(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）セフェピム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む細菌感染の治療又は抑制用医薬組成物であって、
前記組成物におけるセフェピムに対するタゾバクタムの量比が、セフェピム１ｇに対しタゾバクタムが0.5〜２ｇであり、
(i)約２ｇのセフェピムと約２ｇのタゾバクタム、(ii)約２ｇのセフェピムと約1ｇのタゾバクタム、(iii)約１ｇのセフェピムと約0.750ｇのタゾバクタム、又は(iv)約0.5ｇのセフェピムと約0.5ｇのタゾバクタムを含有する、
前記医薬組成物。
【請求項２】
セフェピムとタゾバクタムが共に存在するか、又は、個々の成分として存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ａ）セフピロム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む細菌感染の治療又は抑制用医薬組成物であって、
前記組成物におけるセフピロムに対するタゾバクタムの量比が、セフピロム１ｇに対しタゾバクタムが0.5〜２ｇであり、
(i)約１ｇのセフピロムと約１ｇのタゾバクタム、(ii)約２ｇのセフピロムと約２ｇのタゾバクタム、(iii)約２ｇのセフピロムと約１ｇのタゾバクタム、(iv)約１ｇのセフピロムと約0.750ｇのタゾバクタム、(v)約１ｇのセフピロムと約0.5ｇのタゾバクタム、又は(vi)約0.5ｇのセフピロムと約0.5ｇのタゾバクタムを含有する、
前記医薬組成物。
【請求項４】
セフピロムとタゾバクタムが共に存在するか、又は、個々の成分として存在する、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
タゾバクタムがタゾバクタムナトリウムとして存在する、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が散剤又は液剤の形態である、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記細菌感染が、一以上のグラム陰性細菌によって引き起こされる請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記感染が、一以上のβ-ラクタマーゼを産生する細菌によって引き起こされる請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記感染が、一以上の拡張型β-ラクタマーゼを産生する細菌（ESBL）によって引き起こされる請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記感染が、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、エンテロバクター菌、クレブシエラ菌、サイトロバクター菌からなる群から選ばれる一以上の細菌によって引き起こされる請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
細菌感染の治療又は抑制用医薬組成物を製造するための、（ａ）セフェピム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩の使用であって、
前記組成物におけるセフェピムに対するタゾバクタムの量比が、セフェピム１ｇに対しタゾバクタムが0.5〜２ｇであり、
(i)約２ｇのセフェピムと約２ｇのタゾバクタム、(ii)約２ｇのセフェピムと約1ｇのタゾバクタム、(iii)約１ｇのセフェピムと約0.750ｇのタゾバクタム、又は(iv)約0.5ｇのセフェピムと約0.5ｇのタゾバクタムを含有する、
前記使用。
【請求項１２】
細菌感染の治療又は抑制用医薬組成物を製造するための、（ａ）セフピロム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩の使用であって、
前記組成物におけるセフピロムに対するタゾバクタムの量比が、セフピロム１ｇに対しタゾバクタムが0.5〜２ｇであり、
(i)約１ｇのセフピロムと約１ｇのタゾバクタム、(ii)約２ｇのセフピロムと約２ｇのタゾバクタム、(iii)約２ｇのセフピロムと約１ｇのタゾバクタム、(iv)約１ｇのセフピロムと約0.750ｇのタゾバクタム、(v)約１ｇのセフピロムと約0.5ｇのタゾバクタム、又は(vi)約0.5ｇのセフピロムと約0.5ｇのタゾバクタムを含有する、
前記使用。
【請求項１３】
セフピロムとタゾバクタムが共に存在するか、又は、個々の成分として存在する、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
セフピロムとタゾバクタムが共に存在するか、又は、個々の成分として存在する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
タゾバクタムがタゾバクタムナトリウムとして存在する、請求項１１〜１４のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
前記細菌感染が、一以上のグラム陰性細菌によって引き起こされる請求項１１〜１５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
前記感染が、一以上のβ-ラクタマーゼを産生する細菌によって引き起こされる請求項１１〜１５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】
前記感染が、一以上の拡張型β-ラクタマーゼを産生する細菌（ESBL）によって引き起こされる請求項１１〜１５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
前記感染が、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、エンテロバクター菌、クレブシエラ菌、サイトロバクター菌からなる群から選ばれる一以上の細菌によって引き起こされる請求項１１〜１５のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗菌組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界保健機関のファクトシート（No.194、2002年1月改訂）によると、ヒトの疾病の大きな原因となっている細菌感染症は、微生物の耐性出現が非常に明白であり、下痢性の疾病、気道感染症、髄膜炎、性行為感染症、院内感染症が挙げられる。代表的な抗菌剤に耐性を有する細菌の重要例として、ペニシリン耐性肺炎球菌、バイコマイシン耐性腸球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌が挙げられるが、目下のところ、臨床医学者にとって、グラム陰性菌におけるβ-ラクタム耐性、フルオロキノロン耐性及びアミノグリコシド耐性が、最大の難題である。クレブシェラ、大腸菌、エンテロバクター、セラチア、緑膿菌等を原因とする、広範囲にわたるグラム陰性菌感染症の処理治療薬としては、従来から、β-ラクタム系抗生物質が主力であった。
細菌の薬剤耐性の出現という課題は、抗菌剤の系を別のものに変更して対応することが多いが、抗菌剤がより高価になり、毒性が高くなることもある。しかし、この方法とても永久的な解決策にはならず、やがて細菌は新しい抗菌剤に対して耐性を発現することが多い。細菌は、非常に速いスピードで増殖し、複製しながら耐性を伝達していく能力があるので、細菌は極めて効率的に耐性を発現する。
【０００３】
従来技術において、Mayer等（Investigation of the aminoglycosides, fluoroquinolones and third-generation cephalosporin combinations against clinical isolates of Pseudomonas spp.：シュードモナス属の臨床分離株に対抗するためのアミノグリコシド、フルオロキノロン及び第三世代セファロスポリンの配合薬の研究、J. Antimicrob. Chemother., 43, 651-657, 1999）、Gradelski等（Synergistic activities of gatifloxacin in combination with other antibacterial agents against clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa and related species：緑膿菌およびその関連菌の臨床分離株に対抗するためのガチフロキサシンと他の抗菌剤との相乗作用、Antimicrob. Agents Chemother., 45, 3220-3222, 2001）、Fish等（Synergistic activity of cephalosporins plus fluroquinolones against Pseudomonas aeruginosa with resistance to one or both drugs：セファロスポリン系とフルオロキノロン系の一方又は両方に薬剤耐性を有する緑膿菌に対する、両者併用の相乗作用、J. Antimicrob. Chemother., 50, 1045-1049, 2002）及び、Davis等（In vitro activity of gatifloxacin alone and in combination with cefepime, meropenem, piperacillin and gentamicin against multidrug-resistant organisms：多剤耐性を有する微生物に対抗する、ガチフロキサシン単独の生体外活性、ならびに、ガチフロキサシンとセフェピム、メロペネム、ピペラシリン及びゲンタマイシンとの組合わせによる生体外活性、J. Antimicrob. Chemother., 51, 1203-1211, 2003）による従来技術をはじめとし、抗菌剤の配合はいくつかの研究がなされてきた。Fish等は、セファロスポリン系とフルオロキノロン系の両方に耐性を有する株を含む１０種の臨床緑膿菌株に対し、セフェピム又はセフタジジムと、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン又はモキシフロキサシンとの配合が相乗作用を引き起こすことを発見した。別の研究においては、N. Sivagurunathan等（Synergy of gatifloxacin with cefoperazone and cefoperazone-sulbactam against resistant strains of pseudomonas aeruginosa：緑膿菌の耐性株に対する、ガチフロキサシンとセフォペラゾン、ガチフロキサシンとセフォペラゾン-スルバクタムとの相乗作用、J. Medical Microb., 57, 1514-1517, 2008）は、緑膿菌の耐性株に対する、ガチフロキサシンとセフォペラゾンとの生体外相乗作用、ガチフロキサシン-セフォペラゾン-スルバクタム配合剤の生体外相乗作用を見出した。数少ない事例しかないが、これらの抗生物質配合薬は、緑膿菌院内感染症の効果的な治療薬としての使用にも成功している（Al-Hasan等、β-Lactam and Fluroquinolonecombination antibiotic therapy for bateremia caused by Gram-negative bacilli：β-ラクタムとフルオロキノロンとを合わせた抗生物質による治療、Antimicrob. Agents Chemother., 53(4), 1386-1394, 2009）。
【０００４】
細菌は、いくつかの機構を利用して抗菌剤に対する耐性を獲得する。例えば、薬剤の不活性化又は変性（ペニシリン耐性細菌における、β-ラクタマーゼ産生によるペニシリンＧの酵素不活性化等)、標的部位の変更（MRSA及び他のペニシリン耐性細菌における、ペニシリン結合タンパク質（PBP）、ペニシリンの結合標的部位の変更等）、代謝経路の変更（細菌の葉酸と核酸の合成にとって重要な前駆体となるパラアミノ安息香酸（PABA）は、サルファ剤により阻害されるが、サルファ剤耐性細菌の中には、これを必要としないものがある）、又は、薬剤排出ポンプによる抗菌剤蓄積の低減化（細胞表面を通る抗菌剤の浸透性を低下させ、及び／又は、抗菌剤の能動的排出を増加させる）等である。
細菌がβ-ラクタム系抗生物質に打ち勝つには４つの主要なしくみがある。即ち、（ｉ）β-ラクタマーゼの産出、（ii）標的PBPの変異、（iii）外膜タンパク質／ポーリンの発現の抑制、及び（iv）排出ポンプ機構である。この種の抗生物質に対する耐性では、β-ラクタマーゼの産出が主要な機構である。1980年代に抗菌スペクトルが広いβ-ラクタムが導入されると、これに対して基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を産出するグラム陰性の微生物が登場した。ESBLはプラスミド媒介性のβ-ラクタマーゼで、第三世代及び第四世代のセファロスポリン系をはじめとする、広い範囲のβ-ラクタム系抗生物質を加水分解することができるため、基質特異性拡張型として知られている。
【０００５】
β-ラクタム、β-ラクタム-β-ラクタマーゼ阻害剤、セファロスポリン系及びモノバクタムへと耐性は大きく広がっている。このような耐性は、重篤な尿路感染症、気道感染症、血流感染症の治療の可能性に課題を提示している。国際的にみると、クレブシェラや大腸菌においてESBLが検出される割合は、地理的な場所により異なるが、30〜50％の範囲である。ESBLに対しては、現在の臨床の現場ではカルバペネム系抗生物質による治療が最も使われている。現在、阻害剤耐性ESBLと認識されているすべての菌株は、カルバペネム系抗生物質でしか処理できない。このようにカルバパネム系抗生物質が広範囲にわたって使用されたことが引き金となって、カルバパネム耐性菌株の淘汰が起きてきた。
現時点では、ESBLは、入手可能なβ-ラクタム-β-ラクタマーゼ阻害剤に耐性があり（カルバパネム系抗生物質でしか治療することができない）、ESBLに対抗して作用することが可能な組成物の開発へのニーズがある。驚くべきことに、有効量の抗菌剤とタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とが、タゾバクタム：抗菌剤の特定の比率で含まれる医薬組成物が、非常に耐性度の高いESBL産生グラム陰性病原菌に対してでさえも、予期せぬ優れた抗細菌効果を発揮することがわかった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、有効量の抗菌剤とタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
態様の一つは、有効量の（ａ）セフェピム、セフピロム、セフトビプロール、セフタロリン、セフクリジン、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフキノム、モキサラクタム、フロモキセフ、ビアペネム、パニペネム、ドリペネム、エルタペネム、メロペネム、イミペネム、ラズペネム、テモシリン、CXA-101又はその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１種の抗菌剤と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物であって、該組成物における抗菌剤に対するタゾバクタムの量比が、抗菌剤１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである、医薬組成物が提供される。
【０００７】
別の態様は、患者の細菌感染の治療又は抑制の方法であって、有効量の（ａ）セフェピム、セフピロム、セフトビプロール、セフタロリン、セフクリジン、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフキノム、モキサラクタム、フロモキセフ、ビアペネム、パニペネム、ドリペネム、エルタペネム、メロペネム、イミペネム、ラズペネム、テモシリン、CXA-101又はその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１種の抗菌剤と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物で、該組成物における抗菌剤に対するタゾバクタムの量比が、抗菌剤１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである、医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、有効量の（ａ）セフェピム、セフピロム、セフトビプロール、セフタロリン、セフクリジン、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフキノム、モキサラクタム、フロモキセフ、ビアペネム、パニペネム、ドリペネム、エルタペネム、メロペネム、イミペネム、ラズペネム、テモシリン、CXA-101又はその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１種の抗菌剤と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物であって、該組成物における抗菌剤に対するタゾバクタムの量比が、抗菌剤１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物を、患者における細菌感染の治療又は管理に使用する。
【０００８】
更に別の態様では、有効量の（ａ）セフェピム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物であって、該組成物におけるセフェピムに対するタゾバクタムの量比が、セフェピム１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物が提供される。
更に別の態様は、患者の細菌感染の治療又は抑制の方法であって、有効量の（ａ）セフェピム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物で、該組成物におけるセフェピムに対するタゾバクタムの量比が、セフェピム１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法が提供される。
また、更に別の態様では、有効量の（ａ）セフェピム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物であって、該組成物におけるセフェピムに対するタゾバクタムの量比が、セフェピム１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物を、患者における細菌感染の治療又は抑制に使用する。
更に別の態様では、有効量の（ａ）セフピロム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物であって、該組成物におけるセフピロムに対するタゾバクタムの量比が、セフピロム１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物が提供される。
【０００９】
更に別の態様は、患者の細菌感染の治療又は抑制の方法であって、（ａ）有効量のセフピロム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物で、該組成物におけるセフピロムに対するタゾバクタムの量比が、セフピロム１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法が提供される。
また、更に別の態様では、有効量の（ａ）セフピロム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物で、該組成物におけるセフピロムに対するタゾバクタムの量比が、セフピロム１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物を、患者における細菌感染の治療又は抑制に使用する。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細については、以下に説明する。本発明の他の特徴、目的及び有利な点については、請求の範囲を含む以下の説明から明らかとなろう。
なお、本願は、２０１１年５月２８日に出願されたインド特許出願1587/MUM/2011号の優先権を主張し、その開示が本願明細書に完全に再記載されたものとして引用により本願明細書に含まれるものとする。本願明細書に引用されている特許、特許出願、文献をはじめとするすべての文献は、そのすべてを引用により本願明細書に明確に含むものとする。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に代表的な実施形態を言及する。本願明細書では特定の用語を使用して同一のものを説明するが、本発明の範囲の限定を意図するものではないと理解すべきである。本願明細書に示す本発明の特徴の変更や更なる修正、本願明細書に示すような本発明の基本的原理の更なる応用については、当該分野の当業者及び本開示を有する当業者であれば思いつくであろうが、それらは本発明の範囲に含むものと理解される。本明細書及び添付の請求の範囲において使用されているように、単数形（「a」、「an」、「the」）は、明らかに記載されていないかぎり、複数のものを含むことに留意しなければならない。
驚くべきことに、本発明の発明者らは、有効量の抗菌性化合物とタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含み、組成物における抗菌性化合物に対するタゾバクタムが特定の比率で含有されている医薬組成物が、非常に耐性の高いESBL産生グラム陰性病原菌に対してさえも、予想しなかったすぐれた抗細菌効果を示すことを発見した。
本願明細書で使用の「感染」という用語は、患者の体内又は表面に細菌が存在することを包含し、増殖は抑制されているとしても患者に何らかの結果をもたらす。細菌が存在することを言及するだけでなく、「感染」という用語は、好ましくない細菌の叢も指す。「感染」という用語には、細菌を原因とする感染症も含まれる。
【００１１】
本願明細書で使用の「治療する」「治療すること」「治療」という用語は、予防及び／又は治療目的で医薬組成物を投与することを指す。「予防目的の治療」という用語は、未感染であるが、感染しやすい患者又は感染のおそれがある患者の治療を指す。「治療目的の治療」という用語は、既に感染している患者の治療を指す。
「投与」「投与すること」という用語は、患者へ送達することを包含し、例えば、適切な方法により該組成物又は組成物の有効成分を感染部位に送達する。投与方法は、様々な要因、例えば、医薬組成物の成分、潜在的又は実際の感染部位、関与している微生物、感染の重篤度、患者の年齢や体調等の要因によって変わる。本発明による患者への組成物又は化合物の投与方法の非制限的な例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器内（intrarespiratory）、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣、遺伝子銃（gene gun）、皮膚貼付剤、点眼剤、点耳剤又は口内洗浄剤が挙げられる。１種より多い有効成分を含む医薬組成物の場合、該組成物を投与する一つの方法は、有効成分を混合（例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤等の好適な剤形にする）した後、該剤形を投与する。或は、それぞれの有効成分を別個に投与してもよい（同時又は順次）が、これらの成分が、組成物全体として提供する相乗効果程度の有効な治療レベルに達することが前提である。
【００１２】
本願明細書で使用の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、治療効果がある量、又は、患者が治療効果を得るのに必要とされる量を指す。例えば、抗菌剤又は医薬組成物の治療有効量とは、臨床試験結果、動物モデルの感染実験及び／又は生体外実験（例えば、寒天培地又は培養液）により判定可能な所望の治療効果を得るのに必要とされる抗菌剤又は医薬組成物の量である。治療量はいくつかの要因によって変わる。この要因とは、関与する微生物、患者の特徴（例えば、身長、体重、性別、年齢及び病歴）、感染の重篤度、使用する抗菌剤の個々のタイプ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。予防目的の治療では、治療有効量又は予防有効量は、微生物による感染を予防するのに効果的であろう量を指す。
本願明細書で使用の「増殖」という用語は微生物の増殖を指すもので、微生物の繁殖又は個体数の増加を包含する。この用語には、微生物の生存状態を維持するプロセスをはじめとした進行中の代謝プロセスの存続も含まれる。
本願明細書で使用の「相乗的」又は「相乗作用」という用語は、二つ以上の作用物質がそれぞれの効果よりも二つを合わせた効果の方が優れているような相互作用を指す。
本願明細書で使用の「抗菌剤」という用語は、細菌の増殖を阻止、抑制又は防止することができる化合物、細菌が宿主の中で感染をひき起こす能力を阻止又は抑制可能な化合物、細菌がその数を増やしたり、環境下で感染状態を保持する能力を阻止又は抑制可能な化合物を指す。
【００１３】
「担体」又は「賦形剤」とは、化合物の投与を容易にするために使用する化合物又は材料であり、例えば、化合物の溶解性を高める化合物又は材料である。固形担体としては、例えば、デンプン、ラクトース、二リン酸カルシウム、スクロース及びカオリンが挙げられる。液体担体としては、例えば、無菌水、無菌の生理的食塩水、緩衝液、非イオン性界面活性剤、油、落花生油及びゴマ油等の食用油が挙げられる。更に、当該分野で一般的に使用される様々な佐剤も含まれる。上記を含むこの種の化合物については、Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J.等の文献に記載されている。医薬組成物に様々な成分を含有させる際の考慮すべき点は、Gilman et al. (Eds.) (1990)；Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.に記載されている。
本願明細書で使用の「CXA-101」という用語は、セフトロザン（CAS登録番号689293-68-3、化学名（(6R,7R)-3-[(5-アミノ-4-{[(2-アミノエチル)カルバモイル]アミノ}-1-メチル-1H-ピラゾール-2-イウム-2-イル)メチル]-7-({(2Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-[(1-カルボキシ-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル}アミノ)-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボキシレート）を指す。CXA-101は、下記式（Ｉ）に示す化学構造を有する。
【００１４】
【化１】
0005767745.tif 000002
【００１５】
本願明細書に記載の様々な活性化合物は、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、錯体、鏡像体、付加物又は他の医薬的に許容できる誘導体として存在することができ、使用されていることは、当該分野の当業者であればわかるであろう。そこで、化合物については、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、錯体、鏡像体、付加物又は他の医薬的に許容できる誘導体を含むものとする。例えば、「抗菌剤」「セフェピム」又は「セフピロム」といった用語は、それぞれの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、錯体、鏡像体、付加物又は他の医薬的に許容できる誘導体を含むものである。
態様の一つは、有効量の（ａ）セフェピム、セフピロム、セフトビプロール、セフタロリン、セフクリジン、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフキノム、モキサラクタム、フロモキセフ、ビアペネム、パニペネム、ドリペネム、エルタペネム、メロペネム、イミペネム、ラズペネム、テモシリン、CXA-101又はその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１種の抗菌剤と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物であって、該組成物における抗菌剤に対するタゾバクタムの量比が、抗菌剤１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである、医薬組成物が提供される。
【００１６】
組成物中、抗菌剤及びタゾバクタムはいずれもそれぞれ遊離な形態で、又は、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、錯体、鏡像体、付加物又は他の医薬的に許容できる誘導体の形態で存在することができる。組成物中の抗菌剤とタゾバクタムとの規定の比率は、それぞれの遊離な形態をもとに算出される。例えば、組成物中にセフェピム塩酸塩とタゾバクタムナトリウム塩とが含まれる場合、セフェピムに対するタゾバクタムの量比は、組成物中のセフェピムとタゾバクタムとの等量を用いて算出される。
実施形態によっては、組成物中のタゾバクタムはタゾバクタムナトリウムとして存在する。
組成物中の抗菌剤の量比は条件によって変わってもよい。実施形態によっては、約0.1〜約10gの抗菌剤が含まれる。
ある実施形態では、約１ｇの抗菌剤と約１gのタゾバクタムとが医薬組成物に含まれる。
ある実施形態では、約２gの抗菌剤と約２gのタゾバクタムとが医薬組成物に含まれる。
ある実施形態では、約２gの抗菌剤と約１gのタゾバクタムとが医薬組成物に含まれる。
【００１７】
ある実施形態では、約１gの抗菌剤と約0.750gのタゾバクタムとが医薬組成物に含まれる。
ある実施形態では、約１gの抗菌剤と約0.5gのタゾバクタムとが医薬組成物に含まれる。
別の態様では、有効量の（ａ）セフェピム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタ又はその医薬的に許容される塩とを含み、組成物におけるセフェピムに対するタゾバクタムの量比が、セフェピム１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物が提供される。
ある実施形態では、医薬組成物が約0.1〜約10gのセフェピムを含有する。
また、ある実施形態では、医薬組成物が約１gのセフェピムと約１gのタゾバクタムとを含む。
ある実施形態では、医薬組成物が約２gのセフェピムと約２gのタゾバクタムとを含む。
ある実施形態では、医薬組成物が約２gのセフェピムと約１gのタゾバクタムとを含む。
ある実施形態では、医薬組成物が約１gのセフェピムと約0.750gのタゾバクタムとを含む。
ある実施形態では、医薬組成物が約１gのセフェピムと約0.5gのタゾバクタムとを含む。
別の態様では、有効量の（ａ）セフピロム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含み、組成物におけるセフピロムに対するタゾバクタムの量比が、セフピロム１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物が提供される。
【００１８】
ある実施形態では、医薬組成物が約0.1〜約10gのセフピロムを含有する。
ある実施形態では、医薬組成物が約１gのセフピロムと約１gのタゾバクタムとを含む。
ある実施形態では、医薬組成物が約２gのセフピロムと約２gのタゾバクタムとを含む。
ある実施形態では、医薬組成物が約２gのセフピロムと約１gのタゾバクタムとを含む。
ある実施形態では、医薬組成物が約１gのセフピロムと約0.750gのタゾバクタムとを含む。
ある実施形態では、医薬組成物が約１gのセフピロムと約0.5gのタゾバクタムとを含む。
本発明の医薬組成物は、１種以上の医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含有してもよい。このような担体又は賦形剤の非制限的な代表例としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤、滑沢剤、安定化剤、結合剤等が挙げられる。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、様々な剤形に製剤化できる。剤形の非制限的な代表例として、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル等の固体、半固体、液体及びエアロゾル状の剤形が挙げられる。
実施形態によっては、本発明の医薬組成物が散剤又は液剤の形態で存在する。
別の態様においては、本発明の医薬組成物を用いた細菌感染の治療方法又は抑制方法が提供される。
ある実施形態では、患者における細菌感染の治療又は抑制方法であって、該患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態は、患者の細菌感染の治療又は抑制の方法であって、有効量の（ａ）セフェピム、セフピロム、セフトビプロール、セフタロリン、セフクリジン、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフキノム、モキサラクタム、フロモキセフ、ビアペネム、パニペネム、ドリペネム、エルタペネム、メロペネム、イミペネム、ラズペネム、テモシリン、CXA-101又はその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１種の抗菌剤と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物で、該組成物における抗菌剤に対するタゾバクタムの量比が、抗菌剤１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与することを含む方法が提供される。
【００２０】
別の実施形態では、有効量の（ａ）セフェピム、セフピロム、セフトビプロール、セフタロリン、セフクリジン、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフキノム、モキサラクタム、フロモキセフ、ビアペネム、パニペネム、ドリペネム、エルタペネム、メロペネム、イミペネム、ラズペネム、テモシリン、CXA-101又はその医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１種の抗菌剤と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物で、該組成物における抗菌剤に対するタゾバクタムの量比が、抗菌剤１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物を、患者における細菌感染の治療又は抑制に使用する。
更に別の実施形態は、患者の細菌感染の治療又は抑制の方法であって、有効量の（ａ）セフェピム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含み、組成物におけるセフェピムに対するタゾバクタムの量比が、セフェピム１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法が提供される。
また、更に別の実施形態では、有効量の（ａ）セフェピム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含み、組成物におけるセフェピムに対するタゾバクタムの量比が、セフェピム１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物を、患者における細菌感染の治療又は抑制に使用する。
【００２１】
更に別の実施形態は、患者の細菌感染の治療又は抑制の方法であって、有効量の（ａ）セフピロム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含み、組成物におけるセフピロムに対するタゾバクタムの量比が、セフピロム１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法が提供される。
また、更に別の実施形態では、有効量の（ａ）セフピロム又はその医薬的に許容される塩と、（ｂ）タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩とを含み、組成物におけるセフピロムに対するタゾバクタムの量比が、セフピロム１ｇに対しタゾバクタムが約0.5〜約２ｇである医薬組成物を、患者における細菌感染の治療又は抑制に使用する。
別の実施形態において、本発明の方法では、本発明の医薬組成物をいずれかの適切な方法で投与するもので、該組成物又はその構成成分を所望の部位に送達することができる。投与方法は、様々な要因、例えば、医薬組成物の成分、潜在的又は実際の感染部位、関与している微生物、感染の重篤度、患者の年齢や体調等の要因によって変わる。本発明による患者への組成物の投与方法の非制限的な例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣、遺伝子銃、皮膚貼付剤、点眼剤、点耳剤又は口内洗浄剤が挙げられる。
【００２２】
本発明の組成物は、タゾバクタムが他の有効成分（例えば、抗菌剤、セフェピム、セフピロム等）とともに含まれている。この場合、タゾバクタムと他の有効成分（例えば、抗菌剤、セフェピム、セフピロム等）が一緒に存在する（混合物）か、別々の成分として存在する、様々な剤形への製剤化が可能であることは、当該分野の当業者であれば理解できよう。組成物中の様々な成分を一つの混合物として製剤化する場合、混合物を投与することで組成物の送達が可能となる。成分が混合物としてではなく、別個の成分として存在する組成物又は剤形の場合、そのような組成物／剤形の投与には何通りかの方法がある。考えられる方法の一つとして、所望の比率で成分を混合した後、必要に応じて投与する。或は、成分を個々に投与することもできるが、同等の混合物を投与した際に得られる治療レベル又は治療効果と同等となるような適切な比率で個々に投与することができる。
別の態様においては、細菌による感染のおそれがある患者に対し、予防上有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、患者の予防治療方法が提供される。
一般に、本願明細書に開示の医薬組成物及び方法は、１種以上の公知の抗菌剤又は公知の組成物では有効性に限界があると既にみなされている細菌に対して特に効果的である。様々な抗菌剤に対して耐性を発現していることがわかっている、こうした細菌の非制限的な例としては、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、エンテロバクター菌、クレブシエラ菌、サイトロバクター菌等が挙げられる。
本発明の組成物及び方法を用いて、広い範囲にわたる微生物感染症を治療することができる。
【００２３】
本発明の方法及び／又は医薬組成物を用いて治療及び／又は予防可能な細菌感染症の例は、特に制限がないが、大腸菌感染症（例えば尿路感染）、ペスト菌（肺ペスト）、ブドウ球菌感染症、連鎖球菌感染症、マイコバクテリア感染症、細菌性肺炎、赤痢、セラチア感染症（serrate infection）、カンジダ感染症、クリプトコックス感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、炭そ菌感染症、結核又は緑膿菌による感染症等が挙げられる。
本発明による方法及び／又は組成物は、緑膿菌のみならず、院内感染症、腹腔感染症や尿路感染症の主要な原因菌の一つであるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌による感染症の治療に有用である。これらの細菌類は多剤耐性を有するので、これらによる細菌感染症の治療は難しく、臨床の現場では深刻な問題となっている。
当該分野の当業者にとっては、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本願明細書に開示されている発明に対して、置換の変更や修正が可能であることは容易に明らかであろう。例えば、当業者であれば、記載の包括的記載の中で様々な異なる化合物を使って本発明の実施が可能であることはわかるであろう。
【００２４】
実施例
以下の実施例は、現時点で最もよくわかっている発明の実施形態を示すものである。しかしながら、以下の実施例は、本発明の原理を単に例示するか、その原理の応用を示すものと理解するべきである。当該分野の当業者であれば、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、数多くの修正や、組成物、方法及びシステムの他の選択肢を考案することができる。添付の請求項の範囲は、そうした修正や改変を包含するものである。前記においては本発明の特定性を説明したが、以下の実施例は、本発明の最も実践的かつ好適な実施形態と現時点で考えられているものに関して更に詳細を提示する。
【００２５】
実施例１
セフェピム及び他のセファロスポリン系抗菌剤をタゾバクタムと一緒にした場合の、非常に耐性が高いESBL菌株に対抗する作用の結果を表１に示す。この試験では、一晩増殖させた細菌培地を適宜希釈し、抗生物質を倍に希釈した液を含む寒天培地に接種する。大気中、35±2℃で16〜20時間培養した後、増殖の有無を観察した。すべての手順は臨床検査標準協会（CLSI）の推奨通りに行った。以下の実施例２〜４及び実施例６（表２〜４及び表７）も、この実験に従った。
耐性が非常に高いESBL菌株に対して強力な作用を示すのは、セフェピムとタゾバクタムとの組成物のみであるという驚くべき結果が、表１のデータに示されている。表１のデータからわかるように、実験を行った他のセファロスポリン系又はそのタゾバクタムとの組成物では上記のような効果は見られなかった。概して、セファロスポリン系又はそのタゾバクタムとの組成物のどちらも増殖を阻止していない（MIC値：64〜>128mcg/ml）ことから比べると、セフェピムとタゾバクタムの組成物は、高レベルの耐性を有する菌株を強力に阻害したため、最小発育阻害濃度（MIC）が２〜４mcg/mlに低下した（効能の上昇）。
【００２６】
実施例２
セフェピムとタゾバクタム、ペニシリン系とそれぞれのESBL阻害剤とを一緒にした場合の、非常に耐性が高いESBL菌株に対抗する作用の結果を表２に示す。
非常に耐性が高いESBL菌株に対して強力な作用を示すことが可能であるのは、セフェピムとタゾバクタムの組成物のみであるという驚くべき結果が、表２のデータに示されている。概して、ペニシリン系又はそのタゾバクタムとの組成物のどちらも増殖を阻止していない（MIC値：>64mcg/ml）ことから比べると、セフェピムとタゾバクタムとの組成物は、高レベルの耐性を有する菌株を強力に阻害したため、MIC値が２〜４mcg/mlに低下した（効能の上昇）。
【００２７】
実施例３
セフピロム及び他のセファロスポリン系をタゾバクタムと一緒にした場合の、非常に耐性が高いESBL菌株に対抗する作用について、結果を表３に示す。
表３のデータからも、非常に耐性が高いESBL菌株に対して強力な作用を示すことが可能であるのは、セフェピムとタゾバクタムとの組成物のみであるという驚くべき結果が確認できる。このような効果は、他のセファロスポリン系又はそのタゾバクタムとの組合せからは何も見られなかった。概して、セファロスポリン系又はそのタゾバクタムとの組合せのどちらも増殖を阻止していない（MIC値：64〜>128mcg/ml）ことから比べると、セフピロムとタゾバクタムとの組成物は、高レベルの耐性を有する菌株を強力に阻害したため、MIC値が２〜８mcg/mlに低下した（効能の上昇）。
【００２８】
実施例４
セフピロムとタゾバクタム、ペニシリン系とそれぞれのESBL阻害剤とを一緒にした場合の、非常に耐性が高いESBL菌株に対抗する作用について、結果を表４に示す。
非常に耐性が高いESBL菌株に対して強力な作用を示すことが可能であるのは、セフピロムとタゾバクタムとの組成物のみであるという驚くべき結果が、表４のデータに示されている。概して、セファロスポリン系又はそのタゾバクタムとの組合せはどちらも増殖を阻止できない（MIC値はせいぜい>64mcg/mlである）ことから比べると、セフピロムとタゾバクタムとの組成物は、高レベルの耐性を有する菌株を強力に阻害するので、MIC値が２〜４mcg/mlに低下する（効能の上昇）。
【００２９】
実施例５
臨床検査標準協会（Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M100 - S20, Volume 30, No. 1, 2010)の推奨通りに行った薬剤拡散定量分析で、セフェピムとタゾバクタムとを一緒にした場合、及び、様々なペニシリン系とそれぞれのESBL阻害剤とを一緒にした場合の、非常に耐性が高いESBL菌株に対抗する作用についても検討した。
この試験では、一晩増殖させた細菌培地を適宜希釈し、溶融して冷却した寒天培地及びプレートに接種した。抗生物質を含有する直径６mmの円板を寒天培地表面に載せた。大気中、35±2℃で16〜18時間培養した後、阻害領域を基にした観察を行った。すべての手順は臨床検査標準協会（CLSI）の推奨通りに行った（表５及び表６）。この分析を規定通りに用いることで、抗生物質及び／又はそれらの配合剤を使って特定の感染症の治療が可能かどうかを判定する。例えば、オウグメンチン（Augmentin登録商標：アモキシシリン（500mg）＋クラブラン酸（125mg）との市販の配合薬）による大腸菌（M138）感染症治療の場合、ゾーン阻害値が感受性（Ｓ）領域内に存在する必要がある。ゾーン阻害値が耐性（Ｒ）領域の中にある場合は、検討の対象となっている抗生物質又はその配合薬は感染症の治療には有効ではないと通常は想定される。
【００３０】
これらの配合薬のCLSIを基準とした感受性評価（病院／コミュニティー現場での治療ができるかどうかの決定を導く）では、極めて驚くべきことに、セフェピムとタゾバクタムとの組成物だけが、ESBL株の感受性プロファイルを「耐性」から「感受性」に変えることができたと示唆した。これは、本発明によるセフェピム-タゾバクタム組成物の臨床上の有用性を示すものである。現時点で入手できるいずれの配合薬も、上記の菌株に対して臨床上実現可能な作用を示せなかったという事実を鑑みると、驚くべき有利な結果である。
セフピロムとタゾバクタムとの組成物でも同様な試験を行った。結果を表６に示す。ここでも同様に、極めて驚くべきことに、セフピロムとタゾバクタムとの組成物しかESBL株の感受性プロファイルを「耐性」から「感受性」に変えることはできなかった。これは、本発明によるセフピロム-タゾバクタム組成物の臨床上の有用性を示すものである。現時点で入手できるいずれの配合薬も、上記の菌株に対して臨床上実現可能な作用を示せなかったという事実を鑑みると、これは驚くべき有利な結果である。
【００３１】
実施例６
クラブラン酸、スルバクタム及びタゾバクタム等の様々なESBL阻害薬と、セフェピム及びセフピロムとを組み合わせた場合の作用結果を表７に示す。表７の結果から、セフェピムとセフピロムの抗細菌作用は、クラブラン酸やスルバクタムのような他のESBL阻害薬ではなく、タゾバクタムと組合わせた時のみ、増大したことが驚くほど明確に示されている。
表１〜７の結果は、抗菌剤（セフェピム又はセフピロムを含む）とタゾバクタムとの特定の組成物だけが、高耐性ESBL媒介菌株に対して並外れた予想外の相乗的な抗細菌効果を呈することを驚くほど明確に示している。このような著しい抗細菌効果は、他の第二もしくは第三世代のセファロスポリン系（例えば、セフポドキシム、セフタジジム、セフトリアキソン等）、又は、ペニシリン系（例えば、アモキシシリン、ピペラシリン、アンピシリン、チカルシリン等）と、現在入手可能なESBL阻害剤（クラブラン酸、タゾバクタム及びスルバクタム）をかなり高濃度で組合わせても見られなかった。表５及び表６は、発明の思想を証明し、高耐性のESBL菌株の阻害において驚くほどの有利な効果があるのは、セフェピム（0.5g）又はセフピロム（0.5g）とタゾバクタム（0.5g）との組成物だけであることを明示し、このような病原菌が引き起こす感染症の治療において注目すべき治療の向上を明示している。そのため、クレームした比率の本発明の組成物の服用量が増えれば、治療結果も相似すると考えられる。
【００３２】
【表１】
0005767745.tif 000003
【００３３】
【表２】
0005767745.tif 000004
【００３４】
【表３】
0005767745.tif 000005
【００３５】
【表４】
0005767745.tif 000006
【００３６】
【表５】
0005767745.tif 000007
【００３７】
【表６】
0005767745.tif 000008
【００３８】
【表７】
0005767745.tif 000009