(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）：
【化１】
0005748666.tif 000005
を生産する方法であって、
ａ）溶媒中で、補助剤の存在下での、化合物（ＩＩ）：
【化２】
0005748666.tif 000006
の加水分解であって、式中、Ｒは線状又は分岐状（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
補助剤は、
ａ１）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウムから成る群から選ばれるアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、並びに、
ａ２）塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸から成る群から選ばれる鉱酸を含有する水溶液、
から選ばれ、
溶媒は、水、脂肪族アルコール−それは、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールから成る群から選ばれる４以下の炭素原子を有する−、及びそれらの混合物で構成される、
加水分解、並びに、
ｂ）精製であって、
ｂ１）アシル化剤での最終化合物（Ｉ）のアシル化であって、アシル化剤は、対応する式ＲＣＯＣｌのアシルクロリド、及び対応する式（ＲＣＯ）２Ｏの酸無水物から選ばれ、式中、Ｒは上と同じ意味を有する、アシル化、続いて、このように形成されたエステル（ＩＩ）の分離、並びに工程ａ）に従う最終的な加水分解、並びに、
ｂ２）塩酸及び臭素水素酸から選ばれる鉱酸での最終化合物（Ｉ）の塩化、続いて、このように形成された塩の分離、並びに任意のその結晶化、並びにその塩の無機塩基での処理による（Ｉ）の最終的な回収であって、無機塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩から成る群から選ばれる、回収、
から選ばれる、精製、
の工程を含み、
化合物（ＩＩ）の製造が、化合物（ＩＩＩ）：
【化３】
0005748666.tif 000007
の、化合物（ＩＶ）：
【化４】
0005748666.tif 000008
による、塩基の存在下での、及び非プロトン性の溶媒中での、その混合物の沸点での、アルキル化を含み、
式中Ｒは上と同じ意味を有し、
式中Ｌは、スルホネートから成る群から選ばれる脱離基であり、
塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩から成る群から選ばれ、
溶媒は、アセトニトリル及びプロピオニトリルから成る群から選ばれる脂肪族ニトリル、並びにヘキサン、ヘプタン、オクタン、２，５−ジメチルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、スチレン及びクメンから成る群から選ばれる脂肪族又は芳香族炭化水素、並びにそれらの混合物、から成る群から選ばれ、
中間体（ＩＩＩ）の製造が、臭化水素酸及び塩酸から成る群から選ばれる鉱酸での塩としての化合物（Ｖ）：
【化５】
0005748666.tif 000009
の、アシル化剤でのアシル化を含み、アシル化剤は、対応する式ＲＣＯＣｌのアシルクロリド及び対応する式（ＲＣＯ）２Ｏの酸無水物から選ばれ、式中Ｒは上と同じ意味を有する、
方法。
【請求項２】
ａ１）のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ａ２）の水溶液は塩酸を含有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ａ）の溶媒は、水、メタノール及びエタノール並びにそれらの混合物で構成される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ｂ２）の無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから成る群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
脱離基はメタンスルホネート、２−ニトロベンゼンスルホネート、３−ニトロベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート及び４−トルエンスルホネートから成る群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから成る群から選ばれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法であって、Ｌが２−ニトロベンゼンスルホネート、３−ニトロベンゼンスルホネート及び４−ニトロベンゼンスルホネートから選ばれ、塩基がアルカリ金属重炭酸塩であり、溶媒がトルエンである、方法。
【請求項９】
塩基が重炭酸ナトリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の、(６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）：
【化６】
0005748666.tif 000010
を生産する方法であって、
ａ）溶媒中で、補助剤の存在下での、化合物（ＩＩ’）：
【化７】
0005748666.tif 000011
の加水分解であって、
補助剤は、
ａ１）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウムから成る群から選ばれるアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、並びに、
ａ２）塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸から成る群から選ばれる鉱酸を含有する水溶液、
から選ばれ、
溶媒は、水、脂肪族アルコール−それは、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールから成る群から選ばれる４以下の炭素原子を有する−、及びそれらの混合物で構成される、
加水分解、並びに、
ｂ）精製であって、
ｂ１）アセチルクロリド及び酢酸無水物から選ばれるアシル化剤での最終化合物（Ｉ）のアシル化、続いて、このように形成されたエステル（ＩＩ’）の分離、並びに工程ａ）に従う最終的な加水分解、並びに、
ｂ２）塩酸及び臭素水素酸から選ばれる鉱酸での最終化合物（Ｉ）の塩化、続いて、このように形成された塩の任意の分離、並びに任意のその結晶化、並びにその塩の無機塩基での処理による（Ｉ）の最終的な回収であって、無機塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩から成る群から選ばれる、回収、
から選ばれる、精製、
を含む、方法。
【請求項１１】
ａ１）のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから成る群から選ばれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ａ２）の水溶液は塩酸を含有する、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
ａ）の溶媒は、水、メタノール及びエタノール並びにそれらの混合物で構成される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ｂ２）の無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから成る群から選ばれる、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法であって、化合物（ＩＩ）の製造が、化合物（ＩＩＩ’）：
【化８】
0005748666.tif 000012
の、一般式（ＩＶ）：
【化９】
0005748666.tif 000013
の化合物による、塩基の存在下での、及び非プロトン性の溶媒中での、その混合物の沸点での、アルキル化を含み、
式中Ｌは、スルホネートから成る群から選ばれる脱離基であり、
塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩から成る群から選ばれ、
溶媒は、アセトニトリル及びプロピオニトリルから成る群から選ばれる脂肪族ニトリル、並びにヘキサン、ヘプタン、オクタン、２，５−ジメチルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、スチレン及びクメンから成る群から選ばれる脂肪族又は芳香族炭化水素、並びにそれらの混合物、から成る群から選ばれる、
方法。
【請求項１６】
脱離基はメタンスルホネート、２−ニトロベンゼンスルホネート、３−ニトロベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート及び４−トルエンスルホネートから成る群から選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから成る群から選ばれる、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の方法であって、Ｌが２−ニトロベンゼンスルホネート、３−ニトロベンゼンスルホネート及び４−ニトロベンゼンスルホネートから選ばれ、塩基がアルカリ金属重炭酸塩であり、溶媒がトルエンである、方法。
【請求項１９】
塩基が重炭酸ナトリウムである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法であって、中間体（ＩＩＩ’）の製造が、臭化水素酸及び塩酸から成る群から選ばれる鉱酸での塩としての化合物（Ｖ）：
【化１０】
0005748666.tif 000014
の、アシル化剤でのアシル化を含み、アシル化剤は、アセチルクロリド及び酢酸無水物の間から選ばれる、
方法。
【請求項２１】
(６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）：
【化１１】
0005748666.tif 000015
を生産する方法であって、
ａ）臭化水素酸及び塩酸から成る群から選ばれる鉱酸での塩としての化合物（Ｖ）：
【化１２】
0005748666.tif 000016
の、アシル化剤でのアシル化であって、アシル化剤は、対応する式ＲＣＯＣｌのアシルクロリド、及び対応する式（ＲＣＯ）２Ｏの酸無水物から選ばれ、式中、Ｒは線状又は分岐状（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び線状又は分岐状（Ｃ１−Ｃ３）フェニルアルキルから成る群から選ばれ、
アシル化、
ｂ）生じる化合物（ＩＩＩ）：
【化１３】
0005748666.tif 000017
の、一般式（ＩＶ）：
【化１４】
0005748666.tif 000018
の化合物による、鉱物塩基（ｍｉｎｅｒａｌ  ｂａｓｅ）の存在下での、及び非プロトン性の溶媒中での、その混合物の沸点での、アルキル化であって、
式中Ｒは上と同じ意味を有し、
式中Ｌは、スルホネートから成る群から選ばれる脱離基であり、
鉱物塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩から成る群から選ばれ、
溶媒は、アセトニトリル及びプロピオニトリルから成る群から選ばれる脂肪族ニトリル、並びにヘキサン、ヘプタン、オクタン、２，５−ジメチルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、スチレン及びクメンから成る群から選ばれる脂肪族又は芳香族炭化水素、並びにそれらの混合物、から成る群から選ばれる、
アルキル化、
ｃ）溶媒中で、補助剤の存在下での、生じる化合物（ＩＩ）：
【化１５】
0005748666.tif 000019
の加水分解であって、式中Ｒは上と同じ意味を有し、
補助剤は、
ｃ１）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウムから成る群から選ばれるアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、並びに、
ｃ２）塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸から成る群から選ばれる鉱酸を含有する水溶液、
から選ばれ、
溶媒は、水、脂肪族アルコール−それは、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールから成る群から選ばれる４以下の炭素原子を有する−、及びそれらの混合物で構成される、
加水分解、並びに、
ｄ）精製であって、
ｄ１）アシル化剤での最終化合物（Ｉ）のアシル化であって、アシル化剤は、対応する式ＲＣＯＣｌのアシルクロリド、及び対応する式（ＲＣＯ）２Ｏの酸無水物から選ばれ、式中、Ｒは上と同じ意味を有する、アシル化、続いて、このように形成されたエステル（ＩＩ）の分離、並びに工程ｃ）に従う最終的な加水分解、並びに、
ｄ２）塩酸及び臭素水素酸から選ばれる鉱酸での最終化合物（Ｉ）の塩化、続いて、このように形成された塩の分離、並びに任意のその結晶化、並びにその塩の無機塩基での処理による（Ｉ）の最終的な回収であって、無機塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩から成る群から選ばれる、回収、
から選ばれる、精製、
の工程を含む、方法。
【請求項２２】
Ｒはメチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
脱離基はメタンスルホネート、２−ニトロベンゼンスルホネート、３−ニトロベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート及び４−トルエンスルホネートから成る群から選ばれる、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
鉱物塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから成る群から選ばれる、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ｃ１）のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから成る群から選ばれる、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ｃ２）の水溶液は塩酸を含有する、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ｃ）の溶媒は、水、メタノール及びエタノール並びにそれらの混合物で構成される、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ｄ２）の無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから成る群から選ばれる、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２１、２２及び２５〜２８のいずれか一項に記載の方法であって、Ｌが２−ニトロベンゼンスルホネート、３−ニトロベンゼンスルホネート及び４−ニトロベンゼンスルホネートから選ばれ、鉱物塩基がアルカリ金属重炭酸塩であり、ｂ）の溶媒がトルエンである、方法。
【請求項３０】
鉱物塩基が重炭酸ナトリウムである、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（ロチゴチン）（Ｉ）を製造するための方法に関する。
【化１】
0005748666.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４，６５４，６２８号には、ドーパミン作用活性を示すアルキルアミノテトラリン誘導体が記載されている。それらの化合物の中に、ｒａｃ−（Ｉ）：
【化２】
0005748666.tif 000003
がある。
【０００３】
米国特許第４，６５７，９２５号においてその結果が記載されている続く研究は、以下、（Ｉ）とするエナンチオマー、（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトールのドーパミン作用は、そのエナンチオマー、（６Ｒ）−（＋）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトールのドーパミン作用より１４０倍まで高いことを示している。
【０００４】
米国特許第４，８８５，３０８号には、パーキンソン病の治療のための、ロチゴチンとして知られている活性成分（Ｉ）の使用が記載されている。
【０００５】
それ故、該活性成分を製造するための方法の必要性がある。
【０００６】
これまでｒａｃ−（Ｉ）の製造のために記載された方法−米国特許第４，６５４，６２８号及び米国特許第４，６５７，９２５号−において、最終合成工程は、対応するメチルエーテルの加水分解によるフェノール基の脱保護に依存している。その加水分解は、激しい酸条件、例えば、高温における４８％ＨＢｒ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７９年、２２巻、１２号、１４６９−１４７５頁）又は低温でのＢＢｒ３（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｓｃｈ  Ｗｅｅｋｂｌａｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８５年、７、２０８−２１１頁）、を必要とする。チエニル基はそれらの酸条件に対してあまり安定でないという事実により、その最終合成工程において、多数の不純物が生成される。
【０００７】
米国特許第６，３７２，９２０  Ｂ１号には、出発物質のアミノテトラリンに対して０．６モル比における炭酸ナトリウムの存在下で３２時間の還流においてキシレン中の大過剰量の２−（２−チエニル）エタノール  ４−トルエンスルホネートでの（−）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（Ｖ）のアルキル化による（Ｉ）の製造が開示されている。著者らによると、出発物質のアミノテトラリンに対して１．９より低いモル比値でのアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩の使用により、副生成物の生成は低減する。しかし、本願発明者らの経験によると、フェノールのＯ−アルキル化において、かなりの数の化合物が副生成物として生成される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４，６５４，６２８号明細書
【特許文献２】米国特許第４，６５７，９２５号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８８５，３０８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，３７２，９２０  Ｂ１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，４４２，１１７号明細書
【特許文献６】米国特許第４，１２７，５８０号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈａｃｋｓｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７９年、２２巻、１２号、１４６９−１４７５頁
【非特許文献２】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｓｃｈ  Ｗｅｅｋｂｌａｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８５年、７、２０８−２１１頁
【非特許文献３】Ｓｏｎｅｓｓｏｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３８巻
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記により、これまでに記載された（Ｉ）の製造方法のいずれも、工業的適用には満足のいくものではないと考えられる。それ故、ロチゴチン（Ｉ）の製造のための代替的な工業的方法を提供する必要がある。
【００１１】
本発明は、医薬品としての使用を提供する高純度を有する化合物、（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）の製造のために工業的レベルで適用されることができる代替的方法を提供するという問題に取り組むものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明において提供される解決手段は、本願発明者らが、線状又は分岐状のアルキルエステル又はフェニルアルキルの形態（ＩＩＩ）における予め保護された（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（Ｖ）を、一般式（ＩＶ）（式中、Ｌは、ハロゲン、好ましくは塩素及び臭素、並びにスルホネート、好ましくはメタンスルホネート、２−ニトロベンゼンスルホネート、３−ニトロベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート及び４−トルエンスルホネート、から成る群から選ばれる脱離基である）の化合物でアルキル化することにより、フェノールのＯ−アルキル化副反応が回避され、故に、（６Ｓ）−（−）−１−アシルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン（ＩＩ）が得られることを見出したという事実に基づいている。さらに、本願発明者らは、アルキル化剤として、より緩和な反応条件の使用を容易にする、メタンスルホネート又は４−トルエンスルホネートよりも反応性であるニトロベンゼンスルホネートの特定の使用を提示する。
【００１３】
続いて、緩和な条件下での（ＩＩ）のエステル基の加水分解により、高純度の（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）が生成される。
【００１４】
同様に、本発明により提供される他の解決手段は、本願発明者らが、該フェノールを、式、ＲＣＯＣｌの対応するアシルクロリド及び式、（ＲＣＯ）２Ｏの対応する酸無水物から選ばれるアシル化剤でアシル化することから成る、（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）の精製方法により、高純度で（６Ｓ）−（−）−１−アシルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン（ＩＩ）を得ることができることを見出したという事実に基づいている。その後、緩和な条件下での該エステルの加水分解により、高純度の（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）を得る。
【００１５】
類似の方法において、本願発明者らにより提示された他の精製方法は、最終化合物（Ｉ）の、塩酸及び臭化水素酸から選ばれる鉱酸での塩化、続いての、このように形成された塩の任意の分離及び任意のその結晶化、並びに該塩の、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩から成る群から選ばれる無機塩での処理による（Ｉ）の最終的な回収を含む。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、医薬品としての使用を提供する高純度を有する化合物、（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）の製造のために工業的レベルで適用されることができる代替的方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（Ｉ）を製造するための方法、すなわち、本発明の目的、が基づく合成経路はスキーム１に示される：
【化３】
0005748666.tif 000004
【００１８】
Ｒは、線状又は分岐状の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）−フェニルアルキルから成る群から選ばれる。
【００１９】
Ｌは、ハロゲン、好ましくは塩素及び臭素、並びにスルホネート、好ましくはメタンスルホネート、２−ニトロベンゼンスルホネート、３−ニトロベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート及び４−トルエンスルホネート、から成る群から選ばれる脱離基である。
【００２０】
高光学純度の化合物（Ｖ）は、文献［Ｈａｃｋｓｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７９年、２２（１２）巻、１４６９−１４７５頁；Ｓｏｎｅｓｓｏｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、３８巻及び米国特許第５，４４２，１１７号を参照］において記載された方法のいずれかにより得られ得る。
【００２１】
本願発明者らにより提示された合成経路は、単離された生成物として又はその場での反応媒体としてのいずれかのその塩（臭化水素酸塩又は塩酸塩）の形態におけるフェノール（Ｖ）の、アシル化剤［酸クロリド、ＲＣＯＣｌ、又は酸無水物、（ＲＣＯ）２Ｏ）］でのＯ−アシル化から出発し、（−）−５−アシルオキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（ＩＩＩ）を得る。
【００２２】
特定の態様において、アシル化剤は塩化アセチルであり、形成されるエステルは（−）−５−アセトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（ＩＩＩ’）である。
【００２３】
（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン（ＩＩ’）を生成するための、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩から成る群から選ばれる塩基の存在下での、かつ、アセトニトリル及びプロピオニトリルから成る群から選ばれる脂肪族ニトリル、並びにヘキサン、ヘプタン、オクタン、２，５−ジメチルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、スチレン及びクメンから成る群から選ばれる脂肪族又は芳香族炭化水素、並びにそれらの混合物、成る群から選ばれる非プロトン性不活性溶媒中での、その混合物の沸点での、アミン、（−）−５−アセトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（ＩＩＩ’）の、一般式（ＩＶ）の化合物でのアルキル化反応もまた、本発明の目的である。
【００２４】
特定の態様において、一般式（ＩＶ）の化合物の脱離基（Ｌ）は、２−ニトロベンゼンスルホネート、３−ニトロベンゼンスルホネート及び４−ニトロベンゼンスルホネートから選ばれ、溶媒はトルエンであり、塩基は重炭酸ナトリウムである。
【００２５】
２−（２−チエニル）エタノール  ニトロベンゼンスルホネートの製造は、米国特許第４，１２７，５８０号に開示されているように、類縁体、２−（２−チエニル）エタノール  ４−トルエンスルホネートの製造について文献に記載されている方法のいずれかにより行われる。
【００２６】
続いて、（ＩＩ）は、次の中から選ばれる補助剤の存在下で加水分解される：
ａ１）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、好ましくは水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、から成る群から選ばれるアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、又は
ａ２）塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸から成る群から選ばれる鉱酸、好ましくは塩酸、を含有する水溶液。
該加水分解は、水、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールから成る群から選ばれる４以下の炭素原子を有する脂肪族アルコール並びにそれらの混合物、好ましくは水、メタノール及びエタノール並びにそれらの混合物、により構成される媒体中で、される。
【００２７】
次の中から選ばれる、（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）の精製方法もまた、本発明の目的である：
ａ）（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）のアシル化、そのエステル（ＩＩ）の単離、そして最終的な加水分解。特定の態様において、アシル化剤は塩化アセチルであり、（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン塩酸塩（ＩＩ’・ＨＣｌ）が得られ、続いて加水分解し、高純度を有する（Ｉ）を得る。並びに、
ｂ）最終化合物（Ｉ）の塩化、再結晶され得る形成塩の単離、及び無機塩基での処理による塩の遊離。特定の態様では、形成塩は塩酸塩であり、続いての塩基の遊離は水／酢酸エチル二相性混合物中の炭酸カリウムを用いて行われる。
【実施例】
【００２８】
下記の実施例は本発明を例示するために付加的に与えられるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２９】
例１
（−）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（Ｖ）からの（−）−５−アセトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（ＩＩＩ’）の製造
９．６ｇの（−）−５−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（Ｖ）を８０ｍｌの酢酸に溶解した。その後、その混合物を３５〜４０℃に加熱し、９．８ｍｌの３３％ＨＢｒを酢酸に添加し（１．２当量）、この温度で３０分間保持した。その後、その混合物を４５〜５０℃に加熱し、４．５ｍｌの塩化アセチル（１．３５当量）を添加し、この温度で６時間保持した。その後、３０ｍｌのトルエンを添加し、その混合物を１５〜１８℃にゆっくりと冷却した。この温度を２時間維持した。その懸濁液を濾別し、得られた固体を加熱乾燥した。１３．８ｇの（−）−５−アセトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン臭化水素酸塩、（ＩＩＩ’）・ＨＢｒ、を得た（９０％の収率）。
【００３０】
融点（ＤＳＣピーク）：  ２８２．４８℃
【００３１】
ＩＲ（ｃｍ−１，  ＫＢｒ）：  ３４３４，  ２９４２，  ２８１４，  ２７８７，  １７５７，  １４５９，  １４５１，  １２２１，  １０３５  
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ：  ０．９１  （ｔ，  ３Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３），  １．６１  （ｍ，  ３Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３  ｙ  ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ），  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ），  ２．２５  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＣＨ３），  ２．４０−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．７５  （ｄｑ，  １Ｈ），  ２．７９−２．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  ２Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３），  ３．２１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），    ６．９０  （ｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ）
【００３３】
塩基を遊離させ、（−）−５−アセトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（ＩＩＩ’）を得るために、攪拌下で、１３．６ｇの（−）−５−アセトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン臭化水素酸塩、（ＩＩＩ’）・ＨＢｒ、を７０ｍｌのトルエン及び１４０ｍｌの１０％のＫ２ＣＯ３の混合物に懸濁させた。その二相性混合物を３５℃に３０分間加熱した。層を分離し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を溶媒が除去されるまで濃縮した。１０ｇ（９８％の収率）の（−）−５−アセトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（ＩＩＩ’）を油として得た。
【００３４】
ＩＲ（ｃｍ−１，  ＮａＣｌ）：  ３３１９，  ３０６７，  ３０２６，  ２９３１，  １７６３，  １５８１，  １４５９，  １３６９，  １２０２，  １０２４
【００３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８９  （ｔ，  ３Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３），  １．１９  （ｓ  ａｎｃｈｏ，  １Ｈ，  ＮＨ），  １．５１  （ｍ，  ３Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３  ｙ  ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ），  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＣＯＣＨ３），  ２．４８−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ  ｙ  ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ），  ２．６４  （ｔ，  ２Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３），  ２．７４  （ｄｔ，  １Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ），  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ），  ３．０２  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ）
【００３６】
例２
（−）−５−アセトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（ＩＩＩ’）からの（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン塩酸塩、（ＩＩ’）・ＨＣｌ、の製造
１０ｇの例１で得られた（−）−５−アセトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（ＩＩＩ’）を６０ｍｌのトルエン中で、９ｇのＮａＨＣＯ３（２．２当量）及び１６ｇの２−（２−チエニル）エタノール  ２−ニトロベンゼンスルホネート（１．０５当量）と混合した。その混合物を還流下で１１時間、加熱した。還流後、その混合物を８０℃に冷却し、８０ｍｌの１０％Ｋ２ＣＯ３を添加した。層を分離し、有機層を４０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３で、その後、４０ｍｌの水で洗浄した。有機層を、油が得られるまで蒸留により濃縮した。その生成物を、酢酸エチルでの再溶解及びイソプロパノール中のＨＣｌの添加により、その塩酸塩に変換した。生成された固体を濾過により回収し、乾燥させた。１２．７ｇの（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン塩酸塩を白色固体として得た（８０％の収率）。
【００３７】
融点（ＤＳＣピーク）：  １４６．６２℃
【００３８】
ＩＲ（ｃｍ−１，  ＫＢｒ）：  ３４４５，  ３０５０，  ２９６８，  ２９３８，  ２４３１，  １７６４，  １４６２，  １２０１
【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  １．００  （ｔ，  ３Ｈ），  １．８８−２．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＣＯＣＨ３），  ２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７−３．６７  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  １２．３１  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）
【００４０】
例３
（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン塩酸塩、（ＩＩ’）・ＨＣｌ、からの（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）の製造
６ｇの例２で得られた（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン塩酸塩、（ＩＩ’）・ＨＣｌ、を３０ｍｌのメタノール及び３０ｍｌの水に溶解させた。その後、室温において、１０ＭのＮａＯＨの溶液をｐＨが１３になるまで添加した。その混合物を攪拌下で３時間保持し、その後、メタノール中で蒸留し、６ＭのＨＣｌでｐＨが７．５になるまで中和した。その生成物を２４ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を１２ｍｌの水で洗浄し、その後、溶媒の蒸留除去により濃縮した。４ｇの（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトールを白色固体として得た（８５％の収率）
【００４１】
融点（ＤＳＣピーク）：  ７８．９４℃
【００４２】
ＩＲ（ｃｍ−１，  ＫＢｒ）：  ３５００，  ３０９８，  ３０６５，  ２９６９，  ２９３２，  １５８５，  １４６５，  １２８１，  ７７５，  ７０１
【００４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；  １．５１  （ｓｅｘｔｕｐｌｅｔｅ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；  １．５８  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；  ２．１０  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）；  ２．５５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；  ２．４７−２．６０  （ｍ，  １Ｈ，  Ｃ−ＣＨ２−ＣＨＮ）；  ２．６７−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ  ｙ  Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ｔｉｏｆｅｎｏ）；  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ，  Ｃ−ＣＨ２−ＣＨＮ）；  ２．９２−３．０１  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｃ−ＣＨ２−ＣＨＮ  ｙ  Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ｔｉｏｆｅｎｏ）；  ４．８３  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ）；  ６．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ）；  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ）；  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ）；  ６．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ）；  ６．９７  （ｔ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ）；  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ）
【００４４】
例４
ロチゴチンの精製方法
ａ）アセテート形成及びそれに続く加水分解
（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）からの（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン塩酸塩、（ＩＩ’）・ＨＣｌ、の製造
５ｇの例２で得られた（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（ＨＰＬＣによる９９．５３％純度）を室温下で５０ｍｌの酢酸に溶解した。その後、その混合物を４５〜５０℃に加熱し、１．５６ｍｌ（１．４当量）の塩化アセチルを添加した。その混合物を攪拌下で7時間、この温度に保持し、その後、５０ｍｌのトルエンを添加した。その混合物を、油が生成されるまで、真空下で濃縮した。２５ｍｌの酢酸エチルの添加により、（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン塩酸塩を沈殿させた。その混合物を濾別し、固体を乾燥させた。得られた固体の重量は４．３ｇ（８７％の収率）であり、ＨＰＬＣ純度は９９．７５％であった。
【００４５】
（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン塩酸塩、（ＩＩ’）・ＨＣｌからの（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）の製造
例３におけるのと同様に、４ｇの（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン塩酸塩を加水分解し、９９．８７％のＨＰＬＣ純度で白色固体として２．８８ｇの（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトールを得た（９０％の収率）。
【００４６】
ｂ）塩化及びそれに続く塩基遊離
（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）からの（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール塩酸塩、（Ｉ）・ＨＣｌ、の製造
１ｇの例３で得られた（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）（ＨＰＬＣによる９６．５８％純度）を室温において８ｍｌの酢酸エチルに溶解した。その後、イソプロパノール中の２．５ＭのＨＣｌ溶液を１．５ｍｌ添加した。その混合物を０〜５℃に３時間冷却し、白色固体を沈殿させた。その混合物を濾別し、１ｇの（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール塩酸塩を得た（９０％の収率）。その生成物をＨＰＬＣにより分析し、その純度は９８．５８％であった。
【００４７】
融点（ＤＳＣピーク）：  １１９．２０℃
【００４８】
ＩＲ（ｃｍ−１，  ＫＢｒ）：  ３２３７，  ２９４８，  ２６３１，  １７３３，  １５８９，  １４６６，  １２７９，  ７７３
【００４９】
塩基を遊離させ、（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）を得るために、１ｇの（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール塩酸塩、（Ｉ）・ＨＣｌ、を５ｍｌの水及び５ｍｌの酢酸エチルの二相性混合物に懸濁させた。その混合物をｐＨが７．５になるまで炭酸カリウムで中和した。層を分離し、有機層を３ｍｌの水で洗浄し、その後、溶媒の蒸留除去により濃縮し、０．８ｇの（６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトールを９９．０％のＨＰＬＣ純度で白色固体として得た（９０％の収率）。
【００５０】
例５
（−）−５−アセトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（ＩＩＩ’）からの（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン臭化水素酸塩、（ＩＩ’）・ＨＢｒ、の製造
１５ｇの例１で得られた（−）−５−アセトキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（ＩＩＩ’）を、１２０ｍｌの酢酸イソプロピル中で、２０．４ｇのＮａＨＣＯ３（４当量）及び２４．８ｇの２−（２−チエニル）エタノール  ２−ニトロベンゼンスルホネート（１．３当量）と混合した。その混合物を還流下で１５時間、加熱した。還流後、その混合物を３０〜３５℃に冷却し、その塩を濾別した。その濾液に、３０ｍｌの脱イオン水を添加し、希釈したＮａＯＨでｐＨを１２．５に調整した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。有機層に、１０ｍｌのイソプロパノール及び１０．３ｇの水性４８％ＨＢｒを添加した。生成された固体を濾過により回収し、乾燥させた。２３．４ｇの（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン臭化水素酸塩を白色固体として得た（８７％の収率）。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  １．０１  （ｔ，  ３Ｈ），  １．９０−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ，  ＯＣＯＣＨ３），  ２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８−３．７０  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ−Ｈ），  １１．５７  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．
【００５２】
ＩＲ（ｃｍ−１，  ＫＢｒ）：  ３４３５，  ３０５２，  ２９６２，  ２９４０，  ２６１１，  １７６３，  １４６２，  １２０１，  １０３１，  ７３４
【００５３】
例６
（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン臭化水素酸塩、（ＩＩ’）・ＨＢｒ、からの(６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）の製造
３ｇの例５で得られた（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン臭化水酸塩、（ＩＩ’）・ＨＢｒ、を２４ｍｌのメタノールに溶解した。その後、室温において１．３ｇの５０％ＮａＯＨ（２．３当量）溶液を添加した。その混合物を攪拌下で３時間保持した。メタノールを蒸留除去した後、２４ｍｌの酢酸イソプロピルを添加し、その混合物をｐＨが７．５になるまで６ＭのＨＣｌで中和した。その有機層を１２ｍｌの水で洗浄し、溶媒の蒸留除去により濃縮した。メチルシクロヘキサン及びｎ−ヘプタンの添加の後、白色固体が沈殿した。その固体を乾燥させ、１．９ｇ（８７％の収率）の、例３において得られた生成物の特性と同じ特性を有する、(６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）と同定された生成物を得た。
【００５４】
例7
（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン臭化水素酸塩、（ＩＩ’）・ＨＢｒ、からの(６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）の製造
５．０ｇの例２で得られた（６Ｓ）−（−）−１−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフタレン臭化水素酸塩、（ＩＩ’）・ＨＢｒ、を１５ｍｌのメタノールに溶解した。その後、２．０ｇの５０％ＮａＯＨ（２．２当量）溶液を添加した。その混合物を室温において攪拌下で３時間保持した。その後、５ｍｌのメタノール及び５０ｍｌの脱イオン水を徐々に添加した。白色の沈殿物が現れた。その反応混合物を０〜５℃において１時間、冷却した。固体を濾過により回収し、乾燥させた。３．３８ｇ（９４％の収率）の、(６Ｓ）−（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−（２−チエニル）エチル］アミノ−１−ナフトール（Ｉ）と同定される生成物を得た。