(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロ流体システムであって、
複数のマイクロチャネルと、
前記複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分にそれぞれ隣接する第１の複数の抵抗温度検出器（ＲＴＤ）と、
前記第１の複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第１の共通電極と、
前記第１の共通電極から分岐し、前記第１の複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第２の共通電極、ただし、第１の共通電極と第２の共通電極はひとつの仮想接地回路と接続している、と、
を備える、マイクロ流体装置と、加熱器制御・測定回路とを備え、
（ｉ）交番極性を有する加熱器制御信号で前記第１の複数のＲＴＤを駆動し、それによって前記第１の複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが、逆の極性を有する第１の加熱器制御信号で駆動されるようにし、それによって、前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極内の電流を最小化し、
（ｉｉ）前記第１の複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知し、
（ｉｉｉ）前記第１の複数のＲＴＤの前記感知された温度を用いて、前記第１の加熱器制御信号を更新するように構成される、マイクロ流体システム。
【請求項２】
前記複数のマイクロチャネルのうちの前記関連付けられたマイクロチャネルの前記一部分は、前記マイクロ流体装置のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）熱ゾーン又は前記マイクロ流体装置の熱融解ゾーンに配置される、請求項１に記載のマイクロ流体システム。
【請求項３】
前記加熱器制御・測定回路は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）プロファイル又は核酸の熱融解のための温度ランププロファイルに基づいて前記加熱器制御信号を生成するように構成されるシステムコントローラーを備える、請求項１に記載のマイクロ流体システム。
【請求項４】
前記マイクロ流体装置は、
第２の複数のＲＴＤと、
前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第３の共通電極と、
前記第３の共通電極、及び前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第４の共通電極と、
を更に備え、
前記加熱器制御・測定回路は、
（ｉ）交番極性を有する加熱器制御信号で前記第２の複数のＲＴＤを駆動し、それによって前記第２の複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが、逆の極性を有する加熱器制御信号で駆動されるようにし、
（ｉｉ）前記第３の共通電極及び前記第４の共通電極内の電流を最小化し、
（ｉｉｉ）前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知し、
（ｉｖ）前記第２の複数のＲＴＤの前記感知された温度を用いて、前記加熱器制御信号を更新する
ように更に構成される、請求項１に記載のマイクロ流体システム。
【請求項５】
前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれは、前記複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの第２の部分に隣接する、請求項４に記載のマイクロ流体システム。
【請求項６】
前記複数のマイクロチャネルのうちの前記関連付けられたマイクロチャネルの前記一部分は、前記マイクロ流体装置のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）熱ゾーンに配置され、
前記複数のマイクロチャネルのうちの前記関連付けられたマイクロチャネルの前記第２の部分は、前記マイクロ流体装置の熱融解ゾーンに配置される、請求項５に記載のマイクロ流体システム。
【請求項７】
第２の複数のマイクロチャネルを更に備え、
前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれは、前記第２の複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分に隣接する、請求項４に記載のマイクロ流体システム。
【請求項８】
前記複数のマイクロチャネルのうちの前記関連付けられたマイクロチャネルの前記一部分及び前記第２の複数のマイクロチャネルのうちの前記関連付けられたマイクロチャネルの前記一部分は、前記マイクロ流体装置のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）熱ゾーン又は前記マイクロ流体装置の熱融解ゾーンに配置される、請求項７に記載のマイクロ流体システム。
【請求項９】
前記加熱器制御・測定回路は、前記加熱器制御信号の振幅を変調することにより、前記加熱器制御信号を更新するように構成される、請求項１に記載のマイクロ流体システム。
【請求項１０】
前記加熱器制御信号は、交流電流信号である、請求項１に記載のマイクロ流体システム。
【請求項１１】
前記加熱器制御信号は、前記加熱器制御信号が互いに１８０度の位相ずれの場合、逆の極性を有する、請求項１０に記載のマイクロ流体システム。
【請求項１２】
マイクロ流体システムのマイクロ流体装置の第１の複数の抵抗熱検出器（ＲＴＤ）を個々に制御する方法であって、前記ＲＴＤはそれぞれ、複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分に隣接し、前記方法は、
前記第１の複数のＲＴＤを駆動する、交番極性を有する第１の加熱器制御信号を生成すること、
前記第１の加熱器制御信号を前記第１の複数のＲＴＤに供給することであって、それによって前記複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが、逆の極性を有する加熱器制御信号で駆動されるようにし、
第１の共通電極及び第２の共通電極内の電流を第１の共通電極と第２の共通電極を仮想接地回路と接続することで最小化することであって、前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極はそれぞれ、前記複数のＲＴＤの各ＲＴＤに接続され、第２の共通電極は第１の共通電極から分岐しており、
前記複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知すること、及び
前記複数のＲＴＤの前記感知された温度を用いて、前記加熱器制御信号を更新すること、
を含む、マイクロ流体システムのマイクロ流体装置の複数の抵抗熱検出器を個々に制御する方法。
【請求項１３】
前記第１の加熱器制御信号は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）プロファイル又は核酸の熱融解のための温度ランププロファイルに基づいて生成され、更新される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極内の電流を最小化することは、前記第１の複数のＲＴＤに供給される前記第１の加熱器制御信号の電流間の電流不平衡を求めることを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極内の電流を最小化することは、前記求められた電流不平衡をソーシング／シンキングすることを更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の加熱器制御信号が、事前に決定された最小電圧制限未満の電圧を有しないようにすることを更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記加熱器制御信号は、前記複数のマイクロチャネルのうちの前記関連付けられたマイクロチャネルの前記一部分内に含まれるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を通じて増幅されるように生成される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の加熱器制御信号は、前記第１の複数のＲＴＤの温度の勾配を与えるように生成される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記マイクロ流体装置は、第２の複数のＲＴＤを更に備え、前記方法は、
前記第２の複数のＲＴＤを駆動する、交番極性を有する第２の加熱器制御信号を生成すること、
前記第２の加熱器制御信号を前記第２の複数のＲＴＤに供給することであって、それによって前記第２の複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが、逆の極性を有する第２の加熱器制御信号で駆動されるようにし、
第３の共通電極及び第４の共通電極内の電流を最小化することであって、前記第３の共通電極及び前記第４の共通電極はそれぞれ、前記第２の複数のＲＴＤの各ＲＴＤに接続されるようにし、
前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知すること、及び
前記第２の複数のＲＴＤの前記感知された温度を用いて、前記第２の加熱器制御信号を更新すること、
を更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれは、前記複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの第２の部分に隣接し、
前記第１の複数のＲＴＤを駆動する前記第１の加熱器制御信号は、前記複数のマイクロチャネルのうちの前記関連付けられたマイクロチャネル内に含まれるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）が増幅されるように生成され、
前記第２の複数のＲＴＤを駆動する前記第２の加熱器制御信号は、前記第２の複数のＲＴＤの温度の勾配を与えるように生成される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＤＮＡの増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を通じて達成される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記マイクロ流体装置は、第２の複数のマイクロチャネルを更に備え、前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれは、前記第２の複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分に隣接し、
前記第１の複数のＲＴＤ及び前記第２の複数のＲＴＤをそれぞれ駆動する前記第１の加熱器制御信号及び前記第２の加熱器制御信号は、前記複数のマイクロチャネル及び前記第２の複数のマイクロチャネルのうちの前記関連付けられたマイクロチャネルの前記一部分内に含まれるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）が増幅されるように生成される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＤＮＡの増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を通じて達成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記マイクロ流体装置は、第２の複数のマイクロチャネルを更に備え、前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれは、前記第２の複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分に隣接し、
前記第１の複数のＲＴＤ及び前記第２の複数のＲＴＤをそれぞれ駆動する前記第１の加熱器制御信号及び第２の加熱器制御信号は、前記第１の複数のＲＴＤ及び前記第２の複数のＲＴＤの温度の勾配を与えるように生成される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記加熱器制御信号は、前記加熱器制御信号の振幅を変調することにより更新される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２６】
前記加熱器制御信号は、交流電流信号である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２７】
前記加熱器制御信号は、前記加熱器制御信号が互いに１８０度の位相ずれの場合、逆の極性を有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
マイクロ流体システムであって、
第１のマイクロチャネルと、
第２のマイクロチャネルと、
第１の電極と、
第２の電極と、
第１の共通電極と、
第１の共通電極から分岐した第２の共通電極と、
前記第１のマイクロチャネルの一部分に隣接し、前記第１の電極、前記第１の共通電極、及び前記第２の共通電極に接続された第１の抵抗温度検出器（ＲＴＤ）と、
前記第２のマイクロチャネルの一部分に隣接し、前記第２の電極、前記第１の共通電極、及び前記第２の共通電極に接続された第２のＲＴＤと、
を備える、マイクロ流体装置と、
前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極に関連付けられ、前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極内の電流を最小化するように構成される仮想接地回路であって、
（ｉ）前記第１の共通電極に接続された入力、及び
（ｉｉ）前記第２の共通電極に接続された出力
を有する、仮想接地回路と、
第１のＲＴＤ制御回路であって、
（ｉ）前記第１の共通電極に接続された入力、及び
（ｉｉ）前記第１の電極に接続されたＲＴＤ制御出力
を有する、第１のＲＴＤ制御回路と、
第２のＲＴＤ制御回路であって、
（ｉ）前記第１の共通電極に接続された入力、及び
（ｉｉ）前記第２の電極に接続されたＲＴＤ制御出力
を有する、第２のＲＴＤ制御回路と、
を備える、加熱器制御・測定回路と、
を備える、マイクロ流体システム。
【請求項２９】
前記加熱器制御・測定回路は、前記第１のＲＴＤ及び前記第２のＲＴＤが逆の極性で駆動されるように構成される、請求項２８に記載のマイクロ流体システム。
【請求項３０】
前記第１のＲＴＤの第１の加熱器制御信号を出力し、前記第２のＲＴＤの第２の加熱器制御信号を出力することにより、前記第１の電極及び前記第２の電極を独立して制御するように構成されるシステムコントローラーを更に備える、請求項２８に記載のマイクロ流体システム。
【請求項３１】
前記第１の加熱器制御信号及び前記第２の加熱器制御信号は、デジタル信号であり、前記マイクロ流体システムは、前記第１の加熱器制御信号及び前記第２の加熱器制御信号を受信し、前記第１の加熱器制御信号及び前記第２の加熱器制御信号をアナログ信号に変換し、前記アナログの第１の加熱器制御信号及び前記アナログの第２の加熱器制御信号を前記加熱器制御・測定回路に出力するように構成されるデジタル／アナログ変換器（ＤＡＣ）を更に備える、請求項３０に記載のマイクロ流体システム。
【請求項３２】
前記システムコントローラーは、前記アナログの第１の加熱器制御信号及び前記アナログの第２の加熱器制御信号が、事前に決定された最小電圧制限未満の絶対値を有する電圧を有しないようにするように構成される、請求項３１に記載のマイクロ流体システム。
【請求項３３】
前記第１のＲＴＤ制御回路は、前記第１の加熱器制御信号を受信し、前記第１の加熱器制御信号に従って第１のＲＴＤ制御信号を前記第１の電極に出力するように構成され、
前記第２のＲＴＤ制御回路は、前記第２の加熱器制御信号を受信し、前記第２の加熱器制御信号に従って第２のＲＴＤ制御信号を前記第２の電極に出力するように構成される、請求項３０に記載のマイクロ流体システム。
【請求項３４】
前記システムコントローラーは、前記第１のＲＴＤ制御回路により生成された第１の測定信号及び前記第２のＲＴＤ制御回路により生成された第２の測定信号を受信し、前記第１の測定信号を用いて前記第１のＲＴＤの温度を計算し、前記第２の測定信号を用いて前記第２のＲＴＤの温度を計算し、前記第１のＲＴＤの前記計算された温度に従って前記第１の加熱器制御信号を更新し、前記第２のＲＴＤの前記計算された温度に従って前記第２の加熱器制御信号を更新するように更に構成される、請求項３０に記載のマイクロ流体システム。
【請求項３５】
アナログ／デジタル変換器（ＡＤＣ）を更に備え、
前記第１の測定信号及び前記第２の測定信号は、前記システムコントローラーにより受信される前に、前記ＡＤＣによりデジタル信号に変換される、請求項３４に記載のマイクロ流体システム。
【請求項３６】
前記第１のＲＴＤ制御回路により生成される前記第１の測定信号は、
前記第１のＲＴＤを通した電流を示す第１の電流測定信号と、
前記第１のＲＴＤを通した電圧降下を示す第１の電圧測定信号と、
を含み、
前記第２のＲＴＤ制御回路により生成される前記第２の測定信号は、
前記第２のＲＴＤを通した電流を示す第２の電流測定信号と、
前記第２のＲＴＤを通した電圧降下を示す第２の電圧測定信号と、
を含む、請求項３４に記載のマイクロ流体システム。
【請求項３７】
前記第１の電流測定信号は、前記第１のＲＴＤに直列接続された第１の検出抵抗器を通した電圧降下の測定値であり、
前記第２の電流測定信号は、前記第２のＲＴＤに直列接続された第２の検出抵抗器を通した電圧降下の測定値である、請求項３６に記載のマイクロ流体システム。
【請求項３８】
前記第１のＲＴＤ制御回路及び前記第２のＲＴＤ制御回路はそれぞれ、
第１の差動増幅器であって、
（ｉ）第１の入力、及び
（ｉｉ）前記ＲＴＤ制御出力に接続された第２の入力
を有する第１の差動増幅器と、
前記第１の差動増幅器の前記第２の入力と前記第１の入力との間に接続された検出抵抗器と、
第２の差動増幅器であって、
（ｉ）前記ＲＴＤ制御出力に接続された第１の入力、及び
（ｉｉ）前記第１の共通電極に接続された第２の入力を有する第２の差動増幅器と、
を備える、請求項２８に記載のマイクロ流体システム。
【請求項３９】
前記第１のＲＴＤ制御回路及び前記第２のＲＴＤ制御回路はそれぞれ、前記第１の差動増幅器の前記第１の入力に接続された出力を有するラインドライバー回路を更に備える、
請求項３８に記載のマイクロ流体システム。
【請求項４０】
前記第１のＲＴＤ制御回路の前記ラインドライバーは非反転ラインドライバーであり、
前記第２のＲＴＤ制御回路の前記ラインドライバーは反転ラインドライバーである、請求項３９に記載のマイクロ流体システム。
【請求項４１】
前記仮想接地回路は、
接地に接続された入力及び前記第１の共通電極に接続された別の入力を有する演算増幅器を備える、請求項２８に記載のマイクロ流体システム。
【請求項４２】
前記仮想接地回路は、前記演算増幅器の出力に接続された入力及び前記仮想接地回路の前記出力に接続された出力を有する電力バッファを更に備える、請求項４１に記載のマイクロ流体システム。
【請求項４３】
マイクロ流体システムのマイクロ流体装置の第１の抵抗熱検出器（ＲＴＤ）及び第２の抵抗熱検出器を個々に制御する方法であって、前記第１のＲＴＤは前記マイクロ流体装置の第１のマイクロチャネルの一部分に隣接し、前記第２のＲＴＤは前記マイクロ流体装置の第２のマイクロチャネルの一部分に隣接し、前記方法は、
前記第１のＲＴＤを駆動する第１の加熱器制御信号及び前記第２のＲＴＤを駆動する第２の加熱器制御信号を生成すること、
前記第１のＲＴＤに接続された第１の電極を用いて、前記第１の加熱器制御信号を前記第１のＲＴＤに供給すること、
前記第２のＲＴＤに接続された第２の電極を用いて、前記第２の加熱器制御信号を前記第２のＲＴＤに供給すること、
第１の共通電極及び第２の共通電極内の電流を最小化することであって、前記第２の電極は前記第１の電極から分岐し、前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極はそれぞれ、前記第１のＲＴＤ及び前記第２のＲＴＤに接続され、第１の共通電極と第２の共通電極はひとつの仮想接地回路と接続されるようにし、及び
前記第１の共通電極から受信される信号を用いて、前記第１のＲＴＤの温度及び前記第２のＲＴＤの温度を感知すること、
を含む、マイクロ流体システムのマイクロ流体装置の第１の抵抗熱検出器及び第２の抵抗熱検出器を個々に制御する方法。
【請求項４４】
前記第１のＲＴＤ及び前記第２のＲＴＤは、逆の極性の信号で駆動される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記マイクロ流体装置は、第３のＲＴＤ及び第４のＲＴＤを更に備え、前記第２のＲＴＤは前記第１のＲＴＤ及び前記第３のＲＴＤに隣接し、前記第３のＲＴＤは前記第２のＲＴＤ及び前記第４のＲＴＤに隣接し、
前記第１のＲＴＤ及び前記第３のＲＴＤは、第１の極性を有する信号で駆動され、
前記第２のＲＴＤ及び前記第４のＲＴＤは、前記第１の極性の極性とは逆の第２の極性を有する信号で駆動される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記第１のＲＴＤの前記感知された温度を用いて、更新された第１の加熱器制御信号を生成すること、及び前記第２のＲＴＤの前記感知された温度を用いて、更新された第２の加熱器信号を生成することを更に含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記第１のＲＴＤの前記温度を感知することは、
（ｉ）前記第１のＲＴＤを通した電流を測定すること、及び
（ｉｉ）前記第１のＲＴＤを通した電圧降下を測定すること、
を含み、
前記第２のＲＴＤの前記温度を感知することは、
（ｉ）前記第２のＲＴＤを通した電流を測定すること、及び
（ｉｉ）前記第２のＲＴＤを通した電圧降下を測定すること、
を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
第１の検出抵抗器は、前記第１のＲＴＤに直列接続され、
第２の検出抵抗器は、前記第２のＲＴＤに直列接続され、
前記第１のＲＴＤを通した電流は、前記第１の検出抵抗器を通した電圧降下を測定することにより測定され、
前記第２のＲＴＤを通した電流は、前記第２の検出抵抗器を通した電圧降下を測定することにより測定される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記第１のＲＴＤを通した電圧降下は、前記第１の電極と前記第１の共通電極との電圧差を測定することにより測定され、
前記第２のＲＴＤを通した電圧降下は、前記第２の電極と前記第１の共通電極との電圧差を測定することにより測定される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記第１のＲＴＤの前記温度を感知することは、前記第１のＲＴＤを通した前記測定された電流及び電圧降下を温度に変換することを更に含み、
前記第２のＲＴＤの前記温度を感知することは、前記第２のＲＴＤを通した前記測定された電流及び電圧降下を温度に変換することを更に含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極内の電流は、前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極を略ゼロ電位に駆動することにより最小化される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極は、前記第１の共通電極において電圧を反転させ、前記反転させた電圧を示す信号を前記第２の共通電極に供給することにより、略ゼロ電位に駆動される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
マイクロ流体システムであって、
複数のマイクロチャネルと、
前記複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分にそれぞれ隣接する複数の抵抗温度検出器（ＲＴＤ）と、
前記複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第１の共通電極と、
前記第１の共通電極から分岐し、前記複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第２の共通電極、ただし、第１の共通電極と第２の共通電極はひとつの仮想接地回路と接続している、と、
を備える、マイクロ流体装置と、
（ｉ）駆動信号を反転させて、反転駆動信号にし、
（ｉｉ）前記複数のＲＴＤを一つおきに前記駆動信号で駆動し、
（ｉｉｉ）前記複数のＲＴＤのうちの、前記駆動信号で駆動されないＲＴＤを前記反転駆動信号で駆動し、それによって、前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極内の電流を最小化し、
（ｉｖ）前記複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知する
ように構成される、ＲＴＤ測定回路と、
を備える、マイクロ流体システム。
【請求項５４】
マイクロ流体システムのマイクロ流体装置の複数の抵抗熱検出器（ＲＴＤ）の温度を感知する方法であって、前記ＲＴＤはそれぞれ、複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分に隣接し、前記方法は、
駆動信号を生成すること、
前記駆動信号を反転させて、反転駆動信号にすること、
前記複数のＲＴＤを一つおきに前記駆動信号で駆動すること、
前記複数のＲＴＤのうちの、前記駆動信号で駆動されないＲＴＤを前記反転駆動信号で駆動すること、
第１の共通電極及び第２の共通電極内の電流を最小化することであって、前記第２の共通電極は前記第１の共通電極から分岐し、前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極はそれぞれ、前記複数のＲＴＤの各ＲＴＤに接続され、前記第１の共通電極と前記第２の共通電極はひとつの仮想接地回路と接続するようにし、及び
前記複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知すること、
を含む、マイクロ流体システムのマイクロ流体装置の複数の抵抗熱検出器の温度を感知する方法。
【請求項５５】
マイクロ流体システムであって、
複数のマイクロチャネルと、
前記複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分にそれぞれ隣接する複数の抵抗温度検出器（ＲＴＤ）と、
前記複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第１および第２の共通電極、ただし前記第２の共通電極は前記第１の共通電極から分岐し、前記第１の電極と前記第２の電極は仮想接地回路と接続している、と、
を備える、マイクロ流体装置と加熱器制御・測定回路と、を備え、
（ｉ）交番極性を有する加熱器制御信号で前記複数のＲＴＤを駆動し、それによって前記複数のうちの隣接するＲＴＤが、逆の極性を有する加熱器制御信号で駆動されるようにし、
（ｉｉ）前記複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知し、
（ｉｉｉ）前記複数のＲＴＤの前記感知された温度に従って、前記加熱器制御信号の振幅を変調することにより、前記加熱器制御信号を更新する
ように構成される、マイクロ流体システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物学的反応を実施するためのマイクロ流体装置及びマイクロ流体装置の温度制御に関する。より詳細には、本発明は、マイクロ流体装置内の集積抵抗加熱素子の温度を求めて制御するシステム及び方法に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本願は、参照によりその内容全体が本明細書に援用される２００９年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／２２１，４５２号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
核酸の検出は、医学、法医学、産業加工、動植物育種、及び多くの他の分野において中心的な役割を果たす。病状（例えば癌）、感染性微生物（例えばＨＩＶ）、遺伝系統、遺伝子マーカー等を検出する能力は、疾患の診断及び予後診断、マーカー利用選抜、犯罪現場の特徴の鑑識、産業微生物を繁殖させる能力、及び多くの他の技法に関して広く普及している技術である。関心対象の核酸の完全性の判断は、感染症又は癌の病理学と関係することができる。
【０００４】
少量の核酸を検出するのに最も強力でありかつ基本的である技術の１つは、核酸配列の一部又は全部を何度も複製してから、増幅産物を解析する方法である。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を増幅させる既知の技法である。ＰＣＲを用いて、単一の鋳型ＤＮＡ分子から開始して何百万ものＤＮＡコピーを生成することができる。ＰＣＲは、「変性」、「アニーリング」、及び「伸長」という段階を含む。これらの段階は、プロセス終了時に、検出し解析するのに十分なコピーがあるように、数回繰り返されるサイクルの一環である。ＰＣＲに関する全般的な詳細に関しては、非特許文献１、非特許文献２、及び非特許文献３を参照されたい。
【０００５】
変性、アニーリング、及び伸長というＰＣＲプロセス段階は、異なる温度で行われ、標的ＤＮＡ分子試料に自身を複製させる。温度循環（熱循環）要件は、特定の核酸試料及びアッセイで異なる。変性段階では、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）が、１本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）に熱的に分離する。アニーリング段階中、プライマーが一本鎖ＤＮＡ分子に付着する。一本鎖ＤＮＡ分子は、伸長段階において、ＰＣＲ溶液内のヌクレオチドと一本鎖ＤＮＡとの特定の結合を通じて再び二本鎖ＤＮＡに成長する。通常の温度は、変性の場合は９５℃、アニーリングの場合は５５℃、及び伸長の場合は７２℃である。温度は、各段階で、１秒の数分の一から最長で数十秒とすることができる或る特定の時間量にわたって維持される。ＤＮＡは、各サイクルで２倍になり、一般に、或る特定の用途に十分なＤＮＡを生成するまでに、２０サイクル〜４０サイクルがかかる。標的産物の良好な収率を有するためには、異なる段階での試料の温度を指定された温度に正確に制御する必要がある。
【０００６】
最近、ＰＣＲ及び他の増幅反応の実施に対し、いくつかの高スループット手法、例えば、マイクロ流体装置内での増幅反応、並びに増幅された核酸を装置内又は装置上で検出し解析する方法を伴う手法が開発されている。増幅のための試料の熱循環は通常、２つの方法のうちの一方において達成される。第１の方法では、試料溶液を装置内に装填し、従来のＰＣＲ機器と略同様に、時間とともに温度を循環的に変化させる。第２の方法では、試料溶液を空間的に異なる温度ゾーンを通して連続的にポンプ注入する。例えば、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、Hahn他の特許文献１、Enzelberger他の特許文献２、及びKnapp他の特許文献３を参照されたい。
【０００７】
多くの検出方法では、ＤＮＡを特徴付けるためには、元のＤＮＡ分子の決められた多数のコピー（例えば、数百万）が必要である。サイクルの総数は所望のコピー数に関して一定であるため、プロセス時間を低減する唯一の方法はサイクルの長さを低減することである。したがって、総プロセス時間は、試料をプロセス段階温度に迅速に加熱及び冷却しながら、プロセス段階持続時間にわたってそれらの温度を正確に維持することにより、大幅に低減することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５／０７５６８３号
【特許文献２】米国特許第６，９６０，４３７号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／００４２６３９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Sambrook及びRussell「Molecular Cloning - A Laboratory Manual (3rd Ed.)」Vols. 1-3」（Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N. Y. (2000)）
【非特許文献２】F. M. Ausubel他編「Current Protocols in Molecular Biology」（Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates Inc.及びJohn Wiley & Sons社(2005年に増補)）
【非特許文献３】M. A. Innis他編「PCR Protocols A Guide to Methods and Applications」（Academic Press Inc. San Diego, Calif. (1990))
【非特許文献４】Lagally他(Analytical Chemistry 73: 565〜570(2001))
【非特許文献５】Kopp他(Science 280: 1046〜1048(1998))
【非特許文献６】Park他（Analytical Chemistry 75: 6029〜6033(2003)）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、当該技術分野において、高速加熱及び非常に精密な熱制御が可能なコンパクトマイクロ流体装置が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、マイクロ流体装置の高速加熱及び非常に精密な熱制御が可能なシステム及び方法に関する。いくつかの実施の形態では、これは、マイクロ流体装置内の集積薄膜抵抗熱検出器の温度を精密に求めて制御するシステム及び方法により達成される。本発明は、マイクロ流体装置の高品質の温度測定が可能なシステム及び方法にも関する。
【００１２】
一態様では、本発明は、マイクロ流体装置と、加熱器制御・測定回路とを備えるマイクロ流体システムを提供する。一実施の形態では、前記マイクロ流体装置は、複数のマイクロチャネルと、前記複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分にそれぞれ隣接する複数の抵抗温度検出器（ＲＴＤ）と、前記複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第１の共通電極と、前記第１の共通電極及び前記複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第２の共通電極と、を備える。一実施の形態では、前記加熱器制御・測定回路は、（ｉ）交番極性を有する加熱器制御信号で前記複数のＲＴＤを駆動し、それによって前記複数のうちの隣接するＲＴＤが、逆の極性を有する加熱器制御信号で駆動されるようにし、（ｉｉ）前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極内の電流を最小化し、（ｉｉｉ）前記複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知し、（ｉｖ）前記複数のＲＴＤの前記感知された温度を用いて、前記加熱器制御信号を更新するように構成される。
【００１３】
いくつかの実施の形態では、前記複数のマイクロチャネルのうちの前記関連付けられたマイクロチャネルの前記一部分は、前記マイクロ流体装置のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）熱ゾーン又は前記マイクロ流体装置の熱融解ゾーンに配置される。また、前記加熱器制御・測定回路は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）プロファイル又は温度ランプ(ramp)プロファイルに基づいて前記加熱器制御信号を生成するように構成されるシステムコントローラーを備えることができる。
【００１４】
いくつかの実施の形態では、前記マイクロ流体装置は、第２の複数のＲＴＤと、前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第３の共通電極と、前記第３の共通電極、及び前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第４の共通電極と、を更に備え、前記加熱器制御・測定回路は、（ｉ）交番極性を有する加熱器制御信号で前記第２の複数のＲＴＤを駆動し、それによって前記第２の複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが、逆の極性を有する加熱器制御信号で駆動されるようにし、（ｉｉ）前記第３の共通電極及び前記第４の共通電極内の電流を最小化し、（ｉｉｉ）前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知し、（ｉｖ）前記第２の複数のＲＴＤの前記感知された温度を用いて、前記加熱器制御信号を更新するように更に構成される。
【００１５】
いくつかの実施の形態では、前記加熱器制御・測定回路は、前記加熱器制御信号の振幅を変調することにより、前記加熱器制御信号を更新するように構成される。前記加熱器制御信号は、交流電流信号とすることができ、前記加熱器制御信号は、前記加熱器制御信号が互いに１８０度の位相ずれの場合、逆の極性を有することができる。
【００１６】
別の態様では、本発明は、マイクロ流体システムのマイクロ流体装置の複数の抵抗熱検出器（ＲＴＤ）を個々に制御する方法であって、前記ＲＴＤはそれぞれ、複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分に隣接する。前記方法は、前記複数のＲＴＤを駆動する、交番極性を有する加熱器制御信号を生成するステップと、前記加熱器制御信号を前記複数のＲＴＤに供給するステップであって、それによって前記複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが、逆の極性を有する加熱器制御信号で駆動されるようにすること、第１の共通電極及び第２の共通電極内の電流を最小化するステップであって、前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極はそれぞれ、前記複数のＲＴＤの各ＲＴＤに接続されるようにすること、前記複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知するステップと、前記複数のＲＴＤの前記感知された温度を用いて、前記加熱器制御信号を更新するステップと、を含む。前記加熱器制御信号は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）プロファイル又は温度ランププロファイルに基づいて生成され、更新される。前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極内の電流を最小化することは、前記複数のＲＴＤに供給される前記加熱器制御信号の電流間の電流不平衡を求めることを含むことができる。また、前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極内の電流を最小化することは、前記求められた電流不平衡をソーシング／シンキングすることを含むことができる。本方法は、前記加熱器制御信号が、最小電圧制限未満の電圧を有しないようにすることも含むことができる。
【００１７】
いくつかの実施の形態では、前記マイクロ流体装置は、第２の複数のＲＴＤを備え、前記方法は、前記第２の複数のＲＴＤを駆動する、交番極性を有する第２の加熱器制御信号を生成すること、前記第２の加熱器制御信号を前記第２の複数のＲＴＤに供給することであって、それによって前記第２の複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが、逆の極性を有する第２の加熱器制御信号で駆動されるようにし、第３の共通電極及び第４の共通電極内の電流を最小化することであって、前記第３の共通電極及び前記第４の共通電極はそれぞれ、前記第２の複数のＲＴＤの各ＲＴＤに接続されるようにし、前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知すること、及び前記第２の複数のＲＴＤの前記感知された温度を用いて、前記第２の加熱器制御信号を更新すること、を更に含む。
【００１８】
前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれは、前記複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの第２の一部分に隣接することができる。前記複数のＲＴＤを駆動する加熱器制御信号は、前記複数のマイクロチャネルのうちの前記関連付けられたマイクロチャネル内に含まれるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）が増幅されるように生成することができる。前記第２の複数のＲＴＤを駆動する第２の加熱器制御信号は、前記第２の複数のＲＴＤの温度の勾配を与える（ramp）ように生成することができる。前記ＤＮＡの増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を通じて達成することができる。
【００１９】
前記マイクロ流体装置は、第２の複数のマイクロチャネルを備えることができる。前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれは、前記第２の複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分に隣接することができる。前記第１の複数のＲＴＤ及び前記第２の複数のＲＴＤをそれぞれ駆動する前記第１の加熱器制御信号及び前記第２の加熱器制御信号は、前記複数のマイクロチャネル及び前記第２の複数のマイクロチャネルのうちの前記関連付けられたマイクロチャネルの前記一部分内に含まれるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）が増幅されるように生成することができる。前記ＤＮＡの増幅は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を通じて達成される。
【００２０】
前記マイクロ流体装置は、第２の複数のマイクロチャネルを更に備えることができ、前記第２の複数のＲＴＤのそれぞれは、前記第２の複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分に隣接し、前記第１の複数のＲＴＤ及び前記第２の複数のＲＴＤをそれぞれ駆動する前記第１の加熱器制御信号及び第２の加熱器制御信号は、前記第１の複数のＲＴＤ及び前記第２の複数のＲＴＤの温度の勾配を与えるように生成される。
【００２１】
いくつかの実施の形態では、前記加熱器制御信号は、前記加熱器制御信号の振幅を変調することにより更新される。前記加熱器制御信号は、交流電流信号とすることができ、前記加熱器制御信号は、前記加熱器制御信号が互いに１８０度の位相ずれの場合、逆の極性を有する。
【００２２】
いくつかの態様では、本発明は、マイクロ流体装置と、加熱器制御・測定回路とを備えるマイクロ流体システムを提供する。前記マイクロ流体装置は、第１のマイクロチャネルと、第２のマイクロチャネルと、第１の電極と、第２の電極と、第１の共通電極と、第２の共通電極と、前記第１のマイクロチャネルの一部分に隣接し、前記第１の電極、前記第１の共通電極、及び前記第２の共通電極に接続された第１の抵抗温度検出器（ＲＴＤ）と、前記第２のマイクロチャネルの一部分に隣接し、前記第２の電極、前記第１の共通電極、及び前記第２の共通電極に接続された第２のＲＴＤと、を備えることができる。前記加熱器制御・測定回路は、前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極に関連付けられ、前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極内の電流を最小化するように構成される仮想接地回路と、第１のＲＴＤ制御回路と、第２のＲＴＤ制御回路とを備えることができる。前記仮想接地回路は、（ｉ）前記第１の共通電極に接続された入力、及び（ｉｉ）前記第２の共通電極に接続された出力を有することができる。前記第１のＲＴＤ制御回路は、（ｉ）前記第１の共通電極に接続された入力、及び（ｉｉ）前記第１の電極に接続されたＲＴＤ制御出力を有することができる。前記第２のＲＴＤ制御回路は、（ｉ）前記第１の共通電極に接続された入力、及び（ｉｉ）前記第２の電極に接続されたＲＴＤ制御出力を有することができる。前記加熱器制御・測定回路は、前記第１のＲＴＤ及び前記第２のＲＴＤが逆の極性で駆動されるように構成される。
【００２３】
別の態様では、本発明は、マイクロ流体システムのマイクロ流体装置の第１の抵抗熱検出器（ＲＴＤ）及び第２の抵抗熱検出器を個々に制御する方法であって、前記第１のＲＴＤは前記マイクロ流体装置の第１のマイクロチャネルの一部分に隣接し、前記第２のＲＴＤは前記マイクロ流体装置の第２のマイクロチャネルの一部分に隣接する。前記方法は、前記第１のＲＴＤを駆動する第１の加熱器制御信号及び前記第２のＲＴＤを駆動する第２の加熱器制御信号を生成すること、前記第１のＲＴＤに接続された第１の電極を用いて、前記第１の加熱器制御信号を前記第１のＲＴＤに供給すること、前記第２のＲＴＤに接続された第２の電極を用いて、前記第２の加熱器制御信号を前記第２のＲＴＤに供給すること、第１の共通電極及び第２の共通電極内の電流を最小化することであって、前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極はそれぞれ、前記第１のＲＴＤ及び前記第２のＲＴＤに接続されるようにし、及び前記第１の共通電極から受信される信号を用いて、前記第１のＲＴＤの温度及び前記第２のＲＴＤの温度を感知すること、を含む。前記第１のＲＴＤ及び前記第２のＲＴＤは、逆の極性で駆動することができる。
【００２４】
別の態様では、本発明は、マイクロ流体装置と、ＲＴＤ測定回路とを備えるマイクロ流体システムを提供する。前記マイクロ流体装置は、複数のマイクロチャネルと、前記複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分にそれぞれ隣接する複数の抵抗温度検出器（ＲＴＤ）と、前記複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第１の共通電極と、前記第１の共通電極、及び前記複数のＲＴＤのそれぞれに接続された第２の共通電極と、を備えることができる。前記ＲＴＤ測定回路は、（ｉ）駆動信号を反転させて、反転駆動信号にし、（ｉｉ）前記複数のＲＴＤを一つおきに前記駆動信号で駆動し、（ｉｉｉ）前記複数のＲＴＤのうちの、前記駆動信号で駆動されないＲＴＤを前記反転駆動信号で駆動し、（ｉｖ）前記第１の共通電極及び前記第２の共通電極内の電流を最小化し、（ｖ）前記複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知するように構成することができる。
【００２５】
別の態様では、本発明は、マイクロ流体システムのマイクロ流体装置の複数の抵抗熱検出器（ＲＴＤ）の温度を感知する方法であって、前記ＲＴＤはそれぞれ、前記複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分に隣接する。前記方法は、駆動信号を生成すること、前記駆動信号を反転させて、反転駆動信号にすること、前記複数のＲＴＤを一つおきに前記駆動信号で駆動すること、前記複数のＲＴＤのうちの、前記駆動信号で駆動されないＲＴＤを前記反転駆動信号で駆動すること、第１の共通電極及び第２の共通電極内の電流を最小化することであって、前記第１の共有電極及び前記第２の共通電極はそれぞれ、前記複数のＲＴＤの各ＲＴＤに接続されるようにし、及び前記複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知すること、を含むことができる。
【００２６】
別の態様では、本発明は、マイクロ流体装置と、加熱器制御・測定回路とを備えるマイクロ流体システムを提供する。前記マイクロ流体装置は、複数のマイクロチャネルと、前記複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分にそれぞれ隣接する複数の抵抗温度検出器（ＲＴＤ）と、前記複数のＲＴＤのそれぞれに接続された共通電極と、を備えることができる。前記加熱器制御・測定回路は、（ｉ）交番極性を有する加熱器制御信号で前記複数のＲＴＤを駆動し、それによって前記複数のうちの隣接するＲＴＤが、逆の極性を有する加熱器制御信号で駆動されるようにし、（ｉｉ）前記複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知し、（ｉｉｉ）前記複数のＲＴＤの前記感知された温度に従って、前記加熱器制御信号の振幅を変調することにより、前記加熱器制御信号を更新するように構成することができる。
【００２７】
別の態様では、本発明は、マイクロ流体システムのマイクロ流体装置の複数の抵抗熱検出器（ＲＴＤ）を個々に制御する方法であって、前記ＲＴＤはそれぞれ、前記複数のマイクロチャネルのうちの関連付けられたマイクロチャネルの一部分に隣接する。前記方法は、前記複数のＲＴＤを駆動する、交番極性を有する加熱器制御信号を生成すること、前記加熱器制御信号を前記複数のＲＴＤに供給することであって、それによって前記複数のＲＴＤのうちの隣接するＲＴＤが、逆の極性を有する加熱器制御信号で駆動されるようにし、前記複数のＲＴＤのそれぞれの温度を感知すること、及び前記複数のＲＴＤの前記感知された温度に従って、前記加熱器制御信号の振幅を変調することにより、前記加熱器制御信号を更新すること、を含むことができる。
【００２８】
本発明の上記及び他の実施形態について、添付図面を参照して以下に説明する。
【００２９】
本明細書に組み込まれて、本明細書の一部をなす添付図面は、本発明の様々な実施形態を示す。図面中、同様の参照番号が同一の要素又は機能が類似する要素を示す。さらに、参照番号の一番左側の数字は、その参照番号が最初に現れた図面を識別する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】一実施形態による、マイクロ流体システムの機能ユニットを示すブロック図である。
【図２】一実施形態による、マイクロ流体システムのマイクロ流体装置の上面図である。
【図３】一実施形態による、図２のマイクロ流体装置の多重化熱検出器の抵抗回路網の図である。
【図４】一実施形態による、加熱器制御・測定回路の機能ユニット、及び図２のマイクロ流体装置の電極とのそれらの接続を示すブロック図である。
【図５】一実施形態による、図４の加熱器制御・測定回路の機能ユニット、及び図２のマイクロ流体装置の電極とのそれらの接続の更なる詳細を示すブロック図である。
【図６】一実施形態による、単一の抵抗熱検出器の熱制御回路を示す概略図である。
【図７】一実施形態によるラインドライバーを示す概略図である。
【図８】一実施形態による仮想接地回路を示す概略図である。
【図９】一実施形態によるブリッジ構成を示す概略図である。
【図１０Ａ】マイクロ流体システムの実施形態に用いることができる低域フィルタリング構成を示す概略図である。
【図１０Ｂ】マイクロ流体システムの実施形態に用いることができる低域フィルタリング構成を示す概略図である。
【図１０Ｃ】マイクロ流体システムの実施形態に用いることができる低域フィルタリング構成を示す概略図である。
【図１０Ｄ】マイクロ流体システムの実施形態に用いることができる低域フィルタリング構成を示す概略図である。
【図１０Ｅ】マイクロ流体システムの実施形態に用いることができる低域フィルタリング構成を示す概略図である。
【図１１】一実施形態による閉ループ熱制御アルゴリズムを示すフローチャートである。
【図１２】一実施形態による測定電圧／温度変換アルゴリズムを示すフローチャートである。
【図１３】仮想接地回路によってソーシング／シンキングされなければならない非均一熱負荷と組み合わせて、交番極性を用いて図２に示される加熱器のうちの８つを７０℃に駆動することから生じる小さな電流不平衡の例を示す図である。
【図１４】一実施形態による、単一の駆動信号を用いて、４つのセンサーの交番極性温度測定を示すブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
マイクロ流体装置内の集積抵抗熱検出器の温度を求めて制御するシステム及び方法の実施形態について、図を参照して本明細書において説明する。
【００３２】
図１は、本発明の一実施形態によるマイクロ流体システム１００を示す。図１に示されるように、マイクロ流体システム１００は、マイクロ流体装置１０１及び熱制御回路１０２を有する。熱制御回路１０２は、システムコントローラー１０３、加熱器制御・測定回路１０４、デジタル／アナログ変換器（ＤＡＣ）１０５、及びアナログ／デジタル変換器（ＡＤＣ）１０６を有する。ＤＡＣ１０５及びＡＤＣ１０６は、図１では、システムコントローラー１０３及び加熱器制御・測定回路１０４とは別個に示されるが、代替として、システムコントローラー１０３又は加熱器制御・測定回路１０４の一部とすることができる。加えて、熱制御回路１０２は、マイクロ流体装置１０１を監視する光学系１０７を含むことができる。
【００３３】
コンパクトなマイクロ流体装置は、限られたスペース内に多数の機能を必要とする。一実施形態では、本発明は、分子診断に用いられる非常に効率的なマイクロ流体装置１０１である。考えられる２つの特定の用途は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び高分解能熱融解である。図２に示されるマイクロ流体装置１０１は、一実施形態により、薄膜抵抗温度検出器（ＲＴＤ）２１２に隣接した複数のマイクロチャネル２０２を示した。例えば、非限定的な一実施形態では、マイクロチャネル２０２の下に、ＲＴＤ２１２を重ねることができる。ＲＴＤ２１２は、精密温度センサー及び高速応答加熱器として機能する。また、廃熱を低減し、別個の機能ゾーン２０４及び２０６をよりよく熱的に分離するために、薄膜ＲＴＤは、ＲＴＤ２１２よりも導電性が高いリード線又は電極２１０及び２１１を含む。電極２１０及び２１１は、任意の適した導電性材料とすることができ、好ましい一実施形態では、金である。ＲＴＤ２１２は、温度に対して良好な応答を示し、加熱器として使用可能な任意の適した抵抗性材料から作製することができる。適したＲＴＤ材料としては、白金及びニッケルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
ＰＣＲは、ＤＮＡ増幅を必要とする分子診断及び他のゲノミクス用途で最も一般的かつ重大なプロセスの１つである。ＰＣＲでは、標的ＤＮＡ分子は、変性、アニーリング、及び伸長という３段階温度サイクルを通じて複製される。変性ステップでは、二本鎖ＤＮＡが１本鎖ＤＮＡに熱的に分離される。アニーリングステップでは、プライマーが一本鎖ＤＮＡにハイブリダイズする。伸長ステップでは、プライマーは、ポリメラーゼ酵素によりヌクレオチドを組み込んで、標的ＤＮＡ分子上に延びる。
【００３５】
通常のＰＣＲ温度は、変性の場合は９５℃、アニーリングの場合は５５℃、及び伸長の場合は７２℃である。ステップ中の温度は、１秒の数分の一〜数秒の時間量にわたって維持することができる。原理上、ＤＮＡの量は、各サイクルで２倍になり、所望量の増幅を完了するには、約２０サイクル〜４０サイクルがかかる。標的産物の良好な収率を有するためには、各ステップでの試料の温度を各ステップの所望温度に制御する必要がある。プロセス時間を低減するためには、試料を所望の温度に非常に迅速に加熱・冷却するとともに、各サイクルでのＤＮＡ分子の合成を完了するために所望の時間長にわたり、それらの温度を維持する必要がある。これは、一実施形態によれば、加熱器として薄膜ＲＴＤ２１２を有するマイクロ流体チップ１０１を用いて達成することができる。
【００３６】
図２に示されるように、マイクロ流体装置１０１は、基板２０１を横切って延びる複数のマイクロ流体チャネル２０２を有することができる。図示される実施形態は、８本のチャネル２０２を示すが、より少数又はより多数のチャネルを含むこともできる。各チャネル２０２は、１つ又は複数の流入口２０３（図示される実施形態は、チャネル２０２毎に２つの流入口２０３を示す）及び１つ又は複数の流出口２０５（図示される実施形態は、チャネル２０２毎に１つの流出口２０５を示す）を含むことができる。各チャネルは、ＰＣＲ熱ゾーン２０４を通って延びる第１の部分と、熱融解ゾーン２０６を通って延びる第２の部分とを含むことができる。シッパー（図示せず）を用いて、複数のマイクロ流体チャネル２０２内に液体を引き込むことができる。
【００３７】
マイクロ流体装置２００は、薄膜抵抗熱検出器（ＲＴＤ）２１２の形態とすることができる加熱素子を更に含む。一実施形態では、１つ又は複数の加熱素子２１２は、各マイクロ流体チャネル２０２と関連付けられ、マイクロ流体チャネル２０２に隣接して配置される。例えば、各マイクロ流体チャネル２０２は、１つ又は複数の加熱素子２１２上の上方に（又は、に隣接して）配置することができる。図示される実施形態では、加熱素子２１２（１）〜（８）は、ＰＣＲ熱ゾーン２０４内のマイクロ流体チャネル２０２と関連付けられ、加熱素子２１２（９）〜（１６）は、熱融解ゾーン２０６に配置されたマイクロ流体チャネルと関連付けられる。例えば、非限定的な図示される実施形態では、加熱素子２１２（１）及び２１２（９）は、１本のマイクロ流体チャネル２０２と関連付けられ、加熱素子２１２（１）はＰＣＲ熱ゾーン２０４に配置され、加熱素子２１２（９）は熱融解ゾーン２０６に配置される。
【００３８】
一実施形態では、加熱器電極２１０及び２１１は、電力を複数の加熱素子２１２に提供する。マイクロ流体装置１０１の基板２０１により提供される限られたスペースを最もよく利用するため、かつ必要な電気接続の数を低減するために、複数のＲＴＤが一対の共通電極２１１を共有する。加熱器電極２１０及び２１１は、個別電極２１０及び共通電極２１１を含む。各対の共通電極は、例えば、第１の共通電極２１１（ａ）及び第２の共通電極２１１（ｂ）を含む。共通電極対２１１は、マイクロ流体センサーを３線モードで制御できるようにする。
【００３９】
非限定的な図示される実施形態では、１６個のＲＴＤ加熱素子２１２（１）〜２１２（１６）、１６個の個別電極２１０（１）〜２１０（１６）、及び４つの共通電極対２１１（１）〜２１１（４）がある。したがって、図２に示されるように、４つの第１の共通電極２１１（１ａ）〜２１１（４ａ）及び４つの第２の共通電極２１１（１ｂ）〜２１１（４ｂ）がある。各加熱素子２１２は、個別電極２１０及び一対の共通電極２１１に接続される。複数の加熱素子２１２は、一対の共通電極２１１を共有し、それにより、一対の共通電極２１１を用いて多重化される。例えば、ＲＴＤ２１２（１）は、個別電極２１０（１）並びに一対の共通電極２１１（１ａ）及び２１１（１ｂ）に接続される。図３は、一実施形態による、図２に示されるマイクロ流体装置１０１のＲＴＤ２１２並びに電極２１０及び２１１に関連付けられた薄膜抵抗回路網を示す。
【００４０】
図２及び図３に示されるマイクロ流体装置１０１及び抵抗回路網は、４対の共通電極２１１のそれぞれに接続された４つの加熱素子２１２を有するが、より多数又はより少数のＲＴＤを各共通電極対２１１を用いて多重化することもできる。さらに、より多数又はより少数の共通電極対２１１を用いて、より多数又はより少数の多重化された加熱素子セットを作ることもできる。
【００４１】
一実施形態では、マイクロ流体装置１０１の加熱素子２１２のそれぞれは、高速加熱及び温度感知のために独立して制御される。その結果、ＰＣＲ熱ゾーン２０４内のマイクロ流体チャネル２０２の温度は、熱融解ゾーン２０６内のマイクロ流体チャネル２０２の温度から独立して制御することができる。また、ゾーン２０４又は２０６内の各マイクロ流体チャネル２０２の温度は、ゾーン２０４又は２０６内の他のマイクロ流体チャネル２０２の温度から独立して制御することができる。
【００４２】
図４〜図６は、一実施形態による加熱器制御・測定回路１０４の構成を示す。図４は、加熱器制御・測定回路１０４の全体構成を示すとともに、概して、加熱器制御・測定回路１０４がマイクロ流体装置１０１の加熱器電極２１０に接続される様式を示す。加熱器制御・測定回路１０４は、図４に示されるように、ＲＴＤ制御回路４０１の群及び仮想接地回路４０２の群を含むことができる。ＲＴＤ制御回路４０１の各群は、多重化されたＲＴＤ２１２のセットと関連付けられる。各仮想接地回路４０２は、一対の共通電極２１１のうちの一方と関連付けられる。
【００４３】
図５は、一実施形態による、ＲＴＤ制御回路４０１の群の構成を示すとともに、ＲＴＤ制御回路４０１の一群及び１つの仮想接地回路４０２が多重化されたＲＴＤ２１２のセットの電極２１０に接続される様式を示す。特に、個別電極２１０（１）〜２１０（４）、第１の共通電極２１１（１ａ）、及び第２の共通電極２１１（１ｂ）への接続は、説明のための例を提供するために示される。加熱器制御・測定回路１０４も同様にして、個別電極２１０及び多重化されたＲＴＤ２１２のその他のセットと関連付けられた共通電極２１１に接続することができる。
【００４４】
図５に示されるように、ＲＴＤ回路４０１の群は、複数のＲＴＤ回路５０１を含む。各ＲＴＤ回路５０１は、１つのＲＴＤ２１２（例えば、２１２（１））と関連付けられ、関連付けられたＲＴＤ２１２に接続された個別電極２１０（例えば、２１０（１））に接続されたＲＴＤ制御出力を有する。また、各ＲＴＤ回路５０１は、関連付けられたＲＴＤ２１２に接続された共通電極対（例えば、２１１（１））の第１の共通電極２１１（例えば、２１１（１ａ））に接続された入力を有する。各ＲＴＤ２１２の温度は、各自のＲＴＤ回路５０１により個々に制御され測定される。
【００４５】
図６は、一実施形態による、単一の薄膜ＲＴＤ２１２の熱制御に用いられるＲＴＤ回路５０１の構成を概略的に示す。ＲＴＤ回路５０１が、個別電極２１０と、ＲＴＤ２１２と関連付けられた第１の共通電極２１１ａ及び第２の共通電極２１１ｂとに接続される様式も示される。
【００４６】
図６に示されるように、各ＲＴＤ回路５０１は、ラインドライバー回路６０１、検出抵抗器６０２、並びに差動増幅器６０３及び６０４を備える。各ＲＴＤ回路５０１は、ＤＡＣ１０５を通じてシステムコントローラー１０３から加熱器制御信号を受信する。ラインドライバー回路６０１は、非反転ラインドライバー回路６０１又は反転ラインドライバー回路６０１のいずれかとすることができる。検出抵抗器６０２はＲＴＤ２１２に直列接続され、差動増幅器６０３は検出抵抗器６０２を通した電圧降下Ｖｃｕｒｒｅｎｔを測定するように構成される。検出抵抗器６０２はＲＴＤ２１２に直列接続されるため、検出抵抗器６０２を通した電圧降下は、ＲＴＤ２１２を通した電流を示す。差動増幅器６０４は、ＲＴＤ２１２を通した電圧降下Ｖｖｏｌｔａｇｅを測定するように構成される。差動増幅器６０３及び６０４からそれぞれ出力される信号Ｖｃｕｒｒｅｎｔ及びＶｖｏｌｔａｇｅは、ＡＤＣ１０６を通じてシステムコントローラー１０３に送信される。
【００４７】
上述したように、各仮想接地回路４０２は、共通電極対２１１と関連付けられる。図５及び図６に示されるように、一実施形態によれば、仮想接地回路４０２は、関連付けられた共通電極対２１１の第１の共通電極２１１ａに接続された入力と、関連付けられた共通電極対２１１の第２の共通電極２１１ｂに接続された出力とを有する。
【００４８】
図７は、一実施形態による非反転ラインドライバー６０１の構成を示す。ラインドライバー回路６０１は、電力バッファ７０２が続く演算増幅器７０１を備える。ラインドライバー回路６０１は、コンデンサ７０３並びに抵抗７０４及び７０５を更に備える。
【００４９】
図８は、一実施形態による仮想接地回路４０２の構成を示す。仮想接地回路４０２は、電力バッファ８０２が続く演算増幅器８０１を備える。演算増幅器８０１は、第１の共通電極２１１ａに接続された第１の入力と、接地に接続された第２の入力とを有する。演算増幅器８０１の出力は、電力バッファ８０２に入力される。電力バッファ８０２の出力は、第２の共通電極２１１ｂに接続される。
【００５０】
動作において、薄膜ＲＴＤ２１２は、温度感知及び高速加熱に用いることができる。システムコントローラー１０３は、これらの機能の両方を利用して、ＲＴＤ２１２の高速閉ループ熱制御を実施することができる。一実施形態による閉ループ熱制御を示すフローチャートが図１１に示されている。ステップＳ１１０１において、システムコントローラー１０３は、ＤＡＣ１０５を通じて初期加熱器制御信号を加熱器制御・測定回路１０４のＲＴＤ回路５０１に出力する。システムコントローラー１０３は、１つ又は複数の温度プロファイル１１００から出力される温度設定点を用いて、加熱器制御信号を生成することができる。例えば、システムコントローラー１０３は、マイクロ流体装置１０１のＰＣＲ熱ゾーン２０４に配置されたＲＴＤ２１２の加熱器制御信号を生成するためのＰＣＲプロファイルと、マイクロ流体装置１０１の熱融解ゾーン２０６に配置されたＲＴＤ２１２の加熱器制御信号を生成するための熱ランププロファイルとを有することができる。
【００５１】
ＲＴＤ２１２のそれぞれの温度が感知される。温度の感知は、ステップＳ１１０２及びＳ１１０３を実行することにより達成することができる。ステップＳ１１０２において、ＲＴＤ２１２のそれぞれを通した電流及び電圧降下が測定される。ＲＴＤ２１２のそれぞれを通した電流は、ＲＴＤ回路５０１の差動増幅器６０３を用いることにより測定して、ＲＴＤ２１２に直列接続された検出抵抗器６０２を通した電圧降下Ｖｃｕｒｒｅｎｔを検出することができる。ＲＴＤ２１２のそれぞれを通した電圧降下Ｖｖｏｌｔａｇｅは、ＲＴＤ２１２に接続された個別電極２１０及び第１の共通電極２１１にそれぞれ接続された入力を有するＲＴＤ回路５０１の差動増幅器６０４を用いることにより測定することができる。ステップＳ１１０３において、測定された電流及び電圧降下は温度に変換され、これは、図１２に示される２ステッププロセスを用いて達成することができる。
【００５２】
図１２に示されるように、温度への変換は、ステップＳ１２０１及びＳ１２０２を含むことができる。ステップＳ１２０１において、各ＲＴＤ２１２の抵抗は、測定電圧と測定電流との比率（すなわち、Ｖｖｏｌｔａｇｅ／Ｖｃｕｒｒｅｎｔ）を用いて特定される。ステップＳ１２０２において、ＲＴＤ２１２の特定された抵抗が、ＲＴＤ２１２の温度に変換される。温度への抵抗の変換は、単純な数式又はルックアップテーブルを用いて達成することができる。関心のある温度にわたり十分な線形性を有するＲＴＤ２１２を考慮すると、２つの較正係数のみを用いて抵抗を求めることができる（すなわち、温度＝ｋ０＋（ｋ１＊抵抗））。温度を求めるために用いられる特定の式は、特定の用途に適切な精度レベルを与えるように、システム設計者によって変更することができる。特に、例えば、材料及び用途によっては、二次関係が適切な場合がある。
【００５３】
ＲＴＤ２１２の温度を感知した後、ステップＳ１１０４において、システムコントローラー２０３は、更新加熱器制御信号を算出する。更新加熱器制御信号は、上述したＰＣＲプロファイル及び熱ランププロファイルのような、１つ又は複数の温度プロファイル１１００からの温度設定点を用いて計算することができる。加えて、更新加熱器制御信号は、比例・積分・微分（ＰＩＤ）制御（すなわち、３項制御）を用いて計算することができる。ＰＩＤ制御下では、比例値、積分値、及び微分値の加重和を用いて、加熱器制御信号を調整／更新することができ、比例値は、現在の誤差に対する反応を決定し、積分値は、最近の誤差の和に基づいて反応を決定し、微分値は、誤差の変化率に基づいて反応を決定する。
【００５４】
ステップＳ１１０５において、システムコントローラー１０３は、ＤＡＣ１０５を通して、更新加熱器制御信号を加熱器制御・測定回路１０４のＲＴＤ回路５０１に出力する。次に、プロセスは、ステップ１１０２において再び開始される。
【００５５】
マイクロ流体システム１００の熱制御回路１０２により実行される加熱器駆動について、これより説明する。薄膜加熱器／センサーＲＴＤ２１２の加熱は、デジタル制御され、好ましい実施形態では、振幅変調される。振幅変調は、大きな電圧ステップではなく、電圧の連続した小量ずつの（modest）変化によって、スルーレート制限が回避され、整定時間（セトリングタイム）が向上するため、好ましい。しかし、加熱器制御はデジタルであるため、様々な加熱方式が可能であり、容易に実施される。例えば、パルス幅変調（ＰＷＭ）及び交流電流（ＡＣ）の概念を用いることもできる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、加熱素子２１２を加熱するために、システムコントローラー１０３は、大きさが熱負荷によって決まる適切な電圧を出力するようにＤＡＣ１０５に命令する加熱器制御信号を出力する。適したＤＡＣは、利用可能な多くの他のアナログ出力カード及びNational Instruments社のＰＸＩ−６２８９等の多機能データ取得（ＤＡＱ）装置を含む。ＤＡＣの所望の特徴のうちのいくつかは、分解能、絶対精度、線形性、応答時間、及び電流出力機能を含む。特に、ＤＡＣは、所望の加熱精度を保証するのに十分なビット分解能を有するべきである。加熱器駆動信号に低すぎる分解能を用いる場合、ＲＴＤ２１２は所望の設定点の前後でぐらつくことになる。多機能ＤＡＱ装置は、これらの特徴に対応すべきであり、かつ多重化ＲＴＤ２１２の独立制御を提供するために十分な数の出力チャネルを有するべきである。代替的に、システムコントローラー１０３は、デジタル出力装置を通じてデジタル信号を出力するように構成することができ、デジタル信号は、例えば、Linear Technology社のＬＴＣ２６００  Ｏｃｔａｌ１６ビットレールツーレールＤＡＣ等の多くのＤＡＣ１０５を特徴とする集積回路により解釈される。
【００５７】
多くの他の適するＤＡＣは、所望の加熱のための十分な電流ソーシング（sourcing）機能を欠いている。これが懸念である特定の一用途は、ＰＣＲである。ＰＣＲプラットフォームのスループットは、ＰＣＲサイクル時間が低減される場合、劇的に増大させることができる。過度の加熱機能（大きな電流ソーシング）を有することにより、変性及び伸長の遷移時間を低減することができる。さらに、これにより、システムは、高速アニーリングには望ましいが加熱率を低減する非常に効率的な冷却手段を克服することができる。電流ソーシング機能を向上させるために、一実施形態によれば、電力バッファ回路（すなわち、ラインドライバー回路）６０１が、ＲＴＤ回路５０１により用いられる前に、ＤＡＣ信号を事前調整する。そのような１つのラインドライバー６０１は、図７に示される演算増幅器７０１回路との組合せ電力バッファ７０２である。演算増幅器７０１は、例えば、Linear Technology社の演算増幅器ＬＴ１０１２とすることができる。電力バッファ７０２は、例えば、Linear Technology社の電力バッファＬＴ１０１０とすることができる。この回路６０１の所望の特徴は、応答時間、電流出力性能、雑音、線形性、動作電圧、及び絶対精度である。好ましい実施形態では、電力バッファ７０２は、最高で１５０ｍＡの電流を提供することが可能である。
【００５８】
上述したラインドライバー回路６０１を用いて、ＤＡＣの信号を増幅又は減衰させることが望ましいこともある。例えば、高速ＰＣＲの場合、高速加熱のために、最高で２０Ｖを用いて薄膜ＲＴＤ２１２を駆動することが望ましい場合がある。通常のＤＡＣ１０５は、この電圧を達成するには不十分な範囲を有する場合がある（最高で＋／−１０Ｖを出力することができるＰＸＩ−６２８９を用いる場合等）。いくつかの実施形態（ＰＣＲに好ましい）では、ラインドライバー回路６０１は、２倍の利得を元のＤＡＣ出力に提供するように構成することができる。この増幅は、ＤＡＣ１０５はバイポーラ出力が可能であるため、反転又は非反転フィードバック（図７参照）を用いて達成することができる。
【００５９】
別の例では、より小さな熱負荷を用いる場合、ＤＡＣ１０５の全範囲未満で薄膜ＲＴＤを駆動することが望ましい場合がある。この場合、薄膜ＲＴＤ２１２に達する前に、ＤＡＣ信号を減衰させることが望ましいであろう。減衰により、より低い電圧で負荷を駆動しながら、ＤＡＣの範囲全体を用いることができる（結果として、駆動信号の分解能が向上し、振動のより少ないより平滑な温度になる）。ラインドライバー回路６０１を用いて、ＤＡＣと電力バッファとの間に分圧器を追加することにより、ＤＡＣ信号を減衰させることができ、又は代替として、ラインドライバー回路６０１は、１未満の利得を有する反転フィードバックを特徴とすることができる。ＤＡＣ信号を２倍減衰させる反転フィードバックを有するラインドライバー回路６０１が、高分解能熱融解に好ましい。特に、ＰＣＲに好ましい実施形態及び熱融解に好ましい実施形態はともに、ラインドライバー回路６０１内に反転フィードバックを含み、これによって、結合システムの複雑性が低減する。また、増幅回路及び減衰回路が、システムコントローラー１０３の指示で利得／減衰を変更することができるデジタル電位計又はＤＡＣ等のプログラム可能な抵抗を含むことが望ましい場合がある。可変利得／減衰回路は、異なる種類のマイクロ流体装置１０１で動作する、又は異なる熱プロトコルを実行する必要がある、システム及びセンサーコントローラーに有用とすることができる。
【００６０】
また、好ましい一実施形態によれば、熱制御回路１０２は、バイポーラ駆動電位のために構成される。これは、バイポーラＤＡＣ１０５のデジタル制御を通じて達成することができ、又は代替として、ユニポーラＤＡＣ１０５の出力を、ラインドライバー回路６０１の回路部を用いて反転させることができる。加熱器駆動信号のバイポーラ駆動電位又は交番極性は、仮想接地回路４０２と協働して機能し、これについて更に詳細に後述する。
【００６１】
図２、図４、及び図５では、個別電極２１０は、一実施形態によれば、ＲＴＤ２１２を駆動することができる加熱器駆動信号の交番極性を示すために、プラス（＋）及びマイナス（−）でラベル付けされている。正の極性を有する加熱器駆動信号を用いて駆動される個別電極２１０は、負の極性を有する加熱器駆動信号を用いて駆動される個別電極２１０と構造的には変わらない。個別電極２１０にラベル付けされたプラス（＋）及びマイナス（−）は単に、ＲＴＤ２１２のバイポーラ駆動の説明のための例を提供するだけである。また、図２、図４、及び図５においてＲＴＤ２１２がラベル付けされる特定の様式は、非限定的である。例えば、ＲＴＤ２１２（１）〜２１２（８）及び／又はＲＴＤ２１２（９）〜２１２（１６）は、図２に示される極性とは逆の極性を用いて駆動することができる。共通電極２１１の仮想接地と併せて、加熱器駆動信号の極性を交互にすることにより、すべてのＲＴＤが、加熱器駆動信号を用いて駆動され、同じ極性を有する、ユニポーラ駆動と比較して、共通電極２１１の電流密度及び温度が低減する。
【００６２】
図８に示される仮想接地回路４０２は、一実施形態によれば、加熱器駆動信号の交番極性と併せて機能して、共通電極対２１１内の電流を低減する。共通電極対２１１内の電流を最小化することにより、廃熱が低減し、これは、システムレベルで有利であり、例えば、ＰＣＲ及び高分解能熱融解が実行されるマイクロ流体機能ゾーン２０４及び２０６の熱的な分離を向上させる。さらに、共通電極２１１の不要な加熱の低減によって、例えば、共通電極２１１のうちの少なくとも一方を温度測定に用いなければならないため、温度測定の特異性が向上する。
【００６３】
実施形態によれば、仮想接地回路４０２の機能は、共通電極対２１１を利用して、それらの共通電極を略ゼロ電位に駆動することである。また、いくつかの実施形態では、共通電極対２１１の電流の略すべてが共通電極２１１のうちの一方（例えば、第２の共通電極２１１ｂ）内に含まれ、他方の共通電極２１１（例えば、第１の共通電極２１１ａ）を、更に詳細に後述するように、温度感知に利用できる状態に保つ。
【００６４】
一実施形態では、仮想接地回路４０２は、各共通電極対２１１に対して実施される（すなわち、ＲＴＤ２１２の各多重化セットに１つの仮想接地回路４０２）。上述したように、共通電極対２１１を共有するＲＴＤの数は、特定の用途に向けて選ぶことができる。しかし、いくつかの実施形態では、結果として生じる場合がある電流の不平衡を考慮することが望ましい。多重化ＲＴＤ２１２のすべてが同じ極性電位を用いて駆動された場合、大きな電流が共通リード２１１のうちの一方（例えば、第２の共通電極２１１ｂ）を通って流れることになる。これとは対照的に、バイポーラ駆動信号を用いる場合、いかなる電流不平衡もはるかに小さくなる。特に、正の駆動信号は、負の駆動信号を相殺する傾向を有する。薄膜ＲＴＤ２１２内の不完全性、ＲＴＤレイアウトの違い、又は冷却の非均一性により、小さな電流不平衡がなお存在する場合がある。いくつかの実施形態では、好ましい条件は、極性が各ＲＴＤで交互になる対称レイアウトである（例えば、正／負／正／負）。真の対称性が達成された場合、電流不平衡はなくなり、共通電極２１１内の電流は略ゼロになる。
【００６５】
また、いくつかの実施形態では、仮想接地回路４０２は、結果として生じる電流不平衡をソーシング／シンキング(sinking)可能とすることができる。一実施形態では、演算増幅器８０１は、例えば、Linear Technology社の演算増幅器ＬＴ１０１２とすることができ、電力バッファ８０２は、例えば、Linear Technology社の電力バッファＬＴ１０１０とすることができる。好ましい一実施形態では、電力バッファ８０２は、最高で１５０ｍＡの電流を提供することが可能である。
【００６６】
以下の非限定的な例において、小さな電流不平衡がどのようにして、図１に示されるマイクロ流体システム１００内の一対の共通電極２１１に結果として生じ得るか、及びこの電流不平衡がどのようにして、オフセットすることができるかを説明する。この例では、交番極性を有する加熱器駆動信号を用いて、図２に示されるマイクロ流体装置１０１のＲＴＤ２１２（１）〜２１２（８）を駆動した。正の駆動電圧を、奇数のＲＴＤ２１２（例えば、２１２（１）、２１２（３）、２１２（５）、及び２１２（７））に用い、負の電圧を偶数のＲＴＤ２１２（例えば、２１２（２）、２１２（４）、２１２（６）、及び２１２（８））に用いた。ＲＴＤ２１２（１）〜２１２（８）をそれぞれ７０℃に加熱した。装置の対称性により、各ＲＴＤ２１２を７０℃に加熱するために必要な絶対電流（absolute currents）は、図１３に示されるように、対称プロファイルを示した。外側のＲＴＤ２１２（１）及び２１２（８）は境界を加熱するため、外側のＲＴＤ２１２（１）及び２１２（８）は、ＲＴＤ２１２（２）〜２１２（７）よりもはるかに多くの電力を必要とする場合がある。ＲＴＤ２１２（１）〜２１２（４）は、共通電極対２１１（１ａ）及び２１１（１ｂ）を共有するため、小さな電流不平衡が、好ましくは、共通電極２１１（１ａ）及び２１１（１ｂ）と関連付けられた仮想接地回路４０２によりソーシング／シンキングされる。この場合、共通電極２１１（１ａ）及び２１１（１ｂ）と関連付けられた仮想接地回路４０２は、約−２０ｍＡを供給する。同様に、ＲＴＤ２１２（５）〜２１２（８）も共通電極対２１１（２ａ）及び２１１（２ｂ）を共有するため、小さな電流不平衡が、好ましくは、共通電極２１１（２ａ）及び２１１（２ｂ）と関連付けられた仮想接地回路４０２によりソーシング／シンキングされる。この場合、共通電極２１１（２ａ）及び２１１（２ｂ）と関連付けられた仮想接地回路４０２は、約＋２０ｍＡを供給する。
【００６７】
ＲＴＤ２１２の温度を感知するために、各ＲＴＤ２１２は、ＲＴＤ２１２を通した電流及び電圧降下を測定することにより、個々に測定される。電流は、図６に示されるように、ＲＴＤ２１２と直列して配置された精密検出抵抗器６０２を用いて測定される。適する検出抵抗器６０２の例は、Precision Resistor社（Precision Resistor Co., Inc.）のＬＶＳ３  ０．５Ω１５ｐｐｍ巻線型表面実装抵抗である。代替的に、かつ好ましくは、検出抵抗器６０２は、Vishay Precision Group社のＹ１６０７０Ｒ５００００Ｆ９Ｗ等の膜抵抗とすることができる。電流検出抵抗器６０２の望ましい特徴は、高精度及び抵抗の低温度係数である。好ましい実施形態では、加熱器制御・測定回路１０４のレイアウトにおいて、検出抵抗器６０２が一貫した熱環境内にあり、電磁干渉がないことを保証するように注意すべきである。さらに、検出抵抗器６０２の抵抗は、適した信号を提供するのに十分に大きくすべきであるが、回路がＲＴＤ２１２を高速加熱する能力を低減するほど大きすぎるべきではない。そのようなものとして、電流感知信号を調整することが好ましい。
【００６８】
信号対雑音比（ＳＮＲ）を向上させるために、電流検出抵抗器６０２を通した電圧降下Ｖｃｕｒｒｅｎｔを決定する差動増幅器６０３は、例えば、Linear Technologies社のＬＴ１１６７等の計装用増幅器とすることができる。差動増幅器６０３の好ましい実施形態の特徴は、精度、応答時間、及び動作電圧制限を含む。差動増幅器６０３は、ＳＮＲを向上させる利得を含むことができる。特に、利得は、通常−１０〜１０ボルト等の範囲であるＡＤＣ１０６の全範囲を利用するのに十分であるべきである。差動増幅器６０３の利得が、利得抵抗に関してデジタル電位計又はＤＡＣを用いることにより、プログラム可能であることが好ましい場合がある。その場合、システムコントローラー１０３は、ＳＮＲが向上するように、可変利得抵抗をプログラムすることができる。このいくつかの用途は、様々な抵抗を特徴とする、又は様々な温度若しくは様々な熱環境で用いられる、様々な種類のマイクロ流体装置１０１を動作させることができるシステム及びセンサーコントローラー１０３を含む。代替的に、ＡＤＣ１０６は、＋／−１Ｖ〜＋／−１０Ｖの範囲で動作することができるＰＸＩ−６２８９多機能ＤＡＱ等の可変範囲を含むように選ぶことができる。この構成では、ＡＤＣ１０６の範囲は、用途により必要に応じて設定される。
【００６９】
ＲＴＤ２１２を通した電圧降下Ｖｖｏｌｔａｇｅの測定は、ＲＴＤ抵抗を求めるためにも必要とされる。ＲＴＤ２１２を通した電圧降下Ｖｖｏｌｔａｇｅを求める差動増幅器６０４は、Linear Technologies社のＬＴ１１６７等の計装用増幅器とすることができる。仮想接地回路４０２の入力に接続された共通電極２１１は、全く又は殆ど電流を通さないため、この共通電極２１１を参照するようにＲＴＤ電圧降下Ｖｖｏｌｔａｇｅを測定することが好ましい。図５及び図６に示されるように、第１の共通電極２１１ａは、仮想接地回路４０２の入力に接続された共通電極２１１である。
【００７０】
一実施形態では、システムコントローラー１０３は、加熱器／センサー駆動信号の最小電圧制限を有するように構成される。特に、ＤＡＣ１０５の出力を、少なくとも最小ＤＡＣ出力に維持することが望ましい。ＤＡＣ出力がゼロになる（又は所定の閾値を下回る）ことが許された場合、いくつかの実施形態では、感知する電圧又は電流がなく、システムコントローラー１０３は、ＲＴＤ２１２の真の温度がわからなくなる。最小電圧制限が高すぎると、ＲＴＤの高速冷却を妨げるおそれがあるため、最小電圧制限が高すぎないことを保証することに注意すべきである。さらに、最小電圧制限が十分に高い場合、ＲＴＤ２１２は所望の低温まで冷却されないおそれがある。いくつかの実施形態では、４００ｍＶの最小電圧制限が適切とすることができるが、制限は、要求される熱プロファイル、所望の精度、及び回路の構成要素に基づいて変動することができる。
【００７１】
ＲＴＤを熱制御回路１０２の加熱制御・測定回路１０４に接続する配線は、精密温度測定信号のいかなる破損も低減するように設計することができる。好ましくは、配線は、低抵抗であり、電磁雑音から保護され（シールド、ツイスト等）、熱的に安定している（低温度係数の抵抗を有することを含む）。さらに、センサーケーブルが４線抵抗測定用に配線されて、ケーブル抵抗の温度の影響の受けやすさ等のケーブルの悪影響を軽減することが好ましい場合がある。共通電極２１１はすでに対になっているため、４線測定を行うために各センサーに追加する必要があるのは、１本ワイヤのみである。
【００７２】
いくつかの代替の回路構成は、ＳＮＲを向上させることができる。例えば、ＳＮＲを向上させる一実施形態は、ブリッジ構成を用いて、電流感知信号から共通モード電圧を除去することである。この代替の回路構成を図９に示す。この実施形態では、関連付けられたＲＴＤ２１２に対して検出抵抗器６０２とおおよそ同じ比率を有する分圧器が形成される。参照分圧器は、倍率ｋが大きく（例えば、１００）低ジュール加熱を保証するため、温度の影響を受けにくい。したがって、参照分圧器は、安定した参照電圧を形成し、電流感知信号Ｖｃｕｒｒｅｎｔ（図９ではＶＩとして示される）のＳＮＲを向上させる。
【００７３】
また、或る特定の低域フィルタリング構成要素を用いて、加熱器駆動信号、電流測定信号、及び電圧測定信号を調整することが望ましい場合がある。図１０（ａ）は、図５及び図６に示されるＲＴＤ回路５０１の構成を、ＤＡＣ１０５及びＲＴＤ２１２との接続と共に示す。低域フィルタリング構成要素を利用する代替の回路構成を図１０（ｂ）〜図１０（ｅ）に示す。図１０（ｂ）は、前置フィルター電力バッファ構成を示し、この構成では、抵抗１００１及びコンデンサ１００２がＤＡＣ１０５とラインドライバー回路６０１との間に追加されている。図１０（ｃ）は、フィルター電力バッファフィードバック構成を示し、この構成では、抵抗１００３及びコンデンサ１００４がラインドライバー回路６０１の構成に追加されている。図１０（ｄ）は、並列低域フィルター構成を示し、この構成では、抵抗１００５及びコンデンサ１００６が検出抵抗器６０２及びＲＴＤ２１２の直列に対して並列に追加されている。図１０（ｅ）は、低域フィルター出力構成を示し、この構成では、抵抗１００７及びコンデンサ１００８が差動増幅器６０３の出力に追加され、抵抗１００９及びコンデンサ１０１０が差動増幅器６０４の出力に追加されている。これらの構成では、遮断周波数は、高速閉ループ熱制御を提供する能力を保ちつつ、不要な雑音をなくすように選ばれる。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態の別の特徴は、データのデジタル化及びデジタル閉ループ制御により、洗練されたデジタルアルゴリズムの開発が可能なことである。そのような１つのアルゴリズムを用いて、多重化ＲＴＤ２１２の間に存在する寄生抵抗を補正することができる。例えば、電気モデルを用いて、寄生抵抗に起因する結合を考慮しながら、抵抗回路網を解くことができる。また、システムコントローラー１０３は、まず、共通電極対を用いて、リード層のシート抵抗を測定するように構成することができる。次に、リード層のシート抵抗を、上述した電気モデルへの入力として用いることができる。
【００７５】
加えて、駆動ソースが必ずしも直流電流（ＤＣ）に基づく必要はない。駆動ソースは、直流に代えて交流電流（ＡＣ）に基づくこともできる。したがって、本発明の一実施形態によれば、装置に送られる熱の量は増幅変調を通じて制御することができ、上述した交番極性の概念を用いて、廃熱を最小化し、優れた温度測定を実施することができ、駆動ソースはＡＣに基づくことができる。
【００７６】
流体が充填したマイクロチャネル２０２への電流漏れによる電解の電位の低減又は消費電力の低減を含むがそれらに限定されない様々な理由により、ＤＣよりもＡＣを用いて駆動することが望ましい場合がある。水の電解は、生成されるガスが、結果として、マイクロチャネル２０２を塞ぎ、流体の流れを妨げる泡になるおそれがあるため、マイクロ流体システムでは問題となる場合がある。高周波数（例えば、＞１ｋＨｚ）の使用により、所望の加熱に必要な高い二乗平均平方根（ＲＭＳ）電位を可能にしながら、泡の生成を低減するか又はなくすことができる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ＡＣ加熱器駆動信号は、任意の適した波形とすることができる。例としては、正弦波形、矩形波形、鋸波形、及び三角波形が含まれる。振幅変調及び交番極性について上述したすべての方法は、ＡＣ加熱器駆動信号に適用可能である。１８０度位相ずれした信号を用いて交互になったチャネルを駆動することにより、交番極性の概念の利益が保たれる。位相シフトは、ＤＡＣ１０５を駆動するソフトウェアを通じて、又はハードウェア（例えば、いくつかのチャネルにインバーターを含む）を通じて実現することができる。そのようなシステムの検討事項は、用いられる増幅器の高速応答である。
【００７８】
別の態様では、交番極性の概念を用いて、ＲＴＤ２１２を加熱素子として用いずに、高品質の温度測定を実施し、廃熱を最小化することができる。この構成は、マイクロ流体装置１０１の温度を求める必要があるが、他の何らかの加熱手段を有する場合（例えば、装置が外部手段により加熱される場合）に、望ましい場合がある。ＲＴＤ２１２をセンサーのみとして用いることは、上述した技法を用いて容易に実現される。この構成では、振幅変調なしで、一定の駆動電位を用いることができる。この構成は、オプションとして、図９に概略的に示されるブリッジ構成を含むことができる。
【００７９】
図１４は、温度測定のみにＲＴＤ２１２を用いることが可能な構成の一実施形態を示す。図１４に示される温度測定回路１４０１は、すべてのＲＴＤ２１２の駆動に用いられる単一の駆動信号を受信することができる。交番極性は、非反転ラインドライバー６０１を通じて偶数のＲＴＤ２１２（例えば、ＲＴＤ２１２（２）、２１２（４）等）への駆動信号を送りながら、反転ラインドライバー６０１を通じて奇数のＲＴＤ２１２（例えば、ＲＴＤ２１２（１）、２１２（３）等）への駆動信号を送ることにより、達成することができる。測定回路１４０１は、ブリッジ構成を用いて、基準分圧器を形成することができる。駆動信号の一定の駆動電位は、好ましくは、自己加熱を最小化するために小さく、例えば、ＰＸＩ−６２８９等の多機能ＤＡＱ装置、例えば、MAXIM社のＭＡＸ６１３８等の電圧基準ＩＣ、又はツェナーダイオードにより生成することができる。さらに、このシステムでは、駆動電位が一定であるため、温度を求めるために必要なチャネル毎の測定は、１つのみである。
【００８０】
本発明の実施形態を、図面を参照して上記で十分に説明した。本発明は、これらの好ましい実施形態に基づいて説明されたが、特定の変更、変形、及び代替の構造を、本発明の趣旨及び範囲内で、説明された実施形態に対して実施できることが当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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