(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩：
【化１】
0005685581.tif 000167
式中、ＸはＨ、Ｆ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ1は
【化２】
0005685581.tif 000168
−Ｏ−ベンゾイソチアゾール−３−イル、−Ｏ−ベンゾイソオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾチアゾリル、
−Ｏ−ベンゾオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾフリル、−Ｏ−インドリル、−Ｏ−ベンゾイミダゾリル、−Ｏ−インダゾリル、−Ｏ−フリル、−Ｏ−イミダゾリル、−Ｏ−オキサゾリル、−Ｏ−イソオキサゾリル、−Ｏ−チオフェニル、−Ｏ−ベンゾチオフェニル、
−Ｏ−チアゾリル、−Ｏ−イソチアゾリル、−Ｏ−ピリダジル、−Ｏ−ピラゾリル、−Ｏ−ピロリル、
−Ｏ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、−Ｏ−ピリミジル、インダゾール−１−イル、−Ｏ−ピリジル、イミダゾール−１−イル、
ピリドン−１−イル、ピリミドン−１−イル、ピラゾール−１−イル、インドール−１−イル、ピリダゾ−１−イル、又はピロール−１−イルであり；
あるいは、Ｒ1及びＸは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、
以下のものからなる群から選択される環を形成することができ：
【化３】
0005685581.tif 000169
ここで、いずれかのＲ1基は最大で２個のメチル基、又は次のものからなる群から選択
された１個の置換基で置換されていてよく：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓ
ｉ（ＣＨ3）3、
【化４】
0005685581.tif 000170
ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、及びＢｒ；
Ｒ2はＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になって、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦである。
【請求項２】
ＸがＨ、Ｆ又はＯＨであり；
Ｒ1が
【化５】
0005685581.tif 000171
−Ｏ−ベンゾイソチアゾール−３−イル、−Ｏ−ベンゾイソオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾチアゾリル、
−Ｏ−ベンゾオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾフリル、−Ｏ−インドリル、−Ｏ−ベンゾイミダゾリル、−Ｏ−インダゾリル、−Ｏ−フリル、−Ｏ−イミダゾリル、−Ｏ−オキサゾリル、−Ｏ−イソオキサゾリル、−Ｏ−チオフェニル、−Ｏ−ベンゾチオフェニル、
−Ｏ−チアゾリル、−Ｏ−イソチアゾリル、−Ｏ−ピリダジル、−Ｏ−ピラゾリル、−Ｏ−ピロリル、
−Ｏ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、−Ｏ−ピリミジル、インダゾール−１−イル、−Ｏ−ピリジル、イミダゾール−１−イル、
ピリドン−１−イル、ピリミドン−１−イル、ピラゾール−１−イル、インドール−１−イル、ピリダゾ−１−イル、又はピロール−１−イルであり；前記−Ｏ−ピリジルは場合によりＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜4)アルキルで置換され；前記イミダゾール−１−イルは場合により最大で２個のＣＨ3基で置換され；前記ピリドン−１−イル又は前記−Ｏ−ピリミジルは場合によりＣｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｆ、Ｉ又はＯＣ(1〜4)アルキルで置換され；前記ピリミドン−１−イルは場合によりＢｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又は
Ｃ(1〜4)アルキルで置換され；前記ピラゾール−１−イルは場合によりＦ、Ｉ、
【化６】
0005685581.tif 000172
又はＣ(1〜4)アルキルで置換され；
あるいは、Ｒ1及びＸは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、
以下のものからなる群から選択される環を形成することができ：
【化７】
0005685581.tif 000173
Ｒ2はＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル
）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3が、これらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣＨ3又はＦである、
請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項３】
ＸはＨ又はＦであり；
Ｒ1は
【化８】
0005685581.tif 000174
−Ｏ−ベンゾイソチアゾール−３−イル、−Ｏ−ベンゾイソオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
−Ｏ−ピリミジル、インダゾール−１−イル、−Ｏ−ピリジル、イミダゾール−１−イル、ピリドン−１−イル、ピリミドン−１−イル、又はピラゾール−１−イルであり、前記−Ｏ−ピリジルは場合によりＢｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜4)アルキルで置換され；前記イミダゾール−１−イルは場合により最大で２個のＣＨ3基で置換され；前記ピリドン−１−イルは場合によりＣｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｆ、又はＯＣ(1〜4)アルキルで置換され；前記ピリミドン−１−イル又は前記−Ｏ−ピリミジルは場合によりＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜4)アルキルで置換され；前記ピラゾール−１−イルは場合によりＦ、
【化９】
0005685581.tif 000175
又はＣ(1〜4)アルキルで置換され；
あるいは、Ｒ1及びＸは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、
以下のものからなる群から選択される環を形成することができ：
【化１０】
0005685581.tif 000176
Ｒ2はＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピリジニル、ピロリジニル、又はＯＣＨ3であり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣＨ3であり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと共にベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成し；
Ｒ4はＨ又はＦである、
請求項２に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項４】
ＸはＨであり；
Ｒ1は
【化１１】
0005685581.tif 000177
−Ｏ−ベンゾイソチアゾール−３−イル、−Ｏ−ベンゾイソオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、
−Ｏ−ピリミジル、インダゾール−１−イル、−Ｏ−ピリジル、イミダゾール−１−イル、ピリドン−１−イル、ピリミドン−１−イル、又はピラゾール−１−イルであり、前記−Ｏ−ピリジルは場合によりＯＣ(1〜4)アルキル又は
Ｃ(1〜4)アルキルで置換され；前記イミダゾール−１−イルは場合により最大で２個のＣＨ3基で置換され；前記ピリドン−１−イルは場合によりＣｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、
Ｃ(1〜4)アルキル、Ｆ、又はＯＣ(1〜4)アルキルで置換されており；前記ピリミドン−１−イル又は前記−Ｏ−ピリミジルは場合によりＢｒで置換されており；前記ピラゾール−１−イルは場合によりＦ、
【化１２】
0005685581.tif 000178
又はＣ(1〜4)アルキルで置換されており；
あるいは、Ｒ1及びＸは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、
以下のものからなる群から選択される環を形成することができ：
【化１３】
0005685581.tif 000179
Ｒ2はＦ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ピロリジニル、ピリジニル、ＯＣＨ3であり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨである、
請求項３に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ1は
【化１４】
0005685581.tif 000180
−Ｏ−ベンゾイソチアゾール−３−イル、−Ｏ−ベンゾイソオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、−Ｏ−ピリミジル、インダゾール−１−イル、−Ｏ−ピリジル、イミダゾール−１−イル、ピリドン−１−イル、ピリミドン−１−イル、又はピラゾール−１−イルであり、前記−Ｏ−ピリジルは場合によりＯＣＨ3又はＣＨ3で置換され；前記イミダゾール−１−イルは場合により最大で２個のＣＨ3基で置換され；前記ピリドン−１−イルは場合によりＣｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、Ｆ又はＯＣＨ3で置換され；前記ピリミドン−１−イル又は前記−Ｏ−ピリミジルは場合によりＢｒで置換され；及び前記ピラゾール−１−イルは場合によりＦ、
【化１５】
0005685581.tif 000181
又はＣＨ3で置換され；
あるいは、Ｒ1及びＸは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、
以下のものからなる群から選択される環を形成することができ：
【化１６】
0005685581.tif 000182
Ｒ2はＣＦ3である、
請求項４に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項６】
以下のものからなる群から選択された化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩：
【化１７】
0005685581.tif 000183
【化１８】
0005685581.tif 000184
【化１９】
0005685581.tif 000185
【化２０】
0005685581.tif 000186
【化２１】
0005685581.tif 000187
【化２２】
0005685581.tif 000188
【化２３】
0005685581.tif 000189
【化２４】
0005685581.tif 000190
【化２５】
0005685581.tif 000191
【化２６】
0005685581.tif 000192
【請求項７】
以下のものからなる群から選択された請求項６に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬上許容され得る塩：
【化２７】
0005685581.tif 000193
【請求項８】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
【請求項９】
有効成分として請求項１に記載の化合物を含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための製薬学的製剤。
【請求項１０】
有効成分として請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための製薬学的製剤であって、前記症候群、障害又は疾患が、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満症、喘息、並びにアレルギー性喘息からなる群から選択される、製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、走化性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対するアンタゴニストである置換されたジピペリジン化合物、製薬学的組成物、及びこれらの使用方法を目的とする。より詳細には、ＣＣＲ２アンタゴニストは、ＣＣＲ２介在性の症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるのに有用な、置換されたピペリジルアクリルアミド化合物である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２は受容体のＧＰＣＲファミリーのメンバーである。ＧＰＣＲファミリーの受容体は全て既知のケモカイン受容体であり、単核球とメモリーＴ細胞により発現される。ＣＣＲ２シグナル伝達カスケードは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）、及び脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。
【０００３】
走化性サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８〜１０ｋＤ）であり、細胞の遊走を促進する。ケモカインファミリーは、第一の高度に保存されたシステインと第二の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分けられる。
【０００４】
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ここで、ＣＣは隣接する第一及び第二システインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は強力な走化性因子であり、ＣＣＲ２に結合後、炎症部位への単球とリンパ球の遊走（走化性）を介在する。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ及びこれらに類する細胞により発現される。
【０００５】
単球が炎症組織に入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー、ここで、ＣＸＣは第一システインと第二システインとの間の１つのアミノ酸残基）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ2及びＬＴＢ4）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテアーゼ、及び補体成分等の複数の炎症誘発モジュレーターの二次供給源を提供する。
【０００６】
慢性炎症性疾患の動物モデル研究は、アンタゴニストによるＭＣＰ−１とＣＣＲ２の間の結合の阻害が炎症反応を抑制することを立証している。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、クローン病、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌等の炎症性疾病の病理に関与している（Ｒｏｌｌｉｎｓ  Ｂ  Ｊ，Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，１９９６，２：１９８；及びＤａｗｓｏｎ  Ｊら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３  Ｆｅｂ．７（１）：３５〜４８参照）。
【０００７】
単球の遊走は、ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＭＣＰ−１の抗体又は可溶性不活性フラグメントのいずれか）により阻害され、関節炎、喘息、及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１ノックアウト（ＫＯ）及びＣＣＲ２ノックアウトマウスはどちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳモデル）、ゴキブリアレルゲンに誘発される喘息、アテローム性動脈硬化症、及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、ＭＣＰ−１発現及び浸潤マクロファージ数の減少に相関する投与濃度での、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体）での処置時に好転している。
【０００８】
ＭＣＰ−１は、季節性及び慢性アレルギー性鼻炎の病原に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者の鼻粘膜に見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロで好塩基球からのヒスタミン放出を誘導することが判明している。アレルギー状態の間、アレルゲンとヒスタミンはどちらも、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜においてＭＣＰ−１及び他のケモカインの発現を引き起こす（すなわち、上方制御する）ことが分かっており、このような患者における正のフィードバックループの存在を示唆する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＭＣＰ−１に誘導され、単球及びリンパ球が炎症部位へ遊走することから生じるＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を、予防、処置及び寛解させるにあたって、小分子ＣＣＲ２アンタゴニストに対する必要性がいまだに存在している。
【００１０】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
【００１２】
【化１】
0005685581.tif 000002
式中、
ＸはＨ、Ｆ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ1は
【００１３】
【化２】
0005685581.tif 000003
−Ｏ−ベンゾイソチアゾール−３−イル、−Ｏ−ベンゾイソオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾチアゾリル、
−Ｏ−ベンゾオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾフリル、−Ｏ−インドリル、−Ｏ−ベンゾイミダゾリル、−Ｏ−インダゾリル、−Ｏ−フリル、−Ｏ−イミダゾリル、−Ｏ−オキサゾリル、−Ｏ−イソオキサゾリル、−Ｏ−チオフェニル、−Ｏ−ベンゾチオフェニル、
−Ｏ−チアゾリル、−Ｏ−イソチアゾリル、−Ｏ−ピリダジル、−Ｏ−ピラゾリル、−Ｏ−ピロリル、
−Ｏ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、−Ｏ−ピリミジル、インダゾール−１−イル、−Ｏ−ピリジル、イミダゾール−１−イル、
ピリドン−１−イル、ピリミドン−１−イル、ピラゾール−１−イル、インドール−１−イル、ピリダゾ−１−イル、又はピロール−１−イルであり；
あるいは、Ｒ1及びＸは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものからなる群から選択される環を形成することができ：
【００１４】
【化３】
0005685581.tif 000004
ここで、いずれかのＲ1基は最大で２個のメチル基、又は次のものからなる群から選択された１個の置換基で置換されていてよく：ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、
【００１５】
【化４】
0005685581.tif 000005
ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、及びＢｒ；
Ｒ2はＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になって、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は式（Ｉ）の化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容され得る塩を包含する：
【００１７】
【化５】
0005685581.tif 000006
式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記に定義された通りのものである。
【００１８】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を包含する：
【００１９】
【化６】
0005685581.tif 000007
式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）について上記に定義された通りのものである。
【００２０】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＨ、Ｆ又はＯＨであり；
Ｒ1は
【００２１】
【化７】
0005685581.tif 000008
−Ｏ−ベンゾイソチアゾール−３−イル、−Ｏ−ベンゾイソオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾチアゾリル、−Ｏ−ベンゾオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾフリル、−Ｏ−インドリル、−Ｏ−ベンゾイミダゾリル、−Ｏ−インダゾリル、−Ｏ−フリル、
−Ｏ−イミダゾリル、−Ｏ−オキサゾリル、−Ｏ−イソオキサゾリル、−Ｏ−チオフェニル、−Ｏ−ベンゾチオフェニル、−Ｏ−チアゾリル、−Ｏ−イソチアゾリル、−Ｏ−ピリダジル、−Ｏ−ピラゾリル、−Ｏ−ピロリル、−Ｏ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、−Ｏ−ピリミジル、インダゾール−１−イル、−Ｏ−ピリジル、イミダゾール−１−イル、ピリドン−１−イル、ピリミドン−１−イル、ピラゾール−１−イル、インドール−１−イル、ピリダゾ−１−イル、又はピロール−１−イルであり；上記
−Ｏ−ピリジルは場合によりＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又は
Ｃ(1〜4)アルキルで置換され；上記イミダゾール−１−イルは場合により最大で２個のＣＨ3基で置換され；上記ピリドン−１−イル又は上記−Ｏ−ピリミジルは場合によりＣｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｆ、Ｉ又はＯＣ(1〜4)アルキルで置換され；上記ピリミドン−１−イルは場合によりＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜4)アルキルで置換され；上記ピラゾール−１−イルは場合によりＦ、Ｉ、
【００２２】
【化８】
0005685581.tif 000009
又はＣ(1〜4)アルキルで置換され；
あるいは、Ｒ1及びＸは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものからなる群から選択される環を形成することができ：
【００２３】
【化９】
0005685581.tif 000010
Ｒ2はＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3が、これらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣＨ3又はＦである。
【００２４】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＨ又はＦであり；
Ｒ1は
【００２５】
【化１０】
0005685581.tif 000011
−Ｏ−ベンゾイソチアゾール−３−イル、−Ｏ−ベンゾイソオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、−Ｏ−ピリミジル、インダゾール−１−イル、−Ｏ−ピリジル、イミダゾール−１−イル、ピリドン−１−イル、ピリミドン−１−イル、又はピラゾール−１−イルであり、上記−Ｏ−ピリジルは場合によりＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜4)アルキルで置換され；上記イミダゾール−１−イルは場合により最大で２個のＣＨ3基で置換され；上記ピリドン−１−イルは場合によりＣｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｆ、又はＯＣ(1〜4)アルキルで置換され；上記ピリミドン−１−イル又は上記−Ｏ−ピリミジルは場合によりＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜4)アルキルで置換され；上記ピラゾール−１−イルは場合によりＦ、
【００２６】
【化１１】
0005685581.tif 000012
又はＣ(1〜4)アルキルで置換され；
あるいは、Ｒ1及びＸは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものからなる群から選択される環を形成することができ：
【００２７】
【化１２】
0005685581.tif 000013
Ｒ2はＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピリジニル、ピロリジニル、又はＯＣＨ3であり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣＨ3であり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと共にベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成し；
Ｒ4はＨ又はＦである。
【００２８】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容され得る塩を包含し、
式中：ＸはＨであり；
Ｒ1は
【００２９】
【化１３】
0005685581.tif 000014
−Ｏ−ベンゾイソチアゾール−３−イル、−Ｏ−ベンゾイソオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、−Ｏ−ピリミジル、インダゾール−１−イル、−Ｏ−ピリジル、イミダゾール−１−イル、ピリドン−１−イル、ピリミドン−１−イル、又はピラゾール−１−イルであり、上記−Ｏ−ピリジルは場合によりＯＣ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜4)アルキルで置換され；上記イミダゾール−１−イルは場合により最大で２個のＣＨ3基で置換され；上記ピリドン−１−イルは場合によりＣｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｆ、又はＯＣ(1〜4)アルキルで置換され；上記ピリミドン−１−イル又は上記−Ｏ−ピリミジルは場合によりＢｒで置換され；及び上記ピラゾール−１−イルは場合によりＦ、
【００３０】
【化１４】
0005685581.tif 000015
又はＣ(1〜4)アルキルで置換され；
あるいは、Ｒ1及びＸは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものからなる群から選択される環を形成することができ：
【００３１】
【化１５】
0005685581.tif 000016
Ｒ2はＦ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ピロリジニル、ピリジニル、ＯＣＨ3であり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨである。
【００３２】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＨであり；
Ｒ1は
【００３３】
【化１６】
0005685581.tif 000017
−Ｏ−ベンゾイソチアゾール−３−イル、−Ｏ−ベンゾイソオキサゾリル、−Ｏ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、−Ｏ−ピリミジル、インダゾール−１−イル、−Ｏ−ピリジル、イミダゾール−１−イル、ピリドン−１−イル、ピリミドン−１−イル、又はピラゾール−１−イルであり、上記−Ｏ−ピリジルは場合によりＯＣＨ3又はＣＨ3で置換され；上記イミダゾール−１−イルは場合により最大で２個のＣＨ3基で置換され；上記ピリドン−１−イルは場合によりＣｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨ3、Ｆ、又はＯＣＨ3で置換され；上記ピリミドン−１−イル又は上記−Ｏ−ピリミジルは場合によりＢｒで置換され；及び上記ピラゾール−１−イルは場合によりＦ、
【００３４】
【化１７】
0005685581.tif 000018
又はＣＨ3で置換され；
あるいは、Ｒ1及びＸは、これらのどちらもが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものからなる群から選択される環を形成することができ：
【００３５】
【化１８】
0005685581.tif 000019
Ｒ2はＣＦ3であり、
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4はＨである。
【００３６】
本発明の他の実施形態は、以下のものからなる群から選択された化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬上許容され得る塩である：
【００３７】
【化１９】
0005685581.tif 000020
【００３８】
【化２０】
0005685581.tif 000021
【００３９】
【化２１】
0005685581.tif 000022
【００４０】
【化２２】
0005685581.tif 000023
【００４１】
【化２３】
0005685581.tif 000024
【００４２】
【化２４】
0005685581.tif 000025
【００４３】
【化２５】
0005685581.tif 000026
【００４４】
【化２６】
0005685581.tif 000027
【００４５】
【化２７】
0005685581.tif 000028
【００４６】
【化２８】
0005685581.tif 000029
【００４７】
本発明の他の実施形態は、以下のものからなる群から選択された化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬上許容され得る塩である：
【００４８】
【化２９】
0005685581.tif 000030
【００４９】
本発明の他の実施形態は、次の化学構造：
【００５０】
【化３０】
0005685581.tif 000031
を有する化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
【００５１】
本発明の他の実施形態は、以下のものからなる群から選択された化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬上許容され得る塩である：
【００５２】
【化３１】
0005685581.tif 000032
【００５３】
【化３２】
0005685581.tif 000033
【００５４】
【化３３】
0005685581.tif 000034
【００５５】
【化３４】
0005685581.tif 000035
【００５６】
【化３５】
0005685581.tif 000036
【００５７】
【化３６】
0005685581.tif 000037
【００５８】
【化３７】
0005685581.tif 000038
【００５９】
【化３８】
0005685581.tif 000039
【００６０】
【化３９】
0005685581.tif 000040
【００６１】
【化４０】
0005685581.tif 000041
【００６２】
【化４１】
0005685581.tif 000042
【００６３】
本発明の他の実施形態は、以下のものからなる群から選択された化合物である、化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬上許容され得る塩である：
【００６４】
【化４２】
0005685581.tif 000043
【００６５】
本発明の他の実施形態は、次の化学構造：
【００６６】
【化４３】
0005685581.tif 000044
を有する化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬上許容され得る塩である。
【００６７】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（Ｉａ）の化合物並びに製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物である。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物である。
【００６９】
本発明はまた、必要としている患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性の症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を提供する。本発明の一実施形態において、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患は、炎症症候群、障害又は疾患である。
【００７０】
本発明はまた、必要としている患者に治療上の有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性の炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を提供する。この症候群、障害又は疾患は、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う、炎症状態である。
【００７１】
本発明は、必要としている患者に有効量の式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、予防する、処置する又は寛解させる方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病患者、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、肥満症、摂食障害（weight disorders）、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症（invasive staphyloccocia）、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎（periodonitis）、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌及び胃癌からなる群から選択される。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、必要としている患者に治療上の有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を処置し又は寛解させるための方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は：眼疾患、リウマチ様関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー喘息、及び歯周病からなる群から選択される。
【００７３】
本発明はまた、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物を投与することによって、哺乳動物のＣＣＲ２活性を阻害する方法にも関する。
【００７４】
他の実施形態では、本発明は、実施例１〜実施例４１のいずれかの実施例のプロセスにより作製された生成物に関する。
【００７５】
他の実施形態では、本発明は、実施例＃１〜４１のいずれかの、より極性の低い異性体である化合物に関する。
【００７６】
他の実施形態では、本発明は、実施例＃２９の、より極性の低い異性体である化合物に関する。
【００７７】
他の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式（Ｖ）の化合物
【００７８】
【化４４】
0005685581.tif 000045
を式（ＶＩ）の化合物
【００７９】
【化４５】
0005685581.tif 000046
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【００８０】
他の実施形態では、本発明は上記プロセスにより製造される生成物に関する。
【００８１】
他の実施形態では、本発明は、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ又はＥｔ3Ｎの存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【００８２】
【化４６】
0005685581.tif 000047
を式（ＸＩＩ）の化合物
【００８３】
【化４７】
0005685581.tif 000048
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関し、式中、ＲaはＯＨ又はＣｌである。
【００８４】
他の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。
【００８５】
他の実施形態では、本発明は、喘息の処置に使用するＣＣＲ２の小分子アンタゴニストを評価するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
【００８６】
他の実施形態では、本発明は、肥満の処置に使用するＣＣＲ２の小分子アンタゴニストを評価するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
【００８７】
他の実施形態では、本発明は、実施例４６に記載のようにＣＣＲ２の小分子アンタゴニストを評価するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
【００８８】
他の実施形態では、本発明は、実施例４７に記載のようにＣＣＲ２の小分子アンタゴニストを評価するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
【００８９】
他の実施形態では、本発明は、実施例４８に記載のようにＣＣＲ２の小分子アンタゴニストを評価するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
【００９０】
定義
用語「アルキル」は、特に指示がない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方のラジカルを指し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。
【００９１】
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
【００９２】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜8)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、Ｃ(3〜12)シクロアルキル、Ｃ(3〜20)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。
【００９３】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和された又は部分的に不飽和の単環式シクロアルキル環ラジカルを指し、ここで、１〜３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されている。このヘテロ原子は、いずれかの許容される酸化状態で存在し得る。ラジカルは、炭素原子又は窒素原子からの水素原子の除去により生じ得る。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、限定するものではないが、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが挙げられる。
【００９４】
用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員若しくは７員の単環式、又は８員若しくは１０員の二環式芳香環系を指し、このとき窒素及び硫黄原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
用語「へテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子（ここで、窒素及び硫黄原子は、いずれかの許容された酸化状態で存在することができる）を指す。
【００９６】
用語「ピリドン−１−イル」は官能基
【００９７】
【化４８】
0005685581.tif 000049
を指す。
【００９８】
用語「ピリミドン−１−イル」は官能基
【００９９】
【化４９】
0005685581.tif 000050
を指す。
【０１００】
用語「オキソ」は官能基
【０１０１】
【化５０】
0005685581.tif 000051
を指す。
【０１０２】
薬剤での使用に関し、本発明の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。ＦＤＡ認可された製薬上許容され得る塩形態（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）としては、製薬上許容できる酸性／アニオン性の又は塩基性／カチオン性の塩が挙げられる。
【０１０３】
本明細書を通して、化合物はシリカゲルカラムで分離されるものとして記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性の低い化合物が、より極性の高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「より極性の低い異性体」は、シリカゲル型の分離媒体から先に溶出する異性体を指す。
【０１０４】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。
【０１０５】
【表１】
0005685581.tif 000052
【０１０６】
製薬上許容され得る酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
製薬上許容され得る塩基性／陽イオンの塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム又はトリエタノールアミン（ＴＥＡ）又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
使用方法
本発明は、必要としている患者に有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性の症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を目的とする。
【０１０９】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物が有用である症候群、障害又は疾患の例としては、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病患者、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌が挙げられる。
【０１１０】
本発明の方法に関して用語「投与」は、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載のような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に予防する、処置する又は寛解させるための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【０１１１】
用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し（若しくは発症し易く）、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。
【０１１２】
用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防する、処置する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
【０１１３】
用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与するいずれかの炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部位に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる（百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである）：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）又は全て（１６％）、並びに疾患の過程により、急性（１６％）、反復性（２６％）又は慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎を有するもの（・１９％）は、積極的な処置にもかかわらず、単眼視力喪失（９％）、両眼視力喪失（２％）、又は単眼若しくは両眼視力損傷（８％）といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎の殆どのケースは原因が不明であるが、既知の原因には、感染（例えばトキソプラズマ症、サイトメガロウイルスなど）、又は全身性炎症及び／若しくは自己免疫疾患（例えば若年性ＲＡ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連の脊椎関節症、サルコイドーシスなど）の要素としての発症が含まれる。（ＨＬＡ−Ｂ２７：ヒト白血球抗原Ｂ*２７−染色体６上の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）内のＢローカスによりコードされ、Ｔ細胞に微生物抗原を提示するクラスＩ表面抗原。ＨＬＡ−Ｂ２７は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。）
【０１１４】
ＣＣＲ２阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、１日の摂取量を１回で又は分割して有効な量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
【０１１５】
本発明の化合物又はその製薬学的組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、処置されている具体的な患者に関連する要因は、投与量を適切な治療濃度に調節する必要性をもたらす。したがって、上記投与量は平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも本発明の範囲内である。
【０１１６】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、いずれかの既知の製薬上許容され得る担体を含む製薬学的組成物中に処方してよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【０１１７】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物の製薬上許容され得る塩としては、無機又は有機の、酸又は塩基から形成される、従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基を備えた塩並びにアルギニンなどのアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。
【０１１８】
本発明の製薬学的組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【０１１９】
本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかとともに混合することからなる製薬学的組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される製薬学的組成物を含む。本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じるいずれかの生成物を包含することを意図する。
【０１２０】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般有機溶媒とともに溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、イオン結合及び共有結合の度合いが変化することを伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
【０１２１】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の処置方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を処置、改善又は予防する手段を包含する。
【０１２２】
他の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、実施例あるいは式（Ｉ）及び／又は式（ＩＩ）に記載されるような化合物に関する。
【０１２３】
他の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２活性の上昇に関連する又は不適切なＣＣＲ２活性に関連する疾患を処置する薬剤を調製するための、実施例に記載されるような式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。
【０１２４】
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の処置法では、用語「投与」は、具体的に開示された化合物を用いた、又は具体的に開示されなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に変換される化合物を用いた、記載する種々の障害の処置を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【０１２５】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべきエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。
【０１２６】
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して化合物を分割してもよい。
【０１２７】
本発明の化合物を調製する方法のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要がある、及び／又はその方が望ましい場合がある。感受性基又は反応性基の保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるもののような、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されてよい。
【０１２８】
一般的な反応スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、すなわち本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１３０】
【化５１】
0005685581.tif 000053
【０１３１】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物に至る合成経路を示す。市販のアゼチジン（ＩＩ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング試薬の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて酸（ＩＩＩ）と反応させ、対応するアミド（ＩＶ）を得る。このスキームにおいて、酸（ＩＩＩ）は、Ｉｎｇｅｒｓｏｌｌ，Ａ．Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９３２，ＸＩＩ，４０〜２により記載された手順に従い、塩化ベンゾイルの代わりに市販の
【０１３２】
【化５２】
0005685581.tif 000054
を用いて調製されている。
【０１３３】
アミド（ＩＶ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中で、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸等の酸により約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて処理して、アミン（Ｖ）を得る。
【０１３４】
アミン（Ｖ）を、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基中、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＣＮ）3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用い又は用いずに、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、好適に置換されたケトン（ＶＩ）と反応させて、対応するアゼチジン（Ｉ）を得る。
【０１３５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１３６】
【化５３】
0005685581.tif 000055
【０１３７】
市販されているアゼチジン（ＶＩＩ）を、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、分子ふるいを用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基中で、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＣＮ）3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下で、０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、好適に置換されたケトン（ＶＩ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＶＩＩＩ）を得る。
【０１３８】
アゼチジン（ＶＩＩＩ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸で処理して、対応するアミン（ＩＸ）を得る。
【０１３９】
アミン（ＩＸ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて酸（Ｘ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＸＩ）を得る。
【０１４０】
アゼチジン（ＸＩ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて１Ｎ  ＨＣｌ又はＨ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸で処理して、対応するアミン（ＸＩＩ）を得る。
【０１４１】
アミン（ＸＩＩ）を酸（ＸＩＩＩ）と反応させる。ＲaがＯＨの場合、反応は、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて行われる。ＲaがＣｌの場合、反応は、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−チルモルホリンなどの有機塩基の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて行われて、対応するアゼチジン（Ｉ）を得る。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＶＩ）から誘導され得る。（ＶＩ）の調製は、スキーム３に概略される。
【０１４３】
【化５４】
0005685581.tif 000056
【０１４４】
市販のハロゲン化アリール又はアリールアルカンＲ1Ｚ（式中、Ｒ1は式（Ｉ）に定義された通りである）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌなどの有機金属剤の存在下で、約−７８℃〜約０℃の範囲内の温度にて市販のケトン（ＸＩＶ）と反応させて、対応するケタール（ＸＶ）を得る。
【０１４５】
ケタール（ＸＶ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦ等の有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１Ｎ  ＨＣｌ又は１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＶＩ）を得る。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＩＸ）から誘導され得る。（ＸＩＸ）の調製は、スキーム４に概略される。
【０１４７】
【化５５】
0005685581.tif 000057
【０１４８】
ケタール（ＸＶＩ）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケン（ＸＶＩＩ）を生成させる。
【０１４９】
アルケン（ＸＶＩＩ）を、５〜１０％Ｐｄ／Ｃにより触媒される３４．５〜３４４．７ｋＰａ（５〜５０ｐｓｉ）の圧力下で、約２５℃〜約５０℃の範囲内の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応するアルカン（ＸＶＩＩＩ）を生成させる。
【０１５０】
アルカン（ＸＶＩＩＩ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4で処理して、対応するケトン（ＸＩＸ）を得る。
【０１５１】
あるいは、スキーム５に概説されるプロセスに従って化合物（ＸＶＩＩ）を調製することもできる。
【０１５２】
【化５６】
0005685581.tif 000058
【０１５３】
市販のアリールボロン酸（ＸＸ）（式中、Ｒ1は式（Ｉ）に定義される通りである）を、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，９１０９〜９１２２に記載の方法に従って調製したビニルトリフラート（ＸＸＩ）と、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケン（ＸＶＩＩ）を生成させる。
【０１５４】
あるいは、市販のアリール又はヘテロアリールハロゲン化物Ｒ1Ｚを、Ｂｉｒｃｈ，Ａ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，の国際公開第２００６０６４１８９号に従って調製したビニルボロン酸エステル（ＸＸＩＩ）と、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケン（ＸＶＩＩ）を生成させる。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＩＩＩ）から誘導され得る。ケトンはスキーム６に概説されるプロセスに従って調製され得る。
【０１５６】
【化５７】
0005685581.tif 000059
【０１５７】
ケタール（ＸＶＩ）を、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−７８℃〜約０℃の範囲内の温度にてＤＡＳＴ又はトリフルオロスルホニルフッ化物などのフッ素化剤で処理して、対応するフッ化物（ＸＸＩＶ）を得る。
【０１５８】
フッ化物（ＸＸＩＶ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＸＸＩＩＩ）を得る。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＸＶ）から誘導され得る。ケトン（ＸＸＶ）はスキーム７に概説されるプロセスに従って調製され得る。
【０１６０】
【化５８】
0005685581.tif 000060
【０１６１】
市販の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミドを、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、Ｔｉ（ＯＥｔ）4又はＣｕＳＯ4などのカップリング剤の存在下で、約２５℃〜約８０℃の範囲内の温度にて、市販の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンと反応させて、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミドを生成させる。
【０１６２】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミドを、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−７８℃〜約２５℃の範囲内の温度にてＲ1ＭｇＢｒ又はＲ1Ｌｉなどの有機金属剤で処理して、対応するスルホンアミド（ＸＸＶＩ）を生成させる。
【０１６３】
スルフィンアミド（ＸＸＶＩ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＸＸＶ）を生成させる。
【０１６４】
Ｒ1がＮ又はＯを介してシクロヘキシル環に結合している式（Ｉ）の化合物が、スキーム８に概説されるプロセスに従って調製できる。
【０１６５】
【化５９】
0005685581.tif 000061
【０１６６】
市販のＯＨ又はＮＨ置換されているＲ1を、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3又はＮａＨなどの無機塩基の存在下で、約２５℃〜約８０℃の温度にてアルキルトシラート又はアルキルメシラート（ＸＸＶＩＩ）と反応させて、対応するケタール（ＸＶＩＩＩ）を生成させる。
【０１６７】
Ｒ1及びＸが５又は６員環を形成する式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）又は（ＸＸＸ）から調製することもできる。Ｒ1及びＸが５又は６員環を形成する式（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）及び（ＸＸＸ）の化合物は、スキーム９に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
【０１６８】
【化６０】
0005685581.tif 000062
【０１６９】
式（ＸＸＸＩ）の化合物を、トルエンなどの溶媒中で、高温にて、ジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミンなどの塩基と反応させ、次いでＨＣｌなどの酸により処理することで、スピロケトン（ＸＸＶＩＩＩ）を評価することもできる。このスキームにおいて、Ｒ1はフェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである。
【０１７０】
他のアプローチでは、式（ＸＸＸＩＩ）のケタールを、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、濃ＴＦＡ、ＨＣｌ、６ＮのＨ2ＳＯ4又はメチルスルホン酸などの強酸で処理することで、対応するケトン（ＸＸＸＩＸ）を生成させる。このスキームにおいて、Ｒ1はアリールであるか又はＣＨ2ＯＨで置換されたヘテロアリールである。
【０１７１】
最後に、式ＸＸＸの化合物を評価するために、オルト置換されたエステル又はカルバミン酸エステルを有するアリール及びヘテロアリールハロゲン化物を、−７８℃〜約０℃の温度にて、市販の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン、並びにｎ−ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムブロミドなどのメタレーション剤（metallating agent）と反応させ、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基で処理する。アリール及びヘテロアリールブロミドは、温度を−７８℃に近づけると一般的にｎ−ブチルリチウムと対になって付加される一方で、アリール及びヘテロアリールヨージドは、０℃により近い温度にて、より一般的にはイソプロピルマグネシウムブロミドと反応することを、当業者は認識するであろう。
【実施例】
【０１７２】
本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載の一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１７３】
実施例１：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：トルエン−４−スルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルエステル
【０１７４】
【化６１】
0005685581.tif 000063
【０１７５】
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｋａｙｓｅｒ，Ｍａｒｇａｒｅｔ  Ｍ．；Ｃｌｏｕｔｈｉｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６），７１（２２），８４２４〜８４３０の手順に従って調製，１１ｇ，７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、０℃にてゆっくりとＴＥＡ（１１ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）により、次いでＴｓＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１３．３ｇ，７０ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を２時間かけて室温に加温した。溶液をＤＣＭと水との間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）上のシリカゲルカラムによりこの固体を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１７６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
工程Ｂ：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ピリジン
【０１７８】
【化６２】
0005685581.tif 000064
【０１７９】
トルエン−４−スルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルエステル（前述の工程で調製したもの，３．２５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，９７５ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ2ＣＯ3（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．３６ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の存在下で３時間にわたって８０℃に加熱し、次いで冷却した。固体を濾別し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）上のシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物として、より極性の低い分画では２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ピリジンの白色の固体を、より極性の高い分画では１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの白色の固体を得た。
【０１８０】
１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），１．９０（ｍ，８Ｈ）。
【０１８１】
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ピリジン
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），２．０１（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８２】
工程Ｃ：１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０１８３】
【化６３】
0005685581.tif 000065
【０１８４】
１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの，約３００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を、室温で４時間にわたって１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで後処理し、ｐＨを中性に調整した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１８６】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１８７】
【化６４】
0005685581.tif 000066
【０１８８】
１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの，１５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドＨＣｌ塩（実施例２の工程Ｃで調製したもの，４００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を１０分にわたってＴＥＡ（３４０μＬ，２．４０ｍｍｏｌ）で処理し、更に室温にて４時間にわたってＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（Ａｌｄｒｉｃｈ，５１０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）で処理した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。有機層を分離し、水性層をクロロホルム／ＩＰＡ「カクテル」（約３：１，体積／体積）で３回抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより粗生成物を精製し、２種の表題化合物（より極性の低い異性体及びより極性の高い異性体）を白色の固体として得た。
【０１８９】
１ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０１９０】
１ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１９１】
実施例２：Ｎ−（｛１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノン
【０１９２】
【化６５】
0005685581.tif 000067
【０１９３】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ピリジン（実施例１の工程Ｂで調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０１９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９５】
工程Ｂ：３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９６】
【化６６】
0005685581.tif 000068
【０１９７】
３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡｓｔａＴｅｃｈ，１．２ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）及び（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ，１．５７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を、室温にて４時間にわたってＥＤＣＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）／ＨＯＢＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．２２ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）により処理した。反応溶液をＤＣＭと水との間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより黄色の油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１９９】
工程Ｃ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド遊離塩基，ＨＣｌ及びＴＦＡ塩
【０２００】
【化６７】
0005685581.tif 000069
【０２０１】
前述の工程で調製した３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を、室温にて４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた。反応物を更に４時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩（黄色の発泡体）として得た。
【０２０２】
３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１０ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を、１：１比のＴＦＡとＤＣＭの混合溶液（１０ｍＬ）に室温にて溶解させた。反応物を更に２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、表題化合物を過剰なＴＦＡを含有しているＴＦＡ塩（無色の油）として得た。
【０２０３】
ＭｅＯＨ中の塩をＮａ2ＣＯ3で一晩処理することにより、遊離塩基を得た。固体を濾過し、残留物を乾燥させて、分析的特性評価のための表題化合物を得た。概してＨＣｌ又はＴＦＡ塩を更なる反応について使用した。
【０２０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０５】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２０６】
【化６８】
0005685581.tif 000070
【０２０７】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノン（工程Ａで調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２０８】
２ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
２ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０  ９ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ０，５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
実施例３：Ｎ−（｛１−［４−（５−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−ブロモ−１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン及び５−ブロモ−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ピリミジン
【０２１１】
【化６９】
0005685581.tif 000071
【０２１２】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−ブロモ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２１３】
５−ブロモ−１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
５−ブロモ−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ピリミジン
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５５（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１５】
工程Ｂ：５−ブロモ−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン
【０２１６】
【化７０】
0005685581.tif 000072
【０２１７】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、５−ブロモ−１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２１８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ11ＢｒＮ2Ｏ2の質量計算値，２７１；実測値：２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（５−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２２０】
【化７１】
0005685581.tif 000073
【０２２１】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、５−ブロモ−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２３】
実施例４：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２２４】
【化７２】
0005685581.tif 000074
【０２２５】
完全水素モード（full hydrogen mode）下で、１０％のＰｄ／Ｃカートリッジを使用して、室温にてＮ−（｛１−［４−（５−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例３の工程Ｃで調製したもの，約１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）（連続フロー型の水素化リアクター）（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）を通過させた。得られた溶液を、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより濃縮、精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２２６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ3に対する質量計算値，４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
実施例５：Ｎ−（｛１−［４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノン
【０２２８】
【化７３】
0005685581.tif 000075
【０２２９】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、５−ブロモ−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ピリミジン（実施例３の工程Ａで調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２３０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５２（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｍ  １Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２３１】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２３２】
【化７４】
0005685581.tif 000076
【０２３３】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２３４】
５ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２３５】
５ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
実施例６：Ｎ−（｛１−［４−（６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及び４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ピリミジン
【０２３７】
【化７５】
0005685581.tif 000077
【０２３８】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２３９】
３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ3に対する質量計算値，２３６；実測値：２３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ピリミジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ3に対する質量計算値，２３６；実測値：２３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
工程Ｂ：３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【０２４２】
【化７６】
0005685581.tif 000078
【０２４３】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２４６】
【化７７】
0005685581.tif 000079
【０２４７】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２４８】
６ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４９】
６ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５０】
実施例７：Ｎ−（｛１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサノン
【０２５１】
【化７８】
0005685581.tif 000080
【０２５２】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ピリミジン（実施例６の工程Ａで調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２５３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，１９２；実測値：１９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２５５】
【化７９】
0005685581.tif 000081
【０２５６】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２５７】
７ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５８】
７ｂ：より極性の高い分画
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ3に対する質量計算値，４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
実施例８：Ｎ−（｛１−［４−（５−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２６０】
【化８０】
0005685581.tif 000082
【０２６１】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０２６３】
工程Ｂ：５−ヨード−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２６４】
【化８１】
0005685581.tif 000083
【０２６５】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（５−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２６８】
【化８２】
0005685581.tif 000084
【０２６９】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、５−ヨード−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２７０】
８ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０２７１】
８ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２７２】
実施例９：Ｎ−（｛１−［４−（５−エチニル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２７３】
【化８３】
0005685581.tif 000085
【０２７４】
アルゴン下、室温にて、Ｎ−（｛１−［４−（５−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例８の工程Ｃで調製したもの，４５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、エチニル−トリメチル−シラン（Ｆｌｕｋａ，１００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．０２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に混合した。反応物を一晩撹拌した。固体を濾別し、残留物を水とクロロホルム／ＩＰＡ「カクテル」（約３：１，体積／体積）の間で分画した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを室温にて３０分にわたってＴＢＡＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＨＦ中１．０Ｎ，２ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより残留物を精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０２７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０２７６】
実施例１０：Ｎ−（｛１−［４−（５−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２７７】
【化８４】
0005685581.tif 000086
【０２７８】
マイクロ波を照射することで、密閉した試験管内のＮ−（｛１−［４−（５−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例８の工程Ｃで調製したもの，３００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）／ＣｕＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、３０分にわたって１８０℃に加熱した。固体を濾別し、残留物を水とクロロホルム／ＩＰＡ「カクテル」（約３：１，ｖ／ｖ）の間で分画した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより粗生成物を精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０２７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８０】
実施例１１：Ｎ−（｛１−［４−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−５−メチル−ピリジン
【０２８１】
【化８５】
0005685581.tif 000087
【０２８２】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２８３】
１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ19ＮＯ3に対する質量計算値，２４９；実測値：２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−５−メチル−ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ19ＮＯ3の質量計算値：２４９；実測値：２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
工程Ｂ：５−メチル−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２８６】
【化８６】
0005685581.tif 000088
【０２８７】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２８８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０２８９】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２９０】
【化８７】
0005685581.tif 000089
【０２９１】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、５−メチル−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５２（  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
実施例１２：Ｎ−（｛１−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノン
【０２９４】
【化８８】
0005685581.tif 000090
【０２９５】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−５−メチル−ピリジン（実施例１１の工程Ａで調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２９６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ15ＮＯ2に対する質量計算値：２０５．１１；実測値：２０６．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２９８】
【化８９】
0005685581.tif 000091
【０２９９】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３００】
１２ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６〜５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｓ．，２Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．６４（ｍ，６Ｈ）。
【０３０１】
１２ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１〜４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ），１．３６〜１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０３０２】
実施例１３：Ｎ−（｛１−［４−（３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−３−メトキシ−ピリジン
【０３０３】
【化９０】
0005685581.tif 000092
【０３０４】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３０５】
１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，８Ｈ）。
【０３０６】
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−３−メトキシ−ピリジン：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
工程Ｂ：３−メトキシ−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３０８】
【化９１】
0005685581.tif 000093
【０３０９】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０３１１】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３１２】
【化９２】
0005685581.tif 000094
【０３１３】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、３−メトキシ−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３１４】
１３ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０３１５】
１３ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０３１６】
実施例１４：Ｎ−（｛１−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノン
【０３１７】
【化９３】
0005685581.tif 000095
【０３１８】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−３−メトキシ−ピリジン（実施例１３の工程Ａで調製したもの）を脱保護することで、白色の固体として表題化合物を調製した。
【０３１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０３２０】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３２１】
【化９４】
0005685581.tif 000096
【０３２２】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０３２４】
実施例１５：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３２５】
【化９５】
0005685581.tif 000097
【０３２６】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），１．９０（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３２９】
【化９６】
0005685581.tif 000098
【０３３０】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３３１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ13ＮＯ3に対する質量計算値，２０７；実測値：２０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３３３】
【化９７】
0005685581.tif 000099
【０３３４】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３３５】
１５ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０３３６】
１５ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ９．１２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０３３７】
実施例１６：Ｎ−（｛１−［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【０３３８】
【化９８】
0005685581.tif 000100
【０３３９】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、塩基としてｔ−ＢｕＯＫ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、ピリジン−４−オールから表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６．７８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０３４１】
工程Ｂ：１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【０３４２】
【化９９】
0005685581.tif 000101
【０３４３】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３４４】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ13ＮＯ2に対する質量計算値，１９１；実測値：１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３４６】
【化１００】
0005685581.tif 000102
【０３４７】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０５  ９ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
実施例１７：Ｎ−（｛１−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−３−メチル−ピリジン
【０３５０】
【化１０１】
0005685581.tif 000103
【０３５１】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３５２】
１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ19ＮＯ3に対する質量計算値：２４９．１４；実測値：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−３−メチル−ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ19ＮＯ3に対する質量計算値：２４９．１４；実測値：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
工程Ｂ：４−（３−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノン
【０３５５】
【化１０２】
0005685581.tif 000104
【０３５６】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−３−メチル−ピリジン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３５７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ15ＮＯ2に対する質量計算値：２０５．１１；実測値：２０６．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３５９】
【化１０３】
0005685581.tif 000105
【０３６０】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（３−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３６１】
１７ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６〜６．２１（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０〜４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．２３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８０〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２〜１．６４（ｍ，４Ｈ）
【０３６２】
１７ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ．，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．００〜４．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７〜２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．７１〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４８〜１．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０３６３】
実施例１８：Ｎ−（｛１−［４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−メチル−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３６４】
【化１０４】
0005685581.tif 000106
【０３６５】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１７の工程Ａで調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：２．６６（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０８〜２．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０３６７】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３６８】
【化１０５】
0005685581.tif 000107
【０３６９】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、３−メチル−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３７０】
１８ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４〜８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６３〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４１〜７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６４〜３．７７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９８〜２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３７１】
１８ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３〜７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３〜６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１７〜２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１２〜１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０３７２】
実施例１９：Ｎ−（｛１−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−４−メチル−ピリジン
【０３７３】
【化１０６】
0005685581.tif 000108
【０３７４】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３７５】
１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ21ＮＯ3に対する質量計算値：２５１．１５；実測値：２５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−４−メチル−ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ19ＮＯ3に対する質量計算値：２４９．１４；実測値：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
工程Ｂ：４−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノン
【０３７８】
【化１０７】
0005685581.tif 000109
【０３７９】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−４−メチル−ピリジン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３８０】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ15ＮＯ2に対する質量計算値：２０５．１１；実測値：２０６．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３８２】
【化１０８】
0005685581.tif 000110
【０３８３】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５〜８．００（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ），４．４７〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１６〜４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０４〜２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２〜１．６３（ｍ，４Ｈ）。
【０３８５】
実施例２０：Ｎ−（｛１−［４−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−メチル−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３８６】
【化１０９】
0005685581.tif 000111
【０３８７】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１９の工程Ａで調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３８８】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３８９】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３９０】
【化１１０】
0005685581.tif 000112
【０３９１】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−メチル−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７〜４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７３〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０３９３】
実施例２１：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３９４】
【化１１１】
0005685581.tif 000113
【０３９５】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３９６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ16Ｆ3ＮＯ3の質量計算値：３０３．１１；実測値：３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
工程Ｂ：１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３９８】
【化１１２】
0005685581.tif 000114
【０３９９】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４００】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７〜３．９５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４０１】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４０２】
【化１１３】
0005685581.tif 000115
【０４０３】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４０４】
２１ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９〜５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７０〜３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８３〜１．９８（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０４０５】
２１ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９〜５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４５〜４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６２〜３．７４（ｍ，２Ｈ），２．９６〜３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０６】
実施例２２：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−クロロ−１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４０７】
【化１１４】
0005685581.tif 000116
【０４０８】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−ヒドロキシ−５−クロロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９〜５．０４（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．９４（ｍ，８Ｈ）。
【０４１０】
工程Ｂ：１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−５−クロロ（chlorol）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４１１】
【化１１５】
0005685581.tif 000117
【０４１２】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、５−クロロ−１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４１３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ12Ｆ3ＣｌＮＯ3の質量計算値：２２５．１１；実測値：２２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−５−クロロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４１５】
【化１１６】
0005685581.tif 000118
【０４１６】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４１７】
２２ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３〜４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５０〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７０〜１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４６〜１．６３（ｍ，４Ｈ）。
【０４１８】
２２ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５〜４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５０〜４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１〜２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６９〜１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４７〜１．６３（ｍ，４Ｈ）。
【０４１９】
実施例２３：Ｎ−（｛１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ピリダジン
【０４２０】
【化１１７】
0005685581.tif 000119
【０４２１】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、ピリダジン−３−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．９０〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８〜５．０４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．０４〜２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．９３（ｍ，６Ｈ）。
【０４２３】
工程Ｂ：４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサノン
【０４２４】
【化１１８】
0005685581.tif 000120
【０４２５】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ピリダジン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４２６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８〜５．０４（ｍ，１Ｈ），２．４９〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．１１〜２．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０４２７】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４２８】
【化１１９】
0005685581.tif 000121
【０４２９】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４３０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５〜７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１〜５．０４（ｍ，１Ｈ），４．４３〜４．５６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０３〜２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０４３１】
実施例２４：Ｎ−（｛１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０４３２】
【化１２０】
0005685581.tif 000122
【０４３３】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、塩基としてＮａＨを使用して、イソインドール−１，３−ジオン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０４３５】
工程Ｂ：２−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０４３６】
【化１２１】
0005685581.tif 000123
【０４３７】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４３８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ13ＮＯ3に対する質量計算値，２４３；実測値：２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４４０】
【化１２２】
0005685581.tif 000124
【０４４１】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、２−（４−オキソ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４４２】
２４ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ）。
【０４４３】
２４ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０４４４】
実施例２５：Ｎ−（｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オン及び３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【０４４５】
【化１２３】
0005685581.tif 000125
【０４４６】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、ベンゾイソオキサゾール−３−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４４７】
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オン
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７〜４．１５（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４８】
３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７〜４．１５（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４９】
工程Ｂ：４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）−シクロヘキサノン
【０４５０】
【化１２４】
0005685581.tif 000126
【０４５１】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１〜７．３６（ｍ，１Ｈ），５．１４〜５．４０（ｍ，１Ｈ），２．５９〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４１〜２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２７〜２．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０４５３】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４５４】
【化１２５】
0005685581.tif 000127
【０４５５】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４５６】
２５ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．３０（ｍ，１Ｈ），４．９８〜５．１１（ｍ，１Ｈ），４．４４〜４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６〜１．６２（ｍ，４Ｈ）
【０４５７】
２５ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８〜４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７〜１．６５（ｍ，４Ｈ），１．１３〜１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０４５８】
実施例２６：Ｎ−（｛１−［４−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オン
【０４５９】
【化１２６】
0005685581.tif 000128
【０４６０】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オン（実施例２５の工程Ａで調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９〜５．０１（ｍ，１Ｈ），２．５５〜２．６１（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．３７（ｍ，４Ｈ）。
【０４６２】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４６３】
【化１２７】
0005685581.tif 000129
【０４６４】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４６５】
２６ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．６９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３〜４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１３〜２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０４６６】
２６ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０８〜８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５３〜４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．５３（ｍ，２Ｈ），４．１３〜４．２２（ｍ，２Ｈ），３．５３〜３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９８〜３．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．１６〜１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８７〜１．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０４６７】
実施例２７：Ｎ−（｛１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０４６８】
【化１２８】
0005685581.tif 000130
【０４６９】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−メチル−ピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１  ９ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０４７１】
工程Ｂ：４−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノン
【０４７２】
【化１２９】
0005685581.tif 000131
【０４７３】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０４７５】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４７６】
【化１３０】
0005685581.tif 000132
【０４７７】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４７８】
２７ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０４７９】
２７ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０４８０】
実施例２８：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−ヨード−１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０４８１】
【化１３１】
0005685581.tif 000133
【０４８２】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、４−ヨード−ピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４８３】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．９０〜４．００（ｍ，４Ｈ），１．９８〜２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８２〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４８４】
工程Ｂ：４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノン
【０４８５】
【化１３２】
0005685581.tif 000134
【０４８６】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、４−ヨード−１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｔｔ，Ｊ＝１０．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７〜２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３７〜２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０４８８】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４８９】
【化１３３】
0005685581.tif 000135
【０４９０】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４９１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５〜４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２〜２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０２〜２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０４９２】
実施例２９：３−トリフルオロメチル−Ｎ−（｛１−［４−（４−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド
【０４９３】
【化１３４】
0005685581.tif 000136
【０４９４】
Ｎ−（｛１−［４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２８で調製したもの，１２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（Ｆｌｕｋａ，２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｌ2）ｄｐｐｆ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（５６ｕＬ，０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、一晩８０℃に加熱した。反応物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンとＮＨ3／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０４９５】
２９ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１〜７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．４４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５〜４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４〜２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９０〜２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３３〜１．５３（ｍ，４Ｈ），−０．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０４９６】
２９ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９〜３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５４〜１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０４９７】
実施例３０：Ｎ−（｛１−［４−（４−エチニル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４９８】
【化１３５】
0005685581.tif 000137
【０４９９】
３−トリフルオロメチル−Ｎ−（｛１−［４−（４−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド（実施例２９で調製したもの，５２．５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ，４７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した後、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンと７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ）により精製することで、表題化合物を白色の固体として得た。
【０５００】
３０ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１〜７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．６４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０５０１】
３０ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．１９〜４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５４〜３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２４〜３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ），２．３４〜２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８４〜１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４０〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０５０２】
実施例３１：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−イミダゾール−１−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−イミダゾール
【０５０３】
【化１３６】
0005685581.tif 000138
【０５０４】
還流凝縮器に取り付けたフラスコ内で、０℃の、イミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０．０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ，鉱油中６０％，３００ｍｇ）を添加し、反応物を室温に加温した後、１００℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン溶液とＮＨ3／ＭｅＯＨ）により精製することで、表題化合物を黄色の油として得た。
【０５０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．００〜２．１４（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６９〜１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０５０６】
工程Ｂ：４−イミダゾール−１−イル−シクロヘキサノン
【０５０７】
【化１３７】
0005685581.tif 000139
【０５０８】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−イミダゾール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７６〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．７４（ｍ，２Ｈ）
【０５１０】
工程Ｃ：Ｎ−｛［１−（４−イミダゾール−１−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５１１】
【化１３８】
0005685581.tif 000140
【０５１２】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−イミダゾール−１−イル−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５１３】
３１ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５〜２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５１〜１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０５１４】
３１ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ．，１２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２〜３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０５〜２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０５１５】
実施例３２：Ｎ−｛［１−（４−インダゾール−１−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０５１６】
【化１３９】
0005685581.tif 000141
【０５１７】
実施例３１の工程Ａに記載の手順を用いて、インダン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．９２〜４．０５（ｍ，４Ｈ），２．３２〜２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０１〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９１〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０５１９】
工程Ｂ：４−インダゾール−１−イル−シクロヘキサノン
【０５２０】
【化１４０】
0005685581.tif 000142
【０５２１】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−インダゾール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６〜２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．６４（ｍ，４Ｈ），２．３１〜２．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０５２３】
工程Ｃ：Ｎ−｛［１−（４−インダゾール−１−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５２４】
【化１４１】
0005685581.tif 000143
【０５２５】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−インダゾール−１−イル−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５２６】
３２ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０６〜７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６〜４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９〜３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３２〜２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５２７】
３２ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７１〜７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５７〜６．７２（ｍ，１Ｈ），４．５１〜４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３８〜４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５〜３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３２〜２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２０〜１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０５２８】
実施例３３：Ｎ−（｛１−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ベンゾ［１，３］ジオキソール
【０５２９】
【化１４２】
0005685581.tif 000144
【０５３０】
実施例３１の工程Ａに記載の手順を用いて、セサモール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．５３〜６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６〜６．３１（ｍ，１Ｈ），５．５７〜５．６９（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），２．１０〜２．２６（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５３２】
工程Ｂ：４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−シクロヘキサノン
【０５３３】
【化１４３】
0005685581.tif 000145
【０５３４】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５３５】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ14Ｏ4に対する質量計算値：２３４．０９；実測値：２３５．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５３７】
【化１４４】
0005685581.tif 000146
【０５３８】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．７７（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｓ．，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０〜３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５４０】
実施例３４：Ｎ−（｛１−［４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール
【０５４１】
【化１４５】
0005685581.tif 000147
【０５４２】
実施例１の工程Ｂに記載の手順を用いて、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３９（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９〜４．０４（ｍ，４Ｈ），２．０４〜２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９１〜２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０５４４】
工程Ｂ：４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキシ）−シクロヘキサノン
【０５４５】
【化１４６】
0005685581.tif 000148
【０５４６】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３〜５．６２（ｍ，Ｊ＝５．６，３．１，３．１，３．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３４〜２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０５４８】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５４９】
【化１４７】
0005685581.tif 000149
【０５５０】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキシ）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５５１】
３４ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８〜７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．４３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ），４．４２〜４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０８  −４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６４〜３．８１（ｍ，２Ｈ），３．０８〜３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４５〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０５５２】
３４ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７〜７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１〜４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ），３．６８〜３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３７  −３．４４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５９〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１３〜１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０５５３】
実施例３５：ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−アミド
工程Ａ：｛４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５４】
【化１４８】
0005685581.tif 000150
【０５５５】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｓｔａ）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５５６】
シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０５５７】
工程Ｂ：Ｎ−｛［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドＴＦＡ塩
【０５５８】
【化１４９】
0005685581.tif 000151
【０５５９】
｛４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（より極性の低い異性体，前述の工程で調製したもの，５．６ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ及びＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温にて４時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧下で乾燥させ、表題化合物を無色の油として得た。
【０５６０】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ19Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ2に対する質量計算値，３９８；実測値：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６１】
工程Ｃ：ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０５６２】
【化１５０】
0005685581.tif 000152
【０５６３】
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，７４ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製したもの，２００ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１７０μＬ，１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に０℃にて添加した。反応物を更に２時間にわたって撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。次いで反応物をＤＣＭと水との間で分画した。有機層を分離し、水性層をクロロホルム／ＩＰＡ「カクテル」（約３：１，体積／体積）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０５６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，６Ｈ）。
【０５６５】
実施例３６：Ｎ−（｛１−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ウレイド）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５６６】
【化１５１】
0005685581.tif 000153
【０５６７】
５−イソシアナト−ベンゾ［１，３］ジオキソール（Ａｌｄｒｉｃｈ，５０ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドＴＦＡ塩（１５０ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２７μＬ，０．９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）に室温にて添加した。反応物を一晩撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。次いで反応物をＤＣＭと水との間で分画した。有機層を分離し、水性層をクロロホルム／ＩＰＡ「カクテル」（約３：１，体積／体積）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０５６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０５６９】
実施例３７：Ｎ−（｛１−［４−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５７０】
【化１５２】
0005685581.tif 000154
【０５７１】
Ｎ−｛［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（実施例３５の工程Ｂで調製したもの，０．２４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．２１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）及びアセトニルアセトン（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．０６ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、揮発性有機物を蒸発させて除去した。残留物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過及び蒸発により粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製することで、白色の固体としてシス異性体を得た。
【０５７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１３（１Ｈ，ｓ），８．００〜８．０２（１Ｈ，ｄ），７．７９〜７．８１（１Ｈ，ｄ），７．５８〜７．６２（１Ｈ，ｔ），２．２３〜７．２７（１Ｈ，ｍ），６．７２〜６．７４（１Ｈ，ｄ），５．７３（２Ｈ，ｓ），４．５３〜４．５８（１Ｈ，ｍ），４．１７〜４．１８（２Ｈ，ｄ），３．８４〜３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６１〜３．６５（２Ｈ，ｍ），２．８１〜２．８５（２Ｈ，ｍ），２．２５〜２．３５（８Ｈ，ｍ），１．３７〜１．７７（６Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５７３】
実施例３８：
工程Ａ：
【０５７４】
【化１５３】
0005685581.tif 000155
【０５７５】
イソ−プロピル−マグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＨＦ中２．０Ｍ，１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を、２−ヨード−安息香酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．００ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃にてゆっくりと滴加した。添加後に、反応物を更に３０分にわたって撹拌した。０℃にて、反応混合物に１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．００ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を更に２時間にわたって撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、室温に加温した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの固体を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０５７６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ）。
【０５７７】
工程Ｂ：
【０５７８】
【化１５４】
0005685581.tif 000156
【０５７９】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、実施例３８の工程Ａの生成物を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５８０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０５８１】
工程Ｃ：
【０５８２】
【化１５５】
0005685581.tif 000157
【０５８３】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、実施例３８の工程Ｂで調製したケトン及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５８４】
３８ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０５８５】
３８ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ０，２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０５８６】
実施例３９：
工程Ａ：
【０５８７】
【化１５６】
0005685581.tif 000158
【０５８８】
４−オキソ−１−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．００ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）を、還流条件下で４時間にわたってＤＰＰＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１８．３ｍｍｏｌ）／ＴＥＡ（２．５６ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）／トルエン（１０ｍＬ）で処理した。反応物を室温に冷却した後、１ＮのＨＣｌ水溶液（約５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムとＤＣＭの間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの固体を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０５８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３０（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０５９０】
工程Ｂ：
【０５９１】
【化１５７】
0005685581.tif 000159
【０５９２】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、実施例３９の工程Ａのケトン及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５９３】
３９ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体，
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０５９４】
３９ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０５９５】
実施例４０：
工程Ａ：
【０５９６】
【化１５８】
0005685581.tif 000160
【０５９７】
（２−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．００ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｎ，１９ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）を−７８℃にてゆっくりと滴加した。添加後に、反応物を更に３０分にわたって撹拌した。−７８℃にて、反応混合物に１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．８９ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を更に２時間にわたって撹拌し、室温に加温した。固体ｔ−ＢｕＯＫ（Ａｌｄｒｉｃｈ，約４ｇ，３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの固体を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０５９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ  ４Ｈ），２．２０（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５９９】
工程Ｂ：
【０６００】
【化１５９】
0005685581.tif 000161
【０６０１】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、前述の工程で調製したアセタールを脱保護することで、生成化合物を白色の固体として調製した。
【０６０２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０６０３】
工程Ｃ：
【０６０４】
【化１６０】
0005685581.tif 000162
【０６０５】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、工程Ｂのケトン及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６０６】
４０ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０６０７】
４０ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，６Ｈ）。
【０６０８】
実施例４１：Ｎ−［（１−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−フェニル］−メタノール
【０６０９】
【化１６１】
0005685581.tif 000163
【０６１０】
実施例３８の工程Ａに記載の手順を用いて、（２−ヨード−フェニル）−メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６１１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ18Ｏ3の質量計算値：２４６．１３；実測値：２４７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
工程Ｂ：３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−オン
【０６１３】
【化１６２】
0005685581.tif 000164
【０６１４】
［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−フェニル］−メタノール（１ｇ，４．０６ｍｍｏｌ，前述の工程で調製したもの）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（８ｍＬ）を添加し、室温にて２時間にわたって撹拌した後、減圧下で溶媒を除去することで、表題化合物を得た。
【０６１５】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ14Ｏ2の質量計算値：２０２．０２；実測値：２０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
工程Ｃ：Ｎ−［（１−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサ−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６１７】
【化１６３】
0005685581.tif 000165
【０６１８】
実施例１の工程Ｄに記載の手順を用いて、工程Ｂのケトン及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２の工程Ｃで調製したもの）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６１９】
４１ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０８〜８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９７〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．５１〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５９〜３．７３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９０〜２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５１〜１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ）。
【０６２０】
４１ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９６〜８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．２２（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４８〜４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７〜３．７４（ｍ，２Ｈ），２．８３〜３．０２（ｍ，２Ｈ），１．８９〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４９〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６２１】
実施例４２：インビトロでの生物学的データ
本発明の化合物を、種々の代表的な生物試験にかけた。
【０６２２】
これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。
【０６２３】
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ヒト単球細胞系統ＴＨＰ−１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．，ＵＳＡ）から得た。３７℃の加湿５％ＣＯ2雰囲気中で１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｕｍ−細胞培養用増殖培地）でＴＨＰ−１細胞を増殖させた。細胞密度を０．５×１０6細胞数／ｍＬの間に維持した。
【０６２４】
９６ウェルプレートを用い、様々な濃度の、未標識のＭＣＰ−１（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．））又は試験化合物のいずれかの存在下で、ＴＨＰ−１細胞を０．５ｎＭの125Ｉで標識されたＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））と共に３０℃にて２時間にわたって培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０をそれぞれのウェルに加えた。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ，Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））で計数した。全ての値からブランク値（緩衝液のみの値）を減算し、薬剤処理値を分散媒処理値と比較した。１μＭの冷却ＭＣＰ−１を非特異性結合に使用した。
【０６２５】
表１は、本発明の試験化合物のために得られた、ＣＣＲ２へのＭＣＰ−１の結合の阻害に関するＩＣ50値を列挙する。特定の化合物についてＩＣ50値が得られなかった場合、阻害率は２５μＭの試験濃度において提供される。
【０６２６】
表１
ＭＣＰ−１結合阻害時のＩＣ50（μＭ）
【０６２７】
【表２】
0005685581.tif 000166
【０６２８】
実施例４３：動物
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注入した標的１２９Ｓｖ／Ｅｖｂｒｄ胚幹細胞クローンを使用して、マウスＣＣＲ２ノックアウト／ヒトＣＣＲ２ノックインマウスを作成した。ｈＣＣＲ２転写産物の発現を、ホモ接合ｈＣＣＲ２ノックインマウスからの脾臓及び血液の全ＲＮＡ上で行われた定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により確認した。トランスジェニックマウスを、１２時間の明／１２時間の暗のサイクルが維持される、特定病原フリーの、温度制御された施設に収容した。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有した。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認された。
【０６２９】
実施例４４：マウスのインビボでの細胞遊走アッセイ
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄにて経口投与する。動物に麻酔及び開腹手術を行う。小腸の遠位ループ（長さ５ｃｍ）を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトＭＣＰ−１（１ｍｇ／１００ｍｌ無菌ＰＢＳ）又はＰＢＳ単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。２４時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を１００％ＥｔＯＨ中で短時間固定した後、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。１０ｍｐｋ、Ｐ．Ｏ．ｂｉｄにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が３０％に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。
【０６３０】
実施例４５：マウスにおけるチオグリコレート誘発による腹膜炎
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ経口投与する。１時間後、動物に無菌チオグリコレート（２５ｍＬ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ）を腹腔内注射して腹膜炎を誘発させる。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。７２時間の時点で、腹膜腔を１０ｍＬの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を用い腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ＣＣＲ２アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。
【０６３１】
実施例４６：ＭＣＰ−１誘発によるマウス気道への単球のリクルートメント
動物を、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）で経口処置する。１時間後、動物に無菌生理食塩中の４μｇのＭＣＰ−１を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。４８時間後、マウスを麻酔溶液（Ｓｌｅｅｐａｗａｙ−ペントバルビタールナトリウム）の腹腔内注射により安楽死させる。３ｍＭのＥＤＴＡを含有する１．４ｍｌの氷冷ＰＢＳを使用して、全気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。顕微鏡を使用してＢＡＬ洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数（単球／マクロファージ及びリンパ球を含む）の変化を比較することにより、阻害率を計算する。阻害率が３０％に達した場合、化合物は有効と見なされる。
【０６３２】
実施例４７：マウスにおいて高脂肪飼料により誘発された肥満及びインスリン抵抗性
脂質からおよそ６０％のカロリーを引き出す高脂肪飼料（Ｄ−１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）により、７週齢のマウスを１０〜２４週間にわたり肥満を誘発する。７週齢までの間、マウスにはカロリーの５％が脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。マウスを、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）により経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量（Body mass）をＮＭＲ分析装置（Ｂｕｒｋｅｒ  ＭｉｎｉＳｐｅｃ）により測定した。３時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン（１．５Ｕ／ｋｇ）の腹腔内ボーラス注射後、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを使用して、注射の前及び注射から１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩（１７時間）の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖（１ｇ／ｋｇ）の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から１５、３０、６０、９０、１２０分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストによる４０日間の処置後、マウスをＣＯ2により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。
【０６３３】
実施例４８：アレルギー性喘息のマウスモデル
０日目及び５日目に、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１ｍｇのＩｍｊｅｃｔ（登録商標）に吸収させた１０μｇの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）を腹腔内注射することにより、マウスを感作する。対照動物にはＰＢＳを腹腔内投与した。１２、１６及び２０日目に、超音波ネブライザーによる０．５％  ＯＶＡエアロゾルの１０分間の吸入によりＯＶＡ免疫化動物を曝露した。対照動物を同様にＰＢＳにより曝露した。ＯＶＡ感作マウスには、ビヒクル（０．５％  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）又はＣＣＲ２アンタゴニストを９〜２０日目に１日２回、２１日目に１日１回、すなわち屠殺の２時間前に、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにて経口的に与える。デキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）及びモンテルカスト（１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に与える。２１日目の、ＣＣＲ２化合物の最終投与から２時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Ｂｕｘｃｏ全身プレチスモグラフを使用して測定する。２１日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し（１ｍＬ）、全細胞を計数する。Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全ＢＡＬ白血球カウント（及び好酸球カウント）の阻害率を計算する。阻害率が３０％に達した場合、化合物は有効と見なされる。
【０６３４】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。