(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３１】
0005741574.tif 000086
［式中、
Ａは、Ｎであり；
Ｂは、Ｃ又はＮであり；
Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、アミノ、モノ−若しくはジメチルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール又はＣ３−１０シクロアルキルであって、それぞれ場合により１〜３個のＲ７で置換されており；
Ｒ３は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又はＣ３−１０シクロアルキルであって、それぞれ場合により１〜３個のＲ８で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−２アルキル及びフェニルから選択され；
Ｒ７は、−ＯＨ、オキソ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル又はベンジルであって、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシは、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており、そして該Ｒ７の各ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル又はベンジルは、場合により１〜３個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）ｍ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アシル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＨ、ヒドロキシＣ１−６アルキル又は−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、又はフェニルであって、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はアルコキシは、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており； 
Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びＣ１−６アルコキシカルボニルから独立に選択され；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、１であり；
下記：
【化３２】
0005741574.tif 000087
に示される記号は、単結合である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
以下：
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
５−クロロ−１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸（２−｛４−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−メチル−アミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛（Ｓ）−３−メチル−４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛（Ｓ）−４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を含む、慢性関節リウマチの処置に使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＣＸＣＲ３のアンタゴニストとして有用であり、ひいてはＣＸＣＲ３とそのリガンドの相互作用により仲介又は維持される種々の疾患及び障害（多発性硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患及びアテローム動脈硬化症を包含する）を処置するのに有用である、複素環化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の処置におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の製造法、並びにこれらの製造法において有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のサブクラスである、ケモカイン受容体は、Ｔ細胞及び他の白血球の表面で発現される。ケモカイン受容体とそのリガンドとの相互作用は、炎症部位への白血球の遊走において重要な役割を果たす（A.D. Luster, New Engl. J. Med., 1998, 338, 436）。ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３は、ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１）で優先的に発現されるが、またナチュラルキラー細胞及び樹状細胞の一部にも見い出される。ＣＸＣＲ３の３種の主要なケモカインリガンドが同定されている：Ｍｉｇ（γ−ＩＦＮにより誘導されるモノカイン／ＣＸＣＬ９）、ＩＰ−１０（γ−インターフェロン誘導性タンパク質）及びＩ−ＴＡＣ（ＩＦＮ誘導性Ｔ細胞α化学誘引物質／ＣＸＣＬ１１）（K.E. Cole et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 2009; Y. Weng et al., J. Biol.Chem., 1998, 273, 18288）。
【０００３】
多発性硬化症（T.L. Sorenson et al., J. Clin. Invest., 1999, 103, 807）、慢性関節リウマチ（S. Qin et al., J. Clin. Invest., 1998, 101, 746）、乾癬（J. Flier et al., J. Pathol., 2001, 194, 398）及び炎症性腸疾患（Y.H. Yuan et al., Inflamm. Bowel Dis., 2001, 7, 281）の患者からの炎症病変を包含する、多数の病変部の組織学的評価により、ＣＸＣＲ３を有するＴ細胞の頻度の増加を伴うＣＸＣＲ３リガンドの高度発現が証明されている。このことは、ＣＸＣＲ３及びそのリガンドの発現が極めて低い、大部分の正常組織に見られることと好対照をなしている。この相関性の証拠は、Ｔｈ１介在性慢性炎症におけるＣＸＣＲ３の役割を示唆している。
【０００４】
ＣＸＣＲ３及びＩＰ−１０欠損マウスによる研究もまた、Ｔｈ１介在性疾患におけるＣＸＣＲ３及びＩＰ−１０の役割を示唆する。例えば、１つの研究においてＣＸＣＲ３−／−マウスは、同種移植片拒絶に対して著しい耐性を示した（W.W. Hancock et al., J. Exp. Med., 2000, 192, 1515）。別の研究において、ＩＰ−１０欠損マウスは、大腸炎の発症に対して防御を示した（U.P. Singh et al., J. Immunol., 2003, 171, 1401）。疾患のメディエーターとしてのＣＸＣＲ３及びＩＰ−１０の役割の更に別の証拠は、遮断抗体を利用した研究により提供されている。例えば、アジュバント誘発関節炎のラットモデル（I. Salomon et al., J. Immunol., 2002, 169, 2685）において、自己ＩＰ−１０を過剰発現させるためのＤＮＡワクチンアプローチを利用することにより、自己−ＩＰ−１０抗体の産生を誘導した。これらの抗体は、ＩＰ−１０に対して特異的であり、他の炎症性サイトカイン又はケモカイン（Ｍｉｇ及びＩ−ＴＡＣを包含する）とは交差反応しない。このワクチンでの前処理は、ラットを重篤な関節炎の発症から保護し、そして症状の寛解までの時間を短縮した。更に、ワクチン接種ラットからのアフィニティー精製した抗−ＩＰ−１０は、新しく罹患したラットに防御を治療的に伝達することができた。別の研究では、このワクチンアプローチは、多発性硬化症のマウスモデルにおいて疾患を抑制することに成功した（G. Wildbaum et al., J. Immunol., 2002, 168, 5885）。
【０００５】
肺炎症の研究（N. Li et al., Acta Pharmacol. Sinica, 2008, 29, 14）では、ＣＸＣＲ３ノックアウトマウスは、たばこの煙で誘発された肺損傷において野生型マウスに比較して、炎症の軽減、更には炎症性Ｔ細胞の流入低下を示した。同様に、腎毒性腎炎のモデルでは、ＣＸＣＲ３ノックアウトマウスは、野生型マウスに比較して、Ｔ細胞の流入減少、比較的軽度の腎炎及び腎機能の改善を示した（U. Panzer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2007, 18, 2071）。よってＣＸＣＲ３は、ＣＯＰＤのような炎症性肺疾患及び炎症性腎疾患においてある役割を果たしうる。
【０００６】
上に引用されたような研究は、ＣＸＣＲ３の阻害薬が、ＣＸＣＲ３介在性細胞動員が役割を果たす、炎症性及び自己免疫性疾患（多発性硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ及び腎疾患を包含する）を処置するのに有用であろうことを示唆している。
【０００７】
最近の研究はまた、ＣＸＣＲ３がアテローム動脈硬化症の病理発生に関係していると見なしている。１つの研究（F. Mach et al., J. Clin. Invest., 1999, 104, 1041）において、ＣＸＣＲ３は、ヒトのアテローム動脈硬化病変部内の全てのＴリンパ球で発現されることが見い出された。リガンドのＩＰ１０、Ｍｉｇ及びＩ−ＴＡＣは、内皮細胞及び平滑筋細胞（Ｍｉｇ及びＩ−ＴＡＣ）並びにマクロファージ（ＩＰ１０）を包含する、病変関連細胞内で全て見い出されたが、このことは、これらのリガンドが、アテローム発生における血管壁病変部内の活性化Ｔリンパ球の動員においてある役割を果たすことを示唆している。処置せずに放置して進行させると、アテローム動脈硬化症は、動脈の内径の狭窄及びプラーク破綻をもたらすことがあり、ひいては冠動脈性心疾患、心筋梗塞及び卒中に至ることがある（J. Sanz and Z. A. Fayad, Nature, 2008, 451, 953）。
【０００８】
更に別の証拠は、マウスにおける遺伝子欠失研究に由来している。ＡｐｏＥ−／−バックグラウンドでのＣＸＣＲ３欠失は、高コレステロール食で１０週間後のアテローム動脈硬化病変形成の著しい減少をもたらした（N.R. Veillard et al., Circulation, 2005, 112, 870）。更に、ＡｐｏＥ−／−バックグラウンドでのＣＸＣＲ３リガンドのＩＰ−１０の欠失は、同様にアテローム動脈硬化病変体積を減少させた（E. Heller et al., Circulation, 2006, 113, 2301）。更に最近になって、ＣＸＣＲ３アンタゴニストであるNBI-74330が、ＬＤＬ受容体ノックアウトモデルに予防的に投与された。ＡｐｏＥ−／−におけるＣＸＣＲ３欠失試験の結果と同様に、NBI-74330は、アテローム動脈硬化病変形成を著しく軽減させた（E.J.A. van Wanrooij et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2008, 28, 251）。
【０００９】
種々の炎症性及び自己免疫性疾患、更にはアテローム動脈硬化症の病因にＣＸＣＲ３とそのリガンドの相互作用が関係しているとする、上に引用されたような研究の結果として、この相互作用のアンタゴニストを発見すべく相当な努力が払われている。低分子アンタゴニスト、抗体及び修飾リガンドを包含する、幾つかの阻害薬が科学文献に報告されている（例えば、J.C. Medina et al., Ann. Rep. Med. Chem., 2005, 40, 215を参照のこと）。しかし現在まで、どのＣＸＣＲ３アンタゴニストも市販薬として承認されていない。
【００１０】
発明の簡単な要約
本発明は、ＣＸＣＲ３とそのリガンドの相互作用を遮断し、ひいてはＣＸＣＲ３の活性により仲介又は維持される疾患及び障害（多発性硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、腎疾患、並びにアテローム動脈硬化症、心筋梗塞及び卒中を包含する）を処置するのに有用な、新規な化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の処置におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の製造方法、並びにこれらの製造法において有用な中間体に関する。
【００１１】
発明の詳細な説明
その最も広い実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
0005741574.tif 000002
［式中、
Ａは、Ｃ又はＮであり；
Ｂは、Ｃ又はＮであり；
Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−であるか、又は存在せず；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、アミノ、モノ−若しくはジメチルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール又はＣ３−１０シクロアルキルであって、それぞれ場合により１〜３個のＲ７で置換されており；
Ｒ３は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又はＣ３−１０シクロアルキルであって、それぞれ場合により１〜３個のＲ８で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−２アルキル及びフェニルから選択されるか；又はＲ５及びＲ６は、一緒になってエチル橋を形成してもよく；」
Ｒ７は、−ＯＨ、オキソ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル又はベンジルであって、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシは、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており、そして該Ｒ７の各ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル又はベンジルは、場合により１〜３個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ＣＨ２）ｍ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アシル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＨ、ヒドロキシＣ１−６アルキル又は−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボキシル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、又はフェニルであって、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はアルコキシは、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており； 
Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びＣ１−６アルコキシカルボニルから独立に選択され；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、１又は２であり；
下記：
【００１３】
【化２】
0005741574.tif 000003
に示される記号は、ＡがＮである場合、単結合であるか、又はＡがＣである場合、単結合若しくは二重結合である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００１４】
別の実施態様において、Ｒ３が、アリール又はヘテロアリールである、上記の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１５】
別の実施態様において、Ｒ２がアリールであり、そしてＲ３が、アリール又はヘテロアリールである、最も広い上記実施態様に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１６】
別の実施態様において、Ｒ２がヘテロアリールであり、そしてＲ３が、アリール又はヘテロアリールである、最も広い上記実施態様に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１７】
別の実施態様において、
Ａが、Ｎである、
最も広い上記実施態様に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１８】
別の実施態様において、
Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−であるか、又は存在せず；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５及びＲ６が、Ｈである、
上記の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１９】
別の実施態様において、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ２が、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、シクロヘキシル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアジニルであって、それぞれ場合により１〜３個のＲ６により置換されており；
Ｒ３が、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾトリアゾリル、１，４−ジアゼパニル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、３，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジン−２−オンイル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フェニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアジアゾリル又はチアゾリルであって、それぞれ場合により１〜３個のＲ７で置換されており；
Ｒ７が、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル又はフェニルであって、ここで、各アルキル又はアルコキシは、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており、そして該Ｒ７の各モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル又はフェニルは、場合により１〜３個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アシル、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＨ、ヒドロキシＣ１−６アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ８が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、オキソ、又はフェニルであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル又はアルコキシは、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており； 
Ｒ９及びＲ１０が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される、
上記の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２０】
別の実施態様において、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３又は−ＯＣＨ３であり；
Ｒ２が、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、チアジアゾリル、又はチアゾリルであって、それぞれ場合により１〜３個のＲ６により置換されており；
Ｒ３が、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、フェニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル又はチアゾリルであって、それぞれ場合により１〜３個のＲ７で置換されており；
Ｒ７が、−ＯＨ、オキソ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ３、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル又はフェニルであって、ここで、各アルキル又は−ＯＣＨ３は、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており、そして該Ｒ７の各モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル又はフェニルは、場合により１〜３個の−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されており；
Ｒ８が、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、オキソ、又はフェニルであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル又は−ＯＣＨ３は、場合により部分的又は完全にハロゲン化されており； 
Ｒ９及びＲ１０が、水素、−ＣＨ３、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される、
上記の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２１】
別の実施態様において、
Ｘが、存在しない、
直前２つの実施態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２２】
別の実施態様において、
Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、
本実施態様の２つ又は３つ上の実施態様に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２３】
別の実施態様において、
Ｙが、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、
本実施態様の２つ上の実施態様に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２４】
別の実施態様において、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、
本実施態様の３つ上の実施態様に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２５】
別の実施態様において、
Ｙが、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、
本実施態様の３つ上の実施態様に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２６】
別の実施態様において、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、
本実施態様の４つ上の実施態様に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２７】
以下は、本発明の代表化合物であって、これらは、一般合成スキーム、合成実施例に記載される方法、及び当該分野において既知の方法により製造することができる。
【００２８】
【表１】
0005741574.tif 000004
0005741574.tif 000005
0005741574.tif 000006
0005741574.tif 000007
0005741574.tif 000008
0005741574.tif 000009
0005741574.tif 000010
0005741574.tif 000011
0005741574.tif 000012
0005741574.tif 000013
0005741574.tif 000014
0005741574.tif 000015
0005741574.tif 000016
0005741574.tif 000017
0005741574.tif 000018
0005741574.tif 000019
0005741574.tif 000020
0005741574.tif 000021
0005741574.tif 000022
0005741574.tif 000023
0005741574.tif 000024
0005741574.tif 000025
0005741574.tif 000026
0005741574.tif 000027
0005741574.tif 000028
0005741574.tif 000029
0005741574.tif 000030
0005741574.tif 000031
0005741574.tif 000032
0005741574.tif 000033
0005741574.tif 000034
0005741574.tif 000035
0005741574.tif 000036
0005741574.tif 000037
0005741574.tif 000038
0005741574.tif 000039
0005741574.tif 000040
0005741574.tif 000041
0005741574.tif 000042
0005741574.tif 000043
0005741574.tif 000044
0005741574.tif 000045
0005741574.tif 000046
【００２９】
１つの実施態様において、本発明は、表１に記載される化合物から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、下記：
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−フェニル−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ピリジン−３−イル−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−キノリン−６−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−イソキノリン−６−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−ピリジン−４−イル−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンズアミド；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド；
２，３−ジメトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド；
２−［４−（２−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−［４−（２−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
２−［４−（２−フェニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリダジン−４−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（５−tert−ブチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
２，３−ジメトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（２−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド；
３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド；
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド；
４−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド；
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド；
２−［４−（２−ベンゾイルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ピリジン−４−イル−２−｛４−［２−（１，１，３−トリオキソ−１，３−ジヒドロ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
２，３−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 メチル−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−２Ｈ−ピロール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−イソニコチンアミド；
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−３−メタンスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−３−シアノ−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−tert−ブチル−５−シアノ−チアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピラジン−２−イル−ベンズアミド；
２−［４−（２−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−tert−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（５−tert−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−tert−ブチル−イソチアゾール−５−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−イソニコチンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−６−フェノキシ−ニコチンアミド；
２−｛４−［２−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ピリジン−４−イル−２−｛４−［２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２，５−ジメチル−チアゾール−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−［４−（２−ベンゾフラン−３−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−［４−（２−１Ｈ−インダゾール−３−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
２−［４−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−ピリジン−４−イル−２−［４−（２−キノリン−８−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
２−［４−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−｛４−［５−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
５−クロロ−１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  （２−｛４−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−メチル−アミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛（Ｓ）−３−メチル−４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛（Ｓ）−４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、下記：
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
５−クロロ−１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸（２−｛４−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−メチル−アミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛（Ｓ）−３−メチル−４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛（Ｓ）−４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド；
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００３２】
本出願において本明細書で上に開示される全ての化合物について、命名法がその構造と矛盾する場合には、当然のことながら、その化合物は構造により定義されよう。
【００３３】
本発明はまた、活性物質として１種以上の本発明の化合物、又は薬学的に許容しうるその誘導体を、場合により従来の賦形剤及び／又は担体と組合せて含有する、医薬品製剤に関する。
【００３４】
本発明の化合物はまた、その同位体標識形を包含する。本発明の組合せの活性剤の同位体標識形は、該活性剤の１個以上の原子が、自然界で通常見られる該原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されているという事実を別にすれば、該活性剤と同一である。市販されていて容易に入手でき、そして確立した手順により本発明の組合せの活性剤に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを包含する。１種以上の上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、又はいずれかの薬学的に許容しうる塩は、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００３５】
本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在してもよい、１個以上の不斉炭素原子を含有する上記の任意の化合物の使用を包含する。異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーとして定義されよう。これらの化合物の全てのこのような異性体形は、本発明に明示的に包含される。各立体中心炭素は、Ｒ若しくはＳ立体配置、又は立体配置の組合せであってもよい。
【００３６】
本発明の化合物の幾つかは、２種以上の互変異性体として存在することができる。本発明は、このような全ての互変異性体を使用する方法を包含する。
【００３７】
本明細書において使用される全ての用語は、特に断りない限り、当該分野において知られているその普通の意味で理解すべきであろう。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシのような、末端酸素を持つＣ１−６アルキルである。全てのアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ特に断りない限り、分岐又は非分岐であると理解すべきであろう。他の更に具体的な定義は以下のとおりである：
【００３８】
「アルキル」という用語は、分岐及び非分岐両方のアルキル基のことをいう。当然のことながら、「ａｌｋ」又は「アルキル」接頭語を用いる任意の組合せ用語は、「アルキル」の上記定義による類似体のことをいう。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」のような用語は、酸素又は硫黄原子を介して第２の基に結合しているアルキル基のことをいう。「アルカノイル」とは、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合しているアルキル基のことをいう。
【００３９】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１個以上の炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子により置換されていてもよい。当然のことながら、Ｎが置換されていないならば、それはＮＨである。また当然のことながら、ヘテロ原子は、分岐又は非分岐の炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかを置換することができる。このような基は、本明細書に上記のように、オキソのような基により置換されることによって、特に限定されないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソのような定義をもたらすことができる。本明細書において使用されるとき、「窒素」及び「硫黄」は、任意の酸化型の窒素及び硫黄、並びに４級化型の任意の塩基性窒素を包含する。例えば、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルラジカルでは、特に断りない限り、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを包含するものと理解すべきであろう。
【００４０】
「Ｃ３−１０シクロアルキル」という用語は、非芳香族３〜１０員（しかし好ましくは、３〜６員）単環式炭素環ラジカルあるいは非芳香族６〜１０員縮合二環式、架橋二環式、又はスピロ環式炭素環ラジカルのことをいう。Ｃ３−１０シクロアルキルは、飽和又は部分不飽和のいずれかであってよく、そしてこの炭素環は、安定な構造が得られるように環の任意の原子により結合してもよい。３〜１０員単環式炭素環の非限定例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサノンを包含する。６〜１０員縮合二環式炭素環ラジカルの非限定例は、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、及びビシクロ［４．４．０］デカニル（デカヒドロナフタレニル）を包含する。６〜１０員架橋二環式炭素環ラジカルの非限定例は、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及びビシクロ［３．２．１］オクタニルを包含する。６〜１０員スピロ環式炭素環ラジカルの非限定例は、特に限定されないが、スピロ［３，３］ヘプタニル、スピロ［３，４］オクタニル及びスピロ［４，４］ヘプタニルを包含する。
【００４１】
本明細書において使用されるとき、「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含有する芳香族炭化水素環（例えば、Ｃ６−１０アリール）のことをいう。Ｃ６−１０アリールという用語は、単環式環及び少なくとも環の１個が芳香族である二環式環を包含する。Ｃ６−１０アリールの非限定例は、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルを包含する。
【００４２】
本明細書において使用されるとき、「ヘテロシクリル」という用語は、「５〜１１員複素環」のことをいい、そして安定な非芳香族４〜８員単環式複素環ラジカル又は安定な非芳香族６〜１１員縮合二環式、架橋二環式若しくはスピロ環式複素環ラジカルを包含する。この５〜１１員複素環は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子からなる。この複素環は、飽和又は部分不飽和のいずれかであってよい。非芳香族４〜８員単環式複素環ラジカルの非限定例は、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルを包含する。６〜１１員縮合二環式ラジカルの非限定例は、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルを包含する。非芳香族６〜１１員架橋二環式ラジカルの非限定例は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、及び３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを包含する。非芳香族６〜１１員スピロ環式複素環ラジカルの非限定例は、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、及び７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルを包含する。
【００４３】
本明細書において使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、「５〜１１員ヘテロアリール」のことをいい、そして芳香族５〜６員単環式ヘテロアリール及び少なくとも環の１個が芳香族である芳香族７〜１１員ヘテロアリール二環式環を包含する（ここで、このヘテロアリール環は、１〜４個のＮ、Ｏ及びＳのようなヘテロ原子を含有する）。５〜６員単環式ヘテロアリール環の非限定例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルを包含する。７〜１１員ヘテロアリール二環式環の非限定例は、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルを包含する。
【００４４】
当然のことながら、ヘテロシクリル又はヘテロアリールが、Ｓ環原子を含有するとき、このようなＳ環原子は、その二価、四価、又は六価型、即ち、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−として環内に存在することができる。
【００４５】
各アリール又はヘテロアリールは、特に断りない限り、その部分的又は完全な水素化誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを包含してもよく、ナフチルは、テトラヒドロナフチルのような、その水素化誘導体を包含してもよい。本明細書に記載されるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全な水素化誘導体は、当業者には明らかとなるだろう。当然のことながら、Ｃ３−１０炭素環、５〜１１員複素環、二環式アリール又はヘテロアリール環の非芳香族部分、及び二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分のそれぞれにおける１〜３個の炭素環残基は、独立にカルボニル、チオカルボニル、又はイミニル残基、即ち、それぞれ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−及び−Ｃ（＝ＮＲ８）−で置換することができる（ここで、Ｒ８は、上記と同義である）。「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において使用されるとき、Ｏ、Ｎ、及びＳのような、炭素以外の原子を意味すると理解すべきであろう。
【００４６】
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用されるとき、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解すべきであろう。「ハロゲン化」、「部分的又は完全なハロゲン化」、「部分的又は完全なフッ素化」、「１個以上のハロゲン原子により置換された」という定義は、例えば、１個以上の炭素原子上のモノ、ジ又はトリ−ハロ誘導体を包含する。アルキルについて、非限定例は、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３などになるだろう。
【００４７】
本明細書に記載される各アルキル、炭素環、複素環又はヘテロアリール、あるいはその類似体は、場合により部分的又は完全にハロゲン化されていると理解すべきであろう。
【００４８】
本発明の化合物は、当業者には認められようが、「化学的に安定」であることが期待される化合物のみである。例えば、「ダングリング原子価」又は「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書に開示される本発明の方法により意図される化合物ではない。
【００４９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を包含する。「薬学的に許容しうる誘導体」とは、任意の薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又は患者に投与すると、本発明に有用な化合物を（直接的に又は間接的に）提供することができる任意の他の化合物、あるいは薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性なその残基のことをいう。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的に又は化学的に代謝することができる、本発明の任意の化合物を意味すると理解すべきであろう。これは、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物を包含する。
【００５０】
薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる無機及び有機の酸及び塩基から誘導される塩を包含する。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸を包含する。シュウ酸のような他の酸は、それ自体が薬学的に許容しうるものではないが、本化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製において利用することができる。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）４＋塩を包含する。
【００５１】
更に、本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグは、単純な化学変換により、本発明の化合物が生成するように修飾された化合物を包含する。単純な化学変換は、加水分解、酸化及び還元を包含する。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、このプロドラッグは、本明細書に上で開示される化合物に変換され、それによって目的の薬理学的効果を与えることができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、後述の一般合成法を利用して製造することができ、そしてこの方法もまた、本発明の一部を構成する。
【００５３】
一般合成法
本発明の化合物は、後述の方法により調製することができる。以下のスキームのそれぞれにおいて、基：Ｒ１〜Ｒ５、Ａ、Ｂ、並びにＸ及びＹは、特に断りない限り、一般式（Ｉ）について上記のものと同義である。最適反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変化しうる。特に断りない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。アミド結合形成は、当該分野において周知の標準的カップリング条件（例えば、M. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag: 1984)（全体が引用例として本明細書に取り込まれる）を参照のこと）により、例えば、カルボン酸及びアミンを１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させることによって実施することができる。具体的な手順は、合成実施例の項に提供される。典型的には、反応の進行は、必要に応じて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＨＰＬＣ−ＭＳによりモニターすることができる。中間体及び生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー、再結晶、ＨＰＬＣ及び／又は逆相ＨＰＬＣにより精製することができる。
【００５４】
出発物質及び試薬は、市販されているか、又は当業者であれば化学文献に記載される方法を用いて調製することができるかのいずれかである。式（Ｉ）の初期生成物は、当該分野において既知の方法により更に修飾することによって、更に別の式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００５５】
ＡがＮであり、下記：
【００５６】
【化３】
0005741574.tif 000047
に示される記号が単結合であり、そしてＹ＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように調製することができる。
【００５７】
【化４】
0005741574.tif 000048
【００５８】
スキーム１に図解されるように、式（II）（ここで、ＰＧは、ｔ−Ｂｏｃ基のような保護基である）のカルボン酸を、Ｒ２を有するアミンと標準カップリング条件下（塩化オキサリルでの処理により酸を酸塩化物に変換し、次にジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でＲ２ＮＨ２と反応させるなど）でカップリングさせることにより、所望の式（III）のアミドが得られる。次に保護基は、当該分野において既知の方法により、例えば、ＰＧがｔ−Ｂｏｃ基であるならば、トリフルオロ酢酸のような酸での処理により脱離することができる。これに続いて、生じたアミンを、Ｘ、Ｒ３及びＲ４を有する所望のカルボン酸と、標準カップリング条件を用いて、例えば、カルボニルジイミダゾールの存在下でＤＭＦのような適切な溶媒中での反応によりカップリングさせることによって、所望の式（Ｉ）の化合物が得られる。代替手順では、エステル中間体（IV）を用いて、非保護ピペリジン窒素を最初に、Ｘ、Ｒ３及びＲ４を有するカルボン酸にカップリングし、次にこのエステルを加水分解し、生じたカルボン酸をＲ２ＮＨ２にカップリングすることによって、所望の式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５９】
ＡがＮであり、ＢがＣであり、下記：
【００６０】
【化５】
0005741574.tif 000049
に示される記号が単結合であり、そしてＹ＝−ＮＨＣ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に図解されるように調製することができる。
【００６１】
【化６】
0005741574.tif 000050
【００６２】
スキーム２に図解されるように、ニトロベンゼン中間体（VI）は、水素又はＮａＢＨ４のような適切な還元剤で、Ｐｄ担持炭素の存在下で処理することにより、対応するアニリン中間体を得るが、次にこれを、上記のような適切な塩基の存在下でＲ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌによる処理によって、又は当該分野において既知の標準カップリング条件を用いてＲ２Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈによる処理によって、所望のアミド中間体（VII）に変換する。次に保護基ＰＧを脱離して、生じたアミンを、Ｘ、Ｒ３及びＲ４を有するカルボン酸とスキーム１に記載のようにカップリングすることによって、所望の式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００６３】
ＡがＮであり、ＢがＮであり、下記：
【００６４】
【化７】
0005741574.tif 000051
に示される記号が単結合であり、ｎ＝１又は２であり、そしてＹ＝−ＮＨＣ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に図解されるように調製することができる。
【００６５】
【化８】
0005741574.tif 000052
【００６６】
スキーム３に図解されるように、クロロピリジン中間体（VIII）は、保護複素環中間体（IX）と、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、ＤＭＦのような適切な溶媒中で反応させることにより、中間体（Ｘ）が得られる。中間体（Ｘ）のニトロ基を次に、Ｐｄ担持炭素の存在下の水素のような適切な還元剤で処理し、続いて生じたアミノピリジン中間体を酸塩化物でアシル化することにより、中間体（XI）が得られる。スキーム１の中間体（III）について記載されたように脱保護及びカップリングすることにより、所望の式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００６７】
ＡがＣであり、下記：
【００６８】
【化９】
0005741574.tif 000053
に示される記号が単結合又は二重結合であり、そしてＹ＝−ＮＨＣ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に図解されるように調製することができる。
【００６９】
【化１０】
0005741574.tif 000054
【００７０】
スキーム４に図解されるように、ブロモ中間体（XI）は、ボロン酸エステル（XII）で、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなＰｄ触媒及び炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下で処理することにより、中間体（XIII）が得られる。これを脱保護して、上記スキームに記載されたように所望のカルボン酸にカップリングすることにより、下記：
【００７１】
【化１１】
0005741574.tif 000055
に示される記号が二重結合である、所望の式（Ｉ）の化合物が得られる。下記：
【００７２】
【化１２】
0005741574.tif 000056
に示される記号が単結合である、対応する式（Ｉ）の化合物は、オレフィンの還元により、例えば、Ｐｄ担持炭素の存在下の水素での処理により、調製することができる。
【００７３】
表Ｉの全ての化合物は、上記及び以降の合成実施例の項に例証される方法により調製した。
【００７４】
合成例
実施例１：  ２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの合成
【００７５】
【化１３】
0005741574.tif 000057
【００７６】
２−ピペラジン−１−イル−安息香酸（２．０００ｇ、９．７９mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １００mLに懸濁した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（２．２２mL、１２．００mmol）及びＢＯＣ無水物（２．０７ｇ、９．５０mmol）を加えた。１時間後、更なる無水ＣＨ３ＣＮ １００mLを加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ ２５０mLで、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ ２５０mLで希釈した。有機相をＨ２Ｏ ２×２５０mL及びブライン １×２５０mLで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（２−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．３７ｇ、収率８０％を得た。
【００７７】
この中間体の代替的調製方法は、以下のとおりである。４−（２−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．７２mmol）を、ジオキサン８０mL及びＨ２Ｏ  ２０mLに溶解した。混合物を４℃に冷却した。これに、スルファミン酸（１．３６ｇ、１４．００mmol）を一度に加えた。混合物を更に３０分間撹拌した。これに、ＮａＣｌＯ２（０．３４３ｇ、３．８０mmol）の溶液３mLを滴下した。反応を、Ｈ２Ｏ ５０mL及びブライン５０mLの添加でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ３×１００mLで抽出した。有機相をブライン ２×５０mLで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、４−（２−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５００mg、収率９５％を得た。
【００７８】
４−（２−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１００ｇ、０．３２６mmol）をＡｒ下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ５mLに溶解した。混合物を４℃に冷却し、塩化オキサリル（０．２４５mL、０．４８９mmol）の２M溶液を滴下し、ガスの発生をもたらした。混合物を３０分間撹拌し、次にＤＭＦ １滴を加え、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。次に混合物を４℃に冷却し、アニリン（０．０３０mL、０．３２６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１００mL）を加えた。反応物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ ５０mLで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ ２０mLでクエンチした。有機相をＨ２Ｏ ２×２０mL及びブライン １×２０mLで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２分取プレートを使用して精製して、４−（２−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０６５ｇを得た。
【００７９】
バイアル中の４−（２−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０６５ｇ、０．１７１mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １mL及びＴＦＡ １mLに溶解した。混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、粗Ｎ−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−ベンズアミドトリフルオロアセトアミドを得た。アミン塩を含有するバイアルに、（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（０．０２３ｇ、０．１５０mmol）及びカルボニルジイミダゾール（０．０２８ｇ、０．１７０mmol）を含有する予め混合した溶液（予め１時間混合した）１．０mLを加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（２０％〜１００％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により部分的に精製し、次に分取ＨＰＬＣシステム（３０％〜７０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物（０．０４３ｇ、収率６９％）を得た。ＭＳ  ＭＨ＋＝４１８．２
【００８０】
以下の化合物を同様にして調製した：
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８６．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８６．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８６．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４４８．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５０２．５
Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４４３．５
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４５２．６
Ｎ−ベンジル−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４３２．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４１９．５
Ｎ−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４４４．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４２５．４
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４７５．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４３６．２
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４２４．４
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４４８．２
２−［４−（２−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４４３．２
２−［４−（２−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４４３．２
２−｛４−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４０９．２
２−［４−（２−フェニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４１６．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４２０．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリダジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４２０．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４３３．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４９５．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５０４．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４４９．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５１７．６
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５０１．５
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８７．５
２−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４７１．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４３９．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４３９．２
Ｎ−（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８１．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５１９．２
Ｎ−（４−シクロヘキシル−チアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５０７．２
Ｎ−（５−tert−ブチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４９５．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５０２．２
Ｎ−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５０９．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４７９．２
Ｎ−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８１．２
２−｛４−［２−（４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４６９．７
２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４５６．８
２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４８３．８
２−｛４−［２−（１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４６９．７
Ｎ−ピリジン−４−イル−２−｛４−［２−（１，１，３−トリオキソ−１，３−ジヒドロ−１１６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５０６．８
３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［４−（２−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５０３．８
２−｛４−［２−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３６．７
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５１８．８
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５１８．８
２−｛４−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５３７．８
２−｛４−［２−（４−メチル−フラザン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４０７．８
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４１９．８
２−｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５３０．８
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４９３．４
Ｎ−（４−tert−ブチル−５−シアノ−チアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５０６．４
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５０２．４
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５０２．４
Ｎ−（４−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５０９．４
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−メタンスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５５３．４
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５０５．４
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４７２．４
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４１９．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４２０．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４９５．２
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４５１．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８８．２
Ｎ−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５３１．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピラジン−２−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４２０．２
２−［４−（２−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５１８．２
Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５２０．２
Ｎ−（３−tert−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４６５．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４７７．２
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−プロピル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４７９．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８５．２
Ｎ−（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４９１．２
Ｎ−（５−tert−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８２．２
Ｎ−（５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４６４．４
Ｎ−（３−tert−ブチル−イソチアゾール−５−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８１．２
２−｛４−［２−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４８３．８
２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４８４．８
２−｛４−［２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７０．８
Ｎ−ピリジン−４−イル−２−｛４−［２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３３．８
２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４０５．８
２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７０．８
２−｛４−［２−（２，５−ジメチル−チアゾール−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３６．７
２−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４８２．８
２−｛４−［２−（２−メチル−４−フェニル−チアゾール−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９８．８
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９５．８
２−［４−（２−ベンゾフラン−３−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４４１．７
２−［４−（２−１Ｈ−インダゾール−３−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４４１．８
２−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４５４．８
２−［４−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４４２．７
Ｎ−ピリジン−４−イル−２−［４−（２−キノリン−８−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４５２．８
２−｛４−［２−（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４６１．７
２−［４−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４４１．８
２−［４−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４４２．７
２−［４−（２−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４４７．７
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８６．２
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４５２．２
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４９０．２
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４２２．８
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４５１．４
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛（Ｓ）−３−メチル−４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４６６．４
２−｛（Ｓ）−４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４６３．４
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４５８．４
Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５３１．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５１７．８
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５２０．０
【００８１】
実施例２：  ２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドの合成
【００８２】
【化１４】
0005741574.tif 000058
【００８３】
２−ピペラジン−１−イル−安息香酸（１．０００ｇ、４．８９mmol）を、ＭｅＯＨ １０mLに懸濁した。これに、濃Ｈ２ＳＯ４ ５mLを加えた。混合物を１６時間撹拌し、白色の沈殿物をもたらした。更なるＨ２ＳＯ４ ５mLを更なるＭｅＯＨ １０mLと共に加えた。更なるＭｅＯＨ ２００mL及びＨ２ＳＯ４ ６０mLにより反応容量を増加させ、混合物を更に２時間撹拌し、次に１２時間加熱還流した。次に反応容量を約１７５mLに減少させ、１０％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ ５×２００mLで溶離するイオン交換カラムに付し、次に生成物画分を濃縮した。溶離液をトルエンと共蒸発させ、残留水を除去して、２−ピペラジン−１−イル−安息香酸メチルエステル０．６６７ｇを収率６３％で得た。
【００８４】
２−ピペラジン−１−イル−安息香酸メチルエステル（０．６６７ｇ、３．０３mmol）を含有するバイアルに、（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（０．４２８ｇ、２．７８mmol）及びカルボニルジイミダゾール（０．５６７ｇ、３．５０mmol）を含有する予め混合した溶液を加えた。混合物を一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃ ２００mLで、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ ２００mLで希釈した。有機相をＨ２Ｏ ２×２００mL及びブライン １×２００mLで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸メチルエステル０．８４９ｇを収率８６％で得た。
【００８５】
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸メチルエステル（０．８４８ｇ、２．３８mmol）を、１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ １０mLに溶解し、１５％ ＮａＯＨ水溶液２mLを加えた。混合物を一晩撹拌し、次に濃縮乾固し、Ｈ２Ｏ ５０mLに懸濁した。濃ＨＣｌの注意深い添加により、ｐＨを４に調整した。水相をＣＨ２Ｃｌ２ ３×１００mLで抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸０．７３０ｇを収率９０％で得た。
【００８６】
ＣＨ２Ｃｌ２ ２mL中の２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸（０．０５１ｇ、０．１５０mmol）に、２M塩化オキサリル溶液（０．１００mL、０．２００mmol）及び乾燥ＤＭＦ ２滴を４℃で加えた。混合物を１時間かけて室温に温まるにまかせた。これに、４−アミノピリジンを一度に加え、ジイソプロピルエチルアミン（０．１００mL、０．３１０mmol）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ（２０〜８０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。生成物を、（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で溶離するＳｉＯ２分取プレートを使用して更に精製して、標記化合物０．０３２ｇを収率６３％で得た。ＭＳ  ＭＨ＋＝４１９．２
【００８７】
以下の化合物を同様にして調製した：
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３３．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３４．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３３．２
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４５３．２
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７６．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４４９．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３５．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４６９．２
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３７．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３５．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４８７．６
Ｎ−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９７．７
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５１１．６
Ｎ−（２−tert−ブチル−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７５．６
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４５３．５
Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９７．４
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３３．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３７．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−キノリン−６−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４６９．６
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−イソキノリン−６−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４６９．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４８９．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７３．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５２５．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９６．５
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９６．５
Ｎ−ピリジン−４−イル−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４４１．２
Ｎ−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４６６．２
２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５０９．２
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４５５．２
Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７１．２
２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９１．２
【００８８】
実施例３：  ２−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの合成
【００８９】
【化１５】
0005741574.tif 000059
【００９０】
４−（２−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４３８ｇ、１．１５０mmol）を含有するバイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２ ２mL及びＴＦＡ ２mLを加えた。混合物を１時間撹拌し、次に濃縮乾固して、４−（２−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペラジントリフルオロアセタート０．４５４ｇを収率１００％で得た。
【００９１】
４−（２−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペラジントリフルオロアセタート（０．４５４ｇ、１．１５０mmol）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．５５４mL、３．０００mmol）を含有するＣＨ２Ｃｌ２ １０mLに溶解した。混合物を４℃に冷却し、クロロアセチルクロリド（０．１０５mL、０．１３０mmol）を滴下した。反応物を氷浴で２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ ２０mLでクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ １００mLで希釈し、Ｈ２Ｏ ２×２０mL及びブライン １×２０mLで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２カラム及び（０〜７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−［４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド３１０mgを収率７５％で得た。
【００９２】
反応管中のＤＭＳＯ １mL中の２，５−ジメチルイミダゾール（０．０６０ｇ、０．６３０mmol）に、６０％ ＮａＨ（０．０３０ｇ、０．７３０mmol）を加えた。脱プロトン化が起こった時、混合物は泡立った。混合物を０．５時間撹拌し、次に２−［４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（０．０７５ｇ、０．２１０mmol）を含有するＤＭＳＯ溶液 ０．５mLを加えた。フラスコを密閉し、８０℃で６０時間加熱した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（２０〜１００％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、２−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−フェニル−ベンズアミド７４．７mgを収率８５％で得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１８．９
【００９３】
以下の化合物を同様にして調製した：
Ｎ−フェニル−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４４０．８
Ｎ−フェニル−２−｛４−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４２２．８
２−｛４−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−フェニル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３６．０
【００９４】
実施例４：  ２−［４−（２−ベンゾイルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド
【００９５】
【化１６】
0005741574.tif 000060
【００９６】
ＤＭＦ（１０mL）中のＮ−Ｂｏｃ−グリシン（１０６mg、０．５９１mmol）及びカルボニルジイミダゾール（９８mg、０．５９mmol）の溶液を、室温で６０分間撹拌した。溶液に２−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド（２００mg、０．５６３mmol）及びトリエチルアミン（０．３９４mL、２．８２mmol）を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００mL）、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００mL）で、次に水（１００mL）で洗浄した。水層を更なる酢酸エチル（１００mL）で再び抽出した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、乾燥させて、所望のアミド中間体０．２４１ｇを収率９３％でガム状物として得た。
【００９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中の上記のアミド中間体（２４１mg、０．５２１mmol）の溶液に、４M ＨＣｌ／ジオキサン（５．０mL、２０mmol）を加え、懸濁液を定期的に通気しながら室温で２０時間激しく撹拌した。懸濁液をＥｔ２Ｏ（１００mL）及びヘキサン（１００mL）で希釈し、１時間撹拌した。得られた吸湿性の白色の固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ及びヘキサンで洗浄し、次に減圧下でＰ２Ｏ５下にて乾燥させて、所望のアミン中間体０．２０１ｇを収率９９％で得た。
【００９８】
ＤＭＦ（２mL）中の安息香酸（１４mg、０．１１mmol）及びカルボニルジイミダゾール（１８mg、０．１１mmol）の溶液を、４０℃で１時間撹拌した。溶液に上記アミン中間体（４０mg、０．１１mmol）及びトリエチルアミン（０．０７５mL、０．５４mmol）を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。反応物を水（１mL）で希釈し、ＴＦＡ（０．２mL）でクエンチし、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物０．０３６ｇを収率７４％で得た。ＭＳ  ＭＨ＋＝４４４．８
【００９９】
以下の化合物を同様にして調製した：
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４６１．８
２−｛４−［２−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４５８．８
４−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４８８．８
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４４７．７
２，３−ジメトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５０４．８
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４８８．８
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７９．８
４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４８８．８
２，３−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５１８．８
３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５０６．８
４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７４．８
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７６．８
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５１０．８
３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９２．８
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４６２．８
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７６．８
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５０４．８
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸メチル−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９３．７
３−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７４．８
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４６２．８
４−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９２．８
３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５１８．８
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５０４．２
４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７４．２
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４４７．２
２，３−ジメトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５０４．２
３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９２．２
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−｛４−［２−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４６２．２
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸（２−｛４−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−メチル−アミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４９３．２
【０１００】
実施例５：  Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ベンズアミド
【０１０１】
【化１７】
0005741574.tif 000061
【０１０２】
ＤＭＦ中の（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（０．１４０ｇ、０．９０８mmol）に、カルボニルジイミダゾール（０．１４０ｇ、０．８６３mmol）を１度に加えた。混合物を１時間撹拌した。これに、１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（０．１９７ｇ、０．９５０mmol）を加えた。混合物を１４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ １００mLで希釈した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ ２０mLでクエンチし、Ｈ２Ｏ ２×２０mL及びブライン １×２０mLで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンを収率６４％で得た。
【０１０３】
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−１−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．２０１ｇ、０．５８４mmol）及びＰｄ／Ｃ（０．１００ｇ）を含有するフラスコにＡｒ下、ＭｅＯＨ １０mLを加えた。この混合物にＮａＢＨ４（０．０２２ｇ、０．５８４mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、濃縮乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ  ５０mLでクエンチした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−［４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノンを収率９３％で得た。
【０１０４】
１−［４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン（０．０４２ｇ、０．１３６mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １．５mLに溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６mL、０．２５０mmol）及びベンゾイルクロリド（０．０１８mL、０．１５０）を加えた。混合物を６０時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ ２mLでクエンチし、反応バイアル中、ＣＨ２Ｃｌ２ ２×２mLで抽出した。有機相を濃縮した。残留物を、（７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶離するＳｉＯ２分取プレートを使用して精製して、Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ベンズアミド５８．１mgを収率１００％で得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１８．２
【０１０５】
以下の化合物を同様にして調製した：
３−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４５２．２
Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４８６．２
４−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４５２．２
ピリジン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４１９．２
Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４１９．２
Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−イソニコチンアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４１９．２
５−ブロモ−Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９７．２
６−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４５３．２
Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−６−フェノキシ−ニコチンアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５１１．２
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４３９．２
【０１０６】
実施例６：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−２Ｈ−ピロール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
【０１０７】
【化１８】
0005741574.tif 000062
【０１０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の２，５−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．５０ｇ、１３．０mmol）の溶液に、１−ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．８０ｇ、１５．０mmol）を、続いて炭酸カリウム（９．００ｇ、６５．０mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に氷水上に注ぎ、全ての氷が溶けるまで撹拌した。この間に固体が溶液から沈殿した。濾過により黄色の固体を回収し、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させて、４−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．４０ｇを収率９９％で得た。
【０１０９】
丸底フラスコに、５％硫化白金担持炭（０．２０ｇ、０．０３９mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填した。フラスコに、４−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．８０ｇ、８．１７mmol）を酢酸エチル：メタノールの１：１混合物（１００mL）中の溶液として加えた。混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、４−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．０ｇを暗色の固体として収率８０％で得た。
【０１１０】
塩化メチレン（１００mL）中の４−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１０ｇ、３．５０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０mL、３．９mmol）を、続いて３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０．８０ｇ、３．８mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘプタンの溶離液を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、減圧下で溶離液を除去した後、４−［５−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．４０ｇを澄明な油状物として収率９３％で得た。
【０１１１】
塩化メチレン（１００mL）中の４−［５−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４０ｇ、２．８９mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０M溶液として塩化水素（３．００mL、１２mmol）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、その間に固体が溶液から沈殿した。オフホワイトの固体を濾過により回収し、塩化メチレンで洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させて、Ｎ−（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド１．２０ｇを収率１００％で得た。
【０１１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４−クロロ−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（０．０５１ｇ、０．１６０mmol）の溶液に、ピリジン（０．００６mL、０．０７mmol）を、続いてテトラメチルウロニウムヒドロキシベンゾトリアゾールヘキサフロウロホスファート０．１２３ｇ（０．３２４mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌した。これに、Ｎ−（５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０３１ｇ、０．１６２mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−２Ｈ−ピロール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド０．０１０ｇを収率２１％で得た。ＭＳ；ＭＨ＋＝５５８．８
【０１１３】
以下の化合物を同様にして調製した：
Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５２１．８
Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（２−フェニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５１８．７
Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５５５．７
Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５４３．８
Ｎ−（２−｛４−［５−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝６０６．７
３−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５３１．７
【０１１４】
実施例７：  ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−ベンズアミドの合成
【０１１５】
【化１９】
0005741574.tif 000063
【０１１６】
ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（０．８００ｇ、５．１９mmol）の溶液に、テトラメチルウロニウムヒドロキシベンゾトリアゾールヘキサフルオロホスファート２．１ｇ（５．５mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７０mL、１５mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に１−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン塩酸塩（１．６０ｇ、５．７０mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、それにより固体が溶液から沈殿した。橙色の固体を濾過により回収し、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させた。回収した物質を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、溶離液を減圧下で除去した後、１−［４−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン１．１ｇを暗褐色の油状物として収率５６％で得た。
【０１１７】
丸底フラスコに、５％硫化白金担持炭（０．２００ｇ、０．０３９mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで３回再充填した。フラスコに、１−［４−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン（１．１０ｇ、２．９０mmol）を酢酸エチル：メタノールの１：１混合物（１００mL）中の溶液として加えた。混合物を水素雰囲気下に置き、室温で５時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、１−［４−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン０．６７ｇを白色の固体として収率６６％で得た。
【０１１８】
塩化メチレン（２mL）中の１−［４−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン（０．０４０ｇ、０．１１mmol）の溶液に、３−クロロベンゾイルクロリド（０．０２０mL、０．１６０mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５mL、０．２５mmol）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を窒素流下で濃縮し、残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、減圧下で溶離液を除去した後、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド０．０３０ｇを白色の固体として収率５３％で得た。ＭＳ；ＭＨ＋＝４８７．７
【０１１９】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５５４．７
Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−イソニコチンアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５５４．７
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４９０．６７
【０１２０】
実施例８：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミドの合成
【０１２１】
【化２０】
0005741574.tif 000064
【０１２２】
塩化メチレン（２mL）中の４−メタンスルホニル−安息香酸（０．０３０ｇ、０．１５０mmol）の溶液に、塩化オキサリル（０．０１７mL、０．２００mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １滴を加えた。激しい泡立ちが観測され、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を窒素下で濃縮した。残留物を塩化メチレン（２mL）に溶解し、１−［４−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタノン（０．０４０ｇ、０．１１０mmol）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０mL、０．２２０mmol）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、次に窒素流下で濃縮した。残留物をジメチルスルホキシドに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、溶離液を除去した後、Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド０．０２２ｇを白色の固体として収率３６％で得た。ＭＳ；ＭＨ＋＝５３１．８
【０１２３】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−３−メタンスルホニル−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝５３１．８
Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−３−シアノ−ベンズアミド。ＭＳ；ＭＨ＋＝４７８．８
【０１２４】
実施例９：  ３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−ベンズアミドの合成
【０１２５】
【化２１】
0005741574.tif 000065
【０１２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００mL）中の２，５−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．００ｇ、１１．０mmol）の溶液に、１−ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．００ｇ、１１．０mmol）を、続いて炭酸カリウム（０．０５０ｇ）を加えた。混合物を１３０℃で１５分間撹拌し、次に氷水上に注ぎ、氷が溶けるまで撹拌した。この間に固体が溶液から沈殿した。黄色の固体を濾過により回収し、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させて、４−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．０３ｇを収率５７％で得た。
【０１２７】
酢酸エチル：メタノールの１：１混合物（２００mL）中の４−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．００ｇ、５．７mmol）の溶液を水素１気圧下、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ、１．４３mmol）と１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノールの溶離液を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、溶離液を減圧下で除去した後、４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．１０ｇを収率５８％で得た。
【０１２８】
アセトニトリル（５０mL）中の４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１０ｇ、３．４０mmol）の溶液に、３−クロロベンゾイルクロリド（０．８０ｇ、３．８mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下でシリカゲル上にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘプタンの溶離液を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、溶離液を減圧下で除去した後、４−［４−クロロ−２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．００ｇを収率６４％で得た。
【０１２９】
アセトニトリル（５mL）中の４−［４−クロロ−２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１００ｇ、０．２１５mmol）の溶液に、塩化水素２．０mLを１，４−ジオキサン中の４．０M溶液として加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、その間に固体が溶液から沈殿した。オフホワイトの固体を濾過により回収し、塩化メチレンで洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させて、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−フェニル）−ベンズアミド０．０７０ｇを得た。
【０１３０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（０．０１０ｇ、０．０６８mmol）の溶液に、ピリジン０．００６mL（０．０７１mmol）を、続いてテトラメチルウロニウムヒドロキシベンゾトリアゾールヘキサフルオロホスファート（０．１２３ｇ、０．３２４mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌した。これに、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−フェニル）−ベンズアミド（０．０２５ｇ、０．０６８mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド０．０１０ｇを収率２９％で得た。ＭＳ  ＭＨ＋＝５０１．８
【０１３１】
以下の化合物を同様にして調製した：
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛４−［２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＭＳ；Ｍ＋Ｈ＝５３７．８
３−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド。ＭＨ＋＝４７４．２
３−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド。ＭＨ＋＝４９０．２
【０１３２】
実施例１０：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミドの合成
【０１３３】
【化２２】
0005741574.tif 000066
【０１３４】
ジクロロメタン（１５mL）中の２−ブロモ−５−クロロアニリン（０．３８０ｇ、１．８４mmol）及びトリエチルアミン（０．７６８mL、５．５２mmol）の溶液に、３−クロロベンゾイルクロリド（０．３５３mL、２．７６mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０mL）を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−クロロ−ベンズアミド０．６３０ｇを収率９９％で得た。
【０１３５】
２０mLマイクロ波管中に、Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３−クロロ−ベンズアミド（０．５００ｇ、１．４５mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５３２ｇ、１．７４mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．１０２ｇ、０．１４５mmol）、２N Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．６２mL、７．２５mmol）及びＤＭＦ（１０mL）を加えた。得られた混合物をマイクロ波オーブン中に置き、１００℃に３０分間加熱した。反応物は黒色に変化した。反応混合物を水（３０mL）に注ぎ、濾過した。ケークを水 １０mLで洗浄し、空気乾燥した。次にケークを最小量のジクロロメタンに溶解し、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物は３０％ ＥｔＯＡｃに達した。溶媒を減圧下で除去することにより、４−［４−クロロ−２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５０４ｇを収率７８％で得た。
【０１３６】
ジクロロメタン（１０mL）中の４−［４−クロロ−２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５０４ｇ、１．１３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１mL）を滴下した。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。２N ＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨ＞１２に調整した。次に混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド０．３９１ｇを収率９９％で得た。
【０１３７】
ジクロロメタン（３mL）中の３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド（０．１４０ｇ、０．４０３mmol）及びトリエチルアミン（０．１６８mL、１．２１mmol）の溶液に、クロロアセチルクロリド（０．０３９mL、０．４８４mmol）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。水（３０mL）を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗残留物を、アセトニトリル ２mLに溶解し、２〜５mLマイクロ波管にジイソプロピルエチルアミン（０．１mL）と共に加えた。反応物をマイクロ波オーブンで１７０℃にて１時間加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。溶媒の除去により、３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド０．１６５ｇを収率８５％で得た。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８３．２０
【０１３８】
エタノール（５mL）中の３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド（０．１００ｇ、０．２０７mmol）の溶液に、丸底フラスコ中の５％ Ｐｄ担持活性炭（１０mg）を加え、混合物を３回パージし、Ｈ２充填バルーンを使用してＨ２を再充填した。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応物を珪藻土のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。溶媒の除去により、Ｎ−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド０．０１０ｇ（収率１０％、ＭＳ  ＭＨ＋＝４５０．２）及びＮ−（２−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド０．０３０ｇ（収率３５％、ＭＳ  ＭＨ＋＝４１７．３）を得た。
【０１３９】
以下の化合物を同様にして調製した：
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド。ＭＨ＋＝４８３．２０
【０１４０】
実施例１１：  ５−クロロ−１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
【０１４１】
【化２３】
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【０１４２】
実施例１に概説された手順を使用して、５−クロロ−１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを適切な中間体を用いて調製した。
【０１４３】
水／ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサンの１：１：１混合物（９mL）中の５−クロロ−１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．１４ｇ、０．２２mmol）の懸濁液を、５０℃で１時間加熱し、その間に全ての固体が溶液に溶けた。混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、揮発有機物を除去した。塩酸の２N溶液の添加により、混合物のｐＨを僅かに酸性（約ｐＨ５）に調整し、それにより固体が溶液から沈殿した。形成された固体を濾過により回収し、水で洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させて、５−クロロ−１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．０２５ｇをオフホワイトの粉末として得た。
【０１４４】
実施例１２：  ５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミンの合成
【０１４５】
【化２４】
0005741574.tif 000068
【０１４６】
塩化メチレン中の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（１．００ｇ、４．４６mmol）の溶液に、塩化オキサリル（５０mL、０．４４５mL、５．３０mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加えた。激しい泡立ちが観測され、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（５０mL）に再び取った。溶液にＭｅＯＨ（２０mL）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチン酸メチルエステルを油状物として得た。
【０１４７】
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル（１．００ｇ、４．４６mmol）、トリメチルボロキシン（０．６２０mL、４．４０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５００ｇ、０．４３３mmol）及び炭酸カリウム（１．５０ｇ、１２．０mmol）の混合物を、１１０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で、続いてブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−フルオロ−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル０．４１０ｇ（４５．１％）を固体として得た。
【０１４８】
１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、０．１９mmol）及び２−クロロ−５−フルオロ−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル（０．４１０ｇ、２．０１mmol）を含有するフラスコを、Ａｒ雰囲気下に置いた。容器の空気を排気し、Ａｒで３回再充填した。これに、ＭｅＯＨ（３０mL）を、続いてギ酸アンモニウム（１．０ｇ、１６mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得た。物質をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過し、不溶性物質を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、５−フルオロ−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル０．２１０ｇ（６１．６％）を固体として得た。
【０１４９】
ＭｅＯＨ：水の１：１混合物（２０mL）中の５−フルオロ−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル（０．２１ｇ、１．２４mmol）の懸濁液に、水酸化ナトリウムを１０％水溶液（１．０mL、２．５mmol）として加えた。混合物を５０℃に１時間加熱し、次に室温に冷まし、減圧下で濃縮し、有機物の揮発物を除去した。２N ＨＣｌの溶液の添加により、得られた溶液のｐＨを僅かに酸性（約ｐＨ５）に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５−フルオロ−６−メチル−ニコチン酸０．１７０ｇを固体として得た。
【０１５０】
トルエン（１０mL）中の５−フルオロ−６−メチル−ニコチン酸（０．１７ｇ、１．１０mmol）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．３０mL、１．３mmol）を、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１mL、１．２０mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にベンジルアルコール（０．１４mL、１．３０mmol）を加え、反応混合物を１１０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの０〜３０％勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル０．１９６ｇを固体として得た。
【０１５１】
フラスコに、（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２０ｇ、０．２３mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ、０．０８mmol）を入れた。空気を排気し、Ａｒで３回再充填した。この混合物にＭｅＯＨ（１０mL）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に置き、室温で１時間撹拌した。混合物をシリンジフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミンを固体として得た。
【０１５２】
実施例１に記載された手順を使用して、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミンを使用し、２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド  ＭＳ  ＭＨ＋＝４５１．４を調製した。
【０１５３】
実施例１３：  （Ｓ）−４−（２−カルボキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
【０１５４】
【化２５】
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【０１５５】
ピリジン（４１mL）中の（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．１０ｇ、１９．８mmol）の溶液に、２−フルオロ−安息香酸（２０．２ｇ、１４０mmol）を、続いてＤＢＵ（４３ml）を加えた。混合物を１５０℃で４８時間撹拌した。混合物を２N ＨＣｌ ６００mLで希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。有機物を回収し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（２−カルボキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．５０ｇを収率５３％で得た。
【０１５６】
実施例１に記載された手順を使用して、この中間体を下記に示された化合物の調製で使用した：
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛（Ｓ）−３−メチル−４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４６６．４
２−｛（Ｓ）−４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４６３．４
【０１５７】
実施例１４：  ４−［２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
【０１５８】
【化２６】
0005741574.tif 000070
【０１５９】
４−（２−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ、０．９８mmol）、ＥＤＣ（０．２３ｇ、１．２０mmol）及びＨＯＢＴ（０．１８ｇ、１．２０mmol）を、ＤＭＦ １mLに溶解した。混合物を１時間撹拌した。これに、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン（０．１６ｇ、０．９８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７mL、２．００mmol）を加えた。混合物をＡｒ流下に置き、５０℃で１６時間加熱した。次に混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ ２０mLでクエンチし；Ｈ２Ｏ ２×２０mLで洗浄し、ブライン １×２０mLで洗浄した。得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３８ｇ、収率８５％を得た。
【０１６０】
実施例１に記載された手順を使用して、この中間体を下記に示された化合物の調製で使用した：
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４５８．４
Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５３１．２
【０１６１】
実施例１５：  ２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イルアミンの合成
【０１６２】
【化２７】
0005741574.tif 000071
【０１６３】
ＥｔＯＨ ４０mL中の４−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン（１．１１ｇ、５mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ ５０mgを水素雰囲気下、室温で１６時間置いた。溶媒を減圧下で除去して、２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イルアミン０．９ｇ、収率１００％を得た。
【０１６４】
実施例１に記載された手順を使用して、この中間体を下記に示された化合物の調製で使用した：
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５１７．８
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５２０．０
【０１６５】
実施例１６：  ２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミンの合成
【０１６６】
【化２８】
0005741574.tif 000072
【０１６７】
酢酸（２５mL）中の２−トリフルオロメチルピリジン（５ｇ、３４mmol）の撹拌した溶液に、３３％ Ｈ２Ｏ２水溶液（２０mL）を室温で加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム（２５０mL）に溶解し、ｐＨをＫ２ＣＯ３（約２０ｇ）で７に調整した。得られた固体をガラス製焼結漏斗を通して濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−トリフルオロメチル−ピリジン １−オキシドをシロップ状の液体（４．３ｇ）として得た。
【０１６８】
濃Ｈ２ＳＯ４（２mL）中の２−トリフルオロメチル−ピリジン  １−オキシド（０．４３ｇ、２．４３mmol）の撹拌した溶液に、７０％ ＨＮＯ３（１．６mL）を０℃で滴下した。反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、それを氷（約２００ｇ）でクエンチし、ｐＨを固体Ｋ２ＣＯ３（１５〜２０ｇ）で７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液；ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン １−オキシド（０．１ｇ、２０％）を得た。
【０１６９】
ＥｔＯＨ（１５mL）中の４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン １−オキシド（０．４ｇ、１．９０mmol）の撹拌した溶液に窒素雰囲気下、１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．０４ｇ）を加えた。水素化をParrシェーカーで３０psiにて室温で３時間行った。反応が完了した後、それを珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミンを高粘度の液体（０．２３ｇ、７４％）として得た。
【０１７０】
この中間体のカップリング工程で、ＣＨ２Ｃｌ２中の触媒的ＤＭＦを含む塩化オキサリルの代わりにＣＨ２Ｃｌ２中のＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）を使用する以外は、実施例１に記載された手順を使用して、この中間体を下記に示された化合物の調製で使用した：
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４８７．９
２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４９０．９
【０１７１】
実施例１７：  ４−（２−カルボキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
【０１７２】
【化２９】
0005741574.tif 000073
【０１７３】
ＭｅＯＨ（２５０mL）中の２，５−ジフルオロ安息香酸（２０ｇ、１２６mmol）の撹拌した溶液に、塩化チオニル（２２．５ｇ、１９０mmol）を氷冷条件で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和した。それをＣＨ２Ｃｌ２（３×１００mL）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の２，５−ジフルオロ安息香酸メチルエステルを高粘度の液体（２２ｇ）として得た。
【０１７４】
２，５−ジフルオロ安息香酸メチルエステル（２５ｇ、１４５mmol）、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２７ｇ、１４５mmol）及びＫ２ＣＯ３（５０ｇ、３６３mmol）を、１，４−ジオキサンに加え、混合物を１１０℃に２日間加熱した。反応混合物を冷まし、無機塩を焼結漏斗を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液；ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の４−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをシロップ状の液体（８．１ｇ、１６．３％）として得た。
【０１７５】
４−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．５ｇ、１６．２mmol）を、ＴＨＦ（４０mL）に溶解し、１M ＬｉＯＨ水溶液（３３mL）を室温で加えた。溶液を５０℃に３時間温めた。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性の部分をヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性の部分を１M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、続いてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（２−カルボキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを固体（４．９ｇ、９８％）として得た。
【０１７６】
この中間体のカップリング工程で、ＣＨ２Ｃｌ２中の触媒的ＤＭＦを含む塩化オキサリルの代わりにＣＨ２Ｃｌ２中のＴＢＴＵを使用する以外は、実施例１に記載された手順を使用して、この中間体を下記に示された化合物の調製で使用した：
５−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５４９．９
２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４６７．９
５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−｛４−［２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４７０．９
【０１７７】
４−（２−カルボキシ−４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを上記のように調製し、使用して、以下の化合物を上記のように調製した：
５−クロロ−２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝５２９．９
【０１７８】
実施例１８：  ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸の合成
【０１７９】
【化３０】
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【０１８０】
ＤＭＦ（１０mL）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１ｇ、８．４６mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（０．５０４ｇ、１２．６mmol）を窒素雰囲気下、氷冷条件で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次にそれを氷浴で冷却し、ＤＭＦ（１０mL）中のブロモ酢酸ベンジルエステル（１．４６mL、９．３１mmol）を滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、反応混合物を氷冷条件でクエンチし、次に水（２００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄した。次にそれを無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離液；ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の２％ ＭｅＯＨ）により精製して、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸ベンジルエステル（１．４ｇ）を固体として得た。
【０１８１】
Parrシェーカー容器（２５０mL）中のＭｅＯＨ（２０mL）中のピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸ベンジルエステル（１．０ｇ、３．６mmol）の撹拌した溶液に、パラジウム−炭素（１００mg）を窒素雰囲気下で加えた。窒素を水素でフラッシュし、溶液を室温にて水素圧１０psiで水素化した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をParrシェーカーから取り出し、水で希釈した。溶液を珪藻土のパッドを通して濾過し、熱水で順次洗浄した。揮発物を減圧下で除去し、得られた粗固体をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で洗浄した。それを濃縮し、減圧下で乾燥させて、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−酢酸を固体（０．５６５ｇ）として得た。
【０１８２】
この中間体のカップリング工程で、ＤＭＦ中のＣＤＩの代わりにＣＨ２Ｃｌ２中のＴＢＴＵを使用する以外は、実施例１に記載された手順を使用して、この中間体を下記に示された化合物の調製で使用した：
Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド。ＭＳ  ＭＨ＋＝４５９．１
【０１８３】
生物学的特性の評価
化合物は、ＣＸＣＲ３トランスフェクト細胞におけるカルシウム流量を測定する細胞内機能分析において、ＣＸＣＲ３とＩＰ−１０の相互作用を遮断する能力に関して評価する。
【０１８４】
組換えＣＸＣＲ３及びＧ−α−１６を安定的に発現するＣｙｎｏ−ＣＨＯ細胞を、１０％（v/v）ＦＢＳ（Mediatech #35-01500）、１％ Geneticin（Invitrogen #10131-027）及び０．２％ Zeocin（Invitrogen #R250-05）を補足したＦ１２培地（Mediatech #45000-360）で増殖させる。細胞を遠沈させ、そして増殖培地に再懸濁して４．８×１０５細胞/mLの濃度とする。２５μLの細胞懸濁液をＢＤ−３８４ウェルのＴＣ処理プレートの各ウェルに加えて、１２，０００細胞／ウェルとする。このプレートを３７℃／５％ ＣＯ２で一晩インキュベートする。アッセイ当日に、プレートを取り出し、培地を振り払い、２mMプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、１０mMヘペス、ｐＨ７．４）中のＣａ−４色素２５μLを各ウェルに加える。次に細胞アッセイプレートを３７℃／５％  ＣＯ２で１時間インキュベートする。
【０１８５】
試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯ中に１．０４５mMまで希釈する。アッセイ直前に、適切に希釈した試験化合物２．７５μLを、４５μLのＨＢＳＳ緩衝液を含有する３８４ウェルプレートの各ウェルに加える。混合後、５μLの希釈化合物を細胞アッセイプレートの各ウェルに、最終アッセイ濃度が１０μMになるように加える。このプレートを室温で１５分間インキュベートする。ＨＢＳＳ中のＩＰ−１０原液（４×ＥＣ８０濃度）１０μLを、緩衝液のみを含有するブランクウェルとして用意された細胞を除いて、細胞アッセイプレートの各ウェルに加える。細胞内カルシウム流量は、４８０nmでの励起及び５４０nmでの発光を用いて、HAMAMATSU FDSS6000で記録する。データは、Activity Baseソフトウェアを用いて解析する。
【０１８６】
一般に、上記アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ５０）は、１nM〜３μMであり、そして最も好ましい効力範囲は、１nM〜２０nMである。以下の表には、上記アッセイにおける本発明の代表化合物のＩＣ５０を示す。
【０１８７】
【表２】
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【０１８８】
使用の方法
本発明の化合物は、ＣＸＣＲ３とそのリガンドの相互作用の有効なアンタゴニストであり、よってＣＸＣＲ３活性化を阻害する。したがって、本発明の１つの実施態様において、本発明の化合物を用いるＣＸＣＲ３介在性障害の処置方法が提供される。別の実施態様において、本発明の化合物を用いる炎症性、自己免疫性及び心臓血管性疾患の処置方法が提供される。
【０１８９】
理論に束縛されるものではないが、ＣＸＣＲ３の活性を阻害することにより、本発明の化合物は、Ｔ細胞及びＣＸＣＲ３を発現する他の白血球の遊走を遮断する。よって、ＣＸＣＲ３活性の阻害は、これらの白血球の流入により増悪する種々の自己免疫性及び免疫学的疾患を予防及び処置するための魅力ある手段である。これらは、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ及び腎疾患を包含する。更に、遺伝子欠失研究及びＣＸＣＲ３アンタゴニストによるＬＤＬ受容体ＫＯマウスでの研究は両方とも、ＣＸＣＲ３活性の阻害が、アテローム動脈硬化病変形成を軽減させることを証明している。よってＣＸＣＲ３活性の阻害はまた、アテローム動脈硬化症、並びに心筋梗塞及び卒中のような二次的アテローム血栓性イベントを、処置及び予防するための魅力ある手段である。
【０１９０】
上記の疾患及び症状の処置には、治療有効用量は、一般に本発明の化合物の投薬１回あたり約０．０１mg〜約１００mg/kg体重の範囲；好ましくは投薬１回あたり約０．１mg〜約２０mg/kg体重の範囲であろう。例えば、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、本発明の化合物の投薬１回あたり約０．７mg〜約７０００mg、、好ましくは投薬１回あたり約７．０mg〜約１４００mgであろう。最適な投薬レベル及びパターンを決定するには、ある程度の通常の用量最適化が必要とされよう。活性成分は、１日に１〜６回で投与することができる。
【０１９１】
一般的投与法及び医薬組成物
医薬品として使用するとき、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、製薬分野において周知の手順を用いて調製することができ、そして少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、あるいは本発明の化合物の安定性を増強し、若干の実施態様ではこれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解又は分散を増進させ、アンタゴニスト活性を増大させ、補助療法などを提供する、補助剤と組合せて投与することができる。本発明の化合物は、独自に、又は本発明の他の活性物質と併せて、また場合により他の薬理活性物質と併せて使用することができる。一般に、本発明の化合物は、治療的に又は薬学的に有効な量で投与されるが、診断又は他の目的には、それより低い量で投与することもできる。
【０１９２】
純粋な形での又は適切な医薬組成物にしての本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の認められる様式のいずれかを用いて実施することができる。即ち、投与は、例えば、経口、バッカル（例えば、舌下）、鼻内、非経口、局所、経皮、膣内、又は直腸内に、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟（弾性）及び硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、又はエアゾールなどのような、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体投与剤形の剤形にして、好ましくは正確な用量の単純な投与に適切な単位投与剤形にして行うことができる。本医薬組成物は、一般に従来の製剤担体又は賦形剤と、活性剤としての本発明の化合物を包含し、そして更に、他の薬剤、医薬品、担体、補助剤、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組合せを包含することができる。このような薬学的に許容しうる賦形剤、担体、又は添加剤、更には種々の様式の投与のための医薬組成物の製造方法は、当業者には周知である。技術水準は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990（これらはそれぞれ、技術水準をより詳しく記述するために全体が引用例として本明細書に取り込まれる）により明らかである。
【０１９３】
当業者なら予期するであろうとおり、特定の製剤に使用される本発明の化合物の形（例えば、塩）は、その製剤が有効であるために要求される適切な物性（例えば、水溶性）を持つものが選択されるだろう。