(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）−アルキルピリジン（Ｉ）
【化１６】
0005828004.tif 000022
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ１又はＲ２のいずれかはＲ３と一緒になって、４員〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１はＲ２と一緒になって、Ｏ又はＮ原子で置換されていてもよい３員〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１又はＲ２のいずれかと一緒になって、４員〜６員の飽和環を表し、かつ
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又はＳを表す〕
の調製のための方法であって、
ｉ）式（ＩＩ）の４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン
【化１７】
0005828004.tif 000023
〔式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルを表す〕
を、エナミン（ＩＩＩ）
【化１８】
0005828004.tif 000024
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、既に定義されたとおりであり、かつ
Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール又はヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５は、Ｎと一緒になって、５員又は６員の飽和又は不飽和環を表す〕と縮合させて、式（ＩＶ）の中間体
【化１９】
0005828004.tif 000025
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、既に定義されたとおりである〕を得る工程と、
ｉｉ）前記式（ＩＶ）の前記中間体を、アンモニア又はアンモニアを生成することのできる試薬の存在下で環化させる工程を含み、
改良点が、両方の工程を非極性溶媒中で前記縮合中間体ＩＶの単離又は精製を行わずに実施することよりなる、方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、独立にＨ又はメチルを表し、Ｒ３がメチルを表し、ＸがＳを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オンが、−２０℃〜３５℃の温度でエナミン（ＩＩＩ）と縮合される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オンが、−５℃〜２０℃の温度でエナミン（ＩＩＩ）と縮合される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記非極性溶媒がトルエンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記非極性溶媒がトルエンである、請求項２、３、又は４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年１２月３日出願の米国仮特許出願第６１／４１９，２７９号の優先権を主張する。この仮出願の全内容は参照により本願に援用される。
【０００２】
本発明は、置換エナミンから２−トリフルオロメチル−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンを調製するための改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２−トリフルオロメチル−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンは、特定の新しい殺虫剤の調製に有用な中間体である。例えば、米国特許第７，６７８，９２０号明細書及び同第７，６８７，６３４号明細書を参照されたい。米国特許第７，５４１，４６９号明細書及び同第７，７０９，６５０号明細書には、特に、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オンとエナミンの縮合、及びその後のアンモニア又はアンモニアを生成することのできる試薬の存在下での環化が記載されている。米国特許出願公開第２０１０／０００４４５７号明細書には、特に、第三級アミン塩基の存在下で４−クロロ−４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンとエナミンを縮合させてジエナミン中間体を得、その後にアンモニア又はアンモニアを生成することのできる試薬の存在下でそれを環化することが記載されている。４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オンで出発し、縮合及び環化反応を同じ便宜な溶媒中で実行することができ、全体的な反応収率を減少させることなく単位操作を減らすことのできる方法があれば望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，６７８，９２０号明細書
【特許文献２】米国特許第７，６８７，６３４号明細書
【特許文献３】米国特許第７，５４１，４６９号明細書
【特許文献４】米国特許第７，７０９，６５０号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１０／０００４４５７号明細書
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、以下を提供する。
［１］２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）−アルキルピリジン（Ｉ）
【化２０】
0005828004.tif 000002
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ１又はＲ２のいずれかはＲ３と一緒になって、４員〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１はＲ２と一緒になって、Ｏ又はＮ原子で置換されていてもよい３員〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１又はＲ２のいずれかと一緒になって、４員〜６員の飽和環を表し、かつ
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又はＳを表す〕
の調製のための方法であって、
ｉ）式（ＩＩ）の４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン
【化２１】
0005828004.tif 000003
〔式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルを表す〕
を、エナミン（ＩＩＩ）
【化２２】
0005828004.tif 000004
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、既に定義されたとおりであり、かつ
Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール又はヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５は、Ｎと一緒になって、５員又は６員の飽和又は不飽和環を表す〕と縮合させて、式（ＩＶ）の中間体
【化２３】
0005828004.tif 000005
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、既に定義されたとおりである〕を得る工程と、
ｉｉ）上記式（ＩＶ）の上記中間体を、アンモニア又はアンモニアを生成することのできる試薬の存在下で環化させる工程を含み、
改良点が、両方の工程を非極性溶媒中で上記縮合中間体ＩＶの単離又は精製を行わずに実施することよりなる、方法。
［２］Ｒ１及びＲ２が、独立にＨ又はメチルを表し、Ｒ３がメチルを表し、ＸがＳを表す、上記［１］に記載の方法。
［３］式（ＩＩ）の上記分子が、約−２０℃〜約３５℃の温度でエナミン（ＩＩＩ）と縮合される、上記［１］に記載の方法。
［４］式（ＩＩ）の上記分子が、約−５℃〜約２０℃の温度でエナミン（ＩＩＩ）と縮合される、上記［１］に記載の方法。
［５］上記非極性溶媒がトルエンである、上記［１］に記載の方法。
［６］上記非極性溶媒がトルエンである、上記［２］、［３］、又は［４］に記載の方法。
本発明は、２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジンの調製のための改良された方法に関する。より詳細には、本発明は、２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジン（Ｉ）
【化１】
0005828004.tif 000006
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ１又はＲ２のいずれかはＲ３と一緒になって、４員〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１はＲ２と一緒になって、Ｏ又はＮ原子で置換されていてもよい３員〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１又はＲ２のいずれかと一緒になって、４員〜６員の飽和環を表し、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又はＳを表す〕
の調製のための改良された方法に関し、
この方法において、
ｉ）式（ＩＩ）の４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン
【化２】
0005828004.tif 000007
〔式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルを表す〕
が、エナミン（ＩＩＩ）
【化３】
0005828004.tif 000008
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、既に定義されたとおりであり、かつ
Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール又はヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５は、Ｎと一緒になって、５員又は６員の飽和又は不飽和環を表す〕
と縮合して、式（ＩＶ）の中間体
【化４】
0005828004.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、既に定義されたとおりである〕
が得られ、
ｉｉ）式（ＩＶ）の中間体が、アンモニア又はアンモニアを生成することのできる試薬の存在下で環化され、
改良点が、両方の工程を非極性溶媒中で縮合中間体ＩＶの単離又は精製を行わずに実施することよりなる。
【０００６】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ又はメチルを表し、Ｒ３は、メチルを表し、Ｘは、Ｓを表す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
他に具体的に制限される場合を除いて、本明細書において、用語「アルキル」（派生語、例えば「ハロアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「アリールアルキル」などが含まれる）には、直鎖、分枝鎖、及び環式基が含まれる。したがって、典型的なアルキル基は、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、１，１−ジメチルエチル、及びシクロプロピルである。本明細書において、用語「アルケニル」には、直鎖、分枝鎖、及び環式基が含まれ、１又はそれ以上の不飽和結合が含まれることが意図される。用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。用語「ハロアルキル」には、１個から可能な最大数個までのハロゲン原子で置換されたアルキル基が含まれる。用語「アリール」、ならびに派生語、例えば「アリールアルキル」などは、フェニル又はナフチル基をさす。用語「ヘテロアリール」とは、１又はそれ以上のヘテロ原子、すなわち、Ｎ、Ｏ又はＳを含有する５員又は６員の芳香環をさす。これらの芳香族複素環は、他の芳香族系と縮合していてもよい。
【０００８】
本発明において、２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジン（Ｉ）
【化５】
0005828004.tif 000010
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ１又はＲ２のいずれかはＲ３と一緒になって、４員〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１はＲ２と一緒になって、Ｏ又はＮ原子で置換されていてもよい３員〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１又はＲ２のいずれかと一緒になって、４員〜６員の飽和環を表し、かつ
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又はＳを表す〕
は、式（ＩＩ）の４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン：
【化６】
0005828004.tif 000011
〔式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルを表す〕
を、エナミン（ＩＩＩ）
【化７】
0005828004.tif 000012
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、既に定義されたとおりであり、かつ
Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール又はヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５は、Ｎと一緒になって、５員又は６員の飽和又は不飽和環を表す〕
と縮合させて、式（ＩＶ）の中間体
【化８】
0005828004.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、既に定義されたとおりである〕を得ることにより、かつ、式（ＩＶ）の中間体をアンモニア又はアンモニアを生成することのできる試薬の存在下で環化させることにより調製される。この方法の改良点は、両方の工程を非極性溶媒中で縮合中間体ＩＶの単離又は精製を行わずに実施することを含む。
【０００９】
本発明の第１の工程において、式（ＩＩ）の４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン：
【化９】
0005828004.tif 000014
〔式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルを表す〕
をエナミン（ＩＩＩ）
【化１０】
0005828004.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、既に定義されたとおりである〕
と反応させて式（ＩＶ）の中間体
【化１１】
0005828004.tif 000016
を得る。
【００１０】
エナミン（ＩＩＩ）は、吸水性材料の存在下で、適した溶媒とともに、あるいは適した溶媒を用いずに、好適に置換されたアミンを適切に置換されたアルデヒドに添加することから便宜に調製することができる。一般に、適切に置換されたアルデヒド、例えば３−アルキルチオプロピオンアルデヒドを、無水二置換アミン、例えばピロリジンと、約−２０℃〜約２０℃で乾燥剤、例えば無水炭酸カリウムなどの存在下で反応させ、生成物を常法により単離し、通常さらなる精製を行わずに使用する。
【００１１】
ほぼ等モル量の４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン（ＩＩ）及びエナミン（ＩＩＩ）が縮合工程で必要である。
【００１２】
縮合は、約−２０℃〜約３５℃の温度で実施される。約−５℃〜約２０℃の温度が通常好ましい。
【００１３】
この縮合は、好ましくは非極性溶媒中で実施される。好ましい非極性溶媒としては、炭化水素及び芳香族炭化水素溶媒、最も好ましくはトルエンが挙げられる。
【００１４】
４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン（ＩＩ）は、エナミン（ＩＩＩ）の予め形成された混合物に添加することが好ましい。
【００１５】
典型的な縮合反応では、エナミン（ＩＩＩ）を所望の非極性溶媒に約−５℃〜約２０℃で溶解し、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン（ＩＩ）を、添加漏斗を介してこの溶液に継続的に添加する。４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン（ＩＩ）及びエナミン（ＩＩＩ）が消費されるまで混合物をかき混ぜる。トルエンのような非極性溶媒を用いて、中間体（ＩＶ）を、さらなる単離又は精製を行わずにそのまま使用する。
【００１６】
本方法の最終工程において、式（ＩＶ）の中間体
【化１２】
0005828004.tif 000017
を、アンモニア又はアンモニアを生成することのできる試薬の存在下で環化させて、所望の２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジン（Ｉ）を得る。
【化１３】
0005828004.tif 000018
【００１７】
アンモニアを生成することのできる典型的な試薬としては、例えば、１）酸、好ましくは有機酸のアンモニウム塩、２）ホルムアミド、又は３）酸又は酸塩を含むホルムアミドが挙げられる。任意の脂肪族又は芳香族有機酸のアンモニウム塩を使用することができるが、処理の便宜上、Ｃ１−Ｃ４アルカン酸のアンモニウム塩が好ましい。ギ酸アンモニウム及び酢酸アンモニウムが最も好ましい。
【００１８】
ほぼ等モル量の中間体（ＩＶ）及びアンモニア又はアンモニアを生成することのできる試薬が環化工程に必要であるが、２〜４倍過剰のアンモニア又はアンモニア前駆体が好ましい場合が多い。
【００１９】
この環化は、縮合と同じ非極性溶媒中で実施される。
【００２０】
この反応は、大体周囲温度から約１５０℃の温度で実施される。約４５℃〜約１１０℃の温度が通常好ましい。
【００２１】
生成物は、従来技法、例えばシリカゲルクロマトグラフィー又は分別蒸留によって単離される。
【００２２】
典型的な環化反応では、有機酸のアンモニウム塩を、中間体（ＩＶ）に縮合反応から直接添加し、反応が完了するまで混合物を加熱する。反応混合物は、水及び所望によりブラインで洗浄してよく、２−トリフルオロメチル−５−（１−置換）アルキルピリジン（Ｉ）は、減圧蒸留によって単離することができる。
【００２３】
以下の実施例は、本発明を説明するために提示される。
【実施例】
【００２４】
実施例１：１，１，１−トリフルオロ−６−メチルチオ−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オンの調製
【化１４】
0005828004.tif 000019
【００２５】
Ａ）１−（ピロリジン−１−イル）−３−メチルチオ−１−ブテンのトルエン（３９６．９８ｇ、２９．４３重量％、１１６．８３ｇ、０．６８２モル）溶液を、マグネチックスターラー、内部温度計、窒素オイルバブラーを備えた均圧添加漏斗及び栓を装備した１リットル（Ｌ）の３ツ口丸底フラスコに注入した。撹拌溶液を氷浴中で５℃未満まで冷却した。４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ブト−３−エン−２−オン（１２８．２ｇ、０．７６３モル、１．１２当量）を、冷えた撹拌エナミン溶液に添加漏斗を介して５２分かけて添加した。初期温度は２．２℃であり、最終温度は３．５℃であり、添加の間に５．０℃の最高温度に達した。反応混合物をゆっくりと室温まで温まらせ、一晩撹拌した。暗赤色の反応混合物を標本抽出し、クール・オン・カラム（ＣＯＣ）ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により分析した。ＣＯＣ  ＧＣ分析により、正規化面積％に基づいて、未反応エナミン（８．２面積％）、１，１，１−トリフルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−３−エン−２−オン不純物（１１．３面積％）及び１，１，１−トリフルオロ−６−メチルチオ−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オン生成物（８０．５面積％）が得られた。次に、粗生成物溶液（５２２．７０ｇ）を、その後の実験で用いるためのガラス試料瓶に移した。その後の実験でアンモニアの添加量を決定するために、転化率は１００％であるか又は溶液１グラムあたりジエナミン１．３０５ミリモルであると推定した。
【００２６】
Ｂ）トルエン（３３０ｇ）を、マグネチックスターラー、窒素オイルバブラーを含む均圧添加漏斗及び栓を装備した１Ｌの３ツ口丸底フラスコ中の６３重量％の１−（ピロリジン−１−イル）−３−メチルチオ−１−ブテン／トルエン溶液（１７３．１８ｇ、エナミン０．６３４モル）に添加した。撹拌溶液を氷浴中で５℃未満まで冷却した。１，１，１−トリフルオロ−ブト−３−エン−２−オン（１１７．１１ｇ、０．６９７モル、１．１０当量）を、添加漏斗を介して撹拌冷却溶液に３３分かけて滴下した。７．０℃の最高温度に達した。氷浴を取り除き、反応混合物を一晩撹拌しながら室温まで温まらせた。暗赤色の反応混合物（６６８．９２ｇ）全体を、ガラス試料瓶に移した。その後の添加量を決定するために、この溶液は、溶液１グラムあたり０．９４６３ミリモルの１，１，１−トリフルオロ−６−メチルチオ−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オン生成物を含有すると推定された（すなわち、エナミンからの転化率１００％）。この溶液を直接次の実験で使用した。
【００２７】
Ｃ）１−（ピロリジン−１−イル）−３−メチルチオ−１−ブテン／トルエン溶液（１７８．９６ｇ、エナミン３９．１重量％、６９．９７ｇ、０．４０８モル）を、
製パドルを備えたオーバーヘッド機械式撹拌機、Ｋ熱電対を備えたガラス製サーモウェル、１，１，１−トリフルオロ−ブト−３−エン−２−オンの添加のためにＰｒｏＭｉｎｅｎｔポンプに接続されたテフロン（登録商標）製装入ライン（Teflon load line）及び窒素オイルバブラーを備えた還流冷却器を装備した５００ミリリットル（ｍＬ）の３ツ口ジャケット付きガラス製反応器に添加した。トルエン（１２２．３８ｇ）を添加してエナミン濃度を２３．２重量％に調節した。撹拌溶液を５℃未満まで冷却した。１，１，１−トリフルオロ−ブト−３−エン−２−オン（７７．１８ｇ、純度９７面積％、７４．８６ｇ、０．４４５モル、１．０９当量）を、ＰｒｏＭｉｎｅｎｔポンプへのラインを備えた、窒素を詰めた送出瓶に注入した。１，１，１−トリフルオロ−ブト−３−エン−２−オンを、ＰｒｏＭｉｎｅｎｔ添加ポンプを介して３６分かけて添加した。添加の間、温度は５℃を超えなかった。５℃未満で３０分間撹拌を継続した。反応混合物を約２５℃まで暖め、さらに５時間（ｈ）撹拌した。かき混ぜを停止し、反応物を窒素下２５℃で２日間（ｄ）置いた。１，１，１−トリフルオロ−６−メチルチオ−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オン生成物／トルエン溶液を反応器から排出し、反応器をトルエン（３×５０ｍＬ）ですすぎ、排出した反応器の内容物に添加した。１，１，１−トリフルオロ−６−メチルチオ−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オン生成物／トルエン溶液（２５１．０６ｇ）を、ピラジンを内部標準として用い、９０秒（ｓｅｃ）のパルス遅延で１Ｈ−ＮＭＲ分光法により分析すると、それはエナミンから収率７９％で１，１，１−トリフルオロ−６−メチルチオ−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オン生成物を示した。
実施例２：５−（１−（メチルチオ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化１５】
0005828004.tif 000020
【００２８】
Ａ）マグネチックスターラー、還流冷却器及び水スクラバーに通気した窒素オイルバブラーと一体となったクライゼン型連結管、ならびにＫ熱電対とアンモニア送出用のテフロン（登録商標）製装入ラインがその中に差し込まれている隔壁を装備した５００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（２８５．８２ｇ、ジエナミン０．３７３モル）中の１，１，１−トリフルオロ−６−メチルチオ−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オン溶液及び氷酢酸（３３．７３ｇ、０．５６２モル、１．５１当量）を添加した。この溶液を撹拌しながら氷浴中で５℃未満まで冷却した。無水アンモニア（９．５３ｇ、０．５６０モル、１．５０当量）を、反応器の内容物にテフロン（登録商標）製装入ライン（水面下）を通じて装填した。反応温度は、最初の１２分の添加の間に０．８℃から６．９℃に上昇し、濃厚なスラリーが生じた。添加を中断し、トルエン（５０ｍＬ）を添加した。添加を再開したが、濃厚なスラリーが再び存在したために１８分後に再び中断した。初期温度は１１．３℃であった。追加のトルエン（２０ｍＬ）を添加した。アンモニアの添加を再開し、６分で完了した。総添加時間は３６分であり、最終温度は５．０℃であった。氷浴を取り除き、加熱マントルを設置した。暗色のスラリーを約８５℃に加熱し、１時間撹拌した。加熱の間に固体は溶解した。加熱マントルのスイッチを切り、反応混合物を室温まで放冷した。撹拌を週末にかけて継続した。水スクラバーのｐＨは約７であった。粗反応混合物（３８５．０６ｇ）を、ガラス試料瓶に移した。一部を、ジブチルフタラートを内部標準として用いるＧＣによって分析し、その分析は、収率８７％で、１８．６重量％の５−（１−（メチルチオ）−エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを示した。正規化面積％に基づいて、ＧＣ分析は、１７％の１，１，１−トリフルオロ−６−メチルチオ−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オンのトルエン出発溶液から持ち越された１，１，１−トリフルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−３−エン−２−オン不純物、及び８３％の５−（１−（メチルチオ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを示した。
【００２９】
Ｂ）５００ｍＬの丸底フラスコに、水冷式還流冷却器と水スクラバーに通気した窒素オイルバブラーが備えられた、クライゼン型連結管を取り付けた。残りの口に、Ｋ熱電対とアンモニア送出用のテフロン（登録商標）製装入ラインがその中に差し込まれている隔壁を取り付けた。撹拌は、マグネチックスターラーで達成した。５００ｍＬの反応器に、１，１，１−トリフルオロ−６−メチルチオ−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オン／トルエン溶液（２１９．８ｇ、ジエナミン０．２０８モル）及び氷酢酸（１８．７４ｇ、０．３１２モル、１．５当量）を添加した。撹拌溶液を氷浴中で５℃未満まで冷却した。無水アンモニア（５．３０ｇ、０．３１２モル、１．５当量）を、反応混合物の中に１４分間スパージし、その間に１４．７℃の最高温度を実現した。濃厚であるが撹拌可能なスラリーが生じた。氷浴を取り除き、反応混合物を加熱マントルで加熱還流した（＞８５℃）。撹拌を８６〜８９℃の温度で１時間継続した。加熱を停止し、反応混合物を室温まで放冷し、一晩撹拌した。反応混合物（２３８．７１ｇ）を、ガラス試料瓶に移した。試料を、ジブチルフタラートを内部標準として用いるＧＣによって分析し、その分析は、インポット（in-pot）収率８８％で、１７重量％の５−（１−（メチルチオ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを示した。
【００３０】
Ｃ）粗１，１，１−トリフルオロ−６−メチルチオ−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オン／トルエン溶液（１１４．５９ｇ、ジエナミン０．１５０モル）及び追加のトルエン（５０ｍＬ）を、上記手順２Ａに関して説明されるように装備された５００ｍＬの丸底フラスコ中で合した。撹拌溶液を氷浴中で５℃未満まで冷却した。無水アンモニア（５．０９ｇ、０．２９９モル、２．０当量）を、テフロン（登録商標）製装入ライン（水面下）を通じて撹拌反応混合物に８分かけて添加した。出発温度は０．５℃であり、添加の終わりの温度は０．３℃であった。氷浴を取り除き、反応混合物を３０分かけて室温まで温まらせた。反応混合物を約８４℃で加熱し、１時間撹拌した。加熱の間に有効な脱気が約３０℃で起こった。反応混合物を室温まで放冷し、週末にかけて撹拌した。水スクラバーのｐＨは約１０であった。これはアンモニアが反応混合物から失われたことを示す。粗反応混合物（１５６．５６ｇ）を、ガラス試料瓶に移した。一部を、ジブチルフタラートを内部標準として用いるＧＣによって分析し、結果は、収率６４％で、１３．５重量％の５−（１−（メチルチオ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンであった。正規化面積％に基づいて、ＧＣ分析により、２４％の１，１，１−トリフルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−３−エン−２−オン不純物及び７６％の５−（１−（メチルチオ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンが示された。
【００３１】
Ｄ）５００ｍＬの丸底フラスコに、ドライアイス／アセトン還流冷却器と水スクラバーに通気した窒素オイルバブラーが付属したクライゼン型連結管を取り付けた。残りの口に、Ｋ熱電対とアンモニア送出用のテフロン（登録商標）製装入ラインがその中に差し込まれている隔壁を取り付けた。撹拌は、マグネチックスターラーで達成した。５００ｍＬの反応器に、１，１，１−トリフルオロ−６−メチルチオ−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オン（１４９．０ｇ、ジエナミン０．１４１モル）のトルエン溶液を添加し、撹拌溶液を氷浴中で５℃未満まで冷却した。無水アンモニア（４．７９ｇ、０．２８２モル、２．０当量）を、反応混合物の中に１３分間スパージした。５．２℃の最高温度が観察された。反応混合物は添加の間に緑がかった色となった。氷浴を取り除き、反応混合物を加熱還流した（４５〜５０℃）。それよりも高い還流温度は、冷えた液体アンモニアがドライアイス／アセトン冷却器から戻ってくるために実現することができなかった。撹拌を１時間継続した後、熱を止め、反応混合物を室温まで放冷し、一晩撹拌した。反応混合物（１５１．２１ｇ）を、ガラス試料瓶に移した。試料を、ジブチルフタラートを内部標準として用いるＧＣによって分析し、その分析は、インポット（in-pot）収率７２％で、１４．８重量％の５−（１−（メチルチオ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを示した。
【００３２】
Ｅ）１，１，１−トリフルオロ−６−メチルチオ−５−（ピロリジン−１−イルメチレン）ヘプト−３−エン−２−オン／トルエン溶液（５０．０５ｇ、ジエナミン０．０４７４モル）を、１００ｍＬのステンレス鋼パール反応器に装入した。この系を密封し、圧力を試験し、窒素でパージし、撹拌を１分間あたり２５０回転（ｒｐｍ）に設定した。無水アンモニア（１．６１ｇ、０．０９４７モル、２．０当量）をパール反応器に充填した。初期温度は２３℃であり、２７℃まで上昇した。圧力は０ポンド／平方インチゲージ（ｐｓｉｇ；約１０１キロパスカル（ｋＰａ））から７３ｐｓｉｇ（約６０５ｋＰａ）に増大し、その後、添加が完了した後に４０ｐｓｉｇ（約３７６ｋＰａ）に低下した。アンモニアのシリンダーを窒素で加圧し（２００ｐｓｉｇ（約１４８０ｋＰａ））、シリンダーの内容物をパール反応器に通気した。最終の反応器圧力は、８４ｐｓｉｇ（約６８１ｋＰａ）であった。反応器の初期温度セットポイント（ＳＰ）を６５℃に設定した。下の表は他の実行時データをまとめたものである。
【表１】
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【００３３】
反応器の内容物を約２時間放冷した。その時の内部温度は２６℃であった。反応器を酢酸水溶液スクラバーに通気した。この後に、反応器を窒素で８０ｐｓｉｇ（約６５３ｋＰａ）に加圧し、酢酸水溶液スクラバーに５回通気した。反応器を開け、粗反応混合物（４９．４０ｇ）をガラス試料瓶に移した。ジブチルフタラートを内部標準として用いるＧＣによって一部を分析した。分析は、収率８０％で、２１重量％の５−（１−（メチルチオ）エチル）−２−（トリフルオロメチル）−ピリジンを示した。