(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0005816087.tif 000039
［式中：
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１又は２であり；
ｗ、ｙ、及びｚは、それぞれ独立して０、１、又は２であり；
ｘは、０又は１であり；
Ａは、Ｃ３−７シクロアルキル又はフルオロＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｌは、−（Ｘ＝Ｏ）ａ（ＮＲ７）ｂ（Ｏ）ｃ（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（ＮＲ７）ｅ−であり；
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、０又は１であり；
ｄは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｅは、０又は１であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又は環（これは、Ｃ６−１０アリール；Ｃ３−１０シクロアルキル；オキセタニル；アゼチジニル；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する、５員若しくは６員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環；１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環；又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子を含有する、７員ないし１５員の、不飽和、部分的飽和、若しくは飽和の複素環）であり；該環のいずれもが、Ｒ１０から独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、又は環（これは、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；オキセタニル；アゼチジニル；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する、５員若しくは６員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環；１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環；又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子を含有する、７員ないし１５員の、飽和、部分的飽和、若しくは不飽和の複素環）であり；該環のいずれもが、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の基により置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、又はＳ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり；
各Ｒ１１は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、又は環（これは、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；アゼチジニル；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する、５員若しくは６員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環；又は１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環）であり；該環のいずれもが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、又はＣ６−１０アリールであり、該環のいずれもが、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい］の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
0005816087.tif 000040
［式中、
ｍ、ｎ、ｄ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１において定義された通りである］の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項３】
式ＩＶ：
【化３】
0005816087.tif 000041
［式中：
ｍ、ｎ、ｄ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１において定義された通りである］の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項４】
式Ｖ：
【化４】
0005816087.tif 000042
［式中：
ｄ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１において定義された通りである］の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項５】
式ＶＩＩ：
【化５】
0005816087.tif 000043
［式中：
ｑは、０、１、２又は３であり；ｄ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、請求項１において定義された通りである］の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又は環（これは、フェニル、シクロヘキシル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、シクロプロピル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、又はビシクロへプチルである）であり；該環のいずれもが、Ｒ１１から独立して選択される、１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい、前項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１が、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、又は環（これは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環である）であり、該環のいずれもが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される、１個、２個、又は３個の基で置換されていてもよい、前項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
以下の化合物よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ６）、
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｂ１）、
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（ジアステレオマー１）（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４）、
（８ａＳ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４）、
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（ジアステレオマー２）（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４）、
及びＮ−ビフェニル−２−イル−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（ジアステレオマー３）（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４）、
（８ａＳ）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｄ３）、
Ｎ−シクロヘキシル−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｅ１）、
（８ａＳ）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｆ２）、
（８ａＳ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｇ３）、
（８ａＳ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−［トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｈ５）、
【表１】
0005816087.tif 000044
0005816087.tif 000045
0005816087.tif 000046
Ｎ−（ビフェニル−２−イル）−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−ヘキサヒドロイミダゾ−［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ３）、
並びに対応するジアステレオマー：（８ａＳ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ３ａ又はＩ３ｂ）、
（８ａＲ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ３ａ又はＩ３ｂ）、
８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｊ１）、
並びに対応するジアステレオマー：（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｊ１ａ又はＪ１ｂ）、
（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｊ１ａ又はＪ１ｂ）、
１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（４−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｋ１）、
（８ａＳ）−Ｎ−（４−クロロ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｌ２）、
（８ａＳ）−Ｎ−［（Ｅ）−１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｍ３）、
（８ａＳ）−７−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（Ｎ１）、
（８ａＳ）−７−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（Ｏ１）、
（８ａＳ）−Ｎ−（１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｐ２）、
【表２】
0005816087.tif 000047
0005816087.tif 000048
0005816087.tif 000049
0005816087.tif 000050
0005816087.tif 000051
0005816087.tif 000052
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソッニック・ヘッジホッグ（Ｓｏｎｉｃ  Ｈｅｄｇｅｈｏｇ）経路の阻害剤、特にスムーズンド（Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ；Ｓｍｏ）アンタゴニストとして機能する、飽和二環式複素環誘導体に関する。したがって、本発明の化合物は、癌を含む、ヘッジホッグ経路の異常な活性化に関連した疾患、例えば、基底細胞癌、髄芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、骨癌、及び小細胞肺癌、及び上部胃腸管の癌の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）は、最初はショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）で発見された、分泌型シグナリングタンパク質である。それらは疎水性の高いタンパク質であり、分泌後に拡散して組織内で勾配を確立することができ、このことが胚の正しい発生において最も重要な役割をもつ。空間的及び時間的な分布パターンを異にする３つのＨｈホモローグ：ソニック（Ｓｏｎｉｃ）ヘッジホッグ（ＳＨＨ）、インディアン（Ｉｎｄｉａｎ）ヘッジホッグ（ＩＨＨ）、及びデザート（Ｄｅｓｅｒｔ）ヘッジホッグ（ＤＨＨ）が、ヒトにおいて同定されてきた。
【０００３】
Ｈｈシグナリングカスケードは、その受容体パッチド（Ｐｔｃｈ）へのＨｈの結合によって開始される。Ｈｈがない場合、Ｐｔｃｈは、Ｈｈシグナリングの重要な媒介物質である、別の膜スパニングタンパク質、スムーズンド（Ｓｍｏ）の活性を阻害している。Ｓｍｏは、構造的にはＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーを暗示させるが、Ｈｈの結合には何ら関与していない。Ｈｈが存在すると、それはＰｔｃｈに結合して不活性な複合体を形成し、ＰｔｃｈによるＳｍｏの阻害を解除し、そしてＨｈ応答経路を活性化する。Ｈｈシグナルは、次にタンパク質複合体により、ショウジョウバエでは転写因子であるキュビタスインタラプト（Ｃｉ；ｃｕｂｉｔｕｓ  ｉｎｔｅｒｒｕｐｓ）へ、また哺乳類ではＧＬＩ転写因子へ伝達される。Ｈｈシグナリングがない場合、Ｃｉは切断され、そのアミノ末端フラグメントが、Ｈｈ標的遺伝子転写の阻害剤として作用する。Ｈｈシグナリングにより、Ｃｉの切断は阻害され、そしてＣｉは標的遺伝子転写の活性剤となる。
【０００４】
胚のＳＨＨシグナリングの損失は、単眼症及び他の発生欠損を生じ得る（チャン（Ｃｈｉａｎｇ  Ｃ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９６年、第３８３巻、ｐ．４０７−４１３）が、ＳＨＨ経路の不適切な活性化は、細胞増殖の増大及び腫瘍形成をもたらすと考えられており、また、基底細胞癌（ＢＣＣ）、髄芽細胞腫、膵臓癌、小細胞肺癌、前立腺癌（ＰＣ）、乳癌、消化管腫瘍、及び皮膚癌を含む、多くの異なるタイプの悪性疾患に関連づけられている（キセリョフ（Ｋｉｓｅｌｙｏｖ  ＡＳ）、「Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００６年、第６巻、ｐ．４４５−４４９、及びシドランスキー（Ｓｉｄｒａｎｓｋｙ  Ｄ）、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．」、１９９６年、第１４巻、ｐ．７−８）。したがって、Ｈｈ経路は、多様な症状のための重要な薬理学的標的である。癌におけるＨｈ経路の異常な活性化は、経路における突然変異によるか（リガンド非依存性）、又はＨｈの過剰発現によるか（リガンド依存性）の、いずれかによって引き起こされるものと考えられている。
【０００５】
Ｐｔｃｈ１中の突然変異は、母斑性基底細胞癌症候群（ゴルリン（Ｇｏｒｌｉｎ）症候群とも称される）、多数の発生欠陥によって特徴づけられる症状、及び、多数の基底細胞癌（ＢＣＣ）、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、及びいくつかの他の新生物の、発症に関する素因に関係づけられてきた。Ｐｔｃｈを不活性化し、かつＳｍｏを活性化する突然変異はまた、散発性ＢＣＣ及び髄芽細胞腫、及び他の数多くの散発性の腫瘍において検出されてきた（ライフェンベルガー（Ｒｅｉｆｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｊ）ら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、１９９８年、第５８巻、ｐ．１７９８−１８０３、及びシエ（Ｘｉｅ  Ｊ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９８年、第３９１巻、ｐ．９０−９２）。
【０００６】
植物由来の催奇性アルカロイドである、シクロパミン及びジェルビンは、Ｓｍｏに結合することで（チャン（Ｃｈｅｎ  ＪＫ）ら、「Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．」、２００２年、第１６巻、ｐ．２７４３−２７４８）、ＳＨＨシグナリングを直接阻害することにより（クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ  ＭＫ）ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９８年、第２８０巻、ｐ．１６０３−１６０７、及びインカルドナ（Ｉｎｃａｒｄｏｎａ  ＪＰ）ら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、１９９８年、第１２５巻、ｐ．３５５３−３５６２）、全前脳胞症を引き起こすことが証明されてきた。インビトロの試験は、催奇性シクロパミンが、Ｐｔｃｈ−／−マウス由来の線維芽細胞、いくつかの膠芽細胞腫／神経膠腫細胞系、髄芽細胞腫細胞系、扁平上皮細胞癌細胞系、及びＳＣＬＣ細胞系の、異常な細胞増殖を阻害し得ることを示してきた（バク（Ｂａｋ  Ｍ）ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ」、２００３年、第４巻、第４号、ｐ．４１１−４２９）。シクロパミンはまた、髄芽細胞腫のモデルにおいて、インビボでも効力を示してきた（ダーマン（Ｄａｈｍａｎｅ  Ｎ）ら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、２００１年、第１２８巻、ｐ．５２０１−５２１２、及びバーマン（Ｂｅｒｍａｎ  ＣＭ）ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００２年、第２９７巻、ｐ．１５５９−１５６１）。合成Ｈｈ類似体が、ＳＨＨ応答性の細胞モデルにおいて同定されてきており、あるものはＳｍｏを標的とし（チャン（Ｃｈｅｎ  ＪＫ）ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００２年、第９９巻、ｐ．１４０７１−１４０７６、フランク・カメネツキ−（Ｆｒａｎｋ−Ｋａｍｅｎｅｔｓｋｙ  Ｍ）ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．」、２００２年、第１巻、ｐ．１０、及びウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＪＡ）ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００３年、第１００巻、ｐ．４６１６−４６２１）、また他のものは、Ｓｍｏの下流の未知の標的を標的化する（チャン（Ｃｈｅｎ  ＪＫ）ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００２年、第９９巻、ｐ．１４０７１−１４０７６）。
【０００７】
報告により、Ｈｈの過剰発現が、ある場合にはＨｈ標的遺伝子の発現の増大を伴って、小細胞肺癌、膵臓腺癌、食道、胃、及び胆管の癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、及び肝臓癌を含む、広いスペクトルのヒト腫瘍生検材料及び細胞系において示されてきた（ルビン（Ｒｕｂｉｎ  ＬＬ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、２００６年、第５巻、ｐ．１０２６−３３）。
【０００８】
本発明の化合物は、Ｈｈ経路の阻害剤、特にＳｍｏアンタゴニストである。
【０００９】
本発明は、構造式Ｉ：
【００１０】
【化１】
0005816087.tif 000002
【００１１】
［式中：
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１又は２であり；
ｗ、ｙ、及びｚは、それぞれ独立して０、１、又は２であり；
ｘは、０又は１であり；
Ａは、Ｃ３−７シクロアルキル又はフルオロＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｌは、−（Ｘ＝Ｏ）ａ（ＮＲ７）ｂ（Ｏ）ｃ（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（ＮＲ７）ｅ−であり；
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、０又は１であり；
ｄは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｅは、０又は１であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又は環（これは、Ｃ６−１０アリール；Ｃ３−１０シクロアルキル；オキセタニル；アゼチジニル；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する、５員若しくは６員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環；１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環；又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子を含有する、７員ないし１５員の、不飽和、部分的飽和、若しくは飽和の複素環である）であり；該環のいずれもが、Ｒ１０から独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、又は環（これは、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；オキセタニル；アゼチジニル；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する、５員若しくは６員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環；１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環；又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子を含有する、７員ないし１５員の、飽和、部分的飽和、若しくは不飽和の複素環である）であり；該環のいずれもが、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の基により置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、又はＳ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂであり；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＲａ、又はＮＲａＲｂであり；
各Ｒ１１は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、又は環（これは、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；アゼチジニル；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する、５員若しくは６員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環；又は１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環）であり；該環のいずれもが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、又はＣ６−１０アリールであり、該環のいずれもが、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【００１２】
１つの実施態様において：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、又はＳ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂであり；
各Ｒ１１は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、又は環（これは、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；アゼチジニル；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する、５員若しくは６員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環；又は１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環である）であり；該環のいずれもが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【００１３】
各前記実施態様のうち、１つの実施態様において：
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、又は環（これは、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環；１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環；又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子を含有する、７員ないし１５員の、飽和、部分的飽和、若しくは不飽和の複素環である）であり；該環のいずれもが、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の基により置換されていてもよく；並びに
各Ｒ１１は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、又は環（これは、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；アゼチジニル；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する、５員若しくは６員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環；又は１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環である）であり；該環のいずれもが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００１４】
１つの実施態様において、ｗは、０である。
【００１５】
１つの実施態様において、ｘは、０である。別の実施態様において、ｘは、１である。
【００１６】
１つの実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルである。
【００１７】
別の実施態様において、ｘは、１であり、及びＲ４は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルである。
【００１８】
１つの実施態様において、ｙは、０である。
【００１９】
１つの実施態様において、ｚは、０である。
【００２０】
１つの実施態様において、ｗ、ｙ、及びｚは、それぞれ、０であり、並びにｘは、０又は１である。
【００２１】
１つの実施態様において、ｗ、ｘ、ｙ、及びｚは、それぞれ、０である。別の実施態様において、ｗ、ｙ、及びｚは、それぞれ、０であり、並びにｘは、１である。
【００２２】
１つの実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチルである。
【００２３】
１つの実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルである。
【００２４】
特定のＲ４基は、メチル、エチル、又はメトキシメチルである。
【００２５】
１つの実施態様において、Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル、又はフルオロＣ３−６シクロアルキルである。
【００２６】
特定のＡ基は、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、及びシクロブチルである。
【００２７】
１つの実施態様において、Ａは、シクロプロピルである。
【００２８】
誤解を避けるために、−ＬＲ２は、−（Ｘ＝Ｏ）ａ（ＮＲ７）ｂ（Ｏ）ｃ（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（ＮＲ７）ｅＲ２である。ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅの各々が０である場合、Ｒ２は、中心環に直接的に結合されることは明らかである。
【００２９】
１つの実施態様において、ａは、１である。
【００３０】
１つの実施態様において、ｂは、１である。
【００３１】
１つの実施態様において、ｃは、０である。
【００３２】
１つの実施態様において、ｄは、０又は１である。
【００３３】
１つの実施態様において、ｅは、０である。
【００３４】
１つの実施態様において、Ｌは、−（Ｘ＝Ｏ）（ＮＲ７）ｂ（ＣＲ８Ｒ９）ｄ−である。
【００３５】
１つの実施態様において、Ｌは、−（Ｘ＝Ｏ）（ＮＲ７）（ＣＲ８Ｒ９）ｄ−である。
【００３６】
１つの実施態様において、Ｘは、Ｃである。別の実施態様において、Ｘは、Ｓ＝Ｏである。
【００３７】
１つの実施態様において、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ７）−、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｄ−、又は−（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ７）（ＣＲ８Ｒ９）−である。
【００３８】
別の実施態様において、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ７）−である。別の実施態様において、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｄ−である。別の実施態様において、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ７）（ＣＲ８Ｒ９）−である。
【００３９】
１つの実施態様において、Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルである。特定のＲ７基は、水素及びブチル、特に水素である。
【００４０】
１つの実施態様において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシカルボニルである。
【００４１】
１つの実施態様において、Ｒ８及びＲ９のうちの一方は、水素又はメチルであり、並びに他方は、水素、メチル、又はエトキシカルボニルである。
【００４２】
１つの実施態様において、Ｒ８及びＲ９のうちの一方は、水素又はメチルであり、他方は、メチル又はエトキシカルボニルである。
【００４３】
１つの実施態様において、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）（ＮＨ）−である。別の実施態様において、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）である。
【００４４】
１つの実施態様において、ｍは、１である。別の実施態様において、ｍは、２である。
【００４５】
１つの実施態様において、ｎは、１である。別の実施態様において、ｎは、２である。
【００４６】
１つの実施態様において、ｍ及びｎは、それぞれ、１である。
【００４７】
１つの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリールであり、これは、Ｒ１０から独立して選択される、１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルである。
【００４８】
１つの実施態様において、Ｒ１が、環である場合、これは未置換であるか、又は一置換される。
【００４９】
別の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール；Ｃ３−１０シクロアルキル；オキセタニル；アセチジニル；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する、５員若しくは６員の、飽和、若しくは部分的飽和の複素環；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環；１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環；又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子を含有する、７員ないし１５員の、不飽和、部分的飽和、若しくは飽和の複素環であり；該環のいずれもが、Ｒ１０から独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００５０】
１つの実施態様において、Ｒ１０は、シアノ、ハロゲン、又はＯＲａである。
【００５１】
１つの実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲン又はＯＲａである。
【００５２】
１つの実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【００５３】
特定のＲ１０基は、塩素、フッ素、及びメトキシである。さらなる特定のＲ１０基は、シアノである。さらなる、Ｒ１０基は、臭素である。
【００５４】
特定のＲ１基は、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、及びメトキシフェニルである。さらに特定のＲ１基は、ジフルオロフェニル及びシアノフェニルである。さらなる特定のＲ１０基は、ジブロモフェニルである。
【００５５】
具体的なＲ１基は、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、及び４−メトキシフェニルである。さらなる特定のＲ１基は、２−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−シアノフェニル、及び３−シアノフェニルである。さらなる具体的なＲ１０基は、３，５−ジブロモフェニルである。
【００５６】
１つの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、又は環（これは、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環；１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環；又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子を含有する、８員ないし１０員の、飽和、部分的飽和、若しくは不飽和の複素環である）であり；該環のいずれもが、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００５７】
１つの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環；１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環；又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子を含有する、８員ないし１０員の、部分的飽和若しくは不飽和の複素環であり、該環のいずれもが、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００５８】
１つの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又は環（これは、フェニル、シクロヘキシル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、シクロプロピル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、又はテトラヒドロピラニルである）であり；該環のいずれもが、Ｒ１１から独立して選択される、１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。さらなる、置換されていてもよい環は、シクロペンチル及びビシクロヘプチルを包含する。
【００５９】
１つの実施態様において、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環であり、これは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はＣ６−１０アリール（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、若しくはハロＣ１−６アルキルから独立して選択される、１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい）から独立して選択される、１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００６０】
１つの実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル、又は環（これは、フェニル、シクロヘキシル、ピラゾリル、ピリジニル、又はベンゾジオキソリルである）であり；該環のいずれもが、Ｒ１１から独立して選択される、１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００６１】
１つの実施態様において、Ｒ２は、フェニル、シクロヘキシル、ピラゾリル、ピリジニル、又はベンゾジオキソリルであり、これらは、Ｒ１１から独立して選択される、１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００６２】
１つの実施態様において、Ｒ２は、フェニルであり、これは、Ｒ１１から独立して選択される、１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００６３】
１つの実施態様において、Ｒ２が環である場合、これは、未置換であるか、又はＲ１１から独立して選択される、１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００６４】
１つの実施態様において、Ｒ１１は、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｂ、又は環（これは、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環である）であり；該環のいずれもが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００６５】
１つの実施態様において、Ｒ１１は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、又は環（これは、Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環）であり；該環のいずれもが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００６６】
１つの実施態様において、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又は１個、２個、若しくは３個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ６−１０アリールである。
【００６７】
特定のＲａ基は、水素、メチル、及びフェニルである。
【００６８】
特定のＲｂ基は、水素、メチル、フェニル、及びメチルフェニル、例えば、４−メチルフェニルである。
【００６９】
１つの実施態様において、各Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキル、例えば、メチル又はトリフルオロメチルである。
【００７０】
１つの実施態様において、ｒは、２である。
【００７１】
１つの実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチルである。
【００７２】
１つの実施態様において、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。
【００７３】
１つの実施態様において、Ｒ１１は、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、［ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ］カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又は環（これは、シクロプロピル、フェニル、ベンジルオキシ、チエニル、オキサゾリル、ピリジニル、又はピラゾリルである）であり；該環のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。さらなるＲ１１基は、［（Ｃ１−６アルキルフェニル）スルホニル］アミノ、フェニルスルホニル、シクロヘキシル及びベンジルから選択される置換されていてもよい環を包含する。
【００７４】
１つの実施態様において、Ｒ１１は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又は環（これは、フェニル、ベンジルオキシ、チエニル、又はオキサゾリルである）であり；該環のいずれもが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００７５】
１つの実施態様において、Ｒ１１が環である場合、これは未置換であるか又は一置換される。
【００７６】
１つの実施態様において、Ｒ１１環上の任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される。Ｒ１１環上のさらなる任意の置換基は、シアノ及びＣ１−６アルキルスルホニルである。
【００７７】
Ｒ１１環上の特定の任意の置換基は、クロロ、トリフルオロメチル、及びメトキシから独立して選択される。Ｒ１１環上のさらなる特定の任意の置換基は、メチルスルホニル、フルオロ、シアノ、及びメチルである。
【００７８】
特定の、Ｒ１１基は、フェニル、クロロ、クロロフェニル、プロペニル、ベンジルオキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、メトキシ、プロピル、フルオロ、チエニル、メチルスルホニル、シアノ、メチル、オキサゾリル、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、（トリフルオロメチル）フェニル、及びメトキシフェニルである。さらなる特定のＲ１１基は、シクロプロピル、アセチル、オキソ、（メチルスルホニル）フェニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、エチル、フルオロフェニル、ジクロロフェニル、ピリジニル、シアノフェニル、メチルピラゾリル、及びエチニルである。
【００７９】
さらなる特定のＲ１１基は、ブチル、シクロヘキシル、プロパニル、［（メチルフェニル）スルホニル］アミノ、ベンジル、及びフェニルスルホニルである。
【００８０】
具体的なＲ１１基は、フェニル、クロロ、３−クロロフェニル、イソプロペニル、ベンジルオキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピル、フルオロ、３−チエニル、メチルスルホニル、シアノ、メチル、１，３−オキサゾール−５−イル、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、及び４−メトキシフェニルである。さらなる具体的なＲ１１基は、シクロプロピル、アセチル、オキソ、３−（メチルスルホニル）フェニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、エチル、３−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、ピリジン−３−イル、３−シアノフェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及びエチニルである。
【００８１】
さらなる具体的なＲ１１基は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、プロパン−２−イル、［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ、ベンジル、及びフェニルスルホニルである。
【００８２】
特定のＲ２基は、ビフェニル、ジクロロフェニル、シクロヘキシル、フェニルピラゾリル、（クロロフェニル）ピリジニル、イソプロペニルフェニル、ブチル、ベンゾジオキソリル、メチルメルカプトエチル、（ベンジルオキシ）フェニル、ヘキシル、（ジメチルアミノ）フェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、イソプロピルフェニル、ジクロロフルオロフェニル、フェニル、クロロフルオロフェニル、クロロピリジニル、チエニルピリジニル、チエニルフェニル、クロロ（メチルスルホニル）フェニル、（クロロ）（シアノ）（メチル）フェニル、ジクロロシアノフェニル、（クロロ）（メチル）フェニル、オキサゾリルフェニル、ジクロロ（トリフルオロメトキシ）フェニル、ジクロロ（トリフルオロメチル）フェニル、（クロロ）（メトキシカルボニル）フェニル、［（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）フェニル、ジクロロピリジニル、（メトキシフェニル）ピリジニル、及びジクロロ（メチルスルホニル）フェニルである。さらなる特定のＲ２基は、フェニルイソオキサゾリル、（クロロ）（シクロプロピル）ピリジニル、（アセチル）（フェニル）ピロリジニル、メチルシクロプロピル、（アセチル）（フェニル）ピペリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、［（メチルスルホニル）フェニル］ピリジニル、（クロロフェニル）ピラゾリル、フェニルオキサゾリル、フェニルシクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、ジクロロ［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル、（クロロ）ジメチルフェニル、（クロロ）（メトキシ）ピリジニル、（クロロ）（メチル）ピリジニル、（クロロ）（エチル）ピリジニル、（フルオロフェニル）ピラゾリル、（ジクロロフェニル）ピラゾリル、オキソテトラヒドロキノリニル、（フルオロ）（オキソ）テトラヒドロキノリニル、ジメチルピリジニル、メチルシクロヘキシル、（フルオロフェニル）ピリジニル、ビピリジニル、（シアノフェニル）ピリジニル、（メチルピラゾリル）ピリジニル、フェニルピリジニル、（シクロプロピル）（メチル）ピリジニル、エチル、プロピル、エテニル、（メチルスルホニル）（フェニル）ピペリジニル、（メチル）（フェニル）ピペリジニル、メチルテトラヒドロピラニル、及びエチニルシクロヘキシルである。さらなる特定の、Ｒ２基は、（フルオロフェニル）（メチル）ピラゾリル、（アセチル）（メチル）ピペリジニル、シクロペンチル、ジメチルシクロヘキシル、フェニルシクロヘキシル、ブチルシクロヘキシル、トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビ（シクロヘキシル）、テトラヒドロピラニル、メチル（プロパニル）シクロヘキシル、｛［（メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、フェニルピペリジニル、ベンジルメチルピペリジニル、フルオロピペリジニル、（メチルスルホニル）ピペリジニル、（アセチル）（フルオロ）ピペリジニル、（フルオロ）（メチルスルホニル）ピペリジニル、（フルオロ）（フェニルスルホニル）ピペリジニル、及びアセチルピペリジニルである。
【００８３】
具体的なＲ２基は、ビフェニル−２−イル、２，３−ジクロロフェニル、シクロヘキシル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル、３−イソプロペニルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、ブチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、メチルメルカプトエチル、４−（ベンジルオキシ）フェニル、ビフェニル−４−イル、ヘキシル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、２−イソプロピルフェニル、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル、フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロピリジン−３−イル、２−（３−チエニル）ピリジン−３−イル、２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル、２−（３−チエニル）フェニル、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、２−クロロ−４−シアノ−６−メチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル、３−メトキシカルボニル−２−メチルフェニル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル、２−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル、２−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル、２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル、２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル、２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル、及び２，６−ジクロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルである。さらなる具体的なＲ２基は、４−フェニルイソオキサゾール−５−イル、４−クロロ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル、（Ｅ）−１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル、１−メチルシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル、１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキシル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２，６−ジクロロ−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル、４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル、４−クロロ−２−エチルピリジン−３−イル、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル、６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル、２，４−ジメチルピリジン−３−イル、１−メチルシクロヘキシル、２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル、２，３’−ビピリジン−３−イル、２−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、２−フェニルピリジン−３−イル、２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル、３−フェニルピリジン−４−イル、エチル、プロピル、エテニル、１−（メチルスルホニル）−３−フェニルピペリジン−４−イル、１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−エチニルシクロヘキシル、トランス−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル、シス−１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル、トランス−１−（メチルスルホニル）−３−フェニルピペリジン−４−イル、及びシス−１−（メチルスルホニル）−３−フェニルピペリジン−４−イルである。さらなる具体的なＲ２基は、４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−イル、シクロペンチル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、１−フェニルシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、トランス−４−メチルシクロヘキシル、トランス−２−フェニルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシル、（１Ｓ，２Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、（１Ｒ，２Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、シス−ビシクロヘキサ−２−イル、トランス−ビシクロヘキサ−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル、１−フェニルピペリジニル、シス−３−ベンジル−１−メチルピペリジン−４−イル、３−フルオロピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、（トランス）−１−アセチル−３−フルオロピペリジン−４−イル、（トランス）−３−フルオロ−１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、（トランス）−３−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル、（シス）−３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、（シス）−１−アセチル−３−フルオロピペリジン−４−イル、及び１−アセチルピペリジン−４−イルである。
【００８４】
１つの実施態様において：
ｗ、ｘ、ｙ、及びｚは、それぞれ、０であり；
Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ７）であり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１又は２であり；並びに
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリールであり、これは、Ｒ１０から独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００８５】
別の実施態様において：
ｗ、ｘ、ｙ、及びｚは、それぞれ、０であり；
Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ７）であり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１又は２であり；並びに
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環、１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含有する、６員の芳香族複素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子を含有する、８員ないし１０員の、部分的飽和、若しくは不飽和の複素環であり；該環のいずれもが、Ｒ１１から独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００８６】
１つの実施態様において：
ｗ、ｙ、及びｚは、それぞれ、０であり、並びにｘは１であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｄは、０であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１個、２個、３個、若しくは４個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうち２個以上がＯ又はＳであることはない）を含有する５員の芳香族複素環であり、これは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はＣ６−１０アリール（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい）から独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００８７】
１つの実施態様において、
ｗ、ｙ、及びｚは、それぞれ、０であり、並びにｘは１であり；
ｍ及びｎは、それぞれ、１であり；
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリールであり、これは、Ｒ１０から独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されていてもよい。
【００８８】
本発明は、式ＩＩ：
【００８９】
【化２】
0005816087.tif 000003
【００９０】
［式中、
ｍ、ｎ、ｄ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記で定義された通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【００９１】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【００９２】
【化３】
0005816087.tif 000004
【００９３】
［式中：
ｑは、０、１、２、又は３であり；
ｍ、ｎ、ｄ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、上記で定義された通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【００９４】
本発明はまた、式ＩＶ：
【００９５】
【化４】
0005816087.tif 000005
【００９６】
［式中：
ｍ、ｎ、ｄ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記で定義された通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【００９７】
本発明はまた、式Ｖ：
【００９８】
【化５】
0005816087.tif 000006
【００９９】
［式中：
ｄ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上述で定義された通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１００】
本発明はまた、式ＶＩ：
【０１０１】
【化６】
0005816087.tif 000007
【０１０２】
［式中：
ｄ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上述で定義された通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１０３】
本発明はまた、式ＶＩＩ：
【０１０４】
【化７】
0005816087.tif 000008
【０１０５】
［式中：
ｄ、ｑ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、上述で定義された通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１０６】
本発明はまた、式ＶＩＩＩ：
【０１０７】
【化８】
0005816087.tif 000009
【０１０８】
［式中：
ｄ、ｑ、ｗ、ｙ、ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、上述で定義された通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、式ＩＸ：
【０１１０】
【化９】
0005816087.tif 000010
【０１１１】
［式中：
ｍ、ｎ、ｄ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、上述で定義された通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
【０１１２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＩＸの化合物に関する好ましい同一性は、式Ｉについて以前に定義されたものを準用する。
【０１１３】
１つの実施態様において、ｑは、０又は１である。
【０１１４】
本発明はまた、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成されてよい。Ｎ−オキシドは、通常の手段により、例えば、式Ｉの化合物を湿潤アルミナの存在下でオキソンと反応させて形成してもよい。
【０１１５】
本発明は、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能性の誘導体であって、式Ｉの所望の化合物へ、インビボで容易に変換し得るものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常法は、例えば、バンドガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグのデザイン）」、エルゼビア、１９８５年、に記載されている。
【０１１６】
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であってよく、これは、活性薬物を放出するために、体内でのトランスフォーメーションを要するものであり、かつ親の薬剤分子に対し改善された送達特性を有するものである。インビボのトランスフォーメーションは、例えば、カルボキシルエステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの、化学的又は酵素的加水分解か、或いは感受性の官能基の還元又は酸化といった、ある代謝プロセスの結果としてであってよい。
【０１１７】
本発明は、その範囲内に、式Ｉの化合物の溶媒和物、及びその塩、例えば水和物を包含する。
【０１１８】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０、に記載のように）、かつ、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれている。加えて、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。
【０１１９】
当該化合物は、種々の異性体型で存在してよく、その全てが本発明により包含される。
【０１２０】
式Ｉの化合物は、適当な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル、又はそれらの混合物、からの分別結晶によるか、又は、光学活性固定相を使用したキラルクロマトグラフィーにより、それらの個々のジアステレオマーへ分離してもよい。絶対立体化学は、結晶性生成物又は、必要に応じて既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体の、Ｘ線結晶学によって決定してもよい。
【０１２１】
別法として、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体を、光学的に純粋な出発物質、又は絶対配置が既知である試薬を用いて、立体特異的合成によって得てもよい。
【０１２２】
該化合物は、多数の異なる結晶多形で存在してもよい。
【０１２３】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、当該技術分野における技術上既知の方法並びに以下に示される方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成し得る化合物、を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。もし置換基自体が１個より多くの基で置換されているなら、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上か、又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「置換されていてもよい」は、語句「未置換か、又は１以上の置換基で置換されている」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好適な実施態様は、ゼロないし３個の置換基を有するであろう。さらに特別には、ゼロないし２個の置換基がある。飽和、部分的飽和、又は不飽和の複素環（ヘテロ環）上の置換基は、任意の置換可能な位置に結合可能である。
【０１２４】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝及び直鎖の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、直鎖、又は分枝鎖の配置の、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を有する基を包含すると定義される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルなどを包含する。好適なアルキル基は、メチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、単環、二環、又は多環式の、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、などを包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、直前に記載された基を包含し、かつさらに、単環式の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、本実施態様において定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【０１２５】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−１０アルケニル」は、２ないし１０個（例えば、２ないし６個）の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してよい。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及び２−メチルブテニルを包含する。好適なアルケニル基は、エテニル及びプロペニルを包含する。
【０１２６】
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−１０アルキニル」は、２ないし１０個（例えば、２ないし６個）の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。３個までの炭素・炭素三重結合が存在してよい。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルなどを包含する。好適なアルキニル基は、エチニル及びプロピニルを包含する。
【０１２７】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介し結合した、指示された数の炭素原子からなるアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキルの定義を包含する。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、及びシクロペンチルオキシを包含する。好適なアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。用語「Ｃ６−１０アリールオキシ」は、同様に理解可能であり、この基の例はフェノキシである。
【０１２８】
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子により置換されている、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好適であるのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、又はＯＣＨ２ＣＦ３、最も具体的にはＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２である。
【０１２９】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子がヒドロキシ基により置換されている、Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適であるのは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、及びＣＨＯＨＣＨ３である。用語「ヒドロキシＣ２−１０アルケニル」及び「ヒドロキシＣ２−１０アルキニル」は、同様に理解することができる。「ヒドロキシＣ２−１０アルキニル」の例は、（ヒドロキシ）（メチル）ブチニルである。
【０１３０】
本明細書で用いるとき、用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合した、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基をそれぞれ意味する。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適当な例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを包含する。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを包含する。用語「Ｃ６−１０アリールカルボニル」は、同様に理解可能であり、この基の例はベンゾイルである。
【０１３１】
本明細書で用いるとき、用語「Ｃ１−６アルキルメルカプトＣ１−６アルキル」は、Ｓ原子を介して結合した、表示された数のアルキル基を意味する。アルキルメルカプトアルキル基の適当な例は、ＣＨ３ＳＣＨ２、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２、及びＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、及びＨ３ＣＨ２ＳＣＨ２を包含する。
【０１３２】
本発明化合物中に存在する環は、単環又は多環式、特に二環式であってもよい。多環式の環は、縮合するか、架橋するか、又はスピロ結合していてもよい。
【０１３３】
本明細書で用いる場合、「Ｃ６−１０アリール」は、６ないし１０個の原子からなる任意の安定な単環又は二環式の炭素環であって、これにおいて少なくとも１つの環が芳香環である環を意味する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンを包含する。好適なアリール基は、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
【０１３４】
７員ないし１５員の複素環（ヘテロ環、ヘテロシクリル）は、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員、及び１５員のヘテロ環（複素環）を包含する。同様に、７員ないし１０員のヘテロ環（複素環）は、７員、８員、９員、１０員の環を包含する。
【０１３５】
ヘテロアリールは不飽和の複素環（ヘテロ環）を示す。
【０１３６】
本発明の特別な複素環（ヘテロ環）の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、ジベンゾ［ｂ、ｄ］フラニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、ジアゼパニル、アゾニアビシクロヘキサニル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゼパニル、オクタヒドロピリドピラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアゾニアスピロデカニル、ジアゾニアスピロノナニル、オクタヒドロピロロピロリル、及びテトラヒドロトリアゾロピラジニル、及びそのＮ−オキシドである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【０１３７】
好適な５又は６員の、飽和又は部分的飽和の複素環（ヘテロ環）は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、チオモルホリニル、アゾニアビシクロヘキサニル、アゾニアビシクロヘプタニル、及びテトラヒドロピラニルである。更なる環は、テトラヒドロチオピラニルである。
【０１３８】
好適な５員の芳香族複素環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、及びピロリルである。
【０１３９】
好適な６員の芳香族複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルである。
【０１４０】
好適な７ないし１５員の、飽和、部分的飽和又は不飽和の複素環（ヘテロ環）は、ジアゼパニル、アゼパニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、インドリジニル、オクタヒドロピリドピラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアゾニアスピロデカニル、ジアゾニアスピロノナニル、オクタヒドロピロロピロリル、及びテトラヒドロトリアゾロピラジニルである。
【０１４１】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、このうち、フッ素及び塩素が好ましい。
【０１４２】
本発明の範囲内にある特定の化合物は、代表実施例に列挙された、具体的な化合物、及び、その薬学的に許容される塩、遊離塩基、立体異性体、及び互変異性体である。
【０１４３】
本発明に包含されるのは、式Ｉの化合物の遊離塩基、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本発明の化合物は、アミン及び／又はＮ含有ヘテロ環基のＮ原子においてプロトン化して塩を生成することができる。用語「遊離塩基」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書記載の具体的な化合物に例示される塩を包含するだけでなく、式Ｉの化合物の遊離型の全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、他の点において、酸及び塩基塩はその各々の遊離型と医薬的に同等である。
【０１４４】
本化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。
【０１４５】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸又は高分子酸と反応させることにより生成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、スルファミン酸、リン酸、亜リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、マレイン酸、パモン酸、ヒドロキシマレイン酸、グルタミン酸、サリチル酸トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、アスパラギン酸、エタンスルホン酸、エタン、ジスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）から調製される塩を包含する。適当な高分子塩の例は、高分子酸、例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものを包含する。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物と、１、２、又は３当量の無機又は有機酸とを含有する。さらに特別には、本発明の薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸又はクロリド塩である。１つの実施態様では、塩はトリフルオロ酢酸である。別の実施態様では、塩は塩化物である。
【０１４６】
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、医薬用塩類（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【０１４７】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、かつ、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されよう。
【０１４８】
本発明化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに対し、単独で、又は医薬組成物において、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤と組合せて、標準的薬学のプラクティスに従って投与してもよい。
【０１４９】
本発明化合物は、制限されることなく、経口（例えば、消化により）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔、及び舌下を含む）；肺（例としては、例えばエアロゾルを使用して、例えば口又は鼻からの、吸入又は通気療法により）；直腸；膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射により）；及び、デポー剤の移植（例えば、皮下又は筋肉内）によるものを含め、全身／末梢であろうと、所望の活性の部位においてであろうと、任意の便利な投与経路により、患者へ投与してもよい。
【０１５０】
患者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科の動物（例えば、マウス）、イヌ科の動物（例えば、イヌ）、ネコ科の動物（例えば、ネコ）、ウマ科の動物（例えば、ウマ）、霊長類、シミアン（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
【０１５１】
本発明はまた、１つ以上の本発明化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物も提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、或いはシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的に適切で口当たりの良い製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例としては、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートしなくてもよく、或いはそれらを、周知の技術によりコートして、薬物の不快な味をマスクするか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースのような、水溶性の味覚マスキング剤、又は、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートのような、時間遅延物質を使用してもよい。
【０１５２】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして供してもよい。
【０１５３】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
【０１５４】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示したような甘味剤、及び着香剤を添加して、口当たりの良い経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により調製してもよい。
【０１５５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０１５６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１５７】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１５８】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０１５９】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでよい。例えば、活性成分を、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。この油性溶液を、次に、水とグリセロールとの混合物中へ投入し、マイクロエマルジョンを生成するべく加工する。
【０１６０】
注射用の溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投与してもよい。別法として、その溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明化合物の一定の血中濃度を維持するような方法で、投与することが有利であるかもしれない。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１６１】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【０１６２】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製し得る。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１６３】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【０１６４】
本発明化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により鼻腔内型で、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて経皮経路により、投与することができる。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
【０１６５】
本発明による化合物が患者へ投与される場合、選択される用量レベルは、制限されることなく、特定の化合物の活性、個々の症状の重さ、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療継続時間、併用して使用する他の薬物、化合物、及び／又は物質、及び、患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康、及び以前の病歴を含む、多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の自由裁量にあるが、一般に、用量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を、活性部位において達成するためのものであろう。
【０１６６】
インビボの投与は、１つの用量で、連続的に、又は断続的に（例えば、適当な間隔での分割用量で）治療のコース全体を通して達成することができる。最も有効な投与手段及び用量を決定するための方法は、当該技術分野において周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療されている標的細胞、及び治療されている患者によって異なるであろう。治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンを用いて、単回又は複数回の投与を行うことができる。
【０１６７】
一般に、活性化合物の適当な用量は、１日当たり患者の体重１キログラムあたり、約１００μｇないし約２５０ｍｇの範囲内にある。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどの場合、投与する量は、親化合物を基準に計算され、それ故、使用するべき正確な重量は、比例して増やされる。
【０１６８】
本発明は、ヘッジホッグシグナリング経路の活性化を阻害して、例えば、Ｐｔｃｈ機能喪失（Ｐｔｃｈ  ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、ヘッジホッグ機能獲得（ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、スムーズンド機能獲得（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ  ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、又はＧｌｉ機能獲得（Ｇｌｉ  ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）といった表現型からの結果として生じる、異常な増殖状態を阻害するための方法であって、正常なＰｔｃ活性を作動させ、正常なヘッジホッグ活性に拮抗し、スムーズンド活性（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）に拮抗し、又はＧｌｉ活性に拮抗するために充分な量の式Ｉの化合物を、細胞と接触させて、異常な増殖状態を逆転若しくは制御することを含んでなる該方法を提供する。
【０１６９】
本発明はさらに、過剰増殖性障害、すなわち癌、並びに他のヘッジホッグ経路に媒介される障害又は症状を、治療し、１つ以上の症候を改善し、かつ重篤性を低減するための方法を提供する。
【０１７０】
多くの腫瘍及び増殖性症状が、ヘッジホッグ経路に依存することが示されてきた。かかる細胞の増殖及び生存は、本発明の化合物を用いた治療によって影響される可能性がある。例えば、ヘッジホッグ経路の低分子阻害は、基底細胞癌（ウイリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら、「ＰＮＡＳ」、２００３年、第１００巻、ｐ．４６１６−２１）、髄芽細胞腫（バーマン（Ｂｅｒｍａｎ）ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００２年、第２９７巻、ｐ．１５５９−６１）、膵臓癌、胃腸癌、及び食道癌（バーマン（Ｂｅｒｍａｎ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、２００３年、第４２５巻、ｐ．８４６−５１、及びＷＯ０５／０１３８００）、肺癌（ワトキンス（Ｗａｔｋｉｎｓ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、２００３年、第４２２巻、ｐ．３１３−７）、及び前立腺癌（カハドカ（Ｋａｒｈａｄｋａｒ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、２００４年、第４３１巻、ｐ．７０７−１２）の増殖を阻害することが示されてきた。
【０１７１】
加えて、多くの癌タイプ、例えば、乳癌（クボ（Ｋｕｂｏ）ら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、２００４年、第６４巻、ｐ．６０７１−４）、肝細胞癌（ｈｅｐｔａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）（パティル（Ｐａｔｉｌ）ら、「第９６回ＡＡＣＲ年会議（Ａｎｎｕａｌ  ＡＡＣＲ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）、抄録＃２９４２」、２００５年、及びシックリック（Ｓｉｃｋｌｉｃｋ）ら、「ＡＳＣＯ年会議（ＡＳＣＯ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ）、抄録＃９６１０」、２００５年）、造血器腫瘍（ワトキンス（Ｗａｔｋｉｎｓ）及びマツイ（Ｍａｔｓｕｉ）、結果未発表）、基底癌（ベール（Ｂａｌｅ）ら、「Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．」、２００１年、Ｂ：ｐ．７５７−７６２、シエ（Ｘｉｅ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９８年、第３９１巻、ｐ．９０−９２）、髄芽細胞腫（Ｐｉｅｔｓｃｈ）ら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、１９９７年、第５７巻、ｐ．２０８５−８８）、及び胃癌（マー（Ｍａ）ら、「Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ」、２００５年５月１９日、（ＥＰｕｂ））が、制御されない活性化をヘッジホッグ経路に有することが示されてきた。
【０１７２】
機能不全的に突然変異したパッチド遺伝子の発現は、散発性及び家族性のＢＣＣにおいて報告されてきた。パッチド遺伝子の突然変異又は欠失はまた、散発性の髄芽細胞腫、髄膜腫、乳癌、食道扁平上皮細胞癌、及び膀胱腫瘍において検出されてきた（「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、１９９８年、第１７巻、ｐ．１１６７−１１７２）。
【０１７３】
本発明の化合物は、Ｓｍｏ拮抗作用によって改善し得る症状を、治療又は予防するために使用し得る。本発明の化合物はまた、本明細書に記載された疾患の、治療又は予防用医薬の製造のためにも有用である。
【０１７４】
本発明は、Ｓｍｏ拮抗作用によって改善し得る症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１７５】
本発明はまた、Ｓｍｏ拮抗作用によって改善し得る症状を、治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１７６】
本明細書に提供した化合物、組成物、及び方法は、特に、癌の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療してもよい癌は、これに限定されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、用語「癌性細胞」は、本明細書において生じた場合、上記に定義された症状の任意の１つに苦しむ細胞を包含する。
【０１７７】
１つの実施態様においては、本発明の化合物は、基底細胞癌、髄芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、肉腫、リンパ腫、白血病、胃腸癌、多発性骨髄腫、神経膠腫、及び肝細胞癌から選択される癌を、治療又は予防するために使用し得る。本発明の化合物によって治療又は予防し得るさらなる癌は、散発性及び家族性の基底細胞癌、散発性髄芽細胞腫、髄膜腫、乳癌、食道扁平上皮細胞癌、及び膀胱癌を包含する。
【０１７８】
本発明はまた、癌の治療又は予防用の医薬製造のための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用も提供する。
【０１７９】
本発明はまた、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１８０】
ヘッジホッグ経路の阻害は、乾癬の症状を改善することが示されてきた（タス（Ｔａｓ）ら、「Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ」、２００４年、２０ｑ：１２６−１３１、及びＵＳ２００４／００７２９１３）。
【０１８１】
本発明は、乾癬の治療又は予防用の医薬製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８２】
本発明はまた、乾癬を治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１８３】
ヘッジホッグの活性化は、血管形成を刺激することが示されてきており（ポーラ（Ｐｏｌａ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、２００１年、第７巻、第６号、ｐ．７０６−７１１、及びナガセ（Ｎａｇａｓｅ）ら、「Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｅｌｌｓ」、２００５年、第１０巻、第６号、ｐ．５９５−６０４）、それ故、ヘッジホッグアンタゴニストとして作用する化合物が、血管形成のアンタゴニストとして有用であってよい。
【０１８４】
本発明は、血管形成の治療又は予防用の医薬製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８５】
本発明はまた、血管形成を治療又は予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【０１８６】
式Ｉの化合物によって治療又は予防し得る、血管形成によって引き起こされるか、血管形成によって支持されるか、又は血管形成に関連した疾患は、癌、眼性血管新生疾患、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障、後水晶体線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズ過装着、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状乾性角膜炎、シューグレン症候群、酒さ様ざ瘡、フィレクテヌローシス（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性症、化学火傷（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂｕｍｓ）、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状ヘルペス感染症、原虫症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性症、辺縁角質溶解、リウマチ様関節炎、全身性狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ウェグナー・サルコイドーシス（Ｗｅｇｅｎｅｒｓ  ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、強膜炎、スティーブン・ジョンソン病（Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、類天疱瘡（Ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、角膜移植片拒絶、リウマチ様１５関節炎、変形性関節症  慢性炎症（例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病）、血管腫、オスラー・ウェーバー・ランジュ病、及び遺伝性出血性毛細管拡張症を包含する。
【０１８７】
１つの実施態様において、本発明の化合物は、基底細胞癌腫、髄芽腫、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、肉腫、リンパ腫、白血病、消化管癌、多発性骨髄腫、神経膠腫、肝細胞癌、散発性及び家族性基底細胞癌腫、散発性髄芽腫、髄膜腫、乳癌腫、食道扁平上皮癌腫、膀胱癌から選択される癌を治療及び予防するために有用である。
【０１８８】
１つの実施態様においては、本発明の化合物は、パッチドの機能喪失に関連した癌を、治療及び予防するために有用である。
【０１８９】
別の実施態様においては、本発明の化合物は、スムーズンドの機能獲得に関連した癌を、治療及び予防するために有用である。
【０１９０】
式Ｉの化合物はまた、癌治療のための、化学増感剤及び放射線増感剤としても有用である。それらは、癌の治療を既に受けたか、現在受けているか、又は受けることになる、哺乳類の治療に有用である。そのような別の治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、又は免疫療法、例えば癌ワクチンを包含する。
【０１９１】
本化合物は、治療剤、抗癌剤、及び／又は放射線療法剤との併用において、特に有用である。したがって、本発明は、式Ｉの本化合物と、治療剤、抗癌剤、及び／又は放射線療法剤との、同時の、別個の、又は連続的な投与のための組合せを提供する。本発明の化合物及び別の抗癌剤は、相加的又は相乗的に作用し得る。本発明の化合物と別の抗癌剤との相乗的組合せにより、これらの薬剤の一方若しくは双方のより低い投薬量での使用、及び／又は本発明化合物と別の抗癌剤の一方若しくは双方のより低い投薬頻度を可能にし、及び／又は、薬剤をより低い頻度で投与することで、癌の治療における該薬剤の効力を低減することなく、患者への薬剤投与に付随するいかなる毒性も低減することができる。加えて相乗効果は、結果として、癌の治療におけるこれらの薬剤の効力を改善し、及び／又は、これらの薬剤の単独使用に付随するいかなる有害若しくは望ましくない副作用も低減することになるかもしれない。
【０１９２】
治療剤、抗癌剤、及び／又は放射線療法は、当該技術分野において周知の治療プロトコールに従って投与してよい。当業者には、治療剤、抗癌剤、及び／又は放射線療法の投与が、治療される疾患と、当該疾患に対する抗癌剤及び／又は放射線療法の既知の効果とに依存して変動し得ることが明らかであろう。また、熟練した臨床家の知識に従い、治療プロトコール（例えば、投薬量及び投与時間）は、患者について観察された投与された治療剤（すなわち、抗新生物剤又は放射線）の効果の観点から、また投与された治療剤に対して観察された疾患の応答、及び観察された副作用の観点から、変動してもよい。
【０１９３】
１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗癌剤、免疫調節剤、治療用抗体、及びプロテインキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤から選択される、１種以上の薬剤と組合せて投与し得る。
【０１９４】
別の実施態様においては、同時の、別個の、又は連続した投与のための、式Ｉの化合物と抗癌剤との組合せが提供される。
【０１９５】
本発明の化合物と組合せて使用するための、癌の薬剤又は化学治療剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、及びＷＯ２００６／０６１６３８に見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる薬剤は、以下のものを包含する：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管形成阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ＳｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。かかる薬剤の例は、ＷＯ２００６／０６１６３８に提供されている。
【０１９６】
本発明の併用療法における使用に適した抗癌剤は、これに限定されないが、１）アルカロイド：これは、微小管阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビンデシンなど）、微小管安定化剤（例えば、パクリタキセル［タキソール（Ｔａｘｏｌ）］、及びドセタキセル、タキソテールなど）、及びクロマチン機能阻害剤（トポイソメラーゼ阻害、例えばエピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド［ＶＰ−１６］、及びテニポシド［ＶＭ−２６］など）と、トポイソメラーゼＩを標的とする薬剤（例えば、カンプトテシン及びイシリノテカン（Ｉｓｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）［ＣＰＴ−１１］など）とを含む）を包含する；２）共有結合性のＤＮＡ結合剤［アルキル化剤］：これは、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、及びブスルファン［マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）］など）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、及びセムスチンなど）、及び他のアルキル化剤（例えば、ダカルバジン、ヒドロキシメチルメラミン、チオテパ、及びマイトマイシンなど）を包含する；３）非共有結合性のＤＮＡ結合剤［抗腫瘍抗生物質］：これは、核酸阻害剤（例えば、ダクチノマイシンン［アクチノマイシンＤ］など）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン［ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、及びセルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）］、ドキソルビシン［アドリアマイシン］、及びイダルビシン［イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）］など）、アントラセンジオン（例えば、［ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）］のようなアントラサイクリン類似体など）、ブレオマイシン（ブレノキサン）など、及びプリカマイシン（ミトラマイシン）など；４）代謝拮抗剤：これは、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、フォレックス、及びメキサート（Ｍｅｘａｔｅ）など）、プリン代謝拮抗剤（例えば、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ、プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）］、６−チオグアニン［６−ＴＧ］、アザチオプリン、アシクロビル、ガンシクロビル、クロロデオキシアデノシン、２−クロロデオキシアデノシン［ＣｄＡ］、及び２’−デオキシコフォルマイシン［ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）］など）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、フルオロピリミジン［例えば、５−フルオロウラシル（アドルシル）、５−フルオロデオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）（フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ））など］、及びシトシンアラビノシド（例えば、サイトサール［アラ−Ｃ（ａｒａ−Ｃ）］及びフルダラビンなど）を包含する；５）酵素：これは、Ｌ−アスパラギナーゼを包含する；６）ホルモン：これは、グルココルチコイド、例えばアンチエストロゲン（例えば、タモキシフェンなど）、非ステロイド性アンチアンドロゲン（例えば、フルタミドなど）、及びアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール［アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）］など）を包含する；７）白金化合物（例えば、シスプラチン及びカルボプラチンなど）；８）モノクローナル抗体：これは、抗癌剤、毒素、及び／又は放射性核種などにコンジュゲートされている；９）生物応答修飾剤（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−アルファなど］及びインターロイキン［例えば、ＩＬ−２など］）；１０）養子免疫療法；１１）造血増殖因子；１２）腫瘍細胞の分化を誘導する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸など）；１３）遺伝子療法技術；１４）アンチセンス療法技術；１５）腫瘍ワクチン；１６）腫瘍転移に向けた療法（例えば、バチミスタットなど）；１７）血管形成阻害剤及びキナーゼ阻害剤。
【０１９７】
１つの実施態様においては、第２の化合物として使用されるべき血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来の増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１つの実施態様においては、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１９８】
本発明の併用療法における使用に適した治療抗体は、ＨＥＲ２タンパク質に対する抗体、例えばトラツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｉｎａｂ）；増殖因子又は増殖因子受容体に対する抗体、例えば、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｒｎａｂ）（これは、血管内皮増殖因子を標的とする）、及びＯＳＩ−７７４（これは、上皮増殖因子を標的とする）；及び、インテグリン受容体を標的とする抗体、例えば、ビタキシン（ＭＥＤＩ−５２２としても知られる）などを包含する。
【０１９９】
１つの実施態様においては、基底細胞癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、リンパ腫、白血病、胃腸癌、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経膠腫、乳癌、肝細胞癌、又は髄芽細胞腫を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物の有効量を、別の抗癌剤と組合せて、これを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【０２００】
１つの実施態様においては、乾癬を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物の有効量を、これに限定されないが、コルチコステロイド、タール、カルシポトリエン、タザロテン、カルシネウリン阻害剤、紫外線照射、メトトレキサート、レチノイド、シクロスポリン、免疫調節剤、エタネルセプト、アレファセプト、エファリズマブ、及びインフリキシマブを包含する１種以上の別の抗乾癬剤と組合せて、これを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【０２０１】
該式の化合物は、放射線療法と組合せて使用し得る。用語「放射線療法」は、新生物の治療における電磁又は微粒子放射線の使用を指し、イオン化及び非イオン化放射線の使用を包含する。
【０２０２】
本発明の化合物を、抗嘔吐剤と一緒に使用して、本発明化合物単独の又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療してもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物を、他の抗嘔吐剤、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤との併用が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０２０３】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる貧血症治療剤は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０２０４】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０２０５】
本発明化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療法との併用において、癌の治療又は予防するために有用である。
【０２０６】
本発明化合物はまた、以下の治療剤との併用において、癌を治療するために有用である：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・タブレット（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；リポ���ーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標）��；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモ���チン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）（登録商標））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））、ニロチニブ（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ）（登録商標））、及びダサチニブ（スプリセル（Ｓｐｒｙｃｅｌ）（登録商標））。
【０２０７】
本発明化合物に関し、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて供する場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との、同時の、及び連続した投入を包含することが理解される。
【０２０８】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０２０９】
用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０２１０】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌性症状に苦しむ哺乳類へ投与することを指し、また癌性細胞を殺すことにより癌性症状を緩和する作用を指すが、また結果として癌の増殖及び／又は転移の阻害を生じる作用も指す。
【０２１１】
本発明の化合物は、以下の方法に従って調製し得る。式中の全ての変数は、上記に定義されている。
【０２１２】
化学的性質の記載において、及び実施例において使用される略語は以下のようである：  ｅｑ．：当量；ＲＴ：室温；ｈ．：時間；ｍｉｎ．：分；ａｑ．：水性；ｓｏｌ．：溶液；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相ＨＰＬＣ；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＣｌ：塩酸；ＫＯＣＮ：シアン酸カリウム；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＭｅＯＨ：メタノール；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド；ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＩＰＥＡ：ジ−イソプロピルエチルアミン；ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート。
【０２１３】
式Ｉの化合物（ここで、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）（ＮＨ）（Ｏ）ｃ（ＣＲ８Ｒ９）ｄ（ＮＲ７）ｅ−である）は、式ＩＡの化合物と、式ＩＢの化合物：
【０２１４】
【化１０】
0005816087.tif 000011
【０２１５】
【化１１】
0005816087.tif 000012
【０２１６】
［式中、全ての変数は上記で定義された通りである］を反応させることによって調製することができる。反応は一般に、およそ室温にて、溶媒（例えば、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ）中で、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ）の存在下で行われる。溶媒のＤＣＥを用いてもよい。
【０２１７】
式ＩＡの化合物は、式ＩＣ：
【０２１８】
【化１２】
0005816087.tif 000013
【０２１９】
［式中、全ての変数は上記で定義された通りである］の対応するアミンと、ＣＤＩのような薬剤とを、ＭｅＣＮのような溶媒中で、一般的に約８０°にて反応させることにより、インサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で調製することができる。ＬｉＨＭＤＳのような塩基もまた、ＴＨＦのような溶媒中で使用してもよい。反応はまた、トリホスゲンを、およそ室温にて、ＤＣＭのような溶媒中で、一般にＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で利用して行ってもよい。
【０２２０】
式ＩＢの化合物は、式ＩＤ：
【０２２１】
【化１３】
0005816087.tif 000014
【０２２２】
［式中、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｐは、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり、及び全ての他の変数は、上記で定義された通りである］の化合物の環化によって調製することができる。環化は、一般に、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）、溶媒（例えば、トルエン）の存在下で、還流にて行ってもよい。或いは、環化は、およそ室温にて、溶媒（例えば、ジオキサン）中、酸性条件下で、例えば、酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下で、行ってもよい。
【０２２３】
保護基は、標準的な手順に従って除去することができる。例えば、Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、これは、およそ室温にて、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中への酸（例えば、ＴＦＡ）の添加により除去してもよい。
【０２２４】
式ＩＤの化合物は、式ＩＥの化合物と、式ＩＦの化合物：
【０２２５】
【化１４】
0005816087.tif 000015
【０２２６】
［式中、全ての変数は上記で定義された通りである］を反応させることにより調製することができる。反応は一般に、およそ室温にて、溶媒（例えば、トルエン又はＤＣＭ）中で行われる。
【０２２７】
式ＩＦの化合物は、化合物ＩＧ：
【０２２８】
【化１５】
0005816087.tif 000016
【０２２９】
［式中、全ての変数は、上記で定義された通りである］の化合物と、薬剤（例えば、ＣＤＩ）とを、一般に、約８０℃にて、溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中で、反応させることにより調製することができる。反応はまた、およそ室温にて、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、トリホスゲンを利用して行ってもよい。
【０２３０】
式ＩＢ（ここで、ｘは、１である）の化合物は、式ＩＢの化合物（ここで、ｘは、０である）と、式Ｒ４−Ｌ１の化合物（ここで、Ｌ１は、ハロゲン（例えば、ヨウ素）のような脱離基である）とを反応させることにより調製することができる。反応は、一般に、強力な塩基（例えば、ＬＤＡ）及び溶媒（たとえＴＨＦ）の存在下、約−７８℃ないし室温にて、行ってもよい。反応の間、化合物は、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）により保護されてもよい。
【０２３１】
式Ｉ（ここで、ａは、１であり、及びＸは、Ｃである）の化合物は、式ＩＢの化合物と、式ＩＨ：
【０２３２】
【化１６】
0005816087.tif 000017
【０２３３】
［式中、Ｌ２は、ハロゲン（例えば、塩素）のような脱離基であり、及び全ての他の変数は、上記で定義された通りである］の化合物とを、反応させることにより調製することができる。反応は、およそ室温にて、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎ）の存在下で行ってもよい。或いは、Ｌ２はヒドロキシであり、及び反応は、カップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ）の存在下で行ってもよい。
【０２３４】
或いは、式Ｉの化合物（ここで、ａは、１であり、及びＸはＣである）は、式ＩＢの化合物と、式ＩＪ：
【０２３５】
【化１７】
0005816087.tif 000018
【０２３６】
［式中、全ての変数は、上記で定義された通りである］の化合物とを反応させることにより調製することができる。反応は、一般に、およそ室温にて、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で行ってもよい。
【０２３７】
式ＩＪの化合物（ここで、ｂは、１であり、及びＲ７は、水素である）は、式ＩＣの化合物と、クロロギ酸フェニルとを、一般に、およそ室温にて、溶媒（例えば、ＤＣＥ）中で反応させることにより調製することができる。
【０２３８】
本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製された。当該分野において公知の他の方法がまた、本発明の化合物を合成するために使用されてもよい。
【０２３９】
スキーム１
本発明からの化合物は、ピペラジン−２−カルボン酸誘導体のような適切に保護された環から調製してもよい。これらのピペラジンと、イソシアナートとの反応により、中間体尿素が得られ、これは、第３アミン塩基（例えば、ジ−イソプロピルエチルアミン）の存在下、トルエン中、還流にて、所望の二環式ヒダントインに環化してもよい。或いは、尿素はまた、室温にて、酸性条件下（例えば、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ）で環化して、所望の二環式骨格を得てもよい。これらの後者の条件下、酸に不安定な保護基（例えば、Ｂｏｃ−基）は、環化反応の間に除去してもよい。他の窒素原子の誘導体化は、イソシアナート基との反応により達成してもよく、所望の尿素が得られる。或いは、市販されていない場合、イソシアナートは、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中でアミン及びトリホスゲンからインサイチュで調製してもよい。二環式系はまた、８０℃にて、ＭｅＣＮ中でのアミンとカルボニルジイミダゾールとの反応から得られたアシルイミダゾール中間体と反応し、二環式ヒダントインと縮合し、次いで所望の尿素が得ることができる。或いは、アミンは、溶媒（例えば、ＤＣＥ）中でクロロギ酸フェニルと予め活性化して、対応する炭酸フェニルを得ることができ、これを次いで、二環式骨格と反応させて、Ｓｍｏアンタゴニストとして所望の尿素を得ることができる。この後者の反応は、典型的に、室温にて、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン塩基の存在下、ＤＣＭのような溶媒中で行われる。これらの化合物は、鏡像異性的に純粋なピペラジン−２−カルボン酸誘導体からキラル的にスタートして調製してもよく、又はキラルＳＦＣ、若しくは他の分離技術を使用して分離してもよい。
【０２４０】
ＤＭＦのような溶媒中での、ＴＢＴＵのようなカップリング剤を使用する、二環式骨格と、カルボン酸とのカップリングにより、それ自身がＳｍｏアンタゴニストである対応するアミドが形成する。同様の化合物は、ＤＣＭのような溶媒中、トリアルキルアミン塩基の存在下、塩化アシルと、当該骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）とのカップリングにより調製されてもよい。
【０２４１】
【化１８】
0005816087.tif 000019
【０２４２】
スキーム２
本発明の化合物の右側を変化させる代替の合成ストラテジーとしては、１当量のＨＣｌの存在下、水及びジオキサン中での、ピペラジン−２−カルボン酸誘導体のような環と、シアン酸カリウムとの反応による、二環式ヒダントイン骨格の生成が挙げられる（スキーム２）。次いで、得られた二環式骨格は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、１５０７．に記載のように、触媒性Ｎａ２ＰｄＣｌ４の存在下、還流にて、未希釈の酢酸ビニルと反応してもよい。次いで、水及びＤＭＦ中、９０℃にて、ＬｉＢｒ及びＮａＯＡｃの存在下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を使用した、パラジウム触媒ヘック（Ｈｅｃｋ）反応により、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、７１、８６１０において記載されるように、Ｎ−（２−アリール）ビニル誘導体が得られる。ジクロロエタン中の、クロロヨードメタン及びジエチル亜鉛を使用する、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００７、４６、４０６９において記載される、これらのエナミドのシモンズ−スミスシクロプロパン化は、次いでトランス−シクロプロパンに、第二級アミンの相補的な脱保護を提供し、次いで、これは官能化状態にされて、所望のＳｍｏアンタゴニストを得る。
【０２４３】
【化１９】
0005816087.tif 000020
【０２４４】
スキーム３
一旦、二環式骨格が調製されると、これはさらなる合成修飾を受けてもよい。例えば、適切に予測される中心骨格は、ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃にて、ＬＤＡのような強力な塩基を使用して脱プロトン化されてもよい。得られたアニオンは、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤で急冷されて、反応を−７８℃から室温に加温して、首尾よいアルキル化を確実にしてもよい。得られた官能化された骨格は、次いで、以前に記載されるように操作してもよい。
【０２４５】
【化２０】
0005816087.tif 000021
【０２４６】
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は、市販されているか、又は市販の化合物から、標準的な方法によるか、若しくは上記の合成、スキーム、及び本明細書の実施例を延長することにより調製してもよい。
【０２４７】
式Ｉの化合物は、既知の方法によるか、又は本明細書の実施例に記載の方法により、式Ｉの別の化合物に変換してもよい。
【０２４８】
本明細書に記載された任意の合成順序の間に、関与する任意の分子上の、感受性又は反応性の基を保護することが必要、及び／又は望ましいことがある。このことは、通常の保護基により、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）及びウーツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（有機合成における保護基）」、第３版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、及びコチェンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（保護基）」、ティーム（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４年、に記載されたものによって達成してもよい。保護基は、当該技術分野からの既知の方法を用いて、後続の都合の良い工程において除去してもよい。例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はベンジルカルボニル保護基が存在する場合、ＴＦＡ、ＤＣＭ、及び／又はＭｅＣＮといった溶媒を、ほぼ室温で添加することにより、それを除去してもよい。当該化合物はまた、標準的な方法を用いて水素化してもよく、例えば、Ｐｄ／Ｃのような触媒により、メタノールのような溶媒中、水素雰囲気下で処理する。また、ＥｔＯＡｃを、ＨＣｌ及び１，４−ジオキサンの存在下で添加して、ベンジルカルボニル保護基を、ほぼ室温において除去してもよい。
【０２４９】
本発明の化合物がキラル中心をもつ場合、エナンチオマーを、ＳＦＣの使用のような標準的な分離法により、ラセミ混合物から分離してもよい。
【０２５０】
本明細書に記載し、かつ以下に記載したアッセイにより試験された、例示的な化合物は、５ｕＭ未満のＩＣ５０値をもつことが判明した。
【０２５１】
Ｓｈｈ−Ｌｉｇｈｔ  ＩＩレポーターアッセイ
アッセイは、ホタル及びウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）のルシフェラーゼを、同一のウェル中で測定するべくデザインした。
【０２５２】
アッセイに先立ち、Ｓｈｈ−Ｌｉｇｈｔ  ＩＩ細胞（ＡＴＣＣカタログ番号  ＣＲＬ−２７９５）を、増殖培地中で培養した。
アッセイプロトコール：
１日前：６０，０００個のＳｈｈ−Ｌｉｇｈｔ  ＩＩ細胞を、アッセイ培地７５μＬ／ウェルにて、ＤＭＳＯ／阻害剤の存在下で播種する。
０日目：３７℃、１０％  ＣＯ２で一晩インキュベートした後、水中３ｕＭのプルモルファミン（Ｐｕｒｍｏｒｐｈａｍｉｎｅ）（カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）  ５４０２２０）を添加する。
１日目：３７℃、１０％  ＣＯ２で３０時間のインキュベーションの後、増殖培地中の細胞に対し、アッセイを直接展開する。
・  デュアルグロー（ＤｕａｌＧｌｏｗ）ルシフェラーゼ試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｅ２９４０）７５μｌを添加。
・  暗中で、１０分間インキュベート。
・  ルミノメーター（トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）による）で、プレートを読み取る。
・  デュアルグロー（ＤｕａｌＧｌｏｗ）ストップ・アンド・グロー（Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏｗ）７５μｌを添加。
・  暗中で、１０分間インキュベート。
・  ルミノメーター（トップカウント、パーキンエルマーによる）で、プレートを読み取る。
・  アウトプットは、ホタル／ウミシイタケのカウント間の比率である。
増殖培地：
増殖用：
ＤＭＥＭ：０．１１Ｇ／Ｌ  Ｐｙｒ入り、ピリドキシン入りの、ダルベッコ変法イーグル培地（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）カタログ番号：４１９６６−０２９）。培地に、１０％  ＦＣＳ（ウシ胎児血清）、１％  ペニシリン−ストレプトマイシン（１０ｍｇ／ｍｌ）（ギブコ、１５１４０−１１４）、及び１％  Ｌ−グルタミン  ２００ＭＭ（１００ｘ）（ギブコ、３０４２１９０）、及び０．４ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ））、及び０．１５ｍｇ／ｍｌのゼオシン（Ｚｅｏｃｙｎｅ）（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）  Ｒ−２５０−０１）を補足した。細胞を、１０％  ＣＯ２下で培養した。
アッセイ用：
ＤＭＥＭ：０．１１Ｇ／Ｌ  Ｐｙｒ入り、ピリドキシン入りの、ダルベッコ変法イーグル培地（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）カタログ番号：２１０６３−０４５）、フェノールレッドなし。培地に、２％  ＦＣＳ（ウシ胎児血清）、１％  ペニシリン−ストレプトマイシン（１０ｍｇ／ｍｌ）（ギブコ、１５１４０−１１４）、及び１％  Ｌ−グルタミン  ２００ＭＭ（１００ｘ）（ギブコ、３０４２１９０）を補足した。細胞を、１０％  ＣＯ２下で培養した。ＤＭＳＯ  ０．２５％。
【０２５３】
ＳＨＨ  Ｓｍｏ  結合アッセイ
感染したＣｏｓ７細胞において、本発明者らは、ＳＭＯリガンド  シクロパミン−ボディピー（Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ−ｂｏｄｉｐｙ）の結合を測定し得る。
アッセイプロトコール：
１日前：３，５００，０００個のＣｏｓ  ７細胞を、１０ｃｍのペトリ皿に播種する。
０日目：細胞を、リポフェクタミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）２０００（インビトロジェン）及びプラスミドｐＳＭＯ−Ｍｙｃでトランスフェクトする。５時間後、細胞を、９６ウェルプレートにて、増殖用ＤＭＥＭ（１０％  ＦＣＳ）中に播種する；１００μｌのウェル当たり１５，０００細胞。
１日目：トランスフェクションの２４時間後、培地をアッセイ用ＤＭＥＭ（フェノールレッドなし、２％  ＦＣＳ）で交換し、そして化合物／ＤＭＳＯ  ０．５％を添加する。
３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートする。
２日目：１６時間後、シクロパミン−ボディピー（トロント・リサーチ・ケミカル（Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、Ｂ６７４８００）を、最終濃度５０ｎＭで添加する。３７℃、５％  ＣＯ２で、４時間インキュベートする。次に細胞を、３．５％  ホルムアルデヒド  １００μｌ／ウェルで、１０分間固定する。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、１．５ｕＭ  ヨウ化プロピジウムで染色する。アキューメン・エクスプロラー（Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）で読み取る。
増殖培地：
増殖用：
ＤＭＥＭ：０．１１Ｇ／Ｌ  Ｐｙｒ入り、ピリドキシン入りの、ギブコダルベッコ変法イーグル培地（ギブコ、４１９６６−０２９）。培地に、１０％  ＦＣＳ（ギブコ、１０１０６−１６９）、１％  ペニシリン−ストレプトマイシン（１０ｍｇ／ｍｌ）（ギブコ、１５１４０−１１４）、及び１％  Ｌ−グルタミン  ２００ＭＭ（１００ｘ）（ギブコ、３０４２１９０）を補足した。細胞を、５％  ＣＯ２下で培養した。
アッセイ用：
ＤＭＥＭ：０．１１Ｇ／Ｌ  Ｐｙｒ入り、ピリドキシン入りの、ギブコダルベッコ変法イーグル培地（ギブコ、２１０６３−０４５）、フェノールレッドなし。培地に、２％  ＦＣＳ（ギブコ、１０１０６−１６９）、１％  ペニシリン−ストレプトマイシン（１０ｍｇ／ｍｌ）（ギブコ、１５１４０−１１４）、及び１％  Ｌ−グルタミン  ２００ＭＭ（１００ｘ）（ギブコ、３０４２１９０）を補足した。細胞を、５％  ＣＯ２下で培養した。ＤＭＳＯ  ０．５％。
【発明を実施するための形態】
【０２５４】
調製実施例１
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル（３Ｓ）−１，３−ピペラジンジカルボキシラート（ＡＡ３）
工程１：（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペラジンカルボン酸（ＡＡ１）
これを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １９９８、４、２２１−２３２において記載されるように、わずかな改変を伴って、（２Ｓ）−２−ピペラジンカルボン酸二塩酸塩から調製した。
【０２５５】
ジオキサン−水混合液（１：１、０．１６４Ｍ）中の（２Ｓ）−２−ピペラジンカルボン酸二塩酸塩の溶液を、５０％  ＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ１１）にした。ジオキサン中のＢＯＣ−ＯＮ  ０．６８Ｍ溶液（１．１当量）を、上記の混合物に室温にて滴下添加し、そして反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（×３）で抽出し、そして濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。水溶液を５０％  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化した。ジオキサン中のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（０．５９Ｍ）の溶液を０℃にて混合物に添加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去した。塩基性溶液を、Ｅｔ２Ｏ（×２）で抽出し、そして濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発した。残渣を次の工程でそのまま使用した。
【０２５６】
工程２：１−ベンジル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル（２Ｓ）−１，２，４−ピペラジントリカルボキシラート（ＡＡ２）
ＴＭＳ−ジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ、４．０当量）の溶液を、トルエン−ＭｅＯＨ混合液（２：１）中のＡＡ１  ０．１６Ｍ撹拌溶液に添加した。反応混合物を一晩室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、２０％ないし１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を、９２％の収率、ＳＦＣにより９７％ｅｅにおいて得た。［α］Ｄ２０−１０．６（ｃ  １．００、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．３７（５Ｈ，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ｍ）、４．７９−４．５７（２Ｈ，ｍ）、４．１０−３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７５（１．５Ｈ，ｓ）、３．７０（１．５Ｈ，ｓ）、３．３４−３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ６要求値３７８，実測値：４０１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２５７】
工程３：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル（３Ｓ）−１，３−ピペラジンジカルボキシラート（ＡＡ３）
１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２当量）を、室温にて、ＭｅＯＨ中のＡＡ２の撹拌溶液（０．１Ｍ）に添加し、そして混合物を、室温にて３時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして濾液を減圧下で蒸発し、表題の化合物を８９％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．７４−３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ）、３．３０−３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．１０−３．００（２Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．１７−１．７４（１Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４要求値２４４，実測値：２６７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２５８】
調製実施例２
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−イソシアナトシクロプロピル］ベンゼン（ＢＢ１）
トリホスゲン（０．３３当量）を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液の混合液（１：１）中の０℃に冷却された、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルクロロプロパンアミン（１：１）（Ｎｅｗｍａｎ「化学化合物のための光学分割手順」における第１章  アミン及び関連の化合物  第１２０ないし１２２頁に従って調製した）の０．０５３Ｍ撹拌混合液に添加し、そして反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応を分離用漏斗に注ぎ、そして層を分離した。水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させて、表題の化合物を、定量的収率において、無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．３，３．３Ｈｚ）、２．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．８，３．３Ｈｚ）、１．３３−１．２０（２Ｈ，ｍ）。
【０２５９】
調製実施例３
４−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（ＣＣ１）
アルゴン下の乾燥ＭｅＯＨ中の２−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミン（ＵＳ２００２／０１１９９８２において記載されるように調製した）（１．０当量）の撹拌溶液（０．２５Ｍ）に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、１．５当量）の溶液を添加し、そして反応混合物を１時間還流し、さらなるＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の２５重量％、１．５当量）を添加し、そして反応混合物をさらに２時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗生成物を、２％ないし１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ，ｂｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ要求値：１５８，実測値：１５９，１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
調製実施例４
４−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミン（ＤＤ１）
ＷＯ２００５／０１６８９２において報告される改変合成手順に従って、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ  １０：１溶液中の、２−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミン（ＵＳ２００２／０１１９９８２において記載されるように調製した）（１．０当量）、トリメチルボロキシン（１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．５当量）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）の混合物（０．２８Ｍ）を、小さな磁性撹拌棒を備えた１０ｍＬのガラスバイアル中に入れた。反応容器に、ゴム隔膜を取り付け、真空にし、そしてアルゴンで充填し直し、そしてアルミニウム／テフロン（登録商標）クリンプトップで密閉した。次いで、反応混合物を１時間１２０℃にて、１００Ｗの照射力を使用して照射した。反応の完了後、バイアルを空気ジェットで５０℃に冷却し、冷却した後にこれを開栓した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてソルカ  フロック（Ｓｏｌｃａ  Ｆｌｏｃ）（登録商標）２００ＦＣＣのパッド上で濾過した。粗生成物を、５％ないし１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を紫色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２要求値：１４２，実測値：１４３，１４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
調製実施例５
４−クロロ−２−エチルピリジン−３−アミン（ＥＥ１）
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、７１、７３２２において報告される改変合成手順に従って、アルゴン下、乾燥ＴＨＦ中の、２−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミン（ＵＳ２００２／０１１９９８２において記載されるように調製した）（１．０当量）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０５当量）の撹拌溶液（０．０５Ｍ）に、Ｍｅ３Ａｌ（ヘキサン中の１．０Ｍ、２．０当量）を滴下添加し、そして反応混合物を一晩還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗生成物を、５％ないし１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を橙色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．２６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２要求値：１５６，実測値：１５７，１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
調製実施例６
２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（ＦＦ１）
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、５５３４において報告される改変合成手順に従って、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ  １０：１溶液中の、２−ブロモ−４−メチルピリジン−３−アミン（１．０当量）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２．０当量）、ＣＳ２ＣＯ３（３．０当量）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）の混合物（０．１４Ｍ）を、小さな磁性撹拌棒を備えた１０ｍＬのガラスバイアル中に入れた。反応容器に、ゴム隔膜を取り付け、真空にし、そしてアルゴンで充填し直し、そしてアルミニウム／テフロン（登録商標）クリンプトップで密閉した。次いで、反応混合物を８０℃にて一晩加熱した。反応の完了後、バイアルを室温に冷却した後、これを開栓した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてソルカ  フロック（登録商標）２００ＦＣＣのパッド上で濾過した。粗生成物を、１０％ないし１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を茶色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．１３−２．０４（４Ｈ，ｍ）、０．８５−０．６８（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ１２Ｎ２要求値：１４８，実測値：１４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
代表実施例
実施例１
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ａ６）
工程１：１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（Ａ１）
１：１  ジオキサン−水混合液中の０．１６４Ｍの２−ピペラジンカルボン酸二塩酸塩溶液を、５０％  ＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ１１）にした。ジオキサン中のＢＯＣ−ＯＮ  ０．６８Ｍ溶液（１．１当量）を、上記の混合物に室温にて滴下添加し、そして反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（×３）で抽出し、そして濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層をＥｔＯＡＣ（×３）で抽出した。水溶液を５０％  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化した。ジオキサン中のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．１当量）０．５９Ｍ溶液を０℃にて混合物に添加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去した。塩基性溶液を、Ｅｔ２Ｏ（×２）で抽出し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を次の工程でそのまま使用した。
【０２６４】
工程２：１−ベンジル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシラート（Ａ２）
この工程をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３０（３９）、１９８９、５１９３−５１９６において記載される手順を使用して行った。アセトン中のＡ１  ０．５Ｍ溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１．３当量）及びＭｅ２ＳＯ４（１．２当量）で処理し、そして混合物を６時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液、そして食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を２０％ないし１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を９０％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．３５（５Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｍ）、４．７７−４．５０（２Ｈ，ｍ）、４．１０−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．７４（１．５Ｈ，ｓ）、３．６４（１．５Ｈ，ｓ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１３．６，４．４）、２．８６（１Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ６要求値３７８，実測値：４０１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６５】
工程３：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシラート（Ａ３）
１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．２当量）を、ＭｅＯＨ中のＡ２  ０．１Ｍの室温の撹拌溶液に添加し、そして混合物を、室温にて３時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして濾液を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を９５％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．１４（１Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４要求値２４４，実測値：２６７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキシラート（Ａ４）
トルエン中のＡ３（０．４Ｍ）に、トランス−２−フェニルシクロプロピルイソシアナート（１．０５当量）を滴下添加した。混合物を一晩室温にて撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．５当量）を添加し、そして混合物を２０時間還流した。有機相をリン酸緩衝液（２×２００ｍＬ、０．７５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ約４．５）で洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を２０％ないし１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を６０％の収率において得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ４要求値３７１，実測値：３９４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６７】
工程５：２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（Ａ５）
ＤＣＭ中のＡ４溶液（０．５Ｍ）を、０℃に冷却し（氷浴）、そしてＴＦＡ（９当量）を添加し、そして反応を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｎ、１２ｍＬ）で処理した。２つの層を分離し、そして有機相を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物に、ｐＨ９ないし１０になるまで、固体Ｋ２ＣＯ３を小分けして添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥しそして減圧下で蒸発させて、所望の化合物を得（１００％）、これをそのまま次の工程において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．２９−７．２０（５Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．５０−２．３０（３Ｈ，ｍ）１．５（１Ｈ，ｍ）、１．３５（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２要求値２７１，実測値：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
工程６：Ｎ−ビフェニル−２−イル−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキシアミド（Ａ６）
［１，１’−ビフェニル］−２−イル−イソシアナート（１．１当量）を、ＤＣＭ（０．０９Ｍ）中の、Ａ５及びＤＩＰＥＡ（３．０当量）の撹拌溶液に添加し、そして混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を１０％ないし８０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を７６％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．３６（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．３３−７．２７（７Ｈ，ｍ）、７．２０（３Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．８５−３．７７（２Ｈ，ｍ）、２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｍ）、２．４０−２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．５８−１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．４３−１．３７（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３要求値４６６，実測値：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例２
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｂ１）
化合物Ｂ１を実施例１において報告した手順に従って調製した。収率８６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．８０（１Ｈ，ｓ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．３５−７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１８（３Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．１４−４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．０４−２．９２（３Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、２．４２−２．３５（１Ｈ，ｍ）、１．６４−１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．４１（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３要求値４５８，４６０，実測値：４５９，４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例３
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（ジアステレオマー１）、（８ａＳ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド、Ｎ−ビフェニル−２−イル−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（ジアステレオマー２）、及びＮ−ビフェニル−２−イル−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（ジアステレオマー３）（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、及びＣ４）
（Ａ６）（実施例１）のジアステレオマーを、ＳＦＣ系を使用する２つの連続した分離で分離した。
【０２７１】
第１の精製−カラム：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）  ＩＢ（１×２５ｃｍ）；流量：１０ｍＬ／分；モディファイヤー：３０％（ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ）；Ｔｃｏｌ：３５℃；Ｐｃｏｌ：１００ｂａｒ−２対の異性体を得、これを別々に精製した−カラム：キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）  ＯＪ（１×２５ｃｍ）；流量：１０ｍＬ／分；モディファイヤー：６０％（ＭｅＯＨ  ０．２％ＤＥＡ）；Ｔｃｏｌ：３５℃；Ｐｃｏｌ：１００ｂａｒ−カラムＯＪ−ＭＥＴＨ、勾配２０％ないし６０％  ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡに対する溶出の順番において分類される４つのジアステレオマーを得た：
【０２７２】
溶出された第１の化合物：保持時間＝８．３９分  収率１０％  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．３６（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．３３−７．２７（７Ｈ，ｍ）、７．２０（３Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．８Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１２．１Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，５．６，４．９Ｈｚ）、１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３要求値４６６，実測値：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
溶出された第２の化合物：保持時間＝１０．１５分  収率１０％  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．３６（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．３３−７．２７（７Ｈ，ｍ）、７．２０（３Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．１Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．３Ｈｚ）、２．７９−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．７，３．３Ｈｚ）、１．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．７，４．４Ｈｚ）、１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３要求値４６６，実測値：４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
溶出された第３の化合物：保持時間＝１０．７６分  収率１０％  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．３６（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．３３−７．２７（７Ｈ，ｍ）、７．２０（３Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．１Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．３Ｈｚ）、２．７９−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．７，３．３Ｈｚ）、１．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．７，４．４Ｈｚ）、１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３要求値４６６，実測値：４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７５】
溶出された第４の化合物：保持時間＝１１．４９分  収率１０％  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．３６（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．３３−７．２７（７Ｈ，ｍ）、７．２０（３Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．８Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１２．１Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，５．６，４．９Ｈｚ）、１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３要求値４６６，実測値：４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
実施例４
（８ａＳ）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｄ３）
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル（３Ｓ）−４−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−ピペラジンジカルボキシラート（Ｄ１）
ＤＣＭ中の１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル（３Ｓ）−１，３−ピペラジンジカルボキシラート（ＡＡ３）の溶液（０．１７Ｍ）を、ＤＣＭ中の［（１Ｒ，２Ｓ）−２−イソシアナトシクロプロピル］ベンゼン（１．０当量）の撹拌溶液（０．１７Ｍ）に添加し、そして混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を得、これを次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ５要求値４０３，実測値：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
工程２：（８ａＳ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン  ＨＣｌ塩（Ｄ２）
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（４４当量）を、室温にてＤ１に添加した。得られた０．１Ｍ溶液を室温にて１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン（×３）で共蒸発させ、そしてこれをさらなる精製を伴わずに、次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２要求値２７１，実測値：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
工程３：（８ａＳ）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｄ３）
２，３−ジクロロフェニルイソシアナート（１．１当量）を、ＤＣＭ中の、Ｄ２及びＤＩＰＥＡ（３．０当量）の撹拌溶液（０．０９Ｍ）に添加し、そして混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１０％ないし８０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を６７％の収率、ＳＦＣにより９２％ｄｅにおいて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．８０（１Ｈ，ｓ）、７．４５−７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１８（３Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．２Ｈｚ）、４．１４−４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．７Ｈｚ）、３．０７−２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．９１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，３．０Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．８，３．２Ｈｚ）、１．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，５．７，４．３Ｈｚ）、１．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．１Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３要求値４５８，４６０，実測値：４５９，４６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
実施例５
（８ａＳ）−Ｎ−２−ビフェニリル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｃ２）
表題の化合物を、［１，１’−ビフェニル］−２−イル−イソシアナート（１．１当量）を使用して、実施例４において記載されるように調製して、所望の化合物を６７％の収率で、ＳＦＣにより９２％ｄｅで得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．３６（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．３３−７．２７（７Ｈ，ｍ）、７．２０（３Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．１Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．３Ｈｚ）、２．７９−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．７，３．３Ｈｚ）、１．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．７，４．４Ｈｚ）、１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３要求値４６６，実測値：４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
実施例６
Ｎ−シクロヘキシル−１，３−ジオキソ−２−［トランス−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド  （Ｅ１）
表題の化合物を、実施例４において記載されるように調製した。検査後、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用した、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を４４％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．３１−７．１８（５Ｈ，ｍ）、６．５１（１Ｈ，ｂｓ）、４．２８−４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．０２−３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．４１（１Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．７７（１Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．４０−２．２９（１Ｈ，ｍ）、１．７９−１．６５（４Ｈ，ｍ）、１．６１−１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．２５−１．１５（４Ｈ，ｍ）、１．０９（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ３要求値３９６，実測値：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例７
（８ａＳ）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｆ２）
合成Ａ
工程１：１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｆ１）
５−アミノ−４−カルボエトキシ−１−フェニルピラゾール（１当量）を、３６％  ＨＣＬ溶液（３０当量）中に溶解し、そして反応混合物を還流下で一晩撹拌した。混合物を冷却し、氷上に注ぎ、そしてＮＨ４ＯＨで塩基性にした。混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を９４％の収率において淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ９Ｎ３要求値１５９，実測値：１６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
工程２：（８ａＳ）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｆ２）
Ｆ１（１．０当量）を、ＭｅＣＮ（０．１Ｍ）中に溶解し、そしてＣＤＩ（１．０当量）を添加した。反応を８０℃にて５時間撹拌した。室温への冷却後、ＭｅＣＮ中の、（Ｄ２）（０．５当量）及びＴＥＡ（０．６当量）の溶液（０．２Ｍ）を滴下添加した。混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用した、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を３３％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．９１（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．５４−７．４７（４Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２０（３Ｈ，ｍ）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．０２−３．９６（２Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｍ）、２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．６７（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、１．５２−１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３要求値４５６，実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８３】
合成Ｂ
工程１：フェニル（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（Ｆ３）
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１当量）を、ＤＣＥ（０．１Ｍ）中に溶解し、クロロギ酸フェニル（１．１当量）を添加した。反応を１時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、定量的収率において生成物を得た。
【０２８４】
工程２：（８ａＳ）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｆ２）
実施例４、Ｄ２（１当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）中に溶解し、Ｆ３（１．５当量）及びＴＥＡ（１．５当量）を添加し、そして反応を室温にて６時間撹拌した。反応をＤＣＭで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０−１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を８５％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．９１（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．５４−７．４７（４Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２０（３Ｈ，ｍ）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．０２−３．９６（２Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｍ）、２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．６７（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、１．５２−１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３要求値４５６，実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
実施例８
（８ａＳ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｇ３）
工程１：２−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−アミン（Ｇ１）
ＤＭＥ中の２−ブロモピリジン−３−アミンの溶液（０．１Ｍ）に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２当量）及び（３−クロロフェニル）ボロン酸（１．１当量）を添加した。混合物を脱気し、そしてアルゴン雰囲気下においた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２  当量）を添加し、そして反応を還流にて一晩、アルゴン下で加熱した。冷却後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を得、これを次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２要求値２０４，２０６，実測値：２０５，２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
工程２：２−（３−クロロフェニル）−３−イソシアナトピリジン（Ｇ２）
Ｇ１（１当量）を、ＤＣＭ中に溶解し（０．１Ｍ）、そしてＤＩＰＥＡ（４当量）を添加した。この溶液をゆっくりと、ＤＣＭ中のトリホスゲン（０．３３当量）の溶液（１Ｍ）に添加した。反応を３０分間撹拌し、そして次の工程でそのまま使用した。
【０２８７】
工程３：Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｇ３）
ＤＣＭ中のＧ２（２当量）の溶液を、ＤＣＥ中の、Ｄ２（１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．１当量）の溶液（０．１Ｍ）に滴下添加した。反応を４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、そして残渣を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を４０％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．７５（１Ｈ，ｓ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８８）、７．６６（１Ｈ，ｂｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８）、７．４９−７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．３２−７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．２１（３Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ））、３．９６−３．８６（３Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．３９（１Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．４１（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３要求値５０１，５０３実測値：５０２，５０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
実施例９
（８ａＳ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−［トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｈ５）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキシラート（Ｈ１）
１，４−ジオキサン中の、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル（３Ｓ）−ピペラジン−１，３−ジカルボキシラート（ＡＡ３）（１．０当量）及び６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．０当量）の撹拌溶液（１Ｍ）に、Ｈ２Ｏ中のＫＯＣＮ（２．０当量）の溶液（２Ｍ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで有機溶媒を減圧下で除去した。所望の生成物を、Ｈ２Ｏから沈殿し：これを濾過して取り出し、冷却水で洗浄し、そして高圧ポンプで乾燥した。母液をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して乾燥した。粗生成物を、１０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（ＨＩ）を白色粉末として得、これを先に単離された沈殿と合わせた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．９５（１Ｈ，ｂｓ）、４．１５−４．００（２Ｈ，ｍ）、３．９７−３．７５（２Ｈ，ｍ）、２．９７−２．６７（３Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４要求値：２５５，実測値：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−１，３−ジオキソ−２−ビニルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキシラート（Ｈ２）
酢酸ビニル（６０当量）中の（Ｈ１）溶液（１．０当量）を、アルゴン下で脱気し、次いでＮａ２ＰｄＣｌ４（０．２当量）を添加し、そして反応混合物を還流に１８時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ソルカ  フロック（登録商標）２００  ＦＣＣのパッド上で濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、橙色の粘着性の固体を得、これを、１０％ないし１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（Ｈ２）を白色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７及び１６．３Ｈｚ）、５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、４．２２−４．０７（２Ｈ，ｍ）、４．００−３．８３（２Ｈ，ｍ）、３．１３−２．７５（３Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４要求値：２８１，実測値：３０４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２９０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（８ａＳ）−２−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキシラート（Ｈ３）
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ溶液（１０：１、０．０７８Ｍ）中の、（Ｈ２）（１．０当量）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（２．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）、ＮａＯＡｃ（３．０当量）、及びＬｉＢｒ（６．０当量）の混合物を、密閉したバイアル中に入れ、そして９０℃にて１８時間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して乾燥した。粗生成物を、１０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（Ｈ３）を、黄色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．５７−７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．４６−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．３０−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．０５−３．８５（２Ｈ，ｍ）、３．１５−２．７５（３Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４要求値：３９１，３９３，実測値：４１４，４１６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２９１】
工程４：（８ａＳ）−２−［トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（Ｈ４）
分子ふるい（４Å）及びＣＨ２ＣｌＩ（１０．０当量）を、無水ＤＣＥ中の（Ｈ３）（１．０当量）の溶液（０．１Ｍ）に添加し、そして得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。次いで、ジエチル亜鉛（ヘキサン中の１．０Ｍ、５．０当量）を、注意深く滴下添加した。撹拌を、室温にて１８時間継続した。反応混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、そして粗生成物を、アイソルート（Ｉｓｏｌｕｔｅ）（登録商標）  ＳＣＸカートリッジにより精製して、表題の化合物を、ジアステレオマーの混合物として得、これをさらなる精製を伴わずに、次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２要求値：２９１，２９３実測値：２９２，２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
工程５：（８ａＳ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−［トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｈ５）
無水ＤＣＥ（０．２５Ｍ）中の（Ｈ４）（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）及び［１，１’−ビフェン］−２−イル  イソシアナート（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して乾燥した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用した、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物（Ｈ５）を、ジアステレオマーの混合物として、淡黄色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．３６（１Ｈ，ｂｓ）、７．４２−７．２０（１３Ｈ，ｍ）、４．２５−４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．９９−３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．８４−３．７２（２Ｈ，ｍ）、２．８９−２．７８（１Ｈ，ｍ）、２．７８−２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．６７−２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．４０−２．２８（１Ｈ，ｍ）、１．６０−１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．４３−１．３４（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３要求値：５００，５０２実測値：５０１，５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
以下の表における化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０２９４】
【化２１−１】
0005816087.tif 000022
【０２９５】
【化２１−２】
0005816087.tif 000023
【０２９６】
【化２１−３】
0005816087.tif 000024
【０２９７】
【化２１−４】
0005816087.tif 000025
【０２９８】
【化２１−５】
0005816087.tif 000026
【０２９９】
【化２１−６】
0005816087.tif 000027
【０３００】
実施例５９
Ｎ−（ビフェニル−２−イル）−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−ヘキサヒドロイミダゾ−［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ３）並びに対応するジアステレオマー：（８ａＳ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド、及び（８ａＲ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ３ａ及びＩ３ｂ）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ−［１，５ａ］−ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキシラート（Ｉ１）
（Ａ４）（実施例１）を、ＴＨＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。次いで、ＬＤＡ（３．０当量、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）を、ゆっくりと添加した。１時間後、ＭｅＩ（５．０当量）を添加し、そして反応を室温にゆっくり加温した。次いで、反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で急冷し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣を、１０％ないし３０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用した、シリカゲル上のフラッシュカラムにより精製して、所望の（Ｉ１）を発泡体として、４８％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ  ７．３２−７．２４（４Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１８（１Ｈ，ｍ）、４．３０−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ）、３．１０−３．００（１Ｈ，ｍ）、２．８０−２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．６０−２．５０（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．４８−１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ４要求値３８５，実測値：４０８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３０１】
工程２：８ａ−メチル−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（Ｉ２）並びに対応するジアステレオマー：（８ａＳ）−８ａ−メチル−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン、及び（８ａＲ）−８ａ−メチル−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（Ｉ２ａ及びＩ２ｂ）
Ｉ２を、実施例１工程５において報告される手順に従って調製し、そして粗生成物をＩＳＴ  アイソルート（ＩＳＯＬＵＴＥ）（登録商標）  ＳＰＥカラムＳＣＸ（ＭｅＯＨ中に負荷；ＭｅＯＨ中の３Ｎ  ＮＨ３で溶出）を使用して精製した。収率＝１００％。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）δ  ７．３２−７．２４（４Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１６（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ）、３．１０−２．９０（３Ｈ，ｍ）、２．７２−２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．６０−２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．５０−２．４０（１Ｈ，ｍ）、１．６０−１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．４３−１．４０（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２要求値２８５，実測値：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
Ｉ２のジアステレオマーを、キラルＳＦＣ精製により分離した（カラム：キラルパック  ＡＤ−Ｈ（１×２５ｃｍ）、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００ｂａｒ、モディファイヤー：２５％  ｉＰｒＯＨ＋０．４％  Ｅｔ２ＮＨ、超臨界溶出液としてＣＯ２を使用）。溶媒の蒸発、その後の凍結乾燥により、油として得た：
最初に溶出されたジアステレオマー（Ｉ２ａ）：ｔｒｅｔ＝３．２４分：収率３１％：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ，３００Ｋ）δ７．３５−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．２７−７．２２（３Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ）、２．９２−２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．７０−２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．４，３．８Ｈｚ）、２．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．６，３．６Ｈｚ）、１．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０，４．４Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ，ｓ）、１．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２要求値２８５，実測値：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
二番目に溶出されたジアステレオマー（Ｉ２ｂ）：ｔｒｅｔ＝５．３３分：収率３７％：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ，３００Ｋ）δ７．３３−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．２４−７．２０（３Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ）、２．９５−２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．７０−２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ）、２．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．８，３．５Ｈｚ）、１．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０，４．４Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）、１．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２要求値２８５，実測値：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
工程３：Ｎ−（ビフェニル−２−イル）−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−ヘキサヒドロイミダゾ−［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ３）並びに対応するジアステレオマー：（８ａＳ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド、及び（８ａＲ）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ３ａ及びＩ３ｂ）
化合物Ｉ３を、実施例１工程６において報告される手順に従って調製し、そして粗生成物を、５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用した、ＳｉＯ２上のフラッシュカラムにより精製して、所望の（Ｉ３）を、白色の粉末として、７７％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．２５（１Ｈ，ｓ）、７．４３−７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．３５−７．２６（７Ｈ，ｍ）、７．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０２−３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．９６−３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．９２−２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．７８−２．７３（１Ｈ，ｍ）、２．７０−２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．３８−２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０，４．４Ｈｚ）、１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ）、１．０９（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３要求値４８０，実測値：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
（Ｉ３）のジアステレオマーを、キラルＳＦＣ精製により分離した（カラム：キラルセル  ＯＪ−Ｈ（１×２５ｃｍ）、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００ｂａｒ、モディファイヤー：４０％  ｉＰｒＯＨ＋０．４％  Ｅｔ２ＮＨ、超臨界溶出液としてＣＯ２を使用）。溶媒の蒸発、その後の凍結乾燥により、白色の粉末として得た：  
【０３０６】
最初に溶出されたジアステレオマー：ｔｒｅｔ＝７．４０分：収率３６％：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．２５（１Ｈ，ｓ）、７．４２−７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．３４−７．２６（７Ｈ，ｍ）、７．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．６Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．１Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．０Ｈｚ）、２．７２−２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．４０−２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０，４．４Ｈｚ）、１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ）、１．１０（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３要求値４８０，実測値：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
二番目に溶出されたジアステレオマー：ｔｒｅｔ＝８．９３分：収率４１％：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．２５（１Ｈ，ｓ）、７．４２−７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．３４−７．２５（７Ｈ，ｍ）、７．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．８Ｈｚ）、２．７２−２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．４０−２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．５４−１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ）、１．０９（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３要求値４８０，実測値：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例６０
８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｊ１）並びに対応するジアステレオマー：（８ａＳ）−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド、及び（８ａＲ）−８ａ−メチル−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド  （Ｊ１ａ及びＪ１ｂ）
化合物Ｊ１を、実施例７工程２において報告される手順に従って、Ｉ２から調製し、そして粗生成物を、３０％ないし８０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用した、ＳｉＯ２上のフラッシュカラムにより精製して、所望の（Ｊ１）を、７９％の収率において、白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．７５（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５６−７．４４（４Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．１８（３Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、４．１０−３．９３（２Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、２．９６−２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）２．７４−２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．４０−２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．５８−１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ３要求値４７０，実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
（Ｊ１）のジアステレオマーを、キラルＳＦＣ精製により分離した（カラム：キラルパック  ＩＡ（１×２５ｃｍ）、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００ｂａｒ、モディファイヤー：２８％  ＭｅＯＨ＋０．２％  Ｅｔ２ＮＨ、超臨界溶出液としてＣＯ２を使用）。溶媒の蒸発、その後の凍結乾燥により、白色の粉末として得た：
【０３１０】
最初に溶出されたジアステレオマー：ｔｒｅｔ＝５．１１分：収率４３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．７８（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５６−７．４４（４Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．３２−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１６（３Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．０８−４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ）、３．０４−３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ）２．８４−２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．７２−２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．４０−２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．５５−１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．４４−１．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ３要求値４７０，実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
二番目に溶出されたジアステレオマー：ｔｒｅｔ＝６．４７分：収率３６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．６６（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５６−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．５０−７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．３６−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．０８−３．９６（２Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．０４−３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、２．９８−２．９２（１Ｈ，ｍ）２．８４−２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．７６−２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．４２−２．３６（１Ｈ，ｍ）、１．６０−１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．４２−１．３６（１Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ３要求値４７０，実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例６１
１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（４−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｋ１）
４−フェニルイソオキサゾール−５−アミン（２当量）を、ＴＨＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、そしてＬｉＨＭＤＳ（０．１Ｎ、２当量）で処理し、１時間の撹拌後、ＣＤＩ（１当量）を添加した。懸濁液を、さらに２時間撹拌し、次いでＡ５（１当量、０．１Ｍ）を添加し、そして反応を５時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で急冷し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用した、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を３０％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．６８（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．２３（３Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．１６−４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．１７−２．８８（３Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、２．４２−２．３１（１Ｈ，ｍ）、１．６１−１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．４５−１．３９（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ４要求値４５７，実測値：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例６２
（８ａＳ）−Ｎ−（４−クロロ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｌ２）
工程１：４−クロロ−２−シクロプロピルピリジン−３−アミン（Ｌ１）
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、５５３４において報告される改変合成手順に従って、１０：１溶液  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中の、２−ブロモ−４−クロロピリジン−３−アミン（ＵＳ２００２／０１１９９８２において記載されるように調製した）（１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０当量）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１当量）の混合物（０．１４Ｍ）を、小さな磁性撹拌棒を備えた１０ｍＬのガラスバイアル中に入れた。反応容器に、ゴム隔膜を取り付け、真空にし、そしてアルゴンで充填し直し、そしてアルミニウム／テフロン（登録商標）クリンプトップで密閉した。次いで、反応混合物を１時間１２０℃にて、１００Ｗの照射力を使用して照射した。反応の完了後、バイアルを空気ジェットで５０℃に冷却し、冷却した後にこれを開栓した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてソルカ  フロック（登録商標）２００ＦＣＣのパッド上で濾過した。粗生成物を、５％ないし１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．２４−２．１５（１Ｈ，ｍ）、０．９２−０．８２（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２要求値：１６８，実測値：１６９，１７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
工程２：（８ａＳ）−Ｎ−（４−クロロ−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｌ２）
ＤＣＭ中のＬ１（１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（５．０当量）（０．１Ｍ）を、ＤＣＭ中のトリホスゲン（０．３３当量）の氷冷溶液（０．１Ｍ）にゆっくり添加した。反応混合物を３０分間室温にて撹拌し、そしてＤＣＥ中の、実施例４、Ｄ２（０．５当量）及びＤＩＰＥＡ（０．５当量）の溶液（０．１Ｍ）にゆっくり添加した。反応混合物を３時間室温にて撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗生成物を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用した、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を白色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．３２−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．１７（３Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１及び１３．０Ｈｚ）、４．１７−４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．９７−３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．１２−２．８８（３Ｈ，ｍ）、２．７２−２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．４３−２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．３０−２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．５５−１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．４５−１．３８（１Ｈ，ｍ）、０．９８−０．９０（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３要求値：４６５，実測値：４６６，４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例６３
（８ａＳ）−Ｎ−［（Ｅ）−１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｍ３）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）カルバメート（Ｍ１）
乾燥ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（４−フェニルピロリジン−３−イル）カルバメート（（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン酸から開始して、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、４１３９において記載されるように調製した）（１．０当量）の氷冷撹拌溶液（０．１Ｍ）に、塩化アセチル（４．０当量）及びＤＩＰＥＡ（４．０当量）をゆっくりと添加した。反応混合物を１時間、室温にて撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、５％ないし１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、次いで、０％ないし１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３要求値：３０４，実測値：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
工程２：１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−アミン（Ｍ２）
１０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ中のＭ１（１．０当量）の撹拌溶液（０．１Ｍ）を、１時間室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗生成物をＳＣＸ  アイソルート（登録商標）カートリッジにより精製して、表題の化合物を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ要求値：２０４，実測値：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
工程３：（８ａＳ）−Ｎ−［（Ｅ）−１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｍ３）
ＤＣＭ中の、Ｍ２（１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３．０当量）の溶液（０．１Ｍ）を、ＤＣＭ中のトリホスゲン（０．３３当量）の氷冷溶液（０．１Ｍ）にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温にて３０分間撹拌し、そしてＤＣＥ中の実施例４、Ｄ２（０．５当量）及びＤＩＰＥＡ（０．５当量）の溶液（０．１Ｍ）にゆっくりと添加した。反応混合物を３時間、室温にて撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗生成物を、５％ないし１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、次いで、０％ないし１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．３８−７．１５（１０Ｈ，ｍ）、７．０６−６．９０（１Ｈ，ｍ）、４．４５−４．１２（２Ｈ，ｍ）、４．０２−３．６８（４．５Ｈ，ｍ）、３．６２−３．２０（３Ｈ，ｍ  水のシグナルにオーバーラップ）、３．１４−３．０３（０．５Ｈ，ｍ）、２．９１−２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．４２−２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．５６−１．４４（１Ｈ，ｍ）、１．４４−１．３２（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ４要求値：５０１，実測値：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
実施例６４
（８ａＳ）−７−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（Ｎ１）
ＤＭＦ中の実施例４、Ｄ２（１当量）の０．２Ｍ溶液に、１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）、及びＴＢＴＵ（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用した、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：７．２７−７．０９（５Ｈ，ｍ）、４．４２−４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．０５−３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．９１−３．８２（１Ｈ，ｍ）、２．９７−２．８１（３Ｈ，ｍ）、２．６５−２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．３６−２．２６（１Ｈ，ｍ）、１．４９−１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．３９−１．３０（１Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｓ）、０．８３−０．７６（２Ｈ，ｍ）、０．５４−０．４８（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３要求値：３５３，実測値：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例６５
（８ａＳ）−７−（２，２−ジメチルプロピル）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（Ｏ１）
ＤＣＭ中の、実施例４、Ｄ２（１当量）及びＴＥＡ（１．１当量）の撹拌溶液（０．０８Ｍ）に、塩化ピバロイル（２．１当量）を添加し、そして反応混合物を２５℃にて２時間撹拌した。粗生成物を、溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用した、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）７．４８−７．１８（５Ｈ，ｍ）、４．７５−４．６３（１Ｈ，ｍ）、４．４２−４．３３（１Ｈ，ｍ）、４．０５−３．９３（２Ｈ，ｍ）、３．１５−２．８０（３Ｈ，ｍ）、２．７２−２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．５０−２．３８（１Ｈ，ｍ）、１．５８−１．５１（１Ｈ，ｍ）、１．４８−１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３要求値：３５４実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例６６
（８ａＳ）−Ｎ−（１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｐ２）
工程１：４−（｛［（８ａＳ）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルピペリジニウムトリフルオロ酢酸（Ｐ１）
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、実施例４において記載されるように調製した。調製後、粗生成物を、ＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１、０．１Ｍ）の混合物で処理し、そして反応混合物を３０分間室温にて攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗生成物を、溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用した、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を３３％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）（配座異性体の混合物）δ９．０８−８．７５（１Ｈ，ｍ）、８．５８−８．３５（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．０７（１０Ｈ，ｍ）、６．６８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４８（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．２５（０．５Ｈ，ｍ）、４．１５−３．８８（１．５Ｈ，ｍ）、３．８６−３．５０（３．５Ｈ，ｍ）、３．３０−２．８８（５．５Ｈ，部分的に水のシグナル下，ｍ）、２．７８−．２．４９（２．５Ｈ，ｍ）、２．３４−２．１４（１．５Ｈ，ｍ）、２．０５−１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８０−１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．３９（１Ｈ，ｍ）、１．３０（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ３要求値４７３，実測値：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
工程２：（８ａＳ）−Ｎ−（１−アセチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−１，３−ジオキソ−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド（Ｐ２）
ＤＣＭ中の、Ｐ１（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）の溶液（０．１Ｍ）に、０℃にて、塩化アセチル（４当量）及びＤＩＰＥＡ（４当量）を添加した。３０分間室温での撹拌後、反応をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。化合物を、１：１  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物から凍結乾燥して、表題の化合物を６８％の収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）（配座異性体の混合物）δ７．３８−７．２８（５Ｈ，ｍ）、７．２７−７．１９（５Ｈ，ｍ）、６．６３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４０−６．４９（０．５Ｈ，ｍ）、４．５１（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、４．４１（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．２８−３．４０（７Ｈ，ｍ）、３．３６−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ，０．２５Ｈ）、３．０８−３．００（ｍ，０．２５Ｈ）、２．８５−２．５６（５Ｈ，部分的に溶媒のシグナル下，ｍ）、２．４３−２．２８（１．３Ｈ，ｍ）、２．１０（２．３Ｈ，ｍ）、２．００（０．７Ｈ，ｓ）、１．９６−１．８４（０．７Ｈ，ｍ）、１．８３−１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ４要求値５１５，実測値：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
以下の表における化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０３２３】
【化２２−１】
0005816087.tif 000028
【０３２４】
【化２２−２】
0005816087.tif 000029
【０３２５】
【化２２−３】
0005816087.tif 000030
【０３２６】
【化２２−４】
0005816087.tif 000031
【０３２７】
【化２２−５】
0005816087.tif 000032
【０３２８】
【化２２−６】
0005816087.tif 000033
以下の表における化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０３２９】
【化２３−１】
0005816087.tif 000034
【０３３０】
【化２３−２】
0005816087.tif 000035
【０３３１】
【化２３−３】
0005816087.tif 000036
【０３３２】
【化２３−４】
0005816087.tif 000037
【０３３３】
【化２３−５】
0005816087.tif 000038