(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１７１】
0005653907.tif 000185
［式中、
Ｃｙは、（Ｃ７〜Ｃ１２）ビシクロアルキル又は（Ｃ９〜Ｃ１２）トリシクロアルキルであり、これらの炭素原子１〜２個はＮ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられており、またはこれらは、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；
Ｂは、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１；又は（ｂ）それぞれがＲ６で表される基１〜４個で場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されており； 
各Ｒ４は、独立して、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、シアノ、もしくはニトロで場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、Ｂがヘテロアリールである場合、Ｒ６はオキソであってもよく；
各Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２及びＣＯＮ（Ｒ４）２から独立して選択されるが、但し、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１がＲ７で置換されている場合には、Ｒ７がオキソも包含することを前提とし；
ｘは、０、１、２又は３であり；
Ａは、結合又はＣＨ２であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、１又は２であり；そして
Ｑは、Ｏである］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
式II：
【化１７２】
0005653907.tif 000186
で示される請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項３】
式IV：
【化１７６】
0005653907.tif 000187
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）、及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される請求項２記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項４】
Ｃｙが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される基１〜３個で場合により置換されているアダマンチルであり、
Ｒ１が、それぞれがハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯＮ（Ｒ４）２で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２が、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２もしくはＣＯＮ（Ｒ４）２で場合により置換されている、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリルもしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ３が、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２もしくはＣＯＮ（Ｒ４）２で場合により置換されている、ＣＯ２Ｒ４、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはベンジルであり；そして
Ｒ４が、独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式VI：
【化１８５】
0005653907.tif 000188
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ６であり；
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；そして
ｐは、０、１、２又は３である］で示される請求項１記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項６】
式VIａ：
【化１８６】
0005653907.tif 000189
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される請求項５記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項７】
式VII：
【化１８８】
0005653907.tif 000190
［式中
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；そして
ｐは、０、１、２又は３である］で示される請求項１記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項８】
式VIIａ：
【化１８９】
0005653907.tif 000191
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される請求項７記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項９】
式VIII：
【化１９１】
0005653907.tif 000192
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ６であり、そしてＸ２は、ＮＲ５、Ｓ又はＯであり；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；そして
ｐは、０又は１である］で示される請求項１記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１０】
式VIIIａ：
【化１９２】
0005653907.tif 000193
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される請求項９記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１１】
式IX：
【化１９４】
0005653907.tif 000194
［式中、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ６であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ６であり；
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；そして
ｐは、０、１、２又は３である］で示される請求項１記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１２】
式IXａ：
【化１９５】
0005653907.tif 000195
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される請求項１１記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１３】
式Ｘ：
【化１９６】
0005653907.tif 000196
［式中、
Ｘ５は、Ｓ又はＯであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；そして
ｐは、０、１、２又は３である］で示される請求項１記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１４】
式Ｘａ：
【化１９７】
0005653907.tif 000197
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される請求項１３記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１５】
Ｃｙが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される基１〜３個で場合により置換されているアダマンチルであり、
Ｒ２が、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２もしくはＣＯＮ（Ｒ４）２で場合により置換されている、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリルもしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３が、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはＣＯ２Ｒ４であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分が、更にオキソで場合により置換されており；
Ｒ４が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、そして
各Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
下記：
２−アダマンチル  ３−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート；
（３Ｒ）−（２−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（２−アダマンチル）  ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（２−アダマンチル）  ３−（プロポキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（２−アダマンチル）  ３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−tert−ブチル  ５−（２−アダマンチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジカルボキシラート；
２−アダマンチル  ３−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（３Ｒ）−（２−アダマンチル）  ３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（±）−１−tert−ブチル  ５−（２−アダマンチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボキシラート；
（Ｒ）−（２−アダマンチル）  ３−（ベンジル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（２−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（３Ｒ）−（１−（ヒドロキシメチル）−４−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（３Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート；
（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  （３Ｒ−（イソブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート）；
（Ｒ）−（１−シアノ−４−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−１−アセトアミド−４−アダマンチル  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
１−tert−ブチル  ５−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボキシラート；
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（アリル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（１−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−４−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−ベンジル−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
１−tert−ブチル  ７−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１，７−ジカルボキシラート；
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（メチル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−tert−ブチル  １−（２−アダマンチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバマート；
（Ｓ）−tert−ブチル  １−（２−アダマンチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバマート；
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（３Ｓ）（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル）  ３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（３Ｒ）−３−カルバモイルビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル  ３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（３Ｒ）（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（５−シアノチアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（３Ｒ）（trans−１−シアノ−４−アダマンチル）  ３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  １−（５−シアノピリジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシラート；
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  １−（５−シアノピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシラート；
（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（４−シアノフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（６−シアノピラジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−シアノチアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（３−シアノ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−メチル−１，６−ナフチリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（６−シアノキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（６−シアノキノキサリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−カルバモイル−３−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（６−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（６−クロロキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（６−クロロキノキサリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−クロロ−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−（tert−ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（３−（tert−ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−クロロ−３−（シクロプロピルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（３−（tert−ブチルカルバモイル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（６−（シクロプロピルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（３Ｒ）−８−カルバモイル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル  ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル  ２−（（Ｒ）−１−（（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート；
２−（（Ｒ）−１−（（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−カルバモイルピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−（メチルカルバモイル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−（シクロプロピルカルバモイル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（１−（メチルカルバモイル）−４−アダマンチル）  ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（６−シアノピリダジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−（１−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−アダマンチル）  ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；又は
（Ｒ）−（１−（シクロプロピルカルバモイル）−４−アダマンチル）  ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート；
から選択される化合物又はその薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１７】
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患のある対象を処置することにおける使用のための請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びii）請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物；又は薬学的に許容しうるその塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連の出願
本願は、技術全体が本明細書に参照により取り込まれる２００８年４月２２日出願の米国仮特許出願番号６１／１２５，０７２の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、その医薬組成物及びそれを用いる方法に関する。
【０００３】
発明の背景
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）などのグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において役割を担うステロイドホルモンである。グルココルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝及びプログラム細胞死に対する生理学的影響を有することも公知である。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、核ホルモン受容体スーパーファミリーの一種で、インビボでコルチゾール機能を仲介することが示されたグルココルチコイド受容体（ＧＲ）及びミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の両者に結合する。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調整する。
【０００４】
近年までは、グルココルチコイドの作用の主な決定因子を、３種の主要な因子：（１）グルココルチコイドの循環レベル（主に、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸により制御される）；（２）循環内のグルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内受容体密度、に起因させていた。近年になり、グルココルチコイド機能の第四の決定因子：グルココルチコイド活性化及び不活性化酵素による組織特異性受容体前代謝、が同定された。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）受容体前制御酵素は、グルココルチコイドホルモンの調節によりＧＲ及びＭＲの活性化を調整する。今日までに、１１β−ＨＳＤの２種の異なるアイソザイム１１β−ＨＳＤ１（１１β−ＨＳＤ１型、１１β−ＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ、及びＨＳＤ１１Ｌとしても公知）及び１１β−ＨＳＤ２がクローニングされ、特徴づけられた。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する二方向性オキシドレダクターゼであるが、１１β−ＨＳＤ２は、生物活性コルチゾールをコルチゾンに変換することによりそれを不活性化する一方向性デヒドロゲナーゼである。
【０００５】
その２種のアイソフォームは、生理学的役割の差異が一定した、異なる組織特性様式で発現される。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒト組織に広く分布し、酵素及び対応するｍＲＮＡの発現が、ヒト肝臓、脂肪組織、肺、睾丸、骨及び毛様体上皮層で検出された。脂肪組織では、コルチゾール濃度の上昇が、脂肪細胞の分化を刺激し、内臓肥満を促進する役割を担う可能性がある。目では、１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧を調節する可能性、及び緑内障に寄与する可能性があり、幾つかのデータから、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、眼内高血圧患者の眼内圧降下を引き起こし得ることが示唆された（Kotelevstev et al.(1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26):14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は、１１β−脱水素及び逆１１−酸化還元反応の両方を触媒するが、１１β−ＨＳＤ１は、インタクト細胞及び組織では、主に不活性コルチゾンからの活性コルチゾール形成を触媒するＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用する（Low et al. (1994) J. Mol. Endcrin. 13:167-174）。これに対して、１１β−ＨＳＤ２発現は、主にミネラルコルチコイド標的組織、例えば、腎臓（皮質及び髄質部）、胎盤、Ｓ字結腸及び直腸結腸、唾液腺及び結腸上皮細胞系で見出される。１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾールからコルチゾンへの不活性化を触媒するＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用し（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17）、またＭＲのグルココルチコイド過剰（例えば、高レベルの受容体活性コルチゾール）を防御することが示された（Blum et al. (2003) Prog. Nucl. Acad. Res. Mol. Biol. 75: 173-216）。
【０００６】
１１β−ＨＳＤ１遺伝子又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかの突然変異は、ヒトの病気をもたらす。例えば、１１β−ＨＳＤ２の突然変異を有する患者は、このコルチゾール不活性化活性が欠損しており、その結果、高血圧、低カリウム血症、及びナトリウム貯留を特徴とするミネラルコルチコイド過剰症候群（ＳＡＭＥとも呼ばれる）を生じる（Edwards et al.(1988) Lancet 2: 986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１の、及び共存するＮＡＤＰＨ生成酵素、ヘキソース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子の突然変異は、コルチゾンリダクターゼ欠損（ＣＲＤ）をもたらす可能性があるが、これらの個体は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に類似した表現型のＡＣＴＨ−媒介性アンドロゲン過剰（多毛、生理不順、高アンドロゲン血症）を生じる（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439）。
【０００７】
とりわけ、分泌もしくは作用の欠如又は過剰のいずれかによりＨＰＡ軸のホメオスタシスが乱れると、それぞれクッシング症候群又はアジソン病を生じる（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, Felig and Frohman編 (McGraw-Hill, New York), 4th Ed: 387-524）。クッシング症候群の患者又はグルココルチコイド療法を受ける患者は、可逆性内臓脂肪肥満を発症する。クッシング症候群患者の表現型は、Reaven'代謝症候群（シンドロームＸ又はインスリン抵抗性症候群としても公知）の表現型に非常に類似しており、その症状としては、内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病及び高脂血症が挙げられる（Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131）。ヒトの肥満におけるグルココルチコイドの役割は、完全には特徴づけられていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が肥満及び代謝症候群において重要な役割を担う証拠が多く存在する（Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213）、（Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563；Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421、Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744；Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988）。
【０００８】
マウスのトランスジェニックモデルの研究のデータから、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性が内臓肥満及び代謝症候群において中心的な役割を担うという仮説が裏付けられる（Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11): 1526-32）。トランスジェニックマウスのａＰ２プロモーターの調節下にある脂肪組織で１１β−ＨＳＤ１が過剰発現すると、ヒトの代謝症候群に極めて類似した表現型を生じた（Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170；Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90）。その上、これらのマウスでの高活性の１１β−ＨＳＤ１は、ヒトの肥満において観察されるものに非常に類似している（Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421）。加えて、相同組換えにより作製された１１β−ＨＳＤ１欠損マウスを用いた研究のデータは、１１β−ＨＳＤ１の喪失が、活性グルココルチコイドレベルの組織特異的な不足により、インスリン感受性及び耐糖能の上昇をもたらすことを実証している（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929；Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300；Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。
【０００９】
発表されたデータから、１１β−ＨＳＤ１の発現増加が、脂肪組織におけるコルチゾンからコルチゾールへの局所的変換の増加に寄与し、それにより１１β−ＨＳＤ１がヒトにおける中心性肥満の病因及び代謝症候群の発現に役割を担うという仮説が裏づけられる（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17）。それゆえ、１１β−ＨＳＤ１は、代謝症候群の処置のための有望な医薬ターゲットとなる（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害が、数多くのグルココルチコイド関連障害を処置するのに有益であることを立証することができる。例えば、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧及び/又は高脂血症などの、肥満及び/又は代謝症候群クラスターの局面に対抗するのに効果的となる可能性がある（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929；Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300；Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。加えて、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコース刺激によるインスリン放出の上昇など、膵臓への有益効果を有する可能性がある（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560；Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504；Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844）。
【００１０】
更に、一般的な認知機能における個体差を、グルココルチコイドへの長期間暴露の可変性に関連づけられたこと（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73）、及び特定の脳内領域でグルココルチコイド過剰へ慢性的に暴露されたことによるＨＰＡ軸の制御異常が、認知機能の低下に寄与すると理論づけられたこと（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216）を前提として、１１β−ＨＳＤ１の阻害が脳内でのグルココルチコイドへの暴露を低減させ、それにより認知障害、認知症及び/又はうつなどの神経機能におけるグルココルチコイドの有害な影響を防御し得ると予測することができる。特に、ストレス及びグルココルチコイドが、認知機能に影響を及ぼすことは、公知であり（de Quervain et al. (1998) Nature 394: 787-790）、そして１１β−ＨＳＤ１が、脳内のグルココルチコイド作用の制御を介して、神経毒への影響を有しうることが示された（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99）。
【００１１】
グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１が眼内圧（ＩＯＰ）の制御に役割を担うという証拠もあり（Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683；Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）、高いＩＯＰを未処置のまま放置すると、部分的に視野を喪失し、最終的には失明する可能性がある。従って、眼における１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所的グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを低減することができ、そのため１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、潜在的に緑内障及び他の視覚的障害を処置するのに用いることができる。
【００１２】
トランスジェニックａＰ２-１１βＨＳＤ１マウスは、高い動脈血圧を示し、食餌の塩分に対して高い感受性を有する。その上、血漿アンジオテンシノーゲンレベルが、アンジオテンシンII及びアルドステロンと同様にそのトランスジェニックマウスで上昇しており、アンジオテンシンIIアンタゴニストを用いたマウスの処置により高血圧が改善される（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90）。このことから、１１β−ＨＳＤ１活性により高血圧が誘発又は悪化しうることが示唆される。つまり、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、高血圧及び高血圧関連の心臓血管障害の処置に有用となる可能性がある。成熟した脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の阻害が、独立した心臓血管危険因子であるプラスミノーゲン活性化抑制因子１（ＰＡＩ−１）の分泌を低下させることも予期される。
【００１３】
グルココルチコイドは、骨格組織に対して有害な影響を有する可能性があり、高くないグルココルチコイド用量であっても、長時間の暴露により骨粗しょう症を生じる可能性がある（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447）。加えて、１１β−ＨＳＤ１は、ヒトの始原骨芽細胞及び成人の骨由来細胞の培養物中に存在することが示されており（Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381）、１１β−ＨＳＤ１阻害剤カルベノキソロンは、骨小結節の形成に対するグルココルチコイドの負の影響を減じることが示されている（Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125）。従って、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所的グルココルチコイド濃度を減少させ、それにより骨粗しょう症をはじめとする様々な形態の骨疾患において、有益効果をもたらすと予測される。
【００１４】
１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、免疫調節においても有用となる可能性がある。グルココルチコイドは、免疫系を抑制することが認められているが、実際には、ＨＰＡ軸と免疫系の間には複雑で活発な相互作用が存在する（Rook(1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13: 576-581）。グルココルチコイドは、細胞を介した免疫応答と液性免疫応答の均衡を調整する役割を担い、高いグルココルチコイド活性は、通常、液性応答に関連する。それゆえ、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、免疫応答を細胞を介した応答の側へ移行させる手段として用いることができる。特定の疾患状態（例えば、結核、らい病（ハンセン病）及び乾癬）は、液性応答の側に偏った免疫応答を惹起するが、より効果的な応答は、細胞を介した応答であろう。つまり１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、そのような疾患を処置するのに有用となる可能性がある。
【００１５】
グルココルチコイドが、特に潰瘍と有する糖尿病患者の創傷治癒を阻害することが報告された（Bitar et al.(1999) J. Surg. Res. 82: 234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125: 594-601; Bitar(2000) Surgery 127: 687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152: 547-554）。耐糖能障害及び／又は２型糖尿病を示す患者は、多くの場合、創傷治癒の障害も有する。グルココルチコイドが、感染の危険性を高め、創傷治癒を遅延させることが示された（Anstead(1988) Adv. Wound Care 11:277-285）。その上、創傷液中の高レベルのコルチゾールと非治癒の創傷の間には、相関が存在する（欧州特許出願番号０９０２２８８）。近年に公開された特許出願で、特定の１１β−ＨＳＤ１阻害剤が、創傷治癒の促進に有用となりうることが示唆された（ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４３，９５１）。
【００１６】
本明細書に示されるとおり、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新規で改善された薬物が、引き続き求められている。本発明の新規な化合物は、効果的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。
【００１７】
発明の概要
ここに、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩が１１β−ＨＳＤ１の効果的な阻害剤となることが、見出された。式Ｉ及びその構成部分を、本明細書において以下の通り定義する：
【００１８】
【化１】
0005653907.tif 000002
［式中、
Ｃｙは、（Ｃ７〜Ｃ１２）ビシクロアルキル又は（Ｃ９〜Ｃ１２）トリシクロアルキルであり、これらの炭素原子１〜２個はＮ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられており、またはこれらは、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；
Ｂは、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１；又は（ｂ）それぞれがＲ６で表される基１〜４個で場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されているか；あるいは
Ｒ２とＲ３は、一緒になって、２個までの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンを形成しており；
各Ｒ４は、独立して、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、シアノ、もしくはニトロで場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、Ｂがヘテロアリールである場合、Ｒ６はオキソであってもよく；
各Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２及びＣＯＮ（Ｒ４）２から独立して選択されるが、但し、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１がＲ７で置換されている場合には、Ｒ７がオキソも包含することを前提とし；
ｘは、０、１、２又は３であり；
Ａは、結合又はＣＨ２であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；そして
Ｑは、Ｏ又はＮＲ５である］又は薬学的に許容しうるその塩。
【００１９】
あるいは、各Ｒ４は、独立して、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、シアノ、もしくはニトロで場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、そして残りの変化するものは、先の段落の式Ｉに関して先に定義されたとおりである。
【００２０】
別の実施態様は、ｉ）式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩；及びii）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
【００２１】
別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患のある対象を処置する方法であって、その対象に式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩の効果的量を投与する手段を含む、方法である。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患のある対象を処置するのに使用される、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患のある対象を処置する医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用である。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する方法であって、そのような処置を必要とするホ乳類に効果的量の式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を投与する手段を含む方法である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、そのような処置を必要とするホ乳類における１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用である。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、そのような処置を必要とするホ乳類における１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するのに使用される、式Ｉで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
【００２７】
発明の詳細な説明
上記構造式Ｉ内の変化するものの意義及び特定の意義は、以下の意義を有する：
Ｃｙは、（Ｃ７〜Ｃ１２）ビシクロアルキル又は（Ｃ９〜Ｃ１２）トリシクロアルキルであり、これらの炭素原子１〜２個はＮ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられており、またはこれらは、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；
特定の実施態様において、Ｃｙは、（Ｃ７〜Ｃ１２）ビシクロアルキル又は（Ｃ９〜Ｃ１２）トリシクロアルキルであり、これらは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される基１〜３個で場合により置換されており；
特定の実施態様において、Ｃｙは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される基１〜３個で場合により置換されているアダマンチルであり、ここで、各Ｒ４は、独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００２８】
別の特定の実施例において、Ｃｙは、ビシクロオクタニル又はビシクロノナニルであり、これらの炭素原子１〜２個はＮ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられており、またこれらは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される基１〜３個で場合により置換されている。
【００２９】
Ｂは、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１；又は（ｂ）それぞれがＲ６で表される基１〜４個で場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリールである。
【００３０】
特定の実施態様において、Ｂは、Ｒ６で表される基１〜４個で場合により置換されているヘテロアリールであり、各Ｒ６は、ハロゲン、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、オキソ、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及び（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される。
【００３１】
別の特定の実施態様において、Ｂは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール又はチアジアゾールであり、各ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、キノキサリン、ベンゾチアゾール又はチアジアゾールは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル及びシアノから選択される基１〜３個で場合により置換されている。
【００３２】
別の特定の実施態様において、Ｂは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、キノキサリン、ナフチリジン、ベンゾチアゾール、チアジアゾール又はチアゾールであり、各ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、キノキサリン、ナフチリジン、ベンゾチアゾール、チアジアゾール又はチアゾールは、Ｒ６で表される基１〜４個で場合により置換されており、ここで、各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、オキソ、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及び（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される。あるいは、各Ｒ６は、ハロゲン、ハロアルキル又はシアノから独立して選択される。
【００３３】
特定の実施態様において、Ｂは、Ｒ６で表される基１〜４個で場合により置換されているアリールであり、ここで、各Ｒ６は、ハロゲン、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及び（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される。  
【００３４】
Ｒ１は、それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている。
【００３５】
特定の実施態様において、Ｒ１は、それぞれがハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール又はアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及びアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分は、更にオキソで場合により置換されている。
【００３６】
特定の実施態様において、Ｒ１は、それぞれがハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯＮ（Ｒ４）２で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又はベンジルである。
【００３７】
別の特定の実施態様において、Ｒ１は、シクロプロピルメチル、クロロピリジニルメチル又はシクロペンチルメチルである。
【００３８】
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくは（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されているか；あるいは
Ｒ２とＲ３は、一緒になって、２個までの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンを形成している。
【００３９】
特定の実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくは（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている。
【００４０】
特定の実施態様において、Ｒ２は、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている。
【００４１】
特定の実施態様において、Ｒ２は、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２もしくはＣＯＮ（Ｒ４）２で場合により置換されている、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリルもしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００４２】
別の特定の実施態様において、Ｒ２は、モルホリニルエチル、テトラメチルピペリジニルメチル、ピリジニルメチル又はフルオロピリジニルメチルである。
【００４３】
特定の実施態様において、Ｒ３は、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはＣＯ２Ｒ４であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、及びアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分は、更にオキソで場合により置換されている。
【００４４】
特定の実施態様において、Ｒ３は、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２もしくはＣＯＮ（Ｒ４）２で場合により置換されている、ＣＯ２Ｒ４、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはベンジルである。
【００４５】
別の特定の実施態様において、Ｒ３は、ピリジニルメチル又はシクロプロピルメチルである。
【００４６】
一実施態様において、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、２個までの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンを形成している。特定の実施態様において、Ａは、結合であり、そしてＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基１又は２個で場合により置換されているプロピレンを形成している。特定の実施態様において、Ａは、結合であり、そしてＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基１又は２個で場合により置換されているエチレンを形成している。別の特定の実施態様において、Ａは、結合であり、そしてＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基１又は２個で場合により置換されているメチレンを形成している。
【００４７】
各Ｒ４は、独立して、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、シアノ、もしくはニトロで場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ４は、独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００４８】
あるいは、各Ｒ４は、独立して、（ａ）水素；又は（ｂ）それぞれがハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、シアノもしくはニトロで場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ４は、独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【００４９】
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ５は、水素である。
【００５０】
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、Ｂがヘテロアリールである場合、Ｒ６はオキソであってもよく、
特定の実施態様において、Ｂは、ヘテロアリールであり、そして各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、オキソ、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されている。
【００５１】
特定の実施態様において、Ｂは、アリールであり、そして各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されている。
【００５２】
特定の実施態様において、各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される。
【００５３】
別の特定の実施態様において、各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＣＯ２Ｒ４から独立して選択され、そして各Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択される。
【００５４】
各Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２及びＣＯＮ（Ｒ４）２から独立して選択されるが、但し、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１がＲ７で置換されている場合には、Ｒ７がオキソも包含することを前提とする。
【００５５】
ｘは０、１、２又は３である。特定の実施態様において、ｘは０又は１である。特定の実施態様において、ｘは１である。特定の実施態様において、ｘは０である。
【００５６】
Ａは、結合又はＣＨ２である。特定の実施態様において、Ａは結合である。別の特定の実施態様において、ＡはＣＨ２である。
【００５７】
ｍは、０、１、２、３又は４である。特定の実施態様において、ｍは０である。特定の実施態様において、ｍは１である。特定の実施態様において、ｍは２である。特定の実施態様において、ｍは３である。特定の実施態様において、ｍは４である。
【００５８】
ｎは、１、２、３又は４である。特定の実施態様において、ｎは１である。特定の実施態様において、ｎは２である。特定の実施態様において、ｎは３である。特定の実施態様において、ｎは４である。
【００５９】
ｐは、０、１、２又は３である。特定の実施態様において、ｐは、０又は１である。
【００６０】
Ｑは、Ｏ又はＮＲ５である。特定の実施態様において、ＱはＯである。特定の実施態様において、ＱはＮＲ５である。特定の実施態様において、ＱはＮＲ５であり、そしてＲ５は水素である。
【００６１】
特定の実施態様において、ｉ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ａ又はＲ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合していない。特定の実施態様において、ｉ）ＮＲ２Ａ又はＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合していない。特定の実施態様において、ｉ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ａ又はＲ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しておらず、それによりＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）ＮＲ２Ａ又はＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しておらず、それによりＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ａ又はＲ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しておらず、それによりＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されているメチレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）ＮＲ２Ａ又はＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しておらず、それによりＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されているメチレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ａ又はＲ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しておらず、それによりＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されているエチレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）ＮＲ２Ａ又はＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しておらず、それによりＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されているエチレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ａ又はＲ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しておらず、それによりＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されているプロピレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）ＮＲ２Ａ又はＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しておらず、それによりＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されているプロピレンを形成している。
【００６２】
特定の実施態様において、ｉ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ａ又はＲ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しており、そしてＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）ＮＲ２Ａ又はＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しており、そしてＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ａ又はＲ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しており、そしてＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されているメチレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）ＮＲ２Ａ又はＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しており、そしてＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されているメチレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ａ又はＲ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しており、そしてＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されているエチレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）ＮＲ２Ａ又はＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しており、そしてＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されているエチレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）Ｒ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ａ又はＲ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しており、そしてＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されているプロピレンを形成している。特定の実施態様において、ｉ）ＮＲ２Ａ又はＮＲ２及びii）Ｒ３は、同じ炭素原子に結合しており、そしてＲ２とＲ３は、一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル１又は２個で場合により置換されているプロピレンを形成している。
【００６３】
別の実施態様は、式II：
【００６４】
【化２】
0005653907.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｃｙ、ｎ、ｍ及びＱに関する意義又は特定の意義は、先の式Ｉに関して定義されたとおりである）で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩である。特定の実施態様において、ＱはＯであり、そしてＣｙは、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＯＭｅ又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨで場合により置換されているアダマンチルである。特定の実施態様において、ＱはＮＲ５であり、そしてＣｙは、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＣＯＭｅ又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨで場合により置換されているアダマンチルである。特定の実施態様において、ＱはＯであり、そしてＣｙは、ＣＯＮＨ２で場合により置換されているアダマンチルである。特定の実施態様において、ＱはＮＲ５であり、そしてＣｙは、ＣＯＮＨ２で場合により置換されているアダマンチルである。
【００６５】
別の実施態様は、式III：
【００６６】
【化３】
0005653907.tif 000004
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式III中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉに関して定義されたとおりである。
【００６７】
別の実施態様は、式IIIａ：
【００６８】
【化４】
0005653907.tif 000005
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IIIａ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はIIIに関して定義されたとおりである。
【００６９】
別の実施態様は、式IIIｂ：
【００７０】
【化５】
0005653907.tif 000006
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IIIｂ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はIIIに関して定義されたとおりである。特定の実施態様において、ＱはＯである。別の実施態様において、ＱはＮＲ５である。
【００７１】
別の実施態様は、式IV：
【００７２】
【化６】
0005653907.tif 000007
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IV中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉに関して定義されたとおりである。
【００７３】
別の実施態様は、式IVａ：
【００７４】
【化７】
0005653907.tif 000008
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IVａ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はIVに関して定義されたとおりである。
【００７５】
別の実施態様は、式IVｂ：
【００７６】
【化８】
0005653907.tif 000009
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IVｂ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はIVに関して定義されたとおりである。特定の実施態様において、ＱはＯである。別の実施態様において、ＱはＮＲ５である。
【００７７】
別の実施態様は、式IVｃ：
【００７８】
【化９】
0005653907.tif 000010
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IVｃ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はIIに関して定義されたとおりである。
【００７９】
別の実施態様は、式IVｄ：
【００８０】
【化１０】
0005653907.tif 000011
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IVｄ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はIIに関して定義されたとおりである。
【００８１】
別の実施態様は、式IVｅ：
【００８２】
【化１１】
0005653907.tif 000012
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IVｅ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はIIに関して定義されたとおりである。
【００８３】
別の実施態様は、式Ｖ：
【００８４】
【化１２】
0005653907.tif 000013
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式Ｖ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉに関して定義されたとおりである。
【００８５】
別の実施態様は、式Ｖａ：
【００８６】
【化１３】
0005653907.tif 000014
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式Ｖａ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はＶに関して定義されたとおりである。
【００８７】
別の実施態様は、式Ｖｂ：
【００８８】
【化１４】
0005653907.tif 000015
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式Ｖｂ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はＶに関して定義されたとおりである。
【００８９】
別の実施態様は、式VI：
【００９０】
【化１５】
0005653907.tif 000016
［式中、
Ｘ１はＮ又はＣＲ６である。特定の実施態様において、Ｘ１はＮである。別の特定の実施態様において、Ｘ１はＣＲ６である。
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；そして
ｐは、０、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VI中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉに関して定義されたとおりである。
【００９１】
別の実施態様は、式VIａ：
【００９２】
【化１６】
0005653907.tif 000017
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ６である。特定の実施態様において、Ｘ１はＮである。別の特定の実施態様において、Ｘ１はＣＲ６である。
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIａ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はVIに関して定義されたとおりである。
【００９３】
別の実施態様は、式VIｂ：
【００９４】
【化１７】
0005653907.tif 000018
［式中、
Ｘ１はＮ又はＣＲ６である。特定の実施態様において、Ｘ１はＮである。別の特定の実施態様において、Ｘ１はＣＲ６である。
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIｂ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はVIに関して定義されたとおりである。
【００９５】
別の実施態様は、式VII：
【００９６】
【化１８】
0005653907.tif 000019
［式中、
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；そして
ｐは、０、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VII中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉに関して定義されたとおりである。
【００９７】
別の実施態様は、式VIIａ：
【００９８】
【化１９】
0005653907.tif 000020
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIIａ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はVIIに関して定義されたとおりである。
【００９９】
別の実施態様は、式VIIｂ：
【０１００】
【化２０】
0005653907.tif 000021
［式中、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIIｂ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はVIIに関して定義されたとおりである。
【０１０１】
別の実施態様は、式VIII：
【０１０２】
【化２１】
0005653907.tif 000022
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ６であり、そしてＸ２は、ＮＲ５、Ｓ又はＯである。特定の実施態様において、Ｘ１はＣＲ６であり、そしてＸ２はＳである。別の特定の実施態様において、Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＳである。
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；そして
ｐは、０又は１である］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIII中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉに関して定義されたとおりである。
【０１０３】
別の実施態様は、式VIIIａ：
【０１０４】
【化２２】
0005653907.tif 000023
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ６であり、そしてＸ２は、ＮＲ５、Ｓ又はＯである。特定の実施態様において、Ｘ１はＣＲ６であり、そしてＸ２はＳである。別の特定の実施態様において、Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＳである。
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIIIａ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はVIIIに関して定義されたとおりである。
【０１０５】
別の実施態様は、式VIIIｂ：
【０１０６】
【化２３】
0005653907.tif 000024
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ６であり、そしてＸ２は、ＮＲ５、Ｓ又はＯである。特定の実施態様において、Ｘ１はＣＲ６であり、そしてＸ２はＳである。別の特定の実施態様において、Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＳである。
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式VIIIｂ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はVIIIに関して定義されたとおりである。
【０１０７】
別の実施態様は、式IX：
【０１０８】
【化２４】
0005653907.tif 000025
［式中、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ６であり、
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ６である。
特定の実施態様において、Ｘ３はＮである。別の特定の実施態様において、Ｘ３はＣＲ６である。特定の実施態様において、Ｘ４はＮである。別の特定の実施態様において、Ｘ４はＣＲ６である。特定の実施態様において、Ｘ３はＮであり、そしてＸ４はＣＲ６である。別の特定の実施態様において、Ｘ３はＮであり、そしてＸ４はＮである。別の特定の実施態様において、Ｘ３はＣＲ６であり、そしてＸ４はＣＲ６である。別の特定の実施態様において、Ｘ３はＣＲ６であり、そしてＸ４はＮである。
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；そして
ｐは、０、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IX中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉに関して定義されたとおりである。
【０１０９】
別の実施態様は、式IXａ：
【０１１０】
【化２５】
0005653907.tif 000026
［式中、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ６であり、
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ６である。
特定の実施態様において、Ｘ３はＮである。別の特定の実施態様において、Ｘ３はＣＲ６である。特定の実施態様において、Ｘ４はＮである。別の特定の実施態様において、Ｘ４はＣＲ６である。特定の実施態様において、Ｘ３はＮであり、そしてＸ４はＣＲ６である。別の特定の実施態様において、Ｘ３はＮであり、そしてＸ４はＮである。別の特定の実施態様において、Ｘ３はＣＲ６であり、そしてＸ４はＣＲ６である。別の特定の実施態様において、Ｘ３はＣＲ６であり、そしてＸ４はＮである。
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式IXａ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はIXに関して定義されたとおりである。
【０１１１】
別の実施態様は、式Ｘ：
【０１１２】
【化２６】
0005653907.tif 000027
［式中、
Ｘ５は、Ｓ又はＯである。特定の実施態様において、Ｘ５はＳである。特定の実施態様において、Ｘ５はＯである。
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択され、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており；そして
ｐは、０、１、２又は３である］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉに関して定義されたとおりである。
【０１１３】
別の実施態様は、式Ｘａ：
【０１１４】
【化２７】
0005653907.tif 000028
［式中、
Ｘ５は、Ｓ又はＯである。特定の実施態様において、Ｘ５はＳである。特定の実施態様において、Ｘ５はＯである。
Ｒ２及びＲ３は、独立して、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｘＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール（Ａｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロアリール（ＨｅｔＡｒ１で表される）、場合により置換されているヘテロシクリル（ＨｅｔＣｙ１で表される）及び場合により置換されているシクロアルキル（Ｃｙ１で表される）から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１は、Ｒ７で表される基１〜３個で場合により置換されており、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されている］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩であり、式Ｘａ中の残りの変化するものの意義及び特定の意義は、先の式Ｉ又はＸに関して定義されたとおりである。
【０１１５】
別の実施態様は、式Ｉ、又は式II、III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、IVｃ、IVｄ、IVｅ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂのいずれか一つ（式中、
Ａは、ＣＨ２又は単結合であり；
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であり；
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はベンジルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、アリル、２−ヒドロキシエチル、ベンジルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、フェニル、ベンジルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであるか；又は
Ｒ２とＲ３は、一緒になって、メチレン、エチレンもしくはプロピレンとなっており；
Ｃｙは、２−アダマンチル、１−（ヒドロキシメチル）−４−アダマンチル、１−（カルボキシ）−４−アダマンチル、１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−シアノ−４−アダマンチル、１−（アセチルアミノ）−４−アダマンチル、１−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−４−アダマンチル、１−（ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−アダマンチル又は１−（ヒドロキシエチル）−４−アダマンチルであり；
Ｑは、Ｏ又はＮＲ５であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
ｍは、０又は１であり：そして
ｎは、１、２又は３である）で示される化合物である。
【０１１６】
別の実施態様は、式Ｉ、又は式VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａのいずれか一つ（式中、
Ａは、ＣＨ２又は単結合であり；
Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル又はチアゾリルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、アリル、ヒドロキシエチル、ベンジルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、フェニル、ベンジルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであるか；又は
Ｒ２とＲ３は、一緒になって、メチレン、エチレンもしくはプロピレンとなっており；
Ｃｙは、２−アダマンチル、１−（ヒドロキシメチル）−４−アダマンチル、１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−シアノ−４−アダマンチル、１−（アセチルアミノ）−４−アダマンチル、１−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−４−アダマンチルもしくは１−（ヒドロキシエチル）−４−アダマンチル、又は３−カルバモイル−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルであり；
Ｑは、Ｏ又はＮＲ５であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、ＣＦ３、メチル、シアノ又はフッ素であり；
ｍは、０又は１であり：そして
ｎは、１、２又は３である）で示される化合物である。
【０１１７】
別の実施態様は、式Ｉ、又は式VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａの任意の一つ（式中、
Ｃｙは、（Ｃ７〜Ｃ１２）ビシクロアルキル又は（Ｃ９〜Ｃ１２）トリシクロアルキルであり、これらは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される基１〜３個で場合により置換されており；
Ｒ２は、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、更にオキソで場合により置換されており；
Ｒ３は、（ａ）水素；あるいは（ｂ）それぞれがハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される基１〜４個で場合により置換されている、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又はＣＯ２Ｒ４であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアルキル部分は、更にオキソで場合により置換されており；
Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり；そして
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；そして残りの変化するものは、式Ｉ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａに関して定義されたとおりである）で示される化合物である。
【０１１８】
別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患のある対象を処置する方法であって、その対象に構造式Ｉ、II、III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、IVｃ、IVｄ、IVｅ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩の効果的量を投与する段階を含む方法である。
【０１１９】
別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する方法であって、そのような処置を必要とするホ乳類に構造式Ｉ、II、III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、IVｃ、IVｄ、IVｅ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩の効果的量を投与する段階を含む方法である。
【０１２０】
別の実施態様は、ｉ）構造式Ｉ、II、III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、IVｃ、IVｄ、IVｅ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａのいずれか一つで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩、あるいはその鏡像異性体又はジアステレオマー；並びにii）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
【０１２１】
定義
単独で用いられるか、又は「アルコキシアルキル」もしくは「アルキルアミン」など、より大きな部分の一部として用いられる用語「アルキル」は、炭素原子を１〜１０有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【０１２２】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子を３〜１０個有する単環式、二環式又は三環式飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチルなどが挙げられる。他に断りがなければ、置換されているシクロアルキル基に関する例示的な置換基は、Ｒ６で表されるシクロアルキル基に関して記載された置換基を包含する。
【０１２３】
単独で用いられるか、又は「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」など、より大きな部分の一部として用いられる用語「アリール」は、６〜１０員炭素環式芳香族単環又は多環系を意味する。例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。用語「アリール」は、非芳香族炭素環又はヘテロシクリル基に縮合したフェニル環も包含する。用語「アリール」は、用語「芳香族基」、「アリール環」、「芳香族環」、「アリール基」及び「芳香族基」と互換可能に用いてもよい。他に断りがなければ、置換されているアリール基に関する例示的な置換基は、Ｒ６で表されるヘテロシクリル基に関して記載された置換基を包含する。
【０１２４】
「ヘテロ」は、環系内の少なくとも１個の炭素原子員が、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子の少なくとも１個に置き換えられていることを指す。ヘテロ環は、ヘテロ原子に置き換えられた炭素原子員を１、２、３、又は４個有していてもよい。
【０１２５】
単独で用いられるか、又は「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」など、より大きな部分の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員一価芳香族複素環式単環又は多環基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、非芳香族炭素環又はヘテロシクリル基に縮合した単環式ヘテロアリール環も包含する。ヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル−１−オキシド、１，２，５−チアジアゾリル−１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、テトラゾリル、及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」、「芳香族複素環式」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」及び「芳香族複素環基」は、本明細書において互換可能に用いられる。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールで置換されているアルキルを意味し；そして「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールで置換されているアルコキシを意味する。他に断りがなければ、置換されているヘテロシクリル基に関する例示的な置換基は、Ｒ６により表されるヘテロアリール基に関して記載された置換基を包含する。
【０１２６】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４、５、６及び７員飽和又は部分不飽和複素環を意味する。例示的な複素環としては、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、２−ピリドン、４−ピリドン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、５，６−ジヒドロピリミジン−４−オン、ピリミジン−４−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド及びイソチアゾリジン１，１−ジオキシドが挙げられる。他に断りがなければ、置換されているヘテロシクリル基に関する例示的な置換基は、Ｒ６により表されるヘテロシクリル基に関して記載された置換基を包含する。
【０１２７】
本明細書で用いられる用語「対象」又は「患者」は、互換可能に用いてもよく、処置の必要があるホ乳類、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、畜産動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、処置を必要とするヒトである。
【０１２８】
開示された化合物又はその薬学的に許容しうる塩が、命名又は構造により図示されている場合、該化合物又はその薬学的に許容しうる塩の溶媒和物又は水和物も包含されることを理解しなければならない。「溶媒和物」は、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた結晶形態を指す。溶媒和物は、水又は非水性溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノール、及びＥｔＯＡｃを包含してもよい。水が結晶格子に組み込まれた溶媒分子である溶媒和物を、典型的には「水和物」と呼ぶ。水和物は、化学量論的水和物に加えて、可変量の水を含む組成物を包含する。
【０１２９】
特定の開示された化合物が、様々な立体異性形態で存在してもよい。立体異性体は、空間配置のみが異なる化合物である。鏡像異性体は、最も一般的にはキラル中心として働く不斉置換炭素原子を含むために、鏡像を重ね合わせることができない立体異性体の対である。「鏡像異性体」は、互いに鏡像で、重ね合わせることができない一対の分子の一つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２個以上の不斉置換炭素原子を含むために、鏡像の関係がない立体異性体である。構造式内の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。つまり「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対的配置を示す。
【０１３０】
「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」は、等モル量の２種の鏡像異性体の化合物を意味し、そのような混合物は、光学活性を示さず、即ち、それらは、偏光面を回転しない。
【０１３１】
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合に関して、又はシクロアルキル環に関して、又は架橋した二環系に関して、置換基原子の方向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基が同じ側にある）配置であってもよい。
【０１３２】
「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」「シス」及び「トランス」は、コア分子に対する配置を示す。
【０１３３】
本発明の化合物は、異性体に特異的な合成により、又は異性体混合物からの分割により、個々の異性体として製造してもよい。従来の分割技術は、光学活性酸を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成させること（その後、分画結晶化（fraction crystallization）及び遊離塩基の再生を行う）、光学活性アミンを用いて異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成させること（その後、分画結晶化及び遊離酸の再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、もしくはアルコールを用いて異性体対の異性体のそれぞれのエステルもしくはアミドを形成させること（その後、クロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去を行う）、又は様々な周知クロマトグラフィー法を利用して出発原料もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割すること、を包含する。
【０１３４】
開示された化合物の立体化学が、命名又は構造により図示されている場合、その命名又は図示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％の純度である。一つの鏡像異性体が、命名又は構造により図示されている場合、その図示又は命名された鏡像異性体は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％の光学純度である。光学純度の重量％は、（鏡像異性体の重量＋その光学異性体の重量）に対する鏡像異性体の重量比である。
【０１３５】
開示された化合物が、命名又は構造により図示されるが、その立体化学が示されておらず、そして該化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その命名又は構造が、対応する光学異性体を含まない化合物の一つの鏡像異性体、該化合物のラセミ混合物、及び対応する光学異性体に対して一つの鏡像異性体が高濃度である混合物を包含することを理解しなければならない。
【０１３６】
開示された化合物が、命名又は構造により図示されるが、その立体化学を示しておらず、そして少なくとも２つのキラル中心を有する場合、その命名又は構造が、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないジアステレオマー対、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して高濃度であるジアステレオマー混合物、及び１つのジアステレオマー対が他のジアステレオマー対に対して高濃度であるジアステレオマー対の混合物を包含することを理解しなければならない。
【０１３７】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形態で存在してもよい。医薬中で使用する場合、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」を指す。薬学的に許容しうる塩の形態は、薬学的に許容しうる酸性／陰イオン性又は塩基性／陽イオン性の塩を包含する。
【０１３８】
薬学的に許容しうる酸性／陰イオン性塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプト酸塩(glyceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫化水素酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、及びトリエチオジド塩が挙げられる。
【０１３９】
薬学的に許容しうる塩基性／陽イオン性塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミン塩が挙げられる。
【０１４０】
以下の略語は、示されている意義を有する。
【０１４１】
【表１】
0005653907.tif 000029
0005653907.tif 000030
0005653907.tif 000031
【０１４２】
合成の概要
式Ｉで示される化合物は、複数の方法により製造することができる。以下の議論において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｃｙ、ｍ及びｎは、他に断りがなければ、先に示された意義を有する。以下に記載される合成中間体及び式Ｉの最終生成物は、所望の反応を妨害しうる潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含む場合、保護された形態の中間体を用いることが有利となる可能性がある。選択、誘導及び続く保護基除去の方法は、当業者に周知である（T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。そのような保護基の操作は、以下の議論で当然と考えられ、一般には明白に記載されていない。一般には、反応スキームでの試薬は、等モル量で用いられるが、特定の例では、一種の試薬を過剰に用いて、反応を完了に導くことが望ましい場合がある。これは、過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去しうる場合に特にあてはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するのに用いられる塩基は、一般に、実質的な過剰（１．０５〜５当量）に対して微量で用いられる。
【０１４３】
最初の工程では、式２で示される環状アミンを、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２又はＭｅＣＮ）中、可溶性塩基（例えば、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ）又は不溶性塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、式３（式中、Ｚ１は脱離基、例えば、ハロゲン化物、アリールオキシド、１−イミダゾリルなどである）で示される求電子試薬と０〜１００℃で１〜２４時間反応させることにより、ＱがＯである式Ｉで示される化合物を製造することができる。
【０１４４】
【化２８】
0005653907.tif 000032
【０１４５】
式２で示される特定の環状アミンは、市販されているか、先に記載された経路により製造することができるか、又は以下に記載するとおり製造することができる。tert−ブチル  １，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシラートは、中国、上海のWuXi Pharmatechから購入した。tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシラートは、米国ペンシルバニア州レビットタウンのJ & W PharmaLab LLCから購入した。tert−ブチル アゼチジン−３−イルメチルカルバマートは、カナダケベック州ビレ・セント・ローレント（Ville St-Laurent）のAB Chem Inc.から購入した。（Ｒ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピロリジンは、米国ペンシルバニア州ブリストルのAstaTechから購入した。
【０１４６】
tert−ブチル ３−メチルピロリジン−３−イルカルバマートの製造は、本明細書に参考として援用されたYoshida, T. et al Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1376-1386に記載されている。
【０１４７】
tert−ブチル ３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イルカルバマートの製造は、本明細書に参考として援用されたFukui, H. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2833-2838に記載されている。
【０１４８】
tert−ブチル メチル（３−メチルピロリジン−３−イル）カルバマートの製造は、本明細書に参考として援用されたTsuzuki, Y. et al J. Med. Chem. 2004, 47, 2097-2019に記載されている。
【０１４９】
tert−ブチル （３−メチルアゼチジン−３−イル）メチルカルバマートの製造は、本明細書に参考として援用された米国特許５，５７６，３２０号の製造IVに記載されている。
【０１５０】
tert−ブチル １−ベンジル−３−フェニルピロリジン−３−イルカルバマートの製造は、本明細書に参考として援用されたHagen, S. E. et al J. Med. Chem. 1990, 33, 849-854に記載されている。tert−ブチル  ３−フェニルピロリジン−３−イルカルバマートは、tert−ブチル １−ベンジル−３−フェニルピロリジン−３−イルカルバマートの接触水素化により製造することができる。
【０１５１】
【化２９】
0005653907.tif 000033
【０１５２】
１，３−ジベンジルピロリジン−３−カルボン酸の製造は、米国特許７，０９４，７８０号の実施例Ａ２８に記載されている。tert−ブチル ３−ベンジルピロリジン−３−イルカルバマートは、例えば、ジフェニルホスホリルアジドを用いて、１，３−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸をCurtius転位に供し、その後、得られたアミンをＢｏｃ保護して接触水素化し、Ｎ−ベンジル基を除去することにより製造することができる。
【０１５３】
【化３０】
0005653907.tif 000034
【０１５４】
（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシラートの製造は、本明細書に参考として援用された米国公開特許出願２００５／０２８８３５８の製造例１０に記載されている。tert−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−２−フェニルピロリジン−３−イルカルバマートは、接触水素化でＣｂｚ保護基を除去することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシラートから製造することができる。
【０１５５】
【化３１】
0005653907.tif 000035
【０１５６】
tert−ブチル （２Ｓ，３Ｒ）−２−ｏ−トリルピロリジン−３−イルカルバマートは、本明細書に参考として援用された米国公開特許出願２００５／００４３３５４の中間体６７に関して記載された手順を利用して、出発原料としてtert−ブチル （２Ｓ，３Ｒ）−２−ｏ−トリル−１−トシルピロリジン−３−イルカルバマート（中間体６２）を用いて製造することができる。
【０１５７】
式２（式中、Ｂは、アリール又はヘテロアリール基である）で示されるアミンは、式４（式中、Ｚ２は、アミン保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｔｅｏc、Ｃｂｚなどである）で示された保護されたアミンを、式５（式中、Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＺ３は、ハロゲン化物、メタンスルホナート又はトリフルオロメタンスルホナートである）で示される化合物と反応させ、その後、保護基Ｚ２を除去することにより、製造することができる。
【０１５８】
【化３２】
0005653907.tif 000036
【０１５９】
Ｂが、Ｚ３のオルト又はパラ位に結合した電子求引基（例えば、シアノ、トリフルオロメチルなど）を備えたアリール又はヘテロアリールである場合、Ｚ３は、好ましくはフルオロ又はクロロであり、その反応は、溶媒（例えば、ｎ−ＰｒＯＨ）中、塩基（例えば、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ）の存在下、５０〜２００℃の温度で実施することができる。Ｂが、電子求引基を備えていない場合、Ｚ３は、好ましくは臭素又はヨウ素であり、その反応は、パラジウム又は銅触媒及び適切な添加剤の存在下で実施する。あるいは、Ｚ３は、Ｂ（ＯＨ）２であり、そして銅触媒を用いる。
【０１６０】
式３（式中、Ｚ１はＣｌであり、そしてＱがＯある）で示される求電子試薬は、クロロホルマートであり、式６で示されるアルコールを、不活性溶媒（例えば、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２又はＴＨＦ）中、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、ホスゲン又はトリホスゲンと−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２５℃で０．５時間〜２４時間反応させることにより製造される。
【０１６１】
【化３３】
0005653907.tif 000037
【０１６２】
Ｚ１が、アリールオキシドである、式３で示される求電子試薬は、カルボナートであり、式６で示されるアルコールを、不活性溶媒（例えば、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２又はＴＨＦ）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、式７で示されるアリールクロロホルマートと０℃〜８０℃、好ましくは５℃〜２５℃で１時間〜２４時間反応させることにより製造される。
【０１６３】
【化３４】
0005653907.tif 000038
【０１６４】
同様に、式６で示されるアルコールをカルボニルジイミダゾールで処理すると、Ｚ１が、１−イミダゾリルである、式３で示される化合物が得られる。加えて、式６で示されるアルコールをジスクシンイミジルカルボナートで処理すると、Ｚ１が、スクシンイミジル−１−オキシである、式３で示される化合物が得られる。
【０１６５】
第二の工程では、式８（式中、Ｚ４は、脱離基、例えば、ハロゲン化物、アリールオキシド又はアゾール、好ましくは塩化物である）で示される化合物を、溶媒（例えば、ピリジン）中、式６で示されるアルコールと５０〜１５０℃で反応させることにより、Ｑが、Ｏである、式Ｉで示される化合物を製造することができる。
【０１６６】
【化３５】
0005653907.tif 000039
【０１６７】
あるいは、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＦ）中で強塩基（例えば、ＮａＨ）を用いて、アルコール６のアルコキシドアニオンを形成させ、８と反応させることができる。
【０１６８】
Ｚ４が、塩素である、式８で示される中間体は、式２で示されるアミンを不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦまたはＭｅＣＮ）中、塩基（例えば、ピリジン）の存在下でホスゲン又はトリホスゲンと−４０〜４０℃、好ましくは０℃前後で３０分〜２４時間反応させることにより製造することができる。
【０１６９】
【化３６】
0005653907.tif 000040
【０１７０】
第三の工程において、式２で示されるアミンを、不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ又はＭｅＣＮ）中で式９で示されるイソシアナートと−１０〜２５℃で反応させることにより、Ｑが、ＮＲ５であり、そしてＲ５が、水素である、式Ｉで示される化合物を製造することができる。
【０１７１】
【化３７】
0005653907.tif 000041
【０１７２】
式１０で示されるアミンをホスゲン又はトリホスゲンで処理することにより、式９で示されるイソシアナートを製造することができる。
【０１７３】
【化３８】
0005653907.tif 000042
【０１７４】
第四の工程において、式２で示されるアミンを、不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ又はＭｅＣＮ）中で式１１で示されるカルバモイルクロリドと０〜１００℃で反応させることにより、Ｑが、ＮＲ５であり、そしてＲ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式Ｉで示される化合物を製造することができる。
【０１７５】
【化３９】
0005653907.tif 000043
【０１７６】
式１２で示されるアミンを、塩基（例えば、ピリジン）の存在下でホスゲン又はトリホスゲンで処理することにより、式１１で示されるカルバモイルクロリドを製造することができる。
【０１７７】
【化４０】
0005653907.tif 000044
【０１７８】
第五の工程において、式５で示される中間体を式１３で示されるアミンと反応させることにより、Ｂが、アリール又はヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物を製造することができる。
【０１７９】
【化４１】
0005653907.tif 000045
【０１８０】
Ｂが、Ｚ３のオルト又はパラ位に結合した電子求引基（例えば、シアノ、トリフルオロメチルなど）を備えたアリール又はヘテロアリールである場合、Ｚ３は、好ましくはフルオロ又はクロロであり、その反応は、溶媒（例えば、ｎ−ＰｒＯＨ）中、塩基（例えば、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ）の存在下、５０〜２００℃の温度で実施することができる。Ｂが、電子求引基を備えていない場合、Ｚ３は、好ましくは臭素又はヨウ素であり、その反応は、パラジウム又は銅触媒及び適切な添加剤の存在下で実施する。あるいは、Ｚ３は、Ｂ（ＯＨ）２であり、そして銅触媒を用いる。
【０１８１】
第六の工程において、式１３で示されるアミンを式１４（式中、Ｚ５は、ハロゲン化物、アリールオキシド、１−スクシミジルオキシ又は１−イミダゾリルである）で示される求電子試薬と反応させることにより、Ｂが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１である、式Ｉで示される化合物を製造することができる。
【０１８２】
【化４２】
0005653907.tif 000046
【０１８３】
第七の工程において、式Ｉで示される化合物を、別の式Ｉで示される化合物から製造することができる。例えば、
（１）  Ｃｙが、ＣＯ２Ｍｅにより置換されている、式Ｉで示される化合物を、ＬｉＢＨ４で処理して、Ｃｙが、ＣＨ２ＯＨにより置換されている、式Ｉで示される化合物を得ることができる。
（２）  Ｃｙが、ＣＯ２Ｍｅにより置換されている、式Ｉで示される化合物を、ＭｅＭｇＢｒで処理して、Ｃｙが、Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨにより置換されている、式Ｉで示される化合物を得ることができる。
（３）  Ｃｙが、ＣＯ２Ｈにより置換されている、式Ｉで示される化合物を、例えばＥＤＣを用いて、ＮＨ３とカップリングさせて、Ｃｙが、ＣＯＮＨ２により置換されている、式Ｉで示される化合物を得ることができる。
（４）  Ｃｙが、ＣＯＮＨ２により置換されている、式Ｉで示される化合物を、トリフルオロ酢酸無水物及びピリジンで処理して、Ｃｙが、ＣＮにより置換されている、式Ｉで示される化合物を得ることができる。
（５）  Ｂが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２が、Ｈである、式Ｉで示される化合物を、ヨウ化メチル、臭化アリル又は臭化ベンジルでアルキル化して、Ｂが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２が、メチル、アリル又はベンジルである、式Ｉで示される化合物を得ることができる。
（６）  Ｒ２が、アリルである、式Ｉで示される化合物を、ジシアミルボランで、そして続いてＨ２Ｏ２及びＮａＯＨで処理して、Ｒ２が、３−ヒドロキシプロピルである、式Ｉで示される化合物を得ることができる。
（７）  Ｒ２が、アリルである、式Ｉで示される化合物を、オゾンで、そして続いてＮａＢＨ４で処理して、Ｒ２が、２−ヒドロキシエチルである、式Ｉで示される化合物を得ることができる。
【０１８４】
分析法
【０１８５】
ＬＣ−ＭＳ法１（３分間）
カラム：Chromolith SpeedRod, RP-18e, 50×4.6mm；移動相：Ａ：０．０１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流速：１mL/分；勾配：
【０１８６】
【表２】
0005653907.tif 000047
【０１８７】
ＬＣ−ＭＳ法２（１６分間）
カラム：Chromolith SpeedRod、RP-18e、50×4.6mm；移動相：Ａ：０．０１％ ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流速：１mL/分；勾配：
【０１８８】
【表３】
0005653907.tif 000048
【０１８９】
ＬＣ−ＭＳ法３（１０〜８０分間）
【０１９０】
【表４】
0005653907.tif 000049
【０１９１】
調製
調製１
２−アダマンチルクロロホルマート
【０１９２】
標記化合物を、内容が本明細書に参考として援用された米国特許５２７０３０２号の実施例７４、ステップ（ａ）に開示されたとおり、２−アダマンタノールから調製した。
【０１９３】
調製２
１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチルクロロホルマート
【０１９４】
【化４３】
0005653907.tif 000050
【０１９５】
工程１
ＭｅＯＨ（１００mL）中の４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸（２．０９ｇ、１０．８mmol）の撹拌した溶液に、粉末ＮａＢＨ４（８１５mg、２１．５mmol）を３回に分けて注意深く加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮してメタノールの大部分を除去した。残留物を５％ ＨＣｌ水溶液（７５mL）で希釈し、エーテル（２×１００mL）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブライン（２５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、粗４−ヒドロキシ−１−アダマンタンカルボン酸（２．３６ｇ、定量）が白色の固体として残った。
【０１９６】
工程２
ＭｅＯＨ（５０mL）を撹拌し、氷浴中で冷却して、ＳＯＣｌ２（３mL、４２mmol）を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０mL）中の粗４−ヒドロキシ−１−アダマンタンカルボン酸（２．３６ｇ、１２．０mmol）の撹拌した懸濁液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、油状物（２．４６ｇ）が残った。ヘキサン中の０〜８０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより、メチル ４−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシラート（１．８８ｇ、７４％）を得た。
【０１９７】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中のメチル ４−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシラート（１．０１ｇ、４．８mmol）及びピリジン（０．３８mL、４．８mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のトリホスゲン（０．４８ｇ、１．６mmol）の溶液を１５分間かけて滴下した。氷浴を融解させ、混合物を室温で３時間撹拌した。＊  混合物を蒸発乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で粉砕した。濾液を濃縮して、１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチルクロロホルマート（１．１９ｇ、９１％）を油状物として得た。
［＊  幾つかの実験において、１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチルクロロホルマートの溶液を直接使用した。］
【０１９８】
調製３
１−アセトアミド−４−ヒドロキシアダマンタン
【０１９９】
【化４４】
0005653907.tif 000051
【０２００】
ＭｅＯＨ（２０mL）中の１−アセトアミド−４−オキソアダマンタン（４２０mg、２．０mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、ＮａＢＨ４カプレット（１．０ｇ、２６mmol）を加えた。混合物を室温で週末にかけて撹拌し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（９０mL）に取り、５％ ＨＣｌ水溶液（２０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、１−アセトアミド−４−ヒドロキシアダマンタン（１７０mg、４０％）が残った。
【０２０１】
調製４
tert−ブチル ３−メチルピロリジン−３−イルカルバマート
【０２０２】
【化４５】
0005653907.tif 000052
【０２０３】
工程１
乾燥ＴＨＦ（１００mL）中の１−ベンジル−３−ピロリジノン（８．３６ｇ、４７．７mmol）の撹拌した溶液を−７０℃に冷却し、エーテル中の３M ＭｅＭｇＢｒ（３０mL、９０mmol）を５分間かけて加えた。冷却浴を終了させ、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００mL）に注ぎ、エーテル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−オール（８．９８ｇ）が油状物として残った。
【０２０４】
工程２
ＭｅＣＮ（２００mL）中の１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−オール（５．９４ｇ、３１．１mmol）の溶液を氷浴中で冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（２５mL）を１５分間かけて滴下した。氷浴を融解させ、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。混合物を砕氷（６００mL）に注いだ。混合物を減圧下で蒸発させてＭｅＣＮを除去した。固体のＫ２ＣＯ３を、残留物が塩基性になるまで少量ずつ加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド（４．０１ｇ）が残った。
【０２０５】
工程３
Ｎ−（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド（４．０１ｇ、１７．２mmol）と濃ＨＣｌ（５０mL）の混合物を、２日間加熱還流した。混合物を減圧下で蒸発させて、１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩が褐色のタールとして残った。
【０２０６】
工程４
ＴＨＦ（５０mL）及び１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０mL）中の工程３からの粗１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩の撹拌した溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（７．５１ｇ、３４．５mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。水性残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物（３．８０ｇ）が残った。ヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇシリカカートリッジのクロマトグラフィーにより、tert−ブチル  １−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イルカルバマート（２．３３ｇ）を得た。
【０２０７】
工程５
ＥｔＯＨ（４０mL）中のtert−ブチル  １−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イルカルバマート（１．１７ｇ、４．０mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭に加え、４５ｐｓｉのＨ２下で３時間振とうした。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、tert−ブチル ３−メチルピロリジン−３−イルカルバマート（０．５９ｇ、７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝２０１。
【０２０８】
調製５
tert−ブチル ３−フェニルピロリジン−３−イルカルバマート
標記化合物を、調製４に記載のものと類似の手順に従って、工程１でＭｅＭｇＢｒの代わりにＰｈＭｇＢｒを使用して調製した。
【０２０９】
調製６
tert−ブチル ３−ベンジルピロリジン−３−イルカルバマート
【０２１０】
【化４６】
0005653907.tif 000053
【０２１１】
工程１
１，３−ジベンジルピロリジン−３−カルボン酸  ＨＣｌ塩（２．１３ｇ、７．２mmol）を乾燥ｔ−ＢｕＯＨ（４０mL）に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（３．０mL、２１．６mmol）を加え、続いてジフェニルホスホリルアジド（１．５５mL、７．２mmol）を加えた。混合物を２日間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）に取り、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。合わせた水性の洗浄物を、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、褐色のシロップ（３．６５ｇ）が残り、これを、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ ＭｅＯＨの勾配で溶離する４０ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  １，３−ジベンジルピロリジン−３−イルカルバマート（１．２４ｇ、４７％）を得た。
【０２１２】
工程２
ＥｔＯＨ（２５mL）及び氷ＨＯＡｃ（５mL）中のtert−ブチル  １，３−ジベンジルピロリジン−３−イルカルバマート（０．６２ｇ、１．７mmol）の溶液を、ＥｔＯＨ（２５mL）中の１０％パラジウム担持炭の懸濁液に加えた。混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で５時間振とうした。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、シロップ（０．６１ｇ）を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（９０mL）に取り、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、tert−ブチル  ３−ベンジルピロリジン−３−イルカルバマート（０．３１ｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝２７７。この物質を、更に精製することなしに使用した。
【０２１３】
調製７
２−アダマンチルイソシアナート
２−アミノアダマンタン塩酸塩（５．０１ｇ、２６．７mmol）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）の激しく撹拌した混合物を、氷浴中で冷却した。１５分後、固体のトリホスゲン（２．６４ｇ、８．９mmol）を加えた。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（３．５５ｇ、７５％）を白色の固体として得た。
【０２１４】
調製８
１，４−ジヒドロキシアダマンタン
【０２１５】
【化４７】
0005653907.tif 000054
【０２１６】
ＭｅＯＨ（１００mL）中の５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（５．１４ｇ、３０．９mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、１ｇ ＮａＢＨ４カプレット（３ｇ、７８mmol）を３個加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を５％ ＨＣｌ水溶液（２０mL）で希釈し、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００mL）に取り、水（２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、標記化合物が、cis及びtrans異性体の１：１の混合物として、白色の固体（４．８８ｇ、９４％）として残った。
【０２１７】
調製９
（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
【０２１８】
【化４８】
0005653907.tif 000055
【０２１９】
工程１
厚肉のスクリューキャップガラス管に、（Ｒ）−tert−ブチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（３．３０ｇ、１７．７mmol）、２−フルオロ−５−シアノピリジン（１．６３ｇ、１３．２mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．３mL、３５．５mmol）及びｎ−ＰｒＯＨ（３mL）を入れた。混合物を油浴中で１５０℃にて２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１８０mL）で希釈し、１％ ＨＣｌ水溶液（３×４０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物（３．２８ｇ）が残り、これを、ヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−tert−ブチル ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３．４１ｇ、２−フルオロ−５−シアノピリジンに基づいて８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝２８９。
【０２２０】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０２mg、０．３５mmol）の撹拌した溶液を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１mL、４mmol）で処理した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。更なるジオキサン中の４M ＨＣｌ（２mL、８mmol）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物を濃縮して、（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリルがその二塩酸塩（１１２mg、定量）として残った。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝１８９。
【０２２１】
（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリルを、同様の手順により、工程１で２−フルオロ−３−シアノピリジンを使用して調製した。
【０２２２】
（Ｒ）−６−メチル−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリルを、同様の手順により、工程１で２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンを使用して調製した。
【０２２３】
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンを、同様の手順により、工程１で２，３−ジフルオロピリジンを使用して調製した。
【０２２４】
調製１０
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
【０２２５】
【化４９】
0005653907.tif 000056
【０２２６】
工程１
（Ｒ）−tert−ブチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（３８７mg、２．１mmol）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３６６mg、２．１mmol）、ＣｕＩ（９９mg、０．５２mmol）、Ｋ３ＰＯ４（８８２mg、４．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド（４０２mg、２．１mmol）及び乾燥ＤＭＦ（２mL）の撹拌した混合物を、１００℃で３日間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０mL）で希釈し、１：１  Ｈ２Ｏ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）、１M ＮａＯＨ水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、褐色の油状物（６９３mg）が残り、これをエーテル（１００mL）に取り、５％ ＨＣｌ水溶液（２×５０mL）で抽出した。合わせた水性のＨＣｌ抽出物を、固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化し、エーテル（２×６０mL）で逆抽出した。これらのエーテル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、油状物（２４０mg）を得、これを、ヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する２ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、粗（Ｒ）−tert−ブチル ３−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（８５mg、１４％）を琥珀色の油状物として得た。
【０２２７】
工程２
粗（Ｒ）−tert−ブチル ３−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（８５mg、０．３mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（３mL）に溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１mL、４mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、粗（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（７６mg、定量）を得、これを更に精製することなしに使用した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．４２分、ｍ／ｚ＝１８２。
【０２２８】
調製１１
２−クロロキノキサリン−６−カルボニトリル
【０２２９】
【化５０】
0005653907.tif 000057
【０２３０】
工程１
５％ ＨＣｌ水溶液（２０mL）中の３，４−ジアミノベンゾニトリル（５．００ｇ、３７．６mmol）の撹拌した溶液に、グリオキシル酸一水和物（４．３２ｇ、４６．９mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水及びＭｅＯＨで洗浄して、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリルを灰色の固体として得、これを次の工程において直接使用した。
【０２３１】
工程２
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリルをＰＯＣｌ３（２５mL）に懸濁し、ＤＭＦ（１０滴）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮して、黒色の残留物が残った。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、オフホワイトの固体（４．５０ｇ）が残った。０．５０ｇ部分を、ヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロキノキサリン−６−カルボニトリル（１１８mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝１９０。
【０２３２】
実施例
実施例１
２−アダマンチル ３−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０２３３】
【化５１】
0005653907.tif 000058
【０２３４】
バイアルに、tert−ブチル アゼチジン−３−イルメチルカルバマート（２５mg、０．１２mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３１μL、０．１７mmol）及び小型の撹拌子を入れた。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５mL、１７mg  mL-1、０．１２mmol）中の２−アダマンチルクロロホルマートの溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。１０-mL ChemElutカートリッジ（Varian Inc. catalog number 12198007）を５％ ＨＣｌ水溶液（５mL）で湿らせ、５分間放置した。反応混合物をカートリッジにアプライし、エーテル（２０mL）で溶離した。溶出液を蒸発乾固して、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１０mg、２３％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 1.5-2.0 (14H), 2.76 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.78 (s, 1H)；ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．０８分、ｍ／ｚ＝３８７、３６５、３０９。
【０２３５】
実施例２
（３Ｒ）−（２−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２３６】
【化５２】
0005653907.tif 000059
【０２３７】
標記化合物を、実施例１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−tert−ブチル ピロリジン−３−イルカルバマートを使用して調製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 1.5-2.2 (16H), 3.26 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.63 (1H), 4.83 (s, 1H)；ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．１２分、ｍ／ｚ＝３８７、３６５、３０９。
【０２３８】
実施例３
（Ｒ）−（２−アダマンチル） ３−（エトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２３９】
【化５３】
0005653907.tif 000060
【０２４０】
工程１
（３Ｒ）−（２−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．４３ｇ、１．１８mmol）に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（５mL、２０mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、（Ｒ）−２−アダマンチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートＨＣｌ塩（０．４５ｇ）を白色の固体として得た。
【０２４１】
工程２
小型の撹拌子を備えた１．５ドラムバイアルに、（Ｒ）−２−アダマンチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートＨＣｌ塩（３０mg、０．１０mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（７２μL、０．４mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２（１mL）を入れた。クロロギ酸エチル（１５mL、０．１２３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、５％ ＨＣｌ水溶液（６mL）で予め湿らせておいた１０-mL Chem-Elutカートリッジにアプライした。カートリッジをエーテル（２０mL）で溶離した。溶出液を蒸発乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−（２−アダマンチル） ３−（エトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２４mg、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝３３７；1H NMR (CDCl3) 1.27 (t, 3H), 1.58 (d, 2H), 1.70-2.00 (13H), 2.19 (m, 1H), 3.13 (1H), 3.26 (dd, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.29 (1H), 4.78 (1H), 4.82 (s, 1H)
【０２４２】
実施例４
（Ｒ）−（２−アダマンチル） ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２４３】
【化５４】
0005653907.tif 000061
【０２４４】
標記化合物を、実施例３ 工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−２−アダマンチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートＨＣｌ塩及びイソプロピルクロロホルマートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝３５１；1H NMR (CDCl3) 1.24 (d, 6H), 1.57 (d, 2H), 1.70-2.00 (13H), 2.18 (m, 1H), 3.16 (1H), 3.49 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.74 (1H), 4.82 (s, 1H), 4.93 (m, 1H)
【０２４５】
実施例５
（Ｒ）−（２−アダマンチル） ３−（プロポキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２４６】
【化５５】
0005653907.tif 000062
【０２４７】
標記化合物を、実施例３ 工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−２−アダマンチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートＨＣｌ塩及びプロピルクロロホルマートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．００分、ｍ／ｚ＝３５１；1H NMR (CDCl3) 0.97 (t, 3H), 1.50-2.05 (16H), 2.19 (m, 1H), 2.42 (1H), 3.29 (dd, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.28 (1H), 4.78 (1H), 4.83 (s, 1H)
【０２４８】
実施例６
（Ｒ）−（２−アダマンチル） ３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２４９】
【化５６】
0005653907.tif 000063
【０２５０】
標記化合物を、実施例３ 工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−２−アダマンチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートＨＣｌ塩及びクロロギ酸イソブチルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．１分、ｍ／ｚ＝３６５；1H NMR (CDCl3) 0.97 (d, 6H), 1.58 (d, 2H), 1.70-2.05 (14H), 2.18 (m, 1H), 2.80 (1H), 3.29 (dd, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.28 (1H), 4.80 (1H), 4.83 (s, 1H)
【０２５１】
実施例７
（１Ｓ，４Ｓ）−２−tert−ブチル ５−（２−アダマンチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジカルボキシラート
【０２５２】
【化５７】
0005653907.tif 000064
【０２５３】
標記化合物を、実施例１に記載のものと類似の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを使用して調製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (9H), 1.5-2.1 (16H), 3.25-3.55 (3H), 4.4-4.9 (4H)；ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．２２分、ｍ／ｚ＝３９９、３７７、３２１。
【０２５４】
実施例８
（３Ｒ）−（２−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２５５】
【化５８】
0005653907.tif 000065
【０２５６】
標記化合物を、実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｒ）−tert−ブチル ピペリジン−３−イルカルバマートを使用して調製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 1.5-2.1 (17H), 2.4 (3H), 3.2-4.0 (3H), 4.67 (1H), 4.85 (s, 1H)；ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．２２分、ｍ／ｚ＝４０１、３７９、３２３。
【０２５７】
実施例９
２−アダマンチル ３−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２５８】
【化５９】
0005653907.tif 000066
【０２５９】
方法１
（±）−２−アダマンチル ３−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートを、実施例１に記載のものと類似の手順に従って、（±）−tert−ブチル メチル（ピロリジン−３−イル）カルバマートを使用して調製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.5-2.1 (15H), 2.79 (s, 3H), 3.15 (1H), 3.28(2H), 3.39 (1H), 3.61 (1H), 4.74 (1H), 4.84 (s, 1H)；ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．２８分、ｍ／ｚ＝４０１、３７９、３２３。
【０２６０】
方法2
【０２６１】
【化６０】
0005653907.tif 000067
【０２６２】
（Ｒ）２−アダマンチル ３−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートを、下記のように調製した。小型の撹拌子を備えたバイアルに、（３Ｒ）−（２−アダマンチル）３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０５mg、０．２９mmol）、ヨウ化メチル（３６μL、０．５８mmol）及び乾燥ＴＨＦ（１mL）を入れた。油中の６０％ ＮａＨ（１４mg、０．５８mmol）を加え、混合物をＮ２下で一晩撹拌した。混合物を５０℃で１時間加熱し、冷却し、５％ ＨＣｌ水溶液（６mL）で予め湿らせておいた１０mL ChemElutカートリッジにアプライし、エーテル（２０mL）で溶離した。溶出液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）２−アダマンチル ３−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３２mg、２９％）を得た。
【０２６３】
実施例１０
（３Ｒ）−（２−アダマンチル） ３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２６４】
【化６１】
0005653907.tif 000068
【０２６５】
標記化合物を、実施例１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−ベンジル ピロリジン−３−イルカルバマートを使用して調製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.2 (16H), 3.11 (s, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.36 (5H)；ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．１０分、ｍ／ｚ＝４２１、３９９。
【０２６６】
実施例１１
（±）−１−tert−ブチル ５−（２−アダマンチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボキシラート
【０２６７】
【化６２】
0005653907.tif 000069
【０２６８】
標記化合物を、実施例１に記載のものと類似の手順に従って、（±）−tert−ブチル  ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシラートを使用して調製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.5-2.1 (17H), 2.92 (1H), 3.27 (m, 1H), 3.4-3.7 (3H), 4.19 (0.5H), 4.29 (0.5H), 3.38 (s, 1H), 4.82 (s, 1H)；ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．２８分、ｍ／ｚ＝４１３、３９１、２９１。
【０２６９】
実施例１２
（Ｒ）−（２−アダマンチル） ３−（ベンジル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２７０】
【化６３】
0005653907.tif 000070
【０２７１】
標記化合物を、実施例９ 方法２に記載のものと類似の手順に従って、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを使用して調製した。1H NMR (CDCl3) 1.41 (9H), 1.53 (d, 2H), 1.70-2.05 (14H), 3.27 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.71 (1H), 4.42 (2H), 4.80 (s, 1H), 7.10-7.30 (5H)
【０２７２】
実施例１３
（２−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート
【０２７３】
【化６４】
0005653907.tif 000071
【０２７４】
標記化合物を、実施例１に記載のものと類似の手順に従って、tert−ブチル ３−フェニルピロリジン−３−イルカルバマートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．３５分、ｍ／ｚ＝４６３、４４１、３８５；1H NMR (CDCl3) 1.35 (9H), 1.55 (d, 2H), 1.70-2.05 (13H), 2.28 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (1H), 4.86 (s, 1H), 5.02 (1H), 7.35 (5H)
【０２７５】
実施例１４
（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル）３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２７６】
【化６５】
0005653907.tif 000072
【０２７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチルクロロホルマート（４５５mg、１．６７mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、（Ｒ）−tert−ブチル ピロリジン−３−イルカルバマート（３１０mg、１．６７mmol）を加え、続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．６０mL、３．４mmol）を加えた。氷浴を融解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をエーテル（７５mL）で希釈し、５％ ＨＣｌ水溶液（２０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物（７７６mg）が残った。ヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより、（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル）３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（４９９mg、７１％）を油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.5-2.3 (15H), 3.23 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.64 (4H), 4.22 (1H), 4.7-4.9 (2H); ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝４４６、４２３、３２３。
【０２７８】
実施例１５
（３Ｒ）−（１−（ヒドロキシメチル）−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２７９】
【化６６】
0005653907.tif 000073
【０２８０】
乾燥ＴＨＦ（２．５mL）中の（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（７７mg、０．１８mmol）及びＭｅＯＨ（３．７μL、０．０９mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、固体のＬｉＢＨ４（８．０mg、０．３６mmol）を加えた。混合物を氷浴中で１時間及び室温で３．５時間撹拌した。さらなるＬｉＢＨ４（１６mg、０．７２mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を５％ ＨＣｌ水溶液（３０mL）で希釈し、エーテル（２×５０mL）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発させて、油状物が残り、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの異性体生成物を得た。
【０２８１】
異性体１（２９mg）。1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.5-2.2 (16H), 3.22 (3H), 3.49 (2H), 3.65 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.8 (s, 1H)；ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５３分、ｍ／ｚ＝３９５、３３９。
異性体２（１４mg）。1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.5-2.2 (16H), 3.23 (s, 2H), 3.28 (1H), 3.50 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.21 (1H), 4.67 (1H), 4.80 (s, 1H)；ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６０分、ｍ／ｚ＝３９５、３３９。
【０２８２】
実施例１６
（３Ｒ）（１−カルバモイル−４−アダマンチル）３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２８３】
【化６７】
0005653907.tif 000074
【０２８４】
工程１
ＴＨＦ（２mL）及びＭｅＯＨ（４mL）中の（３Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３５２mg、０．８３mmol）の撹拌した溶液に、１M ＮａＯＨ水溶液（２mL、２．０mmol）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、蒸発させて有機溶媒を除去した。水性の残留物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）と５％ ＨＣｌ水溶液（４０mL）に分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−４−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸（３４７mg、定量）を油状物として得た。
【０２８５】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（Ｒ）−４−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸（９７mg、０．２４mmol）、ＨＯＢｔ（７３mg、０．４７mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１０mL、０．５０mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の０．５M ＮＨ３（１mL、０．５０mmol）を加え、続いて固体のＥＤＣ．ＨＣｌ（９１mg、０．４７mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、５％ ＨＣｌ水溶液（１５mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物（９１mg）が残り、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｒ）（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートの２つの異性体を得た。
【０２８６】
実施例１６  異性体１：（３Ｒ）（cis−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２７mg）：ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４０８、３５２、３０８；1H NMR (CD3OD) 1.46 (s, 9H), 1.60-2.20 (15H), 3.2-3.7 (4H), 4.10 (m, 1H), 4.74 (s, 1H)
【０２８７】
実施例１６  異性体２：（３Ｒ）（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２４mg）：ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝４０８、３５２、３０８；1H NMR (CD3OD) 1.43 (s, 9H), 1.58 (d, 2H), 1.80-2.20 (13H), 3.2-3.7 (4H), 4.08 (m, 1H), 4.78 (s, 1H)
【０２８８】
実施例１７
１−カルバモイル−４−アダマンチル ３−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０２８９】
【化６８】
0005653907.tif 000075
【０２９０】
標記化合物を、実施例１６に記載のものと類似の手順により、工程１でtert−ブチル アゼチジン−３−イルメチルカルバマートを使用して調製した。２つの異性体を、分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０２９１】
異性体１：  （cis−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝４０８、３５２、３０８。
異性体２：  （trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝４０８、３５２、３０８；1H NMR (CDCl3) 1.43 (s, 9H), 1.50 (d, 2H), 1.85-2.05 (9H), 2.12 (s, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.69 (2H), 4.08 (m, 2H), 4.75 (1H), 4.79 (1H), 5.83 (1H), 6.20 (1H)。
【０２９２】
実施例１８
（１−カルバモイル−４−アダマンチル）（３Ｒ−（イソブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート）
【０２９３】
【化６９】
0005653907.tif 000076
【０２９４】
工程１
ＭｅＯＨ（３０mL）中の（Ｒ）−４−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸（６００mg、１．５mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１０mL、４０mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮して、（３Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル）３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートＨＣｌ塩をシロップとして得た。
【０２９５】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（３Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル）３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートＨＣｌ塩（２００mg、０．５６mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．４５mL、２．５mmol）の撹拌した氷冷溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のクロロギ酸イソブチル（０．０８mL、０．６２mmol）の溶液を２分間かけて滴下した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をエーテル（８０mL）で希釈し、５％ ＨＣｌ水溶液（２０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、（３Ｒ）（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル）３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２６９mg）が油状物として残った。
【０２９６】
工程３
ＴＨＦ（５mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）中の（３Ｒ）（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル）３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１３０mg、０．２８mmol）の撹拌した溶液に、５％ ＮａＯＨ水溶液（５mL）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（１５mL）で希釈して、エーテル（８０mL）で洗浄した。水層を１０％クエン酸水溶液（３０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（３Ｒ）−４−（３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸（１７８mg）が油状物として残った。
【０２９７】
工程４
（３Ｒ）−４−（３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸（１７８mg、０．２８mmol）、ＨＯＢｔ（９４mg、０．６１mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１６５mL、０．９２mmol）及びジオキサン中の０．５M ＮＨ３（１．２５mL、０．６２mmol）の撹拌した混合物に、固体のＥＤＣ．ＨＣｌ（１１８mg、０．６１mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（８０mL）で希釈し、５％ ＨＣｌ水溶液（２×１５mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物（６３mg）が残り、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの異性体を得た。
【０２９８】
異性体１：  （cis−１−カルバモイル−４−アダマンチル）（３Ｒ−（イソブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート）。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４０８。
異性体２：  （trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）（３Ｒ−（イソブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート）。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝４０８；1H NMR (CDCl3) 0.92 (d, 6H), 1.55 (d, 2H), 1.80-2.25 (14H), 3.28 (dd, 1H), 3.50 (2H), 3.70 (m, 1H), 4.84 (2H), 4.29 (1H), 4.79 (d, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.70 (1H), 5.80 (1H)。
【０２９９】
実施例１９
（Ｒ）−（１−シアノ−４−アダマンチル）３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３００】
【化７０】
0005653907.tif 000077
【０３０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の（３Ｒ）（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０．８mg、０．０２７mmol）及びピリジン（０．０１０mL、０．１１mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４mL、０．０２９mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸無水物の第２のアリコート（０．０４mL、０．０２９mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−（trans−１−シアノ−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（４．８mg、４９％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝３９０、３３４、２９０：1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.55 (d, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.95-2.20 (11H), 3.26 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.63 (1H), 4.82 (s, 1H)
【０３０２】
実施例２０
（Ｒ）−１−アセトアミド−４−アダマンチル ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３０３】
【化７１】
0005653907.tif 000078
【０３０４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１６mL）中の１−アセトアミド−４−ヒドロキシアダマンタン（１７０mg、０．８１mmol）及びピリジン（０．１０mL、１．２mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中のトリホスゲン（８０mg、０．２７mmol）の溶液を加えた。混合物を氷浴中で２時間撹拌した。この溶液の５mLアリコート（０．２０mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（４５mg、０．２４mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１０mL、０．７５mmol）の撹拌した溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、エーテル（５０mL）で希釈し、５％ ＨＣｌ水溶液（２０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、白色の固体（４３mg）が残り、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの異性体を得た。
【０３０５】
実施例２０  異性体１：  ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝４２２、３６６。
実施例２０  異性体２：  ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝４２２、３６６、３２２；1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.52 (d, 2H), 1.80-2.20 (16H), 3.24 (dd, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.61 (1H), 4.86 (s, 1H), 5.17 (s, 1H)。
【０３０６】
実施例２１
（Ｒ）（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３０７】
【化７２】
0005653907.tif 000079
【０３０８】
標記化合物を、実施例９ 方法２に記載のものと類似の手順を使用して、続いて、実施例１６ 工程１及び２に記載のものと類似の手順を使用して調製した。分取ＨＰＬＣにより、２つの異性体を得た。
【０３０９】
実施例２１  異性体１：  （Ｒ）（cis−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝４２２；1H NMR (CDCl3) 選択された共鳴：1.47 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 4.79 (m, 2H), 5.87 (br s, 1H), 6.76 (br s, 1H)。
実施例２１  異性体２：  （Ｒ）（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５３分、ｍ／ｚ＝４２２；1H NMR (CDCl3) 選択された共鳴：1.47 (s, 9H), 2.79 (s, 3H), 4.79 (m, 2H), 5.92 (br s, 1H), 7.03 (m, 1H)。
【０３１０】
実施例２２
１−カルバモイル−４−アダマンチル ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
【０３１１】
【化７３】
0005653907.tif 000080
【０３１２】
標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順により、tert−ブチル ３−メチルピロリジン−３−イルカルバマートを使用して、続いて、実施例１６に記載のものと類似の手順により調製した。２つの異性体を、分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０３１３】
異性体１：  （cis−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝４２２、３６６、３２２。
異性体２：  （trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝４２２、３６６、３２２。
【０３１４】
異性体２（７．９mg）を、８０：２０  ヘキサン／ＥｔＯＨで溶離するChiralpak IAカラムのクロマトグラフィーによりさらに画分化して、２つの鏡像異性体を得た。
異性体２．１（３．０mg）：  ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝６．５３分、ｍ／ｚ＝４２２、３６６、３２２。
異性体２．２（３．２mg）：  ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝６．５３分、ｍ／ｚ＝４２２、３６６、３２２。
【０３１５】
実施例２３
１−tert−ブチル ５−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボキシラート
【０３１６】
【化７４】
0005653907.tif 000081
【０３１７】
標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順により、tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシラートを使用して、続いて、実施例１６に記載のものと類似の手順により調製した。２つの異性体を、分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０３１８】
異性体１：  １−tert−ブチル ５−（cis−１−カルバモイル−４−アダマンチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝４３４、３７８、３３４。
異性体２：  １−tert−ブチル ５−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝４３４、３７８、３３４。
【０３１９】
実施例２４
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３２０】
【化７５】
0005653907.tif 000082
【０３２１】
標記化合物を、実施例１８に記載のものと類似の手順に従って、工程２でイソプロピルクロロホルマートを使用して調製した。２つの異性体を、分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０３２２】
異性体１：  （Ｒ）−（cis−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝４．７２分、ｍ／ｚ＝３９４。
異性体２：  （Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝５．３１分、ｍ／ｚ＝３９４；1H NMR (CDCl3) 1.22 (d, 6H), 1.53 (d, 2H), 1.90-2.25 (13H), 2.66 (2H), 3.28 (dd, 1H), 3.49 (1H), 3.70 (m, 1H), 4.27 (1H), 4.82 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.74 (1H), 5.83 (1H)。
【０３２３】
実施例２５
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３２４】
【化７６】
0005653907.tif 000083
【０３２５】
標記化合物を、実施例１８に記載のものと類似の手順に従って、工程２でＣｂｚ−ＯＳｕを使用して調製した。２つの異性体を、分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０３２６】
異性体１：  （Ｒ）−（cis−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝５．８７分、ｍ／ｚ＝４４２。
異性体２：  （Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝６．３７分、ｍ／ｚ＝４４２；1H NMR (CDCl3) 1.53 (d, 2H), 1.80-.25 (13H), 3.29 (dd, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.29 (1H), 4.83 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.75 (1H), 5.87 (1H), 7.37 (5H)。
【０３２７】
実施例２６
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）３−（アリル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３２８】
【化７７】
0005653907.tif 000084
【０３２９】
標記化合物を、実施例９ 方法２に記載のものと類似の手順を使用して、ヨウ化メチルを臭化アリルに代えて、続いて、実施例１６ 工程１及び２に記載のものと類似の手順を使用して調製した。分取ＨＰＬＣにより、２つの異性体を得た。
【０３３０】
異性体１：  （Ｒ）−（cis−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（アリル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６２分、ｍ／ｚ＝４７０、３４８。
異性体２：  （Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（アリル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７２分、ｍ／ｚ＝４７０、４４８、３４８；1H NMR (CDCl3) 1.44 (s, 9H), 1.52 (d, 2H), 1.80-2.30 (13H), 3.30 (3H), 3.59 (m, 2H), 3.78 (2H), 4.83 (s, 1H), 5.12 (d, 2H), 5.63 (2H), 5.79 (m, 1H)。
【０３３１】
実施例２７
（Ｒ）−（１−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−４−アダマンチル）３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３３２】
【化７８】
0005653907.tif 000085
【０３３３】
乾燥ＴＨＦ（３mL）中の（３Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（７６mg、０．１８mmol）の撹拌した溶液を、−７０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中の３M ＭｅＭｇＢｒ（０．５mL＜１．５mmol）を加えた。混合物を室温に２時間かけて温めた。ＬＣ−ＭＳは消費されていない出発物質を示した。混合物を−７０℃に再冷却し、Ｅｔ２Ｏ中の３M ＭｅＭｇＢｒの第２のアリコート（０．５mL、１．５mmol）を加えた。混合物を２時間かけて室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０mL）でクエンチして、エーテル（８０mL）で抽出した。エーテル層をブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、油状物（５４mg）が残り、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの異性体を得た。
【０３３４】
異性体１：  （Ｒ）−（cis−１−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１６mg）。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６８分、ｍ／ｚ＝４４５、３４９。
異性体２：  （Ｒ）−（trans−１−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１３mg）。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７６分、ｍ／ｚ＝４４５、４２３、３４９；1H NMR (CDCl3) 1.16 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.65-2.15 (15H), 3.26 (dd, 1H), 3.50 (2H), 3.68 (1H), 4.21 (1H), 4.70 (1H), 4.79 (1H)。
【０３３５】
実施例２８
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３３６】
【化７９】
0005653907.tif 000086
【０３３７】
１：１  ＴＨＦ／水（１mL）中の（Ｒ）−（trans １−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（アリル（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（異性体２）（５mg、０．０１１mmol）の撹拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（０．００３mL、０．０００１１mmol）中のＮａＩＯ４（１２mg、０．０５６mmol）及び２．５％ ＯｓＯ４を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（９０mL）で希釈し、ブライン（２０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物（５．６mg）をＭｅＯＨ（３mL）に溶解し、ＮａＢＨ４（５０mg）で処理した。混合物を室温で５時間撹拌し、ブライン（２０mL）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５mL）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物（９．５mg）が残り、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル ３−（tert−ブトキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３mg、５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝４５２、３９６、３５２。
【０３３８】
実施例２９
（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−ベンジル−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３３９】
【化８０】
0005653907.tif 000087
【０３４０】
標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順により、tert−ブチル ３−ベンジルピロリジン−３−イルカルバマートを使用して、続いて、実施例１６に記載のものと類似の手順により調製した。２つの異性体を、分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０３４１】
異性体１：  （cis−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−ベンジル−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７０分、ｍ／ｚ＝５２０、３９８。
異性体２：  （trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−ベンジル−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８分、ｍ／ｚ＝５２０、３９８；1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.52 (2H), 1.85-2.10 (11H), 2.17 (2H), 2.85-3.95 (6H), 4.84 (1H), 5.15 (1H), 5.88 (1H), 6.32 (1H), 7.15 (2H), 7.29 (3H)。
【０３４２】
異性体２（１３．８mg）を、７８：２２  ヘキサン／ＥｔＯＨで溶離するChiralpak IAカラムのクロマトグラフィーによりさらに画分化して、２つの鏡像異性体を得た。
異性体２．１（５．４mg）：1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.52 (2H), 1.85-2.10 (11H), 2.17 (2H), 2.85-3.95 (6H), 4.30 (1H), 4.85 (1H), 5.22 (1H), 5.57 (1H), 7.15 (2H), 7.29 (3H)。
異性体２．２（５．７mg）：1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.52 (2H), 1.85-2.10 (11H), 2.17 (2H), 2.85-3.95 (6H), 4.30 (1H), 4.85 (1H), 5.22 (1H), 5.57 (1H), 7.15 (2H), 7.29 (3H)。
【０３４３】
実施例３０
１−tert−ブチル ７−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１，７−ジカルボキシラート
【０３４４】
【化８１】
0005653907.tif 000088
【０３４５】
標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順により、tert−ブチル １，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシラートを使用して、続いて、実施例１６に記載のものと類似の手順により調製した。２つの異性体を、分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０３４６】
異性体１：  １−tert−ブチル ７−（cis−１−カルバモイル−４−アダマンチル）１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１，７−ジカルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝４７０、３４８。
異性体２：  １−tert−ブチル ７−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１，７−ジカルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６７分、ｍ／ｚ＝４７０、３４８。
【０３４７】
実施例３１
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３４８】
【化８２】
0005653907.tif 000089
【０３４９】
標記化合物を、実施例３２に記載のものと類似の手順に従って、工程２で２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０３５０】
異性体１：  （Ｒ）−（cis−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法２、ｔＲ＝６．３０分、ｍ／ｚ＝４５４；1H NMR (CDCl3) 1.65-2.20 (14H), 2.29 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.66 (3H), 6.91 (d, 1H), 8.50 (1H)
異性体２：  （Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法２、ｔＲ＝６．８９分、ｍ／ｚ＝４５４。
【０３５１】
実施例３２
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３５２】
【化８３】
0005653907.tif 000090
【０３５３】
工程１
（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３．３２ｇ、７．８６mmol）をＭｅＯＨ（３０mL）に溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１０mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル）３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートをそのＨＣｌ塩（２．８５ｇ、定量）として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝３２３。
【０３５４】
工程２
（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル） ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートＨＣｌ塩（２５２mg、０．７８mmol）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５６mg、０．８６mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１７mL、０．９４mmol）及びｉ−ＰｒＯＨ（３mL）の混合物を、マイクロ波中で１５０℃にて１時間、及び１６０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、５％ ＨＣｌ水溶液（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。合わせた水性の洗浄物をＥｔＯＡｃ（２０mL）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル）３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１８１mg、４９％）を得、これを精製することなしに使用した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８６分、ｍ／ｚ＝４６８及びｔＲ＝１．９３分、ｍ／ｚ＝４６８。
【０３５５】
工程３
粗（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル） ３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２０４mg、０．４４mmol）を、ＭｅＯＨ（４mL）及びＴＨＦ（２mL）に溶解した。水（２mL）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０mg、１mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（２mL）中のさらなるＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０mg、１mmol）を加え、撹拌を２日間続けた。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸（３９．７mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６２分、ｍ／ｚ＝４５４及びｔＲ＝１．７２分、ｍ／ｚ＝４５４。
【０３５６】
工程４
ＣＨ２Ｃｌ２（９mL）中の（Ｒ）−４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸（３９．７mg、０．０９mmol）、ＨＯＢｔ（６７mg、０．４４mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１６mL、０．８８mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、ジオキサン中の０．５M ＮＨ３（１mL、０．５mmol）を加え、続いて、固体のＥＤＣ．ＨＣｌ（８５mg、０．４４mmol）を加えた。氷浴を融解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（９０mL）で希釈し、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物（４７mg）が残り、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。より長いｔＲ異性体を、そのＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ方法２、ｔＲ＝６．８９分、ｍ／ｚ＝４５４；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.10 (12H), 2.33 (m, 1H), 3.44 (m, 0.5H), 3.52 (m, 1.5H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (m, 0.5H), 3.83 (m, 0.5H), 4.46 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.28 (s, 1H)。
【０３５７】
実施例３３
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３５８】
【化８４】
0005653907.tif 000091
【０３５９】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（８mL）中の（３Ｒ）（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート 異性体２（８１mg）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（８０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、（３Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（７２mg）が油状物として残った。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．６０分、ｍ／ｚ＝３０８．
【０３６０】
工程２
ｉ−ＰｒＯＨ（１mL）中の（３Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（７mg、０．０２３mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０１６mL、０．０９１mmol）及び４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（６．５mg、０．０４６mmol）の溶液を、マイクロ波中で１６０℃にて４時間加熱した。反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）３−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（４．２mg、４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４１４；1H NMR (CD3OD) 1.59 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.30 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.30-3.90 (4H), 4.80 (2H), 6.43 (s, 1H)
【０３６１】
実施例３４
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３６２】
【化８５】
0005653907.tif 000092
【０３６３】
標記化合物を、実施例３３ 工程２に記載のものと類似の手順に従って、２−フルオロ−３−シアノピリジンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝５．８３分、ｍ／ｚ＝４１０；1H NMR (CD3OD) 1.59 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.32 (m, 1H), 3.35-3.90 (4H), 4.63 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.27 (s, 1H)。
【０３６４】
実施例３５
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３６５】
【化８６】
0005653907.tif 000093
【０３６６】
標記化合物を、実施例３３ 工程２に記載のものと類似の手順に従って、２−フルオロ−５−シアノピリジンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝４１０；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.27 (m, 1H), 3.35-3.90 (4H), 4.51 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)。
【０３６７】
実施例３６
（Ｓ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３６８】
【化８７】
0005653907.tif 000094
【０３６９】
標記化合物を、実施例３１に記載のものと類似の手順に従って、工程１で（Ｓ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した。より長いｔＲ異性体を単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．５３分、ｍ／ｚ＝４５３；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.33 (m, 1H), 3.46 (m, 0.5H), 3.54 (m, 1.5H), 3.64 (m, 1H), 3.77 (m, 0.5H), 3.83 (m, 0.5H), 4.47 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.28 (s, 1H)。
【０３７０】
実施例３７
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３７１】
【化８８】
0005653907.tif 000095
【０３７２】
標記化合物を、実施例３１に記載のものと類似の手順に従って、工程２で２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。より長いｔＲ異性体を単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．６２分、ｍ／ｚ＝４５３；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.33 (m, 1H), 3.35-3.90 (4H), 4.70 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.28 (m, 1H)。
【０３７３】
実施例３８
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３７４】
【化８９】
0005653907.tif 000096
【０３７５】
標記化合物を、実施例３１に記載のものと類似の手順に従って、工程２で２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。より長いｔＲ異性体を単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．７分、ｍ／ｚ＝４５３；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.35 (m, 1H), 3.40-3.90 (4H), 4.46 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.53 (t, 1H)。
【０３７６】
実施例３９
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３７７】
【化９０】
0005653907.tif 000097
【０３７８】
標記化合物を、実施例３１に記載のものと類似の手順に従って、工程２で２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。より長いｔＲ異性体を単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝４５３；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.35 (m, 1H), 3.40-3.90 (4H), 4.43 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 8.13 (m, 1H)。
【０３７９】
実施例４０
（Ｓ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３８０】
【化９１】
0005653907.tif 000098
【０３８１】
標記化合物を、実施例３１に記載のものと類似の手順に従って、工程１で（Ｓ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート及び工程２で２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。より長いｔＲ異性体を単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝４５３；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.33 (m, 1H), 3.35-3.90 (4H), 4.70 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.28 (m, 1H)。
【０３８２】
実施例４１
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３８３】
【化９２】
0005653907.tif 000099
【０３８４】
標記化合物を、実施例３１に記載のものと類似の手順に従って、工程２で４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して調製した。より長いｔＲ異性体を単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝４５４；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.29 (m, 1H), 3.30-3.90 (4H), 4.60 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 8.13 (m, 1H)
【０３８５】
実施例４２
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３８６】
【化９３】
0005653907.tif 000100
【０３８７】
標記化合物を、実施例３３ 工程２に記載のものと類似の手順に従って、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝４６０；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.90-2.20 (12H), 2.29 (m, 1H), 3.50-3.80 (4H), 4.44 (m, 1H), 4.78 (s, 1H)。
【０３８８】
実施例４３
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）３−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３８９】
【化９４】
0005653907.tif 000101
【０３９０】
標記化合物を、実施例３１に記載のものと類似の手順に従って、工程１で（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート及び工程２で２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。より長いｔＲ異性体を単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７２分、ｍ／ｚ＝４６７；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.25 (13H), 3.04 (s, 3H), 3.35-3.80 (4H), 4.81 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０３９１】
実施例４４
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（メチル（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３９２】
【化９５】
0005653907.tif 000102
【０３９３】
標記化合物を、実施例３１に記載のものと類似の手順に従って、工程１で（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート及び工程２で２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。より長いｔＲ異性体を単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．７分、ｍ／ｚ＝４６７；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.15 (13H), 2.75 (s, 1.5H), 2.78 (s, 1.5H), 3.10-3.70 (4H), 4.20 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.56 (m, 1H)。
【０３９４】
実施例４５
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）３−（メチル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３９５】
【化９６】
0005653907.tif 000103
【０３９６】
標記化合物を、実施例３１に記載のものと類似の手順に従って、工程１で（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート及び工程２で２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。より長いｔＲ異性体を単離した。ＬＣ−ＭＳ方法２、ｔＲ＝８．５２分、ｍ／ｚ＝４６７；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.15 (13H), 2.90-3.05 (3H), 3.30-3.80 (4H), 4.80 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.60-7.80 (3H)。
【０３９７】
実施例４６
（Ｒ）−tert−ブチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバマート
【０３９８】
【化９７】
0005653907.tif 000104
【０３９９】
バイアルに、（Ｒ）−tert−ブチル ピロリジン−３−イルカルバマート（２１mg、０．１１mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０２５mL、０．１４mmol）を入れた。ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２−アダマンチルイソシアナート（２５mg、０．１４mmol）の溶液を撹拌しながら加えた。一晩撹拌した後、混合物を、５％ ＨＣｌ水溶液（６mL）で予め湿らせておいた１０mL ChemElutカートリッジにアプライした。カートリッジをエーテル（２０mL）で溶離した。溶出液を蒸発乾固し、残留物を２ｇ シリカＳＰＥカートリッジにアプライした。カートリッジを、ヘキサン中の０、１０、２５、５０、７５及び１００％ ＥｔＯＡｃ（各々１５mL）で順次溶離して、６個の画分を得た。画分４及び５をプールし、濃縮して、（Ｒ）−tert−ブチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバマート（７．９mg、１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．８３分、ｍ／ｚ＝３６４；1H NMR (CDCl3) 1.42 (s, 9H), 1.60-1.95 (15H), 2.17 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.53 (d, 1H), 4.72 (1H)
【０４００】
実施例４７
（Ｓ）−tert−ブチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバマート
【０４０１】
【化９８】
0005653907.tif 000105
【０４０２】
標記化合物を、実施例４６に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−tert−ブチル ピロリジン−３−イルカルバマートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．８２分、ｍ／ｚ＝３６４、３０８；1H NMR (CDCl3) 1.42 (s, 9H), 1.60-1.95 (15H), 2.17 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.53 (d, 1H), 4.72 (1H)。
【０４０３】
実施例４８
（Ｒ）−メチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバマート
【０４０４】
【化９９】
0005653907.tif 000106
【０４０５】
工程１
（Ｒ）−tert−ブチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバマートを、実施例３３ 工程１に記載のものと類似の条件下で反応させて、（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２−アダマンチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを得た。
【０４０６】
工程２
小型の撹拌子を備えたバイアルに、（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２−アダマンチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（２５mg、０．０９５mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０７mL、０．３８mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２を入れた。溶液を撹拌し、クロロギ酸メチル（０．００９mL、０．１１mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、５％ ＨＣｌ水溶液（６mL）で予め湿らせておいた１０mL ChemElutカートリッジにアプライした。カートリッジをエーテル（２０mL）で溶離した。溶出液を蒸発乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−メチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバマート（１５mg、４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．５分、ｍ／ｚ＝３２２；1H NMR (CDCl3) 1.60-2.00 (15H), 2.20 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.96 (s, 1H), 4.30 (1H), 4.60 (1H), 4.89 (d, 1H)。
【０４０７】
実施例４９
（Ｒ）−イソプロピル １−（（２−アダマンチル）カルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバマート
【０４０８】
【化１００】
0005653907.tif 000107
【０４０９】
標記化合物を、実施例４８ 工程２に記載のものと類似の手順に従って、イソプロピルクロロホルマートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．６５分
【０４１０】
実施例５０
（Ｒ）−イソブチル １−（（２−アダマンチル）カルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバマート
【０４１１】
【化１０１】
0005653907.tif 000108
【０４１２】
標記化合物を、実施例４８ 工程２に記載のものと類似の手順に従って、クロロギ酸イソブチルを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．８２分、ｍ／ｚ＝３６４。
【０４１３】
実施例５１
tert−ブチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）アゼチジン−３−イルカルバマート
【０４１４】
【化１０２】
0005653907.tif 000109
【０４１５】
工程１
ＭｅＣＮ（４０mL）中の２−アミノアダマンタン ＨＣｌ塩（１．２４ｇ、６．６１mmol）及び粉末ＮａＨＣＯ３（１．１７ｇ、１３．９mmol）の撹拌した混合物に、ｐ−ニトロフェニルクロロホルマート（１．４０ｇ、６．９mmol）を加えた。混合物を室温で１日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をエーテル（１５０mL）に取り、５％ ＨＣｌ水溶液（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、白色の固体（１．８１ｇ）が残った。ヘキサン中の３０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇシリカカートリッジのクロマトグラフィーにより、４−ニトロフェニル（２−アダマンチル）カルバマート（１．３３ｇ、６３％）を得た。
【０４１６】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の４−ニトロフェニル（２−アダマンチル）カルバマート（４０mg、０．１２mmol）の撹拌した溶液に、tert−ブチル アゼチジン−３−イルカルバマート（４０mg、０．２３mmol）を加え、続いて、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０５mL、０．２８mmol）を加えた。混合物を週末にかけて撹拌し、５％ ＨＣｌ水溶液（６mL）で予め湿らせておいた１０mL ChemElutカートリッジにアプライした。カートリッジをエーテル（２０mL）で溶離した。溶出液を蒸発乾固し、残留物を２ｇシリカＳＰＥカートリッジにアプライし、これをヘキサン中の０、２５、５０、７５、１００及び１００％ ＥｔＯＡｃ（各々１５mL）で順次溶離して、６個の画分を得た。画分４を濃縮して、tert−ブチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）アゼチジン−３−イルカルバマート（１９mg、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．７４分、ｍ／ｚ＝３５０、２９４；1H NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.60-1.95 (14H), 3.75 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.39 (d, 1H), 4.46 (1H), 5.06 (1H)。
【０４１７】
実施例５２
tert−ブチル （１−（２−アダマンチルカルバモイル）アゼチジン−３−イル）メチルカルバマート
【０４１８】
【化１０３】
0005653907.tif 000110
【０４１９】
標記化合物を、実施例５１ 工程２に記載のものと類似の手順に従って、tert−ブチル アゼチジン−３−イルメチルカルバマートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝３６４、３０８；1H NMR (CDCl3) 1.44 (s, 9H), 1.60-1.95 (14H), 2.75 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.74 (1H)。
【０４２０】
実施例５３
tert−ブチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）ピペリジン−４−イルカルバマート
【０４２１】
【化１０４】
0005653907.tif 000111
【０４２２】
標記化合物を、実施例４６に記載のものと類似の手順に従って、tert−ブチル ピペリジン−４−イルカルバマートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝３７８、３２２；1H NMR (CDCl3) 1.36 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.60-2.00 (16H), 2.95 (m, 2H), 3.61 (1H), 3.90 (m, 3H), 4.48 (1H), 4.83 (1H)。
【０４２３】
実施例５４
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−アダマンチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバマート
【０４２４】
【化１０５】
0005653907.tif 000112
【０４２５】
標記化合物を、実施例４６に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−tert−ブチル ピロリジン−３−イルメチルカルバマートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．８５分、ｍ／ｚ＝３７８、３２９；1H NMR (CDCl3) 1.43 (s, 9H), 1.60-1.95 (17H), 2.07 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.50 (2H), 3.96 (s, 1H)。
【０４２６】
実施例５５
tert−ブチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート
【０４２７】
【化１０６】
0005653907.tif 000113
【０４２８】
標記化合物を、実施例４６に記載のものと類似の手順に従って、tert−ブチル メチル（ピロリジン−３−イル）カルバマートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９７分、ｍ／ｚ＝３７８、３２２；1H NMR (CDCl3) 1.46 (s, 9H), 1.60-1.95 (14H), 2.06 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.97 (1H), 4.60 (1H), 4.80 (1H)。
【０４２９】
実施例５６
（Ｒ）−tert−ブチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）ピペリジン−３−イルカルバマート
【０４３０】
【化１０７】
0005653907.tif 000114
【０４３１】
標記化合物を、実施例４６に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−tert−ブチル ピペリジン−３−イルカルバマートを使用して調製した。1H NMR (CDCl3) 1.43 (s, 9H), 1.50-1.95 (18H), 3.26 (1H), 3.38(m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.63 (1H), 3.94 (d, 1H), 4.73 (1H), 4.98 (1H)。
【０４３２】
実施例５７
（Ｓ）−tert−ブチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）ピペリジン−３−イルカルバマート
【０４３３】
【化１０８】
0005653907.tif 000115
【０４３４】
標記化合物を、実施例４６に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−tert−ブチル ピペリジン−３−イルカルバマートを使用して調製した。1H NMR (CDCl3) 1.43 (s, 9H), 1.50-1.95 (18H), 3.26 (1H), 3.38(m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.63 (1H), 3.94 (d, 1H), 4.73 (1H), 4.98 (1H)。
【０４３５】
実施例５８
tert−ブチル ７−（２−アダマンチルカルバモイル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシラート
【０４３６】
【化１０９】
0005653907.tif 000116
【０４３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のアダマンタン−２−イルアミン（７５mg、０．３８mmol）、ＣＤＩ（８０mg、０．４６mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１５０mg、１．１４mmol）の溶液を、０℃で１時間撹拌し、tert−ブチル １，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシラート（１００mg、０．３８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、tert−ブチル ７−（２−アダマンチルカルバモイル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシラート（１３６mg、８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法３、ｔＲ＝４．２４分、ｍ／ｚ＝４０４．１；1H NMR (CDCl3) 1.39 (s, 9H), 1.48-1.52 (m, 4H), 1.62-1.71 (m, 5H), 1.71-1.81 (m, 10H),  1.81-1.88 (m, 3H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.93-3.12 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.28-3.49 (m, 2H ), 3.55 (m, 1H), 3.68 (m,1H), 3.88 (m, 1H), 4.46 (m, 1H)。
【０４３８】
実施例５９
エチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキシラート
【０４３９】
【化１１０】
0005653907.tif 000117
【０４４０】
標記化合物を、実施例５８に記載のものと類似の手順に従って、tert−ブチル １，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシラート（１００mg、０．３８mmol）の代わりにエチル ４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキシラートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法４、ｔＲ＝２．６１分、ｍ／ｚ＝４２６．３；1H NMR (CD3OD) 1.14 (t, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.62-1.90 (m, 8H), 1.91-2.02 (m, 5H), 2.02-2.21 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 4.13 (m, 2H ), 6.71 (d, 2H), 6.78 (t,1H), 7.15 (t, 2H)。
【０４４１】
実施例６０
tert−ブチル １−（２−アダマンチルカルバモイル）−３−フェニルピロリジン−３−イルカルバマート
【０４４２】
【化１１１】
0005653907.tif 000118
【０４４３】
標記化合物を、実施例４６に記載のものと類似の手順に従って、tert−ブチル ３−フェニルピロリジン−３−イルカルバマートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝４４０；1H NMR (CDCl3) 1.35 (br s, 9H), 1.60-2.00 (14H), 2.33 (m, 1H), 2.70 (1H), 3.50 (1H), 3.57 (m, 1H), 3.74 (1H), 3.90 (1H), 3.98 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 5.17 (1H), 7.20-7.40 (5H)。
【０４４４】
実施例６１
（Ｒ）−３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−アダマンチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０４４５】
【化１１２】
0005653907.tif 000119
【０４４６】
標記化合物を、実施例４６の手順を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．６８分、ｍ／ｚ＝３６６；1H NMR (CD3OD) 1.62 (2H), 1.75-2.05 (13H), 2.28 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)
【０４４７】
実施例６２
（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０４４８】
【化１１３】
0005653907.tif 000120
【０４４９】
標記化合物を、実施例３３ 工程２に記載のものと類似の手順に従って、（３Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート及び２−クロロピリミジンを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０４５０】
異性体１：  ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．９３９分、ｍ／ｚ＝３８６；1H NMR (CD3OD) 1.62-1.77 (m, 5H), 1.79 (m, 4H), 1.92 (m, 3H), 2.11 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.61-3.79 (m, 2H), 4.02-4.19 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.61 (m, 1H)。8.28 (m, 2H)。
異性体２：  ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．９７３分、ｍ／ｚ＝３８６；1H NMR (CD3OD) 1.49-1.59 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.94 (m, 5H), 2.09 (m, 4H), 2.21 (m, 3H), 3.09-3.21 (m, 2H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.61 (m, 1H)。8.28 (m, 2H)。
【０４５１】
実施例６３
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０４５２】
【化１１４】
0005653907.tif 000121
【０４５３】
標記化合物を、実施例１４ 工程１に記載のものと類似の手順を用いて、（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンを使用し、続いて、実施例１６ 工程１及び２と類似の手順を用いて調製し、cis及びtrans異性体の混合物として単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．２分、ｍ／ｚ＝４０３；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.37 (m, 1H), 3.45-3.95 (4H), 4.44 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.79 (d, 1H)
【０４５４】
実施例６４
（３Ｓ）（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０４５５】
【化１１５】
0005653907.tif 000122
【０４５６】
標記化合物を、実施例１４のものと類似の手順を使用し、続いて、実施例１６のものと類似の手順を使用して、（Ｓ）−tert−ブチル ピロリジン−３−カルボキシラート及び１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチルクロロホルマートから調製した。逆相ＨＰＬＣでより長い保持時間を有する異性体を単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝４０７；1H NMR (CDCl3) 1.44 (s, 9H), 1.51 (m, 2H), 1.80-2.25 (13H), 3.28 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 6.07 (br s, 1H)。
【０４５７】
実施例６５
（Ｓ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０４５８】
【化１１６】
0005653907.tif 000123
【０４５９】
標記化合物を、実施例３３に記載のものと類似の手順に従って、工程２で５−シアノ−２−フルオロピリジンを使用して、実施例６４の生成物から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝４１０；1H NMR (CD3OD) 1.57 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.27 (m, 1H), 3.30-3.85 (4H), 4.50 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.38 (s, 1H)
【０４６０】
実施例６６
（Ｓ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０４６１】
【化１１７】
0005653907.tif 000124
【０４６２】
標記化合物を、実施例３３に記載のものと類似の手順に従って、工程２で３−シアノ−２−フルオロピリジンを使用して、実施例６４の生成物から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝４１０；1H NMR (CD3OD) 1.58 (m, 2H), 1.85-2.15 (12H), 2.30 (m, 1H), 3.30-3.90 (4H), 4.62 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)
【０４６３】
実施例６７
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
【０４６４】
【化１１８】
0005653907.tif 000125
【０４６５】
標記化合物を、実施例３３に記載のものと類似の手順に従って、工程２で３−シアノ−２−フルオロピリジンを使用して、１−カルバモイル−４−アダマンチル ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート 異性体２（実施例２２）から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝４２４；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］2.45 (m, 1H), 3.90 (d, 0.5H), 4.13 (d, 0.5H), 6.69 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)。
【０４６６】
実施例６８
（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ４−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４６７】
【化１１９】
0005653907.tif 000126
【０４６８】
標記化合物を、実施例６３に記載のものと類似の手順に従って、２−アダマンチルクロロホルマート及び２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ニコチノニトリルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝４２４；1H NMR (CD3OD) 1.60 (m, 4H), 1.85-2.15 (13H), 3.02 (m, 2H), 4.20 (m, 3H), 4.79 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.22 (d, 1H)。
【０４６９】
実施例６９
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
【０４７０】
【化１２０】
0005653907.tif 000127
【０４７１】
標記化合物を、実施例３３に記載のものと類似の手順に従って、工程２で５−シアノ−２−フルオロピリジンを使用して、１−カルバモイル−４−アダマンチル ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート 異性体２（実施例２２）から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．５分、ｍ／ｚ＝４２４；1H NMR (CD3OD) 1.28 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.80-2.15 (11H), 2.41 (m, 2H), 3.30-3.60 (3H), 3.91 (d, 0.5H), 4.13 (d, 0.5H), 4.73 (0.5H), 4.78 (0.5H), 6.58 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。
【０４７２】
実施例７０
（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル） ３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０４７３】
【化１２１】
0005653907.tif 000128
【０４７４】
標記化合物を、実施例６３ 工程１に記載のものと類似の手順に従って、２−アダマンチルクロロホルマート及び（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔＲ＝１．８分、ｍ／ｚ＝４２５；1H NMR (CDCl3)［選択された共鳴］3.66 (s, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.32 (m, 1H)
【０４７５】
実施例７１
（３Ｒ）−３−カルバモイルビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル ３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０４７６】
【化１２２】
0005653907.tif 000129
【０４７７】
工程１
メタノール中のメチル ９−オキソビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシラート（１９０mg、０．９７mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（７６mg、２mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を水で希釈し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を濃縮して、メチル ９−ヒドロキシビシクロ−［３．３．１］ノナン−３−カルボキシラートを得、これを精製することなしに次の工程において直接使用した（１４０mg、粗）。
【０４７８】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２中のメチル ９−ヒドロキシビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシラート（１４０mg、粗）及びＥｔ３Ｎ（０．２８mL、２．０２mmol）の溶液に、トリホスゲン（２９３mg、１mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１２８．３mg、０．５６mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水を加えて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、（３Ｒ）−３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル３−（５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１００mg、４４％）を得た。1H NMR (CDCl3)：δ 1.47 (m, 4H), 1.92 (m, 8H), 2.22 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.3 (s, 1H)。
【０４７９】
工程３
（３Ｒ）−３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１００mg、０．２２mmol）とＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０mL）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｒ）−３−カルバモイルビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル ３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．５３mg、２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．１９分、ｍ／ｚ＝４４１。1H NMR (CDCl3): δ 1.48 (m, 3H), 1.68-1.99 (m, 11H), 2.21 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.16 (s, 1H)。
【０４８０】
実施例７２
（３Ｒ）（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（５−シアノチアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０４８１】
【化１２３】
0005653907.tif 000130
【０４８２】
標記化合物を、実施例３３に記載のものと類似の手順に従って、工程２で２−クロロ−５−シアノチアゾールを使用して、（３Ｒ）（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート 異性体２から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝４１５；1H NMR (CD3OD) 1.55 (2H), 1.85-2.15 (12H), 2.25 (m, 1H), 3.35-3.80 (4H), 4.40 (br s, 1H), 4.78 (s, 1H), 7.74 (s, 1H)。
【０４８３】
実施例７３
（３Ｒ）（trans−１−シアノ−４−アダマンチル） ３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０４８４】
【化１２４】
0005653907.tif 000131
【０４８５】
標記化合物を、実施例１９に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝３９２；1H NMR (CD3OD) 1.60 (2H), 1.90-2.20 (12H), 2.28 (m, 1H), 3.35-3.90 (4H), 4.64 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.29 (m, 1H)。
【０４８６】
実施例７４
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０４８７】
【化１２５】
0005653907.tif 000132
【０４８８】
標記化合物を、実施例３３に記載のものと類似の手順に従って、工程２で５−シアノ−２−フルオロピリジンを使用して、３−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸 ５−カルバモイル−アダマンタン−２−イルエステル 異性体２から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝４２４；1H NMR (CD3OD) 1.57 (2H), 1.85-2.25 (13H), 3.03 (s, 3H), 3.30-3.80 (4H), 4.79 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H)。
【０４８９】
実施例７５
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシラート
【０４９０】
【化１２６】
0005653907.tif 000133
【０４９１】
標記化合物を、実施例３３に記載のものと類似の手順に従って、工程２で５−シアノ−２−フルオロピリジンを使用して、１−tert−ブチル ７−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１，７−ジカルボキシラート 異性体２から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝４５０；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］4.80 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H)。
【０４９２】
実施例７６
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル）１−（５−シアノピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４９３】
【化１２７】
0005653907.tif 000134
【０４９４】
標記化合物を、実施例３３に記載のものと類似の手順に従って、工程２で５−シアノ−２−フルオロピリジンを使用して、１−tert−ブチル ５−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１，５−ジカルボキシラート  異性体２から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝４３６；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］4.59 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H)。
【０４９５】
実施例７７
（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０４９６】
【化１２８】
0005653907.tif 000135
【０４９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）及び乾燥ピリジン（１０mL）中の１，４−ジヒドロキシアダマンタン（８５８mg、５．１０mmol）の撹拌した溶液を、氷塩浴中で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のトリホスゲン（５００mg、１．６８mmol）の溶液を５分間かけて滴下した。混合物を氷浴中で２．５時間撹拌した。（Ｒ）−tert−ブチル ピロリジン−３−イルカルバマート（９４９mg、５．１mmol）を混合物に加えた。冷却浴を終了させ、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に取り、水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、白色の泡状物（１．５７ｇ）が残り、これをヘキサン中の２０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、２つの異性体生成物を得た。
【０４９８】
異性体１：  （Ｒ）−（cis−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（５１２mg、２６％）。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝３８１；1H NMR (CDCl3)［選択された共鳴］1.43 (s, 9H), 3.23 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.63 (1H), 4.73 (s, 1H)。
異性体２：  （Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（４７５mg、２４％）。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝３８１；1H NMR (CDCl3)［選択された共鳴］1.44 (s, 9H), 3.25 (dd, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.62 (1H), 4.82 (s, 1H)。
【０４９９】
実施例７８
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（４−シアノフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５００】
【化１２９】
0005653907.tif 000136
【０５０１】
工程1
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例７７ 異性体２、４７２mg、１．２mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５mL）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５０mL）に溶解し、Amberlyst A26 OH-（約１０ｇ）で処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（３１９mg、９２％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝２８１。
【０５０２】
工程２
厚肉のガラスバイアルに、４−シアノフェニルボロン酸（２１mg、０．１４mmol）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２．Ｈ２Ｏ（３mg、０．０１４mmol）、４Ａ モレキュラーシーブ（５４mg）及び乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）を入れた。混合物を室温で５分間撹拌し、（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３アミノピロリジン−１−カルボキシラート（２０mg、０．０７mmol）を加えた。混合物を、Ｏ２下、４０℃で３０時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（４−シアノフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．４mg、１．５％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝３８２；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］6.69 (d, 2H), 7.41 (d, 2H)。
【０５０３】
実施例７９
（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５０４】
【化１３０】
0005653907.tif 000137
【０５０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５mL）及び乾燥ピリジン（０．５mL）中の１，４−ジヒドロキシアダマンタン（４１mg、０．２４mmol）の撹拌した溶液を、氷塩浴中で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中のトリホスゲン（２４mg、０．０８mmol）の溶液を２分間かけて滴下した。混合物を氷浴中で２時間撹拌し、（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（６３mg、０．２４mmol）を加えた。冷却浴を終了させ、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（９０mL）で希釈し、水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物（６９mg）が残り、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物の２つの異性体を得た。
【０５０６】
異性体１：  （Ｒ）−（cis−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１mg、１２％）。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３分、ｍ／ｚ＝３８３；1H NMR (CD3OD) 1.52 (m, 2H), 1.70 (6H), 2.00 (4H), 2.10-2.35 (3H), 3.30-3.85 (4H), 3.50 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)。
異性体２：  （Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３１mg、３３％）。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝３８３；1H NMR (CD3OD) 1.43 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.26 (m, 1H), 3.30-3.80 (4H), 4.50 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)。
【０５０７】
実施例８０
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５０８】
【化１３１】
0005653907.tif 000138
【０５０９】
マイクロ波バイアルに、（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（１０mg、０．０３６mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０１３mL、０．０７１mmol）、２−フルオロ−３−シアノピリジン（６．５mg、０．０５４mmol）を入れ、ｎ−ＰｒＯＨ（１mL）をマイクロ波で１６０℃にて４時間加熱した。分取ＨＰＬＣにより、標記化合物（１１．９mg、６７％）をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝３８３；1H NMR (CD3OD) 1.44 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.28 (m, 1H), 3.35-3.90 (4H), 4.63 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 8.29 (m, 1H)。
【０５１０】
実施例８１
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（６−シアノピラジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５１１】
【化１３２】
0005653907.tif 000139
【０５１２】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２−クロロ−６−シアノピラジンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４分、ｍ／ｚ＝３８４．
【０５１３】
実施例８２
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（５−シアノチアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５１４】
【化１３３】
0005653907.tif 000140
【０５１５】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２−クロロ−５−シアノチアゾールを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝３８９；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］4.40 (m, 1H), 7.73 (s, !H)。
【０５１６】
実施例８３
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（３−シアノ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５１７】
【化１３４】
0005653907.tif 000141
【０５１８】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝３９７；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］4.70 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.58 (d, 1H)。
【０５１９】
実施例８４
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５２０】
【化１３５】
0005653907.tif 000142
【０５２１】
標記化合物を、実施例８０の手順により、６−フルオロ−２−メチルニコチノニトリルを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝３９７；1H NMR (CD3OD) 1.45 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.28 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40-2.80 (4H), 4.55 (1H), 4.77 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.61 (m, 1H)。
【０５２２】
実施例８５
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５２３】
【化１３６】
0005653907.tif 000143
【０５２４】
標記化合物を、実施例８０の手順により、４−クロロキナゾリンを使用し、１２０℃で２時間加熱して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４０９；1H NMR (CD3OD) 1.44 (m, 2H), 1.70-2.35 (12H), 2.44 (m, 1H), 3.50-4.05 (4H), 4.80 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.07 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.83 (s, 1H)
【０５２５】
実施例８６
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５２６】
【化１３７】
0005653907.tif 000144
【０５２７】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２，５−ジクロロニコチノニトリルを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７分、ｍ／ｚ＝４１９、４１７；1H NMR (CD3OD) 1.47 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.27 (m, 1H), 3.35-3.90 (4H), 4.64 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)
【０５２８】
実施例８７
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５２９】
【化１３８】
0005653907.tif 000145
【０５３０】
標記化合物を、実施例８０の手順により、５，６−ジクロロニコチノニトリルを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６分、ｍ／ｚ＝４１９、４１７；1H NMR (CD3OD) 1.48 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.29 (m, 1H), 3.40-3.90 (4H), 4.72 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H)
【０５３１】
実施例８８
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（５−メチル−１，６−ナフチリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５３２】
【化１３９】
0005653907.tif 000146
【０５３３】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２−クロロ−５−メチル−１，６−ナフチリジンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝４２３；1H NMR (CD3OD) 1.40-2.40 (15H), 2.93 (s, 3H), 3.40-3.95 (4H), 4.78 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.28 (d, 1H)
【０５３４】
実施例８９
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（３−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５３５】
【化１４０】
0005653907.tif 000147
【０５３６】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４２９；1H NMR (CDCl3) 1.35-2.35 (16H), 3.05 (s, 6H), 3.29 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.17 (m, 1H)
【０５３７】
実施例９０
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（６−シアノキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５３８】
【化１４１】
0005653907.tif 000148
【０５３９】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２−クロロ−６−シアノキノリンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝４３３；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］7.17 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.32 (s, 1H)
【０５４０】
実施例９１
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（６−シアノキノキサリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５４１】
【化１４２】
0005653907.tif 000149
【０５４２】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２−クロロキノキサリン−６−カルボニトリルを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝４３４；1H NMR (CD3OD) 1.30-2.40 (15H), 3.5-3.9 (4H), 4.66 (br s, 1H), 4.78 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H)。
【０５４３】
実施例９２
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（５−カルバモイル−３−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５４４】
【化１４３】
0005653907.tif 000150
【０５４５】
標記化合物を、実施例８０の手順により、５，６−ジクロロニコチンアミドを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝４３７、４３５；1H NMR (CD3OD) 1.40-2.40 (15H), 3.40-3.90 (4H), 4.72 (1H), 4.78 (1H), 8.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)。
【０５４６】
実施例９３
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５４７】
【化１４４】
0005653907.tif 000151
【０５４８】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジンを使用し、１２０℃で２時間加熱して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７７分、ｍ／ｚ＝４３９、４３７；1H NMR (CDCl3) 1.44 (m, 2H), 1.70-2.25 (13H), 2.38 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.42 (s, 1H),
【０５４９】
実施例９４
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（６−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５５０】
【化１４５】
0005653907.tif 000152
【０５５１】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルを使用し、油浴中で１１５℃にて１６時間加熱して調製した。1H NMR (CD3OD) 1.35-2.40 (15H), 3.5-3.8 (4H), 4.55 (br s, 1H), 4.78 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.05 (s, 1H)。
【０５５２】
実施例９５
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（６−クロロキノリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５５３】
【化１４６】
0005653907.tif 000153
【０５５４】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２，６−ジクロロキノリンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝４４４、４４２。
【０５５５】
実施例９６
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（６−クロロキノキサリン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５５６】
【化１４７】
0005653907.tif 000154
【０５５７】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２，６−ジクロロキノキサリンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法  ｔＲ＝分、ｍ／ｚ＝：1H NMR (CD3OD) 1.35-2.40 (15H) 3.40-3.90 (4H), 4.62 (br s, 1H), 4.77 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)。
【０５５８】
実施例９７
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５５９】
【化１４８】
0005653907.tif 000155
【０５６０】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾールを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７３分、ｍ／ｚ＝４５０、４４８；1H NMR (CDCl3) 1.42 (d, 2H), 1.70-2.25 (12H), 2.37 (m, 1H), 3.50-4.05 (4H), 4.84 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.63 (s, 1H)。
【０５６１】
実施例９８
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（５−クロロ−３−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５６２】
【化１４９】
0005653907.tif 000156
【０５６３】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２，５−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５３分、ｍ／ｚ＝４４９；1H NMR (CD3OD) 1.45 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.27 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.35-3.80 (4H), 4.57 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)
【０５６４】
実施例９９
（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（５−（tert−ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５６５】
【化１５０】
0005653907.tif 000157
【０５６６】
標記化合物を、実施例８０の手順により、Ｎ−tert−ブチル−６−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝４７１；1H NMR (CD3OD) 1.40-1.60 (11H), 1.70-2.20 (12H), 2.38 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.40-3.90 (4H), 4.40 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.00 (s, 1H)
【０５６７】
実施例１００
（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（３−（tert−ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５６８】
【化１５１】
0005653907.tif 000158
【０５６９】
標記化合物を、実施例８０の手順により、Ｎ−tert−ブチル−２−フルオロ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝４７１；1H NMR (CD3OD) 1.40-1.60 (11H), 1.7-2.4 (13H), 2.94 (s, 3H), 3.40-3.90 (4H), 4.45 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.02 (m, 1H)
【０５７０】
実施例１０１
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（５−クロロ−３−（シクロプロピルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５７１】
【化１５２】
0005653907.tif 000159
【０５７２】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２，５−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミドを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝４７５；1H NMR (CD3OD) 0.60 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.13 (m, 1H)
【０５７３】
実施例１０２
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（３−（tert−ブチルカルバモイル）−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５７４】
【化１５３】
0005653907.tif 000160
【０５７５】
標記化合物を、実施例８０の手順により、Ｎ−tert−ブチル−２，５−ジクロロニコチンアミドを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝４９３、４９１；1H NMR (CD3OD) 1.41 (s, 9H), 1.46 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.28 (m, 1H), 3.35-3.80 (4H), 4.54 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)。
【０５７６】
実施例１０３
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（６−（シクロプロピルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５７７】
【化１５４】
0005653907.tif 000161
【０５７８】
標記化合物を、実施例８０の手順により、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝４９７；1H NMR (CD3OD) 0.63 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.35 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.50-3.85 (4H), 4.52 (br s, 1H), 4.78 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (s, 1H)。
【０５７９】
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドを、２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸及びシクロプロピルアミンのＥＤＣカップリングにより調製した。
【０５８０】
実施例１０４
３−（（Ｒ）−３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
【０５８１】
【化１５５】
0005653907.tif 000162
【０５８２】
工程１
Ｂｏｃ−ノルトロピノン（２８７mg、１．３mmol）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．９６ｇ、２５．５mmol）、ＮａＣＮＢＨ３（８００mg、１２．７mmol）及びＭｅＯＨ（２０mL）の撹拌した混合物を、２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を０．５M ＮａＯＨ水溶液（３０mL）で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、tert−ブチル ３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（２９１mg、定量）を異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝２２７。
【０５８３】
工程２
tert−ブチル ３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１４９mg、０．６６mmol）、ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２mL）の撹拌した、氷冷混合物に、固体のトリホスゲン（６５mg、０．２２mmol）を加えた。混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（６mL）及びブライン（８mL）で希釈した。有機層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）及び乾燥ピリジン（０．５mL）中の（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩（１６５mg、０．６６mmol）の撹拌した溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（９０mL）で希釈し、５％ ＨＣｌ水溶液（２０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物（２４６mg）が残り、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、tert−ブチル ３−（（Ｒ）−３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（４９mg、１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝４４１、３８５。
【０５８４】
工程３
tert−ブチル ３−（（Ｒ）−３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（４９mg、０．１１mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５mL）に溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（０．８mL、３．２mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、（３Ｒ）−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩（４６mg、定量）を得た。
【０５８５】
工程４
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の（３Ｒ）−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩（１７．５mg、０．０４２mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０３２mL、０．１８mmol）の撹拌した溶液に、Ｍｅ３ＳｉＮＣＯ（０．００８mL、０．０６mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの異性体生成物を得た。
【０５８６】
異性体１：  ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝３８４；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］2.25 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.20-4.30 (3H), 4.48 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H)。
異性体２：  ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１分、ｍ／ｚ＝３８４；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］2.17 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.22 (br s, 2H), 4.51 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H)。
【０５８７】
実施例１０５
（３Ｒ）−８−カルバモイル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５８８】
【化１５６】
0005653907.tif 000163
【０５８９】
工程１
ＭｅＯＨ（４０mL）中のＢｏｃ−ノルトロピノン（９３０mg、４．１mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、ＮａＢＨ４カプレット（１ｇ、２６．７mmol）を加えた。氷浴を融解させ、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を濃縮して、白色の固体が残り、これをＥｔＯＡｃ（１００mL）、ブライン（１０mL）及び水（１０mL）に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、油状物（９６６mg）が残った。ヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより、２つの異性体アルコールを得た。極性の少ないアルコール、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−tert−ブチル ３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラートを単離した（４６２mg、４５％）。
【０５９０】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−tert−ブチル ３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１２６mg，０．５５mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、ＰｈＭｅ中の２０５ ＣＯＣｌ２（０．３１mL、０．５８mmol）を加え、続いて、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１１mL、０．６１mmol）を加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。固体の（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩（１４４mg、０．５５mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５mL）を加えた。混合物を室温で１日間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（９０mL）で希釈し、５％ ＨＣｌ水溶液（２０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物（１６４mg）が残り、これをヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する１２ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−tert−ブチル ３−（（Ｒ）−３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（６４mg、２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝４４２、３８６。
【０５９１】
工程３
実施例１０４ 工程３と類似の手順を用いた。
【０５９２】
工程４
標記化合物を、実施例１０４ 工程４と類似の手順を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝３８５；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］4.22 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H)
【０５９３】
実施例１０６
（３Ｒ）−３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０５９４】
【化１５７】
0005653907.tif 000164
【０５９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の（３Ｒ）−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド（１８mg、０．０５３mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０７５mL、０．４mmol）の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００８mL、０．１０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＯＡｃ（０．１mL）及びＭｅＯＨ（０．９mL）で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１３mg、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１分、ｍ／ｚ＝４１９；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］2.93 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.40 (s, 1H)
【０５９６】
実施例１０７
メチル ２−（（Ｒ）−１−（（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート
【０５９７】
【化１５８】
0005653907.tif 000165
【０５９８】
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（１５９mg、０．５７mmol）、メチル ２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート（１１５mg、０．６７mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２mL、１．１３mmol）及びｎ−ＰｒＯＨ（４mL）の溶液を、室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する１２ｇシリカカートリッジのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１２４mg、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４１７；1H NMR (CDCl3) 1.42 (m, 2H), 1.65-2.40 (13H), 3.39 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.90 (1H), 8.83 (br s, 2H)
【０５９９】
実施例１０８
２−（（Ｒ）−１−（（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【０６００】
【化１５９】
0005653907.tif 000166
【０６０１】
ＴＨＦ（２mL）、ＭｅＯＨ（４mL）及び水（２mL）中のメチル ２−（（Ｒ）−１−（（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１２４mg、０．３mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５mg、０．６mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（８１mg、６８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝４０３；1H NMR (CD3OD) 1.43 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.26 (m, 1H), 3.30-3.80 (4H), 4.57 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 8.80 (br s, 2H)。
【０６０２】
実施例１０９
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（５−カルバモイルピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０６０３】
【化１６０】
0005653907.tif 000167
【０６０４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の２−（（Ｒ）−１−（（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（９．０mg、０．０２２mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０４mL、０．２２mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の０．５M ＮＨ３（０．２２mL、０．１１mmol）を加え、続いて、固体のＨＡＴＵ（４５mg、０．１１mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（５．３mg、５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝４０２；1H NMR (CD3OD) 1.44 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.26 (m, 1H), 3.35-3.85 (4H), 4.57 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 8.79 (br s, 2H)。
【０６０５】
実施例１１０
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（５−（メチルカルバモイル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０６０６】
【化１６１】
0005653907.tif 000168
【０６０７】
標記化合物を、実施例１０９の手順に従って、ＭｅＮＨ２を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１分、ｍ／ｚ＝４１６；1H NMR (CD3OD) 1.44 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.26 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.35-3.80 (4H), 4.57 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 8.72 (br s, 2H)。
【０６０８】
実施例１１１
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（５−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０６０９】
【化１６２】
0005653907.tif 000169
【０６１０】
標記化合物を、実施例１０９の手順に従って、Ｍｅ２ＮＨを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝４３０；1H NMR (CD3OD) 1.47 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.28 (m, 1H), 3.10 (br s, 6H), 3.40-3.90 (4H), 4.60 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 8.60 (br s, 2H)。
【０６１１】
実施例１１２
（Ｒ）−（trans−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（５−（シクロプロピルカルバモイル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０６１２】
【化１６３】
0005653907.tif 000170
【０６１３】
標記化合物を、実施例１０９の手順に従って、シクロプロピルアミンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２分、ｍ／ｚ＝４４２；1H NMR (CD3OD) 0.61 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.70-2.20 (12H), 2.29 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.35-3.85 (4H), 4.58 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 8.78 (br s, 2H)。
【０６１４】
実施例１１３
（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０６１５】
【化１６４】
0005653907.tif 000171
【０６１６】
標記化合物を、実施例１４及び１６のものと類似のtert−ブチル ３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イルカルバマートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝４７６；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］1.42 (s, 9H), 1.58 (m, 2H), 4.78 (s, 1H)
【０６１７】
実施例１１４
（Ｒ）−（１−（メチルカルバモイル）−４−アダマンチル） ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０６１８】
【化１６５】
0005653907.tif 000172
【０６１９】
標記化合物を、実施例１０９の手順を使用して、（Ｒ）−４−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸及びメチルアミンから調製した。２つの異性体を単離した。
【０６２０】
異性体１：  （Ｒ）−（cis−１−（メチルカルバモイル）−４−アダマンチル）３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝４２４；1H NMR (CD3OD) 1.60-2.20 (14H), 2.28 (m, 1H), 2.68 (3H), 3.35-3.80 (4H), 4.47 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.40 (s, 1H)。
異性体２：  （Ｒ）−（trans−１−（メチルカルバモイル）−４−アダマンチル） ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝４２４；1H NMR (CD3OD) 1.56 (m, 2H), 1.80-2.20 (12H), 2.29 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.35-3.80 (4H), 4.58 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０６２１】
実施例１１５
（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチル） ３−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０６２２】
【化１６６】
0005653907.tif 000173
【０６２３】
標記化合物を、実施例１４及び１６のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンから調製し、cis及びtrans異性体の混合物として単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．０３、１．１５分、ｍ／ｚ＝４０３；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］6.98 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.96 (m, 1H)
【０６２４】
実施例１１６
（Ｒ）−（trans−１−カルバモイル−４−アダマンチル） ３−（６−シアノピリダジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０６２５】
【化１６７】
0005653907.tif 000174
【０６２６】
標記化合物を、実施例３３ 工程２と類似の手順に従って、６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝４１１；1H NMR (CD3OD)［選択された共鳴］1.39 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.62 (d, 1H)。
【０６２７】
実施例１１７
（Ｒ）−（１−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−アダマンチル） ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０６２８】
【化１６８】
0005653907.tif 000175
【０６２９】
標記化合物を、実施例１０９の手順を使用して、（Ｒ）−４−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸及びシクロヘキシルアミンから調製した。２つの異性体を単離した。
【０６３０】
異性体１：  （Ｒ）−（cis−１−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−アダマンチル） ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝４９２。
異性体２：  （Ｒ）−（trans−１−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−アダマンチル） ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８０分、ｍ／ｚ＝４９２。
【０６３１】
実施例１１８
（Ｒ）−（１−（シクロプロピルカルバモイル）−４−アダマンチル）３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０６３２】
【化１６９】
0005653907.tif 000176
【０６３３】
標記化合物を、実施例１０９の手順を使用して、（Ｒ）−４−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸及びシクロプロピルアミンから調製した。２つの異性体を単離した。
【０６３４】
異性体１：  （Ｒ）−（cis−１−（シクロプロピルカルバモイル）−４−アダマンチル） ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝４５０。
異性体２：  （Ｒ）−（trans−１−（シクロプロピルカルバモイル）−４−アダマンチル） ３−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝４５０。
【０６３５】
生物学的試験例１
式Ｉで示される化合物による精製１１β−ＨＳＤ１の阻害を、シンチレーション近接アッセイを用いて測定した。反応は全て、９６穴可撓性Microbeta反応プレートにおいて室温で実施した。最初に、式Ｉで示される化合物の０．１mM溶液１μLをＤＭＳＯに混合して、最終濃度１μMで開始して、ハーフログ増量で希釈した（８点）。このドット（dot）に、基質溶液（５０mM  ＨＥＰＥＳ、pH７．４、１００mM  ＫＣｌ、５mM  ＮａＣｌ、２０μM  ３Ｈコルチゾンを含む２mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＮＡＤＰＨ）５０μLを添加した。１０分間インキュベートした後、２０nM組換え１１β−ＨＳＤ１を含む酵素溶液（大腸菌に発現させて、アフィニティーで精製したもの）５０μLを添加した。その後、反応物を９０分間インキュベートし、ＳＰＡビーズミックス（１８−β−グリシルレチン酸：最終濃度１０μM、５mg/mLプロテインＡをコートしたＹＳｉ  ＳＰＡビーズ、及び１μg/mL  α−コルチゾール抗体（East Coast Biologics））５０μLを添加することにより、反応を停止させた。プレートを１２０分間振とうして、３Ｈコルチゾールに対応する放射能を、Wallac Microbetaで測定した。
【０６３６】
生物学的試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロゾーム調製物の阻害を、主に過去に記載されたとおり測定した（K. Solly, et al., High-Throughput Screening of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format、Assay drug Dev Technol 3(2005) 377-384）。反応は全て、９６穴透明可撓性ＰＥＴ  Microbetaプレート（PerkinElmer）において室温で実施した。最初に、０．１mMで開始して、ハーフログ増量で希釈した（８点）ＤＭＳＯ中の試験化合物１μLに、基質溶液（５０mM  ＨＥＰＥＳ、pH７．４、１００mM  ＫＣｌ、５mM  ＮａＣｌ、２mM  ＭｇＣｌ２、２mM  ＮＡＤＰＨ、及び１６０nM  ［３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol））４９μLを混合した。１０分間プレインキュベートした後、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞から単離されたミクロゾームを含む酵素溶液（総タンパク質１０〜２０μg/mL）５０μLを添加し、その後、プレートを室温で９０分間インキュベートした。Superblock緩衝液（Bio-Rad）中に１０μM  １８β−グリシルレチン酸、５mg/mLプロテインＡをコートしたＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（GE Healthcare）及び３．３μg/mL抗コルチゾール抗体（East Coast Biologics）を含むＳＰＡビーズミックス５０μLを添加することにより、反応を停止させた。その後、プレートを室温で１２０分間振とうして、［３Ｈ］コルチゾールに対応するＳＰＡシグナルを、Microbetaプレートリーダで測定した。
【０６３７】
生物学的試験例３
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害を、以下の通り全細胞で測定した。アッセイのための細胞は、二箇所の供給元から得ることができた（Zen-Bio, Inc.からの完全に分化したヒト内臓脂肪細胞、及びLonza Group Ltd.からのヒト内臓前駆脂肪細胞）。Zen-Bio, Inc.から、分化前の内臓脂肪細胞を９６穴プレート入りで購入して、前駆体の前駆脂肪細胞から分化して少なくとも２週間経てから、アッセイに使用した。Zen-Bioでは、脂肪生成ホルモン及び脂質生成ホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びＰＰＡＲ−γアゴニスト）を含む培地を補充することにより、前駆脂肪細胞の分化を誘導した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の完全脂肪細胞培地（Zen-Bio, Inc.から供給されたＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（１：１，v/v）、ＨＥＰＥＳ  pH７．４、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンＢ）で保持した。
【０６３８】
前駆脂肪細胞（Lonza Group Ltd.から購入）を、３７℃、５％ＣＯ２のウシ胎仔血清、ペニシリン、及びストレプトマイシン（Lonzaにより供給）を補充したPreadipocyte Growth Medium-2中の培養物に入れた。インスリン、デキサメタゾン、インドメタシン及びイソブチルメチルキサンチン（Lonzaにより供給）をPreadipocyte Growth Medium-2に添加することにより、前駆脂肪細胞を分化させた。その後、細胞を分化因子に７日間暴露したが、その時点で細胞が分化して、アッセイ用に使用可能となった。アッセイ実施の１日前に、分化した内臓脂肪細胞を血清及びフェノールレッド不含培地に移して、一晩インキュベートした。アッセイは総容量２００μLで実施した。０．１％（v/v）ＤＭＳＯ及び様々な濃度の試験化合物を含む無血清フェノールレッド不含培地で、細胞を少なくとも１時間プレインキュベートした後、エタノール中の［３Ｈ］コルチゾン（５０Ci/mmol、ARC, Inc.）を添加して、コルチゾンの最終濃度を１００nMにした。その後、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３〜４時間インキュベートした。陰性対照では、放射性基質を含まずにインキュベートし、インキュベートの終了時に同量の［３Ｈ］コルチゾンを添加した。シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で各上清２５μLを分析することにより、［３Ｈ］コルチゾールの形成をモニタリングした（Solly, K. et al., Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384）。
【０６３９】
全細胞での式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、又はＩｉで示される化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害を、以下の通り測定した。９６穴プレートで培養した内臓脂肪細胞（Zen-Bio, Inc.から購入）を、脂肪生成ホルモン及び脂質生成ホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びＰＰＡＲγアゴニスト）を補充した培地で開始し、前駆体の前駆脂肪細胞の分化後少なくとも２週間経て使用した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の完全脂肪細胞培地（（Zen-Bio, Inc.から供給された、ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（１：１，v/v）、ＨＥＰＥＳ  pH７．４、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンＢ）で保持した、その後、無血清フェノールレッド不含培地に移して、一晩インキュベートした。アッセイは総容量２００μLで実施した。０．１％（v/v）ＤＭＳＯ及び様々な濃度の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、又はＩｉで示される化合物を含む無血清フェノールレッド不含培地で、細胞を少なくとも１時間プレインキュベートした後、エタノール中の［３Ｈ］コルチゾン（５０Ci/mmol、ARC, Inc.）を添加して、コルチゾンの最終濃度を１００nMにした。その後、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３〜４時間インキュベートした。陰性対照では、放射性基質を含まずにインキュベートし、インキュベートの終了時に同量の［３Ｈ］コルチゾンを添加した。シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で各上清２５μLを分析することにより、［３Ｈ］コルチゾールの形成をモニタリングした（Solly, K. et al., Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384）。
【０６４０】
【表５】
0005653907.tif 000177
0005653907.tif 000178
0005653907.tif 000179
0005653907.tif 000180
0005653907.tif 000181
【０６４１】
【化１７０】
0005653907.tif 000182
0005653907.tif 000183
0005653907.tif 000184
【０６４２】
本発明の化合物は、コルチゾールのレベル低下が疾患状態の処置に効果的となる障害又は疾患を改善又は処置するのに有用である。つまり本発明の化合物は、糖尿病、肥満、代謝症候群、グルコース不耐性、高血糖、高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性、心臓血管疾患、脂質異常症、アテローム性硬化症、リポジストロフィー、骨粗しょう症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド療法に関連する内臓脂肪肥満、うつ病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下（年齢に関係する認知低下など）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症及び性機能亢進の治療又は予防に用いることができる。加えて、該化合物は、免疫系のＢ細胞及びＴ細胞の機能を調整し、それゆえ、結核、らい病及び乾癬などの疾患を処理するのに用いることができる。それらは、創傷治癒を促進するのにも、特に糖尿病患者において用いることができる。
【０６４３】
１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更なる疾患又は障害は、脂質障害、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低レベルのＨＤＬ、高レベルのＬＤＬ、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、糖尿病、冠動脈性心臓疾患、発作、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス性疾患、及びシンドロームＸからなる群から選択されるものを包含する。
【０６４４】
開示された化合物は、単独で（即ち、単独療法として）又は任意の上記適応症を処置するのに効果的な他の治療薬と併用して用いることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、II、III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、IVｃ、IVｄ、IVｅ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を、医薬組成物中の唯一の医薬活性剤として含んでいてもよい。開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、単独で、又は糖尿病、脂質異常症、心臓血管疾患、高血圧、肥満、癌もしくは緑内障の処置のための更なる薬剤１種以上との併用療法で用いることができる。
【０６４５】
本発明の医薬組成物は、式Ｉ、II、III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、IVｃ、IVｄ、IVｅ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａで示される化合物の他に、又はそれに加えて、式Ｉ、II、III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、IVｃ、IVｄ、IVｅ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａで示される化合物の薬学的に許容しうる塩、又はそのような化合物もしくは塩のプロドラッグもしくは医薬活性代謝産物と、薬学的に許容しうる担体１種以上と、を含んでいてもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、II、III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、IVｃ、IVｄ、IVｅ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａで示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を、医薬組成物中の唯一の医薬活性剤として含んでいてもよい。
【０６４６】
本発明は、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容しうる塩、又はその組成物の効果的量を、それを必要とする対象に投与することを含む、それを必要とする対象の１１β−ＨＳＤ１が介在する障害を処置又は改善する治療法を包含する。本明細書で用いられる「処置する」又は「処置」は、治療的及び予防的処置の両方を包含する。治療的処置は、疾患もしくは病状に関連する症状を軽減すること、及び／又は疾患もしくは病状のある対象の寿命を延長させることを包含する。予防的処置は、疾患もしくは病状を発症する危険性のある対象の疾患又は病状の発生を遅延させること、又は疾患もしくは病状を発症するリスクのある対象が、疾患又は病状を後に発症する可能性を低下させることを包含する。
【０６４７】
本発明の実施態様は、式Ｉ、II、III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、IVｃ、IVｄ、IVｅ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａで示される１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、糖尿病、脂質異常症、心臓血管疾患、高血圧、肥満、癌又は緑内障の処置のための１種以上更なる薬剤との併用療法で投与することを包含する。糖尿病処置する薬剤としては、インスリン、例えば、Humulin（ヒュームリン）（登録商標）（Eli Lilly）、Lantus（ランタス）（登録商標）（Sanofi Aventis）、Novolin（ノボリン）（Novo Nordisk）、及びExubera（エクスベラ）（登録商業）（Pfizer）；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、Avandia（アバンディア）（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、GSK）及びActos（アクトス）（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Takeda/Eli Lilly）；スルホニル尿素、例えば、Amaryl（アマリル）（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、Diabeta（ディアベータ）（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、Micronase（ミクロナーゼ）（登録商標）／Glynase（グリナーゼ）（登録商標）（グリブリド、Pfizer）、及びGlucotrol（グルコトロール）（登録商標）／Glucotrol XL（グルコトロール  XL）（登録商標）（グリピジド、Pfizer）；メグリチニド、例えば、Prandin（プランジン）（登録商標）／NovoNorm（ノボノルム）（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、Starlix（スターリックス）（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）、及びGlufast（グルファスト）（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）；ビグアニド、例えば、Glucophase（グルコファーゼ）（登録商標）／Glucophase XR（グルコファーゼXR）（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Mayers Squibb）及びGlumetza（グルコメッツァ）（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）；チアゾリジンジオン；アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体；ＤＰＰ−IV阻害剤、例えば、Januvia（ジャヌビア）（商標）（シタグリプチン、Merck）；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ阻害剤など）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β阻害剤；グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤、並びにα−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、Precose（プレコース）（登録商標）／Glucobay（グルコベイ）（登録商標）／Prandase（プランダーゼ）（登録商標）／Glucor（グルコール）（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びGlyset（グリセット）（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）が挙げられる。脂質異常症及び心臓血管疾患を処置する薬剤としては、スタチン、フィブラート、及びエゼチミブが挙げられる。高血圧を処置する薬剤としては、α−ブロッカ、β−ブロッカ、カルシウムチャネルブロッカ、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）、デュアルＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカ（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、又はエンドセリン受容体アンタゴニストが挙げられる。肥満を処置する薬剤としては、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバンが挙げられる。
【０６４８】
本発明の実施態様は、式Ｉ、II、III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、IVｃ、IVｄ、IVｅ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａで示される１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、１種以上の他の１１β−ＨＳＤ１阻害剤（そのような阻害剤も、式Ｉ、II、III、IIIａ、IIIｂ、IV、IVａ、IVｂ、IVｃ、IVｄ、IVｅ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、VI、VIａ、VIｂ、VII、VIIａ、VIIｂ、VIII、VIIIａ、VIIIｂ、IX、IXａ、Ｘ、及びＸａで示される化合物であるか、又は異なる分類／属の化合物である）、又は併用製品、例えば、Avandamet（アバンダメット）（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ及びマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Avandary（アバンダリ）（登録商標）（グリメピリド及びマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Metaglip（メタグリップ）（登録商標）（グリピジド及びメトホルミンＨＣｌ、Bristol Mayers Squibb）；及びGlucovance（グルコバンス）（登録商標）（グリブリド及びメトホルミンＨＣｌ、Bristol Mayers Squibb）との併用療法で投与することを包含する。
【０６４９】
本発明の化合物は、様々な経口及び非経口投与形態で製造及び投与することができる。つまり本発明の化合物は、注入により、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に投与することができる。加えて本発明の化合物は、経鼻又は経皮投与することができる。以下の投与形態が、本発明の化合物又は本発明の化合物の対応する薬学的に許容しうる塩のいずれかを、有効成分として含んでいてもよいことは、当業者には明白であろう。
【０６５０】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってもよい。固形形態調製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤及び分散性顆粒が挙げられる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又は封入材としても作用しうる物質の１種以上であってもよい。粉末では、担体は、微粒子有効成分との混合物中の微粒子固体である。
【０６５１】
錠剤では、有効成分を、必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及び寸法に圧縮する。
【０６５２】
粉末及び錠剤は、好ましくは、有効成分を約１〜約７０％含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。錠剤、粉末、カシェ、ロゼンジ、速溶性ストリップ（fast-melt strips）、カプセル及びピルを、経口投与に適する有効成分を含む固体投与形態として使用することができる。
【０６５３】
坐剤の製造では、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物）を最初に融解して、撹拌などににより、有効成分を均質に分散させる。その後、融解した均質混合物を、簡便な定寸の金型に注いで放冷し、それにより固化させる。
【０６５４】
液体形態調製剤としては、溶液、懸濁液、停留浣腸、及びエマルジョン（例えば、水又は水性プロピレングリコール溶液）が挙げられる。非経口注射では、液体調製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液に溶解して配合させることができる。
【０６５５】
経口投与に適した水溶液は、有効成分を水に溶解して、所望なら、適切な着色剤、香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより製造することができる。経口投与用の水性懸濁液は、微粒子有効成分を粘性材料（例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤）を含む水に分散させることにより製造することができる。
【０６５６】
該医薬組成物は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、該組成物は、適切な量の有効成分を含む単位用量に分割されている。単位用量形態は、包装された調製剤であってもよく、その包装は、バイアル又はアンプルに、別個の量の、例えば、錠剤、粉末、及びカプセルを含んでいる。同じく、単位用量形態は、錠剤、カシェ、カプセルもしくはロゼンジそのものであってもよく、又はこれらの任意のものが、適切な量で包装された形態であってもよい。
【０６５７】
単位用量調製剤中の有効成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgで変動又は適合させてもよい。しかし投与量は、患者の要件、処置される病状の重症度、及び用いられる化合物に応じて変動してもよい。個々の状況に適した投与量の決定は、当該技術の範囲内である。同じく該医薬組成物は、所望なら、他の適合性治療薬を含んでいてもよい。
【０６５８】
治療的処置では、又は１１β−ＨＳＤ１の阻害剤もしくは細胞内でのコルチゾール産生の阻害剤としての使用法では、有効成分は、好ましくは１日あたり１回以上の投与で日用量約０．１mg〜約１００mgの量で、先に開示された固体投与形態で経口投与される。
【０６５９】
本明細書に挙げられた発行物、特許及び特許出願は全て、各発行物又は特許出願が、具体的かつ個別に参考として援用されるのと同程度に、本明細書に参考として援用される。本明細書に記載された実施例及び実施態様は、例示目的に過ぎず、本発明が、添付の特許請求の範囲の適切な範囲又は正当な意義を逸脱することなく、改良、変形及び変更が可能であることは、理解されよう。