(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｙ：
【化１】
0005668177.tif 000059
［式中、
Ｒ１〜Ｒ１０は、独立して水素又は重水素であり、ここでＲ１〜Ｒ１０の少なくとも２つは、重水素であり、Ｒ６〜Ｒ１０がそれぞれ重水素である］の重水素に富む化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ３〜Ｒ５がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３〜Ｒ５がそれぞれ重水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化２】
0005668177.tif 000060
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
【化３】
0005668177.tif 000061
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
【化４】
0005668177.tif 000062
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
【化５】
0005668177.tif 000063
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ重水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３〜Ｒ５がそれぞれ重水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３〜Ｒ５がそれぞれ水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
【化６】
0005668177.tif 000064
の酒石酸水素塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｙの重水素に富む化合物［式Ｙの各化合物は、独立して以下の構造：
【化７】
0005668177.tif 000065
を有する（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、独立して水素又は重水素であり、ここでＲ１〜Ｒ１０の少なくとも２つは重水素であり、Ｒ６〜Ｒ１０がそれぞれ重水素である）］又はその薬学的に許容される酸付加塩、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
化合物が、
【化８】
0005668177.tif 000066
の酒石酸水素塩である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
化合物が単離されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
【化９】
0005668177.tif 000067
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１０】
0005668177.tif 000068
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
【化１１】
0005668177.tif 000069
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
【化１２】
0005668177.tif 000070
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
酒石酸水素塩である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
フマル酸水素塩である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｙの重水素に富む化合物［式Ｙの各化合物は、独立して以下の構造：
【化１３】
0005668177.tif 000071
を有する（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、独立して水素又は重水素であり、ここでＲ１〜Ｒ１０の少なくとも２つは重水素であり、Ｒ６〜Ｒ１０がそれぞれ重水素である）］又はその薬学的に許容される酸付加塩を含む、組成物。
【請求項２２】
前記化合物が
【化１４】
0005668177.tif 000072
のフマル酸水素塩である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
【化１５】
0005668177.tif 000073
のフマル酸水素塩である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第６１／４９８，６５１号（２０１１年６月２０日出願）及び第６１／５３７，１０３号（２０１１年９月２１日出願）の優先権を主張し、それぞれのその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願及び刊行物は、それらの全体が参照として本明細書に組み込まれる。これらの刊行物の開示全体は、本明細書に発明が記載され及び特許請求された日付の当業者に既知の技術の状態をより完全に記載するため、参照として本出願に組み込まれる。
【０００３】
発明の技術分野
本発明は、中枢神経系のドーパミンＤ１及びＤ２受容体、またセロトニン５ＨＴ２受容体において活性を有する重水素化１−ピペラジノ−３−フェニル−インダン及びその塩、そのような化合物を活性成分として含む医薬、並びに中枢神経系の疾患の治療におけるそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景技術
本出願の全体を通して、多様な刊行物が完全に参照される。これらの刊行物の開示は、本発明が関係する技術の状態をより完全に記載するため、本出願に参照として組み込まれる。
【０００５】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン及びこれらの塩、これらの塩を含有する医薬組成物、並びに統合失調症又は精神病の症状を伴う他の疾患の治療を含むこれらの医学的使用は、ＷＯ２００５／０１６９００に開示されている。４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンは、一般式（Ｘ）を有し、以下、化合物（Ｘ）と呼ばれる。
【０００６】
【化１】
0005668177.tif 000002
【０００７】
ＥＰ６３８０７３は、ピペラジン環の２及び／又は３位が置換されている３−アリール−１−（１−ピペラジニル）インダンのトランス異性体の群を列挙する。化合物は、ドーパミンＤ１及びＤ２受容体、並びに５−ＨＴ２受容体に高い親和性を有すると記載され、統合失調症を含む中枢神経系における幾つかの疾患の治療に有用であると示唆されている。
【０００８】
上記式（Ｘ）の鏡像異性体は、BogesoらによりJ. Med. Chem.、1995、38、4380-4392ページにおいてフマル酸塩の形態で記載されている（表５の化合物（−）−３８を参照すること）。この刊行物は、化合物３８の（−）−鏡像異性体が、インビトロで幾らかのＤ１選択性を示す強力なＤ１／Ｄ２アンタゴニストであると結論づけている。化合物は、強力な５−ＨＴ２アンタゴニストとしても記載されている。化合物は、ラットに強硬症を誘発しないことも記述されている。
【０００９】
統合失調症の病因は知られていないが、１９６０年代初期に考案された統合失調症のドーパミン仮説（Carlsson、Am. J. Psychiatry 1978、135、164-173）は、この障害の基礎となる生物学的機構を理解する理論的枠組みを提供している。最も簡単な形態では、ドーパミン仮説は、統合失調症が過剰ドーパミン作動状態（hyperdopaminergic state）に関連すると述べており、これは、現在市販されている全ての抗精神病薬が幾らかのドーパミンＤ２受容体拮抗作用を発揮するという事実により支持されている概念である（Seeman Science and Medicine 1995、2、28-37）。しかし、脳の辺縁領域におけるドーパミンＤ２受容体の拮抗作用は、統合失調症の陽性症状の治療に主要な役割を果たすことが一般に認められているが、脳の線条体領域におけるＤ２受容体の遮断は、錐体外路症状（ＥＰＳ）を引き起こす。ＥＰ６３８０７３に記載されているように、混合型ドーパミンＤ１／Ｄ２受容体阻害のプロファイルが、統合失調症患者の治療に使用される幾つかのいわゆる「非定型」抗精神病化合物、特にクロザピン（８−クロロ−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン）において観察されている。
【００１０】
さらに、選択的Ｄ１アンタゴニストは、睡眠障害及びアルコール乱用の治療に関連づけられてきた（D.N. Eder、Current Opinion in Investigational Drugs、2002 3(2):284-288）。
【００１１】
ドーパミンは、情動障害の病因において重要な役割を果たすこともありうる（P. Willner、Brain. Res. Rev. 1983、6、211-224、225-236及び237-246；Bogesoら、J. Med. Chem.、1985、28、1817-1828）。
【００１２】
ＥＰ６３８０７３では、５−ＨＴ２受容体に親和性を有する化合物、特に５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストが、統合失調症患者の陰性症状を含む統合失調症、うつ病、不安、睡眠障害、片頭痛発作及び神経遮断薬誘発性パーキンソニズムなどの異なる疾患の治療にどのように示唆されてきたかを記載する。５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用は、伝統的な神経遮断薬により誘発される錐体外路副作用の発生を低減することも示唆されている（Balsaraら Psychopharmacology 1979、62、67-69）。
【００１３】
化合物における重水素原子（Ｄ）による１個又は複数の水素原子（Ｈ）の同位体置換は、反応速度、例えば化合物の代謝に影響を及ぼしうる動的同位体効果を生じることがある。このことは、同位体置き換えが、律速段階で切断又は形成される化学結合においてである場合、特に当てはまる。そのような場合、変化は一次同位体効果と呼ばれる。同位体置き換え（複数可）が、切断される１つ又は複数の結合と関わらない場合、二次同位体効果と呼ばれるより小さい速度変化が観察されうる。
【発明の概要】
【００１４】
発明の概要
本発明は、化合物（Ｘ）の代謝部位Ｍ１、Ｍ２及びＭ３の１つ又は複数において、１個又は複数の水素原子原子（Ｈ）が重水素原子（Ｄ）で置換されている化合物を提供する。
【００１５】
一つの態様において、本発明は、式Ｙ：
【００１６】
【化２】
0005668177.tif 000003
［式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、独立して水素又は重水素であり、ここでＲ１〜Ｒ１０の少なくとも１つは、少なくとも約５０％の重水素を含む］の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式（Ｙ）の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、精神病（psychosis）、精神病の症状（psychotic symptom）を伴う（involving）他の疾患、精神病性障害（psychotic disorder）又は精神病の症状を示す疾患の治療における、式（Ｙ）の化合物又は式（Ｙ）の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
【００１９】
なお別の態様において、本発明は、精神病、精神病の症状を伴う他の疾患、精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患の治療のための、式（Ｙ）の化合物を含む医薬の製造を提供する。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、精神病、精神病の症状を伴う他の疾患、精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患を治療する方法であって、有効量の式（Ｙ）の化合物又は式（Ｙ）の化合物を含む医薬組成物を、その必要性のある対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
さらに別の態様において、本発明は、式：
【００２２】
【化３】
0005668177.tif 000004
の化合物を提供する。
【００２３】
さらに別の態様において、本発明は、
【００２４】
【化４】
0005668177.tif 000005
の化合物を調製するプロセスであって、化合物（ＸＩＶ）を［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］Ｒｈ（Ｉ）ＢＦ４で処理することを含むプロセスを提供する。
【００２５】
さらに別の態様において、本発明は、化合物（１Ｒ，３Ｓ）−（ＩＶ）酒石酸塩を調製するプロセスであって、ラセミ体（racemic）ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸で処理することを含むプロセスを提供する。
【００２６】
本発明のさらに他の目的及び利点は、単に例示的であって制限的ではない本明細書の開示から当業者に明らかである。したがって、他の実施形態は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく当業者に認識される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】化合物（Ｘ）の主な代謝部位を示す。
【図２】それぞれ（１Ｒ，３Ｓ）−鏡像異性体である化合物（Ｉ）及び化合物（ＸＩ）を示す。
【図３Ａ】化合物（ＩＩ）及び化合物（Ｖ）のＮＭＲスペクトルを示す。化合物（ＩＩ）［図３Ａ］及び化合物（Ｖ）［図３Ｂ］の陽子デカップリング（proton-decoupled）、並びに陽子及び重水素デカップリング（proton- and deuterium-decoupled）した１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの選択された領域が示されている。
【図３Ｂ】化合物（ＩＩ）及び化合物（Ｖ）のＮＭＲスペクトルを示す。化合物（ＩＩ）［図３Ａ］及び化合物（Ｖ）［図３Ｂ］の陽子デカップリング、並びに陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの選択された領域が示されている。
【図４】化合物（ＩＶ）の質量スペクトルを示す。
【図５】冷凍保存したイヌの肝細胞における化合物（Ｘ）及び化合物（Ｉ）（０．１μＭ）の代謝による代謝産物化合物（ＸＩ）の形成を示す（ｎ＝２  横棒は最大及び最小の結果を表す）。
【図６】冷凍保存したイヌの肝細胞における化合物（Ｘ）及び化合物（Ｉ）（１μＭ）の代謝による代謝産物化合物（ＸＩ）の形成を示す（ｎ＝２  横棒は最大及び最小の結果を表す）。
【図７】ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｘ）（１μＭ）の代謝によるデスメチル代謝産物の形成を示す（ｎ＝３、横棒は標準偏差を表す）。
【図８】ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｘ）（１０μＭ）の代謝によるデスメチル代謝産物の形成を示す（ｎ＝３、横棒は標準偏差を表す）。
【図９】ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物（ＩＩＩ）（１０μＭ）の代謝によるデスメチル代謝産物の形成を示す（ｎ＝３、横棒は標準偏差を表す）。
【図１０】ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物（Ｖ）（１０μＭ）の代謝によるデスメチル代謝産物の形成を示す（ｎ＝３、横棒は標準偏差を表す）。
【図１１】ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物（ＶＩ）（１０μＭ）の代謝によるデスメチル代謝産物の形成を示す（ｎ＝３、横棒は標準偏差を表す）。
【図１２】ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物（ＶＩＩ）（１０μＭ）の代謝によるデスメチル代謝産物の形成を示す（ｎ＝３、横棒は標準偏差を表す）。
【図１３】化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）、（Ｘ）〜（ＸＩ）及び（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩ）の化学構造を示す示す。
【図１４】組換えヒト肝臓ＣＹＰ２Ｃ１９による化合物（ＩＩ）及び（Ｘ）（１０μＭ）の代謝によるデスメチル代謝産物の形成を示す（ｎ＝３、標準偏差）。
【図１５】組換えヒト肝臓ＣＹＰ２Ｃ１９による化合物（ＩＶ）及び化合物（Ｘ）（１μＭ）の代謝によるデスメチル代謝産物の形成を示す（ｎ＝３、横棒は標準偏差を表す）。
【図１６】化合物（ＩＶ）によるマウスにおけるＰＣＰ誘発性活動亢進を示す。
【図１７】化合物（ＩＶ）によるラットにおける強硬症応答を示す。
【図１８】化合物（ＩＶ）の酒石酸水素塩の２つのバッチのＸ線ディフラクトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
非定型抗精神病薬は製薬産業による数多くの研究の対象となっており、統合失調症、双極性障害、認知症、不安障害及び強迫性障害（ＯＣＤ）などの精神障害の治療に有望であることを示している。これらの作用物質の作用機構は不明のままであるが、全ての抗精神病薬は、ドーパミン系に対してある程度作用する。大部分の非定型抗精神病薬は、ドーパミンサブタイプ受容体１及び２（それぞれＤ１及びＤ２）、並びにセロトニン受容体サブタイプ２（５−ＨＴ２）に対して活性を示す。幾つかの場合において、「非定型」の名称は、錐体外路副作用を誘発しない抗精神病薬に割り当てられたが、幾つかの非定型抗精神病薬は、定型抗精神病薬で観察されるより少ない程度であるが、依然として錐体外路副作用を誘発することが示されている（その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Weiden, P.J.、「EPS profiles: the atypical antipsychotics are not all the same」 J. Psychiatr. Pract. 2007、13(1): 13-24）。認可された非定型抗精神病薬には、例えば、アミスルプリド（Ｓｏｌｉａｎ）、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ）、アセナピン（Ｓａｐｈｒｉｓ）、ブロナンセリン（Ｌｏｎａｓｅｎ）、クロチアピン（Ｅｎｔｕｍｉｎｅ）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ）、イロペリドン（Ｆａｎａｐｔ）、ルラシドン（Ｌａｔｕｄａ）、モサプラミン（Ｃｒｅｍｉｎ）、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ）、パリペリドン（Ｉｎｖｅｇａ）、ペロスピロン（Ｌｕｌｌａｎ）、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、レモキシプリド（Ｒｏｘｉａｍ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セルチンドール（Ｓｅｒｄｏｌｅｃｔ）、スプリリド（supliride）（Ｓｕｌｐｉｒｉｄ、Ｅｇｌｏｎｙｌ）、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ、Ｚｅｌｄｏｘ）及びゾテピン（Ｎｉｐｏｌｅｐｔ）が含まれる。幾つかのものは現在開発中である。非定型抗精神病薬の機構が十分に理解されていないので、これらの薬物に関連する副作用を回避して設計することが困難である。したがって、現存の療法に対して低減された副作用及び／又は改善された治療プロファイルの可能性を有する、追加的な抗精神病薬療法の必要性が存在する。
【００２９】
一つの態様において、本発明は、化合物（Ｘ）の代謝部位Ｍ１、Ｍ２及びＭ３の１つ又は複数において、１個又は複数の水素原子（Ｈ）が重水素原子（Ｄ）で置換されている化合物を提供する。化合物（Ｘ）及びその変種は、例えば、米国特許第５，８０７，８５５号；同第７，６４８，９９１号；同第７，７６７，６８３号；同第７，７７２，２４０号；同第８，０７６，３４２号；米国特許公開第２００８／０２６９２４８号；同第２０１０／００６９６７６号；同第２０１１／０１７８０９４号；同第２０１１／０２０７７４４号；ＷＯ２００５／０１６９００；ＥＰ０６３８０７３；及びJ. Med. Chem. 1995、38、4380-4392に記載されており、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００３０】
動的同位体効果は、図１に示されている代謝部位Ｍ１、Ｍ２及びＭ３の１つ又は複数において代謝速度に潜在的に影響を及ぼすことがある。本発明の発明者たちは、本明細書においてＭ１、Ｍ２及びＭ３と示され、図１に示されている４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（化合物（Ｘ））の３つの主要な代謝部位を同定した。
【００３１】
酸化代謝を受ける部位での化合物の重水素化は、幾つかの場合、一次同位体効果に起因して化合物の代謝速度を低減しうる。Ｃ−Ｈ結合切断工程が律速的である場合、有意な同位体効果が観察されうる。しかし、他の工程が化合物の代謝速度を促進する場合、Ｃ−Ｈ結合切断工程は律速的ではなく、同位体効果はほとんど有意なものではないことがある。加えて、反応速度が重水素による置換で増加する場合、陰性同位体効果が観察されうる。したがって、酸化酵素代謝を受ける部位に重水素を組み込むことは、予想されたような薬物動態学的影響を与えない（例えば、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第７，６７８，９１４号；Drug Metab. Dispos. 1986、14、509；Arch. Toxicol. 1990、64、109；Int. Arch. Occup. Environ. Health 1993、65(Suppl. 1): S139を参照すること）。重水素組込みの影響は予測することができず、多くの薬物又は薬物の部類の役に立たない。代謝クリアランスの減少が、非重水素化誘導体と比べて幾つかの重水素化化合物において観察されたが、他の化合物の代謝は影響を受けなかった。重水素組込みに関する予測性の欠如を示す研究の例には、米国特許第６，２２１，３３５号；J. Pharm. Sci. 1975、64、367-391；Adv. Drug. Res. 1985、14、1-40；J. Med. Chem. 1991、34、2871-2876；Can. J. Physiol. Pharmacol. 1999、79-88；Silverman, R. B.、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、2版(2004)、422；Curr. Opin. Drug Dev. 2006、9、101-109；Chemical Res. Tox. 2008、1672；Harbeson, S.L及びTung, R.D. 「Deuterium in Drug Discovery and Development」、Ann. Rep. Med. Chem. 2011、46、404-418が含まれ、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。代謝の既知の部位での重水素組込みでさえ、代謝プロファイルに予測できない影響を与える。特定の薬物の代謝プロファイルが重水素組込みに起因して変化し、同じ薬物の非重水素化類似体（anlog）で観察されたものと異なる割合の（又は異なる）代謝産物をもたらす代謝転換が結果としてもたらされることがある。新たな代謝プロファイルは、重水素化類似体の特有の毒物学的プロファイルをもたらしうる。重水素組込みの潜在的な複雑化に加わるものは、生理学的環境における重水素／水素交換の可能性である（その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Adv. Drug. Res. 1985、14、1-40）。
【００３２】
幾つかの実施形態において、重水素原子による化合物（Ｘ）の１個又は複数の水素原子の同位体置換は、代謝速度に影響を及ぼす動的同位体効果を生じる。
【００３３】
重水素原子による化合物（Ｘ）の水素原子の同位体置換は、イヌの肝細胞において生じることが示されているように重水素化化合物の少ない代謝をもたらし、ここでは、例えば化合物（Ｉ）（図２）からのデスメチル代謝産物（化合物（ＸＩ））の形成のおよそ５０％の減少が、化合物（Ｘ）の代謝による化合物（ＸＩ）の形成と比較して注目された。
【００３４】
場合により１−メチル基の重水素化と組み合わされた遊離フェニルの重水素化（化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ））は、非重水素化化合物（化合物（Ｘ））と比較して、ヒト肝臓ミクロソームにおいて産生されたデスメチル代謝産物の量を驚くほど低減する。また、驚くべきことに、１−メチル基の重水素化は、イヌの肝細胞の代謝に影響を与えるが、ヒトの肝細胞には与えず、したがって薬理学的特性に対する重水素化の予測不能性を示した。
【００３５】
低減された代謝の効果は、重水素化親化合物の高い生物学的利用能及び少ない代謝産物形成である。理論に束縛されることなく、本出願の実験セクションに記載された結果に基づいて、同じ効果がヒトにおける多回投与後に現れることが予想され、低用量をヒトに投与すること、すなわち全身、例えば肝臓に対する低い負荷及び少ない投与頻度を可能にする。
【００３６】
デスメチル代謝産物（化合物（ＸＩ））は、ｈＥＲＧ親和性を有することが知られており、したがって、ＱＴｃの延長に寄与する可能性がある。上記に記述されたように、場合により１−メチル基の重水素化と組み合わされた遊離フェニルの重水素化（化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ））は、非重水素化化合物（化合物（Ｘ））と比較して、ヒト肝臓ミクロソームにおいて産生されたデスメチル代謝産物の量を驚くほど低減する。したがって、理論に束縛されることなく、化合物（Ｘ）を投与するときと比較して、化合物（Ｘ）の重水素化変種［例えば、式（Ｙ）の化合物］を投与したとき、ｈＥＲＧチャンネルとの相互作用が少ないこと及びその結果としての心臓に対する低い負荷が予測される。
【００３７】
本発明は、本明細書に提供される例示的な実施形態においてさらに詳述される。
【００３８】
定義
用語「本発明の化合物」は、本明細書で使用されるとき、化合物（Ｙ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び／又は（ＶＩＩ）を意味し、これらの塩、水和物及び／又は溶媒和物を含むことができる。本発明の化合物は、塩、水和物及び／又は溶媒和物などの異なる形態で調製され、本発明は、化合物の全ての変種形態を包含する組成物及び方法を含む。
【００３９】
用語「本発明の組成物（複数可）」は、本明細書で使用されるとき、化合物（Ｙ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び／若しくは（ＶＩＩ）又はこれらの塩、水和物及び溶媒和物を含む組成物を意味する。本発明の組成物は、例えば賦形剤、希釈剤、ビヒクル又は担体などの１つ又は複数の化学成分をさらに含むことができる。
【００４０】
用語「本発明の方法」は、本明細書で使用されるとき、本発明の化合物及び／又は組成物を用いる治療を含む方法を意味する。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、用語「約」は、およそ、だいたい、ほぼ又はあたりを意味するために、本明細書において使用される。用語「約」が数値範囲と関連して使用される場合、記載された数値の上下の境界を拡張することにより範囲を変更する。一般に、用語「約」は、記述された値の上下の数値を２０パーセント上下に（高く又は低く）変動することによって変更するために、本明細書において使用される。
【００４２】
「有効量」、「十分量」又は「治療有効量」は、本明細書で使用されるとき、臨床結果を含む有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な化合物の量である。このように、有効量は、例えば、罹患若しくは状態又はその１つ又は複数の症状の重篤度及び／又は期間を低減又は改善する、罹患又は状態に関する状態の進行を防止する、罹患又は状態に関連する１つ又は複数の症状の再発、進行又は発症を防止する、あるいは別の療法の予防又は治療効果（複数可）を向上させる、そうでなければ改善させるのに十分でありうる。有効量は、望ましくない副作用を回避する又は実質的に和らげる化合物の量も含む。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、当該技術において良く理解されているように、「治療」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るための手法である。有益な又は所望の臨床結果には、検知可能又は検知不能にかかわらず、１つ又は複数の症状又は状態の緩和又は改善、疾患の程度の減少、疾患の安定化した（すなわち、悪化しない）状態、疾患の蔓延の防止、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の改善又は緩和及び寛解（部分又は完全にかかわらず）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けなかった場合の予測生存率と比較して延長された生存率を意味することもできる。
【００４４】
用語「その必要性のある」は、例えば精神病又は精神病性障害などの状態からの症候性又は無症候性の軽減が必要なことを意味する。その必要性のある対象は、例えば精神病又は精神病性障害に関連する状態の治療を受けていてもいなくてもよい。
【００４５】
用語「担体」は、化合物と共に投与される希釈剤、佐剤、賦形剤又はビヒクルを指す。そのような医薬担体の非限定例には、水及び例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物又は合成由来のものを含む油などの液体が含まれる。医薬担体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などでもありうる。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を使用することができる。適切な医薬担体の他の例は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21版(University of the Sciences in Philadelphia編、Lippincott Williams & Wilkins 2005)（その全体が参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００４６】
用語「動物」、「対象」及び「患者」は、本明細書で使用されるとき、哺乳動物、動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタなど）及びヒトが含まれるが、これらに限定されない動物界の全てのメンバーを含む。
【００４７】
用語「同位体変種」は、本明細書で使用されるとき、重水素原子を含まない親化合物の１個又は複数の水素を重水素原子で置換することにより得られる化合物を意味する。
【００４８】
元素が大部分の合成化合物に天然同位体存在度（natural isotopic abundance）で存在し、重水素の固有の組込みをもたらしていることが認識される。しかし、重水素などの水素同位体の天然同位体存在度は、本明細書において示されている化合物の安定同位体置換の程度と比べると些細（約０．０１５％）である。したがって、本明細書で使用されるとき、ある位置の重水素という原子の名称は、重水素の存在度が重水素の天然存在度よりも有意に大きいことを示す。特定の同位体と指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことが意図され、当業者には明らかである。
【００４９】
化合物（Ｙ）は、化合物（Ｘ）の同位体変種である。
【００５０】
幾つかの実施形態において、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）は、化合物（Ｘ）の同位体変種である。
【００５１】
Ｍ１は、代謝に感受性のある化合物（Ｘ）の部位であり、Ｍ１は化合物（Ｘ）のピペラジンの６位の−ＣＨ２−からなる。
【００５２】
Ｍ２は、代謝に感受性のある化合物（Ｘ）の部位であり、Ｍ２は化合物（Ｘ）のピペラジンのＮ結合メチルからなる。
【００５３】
Ｍ３は、代謝に感受性のある化合物（Ｘ）の部位であり、Ｍ３は化合物（Ｘ）のフェニル基からなる。
【００５４】
親化合物は、置換又は分解、例えば代謝分解のいずれかにより得られる誘導体の基礎となる化合物である。本発明の文脈において、親化合物は原薬（Active Pharmaceutical Ingredient）（ＡＰＩ）である。
【００５５】
幾つかの実施形態において、重水素と指定されない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。幾つかの実施形態において、重水素と指定されない任意の水素原子は、１％未満の重水素の同位体存在度で存在する。
【００５６】
一つの態様において、本発明は、式（Ｙ）：
【００５７】
【化５】
0005668177.tif 000006
［式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、独立して水素又は重水素であり、ここでＲ１〜Ｒ１０の少なくとも１つは、少なくとも約５０％の重水素を含む］の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、式（Ｙ）の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、精神病、精神病の症状を伴う他の疾患、精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患の治療における、式（Ｙ）の化合物又は式（Ｙ）の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
【００６０】
なお別の態様において、本発明は、精神病、精神病の症状を伴う他の疾患、精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患の治療のための、式（Ｙ）の化合物を含む医薬の製造を提供する。
【００６１】
さらに別の態様において、本発明は、精神病、精神病の症状を伴う他の疾患、精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患を治療する方法であって、有効量の式（Ｙ）の化合物又は式（Ｙ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
幾つかの実施形態において、化合物はラセミ体である。幾つかの実施形態において、化合物は鏡像異性的に濃縮されている。
【００６３】
幾つかの実施形態において、化合物は、
【００６４】
【化６】
0005668177.tif 000007
0005668177.tif 000008
からなる群より選択される。
【００６５】
幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が重水素を含むか、Ｒ３〜Ｒ５が重水素を含むか又はＲ６〜Ｒ１０が重水素を含む。
【００６６】
幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は重水素を含む。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は重水素を含み、Ｒ３〜Ｒ５は水素を含む。
【００６７】
幾つかの実施形態では、Ｒ３〜Ｒ５は重水素を含む。幾つかの実施形態では、Ｒ３〜Ｒ５は水素を含む。
【００６８】
幾つかの実施形態では、Ｒ６〜Ｒ１０は重水素を含む。幾つかの実施形態では、Ｒ６〜Ｒ１０は重水素を含み、Ｒ３〜Ｒ５は水素を含む。
【００６９】
幾つかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ５は重水素を含む。
【００７０】
幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６〜Ｒ１０は重水素を含む。
【００７１】
幾つかの実施形態では、Ｒ３〜Ｒ１０は重水素を含む。
【００７２】
幾つかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ１０は重水素を含む。
【００７３】
幾つかの実施形態において、化合物は、
【００７４】
【化７】
0005668177.tif 000009
である。
【００７５】
幾つかの実施形態において、化合物は、
【００７６】
【化８】
0005668177.tif 000010
である。
【００７７】
幾つかの実施形態において、化合物は、
【００７８】
【化９】
0005668177.tif 000011
である。
【００７９】
幾つかの実施形態において、化合物は、
【００８０】
【化１０】
0005668177.tif 000012
である。
【００８１】
幾つかの実施形態において、化合物は、
【００８２】
【化１１】
0005668177.tif 000013
である。
【００８３】
幾つかの実施形態において、化合物は、
【００８４】
【化１２】
0005668177.tif 000014
である。
【００８５】
幾つかの実施形態において、化合物は、
【００８６】
【化１３】
0005668177.tif 000015
である。
【００８７】
幾つかの実施形態において、化合物の少なくとも約７５％は、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有し、重水素と指定されない任意の原子は、ほぼその天然同位体存在度で存在する。
【００８８】
幾つかの実施形態において、化合物の少なくとも約８５％は、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有し、重水素と指定されない任意の原子は、ほぼその天然同位体存在度で存在する。
【００８９】
幾つかの実施形態において、化合物の少なくとも約９０％は、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有し、重水素と指定されない任意の原子は、ほぼその天然同位体存在度で存在する。
【００９０】
幾つかの実施形態において、化合物は、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩及び酒石酸塩からなる群より選択される塩である。幾つかの実施形態において、化合物はフマル酸塩である。幾つかの実施形態において、化合物はフマル酸水素塩である。幾つかの実施形態において、化合物はマレイン酸塩である。幾つかの実施形態において、化合物はマレイン酸水素塩である。
幾つかの実施形態において、化合物はコハク酸塩である。幾つかの実施形態において、化合物はコハク酸水素塩である。幾つかの実施形態において、化合物は酒石酸塩である。幾つかの実施形態において、化合物は酒石酸水素塩である。
【００９１】
幾つかの実施形態において、化合物は、（１Ｒ，３Ｓ）−（ＩＶ）の酒石酸水素塩である。
【００９２】
幾つかの実施形態において、精神病又は精神病の症状を伴う疾患は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害又は双極性障害の躁病である。幾つかの実施形態において、精神病又は精神病の症状を伴う疾患は、統合失調症である。
【００９３】
幾つかの実施形態において、方法は、１つ又は複数の神経遮断剤の投与をさらに含む。
【００９４】
幾つかの実施形態において、使用は、１つ又は複数の神経遮断剤の使用をさらに含む。
【００９５】
幾つかの実施形態において、神経遮断剤は、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン及びオサネタント（osanetant）からなる群より選択される。
【００９６】
幾つかの実施形態において、投与は、経口、舌下又は頬側である。幾つかの実施形態において、投与は経口である。
【００９７】
幾つかの実施形態において、対象は哺乳動物である。幾つかの実施形態において、対象は、齧歯類、ネコ、イヌ、サル、ウマ、ブタ、ウシ又はヒトである。幾つかの実施形態において、対象は、齧歯類、ネコ、イヌ、サル、ウシ又はヒトである。幾つかの実施形態において、対象は、マウス、ラット、ネコ、イヌ、サル又はヒトである。幾つかの実施形態において、対象は、マウス、ラット、イヌ、サル又はヒトである。幾つかの実施形態において、対象は、マウス、ラット、イヌ又はヒトである。幾つかの実施形態において、対象は、マウス、ラット又はヒトである。幾つかの実施形態において、対象は、イヌ又はヒトである。幾つかの実施形態において、対象はヒトである。
【００９８】
幾つかの実施形態において、化合物における「Ｄ」という位置の名称は、その位置に約４０％を超える最小重水素組込みを有する。幾つかの実施形態において、化合物における「Ｄ」という位置の名称は、その位置に約５０％を超える最小重水素組込みを有する。幾つかの実施形態において、化合物における「Ｄ」という位置の名称は、その位置に約６０％を超える最小重水素組込みを有する。幾つかの実施形態において、化合物における「Ｄ」という位置の名称は、その位置に約６５％を超える最小重水素組込みを有する。幾つかの実施形態において、化合物における「Ｄ」という位置の名称は、その位置に約７０％を超える最小重水素組込みを有する。幾つかの実施形態において、化合物における「Ｄ」という位置の名称は、その位置に約７５％を超える最小重水素組込みを有する。幾つかの実施形態において、化合物における「Ｄ」という位置の名称は、その位置に約８０％を超える最小重水素組込みを有する。幾つかの実施形態において、化合物における「Ｄ」という位置の名称は、その位置に約８５％を超える最小重水素組込みを有する。幾つかの実施形態において、化合物における「Ｄ」という位置の名称は、その位置に約９０％を超える最小重水素組込みを有する。幾つかの実施形態において、化合物における「Ｄ」という位置の名称は、その位置に約９５％を超える最小重水素組込みを有する。幾つかの実施形態において、化合物における「Ｄ」という位置の名称は、その位置に約９７％を超える最小重水素組込みを有する。幾つかの実施形態において、化合物における「Ｄ」という位置の名称は、その位置に約９９％を超える最小重水素組込みを有する。
【００９９】
薬学的に許容される塩
本発明は、化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩も含む。そのような塩には、薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸のみならず有機酸の塩が含まれる。
【０１００】
適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、並びに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンなどが含まれる。薬学的に許容される無機又は有機酸付加塩のさらなる例には、Berge, S.M.ら、J. Pharm. Sci. 1977、66、2及びGould, P.L.、Int. J. Pharmaceutics 1986、33、201-217に提示されている薬学的に許容される塩が含まれ、この内容はそれぞれ参照として本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、並びに例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的において非溶媒和形態に匹敵すると考慮される。
【０１０２】
見出し及び小見出しは、本明細書において利便さのためだけに使用され、本発明をいかようにも制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１０３】
本明細書における任意及び全ての例又は例示の言葉（「例として」、「例えば」、「例は」及び「など」を含む）の使用は、本発明の理解をより容易にすることのみが意図され、特に指示のない限り、本発明の範囲に制限を課すことはない。
【０１０４】
本発明を記載する文脈における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、並びに同様の指示物の使用は、本明細書において特に指示のない限り、そして文脈により明確に否定されない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。
【０１０５】
特に指示のない限り、本明細書に提供された全ての正確な値は、対応する近似値の代表である（例えば、特定の要因又は測定値に対して提供された全ての正確な例示的値は、適切な場合、「約」により修飾された対応する近似測定値も提供することが考慮できる）。
【０１０６】
１種又は複数の要素に関して「含む」、「有する」、「含まれる」又は「含有する」などの用語を使用する本明細書の任意の態様又は本発明の態様の記載は、特に記述のないか又は文脈により明確に否定されない限り、１種又は複数のその特定の要素「からなる」、「から本質的になる」又は「を実質的に含む」同様の態様又は本発明の態様に対する支持を提供することが意図される。
【０１０７】
本発明の化合物の例示的な合成は、例えば、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８０７，８５５号；同第７，６４８，９９１号；同第７，７６７，６８３号；同第７，７７２，２４０号；同第８，０７６，３４２号；米国特許出願公開第２００８／０２６９２４８号；同第２０１０／００６９６７６号；同第２０１１／０１７８０９４号；同第２０１１／０２０７７４４号；ＷＯ２００５／０１６９００；ＥＰ０６３８０７３；及びJ. Med. Chem. 1995、38、4380-4392に記載された方法により容易に達成することができる。そのような方法及び同様の方法は、重水素化試薬及び／若しくは中間体を使用すること、並びに／又は当該技術分野で既知のプロトコールに従って化学構造に重水素原子を導入することによって実施することができる。
【０１０８】
合成のさらなる例示的な方法は、３−ブロモ−６−クロロ−インダン−１−オン（Ａ；この材料の参照には、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる、BogesoのＥＰ３５３６３Ａ１  １９８１０９０９及びKehler、Juhl、PuschlのＷＯ２００８０２５３６１を参照すること）を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基により周囲温度で処理することによる、インダノンＡから中間体Ｃへの変換を含む（スキーム１）。沈殿したアミン臭化水素酸塩を濾過により除去し、濾液を濃縮して、６−クロロ−インデン−１−オン（Ｂ）を得る。この材料を、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン及び水のおよそ１０：１の溶媒混合物）中、およそ１当量のトリエチルアミンなどの塩基並びに触媒量の［Ｒｈ（ｎｄｂ）２］ＢＦ４（ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート）及びラセミ体ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の１：１混合物の存在下、アルゴン雰囲気下でフェニル−ｄ５−ボロン酸と高温（例えば、約１００℃）で反応させることができる。後処理により、ラセミ体６−クロロ−３−フェニル−ｄ５−インダン−１−オン（Ｃ）を得る。
【０１０９】
【化１４】
0005668177.tif 000016
【０１１０】
テトラヒドロフラン及び水の約１０：１の溶媒混合物中で低温（およそ−１５℃）での水素化ホウ素ナトリウムなどの還元性塩基（約２当量）による６−クロロ−３−フェニル−ｄ５−インダン−１−オン（Ｃ）の処理は、カルボニル基から対応するアルコールへの還元をもたらす（スキーム２）。後処理により、ラセミ体ｃｉｓ−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−オール（Ｄ）を得る。後処理の後に、ジ−イソ−プロピルエーテルなどの溶媒中、酪酸ビニル（およそ５当量）及びＮｏｖｏｚｙｍ４３５（登録商標）による周囲温度でのこの材料の処理は、（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−オール（Ｅ）を得る。
【０１１１】
【化１５】
0005668177.tif 000017
【０１１２】
あるいは、ＡからＥの順番を、４，４，５，５−テトラメチル−２−ｄ５−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりにフェニルボロン酸又は４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用して実施すると、（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−オール（Ｅ’）をもたらす（スキーム３）。
【０１１３】
【化１６】
0005668177.tif 000018
【０１１４】
さらに、Ｅ’を得る代替的な合成方法は、特許文献（それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる、Dahl、Wohlk Nielsen、Suteu、Robin、BrosenのＷＯ２００６／０８６９８４Ａ１；Bang-Andersen、Bogeso、Jensen、Svane、Dahl、Howells、Lyngso、MowのＷＯ２００５／０１６９０１Ａ１）に開示されている。これらの手順は、基質の１つとしてシアン化ベンジル（benzyl cyanide）に依存している。ベンジルシアニド−ｄ７（Ａｌｄｒｉｃｈからカタログ番号４９５８４０で市販されている）又はフェニル−ｄ５−アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈからカタログ番号４９５８５９又はＣＤＮからカタログ番号Ｄ−５３４０又はＫａｎｔｏからカタログ番号４９１３２−２７で市販されている）を使用し、同じ手順でＥをもたらすことができる（スキーム４）。市販品の代替案として、ベンジルシアニド−ｄ７及びフェニル−ｄ５−アセトニトリルを、それぞれシアン化ナトリウムとベンジル−ｄ７クロリド（Ａｌｄｒｉｃｈからカタログ番号２１７３３６で市販されている）及びベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５クロリド（Ａｌｄｒｉｃｈからカタログ番号４８５７６４で市販されている）から調製することができる。
【０１１５】
【化１７】
0005668177.tif 000019
【０１１６】
テトラヒドロフラン中、およそ４当量のジ−イソ−プロピルエチルアミン及びおよそ２当量のメタンスルホン酸無水物によるおよそ−１８℃でのＥの処理、続くおよそ−５℃へのゆっくりとした加熱、およそ４当量の２，２−ジメチル−ピペラジンによる処理は、反応の後で精製することができる、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−ｄ５−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（Ｆ）の形成をもたらす（スキーム５）。あるいは、主にＣ１の配置を保持しながら、アルコールＥを対応する塩化物に変換して、（１Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダンをもたらすことができる（Ｅ”；同様にＥ’を（１Ｓ，３Ｓ）−１−クロロ−３−フェニル−インダン（Ｅ’’’）に変換することができる）。塩化物Ｅ”を２，２−ジメチル−ピペラジンと反応させて、Ｆを得ることができる。最終工程を、化合物（Ｉ）・ブタン二酸塩の調製について記載されたように実施して、ヨードメタンの使用により化合物（ＩＩ）又はｄ３−ヨードメタンの使用により化合物（ＩＶ）をそれぞれ得ることができる。あるいは、下記に記載されているように、メチル基又はｄ３−メチル基を、それぞれＨＣＨＯ／ＨＣＯＯＨ又はＤＣＤＯ／ＤＣＯＯＤで還流することにより取り付けることができる。
【０１１７】
【化１８】
0005668177.tif 000020
【０１１８】
（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ）は、２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルから調製することができる（あるいは、Ｇは、Ｐｒｉｍｅからカタログ番号ＰＯＩ−１３６２−ＭＢ４；Ｒｏｖａｔｈｉｎからカタログ番号ＮＸ４５４０１で市販されていると言われる）。Ｇとクロロアセチルクロリド又はブロモアセチルブロミドのいずれかなどのハロアセチルハロゲン化物との反応は、それぞれ［２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル又は［２−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈ）を得る（スキーム６）。Ｈのいずれかの変種を酸、続いて塩基で処理すると、６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン（Ｉ）の形成をもたらす。この材料を、重水素化リチウムアルミニウムで処理して２，２−ジメチル−５，５−ｄ２−ピペラジン（Ｊ）に還元することができる。
【０１１９】
【化１９】
0005668177.tif 000021
【０１２０】
あるいは、Ｊを２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸から調製することができる。２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応から、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（Ｋ）を得る（スキーム７）。酸官能基を、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などの適切なカップリング試薬の存在下でのＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミンとの反応により対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換して、［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｌ）を得ることができる。Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの選択的還元により、（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ）をもたらす。アルデヒドＭ及びアミノ酢酸メチルエステルを伴う還元的アミノ化を使用して、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル（Ｎ）を調製することができる。カルバミン酸エステルＮをトリフルオロ酢酸などの適切な酸で処理することによって、ピペラジノンＩの形成をもたらし、これを重水素化リチウムアルミニウムで処理すると、ピペラジンＪを得る。
【０１２１】
【化２０】
0005668177.tif 000022
【０１２２】
Ｅから化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ）への変換において記載された２，２−ジメチル−ピペラジンの代わりにＪを使用して、それぞれ化合物（ＶＩ）及び化合物（ＶＩＩ）をもたらす。同様に、２，２−ジメチル−ピペラジン及びＥの代わりにＥ’及びＪを使用して、化合物（ＩＩＩ）及び化合物（Ｖ）をもたらす。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、
【０１２４】
【化２１】
0005668177.tif 000023
の化合物を調製するプロセスであって、化合物（ＸＩＶ）を［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］Ｒｈ（Ｉ）ＢＦ４で処理することを含むプロセスを提供する。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、化合物（１Ｒ，３Ｓ）−（ＩＶ）酒石酸塩を調製するプロセスであって、ラセミ体ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸で処理することを含むプロセスを提供する。
【０１２６】
幾つかの実施形態では、ラセミ体ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチル−ピペラジンが、その対応するコハク酸塩から生成される。
【０１２７】
幾つかの実施形態では、ラセミ体ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−インダン−１−イル）−１（ｄ３），２，２−トリメチル−ピペラジンコハク酸塩が、ラセミ体ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンのマレイン酸塩から生成される。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、アセトフェノン−ｄ５がエノールエーテルに変換される。幾つかの実施形態では、エノールエーテルはシリルエノールエーテルである。幾つかの実施形態では、アセトフェノン−ｄ５のエノールエーテルが対応するビニルボロン酸エステルに変換される。幾つかの実施形態では、アセトフェノン−ｄ５のエノールエーテルがビス（ピナコラト）ジボロンで処理される。幾つかの実施形態では、ビニルボロン酸エステルが２−ハロ−５−クロロベンズアルデヒドで処理される。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、化合物はラセミ化合物（racemate）として存在する。幾つかの実施形態において、化合物は約７０％を超える鏡像異性体過剰率で存在する。幾つかの実施形態において、化合物は約７５％を超える鏡像異性体過剰率で存在する。幾つかの実施形態において、化合物は約８０％を超える鏡像異性体過剰率で存在する。幾つかの実施形態において、化合物は約８５％を超える鏡像異性体過剰率で存在する。幾つかの実施形態において、化合物は約９０％を超える鏡像異性体過剰率で存在する。幾つかの実施形態において、化合物は約９２％を超える鏡像異性体過剰率で存在する。幾つかの実施形態において、化合物は約９５％を超える鏡像異性体過剰率で存在する。幾つかの実施形態において、化合物は約９７％を超える鏡像異性体過剰率で存在する。幾つかの実施形態において、化合物は約９９％を超える鏡像異性体過剰率で存在する。
【０１３０】
医薬組成物
本発明は、治療有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１３１】
本発明の化合物を単独で又は薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤と組み合わせて、単回用量又は多回用量のいずれかで投与することができる。本発明の医薬組成物を、薬学的に許容される担体又は希釈剤、並びに他の任意の既知の佐剤及び賦形剤により、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21版(University of the Sciences in Philadelphia編、Lippincott Williams & Wilkins 2005)に記載されたものなどの従来の技術に従って処方することができる。本発明の化合物のさらなる例示的な組成物は、例えば、米国特許第５，８０７，８５５号；同第７，６４８，９９１号；同第７，７６７，６８３号；同第７，７７２，２４０号；同第８，０７６，３４２号；米国特許公開第２００８／０２６９２４８号；同第２０１０／００６９６７６号；同第２０１１／０１７８０９４号；同第２０１１／０２０７７４４号；ＷＯ２００５／０１６９００；ＥＰ０６３８０７３；及びJ. Med. Chem. 1995、38、4380-4392に記載されており、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
医薬組成物を、経口、鼻腔内、局所（頬側及び舌下が含まれる）、並びに非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内及び皮内が含まれる）経路などの任意の適切な経路による投与のために特定的に処方することができる。経路は、治療される対象の全身状態及び年齢、治療される状態の性質、並びに活性成分によって決まることが理解される。
【０１３３】
遊離塩基で計算された本発明の化合物の１日量は、適切には約１．０〜約１６０ｍｇ／日、より適切には約１〜約１００ｍｇ、例えば好ましくは約２〜約５５、例えば約２〜約１５ｍｇ、例えば約３〜約１０ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約１ｍｇ〜約４００ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約１ｍｇ〜約３００ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約１ｍｇ〜約２００ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約１ｍｇ〜約１６０ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約１ｍｇ〜約６０ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約２ｍｇ〜約３０ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約２ｍｇ〜約１５ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約３ｍｇ〜約１０ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約６０ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約３０ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約２０ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約１０ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約５ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約３ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約２ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日量は約１ｍｇである。
【０１３４】
静脈内、髄腔内、筋肉内及び同様の投与などの非経口経路では、典型的な用量は、経口投与に用いられる用量の半分のオーダーである。
【０１３５】
本発明の化合物は、一般に、遊離物質として又はその薬学的に許容される塩として利用される。適切な有機及び無機酸の例は、本明細書に記載されている。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、組成物はシクロデキストリンを含む。幾つかの実施形態において、組成物は水中のシクロデキストリンを含む。幾つかの実施形態において、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。幾つかの実施形態において、組成物は、水中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む。
【０１３７】
障害の治療
本発明は、精神病、特に、例えば統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害などの統合失調症又は精神病の症状を伴う他の疾患を含む中枢神経系の疾患、並びに他の精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患、例えば双極性障害の躁病などの双極性障害を含む中枢神経系の疾患の治療などの本発明の化合物の医学的使用にも関する。本発明の化合物及び／又は組成物は、例えば、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８０７，８５５号；同第７，６４８，９９１号；同第７，７６７，６８３号；同第７，７７２，２４０号；同第８，０７６，３４２号；米国特許公開第２００８／０２６９２４８号；同第２０１０／００６９６７６号；同第２０１１／０１７８０９４号；同第２０１１／０２０７７４４号；ＷＯ２００５／０１６９００；ＥＰ０６３８０７３；及びJ. Med. Chem. 1995、38、4380-4392に記載されたものなどの障害の治療にさらに使用することができる。本発明は、例えば、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８０７，８５５号；同第７，６４８，９９１号；同第７，７６７，６８３号；同第７，７７２，２４０号；同第８，０７６，３４２号；米国特許公開第２００８／０２６９２４８号；同第２０１０／００６９６７６号；同第２０１１／０１７８０９４号；同第２０１１／０２０７７４４号；ＷＯ２００５／０１６９００；ＥＰ０６３８０７３；及びJ. Med. Chem. 1995、38、4380-4392に記載されたものなどの他の治療剤と併用した、併用療法としての本発明の化合物の医学的使用にも関する。
【０１３８】
本明細書に開示された任意の実施形態の１つ又は複数の特徴を、本発明の範囲内で組み合わせる及び／又は再配置して、同様に本発明の範囲内であるさらなる実施形態を生成できることが認識される。
【０１３９】
当業者は、常用の実験を使用して、本明細書に記載されている発明の特定の実施形態に対する多くの同等物を認める又は確かめることができる。そのような同等物は、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１４０】
本発明は以下の非限定的実施例によりさらに記載される。
【０１４１】
実施例
実施例は、本発明のより完全な理解を促進するために下記に提供される。以下の実施例は、本発明を作製及び実施する例示的な様式を説明する。しかし、本発明の範囲は、これらの実施例に開示された特定の実施形態に限定されず、これらは説明の目的のみであり、それは代替的な方法を利用して同様の結果を得ることができるからである。
【０１４２】
クロマトグラフィーによる化合物の精製は、ヘプタンから酢酸エチルへの溶出勾配又は酢酸エチル、トリエチルアミン及びメタノールの混合物を使用して典型的に実施される手動フラッシュクロマトグラフィー又は自動フラッシュクロマトグラフィーのいずれかを使用する、シリカゲルクロマトグラフィーの適用を指す。
【０１４３】
ＬＣＭＳ方法の記載。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）を、以下の方法（表１）を使用するＬＣＭＳによって特徴決定した。
【０１４４】
【表１】
0005668177.tif 000024
【０１４５】
【表２】
0005668177.tif 000025
【０１４６】
キラルＨＰＬＣ方法の記載
鏡像異性的純度は、ダイオードアレイ検出器を備え、ＬＣ  Ｒｅｖ．Ａ．０８．０３［８４７］のＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎを使用するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズシステムによりアッセイした。ＨＰＬＣ方法のパラメーターは、下記の表（表２）に記載されている。化合物（Ｘ）は、ほぼ１３．６〜１３．７分の保持時間を有し、一方、その鏡像異性体の４−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンは８．５〜８．６分で溶出する。
【０１４７】
【表３】
0005668177.tif 000026
【実施例１】
【０１４８】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１−メチル−ｄ３−２，２−ジメチル−ピペラジン・ブタン二酸（化合物（Ｉ）・ブタン二酸塩）の調製。
【０１４９】
【化２２】
0005668177.tif 000027
【０１５０】
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン塩酸塩（１１．１ｇ）を、トルエン（７４ｍＬ）及び水（７４ｍＬ）の混合物に溶解した。１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン塩酸塩の調製は、特許文献（それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる、Dahl、Wohlk Nielsen、Suteu、Robin、BrosenのＷＯ２００６／０８６９８４Ａ１；Bang-Andersen、Bogeso、Jensen、Svane、Dahl、Howells、Lyngso、MowのＷＯ２００５／０１６９０１Ａ１）に開示されている。１２．０Ｍの水中の水酸化カリウム（５．３８ｍＬ）、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１．４２ｇ）及びｄ３−ヨードメタン（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号１７６０３６；２．４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した（スキーム８）。混合物をガラスフィルターで濾過して、分液漏斗に入れた。フィルター上の固体をトルエン（５０ｍＬ）で洗浄して、分液漏斗に入れた。水層をトルエン（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃アンモニア水（１００ｍＬ）、続いて水（１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、僅かに黄色の油状物を得た。油状物を真空下で−７８℃に冷却し、このことは油状物を凝固させた。室温に温めると、油状物は半固体になった。
【０１５１】
この材料をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、別のフラスコの中でブタン二酸（３．４６ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁し、還流するまで温めた（全ての二酸が溶液になったわけではない）。酸懸濁液を、粗生成物の溶液に加え、追加のアセトン（５０ｍＬ）をブタン二酸残渣に加え、次に溶液の中に注いだ。混合物を一晩撹拌した。部分的な沈殿が一晩で生じ、混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトン（７０ｍＬ）に再溶解し、還流するまで温め、室温に冷まし、２時間撹拌した。
【０１５２】
混合物を濾過して、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１−メチル−ｄ３−２，２−ジメチル−ピペラジン・ブタン二酸（化合物（Ｉ）・ブタン二酸塩；７．６１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１３１）：保持時間（ＵＶ）１．５７分；ＵＶ／ＥＬＳ純度１００％／１００％；質量観測値３５８．０。３個の重水素原子の組込み＞９９％。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ２代謝部位に対応する３６．４ｐｐｍのあたりに七重項を示し、このシグナルは崩壊して、陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの一重項となった。他のシグナルは全て、両方のスペクトルにおいて一重項であった。光学純度＞９５％ｅｅ。
【実施例２】
【０１５３】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１−メチル−ｄ３−２，２−ジメチル−ピペラジン・ブタン二酸（化合物（Ｉ）・ブタン二酸塩）の代替的な調製方法
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの遊離塩基は、対応する塩酸塩から、２３．４ｇの塩を水（１００ｍＬ）、濃水酸化カリウム水溶液（４０ｍＬ）及びトルエン（２５０ｍＬ）の混合物に分配することにより調製した。有機層を水（５０ｍＬ）及び濃水酸化カリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物で洗浄した。合わせた水層をトルエン（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンの遊離塩基（２１．０ｇ）を無色の油状物として得た。この材料をトルエン（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の混合物に溶解した後、１２．０Ｍの水酸化カリウム水溶液（１１．３ｍＬ）、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２．９８ｇ）及びｄ３−ヨードメタン（４．９ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
【０１５４】
処理及び精製を上記に記載されたように実施して、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１−メチル−ｄ３−２，２−ジメチル−ピペラジン・ブタン二酸（化合物（Ｉ）・ブタン二酸塩；１４．３４ｇ；４８．９％）を得た。
【実施例３】
【０１５５】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−ｄ５−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（化合物（ＩＩ））及び４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−ｄ５−インダン−１−イル）−１−メチル−ｄ３−２，２−ジメチル−ピペラジン（化合物（ＩＶ））の調製。
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の化合物Ａ（５７ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（３０ｍＬ）を３０分かけて滴加した。反応混合物を室温で３時間保持した。沈殿した固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに再沈殿させて、化合物Ｂ（３１ｇ）を黄色の固体として得た。１，４−ジオキサン／水（９００ｍＬ／９０ｍＬ）中の化合物フェニル−ｄ５−ボロン酸（２５ｇ）の溶液に、［Ｒｈ（ｎｄｂ）２］ＢＦ４（１．３ｇ）、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（２．１ｇ）及びトリエチルアミン（１４ｍＬ）を加え、次に反応混合物をＮ２下、室温で２時間保持した。次に化合物インデノン（１９ｇ）を加え、得られた混合物を１００℃に３時間加熱した。沈殿した固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、インダノンＣ（１０ｇ）を得た。
【０１５６】
【化２３】
0005668177.tif 000028
【０１５７】
１３．４ｋｇの３−ブロモ−６−クロロ−インダン−１−オン（Ａ；この材料の参照には、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる、BogesoのＥＰ３５３６３Ａ１  １９８１０９０９及びKehler、Juhl、PuschlのＷＯ２００８０２５３６１を参照すること）を、テトラヒドロフラン（１７０．８Ｌ）に溶解し、溶液を０〜５℃に冷却した（スキーム９）。トリエチルアミン（９．１Ｌ）を０．５時間かけて加えた。混合物を０〜５℃で５時間撹拌した後、トリエチルアミンの追加の部分（２．４８Ｌ）を０．５時間かけて加え、撹拌を２時間続けた。混合物を濾過し、濾液を３０Ｌに濃縮した後、ｎ−ヘプタン（１０２Ｌ）を加えた。容積を６０Ｌに低減した。さらなるｎ−ヘプタン（２０３Ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。シリカゲル（１７．２ｋｇ）を加えた。混合物を濾過し、残留固体をｎ−ヘプタン（１００Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を３０Ｌに濃縮し、０〜５℃で１時間撹拌した。混合物を遠心分離し、残留固体を乾燥して、次の工程にとって十分に純粋な６−クロロ−インデン−１−オン（化合物Ｂ；２．４２ｋｇ）を得た。
【０１５８】
２−メチル−テトラヒドロフラン（８５Ｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２．４Ｌ）、続いて酢酸カリウム（１０．９ｋｇ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４．８ｋｇ）を反応器に加えた。得られた混合物を０．５時間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．９１ｋｇ）、続いてブロモベンゼン−ｄ５（９．０ｋｇ）及び２−メチル−テトラヒドロフラン（１２．２Ｌ）を加えた。混合物を８０〜８５℃に３時間加熱した後、温度を周囲温度に低減させた。粗混合物を、珪藻土及びシリカゲルで濾過した。フィルターケーキを２−メチル−テトラヒドロフラン（３１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、温度を３５℃未満に維持しながら、およそ２５Ｌに濃縮した。ｎ−ヘプタン（５２Ｌ）及び７％ＮａＨＣＯ３水溶液（３１Ｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。有機層を７％ＮａＨＣＯ３水溶液（３１Ｌ）で０．５時間撹拌した。合わせた水層をｎ−ヘプタン（２２Ｌ）で０．５時間かけて抽出した。合わせた有機抽出物を２５％ＮａＣｌ水溶液（５０Ｌ）で０．５時間かけて洗浄した。有機層を、温度を３５℃未満に維持しながら濃縮して、次の工程にとって十分に純粋な４，４，５，５−テトラメチル−２−ｄ５−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロラン（化合物Ｂ’；１０．５ｋｇ）を得た。
【０１５９】
反応器に、１，４−ジオキサン（８５Ｌ）、６−クロロ−インデン−１−オン（上記に記載されたものと同様の方法で調製した化合物Ｂ；９．０９ｋｇ）、１，５−シクロオクタジエン（０．２Ｌ）、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．５２ｋｇ）、トリエチルアミン（５．５Ｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ｄ５−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロラン（化合物Ｂ’；６．５ｋｇ）及び１，４−ジオキサン（２６Ｌ）を連続して加えた。混合物を４８〜５３℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。反応を、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１３ｋｇ）の添加により停止させた。次に、ｎ−ヘプタン（１１０Ｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３２Ｌ）及び水（９０Ｌ）を加え、得られた混合物を０．３時間撹拌した。有機層を水（９０Ｌ）で０．３時間かけて洗浄した。合わせた水層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０Ｌ）及びｎ−ヘプタン（５７Ｌ）の混合物で０．３時間かけて抽出した。合わせた有機層をシリカゲル（１３ｋｇ）で濾過した。フィルターケーキを、ｎ−ヘプタン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの２：１混合物（１９．５ｋｇ）で洗浄した。濾液をおよそ２５Ｌに濃縮した。ｎ−ヘプタン（４５Ｌ）を加え、容積をおよそ２５Ｌに低減した。ｎ−ヘプタン（４５Ｌ）を加え、容積をおよそ３５Ｌに低減した。混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。混合物を遠心分離し、残留固体を乾燥して、次の工程にとって十分に純粋なラセミ体６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−オン（化合物Ｃ；８．４ｋｇ）を得た。
【０１６０】
テトラヒドロフラン（９０Ｌ）、続いて水（１０Ｌ）及び６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−オン（化合物Ｃ；７．７３ｋｇ）を反応器に加えた（スキーム１０）。混合物を−３５〜−３０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｋｇ）を、温度を−３５〜−３０℃に維持しながら、少量ずつ加えた。得られた混合物を−３５〜−３０℃で５時間撹拌した後、周囲温度に温めた。過剰水素化ホウ素ナトリウムを、温度を４５℃未満に維持しながら、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（７．６ｋｇ）の添加により停止させた。水（１７Ｌ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６７Ｌ）を加え、混合物を０．３時間撹拌した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３９Ｌ）で０．３時間かけて抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３６ｋｇ）で０．３時間かけて洗浄した。有機層をシリカゲル（６．４ｋｇ）で濾過した。フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、温度を４５℃未満に維持しながら、およそ３０Ｌに濃縮した。ｎ−ヘプタン（５５Ｌ）を加え、得られた混合物を、温度を４５℃未満に維持しながら、およそ３０Ｌに濃縮した。得られた混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。混合物を遠心分離し、フィルターケーキをｎ−ヘプタン（１２Ｌ）で洗浄した後、再び遠心分離した。残留固体を乾燥して、粗製のＤを得た。４．８７ｋｇのこの材料をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０Ｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４（２ｋｇ）で０．２５時間かけて乾燥した。混合物を濾過し、フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４．４Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、温度を４５℃未満に維持しながら、およそ２０Ｌに濃縮した。ｎ−ヘプタン（３２Ｌ）を加え、混合物を、温度を４５℃未満に維持しながら、およそ２５Ｌに濃縮した。ｎ−ヘプタン（１６Ｌ）を加え、混合物を、温度を４５℃未満に維持しながら、およそ２０Ｌに濃縮した。固体を濾取し、乾燥して、次の工程にとって十分に純粋なラセミ体ｃｉｓ−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−オール（化合物Ｄ；４．９９ｋｇ）を得た。
【０１６１】
【化２４】
0005668177.tif 000029
【０１６２】
２−イソプロポキシプロパン（２００ｍＬ）中のラセミ体ｃｉｓ−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−オール（化合物Ｄ；５０ｇ）の溶液に、酪酸ビニル（１２０ｍＬ）及びＮｏｖｏｚｙｍ−４３５（１５ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２日間保持した。固体を濾取した。濾液を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、次の工程にとって十分に純粋な（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−オール（化合物Ｅ；１３ｇ）を得た。
【０１６３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−オール（化合物Ｅ；７ｇ）の溶液を、ＳＯＣｌ２（６．６ｇ）により周囲温度で一晩処理した。混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、中間体塩化物（７．５ｇ）を得た。３．５ｇのこの材料を２−ブタノン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ）の存在下で還流させながら２，２−ジメチル−ピペラジン（１．７ｇ）と一晩反応させた。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、溶出剤として水及びアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ  ｖ／ｖを含有）を使用するＳｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ミクロン）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＦＲＣ−１０Ａ機器の分取ＨＰＬＣにより精製して、次の工程にとって十分に純粋な１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（化合物Ｆ；２．６ｇ）を得た。
【０１６４】
ＨＣＨＯ／ＨＣＯＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（化合物Ｆ；２．２ｇ）の溶液を一晩還流した。揮発物を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと１０％ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（化合物（ＩＩ）；１．８９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法ＷＸＶ−ＡＢ０５）：保持時間（ＵＶ）２．４３分；ＵＶ／ＥＬＳ純度９５．１％／９９．６％；質量観測値３６０．２。５個の重水素原子の組込み＞９５％。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ３代謝部位に対応する１２６．１、１２７．２及び１２８．２ｐｐｍのあたりに３つの三重項を示し、これらのシグナルは崩壊して、陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの３つの一重項となった。他のシグナルは全て、両方のスペクトルにおいて一重項であった。光学純度＞９５％ｅｅ。
【０１６５】
ＤＣＤＯ／ＤＣＯＯＤ（４ｍＬ／４ｍＬ）中の１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジン（化合物Ｆ；３．０ｇ）の溶液を一晩還流した。揮発物を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと１０％ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−イル）−１−ｄ３−メチル−２，２−ジメチル−ピペラジン（化合物（ＩＶ）；２．１４ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法ＷＸＶ−ＡＢ１０）：保持時間（ＵＶ）２．０６分；ＵＶ／ＥＬＳ純度９８％／１００％；質量観測値３６３．３。８個の重水素原子の組込み＞９４％。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ２代謝部位に対応する３６．４ｐｐｍのあたりに七重項を示し、このシグナルは崩壊して、陽子及び重水素分離１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの一重項となった。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ３代謝部位に対応する１２６．１、１２７．２及び１２８．２ｐｐｍのあたりに３つの三重項をさらに示し、これらのシグナルは崩壊して、陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの３つの一重項となった。他のシグナルは全て、両方のスペクトルにおいて一重項であった。光学純度＞９５％ｅｅ。
【実施例４】
【０１６６】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン−６，６−ｄ２（化合物（ＩＩＩ））、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１−メチル−ｄ３−２，２−ジメチル−ピペラジン−６，６−ｄ２（化合物（Ｖ））、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−ｄ５−インダン−１−イル）−１−メチル−ｄ３−２，２−ジメチル−ピペラジン−６，６−ｄ２（化合物（ＶＩ））及び４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−ｄ５−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン−６，６−ｄ２（化合物（ＶＩＩ））の調製。
２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（５０．０ｇ）を、メタノール及びトリエチルアミン（９：１、１．２Ｌ）の混合物に懸濁した（スキーム１１）。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４５０ｍＬ）を、全ての固体が溶解するまで撹拌しながら加えた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ；２１４．０ｇ）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機揮発物を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（化合物Ｋ；９０ｇ）を白色の固体として得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１６７】
【化２５】
0005668177.tif 000030
【０１６８】
ジクロロメタン（９００ｍＬ）中の得られた２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（化合物Ｋ；６０．０ｇ）及び１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ；８６．４ｇ）の混合物を、周囲温度で撹拌し、次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３５．３ｇ）及びトリエチルアミン（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で３日間撹拌した。水を加え、大部分の揮発物を真空下で除去した。残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を３Ｍ  ＨＣｌ水溶液、続いてブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｌ；２８．２ｇ）を、次の工程にとって十分に純粋な白色の固体として得た。
【０１６９】
水素化リチウムアルミニウム（７．８ｇ）を、無水ジエチルエーテル（１．５Ｌ）中の［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｌ；４２．０ｇ）の撹拌溶液に−４０℃で加えた。次にその温度で約５分間撹拌した。過剰ＬｉＡｌＨ４を、水中の硫酸水素カリウムの溶液で停止させた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと３Ｍ  ＨＣｌ水溶液に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、次の工程にとって十分に純粋な（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｍ；２９ｇ）を得た。
【０１７０】
アミノ−酢酸メチルエステル塩酸塩（８０．６ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１６０ｍＬ）をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解し、１５分間撹拌して、塩からアミンを遊離させた。次にＤＣＭ（６００ｍＬ）中の１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｍ；２９．０ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０２ｇ）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル（化合物Ｎ；２６．５ｇ）を白色の固体として得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１７１】
ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル（化合物Ｎ；２６．５ｇ）の混合物を周囲温度で撹拌し、ＴＦＡ（１８０ｍＬ）を滴加した。混合物を３０〜４０℃で５時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣を溶解トルエンと水に分配した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留固体を、エタノール（４００ｍＬ）及びメタノール（９０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２０７ｇ）を加え、混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷却した。ＤＣＭ（２５００ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾取し、濾液を真空下で濃縮して、６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン（化合物Ｉ；５．８５ｇ）を、次の工程にとって十分に純粋な白色の固体として得た。
【０１７２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６，６−ジメチル−ピペラジン−２−オン（化合物Ｉ；３．６ｇ）の溶液を０℃で撹拌した。重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４；３．６ｇ）を加え、次に混合物を一晩還流した。混合物を周囲温度に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。混合物を０．５時間撹拌した後、大部分の揮発物を真空下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの飽和溶液に周囲温度で０．５時間懸濁した。固体を濾取し、乾燥して、次の工程にとって十分に純粋な２，２−ｄ２−６，６−ジメチル−ピペラジンを二塩酸塩（化合物Ｊ・２ＨＣｌ；５．３ｇ）として得た。
【０１７３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｅ’（５ｇ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（４．７ｇ）を加え、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した（スキーム１２）。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、対応する塩化物（５．３ｇ）を得て、それを次の工程に直接使用した。３．３ｇのこの材料を２−ブタノン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（８．２８ｇ）の存在下で一晩還流しながら２，２−ｄ２−６，６−ジメチル−ピペラジン（化合物Ｊ；３ｇ）と反応させた。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として水及びアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ  ｖ／ｖを含有）を使用するＳｙｎｅｒｇｙ  Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＦＲＣ−１０Ａ機器の分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ｄ２−５，５−ジメチル−ピペラジン（化合物Ｏ；１．７ｇ）を得た。
【０１７４】
【化２６】
0005668177.tif 000031
【０１７５】
ＨＣＨＯ／ＨＣＯＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ｄ２−５，５−ジメチル−ピペラジン（化合物Ｏ；０．５ｇ）の溶液を一晩還流した。揮発物を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン−６，６−ｄ２（化合物（ＩＩＩ）；０．３３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法ＷＸＶ−ＡＢ３０）：保持時間（ＵＶ）１．４２分；ＵＶ／ＥＬＳ純度１００％／１００％；質量観測値３５７．２。２個の重水素原子の組込み＞９７％。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ１代謝部位に対応する４９．５ｐｐｍのあたりに五重項を示し、このシグナルは崩壊して、陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの一重項となった。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ３代謝部位に対応する１２６．１、１２７．２及び１２８．２ｐｐｍのあたりに３つの三重項をさらに示し、これらのシグナルは崩壊して、陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの３つの一重項となった。他のシグナルは全て、両方のスペクトルにおいて一重項であった。光学純度＞９５％ｅｅ。
【０１７６】
ＤＣＤＯ／ＤＣＯＯＤ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ｄ２−５，５−ジメチル−ピペラジン（化合物Ｏ；０．７ｇ）の溶液を一晩還流した。揮発物を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１−メチル−ｄ３−２，２−ジメチル−ピペラジン−６，６−ｄ２（化合物（Ｖ）；０．４９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法ＷＸＶＡＢ２５）：保持時間（ＵＶ）２．１３分；ＵＶ／ＥＬＳ純度１００％／１００％；質量観測値３６０．２。５個の重水素原子の組込み＞９５％。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ２代謝部位に対応する３６．４ｐｐｍのあたりに七重項を示し、このシグナルは崩壊して、陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの一重項となった。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ１代謝部位に対応する４９．５ｐｐｍのあたりに五重項をさらに示し、このシグナルは崩壊して、陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの一重項となった。他のシグナルは全て、両方のスペクトルにおいて一重項であった。光学純度＞９５％ｅｅ。
【０１７７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−オール（化合物Ｅ；７ｇ）の溶液を、ＳＯＣｌ２（６．６ｇ）により周囲温度で一晩処理した（スキーム１３）。混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、中間体塩化物（７．５ｇ）を得た。
【０１７８】
【化２７】
0005668177.tif 000032
【０１７９】
１．８ｇのこの材料を２−ブタノン（３０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ）の存在下で一晩還流しながら２，２−ｄ２−６，６−ジメチル−ピペラジン（化合物Ｊ；１．４ｇ）と反応させた。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、溶出剤として水及びアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ  ｖ／ｖを含有）を使用するＳｙｎｅｒｇｙ  Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＦＲＣ−１０Ａ機器の分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ｄ２−５，５−ジメチル−ピペラジン（化合物Ｐ；１．７ｇ）を得た。
【０１８０】
ＤＣＤＯ／ＤＣＯＯＤ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ｄ２−５，５−ジメチル−ピペラジン（化合物Ｐ；１ｇ）の溶液を一晩還流した。揮発物を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−イル）−１−ｄ３−メチル−２，２−ジメチル−ピペラジン−６，６−ｄ２（化合物（ＶＩ）；０．５５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法ＷｕＸｉＡＢ２５）：保持時間（ＵＶ）２．１３分；ＵＶ／ＥＬＳ純度９８．２％／１００％；質量観測値３６５．２。１０個の重水素原子の組込み＞９１％。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ２代謝部位に対応する３６．４ｐｐｍのあたりに七重項を示し、このシグナルは崩壊して、陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの一重項となった。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ１代謝部位に対応する４９．５ｐｐｍのあたりに五重項をさらに示し、このシグナルは崩壊して、陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの一重項となった。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ３代謝部位に対応する１２６．１、１２７．２及び１２８．２ｐｐｍのあたりに３つの三重項をさらに示し、これらのシグナルは崩壊して、陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの３つの一重項となった。他のシグナルは全て、両方のスペクトルにおいて一重項であった。光学純度＞９５％ｅｅ。
【０１８１】
ＨＣＨＯ／ＨＣＯＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−イル）−３，３−ｄ２−５，５−ジメチル−ピペラジン（化合物Ｐ；０．７ｇ）の溶液を一晩還流した。揮発物を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−ｄ５−フェニル−インダン−１−イル）−１−メチル−２，２−ジメチル−ピペラジン−６，６−ｄ２（化合物（ＶＩＩ）；０．４７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法ＷＸＶ−ＡＢ３０）：保持時間（ＵＶ）１．３３分；ＵＶ／ＥＬＳ純度９７．４％／１００％；質量観測値３６２．３。７個の重水素原子の組込み＞９３％。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ１代謝部位に対応する４９．５ｐｐｍのあたりに五重項を示し、このシグナルは崩壊して、陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの一重項となった。陽子デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化Ｍ３代謝部位に対応する１２６．１、１２７．２及び１２８．２ｐｐｍのあたりに３つの三重項をさらに示し、これらのシグナルは崩壊して、陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの３つの一重項となった。他のシグナルは全て、両方のスペクトルにおいて一重項であった。光学純度＞９５％ｅｅ。
【実施例５】
【０１８２】
水素ではなく重水素を有する位置（複数可）のＮＭＲ決定の記載
ＮＭＲスペクトルは、１３Ｃを１５０．９１ＭＨｚで稼働する５ｍｍＴＣＩクリオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ６００−Ａｖａｎｃｅ−ＩＩＩ分光器で記録した。溶媒ＣＤＣｌ３を陽子デカップリング実験の内部基準として使用し、一方、陽子デカップリング及びインバースゲート（inverse gated）重水素デカップリングしたスペクトルは、ゲートロック（gated lock）を使用して記録した。本発明の化合物の２つのスペクトルの差（複数可）は、重水素原子の位置（複数可）を決定する。下記の表（表３）にまとめられたこの情報を、重水素化の程度を決定したエレクトロスプレー質量分析データと組み合わせると、本発明の化合物の構造を明白に特定することができる。
【０１８３】
【表４】
0005668177.tif 000033
【０１８４】
化合物（ＩＩ）及び化合物（Ｖ）の１３Ｃ陽子デカップリング（下側スペクトル）及び１３Ｃ陽子及び重水素デカップリングした（上側スペクトル）ＮＭＲスペクトルの関連領域を、代表的な例として図３に示す。化合物（ＩＩ）［図３Ａ］及び化合物（Ｖ）［図３Ｂ］の陽子デカップリング、並びに陽子及び重水素デカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの選択された領域。
【実施例６】
【０１８５】
重水素化の程度を決定するエレクトロスプレー質量分析の記載
機器類：化合物の酸性水溶液の質量スペクトルは、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ四重極質量分析器モデル１１００  ＬＣ−ＭＳＤにより得た。液体クロマトグラフィーは、質量分析器に結合されたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ−システムにより実施した。
【０１８６】
実験：試料の溶液は、およそ２ｍｇの物質を２ｍＬのメタノール＋１８ｍＬの１０ｍＭギ酸アンモニウムにｐＨ３．０で溶解することにより作製した。続いて、溶液を分析の前に１００倍に希釈した。「明確」なピークを得るため、試料は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ（microm）（１５０×２．１ｍｍ）カラム及び移動相として０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル５０／５０を使用してクロマトグラフにかけた。この手順は、本発明の重水素化化合物と少量の重水素欠乏種の両方を含有する、約３．６分で溶出する目的の化合物の１つのピークをもたらした。これらのピークから得た質量スペクトルを使用して、標的分子の種形成を評価した。結果を、合計して１００％となる、物質の総量の百分率で分析した。化合物の実際の効力は分析されず、重水素欠乏種の相対含有量のみが分析された。
【０１８７】
代表的な例として、化合物（ＩＶ）の質量スペクトルを図４に示す。質量が３６３．１ｕ（３６２．１ｕ＋１．０ｕ）であり、同位体イオンが３６３．１ｕ、３６４．１ｕ、３６５．１ｕ及び３６６．１ｕであるプロトン化化合物（Ｖ）の同位体パターン［Ｍ＋Ｈ］＋は、１００：２５．３：３４．９：７．９の比であり、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２ＣｌＤ８による計算は、１００：２５．２：３４．９：８．３の比をもたらした。さらに、Ｄ７類似体及びＤ３類似体がそれぞれ３６２．１ｕ及び３５８．１ｕの質量で観察された。３６４ｕ、３６５ｕ及び３６６ｕのシグナルは、主に、（天然の分布に起因して）１２Ｃ及び３５Ｃｌの代わりに１３Ｃ及び／又は３７Ｃｌ同位体を含有するプロトン化分子に起因する。このデータは、８個の重水素原子の組込みが９４％を超えたことを示す。
【実施例７】
【０１８８】
実験結合アッセイ
ヒトＤ２結合アッセイの記載
アッセイは、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリスｐＨ７．４アッセイ緩衝液において、ＳＰＡに基づいた競合結合として実施した。
【０１８９】
１．５ｎＭの３Ｈ−ラクロプリド（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＴ  ９７５）を試験化合物と混合した後、２０μｇの均質化ヒトＤ２受容体膜調製物及び０．２５ｍｇのＳＰＡビーズ（ＷＧＡ  ＲＰＮＱ  ０００１、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を総量の９０μＬで加えた。アッセイプレートを、撹拌下、室温で６０分間インキュベートし、続いてシンチレーションカウンター（ＴｒｉＬｕｘ、Ｗａｌｌａｃ）でカウントした。およそ１５％の添加した放射性リガンドを含む全結合は、アッセイ緩衝液を使用して定義し、一方、非特異的結合は、１０μＭのハロペリドールの存在下で定義した。非特異的結合は、全結合のおよそ１０％を構成した。
【０１９０】
データポイントは、３Ｈ−ラクロプリドの特異的結合の百分率で表し、ＩＣ５０値（３Ｈ−ラクロプリドの特異的結合の５０パーセント阻害を引き起こす濃度）は、Ｓ字形勾配変化曲線あてはめを使用して非線形回帰分析により決定した。解離定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））を使用して計算し、ここで遊離放射性リガンドの濃度Ｌは、このアッセイに添加した３Ｈ−ラクロプリドの濃度に近似する。３Ｈ−ラクロプリドのＫＤは、それぞれ三重の決定を実施した２つの独立した飽和アッセイによって１．５ｎＭと決定した。
【０１９１】
ヒトＤ１結合アッセイの記載
アッセイは、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリスｐＨ７．４アッセイ緩衝液において、ＳＰＡに基づいた競合結合として実施した。およそ１ｎＭの３Ｈ−ＳＣＨ２３３９０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＴ  ９３０）を試験化合物と混合した後、２．５μｇの均質化ヒトＤ１受容体膜調製物及び０．２５ｍｇのＳＰＡビーズ（ＷＧＡ  ＲＰＮＱ  ０００１、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を総量の６０μＬで加えた。
【０１９２】
アッセイプレートを撹拌下、室温で６０分間インキュベートした後、プレートを遠心分離し、続いてシンチレーションカウンター（ＴｒｉＬｕｘ、Ｗａｌｌａｃ）でカウントした。およそ１５％の添加した放射性リガンドを含む全結合は、アッセイ緩衝液を使用して定義し、一方、非特異的結合は、１０μＭのハロペリドールの存在下で定義した。
【０１９３】
データポイントは、特異的結合の百分率で表し、ＩＣ５０値（特異的結合の５０パーセント阻害を引き起こす濃度）は、Ｓ字形勾配変化曲線あてはめを使用して非線形回帰分析により決定した。解離定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））を使用して計算し、ここで遊離放射性リガンドの濃度Ｌは、このアッセイに添加した放射性リガンドの濃度に近似する。
【０１９４】
ヒト５−ＨＴ２Ａ結合の記載
実験は、Ｃｅｒｅｐ  Ｃｏｎｔｒａｃｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カタログ参照番号４７１）で実施した。
【０１９５】
化合物（Ｉ）は、化合物の中心的な効果を実証するインビボ設定においても試験した。インビボ結合によって、化合物のＤ２受容体へのインビボ親和性が評価され、標的の６０％の占有率が観察された。Ｄ２受容体の占有率は、動物モデル及び患者における抗精神病効果と密接な関係がある。
【０１９６】
ラットの脳におけるＤ２受容体へのインビボ結合の記載
インビボ結合は、Ａｎｄｅｒｓｅｎら（その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Eur J Pharmacol、(1987) 144:1-6）に従い、幾つかの変更（その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Kapur S.ら、J Pharm Exp Ther、2003、305、625-631）を伴って実施した。簡潔には、６匹のラット（雄Ｗｉｓｔａｒ、１８０〜２００ｇ）を、９．４μＣｉ［３Ｈ］−ラクロプリドを尾静脈から静脈内で受ける３０分前に、２０ｍｇ／ｋｇの試験化合物により皮下で処理した。
【０１９７】
放射性リガンドを注射した１５分後、動物を頸椎脱臼により殺処分し、素速く脳を取り出し、線条体及び小脳を切開して取り出し、５ｍＬの（小脳は２０ｍＬ）の氷冷緩衝液（５０ｍＭのＫ３ＰＯ４、ｐＨ７．４）で均質化した。１．０ｍＬのホモジネートを、０．１％ＰＥＩ浸漬Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルターで濾過した。このことは断頭後の６０秒以内に完了した。フィルターを５ｍＬの氷冷緩衝液で２回洗浄し、シンチレーションカウンターでカウントした。一群のビヒクル処理動物を使用して、線条体における［３Ｈ］−ラクロプリド全結合及び小脳における非特異的結合を決定した。ホモジネートは、ＢＣＡタンパク質決定アッセイ（その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Smith P.K.ら (1985) Anal. Biochem.、150: 6-85）によりタンパク質含有量について測定した。
【実施例８】
【０１９８】
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（化合物（Ｘ））及び４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１−メチル−ｄ３−２，２−ジメチル−ピペラジン（化合物（Ｉ））の代謝の調査
冷凍保存したイヌ（雄ビーグル犬）の肝細胞（懸濁液中１００万個の細胞／ｍＬ、５０μＬ／ウエル）を、１ＭのＨＥＰＥＳで緩衝したＤＭＥＭ高グルコースの中、９６ウエルプレートで３７℃の水浴により１５分間プレインキュベートした。細胞懸濁液を、５０μＬの試験化合物（最終濃度が０．１又は１μＭの４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジン（化合物（Ｘ））又は４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１−メチル−ｄ３−２，２−ジメチル−ピペラジン（化合物（Ｉ）））と共に加え、０、１５、４５、７５及び１２０分間さらにインキュベートした。反応を、細胞懸濁液への１００μＬのアセトニトリルの添加により停止させ、次に試料を、デスメチル代謝産物（化合物（ＸＩ））のＬＣ−ＭＳ分析のために取り出した。データを、内部基準に対するＭＳ面積として表した。
【０１９９】
結果（図５及び図６）は、冷凍保存したイヌの肝細胞に産生されたデスメチル代謝産物（化合物（ＸＩ））の量が、０．１μＭの濃度（図５）及び１μＭの濃度（図６）の両方において、親化合物（化合物（Ｘ））よりも重水素化形態（化合物（Ｉ））の方が低いことを示す。
【実施例９】
【０２００】
化合物の薬理学的試験。
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１−ｄ３−メチル−２，２−ジメチル−ピペラジン（化合物（Ｉ））：
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１−ｄ３−メチル−２，２−ジメチル−ピペラジン（化合物（Ｉ））は、ドーパミンＤ１、ドーパミンＤ２及びセロトニン５−ＨＴ２Ａの親和性についての３つのインビトロアッセイで試験した。
【０２０１】
実験は、結合アッセイのセクションにあるように実施した。実験結果は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１−メチル−ｄ３−２，２−ジメチル−ピペラジンに対する以下の親和性を示した。
Ｄ１：Ｋｉ対数平均（log mean）＝７．５ｎＭ（ｐＫｉ  ０．８８＋／−０．１５）
Ｄ２：Ｋｉ対数平均＝３４ｎＭ（ｐＫｉ  １．５４＋／−０．１１）
５ＨＴ２Ａ：ＩＣ５０＝１．１４ｎＭ
【０２０２】
これらの結合親和性は、化合物（Ｉ）が抗精神病効果を発揮する可能性のある生物学的活性を有することを示す。
【０２０３】
化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＶ）の薬理学的試験
実験は、「結合アッセイ」のセクションに記載されたとおりに実施した。２つの化合物の実験結果を下記に提示する。
【０２０４】
化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＶ）は、ドーパミンＤ１及びドーパミンＤ２の親和性についての２つのインビトロアッセイで試験した。
化合物（ＩＶ）：
Ｄ１：Ｋｉ対数平均＝２６．１ｎＭ（ｐＫｉ  １．４２＋／−０．０３）
Ｄ２：Ｋｉ対数平均＝２６．７ｎＭ（ｐＫｉ  １．４３＋／−０．０４）
化合物（ＩＩ）：
Ｄ１：Ｋｉ対数平均＝２３．２ｎＭ（ｐＫｉ  １．３７＋／−０．０３）
Ｄ２：Ｋｉ対数平均＝２６．５ｎＭ（ｐＫｉ  １．４２＋／−０．０３）
【０２０５】
これらの結合親和性は、化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ）が抗精神病効果を発揮する可能性のある生物学的活性を有することを示す。
【０２０６】
化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ）は、化合物の中心的な効果を実証するインビボ設定においても試験した。インビボ結合によって、化合物のＤ２受容体へのインビボ親和性が評価され、標的の７０％（化合物（ＩＶ））及び７５％（化合物（ＩＩ））の占有率が観察された。Ｄ２受容体の占有率は、動物モデル及び患者における抗精神病効果と密接な関係がある。
【０２０７】
化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）及び（Ｘ）を、Ｃｅｒｅｐ  Ｃｏｎｔｒａｃｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カタログ参照番号４４、４６及び４７１）において比較分析でアッセイした。受容体結合の結果を表４に提示する。
【０２０８】
【表５】
0005668177.tif 000034
【実施例１０】
【０２０９】
プールしたヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）の代謝調査
プールしたヒト肝臓ミクロソーム（５０人の提供者、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を、１μＭ又は１０μＭの化合物と共に３７℃でインキュベートした。インキュベーション混合物は、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１５４ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２及びＮＡＤＰＨ再生系（１ｍＭのＮＡＤＰ＋、５ｍＭのイソクエン酸、１単位／ｍＬのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有した。タンパク質濃度は０．２ｍｇ／ｍＬであり、最終容積は０．５ｍＬであった。１０分間のプレインキュベーションの後、反応を化合物の添加により開始した。０、１５、３０、６０、９０、１２０及び１８０分後、反応を、内部基準を含有する０．５ｍＬの停止試薬に細胞成分（subcellular）分画を移すことによって終了させた。インキュベーションを三重に行った。試料を４０００ｇ（４℃、１５分間）で遠心分離し、上澄みをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。データを、内部基準に対するＭＳ面積として表した。
【０２１０】
結果を、三重決定の平均±ＳＤとして示す。図７及び図８は、ヒト肝臓ミクロソームに産生されたデスメチル代謝産物の量が、１μＭの濃度（図７）及び１０μＭの濃度（図８）の両方において、非重水素化化合物（化合物（Ｘ））よりも重水素化形態（化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＶ））の方が低いことを示す。化合物（ＩＩＩ）の結果を図９に示す。化合物（Ｖ）〜（ＶＩＩ）の結果を、それぞれ図１０〜１２に示す。化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｘ）のデスメチル代謝産物は、それぞれ化合物（ＸＸ）及び（ＸＩ）である（図１３を参照すること）。
【０２１１】
組換えヒト肝臓ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４を使用する調査
組換えヒト肝臓ＣＹＰ２Ｃ１９又はＣＹＰ３Ａ４イソ酵素（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、１μＭ又は１０μＭの化合物（Ｘ）、化合物（ＩＩ）又は化合物（ＩＶ）と共に３７℃でインキュベートした。インキュベーション混合物は、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１５４ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２及びＮＡＤＰＨ再生系（１ｍＭのＮＡＤＰ＋、５ｍＭのイソクエン酸、１単位／ｍＬのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有した。タンパク質濃度は０．５ｍｇ／ｍＬであり、最終容積は０．５ｍＬであった。１０分間のプレインキュベーションの後、反応を、化合物（Ｘ）、化合物（ＩＩ）及び／又は化合物（ＩＶ）の添加により開始した。０、１５、３０、６０、９０、１２０及び１８０分後、反応を、内部基準を含有する０．５ｍＬの停止試薬に細胞成分分画を移すことによって終了させた。インキュベーションを三重に行った。試料を４０００ｇ（４℃、１５分間）で遠心分離し、上澄みをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。データを、内部基準に対するＭＳ面積として表した。
【０２１２】
結果（図１４及び図１５）は、組換えヒト肝臓ＣＹＰ２Ｃ１９酵素と共にインキュベートした後に産生されたデスメチル代謝産物の量が、１０μＭの濃度（図１４、化合物（ＩＩ））及び１μＭの濃度（図１５、化合物（ＩＶ））の両方において、非重水素化化合物（化合物（Ｘ））よりも重水素化形態（化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＶ））の方が低いことを示す。対応する結果を、１μＭの濃度で化合物（ＩＩ）及び１０μＭの濃度で化合物（ＩＶ）について得た。
【０２１３】
同様に、組換えヒト肝臓ＣＹＰ３Ａ４酵素と共にインキュベートして産生されたデスメチル代謝産物の量は、１μＭの濃度及び１０μＭの濃度の両方において、非重水素化化合物（化合物（Ｘ））よりも重水素化形態（化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ））の方が低い。
【実施例１１】
【０２１４】
化合物（ＩＶ）の薬理学。
ＰＣＰ誘発性活動亢進
化合物（ＩＶ）はマウスにおけるＰＣＰ誘発性活動亢進を用量依存的に逆転し、抗精神病効果を示す（図１６）。化合物（ＩＶ）酒石酸塩を、試験の３０分前に皮下（ｓ．ｃ．）投与した。ＰＣＰ塩酸塩（２．３ｍｇ／ｋｇ）を、試験の直前にｓ．ｃ．投与した。運動活性を、ビームブレークの数（カウント）として６０分間測定した。８〜１６匹の雄マウスを各群に使用した。＃＃は、ビヒクル−ＰＣＰに対してＰ＜０．０１であることを示す（一元配置分散分析［ＡＮＯＶＡ］、続くボンフェローニ事後検定（Bonferroni post-hoc test））。ＰＣＰは、ＮＭＤＡ受容体をブロックし、そうゆうものとして、統合失調症に関連するグルタミン作動性低下状態（hypo-glutamatergic state）のモデルを作るために使用される。ＰＣＰは、統合失調症患者の陽性、陰性及び認知性の症状を連想させる挙動効果を、動物に生じる（その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Jentsch, J.D.及びRoth, R. H. Neuropsychopharmacology 1999；20: 201-225）。ＰＣＰ誘発性活動亢進は、抗精神病化合物の評価についてのアッセイに一般的に使用される（その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Jackson, D.M.ら、Pharmacol Biochem Behav. 1994；48: 465-471）。
【０２１５】
強硬症
強硬症は、行動反応を開始する能力の薬物誘発性抑制を反映すると考えられる。ラットの強硬症試験は、潜在的な抗精神病薬のＥＰＳの易罹病性（liability）について一般的に広く使用される前臨床スクリーニング試験である。強硬症は急性薬物投与の後で通常評価されるが、試験は、ヒトにＥＰＳ（すなわち、偽パーキンソニズム、ジストニー）を誘発する抗精神病薬の傾向に対する信頼できる予測因子であることを証明している（その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Elliott, P.J.ら、J. Neural. Transm. Park. Dis.Dement. Sect. 1990；2: 79-89）。
【０２１６】
化合物（ＩＶ）は、ラットに強硬症を用量依存的に誘発し、ＥＰＳの易罹病性を示唆する。強硬症を誘発する最小有効用量は１０ｍｇ／ｋｇであった（図１７）。化合物（ＩＶ）酒石酸塩を、試験の３０分前にｓ．ｃ．投与した。８匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを各群に使用した。ビヒクルに対して、＃はＰ＜０．０５を示し、＃＃はＰ＜０．０１を示す（一元配置分散分析ＡＮＯＶＡ、続くボンフェローニ事後検定）。この用量は、抗精神病活性を示す用量より１００倍高い（図１６）。
【実施例１２】
【０２１７】
ヒトの薬物動態学的研究。
化合物（ＩＶ）及び化合物（Ｘ）の薬物動態学を、健康な青年において多回経口用量研究で比較した。研究の参加者は、３ｍｇの化合物（ＩＶ）及び３ｍｇの化合物（Ｘ）の１日用量を１８日間摂取し、血液試料を最終用量の２４時間後（１投与間隔）に収集して、両方の化合物の曝露、並びにこれらのそれぞれの脱メチル化代謝産物である化合物（ＸＸ）及び化合物（ＸＩ）を測定した。
【０２１８】
全ての研究参加者では、化合物（ＩＶ）の投与間隔の時間血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ  ０〜２４）は、化合物（Ｘ）のそれよりも高く、平均で９８時間＊ｎｇ／ｍＬに対して１０４時間＊ｎｇ／ｍＬであった。反対方向への一定のシフトが、脱メチル化代謝産物において観察され、化合物（ＸＸ）及び化合物（ＸＩ）それぞれにおいて、平均ＡＵＣ  ０〜２４が１１７時間＊ｎｇ／ｍＬ及び１２０時間＊ｎｇ／ｍｌであった。
【実施例１３】
【０２１９】
ケトン中間体の触媒エナンチオ選択的（enantioselective）合成。
この実施例は、（Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−インダン−１−オン、化合物（ＸＶ）及び（Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−オン、化合物（ＸＶＩＩＩ）の合成を開示する。
【０２２０】
（Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−インダン−１−オン、化合物（ＸＶ）は、遊離フェニル基が重水素化されている重水素化変種の化合物（Ｘ）の合成において重要な構成単位であることが証明されている。
【０２２１】
一般的実験
特に記述のない限り、全ての反応を窒素下で実施した。反応を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析及びＬＣ−ＭＳでモニターした。全ての試薬を購入し、さらに精製することなく使用した。スポットは、紫外（ＵＶ）光線（２５４ｎｍ）に曝露することによって又はエタノール中のリンモリブデン酸（phosphomolybdenic acid）（ＰＭＡ）の５％溶液若しくは過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）塩基性水溶液により染色し、次に加熱することによって可視化した。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｃ６０（４０〜６３μｍ、２３０〜２４０メッシュ）シリカゲルを使用して実施した。ＮＭＲスペクトルは、５００又は６００ＭＨｚ（１Ｈ  ＮＭＲ）で記録し、残留溶媒ピークに較正した。以下の略号をＮＭＲデータに使用する：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｍ、多重項。カップリング定数は、直近の０．５Ｈｚに四捨五入する。鏡像異性体過剰率は、キラルＨＰＬＣにより決定した。
【０２２２】
ＬＣ−ＭＳ方法：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍカラム；２．１×５０ｍｍ  ６０℃で稼働し、流速が１．２ｍＬ／分であり、水＋０．１％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸（Ｂ）から構成される二成分勾配。
【０２２３】
キラルＨＰＬＣ方法：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５μ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラム；２５０×４．６ｍｍ  ３０℃で稼働し、流速が０．６ｍＬ／分であり、ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミンが９０：１０：０．１。
【０２２４】
（Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−インダン−１−オン（化合物（ＸＶ））の合成（スキーム１４）
【０２２５】
【化２８】
0005668177.tif 000035
【０２２６】
１−フェニル（ｄ５）−ビニルトリフルオロメタンスルホネート（ＸＩＩ）：
ＣＨ２Ｃｌ２（２５．０ｍＬ）中のアセトフェノン−ｄ５（１．５６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、その間、反応混合物を氷水浴で冷却した。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６３ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トルエン（２５ｍＬ）及びシリカゲル（５ｇ）を加えた。混合物を真空下で濃縮し、得られた懸濁液をセライトパッドで濾過した。フィルターケーキをトルエン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固して、粗化合物（ＸＩＩ）（３．１１ｇ、８２％、純度（ＮＭＲ）：およそ８５％）を暗色の油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(600MHz, CDCl3) δH 5.38(d, 1H, J=4.0Hz), 5.62(d, 1H, J=4.0Hz).
【０２２７】
５−クロロ−２−（１−フェニル（ｄ５）−ビニル）ベンズアルデヒド（ＸＩＶ）（それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる、Takagi, J.；Takahashi, K.；Ishiyama, T.；Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc. 2002、124、8001-8006；Simeone, J. P.；Sowa, J. R. Jr. Tetrahedron 2007、63、12646-12654）。
トルエン中の化合物（ＸＩＩ）（３．１１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、純度（ＮＭＲ）：およそ８５％）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１０８ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２４０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びポタシウムフェノラート（１．９２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。このことは混合物中に化合物（ＸＩＩＩ）を生じ、これは単離されなかった。混合物を室温に冷却し、エタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．７３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（１．８８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）とトルエン（５０ｍＬ）に分配した。
【０２２８】
有機相を分離し、水（５０ｍＬ）で２回及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣を、８０：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製に付して、化合物（ＸＩＶ）（１．６６ｇ、７４％）を橙色の油状物として得た。
1H NMR(600MHz, CDCl3) δH 5.28(d, 1H, J =.5Hz), 6.00(d, 1H, J=0.5Hz), 7.30(d, 1H, J=8.0Hz), 7.56(dd, 1H ; J=2.5, 8.0Hz), 7.96(d, 1H, J=2.5Hz); 13C NMR(150MHz, CDCl3) δC118.7, 126.6(t, J =24.0Hz), 127.5, 128.2(t, J=24.0Hz), 128.4(t, J=24.0Hz), 132.5, 133.7, 134.7, 135.7, 140.3, 143.9, 144.8, 190.8; LC-MS(APPI): m/e計算値 C15H7D5ClO [M+H]+248.1, 実測値248.1.
【０２２９】
（Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−インダン−１−オン（ＸＶ）（その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Kundu, K.；McCullagh, J. V.；Morehead, A. T. Jr. J. Am. Chem. Soc. 2005、127、16042-16043）。
水素を、アセトン（７．５ｍＬ）中の（（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（３７ｍｇ、０．０４０４ｍｍｏｌ）のＮ２フラッシュ溶液の中に室温で１０分間泡立て、その間に溶液の色は、橙色からより褐色を帯びた赤に変わった。溶液を含有するフラスコを、続いてＮ２ガスで短時間フラッシュした。次に、アセトン（７．５ｍＬ）中の（ＸＩＶ）（５２６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、純度（ＬＣ−ＭＳ）：９５％）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルと混合し、真空下で蒸発乾固した。得られた材料をシリカゲルカラムに装填し、生成物を、１０：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃの混合物で溶出して、化合物（ＸＶ）（４９５ｍｇ、９６％、９６．０％ｅｅ）を固体として得た。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δH 2.72(dd, 1H, J=4.0, 19.5Hz), 3.27(dd, 1H, J=8.0, 19.5Hz), 4.55(dd, 1H, J=4.0, 8.0Hz), 7.21(d, 1H ; J=8.0Hz), 7.52(dd, 1H, J=2.0, 8.0Hz), 7.77(d, 1H, J=2.0Hz); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δC 44.0, 47.2, 123.2, 126.8(t, J=24.0Hz), 127.3(t, J=24.0Hz), 128.7(t, J=24.0Hz), 134.4, 135.1, 138.2, 142.9, 156.0, 206.4; LC-MS(APPI): m/e計算値 C15H7D5ClO [M+H]+ 248.1, 実測値247.6.
【０２３０】
（Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−オン（ＸＶＩＩＩ）の合成（スキーム１５）
【０２３１】
【化２９】
0005668177.tif 000036
【０２３２】
（Ｅ）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（ＸＶＩ）：
水（１７．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．３４ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ベンズアルデヒド（０．７４６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、次にメタノール（１７．０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１．００ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。有機溶媒のバルクを、真空下での蒸発により除去した。水性残渣をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ｎ−ペンタンを加え、そのことは沈殿をもたらした。得られた懸濁液を濾過し、沈殿物を微冷ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥して、化合物（ＸＶＩ）（６９５ｍｇ、４６％）を橙色の固体として得た。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δH 6.22(d, 1H, J=9.0Hz), 6.80(dd, 1H, J=3.0, 9.0Hz), 7.33(t, 1H, J=7.5Hz), 7.38-7.42(m, 4H), 7.60(d, 2H, J=7.5Hz); 8.63(d, 1H, J=16.0Hz); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δC 110.6, 125.2, 127.8, 128.1, 128.8, 128.9, 129.4, 129.6, 1'33.0, 136.4, 137.1, 174.5, 188.2.
【０２３３】
トリフルオロメタンスルホン酸４−クロロ−２−（（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル））−フェニルエステル（ＸＶＩＩ）：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の化合物（ＸＶＩ）（５１７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９７μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３７μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣を、４：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＸＶＩＩ）（７５７ｍｇ、９７％）を油状物として生じた。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δH 7.16(d, 1H, J=16.0Hz), 7.34(d, 1H, J=9.0Hz), 7.40-7.47(m, 3H), 7.57(dd, 1H, J=2.5, 9.0Hz), 7.60-7.62(m, 2H), 7.69(d, 1H, 16.0Hz), 7.72(d, 1H, J=2.5Hz); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δC 124.1, 124.2, 129.0, 129.2, 130.7, 131.5, 132.8, 134.1, 134.6, 145.2, 147.8, 188.4.
【０２３４】
（Ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−オン（ＸＶＩＩＩ）（その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Minatti, A.；Zheng, X.；Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2007、72、9253-9258）。
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物（ＸＶＩＩ）（１９５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液に、プロトンスポンジ（２１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３，５−ＸｙｌＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で４５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＴＢＭＥ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物を水で３回洗浄し（３×２０ｍＬ）、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣を、１０：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、化合物（ＸＶＩＩ）（９４ｍｇ、７７％、６４．０％ｅｅ）を生じた。
1H NMR(600MHz, CDCl3) δH 2.71(dd, 1H, J=4.0, 19.5Hz), 3.25(dd, 1H, J=8.0, 19.5Hz), 4.54(dd, 1H, J=4.0, 8.0Hz), 7.10(d, 2H, J=7.0Hz), 7.20(d, 1H, J=8.0Hz), 7.25(t, 1H, J=7.5Hz), 7.31(t, 2H, J=7.5Hz), 7.50(dd, 1H, J=2.0, 8.0Hz), 7.75(d, 2H, J=2.0Hz); 13C NMR(150MHz, CDCl3) δC 44.1, 47.2, 123.3, 127.3, 127.6, 128.3, 129.1, 134.4, 135.2, 138.3, 143.1, 156.1, 204.5.
【０２３５】
再沈殿による化合物（ＸＶＩＩＩ）のエナンチオ濃縮（enantioenrichment）
化合物（ＸＶＩＩ）（９４０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、９６％ｅｅ）を最小量の沸騰エタノール（９９％ｖ／ｖ）に溶解した。得られた溶液を、溶液を含有するガラスフラスコを空気中に置いて、ゆっくりと室温まで冷ました。沈殿物が形成され、溶液から濾過して、化合物（ＸＶＩＩＩ）（７００ｍｇ、９９．９％ｅｅ、７４％）を生じた。化合物（ＸＶＩＩＩ）の第２収穫物は、濾液を冷凍庫（−８℃）で冷却して得ることができ、化合物（ＸＶＩＩＩ）（８０ｍｇ、９８．６％ｅｅ、９％）を生じた。
【０２３６】
化合物（ＸＶＩＩＩ）の分析データ（ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳ）は、上記に報告されたものと同じであった。
【実施例１４】
【０２３７】
化合物（ＩＶ）の大規模生成
以下のプロセスを、化合物（ＩＶ）の酒石酸塩の大規模生成のために開発した。
【０２３８】
【化３０】
0005668177.tif 000037
【０２３９】
手順：
１．）２．０１ｋｇ（１６．９ｍｏｌ）の塩化チオニル及び７．２ｋｇのテトラヒドロフランを混合し、反応物を１０〜１５℃に冷却する。
２．）７．２ｋｇのＴＨＦ中の２．７６ｋｇ（１１．１ｍｏｌ）の（ＸＸＩＩ）の溶液をゆっくりと加え、完了後、５．９ｋｇのテトラヒドロフランを加える。
３．）反応物を１５℃でおよそ９０時間撹拌する。
４．）１６．７ｋｇの水を１１℃に冷却し、反応物にゆっくりと加え、その後、７．８ｋｇの２７．７％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、続いて１０ｋｇの酢酸エチルを加える。
５．）混合物を２０〜４０分間撹拌する。
６．）相を分離し、有機相をおよそ６Ｌの容積に低減する。
７．）１６ｋｇのメチルイソブチルケトンを加え、容積をおよそ８Ｌに低減する。
８．）１．５８ｋｇ（１１．４ｍｏｌ）の炭酸カリウム、１．６９ｋｇ（１４．８ｍｏｌ）の２，２−ジメチルピペラジン及び１３．６ｋｇのメチルイソブチルケトンを加える。
９．）反応物を９０〜９５℃で３５時間撹拌する。
１０．）室温に冷却した後、１１ｋｇの水を加え、混合物を３０〜６０分間撹拌する。
１１．）相を分離する。１３．７ｋｇの水を有機相に加え、混合物を３０〜６０分間ゆっくりと撹拌する。
１２．）相を分離し、有機相をブランク濾過する。
１３．）５ｋｇのメチルイソブチルケトン、７．８ｋｇの水及び５．９ｋｇの３６％塩化水素水溶液を加え、混合物を５０℃で３０〜６０分間撹拌する。
１４．）相を分離する。８ｋｇのメチルイソブチルケトンを水相に加え、混合物を１０〜１５℃に冷却する。
１５．）３．５ｋｇのメチルイソブチルケトン及び７．８ｋｇの２５％アンモニア水の混合物を、混合物にゆっくりと加え、反応物を２０〜２５℃で６０〜９０分間撹拌する。
１６．）相を分離し、有機相を１０．５ｋｇの水で洗浄する。
１７．）有機相を８Ｌに低減する。
１８．）１．１９ｋｇ（１０．２５ｍｏｌ）のマレイン酸及び９ｋｇのメチルイソブチルケトンを加え、その後、反応物を７５〜８０℃に温める。
１９．）１０〜１５℃に冷却した後、沈殿物を濾取し、１０ｋｇのメチルイソブチルケトンで洗浄する。
２０．）固体を真空オーブンにより５０℃でおよそ２０時間乾燥して、３．４７ｋｇ（収率６８％）の（ＸＸＶ）マレイン酸塩を得る。
【０２４０】
（ＸＸＶ）マレイン酸塩のＮＭＲデータ：
1H-NMR(dmso-d6, 600MHz, ppm): 8.60(bs, 2H, マレイン酸), 7.39(d, 1H, J=1.6Hz), 7.29(dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.8Hz), 6.98(d, 1H, J=8.2Hz), 6.04(s, 2H, マレイン酸), 4.56(dd, 1H, J=8.1Hz, J=4.9Hz), 4.48(dd, 1H, J=8.6Hz, J=6.2Hz), 3.37(bs, 1H), 3.16(bs, 2H), 2.77(bs, 1H), 2.58-2.50(m, 3H), 2.31(d, 1H, J=12.0Hz), 2.12(ddd, 1H, J=13.8Hz, J=8.0Hz, J=6.0Hz), 1.33(s, 3H), 1.31(s, 3H).
【０２４１】
【化３１】
0005668177.tif 000038
【０２４２】
手順：
１．）１．１ｋｇ（２．３８ｍｏｌ）の（ＸＸＶ）マレイン酸塩、１１Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１．８Ｌの水及び１Ｌの２５％アンモニア水を１〜２時間撹拌する。
２．）相を分離し、有機相を２Ｌの水で２回洗浄する。
３．）２５４ｇ（３．８５ｍｏｌ）の８５％水酸化カリウム水溶液及び１．５Ｌの水の溶液を有機相に加え、続いて４５０ｇ（３．１１ｍｏｌ）のメチル（ｄ３）ヨージド（ＣＤ３Ｉ）を加える。
４．）反応物を２０〜２５℃で１６〜２４時間撹拌する。
５．）２Ｌの水を加え、沈殿する副産物を濾取する。
６．）０．８Ｌの水及び０．２Ｌの２５％アンモニア水を濾液に加え、混合物を２０〜４０分間撹拌する。
７．）相を分離し、有機相を２Ｌの水で洗浄する。
８．）相を分離し、３８ｇ（０．４８ｍｏｌ）の塩化アセチルを有機相に加え、これを２０〜４０分間撹拌する。
９．）０．８Ｌの水及び０．２Ｌの２５％アンモニア水を加え、混合物を２０〜４０分間撹拌する。
１０．）相を分離し、有機相を２Ｌの水で洗浄する。
１１．）有機相を乾固するまで低減し、アセトンを加える。
１２．）反応容積はおよそ６〜６．５Ｌになるように、２２５ｇ（１．９１ｍｏｌ）のコハク酸及びアセトンを加える。
１３．）反応物を還流するまで温め、その後、５〜１０℃に冷却する。
１４．）沈殿物を濾取し、１Ｌのアセトンで洗浄する。
１５．）固体を真空オーブンにより５０℃で１６時間超乾燥して、６３０ｇ（収率５５％）の（ＸＸＶＩＩ）コハク酸塩を得る。
【０２４３】
（ＸＸＶＩＩ）コハク酸塩のＮＭＲデータ：
1H-NMR(dmso-d6, 600MHz, ppm): 7.33(d, 1H, J=1.9Hz), 7.26(dd, 1H, J=8.1Hz, J=2.0Hz), 6.95(d, 1H, J=8.0Hz), 4.46(dd, 1H, J=8.0Hz, J=5.1Hz), 4.46(dd, 1H, J=8.8Hz, J=5.8Hz), 2.65-2.56(m, 4H), 2.46-2.41(m, 1H), 2.37(s, 4H, コハク酸), 2.31(bs, 1H), 2.13(d, 1H, J=10.9Hz), 2.02(ddd, 1H, J=13.7Hz, J=7.8Hz, J=6.0Hz), 1.04(s, 3H), 1.02(s, 3H).
【０２４４】
【化３２】
0005668177.tif 000039
【０２４５】
手順：
１．）１．０ｋｇ（２．０８ｍｏｌ）の（ＸＸＶＩＩ）コハク酸塩、８Ｌの酢酸エチル、２Ｌの水及び１Ｌの２５％アンモニア水を０．５〜１時間撹拌する。
２．）相を分離し、有機相を２Ｌの水で洗浄する。
３．）有機相をおよそ１．５Ｌに低減する。
４．）１０Ｌのアセトン及び３１２ｇ（２．０８ｍｏｌ）のＬ（＋）−酒石酸を加える。
５．）反応物を還流するまで温め、その後、５〜１０℃に冷却する。
６．）沈殿物を濾取し、１．２Ｌのアセトンで洗浄する。
７．）湿潤フィルターケーキを再投入し、１１Ｌの無水エタノールを加える。
８．）反応物を還流するまで温め、その後、５〜１０℃に冷却する。
９．）沈殿物を濾取し、１．２Ｌの無水エタノールで洗浄する。
１０．）固体を真空オーブンにより５０℃で１６時間超乾燥して、３９５ｇ（収率３７％）の（ＩＶ）Ｌ（＋）−酒石酸塩を得る。
【０２４６】
（ＩＶ）Ｌ（＋）−酒石酸塩のＮＭＲデータ：
1H-NMR(dmso-d6, 600MHz, ppm): 7.36(s, 1H), 7.27(d, 1H, J=8.2Hz), 6.96(d, 1H, J=8.2Hz), 4.50(dd, 1H, J=8.0Hz, J=5.1Hz), 4.45(dd, 1H, J=8.5Hz, J=5.8Hz), 4.07(s, 2H, 酒石酸塩), 2.95(bs, 1H), 2.77(bs, 1H), 2.61-2.50(m, 3H), 2.31(d, 1H, J=11.7Hz), 2.04(ddd, 1H, J=13.7Hz, J=7.8Hz, J=6.0Hz) 1.21(s, 3H), 1.18(s, 3H).
【実施例１５】
【０２４７】
化合物（ＩＶ）の塩の物理化学的特徴決定
化合物（ＩＶ）のｐＫａ及び対数（log）Ｐ／Ｄ
ｐＫａは、共溶媒としてＭｅＯＨを使用して、イオン強度０．１６で塩基の電位差滴定によって決定した。同じ試料溶液に対する３連続の３回の反復滴定を、低から高ｐＨまで従来の方法で実施し、差分曲線を、ブランク減算によりこれらの滴定からそれぞれ作り出した。それぞれのＭｅＯＨ：水比での見掛けｐＫａ値は、差分曲線から計算され、ｐＫａ値は、ゼロＭｅＯＨ含有量に対して外挿することにより決定される。
【０２４８】
低ｐＫａ値は、データが約３までしか信頼性が見出されなかったので、電位差滴定によって決定するには低すぎる。高ｐＫａは、８．９＋０．１と決定された。
【０２４９】
低ｐＫａは、共溶媒としてＭｅＯＨを使用して、イオン強度０．１６で塩基の滴定の際のＤＰＡＳ（Ｄｉｐ  Ｐｒｏｂｅ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）検出によって決定した。イオン化の関数としての吸収スペクトルの変化を使用して、ｐＫａ値を計算する。同じ試料溶液に対する２連続の３回の反復滴定を、追加の検出としてフォトダイオードアレイを用いて、低から高ｐＨまで実施した。それぞれのＭｅＯＨ：水比での見掛けｐＫａ値は、吸収スペクトルの変化に対するＴａｒｇｅｔ因子分析により計算され、ｐＫａ値は、ゼロＭｅＯＨ含有量に対して外挿することにより決定される。
【０２５０】
結果：低ｐＫａは２．５＋０．１と決定された。
【０２５１】
対数Ｄプロファイルは、２７℃及びイオン強度およそ０．１６での滴定により決定した。溶液中の同じ試料に対する一連の３回の反復滴定を、低から高ｐＨで実施した。第１滴定は、溶液に存在する少量のｎ−オクタノールで実施し、第２及び第３は増加量で実施した。
【０２５２】
差分曲線を、ブランク減算によりこれらの滴定のそれぞれから作り出し、これらの差分曲線から、見掛けｐＫａ値（ｐｏＫａ）を計算した。実際のｐＫａ値と組み合わせた、ｎ−オクタノール：水比による見掛けｐＫａ値の変化（ΔｐＫａ）から、対数Ｐ値を計算し、対数Ｄプロファイルを導き出した。以下の値が決定された：対数Ｐ＝５．４＋０．４及び対数Ｄ７．４＝３．９＋０．４。
【０２５３】
ＤＳＣにより決定された融点
化合物（ＩＶ）の（Ｒ，Ｒ）−酒石酸水素塩（hydrogen tartrate salt）の融点は、試料を５°／分で加熱するＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ１０００を使用する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の使用により決定した。試料を、穿孔ピンホールを有する覆付パン（covered pan）の中に置いた。
【０２５４】
溶融は、溶融吸熱の開始及びピーク温度により特徴付けられ、融解のエンタルピーは、ピーク面積から計算される。ＤＳＣサーモグラムに基づいて、開始温度の１８７．４℃及びピーク最大の１８９．４℃が見出された。融解のエンタルピーは、４９ｋＪ／ｍｏｌに対応する９６Ｊ／ｇであったが、サーモグラムは、溶融が分解下で生じることを示し、このことは、エンタルピーがおそらく溶融以外にエネルギーを含むことを意味する。
【０２５５】
溶解度
化合物（ＩＶ）の（Ｒ，Ｒ）−酒石酸水素塩（hydrogen tartrate salt）の溶解度を水溶液において及びシクロデキストリンにおいて測定し、以下の結果であった（表５）：
【０２５６】
【表６】
0005668177.tif 000040
【０２５７】
多形
酒石酸塩の１つの溶媒無含有結晶形態が単離されている。この形態のＸＲＰＤを図１８に示し、本明細書において「多形Ａ」と呼ぶ。
【０２５８】
化合物（ＩＶ）の塩
４つの塩を、９９％のＥｔＯＨから化合物（ＩＶ）を沈殿させて調製した。
【０２５９】
分析データを下記の表（表６）に提示する。
【０２６０】
【表７】
0005668177.tif 000041
【０２６１】
本発明は、前述の例示的な実施形態により記載及び説明されてきたが、本開示は単に例
として行われていること及び本発明の実施の詳細に対する多数の変更を、以下の特許請求
の範囲によってのみ制限される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行えることが
理解される。開示された実施形態の特徴を、本発明の精神及び範囲内の多様な方法で組み
合わせて及び／又は再配置して、同じく本発明の範囲内であるさらなる実施形態を生じる
ことができる。当業者は、常用の実験を使用して、本開示に特定的に記載されている特定
の実施形態に対する多くの同等物を認める又は確かめることができる。そのような同等物
は、以下の特許請求の範囲の範囲内に包含されることが意図される。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
式Ｙ：
【化３３】
0005668177.tif 000042

［式中、
Ｒ１〜Ｒ１０は、独立して水素又は重水素であり、ここでＲ１〜Ｒ１０の少なくとも１
つは、少なくとも約５０％の重水素を含む］の化合物又はその薬学的に許容される酸付加
塩。
［２］
Ｒ６〜Ｒ１０がそれぞれ重水素である、請求項１に記載の化合物。
［３］
Ｒ３〜Ｒ５がそれぞれ水素である、請求項２に記載の化合物。
［４］
Ｒ３〜Ｒ５がそれぞれ重水素である、請求項２に記載の化合物。
［５］
【化３４】
0005668177.tif 000043

である、請求項３に記載の化合物。
［６］
【化３５】
0005668177.tif 000044

である、請求項３に記載の化合物。
［７］
【化３６】
0005668177.tif 000045

である、請求項４に記載の化合物。
［８］
【化３７】
0005668177.tif 000046

である、請求項４に記載の化合物。
［９］
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ重水素である、請求項１に記載の化合物。
［１０］
Ｒ３〜Ｒ５がそれぞれ重水素である、請求項９に記載の化合物。
［１１］
Ｒ３〜Ｒ５がそれぞれ水素である、請求項９に記載の化合物。
［１２］
【化３８】
0005668177.tif 000047

である、請求項１０に記載の化合物。
［１３］
【化３９】
0005668177.tif 000048

である、請求項１１に記載の化合物。
［１４］
化合物の少なくとも約８５％が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有
し、重水素と指定されない任意の原子が、ほぼその天然同位体存在比で存在する、請求項
１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］
化合物の少なくとも約９０％が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有
し、重水素と指定されない任意の原子が、ほぼその天然同位体存在比で存在する、請求項
１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
［１６］
【化４０】
0005668177.tif 000049

の酒石酸水素塩である、請求項１に記載の化合物。
［１７］
多形形態Ａで存在し、図１８に示されているＸＲＰＤ回折パターンを有する、請求項１
６に記載の化合物。
［１８］
化合物の少なくとも約８５％が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有
し、重水素と指定されない任意の原子が、ほぼその天然同位体存在比で存在する、請求項
１６に記載の化合物。
［１９］
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容され
る担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
［２０］
化合物が、
【化４１】
0005668177.tif 000050

の酒石酸水素塩である、請求項１９に記載の医薬組成物。
［２１］
担体が、水中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含み、化合物の少なく
とも約８５％が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有し、重水素と指定
されない任意の原子が、ほぼその天然同位体存在比で存在する、請求項１９又は２０に記
載の組成物。
［２２］
精神病、精神病の症状を伴う他の疾患、精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患の治
療における、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１９から２１の
いずれか一項に記載の組成物の使用。
［２３］
精神病、精神病の症状を伴う他の疾患、精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患の治
療のための医薬の製造における、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又は請
求項１９から２１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
［２４］
精神病又は精神病の症状を伴う疾患が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情
障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害又は双極性障害の
躁病である、請求項２２又は２３に記載の使用。
［２５］
セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハ
ロペリドール、クロザピン、ジプラシドン及びオサネタント（osanetant）からなる群よ
り選択される化合物をさらに含む、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の使用。
［２６］
精神病又は精神病の症状を伴う疾患が統合失調症である、請求項２２から２４のいずれ
か一項に記載の使用。
［２７］
精神病又は精神病の症状を伴う疾患が統合失調症であり、医薬組成物が、有効量の
【化４２】
0005668177.tif 000051

の酒石酸水素塩及び水中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含み、（ＩＶ
）の少なくとも約８５％が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有し、重
水素と指定されない任意の原子が、ほぼその天然同位体存在比で存在する、請求項２２か
ら２６のいずれか一項に記載の使用。
［２８］
精神病、精神病の症状を伴う他の疾患、精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患を治
療する方法であって、有効量の請求項１から１８に記載の化合物又は請求項１８から２０
のいずれか一項に記載の組成物を、その必要性のある対象に投与することを含む、方法。
［２９］
精神病又は精神病の症状を伴う疾患が統合失調症である、請求項２８に記載の方法。
［３０］
１つ又は複数の神経遮断剤を投与することをさらに含む、請求項２８又は２９に記載の
方法。
［３１］
神経遮断剤が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピ
プラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン及びオサネタント（osanetant
）から選択される、請求項３０に記載の方法。
［３２］
化合物又は組成物が、
【化４３】
0005668177.tif 000052

の酒石酸水素塩を含む、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
［３３］
化合物の少なくとも約８５％が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有
し、重水素と指定されない任意の原子が、ほぼその天然同位体存在比で存在する、請求項
２８から３２のいずれか一項に記載の方法。
［３４］
組成物が水中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、請求項２８から
３３のいずれか一項に記載の方法。
［３５］
統合失調症をその必要性のある対象において治療する方法であって、有効量の
【化４４】
0005668177.tif 000053

の酒石酸水素塩及び水中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成
物を投与することを含み、（ＩＶ）の少なくとも約８５％が、重水素と指定されたそれぞ
れの位置に重水素原子を有し、重水素と指定されない任意の原子が、ほぼその天然同位体
存在比で存在する、方法。
［３６］
式：
【化４５】
0005668177.tif 000054

の化合物。
［３７］
【化４６】
0005668177.tif 000055

の化合物を調製するプロセスであって、化合物（ＸＩＶ）を［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］Ｒｈ
（Ｉ）ＢＦ４で処理することを含む、プロセス。
［３８］
［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］Ｒｈ（Ｉ）ＢＦ４が触媒量で使用される、請求項３７に記載の
プロセス。
［３９］
【化４７】
0005668177.tif 000056

の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）
【化４８】
0005668177.tif 000057

をビス（ピナコラト）ジボロンで処理すること及び
ｂ）２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒドで処理すること
を含むプロセス。
［４０］
ビス（ピナコラト）ジボロンによる
【化４９】
0005668177.tif 000058

の処理が、Ｐｄ（ＩＩ）の添加をさらに含む、請求項３９に記載のプロセス。
［４１］
２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒドによる処理が、Ｐｄ（０）の添加をさらに含
む、請求項４０に記載のプロセス。
［４２］
化合物（１Ｒ，３Ｓ）−（ＩＶ）酒石酸塩を調製するプロセスであって、ラセミ体ｔｒ
ａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−インダン−１−イル）−１（ｄ３）
，２，２−トリメチル−ピペラジンをＬ−（＋）−酒石酸で処理することを含むプロセス
。
［４３］
ラセミ体ｔｒａｎｓ−１−（６−クロロ−３−フェニル（ｄ５）−インダン−１−イル
）−１（ｄ３），２，２−トリメチル−ピペラジンが、その対応するコハク酸塩から生成
される、請求項４２に記載のプロセス。
【図１】
0005668177.tif 000074
【図２】
0005668177.tif 000075
【図３Ａ】
0005668177.tif 000076
【図３Ｂ】
0005668177.tif 000077
【図４】
0005668177.tif 000078
【図５】
0005668177.tif 000079
【図６】
0005668177.tif 000080
【図７】
0005668177.tif 000081
【図８】
0005668177.tif 000082
【図９】
0005668177.tif 000083
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
0005668177.tif 000089
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
0005668177.tif 000092