(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉで表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容されるそれらの塩；
0005832524.tif 000576
Ｉ
但し、式中のＲ１は、H、D、F、Cl、CN、-NH２、-NHCH３、-N(CH３)２、-OH、-OCH３、-OCH２CH３、-OCH２CH２OH、イミダゾリル及びピラゾリルの中から選択されたヘテロアリール、オキセタニル及びアゼチジニルの中から選択されたヘテロサイクリル、若しくはＣ１−Ｃ３のアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、H、D、F、Cl、-NH２、-NHCH３、-N(CH３)２、-OH、-OCH３、-OCH２CH３、-OCH２CH２OH、及びＣ１−Ｃ３のアルキルの中から選択され；
Ｒ５は、適宜置換された、Ｃ６−Ｃ２０のアリール、Ｃ３−Ｃ１２のカルボサイクリル、Ｃ２−Ｃ２０のヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ２０のヘテロアリール、-(Ｃ６−Ｃ２０のアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０のヘテロサイクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０のヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０のヘテロサイクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０のヘテロアリール)-(Ｃ１−Ｃ６のアルキル)、又は-(Ｃ１−Ｃ２０のヘテロアリール)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２−Ｃ２０のヘテロサイクリル);
Ｒ６は、H、F、-NH２、-OH、又は適宜置換されたＣ１−Ｃ３のアルキル;
Xは、S、S(=0)、S(=0)２、N、NR６、Ｏ又はCＲ７;
Ｒ７は、それぞれ独立に、H、D、F、Cl、-CH３、-CH２CH３、-CN、-CH２F、-CHF２、-CF３、-NH２、-OH及び-OCH３の中から選択され;
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立に、ＣＲ６及びNの中から選択され;
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立に、Ｃ、ＣＲ７及びＮの中から選択され;
Ｚ５は、-C(Ｒ３)２-、-C(=0)-、-N(Ｒ６)-、-C(Ｒ３)２C(Ｒ３)２-、-C(Ｒ３)２C(=0)-、-ＣＲ３=CＲ３-、-CＲ３=N-、-N(Ｒ６)C(Ｒ３)２-、-N(Ｒ６)C(Ｒ３)２C(Ｒ３)２-及び-OC(Ｒ３)２C(Ｒ３)２-の中から選択され;
Ｚ１及びＺ２の内の一方、又は、ＸとＺ１（ここでＸは、S、S(=0)、S(=0)２ではない。）は、５、６、又は７員の、アリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、又はヘテロアリール環を形成し；
ここで、アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、及びヘテロアリールは、適宜、下記の基の中から独立に選択される１以上の基で置換されており；
D、F、CI、Br、I、-CH３、-CH２CH３、-CH２CH(CH３)２、-CH２OH、-CH２CH２OH、-C(CH３)２OH、-CH(OH)CH(CH３)２、-C(CH３)２CH2OH、-CH2CH2S02CH３、-CH２OP(0)(OH)２、-CN、-CH２F、-CHF２、-CF３、-C0２H、-COCH３、-C0２CH３、-C0２C(CH３)３、-COCH(OH)CH３、-CONH２、-CONHCH３、-CON(CH３)２、-C(CH３)２CONH２、-N0２、-NH２、-NHCH３、-N(CH３)２、-NHCOCH３、-N(CH３)COCH３、-NHS(0)２CH３、-N(CH３)C(CH３)２CONH２、-N(CH３)CH２CH２S(0)２CH３、=0、-OH、-OCH３、-OCH２CH２N(CH３)２、-OP(0)(OH)２、-S(0)２N(CH３)２、-SCH３、-CH２OCH３、-S(0)２CH３、シクロプロピル、アゼチジニル、1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ、N-メチル-N-オキセタン-3-イルアミノ、アゼチジン-1-イルメチル、オキセタニル及びモリホルノ；
前記下記の基：
0005832524.tif 000577
は、下記の構造を有する基の中から選択される基である；
0005832524.tif 000578
0005832524.tif 000579
0005832524.tif 000580
但し、波線は結合位置を示す。
【請求項２】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１がF、-CH３、-CH２F、-CHF２及び-CF３の中から選択される、請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１が-ＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
前記Ｒ３がＦである、請求項１に記載された化合物。
【請求項６】
前記Ｒ１が-ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２及びＲ４がそれぞれＨ、及びＲ３がＦである、請求項１に記載された化合物。
【請求項７】
前記Ｒ５が、フェニル及びナフチルから選択される、適宜置換されたＣ６−Ｃ２０のアリール基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項８】
前記Ｒ５が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される、適宜置換されたＣ３−Ｃ１２のカルボサイクリル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項９】
前記Ｒ５が、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選択される、適宜置換されたＣ２−Ｃ２０のヘテロサイクリル基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ５が、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、5−メチル-4，5，6，7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、5-アセチル-4，5，6，7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-4Ｈ-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イル、及び1-メチル-5-（5-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イルから選択される、適宜置換されたＣ１−Ｃ２０のヘテロアリール基である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ５がF、Cl、-CH３、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル及びモルホリノの中から選択される１以上の基によって置換されている、請求項１０に記載された化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ５が下記の構造式から選択される、請求項１に記載された化合物；
0005832524.tif 000581
0005832524.tif 000582
但し、波線は結合位置を示す。
【請求項１３】
前記Ｒ６がＨである、請求項１に記載された化合物。
【請求項１４】
前記Ｙ１がＣＲ６でありＹ２がＮである、請求項１に記載された化合物。
【請求項１５】
前記Ｙ１がＮでありＹ２がＣＲ６である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１６】
前記Ｙ１及びＹ２がＣＲ６である、請求項１に記載された化合物。
【請求項１７】
下記の化合物から選択される、請求項１に記載された化合物；
2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
4-{2-メチル-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]フェニル}-7-チア-4-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6),9,11-テトラエン-5-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
2-(3-(5-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-モルホリノピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(3-(5-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(3-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-5-オキソ-6-(ピリジン-3-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(3-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[3-(6-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン;
2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-{[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-(3-{5-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
3-[(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(3-(5-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;及び、
5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン。
【請求項１８】
下記の化合物の中から選択される請求項１に記載された化合物；
2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02，7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-3-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
3-({5-シクロプロピル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-(3-{5-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
3-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
3-{[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
2-（2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
3-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-{3-[5-({5-シクロプロピル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
6-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-2-メチル-4-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
3-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
3-{[5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
11-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-1,8,11-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),8-ジエン-10-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
11,11,12,12,13,13-ヘキサヒドロゲニオ-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
3-({5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}アミノ)-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-3-[(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-1,5,8-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),8-ジエン-6-オン;
3-({4-[(2R)-1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル]フェニル}アミノ)-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[3-(5-{[5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
3-{[5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-3-{[5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-{[5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-3-{[5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
6-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-2-メチル-4-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-(3-{5-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
6-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-4-{[5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イル-アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-5-オキソ-6-(ピリジン-3-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-(3-{5-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
3-{[5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
3-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6),11-トリエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({1-[2-(メチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
3-{[5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
3-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
[(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-6-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル)メトキシ]ホスホン酸;
10-{5-フルオロ-3-[5-({5-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
5-(3-{5-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
3-{[5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[3-(5-{[5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[3-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-(3-{5-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-6-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-(3-{6-[(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
3-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[3-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[3-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-3-[(2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-{3-[5-({5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
10-(3-{5-[(5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}ピリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-oxo-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-{5-フルオロ-3-[5-({5-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
10-(3-{5-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-{3-[5-({5-エチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-(3-{5-[(5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}ピリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-{3-[5-({5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
3-({5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{5-[(2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-(3-{5-[(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-6-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
6-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-2-メチル-4-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
3-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(2S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(2R)-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[2-(ヒドロキシメチル)-5-[1-メチル-5-({4-[1-メチルピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-(4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル)アミノ-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ-[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ-[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-3-{1-メチル-5-(N-メチル,N-オキセタン-3-イルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(1-メチル-5-{[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]-ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(1-メチル-5-{[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-5-[1-メチル-5-({1-メチル-5-(N-メチル,N-オキセタン-3-イルアミノメチル)-1H-ピラゾール-3-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ-[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニルアミノ-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-2-メチル-4-[4-(4-オキセタン-3-イルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1]ベンゾチオロ[2,3-c]ピリジン-1-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピラジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イルアミノ]-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチル-3-フルオロメチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7),3(4)-トリエン-6-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-メチルピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02，7]-トリデカ-1(9),2(7),3(4)-トリエン-6-オン;及び
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン。
【請求項１９】
下記の化合物の中から選択される、請求項１に記載された化合物；
2-(5-フルオロ-2-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
4-(6-(5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1-メチルピペラジン1-オキシド;
1-(6-(5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン1,4-ジオキシド;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(9-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(3-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリド-6-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリド-6-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-6-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル}-フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-オン;
2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル}-フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(3-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-6-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアジノ[4,5-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアジノ[4,5-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;及び
2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-(4-オキセタン-3-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-オン。
【請求項２０】
薬剤的に許容されるキャリヤー、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤と、請求項1〜１９に記載された何れか一つの化合物を含む薬剤組成物。
【請求項２１】
更に第２の治療薬を含む、請求項２０に記載された薬剤組成物。
【請求項２２】
薬剤的に許容されるキャリヤーと、請求項1〜１９の何れかに記載された1つの化合物とを組み合わせる、薬剤組成物の製造方法。
【請求項２３】
請求項１〜１９の何れかに記載された1つ化合物を、免疫異常、がん、心疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害、並びにブルトン型チロシンキナーゼによりもたらされた疾患から選択された疾患または障害を持つ、ヒトを除く患者に、治療に効果的な量投与する、疾患又は障害を治療する方法。
【請求項２４】
前記疾患又は障害が免疫異常である請求項２３に記載された方法。
【請求項２５】
前記疾患又は障害が、全身性及び局所性炎症、関節炎、免疫抑制に関する炎症、臓器移植拒絶反応、アレルギー反応、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、ぜんそく、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬である、請求項２４に記載された方法。
【請求項２６】
前記疾患が関節リウマチである、請求項２５に記載された方法。
【請求項２７】
前記疾患又は障害が、乳癌、卵巣癌、子宮頸部の癌、前立腺癌、睾丸の癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、大腸の癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌と胆汁道の癌、腎臓癌、膵臓の癌、骨髄性疾患、リンパ腫、毛様細胞の癌、頬側口腔の癌、鼻咽頭の癌、咽頭癌、唇の癌、舌癌、口の癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳と中枢神経の癌、ホジキンの白血病、気管支癌、肝臓と肝内胆管の癌、肝細胞癌、神経膠腫、子宮内膜癌、腎臓と腎盂の癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔と咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、絨毛上結腸腺腫から選択されたがんである、請求項２３に記載された方法。
【請求項２８】
更に、抗炎症薬、免疫調節薬、化学療法剤、向神経因子、心疾患を治療するための薬、肝疾患を治療するための薬、抗ウィルス薬、血液疾患を治療するための薬、糖尿病を治療するための薬、そして免疫不全疾患を治療するための薬から選択された、治療薬を追加して投与する、請求項２３に記載された方法。
【請求項２９】
a）請求項1〜１９の何れかに記載された1つの化合物を含む第１の医薬組成物、及びｂ）使用説明書からなる、ブルトン型チロシンキナーゼによりもたらされた状態を治療するためのキット。
【請求項３０】
免疫異常、がん、心疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害、並びに、ブルトン型チロシンキナーゼによりもたらされた疾患から選択された疾患又は障害の治療において、薬剤として使用するための、請求項1〜１９の何れかに記載された化合物。
【請求項３１】
ブルトン型チロシンキナーゼを媒介する薬剤であって、免疫異常、がん、心疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜１９の何れかに記載された化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に言えば、ブルトン型チロシンキナーゼ（Btk）を介して発症する、炎症、免疫疾患及びがんを含む疾患を治療するための化合物に関し、更に詳しくは、Btk活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、ほ乳類細胞のin  vitro、in  situ及びin  vivoでの診断又は治療のための、若しくは、関連する病理学的疾患のための、化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの酵素の中で最大のファミリーであるプロテインキナーゼは、５００以上のタンパク質を包含している。ブルトン型チロシンキナーゼ（Btk）は、チロシンキナーゼのTecファミリーの一つであり、成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達、及び生存のレギュレーターであると同様に、初期Ｂ細胞発生のレギュレーターでもある。
【０００３】
Ｂ細胞受容体(BCR)を介したＢ細胞によるシグナル伝達は、広範囲な生物学的アウトプットに通じ、Ｂ細胞の発生段階に依存する。ＢＣＲシグナルの大きさと持続期間は、正確に調節されなければならない。異常なＢＣＲ媒介シグナル伝達は、Ｂ細胞の活性化の調節障害、及び／又は、複数の自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患を引き起こす、病原性自己抗体形成の原因となる。ヒトにおけるBtkの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を引き起こす。この疾患は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の低下、Ｔ細胞非依存性免疫応答不全、及び、ＢＣＲ刺激状態における持続したカルシウムシグナルの著しい減衰と関係する。
【０００４】
アレルギー性疾患及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患におけるBtkの役割は、Btk欠損マウスモデルによって立証されている。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準マウス前臨床モデルにおいては、Btk欠損が、疾患の進行を著しく改善することを示した。更に、Btk欠損マウスは、コラーゲン誘発関節炎発症にも抵抗性があり、ブドウ球菌誘発関節炎に対しても感染しにくい。
【０００５】
多くの証拠が、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の発病における、Ｂ細胞の役割及び体液性免疫機構を支持している。Ｂ細胞を枯渇させるように開発された、タンパク質ベースの治療（例えばリツキサン）は、数多くの自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療に対するアプローチを示している。Ｂ細胞活性化におけるBtkの役割により、Btk阻害剤は、Ｂ細胞を介した病原性活性（例えば、自己抗体の産生）の阻害剤として有用となり得る。
【０００６】
Btkはまた、破骨細胞、肥満細胞及び単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要であることが示された。例えば、マウスにおけるBtk欠損は、IgE媒介肥満細胞活性化障害（TNF-アルファ及び他の炎症性サイトカイン放出の著しい減少）を伴い、ヒトにおけるBtk欠損は、活性化単球によるTNFアルファ産生の著しい減少を伴う。
【０００７】
このように、Btk活性の阻害は、例えば、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、及び喘息のような、アレルギー性疾患及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療に有用となり得る。さらに、Btkは、アポトーシスにおいて役割を果たすと報告されている；このように、Btk活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫や白血病ばかりでなく、がんにも有用となり得る。更に、破骨細胞機能におけるBtkの役割を考えると、Btk活性の阻害は、骨粗鬆症のような骨疾患の治療に有用となり得る。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)調節活性を有する、下記式Ｉを有する化合物に広く関係する。
式Iを有する化合物：
0005832524.tif 000002
但し、下記の基：
0005832524.tif 000003
は、下記の構造を有する基の中から選択される基である。
0005832524.tif 000004
0005832524.tif 000005
0005832524.tif 000006
但し、波線は結合位置を表す。
また、本発明には、上記した式Ｉを有する化合物（以下、単に「式１化合物」とする。）の、立体異性体、互変異性体、又は薬剤的に許容されるそれらの塩が含まれる。様々な置換基を以下に明記する。
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉ化合物、及び、薬剤的に許容されるキャリヤー、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤からなる医薬組成物である。医薬組成物は、第２の治療薬をさらに包含してもよい。
本発明の他の態様は、前記式Ｉ化合物を薬剤的に許容されるキャリヤーと組み合わせてなる医薬組成物の製造方法である。
【００１０】
本発明は、免疫異常、がん、心疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害、関節リウマチから選択される疾患又は障害、及び、ブルトン型チロシンキナーゼによってもたらされる疾患又は障害を持つヒト以外の患者に、薬剤的に効果的な量の前記式Ｉ化合物を投与する方法等からなる、疾患又は障害を治療する方法を含む。
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼによってもたらされる状態を治療するためのキットを含み、a)前記式Ｉ化合物からなる第一の医薬組成物、及び、b)使用説明書からなる。
【００１１】
本発明は、免疫異常、がん、心疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害、関節リウマチから選択される疾患又は障害、及び、ブルトン型チロシンキナーゼによってもたらされる疾患又は障害の治療に使用するための、並びに、薬剤として使用するための前記式Ｉ化合物を含む。
本発明は、免疫異常、がん、心疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び、神経障害を治療するための薬剤の製造における、前記式Ｉ化合物の使用を含み、この場合、上記薬剤はブルトン型チロシンキナーゼを仲介する。
本発明は、前記式Ｉ化合物の製造方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、3-ニトロピラゾール-5-カルボン酸から、6-クロロ-4-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン  101fを含む、６-クロロ、４-アミノ  ピリダジノン化合物を調製するための、典型的な合成ルートを示す。
【図２】図２は、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドールから、2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  101mを含む、三環式アミド-フェニルボロン酸化合物を調製するための、典型的な合成ルートを示す。
【００１３】
【図３】図３は、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸から、2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジル  アセテート  104hを含む、三環式アミド-フェニルブロミド化合物を調製するための、典型的な合成ルートを示す。
【図４】図４は、3-メチルシクロペント-2-エノンから、6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン  105iを含む、三環式アミド-フェニルブロミド化合物を調製するための、別の典型的な合成ルートを示す。
【００１４】
【図５】図５は、5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸から、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル  アセテート  118fを含む、ボロン酸エステルである、三環式1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン化合物を調製するための、典型的な合成ルートを示す。
【図６】図６は、1,3-ジブロモ-5-フルオロ-2-ヨードベンゼンから、中間体2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル  アセテート  198dを調製するための、典型的な合成ルートを示す。
【００１５】
【図７】図７は、中間体4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル  アセテート  198gを調製するための、典型的な合成ルートを示す。
【図８】図８は、中間体5-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル  アセテート  210eを調製するための、典型的な合成ルートを示す。
【図９】図９は、中間体5-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-5-｛[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02.7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン212cを調製するための、典型的な合成ルートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の信頼できる実施態様について、以下詳細に言及するが、実施例は、付随する化学構造と式で説明する。本発明は、列挙されている実施態様と共に説明するが、当然のことながら、それらの実施態様に本発明が制限されることを意図したものではない。むしろ、本発明は、請求項によって定義されているように、本発明の範囲内に含まれるであろう、代替品、改良品及び同等品の全てを網羅するよう意図されている。当業者なら、ここで述べられるものと類似した方法や物質、又は、同等の方法や物質の多くを認識し、本発明の実施において、使用することが可能である。本発明は、記載された方法及び物質に制限されることはない。組み込まれた文献、特許及び類似物質のうち一つ以上がこの出願と異なるか相反する場合には、定義された用語、用語の用法、述べられる技術等も含み、これらに制限されるものではなく、本出願が支配する。
【００１７】
定義
本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、１乃至12の炭素原子（C1-C12）を有し、直鎖又は分岐鎖を有する飽和の一価炭化水素基を指し、ここでアルキル基は、それぞれ独立に、下記の1以上の置換基で適宜置換されていてもよい。別の実施態様においては、アルキル基は、１乃至８の炭素原子（C1-C８）又は１乃至６の炭素原子（C1-C６）である。アルキル基の例としては、メチル(Me,-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、1-オクチル等があるが、これらに限定されることはない。
【００１８】
本発明において用いられる「アルキレン」という用語は、１乃至12の炭素原子（C1-C12）を有し、直鎖又は分岐鎖を有する、飽和の二価炭化水素基のことを意味し、ここでは、アルキレン基は、それぞれ独立に、下記の1個以上の置換基で適宜置換されてもよい。別の実施態様においては、アルキレン基の炭素原子は、１から８（C1-C８）又は１から６（C1-C６）である。アルキレン基の例としては、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)等があるが、これらに制限されることはない。
【００１９】
「カルボサイクル」、「カルボサイクリル」、「カルボサイクリック  リング」、「シクロアルキル」、という用語は、３乃至12の炭素原子（C3-C12）を有する単環式環、又は、7乃至12の炭素原子（C7-C12）を有する二環式環を有する、１価で、非芳香族の飽和環又は部分的に不飽和な環を意味する。7乃至12の炭素原子（C7-C12）を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5],[5,5],[5,6]又は[6,6]系として配列することができ、９又は10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]又は[6,6]系,又はビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びビシクロ[3.2.2]ノナンのような架橋系として配列することができる。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ1-エニル、1-シクロヘキサ2-エニル、1-シクロヘキサ3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等があるが、これらに制限されることはない。
【００２０】
「アリール基」は、親芳香環系における一つの炭素原子から一個の水素原子を取り除くことによってもたらされる、６乃至20個の炭素原子(C6-C20)を有する、一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、典型的な構造式中で、「Ar」として表される。「アリール基」には、飽和、部分的に不飽和な環又は芳香族炭素環に融合した芳香族環からなる二環式基が含まれる。典型的なアリール基には、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、1,2-ジヒドロナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等から誘導される基が挙げられるが、これらに制限されることはない。アリール基は、本明細書に記載されている１以上の置換基で、独立に、適宜置換される。
【００２１】
「アリーレン」は、親芳香環における二個の炭素原子から1個ずつ水素原子を取り除くことによってもたらされる、６乃至20個の炭素原子(C6-C20)を有する、二価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリーレン基は、例示された構造式中で、「Ar」として表されている。アリーレンは、飽和、又は部分的に不飽和な環、若しくは芳香族炭素環に融合した芳香族環からなる、二環式基を含む。典型的なアリーレン基としては、ベンゼン(フェニレン)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、1,2-ジヒドロナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等から誘導された基が挙げられるが、これらに制限されることはない。アリーレン基は適宜置換される。
【００２２】
「複素環」、「ヘテロサイクリル」及び[複素環式環」という用語は、本明細書においては互換性をもって用いられる、3乃至20の炭素原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の（例えば、環内で1以上の二重結合及び／又は三重結合を持つ）、炭素環式基であって、該環を構成する少なくとも一つの原子が、窒素、酸素、リン、硫黄、及びケイ素から選択されるヘテロ原子であり、残りの原子はCであり、1以上の下記の置換基で、適宜独立に置換される環を意味する。複素環は、３乃至７員の環（２乃至６個の炭素原子、及びN、O、P、及びSから選択される、１乃至４のヘテロ原子）を有する単環であっても、７乃至10員の環（4から9個の炭素原子、及び、N、O、P、及びSから選択される、１乃至6個のヘテロ原子）を持つビシクロ、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、又は[6,6]系であってもよい。複素環は、パケット・レオ・エイ（Paquette,LeoA.）;「近代複素環化学の原理」（1968年ニューヨーク  W.A.ベンジャミン）特に第1、3、4、6、7及び9章；「複素環式化合物の化学  モノグラフシリーズ」（1950年ニューヨーク  ジョン・ウイリーアンドサンズ  贈呈）特に13、14、16，19及び28巻；及びJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566で説明されている。「ヘテロサイクリル」はまた、複素環基が、飽和又は部分的に不飽和な環、若しくは芳香族炭素環、若しくは複素環と融合した環を包含する。複素環の例としては、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリドニル、オキソピぺラジニル、ピペラジニル、ピペラジン-4-イル-2-オン、ピペラジン-4-イル-3-オン、ピロリジン-1-イル、チオモルホリン-4-イル、S-ジオキソチオモルホリン-4-イル、アゾカン-1-イル、アゼチジン-1-イル、オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル、[1,4]ジアゼパン-1-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリル  キノリジニル及びN-ピリジル尿素が挙げられるが、これらに制限されることはない。スピロ部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。二個の環原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環基の例としては、ピリミジノニル及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において、複素環基は、本明細書に記載された1以上の置換基で、独立に適宜置換される。
【００２３】
「ヘテロアリール」という用語は、5-、6-、又は7-員環の、一価の芳香族基を指し、５乃至20の原子を有する縮合環系(少なくとも、その一つは芳香族である)を含み、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択された1以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル(例えば、2-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、4-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノニリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノクサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されている1以上の置換基で、独立して適宜置換される。
【００２４】
複素環又はヘテロアリール基は、可能な限り、炭素(炭素結合)又は窒素(窒素結合)で結合していてもよい。制限されるわけではないが、例えば、炭素で結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの2,3,4,5又は6の位置、ピリダジンの3,4,5又は6の位置、ピリミジンの2,4,5又は6の位置、ピラジンの2,3,5又は6の位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの2,3,4若しくは5の位置、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの2,４若しくは５の位置、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの3,4若しくは5の位置、アジリジンの2又は３の位置、アゼチジンの2,3又は４の位置、キノリンの2,3,4,5,6,7又は8の位置、若しくは、イソキノリンの1,3,4,5,6,7又は8の位置で結合する。
【００２５】
制限されるわけではないが、例えば、窒素で結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピロゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピロゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの１の位置、イソインドール、又はイソインドリンの２の位置、モルホリンの４の位置、カルバゾール又はβ-カルボリンの９の位置で結合する。
【００２６】
「治療する」「治療」という用語は、治療法上の治療のことを指し、関節炎又はがんの進行や転移のような、望ましくない生理的変化又は障害のスピードを遅らせる（和らげる）ことを目的とする。この発明の目的のために、有益又は望ましい臨床結果の例としては、検出可能、検出不能であるかどうかにかかわらず、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、病状の安定（例えば、悪化していない）、疾患の進行を遅らせる又は疾患の進行が緩慢である、病状の回復（amelioration）又は緩和（palliation）、及び、寛解(remission)(局所的、全身にかかわらず)が挙げられるが、これらに制限されることはない。「治療」という用語は、また、治療を受けないとした場合に予想された生存期間と比較した、生存期間の延長を意味する。治療を必要とする人々は、疾患や障害を持った人々である。
【００２７】
「薬剤的に効果的な量」というフレーズは、(i)特定の疾患、状態若しくは障害を治療し、(ii)特定の疾患、状態若しくは障害の一つ以上の症状を軽減し、改善し若しくは取り除き、又は、(iii)本明細書に記載された特定の疾患、状態若しくは障害における、一つ以上の症状の発現を阻止するか遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬の薬剤的に効果的な量とは、がん細胞の数を減らし；腫瘍の大きさを縮小し；がん細胞の末梢器官への浸潤を阻止し（例えば、ある程度遅らせ、好ましくは止まらせる）；腫瘍の転移を抑制し(例えば、ある程度遅らせ、好ましくは止まらせる）；ある程度、腫瘍の増殖を阻止する；及び／又は、そのがんに関係する症状の一つ以上を、ある程度、軽減することができるかもしれない量である。その薬剤が、生存する癌細胞を死滅及び／又は増殖抑制する可能性のある限り、それは、細胞増殖抑制剤及び／又は細胞毒である。がん治療では、薬効は、例えば、疾患の進行期間(TTP)を評価することによって、及び／又は、奏効率(RR)を決定することによって、測定することができる。
【００２８】
本明細書において用いられる「炎症性疾患」は、過剰な又は規則性のない炎症反応が、過剰な炎症症状、宿主組織の損傷又は組織機能の欠損を引き起こすようなすべての疾患、損傷又は症候群のことを指す。「炎症性疾患」はまた、白血球の流入及び／又は好中球走化性によってもたらされる病理学的状態のことを指す。
【００２９】
本明細書において用いられる「炎症」は、組織の損傷や破壊によって引き起こされる局所的防御反応のことを指し、これは、有害物質と障害組織の両方を破壊し、弱め、取り囲む（隔離する）のに役立つ。炎症は、とりわけ白血球の流入及び／又は好中球走化性と関係がある。炎症は、病原体やウイルスの感染によって、また、心筋梗塞又は脳卒中後の外傷若しくは再潅流、異種抗原に対する免疫反応、及び自己免疫反応のような、非感染性の方法によって引き起こされる。従って、式Ｉの化合物を用いた治療に対して敏感に反応する炎症性疾患は、非特異的防御システムにおける反応はもとより、特異的防御システムにおける反応を伴う疾患を包含する。
【００３０】
「特異的防御システム」は、特異的抗原の存在に対して反応する免疫システムの構成要素を指す。特異的防御システムの反応から引き起こされる炎症の例としては、異種抗原に対する古典的な反応、自己免疫疾患、及び、Ｔ細胞によって仲介される遅延型過敏性反応が挙げられる。慢性の炎症性疾患、例えば腎臓や骨髄移植のような固体移植組織や臓器の拒絶反応、及び移植片対宿主拒絶反応(GVHD)は、特異的防御システムの炎症反応のさらなる例である。
【００３１】
本明細書において用いられる「非特異的防御システム」という用語は、免疫記憶ができない白血球（例えば顆粒球、及びマクロファージ）によってもたらされる炎症性疾患を指す。非特異的防御システムの反応によって、少なくとも部分的に引き起こされる炎症の例としては、成人（急性）呼吸窮迫症候群(ARDS)、又は、多臓器損傷症候群；再かん流障害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性の炎症性成分による皮膚病；急性化膿性髄膜炎又は脳卒中のような他の中枢神経系の炎症性疾患；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；のような疾患、及び、サイトカイン誘発毒性が挙げられる。
【００３２】
本明細書において用いられる[自己免疫疾患」は、組織の損傷が、体の自己構成成分に対する、体液性又は細胞媒介性反応と関係する全ての障害群を指す。
【００３３】
本明細書において用いられる「アレルギー性疾患」は、アレルギーによって引き起こされる、すべての症状、組織損傷、又は組織機能の喪失をいう。本明細書において用いられる「関節炎疾患」は、各種原因に起因する、関節の炎症性病変によって特徴付けられる全ての疾患をいう。本明細書において用いられる「皮膚炎」は、各種原因に起因する、皮膚の炎症によって特徴付けられる、大きな群をなす皮膚疾患のすべてを指す。
【００３４】
本明細書において用いられる「移植片拒絶反応」は、臓器又は細胞（例えば、骨髄）のような、移植された組織に対するすべての免疫反応を指し、移植された組織やその周辺組織の機能損失、痛み、腫れ、白血球増加、及び血小板減少症によって特徴付けられる。本発明の治療法は、炎症細胞活性化と関係する疾患の治療法を含む。
【００３５】
「炎症細胞活性化」は、炎症細胞（単球、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球、顆粒球《例えば、好中球、好塩基球及び好酸球のような多形核白血球》、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を含むが、これに制限されることはない）において、増殖性細胞応答、可溶性メディエーターの産生（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド又は血管作用性アミンを含むが、これに制限されることはない）、又は、新しい若しくは増加した数のメディエーター（主要組織適合抗原又は細胞接着分子を含むが、これに制限されることはない）の細胞表面発現、刺激(サイトカイン、抗原又は自己抗体を含むが、これに制限されることはない)によって、引き起こされることをいう。これらの細胞における、これらの表現型の一つ又は組み合わせの活性化が、炎症性疾患の発病、症状の永続化又は悪化の一因になり得ることは、当業者によって認識されている。
【００３６】
「NSAID」という用語は、「非ステロイド性抗炎症薬」の頭字語であり、鎮痛、解熱効果（意識障害なく上昇する体温を下げて、痛みを和らげる）、また、高用量で、抗炎症効果（炎症を軽減）を有する治療薬である。「非ステロイド性」という用語は、これらの薬剤と、（他の効果の広い範囲の中で）同様のエイコサノイド抑制作用や抗炎症作用を有するステロイドを区別するために用いられる。鎮痛薬として、NSAIDは非麻酔性である点で独特である。NSAIDの例としては、アスピリン、イブプロフェン及びナプロキセンが挙げられる。NSAIDは、通常、痛みや炎症が存在する急性又は慢性の疾患の治療に適用される。NSAIDは、通常、以下の状態の症状を軽減するために適用される:関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移部骨痛、頭痛及び偏頭痛、術後疼痛、炎症や組織損傷による、軽度から中程度の痛み、発熱、腸閉塞及び腎疝痛。大部分のNSAIDは、シクロオキシゲナーゼ酵素の非選択的阻害薬として作用し、シクロオキシゲナーゼ1(COX-1)及びシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)アイソザイムの両方を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自身は、ホスホリパーゼA2によって細胞のリン脂質二重層から得られる)から、プロスタグランジンとトロンボキサンを形成する際の触媒となる。プロスタグランジンは、炎症の過程において、（とりわけ）メッセンジャー分子として作用する。COX-2阻害剤の例としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及び、バルデコキシブが挙げられる。
【００３７】
「がん」という用語は、通常、無秩序な細胞増殖によって特徴付けられる、ほ乳類における生理的状態のことを指すか、説明している。「腫瘍」は一つ以上のがん性細胞からなる。がんの例としては、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び、白血病若しくはリンパ性腫瘍が挙げられるが、これに制限されることはない。前記がんの、より詳しい例としては、扁平上皮がん(例えば、上皮性扁平上皮がん〔epithelial  squamous  cell  cancer〕)；小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん；腹膜のがん；肝細胞がん；胃腸がんを含む胃がん、すい臓がん、グリオブラストーマ、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、大腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、腎性がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、と同様に、頭頸部がんも挙げられる。
【００３８】
「化学療法剤」は、作用のメカニズムにかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の分類としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘有毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光線感作物質、及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されることはない。化学療法剤には、「標的療法」及び従来の化学療法で用いられる化合物が含まれる。化学療法剤の例としては、エルロチニブ(タルセバ〔登録商標〕，ジェネンテック社／OSIファーマスーティカル)、ドセタキセル(タキソテール〔登録商標〕，サノフィ・アベンティス)、5-FU(フルオロウラシル、5-フルオロウラシル、CAS  No.51-21-8)、ゲムシタビン(ジェムザール〔登録商標〕，リリー)、PD-0325901(CAS  No.391210-10-9，ファイザー)、シスプラチン(シス-ジアミン,ジクロロプラチナ(II)，CAS  No.15663-27-1)、カルボプラチン(CAS  No.41575-94-4)、パクリタキセル(タキソール〔登録商標〕，ブリストル・マイヤーズ  スクイブ  オンコロジー、プリンストン、ニュージャージー州)、トラスツズマブ(ハーセプチン〔登録商標〕、ジェネンテック)、テモゾロミド(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,6,8-ペンタアザビシクロ[4.3.0]ノナ-2,7,9-トリエン-9-カルボキサミド，CAS  No.85622-93-1，テモダール〔登録商標〕，テモダル〔登録商標〕，シェリング・プラウ)、タモキシフェン((Z)-2-[4-(1,2-ジフェニルブタ-1-エニル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン、ノルバデックス〔登録商標〕，イスツバール〔登録商標〕，バロデックス〔登録商標〕)、及び、ドキソルビシン(アドリアマイシン〔登録商標〕)、アクチ（Akti）-1/2、エッチピーピーディー（HPPD）、並びにラパマイシンが挙げられる。
【００３９】
化学療法剤の更なる例としては、オキサリプラチン(エロキサチン〔登録商標〕，サノフィ)、ボルテゾミブ(ベルケイド〔登録商標〕，ミレニアムファーマスーティカル)、スーテント(スニチニブ〔登録商標〕、SU11248、ファイザー)、レトロゾール(フェマーラ〔登録商標〕，ノバルティス)、イマチニブメシレート(グリベック〔登録商標〕，ノバルティス)、XL-518(Mek阻害剤，エクセリクシス，WO2007/044515)、ARRY-886(Mek阻害剤，AZD6244,アレイバイオファーマ，アストラゼネカ)、SF-1126(PI3K阻害剤，セマフォア  ファーマスーティカルズ)、BEZ-235(PI3K阻害剤，ノバルティス)、XL-147(PI3K阻害剤，エクセリクシス)、PTK787/ZK222584(ノバルティス)、フルベストラント(フェソロデックス〔登録商標〕，アストラゼネカ)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(シロリムス，ラパミューン〔登録商標〕，ワイス)、ラパチニブ(タイケルブ〔登録商標〕，GSK572016、グラクソ  スミス  クライン)、ロナファルニブ(サラサール〔登録商標〕，SCH66336，シェリング・プラウ)、ソラフェニブ(ネクサバール〔登録商標〕，BAY43-9006，バイエル研究所)、ゲフィチニブ(イレッサ〔登録商標〕、アストラゼネカ)、イリノテカン(カンプトサール〔登録商標〕、CPT-11、ファイザー)、チピファルニブ(ザルネストラ〔登録商標〕、ジョンソン・アンド・ジョンソン)、アブラキサン〔登録商標〕(クレモホールフリー)、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤(アメリカン・ファーマスーティカル・パートナーズ，ショウンバーグ，II)、バンデタニブ(rINN，ZD6474，ザクティマ〔登録商標〕、アストラゼネカ)、クロランブシル、AG1478、AG1571(SU5271;スーゲン)、テムシロリムス(トーリセル〔登録商標〕、ワイス)、パゾパニブ(グラクソ  スミス  クライン)、カンフォスファミド(テルサイタ〔登録商標〕，テリック)、チオテパ及びシクロフォスファミド(シトキサン〔登録商標〕、ネオサール〔登録商標〕)；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパのようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン(methylamelamine)；アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン)；カンプトテシン(合成類似化合物トポテカンを含む)；ブリオスタチン；カリスタチン；CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成類似化合物を含む)；クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8)；ドラスタチン；デュオカルマイシン(合成類似化合物KW-2189及びCB1-TM1を含む)；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン  オキサイド  ハイドロクロライド、メルファラン、ノベンビチン（novembichin）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド及びウラシル・マスタードのようなナイトロジェン・マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンのようなニトロソウレア；エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシン  ガンマ１Ｉ、カリケアマイシン  オメガＩ１(Angew  Chem.  Intl.  Ed.  Engl.(1994)33:183-186)のような抗生物質；ジネミシン、ジネミシンA；クロドロネートのようなビスホスホネート；エスペラミシン；同様に、ネオカルチノスタチン発色団及び関連の色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCのようなマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU)のような抗代謝物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートのような葉酸類似物質；フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似物質；アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなピリミジン類似物質；カルステロン、ドロモスタノロン、プロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのような男性ホルモン剤；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤（anti-adrenal）；フロリン酸(frolinic  acid)のような葉酸補充剤(folic  acid  replenisher)；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート；デフォファミン(defofamine)；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン(elfornithine)；エリプチニウム  アセテート；エポチロン；エトグルシド；ガリウム硝酸塩；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン(lonidainine)；メイタンシン及びアンサミトシンのようなメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール(mopidanmol)；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；2-エチルヒドラジド；プロカルバジン；PSK〔登録商標〕多糖類複合体(JHS  ナチュラルプロダクツ、ユージーン、OR)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；2,2',2"-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン(特に、T-2トキシン、ベラクリンA〔verracurin  A〕、ロリジンA〔roridin  A〕及びアングイジン)；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン(gacytosine)；アラビノシド("Ara-C");シクロホスファミド；チオテパ；6-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンのようなプラチナ類似物；ビンブラスチン；エトポシド(VP-16)；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン(ナベルビン〔登録商標〕)；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン(ゼローダ〔登録商標〕、ロシュ)；イバンドロネート；CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)；レチノイン酸のようなレチノイド；及び薬剤的に許容される塩、酸、及び上記の誘導体すべてが挙げられる。
【００４０】
さらに、「化学療法剤」の定義には、；(i)抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)のような、腫瘍に対するホルモン作用を阻害又は調節するように働く抗ホルモン剤が含まれ、例えば、タモキシフェン(ノルバデックス〔登録商標〕；タモキシフェンクエン酸塩を含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン及びフェアストン〔登録商標〕(トレミフェンクエン酸塩)が挙げられる；(ii)アロマターゼ酵素を阻害し、副腎でのエストロゲン生成を調節する、アロマターゼ阻害剤が含まれ、例えば、4(5)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、メゲース〔登録商標〕（酢酸メゲストロール）、アロマシン〔登録商標〕(エキセメスタン；ファイザー製薬)、フォルメスタニー（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ〔登録商標〕（ボロゾール〔vorozol〕）、フェマーラ〔登録商標〕（レトロゾール；ノバルティス）、及びアリミデックス〔登録商標〕（アナストロゾール；アストラゼネカ）が挙げられる；(iii)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリン；同様にトロキサシタビン(1,3-ジオキソラン  ヌクレオシド  シトシン類似体)のような抗アンドロゲンが含まれる；(iv)MEK阻害剤(WO2007/044515)のようなプロテインキナーゼ阻害剤が含まれる；(v)脂質キナーゼ阻害剤が含まれる；(vi)アンチセンスのオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関係する伝達経路において遺伝子の発現を阻害するオリゴヌクレオチド、例えば、オブリメルセン(ジェナセンス〔登録商標〕,ジェンタ社)のような、PKC-α、Raf及びH-Rasが含まれる；(vii)VEGF発現阻害剤(例えば、アンジオザイム〔angiozime〕〔登録商標〕)及びHER2発現阻害剤のようなリボザイムが含まれる；(viii)遺伝子治療ワクチンのようなワクチンが含まれ、例えばアロベクチン〔登録商標〕、ロイベクチン〔登録商標〕及びバキシド〔VAXID〕〔登録商標〕が挙げられる；プロロイキン〔登録商標〕rIL-2が含まれる；ラルトテカン〔登録商標〕のようなトポイソメラーゼ1阻害剤が含まれる；アバレリクス〔登録商標〕rmRHが含まれる；(ix)ベバシズマブ(アバスチン〔登録商標〕、ジェネンテック)のような抗血管新生剤が含まれる；及び、薬剤的に許容される塩、酸及び上記のすべての誘導体が含まれる。
【００４１】
また、「化学療法剤」の定義には、以下のような治療抗体が含まれる；アレムツズマブ(キャンパス)、ベバシズマブ(アバスチン〔登録商標〕，ジェネンテック)）；セツキシマブ(アービタックス〔登録商標〕，インクローン)；パニツムマブ(ベクチビックス〔登録商標〕，アムジェン)、リツキシマブ(リツキサン〔登録商標〕，ジェネンテック/バイオジェン・アイデック)、ペルツズマブ(オムニターグ〔登録商標〕,2C4,ジェネンテック)、トラスツズマブ(ハーセプチン〔登録商標〕,ジェネンテック)、トシツモマブ(ベクサール、コリザ)、及び抗体薬複合体、ゲムツズマブ・オゾガマイシン(マイロターグ〔登録商標〕、ワイス、)。
【００４２】
本発明のBtk阻害剤と組み合わせた化学療法剤として、治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体の例は以下の通りである；アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ(aselizumab)、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ  メルタンシン、カンツズマ  メルタンシン、セデリツマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ(cidfusituzumab)、シドツズマブ(sidtuzumab)、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モトビズマブ(motovizumab)、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ(nolovizumab)、ヌマビズマブ(numavizumab)、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ(pecfusituzumab)、ペクツズマブ(pectuzumab)、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ(ralivizumab)、ラニビズマブ、レスリビズマブ(reslivizumab)、レスリツマブ、レシビズマブ(resyvizumab)、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ(sontuzumab)、タカツズマブ  テトラキセタン(tacatuzumab  tetraxetan)、タドシズマブ(tadocizumab)、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ  セルモロイキン(tucotuzumab  celmoleukin)、ツクシツズマブ(tucusituzumab)、ウマビズマブ(umavizumab)、ウルトキサズマブ、及びビジリズマブ。
【００４３】
「代謝物」は、体内における代謝を経て生成される、特定の化合物又はその塩の生成物である。化合物の代謝物は、当技術分野で知られている通常の技術、及び、本明細書に記載されているような試験を用いて測定されたそれらの活性を用いて確認してもよい。このような生成物は、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素による切断等によって引き起こされる可能性がある。従って、本発明は本発明の代謝物を含み、代謝生成物を生成するのに充分な時間、本発明の式Ｉ化合物を、哺乳動物と接触させることからなるプロセスによって生成される化合物を含む。
【００４４】
「添付文書」という用語は、通常、治療薬のコマーシャル・パッケージに含まれる使用説明書のことをいうのに使われ、使用説明書は、指示、用法、投薬量、投薬、禁忌及び／又はこのような治療薬に関する警告についての情報を含む。
「キラル」という用語は、鏡に映った像とそのパートナーを、重ね合わせることができないという性質をもつ分子のことをいい、一方、「アキラル」という用語は、鏡に映った像とそのパートナーを重ね合わせることができるという性質をもつ分子のことをいう。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を持つが、空間における原子や基の配置が異なる化合物のことをいう。
【００４５】
「ジアステレオマー」は、キラリティーにおいて、２個以上の中心を持つ立体異性体のことをいい、その分子は互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性において、互いに異なる物性をもつ。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動やクロマトグラフィーのような高解像度分析手段のもとで分離可能である。「光学異性体」は、互いの鏡像が重ねあわせられない化合物の二つの立体異性体のことをいう。
【００４６】
本発明において用いられる立体化学的定義や表現法は、通常S.P.パーカー版、マグローヒル化学用語辞書(1984)マグローヒル出版社  ニューヨーク；及び、エリール,E.及びウイレン,S.、「有機化合物の立体化学」、ジョン・ウイリーアンドサンズ株式会社  ニューヨーク、1994に従っている。本発明の化合物は、非対称又はキラルな中心を含んでいてもよいので、異なる立体異性の形がある。本発明の化合物に係る全ての立体異性の形は、ジアステレオマー、光学異性体、アトロブ異性体、そのほかラセミ化合物の混合物のような混合物を含み、本発明の一部を形成することが意図されているのであり、これらに限定されているわけではない。多くの有機化合物は、光学的に活性な形を有する。例えば、平面偏光の平面を回転させる能力を持つ。光学活性化合物を記述する際に、接頭語D及びL、又はR及びSは、キラルの中心のまわりにある分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭語d及び1又は(+)及び(-)は、化合物が左旋性であることを意味する(-)又は1を用いて、化合物による平面偏光の回転符号を決めるのに用いられる。接頭語（＋）又はｄが付いた化合物は右旋性である。一定の化学構造にとっては、これらの立体異性体は、お互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体は、また、光学異性体と呼んでもよいし、このような異性体の混合物は、しばしば光学異性体混合物と呼ばれる。光学異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ化合物と呼ばれ、これらは、化学反応又は化学的プロセスにおいて、立体選択性や立体特異性を有しなくても良い。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性を持たない、二種の光学異性体の等モル混合物のことをいう。ある態様では、本発明の立体異性体は、例えば、(光学異性体過剰率)50%ee以上、80%ee以上、90%ee以上、95%ee以上、又は99%ee以上の、優勢型であっても良い。
【００４７】
「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁によって相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体のことをいう。例えば、プロトン互変異性体としては（プロトニックトートマーとしても知られる）、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化のような水素原子の移動による相互変換が挙げられる。原子価互変異性体としては、いくつかの結合電子を再編制することによる相互変換が挙げられる。
【００４８】
「ジアステレオマー」という用語は、光学異性体ではない立体異性分子のことをいう。ジアステレオマーは、同じ分子式を持つが、異なる幾何学的構造を持つシス-トランス異性体や配座異性体を包含する。
【００４９】
本明細書で用いられる「薬剤的に許容される塩」というフレーズは、本発明の化合物の、薬剤的に許容される有機又は無機の塩のことをいう。典型的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩“メシレート”、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(例えば、1,1'-メチレン-ビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))が挙げられるが、これらに制限されることはない。薬剤的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンのような、別の分子を含有する場合を包含することができる。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる、有機無機のいずれの部分でもよい。さらに、薬剤的に許容される塩は、その構造において、電荷を帯びた原子を１個以上持っていてもよい。多数の電荷を帯びた原子が、薬剤的に許容される塩の一部である場合、多数の対イオンを持つ可能性がある。それ故に、薬剤的に許容される塩は、電荷を帯びた原子を１個以上及び／又は対イオンを１個以上持つことができる。
【００５０】
もし本発明の化合物が塩基であるなら、薬剤的に許容される、望ましい塩は、この分野で利用できる適切な方法の、いずれの方法によって調製されてよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等の無機酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸のようなαヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸のような芳香族酸、p-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のスルホン酸などの有機酸で、遊離塩基を処理することである。
【００５１】
もし本発明の化合物が酸であるなら、薬剤的に許容される、望ましい塩は、いずれの適切な方法によって調製されてよい。例えば、アミン（一級、二級又は三級）、アルカリ金属水酸化物あるいはアルカリ土類金属水酸化物等の無機あるいは有機塩基で、遊離酸を処理することである。限定される訳ではないが、説明に役立つ適切な塩の実例としては、グリシン、アルギニンのようなアミノ酸から誘導される有機塩、アンモニア、一級、二級又は三級のアミン、及び、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミン、並びに、ナトリウム、カルシウム、ポタジウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００５２】
「薬剤的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、処方される他の成分、及び／又は、それで治療される哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に、相性が良くなければならないことを意味する。
【００５３】
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体のことをいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。
【００５４】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」という語句は、前記式Ｉ化合物、及び、それらの、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩及びそれらのプロドラッグを包含する。
【００５５】
式Ｉの化合物を含む、ここに挙げられた何れの式又は構造も、また、これらの化合物の、水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を意味することを意図している。
【００５６】
式Ｉ化合物を含むここで挙げられた式又は構造はいずれも、この化合物の同位体として標識された形と同様、非標識形を表すことが意図されている。同位体として標識された化合物は、１以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を持つ原子によって置き換えらることを除き、ここで与えられた式によって示される構造を持つ。本発明の化合物に組み込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同位体が挙げられるが、2H(重水素、D)、3H(三重水素)、11C、13C、14C、15N、18F、3IP、32P、35S、36Cl及び125Iに限定されるものではない。本発明における、同位体で標識された種々の化合物は、例えば、3H、13C及び14Cのような放射性同位元素が組み込まれた化合物である。
【００５７】
このように同位体で標識された化合物は、代謝の研究、反応速度論の研究、薬剤又は基質の組織分布配列を含む、陽電子［ポジトロン］放出（型）断層撮影法(PET)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)のような、検出又はイメージング技術に有効であり、あるいは患者の放射線治療にも有効である。本発明の重水素標識治療薬又は置換された薬剤化合物は、分布・代謝・排せつ(ADME)に関係するDMPK(薬物代謝及び薬物動態)の特性を向上させてきた。
【００５８】
重水素のような、より重い同位体を用いた置換は、例えば、薬剤のin  vivoにおける半減期が長くなる又は薬剤の必要用量が減る等の、代謝的安定性がより高くなることから生じる、明確な治療上の利点を提供する場合がある。18F標識化合物は、PET又はSPECT研究に有効かもしれない。本発明の、同位体で標識された化合物及びそれらのプロドラッグは、一般に、すぐに利用できる同位体で標識された試薬を、同位体で標識されていない試薬と置換し、スキームや実施例に開示された手順や、以下に述べられた製法を実行することによって調製される。
【００５９】
さらに、より重い同位体、特に重水素(即ち、2H又はD)を用いた置換は、例えば、薬剤のin  vivoにおける半減期が長くなる、薬剤の必要用量が減る又は治療指数の向上等の、代謝的安定性がより高くなることから生じる明確な治療上の利点を提供する場合がある。このような状況における重水素は、式（Ｉ）化合物における置換基と見なされることは理解できる。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって決定され得る。
【００６０】
本発明の化合物において、特別な同位体として特に指定されていない原子はどれも、その原子の安定した同位体を表すことを意味する。特に明記されない限り、ある位置が「H」又は「水素」として特に指定されたときは、その位置は、天然存在同位体組成で水素を有していると理解される。従って、この発明の化合物においては、重水素(D)として特に指定されるいずれの原子も、重水素を表すことを意味する。
【００６１】
ピリドン及びアザ‐ピリドン化合物
本発明は、前記式Ｉで表されるピリドン及びアザ‐ピリドン化合物、及び、その医薬製剤を提供するものであって、Btkキナーゼによって変化させられた疾患、状態及び／又は障害の治療に有用である可能性を有する。
上記した式Ｉ化合物とは、
下記の式Iで表される特定の構造を有する化合物であって、
0005832524.tif 000007
下記の基、
0005832524.tif 000008
が、下記の構造を形成する化合物である。
0005832524.tif 000009
0005832524.tif 000010
0005832524.tif 000011
但し、波線は結合位置を表す。
【００６２】
立体異性体、互変異性体又は薬剤的に許容されるその塩を含む：但し、
R1は、H,D,F,Cl,CN,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,-OH,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH2CH2OH,イミダゾリル及びピラゾリルから選択されたヘテロアリール、オキセタニル及びアゼチジニルから選択されたヘテロサイクリル、及びC1-C3のアルキルである。；
R2,R3及びR4は、独立に、H,D,F,Cl,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,-OH,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH2CH2OH,及びC1-C3のアルキルから選択される。；
R5は任意に置換されたC6-C20アリール、C3-C12のカルボサイクリル、C2-C20のヘテロサイクリル、C1-C20のヘテロアリール、-(C6-C20のアリール)-(C2-C20のヘテロサイクリル)、-(C1-C20のヘテロアリール)-(C2-C20のヘテロサイクリル),-(C1-C20のヘテロアリール)-(C1-C6のアルキル)、又は(C1-C20のヘテロアリール)-C(=O)-(C2-C20のヘテロサイクリル)である。；
R6は、H,F,-NH2,-OH,又は任意に置換されたC1-C3のアルキルである。；
XはS,S(=O)、S(=O)2、N,NR６、O又はCR７；
R7は、H,D,F,Cl,-CH3,-CH2CH3,-CN,-CH2F,-CHF2,-CF3,-NH2,-OH,及び-OCH3から、独立に選択される；
【００６３】
Y1及びY2は、独立に、CR6及びNから選択される；
Z1,Z2,Z3,及びZ4は、独立に、C,CR7,及びNから選択される；
Z5は、-C(R3)2-,-C(=O)-,-N(R6)-,-C(R3)2C(R3)2-,-C(R3)2C(=O)-,-CR3=CR3-,-CR3=N-,-N(R6)C(R3)2-,-N(R6)C(R3)2C(R3)2-,及び-OC(R3)2C(R3)2-から選択される；
Z1とZ2又はXとZ1のひとつ（但しXはSでも、S(=O)でもS(=O)2でもない）は、5-,6-,又は7-員のアリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環を形成する；
但しアルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールは、D,F,Cl,Br,I,-CH3,-CH2CH3,-CH2CH(CH3)2,-CH2OH,-CH2CH2OH,-C(CH3)2OH,-CH(OH)CH(CH3)2,-C(CH3)2CH2OH,-CH2CH2SO2CH3,-CH2OP(O)(OH)2,-CN,-CH2F,-CHF2,-CF3,-CO2H,-COCH3,-CO2CH3,-CO2C(CH3)3,-COCH(OH)CH3,-CONH2,-CONHCH3,-CON(CH3)2,-C(CH3)2CONH2,-NO2,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,-NHCOCH3,-N(CH3)COCH3,-NHS(O)2CH3,-N(CH3)C(CH3)2CONH2,-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3,=O,-OH,-OCH3,-OCH2CH2N(CH3)2,-OP(O)(OH)2,-S(O)2N(CH3)2,-SCH3,-CH2OCH3,-S(O)2CH3、シクロプロピル、アゼチジニル、1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ、N-メチル-N-オキセタン-3-イルアミノ、アゼチジン-1-イルメチル、オキセタニル及びモルホリノから別々に選択された１個以上の基で、独立に適宜置換される。
【００６４】
一つの態様では、式Iで表される化合物は、Y1及びY2がCR6である3-アミノ-5-フェニルピリジン-2(1H)-オンIa、Y1がNでY2がCR6である4-アミノ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オンIb、及びY1がCR6でY2がNである3-アミノ-5-フェニルピラジン-2(1H)-オンIcである。
【００６５】
式Ｉで表される化合物の典型的な実施態様としては、式Ia-Ibfの化合物が挙げられる。
0005832524.tif 000012
【００６６】
0005832524.tif 000013
【００６７】
0005832524.tif 000014
【００６８】
0005832524.tif 000015
【００６９】
0005832524.tif 000016
【００７０】
0005832524.tif 000017
【００７１】
0005832524.tif 000018
【００７２】
0005832524.tif 000019
【００７３】
本発明における式Ｉ化合物の典型的な態様では、下記の基、
0005832524.tif 000020
が、下記の構造を有する。
0005832524.tif 000021
0005832524.tif 000022
【００７４】
0005832524.tif 000023
ここで、波線は接続部位を表す。
【００７５】
式Ｉ化合物の典型的な態様として、中心のフェニル環基が置換されているか置換されていないものが挙げられる。例えば：(i)R1,R2,R3,及びR4が、それぞれHである；(ii)又は、R1,R2,R3,及びR4の一つ以上がFである；(iii)R1が、F,-CH3,-CH2F,-CHF2,及び-CF3から選択される；(iv)R1が-CH2OHである；(v)R3がFである；及び(vi)R1が-CH2OH、R2およびR4がそれぞれHであり、R3がFである。
式Ｉ化合物の典型的態様には、R5が、フェニル及びナフチルから選択され、適宜置換されたC6-C20のアリールである場合が含まれる。
式Ｉ化合物の典型的態様には、R5が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択され、適宜置換されたC3-C12のカルボサイクリルである場合が含まれる。
【００７６】
式Ｉ化合物の典型的態様には、R5が、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びテトラヒドロピラニルから選択され、適宜置換されたC2-C20のヘテロサイクリルである場合が含まれる。
式Ｉ化合物の典型的態様には、R5が、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル,6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イル,及び1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルから選択され、適宜置換されたC1-C20のヘテロアリールである場合が含まれる。
【００７７】
式Ｉ化合物の典型的態様では、R5が、以下の構造から選択される場合が含まれる。
0005832524.tif 000024
【００７８】
0005832524.tif 000025
ここで、波線は結合位置を示す。
【００７９】
式Ｉ化合物の典型的態様には、R6がHである場合が含まれる。
式Ｉ化合物の典型的態様では、Y1がCR6でY2はNである場合が含まれる。
式Ｉ化合物の典型的態様では、Y1がNで、Y2はCR6である場合が含まれる。
式Ｉ化合物の典型的態様では、Y1及びY2が、それぞれCR6である場合が含まれる。
【００８０】
式Ｉ化合物の構造において、X,Z1,Z2,Z3,及びZ4によって形成される5員環にある実線/破線は、それぞれ、環における二つの二重結合のどれも、隣り合っていないという条件付きで、単結合又は二重結合を表す。
【００８１】
本発明の式Ｉ化合物は、不斉中心、又はキラル中心を含んでも良く、それ故、異なる立体異性型が存在する。本発明の化合物におけるすべての立体異性型には、ジアステレオマー、光学異性体及びアトロプ異性体ばかりでなく、ラセミ混合物のようなそれらの混合物も含まれ、本発明の部分を形成するが、これらに限定されることはない。
【００８２】
また本発明は、シストランス(幾何学的な)異性体及び配座異性体を含む、すべてのジアステレオマーを包含する。例えば、式Ｉ化合物が、二重結合又は縮合環を包含する場合には、シス型及びトランス型ばかりでなく、それらの混合物も、本発明の範囲内に包含される。
【００８３】
ここで示される構造においては、特別なキラル原子のいずれに関しても原子の空間的配置が特定されていないから、考えられるすべての立体異性体が、本発明の化合物に包含される。原子の空間的配置が、特別な形態を表す、ベタのくさび形又は破線によって特定される場合には、その原子の空間的配置は特定され、明確にされる。
【００８４】
本発明の化合物は、水、エタノール等の、薬剤的に許容される溶媒を伴う溶媒和形としてのみならず、非溶媒和形でも存在し得る。したがって、本発明には、溶媒和形、非溶媒和形の両方を包含することが意図されている。
【００８５】
本発明の化合物は、また、異なった互変異性体型であっても良く、このようなすべての型は、本発明の範囲内に包含される。
「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体のことをいう。例えば、プロトン互変異性体としては（プロトトロピック  トートマーとしても知られる）、ケト・エノールおよびイミン・エナミン異性化のような水素原子の移動による相互変換が挙げられる。原子価互変異性体としては、いくつかの結合電子の再編制による相互変換が挙げられる。
【００８６】
生物学的評価
式Ｉ化合物の、酵素活性（又は他の生物活性）阻害剤としての相対的効力は、所定の程度まで活性を阻害するに至る、それぞれの化合物の濃度を測定し、結果を比較することによってはっきりさせることができる。
【００８７】
通常、生化学分析においては、活性の50%を阻害する濃度、例えば50%抑制濃度、又は「IC50」が、好ましい測定である。IC50値の測定は、当分野において知られた、従来技術を用いて行うことができる。一般に、IC50の測定値は、研究している様々な濃度の阻害剤の存在下において、所定の酵素の活性を測定することによって決定することができる。次に、実験的に得られた酵素活性の値を、使用した阻害剤の濃度に対してプロットする。50%酵素活性（阻害剤が何もない状況での活性と比較して）を示す阻害剤濃度が、IC50値となる。同様に、他の抑制濃度を、活性の適切な測定によって決定することができる。例えば、ある環境においては、90%阻害剤濃度、例えばIC90等を確立することが好ましい。
【００８８】
標準生化学のBtkキナーゼ分析によって、式Ｉ化合物をテストした(実施例901)。
【００８９】
式Ｉ化合物のテストに用いることができる、標準細胞Btkキナーゼ分析のための一般的な手順は、ラモス細胞Btk分析である(実施例902)。
【００９０】
Balb/cマウスの脾臓から精製されたB細胞を用いて式Ｉ化合物をテストするために、標準細胞B細胞増殖分析を用いることができる(実施例903)。
【００９１】
Balb/cマウスの脾臓から精製されたT細胞を用いて式Ｉ化合物をテストするために、標準T細胞増殖分析を用いることができる(実施例904)。
【００９２】
生後8-16週のBalb/cマウスの脾臓から精製された全マウス脾細胞を用いて、式Ｉ化合物について、B細胞活性の阻害に対して、CD86阻害分析を行うことができる(実施例905)。
【００９３】
式Ｉ化合物について、培養液中で生存能力のある全てのB細胞の数を測定するために、B全細胞生存分析を行うことができる(実施例906)。
【００９４】
式Ｉ化合物について、表面IgMをヤギF(ab')2抗ヒトIgMで架橋することによって活性化された、ヒト全血におけるBリンパ球によるCD69の生成を阻害するための化合物の能力を測定するために、CD69全血分析を行うことができる(実施例907)。
【００９５】
表１，２及び３における典型的な式Ｉ化合物は、本発明の方法に従って、Btkの阻害のために製造され、特徴付けられ、テストされた。これらの化合物は、以下の構造及び対応する名前を有する(ケムドロウ  ウルトラ,  バージョン9.0.1及びケムバイオドロウ,バージョン11.0,ケンブリッジソフト社,ケンブリッジ，MA)。一つ以上の名前が、式Ｉ化合物又は中間体と関連している場合には、化学構造がその化合物を明確にするものとする。
【００９６】
表１
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【００９７】
0005832524.tif 000027
【００９８】
0005832524.tif 000028
【００９９】
0005832524.tif 000029
【０１００】
0005832524.tif 000030
【０１０１】
0005832524.tif 000031
【０１０２】
0005832524.tif 000032
【０１０３】
0005832524.tif 000033
【０１０４】
表２
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【０１０５】
0005832524.tif 000035
【０１０６】
0005832524.tif 000036
【０１０７】
0005832524.tif 000037
【０１０８】
0005832524.tif 000038
【０１０９】
0005832524.tif 000039
【０１１０】
0005832524.tif 000040
【０１１１】
0005832524.tif 000041
【０１１２】
0005832524.tif 000042
【０１１３】
0005832524.tif 000043
【０１１４】
0005832524.tif 000044
【０１１５】
0005832524.tif 000045
【０１１６】
0005832524.tif 000046
【０１１７】
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【０１１８】
0005832524.tif 000048
【０１１９】
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【０１２０】
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【０１２１】
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【０１２２】
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【０１２３】
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【０１２４】
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【０１２５】
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【０１２６】
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【０１２７】
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【０１２８】
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【０１２９】
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【０１３０】
0005832524.tif 000060
【０１３１】
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【０１３２】
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【０１３３】
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【０１３４】
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【０１３５】
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【０１３６】
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【０１３７】
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【０１３８】
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【０１３９】
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【０１４０】
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【０１４１】
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【０１４２】
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【０１４３】
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【０１４４】
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【０１４５】
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【０１４６】
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【０１４７】
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【０１４８】
0005832524.tif 000078
【０１４９】
0005832524.tif 000079
【０１５０】
0005832524.tif 000080
【０１５１】
表３
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【０１５２】
0005832524.tif 000082
【０１５３】
0005832524.tif 000083
【０１５４】
0005832524.tif 000084
【０１５５】
0005832524.tif 000085
【０１５６】
0005832524.tif 000086
【０１５７】
0005832524.tif 000087
【０１５８】
0005832524.tif 000088
【０１５９】
《式Ｉ化合物の投与》
治療される状態に対して適切な投薬法であれば、いずれの投薬法によって本発明の化合物を投与してもよい。好ましい投薬法としては、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)経皮、直腸、経鼻、局所(口腔内及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が挙げられる。局所の免疫抑制療法のために、病巣内投与によって、化合物を投与しても良く、灌流や、その他、移植前に移植片と阻害剤を接触させる方法が挙げられる。当然のことながら、好ましい投薬法は、例えば、レシピエントの状態によって異なる可能性がある。化合物が経口で投与される場合、薬剤的に許容されるキャリヤー又は賦形剤を用いて、ピル、カプセル、タブレット等として処方してもよい。化合物が非経口で投与される場合、以下に詳述するように、薬剤的に許容される非経口賦形剤を用いて製薬しても良く、単位用量注射剤型として処方してもよい。
【０１６０】
ヒトの患者を治療するための投与量は、式Ｉ化合物として10mg乃至1000mgの範囲であり、典型的な投与量は、該化合物として約100mg乃至300mgである。特定の化合物の、吸収・分配・代謝・排せつを含む、薬物動態学及び薬力学的性質によって、１日に１回(QID)、１日に２回(BID)、又は、より頻繁に、１回分を投与してもよい。また、毒性要因は、投薬量及び投薬計画に影響を及ぼすかもしれない。経口で投薬する場合、ピル、カプセル又はタブレットを毎日摂取してもよいし、特定期間、少ない頻度で摂取してもよい。投与計画は、複数の治療サイクルを繰り返してもよい。
【０１６１】
《式Ｉ化合物を用いた治療方法》
本発明の式Ｉ化合物は、Btkキナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能又は行動から生じる疾患若しくは障害を患う、ヒト又は動物の治療に有用である。これらの疾患又は障害の例としては、免疫異常、心疾患、ウイルス感染、炎症、代謝疾患／内分泌疾患又は神経障害が挙げられ、上で明示されているように、本発明の化合物をそれらに投与する方法によって治療してもよい。がんに悩まされるヒト又は動物を、上で明示されているように、本発明の化合物をそれらに投与する方法によって治療してもよい。患者の状態は、それによって改善又は改良されうる。
【０１６２】
式Ｉ化合物は、in  vitro、in  situ及びin  vivoにおける、哺乳類の細胞、生物、又は、全身性及び局所性炎症、関節リウマチのような免疫性の炎症性疾患、免疫抑制、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、ぜんそく、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬のような関連する病状の診断又は治療や、一般的な、関節保護効果に有用である。
【０１６３】
本発明の方法には、以下のような疾患を治療することも含まれる。関節リウマチ、単関節型リウマチ、変形性関節症、痛風関節炎、脊椎炎のような関節炎疾患；ベーチェット病；敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック（endotoxic  shock)、グラム陰性敗血症、グラム陽性菌敗血症及び毒素性ショック症候群；敗血症、外傷又は出血に続いて起こる多臓器損傷症候群（multiple  organ  injure  syndrome）；アレルギー性結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎及び甲状腺眼症のような眼の障害；好酸球肉芽腫；喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ARDS、慢性肺炎症性疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患)、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺気腫、肺炎、気管支拡張症及び肺酸素中毒のような肺障害又は呼吸障害；心筋、脳又は四肢の再灌流傷害；嚢胞性繊維症のような繊維症；ケロイド形成又は瘢痕組織形成；粥状硬化；全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、ある種の糖尿病及びレイノー症候群のような自己免疫疾患；及び、GVHDや同種移植拒絶反応のような移植拒絶反応疾患；慢性糸球体腎炎；慢性炎症性腸疾患(CIBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎及び壊死性腸炎のような炎症性腸疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬又は蕁麻疹のような炎症性皮膚疾患；感染による熱及び筋肉痛；髄膜炎、脳炎、及び、軽度外傷による脳又は脊髄の損傷のような中枢神経又は末梢神経の炎症疾患；シェーグレン症候群；白血球遊出を含む疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原・抗体複合体がもたらす疾患；血液量減少性ショック；I型糖尿病；急性及び遅延型過敏反応；白血球疾患及び転移による疾病状態；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性。
【０１６４】
本発明の方法は、組織や器官が、虚血期間、次いで再かん流を経験するような状態によって引き起こされる、例えば、障害等の再かん流傷害をおこす、又は起こす可能性のある患者を治療する際に有用である。「虚血」という用語は、動脈血流入障害による局所的な組織の貧血のことをいう。再かん流を伴う一過性虚血は、好中球の活性化、及び、患部の血管内皮を通した血管外移動を、結果として引き起こす特徴がある。活性化した好中球の蓄積は、次々に反応性の酸素代謝物の発生を引き起こし、関与する組織や臓器の構成要素にダメージを与える。「再かん流傷害」のこの現象は、通常、血管性発作(vascular  stroke)(全体的及び局所的虚血を含む)、出血性ショック、心筋虚血又は梗塞、臓器移植、及び、脳の血管攣縮のような病気と関連する。詳しく言えば、再灌流障害は、心臓のバイパス手術後、又は、心臓が一旦血液を受け入れることを妨げられてから再灌流を始めるまでの心停止中に起きる。このような状況下においては、Btk活性を阻害することが、再灌流障害の減少をもたらすことが期待される。
【０１６５】
《医薬製剤》
ヒトを含む哺乳動物の治療に対して本発明の化合物を使用するために、その使用は、通常、薬剤組成物としての標準薬剤実務に従って明確に説明される。本発明のこの態様に従って、薬剤的に許容される希釈剤又はキャリヤーと本発明の化合物が共同する医薬組成物が提供される。
【０１６６】
典型的な剤形は、本発明の化合物を、キャリヤー、希釈剤又は賦形剤と混合することによって調製される。好ましいキャリヤー、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、オイル、溶媒、水等が挙げられる。使用される特定のキャリヤー、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段と目的に依存する。溶媒は、ほ乳類に投与されても安全だと、当業者によって認められた(GRAS)溶媒に基づいて一般的に選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような毒性のない水性溶媒、及び、水に溶解性又は混和性のある、毒性のない他の溶媒である。好ましい水性溶媒の例としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400,PEG300)等及びそれらの混合物が挙げられる。処方は、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、着香料、及び、薬剤(例えば、本発明の化合物又はそれらの医薬組成物)の体裁を美しくしたり医薬品(例えば、薬剤)の製造の助けとなったりする、他の周知の添加剤を含んでもよい。
【０１６７】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製してもよい。例えば、バルク薬剤物質（例えば、本発明の化合物又は化合物の安定形（例えば、シクロデキストリン誘導体との、又は他の公知の錯体形成剤との複合体））は、前記した１つ以上の賦形剤の存在下で、適切な溶媒中に溶解される。本発明の化合物は、簡単に管理可能な薬剤投与量を提供し、処方された投薬計画を患者が順守できるような薬の剤形に、通常工夫される。
【０１６８】
適用するための医薬組成物（又は製剤）は、薬剤を投与する方法に応じた、様々な方法で包装されてもよい。一般に、流通品には、適切な形で医薬製剤を入れた容器も含まれる。好ましい容器は、当業者によく知られており、例えば、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ポリ袋、金属円筒等の物が挙げられる。容器の例としては、パッケージの中身を不正に利用することを防ぐための、不正開封防止用組み合わせ品も挙げられる。さらに、容器には、容器の中身を示すラベルが表面に貼ってある。ラベルには、適切な警告が含まれていてもよい。
【０１６９】
本発明の化合物の医薬製剤は、様々な投与ルート及び投与タイプにあわせて調製してもよい。例えば、望ましい純度を持つ式Ｉ化合物を、薬剤的に許容される希釈剤、キャリヤー、賦形剤又は安定剤(レミントンの薬学(1980)第１６版Osol,  A.Ed.)と共に、凍結乾燥した製剤、破砕粉体又は水溶液の形で、任意に混合してもよい。周辺温度、適切なpHで、及び、望ましい純度で、生理学的に許容できるキャリヤー、例えば、用いられる投薬量及び濃度において、レシピエントに対して毒性のないキャリヤーと混合することによって製剤してもよい。製剤のpHは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に左右されるが、約３乃至約８までの範囲であればよい。pH5の緩衝酢酸溶液における製剤が、好ましい態様である。
【０１７０】
化合物は、通常、固体組成、凍結乾燥された製剤又は水溶液として保存することができる。
【０１７１】
本発明の医薬組成物は、良い医療実務と整合する、例えば、量、濃度、スケジュール、治療単位、賦形剤、及び薬の投与ルート等のやり方で、製剤化され、投薬され、管理される。このような状況において考慮されるべき要因としては、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び開業医に知られた他の要因等が挙げられる。投与される化合物の「薬剤的に効果的な量」は、これらの検討材料によって管理されるものであり、過剰増殖性の疾患を改善又は治療するのに必要な最小量である。
【０１７２】
一般的な提案としては、投与量当たりの、非経口で投与される阻害剤の、初期における薬剤的に効果的な量は、約0.01-100mg/kg、すなわち、１日につき、約0.1乃至20mg/kg（患者体重）であり、初期に用いられる化合物の典型的な範囲は、0.3乃至15mg/kg/dayである。
【０１７３】
許容できる希釈剤、キャリヤー、賦形剤及び安定剤は、用いられる投薬量及び濃度において、レピシエントに毒性がないものであり、例えば、リン酸、クエン酸塩や他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジル  アンモニウム  クロライド；ヘキサメトニウム  クロライド；ベンザルコニウム  クロライド、ベンゼトニウム  クロライド；フェノール、ブチル又はベンジル  アルコール；メチル又はプロピル  パラベン等のアルキル  パラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；3-ペンタノール；及びメタクレゾール)；低分子量(約10残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等の蛋白質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び、その他の炭水化物；EDTA等のキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属複合体(例えば、Zn-タンパク質複合体)；及び／又はツイーン〔登録商標〕、プルロニクス〔登録商標〕若しくはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。活性薬剤成分は、例えば、コアセルベーション技術又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル、及び、ポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセルや、コロイド状ドラッグデリバリーシステム(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)、又は、マクロエマルジョンに封入されてもよい。このような技術は、レミントンの薬学(1980)第16版Osol,A.Ed.に開示されている。
【０１７４】
式Ｉ化合物の除放製剤を調製してもよい。除放製剤の好ましい例として、式I化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられる。該マトリックスは、例えばフィルム又はマイクロカプセルのような加工品の形状である。除放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又は、ポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(US3773919)、L-グルタミン酸及びγ-エチル-L-グルタミン酸の共重合体、非分解性のエチレン酢酸ビニル、ルプロン・デポット〔登録商標〕(乳酸-グリコール酸共重合体及び酢酸リュープロリドからなる、注入可能なマイクロスフェア)のような、分解可能な乳酸-グリコール酸共重合体、及びポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１７５】
製剤は、ここで詳述された、投与ルートに適したものを含む。製剤形態は、便宜上、単位製剤で提供されてもよく、薬学の分野で良く知られた何れかの方法によって調製されてもよい。技術及び製剤は、殆どの場合、レミントンの薬学(マック出版社、イーストン、PA)から入手することができる。このような方法は、1つ以上の補助的成分を構成するキャリヤーと活性成分との会合をもたらす工程を含む。一般に、製剤は、液体キャリヤー又は微粉固体キャリヤー若しくはその両方と、活性成分との会合を、均一且つ密接にもたらし、次いで、もし必要なら、生成物を成形することによって調製される。
【０１７６】
経口投与に好適な式Ｉ化合物の製剤は、所定の量の式Ｉ化合物をそれぞれ含むピル、カプセル、カシェ（cachet）又はタブレット等の、別の単位として調製してもよい。圧縮タブレットは、適宜、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、又は分散剤と混合した活性成分を、適切な機械で、パウダー又は顆粒等の自由に流動する形に圧縮することによって調製してもよい。成形タブレットは、パウダー状の湿った活性成分と不活性な液体希釈剤との混合物を、適切な機械で成形することによって作ってもよい。タブレットは、適宜コートされても、刻み目が付けられ（scored)てもよく、適宜、活性成分がそれから除放又は制御放出するように製剤化される。タブレット、トローチ、薬用キャンディ、水性又は油性懸濁剤、分散パウダー又は粒剤、エマルション、ゼラチンカプセル等のハード又はソフトカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を、経口用に調製してもよい。経口使用を目的とする式Ｉ化合物の製剤は、医薬組成物の製造分野で周知の方法であれば、どのように調製されてもよいし、このような製剤は、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤及び保存剤等の薬剤を1つ以上含んでいてもよい。タブレットの製造に適し、薬剤的に許容される、毒性のない賦形剤と活性成分を混合させたものを含むタブレットも許容される。これらの賦形剤は、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシ澱粉、又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の平滑剤であってもよい。タブレットは、消化管で崩壊と吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコートされても、コートされなくてもよい。それによって、より長い時間、作用が，持続できることになる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルのような遅延物質は、単独で又はワックスと一緒に用いてもよい。
【０１７７】
目や、口や皮膚等の、他の外部組織の治療のために、製剤は、例えば、0.075乃至20重量%の量の活性成分を含む、局所軟膏又はクリームとして塗られることが好ましい。軟膏として処方される場合には、活性成分を、パラフィンか水混和性軟膏基剤のどちらかと一緒に用いてもよい。もう一つの方法として、水中油型クリーム基剤を用いたクリーム中に、活性成分を処方してもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール，例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)並びにそれらの混合物等の、2個以上の水酸基を持つアルコールを含んでいてもよい。局所製剤は、皮膚又は他の患部を経由して、活性成分の吸収又は浸透を高める化合物を含むことが望ましい。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で、公知成分から構成されてもよい。前記油相は単に乳化剤から構成されてもよいが、少なくとも１個の乳化剤を、脂肪、オイル、又は脂肪とオイルの両方と混合させた物からなることが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、オイルと油脂の両方を含むことが好ましい。加えて、安定剤を含む乳化剤又は安定剤を含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、オイルや脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の使用に好適な乳化剤及び乳化安定剤としては、ツイーン〔登録商標〕60、スパン〔登録商標〕80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１７８】
式Ｉ化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と活性物質の混合物を含有する。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル  メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム等の懸濁化剤、及び自然に分泌される、リン脂質(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルと、エチレンオキサイドの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)等の分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチル又はn-プロピル  p-ヒドロキシ安息香酸等の１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香料添加剤、及びショ糖又はサッカリン等の１以上の甘味剤を含んでいてもよい。
【０１７９】
式I化合物の医薬組成物は、無菌注射用水溶液又は油性懸濁液等の、無菌注射用製剤の形であってもよい。この懸濁液は、上記した、好ましい分散剤、湿潤剤及び懸濁化剤を用いた公知の技術によって製剤することができる。無菌注射用製剤はまた、無菌注射用溶液、又は、1,3-ブタンジオール溶液等の毒性がなく非経口で許容される、希釈剤若しくは溶剤中の懸濁液であり、凍結乾燥パウダーとして調製されてもよい。特に、使用することが許される賦形剤及び溶液は、水、リンガー液及び生理食塩液である。更に、無菌固定油(fixed  oil)を、従来どおり溶剤又は懸濁化剤として使用してもよい。この目的には、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、何れの無菌固定油でも使用することができる。また同様に、オレイン酸等の脂肪酸を注射剤の調製に使用してもよい。
【０１８０】
単一投薬形態を実現するために、キャリヤー物質と組み合わせられる場合の活性成分の量は、治療を受けるホスト及び特定の投与方法に応じて変化する。例えば、ヒトに対して経口投与するための除放製剤の場合には、全組成物の約5%乃至約95%(重量：重量)まで変わり得る、適正で都合のよい量のキャリヤー物質と共に配合する活性物質を、約１乃至1000mg含むことができる。簡単に測定可能な投与量を提供するように、薬剤組成物を調製してもよい。例えば、約30mL/時間の割合で好ましい量を注入するために、静脈内注射を意図する水溶液は、活性成分を、溶液１ml当たり約3乃至500μg含むことができる。
【０１８１】
非経口投与に好適な製剤としては、対象となるレピシエントの血液と等浸透圧の製剤とするための、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含む水性並びに非水性の無菌注射液；及び、懸濁剤又は増粘剤を含む、水性並びに非水性の無菌懸濁液が挙げられる。
【０１８２】
目への局所投与に好適な製剤としては、好ましいキャリヤー、特に、活性成分のための水性溶媒中に、活性成分が溶解又は懸濁している点眼液が挙げられる。活性成分は、このような製剤中に約0.5乃至20重量%、例えば、約0.5乃至10重量%、例えば約1.5重量%の濃度で存在していることが好ましい。
【０１８３】
口への局所投与に好適な製剤としては、フレーバー基剤、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカントの中に活性成分を含む薬用キャンディ；ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシア等の不活性基剤に、活性成分を含むトローチ；及び、適切な液体キャリヤーに活性成分を含むマウスウオッシュが挙げられる。
【０１８４】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチル酸を含有する適切な基剤を有する座薬として提供してもよい。
【０１８５】
肺内投与又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば0.1乃至500ミクロンの範囲(0.5、1、30ミクロン、35ミクロンのように、ミクロン単位で0.1から500ミクロンの範囲内の粒径を含む)の粒径を有し、これらは、鼻腔経由で急速吸入により投与されるか、肺胞嚢に届くように口経由で吸入によって投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性溶液又は油性溶液が挙げられる。エアゾール投与又は乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製されてもよく、以下に記載されているように、これまで障害の治療又は予防に用いられた化合物等の他の治療薬と共に提供されてもよい。
【０１８６】
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、この分野で適切なキャリヤーとして公知の活性成分を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡又はスプレー製剤として提供されてもよい。
【０１８７】
製剤は、例えば、密封アンプル及びバイアル等の単位用量容器又は複数用量容器に充填してもよく、注射するに際して、使用直前に水等の無菌液体キャリヤーの添加のみを要求するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射溶液又は懸濁液は、前記したような、無菌パウダー、顆粒及びタブレット等から調製される。好ましい単位用量製剤は、前記したような、活性成分の1日用量又は１日サブ用量単位(unit  daily  sub-dose)、又はそれらの画分を含む単位用量製剤である。
【０１８８】
本発明はさらに、動物用キャリヤーと共に、上記で定義されたような少なくとも1つの活性成分を含有する動物用組成物を提供する。動物用キャリヤーは、組成物を投与するために有用な物質であり、これらの物質は、動物技術において不活性であるか、許容されるものであるか、活性成分と相性が良ければ、固体、液体又はガス状の物質であっても良い。これらの動物用組成物は、非経口、経口、又は、他の所望されるルートで投与することができる。
【０１８９】
《併用療法》
式Ｉ化合物は、単独で又は、他の治療薬と組み合わせて、炎症又は過剰増殖性障害(がん等)等の、本明細書に記載された疾患又は障害の治療に用いられる。ある実施態様においては、式Ｉ化合物は、第二の治療化合物と一緒に併用療法として、医薬複合製剤又は投与計画に組み込まれる。第二の治療化合物は、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性を有し、又は、炎症、免疫反応障害又は過剰増殖性障害(例えば、がん)の治療に有用である。第二の治療薬は、NSAID抗炎症薬であってもよい。第二の治療薬は、化学療法剤であってもよい。医薬複合製剤又は投与計画の第二の化合物は、式１化合物と互いに悪影響を及ぼさず、式Ｉ化合物に対して補助的な活性を有することが好ましい。このような化合物は、所望の目的に効果的な量で、適切に共存する。ある実施態様においては、この発明の組成物は、式Ｉ化合物、又は、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それらのプロドラッグからなり、NSAID等の治療薬と併用される。
【０１９０】
併用療法は、同時投薬計画であっても連続投薬計画であってもよい。連続的に投与される場合、併用は、2回以上の投薬によってなされてもよい。併用投与としては、別々の製剤又は単一の製剤処方を用いた同時投与、順不同で連続投与する場合も含むが、活性薬剤の両方（又はすべて）が、同時にそれらの生物活性を発揮している期間があることが好ましい。
【０１９１】
上記併用薬のいずれに対しても、適切な投薬量は、現在使われている量であり、新しく特定された薬剤と他の治療薬又は処方との併用作用(相乗効果)によって、減らしてもよい。
【０１９２】
併用療法は、「相乗効果」をもたらす可能性があり、「相乗的であること」を証明することは可能である。例えば、活性成分が一緒に用いられる時に達成される効果の方が、化合物を別々に用いた結果生じる効果の合計よりも大きい場合である。活性成分が：(1)同時処方されて同時投与されるか、組み合わされて同時に供給される単位投与製剤である場合；(2)別々の製剤として交互に又は並行して供給される場合；或いは(3)何らかの別の投薬計画によって、相乗効果を得ることが可能である。交互療法(alternation  therapy)で供給された場合、化合物が、例えば、別々の注射器、別々のピル若しくはカプセル、又は、別々の点滴による異なる注入によって、順次、投与され又は供給されたときに、相乗効果を得ることが可能である。一般に、交互療法の間、それぞれの活性成分の効果的な用量が、順次、例えば次々に投与される。一方、併用療法では、2以上の活性成分の効果的な用量が一緒に投与される。
【０１９３】
治療の特定の実施態様においては、式Ｉ化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩若しくはそれらのプロドラッグは、外科的治療及び放射線治療と併用されるだけでなく、本明細書に記載されたような、他の治療薬剤、ホルモン剤、抗体薬剤と併用してもよい。本発明による併用療法は、このように、少なくとも1つの式Ｉ化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩若しくはプロドラッグ、及び、少なくとも一つのがん治療法を用いることからなる。式Ｉ化合物及び他の薬剤的に効果のある治療薬の量、並びに、投与の相対的なタイミングは、望ましい併用療法効果を得るために選択される。
【０１９４】
《式Ｉ化合物の代謝物》
本発明の範囲内には、本発明に記載された式Ｉのin  vivo代謝産物も含まれる。このような産物は、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的切断等から、結果として生じる可能性がある。従って本発明は、その代謝産物を作るのに十分な期間、本発明の化合物と哺乳類を接触させることから成るプロセスによって作られる化合物を含む、式Ｉ化合物の代謝物を包含する。
【０１９５】
代謝産物は、放射性標識(例えば、14C又は3H)された本発明の化合物の同位体を調製し、ラット、マウス、モルモット、サル等の動物、又はヒトに対して、検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgより多い)を非経口で投与し、生じるまで代謝のために十分な時間(通常約30秒から30時間)を考慮に入れ、尿、血液又は他の生体サンプルから変換産物を分離することによって、通常確認される。これらの産物は、標識されているので簡単に分離される（他のものは、代謝産物中に残存しているエピトープに結合する能力がある抗体を使用することによって分離する）。代謝産物の構造は、例えば、MS,LC/MS又はNMR解析等の、従来の方法で決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の、従来の薬物代謝研究と同様の方法で行われる。代謝産物は、それらがin  vivoで見つからない限り、本発明の化合物を治療投薬するための診断分析において有用である。
【０１９６】
《製造品》
本発明の他の実施態様には、上記の疾患又は障害の治療に有用である物質を含む製造品、又は「キット」がある。ある実施態様においては、キットは、式Ｉ化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩、若しくは、それらのプロドラッグを含む容器からなる。キットは更に、容器に付随する、又は、容器に貼り付けるラベル又は添付文書を含んでも良い。「添付文書」という用語は、治療薬のコマーシャル・パッケージに通例含まれる使用説明書のことを指して用いられる。使用説明書には、このような治療薬の使用に関する、効能、用法、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報が含まれる。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスター包装等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の、種々の物質から形成されてもよい。容器は、状態の治療に効果的である、式Ｉ化合物又はその製剤を維持することが可能であり、無菌のアクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射用注射針によって貫通可能な栓を有する、静脈注射用溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物における少なくとも一つの活性薬剤は、式Ｉ化合物である。ラベルや添付文書は、組成物が、がん等の、選択された疾患を治療するために使用することを表示する。更に、ラベルや添付文書は、治療される患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心肥大、痛み、偏頭痛、又は、神経外傷性の疾患若しくは事故等の障害を有する患者であることを表示してもよい。ある実施態様においては、ラベルや添付文書は、式Ｉ化合物からなる組成物を、異常細胞増殖から引き起こされる疾患を治療するために用いることができることを表示する。また、ラベルや添付文書は、該組成物を他の疾患を治療するために用いることができることを表示する。その代りに、または追加として、前記製造品は、注射用静菌水（BWFI）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液等の、薬剤的に許容される緩衝剤を含む、第二の容器をさらに含んでもよい。それはまた、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及び注射器等を含む、商業的観点及び利用者的観点からみて望ましい他の物質を含んでもよい。
【０１９７】
キットは、更に、式Ｉ化合物投与のための、そして、もしあれば、第二の製剤処方のための指示書を含んでもよい。例えば、もしキットが、式Ｉ化合物からなる第一の組成物と第二の製剤処方を含んでいる場合、キットは、それを必要とする患者に対して、同第一と第二の医薬組成物を同時に、連続して、又は、別々に投与するための指示書を更に包含してもよい。
【０１９８】
他の実施態様においては、キットは、タブレット又はカプセルのような、式Ｉ化合物の固形経口剤型の投与に好適である。このようなキットは、沢山の単位用量を含むことが好ましい。このようなキットは、使用目的順に、目的に適合した投薬量が分かるカードを含むこともできる。このようなキットの例としては、「ブリスター包装」が挙げられる。ブリスター包装は、包装業界ではよく知られており、医薬単位剤形を包装するのに広く使われる。必要に応じて、数字、文字若しくは他のマーキングの形で、又は、投薬量が投与される日を、治療予定日を指定する添付カレンダー付きで、メモリーエイドを提供することも可能である。
【０１９９】
ある実施態様では、キットを、(a)その中に式Ｉ化合物を入れた第一容器；及び適宜、(b)その中に、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む第二の製剤を入れた第二容器で構成しても良い。その代りに、または追加として、キットは、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液等の、薬剤的に許容される緩衝剤を含む第三の容器を更に含んでもよい。それは又、商業的及び利用者的観点から見て望ましい、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及び注射器等の他の物質を含んでもよい。
【０２００】
キットが式Ｉ化合物と第二の治療薬の組成物からなる、別の態様においては、キットは、分割されたボトル又は分割されたホイルパック等の、別々の組成物を含む一つの容器からなっても良いが、各組成物もまた、仕切られてない単一の容器内に入れてもよい。通常、キットは、各成分を投与するための指示書を含む。各成分が、異なる投薬形態(例えば、経口及び非経口)で投与されることが好ましいときや、異なる投与間隔で投与されるとき、又は、併用される個々の成分を処方医師が滴定する場合に、キットの形態は特に都合がよい。
【０２０１】
《式Ｉ化合物の調製》
式Ｉ化合物は、特にここに含まれる記載を加味した、化学の分野で周知のプロセスに類似したプロセス、及び、包括的複素環化学II、カトリツキー及びリー編集、エルゼビア1997、第3巻；リービッヒ  化学の年譜、(9)：1910-16、(1985)；ヘルベチカ  ケミカ  アクタ、41：1052-60、(1958)；医薬品研究、40(12)：1328-31、(1990)、（これらの著書のそれぞれは、参照することにより本明細書に組み込まれる。）に記載された他のヘテロサイクルに対するプロセスと類似したプロセスを含む、合成ルートによって合成してもよい。出発物質は、一般に、アルドリッチ  ケミカルズ(ミルウオーキー、WI)のような商業的供給源から入手できるか、又は、当業者に周知の方法を使って容易に調製される(例えば、ルイス・F・フィーザー及びメアリー・フィーザー著、有機合成のための試薬1-23巻、ワイリー、N.Y.(1967-2006編集)、又は、有機化学のバイルシュタインハンドブック、第4版、編集、シュプリンガー出版社、ベルリン、付録付き(バイルシュタインオンラインデータベースを通しても入手可能)に、一般的に記載されている）。
【０２０２】
式Ｉ化合物を合成する際に有用な、合成化学変換及び保護基方法論(保護及び脱保護)並びに必要な試薬及び中間体は、この分野で知られており、例えば、R．ラーロック著、包括的有機変換、VCH出版社(1989)；T.W.グリーン及びP.G.M.ウッツ著、有機合成における保護基第3版、ジョン・ワイリー  アンド  サンズ(1999)；並びに、L.パケット編、有機合成のための試薬の百科事典、ジョン・ワイリー  アンド  サンズ(1995)及びその続版、に記載されたものを包含する。
【０２０３】
式Ｉ化合物は、単独で調製されてもいいし、少なくとも2個、例えば、5個から1000個の化合物、又は、10から100個の化合物からなる化合物ライブラリーとして調製されてもよい。式Ｉの化合物ライブラリーは、「分割と混合」の組み合わせ手法によって調製されてもよいし、液相化学又は固相化学のどちらかを使って、複数平行合成によって調製されてもよく、その他の、当業者に周知の方法によって調製されてもよい。このように、本発明のさらなる態様によって、少なくとも2個の化合物からなる化合物ライブラリー、又は薬剤的に許容されるそれらの塩が、提供される。
【０２０４】
図及び実施例は、式Ｉ化合物を調製するための典型的な方法を提供する。当業者であれば、他の合成ルートを、式Ｉ化合物を合成するために用いてもよいことを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が、図及び実施例に示され、検討されているが、種々の誘導体及び／又は反応条件を提供するために、容易に他の出発物質及び試薬に置換することができる。加えて、記載された方法によって調製された多くの例示化合物は、この開示を踏まえ、当業者に周知の従来の化学を用いることにより、さらに変更することができる。
【０２０５】
式Ｉ化合物を調製する際に、中間体のリモート機能の保護(例えば、１級アミン又は２級アミン)が必要であるかもしれない。このような保護の必要性は、リモート機能の性質及び調製法の条件によって変わる。好ましいアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t‐ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決められる。保護基とその用法について、一般的に記載されているT.W.グリーン、有機合成における保護基、ジョン・ワイリーアンドサンズ、ニューヨーク、1991を参照。
【０２０６】
《一般的な調製手順》
0005832524.tif 000089
【０２０７】
鈴木型カップリング反応は、A-3(鈴木(1991)Pure  Appl.Chem.63:419-422；宮浦・鈴木(1979)Chem.Reviews  95(7):2457-2483；鈴木(1999)、J.Organometal.Chem.576：147-168)に記載されたような、式Ｉ化合物や中間体の環をつけるための、炭素-炭素結合を形成するのに有用である。鈴木カップリングは、B-2又はB-5等のハロゲン化アリールとA-1又はA-2等のボロン酸とのパラジウム媒介クロスカップリング反応である。例えばB-2を、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)の約1.5当量と組み合わせ、水及び水と同体積のアセトニトリル中の１モル溶液として、炭酸ナトリウム約3当量に溶解してもよい。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド等の低原子価パラジウム試薬の触媒量あるいはそれ以上の量が加えられる。場合によっては、水層のpHを調製するために、炭酸ナトリウムの代りに、酢酸カリウムが使われる。次に、バイオテージオプティマイザー(バイオテージ社)等のマイクロ波反応器中で、加圧下、約140-150℃で、10分乃至30分間加熱し反応させる。内容物を、酢酸エチル、又は別の有機溶媒で抽出する。有機層を蒸発させた後、ホウ素エステルA-1を、シリカで又は逆相HPLCで精製してもよい。置換基Y1、Y2、R5及びR6は、定義されているとおりであるか、それらの保護されたフォーム又はその前駆体である。同様に、臭化物中間体B-5を、ボロン化してA-2を得ることができる。置換基Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3、Z4、及びXは、定義されているとおりであるか、それらの保護されたフォーム又はその前駆体である。
【０２０８】
B-2及びA-2の鈴木カップリング、又はA-1及びB-5の鈴木カップリングによって、式Ｉ化合物又は中間体A-3が得られる。ボロン酸エステル(又は酸)(1.5当量)A-1又はA-2、及び、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.05当量)等のパラジウム触媒を、ハロ中間体(1当量)B-2又はB-5のアセトニトリル溶液と、1Mの炭酸ナトリウム水溶液（アセトニトリルと同体積）との混合物に加える。反応混合物を、マイクロ波中で、約15分間、約150℃に加熱した。LC/MSは、反応が完了した時を示す。混合物に水を加え、沈殿した生成物をろ過し、HPLCで精製することによって、生成物A-3を得る。置換基R1'、R2'、R4'は定義されたとおり、R1、R2、R4であってもよいし、又はそれらの保護されたフォーム若しくは前駆体であってもよい。
【０２０９】
様々なパラジウム触媒を、鈴木カップリング工程で使用することができる。種々の低原子価、Pd(II)及びPd(0)触媒が、鈴木カップリング反応において使われ、これらには、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppfCH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-tol)3、Pd2(dba)/P(furyl)3、Cl2Pd[P(furyl)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2、及びカプセル化触媒Pd  EnCat〔登録商標〕30、Pd  EnCat〔登録商標〕TPP30、及びPd(II)EnCat〔登録商標〕BINAP30(US2004/0254066)が含まれる。
【０２１０】
0005832524.tif 000090
【０２１１】
ブッフバルト反応は、6-ブロモ中間体B-l(ウルフ及びブッフバルト(2004)Org.Synth.Coll.Vol.10:423；ポール他(1994)Jour.Amer.Chem.Soc.116:5969-5970)をアミノ化するのに有用である。ハロ中間体B-lのDMF溶液に、好適なアミンR5-NH2(200mol％)、Cs2CO3(50mol%)、Pd2(dba)3(5mol%)、及びキサントホス(10mol%)を加える。バイオテージオプティマイザーマイクロ波反応器中で、加圧下で約110℃まで、約30分間加熱して反応させる。得られた溶液を真空下で濃縮し、B-2を得る。他のパラジウム触媒とホスフィン配位子も有用かもしれない。
【０２１２】
0005832524.tif 000091
N-アリールアミド中間体B-5も、ブッフバルト条件下、環状アミド中間体B-3及びアリールブロマイドB-4を用いて調製することができる。
【０２１３】
図１は、3-ニトロピラゾール-5-カルボン酸から、6-クロロ-4-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン  101fを含む、6-クロロ,4-アミノ  ピリダジノン化合物を調製するための典型的な合成工程を示す。
【０２１４】
図２は、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドールから、2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  101mを含む、三環式アミド-フェニルボロナート化合物を調製する、典型的な合成工程を示す。
【０２１５】
図３は、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸から、2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジル  アセテート  104hを含む、三環式アミド-フェニルブロミド化合物への典型的な合成工程を示す。
【０２１６】
図４は、3-メチルシクロペンタ-2-エノンから、6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン  105iを含む、三環式アミド-フェニルブロミド化合物へのもう一つの典型的な合成工程を示し、
【０２１７】
図５は、5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸から、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル  アセテート  118fを含む、ボロネートエステルとして、三環式1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン化合物への典型的な合成工程を示す。
【０２１８】
図6は、1,3-ジブロモ-5-フルオロ-2-ヨードベンゼンから、中間体2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル  アセテート  198dへの典型的な合成工程を示す。
【０２１９】
図７は、中間体4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル  アセテート  198gへの典型的な合成工程を示す。
【０２２０】
図８は、中間体5-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル  アセテート  210eへの典型的な合成工程を示す。
【０２２１】
図９は、中間体5-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン212cへの典型的な合成工程を示す。
【０２２２】
《分離方法》
式Ｉ化合物を調製する方法においては、反応生成物をお互いに、及び／又は出発物質から分離することが好都合であるかもしれない。各段階での、又は一連の段階で所望される生成物は、この分野における通常の技術で、分離され、及び／又は望ましい均質度になるまで精製される。通常、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合液からの結晶化、蒸留、昇華、又は、クロマトグラフィが含まれる。クロマトグラフィには、以下のような方法がいくつでも挙げられる。例えば、小規模薄層クロマトグラフィー及びフラッシュ・クロマトグラフィーはもとより、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、低圧液体クロマトグラフ法及び装置；小規模分析；疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィーがある。
【０２２３】
分離法の他の種類としては、所望の生成物、未反応の出発物質、反応複製物と結合するように又はそれらと分離可能とするように選ばれた試薬で混合物を処理する方法等が挙げられる。このような試薬としては、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等の、吸着剤又は吸収剤が挙げられる。或いは、塩基性物質の場合には、試薬は酸であってもよいし、酸性物質の場合には塩基、抗体や結合タンパク質等の結合試薬、クラウン・エーテル等の選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬(LIX)等であってもよい。適切な分離法の選択は、蒸留および昇華における沸点と分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出の際の酸性媒体及び塩基性媒体における物質の安定性等、含まれる物質の性質に依存する。
【０２２４】
ジアステレオマーの混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶等の当業者に周知の方法によって、物理的化学的相違に基づいて分離され、個々のジアステレオマーに分離することができる。光学異性体は、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物等のキラル補助剤)との反応によって光学異性体の混合物をジアステレオマーの混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを、対応する純粋な光学異性体に変換(例えば、加水分解)することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換されたビアリール)であってもよく、これらは本発明の一部と見なされる。光学異性体は、また、キラルHPLCカラムを使用することによって分離することができる。
【０２２５】
実質的にその立体異性体を含まない光学異性体等の、単独の立体異性体は、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを形成する等の方法を用いる、ラセミ混合物の分割によって得ることも可能である(エリエル・E.及びウイレン・S.「有機化合物の立体化学」、ジョン・ワイリーアンドサンズ株式会社、ニューヨーク、1994；ロッホミュラーC.H、(1975)J.Chromatogr.,113(3)：283-302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下のように、適切な方法であればいずれの方法でも分離し、単離することができる。(1) キラル化合物を用いた、イオンを含むジアステレオマー塩の形成と、分別結晶又は他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び、純粋な立体異性体への変換、並びに、(3)実質的に純粋な立体異性体、又は、キラル条件下で直接濃縮された立体異性体の分離。参照：「薬剤の立体化学、解析手法および薬理学」、アーヴィングW.ウエイナー、編集、マーセル・デッカー株式会社、ニューヨーク(1993)。
【０２２６】
方法(1)のもとで、ジアステレオマー塩を、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン(アンフェタミン)等の、光学異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸等の酸性官能性を持つ非対称の化合物との反応によって、作ることができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体を分離させるために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸等のキラルカルボン酸又はスルホン酸を添加すると、ジアステレオマー塩が形成される。
【０２２７】
或いは、方法(２)によって、光学分割されるべき基質は、一対のジアステレオマーを形成するために、キラル化合物の一つの光学異性体と反応させられる(E.  and  ウイレンS.「有機化合物の立体化学」、ジョン・ワイリー  アンド  サンズ株式会社  1994,p.322)。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物と、メンチル誘導体のような、光学異性的に純粋なキラル誘導体化試薬を反応させることによって形成することができる。そしてその後に、ジアステレオマーの分離、及び純粋な又は濃縮された光学異性体を作るための加水分解が続く。光学純度を決定する方法は、(-)メンチルクロロギ酸エステル等のメンチルエステルのようなラセミ混合物のキラルエステルを、塩基、若しくは、モッシャーエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニルアセテート(JacobIII.有機化学のジャーナルJ.Org.Chem.(1982)47:4165)の存在下で作ること、又は、二つのアトロプ異性の光学異性体又はジアステレオマー存在のための1H  NMRスペクトラムを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリン(WO96/15111)の分離法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーで分離し、単離することができる。方法(3)によって、二つの光学異性体のラセミ混合物は、キラル固定相（「キラル液体クロマトグラフィー」(1989)W.J.ラーク、編集、チャップマンandホール、ニューヨーク；岡本J.クロマトグラム、(1990)513:375-378）を用いるクロマトグラフィーで分離される。濃縮された、又は精製された光学異性体は、旋光度及び円偏光二色性等の不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために用いられる方法によって、識別することができる。
【実施例】
【０２２８】
≪実施例101≫  2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  101
【０２２９】
≪実施例101a≫  (3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール  101a
0005832524.tif 000092
【０２３０】
機械式攪拌機、滴下漏斗(addition  funnel)及び窒素導入口を備えた、3Lの三つ口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、3-ニトロピラゾール-5-カルボン酸(28.0g、178mmol)及びTHF(420mL)を仕込んで、氷／アセトン浴を用いて、-5℃まで冷却した。ボラン-THF錯体溶液(1.0M、535mL、535mmol)を、内部反応温度が5℃より下に維持されるように加えた。添加が完了したあと、冷却槽を取り除き、室温で18時間攪拌して反応させた。その後、反応を氷／アセトン浴を用いて、-5℃まで冷却した、水(70mL)及び4Nの塩酸(70mL)を加え、ピラゾールでボラン錯体を破壊するために、反応物を還流して1時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で体積約30mLまで濃縮した。酢酸エチル(175mL)を加え、混合物を15分間攪拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(4×200mL)。一緒にした有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、収率94%(24.0g)で、淡黄色の固体101aを得た。1H  NMR(300MHz,DMSO-d6)  δ  13.90(br  s,1H),6.87(s,1H),5.58(t,1H,J=5.4Hz),4.53(d,2H,J=5.1Hz)；MS(ESI+)m/z144.0(M+H)
【０２３１】
≪実施例101b≫  (1-(2-ブロモエチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール  101b
0005832524.tif 000093
【０２３２】
機械式攪拌機及び温度調節器を備えた、1Lの三つ口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、(3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール  101a(25.0g、175mmol)、DMF(250mL)及び炭酸セシウム(70.0g,215mmol)を仕込み、104℃で5分間加熱した。次に、反応混合物を、氷/アセトン浴を用いて0℃まで冷却し、ジブロモエタン(329g,1.75mol)を少しずつ（portion  wise）(発熱しないように)加えた。0℃で１時間、次いで室温で4時間撹拌して反応させた。この後、KH2PO4(40g)の水溶液(400mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。酢酸エチル(450mL)を加え、水層を分離して酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。一緒にした有機層を、水(200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、収率86%(37.5g)で、オレンジ色のオイルとして未精製の101bを得た。
1H  NMR(300MHz,CDCl3)  δ  6.85(s,1H)、4.82(d,2H,J=5.4Hz)、4.66(t,2H,J=6.3Hz)、3.83(t,2H,J=6.3Hz)；MS(ESI+)m/z249.9(M+H)
【０２３３】
≪実施例101c≫  1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール  101c
0005832524.tif 000094
【０２３４】
マグネチックスターラー、窒素導入口及び還流冷却器を備えた、500mLの三つ口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、(1-(2-ブロモエチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール  101b(37.0g、148mmol)及びクロロホルム(160mL)を仕込んだ。反応物を、氷／アセトン浴を使って-5℃まで冷却し、三臭化リン(40.0g、148mmol)を少しずつ加えた。冷却浴を取り除き、2時間還流し、撹拌して反応させた。この後、反応物を-5℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(250mL)を、pHが8.5になるまで加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×150mL)、一緒にした有機層を、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×50mL)、塩水(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得、これを塩化メチレン（60mL）中で穏やかに加熱しながら溶解させた。ヘキサン(約20mL)を加え、溶液を懸濁させた。固体沈殿物が形成されるまで、混合物を加熱し、塩化メチレン(9mL)を加えて、溶液を透明にした。溶液を放置して室温まで冷却し、４時間後、得られた結晶を、真空ろ過によって収集した。ろ過ケーキを、氷冷した塩化メチレン：ヘキサンの1：2混合液で洗浄し(2×20mL)、1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール(19.7g)を得た。一緒にしたろ液を蒸発させ、この工程をもう一度行い、1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾールを、更に9.70g得た。固体を一緒にし、高真空下で18時間乾燥し、収率57%(26.0g)で、白色の結晶101cを得た。融点95-97℃；1H  NMR(300MHz、CDCl3)  δ  6.93(s,1H),4.63(t,2H,J=6.0Hz),4.54(s,2H),3.86(t,2H,J=6.0Hz)。
【０２３５】
≪実施例101d≫  5-メチル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン  101d
0005832524.tif 000095
【０２３６】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、1Lの一口丸底フラスコに、THF(350mL)、101c(10.0g、32.2mmol)、2MメチルアミンのTHF溶液(113mL、225mmol)を仕込み、室温で72時間撹拌した。その後、反応物を減圧下において乾燥するまで濃縮し、得られた固体を、酢酸エチル(75mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(75mL)の混合物と共に撹拌した。水層を分離して酢酸エチルで抽出した(2×75mL)。一緒にした有機抽出液を、10%炭酸カリウム水溶液(75mL)、続いて、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下において濃縮し、収率97%(5.70g)で、黄色の固体101dを得た。1H  NMR(300MHz、CDCl3)  δ  6.62(s,1H),4.28(t,2H,J=5.4Hz),3.67(s,2H),2.95(t,2H,J=5.4Hz),2.52(s,3H);MS(ESI+)m/z183.0(M+H)  。
【０２３７】
≪実施例101e≫  5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン  101e
0005832524.tif 000096
【０２３８】
500mLのパール反応ボトル(Parr  reactor  bottle)を窒素ガスでパージし、10%パラジウム炭素(palladium  on  carbon)(50%ウエット、800mg乾燥重量)、及び、5-メチル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン  101d(4.00g、2.20mmol)のエタノール溶液(160mL)を仕込んだ。ボトルをパール水素化反応器に取り付け、脱気し、圧力が45psiになるまで水素ガスを入れ、2時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスを入れた。セライト521(1.0g)を加え、混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×75mL)、一緒にしたろ過液を、減圧下で濃縮して乾燥し、収率99%(3.31g)で、オレンジ色の固体101eを得た。
1H  NMR(300MHz、CDCl3)  δ  5.34(s,1H),3.98(t,2H,J=5.4Hz),3.52(s,3H),2.84(t,2H,J=5.7Hz),2.45(s,3H)；MS(ESI+)m/z153.1(M+H)  。
【０２３９】
≪実施例101f≫  6-クロロ-4-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン  101f
0005832524.tif 000097
【０２４０】
マグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた、50mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(5.0mL)、101e(152mg、1.00mmol)、4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3(2H)-オン(209mg、1.00mmol)及び1Mの、LiHMDSのTHF溶液(5.0mL,5.00mmol)を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングした後、キサントホス(49mg、0.05mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(59mg、0.085mmol)を加え、反応混合物を還流して3時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、水(10mL)を加えた。2Nの塩酸を用いてpHを6.5に調整した。得られた沈殿物を真空ろ過によって収集し、水で洗浄し(2×25mL)、シリカゲルに吸着させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、収率74%(210mg)の、淡褐色の固体101fを得た。1H  NMR(300MHz、DMSO-d6)  δ  12.94(s,1H)、9.55(s,1H)、7.68(s,1H)、5.96(s,1H)、4.04(t,1H,J=5.7Hz)、3.53(s,2H)、2.82(t,2H,J=5.7Hz)、2.36(s,3H)；MS(ESI+)m/z281.1(M+H)  。
【０２４１】
≪実施例101g≫  2,2,2-トリクロロ-1-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル)エタノン  101g
0005832524.tif 000098
【０２４２】
マグネチックスターラー、冷却器及び窒素導入口を備えた、100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール(3.00g、24.8mmol)、トリクロロアセチル  クロリド(13.5g、74.4mmol)及び1,2-ジクロロエタン(50mL)を仕込んだ。溶液を85℃で2時間撹拌した。この後、反応混合物を、減圧下において濃縮し、収率100%(6.50g)で、黒色の半固体101gを得た。
1H  NMR(500MHz、DMSO-d6)  δ  11.94(s,1H)、7.05(s,1H)、2.62(t,2H,J=6.0Hz)、2.47(t,2H,J=6.0Hz)、1.80(m,2H)、1.65(m,2H);MS(ESI+)m/z266.0(M+H)  。
【０２４３】
≪実施例101h≫  エチル  4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート  101h
0005832524.tif 000099
【０２４４】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、101g(6.50g、24.8mmol)、ナトリウムエトキシド(17.0mg、0.25mmol)及びエタノール(40mL)を仕込んだ。溶液を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率100%(4.80g)で、茶色の固体101hを得た。融点70-72℃；
1H  NMR(300MHz,CDCl3)  δ  9.08(s,1H)、6.75(s,1H)、4.25(q,2H,J=7.2Hz)、2.65(t,2H,J=6.0Hz)、2.56(t,2H,J=6.0Hz)、1.85(m,4H)、1.28(t,3H,J=7.2Hz)；MS(ESI+)m/z194.1(M+H)  。
【０２４５】
≪実施例101i≫  エチル  1-(シアノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2カルボキシレート  101i
0005832524.tif 000100
【０２４６】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、125mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、101h(5.76g、29.8mmo1)及びDMF(50mL)を仕込んだ。氷浴を用いて、溶液を0℃まで冷却した。NaH(60%鉱油分散物、1.43g、35.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリル(1.43g,35.8mmol)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。その後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(150mL)と水(450mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率55%(3.80g)で、黄色の半固体として、エチル1-(シアノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート101iを得た。
1H  NMR(300MHz,CDCl3)  δ  6.66(s,1H)、5.29(s,2H)、4.28(q,2H,J=7.2Hz)、2.62(t,2H,J=6.3Hz)、2.49(t,2H,J=6.3Hz)、1.92(m,2H)、1.75(m,2H)、1.33(t,3H,J=7.2Hz)；
MS(ESI+)  m/z  233.1(M+H)  。
【０２４７】
≪実施例101j≫  エチル  1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート  101j
0005832524.tif 000101
【０２４８】
200mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10%パラジウム炭素(50%ウエット、乾燥重量1.28g)、エチル  1-(シアノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート  101i(3.00g、12.9mmol)、12%塩酸(6.5mL、25mmol)、酢酸エチル(60mL)及びエタノール(40mL)を仕込んだ。ボトルをパール水素化反応器に取り付け、脱気し、圧力を50psiになるまで水素ガスを入れ、6時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスを入れた。セライト521(4.0g)を加え、混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×20mL)、一緒にしたろ過液を、減圧下において濃縮し乾燥した。残渣を、酢酸エチル(150mL)と10%炭酸カリウム水溶液(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×75mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(5mL)で粉砕し、収率71%(1.71g)で、白色の固体として、エチル  1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート101jを得た。融点102-104℃；
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  6.61(s,1H),6.22(br,2H)、4.15(m,4H)、2.77(m,2H)、2.59(t,2H,J=6.5Hz)、2.42(t,2H,J=6.5Hz)、1.70(m,2H),1.62(m,2H)、1.23(t,3H,J=7.0Hz)；
MS(APCI+)  m/z  237.2(M+H)  。
【０２４９】
≪実施例101k≫  エチル  1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート  101k
0005832524.tif 000102
【０２５０】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、エチル  1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート  101j(1.80g、7.63mmol)、ナトリウムエトキシド(1.55g、22.8mmol)及びエタノール(50mL)を仕込んだ。混合物を55℃で5時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率42%(605mg)の白色の固体として、エチル  1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート  101kを得た。融点207-209℃；1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  7.41(s,1H)、6.36(s,1H)、3.84(t,2H,J=6.0Hz)、3.42(m,2H)、2.51(t,2H,J=6.0Hz)、2.42(t,2H,J=6.0Hz)、1.76(m,2H)、1.65(m,2H)；
(APCI+)  m/z  191.3(M+H)  。
【０２５１】
≪実施例101l≫  2-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  101l
0005832524.tif 000103
【０２５２】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの三口丸底フラスコに、エチル  1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート  101k(560mg、2.95mmol)、2,6-ジブロモトルエン(1.47g、炭酸セシウム(1.92g、5.90mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(260mg,2.95mmol)及び1,4-ジオキサン(25mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、銅N,N'-ジメチルエチレンジアミン(260mg、2.95mmol)を加え、反応混合物を105℃(油浴温度)で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(100mL)と水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率57%(600mg)の白色の固体として、2-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  101lを得た。融点163-165℃；1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  7.57(dd,1H,J=8.0,0.5Hz)、7.32(d,1H,J=7.5Hz)、7.21(t,1H,J=8.0Hz)、6.50(s,1H)、4.11(m,3H)、3.75(m,1H)、2.59(m,2H)、2.45(m,2H)、2.21(s,3H)、1.78(m,2H)、1.68(m,2H)；(APCI+)  m/z  358.6(M+H)  。
【０２５３】
≪実施例101m≫  2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  101m
0005832524.tif 000104
【０２５４】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、50mLの三口丸底フラスコに、2-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン101l(600mg、1.67mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(1.70g、6.70mmol)、酢酸カリウム(656mg、6.68mmol)、及び1,4-ジオキサン(25mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、Xホス(159mg、0.334mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(153mg、0.167mmol)を加え、反応混合物を105℃（油浴温度）で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却して、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(75mL)と水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗収量109%(740mg)の黄色のオイルとして、2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  101mを得た。
1H  NMR(300MHz,CDCl3)  δ  7.75(dd,1H,J=6.6,2.1Hz)、7.26(m,2H)、6.80(s,1H)、4.10(m,3H)、3.75(m,1H)、2.54(m,4H)、2.45(s,3H)、1.87(m,2H)、1.75(m,2H)、1.25(s,12H)；
MS(APCI+)  m/z  407.7(M+H)  。
【０２５５】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、100mLの三口丸底フラスコに、2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  101m(740mg、1.67mmol)、6-クロロ-4-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン  101f(422mg、1.34mmol)、炭酸ナトリウム(568mg、5.36mmol)、DMF(5mL)、水(5mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(155mg,0.134mmol)を加え、反応混合物を100℃で15時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率17%(120mg)で、灰白色の固体101を得た。融点195-197℃；
1H  NMR(500MHz  DMSO-d6)  δ  12.95(s,1H)、9.19(s,1H)、7.75(s,1H)、7.34(m,2H)、7.29(m,1H)、6.50(s,1H)、5.96(s,1H)、4.14(m,1H)、4.08(m,2H)、3.95(m,2H)、3.77(m,1H)、3.51(s,2H)、2.78(t,2H,J=6.0Hz)、2.60(m,2H)、2.46(t,2H,J=6.0Hz)、2.35(s,3H)、2.07(s,3H)、1.78(m,2H)、1.68(m,2H)；
MS(ESI+)  m/z  521(M+H)  。
【０２５６】
≪実施例102≫  2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  102
【０２５７】
≪実施例102a≫  エチル  1-(シアノメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート  102a
0005832524.tif 000105
【０２５８】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、エチル  インドール-2-カルボキシレート(10.0g、52.9mmol)及びDMF(100mL)を仕込んだ。氷浴を用いて、溶液を0℃まで冷却した。NaH(60%鉱油分散物、2.54g、63.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリル(7.62g、63.5mmol)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。その後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(300mL)と水(900mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×300mL)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率66%(8.00g)で灰白色の固体102aを得た。
融点65-67℃；1H  NMR(300MHz,CDCl3)  δ  7.72(d,1H,J=8.1)、7.44(m,3H)、7.25(m,1H)、5.62(s,2H)、4.42(q,2H,J=7.2Hz)、1.43(t,3H,J=7.2Hz)；MS(ESI+)  m/z  229.1(M+H)  。
【０２５９】
≪実施例102b≫  3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  102b
0005832524.tif 000106
【０２６０】
500mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10%パラジウム炭素(50%ウエット、3.47g乾燥重量)、102a(8.00g、35.0mmol)、12%塩酸(17.5mL、70mmol)、酢酸エチル(150mL)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。ボトルをパール水素化反応器に取り付け、脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを入れ、6時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、ボトルに窒素ガスを入れた。セライト521(10.0g)を加え、混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×50mL)、一緒にしたろ過液を減圧下で濃縮し乾燥した。残渣を酢酸エチル(400mL)と10%炭酸カリウム水溶液(300mL)に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×200mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(5mL)で粉砕し、収率70%(4.57g)で、灰白色の固体102bを得た。融点228-230℃；1H  NMR(300MHz,CDCl3)  δ  7.73(d,1H,J=8.1Hz)、7.34(m,3H)、7.18(m,1H)、6.75(br  s,1H)、4.29(t,2H,J=5.4Hz)、3.84(m,2H)；MS(ESI+)  m/z  187.1(M+H)  。
【０２６１】
≪実施例102c≫  2-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  102c
0005832524.tif 000107
【０２６２】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三口丸底フラスコに、102b(1.00g、5.37mmol)、(2.69g、10.7mmol)、炭酸セシウム(3.49g、10.7mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(473mg、5.37mmol)及び1,4-ジオキサン(45mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(510mg、2.69mmol)を加え、反応混合物を105℃（油浴温度）で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(200mL)と水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率62%(1.18g)の灰白の色固体102cを得た。融点178-180℃；
1H  NMR(300MHz、CDCl3)  δ  7.74(dt,1H,J=8.2,1.0Hz)、7.58(dd,1H,J=7.8,1.2Hz)、7.37(m,3H)、7.19(m,3H)、4.45(m,2H)、4.21(m,1H)、3.95(m,1H)、2.38(s,3H)；
MS(ESI+)  m/z  355.0(M+H)  。
【０２６３】
≪実施例102d≫  2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  102d
0005832524.tif 000108
【０２６４】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三口丸底フラスコに、102c(1.18g、3.32mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(929mg、3.65mmol)、酢酸カリウム(491mg、4.98mmol)及び1,4-ジオキサン(25mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、Xホス(317mg、0.664mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(561mg、0.332mmol)を加え、反応混合物を105℃（油浴温度）で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(150mL)と水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率57%(760mg)で灰白色の固体102dを得た。融点193-195℃；1H  NMR(300MHz、CDCl3)  δ  7.80(dd,1H,J=7.0,1.7Hz)、7.74(d,1H,J=8.2Hz)、7.37(m,3H)、7.28(m,2H)、7.19(m,1H)、4.45(m,2H)、4.22(m,1H)、3.94(m,1H)、2.50(s,3H)、1.35(s,12H)；
MS(ESI+)  m/z  403.2(M+H)  。
【０２６５】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた25mLの三口丸底フラスコに、102d(760mg、1.89mmol)、101f(379mg、1.35mmol)、炭酸ナトリウム(430mg、4.05mmol)、DMF(5mL)、水(2.5mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(437mg、0.378mmol)を加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率26%(183mg)で灰白色の固体102を得た。
【０２６６】
1H  NMR(300MHz、DMSO-d6)  δ  12.99(s,1H)、9.23(s,1H)、7.79(s,1H)、7.71(d,1H,J=8.1Hz)、7.61(d,1H,J=7.9Hz)、7.38(m,4H)、7.14(m,2H)、5.97(s,1H)、4.63(m,1H)、4.49(m,1H)、4.27(m,1H)、4.12(m,3H)、3.51(s,2H)、2.79(t,2H,J=5.1Hz)、2.35(s,3H)、2.18(s,3H);MS(ESI+)  m/z  521.2(M+H)  。
【０２６７】
≪実施例103≫  4-{2-メチル-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]フェニル}-7-チア-4-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6),9,11-テトラエン-5-オン  103
【０２６８】
≪実施例103a≫  メチル  3-(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート  103a
0005832524.tif 000109
【０２６９】
マグネチックスターラー、窒素導入口及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージ(purge)し、メチル  3-メチルベンゾ［ｂ］チオフェン-2-カルボキシレート(2.00g、9.70mmol)及びベンゼン(20mL)を仕込んだ。N-ブロモスクシンイミド(1.72g、9.70mmol)、及び2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(160mg、1.00mmol)を加え、混合物を2時間還流した。その後、混合物を室温まで冷却して、ろ過した。ろ過ケーキを四塩化炭素(20mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率82％(2.27g)で、白色の固体103aを得た。融点101-102℃;
1H  NMR(500MHz、CDCl3)  δ  7.97(m,1H)、7.86(m,1H)、7.51(m,2H)、5.22(s,2H)、3.97(s,3H)  。
【０２７０】
≪実施例103b≫  3-((3-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ)メチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-2-カルボン酸  103b
0005832524.tif 000110
【０２７１】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、103a(2.26g、7.92mmol)、3-ブロモ-2-メチルアニリン(1.77g、9.51mmol)及びアセトニトリル(50mL)を加えた。炭酸セシウム(7.75g、23.8mmol)を加え、混合物を50℃で14時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、THF(15mL)、メタノール(15mL)及び水(15mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(1.30g、31.0mmol)で処理した。室温で14時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、2Mの塩酸を用いてpH5の酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×30mL)、有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率59％(1.70g)で、白色の固体103bを得た。融点120-121℃;  1H  NMR(500MHz、DMSO-d6)  δ  8.30(d,1H,J=12.5Hz)、7.98(d,1H,J=12.5Hz)、7.46(m,2H),6.77(m,3H)、4.97(s,2H)、2.15(s,3H);  MS(ESI+)m/z378.9(M+H)。
【０２７２】
≪実施例103c≫  2-((3-ブロモ-2-メチルフェニル)-1Hベンゾチエノ[2,3-c]ピロール-3(2H)-オン  103c
0005832524.tif 000111
【０２７３】
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、103b(1.70g、4.51mmol)、トリエチルアミン(914mg、9.00mmol)及び無水DMF(25mL)を加えた。ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム  ヘキサフルオロフォスフェート(BOP,2.60g、5.90mmol)を加え、14時間室温で撹拌して反応させた。その後、反応物を水(20mL)で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。ろ過ケーキをメチレンクロライド(40mL)に溶解し、溶液を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)、水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率78％で、白色の半固体103c(1.26g)を得た。1H  NMR(500MHz、CDCl3)  δ  7.97(m,1H)、7.80(m,1H)、7.60(d,1H,J=8.0Hz)、7.49(m,2H)、7.28(d,1H,J=8.0Hz)、7.16(t,1H,J=8.0Hz)、4.85(s,2H)、2.37(s,3H)  。
【０２７４】
≪実施例103d≫  2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ベンゾチエノ[2,3-c]ピロール-3(2H)-オン  103d
0005832524.tif 000112
【０２７５】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、103c(1.26g,3.51mmol)、4,4,4',4'-5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(2.23g,8.80mmol)、酢酸カリウム(1.00g,10.20mmol)及び1,4-ジオキサン(30mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に窒素気流を30分通した。[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(260mg,0.355mmol)を加え、還流下において3時間撹拌して反応させた。その後、混合物を周辺温度まで冷却し、水(25mL)と酢酸エチル(50mL)との間に分配し、セライト521のプラグに通してろ過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、定量的収率(1.84g)で、黄色の半固体103dを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(m,1H),7.80(m,2H),7.47(m,2H),7.35(d,1H,J=7.5Hz),7.28(d,1H,J=7.5Hz),4.86(s,2H),2.48(s,3H),1.35(s,12H)。
【０２７６】
≪実施例103e≫  4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン  103e
0005832524.tif 000113
【０２７７】
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3(2H)-オン(1.00g,4.77mmol)及びDMF(15mL)を仕込んだ。水素化ナトリウム(油中重量で60％,229mg,5.73mmol)を一度に（in  one  portion）加えた。室温で10分間撹拌した後、ヨードメタン(1.02g,7.16mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌して反応させた。その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)を用いて反応を停止させ、得られた溶液を水(150mL)に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した(250mL)。有機層（organic  layer）を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。そして乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、収率68％(722mg)で、白色の固体103eを得た。
融点107-108℃;  1H  NMR(300MHz,CDCl3)  δ  7.62(s,1H),3.81(s,3H)。
【０２７８】
≪実施例103f≫  6-クロロ-2-メチル-4-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン  103f
0005832524.tif 000114
【０２７９】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン  103e(1.90g,8.53mmol)、1O1e(1.18g,7.75mmol)及び1,4-ジオキサン(40mL)を仕込んだ。フラスコを窒素ガスでパージし、0℃まで冷却した。1MのリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(39mL,39.0mmol)を加えた。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(381mg,0.659mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(355mg,0.388mmol)を加え、反応混合物を還流して2時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、水(10mL)で希釈した。溶液のpHを2N塩酸で7.6に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×40mL)。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率76％(1.74g)で、灰白色の固体103fを得た。
融点184-186℃;  1H  NMR(300MHz,DMSO-d6)  δ  9.62(s,1H),7.72(s,1H),6.00(s,1H),4.04(t,2H,J=5.1Hz),3.65(s,3H),3.53(s,2H),2.82(t,2H,J=5.1Hz),2.37(s,3H);MS(ESI+)m/z295.1(M+H)。
【０２８０】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた150mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、103d(580mg,1.43mmol)、103f(300mg,1.00mmol)、炭酸ナトリウム(320mg,3.00mmol)、1,4-ジオキサン(8mL)、DMF(5mL)及び水(2.5mL)を仕込んだ。この混合物を30分間窒素ガスで脱気した。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(120mg,0.103mmol)を加えた。還流して14時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率44％(240mg)で、灰白色の固体103を得た。融点175-176℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  9.28(s,1H)、8.20(m,1H)、8.04(s,1H)、7.81(s,1H)、7.56(m,3H)、7.40(m,2H)、5.99(s,1H)、5.12(s,1H)、3.97(t,2H,J=5.5Hz)、3.76(s,3H)、3.51(s,2H)、2.79(t,2H,J=8.5Hz)、2.35(s,3H)、2.17(s,3H);  MS(ESI+)m/z538.2(M+H)。
【０２８１】
≪実施例104≫  5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  104
【０２８２】
≪実施例104a≫  N-メトキシ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  104a
0005832524.tif 000115
【０２８３】
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(3.00g,16.5mmol)、メチレンクロライド(80mL)及びDMF(60mg,0.825mmol)を加え、0℃まで冷却した。得られた溶液に、塩化オキサリル(2.31g,18.2mmol)を滴下した。この添加が完了した後室温まで温め、2時間撹拌して反応させた。その後、反応液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた白色の固体をメチレンクロライド(80mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン(5.00g,49.5mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン(1.61g,16.5mmol)を加えた。添加が完了した後、冷却槽を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後反応混合物を、水(10mL)及び酢酸エチル(200mL)の間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、水(100mL)、続いて塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率88％で白色の固体104a(3.29g)を得た。融点36-37℃;1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.79(s,1H)、3.76(s,3H),3.34(s,3H),2.78(t,2H,J=6.0Hz),2.62(t,2H,J=6.0Hz),1.82(m,4H);
MS(APCI+)m/z226.3(M+H)。
【０２８４】
≪実施例104b≫  3-クロロ-1-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロパン-1-オン  104b
0005832524.tif 000116
【０２８５】
マグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、104a(2.70g,12.0mmol)及び無水THF(45mL)を仕込み、アセトン／氷浴を用いて溶液を-10℃まで冷却した。1.0M臭化ビニルマグネシウムのTHF溶液(13.2mL,13.2mmol)を滴下した。得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)及び2M塩酸水溶液(40mL)の間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチル(40mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、水(100mL)、次いで塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチレンクロライド(30mL)に溶解し、2M塩化水素のジエチルエーテル溶液(15mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、収率29％(804mg)で、灰白色の固体104bを得た。融点57-58℃;
1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.41(s,1H),3.89(t,2H,J=7.0Hz),3.30(t,2H,J=7.0Hz),2.81(t,2H,J=6.0Hz),2.64(t,2H,J=6.0Hz),1.83(m,4H);  MS(ECI+)m/z229.1(M+H)。
【０２８６】
≪実施例104c≫  5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-3(2H)-オン  104c
0005832524.tif 000117
【０２８７】
マグネチックスターラーを備えた50mLの一口丸底フラスコに、104b(800mg,3.51mmol)及び98％硫酸(8mL)を仕込んだ。95℃で16時間撹拌した後、反応混合物を氷(50g)の中に注ぎ、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率47％(320mg)で、灰白色の固体104cを得た。融点75-76℃;
1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  2.89(m,2H),2.87-2.83(m,4H),2.56(t,2H,J=6.5Hz),1.84(m,4H)。
【０２８８】
≪実施例104d≫  5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-3(2H)-オン  オキシム  104d
0005832524.tif 000118
【０２８９】
機械式撹拌器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン  ハイドロクロライド(573mg,8.25mmol)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。氷浴を用いて、混合物を0℃まで冷却した。酢酸ナトリウム(677mg、8.25mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、104c(319mg、1.65mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、得られた残渣を水(10mL)で粉砕した。得られた固体を集め、45℃の真空乾燥機内で乾燥し、収率84％(287mg)で、灰白色の固体104dを得た。融点173-174℃;
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  10.38(s,1H),2.97(m,2H),2.77-2.73(m,4H),2.47(m,2H),1.75(m,4H);MS(APCI+)m/z208.3(M+H)。
【０２９０】
≪実施例104e≫  3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン  104e
0005832524.tif 000119
【０２９１】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの一口丸底フラスコに、104d(285mg,1.38mmol)及びポリリン酸(15g)を仕込んだ。80℃で16時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(30mL)を加えた。得られた混合物を30分撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを水(20mL)で洗浄し、45℃の真空乾燥機内で乾燥し、収率75％(215mg)で、灰白色の固体104eを得た：融点203℃dec；1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ5.62(s,1H),3.59(t,2H,J=7.0Hz),2.81(t,2H,J=6.0Hz),2.72(t,2H,J=7.0Hz),2.48(t,2H,J=6.0Hz),1.84(m,4H).MS(APCI+)m/z208.3(M+H)。
【０２９２】
≪実施例104f≫  2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  104f
0005832524.tif 000120
【０２９３】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、104e(214mg,1.04mmol)、2,6-ジブロモベンジルアセテート104g(519mg,2.08mmol)、炭酸セシウム(678mg,2.08mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(92mg,1.04mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(99mg,0.520mmol)を加え、反応混合物を100℃(油浴温度)で16時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率30％(138mg)で、黄色のオイルとして、2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  104fを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(dd,1H,J=7.0,1.5Hz),7.30-7.24(m,2H),5.23(m,2H),4.06(m,1H),3.77(m,1H),2.98(m,1H),2.83-2.77(m,3H),2.50(m,2H),2.04(s,3H),1.85(m,4H)。
【０２９４】
≪実施例104g≫  2,6-ジブロモベンジルアセテート  104g
マグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、2,6-ジブロモトルエン(2.50g,10.0mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1.78g,10.0mmol)及び四塩化炭素(40mL)を仕込んだ。溶液を80℃(油浴温度)まで加熱し、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(164mg,1.00mmol)を加えた。得られた混合物を14時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却してろ過した。ろ過ケーキを四塩化炭素で洗浄した(2×20mL)。ろ液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(40mL)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(40mL)及び塩水(40mL)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、定量的収率(3.28g)で黄色の固体として、1,3-ジブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゼンを得た。融点77-78℃;1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,2H,J=8.1Hz),7.07(t,1H,J=8.1Hz),4.83(s,2H)。
【０２９５】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、1,3-ジブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゼン(3.28g,10.0mmol)、酢酸カリウム(3.93g,40.0mmol)及びDMF(100mL)を仕込んだ。溶液を室温で14時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(900mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×200mL)。一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率88％(2.70g)で灰白色の固体として、2,6-ジブロモベンジルアセテート  104gを得た。融点62-65℃;1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,2H,J=8.0Hz),7.07(t,1H,J=7.9Hz),5.42(s,2H),2.11(s,3H);MS(ESI+)。
【０２９６】
≪実施例104h≫    1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  104h
0005832524.tif 000121
【０２９７】
マグネチックスターラー及び温度調節器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、5-ブロモ-1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  109b(300mg,1.07mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(534mg,2.14mmol)、酢酸カリウム(210mg,2.14mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。得られた懸濁液の中に30分間窒素気流を通した。[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体(PddppfCl2・CH2Cl2,39mg,0.054mmol)を加え、反応物を95℃で30分撹拌した。その後、混合物を周辺温度まで冷却し、水(40mL)及び酢酸エチル(60mL)の間に分配し、セライト521のプラグに通してろ過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、更なる精製をすることなく次の工程で直接的に用いられる未精製の黒色オイル104hを得た。MS(ESI+)m/z329.1(M+H)。
【０２９８】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、104f(136mg,0.313mmol)、未精製の104h(1.07mmol,推定定量的収率)、炭酸ナトリウム(100mg,0.940mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)を加えた。この混合物を窒素ガスで30分間脱気した。テトラキス(トリフェニル-フォスフィン)パラジウム混合物(636mg,0.031mmol)を加えた。100℃で3時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×20mL)。有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率26％(42mg)で白色の固体104を得た。融点>250℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.71(d,1H,J=2.5Hz),8.64(s,1H),8.29(d,1H,J=6.0Hz),7.52(d,1H,J=2.5Hz),7.45(t,1H,J=7.5Hz),7.36-7.30(m,3H),4.84(t,1H,J=3.5Hz),4.36(m,2H),4.03(m,1H),3.87(m,1H),3.60(s,3H),2.96(m,1H),2.85(m,1H),2.77(m,2H),2.58-2.46(m,2H),1.79(m,4H);MS(APCI+)m/z514.2(M+H)。
【０２９９】
≪実施例105≫  10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン  105

【０３００】
≪実施例105a≫  3,3-ジメチルシクロペンタノン  105a
0005832524.tif 000122
【０３０１】
マグネチックスターラー、添加漏斗及び窒素導入口を備えた1Lの三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、エーテル(200mL)及びヨウ化銅(I)(54.46g,0.286mol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、1.6Mのメチルリチウムのエーテル溶液（357.5mL,0.572mol）を1.5時間かけて反応混合物に滴下し、更に2時間0℃で撹拌した。その後、3-メチルシクロ-ペンタ-2-エノン(25g,0.260mol)のエーテル溶液(150mL)を1.5時間かけて滴下した。次いで、反応混合物を0℃で2時間撹拌し、硫酸ナトリウム10水和物(300g)中に注いだ。得られた混合物を30分間撹拌した。その後、混合物をろ過し、エーテル(1000mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、減圧下で蒸留し、収率70％(20.5g)で無色の液体として、3,3-ジメチル-シクロペンタノン  105aを得た。沸点50-55℃(10mmHg);1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ2.31(t,2H,J=7.8Hz),2.05(s,2H),1.79(t,2H,J=7.8Hz);MS(ESI+)m/z113.3(M+H)
【０３０２】
≪実施例105b≫  エチル5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-カルボキシレート  105b
0005832524.tif 000123
【０３０３】
マグネチックスターラー、還流冷却器、添加漏斗及び窒素導入口を備えた三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、DMF(9.49g,0.100mol)及びメチレンクロライド(100mL)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、30分かけてオキシ塩化リン(14.1g,0.920mol)を反応物に滴下した。この添加が完了した後、反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。その後、105a(11.2g,0.100mol)のメチレンクロライド溶液(100mL)を1時間かけて滴下した。次いで、還流下において18時間撹拌して反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、砕いた氷(400mL)及び酢酸ナトリウム(100g,1.22mol)の混合物に注いだ。得られた混合物を45分撹拌した。その後水層を分離し、メチレンクロライドで抽出した(2×500mL)。次いで、一緒にした有機層を水(2×200mL)、次いで塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。次に、乾燥剤をろ過によって除去してろ液を濃縮し、機械式撹拌器、還流冷却器及び窒素導入口を備えた500mLの三つ口丸底フラスコに入った粗生成物2-クロロ-4,4-ジメチルシクロペンタ-1-エンカルボアルデヒドを得た。次いで、メチレンクロライド(200mL)、エチル2-メルカプトアセテート(11.0g,0.092mol)及びトリエチルアミン(30g,0.207mol)を加えた。その後、反応混合物を還流して6時間撹拌した。その後、反応物を室温まで冷却し濃縮して、濃いオレンジ色の残渣を得た。エタノール(200mL)及びトリエチルアミン(30.0g,0.207mol)を加え、還流下において12時間加熱して反応させた。その後反応物を室温まで冷却して減圧下で濃縮し、得られた残渣をエーテル(600mL)で希釈した。得られた混合物を1M塩酸(150mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率34％(7.70g)で無色液体105bを得た。1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),4.33(q,2H,J=7.2Hz),2.72(s,2H),2.56(s,2H),1.38(t,3H,J=1.8Hz),1.17(s,6H);MS(ESI+)m/z225.1。
【０３０４】
≪実施例105c≫  5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-カルボン酸  105c
0005832524.tif 000124
【０３０５】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコ内で、105b(4.00g,17.8mmol)をエタノール(50mL)に溶解した。THF(50mL)、水(50mL)及び水酸化リチウム(854mg,35.6mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。その後、反応物を室温まで冷却し、2M塩酸でpH1.5の酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。有機層を一緒にし、水(2×100mL)、次いで塩水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。その後、乾燥剤をろ過によって分離した。得られたろ液を蒸散させた後、収率91％(3.2g)で白色の固体105cを得た。融点170-172℃;1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ12.77(s,1H),7.46(s,1H),2.71(s,2H),2.53(s,2H),1.20(s,6H);MS(ESI-)m/z195.0。
【０３０６】
≪実施例105d≫  5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-カルボン酸  105d
0005832524.tif 000125
【０３０７】
マグネチックスターラー、還流冷却器及び該還流冷却器上に配置されたバブラー（bubbler）を備えた100mLの一口丸底フラスコに、105c(2.30g,11.6mmol)、トルエン(25mL)、塩化チオニル(4.09g,34.9mmol)及びDMF(1滴)を仕込んだ。混合物を還流して1時間加熱し、その後、ロータリーエバポレーターを用いて、45℃で減圧下において蒸発させた。得られた酸塩化物をメチレンクロライド(20mL)で希釈した。
【０３０８】
マグネチックスターラーを備えた250mLの別の三つ口丸底フラスコに、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン  ハイドロクロライド(2.26g,23.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.97g,23.0mmol)を、窒素ガス存在下で無水メチレンクロライド(20mL)に溶かし、溶液を氷／水浴を用いて0℃まで冷却した。酸塩化物の溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)、10％クエン酸水溶液(50mL)、及び、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と水との１：１混合物で抽出した(100mL)。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下に濃縮し、収率93％(2.60g)で淡黄色の固体105dを得た。1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),3.77(s,3H),3.35(s,3H),2.74(s,2H),2.58(s,2H),1.23(s,6H)。
【０３０９】
≪実施例105e≫  3-クロロ-1-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル)プロパン-1-オン  105e
0005832524.tif 000126
【０３１０】
マグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、105d(2.41g,10.0mmol)及び無水THF(20mL)を加えた。溶液を-70℃まで冷却し、1Mの臭化ビニルマグネシウムのTHF溶液（11mL,11.0mmol）を、-60℃よりも低く維持された反応温度で加えた。反応混合物を-13〜-7℃で2時間撹拌し、次いで、室温まで30分かけて温めた。反応物を再び、-70℃まで冷却し、2M  塩化水素のエーテル溶液（22.5ml,45mmol)を加えた。次いで、反応液を-10℃のフリーザー内で一晩保管した。その後、混合物を、ロータリーエバポレーターによって減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(100mL)及びエーテル(100mL)の間に分配した。エーテル抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下において濃縮し、約75％の純度(NMRによる)を有する茶色のオイルとして未精製の105e(2.86g,118％)を得た:1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),3.89(t,2H,J=6.9Hz),3.30(t,2H,J=6.9Hz),2.75(s,2H),2.59(s,2H),1.24(s,6H)。
【０３１１】
≪実施例105f≫  6,6-ジメチル-1,2,6,7-テトラヒドロジシクロペンタ[b,d]チオフェン-3(5H)-オン  105f
0005832524.tif 000127
【０３１２】
マグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、未精製の105e(2.86g,10.0mmol推定定量的収率)及び98％硫酸を仕込んだ。反応混合物を90℃の油浴を用いて一晩加熱した。反応混合物を氷／アセトン浴に入れ、リン酸水素二カリウムの冷たい(5℃)水溶液(105g,0.603mol)(300mL)を一度に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(300mL)で振盪し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液の酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧下において濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,80:20ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、２つの全工程の収率37％(683mg)で非結晶質の茶色の固体105fを得た:融点60-62℃。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ2.92-2.87(m,4H),2.79(s,2H),2.53(s,2H),1.26(s,6H);MS(ESI+)m/z207.0(M+H)
【０３１３】
≪実施例105g≫  6,6-ジメチル-1,2,6,7-テトラヒドロジシクロペンタ[b,d]チオフェン-3(5H)-オン  105g
0005832524.tif 000128
【０３１４】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン  ハイドロクロライド(688mg,9.90mmol)、酢酸ナトリウム(812mg,9.90mmol)及びメタノール(10mL)を入れ、混合物を室温で30分間攪拌した。その後、105f溶液(680mg,3.30mmol)を室温で滴下し、窒素雰囲気下において、室温で14時間撹拌して反応させた。反応が完了しないときから、ヒドロキシルアミン  ハイドロクロライド(1.15g,16.5mmol)及び酢酸ナトリウム(1.35g,16.5mmol)を加え、室温で58時間撹拌を続けた。その後、混合物をメチレンクロライド(150mL)及び水(100mL)で希釈し、各層を分離した。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を濃縮して、精製することなく次の工程で使用する未精製の105gを、定量的収率(730mg)で黄色の半固体として得た。融点122-124℃;主要な異性体に対する1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ3.13-3.11(m,2H),2.85-2.83(m,2H),2.77(s,2H),2.49(s,2H),1.24(s,6H);MS(ESI+)m/z222.0(M+H)
【０３１５】
≪実施例105h≫  6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン  105h
0005832524.tif 000129
【０３１６】
還流冷却器、機械式撹拌器及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、105g(700mg,3.16mmol)及びポリリン酸(25g)を仕込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下において、80℃で13時間撹拌した。その後、混合物を0℃まで冷却し、水(50mL)を10-45℃の間の内部温度を維持するように注意深く滴下した。混合物を90:10メチレンクロライド/メタノール(100mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10メチレンクロライド/メタノール(50mL)で抽出し、一緒にした有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)、塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,95:5メチレンクロライド/メタノール)によって精製し、6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン  105hを、収率90％(630mg)で、非結晶質の灰白色の固体として得た。融点205-207℃;1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ5.51(s,1H),3.60-3.56(m,2H),2.76-2.73(m,4H),2.49(s,2H),1.26(s,6H);MS(ESI+)m/z222.0(M+H)。
【０３１７】
≪実施例105i≫  (2-ブロモ-6-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}フェニル)メチル  アセテート105i
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、105h(624mg,2.82mmol)、2,6-ジブロモベンジルアセテート  104g(1.73g,5.65mmol)、炭酸セシウム(1.84g,5.65mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(249mg,2.82mmol)及び1,4-ジオキサン(15mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(269mg,1.41mmol)を添加した。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を90℃で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却してろ過した。ろ液を酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で希釈し、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し(2×30mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,70:30ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、収率52％(660mg)で白色の固体105iを得た。融点126-128℃;1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),5.24(s,2H),4.05-3.99(m,1H),3.78-3.74(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.77(s,2H),2.52(s,2H),2.05(s,3H),1.27(s,6H);MS(ESI+)m/z448.0(M+H)。
【０３１８】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、105i(250mg,0.558mmol)、上記で調製された未精製の1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  104h，400mg,0.951mmol,前工程での推定定量的収率)、炭酸ナトリウム(177mg,1.67mmol)、DMF(2mL)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(129mg,0.112mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を100℃で12時間加熱した。その後、混合物を、90:10メチレンクロライド/メタノール(100mL)及び水(75mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10メチレンクロライド/メタノールで抽出し(2×50mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をTHF(5mL)、水(5mL)及びメタノール(5mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(117mg,2.79mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を90:10メチレンクロライド/メタノール(100mL)及び水(50mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10メチレンクロライド/メタノールで抽出し(2×75mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,90:10メチレンクロライド/メタノール)及び分取HPLC(70:30水/アセトニトリル)によって精製し、収率14％(42mg)で非結晶質の灰白色の固体105を得た。融点252-254℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.71(s,1H),8.64(s,1H),8.30(d,J=6.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),4.86-4.85(m,1H),4.40-4.32(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.60(s,3H),3.05-2.99(m,1H),2.91-2.88(m,1H),2.75(s,2H),2.57-2.53(m,2H),1.23(s,6H);MS(ESI+)m/z528.2(M+H)。
【０３１９】
≪実施例106≫  2-(3-(5-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  106
113a及び136dを使用したことを除き、実施例136e及び実施例136と同じ方法を使用して実施例106を調製し、20mgの白色の固体106を得た。MS(ESI+)m/z525(M+H)。
【０３２０】
≪実施例107≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-モルホリノピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  107
出発物質として255c及び114aを用い、実施例301と同じ方法を用いて、実施例107を調整し、122mgの白色の固体107を得た。MS(ESI+)m/z581(M+H)。
【０３２１】
≪実施例108≫  2-(3-(5-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  108
【０３２２】
≪実施例108a≫  2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン  108a
0005832524.tif 000130
【０３２３】
マグネチックスターラーを備えた密閉チューブに、1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール  101c(4g,12.9mmol)、0.5Mアンモニアのジオキサン溶液（200mL)を仕込んだ。得られた混合物を50℃で一晩注意深く加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にH20(50mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。一緒にした有機抽出液を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分にを乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、収率100％(2.1g)で未精製の2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン  108aを得た。
【０３２４】
≪実施例108b≫  1-(2-ニトロ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)エタノン  108b
0005832524.tif 000131
【０３２５】
200mLの丸底フラスコに、2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン  108a(2.1g,12.9mmol)、トリエチルアミン(5.5mL,38.7mmol)、アセチルクロライド(1.1mL,15.5mmol)及びCH2Cl2(100mL)を仕込んだ。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にH20(50mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。一緒にした有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄した。一緒にした水様抽出物を9:1CH2Cl2:MeOHで逆抽出した(2×50mL)。一緒にした有機物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配（9:1  CH2Cl2:MeOH）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率84％(2.3g)で1-(2-ニトロ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)エタノン  108bを得た。
【０３２６】
≪実施例108c≫  1-(2-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)エタノン  108c
0005832524.tif 000132
【０３２７】
500mLのパール水素化反応ボトル（Parr  hydrogenation  bottle）に、1-(2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)エタノン108b(2.3g,10.9mmol)、10％パラジウム炭素(50％ウエット,570mg乾燥重量)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。ボトルを脱気し、圧力が50psiとなるまで水素ガスを入れ、パール水素添加装置（Parr  hydrogenation  apparatus）で2時間振盪した。1:1のCH2Cl2:MeOH(500mL)で洗浄しながら、セライト521のパッドに通してろ過によって触媒を除去した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、収率95％(1.9g)で未精製の1-(2-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)エタノン  108cを得た。
【０３２８】
≪実施例108d≫  3-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  108d
0005832524.tif 000133
【０３２９】
密閉チューブにマグネチックスターラーを装備し、1,4-ジオキサン(67mL)中に、1-(2-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)エタノン108c(860mg,4.8mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.8g,6.7mmol)及び炭酸セシウム(3.4g,10.5mmol)を仕込んだ。溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(330mg,0.6mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(300mg,0.3mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。その後、H20(50mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。一緒にした有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥させた。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配-60:35:5  CH2Cl2:Et20:MeOHを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率41％(720mg)で3-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  108dを得た。
【０３３０】
≪実施例108e≫  2-(5-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  108e
0005832524.tif 000134
【０３３１】
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、3-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  108d(120mg,0.3mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  114a(200mg,0.4mmol)、DME(4mL)及び1M炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を仕込んだ。15分間窒素ガスをバブリングさせた後、Pd(PPh3)4(19mg,0.02mmol)を加えた。マイクロ波中で、15分間、130℃まで混合物を加熱した。その後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配-60:35:5  CH2Cl2:Et20:MeOHを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率33％(69mg)で2-(5-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  108eを得た。
【０３３２】
マグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、2-(5-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  108e(69mg,0.11mmol)、水酸化リチウム(8mg,0.3mmol)、THF(1mL)、i-PrOH(1mL)及び水(2mL)を仕込んだ。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、EtOAc(3mL)及び水(3mL)を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、75:18:7  CH2Cl2:Et20:MeOHの、勾配CH2Cl2で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって、収率63％(40mg)で、2-(3-(5-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  108を得た。MS(ESI+)m/z582.3(M+H)。
【０３３３】
≪実施例109≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  109
【０３３４】
≪実施例109a≫  2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  109a
0005832524.tif 000135
【０３３５】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  101k(720mg,3.78mmol)、2,6-ジブロモベンジルアセテート104g(2.33g,7.57mmol)、炭酸セシウム(2.47g,7.57mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(333mg,3.78mmol)及び1,4-ジオキサン(31mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(360mg,1.89mmol)を加え、反応混合物を105℃(油浴温度)で3日間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(200mL)及び水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率31％(490mg)で2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  109aを得た。
【０３３６】
≪実施例109b≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  109b
0005832524.tif 000136
【０３３７】
ピリミジン-4-アミン(2.0g,21mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(6.2g,23.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.96g,1.1mmol)、キサントホス(1.03g,1.79mmol)及び炭酸セシウム(7.5g,23mmol)のジオキサン溶液(25mL)を、密閉チューブ内で、130℃、18時間加熱した。混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、セライトのプラグに通してろ過した。ロータリーエバポレーターで、溶液を真空濃縮した。次いで、材料を最小限のCH2Cl2(5mL)に溶解し、Et20(80mL)を用いて粉砕した。次に、生成物をろ過し、Et20(100mL)で洗浄し、2.9g(49％)の109bを得た。
【０３３８】
≪実施例109c≫  1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  109c
0005832524.tif 000137
【０３３９】
5-ブロモ-1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  109b(600mg,2.13mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(596mg,2.35mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンの複合体(174mg,0.213mmol)、酢酸カリウム(628mg,6.40mmol)のジオキサン溶液(4.5mL)をマイクロ波チューブに密封し、マイクロ波中で、10分間で130℃まで加熱した。溶液をセライトのプラグに通してろ過し、濃縮した。未精製の1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  109cを、精製することなく次の工程に用いた。
【０３４０】
109c(未精製,2.13mmol)、109a(300mg,0.719mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(83mg,0.0719mmol)及び炭酸ナトリウム(229mg,2.16mmol)が入った、ジオキサン(4.5mL)及び水(2.3mL)の溶液を、マイクロ波チューブに密封し、10分間で、130℃まで加熱した。有機層を水層から分離し、セライトのプラグに通してろ過した。次いで材料をセライトに吸着させ、0-100％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用し、次いで、0-15％メタノールのジクロロメタン溶液に切りかえるシリカクロマトグラフィーによって精製し、105mg(27％)の109を得た。
【０３４１】
≪実施例110≫  2-(3-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  110
【０３４２】
≪実施例110a≫  2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン  110a
0005832524.tif 000138
【０３４３】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、101c(3.00g,9.59mmol)及び4Mの臭化水素酸水溶液(120mL)を加え、得られた混合物を還流して24時間加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、約6mLの量とし、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中で、残渣を2時間撹拌した。その後、メチレンクロライド(40mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。水層を分離し、メチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。一緒にした有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、収率62％(1.01g)で白色の固体110aを得た。融点110-112℃;1H  NMR(300MHz,CDCl3)6.68(s,1H),4.87(s,2H),4.28(t,2H,J=5.4Hz),4.20(t,2H,J=5.1Hz);MS(ESI+)m/z170.0(M+H)。
【０３４４】
≪実施例110b≫  6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-アミン  110b
0005832524.tif 000139
【０３４５】
500mLのパール水素化ボトルを窒素ガスでパージし、110a(1.01g,5.92mmol)、10％パラジウムカーボン(50％ウエット、乾燥重量125mg)及びエタノール(50mL)を仕込んだ。ボトルを脱気し、圧力が25psiになるまで水素ガスを入れ、パール水素化装置で2時間振盪した。その後、水素ガスを除去し、窒素ガスをボトルに入れた。セライト521のパッドに通してろ過することにより、触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、400ccのシリカゲルを用い、3％メタノールのメチレンクロライド溶液で溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製した。110bを含んでいる画分を集め、減圧下で濃縮した後、収率73％(601mg)で黄色の固体110bを得た。融点74-76℃1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ5.37(s,1H),4.72(s,2H),4.07(t,2H,J=5.1Hz),3.98(t,2H,J=5.1Hz),3.57(br  s,2H);MS(ESI+)m/z140.4(M+H)。
【０３４６】
≪実施例110c≫  5-ブロモ-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  110c
0005832524.tif 000140
【０３４７】
マグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(20mL)、110b(600mg,4.31mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチル  ピリジン-2(1H)-オン(1.44g,5.40mmol)及び炭酸セシウム(3.08g,9.48mmol)を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(300mg,0.52mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(320mg,0.35mmol)を加え、反応混合物を還流して2時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(75mL)及び水(75mL)の間に分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(2×25mL)。有機層を一緒にし、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を500ccのシリカゲルを用い、1％メタノールのメチレンクロライド溶液で溶出させる、カラムクロマトグラフィーによって精製した。110cを含んでいる画分を集め、減圧下で濃縮した後、収率31％(433mg)で緑色の固体110cを得た。融点195-197℃;1H  NMR(300MHz,CDCl3)7.92(d,1H,J=2.4Hz),7.44(s,1H),6.90(d,1H,J=2.4Hz),5.65(s,1H),4.80(s,2H),4.13(s,2H),3.61(s,5H);MS(ESI+)m/z324.9(M+H)。
【０３４８】
≪実施例110d≫  2-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  110d
0005832524.tif 000141
【０３４９】
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、5-ブロモ-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  110c(130mg,0.4mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  114a(220mg,0.5mmol)、DME(4mL)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.2mL)を仕込んだ。15分間N2ガスをバブリングさせた後、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)を加えた。混合物をマイクロ波中で20分間130℃まで加熱した。その後、EtOAc(5mL)及び水(5mL)を加え、分離した水層をEtOAcで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、勾配CH2Cl2-60:35:5  CH2Cl2:Et20:MeOHで溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率89％(210mg)で11Odを得た。
【０３５０】
マグネチックスターラーを備えた25mL丸底フラスコに、11Od(210mg,0.4mmol),水酸化リチウム(45mg,1.1mmol)、THF(3.6mL)、i-PrOH(3.6mL)及び水(7.2mL)を仕込んだ。混合物を室温で3時間撹拌した。その後、EtOAc(10mL)及び水(10mL)を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した(2×10mL)。一緒にした有機物を塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配-60:35:5  CH2Cl2:Et20:MeOHで抽出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率57％(110mg)で110を得た。MS(ESI+)m/z541.3(M+H)。
【０３５１】
≪実施例111≫  5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-5-オキソ-6-(ピリジン-3-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  111

【０３５２】
≪実施例111a≫  2-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  111a
0005832524.tif 000142
【０３５３】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、104f(1.18g,2.72mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(2.04g,8.16mmol)、酢酸カリウム(800mg,8.16mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素気流を通した。更に、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(398mg,0.544mmol)を加え、90℃で8時間撹拌して反応させた。その後、混合物を周辺温度まで冷却し、水(25mL)及び酢酸エチル(50mL)の間に分配し、セライト521のプラグに通してろ過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってろ過し、収率77％(1.01g)で茶色の固体111aを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,1H,J=7.0Hz),7.41(t,1H,J=7.0Hz),7.37(d,1H,J=7.0Hz),5.49(d,1H,J=11.5Hz),5.23(d,1H,J=11.5Hz),4.01(m,1H),3.76(m,1H),2.96(m,1H),2.81-2.75(m,3H),2.50(m,2H),1.99(s,3H),1.86(m,4H),1.33(s,12H);MS(ESI+)m/z482.2(M+H)。
【０３５４】
≪実施例111b≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(ピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン  111b
0005832524.tif 000143
【０３５５】
マグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた100mL一口丸底フラスコに、THF(15mL)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(1.00g,3.73mmol)、3-アミノピリジン(351mg,3.73mmol)及びナトリウム  第三ブトキシド(789mg,8.21mmol)を加えた。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ジ-μ-ブロモビス(トリ-t-ブチルホススフィノ)ジパラジウム(I)(29mg,0.037mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。その後、反応物を、酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)に分配して、ろ過した。水層を分離して、酢酸エチルで抽出した(2×25mL)。有機層を一緒にして、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率35％(370mg)で茶色の固体111bを得た。融点>250℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.08(d,1H,J=2.5Hz),8.32(m,1H),8.24(dd,1H,J=5.0,1.5Hz),7.40(s,1H),7.36(dd,1H,J=8.5,4.5Hz),3.45(s,3H);MS(APCI+)m/z281.0(M+H)。
【０３５６】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、111a(134mg,0.279mmol)、111b(71mg,0.253mmol)、炭酸ナトリウム(80mg,0.759mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)を仕込んだ。この混合物を窒素ガスで30分間脱気した。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(29mg,0.025mmol)を加えた。100℃で3時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を、水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×20mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率38％(49mg)で白色の固体111を得た。融点164-165℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),9.14(d,1H,J=2.5Hz),8.42(m,1H),8.18(dd,1H,J=4.5,1.5Hz),7.54(d,1H,J=8.0Hz),7.49-7.46(m,2H),7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.30(dd,1H,J=8.0,4.5Hz),4.81(m,1H),4.49(dd,1H,J=11.0,3.5Hz),4.43(dd,1H,J=11.0,6.5Hz),4.02(m,1H),3.86(m,1H),3.56(s,3H),2.95(m,1H),2.86(m,1H),2.77(m,2H),2.58-2.46(m,2H),1.79(m,4H);MS(APCI+)m/z514.2(M+H)。
【０３５７】
≪実施例112≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  112
【０３５８】
≪実施例112a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  112a
0005832524.tif 000144
【０３５９】
マグネチックスターラーを備えた250mlの密閉チューブに、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.91g,9.36mmol),3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(2.1g,7.87mmol)、炭酸セシウム(7.6g,23.56mmol)及び1,4-ジオキサン(78mL)を仕込んだ。10分間脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.72g,0.8mmol)及びキサントホス(0.91g,1.57mmol)を加えた。反応混合物を115℃で48時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(50mL)及び水(30mL)との間に分配した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(3×30mL)。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,9:1  メチレンクロライド/メタノール)によって精製し、収率85％(1.88g)で固体112aを得た。MS(ESI+)m/z285.0(M+H)。
【０３６０】
マグネチックスターラーを備えた10mLのマイクロ波バイアルに、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  114a(181mg,0.39mmol)、112a(85mg,0.3mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.2mL,1.2mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、10分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)-パラジウム(O)(18mg,0.015mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器内において、130℃で10分間加熱した。次いで、酢酸エチル(10mL)及び水(5mL)を加え、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し(2×10mL)、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5  メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)によって精製し、黄色の残渣として、112bと112の混合物100mgを得た。残渣をTHF(1mL)、水(0.5mL)及びイソプロパノール(1mL)の混合液に溶解した。水酸化リチウム一水和物(31mg,0.74mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を、90:10  メチレンクロライド/メタノール(10mL)及び水(5mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10のメチレンクロライド/メタノールで抽出し(2×10mL)、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5  メチレンクロライド/エーテル/メタノール)によって精製し、収率18％(2工程,28mg)で、白色の固体として、2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン112を得た。MS(ESI+)m/z499.3(M+H)。
【０３６１】
≪実施例113≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  113
【０３６２】
≪実施例113a≫  酢酸2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル)-ベンジルエステル113a
0005832524.tif 000145
【０３６３】
磁気攪拌棒を備えた350mLの密閉チューブに、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン  101k(5.0g,0.026mol)、2,6-ジブロモベンジルアセテート  104g(16.2g,0.052mol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(2.6mL,0.026mol)、Cs2CO3(17.0g,0.052mol)及び1,4-ジオキサン(80mL)を入れ、得られた懸濁液に、窒素気流を30分間通した後、CuI(2.5g,0.013mol)を加え、反応混合物を95℃で16時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)及び水(50mL)の間に分配し、有機相をEtOAcで抽出した(30mL×3)。有機相を水(20mL×2)及び塩水(20mL×1)で洗浄し、乾燥して(Na2S04)、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:MeOH,97:3)によって精製し、収率35％(4.5g)で白色の固体113aを得た。
【０３６４】
≪実施例113b≫  酢酸2-{1-メチル-5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル)-ベンジルエステル  113b
0005832524.tif 000146
【０３６５】
磁気攪拌棒を備えた10mLのガラスベッセル内で、1-メチル-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン197f(210mg,0.49mmol)、113a(250mg,0.60mmol)、Pd(PPh3)4(50mg,0.043mmol)が入った2NのNa2C03(2mL)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)を入れた。ベッセルを膜（septum）で密封し、マイクロ波キャビティー内に配置した。反応混合物を125℃で7分撹拌した後、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール,85:15)によって精製し、34％(105mg)の固体として、酢酸2-{1-メチル-5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル)-ベンジルエステル113bを得た。
【０３６６】
磁気攪拌棒を備えた100mLの一口丸底フラスコに、113b(105mg,0.17mmol)、LiOH-H20(35mg,0.83mmol)、THF(2mL)、イソプロパノール(2mL)及び水(1mL)を仕込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)の間に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した(5mL×3)。一緒にした有機相を水(5mL×2)及び塩水(5mL×1)で洗浄し、乾燥(Na2S04)して、濃縮した。粗生成物を再びジクロロメタン(3mL)に溶解した。この溶液にヘキサン(10mL)を加え、得られた沈殿物をろ過して、収率80％(79mg)で2-(2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル}-フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン113を得た;MS(ESI+)m/z594.3(M+H)。
【０３６７】
≪実施例114≫  2-(3-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  114
【０３６８】
≪実施例114a≫  2-(2-(アセトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  114a
0005832524.tif 000147
【０３６９】
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、2-(3-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン113a(1.96g,4.70mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.79g,7.05mmol)、Cl2Pd(dppf)2・CH2Cl2(306.9mg,0.376mmol)、KOAc(4.77g,18.79mmol)及びジオキサン(33.6mL)を加えた。混合物を、95℃で一晩加熱した。得られた混合物を、セライトに通してろ過し、酢酸エチル(200mL)で洗浄した。有機相を水(50mL)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、溶媒を真空下で除去し、他の合成の出発物質として、直接用いられる粗生成物114aを得た。
【０３７０】
≪実施例114b≫  5-ブロモ-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン  114b
0005832524.tif 000148
【０３７１】
攪拌棒を備えた密閉チューブに、1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-アミン(600mg,4.87mmol),3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(1.96g,7.31mmol)、Pd2(dba)3(223.1mg,0.244mmol)、キサントホス(225.5mg,0.390mmol)、Cs2C03(5.25g,16.08mmol)及びジオキサン(12mL)を加えた。チューブを密封し、100℃で一晩加熱した。CH2Cl2(200mL)を得られた混合物に加え、CH2Cl2溶液を水で洗浄した(30mL×3)。純粋な生成物114bとして、水相中の沈殿物をろ過した。有機相をMgS04で十分に乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2／エーテル(1:2,3mL)を残渣に加え、混合物を超音波で分解した。沈殿物をろ過し、水相からろ過した固体を一緒にし、乾燥させた。黄色の固体として、5-ブロモ-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン114bを得た。
【０３７２】
≪実施例114c≫  2-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  114c
0005832524.tif 000149
【０３７３】
攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、114b(200mg,0.645mmol)、114a(0.903mmol)、Pd(PPh3)4、Na2C03水溶液(1.0N,2.13mL,2.13mmol)、DME(2.0mL)を加えた。マイクロ波中で、混合物を135℃で15分間反応させた。DCM(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=5:95)で、2-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート114cを得、次の工程で直接使用した。
【０３７４】
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、114c  THF(1.25mL)、i-PrOH(1.25mL)、H20(1.25mL)、LiOH  H20(135mg)を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。全ての溶媒を真空下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=10:90)で、38.6mgの2-(3-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン114を黄色の固体として生じた。MS(ESI+)m/z526.3(M+H)。
【０３７５】
≪実施例115≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  115
【０３７６】
≪実施例115b≫  第三ブチル(2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン  115b
0005832524.tif 000150
【０３７７】
マグネチックスターラーを備えた密閉チューブに、104e(1.11g,5.37mmol)、115a(4.24g,10.7mmol)、炭酸セシウム(3.49g,10.7mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.47g,5.37mmol)及び1,4-ジオキサン(45mL)を仕込んだ。10分間脱気した後、ヨウ化銅(0.51g,2.68mmol)を加え、反応混合物を105℃で2日間加熱した。別途、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.47g,5.37mmol)及びヨウ化銅(0.51g,2.68mmol)を加え、反応混合物を、105℃で別に5時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(50mL)及び水(40mL)で希釈し、混合された有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル／ヘキサン)によって精製し、収率40％(1.14g)で黄色の固体として化合物115bを得た。MS(ESI+)m/z524.1(M+H)。
【０３７８】
マグネチックスターラーを備えた10mLのマイクロ波バイアルに、115b(157mg,0.3mmol)、1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン109c(148mg,0.45mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.2mL,1.2mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に、10分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(18mg,0.015mmol)を加えた。マイクロ波反応器内で、反応混合物を130℃で15分間加熱した。同じスケールで反応を繰り返し、反応混合物を一緒にした。酢酸エチル(20mL)及び水(10mL)を加え、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し(2×10mL)、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5  メチレンクロライド／エーテル／メタノール)によって精製し、黄色の残渣として、化合物115c及び115の混合物400mgを得た。上記残渣をメタノール(5mL)に溶解した。10-カンファースルホン酸(350mg,1.5mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。水層をメチレンクロライドで抽出し(2×10mL)、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ,酢酸エチル／ヘキサン)によって精製し、収率33％(88mg)で淡黄色の固体として、化合物115を得た。MS(ESI+)m/z532.2(M+H)
【０３７９】
≪実施例116≫  5-[3-(6-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  116
【０３８０】
≪実施例116a≫  1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール  116a
0005832524.tif 000151
【０３８１】
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、4-ニトロ-1H-ピラゾール(500mg,4.42mmol)、(2-ブロモエトキシ)(第三ブチル)ジメチルシラン(2.12g,8.85mmol)、炭酸セシウム(5.76g,17.7mmol)及び無水DMF(5mL)を仕込んだ。70℃で1時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド(50mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出し(2×30mL)、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率92％(1.11g)で白色の固体116aを得た。
融点63-64℃;  1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  8.20(s,1H),8.08(s,1H),4.24(t,2H,J=4.5Hz),3.95(t,2H,J=4.5Hz),0.84(s,9H),-0.04(s,6H)。
【０３８２】
≪実施例116b≫  1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミン  116b
0005832524.tif 000152
【０３８３】
250mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10％パラジウム炭素(50％ウエット,150mg乾燥重量)、及び、116a(1.11g,4.10mmol)のエタノール溶液(20mL)を仕込んだ。パール水素化装置にボトルを取りつけ、脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを入れ、3時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、ボトル内に窒素ガスを入れた。セライト521(1.00g)を加え、セライト521のパッドに通して、混合物をろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×25mL)、一緒にしたろ液を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、収率100％でオレンジ色のオイル116b(985mg)を得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.18(s,1H),7.11(s,1H),4.09(t,2H,J=5.5Hz),3.89(t,2H,J=5.5Hz),3.25(br  s,2H),0.86(s,9H),-0.32(s,6H)。MS(ESI+)m/z242.2(M+H)。
【０３８４】
≪実施例116c≫  5-ブロモ-3-(1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン  116c
0005832524.tif 000153
【０３８５】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、116b(400mg,1.66mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(443mg,1.66mmol)、炭酸セシウム(1.19g,3.65mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(144mg,0.249mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(152mg,0.166mmol)を加え、反応混合物を還流して4時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキをメチレンクロライドで洗浄した(2×20mL)。ろ液を一緒にし、減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率51％(353mg)で黄色の固体116cを得た。融点172-173℃;1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.06(s,1H),7.65(s,1H),6.70(s,1H),4.28(t,2H,J=5.0Hz),3.97(t,2H,J=5.5Hz),3.51(s,3H),0.85(s,9H),-0.79(s,6H);MS(APCI+)m/z428.3(M+H)。
【０３８６】
マグネチックスターラー及び還流冷却を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、116c(150mg,0.312mmol)、111a(133mg,0.312mmol)、炭酸ナトリウム(99mg,0.936mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)を仕込んだ。この混合物を窒素ガスで30分脱気し、テトラキス-(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(36mg,0.031mmol)を加えた。100℃で3時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)を加えた。室温で2時間撹拌し、反応混合物を水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(2×20mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(5mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物(500mg,1.58mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水(10mL)で洗浄した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率27％(47mg)で灰白色の固体116を得た。
融点171-172℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  9.56(s,1H),8.16(s,1H),7.75(s,1H),7.58(d,1H,J=8.0Hz),7.44(t,1H,J=8.0Hz),7.33-7.32(m,2H),4.86(m,1H),4.81(t,1H,J=5.5Hz),4.51(dd,1H,J=11.0,6.5Hz),4.44(dd,1H,J=11.0,6.5Hz),4.06(t,2H,J=5.5Hz),4.02(m,1H),3.68(t,2H,J=5.5Hz),3.88(m,1H),3.68(q,2H,J=5.5Hz),3.52(s,3H),2.98(m,1H),2.86(m,1H),2.77(m,2H),2.58-2.46(m,2H),1.79(m,4H);MS(APCI+)m/z547.2(M+H)。
【０３８７】
≪実施例117≫  2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン  117
【０３８８】
≪実施例117a≫  9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン  117a
0005832524.tif 000154
【０３８９】
マグネチックスターラーを備えた25mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、無水DMF(4mL)及び60％水素化ナトリウムの鉱物油分散液(181mg,4.52mmol)を仕込み、反応混合物を0℃まで冷却した。1,2,3,4-テトラヒドロ-1-オキソ-ベータ-カルボリン(841mg,4.52mmol)を加え、0℃で15分間撹拌して反応させた。その後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(829mg,4.97mmol)を加え、0℃で1時間撹拌して反応させた。次いで、反応混合物を水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率57％(818mg)で無色のオイル117aを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.67(d,1H,J=8.0Hz),7.65(d,1H,J=8.0Hz),7.46(t,1H,J=8.0Hz),7.27(t,1H,J=8.0Hz),6.14(s,2H),5.72(br  s,1H),3.75(t,2H,J=7.0Hz),3.66(t,2H,J=8.0Hz),3.14(t,2H,J=7.0Hz),0.96(t,2H,J=8.0Hz),-0.25(s,9H)。
【０３９０】
≪実施例117b≫  2-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン  117b
0005832524.tif 000155
【０３９１】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、117a(400mg,1.27mmol)、2,6-ジブロモトルエン(633mg,2.53mmol)、炭酸セシウム(828mg,2.54mmol)、N-メチルエチレンジアミン(112mg,1.27mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(121mg,2.54mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を100℃で16時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムによって精製し、収率41％(251mg)で黄色のオイル117bを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.71(d,1H,J=8.0Hz),7.68(d,1H,J=8.0Hz),7.63(d,1H,J=8.0Hz),7.47(t,1H,J=8.0Hz),7.32-7.28(m,2H),7.21(t,1H,J=8.0Hz),6.13(s,2H),4.15(m,1H),3.93(m,1H),3.69(m,2H),3.29(m,2H),2.45(s,3H),0.95(t,2H,J=8.0Hz),-0.07(s,9H)。
【０３９２】
≪実施例117c≫  2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン  117c
0005832524.tif 000156
【０３９３】
マグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、117b(250mg,0.515mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(l,3,2-ジオキサボロラン(157mg,0.619mmol)、酢酸カリウム(152mg,1.55mmol)及び1,4-ジオキサン(5mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、[1,1-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)/CH2Cl2(38mg,0.052mmol)を加え、反応混合物を95℃で5時間加熱した。混合物を酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)で希釈し、各層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、一緒にした有機層を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率97％(242mg)で無色のオイル117cを得た。
1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.85(d,1H,J=8.0Hz),7.72(d,1H,J=8.0Hz),7.68(d,1H,J=8.0Hz),7.46(t,1H,J=8.0Hz),7.39-7.28(m,2H),7.21(t,1H,J=8.0Hz),6.19(d,1H,J=10.5Hz),6.15(d,1H,J=10.5Hz),4.16(m,1H),3.97(m,1H),3.68(m,2H),3.29(m,2H),2.45(s,3H),0.95(t,2H,J=8.0Hz),1.34(s,12H),-0.07(s,9H)。
【０３９４】
≪実施例117d≫  4-ブロモ-6-クロロ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン  117d
0005832524.tif 000157
【０３９５】
マグネチックスターラーを備えた500mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、無水DMF(150mL)及び4-ブロモ-6-クロロ-ピリダジン-3(2H)-オン  (10.0g,47.8mmol)を仕込んだ。反応混合物を0℃まで冷却し、水素化ナトリウムを加えた。0℃で20分間撹拌して反応させた。その後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル  クロライド(11.9g,71.6mmol)を加え、冷却槽を取り除き、室温で3時間撹拌して反応させた。その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(30mL)で反応を止めた。混合物を酢酸エチルで抽出した(2×300mL)。抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率56％(9.00g)で黄色のオイル117dを得た。1H  NMR(300MHz,CDCl3)  δ  8.02(s,1H),5.42(s,2H),3.79(t,2H,J=5.4Hz),0.96(t,2H,J=5.4Hz),0.01(s,9H)。
【０３９６】
≪実施例117e≫  6-クロロ-4-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン  117e
0005832524.tif 000158
【０３９７】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、117d(1.12g,3.29mmol)、103e(500mg,3.29mmol)、炭酸セシウム(3.22g,9.87mmol)及び1,4-ジオキサン(25mL)を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(286mg,0.494mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(301mg,0.329mmol)を加え、反応混合物を還流して3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水(30mL)及びメチレンクロライド(60mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(60mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥して、ろ液から減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率72％(977mg)で黄色の固体117eを得た。融点68-69℃;
1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.85(s,1H),7.56(s,1H),5.70(s,1H),5.47(s,2H),4.16(t,2H,J=5.5Hz),3.73(m,2H),3.63(s,2H),2.94(t,2H,J=5.5Hz),2.51(s,3H),0.98(m,2H),0.12(s,9H);  MS(ESI+)m/z411.2(M+H)。
【０３９８】
≪実施例117f≫  2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン  117f
0005832524.tif 000159
【０３９９】
マグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた50mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(5mL)、水(1mL)及び炭酸ナトリウム(143mg,1.35mmol)を仕込んだ。得られた混合物中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、117c(240mg,0.451mmol),117e(185mg,0.451mmol)及びテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(52mg,0.045mmol)を加えた、反応混合物を100℃で3時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、水(25mL)及びメチレンクロライド(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、塩水(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で黒いオイルに濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、収率89％(315mg)で、黄色のオイル117fを得た。
1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.88(s,1H),7.66(d,1H,J=8.0Hz),7.45(m,3H),7.39(t,1H,J=8.0Hz),7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.24(t,2H,J=8.0Hz),6.12(d,1H,J=10.5Hz),6.05(d,1H,J=10.5Hz),5.69(s,1H),5.63(d,1H,J=10.5Hz),5.52(d,1H,J=10.5Hz),4.09(m,2H),3.88(m,2H),3.75(m,2H),3.68(s,3H),3.59(m,2H),3.26-3.17(m,4H),2.61(m,2H),2.29(s,3H),0.98(t,2H,J=8.0Hz),0.85(t,2H,J=8.0Hz),-0.01(s,9H),-0.07(s,9H);  MS(ESI+)m/z781.4(M+H)。
【０４００】
マグネチックスターラーを備えた50mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、117f(315mg,0.404mmol)、アニソール(438mg,4.04mmol)、メチレンクロライド(3mL)及びトリフルオロ酢酸(3mL)を仕込んだ。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、1Mのリン酸二水素カリウム水溶液(10mL)及びメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×10mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率23％(49mg)で、白色の固体117を得た。融点254℃  dec;
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  12.97(s,1H),11.74(s,1H),9.21(s,1H),7.79(s,1H),7.65(d,1H,J=8.0Hz),7.44-7.37(m,3H),7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.26(t,1H,J=8.0Hz),7.08(t,1H,J=8.0Hz),5.75(s,1H),4.17(m,1H),3.97(t,2H,J=5.0Hz),3.84(m,1H),3.51(s,2H),3.17(m,2H),2.79(t,2H,J=5.0Hz),2.35(s,3H),2.18(s,3H);  MS(ESI+)m/z521.2(M+H)。
【０４０１】
≪実施例118≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン  118
【０４０２】
≪実施例118a≫  メチル5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレート  118a
0005832524.tif 000160
【０４０３】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた500mLの丸底フラスコを窒素ガスでパージし、5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸(30.4g,184mmol)、DMF(1.00g,13.6mmol)及びメチレンクロライド(300mL)を仕込んだ。氷浴を用いて、溶液を0℃まで冷却した。塩化オキサリル(28.0g,221mmol)を滴下して加え、反応混合物を30分かけて室温まで温め、5時間撹拌した。その後、得られた溶液を濃縮し、茶色の固体を得た。この固体を、無水メタノール(400mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(57g,552mmol)を反応混合物に加え、更に2時間室温で撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をメチレンクロライド(300mL)で希釈し、水(200mL)及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン(200mL)で滴下し、収率58％(19.1g)で、白色の固体118aを得た。融点72-74℃;
1H  NMR(300MHz,DMSO-d6)  δ  7.13(s,1H),6.23(s,1H),3.93(t,2H,J=6.0Hz),3.77(s,3H),2.75(t,2H,J=6.0Hz),1.93(m,2H),1.80(m,2H);  (APCI+)m/z180.1(M+H)。
【０４０４】
≪実施例118b≫  メチル  3-(シアノメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレート  118b
0005832524.tif 000161
【０４０５】
添加漏斗、温度計を備えた500mLの三つ口丸底フラスコに、118a(6.70g,37.4mmol)、ヨードアセトニトリル(12.5g,74.9mmol)、硫酸鉄(II)7-水和物(5.20g,18.7mmol)及びジメチルスルホキシド(250mL)を仕込んだ。水浴を用い、室温において１時間で、注射ポンプを通して、過酸化水素(35％,18.2g,187mmol)を混合物に滴下して加えた。反応混合物の色が深い赤色になるまで、25℃から35℃の間の温度をキープしながら、一度に、反応混合物に硫酸鉄(II)７水和物(2〜3当量)を加えた。TLCが反応の完了を示さない場合には、反応が完了するまで、同様にして追加の過酸化水素(2-3当量)及び追加の硫酸鉄(II)７水和物(1-2当量)を加えた。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(200mL)及び酢酸エチル(400mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。一緒にした有機層を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率78％(6.40g)で、黄色のオイル118bを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  6.23(s,1H),4.23(s,2H),3.94(t,2H,J=6.5Hz),3.81(s,3H),2.74(t,2H,J=6.5Hz),2.00(m,2H),1.83(m,2H);  (APCI+)m/z219.3(M+H)
【０４０６】
≪実施例118c≫  メチル  3-(2-アミノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレートの塩酸塩  118c
0005832524.tif 000162
【０４０７】
室温で一晩、塩化水素存在下、50psiの水素ガス存在下において、エタノール及び酢酸エチル中で、酸化白金触媒を用いて中間体118bを水素添加し、次の工程で直接的に用いられる118c(380mg,1.74mmol)を得た。
【０４０８】
≪実施例118d≫  3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン  118d
0005832524.tif 000163
【０４０９】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、メチル  3-(2-アミノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレートの塩酸塩  118c(推定1.74mmol,定量的収率であると仮定)、ナトリウムエトキシド(354mg,5.22mmol)及びエタノール(20mL)を仕込んだ。混合物を55℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)及び水(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率67％(220mg)で白色の固体118dを得た。融点195-197℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.76(s,1H),5.89(s,1H),3.78(t,2H,J=6.5Hz),3.35(m,2H),2.66(m,4H),1.87(m,2H),1.72(m,2H);(APCI+)m/z191.3(M+H)。
【０４１０】
≪実施例118e≫  2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  118e
0005832524.tif 000164
【０４１１】
還流冷却器、マグネチックスターラーを備えた250mLの三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、118d(1.50g,7.89mmol)、2,6-ジブロモベンジルアセテート104g(4.80g,15.7mmol)、炭酸セシウム(5.11g,15.7mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(695mg,7.89mmol)及び1,4-ジオキサン(100mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、20分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(752mg,3.95mmol)を加え、反応混合物を95℃(油浴温度)で、12時間加熱した。次いで、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(695mg,7.89mmol)及びヨウ化銅(752mg,3.95mmol)を加え、95℃で、別に12時間加熱し、大部分の118dが118eに変換するまで、約48時間、これを繰り返した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(300mL)及び水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率27％(905mg)で灰白色の固体118eを得た。融点176-178℃;1H  NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(dd,1H,J=7.5,1.8Hz),7.37(m,2H),5.99(s,1H),5.00(d,2H,J=6.0Hz),4.00(m,1H),3.85(m,2H),3.62(m,1H),2.93(t,2H,J=6.1Hz),2.67(t,2H,J=6.1Hz),2.00(d,3H,J=6.0Hz),1.90(m,2H),1.75(m,2H);MS(ESI+)m/z417.0(M+H)。
【０４１２】
≪実施例118f≫  2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  118f
0005832524.tif 000165
【０４１３】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、118e(1.20g,2.88mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(l,3,2-ジオキサボロラン)(2.20g,8.65mmol)、酢酸カリウム(1.13g,11.5mmol)及び1,4-ジオキサン(50mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、20分間、窒素ガスをバブリングさせた後、[1,1-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(210mg,0.288mmol)を加え、反応混合物を、95℃で8時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキを、酢酸エチル(40mL)で洗浄した。ろ液を酢酸エチル(150mL)及び水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、100％の収率 (1.35g)で、黄色のオイルとして、未精製の118fを得た。
【０４１４】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、118f(400mg,0.862mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン109b(241mg,0.862mmol)、炭酸ナトリウム(365mg,3.45mmol)、水(4mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、20分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)-パラジウム(0)(100mg,0.086mmol)を加え、反応混合物を100℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノール及びメチレンクロライドの1:10混合溶液(30mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた、他の50mLの一口丸底フラスコに、上で得られた残渣、THF(5mL)、エタノール(5mL)、水(5mL)及び水酸化リチウム(83.0mg,3.45mmol)を仕込んだ。混合物を、50℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率23％(106mg)で灰白色の固体118を得た。融点173-175℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6δ7.16(s,1H),8.72(s,1H),8.64(s,1H),8.29(d,1H,J=6.0Hz),7.55(s,1H),7.45(t,1H,J=7.5Hz),7.29(m,3H),6.00(s,1H),4.75(t,1H,J=5.0Hz),4.31(d,2H,J=5.0Hz),4.00(m,1H),3.96(m,1H),3.81(m,2H),3.60(s,3H),3.00(m,1H),2.91(m,1H),2.71(t,2H,J=5.5Hz),1.92(m,2H),1.75(m,2H);MS(ESI+)m/z497.2(M+H)。
【０４１５】
≪実施例119≫  5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  119
【０４１６】
≪実施例119a≫  メチル  3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート  119a
250mLのパール水素化フラスコ（Parr  hydrogenation  flask）に、酢酸エチル(15mL)及びエタノール(15mL)に溶解された、メチル  1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(530mg,2.9mmol)を仕込み、それに10％Pd/C(デグサ（Degussa）タイプ)(lOOmg)を加えた。混合物を、パールの装置（Parr  apparatus）に設置し、50PSIになるまで水素ガスで加圧し、2.5時間振盪した。反応物を、セライトパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、白色の固体119aを得た(450mg,2.9mmol,定量的収率)。
【０４１７】
≪実施例119b≫  メチル  3-(6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート  119b
0005832524.tif 000166
【０４１８】
三口RBF（3-neck  RBF）に、119a(500mg,3.2mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン(725mg,3.2mmol)、炭酸セシウム(2.3g,7.0mmol)及びキサントホス(160mg,8.5mol%)を仕込んだ。フラスコを脱気し、窒素ガスで満たし、これを3回繰り返した。ジオキサン(20ml)を加え、窒素ガスをバブリングさせて25分間脱気した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(150mg,5mol％)を加え、100℃で6時間加熱して反応させた。反応物を冷却し、EtOAc(125mL)及びNaHC03の飽和水溶液(50mL)で希釈し、各層を分離し、EtOAcで抽出した(2×l00mL)。有機物を塩水で3回洗浄し、Na2S04で十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ISCO  40gシリカ,EtOAc/ヘキサン）によって、残渣を精製し、119bを得た。
【０４１９】
≪実施例119c≫  6-クロロ-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン  119c
0005832524.tif 000167
【０４２０】
窒素下で、119b(500mg,1.7mmol)が入ったlOOmLの丸底フラスコに、無水THF(20mL)及び無水トルエン(5mL)を加え、混合物を撹拌し、-20〜-30℃まで冷却した。次いで、3.0Mメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(1.6mL,4.75mmol)をゆっくり加えた。添加後、反応物がゆっくり室温まで温まるにまかせ、1NのHClで反応を停止させた後、約3時間撹拌した。THFを除去するまで濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈し、次いで、1MのNaOHでpHを6〜7に調節した。分離し、酢酸エチルで2回抽出し、塩水で洗浄し、Na2S04で十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ISCO  24gシリカ、酢酸エチル/ヘキサン）によって精製し、119cを得た。
【０４２１】
≪実施例119d≫  2-(5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  119d
0005832524.tif 000168
【０４２２】
マイクロ波バイアルに、119c(150mg,0.50mmol)と111a(240mg,0.50mmol)及びDME(4mL)を入れ、次いで、1NのNa2C03(l.lmL)を加えた。5分間、アルゴンガスをバブリングさせて脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg,5mol％)を加え、マイクロ波反応器内で、混合物を130℃で15分間加熱した。更に、40mgの111aを加え、混合物を更に10分間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、Na2S04で十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ISCO  12gシリカ,メタノール及びCH2Cl2で溶出）によって精製し、119d(170mg,収率56％)を得た。
THF(1.5mL)及びI-プロパノール(1.5ml)に溶解した119d(170mg,0.28mmol)が入ったバイアルに、1NのLiOH/水(1.4mL,1.4mmol)を加え、LC-MSによって反応が完了したと判断されたのち、混合物を一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈し、1NのHCl及び1NのNaOHを加え、pHを7に調節した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、Na2S04で十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで粉砕し、固体をろ過して集め、119(98mg,収率61％)を得た。MS(ESI+)m/z575.2(M+H)。
【０４２３】
≪実施例120≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  120
【０４２４】
≪実施例120a≫  第三ブチル  6-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート  120a
0005832524.tif 000169
【０４２５】
第三ブチル  6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(3g,12mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(2.68g,lOmmol)及びトリエチルアミン(1.5g,15mmol)混合物のIPA溶液(50mL)を、70℃で15時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。得られた黄色の固体をろ過して集め、真空下で乾燥して、黄色の固体120a(2.83g,65％)を得た。MS:[M+H]+435。
【０４２６】
≪実施例120b≫  4-フルオロ-2-[4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチル  アセテート  120b
0005832524.tif 000170
【０４２７】
実施例150bに従って、482mgの218b及び435mgの120aを反応させ、黄色の固体120bを362mg(51％)得た。MS:[M+H]+711。
実施例149に従って、200mgの120bを変換して、白色の固体120(78mg,42％)を得た。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ7.72(s,1H),7.58(d,J=8.0,1H),7.39(m,2H),7.21(ss,J=9.5,1H),7.10(d,J=8.5,1H),4.62(d,J=12,1H),4.50(d,J=12,1H),4.11(m,3H),3.98(m,1H),3.64(s,3H),3.28(s,2H),2.95(m,4H),2.85(s,2H),2.60(m,2H),1.9(m,4H)。
【０４２８】
≪実施例121≫  5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-{[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  121
【０４２９】
≪実施例121a≫  第三ブチル  4-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)フェニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート  121a
第三ブチル  4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.83g,3.0mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(0.88g,3.3mmol)、炭酸セシウム(1.27g,3.9mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.275g,0.3mmol)、キサントホス(0.26g,0.45mmol)及び1,4-ジオキサン(30mL)を用いたこと以外は、実施例112aと同様にして化合物121aを合成した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。全て終わった後（Work-up）、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、収率80％(1.1g)で固体121aを得た。MS(ESI+)m/z465.0(M+H)。
【０４３０】
≪実施例121b≫  5-[2-(アセトキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-{[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]-アミノ}-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  121b
マグネチックスターラーを備えた10mLのマイクロ波バイアルに、111a(173mg,0.36mmol)、121a(139mg,0.3mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.2mL,1.2mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、10分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)-パラジウム(0)(18mg,0.015mmol)を加えた。マイクロ波反応器内で、反応混合物を130℃で15分間加熱した。その後、酢酸エチル(15mL)及び水(10mL)を加え、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し(2×20mL)、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、黄色のオイルとして化合物121bを得た。
【０４３１】
化合物121bを、メチレンクロライド(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.3mL,3.9mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、水層をメチレンクロライドで抽出した(2×15mL)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣121cを、THF(1.5mL)、水(0.8mL)及びイソプロパノール(1.5mL)の混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物(56mg,1.32mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。その後、混合物を、90:10メチレンクロライド/メタノール(10mL)及び水(5mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10メチレンクロライド/メタノールで抽出し(2×10mL)、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,メチレンクロライド/メタノール)によって精製し、収率35％(3工程，63mg)で薄いピンク色の固体として化合物121を得た。MS(ESI+)m/z596.3(M+H)。
【０４３２】
≪実施例122≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  122
【０４３３】
≪実施例122a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(3-3)  122a
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波バイアルに、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(1.97g,7.4mmol)、4-モルホリノベンゼンアミン(1.97g,11.1mmol)及びイソプロパノール(25mL)を仕込んだ。系を脱気し、次いでN2ガスに入れ替えた。それを、90℃で16時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、5:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、122a(2.3g,85％)を得た。LCMS:[M+H]+365。
【０４３４】
≪実施例122b≫  4-メチル-6-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イルボロン酸  122b
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波バイアルに、122a(764mg,2.1mmol)、(PinB)2(2.75g,10mmol)、Pd(dppf)Cl2(O.lg,0.13mmol)、KOAc(0.6g,6mmol)及びDMF(5mL)を仕込んだ。系を脱気し、次いで、N2ガスに入れ替えた。次いで、反応混合物を105℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、更に精製することなく使用する未精製の122bを得た。LCMS:[M+H]+331。
【０４３５】
≪実施例122c≫  [4-フルオロ-2-(4-メチル-6-{[4-(モルホリン4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソピラジン-2-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチル  アセテート  122c
0005832524.tif 000171
【０４３６】
25mLのバイアルに、(2-ブロモ-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチル  アセテート  212a(300mg,0.67mmol)、1,2-ジメトキシエタン(15mL)に懸濁させた122b(440mg,1.33mmol)及び水(1mL)を仕込んだ。一定温度の130℃を維持したバイオタージ(Biotage)のマイクロ波反応器内で、得られたオレンジ色の溶液を30分間加熱した。反応後、残渣を、0.3％NH4HCO3の1:6水/CH3CN溶液で溶出する、逆相コンビフラッシュ（Combi-flash）によって精製し、茶色の固体122c(200mg,46％)を得た。MS:(M+H)+658。
【０４３７】
122c(220mg,0.33mmol)の、プロパン-2-オール(7mL)、テトラヒドロフラン(7mL)及び水(2mL)の溶液に、LiOH(804mg,33mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、黄色の固体122(82mg,40％)を得た。MS:(M+H)+616。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ1.89(s,5H),2.55-2.63(m,2H),2.94(s,2H),3.11-3.13(t,5H),3.64(s,3H),3.82-3.84(t,4H),3.93-3.98(m,1H),4.07-4.14(m,1H),4.43-4.53(m,2H),6.97-6.99(d,2H),7.18-7.20(d,1H),7.29(s,1H),7.36-7.38(d,1H),7.62-7.64(d,2H)。
【０４３８】
≪実施例123≫  5-(3-{5-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  123
【０４３９】
≪実施例123a≫  1-シクロプロピル-3-ニトロ-1H-ピラゾール  123a
0005832524.tif 000172
【０４４０】
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた250mLの三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、3-ニトロ-(1H)ピラゾール(1.30g,11.5mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.98g,23.0mmol)、炭酸ナトリウム(3.66g,34.5mmol)、2,2'-ビピリジル(3.58g,23.0mmol)、ジクロロエタン(60mL)及び酢酸銅(II)(2.08g,11.5mmol)を仕込んだ。反応混合物を70℃(油浴温度)で3時間加熱した。その後、別途シクロプロピルボロン酸(1.98g,23.0mmol)を加え、混合物を3時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(350mL)及び水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0％-100％酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、収率85％(1.49g)で無色のオイル123aを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,1H,J=2.4Hz),6.87(d,1H,J=2.5Hz),3.71(m,1H),1.25(m,2H),1.12(m,2H);MS(APCI+)m/z154.1(M+H)。
【０４４１】
≪実施例123b≫  1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン  123b
0005832524.tif 000173
【０４４２】
250mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10％パラジウム炭素(50％ウエット,137mg乾燥重量)、及び、123a(600mg,3.92mmol)のエタノール溶液(70mL)を加えた。ボトルをパール水素化装置に取り付け、脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを入れ、3時間振盪した。その後、水素ガスを抜き、窒素ガスをボトルに入れた。セライト521(1.00g)を加え、混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×25mL)、一緒にしたろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、収率93％で紫色のオイル123b(450mg)を得た。1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ7.17(d,1H,J=2.4Hz),5.55(d,1H,J=2.4Hz),3.43(m,1H),2.92(br  s,2H),1.01(m,2H),0.93(m,2H);MS(ESI+)m/z124.1(M+H)。
【０４４３】
≪実施例123c≫  5-ブロモ-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  123c
0005832524.tif 000174
【０４４４】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、123b(444mg,3.61mmol)、2,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-6-オン(1.06g,3.97mmol)、炭酸セシウム(3.52g,10.8mmol)及び1,4-ジオキサン(45mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(177mg,0.306mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(165mg,0.180mmol)を加え、反応混合物を還流して3時間加熱した。その後混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(20mL)で粉砕し、収率63％(700mg)で灰白色の固体123cを得た。融点161-163℃;1H  NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.00(d,1H,J=2.5Hz),7.57(d,1H,J=2.4Hz),7.38(d,1H,J=2.5Hz),6.05(d,1H,J=2.4Hz),3.61(m,1H),3.49(s,1H),0.95(m,4H);MS(ESI+)m/z309.0(M+H)。
【０４４５】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた150mLの一口丸底フラスコに、123c(247mg,0.800mmol)、111a(770mg,1.60mmol)、炭酸ナトリウム(254mg,2.40mmol)、DMF(5mL)、水(2.5mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(93mg,0.080mmol)を加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。THF(8mL)、メタノール(4mL)及び水(4mL)の混合物に、残渣を溶解した。得られた溶液に、水酸化リチウム一水和物(167mg,3.40mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)の間に分配した。有機層を分離し、メタノールの20％(v/v)（体積／体積）メチレンクロライド溶液で、水層を抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0％-10％メタノール/メチレンクロライド)によって精製し、収率19％(84mg)で灰白色の固体123を得た。融点200-201℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.418(t,1H,J=8.0Hz),7.31(d,1H,J=7.5Hz),7.27(d,1H,J=7.5Hz),7.21(s,1H),5.78(s,1H),4.79(m,1H),4.36(m,2H),4.12(m,1H),3.80(m,1H),3.56(s,3H),2.95(m,1H),2.80(m,1H),2.78(s,2H),1.80(m,5H),0.87(m,2H),0.62(m,2H);MS(ESI+)m/z542.1(M+H)。
【０４４６】
≪実施例124≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン  124
【０４４７】
≪実施例124a≫  1-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  124a
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波バイアルに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン112a(2.3g,8.3mmol)、(PinB)2(11g,41mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.4g,0.5mmol)、KOAc(2.4g,25mmol)及び1,4-ジオキサン(150mL)を仕込んだ。系を脱気し、次いで、N2ガスに入れ替えた。反応混合物を、マイクロ波照射下において、100℃で0.5時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、5:1石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、124a(0.57g,21％)を得た。LCMS:[M+H]+331。
【０４４８】
≪実施例124b≫  4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-ベンジルアセテート  124b
124a(330mg,1mmol)、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート197d(434mg,1mmol)、PdCl2(dppf)(82mg,O.lmmol)、2.0MのNa2C03(2.0当量)の混合物のDME溶液(10mL)を、マイクロ波照射下において、0.5時間、120℃で加熱した。溶媒を真空下で蒸散させた。残渣を、逆相コンビフラッシュで精製し、表題の化合物(160mg,29％)を得た。LCMS:[M+H]+559。
【０４４９】
124b(150mg,0.27mmol)及びLiOH(324mg,14mmol)が入ったイソプロパノール/THF(1:1,10mL)及び水(3mL)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。一緒にした酢酸エチル抽出物を、減圧下で濃縮し、分取-HPLCを用いて残渣を精製し、124(60mg,43％)を得た。LCMS:[M+H]+517。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),8.00(m,2H),7.30(m,2H),7.16(dd,J=9.5,1H),6.52(s,1H),5.87(s,1H),4.87(m,1H),4.33(m,2H),4.12(m,3H),3.87(m,1H),3.56(s,3H),2.59(m,2H),2.47(m,2H),2.45(s,3H),1.70(m,4H)。
【０４５０】
≪実施例125≫  3-[(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン  125
【０４５１】
≪実施例125a≫  5-ブロモ-3-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  125a
磁気攪拌棒を備えた350mLの密閉チューブに、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(3.2g,0.012mol)、5-エチル-1H-ピラゾール-3-アミン(2.0g,0.018mol)、Pd2(dba)3(0.55g,0.60mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルフォスフィノ)キサンテン(0.49g,0.00084mol)、Cs2C03(7.8g,0.024mol)及び1,4-ジオキサン(80mL)を仕込んだ。反応混合物を105℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却し、ジクロロメタン(50mL)及び水(30mL)の間に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機相を水(30mL×2)及び塩水(20mL×1)で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、セライトのパッドに通してろ過し、得られたろ液を濃縮した。粗生成物にジクロロメタン(20mL)及びエーテル(100mL)を加えた。混合物を10分間超音波処理し、得られた沈殿物をろ過し、収率42％(1.5g)で、固体の5-ブロモ-3-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(125a)を得た。
【０４５２】
≪実施例125b≫  2-(5-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  125b
磁気攪拌棒を備えた10mLのガラスベッセル内に、2NのNa2CO3(2mL)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)の溶液に入れた、125a(116mg,0.39mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  114a(200mg,0.43mmol)、及びPd(PPh3)4(30mg,0.0.26mmol)を仕込んだ。ベッセルを膜で密封し、マイクロ波キャビティー内に設置した。反応混合物を125℃で7分間撹拌した後、それをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール,85:15)によって精製し23％(50mg)の固体125bを得た。
【０４５３】
磁気攪拌棒を備えた25mLの一口丸底フラスコに、125b(50mg,0.090mmol)、LiOH・H20(20mg,0.83mmol)、THF(2mL)、イソプロパノール(2mL)及び水(2mL)を仕込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、それをジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した(5mL×3)。一緒にした有機相を水(5mL×2)及び塩水(5mL×1)で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(3mL)に、再び溶解した。この溶液にヘキサン(10mL)を加え、得られた沈殿物をろ過し、収率50％(23mg)で2-(3-(5-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  125を得た。MS(ESI+)m/z513.3(M+H)。
【０４５４】
≪実施例126≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  126
【０４５５】
≪実施例126a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  126a
0005832524.tif 000175
【０４５６】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた50mLの丸底フラスコに、3-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  108d(250mg,0.7mmol)、NaOH水溶液(5N,6mL)、エタノール(6mL)を仕込んだ。混合物を、還流して30分間撹拌した。その後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、収率91％(200mg)で未精製の5-ブロモ-1-メチル-3-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(126a)を得た。
【０４５７】
≪実施例126b≫  2-(1-メチル-6-オキソ-5-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  126b
0005832524.tif 000176
【０４５８】
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、126a(210mg,0.65mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  114a(330mg,0.7mmol)、DME(6mL)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.9mL)を仕込んだ。15分間、N2ガスをバブリングさせた後、Pd(PPh3)4(38mg,0.03mmol)を加えた。マイクロ波中で、混合物を15分間135℃に加熱した。その後、酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。一緒にした有機物を塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配（9:1  CH2Cl2:MeOH）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率36％(140mg)で126bを得た。
【０４５９】
マグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、126b(140mg,0.24mmol)、水酸化リチウム(50mg,1.2mmol)、THF(1.2mL)、i-プロパノール(1.2mL)及び水(2.4mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、勾配CH2Cl2（60:35:5  CH2Cl2:Et2O:MeOH）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率33％(42mg)で126を得た。MS(ESI+)m/z540.3(M+H)。
【０４６０】
≪実施例127≫  2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  127
【０４６１】
≪実施例127a≫  4-フルオロ-2-(4-メチル-6-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  127a
4-メチル-6-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル  ボロン酸  122b(330mg,1mmol)、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  197d(434mg,1mmol)、PdCl2(dppf)(82mg,0.1mmol)、及び2.0M  Na2C03(1ml,2.0当量)の混合物のDME溶液(10mL)を、マイクロ波照射下において、130℃で0.5時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、127a(200mg,45％)を得た。LCMS:[M+H]+641。
【０４６２】
127a(200mg,0.31mmol)及びLiOH(372mg,16mmol)の混合物のiPrOH/THF溶液(1:1,10mL)及びH2O(3mL)を、30℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、127(58mg,33％)を得た。LCMS:[M+H]+5991H  NMR(500MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),7.81(m,2H),7.43(s,1H),7.34(m,2H),6.89(m,2H),6.52(s,1H),4.85(s,1H),4.14(m,1H),3.72(m,3H),3.56(m,3H),3.07(m,4H),2.63(m,3H),2.47(m,2H),1.75(m,4H)。
【０４６３】
≪実施例128≫  2-(3-(5-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  128
【０４６４】
≪実施例128a≫  1-(6-ニトロピリジン-3-イル)アゼチジン-3-オール  128a
0005832524.tif 000177
【０４６５】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた50mLの丸底フラスコに、3-ヒドロキシアゼチジン・HCl(2g,18.4mmol)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(2.1g,10.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(5.4mL,30.7mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(5.7g,15.4mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)を仕込んだ。混合物を120℃で16時間撹拌した。その後、混合物を冷却し、酢酸エチル(25mL)及び水(25mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。一緒にした有機物を塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、（4:1  ヘキサン:酢酸エチル-100酢酸エチル）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率52％(1.9g)で128aを得た。
【０４６６】
≪実施例128b≫  1-(6-アミノピリジン-3-イル)アゼチジン-3-オール  128b
0005832524.tif 000178
【０４６７】
500mLのパール水素化反応ボトルに、128a(1.9g,9.6mmol)、10％パラジウム炭素(50％ウエット,570mg乾燥重量)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。ボトルを脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを入れ、パール水素添加装置で24時間振盪した。1:1のCH2Cl2:MeOH(500mL)で洗浄しながら、セライト521のパッドに通してろ過することによって、触媒を除去した。得られた残渣を、100％DCM-100％  3:1DCM:MeOHの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率70％(1.1g)で128bを得た。
【０４６８】
≪実施例128c≫  5-ブロモ-3-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  128c
0005832524.tif 000179
【０４６９】
密閉チューブにマグネチックスターラーを装備し、1,4-ジオキサン(24mL)中に、128b(375mg,2.3mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(848g,3.2mmol)及び炭酸セシウム(1.7g,5mmol)を入れた。溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(160mg,0.3mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(150mg,0.2mmol)を加え、反応混合物を100℃で5日間加熱した。その後、H20(20mL)及びEtOAc(20mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。一緒にした有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。得られた残渣を、CH2Cl2-9:1  CH2Cl2:MeOHの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率39％(430mg)で128cを得た。
【０４７０】
≪実施例128d≫  2-(5-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  128d
0005832524.tif 000180
【０４７１】
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、128c(220mg,0.6mmol),2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  114a(350mg,0.8mmol)、DME(7mL)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.9mL)を仕込んだ。15分間、窒素ガスでバブリングさせた後、Pd(PPh3)4(36mg,0.03mmol)を加えた。マイクロ波中で、混合物を15分間、135℃で加熱した。その後、酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。一緒にした有機物を塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配を（60:35:5  CH2Cl2:ジエチルエーテル:MeOH）として溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率30％(110mg)で128dを得た。
マグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、128d(110mg、0.2mmol)、水酸化リチウム(38mg,0.9mmol)、THF(0.9mL)、i-プロパノール(0.9mL)、及び水(1.8mL)を仕込んだ。混合物を、室温(rt)で1時間撹拌した。その後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配を（60:35:5  CH2Cl2:ジエチルエーテル:MeOH）として溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率12％(12mg)で128を得た。MS(ESI+)m/z567.2(M+H)。
【０４７２】
≪実施例129≫  2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  129
【０４７３】
≪実施例129a≫  第三ブチル-6-(6-(2-(アセトキシメチル)-5-フルオロ-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート  129a
0005832524.tif 000181
【０４７４】
4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  210d（482mg）、第三ブチル-6-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-2(1H)-カルボキシレート  120a（435mg）、PdCl2(dppf)(1110mg,0.015mmol)、及び2MのNa2C03溶液(3mL)をDME(16mL)に入れた混合物を、マイクロ波照射下において、120℃で0.5時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、黄色の固体129a(362mg,51％)を得た。MS:[M+H]+711。
【０４７５】
≪実施例129b≫  4-フルオロ-2-(4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  129b
0005832524.tif 000182
【０４７６】
129a(360mg  0.51mmol)のDCM溶液(30mL)に、3MのHClのジオキサン溶液(8mL)を室温で加えた。混合物を、室温で5時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体129b(310mg,99％)を得た。
【０４７７】
実施例149に従って、250mgの129bを、白色の固体129(98mg,42%)に変換した。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ7.62(s,1H),7.55(dd,J=7.0,1H),7.41(dd,J=9.5,1H),7.38(s,1H),7.20(dd,J=9.5,1H),7.04(d,J=8.5,1H),6.71(s,1H),4.59(d,J=12,1H),4.8(d,J=11.5,1H),4.20(m,3H),4.00(m,3H),3.64(s,3H),3.13(m,2H),2.86(m,2H),2.64(m,2H),2.54(m,2H),1.88(m,2H),1.78(m,2H)。
【０４７８】
≪実施例130≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  130
【０４７９】
≪実施例130a≫  5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-ニトロピリジン  130a
0005832524.tif 000183
【０４８０】
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(1.50g,6.72mmol)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(1.64g,8.07mmol)、Pd(PPh3)4(388mg,0.336mmol)、Na2C03水溶液(1.0N,20.2ml,20.2mmol)、及びジオキサン(60.6mL)を仕込んだ。反応混合物を100℃で10時間加熱した。CH2Cl2(200mL)を得られた混合物に加え、水で洗浄した(30mL×3)。CH2Cl2(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=5:95)によって、黄色の固体として、5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-ニトロピリジン(130a)を得た。
【０４８１】
≪実施例130b≫  5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン  130b
0005832524.tif 000184
【０４８２】
水素化反応ボトルに、130a(1.25g,5.73mmol)、EtOH(100mL)、10％Pd/C(304mmol,0.286mmol)を加えた。混合物を、55psiで2時間水素化し、セライトに通してろ過し、MeOH(20mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、灰白色の固体として、5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン130b(1.13g,100％)を得た。
【０４８３】
≪実施例130c≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  130c
0005832524.tif 000185
【０４８４】
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、130b(1.08g,5.65mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.26g,8.47mmol)、Pd2(dba)3(517mg,0.565mmol)、キサントホス(523mg,0.903mmol)、Cs2C03(6.07g,18.6mmol)及びジオキサン(28.3mL)を加えた。反応混合物を100℃で一晩加熱した。CH2Cl2(200mL)を得られた混合物に加え、水(30mL×3)で洗浄した。CH2Cl2(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/エーテル(1:2,5mL)を加え、次いで、超音波処理を行い、沈殿物をろ過して乾燥した。緑の固体として化合物130c  784mg(37％)を得た。
【０４８５】
≪実施例130d≫  2-(1-メチル-5-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  130d
0005832524.tif 000186
【０４８６】
攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、130c(250mg,0.663mmol)、2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン114a(338mg,0.729mmol)、Pd(PPh3)4(38.3mg,0.033mmol)、Na2C03水溶液(1.0N,2.19ml,2.19mmol)、及びDME(2mL)を加えた。マイクロ波中で、混合物を135℃で15分間反応させた。CH2Cl2(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=5:95)で130dを得た。
【０４８７】
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、130d  THF(1.25mL)、i-PrOH(1.25mL)、H2O(1.25mL)、LiOH  H2O(135mg)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、CH2Cl2(200mL)に、得られた残渣を加え、溶液を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=10:90)で、灰白色の固体130  39mgを得た。MS(ESI+)m/z593.4(M+H)。
【０４８８】
≪実施例131≫  5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン  131
【０４８９】
≪実施例131a≫  2-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  131a
0005832524.tif 000187
【０４９０】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、105i(411mg,0.917mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(698mg,2.75mmol)、酢酸カリウム(360mg,3.66mmol)及び1,4-ジオキサン(15mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(35mg,0.047mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を90℃で14時間加熱した。その後、追加のPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(70mg,0.094mmol)を加え、90℃で4時間撹拌して反応させた。その後、混合物を酢酸エチル(100mL)及び水(75mL)で希釈し、各層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、一緒にした有機層を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,70:30ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、収率82％(373mg)で、非結晶質の灰白色の固体131aを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.35(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),5.51(d,J=11.5Hz,1H),5.26(d,J=11.5Hz,1H),4.03-3.98(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.76(s,2H),2.52(s,2H),1.99(s,3H),1.33(s,12H),1.27(s,3H),1.26(s,3H);MS(ESI+)m/z496.2(M+H)。
【０４９１】
≪実施例131b≫  5-ブロモ-3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン  131b
0005832524.tif 000188
【０４９２】
実施例111bに従って、1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミン(500mg,4.50mmol)及び3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(1.33g,4.95mmol)の反応によって、収率75％(1.01g)で灰白色の固体131bを得た。融点237-239℃;1H  NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.02(s,1H),7.73(s,1H),7.20(s,1H),4.11(q,2H,J=7.5Hz),3.41(s,3H),1.34(t,3H,J=7.3Hz);MS(ESI+)m/z298.0(M+H)。
【０４９３】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、131b(200mg,0.670mmol)、ボロナート131a(365mg,0.737mmol)、炭酸ナトリウム(184mg,1.73mmol)、DMF(2mL)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(134mg,0.116mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を100℃で14時間加熱した。その後、混合物を、90:10  メチレンクロライド/メタノール(100mL)及び水(75mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10のメチレンクロライド/メタノールで抽出し(2×50mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、THF(5mL)、水(5mL)及びメタノール(5mL)の混合溶液に溶解した。水酸化リチウム一水和物(121mg,2.89mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を、90:10  メチレンクロライド/メタノール(100mL)及び水(50mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10のメチレンクロライド/メタノールで抽出し(2×75mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,90:10メチレンクロライド/メタノール)によって精製し、収率26％(96mg)で、非結晶質で黄色の固体131を得た。融点138-140℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.16(s,1H),7.73(s,1H),7.56(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.34(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.31(s,1H),4.85-4.82(m,1H),4.56-4.53(m,1H),4.47-4.44(m,1H),4.08-4.02(m,3H),3.90-3.86(m,1H),3.52(s,3H),3.03-3.00(m,1H),2.92-2.87(m,1H),2.75(s,2H),2.54(d,J=5.0Hz,2H),1.32(t,J=7.5Hz,3H),1.23(s,6H);MS(ESI+)m/z545.1(M+H)。
【０４９４】
≪実施例132≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  132
【０４９５】
≪実施例132a≫  2-(2-アセトキシメチル（acetydroxymethyl）)-3-(5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  132a
0005832524.tif 000189
【０４９６】
実施例119dに従って、119c(150mg,0.50mmol)、113a(257mg,0.55mmol)、1N  Na2C03(l.lmL)及びテトラキス(トリフェニ（tripheny）-ホスフィン)-パラジウム(0)(29mg,5mol％)を反応させ、132a(160mg,収率53％)を得た。
実施例132に従って、132a(160mg,0.27mmol)、1NのLiOH(1.3mL)、THF(2mL)及びイソプロパノール(2mL)を反応させ、白色の固体132(118mg,収率78％)を得た。MS(ESI+)m/z558.3(M+H)。
【０４９７】
≪実施例133≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン  133
【０４９８】
≪実施例133a≫  6-クロロ-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン  133a
0005832524.tif 000190
【０４９９】
機械式撹拌器、窒素導入口及び還流冷却器を備えた1-Lの三つ口丸底フラスコに、4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3(2H)-オン(7.30g,35.0mmol)、2-アミノピリミジン(3.33g,35.0mmol)、炭酸セシウム(25.0g,76.8mmol)及び1,4-ジオキサン(345mL)を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(1.71g,2.96mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.60g,1.74mmol)を加え、反応混合物を還流して3時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却してろ過した。ろ過ケーキをメチレンクロライド(3×50mL)及び水(3×20mL)で洗浄し、真空乾燥機内において、45℃で一晩乾燥し、黄褐色の固体133a(5.54g,71％)を得た。融点>300℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.28(br  s,1H),9.90(br  s,1H),8.91(s,1H),8.51(d,1H,J=6.0Hz),8.39(s,1H),7.53(dd,1H,J=1.5,6.0Hz);MS(ESI+)m/z224.1(M+H)。
【０５００】
実施例119dに従って、133a(145mg,0.650mmol)及び111a(313mg,0.650mmol)を用いて、収率18％(60mg)でピンク色の固体133を得た。融点150-151℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),9.81(s,1H),8.79(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),7.48(m,2H),7.43(m,2H),4.66(m,1H),4.44(m,1H),4.38(m,1H),4.04(m,1H),3.85(m,1H),2.94(m,1H),2.87(m,1H),2.77(m,2H),2.53(m,1H),1.79(m,4H);MS(ESI+)m/z501.1(M+H)。
【０５０１】
≪実施例134≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  134
【０５０２】
≪実施例134a≫  メチル  3-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート  134a
0005832524.tif 000191
【０５０３】
実施例119aに従って、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.0g,7.5mmol)を134aに変換した。
【０５０４】
≪実施例134b≫  5-ブロモ-3-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  134b
0005832524.tif 000192
【０５０５】
実施例119bに従って、THF溶液(lOmL)中で、132a(330mg,0.97mmol)と3.0MのMeMgBrのエーテル溶液(5.8mmol,1.9mL)を反応させて、134b(270mg,82％収率)を得た。
【０５０６】
≪実施例134c≫  2-(5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  134c
実施例119に従って、113b(120mg,0.35mmol)、113a(180mg,0.39mmol)、1NのNa2C03(0.8mL)及びパラジウム  テトラキス(20mg,5mol％)を反応させて、134c(85mg,収率40％)を得た。
実施例119に従って、134c(80mg,0.13mmol)、1NのLiOH(0.7mL)、THF(1.5mL)及びイソプロパノール(1.5mL)を反応させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー,シリカ,MeOH/CH2Cl2を通して精製し、次いで、EtOAcで粉砕し、134(18mg,収率25％)を得た。MS(ESI+)m/z557.3(M+H)。
【０５０７】
≪実施例135≫  2-(3-(5-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  135
【０５０８】
≪実施例135a≫  5-シクロプロピル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン  135a
0005832524.tif 000193
【０５０９】
1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール101c(4g,12.9mmol)、及び、シクロプロパンアミン(7.35g,129mmol)の混合物のTHF溶液(40mL)を、30℃で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物をろ過し、固体をTHF(100mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、135a(2.68g,99％)を得た。MS:[M+H]+209。
【０５１０】
≪実施例135b≫  5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン  135b
0005832524.tif 000194
【０５１１】
5-シクロプロピル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン135a(2.68g,12.9mmol)、Fe(3.6g,64.4mmol)及びNH4Cl(4.1g,77.4mmol)が入ったエタノール(30mL)及び水(5mL) の混合物を、還流して2時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過した。その後、固体をエタノール(150mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、メタノール/メチレンクロライド(1/7)で抽出した。一緒にした抽出物を、Na2S04で乾燥し、濃縮した。残渣を、逆相コンビフラッシュで精製し、135b(1.8g,75％)を得た。MS:[M+H]+179。
【０５１２】
≪実施例135c≫  5-ブロモ-3-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  135c
0005832524.tif 000195
【０５１３】
5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン135b(1.39g,7.8mmol)、キサントホス(450mg,0.78mmol)、Pd2dba3(476mg,0.52mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.72g,6.5mmol)及びCs2CO3(6.3mg,19.5mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)に入れた混合物を、還流して1時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、固体をメタノール(60mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、135c(0.84g,30％)を得た。MS:[M+H]+364。
【０５１４】
≪実施例135d≫  2-(5-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  135d
0005832524.tif 000196
【０５１５】
4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  210d(105mg,0.26mmol)、135c(100mg,0.28mmol)、PdCl2(dppf)(29mg,0.039mmol)、K3P04(100mg)及びNaOAc(50mg)が入ったMeCN(10mL)及び水(3mL)の混合物を、110℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させた。残渣を、逆相コンビフラッシュで精製し、135d(100mg,60％)を得た。MS:[M+H]+640。
【０５１６】
135d(100mg,0.16mmol)及びLiOHの水和物(100mg.2.3mmol)が入ったイソプロパノール(10mL)及び水(3mL)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、135(40mg,42％)を得た。MS:[M+H]+598。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ7.89(s,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J=9.0,2H),6.72(s,1H),5.88(s,1H),4.52-4.44(m,2H),4.22-4.18(m,3H),4.03-3.97(m,3H),3.81(s,2H),3.69(s,3H),3.15-3.13(m,2H),2.67-2.61(m,2H),2.57-2.51(m,2H),1.96-1.87(m,3H),1.81-1.75(m,2H),0.62-0.58(m,2H),0.53-0.49(m,2H)。
【０５１７】
≪実施例136≫  5-(3-{5-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  136
【０５１８】
≪実施例136a≫  3-シクロプロピル-3-オキソプロパンニトリル  136a
0005832524.tif 000197
【０５１９】
N2ガスの保護下にある-78℃のCH3CN(0.34mL,6.58mmol)のTHF溶液(3mL)に、LDA(3.3mL,6.58mmol)を滴下した。反応混合物を、-78℃で3時間撹拌した。次いで、シクロプロパンカルボン酸エチル(0.5g,4.38mmol)のTHF溶液(2mL)を加え、混合物を、室温になるまで1時間の間、温めた。水(2mL)を加え、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2(2mL)を加え、2N  HClを用いて混合物のpHを5に調整した。次いで、それをCH2Cl2で抽出し(5mL×2)、Na2S04で十分に乾燥し、濃縮して、更なる精製をすることなく、次の工程で使用する黄色のオイル136aを得た。
【０５２０】
≪実施例136b≫  3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-アミン  136b
0005832524.tif 000198
【０５２１】
136a(477mg,4.38mmol)のMeOH(5mL)溶液に、N2H4・H2O(80％)(5mL)を加えた。反応混合物を75℃で15時間加熱した。MeOHを減圧下で除去した。残渣を、CH2Cl2で抽出し(2×8mL)、Na2S04で十分に乾燥させ、濃縮した。残渣を、100:1のCH2Cl2/MeOHで溶出するフラッシュカラムで精製し、黄色のオイル136b(37％,2工程に対して)を得た。LCMS:(M+H)+124。
【０５２２】
≪実施例136c≫  第三ブチル  5-アミノ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート  136c
0005832524.tif 000199
【０５２３】
136b(0.25g,2mmol)及びK2C03(0.828g,6mmol)がTHF(5mL)に入った混合物に、(Boc)2O  (0.436g,2mmol)のTHF(5mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。次いで、それをろ過し、濃縮した。残渣を、6:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムによって精製し、白色の固体136c(240mg,54％)を得た。LCMS:(M-Boc)+124。
【０５２４】
≪実施例136d≫  5-ブロモ-3-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  136d
0005832524.tif 000200
【０５２５】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(15mL)、136c(455mg,1.95mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.40g,1.5mmol)及び炭酸セシウム(1.22g,3.75mmol)を仕込んだ。得られた混合物中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(87mg,0.15mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(70mg,0.075mmol)を加え、反応混合物を還流して15時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)の間に分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（2×50mL)。有機層を一緒にし、塩水(50mL)で洗浄し、Na2S04で十分に乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、50:1  CH2Cl2/MeOHで溶出するフラッシュカラムで精製し、黄色の固体136d(320mg,50％)を得た。LCMS:(M+H)+309。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J=2.5,1H),7.35(d,J=2.5,1H),5.77(d,J=2,1H),3.46(s,3H),1.83(m,1H),0.90(m,2H),0.64(m,2H)。
【０５２６】
≪実施例136e≫  (2-{5-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-イル}-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチル  アセテート  136e
25mLの密封バイアルに、(4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-メチル  アセテート212b(580mg,1.16mmol)、136d(300mg,0.97mmol)、CH3COONa(160mg,1.94mmol)、K3P04(410mg,1.94mmol)、PdCl2(dppf)(100mg,0.12mmol)、CH3CN(12mL)及びH2O(1mL)を仕込んだ。混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、0.5％トリエチルアミンを含有する50:1メチレンクロライド/メタノールで溶出するフラッシュカラムによって精製し、黒色固体136e(300mg,52％)を得た。
【０５２７】
136e(300mg,0.50mmol)の、プロパン-2-オール(3mL)、テトラヒドロフラン(3mL)及び水(3mL)の溶液に、LiOH(1.0g,25mmol)を加えた。混合物を、30℃で2時間撹拌した。次いで、20mLのH2Oを加え、EAで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機層をNa2S04で十分に乾燥し、濃縮し、黄色の固体を得た。更に分取HPLCによって精製し、白色の固体136(200mg,70％)を得た。LCMS:(M+H)+5601H  NMR(500MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.25(d,J=2.5,1H),7.21(m,2H),5.79(s,1H),4.48(m,2H),4.15(m,1H),4.00(m,1H),3.69(s,3H),3.07(m,1H),2.95(m,1H),2.85(m,2H),2.61(m,2H),1.89(m,5H),0.96(m,2H),0.73(m,2H)。
【０５２８】
≪実施例137≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  137
【０５２９】
≪実施例137a≫  5-[5-フルオロ-3-[1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ-[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソピリジン-3-イル]ベンジルアセテート]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  137a
0005832524.tif 000201
【０５３０】
25mLの密閉チューブに、CH3CN(25mL)に懸濁させた、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル  アセテート212b(990mg,2mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  252a(500mg,1.3mmol)、CH3COONa(220mg,2.6mmol)、K3P04(700mg,2.6mmol)及びPdCl2(dppf)(110mg,0.13mmol)とH2O(1mL)を仕込んだ。混合物を、110℃で2時間撹拌した。次いで溶媒を濃縮し、残渣を、20:1  CH2Cl2/メタノールで溶出するシリカゲルのカラムによって精製し、茶色の固体137a(300mg,35％)を得た。MS:(M+H)+673。
【０５３１】
137a(270mg,0.4mmol)の、プロパン-2-オール(8mL)、テトラヒドロフラン(8mL)及び水(1.5mL)の溶液に、LiOH(964mg,40mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。次いで、それを減圧下で蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製して、黄色の固体137(84mg,33％)を得た。MS:(M+H)+631。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ1.87(s,4H),2.52-2.56(d,2H),2.83-2.90(d,5H),3.01(s,1H),3.56-3.74(t,6H),3.96-4.01(t,4H),4.44-4.48(t,2H),4.63(s,2H),4.74(s,2H),5.87(s,1H),7.16-7.18(d,2H),7.25(s,1H),7.89(s,1H)。
【０５３２】
≪実施例138≫  2-(3-(5-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  138
【０５３３】
≪実施例138a≫  1-エチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン  138a
0005832524.tif 000202
【０５３４】
攪拌棒を備えた密閉チューブに、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(3.00g,14.78mmol)、1-エチルピペラジン(5.06g,44.34mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(273mmol,0.739mmol)、K2C03(6.128g,44.34mmol)及びDMSO(30mL)を仕込んだ。チューブを密封し、90℃で一晩加熱した。水(200mL)を加え、沈殿をろ過して、黄色の固体138a  1.24gを得た。
【０５３５】
≪実施例138b≫  5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン  138b
0005832524.tif 000203
【０５３６】
水素化ボトルに、138a(2.59g,10.96mmol)、EtOH(100mL)、10％  Pd/C(580mg,0.55mmol)を加えた。混合物を、55psiで2時間水素化し、次いで、セライトに通してろ過し、MeOH(20mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、ピンクの固体を138b(2.51g,82％)得た。
【０５３７】
≪実施例138c≫  5-ブロモ-3-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  138c
0005832524.tif 000204
【０５３８】
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、138b(2.52g,12.22mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(4.89g,18.32mmol)、Pd2(dba)3(1.12g,1.22mmol)、キサントホス(1.13mg,1.96mmol)、Cs2CO3(13.14g,40.33mmol)及びジオキサン(50mL)を加えた。反応混合物を、100℃で一晩加熱した。得られた混合物にCH2Cl2(200mL)を加え、水で洗浄した(30mL×3)。CH2Cl2(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/エーテル(1:2,5mL)を加え、次いで、超音波処理し、沈殿物をろ過し、黄色の固体138cを2.718g(57％)得た。
【０５３９】
≪実施例138d≫  2-(5-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  138d
0005832524.tif 000205
【０５４０】
攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、138c(250mg,0.637mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  114a(325.5mg,0.701mmol)、Pd(PPh3)4(36.8mg,0.0319mmol)、Na2C03水溶液(1.0N,2.10ml,2.10mmol)、及びDME(2.0mL)を仕込んだ。マイクロ波中で、混合物を135℃で15分間反応させた。CH2Cl2(200mL)を加え、得られた混合物を、水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=5:95)によって、2-(5-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  138dを得た。
【０５４１】
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、138d、THF(5.0mL)、i-PrOH(5.0mL)、H2O(5.0mL)、LiOH  H2O(200mg)を仕込んだ。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。全ての溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をCH2Cl2(200mL)に加え、溶液を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し溶媒を真空下で除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=10:90)により、灰色の固体138を60mg得た。MS(ESI+)m/z608.3(M+H)。
【０５４２】
≪実施例139≫  3-{[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン  139
実施例301に従って、1-(4-アミノフェニル)-3-メチルアゼチジン-3-オールを99mgの白色の固体139に変換した。MS(ESI+)m/z581(M+H)。
【０５４３】
≪実施例140≫  2-(3-(6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  140
【０５４４】
≪実施例140a≫  5-ブロモ-3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン  140a
マグネチックスターラーを備えたフラスコに、1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミン116b(1.7g,7.1mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(1.25g,4.7mmol)及びIPA(25mL)を仕込んだ。系を脱気し、次いで、N2ガスに入れ替えた。反応混合物を90℃で6時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、140a(1.7g,78％)を得た。LCMS:[M+H]+314。
【０５４５】
≪実施例140b≫  2-(6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  140b
CH3CN(30mL)に懸濁させた、140a(595mg,1.9mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(882mg,1.9mmol)、CH3COONa(309mg,3.8mmol)、PdCl2(dppf)(153mg,0.19mmol)及びK3PO4(1g,3.8mmol)
とH2O(2mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下において、110℃で15時間加熱した。反応後、CH3CNを蒸発させ、残渣を、0.3％NH4HCO3の1:4  水/CH3CN溶液で溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体140b(477mg,44％)を得た。LCMS:[M+H]+572。
【０５４６】
iPrOH/THF(1:1,10mL)の140b(410mg,0.72mmol)及びLiOH(372mg,16mmol)並びにH2O(3mL)中の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した(10mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、140(200mg,54％)を得た。LCMS:[M+H]+5301H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.68(s,1H),7.49(s,1H),7.36(m,2H),7.27(m,1H),6.92(s,1H),6.78(s,1H),5.29(s,1H),4.43(d,J=12,1H),4.21(m,4H),4.04(m,2H),4.01(m,3H),3.63(s,3H),2.55(dt,J=14.5,4H),1.78(m,4H)。
【０５４７】
≪実施例141≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  141
【０５４８】
≪実施例141a≫  5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン  141a
0005832524.tif 000206
【０５４９】
1-メチル-4-ピペリドン(11.3g,lOOmmol)の2-プロパノール溶液(80mL)を、50℃まで加熱した。その溶液に、シアナミド(4.2g,lOOmmol)の2-プロパノール溶液(25mL)及び硫黄粉末(3.2g)を、連続して加えた。触媒量のピロリジン(1.3mL)をそれに加え、得られた混合物を、50℃又はそれ以上で、2時間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、次いで一晩撹拌した。得られた混合物を、氷-水浴で、10℃又はそれ以下まで冷却し、同じ温度で1時間撹拌した。沈殿した結晶をろ過によって集め、2-プロパノール(20mL)で洗浄した。湿った結晶を減圧下で乾燥し、141a(10g,60％)を得た。LCMS:[M+H]+1701H  NMR(500MHz,DMSO)δ6.70(s,2H),3.31(s,2H),2.61(t,J=5.5,2H),2.45(m,2H),2.33(s,3H)。
【０５５０】
≪実施例141b≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  141b
0005832524.tif 000207
【０５５１】
実施例110cに従って、3gの141a及び4gの3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを反応させ、黄色の固体141b(2.8g,52％)を得た。LCMS:[M+H]+357。
【０５５２】
≪実施例141c≫  2-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  141c
0005832524.tif 000208
【０５５３】
実施例147bに従って、232mgの114a及び178mgの141bを反応させ、黄色の固体141c(240mg,80％)を得た。LCMS:[M+H]+613。
実施例148に従って、240mgの141cを白色の固体141(112mg,50％)に変換した。LCMS:[M+H]+571。
【０５５４】
≪実施例142≫  2-(3-(5-(l,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  142
【０５５５】
≪実施例142a≫  5-ブロモ-3-(l,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  142a
5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン112a(2.8g,9.9mmol)の無水DMF(10mL)溶液を、窒素下で撹拌しながら、NaHの60％鉱油分散物(0.5g,13mmol)で処理した。沸騰後、更に30分間撹拌して反応させた。その後、MeI(0.98g,7mmol)で処理して反応させ、窒素下で2時間撹拌し続けた。水(50mL)をゆっくりと加え、混合物をろ過し、次いで、濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、更に精製することなく直接使用する142a(0.7g,24％)を得た。LCMS:(M+H)+297。
【０５５６】
≪実施例142b≫  2-(5-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  142b
CH3CN(30mL)及びH2O(2mL)に懸濁させた、142a(510mg,1.7mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(882mg,1.9mmol)、CH3COONa(309mg,3.8mmol)、PdCl2(dppf)(153mg,0.19mmol)及びK3PO4(1g,3.8mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下において、110℃で15時間加熱した。次いで、それを蒸発させ、残渣を、0.3％NH4HCO3  1:4水/CH3CNで抽出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体142b(200mg,21％)を得た。LCMS:[M+H]+555。
【０５５７】
iPrOH/THF(1:1,10mL)中の142b(210mg,0.38mmol)及びLiOH(372mg,16mmol)並びに水(3mL)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAcで抽出した(10mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、142(95mg,50％)を得た。LCMS:[M+H]+513。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.43(m,2H),7.38(s,1H),7.30(m,1H),7.21(m,1H),6.84(s,1H),5.71(s,1H),4.58(d,J=11.5,1H),4.38(d,J=11.5,1H),4.13(m,3H),3.94(m,1H),3.67(s,3H),3.64(s,3H),2.57(m,4H),2.21(s,3H),1.78(m,4H)。
【０５５８】
≪実施例143≫  2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  143
【０５５９】
≪実施例143a≫  1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルボロン酸  143a
0005832524.tif 000209
【０５６０】
5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン252a(lg、2.64mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2g、7.92mmol)のジオキサン溶液(40mL)に、PdCl2(dppf)(215mg、0.26mmol)及びCH3COOK(776mg、7.92mmol)を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下において、100℃で6時間撹拌した。反応後、混合物をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、0.3％NH4HCO3の1:3  水/CH3CN溶液で抽出する逆相コンビフラッシュによって精製し、白色の固体143a(300mg,33％)を得た。MS:(M+H)+346。
【０５６１】
≪実施例143b≫  4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  143b
0005832524.tif 000210
【０５６２】
25mLのバイアルに143a(238mg,0.7mmol)、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート197d(300mg,0.7mmol)、Na2C03(147mg,1.4mmol)、PdCl2(dppf)(56mg,0.07mmol)を懸濁させたDME(15mL)、及びH2O(1mL)を仕込んだ。バイオタージのマイクロ波反応器内において、得られたオレンジ色の混合物を、130℃で、30分間加熱した。反応後、残渣を、0.3％NH4HCO3の1:7  水/CH3CN溶液で抽出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体143b(150mg,33％)を得た。MS:(M+H)+656。
【０５６３】
4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート143b(120mg,0.18mmol)の、プロパン-2-オール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1.5mL)溶液に、LiOH(440mg,18mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、黄色の固体143(50mg,45％)を得た。MS:(M+H)+614。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ1.79(s,2H),1.90(s,2H),2.54-2.56(t,J=6.5Hz,2H),2.63-2.67(m,2H),2.86-2.88(t,J=6Hz,2H),3.59(s,2H),3.70(s,3H),3.76-3.79(m,1H),4.00-4.07(m,3H),4.21(s,3H),4.48-4.53(m,2H),4.64-4.67(t,J=6.5Hz,2H),4.75-4.78(t,J=7Hz,2H),5.90(s,1H),6.72(s,1H),7.20-7.27(m,3H),7.91-7.92(d,1H)。
【０５６４】
≪実施例144≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  144
【０５６５】
≪実施例144a≫  3-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  144a
0005832524.tif 000211
【０５６６】
5-ブロモ-3-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]-ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン135c(0.9g,2.48mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.26g,4.96mmol)、PdCl2(dppf)(272mg,0.37mmol)及びKOAc(486mg,4.96mmol)の混合物が入った1,4-ジオキサン(40mL)を還流して、15時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した後、残渣をシリカゲルのカラムで精製し、144a(407mg,40％)を得た。MS:[M+H]+412。
【０５６７】
≪実施例144b≫  5-[5-フルオロ-3-[1-メチル-5-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソピリジン-3-イル]ベンジルアセテート]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  144b
0005832524.tif 000212
【０５６８】
DME(8mL)中の、144a(300mg,0.73mmol)、(2-ブロモ-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチル  アセテート(212a)(297mg,0.66mmol)、PdCl2(dppf)(73mg,0.1mmol)及び2M  Na2C03溶液(2mL)の混合物を、マイクロ波照射下において、120℃で0.5時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、144b(173mg,40％)を得た。MS:[M+H]+657。
【０５６９】
iPrOH(15mL)
中の、144b(170mg,0.26mmol)及びLiOH水和物(104mg,2.6mmol)並びにH2O(3mL)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した(20mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLCで精製し、144(50mg,31％)を得た。MS:[M+H]+615。1H  NMR(500MHz,MEOD)δ7.89(d,J=2.0,1H),7.26(d,J=2.0,1H),7.22-7.18(m,2H),5.89(s,1H),4.52-4.46(m,2H),4.17-4.11(m,1H),4.02-3.97(m,3H),3.82(s,2H),3.69(s,3H),3.16-3.14(m,2H),3.10-3.03(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.87-2.85(m,2H),2.65-2.53(m,2H),1.97-1.85(m,5H),0.62-0.58(m,2H),0.53-0.50(m,2H)。
【０５７０】
≪実施例145≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  145
【０５７１】
≪実施例145a≫  第三ブチル  4-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)フェニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート  145a
0005832524.tif 000213
【０５７２】
第三ブチル  4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.83g,3.0mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(0.88g,3.3mmol)、炭酸セシウム(1.27g,3.9mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.275g,0.3mmol)、キサントホス(0.26g,0.45mmol)及び1,4-ジオキサン(30mL)を用いたことを除いて、実施例112aと同様の方法を用いて化合物145aを合成した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、収率80％(1.1g)で固体、第三ブチル  4-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)フェニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート145aを得た。MS(ESI+)m/z465.0(M+H)。
【０５７３】
≪実施例145b≫  
0005832524.tif 000214
【０５７４】
2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(162mg,0.35mmol)、第三ブチル  4-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)フェニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート145a(135mg,0.3mmol)、1M  炭酸ナトリウム溶液(1.2mL,1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(18mg,0.015mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を用いたこと以外は、実施例121bと同様の方法を用いて化合物の混合物145bを合成した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン)により、黄色のオイル145b(120mg)を得た。
【０５７５】
≪実施例145c≫  
0005832524.tif 000215
【０５７６】
145b(120mg)、トリフルオロ酢酸(0.5mL,6.5mmol)のメチレンクロライド溶液(7mL)を用いたこと以外は、実施例121cと同様の方法を用いて、化合物の混合物を合成した。後処理（workup）し、濃縮して乾燥し、黄色のオイルとして、化合物145cを得た。これを精製することなく、次の工程で使用した。
【０５７７】
THF(1mL)、水(0.5mL)及びイソプロパノール(1mL)の混合液、化合物145c及び水酸化リチウム一水和物(50mg,1.30mmol)を用いたこと以外は、実施例121と同様の方法を用いて化合物145を合成した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,メチレンクロライド/TEAの20％メタノール溶液)により、黄色の固体(68mg)を得た。それを、塩基性アルミニウムカラム(酢酸エチル)から溶出し、更に、収率15％(3工程,25mg)で白色の固体145を得た。MS(ESI+)m/z579.4(M+H)。
【０５７８】
≪実施例146≫  
2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  146
【０５７９】
≪実施例146a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  146a
0005832524.tif 000216
【０５８０】
5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミンlOle(1g,6.6mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.7g,6.6mmol)、キサントホス(380mg,0.66mmol)、Pd2(dba)3(602mg,0.66mmol)及びCs2C03(4g,13.2mmol)の、ジオキサン(30mL)懸濁液を、密閉チューブ内において、120℃で2時間、窒素下で加熱した。反応後、溶媒をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、黄色の固体を得た。黄色の固体を、EtOAcで洗浄し(10mL×3)、黄色の固体146a(1g,45％)を得た。これを更なる精製をすることなく使用した。MS:(M+H)+338。
【０５８１】
≪実施例146b≫  2-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  146b
0005832524.tif 000217
【０５８２】
25mLのバイアルに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  145a(500mg,1.48mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  114a(664mg,1.48mmol)、CH3COONa(243mg,2.96mmol)、PdCl2(dppf)(121mg,0.148mmol)及びK3P04(790mg,2.96mmol)を懸濁させたCH3CN(50mL)及びH2O(3mL)を仕込んだ。次いで、それを110℃で12時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を、0.3％  NH4HCO3の1:5  水/CH3CN溶液で溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体146b(200mg,23％)を得た。MS:(M+H)+596。
【０５８３】
2-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート146b(180mg,0.3mmol)が入ったプロパン-2-オール(9mL)、テトラヒドロフラン(9mL)及び水(3mL)に、LiOH(726mg,30mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、白色の固体146(67mg,41％)を得た。MS:(M+H)+554。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ1.80(s,2H),1.90(s,2H),2.49(s,3H),2.54-2.57(t,2H),2.63-2.67(m,2H),2.93-2.96(t,J=5.5Hz,2H),3.64(s,2H),3.70(s,3H),4.02-4.06(m,3H),4.18-4.23(m,3H),4.49-4.57(m,2H),5.89(s,1H),6.72(s,1H),7.23(s,1H),7.36-7.38(d,1H),7.41-7.42(d,1H),7.49-7.52(t,1H),7.1(s,1H)。
【０５８４】
≪実施例147≫  2-(3-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  147
【０５８５】
≪実施例147a≫  6-クロロ-4-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン  147a
0005832524.tif 000218
【０５８６】
6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-アミン110b(0.8g,5.76mmol)、キサントホス(360mg,0.623mmol)、Pd2dba3(384mg,0.42mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン103e(1.28g,5.76mmol)及びCs2C03(5.05g.17.3mmol)の混合物の1,4-ジオキサン溶液(40mL)を、還流して2時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、MeOH(60mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、147a(1.3g,81％)を得た。MS:[M+H]+282。
【０５８７】
≪実施例147b≫  2-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  147b
0005832524.tif 000219
【０５８８】
6-クロロ-4-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン147a(400mg,1.42mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジルアセテート114a(660mg,1.42mmol)、PdCl2(dppf)(155mg,0.21mmol)、K3P04(150mg)及びNaOAc(50mg)が入ったMeCN(20mL)及びH2O(4mL)を、密閉チューブ内において、110℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製して、147b(273mg,33％)を得た。MS:[M+H]+584。
【０５８９】
2-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート147b(410mg,0.7mmol)及びLiOH水和物(590mg,14mmol)の混合物が入ったiPrOH(20mL)及びH2O(4mL)を、30℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、147(120mg,32％)を得た。MS:[M+H]+542。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ9.30(s,1H),7.90(s,1H),7.49-7.46(m,1H),7.41-7.37(m,2H),6.51(s,1H),6.04(s,1H),4.74(s,2H),4.62-4.60(m,1H),4.48-4.45(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.18-4.06(m,3H),4.04-3.95(m,4H),3.90-3.85(m,1H),3.75(s,3H),2.60-2.56(m,2H),2.51-2.45(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.73-1.64(m,2H)。
【０５９０】
≪実施例148≫  2-(3-(5-(5-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  148
【０５９１】
≪実施例148a≫  5-ブロモ-3-(5-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  148a
0005832524.tif 000220
【０５９２】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(50mL)、5-フルオロピリジン-2-アミン(0.67g,6mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.34g,5mmol)及び炭酸セシウム(4.89g,15mmol)を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(576mg,1mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(460mg,0.5mmol)を加え、反応混合物を還流して15時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)の間に分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(50mL×2)。有機層を一緒にし、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(30mL)で洗浄し、ろ過して、148a(900mg,61％)を得た。MS:[M+H]+298。
【０５９３】
≪実施例148b≫  2-(5-(5-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  148b
0005832524.tif 000221
【０５９４】
密閉チューブに、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  114a(232mg,0.5mmol)、148a(148mg,0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)、K3P04.3H2O(266mg,1.0mmol)及びNaOAc(82mg,1.0mmol)の混合物のCH3CN溶液(18mL)を仕込んだ。系を脱気して、N2ガスに入れ替えた。反応混合物110℃で2時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、30:1  DCM/MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体148b(200mg,72％)を得た。MS:[M+H]+556。
【０５９５】
室温で、148b(200mg,0.36mmol)のTHF/iPA/H2O溶液(6mL/6ml/2mL)に、撹拌しながらLiOH(87mg,3.6mmol)を加えた。この混合物を0.5時間撹拌した。次いで、20mLのH2Oを加え、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して、黄色の固体を得た。それを更に分取HPLCによって精製し、白色の固体148(110mg,59％)を得た。LCMS:[M+H]+514。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),8.62(d,J=2.0,1H),8.16(d,J=2.5,1H),7.59(m,,1H),7.47(t,J=7.5,1H),7.39-7.14(m,2H),7.34(m,2H),6.52(s,1H),4.85(s,1H),4.35(d,J=4.0,2H),4.17(m,2H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.61(s,3H),2.60(m,2H),2.48(m,2H),1.80(t,J=5.5,2H),1.70(m,2H)。
【０５９６】
≪実施例149≫  2-(3-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  149
【０５９７】
≪実施例149a≫  2-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  149a
0005832524.tif 000222
【０５９８】
2-(アセトキシメチル)-5-フルオロ-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニルボロン酸210d(150mg,0.38mmol)、5-ブロモ-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン110c(122mg,0.38mmol)、PdCl2(dppf)(41mg,0.056mmol)、K3PO4(100mg)及びNaOAc(50mg)の混合物が入ったMeCN(10mL)及びH2O(3mL)を、密閉チューブ内において、110℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、149a(120mg,53％)を得た。MS:[M+H]+601。
【０５９９】
149a(120mg,0.2mmol)及びLiOH水和物(84mg,2mmol)の混合物が入ったiPrOH(10mL)及びH2O(3mL)を、30℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、149(60mg,54％)を得た。MS:[M+H]+559。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ7.82(s,1H),7.16(s,1H),7.10(d,J=9.0,2H),6.62(s,1H),5.77(s,1H),4.67(s,2H),4.43-4.35(m,2H),4.11-4.07(m,3H),4.00-3.99(m,2H),3.93-3.90(m,3H),3.60(s,3H),2.55-2.52(m,2H),2.46-2.43(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.71-1.67(m,2H)。
【０６００】
≪実施例150≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ}ピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  150
【０６０１】
≪実施例150a≫  3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  150a
0005832524.tif 000223
【０６０２】
1,4-ジオキサン溶液(60mL)中の、5-ブロモ-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン110c(1.3g,4.0mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.03g,8mmol)、PdCl2(dppf)(439mg,0.6mmol)及びKOAc(784mg,8.0mmol)の混合物を、還流して15時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムで精製し、150a(446mg,30％)を得た。MS:[M+H]+373。
【０６０３】
≪実施例150b≫  [4-フルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ}ピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチル  アセテート  150b
0005832524.tif 000224
【０６０４】
150a(260mg,0.70mmol)、(2-ブロモ-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチル  アセテート218a(225mg,0.50mmol)、PdCl2(dppf)(55mg,0.075mmol)、2M  Na2C03溶液(1.5mL)の混合物が入ったDME(8mL)を、マイクロ波照射下において、120℃で0.5時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を、逆相コンビフラッシュで精製し、150b(154mg,50％)を得た。MS:[M+H]+618。
【０６０５】
150b(150mg,0.24mmol)及びLiOH水和物(96mg,2.4mmol)の混合物が入ったiPrOH(15mL)及びH2O(3mL)を、30℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、150(70mg,51％)を得た。MS:[M+H]+576。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),8.00(s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.17-7.15(m,1H),5.93(s,1H),4.86-4.85(m,1H),4.71(s,2H),4.36-4.28(m,2H),4.10-3.84(m,7H),3.57(s,3H),3.02-2.92(m,1H),2.90-2.76(m,3H),1.86-1.74(m,4H)。
【０６０６】
≪実施例151≫  2-(3-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  151
【０６０７】
≪実施例151a≫  2-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  151a
マクネチック攪拌棒を備えた44mLの密閉チューブ内に、2NのNa2C03(3mL)、DME(2mL)及びジオキサン(3mL)中に、3-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン155n(60mg,0.18mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(110mg,0.23mmol)、Pd(PPh3)4(21mg,0.0.18mmol)を仕込んだ。反応混合物を100℃で14時間撹拌した後、それを、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)の間に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した(5mL×3)。一緒にした有機相を水(5mL×2)及び塩水(5mL×1)で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:MeOH,85:15)によって精製し、40％(40mg)の固体、2-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート151aを得た。
【０６０８】
磁気攪拌棒を備えた25mLの一口丸底フラスコに、151a(40mg,0.068mmol)、LiOH・H2O(20mg,0.48mmol)、THF(2mL)、i-PrOH(2mL)及び水(2mL)を仕込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、それを、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)の間に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した(5mL×3)。一緒にした有機相を水(5mL×2)及び塩水(5mL×1)で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(3mL)に再び溶解した。この溶液にヘキサン(10mL)を加え、得られた沈殿をろ過し、収率88％(33mg)で151を得た。MS(ESI+)m/z551.3(M+H)。
【０６０９】
≪実施例152≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-オン  152
【０６１０】
≪実施例152a≫  N-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド  152a
0005832524.tif 000225
【０６１１】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボン酸(1.50g,9.26mmol)及び塩化チオニル(10mL)を仕込んだ。還流して16時間加熱した後、懸濁液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをトルエン(10mL)で洗浄し、室温で5時間、真空下で乾燥した。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mL一口丸底フラスコに、得られた固体を入れ、次いで、クロロホルム(10mL)及び2-ヒドロキシエチルアミン(559mg,9.17mmol)を加えた。16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(20mL)で粉末にし、真空乾燥機において45℃で乾燥し、収率73％(1.41g)で白色の固体152aを得た。融点194-195℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.74(s,1H),7.71-7.29(m,4H),4.80(s,1H),3.55(dd,2H,J=10.5,5.5Hz),3.38(dd,2H,J=10.5,5.5Hz);MS(APCI+)m/z206.6(M+H)。
【０６１２】
≪実施例152ｂ≫  3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-オン  152b
0005832524.tif 000226
【０６１３】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、152a(1.41g,6.84mmol)及びDMF(10mL)を仕込み、反応混合物を0℃まで冷却した。塩化チオニル(896mg,7.53mmol)のDMF(5mL)溶液を、滴下して加えた。150℃で2時間加熱して反応させた。その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×20mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率52％(672mg)で茶色の固体152bを得た。融点>250℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.76(d,1H,J=9.0Hz),7.66(d,1H,J=9.0Hz),7.40(t,1H,J=9.0Hz),7.31(t,1H,J=9.0Hz),4.41(t,2H,J=6.0Hz),3.71(m,2H);MS(APCI+)m/z188.4(M+H)。
【０６１４】
≪実施例152c≫  3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-オン  152c
0005832524.tif 000227
【０６１５】
250mLのステンレス製の圧力反応器に、10％パラジウム炭素(50％ウエット,150mg乾燥重量)、及び、152b(670mg,3.58mmol)の酢酸溶液(25mL)を仕込んだ。反応器を脱気し、水素ガスを、圧力が350psiになるまで加え、95℃で16時間撹拌した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスを反応器に仕込んだ。セライト521(1.00g)を加え、混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×25mL)、一緒にしたろ液を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣に水(10mL)を加え、次いで、炭酸カリウムを加えてpHを9に調整した。混合物をメチレンクロライドで抽出し(4×20mL)、有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、収率71％で白色の固体152c(487mg)を得た。融点>250℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),3.98(t,2H,J=6.5Hz),3.51(m,2H),2.50(m,4H),1.75(m,4H);MS(APCI+)m/z192.6(M+H)。
【０６１６】
≪実施例152d≫  2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-2-イル)ベンジルアセテート  152d
0005832524.tif 000228
【０６１７】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、152c(485mg,2.54mmol)、104g(1.56g,5.08mmol)、炭酸セシウム(1.66g,5.08mmol)、N,N'-ジメチルエチレン‐ジアミン(447mg,5.08mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(484mg,2.54mmol)を加え、反応混合物を100℃(油浴温度)で16時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルを得た。それを、メチレンクロライド(5mL)に溶解した。アセチルクロライド(506mg,2.54mmol)及びトリエチルアミン(1.28g,12.7mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物をメチレンクロライド(50mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、収率13％(140mg)で黄色のオイル152dを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,1H,J=8.0Hz),7.27(t,1H,J=8.0Hz),7.18(d,1H,J=8.0Hz),5.26(d,1H,J=12.0Hz),5.14(d,1H,J=12.0Hz),4.32(m,1H),4.24(m,1H),4.14(m,1H),3.87(m,1H),2.75(m,2H),2.56(m,2H),2.07(s,3H),1.83(m,4H);MS(APCI+)m/z418.8(M+H)。
【０６１８】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、152d(140mg,0.335mmol)、104h(140mg,0.426mmol)、炭酸ナトリウム(106mg,1.00mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)を仕込んだ。この混合物を窒素ガスで30分間脱気し、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(39mg,0.033mmol)を加えた。100℃で5時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。各層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×20mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率9％(15mg)で黄色の固体152を得た。融点205-206℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.70(d,1H,J=2.5Hz),8.64(m,1H),8.30(d,1H,J=6.0Hz),7.51-7.47(m,2H),7.39(d,1H,J=8.0Hz),7.35(d,1H,J=8.0Hz),7.31(d,1H,J=6.0Hz),4.92(t,1H,J=4.5Hz),4.36(m,2H),4.27(m,2H),4.19(m,1H),3.97(m,1H),3.61(s,3H),2.63(m,2H),2.52(m,2H),1.87(m,4H);MS(ESI+)m/z498.2(M+H)。
【０６１９】
≪実施例153≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン  153
【０６２０】
≪実施例153a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン  153a
0005832524.tif 000229
【０６２１】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、120a(1.14g,2.62mmol)、メチレンクロライド(10mL)及びトリフルオロ酢酸(10mL)を仕込んだ。溶液を2時間室温で撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメチレンクロライド(100mL)及び1Mのリン酸ジカリウム水溶液(30mL)の間に分配した。水層を、メタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×100mL)。有機抽出物を一緒にし、塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、収率68％(600mg)で灰白色の固体153aを得た。融点170-171℃;1H  NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),7.62(m,2H),7.31(s,1H),6.97(d,1H,J=7.8Hz),4.10(br  s,1H),3.83(s,2H),3.43(s,3H),2.96(t,2H,J=5.7Hz),2.68(t,2H,J=5.7Hz);MS(ESI+)m/z334.0(M+H)。
【０６２２】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに、153a(168mg,0.500mmol)、111a(289mg,0.600mmol)、炭酸ナトリウム(159mg,1.50mmol)、DMF(5mL)、水(2.5mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(58mg,0.050mmol)を加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、メタノール(2mL)、水(2mL)及び水酸化リチウム一水和物(42mg,1.00mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層をメタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ,0％-10％メタノール/メチレンクロライド)によって精製し、収率4％(12mg)で灰白色の固体153を得た。209-210℃  dec;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.74(s,1H),7.61(d,1H,J=7.4Hz),7.53(d,1H,J=8.0Hz),7.46(t,1H,J=8.0Hz),7.40(s,1H),7.32(d,1H,J=7.4Hz),6.90(d,1H,J=8.3Hz),4.77(m,1H),4.53(m,1H),4.43(m,1H),4.02(m,1H),3.87(m,1H),3.77(s,2H),3.58(s,3H),2.91(m,4H),2.79(s,2H),2.63(m,2H),1.78(m,4H);MS(ESI+)m/z568.1(M+H)。
【０６２３】
≪実施例154≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン  154
【０６２４】
≪実施例154a≫  5-ブロモ-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  154a
0005832524.tif 000230
【０６２５】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250-mLの三つ口丸底フラスコに、2-アミノピリミジン(376mg,3.95mmol)、3,5-ジブロモ  ピリジン-2(1H)-オン(1.00g,3.95mmol)、1MのリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(20ml,20.0mmol)及び1,4-ジオキサン(25mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(194mg,0.211mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(165mg,0.197mmol)を加え、反応混合物を還流して3時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、酢酸エチル(20mL)で粉砕し、収率24％(250mg)で灰白色の固体154aを得た。融点150-151℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.27(s,1H),8.54(s,1H),8.20(d,1H,J=6.0Hz),7.85(s,1H),6.64(d,1H,J=6.0Hz);MS(ESI+)m/z268.2(M+H)。
【０６２６】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに、154a(175mg,0.655mmol)、111a(315mg,0.655mmol)、炭酸ナトリウム(208mg,2.00mmol)、DMF(2.5mL)、水(1.2mL)及び1,4-ジオキサン(4mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(76mg,0.065mmol)を加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、メタノール(2mL)、水(2mL)及び水酸化リチウム一水和物(82mg,1.95mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層をメタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×150mL)。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ,0％-10％  メタノール/メチレンクロライド)によって精製し、収率5％(15mg)で灰白色の固体154を得た。融点200-201℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),9.34(s,1H),8.57(s,1H),8.21(d,1H,J=6.0Hz),8.00(s,1H),7.62(s,1H),7.44(t,1H,J=7.5Hz),7.35(d,1H,J=7.0Hz),6.70(d,1H,J=5.5Hz),5.05(br  s,1H),4.28(t,1H,J=11.0Hz),4.18(d,1H,J=10.0Hz),3.96(m,1H),3.90(m,1H),2.94(m,1H),2.84(m,1H),2.77(m,2H),1.76(m,4H);MS(ESI+)m/z500.1(M+H)。
【０６２７】
≪実施例155≫  5,5,6,6,7,7-ヘキサジュウテロ-2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン  155
【０６２８】
≪実施例155c≫  エチル  4,4,5,5,6,6-ヘキサジュウテロ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート  155c
0005832524.tif 000231
【０６２９】
実施例105bで記載した方法と同じ基本方法を使用して、中間体155a(1.53g)をエチル  2-メルカプトアセテート(1.57g)と反応させた。収率51％(1.46g)で透明なオイルとして、中間体155cを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),4.31(q,2H,J=7.5Hz),2.77(s,2H),1.35(t,3H,J=7.5Hz);MS(ESI+)m/z217(M+H)。
【０６３０】
≪実施例155d≫  4,4,5,5,6,6-ヘキサジュウテロ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸  155d
0005832524.tif 000232
【０６３１】
実施例105cで記載した方法と同じ基本手順を使用して、中間体155d(1.34g)を鹸化した。収率94％(1.10g)で白色の固体として、中間体155dを得た。融点192-193℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.75(br  s,1H),7.40(s,1H),2.73(s,2H)。
【０６３２】
≪実施例155e≫  4,4,5,5,6,6-ヘキサジュウテロ-N-メトキシ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  155e
0005832524.tif 000233
【０６３３】
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155d(5.67g,30.1mmol)、メチレンクロライド(100mL)及びDMF(110mg,1.50mmol)を入れ、0℃まで冷却した。得られた溶液に、塩化オキサリル(4.21g,33.1mmol)を滴下して加えた。この添加が完了した後、反応物を室温まで温め、3時間撹拌した。その後、反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、メチレンクロライド(100mL)に溶解し、得られた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(9.15g,90.3mmol)及びN,0-ジメチルヒドロキシルアミン  ハイドロクロライド(3.23g,33.1mmol)を加えた。添加が完了した後、冷却槽を取り除き、反応混合物を室温で14時間撹拌した。その後、反応混合物を水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)の間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(100mL)。一緒にした有機抽出物を水(100mL)、次いで塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,0％-100％酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、収率90％で白色の固体155e(6.29g)を得た。融点47-48℃;1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),3.76(s,3H),3.31(s,3H),2.77(s,2H);MS(ESI+)m/z232.1(M+H)。
【０６３４】
≪実施例155f≫  1-(4,4,5,5,6,6-ヘキサジュウテロ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オン  155f
0005832524.tif 000234
【０６３５】
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155e(6.29g,27.2mmol)及び無水THF(60mL)を仕込み、得られた溶液を-25℃まで、アセトン／氷浴を用いて冷却した。1.0M  臭化ビニルマグネシウムのTHF溶液(32.3mL,32.6mmol)を滴下して加え、得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(250mL)及び2M  塩酸(50mL)の間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(40mL)。一緒にした有機抽出物を水(100mL)、次いで塩水(100mL)で洗浄し硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮して、粗定量的収率（crude  quantitative  yield）で半固体155f(5.39g)を得た。その物質を、更に精製することなく、次の工程で使用した。
【０６３６】
≪実施例155g≫  3-クロロ-1-(4,4,5,5,6,6-ヘキサジュウテロ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロパン-1-オン  155g
0005832524.tif 000235
【０６３７】
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155f(5.39g,27.2mmol)、メチレンクロライド(60mL)を入れ、得られた溶液を0℃まで冷却した。2M  塩化水素のジエチルエーテル溶液(34mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣のカラムクロマトグラフィー(シリカ,0％-50％  酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、定量的収率で灰白色の固体155g(6.38g)を得た。融点51-53℃;1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),3.89(t,2H,J=7.0Hz),3.30(t,2H,J=7.0Hz),2.79(s,2H);MS(ESI+)m/z235.1(M+H)。
【０６３８】
≪実施例155h≫  6,6,7,7,8,8-ヘキサジュウテロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-3(2H)-オン  155h
0005832524.tif 000236
【０６３９】
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、155g(6.38g,27.2mmol)及び98％硫酸(50mL)を仕込んだ。95℃で14時間撹拌した後、反応混合物を氷(50g)の中に流し入れ、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,0％-50％  酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、収率56％(3.03g)で灰白色の固体155hを得た。融点43-44℃;1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ2.91(m,6H)。
【０６４０】
≪実施例155i≫  6,6,7,7,8,8-ヘキサジュウテロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-3(2H)-オン  オキシム  155i
0005832524.tif 000237
【０６４１】
機械式撹拌器及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン  ハイドロクロライド(1.59g,22.9mmol)及びメタノール(40mL)を仕込んだ。氷浴用いて、混合物を0℃まで冷却した。酢酸ナトリウム三水和物(3.19g,22.9mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、155h(3.03g,15.3mmol)を加え、室温で14時間撹拌して反応させた。その後、混合物を濃縮し、水(30mL)と共に、メチレンクロライド(200mL)に再溶解した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、収率84％(2.72g)で灰白色の固体155iを得た。融点174-176℃;1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ3.12(m,2H),2.82(m,4H);MS(ESI+)m/z214.1(M+H)。
【０６４２】
≪実施例155j≫  5,5,6,6,7,7-ヘキサジュウテロ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン  155j
0005832524.tif 000238
【０６４３】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの一口丸底フラスコに、155i(2.72g,12.8mmol)及びポリリン酸(150g)を仕込んだ。80℃で14時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(300mL)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌して、ろ過した。ろ過ケーキを水(20mL)で洗浄し、真空乾燥機内において45℃で乾燥して、収率74％(2.00g)で灰白色の固体155jを得た。融点204-205℃;1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ5.58(s,1H),3.58(m,2H),2.79(s,2H),2.71(t,2H,J=7.0Hz);MS(ESI+)m/z214.1(M+H)。
【０６４４】
≪実施例155k≫  2-ブロモ-6-(5,5,6,6,7,7-ヘキサジュウテロ-1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  155k
0005832524.tif 000239
【０６４５】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、155j(1.00g,4.69mmol)、104g(2.89g,9.38mmol)、炭酸セシウム(4.59g,14.1mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(412mg.4.69mmol)及び1,4-ジオキサン(35mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(447mg,2.35mmol)を加え、反応混合物を80℃(油浴温度)で20時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,0％-40％酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、収率35％(715mg)で灰白色の固体155kを得た。融点74-75℃;1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(m,1H),7.31(m,2H),5.15(d,1H,J=12.0Hz),5.04(d,1H,J=12.0Hz),3.99(m,1H),3.65(m,1H),2.81(m,1H),2.74(s,2H),2.06(s,3H);MS(ESI+)m/z440.1(M+H)。
【０６４６】
≪実施例155l≫  2-(5,5,6,6,7,7-ヘキサジュウテロ-1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  155l
0005832524.tif 000240
【０６４７】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155k(710mg,1.61mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(819mg,3.22mmol)、酢酸カリウム(474mg,4.83mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせ、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(118mg,0.161mmol)を加え、反応混合物を還流して2時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、定量的収率で、未精製の155l(785mg)を得た。その物質を、更なる精製なしに、次の工程で使用した。
【０６４８】
≪実施例155m≫  第三ブチル  3-(6-(6-ブロモ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート  155m
0005832524.tif 000241
【０６４９】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、第三ブチル  3-(6-アミノピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(333mg,1.33mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(350mg,1.33mmol)、炭酸セシウム(870mg,2.70mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(66mg,0.114mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(61mg,0.066mmol)を加え、反応混合物を105℃で3時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをメチレンクロライドで洗浄し(2×10mL)、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率79％(460mg)で緑色の固体155mを得た。融点134-136℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.65(s,1H),8.19(s,1H),7.66(dd,1H,J=8.5,2.0Hz),7.51(s,1H),7.35(d,1H,J=8.5Hz),4.21(t,2H,J=8.0Hz),3.81(m,2H),3.51(s,3H),1.40(s,9H);MS(ESI+)m/z436.1(M+H)。
【０６５０】
≪実施例155n≫  3-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  155n
0005832524.tif 000242
【０６５１】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155m(1.20g,2.76mmol)、メチレンクロライド(10mL)及びトリフルオロ酢酸(10mL)を仕込んだ。溶液を、室温で2時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、メチレンクロライド(100mL)及び1Mのリン酸二カリウム水溶液(30mL)の間に分配した。水層をメタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×100mL)。有機抽出物を一緒にし、塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、定量的収率(920mg)で灰白色の固体155nを得た。融点123-124℃;1H  NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.65(d,1H,J=2.3Hz),8.19(d,1H,J=2.1Hz),7.71(dd,1H,J=8.6,2.2Hz),7.51(d,1H,J=2.3Hz),7.33(d,1H,J=8.2Hz),3.74(m,3H),3.58(m,2H),3.52(s,3H);MS(ESI+)m/z335.1(M+H)。
【０６５２】
≪実施例155o≫  2-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(5,5,6,6,7,7-ヘキサジュウテロ-1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  155o
0005832524.tif 000243
【０６５３】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、未精製の155l(785mg,推定1.61mmol)、155n(450mg,1.34mmol)、炭酸ナトリウム(426mg,4.02mmol)、DMF(10mL)、水(5mL)及び1,4-ジオキサン(16mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(155mg,0.134mmol)を加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。残渣を、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層をメタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、未精製の155oを得た。その物質を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０６５４】
≪実施例155p≫  2-(3-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-5,5,6,6,7,7-ヘキサジュウテロ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン  155p
0005832524.tif 000244
【０６５５】
100mLの一口丸底フラスコに前の工程の未精製155oを仕込み、THF(8mL)、メタノール(4mL)、水(4mL)及び水酸化リチウム一水和物(420mg,10.0mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)の間に分散した。有機層を分離し、水層をメタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,0％-10％  メタノール/メチレンクロライド)によって精製し、収率15％(140mg)で灰白色の固体155pを得た。融点140-142℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,1H,J=2.0Hz),8.53(s,1H),8.10(d,1H,J=2.4Hz),7.67(m,1H),7.45(t,1H,J=8.0Hz),7.31(m,4H),4.81(t,1H,J=5.0Hz),4.35(m,2H),4.04(m,1H),3.88(m,1H),3.71(m,3H),3.59(s,3H),3.55(m,2H),2.96(m,1H),2.86(m,1H),2.77(s,2H);MS(ESI+)m/z574.3(M+H)。
【０６５６】
マグネチックスターラーを備えた150mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155p(140mg,0.244mmol)、ホルムアルデヒドの37％水溶液(26mg,0.317mmol)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。メタノール(4mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(48mg,0.732mmol)及び塩化亜鉛(50mg,0.366mmol)の懸濁液を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)の間に分配し、有機層を分離し、水層をメタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ,0％-10％  メタノール/メチレンクロライド)によって精製し、収率45％(65mg)で白色の固体155を得た。融点190-192℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,1H,J=2.5Hz),8.58(s,1H),8.15(d,1H,J=2.5Hz),7.67(dd,1H,J=8.5,2.5Hz),7.46(t,1H,J=8.0Hz),7.33(m,4H),4.81(t,1H,J=4.0Hz),4.35(m,2H),4.02(m,1H),3.85(m,3H),3.64(m,1H),3.59(s,3H),3.42(m,2H),2.98(m,1H),2.87(m,1H),2.76(s,2H),2.47(s,3H);MS(ESI+)m/z588.2(M+H)。
【０６５７】
≪実施例156≫  2-(3-(5-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  156
【０６５８】
≪実施例156a≫メチル  5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート  156a
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた50mLの一口底フラスコを窒素ガスでパージし、5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(0.86g,5.5mmol)及び無水メタノール(10mL)を仕込み、反応混合物を、氷／水浴を用いて0℃まで冷却した。得られた溶液に、塩化チオニル(1.7g,14.4mmol)を滴下して加えた。添加完了後、槽を除去し、還流下において3時間加熱して反応させた。その後、反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、定量的収率で白色の固体156a(0.94g)を得た。MS(ESI-)m/z170(M-H)。
【０６５９】
≪実施例156b≫  メチル  1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート  156b
マグネチックスターラーを備えた50mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、メチル  5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(156a)(0.94g,5.5mmol)、無水N,N-ジメチルホルムアミド(11mL)、ヨウ化メチル(0.85g,6mmol)及び炭酸カリウム(0.83g,6.1mmol)を仕込んだ。室温で16時間撹拌して反応させた。その後、反応物を水(40mL)で希釈し、メチレンクロライドで抽出した(3×25mL)。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン)に供し、収率66％(0.67g)で白色の固体として、メチル  1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート156bを得た。MS(ESI+)m/z186.0(M+H)。位置異性体メチル  1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートもまた、収率15％(0.15g)で白色の固体として分離された。MS(ESI-)m/z186.0(M+H)。
【０６６０】
≪実施例156c≫  (1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール  156c
マグネチックスターラー、添加漏斗及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、156b(0.67g,3.6mmol)、THF(20mL)を仕込み、氷浴を用いて0℃まで冷却した。内部反応温度を5℃より低く維持する速度で、2Mの水素化ホウ素リチウム溶液(3.6mL,7.2mmol)を滴下して加えた。添加完了後、冷却槽を除去し、室温で3時間撹拌して反応させた。反応を0℃まで、氷浴を用いて冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(30mL)を滴下して加えた。各層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。一緒にした有機層を塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、定量的収率で(0.56g)の灰白色の固体として、(1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(156c)を得た。MS(ESI+)m/z158.1(M+H)。
【０６６１】
≪実施例156d≫  5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール  156d
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた25mLの丸底フラスコを窒素ガスでパージし、156c(0.56g,3.6mmol)及びクロロホルム(10mL)を仕込んだ。氷浴を用いて反応物を0℃まで冷却し、三臭化リン(0.98g,3.6mmol)を滴下して加えた。冷却槽を除去し、還流下において3時間撹拌して反応させた。その後、反応物を0℃まで冷却し、メチレンクロライド(25mL)で希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を、pHが8.5に達するまで加えた。各層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(3×25mL)。一緒にした有機層を塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、定量的収率(0.79g)の、灰白色の固体156dを得た。MS(ESI+)m/z222.1(M+H)。
【０６６２】
≪実施例156e≫  5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール  156e
マグネチックスターラーを有する密閉チューブに、DMF(5mL)、5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール156d(0.39g,1.78mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジン  ハイドロクロライド(276mg,2.13mmol)及びDIPEA(0.8mL,4.45mmol)を仕込んだ。反応混合物を65℃で3-5時間加熱した。その後、反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル(15mL)及び水(15mL)の混合物で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(2×15mL)。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、定量的収率で黄色のオイル156eを得た。それを、更なる精製なく次の工程で使用した。MS(ESI+)m/z233.0(M+H)。
【０６６３】
≪実施例156f≫  5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン  156f
パール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10％パラジウム炭素(30％ウエット,150mg乾燥重量)及び156e(1.78mmol)のエタノール溶液(25mL)を仕込んだ。ボトルをパールハイドロゲネーターに取り付け、脱気し、圧力が40psiになるまで水素ガスを入れ、2時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、反応混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール(2×25mL)で洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、定量的収率で黄色のオイル156f(360mg)を得た。MS(ESI+)m/z203.1(M+H)。
【０６６４】
≪実施例156g≫  5-ブロモ-3-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  156g
156f(360mg,1.78mmol),3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(0.43g,1.6mmol)、炭酸セシウム(1.56g,4.8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.15g,0.16mmol)、キサントホス(0.18g,0.32mmol)及び1,4-ジオキサン(18mL)を使用したことを除いては、実施例112aと同様の方法を用いて中間体156gを合成した。反応混合物を115℃で24時間加熱した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5  メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)によって、収率38％(0.23g)で緑色の固体156gを得た。MS(ESI+)m/z390.1(M+H)。
【０６６５】
2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(165mg,0.35mmol)、156g(115mg,0.3mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.2mL,1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(18mg,0.015mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を使用したことを除き、実施例121cに従う。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)により、黄色のオイル156h(化合物156及びその酢酸塩)(190mg)を得た。その混合物(0.3mmol)を、THF(2mL)、水(1mL)及びイソプロパノール(2mL)の混合物、並びに水酸化リチウム一水和物(80mg,1.90mmol)を用いて脱保護した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)により、収率12％(2工程,22mg)で白色の固体156を得た。MS(ESI+)m/z604.4(M+H)。
【０６６６】
≪実施例157≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  157
【０６６７】
≪実施例157a≫  5-ブロモ-3-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  157a
0005832524.tif 000245
【０６６８】
密閉チューブにマグネチックスターラーを装備し、1,4-ジオキサン(160mL)に、5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-アミン(1.9g,17mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(4.9g,18mmol)及び炭酸セシウム(12g,37mmol)を仕込んだ。溶液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(1.1g,2mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(1.1g,1.2mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。その後、H2O(50mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。一緒にした有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。得られた溶液を減圧下で乾燥に近い状態まで濃縮し、目的とした生成物が溶液からとれた。ろ過、Et20(10mL)での洗浄により、収率12％(590mg)で未精製の157aを得た。
【０６６９】
≪実施例157b≫  2-(5-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  157b
0005832524.tif 000246
【０６７０】
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、157a(94mg,0.3mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(180mg,0.4mmol)、DME(4mL)及び1M  炭酸ナトリウム水溶液(0.9mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(18mg,0.02mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波中で130℃になるまで25分間加熱した。その後、EtOAc(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配-60:35:5  CH2Cl2:Et2O:MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率19％(33mg)で157bを得た。
【０６７１】
マグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、157b(33mg,0.06mmol)、水酸化リチウム(10mg,1.2mmol)、THF(0.3mL)、i-PrOH(0.3mL)及び水(0.6mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、EtOAc(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配-60:35:5  CH2Cl2:Et20:MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率76％(23mg)で157を得た。MS(ESI+)m/z515.4(M+H)。
【０６７２】
≪実施例158≫  5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-l,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  158
【０６７３】
≪実施例158a≫  第三ブチル  2-(ジフェニルメチレンアミノ)-7,8-ジヒドロ-l,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート  158a
0005832524.tif 000247
【０６７４】
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、第三ブチル  2-クロロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(1.09g,4.05mmol)、ジフェニル-メタンイミン26(2.20g,12.14mmol)、Pd(OAc)2(181.6mg,0.809mmol)、BINAP(503.8mg,0.809mmol)、Cs2CO3(6.59g,20.23mmol)及びトルエン(16mL)を加えた。反応混合物を110℃で2日間加熱した。反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去した。残渣158aを直接次の工程で使用した。
【０６７５】
≪実施例158b≫  第三ブチル  2-アミノ-7,8-ジヒドロ-l,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート  158b
0005832524.tif 000248
【０６７６】
丸底フラスコに、中間体158aを加えた。MeOH(50mL)及びNH2OH  HCl(1.76g,25.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、シリカゲルのカラム(MeOH:DCM=10:90)により、黒いオイル158bを851mg(84％、2工程)得た。
【０６７７】
≪実施例158c≫  第三ブチル  2-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-l,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート  158c
0005832524.tif 000249
【０６７８】
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、158b(851mg,3.41mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.37g,5.12mmol)、Pd2(dba)3(312.5mg,0.341mmol)、キサントホス(316mg,0.546mmol)、Cs2CO3(3.67g,11.3mmol)及びジオキサン(17mL)を加えた。反応混合物を100℃で一晩加熱した。DCM(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)で洗浄した。DCM(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過して、真空下で溶媒を除去した。DCM/エーテル(1:2,5mL)を加え、次いで、超音波処理し、沈殿物をろ過し、865mg(58％)の緑の固体158cとした。
【０６７９】
≪実施例158d≫  5-[2-(アセトキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-l,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  158d
0005832524.tif 000250
【０６８０】
攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、158c(300mg,0.689mmol)、ボロン酸エステル111a(365mg,0.758mmol)、Pd(PPh3)4(39.8mg,0.034mmol)、Na2C03水溶液(1.0N,2.27ml,2.27mmol)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)を加えた。混合物をマイクロ波中において、130℃で10分間反応させた。メチレンクロライド(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH:メチレンクロライド=5:95)により158dを得た。
【０６８１】
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、158d、THF(5mL)、i-プロパノール(5mL)、水(5mL)、LiOH一水和物(278mg)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をメチレンクロライド(200mL)に加え、溶媒を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(メタノール:メチレンクロライド=10:90)により、黄色の固体158(145mg)を得た。MS(ESI+)m/z568.3(M+H)。
【０６８２】
≪実施例159≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-オン  159
【０６８３】
≪実施例159a≫  3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン  159a
0005832524.tif 000251
【０６８４】
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた500mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、3-ニトロ-4-クロロ-ピリジン(10.0g,63.3mmol)、ピペリジン(16.2g,190mmol)及びエタノール(200mL)を仕込んだ。70℃で2時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)及び10％炭酸カリウム水溶液(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率100％(15.2g)で黄色のオイル159aを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.31(d,1H,J=6.0Hz),6.86(d,1H,J=6.0Hz),3.22(t,4H,J=4.5Hz),1.72(m,6H);MS(APCI+)m/z208.4(M+H)。
【０６８５】
≪実施例159b≫  6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,4-b]イミダゾ[4,5-c]ピリジン  159b
0005832524.tif 000252
【０６８６】
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた500mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、159a(6.00g,29.0mmol)及びトリエチルフォスファイト(200mL)を仕込んだ。110℃で24時間加熱した後、トリエチルホスファイトを減圧下で除去し、残渣をメチレンクロライド(200mL)及び水(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(2×100mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率53％(2.66g)で黄色の固体159bを得た。融点94-95℃;1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.37(d,1H,J=6.0Hz),7.22(d,1H,J=6.0Hz),4.09(t,2H,J=6.0Hz),3.11(t,2H,J=6.0Hz),2.15(m,2H),2.05(m,2H);MS(APCI+)m/z174.1(M+H)。
【０６８７】
≪実施例159c≫  6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,4-b]イミダゾ[4,5-c]ピリジン2-オキサイド  159c
0005832524.tif 000253
【０６８８】
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、159b(2.50g,14.4mmol)及びメチレンクロライド(50mL)を仕込み、反応混合物を0℃まで冷却した。3-クロロペルオキシ安息香酸(4.99g,28.9mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率83％(2.26g)で黄色の固体159cを得た。融点178-179℃;1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.15(d,1H,J=6.0Hz),7.19(d,1H,J=6.0Hz),4.12(t,2H,J=6.0Hz),3.12(t,2H,J=6.0Hz),2.18(m,2H),2.05(m,2H);MS(APCI+)m/z190.4(M+H)。
【０６８９】
≪実施例159d≫  6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,4-b]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-オン  159d
0005832524.tif 000254
【０６９０】
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、159c(2.26g,12.0mmol)及び無水酢酸(90mL)を仕込んだ。140℃で1.5時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率62％(1.40g)で黄色の固体159dを得た。融点>250℃;1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ11.3(s,1H),7.24(d,1H,J=7.0Hz),6.39(d,1H,J=6.0Hz),4.07(t,2H,J=6.0Hz),3.11(t,2H,J=6.0Hz),2.13(m,2H),2.02(m,2H);MS(APCI+)m/z190.7(M+H)。
【０６９１】
≪実施例159e≫  3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-オン  159e
0005832524.tif 000255
【０６９２】
250mLのステンレス製圧力反応器に、10％パラジウム炭素(50％ウエット,250mg乾燥重量)及び159d(1.07g,5.66mmol)の酢酸溶液(50mL)を仕込んだ。反応器を脱気し、圧力が350psiになるまで水素ガスを入れ、85℃で48時間撹拌した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスを圧力反応器内に仕込んだ。セライト521(1.00g)を加え、混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×25mL)、一緒にしたろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣に水(10mL)を加え、次いで、炭酸カリウムを加え、pHを9に調製した。混合物をメチレンクロライドで抽出し(4×20mL)、有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、収率69％で白色の固体159e(749mg)を得た。融点>250℃;1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ5.28(s,1H),3.85(t,2H,J=6.0Hz),3.62(m,2H),2.92(t,2H,J=6.0Hz),2.81(t,2H,J=6.0Hz),2.03(m,2H),1.94(m,2H);MS(APCI+)m/z192.7(M+H)。
【０６９３】
≪実施例159f≫  2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンジルアセテート  159f
0005832524.tif 000256
【０６９４】
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、159e(745mg,3.90mmol)、104g(2.40g,7.80mmol)、炭酸セシウム(2.54g,7.80mmol)、ヨウ化銅(743mg,3.90mmol)及び1-メチル-2-ピロリジノン(7mL)を仕込んだ。120℃(油浴温度)で16時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド(100mL)及び水(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルを得て、それを、メチレンクロライド(5mL)に溶解した。アセチル  クロライド(306mg,3.90mmol)及びトリエチルアミン(1.97g,19.5mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物をメチレンクロライド(50mL)及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、収率6％(100mg)でピンク色のオイル159fを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,1H,J=8.0Hz),7.34(t,1H,J=8.0Hz),7.16(d,1H,J=8.0Hz),5.18(m,2H),4.18(m,1H),4.04(m,1H),3.87(m,1H),3.79(m,1H),3.16(m,1H),3.05(m,1H),2.95(m,2H),2.09-1.99(m,7H);MS(APCI+)m/z418.9(M+H)。
【０６９５】
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、159f(100mg,0.239mmol)、104h(350mg,1.07mmol)、炭酸ナトリウム(183mg,1.72mmol)、1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この混合物を窒素ガスで30分間脱気した。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(66mg,0.057mmol)を加えた。100℃で5時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×20mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率10％(12mg)で淡褐色の固体159を得た。融点>250℃;1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.71(d,1H,J=2.0Hz),8.64(s,1H),8.29(dd,1H,J=6.0,1.5Hz),7.53(s,1H),7.45(td,1H,J=6.0,1.5Hz),7.31(m,3H),4.75(m,1H),4.32(m,2H),4.02(m,2H),3.88(m,2H),3.60(s,3H),3.05(m,1H),2.96(m,1H),2.76(t,2H,J=5.5Hz),1.95(m,2H),1.86(m,2H);MS(ESI+)m/z498.2(M+H)。
【０６９６】
≪実施例160≫  3-({4-[(2R)-1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル]フェニル}アミノ)-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン  160
2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(167mg,0.36mmol)、5-ブロモ-3-(4-(1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル)フェニルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン160a(WO2009/039397;122mg,0.3mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(0.9mL,0.9mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)-パラジウム(0)(18mg,0.015mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を使用して、実施例121bに従った。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5  メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)により、黄色のオイルである、2-(5-(4-(1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル)フェニルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート160b及び160の混合物を得た。混合物(0.3mmol)を、THF(1mL)、水(0.5mL)及びイソプロパノール(1mL)の混合物、並びに水酸化リチウム一水和物(80mg,1.90mmol)を用いて保護基を除去した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5  メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)により、収率37％で白色の固体である、化合物160(2工程、70mg)を得た。MS(ESI+)m/z622.4(M+H)。
【０６９７】
≪実施例161≫  2-(3-(5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  161
【０６９８】
≪実施例161a≫  5-ブロモ-3-(1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  161a
5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン112a(1.08g,3.8mmol)の無水DMF溶液(10mL)を、窒素下で撹拌しながら、NaHの60％鉱油分散液(0.17g,4.3mmol)で処理した。沸騰後、更に30分間撹拌して反応させた。その後、反応物を(2-ブロモエトキシ)(第三ブチル)ジメチルシラン(15-1)(0.908g,3.8mmol)で処理し、窒素下で10時間撹拌し続けた。反応後水(50mL)をゆっくりと加え、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、161a(lg,35％)を得た。それを更に精製することなく直接使用した。LCMS：(M+H)+443。
【０６９９】
≪実施例161b≫  2-(5-(1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  161b
161a(750mg,1.7mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(882mg,1.9mmol)、CH3COONa(309mg,3.8mmol)、PdCl2(dppf)(153mg,0.19mmol)及びK3PO4(1g,3.8mmol)の混合物を懸濁させたCH3CN(30mL)及びH2O(2mL)を、アルゴン雰囲気下において、110℃で12時間加熱した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を0.3％NH4HCO3の1:4水/CH3CN溶液で溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体161b(210mg,18％)を得た。LCMS:[M+H]+699。
【０７００】
≪実施例161c≫  2-(3-(5-(1-(2-第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  161c
イソプロパノール/THF(1:1,10mL)及び水(3mL)中の、161b(210mg,0.4mmol)及びLiOH(372mg,16mmol)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取HPLCで精製し、161cを得た。LCMS:[M+H]+657。
【０７０１】
161c、カンファースルホン酸(330mg,1.5mmol)のメタノール溶液(30mL)を、室温で3時間撹拌した。反応後メタノールを蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製し、茶色の固体161(63mg,29％,2工程)を得た。LCMS:[M+H]+543。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ7.96(m,1H),7.45(m,1H),7.33(m,2H),7.24(m,1H),6.51(s,1H),5.87(s,1H),4.86(m,1H),4.77(m,1H),4.36(m,2H),4.15(m,3H),3.90(m,3H),3.64(m,2H),3.57(s,3H),2.51(m,2H),2.46(m,2H),2.19(s,3H),1.79(m,4H)。
【０７０２】
≪実施例162≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  162
【０７０３】
≪実施例162a≫  2-メチルピリミジン-4-アミン  162a
0005832524.tif 000257
【０７０４】
内部体積500mLのステンレス製の耐圧ベッセルに、3-メトキシプロパンニトリル(10g,120mmol)、1.1.1-トリメトキシ-エタン(39g,324mmol)及び40.0g(560mmo1,24重量％アンモニア-メタノール溶液)を仕込んだ。混合物を130℃で8時間撹拌した。反応完了後、それをろ過し、濃縮し、黄色の固体を得た。固体を酢酸エチル(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、162a(7.8g,60％)を得た。LCMS:[M+H]+110。
【０７０５】
≪実施例162b≫5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  162b
0005832524.tif 000258
【０７０６】
実施例148aに従って、2.0gの162a及び4.0gの3,5-ジブロモ-1-メチル-ピリジン-2(1H)-オンを反応させ、黄色の固体162b(2.3g,50％)を得た。LCMS:[M+H]+3571H  NMR(500MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),8.78(s,1H),8.26(d,J=4.5,1H),7.68(s,1H),7.18(d,J=4.5,1H),3.59(s,3H),2.52(s,3H)。
【０７０７】
≪実施例162c≫  2-(1-メチル-5-(2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  162c
0005832524.tif 000259
【０７０８】
実施例148bに従って、464mgの2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a、及び、443mgの162bを反応させて、黄色の固体162c(386mg,70％)を得た。LCMS:[M+H]+553。
実施例148に従って、160mgの162cを加水分解して、白色の固体162(90mg,60％)を得た。LCMS:[M+H]+514。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.87(s,1H),8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),7.36(t,J=6.5,1H),7.12(s,1H),6.52(s,H),4.85(s,1H),4.40(s,1H),4.17-4.10(m,3H),3.92(m,1H),3.61(s,3H),2.60(m,2H),2.47(m,2H),2.42(S,3H),1.80(m,2H),1.69(m,2H)。
【０７０９】
≪実施例163≫  2-(3-(5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  163
【０７１０】
≪実施例163a≫  5-ブロモ-3-(1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  163a
0005832524.tif 000260
【０７１１】
1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミン116b(1.2g,5mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.3g,5mmol)、キサントホス(300mg,0.5mmol)、Pd2(dba)3(460mg,0.5mmol)及びCs2CO3(4g,2.5mmol)の混合物が入ったジオキサン(30mL)を、密閉チューブ内において、120℃で2時間、窒素存在下で加熱した。反応後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、黄色の固体を得た。次に酢酸エチル(6mL×3)で洗浄して、黄色の固体163a(0.80g,38％)を得た。それを更に精製することなく使用した。MS:(M+H)+427。
【０７１２】
≪実施例163b≫  2-(5-(1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-イル)ベンジルアセテート  163b
0005832524.tif 000261
【０７１３】
163a(800mg,1.88mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(1.3g,2.82mmol)、酢酸ナトリウム(308mg,3.76mmol)、PdCl2(dppf)(153mg,0.188mmol)及びK3PO4(1g,3.76mmol)の混合物を懸濁させたCH3CN(50mL)及び水(3mL)を、110℃で12時間、アルゴン雰囲気下において加熱した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を、0.3％NH4HCO3の1:5  水/CH3CNで溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体163b(350mg,29％)を得た。MS:(M+H)+685。
【０７１４】
≪実施例163c≫  2-(3-(5-(1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-  163c
0005832524.tif 000262
【０７１５】
163b(460mg,0.67mmol)のプロパン-2-オール溶液(15mL)、テトラヒドロフラン(15mL)及び水(5mL)の溶液に、LiOHの一水和物(1.6g,67mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。それを濃縮し、残渣を、0.3％NH4HCO3の1:4  水/CH3CN溶液で溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体163c(300mg,70％)を得た。MS:(M+H)+643。
【０７１６】
163c(300mg,0.50mmol)、カンファースルホン酸(330mg,1.5mmol)のメタノール溶液(30mL)を、室温で3時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、茶色の固体163(140mg,57％)を得た。MS:(M+H)+529。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ1.79(s,2H),1.89(s,2H),2.54-2.56(t,J=5.5Hz,2H),2.62-2.66(m,2H),3.70(s,3H),3.84-3.86(t,J=5.5Hz,2H),4.01-4.02(m,1H),4.09-4.11(t,J=5.5Hz,2H),4.17-4.22(m,3H),4.49-4.57(m,2H),6.05-6.06(d,1H),6.71(s,1H),7.22-7.23(d,1H),7.35-7.37(d,1H),7.40-7.42(d,1H),7.48-7.51(m,2H),7.94-7.95(d,1H)。
【０７１７】
≪実施例164≫  5-[3-(5-{[5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  164
【０７１８】
≪実施例164b≫  第三ブチル  3-(2-シアノアセチル)アゼチジン-1-カルボキシレート  164b
0005832524.tif 000263
【０７１９】
実施例136aに従って、1-第三ブチル  3-エチル  アゼチジン-l,3-ジカルボキシレート164aを、黄色のオイル164b(未精製)に変換した。LCMS:(M+H)+424。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ12.1(dd,J=2,1H),8.38(s,1H),8.04(d,J=2.5,1H),7.36(s,J=2.5,1H),6.06(d,J=2.5,1H),4.18(s,2H),3.80(m,1H),3.49(s,3H),1.39(s,9H)。
【０７２０】
≪実施例164c≫  第三ブチル  3-(5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート  164c
0005832524.tif 000264
【０７２１】
実施例136bに従って、164bを164cに変換し、更なる精製を行わずに次の工程でそのまま用いた。
【０７２２】
≪実施例164d≫  第三ブチル  5-アミノ-3-(1-(第三ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート  164d
0005832524.tif 000265
実施例136cに従って、164cを収率26％で164dに変換した。
【０７２３】
≪実施例164e≫  第三ブチル  3-(5-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート  164e
0005832524.tif 000266
実施例136dに従って、164dを、収率50％で164eに変換した。
【０７２４】
≪実施例164e≫  [2-(5-{[5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]第三ブトキシカルボニルアミノ}-1-メチル-6-オキソピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチル  アセテート  164e
0005832524.tif 000267
【０７２５】
実施例136eに従って、164d及び(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル  アセテート  112bを反応させ、収率39％で164eを得た。
【０７２６】
≪実施例164f≫  [2-(5-{[5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチル  アセテート  164f
0005832524.tif 000268
【０７２７】
164e(300mg,0.42mmol)のジオキサン溶液(2mL)に、室温で、HCl/ジオキサン(4M,6mL)を滴下して加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応終了後、それを濃縮して、黒色の固体164f(粗生成物)を得た。それを精製することなく次の工程で用いた。LCMS:(M+H)+617。
実施例136に従って、164fを収率20％で164に変換した。LCMS:(M+H)+575。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.28(d,J=1.5,1H),7.223(s,1H),7.21(s,1H),6.21(s,1H),4.50(m,2H),4.14(m,1H),4.00(m,3H),3.90(m,2H),3.71(s,3H),3.09(m,1H),2.96(m,1H),2.86(m,2H),2.60(m,2H),1.88(m,4H)。
【０７２８】
≪実施例165≫  2-(3-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  165
【０７２９】
≪実施例165a≫  第三ブチル  3-(3-(5-(2-(アセトキシメチル)-5-フルオロ-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート  165a
0005832524.tif 000269
【０７３０】
実施例164fに従って、164e及び4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210dを反応させ、収率20％で165aを得た。LCMS:(M+H)+700。
【０７３１】
≪実施例165b≫  2-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  165b
0005832524.tif 000270
【０７３２】
実施例164gに従って、165aを未精製の165bに変換した。それを、更なる精製なく次の工程でそのまま用いた。LCMS:(M+H)+600。
実施例164に従って、165bを、40％で165に変換(2工程)した。LCMS:(M+H)+558。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.28(d,J=1.5,1H),7.22(s,1H),7.21(s,1H),6.21(s,1H),4.50(m,2H),4.14(m,1H),4.00(m,3H),3.90(m,2H),3.71(s,3H),3.09(m,1H),2.96(m,1H),2.86(m,2H),2.60(m,2H),1.88(m,4H)。
【０７３３】
≪実施例166≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-l,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  166
【０７３４】
≪実施例166a≫  第三ブチル  2-(5-(2-(アセトキシメチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-l,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート  166a
0005832524.tif 000271
【０７３５】
攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、第三ブチル  2-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-l,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート158c(300mg,mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート  114a(352mg,0.758mmol)、Pd(PPh3)4(39.8mg,0.035mmol)、Na2C03水溶液(1.0N,2.27ml,2.27mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3.5mL)を加えた。混合物を、マイクロ波中において、130℃で10分間反応させた。メチレンクロライド(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(メタノール:メチレンクロライド=5:95)により、166aを得た。
【０７３６】
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、166a及びメチレンクロライド(10mL)を加えた。氷−水浴内で、溶液を0℃まで冷却した。TFA(1mL)を加え、得られた溶液を一晩撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、ボトルに、THF(10mL)、i-PrOH(10mL)、H2O(10mL)、LiOH  H2O(1.00g)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。全ての溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をメチレンクロライド(200mL)に加え、溶液を水(×30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、MgS04で乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(メタノール:メチレンクロライド=10:90)により、53mgの淡褐色の固体166を得た。MS(ESI+)m/z551.3(M+H)。
【０７３７】
≪実施例167≫  10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  167
【０７３８】
≪実施例167a≫  (E)-エチル  3-(2-クロロ-4,4-ジメチルシクロペント-1-エニル)アクリレート  167a
0005832524.tif 000272
【０７３９】
以下の２つの手順は、オーガニック・プレパレイションズ・アンド・プロスィージャー・インターナショナル（Organic  Preparations  and  Procedures  Int）29(4):471-498出典である。マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、2-クロロ-4,4-ジメチルシクロペント-1-エンカルボアルデヒド(38g,240mmol)のベンゼン溶液(240mL)を仕込んだ。その溶液に、エトキシカルボニルメチレン  トリフェニルホスホラン(84g,240mmol)を加えた。混合物を14時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン(2L)で粉砕し、生成物を抽出して副生成物のPPh3から分離し（away  from）た。有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン−1:1ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率37％(20g)で167aを得た。
【０７４０】
≪実施例167b≫  エチル  5,5-ジメチル-l,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボキシレート  167b
0005832524.tif 000273
【０７４１】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、167a(17g,74mmol)のDMSO溶液(100mL)を仕込んだ。溶液にアジ化ナトリウム(9.6g,150mmol)を加えた。次いで、混合物を75℃まで加熱し、8時間撹拌した。室温まで冷却した後、H2O(100mL)及びCH2Cl2(200mL)を加え、有機層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した(50mL)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン‐1:1  ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率37％(5.7g)で167bを得た。
【０７４２】
≪実施例167c≫  エチル  1-(シアノメチル)-5,5-ジメチル-l,4,5,6-テトラヒドロシクロ‐ペンタ[b]ピロール-2-カルボキシレート  167c
0005832524.tif 000274
【０７４３】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、167b(6.2g,30mmol)のDMF溶液(57mL)を仕込んだ。溶液にNaH(80％鉱油分散,1.26g,42.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間撹拌した。次いで、ブロモアセトニトリル(2.94mL,42mmol)を加えた。混合物を14時間撹拌した。次いで、水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率95％(7g)で167cを得た。
【０７４４】
≪実施例167d≫  エチル  1-(2-アミノエチル)-5,5-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボキシレート  ハイドロクロライド  167d
0005832524.tif 000275
【０７４５】
500mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10％パラジウム炭素(50％ウエット,2.0g乾燥重量)、167c(4.5g,18mmol)、12％塩酸(9.2mL,37mmol)、酢酸エチル(80mL)及びエタノール(52mL)を仕込んだ。ボトルを、パール水素化装置に取り付け、脱気し、水素ガスを圧力が50psiになるまで入れ、6時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスをボトルに入れた。セライト521(10.0g)を加え、混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×50mL)、一緒にしたろ液を、乾燥するまで減圧下で濃縮した。未精製の残渣167dを更に精製することなく、次の工程を続けた。
【０７４６】
≪実施例167e≫  4,4-ジメチル-l,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  167e
0005832524.tif 000276
【０７４７】
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、未精製の167d(〜18mmol)、ナトリウムエトキシド(6.2g,92mmol)及びエタノール(120mL)を仕込んだ。混合物を55℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)及び水(100mL)の間に分配した。溶液をろ過した。固体を酢酸エチル(15mL)で洗浄して、850mgの167eを得た。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、乾燥に近い状態まで減圧下で濃縮した。溶液をろ過し、固体(1.44g)を酢酸エチル(15mL)で洗浄した。一緒にした固体を、減圧下で乾燥し、収率61％(2.3g)で167eを得た。
【０７４８】
≪実施例167f≫  2-ブロモ-6-(9-オキソ-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリクロロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル)ベンジルアセテート  167f
0005832524.tif 000277
【０７４９】
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、167e(301mg,1.47mmol)、2,6-ジブロモベンジルアセテート104g(1.1g,3.0mmol)、CuI(140mg,0.7mmol)、Cs2C03(961mg,3.0mmol)、N’,N’,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(0.22mL,1.5mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(4.1mL)を仕込んだ。混合物をマイクロ波中において、150℃まで3時間加熱した。その後、混合物をろ過し、得られた固体を9:1  CH2Cl2/MeOH(50mL)で洗浄した。一緒にした有機物を塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン-酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し収率32％(200mg)で167fを得た。
【０７５０】
≪実施例167g≫  10-[2-(アセトキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-l,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  167g
0005832524.tif 000278
【０７５１】
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン109c(210mg,0.64mmol)、167f(140mg,0.3mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4mL)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(18mg,0.02mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波中において、130℃まで25分間加熱した。その後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチルで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配-60:35:5  CH2Cl2:ジエチルエーテル:メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率53％(93mg)で167gを得た。
【０７５２】
マグネチックスターラーを有する25mLの丸底フラスコに、167g(93mg、0.17mmol)、水酸化リチウム(35mg、0.8mmol)、THF(0.8mL)、イソプロパノール(0.8mL)及び水(1.7mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配-60:35:5  CH2Cl2:ジエチルエーテル:メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率76％(23mg)で167を得た。MS(ESI+)m/z511.8(M+H)。
【０７５３】
≪実施例168≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  168
【０７５４】
≪実施例168a≫  3-(5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  168a
0005832524.tif 000279
【０７５５】
室温において、第三ブチル  3-(3-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート164e(1g,2.36mmol)のジオキサン溶液(10ml)に、HCl/ジオキサン(4M,20mL)を滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、それを濃縮し、黄色の固体168aを得た。それを、精製することなく次の工程で使用した。LCMS:(M+H)+325。
【０７５６】
≪実施例168b≫5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  168b
0005832524.tif 000280
【０７５７】
0℃において、メタノール(30mL)及び酢酸(5mL)中の、3-(5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン168a(未精製,2.36mmol)に、CH2O(30重量％  水溶液)(12g,120mmol)を加え、次いで、0℃で1時間かけて少量のNaBH4(1.8g,47.2mmol)を添加した。反応完了後、混合物を、pH>7となるまで、2N  NaOH水溶液で調節した。次いで、それをメチレンクロライドで抽出し(60mL×3)、Na2S04で十分に乾燥し、濃縮して黄色の固体を得た。更に、0.5％トリエチルアミンを含有する、50:1  メチレンクロライド/メタノールで溶出するフラッシュカラムで精製して、黄色の固体168b(50％,2工程)を得た。
【０７５８】
≪実施例168c≫  2-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  168c
0005832524.tif 000281
【０７５９】
実施例136eに従って、168b及び2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114aを反応させて、収率20％で168cを得た。
【０７６０】
実施例136に従って、168cを収率54％で168に変換した。LCMS:(M+H)+554。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.45(t,J=8,1H),7.31(m,2H),7.24(d,J=2.5,1H),6.50(s,1H),6.02(s,1H),4.37(m,2H),4.14(m,3H),3.88(m,1H),3.57(s,3H),3.53(m,2H),3.50(m,2H),3.03(m,2H),2.61(m,2H),2.47(m,3H),2.23(s,3H),1.78(m,2H),1.69(m,2H)。
【０７６１】
≪実施例169≫  5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][l,4]オキサジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  169
【０７６２】
≪実施例169a≫  {2-[1-エチル-6-オキソ-5-({4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イル}アミノ)1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチル  アセテート  169a
0005832524.tif 000282
【０７６３】
5-ブロモ-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン110c(500mg,1.54mmol)、(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル  アセテート111a(750mg,1.56mmol)、PdCl2(dppf)(170mg,0.23mmol)、K3PO4(150mg)及び酢酸ナトリウム(60mg)の混合物が入ったMeCN(25mL)及び水(5mL)を、還流して2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、169a(369mg,40％)を得た。MS:[M+H]+600。
【０７６４】
イソプロパノール(20mL)及びH2O(4mL)中の、169a(440mg,0.73mmol)及びLiOH水和物(308mg,7.3mmol)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLCで精製し、169(104mg,26％)を得た。MS:[M+H]+558。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.46-7.39(m,3H),7.31-7.24(m,3H),5.73(s,1H),4.78(s,2H),4.61(d,J=11.5,1H),4.42-4.20(m,2H),4.14-3.98(m,4H),3.90-3.82(m,1H),3.69(s,3H),3.04-2.80(m,4H),2.60-2.46(m,2H),1.94-1.82(m,4H)。
【０７６５】
≪実施例170≫  5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(モルホリン4-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  170
【０７６６】
≪実施例170a≫  (6-アミノピリジン-3-イル)(モルホリノ)メタノン  170a
0005832524.tif 000283
【０７６７】
モルホリン(9.00g,103mmol)のEtOH溶液(400mL)に、EDCI(10.0g,52.2mmol)、HOBt(7.00g  51.8mmol)及び6-アミノニコチン酸(6.00g,43.4mmol)を加えた。18時間撹拌した後、得られた懸濁液をろ過した。固体をMeOH(100mL)及びメチレンクロライド(100mL)の混合物で粉砕して、白色の固体170a(2.7g,30％)を得た。LCMS:(M+H)+208。
【０７６８】
≪実施例170b≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(モルホリン4-カルボニル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  170b
0005832524.tif 000284
【０７６９】
実施例136eに従って、170a及び3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを反応させ、収率21％で170bを得た。LCMS:(M+H)+394。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ8.84(d,J=2.5,1H),8.42(d,J=2,1H),7.72(m,1H),7.42(d,J=2,1H),7.11(d,J=8.5,1H),3.72(m,8H),3.63(s,3H)。
【０７７０】
≪実施例170c≫  {2-[1-メチル-5-({5-[(モルホリン4-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート  170c
0005832524.tif 000285
【０７７１】
実施例136eに従って、170b及び(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート  111aを反応させ、収率65％で170cを得た。LCMS:(M+H)+668
実施例148に従って、170cを収率71％で170に変換した。LCMS:(M+H)+626。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ8.95(s,1H),8.72(d,J=2,1H),8.25(d,J=2,1H),7.64(dd,J=8.5,1H),7.45(m,2H),7.35(m,3H),4.85(t,J=4,1H),4.35(m,2H),4.03(m,1H),3.88(m,1H),3.59(m,7H),3.49(m,4H),2.98(m,1H),2.85(m,1H),2.77(m,2H),2.54(m,2H),1.79(m,4H)。
【０７７２】
≪実施例171≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(モルホリン4-カルボニル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  171
【０７７３】
≪実施例171a≫  2-(1-メチル-5-(5-(モルホリン4-カルボニル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  171a
0005832524.tif 000286
【０７７４】
実施例136dに従い、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(モルホリン4-カルボニル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン170a及び2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114aを反応させ、収率27％で171aを得た。LCMS:(M+H)+651。
実施例170に従い、171aを収率60％で171に変換した。LCMS:(M+H)+609。1H  NMR(500MHz,DMSO)δ8.85(d,J=2,1H),8.32(d,J=1.5,1H),7.71(dd,J=8.5,1H),7.53(m,1H),7.43(m,3H),7.35(m,3H),7.11(d,J=8,1H),6.72(s,1H),4.56(m,2H),4.21(s,3H),4.03(m,1H),3.71(m,11H),2.65(m,2H),2.55(m,2H),1.89(m,2H),1.80(m,1H)。
【０７７５】
≪実施例172≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  172
【０７７６】
≪実施例172a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  172a
0005832524.tif 000287
【０７７７】
3-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  155n(469mg、1.4mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液（4g、50mmol）、NaBH3CN（261mg、4.2mmol）及び1M塩化亜鉛の1,2-ジエトキシエタン溶液（4mL、4.2mmol）並びにメタノール（40mL）の混合物を、室温下で2時間、攪拌した。混合物を水（20mL）に加えメチレンクロライド（50mL×3）を用いて抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、10:1メチレンクロライド／メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーで溶出させて精製し、黄色の固体172a(0.3g、83%)を得た。MS：[M+H]+  348
【０７７８】
≪実施例172b≫  2-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  172b
172a（167mg、0.48mmol）、2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン114a（231mg、0.48mmol）、Pd(dppf)Cl2（39mg、0.048mmol）及びNa2CO3（101mg、0.96mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド(18mL)の混合物を、密閉チューブに仕込んだ。この系を脱気した後、N2ガスを満たした。更に、反応混合物をマイクロ波中で、150℃で１時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、15:1メチレンクロライド／メタノール溶媒を用いたカラムクロマトグラフィーで溶出させて精製し、茶色の固体として172b（140mg、50%）を得た。MS：[M+H]+  606
【０７７９】
172b（150mg、0.25mol）のTHF/酢酸イソプロピル／H2O（6mL/6mL/2mL）溶液を室温下で攪拌しながら、LiOH（346mg、14mmol）を加えた。この混合液を２時間攪拌した。次いで、水20ｍＬを混合液に加え、酢酸エチル（60mL×３回）を用いて抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮して、更に、prep-HPLCにより精製し、黄色の固体として172（50mg、35％）を得た。MS：[M+H]+  565  1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  8.66(s,1H)、8.54(s,1H)、8.10(s,1H)、7.65(d,J=8,1H)、7.46(m,1H)、7.31(m,4H)、6.51(s,1H)、4.84(s,1H)、4.33(m,2H)、4.13(m,3H)、3.85(m,1H)、3.59(s,3H)、3.53(m,2H)、3.35(m,1H)、3.02(m,2H)、2.60(m,2H)、2.46(m,2H)、2.23(s,3H)、1.77(m,4H)
【０７８０】
≪実施例173≫  10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  173
【０７８１】
≪実施例173a≫  10-[2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  173a
マグネティックスターラーを備えた10mLのガラス反応容器中に1-メチル-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン197e（210mg、0.49mmol）、10-[2-(アセトキシメチル)-3-ブロモフェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン167f(143mg、0.33mmol)、Pd(PPh3)4（30mg、0.026mmol）の2NのNa2CO3溶液（2mL）、及び、1,2-ジメトキシエタン（5mL）を入れた。反応容器を、栓で密閉し、マイクロ波キャビティ内に設置した。反応混合物を125℃で７分間加熱した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、85：15）を用いて精製し、収率26%で固体173a（50mg）を得た。
【０７８２】
マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、173a（50mg、0.077mmol）、LiOH・H2O（20mg、0.83mmol）、THF（2mL）、イソプロパノール（2mL）及び水（2mL）を仕込んだ。反応混合物を室温下で３時間攪拌した後、ジクロロメタン（5mL）及び水（5mL）により分配した後、ジクロロメタン（3×5mL）を用いて、有機層を抽出した。一緒にした有機相を水(5mL×2)及び食塩水(5mL×1)を用いて洗浄し、乾燥(Na2SO4により)した後、濃縮した。未精製の反応生成物を、ジクロロメタン(3mL)中に再溶解した。この溶液に、ヘキサン（10mL)を加え、生じた沈殿をろ過し、収率75%(35mg)で173を得た。MS(ESI+)  m/z  608.4(M+H)
【０７８３】
≪実施例174≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  174
【０７８４】
≪実施例174a≫  6-(6-(2-(アセトキシメチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-4-メチル3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸第3ブチル  174a
0005832524.tif 000288
【０７８５】
撹拌子が備えられたマイクロ波チューブに、6-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸第3ブチル120a(300mg、0.689mmol)、114a(352mg、0.758mmol)、Pd(PPh3)4(39.8mg、0.0345mmol)、Na2CO3水溶液(1.0N、2.27mL、2.27mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3.5mL)を加えた。この混合物を、マイクロ波中で、130℃で10分間反応させた。メチレンクロライド(200mL)を加え、得られた混合物を、水(30mL×3)及び食塩水(30mL×1)で洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、そして真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=5:95)により、174aを得た。
【０７８６】
撹拌子が備えられた丸底フラスコに、174a及びメチレンクロライド(50mL)を加えた。この溶液を、氷-水浴中で0℃まで冷却し、TFA(1mL)を加え、得られた溶液を一晩撹拌した。真空中で揮発性物質を全て除去し、次いでTHF(10mL)のボトルに、イソプロパノール(10mL)、水(10mL)、LiOHの1水和物(1.00g)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をメチレンクロライド(200mL)に加え、この溶液を、水(3回30mL)及び食塩水(30mL×1)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、更に真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=10:90)により、黄色の固体として174を28mg得た。MS(ESI+)  m/z  551.4(M+H)
【０７８７】
≪実施例175≫  10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  175
【０７８８】
≪実施例175a≫  3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  175a
0005832524.tif 000289
【０７８９】
マグネティックスターラーを備えた密閉チューブに、5-ブロモ-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(110c)(250mg、0.77mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(290mg、1.2mmol)、酢酸カリウム(230mg、2.3mmol)及び1,4-ジオキサン(5.5mL)を加えた。生じた懸濁液に、30分間、窒素ガスを通してバブリングさせた後、CH2Cl2と共に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体（PdCl2dppf：CH2Cl2（1:1）、63mg、0.08mmol）を加え、105℃で90分間攪拌して反応させた、この後、混合物を周辺温度まで冷却し、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)の間で分配した。分離された水相をイルアセテート（yl  acetate）(2×10mL)を用いて抽出した。一緒にした有機相を、食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた未精製の175aを精製せずに、次の工程に用いた。
【０７９０】
≪実施例175b≫  10-[2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  175b
0005832524.tif 000290
【０７９１】
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、175a(120mg、0.31mmol)、167f(130mg、0.3mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4mL)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(18mg、0.02mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波中において130℃で10分間加熱した。この後、lアセテート（l  acetate）(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離された水層を、lアセテート（l  acetate）(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配溶出−60:35:5  メチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノール−溶媒を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率74%(140mg)で175bを得た。
【０７９２】
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、175b(140mg、0.23mmol)、水酸化リチウム、(49mg、1.2mmol)、THF(1.2mL)、i-PrOH(1.2mL)及び水(2.4mL)を入れた。この混合物を室温下で90分間攪拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離された水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、60：35：5  CH2Cl2：ジエチルエーテル：メタノール溶媒の、CH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率79%(100mg)で175を得た。MS(ESI+)  m/z  555.3(M+H)
【０７９３】
≪実施例176≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  176
【０７９４】
≪実施例176a≫  5-(メトキシメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール  176a
0005832524.tif 000291
【０７９５】
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、CH3OH(50mL)、5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール156d(8.8g、40mmol)及びCH3ONa(4.3g、80mmol)を仕込んだ。この反応混合物を2時間還流しながら加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣を、酢酸エチル(60mL)及び水(60mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL×2)を用いて抽出した。有機層を一緒にし、食塩水(50mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、黄色のオイル(6.1g、90%)として、176aを得た。LCMS：[M+H]+172
【０７９６】
≪実施例176b≫  5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール3-アミン176b
0005832524.tif 000292
【０７９７】
マグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、176a(4g、23mmol)、Pd/C(1g)及びC2H5OH(100mL)を入れた。この混合物を室温下で15時間、水素化した。それをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色のオイル(3.3g、99%)として176bを得、これを更に精製することなく、次の工程で用いた。
MS：[M+H]+142
【０７９８】
≪実施例176c≫  5-ブロモ-3-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  176c
0005832524.tif 000293
【０７９９】
実施例148aに従って、176bを1.7g及び3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン3.2gを反応させ、176cを黄色のオイル(2.8g,70%)として得た。
MS：[M+H]+327  1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.86(d,J=2.5,1H)、7.38(s,1H)、6.88(d,J=2.5,1H)、5.86(s,1H)、4.41(s,2H)、3.82(s,3H)、3.58(s,3H)、3.36(s,3H)
【０８００】
≪実施例176d≫  2-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  176d
0005832524.tif 000294
【０８０１】
実施例148bに従って、557mgの2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a、及び、327mgの5-ブロモ-3-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン176cを反応させ、黄色の固体として176d(420mg、72%)を得た。
LCMS：[M+H]+585
【０８０２】
実施例148に従って、240mgの176dを白色の固体176に変換した(133mg、60%)。
LCMS：[M+H]+542  1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.91(d,J=2,1H)、7.43(m,3H)、7.30(d,J=2,1H)、7.23(s,1H)、6.85(s,1H)、5.96(s,1H)、4.60(d,J=6,1H)、4.40(m,3H)、4.16(m,3H)、3.94(m,1H)、3.76(s,3H)、3.69(s,3H)、3.34(s,3H)、2.60(m,4H)、1.89(m,2H)、1.78(m,2H)
【０８０３】
≪実施例177≫  5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-{[5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  177
【０８０４】
≪実施例177a≫  [2-(5-{[5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート(177a)
0005832524.tif 000295
【０８０５】
実施例176dに従って、5-ブロモ-3-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン176bを327mg及び111aを481mg反応させて、黄色の固体177aを得た(420mg、70%)。LCMS：[M+H]+602
【０８０６】
実施例176に従って、240mgの177aを、白色の固体177に変換した(112mg、50%)。
LCMS：[M+H]+  560  1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.90(s,1H)、7.44-7.38(m,3H)、7.30-7.24(m,2H)、5.94(s,1H)、4.62(d,J=11.5,1H)、4.37(m,3H)、4.26(d,J=10.5,1H)、4.05(m,1H)、3.87(m,1H)、3.75(s,3H)、3.68(s,3H)、3.34(s,3H)、2.85(m,4H)、2.54(s,2H)、1.89(s,5H)
【０８０７】
≪実施例178≫  2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  178
【０８０８】
≪実施例178a≫  4-フルオロ-2-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  178a
密閉チューブに、DMF(18mL)に入った4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(230mg、0.48mmol)、5-ブロモ-3-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン176c(156mg、0.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(39mg、0.048mmol)及びNa2CO3(101mg、0.96mmol)の混合物を仕込んだ。この系を真空にし、N2ガスで満たした。更に、反応混合物を110℃で2時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、15：1メチレンクロライド／メタノール溶媒で溶出させるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、茶色の固体(160mg、53%)として178aを得た。MS：[M+H]+  603
【０８０９】
178a(160mg、0.27mol)のTHF/iPA/H2O（6mL/6mL/2mL）溶液を室温下で攪拌し、LiOH(346mg、14mmol)を加えた。次にこの混合物を2時間攪拌した。次に、20mLの水を加え、この混合物を、酢酸エチル(60mL×3)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮して、黄色の固体を得、これを更に、prep-HPLCを用いて精製し、白色の固体(60mg、40%)として178を得た。
LCMS：[M+H]+561  1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  8.16(s,1H)、7.99(m,1H)、7.32(m,2H)、7.18(m,1H)、6.52(s,1H)、6.11(s,1H)、4.89(m,1H)、4.38(m,2H)、4.31(m,2H)、4.17(m,3H)、3.90(m,1H)、3.64(s,3H)、3.57(s,3H)、3.26(s,3H)、2.63(m,2H)、2.51(m,2H)、1.70(m,4H)
【０８１０】
≪実施例179≫  5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  179
【０８１１】
≪実施例179a≫  [2-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート  179a
0005832524.tif 000296
【０８１２】
実施例176dに従って、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン172a及び(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート111aを反応させて、収率55%で179aを得た。LCMS：(M+H)+  624
【０８１３】
実施例176に従って、179aを、収率42%で179に変換した。LCMS：(M+H)+582  1H  NMR(500MHz,MEOD)  δ  8.73(s,1H)、8.17(s,1H)、7.74(m,1H)、7.51(m,1H)、7.40(m,3H)、7.10(d,J=3.5,1H)、4.55(m,2H)、4.31(m,2H)、4.13(m,1H)、4.06(s,3H)、3.99(m,1H)、3.71(s,3H)、3.05(m,1H)、2.94(m,6H)、2.59(m,2H)、1.89(m,4H)
【０８１４】
≪実施例180≫  6-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-2-メチル-4-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン  180
【０８１５】
≪実施例180a≫  メチル-6-(6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)ニコチネート  180a
0005832524.tif 000297
【０８１６】
実施例186bに従って、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン103e(4.0g、17.9mmol)、186a(2.7g、17.9mmol)、炭酸セシウム(12.8g、39.4mmol)、及びキサントホス(880mg、8.5mol%)、ジオキサン(120ml)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(820mg、5mol%)を反応させ、180aを得た(3.0g、収率57%)。
【０８１７】
≪実施例180b≫  6-クロロ-4-(5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-オン  180b
0005832524.tif 000298
【０８１８】
実施例186cに従って、180a(3.0g、10.2mmol)、メチレンクロライド(100mL)及びDIBAL-Hの1.0Mメチレンクロライド溶液(30.5mL、30.5mmol)を反応させ、180bを得た(2.3g、収率86%)。
【０８１９】
≪実施例180c≫  (6-(6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルメタンスルホネート  180c
0005832524.tif 000299
【０８２０】
中間体180bをメタンスルホン酸塩化物及びジイソプロピルエチルアミンのメチレンクロライド溶液を用いて0℃で処理し、180cを得た。
【０８２１】
≪実施例180d≫  6-クロロ-4-(5-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン  180d
0005832524.tif 000300
【０８２２】
実施例186cに従って、180c及びメチルイソプロピルアミンを反応させ、180dを得た。
【０８２３】
≪実施例180e≫  2-(5-(5-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリダジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  180e
0005832524.tif 000301
【０８２４】
実施例179aに従って、180d(125mg、0.39mmol)、114a(215mg、0.47mmol)、1N  Na2CO3(0.86mL)及びテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)
(23mg,5mol%)を反応させて、180eを得た(150mg、収率61%)。
【０８２５】
実施例179に従って、180e(150mg、0.24mmol)、1NのLiOH(1.2mL)、THF(2mL)及びイソプロパノール(2mL)を反応させ、その混合物を、カラムクロマトグラフィー、シリカ及びメタノール／メチレンクロライドを用いて精製し、180を得た(105mg、収率75%)。MS(ESI+)  m/z  582.5(M+H)
【０８２６】
≪実施例181≫  5-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  181
【０８２７】
≪実施例181a≫  5-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(アセトキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  181a
0005832524.tif 000302
【０８２８】
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、5-ブロモ-3-(5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン138c(250mg、0.637mmol)、ボロン酸エステル111a(308mg、0.701mmol)、Pd(PPh3)4(36.8mg、0.0319mmol)、Na2CO3水溶液(1.0N、2.10mL、2.10mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)を加えた。この混合物をマイクロ波中において、130℃で10分間加熱した。メチレンクロライド(200mL)を加え、得られた混合物を、水(3×30mL)、食塩水(30mL×1)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、次いで真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=5：95)を用いて181aを得た。
【０８２９】
攪拌子を備えた丸底フラスコに、181a、THF(5mL)、イソプロパノール(5mL)、水(5mL)及びLiOHの1水和物(300mg)を加えた。得られた混合物を室温下で1時間攪拌した。真空下で溶媒を全て除去し、得られた残渣をメチレンクロライド(200mL)に加え、この溶液を水(30mL×3)及び食塩水(30mL×1)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=10:90)により、101mgの赤煉瓦色の固体181を得た。MS(ESI+)  m/z  625.4  (M+H)  。
【０８３０】
≪実施例182≫  5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  182
【０８３１】
≪実施例182a≫  第3ブチル(2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルオキシ)ジメチルシラン  182a
0005832524.tif 000303
【０８３２】
マグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスによりパージし、197b(5.00g、17.6mmol)、イミダゾール(6.00g、88.0mmol)及びメチレンクロライド(125mL)を加えた。第3ブチルジメチルシリルクロライド(7.96g、52.8mmol)を加え、この反応混合物を室温下で16時間攪拌した。この後、反応物を水(100mL)及びメチレンクロライド(100mL)を用いて希釈した。層を分離し、水相を、メチレンクロライド(100mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。この乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、無色のオイルとして、182aを96%の収率(6.75g)で得た。
1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.30(d,2H,J=8.0Hz)、4.93(s,2H)、0.93(s,9H)、0.15(s,6H)
【０８３３】
≪実施例182b≫  2-(3-ブロモ-2-((第3ブチルジメチルシロキシ)メチル)-5-フルオロフェニル)-6-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン  182b
0005832524.tif 000304
【０８３４】
マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた、250mLの一口丸底フラスコに、105h(400mg、1.81mmol)、182a(1.44g、3.62mmol)、炭酸セシウム(1.18g、3.62mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(159mg、1.81mmol)及び1,4-ジオキサン(15mL)を入れた。結果として生じた懸濁液に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、ヨウ化銅(174mg、0.905mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を、酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)を用いて希釈し、層を分離した。酢酸エチル(2×30mL)を用いて水層を抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、収率57%(554mg)で白色の固体182bを得た。融点38-39℃；
1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.32(dd,1H,J=8.0,2.5Hz)、7.00(dd,1H,J=8.0,2.5Hz)、4.74(s,2H)、3.93(m,2H)、2.98(m,1H)、2.80(m,1H)、2.77(s,2H)、2.52(s,2H)、1.28(s,3H)、1.27(s,3H)、0.89(s,9H)、0.11(s,6H)
【０８３５】
≪実施例182c≫  2-((第3ブチルジメチルシロキシ)メチル)-5-フルオロフェニル-6-(6,6-ジメチ-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン(2H)-イル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-オン  182c
0005832524.tif 000305
【０８３６】
マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた、100mLの一口丸底フラスコに、182b(554mg、1.03mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(785mg、3.09mmol)、酢酸カリウム(404mg、4.12mmol)及び1,4-ジオキサン(8mL)を入れた。結果として生じた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(75mg、0.103mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を還流下で8時間加熱した。この後、酢酸エチル(100mL)及び水(75mL)を用いて混合物を希釈し、層分離した。水層を、酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、91%の収率(600mg)で、白色の固体182cを得た。融点41-42℃；
1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.52(dd,1H,J=8.0,2.5Hz)、7.02(dd,1H,J=8.0,2.5Hz)、5.14(d,1H,J=10.5Hz)、5.70(d,1H,J=10.5Hz)、3.93(m,2H)、2.98(m,1H)、2.80(m,1H)、2.77(s,2H)、2.52(s,2H)、1.34(s,3H)、1.33(s,3H)、1.26(s,12H)、0.84(s,9H)、0.04(s,6H)
【０８３７】
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、182c(300mg、0.513mmol)、109b(111mg,0.394mmol)、炭酸ナトリウム(125mg、1.18mmol)、1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)を入れた。この混合物を、窒素ガスを用いて30分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(46mg、0.039mmol)を加えた。還流下で2時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)間で分配した。層分離し、水相を、メチレンクロライド(2×50mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をTHF(3mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム3水和物(372mg、1.18mmol)を加えた。室温下で2時間攪拌した後、反応混合物を、水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)間で分配した。層分離し、水層を、メチレンクロライド(2×20mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率41%(88mg)で、灰白色の固体182を得た。融点  >250℃；
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  9.22(s,1H)、8.72(d,1H,J=2.0Hz)、8.65(s,1H)、8.29(d,1H,J=6.0Hz)、7.57(d,1H,J=2.0Hz)、7.34(dd,1H,J=8.5,3.0Hz)、7.31(d,1H,J=6.0Hz)、7.29(dd,1H,J=8.5,3.0Hz)、4.87(m,1H),4.31(m,2H)、4.04(m,1H)、3.84(m,1H)、3.60(s,3H)、3.03(m,1H)、2.89(m,1H)、2.75(s,2H)、2.53(m,2H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+)  m/z  546.2(M+H)
【０８３８】
≪実施例183≫  5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  183
実施例184に従って、131a(300mg、0.606mmol)と110c(151mg、0.466mmol)との反応により、収率51%(129mg)で灰白色の固体183を得た。
融点167-168℃；
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  8.18(s,1H)、7.95(d,1H,J=2.0Hz)、7.44(t,1H,J=8.0Hz)、7.33(dd,1H,J=8.0,1.0Hz)、7.29(dd,1H,J=8.0,1.0Hz)、7.23(d,1H,J=2.0Hz)、5.92(s,1H)、4.81(m,1H)、4.71(s,2H)、4.36(m,2H)、4.01(m,3H)、3.94(m,2H)、3.85(m,1H)、3.57(s,3H)、3.02(m,1H)、2.86(m,1H)、2.75(m,2H)、2.53(m,2H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+)  m/z  572.3(M+H)
【０８３９】
≪実施例184≫  5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  184
【０８４０】
≪実施例184a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  184a
0005832524.tif 000306
【０８４１】
マグネティックスターラー、窒素ガス注入口及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(936mg、3.51mmol)、2-アミノピリジン(300mg、3.19mmol)、炭酸セシウム(3.11g、9.57mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を入れた。結果として生じた溶液中に、20分間窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(184mg、0.319mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（146mg、0.160mmol）を加え、この反応混合物を100℃で3時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率42%(376mg)で、灰白色の固体184aを得た。融点153-154℃；
1H  NMR(300MHz,DMSO-d6)  δ  8.75(s,1H)、8.69(d,1H,J=2.4Hz)、8.26(dd,1H,J=5.4,1.5Hz)、7.61(m,1H)、7.54(d,1H,J=2.4Hz)、7.33(d,1H,J=5.4Hz)、6.86(m,1H)、3.45(s,3H)
【０８４２】
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、131a(300mg、0.606mmol)、184a(131mg、0.466mmol)、炭酸ナトリウム(148mg、1.40mmol)、1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)を入れた。この混合物を、窒素ガスを用いて30分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(54mg、0.047mmol)を加えた。100℃で3時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)間で分配した。層を分離し、水相を、メチレンクロライド(2×50mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)間で分配した。層を分離し、水相を、メチレンクロライド(2×20mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率49%(118mg)で、白色の固体184を得た。融点150-151℃；
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  8.66(d,1H,J=2.0Hz)、8.57(m,1H)、8.16(dd,1H,J=5.0,1.0Hz)、7.57(m,1H)、7.45(t,1H,J=8.0Hz)、7.38(d,1H,J=2.0Hz)、7.36-7.31(m,2H)、7.28(d,1H,J=8.0Hz)、6.78(dd,1H,J=11.0,5.0Hz)、4.82(m,1H)、4.35(m,2H)、4.02(m,1H)、3.86(m,1H)、3.59(s,3H)、3.01(m,1H)、2.87(m,1H)、2.75(s,2H)、2.53(m,2H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+)  m/z  527.2(M+H)
【０８４３】
≪実施例185≫  5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  185
184の調製と同様の基本手順を使用し、131a(300mg、0.606mmol)と142a(138mg、0.466mmol)との反応により、収率41%(104mg)で、黄色の固体185を得た。融点164-165℃；
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  7.93-7.92(m,2H)、7.44(t,1H,J=7.5Hz)、7.33(dd,1H,J=7.5,1.0Hz)、7.29(dd,1H,J=7.5,1.0Hz)、7.21(d,1H,J=2.0Hz)、5.88(s,1H)、4.83(m,1H)、4.36(m,2H)、4.02(m,1H)、3.87(m,1H)、3.57(s,3H)、3.56(s,3H)、3.03(m,1H)、2.86(m,1H)、2.75(m,2H)、2.53(m,2H)、2.17(s,3H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+)  m/z  544.2(M+H)
【０８４４】
≪実施例186≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  186
【０８４５】
≪実施例186a≫  メチル-6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ニコチネート  186a
0005832524.tif 000307
【０８４６】
300mLの密閉チューブに、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(4.0g、15.0mmol)、メチル-6-アミノニコチネート(2.3g、15.0mmol)、炭酸セシウム(10.7g、33mmol)及びキサントホス(740mg、8.5mol)を入れた。フラスコを脱気し、窒素ガスを満たし、これを3回行った。ジオキサン(100ml)を加え、この混合物を、窒素ガスをバブリングさせることにより脱気した。更に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(690mg,5mol)を加え、密閉し、120℃で一晩加熱して反応させた。反応物を冷却し、酢酸エチル(500mL)及びNaHCO3飽和水溶液(150mL)で希釈し、層分離させ、酢酸エチルで2回抽出した。有機物を、食塩水を用いて3回洗浄し、Na2SO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ISCO製、80gシリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、186aを得た。
【０８４７】
≪実施例186b≫  5-ブロモ-3-(5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(186b)
0005832524.tif 000308
【０８４８】
N2雰囲気のフラスコ中で、186a(500mg、1.5mmol)をメチレンクロライド中に懸濁させ、ドライアイス／アセトン浴中で-78℃まで冷却した。DIBAL-Hの1.0Mメチレンクロライド溶液(4.4mL、4.4mmol)を、シリンジを用いて徐々に添加した。添加が完了した後、反応物が-20℃に暖まるまで放置し、それからドライアイス／アセトン浴から氷／水浴に変更し、更に0.5時間攪拌すると共に、1NのHCl(〜5mL)で、反応をゆっくり停止させた。反応物を、酢酸エチルを用いて希釈し、攪拌し、1時間かけて室温以上の温度まで加温した。1NのNaOHを用いてpHを〜7に調整し、ロッシェル塩の飽和水溶液50mLを加えて加熱し、40℃で1時間攪拌し、その間に混合物が透明になった。層を分離し、有機層を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、濃縮して白色の個体186b(420mg、収率90%)を得た。
【０８４９】
≪実施例186d≫  5-ブロモ-3-(5-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  186d
0005832524.tif 000309
【０８５０】
N2雰囲気のフラスコ中で、186b(350mg、1.13mmol)をメチレンクロライド(20mL)中に懸濁させ、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(0.89mL、5.09mmol)を加え、反応物を氷／水浴中で、0℃まで冷却した。メタンスルホン酸クロライド(518mg、0.35mL、4.52mmol)を加え、室温まで暖まるにまかせ、1時間程攪拌して反応させた。メチレンクロライドを用いて反応物を希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。層を分離し、重曹を用いて有機物を再度洗浄し、更に無水硫酸マグネシウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、濃縮してメシラート186cを得た。186dを製造するために、このメシラート186cをDMF(10mL)に溶解し、この溶液を圧力フラスコに移し、N-メチルプロパン-2-アミン(1.2mL、830mg、11.3mmol)を加えてフラスコをシールし、一晩80℃で加熱することにより、前記メシラートを直接使用した。この反応物を冷却し、酢酸エチル及び水を用いて希釈し、層分離させた。食塩水を用いて有機層を4回洗浄し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、濃縮して186dを得た。
【０８５１】
≪実施例186f≫  2-(5-(5-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  186f
0005832524.tif 000310
【０８５２】
工程１：圧力フラスコに、186d(205mg、0.56mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(213mg、0.84mmol)、酢酸カリウム(220mg、2.24mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物のジクロロメタン錯体(817mg、0.lmol)を入れた。フラスコを脱気してN2を満たし、これを3回繰り返し、ジオキサン(5mL)を加え、フラスコを密封し、90℃で3時間ほど加熱した。反応物を冷却して、酢酸エチルを用いて希釈し、セライトのパッドに通してろ過し、186eを得た。これを減圧下で濃縮して、直接、次の工程で用いた。
【０８５３】
工程２：186eをDME(5mL)に溶解し、109a(187mg、0.45mmol)、1NのNa2CO3(1.2ml)及びテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)(32mg、5mol%)が入っている圧力フラスコに移した。フラスコを密封し、一晩100℃で加熱した。次いで、酢酸エチル及び水を用いて反応物を希釈し、分配し、食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ISCO  12g（商品名）シリカ、溶出にメタノール及びCH2Cl2を使用）により精製して、186f(110mg、全体の収率32%)を得た。
【０８５４】
実施例119に従って、186f(110mg、0.18mmol)、1NのLiOH(0.88mL)、THF(2mL)及びイソプロパノール(2mL)を反応させ、カラムクロマトグラフィー（ISCO製、12g  シリカ、メタノール／メチレンクロライド）により精製して、186(80mg、収率77%)を得た。MS(ESI+)  m/z  581.4(M+H)  。
【０８５５】
≪実施例187≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  187
【０８５６】
≪実施例187a≫  6-クロロ-4-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン  187a
0005832524.tif 000311
【０８５７】
5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール3-アミン176b(600mg、4.26mmol)、キサントホス(300mg、0.51mmol)、Pd2dba3(310mg、0.34mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン(103e)(1.22g、5.53mmol)及びCs2CO3(4.2g、12.8mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)溶液の混合物を、還流下で2時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、メタノール(100mL)を用いて洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ（商品名）により精製し、187a(1.13g、94%)を得た。MS：[M+H]+  284
【０８５８】
≪実施例187b≫  2-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  187b
0005832524.tif 000312
【０８５９】
6-クロロ-4-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン187a(300mg、1.06mmol)、2-(アセトキシ-メチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニルボロン酸114a(500mg、1.3mmol)、PdCl2(dppf)(116mg、0.16mmol)、K3PO4(100mg)及びNaOAc(50mg)の混合物の、MeCN(15mL)及び水(3mL)溶液を、還流下で2時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ（商品名）により精製し、187b(310mg、50%)を得た。MS：[M+H]+  586
【０８６０】
187b(310mg、0.53mmol)及びLiOH水和物(222mg、5.3mmol)混合物の、イソプロパノール(20mL)／水(4mL)溶液を、30℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル(20mL×2)を用いて残渣を抽出した。一緒にした抽出物を、減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLCを用いて精製し、187(103mg,36%)を得た。MS：[M+H]+  544  。
1H  NMR  (500MHz,DMSO)  δ  9.25(s,1H)、7.89(s,1H)、7.50-7.47(m,1H)、7.42-7.38(m,2H)、6.51(s,1H)、6.22(s,1H)、4.63-4.60(m,1H)、4.48-4.45(m,1H)、4.40-4.35(m,3H)、4.20-4.05(m,3H)、3.90-3.86(m,1H)、3.75(s,3H)、3.67(s,3H)、3.26(s,3H)、2.65-2.54(m,2H)、2.48-2.42(m,2H)、1.84-1.74(m,2H)、1.74-1.64(m,2H)
【０８６１】
≪実施例188≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  188
【０８６２】
≪実施例188a≫  4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル  188a
0005832524.tif 000313
【０８６３】
5-ブロモ-2-ニトロピリジン(30g、148mmol)のDMSO(1L)溶液に、K2CO3(40g、296mmol)及びピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル(28g、148mmol)を加えた。この混合物を、65℃で一晩攪拌した。これを冷却した後、水(2L)に注いだ。この個体沈殿物を回収し、減圧下で乾燥した。これを、更にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、20:1石油エーテル／酢酸エチル、その後、メチレンクロライドで溶出させて精製し、黄色の固体188a(17g、37%)を得た。
MS：[M+H]+  309
【０８６４】
≪実施例188b≫  4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル  188b
0005832524.tif 000314
【０８６５】
500mLのビンを窒素ガスでパージし、188a(3.1g、10mmol)、10%パラジウム炭素(50%wet、1.0g)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。これを脱気し、水素ガスを充填し、室温で16時間攪拌した。水素ガスを除去してから、ビンに窒素ガスを仕込んだ。セライトのパッドを通じて触媒をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、188b(2.7g、97%)を得た。MS：[M+H]+279
【０８６６】
≪実施例188c≫  第3ブチル4-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート  188c
0005832524.tif 000315
【０８６７】
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(50mL)、188b(1.3g、4.7mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.24g、4.7mmol)及び炭酸セシウム(3.8g、12mmol)を仕込んだ。生じた混合物に、30分間、窒素ガスを通してバブリングさせた後、キサントホス(272mg、0.47mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(430mg、0.47mmol)を加え、反応混合物を、還流下で3時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)間で分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL×2)を用いて抽出した。有機層を一緒にし、食塩水(50mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、50:1メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させて精製し、188c(1.3g、59%)を得た。MS：[M+H]+464
【０８６８】
≪実施例188d≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  188d
0005832524.tif 000316
【０８６９】
188c(3.6g、7.8mmol)及び4.0MのHCl/ジオキサン(10mL)の混合物を、室温で5時間攪拌した。更に、これを減圧下で濃縮した。残渣を1.0MのNaOH水溶液を用いて塩基性化し、メチレンクロライドを用いて抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮して188d(2.46g、87%)を得た。
MS：[M+H]+  364
【０８７０】
≪実施例188e≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  188e
（188e）
0005832524.tif 000317
【０８７１】
188d(2.75g、7.5mmol)、オキセタン-3-オン(1.6g、22.7mmol)、NaBH3CN(4.75g、22.5mmol)及び塩化亜鉛(3g、22.7mmol)の混合物が入ったメタノール(125mL)を、50℃で5時間攪拌した。この混合物を水に加え、メチレンクロライドを用いて抽出し、これを3回繰り返した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、25:1メチレンクロライド／メタノールで溶出させて精製し、188e(1.92g、61%)を得た。MS：[M+H]+420  。
1H  NMR  (500MHz,DMSO)  δ  8.58(d,J=2.5,1H)、8.55(s,1H)、7.94(d,J=3,1H)、7.54(d,J=2.5,1H)、7.39(dd,J=3,1H)、7.25(d,J=4,1H)、4.56(t,J=6.5,2H)、4.46(t,J=6.5,2H)、3.50(s,3H)、3.43(m,1H)、3.01(m,4H)、2.40(m,4H)
【０８７２】
≪実施例188f≫  2-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2[1H]-イル)ベンジルアセテート  188f
0005832524.tif 000318
【０８７３】
実施例148bに従って、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114aを464mgと420mgの188eを反応させ、黄色の固体188f(360mg、54%)を得た。LCMS：[M+H]+678  。
【０８７４】
実施例148に従って、270mgの188fを、灰白色の固体188(144mg,54%)に変換した。LCMS：[M+H]+  635  。
1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  8.55(d,J=2.5,1H)、7.89(d,J=3,1H)、7.80(s,1H)、7.47-7.41(m,3H)、7.26-7.21(m,2H)、6.85(s,1H)、6.83(d,J=8.5,1H)、4.72-4.65(m,3H)、4.59(d,J=10.5,1H)、4.43-4.36(m,2H)、4.20-4.13(m,3H)、3.93-3.89(m,1H)、3.59-3.57(m,1H)、3.15(s,3H)、3.05(m,1H)、2.6-2.51(m,7H)、1.89(s,2H)、1.78(S,2H)
【０８７５】
≪実施例189≫  10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ-[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  189
【０８７６】
≪実施例189a≫  2-ブロモ-4-フルオロ-6-(9-オキソ-4,4-ジメチル-1,10ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]-ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル)ベンジルアセテート  189a
0005832524.tif 000319
【０８７７】
密閉チューブにマグネティックスターラーを備え、167e(740mg、3.6mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルアセテート197c(2.4g、7.2mmol)及び炭酸セシウム(2.6g、7.9mmol)の1,4-ジオキサン(36mL)溶液を仕込んだ。30分間、窒素ガスを溶液に通してバブリングさせた後、キサントホス(250mg、0.43mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(260mg、0.29mmol)を加え、この反応混合物を、100℃で16時間加熱した。この後、H2O(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、100%ヘキサン-100%酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、収率56%(910mg)で189aを得た。
【０８７８】
≪実施例189b≫  10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  189b
0005832524.tif 000320
【０８７９】
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン109c(170mg、0.5mmol)、189a(150mg、0.33mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4mL)、及び炭酸ナトリウムの1M溶液(1mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(19mg、0.02mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波中において、130℃で10分間加熱した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離された水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60:35:5メチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノールの勾配CH2Cl2による溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率37%(71mg)で189bを得た。
【０８８０】
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、189b(71mg、0.12mmol)、水酸化リチウム(26mg、0.6mmol)、THF(0.6mL)、イソプロパノール(0.6mL)及び水(1.2mL)を仕込んだ。この混合物を、室温下で1時間攪拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60:35:5のメチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノールの、CH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率58%(38mg)で189を得た。MS(ESI+)  m/z  529.7(M+H)  。
【０８８１】
≪実施例190≫  10-[3-(5-{[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  190
【０８８２】
≪実施例190a≫  3-(5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-5-(-4,4,5,5-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  190a
0005832524.tif 000321
【０８８３】
攪拌子を備えた丸底フラスコに、5-ブロモ-3-(5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン138c(305.6mg、0.696mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(185.4g、0.730mmol)、Pd2(dba)3(63.7mg、0.070mmol)、X-ホス(66.3mg、0.139mmol)、KOAc(102.4mg、1.043mmol)及びジオキサン(5mL)を加えた。この混合物を、90℃で4時間加熱した。この結果生じた混合物を、セライトに通してろ過し、酢酸エチル(200mL)を用いて洗浄した。有機相を、水(50mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、収率190aの粗生成物を得て、これを直接、次の工程で使用した。
【０８８４】
≪実施例190b≫  10-[3-(5-{[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(アセトキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  190b
0005832524.tif 000322
【０８８５】
攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、臭化物167f(150mg、0.348mmol)、190a(306mg、0.696mmol)、Pd(PPh3)4(40.2mg、0.0348mmol)、Na2CO3水溶液(1.0N、1.15mL、1.15mmol)及びDME(4mL)を加えた。この混合物を、マイクロ波中において、130℃で10分間反応させた。メチレンクロライド(200mL)を加え、生じた混合物を、水(3×30mL)及び食塩水(30mL×1)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド＝5:95)により、190bを得た。
【０８８６】
攪拌子を備えた丸底フラスコに、190b、THF(3mL)、イソプロパノール(3mL)、水(3mL)、LiOHの1水和物(200mg)を加えた。生じた混合物を、室温下で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を全て除去し、生じた残渣をメチレンクロライド(200mL)に加え、その溶液を水(3×30mL)及び食塩水(30mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH：メチレンクロライド=10:90)により、16mgの黄色の固体190を得た。MS(ESI+)  m/z  622.5(M+H)  。
【０８８７】
≪実施例191≫  10-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ-[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  191
【０８８８】
≪実施例191a≫  10-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  191a
0005832524.tif 000323
【０８８９】
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン150a(200mg、0.5mmol)、189a(150mg、0.34mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4mL)及び炭酸ナトリウム1M水溶液(1mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(19mg、0.02mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波中において、130℃で10分間加熱した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60:35:5メチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノールのCH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率59%(125mg)で191aを得た。
【０８９０】
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、191a(130mg、0.2mmol)、水酸化リチウム(43mg、1.0mmol)、THF(1mL)、イソプロパノール(1mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この混合物を、室温下で30分間攪拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60:35:5メチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノールのCH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率59%(68mg)で191を得た。MS  (ESI+)  m/z  573.4(M+H)  。
【０８９１】
≪実施例192≫  6-(3-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,3-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ)-5,6-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-7(4H)-オン  192
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの三口丸底フラスコに、182c(300mg、0.513mmol)、110c(167mg、0.513mmol)、炭酸ナトリウム(218mg、2.05mmol)、水(6mL)及び1,4-ジオキサン(30mL)を仕込んだ。生じた懸濁液に、窒素ガスを20分間バブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(60.0mg、0.051mmol)を加え、この反応混合物を、100℃で4時間加熱した。この後、この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノール及びメチレンクロライドの1:10混合物(30mL)を用いて洗浄した。このろ過物を減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。このようにして得られた残渣、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M  THF溶液、2mL、2.00mmol)及びTHF(6mL)を、マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた、別の50mLの一口丸底フラスコに仕込んだ。この混合物を、室温下で1.5時間攪拌した。この後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率36%(110mg)で灰白色の固体192を得た。融点170-172℃；1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  8.21(s,1H)、7.99(d,1H,J=2.0Hz)、7.32(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)、7.28(d,1H,J=2.0Hz)、7.15(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)、5.93(s,1H)、4.86(t,1H,J=5.0Hz)
【０８９２】
≪実施例193≫  5-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル))-1-メチル-3-(ピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン  193
実施例204に従って、111b(132mg、0.466mmol)と131a(300mg、0.606mmol)の反応により、収率31%(75mg)で、灰白色の固体193を得た。融点135-136℃；1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  9.53  (s,1H)、9.15(d,1H,J=1.9Hz)、8.42(m,1H)、8.17(dd,1H,J=4.5,1.4Hz)、7.54(dd,1H,J=7.4,1.0Hz)、7.47(m,2H)、7.34(dd,1H,J=8.0,1.5Hz)、7.30(m,1H)、4.82(m,1H)、4.46(m,2H)、4.01(m,1H)、3.86(m,1H)、3.56(s,3H)、3.02(m,1H)、2.88(m,1H)、2.75(s,2H)、2.54(d,2H,J=6.0Hz)、1.23(s,6H)；MS(ESI+)  m/z  528.2(M+H)
【０８９３】
≪実施例194≫  5-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  194
実施例204に従って、197e(176mg、0.466mmol)と、131a(300mg、0.606mmol)との反応により、茶色の残渣を得た。マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、未精製の上記の残渣、THF、(8mL)、メタノール(4mL)、水(4mL)及び水酸化リチウム一水和物(196mg、4.66mmol)を仕込んだ。この混合物を2時間、室温下で攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣を、メタノール20%(v/v)のメチレンクロライド溶液(150mL)及び水(30mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層を、メタノール20%(v/v)のメチレンクロライド溶液(150mL)(3×30mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜10%メタノール／メチレンクロライド)により精製し、収率33%(95mg)で灰白色の固体194を得た。融点142-143℃；
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  8.54(d,1H,J=2.5Hz)、8.33(s,1H)、7.85(d,1H,J=3.0Hz)、7.45(t,1H,J=7.4Hz)、7.35(m,2H)、7.32(m,2H)、7.20(d,1H,J=9.3Hz)、4.84(m,1H)、4.32(m,2H)、4.03(m,1H)、3.85(m,1H)、3.58(s,3H)、3.03(m,5H)、2.87(m,1H)、2.75(s,2H)、2.53(m,2H)、2.43(m,4H)、2.20(s,3H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+)  m/ｚ  625.3(M+H)
【０８９４】
≪実施例195≫  5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ-[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル3-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン  195
実施例138に従って、5-ブロモ-1-メチル3-(5-(4-(1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン220aを、75mgの白色の固体195に変換した。MS(ESI+)  m/z622(M+H)  。
【０８９５】
≪実施例196≫  10-(3-{5-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  196
【０８９６】
≪実施例196a≫  3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  196a
0005832524.tif 000324
【０８９７】
マグネティックスターラーを備えた密閉チューブに、5-ブロモ-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン142a(380mg、1.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(690mg、2.7mmol)、酢酸カリウム(401mg、4.1mmol)及び1,4-ジオキサン(34mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体及びメチレンクロライド（PdCl2dppf：CH2Cl2（1:1）110mg、0.14mmol）を加え、105℃で16時間攪拌して反応させた。この後、この混合物を周辺温度まで冷却し、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)間で分配した。分離した水層を、酢酸エチル(2×10mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(30mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた未精製の196aを更に精製することなく、次の工程で使用した。
【０８９８】
≪実施例196b≫  10-(3-{5-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン(196b)
0005832524.tif 000325
【０８９９】
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、196a(450mg、1.3mmol)、189a(240mg、0.5mmol)、DME(4mL)及び炭酸ナトリウムの1M水溶液(1.5mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(31mg、0.03mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波中において、130℃で10分間加熱した。この後、EtOAc(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、EtOAc(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60:35:5  メチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノールのCH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率83%(260mg)で196bを得た。
【０９００】
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、196b(260mg、0.5mmol)、水酸化リチウム(94mg、2.2mmol)、THF(2mL)、イソプロパノール(2mL)及び水(5mL)を仕込んだ。この混合物を、室温下で30分間攪拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、バイオテージ（Biotage）  KPNH  12+Mカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、収率46%(110mg)で196を得た。MS(ESI+)  m/z  545.4(M+H)
【０９０１】
≪実施例197≫  2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  197
【０９０２】
≪実施例197a≫  2,6-ジブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド  197a
0005832524.tif 000326
【０９０３】
-35℃まで冷却した1,3-ジブロモ5-フルオロ-2-ヨードベンゼン(50g、132mmol)の無水トルエン溶液(300mL)を、内部温度を-25℃以下に保持しながら、30分かけて、塩化イソプロピルマグネシウム溶液(2.0Mジエチルエーテル溶液、84mL、171mmol)に加えた。茶色の透明な溶液が得られた。攪拌を1.5時間継続した。それから、無水DMF(34mL、436mmol)を30分かけて加えた。反応温度を-19℃まで上げた。この反応混合物を、1時間かけて10℃（室温）まで加温し、この温度下で1.5時間攪拌した。この反応を、NH4Cl飽和水溶液(100mL)を用いて停止させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル50:1〜20:1により溶出)により精製し、黄色の固体197a(20g、収率54%)を得た。
【０９０４】
≪実施例197b≫  (2,6-ジブロモ-4-フルオロフェニル)メタノール  197b
0005832524.tif 000327
【０９０５】
197a(20g、71mmol)のエタノール溶液(500mL)に、NaBH4(10g、284mmol)を加えた。この混合物を、室温(10℃)下で4時間攪拌した。TLCにより出発物質が消滅したことを確認した。HCl溶液(150mL、1M)を用いて反応を停止させた。エタノールの大部分を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(3×500mL)により抽出した。一緒にした有機層を、無水Na2SO4により乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、50:1〜20:1を用いて溶出）により精製し、白色の固体197b(15g、収率75%)を得た。
【０９０６】
≪実施例197c≫  2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルアセテート  197c
0005832524.tif 000328
【０９０７】
マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、197b(23.0g、81.0mmol)、トリエチルアミン(25.0g、247mmol)の無水メチレンクロライド(100mL)溶液を仕込んだ。酢酸無水物(10.0g、98.0mmol)を加え、この混合物を、室温下で16時間攪拌した。この後、この混合物を、メチレンクロライド(100mL)を用いて希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)を用いて洗浄した。層分離し、水層を、メチレンクロライド(2×20mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／ヘキサン0%〜50%)により精製し、収率87%(23.0g)で白色の固体197cを得た。
【０９０８】
≪実施例197d≫  2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2[1H]-イル)ベンジルアセテート  197d
0005832524.tif 000329
【０９０９】
マグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル101k(3.8g、20mmol)、197c(20g、60mmol)、キサントホス(1.2g、2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.8g、2mmol)、Cs2CO3(16g、50mmol)及び1,4-ジオキサン(120mL)を仕込んだ。この系を脱気し、次いでN2ガスを満たした。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を、100℃で16時間加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5：1石油エーテル／酢酸エチルで溶出させて精製し、収率60%(5.2g)で白色の固体197dを得た。MS：[M+H]+  435  1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  7.70(dd,J=3,1H)、7.48(dd,J=3,1H)、6.52(s,1H)、5.01(m,2H)、4.18(m,2H)、4.02(m,1H)、3.73(m,1H)、2.60(m,2H)、2.45(m,2H)、1.98(s,3H)、1.77(m,2H)、1.68(m,2H)
【０９１０】
≪実施例197f≫  1-メチル-3-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-(4,4,4,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン  197f
0005832524.tif 000330
【０９１１】
マグネティックスターラー及び温度調節器を備えた1Lの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、US  2009/0318448に記載された方法により調製された197e(10.0g、0.027mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.06g、0.032mol)、酢酸カリウム(10.4g、0.11mol)及び1,4-ジオキサン(200mL)を仕込んだ。生じた懸濁液に、窒素ガスの気流を30分間通した後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(582mg、0.795mmol)を加えた。得られた反応混合物を、還流下で3時間攪拌した。それから、これを室温まで冷却し、水(400mL)及び酢酸エチル(600mL)間で分配し、セライトのパッドに通してろ過した。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル(50mL)及びヘキサン(250mL)の混合液を用いて懸濁させ、この懸濁液をろ過した。このろ過ケーキを、減圧、室温下で乾燥し、収率27%(3.04g)で茶色の固体197fを得た。
【０９１２】
≪実施例197g≫  4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート(197g)
0005832524.tif 000331
【０９１３】
マグネティックスターラーを備えた10mLのガラス容器に、2NのNa2CO3(1mL)及びDME(2mL)に添加された197f(244mg、0.58mmol)、197d(200mg、0.46mmol)、Pd(PPh3)4(33mg、0.030mmol)を入れた、この容器を栓で密閉し、マイクロ波キャビティ内に設置した。反応混合物を125℃で7分間攪拌した後、これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール、85:15)により精製し、収率30%(90mg)で固体197gを得た。
【０９１４】
マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、197g(90mg、0.14mmol)、LiOH水和物(60mg、1.4mmol)、THF(2mL)、i-PrOH(2mL)及び水(2mL)を仕込んだ。室温下で3時間、この反応混合物を攪拌した後、これをジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)間で分配し、ジクロロメタン(5mL×3)により有機相を抽出した。一緒にした有機層を、水(5mL×2)及び食塩水(5mL×1)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4により)濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン(3mL)に再度溶解した。この溶液に、ヘキサン(10mL)を加え、その結果生じた沈殿をろ過し、収率81%(69mg)で197を得た。MS  (ESI+)  m/ｚ  612.5(M+H)
【０９１５】
≪実施例198≫  10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  198
【０９１６】
≪実施例198a≫  2,6-ジブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド  198a
1,3-ジブロモ-5-フルオロ-2-ヨードベンゼン(50g、132mmol)の無水トルエン(300mL)溶液を-35℃に冷却し、内部温度を-25℃に保持しながら、30分かけて、塩化イソプロピルマグネシウムのEt2O溶液(84mL、171mmol、2.0M)に加えた(図6)。透明な茶色の溶液が得られた。攪拌を1.5時間継続させた。次いで、無水DMF(34mL、436mmol)を30分かけて加えた。反応物の温度を-19℃に上げた。この反応混合物を、1時間かけて10℃(室温)まで加温し、この温度下で1.5時間攪拌した。NH4Cl飽和水溶液(100mL)を用いて反応を停止させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル50:1〜20:1で溶出)により精製し、黄色の固体198a(20g、収率54%)を得た。
【０９１７】
≪実施例198b≫  2,6-ジブロモ-4-フルオロフェニル)メタノール  198b
0005832524.tif 000332
【０９１８】
198a(20g、71mmol)のEtOH(500mL)溶液に、NaBH4(10g、284mmol)を加えた。この混合物を、室温(10℃)下で4時間攪拌した。TLCにより、出発物質が消滅したことを確認した。HCl溶液(150mL,1M)を用いて、反応を停止させた。EtOHの大部分を、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(3×500mL)により抽出した。有機層を一緒にして無水Na2SO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル50:1〜20:1で溶出)により精製し、白色の固体198b(15g、収率75%)を得た。
【０９１９】
≪実施例198c≫  2,6-ジブロモ4-フルオロベンジルアセテート  198c
0005832524.tif 000333
【０９２０】
マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、198b(23.0g、81.0mmol)、トリエチルアミン(25.0g、247mmol)が入った無水メチレンクロライド(100mL)を仕込んだ。酢酸無水物(10.0g、98.0mmol)を加え、この混合物を、室温下で16時間攪拌した。この後、この混合物を、メチレンクロライド(100mL)を用いて希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)を用いて洗浄した。層分離し、水層を、メチレンクロライド(2×20mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／ヘキサン0%〜50%)により精製し、収率87%(23.0g)で白色の固体198cを得た。
【０９２１】
≪実施例198d≫  2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  198d
0005832524.tif 000334
【０９２２】
マグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル101k(3.8g,20mmol)、198c(20g、60mmol)、キサントホス(1.2g、2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.8g、2mmol)、Cs2CO3(16g、50mmol)及び1,4-ジオキサン(120mL)を仕込んだ。この系を脱気してから、N2ガスを満たした。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を、100℃で16時間加熱した。それから、これを室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5:1  PE/EAを用いて溶出させて精製し、収率60%(5.2g)で白色の固体198dを得た。MS：[M+H]+  435  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  7.70(dd,J=3,1H)、7.48(dd,J=3,1H)、6.52(s,1H)、5.01(m,2H)、4.18(m,2H)、4.02(m,1H)、3.73(m,1H)、2.60(m,2H)、2.45(m,2H)、1.98(s,3H)、1.77(m,2H)、1.68(m,2H)
【０９２３】
≪実施例198e≫  5-ブロモ-1-メチル-3-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン  198ｅ
0005832524.tif 000335
【０９２４】
工程１：1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン
0005832524.tif 000336
US2009/0318448に記載された通り、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(2.0g、9.85mmol)のDMSO(10mL)溶液の中に、K2CO3(2.72g、19.7mmol)と1-メチルピペラジン(1.64mL、14.8mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(36mg)を加えた。この混合物を、一晩120℃で攪拌した。これを、1NのHClを用いて冷却すると共に酸性化した。この混合物を、DCMを用いて抽出した。水層を、Na2CO3飽和水溶液を用いて塩基性化し、更にDCMを用いて抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、濃縮し、茶色の固体を得て、これを少量の水を用いて洗浄した。この固体を、減圧下で乾燥し、黄色の粉末の、1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン2.16g(収率99%)を得た。LCMS：(M+H)+223  。
【０９２５】
工程２：5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
0005832524.tif 000337
【０９２６】
1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン(5g、22.5mmol)、NH4Cl(12g、225mmol)及びFe(5g、5mmol)のEtOH/H2O(1:1)(100mL)懸濁液を、80℃で3時間攪拌した。TLCにより、出発物質の1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジンが消滅したことを確認した。セライトのパッドによるろ過の後、減圧下で溶媒を除去した。EA及び食塩水をこの混合物に加え、有機層を分離し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、減圧下で濃縮し、5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン2.5g(収率60%)を得た。LCMS：(M+H)+193  。
【０９２７】
工程３：5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(1g、10.5mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.87g、7mmol)及びCs2CO3(5g、21mmol)を、密閉チューブ中のジオキサン(30mL)に加えた。生じた溶液に15分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、キサントホス(405mg、0.7mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(320mg、0.35mmol)を加え、この反応混合物を、100℃で0.5時間攪拌した。ろ過後、この固体を、暖めたEAにより洗浄し、このろ液を濃縮し、未精製の黒色の個体を得た。MeOHからこの粗生成物を再結晶し、1.26g(64%)の198eを得た。LCMS：(M+H)+380  1H  NMR  (500MHz,DMSO)  δ  8.57(d,J=2.5,1H)、8.54(s,1H)、7.93(d,J=3,1H)、7.44(d,J=2.5,1H)、7.38(dd,J=3.5,2H)、7.24(d,J=4.5,1H)、3.50(s,3H)、3.07(m,4H)、2.44(m,4H)、2.21(s,3H)
【０９２８】
≪実施例198f≫  1-メチル-3-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン  198f
0005832524.tif 000338
【０９２９】
マグネティックスターラー及び温度調節器を備えた1Lの一口丸底フラスコを、窒素ガスによりパージし、198e(10.0g、0.027mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.06g、0.032mol)、酢酸カリウム(10.4g、0.11mol)及び1,4-ジオキサン(200mL)を仕込んだ。生じた懸濁液に、30分間窒素ガスの気流を通した後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(582mg、0.795mmol)を加えた。得られた反応混合物を、還流下で3時間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、水(400mL)及び酢酸エチル(600mL)間で分配し、ろ過し、セライトのパッドに通してろ過した。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル(50mL)及びヘキサン(250mL)混合物により懸濁化し、この懸濁液をろ過した。このろ過ケーキを、室温下、真空下で乾燥し、収率27%(3.04g)で茶色の固体198fを得た。
【０９３０】
≪実施例198g≫  4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2[1H]-イル)ベンジルアセテート  198g
0005832524.tif 000339
【０９３１】
マグネティックスターラー備えた10mLのガラス容器に、198f(244mg、0.58mmol)、198d(200mg、0.46mmol)及びPd(PPh3)4(33mg、0.030mmol)が入った、2N  Na2CO3(1mL)及びDME(2mL)を入れた。この容器を栓で密閉し、マイクロ波キャビティ内に設置した。この反応混合物を、125℃で7分間攪拌した後、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：MeOH85:15)により精製し、収率30%(90mg)で固体の198gを得た。
【０９３２】
実施例148に従って、198gを75mgの白色の固体198に変換した。MS(ESI+)  m/z  626.6(M+H)  。
【０９３３】
≪実施例199≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  199
【０９３４】
≪実施例199a≫  3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル  199a
0005832524.tif 000340
【０９３５】
3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル(25-3)(3.5g、0.02mol)のトルエン(200mL)溶液を、イミダゾール(4.08g、0.06mol)、PPh3(0.6g、0.04mol)及びI2(7.62g、0.03mol)を用いて処理した。混合物を、100℃で1時間加熱し、室温まで冷却した。次いでこれをNaHCO3飽和水溶液(30mL)に注いだ。I2による着色が消えなくなるまでヨウ素を添加して、有機層における過剰のPPh3を分解した。この混合物を、5%Na2SO3溶液を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、199a(5.31g、93%)を得た。MS：[M+H]+284
【０９３６】
≪実施例199b≫  3-(6-ニトロピリジン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル  199b
0005832524.tif 000341
【０９３７】
199a(2.24g、7.9mmol)、6-ニトロピリジン-3-オール(1g,7.2mmol)及びCs2CO3(2.6g、7.9mmol)の混合物が入ったDMF(8mL)を、密閉チューブ中で、125℃で一晩加熱した。この混合物をろ過し、酢酸エチル(20mL×2)を用いて洗浄した。このろ液を、減圧下濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ（商品名）により精製し、199b(1.25g、59%)を得た。MS：[M+H]+296  。
【０９３８】
≪実施例199c≫  3-(6-アミノピリジン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル  199c
0005832524.tif 000342
【０９３９】
100mLのパール（Parr）製の水素化反応ボトルを、窒素ガスによりパージし、199b(1.07g、3.6mmol)、10%パラジウム炭素(50%wet、0.3g)及びメタノール(60mL)を仕込んだ。このボトルを脱気し、圧力25psiになるまで水素ガスを充填し、パール製水素化装置上で、2時間振とうした。次いで、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトル内に充填した。触媒を、セライトのパッドに通してろ過することにより除去し、減圧下で濃縮し、199c(0.95g、99%)を得た。MS：[M+H]+266
【０９４０】
≪実施例199d≫  3-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル  199d
0005832524.tif 000343
【０９４１】
199c(950mg、3.6mmol)、キサントホス(125mg、0.29mmol)、Pd2dba3(260mg、0.29mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.03g、3.9mmol)及びCS2CO3(1.8g、7.2mmol)の混合物が入った1,4-ジオキサン(20mL)を、還流下で2時間加熱した。反応の完了後、混合物をろ過し、メタノール(100mL)を用いて洗浄した。このろ液を、減圧下で濃縮した。この残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ（商品名）により精製し、199d(1.46g、91%)を得た。MS：[M+H]+451  。
【０９４２】
≪実施例199e≫  3-(5-(アゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン塩酸塩  199e
0005832524.tif 000344
【０９４３】
199d(1.46g、3.2mmol)及びHCl／1,4-ジオキサン(3.2mL、12.8mmol、4M)の混合物が入ったメタノール(20mL)を、80℃で1時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、199e(1.24g、99%)を得た。MS：[M+H]+351  。
【０９４４】
≪実施例199f≫  5-ブロモ-1-メチル3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2(1H)-オン  199f
0005832524.tif 000345
【０９４５】
199e(1.24g、3.2mmol)、HCHO溶液(15mL、37%水溶液)、酢酸(1mL)及びNaBH(OAc)3(1.36g、6.4mmol)の混合物が入ったメタノール(10mL)を、室温下で4時間攪拌した。この溶液を真空中で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル(20mL×3)を用いて抽出した。一緒にした抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ（商品名）により精製し、199f(940mg、80%)を得た。MS：[M+H]+365  。
【０９４６】
≪実施例199g≫  {4-フルオロ-2-[1-メチル-5-({5-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート  199g
0005832524.tif 000346
【０９４７】
199f(434mg、1.2mmol)、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル212b(600mg、1.2mmol)、PdCl2(dppf)(134mg、0.18mmol)、K3PO4(150mg)及びNaOAc(100mg)の混合物が入ったMeCN(8mL)及び水(2mL)を、110℃で2時間、密閉チューブ中で加熱した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ（商品名）により精製し、199g(320mg、41%)を得た。
MS：[M+H]+658  。
【０９４８】
199g(320mg、0.49mmol)及びLiOH水和物(409mg、9.8mmol)の混合物が入ったイソプロパノール(20mL)及び水(3mL)を30℃で2時間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル(20mL×2)を用いて抽出した。一緒にした抽出物を、減圧下で濃縮した。この残渣を、prep-HPLCにより精製し、199(30mg,10%)を得た。MS：[M+H]+616  。1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  8.52(d,J=2.0,1H)、7.82(s,1H)、7.75(d,J=2.5,1H)、7.48(d,J=2.0,1H)、7.16-7.14(m,1H)、7.11-7.09(m,1H)、6.98-6.96(m,1H)、6.79(d,J=9.0,1H)、4.76-7.72(m,1H)、4.56(d,J=11.5,1H)、4.32-4.25(m,1H)、4.19-4.07(m,2H)、3.97-3.80(m,3H)、3.69(s,3H)、3.23-3.15(m,2H)、3.00-2.81(m,4H)、2.59-2.50(m,2H)、2.47(s,2H)、1.93-1.83(m,4H)
【０９４９】
≪実施例200≫
2-(3-(5-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  200
【０９５０】
≪実施例200a≫  5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル3-ニトロ-1H-ピラゾール  200a
実施例156eに従って、5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール156d(1.76g、8mmol)、アゼチジン(550mg、9.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.75mL、10mmol)及びメチレンクロライド(40mL)を、室温下で3〜5時間撹拌した。撹拌後、減圧下で濃縮し、黄色のオイル5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール200a（定量的）を得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。MS(ESI+)  m/z  197.1(M+H)  。
【０９５１】
≪実施例200b≫  5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン  200b
実施例156fに従って、10%パラジウム炭素(30%wet、乾燥重量480mg)及び200a(1.6g、8mmol)のエタノール(50mL)溶液を反応させた。この反応混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。このろ過ケーキを、エタノール(2×30mL)を用いて洗浄し、一緒にしたろ液を濃縮し、減圧下で乾燥し、黄色オイル5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン200b(定量的)を得た。MS(ESI+)  m/z  167.1(M+H)  。
【０９５２】
≪実施例200c≫  3-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  200c
実施例156gに従って、200b(350mg、2mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(0.54g、2mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.18g、0.2mmol)、キサントホス(0.23g、0.4mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を、100℃で8時間加熱した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、3：1メチレンクロライド／メタノール)により、収率98%(0.69g)で黄色の固体3-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン200cを得た。MS(ESI+)  m/z  354.1(M+H)  。
【０９５３】
≪実施例200d≫
2-(5-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  200d
実施例121bに従って、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(202mg、0.42mmol)、3-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン200c(105mg、0.3mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.2mL、1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.015mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を、マイクロ波反応装置中で、130℃で10分間加熱した。加熱後、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、3：1塩化メチレ／メタノール)により精製し、黄色の残渣として180mgの化合物200d(定量的、3%の200を含む)を得た。
MS(ESI+)  m/z  628.1(M+H)  。
【０９５４】
中間体200d(0.3mmol)から、THF(1mL)、水(0.5mL)、イソプロパノール(1mL)及び水酸化リチウム1水和物(80mg、1.93mmol)を用いる実施例121の手法を用いて、保護基を除去した。その後、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、収率25%(2段階、45mg)で薄いピンク色の固体200を得た。MS(ESI+)  m/z  586.6(M+H)
【０９５５】
≪実施例201≫  2-(5-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアルコール  201
【０９５６】
≪実施例201b≫  2-(5-(5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  201b
0005832524.tif 000347
【０９５７】
マグネティックスターラーを備えた44mLの密閉チューブに、138e(190mg、0.49mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(200mg、0.79mmol)、酢酸カリウム(190mg、2.0mmol)及び1,4-ジオキサン(5mL)を仕込んだ。この混合物を30分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(40mg、0.049mmol)を加えた。得られた反応混合物を、105℃で6時間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、セライトのパッドに通してろ過した。このろ液を濃縮し、未精製のボロノレート生成物（boronolate  product）を、DME(2mL)に再溶解し、10mLマイクロ波反応器に移した。この溶液に、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート197d(171mg、0.39mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.025mmol)及び2NのNa2CO3(2mL)を加えた。次いで、この反応混合物を5分間脱気し、マイクロ波キャビティ内に置いた。この反応混合物を、125℃で7分間攪拌した後、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：MeOH85:15)により精製し、収率46%(120mg)で固体201bを得た。
【０９５８】
マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、2-(5-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート201b(120mg、0.18mmol)、LiOH・H2O(80mg、1.8mmol)、THF(2mL)、イソプロパノール(2mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温で3時間攪拌し、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)間で分配し、ジクロロメタン(3×5mL)を用いて有機層を抽出した。一緒にした有機層を、水(2×5mL)及び食塩水(5mL)を用いて洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(3mL)に再溶解した。この溶液に、ヘキサン(10mL)を加え、生じた沈殿物をろ過し、収率40%(45mg)で201を得た。MS(ESI+)  m/z  626.4(M+H)  。
【０９５９】
≪実施例202≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン  202
【０９６０】
≪実施例202a≫  5-ブロモ-1-メチル3-(5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  202a
0005832524.tif 000348
【０９６１】
実施例142aに従って、5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(500mg、2mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.54g、2mmol)、炭酸セシウム(1.9g、6mmol)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(0.18g、0.2mmol)、キサントホス(0.23g、0.4mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を、100℃で8時間加熱した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、9:1メチレンクロライド／メタノール)により、収率82%(0.6g)で緑色の固体5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン202aを得た。MS(ESI+)  m/z  365.0(M+H)  。
【０９６２】
実施例121bに従って、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(338mg、0.7mmol)、202a(181mg、0.5mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(2mL、2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)を反応させた。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、3：1メチレンクロライド／メタノール)により、4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート及び202の混合物(200mg)を黄色の残渣として得た。
【０９６３】
THF(1mL)、水(0.5mL)、イソプロパノール(1mL)及び水酸化リチウム1水和物(55mg、1.2mmol)の混合物を使用したこと以外は実施例121に従って、上記残渣の保護基を除去した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により、収率32%(60mg)で黄色の固体202を得た。MS(ESI+)  m/z  597.4(M+H)  。
【０９６４】
≪実施例203≫  5-(3-(6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  203
マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、105i(226mg、0.506mmol)、109c(200mg、0.610mmol)、炭酸ナトリウム(160mg、1.51mmol)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg、0.052mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、この混合物を100℃で2時間加熱した。この後、この混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(75mL)を用いて希釈し、層分離させた。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、THF(3mL)、水(3mL)及びメタノール(3mL)の混合液に溶解した。水酸化リチウム1水和物(61mg、1.45mmol)を加え、室温下で2時間攪拌して反応させた。この後、この混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(50mL)を用いて希釈し、層分離させた。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×75mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜10%メタノール／メチレンクロライド)により精製し、次いで、メタノール(10mL)により沈降させ、収率37%(57mg)で非晶質の白色の固体203を得た。融点170-171℃；  
1H  MR(500MHz,DMSO-d6)  δ  9.18(s,1H)、8.74(d,1H,J=3.5Hz)、8.65(s,1H)、8.29(d,1H,J=10.0Hz)、7.93(d,1H,J=10.0Hz)、7.57(d,1H,J=3.5Hz)、7.43(t,1H,J=13.0Hz)、7.32(m,2H)、7.24(d,1H,J=13.0Hz)、7.19(d,1H,J=13.0Hz)、4.83(m,1H)、4.38(d,2H,J=6.5Hz)、3.60(s,3H)、2.90(s,2H)、2.74(s,2H)、1.28(s,6H)；MS(ESI+)  m/ｚ  526.2(M+H)
【０９６５】
≪実施例204≫  5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)  204
還流冷却器、マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた100mLの三口丸底フラスコに、197e(170mg、0.450mmol)、182c(300mg、0.513mmol)、炭酸ナトリウム(143mg、1.35mmol)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52mg、0.045mmol)を加え、この反応混合物を、還流下で2時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド(100mL)及び水(30mL)を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を、メチレンクロライド(3×30mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。
【０９６６】
マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスによりパージし、上記した未精製の残渣、THF(10mL)及び1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(4.50mmol、4.5mL)を仕込んだ。この混合物を、室温下で1時間攪拌した。この後、この混合物を、メチレンクロライド(100mL)を用いて希釈し、水(30mL)を用いて洗浄した。この有機層を分離し、水層をメチレンクロライド(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜10%メタノール／メチレンクロライド)により精製し、収率53%(154mg)で灰白色の固体204を得た。融点143-145℃；
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  8.54(d,1H,J=2.5Hz)、8.35(s,1H)、7.86(d,1H,J=3.0Hz)、7.34(m,3H)、7.21(d,1H,J=8.9Hz)、7.17(dd,1H,J=9.3,3.0Hz)、4.85(m,1H)、4.32(m,2H)、4.04(m,1H)、3.85(m,1H)、3.58(s,3H)、3.03(m,5H)、2.87(m,1H)、2.75(s,2H)、2.53(m,2H)、2.43(m,4H)、2.20(s,3H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+)  m/ｚ  643.3(M+H)
【０９６７】
≪実施例205≫  2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  205
【０９６８】
≪実施例205a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  205a
0005832524.tif 000349
【０９６９】
2-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボン酸第3ブチル158c(3.2g、7.4mmol)を、メチレンクロライド(20mL)中に懸濁させ、塩化水素を飽和させたジオキサン(20mL)を、滴下して添加した。この反応混合物を20分間攪拌し、減圧下で濃縮して205aを得て、これを精製することなく次の工程で使用した。LC/MS：m/z  336(M+H)+  。
【０９７０】
≪実施例205b≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  205b
205a(2.75g、7.5mmol)、ホルムアルデヒド(37％水溶液、30mL、375mmol)、NaBH(OAc)3(4.75g、22.5mmol)及び酢酸(25ml、150mmol)のメタノール(125ml)溶液の混合物を、室温下で4時間攪拌した。次いで、NaOH飽和溶液によってこの混合物を塩基状態にし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、4:1酢酸エチル／メタノールで溶出させて精製し、205b(2.0g、77%)を得た。LC/MS：m/z  349(M+H)+  。
【０９７１】
≪実施例  205c≫  4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  205c
マグネティックスターラーを備えた15mLマイクロ波反応ビンに、205b(0.35g、1mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(0.48g、1mmol)、リン酸カリウム(0.54g、2mmol)、酢酸ナトリウム(0.17g、2mmol)、アセトニトリル(10mL)、水(1mL)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロロメタン(0.08g、0.1mmol)を仕込んだ。この混合物をアルゴン雰囲気下で、110℃で2時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて40:1  DMC／メタノールにより溶出させて精製し、205c(0.22g、36%)を得た。LC/MS：m/z  625  (M+H)+  。
【０９７２】
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、化合物4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート205c(0.2g、0.32mmol)、LiOH(2g、48mmol)、THF(5mL)、イソプロパノール(5mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で30分間攪拌し、ろ過した。このろ液を、減圧下で濃縮し、残渣をprep-HPLCにより精製し、205(100mg、53%)を得た。LC/MS：m/z  583  (M+H)+  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  8.79(d,J=2,1H)、8.45(s,1H)、7.44(d,J=2,1H)、7.31(m,2H)、7.20(m,1H)、7.08(d,J=9,1H)、6.52(s,1H)、4.89(m,1H)、4.34(m,2H)、4.17(m,3H)、3.89(m,1H)、3.59(s,3H)、3.38(m,2H)、2.75(m,2H)、2.62(m,4H)、2.51(m,2H)、2.33(s,3H)、1.70(m,4H)
【０９７３】
≪実施例206≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  206
【０９７４】
≪実施例206a≫  2-(2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン  206a
0005832524.tif 000350
【０９７５】
4-ニトロ-1H-ピラゾール(10g、88.5mmol)の無水DMF(250mL)溶液を、窒素ガス下で攪拌しながら、60%NaH鉱物油分散液(4.6g、115mmol)により処理した。沸騰後も、更に30分間攪拌して反応させた。この後、反応物を、2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(18-2)(25g、97.3mmol)を用いて処理し、引き続き、窒素ガス下で3時間攪拌した。次いで、水(50mL)を徐々に加え、この混合物をろ過し、白色の固体206を得て(20g、80%)、これを精製することなく直接使用した。LCMS：(M+H)+  287  。
【０９７６】
≪実施例206b≫  2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン  206b
0005832524.tif 000351
【０９７７】
206a(2.0g、7.0mmol)のエタノール(30mL)溶液を、ヒドラジン水和物(1mL、21mmol)に加え、この混合物を、室温下で3時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより、10:1メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させて精製し、白色の固体206bを得た(0.8g、80%)。MS：(M+H)+  157  。
【０９７８】
≪実施例206c≫  2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチルカルバミン酸第3ブチル  206c
0005832524.tif 000352
【０９７９】
206b(18g、115mmol)のメチレンクロライド(400mL)溶液に、(Boc)2O(50g、230mmol)及びトリエチルアミン(35g、346mmol)を加えた。この混合物を、室温下で5時間攪拌した。次いでこれを濃縮し、シリカゲルカラムにより、1:1石油エーテル／酢酸エチルで溶出させて精製し、白色の固体206cを得た(24g、80%)。MS：(M+H)+  257  。
【０９８０】
≪実施例206d≫  メチル(2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバミン酸第3ブチル  206d
0005832524.tif 000353
【０９８１】
206c(5g、19.5mmol)のTHF(40mL)溶液に、NaH(938mg、23.4mmol)を加えた。この混合物を、室温で30分間攪拌した。ヨードメタン(1.7mL、25.4mmol)を加え、この混合物を更に15時間攪拌した。これを濃縮し、シリカゲルカラムにより2:1石油エーテル／酢酸エチルで溶出し、白色の固体206dを得た(4.5g、85%)。  MS：(M+H)+  271  。
【０９８２】
≪実施例206e≫  2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸第3ブチル  206e
0005832524.tif 000354
【０９８３】
206d(4.5g、1.7mmol)のエタノール(40mL)溶液に、Fe(4.7g、8.5mmol)及びNH4Cl(900mg、17mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で4時間攪拌した。これを濃縮し、シリカゲルカラムにより2:1石油エーテル／酢酸エチルで溶出し、茶色の固体206eを得た(3.2g、80%)。MS：(M+H)+  241  。
【０９８４】
≪実施例206f≫  2-(3-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸第3ブチル  206f
0005832524.tif 000355
【０９８５】
206e(2g、8.3mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.2g、8.3mmol)、キサントホス(482mg、0.83mmol)、Pd2(dba)3(762mg、0.83mmol)及びCs2CO3(6.8g、21mmol)の混合物が入ったジオキサン(80mL)を、窒素ガス下で、100℃で15時間加熱した。次いでこれをろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムにより2:1石油エーテル／酢酸エチルで溶出し、黄色の固体206fを得た(2.7g,77%)。MS：(M+H)+  426  。
【０９８６】
≪実施例206g≫  2-(5-(l-(2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  206g
0005832524.tif 000356
【０９８７】
CH3CN(30mL)及びH2O(2mL)中に懸濁させた、206f(800mg、1.9mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(114a)(873mg、1.9mmol)、CH3COONa(309mg、3.8mmol)、PdCl2(dppf)(153mg、0.19mmol)及びK3PO4(1g、3.8mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で15時間加熱した。次いで、これを濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより、NH4HCO3の1:4水/CH3CN  0.3%溶液を用い、溶出させて精製し、茶色の固体206gを得た(800mg、63%)。MS：(M+H)+  684  。
【０９８８】
≪実施例206h≫  2-(3-(5-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸第3ブチル  206h
0005832524.tif 000357
【０９８９】
206g(750mg、1.1mmol)のプロパン-2-オール(15mL)溶液、テトラヒドロフラン(15mL)及び水(5mL)に、LiOH(2.6g,110mmol)を加えた。この混合物を、30℃で2時間攪拌した。次いでこれを濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより、NH4HCO3の1:3水/CH3CN  0.3%溶液を用い、溶出させて精製し、茶色の固体206hを得た(500mg、71%)。MS：(M+H)+  642  。
【０９９０】
206h(500mg、0.78mmol)のHCl／酢酸エチル(5mL)溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで、これを濃縮し、残渣を、prep-HPLCにより精製し、茶色の固体206(134mg、35%)を得た。MS：(M+H)+  542  。
1H  NMR(500MHz,MeOD)  δ  1.79(s,2H)、1.89(s,2H)、2.35(s,3H)、2.54-2.56(t,J=6Hz,2H)、2.63-2.67(m,2H)、2.97-2.99(t,J=6Hz,2H)、3.71(s,3H)、4.00-4.03(m,1H)、4.14-4.23(m,5H)、4.50-4.60(m,2H)、6.06-6.07(d,1H)、6.71(s,1H)、7.23-7.24(d,1H)、7.37-7.43(m,2H)、7.49-7.52(m,2H)、8.01-8.02(d,1H)
【０９９１】
≪実施例207≫  2-(3-(5-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  207
【０９９２】
≪実施例207a≫  3-メチル1-(6-ニトロピリジン-3-イル)アゼチジン-3-オール  207a
0005832524.tif 000358
【０９９３】
5-ブロモ-2-ニトロピリジン(3.28g、16.3mmol)、キサントホス(1.13g、1.96mmol)、Pd2dba3(1.19g、1.30mmol)、3-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩(2g、16.3mmol)及びCs2CO3(15.9g、48.9mmol)の混合物が入った1,4-ジオキサン(70mL)を、還流下で2時間加熱した。反応の完了後、この混合物をろ過し、MeOH(100mL)を用いて洗浄した。このろ液を、減圧下で濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、207aを得た(2.5g、71%)。MS：[M+H]+  210  。
【０９９４】
≪実施例207b≫  1-(6-アミノピリジン-3-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール  207b
0005832524.tif 000359
【０９９５】
100mLのパール水素化ボトルを窒素ガスでパージし、207a(2.3g、11mmol)、10%パラジウム炭素(50%wet、1.0g)及びメタノール(100mL)を仕込んだ。このボトルを脱気し、圧力25psiになるまで水素ガスを充填し、パール水素化装置上で、2時間振とうした。次いで、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトル内に充填した。触媒を、セライトのパッドに通してろ過することにより除去し、減圧下で濃縮して207b(1.85g、92%)を得た。MS：[M+H]+  180  。
【０９９６】
≪実施例207c≫  5-ブロモ-3-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  207c
0005832524.tif 000360
【０９９７】
207b(1.84g、10.3mmol)、キサントホス(714mg、1.24mmol)、Pd2dba3(755mg、0.82mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(3.27g、12.3mmol)及びCs2CO3(10g、30.9mmol)の混合物が入った1,4-ジオキサン(50mL)を、還流下で2時間加熱した。反応の完了後、この混合物をろ過し、MeOH(100mL)を用いて洗浄した。このろ液を真空下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、207c(2.11g,54%)を得た。MS：[M+H]+  365  。
【０９９８】
≪実施例207d≫  2-(5-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  207d
0005832524.tif 000361
【０９９９】
207c(364mg、1.0mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(510mg、1.1mmol)、PdCl2(dppf)(110mg、0.15mmol)、K3PO4(100mg)及びNaOAc(50mg)の混合物が入ったMeCN(20mL)及び水(4mL)を、還流下で2時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、207d(267mg、43%)を得た。MS：[M+H]+  623  。
【１０００】
207d(350mg、0.56mmol)及びLiOH水和物(236mg、5.6mmol)の混合物が入ったiPrOH(20mL)及び水(4mL)を攪拌し、30℃で2時間加熱した。この混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(20mL×2)を用いて残渣を抽出した。一緒にした抽出物を、減圧下で濃縮した。更に残渣を、prep-HPLCにより精製し、207を得た(130mg、40%)。MS：[M+H]+581  。
1H  NMR  (500MHz,DMSO)  δ  8.48(s,1H)、8.25(s,1H)、7.48-7.44(m,2H)、7.34-7.28(m,3H)、7.17(d,J=8.5,1H)、6.89-6.87(m,1H)、6.51(s,1H)、5.47(s,1H)、4.84-4.83(m,1H)、4.33(d,J=4.5,2H)、4.18-4.06(m,3H)、3.90-3.86(m,1H)、3.70(d,J=7.5,2H)、3.58(s,3H)、3.53-3.52(m,2H)、2.64-2.54(m,2H)、2.47-2.45(m,2H)、1.82-1.75(m,2H)、1.73-1.65(m,2H)、1.43(s,3H)
【１００１】
≪実施例208≫  2-(3-(5-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  208
【１００２】
≪実施例208a≫  2-(5-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  208a
0005832524.tif 000362
【１００３】
実施例136eの手法に従い、5-ブロモ-3-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン及び4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210dを、収率42%で、208aに変換した。LCMS；(M+H)+  639  。
【１００４】
実施例136の手法に従い、208aを、収率40%で208に変換した。LCMS：(M+H)+  597  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  8.80(d,J=2,1H)、8.45(s,1H)、7.45(d,J=2,1H)、7.31(m,2H)、7.20(dd,J=10,1H)、7.07(d,J=9,1H)、6.53(s,1H)、4.36(s,2H)、4.14(m,3H)、3.90(m,1H)、3.60(s,3H)、2.74(m,2H)、2.68(m,2H)、2.59(m,2H)、2.47(m,3H)、1.79(m,2H)、1.69(m,2H)、1.08(t,J=7.5,3H)
【１００５】
≪実施例209≫  5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  209
【１００６】
≪実施例209a≫  {2-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート  209a
0005832524.tif 000363
【１００７】
実施例148cの手法に従い、481mgの111a及び420mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン188eを反応させ、黄色の固体209を得た(347mg、50%)。  MS：[M+H]+  695  。
【１００８】
実施例148の手法に従って、230mgの209aを、白色の固体209に変換した(108mg、50%)。MS：[M+H]+  653  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  8.56(d,J=2.5,1H)、8.37(s,1H)、7.86(d,J=3.0,1H)、7.45(d,J=7.5,1H)、7.36-7.30(m,4H)、7.23(d,J=9.0,1H)、4.82(s,1H)、4.55(t,J=6.5,2H)、4.45(t,J=6.0,2H)、4.35(s,2H)、4.02(m,1H)、3.82(m,1H)、3.58(s,3H)、3.42(m,2H)、3.06(t,J=4.5,4H)、2.92-2.80(m,2H)、2.78(s,2H)、2.53(m,1H)、2.38(s,4H)、1.80(s,4H)
【１００９】
≪実施例210≫  2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  210
【１０１０】
≪実施例210a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-[5-(4-第三-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン  210a
0005832524.tif 000364
【１０１１】
工程1：4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル
0005832524.tif 000365
5-ブロモ-2-ニトロピリジン(30g、148mmol)のDMSO(1L)溶液に、K2CO3(40g、296mmol)及びピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル(28g、148mmol)を加えた。この混合物を一晩65℃で攪拌した。これを冷却後、水(2L)中に注いだ。この沈降物を回収し、減圧下で乾燥した。更に、これをフラッシュカラムにより、PE:EA(20:1)溶出液、次いでDCMを用いて溶出させて精製し、黄色の固体17gmの4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル(収率37%)を得た。MS：[M+H]+  309  。
【１０１２】
工程2：4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル
0005832524.tif 000366
【１０１３】
500mLのビンを窒素ガスでパージし、4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル(3.1g、10mmol)、10%パラジウム炭素(50%wet、1g)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。ボトル内を脱気し、水素ガスを充填し、16時間室温下で攪拌した。次いで、水素ガスを除去し、ビン内に窒素ガスを充填した。セライトのパッドに通してろ過することにより触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル(2.7g、97%)を得た。MS：[M+H]+  279  。
0005832524.tif 000367
【１０１４】
工程3：マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(50mL)、US  7456168の記載に従って調製された4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル(1.3g、4.7mmol)、3,5-ジブロモ1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.24g、4.7mmol)及び炭酸セシウム(3.8g、12mmol)を仕込んだ。得られた溶液に、30分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、キサントホス(272mg、0.47mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(430mg、0.47mmol)を加え、この反応混合物を、還流下で3時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)間で分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。有機層を一緒にして食塩水(50mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。この乾燥剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムにより、DCM:MeOH(50:1)用いて溶出させて精製し、210a(1.3g,59%)を得た。MS：[M+H]+  464  。
【１０１５】
≪実施例210b≫  5-ブロモ-1-メチル-3-[5-(ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン  210b
0005832524.tif 000368
【１０１６】
化合物210a(3.6g、7.8mmol)を、4.0MのHCl／ジオキサン溶液(10mL)中に懸濁させた。この反応混合物を、5時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。この所望の生成物を、1.0MのNaOH水溶液により塩基性化し、メチレンクロライドを用いて抽出した。一緒にした有機層を、H2Oを用いて洗浄し、減圧下で濃縮し、収率87%で、2.46gの210bを得た。MS：[M+H]+  364  。
【１０１７】
≪実施例210c≫  5-ブロモ-1-メチル-3-[5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン  210c
0005832524.tif 000369
【１０１８】
210b(2.75g、7.5mmol)、オキセタン-3-オン(1.6g、22.7mmol)、NaBH3CN(4.75g、22.5mmol)及び塩化亜鉛(3g、22.7mmol)の混合物が入ったメタノール(125mL)を、50℃で5時間攪拌した。この混合物を水に加え、メチレンクロライドを用いて、3回抽出した。この有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、メチレンクロライド：メタノール=25:1溶出液を用いて溶出させて精製し、210c(1.92g、61%)を得た。MS：[M+H]+  420  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  8.58(d,J=2.5,1H)、8.55(s,1H)、7.94(d,J=3,1H)、7.54(d,J=2.5,1H)、7.39(dd,J=3,1H)、7.25(d,J=4,1H)、4.56(t,J=6.5,2H)、4.46(t,J=6.5,2H)、3.50(s,3H)、3.43(m,1H)、3.01(m,4H)、2.40(m,4H)
【１０１９】
≪実施例210d≫  2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  210d
0005832524.tif 000370
【１０２０】
マグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、197d(3.8g、8.65mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(11g、43.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.4g、0.5mmol)、KOAc(2.5g、26mmol)及び1,4-ジオキサン(150mL)を仕込んだ。この系を脱気し、N2ガスを再充填した。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を、100℃で15時間加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5:1石油エーテル／酢酸エチル溶出液を用いて溶出させて精製し、収率77%(3.2g)で黄色の固体210dを得た。MS：[M+H]+  483  。
【１０２１】
≪実施例210e≫  5-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  210e
0005832524.tif 000371
【１０２２】
20mLのCH3CNに、210d(337mg、0.7mmol)、210c(294mg、0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.04mmol)、K3PO4・3H2O(372mg、1.4mmol)及びNaOAc(115mg、1.4mmol)が入った混合物を密閉チューブに仕込んだ。この系を脱気し、N2ガスを再充填した。この反応混合物を、110℃で2時間加熱した。これを室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、30:1のDCM／MeOH溶出液を用いて溶出させて精製し、収率54%(263mg)で黄色の固体210eを得た。MS：[M+H]+696。
【１０２３】
210e(250mg、0.36mol)のTHF／イソプロパノール／水(6mL/6mL/2mL)溶液に、LiOH(87mg、3.6mmol)を室温下で攪拌しながら加えた。この混合物を0.5時間攪拌した。次いで、20mLの水を加え、酢酸エチル(30mL×3)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮して黄色の固体を得た。これを更にprep-HPLCにより精製し、白色の固体210(134mg,収率57%)を得た。LCMS：[M+H]+  654  。
1H  NMR(500MHz,MEOD)  δ  8.53(d,J=2.5,1H)、7.93(d,J=3,1H)、7.42(dd,J=3,1H)、7.34(d,J=2.5,1H)、7.23(s,1H)、7.21(s,1H)、7.03(d,J=4.5,1H)、6.72(s,1H)、4.73(t,J=2,2H)、4.64(t,J=1.5,2H)、4.51(m,2H)、4.21(s,3H)、4.03(m,1H)、3.71(s,3H)、3.57(m,1H)、3.17(t,J=4.5,4H)、2.65(m,2H)、2.55(m,6H)、1.90(m,2H)、1.79(m,2H)
【１０２４】
≪実施例211≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  211
【１０２５】
≪実施例211a≫  {4-フルオロ-2-{1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート  211a
0005832524.tif 000372
実施例148hの手法に従い、400mgの(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212b、及び、336mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン210cを反応させ、黄色の固体211a(319mg、56%)を得た。LCMS：(M+H)+  713  。
【１０２６】
実施例148の手法に従い、270mgの211aを、白色の固体211に変換した(120mg,48%)。LCMS：[M+H]+671  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  8.56(s,1H)、8.39(s,1H)、7.87(s,1H)、7.38-7.16(m,5H)、4.8(s,1H)、4.56(t,J=6.52H)、4.46(t,J=6.5,2H)、4.33(s,1H)、4.05(m,1H)、3.87(m,1H)、3.58(s,3H)、3.43(t,J=6,2H)、3.06(m,4H)、2.88-2.78(m,4H)、2.38(t,J=5,1H)、1.79(m,4H)
【１０２７】
≪実施例212≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  212
【１０２８】
≪実施例212a≫  2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  212a
0005832524.tif 000373
【１０２９】
104e(3g,14.5mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルアセテート197c(14g、43.5mmol)、キサントホス(839mg、1.45mmol)、Pd2(dba)3(1.33g、1.45mmol)及びCs2CO3(9.4g、29mmol)のジオキサン(200mL)溶液を、窒素雰囲気下で、100℃で15時間加熱した。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル(1:1)を用いて溶出させて精製し、黄色の固体212a(5g、収率77%)を得た。LCMS：(M+H)+452  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  7.71(dd,J=2.5,1H)、7.51(dd,J=3,1H)、5.04(m,1H)、4.10(m,1H)、3.68(m,1H)、2.86(m,2H)、2.77(m,2H)、2.55(m,3H)、1.98(s,3H)、1.78(m,4H)
【１０３０】
≪実施例212b≫  2-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  212b
0005832524.tif 000374
【１０３１】
212a(3g、6.65mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビス(1,3,2-ジオキサボロラン)(10g、40mmol)のジオキサン(160mL)溶液に、PdCl2(dppf)(543mg、0.66mmol)及びCH3COOK(3.9g、40mmol)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で、100℃で15時間攪拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムにより酢酸エチル／石油エーテル(1:2)を用いて溶出し、黄色の固体212b(2.5g、収率76%)を得た。LCMS：(M+H)+500  。
【１０３２】
≪実施例212c≫  [4-フルオロ-2-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート  212c
0005832524.tif 000375
【１０３３】
25mLの密閉チューブに、212b(990mg、2mmol)、CH3CN(25mL)及び水(1mL)中に懸濁させた5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン198e(500mg、1.3mmol)、CH3COONa(220mg、2.6mmol)、K3PO4(700mg、2.6mmol)及びPdCl2(dppf)(110mg、0.13mmol)を仕込んだ。この混合物を110℃で2時間加熱した。これを濃縮し、残渣を、20:1メチレンクロライド／メタノールを用いたシリカゲルカラムにより精製し、茶色の固体212c(500mg、56%)を得た。LCMS：[M+H]+670  。
【１０３４】
212c(500mg、0.75mmol)のプロパン-2-オール(8mL)、テトラヒドロフラン(8mL)及び水(1.5mL)溶液に、LiOH(964mg、40mmol)を加えた。この混合物を、30℃で2時間攪拌した。次いで、20mLのH2Oをこの混合物に加え、酢酸エチル(3×30mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮し、黄色の固体を得、更にこれを、prep-HPLCにより精製し、白色の固体212(200mg、48%)を得た。LCMS：[M+H]+629  。
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  8.56(d,J=2,1H)、8.37(s,1H)、7.85(d,J=2.5,1H)、7.34(m,3H)、7.19(m,2H)、4.86(s,1H)、4.32(s,2H)、4.05(m,1H)、3.87(m,1H)、3.57(s,3H)、3.02(m,4H)、2.96(m,1H)、2.87(m,1H)、2.77(m,2H)、2.54(m,1H)、2.43(m,4H)、2.19(s,3H)、1.79(m,4H)
【１０３５】
≪実施例213≫  2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  213
【１０３６】
≪実施例213a≫  4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  213a
0005832524.tif 000376
【１０３７】
実施例148bの手法に従い，482mgの4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d及び350mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン172aを反応させ、黄色の固体213aを得た(324mg,52%)。MS：[M+H]+
625  。
【１０３８】
実施例148に記載された手順により、出発物質として220mgの213aを用いて、白色の固体として化合物213を得た(82mg、40%)。MS：[M+H]+  583  。1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  8.64(d,J=2.0,1H)、8.13(d,J=2.5,1H)、7.89(s,1H)、7.58(m,1H)、7.50(d,J=2.5,1H)、7.16(dd,J=9.0,1H)、6.96(dd,J=8.5,1H)、6.86(s,1H)、6.83(d,J=8.5,1H)、4.55(d,J=11.5,1H)、4.40(s,1H)、4.30(s,1H)、4.16(m,2H)、3.91(m,1H)、3.72(m,5H)、3.60(m,1H)、3.14(t,J=7.0,2H)、2.59(m,4H)、2.38(s,3H)、1.90-1.79(m,5H)
【１０３９】
≪実施例214≫  2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  214
【１０４０】
≪実施例214a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン  214a
4-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸第3ブチル(121a)(0.53g、1.08mmol)、トリフルオロ酢酸(0.9mL、10.8mmol)及びメチレンクロライド(20mL)を用いたこと以外は、実施例121cと同様の手法を用いて、化合物214aを合成した。合成後、濃縮して，化学量論的な収率で、黄色のオイル214a(390mg)を得た。これを精製することなく、次の工程で使用した。
【１０４１】
≪実施例214b≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(l-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)-ピラジン-2(1H)-オン  214b
マグネティックスターラーを備えた100mLの密閉チューブを、窒素ガスによりパージし、214a(390mg、1.08mmol)、オキセタン-3-オン(800mg、11mmol)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(208mg、3.3mmol)及び塩化亜鉛(225mg、1.65mmol)のメタノール(10mL)懸濁液を加え、48℃で12時間加熱して反応させた。この後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(10mL)間で分配した。水層を、酢酸エチル(3×30mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、60:35:5メチレンクロライド／ジエチルエチル（diethyl  ethyl）／メタノール）により精製し、収率60%(270mg)で黄色の固体5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(214b)を得た。MS(ESI+)  m/ｚ  421.2(M+H)  。
【１０４２】
≪実施例214c≫  4-フルオロ-2-(4-メチル-6-(4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  214c
実施例121bの手法に従い、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(217mg、0.45mmol)、214b(158mg、0.375mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.5mL、1.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22mg、0.019mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3.5mL)を、マイクロ波反応装置中で、130℃で15分間加熱した。加熱後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、60:35:5  メチレンクロライド／ジエチルエーテル／メタノール)により、収率62%(160mg)で茶色のオイル214cを得た。MS(ESI+)  m/z  696.1(M+H)  。
【１０４３】
THF(1mL)、水(0.5mL)及びイソプロパノール(1mL)の混合物と、214c(160mg、0.23mmol)並びに水酸化リチウム1水和物(80mg、2mmol)を用いたこと以外は、実施例121と同様の手法を用いて、化合物214を合成した。合成後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により、収率34%(52mg)で黄色の固体214を得た。MS(ESI+)  m/z  653.6(M+H)  。
【１０４４】
≪実施例215≫  10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  215
【１０４５】
≪実施例215a≫  10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  215a
マグネティックスターラーを備えた44mLの密閉チューブに、298c(160mg、0.48mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(180mg、0.71mmol)、酢酸カリウム(188mg、1.9mmol)及び1,4-ジオキサン(5mL)を仕込んだ。この混合物を30分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(39mg、0.048mmol)を加えた。生じた反応混合物を、105℃で4時間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、セライトのパッドに通してろ過した。このろ液を濃縮し、未精製混合物を1,2-ジメトキシエタン(2mL)に再溶解し、10mLのマイクロ波反応器内に移した。この溶液に、10-[2-(アセトキシメチル)-3-ブロモ-5-フルオロフェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン189a(172mg、0.38mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.024mmol)及び2NのNa2CO3(2mL)を加えた。次いで、この反応生成物を5分間脱気し、マイクロ波キャビティ内に設置した。この反応混合物を125℃で10分間攪拌した後、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、3:1）により精製し、収率20%(49mg)で215aを得た。
【１０４６】
マグネティックスターラーを備えた25mLの一口丸底フラスコに、215a(49mg、0.077mmol)、LiOH・H2O(16mg、0.38mmol)、THF(2mL)、イソプロパノール(2mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温で3時間攪拌した後、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)間で分配し、有機相を、ジクロロメタン(3×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機相を、水(2×5mL)及び食塩水(5mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4により)、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン(3mL)に再溶解した。この溶液に、ヘキサン(10mL)を加え、生じた沈殿物をろ過し、収率74%(34mg)で215を得た。MS(ESI+)  m/z  597.5(M+H)  。
【１０４７】
≪実施例216≫  2-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)ベンジルリン酸二ナトリウム  216
【１０４８】
≪実施例216a≫  ビス(2-シアノエチル)2-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ-[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)ベンジルホスフェート(216a)
0005832524.tif 000377
【１０４９】
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、105(850mg、1.61mmol)、1H-テトラゾール(451mg、6.44mmol)及びメチレンクロライド(20mL)を仕込んだ。ビス(2-シアノエチル)-N.N-ジイソプロピルホスホルアミダイト(1.31g、4.83mmol)のメチレンクロライド(5mL)溶液を室温下で加え、この反応混合物を、窒素雰囲気下で3時間攪拌した。この後、この反応混合物を0℃まで冷却し、第3ブチルヒドロペルオキシドの5.5Mデカン溶液(2.00mL、11.0mmol)を滴下して加え、反応混合物を、窒素雰囲気下の、0℃で3時間攪拌した。この後、この混合物を減圧下で、体積5mLまで濃縮し、生じた懸濁液をシリカゲルカラムに取り込み、90:10メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させ、収率39%(450mg)で白色の半固体216aを得た。
1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  8.77(d,J=0.5Hz,1H)、8.73(d,J=2.0Hz,1H)、8.36(d,J=5.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、7.55(t,J=7.5Hz,1H)、7.38-7.35(m,2H)、7.09(d,J=2.0Hz,1H)、6.76(dd,J=6.0,1.5Hz,1H)、5.21-5.14(m,2H)、4.15-4.04(m,5H)、3.86-3.83(m,1H)、3.72(s,3H)、3.21-3.18(m,1H)、2.90-2.82(m,1H)、2.79(d,J=3.5Hz,2H)、2.63-2.48(m,6H)、1.28(s,3H)、1.27(s,3H)；MS(ESI+)  m/z  714.2(M+H)
【１０５０】
≪実施例216b≫  2-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)ベンジルリン酸二アンモニウム  216b
0005832524.tif 000378
【１０５１】
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、216a(450mg、0.631mmol)及びアセトニトリル(8mL)を仕込み、この混合物を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(4mL)、続いてビストリメチル-シリルトリフルオロアセトアミド(4mL)を加え、この混合物を、室温で40時間攪拌した。この後、この混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、40:20:40  クロロホルム／メタノール／アンモニア)により精製し、収率52%(210mg)で非晶質の黄色の固体216bを得た。融点260-262℃；1H  NMR(500MHz,DMSO-d6  δ  9.12(s,1H)、8.66(s,1H)、8.62(d,J=2.0Hz,1H)、8.27(d,J=4.0Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.43(t,J=7.5Hz,1H)、7.32-7.27(m,3H)、7.15(br  s,2H)、4.69(d,J=9.0Hz,1H)、4.46(d,J=7.0Hz,1H)、3.87-3.83(m,3H)、3.57(s,3H)、3.36-3.17(br  s,8H)、2.77-2.63(m,3H)、1.23(s,3H)、1.21(s,3H)；MS(ESI+)  m/z  608.2(M+H  C29H30N5O6PS)
【１０５２】
マグネティックスターラーを備えた200mLの一口丸底フラスコに、216b(210mg、0.327mmol)、メタノール(10mL)及び水(5mL)を仕込んだ。水酸化ナトリウムの0.1M水溶液(6.50mL、0.65mmol)を室温下で加え、この混合物を30分間攪拌した。この後、この混合物を減圧下で濃縮し、45℃の真空下で14時間乾燥し、収率92%(197mg)で非晶質の黄色の固体216を得た。融点256-258℃  dec；1H  NMR(500MHz,DMSO-d6/D20(15:1))  δ  8.65(s,1H)、8.63(d,J=1.5Hz,1H)、8.28(d,J=6.0Hz,1H)、8.09(d,J=1.5Hz,1H)、7.47(t,J=7.5Hz,1H)、7.38(d,J=7.5Hz,1H)、7.24(d,J=7.5Hz,1H)、7.16(d,J=6.0Hz,1H)、4.72(d,J=9.5Hz,1H)、4.45(d,J=8.0Hz,1H)、4.23-4.21(m,1H)、3.83-3.78(m,1H)、3.71(s,3H)、3.48-3.41(m,1H)、2.78-2.73(m,3H)、2.59-2.49(m,2H)、1.23(s,3H)、1.22(s,3H)；MS(ESI+)  m/z  608.2(M+H  C29H30N5O6PS)
【１０５３】
≪実施例217≫  5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-3-(5-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  217
【１０５４】
≪実施例217a≫  1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン  217a
0005832524.tif 000379
【１０５５】
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの三口丸底フラスコに、2-ニトロ-5-ブロモピリジン(5.00g、24.6mmol)、ピペラジン(5.66g、65.7mmol)及びアセトニトリル(70mL)を仕込んだ。この反応混合物を、還流下で20時間加熱した。この後、この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル(200mL)を用いて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて有機層を十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ヘキサン／酢酸エチル(1:1、30mL)を用いて滴定し、収率41%(2.10g)で黄色の固体217aを得た。融点113-115℃；1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  8.23(d,1H,J=3.5Hz)、8.13(d,1H,J=9.0Hz)、7.44(dd,1H,J=9.0,3.5Hz)、3.41(t,4H,J=5.0Hz)、2.82(t,4H,J=5.0Hz)、1.90(s,1H)；MS(ESI+)  m/z  209.1(M+H)
【１０５６】
≪実施例217b≫  1-(2-フルオロエチル)-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン  217b
0005832524.tif 000380
【１０５７】
マグネティックスターラー、還流冷却器及び窒素注入口を備えた250mL一口丸底フラスコに、217a(598mg、2.87mmol)、1-ブロモ-2-フルオロエタン(1.09g、8.61mmol)、炭酸カリウム(1.19g、8.61mmol)、THF(10mL)及びDMF(10mL)を仕込んだ。この反応混合物を窒素雰囲気下で、85℃で14時間加熱した。この後、混合物を、90:10メチレンクロライド・メタノール(100mL)及び水(75mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、95:5メチレンクロライド／メタノール)により精製し、収率63%(460mg)で黄色の半固体217bを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  8.16(d,J=9.0Hz,1H)、8.14(d,J=3.0Hz,1H)、7.21(dd,J=9.0,2.0Hz,1H)、4.67(t,J=5.0Hz,1H)、4.57(t,J=5.0Hz,1H)、3.49(t,J=5.0Hz,4H)、2.81(t,J=5.0Hz,1H)、2.75(t,J=5.0Hz,1H)、2.73(t,J=5.5Hz,4H)；MS(ESI+)  m/z  255.1(M+H)
【１０５８】
≪実施例217c≫  5-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン  217c
0005832524.tif 000381
【１０５９】
250mLのパール反応ボトルを、窒素ガスを用いてパージし、10%パラジウム炭素(50%wet、乾燥重量75mg)及び217b(455mg、1.79mmol)のエタノール溶液(20mL)を仕込んだ。このボトルを、パール水素化装置に設置し、脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを充填し、3時間震とうした。この後、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトル内に充填した。セライト521(3.50g)を加え、この混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。このろ過ケーキを、エタノール(2×50mL)を用いて洗浄し、一緒にしたろ液を濃縮し、減圧下で乾燥し、定量的に(425mg)黄色の半固体217cを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  7.75(d,J=3.0Hz,1H)、7.20(dd,J=9.0,3.0Hz,1H)、6.51(d,J=8.5Hz,1H)、4.66(t,J=5.0Hz,1H)、4.56(t,J=5.0Hz,1H)、4.35-4.15(br  s,2H)、3.08(t,J=5.0Hz,4H)、2.79(t,J=5.0Hz,1H)、2.74(t,J=4.5Hz,1H)、2.71(t,J=5.0Hz,4H)；MS(ESI+)  m/ｚ  225.1(M+H)
【１０６０】
≪実施例217d≫  5-ブロモ-3-(5-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  217d
0005832524.tif 000382
【１０６１】
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、217c(402mg、1.79mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチル-ピリジン-2(1H)-オン(478mg、1.79mmol)、炭酸セシウム(1.75g、5.37mmol)及び1,4-ジオキサン(15mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素をバブリングさせた後、キサントホス(93mg、0.161mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(82mg、0.090mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を、100℃で3時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(75mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド/メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、95:5メチレンクロライド／メタノール)により精製し、収率62%(459mg)で非晶質の黄色の固体217dを得た。融点141-143℃；1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  8.57(d,J=2.0Hz,1H)、7.99(d,J=3.0Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.24(d,J=3.0Hz,1H)、6.93(d,J=2.0Hz,1H)、6.76(d,J=9.0Hz,1H)、4.67(t,J=5.0Hz,1H)、4.57(t,J=5.0Hz,1H)、3.59(s,3H)、3.16(t,J=5.0Hz,4H)、2.80(t,J=5.0Hz,1H)、2.75(t,J=5.0Hz,1H)、2.73(t,J=5.5Hz,4H)；MS(ESI+)  m/z  410.1(M+H)
【１０６２】
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、217d(177mg、0.431mmol)、182c(315mg、0.539mmol)、炭酸ナトリウム(100mg、0.862mmol)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg、0.086mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を90℃で1時間加熱した。この後、反応混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(75mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、THF混合液に溶解した。1.0Mのフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(1.10mL、1.10mmol)を加え、この混合物を、室温下で3時間攪拌した。この後、混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(75mL)及び水(50mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、95:5メチレンクロライド／メタノール)により精製し、収率25%(73mg)で非晶質の黄色の固体217を得た。融点158-160℃；1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  8.55(d,J=2.0Hz,1H)、8.35(s,1H)、7.86(d,J=3.0Hz,1H)、7.37-7.31(m,3H)、7.22(d,J=9.0Hz,1H)、7.17(dd,J=9.5,3.0Hz,1H)、4.85(t,J=4.0Hz,1H)、4.61(t,J=5.0Hz,1H)、4.51(t,J=5.0Hz,1H)、4.35-4.30(m,2H)、4.08-4.02(m,1H)、3.87-3.82(m,1H)、3.58(s,3H)、3.05-2.99(m,5H)、2.91-2.87(m,1H)、2.75(s,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,1H)、2.62(t,J=4.5Hz,1H)、2.57-2.53(m,4H)、2.52(d,J=4.5Hz,2H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+)  m/z  675.3M+H)
【１０６３】
≪実施例218≫  5-(3-{5-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  218
【１０６４】
≪実施例218a≫  (2-{5-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチルアセテート  218a
0005832524.tif 000383
【１０６５】
25mLの密閉チューブに、(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-メチルアセテート(212b)(893mg、1.8mmol)、5-ブロモ-3-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(500mg、1.4mmol)、CH3COONa(226mg、2.75mmol)、K3PO4(733mg、2.75mmol)、PdCl2(dppf)(112mg、0.14mmol)を懸濁させたCH3CN(25mL)及びH2O(1mL)を仕込んだ。この混合物を110℃で2時間攪拌した。反応後、この溶液を、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより、20:1メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させて精製し、茶色の固体218aを得た(400mg、44%)。MS:(M+H)+656  。
【１０６６】
218a(350mg、0.53mmol)の、プロパン-2-オール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)の溶液に、LiOH(1.28g、53mmol)を加えた。この混合物を、30℃で2時間攪拌した。反応後、この混合物を濃縮し、残渣を、prep-HPLCにより精製し、黄色の固体218を得た(124mg、38%)。MS：(M+H)+614  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  1.06-1.09(t,J=7.5Hz,3H)、1.80(s,4H)、2.55-2.58(m,2H)、2.67-2.68(d,2H)、2.74-2.79(d,4H)、2.85-2.98(m,2H)、3.43(s,2H)、3.60(s,3H)、3.87-3.89(m,1H)、4.05-4.07(m,1H)、4.37-4.38(d,2H)、4.87-4.89(t,J=4.5Hz,1H)、7.07-7.09(d,1H)、7.19-7.21(m,1H)、7.29-7.34(m,2H)、7.45-7.46(d,1H)、8.46(s,1H)、8.79-8.80(d,1H)
【１０６７】
≪実施例219≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  219
【１０６８】
≪実施例219a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  219a
0005832524.tif 000384
【１０６９】
5-ブロモ-1-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩205a(800mg、2.16mmol)、オキセタン-3-オン(778mg、10.8mmol)、NaBH3CN(681mg、10.8mmol)及び塩化亜鉛(1.47g、10.8mmol)の混合物が入ったメタノール(30mL)を、50℃で4時間攪拌した。この混合物をH2O(30mL)に加え、DCM(50mL×3)を用いて抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、10:1酢酸エチル／メタノールを用いて溶出させて精製し、黄色の固体219aを得た(750mg、89%)。MS：[M+H]+391  。
【１０７０】
≪実施例219b≫  [4-フルオロ-2-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート  219b
0005832524.tif 000385
【１０７１】
25mLの密閉チューブに、(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212b(512mg、1.0mmol)、219a(400mg、1.0mmol)、CH3COONa(168mg、2.0mmol)、K3PO4(546mg、2.0mmol)及びPdCl2(dppf)(84mg、0.1mmol)を懸濁させたCH3CN(25mL)及びH2O(1mL)を仕込んだ。この混合物を110℃で2時間攪拌した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、10:1メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させて精製し、茶色の固体219bを得た(450mg、64%)。MS：(M+H)+684  。
【１０７２】
219b(400mg、0.58mmol)の、プロパン-2-オール(12mL)、テトラヒドロフラン(12mL)と水(2mL)の溶液に、LiOH(1.4g、8mmol)を加えた。この混合物を、30℃で2時間攪拌した。反応後、混合物を濃縮し、残渣をprep-HPLCにより精製し、黄色の固体219を得た(213mg、57%)。MS：(M+H)+642  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  1.80(s,4H)、2.55-2.58(m,3H)、2.77-2.79(d,4H)、2.85-2.89(m,1H)、2.96-2.98(m,1H)、3.36(s,2H)、3.60-3.61(d,4H)、3.87-3.89(m,1H)、4.05-4.07(m,1H)、4.37-4.38(d,2H)、4.50-4.52(t,J=5Hz,2H)、4.59-4.62(t,J=6.5Hz,2H)、4.87-4.90(t,J=4Hz,2H)、7.08-7.10(d,1H)、7.19-7.21(m,1H)、7.29-7.34(m,2H)、7.45-7.46(d,1H)、8.46(s,1H)、8.79-8.80(d,1H)
【１０７３】
≪実施例220≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  220
【１０７４】
≪実施例220a≫  5-ブロモ-3-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  220a
0005832524.tif 000386
【１０７５】
5-ブロモ-1-メチル3-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン188d(1.2g、3.3mmol)及びアセトン(1.0g、16.5mmol)の混合物が入った、メタノール／酢酸(30mL/3mL)を、5分間、室温下で攪拌し、続いて、NaBH(OAc)3(3.5g、16.5mmol)を添加した。この混合物を50℃で2時間攪拌した。これを室温まで冷却し、H2O(50mL)を加えた。この混合物を、DCM(50mL)を用いて抽出し、これを3回繰り返した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、25:1DCM／メタノールを用いて溶出させて精製し、220aを得た(2.97g、81%)。MS：[M+H]+406  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  8.58(d,J=3.0,1H)、8.53(s,1H)、7.92(d,J=3.0,1H)、7.44(d,J=2.5,1H)、7.37(d,J=2.5,1H)、7.25(d,J=8,1H)、3.51(s,3H)、3.06(t,J=4.5,4H)、2.69(s,1H)、2.57-2.50(m,4H)、1.00(d,J=7,6H)
【１０７６】
≪実施例220b≫  {4-フルオロ-2-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート  220b
0005832524.tif 000387
【１０７７】
400mgの(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212b、及び、340mgの5-ブロモ-3-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン220aを出発物質として、実施例148bに記載された手法に従い、黄色の固体として化合物220bを得た(446mg、82%)。MS：[M+H]+699  。
【１０７８】
200mgの220bを出発物質として、実施例148bに記載された手法に従い、白色の固体として化合物220を得た(70mg、37%)。MS：[M+H]+657  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  8.56(d,J=2.5,1H)、8.37(s,1H)、7.85(d,J=2.5,1H)、7.34(m,3H)、7.23(m,2H)、4.68(s,1H)、4.32(s,2H)、4.06(s,1H)、3.85(s,1H)、3.58(s,3H)、3.02(s,4H)、2.78(m,4H)、2.55(m,7H)、1.80(d,J=3.5,4H)、1.00(d,J=7,6H)
【１０７９】
≪実施例221≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  221
【１０８０】
≪実施例221a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン  221a
0005832524.tif 000388
【１０８１】
6-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸第3ブチル120a(3.6g、8.3mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、塩化水素の飽和ジオキサン(20mL)溶液を滴下して加えた。この反応混合物を、20分間攪拌し、減圧下で濃縮して221aを得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LC/MS：m/z  336(M+H)+  。
【１０８２】
≪実施例221b≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン  221b
0005832524.tif 000389
【１０８３】
221a(2.75g、7.5mmol)、ホルムアルデヒド(37%H2O溶液、30mL、375mmol)、NaBH(OAc)3(4.75g、22.5mmol)及びAcOH(25ml、150mmol)の混合物が入ったメタノール(125ml)を4時間、室温下で攪拌した。この混合物を、飽和NaOH溶液を用いて塩基状態にし、酢酸エチルを用いて抽出した。Na2SO4を用いて有機層を完全に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、4:1酢酸エチル／メタノールを用いて溶出させて精製し、221bを得た(0.9g、34.4%)。LC/MS：m/z  350(M+H)+
【１０８４】
≪実施例221c≫  (4-フルオロ-2-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチルアセテート  221c
0005832524.tif 000390
【１０８５】
マグネティックスターラーを備えた15mLのマイクロ波反応容器に、5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(0.42g、1.2mmol)、212b(0.6g、1.2mmol)、リン酸カリウム(0.64g、2.4mmol)、酢酸ナトリウム(0.2g、2.4mmol)、アセトニトリル(10mL)、水(1mL)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン(0.1g、0.12mmol)を仕込んだ。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で2時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、40:1DMC／メタノールを用いて溶出させて精製し、221cを得た(0.667g、86.6%)。LC/MS：  m/z  642(M+H)+  。
【１０８６】
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、221c(0.647g、1.0mmol)、LiOH(2.1g、50mmol)、THF(10mL)、イソプロパノール(10mL)及び水(5mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で30分間攪拌し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLCにより精製し、221を得た。LC/MS：m/z  600(M+H)+  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  9.13(s,1H)、7.80(s,1H)、7.62(d,J=8.5,1H)、7.51(s,1H)、7.39(d,J=10,1H)、7.30(d,J=6.5,,1H)、6.97(d,J=8.5,1H)、4.86(m,1H)、44.51(m,3H)、4.41(m,1H)、4.05(m,1H)、3.87(m,1H)、3.55(m,6H)、2.77(m,3H)、2.55(m,3H)、2.31(m,3H)、1.80(m,4H)
【１０８７】
≪実施例222≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  222
【１０８８】
≪実施例222a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ)ピラジン-2(1H)-オン  222a
0005832524.tif 000391
【１０８９】
5-ブロモ-1-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン221a(2.75g、7.5mmol)、オキセタン-3-オン(2.5g、37.5mmol)、NaBH3CN(4.75g、22.5mmol)及び塩化亜鉛(5g、37.5mmol)の混合物が入ったメタノール(125ml)を、4時間、室温下で攪拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、20:1  DCM／メタノールを用いて溶出させて精製し、222aを得た(0.76g、25.9%)。LC/MS：m/z  392(M+H)+  。
【１０９０】
≪実施例222b≫  [4-フルオロ-2-(4-メチル-6-{[2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート  222b
0005832524.tif 000392
【１０９１】
マグネティックスターラーを備えた250mLの丸底フラスコに、222a(0.31g、0.8mmol)、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-メチルアセテート212b(0.4g、0.8mmol)、リン酸カリウム(0.43g、1.6mmol)、酢酸ナトリウム(0.13g、1.6mmol)、アセトニトリル(30mL)、水(2mL)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン(0.07g、0.08mmol)を仕込んだ。この反応混合物を、一晩、アルゴン雰囲気下で還流した。この後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、40:1メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させて精製し、222bを得た(0.491g、89.3%)。LC/MS：m/z  684(M+H)+  。
【１０９２】
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、222b(0.471g、0.69mmol)、LiOH(1.45g、34.5mmol)、THF(10mL)、イソプロパノール(10mL)及び水(5mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で30分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLCにより精製し、白色の固体222を得た(20mg、11%)。LC/MS：m/z  642(M+H)+  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  9.14(s,1H)、7.82(s,1H)、7.63(d,J=8.5,1H)、7.51(s,1H)、7.39(d,J=10,1H)、7.30(d,J=6.5,,1H)、6.97(d,J=8.5,1H)、4.86(m,1H)、4.84(m,2H)、4.51(m,3H)、4.41(m,1H)、4.05(m,1H)、3.87(m,1H)、3.55(m,5H)、2.88(m,1H)、2.77(m,1H)、2.53(m,4H)、1.80(m,4H)、1.23(m,2H)
【１０９３】
≪実施例223≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル5-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  223
【１０９４】
≪実施例223a≫  (4-フルオロ-2-{1-メチル-5-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチルアセテート  223a
0005832524.tif 000393
【１０９５】
5-ブロモ-1-メチル-3-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン205b、及び、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212bを出発物質として、実施例136eに記載された手法に従い、収率50%で化合物223aを得た。
【１０９６】
223aを出発物質として、実施例136fに記載された手法に従い、化合物223を収率33%で得た。LCMS：(M+H)+600  。
1H  NMR(500MHz,MEOD)  δ  8.87(d,J=2,1H)、7.40(d,J=2.5,1H)、7.35(d,J=8,1H)、7.23(s,1H)、7.21(s,1H)、6.88(d,J=8,1H)、4.56(m,2H)、4.16(m,1H)、4.01(m,1H)、3.72(s,3H)、3.57(s,2H)、3.05(m,1H)、2.95(m,3H)、2.84(m,4H)、2.59(m,2H)、2.49(s,3H)、1.90(m,4H)
【１０９７】
≪実施例224≫  10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  224
【１０９８】
≪実施例224a≫  10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  224a
実施例186fの手法に従い、186e(365mg、0.64mmol)及び189(230mg、0.51mmol)を反応させて224aを得た(80mg、収率20%)。
【１０９９】
実施例186の手法に従い、224a(80mg、0.12mmol)、1NのLiOH(0.61mL)、THF(2mL)及びイソプロパノール(2mL)を反応させ、EtOAcを用いて沈殿させ、224を得た(57mg、収率76%)。MS(ESI+)  m/z  613.6(M+H)  。
【１１００】
≪実施例225≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン  225
実施例118に記載された基本手順と同様の手順を使用して、112a(200mg、0.706mmol)及び118f(330mg、0.710mmol)を反応させることにより、緑黄色の固体225を収率17%(60mg)で得た。融点199-200℃；
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  11.69(s,1H)、7.99(s,1H)、7.93(s,1H)、7.41(t,1H,J=8.0Hz)、7.25(d,3H,J=8.5Hz)、6.00(s,1H)、5.86(s,1H)、4.69(br  s,1H)、4.31(m,2H)、3.97(m,1H)、3.91(m,1H)、3.79(m,2H)、3.56(s,3H)、3.01(m,1H)、2.90(m,1H)、2.70(m,2H)、2.15(s,3H)、1.90(m,2H)、1.74(m,2H)；MS(ESI+)  m/z  499.2(M+H)
【１１０１】
≪実施例226≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン  226
【１１０２】
≪実施例226a≫  7-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-カルボン酸第3ブチル  226a
0005832524.tif 000394
【１１０３】
マグネティックスターラー、窒素注入口及び還流冷却器を備えた100mLの三口丸底フラスコに、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(536mg、2.01mmol)、7-アミノ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-カルボン酸第3ブチル(500mg、2.01mmol)、炭酸セシウム(1.44g、4.40mmol)及び1,4-ジオキサン(30mL)を仕込んだ。得られた混合物に、窒素ガスを通して20分間バブリングさせた後、キサントホス(98.4mg、0.170mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(91.6mg、0.100mmol)を加え、反応混合物を、100℃で6時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率96%(840mg)で黄色の固体226aを得た。融点126-128℃；1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  8.60(d,1H,J=2.5Hz)、8.10(s,1H)、7.79(s,1H)、6.95(d,1H,J=2.5Hz)、6.55(s,1H)、4.53(s,2H)、3.64(t,2H,J=5.0Hz)、3.59(s,3H)、2.77(t,2H,J=5.0Hz)、1.49(s,9H)；MS(ESI+)  m/z  435.0(M+H)
【１１０４】
≪実施例226b≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  226b
0005832524.tif 000395
【１１０５】
マグネティックスターラーを備えた50mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスを用いてパージし、226a(840mg、1.94mmol)及びメチレンクロライド(12mL)を仕込んだ。トリフルオロ酢酸(6mL)を加えた。室温で2時間攪拌して反応させた。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣226bを直接、次の工程で使用した。
【１１０６】
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの三口丸底フラスコに、上記で調製された未精製の226bの量の1/2(推定0.898mmol)、118f(416mg、0.898mmol)、炭酸ナトリウム(381mg、3.59mmol)、水(4mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。生じた懸濁液に、20分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(104mg、0.090mmol)を加え、この反応混合物を、100℃で4時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノール及びメチレンクロライドの1:10混合液(30mL)を用いて洗浄した。このろ液を、減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた、他の50mL一口丸底に、上記により得られた残渣、THF(10mL)、エタノール(10mL)、水(10mL)及び水酸化リチウム(86.0mg、3.59mmol)を仕込んだ。この混合物を、50℃の温度下で2時間攪拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率7.7%(38mg)で灰白色の固体226を得た。融点197-199℃；
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  8.53(d,1H,J=2.0Hz)、8.23(s,1H)、7.90(s,1H)、7.43(t,1H,J=7.5Hz)、7.35(d,1H,J=2.0Hz)、7.28(s,1H)、7.27(s,1H)、6.93(s,1H)、6.00(s,1H)、4.72(t,1H,J=5.0Hz)、4.32(d,2H,J=5.0Hz)、3.96(m,1H)、3.90(m,1H)、3.82(m,2H)、3.75(s,2H)、3.58(s,3H)、3.00(m,1H)、2.94(m,1H)、2.90(t,2H,J=5.0Hz)、2.70(m,2H)、2.56(m,2H)、1.92(m,2H)、1.76(m,2H)；MS(ESI+)  m/ｚ  551.2(M+H)
【１１０７】
≪実施例227≫  2-(3-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン  227
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、155n(312mg、0.931mmol)、118f(472mg、1.12mmol)、炭酸ナトリウム(296mg、2.79mmol)、DMF(2mL)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素をバブリングさせた後、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(215mg、0.186mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を、100℃で14時間加熱した。この後、混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(75mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を90:10メチレンクロライド／メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、THF(5mL)、水(5mL)及びメタノール(5mL)の混合液に溶解した。水酸化リチウム1水和物(195mg、4.66mmol)を加え、この混合物を室温下で3時間攪拌した。この後、この混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(50mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×75mL)用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、90:10メチレンクロライド／メタノール)により精製し、収率7%(36mg)で非晶質の灰白色の固体227を得た。融点227-229℃；1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  8.66(d,J=1.5Hz,1H)、8.53(s,1H)、8.11(s,1H)、7.68(d,J=7.0Hz,1H)、7.44(t,J=8.0Hz,1H)、7.39(s,1H)、7.29(m,3H)、6.01(s,1H)、4.72(t,J=4.5Hz,1H)、4.33(s,2H)、3.99-3.88(m,3H)、3.84-3.75(m,2H)、3.59(m,3H)、3.51(m,5H)、3.02-2.91(m,2H)、2.72(t,J=5.5Hz,2H)、1.92(t,J=5.0Hz,2H)、1.77-1.73(m,2H)；MS(ESI+)  m/z  551.2(M+H)
【１１０８】
≪実施例228≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン  228
226の調製と同様の基本手順を使用して、153a(400mg、1.19mmol)を118f(718mg、1.55mmol)と反応させ、次いで加水分解することにより、収率12%(88mg)で白色の固体228を得た。融点218-220℃；
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  9.03(s,1H)、7.73(s,1H)、7.63(dd,1H,J=7.5,2.0Hz)、7.52(dd,1H,J=7.5,2.0Hz)、7.43(t,2H,J=8.0Hz)、7.25(dd,1H,J=7.5,1.0Hz)、6.90(d,1H,J=8.0Hz)、6.00(s,1H)、4.71(dd,1H,J=7.0,3.5Hz)、4.46(m,2H)、3.94(m,2H)、3.82(m,2H)、3.77(s,2H)、3.54(s,3H)、3.00(m,1H)、2.93(m,1H)、2.90、(t,2H,J=5.0Hz)、2.70(t,2H,J=6.0Hz)、2.62(t,2H,J=6.0Hz)、2.45(m,1H)、1.92(m,2H)、1.76(m,2H)；MS(ESI+)  m/z  551.2(M+H)  。
【１１０９】
≪実施例229≫  2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン  229
【１１１０】
≪実施例229a≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン  229a
0005832524.tif 000396
【１１１１】
226bの調製と同様の基本手順を使用して、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.51g、5.65mmol)を5-(1-メチルピロリジン-2-イル)-2-アミノピリジン(1.00g、5.65mmol)と反応させることにより、収率81%(1.65g)で黄色の固体229aを得た。融点143-145℃；1H  NMR(300MHz,DMSO-d6)  δ  8.73(s,1H)、8.68(d,1H,J=2.4Hz)、8.15(d,1H,J=2.1Hz)、7.55(dd,1H,J=8.9,2.1Hz)、7.52(s,1H)、7.30(d,1H,J=8.9Hz)、3.52(s,3H)、3.13(t,1H,J=7.5Hz)、2.99(t,1H,J=7.5Hz)、2.19(m,1H)、2.10(m,1H)、2.05(s,3H)、1.79(m,2H)、1.71(m,1H)；MS(ESI+)  m/z  363.3(M+H)  。
【１１１２】
226の調製と同様の基本手順を使用して、229a(500mg、1.38mmol)を118f(705mg、1.52mmol)と反応させ、次いで加水分解することにより、収率27%(215mg)で白色の固体229を得た。融点146-148℃；
1H  NMR(500MHz,DMSO-d6)  δ  8.67(dd,1H,J=2.0Hz)、8.52(s,1H)、8.05(s,1H)、7.53(dd,1H,J=8.5,2.5Hz)、7.44(t,1H,J=8.0Hz)、7.39(d,1H,J=2.5Hz)、7.29-7.24(m,3H)、6.00(s,1H)、4.72(t,1H,J=5.0Hz)、4.32(d,2H,J=5.0Hz)、3.99(m,1H)、3.90(m,1H)、3.81(m,2H)、3.58(s,3H)、3.11(t,1H,J=8.0Hz)、3.00(m,1H)、2.93(m,2H)、2.71(t,2H,J=6.0Hz)、2.17(q,1H,J=9.0Hz)、2.06(m,1H)、2.03(s,3H)、1.92(t,2H,J=6.0Hz)、1.83-1.72(m,4H)、1.59(m,1H)；MS(ESI+)  m/z  579.2(M+H)  。
【１１１３】
≪実施例230≫  10-[3-(5-{[5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  230
【１１１４】
≪実施例230a≫  2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-4-フルオロ-6-(9-オキソ-4,4-ジメチル-l,10ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]-ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル)ベンジルアセテート  230a
0005832524.tif 000397
【１１１５】
実施例211dに従って、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(9-オキソ-4,4-ジメチル-l,10ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]-ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル)ベンジルアセテート189a(450mg、1.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(635mg、2.5mmol)、酢酸カリウム(393mg、4.0mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)CH2Cl2錯体(PdCl2dppf：CH2Cl2(1:1)、66mg、0.08mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を、100℃で5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキを、酢酸エチル(2×25mL)を用いて洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で濃縮して乾燥し、黒色のオイルとして化合物230a(定量的収率)を得て、これを直接、次の工程に使用した。MS(ESI+)  m/z  497.3(M+H)  。
【１１１６】
≪実施例230b≫  10-[3-(5-{[5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン  230b
化合物230a(223mg、0.45mmol)、3-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(200c)(160mg、0.45mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.5mL、1.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(26mg、0.022mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(4.5mL)を用いたこと以外は、実施例121bと同様の手法により、実施例230bの合成をした。この反応混合物をマイクロ波反応器中で、130℃で15分間加熱した。加熱後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、9:1メチレンクロライド／メタノール)により、収率43%(120mg)で茶色のオイルとして化合物230bを得た。MS(ESI+)  m/z  643.1(M+H)  。
【１１１７】
THF(1mL)、水(0.5mL)及びイソプロパノール(1mL)の混合液を用いたこと以外は121の手法に従って、化合物230b(120mg、0.2mmol)及び水酸化リチウム1水和物(50mg、1.2mmol)を反応させた。反応後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により、収率30%(36mg)で、薄緑色の固体として化合物230を得た。MS(ESI+)  m/z  600.6(M+H)  。
【１１１８】
≪実施例231≫  2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(2-メチルイソインドリン-5-イルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  231
【１１１９】
≪実施例231a≫  5-ニトロイソインドリン  231a
0005832524.tif 000398
【１１２０】
イソインドリン(2g、16.8mmol)の98%H2SO4(10mL)懸濁液に、0℃下で、濃硝酸(2mL)及び98%硫酸(2mL)の混合物を滴下して加えた。この混合物を、0℃で45分間攪拌した。次に、その結果生じた黄色の溶液を、氷水の中に注いだ。沈降した白色の固体を回収し、ろ過した。この固体を水(20mL×2)で洗浄し、減圧下で乾燥し、白色の固体231a(700mg、51%)を得た。MS：[M+H]+165  。
【１１２１】
≪実施例231b≫  5-ニトロイソインドリン2-カルボン酸第3ブチル  231b
0005832524.tif 000399
【１１２２】
5-ニトロイソインドリン(600mg、3.66mmol)及び(Boc)2O(1.6g、7.31mmol)の混合物が入ったTHF(30mL)を、室温下で2時間攪拌した。次に、生じた赤色の溶液を、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5:1石油エーテル／酢酸エチルを用い、溶出させて精製し、黄色の固体231bを得た(750mg、80%)。MS：[M+H]+209  。
【１１２３】
≪実施例231c≫  5-アミノイソインドリン-2-カルボン酸第3ブチル  231c
0005832524.tif 000400
【１１２４】
マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、5-ニトロイソインドリン2-カルボン酸第3ブチル(650mg、2.5mmol)及びC2H5OH(50mL)を仕込んだ。Pd/C(160mg)を用いて、室温下で15時間かけて、この溶液に水素添加した。次に、これをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、黄色のオイル231cを得て(585mg、99%)、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。MS：[M+H]+179  。
【１１２５】
≪実施例231d≫  5-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)イソインドリン-2-カルボン酸第3ブチル  231d
0005832524.tif 000401
【１１２６】
600mgの5-アミノイソインドリン-2-カルボン酸第3ブチル(231c)及び685mgの3,5-ジブロモ1-メチルピラジン-2(1H)-オンを出発物質として、実施例129aに記載された手法に従い、黄色の固体231dを得た(732mg、68%)。MS：[M+H]+421  。
【１１２７】
≪実施例231e≫  5-ブロモ-3-(イソインドリン-5-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン  231e
0005832524.tif 000402
【１１２８】
460mgの5-(6-ブロモ-4-メチル3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)イソインドリン-2-カルボン酸第3ブチル231eを出発物質として、実施例129に記載された手法に従い、黄色の固体231eを得た(352mg、99%)。MS：[M+H]+321  。
【１１２９】
≪実施例231f≫  5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチルイソインドリン-5-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン  231f
0005832524.tif 000403
【１１３０】
36mgの5-ブロモ-3-(イソインドリン-5-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オンを出発物質として、実施例220aに記載された手法に従い、黄色の固体として化合物231fを得た(237mg、75%)。MS：[M+H]+337  。
1H  NMR(500MHz,CDCl3)  δ  8.31(s,1H)、7.67(s,1H)、7.52(t,J=7.0,1H)、7.18(d,J=8.0,1H)、6.74(s,1H)、3.94(s,2H)、3.89(s,2H)、3.52(s,3H)、2.60(s,3H)
【１１３１】
≪実施例231g≫  4-フルオロ-2-(4-メチル-6-(2-メチルイソインドリン-5-イルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート  231g
0005832524.tif 000404
【１１３２】
400mgの4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d及び278mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチルイソインドリン-5-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン231fを出発物質として、化合物148hの記載された通りの手法により、黄色の固体として化合物231gを得た(258mg、51%)。MS：[M+H]+611  。
【１１３３】
実施例148の手法に従い、231gを白色の固体231に変換した(116mg、50%)。1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  9.23(s,1H)、7.90(s,1H)、7.73(d,J=8,1H)、7.51(s,1H)、7.37(dd,J=10.0,1H)、7.31(dd,J=10.0,1H)、7.13(d,J=8.0,1H)、6.53(s,1H)、4.88(s,1H)、4.50(d,J=8.0,1H)、4.50(d,J=11.5,1H)、4.40(m,1H)、4.13(m,3H)、3.89(m,1H)、3.78(m,4H)、3.52(s,3H)、2.59(m,2H)、2.48(m,5H)、1.79(s,2H)、1.70(s,2H)
【１１３４】
≪実施例232≫  5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  232
【１１３５】
≪実施例232a≫  (4-フルオロ-2-{4-メチル-6-[(2-メチル2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチルアセテート  232a
0005832524.tif 000405
【１１３６】
499mgの(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212b及び335mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチルイソインドリン-5-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オンを出発物質として、148hに記載された手法に従い、黄色の固体の化合物232aを得た(320mg、51%)。MS：[M+H]+628  。
【１１３７】
148に記載された手法に従い、300mgの232aを出発物質として、白色の固体として化合物232を得た(117mg、42%)。1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  9.23(s,1H)、7.90(s,1H)、7.72(s,1H)、7.51(d,J=8.0,1H)、7.36(s,1H)、7.31(s,1H)、7.13(s,1H)、4.85(s,1H)、4.50(s,1H)、4.40(m,1H)、4.05(s,1H)、3.87(s,1H)、3.78(d,J=6.5,4H)、3.56(s,3H)、3.33(s,3H)、2.97(s,1H)、2.87(s,1H)、2.79(s,2H)、2.50(m,3H)、1.80(s,4H)
【１１３８】
≪実施例233≫  5-[3-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン  233
【１１３９】
≪実施例233a≫  [2-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート  233a
0005832524.tif 000406
【１１４０】
5-ブロモ-3-(5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(250a)及び(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212bを出発物質として、136eに記載された手法に従い、収率67%で化合物233aを得た。LCMS：(M+H)+597  。
【１１４１】
233aを出発物質として、136に記載された手法に従い、収率58%で化合物233を得た。LCMS：(M+H)+614  。
1H  NMR(500MHz,DMSO)  δ  8.66(d,J=2,1H)、8.56(s,1H)、8.11(d,J=2,1H)、7.65(dd,J=9,1H)、7.41(d,J=2,1H)、7.33(dd,J=9.5,1H)、7.28(d,J=8,1H)、7.18(dd,J=9,1H)、4.86(t,J=4,1H)、4.32(d,J=4.5,2H)、4.05(m,1H)、3.86(m,1H)、3.59(s,3H)、3.49(m,3H)、2.97(m,3H)、2.86(m,1H)、2.78(m,2H)、2.56(m,1H)、2.40(m,2H)、1.79(m,4H)、0.87(t,J=7,3H)
【１１４２】
≪実施例234≫  2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン  234
【１１４３】
≪実施例234a≫  {4-フルオロ-2-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,-6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル}メチルアセテート  234a
0005832524.tif 000407
【１１４４】
25mLの密閉チューブに、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(210d)(500mg、1.0mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(146a)(350mg、1.0mmol)、CH3COONa(170mg、2.0mmol)、K3PO4(552mg、2.0mmol)及びPdCl2(dppf)(85mg、0.1mmol)を懸濁させたCH3CN(25mL)及びH2O(1mL)を仕込んだ。この混合物を110℃で2時間加熱した。次にこれを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより、20:1メチレンクロライド／メタノールを用い、溶出させて精製し、茶色の固体234aを得た(400mg、63%)。MS：(M+H)+614  。
【１１４５】
234a(400mg、0.65mmol)の、プロパン-2-オール(10mL)／テトラヒドロフラン(10mL)／水(2mL)溶液にLiOH(1.57g、65mmol)を加えた。この混合物を、30℃で2時間攪拌した。これを濃縮し、残渣をprep-HPLCにより精製し、黄色の固体234を得た(119mg、32%)。MS：(M+H)+572  。
1H  NMR(500MHz,MEOD)  δ  1.78-1.80(t,2H)、1.89-1.90(d,2H)、2.49(s,3H)、2.54-2.56(t,J=6Hz,2H)、2.64-2.66(m,2H)、2.94-2.96(t,2H)、3.64(s,2H)、3.67(s,3H)、4.04-4.06(m,3H)、4.20(s,3H)、4.46-4.51(m,2H)、5.89(s,1H)、6.72(s,1H)、7.20-7.22(d,2H)、7.26-7.27(d,1H)、7.91(s,1H)
【１１４６】
≪実施例235≫  5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1-メチル-3-(2-メチルイソインドリン-5-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン  235
還流冷却器、マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの三口丸底フラスコに、231e(150mg、0.447mmol)、131a(340mg、0.581mmol)、炭酸ナトリウム(142mg、1.34mmol)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。生じた懸濁液に、窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52mg、0.045mmol)を加え、この反応混合物を、還流下で2時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド(100mL)及び水(30mL)を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を、メチレンクロライド(3×30mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、未精製の残渣、THF(10mL)及び1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムTHF(4.50mmol、4.5mL)溶液を仕込んだ。この混合物を、室温下で2時間攪拌した。この後、混合物を、メチレンクロライド(100mL)を用いて希釈し、水(30mL)を用いて洗浄した。有機層を分離し、水層を、メチレンクロライド(3×30mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜10%メタノール／メチレンクロライド)により精製し、収率44%(120mg)で灰白色の固体235を得た。融点  218-220℃(dec)；1H  NMR(500MHz、DMSO-d6)  δ  9.21(s,1H)、7.89(d,1H,J=1.0Hz)、7.70(dd,1H,J=8.1,2.0Hz)、7.50(s,1H)、7.34(dd,1H,J=9.9,3.0Hz)、7.30(dd,1H,J=9.1,2.5Hz)、7.13(d,1H,J=8.0Hz)、4.82(m,1H)、4.50(m,1H)、4.04(m,1H)、4.04(m,1H)、3.84(m,1H)、3.75(m,4H)、3.54(s,3H)、3.02(m,1H)、2.89(m,1H)、2.75(s,2H)、2.53(d,2H,J=6.5Hz)、2.46(s,3H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+)  m/z  600.2(M+H)
【１１４７】
≪実施例236≫  5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-3-(5-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  236
【１１４８】
≪実施例236a≫  5-(3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-ニトロピリジン  236a
0005832524.tif 000408
【１１４９】
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、ベンゼンスルホン酸3-メチルアゼチジニウム(4.02g、17.5mmol)、2-ニトロ-5-ブロモピリジン(3.56g、17.5mmol)、炭酸セシウム(28.5g、87.7mmol)及び1,4-ジオキサン(50mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に30分間窒素をバブリングさせた後、キサントホス(862mg、1.50mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(800mg、0.900mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を還流下で3時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、90:10メチレンクロライド／菣뾂菣벃菣⢫〱洰⥌迥뎁냦⢴㔷䱭銂铧蒁臣貸蟩鞁胣꒱裥ꊛ臣龁胣뒰뇥銂胣㦁㨰〱菣膃菣뎃苣궃菣ꒂ菣込菣뾂菣벃菣⢫쌲㖗洰⥌苣ꢔ臣ꚁ諦몇臣膀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣膀ꏩꦡ냦銂铧蒁臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꢔ臣ꚁ跥蚈臣뺹蟧鞁臣芀매ꖇ觥銂苣躁臣袂苣꒙軥鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣龔臣龁껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃랂菣ꮂ胣め鲀〸ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃苣떂菣⦳臣袂苣뺲ꏨ鞁胣躏軧㚇┹㈨㌮朵ꞁ鷩뚙돨꺁믩늉臣몛뷤㊓㘳銂뻥龁胣趞苧ㆹㄴㄭ㌴蓢鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前㔨〰䡍ⱺ䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㠠ㄮ⠲Ɽ䠱䨬㤽〮穈膀⸷〶搨ㄬⱈ㵊⸲䠵⥺胣㚁㘮⠶摤ㄬⱈ㵊⸹ⰰ⸲䠵⥺胣㒁㈮⠳ⱴ䠲䨬㠽㔮穈膀⸳㠶洨㈬⥈胣㊁㤮⠹Ɑ䠱膀⸱㘳搨㌬ⱈ㵊⸷䠰鮼卍䔨䥓⤫†⽭⁺ㄠ㐹〮䴨䠫਩䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ觢龮雦设㌲戶觢₫㔠⠭ⴳ菣膃菣ꊂ苣膃苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꊂ菣뎃†㌲戶戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠵㈳㈵⸴楴≦〾〰㠵㈳㈵⸴楴쉦゠〰〴㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†㔲洰꺁菣벃菣趏뿥鲃菣ꮃ苣銪듧겂苣ꮁ苣誂菣벃苣鞁胣ㆁ┰菣ꦃ苣Ꚃ菣궂듧⢠〵眥瑥胣뺹蟧趇蟩㢏〰杭誏臣㊳㘳⡡⸲㠵膀㌱㐮浭汯꺁胣ꢂ苣躃菣ꮃ㈨洵⥌볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㈨洵⥌럦袐뫦늶苣閻뻨鎂臣芀臣꺁菣袃菣銂胣醃菣ꮃ냦ꂴ賥薣뷧ꮁ꣨꺽臣膀蓨鞰臣膀鳥鮊〵獰뺁臣뒰듧겂苣銂藥ꮡ臣膀芙雩螜臣蚁臣龁胣鎁臣貾胣뒰듧겂苣銂軦鞰臣膀ꫧꂴ苣릂苣鲃菣ꮃ蛥ꮁ藥ꮡ臣龁胣뮂菣ꒂ菣㖈ㄲ㌨㔮朰銂諥袁胣뮂菣ꒂ菣㖈ㄲ臣醃菣覃臣骀臣ꚁ臣꺁럦袐觧銂苣躁臣龁胣鎁臣趂臩놂菣궂苣膀苣뾂菣벃菣⢫쌲㖗洰⥌苣ꢔ臣ꚁ듦蒵臣膀룤銷臣鞁臣趂뛦銂胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣뺹蟧鞁胣ꮴ觨꺁苣ꒂ菣㊫㘳銂껥辇髧⢄⸲ㄲ⥧臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⡒〵䴰穈䐬卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†⸷㤱搨ㄬⱈ㵊⸳䠰⥺胣㚁㘮⠶摤ㄬⱈ㵊⸹ⰰ⸳䠰⥺胣㚁㌮⠶Ɽ䠱䨬㠽㔮穈膀⸵㌱戨⁲猠㈬⥈胣㎁㠮⠱ⱴ䠲䨬㜽㔮穈膀⸳ㄲ琨㈬ⱈ㵊⸶䠵⥺胣㊁㜮⠰Ɑ䠱膀⸱㠱搨㌬ⱈ㵊⸷䠰⥺볯䶛⡓卅⭉ 洠稯†㘱⸴⠱⭍⥈†胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ觢龮雦设㌲挶觢₫㔠隃菣ꊃㄭꆃ菣ꮃ㌭⠭ⴵ㌨ꆃ菣ꮃ苣벂菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ苣뎃㈭ㄨ⥈ꪂ菣₳㈠㘳㱣牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㌸㔲㐲琮晩㸢〰㔰㌸㔲㐲琮晩ꃂ〰㐰〱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ㄠㄲ꺁ꫨ붣臣貐꟦꺁触閳苣뾽铧鞁胣㊁㘳⡢⸱㐰膀⸶〴浭汯ꢁⰳⴵ苣隃菣ꊃㄭꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㈭ㄨ⥈ꪂ菣⢳⸱〹膀⸷㈱浭汯ꢁ臣趏뿥ꮁ苣誂胣躏軧㒇┴㤨〸杭ꞁ賨늉臣몛뷤㊓㘳銂뻥龁胣趞苧ㆹ㔳ㄭ㘳蓢鮼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⡒〵䴰穈䐬卍ⵏ㙤 츠₴㠠㐮⠹Ɽ䠱䨬㔽㔮穈膀⸸㈴猨ㄬ⥈胣㞁㔮⠰Ɽ䠱䨬㐽㔮穈膀⸷ㄴ搨ㄬⱈ㵊⸷䠰⥺胣㞁㈮⠰Ɽ䠱䨬ㄽ⸴䠵⥺胣㚁㠮⠵摤ㄬⱈ㵊㐱㔮㔬〮穈膀⸳ㄹ洨㈬⥈胣㎁㐮⠹ⱳ䠳膀⸳㐳洨㈬⥈胣㊁㜮⠵Ɑ䠱膀⸱ㄲ搨㌬ⱈ㵊ㄱ㔮穈鮼卍䔨䥓⤫†⽭⁺㌠〵㈮䴨䠫਩䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†菣낂菣蚃苣莃苣릂苣벃菣벃迥뎁ꫧꂴ돦ꖅ迥銂若袁臣㆟〰䱭臣肸迥뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣㊁㘳⡣㐱洰膀⸰〴洰潭⥬胣ㆁ㈸⡣〳洴膀⸰㈵洰潭⥬胣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃㄨ〳杭胣ㆁ㈮洳潭⥬胣뒰㈨䱭誏臣ㆳ㐬뢂苣궂苣뎃ㄨ洰⥌苣閻뻨鎂臣芀蟦膿뛦궸臣㎫蚈雩銪듧銂菣隃菣뎃苣閁臣龁뻥膀菣袃菣궂苣⢹菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦳菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠⤰㔨洰膀⸰㐰洳潭⥬苣ꂊ臣龁胣蒂뗦랆跥ꢙ苣膀菣ꦃ苣뎂臣궨뷧鞁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀苩膵룤ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂胣㦁㨰〱菣膃菣뎃苣궃菣ꒂ菣込菣뾂菣벃菣⢫〱洰⥌迥뎁냦⢴㔷䱭銂铧蒁臣貸蟩鞁胣꒱裥ꊛ臣龁胣뒰뇥銂胣㦁㨰〱菣膃菣뎃苣궃菣ꒂ菣込菣뾂菣벃菣⢫쌲㖗洰⥌苣ꢔ臣ꚁ諦몇臣膀룤銷臣鞁臣覜ꧦ꒱苣膀ꏩꦡ냦⢴〱洰⥌苣ꢔ臣ꚁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣銂铧蒁臣膍裥ꮁ매ꖇ臣龁胣뺹蟧ꒉ苣趂臩ꮁ苣誂駩뮎臣龁胣鎁臣趂뛦銂胣鮸鳥许臣莿룧鞁胣龔臣龁껦ꎸ苣咒䙈臣뚺꟨鞁臣芀䴱臣閃菣隌菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ臣咮䙈ㄨ㈮洰膀⸱〲浭汯뚺뛦銂諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ룤ꞁ㐱駦鎖铦貋臣龁胣鎁臣貾胣랷郥ꦉ苣膀〹ㄺꆃ菣것菣꾂菣ꦃ苣覃볯ꆃ苣躃菣ꮃ㜨洵⥌迥뎁냦⢴〵䱭銂铧蒁臣貸蟩鞁胣꒱裥ꊛ臣龁胣뒰뇥銂胣㦁㨰〱菣膃菣뎃苣궃菣ꒂ菣込菣뾂菣벃菣⢫쌲㖗洰⥌苣ꢔ臣ꚁ諦몇臣膀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣膀ꏩꦡ냦⢴〱洰⥌苣ꢔ臣ꚁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣銂铧蒁臣膍裥ꮁ매ꖇ臣龁胣뺹蟧ꒉ苣趂臩鞁臣꒙軥鞁臣芀臣꺁苣늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣龔臣龁껦ꎸ苣膀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼苣ꪃ苣膀┰胣㆜┰菣膃菣뎃苣궃菣ꒂ菣込菣뾂菣벃菣⦫臣袂苣뺲ꏨ鞁胣躏軧ㆇ┴㌨洵⥧臣麝駦ꪳ臣뚌觨꺁鯥鎽㌲銂뻥龁胣趞苧ㆹ〷ㄭㄷ蓢鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前㔨〰䡍ⱺ䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴㠠㐮⠵Ɽ䠱䨬㈽㔮穈膀⸸㈲猨ㄬ⥈胣㞁㌮⠱Ɑ䠲膀⸷㔱洨㈬⥈胣㚁㠮⠳摤ㄬⱈ㵊⸹ⰰ⸳䠰⥺胣㒁㠮⠳ⱴ䠱䨬㐽㔮穈膀⸴㈳洨㈬⥈胣㒁〮⠵Ɑ䠱膀⸳㠸洨㌬⥈胣㎁〮⠲Ɑ䠱膀⸲㤸洨ㄬ⥈胣㊁㜮⠵ⱳ䠳膀⸲㐵洨㐬⥈볯䶛⡓卅⭉ 洠稯†ㄶ⸴⠳⭍⥈㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꪉ껥붖뻤㊋㜳觢₫㘠⠭ⴳ㔨⠭ⴴꪂ苣뮂苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ苣龃菣⦎ㄭꆃ菣ꮃ㘭ꪂ苣붂ㄭ㘬뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴵ菣ꮃ苣궃㈭⠭菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫㈭㌬⠭ⰵⴵ苣ꆃ菣ꮃ㔭㘬뢂菣覃菣ⶭ䠴랂苣궃菣뎃苣⦿㔭㘬뢂菣覃菣膃苣躃㉛㌬挭钃菣뢂菣ⶳ⠷䠴⴩苣뎃†㌲㰷牢ਾ†菣낂菣蚃苣莃苣릂苣벃菣벃迥뎁苩膵蛥뒍駥銂若袁臣㆟〰䱭臣覸迥뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣㊁〱⡣㘱洰膀⸰㠳洲潭⥬胣ㆁ㈸⡣〳洰膀⸰ㄵ洲潭⥬胣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃㄨ㈶杭胣ㆁ㔮洳潭⥬胣뒰㘨䱭誏臣ㆳ㐬뢂苣궂苣뎃㌨洰⥌苣閻뻨鎂臣芀铧颁臣뢇뿦늶臣膀〲裥鎖胣銪듧겂苣銂菣隃菣뎃苣閁臣ꚁ胩鞁臣貾胣蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃⴩菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠⤰㐨⸴洰膀⸰㌰洸潭⥬苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣ㆁ〰蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀苣躁臣膀苣躁苣벃苣銂胣ꆃ苣躃菣ꮃ臣ꆃ菣것菣꾂菣ꦃ苣覃臣ㆮㄺ랷郥늶㌨洰⥌苣ꢔ臣ꚁ듦蒵臣膀苣늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣뚌觨꺁껦ꎸ苣鞾臣芀菣낂菣蚃苣莃苣릂苣벃菣벃迥뎁苩膵蛥뒍駥銂若袁臣膀믤꺁〵䱭臣肸迥뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣趉꣨ꞁ뻥覂苣龁껦ꎸ胣閃菣隌菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃㄨ〮꺁䡔뚺뛦膀⸱㐵䱭胣ㆁ㔮洴潭⥬迥뎁䡔⡆〱䱭銂믤벾苣ꂁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦许臣ㆧ㔮駦鎖铦貋臣龁胣鎁臣貾胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀铧颁臣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁胣躏軧㊇┴㠨洶⥧臣蒻觨꺁鯥鎽㌲銂뻥龁胣趞苧ㆹ㔷ㄭ㜷蓢鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前㔨〰䡍ⱺ䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴㠠㔮⠵Ɽ䠱䨬㈽〮穈膀⸸㘳猨ㄬ⥈胣㞁㠮⠶Ɽ䠱䨬㌽〮穈膀⸷㔳洨㌬⥈胣㞁㈮⠲Ɽ䠱䨬㤽〮穈膀⸷㘱搨Ɽ䠱䨬㤽〮㌬〮穈膀⸴㔸琨ㄬⱈ㵊⸵䠰⥺胣㒁㔮⠵ⱴ䠲䨬㘽㔮穈膀⸴㔴琨㈬ⱈ㵊⸶䠰⥺胣㒁㌮⠲Ɑ䠲膀⸴㐰洨ㄬ⥈胣㎁㠮⠶Ɑ䠱膀⸳㠵猨㌬⥈胣㎁㐮⠴Ɑ䠱膀⸳㘰琨㐬ⱈ㵊⸴䠵⥺胣㎁〮⠳Ɑ䠱膀⸲㤸洨ㄬ⥈胣㊁㜮⠵ⱳ䠲膀⸲㈵洨㈬⥈胣㊁㌮⠸ⱴ䠴䨬㐽㔮穈鮼卍䔨䥓⤫†⽭⁺㘠㔸㐮䴨䠫਩䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ觢龮雦设㌲ꮉ†〱嬭ⴳ㔨笭㕛⠭ⴴ苣膃菣ⶫ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃꊂ菣躃⵽ⴱ菣膃菣ⶫⴶ苣궂苣ⶽⰱⴶ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㔭閃菣ꪂ菣ⶭⴲ銃菣궃苣랂菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃⵝⰴⴴ苣ꆃ菣ꮃㄭㄬⴰ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃㙛㐮〮〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㘬⼼畳㹰覃菣ꮂ㈭㘨Ⱙⴷ苣ꢂ菣ⶳⴹ苣뎃†㌲ਸ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ觢龮雦设㌲愸觢₫ㄠⴰ㍛⠭ⴵ孻ⴵ㐨ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃꊂ菣躃⵽ⴱ菣膃菣ⶫⴶ苣궂苣ⶽⰱⴶ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㔭閃菣ꪂ菣ⶭⴲꊂ苣袃苣랂菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃⵝⰴⴴ苣ꆃ菣ꮃㄭㄬⴰ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃㙛㐮〮〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㘬⼼畳㹰覃菣ꮂ㈭㘨Ⱙⴷ苣ꢂ菣ⶳⴹ苣뎃†㌲愸戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠵㈳㈵⸴楴≦〾〰㠵㈳㈵⸴楴쉦゠〰ㄴ㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†铦貋귥銂若袁臣麃苣꾂菣ꊳ菣ꖃ菣隃臣膀㠱愹㌨ㄸ㤮杭胣め㠮〵浭汯膀ⴳ㔨⠭ⴴ苣膃菣ⶫ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ苣龃菣⦎ㄭꆃ菣ꮃ㔭⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳ⠲䠱⴩苣뎃㈨㄰⥡㔨〶杭胣ㆁ㈮㔷浭汯膀摐倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾㤴ㄮ杭胣め〮㌴浭汯膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦⢲⸱丰胣㊁㠮洱膀⸲ㄸ浭汯膀ⰱⴲ苣ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃㐨䱭銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂胣麃苣꾂菣ꊳ룤膀㌱莄臣ㆧ蚈雩趏뿥閁臣膀菣膃菣뎃苣궃菣ꒂ菣⢉〲洰⥌苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂냦⢴〳䱭韃⤳迥뎁ꏩꦡ냦⢴〳䱭韃⤱臣鞴뗦鞁胣䶁卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵銂铧蒁臣貮藥ꮁ매ꖇ臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뫦銪苣꒙軥鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼菣뾂菣벃菣骼菣膃菣뎃苣궃菣ꒂ菣㶉㨵㔹ꮁ苣誂胣㊁㠳銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†铦貋귥銂若袁臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣㊁㠳膀䡔⡆洵⥌胣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