(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｅ−２）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２１８】
0005748240.tif 000317
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｑは０であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆと一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているが、但し、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆのうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｊは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり；
Ｔは、０から５の整数である］。
【請求項２】
次の（ｉ）〜（ｖ）：
（ｉ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが両方ともＨであり、Ｒ８ｅがＨ、ヒドロキシルまたはメチルであり、Ｒ８ｆがヒドロキシルまたはメチルであること；
（ｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；
（ｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、Ｒ４がＨであること；
（ｉｖ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；
（ｖ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること
のいずれか１つまたは複数が当てはまる、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
式（Ｅ−３）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２１９】
0005748240.tif 000318
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍは１であり；
ｑは０であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆと一緒になってシクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているが、但し、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆのうちの少なくとも１つはＨ以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており、
Ｊは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり；
Ｔは、０から４の整数である］。
【請求項４】
次の（ｉ）〜（ｖ）：
（ｉ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが両方ともＨであり、Ｒ８ｅがＨ、ヒドロキシル、またはメチルであり、そしてＲ８ｆがヒドロキシルまたはメチルであること；
（ｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；
（ｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；
（ｉｖ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；および
（ｖ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること
のいずれか１つまたは複数が当てはまる、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
式（Ｅ−４）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２２０】
0005748240.tif 000319
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａはそれぞれ、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであり；
Ｘ９はＮまたはＣＲ４であり；
ｑは０であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆと一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているが、但し、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆのうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルである］。
【請求項６】
式（Ｅ−５）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２２１】
0005748240.tif 000320
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノ、フェニルまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており；
Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり；
ｑは０であり；
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆと一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているが、但し、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆのうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルである］。
【請求項７】
次の（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであること；
（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；
（ｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、Ｈであること；
（ｉｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが一緒になって、カルボニルを形成していること；
（ｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの両方がＨであり、Ｒ８ｅがＨ、ヒドロキシルまたはメチルであり、そしてＲ８ｆがヒドロキシルまたはメチルであること；
（ｖｉ）Ｑが置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであること
のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、規定（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされない、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
式（Ｅ−６）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２２２】
0005748240.tif 000321
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｘ９はＮまたはＣＲ４ａであり、ここで、Ｒ４ａは、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｍは１であり；
ｑは０であり；
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆと一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているが、但し、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆのうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、置換フェニル、非置換フェニル、置換ピリジルまたは非置換ピリジル部分である］。
【請求項９】
次の（ｉ）〜（ｖｉｉ）：
（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであること；
（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、Ｈ、フェニルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；
（ｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨであること；
（ｉｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが一緒になって、カルボニルを形成していること；
（ｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが両方ともＨであり、Ｒ８ｅがＨ、ヒドロキシルまたはメチルであり、そしてＲ８ｆがヒドロキシルまたはメチルであること；
（ｖｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；
（ｖｉｉ）Ｑが置換もしくは非置換フェニルまたはピリジル部分であること
のいずれか１つまたは複数が当てはまる、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
式（Ｅ−７）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２２３】
0005748240.tif 000322
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｑは、０であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅまたはＲ８ｆと一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているが、但し、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆのうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル部分である］。
【請求項１１】
次の（ｉ）〜（ｖｉｉ）：
（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであること；
（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＨであること；
（ｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨであること；
（ｉｖ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、カルボニルを形成していること；
（ｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが両方ともＨであり、Ｒ８ｅがＨ、ヒドロキシルまたはメチルであり、そしてＲ８ｆがヒドロキシルまたはメチルであること；
（ｖｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；および
（ｖｉｉ）Ｑが置換もしくは非置換シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはピペラジニル部分であること
のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、規定（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされない、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
式（Ｇ）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２２５】
0005748240.tif 000323
［式中、
Ｒ３はＨ、メチル、エチルまたはフェニルであり；
Ｒ４はメチルまたはクロロであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ９はフルオロ、クロロまたはメトキシであり；
Ｔは０、１または２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、メチルであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄと一緒になって、カルボニル部分を形成しているが、但し、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、またはＲ８ｄのうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であることを条件とする］。
【請求項１３】
以下の化合物：
【化２２６】
0005748240.tif 000324
【化２２７】
0005748240.tif 000325
【化２２８】
0005748240.tif 000326
【化２２９】
0005748240.tif 000327
【化２３０】
0005748240.tif 000328
【化２３１】
0005748240.tif 000329
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
前記化合物が、以下の化合物：
【化２３２】
0005748240.tif 000330
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
前記化合物が、以下の化合物：
【化２３３】
0005748240.tif 000331
【化２３４】
0005748240.tif 000332
【化２３５】
0005748240.tif 000333
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
前記化合物が、以下の化合物：
【化２３６】
0005748240.tif 000334
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
（ａ）請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、（ｂ）薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
個体における認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療するための組成物であって、有効量の請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、組成物。
【請求項１９】
認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項２０】
認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療する際に使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と指示書とを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００８年３月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／０３９，０５８号、および２００９年１月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／１４５，０５８号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願のそれぞれの開示は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（政府に支援された研究の下でなされた発明に対する陳述）
適用なし。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミン、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンなどの神経伝達物質は、中枢神経系（ＣＮＳ）、さらにＣＮＳ以外でも数多くのプロセスを媒介する。異常な神経伝達物質レベルは、これらに限られないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギラン−バレー症候群、軽度認識障害、統合失調症、不安、多発性硬化症、卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、双極性障害、精神病、鬱病および様々なアレルギー性疾患を包含する幅広い様々な疾患および状態に関連している。これらの神経伝達物質を調節する化合物は、有用な治療薬であり得る。
【０００４】
ヒスタミン受容体は、Ｇタンパク質共役７回膜貫通型タンパク質のスーパーファミリーに属する。Ｇタンパク質共役受容体は、真核細胞において主要なシグナル伝達系の１つを構成している。これらの受容体のコード配列は、アゴニスト−アンタゴニスト結合部位に寄与すると考えられるその領域において、哺乳動物種全体で高度に保存されている。ヒスタミン受容体は、最も末梢の組織中と中枢神経系内に見出される。ヒスタミン受容体を調節することができる化合物は、治療において、例えば、抗ヒスタミン剤として使用することができる。
【０００５】
ジメボンは、特に、神経変性疾患を治療するために有用な神経保護剤としても特性決定されている公知の抗ヒスタミン薬である。ジメボンは、アルツハイマー病およびハンチントン病の前臨床モデルにおいて脳細胞（ニューロン）の死滅を阻害することが判明しており、そのため、これらや、他の神経変性疾患のための新規の有望な治療となっている。加えて、ジメボンは、細胞ストレスの状況下で、非常に高い効力で細胞のミトコンドリア機能を改善することが判明している。例えば、ジメボン治療は、細胞毒のイオノマイシンで処理した後に、用量依存的にミトコンドリア機能を改善し、生存細胞の数を高めた。ジメボンはまた、新規および／または強いニューロン細胞結合形成において重要なプロセスである神経突起の成長および神経形成を促進することが判明しており、これは、さらなる疾患および状態において使用するためのジメボンの可能性の証拠である。例えば、特許文献１および特許文献２ならびにＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１０８１号、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０４８３号、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９０７７号、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７７０９０号、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０５１６号、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２６４５号、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２１１７号、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６６６７号、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６２６号、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９３５７号、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６２３号およびＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８１２１号参照。刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願などの本明細書および全体を通して開示されているすべての参考文献は、その全体が、参照により本明細書に援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，１８７，７８５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０７１，２０６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ジメボンは、神経変性疾患ならびに／または神経突起伸長および／もしくは神経形成が治療に関与し得る疾患を治療するための薬物として多大な有望性を保持しているが、このような疾患または状態を治療するための新規で代替的な治療が未だに必要とされている。加えて、新規で代替的な抗ヒスタミン薬、好ましくは、傾眠などの副作用が低減または除去されているものが未だに必要とされている。ジメボンよりも強いおよび／またはより望ましい特性（例えば、優れた安全性および有効性）を示す化合物は特に、少なくとも、ジメボンが有利であると考えられる適応症の治療において使用することができる。さらに、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにより決定される通り、ジメボンとは異なる治療プロファイルを示す化合物を、さらなる疾患および状態で使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書に詳述されている化合物は、ヒスタミン受容体調節剤と記載される。本化合物を含む組成物、同様に、本化合物を含むキット、さらに、本化合物を使用および製造する方法が提供される。本化合物は、神経変性疾患の治療において使用することができる。本発明の化合物はまた、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体および／または神経突起の成長の調節が治療に関与し得る疾患および／または状態を治療する際に使用することができる。本明細書に開示されている化合物は、ヒトなどの以下の障害の治療、予防、その発症の遅延および／またはその進行の遅延を必要とする個体における認識障害、精神病、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害の治療、予防、その発症の遅延および／またはその進行の遅延において使用することを包含する、本明細書に開示されている方法において使用することができる。
【０００９】
式（Ｆ）の化合物またはその塩を本明細書では詳述する：
【００１０】
【化１−１】
0005748240.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、または、ジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しており；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいは一緒になって、結合を形成して、アセチレニル部分をもたらしており；
【００１１】
【化１−２】
0005748240.tif 000003
は、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシまたはカルボニルアルコキシである場合に、ＥまたはＺ二重結合配置いずれかの存在を示し；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである］。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
【００１２】
Ｒ１が非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、および／またはＱがフェニルまたは置換フェニルであり、および／または（ｉ）〜（ｘｉ）のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、規定（ｉｖ）と（ｖ）とは組み合わされず、規定（ｉｉ）および（ｘｉ）は組み合わされず、規定（ｉｉｉ）および（ｘｉ）は組み合わされないことを条件とする式（Ｆ）の変形形態もまた記載される：（ｉ）ｑおよびｍが両方とも０であること；（ｉｉ）Ｒ１１がＨであること；（ｉｉｉ）Ｒ１２が非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；（ｉｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方がメチル、エチルまたはフェニルであり、他方がＨであること；（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであること；（ｖｉ）Ｒ１が非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；（ｖｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであること；（ｖｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｉｘ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；（ｘ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること；および（ｘｉ）Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって結合を形成していること。
【００１３】
式（Ｅ−２）の化合物またはその塩もまた記載される：
【００１４】
【化２】
0005748240.tif 000004
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｊは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり；
Ｔは、０から５の整数である］。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
【００１５】
（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のいずれか１つのみが当てはまることを条件とするような式（Ｅ−２）の変形形態もまた提供される：（ｉ）ｑが０であること；（ｉｉ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが両方ともＨであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが独立に、Ｈ、ヒドロキシルまたはメチルであること；（ｉｉｉ）Ｒ８ｃがＲ８ｅと一緒になって、結合を形成しており、Ｒ８ｄがＲ８ｆと一緒になって、結合を形成していること；（ｉｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方がＲ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅまたはＲ８ｆがＨまたはメチルであること；（ｖ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロまたはアルキルであること；（ｖｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｖｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂは両方ともＨであること；（ｖｉｉｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは両方ともＨであること。
【００１６】
式（Ｅ−３）の化合物またはその塩もまた包含される：
【００１７】
【化３】
0005748240.tif 000005
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって、結合を形成している場合、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）はヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており、
Ｊは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり；
Ｔは、０から４の整数である］。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
【００１８】
（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかの１つまたは複数が当てはまるような式（Ｅ−３）の化合物の変形形態も提供されるが、但し、規定（ｉ）および（ｉｉ）は組み合わされないことを条件とする：（ｉ）ｑが０であること；（ｉｉ）ｍおよびｑがそれぞれ、１であり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであること；（ｉｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；（ｉｖ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｖ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；ならびに（ｖｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること。
【００１９】
式（Ｅ−４）の化合物またはその塩もまた記載される：
【００２０】
【化４】
0005748240.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａはそれぞれ、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであり；
Ｘ９はＮまたはＣＲ４であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである］。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
【００２１】
式（Ｅ−５）の化合物またはその塩もまた提供される：
【００２２】
【化５】
0005748240.tif 000007
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノ、フェニルまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており；
Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである］。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
【００２３】
（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、規定（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされないことを条件とするような式（Ｅ−５）の化合物の変形形態もまた、本明細書に詳述される：（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであること；（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；（ｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、Ｈであること；（ｉｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが一緒になって、カルボニルを形成していること；（ｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方がＲ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅまたはＲ８ｆが置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；ならびに（ｖｉ）Ｑが置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであること。
【００２４】
式（Ｅ−６）の化合物またはその塩が提供される：
【００２５】
【化６】
0005748240.tif 000008
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ９はＮまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、置換フェニル、非置換フェニル、置換ピリジルまたは非置換ピリジル部分を含む］。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
【００２６】
（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、規定（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）の１つが当てはまる場合、規定（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）のうちの１つのみが当てはまることを条件とするような式（Ｅ−６）の化合物の変形形態が本明細書には詳述される：（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであること；（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、Ｈ、フェニルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；（ｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨであること；（ｉｖ）ｍが１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが一緒になって、カルボニルを形成していること；（ｖ）ｍが１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方がＲ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅまたはＲ８ｆが置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＨであること；（ｖｉ）ｍが１であり、Ｒ８ｃがＲ８ｅと一緒になって、結合を形成しており、Ｒ８ｄが、Ｒ８ｆと一緒になって、結合を形成していること；（ｖｉｉ）ｑが０であること；（ｖｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；ならびに（ｉｘ）Ｑが置換もしくは非置換フェニルまたはピリジル部分であること。
【００２７】
式（Ｅ−７）の化合物またはその塩もまた包含される：
【００２８】
【化７】
0005748240.tif 000009
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル部分である］。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
【００２９】
（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、規定（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされないことを条件とするような式（Ｅ−７）の化合物の変形形態もまた提供される：（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであること；（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＨであること；（ｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨであること；（ｉｖ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、カルボニルを形成していること；（ｖ）Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれ、Ｈであること；（ｖｉ）ｑが０であること；（ｖｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；ならびに（ｖｉｉｉ）Ｑが置換もしくは非置換シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはピペラジニル部分であること。
【００３０】
さらなる化合物には、式（Ｅ−８）の化合物またはその塩が包含される：
【００３１】
【化８】
0005748240.tif 000010
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである］。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
【００３２】
本明細書中で詳述された通りの式（Ｅ）の化合物およびその任意の変形形態を包含する、追加の化合物が提供される。
【００３３】
本発明はまた、薬学的に許容できる塩などの本明細書で言及された化合物の塩すべてを包含する。本発明はまた、前記の化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオ異性体形態を包含する、任意またはすべての立体化学形態を包含する。化学構造または名称において立体化学が明確に示されていない場合、構造または名称は、記述された化合物で可能な立体異性体のすべてを包含することが意図されている。また、化合物の結晶形態または非結晶形態など、化合物のすべての形態が本発明に包含される。その特定の立体化学形態を包含する実質的に純粋な化合物の組成物など、本発明の化合物を含む組成物も意図されている。化合物のラセミ、非ラセミ、鏡像異性体濃縮されたか、スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物が包含されるように、任意の割合での本発明の化合物の２種以上の立体化学形態の混合物を包含する、任意の割合での本発明の化合物の混合物を含む組成物もまた、本発明に包含される。
【００３４】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物を対象としている。本発明の化合物および使用指示書を含むキットもまた、本発明に包含される。本明細書で詳述された化合物または薬学的に許容できるその塩はまた、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療するための医薬品を製造するためにも提供される。
【００３５】
一態様では、本発明の化合物を、次のいずれか１つまたは複数：認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を、それを必要とするヒトなどの個体において治療、予防、その発症を遅延および／またはその進行を遅延するために使用する。一変形形態では、本発明の化合物を、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるか、または有益である疾患または状態を治療、予防、その発症を遅延および／またはその進行を遅延するために使用する。一変形形態では、本発明の化合物を、神経突起伸長および／または神経形成および／または神経栄養性作用が有益であると考えられるか、または有益であるいずれか１つまたは複数の疾患または状態を治療、予防、その発症を遅延および／またはその進行を遅延するために使用する。他の変形形態では、本発明の化合物を、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節および神経突起伸長および／または神経形成および／または神経栄養性作用が有益であると考えられるか、または有益である疾患または状態を治療、予防、その発症を遅延および／またはその進行を遅延するために使用する。一変形形態では、疾患または状態は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害である。
【００３６】
他の態様では、本発明の化合物を、個体において認識機能を改善し、および／または精神病性作用を低減するために使用し、このことは、それを必要とする個体に、認識機能を改善し、および／または精神病性作用を低減するために有効な量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【００３７】
さらなる態様では、本発明の化合物を、個体において神経突起伸長を刺激し、および／または神経形成を促進し、および／または神経栄養性作用を増強するために使用し、このことは、それを必要とする個体に、神経突起伸長を刺激し、および／または神経形成を促進し、および／または神経栄養性作用を増強するのに有効な量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。シナプス喪失は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、卒中、頭部外傷および脊髄損傷を包含する様々な神経変性疾患および状態に関連している。神経突起伸長を刺激する本発明の化合物は、これらの状況において有益であり得る。
【００３８】
他の態様では、本明細書に記載の化合物を、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するために使用し、このことは、それを必要とする個体に、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するのに有効な量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。一変形形態では、本発明の化合物は、次の受容体のうちの少なくとも１つを調節する：アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、次の受容体のうちの少なくとも２種を調節する：アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、次の受容体のうちの少なくとも３種を調節する：アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、次の受容体をそれぞれ調節する：アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、次の受容体のうちの少なくとも１種を調節する：ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。他の変形形態では、次の受容体のうちの少なくとも２種または３種または４種または５種または６種または７種または８種または９種または１０種または１１種を調節する：ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。特定の変形形態では、少なくともドーパミン受容体Ｄ２Ｌを調節する。他の特定の変形形態では、少なくともドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａを調節する。さらに特定の変形形態では、少なくともアドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６を調節する。他の特定の変形形態では、少なくともアドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６および１種または複数のセロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃならびにヒスタミン受容体Ｈ１およびＨ２を調節する。さらに特定の変形形態では、ヒスタミン受容体Ｈ１を調節する。他の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に詳述されている任意の受容体調節活性を示し、さらに、神経突起伸長および／または神経形成を刺激し、および／または神経栄養性作用を増強する。
【００３９】
本発明はまた、本発明の化合物と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を対象としている。本発明の化合物および使用指示書を含むキットもまた、本発明に包含される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｆ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化２１６】
0005748240.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、または、ジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しており；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、または一緒になって、結合を形成して、アセチレニル部分をもたらしており；
【化２１７】
0005748240.tif 000012
は、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシまたはカルボニルアルコキシである場合に、ＥまたはＺ二重結合配置の存在を示し；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである］。
（項目２）
Ｒ１が非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、項目１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
（項目３）
Ｑがフェニルまたは置換フェニルである、項目１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
（項目４）
次の（ｉ）から（ｘｉ）：
（ｉ）ｑおよびｍが両方とも０であること；
（ｉｉ）Ｒ１１がＨであること；
（ｉｉｉ）Ｒ１２が非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；
（ｉｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方がメチル、エチルまたはフェニルであり、他方がＨであること；
（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであること；
（ｖｉ）Ｒ１が非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；
（ｖｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであること；
（ｖｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；
（ｉｘ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；
（ｘ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること；および
（ｘｉ）Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって結合を形成していること
のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、規定（ｉｖ）と（ｖ）とは組み合わされず、規定（ｉｉ）および（ｘｉ）は組み合わされず、（ｉｉｉ）（ｘｉ）は組み合わされない、項目１から３に記載の化合物。
（項目５）
式（Ｅ−２）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２１８】
0005748240.tif 000013
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｊは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり；
Ｔは、０から５の整数である］。
（項目６）
次の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）：
（ｉ）ｑが０であること；
（ｉｉ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが両方ともＨであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが独立に、Ｈ、ヒドロキシルまたはメチルであること；
（ｉｉｉ）Ｒ８ｃがＲ８ｅと一緒になって、結合を形成しており、Ｒ８ｄがＲ８ｆと一緒になって、結合を形成していること；
（ｉｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方がＲ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅまたはＲ８ｆがＨまたはメチルであること；
（ｖ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；
（ｖｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、Ｒ４がＨであること；
（ｖｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること
のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、規定（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）のいずれかが当てはまる場合、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のいずれか１つのみが当てはまる、項目５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
（項目７）
式（Ｅ−３）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２１９】
0005748240.tif 000014
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、あるいはジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって、結合を形成している場合、前記ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）はヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており、
Ｊは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり；
Ｔは、０から４の整数である］。
（項目８）
次の（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）ｑが０であること；
（ｉｉ）ｍおよびｑがそれぞれ、１であり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであること；
（ｉｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；
（ｉｖ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；
（ｖ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；および
（ｖｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること
のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、規定（ｉ）および（ｉｉ）は組み合わされない、項目７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
（項目９）
式（Ｅ−４）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２２０】
0005748240.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａはそれぞれ、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであり；
Ｘ９はＮまたはＣＲ４であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである］。
（項目１０）
式（Ｅ−５）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２２１】
0005748240.tif 000016
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノ、フェニルまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており；
Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである］。
（項目１１）
次の（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであること；
（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；
（ｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、Ｈであること；
（ｉｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが一緒になって、カルボニルを形成していること；
（ｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方がＲ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅまたはＲ８ｆが置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；および
（ｖｉ）Ｑが置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであること
のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、規定（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされない、項目１０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
（項目１２）
式（Ｅ−６）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２２２】
0005748240.tif 000017
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ９はＮまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、置換フェニル、非置換フェニル、置換ピリジルまたは非置換ピリジル部分を含む］。
（項目１３）
次の（ｉ）〜（ｉｘ）：
（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであること；
（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、Ｈ、フェニルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；
（ｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨであること；
（ｉｖ）ｍが１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが一緒になって、カルボニルを形成していること；
（ｖ）ｍが１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方がＲ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅまたはＲ８ｆが置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＨであること；
（ｖｉ）ｍが１であり、Ｒ８ｃがＲ８ｅと一緒になって、結合を形成しており、Ｒ８ｄが、Ｒ８ｆと一緒になって、結合を形成していること；
（ｖｉｉ）ｑが０であること；
（ｖｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；
（ｉｘ）Ｑが置換もしくは非置換フェニルまたはピリジル部分であること
のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、規定（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）のいずれかが当てはまる場合に、規定（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）のうちの１つのみが当てはまる、項目１２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
（項目１４）
式（Ｅ−７）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２２３】
0005748240.tif 000018
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル部分である］。
（項目１５）
次の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）：
（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであること；
（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＨであること；
（ｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨであること；
（ｉｖ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、カルボニルを形成していること；
（ｖ）Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれ、Ｈであること；
（ｖｉ）ｑが０であること；
（ｖｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；および
（ｖｉｉｉ）Ｑが置換もしくは非置換シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはピペラジニル部分であること
のいずれか１つまたは複数が当てはまるが、但し、規定（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされない、項目１４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
（項目１６）
式（Ｅ−８）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２２４】
0005748240.tif 000019
［式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである］。
（項目１７）
式（Ｇ）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２２５】
0005748240.tif 000020
［式中、
Ｒ３はＨ、メチル、エチルまたはフェニルであり；
Ｒ４はメチルまたはクロロであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ９はフルオロ、クロロまたはメトキシであり；
Ｔは０、１または２であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、メチルであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、カルボニル部分を形成しているか、またはビシナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、結合を形成している］。
（項目１８）
化合物１〜１８４から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
（項目１９）
前記化合物が化合物１〜４６から選択される、項目１８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
（項目２０）
前記化合物が化合物４７〜１５８から選択される、項目１８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩．
（項目２１）
前記化合物が化合物１５９〜１８４から選択される、項目１８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩．
（項目２２）
（ａ）項目１から２１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、（ｂ）薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
（項目２３）
個体における認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療する方法であって、それを必要とする個体に、有効量の項目１から２１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
（項目２４）
認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療するための医薬品の製造における、項目１から２１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
（項目２５）
認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療する際に使用するための、項目１から２１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と指示書とを含むキット。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
定義
本明細書での使用に関して、別段に明確に示されていない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は、単数または複数を指している。
【００４１】
本明細書での「約」の値またはパラメーターに関する言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を包含（および記載）している。例えば、「約Ｘ」と言及している記載には、「Ｘ」の記載が包含される。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「アドレナリン受容体調節剤」との用語は、アドレナリン受容体と結合するか、またはリガンドとアドレナリン受容体との結合を阻害するか、またはアドレナリン受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する化合物を意図および包含する。このように、「アドレナリン受容体調節剤」は、アドレナリン受容体アンタゴニストおよびアドレナリン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の態様では、アドレナリン受容体調節剤は、可逆的または不可逆的に、α１−アドレナリン受容体（例えば、α１Ａ、α１Ｂおよび／またはα１Ｄ）および／またはα２−アドレナリン受容体（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよび／またはα２Ｃ）と結合するか、またはリガンドとそれらの結合を阻害するか、ならびに／あるいはα１−アドレナリン受容体（例えば、α１Ａ、α１Ｂおよび／またはα１Ｄ）および／またはα２−アドレナリン受容体（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよび／またはα２Ｃ）の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する。一部の態様では、アドレナリン受容体調節剤は、リガンドの結合を、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定される通り、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％の概数またはそれらのうちのいずれか１つの概数だけ阻害する。一部の態様では、アドレナリン受容体調節剤は、アドレナリン受容体調節剤で治療する前の同じ被験体での対応する活性と比較して、またはアドレナリン受容体調節剤を投与されない他の被験体での対応する活性と比較して、アドレナリン受容体の活性を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％の概数またはそれらのうちのいずれかの概数だけ低減する。一部の態様では、アドレナリン受容体調節剤は、アドレナリン受容体調節剤で治療する前の同じ被験体での対応する活性と比較して、またはアドレナリン受容体調節剤を投与されない他の被験体での対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％以上の概数またはそれらのうちのいずれかの概数以上だけアドレナリン受容体の活性を増強する。一部の態様では、アドレナリン受容体調節剤は、アドレナリン受容体の活性部位（例えば、リガンドへの結合部位）に結合し得る。一部の実施形態では、アドレナリン受容体調節剤は、アドレナリン作動性受容体のアロステリック部位に結合し得る。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「ドーパミン受容体調節剤」との用語は、ドーパミン受容体と結合するか、またはリガンドとドーパミン受容体との結合を阻害するか、またはドーパミン受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する化合物を意図および包含する。このように、「ドーパミン受容体調節剤」は、ドーパミン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の態様では、ドーパミン受容体調節剤は、可逆的または不可逆的に、ドーパミン−１（Ｄ１）および／またはドーパミン−２（Ｄ２）受容体と結合するか、またはリガンドとそれらの結合を阻害するか、またはドーパミン−１（Ｄ１）および／またはドーパミン−２（Ｄ２）受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する。ドーパミンＤ２受容体は２つのカテゴリー、即ちＤ２ＬおよびＤ２Ｓに分類され、これらは、ディファレンシャルスプライシングにより単一遺伝子から形成される。Ｄ２Ｌ受容体は、Ｄ２Ｓよりも長い細胞内ドメインを有する。一部の態様では、ドーパミン受容体調節剤は、リガンドの結合を、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定される通り、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％の概数またはそれらのうちのいずれか１つの概数だけ阻害する。一部の態様では、ドーパミン受容体調節剤は、ドーパミン受容体調節剤で治療する前の同じ被験体での対応する活性と比較して、またはドーパミン受容体調節剤を投与されない他の被験体での対応する活性と比較して、ドーパミン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％の概数またはそれらのうちのいずれかの概数だけ低減する。一部の態様では、ドーパミン受容体調節剤は、ドーパミン受容体調節剤で治療する前の同じ被験体での対応する活性と比較して、またはドーパミン受容体調節剤を投与されない他の被験体での対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％以上の概数またはそれらのうちのいずれかの概数以上だけドーパミン受容体の活性を増強する。一部の実施形態では、ドーパミン受容体調節剤は、ドーパミン受容体の活性部位（例えば、リガンドへの結合部位）に結合し得る。一部の実施形態では、ドーパミン受容体調節剤は、ドーパミン受容体のアロステリック部位に結合し得る。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「セロトニン受容体調節剤」との用語は、セロトニン受容体と結合するか、またはリガンドとセロトニン受容体の結合を阻害するか、またはセロトニン受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する化合物を意図および包含する。このように、「セロトニン受容体調節剤」は、セロトニン受容体アンタゴニストおよびセロトニン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の実施形態では、セロトニン受容体調節剤は、可逆的または不可逆的に、５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃおよび／または５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４および／または５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７受容体と結合するか、またはリガンドとそれらの結合を阻害するか、あるいは５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃおよび／または５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４および／または５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する。一部の実施形態では、セロトニン受容体調節剤は、リガンドの結合を、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定される通り、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％の概数またはそれらのうちのいずれか１つの概数だけ阻害する。一部の実施形態では、セロトニン受容体調節剤は、セロトニン受容体調節剤で治療する前の同じ被験体での対応する活性と比較して、またはセロトニン受容体調節剤を投与されない他の被験体での対応する活性と比較して、セロトニン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％の概数またはそれらのうちのいずれかの概数だけ低減する。一部の実施形態では、セロトニン受容体調節剤は、セロトニン受容体調節剤で治療する前の同じ被験体での対応する活性と比較して、またはセロトニン受容体調節剤を投与されない他の被験体での対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％以上の概数またはそれらのうちのいずれかの概数以上だけセロトニン受容体の活性を増強する。一部の実施形態では、セロトニン受容体調節剤は、セロトニン受容体の活性部位（例えば、リガンドへの結合部位）へ結合し得る。一部の実施形態では、セロトニン受容体調節剤は、セロトニン受容体のアロステリック部位に結合し得る。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「ヒスタミン受容体調節剤」との用語は、ヒスタミン受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強する化合物を意図および包含する。このように、「ヒスタミン受容体調節剤」は、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびヒスタミン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体調節剤は、可逆的または不可逆的に、ヒスタミン受容体の活性を低減または除去または増加または増強する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体調節剤は、ヒスタミン受容体調節剤で治療する前の同じ個体での対応する活性と比較して、またはヒスタミン受容体調節剤を投与されない同様の個体での対応する活性と比較して、ヒスタミン受容体の活性を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％の概数またはそれらのうちのいずれかの概数だけ低減する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体調節剤は、ヒスタミン受容体調節剤で治療する前の同じ個体での対応する活性と比較して、またはヒスタミン受容体調節剤を投与されない同様の個体での対応する活性と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％以上の概数またはそれらのうちのいずれかの概数以上だけヒスタミン受容体の活性を増強する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体調節剤は、ヒスタミン受容体の活性部位（例えば、リガンドへの結合部位）へ結合し得る。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体調節剤は、ヒスタミン受容体のアロステリック部位に結合し得る。
【００４６】
別段に明確に示されていない限り、「個体」は、本明細書で使用される場合、これらに限られないが、ヒトを包含する哺乳動物を意図する。しかし個体には、ヒトに限らず、ウシ、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、ブタおよびヒツジ動物が包含される。したがって、本発明は、ヒト用医薬品においてと、農業用動物および家庭内ペットでの使用を包含する獣医内容においての両方で使用することができる。個体は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害と診断されているか、その疑いのあるヒトであってよい。個体は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に関連する１種または複数の症状を示すヒトであってよい。個体は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に関連する突然変異遺伝子または異常遺伝子を有するヒトであってよい。個体は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を遺伝的に、または別段に発症する素因のあるヒトであってよい。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」は、臨床結果などの有益または所望の結果を得るための手法である。
【００４８】
本発明の目的では、有益または所望の臨床結果には、これらに限られないが、疾患または状態に関連した症状の緩和および／または症状の規模の低減および／または症状の悪化の予防が包含される。一変形形態では、有益または所望の臨床結果には、これらに限られないが、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に関連した症状の緩和および／または症状の規模の低減および／または症状の悪化の予防が包含される。好ましくは、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩での疾患または状態の治療は、副作用を伴わないか、またはその疾患または状態のために現在利用可能な治療に関連する副作用よりも僅かな副作用を伴い、および／または個体の生活の質を改善する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、疾患または状態の発症の「遅延」は、疾患または状態の発症の先送り、妨害、低速化、減速、安定化および／または延期を意味する。この遅延は、疾患履歴および／または治療されている個体に応じて、時間の長さが変動し得る。当業者には明らかな通り、十分または有意な遅延は、作用において、個体が疾患または状態を発症しない予防を包含し得る。例えば、アルツハイマー病の発症を「遅延」する方法は、その方法を使用しない場合と比較した場合に、所定の時間枠における疾患発症の確率を低下させ、および／または所定の時間枠における疾患の規模を低減する方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の被験体を用いての臨床研究に基づく。例えば、アルツハイマー病の発症は、日常的な神経検査、患者への問診、神経イメージング、血清または脳脊髄液中での特異的タンパク質（例えば、アミロイドペプチドおよびＴａｕ）のレベルの変化の検出、コンピューター断層撮影（ＣＴ）または核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）などの標準的な臨床技術を使用して検出することができる。同様の技術が、他の疾患および状態に関して当分野では公知である。発症はまた、当初は検出できない疾患進行を指すことがあり、発生、再発および発症を包含する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「リスクのある」個体は、本発明の化合物で治療し得る認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を発症するリスクのある個体である。「リスクのある」個体は、検出可能な疾患または状態を有していても有していなくてもよく、本明細書に記載の治療方法の前に検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。「リスクのある」とは、個体が、疾患または状態の発症に関連する測定可能なパラメーターであり、当分野で公知である１つまたは複数のいわゆる危険因子を有することを示している。１つまたは複数のこれらの危険因子を有する個体は、これらの危険因子を伴わない個体よりも疾患または状態を発症する確率が高い。これらの危険因子には、これらに限られないが、年齢、性別、人種、食餌、先行する病歴、前駆疾患の存在、遺伝的（即ち、遺伝性）問題および環境曝露が包含される。例えば、アルツハイマー病のリスクのある個体には、例えば、この疾患に罹患したことのある血縁者を有する個体および遺伝的または生化学的マーカーの分析によりそのリスクが決定された個体が包含される。アルツハイマー病に関するリスクの遺伝マーカーには、ＡＰＰ遺伝子での突然変異、詳細には、それぞれＨａｒｄｙおよびＳｗｅｄｉｓｈ突然変異と称される７１７位ならびに６７０および６７１位での突然変異が包含される（Ｈａｒｄｙ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０巻：１５４〜９頁、１９９７年）。他のリスクマーカーは、プレセニリン遺伝子の突然変異（例えば、ＰＳ１またはＰＳ２）、ＡｐｏＥ４対立遺伝子、アルツハイマー病の家族歴、高コレステロール血症および／またはアテローム硬化症である。他のこのような因子が、当分野では、他の疾患および状態で公知である。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「認識促進的」との用語には、これらに限られないが、当分野で公知の方法により評価することができる記憶、注意、理解および／または思考などの精神的プロセスの１つまたは複数の改善が包含される。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「神経栄養性」作用との用語には、これらに限られないが、成長、生存および／または神経伝達物質合成などのニューロン機能を増強する作用が包含される。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「認識障害」との用語は、ニューロンの死を包含するニューロンの構造および／または機能の進行性の喪失を伴うか、それに関連していると考えられるか、または実際にそれらを伴うか、それらに関連していて、その際、障害の中心的な特徴が、認識（例えば、記憶、注意、理解および／または思考）の障害であり得る疾患および状態を指し、そして意図している。これらの障害には、病原体誘発認識機能不全、例えば、ＨＩＶ関連認識機能不全および認識機能不全を随伴するライム病が包含される。認識障害の例には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自閉症、軽度認識障害（ＭＣＩ）、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）が包含される。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「精神障害」との用語は、異常な思考および理解をもたらすと考えられるか、実際にもたらしている精神疾患または状態を指し、それを意図する。精神障害は、現実性の喪失により特徴付けられ、これは、妄想、幻覚（鮮明で実在し、外部の客観的空間にある現実の知覚の特性を有する外部刺激の不在下での、意識的および覚醒状態における知覚）、人格変化および／または分裂性思考を随伴し得る。他の一般的な症状には、異常か奇異な行動、さらに、社会的相互作用での困難および日常生活活動を送る際の障害が包含される。例示的な精神障害は、統合失調症、双極性障害、精神病、不安および鬱病である。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「神経伝達物質媒介障害」との用語は、異常なレベルのヒスタミン、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質またはアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の機能障害を伴うか、またはそれに関連すると考えられるか、または実際にそれを伴うか、またはそれに関連している疾患または状態を指し、それを意図する。例示的な神経伝達物質媒介障害には、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、アレルギー性疾患ならびに加齢性毛髪喪失（脱毛症）、加齢性体重低下および加齢性視覚障害（白内障）などの老化保護（ｇｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）活性が関与する疾患が包含される。異常な神経伝達物質レベルは、これらに限られないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギラン−バレー症候群、軽度認識障害、統合失調症、不安、多発性硬化症、卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、双極性障害、精神病、鬱病および様々なアレルギー性疾患を包含する広範な疾患および状態に関連している。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「神経障害」との用語は、ニューロン細胞死および／またはニューロン機能障害またはニューロン機能低下を伴うか、またはそれらに関連すると考えられるか、または実際にそれらを伴うか、またはそれらに関連している疾患または状態を指しそして意図する。例示的なニューロン適応症には、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、イヌ認知機能障害症候群（ＣＣＤＳ）、レーヴィ体病、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ファール病、虚血性もしくは出血性卒中または他の脳出血性発作などの脳循環に関する急性または慢性障害、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、傷害関連軽度認識障害（ＭＣＩ）、脳振盪後症候群、心的外傷後ストレス障害、アジュバント化学療法、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ニューロン死に媒介される眼障害、黄斑変性、加齢性黄斑変性、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群およびレット症候群を包含する自閉症、剥脱損傷、脊髄損傷、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、脊髄損傷に関連した神経障害、統合失調症、双極性障害、精神病、不安または鬱病などの神経変性疾患および障害が包含される。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「ニューロン」との用語は、動物の神経系のいずれかの部分に由来する胚性外胚葉由来の細胞を示す。ニューロンは、神経フィラメントタンパク質、ＮｅｕＮ（ニューロン核マーカー）、ＭＡＰ２およびＩＩＩ群チューブリンを包含する、よく特性決定されているニューロン特異的マーカーを発現する。ニューロンとして包含されるものは、例えば、海馬、皮質、中脳ドーパミン作動性、脊髄運動、感覚、交感神経、中隔コリン作動性および小脳ニューロンである。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「神経突起伸長」または「神経突起活性化」との用語は、既存のニューロンプロセス（例えば、軸索および樹状突起）の拡張および新規ニューロンプロセス（例えば、軸索および樹状突起）の成長または発芽を指す。神経突起伸長または神経突起活性化は、ニューロン連結性を変化させて、新規のシナプスの確立または既存のシナプスのリモデリングをもたらし得る。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「神経形成」との用語は、多分化ニューロン脳幹細胞としても公知の未分化ニューロン前駆細胞からの新規神経細胞の発生を指す。神経形成は活発に新規ニューロン、星状細胞、グリア、シュバン細胞、乏突起神経膠細胞および／または他の神経系列を発生させる。多くの神経形成がヒト発生の初期に生じるが、これは、寿命の後期まで、特に、成人脳の特定の局所部分において継続する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「神経連結性」との用語は、生体におけるニューロン間の連結（シナプス）の数、種類および質に関している。シナプスは、ニューロン間、ニューロンと筋肉との間（「神経筋接合」）およびニューロンと、内臓、内分泌腺などを包含する他の生体構造との間に形成される。シナプスは、ニューロンが化学的または電気的シグナルを相互に、および非神経細胞、筋肉、組織および臓器に伝達する特殊構造である。神経連結性に影響を及ぼす化合物は、新規シナプスの確立により（例えば、神経突起伸長または神経突起活性化により）、または既存のシナプスの変化もしくはリモデリングにより影響を及ぼす。シナプスリモデリングは、特定のシナプスで伝達されるシグナルの質、強度またはタイプの変化を指す。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「神経障害」との用語は、初感染巣により開始または誘発される神経系の運動、感覚および自律ニューロンの機能および／または構造の変化または神経系の他の障害により特徴付けられる障害を指す。末梢神経障害のパターンには、多発性神経障害、単神経障害、多発性単神経炎および自律性神経障害が包含される。最も共通する形態は、多くの場合に下肢を冒す（対称性）末梢多発性神経障害である。神経根障害は、脊髄神経根に関するが、末梢神経もまた関与している場合には、神経根神経障害との用語が使用される。神経障害の形態は、原因、主な線維関与のサイズ、例えば、大線維または小線維末梢神経障害によってさらに分類することができる。中枢神経障害性疼痛が、脊髄損傷、多発性硬化症および一部の卒中、さらに線維筋痛症では起こり得る。神経障害は、虚弱、自律神経変化および感覚変化の様々な組合せに関連し得る。筋肉体積または線維束性収縮の喪失、筋肉の特定の微細な単収縮もまた見ることができる。感覚的症状には、知覚喪失および疼痛を包含する「陽性」現象が包含される。神経障害は、糖尿病（例えば、糖尿病性神経障害）、線維筋痛症、多発性硬化症、および帯状ヘルペス感染を包含する様々な障害に、さらに脊髄損傷および他のタイプの神経損傷に関連している。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「アルツハイマー病」との用語は、進行性記憶欠損、錯乱、行動問題、身の回りの世話ができないこと、漸進的身体悪化および最終的には死により臨床的に特徴付けられる変性脳障害を指す。組織学的には、疾患は、連合皮質、大脳辺縁系および基底核で主に見出される神経炎プラークにより特徴付けられる。これらプラークの主な成分は、βアミロイド前駆体タンパク質（βＡＰＰまたはＡＰＰ）の分解産物であるアミロイドβペプチド（Ａβ）である。ＡＰＰは、Ｉ型膜貫通糖タンパク質であり、これは、大きな異所性Ｎ末端ドメイン、膜貫通ドメインおよび小さな細胞質内Ｃ末端テールを含有する。染色体２１上の単一ＡＰＰ遺伝子の転写の別のスプライシングは、アミノ酸の数が異なる複数のアイソフォームをもたらす。Ａβが、アルツハイマー病の神経病理において中心的な役割を有すると思われている。疾患の家族性形態は、ＡＰＰでの突然変異およびプレセニリン遺伝子に関連している（Ｔａｎｚｉら、１９９６年、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ｄｉｓ．、３巻：１５９〜１６８頁；Ｈａｒｄｙ、１９９６年、Ａｎｎ．  Ｍｅｄ．、２８巻：２５５〜２５８頁）。これらの遺伝子での疾患関連突然変異は、アミロイドプラーク中で見られる主な形態であるＡβの４２アミノ酸形態の産生を高める。ミトコンドリア機能不全もまた、アルツハイマー病の重要な要素であると報告されている（Ｂｕｂｂｅｒら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｂｒａｉｎ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．、２００５年、５７巻（５号）、６９５〜７０３頁；Ｗａｎｇら、Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ａｍｙｌｏｉｄ−β−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７年、４３巻、１５６９〜１５７３頁；Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｉｎｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００２年、５３巻、３４１〜３８５頁；およびＲｅｄｄｙら、Ａｒｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ？、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．  ２００５年、４９巻（３号）、６１８〜３２頁）。ミトコンドリア機能不全は、ニューロン機能（神経伝達物質合成および分泌を包含する）および生存力と因果関係を有すると提案されている。したがって、ミトコンドリアを安定化する化合物は、アルツハイマー患者に有益な影響を及ぼし得る。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「ハンチントン病」との用語は、不随意運動、認識障害または認識機能の喪失および幅広いスペクトルの行動障害などの症状により臨床的に特徴付けられる致死性神経障害を指す。ハンチントン病に関連して共通する運動症状には、舞踏病（不随意性の身もだえおよび痙攣）、ぎこちなさならびに進行性の歩行、会話（例えば、不明瞭言語を示す）および嚥下能力の喪失が包含される。ハンチントン病の他の症状には、知能速度、注意および短期間記憶の喪失などの認識症状ならびに／または、人格、鬱病、被刺激性、情動爆発および無関心の幅広い変化にわたり得る行動症状が包含され得る。臨床症状は典型的には、４０代または５０代に現れる。ハンチントン病は、荒廃性で、往々にして長期の病気であり、症状の発症後約１０から２０年で通常は死亡する。ハンチントン病は、突然変異ハンチンチンタンパク質と称される異常なタンパク質をコードする突然変異または異常な遺伝子を介して遺伝する；突然変異ハンチンチンタンパク質は、脳の多くの様々な領域でニューロン変性をもたらす。変性は、運動の整合を包含する多くの重要な機能を制御する基底核、脳内深部の構造に位置するニューロンならびに、思考、知覚および記憶を制御する脳または皮質の外側表面に位置するニューロンを焦点としている。
【００６４】
「筋萎縮性側索硬化症」または「ＡＬＳ」は本明細書では、上位運動ニューロン（脳内の運動ニューロン）および／または下位運動ニューロン（脊髄内の運動ニューロン）に影響を及ぼし、運動ニューロン死をもたらす進行性の神経変性疾患を示すために使用されている。本明細書で使用される場合、「ＡＬＳ」との用語は、これらに限られないが、古典的ＡＬＳ（典型的には下位および上位運動ニューロンの両方に影響を及ぼす）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ、典型的には、上位運動ニューロンのみに影響を及ぼす）、進行性球麻痺（ＰＢＰまたは球発症、典型的には、嚥下、咀嚼および会話の困難で始まるＡＬＳバージョン）、進行性筋萎縮（ＰＭＡ、典型的には、下位運動ニューロンのみに影響を及ぼす）および家族性ＡＬＳ（ＡＬＳの遺伝性バージョン）を包含する、当分野で公知のＡＬＳの分類すべてを包含する。
【００６５】
「パーキンソン病」との用語は、本明細書で使用される場合、限定ではないが、下記の症状のうちの１種または複数：安静振戦、歯車様硬直、運動緩慢、姿勢反射障害、１ドーパ治療に対する良好な応答を有する症状、顕著な眼球運動麻痺の不在、小脳または錐体徴候、筋萎縮、総合運動障害および／または失語症などのパーキンソン病に関連する１つまたは複数の症状を個体が、経験している任意の医学的状態を指す。具体的な実施形態では、本発明を、ドーパミン作動性機能不全関連障害を治療するために利用することができる。具体的な実施形態では、パーキンソン病の個体は、パーキンソン病に関連するシヌクレイン、パーキンまたはＮＵＲＲ１核酸に突然変異または多型現象を有する。一実施形態では、パーキンソン病の個体は、ドーパミン作動性ニューロンの発達および／または生存を調節する核酸の発現不良もしくは低下または核酸の突然変異を有する。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「イヌ認知機能障害症候群」または「ＣＣＤＳ」との用語は、冒されたイヌの正常に機能する能力に影響を及ぼす多発性認識障害により特徴付けられる精神機能の加齢性低下を指す。ＣＣＤＳに関連する認識能力の低下は、新形成、感染、感覚障害または臓器不全などの全身的医学的状態には全く帰すことができない。イヌなどのイヌ族におけるＣＣＤＳの診断は通常、行動および医学的履歴ならびに他の疾患プロセスと関連のないＣＣＤＳの臨床症状の存在に完全に基づく除外診断である。加齢性の行動変化の飼い主による観察が、家庭内のイヌが加齢した際のＣＣＤＳの可能性のある発症を検出するために使用される実際的な手段である。いくつかの実験室認識タスクを、ＣＣＤＳの診断を補助するために使用することができ、その際、血球算定、化学薬品パネルおよび検尿を、ＣＣＤＳの臨床症状を模倣し得る他のベースとなる疾患を除外するために使用することができる。ＣＣＤＳの症状には、家庭イヌでは、見当識障害および／または錯乱により発現し得る記憶喪失、家族との相互作用および／または挨拶行動の低下または変化、睡眠起床サイクルの変化、活発レベルの低下およびハウストレーニングの喪失または往々にして、不適切な排泄が包含される。ＣＣＤＳを患ったイヌは、次の臨床または行動症状のうちの１つまたは複数を示し得る：食欲低下、周囲への意識の低下、熟知している場所、ヒトもしくは他の動物を認識する能力の低下、聴力の低下、階段の上り下り能力の低下、１匹でいることに対する許容性の低下、強迫行動または反復行動もしくは癖、旋回、振戦またはふるえの進行、見当識障害、活性レベルの低下、異常な睡眠起床サイクル、ハウストレーニングの喪失、家族に対する応答性の低下または変化および挨拶行動の低下または変化。ＣＣＤＳは、冒されたイヌの健康および幸福に劇的に影響を及ぼし得る。さらに、ＣＣＤＳのペットにより示される関係は、疾患の重症度が進むにつれ、またその症状がより重症になるにつれて、甲斐のないものとなり得る。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「加齢性記憶障害」または「ＡＡＭＩ」との用語は、加齢プロセスおよび進行性変性認知症を７つの主なステージで区別するＧｌｏｂａｌ  Ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＧＤＳ）（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら、（１９８２年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３９巻：１１３６〜１１３９頁）でＧＤＳステージ２と同定され得る状態を指す。ＧＤＳの第１ステージは、任意の年齢の個体が認識障害の自覚的愁訴も、障害の客観的証拠も有さないステージである。これらのＧＤＳステージ１の個体は、正常と考えられる。ＧＤＳの第２ステージは、５年または１０年前にはできたのに名前が思い出せない、または５年または１０年前にはできたのに、置いたものの場所が思い出せないなどの記憶および認識機能の困難を訴える一般に高齢者に当てはまる。これらの主観的愁訴は、他の正常な高齢者でも非常に一般的であると思われる。ＡＡＭＩは、正常で、主観的な愁訴がない、即ち、ＧＤＳステージ１の高齢者とは神経生理学的に異なり得るＧＤＳステージ２のヒトを指す。例えば、ＡＡＭＩ被験体は、コンピューター分析ＥＥＧにおいて、ＧＤＳステージ１の高齢者よりも高い電気生理学的遅延を有することが判明している（Ｐｒｉｃｈｅｐ、Ｊｏｈｎ、Ｆｅｒｒｉｓ、Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９９４年）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ａｇｉｎｇ  １５巻：８５〜９０頁）。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「軽度認識障害」または「ＭＣＩ」との用語は、正常な加齢性劣化に典型的であるよりも、認識機能においてより顕著な変質により特徴付けられる認識障害のタイプを指す。結果として、ＭＣＩの高齢または加齢患者は、複雑な日常仕事および学習を行うのに正常よりも困難を有するが、アルツハイマー病、または認知症を場合によってはもたらす他の同様の神経変性障害の患者に典型的な正常な社会的、日常的および／または専門的機能を行うことの無能力は伴わない。ＭＣＩは、認識、記憶および機能における難解で臨床的には明白な欠損、特に、アルツハイマー病または他の認知症の診断での基準を十分に満たすほどではない他の障害により特徴付けられる。ＭＣＩはまた、神経傷害（即ち、脳振盪後症候群などを包含する戦場傷害など）、神経毒性治療（即ち、「ケモブレイン」などをもたらすアジュバント化学療法）などのある種のタイプの傷害から生じた認識障害ならびに卒中、虚血、出血性発作、鈍力外傷などから生じる軽度認識障害とは別で異なる身体的傷害または他の神経変性から生じた組織損傷として本明細書では定義される傷害関連ＭＣＩを包含する。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「外傷性脳損傷」または「ＴＢＩ」との用語は、殴打もしくは衝撃または貫通性頭部損傷などの突然の外傷により生じ、機能を破壊するか、脳に損傷を与える脳損傷を指す。ＴＢＩの症状は、軽度から中度、重度まで変動してよく、多くの認識（言語およびコミュニケーション、情報処理、記憶ならびに知覚技能の不全）、身体的（移動、バランス、協調、繊細な運動技能、強度および耐久性）および心理的技能に著しく影響を及ぼし得る。
【００７０】
「ニューロン死媒介眼疾患」は、ニューロンの死が全体的にまたは一部関与している眼疾患を意図している。疾患は、光受容体の死滅に関係していることがある。疾患は、網膜細胞の死滅に関係していることがある。疾患は、アポトーシスによる眼神経死に関係していることがある。特定のニューロン死に媒介される眼疾患には、これらに限られないが、黄斑変性、緑内障、色素性網膜炎、先天性定常夜盲症（小口病）、小児期発生重症網膜形成異常、レーバー先天性黒内障、バルデー−ビードル症候群、アッシャー症候群、視神経神経障害に由来する盲目、レーバー遺伝性視神経神経障害、色盲およびハンゼン−ラルソン−バーグ症候群が包含される。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「黄斑変性」との用語は、これらに限られないが、ブルッフ膜、脈絡膜、神経性網膜および／または網膜色素上皮の異常に関連した中心視覚の進行性の喪失により特徴付けられる疾患を包含する、当分野で公知の黄斑変性のすべての形態および分類を包含する。したがってこの用語は、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、さらに、一部では、０〜９才で検出され得るより稀な早期発症形成異常などの障害を包含する。他の黄斑障害には、ノースカロライナ黄斑形成異常、ソーズビー基底部形成異常、シュタルガルト病、紋様形成異常、ベスト病およびマラチアレベンティニーズ（Ｍａｌａｔｔｉａ
Ｌｅｖｅｎｔｉｎｅｓｅ）が包含される。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「自閉症」との用語は、社会的相互作用およびコミュニケーションを損ない、限定的および反復性行動をもたらし、典型的には、乳児期または幼児期の間に現れる脳発達障害を指す。認識および行動欠陥は、一部では神経結合の変化から生じていると考えられる。自閉症は、関連障害を包含し、時には、「自閉症スペクトラム障害」、ならびにアスペルガー症候群およびレット症候群と称される。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「神経傷害」または「神経損傷」との用語は、剥離傷害（即ち、１つまたは複数の神経が裂けているか、または切れている）または脊髄損傷（即ち、脳へ、また脳から感覚および運動シグナルを運ぶ白質または有髄線維路に対する損傷）などの神経に対する身体的損傷を指す。脊髄損傷は、身体的外傷（即ち自動車事故、スポーツ障害など）、脊柱への腫瘍衝突、脊椎破裂などの発達障害などを包含する多くの原因から生じ得る。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「重症筋無力症」または「ＭＧ」との用語は、骨格筋の筋神経接合部でのアセチルコリン受容体の免疫媒介喪失に起因する非認識神経筋障害を指す。臨床的には、ＭＧは典型的には初めに、約２／３の患者において、最も共通しては眼球外筋肉での不定期の筋衰弱として現れる。これらの当初の症状は最終的に悪化し、垂下眼瞼（下垂症）および／または復視（二重視）をもたらし、往々にして、患者は医学的注意を求めることとなる。最終的には、多くの患者で、毎週、毎日またはさらにもっと頻繁に変動し得る全身筋肉衰弱が進行する。全身ＭＧは往々にして、表情、咀嚼、会話、嚥下および呼吸を制御する筋肉を冒し、治療が最近になって前進するまでは、呼吸不全が、最も多い死因であった。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「ギラン−バレー症候群」との用語は、身体の免疫系が末梢神経系の部分を攻撃する非認識障害を指す。この障害の第１の症状には、様々な程度の脚の衰弱または刺痛感覚が包含される。多くの場合に、衰弱および異常な感覚は、腕および上半身に広がる。これらの症状は、ある種の筋肉が全く使えなくなるまで強度を増すことがあり、重症の場合には、患者はほぼ全身が麻痺する。これらの場合、障害は、生命を脅かし、呼吸を、時には血圧または心拍を妨害することもあり、医学的緊急事態と考えられる。しかしながら、一部は、ある程度の衰弱を保ち続けるものの、多くの患者は、最も重症のケースのギラン−バレー症候群であっても回復する。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「多発性硬化症」または「ＭＳ」との用語は、免疫系が中枢神経系（ＣＮＳ）を攻撃して、ニューロンの脱髄をもたらす自己免疫状態を指す。これは、その多くが非認識的であり、往々にして身体障害まで進行する数多くの症状をもたらし得る。ＭＳは、白質として公知の脳領域および脊髄を冒す。白質細胞は、プロセシングが行われる灰白質領域と残りの身体との間でシグナルを運搬する。より具体的には、ＭＳは、ニューロンが電気的シグナルを運ぶのを助けるミエリン鞘として公知の脂肪層の作製および維持を担う細胞である乏突起神経膠細胞を破壊する。ＭＳは、ミエリンの薄化または完全な喪失および、頻繁ではないが、ニューロンの伸張または軸索の切断（横断）をもたらす。ミエリンが失われると、ニューロンは、もはや有効にその電気的シグナルを伝えることができない。大抵のどの神経症状も、この疾患には随伴し得る。不連続な発作で生じる（再発形態）が、または徐々に時間をかけて蓄積して生じる（進行形態）新規の症状と共に、ＭＳは複数の形態を取る。多くのヒトは、再発−軽減ＭＳと初めは診断されるが、数年後には二次進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）を発症する。発作と発作の間に、症状が完全に消えることもあるが、永続的な神経問題が往々にして、特に疾患が進行するにつれて存続する。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「統合失調症」との用語は、１種または複数の陽性症状（例えば、妄想および幻覚）および／または陰性症状（例えば、情動鈍化および興味の欠如）および／または解体性症状（例えば、解体性思考および会話または解体性知覚および行動）により特徴付けられる慢性精神障害を指す。統合失調症には、本明細書で使用される場合、これらに限られないが、緊張型、破瓜型、解体型、妄想型、残存型または未分化型統合失調症および欠陥症候群および／またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ
Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．  Ｃ．、２０００年またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ
Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓに記載されているものまたは別段に当業者に公知のものを包含する当分野で公知の統合失調症のすべての形態および分類が包含される。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「老化保護活性」または「老化保護物質」は、生命を脅かすものではないが、老化プロセスに関連し、高齢者に典型的である病理または状態の量および／または強度レベルを低下させることを介して、老化を遅くし、および／または寿命を延ばし、および／または生活の質を向上もしくは改善する生物学的活性を意味する。命を脅かすものではないが、老化プロセスに関連している病理または状態には、失明（白内障）、皮膚の毛が生えている外皮の悪化（脱毛症）および筋肉細胞および／または脂肪細胞の死による加齢性体重減少などの病理または状態が包含される。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「アレルギー性疾患」は、マスト細胞および好塩基球およびＩｇＥ免疫グロブリンの産生が過剰に活性化して極度の炎症性応答が生じることにより特徴付けられる免疫系の障害を指す。これは、アレルゲンとして公知の環境物質に対する過敏の形態を示し、後天性疾患である。一般的なアレルギー反応には、湿疹、蕁麻疹、枯草熱、喘息、食物アレルギーならびにスズメバチおよびミツバチなどの刺す昆虫の毒液に対する反応が包含される。アレルギー性反応は、ヒスタミンの過剰放出を随伴し、したがって、抗ヒスタミン剤で治療することができる。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「併用療法」は、２種以上の異なる化合物を包含する療法を意味する。したがって、一態様では、本明細書で詳述された化合物および他の化合物を含む併用療法を提供する。一部の変形形態では、併用療法は場合によって、１種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤、非薬学的活性化合物および／または不活性物質を包含する。様々な実施形態において、併用療法での治療は、本発明の単一化合物単独の投与と比較して、付加的またはさらには相乗的（例えば、付加的より高い）結果をもたらし得る。一部の実施形態では、個別の療法で一般的に使用される量と比較して、より少ない量の各化合物を、併用療法の一部として使用する。好ましくは、個々の化合物のいずれかを単独で使用するよりも、併用療法を使用すると、同じか、またはより高い治療的利点が達成される。一部の実施形態では、個々の化合物または療法で一般的に使用される量よりも少ない量（例えば、より少ない用量またはより頻度の少ない投与スケジュール）の化合物を併用療法で使用して、同じか、またはより高い治療的利点が達成される。好ましくは、少量の化合物の使用は、化合物に関連した１つまたは複数の副作用の数、重症度、頻度および／または期間の低減をもたらす。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「有効量」との用語は、有効性および毒性のそのパラメーターと組み合わせて、さらに、現役の専門家の知識を基に、所定の治療形態において有効であるはずの本発明の化合物の量を意図している。当分野で理解される通り、有効量は、１つまたは複数の用量であってよい。即ち、単回用量または多回用量が、所望の治療終点を達成するために必要なことがある。有効量は、１つまたは複数の治療剤を投与する場合に考慮することができ、１種または複数の他の薬剤と組み合わせて、所望または有益な結果を達成し得るか達成する場合には、単一の薬剤を、有効量で投与することも考慮され得る。任意の同時投与化合物の適切な用量は場合によって、化合物の組合せ作用（例えば、付加的または相乗的作用）により、少なくなり得る。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、単位用量として適している物理的に別々の単位を指し、この際、各単位は、所望の治療作用を生じさせるために算出された予め決定された量の活性成分を必要な医薬担体と共に含有する。単位剤形は、単独または併用療法を含有し得る。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「制御放出」との用語は、薬物の放出が即時的でない薬物含有製剤またはそのフラクションを指し、即ち、「制御放出」製剤では、投与は、吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。この用語は、長期間にわたって薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポー製剤を包含する。制御放出製剤には、幅広い様々な薬物送達系が包含され得、その際、通常、薬物化合物を、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性溶解性、様々な度合いの水溶性など）を有する担体、ポリマーまたは他の化合物と混合することおよび所望の送達経路に従って混合物を製剤（例えば、コーティングされたカプセル、インプラント可能なレザバー、注射可能な液剤を含有する生分解性カプセルなど）することを含む。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる」または「薬理学的に許容できる」とは、生物学的に、または別段に望ましくないものではない材料を意味し、例えば、重大な望ましくない生物学的作用を何らもたらすことなく、または含有されている組成物の他の何らかの成分と有害に相互作用することなく、その材料を、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容できる担体または賦形剤は好ましくは、毒性試験および製造試験の必要とされる基準を満たしており、および／または米国食品医薬品局により作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに包含されている。
【００８５】
「薬学的に許容できる塩」は、遊離（非塩）化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持しており、個体に薬物または医薬品として投与することができる塩である。このような塩には例えば：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など無機酸で形成されたか；または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸で形成された酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、有機塩基と配位して形成される塩が包含される。許容できる有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが包含される。許容できる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが包含される。薬学的に許容できる塩は、製造プロセスにおいてその場で、または別に、精製された本発明の化合物をその遊離酸または塩基の形態で、それぞれ適切な有機または無機塩基または酸と反応させて、こうして生じた塩を後続の精製の間に単離することにより調製することができる。薬学的に許容できる塩との言及には、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体が包含されることは理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含有し、往々にして、結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、またはアルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。多形体は、化合物の同じ元素組成を異なる結晶充填配置であるものを包含する。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶外形、光学的および電気的特性、安定性ならびに溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度などの様々な因子が、支配的な単結晶形態をもたらし得る。
【００８６】
「賦形剤」との用語は、本明細書で使用される場合、活性成分として本発明の化合物を含有する錠剤などの薬物または医薬品の製造で使用することができる不活性または非活性な物質を意味する。制限はないが、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル封入助剤、クリームもしくはローション、滑剤、非経口投与用の液剤、咀嚼剤用の物質、甘味剤もしくは香料、懸濁化／ゲル化剤または湿潤顆粒化剤として使用される任意の物質を包含する様々な物質が、賦形剤との用語には包含され得る。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンゴムなどが包含され；コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランゴム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが包含され；圧縮／カプセル封入助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、蜂蜜ｄｃ、ラクトース（無水または一水和物；場合によって、アスパルテーム、セルロースまたは微結晶性セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースなどが包含され；崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランゴム、ナトリウムデンプングリコレートなどが包含され；クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラゲナンなどが包含され；滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが包含され；咀嚼剤用の物質には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、場合によって、アスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）などが包含され；懸濁化／ゲル化剤には、例えば、カラゲナン、グリコール酸デンプンナトリウム、キサンタンゴムなどが包含され；甘味剤には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが包含され；湿潤顆粒化剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが包含される。
【００８７】
「アルキル」は、飽和の直鎖、分枝鎖または環式一価炭化水素構造およびその組合せを指し、それを包含する。特定のアルキル基は、１から２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）である。より特定のアルキル基は、１から８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）である。特定の数の炭素を有するアルキル基が挙げられている場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含および記載されていることが意図されている；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルを包含することが意味されており；「プロピル」はｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルおよびシクロプロピルを包含する。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルなどの基により例示される。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、シクロヘキシルなどの１個の環またはアダマンチルなどの複数の環からなってよい。１個より多くの環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロまたは架橋またはその組合せであってよい。縮合環系では、１個または複数の環がアリールまたはヘテロアリールであってよい。少なくとも１個の環が芳香族である１個より多くの環を有するシクロアルキルは、親構造と非芳香族環の位置で、または芳香族環の位置のいずれかで結合していてよい。一変形形態では、少なくとも１個の環が芳香族である１個より多くの環を有するシクロアルキルは、親構造に、非芳香族環の位置で結合している。好ましいシクロアルキルは、３から１３個の環炭素原子を有する飽和環式炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３から７個の環炭素原子を有する飽和環式炭化水素（「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」）である。シクロアルキル基の例には、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが包含される。
【００８８】
「アルキレン」は、アルキルと同じであるが、二価を有する基を指す。アルキレンの例には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が包含される。
【００８９】
「アルケニル」は、少なくとも１個のオレフィン不飽和の部位を有し（即ち、少なくとも１個の式Ｃ＝Ｃの部分を有する）、好ましくは、２から１０個の炭素原子、より好ましくは、２から８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基を指す。アルケニルの例には、これらに限られないが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキセニルが包含され、ここで、後者の例のエチル基は、シクロヘキセニル部分に、環の任意の利用可能な位置で結合し得る。
【００９０】
「アルキニル」は、少なくとも１個のアセチレン不飽和の部位を有し（即ち、少なくとも１個の式Ｃ＝Ｃの部分を有する）、好ましくは、２から１０個の炭素原子、より好ましくは、３から８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基を指している。
【００９１】
「置換アルキル」は、これらに限られないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換または非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を包含する、１から５個の置換基を有するアルキル基を指す。
【００９２】
「置換アルケニル」は、これらに限られないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換または非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を包含する、１から５個の置換基を有するアルケニル基を指す。
【００９３】
「置換アルキニル」は、これらに限られないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換または非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を包含する、１から５個の置換基を有するアルキニル基を指す。
【００９４】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【００９５】
「アシルオキシ」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【００９６】
「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、単一の環または複数の縮合環を有し、１から１０個の環炭素原子および窒素、イオウまたは酸素などの１から４個の環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の非芳香族基を指す。１個より多くの環を含む複素環は、縮合、スピロもしくは架橋またはその任意の組合せであってよい。縮合環系では、１個または複数の環がアリールまたはヘテロアリールであってよい。少なくとも１個の環が芳香族である１個より多くの環を有する複素環は、親構造と、非芳香族環の位置でまたは芳香族環の位置いずれかで結合していてよい。一変形形態では、少なくとも１個の環が芳香族である１個より多くの環を有する複素環は、親構造に、非芳香族環の位置で結合している。
【００９７】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクリル」は、これらに限られないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換または非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を包含する１から３個の置換基で置換されている複素環基を指す。一変形形態では、置換複素環は、追加の環で置換されている複素環であり、ここで、追加の環は、芳香族または非芳香族であってよい。
【００９８】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）または、縮合している環は芳香族でも芳香族でなくてもよい縮合多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。一変形形態では、アリール基は、６から１４個の環炭素原子を含有する。少なくとも１個の環が非芳香族である１個より多くの環を有するアリール基は、親構造に、芳香族環の位置で、または非芳香族環の位置いずれかで結合している。一変形形態では、少なくとも１個の環が非芳香族である１個より多くの環を有するアリール基は親構造に、芳香族環の位置で結合している。
【００９９】
「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」は、２から１０個の環炭素原子および、これらに限られないが窒素、酸素およびイオウなどのヘテロ原子を包含する少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。ヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、フリル）または、縮合している環は芳香族でもよいし芳香族でなくてもよい縮合多環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有し得る。少なくとも１個の環が非芳香族である１個より多くの環を有するヘテロアリール基は親構造に、芳香族環の位置で、または非芳香族環の位置いずれかで結合していてよい。一変形形態では、少なくとも１個の環が非芳香族である１個より多くの環を有するヘテロアリール基は親構造に、芳香族環の位置で結合している。
【０１００】
「置換アリール」は、これらに限られないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換または非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を包含する、１から５個の置換基を有するアリール基を指す。
【０１０１】
「置換ヘテロアリール」は、これらに限られないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換または非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を包含する、１から５個の置換基を有するヘテロアリール基を指す。
【０１０２】
「アラルキル」は、アリール部分がアルキル基に結合していて、アラルキル基が親構造に、アリール基またはアルキル基で結合していてよい基を指す。好ましくは、アラルキルは親構造に、アルキル部分を介して結合している。「置換アラルキル」は、アリール部分が置換アルキル基に結合していて、アラルキル基が親構造にアリール基またはアルキル基で結合していてよい基を指す。
【０１０３】
「アルコキシ」は、基アルキル−Ｏ−を指し、これには、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが包含される。同様に、アルケニルオキシは、基「アルケニル−Ｏ−」を指し、アルキニルオキシは、基「アルキニル−Ｏ−」を指す。「置換アルコキシ」は、置換アルキル−Ｏの基を指す。
【０１０４】
「非置換アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【０１０５】
「置換アミノ」は、基−ＮＲａＲｂを指し、ここで、（ａ）ＲａおよびＲｂ基はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群から選択されるが、但し、両方のＲａおよびＲｂ基がＨではないことを条件とし；または（ｂ）ＲａおよびＲｂは窒素原子と一緒に結合して、複素環式または置換複素環式環を形成しているかのいずれかである。
【０１０６】
「アシルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを指し、ここで、ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂ基は、窒素原子と一緒に結合して、複素環式または置換複素環式を形成しているかのいずれかである。
【０１０７】
「アミノカルボニルアルコキシ」は、基−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂを指し、ここで、ＲａおよびＲｂ基はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１０８】
「アミノアシル」は、基−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂを指し、ここで、ＲａおよびＲｂ基はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式からなる群から選択される。好ましくは、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである。
【０１０９】
「アミノスルホニル」は、基−ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＳＯ２置換アルキル、−ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−複素環式および−ＮＲＳＯ２−置換複素環式を指し、ここで、Ｒは、Ｈまたはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【０１１０】
「スルホニルアミノ」は、基−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−複素環式および−ＳＯ２ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは、Ｈまたはアルキルである）または−ＳＯ２ＮＲ２（ここで、２個のＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式または置換複素環式を形成している）を指す。
【０１１１】
「スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、および−ＳＯ２−置換複素環式を指す。
【０１１２】
「カルボニルアルキレンアルコキシ」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲを指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換アルキルであり、ｎは、１から１００の整数であり、より好ましくは、ｎは１から１０または１から５の整数である。
【０１１３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９から８５を有する第１７族の元素を指す。好ましいハロ基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルが包含される。基が１個を超えるハロゲンで置換されている場合、これは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することにより示すことができ、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、必ずではないが同じハロゲンであってよい２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを指す。したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。Ｈがそれぞれハロ基で置換されているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成している炭化水素中の各Ｈに代わっているアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【０１１４】
「カルボニル」は、基Ｃ＝Ｏを指す。
【０１１５】
「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【０１１６】
「オキソ」は、部分＝Ｏを指す。
【０１１７】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【０１１８】
「チオアルキル」は、基−Ｓ−アルキルを指す。
【０１１９】
「アルキルスルホニルアミノ」は、基−Ｒ１ＳＯ２ＮＲａＲｂを指し、ここで、ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂ基は、窒素原子と一緒に結合して、複素環式環または置換複素環式環を形成してよく、Ｒ１は、アルキル基である。
【０１２０】
「カルボニルアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指す。
【０１２１】
「ジェミナル」は、同じ原子に結合している２つの部分の間の関係を指している。例えば、基−ＣＨ２−ＣＨＲ１Ｒ２において、Ｒ１およびＲ２はジェミナルであり、Ｒ１は、Ｒ２に対してジェミナルなＲ基と称され得る。
【０１２２】
「ビシナル」は、隣接する原子に結合している２つの部分の間の関係を指している。例えば、基−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２において、Ｒ１およびＲ２は、ビシナルであり、Ｒ１は、Ｒ２に対してビシナルなＲ基と称され得る。
【０１２３】
「実質的に純粋な」化合物の組成は、その組成が１５％以下、または好ましくは１０％以下、またはより好ましくは５％以下、またはなおより好ましくは３％以下、および最も好ましくは１％以下の不純物を含有することを意味し、この不純物は、異なる立体化学形態の化合物であってよい。例えば、実質的に純粋なＳ化合物の組成は、その組成が１５％以下または１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下の化合物のＲ形態を含有することを意味する。
【０１２４】
本発明の化合物
本発明による化合物を、発明を解決するための手段および添付の特許請求の範囲を包含する本明細書で詳述する。本発明は、ヒスタミン受容体調節剤として記載された化合物の任意およびすべての立体異性体、塩および溶媒和物を包含する本明細書に記載のすべての化合物の使用を包含する。
【０１２５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する：
【０１２６】
【化９】
0005748240.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、カルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって、カルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは一緒になって、カルボニルを形成し；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであるが、但し、
この化合物は、表１の化合物以外であることを条件とする］。
【０１２７】
一実施形態では、化合物は、表１または表１ａの化合物以外であることを条件とする式（Ｉ）の化合物である。
【０１２８】
一般式（Ｉ）の化合物は、新規ヒスタミン受容体調節剤として記載される。本発明の化合物はまた、神経変性疾患を治療する際に使用することもできる。
【０１２９】
他の変形形態では、本発明は、表１に列挙された任意の化合物を包含する、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載の任意の変形形態または本明細書に記載された塩もしくは溶媒和物を包含する。他の変形形態では、本発明は、表１ａに列挙された任意の化合物を包含する、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載の任意の変形形態または本明細書に記載された塩もしくは溶媒和物を包含する。特定の変形形態では、本発明は、表１に列挙された任意の化合物を包含する、式（Ｉ）の化合物もしくは任意の変形形態または本明細書に記載された塩もしくは溶媒和物を本明細書に詳述された通りに使用する方法を包含する。特定の変形形態では、本発明は、表１ａに列挙された任意の化合物を包含する、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載の任意の変形形態または本明細書に記載された塩もしくは溶媒和物を本明細書に詳述された通りに使用する方法を包含する。
【０１３０】
【表１−１】
0005748240.tif 000022
【０１３１】
【表１−２】
0005748240.tif 000023
【０１３２】
【表１−３】
0005748240.tif 000024
【０１３３】
【表１−４】
0005748240.tif 000025
【０１３４】
【表１−５】
0005748240.tif 000026
【０１３５】
【表１−６】
0005748240.tif 000027
【０１３６】
【表１−７】
0005748240.tif 000028
【０１３７】
【表１−８】
0005748240.tif 000029
【０１３８】
【表１−９】
0005748240.tif 000030
【０１３９】
【表１−１０】
0005748240.tif 000031
【０１４０】
【表１−１１】
0005748240.tif 000032
【０１４１】
【表１−１２】
0005748240.tif 000033
【０１４２】
【表１−１３】
0005748240.tif 000034
【０１４３】
【表１−１４】
0005748240.tif 000035
【０１４４】
【表１−１５】
0005748240.tif 000036
【０１４５】
【表１−１６】
0005748240.tif 000037
【０１４６】
【表１−１７】
0005748240.tif 000038
【０１４７】
【表１−１８】
0005748240.tif 000039
【０１４８】
【表１−１９】
0005748240.tif 000040
【０１４９】
【表１−２０】
0005748240.tif 000041
【０１５０】
【表１−２１】
0005748240.tif 000042
【０１５１】
【表１−２２】
0005748240.tif 000043
【０１５２】
【表１−２３】
0005748240.tif 000044
【０１５３】
【表１−２４】
0005748240.tif 000045
【０１５４】
【表１−２５】
0005748240.tif 000046
【０１５５】
【表１−２６】
0005748240.tif 000047
【０１５６】
【表１−２７】
0005748240.tif 000048
【０１５７】
【表１−２８】
0005748240.tif 000049
【０１５８】
【表１−２９】
0005748240.tif 000050
【０１５９】
【表１−３０】
0005748240.tif 000051
【０１６０】
【表１−３１】
0005748240.tif 000052
【０１６１】
【表１−３２】
0005748240.tif 000053
【０１６２】
【表１−３３】
0005748240.tif 000054
【０１６３】
【表１−３４】
0005748240.tif 000055
【０１６４】
【表１−３５】
0005748240.tif 000056
【０１６５】
【表１−３６】
0005748240.tif 000057
【０１６６】
【表１−３７】
0005748240.tif 000058
【０１６７】
【表１−３８】
0005748240.tif 000059
【０１６８】
【表１−３９】
0005748240.tif 000060
【０１６９】
【表１−４０】
0005748240.tif 000061
【０１７０】
【表１−４１】
0005748240.tif 000062
【０１７１】
【表１−４２】
0005748240.tif 000063
【０１７２】
【表１−４３】
0005748240.tif 000064
【０１７３】
【表１−４４】
0005748240.tif 000065
【０１７４】
【表１−４５】
0005748240.tif 000066
【０１７５】
【表１−４６】
0005748240.tif 000067
【０１７６】
【表１−４７】
0005748240.tif 000068
【０１７７】
【表１−４８】
0005748240.tif 000069
【０１７８】
【表１−４９】
0005748240.tif 000070
一変形形態では、化合物は、Ｒ４が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、アリールオキシまたはアラルキル以外である式（Ｉ）の化合物である。一変形形態では、化合物は、Ｒ４が置換もしくは非置換アリール以外である式（Ｉ）の化合物である。
【０１７９】
他の変形形態では、本発明は、表１に列挙された任意の化合物を包含する、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載の任意の変形形態または本明細書に記載の塩もしくは溶媒和物を包含する。特定の変形形態では、本発明は、表１に列挙された任意の化合物を包含する、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載の任意の変形形態または本明細書に記載の塩もしくは溶媒和物を、本明細書に詳述されている通りに使用する方法を包含する。
【０１８０】
一変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨ以外であり、表１中の
【０１８１】
【化１０】
0005748240.tif 000071
の化合物以外であることを条件とする式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０１８２】
一変形形態では、本発明は、（ｉ）ｍ＝ｑ＝０である場合、Ｑが、フェニル、ナフチルおよび置換フェニル以外であること；および（ｉｉ）その化合物が、表１中の
【０１８３】
【化１１】
0005748240.tif 000072
の化合物以外であることを条件とする式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０１８４】
一変形形態では、本発明は、（ｉ）ｑ＝０である場合、ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝Ｏではないこと；（ｉｉ）その化合物が、表１中の
【０１８５】
【化１２】
0005748240.tif 000073
【０１８６】
【化１３−１】
0005748240.tif 000074
の化合物以外であることを条件とする式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０１８７】
一変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではなく、（ｉ）ｑ＝０である場合、ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝Ｏではないこと；および（ｉｉ）その化合物が、表１中の
【０１８８】
【化１３−２】
0005748240.tif 000075
の化合物以外であることを条件とする式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０１８９】
一変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではなく、（ｉ）ｍ＝ｑ＝０である場合、Ｑが、フェニル、ナフチルおよび置換フェニル以外であること；および（ｉｉ）その化合物が、表１中の
【０１９０】
【化１３−３】
0005748240.tif 000076
の化合物以外であることを条件とする式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０１９１】
一変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではなく、（ｉ）ｑ＝０である場合、ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝Ｏではないこと；（ｉｉ）ｍ＝ｑ＝０である場合、Ｑがフェニル、ナフチルおよび置換フェニル以外であること；および（ｉｉｉ）その化合物が、表１中のＮｏ．１８２ｘ、２４４ｘ、５６８ｘ、６５０ｘ、１３９ｘ、１７２ｘ、２９５ｘ、３７７ｘ、４１８ｘ、５７４ｘ、６１５ｘ、２７９ｘ、３２０ｘ、３６１ｘ、５９９ｘまたは６４０ｘの化合物以外であることを条件とする式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０１９２】
他の変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではなく、（ｉ）ｑ＝０である場合、ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝Ｏではないこと；その化合物が規定（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：（ｉｉ）ｍ＝ｑ＝０である場合、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であること；（ｉｉｉ）ＣＲ８ｃＲ８ｄがＣＨ２である場合、Ｑが、Ｍｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、Ｃ３〜Ｃ７アルキル以外であることの１つに合致することを条件とする式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１９３】
まだ他の変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではなく、（ｉ）ｑ＝０である場合、ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝Ｏではないこと；その化合物が規定（ｉｉ）〜（ｉｖ）：（ｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって−ＣＨ２−またはＣ＝Ｏを形成している場合、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であること；（ｉｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合、Ｒ１がＨ以外であること；（ｉｖ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合、ＱがＭｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であることの１つに合致することを条件とする式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０１９４】
一変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アリールであり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、フルオロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、カルボニル部分を形成しており；Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ独立に、Ｈまたはフルオロであり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ヒドロキシルまたはメチルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって、カルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の変形形態は、本明細書では、式「（Ｉａ）」と称される。式（Ｉ）を指す変形形態はすべて、適用可能な場合には、変形形態がいずれもすべて具体的に、個々に列挙されているかのように同じく、どの式（Ａ）〜（Ｄ）にも等しく適用することができる。
【０１９５】
一変形形態では、本発明は、表１中の
【０１９６】
【化１４】
0005748240.tif 000077
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物以外であることを条件とする式（Ｉａ）の化合物を包含する。他の変形形態では、例えば、本明細書で詳述されるいずれかの方法では、化合物は、このパラグラフに挙げられている表１の任意の化合物などの表１中の任意の適切な化合物を包含する、式（Ｉａ）の化合物であってよい。
【０１９７】
他の変形形態では、本発明は、（ｉ）Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではないこと；その化合物が規定（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：（ｉｉ）ｍ＝ｑ＝０である場合、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であること；（ｉｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合、Ｑが、Ｍｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であることの１つに合致することを条件とする式（Ｉａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０１９８】
他の変形形態では、本発明は、表１中の化合物以外であることを条件とする、式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する：
【０１９９】
【化１５】
0005748240.tif 000078
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、カルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、カルボニル部分を形成しており；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって、カルボニルを形成し；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである］。
【０２００】
一実施形態では、化合物は、表１または表１ａ中の化合物以外であることを条件とする式（Ａ）の化合物である。
【０２０１】
他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されているいずれかの方法では、化合物は、表１中の任意の適切な化合物を包含する、式（Ａ）の化合物であってよい。他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されているいずれかの方法では、化合物は、表１ａ中の任意の適切な化合物を包含する、式（Ａ）の化合物であってよい。
【０２０２】
一変形形態では、本発明は、少なくとも１個のＲ４がＨ以外であり、（ｉ）ｑ＝０である場合、ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝Ｏではないこと、その化合物が規定（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：（ｉｉ）ｍ＝ｑ＝０である場合、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であること；（ｉｉｉ）ＣＲ８ｃＲ８ｄがＣＨ２である場合、ＱがＭｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＣ３〜Ｃ７アルキル以外であることの１つに合致することを条件とする式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０２０３】
一変形形態では、本発明は、少なくとも１個のＲ４がＨ以外であり、（ｉ）ｑ＝０である場合、ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝Ｏではないこと；その化合物が規定（ｉｉ）〜（ｉｖ）：（ｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−またはＣ＝Ｏを形成している場合、Ｑが、フェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であること；（ｉｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合、Ｒ１がＨ以外であること；（ｉｖ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合、ＱがＭｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であることの１つに合致することを条件とする式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０２０４】
本発明はまた、式（Ｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する：
【０２０５】
【化１６】
0005748240.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、カルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、カルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは一緒になって、カルボニルを形成し；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであり、
但し、その化合物は、表１中の
【０２０６】
【化１７】
0005748240.tif 000080
の化合物以外である］。
【０２０７】
一実施形態では、化合物は、表１または表１ａ中の化合物以外であることを条件とする式（Ｂ）の化合物である。
【０２０８】
他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されているいずれかの方法では、化合物は、本明細書中で上記で列挙された表１のいずれかの化合物など、表１中のいずれかの適切な化合物を包含する、式（Ｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であってよい。他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されているいずれかの方法では、化合物は、本明細書中で上記で列挙された表１ａのいずれかの化合物など、表１ａ中のいずれかの適切な化合物を包含する、式（Ｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であってよい。
【０２０９】
他の変形形態では、化合物は、Ｑが置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである式（Ｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。一変形形態では、化合物は、Ｑが５員、６員または７員の炭素環などの炭素環である式（Ｂ）の化合物または本明細書中で詳述されるその任意の変形形態である。一変形形態では、化合物は、Ｑが５員、６員または７員の炭素環などの複素環である式（Ｂ）の化合物または本明細書中で詳述されるその任意の変形形態である。
【０２１０】
他の変形形態では、化合物は、Ｑが置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである式（Ｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。他の変形形態では、化合物は、Ｑが５員、６員または７員のヘテロアリールなどの置換もしくは非置換ヘテロアリールである式（Ｂ）の化合物である。一変形形態では、化合物は、Ｑが５員、６員または７員のアリールなどの置換もしくは非置換アリールである式（Ｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
【０２１１】
一変形形態では、本発明は、（ｉ）Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではないこと；（ｉｉ）ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝ＯまたはＣＨＯＨではないこと；および（ｉｉｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、Ｃ３〜Ｃ７アルキル以外であることを条件とする式（Ｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０２１２】
一変形形態では、本発明は、（ｉ）Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではないこと；（ｉｉ）ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝Ｏではないこと；および（ｉｉｉ）Ｒ１がＨ以外であることを条件とする式（Ｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０２１３】
本発明はまた、表１中の
【０２１４】
【化１９】
0005748240.tif 000081
の化合物以外であることを条件とする、式（Ｃ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する：
【０２１５】
【化１８】
0005748240.tif 000082
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、カルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって、カルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは一緒になって、カルボニルを形成し；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである］。
【０２１６】
一実施形態では、化合物は、表１または表１ａ中の化合物以外であることを条件とする式（Ｃ）の化合物である。
【０２１７】
他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されているいずれかの方法では、化合物は、本明細書中で上記で列挙した表１のいずれかの化合物など、表１中のいずれかの適切な化合物を包含する、式（Ｃ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であってよい。他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されているいずれかの方法では、化合物は、本明細書中で上記で列挙した表１ａのいずれかの化合物など、表１ａ中のいずれかの適切な化合物を包含する、式（Ｃ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であってよい。
【０２１８】
他の変形形態では、化合物は、Ｑが置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである式（Ｃ）またはその塩もしくは溶媒和物である。一変形形態では、化合物は、Ｑが５員、６員または７員の炭素環などの炭素環である式（Ｃ）の化合物である。他の変形形態では、化合物は、Ｑが５員、６員または７員の複素環などの複素環である式（Ｃ）の化合物である。
【０２１９】
他の変形形態では、化合物は、Ｑが５員、６員または７員のアリール基などの置換もしくは非置換アリールである式（Ｃ）の化合物である。他の変形形態では、化合物は、Ｑが５員、６員または７員のヘテロアリール基などの置換または非置換ヘテロアリールである式（Ｃ）の化合物である。
【０２２０】
一変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではなく、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨである場合に、ＱがＭｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であることを条件とする式（Ｃ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０２２１】
本発明はまた、表１中の
【０２２２】
【化２１】
0005748240.tif 000083
【０２２３】
【化２２】
0005748240.tif 000084
の化合物以外であることを条件とする、式（Ｄ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する：
【０２２４】
【化２０】
0005748240.tif 000085
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、カルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって、カルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは一緒になって、カルボニルを形成し；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである］。
【０２２５】
一実施形態では、化合物は、表１または表１ａ中の化合物以外であることを条件とする式（Ｄ）の化合物である。
【０２２６】
他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されているいずれかの方法では、化合物は、本明細書中で上記で列挙した表１のいずれかの化合物など、表１中のいずれかの適切な化合物を包含する、式（Ｄ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であってよい。他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されているいずれかの方法では、化合物は、本明細書中で上記で列挙した表１ａのいずれかの化合物など、表１ａ中のいずれかの適切な化合物を包含する、式（Ｄ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であってよい。
【０２２７】
他の変形形態では、化合物は、Ｑが置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである式（Ｄ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。一変形形態では、化合物は、Ｑが５員、６員または７員の炭素環または複素環などの炭素環または複素環である式（Ｄ）の化合物である。
【０２２８】
なお他の変形形態では、化合物は、Ｑが置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである式（Ｄ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
【０２２９】
一変形形態では、本発明は、（ｉ）Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではないこと；および（ｉｉ）Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であることを条件とする式（Ｄ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０２３０】
一変形形態では、化合物は、式（Ｅ）またはその塩もしくは溶媒和物である：
【０２３１】
【化２３】
0005748240.tif 000086
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
ｎは、１または０であるが、但し、Ｑが置換複素環であり、その置換複素環がラクタムである場合、ｎは０のみであることを条件とし；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは非置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって、結合を形成している場合、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）はヒドロキシル以外であることを条件とし；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである］。他の変形形態では、化合物は、表１または表１Ａに列挙されている化合物以外であることを条件とする式（Ｅ）の化合物である。
【０２３２】
他の変形形態では、本明細書に詳述されている通りの本発明の化合物ならびにその化合物を使用する方法およびその化合物を投与する方法は、表１または表１Ａに列挙されているものを包含する任意の式（Ｅ）の化合物またはその塩を包含する。
【０２３３】
一実施形態では、「アルキル」は、飽和の直鎖、分枝鎖または環式一価炭化水素構造およびその組合せを指し、それを包含するが、但し、アルキルが１個を超える環を有する環式アルキルである場合、すべての環が飽和環であることを条件とする。さらなる変形形態として当てはめることができるこの実施形態において、「アルキル」（例えば、「置換アルキル」、「非置換アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）との用語がそこで使用されている場合（これらに限られないが、式Ｅの化合物またはその任意の変形形態を包含する）にはそれぞれ、第１の環が第２以降の環に縮合している１個を超える環を有する環式アルキルは、アリールまたはヘテロアリール基を第２以降の環として有することはできない。この実施形態の特定のアルキル基は、１から２０個の炭素原子を有するものである。この実施形態のより特定のアルキル基は、１から８個の炭素原子を有するものである。
【０２３４】
本明細書中で詳述される式（Ｅ）またはその任意の変形形態の一実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキルまたはアシルアミノであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成している。
【０２３５】
一変形形態では、化合物は、Ｒ１がＨ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシである式（Ｅ）の化合物である。他の変形形態では、化合物は、Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはアシルである式（Ｅ）の化合物である。さらなる変形形態では、化合物は、Ｒ１が非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｅ）の化合物である。適用可能な場合、本明細書中で詳述されている式（Ｅ）の任意の変形形態は、追加の変形形態において、このパラグラフのＲ１部分によりさらに定義され得る。
【０２３６】
一変形形態では、化合物は、ｑが０であり；ｍおよびｎがそれぞれ、１であり；Ｒ１がメチルであり；Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであり；Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４がＣｌである式（Ｅ）の化合物である。このような一変形形態では、化合物は、Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリールであることまたはＲ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであることによりさらに定義される。他のこのような変形形態では、化合物は、Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリールであることおよびＲ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであることによりさらに定義される。さらなるこのような変形形態では、Ｑは、置換フェニルまたは置換ピリジル基である。Ｑがピリジル基である場合、これは、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆを有する炭素に、任意の利用可能な環位置で結合していてよい（例えば、Ｑは、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジルなどであってよい）。一態様での置換アリール（例えば、置換フェニル）または置換ヘテロアリール（例えば、置換ピリジル）は、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分から独立に選択される１から５個の置換基で置換されている。このような一変形形態では、Ｑは、少なくとも１個の置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、フルオロ）部分で置換されているフェニルまたはピリジルである。Ｑはまた、単一部分で置換されいてもよく、例えば、４−フルオロフェニルまたは６−メチル−３−ピリジルである。特定の変形形態では、化合物は、ｑが０であり；ｍおよびｎがそれぞれ１であり；Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり；Ｒ１がメチルであり；Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであり；Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４がＣｌであり；Ｑが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ基で置換されているフェニルまたはピリジル部分である式（Ｅ）の化合物である。
【０２３７】
他の変形形態では、化合物は、ｑが０であり；ｍおよびｎがそれぞれ１であり；Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり；Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４がＣｌであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｅ）の化合物である。このような一変形形態では、化合物はさらに、Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリールであること、あるいはＲ１がメチルであることにより定義される。他のこのような変形形態では、化合物はさらに、Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリールであることおよびＲ１がメチルであることにより定義される。Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリールである場合、これは、直前のパラグラフで定義された通りの部分であってよく、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、フルオロ）基で置換されているフェニルまたはピリジル基を包含する。このような一変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチルまたはエチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル）であり、他方はＨである。他のこのような変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、両方ともＨである。一態様では、化合物は、ｑが０であり；ｍおよびｎがそれぞれ１であり；Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり；Ｒ１がメチルであり；Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ、Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｅ）の化合物である。
【０２３８】
他の変形形態では、化合物は、ｑが０であり；ｍおよびｎがそれぞれ１であり；Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも一方が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑが置換アリールまたは置換ヘテロアリールである式（Ｅ）の化合物である。一変形形態では、化合物はさらに、Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）であることおよび／またはＸ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれＣＲ４であり、ここで、Ｒ４がＨであることにより定義される。Ｑは、直前のパラグラフで詳述された通りの置換アリールまたは置換ヘテロアリール部分であってよく、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）、ハロ（例えば、フルオロ）またはペルハロアルキル（例えば、ＣＦ３）基で置換されているフェニルまたはピリジル基を包含する。このような一変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり（一変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方は、メチルまたはエチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルである）、他方はＨである。他のこのような変形形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方ともＨである。特定の変形形態では、化合物は、ｑが０であり；ｍおよびｎがそれぞれ１であり；Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、他方がＨであり、Ｑは４−フルオロフェニルまたは６−メチル−３−ピリジル基である式（Ｅ）の化合物である。一態様では、化合物は、ｑが０であり；ｍおよびｎがそれぞれ１であり；Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであり、Ｑが置換アリール（例えば、４−フルオロフェニルなどの置換フェニル）である式（Ｅ）の化合物である。
【０２３９】
一変形形態では、化合物は、ｑ、ｍおよびｎがそれぞれ１であり；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆ（まとめて「Ｒ８ａ〜ｆ」）がそれぞれＨであり；Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＣｌであり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）：（ｉ）Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＨであること；および（ｉｉｉ）Ｑが置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであることの少なくとも１つが当てはまる式（Ｅ）の化合物である。一変形形態では、化合物は、ｑ、ｍおよびｎがそれぞれ１であり；Ｒ８ａ〜ｆがそれぞれＨであり；Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＣｌであり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも２つが当てはまる式（Ｅ）の化合物である。他の変形形態では、化合物は、ｑ、ｍおよびｎがそれぞれ１であり；Ｒ８ａ〜ｆがそれぞれＨであり；Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４がＣｌであり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）がすべて当てはまる式（Ｅ）の化合物である。（ｉｉｉ）が当てはまる前記のいずれかの特定の変形形態では、一態様のＱは、フェニルなどの非置換アリールである。
【０２４０】
一変形形態では、化合物は、ｑ、ｍおよびｎがそれぞれ１であり；Ｒ８ａ〜ｆがそれぞれＨであり；Ｑが置換もしくは非置換フェニルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨである式（Ｅ）の化合物である。特定の変形形態でのＱは、非置換フェニルである。一態様では、前記変形形態の化合物はさらに、Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）であることにより定義される。
【０２４１】
他の変形形態では、化合物は、ｑ、ｍおよびｎがそれぞれ１であり；Ｒ８ａ〜ｆがそれぞれＨであり；Ｒ１がメチルであり、（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、および／または（ｉｉ）Ｑが置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである式（Ｅ）の化合物である。このような一変形形態では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロである。他のこのような変形形態では、Ｑは非置換アリールである。特定のこのような変形形態では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）であり、Ｑは非置換アリール（例えば、フェニル）の化合物である。
【０２４２】
他の変形形態では、化合物は、ｑが０であり；ｍおよびｎが両方とも１であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであり、Ｒ１がメチルである式（Ｅ）の化合物である。一変形形態では、化合物はさらに、（ｉ）〜（ｉｖ）の１つまたは複数が当てはまることにより定義される：（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であること；（ｉｉ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが一緒になって、カルボニル部分を形成していること；（ｉｉｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの一方がヒドロキシルであり、他方がＨまたはメチルであること；および（ｉｖ）Ｑが置換もしくは非置換フェニルであること。このような一変形形態では、（ｉ）および（ｉｉ）が当てはまる。他の変形形態では、（ｉ）および（ｉｉ）および（ｉｖ）が当てはまる。さらなる変形形態では、（ｉ）および（ｉｉｉ）が当てはまる。いっそうさらなる変形形態では、（ｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）が当てはまる。
【０２４３】
他の変形形態では、化合物は、ｑが０であり；ｍおよびｎが両方とも１であり；Ｒ１がメチルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであり、Ｑがフェニルまたはピリジル部分を含む式（Ｅ）の化合物である。このような一変形形態では、Ｑはフェニルまたは置換フェニルである。他のこのような変形形態では、Ｑは、１個のハロまたは１個の置換もしくは非置換アルキル部分で置換されているフェニルである。フェニルは、フルオロなどの１個のハロ部分で置換されていてよいか、または１個の置換もしくは非置換アルキル部分、例えば、メチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてよい。例えば、一変形形態では、Ｑは、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニルまたは４−メチルフェニルであってよい。まだ他の変形形態では、Ｑはニ置換フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロおよびアルコキシから選択される少なくとも２個の部分で置換されている。例えば、この変形形態では、Ｑは、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニルであってよい。いっそう他の変形形態では、Ｑは、６−メチル−３−ピリジルなどの置換ピリジル部分である。特定の変形形態では、化合物は、ｑが０であり；ｍおよびｎが両方とも１であり；Ｒ１がメチルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであり、Ｑが、フェニル、１個のハロ部分もしくは１個のアルキル部分で置換されたフェニルまたは置換ピリジルである式（Ｅ）の化合物である。より特定の変形形態では、これらの変形形態のいずれかの化合物はさらに、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方が、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがＨまたはメチルである（したがって、アルケン部分をもたらす）ことにより定義される。特定のこのような変形形態では、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄはＲ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはＨまたはメチルである。一態様では、化合物は、ｑが０であり；ｍおよびｎが両方とも１であり；Ｒ１がメチルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであり；Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方がＲ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅまたはＲ８ｆがメチルである式（Ｅ）の化合物である。さらなるこのような変形形態では、化合物は、ｑが０であり；ｍおよびｎが両方とも１であり；Ｒ１がメチルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであり；Ｑがフェニルまたはピリジル部分を含み；Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方が、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅまたはＲ８ｆがメチルである式（Ｅ）の化合物である。
【０２４４】
他の変形形態では、化合物は、ｑが０であり、ｍおよびｎが両方とも１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが一緒になって、カルボニルを形成しており、Ｒ１がメチルである式（Ｅ）の化合物である。このような一変形形態では、化合物はさらに、（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つまたは複数により定義される：（ｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが両方ともＨであること；（ｉｉ）Ｑが置換フェニルであること；（ｉｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであること；および（ｉｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたはＨであり、他方がＨであること。１つより多い（ｉ）から（ｉｖ）が当てはまる場合、これらを任意方法で組み合わせることができ、例えば、（ｉ）および（ｉｉ）；（ｉ）および（ｉｖ）；（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）などである。一変形形態では、Ｑは、ハロ基で置換されたフェニル、例えば、２−フルオロフェニルおよび２−クロロフェニル。一変形形態では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、メチルまたはクロロである。特定の変形形態では、化合物は、ｑが０であり、ｍおよびｎが両方とも１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ１がメチルであり；Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はメチルまたはクロロであり；Ｑが置換フェニルである式（Ｅ）の化合物である。
【０２４５】
他の変形形態では、化合物は、ｑが０であり、ｍおよびｎがそれぞれ１であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの一方がヒドロキシルである式（Ｅ）の化合物である。このような一変形形態では、化合物はさらに、（ｉ）〜（ｖｉｉ）の任意の１つまたは複数により定義される：（ｉ）ヒドロキシルではないＲ８ｅまたはＲ８ｆがメチルまたはＨであること；（ｉｉ）Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである（これは一変形形態では、メチルなどの非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）こと；（ｉｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）であること；（ｉｖ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｖ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；（ｖｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること；および（ｖｉｉ）Ｑが置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ピリジルであること。このような一変形形態では、（ｖｉｉ）が当てはまり、Ｑは非置換フェニルまたは、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル基で置換されたフェニルである。１つを上回る（ｉ）〜（ｖｉｉ）が当てはまる場合、これらは任意の方法および／または数で組み合わせることができる。例えば、一変形形態では、（ｉ）〜（ｖｉｉ）のすべてが当てはまり、他の変形形態では、（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つまたは２つまたは３つ以上が当てはまる。一変形形態では、（ｉｉｉ）が当てはまり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はメチルまたはクロロである。他の変形形態では、（ｉｉｉ）および（ｖｉｉ）の両方が当てはまり、特定の態様では、Ｘ９は、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、メチルまたはクロロであり、Ｑはフェニルまたは２−もしくは４−置換フェニルであり、ここで、置換基はメチルまたはフルオロである。特定の変形形態では、化合物は、ｑが０であり、ｍおよびｎがそれぞれ１であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの一方がヒドロキシルであり、他方がＨまたはメチルであり、Ｑがフェニルまたは、ハロまたは置換もしくは非置換アルキル部分で置換されたフェニルである式（Ｅ）の化合物である。
【０２４６】
一変形形態では、化合物は、Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４がハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも一方がエチル、メチルまたはフェニルである式（Ｅ）の化合物である。このような一変形形態では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はクロロまたはメチルである。一態様では、化合物はさらに、（ｉ）〜（ｉｖ）の１つまたは複数により定義される：（ｉ）ｑが０であること；（ｉｉ）ｍおよびｎがそれぞれ１であること；（ｉｉｉ）Ｒ（８ａ〜ｆ）がそれぞれ、存在する場合にＨであること；（ｉｖ）Ｑが置換フェニルまたは置換ピリジルであること。１つより多い（ｉ）〜（ｉｖ）が当てはまる場合、これらは、任意の方法および／または数で組み合わせることができる。例えば、一変形形態では、（ｉ）〜（ｉｖ）のすべてが当てはまり、他の変形形態では、（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つまたは２つまたは３つが当てはまる。一変形形態では、（ｉ）〜（ｉｖ）のすべてが当てはまり、Ｑは、非置換アルキル−置換ピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジル）またはハロ−置換フェニル（例えば、４−フルオロフェニル）である。他の変形形態では、化合物は、Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ１がメチルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも一方がエチル、メチルまたはフェニルであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方が、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅまたはＲ８ｆが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである（例えば、一変形形態では、この部分は、メチルなどの非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）式（Ｅ）の化合物である。この変形形態では、化合物を（ｖ）〜（ｖｉｉ）の１つまたは複数によりさらに定義することができる：（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方はメチルであり、他方はＨであること；（ｖｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はクロロまたはメチルであること；および（ｖｉｉ）Ｑがモノ−またはジ−ハロ−置換フェニル（例えば、２−または４−フルオロフェニル；２−または４−クロロフェニル；２，４−ジ−クロロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；３，４−ジクロロフェニルおよび３，４−ジフルオロフェニル）であること。このような一変形形態では、（ｖ）〜（ｖｉｉ）がそれぞれ当てはまる。
【０２４７】
他の変形形態では、化合物は、ｍおよびｎが両方とも１であり、Ｑが置換フェニルである式（Ｅ）の化合物である。このような一変形形態では、ｑはまた１である。他のこのような変形形態では、ｑは０である。Ｑが置換フェニルである場合、１個または複数の置換基は、任意の利用可能なフェニル環位置に位置してよい。例えば、単一またはモノ置換フェニル基は、フェニル基のオルト、メタまたはパラ位置で置換されていてよい。任意の利用可能なフェニル環置換パターンが、ジまたはトリ置換フェニル基に適している（例えば、オルトおよびパラ位で、２個のオルト位で、２個のメタ位で、メタおよびパラ位で、オルト、メタおよびパラ位で、２個のオルトおよび１個のパラ位で、２個のオルトおよび１個のメタ位で、または２個のメタおよび１個のパラまたはオルト位で）。一態様では、Ｑは、モノ置換フェニルであり、ここで、置換基は、ハロまたは置換もしくは非置換アルキルである。他の態様では、Ｑは、ジ置換フェニルであり、ここで、両方の置換基はハロである。さらなる態様では、Ｑはジ置換フェニルであり、ここで、一方の置換基はハロであり、他方の置換基はアルコキシである。Ｑは一変形形態では、１から５個の部分で置換されたフェニルであり、ここで、置換基はそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノ部分である。他の変形形態では、Ｑは、少なくとも１個の置換もしくは非置換アルキル（例えば、メチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）またはハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）部分で置換されたフェニルである。いっそう他の変形形態では、Ｑは、同じか異なってよい少なくとも２個のハロ部分で置換されたフェニルである。他のこのような変形形態では、Ｑは、１個のハロ部分および１個のアルコキシ部分で置換されたフェニルである。Ｑは一変形形態では、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニルまたは３−フルオロ−４−メトキシフェニルである。いっそう他の態様では、化合物は、前記の変形形態により、その際、その化合物は、（ｉ）〜（ｖｉ）の任意の１つまたは複数によりさらに定義される：（ｉ）Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であること；（ｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｉｉｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの一方がヒドロキシルであり、他方がＨまたはメチルであること；（ｉｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方が、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅまたはＲ８ｆが置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であること；（ｖ）ｑが０であること；および（ｖｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、Ｈ、メチル、エチルまたはフェニルであること。１つより多い（ｉ）〜（ｖｉ）が当てはまる場合、これらは、任意の方法および／または数で組み合わされてよいが、但し、規定（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は組み合わされない。例えば、一変形形態では、（ｉ）〜（ｉｉｉ）、（ｖ）および（ｖｉ）のすべてが当てはまり、他の変形形態では、（ｉ）〜（ｖｉ）の任意の１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つが当てはまるが、但し、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は組み合わされない。
【０２４８】
他の変形形態では、化合物は、Ｑが置換３−ピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジル）であり；ｍおよびｎがそれぞれ１であり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆがそれぞれＨであり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨである式（Ｅ）の化合物である。このような一変形形態では、化合物は、（ｉ）Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であること、（ｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）であること；（ｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｉｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであること；および（ｖ）ｑが０であることのうちの任意の１つまたは複数によりさらに定義される。
【０２４９】
他の変形形態では、化合物は、ｑおよびｍが０であり；ｎが１であり、Ｑがアルキニルである式（Ｅ）の化合物である。さらなる変形形態では、化合物は、ｑおよびｍが０であり；ｎが１であり；Ｑがアルキニルであり、ここで、アルキニル部分はアセチレニルである式（Ｅ）の化合物である。さらなる変形形態では、化合物は、ｑおよびｍが０であり；ｎが１であり；Ｑがアルキニルであり、Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）である式（Ｅ）の化合物である。このような化合物は、（ｉ）〜（ｖ）の１つまたは複数によりさらに定義することができる：（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であること；（ｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｉｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；（ｉｖ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること；（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであること。１つより多い（ｉ）〜（ｖ）が当てはまる場合、それらを、任意の方法および／または数で組み合わせることができる。例えば、一変形形態では、（ｉ）〜（ｖ）のすべてが当てはまり、他の変形形態では、（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つまたはいずれか２つまたはいずれか３つまたはいずれか４つが当てはまる。
【０２５０】
このような一変形形態では、Ｑは、置換ヘテロシクリルであり、ここで、その置換ヘテロシクリル基は、置換もしくは非置換ラクタムであり、ｑ、ｍおよびｎはそれぞれ、０であり、化合物は、式（Ｅ−１）またはその塩である：
【０２５１】
【化２４】
0005748240.tif 000087
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、式（Ｅ）で定義された通りである］。
【０２５２】
式（Ｅ−１）のある種の変形形態では、Ｑは、式：
【０２５３】
【化２５】
0005748240.tif 000088
である。他の変形形態では、化合物は、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が式（Ｅ）で定義された通りであり、Ｑが置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、例えば、一変形形態では、Ｑが
【０２５４】
【化２６】
0005748240.tif 000089
である式（Ｅ−１）の化合物である。
【０２５５】
式（Ｅ）の他の変形形態では、Ｑはフェニルまたは置換フェニルであり；Ｒ１はメチルであり；ｍおよびｎは両方とも１であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、エチル、メチルまたはフェニルであり、化合物は、式（Ｅ−２）である：
【０２５６】
【化２７】
0005748240.tif 000090
［式中、ｑ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、式（Ｅ）で定義された通りであり；
Ｊは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり；
Ｔは、０から５の整数である］。
【０２５７】
他のこのような変形形態では、化合物は、（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の任意の１つまたは複数によりさらに定義されるが、但し（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のうちの１つのみが当てはまることを条件とする、式（Ｅ−２）である：（ｉ）ｑが０であること；（ｉｉ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが両方ともＨであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが独立に、Ｈ、ヒドロキシルまたはメチルであること；（ｉｉｉ）Ｒ８ｃがＲ８ｅと一緒になって、結合を形成しており、Ｒ８ｄがＲ８ｆと一緒になって、結合を形成しているが、その際、三重結合がこのようなＲ８基を持つ炭素間に存在すること；（ｉｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方が、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅまたはＲ８ｆがＨまたはメチルであること；（ｖ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であること；（ｖｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｖｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；および（ｖｉｉｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること。（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つより多くが当てはまる場合、それらを任意の方法および／または数で組み合わせることができるが、但し、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のうちの１つのみが当てはまることを条件とする。特定の変形形態では、化合物は、式（Ｅ−２）またはその変形形態であり、ここで、（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の任意の１つまたは複数が当てはまり（但し、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のうちの１つのみが当てはまることを条件とする）、ここで、Ｊは、ハロ、ペルハロアルキル、アルコキシまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｔは、１から２の整数である。
【０２５８】
他の変形形態では、Ｒ１はメチルであり；Ｑはピリジルまたは置換ピリジルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、エチル、メチルまたはフェニルであり、化合物は、式（Ｅ−３）の化合物である：
【０２５９】
【化２８】
0005748240.tif 000091
［式中、
ｑ、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ−、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、式（Ｅ）で定義された通りであり；
Ｊは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり；
Ｔは、０から４の整数である］。
【０２６０】
このような一変形形態では、化合物は、（ｉ）〜（ｖｉ）の任意の１つまたは複数によりさらに定義される式（Ｅ−３）である：（ｉ）ｑが０であること；（ｉｉ）ｍおよびｑがそれぞれ１であり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであること；（ｉｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であること；（ｉｖ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｖ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；および（ｖｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること。（ｉ）〜（ｖｉ）の１つより多くが当てはまる場合、それらを任意の方法および／または数で組み合わせることができる。ピリジル環は親構造に、任意の利用可能な位置で、結合していてよく、例えば、ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル基であってよい。加えて、Ｔが０より大きい場合、Ｊ置換基は、ピリジル環に任意の環位置で結合していてよい。一例では、Ｔは１であり、ピリジルは３−ピリジル基であり、ここで、Ｊ部分は、任意の利用可能な環位置で結合している。特定の変形形態では、化合物は、式（Ｅ−３）の化合物またはその変形形態であり、ここで、（ｉ）〜（ｖｉ）の任意の１つまたは複数が当てはまる場合を包含し、Ｊは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｔは、１から２の整数である。特定のこのような変形形態では、Ｊはメチルであり、Ｔは１であり、例えば、６−メチル−３−ピリジルが得られる。
【０２６１】
他の変形形態では、Ｒ３ｂはフェニルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｈであり、ｍおよびｎはそれぞれ１であり、化合物は、式（Ｅ−４）の化合物である：
【０２６２】
【化２９】
0005748240.tif 000092
［式中、
ｑ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＸ９は、式（Ｅ）で定義された通りである］。このような一変形形態では、化合物は、（ｉ）〜（ｖｉ）の任意の１つまたは複数によりさらに定義されるが、但し、規定（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされないことを条件とする式（Ｅ−４）の化合物である：（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ以外であること（例えば、Ｒ４は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである場合）；（ｉｉ）Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；（ｉｉｉ）ｑが０であること；（ｉｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが一緒になって、カルボニルを形成していること；（ｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方が、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅまたはＲ８ｆが置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；および（ｖｉ）Ｑが置換フェニルであること。（ｉ）〜（ｖｉ）の１つより多くが当てはまる場合、それらを任意の方法および／または数で組み合わせることができるが、但し、（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされないことを条件とする。
【０２６３】
他の変形形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はそれぞれ、ＣＲ４であり、Ｒ４はＨであり、ｍおよびｎはそれぞれ１であり、化合物は、式（Ｅ−５）の化合物である：
【０２６４】
【化３０】
0005748240.tif 000093
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノ、フェニルまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており；
Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂは、式（Ｅ）で定義された通りである］。
【０２６５】
このような一変形形態では、化合物は、（ｉ）〜（ｖｉ）の任意の１つまたは複数によりさらに定義されるが、但し、規定（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされないことを条件とする式（Ｅ−５）の化合物である：（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）であること；（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；（ｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨであること；（ｉｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが一緒になって、カルボニルを形成していること；（ｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方が、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅおよびＲ８ｆが置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；および（ｖｉ）Ｑが置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであること。（ｉ）〜（ｖｉ）の１つより多くが当てはまる場合、それらを任意の方法および／または数で組み合わせることができるが、但し、（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされないことを条件とする。
【０２６６】
一変形形態では、Ｒ１はメチルであり、ｎは１であり、化合物は、式（Ｅ−６）の化合物である：
【０２６７】
【化３１】
0005748240.tif 000094
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており；
Ｘ９はＮまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｑは、置換フェニル、非置換フェニル、置換ピリジルまたは非置換ピリジル部分を含み；
ｑ、ｍ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂは、式（Ｅ）で定義された通りである］。
【０２６８】
このような一変形形態では、化合物は、（ｉ）〜（ｉｘ）の任意の１つまたは複数によりさらに定義されるが、但し、規定（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）はどの方法にも組み合わされないことを条件とする式（Ｅ−６）の化合物である：（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）であること；（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、Ｈ、フェニルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；（ｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨであること；（ｉｖ）ｍが１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが一緒になって、カルボニルを形成していること；（ｖ）ｍが１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの一方が、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないＲ８ｃまたはＲ８ｄがＨであり、結合の形成に関与していないＲ８ｅおよびＲ８ｆがアルキルまたはＨであること；（ｖｉ）ｍが１であり、Ｒ８ｃがＲ８ｅと一緒になって、結合を形成しており、Ｒ８ｄがＲ８ｆと一緒になって、結合を形成しているが、その際、三重結合が得られていること；（ｖｉｉ）ｑが０であること；（ｖｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｉｘ）Ｑが置換もしくは非置換フェニルまたはピリジル部分であること。（ｉ）〜（ｉｘ）の１つより多くが当てはまる場合、それらを任意の方法および／または数で組み合わせることができるが、但し、規定（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）は組み合わされないことを条件とする。
【０２６９】
一変形形態では、Ｒ１はメチルであり、ｍおよびｎは両方とも１であり、化合物は、式（Ｅ−７）の化合物である：
【０２７０】
【化３２】
0005748240.tif 000095
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており；
Ｑは、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル部分であり；
ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂは式（Ｅ）で定義された通りである］。
【０２７１】
このような一変形形態では、化合物は、（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の任意の１つまたは複数によりさらに定義されるが、但し、規定（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされないことを条件とする、式（Ｅ−７）の化合物である：（ｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）であること；（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれＨであること（ｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれＨであること；（ｉｖ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、カルボニルを形成していること；（ｖ）Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであること；（ｖｉ）ｑが０であること；（ｖｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｖｉｉｉ）Ｑが置換もしくは非置換シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはピペラジニル部分であること。（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つより多くが当てはまる場合、それらを任意の方法および／または数で組み合わせることができるが、但し、規定（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされないことを条件とする。
【０２７２】
一変形形態では、ｑは０であり、ｎは１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方ともＨであり、化合物は、式（Ｅ−８）の化合物である：
【０２７３】
【化３３】
0005748240.tif 000096
［式中、
Ｑは、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルであり；
ｍ、ｎ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂは、式（Ｅ）で定義された通りである］。このような一変形形態では、化合物は、（ｉ）〜（ｖ）の任意の１つまたは複数によりさらに定義される、式（Ｅ−８）の化合物である：（ｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；（ｉｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること；（ｉｉｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、カルボニルを形成していること；（ｉｖ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ、ハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであること；および（ｖ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが両方ともＨであること。（ｉ）〜（ｖ）の１つより多くが当てはまる場合、それらを任意の方法および／または数で組み合わせることができる。式（Ｅ−８）の特定の変形形態では、Ｑが非置換アミノ、置換アミノまたはアルコキシである場合、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、カルボニルを形成している。
【０２７４】
一変形形態では、化合物は、式（Ｆ）の化合物である：
【０２７５】
【化３４−１】
0005748240.tif 000097
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０はそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であり；
ｍおよびｑは独立に、０または１であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、またはジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しており；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、または一緒になって、結合を形成して、アセチレニル部分をもたらしており；
【０２７６】
【化３４−２】
0005748240.tif 000098
は、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシまたはカルボニルアルコキシである場合に、ＥまたはＺいずれかの二重結合配置の存在を示し；
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである］。
【０２７７】
一変形形態では、化合物は、ｑが０であり、
【０２７８】
【化３４−３】
0005748240.tif 000099
がＥ二重結合配置を示し、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｆ）の化合物である。一変形形態では、化合物は、ｑが０であり、
【０２７９】
【化３４−４】
0005748240.tif 000100
がＺ二重結合配置を示し、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｆ）の化合物である。
【０２８０】
一変形形態では、化合物は、Ｑがフェニルまたは置換フェニルである式（Ｆ）の化合物である。Ｑが置換フェニルである場合、一態様では、これは、１から５個の置換基で置換されている。Ｑが置換フェニルである場合、１個または複数の置換基は、任意の利用可能なフェニル環位置に位置してよい。例えば、単一またはモノ置換フェニル基は、フェニル基のオルト、メタまたはパラ位置で置換されていてよい。任意の利用可能なフェニル環置換パターンが、ジまたはトリ置換フェニル基に適している（例えば、オルトおよびパラ位で、２個のオルト位で、２個のメタ位で、メタおよびパラ位で、オルト、メタおよびパラ位で、２個のオルトおよび１個のパラ位で、２個のオルトおよび１個のメタ位で、または２個のメタおよび１個のパラまたはオルト位で）。一態様では、Ｑは、モノ置換フェニルであり、ここで、置換基は、ハロ（例えば、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニル）である。他の態様では、Ｑは、ジ置換フェニルであり、ここで、両方の置換基はハロ（例えば、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニルおよび２，４−ジクロロフェニル）である。さらなる態様では、Ｑはジ置換フェニルであり、ここで、一方の置換基はハロであり、他方の置換基はアルコキシである（例えば、３−フルオロ−４−メトキシフェニル）。一変形形態ではＱは、置換フェニルである。いっそう他の態様では、化合物は、前記の変形形態により、（ｉ）〜（ｘｉ）の任意の１つまたは複数によりさらに定義されるが、但し、（ｉｖ）および（ｖ）は組み合わされず、（ｉｉ）および（ｘｉ）は組み合わされず、（ｉｉｉ）および（ｘｉ）は組み合わされないことを条件とする：（ｉ）ｑおよびｍが両方とも０であること；（ｉｉ）Ｒ１１がＨであること；（ｉｉｉ）Ｒ１２が非置換アルキル（例えば、メチルなどのＣ１〜Ｃ８アルキル）であること；（ｉｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方がメチル、エチルまたはフェニルであり、他方がＨであること；（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであること；（ｖｉ）Ｒ１がアルキル（例えば、メチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル）であること；（ｖｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４が非置換アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）であること；（ｖｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｉｘ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；（ｘ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること；（ｘｉ）Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって、結合を形成して、アセチレニル部分が生じていること。（ｉ）〜（ｘｉ）の１つより多くが当てはまる場合、それらを任意の方法および／または数で組み合わせることができるが、但し、規定（ｉｖ）および（ｉｖ）は組み合わされず、規定（ｉｉ）および（ｘｉ）は組み合わされず、規定（ｉｉｉ）および（ｘｉ）は組み合わされないことを条件とする。特定の変形形態では、規定（ｉｉｉ）が当てはまり（Ｒ１２は非置換アルキルである）、化合物（Ｆ）の二重結合は「Ｅ」配置である。他の変形形態では、規定（ｉｉｉ）が当てはまり（Ｒ１２は非置換アルキルである）、化合物（Ｆ）の二重結合は「Ｚ」配置である。
【０２８１】
特定の変形形態では、化合物は、Ｑが非置換フェニルであり、Ｒ１１およびＲ１２が両方ともＨである式（Ｆ）の化合物である。より特定の変形形態では、化合物は規定（ｉ）、（ｖ）〜（ｘ）のそれぞれによりさらに定義される：（ｉ）ｑおよびｍが両方とも０であること；（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであること；（ｖｉ）Ｒ１がアルキル（例えば、メチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル）であること；（ｖｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）であること；（ｖｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれＣＲ４であり、ここで、Ｒ４がＨであること；（ｉｘ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；および（ｘ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること。
【０２８２】
特定の変形形態では、化合物は、Ｑが置換フェニルであり、Ｒ１およびＲ１２が両方ともメチルである式（Ｆ）の化合物である。より特定の変形形態では、化合物は規定（ｉ）、（ｉｉ）、（ｖｉｉ）〜（ｘ）のそれぞれによりさらに定義される：（ｉ）ｑおよびｍが両方とも０であること；（ｉｉ）Ｒ１１がＨであること；（ｖｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）であること；（ｖｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｉｘ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；および（ｘ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること。なおより特定の変形形態では、化合物は、Ｑが置換フェニルであり、Ｒ１およびＲ１２が両方ともメチルであり、規定（ｉ）、（ｉｉ）および（ｖｉｉ）〜（ｘ）がそれぞれ当てはまり、規定（ｉｖ）も当てはまる式（Ｆ）の化合物である：（ｉｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方がメチル、エチルまたはフェニルであり、他方がＨであること。いっそう他の特定の変形形態では、化合物は、Ｑが置換フェニルであり、Ｒ１およびＲ１２が両方ともメチルであり、規定（ｉ）、（ｉｉ）および（ｖｉｉ）〜（ｘ）がそれぞれ当てはまり、規定（ｖ）も当てはまる式（Ｆ）の化合物である：（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであること。
【０２８３】
式（Ｆ）の一変形形態では、ｑおよびｍは０であり、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシまたはカルボニルアルコキシであり、化合物は、式（Ｆ−１）の化合物またはその塩である：
【０２８４】
【化３５−１】
0005748240.tif 000101
［式中、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＱは、式（Ｆ）で定義された通りである］。
【０２８５】
一変形形態では、化合物は、
【０２８６】
【化３５−２】
0005748240.tif 000102
がＥ二重結合配置を示し、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｆ−１）の化合物である。一変形形態では、化合物は、
【０２８７】
【化３６】
0005748240.tif 000103
がＺ二重結合配置を示し、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｆ−１）の化合物である。
【０２８８】
一変形形態では、化合物は、これらに限られないが、その置換基がハロであるモノ置換フェニル（例えば、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニル）および両方の置換基がハロ（例えば、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニルおよび２，４−ジクロロフェニル）であるか、または１個の置換基がハロであり、他方がアルコキシ（例えば、３−フルオロ−４−メトキシフェニル）であるジ置換フェニルを包含する、Ｑが上記の式（Ｆ）で記載されたものなどの置換フェニル基である式（Ｆ−１）の化合物である。Ｑが置換フェニルである式（Ｆ−１）の化合物は、（ｉ）〜（ｖｉ）の任意の１つまたは複数によりさらに定義することができる：（ｉ）Ｒ１１がＨであること；（ｉｉ）Ｒ１２が非置換アルキル（例えば、メチルなどのＣ１〜Ｃ８アルキル）であること；（ｉｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）またはアルキル（例えば、メチル）であること；（ｉｖ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれ、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｖ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；および（ｖｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること。（ｉ）〜（ｖｉ）の１つより多くが当てはまる場合、それらを任意の方法および／または数で組み合わせることができる。一変形形態では、化合物は、Ｑが置換フェニルであり、規定（ｉ）〜（ｖｉ）のすべてが当てはまる式（Ｆ−１）の化合物である。
【０２８９】
式（Ｆ−１）の特定の変形形態では、Ｒ１１はＨであり、Ｑは置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリール、例えば、置換もしくは非置換フェニルまたはピリジルである。式（Ｆ−１）のより特定の変形形態では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＨまたはメチルであり、Ｑは、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールである。置換もしくは非置換フェニルまたはピリジルＱ基の例には、これらに限られないが、３−ピリジル、４−ピリジル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチル−３−ピリジル、４−フルオロフェニルおよび２−メチル−５−ピリミジルが包含される。
【０２９０】
式（Ｆ）の他の変形形態では、ｑおよびｍは０であり、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、結合を形成しており、化合物は、式（Ｆ−２）またはその塩である：
【０２９１】
【化３７】
0005748240.tif 000104
［式中、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＱは、式（Ｆ）で定義された通りである］。（Ｆ−２）の一変形形態では、Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
【０２９２】
（Ｆ−２）の特定の変形形態では、Ｑは、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリール、例えば、置換もしくは非置換フェニルまたはピリジルである。Ｑの例には、これらに限られないが、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチル−３−ピリジルおよび４−メチル−３−ピリジルが包含される。
【０２９３】
（Ｆ−２）のさらなる変形形態では、Ｑは置換フェニルである。一態様では、Ｑがこれらに限られないが、置換基がハロであるモノ置換フェニル（例えば、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニル）ならびに両方の置換基がハロであるか（例えば、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニルおよび２，４−ジクロロフェニル）、または１個の置換基がハロであり、他方がアルコキシである（例えば、３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ジ置換フェニルを包含する置換フェニルである式（Ｆ−２）の化合物。Ｑが置換フェニルである式（Ｆ−２）の化合物は、（ｉ）〜（ｖ）の１つまたは複数によりさらに定義することができる：（ｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方がメチル、エチルまたはフェニルであり、他方がＨであること；（ｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であり、ここで、Ｒ４がハロ（例えば、クロロ）またはアルキル（例えば、メチル）であること；（ｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨであること；（ｉｖ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方ともＨであること；および（ｖ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが両方ともＨであること。（ｉ）〜（ｖ）の１つより多くが当てはまる場合、それらを任意の方法および／または数で組み合わせることができる。一変形形態では、化合物は、Ｑが置換フェニルであり、規定（ｉ）〜（ｖ）のすべてが当てはまる式（Ｆ−２）の化合物である。
【０２９４】
一変形形態では、式（Ｇ）の化合物または薬学的に許容できるその塩が提供される：
【０２９５】
【化３８】
0005748240.tif 000105
［式中、Ｒ３はＨ、メチル、エチルまたはフェニルであり；Ｒ４はメチルまたはクロロであり；ＹはＣＨまたはＮであり；Ｒ９はフルオロ、クロロまたはメトキシであり；Ｔは０、１または２であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、メチルであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、カルボニル部分を形成しているか、またはビシナルＲ８（ａ〜ｄ）と一緒になって、結合を形成している］。一実施形態では、化合物は、Ｒ３がＨである式（Ｇ）の化合物である。他の実施形態では、化合物は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄがそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、メチルである式（Ｇ）の化合物である。他の実施形態では、化合物は、Ｒ８ｂがＲ８ｄと一緒になって結合を形成しており、Ｒ８ａおよびＲ８ｃが独立に、Ｈまたはメチルである式（Ｇ）の化合物である。他の実施形態では、化合物は、Ｒ３がＨであり、ＹがＣＨである式（Ｇ）の化合物である。他の実施形態では、化合物は、Ｒ３がＨであり、ＹがＮである式（Ｇ）の化合物である。他の実施形態では、化合物は、Ｒ３がＨであり、ＹがＮであり、Ｔが１である式（Ｇ）の化合物である。
【０２９６】
本明細書に詳述されている任意の式は、適用可能な場合、一変形形態で、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシからそれぞれ独立に選択されるＲ２ａおよびＲ２ｂを有するか、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成している。「適用可能な場合」とは、式がこのような構造を包含する場合に、このようなＲ２ａおよびＲ２ｂ部分が、１つの変形形態であることを意図していることが理解される。
【０２９７】
本明細書に詳述されている任意の式は、適用可能な場合、一変形形態では、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシルまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルからそれぞれ独立に選択されるＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂを有する。「適用可能な場合」とは、式がこのような構造を包含する場合に、このようなＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ部分が、１つの変形形態であることを意図していることが理解される。
【０２９８】
一変形形態では、式（Ｈ−１）の化合物が提供される：
【０２９９】
【化３９】
0005748240.tif 000106
［式中、Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ３はＨ、ＣＨ３、エチルまたはフェニルであり；Ｒ４はＣＨ３またはＣｌであり；Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは独立に、Ｈ、ＯＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３であり、Ｔは１または２である］。一実施形態では、構造は、Ｒ３がＨである式（Ｈ−１）である。
【０３００】
他の変形形態では、式（Ｈ−２）の化合物が提供される：
【０３０１】
【化４０】
0005748240.tif 000107
［式中、Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ３はＨ、ＣＨ３、エチルまたはフェニルであり；Ｒ４はＣＨ３またはＣｌであり；Ｒ９はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３であり、Ｔは１または２である］。式（Ｈ−２）の一実施形態では、Ｒ３はＨである。
【０３０２】
他の変形形態では、式（Ｈ−３）の化合物が提供される：
【０３０３】
【化４１】
0005748240.tif 000108
［式中、Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ３＝Ｈ、ＣＨ３、エチルまたはフェニル；Ｒ４はＣＨ３またはＣｌであり；Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは独立に、Ｈ、ＯＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３であり、Ｔは１または２である］。式Ｈ−３の一実施形態では、Ｒ３はＨである。
【０３０４】
他の変形形態では、式（Ｈ−４）の化合物が提供される：
【０３０５】
【化４２】
0005748240.tif 000109
［式中、Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ３はＨ、ＣＨ３、エチルまたはフェニルであり；Ｒ４はＣＨ３またはＣｌであり；Ｒ９はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３であり、Ｔは１または２である］。式（Ｈ−４）の一実施形態では、Ｒ３はＨである。
【０３０６】
他の変形形態では、式（Ｈ−５）の化合物が提供される：
【０３０７】
【化４３】
0005748240.tif 000110
［式中、Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ３はＨ、ＣＨ３、エチルまたはフェニルであり；Ｒ４はＣＨ３またはＣｌであり；Ｒ８ａおよびＲ８ｃは独立に、Ｈ、ＣＨ３であるか、またはＲ８ａおよびＲ８ｃは一緒に、結合を形成し；Ｒ９はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３であり、Ｔは１または２である］。式Ｈ−５の一実施形態では、Ｒ３＝Ｈ。
【０３０８】
他の変形形態では、式（Ｈ−６）の化合物が提供される：
【０３０９】
【化４４】
0005748240.tif 000111
［式中、Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ３はＨ、ＣＨ３、エチルまたはフェニルであり；Ｒ４はＣＨ３またはＣｌであり；Ｒ８ａおよびＲ８ｃは独立に、Ｈ、ＣＨ３であるか、またはＲ８ａおよびＲ８ｃは一緒に、結合を形成し；Ｒ９はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ３であり、Ｔは１または２である。式Ｈ−６の一実施形態では、Ｒ３はＨである］。
【０３１０】
特定の実施形態では、化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０がＣＲ４である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｉａ）の化合物である。他の実施形態では、化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＮである式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｉａ）の化合物である。他の変形形態は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも２個がＮである式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｉａ）の化合物を提供する。さらなる変形形態は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの２個がＮであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの２個がＣＲ４である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｉａ）の化合物を提供する。Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの１個がＮであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの３個がＣＲ４である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｉａ）の化合物もまた、本発明に包含される。
【０３１１】
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、次の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｉａ）である：
【０３１２】
【化４５】
0005748240.tif 000112
［式中、Ｒ４はそれぞれ、式（Ｉ）または（Ｉａ）で定義された通りであるか；または特定の変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであるか；またはいっそうさらなる変形形態では、Ｒ４は独立に、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである］。他の変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、ハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。一実施形態では、前記環は、（Ｒ４）１置換基で置換されていて、芳香族部分が、一変形形態ではハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである単一のＲ４基で置換されているようになっている。このような一変形形態では、前記環は、（Ｒ４）０置換基を有して、その芳香族部分が非置換であり、Ｒ４基を含有しないようになっている。さらなる変形形態では、化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、このパラグラフの前記の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−６）、（Ｅ−７）、（Ｅ−８）、（Ｆ）、（Ｆ−１）または（Ｆ２）の化合物である。
【０３１３】
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、次の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｉａ）の化合物である：
【０３１４】
【化４６】
0005748240.tif 000113
［式中、Ｒ４はそれぞれ、式（Ｉ）または（Ｉａ）で定義された通りであるか；または特定の変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、アルキル、ペルハロアルキルまたはハロであるか；またはいっそうさらなる特定の変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、メチル、トリフルオロメチル、クロロまたはフルオロである］。一実施形態では、前記環は、（Ｒ４）１置換基で置換されていて、その芳香族部分が、一変形形態ではハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである単一のＲ４基で置換されているようになっている。このような一変形形態では、前記環は、（Ｒ４）０置換基を有して、その芳香族部分が非置換であり、Ｒ４基を含有しないようになっている。さらなる変形形態では、化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、このパラグラフの前記の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−６）、（Ｅ−７）、（Ｅ−８）、（Ｆ）、（Ｆ−１）または（Ｆ２）の化合物である。
【０３１５】
さらなる変形形態では、化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、式中のＲ４が本明細書の上記の任意の変形形態で定義された通りであってよい次の式の構造をもたらしている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−６）、（Ｅ−７）、（Ｅ−８）、（Ｆ）、（Ｆ−１）または（Ｆ２）の化合物である：
【０３１６】
【化４７】
0005748240.tif 000114
このような一変形形態では、Ｒ４は、ハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。
【０３１７】
いっそうさらなる変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、次の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｉａ）の化合物である：
【０３１８】
【化４８】
0005748240.tif 000115
［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）で定義された通りであるか；または特定の変形形態では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであるか；またはいっそうさらなる変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである］。他の変形形態では、Ｒ４は、ハロまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。いっそうさらなる変形形態では、化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、このパラグラフの前記の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−６）、（Ｅ−７）、（Ｅ−８）、（Ｆ）、（Ｆ−１）または（Ｆ２）の化合物である。まだ他の変形形態では、化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、下式の構造をもたらしている式（Ｉ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｉａ）、（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−６）、（Ｅ−７）、（Ｅ−８）、（Ｆ）、（Ｆ−１）または（Ｆ２）の化合物である：
【０３１９】
【化４９】
0005748240.tif 000116
いっそうさらなる変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、次の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｉａ）の化合物である：
【０３２０】
【化５０】
0005748240.tif 000117
［式中、Ｒ４は式（Ｉ）で定義された通りであるか、または本明細書に記載の任意の特定の変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、アルキルまたはハロであるか、またはなおより特定の変形形態では、Ｒ４はそれぞれ独立に、メチル、クロロ、ヨードまたはフルオロである］。いっそうさらなる変形形態では、化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、このパラグラフの前記の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−６）、（Ｅ−７）、（Ｅ−８）、（Ｆ）、（Ｆ−１）または（Ｆ２）の化合物である。
【０３２１】
まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、次の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）または（Ｉａ）の化合物である：
【０３２２】
【化５１】
0005748240.tif 000118
いっそうさらなる変形形態では、化合物は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が一緒になって、このパラグラフの前記の構造から選択される芳香族部分をもたらしている式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−６）、（Ｅ−７）、（Ｅ−８）、（Ｆ）、（Ｆ−１）または（Ｆ２）の化合物である。
【０３２３】
本明細書中で詳述された任意の式は、適用可能な場合、一変形形態において、一緒になって、上記本明細書中に詳述された芳香族部分をもたらしているＸ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０を有してよい。「適用可能な場合」とは、一変形形態において、式がこのような構造を包含する場合に、このようなＸ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０基が一緒になって、上記の部分をもたらしていることが意図されていると理解される。例えば、所定の式が、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０基が一緒になってピリジル部分をもたらしている構造を包含しない場合、上記で詳述されたピリジル部分は、この特定の式には適用できないが、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０基が一緒になって、ピリジル部分をもたらしている構造をまさに包含する式には、適用可能なままである。
【０３２４】
他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０が式（Ｉ）で定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１がＨ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキルである式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０が式（Ｉ）で定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アリールである式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。特定の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０が式（Ｉ）で定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１がメチル、エチル、シクロプロピル、プロピレート、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルブチル、プロパナール、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエタナール、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換フェニル、ピペリジン−４−イル、ヒドロキシシクロペンタ−３−イル、ヒドロキシシクロペンタ−２−イル、ヒドロキシシクロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−２−イルまたは１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シクロプロパ−３−イルである式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。
【０３２５】
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１が式（Ｉ）で定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、カルボニル部分を形成しており、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシである式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１が式（Ｉ）で定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、カルボニル部分を形成しており、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、カルボニル部分を形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。いっそうさらなる変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１が式（Ｉ）で定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、カルボニル部分を形成しており；Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、カルボニル部分を形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。本発明はまた、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１が式（Ｉ）で定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、ハロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、カルボニル部分を形成しており、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、ハロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、カルボニル部分を形成している式（Ｉ）による本発明の化合物を包含する。本発明はさらに、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１が式（Ｉ）で定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ、Ｈである式（Ｉ）による本発明の化合物を包含する。一変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１が式（Ｉ）で定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１個が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであるか、またはジェミナルＲ２またはＲ３と一緒になって、カルボニル部分を形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１が式（Ｉ）で定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも２個が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであるか、あるいはジェミナルＲ２またはＲ３と一緒になって、カルボニル部分を形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１が式（Ｉ）で定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１個がフルオロまたはメチルであるか、またはジェミナルＲ２またはＲ３と一緒になって、カルボニル部分を形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。いっそう他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１が式（Ｉ）で定義された通りであるか、本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂまたはＲ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ、メチルまたはフルオロ（例えば、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの両方がメチルであるか、または一方がフルオロであり、一方がメチルである）であるか、一緒になって、カルボニル部分を形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。一変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、カルボニル部分を形成している。他の変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１個は、ヒドロキシルまたはアルコキシである。特定の変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、カルボニルを形成している。他の変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、カルボニルを形成している。
【０３２６】
本発明はまた、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義された通りであるか、または本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって、カルボニルを形成している式（Ｉ）による化合物を包含する。また、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義された通りであるか、または本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって、カルボニルを形成している式（Ｉ）による化合物を包含する。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義された通りであるか、または本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、ブロモ、メチル、ヒドロキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって、カルボニルを形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義された通りであるか、または本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの少なくとも一方が非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、ハロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって、カルボニルを形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。いっそうさらなる変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義された通りであるか、または本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの少なくとも一方がメチル、ブロモ、ヒドロキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって、カルボニルを形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義された通りであるか、または本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの両方がメチルである式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義された通りであるか、または本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって、カルボニルを形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義された通りであるか、または本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１０ａがＨであり、Ｒ１０ｂがメチルである式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが式（Ｉ）で定義された通りであるか、または本明細書に記載の任意の変形形態で詳述された通りであり、Ｒ１０ａがＨであり、Ｒ１０ｂがブロモである式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂを持つ式（Ｉ）の炭素が光学的に活性である場合、これは、ＳまたはＲ配置であってよく、実質的に純粋なＲまたはＳ化合物または任意の量でのその混合物を含む組成物は、本発明に包含される。
【０３２７】
特定の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、下記の構造から選択される環を形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である：
【０３２８】
【化５２】
0005748240.tif 000119
［式中、上記構造中のＲ１は、式（Ｉ）または本明細書で詳述された任意の特定の変形形態で定義された通りである］。特定の変形形態では、直前の構造のＲ１はＣＨ３である。他の特定の変形形態では、直前の構造のＲ１はＨである。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、下記の構造から選択される環を形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である：
【０３２９】
【化５３】
0005748240.tif 000120
いっそう他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、下記の構造の環を形成している式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である：
【０３３０】
【化５４】
0005748240.tif 000121
さらなる変形形態では、化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、このパラグラフの前記構造から選択される部分をもたらしている式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ−１）、（Ｆ−１）または（Ｆ２）の化合物である。さらなる変形形態では、適用可能な場合には、Ｒ１はＣＨ３であり、化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、このパラグラフの前記構造から選択される部分をもたらしている式（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−５）、（Ｅ−６）、（Ｅ−７）または（Ｅ−８）の化合物である。このような変形形態では、適用可能な場合とは、各式に関してＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ要件に一致する構造のみが包含されることを意図していると理解される（例えば、式が、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが組み合わさって、カルボニルを形成することを許さない場合、このパラグラフのこのような構造は、そのような構造のための変形としては包含されない）。
【０３３１】
本明細書で詳述された任意の式は、適用可能である場合、一変形形態において、一緒になって上記本明細書で詳述された部分をもたらしているＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂを有することができる。「適用可能な場合」とは、一変形形態において、式がそのような構造を包含する場合に、このようなＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ基が一緒になって、上記の部分をもたらしていることが意図されていることと理解される。例えば、所定の式が、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ基が一緒になって
【０３３２】
【化５５】
0005748240.tif 000122
部分をもたらしている構造を包含しない場合、上記で詳述された
【０３３３】
【化５６】
0005748240.tif 000123
部分は、この特定の式には適用できないが、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒になって、
【０３３４】
【化５７】
0005748240.tif 000124
部分をもたらしている構造をまさに包含する式には、適用可能なままである。
【０３３５】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）の化合物もまた、本発明に包含される：
【０３３６】
【化５８】
0005748240.tif 000125
［式中、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）のそれぞれにおいて、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）またはその任意の適用可能な変形形態で記載された通りである］。特定の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがＨであり、Ｒ１が、メチルなどのアルキル部分である式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）の化合物である。適用可能な場合には、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）のそれぞれにおいて、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱはまた、これらに限られないが、式（Ａ）〜（Ｆ）を包含する本明細書に詳述されている任意の式または任意の適用可能なその変形形態で記載された通りであってよい。
【０３３７】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱが式（Ｉ）または任意の適用可能なその変形形態で記載された通りである式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）のいずれか１つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３３８】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＩＩｌ）、（ＩＩＩｍ）、（ＩＩＩｎ）および（ＩＩＩｏ）の化合物が本発明にさらに包含される：
【０３３９】
【化５９】
0005748240.tif 000126
【０３４０】
【化６０】
0005748240.tif 000127
［式中、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＩＩｌ）、（ＩＩＩｍ）、（ＩＩＩｎ）および（ＩＩＩｏ）のそれぞれにおいて、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）または任意の適用可能なその変形形態で記載された通りである］。適用可能な場合には、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｉ）のそれぞれにおいて、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱはまた、これらに限られないが、式（Ａ）〜（Ｆ）を包含する本明細書に詳述されている任意の式または任意の適用可能なその変形形態で記載された通りであってよい。特定の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがＨであり、Ｒ１がメチルなどのアルキル部分である式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）の化合物である。
【０３４１】
一変形形態では、本発明は、Ｒ４がヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであるが、但し：（ｉ）ｑ＝０の場合に、ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝Ｏではないこと；およびその化合物が規定（ｉｉ）〜（ｉｖ）：（ｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−またはＣ＝Ｏを形成している場合に、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であること；（ｉｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合に、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＣ３〜Ｃ７アルキル以外であること；（ｉｖ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合に、ＱがＭｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であることの一つに合致することを条件とする式（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３４２】
他の変形形態では、本発明は、Ｒ４がヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、但し：（ｉ）ｑ＝０の場合に、ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝Ｏではないこと；およびその化合物が規定（ｉｉ）〜（ｉｖ）：（ｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−またはＣ＝Ｏを形成している場合に、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であること；（ｉｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合に、Ｒ１がＨ以外であること；（ｉｖ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合に、ＱがＭｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であることの一つに合致することを条件とする式（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３４３】
一変形形態では、本発明は、Ｒ４がヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルである式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３４４】
一変形形態では、本発明は、Ｒ４がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルである式（ＩＩＩｃ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３４５】
一変形形態では、本発明は、Ｒ４がヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシル、式（ＩＩＩｄ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３４６】
一変形形態では、本発明は、（ｉ）少なくとも１個のＲ４がＨ以外であること；（ｉｉ）ｑ＝０の場合に、ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝Ｏではないこと；およびその化合物が規定（ｉｉｉ）および（ｉｖ）：（ｉｉｉ）ｍ＝ｑ＝０である場合、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であること；（ｉｖ）ＣＲ８ｃＲ８ｄがＣＨ２である場合に、ＱがＭｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＣ３〜Ｃ７アルキル以外であることの一つに合致することを条件とする式（ＩＩＩｅ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３４７】
他の変形形態では、本発明は、少なくとも１個のＲ４がＨ以外であり、但し：（ｉ）ｑ＝０の場合に、ＣＲ３ａＲ３ｂがＣ＝Ｏではないこと；およびその化合物が規定（ｉｉ）〜（ｉｖ）：（ｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−またはＣ＝Ｏを形成している場合に、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であること；（ｉｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合に、Ｒ１がＨ以外であること；（ｉｖ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合に、ＱがＭｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であることの一つに合致することを条件とする式（ＩＩＩｅ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３４８】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱが式（Ｉ）または任意の適用可能なその変形形態で記載された通りである式（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＩＩｌ）、（ＩＩＩｍ）、（ＩＩＩｎ）および（ＩＩＩｏ）のいずれか１つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３４９】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、（ＩＶｋ）、（ＩＶｌ）、（ＩＶｍ）、（ＩＶｎ）、（ＩＶｏ）および（ＩＶｐ）の化合物が、本発明にさらに包含される：
【０３５０】
【化６１】
0005748240.tif 000128
【０３５１】
【化６２】
0005748240.tif 000129
【０３５２】
【化６３】
0005748240.tif 000130
［式中、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、（ＩＶｋ）、（ＩＶｌ）、（ＩＶｍ）、（ＩＶｎ）、（ＩＶｏ）および（ＩＶｐ）のそれぞれにおいて、Ｒ１、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）または任意の適用可能なその変形形態で記載された通りである］。適用可能な場合、（ＩＶａ）〜（ＩＶｏ）のそれぞれにおいて、Ｒ１、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱはまた、これらに限られないが、式（Ａ）〜（Ｆ）を包含する、本明細書に詳述されている任意の式または任意の適用可能なその変形形態で記載された通りであってよい。特定の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がメチルなどのアルキル部分である式（ＩＶａ）の化合物である。
【０３５３】
一変形形態では、本発明は、（ｉ）Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではないこと；およびその化合物が規定（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：（ｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−またはＣ（＝Ｏ）を形成している場合に、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であること；（ｉｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合に、ＱがＭｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であることの一つに合致することを条件とする式（ＩＶａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３５４】
一変形形態では、本発明は、表１中のＮｏ．８１ｘ、１２２ｘ、２２９ｘ、３６０ｘ、４５１ｘ、６３９ｘまたは７５７ｘの化合物以外であることを条件とする式（ＩＶｄ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されている方法のいずれかにおいて、化合物は、このパラグラフ中に挙げられている表１の任意の化合物などの表１中の任意の適切な化合物を包含する式（ＩＶｄ）の化合物であってよい。
【０３５５】
一変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではない式（ＩＶｄ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３５６】
一変形形態では、本発明は、表１中のＮｏ．４４９ｘ、５４０ｘ、６４３ｘまたは７６１ｘの化合物以外である式（ＩＶｊ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されている任意の方法において、化合物は、表１中の４４９ｘ、５４０ｘ、６４３ｘおよび７６１ｘの化合物を包含する式（ＩＶｊ）の化合物であってよい。
【０３５７】
一変形形態では、本発明は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではない、式（ＩＶｊ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。他の変形形態では、本発明は、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−またはＣ（＝Ｏ）を形成している場合に、Ｑがフェニル、置換フェニルおよびアルコキシ以外であることを条件とする式（ＩＶｊ）の化合物を包含する。
【０３５８】
一変形形態では、本発明は、表１中のＮｏ．２８９ｘの化合物以外であることを条件とする式（ＩＶｌ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されている任意の方法において、化合物は、表１中のＮｏ．２８９ｘの化合物を包含する、式（ＩＶｌ）の化合物であってよい。
【０３５９】
一変形形態では、本発明は、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−を形成している場合に、Ｑは、置換フェニル以外であることを条件とする式（ＩＶｌ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３６０】
一変形形態では、本発明は、（ｉ）Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１個がＣＨではないこと；および（ｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合に、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニルおよびアミノ以外であることを条件とする式（ＩＶｎ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３６１】
本発明はまた、式（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）の化合物を包含する：
【０３６２】
【化６４】
0005748240.tif 000131
【０３６３】
【化６５】
0005748240.tif 000132
【０３６４】
【化６６】
0005748240.tif 000133
【０３６５】
【化６７】
0005748240.tif 000134
【０３６６】
【化６８】
0005748240.tif 000135
【０３６７】
【化６９】
0005748240.tif 000136
［式中、（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のそれぞれにおいて、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）または任意の適用可能なその変形形態で記載された通りである］。適用可能な場合、（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のそれぞれにおいて、Ｒ１、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、これらに限られないが、式（Ａ）〜（Ｆ）を包含する、本明細書に詳述されている任意の式または任意の適用可能なその変形形態で記載された通りであってもよい。特定の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がメチルなどのアルキル部分である式（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）、（Ｖｈ）または（Ｖｉ）の化合物である。
【０３６８】
一変形形態では、本発明は、Ｒ４がヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルである式（Ｖｆ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３６９】
一変形形態では、本発明は、Ｒ４がヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであるが；但し：（ｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−またはＣ＝Ｏを形成している場合、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であること；または（ｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合、ＱがＭｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であることを条件とする式（Ｖｇ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３７０】
一変形形態では、本発明は、Ｒ４がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルである式（Ｖｈ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３７１】
一変形形態では、本発明は、Ｒ４がヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルである式（Ｖｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３７２】
一変形形態では、本発明は、表１中のＮｏ．８１ｘ、１２２ｘ、２２９ｘ、３６０ｘ、４５１ｘ、６３９ｘまたは７５７ｘの化合物以外であることを条件とする式（Ｖｍ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されている任意の方法において、化合物は、このパラグラフ中に列挙されている表１の任意の化合物などの表１中の任意の適切な化合物を包含する式（Ｖｍ）であってよい。
【０３７３】
一変形形態では、本発明は、Ｒ４がヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルである式（Ｖｍ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３７４】
一変形形態では、本発明は、表１中の化合物Ｎｏ．２８９ｘ以外であることを条件とする式（Ｖｐ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されている任意の方法において、化合物は、表１中の化合物Ｎｏ．２８９ｘを包含する式（Ｖｐ）の化合物であってよい。
【０３７５】
一変形形態では、本発明は、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−を形成している場合に、Ｑが置換フェニル以外であることを条件とする式（Ｖｐ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３７６】
一変形形態では、本発明は、Ｒ４がヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであるが；但し：ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合に、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニルおよびアミノ以外であることを条件とする式（Ｖｒ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３７７】
一変形形態では、本発明は、表１中のＮｏ．４４９ｘ、５４０ｘ、６４３ｘまたは７６１ｘの化合物以外であることを条件とする式（Ｖｗ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。他の変形形態では、例えば、本明細書に詳述されている任意の方法において、化合物は、表１中の化合物Ｎｏ．４４９ｘ、５４０ｘ、６４３ｘおよび７６１ｘを包含する式（Ｖｗ）であってよい。
【０３７８】
一変形形態では、本発明は、Ｒ４がヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルである式（Ｖｗ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３７９】
一変形形態では、本発明は、Ｒ４がヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシル）であるが；但し：（ｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−またはＣ（＝Ｏ）を形成している場合、Ｑがフェニル、ナフチル、置換フェニル、アルコキシおよびフェノキシ以外であること；または（ｉｉ）ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成している場合に、ＱがＭｅ２ＮおよびＥｔ２Ｎ以外であることを条件とする式（Ｖｘ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３８０】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱが式（Ｉ）または任意の適用可能なその変形形態で記載された通りである式（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｙ）、（Ｖｚ）、（Ｖｚａ）、（Ｖｚｂ）、（Ｖｚｃ）、（Ｖｚｄ）および（Ｖｚｅ）のいずれか１つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含する。
【０３８１】
一変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分を形成している式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態であるか、または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）または（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つである。一変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１個がそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、カルボニル部分を形成している式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態であるか、または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）または（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つである。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、メチルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロプロピル部分を形成している式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態であるか、または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）または（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つである。まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、ｑが０であり、ｍが１である式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態であるか、または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）または（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つである。本発明はまた、ｑおよびｍが両方とも０である式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態による本発明の化合物または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）または（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる本発明の化合物を包含する。本発明はさらに、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−からなる群から選択される部分を形成している式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態による本発明の化合物または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）または（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含する。
【０３８２】
本発明は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、存在する場合に、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルＲ８と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルＲ８およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成しているが、但し、Ｒ８がビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）がヒドロキシル以外であることを条件とする式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態による化合物または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）または（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含する。一変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、存在する場合にそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分を形成している式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。一変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１個がそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、カルボニル部分を形成している式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、メチルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロプロピル部分を形成している式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。一変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１個がジェミナルＲ８と一緒になって、メチレン（ＣＨ２＝）またはＣＨ３ＣＨ＝などの置換メチレンを形成している式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１個がビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、生じた二重結合がＥ−またはＺ−配置である結合を形成している式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。一変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１個がビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成している式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。一変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１個が、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）およびそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルを形成している式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。一変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄおよびそれらが結合している炭素が、相互にジェミナルな２個の他のＲ８（ａ〜ｆ）基およびそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルケニルを形成している式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、ｑが０であり、ｍが１である式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。本発明はまた、ｑおよびｍが両方とも０である式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態による本発明の化合物または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含する。
【０３８３】
本発明はさらに、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、下記構造からなる群から選択される部分を形成している式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態による化合物または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含する：
【０３８４】
【化７０】
0005748240.tif 000137
さらなる変形形態において、適用可能な場合、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが一緒になって、下式の部分を形成している本明細書中で詳述された式の化合物を提供する：
【０３８５】
【化７１】
0005748240.tif 000138
前記構造が式（Ｅ）またはその任意の変形形態に当てはまる場合、ｑ、ｍ、ｎ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、適用可能な場合、一緒になって、これらに限られないが、このパラグラフの構造を包含する前記の部分を形成していると理解される。同様に、適用可能な場合、本明細書中で詳述された任意の式は、一変形形態では、存在する場合に一緒になって、これらに限られないが、このパラグラフの構造を包含する、上記本明細書中で詳述された通りの部分を形成しているｑ、ｍ、ｎ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆを有してよい。「適用可能な場合」とは、式がそのような構造を包含する場合に、一変形形態において、このようなｑ、ｍ、ｎ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆ基が、存在する場合に、一緒になって、上記の部分をもたらしていることが意図されていると理解される。例えば、所定の式が、存在する場合にｑ、ｍ、ｎ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆ基が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−部分をもたらしている構造を包含しない場合、上記で詳述された−ＣＨ２ＣＨ２−部分は、この特定の式には適用できないが、存在する場合にｑ、ｍ、ｎ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆ基が一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−部分をもたらしている構造をまさに包含する式には、適用可能なままである。
【０３８６】
本発明は、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄおよびそれらが結合している炭素が、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆおよびそれらが結合している炭素またはＲ８ａ、Ｒ８ｂおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、それぞれ任意に置換されていてもよく、Ｒ８がそれぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシまたはカルボニルアルコキシである下記構造からなる群から選択される部分を形成している式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）または本明細書中で詳述されたその任意の変形形態による化合物または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物をさらに包含する：
【０３８７】
【化７２】
0005748240.tif 000139
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アリールである式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ４がそれぞれ独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。いっそう他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ４がそれぞれＨである式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。本発明はまた、Ｒ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルハロアルキルまたは置換もしくは非置換アリールである式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態の化合物または式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含する。本発明は、Ｒ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、メチル、ペルフルオロメチルまたはシクロプロピルである式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態の化合物または式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物をさらに包含する。
【０３８８】
本発明はまた、Ｑが置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、これは、これらに限られないが、置換もしくは非置換ピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基であってよい式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態の化合物または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含する。一変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが置換もしくは非置換フェニルまたはピリジル基である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。特定の変形形態では、Ｑは、少なくとも１個のメチル基で置換されたフェニルまたはピリジル基である。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが少なくとも１個の置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロまたはペルハロアルキル部分で置換されたピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。いっそう他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが置換もしくは非置換ピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。特定の変形形態では、Ｑは、少なくとも１個のメチルまたはハロ基で置換されているピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基である。一変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが非置換Ｃ３〜８シクロアルキルまたは非置換ヘテロシクリルである式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが置換もしくは非置換シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、シクロペンチルまたはピロリジニル部分である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが、少なくとも１個のカルボニル、ヒドロキシメチル、メチルまたはヒドロキシル基で置換されている置換シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、シクロペンチルまたはピロリジニル部分である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。
【０３８９】
いっそう他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが下式の構造から選択される部分である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０３９０】
【化７３】
0005748240.tif 000140
［式中、Ｒ９はそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノである］。一変形形態では、Ｑは、１個以下のＲ９基で置換されている。他の変形形態では、Ｑは、１個のみのＲ９基で置換されている。一変形形態では、Ｑは、２個のＲ９基で置換されている。さらなる変形形態では、Ｑは、残基が部分（Ｒ９）０を有するので、ＱがＲ９官能性または式Ｎ−Ｒ９の部分を含有しないような詳述された芳香族構造から選択される。
【０３９１】
いっそう他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが下式の構造から選択される部分である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０３９２】
【化７４】
0005748240.tif 000141
［式中、Ｒ９はそれぞれ独立に、アルキル、ペルハロアルキルまたはハロである］。
【０３９３】
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが下式の構造から選択される部分である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０３９４】
【化７５】
0005748240.tif 000142
［式中、Ｒは、ＱがＲ８ｅおよびＲ８ｆを持つ炭素に結合している位置に対してＱオルトまたはパラに結合している］。特定の変形形態では、Ｑは、下式の構造であり：
【０３９５】
【化７６】
0005748240.tif 000143
Ｒ９は、ＱがＲ８ｅおよびＲ８ｆを持つ炭素に結合している位置に対してＱパラに結合している。他の特定の変形形態では、Ｑは、下式の構造である：
【０３９６】
【化７７】
0005748240.tif 000144
［式中、Ｒ９はそれぞれ独立に、アルキル、ペルハロアルキルまたはハロである］。
【０３９７】
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが、下式の構造から選択される部分である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０３９８】
【化７８】
0005748240.tif 000145
【０３９９】
【化７９】
0005748240.tif 000146
［式中、Ｒ９はそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノである］。一変形形態では、Ｑは、１個以下のＲ９基で置換されている。他の変形形態では、Ｑは、１個のみのＲ９基で置換されている。まだ他の変形形態では、Ｑは、２個のＲ９基で置換されている。特定の変形形態では、Ｑは、残基が部分（Ｒ９）０を有するので、ＱがＲ９官能性または式Ｎ−Ｒ９の部分を含有しないような詳述された炭素環式および複素環式構造から選択される。
【０４００】
Ｒ９基を含有する本明細書に詳述された任意の構造または変形形態において、一変形形態では、Ｒ９はそれぞれ独立に、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルである。他の変形形態では、Ｒ９はそれぞれ独立に、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、イソプロピル、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルである。
【０４０１】
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが下式の構造から選択される部分である式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）から（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０４０２】
【化８０】
0005748240.tif 000147
まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが下式の構造の部分である式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０４０３】
【化８１】
0005748240.tif 000148
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが下式の構造から選択される部分である式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０４０４】
【化８２】
0005748240.tif 000149
まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが下式の構造から選択される部分である式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０４０５】
【化８３】
0005748240.tif 000150
まだ他の変形形態では、化合物は、適用可能な場合に、Ｑが下式である本明細書で詳述された任意の式である：
【０４０６】
【化８４】
0005748240.tif 000151
まだ他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが下式の構造から選択される部分である式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述されたその前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０４０７】
【化８５】
0005748240.tif 000152
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが、下式の構造から選択される６員環ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである本明細書で詳述された式、例えば、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）もしくは（Ｆ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０４０８】
【化８６】
0005748240.tif 000153
【０４０９】
【化８７】
0005748240.tif 000154
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが下式の構造から選択されるフェニルまたは置換フェニルである本明細書で詳述された式、例えば、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）もしくは（Ｆ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０４１０】
【化８８】
0005748240.tif 000155
【０４１１】
【化８９】
0005748240.tif 000156
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが下式の構造から選択される５員環のヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである本明細書で詳述された式、例えば、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）もしくは（Ｆ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０４１２】
【化９０】
0005748240.tif 000157
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが、下式の構造から選択される５員環の置換または非置換シクロアルキルまたはヘテロシクリルである本明細書で詳述された式、例えば、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）もしくは（Ｆ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０４１３】
【化９１】
0005748240.tif 000158
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが下式の構造から選択される６員環の置換または非置換シクロアルキルまたはヘテロシクリルである本明細書で詳述された式、例えば、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）もしくは（Ｆ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０４１４】
【化９２】
0005748240.tif 000159
【０４１５】
【化９３】
0005748240.tif 000160
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑが非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノ部分である式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。特定の変形形態では、Ｑは非置換アミノである。他の変形形態では、Ｑは、部分−Ｎ（Ｍｅ）２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などの式−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２の置換アミノである。他の変形形態では、Ｑは、式：
【０４１６】
【化９４】
0005748240.tif 000161
の部分などの式−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルまたは置換シクロアルキル）の置換アミノである。
【０４１７】
他の変形形態では、Ｑは、式：
【０４１８】
【化９５】
0005748240.tif 000162
の部分などの式−Ｎ（Ｈ）（アリールまたは置換アリール）の置換アミノである。
【０４１９】
特定の変形形態では、Ｑは、アミノまたは置換アミノであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは一緒になって、カルボニル部分を形成している。まだ他の変形形態では、Ｑはアシルアミノ部分である。いっそう他の変形形態では、Ｑはアシルアミノ部分であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは両方とも水素である。
【０４２０】
他の変形形態では、Ｑは、部分−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３などの式−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルのアルコキシ基である。まだ他の変形形態では、Ｑは、アルコキシ基であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは一緒になって、カルボニル部分を形成している。いっそうさらなる変形形態では、Ｑは、カルボニルアルコキシ部分である。まだ他の変形形態では、Ｑは、カルボニルアルコキシ部分であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、両方とも水素である。
【０４２１】
いっそう他の変形形態では、Ｑは、アシルオキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノ部分である。一変形形態では、Ｑは、アシルオキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノ部分であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは両方とも、水素である。
【０４２２】
一変形形態では、Ｑは、下式の構造から選択される部分である：
【０４２３】
【化９６】
0005748240.tif 000163
本発明は、Ｑがアミノアシル部分である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物を包含する。一変形形態では、Ｑは、Ｑが式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂである場合など、ＲａおよびＲｂの少なくとも１個がＨであるアミノアシル基である。一変形形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−置換ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリールおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−置換アリールからなる群から選択されるアミノアシル部分である。他の変形形態では、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ５〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルカリールおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−置換フェニルからなる群から選択されるアミノアシル部分である。特定の変形形態では、Ｑは、下式の部分である：
【０４２４】
【化９７】
0005748240.tif 000164
一変形形態では、本発明の化合物は、Ｑがアシルオキシである式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。
【０４２５】
一変形形態では、本発明の化合物は、Ｑがカルボニルアルコキシ部分である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である。一変形形態では、Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（式中、ＲはＨ、アルキル、置換アルキルまたはアルカリールである）のカルボニルアルコキシ部分である。一変形形態では、Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルのカルボニルアルコキシ部分である。特定の変形形態では、Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５のカルボニルアルコキシ部分である。一変形形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルカリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３置換アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＨからなる群から選択されるカルボニルアルコキシ部分である。他の変形形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。特定の変形形態では、Ｑは、下式の部分である：
【０４２６】
【化９８】
0005748240.tif 000165
まだ他の変形形態では、化合物は、適用可能な場合、Ｑが
【０４２７】
【化９９】
0005748240.tif 000166
である本明細書で詳述された任意の式である。
【０４２８】
他の変形形態では、本発明の化合物は、Ｑがアミノカルボニルアルコキシ部分である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｉ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物である。一変形形態では、Ｑは、式−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂのアミノカルボニルアルコキシ部分である。他の変形形態では、Ｑは、式−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ（式中、Ｒｂは、置換アルキル基である）のアミノカルボニルアルコキシ部分である。特定の変形形態では、Ｑは、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｃｌ）３の部分である。
【０４２９】
本発明はまた、Ｑがアシルアミノ部分である式（Ｉ）、（Ｅ）、（Ｆ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書中で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｉ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物を包含する。一変形形態では、Ｑは、Ｑが式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒｂ）である場合のようなＲａおよびＲｂの少なくとも１個がＨであるアシルアミノ基である。他の変形形態では、Ｑは、ＲａおよびＲｂの両方がアルキルであるアシルアミノ基である。一変形形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２，−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルカリール）および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）からなる群から選択されるアシルアミノ部分である。他の変形形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ３アルカリール）からなる群から選択されるアシルアミノ部分である。特定の変形形態では、Ｑは、下式の部分である：
【０４３０】
【化１００】
0005748240.tif 000167
まだ他の変形形態では、化合物は、適用可能な場合に、Ｑがアルキニルであり、式：
【０４３１】
【化１０１】
0005748240.tif 000168
である本明細書で詳述された任意の式である。
【０４３２】
本明細書で詳述された任意の式は、適用可能な場合、一変形形態では、上記本明細書で詳述された部分をＱとして有する。「適用可能な場合」とは、このようなＱ部分が、式がそのような構造を包含する場合の変形形態であることが意図されていると理解される。例えば、所定の式が、Ｑがフェニル部分である構造を包含しない場合、フェニル部分は、その特定の式には適用できないが、Ｑがフェニル部分である構造をまさに包含する式には適用可能なままである。
【０４３３】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が非置換アルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０がＨであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０がそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれ独立に、Ｈまたはヒドロキシルであり、Ｑが、これらに限られないが、置換もしくは非置換フェニルまたはピリジル基を包含する置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。Ｑが置換フェニルまたはピリジル基である場合、一変形形態では、これは、少なくとも１個のメチル基で置換されている。
【０４３４】
まださらなる変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールであり；Ｒ２がＨ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０がそれぞれＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、式（Ｉ）で定義された通りであるか、または特定の変形形態では、Ｒ４はＨ、ハロ、ピリジル、メチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ１０がＨであり、Ｑが、これらに限られないが、置換もしくは非置換ピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基を包含する置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。特定の変形形態では、Ｑは、少なくとも１個の置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロまたはペルハロアルキル部分で置換されているピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である。一変形形態では、Ｒ１が、プロピレート、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルブチル、プロパナール、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエタナール、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換フェニル、ピペリジン−４−イル、ヒドロキシシクロペンタ−３−イル、ヒドロキシシクロペンタ−２−イル、ヒドロキシシクロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−２−イルまたは１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シクロプロパ−３−イルである本明細書に詳述された変形形態の化合物を提供する。
【０４３５】
いっそうさらなる変形形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；Ｒ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり；Ｑが置換もしくは非置換シクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、シクロペンチルまたはピロリジニル部分である式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。本発明はまた、Ｒ１がメチルであり；少なくとも１個のＸ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０がＣＲ４であり、Ｒ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物を包含する。本発明は、詳述された任意の変形形態において、Ｑが少なくとも１個のカルボニル、ヒドロキシメチル、メチルまたはヒドロキシル基で置換されている化合物を包含する。
【０４３６】
特定の変形形態では、化合物は、Ｒ１が置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ２がＨ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂが両方ともＨであり；Ｒ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれＨであり；Ｒ１０がＨ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルである式（Ｉ）、（Ｅ）または（Ｆ）の化合物である。この変形形態の一態様では、Ｑは、置換もしくは非置換ピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基であってよい。この変形形態の他の態様では、Ｑは、少なくとも１個のメチルまたはハロ基で置換されたピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基である。この変形形態のまだ他の態様では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、ＣＲ４であり、Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロまたはメチルである。
【０４３７】
他の変形形態では、本発明の化合物は、ｑ、ｍ、ＱおよびＲ８ａ〜Ｒ８ｆが一緒になって、下式の構造の部分を形成している式（Ｉ）、（Ｅ）もしくは（Ｉａ）または本明細書で詳述された前記の任意の変形形態または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｏ）、（ＩＶａ）〜（ＩＶｐ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｆ）のいずれか１つによる化合物である：
【０４３８】
【化１０２】
0005748240.tif 000169
【０４３９】
【化１０３】
0005748240.tif 000170
【０４４０】
【化１０４】
0005748240.tif 000171
【０４４１】
【化１０５】
0005748240.tif 000172
【０４４２】
【化１０６】
0005748240.tif 000173
他の変形形態では、本発明の化合物は、ｑ、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、Ｒ１１およびＲ１２が、適用可能な場合に一緒になって、下式の構造の部分を形成している式（Ｅ）もしくは（Ｆ）または本明細書で詳述された前記の任意の適用可能な変形形態である：
【０４４３】
【化１０７】
0005748240.tif 000174
他の変形形態では、本明細書で詳述された任意の式は、適用可能な場合に、一変形形態では、適用可能な場合に一緒になって、下式の構造の部分を形成しているｑ、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、Ｒ１１およびＲ１２を有し得る：
【０４４４】
【化１０８】
0005748240.tif 000175
本発明による化合物の例を、表２に示す。示されている化合物は、塩が示されていなくても、塩として存在してもよく、本発明は、当業者にはよく理解されるように、本明細書に示されている化合物の塩および溶媒和物、さらに、化合物の非塩および非溶媒和物形態のすべてを包含すると理解される。
【０４４５】
【表２−１】
0005748240.tif 000176
【０４４６】
【表２−２】
0005748240.tif 000177
【０４４７】
【表２−３】
0005748240.tif 000178
【０４４８】
【表２−４】
0005748240.tif 000179
【０４４９】
【表２−５】
0005748240.tif 000180
【０４５０】
【表２−６】
0005748240.tif 000181
【０４５１】
【表２−７】
0005748240.tif 000182
【０４５２】
【表２−８】
0005748240.tif 000183
【０４５３】
【表２−９】
0005748240.tif 000184
【０４５４】
【表２−１０】
0005748240.tif 000185
【０４５５】
【表２−１１】
0005748240.tif 000186
【０４５６】
【表２−１２】
0005748240.tif 000187
【０４５７】
【表２−１３】
0005748240.tif 000188
【０４５８】
【表２−１４】
0005748240.tif 000189
【０４５９】
【表２−１５】
0005748240.tif 000190
【０４６０】
【表２−１６】
0005748240.tif 000191
【０４６１】
【表２−１７】
0005748240.tif 000192
【０４６２】
【表２−１８】
0005748240.tif 000193
【０４６３】
【表２−１９】
0005748240.tif 000194
【０４６４】
【表２−２０】
0005748240.tif 000195
【０４６５】
【表２−２１】
0005748240.tif 000196
本明細書で詳述された任意の化合物の医薬組成物が、本発明には包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。本発明による医薬組成物は、経口、頬、非経口、鼻、局所または直腸投与に適した形態または吸入による投与に適した形態を取ることができる。
【０４６６】
表１に列挙された化合物を包含する式１の化合物などの本発明の化合物を、ヒスタミン受容体を調節する方法で使用することができる。
【０４６７】
一変形形態では、本明細書の化合物は、個体に投与するために調製された合成化合物である。他の変形形態では、実質的に純粋な形態で化合物を含有する組成物を提供する。他の変形形態では、本発明は、本明細書で詳述された化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を包含する。他の変形形態では、化合物を投与する方法を提供する。精製された形態、医薬組成物および化合物を投与する方法は、本明細書で詳述された任意の化合物またはその形態に適している。
【０４６８】
生物学的アッセイの一般的な記載
本明細書に開示された化合物と、アドレナリン作動性受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体を包含するアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体のパネルとの結合特性を決定することができる。結合特性は、競合結合アッセイなどの当分野で公知の方法により評価することができる。一変形形態では、化合物を、本明細書に詳述されている結合アッセイにより評価する。本明細書に開示されている化合物はまた、細胞ベースのアッセイで、またはさらなる特性決定のためにｉｎ  ｖｉｖｏモデルで検査することができる。一態様では、本明細書に開示されている化合物は、本明細書に詳述されている任意の式のものであり、下記の特性の１つまたは複数をさらに示す：リガンドとアドレナリン作動性受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよびα２Ｂ）との結合の阻害、リガンドとセロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７）との結合の阻害、リガンドとドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）との結合の阻害およびリガンドとヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）との結合の阻害；セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６）に対するアゴニスト／アンタゴニスト活性；ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ）に対するアゴニスト／アンタゴニスト活性；ヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１）に対するアゴニスト／アンタゴニスト活性；神経突起伸長アッセイでの活性；コリン作動性機能不全／機能低下に関係した記憶機能不全の前臨床モデルでの有効性；および統合失調症の前臨床モデルでの有効性。
【０４６９】
一変形形態では、リガンドと受容体との結合の阻害を、本明細書に記載のアッセイで測定する。他の変形形態では、リガンドの結合の阻害を当分野で公知のアッセイで測定する。一変形形態では、リガンドと受容体との結合は、本明細書に記載されているアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイで決定して、少なくとも約８０％阻害される。一変形形態では、リガンドと受容体の結合は、本明細書に記載されているアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイで決定して、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％のいずれか１つの概数よりも高く、または約８５〜９５％もしくは約９０〜１００％阻害される。一変形形態では、リガンドと受容体の結合は、当分野で公知のアッセイで決定して少なくとも約８０％±２０％阻害される。
【０４７０】
一変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと少なくとも１種の受容体および多くとも本明細書に詳述されている１１種（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）との結合を阻害する。一変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと少なくとも１種、多くとも本明細書に詳述された１１種の受容体との結合を阻害し、さらに、本明細書に記載されているアッセイで測定される通り、本明細書に詳述されている１種または複数の受容体（例えば、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびドーパミン受容体Ｄ２Ｓ、ヒスタミン受容体Ｈ１）に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示す。一変形形態では、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａのアゴニスト応答は、本発明の化合物により本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイで決定される通り、少なくとも５０％、５０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％のいずれか１つの概数だけ阻害される。
【０４７１】
一変形形態では、本発明の化合物は、上記神経伝達物質受容体結合プロファイルを示す。即ち、リガンドと少なくとも１種の受容体および多くは、本明細書に詳述されている通りの１１種との結合を阻害し、さらに、例えば、本明細書に記載のアッセイにより測定される通り、神経突起伸長を刺激する。ある種の本発明の化合物は、培養中の一次ニューロンを使用する神経突起伸長アッセイにおいて、活性を示した（実施例１１Ｂ参照）。本発明の化合物が、脳由来神経栄養性因子（ＢＤＮＦ）および神経成長因子（ＮＧＦ）などの天然に生じるプロトタイプ神経栄養性タンパク質の活性に規模的に匹敵する活性を有することを示すデータが示されている。特に、神経突起伸長は、新規のシナプス発生の重要な部分を果たしており、これは、神経障害の治療に有益である。一変形形態では、本明細書に記載のアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイで測定して、約１μＭの力価で、神経突起伸長が観察される。他の変形形態では、約５００ｎＭの力価で、神経突起伸長が観察される。さらなる変形形態では、約５０ｎＭの力価で、神経突起伸長が観察される。他の変形形態では、約５ｎＭの力価で、神経突起伸長が観察される。
【０４７２】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと少なくとも１種および多くとも本明細書に詳述の１１種の受容体との結合を阻害し、さらに、本明細書に詳述されている１種または複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激する。
【０４７３】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと少なくとも１種のおよび多くとも本明細書に詳述されている通りの１１種の受容体との結合を阻害し、および／または上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連した記憶機能不全の前臨床モデルにおいて効果を示し、即ち、記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、認識促進作用を示す。Ｈ１アンタゴニズムは鎮静、体重増加および認識低下に寄与し得るので、この受容体での低い親和性（本明細書に記載のアッセイにおいて１μＭで、ピリラミンの結合の約８０％未満の阻害）は、認識促進作用およびより望ましい副作用プロファイルに関連し得る。さらに、この受容体を介してのセロトニン作用が記憶を損ない得るので、５−ＨＴ６アンタゴニストとして高い効力を有する本発明の化合物は、認識増強作用を有し得る。
【０４７４】
他の変形形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種および多くとも本明細書に詳述されている通りの１１種の受容体を阻害し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連した記憶機能不全の前臨床モデルにおいて効果を示し、即ち、記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、認識促進作用を示し、さらに、本明細書に詳述された１種または複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示す。
【０４７５】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと、少なくとも１種および多くとも本明細書に詳述されている通りの１１種の受容体との結合を阻害し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連した記憶機能不全の前臨床モデルにおいて効果を示し、即ち、記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、認識促進作用を示し、さらに、神経突起伸長を刺激する。
【０４７６】
他の変形形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種および多くとも本明細書に詳述されている通りの１１種の受容体を阻害し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連した記憶機能不全の前臨床モデルにおいて効果を示し、即ち、記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、認識促進作用を示し、さらに、本明細書に詳述された１種または複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激する。
【０４７７】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと少なくとも１種および多くとも１１種の受容体との結合を阻害し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定される通り、抗精神病作用を有し、即ち、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力を示す。
【０４７８】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと少なくとも１種および多くとも１１種の受容体との結合を阻害し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力を示し、さらに、本明細書に詳述された１種または複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示す。
【０４７９】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと少なくとも１種および多くとも１１種の受容体との結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力を示し、さらに、神経突起伸長を刺激する。
【０４８０】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと少なくとも１種および多くとも１１種の受容体との結合を阻害し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連した記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増強および記憶障害の低減などの効力を示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力を示す。
【０４８１】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと少なくとも１種および多くとも１１種の受容体との結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力を示し、さらに、本明細書で詳述された１種または複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連した記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増強および記憶障害の低減などの効力を示す。
【０４８２】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと少なくとも１種および多くとも１１種の受容体との結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力を示し、さらに、神経突起伸長を刺激し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連した記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増強および記憶障害の低減などの効力を示す。
【０４８３】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種および多くとも本明細書で詳述された１１種の受容体との結合を阻害し、さらに、本明細書に詳述されている１種または複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、さらに神経突起伸長を刺激し、さらに統合失調症の前臨床モデルにおいて効力を示す。
【０４８４】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドと少なくとも１種および多くとも１１種の受容体との結合を阻害し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力を示し、さらに、本明細書に詳述されている１種または複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、さらに、神経突起伸長を刺激し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連した記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増強および記憶障害の低減などの効果を示す。
【０４８５】
他の変形形態では、本発明の化合物は神経突起伸長を刺激する。他の変形形態では、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力を示し、さらに神経突起伸長を刺激する。他の変形形態では、本発明の化合物は神経突起伸長を刺激し、コリン作動性機能不全／機能低下に関連した記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増強および記憶障害の低減などの効果を示す。他の変形形態では、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力を示し、さらに神経突起伸長を刺激し、さらにコリン作動性機能不全／機能低下に関連した記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、記憶保持の増強および記憶障害の低減などの効果を示す。
【０４８６】
一態様では、本発明の化合物は、リガンドとアドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂとの結合を阻害し、リガンドとセロトニン受容体５−ＨＴ６との結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとアドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂとの、セロトニン受容体５−ＨＴ６との、ならびに次の受容体のいずれか１種または複数：セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃとの結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとアドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂとの、セロトニン受容体５−ＨＴ６との、ならびに次の受容体のいずれか１種または複数：セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃとの結合を阻害し、さらに、リガンドとヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２との結合の弱い阻害を示す。一変形形態では、リガンドとセロトニン受容体５−ＨＴ７との結合の強い阻害をも示す本発明の化合物が、特に望ましい。他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとアドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂとの、セロトニン受容体５−ＨＴ６との結合を阻害し、さらに、リガンドとヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２との結合の弱い阻害を示す。この受容体のアゴニストは、記憶の刺激に、さらに体重増加に関与しているので、リガンドとヒスタミンＨ１受容体との結合の弱い阻害が許される。一変形形態では、ヒスタミン受容体Ｈ１への結合は、約８０％未満阻害される。他の変形形態では、リガンドとヒスタミン受容体Ｈ１との結合は、本明細書に記載されているアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイにより決定して、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％または５０％のいずれかの概数未満で阻害される。
【０４８７】
他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとドーパミン受容体Ｄ２Ｌとの結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとドーパミン受容体Ｄ２Ｌとの、ならびにセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａとの結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、リガンドとヒスタミン受容体Ｈ１との結合を阻害する。ある種の態様では、本発明の化合物はさらに、次の特性の１つまたは複数：リガンドとセロトニン５−ＨＴ７受容体との結合の強い阻害、リガンドとセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体との結合の強い阻害、リガンドとセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体との結合の強い阻害、リガンドとヒスタミンＨ１受容体との結合の弱い阻害、リガンドとヒスタミンＨ２受容体との結合の弱い阻害およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａに対するアンタゴニスト活性を示す。
【０４８８】
一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書で詳述された任意の受容体結合態様を示し、さらに、１種または複数の次の受容体：セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１に対してアゴニスト／アンタゴニスト活性を示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書で詳述された任意の受容体結合態様を示し、さらに神経突起伸長を刺激する。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書で詳述された任意の受容体結合態様を示し、さらに、コリン作動性機能不全／機能低下に関連した記憶機能不全の前臨床モデルにおいて効果を示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書で詳述された任意の受容体結合態様を示し、さらに統合失調症の前臨床モデルにおいて効力を示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書で詳述された任意の受容体結合態様を示し、さらに任意の１種または複数のアゴニスト／アンタゴニストアッセイ（例えば、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１に対する）、神経突起伸長、コリン作動性機能不全／機能低下に関連した記憶機能不全の前臨床モデルおよび統合失調症の前臨床モデルにおいて効力を示す。
【０４８９】
一部の態様では、本発明の化合物は、リガンドとアドレナリン作動性受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２Ｌとの結合を、本明細書に記載されているアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイで決定して少なくとも約８０％阻害する。一変形形態では、結合は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイで決定して、少なくとも約８０％阻害される。一変形形態では、リガンドと受容体との結合は、本明細書に記載されているアッセイなどの当分野で公知の適切なアッセイで決定して、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％のいずれか１つの概数より高く、または約８５％から約９５％または約９０％から約１００％阻害される。
【０４９０】
一部の態様では、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、さらに、抗精神病作用を示す。本発明の化合物は、抗精神病活性を有する化合物と同様の結合プロファイルを有すると認識される。加えて、本発明の化合物は、ジメボンの認識増強特性を有する可能性があり、したがって、これらの抗精神病分子の有益な薬理学的プロファイルに加えられる。一変形形態では、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、さらに、前臨床動物モデルでのコリン作動性機能低下により、記憶保持の増強および記憶障害の低減など、記憶機能不全の前臨床モデルにおいて、認識促進作用を示す。他の変形形態では、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、さらに、記憶機能不全、学習および記憶の前臨床モデルにおいて、認識促進作用を示さない。
【０４９１】
一変形形態では、本発明の化合物は、記憶機能不全、学習および記憶の前臨床モデルにおいて、認識促進作用を示す。さらなる変形形態では、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて抗精神病作用を有する。さらなる変形形態では、本発明の化合物は、記憶機能不全、学習および記憶の前臨床モデルにおいて、認識促進作用を示し、さらに、統合失調症の前臨床モデルにおいて抗精神病作用を有する。
【０４９２】
方法の概要
本明細書に記載の化合物は、ヒトなどの個体における認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を治療、予防、その発症を遅延および／またはその進行を遅延するために使用することができる。一態様では、本明細書に記載の化合物は、認識障害を治療、予防、その発症を遅延および／またはその進行を遅延するために使用することができる。他の態様では、本明細書に記載の化合物は、精神障害を治療、予防、その発症を遅延および／またはその進行を遅延するために使用することができる。まだ他の態様では、本明細書に記載の化合物は、神経伝達物質媒介障害障害を治療、予防、その発症を遅延および／またはその進行を遅延するために使用することができる。一実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、アレルギー性疾患（食物アレルギーを包含）および加齢性毛髪喪失（脱毛症）、加齢性体重低下および加齢性視覚障害（白内障）などの老化保護活性が関与している疾患が包含される。他の変形形態では、神経伝達物質媒介障害には、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、線維筋痛症およびアレルギー性疾患（食物アレルギーを包含）が包含される。他の実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギラン−バレー症候群、軽度認識障害、多発性硬化症、卒中および外傷性脳損傷が包含される。まだ他の実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、統合失調症、不安、双極性障害、精神病および鬱病が包含される。他の態様では、本明細書に記載の化合物は、神経障害を治療、予防、その発症を遅延および／またはその進行を遅延するために使用することができる。一態様では、本明細書に記載の化合物はまた、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるか、または有益である認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を治療、予防、その発症を遅延および／またはその進行を遅延するために使用することができる。
【０４９３】
本発明はまた、認識機能を改善し、および／または精神病作用を低減する方法を提供し、これは、それを必要とする個体に、認識機能を改善し、および／または精神病作用を低減するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０４９４】
本発明はまた、個体において神経突起伸長を刺激し、および／または神経形成を促進し、および／または神経栄養性作用を増強する方法を提供し、これは、それを必要とする個体に、神経突起伸長を刺激し、および／または神経形成を促進し、および／または神経栄養性作用を増強するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０４９５】
本発明はさらに、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節する方法を包含し、これは、それを必要とする個体に、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０４９６】
本明細書に記載されている方法はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与する方法も包含することを理解されたい。
【０４９７】
認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を治療、予防、その発症を遅延および／またはその進行を遅延させる方法
一態様では、本発明は、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益と考えられるか、または有益である認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害を治療、予防、その発症を遅延および／またはその進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、それを必要とする個体に本発明の化合物を投与することを含む。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５ＨＴ７、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２の調節は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６受容体の調節は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に有益と期待されるか、または有益である。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、およびセロトニン受容体５−ＨＴ６受容体の調節および１種または複数の次の受容体：セロトニン５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ＣおよびヒスタミンＨ１およびＨ２の調節は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌの調節は認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。ある種の変形形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａの調節は認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および／または神経障害は、本発明の化合物の投与により、治療、予防され、および／または、その発症または進行は遅延される。
【０４９８】
認識機能を改善および／または精神病作用を低減する方法
本発明は、本発明の化合物をそれを必要とする個体に投与することにより、認識機能を改善する方法を提供する。一部の変形形態では、１種または複数のアドレナリン作動性受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５ＨＴ７、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２の調節は、認識機能を改善するために望ましいか、または望ましいと予測される。一部の変形形態ではα１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン作動性受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体の調節は、認識機能を改善するために望ましいか、または望ましいと予測される。一部の変形形態では、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン作動性受容体およびセロトニン受容体５−ＨＴ６の調節ならびに１種または複数の次の受容体：セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよびヒスタミン受容体Ｈ１およびＨ２の調節は、認識機能を改善するために望ましいか、または望ましいと予測される。他の態様では、本発明は、本発明の化合物をそれを必要とする個体に投与することにより、精神病作用を低減する方法を包含する。一部の実施形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体の調節は、精神病作用を低減するために望ましいと期待されるか、または望ましい。一部の実施形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の調節は、精神病作用を低減するために望ましいと予測されるか、または望ましい。一部の変形形態では、本発明の化合物を、それを必要とする個体に投与する。
【０４９９】
神経突起伸長を刺激し、神経形成を促進し、および／または神経栄養性作用を増強する方法
さらなる態様では、本発明は、神経突起伸長を刺激し、および／または神経形成を促進し、および／または神経栄養性作用を増強する方法を提供し、これは、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、神経突起伸長を刺激し、および／または神経形成を促進し、および／または神経栄養性作用を増強するのに十分な条件下で、それを必要とする個体に投与することを含む。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定して、約１μＭの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定して、約５００ｎＭの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定して、約５０ｎＭの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定して、約５ｎＭの力価で神経突起伸長を刺激する。
【０５００】
アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節する方法
本発明はさらに、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する方法を企図し、これは、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節するのに十分な条件下で投与することを含む。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン作動性受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン作動性受容体およびセロトニン５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン作動性受容体、セロトニン５−ＨＴ６および１種または複数の次の受容体：セロトニン５−ＨＴ−７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２ＣおよびヒスタミンＨ１およびＨ２受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ヒスタミンＨ１受容体である。
【０５０１】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、下記に一般的に、より具体的には後記の実施例に記載されているいくつかの方法により調製することができる。下記のプロセスの記載において、示されている式中で記号が使用されている場合、その記号は、別段に示されていない限り、式（Ｉ）またはその変形形態に関して前記された基を示すと理解されたい。
【０５０２】
化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合には、これを、鏡像異性体の対応する混合物から、鏡像異性体を分離または分割するための任意の適切な慣用の手順を使用して達成することができる。したがって、例えば、ジアステレオ異性体誘導体は、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物と適切なキラル化合物とを反応させることにより生じさせることができる。次いで、そのジアステレオ異性体を、任意の簡便な手段、例えば結晶化により分離すると、その所望の鏡像異性体を回収することができる。他の分割プロセスでは、ラセミ化合物を、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離することができる。別法では、望ましい場合には、上記のプロセスのいずれかで適切なキラル中間体を使用することにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。
【０５０３】
化合物の特定の異性体を得ることまたは反応生成物を別段に精製することが望ましい場合には、クロマトグラフィー、再結晶化および他の慣用の分離手順もまた、中間体または最終生成物で使用することができる。
【０５０４】
本明細書では、次の略語を使用する：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；時間（ｈ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；規定（Ｎ）；水性（ａｑ．）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；保持係数（Ｒｆ）。
【０５０５】
本発明による化合物を調製する一般方法を、下記の例示方法に示す。他の本発明の化合物も、同様の方法で調製することができる。例えば、スキームＩｂは、スキームＩａに詳述されている方法の例示合成であるが、他の本発明の化合物も同様の方法で調製することができる。
【０５０６】
本発明の化合物の合成で使用される中間体の合成方法を一般方法１〜１５として示す。
【０５０７】
スキームＩａ
【０５０８】
【化１０９】
0005748240.tif 000197
スキームＩｂ
【０５０９】
【化１１０】
0005748240.tif 000198
一般方法１
アリールヒドラジン塩酸塩（１当量）をトリエチルアミン（３当量）およびアルキルハロゲン化物（１当量）と２５℃で混合する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより決定して反応が完了するまで（約１６時間）９０℃で加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン勾配）。
【０５１０】
一般方法２
アリールヒドラジン塩酸塩（１当量）を、激しく撹拌されている塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０５当量）の５０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ／アリールヒドラジン塩酸塩ｍｍｏｌ）中の混合物に、続いて、アルキルハロゲン化物（１．１当量）を加える。混合物を６０℃（油浴温度）で６時間加熱する。室温に冷却した後に、水を加え、混合物をクロロホルムで抽出する。全抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で蒸発させると、粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離剤：溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン勾配またはジクロロメタン）。
【０５１１】
一般方法３
ヒドラジン誘導体（１当量）を、対応するＨＣｌ塩に変換し、水に溶かす。適切なアセタール（１当量）を加え、混合物を０〜９０℃で３〜６時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を真空下で濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が得られる。
【０５１２】
一般方法４
適切なトリプタミン誘導体（１当量）、ホルムアルデヒド（１当量）の５％ＴＦＡ含有アセトニトリル（８〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を還流下で１５分〜２時間撹拌する。反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が得られる。
【０５１３】
一般方法５
側鎖カルボキシレートエステルを有する適切なカルボリン誘導体（１当量）およびＮａＯＨ（３Ｎ、５倍ｗ／ｖ）のエタノール（５倍ｗ／ｖ）中の混合物を５０℃で３時間撹拌し、その後、室温に冷却し、濃ＨＣｌで中和する。溶媒を減圧下で除去すると、対応する粗製カルボン酸が得られる。生じた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によりメタノール−ジクロロメタン勾配を使用して、中性アルミナにより酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用して、および／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）により精製する。
【０５１４】
一般方法６
側鎖カルボン酸を有する適切なカルボリン誘導体（１当量）の混合物を適切なアルコール（１当量）、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）と共にジクロロメタン中で１２〜１６時間撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発させると、粗製エステルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によりメタノール−ジクロロメタン勾配を使用して、中性アルミナにより酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用して、および／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）により精製する。
【０５１５】
一般方法７
側鎖カルボン酸を有する適切なカルボリン誘導体の混合物（１当量）を適切なアミン（１当量）、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）とジクロロメタン中で１２〜１６時間撹拌する。反応混合物を真空中で蒸発させると、粗製アミドが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によりメタノール−ジクロロメタン勾配を使用して、中性アルミナにより酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用して、および／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）により精製する。
【０５１６】
一般方法８
カルボリン誘導体（１当量）、エポキシド誘導体（４〜７．５当量）およびＮａＨ（３当量）をＤＭＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、１２０℃で１６時間加熱する。内容物をメタノールによりクエンチし、乾燥するまで蒸発させる。生じた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によりメタノール−ジクロロメタン勾配を使用して、中性アルミナにより酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用して、および／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）により精製する。
【０５１７】
一般方法９
適切なカルボリン（１当量）をＮＭＰ（０．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かす。粉末化ＫＯＨ（３．５当量）をこの溶液に加え、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌する。適切なビニルピリジン誘導体（１．１当量）を加え、反応混合物を密閉管中、４５℃で３０分間加熱する。反応をＬＣＭＳにより監視する。この期間の後に、反応混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。生じた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によりメタノール−ジクロロメタン勾配を使用して、中性アルミナにより酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用して、および／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）により精製する。
【０５１８】
一般方法１０
４％硫酸水溶液（５ｍＬ）を５０℃に３０〜６０分にわたって加熱する。溶解した空気を置き換えるために加熱しながら、窒素を溶液に気泡導入する。ヒドラジン誘導体（１ｍｍｏｌ）を加熱混合物に加え、固体を溶解させる。次いで、適切なアセタール（１．２ｍｍｏｌ）を流として３０分にわたって加え、この混合物を還流で２時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、３０％水酸化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を、温度を２５〜３０℃に維持しながら滴加する。生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を真空下で濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル：エタノール：ＮＨ４ＯＨ  ７：３：１を使用して精製する。
【０５１９】
一般方法１１
適切なトリプタミン誘導体（１．０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１５ｍＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物を２５℃で２０時間撹拌する。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチする。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２）により、生成物を濃厚なオイルとして単離する。
【０５２０】
スキームＩＩ
【０５２１】
【化１１１】
0005748240.tif 000199
スキームＩＩ（ａ）
【０５２２】
【化１１２】
0005748240.tif 000200
一般方法１２
化合物６の合成で例示されるような、スキームＩＩを使用して化合物を調製するための一般方法（スキームＩＩ（ａ）、実施例２４）：適切に置換されたフェニルヒドラジンを４炭素保護されたアミノアセタールまたはアルデヒド（米国特許第２６４２４３８号明細書）と反応させて、置換３−（２−アミノエチル）インドールを生じさせる。次いで、この３−（２−アミノエチル）インドールをホルムアルデヒドと、標準的なＰｉｃｔｅｔ  Ｓｐｉｎｇｌｅｒ反応条件（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００３年、５巻（１号）、４３〜４６頁）下で反応させると、Ｎ−非置換β−カルボリンを得ることができる。次いで、このβ−カルボリンを、ビニル置換基を持つアリールおよび／またはヘテロアリール基と反応させると、Ｑにより示される側鎖を合成スキームＩＩで導入することができる。
【０５２３】
スキームＩＩＩ
【０５２４】
【化１１３−１】
0005748240.tif 000201
スキームＩＩＩ（ａ）
【０５２５】
【化１１３−２】
0005748240.tif 000202
一般方法１３
化合物７の合成で例示されるような、スキームＩＩＩを使用して化合物を調製するための一般方法（スキームＩＩＩ（ａ）、実施例２５）：適切に置換されたフェニルヒドラジンを、４炭素保護されたアミノアセタールまたはアルデヒド（米国特許第２６４２４３８号明細書）と反応させて、置換３−（２−アミノエチル）インドールを生じさせる。次いで、この３−（２−アミノエチル）インドールをホルムアルデヒドと、標準的なＰｉｃｔｅｔ  Ｓｐｉｎｇｌｅｒ反応条件（米国特許第２６４２４３８号明細書）下で反応させると、Ｎ−非置換β−カルボリンを得ることができる。次いで、このβ−カルボリンをアリールおよび／またはヘテロアリールスチレンオキシド（カルボリン、アリール／ヘテロアリールオキシド、ＮａＨ、ＤＭＦ、１２０℃）と反応させると、Ｑにより示される側鎖を合成スキームＩＩＩで導入することができる。
【０５２６】
スキームＩＶ
【０５２７】
【化１１４】
0005748240.tif 000203
スキームＩＶ（ａ）
【０５２８】
【化１１５】
0005748240.tif 000204
一般方法１４
化合物１４の合成で例示されるような、スキームＩＶを使用して化合物を調製するための一般方法（スキームＩＶ（ａ）、実施例３２）：適切に置換されたフェニルヒドラジンを、エステル官能基を持つアルキルハロゲン化物と反応させ、続いて、４炭素保護されたアミノアセタールまたはアルデヒド（米国特許第２６４２４３８号明細書）と反応させて、置換３−（２−アミノエチル）インドールを生じさせる。次いで、この３−（２−アミノエチル）インドールをホルムアルデヒドと、標準的なＰｉｃｔｅｔ  Ｓｐｉｎｇｌｅｒ反応条件（米国特許第２６４２４３８号明細書）下で反応させると、Ｎ−置換β−カルボリンを得ることができる。次いで、このβ−カルボリンを塩基で処理して、エステル官能基の加水分解に影響を及ぼし、遊離酸を発生させる。次いで、この酸をアルキル、アリールおよび／またはヘテロアリール第１級または第２級アミンと反応させると（側鎖カルボン酸を有するカルボリン誘導体、適切な第１級または第２級アミン、ＥＤＣＩおよびトリエチルアミンをジクロロメタン中で１２〜１６時間）、Ｒ２およびＲ３により示される側鎖をスキームＩＶで導入することができる。
【０５２９】
スキームＶ
【０５３０】
【化１１６】
0005748240.tif 000205
スキームＶ（ａ）
【０５３１】
【化１１７】
0005748240.tif 000206
一般方法１５
化合物１９の合成で例示されるような、スキームＶを使用して化合物を調製するための一般方法（スキームＶ（ａ）、実施例３７）：適切に置換されたフェニルヒドラジンを、エステル官能基を有するアルキルハロゲン化物と反応させ、続いて、４炭素保護されたアミノアセタールまたはアルデヒド（米国特許第２６４２４３８号明細書）と反応させて、置換３−（２−アミノエチル）インドールを生じさせる。次いで、この３−（２−アミノエチル）インドールをホルムアルデヒドと、標準的なＰｉｃｔｅｔ  Ｓｐｉｎｇｌｅｒ反応条件（米国特許第２６４２４３８号明細書）下で反応させると、Ｎ−置換β−カルボリンを得ることができる。次いで、このβ−カルボリンを塩基で処理して、エステル官能基の加水分解に影響を及ぼし、遊離酸を生じさせる。次いで、この酸をアルキル、アリールおよび／またはヘテロアリール第１級アルコールと反応させると（側鎖カルボン酸を有するカルボリン誘導体、適切なアルコール、ＥＤＣＩおよびトリエチルアミンをジクロロメタン中で１２〜１６時間）、Ｒ２により示される側鎖をスキームＶで導入することができる。
【０５３２】
一般方法１６
適切なカルボリン（１当量、８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かす。この溶液に、ＣｕＩ（１０ｍｏｌ％、６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２０ｍｏｌ％、８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２当量）を加える。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて、４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（１．２当量）を加える。反応混合物を８０℃で１８時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０５３３】
一般方法１７
適切なベータ−カルボリン（１当量）をＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２０ｍｏｌ％）、１，１０−フェナントロリン（０．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（２当量）および適切な臭化ビニル（１．１当量）とトルエン（５ｍＬ）中で混合する。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で１６時間加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、セライト床をジクロロメタンですすぐ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によりヘキサン中６０〜８０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、生成物が得られる。
【０５３４】
ＨＰＬＣ分析のための一般方法
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ  １８、５０ｍｍ×４．６ｍｍ。
【０５３５】
移動相Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム。
【０５３６】
カラム温度：４０℃。
【０５３７】
流速：１ｍｌ／分。
【０５３８】
勾配：２０％Ａを０．３分保持、０．３〜４．０分で２０％Ａから９０％Ａへ、９０％Ａを１分保持、５．０３〜７．００分で２０％Ａへ。
【０５３９】
上記で詳述された方法は、当業者に公知の通りに適合させることができる。各一般方法の特定の実施例を下記の実施例において提供する。
【０５４０】
下記の実施例は説明のために提供されており、本発明を制限するものではない。
【０５４１】
本明細書に開示されている参考文献はすべて、その全体が参照により援用される。
【実施例】
【０５４２】
（実施例１）
１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法２により、塩酸４−クロロフェニルヒドラジンおよび５−（２−ブロモエチル）−２−メチルピリミジンを使用して実施する。
【０５４３】
（実施例２）
１−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−ｐ−トリルヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法２により、塩酸４−クロロフェニルヒドラジンおよび５−（２−ブロモエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して実施する。
【０５４４】
（実施例３）
１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法２により、塩酸４−クロロフェニルヒドラジンおよび塩酸１−（２−クロロエチル）ピペリジンを使用して実施する。
【０５４５】
（実施例４）
１−（４−クロロフェニル）−１−（２−シクロペンチルエチル）ヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法２により、塩酸４−クロロフェニルヒドラジンおよび（２−ブロモエチル）シクロペンタンを使用して実施する。
【０５４６】
（実施例５）
１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（３，３−ジメチルシクロペンチル）エチル）ヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法２により、塩酸４−クロロフェニルヒドラジンおよび３−（２−クロロエチル）−１，１−ジメチルシクロペンタンを使用して実施する。
【０５４７】
（実施例６）
２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタノンの調製
表題化合物の調製を一般方法２により、塩酸４−クロロフェニルヒドラジンおよび２−クロロ−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタノンを使用して実施する。
【０５４８】
（実施例７）
２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
表題化合物の調製を一般方法２により、塩酸４−クロロフェニルヒドラジンおよび２−ブロモ−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアセトアミドを使用して実施する。
【０５４９】
（実施例８）
１−（４−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−イニル）ヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法２により、塩酸４−クロロフェニルヒドラジンおよび臭化プロパルギルを使用して実施する。
【０５５０】
（実施例９）
１−（４−クロロフェニル）−１−（３−フェニルプロピル）ヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法２により、塩酸４−クロロフェニルヒドラジンおよび１−（３−ブロモプロピル）ベンゼンを使用して実施する。
【０５５１】
（実施例１０）
２−（５−クロロ−１−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法３により、１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ヒドラジンおよび４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを使用して調製する。
【０５５２】
（実施例１１）
２−（１−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法１０により、１−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン（実施例２）および４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを使用して調製する。
【０５５３】
（実施例１２）
２−（５−クロロ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法１０により、１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ヒドラジン（実施例３）および４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを使用して調製する。
【０５５４】
（実施例１３）
２−（５−クロロ−１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法１０により、１−（４−クロロフェニル）−１−（２−シクロペンチルエチル）ヒドラジン（実施例４）および４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを使用して調製する。
【０５５５】
（実施例１４）
２−（５−クロロ−１−（２−（３，３−ジメチルシクロペンチル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法１０により、１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（３，３−ジメチルシクロペンチル）エチル）ヒドラジン（実施例５）および４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを使用して調製する。
【０５５６】
（実施例１５）
２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタノンの調製
表題化合物を一般方法１０により、２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタノン（実施例６）および４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを使用して調製する。
【０５５７】
（実施例１６）
２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
表題化合物を一般方法１０により、２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例７）および４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを使用して調製する。
【０５５８】
（実施例１７）
２−（５−クロロ−１−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法１０により、１−（４−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−イニル）ヒドラジン（実施例８）および４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを使用して調製する。
【０５５９】
（実施例１８）
２−（５−クロロ−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法１０により、１−（４−クロロフェニル）−１−（３−フェニルプロピル）ヒドラジン（実施例９）および４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを使用して調製する。
【０５６０】
（実施例１９）
２，３，４，９−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−９−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物１、スキームＩ）の調製
表題化合物を、一般方法方法１、３および４に従って調製した。
【０５６１】
（Ａ）１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン
表題化合物を一般方法１により調製した。トリエチルアミン（１３．０ｍＬ、９４．５ｍｍｏｌ）を塩酸ｐ−トリルヒドラジン（５．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）に５〜１０分間にわたって滴下した。反応混合物をさらに１０分間撹拌した。５−（２−ブロモエチル）−２−メチルピリジン（６．３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を２５℃で１０〜１５分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて、９０℃で２〜３時間加熱し、この時点で、反応は、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより、完了したことが判明した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈しおよび酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗製生成物が暗茶色のオイル（１６．７ｇ）として得られた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、溶離剤：０〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）、純粋な生成物１．９２ｇが茶色の液体として得られた。収率：２５％。
【０５６２】
（Ｂ）Ｎ−メチル−２−（５−メチル−１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン
表題化合物を一般方法３により調製した。１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン（２５０ｍｇ）を水（２ｍＬ）に懸濁させ、２８％ＨＣｌ水溶液（０．１３５ｍＬ）を加えた。４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（０．１８ｇ）を生じた溶液に加え、反応混合物を６０〜８０℃に加熱し、追加の２８％ＨＣｌ（０．１３５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（溶離剤ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３：７／３／１）、生成物が得られた。
【０５６３】
（Ｃ）２，３，４，９−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−９−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物１）
表題化合物を一般方法４により調製した。Ｎ−メチル−２−（５−メチル−１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン１５０ｍｇを、５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かし、反応混合物を還流加熱した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４ｍＬ）を加え、還流をさらに１．５時間続けた。反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤  メタノール：ＮＨ３水溶液、９５：５）により精製すると、生成物が得られた。遊離塩基を、ジオキサン−ＨＣｌの処理により、その二塩酸塩に変換した。
【０５６４】
【化１１８】
0005748240.tif 000207
ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値３２０。ＨＰＬＣ  ＲＴ  ３．６３分。
【０５６５】
（実施例１９ｂ）
化合物１の調製
Ｎ−メチル−２−（５−メチル−１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１５０ｍｇ）を５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かし、反応混合物を還流させた。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１．５時間還流させ、２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（溶離剤  メタノール：ＮＨ３水溶液、９５：５）、２，３，４，９−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−９−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールが得られた。遊離塩基を、ジオキサン−ＨＣｌの処理によりその二塩酸塩に変換した。
【０５６６】
【化１１９】
0005748240.tif 000208
（実施例２０ａ）
９−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製（化合物２、スキームＩ）
表題化合物を次の一般方法２、３および４に従って調製した。
【０５６７】
（Ａ）１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン
表題化合物を一般方法２により調製した。塩酸ｐ−トリルヒドラジン（０．９６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を激しく撹拌されている塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）中の混合物に、続いて、２−シクロヘキシルエチルブロミド（１．２６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を６０℃（油浴温度）で６時間加熱した。室温に冷却した後に、水（２０〜３０ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。全抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で蒸発させると、暗色のオイル（１．４９ｇ）が得られ、これを、クロマトグラフィー処理すると（シリカゲル４５ｇ、ジクロロメタンで溶離）、生成物が黄色−オレンジ色のオイル（０．６８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、４８．８％）として得られた。
【０５６８】
（Ｂ）２−（１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン
表題化合物を一般方法３により調製した。１−（２−シクロヘキシルエチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン（０．１５ｇ）の水（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．１８ｍＬ）中の溶液を６０℃に加熱した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を、続いて、４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（０．１２ｇ）を加え、温度を９０℃に上げた。濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、加熱をさらに６時間続け、その後、反応混合物を冷却し、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（溶離剤  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３：９／１／０．１）生成物７９ｍｇが得られた。
【０５６９】
（Ｃ）９−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物２）
表題化合物を一般方法４により調製した。２−（１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（７２ｍｇ）を、５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かし、反応混合物を還流加熱した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２ｍＬ）を加え、還流をさらに２時間継続した。反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（溶離剤  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３：９／１／０．１）、生成物５２ｍｇが得られた。遊離塩基を、無水ＴＨＦ中でのシュウ酸（１当量）の処理により、そのシュウ酸塩に変換した。
【０５７０】
【化１２０】
0005748240.tif 000209
ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値３１１。ＨＰＬＣ  ＲＴ  ５．９３分。
【０５７１】
（実施例２０ｂ）
化合物２の調製
２−（１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かし、反応混合物を還流させた。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２ｍＬ）を反応混合物に加え、さらに２時間還流させ、２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（溶離剤  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３：９／１／０．１）、９−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（５２ｍｇ）が得られた。遊離塩基を、無水ＴＨＦ中でのシュウ酸（１当量）の処理により、そのシュウ酸塩に変換した。
【０５７２】
【化１２１】
0005748240.tif 000210
（実施例２１ａ）
９−（４−フルオロフェネチル）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製（化合物３、スキームＩ）
表題化合物を、次の一般方法２、３および４に従って調製した。
【０５７３】
（Ａ）１−（４−フルオロフェネチル）−１−（４−クロロフェニル）ヒドラジン
表題化合物を一般方法２により調製した。塩酸４−クロロフェニルヒドラジン（２．２ｇ）を激しく撹拌されている塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２００ｍｇ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）中の混合物に、続いて、４−フルオロフェネチルブロミド（２．５ｇ）を加えた。混合物を７５〜８０℃（油浴温度）で３．５時間加熱した。室温に冷却した後に、水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層をブラインで洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で蒸発させると、暗色のオイルが得られ、これをシリカゲル上で、クロロホルムで溶離してクロマトグラフィー処理し、続いて、シクロヘキサンから再結晶化させると、生成物７５０ｍｇが得られた。
【０５７４】
（Ｂ）２−（１−（４−フルオロフェネチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン
表題化合物を一般方法３により調製した。１−（４−フルオロフェネチル）−１−（４−クロロフェニル）ヒドラジン（５００ｍｇ）を、酢酸エチルに溶かし、ジオキサン−ＨＣｌの処理により、その塩酸塩に変換した。塩をエタノール／水（１／１；４ｍＬ））に溶かし、６０℃に加熱した。４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（０．３５ｇ）を加え、温度を７０〜８０℃に上げた。２８％ＨＣｌ水溶液（０．２４ｍＬ）を加え、加熱を４０分間継続した。追加量の４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（０．３ｇ）および％ＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）を加え、加熱をさらに３時間継続し、その後、反応混合物を冷却し、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３：７／３／１）により精製すると生成物６００ｍｇが得られた。
【０５７５】
（Ｃ）９−（４−フルオロフェネチル）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３）
表題化合物を一般方法４により調製した。２−（１−（４−フルオロフェネチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（６００ｍｇ）を５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、反応混合物を還流加熱した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１７ｍＬ）を加え、還流を１５〜２０分間継続した。反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（溶離剤  ６％メタノール−クロロホルム）、生成物１７０ｍｇが得られた。遊離塩基をＨＣｌ−エーテルの処理によりそのＨＣｌ塩に変換した。
【０５７６】
【化１２２】
0005748240.tif 000211
ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値３４３。ＨＰＬＣ  ＲＴ  ５．１６分。
【０５７７】
（実施例２１ｂ）
化合物３の調製
２−（１−（４−フルオロフェネチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（６００ｍｇ）を５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、反応混合物を還流させた。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１７ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１５〜２０分間還流させ、２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（溶離剤  ６％メタノール−クロロホルム）、生成物（１７０ｍｇ）が得られた。遊離塩基を、ＨＣｌ−エーテルの処理により、そのＨＣｌ塩に変換した。
【０５７８】
【化１２３】
0005748240.tif 000212
（実施例２２）
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４、スキームＩ／ＩＩ）の調製
手法Ａ
表題化合物を一般方法１、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、５−（２−ブロモエチル）−２−メチルピリミジンおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、３，１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ヒドラジン（実施例１）および４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（一般方法３）、２−（５−クロロ−１−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（実施例１０）、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製する。
【０５７９】
手法Ｂ
表題化合物を一般方法３、４および９に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（一般方法３）を、２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールおよび２−メチル−５−ビニルピリミジン（一般方法９）を使用することにより調製する。
【０５８０】
（実施例２３ａ）
９−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５、スキームＩ／ＩＩ）の調製
手法Ａ
表題化合物を次の一般方法１、３および４に従って、塩酸ｐ−トリルヒドラジン、５−（２−ブロモエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、１−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン（実施例２）および４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（１−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（実施例１１）、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製する。
【０５８１】
手法Ｂ
表題化合物を、一般方法３、４および９に従って、塩酸ｐ−トリルヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、Ｎ−メチル−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２，３，４，９−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールおよび２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンを（一般方法９）使用することにより調製する。
【０５８２】
（実施例２３ｂ）
化合物５の調製
２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチル−５−ビニルピリジン（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）中で４５℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し；ブライン（２ｍＬ）を加え、続いて、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、茶色のオイルが得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン、続いて、ジクロロメタン中２〜８％メタノール）により精製すると、暗黄色の半固体（４０ｍｇ）が得られた。半固体をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水（０．５ｍＬ）で洗浄し、Ｖａｒｉａｎ乾燥管で濾過し、ジクロロメタン（３×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮すると、黄色の固体（１８．５ｍｇ）が得られた。遊離塩基を、生成物をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル中２Ｍのヒドロクロリドを加えることにより塩酸塩に変換した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、デカンテーションし（２×７ｍＬ）、溶媒を減圧下で除去すると、９−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１７ｍｇ、１５％）が得られた。
【０５８３】
【化１２４】
0005748240.tif 000213
（実施例２４）
６−クロロ−９−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６、スキームＩ／ＩＩ）の調製
手法Ａ
表題化合物を、一般方法１、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、５−（２−ブロモエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製する。
【０５８４】
手法Ｂ
表題化合物を、一般方法３、４および９に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールおよび２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンを（一般方法９）使用することにより調製する。
【０５８５】
手法Ｃ
化合物６  ［６−クロロ−２−メチル−９−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール］を合成するための方法：（４−クロロフェニル）ヒドラジンを４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５年、２４巻（８号）、１６５３〜１６５６頁）と反応させて、２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンを生じさせ、これを、ホルムアルデヒドで、標準的なＰｉｃｔｅｔ  Ｓｐｉｎｇｌｅｒ反応条件（米国特許第２６４２４３８号明細書）下で処理すると、６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールが得られる。この非置換β−カルボリンを２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンとさらに反応させると、所望の化合物［６−クロロ−２−メチル−９−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール］、化合物６が得られる。化合物の合成が成功した後に、標準的な順相または逆相方法を使用して、精製を達成することができる。
【０５８６】
（実施例２５）
２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノール（化合物７、スキームＩＩＩ）の調製
手法Ａ
表題化合物を一般方法３、４および８に従って、塩酸３−クロロフェニルヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、７−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、２−メチル−５−（オキシラン−２−イル）ピリジンおよびＮａＨを（一般方法８）使用することにより調製する。
【０５８７】
手法Ｂ
化合物７  ［［２−（７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノール］を調製する方法：（３−クロロフェニル）ヒドラジンを４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（ここに参照文献挿入）と反応させて、２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンを生じさせ、これを、ホルムアルデヒドで、標準的なＰｉｃｔｅｔ  Ｓｐｉｎｇｌｅｒ反応条件下（ここに参照文献挿入）で処理すると、７−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールが得られる。この非置換β−カルボリンを２−メチル−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（カルボリン、アリール／ヘテロアリールオキシド、ＮａＨ、ＤＭＦ、１２０℃）とさらに反応させると、所望の化合物２−（７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノール、化合物７が得られる。化合物の合成に成功した後に、精製を、標準的な順相または逆相方法を使用して達成することができる。
【０５８８】
（実施例２６）
６−アザ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（２−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物８、スキームＩ／ＩＩ）の調製
表題化合物を一般方法１、３および４に従って、塩酸１−（ピリジン−４−イル）ヒドラジン、５−（１−ブロモ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチルピリジンおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、１−（２−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）−１−（ピリジン−４−イル）ヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、Ｎ−メチル−２−（１−（２−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用することにより調製する。
【０５８９】
（実施例２７）
５−アザ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物９、スキームＩ／ＩＩ）の調製
表題化合物を、一般方法３、４および９に従って、塩酸１−（ピリジン−３−イル）ヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、５−アザ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールおよび２−メチル−５−（プロパ−１−エニル）ピリジンを（一般方法９）使用することにより調製する。
【０５９０】
（実施例２８）
６−クロロ−９−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物１０、スキームＩ／ＩＩ）の調製
表題化合物を、一般方法１、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、１−（１−（ブロモメチル）シクロプロピル）−４−フルオロベンゼンおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、１−（４−クロロフェニル）−１−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）ヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製する。
【０５９１】
（実施例２９）
６−クロロ−９−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物１１、スキームＩ／ＩＩ）の調製
手法Ａ
表題化合物を、一般方法１、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、５−（２−ブロモエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製する。
【０５９２】
手法Ｂ
表題化合物を、一般方法３、４および９に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールおよび２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリミジンを（一般方法９）使用することにより調製する。
【０５９３】
（実施例３０）
５−アザ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（２−メチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物１２、スキームＩ／ＩＩ）の調製
表題化合物を一般方法３、４および９に従って、塩酸１−（ピリジン−３−イル）ヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、Ｎ−メチル−２−（ｌＨ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、５−アザ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールおよび２−メチル−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）ピリジンを（一般方法９）使用することにより調製する。
【０５９４】
（実施例３１）
２−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノール（化合物１３、スキームＩＩＩ）の調製
表題化合物を一般方法３、４および８に従って、塩酸２−フルオロフェニルヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、２−メチル−５−（オキシラン−２−イル）ピリジンおよびＮａＨを（一般方法８）使用することにより調製する。
【０５９５】
（実施例３２ａ）
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１４、スキームＩＶ）の調製
化合物１４を、本明細書中で詳述された一般方法に従って調製した。
【０５９６】
手法Ａ
表題化合物を、一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、Ｎ，３−ジメチルブタン−１−アミンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０５９７】
手法Ｂ
化合物１４［２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアセトアミド］を調製する方法：
（４−クロロフェニル）ヒドラジンを、２−ブロモ酢酸エチルでアルキル化して、置換フェニルヒドラジンの２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル酢酸エチル（ＩＩＩ）を得る。ＩＩＩを４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンと反応させると、インドール誘導体の２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル（Ｖ）が得られる。このインドールを標準的なＰｉｃｔｅｔ  Ｓｐｉｎｇｌｅｒ条件に、ホルムアルデヒドを用いて供すると、β−カルボリン中間体（ＶＩ）の２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）酢酸エチルが得られる。ＶＩを塩基で処理した後に、酸（ＶＩＩＩ）の２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）酢酸が得られる。この酸を標準的なペプチドカップリング条件下でＮ，３−ジメチルブタン−１−アミンで処理すると、化合物１５の２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアセトアミドが得られる。化合物の合成に成功した後に、標準的な順相または逆相方法を使用して、精製を達成することができる。
【０５９８】
（実施例３２ｂ）
化合物１４の調製
２−［５−クロロ−３−（２−メチルアミノ−エチル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−アセトアミド（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中５％のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中で７０℃に加熱した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０８ｍＬ）を反応物に加え、さらに３０分間還流させ、冷却し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、残渣（１２０ｍｇ）が得られた。これを、Ｗａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、生成物（４１．５ｍｇ、２８％）が得られた。遊離塩基を、生成物をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル中２Ｍのヒドロクロリド（１ｍＬ）を加えことにより塩酸塩に変換した。溶液を減圧下で濃縮した。オイルをジエチルエーテルで摩砕し、溶媒を減圧下で除去すると、黄褐色の固体（４０ｍｇ）が得られた。
【０５９９】
【化１２５】
0005748240.tif 000214
（実施例３３ａ）
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（化合物１５、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を、一般方法１、３、４、５および７に従い、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、４−フルオロアニリンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６００】
（実施例３３ｂ）
化合物１５の調製
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、氷浴を使用して０℃に冷却し；塩化オキサリル（０．０４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。触媒量（１滴）のジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去した。４−フルオロアニリン（０．０４２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１７ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を残渣に窒素下、室温で加え、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１０％ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮すると、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（６ｍｇ）が逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）による精製の後に得られた。
【０６０１】
【化１２６】
0005748240.tif 000215
（実施例３４ａ）
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１６、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を、一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６０２】
（実施例３４ｂ）
化合物１６の調製
６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。ＣｕＩ（０．００９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０１１ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１９４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温で１０分間撹拌し、続いて、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０６６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、９０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をセライトで濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがＴＦＡ塩（９ｍｇ）として、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）による精製の後に得られた。
【０６０３】
【化１２７】
0005748240.tif 000216
（実施例３５ａ）
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド（化合物１７、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を、一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、シクロヘキサンアミンおよびＥＤＣＩ（一般方法７）を使用することにより調製する。
【０６０４】
（実施例３５ｂ）
化合物１７の調製
６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。ＣｕＩ（０．００９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０１１ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１９４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温で１０分間撹拌し、続いて、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド（０．０９６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、９０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をセライトで濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド）がＴＦＡ塩（４０ｍｇ）として、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）による精製の後に得られた。
【０６０５】
【化１２８】
0005748240.tif 000217
（実施例３６ａ）
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１８、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６０６】
（実施例３６ｂ）
化合物１８の調製
２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化オキサリル（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩化オキサリルを減圧下で蒸発させると、対応する酸塩化物が得られた。Ｎ−メチルシクロヘキサミン（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（先に室温で１時間撹拌しておく）を、この酸塩化物に滴加した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミドがＴＦＡ塩（２．４ｍｇ）として得られた。
【０６０７】
【化１２９】
0005748240.tif 000218
（実施例３７）
２−（ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸イソペンチル（化合物１９、スキームＶ）の調製
手法Ａ
表題化合物を一般方法１、３、４、５および６に従って、塩酸ｐ−トリルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−メチルフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−メチル−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、３−メチルブタン−１−オールおよびＥＤＣＩを（一般方法６）使用することにより調製する。
【０６０８】
手法Ｂ
化合物１９［２−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）酢酸イソペンチル］を調製する方法：
ｐ−トリルヒドラジンを２−ブロモ酢酸エチルでアルキル化すると、置換フェニルヒドラジン、２−（１−ｐ−トリルヒドラジニル）酢酸エチル（ＩＩＩ）が得られる。ＩＩＩを４，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンと反応させると、インドール誘導体の２−（５−メチル−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル（Ｖ）が得られる。インドールをホルムアルデヒドを用いて標準的なＰｉｃｔｅｔ  Ｓｐｉｎｇｌｅｒ条件に供すると、β−カルボリン中間体（ＶＩ）の２−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）酢酸エチルが得られる。ＶＩを塩基で処理した後に、この酸（ＶＩＩＩ）２−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）酢酸が得られる。この酸を、ＤＣＣまたは他の標準的なカップリング試薬を用いて３−メチルブタン−１−オールで処理すると、化合物１９の２−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）酢酸イソペンチルが得られる。化合物の合成に成功した後に、標準的な順相または逆相方法を使用して、精製を達成することができる。
【０６０９】
（実施例３８）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸４−フルオロフェニル（化合物２０、スキームＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および６に従って、塩酸ｐ−トリルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−メチルフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−メチル−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、４−フルオロフェノールおよびＥＤＣＩを（一般方法６）使用することにより調製する。
【０６１０】
（実施例３９ａ）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸メチル（化合物２１、スキームＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３および４に従って、塩酸ｐ−トリルヒドラジン、ブロモ酢酸メチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−メチルフェニル）ヒドラジニル）酢酸メチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−メチル−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用することにより調製する。
【０６１１】
（実施例３９ｂ）
化合物２１の調製
２−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩化オキサリルを減圧下で蒸発させると、対応する酸塩化物が得られた。イソアミルアルコール（０．０２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（先に室温で１時間撹拌しておく）をこの酸塩化物に滴加した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＨＣｌ溶液で希釈し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、２−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）酢酸メチルがＴＦＡ塩（２ｍｇ）として得られた。
【０６１２】
【化１３０】
0005748240.tif 000219
（実施例４０）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸シクロヘキシル（化合物２２、スキームＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および６に従って、塩酸ｐ−トリルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−メチルフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−メチル−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、シクロヘキサノールおよびＥＤＣＩを（一般方法６）使用することにより調製する。
【０６１３】
（実施例４１）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸イソプロピル（化合物２３、スキームＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および６に従って、塩酸ｐ−トリルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−メチルフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−メチル−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、イソプロパノールおよびＥＤＣＩを（一般方法６）使用することにより調製する。
【０６１４】
（実施例４２）
２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物２４、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸３−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（３−クロロフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（６−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、Ｎ，３−ジメチルブタン−１−アミンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６１５】
（実施例４３）
２−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（化合物２５、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸３−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（３−クロロフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（４−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、４−フルオロアニリンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６１６】
（実施例４４）
７−アザ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸シクロヘキシル（化合物２６、スキームＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および６に従って、塩酸１−（ピリジン−３−イル）ヒドラジンおよびブロモ酢酸エチルを（一般方法１）、２−（１−（ピリジン−３−イル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、７−アザ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、７−アザ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、シクロヘキサノールおよびＥＤＣＩを（一般方法６）使用することにより調製する。
【０６１７】
（実施例４５）
８−アザ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸イソプロピル（化合物２７、スキームＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および６に従って、塩酸１−（ピリジン−２−イル）ヒドラジンおよびブロモ酢酸エチルを（一般方法１）、２−（１−（ピリジン−２−イル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、８−アザ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、８−アザ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、イソプロパノールおよびＥＤＣＩを（一般方法６）使用することにより調製する。
【０６１８】
（実施例４６）
５−アザ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物２８、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸１−（ピリジン−３−イル）ヒドラジンおよびブロモ酢酸エチルを（一般方法１）、２−（１−（ピリジン−３−イル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、５−アザ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、５−アザ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６１９】
（実施例４７ａ）
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物２９、スキームＩ）の調製
表題化合物を、一般方法２、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、１−（３−ブロモプロピル）ベンゼンおよび塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを（一般方法２）、１−（４−クロロフェニル）−１−（３−フェニルプロピル）ヒドラジン（実施例９）および４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（実施例１８）、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）を使用して調製した。
【０６２０】
（Ａ）Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ヒドラジン
塩酸４−クロロフェニルヒドラジン（５５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を激しく撹拌されている塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）中の混合物に、続いて、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（６７０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃（油浴温度）に６時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し（３０ｍＬ）、クロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、暗赤色のオイル（６９０ｍｇ）にした。オイルをカラムクロマトグラフィーに供すると（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン中５０％のジクロロメタン、続いて、１００％ジクロロメタン）、暗黄色のオイル（１５４ｍｇ、２０％）が得られた。
【０６２１】
（Ｂ）｛２−［５−クロロ−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミン
２８％ＨＣｌ水溶液（０．０７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）をＮ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ヒドラジン（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応物を６０℃（油浴温度）に加熱し、４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に加熱し、２８％ＨＣｌ水溶液（０．０８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６時間還流加熱した。さらなる４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、さらなる２８％ＨＣｌ水溶液（０．１９ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を９０℃で加えた。反応物をさらに８時間還流加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。赤茶色の残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）に供すると、茶色のオイル（２４３ｍｇ、７４％）が得られた。
【０６２２】
（Ｃ）６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
アセトニトリル（１ｍＬ）中の３７％ホルムアルデヒド水溶液（５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を還流している２−［５−クロロ−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミン（２１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中５％のトリフルオロ酢酸（６．６ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応物を２時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じた暗赤色の残渣をヘプタンと共沸させ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して暗茶色ゴム（２２０ｍｇ）にした。ゴムをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：０．２）により精製すると、茶色のオイル（１３６ｍｇ、６１％）が得られた。遊離塩基を、この固体を無水ジエチルエーテル（約３０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶かし、濾過することにより塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中２Ｍのヒドロクロリド（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を濾液に窒素雰囲気下で加えて、沈澱物を形成した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕し、これを、減圧下で除去すると、生じた塩酸塩（１５１ｍｇ、１００％）がピンクから黄褐色の固体として得られた。
【０６２３】
（実施例４７ｂ）
化合物２９の調製
アセトニトリル（１ｍＬ）中の３７％ホルムアルデヒド水溶液（５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、還流している２−［５−クロロ−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミン（２１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中５％のトリフルオロ酢酸（６．６ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で加え、さらに２時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じた暗赤色の残渣をヘプタンと共沸させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、暗茶色のゴム（２２０ｍｇ）にした。ゴムをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：０．２）により精製すると、茶色のオイル（１３６ｍｇ、６１％）が得られた。遊離塩基を無水ジエチルエーテル（約３０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶かし、濾過することにより、塩酸塩に変換した。ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ溶液（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を濾液に窒素雰囲気下に加えて、沈澱物を形成した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕し、これを減圧下で除去すると、生じた塩酸塩（１５１ｍｇ、１００％）がピンク色−黄褐色の固体として得られた。
【０６２４】
【化１３１】
0005748240.tif 000220
（実施例４８）
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（３−（ピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３０、スキームＩ）の調製
表題化合物を一般方法１、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、３−（３−ブロモプロピル）ピリジンおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、１−（４−クロロフェニル）−１−（３−（ピリジン−３−イル）プロピル）ヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１−（３−（ピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製する。
【０６２５】
（実施例４９）
６−クロロ−９−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３１、スキームＩ）の調製
表題化合物を一般方法１、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロベンゼンおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、１−（４−クロロフェニル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）ヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製する。
【０６２６】
（実施例５０）
６−クロロ−９−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３２、スキームＩ）の調製
表題化合物を一般方法１、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、５−（３−ブロモプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、１−（４−クロロフェニル）−１−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製する。
【０６２７】
（実施例５１）
２，３，４，９−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−９−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３３、スキームＩ）の調製
表題化合物を一般方法１、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、５−（３−ブロモプロピル）−２−メチルピリジンおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、１−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）−１−ｐ−トリルヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、Ｎ−メチル−２−（５−メチル−１−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製する。
【０６２８】
（実施例５２ａ）
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３４、スキームＩ）の調製
表題化合物を一般方法２、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、１−（２−クロロエチル）ピペリジンヒドロクロリドおよび塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを（一般方法２）、１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ヒドラジン（実施例３）および４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（実施例１２）、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製した。
【０６２９】
（Ａ）Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ヒドラジン
１−（２−クロロ−エチル）ピペリジン（５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を激しく撹拌されている塩酸４−クロロフェニルヒドラジン（５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）および塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４０ｇ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）中の混合物に加えた。反応物を８０℃（油浴温度）に３．５時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、赤色のオイルが得られた。オイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：クロロホルム中１０％のメタノール）に供すると、赤色のオイル（約３ｇ）が得られた。これを再びカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：クロロホルム中５〜１０％のメタノール）により精製すると、赤色のオイル（１．７７ｇ、２５％）が得られた。
【０６３０】
（Ｂ）
｛２−［５−クロロ−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミン
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ヒドラジン（１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｍのヒドロクロリド（２〜３当量）を加えた。混合物を減圧下で濃縮して、茶色の泡にした。これをエタノール（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物に溶かし、７０℃に加熱した。４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（０．６７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、８０〜９０℃に加熱した。２８％ＨＣｌ水溶液（０．５１ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ７：３：１）に供すると、残渣（０．８０ｇ）が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ７：３：１）に供すると、赤色のオイル（０．４４０ｇ）が得られた。赤色のオイルを再びカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ７：３：１）により精製すると、生成物（０．３０ｇ、２３％）が得られた。
【０６３１】
（Ｃ）６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
｛２−［５−クロロ−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミン（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中５％のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中で還流加熱した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を１時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して茶色の油性の固体にした。固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：クロロホルム中１０％のメタノール）により精製すると、生成物（０．０８ｇ、２５％）が得られた。遊離塩基を、生成物をエタノール（２ｍＬ）に溶かすことにより、塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中２Ｍのヒドロクロリドを加えた。溶液を減圧下で濃縮して、オイルにした。オイルをクロロホルムおよび数滴のメタノールに溶かした。溶液を減圧下で濃縮すると、固体（０．１ｇ）が二塩酸塩として得られた。
【０６３２】
（実施例５２ｂ）
化合物３４の調製
｛２−［５−クロロ−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミン（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中５％のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中で還流させた。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１ｍＬ）を反応混合物に加え、さらに１時間還流させ、冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、茶色の油性の固体が得られた。固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：クロロホルム中１０％のメタノール）により精製すると、生成物（０．０８ｇ、２５％）が得られた。遊離塩基を、生成物をエタノール（２ｍＬ）に溶かすことにより、塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中２Ｍのヒドロクロリドを加えた。溶液を減圧下で濃縮して、オイルにした。このオイルをクロロホルムおよび数滴のメタノールに溶かし、減圧下で濃縮すると、固体（０．１ｇ）が二塩酸塩として得られた。
【０６３３】
【化１３２】
0005748240.tif 000221
（実施例５３ａ）
６−クロロ−９−（２−シクロペンチルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３５、スキームＩ）の調製
表題化合物を一般方法２、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、（２−ブロモエチル）シクロペンタンおよび塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを（一般方法２）、１−（４−クロロフェニル）−１−（２−シクロペンチルエチル）ヒドラジン（実施例４）および４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（実施例１３）、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製した。
【０６３４】
（Ａ）Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロペンチル−エチル）−ヒドラジン
塩酸４−クロロフェニルヒドラジン（１．６５ｇ、９ｍｍｏｌ）を激しく撹拌されている塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．１２６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液（９ｍＬ）中の混合物に、続いて、（２−ブロモ−エチル）−シクロペンタン（１．７４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃（油浴温度）に８時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し（７５ｍＬ）、クロロホルム（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮してオレンジ色のオイル（０．６９ｇ）にした。オイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン中５０％のジクロロメタン、続いて、ヘキサン中７０％のジクロロメタン）に掛けると、黄色のオイル（１．１７ｇ、５５％）が得られた。
【０６３５】
（Ｂ）｛２−［５−クロロ−１−（２−シクロペンチル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミン
２８％ＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）をＮ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロペンチル−エチル）−ヒドラジン（０．５４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応物を６０℃（油浴温度）に加熱し、４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（０．３２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流加熱し、２８％ＨＣｌ水溶液（０．１５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２．５時間還流加熱した。反応物を６０℃に冷却し、次いで、さらなる４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（０．３２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流加熱し、次いで、さらなる２８％ＨＣｌ水溶液（０．１５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに３．５時間還流加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。赤茶色の残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）に掛けると生成物（０．３１８ｇ、４６％）が得られた。
【０６３６】
（Ｃ）６−クロロ−９−（２−シクロペンチルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
アセトニトリル（１ｍＬ）中の３７％ホルムアルデヒド水溶液（６９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を還流している｛２−［５−クロロ−１−（２−シクロペンチル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミン（２８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中５％のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応物を１．５時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じた暗赤色の残渣をアセトニトリルと共沸させ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、暗色の残渣（約４００ｍｇ）にした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：０．２）により精製すると、茶色のオイル（１９８ｍｇ、８１％）が得られた。遊離塩基を、固体を無水ジエチルエーテル（約３０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶かし、濾過することにより、塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中２Ｍのヒドロクロリド（０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を濾液に窒素雰囲気下で加えて、沈澱物を形成した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕し、溶媒を、減圧下で除去し、Ｐ２Ｏ５上で真空乾燥させると、塩酸塩（１８３ｍｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０６３７】
（実施例５３ｂ）
化合物３５の調製
アセトニトリル（１ｍＬ）中の３７％ホルムアルデヒド水溶液（６９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、還流している｛２−［５−クロロ−１−（２−シクロペンチル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミン（２８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中５％のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１．５時間還流させ、冷却し、減圧下で濃縮した。生じた暗赤色の残渣をアセトニトリルと共沸させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮すると、暗色の残渣（約４００ｍｇ）が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：０．２）により精製すると、茶色のオイル（１９８ｍｇ、８１％）が得られた。遊離塩基を、固体を無水ジエチルエーテル（約３０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶かすことにより、塩酸塩に変換し、濾過した。ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ溶液（０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を濾液に窒素雰囲気下で加えて、沈澱物を形成した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕し、これを、減圧下で除去し、Ｐ２Ｏ５上で真空乾燥させると、塩酸塩（１８３ｍｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０６３８】
【化１３３】
0005748240.tif 000222
（実施例５４）
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（２−（３，３−ジメチルシクロペンチル）エチル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３６、スキームＩ）の調製
表題化合物を一般方法１、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、３−（２−ブロモエチル）−１，１−ジメチルシクロペンタンおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（３，３−ジメチルシクロペンチル）エチル）ヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１−（２−（３，３−ジメチルシクロペンチル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（実施例１４）、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製する。
【０６３９】
（実施例５５）
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３７、スキームＩ）の調製
表題化合物を一般方法１、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、Ｎ−Ｂｏｃ−１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ヒドラジンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、４−（２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用し、ＴＦＡ／ジクロロメタンを使用してＢｏｃ脱保護して、調製する。
【０６４０】
（実施例５６ａ）
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタノン（化合物３８、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、１−（Ｎ−ブロモアセチル）−４−メチルピペリジンおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタノンおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタノン、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製する。
【０６４１】
（Ａ）２−［Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ヒドラジノ］−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン
トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）を塩酸４−クロロフェニルヒドラジン（０．８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。１−（Ｎ−ブロモアセチル）−４−メチルピペリジン（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムおよび水に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、オレンジ色のオイルにした。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：クロロホルム中２％のメタノール）により精製すると、正確な異性体（０．５ｇ、３９％）が得られた。
【０６４２】
（Ｂ）２−［５−クロロ−３−（２−メチルアミノ−エチル）−インドール−１−イル］−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン
２−［Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ヒドラジノ］−１−（メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（０．７５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｍのヒドロクロリド（０．７ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮して、ガラス状のオイル／泡にした。これを、エタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶かし、６０℃に加熱した。４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（０．４７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、７０〜８０℃に加熱した。２８％ＨＣｌ水溶液（０．３５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１時間加熱した。さらなる４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（０．２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および２８％ＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間加熱した。さらなる４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（０．３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、さらに６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮すると、暗茶色のオイルが得られた。オイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ７：３：１）に供すると、茶色のオイル（０．２９ｇ）が得られた。茶色のオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ７：３：１）によりさらに精製すると、純粋な生成物（１７９ｍｇ、１９％）が得られた。
【０６４３】
（Ｃ）２−（６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン
２−［５−クロロ−３−（２−メチルアミノ−エチル）−インドール−１−イル］−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中５％のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中で還流加熱した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０６ｍＬ）を加えた。反応物を１０分間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体が得られた。固体をＷａｔｅｒｓ分取ＬＣ−ＭＳを使用して精製すると、生成物（５０ｍｇ、３０％）が得られた。遊離塩基を、生成物をメタノール（４ｍＬ）に溶かすことにより塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中２Ｍのヒドロクロリドを加えた。溶液を減圧下で濃縮すると、黄褐色の固体（５０ｍｇ）が得られた。高真空下でさらに乾燥させると、塩酸塩（２５ｍｇ、１３．７％）が得られた。
【０６４４】
（実施例５６ｂ）
化合物３８の調製
２−［５−クロロ−３−（２−メチルアミノ−エチル）−インドール−１−イル］−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中５％のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中で還流させた。３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０６ｍＬ）を反応物に加え、さらに１０分間還流させ、冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮すると、黄色の固体が得られた。固体を、Ｗａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、生成物（５０ｍｇ、３０％）が得られた。遊離塩基を、生成物をメタノール（４ｍＬ）に溶かすことにより塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中２Ｍのヒドロクロリドを加えた。溶液を減圧下で濃縮すると、黄褐色の固体（５０ｍｇ）が得られた。高真空下でさらに乾燥させると、塩酸塩（２５ｍｇ、１３．７％）が得られた。
【０６４５】
【化１３４】
0005748240.tif 000223
（実施例５７）
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物３９、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、Ｎ−メチルピペラジンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６４６】
（実施例５８ａ）
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（化合物４０、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、ピロリジンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６４７】
（実施例５８ｂ）
化合物４０の調製
２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）酢酸（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、氷浴を使用して０℃に冷却し；続いて、塩化オキサリル（０．０５４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。触媒量（１滴）のジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去した。ピロリジン（０．０３１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０４４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）中の溶液をこの残渣に窒素下、室温で加え、３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液で、続いて、ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンがＴＦＡ塩（１０ｍｇ）として、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）による精製の後に得られた。
【０６４８】
【化１３５】
0005748240.tif 000224
（実施例５９）
２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−１−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物４１、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、１，２，２−トリメチルピペラジンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６４９】
（実施例６０）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，５−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（化合物４２、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸ｍ−トリルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−ｍ−トリルヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，５−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，５−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、ピペリジンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６５０】
（実施例６１ａ）
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（化合物４３、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸ｐ−トリルヒドラジン、エチル３−ブロモプロピオネートおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、３−（１−ｐ−トリルヒドラジニル）プロパン酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、３−（５−メチル−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）プロパン酸、ピペリジンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６５１】
（実施例６１ｂ）
化合物４３の調製
２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム（７ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）および１−（ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を５０％ＮａＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応をＴＬＣにより監視した。完了の後に、反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンがＴＦＡ塩（１６ｍｇ）として、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）による精製の後に得られた。
【０６５２】
【化１３６】
0005748240.tif 000225
（実施例６２ａ）
４−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン（化合物４４、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、４−ブロモ酪酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、４−（１−（４−クロロフェニル）ヒドラジニル）ブタン酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、４−（５−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、４−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブタン酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、４−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）ブタン酸、ピペリジンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６５３】
（実施例６２ｂ）
化合物４４の調製
水素化ナトリウム（０．０２７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．１ｇ、０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、０℃でＮａＨ溶液に加え、０．５時間撹拌した。４−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン（０．１０４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、反応混合物に滴加し、３時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させると、４−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オンがＴＦＡ塩（５ｍｇ）として、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）による精製の後に得られた。
【０６５４】
【化１３７】
0005748240.tif 000226
（実施例６３）
２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（化合物４５、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸３−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを（一般方法１）、２−（１−（３−クロロフェニル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（６−クロロ−３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、２−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、ピペリジンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６５５】
（実施例６４）
８−アザ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（化合物４６、スキームＩＶ）の調製
表題化合物を一般方法１、３、４、５および７に従って、塩酸１−（ピリジン−２−イル）ヒドラジンおよびブロモ酢酸エチルを（一般方法１）、２−（１−（ピリジン−２−イル）ヒドラジニル）酢酸エチルおよび４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（３−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）、８−アザ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチルおよびＮａＯＨを（一般方法５）、８−アザ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸、ピペリジンおよびＥＤＣＩを（一般方法７）使用することにより調製する。
【０６５６】
（実施例６５）
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物１２５、スキームＩ）の調製
表題化合物を一般方法２、３および４に従って、塩酸４−クロロフェニルヒドラジン、臭化プロパルギルおよび塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを（一般方法２）、１−（４−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−イニル）ヒドラジン（実施例８）および４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミンを（一般方法３）、２−（５−クロロ−１−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（実施例１７）、ホルムアルデヒドおよびＴＦＡをアセトニトリル中で（一般方法４）使用して調製した。
【０６５７】
（Ａ）Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−プロパ−２−イニル−ヒドラジン
塩酸４−クロロフェニルヒドラジン（５５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を激しく撹拌されている塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）中の混合物に加え、続いて、トルエン中８０％の臭化プロパルギル（４９０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮すると、暗茶色のオイル（５３０ｍｇ）になった。オイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン中５０％のジクロロメタン）に供すると、オレンジ色の固体（２６０ｍｇ、４８％）が得られた。
【０６５８】
（Ｂ）［２−（５−クロロ−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミン
２８％ＨＣｌ水溶液（０．１３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−プロパ−２−イニル−ヒドラジン（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応物を６０℃（油浴温度）に加熱し、４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に加熱し、２８％ＨＣｌ水溶液（０．２６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６時間還流加熱した。反応物を冷却し、３日間撹拌した。２８％ＨＣｌ水溶液（０．２６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、還流加熱した。４，４−ジエトキシ−Ｎ−メチルブタン−１−アミン（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに６時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）に供すると、黄オレンジ色のオイル（８８ｍｇ、３６％）が得られた。
【０６５９】
（Ｃ）６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
アセトニトリル（０．６ｍＬ）中の３７％ホルムアルデヒド水溶液（３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、還流している［２−（５−クロロ−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミン（８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中５％のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応物を１．５時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮すると、暗黄褐色の固体（１２０ｍｇ）が得られた。固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）により精製すると、黄褐色の固体（６３ｍｇ、６８％）が得られた。遊離塩基を、固体を無水ジエチルエーテル（約２０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶かし、濾過することにより塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中２Ｍのヒドロクロリド（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を濾液に窒素雰囲気下で加え、沈澱物を形成した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕し、溶媒を、減圧下で除去した。生じた黄褐色の固体をＰ２Ｏ５上で真空乾燥させると、塩酸塩（６６ｍｇ、９３％）が得られた。
【０６６０】
（実施例６６）
化合物９２の調製
２−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−フェニルエチルメタンスルホネート（２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）に溶かし、ＫＯＨ粉末（２１６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で一晩加熱した。反応をＬＣＭＳにより監視した。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、ＴＦＡ塩（３３ｍｇ）が得られた。
【０６６１】
【化１３８】
0005748240.tif 000227
（実施例６７）
化合物８１の調製
６−クロロ−１，２−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を５０％ＮａＯＨ（６ｍＬ）に溶かし；メタンスルホン酸４−フルオロフェネチル（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１００℃で一晩加熱した。反応をＬＣＭＳにより監視し、完了の後に、反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が遊離塩基（０．０６０ｇ）として得られた。
【０６６２】
【化１３９】
0005748240.tif 000228
（実施例６８）
化合物７９の調製
６−クロロ−１−エチル−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）に溶かし；ＫＯＨ粉末（４５２ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（１４７ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で１４時間加熱した。反応をＬＣＭＳにより監視した。完了したら、反応混合物を濾過し、生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩（１５０ｍｇ）として得られた。
【０６６３】
【化１４０】
0005748240.tif 000229
（実施例６９）
化合物５５の調製
６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１０分間撹拌し、続いて、４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴加し、９０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をセライトで濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｂｏｃ保護化合物（０．１５０ｍｇ）が得られた。この化合物をエタノール中のＨＣｌ（４ｍＬ）に溶かした。エタノールを蒸発させると、２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノンがＨＣｌ塩（８０ｍｇ）として得られた。
【０６６４】
【化１４１】
0005748240.tif 000230
（実施例７０）
化合物７１の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１０分間撹拌した。６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１０分間撹拌し、続いて、２−フェニルオキシラン（１６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、ＴＦＡ塩（６０ｍｇ）が得られ、これを、遊離塩基（１５ｍｇ）に変換した。
【０６６５】
【化１４２】
0005748240.tif 000231
（実施例７１）
化合物７０の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１０分間撹拌した。６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１０分間撹拌し、続いて、２−（３，４−ジメトキシフェニル）オキシラン（２４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、ＴＦＡ塩（７０ｍｇ）が得られ、これを遊離塩基（３０ｍｇ）に変換した。
【０６６６】
【化１４３】
0005748240.tif 000232
（実施例７２）
化合物７２の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１０分間撹拌した。２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、１０分間撹拌し、続いて、２−ｐ−トリルオキシラン（２０１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、ＴＦＡ塩（７０ｍｇ）が得られ、これを遊離塩基（４０ｍｇ）に変換した。
【０６６７】
【化１４４】
0005748240.tif 000233
（実施例７３）
化合物１２５の調製
アセトニトリル（０．６ｍＬ）中の３７％ホルムアルデヒド水溶液（３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、還流している［２−（５−クロロ−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミン（８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中５％のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で加え、さらに１．５時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、暗黄褐色の固体（１２０ｍｇ）にした。固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）により精製すると、黄褐色の固体（６３ｍｇ、６８％）が得られた。遊離塩基を、固体を無水ジエチルエーテル（約２０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶かし、濾過することにより塩酸塩に変換した。ジエチルエーテル中２Ｍのヒドロクロリド（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を濾液に窒素雰囲気下で加えて、沈澱物を形成した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕し、溶媒を減圧下で除去した。生じた黄褐色の固体をＰ２Ｏ５上で真空乾燥させると、塩酸塩（６６ｍｇ、９３％）が得られた。
【０６６８】
【化１４５】
0005748240.tif 000234
（実施例７４）
化合物９０の調製
１−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（３０ｍｇ、０．０８０６ｍｍｏｌ）を２５％硫酸に溶かし、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物のｐＨを１０〜１２に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を分取ＴＬＣにより精製した。純粋な化合物をＨＣｌエタノール溶液中で撹拌すると、（Ｅ）−６−クロロ−９−（２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールのＨＣｌ塩（８ｍｇ）が得られた。
【０６６９】
【化１４６】
0005748240.tif 000235
（実施例７５）
化合物５７の調製
水素化ナトリウム（０．１２０ｇ、６０％、５．０ｍｍｏｌ）を、オイルを除去するためにヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴加し、０．５時間撹拌した。２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（０．４８３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、固体化合物を濾過し、粗製化合物を、着色不純物を除去するためにヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、メタノールを使用することにより再結晶化させると、所望の化合物（０．４ｇ）が得られた。粗製生成物をＨＣｌエタノール溶液と共に撹拌すると、２−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンのＨＣｌ塩が得られた。
【０６７０】
【化１４７】
0005748240.tif 000236
（実施例７６）
化合物６４の調製
水素化ナトリウム（５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）に溶かし、１０分間撹拌した。２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、１０分間撹拌し、続いて、２−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物がＴＦＡ塩（２７ｍｇ）として得られた。
【０６７１】
【化１４８】
0005748240.tif 000237
（実施例７７）
化合物６５の調製
水素化ナトリウム（４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）に溶かし、１０分間撹拌した。６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を溶液に加え、１０分間撹拌し、続いて、２−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１２３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物がＴＦＡ塩（６０ｍｇ）として得られた。
【０６７２】
【化１４９】
0005748240.tif 000238
（実施例７８）
化合物６６の調製
水素化ナトリウム（７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、１０分間撹拌した。２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１０分間撹拌し、続いて、２−（３，４−ジメトキシフェニル）オキシラン（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物がＴＦＡ塩（９０ｍｇ）として得られた。
【０６７３】
【化１５０】
0005748240.tif 000239
（実施例７９）
化合物６７の調製
水素化ナトリウム（７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、１０分間撹拌した。２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１０分間撹拌し、続いて、２−フェニルオキシラン（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物がＴＦＡ塩（３ｍｇ）として得られた。
【０６７４】
【化１５１】
0005748240.tif 000240
（実施例８０）
化合物９１の調製
１−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（７０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を２５％硫酸に溶かし、６０℃で一晩加熱した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、ｐＨを１０〜１２に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を分取ＴＬＣにより精製した。純粋な化合物をＨＣｌエタノール溶液中で撹拌すると、（Ｅ）−９−（２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１０ｍｇ）のＨＣｌ塩が得られた。
【０６７５】
【化１５２】
0005748240.tif 000241
（実施例８１）
化合物５４の調製
２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化オキサリル（０．０５５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を無水条件下で滴加し、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩化オキサリルを減圧下で蒸発させると、対応する酸塩化物が得られた。酸塩化物をメタノールでクエンチし；過剰のメタノールを減圧下で蒸発させ；残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）酢酸メチルがＴＦＡ塩（３．０ｍｇ）として得られた。
【０６７６】
【化１５３】
0005748240.tif 000242
（実施例８２）
化合物５６の調製
６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１０分間撹拌した。５−（３−ブロモプロピル）−２−メチルピリジン（１１６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応が完了した後に、反応混合物をセライトで濾過した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、６−クロロ−２−メチル−９−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールがＴＦＡ塩（３５ｍｇ）として、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂから８０％Ｂへ、注入体積５ｍＬ）による精製の後に得られた。
【０６７７】
【化１５４】
0005748240.tif 000243
（実施例８３）
化合物５９の調製
水素化ナトリウム（３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした。ＴＨＦ中の６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を０℃でＮａＨ溶液に滴加し、０．５時間撹拌した。２−（２−フルオロフェニル）オキシラン（９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を反応混合物に滴加し、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物（２０ｍｇ）が得られた。生成物をＨＣｌエタノール溶液中で撹拌すると、２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール塩酸塩が得られた。
【０６７８】
【化１５５】
0005748240.tif 000244
（実施例８４）
化合物６０の調製
水素化ナトリウム（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした。ＴＨＦ中の２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で、ＮａＨ溶液に滴加し、反応混合物を０．５時間撹拌した。２−（２−フルオロフェニル）オキシラン（１０３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を反応混合物に滴加し、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物（３０ｍｇ）が得られ、これをＨＣｌエタノール溶液中で撹拌すると、２−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール塩酸塩が得られた。
【０６７９】
【化１５６】
0005748240.tif 000245
（実施例８５）
化合物６１の調製
水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、オイルを除去するためにヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃でＮａＨ溶液に滴加し、０．５時間撹拌した。２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を反応混合物に滴加し、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製化合物を分取ＴＬＣにより精製すると、所望の化合物（７２ｍｇ）が得られ、これをＨＣｌエタノール溶液中で撹拌すると、１−（２，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール塩酸塩が得られた。
【０６８０】
【化１５７】
0005748240.tif 000246
（実施例８６）
化合物６２の調製
水素化ナトリウム（６２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃でＮａＨ溶液に滴加し、０．５時間撹拌した。２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（１６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を反応混合物に滴加し、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製化合物を分取ＴＬＣにより精製すると、所望の化合物が遊離塩基（３５ｍｇ）として得られ、これをＨＣｌエタノール溶液中で撹拌すると、１−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール塩酸塩が得られた。
【０６８１】
【化１５８】
0005748240.tif 000247
（実施例８７）
化合物５８の調製
水素化ナトリウム（２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした。ＴＨＦ中の６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃でＮａＨ溶液に滴加し、０．５時間撹拌した。２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（８８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を反応混合物に滴加し、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が遊離塩基（７５ｍｇ）として得られた。遊離塩基をＨＣｌエタノール溶液と共に撹拌すると、２−（６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンのＨＣｌ塩が得られた。
【０６８２】
【化１５９】
0005748240.tif 000248
（実施例８８）
化合物８３の調製
水素化ナトリウム（０．０４０ｇ、６０％、１．０ｍｍｏｌ）を、オイルを除去するためにヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、ＴＨＦに溶かした。ＴＨＦ中の６−クロロ−１−エチル−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃でＮａＨ溶液に滴加し、０．５時間撹拌した。２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０７８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を反応混合物に滴加し、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルおよびブラインで抽出し、粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が遊離塩基（５０ｍｇ）として得られた。
【０６８３】
【化１６０】
0005748240.tif 000249
（実施例８９）
化合物８２の調製
水素化ナトリウム（０．０４３ｇ、６０％、１．０ｍｍｏｌ）を、オイルを除去するためにヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、ＴＨＦに溶かした。ＴＨＦ中の６−クロロ−１，２−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃でＮａＨ溶液に滴加し、０．５時間撹拌した。２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０８３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を反応混合物に滴加し、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルおよびブラインで抽出し、粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が遊離塩基（４０ｍｇ）として得られた。
【０６８４】
【化１６１】
0005748240.tif 000250
（実施例９０）
化合物７７の調製
臭化テトラブチルアンモニウム（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５０％水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）に溶かし、室温で１０分間撹拌した。６−クロロ−１−エチル−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌し、続いて、メタンスルホン酸２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が遊離塩基（３０ｍｇ）として得られた。
【０６８５】
【化１６２】
0005748240.tif 000251
（実施例９１）
化合物７８の調製
臭化テトラブチルアンモニウム（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を５０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に溶かし、室温で１０分間撹拌した。６−クロロ−１−エチル−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌し、続いて、４−フルオロフェネチルメタンスルホネート（１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が遊離塩基（５７ｍｇ）として得られた。
【０６８６】
【化１６３】
0005748240.tif 000252
（実施例９２）
化合物８０の調製
臭化テトラブチルアンモニウム（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を５０％水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）に溶かし、室温で１０分間撹拌した。６−クロロ−１，２−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌し、続いて、２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチルメタンスルホネート（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が遊離塩基（４０ｍｇ）として得られた。
【０６８７】
【化１６４】
0005748240.tif 000253
（実施例９３）
化合物８６の調製
臭化テトラブチルアンモニウム（６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を５０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に溶かし、室温で１０分間撹拌した。６−クロロ−１−エチル−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌し、続いて、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し；有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（５０ｍｇ）が得られた。
【０６８８】
【化１６５】
0005748240.tif 000254
（実施例９４）
化合物５２の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチル（０．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（０．１７７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液に加え、７５℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、溶媒を除去し；水（１０ｍＬ）を残渣に加え、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層のｐＨを２〜３に調節し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。水性層を蒸発させ、残渣をメタノールで抽出し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸（１７５ｍｇ）が得られた。
【０６８９】
【化１６６】
0005748240.tif 000255
（実施例９５）
化合物５３の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸エチル（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（０．１４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液に加え、７５℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、溶媒を除去し；水（１０ｍＬ）を残渣に加え、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層のｐＨを２〜３に調節し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。水性層を蒸発させ、残渣をメタノールで抽出し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ジメチルピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）酢酸（６５ｍｇ）が得られた。
【０６９０】
【化１６７】
0005748240.tif 000256
（実施例９６）
化合物１１４の調製
６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて、４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−１，２−ジクロロベンゼン（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ；残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−クロロ−９−（２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−１−エニル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール２８ｍｇが得られた。
【０６９１】
【化１６８】
0005748240.tif 000257
（実施例９７）
化合物１１２の調製
６−クロロ−１−エチル−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８３ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて、４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−１，２−ジフルオロベンゼン（１００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ；残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−クロロ−９−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−１−エチル−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール１９ｍｇが得られた。
【０６９２】
【化１６９】
0005748240.tif 000258
（実施例９８）
化合物１１１の調製
６−クロロ−１，２−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８３ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて、４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−１，２−ジフルオロベンゼン（１００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−クロロ−９−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−１，２−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール４３ｍｇが得られた。
【０６９３】
【化１７０】
0005748240.tif 000259
（実施例９９）
化合物１２１の調製
２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて、４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、９−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパ−１−エニル）−２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３５ｍｇが得られた。
【０６９４】
【化１７１】
0005748240.tif 000260
（実施例１００）
化合物１２２の調製
６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて、４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−クロロ−９−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパ−１−エニル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール４０ｍｇが得られた。
【０６９５】
【化１７２】
0005748240.tif 000261
（実施例１０１）
化合物１２９の調製
６−クロロ−１−エチル−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２４９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、１−（ブロモエチニル）−４−フルオロベンゼン（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を窒素でパージし、８０〜８５℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）により０〜２５％酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤として使用して精製した。
【０６９６】
【化１７３】
0005748240.tif 000262
（実施例１０２）
化合物１０９の調製
２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（７２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８３ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて、４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−１，２−ジフルオロベンゼン（１００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ；残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、９−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール７４ｍｇが得られた。
【０６９７】
【化１７４】
0005748240.tif 000263
（実施例１０３）
化合物１１０の調製
６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８３ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて、４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−１，２−ジフルオロベンゼン（１００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−クロロ−９−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール６０ｍｇが得られた。
【０６９８】
【化１７５】
0005748240.tif 000264
（実施例１０４）
化合物１１６の調製
６−クロロ−１−エチル−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて、４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−１，２−ジクロロベンゼン（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−クロロ−９−（２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−１−エニル）−１−エチル−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール３６ｍｇが得られた。
【０６９９】
【化１７６】
0005748240.tif 000265
（実施例１０５）
化合物１１５の調製
６−クロロ−１，２−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（７４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて、４−（１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル）−１，２−ジクロロベンゼン（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−クロロ−９−（２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−１−エニル）−１，２−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール４８ｍｇが得られた。
【０７００】
【化１７７】
0005748240.tif 000266
（実施例１０６）
化合物１２８の調製
６−クロロ−１−エチル−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２４９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、１−（ブロモエチニル）−４−フルオロベンゼン（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を窒素でパージし、８０〜８５℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）により０〜３％メタノール：ＤＣＭを溶離剤として使用して、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【０７０１】
【化１７８】
0005748240.tif 000267
（実施例１０７）
化合物１３０の調製
２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１−（ブロモエチニル）−４−クロロベンゼン（２３７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とトルエン（８〜１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を窒素でフラッシュし、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、そのセライト床をジクロロメタンですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によりヘキサン中６０〜８０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、９−（（４−クロロフェニル）エチニル）−２，６−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２４ｍｇ）が茶色の半固体として得られた。
【０７０２】
【化１７９】
0005748240.tif 000268
（実施例１０８）
化合物１３２の調製
６−クロロ−１，２−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１−（ブロモエチニル）−４−クロロベンゼン（２３７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とトルエン（８〜１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を窒素でフラッシュし、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト床をジクロロメタンですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によりヘキサン中６０〜８０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、６−クロロ−９−（（４−クロロフェニル）エチニル）−１，２−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールが茶色の半固体（８８ｍｇ）として得られた。
【０７０３】
【化１８０】
0005748240.tif 000269
（実施例１０９）
化合物１５５の調製
６−クロロ−２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモエチニル）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（１１３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とトルエン（５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を窒素でパージし、８０℃で１６時間加熱した。生成物をＬＣＭＳにより検出した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト床をジクロロメタンですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮁ苣誂菣궂苣뎃룤隼볯鲀볯邼볯꺁藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ닧붣臣讂臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯邼뷯螽볯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯鞼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯ꦼ볯隼뷯螽胣邼볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯钼뷯螽胣邼볯鞼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣馃菣벂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣颼볯趽뷯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯颼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯馼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯ꦼ볯隼뷯螽胣邼볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯钼뷯螽胣邼볯鞼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣馃菣벂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯閼뷯螽臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯銼볯㲉牢ਾ†賥袐觧馼볯꺁ꫨ붣戼㹲 隼裢꾂菣궃裢醼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣馃菣벂菣袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隼裢꾂菣궃裢馼裢袼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯鞼뷯螽臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㜲㰳愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯鎼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯邼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣馃菣벂菣袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隼裢꾂菣궃裢馼裢袼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣醼볯趽뷯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯邼볯꺁ꫨ붣戼㹲 隼裢꾂菣궃裢醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯钼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯銼볯鞼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣鎼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣鮼껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧鞼볯趽뷯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯醼볯꺁ꫨ붣戼㹲 銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯ꦼ볯隼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣钼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣馼裢袼볯銈볯鎼볯钼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣钼볯趽뷯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯邼볯꺁ꫨ붣戼㹲 隼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯馼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鎼볯鞼뷯螽胣醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣鎼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯颼볯趽뷯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯邼볯꺁ꫨ붣戼㹲 隼裢꾂菣궃裢醼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯馼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯銼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀볯銈볯醼裢隃菣ꊃ菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃볯醼볯醼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣馼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧颼볯趽뷯貁뻥覂苣龁胣궼볯₳趽볯骽†껥겸胥鎼볯銼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤醼볯颼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯鞼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯隼뷯螽胣邼볯鞼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼뷯螽臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯馼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯颼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯隼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯ꦼ볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯颼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀볯銈볯醼裢隃菣ꊃ菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣궂苣馃菣벂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隼裢꾂菣궃裢馼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯鞼뷯螽臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㜲㰹愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯邼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯馼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯隼뷯螽胣邼볯鞼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯颼뷯螽臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㠲㰰愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯醼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯邼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯醼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯ꦼ볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯颼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀볯銈볯醼裢隃菣ꊃ菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣궂苣馃菣벂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隼裢꾂菣궃裢醼裢ꢂ菣ꮃ裢馼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼뷯螽臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㠲㰱愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯銼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯鎼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯閼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀볯銈볯醼裢隃菣ꊃ菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢醼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣醼볯趽뷯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯銼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯銼볯꺁ꫨ붣戼㹲 隼裢꾂菣궃裢醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯閼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀볯銈볯醼裢隃菣ꊃ菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隼裢꾂菣궃裢醼裢ꢂ菣ꮃ裢馼裢袼볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銼볯趽뷯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯銼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯閼볯꺁ꫨ붣戼㹲 醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꎼ뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뮃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯钼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼胣醼볯醼볯銈菣Ꞃ菣뎃菣궃菣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯隼뷯螽胣邼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯隃菣ꊃ苣膃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃賥袐觧袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣ꢂ菣袼볯鲀볯邼뷯겼볯궸臣랷郥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣閃菣莃苣ꖃ臣膀볯邼胣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣뮂菣ꒂ菣誺苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣馁臣蒁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂苣뚺鯩ꒉ臣鞁臣꺁볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣뚺鯩鞁臣膀뛧蒁臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯銼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯隼볯꺁ꫨ붣戼㹲 醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯钼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯鞼뷯螽胣邼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣馃菣벂菣袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣馼裢袼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯邼뷯螽臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯隼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯醼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯馼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯钼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯鞼뷯螽胣邼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣馃菣벂菣袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣馼裢袼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銼볯趽뷯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯銼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯隼볯꺁ꫨ붣戼㹲 醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꎼ뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뮃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯螽胣邼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯邼裢閃苣誃菣袃菣ꪃ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯銼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣醼裢袼菣궃菣ꢂ菣讃菣覼裢钼裢꾂菣궃菣뎃苣뎃볯銼볯鞼뷯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣ꮃ苣뎃볯颼胣醼볯趽볯覼룤ꞁ럦袐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ菣ꦃ菣랂菣鞁胣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣뮂菣ꒂ菣誺苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣馁臣蒁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂苣颃苣떂菣궸볯邼胣颼볯薼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺鯩鞁臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣馼裢袼볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣讃菣覼裢醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣貁賨늉臣認鯥鎽볯鎼볯趽뷯覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㠲㰷愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯颼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯鎼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꎼ뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뮃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯螽胣邼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯邼裢閃苣誃菣袃菣ꪃ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯銼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣醼裢袼菣궃菣ꢂ菣讃菣覼裢钼裢꾂菣궃菣뎃苣뎃볯銼볯鞼뷯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽볯銂菣ꮃ苣뎃볯颼胣醼볯趽볯覼룤ꞁ럦袐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ菣ꦃ菣랂菣鞁胣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣뮂菣ꒂ菣誺苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣馁臣蒁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂苣颃苣떂菣궸볯邼胣颼볯薼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺鯩鞁臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣馼裢袼볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣讃菣覼裢醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣貁賨늉臣認鯥鎽볯馼볯趽뷯覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀铧邈觧銂볯邼볯뒼볯ꆼ냦뚺뛦骼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯骼볯覼臣뚺臣鞁胣閼볯莄臣릒详馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣뒼볯ꆼꇥ袼苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯銼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯隼볯꺁ꫨ붣戼㹲 銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯ꦼ볯隼뷯螽胣邼볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯钼뷯螽胣邼볯鞼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣馃菣벂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯閼뷯螽臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㠲㰹愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯邼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯閼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯ꦼ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯钼볯钼뷯螽胣銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃볯銼볯邼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣膀뛧蒁臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯隼볯꺁ꫨ붣戼㹲 醼볯銼볯隼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼볯鎼뷯螽胣醼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯馼뷯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯銼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀볯銈볯醼裢隃菣ꊃ菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣벂菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂胣骶臣ꚁ胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯銼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯鞼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼볯鎼뷯螽胣醼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯馼뷯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯銼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀볯銈볯醼裢隃菣ꊃ菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣벂菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂胣骶臣ꚁ胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㤲㰲愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯鎼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯颼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼볯鎼뷯螽胣醼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯馼뷯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯銼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀볯銈볯醼裢隃菣ꊃ菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣벂菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂胣骶臣ꚁ胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㤲㰳愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯钼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯馼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯ꦼ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯钼볯钼뷯螽胣銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣뎃볯鎼볯颼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁볯议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣膀뛧蒁臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯鞼볯꺁ꫨ붣戼㹲 醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯ꦼ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯钼볯钼뷯螽胣銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣뎃볯鎼볯颼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣膀뛧蒁臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯鞼볯꺁ꫨ붣戼㹲 隼裢꾂菣궃裢醼裢ꢂ菣ꮃ裢馼裢袼볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯邼뷯螽볯銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣誁苣뎁냦袼볯骼볯膀볯趽볯覼臣뚺臣鞁胣骶臣ꚁ胣뒼볯ꆼ볯邼볯醼뷯겼볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣醼볯薼볯꾼볯뚺뛦ꞁꇥ몟胦ꮁ臣膀볯ꎼ볯ꮁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣袂苣뚺鯩ꒉ臣鞁臣邼胣醼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯꒼볯궼苣뾽铧鞁臣膀뛧蒁臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯鞼볯꺁ꫨ붣戼㹲 醼볯銼볯隼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼볯钼뷯螽胣醼뷯趽뷯貽볯銂볯閽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢菣閼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣醼볯醼볯銈菣Ꞃ菣뎃菣궃菣뎃볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯钼볯閼뷯螽胣銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯隃菣ꊃ苣膃菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣馃菣벂菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣ꢂ菣袼볯鲀볯邼뷯겼볯궸臣랷郥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣閃菣莃苣ꖃ臣膀볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀苣ꦃ苣袃뫥銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ臣馁臣ꂁ胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮁ苣誂菣궂苣뎃룤隼볯鲀볯邼볯꺁藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ닧붣臣讂臣膀볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯鞼뷯螽볯貁賨늉臣認鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯颼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯鎼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯閼볯趽뷯覼苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣袂臣뒰볯醼볯醼胣閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣膀뛧蒁臣膀볯ꚼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂볯邼볯ꮼ볯ꢼ뫦늶臣ꦡ鿥Ꞁ臣鞁胣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮁ苣誂뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ볯鲀볯薼菣뾂菣벃菣骼볯ꎼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣骶臣ꚁ胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㤲㰸愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯馼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯钼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯ꦼ볯隼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣钼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣膀뛧蒁臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢醼볯銼볯隼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯邼뷯螽臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯邼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯閼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯鎼볯馼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯馼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀볯銈볯醼裢隃菣ꊃ菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣馼裢袼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣閼뷯螽臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰〳㰰愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤醼볯醼볯㲉牢ਾ†賥袐觧醼볯隼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈苣膃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀볯銈볯醼裢隃菣ꊃ菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯ꖼ볯銈볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銼볯趽뷯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㌰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯鞼볯꺁ꫨ붣戼㹲 醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꎼ뷯ꦼ볯隼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ胣钼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁胣议룦銂菣ꦃ苣뎃臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧붣铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣馼裢袼볯銈볯鎼볯钼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣鞼볯趽뷯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㌰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯鞼볯꺁ꫨ붣戼㹲 醼볯銼볯隼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼볯閼뷯螽胣醼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯閽볯袼볯馼뷯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯袼볯銼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀뛧蒁臣膀볯銈볯醼裢隃菣ꊃ菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼볯钼裢뢂苣궃菣馃菣벂菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣鮼껦ꎸ苣隃菣ꒂ菣ꞁ룥袇臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ볯鲀볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼苣뾽铧鞁臣膀뛧蒁臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㌰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯颼볯꺁ꫨ붣戼㹲 銼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯銼볯隼뷯螽胣醼뷯趽뷯貽볯銂볯閽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢菣閼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣醼볯醼볯銈菣Ꞃ菣뎃菣궃菣뎃볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯钼볯閼뷯螽胣銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯隃菣ꊃ苣膃菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣馃菣벂菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣ꢂ菣袼볯鲀볯邼뷯겼볯궸臣랷郥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣閃菣莃苣ꖃ臣膀볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀苣ꦃ苣袃뫥銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ臣馁臣ꂁ胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꮁ苣誂菣궂苣뎃룤隼볯鲀볯邼볯꺁藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ닧붣臣讂臣膀볯銈볯袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼苣膃菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ臣뚌觨꺁跥몛뷤袼볯邼뷯螽볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㌰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 隌郥ꦉ볯鞼胣钼볯膀볯馼胣閼볯膀볯醼胣隼볯膀볯颼胣隼볯膀볯鎼胣鞼볯膀볯閼胣鞼볯膀볯钼胣颼볯膀볯鞼胣颼볯膀볯馼胣馼볯膀볯钼胣馼볯膀볯隼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯醼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼臣袂臣醼볯鎼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧隼볯膀볯钼胣鞼볯膀볯隼胣颼볯膀볯閼胣颼볯膀볯颼胣颼볯誁苣뎁볯閼볯꾁胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣肸裨릖돦醼胣鎼臣袂臣钼臣鎾臣ꚁ郥邈臣讂胣隌郥ꦉ볯邼胣閼볯膀볯颼胣隼볯膀볯鎼臣袂臣醼볯馼臣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁ룤겈雦閳볯ꮁ뻥ꎁ臣袐裦馁苣芀賥袐觧钼볯膀볯颼臣袂臣钼볯꾁胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣肸裨릖돦馼臣鎾臣ꚁ郥邈臣讂胣隌郥ꦉ볯鎼胣馼볯膀볯閼胣馼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯誁苣뎁볯颼볯꾁胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣肸裨릖돦醼볯ꮁ뻥ꎁ臣袐裦馁苣芀賥袐觧醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯醼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯閼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯颼胣醼볯馼胣醼볯邼胣醼볯醼胣醼볯銼胣醼볯鎼胣醼볯钼胣醼볯隼胣醼볯鞼胣醼볯醼胣醼볯銼臣袂臣醼볯鎼臣膀臩螈臣몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁ룤겈雦閳볯鞼臣鎾臣ꚁ郥邈臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯醼볯㲉牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꺁菣릂苣龃菣鞏껥鎽뗧袐菨꺁뇦骮戼㹲 銃苣뾂菣뎃볯醼戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뮴胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣膀菣ꎃ苣讃菣몂菣ꂃ苣뾂菣떍럥袼볯ꢼ볯覼듧麃臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣銃苣뾂菣뎃볯醼迥릮뷤銂볯꒼뷯₅ꊼ뷯莽뷯薽뷯膀볯躼†볯躼苣膀볯覽뷯莽뷯薽뷯躼†볯覽뷯邽뷯馽뷯躼†볯薽뷯躼戼㹲 ꎼ뷯趽뷯躼†볯馼볯뮷볯鎼迥覼볯醼볯邼볯膠胣醼볯馼볯뒹볯膀铦覤菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯ꦷꇨ늶볯閼볯趽볯꺁菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣銼뷯궼臣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯邼볯趽볯꺁볯膽볯貽胣銼볯邼뷯궼臣릂苣궃菣릂볯궸臣뾽铧鞁臣芀鳦몙飦꺁賥袐觧銂볯躼볯躽볯꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯钃菣ꦃ菣뎃臣놅臣銼볯莄臣醼볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀鷩릉闧蒚뗧袐苣醼볎볯钃菣ꦃ菣뎃臣颭鳥许臣閩뻤鞁臣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯钃菣ꦃ菣뎃苣몱껥鞁臣芀賥袐觧銂胣醼볯꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣膀볯캑궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀铧隌귥蒚苣莃苣ꒂ뗧鲞苣膀ꇨ鎼臣誁臣ꚁ觧낕髧邵郥꺁飩뎮軧ꢁ臣ꚁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†菣릂苣龃菣ꢼ볯㲒牢ਾ†铦蒰胦ꪃ苣뎃菣邵郥ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뮴胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣膀菣ꎃ苣讃菣몂菣ꂃ苣뾂菣떍럥袼볯ꢼ볯覼볯醼듧麃臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣銃苣뾂菣뎃볯銼迥릮뷤袼볯閽뷯钽볯₌궼볯貼†볯銽뷯莽볯₎꺼뷯钽뷯躼†볯莽뷯蒽볯₎뎼뷯覽볯₎떼볯ꆼ볯₎颼볯뮷볯閼迥覼볯醼볯閼볯膠胣醼볯馼볯뒹볯銂볯邼뷯궼臣ꪃ菣뢅럧鶡뛦袼뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣邼볯醼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯閼⼼畳㹰볯붼苣龃菣鶃菣뎃菣뢂菣ꢁ藥ꮁ볯閼蓢ꞁ볯銼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣麝觧낕髧邵郥銂볯캓궼臣膃苣膃苣뎃臣颭鳥许臣閩뻤鞁臣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯㲕猯灵ꦼ볯ꊂ菣躃菣蚃菣膃苣뎃苣몱껥鞁臣芀賥袐觧銂胣醼볯꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣醼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣龁胣龔賥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣邵黦銂ꇨ鎼臣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎臣鞁臣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 銃苣뾂菣뎃볯鎼戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ볯ꎼ볯꾼裢ꮼ뷯覼듧麃臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣銃苣뾂菣뎃볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵鞏껥鎽볯림뷯躽뷯覽†볯覂胣ꪼ뷯躽†볯₪낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽볯膀볯閼럥袼볯랏볯骼볯邼볯膠胣醼볯馼볯뒹볯몼뷯閽†볯覂胣궼뷯貽†볯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯膀볯馼럥袼볯랏볯骼볯鎼볯膠胣銼볯邼볯뒹볯銂铦覤菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯ꦷꇨ늶볯閼볯趽볯꺁菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣閼뷯궼臣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯躼볯钼볯꺁볯뎼볯覼룤ꞁ뷤ꢔ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣鎼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼볯袼裢覼裢캒銈菣膃菣銃苣뾂菣뎃臣놅臣銼볯莄臣馼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣麝觧낕髧邵郥銂胣醼볎볯꺁볯袼裢覼裢캒銈菣膃菣銃苣뾂菣뎃臣颭鳥许臣閩뻤馁苣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯늼볯銈볯銈뇎裢ꆃ菣ꮃ菣릂苣龃菣銂뇦骮臣讂胣隌郥ꦉ苣膀볯薼볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ볯캑궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣馁苣芀鳦몙飦꺁賥袐觧銂臣꺁铧隌귥蒚苣莃苣ꒂ臣鲤鿦鞁胣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎苣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤ꊼ볯覼戼㹲 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꒂ菣肃苣ꪃ菣ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢迥릮뷤邵郥붃臣몱껥㲚牢ਾ†룤ꊞ苣龃菣뺂菣뎃볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵㰾牢ਾ†铦蒰胦ꪃ苣뎃菣邵郥ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뮴胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣膀苣ꎂ苣뾂菣ꦃ菣袃ꓥ뎄髧ꪳ臣覂뻥覂苣龁菣莃菣궸黦ꒂ菣肃苣ꪃ菣ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢迥릮뷤袼볯銽뷯鞽뷯貼†볯躼†볯覂胣ꊼ뷯躼†볯躼†볯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯躼†볯馼럥骼볯邼볯膠胣醼볯馼볯뒹볯銂铦覤菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯ꦷꇨ늶볯閼볯趽볯꺁菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯ꦷꇨ늶볯邽볯鞼볯钼볯膀볯躼볯趽볯꺁볯꒼볯ꆼ볯궸臣뾽铧鞁臣芀鳦몙飦꺁賥袐觧銂볯躽볯꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯ꒂ菣뺂苣떂菣ꢁ藥ꮁ볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀鷩릉闧蒚뗧袐苣醼볎볯꺁苣肃苣궂苣뎃臣颭鳥许臣閩뻤鞁臣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯ꒂ菣뺂苣떂菣銂뇦骮臣龁胣隌郥ꦉ苣膀볯薼볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣醼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣鎁臣龔賥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣鲤鿦鞁胣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎苣몱껥鞁臣芀臣讂꣧꺁賥袐觧꾁胣醰臣辁臣节듧颼볯薼臣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰〳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤ꊼ볯覼戼㹲 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꊂ菣것菣ꪃ菣鲽该Ꞁ迥릮뷤邵郥붃臣몱껥㲚牢ਾ†苣覃菣誃菣뎃뷤開胦캧㲱畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣Ꚃ苣릂苣벃菣莃菣躡룤명臣覂뻥覂苣龁菣莃菣ꊂ菣것菣ꪃ菣鲽该Ꞁ뇎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲡猯扵鞏껥鎽볯궼뷯莽뷯薽뷯貼戼㹲 ꆼ볯₎꒼볯覂胣ꊼ뷯躼†볯躼†볯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯躼†볯颼럥骼볯颼볯膠胣醼볯颼볯뒹볯銂胣릔ꓥ袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣邼볯閼뷯궼臣ꖼ볯뒼볯覼룤ꞁ뷤ꢔ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣邼볯銼볯躽볯꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯鞃菣뺂苣뎃臣놅臣銼볯莄臣隼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣麝觧낕髧邵郥銂볯邼볎볯꺁菣Ꞃ菣袃菣ꮃ苣龃菣꺁귥ꢜ룤ꞁꧨꆾ臣讂胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨銂뿦躁臣膀듦蒵臣膀곦蒁臣膀菣ꎂ菣뾂菣銂苣Ꚃ菣袃臣ꚁ胣릉闧蒚臣邵郥鞁臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼菣궃苣랂菣銂뇦骮臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣膀볯薼볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣醼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣鎁臣龔賥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣鲤鿦鞁胣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎苣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣것菣ꪃ菣鲽该Ꞁ뇎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲢猯扵㰾牢ਾ†铦蒰胦ꪃ苣뎃菣邵郥ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뮴胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣膀苣ꎂ苣뾂菣ꦃ菣袃苨鎇臣覂뻥覂苣龁菣莃菣ꊂ菣것菣ꪃ菣鲽该Ꞁ뇎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲢猯扵鞏껥鎽볯Ꞽ뷯銽뷯覽뷯銈볯馀뷯覽뷯骽볯₌ꪼ볯₎ꆼ볯覂胣ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯₎ꊼ뷯辽뷯袽뷯鎽볯₎늼뷯鎽볯₎ꎼ뷯趽뷯閽뷯躼†볯颼볯뮷볯鞼볯邼ꃩ膀볯馼볯銼맥鮼볯覽뷯袽뷯貽†볯躼†볯躼苣膀볯銽볯₎ꪼ볯₎낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽볯₎馼볯뮷볯颼볯鎼ꃩ膀볯馼볯馼맥覼苣膀铦覤菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯ꦷꇨ늶볯閼볯趽볯꺁菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯ꦷꇨ늶볯邽볯鞼볯钼볯膀볯躼볯趽볯꺁볯꒼볯ꆼ볯궸臣뾽铧馁苣芀鳦몙飦꺁賥袐觧銂볯躼볯閼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼菣궃苣랂菣ꢁ藥ꮁ볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀鷩릉闧蒚뗧袐苣醼볯캐궼臣閃苣뎃菣벃菣ꊂ菣뎃臣颭鳥许臣閩뻤馁苣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯鞃菣뺂苣뎃苣몱껥馁苣芀賥袐觧銂胣醼볯꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣膀볯캑궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣馁苣芀賥袐觧銂臣꺁铧隌귥蒚苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁꓦ뮟臣膀觧낕髧邵郥꺁飩뎮軧銂뇦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣覃菣誃菣뎃뷤開胦캧㲱畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣銃菣骃藨鎇볯ꢼ볯ꮼ裢銼볯鎼볯내菨ꞁ駧뺏臣貂臣銃菣蒵迦袁苣覃菣誃菣뎃뷤開胦캧㲱畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꒼⼼畳㹢迥릮뷤袼볯薽뷯躽뷯貼†볯躼†볯躼苣膀볯銽볯₎ꪼ볯₎낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽볯₎醼볯閼럥袼볯랏볯骼볯颼볯膠胣醼볯馼볯뒹볯銂볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣邼볯隼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼菣궃苣랂菣ꢁ藥ꮁ볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀鷩릉闧蒚뗧袐苣膀볯邼볎볯閃苣뎃菣벃菣ꊂ菣뎃臣颭鳥许臣閩뻤鞁臣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯鞃菣뺂苣뎃苣몱껥鞁臣芀賥袐觧銂胣醼볯꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣膀볯캑궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀铧隌귥蒚苣莃苣ꒂ뗧鲞苣ꢡ볯ꮁ觧낕髧邵郥꺁飩뎮軧ꢁ臣ꚁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣覃菣誃菣뎃뷤開胦캧㲱畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣蚘駨뎼뷯馼듧麃臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣ꊂ菣것菣ꪃ菣鲽该Ꞁ뇎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲡猯扵鞏껥鎽볯떼뷯貽뷯躽†볯覂胣ꪼ†볯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯₌ꖼ뷯邽†볯袽뷯銽볯₎銼볯醼럥骼볯閼볯颼ꃩ膀볯馼볯钼맥覼苣릔ꓥ袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽볯邽볯鞼볯钼볯膀볯銼볯閼뷯궼臣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯趽볯꺁볯꒼볯ꆼ볯궸臣뾽铧鞁臣芀鳦몙飦꺁賥袐觧銂볯躽볯꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯궼볯銈볯醼볯ꢁ藥ꮁ볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯ꮼ볯醼볯꾁胣袼볯뎼裢袃菣뎃苣覼裢醼볯鎼볯钼볯閼胢貼볯貼볯馀볯鞼볯醼볯芽裢ꪂ苣뾂菣覃菣銈볯馀볯鎼胢銈苣ꆃ菣ꮃ裢릂菣궃볯銼볯銈菣뎃苣閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣躃菣뢂菣銈볯貼볯馀볯醼胢ꢼ볯銈菣ꪃ菣뢂菣붼裢銼胢袼볯馀볯覼裢ꪂ菣銃菣궃苣궃菣覃臣芁苣芀鷩릉闧蒚뗧袐苣膀볯邼볎볯꺁볯ꊼ裢钼볯邼볯袼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃菣膃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣뢂苣궂苣뎃菣覃菣꾂菣ꪃ菣覼臣颭鳥许臣閩뻤鞁臣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯궼볯銈볯醼볯銂뇦骮臣龁胣隌郥ꦉ苣膀볯薼볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣醼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣龁胣龔賥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣邵黦銂ꇨ钼臣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎臣鞁臣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣것菣ꪃ菣鲽该Ꞁ뇎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲢猯扵㰾牢ਾ†铦蒰胦ꪃ苣뎃菣邵郥ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ볯ꎼ볯꾼裢ꮼ볯覼듧麃臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣ꊂ菣것菣ꪃ菣鲽该Ꞁ뇎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲢猯扵鞏껥鎽볯떼뷯貽뷯躽†볯覂胣ꖼ뷯銽†볯₪낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽볯₎鎼볯鎼럥袼볯랏볯骼볯鎼ꃩ膀볯馼볯颼맥覼苣릔ꓥ袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽볯邽볯鞼볯钼볯膀볯銼볯閼뷯궼臣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯趽볯꺁볯꒼볯ꆼ胣邼볯銼볯꺁볯뎼볯覼룤ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣銼볯閼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼菣Ꚃ苣ꮃ苣뎃臣놅臣銼볯莄臣隼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣麝觧낕髧邵郥銂胣醼볯캐궼臣鞃菣뺂苣뎃臣颭鳥许臣閩뻤鞁臣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯ꦃ苣ꪂ菣랂菣銂뇦骮臣龁胣隌郥ꦉ苣膀볯薼볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣醼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣龁胣龔賥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣邵黦銂ꇨ钼臣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎臣鞁臣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣것菣ꪃ菣鲽该Ꞁ뇎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲣猯扵㰾牢ਾ†铦蒰胦ꪃ苣뎃菣邵郥ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뮴胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣膀飦ꮙ볯蚽볯내菨ꞁ駧뺏臣貂臣銃菣蒵迦袁苣覃菣誃菣뎃뷤開胦캧㲱畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵莽迥릮뷤袼볯袽뷯薽뷯₎뎼苣膀볯₪낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽†볯颽뷯ₐ뒼뷯薽뷯躼†볯鞼볯뮷볯醼볯閼볯膠胣醼볯馼볯뒹볯銂铦覤菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯ꦷꇨ늶볯閼볯趽볯꺁菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣醼볯躼볯趽볯꺁볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣銼뷯궼臣ꖼ볯뒼볯覼룤ꞁ뷤ꢔ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣醼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼볯ꮼ裢馼볯銼臣놅臣銼볯莄臣隼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣麝觧낕髧邵郥銂볯邼볎볯꺁볯ꊼ裢钼볯邼볯꺁귥ꢜ룤ꞁꧨꆾ臣讂胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨銂뿦躁臣膀듦蒵臣膀곦蒁臣膀菣ꎂ菣뾂菣銂苣Ꚃ菣袃臣ꚁ胣릉闧蒚臣邵郥鞁臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼볯ꮼ裢馼볯銼苣몱껥馁苣芀賥袐觧銂胣醼볯꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣膀볯캑궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣馁苣芀鳦몙飦꺁賥袐觧銂臣꺁铧隌귥蒚苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁꓦ뮟臣膀觧낕髧邵郥꺁飩뎮軧銂뇦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯钼볯㲉牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꺁菣벃菣龃菣鞏껥鎽뗧袐菨꺁뇦骮戼㹲 覃菣醃菣뎃볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯겼⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ볯ꎼ볯꾼볯내菨ꞁ駧뺏臣貂臣銃菣蒵迦袁菣벃菣龃菣꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲬猯扵鞏껥鎽볯Ꞽ뷯膽뷯蒽뷯貼†볯躼†볯躼苣膀볯銽뷯莽볯₎꺼뷯钽뷯躼†볯莽뷯蒽볯₎뎼뷯覽볯₎떼볯ꆼ볯₎颼볯뮷볯馼볯隼볯膠胣醼볯颼볯뒹볯ꢼ뷯馽뷯鎽볯₌Ꞽ볯覂胣궼뷯貽볯₎ꖼ뷯蒽뷯莽뷯覽뷯辽뷯躼†볯뮷볯馼볯邼ꃩ膀볯馼볯銼맥覼苣릔ꓥ袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽볯邽볯鞼볯钼볯膀볯躼볯趽볯꺁苣릂苣ꮃ菣뎃藩膀볯躼볯邼볯薼臣ꊼ볯ꆼ胣醼볯邼뷯궼臣꺼뷯ꎼ뷯覼룤ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣邼볯醼볯躽볯꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯릂菣骃菣뎃臣놅臣銼볯莄臣醼볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀鷩릉闧蒚뗧袐苣膀볯邼볎볯꺁菣궃菣ꪃ菣벃菣꺁귥ꢜ룤ꞁꧨꆾ臣龁胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨銂뿦躁臣膀듦蒵臣膀곦蒁臣膀菣ꎂ菣뾂菣銂苣Ꚃ菣袃臣ꚁ胣릉闧蒚臣邵郥鞁臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼苣钃菣궃菣銂뇦骮臣龁胣隌郥ꦉ苣膀볯薼볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ볯캑궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀铧隌귥蒚苣莃苣ꒂ뗧鲞苣ꢡ볯ꮁ觧낕髧邵郥꺁飩뎮軧ꢁ臣ꚁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㌰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㌰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㌰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯閼볯㲉牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꺁苣궃菣讃菣鞏껥鎽뗧袐菨꺁뇦骮戼㹲 뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ볯ꎼ볯꾼裢ꮼ볯覼듧麃臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹢迥릮뷤袼볯膽뷯钽뷯躽†볯늼臣袂臣ꢼ뷯趽뷯袽뷯薽뷯ₙ낼볯ꆼ볯₎꺼뷯閽뷯辽뷯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯躼†볯鎼럥骼볯隼볯膠胣醼볯馼볯뒹볯궼뷯馽†볯ꆼ苣膀볯₪낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽†볯颽뷯ₐ뒼뷯薽뷯躼†볯邼볯뮷볯醼迥覼볯鎼볯醼ꃩ膀볯邼볯鎼맥覼苣릔ꓥ袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽볯邽볯鞼볯钼볯膀볯躼볯薼苣릂苣ꮃ菣뎃藩膀볯躼볯趽볯꺁볯꒼볯ꆼ胣醼볯趽볯꺁볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯궸臣뾽铧馁苣芀鳦몙飦꺁賥袐觧銂볯躼볯躽볯꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯颼裢꾼볯銈볯낼볯뒼臣놅臣銼볯莄臣隼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣麝觧낕髧邵郥銂볯邼볎볯꺁菣蚃菣뒂菣뎃臣颭鳥许臣閩뻤馁苣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯颼裢꾼볯銈볯낼볯뒼苣몱껥馁苣芀賥袐觧銂胣醼볯꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣醼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣鎁臣龔賥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣鲤鿦鞁胣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎苣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣Ꚃ苣릂苣벃菣莃菣Ꞥ蓨꺚돨讁苣鞾苣貂臣뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹢迥릮뷤袼볯辽뷯薽뷯覂胣ꖼ뷯銽†볯₪낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯躼†볯醼볯뮷볯醼ꃩ膀볯馼볯閼맥鮼볯膽뷯辽뷯覂胣ꖼ뷯銽†볯₪낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽볯₎醼볯隼럥骼볯鎼볯膠胣醼볯颼볯뒹볯銂铦覤菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯ꦷꇨ늶볯閼볯趽볯꺁菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣醼볯钼뷯궼臣꺼뷯ꎼ뷯膀볯邼볎볯꺁菣ꮃ苣ꪃ菣膀볯邼볎볯꺁苣붂菣것菣ꪃ菣覼룤ꞁ뷤ꢔ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣醼볯邽볯뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯閼⼼畳㹰볯붼苣ꊂ菣钃菣覃菣벃菣ꢁ藥ꮁ볯鞼蓢ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀鷩릉闧蒚뗧袐苣醼볯캐궼臣뮂菣袃菣뎃볯閼裢ꢼ볯覼臣颭鳥许臣閩뻤馁苣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯㲕猯灵ꦼ볯랂苣躃菣뎃菣궃菣ꮃ苣몱껥馁苣芀賥袐觧銂胣醼볯꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣醼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣鎁臣龔賥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣鲤鿦鞁胣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎苣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ볯ꎼ볯꾼裢ꮼ뷯覼듧麃臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹢迥릮뷤袼볯辽뷯袽뷯閽뷯躼†볯躼†볯躼苣膀볯銽볯㲎牢ਾ†볯躼†볯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯躼†볯醼볯뮷볯隼볯銼ꃩ膀볯馼볯閼맥鮼볯膽뷯莽뷯薽뷯貼†볯躼†臣袂臣ꆼ뷯芽뷯銽뷯貼†볯躼†볯躼胣ꪼ볯₎꺼뷯閽뷯辽뷯袽뷯趽볯₎隼볯뮷볯醼볯馼볯膠胣醼볯馼볯뒹볯銂볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣邼볯閼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼苣뾂菣뮂菣뎃臣놅臣銼볯莄臣隼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣麝觧낕髧邵郥銂볯캑궼臣龃苣뎃苣ꪃ菣꺁귥ꢜ룤ꞁꧨꆾ臣龁胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨銂뿦躁臣膀듦蒵臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯놂苣뎃苣ꪃ菣銂뇦骮臣龁胣隌郥ꦉ苣膀볯薼볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣醼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣龁胣龔賥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣邵黦銂ꇨ閼臣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎臣鞁臣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ볯ꎼ볯꾼裢ꮼ볯覼듧麃臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꊼ⼼畳㹢迥릮뷤袼볯辽뷯袽뷯閽뷯貼†볯躼†볯躼苣膀볯銽볯㲎牢ਾ†볯躼†볯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯躼†볯醼볯뮷볯隼볯銼ꃩ膀볯馼볯閼맥覼苣릔ꓥ袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽볯邽볯鞼볯钼볯膀볯趽볯꺁볯膽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣邼볯醼볯ꊂ苣뎂菣鎃菣뢅볯궸臣뾽铧馁苣芀鳦몙飦꺁賥袐觧銂볯躼볯躽볯꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯ꪃ苣ꮃ苣뢅苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯뎼볯覼臣놅臣鎼볯莄臣隼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣麝觧낕髧邵郥銂볯邼볎볯꺁苣궃菣讃菣袼볯銈볯뒼볯꺁귥ꢜ룤ꞁꧨꆾ臣讂胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨銂뿦躁臣膀듦蒵臣膀곦蒁臣膀菣ꎂ菣뾂菣銂苣Ꚃ菣袃臣ꚁ胣릉闧蒚臣邵郥鞁臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼볯뎼볯銂뇦骮臣讂胣隌郥ꦉ苣膀볯薼볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ볯캑궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣馁苣芀鳦몙飦꺁賥袐觧銂臣꺁铧隌귥蒚苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁꓦ뮟臣膀觧낕髧邵郥꺁飩뎮軧銂뇦骮臣讂胣龔賥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣邵黦꾁胣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎臣鞁臣몤臣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ볯ꎼ볯꾼裢ꮼ볯覼듧麃臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꎼ⼼畳㹢迥릮뷤袼볯辽뷯蚽볯₎랼볯₎ꆼ볯₎誁苣뎁볯莽뷯閽뷯骽볯₌ꪼ볯₎뎼볯膀볯躼†볯薽뷯銽뷯莽뷯薽뷯躼†볯馼럥骼볯钼볯馼ꃩ膀볯馼볯鞼맥覼苣릔ꓥ袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽볯邽볯鞼볯钼볯膀볯躼볯薼苣릂苣ꮃ菣뎃藩膀볯邼볎볯꺁菣ꮃ苣ꪃ菣覼룤ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣醼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼菣릂菣ꮃ苣뎃臣놅臣銼볯莄臣隼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣麝觧낕髧邵郥銂볯캑궼臣龃苣뎃苣ꪃ菣꺁귥ꢜ룤ꞁꧨꆾ臣龁胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨銂뿦躁臣膀듦蒵臣膀곦蒁臣膀菣ꎂ菣뾂菣銂苣Ꚃ菣袃臣ꚁ胣릉闧蒚臣邵郥鞁臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼菣릂菣ꮃ苣뎃苣몱껥鞁臣芀賥袐觧銂胣醼볯꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣膀볯캑궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀铧隌귥蒚苣莃苣ꒂ뗧鲞苣ꢡ볯ꮁ觧낕髧邵郥꺁飩뎮軧ꢁ臣ꚁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣궃菣讃菣袼볯銈菣覃菣궂苣袃菣鞃苣龃菣覼볯銈볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣銃菣骃藨鎇볯ꢼ볯ꮼ裢銼볯鎼볯내菨ꞁ駧뺏臣貂臣銃菣蒵迦袁苣궃菣讃菣袼볯銈菣覃菣궂苣袃菣鞃苣龃菣覼볯銈볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢迥릮뷤袼볯覽뷯貽뷯銽†볯覂胣뎼뷯躽뷯邽뷯鎽뷯躼†볯醼럥骼볯颼ꃩ膀볯馼볯銼맥鮼볯辽뷯鎽뷯ₓꚼ볯覂胣꺼뷯閽뷯辽뷯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯辽뷯馽볯₎鎼볯뮷볯隼볯鞼ꃩ膀볯馼볯鞼맥覼苣릔ꓥ袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽볯邽볯鞼볯钼볯膀볯趽볯꺁볯꒼볯ꆼ胣閼뷯궼臣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼룤ꞁ뷤ꢔ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣邼볯隼볯躽볯꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯Ꞽ볯銈볯閼볯鎼볯ꢁ藥ꮁ볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀鷩릉闧蒚뗧袐苣醼볯캐궼臣궼볯겼裢鞼볯銼볯銼臣颭鳥许臣閩뻤馁苣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯Ꞽ볯銈볯閼볯鎼볯銂뇦骮臣讂胣隌郥ꦉ苣膀볯薼볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ볯캑궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣馁苣芀鳦몙飦꺁賥袐觧銂臣꺁铧隌귥蒚苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁꓦ뮟臣膀觧낕髧邵郥꺁飩뎮軧銂뇦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣궃菣讃菣袼볯銈菣覃菣궂苣袃菣鞃苣龃菣覼볯銈볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣꒼뷯躽뷯膽뷯₎ꢼ뷯銽뷯貽뷯馽铧ꖝ菣ꮃ菣莃菣骷鷦鎽臣覂臣뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵鞏껥鎽볯Ꞽ뷯辽뷯鎽뷯膽뷯₎ꎼ볯覂胣ꊼ뷯ₒꪼ†볯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯躼†볯邼볯뮷볯隼볯颼ꃩ膀볯馼볯鎼맥覼苣閼볯趽볯꺁菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꞁ뷤ꢔ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣邼볯鞼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼볯늼裢醼볯鎼볯邼볯ꢁ藥ꮁ볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀鷩릉闧蒚뗧袐苣鎼볯캐궼臣뮂菣袃菣뎃볯閼裢ꢼ볯覼臣颭鳥许臣閩뻤馁苣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯Ꞽ볯銈볯醼볯颼볯颼苣몱껥馁苣芀賥袐觧銂胣醼볯꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣醼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣鎁臣龔賥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣鲤鿦鞁胣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎苣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ볯ꎼ볯꾼裢ꮼ볯覼듧麃臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹢迥릮뷤袼볯薽뷯鎽볯₌뎼볯覂胣ꚼ볯ꊼ볯₳겼뷯钽뷯躼†볯閼볯뮷볯銼볯銼ꃩ膀볯馼볯钼맥覼苣릔ꓥ袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽볯邽볯鞼볯钼볯膀볯邼뷯궼臣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯躼볯趽볯꺁볯꒼볯ꆼ볯궸臣뾽铧鞁臣芀鳦몙飦꺁賥袐觧銂볯躼볯躽볯꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯ꪃ苣ꮃ苣뢅苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯뎼볯覼臣놅臣鎼볯莄臣隼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣麝觧낕髧邵郥銂볯邼볯캐궼臣뮂菣袃菣뎃볯閼裢ꢼ볯覼臣颭鳥许臣閩뻤鞁臣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯겼볯꒼苣몱껥鞁臣芀賥袐觧銂胣醼볯꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣醼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣鎁臣龔賥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣鲤鿦鞁胣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎苣몱껥鞁臣芀铧隌귥蒚苣莃苣ꒂ뗧鲞苣ꢡ볯ꮁ觧낕髧邵郥꺁飩뎮軧ꢁ臣ꚁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣궃菣讃菣袼볯銈菣覃菣궂苣袃菣鞃苣龃菣覼볯銈볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢戼㹲 뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣銃菣ꢼ뷯겼뷯내菨ꞁ駧뺏臣貂臣銃菣蒵迦袁苣궃菣讃菣袼볯銈菣覃菣궂苣袃菣鞃苣龃菣覼볯銈볯뒼볯鞏껥鎽볯궼뷯躽뷯趽뷯貼†볯躼†볯躼†볯銽볯覂胣궼뷯貽볯₎낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽볯₎钼볯뮷볯鎼볯邼ꃩ膀볯馼볯鎼맥覼苣릔ꓥ袃菣릂裢ꢼ볯貽럧鶡뛦袼볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽볯邽볯鞼볯钼볯膀볯閼볯趽볯꺁볯膽볯貽胣銼뷯궼臣ꊂ苣뎂菣鎃菣뢅胣邼볯邼볯醼볯꺁볯뎼볯覼룤ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣醼볯閼뷯궼볯鎼볯붼臣ꪃ苣ꮃ苣뢅苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯뎼볯覼臣놅臣鎼볯莄臣醼볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀鷩릉闧蒚뗧袐苣閼볎볯꺁苣궃菣讃菣袼볯銈볯뒼볯꺁귥ꢜ룤ꞁꧨꆾ臣龁胣鞏껥鎽苣뎃菣꾂돨銂뿦躁臣膀듦蒵臣膀곦蒁臣膀菣ꎂ菣뾂菣銂苣Ꚃ菣袃臣ꚁ胣릉闧蒚臣邵郥鞁臣뮼볯ꢼ볯겼볯꒼苣몱껥鞁臣芀賥袐觧銂胣醼볯꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣醼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣龁胣龔賥ꚭ髧ꊂ菣뮂苣邵黦銂ꇨ閼臣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥螎臣鞁臣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵㰾牢ਾ†铦蒰胦ꪃ苣뎃菣邵郥ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뮴胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣膀菣ꎃ苣讃菣몂菣ꂃ苣뾂菣떍럥袼볯ꢼ볯覼듧麃臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣뮂菣袃菣뎃볯閼裢銃菣궃苣랂菣ꪃ菣뾂菣뎃볯閼裢ꢼ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵鞏껥鎽볯늼뷯钽뷯貼†볯躼†볯躼苣膀볯躼†볯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯躼†볯颽뷯躼†볯袽뷯銽볯₎銼볯颼럥骼볯钼볯鎼ꃩ膀볯馼볯钼맥鮼볯袽뷯躽볯₌림볯覂胣ꪼ볯₎ꊼ뷯辽뷯躼†볯袽뷯趽볯₎銼볯颼럥骼볯颼볯邼볯膠胣醼볯馼볯뒹볯銂铦覤菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯ꦷꇨ늶볯閼볯趽볯꺁菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣醼볯趽볯꺁볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣邼볯閼뷯궼臣ꖼ볯뒼볯覼룤ꞁ뷤ꢔ臣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣閼볯閼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼菣뮂菣낂藩뢂苣膃菣ꊂ菣覃볯겼볯꒼볯ꢁ藥ꮁ볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣麝觧낕髧邵郥銂볯邼볎볯뮂菣袃菣뎃볯閼裢ꢼ볯覼臣颭鳥许臣閩뻤鞁臣芀迥릮뷤뾂菣醃苣ꪳ苣뺿臩鞁胣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閃苣ꮃ苣벃苣ꮂ苣뎃菣鞁臣膀觧낕髧ꮁ뗧袐臣龁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯겼볯꒼苣몱껥鞁臣芀賥袐觧銂胣醼볯꒼볯뎼볯銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣膀볯캑궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦ꞁ苣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀铧隌귥蒚苣莃苣ꒂ뗧鲞苣ꢡ볯ꮁ觧낕髧邵郥꺁飩뎮軧ꢁ臣ꚁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㌰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㐷㈸〴琮晩㸢〰㔰㐷㈸〴琮晩ꃂ〰㌰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯隼볯㲉牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꺁苣궃菣讃菣袼볯銈菣覃菣궂苣袃菣鞃苣龃菣覼볯銈볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲡猯扵ꊂ苣讃苣袃볯ꊂ菣뾂苣讃苣袃듦Ꞁ臣몱껥㲚牢ਾ†ꧦ붃苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁苣뒂菣릂菣뺁臣꾁苣뎃苣뒂菣릂菣뮴胦銂뇦骮臣讂臣膂臣膀菣袃菨躅蟨袼볯ꖼ볯銈볯馼볯覼듧麃臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣뮂菣袃菣뎃볯銈볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲡猯扵鞏껥鎽볯ꪼ뷯銽뷯膽뷯₎ꪼ볯膀볯銽뷯閽뷯袽†볯ꪼ胣Ꞽ뷯螽뷯銽†볯膀볯辽뷯蒽†볯膀볯辽뷯蒽뷯薽뷯貽†볯ꎼ胣뎼뷯膽뷯钽†볯誁苣뎁볯覽뷯蒽뷯薽뷯覽뷯鎽†볯꺼볯₎ꖼ뷯銽†볯₪낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽胣钼볯钼럥骼볯鎼胣鎼볯膠胣銼볯邼볯뒹볯銂뷤ꢔ臣讂胣내菨銂볯궼볯궼럧鶡뛦ꮁ蟦膿臣鮁胣麃苣꾂菣鞃菣벃菣ꮁ裥ꎕ臣鮁苣芀臩ꊛ苣ꒂ菣붂菣ꎼ뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讼⼼畳㹰苣ꪂ菣莿뫥ꮁ꿦设臣ꚁꓥ開臣讂듧麃돨ꮂ菣랂苣ꂃ鯨覅苣뎃苣놂菣뾂菣銂菣궃菣讃苣覃臣膀볯邼뷯궼臣ꢼ뷯邽뷯鎽볯邽볯鞼볯钼볯銂ꏨ뎶臣貂臣ꢼ볯뎼볯ꦷꇨ늶룤ꞁ럦袐臣膀郥Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣膀듧麃臣놅臣鎼볯莄臣鎼볯蚈雩膀뛧蒁臣膀볯銼蓢ꞁ볯邼裥鎖맥ꆡ賥閁臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣뒂菣릂菣鲽铧銂룦骮臣讂臣膂臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧膀迥ꞅ苣뒂菣릂菣뺁臣꾁볯ꊼ볯뎼럧鶡뛦袼鿥躤꿥ꞅ볯銂듧麃臣ꂊ臣膀鯨覅볥ꚺ臣覤賥銂胣麃苣꾂菣鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ룦骮臣讂胣몈뿦閁苣龁꿥ꞅ룦骮臣龁苣ꮁ胣閼裢ꢼ볯銂볯邼볯躽볯ꞁ胣ꖈ胣꺁苣莃苣ꒂ苣Ꞃ菣ꮁ諥袁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 邵黦銂胣醼볯邼뷯궼臣閼裢ꢼ볯ꮁ꿥馁苣뺯藧鲿귧꺁菣벃苣뎃菣ꢁ臣ꚁꇨ馁胣馨뫦芏藧ꊂ苣讃苣袃臣閼裢ꢼ볯ꞁ臣誂胣鎁苣銂胣蒐껥鎨臣螤闦莿뫥ꞁꧨ鎨臣ꚁ胣莿뫥鲿귧늛럧銂铧颁臣鮁胣鶁臣讁苣膀臣꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣鞮蟥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣뾂苣讃苣袃뷤ꢔ苣겸껥馁苣龁苣ꮁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ胣芏藧ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣龁臣ꢼ볯뎼볯ꦷꇨ늶臣뮷諥ꮁ胣鎼뷯궼臣閼裢ꢼ볯뺁臣꾁볯ꊼ볯뎼럧鶡뛦袼鿥躤꿥ꞅ볯꺁럦ꂊ苣骶臣膀臣꺁뻥膀鯨覅룦骮臣讂胣邵黦銂胣鎼뷯궼臣閼裢ꢼ볯ꮁ꿥馁苣뺯藧鲿귧꺁飩뎮軧ꢁ臣ꚁꇨ馁胣馨뫦蒚臣芏藧ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣膀苣뾂菣뮂菣뎃臣芁苣膀臣貂苣蒐껥鎨臣膀ꓨ낕뿦ꚺ臣鲤鿦鞁臣膀뿦ꚺ뿥钭鯦骷苣龔臣閁臣膀臣鎁臣覂胣鶁臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂껧몇臣讂胣隌郥ꦉ苣膀볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣鎼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鞼볯㲉牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꺁苣궃菣讃菣袼볯銈菣覃菣궂苣袃菣鞃苣龃菣覼볯銈볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣뒂菣릂菣込苣뎃苣뒂菣릂菣뮴胦꺁뇦骮戼㹲 龩菨ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꊂ苣讃苣袃臣龁臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃듦Ꞁ苣몱껥馁苣龁苣ꮁ胣銃菣蒵迦袁볯銈볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢迥릮뷤銂볯ꢼ볯내菨ꮁ菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣랂菣뎃臣袼볯辽뷯薽뷯貼†볯躼胣궼뷯钽뷯膽뷯蚽볯₌궼볯₎ꆼ볯膀볯袽뷯躽볯₌꺼볯膀볯銽뷯莽뷯貼†볯躼胣ꢼ뷯薽뷯躽뷯銽볯₌ꮼ볯膀볯膽뷯袽뷯鞽뷯莽뷯貼†볯躼†볯躼胣궼뷯貽뷯骽뷯銽볯₌ꢼ볯₎림볯膀볯覽뷯貽뷯馽볯₌꒼볯₎늼볯膀볯辽뷯袽볯₌ꊼ볯₎겼볯₎誁苣뎁볯膽뷯芽뷯覽뷯膀볯躼†볯躼†볯貽뷯躽뷯躽뷯貼†뷯袽뷯銽뷯莽뷯薽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯躽뷯₄莽뷯銽뷯趽뷯鎽뷯趽뷯貽†뷯辽뷯膽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯蚽†뷯₁袽뷯趽뷯躽†볯銈볯뒼볯ₖ鎽뷯銽뷯钽뷯躽뷯躽†뷯薽뷯薽뷯钽뷯銽볯₌ꪼ볯₎꺼뷯閽뷯辽뷯袽뷯趽볯膀볯隼럥骼볯鞼ꃩ膀볯馼볯隼맥覼胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뮴胦銂胣鮃菣뢂菣ꊂ苣芙雩蚈꟨趛藥袼볯뒼볯ꚼ볯鲤蟥릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ뷯ꆼ볯낼铧龔臣뺯臣讂臣꺁뷤ꢔ苣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣誂뇦骮臣讂胣내菨銂볯ꖼ볯ꖼ볯銼볯趽볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼臣袂臣閼볯邼볎볯꺁볯ꊼ볯뢼苣鲣뛨閁苣龁볯ꊼ볯뎼럧鶡뛦ꮁ蟦膿臣鮁胣ꆬ臣ꞁ胣麃苣꾂菣鞃菣벃菣ꮁ裥ꎕ臣鮁胣鎼볯莄臣钼볯蚈雩膀鳦몙飦꺁賥袐觧뺁臣꾁迥ꞅ苣뒂菣릂菣节臣辁臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣趸鳥袼꿥ꞅ볯许臣龁臣颭鳥许臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣뒂菣릂菣몱껥꺁臣膂臣膀裥肿臣貂臣뺯藧겸껥꺁臣膂臣꾁胣ꖈ臣ꊂ菣뮂苣Ꚃ苣ꮃ臣膀볯邼볎볯꺁볯銈볯뒼苣ꮐ鳦馁苣芀苣뎃苣ꖃ菣벃菣꺁뻥ꮁ胣내菨銂뫦ꎧ臣鮁胣趛藥ꊂ苣뮂菣뾂菣袼볯銼꣦颭臣貂臣莽볯궼볯覼臣袂臣趛藥覃菣벃볯ꚃ苣궃菣Ꚃ菣꾂菣鞃菣벃菣ꞁ꣦颭臣貂臣鞊뷯ꆼ볯낼諦鎽볯銂諥袁苣芀껥ꦸ臣꺁볯邼裥꺁뻥ꮁ胣麃苣꾂菣鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣趛藥뮧该銂뷯薽뷯鶼볯鎼볯躽뷯誁苣뎁뷯薽뷯鶼볯銼볯誁苣뎁볯隼볯躽뷯ꞁ룦骮臣讂胣莽볯궼볯莿뫥銂胣隼볯閼뷯趽臣겸껥閁苣龁苣낂菣ꮃ苣隼볯邼뷯趽臣겸껥閁苣龁苣낂菣ꮃ臣늉苣鎁臣袼꿦覼臣袂苣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 邵黦銂胣醼볯캐궼臣閼裢ꢼ볯ꮁ꿥馁苣뺯藧鲿귧꺁菣벃苣뎃菣ꢁ臣ꚁꇨ馁胣馨뫦蒚臣芏藧ꊂ苣讃苣袃臣閼裢ꢼ볯ꞁ臣誂胣鎁苣銂胣蒐껥鎨臣螤闦莿뫥ꞁꧨ鎨臣ꚁ胣莿뫥鲿귧늛럧銂铧颁臣鮁胣鶁臣讁苣膀臣꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣鞮蟥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣뾂苣讃苣袃뇦骮臣龁苣ꮁ胣芏藧ꊂ苣讃苣袃볯銈볯뒼苣膀볯邼볯躽볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣ꂊ臣讂胣몟ꓧ뺯藧겸껥꺁臣膂臣膀裥꺁苣莃苣ꒂ苣Ꞃ菣꾁胣閼裢ꢼ볯銂郥覜臣ꪁ臣芀볯鞼蓢ꞁ臣钼볯蚈苣뎃苣ꖃ菣벃菣꺁뻥ꮁ胣내菨銂뫦ꎧ臣鮁胣趛藥ꊂ苣뮂菣뾂菣袼볯銼꣦颭臣貂臣莽볯궼볯覼臣袂臣趛藥覃菣벃볯ꚃ苣궃菣Ꚃ菣꾂菣鞃菣벃菣ꞁ꣦颭臣貂臣鞊뷯ꆼ볯낼諦鎽볯銂諥袁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꒮룦ꞁ臣隼볯蚈臣貾臣膀鯨覅꟧開苣誸뿨꺁胩誂룦骮臣讂胣邵黦銂胣醼볯邼뷯궼臣閼裢ꢼ볯ꮁ꿥馁苣뺯藧鲿귧꺁飩뎮軧ꢁ臣ꚁꇨ馁胣馨뫦蒚臣芏藧ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣ꆃ菣ꪂ菣钃菣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯颼볯㲉牢ਾ†賥袐觧꺁菣벃菣龃菣꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲬猯扵ꊂ菣뾂苣讃苣袃듦Ꞁ臣몱껥㲚牢ਾ†ꧦ붃苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁苣뒂菣릂菣뺁臣꾁苣뎃苣뒂菣릂菣뮴胦銂뇦骮臣讂臣膂臣膀菣ꎃ苣讃菣몂菣ꂃ苣뾂菣떍럥袼볯ꢼ볯覼듧麃臣覮껥蒚臣몙迧閁苣龁菣袃뗧鮏臣覃菣醃菣뎃볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯겼⼼畳㹢迥릮뷤袼볯薽뷯辽뷯貽뷯鎽†볯ꖼ苣膀볯₪ꊼ뷯辽뷯₌ꎼ뷯薽뷯躼†볯隼볯뮷볯颼迥覼볯钼볯邼볯膠胣醼볯馼볯뒹볯銂뷤ꢔ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣鲆볯邼볯醼뷯螽볯趽뷯覼臣袂臣醼볯趽볯꺁볯꒼볯ꢁ藥ꮁ胣릔ꓥꢼ볯낼볯뎼럧鶡뛦袼볯邼뷯궼臣ꢼ볯낼볯뎼볯邽볯鞼볯钼볯膀볯邼볯趽볯꺁볯膽볯貽胣醼볯趽볯꺁볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣醼뷯궼臣꒼볯뒼胣ꦼ뷯궼臣ꖼ볯뒼볯覼臣궸臣銼볯蚈雩袺若ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀苣뎃菣것菣랂菣뎃뿨ꖎ苣莃苣ꒂ볯뎼볯ꆼ볯鎃菣몂苣鎼볯莄臣閁苣ꮁ볯邼裥鎖諥袁苣芀볯躼볯躽볯꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯붼볯뒼볯캰뎼苣ꂊ臣ꚁ迥鲿苣讖꟥閁臣閁苣ꪁ苣醼볯蚈臣龜雩趏뿥閁臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣袂苣膀볯趽볯覃菣醃菣뎃뿥钭臣钯볨鞁臣閼볯醃菣뮂菣袃臣龁臣鶁苣銂뛨袁苣袼볯閼볯薼볯뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲕猯灵뎼볯Ꞽ볯낼돎볯邵郥꺁룤螘臣膀菣벃菣龃菣꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲬猯扵鞏껥鎽苣뒂菣릂菣뮴胦꺁迥붃胦銂ꓧ馁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣袂苣膀볯邼볎볯覃菣醃菣뎃ꫨ몙볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯붼볯뒼볯캰뎼뗧袐뿥钭룤螘臣閼볯醃菣뮂菣袃臣龁臣鶁苣銂뛨袁苣袼볯閼볯薼볯뮘껥꾁胣鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣뮴胦銂ꓧ馁胣隌郥ꦉ苣膀볯躼볯薼볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣鎼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂胣ꊂ菣뮂苣邵黦銂胣릉闧蒚뗧袐臣鲿귧醃菣뮂菣袃臣鞁臣ꢡ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤ꊼ볯覼戼㹲 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣覃菣醃菣뎃볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼⼼畳㹢苣뎃苣뒂菣릂菣뮴胦꺁뇦骮戼㹲 龩菨ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꊂ苣讃苣袃臣龁臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃듦Ꞁ苣몱껥馁苣龁苣ꮁ胣膃菣ꒂ菣벃苣较菣릂苣벃跥ꎷ볯ꎼ볯꾼볯내菨ꞁ껥骮駧뺏臣貂臣銃菣蒵迦袁菣벃菣龃菣꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼뷯㲓猯扵鞏껥鎽볯Ꞽ뷯貽뷯覽뷯膽뷯蒽†볯겼臣袂臣ꆼ뷯邽뷯銽†볯ꢼ볯₎꺼뷯閽뷯馽뷯銈볯莽뷯趽뷯薽뷯薽뷯薽뷯螽胢鎽†볯銽뷯袽뷯隽뷯鎽†뷯蚽†볯袽뷯銽뷯膽뷯辽뷯辽뷯馽볯₎鎼볯醼럥骼볯馼볯膠胣銼볯邼볯뒹볯銂뷤ꢔ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣鲆볯邼볯邼볯趽뷯込뷯貽볯誁苣뎁볯캓궼臣Ꞽ볯낼臣놅臣膀铦覤볯ꖼ볯ꖼ볯ꦷꇨ늶볯銼볯趽볯꺁볯ꖼ볯ꖼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣醼볯邼뷯궼臣꺼뷯ꎼ뷯膀볯邼뷯궼臣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯趽볯꺁볯뒼볯膀볯趽볯꺁볯꒼볯ꆼ볯꺁룤ꞁ볯邼裥鎖뫤馂苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣랂菣膃菣벃苣ꞃ菣醿軦ꊂ菣뮂苣袼볯낼볯覼菣벃苣銂볯邼蓢ꞁ臣覂臣隼볯蚈雩ꂊ臣讂胣邼볯鎼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲕猯灵뎼볯Ꞽ볯낼돎볯銂諥袁臣趏뿥銂雩讧臣鮁臣覂臣讂볯邼裥꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣龜雩趏뿥閁臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣袂苣膀볯邼볯캐궼菣벃菣龃菣鲿귧ꮁ꿦莼臣ꚁ볯邼菣벃苣뎃菣뺁臣꾁臣貂苣薶臣讂볯鎼볯邼볯覼볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯붼볯뒼볯캰뎼뗧袐臣誸飦꾁胣覃菣醃菣뎃볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼⼼畳㹢迥릮뷤ꊂ苣讃苣袃듦Ꞁ臣꾏菨Ꞁ苣몤臣芀鳦몙飦꺁賥袐觧ꮁ苣讂胣鎼볎볯覃菣醃菣뎃ꫨ몙볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹰볯붼볯뒼볯캰뎼뗧袐뿥钭룤螘臣閼볯醃菣뮂菣袃臣龁臣鶁苣銂뛨袁苣袼볯閼볯薼볯뮘껥꾁胣鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣뮴胦銂ꓧ馁胣隌郥ꦉ苣膀볯躼볯薼볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣鎼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂胣ꊂ菣뮂苣邵黦銂胣릉闧蒚뗧袐臣鲿귧醃菣뮂菣袃臣鞁臣ꢡ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤ꊼ볯邼볯㲉牢ਾ†菣릂苣龃菣ꢼ볯龩菨ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꊂ苣讃苣袃臣龁臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃듦Ꞁ臣ꊖ臣讂뇦骮戼㹲 龩菨ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꊂ苣讃苣袃臣龁臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃듦Ꞁ苣몱껥馁苣龁苣ꮁ胣銃菣骃藨鎇볯ꢼ볯ꮼ裢銼볯鎼볯내菨ꞁ駧뺏臣貂臣銃菣蒵迦袁菣릂苣龃菣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢迥릮뷤袼볯覽뷯貽뷯銽볯₌뒼볯₎늼볯膀볯覽뷯钽뷯貼†볯躼†볯躼胣ꦼ뷯薽뷯膽뷯蒽볯₌겼볯₎궼볯膀볯膽뷯螽볯₌ꎼ볯₎ꢼ볯膀볯辽뷯袽볯₌ꪼ볯₎궼볯膀볯膽뷯钽뷯銽뷯貼†볯躼戼㹲 꺼볯膀볯鎽뷯薽뷯鎽뷯膽뷯薽볯₌뒼볯₎ꆼ臣袂臣ꢼ뷯躽뷯辽뷯讽볯₌ꆼ볯膀볯躼†볯躼戼㹲 ꊼ뷯辽뷯辽뷯躼†볯莽뷯薽뷯躽볯膀볯뮷볯銼볯馼胣銼볯颼ꃩ膀볯馼볯馼맥覼苣뾽铧馁苣芀듧麃苣꒼볯ꖼ볯ꦷꇨ늶臣뢇뿦閁臣膀곦蒁臣膀菣ꒂ苣궃菣것菣袃臣蚈闦閁臣讂胣誁鯩떂苣袃苣ꮃ볯膽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲋猯灵ꒂ苣뎃뿦ꚺ臣钯뻤鞁臣覤该馁苣내菨ꪳ苣ꮃ苣Ꚃ菣趛藥ꒂ菣뢂苣벃苣벃苣鞃菣馃菣랂菣ꢁ胣銼볯趽볯꺁볯薽뷯薽뷯袼뷯ꢼ볯躼볯覼苣鲣뛨閁苣龁볯ꊼ볯뎼럧鶡뛦궸臣랷郥鞁胣ꆬ臣ꞁ郥Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣膀듧麃臣놅臣鎼볯莄臣鎼볯蚈雩膀곦蒁臣膀볯銼蓢ꞁ볯邼裥鎖맥ꆡ賥閁臣讂胣ꊂ苣讃苣袃뷤ꢔ苣겸껥馁苣龁苣ꮁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ胣芏藧ꊂ苣讃苣袃臣龁臣ꢼ볯뎼볯ꦷꇨ늶볯몟ꓧ뺯藧覼苣내菨ꮁ諥袁胣趛藥랼뫥꺁ꓥ隌苣膀菣ꒂ苣궃菣것菣袃菣벃菣벃苣뾽铧鞁臣겸껥馁苣芀裥肿臣貂臣뺯藧겸껥꺁臣膂臣膀菣릂苣龃菣銂볯邼볎볯ꞁ胣ꖈ臣ꊂ菣뮂苣Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鲞苣膀볯邼볎볯꺁菣릂苣龃菣ꮁ꿥馁苣뺯藧鲿귧꺁菣벃苣뎃菣ꢁ臣ꚁꇨ馁胣馨뫦芏藧ꊂ苣讃苣袃臣銃苣뾂菣뎃臣芁苣膀臣貂苣膀郥龮꣩ꞁꓨ낕뿦ꚺ臣ꚩ꣩鞁臣膀뿦ꚺ뿥钭鯦骷苣龔臣閁臣膀臣鎁臣覂胣鶁臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂껧몇臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃苣뒂菣릂菣鲽铧銂룦骮臣讂臣膂臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧膀迥ꞅ苣뎃苣뒂菣릂菣뺁臣꾁볯ꊼ볯뎼럧鶡뛦銂럦ꂊ臣膀뛧蒁臣鎼볯邼뷯궼臣銃苣뾂菣뎃臣龁臣ꢼ볯뎼볯ꦷꇨ늶볯몟ꓧ뺯藧覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾胣趛藥겸껥馁苣芀뗧鲞苣膀볯邼볯躽볯꺁菣릂苣龃菣ꮁ꿥馁苣뺯藧鲿귧꺁飩뎮軧ꢁ臣ꚁꇨ馁胣馨뫦蒚臣芏藧ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣膀苣뾂菣뮂菣뎃臣芁苣膀臣貂苣蒐껥鎨臣膀ꓨ낕뿦ꚺ臣鲤鿦鞁臣膀뿦ꚺ뿥钭鯦骷苣龔臣閁臣膀臣鎁臣覂胣鶁臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂껧몇臣讂胣隌郥ꦉ苣膀볯궼볯꾼苣鎃菣꾂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣鎼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲 麥뗧膪뗨뢼闩꺁ꋥꂊ戼㹲 꺚돨讃菣벃菣뎃臣꺁ꗧ貵ꫧ략볤랕戼㹲 隌郥ꦉ臣꺚돨讃菣벃菣뎃臣麥뗧膪뗨뢼闩몈뿦붃苣몱껥馁苣龁苣ꮁ胣隌郥ꦉ苣鲤鿦馁苣芀꣦隺髧ꪁ雦閳苣뾽铧鞁臣꺚돨讃菣벃菣뎃苣颍鯩馁苣芀룤ꆬ菣莃菣꺚돨讃菣벃菣뎃苣颍鯩馁苣龁苣ꮁ胣誦꣥醼볯ꖗ鯧꺁ꛥꂨ菣莃菣讁苣꺁菨邅蓨銂볯薽뷯芽뷯隽뷯钽뷯릟鳥袼볯醼볯鮼볯覽뷯莽뷯覼룤ꞁꫨ붣臣龁胣꺚돨銂裥讖臣膀ꯩ鲆苣꒙軥鞁臣芀菣ꪃ菣랂菣袼볯覽뷯莽뷯覼苣뾽铧鞁臣膀髧ꪳ볯銂볯꺼苣벃苣ꦼ臣蚈鯩馁苣芀듧麃苣鎼볯蚈雩膀菣骃菣袃苣ꢔ臣ꚁ胣醼볯薼苣랂菨钻ꇨ薸볯貀볯ꊼ볯趀볯袼볯覽뷯莽뷯覼苣ꮐ苣肃菣馃菣뎂铦覤苣벃苣ꮃ鿥난볯貀볯궼볯궼胣鮼볯覽뷯莽뷯覼룤ꞁ釦閠臣膀볯閼볯쎐螽胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖臩莿裥ꊛ臣讂胣내菨銂胣銼볯ꊼ볯鞼볯Ꞽ뷯芽뷯辽볯誁苣뎁볯躼볯趽볯꺁볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯覽뷯莽뷯覼苣鲣뛨閁苣龁볯薽뷯銽뷯芽뷯鎽뷯貽鿥난臣뢇뿦閁臣讂胣내菨銂菣ꪃ裢겼裢ꪃ苣뎃苣벃菣ꎂ菣낂臣貂臣鞃菣벃菣醼苣Ꞃ菣鎽臣誂볯邼볯邼볯邼듧麃臣膀볯鞼蓢膀볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢馼볯薼ꧧ鞰鯩늛냦궸臣궶賦馁苣芀믤肝臣貾臣膀菣銃苣ꮃ꿥ꞅ臣龁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣颧胣ꪁ뿦ꚺ臣릟鳥ꮁ諥袁苣芀볯꒼볯ꚼ볯閼볯躽뷯込뷯겼볯銂ꗧ貵ꫧ략裦랕臣龁苣꺁駩Ꞁ꿥낧臣鞁臣뾽铧馁苣芀蟥蚐臣貾臣膀鿥誤觧銂菣뎃藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰볯貀볯ꊼ볯趀볯Ꞽ뷯芽뷯辽볯ꞁ듦蒵臣膀볯ꊼ볯궸볯躼볯薼臣낂菣뾂菣ꊂ菣螃菣覃臣몛껥馁苣芀듧麃苣鎼韦꺁裦랕臣貾臣몛껥馁苣芀苣ꆃ菣ꞁ胣麥뗧膪뗨銂若袁臣내菨꺁蛥龜苣膀鷦뚻볯ꒁ뷥龁苣螤闦骞볯蒴볯邼黦覼鋦讂胣ꦼ뷯膽뷯薽裢낼뷯辽†볯貽뷯鎽볯閃菣뎃苣覼ꏨ꺁苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣뾽铧鞁臣馆鳧銂裥邞臣讂臣ꢁ臣袂苣膀闩閁룦骮苣財臣芀뗧鲞苣뎹鷥袼뷯躼뷯躼뷯躼볯ꢁ臣ꚁꇨ馁胣螃菣뾂臣놵꣨蚈黦銂胣肸藥蚈闦蚈黦袼볯꺼볯뚼볯覼苣뾽铧鞁臣財臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꦃ菣袃럦袐髧ꪳ鿥誤臣꺁ꗧ貵ꫧ략볤랕戼㹲 꺚돨랷郥릟鳥銂胣ꖼ볯颼苣ꎂ苣뾂菣ꦃ菣袃菨讁苣뾪ꏨ馁苣芀髧ꪳ苣螈雩鞁胣蒵맧銂裥궖臣ꚁ냥螉臣馁苣芀듧麃苣꒼볯ꊂ菣벂臣袂臣醃菣ꒂ菣ꢁ藥ꮁ볯閼裥ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂臣ꢁ臣袂苣蚈鯩馁苣芀듧麃苣ꂁ뿥蚈鯩ꮁ苣誂鯩膂苣袼볯閼볯邼뷯邽뷯膀볯蚈볯芀뗧钹苣钃菣莃菣ꞁ釦閠臣膀菣ꒂ苣궃裢ꊂ苣것菣袃菣궃菣뎂菣袼鿥난볯閼볎뷯궸臣銼볯邼볯邼듧麃볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣銼뷯궼臣낂菣뾂菣뎃胣邼볯醼볎뷯込뷯貽臣늂菣뾂菣ꒂ苣뎃胣醼볯薼蛧趸듦隌苣랂菨钻ꇨ薸볯ꚼ볯뎼裢ꢼ볯覼臣袂臣醼볯薼蛧趸듦隌苣麃ꇨ薸볯ꢼ볯銈볯ꦼ볯銂ꏨ뎶臣貂臣궼볯궼룤ꞁ胣鶃菣銈볯銈菣랂菣뎂菣蚃苣뎃苣閁苣龁볯颼苣Ꞃ菣ꮁ듧麃苣钒臣芀듧麃臣Ꚃ苣ꮃ臣颻鷧鞁臣貾臣膀鿥난볯閼볯캐貽苣Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣讂胣궒꣧꺁볯芙雩貾臣膀鿥난苣膀ꧨ鎨賥袐觧銂볯躼볯膀볯誁苣뎁볯邼뷯궼뿦ꚺ臣ꮐ鳦馁苣낖껩릟鳥袼ꏨ뎶觧ꪳ臣袂臣閼볯ꢼ볯銈볯ꦼ苣覜臣讂볯ꖼ볯覼臣覤臣讂胣붙胦뺯藧ꊼ볯꺼볯袼볯邼胣醼볯邼臣袂臣込臣龁臣醼볯邼뷯螽볯趽뷯覼臣袂臣込臣龁臣꺼볯ꚼ볯閼볯躽뷯込뷯貽臣袂臣込臣龁臣醼볯邼뷯螽볯趽뷯覼苣뾽铧馁苣芀뷯躽†뷯覽뷯銽뷯ꞁ臣銼韦貾臣膀듧麃ꛩ隌鿥난苣鞃菣벃菣讁苣蚛苣膀臣꺁뻥膀듧麃苣몛껥馁苣芀鿥난ꧨ首苣醼볯邼볯邼뷯邽뷯ꞁ볯蚈雩ꂁ뿥蚈鯩鞁胣내菨议뇥銂駩뮎臣讂胣ꚩ雦銂裢銼볯莄臣貾뛧꺁裥邞臣龁苣ꮁ단떔臣讂胣내菨銂菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃鯥骮臣膀藥ꮖ듧麃賥ꚭ臣龁苣ꮁ蟥蚐臣讂胣뒦賥릟鳥궸臣ꊼ볯꺼볯것菣ꮃ苣ꊼ볯꺼볯₦ꖼ볯ꦼ볯ꆼ臣膀ꏨꂀꗦ薀볯낼뷯辽뷯薽뷯膽胣ꊼ볯꺼볯₦ꖼ뷯膽뷯袼駧늌闥馨볯₉ꦼ뷯趽뷯躽뷯ꆼ뷯鎽뷯馽†볯馽뷯钽뷯趽胣ꮂ苣궃苣ꪕ迥骼볯鞼볯醼볯覼賦몤鯦銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鿥誤觧銂볯躼볯醼볯₭낼볯뎼룤꺁볯薼菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃臣鎼볯蚈雩몛껥鞁胣낼볯뎼臣肸뫥鞴뗦馁苣芀鯥骮臣貂臣내菨銂裥膂臣辀臩ꚇ郧鞁胣麝觧낕髧邵郥銂胣醼볯Ꚃ苣股룦ꊂ菣隃菣뎃臣袂臣邼볯鎼볯뒼뷯覽뷯辽뷯₎뢼裢醼볯邼苣낼볯뎼룤ꮁ郥覜臣讂菣궃菣궂菣낂럧鶡뛦ꢁ藥ꮁ볯邼裥ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂臣ꢁ臣袂苣꺁雦馁苣芀苣떂苣鞊裢궼볯낼裢銼볯貸蟩醼볯醼볯邼볯膀볯ꊼ볯隼볯銼胣ꎼ뷯薽뷯覽뷯辽뷯膀菣궃菣궂菣낂럧鶡뛦궸볯銂룤ꆬ諦鎽臣鞁臣뾽铧馁苣芀듧麃苣肸곦鞊뷤ꢁ藥ꮁ볯钼蓢ꞁ볯颼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣낼볯뎼臣鞴뗦鞁胣ꆼ뷯薽뷯膽†볯貽뷯辽뷯閼볯颼볯醼볯銼볯邼胣ꆼ볯醼볯鎼볯膀볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ낼뷯辽뷯薽뷯覼臣邵郥鞁臣貺곦鞊뷤ꒃ苣鞊苣떂苣ꦼ뷯Ꞽ臣놅臣꒮룦ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣超雧붙胦내菨銂胣ꦁ裥ꪁ菣ꎂ菣뾂菣뮂菣袃苣馂臣ꚁ臣ꚁ胣颫꟨较뫥뮔菥閍跧ꮁ苣誂꣨늌臣貂苣趛藥閡뻥ꆏ臣袂苣꾏ꛨ隌臣讂胣醼ꛨ躇볯醼苣Ꞃ菣鎽臣誂볯隦蟩覼뷥龁苣꺁듧麃臣낕苣ꮂ苣뎃菣鞁胣麥뗧膪뗨뢼闩銂胣ꦼ뷯膽뷯薽†볯銽뷯₏낼뷯閽뷯붂菣袃苣Ꞃ苣銂뷤ꢔ臣ꚁ껥辇賥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뾽铧閁苣龁賥袐觧莿뫥鎽臣誂臣Ꚃ苣ꮃ臣낕臣隼胥ꞁ臣讂볯躽볯隼볯芀臣릁臣꺁菣벃苣銂맥螝胥스馨뫦辁럥袼볯꒼볯뺁臣꾁꣦隺맥螝ꫨ꺷볯뎼볯궼볯ꢁ臣ꚁꇨ鞁胣꺷臩꾁胣邽볯邼볯邼볯것菣ꮃ臣놵꣨蒚臣覜蓦ꞁ臣讂臣뾁臣馁胣놵꣨蚈黦銂볯钽뷯钽뷯꒼뷯銽뷯莽뷯놵꣨붂菣袃苣Ꞃ苣銂뷤ꢔ臣ꚁꇨ蚁胣꒾맥螝臣鎖臣꺷臩꾁胣肸藥ꆼ볯꾼볯ꆼ臣膀뛧蒁臣膀볯閽뷯躽뷯钽ꓦ骮볯鎃菣꾂菣ꚇ郧꒾臣钯볨覼苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣誂裥邞臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲 릂苣鶃菣龃菣ꚇ뷧閁苣龁菣莃菣ꮁ臣蒁臣趪귨膀귥銿臣袂臣風蛦銂ꋥ랼臣讂賥袐觧꺁菨鮊苣閩뻤馁苣龁苣꺁뷯躽†뷯覽뷯辽菣螃菣꺁뷤ꢔ戼㹲 ꖼ뷯躽뷯莽뷯閽뷯誁苣뎁볯薽뷯膽뷯辽뷯銽臣袂苣讖駧閁苣龁菣莃菣ꮁ臣醁苣銼ꧨ鎨꿥ꆱꫨ颭菣ꦃ菣ꒂ菣銂胣ꢂ菣붂菣覃볯궟鳦風蛦꺁菣螃菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂胣ꖼ뷯躽뷯莽뷯閽뷯貼戼㹲 ꆼ볯₎誁苣뎁볯薽뷯膽뷯辽뷯銽볯₌ꪼ볯袼볯馼볯颼맥覼胣ꊼ뷯袽뷯隽볯₎ꊼ뷯膽뷯躽†볯薽뷯躼†볯醼럥骼볯鞼胣閼볯膠胣鎁臣醃菣肃苣ꂃ臣膀뷩꾭ꇩ꺁蟨몙軦뮟듦開臣몟臣趁胣辦觥ꚭ뿧뺁臣꾁볥뚈苣ꮐ臣ꪁ臣芀雦辦꿥ꆱꫨ颭菣ꦃ菣ꒂ菣꾁胣ꂊ뷩誁苣뎁苣ꪃ菣鲽该Ꞁꧦ붃룤ꢅ臣鲽铧ꮁ꿥鞁臣龄迥Ꞁ臣芁苣芀뻤袁臣膀볯莽뷯貽뷯貼†볯覂胣袼볯馼볯钼맥覼胣꺼뷯閽뷯辽뷯莽뷯躼†볯薽뷯钽뷯躼†볯鞼볯뮷볯醼볯鞼胣醼볯邼ꃩ鮼臣袂臣ꊼ뷯銽뷯辽뷯覽뷯覽볯₌겼볯覂胣袼볯馼볯隼맥覼胣ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯₎ꊼ뷯袽뷯隽볯₎閼볯뮷볯銼볯鞼胣銼볯鎼ꃩ芏藧芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隼臣覂볯놀뷩膀뷤趇볯銼볯鲀볯邼볯낂菣ꂃ臣蒛臣뎼뷯銽뷯螽뷯薽裢꒼뷯鞽뷯薽뷯ꦃ菣袃苣设臣낁胣ꎼ뷯躽뷯銽뷯₅蒽胢ꖼ뷯薽뷯膽뷯薽볯늼뷯薽†볯膽뷯隽뷯薽뷯貼†볯躼†볯躼戼㹲 閼볯膀볯薽†볯薽뷯薽뷯钽裢뎼뷯覽뷯钽裢ꦼ뷯貽뷯₅閼볯馼볯邼胣閃菣뎃苣覼臣覂뻥讂胣開觧銂볯讁苣钼賥꺁뻧ꞁ菣ꪃ菣궃菣것菣놂菣뢂볯誺鷩趩볯邼볯銼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯ꮁ꣦隺髧ꪁ鷦뚻볯꒮룦袼볯銼뇂볯莄볯膀볯銼駦鎖飦龜볯醼볯芙雩鞚鳦떂苣꾂菣ꞁ胣ꪇ铧ꮁꏩ貤臣袂臣뒰苣芑苣鮁臣躏껥馁苣芀该ꦉ苣낒ꋥꆝ믤ꮁ껥鎨雩讧觥ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣閼韦蚠뿥閁臣膀臣꺁냥ꮁ뛦袁臣蒁菣벃苣벃臣誃菣邃菣뎃苣馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮꣩ꊂ菣벃菣꾁胣鞚鷩늉臣鞡ꏨ閁苣龁鯥銧臣ꢜꏨ꺁껧袼볯邼뷯趽韃볯邼뷯趽韃볯邼뷯趽볯ꞁ臣誂胣醼볯莽뷯쎍醼볯莽뷯꺁믩늉臣ꎭ雦ꊽ苣辀飦ꪁ菣것苣랂苣ꦃ苣誺臣馂臣ꚁ臣讂胣鎁臣ꊂ菣벃菣ꢁ苣ꪃ菣誃蛥ꮁ藥貂苣貂苣뺯뇨銂胣蒐菣ꦃ苣ꊂ菣꺁雩ꮁ냦ꞁ룦蒵臣鞁臣膀菣莃菣ꮁ苣誂껦閁苣龁蟨鞰韧ꆷ苣馁臣ꚁ駩뮎臣讂胣ꊂ菣벃菣銂胣薆볥ꮁ꿥鞁臣鎽臣覂苣ꚁ臣讂菣궃苣뎃菣뎃菣ꮁ苣ꎁ臣꺁臣ꞅ飦閁苣ꚁ臣讂髦꒮臣ꖅ苣ꚁ胣蒴볯邼菣꾂苣꺁鷥肸臣鞚臣覅臣鲃菣꾂苣薆臣龔臣讂苣蚁臣馁苣芀ꓦ뮟臣趉韦ꮁ胣開觧銂볯ꒁ臣뺯뇨꺁귥ꢜ룤ꞁ껥鎨苣ꪃ菣誃苣ꪇ铧ꮁ볯蚈雩ꊎ鿦閁臣讂볯蚠뿥覼胣鲤鿦閁苣讂该ꦉ苣膀ꧨ鎨臣醰臣辁臣节볯邼裥趉臣꾁껥鎨껥ꮁ藥貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 낖ꛨ꺁꿥ꆱꫨ颭菣릂菣꾁胣醼볯邼裥뺁臣꾁볯钼駦鎖臣鎖髩ꞁ裥醁臣銼臣꺁菣ꦃ苣ꊂ菣讁苣ꪁ苣芀苣ꪃ菣鲽该Ꞁ苣뎃苣뒂菣릂菣꺁苣뎂菣ꦃ菣뎃臣ꦁ臣風蛦銂럦놹臣鮁苣겖觥銂뷤ꢔ臣讂ꃥ袐臣꾁胣醼볯邼裥꺁ꧨ鎨雩鎖髩貁ꗥ뺁臣蒁胣ꖈ돦ꞁ臣膀雦辦꿥ꆱꫨ颭苣릂苣ꮁ臣蒁臣ꪇ蓧颿跥꺁뷤ꢔ苣钠ꧧ馁苣뒠郥ꮁ臣膀볯钼駦鎖臣ꚩ꣩鎖雩钚苣뾽铧馁苣芀裥膂臣膀臣龁臣銿뻥ꚩ꣩袼볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵覼臣鎖胣ꦃ菣袃苣膀볯讀臣貐룤꺁꿥ꆱ臣袺苣꺽臣貂臣蒁苣ꊂ菣벃菣ꮁ藥貂苣芀볯閼꟧꺁꿥ꆱ軦뮟苣貮뫤馁苣뺁臣ꮁ郥開觧貁뿥膦臣馁苣芙雩銂뇦骮臣讂臣膀苣莃菣ꪂ菣芙雩꾁볯蚈臣馁苣芀軦뮟臣膀볩銂꿥ꆱ臣銼苣뎃菣ꆃ菣袃菣袼뷯趽볯ꪜ뫦꺁럨ꊛ臣醐臣膀臣袂臣込臣龁臣뺯뇨ꮁ꟨貂苣鎁臣ꢁ臣ꪁ臣芀볯麛鯧꺁胣뺁臣꾁ꓦ뮟ꧨ鎨볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꺁雩膀곧醼菣ꦃ苣ꊂ菣ꞁ귥ꢜ臣龁꿥ꆱ臣蚁臣꺁볯讀苣膀鳦ꖟ臣龁臣낖ꛨ뺯뇨ꮁ믤袁胣견볯꺁韦ꖟ꿥ꆱ臣鶁臣뒠臣议臣芀菣莃菣銂볯蚈雩鎁臣ꊂ菣벃菣ꮁ裦鞁胣ꆸ雦꺁꿥ꆱ臣ꊎ鿦銂뇦骮臣讂胣ꦃ菣袃臣ꦭꇨ뮴该袼胩躘菣것苣랂苣ꦃ苣誺룤ꞁꛨ讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂菣莃菣貁苣ꪃ菣覃럧銂꣦螈苣麛闦覼苣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣袂臣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣鎖臣릂苣ꊂ菣뎃苣馁苣芀껥鎨臣貮뫤鞁臣覂胣ꦃ菣袃苣릅藨薆諦躸臣貂臣躁铧辇臣骃菣袃菣ꮃ菣뾂菣ꮃ臣ꂱ껦馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 许꣨꺁菣ꦃ菣벃苣벃苣膀雦辦꿥ꆱꫨ颭苣릂苣꺁룤ꢃ臣鞁臣겸껥馁苣骼볯醼볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣鎖臣膀꿥ꆱ軦뮟苣醼볯銧ꇨ蚁臣膂臣薿ꛨꪁ駦鎖볯袼볯覼볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꺁雩꺁귦財듦開볯骷苣꒺럥鞁臣麛闦袼뷯閽뷯芽뷯銽†뷯蚽†뷯銽뷯鎽뷯薽뷯₄貽뷯躽뷯鎽볯覼볯袼볯覼볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁雩ꮁ韦ꖟ꿥ꆱ臣뮴駧ꪁ軦뮟臣讁臣ꎁ臣芙雩袼볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢韦ꖟ⼼畳㹢볯鮼볯钼볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣鎖臣낖ꛨ뺯뇨꺁듦몙臣ꊎ鿦ꮁ臣讁臣龁駦鎖볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낖ꛨ㲏猯扵覼볯誁苣뎁볯閼볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣鎖臣ꦭꇨ뮴该袼럧銂뫤꺷臣龁鯥낕볯芀볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁雩ꮁ雦辦꿥ꆱ臣뮴駧ꪁ軦뮟臣讁臣ꎁ臣芙雩ꢁ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁雩ꮁ韦ꖟ꿥ꆱ臣뮴駧ꪁ軦뮟臣讁臣ꎁ臣芙雩ꢁ臣꺷볯캈뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낖ꛨ㲏猯扵銈볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢韦ꖟ⼼畳㹢볯銂ꧨꆾ臣讂胣閼꟧ꖻ룤꺁铎볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢雦辦⼼畳㹢裢뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊗ鿧㲥猯扵銂ꓧ馁郥꒾臣開觧꺁볯节냥趁臣鞁볯ꪄ꟧ꚭ뿧鎽볯ꢁ臣ꚁ꣨覼臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†꿥ꆱ軦뮟臣肜뷤것菣ꮃ苣肺臣閁臣蒁该ꦉ臣膀藥薀뷤蒁菣馃菣꺁蟨몙軦뮟苣覜臣讂臣鞁臣겜ꃧ뚩臣覂駩隤臣讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣醰臣辁臣节볯銧臣뺯뇨銂軦뮟臣龁菣莃菣꺁臣袼볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢雦辦⼼畳㹢볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊗ鿧㲥猯扵麼볯銧볯貁胣겜ꃧ뚩臣꾁賥ꮐ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 開觧銂볯钼臣꒾臣ꆄ뷤몂臣늉苣颻臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣袂臣뺯藧銂胣ꆬ臣骀苣ꮁꧨ꒾臣開觧ꮁ諦躸臣讂볯隌郥ꦉ뫦늶臣膀볯躼볯閼뷯螽볯趽뷯꺁뿦ꚺ臣膀닧붣냦뺁臣꾁ꏩꦡ냦銂菣銃苣ꮃ臣鞁臣躯韦낖臣ꮁꫨ붣臣讂胣붙胦뺯藧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣貂苣覃菣骃苣ꮃ臣袂臣릂苣鶃菣龃菣銂胣躯韦낖臣ꮁꫨ붣臣貂苣龣ꇥ뒰臣颍룤뚺뛦袼볯趽볯込뷯螽볯궸臣貐駦ꮁ諦躸臣讂胣릂苣鶃菣龃菣꾁胣뎼뷯螽뷯膽†볯袽뷯趽뷯莽뷯貽†볯辽볯袼苣뾂菣낂闧랏볯銈볯颼볯閼볯뎼뷯躼†볯閽뷯躽뷯覽뷯₎ꚼ뷯貽뷯膽뷯覽뷯銽胣閃菣뎃苣覼臣覂돨ꖅ臣膀볯躼볯隼뷯螽볯趽볯꺁뿦ꚺ臣ꞁꏩꦡ냦ꮁ뫦讁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 覃菣骃苣ꮃ臣龁臣鶁臣鎃菣꾂菣誁苣뎁苣뎂菣ꦃ菣뎃苣膀뿧鞾菣ꦃ苣ꊂ菣袼볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵覼臣钼볯蚈觥ꮁ藨钅蛥閊룤馁苣芀賥袐觧뺁臣꾁臣꺁菣銃苣ꮃ臣膀뿧鞾菣ꦃ苣ꊂ菣袼볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵覼臣銼볯蚈觥ꮁ胣뎍臣膀苣뎂菣ꦃ菣뎃諦躸臣閼裥貾臣莃껧蒠ꓩ閳臣袂苣閊룤馁苣芀諦躸뷤趩臣膀藨钅蛥閊룤閁苣讂賥袐觧ꞁ볯趽볯込뷯螽뷤趇胣貵迥閊룤閁苣讂賥袐觧ꞁ볯邼뷯겼볯讽뷯ꞁ臣讂胣隌郥ꦉ臣꺁ꫨ颭苣뎂苣誁苣뎁蓥肧귥銿뷤꺁볯銂뇦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲 낼볯낼蟥꺽该ꦉ臣誁臣讂뗧袐ꓥ뾪韧꺁駧螗臣袂臣込臣龁臣늀ꇨ銂닦芙臣讂胣袺飩馁苣誁苣뎁볯뺁臣꾁臩뚻臣鮁苣隌郥ꦉ臣붃諥銂뇦骮臣讂臣膂臣覽뷯₎隽뷯隽뷯ꊃ菣ꮃ臣뾽铧㲨牢ਾ†뗧袐ꓥ뾪韧꺁뷯躽†뷯覽뷯辽菣螃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣놵郥놤ꫨ螗臣몙韧誁苣뎁볯뺁臣꾁胩財苣뮲駧馁苣膀뫤늘臣讂臣袂臣込臣龁臣薁믥閁臣讂鳦躘듧뢛臣風볨꺁賥袐觧꺁菨鮊苣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 놵郥놤ꫨ螗臣몙韧誁苣뎁볯뺁臣꾁胩財苣뮲駧馁苣誁苣뎁볯뺁臣꾁뫤늘臣讂臣袂臣込臣龁臣薁믥閁臣讂鳦躘듧뢛臣風볨꺁볯꺨臣龁臣螤闦꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ苣ꚩ꣩馁苣龁苣꺁뻤몤髧ꪁ룤ꊃ菣ꮃ臣膀菣Ꞃ菣랂苣ꪃ苣뎃볯낼볯낼볯銂뷤ꢔ臣膀臣貂苣膀该ꦉ볯设臣낁胣麝鳩랕ꇩ袼菣莃菣覼臣龁臣誜闩麡볯떂菣覼볯ꮁ諦躸臣ꚁ胣놵郥놤ꫨ螗臣銃菣ꞁꛨ覂苣讂ꧦ붃룤ꢅ臣貐꟦꺁ꧦ붃룤ꢅ苣节臣覂臣芀볯薽뷯钽뷯莽뷯覂胣醼볯馼볯뒹胣뎼뷯覽뷯躽뷯薽볯鞼볯뮷볯馼볯鎼胣馼볯閼ꃩ誁苣뎁볯覽뷯銽뷯薽뷯覂胣醼볯颼볯뒹胣겼뷯蚽뷯₅뎼뷯覽볯₎钼볯袼볯覼볯鎼볯閼胣鎼볯閼ꃩ覼迥ꞅ胣馨뫦蒚臣龮꣩鞃菣袃苣ꮃ苣鎁臣ꊃ菣ꮃ臣膀臣龁臣隻臣開觧ꊃ菣ꮃ臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣醼臣꺁菣궃菣뎂菣꾁胣낼볯낼ꫨ몙ꓥ開苣ꮐ苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꦁ裥ꪁ뻤ꚵꗦ薀볯设臣낁胣ꪼ뷯莽뷯鎽뷯躽†볯膽뷯辽뷯膽뷯辽뷯覽뷯鎽볯ꊼ뷯銽†볯膽뷯芽뷯銽胣궼뷯覽뷯薽볯讁苣꺁鯩꺁菣Ꚃ苣袼꟦薀臣뮳뗧膀뻤袁臣膀볯閼볯ꊼ볯込볯ꪼ볯銂뷤ꢔ臣讂胣麃苣릂臣隼胩ꊽ臣鞏臣随苣芀迥醁迥ꎁ臣覂胣麃苣릂臣膀鯥覜臣颭裥ꪕ迥銂믤醁볯뺰臣麃菣꾂볯膀菣Ꚃ苣钼賥込苣벃苣ꞁ胣꾼볯뒼볯麃苣릂迦鞰苣벃苣ꮁ뻧ꞁ迥릮臣讂胣馁臣ꚁ臣開觧銂胣겜ꃧ뚩臣议苣꺁雩膀볯릌臣꒾臣躏껥鞁뛧醁苣芀臣릁臣꺁菣Ꚃ苣銂ꧨ鎨觥ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣銼胩鎖胣鎁臣뎂菣讃菣ꮃ菣ꂃ臣蚠뿥閁臣膀뛧蒁臣膀맥螝볯놀뷩ꞁꓦ뮟臣讂胣蚠뿥龜雩꺁雩膀菣Ꚃ苣銂ꛨ螉髧릖볥ꞁꓦ뮟臣膀ꏩ늂臣膀臩ꎭ臣ꖁ뫥誁苣뎁臩螈胦銂뿤벨臣讂臣膂臣鎽蟩銂룦骮臣讂胣開觧銂볯銼볯醼볯꺁飦込髦떂苣꾂菣ꞁ뛧膌臣讂胣꒮룦꾁볯邼臣覂볯鎼蓢꺁雩ꞁ胣뢛꿥뾹뫥꾁볯邼볯讁苣鞼볯薼臣鎖臣궶賦馁苣芀ꏩ貤臣袂臣뒰臣膀鳦钠ꧧ龜雩궸胣ꪇ铧ꮁ釦覂臣讂胣蒐ꓦ뮟臣膀该ꦉ苣ꆄ뷤몂臣ꚇ뷧꒾臣辂臣ꎁ臣蚈臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣벃菣뎃菣ꎂ菣ꮃ菣袼볯ꚼ볯鲤鿦ꮁ苣誂胣뎍臣膀菣벃苣ꦃ苣뎃臣꺁胣겖귥蒚뷤ꢔ觧ꪳ臣鲿귧鞁臣꺁菣Ꚃ苣讁该뮴该銂룦骮臣讂臣膂臣膀臩開ꇨ開苣閩뻤馁苣芀苣벃菣뎃菣ꎂ菣ꮃ菣膃菣뎃菣벃臣膀냦뎹臣袂臣芞鯧뮴该銂룦骮臣讂臣膂臣꒵ꓥ骷菣ꦂ菣鎃菣ꂃ볯醼볯쎖醼볯쎖醼볯覼臣袂苣늛臣貂臣鞃菣궂苣겂菣릂ꏨ꺁鯥銧뷥꺁菩讱볯銼볯躼볯쎓銼볯躼볯쎓銼볯躼볯莽뷯鮼볯薽뷯₄ꆼ뷯鎽뷯莽뷯膽뷯薽뷯ₓꦼ뷯莽볯膀볯钽†볯貽뷯膽뷯鎽胣뚼볯覼臣芁苣芀苣벃菣뎃菣ꎂ菣ꮃ菣銂룤莿苣벃菣ꢁ釥늛苣벃菣ꮁ裥醁臣膀뗨隤럧閃苣袃菣벃菣貁菣ꎂ菣ꮃ菣꺁룤莿臣袂臣ꢑ鯥ꞁ臣뮴该銂룦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂苣蚁臣膀裥邞苣讧裦馁苣芀꟧開臣龁럨ꊛ苣膀菣Ꚃ苣貁꟧開臣龁ꃥ袐臣뒰맥鎃菣ꂃꃧ궖臣覂룦骮臣膀뗨讫듦開臣膀黥뒛菣벃菣뒠雦讁苣겸껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 麃苣릂볯醼蟥꺽뻧鎽臣誂볯邼臣覂볯銼賥꺁该ꦉ볯銂胣ꚩ꣩趉臣醰臣辁臣节볯芙雩膀껥鎨껥꺁鷦뚻臣蚠뿥閁臣讂臣膂臣膀듦開껥鎨껥ꮁ藥貂苣芀볯릌臣開觧銂郥鲽ꗦ颍뷤袼뷯閽뷯覼臣ꚩ꣩馁苣芀菣Ꚃ苣ꮁ菣銃苣ꮃ볯设臣낁胣醼볯薼볯궼볯꾼臣龁臣閼볯낼볯Ꞽ볯邼볯誁苣뎁볯薼볯鞽뷯薽뷯颼볯覼胣겜駧躘臣隌郥ꦉ胣꾂菣뚂菣뎃볯붙胦뺯藧膀볯趽뷯込뷯螽胣릅藨薆볯銂諦躸臣膀볯ꚼ菣ꎃ菣邃菣ꮁ볯邼裥鎖藥貂胣鶁臣貾胣鎁苣覂臣膀냦뺁臣꾁볯ꎼ볯銂돦蒰臣膀볯ꚼ菣ꎃ菣邃菣ꮁ볯邼裥鎖裦馁胣蒐볯ꚼꧨ鎨鳦鎖뗧蚺臣ꢁ臣ꮁ胣꾼볯膃菣뎃菣벃苣貮藥ꮁ룦蒵臣馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 놵郥놤ꫨ螗臣낼볯낼ꓥ開菣Ꚃ苣ꊃ菣ꮃ戼㹲 ꚩ꣩隌郥ꦉ苣肉鳦꺁铧辇臣ꦁ裥ꪁ菣銃苣ꮃ胣设臣낁胣閼볯낼볯Ꞽ볯邼볯膀볯薼볯鞽뷯薽뷯颼볯ꮁ뫦讁臣膀볯ꎼ볯ꢳ냥꺁볯邼裥趉臣膀뗧ꎏ諦躸臣讂胣꾂菣뚂菣뎃볯醼뷯螽볯讽뷯覼苣醼볯薼볯궼볯꾼臣뚺臣鞁胣낼볯낼돦蒰臣鎼볯蚈觥ꮁ藨钅蛥閊룤馁苣芀볯ꎼ볯袼볯趽뷯込뷯螽볯銂蓧貏돦蒰铧龣ꇥ뒰臣뚺臣鞁胣릅藨薆諦躸臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†菣벃苣銂裥ꎕ裥邞볯ꆼ볯꾼볯ꆼ볯ꮁ苣誂胣骶臣ꚁ胣ꦁ裥ꪁꃥ袐臣꾁胣鎁苣꺁뻥ꮁ볯覽뷯袽뷯銽ꓦ骮臣钯볨鞁臣蚈黦馁苣芀菣벃苣ꦃ苣뎃臣뮴该銂胣낼볯낼돦蒰臣趉臣膀ꧨ鎨臣鶈苣꺁볯邼裥鎖臣겸껥馁苣芀볯ꎼ볯颪駧뮴该銂胣낼볯낼돦蒰臣貾볯邼裥鎖룦骮臣讂胣뎹鷥ꒀ臣覂볯馨뫦辁럥袂苣颫臣讁뷤蒁뗧袨髧龟ꓥꒀ臣膀鳦芵裥邞臣覂駩隤臣讂胣邽볯邼볯邼볯꺁ꃥ袐臣膀뷤ꢔ苣覜蓦ꢁ臣ꪁ臣芀볯ꎼ볯꺁諦躸뻥꺁藥뮧该鶷鯩誁苣뎁藥략ꯧ銂胣隌郥ꦉ臣ꚇ뷧閁苣龁뻧ꢁ胣鎃菣꾂菣誁苣뎁駩Ꞁ꿥ꞅ臣꾂菣뚂菣뎃臣ꚇ뷧閁苣龁뻧ꢁ臣鎖臣钯볨馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 놵郥놤ꫨ螗臣낼볯낼ꓥ開菣Ꚃ苣ꊃ菣ꮃ戼㹲 鞃菣袃苣ꮃ臣膀룤風臣骀苣ꞁ臣讂臣膀뷤鞁胣ꚇ뷧꒾臣ꆬ臣骀苣ꞁ臣讂볯馁臣ꚁ臣ꢳ냥貁볯邼뷯貽볯讽뷯꺁铧辇뷤趩臣芁苣芀触鮜臣ꢔ蟩ꞁꧨ鎨賥袐觧銂菣뎃藩ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰볯낼볯뎼볯ꮁ뫦讁臣膀볯ꎼ볯ꢳ냥꺁볯邼裥趉臣貵迥閊룤馁苣芀苣궃苣钃菣袼볯躼볯誁苣뎁볯躼볯趽뷯込뷯螽볯銂볯邼볯꒼볯뎼볯ꮁ뫦讁臣膀菣Ꞃ菣랂苣ꪃ苣뎃볯낼볯낼볯ꢳ냥꺁볯邼裥趉臣릅藨薆諦躸臣讂胣낼볯낼볯閼볯邼뷯螽볯讽뷯覼苣ꆄ迨ꢳ냥ꢔꏩꦡ냦ꮁ뫦讁臣膀藨钅蛥閊룤馁苣芀꟧開藥鶷鯩銂뇦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯醼볯覼戼㹲 ꊂ菣閃苣뾂菣뎃蟥꺽臣貂臣開觧ꮁ臣醁苣놵郥놤ꫨ螗臣몙韧誁苣뎁볯뺁臣꾁胩財苣뮲駧馁苣膀뫤늘臣讂臣袂臣込臣龁臣薁믥閁臣讂賥袐觧꺁菨鮊苣몱껥馁苣龁苣꺁뷯躽†뷯覽뷯辽菣螃菣꺁뷤ꢔ戼㹲 ꦁ裥ꪁ뻤ꚵꗦ薀볯设臣낁胣ꪼ뷯莽뷯鎽뷯躽†볯膽뷯辽뷯膽뷯辽뷯覽뷯鎽볯ꊼ뷯銽†볯膽뷯芽뷯銽胣궼뷯覽뷯薽볯讁苣꺁鯩꺁菣Ꚃ苣袼꟦薀臣뮳뗧膀뻤袁臣膀볯閼볯ꊼ볯込볯ꪼ볯銂뷤ꢔ臣讂胣麃苣릂臣뢅黥蒚臣꾁胣隼胩ꊽ臣鞏臣随苣芀菣Ꚃ苣銂ꧨ鎨觥ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣銼胩鎖胣鎁臣뎂菣讃菣ꮃ菣ꂃ臣蚠뿥閁臣讂胣蚠뿥龜雩꺁雩膀菣Ꚃ苣銂ꛨ螉髧ꪁ雦込臣鲤鿦鞁胣벣苨鞁胣ꦁ귦ꪁ臥랺臣袂臣ꦁ裥Ꞁ苣鶿꣨馁苣龁苣ꮁ뷤趇苣겸껥鞁胣醼볯込볯銼臣躘볯鞚苣ꒂ苣ꮃ臣궶賦馁苣芀껥ꦸ臣銼볯讁苣銼볯莄臣鎖臣膀鯧뺯맦ꚺ臣鎼볯薼臣覂볯邼볯꺁雩ꞁ뛧膌臣讂胣龣ꓩ誁苣뎁냦꾁胣겜ꃧ뚩鳦鎖룤膀蟨놔臣芑苣鮁苣芀郥鲤鿦ꞁ胣開觧銂蓧鲽苧ꮁ蟥꺽뻧鎖臣蚈臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣벃菣뎃菣ꎂ菣ꮃ菣袼볯ꚼ볯鲤鿦銂뷤ꢔ臣ꚁ胣讁该뮴该銂ꧨꆾ臣讂胣ꪂ菣鞃菣閃苣벃菣覃菣ꎃ菣邃菣꾁胣꒵ꓥ骷菣ꦂ菣鎃菣ꂃ뫦袼볯隼韃볯隼韃볯隼볯ꮁ苣誂鯥뺁苣龁菣것苣랂苣ꦃ苣붣臣鮛꟨ꊽ臣膃菣뎃菣벃볯设臣낁胣銼볯躼볯쎓銼볯躼볯쎓銼볯躼볯莽뷯鮼볯薽뷯₄ꆼ뷯鎽뷯莽뷯膽뷯薽뷯ₓꦼ뷯莽볯膀볯钽†볯貽뷯膽뷯鎽胣뚼볯覼臣芁苣芀鯥蒁臣膀苣벃菣뎃菣ꎂ菣ꮃ菣銂룤莿苣벃菣ꢁ釥늛苣벃菣ꢁ臣蚈臣讂苣蚁臣讧裦鞁臣膀藥뮛뇦鎃菣ꂃ苣膀볯ꚼ菣ꎃ菣邃菣꺁룤莿臣袂臣ꢑ鯥ꞁ臣뮴该銂룦骮臣讂苣蚁臣궨껥馁苣芀냦뎹듦開볯뮧该鶷鯩覼臣袂臣芞鯧뮴该袼뗨讫볯銂胣ꎀ뛧馁苣鎃菣ꂃꃧ궖臣覂룦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†ꧨ鎨韦ꮁ胣開觧銂胣ꚇ뷧讖꟥꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼駦鎖觥ꮁꃩ鲿臣龁苣ꮁ胣龮꣩꒮臣ꖅ苣讂胣開觧ꮁ菣銃苣ꮃ胣较菣骃菣覃菣ꮃ볯붙胦뺯藧膀볯躼볯趽뷯込뷯螽†藨钅蛥覼臣龁臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣閊룤鞁胣꾼볯ꮁ藥貂苣芀郥開觧뢁臣늩뷥隌郥ꦉ臣閊룤芙雩銂꣨늌臣讂胣馃菣릂菣ꒂ菣꺁듦開苣鎼볯蚈雩風賩鞁胣鶁臣貾胣麃苣릂臣ꊂ菣閃苣뾂菣뎃볯钼뷯螽볯讽뷯覼臣龁臣뒰苣閊룤鞁胣꾼볯膃菣뎃菣벃臣隼볯蚈雩뮈臣芀郥ꪂ菣鞃菣閃苣벃菣覃ꓦ뮟鳦鎖臣芵뫤芙苧ꞁ胣꾼볯膃菣뎃菣벃苣貮藥ꮁ룦蒵臣馁苣芀藥讞髧ꮁ臣膀볯邼臣覂볯銼賥꺁菣Ꚃ苣銂郥꒾臣鲤鿦馁苣芀ꧨ鎨賥袐觧꺁諦躸蟩꾁藥讞髧ꮁ臣膀볯躼볯醼뷯螽볯讽뷯讁苣隼볯趽뷯込뷯螽臣蒯鯥ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†菣벃苣銂裥ꎕ裥邞볯ꆼ볯꾼볯ꆼ볯ꮁ苣誂胣骶臣ꚁ胣ꦁ裥ꪁꃥ袐臣꾁胣鎁苣꺁뻥ꞁ볯覽뷯袽뷯銽ꓦ骮臣钯볨鞁臣蚈黦馁苣芀菣벃苣ꦃ苣뎃臣뮴该銂胣ꊂ菣閃苣뾂菣뎃돦蒰臣趉臣膀ꧨ鎨臣鶈苣꺁볯邼裥鎖룦骮臣讂胣ꊂ菣閃苣뾂菣뎃ꫨ몙듦開苣膀苣뎃菣Ꞃ苣龃菣ꢳ냥꺁뻥隼볯蚈雩겸껥馁苣芀맥螝胥讁苣銼꣦隺臥꺷苣誂ꯩ蒁臣躽臣놵꣨蒚鿥隤胥꾁胣肜뗧蚈黦讁苣꒙ꓥ馁苣芀뷯鲼볯躼볯閼臣뒠郥ꮁ胣鲽铧銂鳦辄臣뾁臣馁胣ꊂ菣閃苣뾂菣뎃諦躸뻥꺁藥뮧该鶷鯩誁苣뎁藥략ꯧ銂胣隌郥ꦉ臣ꚇ뷧閁苣龁뻧ꢁ胣鎃菣꾂菣誁苣뎁駩Ꞁ꿥ꞅ臣较菣骃菣覃菣ꮃ臣ꚇ뷧閁苣龁뻧ꢁ臣鎖臣钯볨馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤ꊼ볯閼볯㲉牢ਾ†뗧袐ꓥ뾪韧꺁駧螗臣袂臣込臣龁臣늀ꇨ銂닦芙臣讂胣袺飩馁苣誁苣뎁볯뺁臣꾁臩뚻臣鮁苣隌郥ꦉ臣붃諥銂뇦骮臣讂臣膂臣覽뷯₎隽뷯隽뷯ꆝ믤麛臩趏뿥袼볯ꆼ볯覼菣螃菣꺁뷤ꢔ戼㹲 뺏鳥趪苣覂苣ꚁ臣讂臣릁臣꺁諦뺲ꗧ薗雨袼껥讞臣袂臣麝껥讞볯꾁胣ꦃ菣袃臣誁臣ꚁ鷦뚻鯥뾁迥鲿볯ꎼ볯늼볯財该銂臩麊髧ꮁ諦뚈臣讂菨鮊苣覜臣讂臣ꢁ臣겅鿧ꞁ臣讂胣鎁臣벨详ꮁ苣誂胣ꎼ볯늼臣膀雦辦賥袐觧꺁諦뺲ꗧ薗듦Ꞁ苣閩뻤馁苣龁苣꺁룤ꪁꧨ鎨臣醼臣ꢁ臣ꎁ臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꦃ菣袃볯颧胣ꪁ돧놵胣銼苣袜뷩覼苣袃菣벃菣뎃苣鞁臣膀꣨鞮ꧦ꾔迦銼藥뮴胦麛臩薣뷧袼苣ꎃ菣ꮃ菣莃苣릂볯薆臣ꚩ꣩馁苣芀臣꺁菣莃苣릂臣膀雩ꎏ菩鞼韃볯莽뷯銂郥肂苣蚃菣것苣벋ꏨ閻裥誂臣袂苣蚈臣覂苣龁볯讀臣覭苣ꒂ苣꺁苣뎃菣벃菣ꆃ菣袃臣覂臣讂胣蒐苣뎃菣벃菣ꆃ菣袃臣膀볯莽뷯鎖髩꺁苣蚃菣것苣벋菣莃菣讁苣鲽苣貂臣龄鯩베귥誺苣馂臣ꚁ臣讂胣ꊂ臣꺁苣ꞃ菣꾂苣麛臩馁苣袂臣ꮁ菣것菣讃菣낂臣貂臣ꦃ菣袃苣躯韦膀苣ꎃ菣ꮃ菣莃苣릂臣钼裥꺁ꃩ鲿鳦鎖臣ꖅ苣ꚁ胣銼볯讁苣鎼볯銧臣鎖臣ꆄ뷤몂臣覤该馁苣袃菣ꒂ苣ꮃ雩꺁雩钚苣讖臣ꚁ胣鎼볯麛臣袃菣ꒂ苣ꮃ苣骶臣讂胣蒐菣ꦃ苣ꊂ菣꾁胣醼볯銧臣몈뿦覅볯ꆝ믤몈뿦膀볯뎼볯膀뛧辁胣ꦃ菣袃臣蒁苣뎂菣醃菣袃菣뎃菣ꮁꓧ閁苣讂藥꺁귥ꢜ룤ꞁ臣醼볯銧臣ꊂ苣ꞃ菣꾂볯ꆄ鷦뚻裥肿胣떼볯覼臣覂臣讂胣開觧貁胣ꊂ苣ꞃ菣꾂苣鞏臣讂觥ꮁ胣鶁臣뎂菣醃菣袃菣뎃菣銂鯩貂臣覂胣鶁臣鲿귧銂鯥뾁迥鲿臣뾁臣馁胣ꦃ菣袃臣醼볯銧臣覅鳦鎖臣鎖胣誁苣뎁볯邼꟧꺁苨랂菣莃苣讼藥龜雩꺁雩ꮁ胣뎂菣醃菣袃菣뎃菣銂ꓥ袁臣讁臣龁苣膀胩뾁臣놤闦ꢁ꣨늌臣讂胣鎁臣鲤鿦꾁胣閼韦込胩ꞁ菣것菣讃菣낂臣貂臣開觧銂뿥膦臣馁苣芀郥袃菣벃菣뎃苣ꖗ臣膀菣莃菣ꮁ胣鎼볯袃菣ꒂ苣ꮃ臣覂臣讂볯袃菣벃菣뎃苣뮂菣랂菣뎃苣鞏臣閁臣讂胣ꦃ菣袃臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣銼鯥꺁胩骶臣龁菣것菣讃菣낂苣莃苣ꞃ菣ꞁ냥ꪁ臣ꢁ苣颼볯薼臣麛臩開뷤ꮁ臩鞁臣뒠郥ꮁ臣뾁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣꺁蟥꺽苣讖꟥馁苣芀ꧨ鎨賥袐觧銂꟦薀臣ꢔ蟩誁苣뎁꟦薀臣趉蟥꺽駦鎖臣膀뗧ꎏ諦躸臣讂볯릉闧蒚雨ꦉ该讅觧Ꞁ臣鲿臣ꚁ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鞊닧麥韧鞃菣閃苣ꒂ菣銂볤蚁賥袐觧꾁胣莀臩놤闦꺁ꋥꂊ苣뒼臣ꚁ胣뺁臣꾁볤辂臣ꮁ胣ꆝ믤麛臩趏뿥銂飩뎮臣讂胣놵꣨蚈黦銂胣ꚼ뷯覽뷯蒽뷯膽뷯銼藥ꆼ볯꾼볯ꆼ苣뾽铧鞁臣膀苣ꎂ菣뎂苣붂菣麃菣膃菣骃苣ꚬ迥颻臣蚠뷤鲤껥ꮁ뻥ꎁ臣蚠뷤颻臣ꮁ苣誂ꇨꎁ臣膀郥ꢔ蟩꺁ꧨ鎨賥袐觧銂諦躸臣貂臣ꦃ菣袃臣膀菣銃苣ꮃ꿥ꞅ蟥꺽臣貂臣ꦃ菣袃苣鲤껥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦궸룤風臣뎩뿨閁苣龁迥릮뷤ꮁ뗧袐臣讂鳦몙飦꺁賥袐觧꺁菨鮊苣膀ꓨ낕臣莿뫥ꞁꧨꆾ臣讂胣ꊂ菣뮂苣邵黦꺁뻤銂ꇨ隼臣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰ㄳ㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠴㐲⸰楴≦〾〰㜵㠴㐲⸰楴쉦゠〰ㄳ㰶愯㰾䐯噉ਾ 誈ꇨꦉ胣릉꣨膀觧놨蟥颡臣袂臣겅雩릉꣨몇ꇩꪁ臣꺁迥ꞅ雦꺌臣馁臣ꚁ胣鶁臣ꢅ뷤貁胣芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣뒏铧閁苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦銂胣躘黧ꪁ郧ꎧ臣龁苣ꮁ胣겪飦誁苣뎁껥붖뻤ꮁ苣誂룤ꢃꧨ내臣風볨鞁臣貁胣芁苣꺨臣骤냥꺁ꓥ뒛臣袂臣릔ꓥ貁껥붖臣貂苣鎁臣꾁胣鎽ꗦ薀臣꾁飦覂臣ꞁ臣讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣겜飦내鯦誁苣뎁껥붖뻤꾁胣겜駧躘臣蒯鯥銂駩骮臣讂苣꺁臣뾁臣閁苣讂臣趁臣꾁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ