(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｃ）：
【化１】
0005715710.tif 000049
［式中、
Ｘ１がＣＨまたはＮであり；
Ｘ３がＣＨまたはＮであり；
Ｘ４がＣＲ４またはＮであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがＮであり、その他のものはＮではなく；
Ｒ２がピリジルまたはピラジニル基であり、これが、シアノ、アミノ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、およびハロゲン−（Ｃ１−４）アルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ６が（Ｃ１−３）アルキルまたはハロゲン−（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−３）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であり、これが、２個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち１つがアミド連結基に対してピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基のパラ位に位置し、該置換基のうち１つがオルト位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−４）アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ６が、（Ｃ１−３）アルキルまたはフルオロ−（Ｃ１−３）アルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−３）アルキルおよびフルオロ−（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉｄ）：
【化２】
0005715710.tif 000050
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４のうち１つがＮであり、その他のものはＮではなく；
Ｒ２は、ピリジルまたはピラジニル基であり、これは、２または３個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち１つは、アミド連結基に対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、該置換基のうち１つは、オルト位に位置し、ここで、該置換基は、シアノ、アミノ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシおよびハロゲン−（Ｃ１−４）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ６は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される］
で示される、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であり、これが２個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち１つがピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基のパラ位に位置し、該置換基のうち１つがオルト位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ３は、ＣＨであり；Ｘ４は、ＣＲ４である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉｅ）：
【化３】
0005715710.tif 000051
［式中、
Ｒ２は、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であり、これは、２個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち１つは、アミド連結基に対してピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基のパラ位に位置し、該置換基のうち１つは、オルト位に位置し、ここで、該置換基は、シアノ、アミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択され；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ６は、メチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される］
で示される、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、フルオロである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
下記のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］−オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
４，６−ジジューテロ−５−クロロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
４，６−ジジューテロ−５−クロロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［４−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［４−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［４−（（３Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−６−クロロ−ピリジン−３−イル］−アミド；
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−クロロ−４，６−ジジューテリオ−３−トリジューテリオメチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
３−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ、６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
５−フルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（（３Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［４−（（Ｒ）−５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（Ｒ）−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（Ｓ）−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（Ｒ）−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
３，５−ジメチル−ピラジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−アミノ−５−（３−フルオロ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；および３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド。
【請求項１２】
下記式：
【化４】
0005715710.tif 000052
で示される、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミドである請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
下記式：
【化５】
0005715710.tif 000053
で示される、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミドである請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
下記式：
【化６】
0005715710.tif 000054
で示される、３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［６−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミドである請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１６】
アルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
活性医薬成分としての請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を少なくとも１つの医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１８】
同時または逐次投与のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量、および第二医薬物質を含む、医薬組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規複素環誘導体およびそれらの医薬上許容される塩、それらの医薬組成物、それらの医薬組み合わせ、ならびにそれらの医薬としての使用、特にＢＡＣＥ−１の阻害による神経変性の処置またはＢＡＣＥ−２の阻害による糖尿病の処置のための医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は壊滅的な神経変性障害である。その散発性形態は高齢者集団に発生し（＞７５歳で発病率の急激な増加）、加えて、該疾患が３０歳代または４０歳代で発症する種々の家族性形態がある。病理学的に、それは患者脳内の細胞外老人斑および細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。老人斑のコア要素は小さな、４ｋＤａアミロイドペプチドである。それらは大きな膜貫通型タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解処理により産生される。ＡＰＰのベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ−１）による開裂は、可溶性ＡＰＰ−ベータフラグメントを遊離し、一方９９−アミノ酸長Ｃ末端は膜に繋がれたままである。このＣ末端フラグメントがその後ガンマ−セクレターゼ（膜多酵素複合体）によりタンパク質分解処理され、種々の長さの、主に４０および４２アミノ酸長のアミロイドペプチドを産生する（非特許文献１）。
【０００３】
病理学的条件下で、これらのペプチドの産生の速度が増加しまたはそれらの脳からの除去が阻害されると、増加した脳アミロイドペプチド濃度が、オリゴマー、原線維、そして最終的に斑の形成を起す（非特許文献２）。脳内のアミロイドペプチドの沈着および斑が、アルツハイマー病の病因の最初の測定可能な事象であり、それがシナプス、シナプス結合および神経細胞の喪失の引き金を引くことが示されている（非特許文献３）。広範囲の神経細胞喪失が原因の脳萎縮に続いて、認知、記憶、見当識および日常生活の作業を行う能力の障害、すなわち臨床的に明確な認知症が起こる（非特許文献４）。
【０００４】
ＢＡＣＥ−１は、Ａｓｐ２またはメマプシン２としても知られ、神経細胞で高度に発現される膜貫通型アスパラギンプロテアーゼである。それは、ゴルジおよび細胞内区画中でその基質ＡＰＰと共存する（非特許文献５）。マウスにおけるノックアウト試験は、アミロイドペプチド形成がなく、同時に動物が健康でおよび繁殖性であることを証明する（非特許文献６）。ＡＰＰ過発現マウスにおけるＢＡＣＥ−１の遺伝手術は、斑形成の不存在および失認の回復を証明している（非特許文献７）。ＢＡＣＥ−１レベルは、散発性アルツハイマー病患者の脳で上昇する（非特許文献８）。
【０００５】
合わせて考えて、これらの発見は、ＢＡＣＥ−１の阻害がアルツハイマー病に対する好ましい治療戦略であり得ることを示唆する。
【０００６】
β部位アミロイド前駆タンパク質切断酵素２（ＢＡＣＥ−２）は、膵臓β細胞および他の末梢組織内で高度に発現される膜貫通アスパラギン酸プロテアーゼである（非特許文献９）。ＢＡＣＥ−２は、ＢＡＣＥ−１またはβセクレターゼと密接に関係する。しかしながら、構造および配列の類似性にもかかわらず、ＢＡＣＥ−１およびＢＡＣＥ−２の基質特異性は、異なるようである。ＡβまたはβアミロイドペプチドはＢＡＣＥ−１の主たる基質であるが、ＢＡＣＥ−２は、いずれの形態のＡβも生じない（非特許文献１０）。
【０００７】
膜貫通タンパク質２７（ＴＭＥＭ２７またはコレクトリン）は、β細胞増殖およびインスリン分泌において重要な役割を果たし（非特許文献１１）、ＢＡＣＥ−２の基質として同定されている（特許文献１）。Ｔｍｅｍ２７は、二量体として存在し、細胞外ドメインが切断され、β細胞特異的に脱落する。切断型または可溶性タンパク質ではなく、全長Ｔｍｅｍ２７の過剰発現は、β細胞増殖を増加させ、このことは、全長タンパク質がこの生物学的機能に必要であることを示唆している。Ｔｃｆ１（肝細胞核因子−１α、ＨＮＦ−１α）は、ＴＭＥＭ２７の転写を制御する、Ｔｃｆ１の標的欠失を有するマウスは、β細胞塊の減少を示し、ＲＮＡｉを使用するＴｍａｍ２７のノックダウンの結果として細胞増殖の低下が生じる。膵臓β細胞内でのＴｍｅｍ２７の発現が増加するトランスジェニックマウスは、それらの野生型同腹子と比べてβ細胞塊の増加を示す。このデータは、ＴＭＥＭ２７がβ細胞塊の制御において役割を果たすこと、およびＴＭＥＭ２７を切断するＢＡＣＥ−２２の阻害が、糖尿病の根本原因であるβ細胞塊および機能の消失を処置するために有用であり得ることを示している。
【０００８】
合わせて考えて、これらの発見は、ＢＡＣＥ−２の阻害が、２型糖尿病のような、β細胞塊および／または機能の低下に関係する代謝障害の処置および予防に対する好ましい治療戦略であり得ることを示唆する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ  ２０１０／０６３７１８
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580): 353-356
【非特許文献２】Farris W, et al (2007) Am. J. Pathol.; 171 (1): 241-251
【非特許文献３】Grimmer T, et al (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12): 1902-1909
【非特許文献４】Okello A, et al (2009) Neurology; 73 (10): 754-760
【非特許文献５】Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin. Cell Dev. Biol; 20 (2): 175-182
【非特許文献６】Ohno M, et al (2007) Neurobiol. Dis.; 26 (1): 134-145
【非特許文献７】Ohno M, et al (2004) Neuron; 41 (1): 27-33
【非特許文献８】Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1): 8-12
【非特許文献９】Brian D. Bennett, Safura Babu-Khan, Richard Loeloff, Jean-Claude Louis, Eileen Curran; Martin Citron, and Robert Vassar (2000) JJ. Biol. Chem. 275 (27) 20647-20651
【非特許文献１０】Vassar, R., Bennett, B. D., Babu-Khan, S., Kahn, S., Mendiaz, E. A., Denis, P., Teplow, D. B., Ross, S., Amarante, P., Loeloff, R., Luo, Y., Fisher, S., Fuller, J., Edenson, S., Lile, J., Jarosinski, M. A., Biere, A. L., Curran, E., Burgess, T., Louis, J.-C., Collins, F., Treanor, J., Rogers, G., and Citron, M. (1999) Science 286, 735-741
【非特許文献１１】Pinar Akpinar, Satoru Kuwajima, Jan Kruetzfeldt, and Markus Stoffel (2005) Tmem27: Cell Metabolism. 2(6) 385-397
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＢＡＣＥ阻害活性を有する新規複素環誘導体、それらの製造、それらの医学的使用およびそれらを含む医薬に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
さらに詳しくは、第一の態様において、本発明は、式：
【化１】
0005715710.tif 000002
［式中、
Ｘ1は、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘ3は、ＣＲ3またはＮであり；
Ｘ4は、ＣＲ4またはＮであり；
Ｘ5は、ＣＲ5またはＮであり；
ここで、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5のうち少なくとも１つがＮであり、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5のうち２つ以下がＮであるか；
または
Ｘ1は、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘ3は、ＣＲ3、ＮまたはＳであり；
Ｘ4は、結合であり；
Ｘ5は、ＣＲ5、ＮまたはＳであり；
ここで、Ｘ1、Ｘ3およびＸ5のうち少なくとも１つがＮまたはＳであり、Ｘ1、Ｘ3およびＸ5のうち２つ以下がＮであり、Ｘ3およびＸ5のうち１つ以下がＳであり；
Ｒ1は、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニルまたは(Ｃ2-8)アルキニルであり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ1であり、ここで、該基Ｇ1は、シアノ、アミノ、アミノ−(Ｃ1-8)アルキル、Ｎ−(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-8)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-8)アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-8)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-8)シクロアルキル−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニル、(Ｃ2-8)アルキニル、(Ｃ2-8)アルケノキシ、(Ｃ2-8)アルキノキシ、および(Ｃ3-8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ2からなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該基Ｇ2は、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニルおよび(Ｃ2-8)アルキニルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニルまたは(Ｃ2-8)アルキニルであり；
Ｒ4は、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニルまたは(Ｃ2-8)アルキニルであり；
Ｒ5は、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニルまたは(Ｃ2-8)アルキニルであるか；
または
Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または(Ｃ1-8)アルキレン基であり、ここで、該(Ｃ1-8)アルキレン基中の１または２つの−ＣＨ2−環構成員は、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ1-8)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)2−からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員と置き換えられていてもよく；
Ｒ6は、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、メルカプト−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、アミノ−(Ｃ1-8)アルキル、Ｎ−(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-8)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ2-8)アルケニルまたは(Ｃ2-8)アルキニルであるか；
または
Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、(Ｃ1-4)アルキレン基であり、ここで、該(Ｃ1-4)アルキレン基中の１つの−ＣＨ2−環構成員は、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ1-4)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)2−からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員と置き換えられていてもよく；
Ｅ1は、−Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8)−または−Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8)−Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)−であり；
Ｅ2は、−Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)−または−Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)−Ｃ(Ｒ13)(Ｒ14)−であり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルおよび(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルおよび(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ9およびＲ10は、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルおよび(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ11およびＲ12は、一緒になって、オキソまたは−ＣＲ15Ｒ16−ＣＲ17Ｒ18−であり、ここで、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、独立して、水素およびフルオロから選択され；
Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルおよび(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ13およびＲ14は、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−である］
で示される化合物または医薬上許容される塩に関する。
【００１３】
第二の態様において、本発明は、式：
【化２】
0005715710.tif 000003
［式中、
Ｘ1は、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘ3は、ＣＲ3またはＮであり；
Ｘ4は、ＣＲ4またはＮであり；
Ｘ5は、ＣＲ5またはＮであり；
ここで、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5のうち少なくとも１つがＮであり、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5のうち２つ以下がＮであるか；
または
Ｘ1は、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘ3は、ＣＲ3、ＮまたはＳであり；
Ｘ4は、結合であり；
Ｘ5は、ＣＲ5、ＮまたはＳであり；
ここで、Ｘ1、Ｘ3およびＸ5のうち少なくとも１つがＮまたはＳであり、Ｘ1、Ｘ3およびＸ5のうち２つ以下がＮであり、Ｘ3およびＸ5のうち１つ以下がＳであり；
Ｒ1は、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニルまたは(Ｃ2-8)アルキニルであり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ1であり、ここで、該基Ｇ1は、シアノ、アミノ、アミノ−(Ｃ1-8)アルキル、Ｎ−(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-8)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-8)アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-8)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-8)シクロアルキル−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニル、(Ｃ2-8)アルキニル、(Ｃ2-8)アルケノキシ、(Ｃ2-8)アルキノキシ、および(Ｃ3-8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ2からなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該基Ｇ2は、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニルおよび(Ｃ2-8)アルキニルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニルまたは(Ｃ2-8)アルキニルであり；
Ｒ4は、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニルまたは(Ｃ2-8)アルキニルであり；
Ｒ5は、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニルまたは(Ｃ2-8)アルキニルであるか；
または
Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または(Ｃ1-8)アルキレン基であり、ここで、該(Ｃ1-8)アルキレン基中の１または２つの−ＣＨ2−環構成員は、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ1-8)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)2−からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員と置き換えられていてもよく；
Ｒ6は、水素、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、メルカプト−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、アミノ−(Ｃ1-8)アルキル、Ｎ−(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-8)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ2-8)アルケニルまたは(Ｃ2-8)アルキニルであるか；
または
Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、(Ｃ1-4)アルキレン基であり、ここで、該(Ｃ1-4)アルキレン基中の１つの−ＣＨ2−環構成員は、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ1-4)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)2−からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員と置き換えられていてもよく；
Ｅ1は、−Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8)−または−Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8)−Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)−であり；
Ｅ2は、−Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)−または−Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)−Ｃ(Ｒ13)(Ｒ14)−であり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルおよび(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルおよび(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ9およびＲ10は、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルおよび(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ11およびＲ12は、一緒になって、オキソまたは−ＣＲ15Ｒ16−ＣＲ17Ｒ18−であり、ここで、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、水素およびフルオロから独立して選択され；
Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルおよび(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ13およびＲ14は、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１４】
定義
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１５】
ハロゲンアルキルのようなハロゲン化基または部分は、モノ−、ジ−、トリ−、ポリ−またはペル−ハロゲン化であり得る。
【００１６】
アリール基、環または部分は、ナフチルまたはフェニル基、環または部分である。
【００１７】
ヘテロアリール基、環または部分は、単環式芳香族５員または６員構造であって、該構造中、１、２、３または４個の環構成員が、窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員であるもの、例えばフリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピリジルであるか；または二環式芳香族９員または１０員構造であって、該構造中、１、２、３、４または５個の環構成員が、窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員であるものである。二環式基をなす縮合された環は、炭素原子だけを含むことができ、飽和、部分飽和または不飽和であり得る。二環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全芳香環を含むが、残りの縮合された環は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、ピロロピラジニル（特に、ピロロ[２,３−ｂ]ピラジニル）およびピロロピリジニル（特に、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル）が挙げられる。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を解して結合されてもよい。
【００１８】
非芳香族ヘテロシクリル基、環または部分は、非芳香族４員、５員、６員または７員環状構造であって、該環状構造中、１個、２個または３個の環構成員が窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員であるもの、例えばアゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはペルヒドロアゼピニルである。
【００１９】
１個を超える炭素原子を有する基または部分を含む全ての非環状炭素は、直鎖または分枝鎖である。
【００２０】
用語「アルコキシ」、「アルケノキシ」および「アルキノキシ」は、それぞれ、酸素で連結されている場合のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を意味する。
【００２１】
「Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-8)アルキル」基は、２つの同一の(Ｃ1-4)部分または２つの異なる(Ｃ1-4)部分を含み得る。
【００２２】
本発明は、上記定義の式（Ｉ）で示される化合物、およびＢＡＣＥ阻害によって調節される疾患、状態および／または障害の処置または予防に有用であり得るその医薬組成物を提供する。
【００２３】
式Ｉで示される化合物に存在し得る１個以上の炭素原子により、式Ｉで示される対応する化合物は純粋な光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。全てのかかる純粋な光学異性体、およびラセミ混合物を含む全てのそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００２４】
一の実施態様において、本発明は、したがって、式：
【化３】
0005715710.tif 000004
［式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｒ2、Ｒ6、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、式Ｉに関する上記定義と同じである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２５】
一の実施態様において、本発明は、したがって、式：
【化４】
0005715710.tif 000005
［式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｒ2、Ｒ6、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、式Ｉに関する上記定義と同じである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２６】
一つの態様において、化合物が１つの立体中心を有しており、立体異性体がＲ配置である、単離した立体異性体としての実施例の化合物を提供する。
【００２７】
他の態様において、化合物が１つの立体中心を有しており、立体異性体がＳ配置である、単離した立体異性体としての実施例の化合物を提供する。
【００２８】
一の実施態様において、化合物が２つの立体中心を有しており、立体異性体がＲＲ配置である、単離した立体異性体としての実施例の化合物を提供する。
【００２９】
一の実施態様において、化合物が２つの立体中心を有しており、立体異性体がＲＳ配置である、単離した立体異性体としての実施例の化合物を提供する。
【００３０】
一の実施態様において、化合物が２つの立体中心を有しており、立体異性体がＳＲ配置である、単離した立体異性体としての実施例の化合物を提供する。
【００３１】
一の実施態様において、化合物が２つの立体中心を有しており、立体異性体がＳＳ配置である、単離した立体異性体としての実施例の化合物を提供する。
【００３２】
一の実施態様において、化合物が１つまたは２つの立体中心を有している、ラセミ混合物としての実施例の化合物を提供する。
【００３３】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式であるが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得る種々の立体異性配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体を意味する。エナンチオマーの対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適宜ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも二個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。絶対立体化学はカーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳに特定し得る。絶対配置が未知である分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性−または左旋性)によって、(＋)または(−)に指定できる。ここに記載するある種の化合物は１個以上の不正中心または軸を有し、それ故にエナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−として指定し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間の混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法を使用して分割して製造できる。化合物が二重結合を有するとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−配置を有し得る。
【００３４】
式Ｉで示される化合物は互変異性形態で存在し得る。全てのかかる互変異性体は、本発明の一部である。
【００３５】
式Ｉで示される化合物は遊離形態または塩形態で、例えば塩基性化合物は酸付加塩形態でまたは酸性化合物は塩基との塩で存在し得る。全てのかかる遊離化合物および塩類は、本発明の一部である。
【００３６】
一つの態様において、本発明は、遊離形態のここに定義する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物に関する。他の態様において、本発明は、塩形態のここに定義する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物に関する。他の態様において、本発明は、酸付加塩形態のここに定義する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、医薬上許容される塩形態のここに定義する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、塩酸塩形態のここに定義する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、遊離形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、酸付加塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、医薬上許容される塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、塩酸塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。
【００３７】
ここで使用する用語「塩」または「塩類」は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を意味する。「塩類」は、特に「医薬上許容される塩類」を含む。用語「医薬上許容される塩類」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
【００３８】
医薬上許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類によって形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、クロライド／塩酸塩、クロロテオフィロネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩類を誘導し得る無機酸類としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。塩類を誘導し得る有機酸類としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびスルホサリチル酸が挙げられる。医薬上許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類によって形成できる。塩類を誘導し得る無機塩基類としては、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表のＩからＸＩＩ列の金属が挙げられる。ある実施態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される；特に適当な塩類としてはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
【００３９】
塩類を誘導し得る有機塩基類としては、例えば、第１級、第２級および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。ある種の有機アミン類としては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。
【００４０】
本発明の医薬上許容される塩類は、塩基性または酸性部分である親化合物から、慣用の化学法により合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより、製造できる。かかる反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的であるとき、好ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００４１】
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩類、例えば、双性イオン分子も形成できる。
【００４２】
さらに、本発明の化合物（それらの塩類を含む）は、それらの水和物の形でも得ることができるか、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は本質的にまたは設計により、医薬上許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成でき；それ故に、本発明は溶媒和された形態および溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その医薬上許容される塩類を含む）と１個以上の溶媒分子の分子錯体を意味する。かかる溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水であるときの該錯体を意味する。
【００４３】
本発明の化合物（その塩類、水和物および溶媒和物を含む）は、本質的にまたは設計により、多形を形成し得る。全てのかかる多形は、本発明の一部である。
【００４４】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然で見られるものと異なる原子質量を有する１個以上の原子で置換されている、全ての医薬上許容される同位体標識した式Ｉで示される化合物を含む。かかる同位体の例は、炭素の同位体、例えば11Ｃ、13Ｃまたは14Ｃ、塩素の同位体、例えば36Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば18Ｆ、臭素の同位体、例えば76Ｂｒ、水素の同位体、例えば2Ｈまたは3Ｈ、ヨウ素の同位体、例えば123Ｉ、124Ｉ、125Ｉまたは131Ｉ、窒素の同位体、例えば13Ｎまたは15Ｎ、酸素の同位体、例えば15Ｏ、17Ｏまたは18Ｏ、リンの同位体、例えば32Ｐ、または硫黄の同位体、例えば35Ｓである。同位体標識した式Ｉで示される化合物を、実施例に記載の方法に準じてまたは当業者に既知の慣用法により、適当な同位体標識した試薬または出発物質を使用して製造できる。重い同位体、例えば2Ｈ（ジューテリウムまたはＤ）の取り込みは、式Ｉで示される化合物に大きな代謝安定性を提供し得て、例えば、該化合物のインビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし得る。ある種の同位体標識した式Ｉで示される化合物、例えば放射性同位体、例えば3Ｈまたは14Ｃを取り込んだものは、薬物または基質−組織分布試験に使用し得る。陽電子放出同位体、例えば11Ｃ、18Ｆ、13Ｎまたは15Ｏを含む式Ｉで示される化合物は、例えば基質−受容体占拠率を試験するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）試験に有用であり得る。
【００４５】
本発明に従う医薬上許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００４６】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物は、適当な共結晶形成剤で共結晶を形成できるかもしれない。これらの共結晶は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物から、既知の共結晶形成法により製造し得る。かかる方法は、溶液の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下で粉砕、加熱、共浸漬、共融解または接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物を含む共結晶を提供する。
【００４７】
ある実施態様において、本発明は、以下の場合の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物、またはその医薬上許容される塩に関する：
（１）Ｘ1がＣＲ1またはＮであり；
Ｘ3がＣＲ3またはＮであり；
Ｘ4がＣＲ4またはＮであり；
Ｘ5がＣＲ5であり；
ここで、Ｘ1、Ｘ3およびＸ4のうち少なくとも１つがＮであり、Ｘ1、Ｘ3およびＸ4のうち２つ以下がＮである。
（２）Ｘ1がＣＨまたはＮであり；
Ｘ3がＣＨまたはＮであり；
Ｘ4がＣＲ4またはＮであり；
Ｘ5がＣＲ5であり；
ここで、Ｘ1、Ｘ3およびＸ4のうち１つ以下がＮである。
（３）Ｘ1がＮであり；Ｘ3がＣＲ3であり；Ｘ4がＣＲ4であり；Ｘ5がＣＲ5である。
（４）Ｘ1がＣＲ1であり；Ｘ3がＮであり；Ｘ4がＣＲ4であり；Ｘ5がＣＲ5である。
（５）Ｘ1がＣＲ1であり；Ｘ3がＣＲ3であり；Ｘ4がＮであり；Ｘ5がＣＲ5である。
（６）Ｘ1がＣＲ1であり；Ｘ3がＣＲ3であり；Ｘ4がＣＲ4であり；Ｘ5がＮである。
（７）Ｘ1がＮであり；Ｘ3がＮであり；Ｘ4がＣＲ4であり；Ｘ5がＣＲ5である。
（８）Ｘ1がＮであり；Ｘ3がＣＲ3であり；Ｘ4がＮであり；Ｘ5がＣＲ5である。
（９）Ｘ1がＮであり；Ｘ3がＣＲ3であり；Ｘ4がＣＲ4であり；Ｘ5がＮである。
（１０）Ｘ1がＣＲ1であり；Ｘ3がＮであり；Ｘ4がＮであり；Ｘ5がＣＲ5である。
（１１）Ｘ1がＣＲ1であり；Ｘ3がＮであり；Ｘ4がＣＲ4であり；Ｘ5がＮである。
（１２）Ｘ1がＣＲ1であり；Ｘ3がＣＲ3であり；Ｘ4がＮであり；Ｘ5がＮである。
【００４８】
（１３）Ｒ1が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルチオ、(Ｃ2-8)アルケニルまたは(Ｃ2-8)アルキニルである。
（１４）Ｒ1が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシである。
（１５）Ｒ1が水素である。
【００４９】
（１６）Ｒ2がアリールまたはヘテロアリール基Ｇ1であり、該基Ｇ1が、シアノ、アミノ、アミノ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキル−アミノ−(Ｃ1-6)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、(Ｃ2-6)アルケノキシ、(Ｃ2-6)アルキノキシ、および(Ｃ3-6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ2から独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく、該基Ｇ2が、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ2-6)アルケニルおよび(Ｃ2-6)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されていてもよい。
（１７）Ｒ2が、ヘテロアリール基であり、これが、シアノ、アミノ、アミノ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキル−アミノ−(Ｃ1-6)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、(Ｃ2-6)アルケノキシおよび(Ｃ2-6)アルキノキシ.からなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよい。
（１８）Ｒ2が、９員または１０員の二環式ヘテロアリール基であり、これが、シアノ、アミノ、アミノ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキル−アミノ−(Ｃ1-6)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、(Ｃ2-6)アルケノキシおよび(Ｃ2-6)アルキノキシからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよい。
（１９）Ｒ2が、９員または１０員の二環式ヘテロアリール基であり、これが、シアノ、アミノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよい。
（２０）Ｒ2が、構造中の１、２または３個の環構成員が窒素環構成員である９員の二環式ヘテロアリール基であり、これが、シアノ、アミノ、アミノ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキル−アミノ−(Ｃ1-6)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-6)アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-6)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ−(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、(Ｃ2-6)アルケノキシおよび(Ｃ2-6)アルキノキシからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよい。
（２１）Ｒ2が、構造中の１、２または３個の環構成員が窒素環構成員である９員の二環式ヘテロアリール基であり、これが、シアノ、アミノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよい。
（２２）Ｒ2が、構造中の１、２、３または４個の環構成員が窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員である５員または６員のヘテロアリール基であり、この基が、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ３−４)シクロアルキル−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ2-4)アルキニル、(Ｃ2-4)アルケノキシおよび(Ｃ2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよい。
（２３）Ｒ2が、構造中の１、２、３または４個の環構成員が窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員である６員のヘテロアリール基であり、この基が、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ３−４)シクロアルキル−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ2-4)アルキニル、(Ｃ2-4)アルケノキシおよび(Ｃ2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよい。
（２４）Ｒ2が、構造中の１、２、３または４個の環構成員が窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員である６員のヘテロアリール基であり、この基が、シアノ、アミノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよい。
（２５）Ｒ2が、ピリジルまたはピラジニル基であり、これが、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ３−４)シクロアルキル−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ2-4)アルキニル、(Ｃ2-4)アルケノキシおよび(Ｃ2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい。
（２６）Ｒ2が、ピリジルまたはピラジニル基であり、これが、シアノ、アミノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい。
（２７）Ｒ2が、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であり、これが、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-4)シクロアルキル−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ2-4)アルキニル、(Ｃ2-4)アルケノキシおよび(Ｃ2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい。
（２８）Ｒ2が、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であり、これが、シアノ、アミノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい。
（２９）Ｒ2が、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であり、これが、シアノ、アミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシl、オキソ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい。
（３０）Ｒ2が、ピリジルまたはピラジニル基であり、これが、１、２または３個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち１つが、アミド連結基に対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、該置換基が、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-4)シクロアルキル−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ2-4)アルキニル、(Ｃ2-4)アルケノキシおよび(Ｃ2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される。
（３１）Ｒ2が、ピリジルまたはピラジニル基であり、これが、１、２または３個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち１つが、アミド連結基に対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される。
（３２）Ｒ2が、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であり、これが、１、２または３個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち１つが、アミド連結基に対してピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基のパラ位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される。
（３３）Ｒ2が、ピリジルまたはピラジニル基であり、これが、２または３個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち１つが、アミド連結基に対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、該置換基のうち１つがオルト位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-4)シクロアルキル−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ2-4)アルキニル、(Ｃ2-4)アルケノキシおよび(Ｃ2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される。
（３４）Ｒ2が、ピリジルまたはピラジニル基であり、これが、２または３個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち１つがアミド連結基に対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、該置換基のうち１つがオルト位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される。
（３５）Ｒ2が、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であり、これが、２個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち１つがアミド連結基に対してピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基のパラ位に位置し、該置換基のうち１つがオルト位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシからなる群から独立して選択される。
（３６）Ｒ2が、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であり、これが２個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち１つがピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基のパラ位に位置し、該置換基のうち１つがオルト位に位置し、ここで、該置換基が、シアノ、アミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシl、オキソ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される。
【００５０】
（３７）Ｒ3が、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ2-4)アルケニルまたは(Ｃ2-4)アルキニルである。
（３８）Ｒ3が、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシである。
（３９）Ｒ3が水素である。
【００５１】
（４０）Ｒ4が、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ2-4)アルケニルまたは(Ｃ2-4)アルキニルである。
（４１）Ｒ4が、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシである。
（４２）Ｒ4が、水素またはハロゲンである。
（４３）Ｒ4が、水素である。
（４４）Ｒ4が、フルオロである。
【００５２】
（４５）Ｒ5が、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ2-4)アルケニルまたは(Ｃ2-4)アルキニルである。
（４６）Ｒ5が、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシである。
（４７）Ｒ5が、水素またはハロゲンである。
（４８）Ｒ5が、水素またはフルオロである。
（４９）Ｒ5が、ハロゲンである。
（５０）Ｒ5が、フルオロである。
（５１）Ｒ5が、水素である。
【００５３】
（５２）Ｒ6が、水素、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、メルカプト−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、アミノ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-4)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-4)アルケニルまたは(Ｃ2-4)アルキニルである。
（５３）Ｒ6が、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、メルカプト−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、アミノ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-4)アルキル、ジ(Ｃ1-4)アルキル−アミノ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ2-4)アルケニルまたは(Ｃ2-4)アルキニルである。
（５４）Ｒ6が、(Ｃ1-3)アルキルまたはハロゲン−(Ｃ1-3)アルキルである。
（５５）Ｒ6が、(Ｃ1-3)アルキルまたはフルオロ−(Ｃ1-3)アルキルである。
（５６）Ｒ6が、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００５４】
（５７）Ｅ1が、−Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8)−または−Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8)−Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)−である。
（５８）Ｅ1が、−Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8)−である。
【００５５】
（５９）Ｅ2が、−Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)−または−Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)−Ｃ(Ｒ13)(Ｒ14)−である。
（６０）Ｅ2が、−Ｃ(Ｒ11)(Ｒ12)−である。
【００５６】
（６１）Ｒ7およびＲ8が、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルおよび(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ7およびＲ8が、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
（６２）Ｒ7およびＲ8が、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-3)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ1-3)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ7およびＲ8が、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
（６３）Ｒ7およびＲ8が、各々、水素であるか；
または
Ｒ7およびＲ8が、一緒になって、オキソである。
（６４）Ｒ7およびＲ8が、各々、水素である。
【００５７】
（６５）Ｒ9およびＲ10が、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルおよび(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ9およびＲ10が、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
（６６）Ｒ9およびＲ10が、各々、水素である。
【００５８】
（６７）Ｒ11およびＲ12が、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルおよび(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ11およびＲ12が、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
（６８）Ｒ11およびＲ12が、各々独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
Ｒ11およびＲ12が、各々独立して、水素、(Ｃ1-8)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択される。
（６９）Ｒ11およびＲ12が、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-3)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ1-3)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ11およびＲ12が、一緒になって、オキソまたは−ＣＲ15Ｒ16−ＣＲ17Ｒ18−であり、ここで、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19が、独立して、水素およびフルオロから選択される。
（７０）Ｒ11およびＲ12が、各々独立して、水素、(Ｃ1-3)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ1-3)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ11およびＲ12が、一緒になって、オキソである。
（７１）Ｒ11およびＲ12が、各々独立して、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ11およびＲ12が、一緒になって、オキソである。
（７２）Ｒ11およびＲ12が、各々独立して、水素、(Ｃ1-3)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ1-3)アルキルからなる群から選択される。
（７３）Ｒ11が(Ｃ1-8)アルキルであり、Ｒ12がハロゲン−(Ｃ1-8)アルキルである。
（７４）Ｒ11が(Ｃ1-3)アルキルであり、Ｒ12がハロゲン−(Ｃ1-3)アルキルである。
（７５）Ｒ11およびＲ12が、各々独立して、水素、(Ｃ1-3)アルキルおよびフルオロ−(Ｃ1-3)アルキルからなる群から選択される。
（７６）Ｒ11およびＲ12が、各々独立して、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
（７７）Ｒ11およびＲ12が水素である。
（７８）Ｒ11およびＲ12が、一緒になって、オキソである。
【００５９】
（７９）Ｒ13およびＲ14が、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-8)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ−(Ｃ1-8)アルキルおよび(Ｃ1-8)アルキルチオ−(Ｃ1-8)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ13およびＲ14が、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
（８０）Ｒ13およびＲ14が、各々、水素である。
【００６０】
当業者には明らかなことではあるが、実施態様（１）〜（８０）を、独立して、集合的にまたは任意の組合せでまたは下位の組み合わせで使用して、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物に関連して上記した本発明の範囲を限定し得ることを理解する。
【００６１】
一の実施態様において、本発明は、式：
【化５】
0005715710.tif 000006
［式中、
Ｘ1は、ＣＲ1またはＮであり；
Ｘ3は、ＣＲ3またはＮであり；
Ｘ4は、ＣＲ4またはＮであり；
ここで、Ｘ1、Ｘ3およびＸ4のうち少なくとも１つがＮであり、Ｘ1、Ｘ3およびＸ4のうち２つ以下がＮであり；
Ｒ1は、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシであり；
Ｒ2は、構造中、１、２、３または４個の環構成員が窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員から独立して選択されるヘテロ環構成員である５員または６員のヘテロアリール基であり、この基は、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ2-4)アルキニル、(Ｃ2-4)アルケノキシおよび(Ｃ2-4)アルキノキシからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ6は、(Ｃ1-3)アルキルまたはフルオロ−(Ｃ1-3)アルキルであり；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、水素、(Ｃ1-3)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ1-3)アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００６２】
別の実施態様において、本発明は、
Ｘ1がＣＨまたはＮであり；
Ｘ3がＣＨまたはＮであり；
Ｘ4がＣＲ4またはＮであり；
ここで、Ｘ1、Ｘ3およびＸ4のうち１つ以下がＮであり；
Ｒ2がピリジルまたはピラジニル基であり、これが、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ−(Ｃ1-4)アルキルチオ、(Ｃ2-4)アルケニル、(Ｃ2-4)アルキニル、(Ｃ2-4)アルケノキシおよび(Ｃ2-4)アルキノキシから独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が(Ｃ1-3)アルキルまたはフルオロ−(Ｃ1-3)アルキルであり；
Ｒ11およびＲ12が、各々独立して、水素、(Ｃ1-3)アルキルおよびフルオロ−(Ｃ1-3)アルキルからなる群から選択される、
式Ｉｃの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００６３】
さらなる実施態様において、本発明は、式：
【化６】
0005715710.tif 000007
［式中、
Ｘ1は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ3は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ4は、ＣＲ4またはＮであり；
ここで、Ｘ1、Ｘ3およびＸ4のうち１つ以下がＮであり；
Ｒ2は、ピリジルまたはピラジニル基であり、これは、２または３個の置換基によって置換されており、ここで、該置換基のうち１つは、アミド連結基に対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、該置換基のうち１つは、オルト位に位置し、ここで、該置換基は、シアノ、アミノ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン−(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ1-4)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ1-4)アルコキシから独立して選択され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ6は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００６４】
さらなる実施態様において、本発明は、式：
【化７】
0005715710.tif 000008
［式中、
Ｒ2は、ピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であり、これは、２個の置換基によって置換おり、ここで、該置換基のうち１つは、アミド連結基に対してピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基のパラ位に位置し、該置換基のうち１つは、オルト位に位置し、ここで、該置換基は、シアノ、アミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシl、オキソ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択され；
Ｒ5は、水素またはフルオロであり；
Ｒ6は、メチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルであり；
Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、下記のものから選択される本発明の化合物に関する：
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]−オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
４,６−ジジューテロ−５−クロロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−チオカルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
４,６−ジジューテロ−５−クロロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[４−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[５−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−６−クロロ−ピリジン−３−イル]−アミド；
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−クロロ−４,６−ジジューテリオ−３−トリジューテリオメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
５−フルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[４−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸[４−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−(５−アミノ−６,６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３,５−ジメチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−アミノ−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチル)−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−２−カルボン酸[６−((５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エチル)−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
６−クロロ−１−(２,２−ジフルオロ−エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；および
６−クロロ−１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸[６−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
ならびにこれらの医薬上許容される塩。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、下記のものから選択される本発明の化合物に関する：
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]−オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
４,６−ジジューテロ−５−クロロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−チオカルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｓ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｓ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
４,６−ジジューテロ−５−クロロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[４−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−((３Ｓ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[５−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−６−クロロ−ピリジン−３−イル]−アミド；
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−クロロ−４,６−ジジューテリオ−３−トリジューテリオメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ、６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｓ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
５−フルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[４−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸[４−((３Ｓ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−((Ｒ)−５−アミノ−６,６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｓ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３,５−ジメチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−アミノ−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチル)−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]アミド；
３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エチル)−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
６−クロロ−１−(２,２−ジフルオロ−エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；および
６−クロロ−１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
ならびにこれらの医薬上許容される塩。
【００６７】
さらなる態様において、本発明は、遊離形態または塩形態の、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）遊離形態または塩形態の式：
【化８】
0005715710.tif 000009
［式中、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｒ6、Ｅ1およびＥ2は、式Ｉについての定義と同じであり、ＰＧは保護基である］
で示される化合物と遊離形態または塩形態の式：
【化９】
0005715710.tif 000010
［式中、Ｒ2は式Ｉについての定義と同じであり、Ｌは脱離基（例えば、ヒドロキシ基）である］
で示される化合物との反応、
ｂ）遊離形態または塩形態の式：
【化１０】
0005715710.tif 000011
［式中、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｒ6、Ｅ1およびＥ2は、式Ｉについての定義と同じであり、Ｈａｌはハロゲン（例えば、臭素）であり、ＰＧは保護基である］
で示される化合物と遊離形態または塩形態の式：
【化１１】
0005715710.tif 000012
［式中、Ｒ2は式Ｉについての定義と同じである］
で示される化合物との反応、
ｃ）遊離形態または塩形態の式：
【化１２】
0005715710.tif 000013
［式中、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｒ2、Ｒ6、Ｅ1およびＥ2は、式Ｉについての定義と同じである］
で示される化合物とアンモニアとの反応、
ｄ）得られた化合物の任意の還元、酸化または他の官能基化、
ｅ）任意に存在する保護基の切断、および
ｆ）このようにして得られる遊離形態または塩形態の式Ｉで示される化合物の回収
を含む、製造方法に関する。
【００６８】
本反応は、慣用法に従い、例えば実施例に記載の通りに行い得る。
【００６９】
反応混合物の後処理およびこうして得られる化合物の精製は既知方法に従って行い得る。
【００７０】
遊離塩基から既知方法で塩類を製造でき、そして逆も可能である。
【００７１】
詳しくは、工程ａ）に記載されるような式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、好適なカップリング剤（例えば、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、好適な活性剤（例えば、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）、好適な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）および好適な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下で好適な温度（例えば、０〜５０℃、さらに好適には０〜２５℃）にて行われ得る。
【００７２】
詳しくは、工程ｂ）に記載されるような式（ＩＩａ）で示される化合物と式（ＩＩＩａ）で示される化合物との反応は、好適な触媒（例えば、トリス(ジベンジリデン−アセトン)二パラジウム）、好適なリガンド（例えば、Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、好適な塩基（例えば、炭酸セシウム）および好適な溶媒（例えば、１,４−ジオキサン）の存在下で好適な温度（例えば、１０〜１００℃、より好適には３０〜８５℃）にて行われ得る。
【００７３】
詳しくは、工程ｃ）に記載されるような子ｋ（ＩＶ）で示される呼号物とアンモニアとの反応は、好適な溶媒（例えば、メタノール）の存在下で好適な温度（０〜５０℃、より好適には０〜３０℃）にて行われ得る。
【００７４】
式Ｉで示される化合物は、また、例えば実施例に記載されているような、本発明のさらなる態様であるさらなる方法で製造することもできる。
【００７５】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＶの出発物質は公知であるかまたは公知化合物から出発して慣用法に従って製造できるか、実施例に記載されるように公知化合物から製造できるか、または実施例に記載する方法に準じる方法を使用して製造できる。
【００７６】
遊離形態、塩形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物（以下、しばしば「本発明の薬剤」と記載される）は、インビトロまたはインビボで試験した場合に有益な薬理学的特性を示し、それ故に、医薬に、治療に、または研究用化学物質（例えば，ツール化合物）としての使用に有用である。
【００７７】
例えば、本発明の薬剤はＢＡＣＥ−１およびＢＡＣＥ−２の阻害剤であり、かかる酵素群によるプロセシング、特にベータ−アミロイドの産生およびそれに続くオリゴマーおよび原線維への凝集、ならびにβ細胞塊および／または機能の消失が関与するとされる状態、疾患または障害の処置または予防に使用できる。
【００７８】
本発明の薬剤のプロテアーゼ類に対する阻害特性は下記の試験において評価できる。
【００７９】
試験１：ヒトＢＡＣＥ−１の阻害
０.１〜１０ｎＭ濃度の組換えＢＡＣＥ−１（細胞外ドメイン、バキュロウイルス内で発現させ、標準法を使用して精製）を、種々の濃度の試験化合物と一緒に、室温で１時間、０.１％ＣＨＡＰＳ含有１０〜１００ｍＭ酢酸緩衝液ｐＨ４.５中でインキュベートする。適当なフルオロフォア−クエンチャー対を含むＡＰＰの配列由来の合成蛍光消光ペプチド基質を最終濃度１〜５μＭまで添加し、蛍光の増加をマイクロプレート分光蛍光光度計において適当な励起／発光波長で、１分間隔で５〜３０分間記録する。ＩＣ50値を試験化合物濃度の関数としてＢＡＣＥ−１活性阻害パーセンテージから計算する。
【００８０】
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
０.１〜１０ｎＭ濃度の組換えＢＡＣＥ−２（細胞外ドメイン、バキュロウイルス内で発現させ、標準法を使用して精製）を、種々の濃度の試験化合物と一緒に、室温で１時間、０.１％ＣＨＡＰＳ含有１０〜１００ｍＭ酢酸緩衝液ｐＨ４.５中でインキュベートする。適当なフルオロフォア−クエンチャー対を含むＡＰＰの配列由来の合成蛍光消光ペプチド基質を最終濃度１〜５μＭまで添加し、蛍光の増加をマイクロプレート分光蛍光光度計において適当な励起／発光波長で、１分間隔で５〜３０分間記録する。ＩＣ50値を試験化合物濃度の関数としてＢＡＣＥ−２活性阻害パーセンテージから計算する。
【００８１】
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組換えカテプシンＤ（プロカテプシンＤとしてバキュロウイルス内で発現させ、標準法を使用して精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３.７中でのインキュベーションにより活性化）を、種々の濃度の試験化合物と一緒に、室温で１時間、ｐＨ３.０〜５.０の範囲の適当なｐＨのギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム緩衝液中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ2を最終濃度１〜５μＭまで添加し、蛍光の増加を３２５ｎｍの励起および４００ｎｍの発光で、マイクロプレート分光蛍光光度計において、１分間隔で５〜３０分間記録する。ＩＣ50値を試験化合物濃度の関数としてカテプシンＤ活性阻害パーセンテージから計算する。
【００８２】
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞遊離の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞をアミロイド前駆体タンパク質のヒト遺伝子でトランスフェクトする。細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに８０００細胞／ウェルの密度で播種し、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ細胞培養培地中にて２４時間培養する。試験化合物を種々の濃度で該細胞に添加し、該細胞を試験化合物存在下にて２４時間培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０の濃度を、最先端の免疫アッセイ技術、例えばサンドイッチＥＬＩＳＡ、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）免疫アッセイまたは電気化学発光免疫アッセイを使用して決定する。化合物の効果を、試験化合物濃度の関数としてアミロイドペプチド遊離阻害パーセンテージから計算する。
【００８３】
本発明の薬剤を少なくとも１つの上記試験で試験した。
【００８４】
各実施例の化合物は、上記試験１において下記の平均ＩＣ50値を示した。
【表１】
0005715710.tif 000014
【００８５】
各実施例の化合物は、上記試験２において下記の平均ＩＣ50値を示した。
【表２】
0005715710.tif 000015
【００８６】
各実施例の化合物は、上記試験４において下記の平均ＩＣ50値を示した。
【表３】
0005715710.tif 000016
【００８７】
ここで使用する用語「医薬上許容される担体」としては、当業者に既知のとおり、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せが挙げられる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照）。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合でない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００８８】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下もしくは阻害、または症状の改善、状態の軽減、疾患進行の減速もしくは遅延、または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。一つの限定を意図しない態様において、用語「治療有効量」は、対象に投与したとき、（１）（ｉ）ＢＡＣＥ−１が仲介する、または（ｉｉ）ＢＡＣＥ−１活性が関連する、または（ｉｉｉ）ＢＡＣＥ−１の活性（正常または異常）により特徴付けられる、状態または障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻害、予防および／または改善するのに有効な；または（２）ＢＡＣＥ−１の活性を低下させるかまたは阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を意味する。限定を意図しない他の態様において、用語「治療有効量」は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加した場合、ＢＡＣＥ−１の活性を少なくとも一部低下させるかまたは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。ＢＡＣＥ−１についての上記実施態様で説明したような用語「治療有効量」の意味はまた同じ意味で他の関連タンパク質／ペプチド／酵素、例えばＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤにも適用される。
【００８９】
ここで使用する用語「対象」は動物を意味する。典型的には、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある実施態様において、対象は、霊長類である。他の実施態様において、対象はヒトである。
【００９０】
ここで使用する用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、所定の状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【００９１】
ここで使用する任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」または「処置」なる用語は、一つの実施態様において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床的症状の少なくとも一つの発症の遅延または停止または減少）を意味する。別の実施態様において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を身体的に（例えば、自覚症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体パラメータの安定化）またはその両方で調節することを意味する。
【００９２】
ここで使用する何らかの特定の疾患または障害の「予防」なる用語は、その疾患または障害の何らかの症状が顕在化する前に対象に本発明の化合物を投与することを意味する。
【００９３】
ここで使用する対象は、該対象が生物学的に、医学的に、またはクオリティ・オブ・ライフの点で処置により利益を受けるならば、かかる処置を「必要とする」。
【００９４】
ここで使用する本発明の「薬剤」なる用語は本発明の「化合物」なる用語と同義であり、これらの意味の違いはない。
【００９５】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈（特に特許請求の範囲の文脈）で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。ここに提供する任意および全ての例または例示としての用語（例えば「のような」）の使用は、単に本発明の説明をより明らかにすることを意図し、他に規定しない限り本発明をその範囲に限定すると解釈してはならない。
【００９６】
プロテアーゼ類に対する阻害特性により、本発明の薬剤は、例えば、種々の無能力化する（disabilitating）精神状態、精神病性状態、神経状態または血管状態、例えばベータ−アミロイド産生または凝集が役割を果たす血管系または神経系の状態、疾患または障害の処置または予防に有用であり得る。ペプシン型アスパルチルプロテアーゼ類およびベータ−セクレターゼの密接なホモログであるＢＡＣＥ−２（ベータサイトＡＰＰ切断酵素２）またはカテプシンＤの阻害およびＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ発現と腫瘍細胞の高い腫瘍原性または転移能との相関に基づき、本発明の薬剤は、抗癌剤として、例えば腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制に有用である。さらにまた、ＢＡＣＥ−２の阻害、よびＢＡＣＥ−２活性とＴＭＥ２７切断およびβ細胞塊との相関に基づいて、本発明の薬剤は、また、β細胞塊および／または機能の消失の処置または有用であり得る。
【００９７】
該血管系または神経系の状態、疾患または障害は、不安障害、例えば広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、動物または他の特定の恐怖症（社会恐怖症を含む）、社会不安障害、不安、強迫性障害、外傷後または急性ストレス障害を含むストレス障害、または全般性または物質誘発不安障害；神経症；発作；癲癇、特に部分発作、二次的全般性発作を惹起する単純、複合または部分発作または全般性発作［欠神（定形または非定形）、ミオクローヌス性、間代性、緊張性、緊張性−間代性または無緊張性発作］；痙攣；偏頭痛；鬱病性または双極性障害を含む情動障害、例えば一回または再発性大鬱病性障害、大鬱病、気分変調性障害、気分変調症、鬱病性障害ＮＯＳ、双極性Ｉまたは双極性ＩＩ躁病障害または気分循環性障害；統合失調症または鬱病を含む精神病性障害；神経変性、例えば脳虚血に起因する神経変性；神経系の急性、外傷性または慢性変性過程、例えばパーキンソン病、ダウン症候群、認知症、例えば老人性認知症、レヴィ小体認知症または前頭側頭型認知症、認知障害、認知の障害、例えば軽度認知障害、記憶障害、アミロイドニューロパシー、末梢ニューロパシー、アルツハイマー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ニーマン・ピック病、例えばニーマン・ピック病Ｃ型、脳炎症、脳、脊髄または神経傷害、例えば外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、神経外傷または脳外傷、血管アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または脆弱Ｘ症候群；スクレイピー；脳アミロイド血管障害；脳症、例えば伝達性海綿状脳症；卒中；注意障害、例えば注意欠損過活動障害；トゥレット症候群；吃音を含む発話障害；概日リズムの障害、例えば時差ボケまたは交替勤務の影響を受けている対象におけるもの；疼痛；侵害受容；掻痒；急性、遅延または予期嘔吐を含む嘔吐、例えば化学療法または放射線により誘発される嘔吐、動揺病または術後悪心または嘔吐症状；神経性食欲不振症または神経性過食症を含む摂食障害；月経前緊張症；筋肉攣縮または痙縮、例えば対麻痺患者におけるもの；聴力障害、例えば耳鳴または加齢性聴力障害；尿失禁；緑内障；封入体筋炎；または物質濫用または依存症を含む物質関連障害、例えばアルコール、離脱障害により例示され、これらを含むが、これらに限定されない。本発明の薬剤は、例えば認知症になる状態、例えばアルツハイマー病を有する対象における、認知の増強に；麻酔または小さな医学的介入、例えば胃内視鏡検査を含む内視鏡検査の前の前投薬として；またはリガンド、例えば放射性リガンドまたは陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）リガンドとしても有用であり得る。
【００９８】
ＢＡＣＥ−２に対するそれらの阻害特性により、本発明の化合物は、ＢＡＣＥ−２が外在する疾患または障害の処置または予防に有用であり得る。ＢＡＣＥ−２に関連する疾患および障害としては、代謝障害（例えば脂質異常症、肥満、インスリン耐性、高血圧、微量アルブミン尿症、高尿酸血症および凝固性亢進）、インスリン耐性、対糖能障害（ＩＧＣ）、肥満、高血圧または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害、代謝障害またはケトン症、反応性低血糖、高インスリン血症）、糖代謝疾患、様々な起源の脂質異常症、動脈硬化症および関連疾患、高血圧、慢性心不全、Ｘ症候群、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、体重障害（body weight disorder）、体重減少、肥満度指数およびレプチン関連疾患が挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物は、膵β細胞のアポトーシスまたは壊死のようなβ細胞変性の予防、膵細胞の機能性の改善または回復、および／または膵β細胞の数および／またはサイズの増大に好適であり得る。
【０１００】
ここで使用する場合、患者が下記のものの少なくとも１つを示す場合、該患者は「糖尿病」に罹っている：
・肥満度指数（ＭＢＩ）、すなわち、患者の体重（ｋｇ）を患者の身長（ｍ）の二乗で割ったものが３０以上；
・絶対的胴回りが、男性で＞１０２ｃｍ、女性で＞８８ｃｍ；
・胴回り対腰周りの比率が、男性で＞０.９、女性で＞０.８５または
・体脂肪率が、男性で＞２５％、女性で＞３０％。
【０１０１】
ここで使用する場合、患者がＷＨＯの糖尿病診断基準（Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006）に適合する場合、すなわち患者が下記のものの少なくとも１つを示す場合、該患者は「２型糖尿病」に罹っている：
・空腹時血糖値≧７.０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）；または
・７５ｇ糖負荷の摂取から２時間後の静脈血糖値≧１１.１ｍｍｏｌ／Ｌ。
【０１０２】
ここで使用する場合、患者がＷＨＯのＩＧＴ診断基準（Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006）に適合する場合、すなわち患者が下記のものの両方を示す場合、該患者は「ＩＧＴ」に罹っている：
・空腹時血糖値＜７.０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）；および
・７５ｇ糖負荷の摂取から２時間後の静脈血糖値≧７.８かつ＜１１.１ｍｍｏｌ／Ｌ。
【０１０３】
ここで使用する用語「代謝症候群」は、２型糖尿病、対糖能障害、インスリン耐性、高血圧、肥満、腹囲の増大、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固性亢進および／または微量アルブミン尿症の組み合わせを含む状態を記載するために使用される、広く認められている臨床用語である。米国心臓協会は、代謝症候群診断ガイドラインを発行している（Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327）。
【０１０４】
上記の適応症について、適当な投与量は、例えば、活性医薬成分として用いる化合物、宿主、投与方式、状態、疾患または障害の性質および重篤度、または望む効果により変わる。しかしながら、一般に、動物における満足のいく結果は、動物体重１ｋｇ当たり約０.１〜約１００ｍｇ、好ましくは動物体重１ｋｇ当たり約１〜約５０ｍｇの１日投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日投与量は約０.５〜約２０００ｍｇ、好ましくは約２〜約２００ｍｇの本発明の薬剤の範囲であり、好都合には、例えば、１日４回までの分割投与量で、または持続放出形態で投与される。
【０１０５】
本発明の薬剤は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与してよい。
【０１０６】
さらなる態様において、本発明は、本発明の薬剤を活性医薬成分として、少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤と共に、そして場合により他の補助的物質、例えばチトクロムＰ４５０酵素群の阻害剤、チトクロムＰ４５０による活性医薬成分の分解を阻止する薬剤、活性医薬成分の薬物動態を改善または増強する薬剤、活性医薬成分のバイオアベイラビリティを改善または増強する薬剤など、例えばグレープフルーツ果汁、ケトコナゾールまたは好ましくは、リトナビルと共に含む、医薬組成物に関する。かかる組成物は慣用法で、例えばその成分の混合により製造してよい。単位投与形態は、例えば、約０.１〜約１０００mg、好ましくは約１〜約５００mgの本発明の薬剤を含む。
【０１０７】
加えて、本発明の医薬組成物は固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定されない）または液体形態（液剤、懸濁剤または乳剤を含むが、これらに限定されない）に調製できる。医薬組成物を慣用の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【０１０８】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を下記のものと共に含む錠剤またはゼラチンカプセルである：
ａ）  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）  滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ）  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ）  吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤。
【０１０９】
錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
【０１１０】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の医薬上許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【０１１１】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１１２】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０１１３】
例えば皮膚および眼への、局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【０１１４】
ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【０１１５】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
【０１１６】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を、適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで「安定化剤」と呼ぶかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
前記によって、さらなる態様において、本発明は、例えばベータ−アミロイド産生または凝集が役割を果たす神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防のための、または腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制のための、または、β細胞塊および／または機能の消失の処置または予防のための、医薬として使用するための本発明の薬剤に関する。一の実施態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または障害の処置に使用するための本発明の薬剤に関する。別の実施態様において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知障害の処置に使用するための本発明の薬剤を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、インスリン耐性、対糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病合併症の処置または予防に使用するための本発明の薬剤に関する。さらに別の実施態様において、本発明は、対糖能障害または２型糖尿病の処置に使用するための本発明の化合物に関する。
【０１１９】
さらなる態様において、本発明は、例えば、ベータ−アミロイド産生または凝集が役割を果たす神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防のための、または腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制のための、またはβ細胞塊および／または機能の消失の処置または予防のための、医薬における活性医薬成分としての本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または障害の処置または予防用医薬の活性医薬成分としての本発明の薬剤の使用に関する。一つの態様において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防用医薬の活性医薬成分としての本発明の薬剤の使用に関する。さらなる実施態様において、本発明は、インスリン耐性、対糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病合併症の処置または予防用医薬の活性成分としての本発明の薬剤の使用に関する。さらに別の実施態様において、本発明は、対糖能障害または２型糖尿病の処置用医薬の活性医薬成分としての本発明の化合物の使用に関する。
【０１２０】
さらなる態様において、本発明は、ベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防のための、または腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制のための、またはβ細胞塊および／または機能の消失の処置または予防のための、医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。一つの態様において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防用医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。さらなる実施態様において、本発明は、インスリン耐性、対糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病合併症の処置または予防のための医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。さらに別の実施態様において、本発明は、対糖能障害または２型糖尿病の処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１２１】
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態の処置または予防のための、疾患または障害または腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制のための、またはβ細胞塊および／または機能の消失の処置または予防のための方法であって、かかる対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。一つの態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または障害の処置に使用する本発明の薬剤に関する。別の位実施態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象におけるＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患を処置または予防する方法であって、かかる対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。さらに別の態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象におけるアルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防方法であって、かかる対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、インスリン耐性、対糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病合併症の処置または予防方法であって、かかる対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。さらに別の実施態様において、本発明は、対糖能障害または２型糖尿病の処置方法であって、かかる対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。
【０１２２】
本発明の薬剤は唯一の活性医薬成分としてまたは例えばベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防に、または腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制に、またはβ細胞塊および／または機能の消失の処置または予防に有効な少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与できる。かかる医薬組合せは単位豐形態の形であってよく、該単位投与形態は、それぞれ予定された量の少なくとも２種の有効成分を、少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤と共に含む。あるいは、医薬組合せは少なくとも２種の活性成分を別々に含むパッケージの形、例えば、少なくとも２種の活性成分の同時または別々の投与に適合させた、これらの活性成分が別々に配置されているパックまたはディスペンサー装置であってよい。さらなる態様において、本発明はかかる医薬組合せに関する。
【０１２３】
さらなる態様において、本発明は、それ故に、同時または逐次投与のための治療有効量の本発明の薬剤および第二医薬物質を含む医薬組合せに関する。
【０１２４】
一つの実施態様において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは逐次に使用するための組合せ製剤としての、本発明の製品および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品に関する。一つの態様において、治療は、アルツハイマー病、軽度認知障害、対糖能障害または２型糖尿病のような、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態である。
【０１２５】
一つの実施態様において、本発明は、本発明の薬剤および他の治療剤（複数も可）を含む医薬組成物に関する。場合により、医薬組成物は上記の通り医薬上許容される添加物を含んでよい。
【０１２６】
一つの実施態様において、本発明は２種以上の医薬組成物を含み、少なくともその一方が本発明の薬剤を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、これらの複数組成物を別々に維持するための手段、例えば容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されているブリスターパックである。本発明のキットは異なる投与形態、例えば、経口および非経腸で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレートするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
【０１２７】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および治療剤は、同一のまたは異なる製造者により製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を（ｉ）組合せ治療の医師への提供前に（例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身により（または医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）例えば本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与中に患者自身により一緒にして、組合せ治療にしてよい。従って、本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、対糖能障害または２型糖尿病のような、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態の処置に使用するための本発明の薬剤を提供し、ここで、該医薬は他の治療剤との投与用に製造される。本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害、対糖能障害または２型糖尿病のような、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用も提供し、ここで、該医薬は本発明の薬剤と共に投与される。
【０１２８】
本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害、対糖能障害または２型糖尿病のような、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための本発明の薬剤を提供し、ここで、本発明の薬剤は他の治療剤と投与するために製造される。本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害、対糖能障害または２型糖尿病のような、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は本発明の薬剤と共に投与するために製造される。本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害、対糖能障害または２型糖尿病のような、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための本発明の薬剤を提供し、ここで、本発明の薬剤は他の治療剤と共に投与される。本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害、対糖能障害または２型糖尿病のような、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は本発明の薬剤と共に投与される。
【０１２９】
本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害、対糖能障害または２型糖尿病のような、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態を処置するための本発明の薬剤の使用を提供し、ここで、患者は、他の治療剤で予め（例えば２４時間以内に）処置されている。本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害、対糖能障害または２型糖尿病のような、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態の処置のための他の治療剤を提供し、ここで、患者は本発明の薬剤で予め（例えば２４時間以内に）処置されている。
【０１３０】
一つの態様において、本発明は他の治療剤と組み合わせた本発明の化合物に関し、ここで、他の治療剤は次のものから選択される：
（ａ）  アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル（ＡｒｉｃｅｐｔTM）、リバスチグミン（ＥｘｅｌｏｎTM）およびガランタミン（ＲａｚａｄｙｎｅTM）；
（ｂ）  グルタメートアンタゴニスト、例えばメマンチン（ＮａｍｅｎｄａTM）；
（ｃ）  気分低調および易怒性のための抗鬱剤、例えばシタロプラム（ＣｅｌｅｘａTM）、フルオキセチン（ＰｒｏｚａｃTM）、パロキセチン（ＰａｘｉｌTM）、セルトラリン（ＺｏｌｏｆｔTM）およびトラゾドン（ＤｅｓｙｒｅｌTM）；
（ｄ）  不安、不穏状態、言語破壊的行動および抵抗のための抗不安剤、例えばロラゼパム（ＡｔｉｖａｎTM）およびオキサゼパム（ＳｅｒａｘTM）；
（ｅ）  幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協力のための抗精神病剤、例えばアリピプラゾール（ＡｂｉｌｉｆｙTM）、クロザピン（クロザリルTM）、ハロペリドール（ＨａｌｄｏｌTM）、オランザピン（ＺｙｐｒｅｘａTM）、クエチアピン（ＳｅｒｏｑｕｅｌTM）、リスペリドン（ＲｉｓｐｅｒｄａｌTM）およびジプラシドン（ＧｅｏｄｏｎTM）；
（ｆ）  気分安定化剤、例えばカルバマゼピン（ＴｅｇｒｅｔｏｌTM）およびジバルプロエクス（ＤｅｐａｋｏｔｅTM）；
（ｇ）  ニコチンアルファ−７アゴニスト；
（ｈ）  ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
（ｉ）  Ｈ３アゴニスト；および
（ｊ）  アミロイド治療ワクチン類。
【０１３１】
かくして、一の実施態様において、本発明は、下記のものを含む医薬組成物を提供する：
ｉ）本発明の化合物またはその医薬上許容される塩；
ｉｉ）下記のものから選択される少なくとも１つの化合物：
ａ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
ｂ）グルタメートアンタゴニスト、
ｃ）抗鬱剤、
ｄ）抗不安剤、
ｅ）抗精神病剤、
ｆ）気分安定化剤、
ｇ）ニコチンアルファ−７アゴニスト、
ｈ）ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、
ｉ）Ｈ３アゴニスト、および
ｊ）アミロイド治療ワクチン；ならびに
ｉｉ）１以上の医薬上許容される担体。
【０１３２】
別の実施態様において、本発明は、下記のものから選択される別の治療薬と組み合わせる本発明の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
ａ）抗糖尿病薬、例えば、インスリン、インスリン誘導体およびミメティック；インスリン分泌促進剤、例えば、スルホニル尿素系薬剤、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えば、メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えば、ＰＴＰ−１１２；GＳK３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、例えば、ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えば、ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えば、T−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えば、ＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアニド、例えば、メトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１アナログ、例えば、エキセンディン−４およびＧＬＰ−１ミメティック；ならびにＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、例えば、ビルダグリプチン；
ｂ）抗高脂血症薬、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート系薬剤；ニコチン酸胆汁酸結合樹脂、例えばコレスチラミン；フィブラート系薬剤；ニコチン酸および他のＧＰＲ１０９アゴニスト；コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ；ＣＥＴＰ阻害剤（コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤）、ならびにアスピリン；
ｃ）抗肥満薬、例えば、オルリスタット、シブトラミンおよびカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト、例えば、リモナバント；ならびに
ｄ）降圧薬、例えば、ループ利尿薬、例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−K−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、例えば、ジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えば、オマパトリラット、サムパトリラットおよびファシドトリル；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特に、バルサルタン；レニン阻害剤、例えば、ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ−６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８；β−アドレナリン受容体遮断薬、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤、ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤；
ｅ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、例えば、フェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ＢＭＳ−２９８５８５、Ｌ−７９６４４９、特許出願ＷＯ２００４／１０３９９５に具体的に記載されている化合物、すなわち、実施例１〜３５の化合物または請求項２１に具体的に挙げられている化合物、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に具体的に記載されている化合物、すなわち、実施例１〜７の化合物または請求項１９に具体的に挙げられている化合物および特に(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその塩。
【０１３３】
かくして、一の実施態様において、本発明は、下記のものを含む医薬組成物を提供する：
ｉ）本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、および
ｉｉ）下記のものから選択される少なくとも１つの化合物：
ａ）抗糖尿病薬、
ｂ）抗高脂血症薬、
ｃ）抗肥満症薬、
ｄ）降圧薬、
ｅ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、ならびに
ｉｉ）１つ以上の医薬上許容される担体。
【０１３４】
他の具体的な抗糖尿病化合物は、Patel MonaによってExpert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１〜７に記載されている。
【０１３５】
コード番号、一般名または商品名によって同定される治療薬の構造は、標準的な抄録「The Merck Index」の現行版またはデータベース、例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）から得ることができる。
【実施例】
【０１３６】
下記の実施例は本発明を説明するが、それに限定されない。
【０１３７】
略語
0005715710.tif 000017
【０１３８】
ＮＭＲ法
プロトンスペクトルは、特記しない限り、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚウルトラシールド分光計によって記録される。化学シフトは、メタノール（δ３.３１）、ジメチルスルホキシド（δ２.５０）またはクロロホルム（δ７.２９）と比べてｐｐｍで記録される。少量の乾燥試料（２〜５ｍｇ）を適当な重水素化溶媒（０.７ｍＬ）に溶解する。シム化は自動であり、常法に従ってスペクトルを得る。
【０１３９】
一般的クロマトグラフィー情報
ＨＰＬＣ方法Ｈ１(ＲｔＨ１)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：３.０×３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、１.８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.０５Vol.％ＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ＋０.０５Vol.％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：３０〜１００％Ｂを３.２５分間、流速＝０.７ｍｌ／分
【０１４０】
ＨＰＬＣ方法Ｈ２(ＲｔＨ２)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：３.０×３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、１.８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.０５Vol.％ＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ＋０.０５Vol.％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：０〜１００％Ｂを３.２５分間、流速＝０.７ｍｌ／分
【０１４１】
ＨＰＬＣ方法Ｈ３(ＲｔＨ３)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：３.０×３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、１.８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.０５Vol.％ＴＦＡ、Ｂ）ＡＣＮ＋０.０５Vol.％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：１０〜１００％Ｂを３.２５分間、流速＝０.７ｍｌ／分
【０１４２】
ＨＰＬＣ方法Ｈ４(ＲｔＨ４)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：２.１×５０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、１.８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.０５Vol.％ギ酸＋３.７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ）ＡＣＮ＋０.０４Vol.％ギ酸
ＨＰＬＣ−勾配：２〜９８％Ｂを１.７分間、９８％Ｂ０.７５分間、流速＝１.２ｍｌ／分
ＨＰＬＣ−カラム温度：５０℃
【０１４３】
ＨＰＬＣ方法Ｈ５(ＲｔＨ５)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：２.１×５０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、１.８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.１Vol.％ギ酸、Ｂ）ＡＣＮ＋０.１％ギ酸
ＨＰＬＣ−勾配：１０〜９５％Ｂを１.５分間、９５％Ｂ１.０分間、流速＝１.２ｍｌ／分
ＨＰＬＣ−カラム温度：５０℃
【０１４４】
ＨＰＬＣ方法Ｈ６(ＲｔＨ６)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：２.１×３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２.７μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.０５Vol.％ギ酸＋３.７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ）ＡＣＮ＋０.０４Vol.％ギ酸
ＨＰＬＣ−勾配：２〜９８％Ｂを１.４分間、０.７５分間９８％Ｂ、流速＝１.２ｍｌ／分
ＨＰＬＣ−カラム温度：５０℃
【０１４５】
ＨＰＬＣ方法Ｈ７(ＲｔＨ７)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：４.０×２０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＭＳ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、２μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.１Vol.％ギ酸、Ｂ）ＡＣＮ
ＨＰＬＣ−勾配：３０％Ｂを０.５分間、３０〜９５％Ｂを１分間、９５％Ｂを０.９分間、流速＝２.０ｍｌ／分
ＨＰＬＣ−カラム温度：３０℃
【０１４６】
ＨＰＬＣ方法Ｈ８(ＲｔＨ８)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：４.０×２０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＭＳ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、２μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.１Vol.％ギ酸、Ｂ）ＡＣＮ
ＨＰＬＣ−勾配：７０％Ｂを０.５分間、７０〜１００％Ｂを１分間、１００％Ｂを０.９分間、流速＝２.０ｍｌ／分
ＨＰＬＣ−カラム温度：３０℃
【０１４７】
ＨＰＬＣ方法Ｈ９（ＲｔＨ９)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：４.６×１５０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ−Ｃ１８、５μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.０１Vol.％ＴＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ／ＭｅＯＨ １：１
ＨＰＬＣ−勾配：３０％Ｂを１分間、３０〜１００％Ｂを５分間、１００〜３０％Ｂを４分間、流速＝１.０ｍｌ／分
ＨＰＬＣ−カラム温度：４０℃
【０１４８】
ＨＰＬＣ方法Ｈ１０（ＲｔＨ１０)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：４.６×１５０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ−Ｃ１８、５μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.０１Vol.％ＴＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ／ＭｅＯＨ １：１
ＨＰＬＣ−勾配：５％Ｂを１分間、５〜１００％Ｂを５分間、１００〜５％Ｂを４分間、流速＝１.０ｍｌ／分
ＨＰＬＣ−カラム温度：４０℃
【０１４９】
ＬＣＭＳ方法Ｈ１１（ＲｔＨ１１)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：３.０×３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、１.８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.０５Vol.％ＴＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ＋０.０５Vol.％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：７０〜１００％Ｂを３.２５分間、流速＝０.７ｍｌ／分
【０１５０】
ＬＣＭＳ方法Ｈ１２（ＲｔＨ１２)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：３.０×３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、１.８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.０５Vol.％ＴＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ＋０.０５Vol.％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：８０〜１００％Ｂを３.２５分間、流速＝０.７ｍｌ／分
【０１５１】
ＬＣＭＳ方法Ｈ１３（ＲｔＨ１３)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：３.０×３０ｍｍ
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、１.８μｍ
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ）水＋０.０５Vol.％ＴＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ＋０.０５Vol.％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：４０〜１００％Ｂを３.２５分間、流速＝０.７ｍｌ／分
【０１５２】
実施例１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]−オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド
【化１３】
0005715710.tif 000018
ａ）５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−エタノン（ＣＡＳ ４９６６９−１３−８、８.７５ｇ、４３.７ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（４.２７ｇ、６５.６ｍｍｏｌ）のエタノール／水（４０.０／２６.７ｍｌ）中溶液に炭酸アンモニウム（２１.０２ｇ、２１９.０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をオートクレーブ中にて１００℃で１７時間撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分取し、水相をＥｔＯＡｃ、Ｅｔ2ＯおよびＤＣＭと反応させた。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を薄白色固体として得、これ以上精製せずに次工程で使用した。
ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.６２分；ＥＳＩＭＳ：２７０、２７２［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０.８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ)。
【０１５３】
ｂ）４−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１,３−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン（２２.８ｇ、８４.４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ2Ｏ（５８.８ｍｌ、５５.３ｇ、２５３.４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.５１６ｇ、４.２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）中溶液を室温で４時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解し、シリカで濾過した。シリカカートリッジをＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、標記化合物を薄黄色固体として得、これ以上精製せずに次工程で使用した。
ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝１.２３分；ＥＳＩＭＳ：４７０、４７２［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｓ，９Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ)。
【０１５４】
ｃ）２−アミノ−２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−プロピオン酸
４−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１,３−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル（３１.５３ｇ、６７.０ｍｍｏｌ）の２.５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２１５ｍｌ）中溶液を４０時間環流させた。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を分取し、有機層をＨ2Ｏで洗浄した。合わせた水層を蒸発乾固させて固体を得、これをＭeＯＨ（３５０ｍｌ）に懸濁させ、３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、白色沈殿物をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、薄橙色の固体を得、これ以上精製せずに次工程で使用した。
ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.３５−０.３７分；ＥＳＩＭＳ：２４５、２４７［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ ７.６０−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄｄ，１Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ)。
【０１５５】
ｄ）２−アミノ−２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−プロパン−１−オール
２−アミノ−２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−プロピオン酸（２５.５ｇ、７２.８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ2Ｏ（３３.８ｍｌ、３１.８ｇ、１４５.７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）およびメタノール（１５０ｍｌ）中懸濁液に水酸化テトラメチルアンモニウム（２５％水溶液６５.１ｍｌ、１８２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を、室温で６.５時間撹拌し、濾過した。濾液をＭｅＯＨおよびＣＨ3ＣＮで洗浄し、次いで、蒸発させて、橙色の固体を得、ＤＣＭおよびブラインで粉砕した。相を分取し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗製２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を薄茶色の泡沫体として得た（ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.９６−０.９７分、ＥＳＩＭＳ：３４５、３４７［(Ｍ＋Ｈ)+］）。
２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１４.１ｇ、４０.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中懸濁液にＮａＢＨ4（３.４５ｇ、９０.０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。ＢＦ3／Ｅｔ2Ｏ溶液（１１.３９ｍｌ、１２.７５ｇ、９０.０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、該反応混合物を室温で１７時間撹拌した。残存する出発物質を反応させるため、ＮａＢＨ4（１.０ｇ、２６.４３ｍｍｏｌ）、およびＢＦ3／Ｅｔ2Ｏ溶液（３.３ｍｌ、２６.４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、該反応混合物を室温でさらに２３時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、該反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過した。該濾液を蒸発させて、白色泡沫体を得、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶解した。相を分取し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−アミノ−２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−プロパン−１−オールと混合している[１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。この混合物（７.５ｇ、９.７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中にてＢｏｃ2Ｏ（５.６５ｍｌ、５.３１ｇ、２４.３４ｍｍｏｌ）および水酸化テトラメチルアンモニウム（２５％水溶液６５.１ｍｌ、１８２ｍｍｏｌ）を使用して再Ｂｏｃ化した（rebocylated）。室温で１.５時間撹拌した後、該反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分取し、水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、黄色固体を得、精製せずに、８.１ｇスケール上で４Ｎ  ＨＣｌ水溶液１００ｍｌを使用して脱Ｂｏｃした。該反応混合物を室温で１７時間撹拌し、濃縮し、残留物をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃに溶解した。相を分取し、有機相をＨ2Ｏで洗浄した。合わせた水相を、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を使用して塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。相を分取し、水相をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた有機相をで乾燥させＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−アミノ−２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−プロパン−１−オールを無色の固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.３５分；ＥＳＩＭＳ：２３１、２３３［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.７３−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、４.７２−４.６９（ｍ，１Ｈ）、３.５８（ｄｄ，１Ｈ）、３.４０（ｄｄ，１Ｈ）、２.００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
ｅ）Ｎ−[１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
２−アミノ−２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−プロパン−１−オール（４.９ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液にＫ2ＣＯ3（５.８６ｇ、４２.４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、２−クロロアセチルクロライド（２.５５ｍｌ、３.５９ｇ、３１.８ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し続けた。該反応混合物をＨ2ＯおよびＤＣＭで希釈し、相を分取し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、Ｎ−[１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミドを橙色の固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.７３−０.７７分；ＥＳＩＭＳ：３０７、３０９［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，１Ｈ）、５.０５−５.０２（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.６８−３.６６（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
ｆ）５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−モルホリン−３−オン
Ｎ−[１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミドのtert−ブタノール（９０ｍｌ）中溶液にＫＯｔＢｕを添加し、該反応混合物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分取し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、標記化合物を薄黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.７３分；ＥＳＩＭＳ：２７１、２７３［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、７.８２−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.５１（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｄ，２Ｈ）、４.００（ｄ，１Ｈ）、３.６５（ｄ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５８】
ｇ）５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−モルホリン−３−チオン
５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−モルホリン−３−オン（４.６５ｇ、１７.１５ｍｍｏｌ）およびＰ2Ｓ5（４.５７ｇ、２０.５８ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍｌ）中混合物をＮ2下にて８０℃で６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、０.５Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分取し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜７５：２５）後、標記化合物を薄黄色固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.８９分；ＥＳＩＭＳ：２８７、２８９［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，１Ｈ）、４.４４−４.３４（ｄ，２Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
ｈ）５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−モルホリン−３−チオン（１.４ｇ、４.８８ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ（２０.８９ｍｌ、１４６ｍｍｏｌ）中混合物をオートクレーブ中にて５０℃にて３日間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固させ、ＦＣ（勾配 シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ７５：２５〜５０：５０、次いで＋１０％Ｅｔ3Ｎ、最後に、ＭｅＯＨ＋１０％Ｅｔ3Ｎ）によって精製して、粗製標記化合物を得、ＤＣＭで洗浄することによって精製した。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.５４分；ＥＳＩＭＳ：２７０、２７２［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７.８３−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.６１（ｍ，２Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、３.８４（ｄ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
ｉ）[５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン（１.１００ｇ、４.０７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ2Ｏ（１.２２９ｍｌ、１.１５５ｇ、５.２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.０６７ｍｌ、０.７８９ｇ、６.１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中懸濁液を室温で２０時間撹拌した。該反応混合物をＨ2ＯおよびＤＣＭで希釈した。相を分取し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を無色の固体として得、これ以上精製せずに次工程で使用した。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.９２分；ＥＳＩＭＳ：３７０、３７２［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１６１】
ｊ）(＋)−および(−)−５−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９８６ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンジメチルジアミン（０.４２０ｍｌ、３７９ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２１１ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）、ＮａＮ3（１３８５ｍｇ、２１.３１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２０３ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）のエタノール／水（２２.０／８.８ｍｌ）中混合物をドライアイス／ＥｔＯＨ浴中にてＮ2で脱ガス処理した。次いで、該反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。該反応混合物を室温に加温し、ハイフローで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 勾配 ０−３分 １００：０、３−２５分 ６０：４０、４０−５２分 ５０：５０）により、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.６０、０.６６分；ＥＳＩＭＳ：３０５［(Ｍ−Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.７７−７.７３（ｍ，１Ｈ）、６.８１−６.７６（ｍ，２Ｈ）、４.７１−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.７０−４.５６（ｍ，２Ｈ）、４.０６−３.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ)。
【０１６２】
ラセミ５−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ；溶媒：ｎ−ヘプタン／エタノール／イソプロピルアミン＝８０：１２：８；流速：７０ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出）によって純粋な各エナンチオマーに分離した。エナンチオマー１：[α]D＝−１３８.５°（ｃ＝１.００、ＭｅＯＨ）。エナンチオマー２：[α]D＝＋１４１.５°（ｃ＝１.０３、ＭｅＯＨ）。以下の工程のために(−)−エナンチオマー１を使用し、その立体配置は、類似構造物と同様に(Ｒ)を割り当て、その配置をＸ線結晶学によって決定した。
【０１６３】
ｋ）((Ｒ)−５−{６−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−２−イル}−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（３４.５ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン（０.０４５ｍｌ、４５.７ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、該反応混合物を０℃にて(−)−５−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（上記工程ｊ）からのエナンチオマー１、４７.６ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０.０４８ｍｌ、３４.６ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中乾燥溶液に滴下した。該反応混合物を室温に加温し、室温で２０分間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ2Ｏでクエンチした。相を分取し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ６５  Ｓｉ  １０μＭカラム １５０×３０ｍｍ、勾配１ ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ０−１.２分 ８５：１５、１.２−９分 ０：１００、９−１２分 ０：１００、勾配２ ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ０−１.２分 ４７：５０：３、１.２−９分 ０：６０：４０、９−１２分 ０：６０：４０、流速５０ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ）によって２回精製した。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝１.１０分；ＥＳＩＭＳ：４９０、４９２［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１６４】
ｌ）５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]−オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド
５−{６−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−２−イル}−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４３ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７０μｌ）中溶液にＴＦＡ（２７０μl、４００ｍｇ、３.５１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分取し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、手動式フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ3−不活化シリカゲル、ヘキサン：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１０：１、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１、次いで＋０.１％ＮＨ3、最後に、ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ3）によって精製して、標記化合物を無色の固体として得た。該遊離塩基のＤＣＭ中溶液に１当量の２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏを添加し、得られた塩酸塩を回収した。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.７６分；ＥＳＩＭＳ：３９０、３９２［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ ８.８８（ｄ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，１Ｈ）、８.３３（ｄｄ，１Ｈ）、８.２７−８.２４（ｍ，１Ｈ）、８.２４−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，１Ｈ）、４.６９（ｄ，１Ｈ）、４.６７（ｄ，１Ｈ）、４.３０（ｄ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、１.７８（ｓ，３Ｈ)。
【０１６５】
実施例２：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]−オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド
【化１４】
0005715710.tif 000019
実施例１のラセミ体は、実施例１の工程ｊ）で得られたラセミ混合物を使用して合成を行う実施例１で用いられた方法と類似の方法によって製造され得、同じ分析データを有する。
【０１６６】
実施例３：５−{６−[(５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−２−イル}−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル−アンモニウム・トリフルオロ酢酸塩
【化１５】
0005715710.tif 000020
ａ）２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−マロン酸ジエチルエステル
リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２.０Ｍ溶液、５８１.３ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。同温度で、該ＬＤＡ溶液に２−ブロモ−６−メチルピリジン（５０.０ｇ、２９６.６４ｍｍｏｌ）を少しずつ１５分間添加し、３０分間一定に撹拌した。次いで、該撹拌物に乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のクロロギ酸エチル（９４.６２ｇ、８７１.９４ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応塊を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、形成された生成物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、粗製生成物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量＝６５.０ｇ（７１.４％）。ＴＬＣ（ヘキサン中１０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.３１；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝１.８６６；［Ｍ＋１］＝３１５.８および３１７.９；ＨＰＬＣ：ＲｔＨ９＝４.６３６分（４８％）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ７.５８７（ｔ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）、４.２５−４.０９（ｍ，４Ｈ）、１.２４（ｔ，６Ｈ)。
【０１６７】
ｂ）(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−酢酸
２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−マロン酸ジエチルエステル（６４.０ｇ、２０２.４ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（２７９.８ｇ、２０２４ｍｍｏｌ）の水（４００ｍｌ）中溶液に室温にて添加し、該反応混合物を１００℃で３６時間、加熱還流した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で処理し、形成された生成物を酢酸エチル（３×８００ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、標記化合物を薄茶色の固体として得た。収量＝３４.０ｇ（７７.７％）。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.１１；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝０.４５；[Ｍ＋１]＝２１６.０および２１８.０。
【０１６８】
ｃ）(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−酢酸エチルエステル
(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−酢酸（３４.０ｇ、１５８.１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）中溶液に濃Ｈ2ＳＯ4（５.０ｍｌ）を添加し、１２時間、加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。該残留物に水を添加し、該生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって、標記化合物を茶色の液体として得た。収量＝３１.２ｇ（８２％）。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.５１；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ７＝０.９９６、[Ｍ＋１]+＝２４４.０および２４６.０；ＨＰＬＣ：ＲｔＨ９＝３.８７分（９７.２％）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ７.５３（ｔ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，１Ｈ),４.１９（ｑ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，３Ｈ)。
【０１６９】
ｄ）２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピオン酸エチルエステル
パラホルムアルデヒド（９.６ｇ、３１９.５５ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（０.８７ｇ、１２.７８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に、０℃〜−１０℃で、(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−酢酸エチルエステル（３１.２ｇ、１２７.８２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を同温度で４時間撹拌した。反応混合物中にて形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して、粗製生成物を茶色の液体として得た。収量＝３０.０ｇ（粗）。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.２８；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝０.７０２、Ｍ＋１＝３０４.０および３０６.０。
【０１７０】
ｅ）２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−メトキシメトキシ−２−メトキシメトキシメチル−プロピオン酸エチルエステル
２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピオン酸エチルエステル（３０.０ｇ、９８.６３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に臭化テトラブチルアンモニウム（１５.８ｇ、４９.３１９ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（１２７.４７ｇ、１６３.０ｍｌ）を添加し、次いで、塩化メトキシメチルを室温で滴下した。得られた反応物を６５℃で３時間還流し、室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量＝２０.４ｇ（５２％）。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.５５；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ７＝１.６３９、[Ｍ＋１]+＝３９２.０および３９４.０；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ７.４９（ｔ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、４.６２−４.４７（ｍ，４Ｈ）、４.２４−４.１６（ｍ，６Ｈ）、３.２５（ｓ，６Ｈ）、１.２３（ｔ，３Ｈ)。
【０１７１】
ｆ）２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−メトキシメトキシ−２−メトキシメトキシメチル−プロピオン酸
水酸化リチウム（１０.６９ｇ、２５４.９５ｍｍｏｌ）を室温で２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−メトキシメトキシ−２−メトキシメトキシメチル−プロピオン酸エチルエステル（２０.０ｇ、５０.９９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中溶液に添加し、該反応混合物を一夜撹拌した。該反応塊を減圧濃縮し、０℃にて希ＨＣｌで酸性化した。該生成物を酢酸エチルで抽出し、最少量のブラインで洗浄した。有機層を減圧濃縮して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量＝１８.０ｇ。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.０５；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝１.３８３、[Ｍ＋１]＝３６４.０および３６６.０；ＨＰＬＣ：ＲｔＨ９＝３.８４４分（４９％）および３.８８５分（２２％）。
【０１７２】
ｇ）１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−メトキシメトキシ−１−メトキシメトキシメチル−エチルアミン
２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−メトキシメトキシ−２−メトキシメトキシメチル−プロピオン酸（１８.０ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（４.０８ｇ、１４８.２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４.９７ｇ［２０.６ｍｌ］、１４８.２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解し、２０％ＮａＯＨ溶液を室温で添加し、１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、形成された生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機部分を減圧濃縮し、ヘキサン中３５％酢酸エチルを使用して粗製生成物をカラムクロマトグラフィー精製して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量＝１５.０ｇ（８８％［二工程］）。ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.５１；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ７＝０.２８、[Ｍ＋１]＝３３５.０および３３７.０。
【０１７３】
ｈ）Ｎ−[１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−メトキシメトキシ−１−メトキシメトキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−メトキシメトキシ−１−メトキシメトキシメチル−エチルアミン（１５.０ｇ、４４.７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中溶液にＮａ2ＣＯ3水溶液（１０.９１ｇ、水中１０２.９２５ｍｍｏｌ、３０ｍｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。得られた反応混合物にクロロアセチルクロライド（５.５６ｇ、４９.２２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、周囲温度で１時間撹拌し続けた。反応混合物をＤＣＭ（約１Ｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄して反応混合物を後処理し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を分取し、減圧濃縮して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量＝９.０ｇ（４８％）。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.５４；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ７＝１.３４１、[Ｍ＋１]＝４１１.０および４１３.０；ＨＰＬＣ：ＲｔＨ９＝４.２７分（５０.４％)；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.１１（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.３７（ｍ，２Ｈ）、４.５９−４.５２（ｍ，４Ｈ）、４.２３−４.１７（ｍ，４Ｈ）、４.０９−４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｓ，６Ｈ)。
【０１７４】
ｉ）Ｎ−[１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
Ｎ−[１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−メトキシメトキシ−１−メトキシメトキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド（９.０ｇ、２１.８６１ｍｍｏｌ）のエタンチオール（３０ｍｌ）およびＢＦ3.Ｅｔ2Ｏ（９.３ｇ、１４１.９３ｍｍｏｌ）中溶液に０℃で添加し、１０分間撹拌した。撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、形成された生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、ブライン溶液で洗浄し、次いで、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、クロロホルム中２％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量＝５.５ｇ（７７％）。ＴＬＣ（クロロホルム中１０％メタノール）Ｒｆ＝０.５１；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝０.９１６、[Ｍ＋１]＝３２２.９および３２４.８；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ９＝５.９３１分（８９％)；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，１Ｈ）、７.４２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）、４.０９−４.０７（ｍ，４Ｈ）、３.９５（ｄ，２Ｈ)。
【０１７５】
ｊ）５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン
Ｎ−[１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド（５.４ｇ、１６.６９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（８０ｍｌ）中溶液にｔ−ＢｕＯＫ（２.０６ｇ、１８.３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、ヨウ化ナトリウム（０.２５ｇ、１.６６９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を水で処理した。残留物中に存在する化合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、ゴム状化合物を得た。形成された生成物をｎ−ペンタン（５.０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５.０ｍｌ）でさらに粉砕して、標記化合物を薄黄色のゴム状化合物として得た。収量＝３.３ｇ（６８.８％）。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.２１；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝０.１５５、[Ｍ＋１]＝２８６.９および２８８.８；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ９＝３.０３分（６９.８％)；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｔ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，２Ｈ）、５.１１（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、３.９９（ｄ，２Ｈ）、３.８８（ｄ，１Ｈ）、３.７１−３.６０（ｍ，２Ｈ)。
【０１７６】
ｋ）５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン
５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン（２.８ｇ、９.７５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４.７２ｇ、２９.２６８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌し続けた。次いで、得られた反応混合物にＮａ2ＣＯ3を添加し、さらに３０分間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、該生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、粗製化合物をゴム状残留物として得た。該生成物をヘキサン中４５％酢酸エチル溶媒系で精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。収量＝１.１５ｇ（４０％）。ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.４９；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ７＝０.３８３、[Ｍ＋１]+＝２８９および２８９；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ９＝３.２７分（８４％)；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ７.６２（ｔ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.９２（ｄｄ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，１Ｈ）、４.３２−４.１７（ｍ，３Ｈ）、３.９８−３.９３（ｄｄ，１Ｈ)；19Ｆ ＮＭＲ（３７６.２ＭＨｚ）：δ −２５５.６５（ｔ，１Ｆ)。
【０１７７】
ｌ）５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(３−フルオロメチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド
４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（０.０４ｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデン−アセトン)二パラジウム(０)（０.０３２ｇ、０.０３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０.６７８ｇ、２.０８３ｍｍｏｌ）の混合物を１,４−ジオキサンに溶解し、アルゴンによって１０分間脱ガス処理した。得られた反応混合物に５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン（０.２ｇ、０.６９４ｍｍｏｌ）、次いで、５−クロロピコリンアミド（０.１１９ｇ、０.７６４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンによってさらに５分間脱ガス処理した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却した。反応物を水で処理し、生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して液体を得、ｎ−ペンタンで粉砕して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。収量＝０.２４ｇ（粗）。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.４５；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝１.２１５、[Ｍ＋１]＝３６５.１および３６６.９；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ９＝４.３６７分（５３％)。
【０１７８】
ｍ）５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(３−フルオロメチル−５−チオキソ−モルホリン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(３−フルオロメチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド（０.２４ｇ、０.６５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０.０ｍｌ）中溶液にローソン試薬（０.７９８ｇ、１.９７４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、還流温度で２４時間加熱した。反応塊を減圧濃縮した。粗製化合物を直接、ヘキサン中２３％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。収量＝０.１９ｇ（７２％［二工程］）。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.７１；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝１.５７８、[Ｍ＋１]+＝３８１.１および３８２.９。
【０１７９】
ｎ）５−{６−[(５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−２−イル}−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル−アンモニウム・トリフルオロ酢酸塩
密閉管中にて５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(３−フルオロメチル−５−チオキソ−モルホリン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド（０.１９ｇ、０.４９９ｍｍｏｌ）のメタノール（２.０ｍｌ）中溶液にメタノール中１０％アンモニア（８.０ｍｌ）を０℃で添加し、室温で２４時間撹拌した。反応塊を減圧濃縮し、直接、分取ＨＰＬＣによって精製した。条件：カラム：Ｃ１８−ＺＯＲＢＡＸ ２１.２×１５０ｍｍ；５μｍ。移動相：水中０.１％ＴＦＡ（Ａ）／ＡＣＮ；流速：２０ｍｌ／分。収量：８６ｍｇ（３６％）。融点：２１６−２１８℃。ＴＬＣ（クロロホルム中２０％メタノール）Ｒｆ＝０.４５；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝０.１９４ [Ｍ＋１]＝３６４.０および３６６.１；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ９＝３.２２２分（９８.７％)；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０.８５（ｓ，１Ｈ）、１０.３７（ｓ，１Ｈ）、９.３７（ｓ，１Ｈ）、８.５０−８.７９（ｍ，２Ｈ）、８.３１−８.２３（ｍ，３Ｈ）、８.０６（ｔ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，１Ｈ）、４.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.８５（ｄｄ，１Ｈ）、４.６２（ｄｄ，２Ｈ）、４.２５−４.１６（ｍ，２Ｈ）。生成物形成もまた２Ｄ  ＮＭＲ−ＲＯＥＳＹによって確認された。
【０１８０】
実施例４〜７：実施例３で使用した方法と同様の方法で表４に記載の化合物を製造した。
【０１８１】
【表４−１】
0005715710.tif 000021
【表４−２】
0005715710.tif 000022
【０１８２】
実施例８：５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド
【化１６】
0005715710.tif 000023
ａ）４−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−２−オキソ−２λ4−[１,２,３]オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
０℃で予備冷却した、塩化チオニル（３.４２ｍｌ、５.５７ｇ、４６.８ｍｍｏｌ）のピリジン（９.４６ｍｌ、９.２５ｇ、１１７.０ｍｍｏｌ）中溶液に[１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１の工程ｄ）を参照、７.７５ｇ、２３.４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３０ｍｌ）中溶液を滴下した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０.５Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびＤＣＭを添加し、相を分取し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（ジアステレオマーの混合物）を橙色の固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝１.１６、１.２０分（ジアステレオマー）；ＥＳＩＭＳ：３７７、３７９［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１８３】
ｂ）４−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−２,２−ジオキソ−２λ6−[１,２,３]オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−２−オキソ−２λ4−[１,２,３]オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（８.８３ｇ、２３.４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３０.０ｍｌ）中溶液にＲｕＣｌ3・水和物（０.９７１ｇ、４.６８ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ4（１０.０１ｇ、４６.８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｈ2ＯおよびＤＣＭを添加し、相を分取し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルで濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をＴＢＭＥ（１０ｍｌ）およびｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）で粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、標記化合物を無色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝１.１６分；ＥＳＩＭＳ：３９３、３９５［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ７.６３−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.４２（ｍ，２Ｈ）、４.７３（ｄ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，１Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ)。
【０１８４】
ｃ）(Ｒ)−２−[(ＲＳ)−２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体０.５０８ｇ、１２.６９ｍｍｏｌ）を４−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−２,２−ジオキソ−２λ6−[１,２,３]オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３.８４ｇ、９.７６ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２.５４ｇ、１３.６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ、４Åモレキュラーシーブで調製した溶液）中溶液に添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、６０℃で１７時間撹拌した。該反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分取し、水相をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配 ０−５分 １００：０、５−３０分 ９０：１０、３０−４０分 ９０：１０、４０−５０分 ８０：２０、５０−５５分 ８０：２０）によって、標記化合物（ジアステレオマー混合物）を透明な油として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝１.３９分；ＥＳＩＭＳ：４９９、５０１［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１８５】
ｄ）[(ＲＳ)−１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−((Ｒ)−１−カルバモイル−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
密閉したガラスバイアル中にて、(Ｒ)−２−[(ＲＳ)−２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３.０ｇ、６.０１ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ（６.５ｍｌ）中溶液を５５℃で７２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して、標記化合物を無色の固体として得、これ以上精製せずに次工程で使用した。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝１.１２、１.１４分（ジアステレオマー)；ＥＳＩＭＳ：４７０、４７２［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１８６】
ｅ）[(ＲＳ)−１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
０℃に予備冷却した[(ＲＳ)−１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−((Ｒ)−１−カルバモイル−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２.１８ｇ、４.６４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（１.６１５ｍｌ、１.１７３ｇ、１１.５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液にＴＦＡＡ（０.７７３ｍｌ、１.１６８ｇ、５.５６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した後、該反応混合物をＮａ2ＣＯ3飽和水溶液およびＤＣＭで希釈した。相を分取し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油を得、７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨと一緒に５分間撹拌した。該混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ０−３分 １００：０、３−３５分 ６５：３５）によって精製して、標記化合物を透明な油として得た。
ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝１.３０分；ＥＳＩＭＳ：４５２、４５４［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ７.５９−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，２Ｈ）、５.６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４.４１−４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.２５−４.１８（ｍ，１Ｈ）、１.７１（ｄ，３Ｈ）、１.６６（ｄ，３Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ)。
【０１８７】
ｆ）(Ｒ)−２−[(ＲＳ)−２−アミノ−２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオニトリル
[(ＲＳ)−１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０.４５６ｇ、１.００８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１.５５４ｍｌ、２.２９９ｇ、２０.１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨで室温にて２０分間粉砕し、再度、濃縮して、標記化合物を得、これ以上精製せずに次工程に使用した。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.６９、０.７３分（ジアステレオマー)；ＥＳＩＭＳ：３５２、３５４［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１８８】
ｇ）(２Ｒ,５ＲＳ)−５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
(Ｒ)−２−[(ＲＳ)−２−アミノ−２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオニトリル（０.６８８ｇ、１.１７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（０.３８３ｇ、２.３４４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０.３５６ｇ、２.５６０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中懸濁液を８０℃で１８時間撹拌した。該反応混合物を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液でクエンチし、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を無色の固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.６８−０.７０分；ＥＳＩＭＳ：３５２、３５４［(Ｍ＋Ｈ)+］。
【０１８９】
ｈ）[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび(２Ｒ,５Ｓ)−ジアステレオマー
(Ｒ)−５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン、Ｂｏｃ2ＯおよびＤＩＰＥＡのＤＣＭ（４ｍｌ）中混合物を室温で２０時間撹拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分取し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ  ６５  Ｓｉ、１０μｍ、２５０×５０ｍｍカラム、勾配 Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ０−１.６分 ８５：１５、１.６−１６分 ０：１００、１６−２１.２分 ０：１００、流速：１００ｍｌ／分、検出：２５４ｎｍ）によって、所望の(２Ｒ,５Ｒ)および望まない(２Ｒ,５Ｓ)ジアステレオマーを得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝１.２８分（２Ｒ、５Ｓ）、１.３０分(２Ｒ,５Ｒ)；ＥＳＩＭＳ：４５２、４５４［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（２Ｒ、５Ｒ）(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ １０.９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｔ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，１Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，１２Ｈ)；1Ｈ ＮＭＲ（２Ｒ、５Ｓ）(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ １１.０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｔ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，１Ｈ）、３.９１（ｄ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）、１.６５（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，１９Ｈ)。
【０１９０】
ｉ）((２Ｒ,５Ｒ)−５−{６−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−２−イル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６０.００ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ）、５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（２３.５２ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６.９１ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（６０.５０ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（０.６１１ｍｌ）中混合物をアルゴンによって５分間脱ガス処理し、次いで、Ｐｄ2ｄｂａ3（３.６４ｍｇ、３.９８μｍoｌ）を添加し、該反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。該反応混合物をＨ2ＯおよびＴＢＭＥで希釈した。相を分取し、水相をＴＢＭＥで再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ  ６５  Ｓｉ  １０μＭカラム、１５０×３０ｍｍ、勾配 ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ０−１.２分 ７５：２５、１.２−９分 ０：１００、９−１２分 ０：１００、流速：５０ｍｌ／分、検出：２５４ｎｍ）によって、標記化合物を無色の固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝１.３７分；ＥＳＩＭＳ：５３３［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ １１.２２（ｓ，１Ｈ）、１０.４７（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）、７.８４−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，１Ｈ）、４.３７（ｄ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ)。
【０１９１】
ｊ）５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド
((２Ｒ,５Ｒ)−５−{６−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−２−イル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５０.０ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０.３ｍｌ）中溶液にＴＦＡ（０.２８９ｍｌ、４２８.０ｍｇ、３.７６０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびＴＢＭＥを添加し、相を分取し、水相をＴＢＭＥで２回再抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をＭｅＯＨで洗浄して、標記化合物を無色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.８４分；ＥＳＩＭＳ：４３３［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.２１−８.１８（ｍ，２Ｈ）、７.８２−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，１Ｈ）、３.８０（ｄ，１Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）、１.４６−１.４５（２s、６Ｈ)。
【０１９２】
実施例９および１０：実施例８で使用した方法と同様の方法によって表５に記載される化合物を製造することができる。
【０１９３】
ジオキサン中の塩酸またはジエチルエーテル中の塩酸の添加および溶媒の蒸発によって、対応する遊離塩基の溶液から塩酸塩を得た。
【０１９４】
【表５】
0005715710.tif 000024
【０１９５】
実施例１１：５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
【化１７】
0005715710.tif 000025
ａ）２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−プロパン−２−オール
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６００ｍｌ）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、５６.８ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて−７８℃で少しずつ添加した。得られた黄色の反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、乾燥アセトン（１１.４７ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。−７８℃で１時間撹拌し続けた。ＨＣｌ（２Ｎ、５０ｍｌ）を添加し、該反応混合物を０℃に加温した。該混合物のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ溶液で約７に調整した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物（２９.３６ｇ）をシリカゲルによるクロマトグラフィー処理した（シクロヘキサン：酢酸エチル ９：１）：２２.３ｇ（収率６７.１％）。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１）Ｒｆ＝０.３３；ＬＣＭＳ ＲｔＨ５＝０.８９分（ＥＳ＋  ２３４、２３６）。1Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７.７２−７.６２（ｍ，２Ｈ）、５.２７（ｓ，１Ｈ、ＯＨ）、１.５０（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ3)。
【０１９６】
ｂ）６−ブロモ−３−フルオロ−２−イソプロペニル−ピリジン
２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−プロパン−２−オール（２２.３ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（４９.８ｇ、２８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液にトリエチルアミン（５３.１ｍｌ、３８１ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。該反応混合物を室温で２０時間撹拌した。該反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した（揮発性成分）。茶色の粗製油をシリカによるクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン：酢酸エチル ９：１）、標記化合物を透明な液体として得た。１７.３５ｇ（収率８４％）。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１）Ｒｆ＝０.５８；1Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.２６−７.１５（ｍ，２Ｈ）、５.７２（ｓ，１Ｈ）、５.４７（ｓ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)。
【０１９７】
ｃ）２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−プロパン−１,２−ジオール
６−ブロモ−３−フルオロ−２−イソプロペニル−ピリジン（１７.３５ｇ、８０ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍｌ）および水（９０ｍｌ）中溶液にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド・水和物（１１.４ｇ、８４ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（５.０４ｍｌ、０.４０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４４時間撹拌した。水（７０ｍｌ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（２ｇ）を添加し、該反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。酢酸エチルを添加し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。かすかに黄色の固体１８.２９ｇ（収率９１％）。ＬＣＭＳ ＲｔＨ５＝０.６４分（ＥＳ＋  ２５０、２５２)；1Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，１Ｈ）、５.０９（ｓ，１Ｈ、ＯＨ）、３.９６（ｄ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，１Ｈ）、２.４５（幅広，１Ｈ，ＯＨ）、１.５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)。
【０１９８】
ｄ）メタンスルホン酸２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステル
２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−プロパン−１,２−ジオール（１８.２９ｇ、７３.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（２０.３９ｍｌ、１４６ｍｍｏｌ）を添加した。メタンスルホニルクロライド（６.２７ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を０℃にて１０分間かけて滴下した。０℃で３０分間撹拌し続けた。該反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。３１.４６ｇ（粗製物、これ以上精製せずに次工程に使用した）。ＬＣＭＳ ＲｔＨ５＝０.８１分（ＥＳ＋  ３２８、３３０)；1Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.５２（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、４.６１（ｄ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，１Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ2）、１.６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)。
【０１９９】
ｅ）１−アジド−２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−プロパン−２−オール
メタンスルホン酸２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（５ｇ、１５.２４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４.０８ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２.４７６ｇ、３８.１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中混合物を８０℃で２０時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。３.１ｇ（収率７４％）。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１）Ｒｆ＝０.３５；ＬＣＭＳ ＲｔＨ５＝０.９７分（ＥＳ＋  ２７５、２７７)；1Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，１Ｈ）、５.１８（ｓ 幅広，１Ｈ，ＯＨ）、３.６８−３.６０（ＡＢ系，２Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)。
【０２００】
ｆ）６−ブロモ−３−フルオロ−２−(２−メチル−アジリジン−２−イル)−ピリジン
１−アジド−２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−プロパン−２−オール（１１.２ｇ、４０.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液にトリフェニルホスフィン（１０.６８ｇ、４０.７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をジエチルエーテルに溶解し、コットンプラグで濾過して、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液をクエン酸（水２０ｍｌ中９.６ｇ）で洗浄し、有機相を分取した。水層を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、若干のＴＰＰＯが存在する標記化合物を得た：黄色の油８.１ｇ（収率６９％）。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１）Ｒｆ＝０.２８；ＬＣＭＳ ＲｔＨ６＝０.４６（ＥＳ＋  ２３１、２３３)；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.３４（ｄｄ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，１Ｈ）、１.９９（ｓ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)。
【０２０１】
ｇ）６−ブロモ−３−フルオロ−２−[２−メチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−２−イル]−ピリジン
６−ブロモ−３−フルオロ−２−(２−メチル−アジリジン−２−イル)−ピリジン（８ｇ、２７.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍｌ）および水（１６ｍｌ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（３.５ｍｌ、２７.７ｍｍｏｌ）およびｏ−ノシルクロライドを添加した。該反応混合物を室温で４時間撹拌した。３ｇニュートラルＡｌｏｘを添加し、該反応混合物を濾過した。該濾液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物１１.２ｇをシリカゲルで精製して（シクロヘキサン：酢酸エチル ６０：４０）、標記化合物を得た。８.６９ｇ（収率７５％）。ＬＣＭＳ ＲｔＨ５＝１.０９分（ＥＳ＋  ４１６、４１８）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８.２７（ｍ，１Ｈ）、７.８０−７.７３（ｍ，３Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，１Ｈ）、３.２０（ｓ，１Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【０２０２】
ｈ）(Ｒ)−２−[２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（７１５ｍｇ、３.８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液にＮａＨ（５５％）（１５４ｍｇ、３.８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。６−ブロモ−３−フルオロ−２−[２−メチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−２−イル]−ピリジン（８００ｍｇ、１.９２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍｌ）中溶液を添加し、該反応混合物を室温で４８時間撹拌した。該反応混合物を氷／２Ｎ  ＨＣｌ／t−ブチル−メチルエーテル混合物上に注いだ。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）によって、標記化合物を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。３００ｍｇ（収率２６％）。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１）Ｒｆ＝０.４２；ＬＣＭＳ ＲｔＨ５＝１.２５分（１００％、ＴＩＣ  ＥＳ＋  ６０２、６０４)。
【０２０３】
ｉ）(Ｒ)−２−[２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド
(Ｒ)−２−[２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（７２０ｍｇ、１.１９５ｍｍｏｌ）のメタノール中７Ｎ  ＮＨ3（１９ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）中溶液を、２５ｍｌマイクロ波用密閉バイアル中にて５０℃で２日間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物（９８７ｍｇ）をシリカゲルによるクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル）、標記化合物を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た（５００ｍｇ、収率７３％）。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）Ｒｆ＝０.３０；ＬＣ−ＭＳ  ＲｔＨ５＝１.０５分（ＥＳ＋  ５７３、５７５)。
【０２０４】
ｊ）Ｎ−[１−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
(Ｒ)−２−[２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド（２００ｍｇ、０.３４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１２１ｍｌ、０.８７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液にＴＦＡＡ（０.０５９ｍｌ、０.４１９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加し、該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＦＦＡおよびトリエチルアミン（それぞれ、０.６および１.２当量）をさらに添加して、２４時間後に反応を完了させた。該反応混合物を冷重炭酸ナトリウム飽和溶液に添加し、該生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を０.１Ｎ  冷ＨＣｌ溶液、水および重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させた。２つのジアステレオ異性体の混合物として粗製生成物１９０ｍｇ（収率９８％）。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）Ｒｆ＝０.２４；ＬＣＭＳ ＲｔＨ５＝１.２０分（ＥＳＩ＋  ５５５、５５７)。
【０２０５】
ｋ）（２Ｒ,５Ｓ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミンおよび(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
Ｎ−[１−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１０００ｍｇ、１.８０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４８ｍｇ、３.９６ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルシステイン（５８８ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）のエタノール（１７ｍｌ）中溶液を８０℃で３日間撹拌して、出発物質を全て消費した。該反応混合物を真空濃縮し、該黄色泡沫体を酢酸エチルおよび２０％炭酸カリウム水溶液に溶解した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色の油６６０ｍｇ。２つのジアステレオ異性体を順相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって分取した。
（２Ｒ,５Ｓ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン（シス誘導体）：７６ｍｇ。ＴＬＣ（トルエン／酢酸エチル ８：２＋５％ＥＴＡ）Ｒｆ＝０.２６；ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝０.７３分（純度１００％、ＥＩ＋  ３７０、３７２)；1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ6）：７.６９−７.６１（ｍ，２Ｈ）、６.０（幅広  ｓ，２Ｈ，ＮＨ2，アミジン）、４.１５（ｄ，１Ｈ，ＡＢ系）、３.７１（ｓ，１Ｈ，ＡＢ系）、１.５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１.４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
（２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン（トランス誘導体）：８９ｍｇ。ＴＬＣ（トルエン／酢酸エチル ８：２＋５％ＥＴＡ）Ｒｆ＝０.３１；ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝０.７３分（純度１００％、ＥＩ＋  ３７０、３７２)；1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ6）：７.７３−７.６１（ｍ，２Ｈ）、６.０（幅広  ｓ，２Ｈ，ＮＨ2，アミジン）、４.０４（ｄ，１Ｈ、ＡＢ系）、３.７２（ｄ，１Ｈ、ＡＢ系）、１.５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１.４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【０２０６】
ｌ）５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン（８０ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ）、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド（３４.８ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ、中間体アミド１を参照）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１.２６ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９９ｍｇ、０.３０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中混合物をアルゴンによって５分間脱ガス処理した。Ｐｄ2(ｄｂａ)3（５.９４ｍｇ、６.４８μｍoｌ）を添加し、マイクロ波用バイアルを密閉し、８０℃で１８時間撹拌した。該反応混合物を水およびＴＢＭＥで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。橙色の固体１７３ｍｇ。シリカゲルクロマトグラフィー処理（２つの２０×２０ｃｍプレート上で適用、１ｍｍ、ジクロロメタン：メタノール ９：１；これらのプレートのダブル旋回を伴うジクロロメタン：メタノール ９５：５による再クロマトグラフィー処理）によって、標記化合物：１５ｍｇおよび２１ｍｇを得た。合計量：３６ｍｇ（収率３７％）。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール ９：１）Ｒｆ＝０.５３；ＡＰＩ  ＥＳ＋  ＭＳ ４５１。ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝０.８７分（１００％、ＥＳ＋  ４５１）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１０.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｔ，１Ｈ）、５.８−４.６（非常に幅広，２Ｈ）、４.２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）、１.７５（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｓ，３Ｈ)。
【０２０７】
実施例１２：５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｓ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
【化１８】
0005715710.tif 000026
実施例１１で用いた方法と同様の方法によって、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｓ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミドを製造することができる。
ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール ９：１）Ｒｆ＝０.４７；ＡＰＩ  ＥＳ＋  ＭＳ ４５１。ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝０.８６分（１００％、ＥＳ＋  ４５１)；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１０.６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｄ，１Ｈ）、８.３７（ｄｄ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、６.０−５.０（非常に幅広，２Ｈ）、４.３８（ｄ，１Ｈ）、４.０９（ｄ，１Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、１.７８（ｓ，３Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ)。
【０２０８】
実施例１３：５−{２−[(５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−４−イル}−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル−アンモニウム・酢酸塩
【化１９】
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ａ）２−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−マロン酸ジエチルエステル
２−ブロモ−４−メチルピリジン（７０.０ｇ、４０７ｍｍｏｌ）をＬＤＡ（トルエン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２.０Ｍ、６１０.４ｍｌ、１.２２ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）中冷（−７８℃）溶液に３０分間滴下した。−７８℃で滴下漏斗を用いて、得られた反応混合物にクロロギ酸エチル（１３２.３ｇ、１.２２ｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌し続けた。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で処理し、酢酸エチルで後処理し、水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して粗製生成物を得、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー処理することによって精製し、標記化合物を茶色の油状液体として得た。収量：１１５.０ｇ（８９％）。ＴＬＣ（ヘキサン中１０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.１５；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝１.４７５ [Ｍ＋１]+＝３１５.８および３１７.８；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ９＝７.３０分（８６.７％)；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８.３８（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，１Ｈ）、４.２９−４.１８（ｍ，４Ｈ）、１.２８（ｔ，６Ｈ)。
【０２０９】
ｂ）(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−酢酸
２−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−マロン酸ジエチルエステル（１１５ｇ、３１６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１２５.２３ｇ、９０７.５ｍｍｏｌ）の水（５００ｍｌ）中懸濁液を一定の撹拌下にて１００℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、溶媒を完全に除去した。固体残留物を最少量の水（２５ｍｌ）に溶解し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで洗浄して、無極性不純物を除去した。水層を分取し、０℃に冷却し、次いで、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを約６〜７に調整した。沈殿した固体を、ブフナー漏斗を使用して濾過し、氷冷水で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として十分な純度で得た。収量：６０.０ｇ（７６.３％）。ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.０５；
ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝０.１９３；[Ｍ＋１]+＝２１５.９および２１７.９；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ９＝３.０２５分（９８％)；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ １２.７１（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ)。
【０２１０】
ｃ）(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−酢酸エチルエステル
(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−酢酸（６０.０ｇ、２７７.７ｍｍｏｌ）のエタノール（６００ｍｌ）中溶液に、濃硫酸（５.０ｍｌ）を室温で添加し、該反応混合物を９０℃で９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、溶媒を完全に除去した。得られた残留物を０℃に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液を使用してｐＨを８に調整した。得られたものを酢酸エチルで後処理し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、粗製化合物を得た。溶離剤としてヘキサン中１５％酢酸エチルを使用して該粗製化合物のカラムクロマトグラフィー精製を行って、標記化合物を茶色の油として得た。収量：６５.０ｇ（８８.５％）。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.３９；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ７＝０.８２４ [Ｍ＋１]+＝２４３.８および２４５.８；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ９＝３.７５９分（６９％)；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.３２（ｔ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.２１−７.１５（Ｍ、１Ｈ）、４.１８（ｑ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，３Ｈ)。
【０２１１】
ｄ）２−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピオン酸エチルエステル
(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−酢酸エチルエステル（４０.０ｇ、１６３.９３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（９.８４ｇ、３２７.８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ中氷冷撹拌混合物に１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（１.４９ｇ、１.４９ｍｌ、９.８３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応混合物を０℃にて(１Ｒ)−(−)−１０−カンファースルホン酸（２.２８３ｇ、９.８３ｍｍｏｌ）で処理し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を濃縮して、ゴム状の油状物質を得た。粗製化合物を、溶離剤としてＤＣＭ中５〜８％メタノールを使用してトリエチルアミン処理シリカゲルにより精製して、標記化合物を茶色の液体として得た。収量＝２０.０ｇ（４０％）。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.０６；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ７＝０.１９１；[Ｍ＋１]+＝３０３.９および３０５.８；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ９＝６.０１９分（４３％)；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.３６−８.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.２５（ｍ，１Ｈ）、６.３７−６.３３（ｍ，１Ｈ）、４.６（ｄ，１Ｈ）、４.１４−４.０８（ｍ，２Ｈ）、４.０４−３.９１（ｍ，４Ｈ）、１.１３（ｔ，３Ｈ)。
【０２１２】
ｅ）５−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−５−カルボン酸エチルエステル
２−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピオン酸エチルエステル（３０.０ｇ、９８.６ｍｍｏｌ）２,２−ジメトキシプロパン（５１.１１ｇ、[６０.５ｍｌ]、４９３.１ｍｍｏｌ）および(１Ｒ)−(−)−１０−カンファースルホン酸（５.７２ｇ、２４.６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中混合物を８０℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させることによって後処理した。有機層を減圧濃縮し、粗製生成物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。収量＝１８.１５ｇ（５３％）。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.５２；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ７＝１.４８７；[Ｍ＋１]+＝３４４.０および３４６.０；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ９＝７.６分（７４％)；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.４１−８.３４（ｔ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｄｄ，２Ｈ）、４.２７−４.２１（ｑ，４Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.２３（ｔ，３Ｈ)。
【０２１３】
ｆ）５−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−５−カルボン酸エチルエステル
ＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（１１.１ｇ、２６３.５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中溶液を５−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−５−カルボン酸エチルエステル（１８.１ｇ、５２.７ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）中溶液に０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を完全に除去した。得られた湿塊を０℃に冷却し、氷酢酸で酸性化し（約ｐＨ６を保持）、該生成物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して茶色の固体を得、これ以上精製せずに次工程に使用した。収量＝１４.１ｇ（８５％）。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.０３；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝０.３４３ [Ｍ＋１]+＝３１６.０、３１８.０；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.２８−８.２１（ｔ，１Ｈ）、７.７（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.５４（ｍ，１Ｈ）、４.２１−３.９５（ｄｄ，４Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ)。
【０２１４】
ｇ）５−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−５−イルアミン
ジフェニルホスホリルアジド（１４.３ｍＬ、６６.４５ｍｍｏｌ）を５−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−５−カルボン酸エチルエステル（１４.０ｇ、４４.３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７.２４ｍｌ、１３３.０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）中溶液に０℃で添加した。得られた反応混合物を７時間の一定撹拌下にて８０℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を完全に除去した。濃縮後に得られた残留物をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、ＴＨＦを除去し、得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、茶色がかった油状物質を得、低温（＜１０℃）で固化した。収量＝９.５ｇ（７５％）。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.１５；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ７＝０.０８３； [Ｍ＋１]+＝２８７.０および２８９.０。
【０２１５】
ｈ）Ｎ−[５−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−５−イル]−２−クロロ−アセトアミド
５−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−５−イルアミン（９.５ｇ、３３.１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液にＮａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍｌ中８.７ｇ）を０℃で添加し、５分間撹拌し続けた。得られた反応混合物にクロロアセチルクロライド（２.９ｍｌ、３６.４１ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応塊をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、有機層を水およびブラインで連続洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、茶色の固体を得た。該生成物をこれ以上精製せずに直接次工程に使用した。収量＝１０.２ｇ（８５％）。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.１５；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝０.５５ [Ｍ＋１]+＝３６３.０および３６４.９。
【０２１６】
ｉ）Ｎ−[１−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
Ｎ−[５−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−５−イル]−２−クロロ−アセトアミド（１０.０ｇ、２７.６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中溶液を１０分間０℃に冷却し、トリフルオロメチル酢酸（１５.０ｍｌ）を添加した。２時間撹拌し続け、得られたものを減圧濃縮した。形成された残留物をＮＨ4ＯＨ水溶液で塩基性にし、該生成物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機層をブライン（５.０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、標記化合物を茶色の液体として得、これ以上精製せずに次工程に供給した。収量＝８.１ｇ（９１％）。ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.１５；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝０.１２ [Ｍ＋１]+＝３２２.９および３２４.９；ＨＰＬＣ  ＲｔＨ９＝５.２６６分（６１％）、５.１０４（２５％)。
【０２１７】
ｊ）５−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン
Ｎ−[１−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド（８.０ｇ、２４.８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍｌ）中溶液にｔ−ＢｕＯＫ（５.５ｇ、４９.６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０.３７５ｇ、２.４８ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に１時間加熱した。反応塊を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分取し、塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。粗製生成物を、ＤＣＭ中５％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を薄茶色のゴムとして得た。収量＝３.２５ｇ（４６％）。ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ＝０.１７；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝０.１２； [Ｍ＋１]+＝２８６.７および２８９。
【０２１８】
ｋ）５−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン
５−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン（３.２５ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３.５ｇ、１３.０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中懸濁液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２.２５ｍｌ、１７.０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。該反応混合物に固体Ｎａ2ＣＯ3（３.５ｇ）を再度添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物中に存在する固体をブフナー漏斗で濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製生成物を、ＤＣＭ中５％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を薄黄色の固体として得た。収量＝２.１ｇ（６６％）。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.１７；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ７＝０.２０１；[Ｍ＋１]+＝２８９および２９１；ＨＰＬＣ：ＲｔＨ９＝５.１７１分（５０％）および５.０６３（２１％）。
【０２１９】
ｌ）５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−(３−フルオロメチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド
５−(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン（０.２ｇ、０.６９５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（酸２）(０.１３５ｇ、０.７６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０.６７８ｇ、２.０８５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５.０ｍｌ）中撹拌溶液をアルゴンによって１０分間脱ガス処理した。得られた混合物に４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（０.０４１ｇ、０.０３５ｍｍｏｌ）を添加し、再度１０分間脱ガス処理した。次いで、トリス(ジベンジリデン−アセトン)二パラジウム(０）(０.０３２ｇ、０.０７ｍｍｏｌ）の最終添加を行い、アルゴンによってさらに５分間脱ガス処理した。反応混合物を８０℃に２０時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物に水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、標記化合物を粘着性の固体として得、これ以上精製せずに次工程に使用した。収量＝０.１４ｇ（５２％）。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.４５；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝０.８６８ [Ｍ＋１]+＝３８４.０；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ １０.７（ｓ，１Ｈ）、８.５１−８.４１（ｍ，Ｈ）７.５１−７.４６（ｄ，１Ｈ）、７.３４−７.１６（ｍ，１Ｈ）、４.９９−４.６０（ｍ，２Ｈ）、４.３４−３.７９（ｍ，４Ｈ)。
【０２２０】
ｍ）５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−(３−フルオロメチル−５−チオキソ−モルホリン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド
５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−(３−フルオロメチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド（０.１４ｇ、０.３７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４.０ｍｌ）中撹拌溶液にローソン試薬（０.４６ｇ、１.１３５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間加熱還流した。該反応混合物を減圧濃縮して、粗製生成物を粘着性の固体として得、溶離剤としてヘキサン中２５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を粘着性の固体として得た。収量＝０.０９５ｇ（６５％）。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０.６１；ＬＣＭＳ：ＲｔＨ８＝１.４８９ [Ｍ＋１]+＝３９９.８。
【０２２１】
ｎ）５−{２−[(５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−４−イル}−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル−アンモニウム・酢酸塩
５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−(３−フルオロメチル−５−チオキソ−モルホリン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド（０.０９５ｇ、０.２３８ｍｍｏｌ）の１０％アンモニアメタノール溶液（５.０ｍｌ）中溶液を密閉管中にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、半固体を得た。生成物分取ＨＰＬＣ方法によって精製して、標記化合物を半固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８。移動相：Ａ：１０ｍｍ；酢酸アンモニウム；Ｂ：ＡＣＮ、６０ｍｌ；流速：２０ｍｌ／分；勾配：０−３０、２−４０、１０−８０。収量＝２８ｍｇ（３１％）。ＬＣＭＳ：ＲｔＨ７＝０.１９１ [Ｍ＋１]+＝３８３.１；ＨＰＬＣ：ＲｔＨ９ ３.２０８分（９７％)；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄｄ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，１Ｈ）、６.１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.５１−４.２８（ｍ，２Ｈ）、４.０７−３.９４（ｍ，３Ｈ）、）、３.６９（ｄ，２Ｈ）、１.８９（ｓ，３Ｈ)；19Ｆ ＮＭＲ（３７６.１）：δ −２１８.９。
【０２２２】
実施例１４および１５：実施例１３で用いた方法と同様の方法によって、表６に記載の化合物を製造した。
【０２２３】
【表６】
0005715710.tif 000028
【０２２４】
実施例１６：５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
【化２０】
0005715710.tif 000029
ａ）２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オール
２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（ＣＡＳ ４１４０４−５８−４、２５.０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ溶液１００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下にて−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間撹拌し続け、次いで、アセトン（２０.４４ｍｌ、１６.１７ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃でさらに１時間撹拌し続けた。該反応混合物を１Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分取し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（勾配 シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０〜９０：１０）、次いで、ペンタンからの結晶化によって、標記化合物を無色の固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.８１分；ＥＳＩＭＳ：２３４、２３６［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ）、５.５７（ｓ，１Ｈ）、４.９０（ｔ，１Ｈ）、３.６５−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.５３−３.４４（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ)。
【０２２５】
ｂ）２−ブロモ−５−フルオロ−４−イソプロペニル−ピリジン
２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オール（２４.７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（５５.１ｇ、３１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（５８.８ｍｌ、４２.７ｇ、４２２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに１当量の無水メタンスルホン酸（１８ｇ）および１.２当量のトリエチルアミン（１７ｍｌ）を添加し、該反応混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。該反応混合物を１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分取し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ８：１）によって、標記化合物を透明な無色の液体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝１.１２分；ＥＳＩＭＳ：２１６、２１８［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.２０（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，１Ｈ）、５.４８−５.４４（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ)。
【０２２６】
ｃ）２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−プロパン−１,２−ジオール
２−ブロモ−５−フルオロ−４−イソプロペニル−ピリジン（１７.１ｇ、７９ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリンオキシド（１０.５１ｇ、８７ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ4（４.９７ｍＬ、４.０２ｇ、０.３９６ｍｍｏｌ）を添加した。該二相混合物を室温で１７時間撹拌した。該反応混合物をＨ2Ｏ（５０ｍｌ）中のヒドロ亜硫酸ナトリウム（１.５１６ｇ、８.７１ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で２０分間撹拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、該セライトをアセトンで３回洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶解した。相を分取し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を明るい紫色の固定として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.６０分；ＥＳＩＭＳ：２５０、２５２［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.３２（ｄ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ）、５.５７（ｓ，１Ｈ）、４.８９（ｔ，１Ｈ）、３.６５−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.５３−３.４５（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ)。
【０２２７】
ｄ）メタンスルホン酸２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステル
０℃での２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−プロパン−１,２−ジオール（１７.４５ｇ、６９.８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９.４５ｍｌ、１４.１２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍｌ）中懸濁液にメタンスルホニルクロライド（５.７１ｍｌ、８.３９ｇ、７３.３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。相を分取し、水相をＤＣＭで２回再抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（勾配 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ０−５分 ８８：１２、５−３７.５分 ２４：７６）によって、標記化合物を透明な油として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.７６分；ＥＳＩＭＳ：３２８、３３０［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.２２（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、４.５８−４.４７（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｓ，１Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ)。
【０２２８】
ｅ）１−アジド−２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オール
メタンスルホン酸２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（１０.３６ｇ、３１.６ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍｌ）中溶液にＮａＮ3（５.１３ｇ、７９.０ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（８.４４ｇ、１５８.０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。該反応混合物をＨ2ＯおよびＴＢＭＥで希釈し、相を分取した。水相をＴＢＭＥで２回再抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.８９分；ＥＳＩＭＳ：２７５、２７７［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.２０（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，１Ｈ）、３.６５（ｄ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ)。
【０２２９】
ｆ）メタンスルホン酸２−アジド−１−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−１−メチル−エチルエステル
０℃で、メタンスルホニルクロライド（２.０４ｍｌ、３.００ｇ、２６.２０ｍｍｏｌ）を１−アジド−２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オール（６.００ｇ、２１.８１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（３.６５ｍｌ、２.６５ｇ、２６.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に滴下した。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃〜室温でさらに１時間撹拌した。該反応混合物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分取し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ  ６５  Ｓｉ  １０μＭカラム、２５０×５０ｍｍ、勾配 ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ０−１.６分 ８５：１５、１.６−１６分 ０：１００、１６−２１.２分 ０：１００、流速１００ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ）によって、標記化合物および出発物質を得た。回収した出発物質は上記の方法に従って再度反応させることができた。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.９６分；ＥＳＩＭＳ：３５３、３５５［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.２８（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，１Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ)。
【０２３０】
ｇ）２−ブロモ−５−フルオロ−４−[２−メチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−２−イル]−ピリジン
メタンスルホン酸２−アジド−１−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−１−メチル−エチルエステル（２.１ｇ、６.０９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（１.５９７ｇ、６.０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をＴＢＭＥおよび１０％クエン酸水溶液に溶解した。水相をＴＢＭＥで再抽出し、合わせた有機相をＨ2Ｏで洗浄した。合わせた水相を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を使用して塩基性にし、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロ−４−(２−メチル−アジリジン−２−イル)−ピリジンをＰｈ3ＰＯとの混合物として得、これ以上精製せずに次工程に使用した。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝０.９６分；ＥＳＩＭＳ：２３１、２３３［(Ｍ＋Ｈ)+］。
粗製２−ブロモ−５−フルオロ−４−(２−メチル−アジリジン−２−イル)−ピリジン（Ｐｈ3ＰＯとの４５％混合物として３.１７ｇ、６.１７ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド（１.３６８ｇ、６.１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３.１５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（７.７２ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリンを添加し、該反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。ニュートラルＡｌｏｘ（スパチュラ２〜３杯）を添加し、該反応混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液をＤＣＭおよび１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、相を分取し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ４：１〜３：１）、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶によって、標記化合物を無色の固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝１.１１分；ＥＳＩＭＳ：４１６、４１８［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.３１−８.３０（ｍ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，１Ｈ）、７.８６−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、３.２８（ｓ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ)。
【０２３１】
ｈ）(Ｒ)−２−[(ＲＳ)−２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−ブロモ−５−フルオロ−４−[２−メチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−２−イル]−ピリジン（７９５ｍｇ、１.９１ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４９８ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ、モレキュラーシーブで調製した溶液）中溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散体９９ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、Ｈ2ＯおよびＴＢＭＥで希釈した。相を分取し、水相をＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：１）によって、標記化合物（ジアステレオマー混合物）を無色の固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲｔＨ４＝１.２６分；ＥＳＩＭＳ：６０２、６０４［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９５−７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.６１（ｍ，４Ｈ）、６.９４（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.９４−３.８１（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.６１（ｍ，３Ｈ）、１.４０−１.３４（ｍ，３Ｈ)。
【０２３２】
ｉ）(Ｒ)−２−[(ＲＳ)−２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド
(Ｒ)−２−[(ＲＳ)−２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（９２０ｍｇ、１.５２７ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ（１１ｍｌ）中溶液を密閉ガラスバイアル中にて５５℃で４４時間撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固させて、黄色の固体を得、これ以上精製せずに次工程に使用した（ジアステレオマー混合物）。ＲｔＨ４＝１.０３分；ＥＳＩＭＳ：５７３、５７５［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.００（ｍ，１Ｈ）、７.９７−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８０−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.５５（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｍ，１Ｈ）、６.４１（ｍ，１Ｈ）、５.７４（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８４（２s、３Ｈ）、１.６９（２s、３Ｈ)。
【０２３３】
ｊ）Ｎ−[(ＲＳ)−１−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
(Ｒ)−２−[(ＲＳ)−２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル−アミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド（８６０ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍｌ）中乾燥溶液に室温でＮＥｔ3（０.４７０ｍｌ、３４２ｍｇ、３.３８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（０.２２９ｍｌ、３４０ｍｇ、１.６２ｍｌ）を滴下した。該反応混合物を室温に加温し、１.５時間撹拌した。該反応混合物を１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液およびＤＣＭで希釈した。相を分取し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の標記化合物を橙色の固体として得、これ以上精製せずに次工程に使用した（ジアステレオマー混合物）。ＲｔＨ４＝１.１９分；ＥＳＩＭＳ：５５５、５５７［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.０１−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.７９−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.５９（ｍ，１Ｈ）、４.２６−４.１６（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.８４（２d、３Ｈ）、１.７８−１.７６（２d、３Ｈ)。
【０２３４】
ｋ）(２Ｒ,５Ｒ)−および(２Ｒ,５Ｓ)−５−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロ−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
Ｎ−[１−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（５８５ｍｇ、１.０５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルシステイン（３４４ｍｇ、２.１０７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２９１ｍｇ、２.１０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍｌ）中混合物をＮ2下にて８５℃で６８時間撹拌した。該反応混合物をその体積の１／３に濃縮し、冷１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液およびＴＢＭＥで希釈した。相を分取し、水相をＴＢＭＥで２回再抽出した。合わせた有機相を１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ  ６５  Ｓｉ  １０μＭカラム、１５０×３０ｍｍ、勾配 ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ０−１.２分 ６８：３０：２、１.２−９分 ０：８０：２０、９−１２分 ０：６５：３５、流速：５０ｍｌ／分、検出：２５４ｎｍ）によって、標記化合物の(２Ｒ,５Ｓ)−ジアステレオマーから(２Ｒ,５Ｒ)−を分取した。ＲｔＨ４＝０.７０分；ＥＳＩＭＳ：３７０、３７２［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：(２Ｒ,５Ｒ)−ジアステレオマー δ ８.３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、６.２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｄ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ)；
(２Ｒ,５Ｓ)−ジアステレオマー δ ８.３７（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、６.３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３.９１（ｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
ｌ）５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−
トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド（４３.５ｍｇ、０.２７０ｍｍｏｌ）、(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]−オキサジン−３−イルアミン（１００.０ｍｇ、０.２７０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４.１ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１２３.０ｍｇ、０.３７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２.５ｍｌ）中混合物をアルゴンによって５分間脱ガス処理し、次いで、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（７.４２ｍｇ、８.１１μｍoｌ）を添加し、該反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。該反応混合物をＨ2ＯおよびＴＢＭＥで希釈した。相を分取し、水相をＴＢＭＥで２回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ  ６５  Ｓｉ  １０μＭカラム、１５０×３０ｍｍ、勾配 ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ０−１.２分 ６８：３０：２、１.２−９分 ０：８０：２０、９−１２分 ０：６５：３５、流速：５０ｍｌ／分、検出：２５４ｎｍ）によって、親化合物を無色の固体として得た。ＲｔＨ４＝０.８３分；ＥＳＩＭＳ：４５１［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８.９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄｄ，１Ｈ）、８.３０（ｄｄ，１Ｈ）、６.２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３.９７（ｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
実施例１６で用いた方法と同様の方法によって、表７に記載の化合物を製造することができる。
【０２３７】
【表７】
0005715710.tif 000030
【０２３８】
実施例１８：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[５−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−６−クロロ−ピリジン−３−イル]−アミド・塩酸塩
【化２１】
0005715710.tif 000031
ａ）５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロメチル−ピリジン
スズ箔で覆ったフラスコ中の５−ブロモ−３−ブロモメチル−２−クロロ−ピリジン（４.１０ｇ、１４.３７ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（５０.３ｍｌ）中溶液に亜硝酸銀（２.６５ｇ、１７.２４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で１５時間撹拌した。該固体を濾過し、ＴＢＭＥですすぎ、該濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）によって精製して、標記化合物を薄茶色の油として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.９１分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ−Ｈ]-＝２４８.９、２５１.０；1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８.７１（ｄ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，１Ｈ）、５.９２（ｓ，２Ｈ)。
【０２３９】
ｂ）２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−ニトロプロパン−１,３−ジオール
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロメチル−ピリジン（２８６ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２.３ｍｌ）中溶液に３５％ホルムアルデヒド水溶液（２１５ｍｇ、２.５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０７９ｍｌ、０.５７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で２時間撹拌し、該混合物にＮａＣｌ水溶液および１２Ｎ  ＨＣｌの混合物（０.０５ｍｌ、０.６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物をＴＢＭＥで抽出し、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、標記化合物を無色の固体として得た。融点１６２〜１６３℃。ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.６９分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝３１１.０、３１３.０；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８.６４（ｄ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、５.６０（ｔ，２Ｈ）、４.３４（ｄｄ，２Ｈ）、４.１９（ｄｄ，２Ｈ)。
【０２４０】
ｃ）２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−ニトロプロパン−１,３−ジオール
亜鉛末（２.０３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の酢酸（８.６ｍｌ）中懸濁液に２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−ニトロプロパン−１,３−ジオール（１.６１ｇ、５.１７ｍｍｏｌ）の酢酸（１７.３ｍｌ）およびＤＭＦ（５.２ｍｌ）中溶液を、温度を３０〜４０℃に維持しながら（氷冷しながら）１時間以内で滴下し、該反応混合物を４０℃で１.５時間撹拌した。該混合物を濾過し、残留物を０℃にてメタノールですすぎ、該濾液をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液の１：１混合物上に注いだ。１Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨを１２に調整し、層を分取し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ５＝０.２２分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２８１.０、２８３.０；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８.４３（ｄ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，１Ｈ）、４.８０（ｔ，２Ｈ）、３.９３（ｄｄ，２Ｈ）、３.６７（ｄｄ，２Ｈ）、２.１８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ)。
【０２４１】
ｄ）Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−ニトロプロパン−１,３−ジオール（９０４ｍｇ、３.２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６４ｍｌ）中懸濁液にピリジン（２.６ｍｌ、３２.１ｍｍｏｌ）を添加し、−３０℃に冷却した後、クロロ−アセチルクロライド（１.０２２ｍｌ、１２.８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２ｍｌ）中溶液を１０分間以内で添加した。該反応混合物を−３０℃で１.５時間撹拌した。−３０℃で、１Ｍ  ＨＣｌおよびＤＣＭを添加し、層を分取し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ3半飽和水溶液およびＮａＣｌ半飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。得られた過アセチル化生成物をメタノール（１９.３ｍｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3粉末（２２２ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌおよびＴＢＭＥを添加した後、層を分取し、水層をＴＢＭＥで抽出し、合わせた有機層をＮａＣｌ半飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０：１）によって精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ５＝０.５１分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝３５６.９、３５８.９；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８.４４（ｄ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、５.０８（ｔ，２Ｈ）、４.１１（ｓ，２Ｈ）、４.００−３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.９４−３.８９（ｍ，２Ｈ)。
【０２４２】
ｅ）５−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン
Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド（６２２ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）のtert−ブタノール（１０.２ｍｌ）中懸濁液に０℃でカリウムtert−ブトキシド（２９２ｍｇ、２.６１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。水およびtert−ブタノールを添加し、蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａＣｌ半飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物をベージュ色の泡沫体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.５８分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝３２０.９、３２２.９；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８.５６（ｄ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，１Ｈ）、５.４４（ｔ，１Ｈ）、４.４２（ｄ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｄｄ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，１Ｈ）、３.８６（ｄ，１Ｈ)。
【０２４３】
ｆ）５−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン
５−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン（５４７ｍｇ、１.７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３.６ｍｌ）中懸濁液にＤＡＳＴ（１.０１ｍｌ、７.６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７.２ｍｌ）中溶液を０℃で５分間以内で添加し、該反応混合物を室温で６時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、Ｎａ2ＣＯ3半飽和水溶液を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａＣｌ半飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：４）によって精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ５＝０.６６分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ−Ｈ]-＝３２０.８、３２２.８；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，１Ｈ）、５.０１−４.９３（ｍ，１Ｈ）、４.９２−４.８５（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄｄ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｄ，１Ｈ)。
【０２４４】
ｇ）５−[５−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン
５−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン（１９９ｍｇ、０.６１５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（８６ｍｇ、０.４７３）およびＣｓ2ＣＯ3（６２０ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）のトルエン（４.６ｍｌ）およびジオキサン（４.６ｍｌ）中溶液にＰｄ2(ｄｂａ)3（２２ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を窒素でパージし、該反応混合物を１００℃に４時間加熱した。０℃に冷却した後、水を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：４）によって精製して、標記化合物を黄色がかった泡沫体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ５＝１.１１分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝４２４.１；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｔ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，２Ｈ）、７.３６（ｄ，４Ｈ）、７.１６（ｄ，２Ｈ）、４.８７−４.７０（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｄ，１Ｈ）、４.０４（ｄ，１Ｈ）、３.９３（ｄ，１Ｈ）、３.８０（ｄ，１Ｈ)。
【０２４５】
ｈ）５−(５−アミノ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−チオン
５−[５−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン（２０６ｍｇ、０.４６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.４ｍｌ）中溶液にローソン試薬（１８９ｍｇ、０.４６７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ（６.３ｍｌ）を添加し、該混合物を室温で１７時間撹拌した。０℃に冷却した後、２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液を添加し、塩基性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａＣｌ半飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０：１）によって精製して、標記化合物をベージュ色の泡沫体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ５＝０.５９分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２７６.０；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，２Ｈ）、４.９９（ｄｄ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１Ｈ）、４.４６−４.３５（ｍ，３Ｈ）、３.９６（ｄ，１Ｈ)。
【０２４６】
ｉ）５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[６−クロロ−５−(３−フルオロメチル−５−チオキソ−モルホリン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
５−(５−アミノ−２−クロロ−ピリジン−３−イル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−チオン（３３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（３６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２９ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.４ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０.０４２ｍｌ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、一夜かけて室温に加温した。０℃で、１Ｍ  ＫＨＣＯ3水溶液を添加し、該混合物をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ６５／３５に溶解し、該生成物の結晶化を開始した。濾過し、該結晶化物質をＤＣＭですすぎ、乾燥させて、標記化合物を黄色の結晶として得た。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）Ｒｆ＝０.４５；ＨＰＬＣ：ＲｔＨ５＝１.０８分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝４５８.９、４６１.０。
【０２４７】
ｊ）５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[５−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−６−クロロ−ピリジン−３−イル]−アミド・塩酸塩
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[６−クロロ−５−(３−フルオロメチル−５−チオキソ−モルホリン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド（２６ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ3（０.２３ｍｌ）中溶液にtert−ブチルヒドロペルオキシド（０.０５５ｍｌ、０.５６６ｍｍｏｌ）および２５％ＮＨ3水溶液（０.１５ｍｌ、０.９９ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、該反応混合物を室温で８０分間撹拌し、ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ3（０.６９ｍｌ）を添加し、２０時間撹拌し続けた。０℃で、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3半飽和水溶液を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ半飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、所望の化合物を無色の泡沫体として得た。該生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、５当量のＥｔ2Ｏ中５Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶媒を蒸発させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た。
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０.２２；ＨＰＬＣ：ＲｔＨ５＝０.７１分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝４４２.０、４４３.９；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１１.１２（ｓ，１Ｈ）、８.８８（ｄ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，１Ｈ）、８.３５（ｄｄ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，１Ｈ）、６.０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.８０−４.６６（ｍ，２Ｈ）、４.１３−３.９３（ｍ，４Ｈ)。
【０２４８】
実施例１９：３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド
【化２２】
0005715710.tif 000032
ａ）(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン（６.０ｇ、１７.０４ｍｍｏｌ、実施例８の工程ｈ）、Ｃｕ2Ｏ（０.１２２ｇ、０.８５２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０.４７１ｇ、３.４１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（０.１５ｇ、１.７０４ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（３４ｍｌ）中懸濁液にＮＨ3水溶液（２５％ｗ）５３ｍｌを添加した。フラスコを密閉し、該懸濁液を６０℃で２０時間撹拌した。緑色の溶液を得た。場合によっては全ての不溶物を確実に溶液にするためにフラスコを振盪することが必要であった。該混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、緑色の樹脂５.１１ｇを得、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ／１〜４％（ＥｔＯＨ／２５％ＮＨ3水溶液  ９：１)）によって精製して、標記化合物２.７７ｇを無色の泡沫体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ２＝２.４８０分；ＥＳＩＭＳ：２８９ [(Ｍ＋Ｈ)+]； 1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７.３１（ｔ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５.７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｄ，１Ｈ）、３.６５（ｄ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ)。
【０２４９】
ｂ）[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン（２.７７ｇ、９.６１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ2Ｏ（２.３１ｇ、１０.５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２.２ｍｌ、１２.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２８ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を３日間撹拌した。該混合物を蒸発させ、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン／１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物３.３４ｇを無色の固体として得た。ＨＰＬＣ：ＲｔＨ３＝３.０４８分；ＥＳＩＭＳ：３８９ [(Ｍ＋Ｈ)+]； 1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０.８８（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，１Ｈ）、６.０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｄ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ)。
【０２５０】
ｃ）((２Ｒ,５Ｒ)−５−{６−[(３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−２−イル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８０ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（４０.３ｍｇ、０.２４７ｍｍｏｌ、酸−４）およびＨＯＡｔ（５０.５ｍｇ、０.３７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）およびＥＤＣ.ＨＣｌ（５９.２ｍｇ、０,３０９ｍｍｏｌ）中混合物を一夜撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4.Ｈ2Ｏで乾燥させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン／１−３％ＥｔＯＡｃ）後、多少の出発物質が混入している標記化合物７１ｍｇを薄黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１＝３.６０８分；ＥＳＩＭＳ：５３４ [(Ｍ＋Ｈ)+]； 1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１０.９２（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，１Ｈ）、６.３３（ｂｒ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、１.６６（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｓ，９Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ)。
【０２５１】
ｄ）３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミド
((２Ｒ,５Ｒ)−５−{６−[(３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−２−イル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７１ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。１.５時間撹拌した後、該混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン／１５〜２５％（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ９：１)）後、標記化合物（４６ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：ＲｔＨ３＝３.０２７分；ＥＳＩＭＳ：４３４ [(Ｍ＋Ｈ)+]； 1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０.２３（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｔ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.２７（ｍ，幅広，３Ｈ）、６.１２−６.００（ｓ，幅広，２Ｈ）、３.９４（ｄ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ)。
【０２５２】
実施例２０〜２３：実施例１９で用いた方法と同様の方法によって、表８に記載の化合物を製造することができる。
【０２５３】
ジオキサン中の塩酸またはジエチルエーテル中の塩酸の添加および溶媒の蒸発によって、対応する遊離塩基の溶液から塩酸塩を得た。
【０２５４】
【表８−１】
0005715710.tif 000033
【表８−２】
0005715710.tif 000034
【０２５５】
実施例２４：３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ、６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
【化２３】
0005715710.tif 000035
ａ）(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミンおよび(２Ｒ,５Ｓ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
ガラス／ステンレス鋼製オートクレーブを窒素でパージし、次いで、(２Ｒ,５Ｓ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミンおよび(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン（１３.３ｇ、３５.９ｍｍｏｌ、約１：３混合物、実施例１１（工程ｋ）または以下の別法を参照）、Ｃｕ2Ｏ（１.２７１ｇ、８.８８ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１５０ｍｌ、２５％水溶液、１０７８ｍｍｏｌ、３０当量）のエチレングリコール（２１５ｍｌ）中混合物を添加した。オートクレーブを閉め、該懸濁液を６０℃まで加熱し、該溶液を約４８時間撹拌した（最大圧０.９バール、内部温度５８〜６０℃）。該反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黒ずんだ緑色の粗製生成物（１３.６４ｇ、多少のエチレングリコールを含有、定量収率）をこれ以上精製せずに次工程に使用した。
ＬＣＭＳ： ＲｔＨ４＝０.６２分（２３％、ＥＳ＋  ３０７)およびＲｔＨ４＝０.６５分（７４％、ＥＳ＋  ３０７)
【０２５６】
ｂ）[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび[(２Ｒ,５Ｓ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミンおよび(２Ｒ,５Ｓ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン（１０.９９ｇ、３５.９ｍｍｏｌ、約３：１混合物）、Ｂｏｃ2Ｏ（７.０５ｇ、３２.３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（７.５２ｍｌ、４３.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）中溶液を０℃で４時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈した。砕氷を添加し、該混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物（１４.２３ｇ）をトルエン／シクロヘキサン／酢酸エチル ４：４：２）で粉砕し、冷却し、濾過した。無色の固体５.１４ｇ。該濾液を蒸発させ、得られた混合物をシリカで濾過して（ＴＢＭＥ）、２つの異性体を８：２混合物として得た（６.３１ｇ）。無色の固体（５.１４ｇ）をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン／シクロヘキサン／酢酸エチル ４：４：２）によって、２つの異性体を得た。
[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル：１.３８ｇ、ＴＬＣ Ｒｆ＝０.１６（トルエン：シクロヘキサン：酢酸エチル ４：４：２）、[α] −８６.４°、c＝０.９７５（ＣＨＣｌ3  ２ｍｌ中１９.５ｍｇ）、ＬＣ／ＭＳ  ＲｔＨ４＝１.１７分（１００％、ＥＳ＋  ４０７／４０８）、ＨＰＬＣキラル（ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ｏｊ−ｈ、ヘプタン／エタノール／メタノール ８０：１０：１０＋０.１％dea）Ｒｔ＝３.９３７分（９９.１６％),％ｅｅ ９８.３％。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１１.５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、６.４７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.５５−４.４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）、４.３５（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.１０（ｄ，１Ｈ，ＡＢ系）、１.７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１.６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１.５５（ｓ，９Ｈ)。
【０２５７】
[(２Ｒ,５Ｓ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル：１.１２ｇ、ＴＬＣ Ｒｆ＝０.１９（トルエン：シクロヘキサン：酢酸エチル ４：４：２）、[α] +７２.９°、c＝１.０１（ＣＨＣｌ3  ２ｍｌ中２０.２ｍｇ）、ＬＣ／ＭＳ ＲｔＨ４＝１.１６分（１００％、ＥＳ＋  ４０７／４０８）、ＨＰＬＣキラル（ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ｏｊ−ｈ、ヘプタン／エタノール／メタノール ８０：１０：１０＋０.１％dea）Ｒｔ＝５.３６分（９９.４４％),％ｅｅ ９８.９％。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１１.６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.２３（ｔ，１Ｈ）、６.４７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.５５−４.４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）、４.３５（ｄｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.２４(ｄ，１Ｈ，ＡＢ系）、１.７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１.７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１.５８（ｓ，９Ｈ)。
【０２５８】
フラクション混合物（２.５３ｇ）および濾液から回収した物質（６.３１ｇ）を別々に精製し、さらに[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル４.１３ｇおよび[(２Ｒ,５Ｓ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル１.０７ｇを得た。
【０２５９】
ｃ）((２Ｒ,５Ｒ)−５−{６−[３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−３−フルオロ−ピリジン−２−イル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４０６ｍｇ、０.９９９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−シアノピコリン酸（２０１ｍｇ、１.０９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２４５ｍｇ、１.７９８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・塩酸塩（２８７ｍｇ、１.４９９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０.２ｍｌ）中にて室温で４４時間撹拌した。該反応混合物をトルエンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物（５９５ｍｇ）をシリカゲルによるクロマトグラフィー処理して（トルエン：酢酸エチル ９：１）、標記化合物を得た：４５５ｍｇ（収率７６％）。
ＴＬＣ（シリカ、トルエン：酢酸エチル ９：１）Ｒｆ＝０.２８；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５７１、５７３；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１１.７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０.３３（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.２０（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、１.７５（ｓ，３Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｓ，９Ｈ)。
【０２６０】
ｄ）３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
((２Ｒ,５Ｒ)−５−{６−[３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−３−フルオロ−ピリジン−２−イル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４５０ｍｇ、０.７８８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０.９０ｍｌ、１１.６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよびアンモニア水溶液で希釈した。氷を添加し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。無色の固体：３６０ｍｇ（収率９６％）。
ＬＣ−ＭＳ： ＲｔＨ４＝０.７９分（９９％、ＥＳＩ＋  ４７１、４７３)；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１０.２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.８５（ｄ，１Ｈ）、８.３５（ｄｄ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，１Ｈ）、４.３２（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、３.９３（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ)。
【０２６１】
(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミンの製造のための代替立体選択的方法
ａ）２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン
ジイソプロピルアミン（２５.３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３７０ｍｌ中溶液を−７５℃のドライアイスアセトン浴で冷却した。温度を−５０℃以下に維持しながら、ＢｕＬｉ（１００ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２.５Ｍ）を滴下した。混合物の温度が再度−７５℃に達した後、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３６.７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ４５ｍｌ中溶液を滴下した。該混合物を−７５℃で１時間撹拌した。トリエチルクロロシラン（３９.２ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を素早く添加した。温度を−５０℃以下に維持した。冷却浴を外し、該反応混合物を−１５℃に加温し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０％）上に注いだ。ＴＢＭＥを添加し、層を分取した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4.Ｈ2Ｏで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色の液体を得、０.５ｍｍＨｇで蒸留して、標記化合物をかすかに黄色の液体として得た（沸点１０５〜１１１℃）。ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１１＝２.２８４分；ＥＳＩＭＳ：２９０、２９２ [(Ｍ＋Ｈ)+、１Ｂｒ]；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，１Ｈ）、１.００−０.８２（ｍ，１５Ｈ)。
【０２６２】
ｂ）１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−エタノン
温度を−５０℃に維持しながら、ジイソプロピルアミン（２５.４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ５００ｍｌ中溶液を−７５℃に冷却した。ＢｕＬｉ（１００ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２.５Ｍ）を滴下した。反応温度が再度−７５℃に達した後、２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン（５６.０４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ６０ｍｌ中溶液を滴下した。該混合物をドライアイス浴中にて７０分間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２１.８７ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を素早く添加し、反応温度が−５７℃に上がった。該反応混合物をドライアイス浴中にて１５分間撹拌し、次いで、−４０℃に加温した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍｌ、５００ｍｍｏｌ）、水２５０ｍｌおよびブライン１００ｍｌの混合物上に注いだ。該混合物をＴＢＭＥで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4.Ｈ2Ｏで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油を得、ヘキサン／０〜５％ＴＢＭＥで溶離することによりシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物５８.５ｇを黄色の液体として得た。ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＴＢＭＥ ９９／１）：Ｒｆ＝０.２５；ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１１＝１.９２１分；ＥＳＩＭＳ：３３２、３３４ [(Ｍ＋Ｈ)+、１Ｂｒ]；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.５７（ｄ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、１.００−０.８４（ｍ，１５Ｈ)。
【０２６３】
ｃ）(Ｓ)−２−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２−トリメチルシラニルoxy−プロピオニトリル
まず、水（５４ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（≦０.００１％水）１００ｍｌに溶解することによって、触媒溶液を調製した。この湿ＤＣＭ（４４ｍｌ、１.３２ｍｍｏｌ 含水量）を、チタン(ＩＶ)ブトキシド（５００ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ  ２０ｍｌ中で十分に撹拌した溶液に添加した。得られた透明な溶液を１時間還流させた。次いで、この溶液を室温に冷却し、２,４−ジ−tert−ブチル−６−{[(Ｅ)−(Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ]−メチル}−フェノール［ＣＡＳ １５５０５２−３１−６］（４６９ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。この触媒溶液（０.０２３Ｍ、４６.６ｍｌ、１.０７ｍｍｏｌ）を１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−エタノン（３５.５３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（１２.７３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ  ２２３ｍｌ中溶液に添加した。該混合物を２日間撹拌し、蒸発させて、粗製の標記化合物４７ｇを橙色の油として得た。ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１２＝２.７７３分；ＥＳＩＭＳ：４３１、４３３ [(Ｍ＋Ｈ)+、１Ｂｒ]；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.４６（ｄ，１Ｈ）、２.０４（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｔ，９Ｈ）、１.０３−０.８７（ｍ，１５Ｈ）、０.２０（ｓ，９Ｈ)。
【０２６４】
ｄ）(Ｒ)−１−アミノ−２−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−プロパン−２−オール・塩酸塩
ボランジメチルスルフィド錯体（１６.５５ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を粗製(Ｓ)−２−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル（４７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ４７０ｍｌ中溶液に添加した。該混合物を２時間還流させた。加熱浴を外し、該反応混合物をＭｅＯＨの注意深い滴下によってクエンチした。気体の発生が止んだ後、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２３.６ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた溶液を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨに溶解し、蒸発させて（２回）、さらなる反応のために十分に純粋な黄色泡沫体４４.５ｇを得た。ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１＝２.６１７分；ＥＳＩＭＳ：３６３、３６５ [(Ｍ＋Ｈ)+、１Ｂｒ]；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.９３（ｓ，br，３Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，br，１Ｈ）、３.３６−３.２７（ｍ，１Ｈ）、３.１８−３.０９（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、０.９９−０.８１（ｍ，１５Ｈ)。
【０２６５】
ｅ）(Ｒ)−Ｎ−(２−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−(トリエチルシリル)ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
粗製(Ｒ)−１−アミノ−２−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−プロパン−２−オール・塩酸塩（４３.５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３３５ｍｌ中溶液にＮａＨＣＯ3（２１.０２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の水５００ｍｌ中溶液を添加した。該混合物を０〜５℃に冷却し、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（２６.５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １００ｍｌ中溶液を滴下した。得られたエマルションを、温度が室温になるように一夜撹拌した。該混合物をＴＢＭＥで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4.Ｈ2Ｏで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、橙色の樹脂を得、ヘキサン／１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離することによりシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物３７.５６ｇを緑色の樹脂として得た。ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ３／１）Ｒｆ＝０.３４；ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１１＝１.６７８分；ＥＳＩＭＳ：５４８、５５０ [(Ｍ＋Ｈ)+、１Ｂｒ]； 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：８.４０（ｄ，２Ｈ）、８.０６（ｔ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，１Ｈ）、５.４２（ｓ，１Ｈ）、３.２３（ｄ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）０.９７−０.８１（ｍ，１５Ｈ)；キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  １２１３、ＵＶ  ２１０ｎｍ）：９０％ｅｅ。
【０２６６】
ｆ）６−ブロモ−３−フルオロ−２−[(Ｓ)−２−メチル−１−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−２−イル]−４−トリエチルシラニル−ピリジン
トリフェニルホスフィン（２１.５５ｇ、８２ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−Ｎ−(２−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−(トリエチルシリル)ピリジン−２−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（３７.５６ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ５１０ｍｌ中溶液を４℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持しながら、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン中溶液（４０重量％、３８.８ｇ、８９ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、ｒｍを室温で１時間撹拌した。該反応混合物をトルエン約１０００ｍｌで希釈し、ＴＨＦをロータリーエバポレーターでの蒸発によって除去した。得られた粗製生成物トルエン溶液をヘキサン／５〜１７％ＥｔＯＡｃで溶離することによってシリカゲルカラムにより再精製した。最も純粋なフラクションを合わせ、蒸発させ、ＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化して、標記化合物２９.２ｇを白色の結晶として得た。ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１１＝２.５４６分；ＥＳＩＭＳ：５３０、５３２ [(Ｍ＋Ｈ)+、１Ｂｒ]；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８.４０（ｄ，２Ｈ）、８.１９（ｄ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，１Ｈ）、３.１４（ｓ，１Ｈ）、３.０２（ｓ，１Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）１.０３−０.８３（ｍ，１５Ｈ)；α[Ｄ] −３５.７°（ｃ＝０.９７、ＤＣＭ)。
【０２６７】
ｇ）６−ブロモ−３−フルオロ−２−[(Ｓ)−２−メチル−１−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−２−イル]−ピリジン
フッ化カリウム（１.１ｇ、１８.８５ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−３−フルオロ−２−[(Ｓ)−２−メチル−１−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−２−イル]−４−トリエチルシラニル−ピリジン（５ｇ、９.４３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１.１３ｇ、９.４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２５ｍｌ中溶液に添加した。ＤＭＦ（３５ｍｌ）を添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびＴＢＭＥの混合物上に注いだ。層を分取し、ブラインおよびＴＢＭＥで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4.Ｈ2Ｏで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油を得、ＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化して、標記化合物３.４５ｇを白色の結晶として得た。ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１３＝２.６１２分；ＥＳＩＭＳ：４１６、４１８ [(Ｍ＋Ｈ)+、１Ｂｒ]； 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８.４１（ｄ，２Ｈ）、８.１９（ｄ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，１Ｈ）、３.１４（ｓ，１Ｈ）、３.０３（ｓ，１Ｈ）、２.０４（ｓ，３Ｈ)；α[Ｄ] −３５.７°（ｃ＝０.８９、ＤＣＭ)。
【０２６８】
ｈ）(Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１１.９３ｇ、６４.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５８ｍｌ）中溶液の蒸発／窒素によるフラッシュを２回行った。水浴による冷却を用いて反応温度を約２５℃に維持しながら、ＫＯｔＢｕ（６.２１ｇ、５５.５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍｌ）中溶液を滴下した。１５分後、固体６−ブロモ−３−フルオロ−２−[(Ｓ)−２−メチル−１−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−２−イル]−ピリジン（１７.７８ｇ、４２.７ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌し続けた。該反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（５６ｍｌ）、ブラインおよびＴＢＭＥの混合物上に注いだ。層を分取し、ブラインおよびＴＢＭＥで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4.Ｈ2Ｏで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製反応生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン／２５〜３３％ＴＢＭＥ）によって精製して、異性体副生物が混入している標記化合物１６.９３ｇを黄色の樹脂として得た（比率７０：３０；1Ｈ−ＮＭＲによる)。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１３＝２.３８０分；ＥＳＩＭＳ：６０２、６０４ [(Ｍ＋Ｈ)+、１Ｂｒ]； 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８.３２（ｄ，２Ｈ）、８.０７（ｄ，２Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、３.３９−４.３０（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｄ，１Ｈ）、３.８４（ｄ，１Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）、１.４０−１.３４（ｍ，３Ｈ）＋異性体副生物。
【０２６９】
ｉ）(Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド
(Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１６.９３ｇ、２８.１ｍｍｏｌ）のＮＨ3／ＭｅＯＨ（７Ｍ、４８２ｍｌ）中溶液を密閉容器中にて５０℃で２６時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭから結晶化して、標記化合物９.１１ｇを無色の結晶として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１３＝２.４２２分；ＥＳＩＭＳ：５７３、５７５ [(Ｍ＋Ｈ)+、１Ｂｒ]； 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８.３３（ｄ，２Ｈ）、８.０６（ｄ，２Ｈ）、７.４２（ｄｄ，１Ｈ）、７.３０−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，br，１Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｓ，br，１Ｈ）、４.１５（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）、１.６５（ｓ，３Ｈ)。
【０２７０】
ｊ）Ｎ−[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
(Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド（８.４３ｇ、１４.７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５.１２ｍｌ、３６.８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  ８５ｍｌ中懸濁液を０〜５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（２.４９ｍｌ、１７.６４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。さらにトリエチルアミン（１.５４ｍｌ、１１.０７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（０.７５ｍｌ、５.２９ｍｍｏｌ）を添加して反応を完了させた。該反応混合物をアンモニア水溶液（２５％）１４ｍｌおよび水１４ｍｌの添加によってクエンチした。該エマルションを１５分間撹拌し、さらに水およびＤＣＭを添加し、層を分取した。有機層をＭｇＳＯ4.Ｈ2Ｏで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／１０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物８.０９ｇを黄色の樹脂として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１３＝３.１２０分；ＥＳＩＭＳ：５５５、５５７ [(Ｍ＋Ｈ)+、１Ｂｒ]； 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８.３５（ｄ，２Ｈ）、８.１１（ｄ，２Ｈ）、７.５０（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，１Ｈ）、１.６８（ｓ，６Ｈ)。
【０２７１】
ｋ）(２Ｒ,５Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
Ｎ−[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（９.１８ｇ、１６.５３ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルシステイン（５.４０ｇ、３３.１０ｍｍｏｌ）のエタノール９２ｍｌ中溶液を蒸発させ、窒素でフラッシュした。Ｋ2ＣＯ3（４.５７ｇ、３３.１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で３日間撹拌した。該反応混合物を、初期体積の約１／４に真空濃縮し、水およびＴＢＭＥに分配した。有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油を得た。シリカによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／１４〜５０％（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ９５：５)）によって、標記化合物４.５５ｇをオフホワイト色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ３＝２.７４１分；ＥＳＩＭＳ：３７０、３７２ [(Ｍ＋Ｈ)+、１Ｂｒ]； 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７.７１−７.６２（ｍ，２Ｈ）、５.９７（ｓ，br，２Ｈ）、４.０２（ｄ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ)。
【０２７２】
実施例２５〜３４：実施例１１または実施例２４と同様の方法によって表９に記載の化合物を製造した；実施例２８は、実施例２４（工程ｂ、第２の異性体）からの中間体[(２Ｒ,５Ｓ)−５−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロ−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを必要とした。
【０２７３】
【表９−１】
0005715710.tif 000036
【表９−２】
0005715710.tif 000037
【表９−３】
0005715710.tif 000038
【表９−４】
0005715710.tif 000039
【０２７４】
実施例３５〜３６：実施例１６で用いた方法と同様の方法によって表１０に記載の化合物を製造することができる。
【０２７５】
【表１０】
0005715710.tif 000040
【０２７６】
実施例３７：５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−((Ｒ)−５−アミノ−６,６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
【化２４】
0005715710.tif 000041
ａ）２−[２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−
プロポキシ]−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸エチルエステル
３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（中間体ヒドロキシエステル１を参照、０.６０６ｇ、３.６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中溶液を活性４Åモレキュラーシーブで調製し、次いで、ＮａＨの懸濁液（鉱油中６０％分散体０.１３５ｇ、３.３６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２−ブロモ−５−フルオロ−４−[２−メチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン−２−イル]−ピリジン（実施例１６の工程ｇを参照、１.０ｇ、２.４０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ、活性４Åモレキュラーシーブで調製した溶液）中溶液を少しずつ添加した。該反応混合物を室温で３.５時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、Ｈ2ＯおよびＴＢＭＥで希釈した。相を分取し、水層をＴＢＭＥで２回再抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製標記化合物をＮＰ−ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ６５  Ｓｉ  １０μｍカラム、２５０×５０ｍｍ、勾配 ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ７５：２５〜０：１００)によって精製した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝１.１８分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝５８４、５８６（１Ｂｒ)；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，１Ｈ）、７.９４−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.８８−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、４.８５−４.４６（ｍ，４Ｈ）、４.２０（ｑ，２Ｈ）、４.０４（ｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄ，１Ｈ),１.６２（ｓ，３Ｈ）、１.２１（ｔ，３Ｈ）。
【０２７７】
ｂ）２−[２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオンアミド
２−[２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸エチルエステル（９７０ｍｇ、１.６６０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ3（１０ｍｌ）の溶液を密閉ガラスバイアル中にて５５℃で２０時間撹拌した。さらに、７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ  ３ｍｌを添加し、５５℃で１６時間撹拌し続けた。該反応混合物を濃縮し、標記化合物を黄色の固体として得、これ以上精製せずに次工程に使用した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.９５分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝５５５、５５７（１Ｂｒ)；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，１Ｈ）、７.９９−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８５−７.５８（ｍ，５Ｈ）、４.７３−４.５１（ｍ，４Ｈ）、３.９６（ｄ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ)。
【０２７８】
ｃ）Ｎ−[１−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(シアノ−ビス−フルオロメチル−メトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
２−[２−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）プロポキシ]−３−フルオロ−２−フルオロメチル−プロピオン酸エチルエステル（９００ｍｇ、１.６２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍｌ）中溶液にＮＥｔ3（０.５６５ｍｌ、４１０ｍｇ、４.０５０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＴＦＡ無水物（０.２７５ｍｌ、４０８ｍｇ、１.９４５ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温に加温して、１８時間撹拌した。完全に転換させるために、該反応混合物を再度０℃に冷却し、さらに、ＴＦＡ無水物（０.４５０ｍｌ、６７０ｍｇ、３.１９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮＥｔ3（０.２３０ｍｌ、１６８ｍｇ、１.６５９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温に加温して、さらに３０分間撹拌した。
該反応混合物をＮａ2ＣＯ3飽和水溶液およびＤＣＭで希釈した。相を分取し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製標記化合物をＮＰ−ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ６５  Ｓｉ  １０μｍカラム、１５０×３０ｍｍ、勾配 ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ８５：１５〜０：１００）によって精製した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝１.０９分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝５３７、３３９（１Ｂｒ)；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，１Ｈ）、７.９４−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８７−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ）、４.９５−４.４８（ｍ，４Ｈ）、４.１４−４.０２（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ)。
【０２７９】
ｄ）５−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２,２−ビス−フルオロメチル−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
Ｎ−[１−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(シアノ−ビス−フルオロメチル−メトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（８４０ｍｇ、１.５６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−L−システイン（５１０ｍｇ、３.１３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４３２ｍｇ、３.１３０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液を８５℃で１８時間撹拌した。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（２５０ｍｇ、１.５３３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２１０ｍｇ、１.５１９ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で１８時間撹拌し続けた。該反応混合物をその体積の１／３まで濃縮し、１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液でクエンチし、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製標記化合物を得、ＮＰ−ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ６５  Ｓｉ  １０μｍカラム、１５０×３０ｍｍ、勾配 ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ６８：３０：２〜０：６５：３５）によって精製した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.５７分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝３５２、３５４（１Ｂｒ)；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.３５（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ）、６.３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４.９８−４.７１（ｍ，２Ｈ）、４.６６−４.３９（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ)。
【０２８０】
ｅ）５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−(５−アミノ−６,６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド（中間体アミド１を参照、９６ｍｇ、０.５９６ｍｍｏｌ）、５−(２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２,２−ビス−フルオロメチル−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン（２１０ｍｇ、０.５９６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３１.１ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（２７２ｍｇ、０.８３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍｌ）中混合物をアルゴンによって脱ガス処理し、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（１６.３８ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。さらに、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（８.１９ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１５.６０ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４時間撹拌し続けた。該反応混合物をセライトで濾過し、該セライトパッドをＤＣＭですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、得られた粗製標記化合物をＮＰ−ＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｍ  Ｓａｐｈｉｒ６５  Ｓｉ  １０μｍカラム、１５０×３０ｍｍ、勾配 ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ６８：３０：２〜０：６５：３５）、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、５μＭ、３０×１００ｍｍ、勾配 １０〜３０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）によって精製し、ＳＣＸカートリッジによる濾過の後、遊離塩基として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.７２分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝４３３；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０.７５（ｓ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，２Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、６.２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５.０５−４.４５（ｍ，４Ｈ）、４.０２−３.８４（ｍ，２Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ)
【０２８１】
ｆ）５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−((Ｒ)−５−アミノ−６,６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２０×２５０ｍｍ、５μＭ；溶媒：ｎ−ヘプタン／エタノール ７５：２５；流速：１２ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出）によって、ラセミ(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[４−(５−アミノ−６,６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミドを純粋なエナンチオマーに分離した。エナンチオマー１：Ｒｔ ８.９６４分。エナンチオマー２：Ｒｔ １６.２２０分（以下のものを使用する分析ＨＰＬＣによって決定：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４.６ｍｍ、５μＭカラム；溶媒：ｎ−ヘプタン／エタノール／ＭｅＯＨ ７０：２５：５＋ＤＥＡ；流速：１.６００ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出）。立体配置がＸ線結晶学によって決定される類似構造と同様に、エナンチオマー２の絶対配置に(Ｒ)を割り当てた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０.７６（ｓ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，２Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、６.２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５.０２−４.４５（ｍ，４Ｈ）、３.９５（ｄ，１Ｈ）、３.８９（ｄ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ)。
【０２８２】
実施例３８：５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
【化２５】
0005715710.tif 000042
ａ）２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリエチルシラニルピリジン
ジイソプロピルアミン（２５.３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中溶液にn−ＢｕＬｉ（１００ｍｌ、ヘキサン中２.５ｍｏｌ／Ｌ）を−５０℃以下で添加した。−７８℃の該ＬＤＡ溶液に２−ブロモ−５−フルオロピリジン（４１.９ｇ、２３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液を−６３℃以下で滴下した。−７８℃で６０分後、トリエチルクロロシラン（４４ｍｌ、２６２ｍｍｏｌ）を、温度が−５０℃に維持されるように速く添加した。冷却浴を外し、該反応混合物を−２０℃にした。該反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍｌ）およびＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０％）の混合物上に注いだ。tert−ブチルメチルエーテルを添加し、層を分取した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の液体を得た。蒸留（沸点９９〜１０１℃、０.５ｍｍＨｇ）によって、標記化合物をかすかに黄色の液体として得た：６６.２６ｇ（収率９６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、１.０１−０.９７（ｍ，９Ｈ）、０.９２−０.８７（ｍ，６Ｈ)。
【０２８３】
ｂ）１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−エタノン
新しく調製したＬＤＡ（６.２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリエチルシラニルピリジン（１.６ｇ、５.５１ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１２ｍｌ）中溶液を滴下した。−７８℃で３時間撹拌し続けた。２,２−ジフルオロ酢酸エチル（０.５８ｍｌ、５.５１ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を−７８℃で３時間撹拌した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルを添加した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。該粗製茶色の油（２.１１ｇ）をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し（シクロヘキサン／酢酸エチル）、標記化合物を得た。１.５３ｇ（収率７５％、ケトン体とハイドレート体の混合物）。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）Ｒｆ＝０.２６；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.７０（ｄ，１Ｈ）、６.９６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、１.０２−０.９８（ｍ，９Ｈ）、０.９６−０.９２（ｍ，６Ｈ)。
【０２８４】
ｃ）(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−エチリデン]−アミド
１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−エタノン （９.８ｇ、２６.６ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３.２３ｇ、２６.６ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタニウム（１３.８１ｍｌ、５３.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６.５ｍｌ）中混合物を３個の栓付マイクロ波用バイアル（３×２５ｍｌ）中にて８０℃で３時間撹拌した。冷反応混合物を氷冷水上に注ぎ、沈殿物をハイフローパッドで濾過し、酢酸エチルで完全に洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物（１２.５ｇ）をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し（シクロヘキサン：酢酸エチル ５：１）、標記化合物を得た。７.９６ｇ（収率６３％）。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）Ｒｆ＝０.６５；ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝１.５３分（純度１００％、ＥＳＩ＋  ４７１、４７３)；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.５０（ｄ，１Ｈ）、６.４９（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、１.３３（ｓ，９Ｈ）、１.０３−０.９８（ｍ，９Ｈ）、０.９３−０.８９（ｍ，６Ｈ)。
【０２８５】
ｄ）(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−１−ジフルオロメチル−アリル]−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−１−ジフルオロメチル−アリル]−アミド
ＴＨＦ中１Ｍ臭化ビニルマグネシウム（２.３ｍｌ、２.３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に添加し、該溶液を−７８℃に冷却した。温度を−６５℃に維持しながら、該溶液にジクロロメタン（５ｍｌ）中の(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−エチリデン]−アミド（５００ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応を−７８℃にて塩化アンモニウム溶液（１０％）でクエンチし、該反応混合物をＴＢＭＥで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ジアステレオ異性体の４：１混合物６２０ｍｇ（定量的収率）を精製せずに次工程に使用した。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）Ｒｆ＝０.１５および（シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）；Ｒｆ＝０.１０；ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝１.５０分（ＥＳＩ＋  ４９９、５０１)；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８.５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.４７および７.４５（ｄ，１Ｈ）、６.６０−６.３０（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、６.２５−６.１６（ｍ，１Ｈ）、５.６５−５.３０（ｍ，２Ｈ）、１.３４および１.３１（ｓ，９Ｈ）、０.９９−０.９６（ｍ，９Ｈ）、０.９０−０.８４（ｍ，６Ｈ)。
【０２８６】
ｅ）(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−アミド
工程ｄで得た(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−１−ジフルオロメチル−アリル]−アミドおよび(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−１−ジフルオロメチル−アリル]−アミドの混合物（５.１３７ｇ、１０.２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７７ｍｌ）およびメタノール（２５.７ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（１.２９６ｇ、１５.４３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を−７８℃に冷却した。該溶液が青色になるまで（４時間）、該溶液にオゾンを通気した。青色が消失するまで、過剰のオゾンを窒素によって排気した。該溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１.９４５ｇ、５１.４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。該反応混合物をＴＢＭＥおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈して、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを破壊した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液およびブラインで注意深く洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色の油６.１５ｇ。粗製生成物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し（１２０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）、標記化合物を得た：
(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−アミド：２.３６ｇ（収率４５.６％）。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）Ｒｆ＝０.２４；ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝１.３６分（純度９３％、ＥＳＩ＋  ５０３、５０５)；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.４６（ｄ，１Ｈ）、６.２４（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、４.６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４.４７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＡＢ）、３.４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ、ＯＨ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）、０.９９（ｔ，９Ｈ）、０.８９（ｑ，６Ｈ)。
(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−アミド：１.７２ｇ（収率３３.２％）。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）Ｒｆ＝０.３１；
ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝１.４３分（純度１００％、ＥＳＩ＋  ５０３、５０５)；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.４７（ｄ，１Ｈ）、６.６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６.２３（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、４.５１−４.４８（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.３６−４.３２（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、０.９９（ｔ，９Ｈ）、０.８９（ｑ，６Ｈ)。
【０２８７】
ｆ）(Ｒ)−２−アミノ−２−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−３,３−ジフルオロ−プロパン−１−オール
(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−アミド（２.３ｇ、４.５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）中溶液にＨＣｌ（５.４８ｍｌ、１６.４５ｍｍｏｌ、メタノール中３モル）を添加し、該反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎアンモニア／氷の混合物上に注いだ。層を分取し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。２.１５ｇ。精製せずに次工程に使用した。
ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝１.１８分（純度９４％、ＥＳＩ＋  ３９９、４０１)；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.４３（ｄ，１Ｈ）、６.１６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、４.１３−４.１０（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、３.９９−３.９３（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、２.５２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，ＯＨ，ＮＨ2）、０.９９（ｔ，９Ｈ）、０.８９（ｑ，６Ｈ)。
【０２８８】
ｇ）Ｎ−[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
(Ｒ)−２−アミノ−２−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−３,３−ジフルオロ−プロパン−１−オール（２.１５ｇ、５.３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４.５５ｍｌ）中溶液に炭酸ナトリウム水溶液（１４.５５ｍｌ、１０％水溶液）を０℃で添加した。２−クロロアセチルクロライド（０.５１８ｍｌ、６.４６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、添加後、氷浴を外した。該反応混合物を室温で１５分間撹拌した。メタノールを添加し、該反応混合物を５０℃で１０分間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の明るい黄色の油（２.９１ｇ）をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し（４０ｇ  ｒｅｄｉｓｅｐカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル １０〜７０％）、標記化合物を得た。２.３２ｇ（収率９１％）。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１）Ｒｆ＝０.５３；ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝１.３０分（ＥＳＩ＋  ４７５、４７７、４７９)；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８.１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.４７（ｄ，１Ｈ）、６.５８（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、４.６４−４.５５（ｍ，１Ｈ，ＡＢ）、４.２０−４.１２（ｍ，３Ｈ，ＡＢ）、０.９８（ｔ，９Ｈ）、０.８９（ｑ，６Ｈ)。
【０２８９】
ｈ）(Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−オン
Ｎ−[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド（２.３２ｇ、４.８８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（５０ｍｌ）中溶液にカリウムtert−ブトキシド（７.３１ｍｌ、７.３１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、該溶液を密閉バイアル中にて１００℃で１８時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ＮａＨＳＯ4飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物（２.３６ｇ）をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理し（２４ｇ  ｒｅｄｉｓｅｐカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル １０〜８０％）、標記化合物を得た。１.１３ｇ（収率７１％）。トリエチルシリル化ラクタム（６４０ｍｇ）を回収した。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）Ｒｆ＝０.２５；
ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝０.７９分.（ＥＳＩ＋  ３２５、３２７)；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.５９−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.４５−７.４２（ｍ，１Ｈ）、６.２３（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、４.８６（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.３８（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.１６（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、３.９７（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）。
【０２９０】
ｉ）(Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−チオン
(Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−オン（１.１３ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）のピリジン（３４.８ｍｌ）中溶液に五硫化リンを添加し、該バイアルを密閉し、該反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。該反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物（１.４ｇ）を精製せずに次工程に使用した。
ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝０.９８分（ＥＳＩ＋  ３４１、３４３)；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：９.４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.６２（ｄｄ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、６.２５（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、４.９３（ｄｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.７９（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.４４（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.００（ｄｄ，１Ｈ，ＡＢ)。
【０２９１】
ｊ）(Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
(Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−チオン（６１１ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液にアンモニア（５.１２ｍｌ、３５.８ｍｍｏｌ、メタノール中７Ｍ）を添加し、該バイアルを密閉し、該反応混合物を室温で２０時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％）、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物（６４０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー処理し（１４ｇ、ジクロロメタン／メタノール ９５／５＋０.５％ＮＨ3）、標記化合物を得た。１８０ｍｇ（収率３１％）。
ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝０.５５分（ＥＳＩ＋  ３２５、３２７)；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，１Ｈ）、６.３１（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、４.３８（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.２２（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.１５（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.１０（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、３.０−１.５（非常にｂｒ．ｓ，２Ｈ、ＮＨ2)。
【０２９２】
ｋ）[(Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン（１８０ｍｇ、０.５５５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１２１ｍｇ、０.５５５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０８ｍｇ、０.８３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５.５ｍｌ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸塩飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物（３５２ｍｇ、明るい黄色の固体）をシリカゲルクロマトグラフィー処理し（４ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル ５〜４０％）、標記化合物を得た。１９０ｍｇ（収率８１％）。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）Ｒｆ＝０.３０；
ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝１.１１分（純度９３％、ＥＳＩ＋  ４２４、４２６)；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：９.９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.７７−７.７５（ｍ，２Ｈ）、６.４０（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、４.５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＡＢ）、４.２１（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、３.８８（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、１.４１（ｓ，９Ｈ)。
【０２９３】
ｌ）((Ｒ)−５−{６−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−３−フルオロ−ピリジン−２−イル}−５−ジフルオロメチル−４,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(Ｒ)−５−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９０ｍｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）、４−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド（４１ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１.０５ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７ｍｇ、０.２９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）中混合物をアルゴンによって５分間脱ガス処理した。Ｐｄ2(ｄｂａ)3（５.８３ｍｇ、６.３６μｍｏｌ）を添加し、密閉バイアルを６０℃で１８時間加熱した。該反応混合物を水およびＴＢＭＥで希釈した。相を分取し、水相をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理し（１２ｇ  ｒｅｄｉｓｅｐカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル ５〜４０％）、標記化合物を得た。７６ｍｇ（収率７１％）。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）Ｒｆ＝０.１５；ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝１.１６分（純度１００％、ＥＳＩ＋  ５０５）。
【０２９４】
ｍ）５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
((Ｒ)−５−{６−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−３−フルオロ−ピリジン−２−イル}−５−ジフルオロメチル−４,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７５ｍｇ、０.１４９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１１５μｌ、１.４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷／２Ｍアンモニアの混合物中に注いだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。固体６２ｍｇ（定量的収率）。
ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール ９５／５＋０.５％アンモニア）Ｒｆ＝０.２１；
ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝０.７５分.（ＥＳＩ＋  ４０５)；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０.７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，１Ｈ）、６.３６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、６.０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ、ＮＨ2）、４.２７（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.０４−３.８６（ｍ，３Ｈ，ＡＢ）、２.６１（ｓ，３Ｈ)。
【０２９５】
実施例３９：５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｓ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
【化２６】
0005715710.tif 000043
実施例３８の工程ｅで得た中間体(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｓ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシリラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−アミドを用いて、実施例３８と同様に実施例３９（実施例３８のエナンチオマー）を製造した。
ＬＣＭＳ ＲｔＨ４＝０.７５分.（ＥＳＩ＋  ４０５)；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０.７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，１Ｈ）、６.３６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）、６.０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ、ＮＨ2）、４.２７（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、４.０４−３.８６（ｍ，３Ｈ，ＡＢ）、２.６１（ｓ，３Ｈ)。
【０２９６】
実施例４０：３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
【化２７】
0005715710.tif 000044
実施例３８の工程ｍにおいてアミド−２を使用して、実施例３８と同様に実施例４０を製造した。
ＬＣＭＳ ＲｔＨ１２＝０.６６分（ＥＳＩ＋  ４２４)；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １１.２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，１Ｈ）、６.３１（ｔ，１Ｈ）、６.０４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ、ＮＨ2）、４.２９（ｄ，１Ｈ，ＡＢ）、３.９６（ｄｄ，２Ｈ）、３.８７（ｄ，１Ｈ，ＡＢ)。
【０２９７】
実施例４１〜４８：実施例１１または実施例２４に記載の方法と同様の方法によって、また、実施例４２、４３、４５、４７および４８に関してはそれぞれ酸５、６、７、８および９を使用して、表１１に記載の化合物を製造した。
【表１１−１】
0005715710.tif 000045
【表１１−２】
0005715710.tif 000046
【表１１−３】
0005715710.tif 000047
【０２９８】
中間体の製造
置換された酸構築ブロックは、市販されているものであるか、または文献（例えば、ＤＥ１９７２５８０２A１、Tetrahedron:Asymmetry 1999, 10(4), 679-687）に記載のように、もしくは類似の方法で製造することができるか、または下記の方法もしくは類似の方法で製造することができる。
【０２９９】
酸１：５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ）５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０.２０ｇ、４７.２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−tert−ブチル（２０.６１ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １００ｍｌ中溶液にＤＭＡＰ（０.５７７ｇ）を添加した。ＣＯ2の蒸発がすぐに始まり、該混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＢＭＥおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液を添加した。層を分取し、有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4.Ｈ2Ｏで乾燥させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー処理（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １〜７％）によって、標記化合物を黄色の液体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ３＝３.０１８分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２７２、２７４（１Ｂｒ)；1Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、１.６５（ｓ，９Ｈ)。
【０３００】
ｂ）５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（６.０ｇ、２２.０５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)2（１.８１３ｇ、１５.４３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ末（０.１４４ｇ、２.２０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ2(ｄｂａ)3.ＣＨＣｌ3（０.５７１ｇ、０.５５１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下にてＤＭＦ  １０ｍｌに懸濁させた。ｔＢｕ3Ｐ（０.３２１ｍｌ、１.３２３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を６０℃で５時間撹拌した。冷却した後、該混合物をＴＢＭＥで希釈し、セライトで濾過し、ブラインで３回洗浄した。粗製生成物をカラムシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜１５％）によって精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）：Ｒｆ＝０.３１；ＨＰＬＣ：ＲｔＨ３＝２.４３１分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｎａ]+＝２４１；1Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、１.６７（ｓ，９Ｈ)；Ｆｔ−ＩＲ：２２３１ｃｍ-1（ＣＮ)。
【０３０１】
ｃ）５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（８.５０ｇ、３８.９ｍｍｏｌ）の１,３−ジメトキシベンゼン（５１ｍｌ、３８９ｍｍｏｌ）中溶液にＴＦＡ（８５ｍｌ）を添加し、６.５時間撹拌した。該反応混合物をトルエンで希釈し、蒸発させた。残留物をトルエンに溶解し、蒸発させた（２×）。該生成物をＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化して、標記化合物を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１＝２.３１４分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｎａ]+＝１６３；1Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、２.８７（ｓ，３Ｈ)。
【０３０２】
酸２：５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｒ．：８８６３６５−４６−４）５００ｍｇ（２.９１ｍｍｏｌ）のＤ2Ｏ（９９,９６％Ｄ）９ｍｌ中懸濁液をＮａＯＤのＤ2Ｏ中４０％溶液１ｍｌで処理した。該均一溶液をＳｙｎｔｈｏｓ  ３０００  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ装置を有する１００ｍｌテフロン容器中にて加熱した。該混合物を１６０℃で５時間加熱し、次いで、冷却した。該生成物の1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ分析によって、重水素化が高度に行われたことが示された。ごく微量のテトラジューテロ誘導体が存在した。該反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4.Ｈ2Ｏで乾燥させ、蒸発させて、さらなる転換のために十分に純粋な標記化合物を白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ１＝２.８２０分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝１７７（５Ｄ)；1Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：δ 重水素化不純物はない。
【０３０３】
酸３：３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸
ａ）３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
２,２,２−トリフルオロエタノール（６.９ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１.５６ｇ、４.８ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６００ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ；ＧＢ１２４８１４６）を添加し、該混合物を室温で４２時間撹拌した。反応を完了させるために、該混合物をさらに３時間加熱還流した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：７）によって精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.８３分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２５２.２；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５.０３（ｑ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ)。
【０３０４】
ｂ）３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２０ｍｌ中溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム２.５ｍｌ（２.５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物に１Ｎ  ＨＣｌ（２.３９ｍｌ、２.３９ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、塩化ナトリウムと一緒に標記化合物をオフホワイト色ｍの固体として得た。該混合物をこれ以上精製せずにカップリング反応に使用した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.７１分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２３８.２；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.４６（ｓ，１Ｈ）、４.９７（ｑ，２Ｈ)。
【０３０５】
酸４：３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸
ａ）５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸（４.８４ｇ、１９.５９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ９５４２４０−８９−２）のＴＨＦ（５９ｍｌ）中氷冷溶液にＤＭＡＰ（２３９ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ2Ｏ（５.５６ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を６０℃で３時間加熱した。０℃に冷却した後、重炭酸ナトリウム半飽和水溶液を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ半飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）によって精製して、標記化合物を薄いベージュ色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ５＝１.１７分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝３０４.１；1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ)。
【０３０６】
ｂ）５−シアノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（８８８ｍｇ、２.９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８.８ｍｌ）中溶液にシアン化亜鉛（２０６ｍｇ、１.７６ｍｍｏｌ）および亜鉛末（２ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素でパージし（３回）、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(０）(１５０ｍｇ、０.２９３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃に４時間加熱した。０℃に冷却した後、水を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａＣｌ半飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：４）によって精製して、標記化合物をベージュ色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ５＝１.０４分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２４８.０；1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９.３９（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，９Ｈ)。
【０３０７】
ｃ）３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−シアノ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０.５２２ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）中混合物に酢酸（０.１４９ｍｌ、２.６１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２０分間撹拌し、亜ジチオン酸ナトリウム（４５４ｍｇ、２.６１ｍｍｏｌ）を添加し、２３時間撹拌し続けた。さらに、亜ジチオン酸ナトリウム（１８２ｍｇ、１.０４３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物をさらに４８時間撹拌した。該混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を黄色の固体として得た。該生成物をこれ以上精製せずに次工程に使用した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.８６分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２２０.２；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.１５（ｄ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ）、６.９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，９Ｈ)。
【０３０８】
ｄ）３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０ｍｇ、０.２７４ｍｍｏｌ）および１,３−ジメトキシベンゼン（０.３５８ｍｌ、２.７４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（０.５９ｍｌ、７.６６ｍｍｏｌ）を１０分間以内で滴下し、該反応混合物を６時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を黄色の固体として得た。該生成物をこれ以上精製せずに次工程に使用した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.３８分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝１６４.１；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １３.０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ)。
【０３０９】
酸５：３−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸
ａ）３−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸３−フルオロ−プロピルエステル
酸３の工程ａに記載の方法に従って、３−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび３−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸３−フルオロ−プロピルエステルの約１：１混合物を得た。
この混合物（２４５ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１.３１ｍｌ、７.４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中氷冷溶液にＢｏｃ2Ｏ（１.０５ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を撹拌し、室温に一夜加温した。水を添加した後、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、合わせた有機層を０.５Ｎ  ＨＣｌおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン＋５％ＮＥｔ3〜シクロヘキサン＋０.５％ＮＥｔ3／ＥｔＯＡｃ＋０.５％ＮＥｔ3 ３：７）によって精製して、３−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと一緒に標記化合物を黄色の粘着性の油として得た。この混合物を次工程に使用した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝１.１９分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝４７６.３；(Ｍｅ−エステル：ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝１.１５分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝４３０.３)。
【０３１０】
ｂ）３−ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸
３−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸３−フルオロ−プロピルエステルおよび３−(ジ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３９５ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に０.５Ｎ  ＬｉＯＨ（２.０２ｍｌ、１.０１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５.５時間撹拌した。該反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ（０.９２ｍｌ、０.９２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、塩化ナトリウムと一緒に標記化合物を明るい黄色の固体として得た。該混合物をこれ以上精製せずに次工程に使用した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.９８分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ]+＝３１６.２；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.２６（ｓ，１Ｈ）、４.６７（ｔ，１Ｈ）、４.５５（ｔ，１Ｈ）、４.４１（ｔ，２Ｈ）、２.２２−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，１８Ｈ)。
【０３１１】
酸６：３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチル)−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−２−カルボン酸
ａ）３−アミノ−６−ブロモ−５−(２−メトキシ−エチルアミノ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−５,６−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル［ＣＡＳ １４５８−１８−０］および３−アミノ−６−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル［ＣＡＳ １４３４０−２５−１］（７９９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物に２−メトキシ−エチルアミン（０.３１ｍｌ、３.６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（２.０９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で３.５時間撹拌した。該反応混合物を水（１５０ｍｌ）上に注ぎ、トルエン（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩化ナトリウム半飽和水溶液で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜０：１００％）によって精製して、３−アミノ−６−クロロ−５−(２−メトキシ−エチルアミノ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと一緒に標記化合物（約１：１）を無色の固体として得た。この混合物を次工程に使用した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.７７分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝３０５.１；(Ｃｌ−ピラジン：ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.７３分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２６１.１)。
【０３１２】
ｂ）３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−トリメチルシラニレチニル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
エチニル−トリメチル−シラン（１.０５ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロライド（１５０ｍｇ、０.２１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（４１ｍｇ、０.２１４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（２.０９ｍｌ、１４.９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍｌ）中溶液にアルゴン雰囲気下にて３−アミノ−６−ブロモ−５−(２−メトキシ−エチルアミノ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび３−アミノ−６−クロロ−５−(２−メトキシ−エチルアミノ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６５１ｍｇ、２.１４ｍｍｏｌ）の混合物（約１：１）を添加し、該混合物を８０℃に１７時間加熱した。該反応混合物をハイフローで濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６０：４０）によって精製して、標記化合物を茶色の固体として得た。。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝１.１２分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝３２３.３；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.４６（ｂｒ，２Ｈ）、６.６５（ｔ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.５９−３.４５（ｍ，４Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、０.２５（ｓ，９Ｈ)。
【０３１３】
ｃ）３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチル)−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチルアミノ)−６−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（４８７ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７.６ｍｌ）中溶液にＫＯｔＢｕ（３５６ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７.６ｍｌ）中懸濁液を添加し、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。０℃で、固体ＮＨ4Ｃｌ（８４８ｍｇ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ半飽和溶液（１５ｍｌ）を添加した後、該混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出し、１Ｎ  ＨＣｌの添加によって、水相のｐＨを４に調整した。水相をＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９：１（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルプラグで濾過し（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９０：１０）、標記化合物を茶色の粉末として得た。この物質をこれ以上精製せずにカップリング反応に使用した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.５３分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２３７.１；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２.５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６.４６（ｄ，１Ｈ）、４.２１（ｔ，２Ｈ）、３.６６（ｔ，２Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ)。
【０３１４】
酸７：３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エチル)−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−２−カルボン酸
酸６の工程ａにおいて室温に代えて８０℃を適用して、酸６（工程ａおよびｂ）の方法と類似の方法によって、３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エチルアミノ)−６−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを製造した。
【０３１５】
ａ）３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エチル)−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エチルアミノ)−６−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６２４ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９ｍｌ）中溶液にヨウ化銅(Ｉ)（１８１ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１２０℃に２時間加熱した。該反応混合物をハイフローで濾過し、残留物をトルエンで洗浄した。合わせた有機相を水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０：６０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.６７分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２５７.１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.６４−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６.５６（ｍ，１Ｈ）、６.４３（ｔ，１Ｈ）、４.６２−４.４６（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ)。
【０３１６】
ｂ）３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エチル)−５Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エチル)−６Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１９２ｍｇ、０.７４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３.８ｍｌ）中溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨの溶液（０.８２４ｍｌ、０.８２４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で２０時間撹拌した。０℃で、１Ｍ  ＨＣｌ（０.７４９ｍｌ）を添加し、該混合物をトルエン（７.５ｍｌ）で希釈した。溶媒を蒸発させて、ＬｉＣｌと一緒に標記化合物を茶色の粉末として得た。この物質をこれ以上精製せずにカップリング反応に使用した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.５７分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２４３.１；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２.７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６.５５（ｄ，１Ｈ）、６.４１（ｔ，１Ｈ）、４.６１−４.４３（ｍ，２Ｈ)。
酸８：６−クロロ−１−(２,２−ジフルオロ−エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸
ａ）６−クロロ−１−(２,２−ジフルオロ−エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２１０ｍｇ、０.９３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に炭酸セシウム（４５７ｍｇ、１.４０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した後、１,１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（５３８ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜撹拌し続けた。テトラブチルアンモニウムヨージド（３４.５ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４８時間撹拌し続けた。該反応混合物にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加し、該混合物をＭＴＢＥ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ半飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.８８分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２８９.４／２９１.１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，１Ｈ）、６.４０（ｔ，１Ｈ）、４.７８（ｔｄ，２Ｈ）、４.３５（ｑ，２Ｈ）、１.３１（ｔ，３Ｈ)。
【０３１７】
ｂ）６−クロロ−１−(２,２−ジフルオロ−エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸
６−クロロ−１−(２,２−ジフルオロ−エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０.５２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０.６２４ｍｌ、０.６２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で４.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を明るい橙色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.５０分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２６１.０／２６３.１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １３.３６（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ）、６.３９（ｔ，１Ｈ）、４.８７−４.６７（ｍ，２Ｈ)。
【０３１８】
酸９：６−クロロ−１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸
r酸９の工程ａにおいて１,１−ジフルオロ−２−ヨード−エタンに代えて１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを使用し、テトラブチルアンモニウムヨージドを添加せず、１回だけ一夜撹拌する酸９［工程ａおよびｂ］と類似の方法で、６−クロロ−１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸を製造した。
ＨＰＬＣ：ＲｔＨ４＝０.４７分；ＥＳＩＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２５５.１／２５７.１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １３.２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ）、４.３８（ｔ，２Ｈ）、３.６２（ｔ，２Ｈ）、３.１７（ｓ，３Ｈ)。
【０３１９】
アミド１：５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（８４ｍｇ、０.５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１.５ｍｌ）中白色懸濁液に塩化オキサリル（０.０６８ｍｌ、９９ｍｇ、０.７７７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（０.３００ｍｌ）を０℃で滴下した。該反応混合物を室温で１０分間撹拌し、Ｈ2ＯおよびＴＢＭＥを添加し、相を分取し、水相をＴＢＭＥで２回再抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の粉末を得、これ以上精製せずに次工程で使用した。ＲｔＨ４＝０.４７分；ＥＳＩＭＳ：１６２［(Ｍ＋Ｈ)+］；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.６８（ｄ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ)。
【０３２０】
アミド２：アミド１に記載の方法と同様に、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ １２００４９７−８１−９）から３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸アミドを製造した。
ＲｔＨ４＝０.４５分；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９.０１（ｄ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，１Ｈ）、８.１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ)。
【０３２１】
アミド３：上記の方法と同様に、３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ １２６２８６０−７２−９）から３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸アミドを製造した。ＲｔＨ４＝０.６２分；ＥＳＩＭＳ：２２３［(Ｍ＋Ｈ)+］；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.０８−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，１Ｈ)。
【０３２２】
ヒドロキシエステル１：３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
ａ）３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−トリメチルシラニルoxy−プロピオニトリル
１,３−ジフルオロ−プロパン−２−オン（８.５ｇ、９０ｍｍｏｌ）にＴＭＳ−シアニド（８.９７ｇ、９０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。収量＝１７.４ｇ（１００％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ４.５５（ｄ，２Ｈ）、４.４４（ｄ，２Ｈ）、０.２８（ｓ，９Ｈ)。
19F−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ−２２６（ｔ)。
【０３２３】
ｂ）３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル（１７.４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を３７％ＨＣｌ（３００ｍｌ）で処理し、３時間加熱して穏やかに還流した。該反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。このようにして得た固体をエタノール３００ｍｌに再溶解し、真空濃縮し、高真空下にて乾燥させた。
このようにして得た固体（１７ｇ）は、相当量の塩化アンモニウムを含有しており、これ以上精製せずに使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.０−７.３（ｍ，４Ｈ）、５.６−６.５（ｓ，１Ｈ）、４.４３−４.５８（ｍ，４Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １７１（ｔ）、８５（ｄ）、８３（ｄ）、７５（ｔ）。
【０３２４】
ｃ）３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
粗製３−フルオロ−２−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（１７ｇ）をエタノール（４００ｍｌ）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（９８％、３０ｇ）を添加した。該反応混合物を１６時間還流させた。
該反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。該溶液を固体Ｎａ２ＣＯ３  ３０ｇで注意深く処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ  ４００ｍｌを添加し、該混合物を濾過した。該溶液を濃縮し（５０℃、１５０ミリバール）、蒸留（８２℃、２０ミリバール）によってさらに精製して、無色の液体を得た。
収量＝９．８ｇ（９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．４３−４．６５（ｍ，４Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）、３．６３−３．８８（ｓ，１Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）：
【化１】
0005715710.tif 000048
［式中、
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｘ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｘ５は、ＣＲ５またはＮであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち少なくとも１つがＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つ以下がＮであるか；
または
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３、ＮまたはＳであり；
Ｘ４は、結合であり；
Ｘ５は、ＣＲ５、ＮまたはＳであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５のうち少なくとも１つがＮまたはＳであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５のうち２つ以下がＮであり、Ｘ３およびＸ５のうち１つ以下がＳであり；
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ１であり、ここで、基Ｇ１は、シアノ、アミノ、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４）アルキル−アミノ−（Ｃ１−８）アルキル、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニル、（Ｃ２−８）アルケノキシ、（Ｃ２−８）アルキノキシ、および（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ２からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該基Ｇ２は、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ２−８）アルケニルおよび（Ｃ２−８）アルキニルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｒ４は、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｒ５は、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであるか；
または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−または（Ｃ１−８）アルキレン基であり、ここで、（Ｃ１−８）アルキレン基中の１または２つの−ＣＨ２−環構成員は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員と置き換えられていてもよく；
Ｒ６は、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル、メルカプト−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキル、アミノ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−４）アルキル−アミノ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４）アルキル−アミノ−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであるか；
または
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、（Ｃ１−４）アルキレン基であり、ここで、該（Ｃ１−４）アルキレン基中の１つの−ＣＨ２−環構成員は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から独立して選択されるヘテロ環構成員と置き換えられていてもよく；
Ｅ１は、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−または−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−であり；
Ｅ２は、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−または−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、オキソまたは−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素およびフルオロから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルキルチオ−（Ｃ１−８）アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
［２］
Ｒ１が水素である、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［３］
Ｒ２が、５員または６員のヘテロアリール基であり、ここで、この構造中、１、２、３または４個の環構成員が、窒素環構成員、酸素環構成員および硫黄環構成員から独立して選択されるヘテロ環構成員であり、この基が、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、チオカルバモイル、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ハロゲン−（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルチオ−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルチオ−（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ−（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、（Ｃ２−４）アルケノキシおよび（Ｃ２−４）アルキノキシからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［４］
Ｒ３が水素である、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［５］
Ｘ１がＣＨまたはＮであり；
Ｘ３がＣＨまたはＮであり；
Ｘ４がＣＲ４またはＮであり；
Ｘ５がＣＲ５であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４のうち１つ以下がＮである、
［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［６］
Ｒ４が水素またはハロゲンであり；Ｒ５が水素またはハロゲンである、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［７］
Ｒ６が（Ｃ１−３）アルキルまたはハロゲン−（Ｃ１−３）アルキルである、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［８］
Ｅ１が−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｒ７およびＲ８が水素であるか；
または
Ｒ７およびＲ８が一緒になってオキソである、
［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［９］
Ｅ２が−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−であり；
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独立して、水素、（Ｃ１−３）アルキルおよびハロゲン−（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ１１およびＲ１２が一緒になってオキソである、
［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１０］
下記のものからなる群から選択される、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］−オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
４，６−ジジューテロ−５−クロロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−チオカルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
４，６−ジジューテロ−５−クロロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［４−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［４−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−アミノ−３−フルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−６−クロロ−ピリジン−３−イル］−アミド；
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−クロロ−４，６−ジジューテリオ−３−トリジューテリオメチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
３−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−アミノ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
５−フルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［４−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［４−（５−アミノ−６，６−ビス−フルオロメチル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
３，５−ジメチル−ピラジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−アミノ−５−（３−フルオロ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−アミノ−５−（２−メトキシ−エチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸［６−（（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］アミド；
３−アミノ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；
６−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド；および
６−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［６−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−フルオロ−ピリジン−２−イル］−アミド。
［１１］
医薬として使用するための、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１２］
アルツハイマー病または軽度または軽度認知障害の処置または予防に使用するための、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１３］
インスリン耐性、対糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病合併症の処置または予防に使用するための、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［１４］
活性医薬成分としての［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を少なくとも１つの医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
［１５］
アルツハイマー病または軽度または軽度認知障害の処置または予防用の医薬の製造のための、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
［１６］
インスリン耐性、対糖能障害、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病合併症の処置または予防用の医薬の製造のための、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
［１７］
同時または逐次投与のための、［１］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量、および第二医薬物質を含む、医薬組合せ剤。