(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの心臓血管疾患を治療することおよび／または少なくとも１つの心臓血管疾患の発症を予防することを目的とする薬剤の調製のための、塩基または酸付加塩の形態の一般式（Ｉ）
【化１】
0005685578.tif 000108
［式中、
−  Ａは、アリール基またはヘテロアリール基を表し；
−  Ｒ１は、
■水素原子、
■−Ｃ（Ｏ）Ｒ｛Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アリール基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、前記アルキルは、
・１個以上のヒドロキシル基、
・ベンジルオキシ基、
・アリールによって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または
・（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基
によって任意に置換されている。｝、
■任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
を表し；
−  Ｒ２は、
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■シアノ基、
■ニトロ基、
■−ＮＨ２によって、さもなければ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基｛Ｒｂは下記に定義される通りである。｝によって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
■−ＯＲａ基｛式中、Ｒａは、
・水素原子、
・１個以上のハロゲン原子によって、１個以上のヒドロキシル基によって、アリール基によっておよび／または１個以上のシアノ基によって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・アリール基
を表す。｝
を表し；
−  Ｒ３は、
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■ヒドロキシル基、
■シアノ基、
■−ＳＣＦ３基、
■ニトロ基、
■−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）０−２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｏ−ＳＯ２−アリール基（１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されている。）；
■末端アルキルにおいてそれぞれ任意に置換されているアルキルアミノアルキルまたはシクロアルキルアミノアルキル基、
■任意に置換されているスルホンアミド基、
■アリール基またはヘテロアリール基｛前記基は単環式または多環式でありおよびさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって、１個以上のハロゲン原子によってまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によって任意に置換されている。｝、
■（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって任意に置換されているヘテロシクロアルキル基、
■（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛
−１個以上のハロゲン原子、
−１個以上のハロゲン原子によってまたは１個以上のヒドロキシル基によって置換され得るアリール基、
−ヘテロアリール基、
−アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されている。）によって置換され得る１個以上のヒドロキシル基、または
−ＣＯ（Ｏ）Ｒａ基によってまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（Ｒａは上記に定義される通りである。）によって任意に置換されているヘテロシクロアルキル基
によって任意に置換されている。｝、
■−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基｛ＲｂおよびＲｃは下記に定義される通りである。｝、
■−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基｛Ｒｃは下記に定義される通りである。｝、
■（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基｛
−アミノアルキル基、
−アミノシクロアルキル基、
−シクロアルキル基、
−ヘテロシクロアルキル基、
−単環式または多環式ヘテロアリール基、
−１個以上のヒドロキシル基、
−１個以上のハロゲン原子、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基｛Ｒｃは下記に定義される通りである。｝、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基｛ＲｂおよびＲｃは下記に定義される通りである。｝、および／または
−自身が１個以上のハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｏ−ハロアルキル基および／またはハロアルキル基によって任意に置換されているアリール基
によって任意に置換されている。｝、
■−Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−アリール基または−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基｛
−自身が１個以上のハロゲン原子によってまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって任意に置換されているアリール基、
−１個以上のハロゲン原子、および／または
−自身がアリール基によって置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
によってそれぞれ任意に置換されている。｝、
■１個以上のハロゲン原子によって、シアノ基によって、ニトロ基によって、１個以上のヒドロキシル基によってもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によってそれぞれ任意に置換されている−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
■−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が、
１個以上のハロゲン原子によっておよび／またはＳＯ２基によって任意に置換されている１個以上のアリール基
によって置換され得る。｝、
■１個以上のハロゲン原子によってそれぞれ任意に置換されている−ＮＨ−ＣＯ−アリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール基
を表し；
さもなければ、Ｒ３は、Ａと一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子によって置換され得る。）によって任意に置換されている。｝によって任意に置換されている、環Ａ部分が５又は６員環数で構成される二環式ヘテロアリール基を形成し；
−  Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
−  Ｒｂは、
・水素原子、
・１個以上のハロゲン原子によって、１個以上のヒドロキシル、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によってまたはアリール基｛１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されている。｝によって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
・１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されているアリール基
を表し；
−  Ｒｃは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されている。）を表し；
または、ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素原子と一緒に、多環式ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基を形成し；
−  ｍおよびｎは、互いに独立して値０、１または２を表し、ｍ＋ｎは３以下であり；
−  ｐおよびｐ’は、互いに独立して値１、２または３を表し、ｐが２以上である場合、Ｒ２基は別個の炭素原子上にありおよび互いに異なることができ、ならびにｐ’が２以上である場合、Ｒ３基は別個の炭素原子上にありおよび互いに異なることができ；
−  ｑは、値０または２を表し、ｑ＝０の場合、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の１位に位置している窒素に結合している含窒素ヘテロ環基はもはや架橋しておらず、および
【化２】
0005685578.tif 000109
｛Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｎは上記に定義される通りである。｝
の型であり、
−  ｒは、値０または１を表す。］
に対応する化合物の使用。
【請求項２】
心臓血管疾患が（ｉ）冠動脈疾患、（ｉｉ）心筋の疾患、（ｉｉｉ）心臓弁の疾患、（ｉｖ）心膜の疾患、（ｖ）心臓の鼓動の疾患および心臓伝導の疾患、ならびに（ｖｉ）血管系の疾患から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
心臓血管疾患が心筋梗塞、心筋および／または骨格筋の再かん流傷害に関連する疾患、肺高血圧症、肝線維症、ステントを取り付けるまたは取り付けない血管形成術後の動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびこの合併症、心不全、拡張型心臓病ならびにウイルス性および／または細菌性の心筋炎から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
心臓血管疾患が、心筋梗塞の結果として生じる心収縮機能障害であることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
Ａがフェニル基またはピリジル基を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ｑ＝０ならびにｍおよびｎがそれぞれ１を表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ２が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ基（Ｒｂは請求項１に定義される通りである。）によって置換されているメチルを表すことを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２が−ＯＲａ基（Ｒａは請求項１に定義される通りである。）を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ２がハロゲン原子またはシアノまたは水素またはヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛−ＮＨ２によってさもなければ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基（Ｒｂは請求項１に定義される通りである。）によって任意に置換されている。｝であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
Ａがフェニルであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（Ｒは水素原子を表す。）であり、ｑが０に等しく、ｎおよびｍがそれぞれ値１を有し、ならびにＲ２が−ＯＲａ（Ｒａは請求項１に定義される通りである。）を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
Ａがフェニルであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（Ｒは水素原子を表す。）であり、ｑが０に等しく、ｎおよびｍがそれぞれ値１を有し、ｐ＝１であり、ならびにＲ２が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ基（Ｒｂは請求項１に定義される通りである。）によって置換されているメチルを表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
Ａがフェニルであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（Ｒは水素原子を表す。）であり、ｑが０に等しく、ｎおよびｍがそれぞれ値１を有し、ｐが２に等しく、Ｒ２基の１個が−ＯＲａ（Ｒａは請求項１に定義される通りである。）であり、ならびに他のＲ２基がハロゲン原子であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ２基が２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の６位に存在すること、および上記Ｒ２基と同一のまたは異なるＲ２基が２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の７位にさらに存在してもよく、前記式（Ｉ）の化合物が塩基、水和物もしくは溶媒和物の形態、異性体の形態またはこれらの混合物の形態であることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、塩基または酸付加塩の形態の化合物
Ｎｏ．１：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
Ｎｏ．２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．３：｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
Ｎｏ．４：２−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
Ｎｏ．５：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
Ｎｏ．６：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
Ｎｏ．１１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．１３：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１４：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．１６：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
Ｎｏ．２２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
Ｎｏ．２３：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝ホルムアミド
Ｎｏ．２４：Ｎ−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝ホルムアミド
Ｎｏ．２５：Ｎ−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
Ｎｏ．３２：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４：４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５：メチル  ４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾアート
Ｎｏ．３６：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸
Ｎｏ．３７：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
Ｎｏ．３８：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４０：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４１：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４２：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４３：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］アゼパン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４７：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４８：４−［５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４９：４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５０：２−（５−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド
Ｎｏ．５１：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５２：３−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバルデヒド
Ｎｏ．５５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５６：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５７：４−［３−（３−クロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５８：４−［３−（４−クロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５９：４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７４：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７６：４−｛３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７８：４−［３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７９：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−フルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．８９：２−［５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド
Ｎｏ．９０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．９１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−エトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．９７：４−［５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１０２：４−［７−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１０８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１１：４−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−メチルエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１７：４−｛３−［３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１８：４−［３−（３−エトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１２４：４−｛３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３０：４−［３−（３，４−ジエトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３１：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１４３：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１４５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１５５：４−［３−（４−エトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１５８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−（モルホリン−４−イル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６５：４−［３−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６７：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１７０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１７５：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］アセトアミド
Ｎｏ．１７８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−プロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１８３：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．１８４：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎｏ．１８５：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．１８６：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１８８：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１８９：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１９０：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−ヒドロキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１９３：４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１９４：４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２００：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０１：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０６：４−｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０７：２−［４−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．２１２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（キノリン−７−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２３：４−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２８：４−［３−｛４−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３０：４−［３−（１−ベンゾチオフェン−５−イルメチル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３３：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３４：４−［３−｛４−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３９：４−［３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４０：４−［３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４２：４−［３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（３−（チオフェン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４５：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４６：４−［３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５０：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５１：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５４：４−｛３−［３−エトキシ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５８：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２６３：（２Ｒ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン酸
Ｎｏ．２６４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８３：［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］酢酸
Ｎｏ．２８５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８７：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９４：４−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル
Ｎｏ．２９５：（２Ｒ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
Ｎｏ．２９７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３００：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０１：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド
Ｎｏ．３０２：（２Ｓ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン酸
Ｎｏ．３０５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−｛［（３Ｒ）−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０６：４−｛３−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０７：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０９：４−｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１２：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１５：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１９：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２０：４−｛３−［３−エトキシ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２２：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２３：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２４：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２５：４−［３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２７：４−［３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２８：４−［３−｛［６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２９：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル
Ｎｏ．３３０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３２：３−［５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
Ｎｏ．３３３：４−［３−（３，４−ジエトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３４：４−［３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３５：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−（モルホリン−４−イル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−プロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３９：４−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４０：５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシベンゾニトリル
Ｎｏ．３４１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボニトリル
Ｎｏ．３４２：４−［３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４３：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４４：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４５：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４９：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５０：４−［３−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５１：４−［３−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５２：４−［３−｛４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５３：４−［３−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５４：４−［３−｛４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５５：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５７：２−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル
Ｎｏ．３５８：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３６０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３６２：４−［３−｛４−［（４，５−ジクロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３６９：４−［３−｛４−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７１：４−［３−｛３−クロロ−４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−５−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７３：４−［３−｛３−クロロ−４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７５：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７６：４−［３−｛４−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７７：４−［３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−メトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７９：４−［３−｛４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８０：４−［３−｛４−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８１：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８２：４−［３−｛４−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８３：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８４：４−［３−｛４−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８５：４−｛［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Ｎｏ．３８６：３−｛［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Ｎｏ．３８７：４−［３−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８８：４−［３−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８９：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９０：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９１：４−［３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９２：４−｛３−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９３：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル  ３，４−ジクロロベンゼンスルホネート
Ｎｏ．３９４：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェニル  ３，４−ジクロロベンゼンスルホネート
Ｎｏ．４０３：３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェニル］ベンズアミド
から選択されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、薬剤としての、または少なくとも１つの心臓血管疾患の治療および／もしくは予防を目的とする薬剤を製造するための、キナゾリンジオン誘導体の使用である。
【０００２】
本発明は、より具体的には、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の阻害剤として作用し得るキナゾリンジオン誘導体の使用に関するものであり、これらの誘導体の幾つかは、実際、ホスホジエステラーゼ８（ＰＤＥ８）の阻害剤としても作用し得る。これらの同じキナゾリンジオン誘導体が、１つ以上の心血管疾患を治療することおよび／または該疾患の発症を予防することを目的として、心臓血管系における他の生物学的／生化学的経路を介して作用し得ることも不可能ではないことが知られている。
【背景技術】
【０００３】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ｃＡＭＰ（環状アデノシン３’，５’−一リン酸）およびｃＧＭＰ（環状グアノシン３’，５’−一リン酸）二次伝達物質を加水分解して不活性の５’−一リン酸ヌクレオチドの生成に関与する細胞内酵素である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、細胞シグナル伝達経路において重要な役割を果たし、多数の生理的な方法に関与する。
【０００４】
ホスホジエステラーゼの阻害はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度の増加に反映され、様々な機能的反応に関与するリン酸化経路の特異的活性化をもたらす。ホスホジエステラーゼの選択的阻害剤を用いてｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの細胞内濃度を増加させることは、様々な疾患の治療において有望な方法であると思われる（Ｂｅｎｄｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅａｖｏ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，（２００６）５８，４８８−５２０）。従って、ホスホジエステラーゼの阻害剤は、治療剤としておよび薬学的なツールとして興味深い。
【０００５】
今までに、ホスホジエステラーゼの１１のファミリーが同定された。これらは、一次構造、基質特異性、およびＰＤＥに対して特異的な様々なエフェクターおよび阻害剤に関する感受性によって識別される。各ファミリーは、様々な組織においてスプライシング変異体の形態で発現する、１個以上の遺伝子から構成されている（Ｂｅｎｄｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅａｖｏ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，（２００６）５８，４８８−５２０；Ｌｕｇｎｉｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，（２００６）１０９，３６６−３９８）。
【０００６】
ＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８はｃＡＭＰを特異的に加水分解し、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６およびＰＤＥ９はｃＧＭＰを特異的に加水分解する。
【０００７】
ファミリーＰＤＥ７は、２個の異なる遺伝子に由来するアイソフォームＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂによって代表される。
【０００８】
ヒトＰＤＥ７Ａ（Ｍｉｃｈａｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９３）２６８，１２９２５−１２９３２；Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７）２７２，１６１５２−１６１５７；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００）２７６，１２７１−１２７７）およびヒトＰＤＥ７Ｂ（Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００），２７１，５７５−５８３；Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００）２７２，１８６−１９２）は、それぞれ０．１から０．２μＭおよび０．１３から０．２μＭのミカエリス定数（Ｋｍ）でｃＡＭＰを選択的に加水分解する。ＰＤＥ７Ｂの触媒部位は、ＰＤＥ７Ａのそれと約６７％の相同性を示す。
【０００９】
ＰＤＥ７Ａについて３つのスプライシング変異体が知られている。ＰＤＥ７Ａ１およびＰＤＥ７Ａ３は主に免疫系および肺の細胞で発現しているが、ＰＤＥ７Ａ２はとりわけ骨格の筋肉、心臓および腎臓で発現している。ＰＤＥ７Ｂについても、３つの変異体が最近同定された（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ，（２００６）３１，２０７−２２９）。
【００１０】
ＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂの組織分布プロファイルは非常に異なっており、生理学観点からこれら２つのアイソフォームが異なる機能を有していることを示唆している。ＰＤＥ７Ａは、造血細胞、肺、胎盤、脾臓、骨格の筋肉、心臓、ライディヒ細胞、腎臓の集合管および副腎において豊富に発現している。ＰＤＥ７Ｂの強い発現は、膵臓、心臓、甲状腺および骨格の筋肉中で検出される（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ，（２００６）３１，２０７−２２９；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００），２７６，１２７１−１２７７）。ＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７ＢのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の共発現が幾つかの組織において観察される。これは、骨芽細胞（Ａｈｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．，（２００５）１０，３０５−３１９）および脳の幾つかの領域：大脳皮質の幾つかの部位、歯状回、嗅覚系の構成要素の大部分、線条体、多数の視床核および海馬の錐体細胞（Ｍｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ，（２００１）４０，２０１−２１４；Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（２００５）１３２，１１７３−１１８５）における場合である。対照的に、脳の幾つかの部位では、２つのアイソフォームの１つのみが発現している。従って、ＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡのみが脳幹の多くの核に存在している。同様に、ＰＤＥ７ＢのｍＲＮＡは、側坐核および迷走神経背側運動核において高い濃度で存在しているが、ＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡはそこでは検出されない（Ｍｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ，（２００１）４０，２０１−２１４；Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（２００５）１３２，１１７３−１１８５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｂｅｎｄｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅａｖｏ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，（２００６）５８，４８８−５２０
【非特許文献２】Ｌｕｇｎｉｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，（２００６）１０９，３６６−３９８
【非特許文献３】Ｍｉｃｈａｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９３）２６８，１２９２５−１２９３２
【非特許文献４】Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７）２７２，１６１５２−１６１５７
【非特許文献５】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００）２７６，１２７１−１２７７
【非特許文献６】Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００），２７１，５７５−５８３
【非特許文献７】Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００）２７２，１８６−１９２
【非特許文献８】Ｇｉｅｍｂｙｃｚ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ，（２００６）３１，２０７−２２９
【非特許文献９】Ａｈｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．，（２００５）１０，３０５−３１９
【非特許文献１０】Ｍｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ，（２００１）４０，２０１−２１４
【非特許文献１１】Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（２００５）１３２，１１７３−１１８５
【発明の概要】
【００１２】
本発明の主題は、特にキナゾリンジオン誘導体の治療への応用であり、これはＰＤＥ７のまたはＰＤＥ７およびＰＤＥ８の強力な阻害剤であることを証明し得るか、該誘導体によれば、他の生物学的経路を介して作用し得る。
【００１３】
本発明は、薬剤としての、または少なくとも１つの心臓血管疾患を治療することおよび／もしくは少なくとも１つの心臓血管疾患の発症を予防することを目的とする薬剤の調製のための、以下の一般式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
0005685578.tif 000002
に対応する化合物の使用に関する：
［式中、
−  Ａは、アリール基またはヘテロアリール基を表し；
−  Ｒ１は、
■水素原子、
■−Ｃ（Ｏ）Ｒ｛Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アリール基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、前記アルキルは、
・１個以上のヒドロキシル基、
・ベンジルオキシ基、
・アリールによって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または
・（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基
によって任意に置換されている。｝、
■任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
を表し；
−  Ｒ２は、
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■シアノ基、
■ニトロ基、
■−ＮＨ２によって、さもなければ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基｛Ｒｂは下記に定義される通りである。｝によって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
■−ＯＲａ基｛Ｒａは、
・水素原子、
・１個以上のハロゲン原子によって、１個以上のヒドロキシル基によって、アリール基によっておよび／または１個以上のシアノ基によって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・アリール基
を表す。｝
を表し；
−  Ｒ３は、
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■ヒドロキシル基、
■シアノ基、
■−ＳＣＦ３基、
■ニトロ基、
■−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）０−２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｏ−ＳＯ２−アリール基（１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されている。）；
■末端アルキルにおいてそれぞれ任意に置換されているアルキルアミノアルキルまたはシクロアルキルアミノアルキル基、
■任意に置換されているスルホンアミド基、
■アリール基またはヘテロアリール基｛前記基は単環式または多環式でありおよびさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって、１個以上のハロゲン原子によってまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によって任意に置換されている。｝、
■（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって任意に置換されているヘテロシクロアルキル基、
■（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛
−１個以上のハロゲン原子、
−１個以上のハロゲン原子によってまたは１個以上のヒドロキシル基によって置換され得るアリール基、
−ヘテロアリール基、
−アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されている。）によって置換され得る１個以上のヒドロキシル基、または
−ＣＯ（Ｏ）Ｒａ基によってまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（Ｒａは上記に定義される通りである。）によって任意に置換されているヘテロシクロアルキル基
によって任意に置換されている。｝、
■−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基｛ＲｂおよびＲｃは下記に定義される通りである。｝、
■−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基｛Ｒｃは下記に定義される通りである。｝、
■（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基｛
−アミノアルキル基、
−アミノシクロアルキル基、
−シクロアルキル基、
−ヘテロシクロアルキル基、
−単環式または多環式ヘテロアリール基、
−１個以上のヒドロキシル基、
−１個以上のハロゲン原子、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基｛Ｒｃは下記に定義される通りである。｝、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基｛ＲｂおよびＲｃは下記に定義される通りである。｝、および／または
−自身が１個以上のハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｏ−ハロアルキル基および／またはハロアルキル基によって任意に置換されているアリール基
によって任意に置換されている。｝、
■−Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−アリール基または−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基｛
−自身が１個以上のハロゲン原子によってまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって任意に置換されているアリール基、
−１個以上のハロゲン原子、および／または
−自身がアリール基によって置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
によってそれぞれ任意に置換されている。｝、
■１個以上のハロゲン原子によって、シアノ基によって、ニトロ基によって、１個以上のヒドロキシル基によってもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によってそれぞれ任意に置換されている−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
■−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が、
１個以上のハロゲン原子によっておよび／またはＳＯ２基によって任意に置換されている１個以上のアリール基
によって置換され得る。｝、
■１個以上のハロゲン原子によってそれぞれ任意に置換されている−ＮＨ−ＣＯ−アリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール基
を表し；
さもなければ、Ｒ３は、Ａと一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子によって置換され得る。）によって任意に置換されている。｝によって任意に置換されている多環式ヘテロアリール基を形成し；
−  Ｒ４は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
−  Ｒｂは、
・水素原子、
・１個以上のハロゲン原子によって、１個以上のヒドロキシル、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によってまたはアリール基｛１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されている。｝によって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
・１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されているアリール基
を表し；
−  Ｒｃは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されている。）を表し；
または、ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素原子と一緒に、多環式ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基を形成し；
−  ｍおよびｎは、互いに独立して値０、１または２を表し、ｍ＋ｎは３以下であり；
−  ｐおよびｐ’は、互いに独立して値１、２または３を表し、ｐが２以上である場合、Ｒ２基は別個の炭素原子上にありおよび互いに異なることができ、ならびにｐ’が２以上である場合、Ｒ３基は別個の炭素原子上にありおよび互いに異なることができ；
−  ｑは、値０または２を表し、ｑ＝０の場合、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の１位に位置している窒素に結合している含窒素ヘテロ環基はもはや架橋しておらず、および
【００１５】
【化２】
0005685578.tif 000003
｛Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｎは上記に定義される通りである。｝
の型であり、
−  ｒは、値０または１を表す。］。
【００１６】
一般式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素を含むことができる。従って、これらは、光学異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらの光学異性体またはジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明内に含まれる。
【００１７】
これらの構造により、一般式（Ｉ）の化合物は、回転異性体またはアトロプ異性体タイプの異性体の形態で存在することもできる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することもできる。このような付加塩は本発明内に含まれる。
【００１９】
これらの塩は、医薬的に許容される酸で有利に調製されるが、例えば一般式（Ｉ）の化合物の精製または分離において使用する他の酸の塩もまた本発明内に含まれる。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物は、結晶性、非晶性または油状の形態で存在することもでき、これらの形態は本発明内に含まれる。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物はさらに、水和物または溶媒和物の形態、即ち１個以上の水分子または溶媒との化合または会合の形態で存在することもできる。このような水和物および溶媒和物も本発明内に含まれる。
【００２２】
本発明によると、アミンを含む化合物のＮ−オキシドも本発明内に含まれる。
【００２３】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、１個以上の水素、炭素またはハロゲン、特に塩素またはフッ素原子がこれらの放射性同位体、例えば、水素を置き換えるためにはトリチウム、または炭素１２を置き換えるためには炭素１４に置き換えられたものを含む。このような標識化合物は、研究、代謝もしくは薬物動態試験またはツールとしての生物学的もしくは薬理学的なアッセイに役立つ。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の文脈では、以下の定義を適用する：
−（Ｃ１−Ｃ６）において、数値的指標は、鎖または環中に存在する、あり得る炭素原子数を確定する。従って、例として、Ｃ１−Ｃ６は、１から６個の炭素原子を有することができる炭素鎖を表す。同様に、例として、（Ｃ１−Ｃ５）は、１から５個の炭素原子を有することができる炭素鎖を表し、または（Ｃ３−Ｃ６）もまた、３から６個の炭素原子を有することができる飽和炭素環を表すことができる；
−アルコキシ：直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族鎖を含む−Ｏ−アルキル基；
−アルキニル：例えば、１または２個のアセチレン不飽和を含む、直鎖状または分枝鎖状のモノまたはポリ不飽和脂肪族基。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基は、エチニル、プロピニルなどを表すことができる；
−アルキル：直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族基；例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１から６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルを表す；
−アミノアルキル：−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２基も；
−アリール：１個の環当たり５から１４員、好ましくは１個の環当たり５から１０員を含む、任意に置換されている単環芳香族系。単環アリール基の例として、フェニルまたはナフチルを挙げることができる；アリール基は、例えば、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチルチオ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、メチルスルホニル基、任意に置換されているアルキルアミノアルキル基もしくはアルキルアミノシクロアルキル基、アルキルアミノアルコキシもしくはシクロアルキルアミノアルコキシ基またはスルホンアミド基になり得る基によって置換され得る：
−多環アリール：１個の環当たり５から１４員、好ましくは１個の環当たり５から１０員を含み、および環の少なくとも１個が芳香族である２から１０個の環を含む、任意に置換されている多環芳香族系。多環アリール基の例として、アセアントリレン、アントラセン、アズレン、コロネン、ルビセンまたはナフタレンを挙げることができる；多環アリール基は、例えば、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチルチオ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、メチルスルホニル基、任意に置換されているアルキルアミノアルキルもしくはアルキルアミノシクロアルキル基、アルキルアミノアルコキシもしくはシクロアルキルアミノアルコキシ基またはスルホンアミド基になり得る基によって置換され得る：
−架橋した環：本発明によると、二環構造は窒素原子を含み、該構造中では、単結合または２個の炭素原子を含むことができる炭素鎖を介して、少なくとも２個の炭素原子が結合している。例として、上記の環は、
【００２５】
【化３】
0005685578.tif 000004
の型である：ｑ＝１または２であり、他の基および指標は上記に定義される通りである；
−シクロアルキル：３から８個の炭素原子を含む環状飽和脂肪族基。例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げることができる；
−ハロゲン：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
−ハロアルキル：１から３個のハロゲン原子によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
−ヘテロアリール：５から１４環員、好ましくは５から１０環員を含み、および１から数個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子を含む単環芳香族系。窒素原子は、Ｎ−オキシドの形態とすることができる。例えば、単環式複素環は、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イソチアゾール、イソオキサゾール、フラン、イミダゾール、モルホリン、チオフェン、ピペラジン、ジアゼチジン、ジヒドロピロリジン、ピペリジン、アゼピンなどとすることができる；二環式複素環は、イソキノリン、プテリジン、クロマンなどとすることができる；三環式複素環は、フェナントロリン、キサンテンなどとすることができる；
−多環ヘテロアリール：１個の環当たり５から１４員、好ましくは１個の環当たり５から１０員を含み、ならびに環の少なくとも１個が芳香族でありおよび１から数個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子を環の少なくとも１個にさらに含む２から１０個の環を含む、任意に置換されている多環芳香族系。多環ヘテロアリール基の例として、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２、３−ジヒドロベンゾフラン、２、３−ジヒドロインデン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキナゾリンを挙げることができる；
−ヘテロシクロアルキル：３から８個の原子を含み、および環の少なくとも１個に１から数個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素もしくは硫黄原子または互いに同一もしくは異なる数個のヘテロ原子を含む、任意に置換されている飽和環。例えば、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ジアゼチジン、ジヒドロピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、イミダゾリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペラジン、アゼパンなどとすることができる；
−ヒドロキシル：−ＯＨ基；
−ニトロ：−ＮＯ２基；
−オキソ：−Ｃ（Ｏ）−基；
−スルホンアミド：ＳＯ２−Ｎ−アルキルまたはＳＯ２−Ｎ−シクロアルキル（アルキルおよびシクロアルキルは上記に定義される通りである。）に対応する基；
−トリフルオロメチルチオは式−Ｓ−ＣＦ３によって定義される。
【００２６】
さらに、本明細書では、原子または基が１個以上の定義された基もしくは原子によって置換または任意に置換されている場合、置換基は互いに同一であるかまたは異なることができ、適切な場合は、同一の原子または異なる原子が有してもよいものと理解される。
【００２７】
本発明の主題である化合物の中で、式（Ｉ）（式中、Ａはアリール基、特にフェニルまたはヘテロアリール基、特にピリジル基を表し、ならびに他のすべての置換基および指標は上記に定義される一般式（Ｉ）に定義される通りである。）の化合物のグループを挙げることができる。
【００２８】
本発明による化合物の中で、式（Ｉ）（式中、ｑ＝０であり、ｍおよびｎはそれぞれ１を表し、ならびにすべての他の置換基および指標は上記に定義される一般式（Ｉ）に定義される通りである。）の化合物のグループを挙げることができる。
【００２９】
本発明による化合物の中で、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基（Ｒｂおよび他の置換基および指標は上記に定義される一般式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。）によって置換されているメチルを表す。）の化合物のグループを挙げることができる。
【００３０】
本発明による化合物の中で、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ２は−ＯＲａ基（Ｒａ基およびすべての他の置換基および指標は上記に定義される一般式（Ｉ）に定義される通りである。）を表す。）の化合物のグループを挙げることができる。
【００３１】
本発明による化合物の中で、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ２はハロゲン原子またはシアノまたは水素またはヒドロキシル、または−ＮＨ２によってさもなければ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基（Ｒｂおよび他の置換基および指標は上記に定義される一般式（Ｉ）に定義される通りである。）によって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。）の化合物のグループを挙げることができる。
【００３２】
本発明による化合物の中で、一般式（Ｉ）（式中、Ａはフェニルであり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（Ｒは水素原子を表す。）であり、ｑは０に等しく、ｎおよびｍは値１をそれぞれ有し、ならびにＲ２は−ＯＲａ（Ｒａおよび他の置換基および指標は上記に定義される一般式（Ｉ）に定義される通りである。）を表す。）の化合物のグループを挙げることができる。
【００３３】
本発明による化合物の中で、一般式（Ｉ）（式中、Ａはフェニルであり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（Ｒは水素原子を表す。）であり、ｑは０に等しく、ｎおよびｍは値１をそれぞれ有し、ｐが２に等しく、Ｒ２基の１個は−ＯＲａであり、ならびに他のＲ２基はハロゲン原子（Ｒａおよび他の置換基および指標は上記に定義される一般式（Ｉ）に定義される通りである。）である。）の化合物のグループを挙げることができる。
【００３４】
本発明による化合物の中で、一般式（Ｉ）（式中、Ａはフェニルであり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（Ｒは水素原子を表す。）であり、ｑは０に等しく、ｎおよびｍは値１をそれぞれ有し、ｐ＝１であり、ならびにＲ２は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ基（Ｒｂおよび他の置換基および指標は上記に定義される一般式（Ｉ）に定義される通りである。）によって置換されているメチルを表す。）の化合物のグループを挙げることができる。
【００３５】
有利には式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２基は、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の６位に存在する。式（Ｉ）の化合物は、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の７位においてＲ２基を有することもできる。６または７位におけるＲ２基は、同一であるかまたは異なっていてもよい。
【００３６】
有利には式（Ｉ）の化合物において、ｐは１または２に等しい。
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物は、塩基、水和物もしくは溶媒和物の形態、異性体の形態またはこれらの混合物の形態であってもよい。
【００３８】
特定の形態において、ｐ’＝２の場合なら、２個のＲ３基は環系Ａの３および４位にあり、互いに異なっていてもよい。
【００３９】
上記の本発明による化合物の基の組合せは、本発明内に含まれる。
【００４０】
本発明による好ましい化合物の例として、以下の化合物を挙げることができる：
Ｎｏ．１：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
Ｎｏ．２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．３：｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
Ｎｏ．４：２−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
Ｎｏ．５：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
Ｎｏ．１１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．１３：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１４：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．１６：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
Ｎｏ．２２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
Ｎｏ．２３：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝ホルムアミド
Ｎｏ．２４：Ｎ−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝ホルムアミド
Ｎｏ．２５：Ｎ−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
Ｎｏ．３２：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４：４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５：メチル  ４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾアート
Ｎｏ．３６：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸
Ｎｏ．３７：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
Ｎｏ．３８：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４０：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４１：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４２：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４３：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］アゼパン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４７：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４８：４−［５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４９：４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５０：２−（５−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド
Ｎｏ．５１：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５２：３−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバルデヒド
Ｎｏ．５６：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５７：４−［３−（３−クロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５８：４−［３−（４−クロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５９：４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７４：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７６：４−｛３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７８：４−［３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７９：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−フルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．８９：２−［５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド
Ｎｏ．９０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．９１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−エトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．９７：４−［５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１０２：４−［７−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１０８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１１：４−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−メチルエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１７：４−｛３−［３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１８：４−［３−（３−エトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１２４：４−｛３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３０：４−［３−（３，４−ジエトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３１：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１４３：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１４５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１５５：４−［３−（４−エトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１５８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−（モルホリン−４−イル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６５：４−［３−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６７：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１７０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１７５：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］アセトアミド
Ｎｏ．１７８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−プロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１８３：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．１８４：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎｏ．１８５：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．１８６：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１８８：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１８９：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１９０：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−ヒドロキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１９３：４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１９４：４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２００：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０１：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０６：４−｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０７：２−［４−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．２１２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（キノリン−７−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２３：４−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２８：４−［３−｛４−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３０：４−［３−（１−ベンゾチオフェン−５−イルメチル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３３：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３４：４−［３−｛４−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３９：４−［３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４０：４−［３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４２：４−［３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（３−（チオフェン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４５：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４６：４−［３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５０：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５１：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５４：４−｛３−［３−エトキシ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５８：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２６３：（２Ｒ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン酸
Ｎｏ．２６４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８３：［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］酢酸
Ｎｏ．２８５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８７：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９４：４−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル
Ｎｏ．２９５：（２Ｒ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
Ｎｏ．２９７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３００：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０１：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド
Ｎｏ．３０２：（２Ｓ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン酸
Ｎｏ．３０５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−｛［（３Ｒ）−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０６：４−｛３−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０７：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０９：４−｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１２：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１５：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１９：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２０：４−｛３−［３−エトキシ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２２：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２３：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２４：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２５：４−［３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２７：４−［３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２８：４−［３−｛［６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２９：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル
Ｎｏ．３３０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３２：３−［５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
Ｎｏ．３３３：４−［３−（３，４−ジエトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３４：４−［３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３５：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−（モルホリン−４−イル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−プロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３９：４−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４０：５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシベンゾニトリル
Ｎｏ．３４１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボニトリル
Ｎｏ．３４２：４−［３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４３：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４４：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４５：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４９：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５０：４−［３−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５１：４−［３−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５２：４−［３−｛４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５３：４−［３−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５４：４−［３−｛４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５５：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５７：２−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル
Ｎｏ．３５８：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３６０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３６２：４−［３−｛４−［（４，５−ジクロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３６９：４−［３−｛４−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７１：４−［３−｛３−クロロ−４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−５−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７３：４−［３−｛３−クロロ−４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７５：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７６：４−［３−｛４−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７７：４−［３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−メトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７９：４−［３−｛４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８０：４−［３−｛４−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８１：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８２：４−［３−｛４−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８３：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８４：４−［３−｛４−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８５：４−｛［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Ｎｏ．３８６：３−｛［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Ｎｏ．３８７：４−［３−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８８：４−［３−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８９：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９０：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９１：４−［３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９２：４−｛３−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９３：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル  ３，４−ジクロロベンゼンスルホネート
Ｎｏ．３９４：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェニル  ３，４−ジクロロベンゼン−スルホネート
Ｎｏ．４０３：３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェニル］ベンズアミド
【００４１】
本発明による化合物は以下のスキーム１から４において例証された方法によって調製することができる。
【００４２】
以下のものにおいて、用語「脱離基」は電子対の離脱でヘテロリシス結合の開裂によって容易に置換することができる基を意味するものと理解される。従ってこの基は、例えば置換反応中に別の基と容易に置き換えることができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えば、メシラート、トシラート、トリフラートなどである。脱離基の例およびこれらの調製についての参考文献は「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｐ．３１０−３１６から与えられる。
【００４３】
用語「保護基ＰＧ」は、官能基または位置の反応性をこれに影響する可能性のある化学反応中に阻止することを可能にし、開裂の後に当業者に知られている方法により分子を元の状態に戻す基を意味するものと理解される。
【００４４】
用語「アミンまたはアルコールのための一時的保護基」はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ刊，１９９９，およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  Ｐ．Ｊ．，１９９４，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇに記載されているものなどの保護基を意味するものと理解される。
【００４５】
例えば、アミンのための一時的保護基として：ベンジルまたはカルバメート（例えば、酸性媒体中で開裂し得るｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、水素化分解によって開裂し得るベンジルオキシカルボニル）、カルボン酸のための一時的保護基として：水素化分解性アルキルエステル（例えば、塩基性または酸性媒体中で加水分解され得るメチルまたはエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル）およびベンジルエステル、アルコールまたはフェノールのための一時的保護基として、例えば、テトラヒドロピラニル、メチルオキシメチルまたはメチルエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルエーテル、またはカルボニル誘導体のための一時的保護基として、例えば、直鎖状または環状アセタール、例えば、１，３−ジオキサン−２−イルまたは１，３−ジオキソラン−２−イルなどを挙げることができ；上に引用された、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓに記載されている周知の一般法を参考にすることができる。
【００４６】
当業者は、状況によって適切な保護基を選択することができる立場にあるであろう。式（Ｉ）の化合物は他の官能基のための前駆体基を含むことができ、この官能基は後の１つ以上の他の段階で生成される。
【００４７】
以下の一般的な合成スキームにおいて、出発化合物と反応物は、これらの調製法が記載されない場合、市販であるか、または文献に記載されているか、さもなければそこに記載されているかもしくは当業者に知られている方法によって調製することができる。
【００４８】
本発明による化合物の純粋な光学異性体は、鏡像異性的に純粋な前駆物質から、さもなければキラル相クロマトグラフィーによって、さもなければ化合物が酸またはアミン官能基を含む場合、化合物（Ｉ）とキラルアミンまたはキラル酸それぞれとの反応によって得られるジアステレオ異性体塩の選択的結晶化によって得ることができる。
【００４９】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１から４に基づき得ることができる。明確さに対する懸念から、Ｒ４基は水素であるとして選択され、ｐおよびｐ’は１および２をそれぞれ表し、Ｒ２およびＲ３基はスキームに示されるように設定された。しかしながら、Ｒ４は一般式（Ｉ）に定義された通りであり得ること、Ｒ２およびＲ３は一般式（Ｉ）に示される位置をとり得ること、ならびに、ｐおよびｐ’は一般式（Ｉ）に定義される通りであり得ることが理解されるべきである。
【００５０】
下記に記載の合成経路はもっぱら例証としての役目をし、いかなる場合でも限定するものではない。当業者は、下記の教示を、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ、ｎ、ｐ、ｐ’およびｑが一般式（Ｉ）に定義された通りである式（Ｉ）の化合物に容易に適用することができる。
【００５１】
スキーム１によれば、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ’は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。）の化合物を、酸性媒体および還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによる還元的アミノ化反応によって得られる。式（ＩＩＩ）の化合物のＰＧ基はアミン官能基のための保護基であり、有利にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）であってもよい。続いて、このようにして形成された式（ＩＶ）の化合物を、当業者に周知の方法によって、クロロギ酸アルキルまたはクロロギ酸アリールでアシル化し、式（Ｖ）（式中、Ｒ”は、置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール基を表す。）の化合物を得る。塩基性媒体中の加水分解反応によって、式（ＶＩ）の化合物を得ることが可能になり、これは、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。）の化合物とのカップリング反応によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じる。塩基性媒体中の分子内環化反応により、式（ＩＸ）のキナゾリンジオン誘導体を得ることができる。続いて、アミン官能基のための保護基ＰＧを、例えば、ＰＧがｂｏｃである場合、酸性媒体中で開裂して式（Ｉａ）の化合物を得、これからアシル化反応によって式（Ｉｂ）の化合物が得られる。
【００５２】
式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、他の式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉｂ）の化合物の中間体となることができる。
【００５３】
【化４】
0005685578.tif 000005
【００５４】
Ｒ２が−ＯＲａ（Ｒａは式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。）を表す式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）に対応する。これらは、以下のスキーム２に基づき式（Ｘ）の化合物から得ることができる。式（Ｘ）の化合物の水素化分解反応によって得られる式（Ｉｃ）の化合物を、例えば、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの塩基の存在下でＲａ−Ｘ（Ｒａは式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｘは脱離基（例えば、ハロゲン原子など）を表す。）タイプのアルキル化剤を用いたアルキル化反応、またはＲａ−ＯＨ（Ｒａは式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。）タイプのアルコールを用いたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、１）にかけて、式（Ｉｄ）の化合物を得る。
【００５５】
式（Ｘ）の化合物および式（Ｉｃ）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、他の式（Ｉ）の化合物、例えば式（Ｉｄ）の化合物の中間体となることができる。
【００５６】
【化５】
0005685578.tif 000006
【００５７】
または、式（Ｉｄ）の化合物は、スキーム３に記載されている手順に従って得ることができる。
【００５８】
式（ＸＩＩ）の化合物は、塩基の存在下で、式（ＸＩ）（式中、Ｒ’は上記に定義された通りである。）の化合物、およびＲａ−ＯＨ（Ｒａは式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。）のタイプのアルコールを含む芳香族求核置換反応によって得られる。式（ＸＩＩ）の化合物のニトロ基を還元すると、対応するアニリノ誘導体（ＸＩＩＩ）を生じる。式（ＩＩＩ）（式中、ＰＧはアミン官能基のための保護基、例えばｂｏｃなどである。）の化合物との還元的アミノ化反応により、式（ＸＩＶ）の化合物を生じる。式（ＸＶ）の化合物は、酸性媒体中で式（ＸＩＶ）の化合物とイソシアン酸カリウム（ＫＮＣＯ）との反応によって得られる。塩基性媒体中の分子内環化反応により、式（ＸＶＩ）の化合物を得ることができる。保護基ＰＧを当業者に周知の方法によって開裂して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。アシル化反応により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が生じる。最終的に、式（Ｉｄ）の化合物は、例えば炭酸セシウムなどの塩基の存在下でタイプ（ＸＩＸ）（式中、Ｘはハロゲン原子などの脱離基を表す。）の誘導体とのアルキル化反応、またはタイプ（ＸＸ）のベンジルアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応のいずれかによって得られる。化合物（ＸＩＸ）および（ＸＸ）において、Ｒ３は上記に定義された通りである。
【００５９】
【化６】
0005685578.tif 000007
【００６０】
式（Ｉｅ）および（Ｉｆ）（式中、Ｒ２は、より具体的にはタイプ−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ（Ｒｂは式（Ｉ）の化合物において定義されている通りである。）の基を表す。）の化合物は、以下のスキーム４に基づき調製することができる。
【００６１】
スキーム３において、例示されたＲ２基は−Ｏ−Ｒａタイプでありキナゾリンジオン構造（例えば、化合物（ＸＶＩＩＩ）参照）の６位に存在するが、同一のキナゾリンジオン基の７位において一般式（Ｉ）に定義される通りの第２のＲ２基を有することも可能であることが理解される。
【００６２】
タイプ（ＸＸＩ）（Ｒ’およびＰＧ’は上記に定義された通りであり、ＰＧ’基は有利にｂｏｃである。）の化合物のニトロ基を還元すると、対応するアニリノ誘導体（ＸＸＩＩ）が生じ、酸性媒体中でおよび有利には還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、これらを式（ＩＩＩ）（式中、ＰＧは、アミンのためのベンジルオキシカルボニル保護基を表す。）の化合物と反応させる還元アミノ化反応によって、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。クロロギ酸アルキルまたはクロロギ酸アリール（Ｒ”は置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール基を表す。）とのアシル化反応により、式（ＸＸＩＶ）の化合物が生じる。式（ＸＸＶ）のキナゾリンジオン類似体は、塩基性媒体中の加水分解反応、次いで式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。）の化合物とのカップリング反応、続いて塩基性媒体中の分子内環化反応によって得ることができる。続いて、ＰＧ’基（好ましくはｂｏｃ）を酸性媒体中で開裂すると式（ＸＸＶＩ）の化合物が生じ、アシル化によってこれから式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒｂは式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。）の化合物が得られる。（ＸＸＶＩＩ）のＰＧ保護基を水素化分解反応によって開裂すると、式（Ｉｅ）の化合物が得られる。最終的に、式（Ｉｆ）の化合物は式（Ｉｅ）の化合物のアシル化反応によって得られる。
【００６３】
【化７】
0005685578.tif 000008
【００６４】
当業者がこの知識と文献を踏まえて、一般式（Ｉ）に記載されているすべての基の導入を可能にする他の適切な保護基を選択することができる立場にあることは明白である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物が架橋した環を含む場合、式（Ｉ）の化合物は、上記の合成経路の１つに関係なく得ることができる。
【００６６】
下記手順および実施例は、本発明による幾つかの化合物の調製を記載する。これらの手順と実施例は本発明を限定するものではなく、例示するにすぎない。
【００６７】
下記の手順および実施例において：
−質量スペクトルは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺタイプ（Ｗａｔｅｒｓ）またはＺＱ４０００タイプ（Ｗａｔｅｒｓ）の四重極分光計を用いてポジティブエレクトロスプレーイオン化モードで作成される；
−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルはフーリエ変換分光計（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて３００℃（交換可能なプロトンは記録されない。）の温度で作成される；
−ｓ＝一重項、
−ｄ＝二重項、
−ｍ＝多重項、
−ｂｒ＝ブロードシグナル
−ｔ＝三重項、
−ｑ＝四重項
−ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド、
−ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム。
【００６８】
溶媒の混合物は体積比で定量される。
【００６９】
ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルによって、下記の実施例に基づき得られた化合物の構造を確認する。
【００７０】
以下の実施例では、以下の略語が用いられる：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＩＢＣＦ：クロロギ酸イソブチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＡＴ：室温
ｍｉｎ：分
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【実施例】
【００７１】
以下の実施例は、本発明による幾つかの化合物の調製を記載する。これらの実施例は本発明を限定するものではなく、例示するにすぎない。実施例における化合物の番号は、以下の表に与えられたものを参照する。該表には、本発明による化合物の一部の化学構造および物理的性質が例示される。
【００７２】
（実施例１）：化合物番号６
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの調製
【００７３】
【化８】
0005685578.tif 000009
【００７４】
段階１．１：
１，１−ジメチルエチル  ４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【００７５】
【化９】
0005685578.tif 000010
【００７６】
１０ｍｌのＡｃＯＨ中の、２ｇのメチル  ２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ベンゾアート、３．１ｇの１，１−ジメチルエチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートおよび３．２９ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の混合物に、マイクロ波場（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙ）の下で１１０℃で２０分間照射する。２ｇのメチル  ２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ベンゾアートの他の２ロットで同一の反応を繰り返す。３つの反応媒体を合わせる。合わせた生成物をＡｃＯＥｔに取り入れる。有機相を水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を、（体積比５／９５）から（体積比３０／７０）までのＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、１０．２ｇの予想される生成物を得る。
【００７７】
段階１．２：
１，１−ジメチルエチル  ４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【００７８】
【化１０】
0005685578.tif 000011
【００７９】
１０ｍｌのＤＣＥ中の、段階１．１で得られる２ｇの１，１−ジメチルエチル  ４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート、０．８７ｍｌのＤＩＥＡ、１．７８ｍｌのＩＢＣＦおよび１ｇのＮａＯＨの混合物に、マイクロ波場の下で８０℃で３０分間照射する。２ｇの１，１−ジメチルエチル  ４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートの他の４ロットで同一の反応を繰り返す。５つの反応媒体を合わせる。合わせた生成物をＡｃＯＥｔに取り入れてろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（体積比１０／９０）から（体積比５０／５０）までのＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、９．３ｇの予想される生成物を得る。
【００８０】
段階１．３：
５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ）安息香酸のナトリウム塩
【００８１】
【化１１】
0005685578.tif 000012
【００８２】
５７ｍｌのＭｅＯＨ中の、段階１．２で得られる９．３ｇの１，１−ジメチルエチル  ４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよび３４．４ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨの混合物を１００℃で３時間加熱する。溶液を減圧下で蒸発させて、ＤＣＭを加える。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、８．７ｇの予想される生成物を得る。
【００８３】
段階１．４：
１，１−ジメチルエチル  ４−［｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（３，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【００８４】
【化１２】
0005685578.tif 000013
【００８５】
２５０ｍｌのＤＭＦ中の、段階１．３で得られる６ｇの５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［（１，１−（ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ）安息香酸のナトリウム塩および４．４２ｇのＤＩＥＡの混合物を、室温で１５分間撹拌する。６．４８ｇのＨＢＴＵを加え、混合物を３０分間撹拌する。２．４８ｇのベラトリルアミンを加え、反応混合物を４８時間撹拌する。これを減圧下で蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに取り入れ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を、（体積比２０／８０）から（体積比６０／４０）までのＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、７．５ｇの予想される生成物を得る。
【００８６】
段階１．５：
１，１−ジメチルエチル  ４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【００８７】
【化１３】
0005685578.tif 000014
【００８８】
１８．５ｍｌのＤＣＥ中の、段階１．４で得られる２．５ｇの１，１−ジメチルエチル  ４−［｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（３，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートおよび７．４ｇのＮａＯＨの混合物に、マイクロ波場の下で１１０℃で３０分間照射する。同一の反応を、２．５ｇの１，１−ジメチルエチル  ４−［｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（３，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの他の２ロットで繰り返す。３つの反応媒体を合わせる。合わせた生成物をＤＣＭに取り入れ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、６．６ｇの予想される生成物を得る。
【００８９】
段階１．６：
６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【００９０】
【化１４】
0005685578.tif 000015
【００９１】
５０ｍｌのＤＣＭ中の、段階１．５で得られる３．５ｇの１，１−ジメチルエチル  ４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートおよび２５ｍｌのＴＦＡの混合物を、室温で２時間撹拌する。混合物をＫ２ＣＯ３で中和する。これをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物をＤＣＭに取り入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで８％ＮａＯＨ溶液で洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２．６７ｇの予想される生成物を得る。
【００９２】
段階１．７：
４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【００９３】
【化１５】
0005685578.tif 000016
【００９４】
５ｍｌのＡＣＮ中の、段階１．６で得られる０．６ｇの６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび０．１１３ｇのギ酸アンモニウムの混合物に、マイクロ波場の下で１４０℃で１時間照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、０．６２ｇの予想される生成物を得る。
【００９５】
段階１．８：化合物番号５：
４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【００９６】
【化１６】
0005685578.tif 000017
【００９７】
前もって窒素でパージされたＥｔＯＨ１０ｍｌ中の、段階１．７で得られる０．６１８ｇの４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、０．４４ｇのギ酸アンモニウムおよび０．１２４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物に、マイクロ波場の下で８０℃で２時間照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、０．５１３ｇの予想される生成物を得る。
【００９８】
段階１．９：化合物番号６
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【００９９】
【化１７】
0005685578.tif 000018
【０１００】
３ｍｌのＤＭＦ中の、段階１．８で得られる０．１７ｇの４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒドおよび０．２５ｇのＣｓ２ＣＯ３を室温で１５分撹拌する。０．０５６ｇのブロモアセトニトリルを加え、続いて反応混合物にマイクロ波場の下で１００℃で１５分照射する。これをろ過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（体積比１／９９）から（体積比４／９６）までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、０．１１２ｇの予想される生成物を得る。
【０１０１】
（実施例２）：化合物番号３
｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの調製
【０１０２】
【化１８】
0005685578.tif 000019
【０１０３】
段階２．１：
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１０４】
【化１９】
0005685578.tif 000020
【０１０５】
０℃に冷却したＤＣＭ１０ｍｌ中の、段階１．６により得られる０．６ｇの６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび０．２４ｇのＮＥｔ３の混合物に、０．１４ｇの塩化アセチルを加える。混合物を室温で一晩撹拌する。これを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で２回洗浄し、ろ過し、次いでろ液を減圧下で蒸発させて、０．６４ｇの予想される生成物を得る。
【０１０６】
段階２．２：化合物番号２
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１０７】
【化２０】
0005685578.tif 000021
【０１０８】
前もって窒素でパージされたＥｔＯＨ１０ｍｌ中の、段階２．１で得られる０．６４ｇの１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、０．４４ｇのギ酸アンモニウムおよび０．１２５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物に、マイクロ波場の下で８０℃で２時間照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、０．４８ｇの予想される生成物を得る。
【０１０９】
段階２．３：化合物番号３
｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【０１１０】
【化２１】
0005685578.tif 000022
【０１１１】
３ｍｌのＤＭＦ中の、段階２．２で得られる０．１２ｇの１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび０．１７２ｇのＣｓ２ＣＯ３を室温で１５分撹拌する。０．０３８ｇのブロモアセトニトリルを加え、続いて反応混合物にマイクロ波場の下で１００℃で１５分照射する。これをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（体積比１／９９）から（体積比４／９６）までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、０．０９４ｇの予想される生成物を得る。
【０１１２】
（実施例３）：化合物番号３４
４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒドの合成
【０１１３】
【化２２】
0005685578.tif 000023
【０１１４】
段階３．１：
メチル  ５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ニトロベンゾアート
【０１１５】
【化２３】
0005685578.tif 000024
【０１１６】
２５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の、１７．３１ｇのメチル  ５−フルオロ−２−ニトロベンゾアート、９．６４ｇのＮＥｔ３および３２．７１ｇの２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンの溶液に、８．５３ｇの２，２−ジフルオロエタノールを加える。混合物を室温で３０分撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出する。抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。これをＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２１ｇの予想される生成物を得る。
【０１１７】
段階３．２：
メチル  ２−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾアート
【０１１８】
【化２４】
0005685578.tif 000025
【０１１９】
ＡｃＯＥｔ３００ｍｌ、ＥｔＯＨ５０ｍｌおよびＡｃＯＨ５ｍｌの混合物中の、段階３．１で得られる２１ｇのメチル  ５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ニトロベンゾアートおよび１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を、水素雰囲気下で室温で２４時間撹拌する。
【０１２０】
混合物をろ過し減圧下で蒸発させて、１８．６ｇの予想される生成物を得る。
【０１２１】
段階３．３：
１，１−ジメチルエチル  ４−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１２２】
【化２５】
0005685578.tif 000026
【０１２３】
１５ｍｌのＡｃＯＨ中の、４ｇのメチル  ２−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾアートおよび段階３．２で得られる６．８８ｇの１，１−ジメチルエチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートの混合物を、９０℃で１０分加熱する。これを室温に冷却し、７．３ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。混合物を室温で１２時間撹拌する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液、次いで水で洗浄する。これをＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、６．６３ｇの予想される生成物を得る。
【０１２４】
段階３．４：
１，１−ジメチルエチル  ４−｛カルバモイル［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１２５】
【化２６】
0005685578.tif 000027
【０１２６】
４０ｍｌのＡｃＯＨ中の、段階３．３で得られる６．６３ｇの１，１−ジメチルエチル  ４−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートの溶液に、水４ｍｌの溶液中の１．９５ｇのイソシアン酸カリウム溶液を加える。混合物を室温で１２時間撹拌する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液、次いで水で洗浄する。これをＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、６．９５ｇの予想される生成物を得る。
【０１２７】
段階３．５：
１，１−ジメチルエチル  ４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１２８】
【化２７】
0005685578.tif 000028
【０１２９】
ジオキサン１０ｍｌおよび１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液５ｍｌの混合物溶液中の、段階３．４で得られた２．５ｇの１，１−ジメチルエチル  ４−｛カルバモイル［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートに、マイクロ波場の下で１３０℃で３０分照射する。ＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、ＡｃＯＥｔ／ペンタン混合物中で粉末にして、予想される生成物を得る。段階３．４で得られた２．５ｇの１，１−ジメチルエチル  ４−｛カルバモイル［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートの他の２ロットで同一の反応を繰り返し、合計５．６３ｇの予想される生成物を得る。
【０１３０】
段階３．６：
６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１３１】
【化２８】
0005685578.tif 000029
【０１３２】
７０ｍｌのギ酸中の、段階３．５で得られる５．６３ｇの１，１−ジメチルエチル  ４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの溶液を、室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させて、ギ酸塩の形態の予想される生成物６．１３ｇを得る。
【０１３３】
段階３．７：
４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【０１３４】
【化２９】
0005685578.tif 000030
【０１３５】
ＡＣＮ２８ｍｌおよびジオキサン２８ｍｌ中の、段階３．６で得られた６．１３ｇの６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび３．１２ｇのギ酸アンモニウムの混合物に、マイクロ波場の下で１４０℃で１時間照射する。反応混合物を水に流しこむ。混合物をろ過し、沈殿物を水、次いでエーテルで洗浄して、４．４７ｇの予想される生成物を得る。
【０１３６】
段階３．８：化合物番号３４
４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【０１３７】
【化３０】
0005685578.tif 000031
【０１３８】
３ｍｌのＤＭＦ中の、段階３．７で得られる０．１５ｇの４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、０．０９６ｇの１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンおよび０．３ｇのＣｓ２ＣＯ３の混合物を、室温で１時間撹拌する。ＡｃＯＥｔを加え、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、ＡｃＯＥｔで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、０．１１６ｇの予想される生成物を得る。
【０１３９】
（実施例４）：化合物番号４９
４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒドの合成
【０１４０】
【化３１】
0005685578.tif 000032
【０１４１】
３ｍｌの無水ＴＨＦ中の、段階３．７で得られる０．１５ｇの４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、０．１４２ｇの［４−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］メタノールおよび０．２２３ｇのＰＰｈ３の溶液に、０．１７２ｇのＤＩＡＤを加える。混合物を室温で１２時間、次いで６０℃で１時間撹拌する。これを減圧下で蒸発させ、残留物を、ＡｃＯＥｔで溶離しながらシリカゲル上で精製して、０．０８３ｇの予想される生成物を得る。
【０１４２】
（実施例５）：化合物番号２０
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミドの合成
【０１４３】
【化３２】
0005685578.tif 000033
【０１４４】
段階５．１：
メチル  ２−アミノ−５−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾアート
【０１４５】
【化３３】
0005685578.tif 000034
【０１４６】
前もって窒素でパージしたＥｔＯＨ１０ｍｌ中の、０．２７３ｇのメチル  ５−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ニトロベンゾアート、０．１６６ｇのギ酸アンモニウムおよび０．０９４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物に、マイクロ波場の下で１２０℃で５分照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（体積比５／９５）から（体積比３０／７０）までのＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、０．２ｇの予想される生成物を得る。
【０１４７】
段階５．２：
ベンジル  ４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１４８】
【化３４】
0005685578.tif 000035
【０１４９】
２０ｍｌのＤＣＭ中の、１．６６ｇのベンジル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートおよび段階５．１で得られる１ｇのメチル  ２−アミノ−５−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾアートの溶液を、ＤＣＭ２０ｍｌおよびＡｃＯＨ０．４１ｍｌの混合物中の、２．０４ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の懸濁液に室温で滴加する。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでさらなる２．０４ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。６時間の撹拌後、１．６６ｇのベンジル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートを加え、混合物を室温で４８時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、ＤＣＭで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で２回洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（体積比５／９５）から（体積比４０／６０）までのＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、１．６ｇの予想される生成物を得る。
【０１５０】
段階５．３：
ベンジル  ４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］（エトキシカルボニル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１５１】
【化３５】
0005685578.tif 000036
【０１５２】
１１ｍｌのＤＣＭ中の、段階５．２で得られる１．６ｇのベンジル  ４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートの溶液に、２．０８ｇのＤＩＥＡおよび次いで１．７４５ｇのクロロギ酸エチルを加える。混合物を室温で４日間撹拌する。これを減圧下で蒸発させる。残留物を１０ｍｌのピリジン（１０ｍｌ）に取り入れ、０．７ｇのクロロギ酸エチルを加える。混合物を室温で４時間撹拌する。これを減圧下で蒸発させる。残留物を、（体積比１０／９０）から（体積比３０／７０）までのＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、０．８７５ｇの予想される生成物を得る。
【０１５３】
段階５．４：
ベンジル  ４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１５４】
【化３６】
0005685578.tif 000037
【０１５５】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７０／３０）５ｍｌ中の、段階５．３で得られる０．１６５ｇのベンジル  ４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］（エトキシカルボニル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよび０．０２８ｇのＬｉＯＨの混合物を、室温で１５時間撹拌する。続いて、混合物をマイクロ波場の下で１００℃で１時間照射する。これをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物を５ｍｌのＤＭＦに取り入れる。０．１０８ｇのＤＩＥＡを加え、混合物を室温で１０分撹拌する。０．１５９ｇのＨＢＴＵを加え、混合物を室温で３０分撹拌する。続いて、０．０６１ｇのベラトリルアミンを加え、混合物を室温で１時間撹拌する。０．５ｍｌのＤＢＵを加え、混合物を室温で４８時間撹拌する。これを減圧下で蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに取り入れる。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で３回、水で２回洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（体積比１０／９０）から（体積比２０／８０）までのＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、０．１０４ｇの予想される生成物を得る。
【０１５６】
段階５．５：
ベンジル  ４−［６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１５７】
【化３７】
0005685578.tif 000038
【０１５８】
９．５ｍｌのＤＣＭ中の、段階５．４で得られる０．１０２ｇのベンジル  ４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートおよび０．５ｍｌのＴＦＡの溶液を、室温で２時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加える。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、０．０９ｇの予想される生成物を得る。
【０１５９】
段階５．６：
ベンジル  ４−｛６−［（アセチルアミノ）メチル］−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１６０】
【化３８】
0005685578.tif 000039
【０１６１】
３ｍｌのＤＣＭ中の、段階５．５で得られる０．０９ｇのベンジル  ４−［６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートおよび０．０９ｍｌのＮＥｔ３の溶液に、０．０４９ｇの無水酢酸を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。ＤＣＭを加え、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで１Ｎ  ＨＣｌ溶液、次いで２Ｎ  ＮａＯＨ溶液、次いで水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、０．１０４ｇの予想される生成物を得る。
【０１６２】
段階５．７：
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
【０１６３】
【化３９】
0005685578.tif 000040
【０１６４】
前もって窒素でパージされたＥｔＯＨ２ｍｌ中の、段階５．６で得られる０．１ｇのベンジル  ４−｛６−［（アセチルアミノ）メチル］−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、０．０１６ｇのギ酸アンモニウムおよび０．０１８ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物に、マイクロ波場の下で８０℃で３０分照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、０．０７７ｇの予想される生成物を得る。
【０１６５】
段階５．８：化合物番号２０
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
【０１６６】
【化４０】
0005685578.tif 000041
【０１６７】
２ｍｌのＡＣＮ中の、段階５．７で得られる０．０７０ｇのＮ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミドおよび０．０２８ｇのギ酸アンモニウムの混合物に、マイクロ波場の下で１４０℃で１時間照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（体積比０．５／９９．５）から（体積比７／９３）までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、０．０３５ｇの予想される生成物を得る。
【０１６８】
本発明による一般式（Ｉ）に対応する化合物およびまたこれらの中間体（特に化合物３２、５５、１２０および２５７）の幾つかの化学構造ならびに物理的性質は、以下の表に示される。
【０１６９】
【表１】
0005685578.tif 000042
0005685578.tif 000043
0005685578.tif 000044
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【０１７０】
本発明よる化合物は、治療効果のある物質としての利点を示した薬理学的試験の主題を形成する。
【０１７１】
１）  ＰＤＥ７に関する本発明による化合物の阻害活性の測定
ＰＤＥ７を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を、酵素反応を停止させた後、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）セルロース上での薄層クロマトグラフィーによって、放射性ｃＡＭＰ（ＰＤＥ７の基質）を放射性５’−ＡＭＰ（酵素反応の生成物）から分離することに基づく酵素アッセイを用いて測定する。５’−ＡＭＰをＰＥＩセルロースから定量的に抽出し、液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を測定する。
【０１７２】
ＰＤＥ７に関する式（１）の化合物の阻害活性は、ＰＤＥ７の酵素活性を５０％低減することを可能にするアッセイにおいて試験される化合物（阻害剤）の濃度として定義される阻害定数ＩＣ５０によって表される。ＩＣ５０値が低いほど、化合物の阻害力は大きい。
【０１７３】
材料
［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（ＮＥＴ２７５；２５から４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ボストン、米国）から購入し、ロリプラムはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州、米国）から購入し、薄層クロマトグラフィー用プラスチック製のポリエチレンイミンセルロースＦのシートはＭｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ国）から購入した。すべての使用した他の製品は市販のものである。
【０１７４】
酵素
ＢｌｏｏｍおよびＢｅａｖｏ（Ｐｒｏｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国、（１９９６）９３、１４１８８−１４１９２）に記載されたものと類似の方法に従って、ヒトＰＤＥ７を、ＨＵＴ−７８細胞株から部分的に精製した。得られた酵素製剤を、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオトレイトールおよび２０％グリセロールを含む緩衝液中に−８０℃で保存する。部分精製されたＰＤＥ７にＰＤＥ４が混入するので、ＰＤＥ４活性を完全に阻害するために、酵素アッセイにおいて１０μＭのロリプラム（ＰＤＥ４の選択的阻害剤）を加える必要がある。下記の放射化学的分析を用いて測定された、ｃＡＭＰに対するＰＤＥ７のミカエリス定数（Ｋｍ）は、２１ｎＭである。
【０１７５】
本発明による化合物の溶液
ＰＤＥ７阻害剤として試験する式（Ｉ）の化合物を、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解する。続いて、所望の濃度の溶液を得るために、これらの溶液をＤＭＳＯに段階的に希釈する。続いて、後者をアッセイ緩衝液で２０分の１に希釈して、５％のＤＭＳＯ溶液を得る。後者を、酵素アッセイで最終的に５分の１に希釈する。
【０１７６】
（混入したＰＤＥ４活性を完全に阻害するためにアッセイに加える。）ロリプラムの溶液を同一の方法で調製し、１％のＤＭＳＯを酵素のアッセイに供する。
【０１７７】
ＰＤＥ７の酵素のアッセイ
４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、０．０６３μＣｉの［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（１５から２５ｎＭのｃＡＭＰ濃度に対応する。）、１０μＭのロリプラムおよびＰＤＥ７を最終容量１００μｌで含む１．５ｍｌエッペンドルフチューブ中で、アッセイを行う。アッセイは、ＰＤＥ７阻害剤として試験する化合物の非存在下（対照試料）または存在下（処理試料）で行う。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は２％である。酵素を加えることによって反応を開始し、試料を室温で３０分間維持する。１０から１５％の転化率を得るように、酵素の希釈を調整する。栓をしたエッペンドルフチューブを１００℃の湯浴に３分間浸すことによって、酵素反応を停止する。ブランク（酵素の追加直後に停止された反応）は各実験に含まれる。続いて、試料を１００００ｘｇで１分間遠心分離機にかけ、１０μｇのｃＡＭＰおよび１０μｇの５’−ＡＭＰを前もって付けたＰＥＩセルロースシートの底縁から２ｃｍに、上清１０μｌの分割量の一部を付ける。後で行う移動を容易にし、５’−ＡＭＰを含むＰＥＩセルロースのストリップの切り取りをより簡単にするために、幅１ｍｍより大きいスパチュラでセルロースをこすることによって、プレート１枚につき、幅１ｃｍを有する１８個の移動レーンを定める。上昇クロマトグラフィーによって、プレートを、０．３０ＭのＬｉＣｌ水溶液で全長にわたり展開させる。５’−ＡＭＰ（Ｒｆ＝０．２０）およびｃＡＭＰ（Ｒｆ＝０．４７）を、２５４ｎｍのＵＶ光下で可視化する。５’−ＡＭＰを含むＰＥＩセルロースのストリップを切り取り、２ｍｌの、１６Ｍギ酸および２Ｍギ酸アンモニウムの水中の水溶液（回転撹拌機で１５分）で、ヌクレオチドを計量フラスコに定量的に抽出する。１０ｍｌのシンチレーション液体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＷａｌｌａｃのＯｐｔｉＰｈａｓｅ  ＨｉＳａｆｅ  ３）の追加後、液体シンチレーション計数器（モデル１４１４（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／Ｗａｌｌａｃ））を用いて、放射能をカウントする。各アッセイを繰り返して行う。酵素反応において形成された５’−ＡＭＰと特異的に関連する放射能を、対照（または処理試料）の平均値からブランクの平均値を差し引くことによって得る。
【０１７８】
試験化合物（阻害剤）の所定の濃度でのＰＤＥ７の阻害パーセンテージを、方程式を用いて計算する：Ｉ％＝［対照の平均値−処理試料の平均値］×１００／［対照の平均値−ブランクの平均値］。
【０１７９】
ＩＣ５０は、ＰＤＥ７の酵素活性を５０％低減することを可能にするアッセイにおいて試験した化合物（阻害剤）の濃度である。
【０１８０】
結果
例示であり限定されない実施例として、以下のキナゾリンジオンは以下に示されるＩＣ５０値でＰＤＥ７を阻害する：
化合物
Ｎｏ．１６：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７７：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピロリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
Ｎｏ．９７：４−［５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１１：４−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【０１８１】
２）  ＰＤＥ８に関する本発明による化合物の阻害活性の測定
ＰＤＥ７について記載されたものと同等の酵素アッセイをＰＤＥ８について用いることによって、以下のＩＣ５０値を得る：
【０１８２】
【表２】
0005685578.tif 000107
【０１８３】
３）  虚血再かん流症状の結果として生じる心筋梗塞のマウスモデルにおける本発明による化合物の評価
雄のＣ５７Ｂ６マウス（２３−２６ｇ）を麻酔し（ケタミン１ｇ／ｋｇ＋キシラジン０．０２ｇ／ｋｇ、ＩＰ）、心臓を露出させるための開胸術に供する前に、呼吸補助下に置く。次いで、左冠状動脈を一時的に結紮することによって、心虚血を誘導する。４５分間の冠動脈閉塞後、虚血性にした領域の再かん流を可能にするために、結紮糸を除去する。胸部を閉じて胸腔を元に戻した後、動物をリバイバルケージに置く。
【０１８４】
再かん流の５分前に、３ｍｇ／ｋｇの用量で試験化合物番号１１、５６、２３３および３０９を静脈内投与し、ビヒクル（７．５％クレモフォールＲＨ４０＋２２．５％グリコフロールを生理血清溶液に溶かしたもの）と比較する。
【０１８５】
心臓の再かん流の２４時間後、冠血管系を拡張するために、ニトロプルシドナトリウム（１ｍｌ／分で１ｍｇ／ｍｌを４分間）を静脈内投与する前に動物を再び麻酔する（ケタミン１ｇ／ｋｇ＋キシラジン０．０２ｇ／ｋｇ、ＩＰ）。左冠状動脈を再結紮し、心室のリスクのある領域を決定するために、頸動脈の逆行性かん流によってエバンスブルー溶液（３％、２００から３００μｌ）を注入する。次いで、心臓を取り出し、これを拡張期で停止させるために飽和ＫＣｌ溶液に浸す。１ｍｍの横断面を作製し、塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＰＢＳ中に１％）中で３７℃で２分間培養し、次いでホルムアルデヒド（４％）中に一晩置く。テトラゾリウム塩によって、リスクのある領域内の生存領域を可視化することが可能になる。リスクのある領域に関する梗塞の表面積を画像解析で測定する。
【０１８６】
いずれの試験化合物も、左心室の表面積に関して表されるリスクのある領域に変更を加えるものではない。化合物番号１１、５６、２３３および３０９は、リスクのある領域に関して表される梗塞のサイズを、それぞれ４３％、３３％、４０％および３２％顕著に小さくする。
【０１８７】
本発明によれば、上記に定義される本発明による式（Ｉ）の化合物は、薬剤として、または少なくとも１つの心臓血管疾患を治療および／もしくは少なくとも１つの心臓血管疾患の発症を予防することを目的とする薬剤の調製のために使用することができる。
【０１８８】
心臓血管疾患としては、例えば、（ｉ）冠動脈疾患、（ｉｉ）心筋の疾患、（ｉｉｉ）心臓弁の疾患、（ｉｖ）心膜の疾患、（ｖ）心臓の鼓動の疾患および心臓伝導の疾患、ならびに（ｖｉ）血管系の疾患が挙げることができる。
【０１８９】
本発明によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物は、薬剤として、または心筋梗塞、特に心筋梗塞の結果として生じる心収縮機能障害、心筋および／もしくは骨格筋の再かん流傷害に関連する疾患、肺高血圧症、肝線維症、ステントを取り付けるもしくは取り付けない血管形成術後の動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびこの合併症、例えば粥腫崩壊、動脈瘤および冠動脈疾患など、心不全、拡張型心臓病ならびにウイルス性および／もしくは細菌性の心筋炎から選択される少なくとも１つの心臓血管疾患を治療および／または少なくとも１つの心臓血管疾患の発症を予防することを目的とする薬剤の調製のために使用することができる。
【０１９０】
薬剤としての、または少なくとも１つの上記の疾患を治療および／または予防することを目的とする薬剤を製造するための、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の不可欠な部分、特に化合物番号１から６、１１から１４、１６、２０、２２から２５、３２から４３、４７から５２、５５から５９、７２、７４、７６、７８、７９、８９から９１、９７、１０２、１０８、１１１、１１２、１１４、１１６から１１８、１２４、１３０、１３１、１３３から１３５、１４３、１４５、１５５、１５８、１６０、１６５から１６７、１７０、１７５、１７８、１８３から１８６、１８８、１８９、１９０、１９３、１９４、２００、２０１、２０３、２０６、２０７、２１２、２１３、２１５、２１６、２１８、２２３、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２から２３４、２３９、２４０、２４２、２４３、２４５、２４６、２５０、２５１、２５４、２５８、２６３、２６４、２７０、２７５、２７６、２７８から２８０、２８２、２８３、２８５から２８７、２８９、２９２、２９４、２９５、２９７から３０２、３０５から３１２、３１５から３４５、３４９から３５５、３５７、３５８、３６０、３６２、３６９、３７１、３７３、３７５から３７７、３７９から３９４および４０３から選択される式（Ｉ）の化合物を形成する。
【０１９１】
本発明の別の主題は、有利に上記に定義される通りの、少なくとも１つの心臓血管疾患を治療および／または少なくとも１つの心臓血管疾患の発症を予防することを目的とする、上記に定義される通りの一般式（Ｉ）に対応する化合物、特に化合物番号１から６、１１から１４、１６、２０、２２から２５、３２から４３、４７から５２、５５から５９、７２、７４、７６、７８、７９、８９から９１、９７、１０２、１０８、１１１、１１２、１１４、１１６から１１８、１２４、１３０、１３１、１３３から１３５、１４３、１４５、１５５、１５８、１６０、１６５から１６７、１７０、１７５、１７８、１８３から１８６、１８８、１８９、１９０、１９３、１９４、２００、２０１、２０３、２０６、２０７、２１２、２１３、２１５、２１６、２１８、２２３、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２から２３４、２３９、２４０、２４２、２４３、２４５、２４６、２５０、２５１、２５４、２５８、２６３、２６４、２７０、２７５、２７６、２７８から２８０、２８２、２８３、２８５から２８７、２８９、２９２、２９４、２９５、２９７から３０２、３０５から３１２、３１５から３４５、３４９から３５５、３５７、３５８、３６０、３６２、３６９、３７１、３７３、３７５から３７７、３７９から３９４および４０３から選択される式（Ｉ）の化合物である。
【０１９２】
少なくとも１つの本発明による化合物を有効成分として含む医薬組成物は、本発明の使用である。これらの医薬組成物は、少なくとも１つの本発明による式（Ｉ）の化合物の有効量、およびさらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む。
【０１９３】
前記賦形剤は、所望の医薬品形態および投与方法に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０１９４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸投与のための本発明における使用の医薬組成物では、上記の式（Ｉ）の有効成分またはこの任意の塩、溶媒和物もしくは水和物を、通常の医薬品賦形剤との混合物として、上記に定義される疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに単位投与形態で投与することができる。
【０１９５】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉末剤、顆粒剤、および経口液剤または懸濁液などの経口経路による形態、舌下、口腔、気管内、眼内または経鼻投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態ならびに植込剤を含む。局所適用のために、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで本発明による化合物を使用してもよい。
【０１９６】
例として、錠剤の形態での本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
化合物番号１（２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル）  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
トウモロコシでんぷん  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
１人当たり０．５ｍｇから８００ｍｇの有効成分、より具体的には０．５ｍｇから２００ｍｇの連日投与を可能にするために、前記単位形態は、薬の剤形に従って、投与量を含む。
【０１９７】
より高いかまたはより低い投与量が適切である場合があり得る；このような投与量は本発明の範囲から逸脱するものではない。恒例によると、各患者に適切な投与量は、投与の方法ならびに前記患者の体重および反応に従って医師によって決定される。
【０１９８】
上記に示される心臓血管疾患の治療および／または予防のための方法は、本発明による化合物またはこの水和物もしくは溶媒和物の１つの有効量を患者に投与する段階を含む。