(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、前記化合物は以下の構造：
【化２３】
0005828587.tif 000029
を有し、ここで：
ｎは３、５、７、または９である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、および任意に、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４】
ポリ（アルキレンオキサイド）をフェノチアジンに共有結合させることを含む、請求項１に記載の化合物を作製する方法。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を含む、治療の必要がある被験体を治療するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で２００９年１月２８日に出願された米国仮特許出願番号第６１／１４８，０１６号の優先権の利益を主張し、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、（とりわけ）化学修飾を欠くフェノチアジンよりすぐれた特定の利点を有する化学修飾されたフェノチアジンを含む。本明細書に記載される化学修飾されたフェノチアジンは、（とりわけ）創薬、薬物療法、生理学、有機化学、および高分子化学の分野における適用に関し、および／またはその適用を有する。
【背景技術】
【０００３】
フェノチアジン類は、抗ヒスタミン作用、鎮静作用、抗動揺病作用、制吐作用、および抗コリン作用を有することが示されてきた。これらは、一般的には、以下について示されている：１）血液または血漿に対するアレルギー反応の改善；２）急性徴候が制御された後でのエピネフリンおよび他の標準的な手段に対する付属物としてのアナフィラキシーにおいて；３）経口治療が不可能であるかまたは禁忌であるときの即時型の他の合併症のないアレルギー状態について；４）動揺病の積極的治療；５）手術前、手術後、および産科の（分娩の間の）鎮静；６）特定の型の麻酔および手術に付随する吐き気および嘔吐の予防および制御；７）手術後の痛みの制御のための鎮痛薬に対する補助剤として；８）鎮静および不安の救済のため、ならびに患者が容易に興奮させられることが可能である浅い眠りを生じるため；ならびに９）気管支鏡検査法の反復、眼科手術などの特別な外科手術の状況において、ならびにリスクが乏しい患者において静脈内で麻酔および鎮痛に対する補助剤としてのメペリジンまたは他の麻薬性鎮痛薬の量を減少させた、。フェノチアジン類はまた、獣医学におけるトランキライザーとしても示されている。最近、フェノチアジンは、細胞分裂から生じる各娘細胞へのゲノムの複製コピーの、微小管媒介性の紡錘体関連分配に関与する、ＫＳＰキネシンの阻害剤であることが示されている。それゆえに、フェノチアジンは、癌治療においても同様に役割を果たし得る。しかし、フェノチアジンの使用に伴って、注射部位における何らかの静脈血栓症の発生（ｉｎｃｉｄｅｎｔｓ）に直面している。他の臨床的症例は、プロメタジンＨＣｌの使用を含めることが、注射の局所的部位における炎症および他の重篤な有害反応、特に、注射部位の末端の壊疽を示したことを報告している。塩酸プロメタジンはまた、筋肉炎症の徴候である、筋肉内注射後の血漿クレアチンキナーゼレベルを上昇されることもまた報告されている。
【０００４】
従って、フェノチアジンの使用に付随するこれらのおよび／もしくは他の副作用が減少できるならば、またはそれらの薬理学が改善されてもよいならば、フェノチアジンを用いる薬物療法は改善される。それゆえに、新規なフェノチアジン化合物を開発するための大きな満たされていない必要性が存在する。
【０００５】
本発明は、当該分野におけるこれらのおよび他の必要性に取り組むことを追求する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の１つ以上の実施形態において、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに対して安定なまたは分解可能な結合を介して共有結合されたフェノチアジン残基を含む化合物が提供される。
【０００７】
本発明の例示的な化合物は、以下の構造：
【０００８】
【化１】
0005828587.tif 000002
【０００９】
を有する化合物を含み、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；またはＲ３およびＲ４は窒素と一緒に複素環を形成し；
ｎは１以上の整数であり；
Ｘはスペーサー部分であり；ならびに
ＰＯＬＹは水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーである。
【００１０】
さらなる例示的な化合物は、以下の構造：
【００１１】
【化２】
0005828587.tif 000003
【００１２】
を有する化合物を含み、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
ｎは１以上の整数であり；
Ｘはスペーサー部分であり；ならびに
ＰＯＬＹは水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーである。
【００１３】
本発明の例示的な化合物は、以下の構造：
【００１４】
【化３】
0005828587.tif 000004
【００１５】
を有する化合物を含み、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；またはＲ３およびＲ４は窒素と一緒に複素環を形成し；
ｎは１以上の整数であり；
Ｘはスペーサー部分であり；ならびに
ＰＯＬＹは水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーである。
【００１６】
「フェノチアジン残基」は、水溶性であり、非ペプチド性の１つ以上のオリゴマーに（直接的または間接的のいずれかで）結合するように働く１つ以上の結合の存在によって変化されるフェノチアジン化合物の構造を有する化合物である。
【００１７】
この点に関して、受容体結合活性を有する任意のフェノチアジン化合物がフェノチアジン部分として使用できる。例示的なフェノチアジン部分は、式Ｉ：
【００１８】
【化４】
0005828587.tif 000005
【００１９】
によって包含される構造を有し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；またはＲ３およびＲ４は窒素と一緒に複素環を形成し；ならびに
ｎは１以上の整数である。
【００２０】
本発明の１つ以上の実施形態において、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに対して安定なまたは分解可能な結合を介して共有結合されたフェノチアジン残基を含む化合物、および任意に薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物が提供される。
【００２１】
本発明の１つ以上の実施形態において、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに対して、安定なまたは分解可能な結合を介して共有結合されたフェノチアジン残基を含む化合物を含む剤形が提供され、この化合物は剤形で存在する。
【００２２】
本発明の１つ以上の実施形態において、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーをフェノチアジン部分に共有結合させることを包含する方法が提供される。
【００２３】
本発明の１つ以上の実施形態において、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに対して、安定なまたは分解可能な結合を介して共有結合されたフェノチアジン残基を含む化合物を、治療の必要がある哺乳動物に投与することを包含する方法が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに対して安定なまたは分解可能な結合を介して共有結合されたフェノチアジン残基を含む化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、以下の構造：
【化１６】
0005828587.tif 000006
を有し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；またはＲ３およびＲ４は窒素と一緒に複素環を形成し；
ｎは１以上の整数であり；
Ｘはスペーサー部分であり；ならびに
ＰＯＬＹは水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーである、
化合物。
（項目３）
項目１に記載の化合物であって、構造：
【化１７】
0005828587.tif 000007
を有し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；
ｎは１以上の整数であり；
Ｘはスペーサー部分であり；ならびに
ＰＯＬＹは水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーである、
化合物。
（項目４）
項目１に記載の化合物であって、構造：
【化１８】
0005828587.tif 000008
を有し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；またはＲ３およびＲ４は窒素と一緒に複素環を形成し；
ｎは１以上の整数であり；
Ｘはスペーサー部分であり；ならびに
ＰＯＬＹは水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーである、
化合物。
（項目５）
項目１に記載の化合物であって、フェノチアジン残基が式：
【化１９】
0005828587.tif 000009
を有するフェノチアジンの残基であり、
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；またはＲ３およびＲ４は窒素と一緒に複素環を形成し；ならびに
ｎは１以上の整数である、
化合物。
（項目６）
項目１に記載の化合物であって、フェノチアジン残基が式：
【化２０】
0005828587.tif 000010
を有するフェノチアジンの残基である、化合物。
（項目７）
項目１に記載の化合物であって、フェノチアジン残基が以下の式：
【化２１】
0005828587.tif 000011
を有するフェノチアジンの残基である、化合物。
（項目８）
前記フェノチアジン残基がメキタジン、プロメタジン、プロメジン、およびメチル硫酸チアジナミウムからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーがポリ（アルキレンオキサイド）である、項目１〜８いずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
前記ポリ（アルキレンオキサイド）がポリ（エチレンオキサイド）である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーが約１〜約３０のモノマーから作られる、項目１〜１０いずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
前記水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーが約１〜約１０のモノマーから作られる、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
前記ポリ（アルキレンオキサイド）がアルコキシまたはヒドロキシエンドキャップ部分を含む、項目９に記載の化合物。
（項目１４）
水溶性であり、非ペプチド性の単一のオリゴマーが前記フェノチアジン残基に結合している、項目１〜１３いずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
水溶性であり、非ペプチド性の１つより多くのオリゴマーが前記フェノチアジン残基に結合している、項目１〜１４いずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
前記フェノチアジン残基が安定な結合を介して共有結合されている、項目１〜１５いずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
前記フェノチアジン残基が分解可能な結合を介して共有結合されている、項目１〜１６いずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
前記結合がエーテル結合である、項目１〜１７いずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
前記結合がエステル結合である、項目１〜１８いずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
水溶性であり、かつ、非ペプチド性のオリゴマーに対して、安定なまたは分解可能な結合を介して共有結合されたフェノチアジン残基を含む化合物、および任意に、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物。
（項目２１）
水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに対して、安定なまたは分解可能な結合を介して共有結合されたフェノチアジン残基を含み、剤形で存在する化合物を含む、組成物。
（項目２２）
水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーをフェノチアジンに共有結合させることを含む、フェノチアジン結合体を作製する方法。
（項目２３）
水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに対して、安定なまたは分解可能な結合を介して共有結合したフェノチアジン残基を含む化合物を、治療の必要がある被験体に投与することを含む、治療方法。
【００２４】
本発明のこれらのおよび他の目的、態様、実施形態、および特徴は、以下の詳細な説明と合わせて読まれるときに、当業者にとってより完全に明白になる。
【００２５】
（図面の簡単な説明）
この段落は意図的に空欄のままである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に他の意味を指し示さない限り、複数形の言及を含む。
【００２７】
本発明を説明および特許請求する際に、以下の専門用語は、下記に記載される定義に従って使用される。
【００２８】
「水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマー」は、室温で少なくとも３５（重量）％水溶性、好ましくは７０（重量）％より多く水溶性、より好ましくは９５（重量）％より多く水溶性であるオリゴマーを示す。典型的には、「水溶性」オリゴマーのろ過していない水性調製物は、ろ過後の同じ溶液によって透過される光量の少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％を透過する。しかし、水溶性オリゴマーは、少なくとも９５（重量）％、水に溶解性であるかまたは水に完全に溶解性であることが最も好ましい。「非ペプチド性」であることに関して、オリゴマーは、アミノ酸残基の３５（重量）％未満であるときに非ペプチド性である。
【００２９】
「モノマー」、「モノマー性サブユニット」、および「モノマー単位」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、ポリマーまたはオリゴマーの基本構造単位の１つをいう。ホモオリゴマーの場合においては、単一の反復構造単位がオリゴマーを形成する。コオリゴマーの場合においては、２つ以上の構造単位が、パターン的にまたはランダムでのいずれかで反復され、オリゴマーを形成する。本発明に関連して使用される好ましいオリゴマーはホモオリゴマーである。水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーは、モノマーの鎖を形成するように連続的に結合された１つ以上のモノマーを含む。このオリゴマーは、単一モノマー型（すなわち、ホモオリゴマー性である）または２もしくは３モノマー型（すなわち、コオリゴマー性）から形成できる。
【００３０】
「オリゴマー」は、約１個〜約３０個のモノマーを保有する分子である。本発明における使用のための特定のオリゴマーには、以下により詳細に説明される、直鎖状、分枝状、またはフォーク状などの種々のジオメトリーを有するものが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」とは、任意の水溶性ポリ（エチレンオキサイド）を包含することを意味する。他に示されない限り、「ＰＥＧオリゴマー」またはオリゴエチレングリコールは、実質的にすべての（好ましくはすべての）モノマー性サブユニットがエチレンオキサイドサブユニットであるが、このオリゴマーは、例えば、結合体化のための独特なエンドキャッピング部分または官能基を含んでもよいものである。本発明における使用のためのＰＥＧオリゴマーは、例えば、合成的変換の間、末端の酸素が置き換えられたか否かに依存して、以下の２つの構造：「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−」または「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−」の１つを含む。上記に言及されるように、ＰＥＧオリゴマーについては、変数（ｎ）は約１〜３０の範囲であり、全体のＰＥＧの末端基および構造は変動できる。ＰＥＧがさらに、例えば、低分子薬物に結合するための官能基、Ａを含むとき、その官能基は、ＰＥＧオリゴマーに共有結合するときに、（ｉ）酸素−酸素結合（−Ｏ−Ｏ−、過酸化物結合）、または（ｉｉ）窒素−酸素結合（Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ）の形成を生じない。
【００３２】
「エンドキャップされた」または「末端キャップされた」という用語は、エンドキャッピング部分を有するポリマーの末端または終点をいうために本明細書で交換可能に使用される。典型的には、必ずしも必要ではないが、エンドキャッピング部分は、ヒドロキシまたはＣ１−２０アルコキシ基を含む。従って、エンドキャッピング部分の例には、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびベンジルオキシ）、ならびにアリール、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロなどが含まれる。加えて、前述の各々のものの飽和型、不飽和型、置換型、および非置換型が想定される。さらに、エンドキャッピング部分はまたシランであり得る。エンドキャッピング基はまた、検出可能な標識を有利に含むこともできる。ポリマーが検出可能な標識を含むエンドキャッピング基を有するとき、ポリマーおよび／またはそのポリマーがカップリングする関心対象の部分（例えば、活性薬剤）の量または位置は、適切な検出器を使用することによって決定できる。このような標識には、非限定的に、蛍光性色素、化学発光剤、酵素標識において使用される部分、比色定量用部分（例えば、色素）、金属イオン、放射活性部分などが含まれる。適切な検出器には、光測定装置、フィルム、分光光度計などが含まれる。加えて、エンドキャッピング部分は標的部分を含んでもよい。
【００３３】
「標的部分」という用語は、本発明の結合体が標的領域に局在化することを補助するため、例えば、細胞に入るかまたは受容体に結合することを補助する、分子構造をいうために本明細書で使用される。好ましくは、標的部分は、ビタミン、抗体、抗原、受容体、ＤＮＡ、ＲＮＡ、シアリルＬｅｗｉｓ  Ｘ抗原、ヒアルロン酸、糖類、細胞特異的レクチン、ステロイドもしくはステロイド誘導体、ＲＧＤペプチド、細胞表面受容体のリガンド、血清成分、または種々の細胞内もしくは細胞外受容体に対して指向されるコンビナトリアル分子から構成される。標的部分は、脂質またはリン脂質もまた含んでもよい。例示的なリン脂質には、非限定的に、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、およびホスファチジルエタノールアミンが含まれる。これらの脂質は、ミセルまたはリポソームなどの型であってもよい。標的部分は検出可能な標識をさらに含んでもよく、あるいは検出可能な標識は標的部分として働いてもよい。結合体が標的可能な標識を含む標的基を有するとき、ポリマーおよび／またはそのポリマーがカップリングする部分（例えば、活性薬剤）の量および／または分布／位置は、適切な検出器を使用することによって決定できる。このような標識には、非限定的に、蛍光性色素、化学発光剤、酵素標識において使用される部分、比色定量用部分（例えば、色素）、金属イオン、放射活性部分、金粒子、量子ドットなどが含まれる。
【００３４】
オリゴマーのジオメトリーまたは全体の構造に関して、「分枝」とは、分枝点から伸びる２つ以上のポリマーの「アーム」を有するオリゴマーをいう。
【００３５】
オリゴマーのジオメトリーまたは全体の構造に関して、「フォーク状」とは、（典型的には、１つ以上の原子を通して）分枝点から伸びる２つ以上の官能基を有するオリゴマーをいう。
【００３６】
「分枝点」とは、オリゴマーが直鎖状構造から１つ以上のさらなるアームまで分枝またはフォークになっている１つ以上の原子を含む二分枝点をいう
「反応性」または「活性化」という用語は、有機合成の従来的な条件下で、容易にまたは実用的な速度で反応する官能基をいう。このことは、反応しないか、または反応するために強力な触媒もしくは実用的でない反応条件を必要とするかのいずれかである基（すなわち、「非反応性」または「不活性」基）とは対照的である。
【００３７】
反応混液中の分子上に存在する官能基に関して、「容易に反応性でない」とは、反応混液中で所望の反応を生じるために有効である条件下で基が大部分そのままで残っていることを示す。
【００３８】
「保護基」は、特定の反応条件下で、分子中の特定の化学的に反応性の官能基の反応を妨害または遮断する部分である。保護基は、保護される化学反応基の型、ならびに利用される反応条件、および分子中のさらなる反応基または保護基の存在に依存して変動するかもしれない。保護されてもよい官能基には、例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが含まれる。カルボン酸のための代表的な保護基にはエステル（ｐ−メトキシベンジルエステルなど）、アミド、およびヒドラジドが含まれ；アミノ基のための代表的な保護基にはカルバメート（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）およびアミドが含まれ；ヒドロキシル基のための代表的な保護基にはエーテルおよびエステルが含まれ；チオール基のための代表的な保護基にはチオエーテルおよびチオエステルが含まれ；カルボニル基のための代表的な保護基にはアセタールおよびケタールが含まれる、などである。このような保護基は当該分野において周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
【００３９】
「保護型」の官能基は、保護基を持っている官能基をいう。本明細書で使用される場合、「官能基」またはいかなるその同義語も、その保護型を包含する。
【００４０】
「生理学的に切断可能」または「加水分解性」または「分解性」結合は、生理学的条件下で水と反応する（すなわち、加水分解される）比較的不安定な結合である。結合が水中で加水分解される傾向は、２つの中心原子を接続する結合の一般的な型に依存するのみならず、これらの中心原子に結合された置換基にもまた依存する。適切な加水分解性の不安定なまたは弱い結合には、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、オリゴヌクレオチド、チオエステル、および炭酸が含まれるがこれらに限定されない。
【００４１】
「酵素的に分解可能な結合」とは、１種以上の酵素による分解に供される結合を意味する。
【００４２】
「安定な」連結または結合とは、水中で実質的に安定である、換言すると、長時間にわたって、任意の適切な程度まで、生理学的条件下では加水分解を受けない化学結合をいう。加水分解的に安定な結合の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：炭素−炭素結合（例えば、脂肪族鎖）、エーテル、アミド、ウレタン、アミンなど。一般的に、安定な結合は、生理学的条件下で、１日あたり、約１〜２％未満の加水分解の速度を示す結合である。代表的な化学結合の加水分解速度は、多くの標準的な化学の教科書において見い出すことができる。
【００４３】
「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ全体的にまたは完全に、例えば、ある所定の量の９５％以上、より好ましくは９７％以上、さらにより好ましくは９８％以上、なおより好ましくは９９％以上、さらにより好ましくは９９．９％以上を意味し、９９．９９％以上が最も好ましい。
【００４４】
「単分散」とは、クロマトグラフィーまたは質量スペクトル測定によって決定されるように、組成物中の実質的にすべてのオリゴマーが十分に規定された単一の分子量および規定された数のモノマーを有するオリゴマー組成物をいう。単分散オリゴマー組成物は、１つの意味において、純粋であり、すなわち、大きな分布ではなく、単一かつ（全体数として）規定された数のモノマーを実質的に有する。単分散オリゴマー組成物は、１．０００５以下のＭＷ／Ｍｎ値を持ち、より好ましくは、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を持つ。拡大解釈すれば、単分散結合体から構成される組成物は、オリゴマーが治療部分に結合されないならば、組成物中のすべての結合体の実質的にすべてのオリゴマーが、大きな分布ではなく、単一かつ（全体数として）規定された数のモノマーを有し、１．０００５のＭＷ／Ｍｎ値を持ち、より好ましくは、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を持つことを意味する。しかし、単分散結合体から構成される組成物は、溶媒、試薬、賦形剤などのような１種以上の非結合体物質を含んでもよい。
【００４５】
オリゴマー組成物に関連する「二モード」とは、組成物中の実質的にすべてのオリゴマーが、大きな分布ではなく、規定できかつ（全体数として）異なる数の２つのモノマーのうちの１つを有し、そしてそれらの分子量の分布は、分子量に対するフラクションの数をプロットしたときに、２つの別々の同定可能なピークとして現れる、オリゴマー組成物をいう。好ましくは、本明細書に記載される二モードオリゴマー組成物のために、各ピークは、一般的に、その平均の周りで対称であるが、２つのピークのサイズは異なっている可能性がある。理想的には、二モード分布における各ピークの多分散指数ＭＷ／Ｍｎは１．０１以下、より好ましくは１．００１以下、なお好ましくは１．０００５以下、そして最も好ましくは１．００００のＭＷ／Ｍｎ値である。拡大解釈すれば、二モード結合体から構成される組成物は、オリゴマーが治療部分に結合されないならば、組成物中のすべての結合体の実質的にすべてのオリゴマーが、大きな分布ではなく、２つの（全体数として）規定可能でありかつ異なる数のモノマーのうちの１つを有し、１．０１以下のＭＷ／Ｍｎ値を持ち、より好ましくは、１．００１以下のＭＷ／Ｍｎ値を持ち、さらにより好ましくは１．０００５以下のＭＷ／Ｍｎ値を持ち、そして最も好ましくは１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を持つことを意味する。しかし、二モード結合体から構成される組成物は、溶媒、試薬、賦形剤などのような１種以上の非結合体物質を含んでもよい。
【００４６】
「フェノチアジン」は、約１０００ダルトン未満の分子量を有し、かつフェノチアジン治療剤としてのある程度の活性を有する、有機化合物、無機化合物、または有機金属化合物をいうために本明細書で広く使用される。化合物のフェノチアジン活性は、当該分野において公知であり、本明細書にもまた記載されるようなアッセイによって測定されてもよい。
【００４７】
「生体膜」は、少なくともある外来性の実体またはさもなくば望ましくない物質に対する障壁として働く、細胞または組織で作られる任意の膜である。本明細書で使用される場合、「生体膜」には、例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）；血液脳脊髄液関門；血液胎盤関門；血液乳関門；血液精巣隔壁；ならびに膣粘膜、尿道粘膜、肛門粘膜、頬粘膜、舌下粘膜、および直腸粘膜を含む粘膜関門を含む、生理学的な保護障壁と関連する生体膜が含まれる。文脈が明確に他のことを示さない限り、「生体膜」という用語は、中間胃腸管（例えば、胃および小腸）に付随する膜を含まない。
【００４８】
「生体膜通過率」は、血液脳関門（「ＢＢＢ」）などの生体膜を通過する化合物の能力の尺度を提供する。種々の方法が任意の所定の生体膜を通過する分枝の輸送を評価するために使用されてもよい。任意の所定の生物学的障壁（例えば、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、血液精巣隔壁など）と関連する生体膜通過率を評価するための方法は、公知であり、本明細書および／もしくは関連文献に記載されており、ならびに／または当業者によって決定されてもよい。
【００４９】
「代謝速度の減少」とは、水溶性オリゴマーに結合していない小分子薬物（すなわち、小分子薬物それ自体）または参照標準物質の代謝の速度と比較した場合に、水溶性オリゴマー小分枝薬物結合体の代謝の速度の測定可能な減少をいう。「代謝の第１の通過率の減少」の特別な場合において、同じ「代謝速度の減少」が、小分子薬物（または参照標準物質）以外は要求され、対応する結合体は経口投与される。経口投与された薬物は、胃腸管から門脈循環まで吸収され、全身性循環に到達する前に肝臓を通過してもよい。肝臓は薬物代謝および生体内変換の主要な部位であるので、相当量の薬物が、全身性循環に到達する前に代謝される可能性がある。最初の通過代謝の程度、および、従って、そのあらゆる減少が、多くの異なるアプローチによって測定されてもよい。例えば、動物の血液サンプルは、時間の間隔をあけて回収されてもよく、血漿または血清は、代謝レベルについて、液体クロマトグラフィー／質量スペクトル分析によって分析されてもよい。最初の通過代謝および他の代謝プロセスに付随する「代謝の減少速度」を測定するための他の技術は公知であり、本明細書および／もしくは関連文献に記載され、ならびに／または当業者によって決定されてもよい。好ましくは、本発明の結合体は、以下の値の少なくとも１つを満足させる代謝減少の減少速度を提供してもよい：少なくとも約３０％；少なくとも約４０％；少なくとも約５０％；少なくとも約６０％；少なくとも約７０％；少なくとも約８０％；および少なくとも約９０％。「経口で生物的に利用できる」化合物（小分子またはその結合体など）は、２５％より多く、好ましくは、７０％より多くが経口で投与されるときに生物学的利用能を有するものであり、ここで、化合物の生物学的利用能は、代謝されていない型で全身循環に到達する投与薬物の画分である。
【００５０】
「アルキル」とは、約１〜２０個の原子長の範囲である炭化水素鎖をいう。このような炭化水素鎖は、好ましくは飽和しているが、必ずしもその必要はなく、そして分枝鎖または直鎖であってもよい。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、２−エチルプロピル、３−メチルペンチルなどが含まれる。本明細書で使用される場合、「アルキル」には、３つ以上の炭素原子が言及されるときには、シクロアルキルが含まれる。「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜２０個の炭素原子のアルキルである。
【００５１】
「置換アルキル」または「置換Ｃｑ−ｒアルキル」という用語は、ｑおよびｒがアルキル基中に含有される炭素原子の範囲を同定する整数であり、１個、２個、または３個のハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アシルオキシ、Ｃ３−７複素環、アミノ、フェノキシ、ニトロ、カルボキシ、アシル、シアノによって置換されている上記のアルキル基を表す。置換アルキル基は、同じかまたは異なる置換基で、１回、２回、または３回置換されてもよい。
【００５２】
「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基をいい、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルによって例示される、直鎖または分枝鎖であってもよい。「低級アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素原子の低級アルキル基をいう。
【００５３】
「非干渉性置換基」は、分子中に存在する場合に、分子内に含まれる他の官能基とは典型的には反応性ではない基である。
【００５４】
「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルまたは置換アルキルである、−Ｏ−Ｒ基をいい、好ましくは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなど）、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７である。
【００５５】
「薬学的に受容可能な賦形剤」または「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本発明の組成物に含まれてもよく、患者に顕著な有害な毒物学的な効果を引き起こさない成分をいう。
【００５６】
「アリール」という用語は、１４個までの炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタレニルなどが含まれる。「置換フェニル」および「置換アリール」とは、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、アリールなどから選ばれた、１個、２個、３個、４個、または５個でそれぞれ置換されたフェニル基およびアリール基を意味する（例えば、１−２置換、１−３置換、または１−４置換）。
【００５７】
化学部分は、全体を通して主として一価の化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）として定義および言及される。それにも関わらず、このような用語は、当業者にとって明白である適切な構造的な状況下では、対応する多価部分を伝えるためにもまた使用される。例えば、「アルキル」部分は一般的には一価の基（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）をいうが、特定の状況においては、二価の連結部分がアルキルであり得、この場合においては、当業者は、アルキルが二価の基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であることを理解し、これは「アルキレン」という用語と等価である（同様に、二価部分が必要とされ、「アリール」であると言及される状況において、当業者は、「アリール」という用語が対応する多価部分、アリーレンをいうことを理解する）。すべての原子は結合形成のためのそれらの通常の数の価数を有すると理解される（すなわち、Ｈは１、Ｃは４、Ｎは３、Ｏは２、そしてＳは、Ｓの酸化状態に依存して２、４、または６である）。
【００５８】
「薬理学的有効量」、「生理学的有効量」、および「治療有効量」は、血流中または標的組織中で所望レベルの活性薬剤および／または結合体を提供するために必要とされる、組成物中に存在する水溶性オリゴマー−小分子薬物結合体の量を意味するために、本明細書で交換可能に使用される。正確な量は、多数の因子、例えば、組成物の特定の活性薬剤、成分、および物理的特性、意図される患者の集団、患者の考慮すべき事柄に依存する可能性があり、本明細書に提供される情報、および関連文献において利用可能である情報に基づいて、当業者によって容易に決定されてもよい。
【００５９】
「二官能性」オリゴマーは、典型的には、その末端に、そこに含まれる２つの官能基を有するオリゴマーである。官能基が同じであるとき、このオリゴマーはホモ二官能性であるといわれる。官能基が異なるとき、このオリゴマーはヘテロ二官能性といわれる。
【００６０】
本明細書に記載される、塩基性反応物質または酸性反応物質には、中性、荷電性、およびその任意の対応する塩型が含まれる。
【００６１】
「患者」という用語は、本明細書に記載されるような結合体の投与によって予防または治療できる状態に罹患しているかまたはその傾向がある生きている生物をいい、これにはヒトと動物の両方が含まれる。
【００６２】
「任意の」または「任意に」とは、続けて記載される状況が、存在してもよいが、しかし必ずしも存在しなくてもよく、その結果、その記載は、その状況が存在する場合とその状況が存在しない場合を含むことを意味する。
【００６３】
上記に示されるように、本発明は、（とりわけ）水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに対して安定なまたは分解可能な結合を介して共有結合されたフェノチアジン残基を含む化合物に向けられている。
【００６４】
「フェノチアジン残基」は、１つ以上の結合の存在によって変化されるフェノチアジン化合物の構造を有する化合物であり、その結合が、１つ以上の水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーを（直接的または間接的のいずれかで）結合するように働く。例示的なフェノチアジン化合物は、式Ｉ：
【００６５】
【化５】
0005828587.tif 000012
として本明細書に定義される構造の少なくとも１つによって包含される構造を有し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；またはＲ３およびＲ４は窒素と一緒に複素環を形成し；ならびに
ｎは１以上の整数である。
【００６６】
本発明の１つ以上の実施形態において、フェノチアジンが以下の式：
【００６７】
【化６】
0005828587.tif 000013
によって包含される構造を有する、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに対して安定なまたは分解可能な結合を介して共有結合されたフェノチアジン残基を含む化合物が提供される。
【００６８】
本発明の１つ以上の実施形態において、フェノチアジンが以下の式：
【００６９】
【化７】
0005828587.tif 000014
によって包含される構造を有する、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに対して安定なまたは分解可能な結合を介して共有結合されたフェノチアジン残基を含む化合物が提供される。
【００７０】
本発明の１つ以上の実施形態において、フェノチアジンがメキタジン、プロメタジン、プロメジン、およびメチル硫酸チアジナミウムからなる群より選択される、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに対して安定なまたは分解可能な結合を介して共有結合されたフェノチアジン残基を含む化合物が提供される。
【００７１】
ある例において、フェノチアジンは、業者から入手することができる。加えて、フェノチアジンは、化学合成を通して入手できる。フェノチアジンの例ならびにフェノチアジンを調製するための合成アプローチの例は、文献中に、例えば、ＵＳＰＮ  ２５１９８８６、２５３０４５１、２６０７７７３、３９８７０４２、ＧＢ特許第６４１４５２号に記載されている。これらの（および他の）フェノチアジンの各々は、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに（直接的にまたは１つ以上の原子を通して）共有結合できる。
【００７２】
本発明の例示的な化合物には、以下の構造：
【００７３】
【化８】
0005828587.tif 000015
を有する化合物が含まれ、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；またはＲ３およびＲ４は窒素と一緒に複素環を形成し；
ｎは１以上の整数であり；
Ｘはスペーサー部分であり；ならびに
ＰＯＬＹは水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーである。
【００７４】
本発明のさらなる例示的な化合物には、以下の構造：
【００７５】
【化９】
0005828587.tif 000016
を有する化合物が含まれ、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；またはＲ３およびＲ４は窒素と一緒に複素環を形成し；
ｎは１以上の整数であり；
Ｘはスペーサー部分であり；ならびに
ＰＯＬＹは水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーである。
【００７６】
本発明の例示的な化合物には、以下の構造：
【００７７】
【化１０】
0005828587.tif 000017
を有する化合物が含まれ、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され；またはＲ３およびＲ４は窒素と一緒に複素環を形成し；
ｎは１以上の整数であり；
Ｘはスペーサー部分であり；ならびに
ＰＯＬＹは水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーである。
【００７８】
オリゴマー含有化合物を形成するための（例えば、比較的純粋でない組成物とは対照的な単分散または二モードのオリゴマー組成物からの）個別のオリゴマーの使用は、対応する小分子薬物に付随する特定の特性を有利に変化させる可能性がある。例えば、本発明の化合物は、非経口、経口、経皮、口腔、肺、または鼻などの多数の適切な経路のいずれかによって投与されるときに、血液脳関門を通過する透過の減少を示す。経口送達が意図される場合に、胃腸（ＧＩ）壁を横切りながら、かつ全身循環まで、本発明の化合物は、遅く、最小限の、または有効でない血液脳関門の通過を示すことが好ましい。さらに、本発明の化合物は、すべてのオリゴマーを含まない化合物の生物活性および生物学的利用能と比較して、ある程度の生物活性および生物学的利用能を維持している。
【００７９】
血液脳関門（「ＢＢＢ」）に関して、この関門は、血液から脳までの薬物の輸送を制限する。この障壁は、密着結合によって結合された独特な内皮細胞の連続層からなる。ＢＢＢの全体の表層の９５％より多くを含む大脳毛細血管は、中枢神経系への多くの溶質および薬物の侵入のための主要な経路を表す。
【００８０】
血液脳関門の通過能力の程度が容易に知られていない化合物にとっては、このような能力は、本明細書に記載されるようなインサイチュラット脳灌流（「ＲＢＰ」）モデルなどの適切な動物モデルを使用して決定されてもよい。手短に述べると、ＲＢＰ技術は、頸動脈の挿管、続いて、制御条件下で化合物溶液を用いる灌流、続いて、脈管性間隙に残っている化合物を取り除くための洗浄フェーズを含む（このような分析は、例えば、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｅｘｔｏｎ、ＰＡなどの開発業務受託機関によって実施されてもよい）。ＲＢＰモデルの１つの例において、カニューレは、左頸動脈に配置され、側枝が結紮される。分析物を含む（典型的には５マイクロモル濃度レベルであるが必須ではない）生理緩衝液は、単回パス灌流実験において約１０ｍＬ／分の流速で灌流される。３０秒後、灌流は停止され、さらに３０秒間の間、化合物を含まない緩衝液で脳内血管の内容物は洗い出される。次いで、脳組織が取り出され、タンデム質量スペクトル分析検出器を備えた液体クロマトグラフ（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を介して化合物濃度について分析される。あるいは、血液脳関門の透過性は、分子中の極性原子（通常、酸素、窒素、および結合した水素）の表面への寄与の合計として定義される、化合物の分子の極性表面面積（「ＰＳＡ」）の計算に基づいて見積もりができる。ＰＳＡは、血液脳関門輸送などの化合物の輸送特性と相関することが示されてきた。化合物のＰＳＡを決定するための方法は、例えば、Ｅｒｔｌ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３７１４−３７１７；および  Ｋｅｌｄｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９９，１６，１５１４−１５１９に見い出すことができる。
【００８１】
血液脳関門に関して、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマー−小分子薬物結合体は、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに結合していない小分子薬物の通過速度と比較した場合に、減少している血液脳関門の通過速度を示す。本明細書に記載の化合物についての血液脳関門通過速度の例示的な減少には、水溶性オリゴマーに結合していない小分子薬物の血液脳関門通過速度と比較したときに、少なくとも約５％；少なくとも約１０％；少なくとも約２５％；少なくとも約３０％；少なくとも約４０％；少なくとも約５０％；少なくとも約６０％；少なくとも約７０％；少なくとも約８０％；または少なくとも約９０％の減少が含まれる。本発明の結合体のための血液脳関門通過速度における好ましい減少は、少なくとも約２０％である。
【００８２】
所定の化合物が（その化合物が、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーを含むか否かに関わらず）フェノチアジンとして作用できるかを決定するためのアッセイは公知であり、および／または当業者によって調製されてもよく、ならびに下記にさらに説明される。
【００８３】
これらの（および他の）フェノチアジン部分の各々は、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに、（直接的にまたは１つ以上の原子を通して）共有結合できる。
【００８４】
小分子薬物の例示的な分子量には、約９５０ダルトン未満；約９００ダルトン未満；約８５０ダルトン未満；約８００ダルトン未満；約７５０ダルトン未満；約７００ダルトン未満；約６５０ダルトン未満；約６００ダルトン未満；約５５０ダルトン未満；約５００ダルトン未満；約４５０ダルトン未満；約４００ダルトン未満；約３５０ダルトン未満；および約３００ダルトン未満の分子量が含まれる。
【００８５】
本発明において使用される小分子薬物は、キラル化合物である場合、ラセミ混合物から得られてもよく、あるいは光学活性型、例えば、単一の光学活性エナンチオマー、またはエナンチオマーの任意の組み合わせもしくは比率（スケール付けされた混合物）で得られてもよい。加えて、小分子薬物は、１種以上の幾何異性体を有してもよい。幾何異性体に関して、組成物は、単一の幾何異性体または２種以上の幾何異性体の混合物を含むことができる。本発明における使用のための小分子薬物は、慣例的な活性型であり得、または一定の程度の修飾を有してもよい。例えば、小分子薬物は、オリゴマーの共有結合の前または後で、小分子薬物に結合された、標的化薬剤、タグ、またはトランスポーターを有してもよい。あるいは、小分子薬物は、リン脂質（例えば、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンすなわち「ＤＳＰＥ」、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンすなわち「ＤＰＰＥ」など）または小さな脂肪酸などの、小分子薬物に結合された親油性部分を有してもよい。しかし、いくつかの場合において、小分子薬物部分は、親油性部分への結合を含んでいないことが好ましい。
【００８６】
水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーにカップリングするためのフェノチアジン部分は、オリゴマーへの共有結合のために適切である遊離のヒドロキシル基、カルボキシル基、チオ基、アミノ基など（すなわち、「ハンドル」）を有する。加えて、フェノチアジン部分は、反応基の導入によって、好ましくは、オリゴマーと薬物の間の安定な共有結合の形成のために適切である官能基への既存の官能基の転換によって修飾されてもよい。
【００８７】
従って、各オリゴマーは、エチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイドなどのアルキレンオキサイド；ビニルアルコール、１−プロぺノール、または２−プロペノールなどのオレフィンアルコール；ビニルピロリドン；アルキルが好ましくはメチルである、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはヒドロキシアルキルメタクリレート；乳酸またはグリコール酸などのαヒドロキシ酸；ホスファゼン、オキサゾリン、アミノ酸、単糖などの炭水化物、マンニトールなどのアルジトール；およびＮ−アクリロイルモルホリンからなる群より選択される３つまでの異なるモノマー型から構成される。好ましいモノマー型には、アルキレンオキサイド、オレフィンアルコール、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはメタクリレート、Ｎ−アクリロイルモルホリン、およびαヒドロキシ酸が含まれる。好ましくは、各オリゴマーは、独立して、この群から選択された２つのモノマー型のコオリゴマーであり、または、より好ましくは、この群から選択された１種のモノマー型のホモオリゴマーである。
【００８８】
コオリゴマー型における２種のモノマー型は、同じモノマー型、例えば、２つのアルキレンオキサイド、例えば、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのそれであってもよい。好ましくは、このオリゴマーは、エチレンオキサイドのホモオリゴマーである。通常、しかし、必須ではないが、小分子に共有結合していない末端（または複数の末端）はキャップされて、これを不活性化させる。あるいは、この末端は反応基を含んでもよい。末端が反応基である場合、この反応基は、最終的なオリゴマーの形成の条件下で、もしくは小分子薬物へのオリゴマーの共有結合の間に非反応性であるように選択されるか、またはこの反応基は必要に応じて保護される。１つの一般的な末端官能基は、特に、オリゴエチレンオキサイドについてのヒドロキシルすなわち−ＯＨである。
【００８９】
水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマー（例えば、本明細書に提供される種々の構造中の「ＰＯＬＹ」）は、多数の異なるジオメトリーのいずれかを有する。例えば、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーは、直鎖状、分枝状、またはフォーク状であり得る。最も典型的には、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーは直鎖状であるか、または分枝状であり、例えば、１つの分枝点を有する。本明細書での議論の多くは、例証的なオリゴマーとしてポリ（エチレンオキサイド）に焦点を当てているが、本明細書に提示される議論および構造は、上記に記載される水溶性であり、非ペプチド性の任意のオリゴマーを包含するように容易に拡張できる。
【００９０】
水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーの分子量は、リンカー部分を除外して、一般的には、相対的に低い。水溶性ポリマーの分子量の例示的な値には、約１５００ダルトンより下；約１４５０ダルトンより下；約１４００ダルトンより下；約１３５０ダルトンより下；約１３００ダルトンより下；約１２５０ダルトンより下；約１２００ダルトンより下；約１１５０ダルトンより下；約１１００ダルトンより下；約１０５０ダルトンより下；約１０００ダルトンより下；約９５０ダルトンより下；約９００ダルトンより下；約８５０ダルトンより下；約８００ダルトンより下；約７５０ダルトンより下；約７００ダルトンより下；約６５０ダルトンより下；約６００ダルトンより下；約５５０ダルトンより下；約５００ダルトンより下；約４５０ダルトンより下；約４００ダルトンより下；約３５０ダルトンより下；約３００ダルトンより下；約２５０ダルトンより下；約２００ダルトンより下；および約１００ダルトンより下が含まれる。
【００９１】
水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーの分子量（リンカーを除く）の例示的な範囲には、約１００〜約１４００ダルトン；約１００〜約１２００ダルトン；約１００〜約８００ダルトン；約１００〜約５００ダルトン；約１００〜約４００ダルトン；約２００〜約５００ダルトン；約２００〜約４００ダルトン；約７５〜１０００ダルトン；および約７５〜約７５０ダルトンが含まれる。
【００９２】
好ましくは、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマー中のモノマーの数は、以下の範囲の１つ以上に含まれる：約１から約３０の間（両端を含む）；約１から約２５の間；約１から約２０の間；約１から約１５の間；約１から約１２の間；約１から約１０の間。特定の例において、オリゴマー（および対応する結合体）中の連続するモノマーの数は、１、２、３、４、５、６、７、または８のうちの１つである。さらなる実施形態において、オリゴマー（および対応する結合体）は、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０のモノマーを含む。なおさらなる実施形態において、オリゴマー（および対応する結合体）は、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０の連続するモノマーを保有する。従って、例えば、水溶性であり、非ペプチド性のポリマーはＣＨ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−を含み、「ｎ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であり得る整数であり、以下の範囲：約１から約２５の間；約１から約２０の間；約１から約１５の間；約１から約１２の間；約１から約１０の間の１つ以上に含まれ得る。
【００９３】
水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーが１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０のモノマーを有するとき、これらの値は、それぞれ、約７５ダルトン、約１１９ダルトン、約１６３ダルトン、約２０７ダルトン、約２５１ダルトン、約２９５ダルトン、約３３９ダルトン、約３８３ダルトン、約４２７ダルトン、および約４７１ダルトンの分子量を有するメトキシエンドキャップされたオリゴ（エチレンオキサイド）に対応する。オリゴマーが１１、１２、１３、１４、または１５のモノマーを有するとき、これらの値は、それぞれ、約５１５ダルトン、約５５９ダルトン、約６０３ダルトン、約６４７ダルトン、および約６９１ダルトンに対応する分子量を有するメトキシエンドキャップされたオリゴ（エチレンオキサイド）に対応する。
【００９４】
水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーがフェノチアジンに結合されるとき（オリゴマーがフェノチアジン上で有効に「成長する」ための１つ以上のモノマーの段階的付加とは対照的に）、水溶性であり、非ペプチド性の活性型オリゴマーを含む組成物が単分散性であることが好ましい。しかし、二モード組成物が利用される場合において、組成物は、上記の数のモノマーの任意の２つの周辺を中心とする二モード分布を有する。例えば、二モードオリゴマーは以下の例示的なモノマーサブユニットの組み合わせのいずれか１つを有してもよい：１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０など；２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０など；３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０など；４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０など；５−６、５−７、５−８、５−９、５−１０など；６−７、６−８、６−９、６−１０など；７−８、７−９、７−１０など；および８−９、８−１０など。
【００９５】
ある場合において、水溶性であり、非ペプチド性の活性型オリゴマーを含む組成物は、三モード性または四モード性でさえあり、以前に記載されたように、一定の範囲のモノマー単位を保有する。十分に規定されたオリゴマー（すなわち、二モード性、三モード性、四モード性であるなど）の混合物を有するオリゴマー組成物は、所望のプロフィールのオリゴマー（モノマーの数のみが異なる２種のオリゴマーの混合物が二モード性であり；モノマーの数のみが異なる３種のオリゴマーの混合物が三モード性であり；モノマーの数のみが異なる４種のオリゴマーの混合物が四モード性である）を得るために精製された単分散性オリゴマーを混合することによって調製でき、または代替的に、所望のかつ規定された分子量範囲のオリゴマーの混合物を得るために、「中心カット」を回収することによって多分散オリゴマーのカラムクロマトグラフィーから得ることができる。
【００９６】
水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーは、好ましくは、単分子または単分散性である組成物から得られることが好ましい。すなわち、この組成物中のオリゴマーは、分子量の分布ではなく、同じ別個の分子量の値を有する。いくつかの単分散オリゴマーは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの業者から購入することができ、または代替的には、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどからの市販の出発物質から直接的に調製できる。水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーは、Ｃｈｅｎ  Ｙ．，Ｂａｋｅｒ，Ｇ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６８７０−６８７３（１９９９）、ＷＯ  ０２／０９８９４９、および米国特許出願公開２００５／０１３６０３１に記載されるように調製できる。
【００９７】
存在する場合、スペーサー部分（これを通して、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーがフェノチアジン部分に結合する）は、単結合、酸素原子もしくは硫黄原子などの単一の原子、２つの原子、または多数の原子であってもよい。典型的には、しかし必須ではなく、スペーサー部分は、天然で直鎖状である。スペーサー部分「Ｘ」は、加水分解的に安定であり、好ましくは、酵素的にもまた安定である。好ましくは、スペーサー部分「Ｘ」は、約１２原子未満、および好ましくは、約１０原子未満、およびさらにより好ましくは、約８原子未満、およびさらにより好ましくは、約５原子未満の鎖長を有するものであり、それによって、長さは単一鎖中の原子の数を意味し、置換基を数えるものではない。例えば、このような尿素結合、Ｒオリゴマー−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’薬物は、３原子（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）の鎖長を有するものと見なされる。選択された実施形態において、連結はさらなるスペーサー基を含まない。
【００９８】
ある例において、スペーサー部分「Ｘ」は、エーテル、アミド、ウレタン、アミン、チオエーテル、尿素、または炭素−炭素結合を含む。以下に議論されるもの、および実施例に例証されるものなどの官能基は、典型的には、連結を形成するために使用される。スペーサー部分は、以下にさらに説明されるように、他の原子もまた含む（または他の原子に近接するかまたは他の原子に隣接する）ことはより好ましくないかもしれない。
【００９９】
より具体的には、選択された実施形態において、本発明のスペーサー部分Ｘは以下のいずれかであってもよい：「−」（すなわち、フェノチアジン残基と、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーとの間の、安定なまたは分解可能であり得る共有結合）、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、二価シクロアルキル基、Ｒ６がＨまたはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、および置換アリールからなる群より選択される有機基である−Ｎ（Ｒ６）−。さらなるスペーサー部分には、アシルアミノ、アシル、アリールオキシ、両端を含む１個から５個の間の炭素原子を含むアルキレン架橋、アルキルアミノ、両端を含む２個〜４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニル、およびグアニジンが含まれる。ある場合において、薬物化合物の一部または官能基は、オリゴマーの結合を容易にするために、完全に修飾または除去されてもよい。ある場合において、Ｘはアミド、すなわち、−ＣＯＮＲ−または−ＲＮＣＯ−ではないことが好ましい。
【０１００】
しかし、本発明の目的のために、原子の一群がオリゴマーセグメントに直接的に隣接され、かつその原子の一群がそのオリゴマーのモノマーと同じであって、この群がオリゴマー鎖の単なる伸長を表すときには、その原子の一群は連結であるとは見なされない。
【０１０１】
オリゴマー（または、フェノチアジン上でオリゴマーを「成長させる」ことが所望されるときには、新生オリゴマー）の末端上の官能基の、フェノチアジン中の対応する官能基との反応によって、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーと小分子との間の連結Ｘが形成される。例証的な反応は、以下に手短に説明される。例えば、オリゴマー上のアミノ基は、アミド結合を生じるために、小分子上のカルボン酸もしくは活性化カルボン酸誘導体と反応されてもよく、または逆も同様である。あるいは、オリゴマー上のアミンの、薬物上の活性化炭酸塩（例えば、炭酸スクシンイミジルまたは炭酸ベンゾトリアゾリル）との反応、または逆の同様の反応は、カルバメート結合を形成する。オリゴマー上のアミンの、薬物上のイソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応、または逆の同様の反応は、尿素結合（Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’）を形成する。さらに、オリゴマー上のアルコール（アルコキシド）基の、薬物中のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化物基との反応、または逆の同様の反応は、エーテル結合を形成する。さらに別のカップリングアプローチにおいて、アルデヒド官能基を有する小分子は、還元的アミノ化によってオリゴマーアミノ基にカップリングされ、オリゴマーと小分子の間の二級アミン結合の形成を生じる。
【０１０２】
特に好ましい水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーは、アルデヒド官能基を有するオリゴマーである。この点に関して、オリゴマーは、以下の構造：ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｈを有し、ここで、（ｎ）は１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０の１つであり、かつ、（ｐ）は１、２、３、４、５、６、および７の１つである。好ましい（ｎ）値には、３、５、および７が含まれ、好ましい（ｐ）値は２、３、および４が含まれる。
【０１０３】
官能基を有さない、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーの末端は、キャップされ、それを非反応性にしてもよい。オリゴマーが、結合体の形成のために意図される以外の末端においてさらなる官能基を含むとき、その基は、連結「Ｘ」の形成の条件下で非反応性であるように選択されるか、またはこれは連結「Ｘ」の形成の間に保護されるかのいずれかである。
【０１０４】
上記に言及したように、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーには、結合体化の前に少なくとも１つの官能基を含む。この官能基は、小分子の中に含まれるか、または小分子に導入される反応基に依存して、小分子への共有結合のための求電子基または求核基を含む。オリゴマーまたは小分子のいずれかに存在してもよい求核基の例には、ヒドロキシル、アミン、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ２）、ヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２）、およびチオールが含まれる。好ましい求核基には、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、およびチオール、特に、アミンが含まれる。オリゴマーへの共有結合のための多くの小分子薬物は、遊離のヒドロキシル基、アミノ基、チオ基、アルデヒド基、ケトン基、またはカルボキシル基を有する。
【０１０５】
オリゴマーまたは小分子のいずれかに存在してもよい求電子官能基の例には、カルボン酸、カルボン酸エステル、特に、イミドエステル、オルトエステル、炭酸塩、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、エポキシ、スルホン酸塩、チオスルホン酸塩、シラン、アルコキシシラン、およびハロシランが含まれる。これらの基のより特定の例には、スクシンイミジルエステルまたは炭酸塩、イミダゾイルエステルまたは炭酸塩、ベンゾトリアゾールエステルまたは炭酸塩、ビニルスルホン、クロロエチルスルホン、ビニルピリジン、ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレート、およびトレシレート（２，２，２−トリフルオロエタンスルホン酸塩）が含まれる。
【０１０６】
これらの基のいくつかの硫黄類似体、例えば、チオン、チオン水和物、チオケタール、２−チアゾリジンチオンなど、ならびに上記の部分のいくつかの水和物または保護誘導体（例えば、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール、チオアセタール）もまた含まれる。
【０１０７】
カルボン酸の「活性化誘導体」とは、誘導体化されていないカルボン酸よりも一般的にはるかに容易に、求核試薬と容易に反応するカルボン酸誘導体をいう。活性化カルボン酸には、例えば、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物など）、無水物、炭酸塩、およびエステルが含まれる。このようなエステルには、−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ［（ＣＯ）−］２の一般型のイミドエステル；例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミジルエステルが含まれる。イミダゾリルエステルおよびベンゾトリアゾールエステルもまた好ましい。特に好ましいものは、共有に係る米国特許第５，６７２，６６２号に記載されているような、活性化プロピオン酸またはブタン酸エステルである。これらには、−（ＣＨ２）２−３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｑの型の基が含まれ、ここで、Ｑは、好ましくは、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−スルホスクシンイミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−グルタルイミド、Ｎ−テトラヒドロフタルイミド、Ｎ−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾール、およびイミダゾールから選択される。
【０１０８】
他の好ましい求電子基には、炭酸スクシンイミジル、マレイミド、炭酸ベンゾトリアゾール、グリシジルエーテル、炭酸イミダゾリル、ｐ−ニトロフェニルカルボネート、アクリレート、トレシレート、アルデヒド、およびオルトピリジルジスルフィドが含まれる。
【０１０９】
これらの求電子基は、求核試薬、例えば、ヒドロキシ基、チオ基、またはアミノ基との反応に供され、種々の結合型を生じる。本発明のために好ましいものは、加水分解的に安定である連結の形成に有利な反応である。例えば、オルトエステル、スクシンイミジルエステル、イミダゾリルエステル、およびベンゾトリアゾールエステルを含む、カルボン酸およびその活性化誘導体は、上記の型の求核試薬と反応して、エステル、チオエステル、およびアミドをそれぞれ形成し、それらのアミドは加水分解的に最も安定である。炭酸スクシンイミジル、炭酸イミダゾリル、および炭酸ベンゾトリアゾールを含むカーボネートは、アミノ基と反応して、カルバメートを形成する。イソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）は、ヒドロキシル基またはアミノ基と反応し、それぞれ、カルバメート（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’）結合または尿素（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’）結合を形成する。アルデヒド、ケトン、グリオキサール、ジオン、およびそれらの水和物またはアルコール付加物（すなわち、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、およびケタール）は、アミンと好ましく反応され、所望される場合、続いて得られるイミンの還元を行い、アミン連結を提供する（還元的アミノ化）。
【０１１０】
求電子官能基のいくつかは、チオールなどの求核基を加えることができ、例えば、チオエーテル結合を形成する、求電子性二重結合を含む。これらの基には、マレイミド、ビニルスルホン、ビニルピリジン、アクリレート、メタクリレート、およびアクリルアミドが含まれる。他の基は、求核試薬によって置き換えできる脱離基を含み；これらには、クロロエチルスルホン、ピリジルジスルフィド（これは、切断可能なＳ−Ｓ結合を含む）、ヨードアセトアミド、メシレート、トシレート、チオスルホネート、およびトレシレートが含まれる。エポキシドは、求核試薬による開環によって反応して、例えば、エーテル結合またはアミン結合を形成する。オリゴマーおよび低分子上の上記に記述されたような相補的な反応基を含む反応は、本発明の結合体を調製するために利用される。
【０１１１】
ある場合において、フェノチアジンは、結合体化のための官能基を有さなくてもよい。この場合において、フェノチアジンが結合体化のために適した官能基を有するように、「もともとの」フェノチアジンを修飾する（または「官能基化する」）ことが可能である。例えば、フェノチアジンがアミド基を有するが、アミン基が所望されているならば、Ｈｏｆｍａｎｎ転位、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位（１回アミドはアジドに転換される）またはＬｏｓｓｅｎ転位（１回アミドはヒドロキシアミドに転換され、その後トリエン−２−スルホニルクロリド／塩基で処理を行う）によってアミド基をアミン基に修飾することが可能である。
【０１１２】
カルボキシル基を有する小分子フェノチアジンの結合体を調製することが可能であり、ここで、カルボキシル基を有する小分子フェノチアジンは、アミノ末端オリゴマー性エチレングリコールにカップリングされ、オリゴマーに小分子フェノチアジンを共有結合させるアミド基を有する結合体を提供する。このことは、例えば、無水有機溶媒中で、カップリング剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド、すなわち「ＤＣＣ」）の存在下で、アミノ末端オリゴマー性エチレングリコールと、カルボキシル基を有する小分子フェノチアジンを合わせることによって実施することができる。
【０１１３】
さらに、ヒドロキシル基を有する小分子フェノチアジンの結合体を調製することが可能であり、ここで、ヒドロキシル基を有する小分子フェノチアジンは、オリゴマー性エチレングリコールハロゲン化物にカップリングされ、エーテル（−Ｏ−）結合した小分子結合体を生じる。これは、例えば、ヒドロキシル基を脱プロトン化するために水素化ナトリウムを使用すること、続いて、ハロゲン化物末端を有するオリゴマー性エチレングリコールを用いる反応によって実施できる。
【０１１４】
さらに、ヒドロキシル基を有する小分子フェノチアジン部分の結合体を調製することが可能であり、ここで、カーボネート［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］連結された小分子結合体を生じるために、ヒドロキシル基を有する小分子フェノチアジン部分は、ハロホルメート基を有するオリゴマー性エチレングリコール［例えば、ハロがクロロ、ブロモ、ヨードである、ＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−ハロ］にカップリングされる。このことは、例えば、求核性触媒（４−ジメチルアミノピリジンすなわち「ＤＭＡＰ」）の存在下で、フェノチアジン部分およびハロホルメート基を有するオリゴマー性エチレングリコールを合わせ、それによって、対応するカーボネート連結結合体を生じることによって実施できる。
【０１１５】
別の例において、対応するヒドロキシル基を形成するために最初にケトン基を還元することによって、ケトン基を有する小分子フェノチアジン部分の結合体を調製することが可能である。その後、今やヒドロキシル基を含む小分子フェノチアジンは、本明細書に記載されるようにカップリングできる。
【０１１６】
さらに別の例において、アミン基を有する小分子フェノチアジンの結合体を調製することが可能である。１つのアプローチにおいて、アミン基を有する小分子フェノチアジンおよびアルデヒドを有するオリゴマーは適切な緩衝液中に溶解され、その後、適切な還元剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ３）が加えられる。還元後、結果は、アミン基含有小分子フェノチアジンおよびアルデヒドを有するオリゴマーのカルボニル炭素の間で形成されたアミン結合である。
【０１１７】
アミン基を有する小分子フェノチアジン部分の結合体を調製するための別のアプローチにおいて、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ）の存在下で、カルボン酸を有するオリゴマーおよび小分子フェノチアジンを有するアミン基が合わされる。結果は、アミン基含有小分子フェノチアジンのアミン基と、カルボン酸を有するオリゴマーのカルボニルとの間で形成されるアミド結合である。
【０１１８】
本明細書に開示される結合体の全範囲が記載されるように挙動すると考えられているが、最適のサイズのオリゴマーは以下のように同定できる。
【０１１９】
第１に、単分散から得られたオリゴマーまたは二モード水溶性オリゴマーが小分子薬物に結合体化される。好ましくは、薬物は、経口的に生物学的に利用可能であり、そしてそれ自身で、無視できない血液脳関門通過速度を示す。次に、血液脳関門を通過する結合体の能力は適切なモデルを使用して決定され、非修飾である親の薬物のそれと比較される。結果が好ましいものであるならば、言い換えると、例えば、通過の速度が有意に減少されるならば、結合体の生物活性がさらに評価される。好ましくは、本発明に従う化合物は、親の薬物と比較して有意な程度の生物活性、すなわち、親の薬物の生物活性の約３０％より多く、またはさらにより好ましくは、親の薬物の生物活性の約５０％より多くを維持する。
【０１２０】
上記の工程は、同じモノマー型であるが、異なる数のサブユニットを有するオリゴマーを使用して１回以上反復され、結果が比較される。
【０１２１】
血液脳関門を通過する能力が、結合体化されていない小分子薬物に対する比較において減少している各結合体については、次に、その経口生物学的利用能が評価される。これらの結果に基づいて、言い換えれば、小分子中の所定の位置または部位において、所定の小分子に対してサイズを変化させるオリゴマーの結合体の比較に基づいて、生体膜横断の減少と、経口生物学的利用能と、生物活性との間の最適なバランスを有する結合体を提供する際に最も有効であるオリゴマーのサイズを決定することが可能である。小さなサイズのオリゴマーは、このようなスクリーニングを実行可能にし、得られる結合体の特性を有効に仕立てさせる。オリゴマーサイズに小さな増分的変化を行い、実験設計アプローチを利用することによって、生体膜通過速度の減少、経口生物学的利用能、および生物活性の好ましいバランスを有する結合体を有効に同定することができる。ある場合において、本明細書に記載されるようなオリゴマーの結合は、薬物の経口生物学的利用能を実際に増加させるために有効である。
【０１２２】
例えば、当業者は、日常的な実験を使用して、最初に、異なる重量と官能基を有する一連のオリゴマーを調製すること、次いで、患者に結合体を投与すること、および定期的な血および／または尿のサンプリングを行うことによって、必要なクリアランスプロフィールを得ることによって、生物学的利用能を改善するために最良の分子サイズおよび結合を決定できる。一旦、一連のクリアランスプロフィールが各々の試験した結合体について得られたら、適切な結合体が同定できる。
【０１２３】
動物モデル（齧歯動物およびイヌ）もまた、経口薬物輸送を研究するために使用できる。加えて、非インビボ方法には、齧歯動物の反転腸切除組織およびＣａｃｏ−２細胞単層組織培養モデルが含まれる。これらのモデルは、経口薬物の生物学的利用能を予測する際に有用である。
【０１２４】
フェノチアジンまたはフェノチアジンの結合体および水溶性非ペプチド性ポリマーがフェノチアジン治療剤としての活性を有するか否かを決定するために、このような化合物を試験することが可能である。フェノチアジン化合物は、製薬業界において日常的になり、かつ本明細書に記載されている受容体を発現する種々の細胞系統を使用する、受容体へのインビトロ結合研究を使用して試験されてもよい。
【０１２５】
本発明は、薬学的賦形剤と組み合わせて、本明細書に提供されるような結合体を含む薬学的調製物もまた含む。一般的には、この結合体自体が固体型（例えば、沈殿物）であり、これは、固体型または液体型のいずれかであり得る、適切な薬学的賦形剤と合わせることができる。
【０１２６】
例示的な賦形剤には、非限定的に、炭水化物、無機塩、抗微生物剤、抗酸化剤、界面活性剤、緩衝剤、酸、塩基、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるものが含まれる。
【０１２７】
糖、アルジトールなどの誘導体化糖、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマーなどの炭水化物が賦形剤として提示されてもよい。特定の炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどのジサッカリド；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどのポリサッカリド；およびマンニトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールが含まれる。
【０１２８】
賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、およびこれらの組み合わせなどの無機塩または緩衝剤もまた含まれる。
【０１２９】
調製物には、微生物の増殖を予防または阻止するための抗微生物剤もまた含まれてもよい。本発明のために適切な抗微生物剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメルソール、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【０１３０】
抗酸化剤は、調製物中で同様に存在し得る。抗酸化剤は、酸化を妨害するために使用され、それによって、結合体または調製物の他の成分の劣化を妨害する。本発明における使用のための適切な抗酸化剤には、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【０１３１】
界面活性剤が賦形剤として存在してもよい。例示的な界面活性剤には、「Ｔｗｅｅｎ  ２０」および「Ｔｗｅｅｎ  ８０」などのポリソルベート、Ｆ６８およびＦ８８のプルロニック（この両方ともＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，ＮＪから入手可能）；ソルビタンエステル；レシチンおよび他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸、および脂肪エステルのようなリン脂質などの脂質；コレステロールなどのステロイド；ならびにＥＤＴＡ、亜鉛、および他のこのような適切なカチオンなどのキレート剤が含まれる。
【０１３２】
薬学的に受容可能な酸または塩基は、調製物中に賦形剤として存在してもよい。使用できる酸の非限定的な例には、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される酸が含まれる。適切な塩基の例には、非限定的に、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｆｕｍｅｒａｔｅ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される塩基が含まれる。
【０１３３】
組成物中の結合体の量は多数の要因によって変動するが、組成物が単位用量容器中に保存されるときに、最適に治療有効量である。治療有効量は、どれだけの量が臨床的に所望される評価項目を生じるかを決定するために、増加量の結合体の反復投与によって、実験的に決定できる。
【０１３４】
組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の活性および組成物の特定の必要性に依存して変動する。任意の個々の賦形剤の最適量は、日常的な実験を通して、すなわち、変動量（低い量から高い量までの範囲）の賦形剤を含む組成物を調製すること、安定性および他のパラメーターを試験すること、次いで、最適な性能が顕著な副作用を伴わずに達成される範囲を決定することによって、決定される。
【０１３５】
しかし、一般的には、賦形剤は、約１重量％〜約９９重量％、好ましくは、約５重量％〜９８重量％、より好ましくは、約１５〜９５重量％の賦形剤の量で組成物中に存在し、３０重量％未満の濃度が最も好ましい。
【０１３６】
他の賦形剤を伴うこれらの前述の薬学的賦形剤および薬学的組成物に関する一般的教示は、
「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５），ｔｈｅ「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」，５２ｎｄ  ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００に記載されている。
【０１３７】
これらの薬学的組成物は、任意の数の型を採ることができ、本発明はこの点に関して限定されない。例示的な調製物は、最も好ましくは、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、経皮パッチ、スプレー、坐剤、散剤などの経口投与のために適切な型である。
【０１３８】
経口剤形は、経口的に活性であるこれらの結合体のために好ましく、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、懸濁液、溶液、エリキシル、およびシロップが含まれ、任意にカプセル化される、複数の顆粒剤、ビーズ、散剤、またはペレットもまた含めることができる。このような剤形は、薬学的製剤の分野における当業者に公知であり、適切なテキストに記載されている従来的な方法を使用して調製される。
【０１３９】
錠剤およびカプレットは、例えば、標準的な錠剤プロセス手順および装置を使用して製造できる。直接的な圧縮および顆粒化技術は、本明細書に記載される結合体を含む錠剤またはカプレットを調製するときに好ましい。結合体に加えて、錠剤およびカプレットは、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤、流れ剤などのような不活性な薬学的に受容可能なキャリア材料を一般的に含む。結合剤は、錠剤に粘着性質を付与するために使用され、従って、錠剤がそのままで残っていることを確実にする。適切な結合剤材料には、デンプン（コーンスターチおよびプレゼラチン化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、およびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成のガム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、およびＶｅｅｇｕｍが含まれるがこれらに限定されない。滑沢剤は、錠剤製造を容易にするために使用され、圧力が軽減されるときに、粉末の流れを促進し、そして粒子のキャッピング（すなわち、粒子の破壊）を妨害する。有用な滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸である。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするために使用され、一般的には、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガム、または架橋ポリマーである。充填剤には、当該分野において周知であるように、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶セルロース、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性材料が含まれる。安定剤は、当該分野において周知であるように、例として酸化反応を含む、薬物分解反応を阻害または遅延させるために使用される。
【０１４０】
カプセルもまた好ましい経口剤形であり、この場合においては、結合体含有組成物は、液体もしくはジェル（例えば、ジェルキャップの場合）または固体（顆粒、ビーズ、粉末もしくはペレットを含む）の型でカプセル化できる。適切なカプセルには、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれ、一般的には、ゼラチン、デンプン、またはセルロース系材料から作られる。２ピースハードゼラチンカプセルは、好ましくは、ゼラチンバンドなどでシールされる。
【０１４１】
実質的に乾燥型（粉末またはケーキの型であり得る凍結乾燥物または沈殿物）の非経口製剤、ならびに、液体でありかつ乾燥型の非経口製剤を再構成する工程を必要とする、注射のために調製される製剤が含まれる。注射前に固体組成物を再構成するための適切な希釈剤の例には、注射用静菌水、５％デキストロース水、リン酸緩衝化生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【０１４２】
ある場合において、非経口投与のために意図される組成物は、通常は滅菌されている、非水性溶液、懸濁液、またはエマルジョンの型をとり得る。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーン油などの植物油、、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。
【０１４３】
本明細書に記載される非経口製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントもまた含むことができる。これらの製剤は、滅菌剤の取り込み、細菌保持フィルターを通してのろ過、照射、または熱によって滅菌される。
【０１４４】
結合体はまた、従来的な経皮パッチまたは他の経皮送達系を使用して、皮膚を通して投与でき、ここで、この結合体は、皮膚に添付される薬物送達デバイスとして働く積層構造中に含まれる。このような構造において、この結合体は、上部裏層の下にある層または「リザーバー」に含まれる。この積層構造は、単一のリザーバーを含むことができ、またはこれは、複数のリザーバーを含むことができる。
【０１４５】
この結合体は、直腸投与のための坐剤にもまた製剤化できる。坐剤に関しては、この結合体は、坐剤ベース材料（例えば、室温では固体のままであるが、体温では軟化、融解、または溶解する賦形剤）、例えば、ココアバター（ｃｏｃａ  ｂｕｔｔｅｒ）（カカオ脂）、ポリエチレングリコール、グリセリン化ゼラチン、脂肪酸、およびこれらの組み合わせと混合される。坐剤は、例えば、以下の工程（提示された順序であることは必ずしも必要ではない）を実施することによって調製できる：坐剤ベース材料を融解して融解物を形成させること；結合体を取り込むこと（坐剤ベース材料の融解の前または後のいずれか）；融解物を型に注ぐこと；融解物を冷却し（例えば、融解物を含有する型を室温環境に配置すること）、それによって、坐剤を形成すること；および型から坐剤を取り出すことによって調製できる。
【０１４６】
本発明はまた、この結合体を用いる治療に応答性である状態に苦しんでいる患者に、本明細書に提供されるような結合体を投与するための方法を提供する。この方法は、一般的に、治療有効量の結合体（好ましくは、薬学的調製物の一部として提供される）を経口的に投与することを含む。肺、鼻、口腔、直腸、舌下、経皮、および非経口などの他の投与の様式もまた意図される。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、くも膜下腔内、および筋肉内の注射、ならびに注入注射を含む。
【０１４７】
非経口投与が利用される場合において、５００〜３０Ｋダルトン（例えば、約５００、１０００、２０００、２５００、３０００、５０００、７５００、１００００、１５０００、２００００、２５０００、３００００、またはそれ以上の分子量を有する）の範囲の分子量を有する、以前に記載されたものよりもいくぶん大きなオリゴマーを利用することが必要とされてもよい。
【０１４８】
投与の方法は、特定の結合体の投与によって救済または予防できる任意の状態を治療するために使用されてもよい。当業者は、特定の結合体がどの状態を効果的に治療できるかを認識している。投与される実際の用量は、被験体の年齢、体重、および一般的な健康状態、ならびに治療される状態の重篤度、保健医療の専門家の判断、および投与される結合体に依存して変化する。治療有効量は当業者には公知であり、そして／または適切な参考テキストおよび文献に記載されている。一般的には、治療有効量は、約０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり、好ましくは０．０１ｍｇ／日〜７５０ｍｇ／日、より好ましくは０．１０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の用量である。
【０１４９】
任意の所定の結合体の単位用量（再度、薬学的調製物の一部として好ましく提供される）は、医師の判断、患者の必要性などに依存して、種々の投薬スケジュールで投与できる。特定の投薬スケジュールは当業者には公知であり、または日常的な方法を使用して実験的に決定できる。例示的な投薬スケジュールには、非限定的に、１日に５回、１日に４回、１日に３回、１日２回、１日１回、１週間に３回、１週間に２回、１週間に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に１回、およびこれらの任意の組み合わせの投与が含まれる。一旦、臨床的な評価項目が達成されると、組成物の投薬は停止される。
【０１５０】
本明細書において参照される、すべての記事、書籍、特許、特許公開、および他の刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の教示と参照により組み入れられた当該技術の間で不一致がある場合には、本明細書中の教示の意味が優先するべきである。
【実施例】
【０１５１】
実験
本発明は特定の好ましくかつ具体的な実施形態とともに説明されてきたが、前述の説明なららびに以下に続く実施例は例証することを意図しており、本発明の範囲を限定するものではないことが理解される。本発明の範囲内に含まれる他の態様、利点、および改変は、本発明が属する当該技術の当業者には明白である。
【０１５２】
添付の実施例において言及されているすべての非ＰＥＧ化学試薬は、他に示されていない限り、市販されている。ＰＥＧマーの調製は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号に記載されている。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（核磁気共鳴）データは、ＮＭＲスペクトル分析測定装置によって生成された。特定の化合物のリスト、ならびに化合物の供給源は以下に提供される。
【０１５４】
実施例１
小ＰＥＧプロメタジン結合体の合成：
スキーム１：ｍＰＥＧｎ−Ｎ−プロメタジン結合体の合成
【０１５５】
【化１１】
0005828587.tif 000018
プロメタジン、１−クロロエチルクロロホルメート、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手された。ｍＰＥＧｎ−ＯＭｓおよびｍＰＥＧｎ−ＢｒはＳａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｉｎｄｉａ）から入手した。炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）はＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から入手された。ＤＣＭはＣａＨ２から蒸留された。
【０１５６】
プロメタジン・ＨＣｌの脱塩：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製プロメタジン・ＨＣｌ（１０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）は、５００ｍＬフラスコ中のＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶解された。Ｎａ２ＣＯ３（８．２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を一度に加えられた。この塩は最初に水に溶解され、次いでスターラーバーに付着する濃厚な油状の生成物が出現した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えてこの生成物を溶解させた。２．５時間後にこの溶液は透明になった。この溶液は、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えることによって希釈され、有機相が分離された。次いで、水相はＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出され、合わせた有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥された。ろ過後、溶液は濃縮され、粘性生成物が得られた。
【０１５７】
プロメタジン  Ｒｆ＝０．２６（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，１０−６０％  ＡＣＮ，１０分間）８．４５分，純度＞９９％，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）２８５．３，１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ），３．０５−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１３．５Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．０Ｈｚ），６．９２−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．１７（４Ｈ，ｍ）。
【０１５８】
脱メチル化：上記で得られたプロメタジン（２．７１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）は２５０ｍＬフラスコ中のＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶解された。１−クロロエチルクロロホルメート（１２．４ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）は室温でゆっくりと加えられた。この混液はオイルバス中で１００℃まで加熱され、反応はこの温度で一晩（１６時間）維持された。乾燥Ｎ２雰囲気下で反応混液が冷却された後、溶媒は真空下でエバポレートされた。残渣は高真空下で３時間乾燥され、その後、これはＤＣＥ（２５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）中に再溶解された。この混液は８３℃に加熱され、この温度で一晩（２０時間）還流が継続された。室温まで冷却後、溶媒はエバポレートされ、残渣はＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）で希釈された。有機相を分離後、水性溶液はＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出され、合わせた有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥された。ろ過および濃縮の後、得られた残渣はＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカラム上にロードされた（１６ＣＶ中のＤＣＭ中１〜６％のＭｅＯＨ）。純粋な生成物の一部のみがＨＰＬＣ分画分析に基づいて得られた。この混液は、同じ条件下でＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍカラム上で２回目の精製に供された。わずかに黄色がかった生成物（１．３９ｇ、５４％収率）が混合物（５６０ｍｇ、２０％）とともに得られた。
【０１５９】
Ｎ−デメチル−プロメタジン  Ｒｆ＝０．２３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，３０−６０％  ＡＣＮ  １０分間）３．６８分，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）２７１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．５Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．５Ｈｚ），６．９２−６．９６（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（４Ｈ，ｍ）。
【０１６０】
ｍＰＥＧｎ−ＯＭｓからのＮ−ＰＥＧ化のための一般的手順：上記の二級アミン出発物質（約２００ｍｇ、１当量）は、１２ｍＬマイクロ波反応チューブ中のｍＰＥＧｎ−ＯＭｓ（１．２当量）と合わされた。Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）および水（１．２ｍＬ）が加えられた。チューブがシールされた後、反応は３段階プログラム（６５℃、２分間、８５℃、２分間、１００℃、１００分間）を使用して実施された。反応が完了した後、この混液はＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出された。合わせたＤＣＭ溶液は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。ろ過後、この溶液は濃縮され、得られた残渣はＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ順相カラム（１６ＣＶ中ＤＣＭ中１−６％  ＭｅＯＨ）上で精製された。生成物の混合物は、より純粋な生成物を回収するために、順相条件下でさらにもう一度精製された。最終画分が合わせられ、Ｂｉｏｔａｇｅ逆相カラム（２５Ｍ、５ＣＶ中２０％、続いて２０ＣＶ中水中２０−６５％  アセトニトリル）上にロードされた。生成物画分が再度合わせられ、溶液が濁ってくるまで、アセトニトリルがエバポレートされた。次いで、水相は少量の固体ＮａＣｌを各回の抽出に加えながら、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出された。合わせたＤＣＭ溶液はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、そしてろ過された。次いで、この溶液は濃縮され、特徴付けの前に２４時間にわたって真空下で乾燥された。
【０１６１】
ｍＰＥＧｎ−ＢｒからのＮ−ＰＥＧ化のための一般的手順：Ｎ−ＰＥＧ化は、９５％転換にわたって、上記と同様の手順を使用して、ｍＰＥＧｎ−Ｂｒを使用して設計できる。仕上げおよび精製において違いはなかった。生成物は、出発物質のｍＰＥＧｎ−Ｂｒからの夾雑物である暗い色を含んでおり、これは、引き続いて、逆相精製の間に除去した。
【０１６２】
ｍＰＥＧ３−Ｎ−プロメタジン  Ｒｆ＝０．３３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，３０−６０％ＡＣＮ  １０分間）５．４３分，純度＞９９％，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）４１７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６５（１０Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．０Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．５Ｈｚ），６．９１−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．１７（４Ｈ，ｍ）。
【０１６３】
ｍＰＥＧ４−Ｎ−プロメタジン  Ｒｆ＝０．３３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，３０−６０％ＡＣＮ  １０分間）５．８０分，純度＞９８％，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）４６１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６５（１４Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．５Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．０Ｈｚ），６．９１−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．１７（４Ｈ，ｍ）。
【０１６４】
ｍＰＥＧ５−Ｎ−プロメタジン  Ｒｆ＝０．３３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，３０−６０％ＡＣＮ  １０分間）５．８０分，純度＞９９％，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）５０５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｂｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６５（１８Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１２．５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．０Ｈｚ），６．９１−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．１７（４Ｈ，ｍ）。
【０１６５】
ｍＰＥＧ６−Ｎ−プロメタジン  Ｒｆ＝０．３３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，３０−６０％ＡＣＮ  １０分間）５．４３分，純度＞９９％，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）５４９．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６５（２２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．０Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ），６．９１−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．１７（４Ｈ，ｍ）。
【０１６６】
ｍＰＥＧ７−Ｎ−プロメタジン  Ｒｆ＝０．３３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，３０−６０％ＡＣＮ  １０分間）５．３２分，純度＞９９％，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）５９３．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６６（２６Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．０Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ），６．９１−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．１７（４Ｈ，ｍ）。
【０１６７】
ｍＰＥＧ９−Ｎ−プロメタジン  Ｒｆ＝０．３３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，３０−６０％ＡＣＮ  １０分間）５．６０分，純度＞９９％，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）６８０．４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６６（３４Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ），６．９１−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．１７（４Ｈ，ｍ）。
【０１６８】
スキーム２：ｍＰＥＧｎ−Ｏ−プロメタジン結合体の合成。
【０１６９】
【化１２】
0005828587.tif 000019
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒホルミル化：窒素気泡を加えながら、脱塩したプロメタジン（１．６８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）は１００ｍＬフラスコ中のＤＭＦ（１．９２ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）に溶解された。溶液混合物が０℃まで冷却され、その後、ＰＯＣｌ３（１．４１ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．９６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物が滴下して加えられた。この反応溶液は９０℃まで６時間の間、ゆっくりと加熱され、その後、ＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）のさらなる混合液が加えられた。反応はこの温度に維持され、次の４０時間の間、ゆっくりとＮ２でバブリングされた。反応の進行はＨＰＬＣ（ＳＭ＜５％  ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＥＬＳ〜１００％転換）によってモニターされた。反応は、３０ｇの氷を加えること、および飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で希釈することによってクエンチされた。ｐＨが１０−１２に達するまで、ＮａＯＨ（１Ｎ）が加えられた。次いで、得られた溶液は、ＤＣＭ（８０ｍＬ＋５０ｍＬ×２）によって抽出された。合わせた有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥された。ろ過後、この溶液は濃縮され、ＤＭＦ残渣溶液はＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムにロードされ、そして精製された（１６ＣＶ中ＤＣＭ中２−７％  ＭｅＯＨ）。生成物画分が合わせられ、濃縮されて、茶色かかった生成物が得られた（１．６３ｇ、８８％収率）。ＨＰＬＣ分析は、出発物質の夾雑が３％未満であることを示した。
【０１７０】
（４−アルデヒド（Ａｌｄｈｙｄｅ））−プロメタジン  Ｒｆ＝０．２３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，１０−６０％ＡＣＮ  １０分間）７．７５分，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）３１３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｂｓ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．０Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｂｓ），６．９６−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（２Ｈ，ｍ），９．８２（１Ｈ，ｓ）。
【０１７１】
アルデヒド還元：上記のアルデヒド（１．６３ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）をメタノール中（３０ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ４（４３３ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）が、室温で少量ずつ加えられた。反応は室温で１５分間維持された。メタノール溶媒がエバポレートされ、残渣はＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に溶解されて、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出された。有機相が合わせられ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラム（２０ＣＶ中ＤＣＭ中２−２０％  ＭｅＯＨ）にロードされた。２つの生成物ピーク（同じ生成物）が合わせられ、濃縮して無色泡状生成物が得られた（１．２７ｇ、７７％収率）
（４−メチレンヒドロキシル）−プロメタジン  Ｒｆ＝０．１９（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，１０−６０％ＡＣＮ  １０分中）６．５８＋６．７５分，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）３１５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｂｓ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１３．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．１８（４Ｈ，ｍ）。
【０１７２】
ｍＰＥＧｎ−ＯＭｓからのＯ−ＰＥＧ化のための一般的手順：上記還元生成物（約２００ｍｇ、１当量）が、１００ｍＬフラスコ中のｍＰＥＧｎ−ＯＭｓ（１．２−１．５当量）と合わせられた。この混液がトルエン（３０ｍＬ）に溶解され、約２ｍＬまで共沸エバポレートされた。ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＮａＨ（１０当量）が加えられた。この反応混液がオイルバス中で４５℃まで温められ、この温度で６時間（または一晩）反応が維持された。オイルバスを取り外した後、この混液は３０ｇ氷でクエンチされ、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で希釈され、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液はＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、この溶液は濃縮され、残渣はＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ順相カラム（１６ＣＶ中ＤＣＭ中１−６％  ＭｅＯＨ）上で精製された。画分（ＵＶ：＞９８％純粋）が合わせられ、Ｂｉｏｔａｇｅ逆相カラム上にロードされた（２５Ｍ、５ＣＶ中２０％、続いて、２０ＣＶ中水中２０−６５％アセトニトリル）。生成物画分が合わせられ、溶液が濁ってくるまで、アセトニトリルはエバポレートされた。次いで、少量の固体ＮａＣｌを各回の抽出に加えながら、水相はＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出された。合わせたＤＣＭ溶液はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、そしてろ過された。次いで、この溶液は濃縮され、特徴付けの前に２４時間にわたって真空下で乾燥された。
【０１７３】
ｍＰＥＧ３−Ｏ−プロメタジン  Ｒｆ＝０．２３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，１０−６０％ＡＣＮ  １０分間）８．２７分，純度＞９５％，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）４６１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３４（６Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｂｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７０（９Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（４Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
ｍＰＥＧ５−Ｏ−プロメタジン  Ｒｆ＝０．２３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，１０−６０％ＡＣＮ  １０分間）８．３１分，純度＞９７％，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）５４９．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．３６（６Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｂｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７０（１７Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（４Ｈ，ｍ）。
【０１７５】
ｍＰＥＧ７−Ｏ−プロメタジン  Ｒｆ＝０．２３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，１０−６０％ＡＣＮ  １０分間）８．３９分，純度＞９８％，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）６３７．４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０６（３Ｈ，ｂｓ），２．３５（６Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｂｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７０（２５Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｂｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（４Ｈ，ｍ）。
【０１７６】
ｍＰＥＧ９−Ｏ−プロメタジン  Ｒｆ＝０．２３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１），ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，１０−６０％ＡＣＮ  １０分間）８．３５分，純度＞９９％，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）７２５．５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），２．３４（６Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｂｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７０（３３Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（４Ｈ，ｍ）。
【０１７７】
実施例２
インビトロ受容体結合
ヒスタミン受容体への結合
プロメタジン（親）とＮ−およびＯ−ＰＥＧ誘導体の受容体結合親和性は、組換えヒトＨ１、Ｈ２、Ｈ３、またはＨ４ヒスタミン受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜中での放射性リガンド結合アッセイを使用して評価される。競合結合実験は、様々な濃度の試験化合物の存在下で、固定濃度の放射性リガンドとともに膜をインキュベートすることによって実施される。使用される放射性リガンドは、各受容体サブタイプに対して特異的であり、アッセイ条件は表２に記載される。インキュベーション後、膜は洗浄され、結合した放射活性が測定される。非特異的結合は、過度のコールドリガンドの存在下で測定され、全体の結合からのこの値の減算は、各試験化合物濃度における特異的結合を生じる。ＩＣ５０値は、用量−応答曲線の非線形回帰分析から得られ、最高濃度における結合の＞５０％阻害を示す化合物についてのみ計算される。Ｋｉは、これらのアッセイ条件下で決定される実験的Ｋｄ値を使用して、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用して得られる。
【０１７８】
プロメタジン、ｍＰＥＧ−Ｎ−プロメタジン、およびｍＰＥＧ−Ｏ−プロメタジン結合体のヒスタミン受容体への結合親和性は表１に示す。プロメタジンおよびＰＥＧ−プロメタジン結合体は、Ｈ１受容体への高い結合親和性を示した。ＰＥＧ結合体は結合親和性の減少を生じ、この効果はＰＥＧサイズ依存性である。
【０１７９】
Ｈ２、Ｈ３、およびＨ４受容体における結合は、試験されたすべての分子について有意に低い。試験された最高の濃度において結合の＜５０％阻害が得られるので、Ｋｉ値はこれらの受容体において計算できなかった。
【０１８０】
【表１】
0005828587.tif 000020
【０１８１】
【表２】
0005828587.tif 000021
ムスカリン性受容体への結合
プロメタジン（親）およびＰＥＧ−プロメタジン結合体の受容体結合親和性は、組換えヒトＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、またはＭ５ムスカリン性アセチルコリン受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜中での放射性リガンド結合アッセイを使用して評価される。競合結合実験は、様々な濃度の試験化合物の存在下で、固定濃度の放射性リガンドとともに膜をインキュベートすることによって実施される。０．８ｎＭの３Ｈ−Ｎ−メチルスコポラミンが、すべての受容体サブタイプについての放射性リガンドとして使用される。インキュベーションは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝液中で、２５℃にて２時間、実行される。インキュベーション後、膜は洗浄され、結合した放射活性が測定される。非特異的結合は、コールドリガンドとしての過度のアトロピンの存在下で測定され、全体の結合からのこの値の減算は、各試験化合物濃度における特異的結合を生じる。ＩＣ５０値は、用量−応答曲線の非線形回帰分析から得られ、試験された最高濃度における結合の＞５０％阻害を示す化合物についてのみ計算される。Ｋｉは、これらのアッセイ条件下で実験的に決定されるＫｄ値を使用して、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用して得られる。
【０１８２】
５種のムスカリン性受容体サブタイプにおけるプロメタジン、ｍＰＥＧ−Ｎ−プロメタジン、およびｍＰＥＧ−Ｏ−プロメタジン結合体の結合親和性は表３に示す。プロメタジンは、すべてのムスカリン性受容体サブタイプに対して高い結合親和性を示し、Ｋｉ値は〜７−２６ｎＭの範囲であり、任意のムスカリン性受容体サブタイプについてほとんど選択性を示さなかった。対照的に、ＰＥＧ結合体は、すべてのサブタイプにおいて結合親和性の減少を示し、任意の特定の受容体サブタイプにおけるＫｉは約１０−１００倍減少した。いくつかの例において、放射性リガンド結合の阻害は、試験された最高濃度において得ることはできず、従って、データは「有意な結合なし（ＮＳ）」として示される。これらのデータは、ＰＥＧ結合体化がムスカリン性アセチルコリン受容体へのプロメタジン結合体の結合親和性を減少することを示唆する。
【０１８３】
【表３】
0005828587.tif 000022
実施例３
ｍＰＥＧ４−Ｎ−プロメタジンのスケールアップ
材料：塩酸プロメタジン、１−クロロエチルクロロホルメートはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ＳｔＬｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入された。ｍＰＥＧ４−ＢｒはＩｎｄｉａ  Ｓａｉ  ＣＲＯから受け取られた。炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、および塩酸（ＨＣｌ）はＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から購入された。トルエン、ジクロロエチレン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、および他の有機溶媒はこれらを購入したままの状態で使用された。
プロメタジンの脱塩
反応はＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ中で実行された。この生成物は高真空乾燥で固化した。
【０１８４】
脱メチル化および生成物の沈殿
脱塩したプロメタジン（１３．１６ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）は１０００ｍＬフラスコに加えられた。トルエン（１１０ｍＬ）およびＤＣＥ（１００ｍＬ）が加えられ、４５℃下にしながら共沸的に蒸留され、続いて、さらに１５分間の間の高真空下で蒸留された。ＤＣＥ（１００ｍＬ）が加えられ、そして均質な溶液が得られた後で、１−クロロエチルクロロホルメート（２５ｇ×６、１．０６ｍｏｌ）が加えられた。この反応混液は１０５℃まで加熱され、１８時間還流された。反応はおよそ５０℃まで冷却され、その温度で、ロータリーエバポレーション、続いて３時間の高真空下で溶媒が除去され、その後、さらなるＤＣＥ（１００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）が加えられた。この溶液は８３℃に維持され、さらに１８時間還流された。温度を５５℃に維持しながら溶媒が除去され、得られた残渣は０．２Ｎ  ＨＣｌに溶解された。水相はエーテル（２００ｍＬ×５）で洗浄された。ＤＣＭで水相を抽出しながら、塩様沈殿が生成された。この沈殿はろ過によって回収され、ＤＣＭによって洗浄された。このＤＣＭ溶液はエバポレートされ、５０℃まで加熱された。沈殿プロセスは反復された。塩様生成物は、ＮａＨＣＯ３（３粒のＮａＯＨ）で塩基性化され、ＤＣＭで抽出された（１００ｍＬ×３）。合わせたＤＣＭはＮａ２ＳＯ４で乾燥された。ろ過、エバポレーション、および高真空下での乾燥は、油状生成物（〜１０．０グラム、７９％収率）を与える。
【０１８５】
Ｎ−デメチル−プロメタジン：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，３０−６０％ＡＣＮ  １０分間）４．３１分，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）２７１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．５Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．５Ｈｚ），６．９２−６．９６（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（４Ｈ，ｍ）。
【０１８６】
Ｎ−アルキル化および精製
脱メチル化生成物（２．０６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）は、ｍＰＥＧ４−Ｂｒ（２．５３、９．３３ｍｍｏｌ）と混合された。水（１０ｍＬ）はＫ２ＣＯ３（５．３７ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）とプレミックスされ、得られた溶液は上記の混合液に加えられた。温度を１００℃よりも下にとどめながら、水溶液がオイルバル中で加熱された。反応はこの温度で２０時間維持され、ＨＰＬＣ分析は反応が終了したことを示した。生成物の残渣はＤＣＭに溶解され、水相が分離された。ＤＣＭは減圧下で除去され、得られた残渣は０．３Ｎ  ＨＣｌ（２４０ｍＬ）に溶解され、そしてエーテル（１００ｍＬ×３）で洗浄された。次いで、水溶液はＥｔＯＡｃおよびエーテルの混合液で洗浄された（２回）。水相は固体ＮａＯＨでｐＨ＞１０に塩基性化され、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出された。合わせたＤＣＭ相はＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ×５＋１粒のＮａＯＨ〜１００ｍｇ、各回）で洗浄された。ＤＣＭ相は分離され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、そして溶媒が減圧下で除去された。高真空乾燥後に、＞９９％純度で、わずかに黄色がかった生成物（２．９ｇ）が得られた。
【０１８７】
ｍＰＥＧ４−Ｎ−プロメタジン  ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８，０．５ｍＬ／分，３０−６０％ＡＣＮ  １０分間）６．２３分，純度＞９９％，ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）４６１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６７（１４Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．５Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．０Ｈｚ），６．９１−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（４Ｈ，ｍ）。
【０１８８】
実施例４
ｍＰＥＧ３−プロメタジンのスケールアップ合成
材料：塩酸プロメタジン、１−クロロエチルクロロホルメートはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ＳｔＬｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入された。ｍＰＥＧ４−ＢｒはインドのＣＲＯ−Ｓａｉ  Ａｄｖａｎｄｉｕｍから受け取られた。他の無機塩、塩基、酸、および有機溶媒はこれらを購入したままの状態で使用された。
プロメタジンＨＣｌの脱塩
【０１８９】
【化１３】
0005828587.tif 000023
プロメタジンＨＣｌ（２０．２７２３ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）はＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解され、１０％  Ｎａ２ＨＣＯ３水溶液で洗浄された（２×１５０ｍＬ）。水溶液はＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機溶液はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、乾燥するまで濃縮された。残渣はトルエン（１５０ｍＬ）と混合され、乾燥するまで濃縮され、そして高真空下で乾燥され、１８．６８９２ｇのプロメタジンを９６％収率で与えた。
プロメタジンの脱メチル化
【０１９０】
【化１４】
0005828587.tif 000024
第１のラン：プロメタジン（１０．７４３ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）は、室温でジクロロエタン（１５０ｍＬ）に溶解され、０℃に冷却された。１−クロロエチルクロロホルメート（１００ｇ、ボトルあたり２５ｇの４ボトル、６８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。数分後に反応混液は緑色になり、次いでより黄色になった。この混液は、室温で２時間攪拌され、１９時間還流された（オイルバス温度１００℃）。ＨＰＬＣ分析は、低い転換およびある程度の副産物を示した。この反応混液は濃縮され、ある程度ＤＣＥ（〜１２０ｍＬ）を除去した。さらに１−クロロエチルクロロホルメート（２５ｇ，１７１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液は、２２時間、１１５℃で攪拌された。ＨＰＬＣ分析は出発物質を含まなかった。この混液は濃縮されて、減圧下ですべての溶媒を除去し、そして高真空下で乾燥された。
【０１９１】
粗混合物は室温でＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解され、室温で１５分間攪拌され（オープンフラスコ）、次いで、１８時間還流され（オイルバス温度：７５度）、室温まで冷却された。この混液は濃縮されてすべての溶媒を除去し、残渣はＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解され、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄され、乾燥するまで濃縮された。残渣は７５０ｍＬの０．２Ｎ  ＨＣｌ溶液中に溶解され、エーテルで洗浄された（３×１５０ｍＬ）。水溶液はＤＣＭで抽出され、この混液はＫＯＨ水溶液で塩基性に調整され、ＴＬＣによってＤＣＭ溶液中に生成物が見られなくなるまで、ＤＣＭで再度抽出された（３回）。すべての有機溶液が合わせられ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮されて、８．５０６６ｇの生成物を油状物として与えた。収率は９２％であった。
【０１９２】
２回目のラン：プロメタジン（７．９４５６ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）は、１−クロロエチルクロロホルメート（２０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）と混合された。この混液は１２０℃（オイル温度）で１７．５時間攪拌された。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応は冷却され、濃縮された。残渣は高真空下で乾燥された。
【０１９３】
得られた残渣は、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解され、２時間還流され、室温まで冷却された。この混液は濃縮されて、すべての溶媒を除去し、固形物を与えた。この固形物は０．２Ｎ  ＨＣｌ溶液と混合された。ある程度の固形物は酸性溶液に溶解しなかった。この混液はろ過され、固形物はエーテルで洗浄され、次いで、ＤＣＭに溶解された。水溶液はエーテルで洗浄された（２×１５０ｍＬ）。この水溶液はＫＯＨ水溶液でｐＨを１０−１１に調整され、次いで、ＤＣＭで抽出された（４×１５０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ溶液はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮されて油状物を生じた。油状生成物は０．２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）に溶解された。この溶液はエーテルで洗浄され（２×１５０ｍＬ）、そしてＫＯＨ水溶液でｐＨを１１．３２に調整され、ＤＣＭで抽出され（４×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮されて４．９７６３ｇの生成物を６９％収率で与えた。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．１８１−７．１３８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９５１−６．９１５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），３．８８６−３．７８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０６７−３．０２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．３５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３）。
【０１９５】
ｍＰＥＧ３−Ｎ−プロメタジンの合成
【０１９６】
【化１５】
0005828587.tif 000025
１回目のラン：ジメチルプロメタジン（１．７３０１ｇ，６．４ｍｍｏｌ）およびｍＰＥＧ３−Ｂｒ（１．７８７７ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）は２５ｍＬバイアルに配置された。水（１０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５．４７ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。得られた混液は、室温で６８．５時間攪拌された。ＨＰＬＣは、約３０％の出発物質のみが残っていたことを示した。この混液は、マイクロ波条件下で、１２０℃で５０分間加熱された。ＨＬＰＣは反応が完了したことを示した。反応混液が室温まで冷却されたとき、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）が加えられた。この混液は０．２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄された。この水溶液は、ＨＰＬＣに基づく不純物を含むのみであった；それゆえに、有機ＥｔＯＡｃ溶液は０．２Ｎ  ＨＣｌ溶液で抽出された（２×１５０ｍＬ）。合わせた抽出水溶液はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１回洗浄され、ＫＯＨ水溶液でｐＨを１１．８４に調整され、ＤＣＭで抽出された（３×６０ｍＬ）。合わせたＤＣＭ溶液はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、そして濃縮されて、２．３０９４ｇの生成物を８７％収率で与えた。
【０１９７】
２回目のラン：ジメチルプロメタジン（６．４７７３ｇ，２３．９６ｍｍｏｌ）およびｍＰＥＧ３−Ｂｒ（５．９８３ｇ，１６．３０ｍｍｏｌ）は１００ｍＬ丸底フラスコ内に配置された。水（３５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１７．３４ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。得られた混液は１１０℃（オイル温度）で数時間攪拌された。この混液は１００℃で１．５時間攪拌され、その時点でさらにｍＰＥＧ３−Ｂｒ（０．６４３ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）が加えられた。この混液は１０５℃で２．５時間攪拌された。この反応混液は冷却され、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）が加えられた。水溶液が分離され、有機溶液が５％ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄された。ＥｔＯＡｃ溶液は０．２Ｎ  ＨＣｌで抽出された（３×１５０ｍＬ）。合わせた酸性溶液はＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄され、次いで、ＫＯＨ水溶液でｐＨを１０−１１に調整され、ＤＣＭで抽出された（４×２００ｍＬ）。合わせたＤＣＭ溶液はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮されて、油状物として９．２６６８ｇの最終産物を９３％収率で与えた。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．１７０−７．１３９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９３５−６．９０２（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．０２１（ｄｄ，Ｊ＝４．５および１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０および１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４８−３．５７６（ｍ，６Ｈ），３．５６０−３．４８６（ｍ，４Ｈ），３．２７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２４６−３．１８１（ｍ，１Ｈ），２．７３２−２．６４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．０３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）。ＬＣ−ＭＳ：４１７．３（ＭＨ＋）。
【０１９９】
実施例５
鎮痛剤アッセイ
鎮痛剤アッセイは、所定の化合物が、マウスにおいて内臓の痛みを減少および／または妨害することができるか否かを決定するために使用された。
【０２００】
このアッセイはＣＤ−１雄性マウス（群あたり５−８マウス）を利用し、各マウスは、研究の当日におよそ０．０１５−０．０３０ｋｇであった。マウスは標準的なプロトコールに従って処理された。
【０２０１】
マウスは、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーの共有結合を欠いている化合物、水溶性であり、非ペプチド性のオリゴマーに共有結合された化合物を含む対応するバージョン、または対照溶液（ＩＶ，ＳＣ，ＩＰ、または経口）の単回の「前処理」用量を、酢酸溶液の投与の３０分前に与えられた。動物は、腹部の収縮、胴体のねじれおよび回転、背中の湾曲、ならびに後肢の収縮を含む可能性がある、「苦悶」を誘導する刺激剤（酢酸）のＩＰ注射を与えられた。マウスは０．５％酢酸溶液の単回ＩＰ注射（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）を与えられた。注射後、動物はそれらの観察用囲いに戻され、それらの挙動が観察された。注射後０分から２０分の間に収縮が計数された。動物は１回使用された。各々の試験された項目は、可能な場合、異なる用量で投薬された。結果は以下の表に示される。
【０２０２】
【表４】
0005828587.tif 000026
実施例６
ＰＥＧ−プロメタジン結合体についての脳：血漿比率
ＰＥＧ−プロメタジン結合体が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し、ＣＮＳに入る能力は、ラットでの脳および血漿におけるそれらの相対的な濃度の比率を測定することによって決定された。手短に述べると、ラットは、５ｍｇ／ｋｇのプロメタジン、ＰＥＧ−プロメタジン結合体、またはアテノロールを静脈内注射された。注射の１時間後、動物は屠殺され、血漿および脳が回収され、すぐに凍結された。組織および血漿の抽出後、脳および血漿における化合物の濃度が、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して測定された。脳：血漿比率は、脳（ｎｇ／ｇ）および血漿（ｎｇ／ｍＬ）における測定濃度の比率として計算された。血液脳関門を通過しないアテノロールは、脳組織の血管夾雑の尺度として使用される。
【０２０３】
以下の表は、ＰＥＧ−プロメタジン結合体の脳対血漿濃度の比率を示す。プロメタジンの脳：血漿比率は３９．９３：１であり、血漿画分と比較して、脳におけるプロメタジンのほぼ４０倍高い濃度を示す。２０−５００倍低いＰＥＧ−プロメタジン結合体の脳：血漿比率によって証明されるように、ＰＥＧ結合体化は、ＣＮＳへのプロメタジンの侵入を減少させた。
【０２０４】
【表５】
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実施例７
ＰＥＧ−プロメタジン結合体のインビボ効力
ＰＥＧ−プロメタジン結合体の抗ヒスタミン性効力は、モルモットにおいてヒスタミンによって誘導される気管支収縮と拮抗するそれらの能力によってインビボで評価された。３−４匹のモルモットの群をウレタンで麻酔させ、スクシニルコリンによって復員させ、そして３７℃の体温を維持するように加熱プレート上に配置した。左頸動脈は、血圧（ＢＰ）の測定のための圧力変換器に接続されたカテーテル（ＰＥ５０、内径０．５８ｍｍ）で挿管されている。カニューレ（２０ｍｍ長、２ｍｍ内径）は気管切開術を通して上部気管に挿入され、定容人工呼吸器に接続されている。１０ｍｌ／ｋｇの呼吸気量および１分間あたり５０回の呼吸頻度が、仰臥位に置かれた動物で使用される。呼吸気流量は、呼吸気流計に接続された流量変換器を使用して測定される。１つは肺内圧力を得るために呼吸気流計と気管を接続する三方活栓を通してであり、もう１つは肺内圧力を得るために胸腔に直接挿入されているカテーテルからである、２つのカテーテルに接続された示差的圧力変換器を使用して、胸腔内圧が測定される。一回換気量（ＶＴ）は流れシグナルの積分によって計算される。肺抵抗（ＲＬ）は、吸気と呼気の間の等積点（５０％）で測定される胸腔内圧（ΔＰ）と流れシグナル（ΔＦ）から計算され、すなわち、ＲＬ＝ΔＰ／ΔＦである。動的コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）は、圧力および容積の変化が流れゼロで測定されるときの、胸腔内圧の単位あたりの肺拡張の量（容積変化）である。手短に述べると、流れゼロの点の間の肺圧差（ΔＰＴＰ）で換気体積（ＶＴ）を除算すると、Ｃｄｙｎ＝ＶＴ／ΔＰＴＰを生じる。すべてのシグナルは、データ獲得および分析システム（ＰＯ−ＮＥ−ＭＡＨ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）によって獲得される。
【０２０５】
ＩＶヒスタミンチャレンジ前に、様々な時点で、ＰＥＧ−プロメタジン結合体は、気管内、皮下、または経口的に投与される。種々のパラメーター（ＲＬ、Ｃｄｙｎ、ＢＰ、ＨＲ）が、試験物質およびビヒクルの投与の直前、ならびにリン酸ヒスタミン（１０μｇ／ｋｇ、１ｍｌ／ｋｇ、静脈内）を用いるチャレンジの直前（０分）および０．３３分後、０．６７分後、１分後、２分後、３分後、４分後、および５分後に記録される。ヒスタミンは、肺コンプライアンスの減少として、および抗ヒスタミン活性を有する分子によって用量依存的に拮抗される肺抵抗性の増加として測定される、モルモットにおける顕著な気管支収縮を生じる。
【０２０６】
実施例８
プロメタジンおよびＰＥＧプロメタジン結合体についてのｐＫａおよびＬｏｇＰの決定
プロメタジンおよびＰｅｇプロメタジン結合体についてのｐＫａおよびＬｏｇＰを決定するために、Ｓｉｒｉｕｓ  ＧＬｐＫａ機器が使用される。ブランク標準化は、化合物実験を実施するために最初に完了しかつ通過されなくてはならない。ブランク較正のために機器によって使用される溶液には、水、ｐＨ溶液、および界面活性剤（ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００）が含まれる。ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００はＳｉｒｕｓから購入された。ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００の０．５％溶液が実験において使用された。１Ｌ容積測定用フラスコにおいて、５ｍｌのＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００と体積調整のためのＭＩＬＬＩ  Ｑ水が加えられる。この機器によって使用される容器は、それらの容積の１／３が各溶液で満たされた。それゆえに、アッセイトレイは、ブランクランのための水、ｐＨ溶液、および界面活性剤のための１つの容器を含む。この機器のためのウォーターバスの温度は２５℃である。ブランクは、３つの「良好な」実験の平均として計算される。「良好な」は、コンピュータソフトウェアにおいてアッセイ数の次に緑色のチェックマークによって示された。一旦ブランクが首尾よく実行されたら、この機器は実験を行うために準備できた。
【０２０７】
ＬｏｇＰを計算するために、ｐＫａは最初に決定されなければならない。ＬｏｇＰ実験、続いて、結合体のために必要とされるｐＫａを決定するために、ＡＰＩは使用される。プロメタジンは最初に容器に秤量された。各サンプルのために秤量される量は、化合物の分子量の１０％であった（すなわち、プロメタジンについては２．８４ｇ）。同じ手順は、各ＰＥＧ−プロメタジン結合体ｎ＝３−９について続けられた。容器は機器のアッセイトレイ中に配置された。１つの方法が、ｐＫａ実行のために設定されなければならない。実験パラメーターはコンピュータプログラムに入力される。これらには、サンプル重量、分子量、アッセイ型（水系ｐＫａ）、アッセイの数（３回）、および滴定範囲（一般的に、３．５−１２）が含まれた。ランが開始された。各ランについて３回の測定が存在し、これらは、計算ソフトウェアに回収されたデータ点からの最終結果を得るために平均される。すべてのランは、アッセイ数の次の緑色のチェックマークによって「良好」と示された。以下の表に列挙されるように、ｐＫａ値は、すべての化合物について得られた。
【０２０８】
各化合物についてのＬｏｇＰデータ決定のために、さらなる方法が設定されなければならない。プロメタジンおよびＰＥＧ−プロメタジン結合体（ｎ＝３−９）は、以前の実験と同じ様式で、すなわち、分子量の１０％、容器に秤量された。容器は機器のアッセイトレイ中に配置される。実験パラメーターはコンピュータプログラムに入力される。これらには、サンプル重量、分子量、アッセイ型（分配ＬｏｇＰ）、アッセイの数（３回）、および以前の実験からの親の薬物のｐＫａ値が含まれた。ランが開始された。各ランについて３回の測定が存在し、これらは、計算ソフトウェアに回収されたデータ点からの最終結果を得るために平均される。すべてのランは、アッセイ数の次の緑色のチェックマークによって「良好」と示された。以下の表に列挙されるように、ＬｏｇＰ値は、すべての化合物について得られた。
【０２０９】
【表６】
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