(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップ:
ステップ1:第1の溶媒中で式IIの化合物と式IIIの化合物に求核付加反応を施して式IVの化合物を生成させるステップであって;前記第1の溶媒が、エーテル溶媒、エステル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒、ニトリル溶媒及びケトン溶媒からなる群から選択されるステップと;
ステップ2:触媒として酸を用いて、第2の溶媒中で式IVの化合物と式Vの化合物にフリーデルクラフツ様反応を施して式VIの構造を有する左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物を生成させるステップであって;前記第2の溶媒が、ニトリル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒からなる群から選択され;且つ前記酸がキラル酸であり、前記キラル酸がD-酒石酸、L-酒石酸、D-カンファースルホン酸、L-カンファースルホン酸、L-プロリン、D-プロリン及びキラルリン酸からなる群から選択されるステップと;
【化１】
0005767346.tif 000040
(式中、R1は、アセチル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルムアミド及びピバリルからなる群から選択され;R2は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル及びベンジルからなる群から選択され;R3は、水素、メチル、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される)
を含むことを特徴とする、左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物の合成方法。
【請求項２】
ステップ1において、式IIの化合物と式IIIの化合物のモル比が1:0.5〜1:2.1であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ステップ1において、前記求核付加反応を、25〜110.6℃の温度で0.5〜144hの期間実施することを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
ステップ2において、式IVの化合物と式Vの化合物のモル比が1:0.2〜1:5であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
ステップ2において、式IVの化合物又は式Vの化合物と触媒のモル比が1〜200:1であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
ステップ2において、前記フリーデルクラフツ様反応を、40〜82℃の温度で13.5〜96hの期間実施することを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
式Iの構造
【化２】
0005767346.tif 000041
を有する左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシンの合成方法であって、以下のステップ:
ステップ1:第1の溶媒中で式IIの化合物と式IIIの化合物に求核付加反応を施して式IVの化合物を生成させるステップであって;前記第1の溶媒が、エーテル溶媒、エステル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒、ニトリル溶媒及びケトン溶媒からなる群から選択されるステップと;
ステップ2:触媒として酸を用いて、第2の溶媒中で式IVの化合物と式Vの化合物にフリーデルクラフツ様反応を施して式VIの構造を有する左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物を生成させるステップであって;前記第2の溶媒が、ニトリル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒からなる群から選択され;且つ前記酸がキラル酸であり、前記キラル酸がD-酒石酸、L-酒石酸、D-カンファースルホン酸、L-カンファースルホン酸、L-プロリン、D-プロリン及びキラルリン酸からなる群から選択されるステップと;
【化３】
0005767346.tif 000042
(式中、R1は、アセチル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルムアミド及びピバリルからなる群から選択され;R2は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル及びベンジルからなる群から選択され;R3は水素である)
ステップ3:アルコールと水の混合溶液又は水の中で、酸を用いてpH値を<2に調節することによって式VIの化合物に加水分解反応を施し、次いで溶液を、塩基を用いて5.2〜5.6のpH値に中和して式Iの化合物を得るステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
ステップ3において、前記加水分解反応を、60〜100℃の温度で実施することを特徴とする、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
ステップ3において、前記酸が塩酸、硫酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項7又は8に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ3において、前記塩基が水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム及びアンモニア水からなる群から選択されることを特徴とする、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学合成の分野、特に左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
D-HPGと略記される左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシンは、D-α-アミノp-ヒドロキシフェニル酢酸という化学名を有し、その構造式は式I
【化１】
0005767346.tif 000002
【０００３】
で示される。
【０００４】
左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシンは、主にβ-ラクタム抗生物質の半合成のための非常に重要な医薬中間体である。左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシンの天然産物は存在せず、この左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシンは合成的方法によって得なければならない。その合成法は大きく二つのカテゴリーに分けられる:一方のカテゴリーはバイオ酵素触媒法であり、これはD-HPGを選択的に合成し、そうした方法は高い選択性と短い合成経路を有するが、生物学的バクテリア培養の問題のため、また原料のp-ヒドロキシフェニルヒダントインの製造プロセスが大量の高濃度フェノール含有廃水を発生することになるため、この方法の大規模な工業的生産を推進するのは困難である;他方のカテゴリーは化学的合成方法、例えば:DL-HPGの合成及び分割についてWO2009/127446、EP0530879A1、EP0450684A1、CN200810054625.0、CN92102863.6、及びCN200610025197.Xに開示されている方法である。この化学的合成方法は簡単な製造技術、低いコスト等の利点を有しており、これは現在、中国においてD-HPGの工業的生産のために一般に用いられている方法である。そうした方法では、最初にDL-HPGを調製し、次いでこれを分割してD-HPGを得る。しかし、L-HPGは現在それほどの応用価値を有しておらず、その一部はラセミ化処理後にD-HPGに転換されるが、そうした方法は、長い技術的経路及び複雑な操作等の欠点を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO2009/127446
【特許文献２】EP0530879A1
【特許文献３】EP0450684A1
【特許文献４】CN200810054625.0
【特許文献５】CN92102863.6
【特許文献６】CN200610025197.X
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明は、左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物の合成方法を提供する。この方法は後続する分割、ラセミ化処理等の工程を排除し、操作ステップを簡単にし、最終生成物のee(鏡像体過剰率)値は高い。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の上記目的を達成するために、本発明は、以下の技術的解決法を提供する:
本発明は、以下のステップを含む、左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物の合成方法を提供する:
ステップ1:第1の溶媒中で式IIの化合物と式IIIの化合物に求核付加反応を施して式IVの化合物を生成させ;第1の溶媒は、エーテル溶媒、エステル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒、ニトリル溶媒、ケトン溶媒からなる群から選択される。
【０００８】
好ましくは、第1の溶媒は、エーテル溶媒、エステル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒、ニトリル溶媒からなる群から選択される。
【０００９】
好ましくは、エーテル溶媒は、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランからなる群から選択される。
【００１０】
好ましくは、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸tert-ブチル及びギ酸エチルからなる群から選択される。
【００１１】
好ましくは、ハロアルカン溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン及び1,2-ジクロロエタンからなる群から選択される。
【００１２】
好ましくは、C5〜C10炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン及びキシレンからなる群から選択される。
【００１３】
好ましくは、ニトリル溶媒は、アセトニトリル又はプロピオニトリルからなる群から選択される。
【００１４】
好ましくは、ケトン溶媒はアセトンである。
【００１５】
好ましくは、第1の溶媒は、好ましくはトルエン、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン又はこれらの二つ以上の混合物の一つである。
【００１６】
ステップ2:触媒として酸を用いて、第2の溶媒中で式IVの化合物と式Vの化合物にフリーデルクラフツ様反応を施して式VIの構造を有する左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物を生成させ;第2の溶媒は、ニトリル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒からなる群から選択され;酸はキラル酸又はアキラル酸であり、キラル酸はD-酒石酸、L-酒石酸、D-カンファースルホン酸、L-カンファースルホン酸、L-プロリン、D-プロリン、キラルリン酸からなる群から選択され、アキラル酸はメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、塩酸からなる群から選択される。
【００１７】
好ましくは、ハロアルカン溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン及び1,2-ジクロロエタンからなる群から選択される。
【００１８】
好ましくは、C5〜C10炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン及びキシレンからなる群から選択される。
【００１９】
好ましくは、ニトリル溶媒は、アセトニトリル又はプロピオニトリルからなる群から選択される。
【００２０】
キラル酸を触媒のために使用した場合、光学活性を有する式VIの化合物が生成し、アキラル酸を触媒として使用した場合、式VIのラセミ化合物が生成することになる。
【００２１】
キラルリン酸は、式VIIの化合物、式VIIIの化合物、式IXの化合物、式Xの化合物及び式XIの化合物から選択される。
【化２】
0005767346.tif 000003
【００２２】
式中、Arは、H、Ph、2,4,6-(i-Pr)3C6H2、3,5-(CF3)2C6H3、β-Nap、SiPh3、9-アントリル、4-ビフェニル、4-NO2-C6H4、9-フェナントリル、p-MeOC6H4、p-NO2C6H4からなる群から選択される、すなわち、Arは、水素、フェニル、2,4,6-トリイソプロピルフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、β-ナフチル、トリフェニルシリル、9-アントリル、4-ビフェニリル、4-ニトロフェニル、9-フェナントリル、4-メトキシフェニル及び4-ニトロフェニルからなる群から選択される。
【化３】
0005767346.tif 000004
【００２３】
式中、R1は、アセチル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルムアミド及びピバロイルからなる群から選択され;R2は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル及びベンジルからなる群から選択され;R3は、水素、メチル、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される。
【００２４】
好ましくは、R1は、アセチル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル及びピバロイルからなる群から選択される。
【００２５】
好ましくは、ステップ1において、式IIの化合物は、アセトアミド、ベンズアミド、カルバミン酸tert-ブチル、カルバミン酸ベンジル及び尿素からなる群から選択される。
【００２６】
好ましくは、ステップ1において、式IIの化合物は、アセトアミド、ベンズアミド、カルバミン酸tert-ブチル及びカルバミン酸ベンジルからなる群から選択される。
【００２７】
好ましくは、ステップ1において、式IIの化合物と式IIIの化合物のモル比は1:0.5〜1:2.1である。
【００２８】
好ましくは、ステップ1において、式IIの化合物と式IIIの化合物のモル比は1:1.05である。
【００２９】
好ましくは、ステップ1において、求核付加反応を、25〜110.6℃の温度で0.5〜144hの期間実施する。
【００３０】
好ましくは、ステップ1において、求核付加反応を、28〜110.6℃の温度で0.5〜144hの期間実施する。
【００３１】
好ましくは、ステップ2において、式IVの化合物と式Vの化合物のモル比は1:0.2〜1:5である。
【００３２】
好ましくは、ステップ2において、式IVの化合物又は式Vの化合物と触媒のモル比は1〜200:1である。
【００３３】
好ましくは、ステップ2において、フリーデルクラフツ様反応を、40〜82℃の温度で13.5〜96hの期間実施する。
【００３４】
好ましくは、ステップ2において、フリーデルクラフツ様反応を、40〜80℃の温度で23.5〜69hの期間実施する。
【００３５】
本発明は、以下のステップを含む、式Iの構造の左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシンの合成方法も提供する:
ステップ1:第1の溶媒中で式IIの化合物と式IIIの化合物に求核付加反応を施して式IVの化合物を生成させ;第1の溶媒は、エーテル溶媒、エステル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒、ニトリル溶媒及びケトン溶媒からなる群から選択される;
ステップ2:触媒として酸を用いて、第2の溶媒中で式IVの化合物と式Vの化合物にフリーデルクラフツ様反応を施して式VIの構造を有する左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物を生成させ;第2の溶媒は、ニトリル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒からなる群から選択され;酸はキラル酸又はアキラル酸であり、キラル酸はD-酒石酸、L-酒石酸、D-カンファースルホン酸、L-カンファースルホン酸、L-プロリン、D-プロリン及びキラルリン酸からなる群から選択され、アキラル酸はメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸及び塩酸からなる群から選択され;
【化４】
0005767346.tif 000005
【００３６】
式中、R1は、アセチル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルムアミド及びピバロイルからなる群から選択され;R2は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル及びベンジルからなる群から選択され;R3は水素であり;
ステップ3:アルコールと水の混合溶液又は水の中で、pH値を<2に調節することによって式VIの化合物に加水分解反応を施し、次いで溶液を、塩基を用いて5.2〜5.6のpH値に中和して式Iの化合物を得る。
【化５】
0005767346.tif 000006
【００３７】
好ましくは、ステップ3において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される。
【００３８】
好ましくは、ステップ3において、加水分解反応を、60〜100℃の温度で実施する。
【００３９】
好ましくは、ステップ3において、加水分解反応を、60〜80℃の温度で実施する。
【００４０】
好ましくは、ステップ3の加水分解反応において、酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択される。
【００４１】
本発明のいくつかの実施例において、ステップ3における酸の濃度は1N〜12Nである。
【００４２】
好ましくは、ステップ3において、塩基は水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水からなる群から選択される。
【００４３】
本発明のいくつかの実施例において、ステップ3における塩基の濃度は2〜12Nである。
【００４４】
ee(鏡像体過剰率)値、すなわち光学純度、化合物サンプルの鏡像体組成は「鏡像体過剰率」又は「e.e.%」という用語で説明することができる。これは一方の鏡像異性体の他方の鏡像異性体に対する過剰率を表し;本発明により提供される合成方法は、既存の合成方法における分割、ラセミ化処理等の工程を排除し、調製される左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物の光学純度は88.1〜98.0%に達することができる。
【００４５】
本発明は、後続する分割、ラセミ化処理等の工程を排除し、操作ステップを簡単にする左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物の合成方法であって;有機小分子を有する酸が、工業的生産の実現に貢献するだけでなく、その触媒、反応溶媒、反応性物質、反応温度及び反応時間を決定することによって最終生成物のee値を88.1〜98.0%にもする第2のステップにおける触媒として選択され;第2のステップにおいて非水性溶媒を使用してフェノール含有廃水の排出が回避され、それによって環境汚染が軽減される方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】実施例1で調製されたD-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの単結晶図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明は、左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物の合成方法を開示する。当業者は、本明細書の内容を参考のために用いることができ、技術的パラメーターを適切に改善することによって達成することができる。特に、すべての類似の置換及び変更は当業者に明らかであり、これらはすべて本発明の範囲内であるとみなす。本発明の方法及び適用を好ましい実施例により説明するが、関係者は、本発明の内容、趣旨及び範囲を逸脱することなく本明細書で説明する方法及び適用を変更する又は適切に変え、組み合わせて本発明の技術を実現し適用することができる。
【００４８】
ステップ1:第1の溶媒中で式IIの化合物と式IIIの化合物に求核付加反応を施して式IVの化合物を生成させ;第1の溶媒は、エーテル溶媒、エステル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒、ニトリル溶媒及びケトン溶媒からなる群から選択される。
【００４９】
好ましくは、第1の溶媒は、エーテル溶媒、エステル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒及びニトリル溶媒からなる群から選択される。
【００５０】
好ましくは、エーテル溶媒は、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、1,4-ジオキサン及びテトラヒドロフランからなる群から選択される。
【００５１】
好ましくは、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸tert-ブチル及びギ酸エチルからなる群から選択される。
【００５２】
好ましくは、ハロアルカン溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン及び1,2-ジクロロエタンからなる群から選択される。
【００５３】
好ましくは、C5〜C10炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン及びキシレンからなる群から選択される。
【００５４】
好ましくは、ニトリル溶媒は、アセトニトリル又はプロピオニトリルからなる群から選択される。
【００５５】
好ましくは、ケトン溶媒はアセトンである。
【００５６】
好ましくは、第1の溶媒は、好ましくはトルエン、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン又はこれらの二つ以上の混合物の一つである。
【００５７】
ステップ2:触媒として酸を用いて、第2の溶媒中で式IVの化合物と式Vの化合物にフリーデルクラフツ様反応を施して式VIの構造を有する左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物を生成させ;第2の溶媒は、ニトリル溶媒、ハロアルカン溶媒及びC5〜C10炭化水素溶媒からなる群から選択され;酸はキラル酸又はアキラル酸であり、キラル酸はD-酒石酸、L-酒石酸、D-カンファースルホン酸、L-カンファースルホン酸、L-プロリン、D-プロリン及びキラルリン酸からなる群から選択され、アキラル酸はメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸及び塩酸からなる群から選択される。
【００５８】
好ましくは、ハロアルカン溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン及び1,2-ジクロロエタンからなる群から選択される。
【００５９】
好ましくは、C5〜C10炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン及びキシレンからなる群から選択される。
【００６０】
好ましくは、ニトリル溶媒は、アセトニトリル又はプロピオニトリルからなる群から選択される。
【００６１】
キラル酸を触媒のために使用した場合、光学活性を有する式VIの化合物が生成し、アキラル酸を触媒として使用した場合、式VIのラセミ化合物が生成することになる。
【００６２】
キラルリン酸は、式VIIの化合物、式VIIIの化合物、式IXの化合物、式Xの化合物及び式XIの化合物からなる群から選択される。
【化６】
0005767346.tif 000007
【００６３】
式中、Arは、H、Ph、2,4,6-(i-Pr)3C6H2、3,5-(CF3)2C6H3、β-Nap、SiPh3、9-アントリル、4-ビフェニル、4-NO2-C6H4、9-フェナントリル、p-MeOC6H4、p-NO2C6H4からなる群から選択される、すなわち、Arは、水素、フェニル、2,4,6-トリイソプロピルフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、β-ナフチル、トリフェニルシリル、9-アントリル、4-ビフェニリル、4-ニトロフェニル、9-フェナントリル、4-メトキシフェニル及び4-ニトロフェニルからなる群から選択される。
【化７】
0005767346.tif 000008
【００６４】
式中、R1は、アセチル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルムアミド及びピバロイルからなる群から選択され;R2は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル及びベンジルからなる群から選択され;R3は、水素、メチル、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される。
【００６５】
好ましくは、R1は、アセチル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル及びピバロイルからなる群から選択される。
【００６６】
好ましくは、ステップ1において、式IIの化合物は、アセトアミド、ベンズアミド、カルバミン酸tert-ブチル、カルバミン酸ベンジル及び尿素からなる群から選択される。
【００６７】
好ましくは、ステップ1において、式IIの化合物と式IIIの化合物のモル比は1:0.5〜1:2.1である。
【００６８】
好ましくは、ステップ1において、式IIの化合物と式IIIの化合物のモル比は1:1.05である。
【００６９】
好ましくは、ステップ1において、求核付加反応を、25〜110.6℃の温度で0.5〜144hの期間実施する。
【００７０】
好ましくは、ステップ1において、求核付加反応を、28〜110.6℃の温度で0.5〜144hの期間実施する。
【００７１】
具体的には、ステップ1における求核付加反応は以下の通りであってよい:
エチル2-ウレイド-2-ヒドロキシアセテートの合成方法は以下の通りである:尿素(3.01g、50mmol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、11.22g、55mmol)、150mLのアセトンを250mLナス形フラスコに逐次加え、28℃で74時間反応させ、0℃で12時間置き、白色沈殿物が沈殿する。これをろ過し、ろ過ケーキを10mLのアセトンで2回洗浄し、1時間真空下に置いて3.1gの白色固体を得、ろ液を回転乾燥し、酢酸エチルから再結晶化させて追加の1.63gの白色固体を得る。この2回についての全収率は58.4%であり、融点:103〜104℃である。1H NMR [400 MHz, DMSO]: δ 6.77 (d, J = 9.2 Hz ,1H), 6.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.34 (dd, J = 9.6,6.8 Hz , 1H), 4.11(q, J = 6.8 Hz 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100MHz, DMSO]: δ 170.3, 157.2, 72.0, 60.6, 14.0。
【００７２】
具体的には、ステップ1における求核付加反応は以下の通りであってもよい:
N,N-ビス(エチル-2-ヒドロキシアセテート)尿素の合成方法は以下の通りである:3.0gの尿素(50mmol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、21.42g、105mmol)、150mLのアセトンを250mLの丸底フラスコに逐次加え、28℃で6日間反応させ、反応液中で白色沈殿物が大量に沈殿したら、反応を終了する。吸引ろ過した後、ろ過ケーキを30℃で12時間真空乾燥して9.18gの白色固体を得る。収率は69.5%である。
【００７３】
1H NMR [400 MHz, DMSO]: δ 7.16-7.10 (m ,2H), 6.53-6.40 (m,2H), 5.50-5.40(m, 2H), 4.15-4.10 (m, 4H), 1.23-1.19(m, 6H); 13C NMR [100MHz, DMSO]: δ 170.0，155.2，71.9, 60.7, 13.9。
【００７４】
好ましくは、ステップ2において、式IVの化合物と式Vの化合物のモル比は1:0.2〜1:5である。
【００７５】
好ましくは、ステップ2において、式IVの化合物又は式Vの化合物と触媒のモル比は1〜200:1である。
【００７６】
好ましくは、ステップ2において、フリーデルクラフツ様反応を、40〜82℃の温度で13.5〜96hの期間実施する。
【００７７】
好ましくは、ステップ2において、フリーデルクラフツ様反応を、40〜80℃の温度で23.5〜69hの期間実施する。
【００７８】
本発明は、以下のステップを含む、式Iの構造を有する左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシンの合成方法も提供する:
ステップ1:第1の溶媒中で式IIの化合物と式IIIの化合物に求核付加反応を施して式IVの化合物を生成させ;第1の溶媒は、エーテル溶媒、エステル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒、ニトリル溶媒及びケトン溶媒からなる群から選択され;
ステップ2:触媒として酸を用いて、第2の溶媒中で式IVの化合物と式Vの化合物にフリーデルクラフツ様反応を施して式VIの構造を有する左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物を生成させ;第2の溶媒は、ニトリル溶媒、ハロアルカン溶媒、C5〜C10炭化水素溶媒からなる群から選択され;酸はキラル酸又はアキラル酸であり、キラル酸はD-酒石酸、L-酒石酸、D-カンファースルホン酸、L-カンファースルホン酸、L-プロリン、D-プロリン及びキラルリン酸からなる群から選択され、アキラル酸はメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸及び塩酸からなる群から選択され;
【化８】
0005767346.tif 000009
【００７９】
式中、R1は、アセチル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルムアミド及びピバロイルからなる群から選択され;R2は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル及びベンジルからなる群から選択され;R3は水素であり;
ステップ3:アルコールと水の混合溶液又は水の中で、pH値を<2に調節することによって式VIの化合物に加水分解反応を施し、次いで溶液を、塩基を用いて5.2〜5.6のpH値に中和して式VIの化合物を得る;この第3の溶媒は、水及びアルコール溶媒からなる群から選択される。
【化９】
0005767346.tif 000010
【００８０】
好ましくは、ステップ3において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される。
【００８１】
好ましくは、ステップ3において、加水分解反応を、60〜100℃の温度で実施する。
【００８２】
好ましくは、ステップ3において、加水分解反応を、60〜80℃の温度で実施する。
【００８３】
好ましくは、ステップ3の加水分解反応において、酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択される。
【００８４】
本発明のいくつかの実施例において、ステップ3の加水分解反応における酸の濃度は1N〜12Nである。
【００８５】
好ましくは、ステップ3において、塩基は水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム及びアンモニア水からなる群から選択される。
【００８６】
本発明のいくつかの実施例において、ステップ3における塩基の濃度は2〜12Nである。
【００８７】
本発明は、後続する分割、ラセミ化処理等の工程を排除し、操作ステップを簡単にする左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物の合成方法であって;有機小分子を有する酸が、工業的生産の実現に貢献するだけでなく、その触媒、反応溶媒、反応性物質、反応温度及び反応時間を決定することによって最終生成物のee値を88.1〜99.0%にもする第2のステップにおける触媒として選択され;第2のステップにおいて非水性溶媒を使用してフェノール含有廃水の排出が回避され、それによって環境汚染が軽減される方法を提供する。
【００８８】
本発明により提供される合成方法において使用されるすべての試薬はどれも市販されている。
【００８９】
本発明を、以下の実施例とともにさらに例示する:
【実施例】
【００９０】
[実施例1]
比較例:
エチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化１０】
0005767346.tif 000011
【００９１】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
アセトアミド(11.81g、0.20mol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、42.84g、0.21mmol)、160mLのトルエンを500mLのナス形フラスコに逐次加えた。そして、これらを80℃で35h反応させ、次いで60℃で27h反応させ、多量の白色沈殿物が沈殿し、これを室温に冷却し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをトルエンで2回洗浄し、40℃で24h真空乾燥した。28.0gの白色固体を得た。モル収率は87%であり、融点:88〜89℃であった。
【００９２】
1HNMR [400MHz, CDCl3]: δ 6.86 (s, 1H), 5.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100MHz, CDCl3]; δ 171.3, 169.6, 72.4, 62.8, 23.3, 14.2。
【００９３】
DL-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化１１】
0005767346.tif 000012
【００９４】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
エチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテート(0.48g、3mmol)、フェノール(0.33g、3.60mmol)、TsOH(0.05g、0.30mmol)、10mLのジクロロメタンを25mLのナス形フラスコに逐次加えた。そして、これらを室温で38h反応させ、反応液は無色透明液体であった。次いで反応を終了した。
【００９５】
これを濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、オルト生成物を石油エーテル/酢酸エチル=1:1で溶出させた。これは白色固体、59.8mgであり、収率8.4%、融点:39〜40℃であった。
【００９６】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 9.05(s, 1H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31-4.16(m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100MHz, CDCl3]: δ 171.5, 171.2, 155.4, 130.4, 128.0, 124.0, 120.7, 118.6, 62.4, 52.5, 22.8, 14.1。
【００９７】
パラ生成物を石油エーテル/酢酸エチル=1:2で溶出させた。これは白色固体、60mgであり、収率8.4%、融点:119〜121℃であった。
【００９８】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29-4.06 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100MHz, CDCl3]: δ 171.5, 170.8, 157.2, 128.7, 127.4, 116.1, 62.1, 56.5, 23.0, 14.1。
【００９９】
本発明により提供される合成方法:
エチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化１２】
0005767346.tif 000013
【０１００】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
アセトアミド(11.81g、0.20mol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、42.84g、0.21mmol)、160mLのトルエンを500mLのナス形フラスコに逐次加えた。そして、これらを80℃で35h反応させ、次いで60℃で27h反応させ、多量の白色沈殿物が沈殿し、これを室温に冷却し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをトルエンで2回洗浄し、40℃で24h真空乾燥した。28.0gの白色固体を得た。モル収率は87%であり、融点:88〜89℃であった。
【０１０１】
1HNMR [400MHz, CDCl3]: δ 6.86 (s, 1H), 5.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100MHz, CDCl3]; δ 171.3, 169.6, 72.4, 62.8, 23.3, 14.2。
【０１０２】
D-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化１３】
0005767346.tif 000014
【０１０３】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
エチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテート(1.932g、12mmol)、0.1mmolの触媒キラルリン酸(Arは、水素、フェニル、2,4,6-トリイソプロピルフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、β-ナフチル、トリフェニルシリル、9-アントリル、4-ビフェニリル、4-ニトロフェニル、9-フェナントリル、4-メトキシフェニル及び4-ニトロフェニルからなる群から選択される)、フェノール(0.94g、10mmol)、50mLのアセトニトリルを、定圧滴下漏斗及び温度計を備えた100mLの三ッ口瓶に逐次加え、反応液を81℃で34時間反応させ、次いで反応を終了させた。23mLの水を加え、室温で4時間撹拌し、触媒を88.2%の回収率でろ別した。ろ液を回転乾燥し、ジクロロメタンでサンプルを溶解した後、シリカゲルカラムにロードし、溶出させ、触媒とフェノールを石油エーテル:酢酸エチル:氷酢酸=600:200:16で溶出させ、オルト及びパラ生成物を石油エーテル:酢酸エチル=3250:3250で溶出させた。1.47gのパラ生成物、収率62%、融点:147〜148℃、ee=90%(HPLC条件:chiralPAK AD-H 5μm、4.6×250mmクロマトグラフィーカラム、n-ヘキサン/イソプロパノール=9:1が移動相であり、流量は1.0mL/min、最大吸収波長は229nmであった)。
【０１０４】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100 MHz, CDCl3]: δ 171.4, 170.0, 156.5, 128.7, 128.4, 116.1, 62.2, 56.3, 23.4, 14.2。
【０１０５】
D-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの単結晶図を図1に示す。
【０１０６】
本発明により提供される方法で得られたD-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートを左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン塩酸塩に調製した。合成経路は以下に示す通りである:
【化１４】
0005767346.tif 000015
【０１０７】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
0.1gのD-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテート、2mLの濃塩酸(12N塩酸)を10mLのシュレンク管に逐次加え、撹拌を開始し、100℃で6.5h還流させ、次いで反応を終了し、反応液を回転乾燥して81.1mgの淡黄色固体を得た。収率は95.1%であった。[α]D20=-90°(c=1.0、水)。
【０１０８】
1H NMR [400 MHz, D2O]: δ7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H); 13C NMR [100MHz, D2O]: δ 171.1, 157.0, 129.8, 123.2, 116.3, 56.1。
【０１０９】
[実施例2]
比較例:
エチル2-ベンズアミド-ヒドロキシアセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化１５】
0005767346.tif 000016
【０１１０】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
ベンズアミド(7.21g、60mmol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、10.32g、50mmol)、55mLの酢酸エチルを250mLのナス形フラスコに逐次加え、撹拌を開始し、加熱を開始して温度が53℃に達すると、反応液は懸濁液から無色透明液体に変化した。加熱を続行し、77.06℃、還流下で13h反応させ、次いで加熱を停止し、室温で終夜撹拌し、白色沈殿物が沈殿した。これを吸引ろ過し、ろ過ケーキを湿潤させ、3×5mLの酢酸エチルで洗浄し、40℃で真空乾燥して7.08gの白色固体を得た。収率は63.5%であり、融点:114〜115℃であった。
【０１１１】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m,2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [ 100MHz,CDCl3]: δ 169.7, 168.2, 133.1, 132.6, 128.9, 127.5, 72.9, 62.9, 14.3。
【０１１２】
DL-エチル-2-ベンズアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化１６】
0005767346.tif 000017
【０１１３】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
エチル2-ベンズアミド-2-ヒドロキシアセテート(2.23g、10mmol)、TsOH(0.35g、2mmol)、PhOH(1.14g、12mmol)、10mLのCH3CNを50mLのナス形フラスコに逐次加え、撹拌を開始し、加熱を開始して温度が48℃に達すると、反応液は懸濁液から無色透明液体に変化した。加熱を続行し、13.5h還流させた後反応を終了させた。カラムクロマトグラフィーにより分離し、パラ生成物を石油エーテル/酢酸エチル=3:1で溶出させた。これは白色固体、0.66g、収率22.2%、融点:156〜157℃であった。
【０１１４】
1H NMR [400 MHz, MeOD]: δ 8.78 (d, J = 6 .0Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.60-5.50(m, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100MHz, MeOD]: δ 172.7, 170.2, 158.9, 135.1, 132.8, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, 116.6, 62.6, 58.7, 14.4。
【０１１５】
本発明により提供される合成方法:
エチル2-ベンズアミド-2-ヒドロキシアセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化１７】
0005767346.tif 000018
【０１１６】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
ベンズアミド(7.21g、60mmol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、10.32g、50mmol)、55mLの酢酸エチルを250mLのナス形フラスコに逐次加え、撹拌を開始し、加熱を開始して温度が53℃に達すると、反応液は懸濁液から無色透明液体に変化した。加熱を続行し、77.06℃、還流下で13h反応させ、次いで加熱を停止し、室温で終夜撹拌し、白色沈殿物が沈殿した。吸引ろ過し、ろ過ケーキを湿潤させ、3×5mLの酢酸エチルで洗浄し、40℃で真空乾燥して7.08gの白色固体を得た。収率は63.5%であり、融点:114〜115℃であった。
【０１１７】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58-7.48(m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [ 100MHz,CDCl3]: δ 169.7, 168.2, 133.1, 132.6, 128.9, 127.5, 72.9, 62.9, 14.3。
【０１１８】
D-エチル-2-ベンズアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化１８】
0005767346.tif 000019
【０１１９】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
エチル2-ベンズアミド-2-アセテート(0.223g、1mmol)、キラルリン酸(0.1mmol)(Arは、水素、フェニル、2,4,6-トリイソプロピルフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、β-ナフチル、トリフェニルシリル、9-アントリル、4-ビフェニリル、4-ニトロフェニル、9-フェナントリル、4-メトキシフェニル及び4-ニトロフェニルからなる群から選択される)、PhOH(0.112g、1.2mmol)、2mLのCH3CNを10mLのシュレンク管に逐次加え、撹拌を開始し、加熱を開始し、81.6℃で23.5h還流させた後反応を完了させた。1.2mLの水を加え、触媒を沈殿させ、ろ過し、ろ液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、フェノール及び触媒の残りを石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出させ、パラ生成物を石油エーテル/酢酸エチル=3:1で溶出させた。これは白色固体、40mg、収率13.4%であった。ee=88.1%(HPLC条件:ChiralCEL OD-H 5μm、4.6×250mmクロマトグラフィーカラム、n-ヘキサン/イソプロパノール=90:10が移動相であり、流量は1.0mL/minであり、最大吸収波長は229nmであった)。
【０１２０】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32-4.13 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100MHz, CDCl3]: δ 171.5, 167.1, 156.7, 133.7, 132.2, 128.9, 128.7, 128.2, 127.4, 116.2, 62.3, 56.7, 14.2。
【０１２１】
[実施例3]
比較例:
エチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシアセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化１９】
0005767346.tif 000020
【０１２２】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
Boc-NH2(6.15g、52.5mmol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、10.29g、50mmol)、15mLのCHCl3を50mLのナス形フラスコに逐次加え、撹拌を開始した。反応液は無色透明液体であり、これを61.70℃、還流下で60h反応させ、次いで反応を終了させた。カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標生成物を石油エーテル/酢酸エチル=8:1で溶出させた。これは白色固体、8.02g、収率73.2%、融点:54〜56℃であった。
【０１２３】
1HNMR [400 MHz, CDCl3]: δ 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100MHz, CDCl3]: δ 169.8, 155.1, 81.1, 73. 6, 62. 6, 28.4, 14.2。
【０１２４】
DL-エチル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化２０】
0005767346.tif 000021
【０１２５】
具体的なステップは以下の通りである:
エチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシアセテート(423.3mg、1.93mmol)、TsOH(33.9mg、0.19mmol)、PhOH(218.0mg、2.32mmol)、2.5mLのCHCl3を25mLのナス形フラスコに逐次加え、還流下で11h反応させ、次いで反応を終了させた。カラムクロマトグラフィーにより分離し、パラ生成物を石油/酢酸エチル=6:1で溶出させた。これは灰白色固体、85.4mg、収率15%であった。
【０１２６】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]:δ 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.16-4.07 (m,2H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR [100MHz, CDCl3]:δ 171.7, 156.8, 155.3, 128.5, 128.1, 116.0, 80.7, 62.0, 57.4, 28.4, 14.1。
【０１２７】
本発明により提供される合成方法:
エチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシアセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化２１】
0005767346.tif 000022
【０１２８】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
Boc-NH2(6.15g、52.5mmol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、10.29g、50mmol)、15mLのCHCl3を50mLのナス形フラスコに逐次加え、撹拌を開始した。反応液は無色透明液体であった。これを61.70℃、還流下で60h反応させ、次いで反応を終了させた。カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標生成物を石油エーテル/酢酸エチル=8:1で溶出させた。これは、白色固体、8.02g、収率73.2%、融点:54〜56℃であった。
【０１２９】
1HNMR [400 MHz, CDCl3]: δ 5.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100MHz, CDCl3]: δ 169.8, 155.1, 81.1, 73. 6, 62. 6, 28.4, 14.2。
【０１３０】
D-エチル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化２２】
0005767346.tif 000023
【０１３１】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
エチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシアセテート(0.44g、2mmol)、0.2mmolのキラルリン酸(Arは、水素、フェニル、2,4,6-トリイソプロピルフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、β-ナフチル、トリフェニルシリル、9-アントリル、4-ビフェニリル、4-ニトロフェニル、9-フェナントリル、4-メトキシフェニル及び4-ニトロフェニルからなる群から選択される)、フェノール(0.23g、2.4mmol)、10mLのアセトニトリルを25mLの二口瓶に逐次加え、81.6℃、還流下で12時間15分反応させ、次いで反応を終了させた。カラムクロマトグラフィーにより分離し、0.10gのパラ生成物を石油エーテル/酢酸エチル/氷酢酸=70:10:5で溶出させた。これは灰白色固体、収率16.9%であった。ee=93.6%(HPLC条件:ChiralCEL OD-H 5μm、4.6×250mmクロマトグラフィーカラム、n-ヘキサン/イソプロパノール=92.5:7.5が移動相であり、流量は0.5mL/minであり、最大吸収波長は229nmであった)。
【０１３２】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20-4.09 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR [100MHz, CDCl3]:δ 171.8, 156.6, 155.4, 128.6, 128.3, 116.0, 80.7, 62.0, 57.4, 28.5, 14.2。
【０１３３】
[実施例4]
フェノキシトリメチルシランの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化２３】
0005767346.tif 000024
【０１３４】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
1.88gのフェノール(20mmol)、1.63gのイミダゾール(24mmol)、30mLのジクロロメタン、3.1mLのトリメチルクロロシラン(24mmol)を100mLのナス形フラスコに逐次加え、40℃、還流下で46時間反応させ、次いで反応を終了させた。反応液を回転乾燥し、シリカゲルカラムで溶出させ、0.56gの生成物を純粋な石油エーテルで溶出させた。これは無色油状液体、収率17%であった。
【０１３５】
1HNMR [400 MHz, CDCl3]:δ7.31-7.27 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.34 (s, 9H); 13C NMR [100MHz, CDCl3]: δ 155.4, 129.6, 121.6, 120.3, 0.4。
【０１３６】
エチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化２４】
0005767346.tif 000025
【０１３７】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
アセトアミド(1.47g、25mmol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、5.35g、26.25mmol)、20mLの酢酸エチルを50mLのナス形フラスコに逐次加えた。そして、これらを77.06℃、還流下で45h反応させ、次いで25℃の温度に冷却し、多量の白色沈殿物が沈殿した。これを吸引ろ過し、45℃で11h真空乾燥した。2.48gの白色固体を得、モル収率は62%であった。
【０１３８】
1HNMR [400MHz, CDCl3]: δ 6.99 (d, J = 6.4 Hz,1H), 5.65-5.50 (m,,1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１３９】
D-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化２５】
0005767346.tif 000026
【０１４０】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
16.1mgのエチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテート(0.1mmol)、0.01mmolの触媒キラルリン酸(Arは、水素、フェニル、2,4,6-トリイソプロピルフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、β-ナフチル、トリフェニルシリル、9-アントリル、4-ビフェニリル、4-ニトロフェニル、9-フェナントリル、4-メトキシフェニル及び4-ニトロフェニルからなる群から選択される)、20mgのフェノキシトリメチルシラン(0.12mmol)、0.6mLのCD3CNをΦ=5mm、I=180mmを有するNMR管に逐次加え、60℃で29時間反応させ、次いで80℃で19時間反応させ、次いで反応を終了させた。反応液を回転乾燥し、シリカゲルカラムで分離し、5mgの生成物を石油エーテル:酢酸エチル=4:5で溶出させた。収率21.1%。ee=97.4%(HPLC条件:chiralPAK AD-H 5μm、4.6×250mmクロマトグラフィーカラム、n-ヘキサン/イソプロパノール=9:1が移動相であり、流量は1.0mL/minであり、最大吸収波長は229nmであった)。
【０１４１】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.44(s,1H),5.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１４２】
左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン塩酸塩の合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化２６】
0005767346.tif 000027
【０１４３】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
99.3mgのD-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテート(0.42mmol)、2mLの6N塩酸を10mLのシュレンク管に逐次加え、撹拌を開始し、60℃で45h反応させ、次いで反応を終了させ、反応液を回転乾燥して66.8mgの白色固体、収率95%を得た。[α]D20=-99.7°(c=1.0、水)。
【０１４４】
1H NMR [400 MHz, D2O]: δ7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H); 13C NMR [100MHz, D2O]: δ 171.3, 157.1, 129.8, 123.4, 116.3, 56.2。
【０１４５】
[実施例5]
エチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化２７】
0005767346.tif 000028
【０１４６】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
アセトアミド(1.47g、25mmol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、5.35g、26.25mmol)、20mLのアセトンを50mLのナス形フラスコに逐次加えた。これらを56.2℃、還流下で45h反応させ、次いで25℃の温度に冷却し、多量の沈殿物が沈殿し、これを吸引ろ過し、45℃で11h真空乾燥した。1.76gの白色固体を得、モル収率は43.82%であった。
【０１４７】
1HNMR [400MHz, CDCl3]: δ 6.82 (s, 1H), 5.61-5.55 (m,,1H), 4.40-4.20 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１４８】
D-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化２８】
0005767346.tif 000029
【０１４９】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
161mgのエチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテート(1mmol)、0.01mmolの触媒キラルリン酸(Arは、水素、フェニル、2,4,6-トリイソプロピルフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、β-ナフチル、トリフェニルシリル、9-アントリル、4-ビフェニリル、4-ニトロフェニル、9-フェナントリル、4-メトキシフェニル及び4-ニトロフェニルからなる群から選択される)、423mgのフェノール(4.5mmol)、6mLのCDCl3を25mLのナス形フラスコに逐次加え、50℃で42.5時間反応させ、次いで62℃で46.5時間反応させ、次いで反応を終了させた。反応液を回転乾燥し、生成物をシリカゲルカラムで分離し、16mgのパラ生成物を石油エーテル:酢酸エチル:メタノール=25:25:1で溶出させた。収率7%。ee=93.1%(HPLC条件:chiralPAK AD-H 5μm、4.6×250mmクロマトグラフィーカラム、n-ヘキサン/イソプロパノール=9:1が移動相であり、流量は1.0mL/min、最大吸収波長は229nmであった)。
【０１５０】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29-4.06 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１５１】
左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン塩酸塩の合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化２９】
0005767346.tif 000030
【０１５２】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
99.6mgのD-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテート(0.42mmol)、2mLの1N塩酸を10mLのシュレンク管に逐次加え、撹拌を開始し、60℃で45h反応させ、80℃に加熱し、13.5h反応させ、次いで99℃に加熱し、11h反応させ、次いで反応を終了し、反応液を回転乾燥して70.0mgの白色固体、収率99%を得た。[α]D20=-85°(c=1.0、水)。
【０１５３】
1H NMR [400 MHz, D2O]: δ7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H)。
【０１５４】
[実施例6]
エチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化３０】
0005767346.tif 000031
【０１５５】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
アセトアミド(1.47g、25mmol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、5.23g、26.25mmol)、20mLのクロロホルムを50mLのナス形フラスコに逐次加えた。そして、これらを61.7℃で45h反応させ、25℃の温度に冷却し、多量の白色沈殿物が沈殿した。これを吸引ろ過し、45℃で11h真空乾燥した。2.00gの白色固体を得、モル収率は50%であった。
【０１５６】
1HNMR [400MHz, CDCl3]: δ 6.84 (s, 1H), 5.65-5.50 (m, 1H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz,1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１５７】
D-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化３１】
0005767346.tif 000032
【０１５８】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
エチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテート(1.932g、12mmol)、0.1mmolの触媒キラルリン酸(Arは、水素、フェニル、2,4,6-トリイソプロピルフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、β-ナフチル、トリフェニルシリル、9-アントリル、4-ビフェニリル、4-ニトロフェニル、9-フェナントリル、4-メトキシフェニル及び4-ニトロフェニルからなる群から選択される)、フェノール(0.94g、10mmol)、50mLのアセトニトリルを、定圧滴下漏斗及び温度計を備えた100mLの三ッ口瓶に逐次加え、反応液を81℃で34時間反応させ、1.47gのパラ生成物を後処理により精製した。収率62%、融点:147〜148℃、ee=90%(HPLC条件:chiralPAK AD-H 5μm、4.6×250mmクロマトグラフィーカラム、n-ヘキサン/イソプロパノール=9:1が移動相であり、流量は1.0mL/min、最大吸収波長は229nmであった)。
【０１５９】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100 MHz, CDCl3]: δ 171.4, 170.0, 156.5, 128.7, 128.4, 116.1, 62.2, 56.3, 23.4, 14.2。
【０１６０】
左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン塩酸塩の合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化３２】
0005767346.tif 000033
【０１６１】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
99.3mgのD-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテート(0.42mmol)、2mLの6N塩酸を10mLのシュレンク管に逐次加え、撹拌を開始し、60℃で45h反応させ、次いで反応を終了し、反応液を回転乾燥して66.8mgの白色固体を得、収率は95%であった。[α]D20=-99.7°(c=1.0、水)。
【０１６２】
1H NMR [400 MHz, D2O]: δ7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H); 13C NMR [100MHz, D2O]: δ 171.3, 157.1, 129.8, 123.4, 116.3, 56.2。
【０１６３】
[実施例7]
エチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化３３】
0005767346.tif 000034
【０１６４】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
アセトアミド(1.47g、25mmol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、5.35g、26.25mmol)、20mLのテトラヒドロフランを50mLのナス形フラスコに逐次加えた。そして、これらを65℃、還流下で45h反応させ、次いで25℃の温度に冷却し、多量の白色沈殿物が沈殿した。これを吸引ろ過し、45℃で11h真空乾燥した。1.85gの白色固体を得、モル収率は47.13%であった。
【０１６５】
1HNMR [400MHz, CDCl3]: δ 6.83 (s, 1H), 5.65-5.50 (m, 1H), 4.45-4.21 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１６６】
D-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化３４】
0005767346.tif 000035
【０１６７】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
エチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテート(1.932g、12mmol)、0.1mmolの触媒キラルリン酸(Arは、水素、フェニル、2,4,6-トリイソプロピルフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、β-ナフチル、トリフェニルシリル、9-アントリル、4-ビフェニリル、4-ニトロフェニル、9-フェナントリル、4-メトキシフェニル及び4-ニトロフェニルからなる群から選択される)、フェノール(0.94g、10mmol)、50mLのアセトニトリルを、定圧滴下漏斗及び温度計を備えた100mLの三ッ口瓶に逐次加え、反応液を81℃で34時間反応させ、1.67gのパラ生成物を後処理により精製した。収率62%、融点:147〜148℃、ee=90%(HPLC条件:chiralPAK AD-H 5μm、4.6×250mmクロマトグラフィーカラム、n-ヘキサン/イソプロパノール=9:1が移動相であり、流量は1.0mL/minであり、最大吸収波長は229nmであった)。
【０１６８】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100 MHz, CDCl3]: δ 171.4, 170.0, 156.5, 128.7, 128.4, 116.1, 62.2, 56.3, 23.4, 14.2。
【０１６９】
左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシンの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化３５】
0005767346.tif 000036
【０１７０】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
0.807gのD-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテート(3.4mmol)、12mLの6N塩酸を25mLのナス形フラスコに逐次加え、撹拌を開始し、60℃で14時間40分反応させ、次いで反応を終了し、反応液を回転乾燥し、3N水酸化ナトリウムでpHを5.5に調節して0.245gの白色固体、収率43.2%を得た。[α]D20=-156.6°(c=1.0、1N塩酸)。1H NMR [400 MHz, D2O]: δ7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H)。
【０１７１】
[実施例8]
エチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化３６】
0005767346.tif 000037
【０１７２】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
アセトアミド(1.47g、25mmol)、グリオキシル酸エチル(トルエン中の50%溶液、2.55g、12.5mmol)、20mLのトルエンを50mLのナス形フラスコに逐次加えた。そして、これらを110.6℃で30分反応させ、20℃に冷却し、多量の白色沈殿物が沈殿し、これを吸引ろ過し、50℃で6h真空乾燥した。1.73gの白色固体を得、モル収率は85.76%であった。
【０１７３】
1HNMR [400MHz, CDCl3]: δ 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.27-4.21 (q, J = 7.2 Hz 2H), 2.02 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１７４】
D-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテートの合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化３７】
0005767346.tif 000038
【０１７５】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
エチル2-アセトアミド-2-ヒドロキシアセテート(1.932g、12mmol)、0.1mmolの触媒キラルリン酸(Arは、水素、フェニル、2,4,6-トリイソプロピルフェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、β-ナフチル、トリフェニルシリル、9-アントリル、4-ビフェニリル、4-ニトロフェニル、9-フェナントリル、4-メトキシフェニル及び4-ニトロフェニルからなる群から選択される)、フェノール(0.94g、10mmol)、50mLのアセトニトリルを、定圧滴下漏斗及び温度計を備えた100mLの三ッ口瓶に逐次加え、反応液を81℃で34時間反応させ、1.47gのパラ生成物を後処理により精製した。収率62%、融点:147〜148℃、ee=90%(HPLC条件:chiralPAK AD-H 5μm、4.6×250mmクロマトグラフィーカラム、n-ヘキサン/イソプロパノール=9:1が移動相であり、流量は1.0mL/min、最大吸収波長は229nmであった)。
【０１７６】
1H NMR [400 MHz, CDCl3]: δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR [100 MHz, CDCl3]: δ 171.4, 170.0, 156.5, 128.7, 128.4, 116.1, 62.2, 56.3, 23.4, 14.2。
【０１７７】
左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン塩酸塩の合成、合成経路は以下に示す通りである:
【化３８】
0005767346.tif 000039
【０１７８】
具体的な操作ステップは以下の通りである:
99.6mgのD-エチル-2-アセトアミド-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテート(0.42mmol)、2mLの1N塩酸を10mLのシュレンク管に逐次加え、撹拌を開始し、60℃で45h反応させ、80℃に加熱し、13.5h反応させ、次いで99℃に加熱し、11h反応させ、次いで反応を終了し、反応液を回転乾燥して70.0mgの白色固体を得た。収率は99%であった。[α]D20=-85°(c=1.0、水)。
【０１７９】
1H NMR [400 MHz, D2O]: δ7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H)。
【０１８０】
本発明により提供される左旋性p-ヒドロキシフェニルグリシン化合物の合成方法を上記に詳細に説明している。本発明の原理及び実施形態を例示するために具体的な実施例を本明細書で用いたが、上記実施例は、本発明の方法及び核となる概念の理解を容易にするために記載しただけである。当業者は、本発明の原理から逸脱することなく、多くの追加的な変更及び改変を本発明に加えることができ、そうした変更及び改変も本発明の特許請求の範囲の保護範囲内に包含されることに留意すべきである。
【図１】
0005767346.tif 000043