(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸四カルシウムおよびリン酸二カルシウム二水和物の少なくとも２つのリン酸カルシウム系無機化合物と、
このリン酸カルシウム系無機化合物の反応を遅延させるための、クエン酸三ナトリウムの少なくとも１つの反応遅延剤と、
ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルエステルの共重合体、セルロース誘導体、ゼラチン、キサンタンガム、スクレログルカン（ａｃｔｉｇｕｍ）およびアルギン酸ナトリウムからなる群から選ばれた少なくとも１つの結合剤と、
リン酸水素二ナトリウム無水物およびリン酸二水素ナトリウム一水和物の少なくとも２つのリン酸ナトリウム系化合物と
溶媒と
を備え、
前記少なくとも２つのリン酸カルシウム系無機化合物が１０ｐｐｍから６０ｐｐｍの安定剤によって安定化されたリン酸二カルシウム二水和物を含み、前記安定剤がマグネシウムを含むものであり、
前記各成分を混合してから１０分後に、３，５００ｐｓｉ以上の貫入抵抗性を有するリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項２】
前記組成物が急速硬化性である請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項３】
前記組成物が注入可能なものである請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項４】
前記組成物が長期貯蔵寿命を有する請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物が、０．４μｍから２００μｍの粒径を有する請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物が、前記組成物の総重量に対して５０％から９０％の量で提供される請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項７】
前記反応遅延剤が、１μｍから１，０００μｍの粒径を有する請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項８】
前記反応遅延剤が、前記組成物の総重量に対して３％から２０％の量で提供される請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項９】
前記結合剤がセルロース誘導体である請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項１０】
前記結合剤がポリビニルピロリドンである請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項１１】
前記結合剤が、１μｍから２，５００μｍの粒径を有する請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項１２】
前記結合剤が、前記組成物の総重量に対して１％から１５％の量で提供される請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物が、１μｍから２，５００μｍの粒径を有する請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物が、前記組成物の総重量に対して０．５％から５％の量で提供される請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項１５】
前記溶媒が、水、血液、リン酸緩衝食塩液、食塩液またはそれらの混合物である請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項１６】
前記溶媒が、５０％から９５％の量で提供される請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項１７】
添加物をさらに備える請求項１に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項１８】
前記添加物が、タンパク質、骨誘導性物質、骨伝導性物質、Ｘ線不透過剤、薬剤、支持充填剤、強化充填剤、結晶成長調整剤、粘度調整剤、孔形成剤、またはそれらの混合物である請求項１７に記載のリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項１９】
リン酸四カルシウムおよびリン酸二カルシウム二水和物の少なくとも２つのリン酸カルシウム系無機化合物、このリン酸カルシウム系無機化合物の反応を遅延させるための、クエン酸三ナトリウムの少なくとも１つの反応遅延剤、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルエステルの共重合体、セルロース誘導体、ゼラチン、キサンタンガム、スクレログルカン（ａｃｔｉｇｕｍ）およびアルギン酸ナトリウムからなる群から選ばれた少なくとも１つの結合剤、並びにリン酸水素二ナトリウム無水物およびリン酸二水素ナトリウム一水和物の少なくとも２つのリン酸ナトリウム系化合物を提供するステップであって、前記少なくとも２つのリン酸カルシウム系無機化合物が１０ｐｐｍから６０ｐｐｍの安定剤によって安定化されたリン酸二カルシウム二水和物を含み、前記安定剤がマグネシウムを含むものであるステップと、
溶媒中で前記安定化されたリン酸二カルシウム二水和物を含む前記少なくとも２つのリン酸カルシウム系無機化合物、前記少なくとも１つの反応遅延剤、前記少なくとも１つの結合剤、および前記少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物を混合するステップと
を含む工程によって調製されるリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項２０】
リン酸四カルシウムおよびリン酸二カルシウム二水和物の少なくとも２つのリン酸カルシウム系無機化合物ならびにこのリン酸カルシウム系無機化合物の反応を遅延させるための、クエン酸三ナトリウムの反応遅延剤を含む粉末成分であって、前記少なくとも２つのリン酸カルシウム系無機化合物が１０ｐｐｍから６０ｐｐｍの安定剤によって安定化されたリン酸二カルシウム二水和物を含み、前記安定剤がマグネシウムを含むものである粉末成分と、
ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルエステルの共重合体、セルロース誘導体、ゼラチン、キサンタンガム、スクレログルカン（ａｃｔｉｇｕｍ）およびアルギン酸ナトリウムからなる群から選ばれた少なくとも１つの結合剤、リン酸水素二ナトリウム無水物およびリン酸二水素ナトリウム一水和物の少なくとも２つのリン酸ナトリウム系化合物ならびに溶媒を含む液体成分と
を備えるリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項２１】
粉末成分を調製するために、リン酸四カルシウムおよびリン酸二カルシウム二水和物の少なくとも２つのリン酸カルシウム系無機化合物とこのリン酸カルシウム系無機化合物の反応を遅延させるための、クエン酸三ナトリウムの反応遅延剤を混合するステップであって、前記少なくとも２つのリン酸カルシウム系無機化合物が１０ｐｐｍから６０ｐｐｍの安定剤によって安定化されたリン酸二カルシウム二水和物を含み、前記安定剤がマグネシウムを含むものであるステップと、
液体成分を調製するために、溶媒中でポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルエステルの共重合体、セルロース誘導体、ゼラチン、キサンタンガム、スクレログルカン（ａｃｔｉｇｕｍ）およびアルギン酸ナトリウムからなる群から選ばれた少なくとも１つの結合剤とリン酸水素二ナトリウム無水物およびリン酸二水素ナトリウム一水和物の少なくとも２つのリン酸ナトリウム系化合物を混合するステップと、
前記粉末成分と前記液体成分を混合するステップと
を含む工程によって調製されるリン酸カルシウム系の骨セメント組成物。
【請求項２２】
１０ｐｐｍから６０ｐｐｍのマグネシウムを含有する安定化リン酸二カルシウム二水和物と、リン酸四カルシウムの第２リン酸カルシウム系無機化合物と、これらリン酸カルシウム系無機化合物の反応を遅延させるための、クエン酸三ナトリウムの少なくとも１つの反応遅延剤との粉末混合物を備える第１容器と、
ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルエステルの共重合体、セルロース誘導体、ゼラチン、キサンタンガム、スクレログルカン（ａｃｔｉｇｕｍ）およびアルギン酸ナトリウムからなる群から選ばれた少なくとも１つの結合剤とリン酸水素二ナトリウム無水物およびリン酸二水素ナトリウム一水和物の少なくとも２つのリン酸ナトリウム系化合物とを備える溶媒を備える第２容器と
を備えるリン酸カルシウム系骨セメントを形成するためのキット。
【請求項２３】
リン酸四カルシウムおよびリン酸二カルシウム二水和物の少なくとも２つのリン酸カルシウム系無機化合物とこのリン酸カルシウム系無機化合物の反応を遅延させるための、クエン酸三ナトリウムの反応遅延剤とを含む粉末成分を調製するステップであって、前記少なくとも２つのリン酸カルシウム系無機化合物が１０ｐｐｍから６０ｐｐｍの安定剤によって安定化されたリン酸二カルシウム二水和物を含み、前記安定剤がマグネシウムを含むものであるステップと、
溶媒にポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルエステルの共重合体、セルロース誘導体、ゼラチン、キサンタンガム、スクレログルカン（ａｃｔｉｇｕｍ）およびアルギン酸ナトリウムからなる群から選ばれた少なくとも１つの結合剤とリン酸水素二ナトリウム無水物およびリン酸二水素ナトリウム一水和物の少なくとも２つのリン酸ナトリウム系化合物を溶解することによって液体成分を調製するステップと、
前記粉末成分と前記液体成分を混合するステップと
を含むリン酸カルシウム系骨セメントを作製する方法。
【請求項２４】
１０ｐｐｍから６０ｐｐｍのマグネシウムを含有する安定化リン酸二カルシウム二水和物を含む第１粉末成分と、
リン酸四カルシウムを含む第２粉末成分と、
水と、クエン酸三ナトリウムの反応遅延剤と、リン酸水素二ナトリウム無水物およびリン酸二水素ナトリウム一水和物の少なくとも２つのリン酸ナトリウム系化合物とを含む第３液体成分と
を備えるリン酸カルシウム系骨セメント。
【請求項２５】
前記安定化リン酸二カルシウム二水和物が、湿式化学沈殿法を用いて製造される請求項２４に記載のリン酸カルシウム系骨セメント。
【請求項２６】
リン酸二カルシウム二水和物を安定化させるために使用される前記マグネシウムの起源が、ＭｇＯ、ＭｇＯ２、Ｍｇ（ＯＨ）２、ＭｇＨＰＯ４、ＭｇＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ、ＭｇＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２・４Ｈ２Ｏ、Ｍｇ３（ＰＯ４）２・８Ｈ２Ｏ、Ｍｇ３（ＰＯ４）２・２２Ｈ２Ｏ、ＭｇＣＯ３、ＭｇＣＯ３・３Ｈ２Ｏ、ＭｇＣＯ３・５Ｈ２Ｏ、３ＭｇＣＯ３Ｍｇ（ＯＨ）２・３Ｈ２Ｏ、ＭｇＣＯ３Ｍｇ（ＯＨ）２・３Ｈ２Ｏ、Ｍｇ（Ｃ３Ｈ５Ｏ３）２・３Ｈ２Ｏ、ＭｇＣ２Ｏ４・２Ｈ２Ｏ、ＭｇＣ４Ｈ４Ｏ６・５Ｈ２Ｏ、Ｍｇ（Ｃ４Ｈ４Ｏ６）２・４Ｈ２Ｏ、ＭｇＣＯ３・ＣａＣＯ３、Ｍｇ２Ｐ２Ｏ７、Ｍｇ（Ｃ１２Ｈ２３Ｏ２）２・２Ｈ２Ｏ、Ｍｇ（Ｃ１４Ｈ２７Ｏ２）２、Ｍｇ（Ｃ１８Ｈ３３Ｏ２）２、もしくはＭｇ（Ｃ１８Ｈ３５Ｏ２）２、またはそれらの混合物である請求項２４に記載のリン酸カルシウム系骨セメント。
【請求項２７】
リン酸二カルシウム二水和物を安定化させるために使用される前記マグネシウムの起源が酸化マグネシウムである請求項２６に記載のリン酸カルシウム系骨セメント。
【請求項２８】
１０ｐｐｍから６０ｐｐｍのマグネシウムを含有する安定化リン酸二カルシウム二水和物を含む第１粉末成分を、湿式化学沈殿法を用いて製造するステップと、
リン酸四カルシウムを含む第２粉末成分を製造するステップと、
前記第１および第２粉末成分を水性液体成分と反応させて、硬化可能な物質を形成する反応を引き起こすステップであって、前記水性液体成分が、クエン酸三ナトリウムの反応遅延剤とリン酸水素二ナトリウム無水物およびリン酸二水素ナトリウム一水和物の少なくとも２つのリン酸ナトリウム系化合物とを含むものである、ステップと
を含むリン酸カルシウム系骨セメントを形成する方法。
【請求項２９】
前記反応させるステップが、前記第１および第２粉末成分を最初に混合して混合物を形成するステップと、次に前記第１および第２粉末成分の前記混合物を前記水性液体成分と混合して硬化可能な物質を形成する反応を引き起こすステップとによって実施される請求項２８に記載のリン酸カルシウム系骨セメントを形成する方法。
【請求項３０】
リン酸二カルシウム二水和物を安定化させるために使用される前記マグネシウムの起源が、酸化マグネシウムである請求項２８に記載のリン酸カルシウム系骨セメントを形成する方法。
【請求項３１】
１０ｐｐｍから６０ｐｐｍのマグネシウムを含有する安定化リン酸二カルシウム二水和物を含む第１粉末成分とリン酸四カルシウムを含む第２粉末成分との混合物を備える第１容器と、
第２容器中の水性液体成分であって、クエン酸三ナトリウムの反応遅延剤と、リン酸水素二ナトリウム無水物およびリン酸二水素ナトリウム一水和物の少なくとも２つのリン酸ナトリウム系化合物を含む水性液体成分と
を備えるリン酸カルシウム系骨セメントを形成するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、骨セメントもしくは骨充填剤の用途のためや、そのようなセメントの
調製における、リン酸カルシウム系無機化合物に関する。より詳細には、本発明は、水溶
液中にリン酸四カルシウムおよびリン酸二カルシウムの混合物を含むリン酸カルシウム系
骨セメントであって、この混合物がその後硬化して、セメントの実質的部分がハイドロキ
シアパタイトとなる骨セメントを形成するリン酸カルシウム系骨セメントに関する。
【背景技術】
【０００２】
ハイドロキシアパタイトは、骨や歯の主要な天然構築ブロックである。最初はペースト
を形成するが、その後はハイドロキシアパタイト骨セメントに硬化する。水溶液中でカル
シウムとリン酸塩前駆体とを結合させるステップによって形成される骨セメントは、骨折
および骨欠損を治療する際に有用であることが見いだされている。ハイドロキシアパタイ
トは、概して天然骨構造におけるリン酸カルシウム比と同様であるおよそ１．６７のカル
シウム対リンの比率を有する。
【０００３】
これらのペーストは、骨が折れているか、破壊されているか、分解しているか、過度に
脆弱になっているか、または他の劣化作用の対象となっている状況において、硬化する前
に本来の位置に置くことができる。例えば、Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｈｏｗの米国再発行
特許発明第３３１６１号明細書および米国再発行特許発明第３３２２１号明細書、Ｃｈｏ
ｗ  ａｎｄ  Ｔａｋａｇｉの米国特許第５５２２８９３号明細書、ならびにＣｏｎｓｔａ
ｎｔｚの米国特許第４８８０６１０号明細書および米国特許第５０４７０３１号明細書に
よって教示された骨セメントなどの極めて多数のリン酸カルシウム系骨セメントが提案さ
れている。
【０００４】
リン酸カルシウム系セメントが最初に使用されて以降、リン酸カルシウム前駆体の水性
硬化液へリン酸ナトリウム溶液、リン酸カリウム溶液もしくは炭酸ナトリウム溶液を添加
すると硬化時間を加速できることはよく知られている。このことは、Ｃｈｏｗ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ａｐｒｉｌ，１９９１、ＩＡＤＲ、Ａｂｓｔｒａｃｔ、Ｎｏ．：２４１０およびＡ
ＡＤＲ，１９９２、Ａｂｓｔｒａｃｔ、Ｎｏ．：６６６に記載されているし、これらの出
版物の発行前に当業者には公知であった。
【０００５】
典型的には、リン酸四カルシウムおよびリン酸二カルシウムの組み合わせであってよい
粉末成分は、例えば２〜５０ｇの含有量を備えるブリスターパックもしくはボトルに入れ
て無菌形態で供給される。例えば１モルのリン酸ナトリウム溶液、蒸留水もしくは塩化ナ
トリウム溶液などの液体は、通常は無菌のガラス容器、通常は１０ｃｃの容積を有するデ
ィスポーザブルシリンジ中に存在する。粉末および液体成分は、通常は容器内で混合され
、そして例えばシリンジなどによってこの容器から加工処理される。
【０００６】
硬化可能な材料を形成するために粉末成分を水性成分と混合する時点の使用前数週間も
しくは数か月間にわたり貯蔵することができるように、骨セメントのこれらの成分が貯蔵
中に長期安定性を有することが重要である。しかし、当業者はそれらが特性の変化をほと
んど、もしくは全く伴わずに安定性のままであることを前提としていたので、これらの成
分の長期安定性はこれまで広範には研究されていない。
【０００７】
しかし、当産業の一般的前提とは相違して、Ｕｗｅ  Ｇｂｕｒｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  
ｉｎ  Ｆａｃｔｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔ
ｅ  Ｃｅｍｅｎｔ  Ｓｈｅｌｆ−ｌｉｆｅ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，（Ｅｌｓｅｖｉ
ｅｒ  Ｌｔｄ．  ２００４）によると、一部の先行技術のリン酸カルシウムの粉末混合物
は、密閉容器内に貯蔵されたにもかかわらず、貯蔵からたった７日後に硬化する能力を消
失することが見いだされている。先行技術の粉末混合物の劣化は、引き続いて老化中に乾
燥状態でのモネタイトへの転換に関連することが見いだされている。
【０００８】
そこで、先行技術の不安定化問題を克服して急速硬化する骨セメントを開発する必要が
ある。
【０００９】
さらに、最小侵襲法で使用できる注入可能かつ急速硬化性骨セメントを開発する必要が
ある。最小侵襲手術は、ときどきは長さが４分の１インチ未満である天然の身体開口部ま
たは小さな「鍵穴」切開部を通して実施されることが多い。そのような小さな開口部を通
して作業する場合は、例えば骨折領域内へシリンジによって注入できる骨セメントを使用
するのがしばしば望ましいし、もしくは必要とされる。
【００１０】
現時点において市販で入手できる例えばＳｙｎｔｈｅｓ  Ｎｏｒｉａｎ  ＳＲＳ（登録
商標）、Ｓｙｎｔｈｅｓ  Ｎｏｒｉａｎ  ＣＲＳ（登録商標）およびＷｒｉｇｈｔ  Ｍｅ
ｄｉｃａｌ  ＭＩＧ  Ｘ３（登録商標）などの注入可能なセメントは、それらを容易に注
入できるように処方されている。しかし、それらは相当に長い硬化時間を有するため、外
科医は余儀なくセメントが硬化するまで待たなければならないので、手術時間が長くなる
。
【００１１】
例えばＳｙｎｔｈｅｓ  Ｆａｓｔ  Ｓｅｔ  Ｐｕｔｔｙ（登録商標）、Ｌｏｒｅｎｚ  
Ｍｉｍｉｘ（登録商標）などの市販で入手できる他の一部の骨セメント製品は急速に硬化
するが、シリンジもしくは針を通して容易に注入することはできないので、これらの製品
は最小侵襲法に適用することができない。
【００１２】
このためさらに、長期安定性を有し、そして容易に注入可能であり、外科医に最小侵襲
手術において最適な作業時間および短縮された全硬化時間を提供する急速硬化性骨セメン
トを開発する継続的な必要がある。
【００１３】
本明細書に記載した本発明は、現在利用できる上述した市販製品の短所の全てを克服す
る。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の１つの態様は、長期貯蔵寿命を有する急速硬化性リン酸カルシウム系骨セメン
ト、そのような骨セメントを作製する方法、およびこれをキットとして供給する方法を提
供することである。
【００１５】
本発明のまた別の態様は、約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍのマグネシウムを含有する安
定化リン酸二カルシウム二水和物を含む第１粉末成分と、前記安定化リン酸二カルシウム
二水和物以外の少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物を含む第２粉末成分と、
水を含む第３液体成分とを備えるリン酸カルシウム系セメントを提供することである。
【００１６】
さらに、本発明の１つの態様は、好ましくは長期貯蔵寿命を有する、急速硬化性の注入
可能なリン酸カルシウム系骨セメントを提供することである。
【００１７】
本発明のさらにまた別の態様は、外科医の必要を満たすために注入可能性と急速硬化性
の最適な組み合わせを提供するリン酸カルシウム系骨セメントを提供することである。例
えば、いくつかの実施形態では、本発明のセメントはインビボで（術中に）容易に成形す
ることができる。
【００１８】
本発明のさらにまた別の態様は、混合した場合に液体と粉末が分離せずに十分に注入可
能な骨セメント製品を提供することである。
【００１９】
本発明にまた別の態様は、有意に向上した機械的強度特性を備えるリン酸カルシウム系
骨セメントを提供することである。例えば、本発明の骨セメント無機物が混合されて欠損
領域へ塗布されてから間もなく、クラックを生じさせずにセメント内へ穿孔してスクリュ
ーを差し込むことができるが、これは現在市販で入手できる製品を用いた場合は一般に難
題である。
【００２０】
さらに、本発明の１つの態様は、上述したリン酸カルシウム系骨セメントを提供し、同
一物をキットとして提供するための方法を提供することである。
【００２１】
本発明の１つの態様では、リン酸カルシウム系骨セメントは、（１）少なくとも１つの
リン酸カルシウム源と、（２）少なくとも１つの反応遅延剤と、（３）少なくとも１つの
結合剤と、（４）少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物とを備える。これらの成分
が混合および／または硬化させられると、これらの個別成分を同定または識別するのが可
能な場合も可能ではない場合もあることは理解されるであろう。そこで、本明細書での「
セメント」との言及には、これらの成分の混合および／または反応の結果として生じるセ
メントも含まれる。
【００２２】
本発明のまた別の態様では、リン酸カルシウム系骨セメントは、粉末成分と液体成分の
混合物の製品を備えるが、このときリン酸カルシウムの少なくとも１つの起源は粉末成分
の一部であり、そして少なくとも１つの反応遅延剤、少なくとも１つの結合剤、および少
なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物は粉末成分または液体成分のどちらかの一部で
ある。
【００２３】
本発明のさらにまた別の態様では、注入可能なリン酸カルシウム系セメントは、（１）
約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍの安定剤を含有するリン酸二カルシウム無機物、（２）リ
ン酸四カルシウム無機物、（３）反応遅延剤を含む粉末成分と、（１）少なくとも１つの
結合剤、（２）少なくとも１つのリン酸ナトリウム、（３）溶媒を含む液体成分とを備え
ている。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】促進老化試験を実施する前の４０ｐｐｍのマグネシウムを含有するＤＣＰＤの特徴的なＸ線粉末解析パターンのグラフである。
【図２】促進老化試験を実施した後（すなわち、５０℃で７７日間貯蔵した後）の４０ｐｐｍのマグネシウムを含有するＤＣＰＤの特徴的なＸ線粉末解析パターンのグラフである。
【図３】促進老化試験を実施する前の６０ｐｐｍのマグネシウムを含有するＤＣＰＤの特徴的なＸ線粉末解析パターンのグラフである。
【図４】促進老化試験を実施した後（すなわち、５０℃で９０日間貯蔵した後）の６０ｐｐｍのマグネシウムを含有するＤＣＰＤの特徴的なＸ線粉末解析パターンのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
特許請求の範囲および本明細書全体を通して、用語「備える」およびその変形、例えば
、「備えている」、「含有する」、「有する」「有している」、「含む」、「含んでいる
」およびそれらの変形は、それに関係して言及したステップ、要素もしくは材料が極めて
重要であるが、その他のステップ、要素もしくは材料を付け加えることができ、それでも
まだ特許請求の範囲または開示の構成を形成できることを意味している。本発明を記載す
る際および請求項に列挙された場合は、それは本発明および要求されたことがそれに従う
べき、そしてもしかするとそれ以上であることを意味している。これらの用語は、特に特
許請求の範囲へ適用される場合は、包括的で制約がなく、言及されていない追加の要素も
しくは方法ステップを排除しない。本明細書での用語「セメント」は、ペースト、スラリ
ー、パテ、セメント製剤およびセメント組成物と互換的に使用される。範囲と関連して使
用される用語「〜から〜まで」には、その状況が他のことを示唆しない限り、終点を含ん
でいる。本明細書の用語「長期貯蔵寿命」は、以下の実施例９に詳述した促進老化試験に
よって、規定の時間、好ましくは少なくとも１．５か月間、より好ましくは３か月間、お
よび最も好ましくは少なくとも６か月間以上にわたり、例えば反応遅延剤などの他の粉末
成分を含めるか又は含めないかのどちらかで密閉容器中に粉末を貯蔵した後に、１つ以上
のリン酸カルシウム系無機化合物が溶媒と混合されると硬化して、セメントを形成するで
あろうことを意味する。本発明によって本明細書において使用する用語「注入可能」は、
セメントペーストを形成するために１つ以上のリン酸カルシウム系無機化合物を溶媒と混
合し、１０ゲージのカニューラを装備したシリンジへペーストを移したときに、以下の実
施例１２に規定したように１８℃〜２２℃の周囲温度で前記混合物の初期混合時から４分
３０秒後に測定した注入力が２００Ｎを、より好ましくは１５０Ｎを超えないことを意味
する。本発明によって本明細書において使用される用語「急速硬化性」は、１つ以上のリ
ン酸カルシウム系無機化合物を溶媒と混合すると、欠損領域へ塗布したときに約１０分間
、好ましくは約９分間、最も好ましくは約８分間で硬化してセメントを形成することを意
味する。このとき欠損部温度は約３２℃である。本発明によって本明細書において使用さ
れる用語「硬化する」は、以下の実施例１０において詳述する湿性領域貫入抵抗試験によ
って測定した貫入力が３，５００ｐｓｔ（２４．１ＭＰａ）を上回ることを意味している
。
【００２６】
（反応遅延剤）
本発明による反応遅延剤は、リン酸カルシウム系無機化合物が溶媒と混合されてハイド
ロキシアパタイトを形成するときにハイドロキシアパタイトの形成を遅延させるために有
用なあらゆる物質であってよい。リン酸カルシウム系無機化合物が過度に早く硬化すると
、不均質な多孔性セメントマトリックスが生じ、これは低圧縮強度を生じさせる。このた
め、セメント混合および注入中のリン酸カルシウム系無機化合物の急速の分解を緩徐化す
るために反応遅延剤が使用される。
【００２７】
本発明の反応遅延剤は、粉末成分としてエンドユーザーへ供給されてよい、または溶媒
との液体成分中に溶解されてよい。しかし、好ましい実施形態では、反応遅延剤は粉末成
分である。
【００２８】
本発明において使用できる反応遅延剤の例は、制限なく、クエン酸三ナトリウム、クエ
ン酸三カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸ナトリウム
塩）、クエン酸、および／またはそれらの混合物である。好ましい反応遅延剤はクエン酸
三ナトリウムである。
【００２９】
さらに、反応遅延剤の粒径および／または量は、セメント混合および注入中のリン酸カ
ルシウム系無機化合物の急速分解の速度を修飾するために調整することができる。例えば
、反応遅延剤の量および／または粒径は、骨セメント組成物が硬化する前に長い送達シス
テムで骨折領域へ送達するために処方できるように変化させることができる。
【００３０】
反応遅延剤（ならびに全ての他の粉末成分）の粒径は、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅ
ｒ社のＬＳ１３３２０シリーズ粒径分析装置を用いて測定した。分析用サンプルは、ビー
カーへ０．０３ｇの粉末および２．５ｍＬの分散媒（この場合は、エタノールを使用した
）を添加することによって調製した。スラリーを１５秒間にわたり強力に混合し、次にＣ
ｏｕｌｔｅｒカウンターの少量モジュールへ移した。サンプルの分析前に、バックグラウ
ンド計数は、最初にエタノールを用いて少量モジュールを２回洗浄し、次にセルにエタノ
ールを充填することによって達成した。スターラーの速度を５０％へ変更し、バックグラ
ウンドの測定値を得た。必要であれば、エタノールを用いてセルをさらに洗浄することが
できる。
【００３１】
サンプル分析のために、大まかに１０％の曖昧な数値が得られるまで遅延剤とエタノー
ルとの混合物のスラリーを添加した。このサンプリング方法は、サンプリング中の懸濁液
の沈降を回避するために５０％に設定したセル攪拌を行いながら実施した。
【００３２】
次に体積配分を得た。測定が完了したら、セルを空にし、洗浄し、反応遅延剤とエタノ
ールとの混合物のスラリーを再充填し、全３回についてサンプル手順を繰り返した。
本明細書に言及した粒径値は体積平均径値を意味することに留意されたい。粒径分布は
、当業者には知られており、上記で詳細に開示かつ考察したようなＢｅｃｔｏｎ  Ｃｏｕ
ｌｔｅｒ社製ＬＳ１３  ３２２０シリーズの粒径分析装置によって測定できる。
【００３３】
本発明によると、反応遅延剤の粒径は、約１μｍから約１，０００μｍ、好ましくは約
１７０μｍから約２２０μｍである。これは、ふるい分けに基づくと、重量で少なくとも
約２５％、好ましくは約５０％、より好ましくは約７５％の反応遅延剤がこれらの範囲内
に含まれることを意味する。
【００３４】
本発明によると、反応遅延剤は、粉末成分として提供できる、または溶媒中に溶解させ
て液体成分として提供できる。
【００３５】
反応遅延剤の量に関すると、反応遅延剤は調製物の総重量に対して約３％から約２０％
、より好ましくは約５％から約１０％の量で存在していてよい。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の反応遅延剤は、粉末成分の一部としてエンド
ユーザーへ供給されるが、このとき反応遅延剤は粉末成分の総重量に対して、約３％から
約１５％、より好ましくは約５％から約１２．５％の量で存在していてよい。
【００３７】
（結合剤）
本発明の結合剤は、粉末物質へ粘着性の性質を付与し、そして自由流動性の性質を向上
させるために使用される。結合剤は、さらに混合セメントがシリンジおよび／またはカニ
ューラを容易に通って流れるのを補助する。結合剤は、液体および粉末を分離させずに完
全に注入可能な骨セメント製剤を提供するために成分を一緒に結合させるが、これは現在
市販で入手できる製品を用いた場合には一般に難題である。
【００３８】
本発明の結合剤は、粉末成分としてエンドユーザーへ供給されてよい、または溶媒との
液体成分中に溶解されてよい。しかし、好ましい実施形態では、結合剤は溶媒中に溶解さ
せられ、液体成分として提供される。
【００３９】
結合剤は液体成分の一部として提供されるのが好ましいが、それは一部の結合剤は、最
終製剤の粉末成分を滅菌するためにガンマ線照射を使用した場合に、劈開する、または架
橋結合する可能性があるためである。さらに、結合剤が液体成分の一部として使用される
場合は、結合剤は既に可溶化されているので、このため粉末成分と結合されたときにはる
かに均質な骨セメントを生じさせる。さらに、必要とされる結合剤の量は、液体形では減
少し、必要とする調製物中の液体量が少なくなり、より強力な機械的強度を備えるセメン
トが生じる。
【００４０】
さらにまた本発明の結合剤は水溶性であるのが好ましい。
【００４１】
本発明において使用できる結合剤の例は、制限なく、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニ
ルピロリドンとビニルエステルとの共重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルソー
ス、メチルセルソース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースな
どのセルロース誘導体、ゼラチン、キサンタンガム、スクレログルカン（ａｃｔｉｇｕｍ
）、アルギン酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物である。
【００４２】
さらに、結合剤の粒径および／または量は、セメント調製物の注入可能性（もしくは粘
度）を修飾するために調整できる。
【００４３】
本発明によると、結合剤の粒径は、約１μｍから約２，５００μｍ、好ましくは約１μ
ｍから約１，０００μｍ、およびより好ましくは約１０μｍから約２５０μｍである。こ
れは、ふるい分けに基づくと、重量で少なくとも約２５％、好ましくは約５０％、より好
ましくは約７５％の結合剤がこれらの範囲内に含まれることを意味する。
【００４４】
結合剤の量に関すると、結合剤は調製物の総重量に対して約１％から約１５％、より好
ましくは約１％から約３％の量で存在していてよい。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の結合剤は溶媒中に溶解させた液体成分として
エンドユーザーへ供給される。そのような好ましい実施形態では、結合剤は、液体成分の
総重量に対して約３％から約１５％、より好ましくは約７％から約１２％の量で存在して
いてよい。
【００４６】
（リン酸カルシウム系無機化合物）
本発明による有用なリン酸カルシウムの少なくとも１つの起源は、例えば、ここに引用
することで本明細書の記載の一部をなすＢｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｈｏｗの米国再発行特許
発明第３３１６１号明細書および米国再発行特許発明第３３２２１号明細書、Ｃｈｏｗ  
ａｎｄ  Ｔａｋａｇｉの米国特許第５５２２８９３号明細書、米国特許第５５４２９７３
号明細書、米国特許第５５４５２９４号明細書、米国特許第５５２５１４８号明細書、米
国特許第５６９５７２９号明細書および米国特許第６３７５９９２号明細書、ならびにＣ
ｏｎｓｔａｎｔｚの米国特許第４８８０６１０号明細書および米国特許第５０４７０３１
号明細書に教示されたものなどの一般に既に当技術分野において公知である極めて多数の
リン酸カルシウム系無機化合物を含んでいる。
【００４７】
例えば、本発明による少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物の起源には、リ
ン酸四カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム、β
型リン酸三カルシウム、α型リン酸三カルシウム、オキシアパタイト、またはハイドロキ
シアパタイトおよび／またはそれらの混合物が含まれる。
【００４８】
好ましい実施形態では、本発明によると２つの相違するリン酸カルシウム系無機化合物
が使用され、より好ましくは２つのリン酸カルシウム系無機化合物の１つはリン酸四カル
シウムである。
【００４９】
また別の好ましい実施形態では、少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物には
リン酸二カルシウムおよびリン酸四カルシウム、最も好ましくはリン酸二カルシウム二水
和物（二水和性リン酸二カルシウムとしても知られる）（「ＤＣＰＤ」）およびリン酸四
カルシウム（「ＴＴＣＰ」）が含まれる。
【００５０】
さらにまた別の好ましい実施形態では、リン酸カルシウム系無機化合物の少なくとも１
つの起源には２つのリン酸カルシウム系無機化合物が含まれ、このとき２つのリン酸カル
シウム系無機化合物の１つは安定剤を用いて安定化させられる。
【００５１】
安定剤は、以下に詳述する促進老化試験に従って、リン酸カルシウムが規定の期間にわ
たり、好ましくは少なくとも５か月間、より好ましくは少なくとも３か月間、および最も
好ましくは少なくとも６か月間以上にわたり貯蔵された後に反応させたときにリン酸カル
シウム系無機化合物が（少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合物とともに）硬化
するのを可能にするであろう物質である。
【００５２】
例えば、本発明による安定剤とともに使用できるリン酸カルシウム系無機化合物の起源
には、リン酸四カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシ
ウム、β型リン酸三カルシウム、α型リン酸三カルシウム、オキシアパタイト、またはハ
イドロキシアパタイトおよび／またはそれらの混合物が含まれる。
【００５３】
好ましい実施形態では、安定化リン酸カルシウム系無機化合物を作製するためにリン酸
カルシウム系無機化合物を作製する工程中に安定剤が添加される。
【００５４】
安定化リン酸カルシウムを作製するために好ましい起源は、リン酸二カルシウム、より
好ましくはＤＣＰＤである。
【００５５】
本発明によって使用できる安定剤の例は、制限なく、ＭｇＯ、ＭｇＯ2、Ｍｇ（ＯＨ）2
、ＭｇＨＰＯ4、ＭｇＨＰＯ4・３Ｈ2Ｏ、ＭｇＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ、Ｍｇ3（ＰＯ4）2、Ｍｇ
3（ＰＯ4）2・４Ｈ2Ｏ、Ｍｇ3（ＰＯ4）2・８Ｈ2Ｏ、Ｍｇ3（ＰＯ4）2・２２Ｈ2Ｏ、Ｍｇ
ＣＯ3、ＭｇＣＯ3・３Ｈ2Ｏ、ＭｇＣＯ3・５Ｈ2Ｏ、３ＭｇＣＯ3Ｍｇ（ＯＨ）2・３Ｈ2Ｏ
、ＭｇＣＯ3Ｍｇ（ＯＨ）2・３Ｈ2Ｏ、Ｍｇ（Ｃ3Ｈ5Ｏ3）2・３Ｈ2Ｏ、ＭｇＣ2Ｏ4・２Ｈ
2Ｏ、ＭｇＣ4Ｈ4Ｏ6・５Ｈ2Ｏ、Ｍｇ（Ｃ4Ｈ4Ｏ6）2・４Ｈ2Ｏ、ＭｇＣＯ3・ＣａＣＯ3、
Ｍｇ2Ｐ2Ｏ7、Ｍｇ（Ｃ12Ｈ23Ｏ2）2・２Ｈ2Ｏ、Ｍｇ（Ｃ14Ｈ27Ｏ2）2、Ｍｇ（Ｃ18Ｈ33
Ｏ2）2、またはＭｇ（Ｃ18Ｈ35Ｏ2）2および／またはそれらの混合物である。最も好まし
い安定剤は、酸化マグネシウムである。
【００５６】
また別の好ましい実施形態では、安定剤は、安定化リン酸カルシウム系無機化合物を作
製するためにそれに安定剤が添加されるリン酸カルシウム系無機化合物の総重量に比較し
て、約１０ｐｐｍから約６０ｐｐｍ、好ましくは約３０ｐｐｍから約５０ｐｐｍ、より好
ましくは約４０ｐｐｍの量で提供される。
【００５７】
少なくとも１つのリン酸カルシウムがＤＣＰＤおよびＴＴＣＰを含んでいる好ましい実
施形態では、酸化マグネシウムなどの安定剤は、ＤＣＰＤの総重量に比較して約１０ｐｐ
ｍから約６０ｐｐｍ、好ましくは約３０ｐｐｍから約５０ｐｐｍ、より好ましくは約４０
ｐｐｍの量で提供される。
【００５８】
さらに、少なくとも１つのリン酸カルシウムの粒径は、セメント混合および注入中のリ
ン酸カルシウム系無機化合物の急速分解の速度を修飾するために調整することができる。
【００５９】
本発明によると、少なくとも１つのリン酸カルシウムの粒径は、上述したようにＢｅｃ
ｔｏｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社製のＬＳ１３  ３２２０シリーズ粒径分析装置によって、しか
し分散媒としてイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を用いて測定した場合に、約０．４μ
ｍから約２００μｍ、好ましくは約５μｍから約１７５μｍ、および最も好ましくは２５
μｍから約７０μｍである。これは、ふるい分けに基づくと、重量で少なくとも約２５％
、好ましくは約５０％、およびより好ましくは約７５％の少なくとも１つのリン酸カルシ
ウムがこれらの範囲内に含まれることを意味する。
【００６０】
少なくとも１つのリン酸カルシウムがＤＣＰＤおよびＴＴＣＰを含んでいる好ましい実
施形態では、ＤＣＰＤの粒径は、約０．４μｍから約２００μｍ、好ましくは約２５μｍ
から約７０μｍ、および最も好ましくは約４０μｍから約５０μｍであり、そしてＴＴＣ
Ｐの粒径は、約０．４μｍから約２００μｍ、好ましくは約１０μｍから約３０μｍであ
る。
【００６１】
本発明のまた別の実施形態では、本発明の少なくとも１つのリン酸カルシウムは粉末成
分としてエンドユーザーへ供給される。そのような好ましい実施形態では、少なくとも１
つのリン酸カルシウムは、粉末成分の総重量に対して約５０％から約９０％、より好まし
くは約６０％から約８０％の量で存在していてよい。
【００６２】
さらにまた別の好ましい実施形態では、少なくとも１つのリン酸カルシウム系無機化合
物は、２つのリン酸カルシウム系無機化合物、より好ましくは安定化ＤＣＰＤおよびＴＴ
ＣＰを含んでおり、安定化ＤＣＰＤは、粉末成分の総重量に対して約１５％から約４０％
、より好ましくは約２０％から約３０％の量で存在していてよく、そしてＴＴＣＰは、粉
末成分の総重量に対して、約４５％から約７５％、より好ましくは約５０％から約７０％
の量で存在していてよい。
【００６３】
（リン酸ナトリウム系化合物）
本発明によると、骨セメントの硬化時間を加速するために、少なくとも１つのリン酸ナ
トリウム系化合物が使用される。
【００６４】
本発明において使用できるリン酸ナトリウムの例は、制限なく、リン酸水素二ナトリウ
ム無水物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、一塩
基性リン酸ナトリウム二水和物、二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、リン酸三ナトリウ
ム十二水和物、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、三リン酸五ナトリウム、メタリン酸
ナトリウム、および／またはそれらの混合物である。
【００６５】
好ましい実施形態では、少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物は２つのリン酸ナ
トリウム系化合物、より好ましくは二塩基性リン酸水素二ナトリウム無水物および一塩基
性リン酸ナトリウム水和物である。
【００６６】
少なくとも１つのリン酸ナトリウム系化合物の粒径は、約１μｍから約２，５００μｍ
、好ましくは約１μｍから約１，０００μｍである。これは、ふるい分けに基づくと、重
量で少なくとも約２５％、好ましくは約５０％、およびより好ましくは約７５％の１つ以
上のリン酸ナトリウム系化合物がこれらの範囲内に含まれることを意味する。
【００６７】
本発明によると、反応遅延剤は、粉末成分として提供することができる、または溶媒中
に溶解させて液体成分として提供できる。
【００６８】
リン酸ナトリウム系化合物は、全調製物の総重量に対して、約０．５％から約５％、よ
り好ましくは約０．５％から約２．５％の量で存在していてよい。
【００６９】
また別の好ましい実施形態では、リン酸ナトリウム系化合物は、液体成分としてエンド
ユーザーへ供給されるが、リン酸ナトリウム系化合物は、液体成分の総重量に対して約１
％から約２０％、より好ましくは約０．５％から約１０％の量で存在していてよい。
【００７０】
（溶媒）
本発明によって使用できる溶媒の例には、制限なく、水、血液、食塩液、ＰＢＳ（リン
酸緩衝食塩液）など、およびそれらの混合物が含まれる。最も好ましい溶媒は水である。
【００７１】
溶媒は、全調製物の総重量に対して、約１５％から約３０％、より好ましくは約１８％
から約２５％の量で存在していてよい。
【００７２】
また別の好ましい実施形態では、溶媒は、液体成分の総重量に対して約５０％から約９
５％、より好ましくは約７５％から約９０％の量で存在していてよい。
【００７３】
（添加物）
本発明のセメント、スラリーおよびペーストには、それらの特性およびそれらから作製
されたハイドロキシアパタイト製品の特性を調整するために様々な添加物を含めることが
できる。例えば、タンパク質、骨誘導性および／または骨伝導性物質、Ｘ線不透過剤、薬
剤、支持充填剤および強化充填剤、結晶成長調整剤、粘度調整剤、孔形成剤およびその他
の添加物は、本発明の範囲から逸脱せずに組み込むことができる。
【００７４】
本発明のセメントは、様々な形態でユーザーへ供給されてよい。このような形態として
は、後にスラリーもしくはパテを作製するために溶媒と混合される粉末もしくは粉末混合
物や、またはグリセリンおよび／もしくはプロピレングリコール等の非水性増量剤を含有
していてよいプレミックスパテを含む。
【００７５】
本発明のセメントは、身体内へセメントを導入するために使用される例えばシリンジ、
経皮器具、カニューラ、生体適合性パケット、デンチュラ（dentula）、リーマー、ファ
イルもしくは当業者には明白であろうその他の形態の器具類を用いて、またはそれらに入
れて供給することができる。
【００７６】
これらの形態のいずれかにあるセメントは、その主要構成成分の１つ以上を含有するキ
ットによって外科医、獣医もしくは歯科医が利用できるようにすることが企図されている
。
【００７７】
セメントは、一般に無菌条件で提供もしくは使用される。滅菌は、例えば放射線滅菌（
γ線照射など）、加圧蒸気滅菌、乾熱滅菌、低温化学滅菌、および濾過によって遂行でき
る。
【００７８】
さらに、当業者には理解されるように、本発明のセメントの各成分（例えば、少なくと
も１つのリン酸カルシウム系無機化合物、好ましくは安定化リン酸カルシウム系無機化合
物、少なくとも１つの反応遅延剤、および少なくとも１つの結合剤など）を調製するため
の極めて多数の他の特殊技術もまた使用されてよい。
【００７９】
例えば、リン酸カルシウム系無機化合物の調製においては、従来型沈降法および結晶化
法を使用できる。沈殿物および／または結晶の乾燥は、例えばフリーズドライ法、オーブ
ン乾燥法、真空乾燥法などの従来型乾燥方法を用いて遂行できる。
【００８０】
さらにその上、本発明によって本明細書に記載した各成分（例えば少なくとも１つの反
応遅延剤、少なくとも１つの結合剤、溶媒および添加物など）は、市販で入手できる製品
があれば購入することもできる。
【００８１】
同様に、これらの要素の粒径減少は、例えば乳棒と乳鉢、ボールミル、ローラーミル、
遠心式衝撃ミルおよびふるい、カッターミル、アトリションミル、チェーサーミル、流体
エネルギーミルおよび／または遠心式衝撃粉砕機を用いて遂行できる。
【００８２】
以下では、それに限定されないが、実施例によって本発明を例示する。以下の実施例で
は本発明を作製する所定順序のステップを列挙するかもしれないが、本発明は記載した順
序には決して限定されない。
【実施例】
【００８３】
（実施例１：４０ＰＰＭのマグネシウムを備えるＤＣＰＤの製造）
（１）４０ｐｐｍのマグネシウムを添加する３０％のリン酸溶液の調製。
５リットルのステンレス製ビーカー中で必要とされる濃度３０％のオルトリン酸（Ｈ3
ＰＯ4）を作製するために、２６１±２ｍＬの８５％オルトリン酸を７３７±２ｍＬの脱
イオン水へ添加し、このビーカーを４５℃に設定したホットプレートの上に置いた。次に
温度プローブをビーカーに入れて酸性溶液の温度を測定し、ホットプレートのスイッチを
入れて溶液を４５℃へ加熱した。この溶液を次に、プローブがビーカーの内容物を厳密に
正しく測定していることを保証するために２００±１０ｒｐｍの速度で攪拌した。酸性溶
液が４５℃へ加熱されている間に、０．０４１３ｇの酸化マグネシウム（ＭｇＯ）（約４
０ｐｐｍのマグネシウム含量またはＤＣＰＤの重量に対して約０．００６８８３％と同等
）を本明細書ではマグネシウム「スパイク」溶液もしくは「スパイクした」オルトリン酸
マグネシウムとも呼ぶ溶液に添加した。次に、ｐＨプローブおよび温度プローブを校正し
、酸性溶液中に入れた。
【００８４】
（２）炭酸カルシウム溶液の調製。
０．４５ｋｇの炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）を５ｋｇ入りステンレススチール製ビー
カー内へ添加し、そして１リットルの脱イオン水をビーカーへ添加した。次にビーカーを
４０℃へ設定したホットプレートの上に置いた。温度プローブを炭酸カルシウム懸濁液中
に入れ、ホットプレートのスイッチを入れた。この炭酸カルシウム懸濁液を次に、プロー
ブがビーカーの内容物を厳密に正しく測定していることを保証するために５７５±５０ｒ
ｐｍの速度で攪拌した。
【００８５】
（３）湿式化学沈殿法。
スパイクしたオルトリン酸マグネシウムが４５℃の温度に達し、炭酸カルシウム懸濁液
が４０℃の温度に達したら、Ｗａｔｓｏｎ−Ｍａｒｌｏｗ社製３２３ｕ／Ｄ型蠕動ポンプ
システムを４８±２ｍＬ／分の供給速度でスパイクしたオルトリン酸マグネシウム内へ炭
酸塩懸濁液を供給するように設定した。次に、開始時の温度／ｐＨ／時間データを得るた
めにｐＨプローブを作動させた。その後、炭酸塩懸濁液を酸性溶液中へ供給した。酸性溶
液のｐＨが約３．６に達したら、炭酸塩懸濁液の供給を停止させ、溶液のｐＨをモニタリ
ングした。開始時から炭酸塩供給終了時までのｐＨデータを記録した。ｐＨが４．７５に
達したら、沈降物についての最終温度／ｐＨ／時間データを記録し、全温度およびｐＨプ
ローブならびに蠕動チューブを溶液から取り出した。マグネシウム、オルトリン酸および
炭酸カルシウムの反応は、安定化ＤＣＰＤ沈降物を生じさせた。
【００８６】
（４）沈降物のすすぎ洗い。
ワットマン５番濾紙（孔径、２．５μｍ）は、Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコに取り付けた各
Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内に配置した。１回の沈降ランにつき、Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコに取
り付けた５個のＢｕｃｋｎｅｒ漏斗を必要とした。次に、沈殿溶液（およそ３００ｍＬ）
をＢｕｃｋｎｅｒフラスコに取り付けた各Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内に注入し、次に真空ポン
プのスイッチを入れた。ポンプに真空を引くと、Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内の濾紙が沈殿物を
保持している間に、沈殿物からは水が除去される。少なくとも２分間の吸引後、沈降物か
ら過剰な反応物をすすぎ洗うために各Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗の縁まで脱イオン水（約２００
〜３００ｍＬ）を充填した。過度の遊離水分の除去を保証するために少なくとも５分間に
わたり沈降物を真空下に放置した。
【００８７】
（５）フリーズドライ。
次に、沈殿物がトレイ上に均一に広がることを保証する方法で、フリーズドライトレイ
１枚に付き最高３００ｇ（沈殿物生成収率のほぼ半分）を置いた。充填されたトレイをＢ
ｉｏｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍ社製のＶｉｒＴｉｓ  Ｇｅｎｅｓｉｓ
２５型Ｓｕｐｅｒ  ＥＳフリーズドライヤー内へ挿入した。各トレイは、乾燥中に沈降
物の温度／水分レベルをモニタリングするために温度プローブを含有していた。次にフリ
ーズドライヤーサイクルを以下に列挙するプログラムへ設定して、スイッチを入れた。
【００８８】
【表１】
0005801280.tif 000002
【００８９】
表１に列挙したフリーズドライ・サイクルを用いて沈降物が乾燥したら、沈降物は、最
終的なセメントの取扱いおよび硬化特性を改善できるように平均粒径を縮小させるために
微粉砕化を必要とした。この微粉砕化は、Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ  Ｌｔｄ．社のＢＭ
−６型ローラーボールミルを用いて実施した。
【００９０】
（６）ボールミリング。
３，０００±３０ｇのアルミナ製粉砕用メディア（径１３．０ｍｍ×高さ１３．２ｍｍ
）を各ボールミルジャー内へ配置した。次に、５００±２５ｇの乾燥ＤＣＰＤ沈降物を各
ボールミルジャー内へ添加し、ボールミルローラ上に配置した。ボールミルを１７０ｒｐ
ｍおよび３０分間の粉砕時間へ設定し、そしてスイッチを入れた。
【００９１】
８５ｒｐｍで回転するのを保証するために、ボールミルジャーの速度をモニタリングし
た。３０分間の粉砕化が経過したら、用意した８ｍｍスクリーンに通してふるいにかける
ことによって粉砕用メディアを粉砕化した粉末から分離した。
【００９２】
次に粉砕してふるいにかけた粉末をフリーズドライトレイ内へ置き、以前のセクション
に詳述したフリーズドライ手順を繰り返した。
【００９３】
当業者には認識されるように、本発明のセメントの安定化リン酸二カルシウム成分を調
製するための他の特殊技術を使用することができる。
【００９４】
例えば、４０ｐｐｍのマグネシウムを備える安定化ＤＣＰＤの調製において以下のフリ
ーズドライおよびボールミリングパラメータもまた使用することができる。
【００９５】
（７）フリーズドライ。
沈殿物がトレイ上に均一に広がることを保証する方法で、フリーズドライトレイ１枚に
付き最高５００ｇを置いた。充填されたトレイをＢｉｏｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  
Ｓｙｓｔｅｍ社製のＶｉｒＴｉｓ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２５型Ｓｕｐｅｒ  ＥＳフリーズド
ライヤー内へ挿入した。各トレイは、乾燥中に沈降物の温度／水分レベルをモニタリング
するために温度プローブを含有していた。次にフリーズドライヤーサイクルを以下に列挙
する好ましいプログラムの１つへ設定して、スイッチを入れた。
【００９６】
【表２】
0005801280.tif 000003
【００９７】
表１に列挙したフリーズドライ・サイクルを用いて沈降物が乾燥したら、沈降物は、最
終的なセメントの取扱いおよび硬化特性を改善できるように平均粒径を縮小させるために
微粉砕化を必要とした。この微粉砕化は、Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ社のＢＭ−６型ロー
ラーボールミルを用いて実施した。
【００９８】
（８）ボールミリング。
３，０００±２５ｇのアルミナ製粉砕用メディア（径１３．０ｍｍ×高さ１３．２ｍｍ
）を各ボールミルジャー内へ配置した。次に、５６０±１０ｇの乾燥ＤＣＰＤ沈降物を各
ボールミルジャー内へ添加し、ボールミル・ローラ上に配置した。ボールミルを１７０ｒ
ｐｍおよび２５±２分間の粉砕時間へ設定し、そしてスイッチを入れた。
【００９９】
ボールミルジャーが８７±５ｒｐｍで回転するのを保証するために、速度をモニタリン
グした。２５±２分間の粉砕化が経過したら、用意した８ｍｍスクリーンに通してふるい
にかけることによって粉砕用メディアを粉砕化した粉末から分離した。
【０１００】
上述したＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社製ＬＳ１３３２０シリーズ粒径分析装置を
用いて粉末成分（ＤＣＰＤおよびＴＴＣＰを含む）の粒径を測定した。
【０１０１】
次に粉砕してふるいにかけた粉末（最高重量３７５ｇ）をフリーズドライトレイ内へ置
き、以下の表３に詳述したフリーズドライ手順を実施した。
【０１０２】
【表３】
0005801280.tif 000004
【０１０３】
（実施例２：６０ＰＰＭのマグネシウムを備えるＤＣＰＤの製造）
（１）６０ｐｐｍのマグネシウムを添加する３０％のリン酸溶液の調製。
５リットルのステンレス製ビーカー中で必要とされる３０％濃度のオルトリン酸（Ｈ3
ＰＯ4）を作製するために、２６１±２ｍＬの８５％オルトリン酸を７３７±２ｍＬの脱
イオン水へ添加し、このビーカーを４７℃に設定したホットプレートの上に置いた。次に
温度プローブをビーカーに入れて酸性溶液の温度を測定し、ホットプレートのスイッチを
入れて溶液を４７℃へ加熱した。この溶液を次に、プローブがビーカーの内容物を厳密に
正しく測定していることを保証するために２００±１０ｒｐｍの速度で攪拌した。酸性溶
液が４７℃へ加熱されている間に、０．０６２０ｇの酸化マグネシウム（ＭｇＯ）（約６
０ｐｐｍのマグネシウム含量もしくはＤＣＰＤの重量に対して約０．００８５％と同等）
を溶液へ添加した。次に、ｐＨプローブおよび温度プローブを校正し、酸性溶液中に入れ
た。
【０１０４】
（２）炭酸カルシウム溶液の調製。
０．４５ｋｇの炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）を５ｋｇ入りステンレススチール製ビー
カー内へ添加し、そして１リットルの脱イオン水をビーカーへ添加した。次にビーカーを
４２℃へ設定したホットプレートの上に置いた。温度プローブを炭酸カルシウム懸濁液中
に入れ、ホットプレートのスイッチを入れた。この炭酸カルシウム懸濁液を次に、プロー
ブがビーカーの内容物を厳密に正しく測定していることを保証するために５７５±５０ｒ
ｐｍの速度で攪拌した。
【０１０５】
（３）湿式化学沈殿法。
スパイクしたオルトリン酸マグネシウムが４７℃の温度に達し、炭酸カルシウム懸濁液
が４２℃の温度に達したら、Ｗａｔｓｏｎ−Ｍａｒｌｏｗ社製３２３ｕ／Ｄ型蠕動ポンプ
システムを４８±２ｍＬ／分の供給速度でスパイクしたオルトリン酸マグネシウム内へ炭
酸塩懸濁液を供給するように設定した。次に、開始時の温度／ｐＨ／時間データを得るた
めにｐＨプローブを作動させた。その後、炭酸塩懸濁液を酸性溶液中へ供給した。酸性溶
液のｐＨが約３．６に達したら、炭酸塩の供給を停止させ、溶液のｐＨをモニタリングし
た。開始時から炭酸塩供給終了時までのｐＨデータを記録した。ｐＨが５．００に達した
ら、沈降物についての最終温度／ｐＨ／時間データを収集し、全温度およびｐＨプローブ
ならびに蠕動チューブを溶液から取り出した。マグネシウム、オルトリン酸および炭酸カ
ルシウムの反応は、安定化ＤＣＰＤ沈降物を生じさせた。
【０１０６】
（４）沈降物のすすぎ洗い。
ワットマン５番濾紙（孔径、２．５μｍ）は、Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコに取り付けた各
Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内に配置した。１回の沈降ランにつき、Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコに取
り付けた５個のＢｕｃｋｎｅｒ漏斗を必要とした。次に、沈殿溶液（およそ３００ｍＬ）
をＢｕｃｋｎｅｒフラスコに取り付けた各Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内に注入し、次に真空ポン
プのスイッチを入れた。ポンプに真空を引くと、Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内の濾紙が沈殿物を
保持している間に、沈殿物からは水が除去された。少なくとも２分間の吸引後、沈降物か
ら過剰な反応物をすすぎ洗うために各Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗の縁まで脱イオン水（約２００
〜３００ｍＬ）を充填した。過度の遊離水分の除去を保証するために少なくとも５分間に
わたり沈降物を真空下に放置した。
【０１０７】
（５）フリーズドライ
沈殿物がトレイ上に均一に広がることを保証する方法で、フリーズドライトレイ１枚に
付き最高３００ｇ（沈殿物生成収率のほぼ半分）を置いた。充填されたトレイをＢｉｏｐ
ｈａｒｍａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍ社製のＶｉｒＴｉｓ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２５
型Ｓｕｐｅｒ  ＥＳフリーズドライヤー内へ挿入した。各トレイは、乾燥中に沈降物の温
度／水分レベルをモニタリングするために温度プローブを含有していた。次にフリーズド
ライヤーサイクルを以下に列挙するプログラムへ設定して、スイッチを入れた。
【０１０８】
【表４】
0005801280.tif 000005
【０１０９】
表４に列挙したフリーズドライ・サイクルを用いて沈降物が乾燥したら、沈降物は、最
終的なセメントの取扱いおよび硬化特性を改善できるように平均粒径を縮小させるために
微粉砕化を必要とした。この微粉砕化は、Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ社のＢＭ−６型ロー
ラーボールミルを用いて実施した。
【０１１０】
（６）ボールミリング
３，０００±３０ｇのアルミナ製粉砕用メディア（径１３．０ｍｍ×高さ１３．２ｍｍ
）を各ボールミルジャー内へ配置した。次に、５００±２５ｇの乾燥ＤＣＰＤ沈降物を各
ボールミルジャー内へ添加し、ボールミル・ローラ上に配置した。ボールミルを１８０ｒ
ｐｍおよび３２分間の粉砕時間へ設定し、そしてスイッチを入れた。
【０１１１】
ボールミルジャーが９５ｒｐｍで回転するのを保証するために、速度をモニタリングし
た。３２分間の粉砕化が経過したら、用意した８ｍｍスクリーンに通してふるいにかける
ことによって粉砕用メディアを粉砕化した粉末から分離した。微粉砕化してふるいにかけ
た粉末は、一般に上記で説明したＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社製ＬＳ１３３２０型
シリーズ粒径分析装置によって測定して約０．４から約２００μｍの範囲内、好ましくは
約３５±２０μｍの粒径を有する。次に粉砕してふるいにかけた粉末をフリーズドライト
レイ内へ置き、以前のセクションに詳述したフリーズドライ手順を繰り返した。
【０１１２】
当業者には認識されるように、本発明のセメントの安定化リン酸二カルシウム成分を調
製するための他の特殊技術を使用することができる。
【０１１３】
例えば、６０ｐｐｍのマグネシウムを備える安定化ＤＣＰＤの調製において以下のフリ
ーズドライおよびボールミリングパラメータもまた使用することができる。
【０１１４】
（７）フリーズドライ
沈殿物がトレイ上に均一に広がることを保証する方法で、フリーズドライトレイ１枚に
付き最高５００ｇを置いた。充填されたトレイを次にＢｉｏｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｃｅｓ
ｓ  Ｓｙｓｔｅｍ社製のＶｉｒＴｉｓ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２５型Ｓｕｐｅｒ  ＥＳフリー
ズドライヤー内へ挿入した。各トレイは、乾燥中に沈降物の温度／水分レベルをモニタリ
ングするために温度プローブを含有していた。次にフリーズドライヤーサイクルを以下に
列挙するプログラムへ設定して、スイッチを入れた。
【０１１５】
【表５】
0005801280.tif 000006
【０１１６】
表５に列挙したフリーズドライ・サイクルを用いて沈降物が乾燥したら、沈降物は、最
終的なセメントの取扱いおよび硬化特性を改善できるように平均粒径を縮小させるために
微粉砕化を必要とした。この微粉砕化は、Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ社のＢＭ−６型ロー
ラーボールミルを用いて実施した。
【０１１７】
（８）ボールミリング
３，０００±２５ｇのアルミナ製粉砕用メディア（径１３．０ｍｍ×高さ１３．２ｍｍ
）を各ボールミルジャー内へ配置した。次に、５６０±１０ｇの乾燥ＤＣＰＤ沈降物を各
ボールミルジャー内へ添加し、ボールミル・ローラ上に配置した。ボールミルを１８０ｒ
ｐｍおよび２５±２ｐｐｍの粉砕時間へ設定し、そしてスイッチを入れた。
【０１１８】
ボールミルジャーが８７±５ｒｐｍで回転するのを保証するために、速度をモニタリン
グした。２５±２分間の粉砕化が経過したら、用意した８ｍｍスクリーンに通してふるい
にかけることによって粉砕用メディアを粉砕化した粉末から分離した。微粉砕化してふる
いにかけた粉末は、一般に上記で説明したＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社製ＬＳ  １
３３２０型シリーズ粒径分析装置によって測定して約０．４から約２００μｍの範囲内、
好ましくは約４７±２２．５μｍの粒径を有する。次に粉砕してふるいにかけた粉末（最
高重量３７５ｇ）をフリーズドライトレイ内へ置き、以下の表６に詳述したフリーズドラ
イ手順を実施した。
【０１１９】
【表６】
0005801280.tif 000007
【０１２０】
（実施例３：リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）の製造）
（１）ＴＴＣＰケーキの調製。
好ましいＴＴＣＰを形成するためには、ＴＴＣＰスラリー混合物は、６０．１５％のリ
ン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）および３９．８５％のＣａＣＯ3を備える固体成分
ならびに精製水を備える液体成分を備える固体対液体の５０％（ｗ／ｗ）溶液を備えるこ
とを必要とする。炉内で焼結させるための１バッチのＴＴＣＰ「ケーキ」、すなわち３，
５００ｇのＴＴＣＰケーキを調製するために、２１０５．２５±０．５ｇのＤＣＰＡを清
潔な５リットルのＢｕｃｋｎｅｒフラスコ内へ正確に量り入れた。このために、１３９４
．７５±０．５ｇのＣａＣＯ3を添加した。この粉末混合物へ、３．５リットルの脱イオ
ン水を添加した。表７は、これらの成分の特定の量およびパーセンテージを示している。
【０１２１】
【表７】
0005801280.tif 000008
【０１２２】
Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコを適切なゴム栓およびノズルアタッチメントを用いて密閉した
。Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコは、均質に混合するために２０分間にわたりＧｌｅｎ  Ｃｌｅ
ｓｔｏｎ社Ｔ１０−Ｂ型攪拌ミキサー内に置いた。表８は、攪拌混合パラメータを示して
いる。
【０１２３】
【表８】
0005801280.tif 000009
【０１２４】
Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコが混合されている間に、適切な真空チューブを４点マニホール
ドへ接続した一方の端部を真空ポンプへ取り付け、他方の４点は４つのＢｕｃｋｎｅｒフ
ラスコのノズルアタッチメントへ取り付けた。９ｃｍ径のポリプロピレン製Ｂｕｃｋｎｅ
ｒ漏斗を４つのＢｕｃｋｎｅｒフラスコ各々へ組み立て、そしてＷｈａｔｍａｎ５番濾紙
を各Ｂｕｃｋｎｅｒ漏斗内に入れた。混合したＤＣＰＡ／ＣａＣＯ3／水の混合物を攪拌
ミキサーから取り出し、ゴム栓を取り外した。次に、各ポリプロピレン製Ｂｕｃｋｎｅｒ
漏斗へＴＴＣＰスラリーを完全に充填した。ＴＴＣＰスラリーは真空ポンプを用いて真空
乾燥し、ケーキが固体上面を形成するまで少なくとも５分間にわたり真空を引いた。さら
に固体ケーキを形成することが必要であれば、真空乾燥を使用できよう。ケーキが形成さ
れたら、Ｂｕｃｋｎｅｒフラスコ上の真空を解除した。各漏斗をフラスコから取り外し、
反転させた漏斗を静かにタッピングしてケーキを取り出した。各漏斗はおよそ３００ｇの
ケーキを生成した。
【０１２５】
次に使用済み濾紙を取り外し、漏斗を精製水で洗い流し、漏斗内に新しい濾紙を入れた
。全スラリー溶液がケーキ形になるまで上記のステップを繰り返した。ＴＴＣＰスラリー
は、均質性を保証するために４から５個のケーキ調製毎に手作業で混合した。漏斗から取
り外した時に、ケーキが壊れるか、または粗い表面を有していると、バラバラの破片を結
合させるために脱イオン水を表面上に噴霧した。新しいケーキを形成するために、バラバ
ラのまま残っている破片をスラリー混合物へ再導入した。
【０１２６】
（２）焼結。
全部のケーキをステンレススチール製トレイ上に積み重ね、焼結前に過度の水分を除去
するために２００℃で２時間にわたりＬｅｎｔｏｎ社製のＡＷＦ１２／４２型マッフル炉
内で乾燥させた。ＴＴＣＰケーキは、これで表９に詳述した焼結プログラムを用いて焼結
させる準備が整った。
【０１２７】
【表９】
0005801280.tif 000010
【０１２８】
焼結ケーキは、材料を直ちに破壊して微粉砕化する必要がない限り、真空Ｂｕｃｋｎｅ
ｒフラスコへ移して温度を１５０℃未満へ低下させた。
【０１２９】
（３）ジョー・クラッシング。
ＴＴＣＰは、共粉砕機に通して加工する前に顆粒を約２．５から約７．５ｍｍの範囲内
の処理しやすいサイズへ縮小させるためにＧｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ社製ジョークラッシ
ャーに通して加工した。焼結ＴＴＣＰケーキは、ジョークラッシャー内へ装填する前に乳
鉢および乳棒を用いて手作業でおよそ直径１インチの粒径へ壊した。この場合には、ジョ
ークラッシャーの間隙は５ｍｍへ設定した。
【０１３０】
（４）ＴＴＣＰ顆粒の共粉砕。
材料を最終粒径へ縮小させるために、ＴＴＣＰをＱｕａｄｒｏ  Ｉｎｃ．社製の共粉砕
機（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ１９７型）に通して加工した。粉砕速度は、５，０００±
３００ｒｐｍへ設定した。インペラの間隙は、ステンレススチール製ワッシャを用いて０
．３７５”へ設定した。ＴＴＣＰ粉末を共粉砕するために、共粉砕機が過度の粉末で目詰
まりしないことを保証するためにおよそ７００ｇ／分の速度で緩徐に、ジョークラッシン
グしたＴＴＣＰ粉末を共粉砕機内へ供給した。（共粉砕のパラメータについては表１０を
参照されたい。）
【０１３１】
【表１０】
0005801280.tif 000011
【０１３２】
（５）ボールミリング。
焼結した、ジョークラッシングした、および共粉砕したＴＴＣＰをボールミリングする
ために、Ｇｌｅｎ  Ｃｒｅｓｔｏｎ  Ｉｎｃ．社製ＢＭ−６型ローラーボールミルを使用
した。焼結した、ジョークラッシングした、および共粉砕したＴＴＣＰの乾燥粉砕のため
のボールミリングパラメータは表６に列挙した。ＴＴＣＰの乾燥粉砕のために、計３，０
００±２５ｇのアルミナ製粉砕用メディア（径１３．０ｍｍ×高さ１３．２ｍｍ）をアル
ミナ製ボールミリングジャー内へ量り入れ、これに６００±２５ｇのＴＴＣＰを添加した
。ボールミル・パラメータは以下の表１１に記載した。
【０１３３】
【表１１】
0005801280.tif 000012
【０１３４】
粉砕してふるいにかけた粉末は、一般に約０．４から約２００μｍ、好ましくは約１０
から３０μｍの範囲内の粒径を有する。粒径は、Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社製Ｌ
Ｓ１３  ３２０シリーズの粒径分析装置を用いて上記に説明したように測定した。
【０１３５】
（実施例４：反応遅延剤（例、クエン酸三ナトリウム）の調製）
材料を最終粒径へ縮小させるために、クエン酸三ナトリウム（アイルランド国コークに
所在するＡＤＭ社製）をＱｕａｄｒｏ  Ｉｎｃ．社製の共粉砕機（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍ
ｉｌ１９７型）に通して加工した。粉砕速度は、３００±５０ｒｐｍへ設定した。使用し
たスクリーンの孔径は０．０３９”であった。インペラの間隙は、ステンレススチール製
ワッシャを用いて０．０５”へ設定した。クエン酸三ナトリウム粉末は、共粉砕機が過度
の粉末で目詰まりしないことを保証するためにおよそ７００ｇ／分の速度で緩徐に共粉砕
機内へ供給した。
【０１３６】
（実施例５：リン酸ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムの水溶液の製造）
１リットルの高純水中へ、２２．８ｇのリン酸水素二ナトリウム無水物、４５．５ｇの
リン酸二水素ナトリウム一水和物および１４７．１ｇのクエン酸三ナトリウムを添加し、
それらが完全に溶解するまで攪拌した。この水溶液の詳細は、以下の表１２に記載した。
【０１３７】
【表１２】
0005801280.tif 000013
【０１３８】
（実施例６：最終セメントを製造するための粉末成分と液体成分との混合）
最終的なセメント使用のためには、ＤＣＰＤにＴＴＣＰを等モル比（すなわち、３１．
９７：６８．０３のＤＣＰＤ対ＴＴＣＰ比）で添加した。均質混合物の形成を保証するた
めに、この粉末混合物を混合した。次に、硬化可能な最終製品を形成するために０．３２
の液体対粉末比を用いて実施例５の液体成分を添加した。
【０１３９】
（実施例７：貫入抵抗試験）
実施例６に記載したとおりに製造した骨セメントを、促進老化試験後に貫入抵抗性につ
いても試験した。本発明のために好ましい貫入抵抗性要件は、混合から５分後に≧１，０
００ｐｓｉ、および混合から１０分後に≧３，５００ｐｓｉの抵抗性である。表１３およ
び１４は、上述した実施例６に記載したとおりに製造した骨セメントを用いた貫入抵抗試
験の結果を示している。
【０１４０】
【表１３】
0005801280.tif 000014
【０１４１】
【表１４】
0005801280.tif 000015
【０１４２】
（実施例８：ＤＣＰＤ、ＴＴＣＰおよびクエン酸三ナトリウムを含有する粉末成分の製造
）
６０ｐｐｍのマグネシウムを含む２８．６重量％の安定化ＤＣＰＤ、６１重量％のリン
酸四カルシウムおよび１０．４重量％のクエン酸三ナトリウムを混合して混合物を形成し
た。
【０１４３】
【表１５】
0005801280.tif 000016
【０１４４】
（実施例９：リン酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を備える液体成分
の製造）
１リットルの高純水中へ、２９．８ｇの二塩基性リン酸水素二ナトリウム無水物、８５
．６ｇの一塩基性リン酸二水素ナトリウム水和物および９０．０ｇのＰＶＰを添加し、そ
れらが完全に溶解するまで攪拌した。上述した材料全部は容易に入手可能な市販製品であ
り、今回の特定の場合には以下の製造業者から調達した。
【０１４５】
この好ましい水溶液の詳細は、以下の表１６に記載した。
【０１４６】
【表１６】
0005801280.tif 000017
【０１４７】
以下は、結合剤としてカルボキシルメチルセルロースナトリウムを用いた、本発明の成
分のまた別の好ましい実施形態である。
【０１４８】
【表１７】
0005801280.tif 000018
【０１４９】
（実施例１０：最終セメントを製造するための粉末成分と液体成分との混合）
最終的なセメント使用のために、安定化ＤＣＰＤにＴＴＣＰを等モル比で添加した（す
なわち、３１．９７：６８．０３のＤＣＰＤ対ＴＴＣＰ比）。次にＤＣＰＤおよびＴＴＣ
Ｐの混合物にクエン酸三ナトリウムを添加して２８．６：６１：１０．４のＤＣＰＤ：Ｔ
ＴＣＰ：クエン酸ナトリウムの最終比率を生成した。均質混合物の形成を保証するために
、この粉末混合物を混合した。
【０１５０】
次に、硬化可能な最終製品を形成するために０．３２の液体対粉末比を用いて粉末混合
物へ液体成分を添加した。
【０１５１】
実施例１０に記載したとおりに製造した骨セメントが性能要件を満たすことを検証する
ために、一連の定性試験を受けさせた。本発明の骨セメントを、例えばそれらの（１）長
期安定性、（２）湿性領域貫入抵抗性、（３）圧縮強度、（４）混合の評価、（５）注入
可能性、（６）ウォッシュアウト率、（７）金属製品の引き抜き、（８）ハイドロキシア
パタイトへの転換、および（９）収縮について分析したが、それらについて以下でより詳
細に記載する。
【０１５２】
（実施例１１：長期安定性についての試験）
実施例１および２に記載したとおりに製造したＤＣＰＤ粉末を、Ｘ線回折計を用いて長
期安定性について分析した。最初に、図１および３に示したように、実施例１および実施
例２の最初の乾燥ＤＣＰＤ粉末のＸ線粉末回折パターンは株式会社リガク製Ｘ線回折計を
用いて収集した。
【０１５３】
次に、５ｇのＤＣＰＤ粉末をトパーズ製ボウル内に包装し、通気性Ｔｙｖｅｋ蓋を用い
てヒートシールした。このボウルを次に１０ｇのケイ素乾燥剤を入れたホイル製パウチ内
に入れた。このホイルパウチを次にヒートシールした。シールしたホイルパウチを次に５
０℃に設定した耐候性オーブンに入れ、一定期間老化させた。５２日間にわたるこれらの
条件下での貯蔵は１年間実時間老化と等価であることが決定されている。
【０１５４】
促進老化試験のために、安定化ＤＣＰＤ粉末は５０℃へ設定した耐候性オーブン内で７
７日間貯蔵し、実施例２のＤＣＰＤ粉末は５０℃へ設定した耐候性オーブン内で９１日間
貯蔵した。
【０１５５】
促進老化試験条件に曝露した後に、実施例１および実施例２のＤＣＰＤ粉末のＸ線粉末
回折パターンは同じ株式会社リガク製Ｘ線回折計を用いて収集した。図２および４に示し
たように、マグネシウムを含有する前記安定化ＤＣＰＤはＤＣＰＤに特徴的なＸ線回折ピ
ークを示した。より詳細には、上述した促進老化試験条件に曝露させた後に、実施例１お
よび実施例２のＤＣＰＤ粉末のＸ線粉末回折パターンでは、前記安定化ＤＣＰＤ粉末は、
密封容器中での５０℃での５２日間の促進老化試験後後に１１．６０５、２０．７８７、
２３．３９１、２６．５、２９．１６、３０．４８４、３１．２４９、３１．９３６、３
３．５３８、３４．０６２、３５．４５、３６．３４および３９．６７±０．２°で２θ
を示した。
【０１５６】
同様に、最終調製物の粉末成分（例えば、安定化ＤＣＰＤ、ＴＴＣＰを備える粉末成分
または安定化ＤＣＰＤ、ＴＴＣＰおよびクエン酸三ナトリウムなどの反応遅延剤を備える
粉末成分）についても上述した密封法法で長期安定性について試験した。
【０１５７】
規定期間についての促進老化試験条件における曝露後に、粉末成分が硬化してセメント
を形成するかどうかを調べるためには、溶媒と混合することによってその安定性について
試験することができる。あるいは、粉末成分は、Ｘ線粉末回折パターンが粉末成分（ＤＣ
ＰＤおよびＴＴＣＰなど）の最初のリン酸カルシウムに特徴的なＸ線回折ピークを示すか
どうかを判定するためにＸ線回折計を用いて安定性について試験することができる。
【０１５８】
ＡＳＴＭ  Ｆ  １９８０に規定されたアレニウスの式に基づくと、以下の促進老化時間
は実時間の室温貯蔵寿命に等しい。
【０１５９】
【表１８】
0005801280.tif 000019
【０１６０】
（実施例１２：湿性領域貫入抵抗性試験）
実施例１０に記載したとおりに製造した骨セメントを、湿性領域貫入抵抗性についても
試験した。本試験は、特定時点にセメントの中へ負荷アプリケータを適用するステップか
ら構成される。負荷アプリケータは、直径１／１６”を備える小さな円筒形ステンレスス
チール針から構成した。粉末および液体構成成分の最初の混合から２分３０秒後に、セメ
ントを３２℃に加熱したブロックの長い溝（幅１／４”×深さ１／４”）の中に配置した
。最初の混合から３分後、セメントへ２０ｒｐｍに設定したＷａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗ
３２３蠕動ポンプを用いて飽和リン酸塩溶液の定常流を受けさせた。この溶液は３２℃の
定温に維持した。最初の混合から４分後、負荷アプリケータをセメントに１．５ｍｍ貫入
させ、結果として生じた力を記録した。本試験は、１３分間にわたり１分毎に繰り返した
。セメントの抵抗の増加を経時的に示すために、試験終了時に応力／転移曲線を得た。本
発明のために好ましい貫入抵抗要件は、混合されてから１０分後に３，５００ｐｓｉ（２
４．１ＭＰａ）超であった。以下の結果は最初の混合から１０分後に測定したが、最初の
混合から８分後または９分後にセメントが硬化したかどうかを決定するために同一試験を
実施することができる。表１９は、実施例１０に記載したとおりに製造した骨セメントを
用いた貫入抵抗試験の結果を示している。
【０１６１】
【表１９】
0005801280.tif 000020
【０１６２】
（実施例１３：混合の評価）
無作為に選択した骨セメントの経験を積んでいないユーザー５人に、本発明の骨セメン
ト調製物の実施例１の粉末成分および実施例９の液体成分を提供した。ユーザーに、セメ
ントを混合し、１８℃から２２℃の周囲温度で混合の準備が整ったと思った時点に１０ゲ
ージのカニューラを備えたシリンジ内へ移すように求めた。混合および次に移すために要
した時間は、以下の表に記録したように粉末成分と液体成分の最初の混合から測定した。
【０１６３】
【表２０】
0005801280.tif 000021
【０１６４】
充填したシリンジは、以下に詳述するように、注入可能性および湿性領域貫入試験を実
施するための試験機に挿入した。
【０１６５】
（実施例１４：注入可能性試験）
上記で実施例１３において説明したように、粉末成分および液体成分を混合してセメン
トペーストを作製し、１０ゲージのカニューラを装備したシリンジへこのペーストを移し
た。次に、２５ｍｍ／分に速度を設定した機械的試験機を用いてプランジャへ下向きの力
を適用した。下向きの力は、セメント調製物の粉末成分および液体成分の最初の混合から
３分３０秒後に適用した。４分３０秒後に等価である２５ｍｍの変位で力／変位曲線から
示度を読み取った。この試験のために、その時点の最大力は２００Ｎ、好ましくは１５０
Ｎを超えない。結果は、以下の表に記録した。
【０１６６】
【表２１】
0005801280.tif 000022
【０１６７】
（実施例１５：ウォッシュアウト試験）
本試験は、動物試験中にインビボで実施した。ウォッシュアウトを評価するための部位
として、イヌ頭蓋欠損を使用した。５ｃｃのセメントを、３２℃の欠損温度を備えるイヌ
欠損部へ８分間で埋植し、実施例１０に記載したとおりに製造したセメントにＩｎｔｅｒ
ｐｕｌｓｅ（登録商標）噴射ガンからのパルス洗浄を受けさせた。このウォッシュアウト
は、有意な量のセメントが失われなかったので容認できると見なされた。
【０１６８】
（実施例１６：金属製品の引き抜き試験）
実施例１０に記載したとおりに製造したセメントを混合し、人工海綿骨材料内へ注入し
た。粉末成分および液体成分の最初の混合から３分後、骨セメント（複合物）が注入され
た人工海綿骨を３２℃のリン酸塩溶液内へ浸けた。複合物を溶液から取り出し、９分後に
はねじ入れるための準備として穿孔した。１０分後に、穿孔した複合物内へ金属製品（４
．５ｍｍの皮質スクリュー）をねじ入れ、試験の準備が整った試験装置へ配置した。１２
分後、機械的試験機を用いて複合物からスクリューを引き抜いた。スクリュー引き抜き力
は１００Ｎを超えなければならない。結果は、以下の表に記録した。
【０１６９】
【表２２】
0005801280.tif 000023
【０１７０】
（実施例１７：ハイドロキシアパタイトへの転換）
実施例１０に記載したとおりに製造したセメントを混合し、３７℃のリン酸塩溶液中で
適切な時点に老化させた。規定の時点に、セメントを溶液から取り出し、３７℃のオーブ
ン中で乾燥させた。次にセメントは乳鉢および乳棒を用いて粉末化し、ＸＲＤ分析のため
に株式会社リガク製Ｘ線回折計に配置した。サンプルを１０から４０°の２θでスキャン
し、結果を２θ対強度のグラフ上に記録した。サンプルについてのピークをＪＣＰＤＳパ
ターン９−４３２（ハイドロキシアパタイトについて）と比較し、ＨＡ転換の計算のため
に２９．２３、２９．８１、３１．７７および３２．２０の２θでのピーク強度を記録し
た。２９．２３および２９．８１の２θでのピークはＴＴＣＰに対応し、そして３１．７
７および３２．２０でのピークはＨＡに対応する。次にＨＡへの転換を計算したが、２週
間後の結果は６０％のＨＡ転換より高くなければならない。結果は、以下の表に記録した
。
【０１７１】
【表２３】
0005801280.tif 000024
【０１７２】
（実施例１８：収縮）
実施例１０に記載したとおりに製造したセメントを型（２１．３ｍｍ×６．１ｍｍ）の
中へ注入した。計３つのサンプルを調製した。これらのサンプルを硬化させて型から取り
出した。各試験片の直径および高さから体積を計算した。これらのサンプルを次に２４時
間にわたり３７℃のリン酸塩溶液中でインキュベートした。それらを引き続き取り出して
乾燥した。校正済みバーニアを用いて、試験片を再び測定し、新しい測定値を用いて体積
の変化を計算した。
【０１７３】
【表２４】
0005801280.tif 000025
【０１７４】
上記で考察した特徴のこれらやその他の変形および組み合わせは特許請求の範囲に記載
した本発明から逸脱せずに利用できるので、好ましい実施形態についての上記の説明は、
添付の請求項に規定した本発明を限定するためではなく例示するためであると見なすべき
である。このため、具体的な実施形態に多数の変形を加えることができること、そして添
付の請求項に規定された本発明の精神および範囲から逸脱せずに他の配列を考案できるこ
とを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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