(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者の頭部の経頭蓋超音波血栓溶解療法のための装置であって、
第１の変換器アレイ整合部材と協働する第１の側頭変換器アレイと、
ヘッドセット平面を定め、かつ前記被検者の頭部の額に対応する前部と、ヘッドセット表面と、該前部でヘッドセットに固定された第1の端部と第２の端部とを有していて、該ヘッドセット平面に対して横断方向に突出するナジオン整合部材とを有し、該ヘッドセット表面上で前記第１の側頭変換器アレイを支持するようになったヘッドセットと、
を含み、
前記ナジオン整合部材及び第１の変換器アレイ整合部材は、前記ヘッドセットが経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて前記被検者の頭部上に位置決めされた時に、
前記ナジオン整合部材が、前記ヘッドセット平面が左上耳底点（ＯＢＳ）、右ＯＢＳ、及び前記被検者の頭部のナジオンによって定められた基準平面に対して傾斜すること、及び該ヘッドセット平面が該左及び右ＯＢＳを通過することを保証するように該被検者のナジオン上に載り、かつ
前記第１の変換器アレイ整合部材が、前記第１の側頭変換器アレイによって放出される超音波（ＵＳ）ビームにより実質的に前記ヘッドセット平面に沿って向けられるターゲット中心脳血管系の超音波照射の程度を最適化するためなどに前記第１の側頭変換器アレイを前記被検者の頭部の上耳底点及び蝶形骨棚と位置合せさせる、
ように構成される、
ことを特徴とする装置。
【請求項２】
前記ヘッドセット平面は、約１０から約１５度だけ前記基準平面に対して傾斜していることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記ヘッドセット平面は、約１２°だけ前記基準平面に対して傾斜していることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記ターゲット中心脳血管系は、前大脳動脈（ＡＣＡ）、中大脳動脈（ＭＣＡ）、後大脳動脈（ＰＣＡ）、内頸動脈（ＩＣＡ）、脳底動脈（ＢＡＳ）及び椎骨動脈（ＶＥＲ）、及びウィリス環のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記ナジオン整合部材の反対側の前記ヘッドセット表面上に固定され、かつ実質的に該ヘッドセット平面に沿って超音波（ＵＳ）ビームを放出するように構成された後頭変換器アレイを更に含むことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記後頭変換器アレイ及び第１の側頭変換器アレイのうちの少なくとも一方の作動を制御するように構成された手持ち式可搬型遠隔制御ユニットと、該遠隔制御ユニット及び前記ヘッドセットを作動可能に接続する連結物とを更に含むことを特徴とする請求項５に記載の装置。
【請求項７】
第２の変換器アレイ整合部材と協働する第２の側頭変換器アレイを更に含み、
前記第１及び第２の側頭変換器アレイは、前記ヘッドセットが経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて前記被検者の頭部上に位置決めされた時に、前記第２の変換器アレイ整合部材が、該第２の側頭変換器アレイによって放出されたＵＳビームにより実質的に前記ヘッドセット平面に沿って向けられる前記ターゲット中心脳血管系の超音波照射の程度を最適化するためなどに前記第２の側頭変換器アレイを該被検者の頭部の上耳底点及び蝶形骨棚と位置合せさせるように、互いに反対側に該ヘッドセット上に固定される、
ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記ヘッドセット表面は、前記ヘッドセットが経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて前記被検者の頭部上に位置決めされた時に該被検者の頭部に面する表面であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記ヘッドセットは、前記ヘッドセット平面及び前記ヘッドセットの頭蓋周囲ループを定めるためなどに部材の対応する端部で嵌合するように構成された前部及び後部ヘッドフレーム部材を含むことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記前部及び後部ヘッドフレーム部材の相互の位置決めが、張力を付与することにより調節可能であることを特徴とする請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記ナジオン整合部材及び第１の変換器アレイ整合部材は、被験者の頭部にヘッドセットが位置決めされる前に前記上耳底点及び蝶形骨棚の測定又は位置を見出すこと無しに、前記ヘッドセットが経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて前記被検者の頭部上に位置決めされた時に、前記第１の変換器アレイ整合部材が、前記第１の側頭変換器アレイを、上耳底点及び蝶形骨棚と位置合せさせるように、構成されていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記第２の端部が前記ヘッドセットとは直接接触していないことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
プロセッサと、
固定コンピュータ可読媒体と、
前記コンピュータ可読媒体内に符号化されたコンピュータ可読プログラムコードと、
を含み、
前記コンピュータ可読プログラムコードは、
前記ヘッドセット平面において前記ターゲット脳血管系を超音波照射する段階と、
前記変換器アレイのうちの前記少なくとも１つの作動のレジームを定める段階と、
を達成する一連のコンピュータ可読プログラム段階を含む、
ことを特徴とする請求項５に記載の装置。
【請求項１４】
前記コンピュータ可読プログラムコードは、
前記超音波照射と関係するピーク希薄化圧力が３００ｋＰａを超えず、かつ温熱指数が前記被検者の頭部内の所定の深さで生理的に適合した温熱指数を超えないような前記ターゲット脳血管系の超音波照射のための一連のコンピュータ可読プログラムコードを含む、請求項１３に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願への相互参照〕
本出願は、２０１１年３月１７日出願の「非侵襲性経頭蓋超音波装置」という名称の米国特許仮出願第６１／４５３，７７１号からの優先権を請求する２０１１年８月１３日出願の「非侵襲性経頭蓋超音波装置」という名称の米国特許出願第１３／２０９，３８５号の恩典及びそれからの優先権を請求するものである。本出願はまた、上述の米国特許仮出願第６１／４５３，７７１号の恩典及びそれからの優先権を請求するものである。上述の特許出願の各々は、全体が引用により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、超音波デバイス及び方法に関し、特に、従来では必要とされる臨床医からのフィードバックがなくても、システムが被検者頭部上に位置決めされた状態で、脳血管系の予め定められた部分が確実に予想可能に超音波照射されることを保証するように構成された定位的特徴を有する可搬型超音波システムに関する。
【背景技術】
【０００３】
被検者頭部の超音波照射の多くのデバイス（本明細書では簡潔さを期すため「超音波デバイス」又は「ＵＳデバイス」と呼ぶ）は当業技術で公知である。しかし、現在利用可能なＵＳデバイスの全部ではないにしても殆どの使用は、このようなデバイスの作動の効率及び柔軟性を制限する超音波照射手順に関するある一定の要件を課している。例えば、このようなＵＳデバイスの目的が脳血管系の一部分からデータを取得することであるので、このようなデバイスは、ＵＳデバイスの変換器によって生成される超音波ビームが問題の脳血管系のこの部分の方向に適正に向けられることを保証するために、被検者頭部に対してオペレータ（又は臨床医）により入念に位置決めされかつ向きが決められなければならない。このような位置決めは、多くの場合に、全体的な処置の時間を延長して選択された空間座標系との関係で脳血管系の画像を生成する事前の断層撮影画像化（例えば、ドップラー画像化）を用いて容易にされる。オペレータが被検者頭部に関連して更にＵＳデバイスの向きを決めるのは、これらのドップラー画像に依存している。しかし、ドップラー画像に依存しかつこれを基準にするのは、オペレータ次第であり、必然的に、オペレータが異なれば、同じ頭部への同じＵＳデバイスの位置決めが異なり、それによって得られる経頭蓋超音波照射の再現性に関してかなり有意な矛盾を引き起こす。
【０００４】
例えば、脳血管系の特定の凝血塊の超音波照射を必要とする場合に、頭部でのＵＳデバイスの３次元（３Ｄ）位置決めに関する上述の偏り及び矛盾は、凝血塊自体の不正確な超音波照射をもたらす場合があるばかりでなく、超音波照射処置自体の安全性も疑われる場合がある。このような可能性に対処するために、オペレータは、更に多くの時間を消費する付加的な診断検査を行うことを必要とすることが多い。
【０００５】
更に、超音波血栓溶解療法処置は、長い期間にわたって（一部の場合に最低２時間にわたって）ターゲット区域が超音波照射されることを必要とし、その最中の四六時中、超音波血栓溶解療法に使用される従来のＵＳデバイスは、被検者頭部上の所定の位置に保持されるように臨床医／オペレータの注意を必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第３，９６１，１４０号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＣＴ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｆｏｒｅｉｇｎ  ｂｏｄｉｅｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ，８：３７８−７９，１９８７（プラスチック眼内異物のＣＴ評価において、Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ、８、３７８〜７９頁、１９８７年
【非特許文献２】Ｃｉｎｔａｓ  ｅｔ  ａｌ，２００２，Ｈｉｇｈ  Ｒａｔｅ  ｏｆ  Ｒｅｃａｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｄｄｌｅ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  ２−ＭＨｚ  Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  Ｃｏｌｏｒ−Ｃｏｄｅｄ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  Ｄｒｕｇ，Ｓｔｒｏｋｅ  ３３；６２６−６２８（Ｃｉｎｔａｓ他著、２００２年、「血栓溶解薬なしの２ＭＨｚ経頭蓋色分けドップラー常時モニタリング中の中大脳動脈閉塞の高再開率」、脳卒中３３、６２６〜６２８頁）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
更に、被検者頭部の超音波照射は、従来、臨床的環境内で実施され、かつ使用されるＵＳデバイスのまさにその性質により、例えば、超音波血栓溶解療法の経頭蓋超音波処置を中断することのない被検者の搬送を可能にせず、又は少なくともそれを制限する。従って、これらの欠点に対処して、脳血管系の識別された部分に対して予め固定され、超音波照射処置中に被検者を搬送するか又は他の方法で移動することを制限しないように構成され、かつオペレータからの入力がなくても最適超音波照射処置のための向きに決められて所定の位置に留まる向きにＵＳを被検者頭部上に反復可能に位置決めすることを可能にする経頭蓋超音波照射のためのシステム及び方法における未対処の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の実施形態は、第１の変換器アレイ整合部材と協働する第１の側頭変換器アレイと、ヘッドセット平面、ヘッドセット表面、被検者頭部の額に対応する前部、及び前部でヘッドセットに固定され、かつヘッドセット平面に対して横断方向に突出するナジオン整合部材を定めるヘッドセットとを含む被検者頭部の経頭蓋超音波血栓溶解療法のための装置を提供する。被検者が脳卒中を患っているイベントでは、実施形態の装置は、被検者の脳血管系内の凝血塊の経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて適応される。このようなヘッドセットは、ヘッドセット表面（一実施形態において、ヘッドセットが超音波血栓溶解療法に向けて頭部上に位置決めされた時に被検者頭部に面するヘッドセットの内面である）上で第１の変換器アレイを支持するようになっている。ヘッドセットは、ヘッドセット平面及びヘッドセットの頭蓋周囲ループを定めるためなどに部材の対応する端部で嵌合するように構成された前部及び後部ヘッドフレーム部材を含む。前部及び後部ヘッドフレーム部材の相互の位置決めは、調節可能である（任意的に、緊張可能に）。
【００１０】
ナジオン整合部材は、ヘッドセットが超音波血栓溶解療法に向けて被検者頭部上に位置決めされた時に、（ｉ）ヘッドセット平面が左上耳底点（ＯＢＳ）、右ＯＢＳ、及び被検者頭部のナジオンによって定められた基準平面に対して傾斜すること、及び（ｉｉ）ヘッドセット平面が左及び右ＯＢＳを通過することを保証するためなどに被検者のナジオン上に載るように構成される。基準平面とこのような位置内のヘッドセット平面の間の傾斜角は、約１０°と約１５°の間、特定の実施形態において、約１２°である。第１の変換器アレイ整合部材は、ヘッドセットが超音波血栓溶解療法に向けて被検者頭部上に位置決めされた時に、実質的にヘッドセット平面に沿って上述の第１の変換器アレイによって放出された超音波（ＵＳ）ビームによるターゲット中心脳血管系の超音波照射の程度を最適化するためなどに、第１の側頭変換器アレイを被検者頭部の上耳底点及び蝶形骨棚と位置合せさせるように構成される。ターゲット中心脳血管系は、前大脳動脈（ＡＣＡ）、中大脳動脈（ＭＣＡ）、後大脳動脈（ＰＣＡ）、内頸動脈（ＩＣＡ）、脳底動脈（ＢＡＳ）及び椎骨動脈（ＶＥＲ）、及びウィリス環のうちの少なくとも１つを含む。装置の実施形態は、更に、ナジオン整合部材の反対側のヘッドセット表面上に固定され、かつ実質的にヘッドセット平面に沿ってターゲットにされた脳血管系に向けてＵＳビームを放出するように構成された後頭変換器アレイを含む。装置は、更に、後頭変換器アレイ及び第１の側頭変換器アレイのうちの少なくとも一方の作動を制御するように構成された手持ち式可搬型遠隔制御ユニットを任意的に含む。このような遠隔制御ユニットは、無線で又は連結物でヘッドセットと作動可能に接続される。一実施形態において、装置は、第２の変換器アレイ整合部材と協働する第２の側頭変換器アレイを含む。この場合に、第１及び第２の変換器アレイは、ヘッドセットが経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて被検者頭部上に位置決めされた時に、実質的にヘッドセット平面に沿って上述の第２の変換器アレイによって放出されたＵＳビームによるターゲット中心脳血管系の超音波照射の程度を最適化するためなどに、第２の変換器アレイ整合部材が第２の側頭変換器アレイを被検者頭部の上耳底点及び蝶形骨棚と位置合せさせるように互いに反対側にヘッドセット上に固定される。
【００１１】
本発明の実施形態はまた、手持ち式可搬型遠隔制御ユニットで作動されるように構成された１組の変換器アレイ（特定の実施では、側頭変換器アレイ及び後頭変換器アレイ）と、このような１組の変換器アレイを支持し、かつ被検者頭部上に装着可能なヘッドセットとを含む被検者頭部のターゲットにされた脳血管系の経頭蓋超音波血栓溶解療法のための装置を提供する。ヘッドセットは、ヘッドセット平面を定め、かつ（ｉ）ヘッドセットが経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて被検者頭部上に位置決めされた時に被検者頭部の対応する経頭蓋音響窓と変換器アレイを位置合せさせ、かつ（ｉｉ）このような定位的に協働した位置において上述の変換器アレイによって放出されたＵＳビームによる上述の経頭蓋音響窓を通したターゲットにされた脳血管系の超音波照射を最適化するためなどに被検者頭部と定位的に協働するようになった１組の装着整合要素を含む。装着整合要素は、実質的にヘッドセット平面に沿ったＵＳビームの放出に対して対応する変換器アレイの向きを決めるようになっている。ヘッドセット平面は、ヘッドセットが経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて被検者頭部上に位置決めされた時に、基準平面（被検者頭部の選択された外部頭蓋マークによって定められる）に対して傾斜される。一般的に、装着整合要素は、ヘッドセットが経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて被検者頭部上に位置決めされた時にナジオン、左上耳底点（ＯＢＳ）、右ＯＢＳ、耳点、下顎顆状突起、頬骨弓、歯槽点、及び後頭隆起のうちの１つに接触するように構成された整合要素を含む。特定の実施形態において、選択された外部頭蓋マークは、左上耳底点（ＯＢＳ）、右ＯＢＳ、及び被検者頭部のナジオンを含む。一実施形態において、装着整合要素は、ヘッドセットの前部からヘッドセット平面に対して横断方向に突出するナジオン整合ブラケット及びヘッドセットの内面上に摺動可能に装着された側頭変換器アレイ整合ブラケットを含む。このようなナジオン整合ブラケット及び側頭変換器アレイ整合ブラケットは、ヘッドセットが経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて被検者頭部上に位置決めされた時に、被検者のナジオン上に位置し、かつＯＢＳと係合するようにそれぞれ構成される。特定の実施では、装着整合要素は、ヘッドセットが経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて被検者頭部上に位置決めされた時に、ヘッドセット平面が左及び右ＯＢＳを通過することを保証するようになっている。
【００１２】
任意的に、ヘッドセットは、ヘッドセットの頭蓋周囲ループを定めるためなどに部材の対応する端部で嵌合するように構成された前部及び後部ヘッドフレーム部材を含む。前部及び後部ヘッドフレーム部材の相互の位置決めは、緊張可能に調節可能である。実施形態は、変換器アレイの少なくとも１つに電力供給するように構成された手持ち式可搬型遠隔制御ユニット、及び任意的にヘッドセットに遠隔制御ユニットを作動可能に接続する連結物を更に含むことができる。
【００１３】
本発明の実施形態は、被検者頭部のターゲットにされた脳血管系の経頭蓋超音波血栓溶解療法のための装置を更に提供し、この装置は、１つ又はそれよりも多くの変換器アレイ、ヘッドセット平面を定め、かつ上述の１つ又はそれよりも多くの変換器アレイを支持するヘッドセット、ヘッドセットから外方に延びる１つ又はそれよりも多くのブラケットを含み、異なるブラケットは、被検者頭部の異なる外部頭蓋マークに対してヘッドセットを位置決めするのに使用される。１つの場合では、ヘッドセット平面は、ヘッドセットが経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて被検者頭部上に位置決めされた時に左及び右ＯＢＳを通過する。
【００１４】
装置のこれらのブラケットの１つ又はそれよりも多くは、変換器アレイの少なくとも１つを位置決めして、変換器アレイの少なくともそのように位置決めされた１つにより放出された超音波ビームによるターゲットにされた脳血管系の超音波照射を最適化するために頭蓋マークと定位的に協働するようになっている。更に、ブラケットの少なくとも１つは、経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて変換器アレイの少なくとも１つを定位的に位置合せさせ、かつＵＳビームによる１つ又はそれよりも多くの経頭蓋音響窓を通したターゲットにされた脳血管系の超音波照射を最適化するようになっている。特定の実施形態において、ブラケットは、ヘッドセットの前部から突出するナジオン整合ブラケット及びヘッドセットの内面上に摺動可能に装着された変換器アレイ整合ブラケットを含み、外部頭蓋マークは、左上耳底点（ＯＢＳ）、右ＯＢＳ、及び被検者頭部のナジオンを含む。ヘッドセットは、ヘッドセットの頭蓋周囲ループを定めるためなどに部材の対応する端部で嵌合するように構成された前部及び後部ヘッドフレーム部材を含む。
【００１５】
本発明の実施形態はまた、被検者頭部のターゲットにされた脳血管系の経頭蓋超音波血栓溶解療法を提供するヘッドセット装置を含む。ヘッドセット装置は、（ｉ）プロセッサ、（ｉｉ）コンピュータ可読プログラムコードが媒体内に符号化された固定有形コンピュータ可読媒体、及び（ｉｉｉ）ヘッドセット平面を有し、かつ装着整合ブラケット（被検者頭部の対応する外部頭蓋マークに対して定められる）及び変換器アレイを含む超音波デバイスを含む。ヘッドセット装置は、装着整合ブラケットをそれぞれ対応する外部頭蓋マークと接触させ、ヘッドセット平面が外部頭蓋マークによって定められた基準平面に対して斜めに置かれるように被検者頭部上へ位置決め可能である。コンピュータ可読プログラムコードは、（ａ）ヘッドセット平面においてターゲット脳血管系を超音波照射する段階、及び（ｂ）ヘッドセット装置の変換器アレイの少なくとも１つの作動レジームを定める段階を達成する一連のコンピュータ可読プログラム段階を含む。一実施形態において、超音波照射する段階は、側頭変換器アレイ及び後頭変換器アレイのうちの少なくとも一方で超音波照射する段階を含み、追加的又は代替的に、定める段階は、ＵＳビームのパルスの時系列及び振幅系列のうちの少なくとも一方を定める段階を含む。
【００１６】
本発明の実施形態は、更に、ヘッドセット平面を定め、かつ変換器アレイとナジオン整合部材及び少なくとも１つの側頭整合部材を含む装着整合要素とを含むヘッドセットを有する超音波ＵＳデバイスによる被検者頭部の経頭蓋超音波血栓溶解療法の方法を提供する。（一実施形態において、ヘッドセットは、側頭変換器アレイ、後頭変換器アレイ、及び側頭及び後頭変換器アレイのうちの少なくとも一方の作動レジームを定めるように予めプログラムされたプロセッサを有する手持ち式可搬型遠隔制御ユニットを含む。）被検者が脳卒中を患っているイベントでは、実施形態の本方法は、被検者の脳血管系内の凝血塊の経頭蓋超音波血栓溶解療法に対して適応される。超音波血栓溶解療法の本方法は、（ｉ）ナジオン整合部材が被検者のナジオンに載り、（ｉｉ）ヘッドセット平面が左上耳底点（ＯＢＳ）、右ＯＢＳ、及び被検者頭部のナジオンによって定められた基準平面に対して傾斜し、かつ（ｉｉｉ）ヘッドセット平面が実質的に左及び右ＯＢＳで基準平面と交差するように被検者頭部上へヘッドセットを位置決めする段階を含む。本方法は、そのように傾斜したヘッドセット平面によって定められるターゲットにされた脳血管系を超音波照射する段階を更に含む。ヘッドセットを位置決めする段階は、少なくとも１つの側頭整合部材とＯＢＳの間の接触を確立する段階、代替的に又は追加的に、約１０°から約１５°の範囲の角度により上述の基準平面に対してヘッドセット平面を傾斜させるためなどにヘッドセットを位置決めする段階を含むことができる。超音波照射は、変換器アレイによって放出されたＵＳビームで前大脳動脈（ＡＣＡ）、中大脳動脈（ＭＣＡ）、後大脳動脈（ＰＣＡ）、内頸動脈（ＩＣＡ）、脳底動脈（ＢＡＳ）及び椎骨動脈（ＶＥＲ）、及びウィリス環の少なくとも１つを超音波照射する処理を含む。
【００１７】
本発明の実施形態は、更に、ヘッドセット平面を定め、かつ１組の装着整合要素を含むヘッドセットと側頭変換器アレイ及び後頭変換器アレイを含む変換器アレイとを有する超音波（ＵＳ）デバイスによる被検者頭部のターゲット脳血管系の経頭蓋超音波血栓溶解療法の方法を提供する。本方法は、上述のターゲット脳血管系の位置を定める被検者頭部に関連付けられた外部頭蓋マークを選択する段階、及び外部頭蓋マークにそれぞれ対応するヘッドセット上の装着整合要素を定める段階を含む。（装着整合要素を定めることは、ヘッドセット平面に対して横断方向に突出し、かつ頭部が経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて被検者頭部上に位置決めされた時に被検者のナジオンに位置するように構成されたナジオン整合ブラケットを定める段階、及び側頭変換器アレイに関連付けられ、かつ頭部が経頭蓋超音波血栓溶解療法に向けて被検者頭部上に位置決めされた時に上耳底点と接触するように構成された整合部材を定める段階を含む。）
【００１８】
本方法は、更に、定められた装着整合要素とそれぞれ対応する外部頭蓋マークの間の接触を確立するためなどに被検者頭部上にヘッドセットを位置決めする段階を含む。本方法は、変換器アレイを作動させて実質的にヘッドセット平面に沿ってターゲット脳血管系を超音波照射する段階を更に含み、この作動は、手持ち式可搬型遠隔制御ユニットを使用して（無線で、又は接続連結ケーブル又は連結物を通じて）任意的に可能にされる。外部頭蓋マークを選択する処理は、被検者頭部にわたって基準平面を定める頭蓋マークを選択する段階、及び特定の実施では、ナジオン、左上耳底点（ＯＢＳ）、右ＯＢＳ、耳点、下顎顆状突起、頬骨弓、歯槽点、及び後頭隆起のうちの少なくとも３つを選択する段階を含む。
【００１９】
本発明の実施形態は、更に、ヘッドセット（ヘッドセット平面を識別し、かつ被検者頭部の対応する外部頭蓋マークに対して定められた１組の装着整合要素を含む）と変換器アレイとを有する超音波デバイスによる被検者頭部のターゲット脳血管系の経頭蓋超音波血栓溶解療法を提供するためのコンピュータプログラム製品を更に提示し、ヘッドセットは、装着整合ブラケットをそれぞれ対応する外部頭蓋マークと接触させるように被検者頭部の上へ位置決め可能であるように構成される。このようなコンピュータプログラム製品は、コンピュータ可読プログラムコードをその上に有する有形コンピュータ使用可能媒体を含み、コンピュータ可読プログラムは、（ｉ）実質的にヘッドセット平面においてターゲット脳血管系の超音波照射を最適化するためなどに変換器アレイの少なくとも１つを作動させるためのプログラムコード、及び（ｉｉ）変換器アレイの少なくとも１つの作動レジームを定めるためのプログラムコードを有する。更に、作動レジームを定めるためのプログラムコードは、ピーク希薄化圧力が３００ｋＰａを超えず、かつ温熱指数が被検者頭部内の所定の深さで生理的に適合した温熱指数を超えないターゲット脳血管系のそのような超音波照射のためのプログラムコードを任意的に含む。代替的に又は追加的に、作動レジームを定めるためのプログラムコードは、上述のＵＳパルスと出射パルスの間の建設的干渉からの反響を防止するように判断されるパルス間隔で上述の変換器アレイの少なくとも１つによりＵＳパルスの放出を引き起こすようになったプログラムコードを含む。特定の実施形態において、このようなパルス間隔は、１５０ミリ秒と３００ミリ秒の間である。
【００２０】
本発明は、図面と共に以下の特定の実施形態の「発明を実施するための形態」の参照によってより完全に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の実施形態によるＵＳデバイスの斜視図である。
【図２Ａ】本発明の実施形態のヘッドセット部分の側面図である。
【図２Ｂ】本発明の実施形態のヘッドセット部分の平面図である。
【図３】ウィリス環に着座する蝶形骨棚（及び前床突起）との空間関係を有する頭骨の選択された頭蓋目印を有する頭部の描画であり、３つのこのような目印が、本発明の実施形態により、アレイを音響窓及び脳血管系と定位的に位置合せさせるために使用されることを示す図である。
【図４Ａ】蝶形骨棚を形成する頭蓋骨及び関連の大脳動脈の分解組立図である。
【図４Ｂ】前及び後床突起に対して接線方向にあり、かつ前窩の基部を形成し、かつ眼窩管上にあって全体的にこれと共面である蝶形骨（又は「蝶形骨棚」）の大翼及び小翼によって形成された棚又は押縁から平面において突出していることを見ることができる脳主幹動脈及びウィリス環の上方図である。
【図４Ｃ】前及び後床突起に対して接線方向にあり、かつ前窩の基部を形成し、かつ眼窩管上にあって全体的にこれと共面である蝶形骨（又は「蝶形骨棚」）の大翼及び小翼によって形成された棚又は押縁から平面において突出していることを見ることができる脳主幹動脈及びウィリス環の側方図である。
【図５Ａ】装着整合マークによって定められ、かつ本発明の実施形態によって変換器アレイが脳血管系との最適整合に位置決めされて位置合せされるようにヘッドセットを向けるのに使用される三角形の基礎（又は基準）平面を示す図である。
【図５Ｂ】図５Ａの基礎整合平面に対する実施形態のヘッドセットの固定の傾きを示す図である。
【図６】その上に装着された本発明の実施形態を示すユーザ上のヘッドセットの側面図である。
【図７Ａ】変換器アレイをナジオン及び蝶形骨棚と位置合せさせるように構成されたナジオン整合ブラケット及びパッドを有するヘッドセットの内部図である。
【図７Ｂ】側頭変換器アレイサブアセンブリの斜視図である。
【図７Ｃ】側頭変換器アレイサブアセンブリの斜視図である。
【図７Ｄ】側頭変換器アレイ及び変換器アレイハウジングの詳細な構造を示す切り欠き図である。
【図８Ａ】ターゲットにされた中心脳血管系の図が変換器アレイの図と重なり合っている頭骨の同側で側頭音響窓と協働する側頭変換器アレイの分解組立図である。
【図８Ｂ】ターゲットにされた脳血管系に向けて側頭変換器アレイから向けられた超音波ビームを示す断面分解組立図である。
【図９Ａ】ターゲットにされた脳血管系に向けて対応する変換器から向けられた側頭及び後頭超音波ビームを示すヘッドセットアセンブリの上面図である。
【図９Ｂ】ターゲットにされた脳血管系に向けられた後頭変換器アレイの超音波ビームを示すデバイスの実施形態の切取側面図である。
【図９Ｃ】本発明の実施形態と共に使用される手持ち式可搬型遠隔制御ユニットを示す斜視図である。
【図１１Ａ】本発明の実施形態の変換器のパルス作動レジームを示すプロットを示す図である。
【図１１Ｂ】本発明の実施形態の変換器のパルス作動レジームを示すプロットを示す図である。
【図１２Ａ】トレースを結合すると各単一クリスタルが異なる解剖学的ターゲットに向けられてサイクル当たり一度発射される非同期超音波パルス列放出（すなわち、「メタパルスサイクル」）のパターンを表す１６個のＵＳ変換器を含む本発明の実施形態の作動のメタパルスサイクルの例を示す図である。
【図１２Ｂ】ここでは二重の対になった変換器発射を有するメタパルスサイクルの別の例を示す図である。
【図１２Ｃ】ここでは三重の同時の変換器発射を有するメタパルス超音波照射サイクルの更に別の例を示す図である。
【図１３】変調されたパルス列周波数の関数として超音波被曝の可聴感覚の定量化の図である。
【図１４Ａ】変換器電圧（Ｖp-p）の増分の選択のための深さの関数としてピーク希薄化圧力（Ｐr）を示すプロットを示す図である。
【図１４Ｂ】臨床試験からのデータの解析に基づいて経験的に判断されたピーク希薄化圧力とＩＣＨ変換（％）の関係を示すプロットを示す図である。
【図１５Ａ】１ＭＨｚでの深さの関数としてピーク希薄化圧力に及ぼす厚い及び薄い頭骨表現型の影響を示すピーク希薄化圧力のプロットを示す図である。
【図１５Ｂ】側頭骨の減衰係数（ＡTempBONE）対周波数の曲線当て嵌めを示す図である。
【図１６Ａ】トランス側頭変換器に対する深さの関数としての減衰プロフィールの解析の物理モデルを示す図である。
【図１６Ｂ】非骨質後頭下音響窓に並置された変換器（図１６Ｂ）に対する深さの関数としての減衰プロフィールの解析の物理モデルを示す図である。
【図１７】放出電圧が使用される変換器の各々の音響カプリングを検出するように調節される本発明の装置の自動作動を示す流れ図（３９０）である。
【図１８Ａ】音響カプリングを検証する位相角の使用を説明する図である。
【図１８Ｂ】図１９のカプリング検証回路の実施形態に対応する電圧出力対位相角のプロットを示す図である。
【図１９】図１８Ｂの出力を有する電圧比較器に依存するカプリング検証回路（４００）を概略的に示す図である。
【図２０Ａ】内因性の一酸化窒素の放出を伴う脈管血管拡張のモデルを示す図である。
【図２０Ｂ】血液剪断（図２０Ａ）が本発明の装置からの非侵襲的超音波によって置換された内因性の一酸化窒素の放出を伴う脈管血管拡張のモデルを示す図である。。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の好ましい実施形態により、関連の当業技術の現在使用される方法及び装置により必要とされる被検者頭部と協働したＵＳデバイスの撮像により案内される配置のない非侵襲性経頭蓋超音波処置に向けて構成された方法及び装置を開示する。本発明のシステムの実施形態は、定位的位置決め構造体を含み、かつ所定の再現可能に達成可能な向きでの被検者頭部上への位置決めに向けて適応化され、この位置決めにより、被検者の脳血管系の指定の要素が本発明の方法により確実に超音波照射されることが保証される。
【００２３】
本明細書を通した「一実施形態」、「実施形態」、「関連の実施形態」、又は類似の表現への言及は、実施形態に関連して説明する特定の特徴、構造、又は特性が本発明の少なくとも１つの実施形態内に含まれることを意味する。従って、本明細書を通して語句「一実施形態では」、「実施形態では」、及び類似の表現が出てきても、同じ実施形態を指す場合があるが、必ずしも全てが同じ実施形態を指すわけではない。たとえそれ自体で及び一部の場合に図に関連して取られたとしても、本発明の開示のいずれの部分も本発明の全ての特徴の完全な説明となることを目的としていないことは理解されるものとする。
【００２４】
更に、以下の本発明の開示では、対応する図面を参照して本発明の特徴を説明する場合があり、同じ数値は、できる限り同じか又は類似の要素を表している。図面では、図示の構造的要素は、一般的に縮尺通りではなく、特定の構成要素は、強調及び理解を目的として他の構成要素に対して拡大される。いずれの単一の図面も、本発明の全ての特徴の完全な説明を裏付けることを目的としていないことは理解されるものとする。換言すると、所定の図面は、一般的に、本発明の一部の特徴のみを説明し、一般的に、本発明の一部の特徴の全てを説明するわけではない。所定の図面及びこのような図面を参照する説明を含む本発明の開示の関連の部分は、所定の図面及び説明する内容を簡素化することを目的として、及びこの図面において特徴的に示す要素に説明する内容を関連付けるために、一般的に特定の図の全ての要素又はこの図に示すことができる全ての特徴を含むわけではない。本発明は、特定の特徴、要素、構成要素、構造、詳細、又は特性の１つ又はそれよりも多くがなくても、又は他の方法、構成要素、材料などを使用して一部の場合に実施することができることを当業者は認識するであろう。従って、本発明の実施形態の特定の詳細をこのような実施形態を説明する全ての図面に必ずしも示すことができるというわけではないが、説明の関連上他のものを必要としない限り図面内のこの詳細の存在を意味する場合がある。他の例では、公知の構造、詳細、材料、又は作動は、説明された本発明の実施形態の態様を不明瞭にすることを回避するために、所定の図面には示されていないか、又は詳細に説明されていない場合がある。更に、本発明の説明する単一の特徴、構造、又は特性は、１つ又はそれよりも多くの実施形態ではあらゆる適切な方法で組み合わされる場合がある。
【００２５】
更に、含まれる概略の流れ図は、論理的流れ図として全体的に説明されている。従って、論理的流れの示す順番及び説明された段階は、例示する１つの方法の実施形態を示している。図示の方法その１つ又はそれよりも多くの段階又は部分と機能、論理、又は効果においては同等である他の段階及び方法を考えることができる。更に、使用するフォーマット及び記号は、方法の論理的段階を説明するために示されており、かつ方法の適用範囲を制限しないことを理解される。様々な矢印タイプ及び線種が流れ図に使用する場合があるが、対応する方法の適用範囲を制限しないことを理解される。実際、一部の矢印又は他の接続は、方法の論理的流れのみを示すのに使用される場合がある。例えば、矢印は、図示の方法の列挙する段階の間の指定されていない持続時間の待機期間又はモニタリング期間を示す場合がある。一般性を失わずに、処理段階又は特定の方法が行われる順番は、対応する段階の順番に厳しく固執する場合もあれば固執しない場合もある。
【００２６】
本発明の開示に添付された特許請求の範囲に記載の本発明は、全体として本発明の開示に照らして評価されることが意図される。
【００２７】
米国では毎年、約７００、０００件の脳卒中が発生し、そのうちの１５０，０００件を回る事例において脳卒中が、期せずして致命的になり、一方、残りの事例の殆どにおいて、脳卒中は、生き残っている人に対しては衰弱性である。重要なことに、臨床脳卒中集中治療センターで現在対処している脳卒中事例はそのうちの約３％にすぎず、高度の診断及び治療なしの超音波血栓溶解療法処置の後の死亡率及び罹患率は、最も高度の治療を行ってさえも全体的に２０％しか改善していない。
【００２８】
当業技術で公知のように、非侵襲性超音波血栓溶解療法の手段は実験的であることに留まっており、従って、依然として、脳卒中の基本的な標準治療の変革にはなっておらず、また、予後は劇的には改善していない。既存の超音波血栓溶解療法デバイスの使用には、被検者頭部のターゲット区域の超音波照射の大きな不正確性（被検者頭部と協働するこのようなデバイスの非反復性及びオペレータ任せの位置決めの為）及び非可搬性（定置型電源が必要な為）の問題がある。従って、有効性が改善し、非侵襲性、非外科的、かつ安全な脳卒中医療の装置に対する長年の切実な必要性は満たされていない。
【００２９】
一般的に、本発明の実施形態は、ヘッドセット平面を定める（及び頭蓋周囲で装着されるように構成された）ヘッドセットとして形式化され、かつ定位的に又は換言すると外部の座標系との関係で、このようなＵＳデバイスの変換器アレイの位置決めを補助する１組の整合構造特徴（整合システムとも呼ばれる）を含む経頭蓋超音波照射のＵＳ超音波血栓溶解療法デバイスを含む。
【００３０】
外部頭蓋マークとの関係における整合システム
図１、図２Ａ、及び図２Ｂは、本発明のＵＳ超音波血栓溶解療法デバイスの実施形態の概要を示している。図１は、例えば、このような超音波血栓溶解療法デバイスの斜視図１００である。図示のように、実施形態１００は、ヘッドセット平面を定めてかつ被検者頭部と協働した頭蓋周囲位置決めに向けて構成されたヘッドセット又はヘッドセットアセンブリ１０１、電源がポケットサイズのハウジング内にある遠隔制御ユニット１０２、及び作動可能に及び任意的に分離可能にヘッドセット１０１及び遠隔制御１０２を接続するケーブル又は連結物１０３を含む。（図示しない関連の実施形態において、遠隔制御ユニット１０２は、無線で作動可能にヘッドセット１０１に接続される。別の関連の実施形態において、以下に説明する遠隔制御ユニットの要素は、ヘッドセットアセンブリ１０１の要素と協働するか又はヘッドセットアセンブリ１０１に一体化される。）遠隔制御ユニット１０２には、例えば、オンオフ又は休止アクチュエータ又はボタン１０７及びステータスインジケータバー１０８のような適切な作動要素が供給される。ヘッドセット１０１は、着用期間延長に向けて設計され、重量が５００グラム未満であり、全体的な実施形態１００は、１ｋｇ未満の重量である。実施形態１００は、ヘッドセット１０１の内側に再位置決め可能に固定される３つの変換器アレイ（２つの側頭変換器アレイ１０５ａ、１０５ｂ及び後頭変換器アレイ１０６）を含むように示されているが、より一般的には、異なる数の複数の変換器アレイを含む。１つの例では、例えば、実施形態１００は、側頭アレイ１０５ａ、１０５ｂの各々において６つの変換器、及び後頭アレイ１０６において４つの変換器を含む。変換器アレイ１０５ａ、１０５ｂ、１０６の各々は、任意的に個々に電源が供給され、かつ一般的に約５００ｋＨｚから約３５００ｋＨｚの範囲、特定の実施形態において、約１ＭＨｚと約２ＭＨｚの間で作動する各々直径が約１ｃｍの複数の圧電クリスタルを含む。１つの実施では、ヘッドセットアセンブリ１０１の構造化シェル及び／又は支持要素は、低いＨｏｕｎｓｆｉｅｌｄ密度を有する放射線透過性プラスチックで製造される。このようなプラスチック材料の例には、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレン樹脂スチレン（ＡＢＳ）、スチレンアクリルニトリル、ポリスチレン、ナイロン製品、ポリエチレン、アクリル酸エステルなどがある。例えば、これに限定されないが、Ｂａｙｂｌｅｎｄ（デラウエア州デュッセルドルのＢａｙｅｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を本発明のヘッドセットの製造に使用することができる。様々なプラスチックのＣＴ光透過性は、例えば、Ｈｅｎｒｉｋｓｏｎにより説明されている（ＣＴ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｆｏｒｅｉｇｎ  ｂｏｄｉｅｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ，８：３７８−７９，１９８７（プラスチック眼内異物のＣＴ評価において、Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ、８、３７８〜７９頁、１９８７年））。
【００３１】
図２Ａ及び図２Ｂは、ヘッドセット１０１が被検者頭部と協働する時に、以下に説明するように、実施形態の変換器を頭骨内のターゲットにされた音響窓及びターゲットにされた脳血管系と位置合せさせるように構成された定位的整合又は位置決めシステムの要素（鼻及び耳整合ブラケットのような）を示す図１のヘッドセットアセンブリ１０１の側面図及び上面図を示している。ヘッドセット１０１によって定められた上述のヘッドセット平面は、ヘッドセット１０１に沿って延び、かつ図示のように点破線に沿って図２Ａの平面と交差する平面２３０である。具体的には、ヘッドセットアセンブリ１０１は、被検者頭部の前部に適合するようになっており、弓形のしなやかな後方ヘッドフレーム部材１０１ｂの対応する端部を受けるように構成された２つの開放端を有する弓形前方ヘッドフレーム部材１０１ａを含む。図示のように、部材１０１ａ及び１０１ｂは、部材１０１ｂの端部が、嵌合した位置において、ヘッドセット１０１及び被検者頭部の周りで嵌合すべきヘッドセット１０１の頭蓋周囲ループの平面を定めるために部材１０１ａの対応する端部に挿入されるという点で嵌合される。部材１０１ａ及び１０１ｂの相互の位置決め及びヘッドセット１０１のループのサイズは、前方ヘッドフレーム部材１０１ａの本体内の締付け機構又はノブ１１９によって調節可能である。図示のように、ノブ１１９はヘッドセット１０１の前部（被検者頭部の額に対応する）に配置されているが、一般的に、異なる位置に配置することができる。締付けは、後方ヘッドフレーム部材１０１ｂに張力付与することによって達成され、整合ブラケットでの前方ヘッドフレーム部材１０１ａの頭蓋周囲の配置を変えないか又は他の点で影響を与えず、従って、脳血管系に対する定位的整合が乱されないことが保証される。ヘッドセット１０１は、更に、１つがナジオン整合ブラケット１２０である１組の整合システム要素（以下に詳細に説明する）を含む。ブラケット１２０は、ヘッドフレーム１０１の内側に前方に装着され、かつ被検者の鼻と協働して被検者の鼻の鼻梁の上でナジオンに当接して装着されるようになった鼻当て１０４を支持する。
【００３２】
上述したように、本発明の考え方により、本発明のＵＳデバイスの整合システムは、デバイスの実施形態が被検者頭部と協働し、実施形態の変換器が単一の動きで頭骨の特徴との特定の所定の空間関係で確実に位置決めされてかつそのように向けられ、従って、変換器が最も一般的には脳卒中に関連のターゲットにされた大脳動脈の方向に予想可能に超音波を放出することができることを保証するように構成される。これは、被検者頭部上でのアレイの最適位置決めをもたらし、従って、超音波照射処置の開始を遅延させるようなアレイの反復するオペレータが関わる再配向を必要とする従来技術の解決法と極めて対比形成するものである。超音波照射の動脈のターゲットの１つは、例えば、いわゆるウィリス環の脳動脈を含み、この脳血管樹枝状分岐により、脳循環において冗長性又はコラテラルが発生する。（ウィリス環を交換可能に脳動脈ネクサスと本明細書で呼ぶ。）特に、ウィリス環の１つの部分が阻止又は狭化された、すなわち、ウィリス環に血液を供給する動脈の１つが阻止又は狭化された場合に、他の血管からの血流が、虚血の症状を回避するのに十分に良好に脳潅流を維持することができることが多い。同時に、統計学的に、多くの脳卒中は、ウィリス環に関連の大脳動脈の脳卒中であることが見出される。従って、（ｉ）外部頭蓋マークとの関係でウィリス環の向きを定め、かつ（ｉｉ）このような定められた向きに依存するＵＳデバイスの空間位置決めを設定するように同じ外部頭蓋マークに対してＵＳデバイスの整合システムを構成することにより、ＵＳデバイスの変換器は、ウィリス環及び関連の大脳動脈の超音波照射に向けて明確にかつ受動的に（すなわち、臨床医又は機器からのフィードバックである場合には、このような位置決めの精度を特徴付けるフィードバックの必要性又は使用なしに）かつ反復的に（すなわち、ＵＳデバイスが被検者頭部と協働する時にいつでも）確実に位置決めされるようになる。
【００３３】
本発明の実施形態の整合システムは、人の頭部に関連付けられた外部頭蓋マークによって定められる。このような保存された外部頭蓋マークの反復使用により、訓練された臨床医及び／又は音波検査担当者に関して、被検者頭部上でデバイスのヘッドセットを調節及び再調節せず済む。本発明の実施形態により、超音波血栓溶解療法の外部の基準系は、外部の骨組織を含み、頭蓋座標系は、例えば、ナジオン、左上耳底点、右上耳底点、耳点、下顎顆状突起、頬骨弓、歯槽点、及び後頭隆起のような頭部の１つ又はそれよりも多くの頭蓋マークに基づいている。一実施形態において、例えば、三角形の座標系は、ＵＳデバイスの整合システムを定めるのに使用される。このような三角形の座標系は、少なくともナジオン及び右（Ｒｔ）及び左（Ｌｔ）上端マークのような３つのマークを含む。このような三角形の座標系の選択により、（ｉ）被検者の頭骨内の側頭及び後頭下音響窓、（ｉｉ）蝶形骨の大翼及び小翼によって形成された蝶形骨「棚」、（ｉｉｉ）前及び後床突起、（ｉｖ）鞍背、及び（ｖ）ウィリス環、前、中、及び後大脳動脈を結合させる内頸動脈の分岐部及び連通する大脳動脈及び椎骨動脈との脳底動脈の接続部を有する大脳動脈輪の相対位置が明確に確立される。関連の当業技術により選択される被検者頭部（基準平面のような）に対する従来の座標系は、垂直面又は水平面に対してＵＳデバイスを向けるために定められる。本発明の本発明のシステム及び方法によりターゲットにされる脳血管系の要素、例えば、ウィリス環のようなものにより、垂直でも水平でもなくて水平面に関してかなり傾斜する平面が定められる。従って、作動が従来の座標系に対して定められる超音波照射処置又はＵＳデバイスは、例えば、再現可能にウィリス環を目標として超音波照射するように構成されていない。従って、本発明の実施形態によって定められた座標系は、従来のＢｒｏｃａの基準平面（別名「神経耳科平面」又はＮＯＰ）より信頼性が高いことが経験的に証明され、かつターゲット解剖学的組織に対して傾斜しかつターゲット解剖学的組織の下方にあるＦｒａｎｋｆｕｒｔ−Ｖｉｒｃｈｏｗ平面よりも優って遥かに好ましい。眼窩管に追随するＮＯＰは、ウィリス環よりも僅かに下方にありかつこれに平行であるが、これを使用するには耳点の上方に３．３ｃｍの測定が必要であり、かつ未熟練者には容易に利用可能なものではない。これとは対照的に、本発明の実施形態によって定められる座標系の使用には、臨床職員の指示及び／又は準備が不要である。更に以下に説明するように、予め定義された基準平面に対するデバイスの所要の空間的向きは、ヘッドセット形状の設計により予め設定される。
【００３４】
被検者頭部との本発明の実施形態の空間的協働の理解を促すために、図３、図４Ａ、図４Ｂ、及び図４Ｃは、本発明の実施形態の整合システムを定める頭蓋マークの脳血管システム及び外部システムのターゲットにされた部分の相互の向きの図を示している。特に、図３は、ウィリス環の主要部が位置する蝶形骨棚（前床突起によりマーク付けされる、図４Ａを参照されたい）との空間関係を有する頭部の特徴的な外部頭蓋マークを伴う頭部の描画を示す図である。本発明のデバイスの整合システムを定めるために本発明の実施形態により選択される外部頭蓋マークのうちには、ナジオン１３０、上耳底点又はＯＢＳ（図示のように、右ＯＢＳ１３１）、耳点１３２、耳道（中心耳点１３３と共に）、ブレマ１３４、並びに下顎顆状突起、頬骨弓、歯槽点、前頂部、又は後頭隆起（ＯＣＰ）（図示せず）がある。図４Ａは、頭蓋冠１４１、「蝶形骨棚」１４３と本明細書で呼ぶ解剖学的特徴を形成する骨（蝶形骨の大翼及び小翼のような）、及び脳主幹動脈１４２、１４４の全体的な位置を示す頭蓋１４０の斜視分解組立図である。図４Ｂ及び図４Ｃは、脳主幹動脈及びウィリス環１４４の上方図及び横断方向図である。ターゲット中心脳血管系は、前大脳動脈（ＡＣＡ）、中大脳動脈（ＭＣＡ）、後大脳動脈（ＰＣＡ）、内頸動脈（ＩＣＡ）、脳底動脈（ＢＡＳ）及び椎骨動脈（ＶＥＲ）、及びウィリス環との接続部が示されている。図４Ａを再び参照すると、ウィリス環１４４は、眼窩路の上にある前窩の基部を形成し、かつアレマン平面で全体的に共存している蝶形骨棚１４３に部分的に載っているように示されている。
【００３５】
本発明の考え方により、外部の整合マークの少なくとも３つは、ＵＳデバイスの実施形態のヘッドセット（例えば、図１のヘッドセット１０１のような）及び変換器（アレイ、１０５、１０５ｂ、図１のうちの１０６のような）の対応するアレイを頭骨内の音響窓及びターゲットにされた脳血管系と定位的に位置合せさせるために使用される。１つの実施では、例えば、選択されたマークには、ナジオン１３０及び左及び右ＯＢＳがある。この目的のために、図５Ａは、選択された整合マーク（ナジオン１３０、左ＯＢＳ１３１ａ、及び右ＯＢＳ１３１ｂ）を含む基準平面Ｐ（アレマン平面とも本明細書で呼ぶ図５Ａのｘｚ面）を示す図を示している。マーク１３０、１３１ａ、１３１ｂによって定められた二等辺三角形Ｔは、左及び右ＯＢＳ１３１ａ、１３１ｂを接続する基線を有し、かつ直線的な正中線１３６により二分される。正中線１３６は、前及び後方向に図４Ａの蝶形骨棚１４３に対して全体的に接線方向に、かつ被験者（図示せず）の視索に平行かつこれよりも僅かに上方にあって大脳半球によって定められた頭蓋冠を通って延びる。本発明の実施形態により、三角形Ｔによって定められた基準アレマン平面は、脳卒中の影響を最も受けやすい脳血管系の位置に対する外部の指針である。
【００３６】
図５Ｂに示すように、例えば、ＵＳデバイスのヘッドセットは、１つの実施では、ヘッドセットが被検者頭部の上に設けられ、アレマン平面Ｐに対して傾斜するように構成される（図示のように、図２Ａを更に参照すると、ヘッドセット１０１のこの位置においてヘッドセット平面２３０と実質的に一致する線「ヘッドセット傾き」１３８）。このような傾きは、例えば、ナジオン１３０の上方のヘッドセットのヘッドフレーム１０１ａの前部材を構造的に、例えば、距離ｈ１でオフセットさせることによって達成される。大人のみけん点の高さは、約０．７から約１．６センチメートルであることが認められる。従って、構造的オフセット距離（高さ）ｈ１が約２センチメートルであるように選択された場合に、ヘッドセット１０１ａの前部材は、着用者の額を通過する。後方ヘッドバンド部材１０１ｂは、構造的に距離ｈ２で後頭隆起の下方に着座するようになっている。このように傾斜している時に、ヘッドセットは、外部の整合マーク上に載る。傾斜角θは、約１０から約１５°間、好ましくは約１２°であるように選択される。図６は、図３、図４Ａ、及び図４Ｂを参照して説明した空間関係により、被検者頭部６００上に配置され、かつ選択された外部の整合マークと協働する図１の実施形態１００の側面図である。その後に、図５Ｂに示す頭骨の側頭音響窓１３７の上に、実施形態１００の側頭変換器アレイ１０５ａ、１０５ｂを摺動可能にヘッドフレーム上に位置決めすることができる。
【００３７】
外部頭蓋マークに対するこのような所要の傾き及びオフセットを可能にしかつ達成するために、本発明の実施形態は、実施形態のヘッドセットが被検者頭部上に設けられた時に選択された外部のマークと係合させるように構成された適切な表面を有する機械式ブラケットを含む。図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、及び図７Ｄは、整合マーク（図３、図４Ａ、図４Ｂ、及び図６を参照して説明したもの）に対する本発明のＵＳデバイスの所定の位置決めを可能にするように構成された整合システムの要素を伴う図１のヘッドセット１０１の部分の図を示している。
【００３８】
本発明の整合システムの要素の１つ、ナジオン整合ブラケット１２０が、図７Ａの前方ヘッドフレーム部材１０１ａの背面立面図及び図７Ｂ〜図７Ｄの図に示されている。整合システムの２つの付加的な要素、具体的には、横断方向整合ＯＢＳブラケットが、側頭変換器アレイ１０５ｂを含む右サブアセンブリ７００の横断方向整合ＯＢＳブラケット１５４により表される。横断方向整合ＯＢＳブラケット１５４（耳覆いとして形式化される）は、側頭変換器アレイを図４Ａに示す上耳底点及び蝶形骨棚１４３と位置合せさせるために使用される表面１５３を含む。サブアセンブリ６００のスライダ脚部１５３は、ヘッドフレーム部材１０１ａの右スライダトラック１５２を通って挿入され、かつ摺動可能に確実に嵌入されるように適切に寸法決めされ、従って、完全に組付けされたヘッドセット１０１が被検者頭部上に位置決めされた時に変換器アレイが図５Ｂの側頭音響窓１３７と係合するように、被験者の耳の前方の変換器アレイ１０５ｂの調節された位置決めが可能である。図５Ａを再び参照すると、このような位置決めにより、正中線及び三角形Ｔの基部に関連してサブアセンブリ７００の前及び後方向の調節が定められる。（サブアセンブリ７００の相手側は、サブアセンブリ６００に同様に構成され、第２の変換器アレイ１５５ａを含み、かつ被検者頭部の反対側の三角形Ｔの正中線及び基部に関連して前及び後方向で調節されるようにヘッドフレーム１０１ａの左側の第２のスライダトラックを通じて図７Ａのヘッドフレーム１０１ａと協働する。この相手側のサブアセンブリは、例示の簡潔さを期すために示されていない。）
【００３９】
図７Ｄは、斜視図で側頭アレイ１０５ｂの変換器１５５ｂ、１５５ｃの圧電クリスタルを通る部分断面積を伴う実施形態７００を示す図である。変換器１５５ａ、１５５ｂ、１５５ｃ（６つのユニットのアレイで配置と図示）は、任意的にハウジング１５６ａ内に含まれ、かつスライダ脚部１５３と協働する底板１５６ｂによって覆われている。ハウジングは、頭骨に変換器１５５ａ、１５５ｂ、１５５ｃの音響出力をより効率的に結合する結合層として適応化された薄いオーバーレイ層１５７を含む。オーバーレイ層１５７は、ポリウレタン、ポリエチレン、シリコン、ゴム、及びかなり軟質かつ従順であり、硬度の値が変換器の硬度と頭骨の硬度の間に存在する類似の材料を含むことができる。代替的に又は追加的に、オーバーレイ層１５７は、当業技術で公知の接触媒体ゲルを含むことができる。図６を再び参照すると、前方ヘッドフレーム部材１０１ａが内面にサブアセンブリ７００及びその相手側を担持するヘッドセット１０１が被検者頭部上に設けられた時に、サブアセンブリ７００及びその相手側は、対応する変換器１５５ａ、１５５ｂ、１５５ｃが頭部と接触し、かつ薄いオーバーレイ層１５７を通じて音響的に図５Ｂの側頭音響窓１３７に結合されるように、全体的に頬骨弓の上部境界と整合され、かつこれの上方にある。側頭音響窓１３７は、頭骨の別の部分の骨と比較して薄くしている骨を有する頭骨の部分の位置によって定められる。
【００４０】
図８Ａは、変換器アレイ及び中心脳血管系（ＢＡＳ及びウィリス環１４４が見える）の重畳された図から見た時に、頭骨の同側で側頭音響窓とインタフェースで接続するようになった時の側頭変換器アレイ１０５（側頭変換器アレイ１０５ａ、１０５ｂの）を示している。ＯＣＰ下に繋留された後頭変換器アレイ１０６も示されている。斜めのパッド１０４を有するナジオン整合ライザ又はブラケット１２０’、ＯＣＰの下に固定された後方ヘッドフレーム部材１０１ｂ、及び緊張ノブ１１９の作動により、選択された頭蓋マークに対するヘッドセット１０１の固有かつ明確に定められた解剖学的位置の安定化が容易にされる。ヘッドセット１０１がこのように向けられた状態で、頭部を前傾されて、右（Ｒｔ）及び左（Ｌｔ）側頭変換器アレイ１０５ａ、１０５ｂの定位的位置決めを失わずに後頭音響窓を開くことができる。図８Ｂは、ターゲットにされた脳血管系の内部解剖学的組織に対してＲｔ側頭変換器アレイ１０５ｂにより放出された非集束超音波ビーム（１６０ａ、１６０ｂとして概略的に図示）の向きを示す斜視図である。音響ビームは、側頭音響窓１３７（図５Ｂに図示）内を伝播し、１６１で、ＭＣＡ、ＡＣＡ、ＩＣＡ、及びウィリス環１４４を含む脳血管系の主要な組合せを通過する。１つの実施では、Ｒｔ及びＬｔ側頭変換器アレイ１０５ｂ、１０５ａは、実質的に等しく脳の半球を照射／超音波照射するために交互に超音波を放出するように構成される。
【００４１】
図９Ａ、図９Ｂは、外部頭蓋マークを使用した本発明の実施形態と選択されたターゲットにされた脳血管系間機械式整合の例の更に別の図を示している。図９Ａは、例えば、上述の整合システムを通じて、及び２つの方向１６１、１６３からターゲット中心脳血管系１６１に放出された側頭及び後頭非集束超音波ビーム１６０、１６２での定位的位置決めを使用して被検者頭部（図示せず）と協働するヘッドセットアセンブリ１０１の上面図を示している。この実施形態において、後頭変換器アレイ１０６は、４つの後頭変換器１６６を含むように示されている。図９Ｂは、どのように後頭変換器アレイ１０６の超音波ビーム１６２ａ、１６２ｂが内部脳血管系に向けられるかを示す「シースルー」側面図である。上述したように本発明の実施形態の定位的整合システムを使用して適切に傾斜されかつ位置決めされた時に、後頭アレイ内の変換器は、脳底動脈及び脊椎骨動脈、並びに内頚動脈及びウィリス環１４４の連通する前篩骨／後篩骨動脈の接合部の方向に向けられる。
【００４２】
本発明の実施形態の補助要素及び作動特性の例
一実施形態において、かつ図１、図２Ｂ、図７Ａ〜図７Ｄを更に参照すると、例えば、変換器アセンブリ（１０５ａ、１０５ｂ、１０６）は、ヘッドフレーム部材１０１ａから取外し可能であるように構成される。このような実施形態において、変換器アレイは、「すぐ使用することができる」ゲル接触媒体パッドが予め装着された使い捨てのモジュールとして販売されることがある。変換器モジュールには、任意的に取付けコンセントのメスソケット（スライド１５４周りのヘッドフレーム部材１０１ａの部分）に差し込まれる配線ピンが設けられ、従って、本発明の実施形態は、超音波照射処置開始前に一体型ウォッチドッグ回路を使用して機能セルフ検査を実行することができる。任意的に、装置は、セルフ検査を実行して、周期的なメタパルス放出の開始前に、この説明部で後述する位相比較器回路を使用してのような音響カプリングを検証することができる。
【００４３】
本発明の実施形態は、非集束式変換器、すなわち、伝播すると分岐してより広いターゲット区域を超音波照射するビームを生成する変換器を使用することが好ましい。非集束式変換器に関して、近距離音場限界距離、ビーム広がり角、及びビーム直径は、次式：
0005748870.tif 000002
として計算することができ、ここで、Ｌは近距離音場限界距離であり、Ｄは要素直径又は開口であり、ｆcは周波数であり、ｃは媒体内の音速度である。
【００４４】
図９Ｃは、ハウジング１１２及びカバー１１１を有する図１の手持ち式可搬型遠隔制御ユニット１０２を示す斜視図である。図示のように、遠隔制御ユニット１０３は、ＵＳデバイスの作動を可能にして、任意的に、被検者頭部のこのような作動及び／又は超音波照射に関連のデータを取得及び記憶するように予めプログラムされたマイクロコントローラ１１５を有するプリント回路基板１１６を含む。例えば、遠隔制御ユニット１０２は、ＵＳデバイスの作動のパラメータ（例えば、出力エネルギ、変換器発射のシーケンス、又はパルス間隔のような）の少なくとも一部を調節するために任意的にデータを収集し、かつプロセッサ１１５にフィードバックを生成するセンサ（図示せず）を含む。遠隔制御ユニット１０３は、有形コンピュータ可読ストレージ媒体を含む適切な電子回路（図示せず）も含む。電子回路は、少なくとも変換器の作動を可能にして、任意的にこのような作動に関連のデータを取得するように構成される。カバー１１１にはバッテリパック電源１１３（例えば、３つの単四電池１１４のような）が装着される。オン／オフ／休止スイッチ１０７及びＬＥＤベースのインジケータ（代替的に、ブザー又は液晶ディスプレイのような別の適切なステータスインジケータ）のような少なくとも１つのステータスインジケータ１０８も示されている。プリント回路基板１１６には、図１のヘッドセット１００に連結物１０３を通じて経路指定された電力及びデータバスを形成する接合部１１７に至るリードが供給される。電源１１３には、約１．５から約４ＶＤＣ、最も好ましくは、約３．５±１ＶＤＣであるが、任意的に約９から１２ＶＤＣの作動電圧で最大約１２時間まで充電なしで約２００ｍＡｍｐ−ｈｒ、必要であれば４００ｍＡｍｐ−ｈｒを供給することができるいくつかの市販のコンパクトバッテリを装備することができる。バッテリパックは、従って、０．６から１５ワット時の機能を有し、かつ好ましくは２５０グラム未満、より好ましくは約１００グラム未満、最も好ましくは約５０グラム未満の重みを有する。バッテリは、一般的に、充電式バッテリ、挿入可能なバッテリ、リチウムイオン電池、リチウムイオンポリマーバッテリ、リチウム鉄の燐酸塩バッテリ、リチウム−硫黄電池、チタン酸リチウムバッテリ、ニッケル亜鉛バッテリ、エジソン電池、ＮｉＣｄバッテリ、ＮｉＭＨバッテリ、アルカリ蓄電池、９Ｖバッテリ、携帯電話バッテリ、又は少なくとも１つの単三又は単四電池（１１４、図示のように）などとすることができる。電源は、充電式で及び／又は交換可能であり、充電式である場合に、任意的に、バッテリパックを再充電する際に使用されるＢｅｎｃｈｙｍａｒｋ（ＢＱ２０４０）から販売されるような「燃料計」を有する制御回路を含むことが好ましい。携帯電話バッテリは、典型的には、約３．７Ｖであり、かつ約１アンペア時又は約２０から４０ｍＡｍｐ−ｈｒ／ｇｍ又はそれよりも多くの比出力を供給することができる。例えば、連続モードで２時間、その後に２００ｍＡｍｐ−ｈｒでの間欠モードで１０時間作動される、４００ｍＡｍｐ−ｈｒの最大電力引出しを有する本発明の装置には、約２．８アンペア−ｈｒ機能のバッテリパックが必要になる。２００���Ａｍｐ−ｈｒの最大電力引出しを有する装置は、２ｈｒサイクルでの作動には４００ｍＡｍｐ−ｈｒのみが必要であり、従って、約４ボルトを供給する直列の３つの単四電池で作動することができる。新しいバッテリは必要であれば設けることができ、バッテリパックの総重量は、一例として５０ｇｍ又はそれ未満である。有利な態様において、それによって緊急経頭蓋超音波向けなどに携帯式の作動の延長が可能である。
【００４５】
一実施形態において、ＵＳ変換器は、パルス列で任意的にグループ分けされたパルスで超音波を放出し、パルス列は、プロセッサ１１５を使用して時間及び／又は空間位置において変調可能である。変換器の作動のこのような調節により、ＵＳデバイスの実施形態の作動の効率を増大させながら超音波照射強度及び電源からの電力引出しが低減されると経験的に判断された。ＵＳデバイスに関連の有形（及び任意的に、コンピュータ可読）記憶装置に記憶された各変換器のクリスタルの効率又は定格要素には、超音波照射処置の作動中にマイクロコントローラ１１５によりアクセスすることができ、かつこの効率又は定格要素を使用して、変換器アレイの製造の変動を補償するように別のクリスタルの作動とは独立してヘッドセットの各クリスタルに印加される電圧を変えることができる。それによって超音波処理の層内ヘッドセット変動の有利な低減がもたらされる。
【００４６】
周波数、パルス繰返しパターン、及びパルスメタサイクル速度は、本発明の実施形態によるＵＳデバイスの有効性及び安全性における要素の１つである。その結果、変換器の作動レジーム及び対応するパターン化された波形を予めプログラムされたプロセッサ１１５を使用して変えることができる。本発明のデバイスの作動に向けて選択された主周波数は、約０．５から約３．５ＭＨｚの範囲である。作動周波数が増大する時に、超音波照射された組織のメカニカルインデックス（ＭＩ）は減少するが超音波照射された組織の温熱指数（ＴＩ）は、逆に増加する。（ＭＩは、組織内の非熱生体効果の可能性の指標であり、ピーク希薄化圧力力又は負の振幅での負荷軽減ピーク圧力÷超音波の周波数の平方根として定義される。
0005748870.tif 000003
ＭＩが増加する時に、組織内の生体効果の可能性は増加する。規制限度により、一般的に、最大１．９までのメカニカルインデックスを眼の組織以外の殆どの組織に使用することができる。低い音響出力では、音響応答は、一般的に線形である。ＴＩは、音響出力：組織温度を１℃上げるのに必要とされる総音響出力の比率により決まる、超音波の組織吸収に伴う温度増加の計算された推定値である。一部のデバイスでは、超音波照射された組織、軟質均質組織の軟組織温熱指数ＴＩ、表面での又はそれ近くでの骨の頭蓋骨温熱指数ＴＩＣ、及びビームが軟組織を通過した後の骨の骨温熱指数ＴＩＢに従って更にＴＩを下位分類される。より一般的には、超音波照射された組織の温度は、強度の増加及び周波数の増加と共に増加する。）約０．８又は０．９ＭＨｚから約３．０ＭＨｚの作動周波数の範囲が好ましい。約０．８ＭＨｚ及び約１．２ＭＨｚでの周波数がより好ましい。作動時には、パルス幅、強度、及びパルス繰返し周波数は、約７２０ｍＷ／ｃｍ2の積分Ｉspta.3限度を超えないなどのように選択される。（従来は、空間ピーク側頭平均強度、すなわち、Ｉsptaは、強度が最大値である音場における点での側頭平均強度の値を表している。Ｉspta.0は、例えば、次式：
0005748870.tif 000004
として計算され、ここで、ＰＤはパルス持続時間に存在し、Ｐrは組織を通過する音圧力波の片振幅の絶対値として定義されたピーク希薄化圧力である。）音響圧力及び／又は強度の制御は、所定の変換器（Ｖp-p）に印加された電圧を調節することによって達成される。
【００４７】
本発明の実施形態によるＵＳデバイスの変換器の作動レジームを定める際に、遠隔制御ユニット１０２のプロセッサ１１５は、電力消費量を制限して、ヘッドセット及び変換器の外面からの導電冷却及び対流冷却のような受動的手段による放熱を可能にするために、様々なパルス（周期的なメタパルス繰返し周波数又はＭＣＲＦを有するメタパルスを含む）及び負荷サイクルの形態のＵＳで放出を引き起こすように任意的に予めプログラムされ、かつ着用者の冷却機能に過大な応力を掛けないように構成される。ＭＣＲＦは、各変換器が所定のシーケンスで独立して及び他の変換器から隔離されて超音波を放出するように完全なパルスサイクルがヘッドセットの複数の変換器から放出される周波数である。能動冷却を不要にすることにより、装置の全体的な電力引出しが飛躍的に減少し、当業技術における進歩である。図１１Ａは、例えば、主周波数ｆcで、正弦波音波３３９によって形成された一般的なＵＳパルス３４０を示している。各パルス３４０は、約１２個の音波を含む。２ＭＨｚの主周波数で、例えば、この種類のパルスは、約６マイクロ秒のパルス幅を有する。一例として、以下に限定されるものではないが、約１６７マイクロ秒のパルス間隔（ＰＩ）及び約３．６％の負荷サイクルに対応する約６ｋＨｚのパルス繰返し周波数又はＰＲＦで本発明のＵＳデバイスの変換器により一連のパルス３４０を放出することができる。負荷サイクルは、０．１から１０％、より好ましくは３から５％、最も好ましくは約３．５±０．５％の範囲とすることができる。他の実施形態において、パルス振幅変調又はパルス周波数変調を使用することができる。ＰＩ値は、アレイの変換器からの連続的なパルス又はバースト間の時間が、頭骨の対側の壁からの戻り反響を含む一般的にパルスの飛行時間と同じ短さであるように選択される。一実施形態において、パルス強度は、戻り反響が次のパルスが放出される前に一般的に消散されるようなものである。これは、約１６７マイクロ秒のパルス間隔に対応することができる。パルス間隔は、従って、１５０から３００マイクロ秒、より好ましくは１７０から２５０マイクロ秒の範囲である。このようにして、パルス間隔は、反響が建設的に出射パルスと干渉して、約３００ｋＰａの許容限度よりも大きいほど局所的希薄化圧力を増大させるのを防止するように構成される。協働して、この構成により、電力消費量低減がもたらされ、かつ可搬性が必要である作動の拡張が可能である。
【００４８】
図１１Ｂは、尺度通りではないが、各々が複数のパルスを含む１対のパルス列３４１ａ、３４１ｂを示している。図に関して、１００から３００個のパルスを単一の変換器から発射された単一のパルス列でグループ分けすることができる。連続的に発射されるパルス列の繰り返されるサイクルは、「メタパルス」３４２を構成する。一実施形態において、特定の変換器対又は３つ組みの同時発射を振幅が加算的でない場合に使用することができる。本発明の実施形態により放出されるＵＳの全体的なパターン又は波形は、任意的に、パルス列の下位パターンで形成された空間的に配分され、かつ時間的に変調されたメタパルスの周期的なパターンを含み、かつ療法形成する。例えば、図１２Ａを参照すると、今度は約、例えば、２ＨｚのＭＣＲＦを有するメタパルス３４４によって定められたＵＳデバイスの実施形態の別の作動レジームが示されている。左端余白部に沿って、個々のトレースには、各アレイの特定の変換器の名称が説明され、例えば、「ＲＴ１」は、右側頭＃１変換器であり、「ＯＣ１」は、後頭＃１変換器などである。図は、ヘッドセットの１つの完全な発射シーケンス、は、すなわち、繰返し放出される１つ周期的な「メタパルス」３４４を表している。１つのパルス列が、単一のメタパルスのうちに１６個の変換器の各々から発射される。従って、タイムラインを千鳥形時間順配列として見ることができ、最終変換器がパルス列サイクルを完結するまで、第１変換器が、第１パルス列３４３ａを放出し、第２の変換器が第２のパルス列を放出するなどである。従って、異なる変換器アレイからどの変換器が作動されるかに従ってシーケンスを適切に定義することにより、形成されたパルス列が、「音響の突き」のようにターゲット解剖構造に当たり、各音響摂動が、メタパルスサイクルとして多少異なる方向から到着する。１００個のパルスの６ｋＨｚのパルス列は、約１６ミリ秒の持続時間を有し、かつストリーミングを刺激する「突き」と呼ぶことができる。（ストリーミング又はマイクロストリーミングは、フィブリンに結合するプラスミノーゲンアクチベータの増加及び凝血塊への移行を含む低強度超音波での酵素フィブリン溶解現象の増加を含む超音波照射された液体の挙動に及ぼす超音波の効果を示す当業技術に使用される用語である。音響ストリーミング及びマイクロストリーミングは、米国特許第３，９６１，１４０号明細書に説明されているように組織液及び血液流体の流れも容易にする。）周期的な繰り返されるメタパルスは、従って、各々が一連のパルスである複数の「突き」で構成された「スーパー突き」である。図１２Ａは、従って、各々が固有に向けられてサイクル当たりの一度発射されるパターン化された周期的な放出、すなわち、１６個のクリスタルのアレイからのパルス列放出の「メタパルス」を示している。超音波照射領域は、時間的に変調され、かつ空間的に配分されたパルス列の１つ又はそれよりも多くのパターンを含む周期的に反復するメタパルスであると呼ぶことができる。各パルス列は、複数の超音波パルスを含む。超音波照射は、従って、周期的にかつ左右両方で時間的に変調された超音波照射として特徴付けることができる。本発明を特徴付ける際には制限的なものではないが、一度に１つずつ、１６ミリ秒のパルス列を発射する１６個の変換器を有するヘッドセットは、約０．５秒置きに連続して循環することになる。言うまでもなく、時間的に変調され、かつ空間的に配分された音響ビームの特定のパターンを形成するための使用された変換器の作動の他の置換及び／又はシーケンスも本発明の範囲である。
【００４９】
一般的に、プログラムされた超音波照射のパターン化された波形は、パルスの列を含み、各々の上述のパルスは、列当たり２から３００個のパルス（特定の実施形態において、より好ましくは、列当たり約１００から約３００個のパルス）のパルスの列で約０．２から１０マイクロ秒（特定の実施形態において、より好ましくは約１から８マイクロ秒、関連の実施形態において、最も好ましくは約６マイクロ秒）のパルス持続時間を有し、パルスの上述の列は、約０．３から約１．０ＭＰａ又はそれよりも多くの非減衰ピーク希薄化圧力Ｐr0として測定された振幅で、かつ０．５から３．５ＭＨｚ（一部の実施形態において、より好ましくは約０．８又は０．９から約３．０ＭＨｚ、最も好ましくは約１ＭＨｚ、又は約１．２ＭＨｚ、又は約２．０ＭＨｚ）の超音波周波数で約３ｋＨｚから約１０ｋＨｚ（関連の実施形態において、より好ましくは約４ｋＨｚから約８ｋＨｚ、最も好ましくは約６ｋＨｚ）のパルス繰返し周波数を有する。パルス列はまた、複数の独立して発射する変換器から誘導され、従って、パターン化された波形の空間変調又は分布が発生する。
【００５０】
本発明の装置は、周期的に繰り返すメタパルスを放出するために複数の超音波振動子を独立して駆動するように符号化された有形コンピュータ可読固定媒体（図９Ｃのプロセッサ１１５を参照して説明した）上に記憶されたプログラム命令を有し、メタパルスは、主周波数ｆc及び３００ｋＰａを超えないようにＰrAZspをもたらすように構成された振幅を有する超音波の空間的及び時間的に変調されたパルス列の波模様を含み、パルス列は、変換器当たり１から１０％、より好ましくは２から６％、最も好ましくは約３から５％の負荷サイクルに対応するパルス繰返し周波数を有し、メタパルスは、停止命令が受信されるまで０．２５から１０Ｈｚのメタパルスサイクル繰返し周波数を有し、従って、オペレータ制御とは独立した拡張された携帯式の作動に向けて低い消費電力がもたらされて補助冷却手段が不要である。
【００５１】
好ましい実施形態において、個々の変換器は、直径が約１ｃｍ又はそれ未満とすることができ、かつ発射間の放熱を可能にするように離間している（従来の位相アレイ変換器アセンブリと異なって）。変換器のクリスタルは、対では発射されず、放出されたビームは、収束性ではないが、代替的に、変換器作動に向けてクロック、パルス発生器、論理回路を含む遠隔制御ユニットの自律制御下で、任意的に、減衰又は変換器間の変動の補償としての個々の変換器出力の振幅の制御で直列に個々に発射される。この複数のミニ変換器手法は、安全、すなわち、定常波及び加熱の危険を認識ことが証明済みであり、かつ驚くほど超音波血栓溶解療法において有効であることが見出されている。理論に縛られるわけではないが、デバイスは、複数の方向からターゲット解剖学的組織に向けられた変調されたパルス超音波パターンに応答して超音波照射によって誘放出された流体ストリーミングによりｒ−ｔＰＡの拡散を刺激すると考えられ、第１の変換器が、パルス列又は「音響の突き」で発射され、第２の変換器がその後に作動し、各パルス列の各パルスの間に、放出された超音波波面は、強度が次第に弱まることが許容される。一般的な用途において１０から１５ｃｍの側頭−側頭又は後頭−前頭ビーム経路長を考慮すると、パルス間隔は、従って、上述の節でより詳細に説明されているように約１５０から３００マイクロ秒である。
【００５２】
実施形態の変換器の作動の予めプログラムされた領域を定義する他のパルス及びメタパルスシーケンスも本発明の範囲である。図１２Ｂは、例えば、２つのメタパルスが示された（繰返しダブレットパターン、左から右に）メタパルスシーケンス３４６を示して描写している。各メタパルスは、同時に変換器の様々な対により発射されたパルス列を含む。同時発射に向けて選択されたダブレット対は、一般的に、ビームが満足するピーク圧力の振幅において潜在的な付加性を最小にする対側の対である。研究により、ビーム強度の建設的追加が４から７ｃｍ（各半球に向けて）のターゲット深さで有用であり、いずれの深さでも安全な限度を超えないように重なり合うように対側のビームを形成することができることが公知である。この事例では、対側のダブレットパルスが同時に放出されるが、連続的なダブレット対間のパルス間隔は約１５０から３００マイクロ秒である。対側のダブレットパルスは、２ＭＨｚでのような特により高い周波数で有用であり、その場合に、パルス減衰は、より急速である。図１２Ｂの例は、３２個の放出されたパルス列（３４５ａから３４５ｎ）を示すが、一般的に、パルス列の数は、異なる場合がある。図１２Ｃは、３つのメタパルスが示されたトリプレット及びダブレットから構成されたメタパルスシーケンス３４８を描写している（繰返しパターン、左から右）。各ダブレット又はトリプレットは、それぞれ、２つ又は３つの変換器による同時のパルス列放出から構成される。ここでもまた、これらは、付加的効果が最小にされるが深さで最も有用であるように選択される。個々の変換器が右側頭、左側頭、後頭アレイから選択される場合に、一度に３つの変換器から発射しても、出力レベルは、ビームが重なり合う場合は安全量を超えない。図１２Ｃの例は、変換器により放出された全４８個のパルス列を示している。
【００５３】
特定の実施形態において、本発明の装置は、左右両側頭メタパルスで超音波を放出することによって作動するように構成され、各メタパルスは、例えば、ａ）単一の変換器のみがあらゆる所定の時間にプログラムされた順番に従って作動する複数の変換器からシーケンスで放出された一連のパルス列、ｂ）変換器の１つの対のみがあらゆる所定の時間にプログラムされた順番に従って作動する複数の変換器から選択された変換器の対から放出された一連のパルス列、ｃ）変換器の１つのトリプレットのみがあらゆる所定の時間にプログラムされた順番に従って作動する複数の変換器から選択された変換器のトリプレットから放出された一連のパルス列、ｄ）連続がシングレット、ダブレット、又はトリプレットの変換器の作動のあらゆる組合せを含む連続した順番で変換器を作動させることによって形成された一連のパルス列、又はｅ）約５から１０ｋＨｚ、最も好ましくは約６ｋＨｚの準超音波周波数を有する搬送波で放出された一連のパルス列のようなパターンで放出された一連のパルス列を含む。
【００５４】
臨床医の自由裁量で、例えば、好ましくは脳の特定の半球又は脳血管系の前頭骨面対後頭骨面を超音波照射することが望ましい時に個々のアレイ又は変換器を他のアレイ又は変換器よりも頻繁に作動させることができる。他の事例では、特定の変換器は、交互に前頭骨に向けられたＬｔ側頭変換器と交互に後頭骨に向けられたＲｔ側頭変換器を発射し、その後に、向けられた音響流及び流れを刺激する時計回り及び半時計回りの圧力勾配を作成するように、後頭骨に向けられたＬｔ側頭変換器と交互に前頭骨に向けられたＲｔ側頭変換器を発射することによって方向を逆にすることにより、ウィリス環において円形などに特定の方向で音響流を最適化するように他の変換器より頻繁に発射するように選択される。側頭アレイにおいて対側に位置する対応する変換器間の交互パルスのような往復動式圧力パルス、又は例えば側頭及び後頭アレイの同側性変換器からの交代する直交して向けられたパルスも興味深い。
【００５５】
一度に数個の変換器のみを発射することにより、かつ１から１０％の範囲、より好ましくは、約３から６％の範囲の負荷サイクルで、及び一実施形態においては約３．６％の負荷サイクルで個々の変換器を発射することにより（パルス繰返し周波数により決まるように）、補助冷却の必要性が回避される。より長い負荷サイクルによるＴＩ及び熱的加熱効果は制限される。この手法により、より高い周波数の使用が可能であり、これは、メカニカルインデックス（ＭＩ）がより簡単に制限されるので有利である可能性がある。有効性を失わずに電力消費量低減も得られる。装置は、典型的には受動的に空冷され、ファン、冷却剤の循環などによる電力消費量が回避される。
【００５６】
約４から１０ｋＨｚ、より好ましくは約５から８ｋＨｚ、最も好ましくは約６ｋＨｚのパルス繰返し周波数で必要なパルス間隔をもたらすことができる。ユーザが、特に２から４ｋＨｚの範囲において、定義により聞こえない超音波パルスということである一種の生物学的復調により逆説的に感知しながらも心地よくない音としてパルス超音波照射を察知することが観測されるという点において、図らずも、このＰＲＦの方が、より低い周波数より生理的に適合している。０．５から３．５ＭＨｚの１次周波数は、人の聴力の範囲をかなり超えるが、２から４ｋＨｚでパルスが与えられた時に「復調される」可能性がある。
【００５７】
図１３は、変調されたパルス列周波数の関数として超音波被曝の可聴感覚の閾値を定量化するものである。０．２から４ｋＨｚの範囲外の感覚を引き出すためにはより大きな振幅が必要である。約４ｋＨｚよりも大きい周波数でのパルス繰返しの方が、ユーザによって察知される可能性が低い。２ｋＨｚから３ｋＨｚ範囲の周波数が、最も察知可能である。５ｋＨｚ又は６ｋＨｚのＰＲＦの選択が、殆どの個人による察知に最適であり、３から６％程度の負荷サイクルでは、ＴＩ及びＩsppa.3により測定された時に、過度の加熱又は被曝過多の大きな危険性が発生しないと経験的に判断される。１０ｋＨｚよりも大きいＰＲＦで、連続した波模様の空間的重なりは、定常波に関連付けられる可能性があるので、約４ｋＨｚから約１０ｋＨｚのＲＰＦは、被験者の安全が損なわれない快適さの狭い範囲を含むことが見出される。
【００５８】
超音波照射振幅は、ピーク希薄化圧力に直接関連しており、回路は、ｚspの深さで僅か３００ｋＰａを供給するように構成される。図１４Ａは、３０から８０Ｖp-pの変換器電圧（Ｖp-p）の選択された増分に関する深さの関数としてのピーク希薄化圧力を示している。図１４Ｂは、臨床試験からのデータの遡及解析からここで判断されたピーク希薄化圧力（ｋＰａ）と頭蓋内溶血（ＩＣＨ）変換（％）の関係を表している。局所的音響の頭蓋内圧は、最大ピーク希薄化圧力３６０と相関しているので、少なくとも部分的に、図１４Ｂに示す未処理基線（３６１）にわたるＩＣＨの増加の原因であると考えられる。変換器面での適用された音響圧力と頭骨内の深さでの得られる音響圧力の関係は、減衰の複雑な解析に依存する。３００ｋＰａは、超音波照射振幅の増加がＩＣＨ変換の増加に関連している閾値を表し、技術的問題が以前に認められていないということを見ることができる。この解析に基づいて、ターゲット組織においてＰｒ≦３００ｋＰａ閾値を超えないなどのように作動するように構成されたデバイスの特定の実施形態を評価した。偶然にも、この構成は、電力が低いほど長い期間にわたって作動し、かつ身体の健康に良好な結果を改善することが見出され、これは、当業技術における技術的進歩である。
【００５９】
減衰の役割を明らかにする第１の例では、図１５Ａは、１ＭＨｚでの深さの関数としての肉厚及び薄い頭骨表現型の効果を示すピーク希薄化圧力３６３のプロットである。非減衰放出３６２の曲線も示されている。図１５Ｂは、側頭骨の減衰係数（ＡTempBONE）対周波数の曲線当て嵌めである。減衰係数αは、ｄＢ／ｍｍ−ＭＨｚで示されている。
【００６０】
図１６Ａ及び図１６Ｂは、側頭音響窓で着座した変換器（図１６Ａ）及び後頭音響窓を並置する変換器（図１６Ｂ）の深さの関数としての減衰プロフィールの解析の物理モデルを示し、脂肪質の組織の層が、全体的に環椎及び大後頭孔上にある脊柱の筋肉を覆う。減衰計算結果の概要は、最初に絵文字的に示されている。描画は、側頭音響窓で着座した変換器（図１６Ａ）及び後頭音響窓を並置する変換器（図１６Ｂ）の深さの関数としての減衰プロフィールの解析の物理モデルを表し、脂肪質の組織の層が、全体的に環椎及び大後頭孔上にある脊柱の筋肉を覆う。
【００６１】
関連の数学的説明
側頭インタフェースモデル（図１６Ａに対応する）の数学的な説明を展開するには、様々な組織タイプにおける音速及び減衰に関する情報が必要である。組織特異的減衰定数は、測定厚みに向けて因数分解された文献値から近似することができ、その後に、複合減衰プロフィールは、深さの関数としてで計算することができ、側頭音響窓にわたるＰrの減衰は、次式（１）：
0005748870.tif 000005
として与えられ、ここで、Ｐr（Ｚ）は、減衰された（ＰrAz）対センチメートル単位の深さ（ｚ）の関数としての非減衰（ＰrUz）超音波圧力の比率である。減衰パラメータは、次式（２）：
0005748870.tif 000006
及び（３）
0005748870.tif 000007
から得られ、次式（４）：
0005748870.tif 000008
をもたらすと判断することができ、ここで、
0005748870.tif 000009
は、ビーム経路上の深さｚでの減衰されたピーク希薄化圧力であり、
0005748870.tif 000010
は、深さｚでの非減衰ピーク希薄化圧力であり、ＡSKINは、外層及び組織内の音波減衰であり、ＡBONEは、頭骨骨を通した音波減衰であり、ＡREFLECTIONは、名目上３．０２ｄＢであり、頭骨の内面と脳の間のインタフェースでの反射損失と同等である減衰であり、ＡBRAINは、脳内の音波減衰、典型的には約０．０６ｄＢ／ｍｍ−ＭＨｚでの定数であり、ｚは、深さ、又は超音波ビーム波面が横切った距離であり、ｔSKINは、外層と組織層の厚みであり、ｔSKULLは、変換器に近い頭蓋骨の厚みであり、ｆcは、中心周波数（ＭＨｚ）である。
【００６２】
各成分をここで別々に考慮する。一般文献から取った以下の減衰定数を参考のために表１に示している。
【００６３】
（表１）
0005748870.tif 000011
【００６４】
皮膚により導入される減衰は典型的には小さいので無視することができるが、次式（５）：
0005748870.tif 000012
より与えられる。これと比較すると、骨による減衰は、有意であり、変換器ビームの経路内の骨の厚み、周波数に依存し、かつ生理的データの非線形曲線当て嵌めにより最も良好に説明されている。側頭骨（ＡTempBONE）の減衰は、利用可能なデータ（図１５Ｂ）の放物線状曲線当て嵌めにより導出され、次式（６）：
0005748870.tif 000013
として数学的に説明されている。方程式（６）を使用して取得したデータの回帰当て嵌め（Ｒ2）は、０．８７５であった。脳減衰は、次式（７）：
0005748870.tif 000014
より与えられる。頭骨／脳インタフェースでの反射減衰は、側頭骨と基本的な脳組織間の音響インピーダンスの相対差の関数であり、かつ本質的に定数：
0005748870.tif 000015
である。骨質層厚が見出され、定数項の基準値があると、デシベル単位の全減衰及び反射（ＫSKULL）が容易に判断される。同様の測定値及び計算は、皮膚に対して行うことができる。殆どの場合に、外層層に関連の減衰は、頭蓋骨のより大きい寄与率と比較すると無視することができるので、方程式３は、次式（８）：
0005748870.tif 000016
に更に簡素化され、ここで、ＰrAzは組織減衰後の深さｚでの計算された圧力であり、ＰrUzは、水のタンク内で測定された時の深さｚでの測定された希薄化圧力である。方程式（８）は、頭骨厚みを与えられた時に、搭載された数学機能性を有するマイクロコントローラのような計算機械により容易に解かれ、この方程式により、デバイスは、ＣＴ走査によりのような頭骨層厚の測定値に基づいて深さの関数としてのＰrAZsp（ｚspでのピーク希薄化圧力）を予知することができる。
【００６５】
図１６Ｂをここで参照すると、後頭下音響窓で着座した変換器の深さの関数としての減衰プロフィールの解析の物理モデルが描かれている。図１８Ｂは、脊柱と大後頭孔の間の頭蓋冠に入る超音波エネルギの後頭下伝達路を示している。後頭下音響窓に対応する生理機能は、骨質層の全体的な欠如により側頭音響窓の生理機能と区別される。更に、後頭下音響窓を通るＵＳ伝播に関連のＵＳ減衰は、側頭音響窓に対応するＵＳ減衰より実質的に小さい。波動力伝達の主モードは、横断方向であり、すなわち、放出された波に関連の波面は実質的に対応する変換器の放出小面に平行であるように意図される。超音波圧力波は変換器から頭蓋の最大被曝点まで伝播するので、組織減衰定数で各々４つの主要な層（図１６Ｂに示すように皮膚、脂肪、筋肉、及び脳組織）にわたる透過特性を評価することにより、後頭下経路に沿った減衰の全体的なモデルを近似することができる。
【００６６】
減衰パラメータは、次式（９）：
0005748870.tif 000017
から解くことができる。従って、次式（１０）のようになる。
0005748870.tif 000018
ここで、
0005748870.tif 000019
は、ビーム経路上の深さｚでの減衰されたピーク希薄化圧力であり、
0005748870.tif 000020
は、深さｚでの非減衰ピーク希薄化圧力であり、ＡSKINは、外層における音波減衰であり、ＡFATは、骨を通る音波減衰であり、ＡMUSCLEは、脂肪層を通る減衰であり、ＡBRAINは、脳内の音波減衰、典型的には約０．０６ｄＢ／ｍｍ−ＭＨｚでの定数であり、ｚは、深さ、又は超音波ビーム波面が横切った距離であり、ｔSKINは、外層の厚みであり、ｔFATは、脂肪層の厚みであり、ｔMUSCLEは、筋層の厚みであり、ｆcは、中心周波数（ＭＨｚ）である。
【００６７】
各成分をここで別々に考慮する。減衰定数（α）は、表１において先に要約している。皮膚減衰は、典型的には小さいが、次式（１１）：
0005748870.tif 000021
により与えられ、ここで、厚みは、約１ｍｍである。脂肪組織減衰は、次式（１２）：
0005748870.tif 000022
により与えられる。経験豊かなＴＣＤ音波検査者の経験的観測に基づいて、頸部の背面上の組織全厚は、約２ｃｍと約５ｃｍの間で変化することになり、このうち１ｃｍは筋肉である。従って、脂肪層は、約１ｃｍと約４ｃｍの間に変化する可能性がある。
【００６８】
筋肉組織減衰は、次式（１３）：
0005748870.tif 000023
により与えられる。公称筋肉厚みは、殆どの用途に対して１０ｍｍと取られる。脳減衰は、次式（１４）：
0005748870.tif 000024
により与えられる。脂肪層内の大きい変動及び変換器選択に依存する最大圧力（ｚsp）点の変動のために、実際の最大ピーク負圧点は、脳自体においてではなく脳との隣接した層内にある可能性があるという可能性がある。
【００６９】
被験者の頭骨に関連の脂肪層が１ｃｍ肉厚の場合に、最大値ピーク負圧点は、確実に脳の内側にあることになる。数学的には、ｚsp＝３ｃｍ上にある組織の層が２．１ｃｍ厚（＝０．１ｃｍ＋１ｃｍ＋１ｃｍ）（皮膚＋脂肪＋筋肉）である場合に、ＰrAmaxは、脳組織の内側０．９ｃｍにある。ＰrAmaxは、組織内の最大音響振幅点である。減衰の計算は、ＰrAmaxが結合組織層に位置しない限り簡単である。
【００７０】
しかし、ｚspが脂肪又は筋層の内側にある場合に、推定値は変化する。この場合に、皮膚、脂肪、及び筋肉にわたる全減衰を考慮して、その後に、筋肉脳組織インタフェースでのピーク負圧を推定することが必要である。これが、脳組織内の推定最大値ピーク負圧（ＰrAmax）になる。
【００７１】
殆どの超音波システムに関して、ピーク負圧は、約１センチメートルにつき０．５％減少すると保守的に仮定される。従って、脳組織内の最大ピーク負圧（他の減衰値に対処する前）は、（ｚsp≦ｔSKIN＋ＴFAT＋ＴMUSCLEに対して）次式（１５）：
0005748870.tif 000025
及びｚsp＞ｔSKIN＋ｔFAT＋ｔMUSCLEに対して次式（１６）：
0005748870.tif 000026
から推定することができる。これらの考慮事項及び計算は、本発明のヘッドセットの作動の条件を選択する際には有用である。
【００７２】
付加的な構成
図１７は、変換器結合が装置の作動の前又はその最中に試験及び検証される場合の装置３９０の自動作動の流れ図又は論理図である。段階３９１で、一般的に変換器上でのゲルによる頭骨へのヘッドセットの装着後に、段階３９２で、装置をオンにすると作動時自己診断を実行する。装置のプロセッサは、その後に、段階３９３で、各変換器に関して、頭部との物理結合が効率的な音波透過に十分か否かを判断する。システムがＧＯであり、音響カプリングが検証された場合に、段階３９４で、装置は、超音波照射メタパルスサイクルを開始し、段階３９５でオフにされるまで、又はプログラミングにおいて事前設定された持続時間にわたってこれを続ける。３９６で分るように、必要に応じて、このサイクルを繰り返すことができる。
【００７３】
図１８Ａ及び図１８Ｂは、音響カプリングの検証のための位相角θの使用を描写している。図１８Ｂは、図１９のカプリング検証回路の位相角に対応する電圧出力を表している。この用途では、超音波パルスを使用して、変換器インタフェースと基本的な組織ターゲット間の音響カプリングを検証することができる。変換器が一般的に接触媒体ゲルで音響的に基本的な頭骨に結合されていない場合に、超音波は、介在する空気の層に反射して頭骨を通過することはできない。カプリングを検証するために、一実施形態において、電圧比較器回路を使用して変換器を作動させる電圧パルスの位相角を測定する。高い位相角は、カプリング不良を示し、すなわち、一般的に変換器とターゲット組織の間の空気の存在を示している。低い位相角は、良好なカプリングを示している。これらの回路は、自律超音波パルス処理領域を開始する前に良好な音響カプリングを保証するという問題の実用的な解決法である。マイクロコントローラが、位相角が超音波照射を開始する前に予め設定された閾値を超えないことを検証することになる。
【００７４】
図１８Ａに示すように、インピーダンス整合システムは、ヘッドセットが頭蓋上で適切に着座して音響的に結合される時に、信号源インピーダンス及び負荷インピーダンスを適合させるように設計することができる。この用途における信号源は、パルスで放出された増幅されたクロック周波数であり、負荷は、圧電変換器である。
【００７５】
容量性リアクタンスを有する超音波振動子を考慮する際には、全体的な電力負荷インピーダンスは、実数抵抗「Ｒ」及び虚数リアクタンス「−ｊＸ」の合計である。電流は、電圧に対して角度θ位相がシフトしている。全インピーダンスＺmagは、次式（１７）：
0005748870.tif 000027
として計算され、ここで、Ｒは、オーム単位の抵抗である、ωは、ラジアン、ω＝２πｆとして表される周波数であり、ここで、ｆは、Ｈｚ単位の周波数であり、Ｃは、ファラッド単位で表されたキャパシタンスであり、これは、次式（１８）：
0005748870.tif 000028
と書くことができ、ここで、ＸCは、容量性リアクタンス（オーム）である。
【００７６】
ＲＣネットワークを取って、実軸にインピーダンスの実数部を、虚軸に虚数部を割り当てると、インピーダンスベクトルＺmagは、図１８Ａのように現れることになる。縦座標Ｒ、横座標ＸＣ、及び直角三角形の斜辺Ｚを関連付ける直角三角形形状のピタゴラスの関係により、インピーダンスＺmagを抵抗及び容量性リアクタンスＸCから解くことができる。しかし、変換器の表面が音響的に外部負荷に結合されたか否かを判断するのに必要なのは、位相角θだけである。位相角（θOPEN）は、変換器が空気と音響的に適合してない時に大きく（すなわち、容量性リアクタンスは大きく）なり、変換器が頭骨の組織と音響的に適合している時には飛躍的に小さくなる（θCOUPLED）。この観測結果を図１８Ａに示している。カプリングが確立される時の複雑なインピーダンス（複素振幅表記、Ｚ1、Ｚ2のＺmag∠θでの）の変化の完全な測定は、クリスタルとヘッドセットを着用する被験者の頭部の間の音響カプリングの作動レベルの検出には必要ではない。音響パルスを放出して変換器内のパルスの位相角を評価することによって位相角の迅速な検査を行うことができる。音響カプリングを評価するには、マイクロコントローラに位相角をデジタル的に知らせる回路で十分であり、オペレータの介入なしに各変換器に対して個々にこの試験を行うようにマイクロコントローラをプログラムすることができる。変換器が結合されていない場合に、オペレータは、着用者上でのヘッドセットの取付具合を再調節するか、又は例えばゲル接触媒体を追加することによって変換器と皮膚の間のあらゆる空気を排除しなければならないことになる。
【００７７】
発振器４０２により駆動された変換器負荷４０３上の位相測定の回路４００の実施の例を図２１に示している。ここでは、ＨＣＴ２０４６Ａ（フィリップス半導体、１９９７年データシートを参照されたい）のような実施は、エッジトリガＲＳ−タイプフリップフロップ位相比較器（ＰＣ３）を含む位相比較器を有する集積回路で実施され、低減通過フィルタを通じて電圧比較器に供給され、かつピン１０（４０５、ＶPHASE）で復調器出力で見られる位相比較器４０１からの平均出力は、図１８Ｂに示すように一般的に０から３６０°θ間には線形であるＳＩＧIN及びＣＯＭＰINの位相差の結果である。ＲSENSEからの出力４０４は、０°で望ましいＶＰＨＡＳＥ＝０を生成するためにオフセットすることができる。このデバイスの更なる詳細は、フィリップスのＶＣＯ  ＩＣデータシートを用いた７４ＨＣ／ＨＣＴ４０４６Ａ位相ロックループに示されている。
【００７８】
これらの考慮の実現は、比較的不慣れな技術者によるデバイスの使用に必要とされるような是正アクションに向けて又は自己使用に向けてヘッドセットアレイにおいて変換器の未結合をフラグ表示するためにデジタル的に符号化することができる線形出力電圧を有する位相検出回路である。例えば、簡単なＬＥＤを使用して変換器の未結合を示すことができる。
【００７９】
超音波照射の開始前の各変換器での音響カプリングの検出に向けて構成された装置の自律的な作動では、装置は、カプリングに調節が必要である場合に、フォールト作動することになる。
【００８０】
超音波照射を開始する前に適切な機能を検証する様々なウォッチドッグ回路を使用することができる。ステータス灯、又は音、ブザー、ＬＥＤ、又は更に液晶ディスプレイのような他のインジケータを使用して、超音波放出を始めるデバイスの待機状態を伝えることができる。ＬＣＤは、例えば、変換器の１つが適切に頭部上に着座していないことを示すメッセージをスクロールすることができる。ステータスディスプレイは、バッテリステータスインジケータ、温度センサ、及び指標などを含むことができる。電子技術を実施する者の技能内の回路故障検出器を組み込むことができる。
【００８１】
一般的に、周波数も既知であり、又は簡単に測定され、他の計算において飛行時間のようなＺmag∠θ情報の使用が可能であり、正中線シフト条件の基本的な撮像及び全線量（変換器間のパルス受光の測定から）の定量化においてこの情報を利用することができる。
【００８２】
過去の報告書では、超音波の高度の集束による部分的な成功が示されており、個々の凝血塊がＴＣＣＤで視覚化されて、その後に、約４００ｍＷ／ｃｍ2で２ＭＨｚで超音波照射されていた（Ｃｉｎｔａｓ  ｅｔ  ａｌ，２００２，Ｈｉｇｈ  Ｒａｔｅ  ｏｆ  Ｒｅｃａｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｄｄｌｅ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  ２−ＭＨｚ  Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ  Ｃｏｌｏｒ−Ｃｏｄｅｄ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  Ｄｒｕｇ，Ｓｔｒｏｋｅ  ３３；６２６−６２８（Ｃｉｎｔａｓ他著、２００２年、「血栓溶解薬なしの２ＭＨｚ経頭蓋色分けドップラー常時モニタリング中の中大脳動脈閉塞の高再開率」、脳卒中３３、６２６〜６２８頁））。この研究では、変換器の正確な断層撮影のための位置決め及び凝血塊の正確な部位での超音波照射の集束が必要であった。
【００８３】
しかし、驚くべきことに、本出願に説明するように、時間的及び空間的に変調された未集束経頭蓋超音波の使用は、ｒ−ｔＰＡの外因性投与がなくても有用であることが示されている。変調された超音波が、本質的にパターン内のパターン内のパターンである一連のパターン化されたパルス列で全体として複数の方向（すなわち、空間的に配分された変調）から脳血管系に向けられ、パルスのパルス列は、個々の非集束式変換器から放出され、複数のアレイの複数の変換器がパターン化された連続した順序で（すなわち、パルスの空間的及び時間的にパターン化されたパルス列であるメタパルスとして）発射される。凝血塊の存在又は位置に関する特定情報がなくても超音波をこのように供給することができ、かつ必要に応じて診断なしに予防的に実行することができる。
【００８４】
図２０Ａ及び図２０Ｂは、内因性一酸化窒素の放出を伴う脈管血管拡張のモデルを示す図であり、血液剪断（図２０Ａ）が超音波に対して代わられる（図２０Ｂ）。このモデルでは、本発明の超音波デバイスが片頭痛、頭痛、頭蓋内圧亢進、脳水腫などを含め様々な病状の非侵襲性の治療に対して独立型装置として確実な効果を有することを予想し、かつ様々な腸管外及び口腔薬物製剤の送出を改善するように脳への血液流れを増大させることができる。
【００８５】
デバイスのヘッドセットの構造化部材は、全体的にプラスチックから作られることが好ましく、電子機器の要素は、ヘッドセットが遠隔制御で作動されるようにヘッドセットから隔離され、従って、ＣＴ／ＭＲＩ走査に向けてＣＴ又はＭＲＩ機器へのヘッドセットの挿入が可能である。
【００８６】
産業上の利用可能性及び実際使用の例
１つの実施では、１５人の健康的なボランティアに本発明の装置を取り付けた。デバイスのＥＥＰＲＯＭメモリ内に埋め込まれる自律的な命令に従って変調された超音波照射を作動させて、脈管及び神経状態をモニタしながら続行した。超音波波模様の特定のパラメータは、一般的に、先に開示した通りであった。悪影響なく超音波照射を２時間続行した。悪影響は、試験のいずれにおいても報告されなかった。
【００８７】
本発明の実施形態により、ＵＳデバイスのヘッドセット１０１（例えば、図１を参照されたい）は、臨床医が、付随又は先行する撮像による調査なしに、すなわち、単に基準平面及び主要動脈の位置を定める頭蓋測定点に従って頭骨上へヘッドセットを取り付けることにより、極めて重要な血管系をターゲットにすることを可能にするように構成される。従って、脳血管系のターゲティングのどのレベルが本発明の実施形態で達成することができるかを判断するために実験による研究を着手した。このような研究では、経頭蓋ドップラーモニタリングを可能にするように本発明のヘッドセットの変換器アレイを調節し、ターゲット血管系からのドップラー信号の検出により超音波照射の「ターゲット上の」狙いを採点した。１つの研究では、事例報告書の考慮により、患者らの８６％は、ＭＣＡ及び関連の脳血管系において検出可能なドップラー波形を有していたことが見出される。平均４．１個の変換器が、複数の変換器がターゲット上にあることを示す戻り信号を受信していた。別の研究では、ＭＣＡで位置が識別されたドップラーが、全ての被験者の１００％において検出され、１２個の一時的に配置した変換器のうちの平均５．８個が、ターゲットにされたＭＣＡ領域からドップラー戻り信号を受信し、後頭下アレイ内の４個の変換器のうち２．７個が、ターゲットにされた脳底動脈からドップラー戻り信号を受信していた。研究結果を結びつけると、被験者の９１％が、ヘッドセット変換器アレイが問題の脳血管系組合せを正しく目標としていたという証拠を示している。重要な脈管ターゲット上への超音波変換器の迅速かつ自力による「受動的」定位的ターゲティングをもたらすヘッドセットの機能が、この成功における要素である。
【００８８】
虚血発作後に、数日又は数週間にわたって超音波（ｒ−ｔＰＡなし）での定期的な追跡治療により９０日間の結果の改善が得られたが、実際には、非侵襲的に血栓溶解の内因性媒介物質を作動させる機能のために、必要な場合に、ヘッドセットを単独で予防的に使用することができる。
【００８９】
本発明の超音波脳梗塞治療装置は、超音波波模様の反復サイクルで患部組織を照射することによって脳梗塞の原因である血栓を溶解することが示された装置である。装置は、虚血性脳卒中における超音波の非外科用途に、かつ表面的な修正で他の脈管構造体の梗塞性又は塞栓性の病状に有用である。一実施形態において、装置は、本質的に経頭蓋超音波を供給する予めプログラムされた自動装置として介入なしのものであり、任意的にデータを収集し、かつ相応に作動パラメータを調節するセンサと共に自立して機能する。第１のセンサモードでは、経頭蓋超音波装置は、超音波放出作動前に音響カプリングを検証する位相検出回路を伴って構成される。別のモードでは、経頭蓋超音波装置は、変換器電圧レスポンスに関するデータを使用してＶBANGを調節するように構成される。多重化された駆動信号又は複数の信号を使用して、オンザフライで各個々の変換器に電圧を変えてながら超音波がアレイの複数の変換器により放出され、従って、変換器製造における変動のために不規則になり兼ねない超音波照射の再現性及び一貫性が改善する。
【００９０】
引用の文献（特許文書及び非特許文献を含む）の各々は、全体が引用により本明細書に組み込まれている。
【００９１】
本発明の実施形態は、メモリに記憶された命令によって制御されたプロセッサを含むと説明した。メモリは、制御ソフトウエア又は他の命令及びデータを記憶するのに適切なランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読取専用メモリ（ＲＯＭ）、フラッシュメモリ、又はあらゆる他のメモリ又はその組合せとすることができる。当業者は、本発明の機能を定義する命令又はプログラムを有線又は無線コンピュータネットワークを含め通信媒体を通じて書込不能ストレージ媒体（例えば、ＲＯＭのようなコンピュータ内の読取専用メモリデバイス、又はＣＤ−ＲＯＭ又はＤＶＤディスクのようなコンピュータＩ／Ｏアタッチメントにより可読なデバイス）上に恒久的に記憶された情報、書込可能ストレージ媒体（例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、脱着自在フラッシュメモリ、及びハードドライブ）上に変更可能に記憶された情報、又はコンピュータに伝えられる情報を含むがこれらに限定されない多くの形態でプロセッサに供給することができることを容易に認識するはずである。更に、本発明は、ソフトウエアに実施することができるが、本発明を実行するのに必要な機能は、任意的に又は追加的に、組合せ論理回路、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）又は他のハードウエア、又はハードウエア、ソフトウエア、及び／又はファームウエア構成要素の何らかの組合せのようなファームウエア及び／又はハードウエア構成要素を使用して一部又は全部に関わらず具現化することができる。
【００９２】
本発明を上述の実施形態の例を通じて説明したが、本明細書に開示する本発明の概念から逸脱することなく例示した実施形態の修正及び変形を行うことができることは、当業者により理解されるであろう。例えば、実施形態のプロセッサは、被検者頭部へのヘッドセットの所定の変換器の音響カプリングの程度が満足であるか否かを判断し、かつカプリングの質が改善されなければならない場合は臨床医又は他のユーザに注意を喚起するように任意的に予めプログラムすることができる。ヘッドセットを位置決めする頭蓋マークは、以下に限定されるものではないが、ナジオン、Ｌｔ上耳底点（Ｌｔ  ＯＢＳ）、Ｒｔ上耳底点（Ｒｔ  ＯＢＳ）、耳点、下顎顆状突起、頬骨弓、歯槽点、又は後頭隆起から選択することができる。少なくとも３つが、三角形及び／又は基準平面を定めるように選択される。訓練を受けていないオペレータによる便利な現場の使用の問題として、ナジオン／Ｌｔ  ＯＢＳ／Ｒｔ  ＯＢＳの３つ組が良好に適切であると証明されている。ヘッドセット上の装着アセンブリは、例えば、第１の応答に対して直ちには利用可能でない経頭蓋ドップラーのような画像診断法を必要とする更に別の調節なしにデバイスを使用することができるように、頭部の目印に係合して上述の頭蓋の大脳動脈への側頭及び後頭音響窓に対して定位的に変換器アレイの向きを決める面を用いて構成される。更に、一部の実施形態は、遠隔制御ユニットを参照して説明したが、関連の実施形態において、コントロールユニット構成要素（例えば、マイクロプロセッサ、電子回路、及び／又はストレージ媒体のような）の少なくとも一部は、図１のヘッドセットアセンブリ１０１のようなヘッドセットアセンブリに任意的に組み込むか、内蔵するか、又は取り付けることができることが認められる。特に、機械的に協働し、かつコントロールユニット構成要素と接触しているヘッドフレーム部材１０１ａ、１０１ｂのうちの少なくとも一方を使用することは本発明の範囲である。
【００９３】
本発明の一部の態様を流れ図を参照して説明したが、当業者は、流れ図の各ブロックの全部又は一部又はブロックの組合せの機能、作動、判断などを組み合わせるか、別々の作動に分離するか、又は他の順序で実行することができることを容易に認識するはずである。更に、実施形態を様々な例示的なデータ構造に関連して説明したが、当業者は、システムを様々なデータ構造を使用して実施することができることを認識するであろう。更に、開示した方法及び構造は、適切な代替材料と共に使用することができる。更に、開示した態様又はこれらの態様の各部分は、上記に説明していない方法で組み合わせることができる。従って、本発明は、開示した実施形態に限定されると考えるべきでない。
【符号の説明】
【００９４】
１００  ヘッドセット
１０１ａ  ヘッドフレーム部材
１０３  遠隔制御ユニット
１０４  鼻当て
６００  被検者頭部
【図１】
0005748870.tif 000029
【図２Ａ】
0005748870.tif 000030
【図２Ｂ】
0005748870.tif 000031
【図３】
0005748870.tif 000032
【図４Ａ】
0005748870.tif 000033
【図４Ｂ】
0005748870.tif 000034
【図４Ｃ】
0005748870.tif 000035
【図５Ａ】
0005748870.tif 000036
【図５Ｂ】
0005748870.tif 000037
【図６】
0005748870.tif 000038
【図７Ａ】
0005748870.tif 000039
【図７Ｂ】
0005748870.tif 000040
【図７Ｃ】
0005748870.tif 000041
【図７Ｄ】
0005748870.tif 000042
【図８Ａ】
0005748870.tif 000043
【図８Ｂ】
0005748870.tif 000044
【図９Ａ】
0005748870.tif 000045
【図９Ｂ】
0005748870.tif 000046
【図９Ｃ】
0005748870.tif 000047
【図１１Ａ】
0005748870.tif 000048
【図１１Ｂ】
0005748870.tif 000049
【図１２Ａ】
0005748870.tif 000050
【図１２Ｂ】
0005748870.tif 000051
【図１２Ｃ】
0005748870.tif 000052
【図１３】
0005748870.tif 000053
【図１４Ａ】
0005748870.tif 000054
【図１４Ｂ】
0005748870.tif 000055
【図１５Ａ】
0005748870.tif 000056
【図１５Ｂ】
0005748870.tif 000057
【図１６Ａ】
0005748870.tif 000058
【図１６Ｂ】
0005748870.tif 000059
【図１７】
0005748870.tif 000060
【図１８Ａ】
0005748870.tif 000061
【図１８Ｂ】
0005748870.tif 000062
【図１９】
0005748870.tif 000063
【図２０Ａ】
0005748870.tif 000064
【図２０Ｂ】
0005748870.tif 000065