(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬を製造するための、式（Ｉ）：
【化１】
0005685203.tif 000039
（式中、
Rは水素、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいC1-6 アルキルであり；
R1は(1) 水素、 (2) -On-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(3) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および (４) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、Onの箇所に化学結合が存在し；
pは１、２、３、または４であり、p が２以上のとき、R1は同一でも異なっていてもよく；
R2は(1) 水素、(2) C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(3) C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、R7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) C2-6 アルケニル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C2-6 アルキニル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) フェニル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)-NR9R10、および(8) -(C=O)-O-C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から選ばれるか、または、R2はR1と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
Xは、-シクロアルキレン-であり、該置換基Xは、R9およびR10の定義から独立に選ばれる置換基を有してもよく；
W、YおよびZ は、窒素原子および炭素原子から独立に選ばれるが、これらは独立にR1で置換されていてもよく、W、YおよびZのうち少なくとも１つは窒素であり、W、YおよびZが同時に炭素であることはなく；
R3、R4、R5およびR6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -O-C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(8) -NR7R8からなる群から独立に選ばれるか、
またはR3とR4とそれらが結合している炭素原子とがオキソ基を形成するか、
またはR3とR4とそれらが結合している炭素原子とがC3-6 シクロアルキル環（これは無置換でもR7で置換されていてもよい）を形成するか、
またはR5とR6とそれらが結合している炭素原子とがオキソ基を形成するか、
またはR5とR6とそれらが結合している炭素原子とがC3-6 シクロアルキル環（これは無置換でもR7で置換されていてもよい）を形成し；
qは０；
rは０；
R7は(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) -(C=O)m-Ol-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(5) -(C=O)m-Ol-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -(C=O)m-Ol-フェニル（該フェニルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から選ばれ；
ここでl は０または１かつm は０または１であり、 l が０またはm が０のとき、(C=O)m またはOlの箇所に化学結合が存在し、l が０かつmが０のとき、(C=O)m-Olの箇所に化学結合が存在し；
R8は(1) 水素、(2) ハロゲンからなる群から独立に選ばれ；
R9およびR10は独立に、水素、またはC1-6 アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6 アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であり；
Arはアリールを表し、これは(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -NR9R10、および(5) -CNからなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ここでnは０または１であり、n が０のとき、Onの箇所に化学結合が存在する）
の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
0005685203.tif 000040
（式中、
Rは水素、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいC1-6 アルキルであり；
R1は(1) 水素、 (2) -On-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(3) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および (４) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、Onの箇所に化学結合が存在し；
pは１、２、３、または４であり、p が２以上のとき、R1は同一でも異なっていてもよく；
R2は(1) 水素、(2) C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(3) C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、R7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) C2-6 アルケニル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C2-6 アルキニル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) フェニル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)-NR9R10、および(8) -(C=O)-O-C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から選ばれるか、または、R2はR1と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
Xは、-シクロアルキレン-であり、該置換基Xは、R9およびR10の定義から独立に選ばれる置換基を有してもよく；
W、YおよびZは、窒素原子および炭素原子から独立に選ばれるが、これらは独立にR1で置換されていてもよく、W、YおよびZのうち少なくとも１つは窒素であり、W、YおよびZが同時に炭素であることはなく；
R3、R4、R5およびR6は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C1-6アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5)C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6)-O-C1-6アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7)-O-C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(8)-NR7R8からなる群から独立に選ばれるか、
またはR3とR4とそれらが結合している炭素原子とがオキソ基を形成するか、
またはR3とR4とそれらが結合している炭素原子とがC3-6 シクロアルキル環（これは無置換でもR7で置換されていてもよい）を形成するか、
またはR5とR6とそれらが結合している炭素原子とがオキソ基を形成するか、
またはR5とR6とそれらが結合している炭素原子とがC3-6シクロアルキル環（これは無置換でもR7で置換されていてもよい）を形成し；
qは０；
rは０；
R7は(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)-(C=O)m-Ol-C1-6アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(5)-(C=O)m-Ol-C3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -(C=O)m-Ol-フェニル（該フェニルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7)-(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から選ばれ；
ここでl は０または１かつm は０または１であり、lが０またはmが０のとき、(C=O)m またはOlの箇所に化学結合が存在し、lが０かつmが０のとき、(C=O)m-Olの箇所に化学結合が存在し；
R8は(1)水素、(2)ハロゲンからなる群から独立に選ばれ；
R9およびR10は独立に、水素、またはC1-6アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であり；
Arはアリールを表し、これは(1)ハロゲン、(2)ヒドロキシル、(3)-On-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4)-NR9R10、および(5)-CNからなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、Onの箇所に化学結合が存在する）
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化３】
0005685203.tif 000041
（式中、
Rは水素、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいC1-6 アルキルであり；
R1は(1) 水素、 (2) -On-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）および (４) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、Onの箇所に化学結合が存在し；
pは１であり；
R2は(1) 水素、または(2) C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であり；
Xは、-シクロアルキレン-であり、該置換基Xは、R9およびR10の定義から独立に選ばれる置換基を有してもよく；
W、YおよびZ は、窒素原子および炭素原子から独立に選ばれるが、これらは独立にR1で置換されていてもよく、W、YおよびZのうち少なくとも１つは窒素であり、W、YおよびZが同時に炭素であることはなく；
qは０；
rは０；
R7は(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) -(C=O)m-Ol-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(5) -(C=O)m-Ol-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -(C=O)m-Ol-フェニル（該フェニルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から選ばれ；
ここでl は０または１かつm は０または１であり、 l が０またはm が０のとき、(C=O)m またはOlの箇所に化学結合が存在し、l が０かつmが０のとき、(C=O)m-Olの箇所に化学結合が存在し；
R8は(1) 水素、(2) ハロゲンからなる群から独立に選ばれ；
R9およびR10は独立に、水素、またはC1-6 アルキルであり；
Arはアリールを表し、これは(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -NR9R10、および(5) -CNからなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ここでnは０または１であり、n が０のとき、Onの箇所に化学結合が存在する）
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
(1R,2R)-2-メチル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(R)-N-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(6-フルオロ-1H-インドール-1-イル)プロパンアミド；
(1R,2R)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド；トランス-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；トランス-2-(1H-インドール-6-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；トランス-2-(キノリン-7-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(キノリン-7-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(イソキノリン-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(キノリン-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-((4-クロロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-((1H-インドール-1-イル)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；トランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(1H-インドール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(1H-インドール-6-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(キノリン-6-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(キノリン-3-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(1H-インドール-4-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(8-クロロキノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(R,E)-3-(キノリン-2-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アクリルアミド；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(3-メトキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(4-メトキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-4-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-フェニル-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-((3-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-((3-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-((4-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-((3-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-((3-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-((4-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(1H-インドール-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-フェニル-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
から選択される化合物およびその塩。
【請求項５】
医薬を製造するための、請求項２〜請求項４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルに対する遮断活性またはテトロドトキシン感受性（ＴＴＸ−Ｓ）遮断薬としてＮａｖ１．３やＮａｖ１．７などの電位依存性ナトリウムチャネルに対する遮断活性を有するアリール置換カルボキサミド誘導体に関し、これらの誘導体は、Ｔ型カルシウムチャネルまたは電位依存性ナトリウムチャネルが関与する障害もしくは疾患の治療または予防に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、Ｔ型カルシウムチャネルもしくは電位依存性ナトリウムチャネルが関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜カルシウムチャネルは、電位依存性チャネルタンパク質の多種多様なスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルは、Ｃａ２＋イオンを細胞外液から細胞内へ調節的に流入させ得る膜貫通型タンパク質であり、多数のサブユニットを有している。動物界全体にわたる興奮性細胞、ならびに少なくとも幾つかの細菌細胞、真菌細胞および植物細胞は、１種類以上のカルシウムチャネルを有する。中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞、ならびに骨格筋、心筋、静脈平滑筋および動脈平滑筋を含む筋細胞などの、動物におけるほぼ全ての「興奮性」細胞は、電位依存性カルシウムチャネルを有する。
【０００３】
多種類のカルシウムチャネルが、骨格筋、心筋、肺、平滑筋および脳を含む多様な組織由来の哺乳動物細胞において同定されている。このファミリーの主要な型はＬ型カルシウムチャネルであり、このカルシウムチャネルの機能は、よく知られているクラスのカルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンなどのジヒドロピリジン類、ベラパミルなどのフェニルアルキルアミン類、およびジルチアゼムなどのベンゾチアゼピン類）により阻害される。その他のクラスの細胞膜カルシウムチャネルは、Ｔ型、Ｎ型、Ｐ型、Ｑ型およびＲ型と称される。
【０００４】
「Ｔ型」（または「低閾値活性型」）カルシウムチャネルがこのように呼ばれるのは、その開口が、Ｌ型カルシウムチャネルの長い（Ｌ＝持続性）開口時間よりも短い持続時間（Ｔ＝一過性）で起こることによる。Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型およびＱ型チャネルは、より陽電位で活性化し（高閾値活性型）、多種多様な動態および電位依存特性を示す。
【０００５】
Ｔ型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、疼痛、神経因性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害（sleep disorder）、睡眠障害（sleep disturbance）、不眠症、精神病、不整脈、高血圧、がん、糖尿病、不妊症および性機能不全を含む多様な疾患および障害に関連する病理に結びつけられてきた(J Neuroscience, 14, 5485(1994); Drugs Future 30(6), 573-580 (2005); EMBO J, 24, 315-324 (2005); Drug Discovery Today, 11, 5/6, 245-253(2006); Neuropharmacology 53, 308-317 (2007) およびJ. Biol. Chem., 283 (15), 10162-10173 (2008))。
【０００６】
一方、ＴＴＸ−Ｓチャネルとしての電位依存性ナトリウムチャネルに対する遮断薬もまた数多くの治療用途に関与している。
ラットＮａｖ１．３チャネルおよびヒトＮａｖ１．３チャネルは、１９８８年および１９９８年／２０００年にそれぞれクローン化された（FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988； J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998； Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000）。Ｎａｖ１．３チャネルは、以前は、脳III型ナトリウムチャネルとして知られていた。Ｎａｖ１．３チャネルは、相対的にラット胚の神経系に高レベルで存在しており、成体ラットではほとんど見られない。Ｎａｖ１．３は、脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル、慢性絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデル、および糖尿病性神経障害モデル（J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black ら； Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Crannerら；Pain 83, 591-600, 1999. S. Dib-Hajj ら； J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hongら；Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim ら）における軸索切断により発現が上昇する。Ｎａｖ１．３の発現上昇は、小型後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおけるナトリウム電流の急速な回復に寄与している（J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J.A. Black ら）。これらの観察は、Ｎａｖ１．３がニューロンの興奮性亢進に重要な寄与をしうることを示唆している。
【０００７】
疼痛病態におけるＮａｖ１．３ナトリウムチャネルの寄与を検証するために、特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）が疼痛動物モデルで使われた。Ｎａｖ１．３ナトリウムチャネルのＡＳＯ処理は、ＣＣＩ手術後の疼痛関連行動を有意に減少させた（J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C.ら）。これらの知見は、Ｎａｖ１．３ナトリウムチャネルアンタゴニストが神経因性疼痛病態を治療するのに役立つことを示唆している。
【０００８】
Ｎａｖ１．７チャネルは最もよく「検証された（validated）」疼痛標的であると考えられている。Ｎａｖ１．７に関する最も興味深い知見は、ヒトの遺伝学的研究からもたらされた。Ｃｏｘら（Nature 444, 894-898, 2006）は、パキスタン出身の３家族において、Ｎａｖ１．７の機能が失われるＳＣＮ９Ａ変異を発見したのである。彼らの知見は、Ｎａｖ１．７の機能の欠損と、先天的に痛みを感じることができないこととを結びつけており、Ｎａｖ１．７チャネルがヒトの侵害感覚に必須の要素であるという根拠をさらに裏付けている。
【０００９】
これに対し、機能獲得変異もまた、痛みを増大させるものとして記載されており、たとえば、原発性肢端紅痛症が一例として挙げられ、また別の例として発作性激痛症が挙げられる。患者におけるこれらの機能獲得変異では、Ｎａｖ１．７ナトリウム電流における開口の変化がそれぞれ異なり、また、興味深いことに、特定のナトリウムチャネル遮断薬の有効度も異なる。この知見は、選択的なＮａｖ１．７遮断薬がヒトにおける疼痛の治療に有効であることを示している。
【００１０】
局所麻酔剤のリドカインおよび揮発性麻酔剤のハロタンは、低い選択性および低い作用強度（ＩＣ５０値は５０μＭ〜１０ｍＭ）でＴＴＸ−ＲとＴＴＸ−Ｓのいずれのナトリウムチャネルにも作用することが知られている。これらの麻酔剤は、高い全身濃度で、たとえば麻痺や心停止などの重篤な副作用を起こしうる。しかしながら、低濃度でのリドカインの全身投与は、慢性疼痛の治療に有効である（Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D.ら）。ラットでは、ＴＴＸを非常に低い用量でＬ５脊髄神経の損傷セグメントのＤＲＧに投与すると、機械的アロディニア行動が軽減される（Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S.ら）。このことは、ナトリウムチャネルのＴＴＸ−Ｓサブタイプが、神経因性疼痛の動物モデルにおけるアロディニア行動の継続に重要な役割を果たしていることを示唆している。
【００１１】
Ｎａｖ１．５チャネルもまた、ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルのメンバーである。Ｎａｖ１．５チャネルは、ほとんど心臓組織のみに発現しており、様々な不整脈および伝導障害の原因となっていることが示されている。
【００１２】
特に、本発明のアリール置換カルボキサミド誘導体は、Ｎａｖ１．５チャネルに対してＴＴＸ−Ｓチャネルに選択的であり、これによって副作用プロファイルの改善につながるものである。
【００１３】
したがって、本発明のアリール置換カルボキサミド誘導体は、広範囲の障害、特に、疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；神経因性疼痛；炎症性疼痛；内臓痛；術後疼痛を含む侵害受容性疼痛；ならびに、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、およびＣＮＳに関連する、がん性疼痛、腰背部痛、および口顔痛を含む混合性疼痛の治療に有用である。
【００１４】
本発明の誘導体で治療されうるその他の病態は、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛(general neuralgia)、帯状疱疹後神経痛、根性疼痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害および灼熱痛を含む。
【００１５】
WO2007120729、WO2009054982、WO2009054983、およびWO2009054984は、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬である一連のヘテロ環アミド化合物を開示している。
【００１６】
しかしながら、本発明の化合物は、カルボニル基と末端アリール基との間に独創的なスペーサーが存在するという点で、上記の引用文献にある公知の化合物とは構造的に異なっている。すなわち、先行技術に開示された化合物は、カルボニル基とヘテロアリールの間にスペーサーとして炭素原子を一つ導入しているに過ぎないが、一方それに対して、本発明の化合物は、カルボニル基と末端アリール基の間に独創的な種々のスペーサーを導入することを特徴とする。
【００１７】
WO2003037274は、ナトリウムチャネル遮断薬としてピラゾール誘導体を開示している。そして、WO2002091830は、ピリジニル縮合二環式アミド類を殺真菌剤として開示している。
【００１８】
ピリジン環またはピラジン環上のトリフルオロエトキシまたはメトキシ；およびアルキル側鎖を有する本発明の新規化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルが関与する病態または障害の治療に有用である。
【００１９】
これに対し、ピリジン環またはピラジン環上のトリフルオロエトキシまたはメトキシに加えて、シクロプロパンカルボキサミドは、Ｔ型カルシウムチャネルが関与する病態または障害の治療に重要である。本発明の化合物は、代謝の面で、WO2007120729、WO2009054982、WO2009054983、およびWO2009054984に開示された化合物より有利である。
【００２０】
しかしながら、上記の引用文献は、電位依存性ナトリウムチャネルに関しては全く開示をしていない。したがって、本発明のアリール置換カルボキサミド誘導体は、Ｔ型カルシウムチャネルだけでなく、電位依存性ナトリウムチャネルをも遮断する最初の知見を提供するものである。
【００２１】
本発明は、優れた薬物候補である新規のＴ型カルシウムチャネル遮断薬またはＴＴＸ−Ｓ遮断薬を提供することを目的とする。好ましい化合物は、他のナトリウムチャネル、特にＮａｖ１．５チャネルにほとんど親和性を示さず、ＴＴＸ−Ｓ（Ｎａｖ１．３およびＮａｖ１．７）チャネルには強力に結合すべきである。これらの化合物は、消化管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、かつ良好な薬物動態学的特性を有するべきである。例えば、本発明の化合物は、WO2007120729、WO2009054982、WO2009054983、およびWO2009054984に開示された化合物と比較して、優れた代謝特性を有している。これらの化合物は、また、非毒性であり、ほとんど副作用を示さないものであるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定、非吸湿性、かつ製剤化が容易な物理的形状で存在するであろう。
【発明の概要】
【００２２】
本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルまたは電位依存性ナトリウムチャネルが関与する神経障害および疾患ならびに精神障害および疾患の治療または予防に有用な、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬または電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬であるアリール置換カルボキサミド誘導体を対象とする。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＴ型カルシウムチャネルもしくは電位依存性ナトリウムチャネルが関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。Ｔ型カルシウムチャネルまたは電位依存性ナトリウムチャネルが、Ｔ型カルシウムチャネルおよび電位依存性ナトリウムチャネルを包含することは言うまでもない。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルまたは電位依存性ナトリウムチャネルが関与する病態または障害の治療薬を製造するための、以下の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する：
【化１】
0005685203.tif 000002
【００２４】
（式中、
Rは水素、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいC1-6 アルキルであり；
【００２５】
R1は(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -On-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)-NR9R10、(10) -NR9R10、(11) -S(O)2-NR9R10、(12) -NR9-S(O)2R10、(13) -S(O)t-R9（tは０、１または２）、(14) -NR9(C=O)R10、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでnは０または１であり、nが０のとき、Onの箇所に化学結合が存在し；
【００２６】
pは１、２、３、または４であり、p が２以上のとき、R1は同一でも異なっていてもよく；
【００２７】
R2は(1) 水素、(2) C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(3) C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、R7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) C2-6 アルケニル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C2-6 アルキニル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) フェニル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)-NR9R10、および(8) -(C=O)-O-C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から選ばれるか、
【００２８】
または、R2はR1と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
【００２９】
Xは、化学結合、-C=C-、-シクロアルキレン-、-シクロアルキレン-C1-4-アルキレン-O- 、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子であり、Xが-C=C-、-シクロアルキレン-、-シクロアルキレン-C1-4-アルキレン-O-、または窒素原子のとき、該置換基Xは、R9およびR10の定義から独立に選ばれる置換基を有してもよく；
【００３０】
W、YおよびZ は、窒素原子および炭素原子から独立に選ばれるが、これらは独立にR1で置換されていてもよく、W、YおよびZのうち少なくとも１つは窒素であり、W、YおよびZが同時に炭素であることはなく；
【００３１】
R3、R4、R5およびR6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -O-C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(8) -NR7R8からなる群から独立に選ばれるか、
【００３２】
またはR3とR4とそれらが結合している炭素原子とがオキソ基を形成するか、
【００３３】
またはR3とR4とそれらが結合している炭素原子とがC3-6 シクロアルキル環（これは無置換でもR7で置換されていてもよい）を形成するか、
【００３４】
またはR5とR6とそれらが結合している炭素原子とがオキソ基を形成するか、
【００３５】
またはR5とR6とそれらが結合している炭素原子とがC3-6 シクロアルキル環（これは無置換でもR7で置換されていてもよい）を形成し；
【００３６】
qは０、１、２、３、または４であり、qが１以上のとき、R3およびR4は同一でも異なっていてもよく；
【００３７】
rは０、１、２、３、または４であり、rが１以上のとき、R5およびR6は同一でも異なっていてもよく；
【００３８】
(i) q が１かつrが０のときまたは(ii) qが０かつr が１のとき、Xは化学結合ではなく；
【００３９】
R7は(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシル、(4) -(C=O)m-Ol-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(6) -(C=O)m-Ol-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -(C=O)m-C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)m-Ol-フェニルまたは-(C=O)m-Ol-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(9) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(10) -(C=O)-NR9R10、(11) -N R9R10、(12) -S(O)2-NR9R10、(13) -S(O)t-R9（tは０、１または２）、(14) -CO2H、(15) -CN、および(16) -NO2からなる群から選ばれ；
ここでl は０または１かつm は０または１であり、 l が０またはm が０のとき、(C=O)m またはOlの箇所に化学結合が存在し、 l が０かつm が０のとき、(C=O)m-Olの箇所に化学結合が存在し；
【００４０】
R8は(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6 アルキル、(5) -C3-6 シクロアルキル、(6) -O-C1-6 アルキル、(7) -O(C=O)-C1-6 アルキル、(8) -NH-C1-6 アルキル、(9) フェニル、(10) ヘテロ環基、および(11) -CNからなる群から独立に選ばれ；
【００４１】
R9およびR10は独立に、水素、またはC1-6 アルキル（これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6 アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR9はR10と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、 (1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -O-C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -O-C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR8から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
【００４２】
Arはアリールを表し、これは(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-フェニルまたは-On-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -C2-4 アルケニル（該アルケニルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(8) -(C=O)-NR9R10、(9) -NR9R10、(10) -S(O)2-NR9R10、(11) -NR9-S(O)2R10、(12) -S(O)t-R9（tは０、１または２）、(13) -NR9(C=O)R10、(14) -CN、および(15) -NO2からなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ここでnは０または１であり、n が０のとき、Onの箇所に化学結合が存在する）。
【００４３】
本発明は式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【化２】
0005685203.tif 000003
【００４４】
（式中、
Rはハロゲン、またはC1-6 アルキル（これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6 アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であり；
【００４５】
vは０、１、２、または３であり、v が２以上のとき、Rは同一でも異なっていてもよく；
【００４６】
R1は-OCH2CF3または-OCH3であり；
【００４７】
R2はC1-6 アルキル（これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6 アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であり；
【００４８】
R3は(1) ハロゲン、(2) C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(3) C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -O-C1-6 アルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -O-C3-6 シクロアルキル（これは無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(6) -NR7R8からなる群から独立に選ばれ；
【００４９】
R3が(1) ハロゲン、(2) C1-6 アルキル（これは無置換か、またはハロゲンから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）からなる群から独立に選ばれることが好ましく；
【００５０】
wは０、１、２、３または４であり、wが２以上のとき、R3は同一でも異なっていてもよく；
【００５１】
R4およびR5は、独立に水素、ハロゲン、またはC1-6 アルキル（これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6 アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であり；
【００５２】
R4およびR5が、独立に水素、ハロゲン、またはC1-6 アルキル（これは無置換か、またはハロゲンから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であることが好ましく；
【００５３】
R6は(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) -OlR7、(5) -CN、(6) -(C=O)-NR7R8、(7) -NR7R8、(8) -S(O)2-NR7R8、(9) -S(O)t-R7（tは０、１または２）、(10) -CN、および(11) -NO2からなる群から独立に選ばれ；
ここでl は０または１であり、l が０のとき、Olの箇所に化学結合が存在し；
【００５４】
R7およびR8は、独立に水素、C1-6 アルキル、またはC3-8 シクロアルキル（これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6 アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）であるか、またはR7はR8と共に窒素原子または酸素原子を含んでもよい４〜７員環を形成し、該４〜７員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6 アルキル、および(5) -O-C1-6 アルキルからなる群から独立に選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
【００５５】
p、q、およびr は独立に０または１であり、pが０のとき、qおよびrはいずれも１であるか、またはいずれも０であり；
【００５６】
YおよびZは、独立に窒素原子および炭素原子から選ばれるが、YおよびZが同時に炭素原子であることはなく；
【００５７】
pが０のとき、Arは、フェニル、インドリルおよびキノリニルからなる群から選ばれ、
ここでArは、(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -O-フェニルまたは-O-ナフチル（該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(7) -NR7R8、 (8) -S(O)2-N R7R8、(9) -S(O)t- R7（tは０、１または２）、(10) -NR7SO2 R8、(11) -(C=O)-NR7R8、(12) -NR7(C=O)R8 、(13) -CN、および(14) -NO2からなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
【００５８】
Arが、(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -O-フェニル（該フェニルは、無置換か、またはハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはハロゲンから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはハロゲンから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(7) -CNからなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいArであることが好ましく；
【００５９】
ここでnは０または１であり、n が０のとき、Onの箇所に化学結合が存在し；
【００６０】
p が１のとき、Arは、(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(5) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(6) -NR7R8、(7) -S(O)2-N R7R8、(8) -S(O)t- R7（tは０、１または２）、(9) -NR7SO2 R8、(10) -(C=O)-NR7R8 、(11) -NR7(C=O)R8、(12) -CN、および (13) -NO2からなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールであり；
【００６１】
pが1のとき、Arが、(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-C1-6 アルキル（該アルキルは、無置換か、またはハロゲンから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、(4) -On-C3-6 シクロアルキル（該シクロアルキルは、無置換か、またはハロゲンから独立に選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい）、および(5) -CNからなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリールであることが好ましく；
【００６２】
ここでnは０または１であり、nが０のとき、Onの箇所に化学結合が存在する）。
【００６３】
本発明の化合物はとして、以下の化合物およびその塩が適する：
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド；
(R)-3,5-ジクロロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)キノリン-2-カルボキサミド；
(1R,2R)-2-メチル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(R)-4-tert-ブチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド；
(R)-2-(p-トリルオキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-2-(4-ブロモフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-3-(3-フルオロフェニル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパンアミド；
(R)-3-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド；
(R)-5-tert-ブチル-2-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)フラン-3-カルボキサミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
(R)-5-フェニル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-カルボキサミド；
(R)-3-フルオロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
(R)-3-フルオロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
(R)-4-フルオロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
(R)-2-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(R)-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(R)-3-(1H-インドール-1-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパンアミド；
(R)-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-N-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R,E)-N-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド
(R,E)-N-(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド；
(R)-3-(6-フルオロ-1H-インドール-1-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパンアミド；
(R)-N-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(6-フルオロ-1H-インドール-1-イル)プロパンアミド；
(R)-N-(1-(5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド；
(R)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ピコリンアミド；
(R)-N-(1-(5-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド；
N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド；
(R,E)-3-(1H-インドール-3-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アクリルアミド
(1R,2R)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(R)-N-(1-(5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド；
トランス-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(R)-3-クロロ-4-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-4-tert-ブチル-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-3-クロロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)キノキサリン-2-カルボキサミド；
(R)-4-メトキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)キノリン-2-カルボキサミド；
(R)-5-イソブチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド；
(R)-3-(2-メチルチアゾール-4-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド；
(R)-3-(ベンジルオキシ)-4-メトキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-3-フェノキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(R)-5-クロロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(R)-5-メトキシ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(R)-1,6-ジメチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(R)-6-フルオロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(R)-5-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(R)-5-フルオロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(R)-5-クロロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
(R)-6-クロロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド；
トランス-2-(1H-インドール-6-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(R)-1,5-ジメチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-5-フルオロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-5-クロロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-6-フルオロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
(R)-5-フェニル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド；
(R)-5-ブロモ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-6-クロロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
トランス-2-(キノリン-7-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(キノリン-7-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(イソキノリン-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(キノリン-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-((4-クロロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-((1H-インドール-1-イル)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(R)-6-フルオロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
トランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(1H-インドール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(1H-インドール-6-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(キノリン-6-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(キノリン-3-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(1H-インドール-4-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(8-クロロキノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(R)-5-メトキシ-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
(R)-3-フェノキシ-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-6-メトキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)キノリン-2-カルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
トランス-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(R,E)-3-(キノリン-2-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アクリルアミド；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(3-メトキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(4-メトキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-4-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-フェニル-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-((3-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-((3-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-((4-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-((3-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-((3-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-((4-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(1H-インドール-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド；
2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-N-(1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド；
(R)-5-フルオロ-N-(1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(S)-4-イソプロピル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(S)-2-(4-クロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(S)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(1S*,2S*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1S*,2S*)-2-フェニル-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド；
((R)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル；
((R)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル；
(R)-N-(1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)-3-フェノキシベンズアミド；
(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ブタンアミド；
((S)-1-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-3-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル；
((R)-1-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-3-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル；
((R)-3-(4-クロロフェニル)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル；
((S)-3-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル；
((S)-3-(2-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル；
(R)-2-(2-クロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-2-(3-クロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパンアミド；
(R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-2-(o-トリルオキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-2-(m-トリルオキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-2-(2,4-ジメチルフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-2-(2-クロロ-6-メチルフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-2-(4-(tert-ブチル)フェノキシ)-N-(1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-2-アミノ-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド；
((R)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバミン酸イソブチル；
((R)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバミン酸エチル；
N-((5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-((5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド；
6-フルオロ-1-メチル-N-((5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-((5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アセトアミド；
(R)-N-(1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド；
(R)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-N-(1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド；
(R)-N-(1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)-1-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-2-(4-クロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)ピコリンアミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
(R)-4-フルオロ-3-フェノキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
4-(tert-ブチル)-N-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド；
N-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド；
4-(tert-ブチル)-N-((5-メトキシピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド；
(S)-4-(tert-ブチル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(S)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
(S)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
(S)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
(R)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
4-(tert-ブチル)-N-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド；
3-(トリフルオロメトキシ)-N-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド；
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド；
4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド；
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド；
4-(tert-ブチル)-N-((6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド；
N-((6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-((6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
4-(tert-ブチル)-N-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド；
N-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
4-(tert-ブチル)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド；
3-(トリフルオロメトキシ)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド；
4-(tert-ブチル)-N-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド；
N-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
N-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
(R)-4-クロロ-2-メトキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-4-(2-シアノプロパン-2-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-3-クロロ-4-メトキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-6-メトキシ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
(R)-N-(1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
(R)-N-(1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド；
(S)-2-(3-クロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
2-(3-クロロフェノキシ)-N-((5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)アセトアミド；
(R)-2-(3-クロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)アセトアミド；
(R)-4-エチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-3-フルオロ-4-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-5-クロロ-2-メトキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド；
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)キノキサリン-2-カルボキサミド；および
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド。
【００６４】
本発明はまた、Ｔ型カルシウムチャネルまたは電位依存性ナトリウムチャネルによって媒介される病態または障害の治療薬を製造するための、特にＴ型カルシウムチャネル遮断活性または電位依存性ナトリウムチャネル遮断活性を有する、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を治療に使用するためには、通常、標準的な薬学実務に従って医薬組成物に製剤化される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
好ましくは、本発明はまた、Ｔ型カルシウムチャネル関連疾患または電位依存性ナトリウムチャネル関連疾患の治療薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明はまた、電位依存性ナトリウムチャネルが関与する病態または障害の治療薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）（式中、本明細書の式（Ｉ）に示されるように、Yが窒素原子であり、同時に(i) qが１かつrが０または(ii) qが０かつr が１のとき、Xは化学結合であってもよく、また本明細書の式（Ｉ）に示されるように、Yが炭素原子、Z が窒素原子、Wが窒素原子であって、同時に(i) qが１かつrが０または(ii) qが０かつr が１のとき、Xは化学結合であってもよく；その他の記号の定義は、本明細書の記載と同じである）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００６６】
本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、該化合物の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６７】
本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、該化合物の薬学的に許容される担体と、他の薬理学的に活性な薬剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００６９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法における中間体を提供する。
【００７０】
本発明はさらに、哺乳動物である対象における、Ｔ型カルシウムチャネルまたは電位依存性ナトリウムチャネルによって媒介される病態または障害の治療方法であって、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を該治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７２】
Ｔ型カルシウムチャネルまたは電位依存性ナトリウムチャネルによって媒介される病態または障害として、Ｔ型カルシウムチャネル関連疾患または電位依存性ナトリウムチャネル関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、Ｔ型カルシウムチャネル遮断活性または電位依存性ナトリウムチャネル遮断活性を示す。本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、Ｔ型カルシウムチャネルまたは電位依存性ナトリウムチャネル以外のタンパク質に対する低い結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、良好な代謝安定性、ＨＥＲＧチャネルに対する低い遮断活性、および低減されたＱＴ延長作用を示しうるものである。
【００７３】
当業者に理解されるように、「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で用いる場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。同様に、C1-6アルキルなどにおけるC1-6は、１、２、３、４、５または６個の炭素を有する直鎖状または分岐鎖状の基を指すと定義され、したがって、C1-8アルキルは、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。同様に、C2-6アルケニルは、Ｅ配置でもＺ配置でもよい少なくとも１つの二重結合が組み込まれた、２、３、４、５または６個の炭素を有する基を指すと定義される。独立に置換基で置換されていると定義される基は、独立に置換基で複数回置換されてもよい。
【００７４】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素基を意味し、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、単環または二環を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボラニル基、およびアダマンチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい単環もしくは二環炭素環または単環もしくは二環ヘテロ環を意味し、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリミジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾロピリミジニルなどを含むが、これらに限定されず、該環は、完全または部分的に飽和されていてもよく、たとえば、ピリジン−２−オニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００７７】
用語「ヘテロ環基」は、本明細書で用いる場合、不飽和ヘテロ環部分と飽和ヘテロ環部分のいずれも含み、不飽和ヘテロ環部分（すなわち、「ヘテロアリール」）は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびこれらのＮ−酸化物を含み、飽和ヘテロ環部分は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−酸化物およびＳ−酸化物を含む。
【００７８】
用語「Ｃ０」は、本明細書で用いる場合、直接結合を意味する。
【００７９】
用語「保護基」は、本明細書で用いる場合、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１）により著されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている典型的なヒドロキシ保護基またはアミノ保護基から選択されるヒドロキシ保護基またはアミノ保護基を意味する。
【００８０】
用語「治療する」および「治療」は、本明細書で用いる場合、これらの用語が適用される障害もしくは病態、またはこのような障害もしくは病態の１以上の症状の、回復、緩和、進行の阻止、または予防を含む、治癒的、緩和的、および予防的治療を指す。
【００８１】
冠詞「ａ」または「ａｎ」は、本明細書で用いる場合、他に指示のない限り、言及対象の単数および複数のいずれも指す。
【００８２】
「本発明の化合物」の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の、あらゆる塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射能標識誘導体、立体異性体および光学異性体が包含される。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、酸付加塩を形成することができる。医薬品に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容されるべきであることが理解されよう。好適な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであろうし、このような塩として、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されている塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；および、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物には、１当量以上の上記酸で酸付加塩を形成するものが含まれてもよい。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含するものである。加えて、カルボキシ基などの酸性官能基を含む化合物には、対イオンを、有機塩基からのみならず、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどからも選ぶことができる無機塩の形態で単離されうるものも含まれる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、化学量論的水和物または溶媒和物、ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００８５】
薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれ、たとえば、式（Ｉ）の他の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、結晶多形をとりうるが、これらも本発明の範囲内である。
【００８７】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、インビボにて式（Ｉ）の化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式（Ｉ）の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の１以上を行うことが可能となる：（ａ）インビボでの化合物の作用発現を変更する；（ｂ）インビボでの化合物の作用期間を変更する；（ｃ）インビボでの化合物の運搬または分布を変更する；（ｄ）インビボでの化合物の溶解度を変更する；および（ｅ）化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的に開裂される修飾化合物が挙げられる。ホスフェート類、アミド類、エステル類、チオエステル類、カルボナート類、およびカルバマート類の製造を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物には、キラル炭素原子を有するものがある。このような化合物の場合、式（Ｉ）の化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、たとえば、ラセミ化合物を包含する式（Ｉ）の化合物の立体異性体などのあらゆる光学異性体に及ぶものである。慣用の方法により種々の立体異性体形態を他のものから分離または分割してもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。
【００８９】
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと解される。
【００９０】
本発明はまた、１個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、本明細書に記載された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位体が挙げられ、たとえば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。これらの同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、たとえば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体（３Ｈ）および炭素１４同位体（１４Ｃ）は、製造および検出が容易であることから特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトンエミッションＣＴ）において特に有用であり、これらの同位体はすべて脳画像診断において有用である。さらに、重水素（２Ｈ）などの重い同位体で置換した場合、その代謝安定性が大きいことから、たとえば、インビボ半減期の増加や必要用量の低減などの治療的利点がもたらされるため、状況によってはこのような置換が好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に記載された手順を実施し、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。
【００９１】
本発明の化合物のＴ型カルシウムチャネルまたは電位依存性ナトリウムチャネルに対する作用強度および有効性は、本明細書に記載されるように、「Ｃａ２＋流入アッセイ」、「Ｔ型Ｃａ２＋に対する電気生理学的アッセイ」、「Ｎａｖに対するＦＲＥＴアッセイ」、および「Ｎａｖに対する電気生理学的アッセイ」を含む当技術分野で周知の方法論によって測定することができる。本明細書に記載のアッセイ系を用いることにより、式（Ｉ）の化合物がＴ型カルシウムチャネルに対する遮断活性を有することが実証されている。
【００９２】
本発明で使用されうる化合物固有のＴ型カルシウムチャネル遮断活性または電位依存性ナトリウムチャネル遮断活性は、これらのアッセイで決定することができる。特に、後述する実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて、ＩＣ５０が一般に約１０μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、より好ましくは約０．３μＭ未満のＴ型カルシウムチャネル遮断活性または電位依存性ナトリウムチャネル遮断活性を有した。本発明の範囲内にある化合物のいくつかは、上記のアッセイにおいて、ＩＣ５０が約１μＭ未満のＴ型カルシウムチャネル遮断活性または電位依存性ナトリウムチャネル遮断活性を有した。この結果は、Ｔ型カルシウムチャネル活性または電位依存性ナトリウムチャネル活性の遮断薬としての使用における、本発明の化合物固有の活性を示している。
【００９３】
当該技術分野において開示されている他の化合物に対して、本発明の化合物は、たとえば、代謝安定性の増加、経口生物学的利用能もしくは経口吸収の向上、および／または薬剤−薬剤相互作用の低減などの、作用時間および／または代謝における予想外の特性を示す。
【００９４】
Ｔ型カルシウムチャネルは、広範囲の生物学的機能に関連づけられてきた。これは、ヒトまたは他の生物種の多様な疾患の経過においてこのレセプターが潜在的な役割を果たすことを示唆している。本発明の化合物は、以下の病態または疾患の１以上を含む、カルシウムチャネルが関与する多様な神経障害および精神障害の治療、予防、緩和、抑制、またはリスクの低減に有用である：無動症および無動性硬直症候群（akinetic-rigid syndrome）（パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症複合および大脳基底核石灰化を含む）を含む運動障害；慢性疲労症候群；パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または日周期リズムの障害により引き起こされる疲労、薬剤誘発性パーキンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニー、神経遮断薬誘発性急性静坐不能症、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジーおよび薬剤誘発性姿勢時振戦）を含む疲労；ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群；発作性障害；てんかん；運動異常症〔振戦（例えば、静止時振戦、本態性振戦、姿勢時振戦および企図振戦）、舞踏病（例えば、シドナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび局所性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複合チックおよび症候性チックを含む）、むずむず足症候群、およびジストニー（特発性ジストニー、薬剤誘発性ジストニー、症候性ジストニーおよび発作性ジストニーなどの全身性ジストニー、ならびに眼瞼痙攣、口下顎ジストニー、痙攣性発声障害、痙攣性斜頸、軸性ジストニー、ジストニー書痙および片麻痺性ジストニーなどの局所性ジストニーを含む）を含む〕；心臓疾患；心調律異常および不整脈；心筋梗塞；うっ血性心不全；冠状動脈性心疾患；突然死；脳卒中；生殖障害、不妊症などの性機能不全および生殖機能不全；うつ病、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含む、脳に異常振動活動が生じる疾患または障害；特に視床を介して活動の異常共役が存在する疾患または障害；認知機能の向上；記憶の向上；記憶保持の増加；訓練動作の増強；免疫反応の増強；免疫機能の増強；ほてり；寝汗；寿命の延長；統合失調症；神経系により引き起こされる、心調律などの興奮／弛緩リズムにより制御される筋肉関連疾患；心臓血管系の他の疾患；血管拡張または血管狭窄（vasorestriction）および血圧などの、細胞の増殖に関連する病態；がん；不整脈；高血圧；鬱血性心不全；生殖器／必尿器系の病態；性機能および生殖能の障害；腎機能の適切性；麻酔に対する反応性；睡眠の質の向上；睡眠の質の改善；睡眠効率の増加；睡眠維持の増大を含む睡眠障害（sleep disorder）；睡眠障害（sleep disturbance）；被験者の睡眠時間を被験者の入眠潜時で除して算出した値の増加；入眠の改善；睡眠潜時または入眠時間（入眠までの時間）の短縮；入眠困難の軽減；睡眠の連続性の増加；睡眠時の中途覚醒の回数の減少；睡眠時の断続的な中途覚醒の減少；夜間覚醒の減少；最初の入眠後の覚醒時間の減少；総睡眠量の増加；睡眠の断片化の低減；ＲＥＭ睡眠期間の周期、頻度または持続時間の変化；徐波（すなわち、ステージ３またはステージ４）睡眠期間の周期、頻度または持続時間の変化；ステージ２睡眠の量および率の増加；徐波睡眠の促進；睡眠時のＥＥＧ−デルタ活動の向上；睡眠サイクルの初期におけるデルタ睡眠量の増加；睡眠サイクルの後期におけるＲＥＭ睡眠の増加；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；日中の覚度の増加；日中の眠気の減少；日中の過度な眠気の治療または低減；眠りの深さに対する満足度の増加；睡眠維持の増加；特発性不眠症；睡眠に関する問題；不眠症；過眠症；特発性過眠症；反復性過眠症；内因性過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；閉塞型睡眠時無呼吸；覚醒状態；夜間ミオクローヌス；ＲＥＭ睡眠中断；時差ぼけ；交代勤務従業員の睡眠障害；睡眠異常；夜驚症；うつ病関連不眠症；情動／気分障害；アルツハイマー病または認知障害；夢遊病および夜尿症；加齢に関連する睡眠障害；アルツハイマーにおける日没現象；日周期リズムに関連する病態；時間帯を横断する旅行および交代制勤務に関連する精神障害および肉体障害；副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を引き起こす薬剤に起因する病態；線維筋痛症；睡眠時の呼吸障害に関連する非回復的睡眠および筋肉疼痛または睡眠時無呼吸により発症する症候群；睡眠の質の低下によりもたらされる病態；うつ病、より具体的には、うつ病性障害（例えば、単一エピソード大うつ病性障害もしくは反復性大うつ病性障害および気分変調性障害）、または双極性障害（例えば、双極Ｉ型障害、双極II型障害および気分循環性障害）、一般的な病状に起因する気分障害、および物質誘発性気分障害などの気分障害；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般的な病状に起因する不安を含む、不安障害；心臓バイパス手術および移植後の脳障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経細胞損傷などの急性神経障害および急性精神障害；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜症；認知障害；特発性および薬剤誘発性パーキンソン病；筋痙縮、ならびに振戦、てんかん、痙攣を含む筋痙縮に関連する障害；（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管障害または脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的な病状または物質乱用に関連する）認知症を含む認知障害；せん妄、健忘障害または年齢関連認知力低下；統合失調症、（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な病状に起因する精神障害、および物質誘発性精神障害を含む精神病；物質関連障害および常習行為（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイ���、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬を含む物質に対する耐性もしくは依存性またはこららの物質からの離脱を含む）；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；片頭痛（片頭痛を含む）；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；切迫性尿失禁（ＵＵＩ）；下部尿路症状（ＬＵＴＳ）；物質耐性、および薬物離脱（オピエート、ニコチン、タバコ生成物、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤などの物質を含む）；精神病；統合失調症；不安（全般的不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む）；気分障害（うつ病、そう病、双極性障害を含む）；三叉神経痛；難聴；耳鳴；眼球損傷を含む神経細胞損傷；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐；脳水腫；急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、糖尿病性神経障害、慢性神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨関節疼痛（骨関節症）、反復性運動疼痛、歯痛、がん性疼痛、筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛および片頭痛を含む、疼痛。
【００９５】
したがって、実施態様において、本発明は、欠神てんかんを含むてんかんの治療、抑制、緩和もしくはリスクの低減；パーキンソン病の治療もしくは抑制；本態性振戦の治療；神経因性疼痛を含む疼痛の治療もしくは抑制；睡眠の質の向上；睡眠維持の増大；ＲＥＭ睡眠の増加；徐波睡眠の増加；睡眠パターンの断片化の減少；不眠症の治療；認知機能の向上；記憶保持の増加；うつ病の治療もしくは制御；精神病の治療もしくは抑制；または統合失調症の治療、抑制、緩和もしくはリスクの低減をこれらを必要とする哺乳動物の患者・患畜において行う方法であって、患者・患畜に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。主題の化合物は、さらに、本明細書に示された疾患、障害および病態の予防方法、治療方法、抑制方法、もしくは緩和方法、またはこれらの疾患、障害および病態のリスクの低減方法において有用である。
【００９６】
Ｔ型カルシウムチャネルと同様に、Ｎａｖ１．３やＮａｖ１．７のようなテトロドトキシン感受性（ＴＴＸ−Ｓ）電位依存性ナトリウムチャネルも広範囲の生物学的機能に関連づけられてきた。これは、ヒトまたは他の生物種の様々な疾患の経過において、この受容体が潜在的な役割を果たすことを示唆している。本発明の化合物は、以下の病態または疾患の１以上を含む、ＴＴＸ−Ｓナトリウムチャネルが関与する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、緩和、抑制、またはリスクの低減に有用である：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に伴う疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、クローン病、てんかんおよびてんかん病態、双極性うつ病、頻脈性不整脈、気分障害、双極性障害、不安やうつ病などの精神障害、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、失禁、内臓痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身神経痛（general neuralgia）、帯状疱疹後神経痛、根性疼痛、坐骨神経痛、腰背部痛、頭痛および頸部痛、重度または難治性疼痛、突出痛、術後疼痛、脳卒中、がん性疼痛、発作性障害および灼熱痛。
【００９７】
本発明の組成物の有効成分の用量は変えることができるが、有効成分量は、適切な投与形態が得られるような量である必要がある。最適な薬学的効能をもたらす用量の有効成分を、上記のような治療が必要な患者（動物およびヒト）に投与することができる。
【００９８】
選択される用量は、所望の治療効果、投与経路および治療期間に応じて決定される。投与量は、疾患の性質および重篤度、患者の体重、患者が従っている食事療法、併用薬剤、および当業者が認識するであろう他の要因に応じて患者毎に変わる。
【００９９】
一般に、Ｔ型カルシウムチャネルを効果的に遮断するためには、１日あたり０．０００１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量を、患者、例えばヒトおよび高齢者に投与する。用量範囲は、一般に、患者１人に１日あたり約０．５ｍｇ〜１．０ｇであり、単回投与でも複数回投与でもよい。
【０１００】
一実施態様において、用量範囲は、患者１人に１日あたり約０．５ｍｇ〜５００ｍｇであり、また別の実施態様では、患者１人に１日あたり約０．５ｍｇ〜２００ｍｇであり、また別の実施態様では、患者１人に１日あたり約１ｍｇ〜１００ｍｇであり、また別の実施態様では、患者１人に１日あたり約５ｍｇ〜５０ｍｇであり、さらにまた別の実施態様では、患者１人に１日あたり約１ｍｇ〜３０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、例えば、有効成分を約０．５ｍｇ〜５００ｍｇまたは約１ｍｇ〜２５０ｍｇ含む固形投与製剤で提供することができる。本発明の医薬組成物は、有効成分を約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇ含む固体投与製剤で提供することができる。経口投与では、本発明の組成物は、治療を受ける患者の症状に応じて用量を調整した有効成分を、１．０〜１０００ｍｇ、例えば１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇ含有する錠剤の形態で提供することができる。本発明の化合物を、１日あたり１〜４回、例えば１日あたり１回または２回のレジメンで投与することができる。
【０１０１】
他の薬剤と組み合わせた方がそれぞれの薬剤を単独で使用するよりも安全または効果的である場合、本発明の化合物または他の薬剤が有用である疾患または病態の治療、予防、抑制、緩和またはリスクの低減において、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。このような他の薬剤は、慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、他の薬剤と本発明の化合物とを含有する単位用量形態の医薬組成物が想定される。しかし、併用治療は、複数の重複するスケジュールにおいて本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とを投与する治療を含むこともできる。１種以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の有効成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも少ない投与量で使用できることも考慮される。
【０１０２】
したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含有するものも含まれる。上記の組み合わせには、本発明の化合物と１種の他の活性な化合物との組み合わせのみならず、本発明の化合物と２種以上の他の活性な化合物との組み合わせも含まれる。
【０１０３】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の予防、治療、抑制、緩和またはリスクの低減に使用される他の薬剤と組み合わせて使用することができる。このような他の薬剤は、慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の組成物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の組成物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が想定される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含有するものも含まれる。
【０１０４】
本発明の化合物と第２の有効成分の重量比は変えることができるが、それぞれの成分の有効投与量に応じて決定されるであろう。一般に、それぞれの成分は有効投与量で使用される。したがって、例えば、本発明の化合物をまた別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物とまた別の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００の範囲であり、約２００：１〜約１：２００を含む。また、本発明の化合物と複数の他の有効成分を組み合わせる際の重量比は、一般に上記の範囲内であろうが、いずれの組み合わせにおいても、それぞれの有効成分は有効投与量で使用されるべきである。このような組み合わせにおいて、本発明の化合物と複数の他の有効成分とは、別々または一緒に投与することができる。加えて、１種の成分の投与を、他種の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後に行うことができる。
【０１０５】
Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬または電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬は、特に炎症、疼痛および泌尿器疾患または障害の治療において、同一または別の薬理学的に活性な化合物と有効に組み合わせてもよいし、２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有効に組み合わせてもよい。たとえば、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬または電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬、特に上記に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選ばれる１種以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい。
【０１０６】
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
【０１０７】
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
【０１０８】
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
【０１０９】
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
【０１１０】
・鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、たとえば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
【０１１１】
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
【０１１２】
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、またはその代謝物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはＮＲ２Ｂアンタゴニストを含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
【０１１３】
・アルファアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
【０１１４】
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
【０１１５】
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩；
【０１１６】
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、具体的には、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１アンタゴニスト、たとえば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６，３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
【０１１７】
・ムスカリンアンタゴニスト、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
【０１１８】
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
【０１１９】
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；
【０１２０】
・神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、またはサリゾタン；
【０１２１】
・バニロイド受容体アゴニスト（たとえば、レシニフェラトキシン）またはアンタゴニスト（たとえば、カプサゼピン）；
【０１２２】
・ベータアドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール；
【０１２３】
・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン；
【０１２４】
・コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン；
【０１２５】
・５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、具体的には、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
【０１２６】
・５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、たとえば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
【０１２７】
・コリン作動薬（ニコチン）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチン；
【０１２８】
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
【０１２９】
・ＰＤＥＶ阻害薬、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
【０１３０】
・α−２−デルタリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
【０１３１】
・カンナビノイド；
【０１３２】
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
【０１３３】
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；
【０１３４】
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
【０１３５】
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；
【０１３６】
・誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害薬、たとえば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
【０１３７】
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル；
【０１３８】
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、たとえば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
【０１３９】
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、たとえば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、またはＤＰＣ−１１８７０；
【０１４０】
・５−リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえば、ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
【０１４１】
・ナトリウムチャネル遮断薬、たとえば、リドカイン；
【０１４２】
・カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ジコノチド、ゾニサミド、ミベフラジル；
【０１４３】
・５−ＨＴ３アンタゴニスト、たとえば、オンダンセトロン；
【０１４４】
ならびに薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。
【０１４５】
このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。
【０１４６】
好適には周囲温度および大気圧において、混合により調製してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射可能もしくは点滴可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤（たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠用滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；許容される湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製剤実務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【０１４７】
経口液体製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形でもよく、使用前に水または他の適当なベヒクルにより復元される乾燥製剤の剤形でもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、たとえば、懸濁化剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（たとえば、レシチンまたはアカシア）、非水性ベヒクル（たとえば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、精製植物油などの食用油を包含してもよい）、保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、ならびに必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物または薬学的に許容されるその塩を制御放出するように製剤化してもよい。
【０１４８】
非経口投与のための流体単位用量形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して調製される。注射用製剤は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して、必要に応じて保存剤を添加して、アンプル剤のような単位用量形態または複数用量形態で提供されてもよい。当該組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、乳化液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。別法として、本発明の有効成分は、使用前に好適なベヒクル（たとえば、パイロジェンを含まない滅菌水）で復元される粉末形態であってよい。当該化合物は、ベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、ろ過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤などの補助剤をベヒクルに溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を減圧留去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をベヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、およびろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に上記と同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませると、当該化合物を均一に分布させることが容易となる。
【０１４９】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化してもよい。これらのローション剤および滴剤はまた、保存剤を含有していてもよい。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化されてもよい。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。このような長期作用性製剤は、埋め込み（たとえば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与してもよい。したがって、たとえば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩は、好適な高分子材料または疎水性材料（たとえば、許容される油中の乳化液として製剤化されてもよい）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、たとえば難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化されてもよい。
【０１５２】
鼻腔内投与のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、好適な定量型または単位用量型装置を介して投与される液剤として、あるいは、別法として、好適な送達装置を用いて投与される好適な担体との混合粉末として製剤化されてもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与、もしくは直腸投与に適するように、または、（口または鼻を介した）吸入もしくは吹送による投与に適当な剤形に製剤化してもよい。式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（たとえば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与に適するように製剤化されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して滅菌状態で製造してもよい。
【０１５３】
一般合成
【０１５４】
この出願を通して、以下の略号は以下の意味で用いられる。
DIBAL-H        水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF            N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO           ジメチルスルホキシド
EDC            1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBT           1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU           O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC           高圧液体クロマトグラフィー
TEMPO          2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ
tR             保持時間
MHz            メガヘルツ
NMR            核磁気共鳴
TFA            トリフルオロ酢酸
THF            テトラヒドロフラン
TLC            薄層クロマトグラフィー
【０１５５】
用語「塩基」も同様に、用いる塩基の性質に限定されず、この種の反応で一般に用いられる塩基がここでも等しく用いられる。このような塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、コリジンなどのアミン類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
【０１５６】
この反応は、通常、好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な制限はない。適した溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホランなどのスルホキシド類；アセトン、ジエチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうち、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましいが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１５７】
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約１８〜２５℃の範囲で行った。溶媒の留去は、約６０℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行った。反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）でモニターしたが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋ シリカゲル６０Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート、またはＭｅｒｃｋ ＮＨ２Ｆ２５４プレコートＨＰＴＬＣプレート）、マススペクトロメトリー、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）のうちの少なくとも１種の技法によって確認した。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ（ＡＳＴＭ））、Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＤＵ３０５０（アミノタイプ、３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｉｌｉｃａ（３２〜６３μｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）、Ｂｉｏｔａｇｅ ａｍｉｎｏ ｂｏｕｎｄｅｄ ｓｉｌｉｃａ（３５〜７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）、またはＨｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ（登録商標）（４０μｍ、シリカゲル）を用いて行った。低分解マススペクトルデータ（ＥＳＩ）は以下の機器および条件で取得した：
装置：ＺＱまたはＺＭＤマススペクトロメーターとＵＶ検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ。ＮＭＲデータは、特に明示しない限り、溶媒として重クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド-d6（９９．９％Ｄ）を用いて２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ ２７０分光計）、または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ（ｐｐｍ）で示した。使用した慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどである。化学記号は、μｍ（マイクロメーター）、μＬ（マイクロリットル）、μｇ（マイクログラム）、Ｍ（モル／リットル）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）の通常の意味を示す。
【０１５８】
精製法：
【０１５９】
アキラル逆相ＨＰＬＣ：
装置： Ｗａｔｅｒｓ ＭＳ−ｔｒｉｇｇｅｒ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（登録商標） Ｓｙｓｔｅｍ （２５２５ Ｂｉｎａｒｙ ｐｕｍｐ ｍｏｄｕｌｅ、２７６７ Ｓａｍｐｌｅ ｍａｎａｇｅｒ、２９９６ ＰＤＡ 検出器 およびＺＱ２０００ マススペクトロメーター）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ，１９×５０ｍｍ
カラム温度：周囲温度（室温）
流速：２０ｍＬ／分
移動相Ａ：メタノールまたはアセトニトリル／０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液
移動相Ｂ：メタノールまたはアセトニトリル／０．０５％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液
溶出：選択した移動相で最適化した勾配プログラム
実行時間：７分
【０１６０】
ＭＰＬＣ：
装置：Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ Ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ（登録商標）カラムシリカゲル４０μｍ、６０Å
カラム温度：室温
溶媒：
低極性溶媒：ヘキサン
高極性溶媒：酢酸エチル
【０１６１】
キラル順相ＨＰＬＣ：
装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ−ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ ｍｍ
ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ
ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ
ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
溶媒：
Ａ１：ｎ−ヘキサン
Ｂ１：エタノールまたは２−プロパノール
溶出：選択したカラムと移動相で最適化した無勾配条件
【０１６２】
純度評価法：
【０１６３】
方法Ａ：
装置：ＴＵＶ検出器およびＺＱマススペクトロメーター付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ
カラム温度：４５℃
溶媒：
Ａ１：アセトニトリル
Ｂ１：５ｍＭ 酢酸アンモニウム水溶液
【０１６４】
【表１】
0005685203.tif 000004
【０１６５】
方法Ｂ：
アキラル逆相ＵＰＬＣ：
装置：ＴＵＶ検出器およびＺＱ２０００マススペクトロメーター付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ（ＵＰＬＣ（登録商標））
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：６０℃
流速：０．７ｍＬ／分
溶媒：
Ａ１：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ１：アセトニトリル
【０１６６】
【表２】
0005685203.tif 000005
実行時間：３分
【０１６７】
式（Ｉ）のアリール置換カルボキサミド誘導体はすべて、以下に表した一般法に記載された手順、実施例および製造方法に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法によって製造されうる。本発明はまた、式（Ｉ）のアリール置換カルボキサミド誘導体を製造するための１以上の方法、およびこれらの製造方法において用いられるあらゆる新規中間体を包む。
【０１６８】
下記の一般式で、Ar, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, p, q およびrは、特に記載しない限り、式（Ｉ）のアリール置換カルボキサミド誘導体について上記で定義されたものである。
【０１６９】
＜スキーム−Ａ＞
【化３】
0005685203.tif 000006
【０１７０】
工程Ａで、式（Ｉ）の化合物は、好ましくはトリエチルアミンとＨＯＢＴの組み合わせなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、５〜４０℃の温度で、ＥＤＣなどの適切な縮合剤を用いて、式（II）の化合物でアミド化することによって式（III）の化合物から製造されうる。
【０１７１】
式（Ｉ）で示される他の化合物を得るためには、適切な置換基変換反応が用いられるであろう。
【０１７２】
たとえば、アルキル置換誘導体は、リン酸カリウムなどの塩基と、ジオキサンなどの適切な溶媒との存在下、５〜９０℃、１２〜２４時間の条件下で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどの適切な触媒を用いて適切なボロン酸をカップリング反応させることによって、対応するハライド化合物から製造することができ；シクロプロパン誘導体は、ジクロロメタンなどの適切な触媒中、５〜９０℃、１２〜２４時間の条件下、ジエチル亜鉛などの適切な試薬を用いて適切な二ヨウ化アルキルと環化反応させるか、あるいは、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、５〜９０℃、１〜２４時間の条件下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムなどのハロゲン化トリアルキルスルホキソニウムと、水素化ナトリウムなどの適切な塩基とを用いて環化反応させることによって、対応するα，β-不飽和アミド化合物から製造することができ；ヒドロキシル誘導体は、エタノールなどの適切な溶媒中、水素下において、水酸化パラジウムなどの適切なパラジウム触媒で水素化することによって、対応するベンジルオキシ誘導体化合物から製造することができ；エーテル誘導体は、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルやトリフェニルホスフィンなどの縮合剤と、Ｎ-Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒との存在下、アルキルアルコールを用いて、あるいは、炭酸カリウムなどの塩基とジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒との存在下、ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することによって、対応するヒドロキシル誘導体から製造することができ；Ｎ−アルキル化誘導体は、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、適切なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって、対応するＮＨ-アミド誘導体から製造することができる。
【０１７３】
以下の一般合成における出発原料はすべて、市販されているか、当業者によく知られた慣用の方法で得られるか、もしくは中間体の合成において言及されている。
【０１７４】
中間体の合成
【０１７５】
アミン中間体−１
(R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
【０１７６】
工程-１： 5-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチルピリジン
6-メチルピリジン-3-オール (5.0 g, 46 mmol)のＤＭＦ (45 mL)溶液に炭酸セシウム(16.5 g, 53 mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(7.1 g, 53 mmol)を室温で加えた。室温で１８時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで(２回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(3:1 (v/v))で溶出して精製し、3.9 g (収率52%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.49 (3H, s), 1.21-1.34 (1H, m), 0.67 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.37 (2H, q, J = 5.9 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値164.3, tR = 2.07分
【０１７７】
工程-２：(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
5-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチルピリジン(3.9 g, 24 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液に3-クロロ過安息香酸(7.6 g, 32 mmol)を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。有機層をジクロロメタンで(２回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を無水酢酸(50 mL)に溶解し、混合物を１００℃で２時間攪拌した。溶媒の半分は減圧で留去した。残渣をメタノール(50 mL)に溶解した。炭酸カリウム(20 g, 143 mmol)を混合物に注意深く加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで(２回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(1:1 (v/v))で溶出して精製し、4.5 g (定量的収率)の表題化合物を茶色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.70 (2H, s), 3.85 (2H, d, J = 7.4 Hz), 1.28 (1H, m), 0.75-0.63 (2H, m), 0.40-0.28 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値180.3, tR = 2.09分
【０１７８】
工程-３： (R,E)-N-((5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(4.5 g, 25 mmol)のジクロロメタン(50 ml)溶液中に、15%臭化カリウム水溶液(20 mL)を加え、次いで飽和重炭酸塩溶液(20 ml)を加えた。得られた二層性混合物を氷浴で冷却し、ＴＥＭＰＯ(200 mg, 1.3 mmol)を加えた。１分間攪拌後、5 %次亜塩素酸ナトリウム(30 ml)を滴下した。反応混合物は１０分間攪拌した。溶液を分液漏斗に注ぎ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解した。硫酸銅(II)(10.1 g, 63 mmol)と、次いで(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(3.1 g, 25 mmol)とを混合物に加え、得られた混合物を１８時間室温で攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(1:1 (v/v))で溶出して精製し、6.2 g (収率87%)の表題化合物をフレーク状固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz),  7.24-7.28 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (10H, m), 0.67-0.73 (2H, m), 0.39-0.42 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値281.2, tR = 2. 98分
【０１７９】
工程-４：(R)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R,E)-N-((5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6.2 g, 22 mmol)溶液をジクロロメタン(110 ml)に溶解した。臭化メチルマグネシウム(44 ml, 44 mmol, 1.0M, ＴＨＦ中)を混合物に−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで(２回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(1:1 (v/v))で溶出して精製し、3.2 g (収率49%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 4.51-4.57 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (10H, m), 0.59-0.75 (2H, m) 0.34-0.44 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値297.3, tR = 2. 81分
【０１８０】
工程-５：(R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
(R)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.2 g, 10.9 mmol)を10N塩酸／メタノール(50 mL)に溶解した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を窒素気流によって濃縮し、白色沈殿物を得た。この固体をろ過して集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄して3.2 g (収率49%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (3H, brs), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70-7.55 (2H, m), 4.56 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (1H, m), 0.70-0.60 (2H, m), 0.45-0.35  (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値193.3, tR = 1.90分
【０１８１】
アミン中間体−２
(R)-1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
【０１８２】
工程-１：(R,E)-N-((5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体−１の工程３と同様にして(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)メタノールから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.94 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31-7.45 (6H, m), 5.19 (2H, s), 1.27 (9H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値317.2, tR = 3.15分
【０１８３】
工程-２：(R)-N-((R)-1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体−１の工程−４と同様にして(R,E)-N-((5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50-7.30 (5H, m), 7.23 (2H, d, J = 2.2 Hz), 5.09 (2H, s), 4.57 (2H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値333.2, tR = 2.97分
【０１８４】
工程-３：(R)-1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン中間体−１の工程-５と同様にして(R)-N-((R)-1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (2H, brs), 8.38 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.65-6.25 (7H, m), 6.01 (2H, brs), 5.22 (2H, s), 4.45 (1H, m), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値229.3, tR = 2.24分
【０１８５】
アミン中間体−３
(R)-1-(5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
【０１８６】
工程-１：5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピコリノニトリル
2-ブロモ-5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン (1.5 g, 5.3 mmol) およびシアン化亜鉛 (0.81 g, 6.9 mmol)のＤＭＦ (20 mL) 混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.61 g, 0.53 mmol) を室温で加えた。６０℃で４時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加えた。混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(2:1 (v/v))で溶出して精製し、0.69 g (収率57%)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.28 (3H, m), 7.24-7.05 (2H, m), 5.24 (2H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値229.3, tR = 2.94分
【０１８７】
工程-２：(R,E)-N-((5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
反応物5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピコリノニトリル(690 mg, 3.0 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液にDIBAL-H (3.7 mL, 3.6 mmol, 0.99 M)を−７８℃で加えた。−７８℃で４時間攪拌後、メタノール(2 mL)を混合物に加えた。1N 塩酸(0.5 mL)を混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物にｐＨが中性になるまで加えた。有機層をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(20 mL)に溶解した。硫酸銅(II)(1.2 g, 7.6 mmol)と、次いで(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(370 mg, 3.0 mmol)とを混合物に加え、得られた混合物を終夜室温で攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(2:1 (v/v))で溶出して精製し、360 mg (収率36%)の表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, td, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.23-7.05 (2H, m), 5.26 (2H, s), 1.27 (9H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値335.3, tR = 3.14分
【０１８８】
工程-３：(R)-N-((R)-1-(5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体−１の工程-４と同様にして(R,E)-N-((5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40-7.05 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.60-4.50 (2H, m), 1.49 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.25 (9H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値351.3, tR = 2.97分
【０１８９】
工程-４：(R)-1-(5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン中間体−１の工程-５と同様にして (R)-N-((R)-1-(5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (2H, brs), 8.40 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55-7.35 (2H, m), 7.30-7.08 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.78 (1H, m), 1.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値247.3, tR = 2.34分
【０１９０】
アミン中間体−４
(R)-1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン
【０１９１】
工程-１：2,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン
アミン中間体−１の工程-１と同様にして2,6-ジメチルピリジン-3-オールおよびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルから製造した。
2,6-ジメチルピリジン-3-オール (5.0 g, 41 mmol)および炭酸セシウム (15 g, 47 mmol)のＤＭＦ(50 mL)懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(11 mL, 47 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。室温で１８時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで(２回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、8.3 g (定量的収率)の表題化合物を茶色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.48 (6H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値206.2, tR = 2.58分
【０１９２】
工程-２：(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
アミン中間体−１の工程-２と同様にして2,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジンから微量生成物として製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.68 (2H, s), 4.37 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.52 (3H, s), 2.05 (1H, brs) (微量生成物)
【０１９３】
工程-３：(R,E)-2-メチル-N-((6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体−１の工程-３と同様にして(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノールから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.44 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.58 (3H, s), 1.27 (9H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値323.2, tR = 3.00分
【０１９４】
工程-４： (R)-2-メチル-N-((R)-1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体−１の工程-４と同様にして(R,E)-2-メチル-N-((6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.55 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.42 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s).
【０１９５】
工程-５：(R)-1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン中間体−１の工程-５と同様にして(R)-2-メチル-N-((R)-1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値235.3, tR = 2.24分
【０１９６】
アミン中間体−５
(R)-1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン
【０１９７】
工程-１：(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
アミン中間体−１の工程-２と同様にして2,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジンから主生成物として製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03-7.09 (2H, m), 4.74 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.52 (3H, s), 1.64 (1H, brs), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値222.3, tR = 2.17分
【０１９８】
工程-２：(R,E)-2-メチル-N-((6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体−１の工程-３と同様にして(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノールから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (1H, s), 7.28 (2H,s), 4.44 (2H, m), 2.60 (3H, s), 1.27 (9H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値323.2, tR = 2.84分
【０１９９】
工程-３：(R)-2-メチル-N-((R)-1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体−１の工程-４と同様にして(R,E)-2-メチル-N-((6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.86 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.48 (3H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, s)
【０２００】
工程-４：(R)-1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン中間体−１の工程-５と同様にして(R)-2-メチル-N-((R)-1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 8.43 (3H, brs), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.91 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.54 (1H, m), 2.48 (3H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０２０１】
アミン中間体−６
(R)-1-(6-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン
【０２０２】
工程-１：(R,E)-N-((6-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
水素化ナトリウム (640 mg, 16 mmol, 60%)のＤＭＦ (20 mL)懸濁液に(2-フルオロフェニル)メタノール(1.9 g, 15 mmol)を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後、6-クロロニコチノニトリル(2.6 g, 19 mmol)を混合物に注いだ。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで(２回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(19:1 (v/v))で溶出して精製し、中間体を得た。中間体をジクロロメタン (30mL)に溶解した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ (6.3 mL, 6.4 mmol, 0.99 M)をこの混合液に−７８℃で加えた。−７８℃で４時間攪拌後、メタノール(2 mL)を混合物に加えた。1N 塩酸 (0.5 mL) を混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物にｐＨが中性になるまで加えた。有機層をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(20 mL)に溶解した。硫酸銅(II)(2.3 g, 14 mmol)と、次いで(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(700 mg, 5.8 mmol)とを混合物に加え、得られた混合物を１８時間室温で攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(4:1 (v/v))で溶出して精製し、155 mg (収率3%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.62 (2H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.0 Hz), 7.30-7.53 (2H, m), 7.07-7.18 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.53 (2H, s), 1.26 (9H, s).
【０２０３】
工程-２：(R)-N-((R)-1-(6-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体−１の工程-４と同様にして(R,E)-N-((6-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.06-7.18 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.44 (2H, s), 4.55-4.59 (2H, m), 1.54 (3H, d, J  = 6.6 Hz), 1.20 (9H, s).
【０２０４】
工程-３：(R)-1-(6-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン中間体−１の工程-５と同様にして(R)-N-((R)-1-(6-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 8.60 (2H, brs), 8.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2.2 Hz), 7.51-7.61 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.49 (2H, m), 5.41 (2H, s), 4.40-4.44 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値247.3, tR = 2.44分
【０２０５】
アミン中間体−７
(R)-1-(5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
【０２０６】
工程-１：2-メチル-5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン
6-メチルピリジン-3-オール(0.5 g, 4.6 mmol)のトルエン (6 mL)溶液に(1-メチルシクロプロピル)メタノール(0.59g, 6.9 mmol)を加え、窒素雰囲気下で攪拌した。シアノメチレントリ-n-ブチルホスホラン(CMBP, 2.5ml, 9.53 mmol)をこの溶液に加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を留去した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(2:1 (v/v))で溶出して精製し、820 mg (定量的収率)の表題化合物を茶色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 3.74 (2H, s), 2.48 (3H, s) 1.24 (3H, s), 0.31-0.56 (4H, m) , LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値178.3, tR = 2.54分
【０２０７】
工程-２：(5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
アミン中間体−１の工程-２と同様にして2-メチル-5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジンから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.16-7.27 (2H, m), 4.70 (2H, s), 3.78 (2H, s), 2.83 (1H, brs), 1.25 (3H, s), 0.45-0.58 (4H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値194.32, tR = 2.37分
【０２０８】
工程-３：(R,E)-2-メチル-N-((5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体−１の工程-３と同様にして(5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メタノールから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.85 (2H, s), 1.28 (9H, s), 1.24 (3H, s), 0.51-0.59 (4H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値295.3, tR = 3.14分
【０２０９】
工程-４：(R)-2-メチル-N-((R)-1-(5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体−１の工程-４と同様にして(R,E)-2-メチル-N-((5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 3.75 (2H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), 1.23 (3H, s) 0.44-0.56 (4H, m) , LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値311.3, tR = 2.95分
【０２１０】
工程-５：(R)-1-(5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン中間体−１の工程-５と同様にして(R)-2-メチル-N-((R)-1-(5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 8.52 (2H, brs), 8.34 (1H, s), 7.52 (2H, s), 5.80 (2H, brs), 4.48 (1H, m), 3.88 (2H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, s), 0.41-0.56 (4H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値207.3, tR = 2.07分
【０２１１】
アミン中間体−８
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-アミン
【０２１２】
工程-１：3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノリン
アミン中間体-４の工程-１と同様にしてキノリン-3-オールから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.77 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.67-7.50 (2 H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.50 (2H, q, J = 8.0 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値228.3, tR = 2.90分
【０２１３】
工程-２：3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノリン(1.13 g, 5.0 mmol)および酸化(IV)白金(50 mg)のＴＦＡ(8 mL)混合物を室温で１２時間、水素雰囲気下（１気圧）で攪拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(10:1〜7:1)で溶出して精製し、495 mg (収率43%)の表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.36 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.93-1.75 (4H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値232.3, tR = 2.84分
【０２１４】
工程-３：3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン 1-オキシド
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(495 mg, 2.1 mmol)および3-クロロ過安息香酸(約75%, 739 mg, 3.2 mmol)のジクロロメタン (10 mL)混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して740 mgの粗表題化合物を得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いた。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値248.3, tR = 2.52分
【０２１５】
工程-４：3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-オール
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン1-オキシド(530 mg, 2.1 mmol)および無水酢酸(3 mL)の混合物を１００℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、無水酢酸を減圧下で留去した。残渣にメタノール(5 mL)および炭酸カリウム(1.77 g, 13 mmol)を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで、メタノールを減圧下で留去した。残渣に酢酸エチルを加え、混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(1:1〜1:2)で溶出して精製し、193 mg (収率36%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.69 (1H, brt, J = 5.9 Hz), 4.38 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.64 (1H, s), 2.85-2.75 (2H, m), 2.31-2.20 (1H, m), 2.05-1.94 (1H, m), 1.88-1.75 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値248.2, tR = 2.52分
【０２１６】
工程-５：3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロキノリン-8(5H)-オン
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-オール (193 mg, 0.78 mmol)および酸化マンガン(IV)(543 mg, 6.3 mmol)のジクロロメタン(10 mL)混合物を、室温で３時間攪拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣の固体をジエチルエーテルで洗浄し155 mg (収率81%)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.48 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.03 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.20 (2H, quintet, J = 5.9 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値246.3, tR = 2.48分
【０２１７】
工程-６：3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロキノリン-8(5H)-オン オキシム
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロキノリン-8(5H)-オン(155 mg, 0.63 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(88 mg, 1.3 mmol)および酢酸ナトリウム(104 mg, 1.3 mmol)のエタノール-水(3:1, 4 mL)混合物を２時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、水層をジクロロメタンで(２回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、167 mgの粗表題化合物を茶色固体として得た。これは、精製することなく次の工程に用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.88 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.79-2.68 (2H, m), 1.95-1.75 (4H, m) (OHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値261.3, tR = 2.62分
【０２１８】
工程-７：3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-アミン
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロキノリン-8(5H)-オン オキシム (167 mg)および10% パラジウム−炭素(100 mg)のメタノール(7 mL)混合物を、室温で２４時間、水素雰囲気下（４気圧）で攪拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、ＮＨ−ゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(1:1〜0:1)で溶出して68 mg (収率43%) の表題化合物を淡茶色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (1H, s), 7.96 (1H, s), 4.37 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.03-3.95 (1H, m), 2.90-2.68 (2H, m), 2.24-2.13 (1H, m), 2.03-1.90 (1H, m), 1.85-1.66 (2H, m) (NH2に由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値247.3, tR = 2.14分
【０２１９】
アミン中間体−９
(R)-1-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
【０２２０】
工程-１：3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリル
60%水素化ナトリウム(0.219 g, 5.71 mmol)を2,2,2-トリフルオロエタノール(0.257 ml, 3.57 mmol)のN,N,N',N',N'',N''-ヘキサメチルリン酸トリアミド(6 ml)溶液に０℃で加え、１時間攪拌した。次いで、3,5-ジフルオロピコリノニトリル(1.0 g, 7.1 mmol)のN,N,N',N',N'',N''-ヘキサメチルリン酸トリアミド(4 mL)溶液を反応混合物に加え、室温で２０時間攪拌した。次いで、2,2,2-トリフルオロエタノール(0.257 ml, 3.57 mmol)および60%水素化ナトリウム(0.22 g, 5.7 mmol)を反応混合物に加え、室温で３時間攪拌した。反応後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(6:1〜4:1)で溶出して精製し、398 mg (収率25%)の表題化合物を油状溶液として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.5, 2.6 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.7 Hz).
【０２２１】
工程-２：(R,E)-N-((3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体-３の工程-２と同様にして3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (1H, s) 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.2 Hz), 4.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.30 (9H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値327.2, tR = 2.94分
【０２２２】
工程-３：(R)-N-((R)-1-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体−１の工程-４と同様にして(R,E)-N-((3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 1.5, 2.2 Hz), 4.70-4.88 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 6.6 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値343.2, tR = 2.92分
【０２２３】
工程-４：(R)-1-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン中間体−１の工程-５と同様にして(R)-N-((R)-1-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値222.3, tR = 2.00分
【０２２４】
アミン中間体−１０
(R)-1-(3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
【０２２５】
工程-１：3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリル
アミン中間体−４の工程-１と同様にして、市販されている5-ヒドロキシ-3-メチルピコリノニトリルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.58 (3H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値217.3, tR = 2.79分
【０２２６】
工程-２： (R,E)-2-メチル-N-((3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体-３の工程-２と同様にして3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値323.3, tR = 3.02分
【０２２７】
工程-３：(R)-2-メチル-N-((R)-1-(3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド
アミン中間体−１の工程-４と同様にして(R,E)-2-メチル-N-((3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 8.13 (1H, d, J = =3.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.69 (1H, quintet, J = 6.5 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.38 (3H, s), 1.39 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値339.3, tR = 2.95分
【０２２８】
工程-４：(R)-1-(3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン中間体−１の工程-５と同様にして(R)-2-メチル-N-((R)-1-(3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値235.3, tR = 2.20分
【０２２９】
アミン中間体−１１
(S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
【０２３０】
表題化合物は、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドを用いて(R)-異性体と同様の手順にしたがって製造した。
[α]D22 -16.7° (c = 1.61, MeOH)
【０２３１】
カルボン酸中間体−１
1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸
【０２３２】
工程-１：1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル
6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(300 mg, 1.2 mmol)のアセトニトリル溶液(5 ml)に炭酸カリウム(1.0 g, 7.4 mmol)およびヨードメタン(350 mg, 2.5 mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。固体をろ過して除き、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。ろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル= 4/1で溶出して239 mg (収率75%, 主生成物)の表題化合物を白色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.24 (3H, s), 4.06 (3H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値259.1； tR = 3.15分
【０２３３】
工程-２：1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸
1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(50 mg, 0.19 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に2N水酸化ナトリウム(0.2 ml, 4.0 mmol)を室温で加えた。混合物を９０℃で３時間攪拌しながら還流した。室温に冷却後、2N 塩酸をｐＨが４．０になるまで混合物に加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して溶媒と硫酸マグネシウムとを分けた後、溶媒を減圧下で留去し、47 mg (定量的収率) の表題化合物を白色固体として得、これはさらに精製することなく次の工程に用いた。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値245.0； tR = 2.57分
【０２３４】
カルボン酸中間体−２
2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-3-カルボン酸
【０２３５】
工程-１：2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチル
カルボン酸中間体−１の工程１と同様にして、微量生成物として製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.56 (3H, s), 4.06 (3H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値259.1, tR = 2.99分
【０２３６】
工程-２： 2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-3-カルボン酸
カルボン酸中間体−１の工程２と同様にして2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値245.0, tR = 2.52分
【０２３７】
カルボン酸中間体−３
1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２３８】
工程-１：1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (100 mg, 0.39 mmol)、ヨードメタン(36 μL, 0.58 mmol)および炭酸カリウム(134 mg, 0.97 mmol)のＤＭＦ混合物を、室温で７時間攪拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、水層をジクロロメタンで(３回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(20:1〜10:1)で溶出して精製し、95.3 mg (収率90%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.11 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.4 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値272.1, tR = 3.45分
【０２３９】
工程-２： 1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (90 mg, 0.33 mmol) および2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (0.42 mL, 0.83 mmol) のメタノール(2 mL)混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、2 mol/L 塩酸を加え、生成した沈殿物をろ過して集め、75.6 mg (収率94%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.23 (1H, br), 8.12 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, s), 4.08 (3H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値242.1, tR = 2.88分
【０２４０】
カルボン酸中間体−４
1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
【０２４１】
工程-１：2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]エタノン
6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(460 mg, 2.5 mmol)のテトラヒドロフラン (5 mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.52 mL, 3.7 mmol)を０℃で加え、得られた混合物を同一温度で１時間、さらに室温で１時間攪拌した。次いで、混合物に水に注ぎ、生成した沈殿物をろ過して集め、583 mg (収率83%)の表題化合物を淡茶色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (1H, br), 8.72 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値280.0, tR = 3.20分
【０２４２】
工程-２：2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタノン
2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]エタノン(200 mg, 0.71 mmol)および炭酸カリウム(246 mg, 1.8 mmol)のＤＭＦ(2 mL)混合物に、ヨードメタン(0.067 mL, 1.1 mmol)を室温で加えた。同一温度で２時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ(酢酸エチル)-ヘキサン(2:1, ２回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(4:1 (v/v))で溶出して精製し、195 mg (収率93%)の表題化合物を淡茶色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.99 (3H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値296.0, tR = 3.32分
【０２４３】
工程-３：1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタノン (195 mg, 0.66 mmol)および20%水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)の混合物を１０時間攪拌還流した。室温に冷却した後、混合物を1 M塩酸に注ぎ、水層を酢酸エチルで(２回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣の固体を２−プロパノールで洗浄し、107 mg (収率67%)の表題化合物を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.94 (3H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値242.1, tR = 2.84分
【０２４４】
カルボン酸中間体−５
5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
【０２４５】
工程-１：5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸エチル
アミン中間体-４の工程-１と同様にして5-ヒドロキシピコリン酸エチルから製造した(EP1748048)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.47 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.9 & 8.8 Hz), 4.52-5.52 (4H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値250.3, tR = 2.72分
【０２４６】
工程-２： 5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸エチル(253 mg, 1.0 mmol)および2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL, 2.0 mmol)のメタノール(5 mL)混合物を、室温で４時間攪拌した。次いで、メタノールを減圧下で留去した。残渣に水(2 mL)および2 mol/L塩酸(pH〜4)を加えた。生成した沈殿物をろ過して集め、118 mg (収率52%)の表題化合物を灰色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.9 & 8.8 Hz), 4.99 (2H, q, J = 8.8 Hz) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値222.3, tR = 1.59分
【０２４７】
カルボン酸中間体−６
トランス-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２４８】
工程-１：トランス-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
水素化ナトリウム (約60%, 21 mg, 0.52 mmol)のＤＭＳＯ(1 mL)懸濁液にヨウ化トリメチルスルホキソニウム (115 mg, 0.52 mmol)を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、(E)-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチル (Synlett, (9), 1319-1322 (2006)) (100 mg, 0.44 mmol)を混合物に加え、混合物を室温で１時間攪拌し、６０℃で２０時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を水(30 mL)に注ぎ、水層を酢酸エチルで(２回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(7:1)で溶出して精製し、23 mg (収率21%)の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7,19 (2H, m), 7.16-7.07 (1H, m), 6.79 (1H, s), 4.20 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.71 (3H, s), 2.65-2.55 (1H, m), 1.91-1.82 (1H, m), 1.61-1.51 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 8.0 Hz), .1.35-1.25 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値244.4, tR = 3.22分
【０２４９】
工程-２：トランス-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
トランス-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル (20 mg, 0.082 mmol)および2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL, 0.40 mmol)のメタノール(3 mL)混合物を、６０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、2 mol/L塩酸(0.20 mL, 0.40 mmol)を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣にＴＨＦ(2 mL)を加え、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、25 mgの表題化合物を淡黄色油状物として得た。これは、精製することなく次の工程に用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.20 (2H, m), 7.18-7.09 (1H, m), 6.82 (1H, s), 3.73 (3H, s), 2.75-2.64 (1H, m), 1.90-1.80 (1H, m), 1.69-1.60 (1H, m), 1.45-1.35 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値216.4, tR = 2.72分
【０２５０】
カルボン酸中間体−７
トランス-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２５１】
工程-１：(E)-3-(7-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチル
水素化ナトリウム (約60%, 240 mg, 6.3 mmol)のＴＨＦ(10 mL)懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル(1.33 g, 5.9 mmol)のＴＨＦ(5 mL)溶液を滴下して加えた。室温で０．５時間攪拌後、7-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-カルバルデヒド(J. Med. Chem., 48 (19), 6023-6034 (2005)) (1.10 g, 3.48 mmol)のＴＨＦ(5 mL)溶液を０℃でこの混合物に加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間、室温で１９時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣の固体を酢酸エチルで洗浄し、864 mg (収率65%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 8.03 (1H, s), 7.85-7.75 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31-7.15 (3H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.2 & 12.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.37 (3H, s), 1.33 (3H, t, J =7.2 Hz)
【０２５２】
工程-２：トランス-2-(7-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(7-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7.78 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.28-7.22 (2H, m), 7.13 (1H, dt, J = 4.3 & 7.9 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.9 & 12.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.51-2.42 (1H, m), 2.36 (3H, s), 1.92-1.84 (1H, m), 1.61-1.52 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33-1.20 (1H, m).
【０２５３】
工程-３：トランス-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(7-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (1H, brs), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.1-6.8 (3H, m), 2.71-2.59 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.70-1.60 (1H, m), 1.48-1.35 (1H, m) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値220.3, tR = 2.57分
【０２５４】
カルボン酸中間体−８
トランス-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２５５】
工程-１：(E)-3-(5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-カルバルデヒドから製造した(J. Med. Chem., 41 (25), 4995-5001 (1998))。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7.95 (1H, dd, J = 4.6 & 9.2 Hz), 7.86 (1H, s), 7.79-7.68 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 2.6 & 8.6 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 7.11 (1H, dt, J = 2.6 & 8.6 Hz), 6.43 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.37 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値388.2, tR = 3.52分
【０２５６】
工程-２：トランス-2-(5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93-7.86 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.30-7.17 (4H, m), 7.09-7.00 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.46-2.35 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.88-1.80 (1H, m), 1.63-1.55 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.20 (1H, m)., LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値402.3, tR = 3.54分
【０２５７】
工程-３：トランス-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (1H, brs), 7.36-7.22 (3H, m), 6.98-6.88 (1H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.42-1.28 (2H, m) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値220.3, tR = 2.59分
【０２５８】
カルボン酸中間体−９
トランス-2-(1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２５９】
工程-１：(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-6-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして1-トシル-1H-インドール-6-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (1H, s), 7.90-7.75 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.49 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.35 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値370.2, tR = 3.44分
【０２６０】
工程-２：トランス-2-(1-トシル-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-6-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.67 (1H, m), 2.37 (3H, s), 1.95 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.39 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値384., tR = 3.44分
【０２６１】
工程-３：トランス-2-(1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(1-トシル-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.37 (1H, m), 2.50 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.48-1.30 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値200.3, tR = 2.52分
【０２６２】
カルボン酸中間体−１０
トランス-2-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２６３】
工程-１：(E)-3-(5-シアノ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして3-ホルミル-1-トシル-1H-インドール-5-カルボニトリルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz),  7.74 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.39 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 6.6 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値395.2, tR = 3.40分
【０２６４】
工程-２：トランス-2-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-１およびカルボン酸中間体-６の工程-２と同様にして(E)-3-(5-シアノ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値227.3, tR = 2.39分
【０２６５】
カルボン酸中間体−１１
トランス-2-(1H-インドール-7-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２６６】
工程-１：1-トシル-1H-インドール-7-カルバルデヒド
水素化ナトリウム (240 mg, 5.9 mmol)のＴＨＦ(10 mL)懸濁液に、1H-インドール-7-カルバルデヒド(570 mg, 3.9 mmol)を室温で加えた。室温で２０分間攪拌した後、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.1 g, 5.9 mmol)を混合物に注いだ。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで(２回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(4:1 (v/v))で溶出して精製し、1.0 g (収率89%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.73 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.75-7.65 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.34 (3H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値300.2, tR = 3.15分
【０２６７】
工程-２：(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-7-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして1-トシル-1H-インドール-7-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.65-7.55 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26-7.10 (3H, m), 6.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.10 (1H, d, J = 15.4 Hz),  4.32 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値370.3, tR = 3.40分
【０２６８】
工程-３：トランス-2-(1-トシル-1H-インドール-7-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-7-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.21-7.10 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.29-4.19(2H, m), 3.17 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.92 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.24 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値384.2, tR = 3.42分
【０２６９】
工程-４：トランス-2-(1H-インドール-7-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(1-トシル-1H-インドール-7-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.44 (1H, t, J = 1.5 Hz), 2.79 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.51 (1H, m), 1.34 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値200.3, tR = 2.62分
【０２７０】
カルボン酸中間体−１２
トランス-2-(1H-インドール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２７１】
工程-１：(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-2-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして1-トシル-1H-インドール-2-カルバルデヒドから製造した(Heterocycles, 76(2), 1155-1170；2008)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, d, J = 16.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, dt, J = 7.3, 1.1 Hz), 7.26 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.32 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz).
【０２７２】
工程-２：トランス-2-(1-トシル-1H-インドール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして (E)- 3-(1-トシル-1H-インドール-2-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.19 (5H, m), 6.28 (1H, s), 4.28-4.11 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.82 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.35-1.22 (4H, m).
【０２７３】
工程-３：トランス-2-(1H-インドール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(1-トシル-1H-インドール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, m), 6.14 (1H, s), 2.60 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.41 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値202.3, tR = 2.59分
【０２７４】
カルボン酸中間体−１３
トランス-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２７５】
工程-１：5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.089 g, 11.16 mmol)およびトリエチルアミン (3.92 ml, 27.9 mmol)を、5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸 (2.0 g, 11.16 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に加え、室温で５分間攪拌した。次いで、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.140 g, 11.16 mmol)を加え、２０時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣は最低容量のアセトンに懸濁し、不溶性の白色固体をろ過して除いた。減圧後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(2:1)で溶出して精製し、690 mg (収率28%)の表題化合物を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (1H, s), 7.44 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.06 (1H, dt, J = 9.5, 2.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.32 (3H, s).
【０２７６】
工程-２：5-フルオロ-1H-インドール-2-カルバルデヒド
水素化アルミニウムリチウム(0.094 g, 2.488 mmol)を5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.691 g, 3.11 mmol)のテトラヒドロフラン（10 ml）溶液に０℃で加え、１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、25％アンモニア溶液を、水素化リチウムアルミニウムの色が灰色から白色に変化するまで反応混合物に滴下した。次いで、ジクロロメタンおよびセライトを反応混合物に加え、３０分間攪拌した。混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、523 mgの粗表題化合物を得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.85 (1H, s), 9.13 (1H, brs), 7.42-7.36 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 9.2, 2.6 Hz).
【０２７７】
工程-３：5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-2-カルバルデヒド
塩化p-トルエンスルホニル(2.445 g, 12.82 mmol)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.196 g, 1.603 mmol)およびトリエチルアミン(2.253 ml, 16.03 mmol)を5-フルオロ-1H-インドール-2-カルバルデヒド(0.523 g, 3.21 mmol)のジクロロメタン(10 ml)溶液に加え、室温で２０時間攪拌した。反応後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(10:1)で溶出して精製し、823 mg (収率81%)の表題化合物を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.5 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 10.0, 4.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.29-7.19 (4H, m), 2.34 (3H, s).
【０２７８】
工程-４：(E)-3-(5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-2-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-2-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (1H, d, J = 16.1 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 9.2, 4.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19-7.05 (4H, m), 6.90 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.33 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz).
【０２７９】
工程-５：トランス-2-(5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして (E)-3-(5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-2-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07-6.98 (2H, m), 6.23 (1H, s), 4.23 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.82 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (1H, m).
【０２８０】
工程-６：トランス-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.1 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 10.3, 2.6 Hz), 6.81 (1H, dt, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.18 (1H, d, J = 1.8 Hz), 2.48 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.42 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値220.3, tR = 2.64分
【０２８１】
カルボン酸中間体−１４
トランス-2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２８２】
工程-１：(E)-3-(4-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして4-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.72 (5H, m), 7.32-7.20 (3H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.2 & 10.9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０２８３】
工程-２：トランス-2-(4-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして (E)-3-(4-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.70 (3H, m), 7.6-7.3 (4H, m), 6.95-6.86 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.72-2.62 (1H, m), 2.36 (3H, s), 1.87-1.79 (1H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.35-1.25 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz).
【０２８４】
工程-３：トランス-2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(4-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値218.3, tR = 2.52分
【０２８５】
カルボン酸中間体−１５
トランス-2-(キノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２８６】
工程-１：トランス-2-(キノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(キノリン-2-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.80-2.73 (1H, m), 2.47-2.40 (1H, m), 1.82-1.75 (1H, m), 1.71-1.64 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値242.2, tR = 3.09分
【０２８７】
工程-２：トランス-2-(キノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(キノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 2.75 (1H, br), 2.20 (1H, br), 1.68-1.48 (2H, m) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値212.2, tR = 2.27分
【０２８８】
カルボン酸中間体−１６
トランス-2-(1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２８９】
工程-１：(E)-3-(1-トシル-1H-インダゾール-3-イル)アクリル酸メチル
カルボン酸中間体-１１の工程-１と同様にして(E)-3-(1H-インダゾール-3-イル)アクリル酸メチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93-7.84 (4H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.84 (3H, s), 2.37 (3H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値357.2, tR = 3.32分
【０２９０】
工程-２：トランス-2-(1-トシル-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸メチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(1-トシル-1H-インダゾール-3-イル)アクリル酸メチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.73 (3H, s), 2.80-2.70 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.33-2.27 (1H, m), 1.72-1.62 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値371.2, tR = 3.25分
【０２９１】
工程-３：トランス-2-(1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(1-トシル-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸メチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (1H, br), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 2.77-2.65 (1H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.58-1.47 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値201.3, tR = 2.29分
【０２９２】
カルボン酸中間体−１７
トランス-2-(キノリン-7-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２９３】
工程-１：(E)-3-(キノリン-7-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にしてキノリン-7-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.20 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 4.4 & 8.0 Hz), 6.62 (1h, d, J = 16.1 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値228.3, tR = 2.82分
【０２９４】
工程-２：トランス-2-(キノリン-7-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(キノリン-7-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ *8.91-8.85 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.76-2.67 (1H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 1.76-1.68 (1H, m), 1.54-1.45 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 8.0 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値242.3, tR = 2.79分
【０２９５】
工程-３：トランス-2-(キノリン-7-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(キノリン-7-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (1H, d, J = 4.4Hz), 8.31 (1H, d, , J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 4.4 & 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.66-2.58 (1H, m), 2.03-1.95 (1H, m), 1.57-1.50 (2H, m) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値212.3, tR = 2.13分
【０２９６】
カルボン酸中間体−１８
トランス-2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０２９７】
工程-１：(E)-3-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして1-メチル-1H-インドール-6-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.47 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.82 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値230.3, tR = 3.15分
【０２９８】
工程-２：トランス-2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.43 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.76 (3H, s), 2.72-2.63 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.66-1.59 (1H, m), 1.44-1.35 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値244.3, tR = 3.17分
【０２９９】
工程-３：トランス-2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (1H, br), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.20 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.75 (3H, s), 2.50-2.44 (1H, m), 1.85-1.77 (1H, m), 1.47-1.38 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値214.2, tR = 2.67分
【０３００】
カルボン酸中間体−１９
トランス-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０３０１】
工程-１：(E)-3-(6-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして6-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.70 (6H, m), 7.34-7.25 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.38 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値388.2, tR = 3.57分
【０３０２】
工程-２：トランス-2-(6-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(6-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.2 & 9.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 5.1 & 8.8 Hz), 7.28-7.22 (2H, m), 7.00 (1H, dt, J = 2.2 & 8.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.50-2.40 (1H, m), 2.36 (3H, s), 1.87-1.80 (1H, m), 1.61-1.53 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.21 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値402.2, tR = 3.48分
【０３０３】
工程-３：トランス-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(6-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値218.3, tR = 2.54分
【０３０４】
カルボン酸中間体−２０
トランス-2-((4-クロロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸
【０３０５】
工程-１：トランス-2-((4-クロロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル
水素化ナトリウム(60%, 650 mg, 16.3 mmol)のトルエン(25 mL)懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル(3.64 g, 16.3 mmol)のトルエン(5 mL)溶液を０℃で滴下して加えた。室温で１０分間攪拌した後、2-((4-クロロフェノキシ)メチル)オキシラン(1.50 g, 8.1 mmol)を加え、混合物を攪拌しながら１日還流した。室温に冷却した後、混合物を食塩水に注ぎ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(10:1〜5:1)で溶出して精製し、1.25 g (60%)の表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 6.6 & 10.2 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 6.6 & 10.2 Hz), 1.93-1.82 (1H, m), 1.71-1.65 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01-0.93 (1H, m), 0.90-0.76 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値255.2, tR = 3.25分
【０３０６】
工程-２：トランス-2-((4-クロロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-((4-クロロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸から製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (2H,d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 5.9 & 10.3 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 6.6 & 10.3 Hz), 2.00-1.90 (1H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.41-1.32 (1H, m), 1.12-1.05 (1H, m) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値225.2, tR = 2.80分
【０３０７】
カルボン酸中間体−２１
トランス-2-(イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０３０８】
工程-１：(E)-3-(イソキノリン-3-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にしてイソキノリン-3-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (300 MHz, CDCl3) 9.25 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.75-7.62 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.29 (2H, q, J = 6.6 Hz), 1.35 (3H, t, J = 6.6 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値228.2, tR = 2.99分
【０３０９】
工程-２：トランス-2-(イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして (E)-3-(イソキノリン-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.66 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.53 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.76 (1H, m), 2.33 (1H, m), 1.77-1.63 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 6.6 Hz).
【０３１０】
工程-３：トランス-2-(イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値214.3, tR = 2.40分
【０３１１】
カルボン酸中間体−２２
トランス-2-(キノリン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０３１２】
工程-１：トランス-2-(キノリン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(キノリン-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.68 (1H, td, J = 6.6, 1.5 Hz), 7.54 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.73 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.46 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値242.3, tR = 2.85分
【０３１３】
工程-２：トランス-2-(キノリン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(キノリン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.71 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 8.1 Hz), 2.63 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値214.3, tR = 2.30分
【０３１４】
カルボン酸中間体−２３
2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０３１５】
工程-１：(E)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.26-7.16 (2H, m), 6.56 (1H, t, J = 73 Hz), 6.48 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０３１６】
工程-２：トランス-2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.09 (3H, m), 6.97 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 6.52 (1H, t, J = 74 Hz), 4.19 (2H, m), 2.71 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０３１７】
工程-３：トランス-2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２ と同様にしてトランス-2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値228.2, tR = 2.66分
【０３１８】
カルボン酸中間体−２４
トランス-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０３１９】
工程-１：トランス-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 6.93 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.66 (1H, dt, J = 8.9, 3.3 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.75 (3H, s), 2.62 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.33 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz).
【０３２０】
工程-２：トランス-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値209.2, tR = 2.59分
【０３２１】
カルボン酸中間体−２５
トランス-2-((1H-インドール-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸
【０３２２】
工程-１：トランス-2-((1H-インドール-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル
水素化ナトリウム(60%, 55 mg, 1.4 mmol)のＤＭＦ(5 mL)懸濁液にインドール(135 mg, 1.2 mmol)を加えた。室温で１０分間攪拌後、2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(307 mg, 1.4 mmol)を加えた。室温で６時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(10:1〜5:1)で溶出して精製し、153 mg (54%)の表題化合物を淡茶色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.60 (1H, m), 7.42-7.09 (4H, m), 6.57-6.50 (1H, m), 4.22-4.02 (4H, m), 1.96-1.86 (1H, m), 1.69-1.62 (1H, m), 1.31-1.25 (1H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95-0.87 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値244.3, tR = 3.17分
【０３２３】
工程-２：トランス-2-((1H-インドール-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-((1H-インドール-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.61 (1H, m), 7.43-7.08 (4H, m), 6.58-6.50 (1H, m), 4.20-4.06 (2H, m), 2.00-1.91 (1H, m), 1.70-1.62 (1H, m), 1.36-1.27 (1H, m), 1.01-0.94 (1H, m) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値214.3, tR = 2.72分
【０３２４】
カルボン酸中間体−２６
トランス-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０３２５】
工程-１：1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-6-カルバルデヒド
カルボン酸中間体-１１の工程-１と同様にして1H-インドール-6-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.06 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.45 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.31 (3H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値230.2, tR = 2.62分
【０３２６】
工程-２：(E)-3-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-6-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-6-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.40 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値300.2, tR = 3.09分
【０３２７】
工程-３：トランス-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-6-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.34 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.67 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.40-1.25 (7H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値314.2, tR = 3.10分
【０３２８】
工程-４：トランス-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.69 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.35 (2H, s), 2.76 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.32 (3H, s).
【０３２９】
カルボン酸中間体−２７
トランス-2-(2-(イソプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０３３０】
工程-１：トランス-2-(2-クロロピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.04 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.46 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.36 (1H, m), 1.29 (3H, t, 6.6 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値226.2, tR =2.82分
【０３３１】
工程-２：トランス-2-(2-(イソプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
トランス-2-(2-クロロピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル(250 mg, 1.1 mmol)およびイソプロピルアミン(393 mg, 6.7 mmol)のジオキサン(5 mL)溶液に、炭酸セシウム(1.1 g, 3.3 mmol)、キサントホス(224 mg, 0.4 mmol)および酢酸パラジウム(50 mg, 0.2 mmol)を室温で加えた。混合物を密封し、１００℃で１４時間攪拌した。ろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル= 6/1で溶出して100 mg (収率36%)の表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.18 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.11 (1H, s), 4.32 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (1H, m), 2.36 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.33-1.18 (10H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値249.3, tR = 2.04分
【０３３２】
工程-３：トランス-2-(2-(イソプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にしてトランス-2-(2-(イソプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値221.3, tR = 0.82分
【０３３３】
カルボン酸中間体−２８
2-(1H-インドール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０３３４】
工程-１：2-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.26-7.19 (3H, m), 6.85-6.80 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.73 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.36 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値384.2, tR = 3.47分
【０３３５】
工程-２：2-(1H-インドール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にして2-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, brs), 7.33-7.24 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.72 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.58 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値202.2, tR = 2.38分
【０３３６】
カルボン酸中間体−２９
2-(8-クロロキノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０３３７】
工程-１：(E)-3-(8-クロロキノリン-2-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして8-クロロキノリン-2-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.6 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.6 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値262.1, tR = 3.24分
【０３３８】
工程-２：2-(8-クロロキノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(8-クロロキノリン-2-イル)アクリル酸エチルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値276.1, tR = 3.40分。
【０３３９】
工程-３：2-(8-クロロキノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にして2-(8-クロロキノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値248.2, tR = 2.82分
【０３４０】
カルボン酸中間体−３０
2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０３４１】
工程-１：(E)-3-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして1-メチル-1H-インダゾール-6-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.35 ( 1H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 6.53 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.09 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 6.9 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値231.2, tR = 2.88分
【０３４２】
工程-２：2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.91 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.04 (3H, s), 2.67 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.41 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値245.3, tR = 2.95分
【０３４３】
工程-３：2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にして2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.98 (3H, s), 2.49 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.48-1.43 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値217.2, tR = 2.37分
【０３４４】
カルボン酸中間体−３１
2-(1H-インドール-5-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０３４５】
工程-１：(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-5-イル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして1-トシル-1H-インドール-5-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値370.2, tR = 3.45分
【０３４６】
工程-２：2-(1-トシル-1H-インドール-5-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-5-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.57 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.88 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値384.3, tR = 3.45分
【０３４７】
工程-３：2-(1H-インドール-5-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にして2-(1-トシル-1H-インドール-5-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (1H, brs), 11.1 (1H, s), 7.36-7.30 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.39 (1H, s), 2.49 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.49-1.37 (2H, m).
【０３４８】
カルボン酸中間体−３２
2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０３４９】
工程-１：2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.32 (5H, m), 7.19 (1H, m), 6.81 (1H, m), 6.72-6.69 (2H, m), 5.04 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz).
【０３５０】
工程-２：2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にして2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値267.2, tR = 3.03分
【０３５１】
カルボン酸中間体−３３
2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
工程-１：(E)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.02 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値229.2, tR = 3.22分
【０３５２】
工程-２：2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.99 (1H, m), 6.89 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.66 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値243.2, tR = 3.27分
【０３５３】
工程-３：2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にして2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.10 (2H, m), 2.48 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.45-1.35 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値213.2, tR = 2.72分
【０３５４】
カルボン酸中間体−３４
2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
【０３５５】
工程-１：2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.90 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.65-6.55 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 2.57 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.54 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値239.3, tR = 3.13分
【０３５６】
工程-２：2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にして2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.79 1H, m), 6.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 2.34 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.40-1.30 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M-1 観測値209.2 tR = 2.60分
【０３５７】
カルボン酸中間体−３５
2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
工程-１：(E)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-７の工程-１と同様にして2,4,6-トリフルオロベンズアルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.77-6.65 (3H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値231.2, tR = 3.18分
【０３５８】
工程-２：2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチル
カルボン酸中間体-６の工程-１と同様にして(E)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66-6.50 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.40 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.58-1.44 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値245.2 tR = 3.23分
【０３５９】
工程-３：2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にして2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.10 (2H, m), 2.17 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.45-1.30 (2H, m), LCMS (方法Ａ) m/z M-1 観測値215.2 tR = 2.65分
【０３６０】
カルボン酸中間体−３６
2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
【０３６１】
工程-１：2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル
3,4-ジアミノベンゾニトリル(326 mg, 2.45 mmol)、トランス-2-(エトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(323 mg, 2.04 mmol)、およびトリエチルアミン(1.44 mL, 10.2 mmol)のＤＭＦ(10 mL)混合物に、ＨＢＴＵ(1.01 g, 2.66 mmol)を加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣に酢酸(10 mL)を加え、混合物を９０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル(1:1 (v/v))で溶出して精製し、210 mg (40%)の表題化合物を白色非晶質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.65 (1H, m), 7.73-7.68 (1H, m), 7.53-7.43 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.66-2.57 (1H, m), 2.51-2.41 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m), 1.80-1.70 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値256.2, tR = 2.61分
【０３６２】
工程-２：2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-６の工程-２と同様にして2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.63-2.55 (1H, m), 2.20-2.12 (1H, m), 1.65-1.51 (2H, m) (NHおよびCOOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値228.2, tR = 1.88分
【０３６３】
カルボン酸中間体−３７
4-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３６４】
工程-１：3-(2-メチル-6-ニトロフェニル) プロペン酸メチル
2-ブロモ-3-ニトロトルエン (0.5 g, 23 mmol)、アクリル酸メチル(0.39 g, 46 mmol)、酢酸パラジウム(29 mg, 1.3 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.06 g, 0.23 mmol)およびＴＥＡ(0.4 mL)を封管中に混ぜ合わせ、９５℃で２４時間加熱した。残渣をメタノールに溶解し、溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=7.5:92.5)で精製して、0.024 g (収率48%)の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.35 (1H, q, J=8.0 Hz, 7.6 Hz), 3.79 (3H, s), 2.37 (3H, s).
【０３６５】
工程-２：4-メチルインドール-2-カルボン酸メチル
3-(2-メチル-6-ニトロフェニル)プロペン酸メチル(0.24 g, 1.1 mmol)をトリエチルホスフィン(1 mL)に溶解し、２０時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=7.5:92.5)で精製して、0.15 g (収率71%)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (1H, br s), 7.25-7.18 (3H, m), 6.92 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.93 (3H, s), 2.54 (3H, s).
【０３６６】
工程-３：1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチルインドール-2-カルボン酸メチル
二炭酸ジ-tert-ブチル(0.35g, 1.6 mmol)およびＤＭＡＰ(0.015 g, 0.12 mmol)を、4-メチルインドール-2-カルボン酸メチル(0.15 g, 0.8 mmol)のアセトニトリル (7.5 mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(7.5 mL)および水(7.5 mL)に分配した。さらに水層は酢酸エチル(2×7.5 mL)で抽出し、有機抽出相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン=5：95)で精製して、0.13 g (収率59%)の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.31-7.03 (3H, m), 3.90 (3H, s), 2.50 (3H, s), 1.60 (9H,s).
【０３６７】
工程-４：4-ブロモメチル-1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-カルボン酸メチル
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチルインドール-2-カルボン酸メチル(0.13 g, 0.48 mmol)、ＮＢＳ(0.087 g, 0.48 mmol)、およびＡＩＢＮ(4 mg, 0.024 mmol)の四塩化炭素(1.9 mL)溶液を３時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、四塩化炭素で洗浄した。ろ液を留去し、黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン=8：92)で精製して、0.12 g (収率72%)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.38-7.27 (3H, m), 4.73 (2H, s), 3.94 (3H, s).
【０３６８】
工程-５：4-イミダゾール-1-イルメチル-インドール-1,2-ジカルボン酸 1 -tert-ブチルエステル 2-メチルエステル
4-ブロモメチル-1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-カルボン酸メチル(0.92 g, 2.4 mmol)およびイミダゾール(0.82 g, 12 mmol)のアセトニトリル(14 mL)溶液を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ:ＤＣＭ=8:92)により精製して、0.413 g (収率46%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.39 (1H, q, J=7.6 Hz, 8.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=7.6Hz), 6.94 (1H, s), 6.88 (1H, s), 5.33 (2H, s), 3.91 (3H, s), 1.62 (9H, s).
【０３６９】
工程-６：4-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
4-イミダゾール-1-イルメチル-インドール-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(350 mg, 0.99 mmol)および2N水酸化ナトリウム水溶液(1 mL，2 mmol)のＴＨＦ(5 mL)混合物を、８０℃で２日間攪拌しながら還流した。2N 塩酸をｐＨが７．０になるまで加えた。混合物を減圧下で濃縮した。得られた沈殿物をろ過により集め、ジクロロメタン、メタノール、水および酢酸エチルで洗浄し、63 mg (収率27%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.50 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.36 (1H, s), 6.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.86 (2H, s).
【０３７０】
実施例１
(R)-5-tert-ブチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド
【０３７１】
(R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩(18 mg, 0.06 mmol)および5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-カルボン酸(10 mg, 0.06 mmol)のジクロロメタン(2 mL)懸濁液に、トリエチルアミン(19 mg, 0.18 mmol)、ＥＤＣ(19 mg, 0.1 mmol)およびＨＯＢＴ(9.4 mg, 0.06 mmol)を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を窒素気流で留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物に水を加えた。次いで、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して溶媒と硫酸ナトリウムとを分けた後、溶媒を減圧留去し、残渣を得た。残渣をメタノールで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ(ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ、1 g/6 mL、バリアン社)に付し、固相マトリクスをメタノール(6 mL)で洗浄した。粗混合物を1 mol/Lアンモニア-メタノール溶液(6 mL)で収集管に溶出し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、17 mg (収率75%)の表題化合物を得た。
【０３７２】
反応物が異なることを除き、実施例１と同様の方法によって、実施例２〜２７、３０〜８０、８２〜２４１、２４３〜２５４、２５８〜２９１、３０７〜３１３、３１５〜４２３および４２６〜４６４における下記の化合物も同様に製造した（表１参照）。反応物は、市販の材料もしくは中間体として言及されたものを用いた。
【０３７３】
実施例２８
(R)-2-(4-ブロモフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド
【０３７４】
(R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩(173 mg, 0.79 mmol)および2-(4-ブロモフェノキシ)酢酸(200 mg, 0.87 mmol)のジクロロメタン(5 mL)懸濁液に、トリエチルアミン(400 mg, 3.9 mmol)、ＥＤＣ(180 mg, 0.94 mmol)およびＨＯＢＴ(60 mg, 0.39 mmol)を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。飽和アンモニア塩酸塩水溶液をこの混合物に加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して溶媒と硫酸ナトリウムとを分けた後、溶媒を減圧留去して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル= 2/1 (v/v)で溶出して、276 mg (収率81%) の表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, m), 7.66 (1H, brd, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.24 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.22 (1H, m), 4.48 (2H, qAB, J = 14.6 Hz), 4.40 (2H, qAB, J = 8.1 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7.3 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 434.8； tR = 3.15分
【０３７５】
実施例２９
(R)-2-(4-シクロプロピルフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド
【０３７６】
(R)-2-(4-ブロモフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(100 mg, 0.23 mmol)およびシクロプロピルボロン酸(26 mg, 0.30 mmol)のジオキサン(2 mL)溶液に1.27 Mリン酸カリウム(0.36 mL)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(13 mg, 0.012 mmol)を室温で加えた。混合物はマイクロ波オーブンを用いて１２０℃で２時間攪拌した。混合物は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して溶媒と硫酸マグネシウムとを分けた後、溶媒を減圧留去し、残渣を得た。残渣をメタノールで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ(ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ、1 g/6 mL、バリアン社)に付し、固相マトリクスをメタノール(6 mL)で洗浄した。粗混合物を1 mol/Lアンモニア-メタノール溶液(6 mL)で収集管に溶出し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、6.5 mg (収率7%)の表題化合物を得た。
【０３７７】
実施例８１
(R)-N-(1-(5-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド
【０３７８】
工程-１：(R)-N-(1-(5-ヒドロキシピリジン2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド
(R)-N-(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド(実施例63, 550 mg, 1.3 mmol)および水酸化パラジウム−炭素 (20 重量%, 50 mg)のメタノール(30 mL)混合物を、６時間水素化した。混合物をセライトパッドに通してろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮して、410 mg(収率94%)の(R)-N-(1-(5-ヒドロキシピリジン2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミドを白色結晶固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.9 Hz), 7.08-7.02 (3H, m), 5.20-5.10 (1H, m), 4.58 (1H, d. J=13.9 Hz), 4.51 (1H, d, J=13.9 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.6 Hz), LCMS (方法Ａ)  m/z: M+1 観測値341
【０３７９】
工程-２：(R)-N-(1-(5-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド
(R)-N-(1-(5-ヒドロキシピリジン2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド(30 mg, 0.088 mmol)、2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(22 mg, 0.088 mmol)および炭酸セシウム(115 mg, 0.35 mmol)のＤＭＦ(3 mL)混合物を、９０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物をセライトパッドに通してろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジにより精製して、34 mg(収率89%)の(R)-N-(1-(5-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミドを無色透明油状物として得た。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値432, M-1 観測値430
【０３８０】
実施例１３３および１３４の混合物の別経路
トランス-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
【０３８１】
工程-１：(R,E)-3-(1H-インドール-3-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アクリルアミド
(R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩(1.1 g, 3.8 mmol)および(E)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリル酸(1.0 g, 3.5 mmol)のジクロロメタン(8 mL)懸濁液に、トリエチルアミン(1.8 g, 17 mmol)、ＥＤＣ(800 mg, 4.2 mmol)およびＨＯＢＴ (270 mg, 1.7 mmol)を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をこの混合物に加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して溶媒と硫酸ナトリウムとを分けた後、溶媒を減圧留去し、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル= 2 / 1(v/v)で溶出し、900 mg (収率53%)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90-7.70 (3H, m), 7.40-7.20 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.30 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 8.0 Hz), 1.08 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 490.3； tR = 3.44分
【０３８２】
工程-２：トランス-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
(R,E)-3-(1H-インドール-3-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アクリルアミド(600 mg, 1.3 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、エチル亜鉛(4.1 mL, 4.1 mmol, 1.0 M)を室温で加えた。室温で３分間攪拌した後、ジヨードメタン(1.8 g, 6.7 mmol)を混合物に注いだ。混合物を５５℃で１８時間攪拌しながら還流した。飽和アンモニア塩酸塩水溶液を混合物に加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して溶媒と硫酸ナトリウムとを分けた後、溶媒を減圧留去し、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル= 1/1 (v/v)で溶出し、分取ＬＣ−ＭＳに付して、14 mg(収率3%)の表題化合物を白色固体として得た(ジアステレオマーの2:1混合物)。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, s), 7.99 (1H, brs), 7.60 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 7.18 (1H, m),  7.08 (1H, m), 6.95-6.86 (2H, m),5.21 (1H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.54 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (1H, m) ,LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 404.3； tR = 2.98分
【０３８３】
実施例２４２
(1S*,2S*)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
【０３８４】
20重量%水酸化パラジウム−炭素(63 mg)および(1S*,2S*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(R-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド(631 mg, 1.341 mmol)のメタノール(30 ml)混合物を、室温で４時間、水素雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して、485 mg (収率95%)の表題化合物を白色非晶質として得た。8 mgの残渣を分取用LC-MSで精製し、4.8 mgの表題化合物を得た。
【０３８５】
実施例２５５
(1S*,2S*)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
【０３８６】
実施例２４２と同様にして(1S*,2S*)-2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドから製造した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、5.4 mgの表題化合物を得た。
【０３８７】
実施例２５６
(1S*,2S*)-2-(4-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
【０３８８】
工程-１：2-(4-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)シクロプロピル)フェノキシ)酢酸tert-ブチル
2-ブロモ酢酸tert-ブチル(0.063 ml, 0.434 mmol)、炭酸カリウム(109 mg, 0.789 mmol)および(1S*,2S*)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.394 mmol)のジクロロメタン(4 ml)混合物を、３時間攪拌しながら還流した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン／ヘキサンから再結晶して、137 mg(収率70%)の表題化合物を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, s), 2.17 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.32 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (1H, m), 1.09 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値495.1, tR = 3.25分
【０３８９】
工程-２：2-(4-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)シクロプロピル)フェノキシ)酢酸
トリフルオロ酢酸 (0.213 ml, 2.77 mmol)および2-(4-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)シクロプロピル)フェノキシ)酢酸tert-ブチル(137 mg, 0.277 mmol)のジクロロメタン(5 ml)混合物を、６時間攪拌しながら還流した。過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを減圧下で留去し、200 mgの表題化合物を白色固体として得た。これは精製することなく次の工程に用いた。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値439.0, tR = 2.54分
【０３９０】
工程-３：(1S*,2S*)-2-(4-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
ＨＢＴＵ(28 mg, 0.075 mmol)、トリエチルアミン(0.03 mL, 0.25 mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(9.5 mg, 0.060 mmol)および2-(4-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)シクロプロピル)フェノキシ)酢酸(28 mg, 0.050 mmol)の混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を2mol/l塩酸に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、13.7 mg (収率50%)の表題化合物を得た。
【０３９１】
実施例２５７
(1S*,2S*)-2-(3-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
【０３９２】
工程-１：2-(3-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)シクロプロピル)フェノキシ)酢酸tert-ブチル
実施例２５６の工程-１と同様にして(1S*,2S*)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.72-6.65 (3H, m), 4.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.61 (2H, s), 2.19 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.32 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.25 (1H, m), 1.15 (1H, m), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値495.1, tR = 3.28分
【０３９３】
工程-２：2-(3-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)シクロプロピル)フェノキシ)酢酸
実施例２５６の工程-２と同様にして2-(3-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)シクロプロピル)フェノキシ)酢酸tert-ブチルから製造した。
LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値439.0, tR = 2.61分
【０３９４】
工程-３：(1S*,2S*)-2-(3-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例２５６の工程-３と同様にして2-(3-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)シクロプロピル)フェノキシ)酢酸から製造した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、11.4 mgの表題化合物を得た。
【０３９５】
実施例２９２
(R)-4-(tert-ブチル)-N-(1-(5-ヒドロキシピリジン2-イル)エチル)ベンズアミド
【０３９６】
実施例２４２と同様にして(R)-N-(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-4-(tert-ブチル)ベンズアミドから製造した(実施例３１３)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.4, 2.9 Hz), 5.11 (1H, quintet, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28 (9H, s), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値299.2, tR = 3.21分
【０３９７】
実施例２９３
(1S*,2S*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
【０３９８】
工程-１：(1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドおよび(1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
(R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩 (997 mg, 3.40 mmol)、トランス-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸 (329 mg, 2.83 mmol)、およびトリエチルアミン(1.99 mL, 14.2 mmol)のアセトニトリル混合物に、ＨＢＴＵを加えた。室温で５時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール(20:1)で溶出して精製し、263 mg(29%)の上部スポット(仮に(1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドとする)を無色油状物として得、および292 mgの下部スポット(仮に(1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドとする)を結晶として得た。
(1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド：1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (1H, s), 7.27-7.21 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.11 (quintet, J = 6.6 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 5.9 & 11.0 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 7.3 & 11.0 Hz), 1.70-1.60 (2H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.27-1.19 (1H, m), 0.81-0.73 (1H, m) (OHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値319.1, tR = 2.40分
(1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド：1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (1H, s), 7.27-7.20 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.11 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.40 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 5.9 & 11.7 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 6.6 & 11.7 Hz), 1.77-1.65 (2H, m), 1.20-1.12 (1H, m), 0.77-0.70 (1H, m) (OHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法Ａ) m/z: M+1 観測値319.1, tR = 2.37分
【０３９９】
工程-２：(1S*,2S*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
(1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド(30 mg, 0.094 mmol)およびフェノール(16.0 mg, 0.17 mmol)のテトラヒドロフラン(1 mL)混合物に、トリフェニルホスフィン(45 mg, 0.17 mmol)およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(28.2 mg, 0.12 mmol)を続けて加えた。室温で１日攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、12.1 mg (収率33%)の表題化合物を得た。
【０４００】
反応物が異なることを除き、実施例２９３と同様の方法によって、実施例２９４〜３０２における下記の化合物も同様に製造した（表３も参照のこと）。反応物は、市販の材料もしくは中間体として言及されたものを用いた。
【０４０１】
実施例３０３
(1S*,2S*)-2-(3-((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
【０４０２】
(1S*,2S*)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド(15 mg, 0.039 mmol)、3-(クロロメチル)-3-メチルオキセタン(24 mg, 0.197 mmol)および炭酸カリウム(27 mg, 0.197 mmol)のＤＭＦ(2 mL)混合物を、７０℃で１５時間攪拌しながら加熱した。混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、8.9 mg (収率49%)の表題化合物を得た。
【０４０３】
実施例３０４
(1S*,2S*)-2-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
【０４０４】
実施例３０３と同様にして(1S*,2S*)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドから製造した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、8 mgの表題化合物を得た。
【０４０５】
実施例３０５
(1S*,2S*)-2-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
【０４０６】
(1S*,2S*)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド(15 mg, 0.039 mmol)、2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(100 mg, 0.394 mmol)および炭酸カリウム(27 mg, 0.197 mmol)のＤＭＦ(2 mL)混合物を、７０℃で２日間攪拌しながら加熱した。混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、5 mg (収率27%)の表題化合物を得た。
【０４０７】
実施例３０６
(1S*,2S*)-2-(3-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
【０４０８】
実施例３０５と同様にして(1S*,2S*)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドから製造した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、12 mgの表題化合物を得た。
【０４０９】
実施例３１４
(R)-4-tert-ブチル-N-(1-(5-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド
【０４１０】
実施例８１および実施例３０５と同様にして(R)-N-(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-4-tert-ブチルベンズアミド (実施例３１３) から製造した。
【０４１１】
実施例４２４
(R)-6-フルオロ-N,1-ジメチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０４１２】
(R)-6-フルオロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(実施例４８, 18 mg, 0.046 mmol)のＤＭＦ(1 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%, 1.6 mg, 0.068 mmol)を室温で加えた。２０分後、ヨードメタン(0.0034 mL, 0.055 mmol)を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ(ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ、1 g/6 mL、バリアン社)に付し、固相マトリクスをメタノール(6 mL)で洗浄した。粗混合物を1 mol/Lアンモニア-メタノール溶液(6 mL)で収集管に溶出し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、9.4 mg (収率50%)の表題化合物を得た。
【０４１３】
実施例４２５
(1S*,2S*)-N-メチル-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
【０４１４】
工程-１：(1S*,2S*)-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例１と同様にして2-(キノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸から製造した(キラルＨＰＬＣにより精製)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)  δ 8.25 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.27 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.80-4.67 (2H, m), 2.73-2.66 (1H, m), 2.35-2.27 (1H, m), 1.73-1.66 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.3 Hz).
【０４１５】
工程-２：(1S*,2S*)-N-メチル-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例４２４と同様にして(1S*,2S*)-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドから製造した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、11 mgの表題化合物を得た。
【０４１６】
実施例４２６
(1R*,2R*)-N-メチル-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
【０４１７】
実施例４２４と同様にして(1R*,2R*)-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドから製造した(実施例２２２)。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳで精製し、2.3 mgの表題化合物を得た。
【０４１８】
品質管理用の分析条件（方法Ｂ）、用いたアミン／カルボン酸、精製法、およびスペクトルデータを、以下の表３および表４の実施例１〜４６４に記載する。
【０４１９】
【表３−１】
0005685203.tif 000007
【表３−２】
0005685203.tif 000008
【表３−３】
0005685203.tif 000009
【表３−４】
0005685203.tif 000010
【表３−５】
0005685203.tif 000011
【表３−６】
0005685203.tif 000012
【表３−７】
0005685203.tif 000013
【表３−８】
0005685203.tif 000014
【表３−９】
0005685203.tif 000015
【表３−１０】
0005685203.tif 000016
【表３−１１】
0005685203.tif 000017
【表３−１２】
0005685203.tif 000018
【表３−１３】
0005685203.tif 000019
【表３−１４】
0005685203.tif 000020
【表３−１５】
0005685203.tif 000021
【表３−１６】
0005685203.tif 000022
【表３−１７】
0005685203.tif 000023
【表３−１８】
0005685203.tif 000024
【表３−１９】
0005685203.tif 000025
【表３−２０】
0005685203.tif 000026
【表３−２１】
0005685203.tif 000027
【表３−２２】
0005685203.tif 000028
【表３−２３】
0005685203.tif 000029
【表３−２４】
0005685203.tif 000030
【０４２０】
表４．スペクトルデータ
【表４−１】
0005685203.tif 000031
【表４−２】
0005685203.tif 000032
【表４−３】
0005685203.tif 000033
【表４−４】
0005685203.tif 000034
【表４−５】
0005685203.tif 000035
【０４２１】
薬理学的アッセイ
【０４２２】
インビトロにおけるヒトＴ型Ｃａ２＋チャネル活性
化合物のＴ型カルシウムチャネル活性は、「Ｃａ２＋流入アッセイ」および「Ｔ型Ｃａ２＋遮断薬電圧クランプアッセイ（Voltage-Clamp Assay）」を含む、当技術分野でよく知られた方法論により測定した。
【０４２３】
Ｃａ２＋流入アッセイ
Ｔ型カルシウムチャネル活性の阻害は、細胞ベースの蛍光Ｃａ２＋流入アッセイによって測定したが、このアッセイにおいて、静止膜電位を減少させるためにカリウムイオノフォアを加え、細胞膜電位を調節するために細胞外高Ｋ＋刺激を使用した。蛍光信号の変化は、浜松ホトニクス社製の機能的薬物スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ）による細胞イメージング技術により監視した。
【０４２４】
細胞の維持：
ヒトＴ型チャネルα−１Ｈ（ＣａＶ３．２）を発現したＨＥＫ２９３細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１００単位／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１５０μｇ／ｍｌゼオシン、および３００μｇ／ｍｌジェネティシンを添加したＤＭＥＭで維持した。この細胞を、５％ＣＯ２で加湿した培養器内において３７℃で増殖させた。
【０４２５】
アッセイ手順
１日目：
１．アッセイの２４時間前に、ポリ−Ｄ−リジンでコートした黒壁透明底３８４ウェルプレートに細胞を１０，０００細胞／ウェルの密度で播種する。
２. ５％ＣＯ２、３７℃で培養する。
２日目：
１．プレート洗浄機ＥＬｘ−４０５ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＷ（ＢＩＯ−ＴＥＫ）を用いて、各ウェルをアッセイ緩衝液（下記参照）で洗浄し、緩衝液を２０μＬ残す。
２．各ウェルに、６μＭ Ｆｌｕｏ４−ＡＭ（分子プローブ）および０．００５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７を含むアッセイ緩衝液２０μＬを加える。
３．プレートを３７℃で１時間インキュベートする。
４．プレート洗浄機ＥＬｘ−４０５ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＷ（ＢＩＯ−ＴＥＫ）を用いて、各ウェルをアッセイ緩衝液（下記参照）で洗浄し、緩衝液を２０μＬ残す。
５．ＦＤＳＳ６０００で各ウェルに化合物溶液１０μＬを添加し、プレートを４．５分間静置し、次いでカリウムイオノフォア液１０μＬを添加する。
６．高Ｋ＋脱分極性液２０μＬ（下記参照）を添加し、蛍光信号の変化を監視する。
【０４２６】
本発明の化合物のＩＣ５０値は、７点からなる用量-反応曲線試験から決定した。この曲線は、各データポイントにおける２ウェルの平均値を使用して作成した。最後に、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔを用いて決定した最適用量曲線から算出する。
【０４２７】
【表５】
0005685203.tif 000036
【０４２８】
【表６】
0005685203.tif 000037
【０４２９】
Ｔ型Ｃａ２＋に対する電気生理学的アッセイ
典型的な実験において、Ｔ型チャネルを介したカルシウム電流を遮断する化合物の活性を測定するために、ヒトＴ型チャネルα−１Ｈ（ＣａＶ３．２）を発現したＨＥＫ２９３細胞のイオンチャネルの機能を記録した。Ｔ型チャネルを発現する細胞は、ＤＭＥＭ、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１００単位／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１５０μｇ／ｍｌゼオシン、および３００μｇ／ｍｌジェネティシンで構成される成長培地で増殖させた。Ｔ型Ｃａチャネルを発現したＨＥＫ２９３細胞は、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡで分離し、次いで、カバーガラス上に播種し、２４時間静置した。
【０４３０】
ガラスピペットの先端を、ピペットプラーで直径１〜２μｍに引き伸ばす。ピペット内に細胞内液を満たし、塩化銀ワイヤをピペットの長手方向に沿って挿入し、次いで電位クランプ増幅器のヘッドステージに接続する。細胞外記録溶液の構成は（ｍＭ）：１５０ｍＭ ＮＭＤＧ、２ｍＭ ＣａＣＩ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、および１０ｍＭ グルコースからなり、ｐＨは７．４である。細胞内液の構成は（ｍＭ）：１１０ ＣｓＦ、１０ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ、３ ＡＴＰ−Ｍｇ、および０．６ ＧＴＰからなり、ｐＨは７．２である。バスにピペットの先端を挿入して、直列抵抗を記録する（許容範囲：１〜４メガオーム）。増幅器において、ピペットとバス溶液との間のジャンクション電位をゼロに設定する。次いで、細胞をパッチし、パッチ膜が破れ、直列抵抗が補正（＞＝８０％）された後、ホールセルＣａ２＋応答電流を記録しながら電位プロトコルを適用する。
電位プロトコル：
（１）−８０ｍＶの保持電位から３０秒毎に−２０ｍＶへのパルスを１００ｍ秒間；上記チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の有効性は、−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の低減を測定することにより直接測定する；
（２）−１４０ｍＶの保持電位から３０秒毎に−２０ｍＶへのパルスを１００ｍ秒間；上記チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の有効性は、−１４０ｍＶから−２０ｍＶへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の低減を測定することにより直接測定する。上記２種の保持電位における遮断の差異を使用して、細胞の静止電位レベルにより誘導される異なる不活性化レベルにおける薬物の効果を測定した。対照基準となるカルシウム電流を得た後、徐々に濃度を上げた被験化合物を含む細胞外液で洗浄する。任意の化合物濃度において安定した阻害が示されれば、より高濃度の化合物を適用する。−２０ｍＶへの脱分極化ステップにおけるピーク内向き対照Ｃａ２＋電流の％阻害を化合物濃度の関数としてプロットする。
【０４３１】
（３）標準化された定常状態不活性化曲線は、種々の電位への５秒（ベヒクルに対して）または６０秒（薬物に対して）のコンディショニングパルスと、その直後の−２０ｍＶへのテストパルスとを使用して構築する。−１４０ｍＶ〜−２０ｍＶの範囲のコンディショニング電位における最大電流の割合を、ピーク電流としてプロットする。Ｖ１／２またはｋの値は、ボルツマンフィット（Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ ｆｉｔ）で評価する。静止状態のＴ型Ｃａチャネルに対する薬物の親和性（Ｋ静止またはＫｒ）は、ほとんどすべてのチャネルが実質的に静止状態にある−１４０ｍＶの負の保持電位からの３０ｍ秒間のテストパルスによって評価する。Ｋｒの値は、従来の１：１結合モデルで算出する。
［数１］
Ｋ静止（Ｋｒ）＝｛［薬物］Ｉ最大,薬物／（Ｉ最大, 対照−Ｉ最大, 薬物）｝
（式中、Ｋ静止（Ｋｒ）は静止状態における解離定数であり、［薬物］は薬物濃度である。Ｉ最大，対照およびＩ最大, 薬物はそれぞれ、化合物非存在下および存在下におけるピーク電流である。）
【０４３２】
不活性化状態のＴ型Ｃａチャネルに対する薬物の親和性（Ｋ不活性またはＫｉ）は、化合物による利用能曲線のシフトから評価した。化合物と不活化状態のチャネルとの相互作用は、Ｂｅａｎら（1983 Journal of general pharmacology 81, 613- ）によって示唆されているように、化合物によって誘起された定常状態不活性化曲線の中央点電位シフトにおける実験データを平衡状態にフィッティングさせることにより評価する。
［数２］
Ｋ不活性（Ｋｉ）＝｛［薬物］／（（１＋［薬物］／Ｋｒ）＊ｅｘｐ（−ΔＶ／ｋ）−１）｝
（式中、Ｋ不活性（＝Ｋｉ）は、不活性化状態における解離定数である。ΔＶはボルツマン曲線における最大電圧の半分に値する、化合物で誘起される電圧シフトであり、ｋは化合物の傾斜因子である。）
【０４３３】
本発明の実施例では、Ｃａ２＋流入アッセイにおけるＩＣ５０はすべて１μＭ以下であり、Ｎａｖ１．３ ＦＲＥＴアッセイまたはＮａｖ１．７ ＦＲＥＴアッセイにおけるＩＣ５０はすべて３μＭ以下である。
特に、本発明の実施例３、実施例３３、実施例５７、実施例１０４、実施例１０６、実施例１０８、実施例１１０、実施例１１１、実施例１２４、実施例１２５、実施例１３３、実施例１３４、実施例１４７、実施例１６７、実施例１６８、実施例１６９、実施例１７１、実施例１７２、実施例１８１、実施例１８２、実施例１９０、実施例１９３、実施例１９４、実施例２０２、実施例２０３、実施例２０４、実施例２０５、実施例２０６、実施例２０７、実施例２０８、実施例２１０、実施例２１１、実施例２１２、実施例２１３、実施例２２２、実施例２２３、実施例２２４、実施例２２５、実施例２２６、実施例２２７、実施例２２８、実施例２２９、実施例２３７、実施例２４０、実施例２４３、実施例２４４、実施例２４５、実施例２４６、実施例２４８、実施例２５０、実施例２５１、実施例２５３、実施例２５８、実施例２５９、実施例２６０、実施例２６１、実施例２６３、実施例２６６、実施例２６７、実施例２６８、実施例２７０、実施例２７１、実施例２７３、実施例２７５、実施例２７６、実施例２７７、実施例２７９、実施例２８０、実施例２８２、実施例２８４、実施例２８６、実施例２８７、実施例２８９、実施例２９４、実施例２９６、実施例３０５、実施例３０６、実施例３０７、実施例３０９、実施例３１０、実施例３１６、実施例３１７、実施例３１８、実施例３２０、実施例３２２、実施例３２３、実施例３２５、実施例３２７、および実施例３４６におけるＣａ２＋流入アッセイのＩＣ５０は０．３μＭ以下である。
【０４３４】
インビトロにおけるヒト電位依存性ナトリウムチャネル活性
化合物の電位依存性ナトリウムチャネル活性は、当該技術分野で周知の方法論により測定した。
Ｎａｖ１．３チャネル、Ｎａｖ１．７チャネルおよびＮａｖ１．５チャネルに対する式（Ｉ）のアリール置換カルボキサミド誘導体の阻害活性は、ＦＲＥＴアッセイおよび後述する電気生理学アッセイで測定した。
【０４３５】
Ｎａｖに対するＦＲＥＴアッセイ
このスクリーニングは、浜松ホトニクス社製の機能的薬物スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ）による細胞イメージング技術を使用して、ヒトＮａｖ１．３チャネル、ヒトＮａｖ１．７チャネル、およびヒトＮａｖ１．５チャネルに対する化合物の効果を決定するために行った。この実験は、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）に基づいており、２種の蛍光分子を使用している。第１分子であるオキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））は、強い蛍光を発しかつ負に荷電した、膜貫通電位を「感知する」疎水性イオンである。オキソノールは、膜電位の変化に応じて、形質膜内外の２つの結合部位間で急速に再分布しうる。この電圧依存性再分布は、形質膜の片面に特異的に結合し、上記移動電圧感知イオンのＦＲＥＴパートナーとして機能する第２蛍光分子（クマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ））を介して、レシオメトリック蛍光読み取り値に変換される。この分析法を機能させるためには、上記チャネルは薬理学的に開口状態に保持されていなければならず、これは、ベラトリジンで細胞を処理することにより達成される。
【０４３６】
細胞の維持：
ヒトＮａｖ１．３チャネルを発現したＨＥＫ２９３細胞およびヒトＮａｖ１．５チャネルを発現したＨＥＫ２９３細胞をそれぞれ、５％ＣＯ２で加湿した培養器において、約８０％コンフルエントに達するまでＴ２２５フラスコ内で増殖させた。培地組成は、ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１００単位／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍｌジェネティシンからなった。
【０４３７】
ヒトＮａｖ１．７チャネルを発現したＣＨＯ細胞を、５％ＣＯ２で加湿した培養器において、約８０％コンフルエントに達するまでＴ２２５フラスコ内で増殖させた。培地組成は、グルタミンＩ含有ＨＡＭ／Ｆ１２、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１００単位／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌハイグロマイシンからなった。
【０４３８】
手順：
−実験を行う前に、ポリ−Ｄ−リジンでコートした３８４ウェルプレートに各細胞株（１．５×１０４細胞／ウェル）を播種する。
−５％ＣＯ２、３７℃で２４時間培養する。
−プレート洗浄機を用いて、緩衝液＃１（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳからなり、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整したもの）で各ウェルを２回洗浄する。
−緩衝液＃１に、５μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥおよび０．０２％プルロニックＦ−１２７を含む第１添加溶液を加える。
−暗所下、室温で０．５時間培養する。
−プレート洗浄機を用いて、緩衝液＃２（１６０ｍＭ コリン、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、０．１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳからなり、ＫＯＨでｐＨ７．４に調整したもの）で各ウェルを２回洗浄する。
−緩衝液＃２に、１５μＭ ＤｉＳＢＡＣ２（３）、０．５ｍＭ ＶＡＢＳＣ−１、１０μＭ ベラトリジンおよび０．００４％プルロニックＦ−１２７を含む第２添加液を加える。
−アッセイプレートに化合物溶液を加え、プレートを暗所下、室温で３０分間静置する。
−ＦＤＳＳで測定する。
【０４３９】
データを分析し、４６５ｎｍおよび５７５ｎｍチャネルにおける測定強度の比率を標準化して報告した。これらの比率の算出は、以下に従って行った：
“ＦＩ４６５Ｂ”＝４６５ｎｍにおけるベースライン（Ｎａ＋配位子添加前）としての蛍光強度の平均値
“ＦＩ５７５Ｂ”＝５７５ｎｍにおけるベースライン（Ｎａ＋配位子添加前）としての蛍光強度の平均値
“ＦＩ４６５Ｍａｘ”＝Ｎａ＋刺激後の４６５ｎｍにおける最大蛍光強度
“ＦＩ５７５Ｍｉｎ”＝Ｎａ＋刺激後の５７５ｎｍにおける最小蛍光強度
“ＦＲ”＝蛍光比＝（ＦＩ４６５Ｍａｘ／ＦＩ５７５Ｍｉｎ）−（ＦＩ４６５Ｂ／ＦＩ５７５Ｂ）
【数３】
0005685203.tif 000038
【０４４０】
この分析は、ＦＤＳＳで生成されたデータ用に設計された特定のコンピュータプログラムを使用して実行する。蛍光比の値はＸＬｆｉｔを使用してプロットし、各化合物のＩＣ５０値を決定する。
【０４４１】
Ｎａｖに対する電気生理学的アッセイ
ヒトＮａｖ１．３（ｈＳＣＮ３Ａ）を発現したＨＥＫ２９３細胞またはヒトＮａｖ１．７（ｈＳＣＮ９Ａ）を発現したＣＨＯ細胞に対するＮａチャネル遮断薬の有効性および選択性を評価するために、ホールセルパッチクランプ記録を行った。ヒトＮａｖ１．３を発現したＨＥＫ２９３細胞は、ＤＭＥＭ、１０％熱不活性化ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ）、１００μｇ／ｍｌペニシリン／１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシン、１５０μｇ／ｍｌゼオシン、および３μｇ／ｍｌジェネティシンで構成される成長培地で増殖させた。ヒトＮａｖ１．７を発現したＣＨＯ細胞は、ＨＡＭ／Ｆ−１２、９％熱不活性化ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ）、１００μｇ／ｍｌペニシリン／１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシン、および１００μｇ／ｍｌハイグロマイシンで構成される成長培地で増殖させた。Ｎａチャネルを発現したこれらの細胞を、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡで分離し、次いで、カバーガラス上に播種し、２４〜４８時間静置した。
【０４４２】
ガラスピペットの先端を、ピペットプラーで直径１〜２μｍに引き伸ばす。ピペット内に細胞内液を満たし、塩化銀ワイヤを長手方向に沿って挿入し、次いで電位クランプ増幅器（Ａｘｏｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓまたはＨＥＫＡ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ）のヘッドステージに接続する。細胞外記録溶液の構成は（ｍＭ）：１４０ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、２ ＣａＣＩ２、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、および１０ グルコースからなり、ｐＨはＮａＯＨで７．４に調整した。細胞内液の構成は（ｍＭ）：１２０ ＣｓＦ、１５ ＮａＣｌ、１０ ＥＧＴＡ、および１０ ＨＥＰＥＳからなり、ｐＨはＣｓＯＨで７．２に調整した。バスにピペットの先端を挿入して、ピペット抵抗を記録した（許容範囲：１〜３メガオーム）。増幅器において、ピペットとバス溶液との間のジャンクション電位をゼロに設定する。ホールセルコンフィギュレーションの確立後、記録を開始する前に、約１０分間かけてピペット溶液を細胞内と平衡化した。電流は、２〜５ｋＨｚの低域フィルターに通し、１０ｋＨｚで電子的に記録した。直列抵抗を補正し（＞８０％）、連続的に監視した。
【０４４３】
標準化された定常状態不活性化曲線は、種々の電位への５秒（ベヒクルに対して）または６０秒（薬物に対して）のコンディショニングパルスと、その直後の０ｍＶへのテストパルスとを使用して構築した。−１２０ｍＶ〜−４０ｍＶの範囲の電位における最大電流の割合を、ピーク電流としてプロットした。Ｖ１／２またはｋの値は、ボルツマンフィット（Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ ｆｉｔ）で評価した。静止状態のＮａチャネルに対する薬物の親和性（Ｋ静止またはＫｒ）は、ほとんどすべてのチャネルが実質的に静止状態にある−１２０ｍＶの負の保持電位からの３０ｍ秒間のテストパルスによって評価した。Ｋｒの値は、従来の１：１結合モデルで算出した。
［数４］
Ｋ静止（Ｋｒ）＝｛［薬物］Ｉ最大，薬物／（Ｉ最大，対照−Ｉ最大，薬物）｝
（式中、Ｋ静止（＝Ｋｒ）は静止状態における解離定数であり、［薬物］は薬物濃度である。Ｉ最大，対照およびＩ最大，薬物はそれぞれ、化合物非存在下および存在下におけるピーク電流である。）
【０４４４】
不活性化状態のＮａチャネルに対する薬物の親和性（Ｋ不活性またはＫｉ）は、化合物による利用能曲線のシフトから評価した。化合物と不活化状態のチャネルとの相互作用は、次式で評価した。
［数５］
Ｋ不活性（Ｋｉ）＝｛［薬物］／（（１＋［薬物］／Ｋｒ）＊ｅｘｐ（−ΔＶ／ｋ）−１）｝
（式中、Ｋ不活性（＝Ｋｉ）は、不活化状態における解離定数である。ΔＶはボルツマン曲線における最大電圧の半分に値する、化合物で誘起される電圧シフトであり、ｋは化合物の傾斜因子である。）
【０４４５】
実施例の化合物は、上記のアッセイで評価した。結果を以下に示す。
【０４４６】
本発明の実施例では、Ｎａ＋流入アッセイにおけるＩＣ５０はすべて１μＭ以下であり、Ｎａｖ１．３ ＦＲＥＴアッセイまたはＮａｖ１．７ ＦＲＥＴアッセイにおけるＩＣ５０はすべて３μＭ以下である。
【０４４７】
特に、本発明の実施例１、実施例４、実施例５、実施例６、実施例９、実施例１０、実施例１１、実施例１２、実施例１３、実施例１４、実施例１５、実施例１６、実施例１８、実施例２０、実施例２１、実施例２２、実施例２３、実施例２８、実施例２９、実施例３２、実施例３６、実施例３７、実施例４１、実施例４２、実施例４４、実施例４５、実施例４８、実施例５１、実施例５２、実施例５３、実施例５４、実施例５６、実施例５９、実施例６２、実施例６３、実施例６４、実施例６５、実施例６６、実施例６７、実施例６８、実施例６９、実施例７０、実施例７４、実施例７５、実施例７６、実施例７７、実施例７８、実施例８０、実施例８２、実施例８５、実施例８６、実施例８７、実施例８８、実施例８９、実施例９０、実施例９１、実施例９２、実施例９３、実施例９４、実施例９５、実施例９９、実施例１０２、実施例１０３、実施例１１３、実施例１３０、実施例１３１、実施例１３８、実施例１４３、実施例１４６、実施例１５０、実施例１５１、実施例１５２、実施例１５４、実施例１５６、実施例１５７、実施例１５８、実施例１６１、実施例１６２、実施例１７５、実施例１８４、実施例１９２、実施例１９５、実施例１９６、実施例１９７、実施例２０１、実施例２０９、実施例２１４、実施例２２０、実施例２３８、実施例２４１、実施例２６９、実施例２７４、実施例２８５、実施例３０８、実施例３１３、実施例３１４、実施例３１５、実施例３２１、実施例３２４、実施例３２６、実施例３２８、実施例３３２、実施例３３３、実施例３３７、実施例３３８、実施例３３９、実施例３４１、実施例３４５、実施例３５９、実施例３７７、実施例４２４、実施例３、実施例５７、実施例１０４、実施例１２４、実施例１２５、実施例１４７、実施例１６９、実施例１８２、実施例１９４、実施例２０２、実施例２０４、実施例２０５、実施例２０６、実施例２０８、実施例２１０、実施例２１１、実施例２１２、実施例２１３、実施例２２６、実施例２４０、実施例２４６、実施例２４８、実施例２５１、実施例２５３、実施例２６１、実施例２６７、実施例２６８、実施例２７３、実施例２７９、実施例２９４、実施例３０６、実施例３０７、実施例３１０、実施例３１６、実施例３１７、実施例３１８、実施例３２０、実施例３２２、実施例３２３、実施例３２５、実施例３２７、実施例３４６、実施例３２９、実施例３４７、実施例３５５、実施例３８６、実施例３９６、実施例３９７、実施例３９９、実施例４００、実施例４１３、実施例４１５、実施例４１７、実施例４１９、実施例４２０、実施例４２７、実施例４３１、実施例４３２、実施例４３４、実施例４３９、実施例４４０、実施例４４１、実施例４４２、実施例４４３、実施例４４４、実施例４４７、実施例４４８、実施例４４９、実施例４５４、実施例４５５、実施例４５６、および実施例４５８におけるＮａｖ１．３ ＦＲＥＴまたはＮａｖ１．７ ＦＲＥＴアッセイのＩＣ５０値は１．０μＭ以下である。
【０４４８】
インビボアッセイ
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）誘発性静的アロディニア
２１０〜２４０ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットを、日本チャールス・リバー（神奈川、日本）から購入した。ラットを、１２時間の明暗サイクル（照明点灯午前７時）、および自由摂餌摂水の条件下で２匹ずつ飼育した。ＣＣＩは、Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．ＪとＸｉｅ，Ｙ．Ｋによる方法（Ｐａｉｎ １９８８, ３３：８７−１０７）に準じて作製した。ラットをペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射にて麻酔した。左総坐骨神経を大腿中央部で露出させ、４−０号絹製縫合糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ社、ブリュッセル、ベルギー）を用いて左総坐骨神経を約１ｍｍの間隙で４回緩く結紮した。切開を縫合し、ラットを回復させた。偽手術では、坐骨神経の結紮をせずに同様の処置を施した。２〜３週間後に、Ｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｊらにより記載された方法(Ｐａｉｎ １９９９, ８３：３０３−３１１)に従って、フォン・フライ毛（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒｓ（ＶＦＨ））（Ｎｏｒｔｈ Ｃｏａｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．、サンノゼ、カリフォルニア）を用いて静的アロディニアの評価を実施した。実験を始める前に、底が格子状の測定ケージにラットを入れて少なくとも３０分間馴化させた。刺激強度が増加するように（０．１６、０．４、０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５および２６ｇ）、ＶＦＨを後肢足蹠に押し当てた。ＶＦＨによる刺激はいずれも、手術をした足蹠に６秒間または逃避行動が起こるまでとした。逃避行動が確認されたら、一段階低い強度のＶＦＨで再度刺激し、反応が認められなくなるまで繰り返した。逃避反応が確認された最も強度の低い刺激を後肢逃避反応閾値（ＰＷＴ）としてｇ（グラム）で記録した。非侵害刺激である１．４ｇ以下のＶＦＨにラットが反応した場合を静的アロディニアと定義した。２g未満のＰＷＴを有するラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に配分した。本発明の化合物またはそのベヒクルを全身的に投与した。試験した化合物はすべて、このモデルにおいて強い活性を示した。
【０４４９】
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）誘発熱痛覚過敏
２００〜２５０ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットを、日本チャールス・リバー（神奈川、日本）から購入した。ラットは、１２時間の明暗サイクル（照明点灯午前７時）、および自由摂餌摂水の条件下で飼育した。ＣＦＡ誘発熱痛覚過敏は、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ Ｋら（Ｐａｉｎ １９８８， ３２： ７７−８８）によって記載されたように、足蹠試験装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、ヴァレーゼ、イタリア）を用いて評価した。底上げされたガラステーブル上に設置された個別のテストボックスからなる装置にラットを入れて少なくとも１０分間馴化させた。馴化させた後、可動式放射熱源をテーブルの下に設置し、熱刺激を右後肢足蹠表面に与えた。後肢を引っ込めるまでの時間を、後肢逃避反応潜時（ＰＷＬ）（秒単位）と定義した。ＣＦＡは、結核菌Ｈ３７ ＲＡ（ディフコラボラトリーズ社）を２００μｇ／１００μＬの濃度で流動パラフィン中に調製し、右後肢足蹠表面に注入した。ＰＷＬは、ＣＦＡ注入前およびＣＦＡ注入２日後に測定した。２日目に、ＰＷＬの減少を示すラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に配分した。本発明の化合物またはそのベヒクルを全身的に投与した。ＰＷＬは、化合物投与後の適切な時間に測定した。
【０４５０】
代謝安定性アッセイ
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
９６ディープウェルプレートにおいて、試験化合物（１μＭ）を、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で、３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２と０．７８ｍｇ／ｍＬ ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に３７℃でインキュベートした。反応混合物を、非Ｐ４５０群とＰ４５０群の２群に分けた。Ｐ４５０群の反応混合物にのみＮＡＤＰＨを添加した（ＮＡＤＰＨ生成システムも、ＮＡＤＰＨの代わりに使用した）。Ｐ４５０群のサンプルの一部分を、０分、１０分、３０分、および６０分の時点で採取した（０分時点は、Ｐ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを添加した時間を示す）。非Ｐ４５０群のサンプルの一部分を、−１０分および６５分の時点で採取した。採取した一部分を、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。析出したタンパク質を遠心分離機（２０００ｒｐｍ、１５分）で沈降させた。上清中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。
【０４５１】
化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットして、半減期値を得た。各時点を通る最適合直線の勾配から代謝速度（ｋ）を得る。下記の式を用いて、これを半減期値に変換した。
［数６］
半減期＝ｌｎ２／ｋ
【０４５２】
薬物-薬物相互作用アッセイ
この方法は、３μＭの濃度の各化合物における、プローブ（タクリン（シグマ、Ａ３７７３−１Ｇ）２μＭ、デキストロメトルファン（シグマ、Ｄ−９６８４）５μＭ、ジクロフェナク（シグマ、Ｄ−６８９９−１０Ｇ）５μＭ、およびミダゾラム（ウルトラファイン、ＵＣ−４２９）２μＭ）からの代謝物生成に対する阻害率％を決定することを本質的に含む。
【０４５３】
より具体的には、アッセイは以下のように行われる。化合物（６０μＭ、１０μＬ）を、ヒト肝ミクロソームと、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液と、基質としてのプローブとを含む混合物１７０μＬ中で、５分間プレインキュベートした。反応は、ＮＡＤＰＨ（１０ｍＭ，２０μＬ）（０．５ｍＭ ＮＡＤＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、６．２ｍＭ ＤＬ−イソクエン酸および０．５Ｕ／ｍｌイソクエン酸脱水素酵素で構成されるＮＡＤＰＨ生成系も使用した）を添加することによって開始した。アッセイプレートを３７℃でインキュベートした。アセトニトリルを適切な時間（例えば８分）においてインキュベート溶液に添加した。
上清中の代謝物の濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定した。薬物-薬物相互作用の程度は、試験化合物の存在下または非存在下における代謝物生成％に基づいて解釈した。
【０４５４】
ヒトドフェチリド結合アッセイ
ヒトＨＥＲＧ発現ＨＥＫ２９３Ｓ細胞を施設内で調製し、増殖させた。回収した細胞を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、コンプリート（ロシュ）（４℃、ｐＨ７．４）に懸濁し、１５，０００ｒｐｍに設定したハンドヘルド式ポリトロンＰＴ１３００Ｄ粉砕装置を用いて氷上で２０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを４８，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。その後、ペレットを上記と同様にもう１度再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した。最終ペレットを、適量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、コンプリート（４℃、ｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、少量ずつ小分けし、使用するまで−８０℃で保管した。この膜画分を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）、およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いたタンパク質濃度定量に使用した。結合アッセイは、３８４ウェルプレートにおいて総量３０μＬで行った。結合活性は、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）で蛍光偏光技術を用いて測定した。被験化合物１０μＬを、蛍光リガンド（Ｃｙ３Ｂで標識したドフェチリド誘導体６ｎＭ）１０μＬと膜ホモジネート（タンパク質６μｇ）１０μＬと共に室温で１２０分間インキュベートした。非特異的結合は、最終濃度において１０μＭ Ｅ４０３１によって求めた。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔ）の用量反応１部位モデル（Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅ Ｍｏｄｅｌ）を用いて算出した。
【０４５５】
本出願において引用されたすべての刊行物（登録特許、特許出願、および学術論文を包含するが、これらに限定されない）は、参照により本明細書中に組み込まれる。開示した実施形態を参照して本発明を説明したが、当業者は、詳述された具体的な実験が本発明を単に説明しているに過ぎないことを容易に理解できるであろう。本発明の趣旨から逸脱することなく、種々の変更がなされうると認識される。したがって、本発明は以下の請求項によってのみ限定される。