(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005653933.tif 000041
［式中、
Ｅ、Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’が、Ｃを示し、
Ｒ１、Ｒ２が、Ｈを示し、
Ｒ３が、Ａ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｈａｌ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’またはＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔを示し、
Ｒ３’が、Ｈを示し、
Ｒ４が、Ｈｅｔ１、ＮＨＣＯＯＲ５またはＮＯ２を示し、
Ｒ４’が、Ｈを示し、
Ｒ５が、（ＣＨ２）ｍＨｅｔを示し、
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニルまたはピリジルを示し、これらの基は、Ａおよび／またはＣＯＯＲ６によって一置換または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１が、非置換であるか、Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＡＡ’、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＡ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ２および／またはＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔによって一置換または二置換されている２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、
Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルを示し、
Ａ、Ａ’が、それぞれ互いに独立して、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍが、１、２、３または４を示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す。」
の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
群
【表１−１】
0005653933.tif 000042
【表１−２】
0005653933.tif 000043
から選択される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0005653933.tif 000044
（式中、Ｅ、Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’、Ｒ３およびＲ３’は、請求項１で示した意味を有する）
の化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
0005653933.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ４’は、請求項１で示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離ＯＨ基を示す）
の化合物と反応させること、
および／または
式Ｉの塩基または酸を１つのその塩に転化させること
を特徴とする調製方法。
【請求項４】
請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物、ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体を含み、ならびに賦形剤およびアジュバントを含んでもよい医薬。
【請求項５】
固形腫瘍、または血液および免疫系の腫瘍の治療のための医薬を調製するための、請求項１または２に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有益な特性を有する新規な化合物、特に薬物を調製するために用いることができるものを見出すことを目的とした。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御(regulation)および／または調節(modulation)が役割を果たす化合物と、該化合物の使用と、さらに該化合物を含む医薬品組成物、ならびに当該化合物の、キナーゼにより誘発された疾患の治療のための使用に関する。
特に、本発明は、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす化合物と、該化合物の使用とに関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞制御がもたらされる主要な機構の１つは、次々に細胞内で生化学的経路を調節する膜を横切る細胞外シグナルの伝達によるものである。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播され、最終的に細胞応答をもたらす１つの経過を表す。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのプロテインキナーゼおよびホスファターゼの存在から明らかなように、高度に制御され、しばしば重複している。タンパク質のリン酸化は、主にセリン、スレオニンまたはチロシン残基において発生し、プロテインキナーゼは、それ故、リン酸化部位のこれらの特異性によって分類されている。すなわちセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化は細胞内でのこのような普遍的なプロセスであるため、また細胞表現型がこれらの経路の活性により大きく影響されるため、多数の疾患状態および／または疾患が、キナーゼカスケードの分子成分における異常活性化または機能変異のいずれかに起因するものと現在考えられている。したがって、これらのタンパク質およびこれらの活性を調節することができる化合物の特徴付けのために、多大な注意が向けられてきた（概説については、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−ＯｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒらＰｈａｒｍａ．＆．Ｔｈｅｒａｐ．，２０００，８８，２２９−２７９を参照）。
【０００４】
ヒトの発癌における受容体チロシンキナーゼＭｅｔの役割およびＨＧＦ（肝細胞増殖因子）依存性Ｍｅｔ活性化を阻害する可能性は、Ｓ．Ｂｅｒｔｈｏｕらにより、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．３１，ｐａｇｅｓ５３８７−５３９３(２００４)（非特許文献１）に記載されている。この中に記載されているピロール−インドリン化合物である阻害剤ＳＵ１１２７４は、癌と戦うために潜在的に適する。
癌治療のための他のＭｅｔキナーゼ阻害剤は、Ｊ．Ｇ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎらにより、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，６３(２１)，７３４５−５５（非特許文献２）に記載されている。
【０００５】
癌と戦うためのさらなるチロシンキナーゼ阻害剤は、Ｈ．ＨｏｖらによりＣｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ．１０，６６８６−６６９４(２００４) （非特許文献３）に報告されている。インドール誘導体である化合物ＰＨＡ−６６５７５２は、ＨＧＦ受容体ｃ−Ｍｅｔに向けられる。さらに、ＨＧＦおよびＭｅｔが癌の種々の形態の悪性のプロセス、例えば多発性骨髄腫に大きく寄与することが、その中に報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０３／０３７３４９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０６５５１８号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓ．Ｂｅｒｔｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．３１，Ｐａｇｅｓ５３８７−５３９３（２００４）
【非特許文献２】Ｊ．Ｇ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３（２１），７３４５−５５
【非特許文献３】Ｈ．Ｈｏｖ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１０，６６８６−６６９４（２００４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ、特にＭｅｔキナーゼによるシグナル伝達を特に阻害、制御および／または調節する小化合物の合成がそれ故所望されており、本発明の１つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明による化合物およびそれらの塩は、極めて有益な薬理学的特性を有し、同時に良好な耐容性を示すことが見出された。
【００１０】
本発明は特に、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、制御および／または調節する式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに哺乳動物におけるＭｅｔキナーゼにより誘発された疾患および愁訴、例えば血管新生、癌、腫瘍形成、増殖および伝播等、動脈硬化、眼疾患例えば年齢により誘発された黄斑変性症、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症等、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝性疾患および免疫系の疾患等、また、自己免疫性疾患、肝硬変、糖尿病および血管の疾患、また、不安定性および透過性等を治療するためのこれらの使用方法に関する。
【００１１】
固形腫瘍、特に迅速に成長する腫瘍を、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤で治療することができる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖器腫瘍、リンパ系腫瘍、胃癌、喉頭癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌が含まれる。
【００１２】
本発明は、制御されていない、または妨害されたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患の予防および／または治療に対してＭｅｔキナーゼを制御、調節または阻害するためのプロセスを対象とする。特に、式Ｉの化合物は、特定の形態の癌の治療において採用することもできる。式Ｉの化合物は、さらに、特定の既存の癌化学療法において相加的な、または相乗的な効果を提供するために用いることができ、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を回復するために用いることができる。
【００１３】
式Ｉの化合物は、その上、Ｍｅｔキナーゼの単離および活性または発現の調査のために用いることができる。加えて、これらは、制御されていないか、妨害されているＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患についての診断法で使用するのに特に適する。
【００１４】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいて生体内の抗増殖性作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に、例えば腫瘍成長を阻害し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復等による移植片拒絶または神経学的損傷を阻止するために投与される。当該化合物は、予防的または治療的目的に適する。本明細書中で用いる用語「治療」は、疾患の予防および既存の状態の治療の両方を指すために用いられる。増殖の予防は、明白な疾患が発生する前に、例えば腫瘍の増殖を予防し、転移性増殖を予防し、心臓血管手術に関連する再狭窄を減少させる等のために、本発明による化合物を投与することによって達成される。あるいは、該化合物は、患者の臨床症状を安定化するか、改善することによって進行中の疾患を治療するために使用される。
【００１５】
宿主または患者は、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等の任意の哺乳動物種に属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的調査のために重要である。
【００１６】
本発明による化合物での治療に対する特定の細胞の感受性は、生体外試験により決定することができる。一般的には、細胞の培養物を、種々の濃度における本発明の化合物と、活性薬剤が細胞死を誘発するか、遊走を阻害することを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり組み合わせる。生体外試験は、生検試料からの培養された細胞を用いて行うことができる。処理後に残留する生存細胞を次に数える。
用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者の状況等によって変化する。治療量とは、一般的には標的組織中の望ましくない細胞集団を大幅に減少させ、同時に患者の生存能が維持される十分な量である。その処置は、大抵は、顕著な減少、例えば細胞負荷(cell burden)の少なくとも約５０％の減少が起こるまで継続され、基本的に所望されない細胞が身体中に検出されなくなるまで継続され得る。
【００１７】
シグナル伝達経路を同定するため、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、様々な科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばＫｈｗａｊａら，ＥＭＢＯ，１９９７，１６，２７８３−９３）および遺伝子導入動物のモデル（例えばＷｈｉｔｅら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０，７０６４−７０７２）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階の決定のために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調節することができる（例えばＳｔｅｐｈｅｎｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ．，２０００，３５１，９５−１０５）。本発明による化合物は、また、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べられている臨床疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【００１８】
キナーゼ活性の測定は、当業者には周知の技法である。基質、例えばヒストン（例えばＡｌｅｓｓｉら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ.１９９６，３９９，３，ｐａｇｅｓ３３３−３３８）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献中に記載されている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ． ａｎｄ Ｇｌｅｎｎｅｙ,Ｊｒ.,Ｊ．Ｒ．１９９２，Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７，ｐａｇｅ １４５３５）。
【００１９】
キナーゼ阻害剤を同定するために、様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Ｓｏｒｇら, Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，７，１１−１９）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいては、γＡＴＰを含む基質としてのタンパク質またはペプチドの放射活性のあるリン酸化が測定される。阻害化合物の存在下では、検出可能な放射活性シグナルは低減されているか、全くなしである。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術は、アッセイ法として適する（Ｓｉｌｌｓら，Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，１９１−２１４）。
【００２０】
他の非放射活性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ−抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。このホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ抱合抗ヒツジ抗体を用いる化学発光分析により検出することができる（Ｒｏｓｓら，２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.）。
【００２１】
細胞増殖および細胞死(アポトーシス)の調節解除に関連する多くの疾患がある。関連する状態としては、以下のものが挙げられるが、それらには限定されない。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、例えば新生内膜閉塞性病変の場合等におけるように、当該血管を通過する制限された血流をもたらす様々な状態の処置に適する。対象となる閉塞性移植血管疾患としては、アテローム硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄症、吻合部周囲の(peri-anastomatic)補綴再狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄等が挙げられる。
【００２２】
Ｍｅｔキナーゼ阻害剤に関する従来技術
チアジアジノンは、ＷＯ０３／０３７３４９中に開示されている。
癌と戦うための４，５−ジヒドロピラゾールは、ＷＯ０３／０７９９７３Ａ２から知られている。
キノリン誘導体は、ＥＰ１４１１０４６Ａ１に記載されている。
ピロール−インドリン誘導体は、ＷＯ０２／０９６３６１Ａ２に開示されている。
１−アシルジヒドロピラゾール誘導体は、ＷＯ２００７／０１９９３３から知られている。
ピリダジノン誘導体は、ＷＯ２００６／０１０６６８に記載されている。
置換５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２−オキソ−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンは、ＷＯ２００６／０１０２８５から知られている。
３，６−ジヒドロ−２−オキソ−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン誘導体は、ＷＯ２００６／０１０２８６に記載されている。
【００２３】
加えて、その他のＭｅｔキナーゼ阻害剤は、ＷＯ２００５／００４６０７、ＷＯ２００５／０３０１４０、ＷＯ２００６／０１４３２５、ＷＯ２００６／０２１８８１およびＷＯ２００６／０２１８８１から知られている。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【００２５】
【化１】
0005653933.tif 000002
【００２６】
［式中、
Ｅ、Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’は、それぞれ互いに独立して、ＣまたはＮを示し、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１個または２個のＣＨ２基が、Ｏおよび／またはＮＨによって置き換えられていてもよい（ＣＨ２）ｐも示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ａ、ＣＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡ−ＣＯＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、ＯＨｅｔ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＡＡ’、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＡ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＮ（Ｒ６）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮ（Ｒ６）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ、−ＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮＲ６ＣＯＺ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮＲ２ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＮ（Ｒ６）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＯＲ６、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１、
【００２７】
【化２】
0005653933.tif 000003
【００２８】
Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＲ６（ＮＲ６）２ＣＯＯＲ６、
Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＮＲ６ＣＯ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＮＲ６ＣＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮＲ６ＣＯＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＯ−ＮＲ６−Ａ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＯ−ＮＲ６−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＯＮＨ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＯＮＨＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＯＮＡ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＣＯ−ＮＲ６−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮ（Ｒ６）２またはＯＣＯＡ
を示し、
Ｚは、ＣＲ６（ＮＲ６）２ＣＲ６（ＯＲ６）Ａを示し、
Ｒ３’は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ４は、Ｈｅｔ１、ＮＨＣＯＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５、ＮＨＣＯＣＯＮＨＲ５、ＮＯ２またはＮＨＣＯＡを示し、
Ｒ４’は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ４およびＲ４’は一緒になって、ＮＨＣＯＮＨも示し、
Ｒ５は、Ａ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’または（ＣＨ２）ｍＨｅｔを示し、
Ａｒは、それぞれが、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＮ（Ｒ６）２、［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮ（Ｒ６）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮ（Ｒ６）２および／またはＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＨｅｔ１によって一置換、二置換または三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されていてもよい単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、いずれの場合にも互いに独立して、Ｒ３によって一置換、二置換または三置換されていてもよい単環式芳香族複素環を示し、
Ｒ６は、ＨまたはＡを示し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立して、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、かつ／または１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝アルキルまたは分枝アルキル、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３、４または５を示し、
ｑは、１、２、３、４または５を示す］
の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含める）に関する。
【００２９】
式Ｉの化合物は、また、さらに薬学的に使用可能な誘導体である、これらの化合物の水和物および溶媒和物を意味するものと解釈される。
【００３０】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物とは、相互の引力のために形成される不活性溶媒分子の化合物への付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００３１】
薬学的に使用可能な誘導体とは、例えば、本発明による化合物の塩、および、いわゆるプロドラッグ化合物も意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体とは、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されており、生物体中で迅速に開裂されて本発明による有効な化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味するものと解釈される。
【００３２】
これらには、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１−６７(１９９５)に記載されているような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００３３】
語句「有効量」とは、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められているか、所望されている生物学的または医学的反応を引き起こす医薬または薬剤活性成分の量を示す。
さらに、語句「治療的に有効な量」とは、この量を受けていない対応する患者と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防もしくは解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の減少
を有する量を意味する。
用語「治療的に有効な量」は、また、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
【００３４】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００３５】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩ならびに請求項１から１１に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製するためのプロセスであって、
ａ）式ＩＩ
【００３６】
【化３】
0005653933.tif 000004
【００３７】
（式中、Ｅ、Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’、Ｒ３およびＲ３’は、請求項１で示した意味を有する）
の化合物を、式ＩＩＩ
【００３８】
【化４】
0005653933.tif 000005
【００３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ４’は、請求項１で示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応するように官能的に修飾されたＯＨ基を示す）
の化合物と反応させること、
および／または
式Ｉの塩基または酸を１つのその塩に転化させること
を特徴とするプロセスに関する。
【００４０】
上記および下記において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｅ、Ｅ’、Ｅ’’およびＥ’’’は、他に明確に記載されていない限り式Ｉに対して示した意味を有する。
【００４１】
略語：
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ  ジクロロメタン。
【００４２】
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立して、アルキルを示し、これは非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａは、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを示す。
環状アルキル（シクロアルキル）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを好ましくは示す。
【００４３】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、さらに好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４４】
Ａｒは、特に好ましくは、Ｈａｌおよび／またはＣＮによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを示す。
【００４５】
さらなる置換には関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００４６】
該複素環基は、また、部分的または完全に水素化されていてもよい。
【００４７】
さらなる置換には関係なく、Ｈｅｔは、したがって、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは、また３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３,４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１,３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１,３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾリルを示すことができる。
【００４８】
さらなる実施形態において、Ｈｅｔは、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されていてもよい単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を好ましくは示す。
【００４９】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニルまたはピリジルを示し、これらの基は、また、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよい。
【００５０】
さらなる置換とはかかわりなく、Ｈｅｔ１は、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニルまたはピラジニルを示す。
Ｈｅｔ１は、特に好ましくは、非置換またはＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＡＡ’、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＡ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ２および／またはＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔによって一置換または二置換されている２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニルまたはピラジニルを示す。
Ｅは、ＣまたはＮを示し、Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’は、好ましくはＣを示す。
Ｒ６は、好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルを示す。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであるが、また、特に好ましくは、ＦまたはＣｌを示す。
【００５１】
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべての基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有していてもよく、それ故、種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００５２】
したがって、本発明は、特に、少なくとも１つの前記の基が上で示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに適合する以下の従属式Ｉａ〜Ｉｇにより表すことができ、さらに詳細に明示されていない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
Ｉａにおいて、Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立して、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Ｉｂにおいて、Ｈｅｔは、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、Ａおよび／またはＣＯＯＲ６によって一置換または二置換されていてもよい単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニルまたはピリジルを示し、これらの基は、また、Ａおよび／またはＣＯＯＲ６によって一置換または二置換されていてもよく、
Ｉｄにおいて、Ｅ、Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’は、Ｃを示し、
Ｉｅにおいて、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈを示し、
Ｉｆにおいて、Ｒ３は、Ａ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｈａｌ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’またはＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔを示し、
Ｉｇにおいて、Ｒ３’は、Ｈを示し、
Ｉｈにおいて、Ｒ４は、Ｈｅｔ１、ＮＨＣＯＯＲ５またはＮＯ２を示し、
Ｉｉにおいて、Ｒ４’は、Ｈを示し、
Ｉｊにおいて、Ｒ５は、（ＣＨ２）ｍＨｅｔを示し、
Ｉｋにおいて、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルを示し、
Ｉｌにおいて、Ｈｅｔ１は、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、これらは、非置換であるか、Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＡＡ’、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＡ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ２および／またはＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔによって一置換または二置換されており、
Ｉｍにおいて、Ｅ、Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’は、Ｃを示し、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈを示し、
Ｒ３は、Ａ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｈａｌ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’またはＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔを示し、
Ｒ３’は、Ｈを示し、
Ｒ４は、Ｈｅｔ１、ＮＨＣＯＯＲ５またはＮＯ２を示し、
Ｒ４’は、Ｈを示し、
Ｒ５は、（ＣＨ２）ｍＨｅｔを示し、
Ａｒは、Ｈａｌおよび／またはＣＮによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニルまたはピリジルを示し、これらの基は、また、Ａおよび／またはＣＯＯＲ６によって一置換または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、これらは、非置換であるか、Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＡＡ’、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＡ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ２および／またはＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔによって一置換または二置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルを示し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立して、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい１〜１０個のＣ原子を有する非分枝アルキルまたは分枝アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２、３または４を示し、
ならびに、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含める）である。
【００５３】
式Ｉの化合物および同様にこれらの調製のための出発物質は、さらに、文献(例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の方法]、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的著作)に記載されているようなそれ自体公知の方法により、正確には前記反応に対して既知であり適切な反応条件の下で調製される。また、ここではこれ以上詳細には述べないそれ自体公知の変法を用いることもできる。
【００５４】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は、大抵は既知である。しかしながらそれらが新規である場合、それらをそれ自体既知の方法によって調製することができる。
【００５５】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
式ＩＩＩの化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、１〜６個のＣ原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【００５６】
その反応は、一般的に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン等の存在下で行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩を加えることも有利であり得る。
使用する条件によって、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は約−３０℃と１４０℃の間、通常は、−１０℃と９０℃の間、特に約０℃と約７０℃の間である。
【００５７】
適切な不活性溶媒は、例えば、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン等；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔ−ブタノール等；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン等；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン等；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等；ニトリル類、例えばアセトニトリル等；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸等；ニトロ化合物類、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン等；エステル類、例えば酢酸エチル等、または前述の溶媒の混合物である。
特に選択されるのは、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＮＭＰおよび／またはＤＭＦである。
【００５８】
薬学的塩および他の形態
本発明による前記化合物は、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。他方で、本発明はまた、これらの化合物を、当技術分野では公知の手順により、種々の有機および無機の酸および塩基から誘導することができるそれらの薬学的に許容される塩の形態で用いることも包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形態は、大部分、従来の方法により調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、その適切な塩の１つは、当該化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミン等である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉの特定の化合物の場合は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸類、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩等、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、以下のものが挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００５９】
さらに、本発明による化合物の塩基性塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が挙げられるが、これは、限定を表すことを意味しない。上記の塩の中で好ましいのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウムおよびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンも含めた置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これは、限定を表すことを意味しない。
【００６０】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化、臭化およびヨウ化物等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物；例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル等のジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩；例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル等の（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物；ならびに例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等のアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物等の作用物質を用いて四級化することができる。水溶性および油溶性両方の本発明による化合物を、上記の塩を用いて調製することができる。
【００６１】
好ましい上記の医薬品の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは、限定を表すことを意味しない。
【００６２】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００６３】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて従来の方法で塩の形成を引き起こすことにより調製する。その遊離塩基は、従来の方法でその塩形態を塩基と接触させ、その遊離塩基を単離することにより再生することができる。その遊離塩基形態は、ある観点においては、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解性等の点で、対応するその塩形態と異なる。とはいっても、本発明の目的に対して、その塩は、他の点ではそれぞれのそれらの遊離塩基形態に相当する。
【００６４】
上記のように、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類と共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６５】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、従来の方法で塩の形成を引き起こすことにより調製する。その遊離酸は、従来の方法で、その塩形態を酸と接触させ、その遊離酸を単離することにより再生することができる。その遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応するその塩形態と異なる。とはいっても、本発明の目的に対して、その塩は、他の点ではそれぞれのそれらの遊離酸形態に相当する。
【００６６】
本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容される塩を形成することができる１つを超える基を含有する場合には、本発明は、また、多重塩も包含する。典型的な多重塩形態としては、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは、限定を表すことを意味しない。
【００６７】
上で述べたことに関して、本文書と関連する表現の「薬学的に許容される塩」とは、式Ｉの化合物を、特に、その塩の形態が、活性成分について、それ以前に用いられていた活性成分の遊離の形態または活性成分の任意のその他の塩の形態と比較して改善された薬物動態学的特性を与える場合には、その塩の１つの形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることは明らかであり得る。この活性成分の薬学的に許容される塩の形態は、また、この活性成分にそれ以前には有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供することができ、この活性成分の身体における治療的有効性に関する薬物動力学に対して好ましい影響を有することさえできる。
【００６８】
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物、ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含める）、ならびに場合によって賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【００６９】
医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。上記単位は、治療される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態によって、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができ、または、医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位の製剤は、上で示したように、１日量もしくは分割用量、または、それに対応する部分の活性成分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、製薬技術分野において一般に知られているプロセスを用いて調製することができる。
【００７０】
医薬製剤は、任意の所望される適切な方法によって、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含める）、直腸内、鼻腔内、局所（口腔内、舌下もしくは経皮を含める）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含める）の方法による投与に適合させることができる。そのような製剤は、製剤技術分野において公知のすべてのプロセスを用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）またはアジュバント（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより調製することができる。
【００７１】
経口投与のために適合した医薬製剤は、独立単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用泡沫体もしくは泡沫食品；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として投与することができる。
【００７２】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素は、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容される不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水等と混ぜ合わせることができる。散剤は、該化合物を適当な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した医薬品賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、保存剤、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
【００７３】
カプセルは、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチンシェルにそれを充填することにより製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールは、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等を同様に加えることができる。
【００７４】
さらに、望ましいまたは必要な場合は、適当な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様にその混合物中に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース等、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形において用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、以下に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられる。錠剤は、例えば、散剤混合物を準備し、その混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体をプレスして錠剤を生じさせることにより処方する。散剤混合物は、適当な方法で粉砕した該化合物を、上記のように希釈剤または塩基と、および場合によって結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤、例えばパラフィン等、吸収促進剤、例えば第四級塩等、および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウム等と混合することにより調製される。この散剤混合物は、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液(acadia mucilage)またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液等で湿潤させ、それをふるいを通して押し込むことにより顆粒化することができる。顆粒化の別法として、該散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を生じさせ、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤鋳込型への粘着を予防することができる。その潤滑化した混合物は、次に、プレスして錠剤を得る。本発明による化合物は、また、自由に流動する不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接プレスして顆粒化または乾式プレス工程を行わずに錠剤を生じさせることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。異なる投与単位間を区別することができるように、色素をこれらのコーティングに加えることができる。
【００７５】
経口液剤、例えば、溶液、シロップおよびエリキシル剤は、与えられた量が化合物の予め特定された量を含むように、投与単位の形で調製することができる。シロップは、化合物を適当な香料を含む水溶液に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤は、無毒性のアルコール媒体を用いて調製する。懸濁液は、該化合物の無毒性媒体中の分散液により処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル等、保存剤、風味添加剤、例えば、ペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料等を同様に加えることができる。
【００７６】
経口投与用の投与単位製剤は、望ましい場合は、マイクロカプセル中にカプセル化することができる。該製剤は、また、放出が延長されるか、遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ワックス等で被覆するか、埋め込む等の方法で調製することができる。
【００７７】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、また、リポソーム送達系、例えば、小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞等の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等から形成することができる。
【００７８】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、また、該化合物分子が結合している個別の担体としてのモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。該化合物は、また、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。そのようなポリマーは、パルミトイル基により置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。該化合物は、さらに、薬物の制御された放出を達成するために適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合させることができる。
【００７９】
経皮投与に適合する医薬製剤は、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、その活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)に一般論として記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【００８０】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油剤として処方することができる。
【００８１】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、該製剤は、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合、その活性成分は、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。別法では、該活性成分は、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースによるクリームを生ずるように処方することができる。
【００８２】
目への局所適用のために適合した医薬製剤は、点眼剤が含まれ、ここで、その活性成分は、適切な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【００８３】
口における局所的適用のために適合した医薬製剤は、トローチ剤（lozenge）、パステル剤(pastille)および口腔洗浄薬を包含する。
【００８４】
直腸投与のために適合した医薬製剤は、坐薬または浣腸の形で投与することができる。
【００８５】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合した医薬製剤は、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎ薬を嗅ぐ要領で、すなわち鼻に接近して保持されている散剤を含む容器からの鼻腔を経る迅速な吸入により取り込む。担体物質として液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤として投与するための適切な製剤は、水または油中の活性成分溶液を含む。
【００８６】
吸入による投与のために適合した医薬製剤は、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する様々なタイプの加圧ディスペンサーにより発生させることができる微細な粒子状ダストまたはミストを含む。
【００８７】
膣内投与のために適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【００８８】
非経口投与のために適合した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射液であって、これにより該製剤が治療されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。該製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルに入れて投与することができ、使用の直前に無菌の担体液、例えば注射用の水、を添加することのみを必要とするように凍結乾燥した状態で貯蔵することができる。その処方により調製される注射液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００８９】
上記の特定的に述べた構成成分に加えて、該製剤はまた、特定のタイプの製剤に対して当技術分野においては普通であるその他の物質を含むことができることは言うまでもない。したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、香料を含んでいてもよい。
【００９０】
式Ｉの化合物の治療的に有効な量は、例えば、その動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、該製剤の性質および投与の方法を含めた多くの要因に依存し、最終的には、治療する医師または獣医師により決定される。しかしながら、腫瘍性成長、例えば、結腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／１ｋｇのレシピエント（哺乳動物）の体重の範囲内、特に典型的には１日当たり１〜１０ｍｇ／１ｋｇの体重の範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、その場合、この量は、１日当たり単回投与としてか、通常１日当たり一連の分割投与（例えば２回、３回、４回、５回または６回）をもって、その結果、合計の１日量が同一であるように投与することができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的に機能するその誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の画分として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の治療のために適すると想定することができる。
【００９１】
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物、ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含める）ならびに少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００９２】
本発明は、また、
（ａ）式Ｉの化合物、ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含める）の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）にも関する。
【００９３】
このセットは、箱、個別のビン、袋またはアンプル等の適切な容器を含む。このセットは、例えば、各々が、式Ｉの化合物、ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含める）の有効量、ならびに、溶解された形または凍結乾燥された形でのさらなる医薬活性成分の有効量を含有する個別のアンプルを含むことができる。
【００９４】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における医薬活性成分として適する。これらの疾患としては、固形腫瘍、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生（または血管形成）の増殖が挙げられる。
【００９５】
本発明は、式Ｉの化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩の、癌の治療または予防のための医薬を調製するための使用を包含する。その治療のために選ばれる癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。癌の選ばれる形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【００９６】
同様に包含されるのは、本発明による請求項１に記載の化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩の、血管形成が関係する疾患を治療または予防するための医薬を調製するための使用である。
血管形成が関係するこのような疾患は、眼の疾患、例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、年齢により誘発される黄斑変性症などである。
【００９７】
式Ｉの化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の炎症性疾患を治療または予防するための医薬を調製するための使用は、同様に本発明の範囲内である。このような炎症性疾患の例としては、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延性過敏症反応などが挙げられる。
【００９８】
同様に包含されるのは、式Ｉの化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩の、哺乳動物におけるチロシンキナーゼにより誘発された疾患またはチロシンキナーゼにより誘発された状態を治療または予防するための医薬を調製するための使用であり、そこではこの方法に対して、本発明による化合物の治療的に有効な量が、そのような治療を必要とする病気の哺乳動物に投与される。その治療量は、具体的な疾患によって変動し、当業者により過度の努力なしに決定され得る。
【００９９】
本発明はまた、式Ｉの化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の、網膜血管新生を治療または予防するための医薬を調製するための使用を包含する。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発される黄斑変性症を治療または予防するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延性過敏症反応等の治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群からの骨の病態の治療または予防のための使用は、同様に本発明の範囲内である。
【０１００】
語句「チロシンキナーゼにより誘発される疾患または状態」とは、１つまたは複数のチロシンキナーゼの活性による病態を指す。チロシンキナーゼは、直接または間接的に、増殖、付着および移動ならびに分化を含めたいろいろな細胞活動のシグナル伝達経路に関与する。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍、眼の血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発される黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する病理学的血管新生が挙げられる。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、癌、特に迅速に成長する腫瘍を治療するために患者に投与することができる。
【０１０２】
本発明は、したがって、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含める）の、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患を治療するための医薬を調製するための使用に関する。
【０１０３】
ここで選ばれるのはＭｅｔキナーゼである。
【０１０４】
選ばれるのは、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含める）の、請求項１に記載の化合物によりチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患の治療のための医薬を調製するための使用である。
【０１０５】
特に選ばれるのは、請求項１に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害によって影響される疾患を治療するための医薬を調製するための使用である。
特別に選ばれるのは、その疾患が固形腫瘍である疾患を治療するための使用である。
【０１０６】
その固形腫瘍は、肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から好ましくは選択される。
【０１０７】
その固形腫瘍はさらに、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から好ましくは選択される。
【０１０８】
さらに選ばれるのは、血液および免疫系の腫瘍を治療するための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を治療するための使用である。
【０１０９】
開示されている式Ｉの化合物は、抗癌剤を含めた他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。ここで用いる用語「抗癌剤」とは、癌を治療する目的で癌の患者に投与される任意の薬剤を指す。
【０１１０】
本明細書中で定義されている抗癌治療は、単独療法として適用することができ、または、本発明の化合物に加えて、従来の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を含むことができる。そのような化学療法としては、１つまたは複数の以下の抗腫瘍薬剤のカテゴリーを挙げることができる：
（ｉ）腫瘍内科（medical oncology）において用いられるような、抗増殖性／抗腫瘍性／ＤＮＡ損傷性のある薬剤およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン等の葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンならびにカンプトテシン）、ならびに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド）等；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体下方調節剤（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン類（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタン）ならびに５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド等；
（ｉｉｉ）癌細胞侵入を阻止する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばそのような阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ(商標)］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシル転移酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(Ｃｌ１０３３)等のＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が挙げられる；
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ(商標)］、公開された国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているもの等の化合物）、ならびに他の機構により効果を示す化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス等の上に列挙した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２等の異常な遺伝子の置換のためのアプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるもの等のＧＤＥＰＴ（遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法）のアプローチ、および例えば多剤耐性遺伝子療法等の化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるためのアプローチを含めた遺伝子治療のアプローチ；ならびに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによる形質移入等の患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるための生体外および生体内のアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、サイトカインを形質移入した樹枝状細胞等の形質移入した免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインで形質移入した腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプの抗体を用いるアプローチを含めた免疫療法のアプローチ。
【０１１１】
以下の表１からの薬物は、好ましいけれども排他的にではなく、式Ｉの化合物と組み合わされる。
【０１１２】
【表１−１】
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【０１１３】
【表１−２】
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【０１１４】
【表１−３】
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【０１１５】
【表１−４】
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【０１１６】
【表１−５】
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【０１１７】
【表１−６】
0005653933.tif 000011
【０１１８】
【表１−７】
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【０１１９】
【表１−８】
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【０１２０】
【表１−９】
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【０１２１】
【表１−１０】
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【０１２２】
【表１−１１】
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【０１２３】
【表１−１２】
0005653933.tif 000017
【０１２４】
【表１−１３】
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【０１２５】
【表１−１４】
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【０１２６】
【表１−１５】
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【０１２７】
【表１−１６】
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【０１２８】
このタイプの組み合わせの治療は、その治療の個々の成分を、同時に、連続的に、または別々に調剤することを活用することにより達成することができる。このタイプの併用製品は、本発明による化合物を用いる。
【０１２９】
アッセイ
例に記載する式Ｉの化合物は、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者であれば容易に実施することができよう（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５９：１８９−１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６−９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.１８：４４３５−４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７−２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ.５２：４１３−４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １８：５３８−５４９を参照）。
【０１３０】
Ｍｅｔキナーゼ活性の測定
製造者のデータ（Ｍｅｔ、活性、Ｕｐｓｔａｔｅ、カタログＮｏ．１４−５２６）によれば、Ｍｅｔキナーゼは、昆虫細胞（Ｓｆ２１；ヨトウガ(Ｓ.ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ)）におけるタンパク質産生およびその後の親和性クロマトグラフィー精製のためにバキュロウイルス発現ベクター中の「Ｎ末端に６Ｈｉｓタグをつけた」組換えヒトタンパク質として発現させる。
【０１３１】
キナーゼ活性は、種々の入手可能な測定システムを用いて測定することができる。シンチレーション近接法（Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，７，１１−１９）、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験においては、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応を、放射能標識したＡＴＰ（３２Ｐ−ＡＴＰ、３３Ｐ−ＡＴＰ）を用いて測定する。阻害化合物が存在する場合、検出することができるのは低下した放射性シグナルか、全く検出することができないかである。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光(ＦＰ)技術を、アッセイ法として用いることができる（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，１９１−２１４）。
【０１３２】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的なホスホ抗体(ホスホ−ＡＢ)を用いる。そのホスホ抗体は、リン酸化された基質のみを結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ結合抗体を用いて、化学発光により検出することができる（Ｒｏｓｓら、２００２,Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.）。
【０１３３】
フラッシュプレート法（Ｍｅｔキナーゼ）
使用する試験プレートは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製の９６ウェルのＦｌａｓｈｐｌａｔｅ(登録商標)マイクロタイタープレート（カタログＮｏ.ＳＭＰ２００）である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットで取る。Ｍｅｔキナーゼおよび基質ポリＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ｐＡＧＬＴ、６：２：５：１）を、試験物質の存在下および不存在下で、１００μｌの合計容積において、放射性標識３３Ｐ−ＡＴＰと共に、３時間室温にてインキュベートする。その反応は、１５０μｌの６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を用いて終了させる。室温でさらに３０分間インキュベートした後に、上澄みを、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において２００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。結合した放射能の測定は、シンチレーション測定器(Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ)により行う。
【０１３４】
使用される最大値は、阻害剤のないキナーゼ反応である。これは、ほぼ６０００〜９０００ｃｐｍの範囲内にあるはずである。使用される薬理学的なゼロ値は、０．１ｍＭの最終濃度のスタウロスポリンである。阻害値(ＩＣ５０)は、ＲＳ１＿ＭＴＳプログラムを用いて決定する。
【０１３５】
ウェル当たりのキナーゼ反応条件：
３０μｌのアッセイ緩衝液
１０μｌの１０％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
１０μｌのＡＴＰ（最終濃度１μＭ、０．３５μＣｉの冷３３Ｐ−ＡＴＰ）
５０μｌのアッセイ緩衝液中のＭｅｔキナーゼ／基質混合物；（１０ｎｇの酵素／ウェル、５０ｎｇのｐＡＧＬＴ／ウェル）
使用される溶液：
−アッセイ緩衝液：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ
３ｍＭの塩化マグネシウム
３μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム
３ｍＭの塩化マンガン（ＩＩ）
１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）
ｐＨ＝７．５（水酸化ナトリウムを用いて調整）
−停止溶液：
６０ｍＭのＴｉｔｒｉｐｌｅｘ  ＩＩＩ（ＥＤＴＡ）
−３３Ｐ−ＡＴＰ：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ；
−Ｍｅｔキナーゼ：Ｕｐｓｔａｔｅ、カタログＮｏ.１４−５２６、Ｓｔｏｃｋ１μｇ／１０μｌ；比活性９５４Ｕ／ｍｇ；
−ポリ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、６：２：５：１：ＳｉｇｍａカタログＮｏ．Ｐ１１５２。
【０１３６】
本明細書中、温度はすべて℃で示す。以下の例において、「慣用的な精密検査」とは、以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを必要に応じて、最終生成物の構成によって２〜１０の値に調節し、その混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、その残留物をシリカゲルに基づくクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲルに基づくＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１；
℃での融点（ｍ.ｐ.）
質量分析法（ＭＳ）：  ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（電気スプレイ電離）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ方法
流量：２ｍｌ／分
９９：０１〜０：１００
水＋０．１％（容積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（容積）のＴＦＡ
０．０〜０．２分：９９：０１
０．２〜３．８分：９９：０１−−−＞０：１００
３．８〜４．２分：０：１００
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ；１００ｍｍの長さ、内径３ｍｍ、波長：２２０ｎｍ。
【０１３７】
例１
３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ１」）の調製を次のスキームと似せて行う。
【０１３８】
【化５】
0005653933.tif 000022
【０１３９】
ステップ１：
３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸の調製：
１３８２ｇ(１０．０ｍｏｌ)の炭酸カリウムを、５００ｇ(３．４０ｍｏｌ)の３−シアノ安息香酸の８ｌのメタノール中の３０℃に保たれている懸濁液に撹拌しながら分割して加える。６９５ｇ(１０．０ｍｏｌ)の塩化ヒドロキシアンモニウムを、その後４０〜４５℃の内部温度でごく一部ずつ加える。その反応混合物を次に１５時間加熱して沸騰させる。その反応混合物を真空中で蒸発させ、その残留物を水に溶解し、３７％塩酸水溶液を用いて酸性化する。形成された沈殿を吸引して濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる：無色の結晶としての３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸；融点２０８℃；ＥＳＩ１８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
ステップ２：
３−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸の調製：
６１４ｇ(３．４１ｍｏｌ)の３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸、７５６ｍｌ(８．０ｍｏｌ)の無水酢酸および２ｌの酢酸の混合物を、１１８℃の温度で１４時間加熱する。その反応混合物を６℃まで冷却し、吸引して濾別する。その残留物を２ｌの水中に取り、吸引して濾別し、水で十分に洗浄する。その残留物をエタノール／水から再結晶させる：無色の結晶としての３−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸；融点２２５℃；ＥＳＩ２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
ステップ３：
３−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチルの調製：
７．８３ｍｌ(１４７ｍｍｏｌ)の濃硫酸を、３０．０ｇ(１４７ｍｍｏｌ)の３−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸の１５０ｍｌのメタノール中の懸濁液に加え、その混合物を１８時間加熱して沸騰させる。その反応混合物を氷浴中で冷却し、水を加え、その混合物を吸引して濾別し、水で十分に洗浄する：無色の結晶としての３−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル；融点８１℃、ＥＳＩ２１９（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．６５分（方法Ａ）。
【０１４２】
ステップ４：
３−カルバミミドイル安息香酸メチルアセテートの調製：
１５０ｍｌの酢酸、１５０ｍｌの水および５０ｇの水湿潤性ラネーニッケルを、３２７ｇ(１．４７ｍｏｌ)の３−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチルの３ｌのメタノール中の溶液に加え、その混合物を、室温および大気圧で１８時間水素化する。その触媒を濾別し、その濾液を蒸発させる。その残留物を、ｔ−ブチルメチルエーテル中に取り、沸騰するまで加熱し、吸引して濾別する。その残留物を真空中で乾燥させる：無色の結晶としての３−メトキシカルボニルベンズアミジニウムアセテート；融点２２２℃；ＥＳＩ１７９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝１．４０分（方法Ａ）。
【０１４３】
ステップ５：
３−［５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルの調製：
２．２ｌの新たに調製した１．５Ｍのナトリウムメトキシド溶液を、２５９ｇ(１．０９ｍｏｌ)の３−メトキシカルボニルベンズアミジニウムアセテートおよび５２８ｇ(１．０８ｍｏｌ)の（｛２−ジメチルアミノ−１−［ジメチルインモニオメチル］ビニルアミノ｝メチレン）ジメチルアンモニウムジヘキサフルオロホスフェート（「アミノレダクトン前駆体」Ｃ.Ｂ.Ｄｏｕｓｓｏｎら,Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５,１８１７に従って調製）の１ｌのメタノール中の懸濁液に撹拌しながら滴下して加える。その反応混合物を、次に、４０分かけて６０℃に温め、この温度で３０分間保つ。その反応混合物を次に室温まで冷却し、１０ｌのジクロロメタンで希釈し、３回各回とも５ｌの水で洗浄する。その有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させる。その残留物を酢酸エチルから再結晶させる：ベージュ色の結晶としての３−［５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル；融点１４６℃、ＥＳＩ２８５（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．０３分（方法Ａ）。
【０１４４】
ステップ６：
３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸の調製：
１６０ｍｌ(２．８８ｍｏｌ)の濃硫酸を、１０３．５ｇ(３６４ｍｍｏｌ)の３−［５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルの１．３ｌの水中の懸濁液に加え、その混合物を４時間加熱して沸騰させる。その反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、吸引して濾別する。その残留物を水で洗浄し、真空中で乾燥させる：褐色の結晶としての３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸；融点２９３〜２９５℃；ＥＳＩ２１７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．１９分（方法Ａ）。
【０１４５】
ステップ７：
３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸メチルの調製：
３２．７ｍｌ(４４５ｍｍｏｌ)の塩化チオニルを、８８．０ｇ(３６６ｍｍｏｌ)の３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸の１．４ｌのメタノール中の懸濁液に加え、その混合物を８０℃で２時間加熱する。２０ｍｌ(２７６ｍｍｏｌ)の塩化チオニルと、２時間後に、さらに１０ｍｌ(１３８ｍｍｏｌ)の塩化チオニルをその時点で加える。それぞれの添加の後、その反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。その反応混合物を真空中で約３００ｍｌの容積まで蒸発させる。形成された沈殿を濾別し、真空中で乾燥させる：褐色がかった結晶としての３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸メチル；融点２１９〜２２３℃；ＥＳＩ２３１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．５８分（方法Ａ）。
【０１４６】
ステップ８：
３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルの調製：
１０．１ｇ(４４ｍｍｏｌ)の３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸メチル、１７．３ｇ(６６ｍｍｏｌ)のトリフェニルホスフィンおよび５．９ｍｌ(４８．４ｍｍｏｌ)の２−モルホリン−４−イルエタノールの、１００ｍｌのＴＨＦ中の窒素下で保たれている溶液を、氷浴中で冷却し、１２．９５ｍｌ(６６ｍｍｏｌ)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを撹拌しながらゆっくり滴下して加える。室温で２時間撹拌後、その反応混合物を真空中で蒸発させる。その残留物を１００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水の中に取り込む。その有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させる。その残留物をイソプロパノールから再結晶させる：ベージュ色の結晶としての３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル；融点８９〜９１℃；ＥＳＩ３４４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：２．０６分（方法Ａ）。
【０１４７】
ステップ９：
｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールの調製：
１３８ｍｌの水素化ジイソブチルアルミニウムのＴＨＦ中の１Ｍの溶液を、９．５ｇ(２７．５ｍｍｏｌ)の３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルの１８０ｍｌのＴＨＦ中の窒素下で保たれている溶液に撹拌しながら滴下して加える。その混合物を室温で１時間撹拌した後、１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下して加える。形成された沈殿を吸引して濾別し、ジクロロメタンにより何回も洗浄する。その濾液を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させる。その残留物をイソプロパノール／エーテルの混合物から再結晶させる：黄色結晶としての｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノール；融点１０１〜１０２℃；ＥＳＩ３１６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝１．６７分（方法Ａ）。
【０１４８】
ステップ１０：
４−｛２−［２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジン−５−イルオキシ］−エチル｝モルホリン塩酸塩の調製：
６ｍｌの塩化チオニルを１ｇ(３．１７ｍｍｏｌ)の｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールに加え、その混合物を室温で３０分間撹拌する。その塩化チオニルを留去し、トルエンと３回共蒸発させ、さらなる精製はしないでさらに直接反応させる：４−｛２−［２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジン−５−イルオキシ］−エチル｝モルホリン塩酸塩；淡黄色結晶、融点１８３〜１８４℃、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．１８分（方法Ａ）。
【０１４９】
ステップ１１：
３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ１」）の調製：
８９ｍｇ(０．４０５ｍｍｏｌ)の５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、１５０ｍｇ(０．４０５ｍｍｏｌ)の４−｛２−［２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジン−５−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩および２８６ｍｇ(２．０２ｍｍｏｌ)の炭酸カリウムの８ｍｌのアセトニトリル中の懸濁液を、７０℃で５日間撹拌する。３０ｍｌの水をその反応混合物に加えると、沈殿がゆっくり生じる。その沈殿を吸引して濾別し、水で洗浄して乾燥させる。
生成物：ＥＳＩ：５１７（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ．＝２．７２分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．６４(ｓ,２Ｈ)、８．２８(ｓ,１Ｈ)、８．２２(ｄ,Ｊ＝７.８,１Ｈ)、７．９６(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ)、７．６９(ｓ,１Ｈ)、７．５６(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ)、７．４９(ｔ,Ｊ＝７.７,１Ｈ)、７．４２(ｄ,Ｊ＝７.６,１Ｈ)、５．４０(ｓ,２Ｈ)、４．３０(ｔ,Ｊ＝５.６,２Ｈ)、３．６１〜３．５３(ｍ,４Ｈ)、２．７３(ｔ,Ｊ＝５.６,２Ｈ）、２．４９(ｍ,重なり合っている,４Ｈ）。
【０１５０】
以下の化合物が、同様にして得られる：
５−クロロ−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ２」）
【０１５１】
【化６】
0005653933.tif 000023
【０１５２】
ＥＳＩ：４８３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ．＝２．６５分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．６５(ｓ,２Ｈ)、８．２５(ｓ,１Ｈ)、８．２２(ｄ,Ｊ＝７.９,１Ｈ)、７．７４(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ)、７．４９(ｄｄ,Ｊ＝４.８,１０.３,２Ｈ)、７．４１(ｄ,Ｊ＝７.７,１Ｈ)、７．２６(ｄｄ,Ｊ＝１．９,８.４,１Ｈ)、５．３１(ｓ,２Ｈ)、４．３０(ｔ,Ｊ＝５.６,２Ｈ)、３．６３〜３．５０(ｍ,４Ｈ)、２．７３(ｔ,Ｊ＝５.６,２Ｈ)、２．４９(ｍ,重なり合っている,４Ｈ)。
【０１５３】
６−アセチル−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ３」）
【０１５４】
【化７】
0005653933.tif 000024
【０１５５】
ＥＳＩ：５０５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ．＝２．７０分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．２０(ｂ,１Ｈ)、８．６８(ｓ,２Ｈ)、８．３６(ｄ,Ｊ＝１.７,１Ｈ)、８．２３(ｄ,Ｊ＝９.２,２Ｈ)、７．９３(ｄｄ,Ｊ＝１.８,８.６,１Ｈ)、７．５４〜７．３５(ｍ,３Ｈ)、５．３４(ｓ,２Ｈ)、４．５７(ｓ,２Ｈ)、３．０〜４．１(ｍ,１０Ｈ)、３．０１(ｑ,Ｊ＝７.２,２Ｈ)、１．０７(ｔ,Ｊ＝７.２,３Ｈ)。
【０１５６】
３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−プロピオニル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ３ａ」）
【０１５７】
【化８】
0005653933.tif 000025
【０１５８】
５−ブロモ−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ４」）
【０１５９】
【化９】
0005653933.tif 000026
【０１６０】
ＥＳＩ：５２７／５２９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．＝２．７９分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］１０．０５(ｂ,１Ｈ)、８．７０(ｓ,２Ｈ)、８．２４(ｄ,Ｊ＝６.３,２Ｈ)、７．６９(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ)、７．５９(ｄ,Ｊ＝１.８,１Ｈ)、７．４９〜７．５５(ｍ,１Ｈ)、７．４５(ｄ,Ｊ＝７.６,１Ｈ)、７．４０(ｄｄ,Ｊ＝１.９,８.４,１Ｈ)、５．３２(ｓ,２Ｈ)、４．５７(ｂ,２Ｈ)、２．９９〜３．９９(ｍ,１０Ｈ)。
【０１６１】
３−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ５」）の調製：
【０１６２】
【化１０】
0005653933.tif 000027
【０１６３】
１１４ｍｇ(０．５２ｍｍｏｌ)の５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、１５０ｍｇ(０．５２ｍｍｏｌ)の｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールおよび２６１ｍｇ(０．７８ｍｍｏｌ)のポリマーに結合したトリフェニルホスフィン(３ｍｍｏｌ／ｇ)の懸濁液を、室温で３０分間振盪させる。１７８ｍｇ(０．７８ｍｍｏｌ)のジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートをその懸濁液に加え、その混合物を室温で２４時間撹拌した後、５０ｍｇ(０．１５ｍｍｏｌ)のポリマーに結合したトリフェニルホスフィン(３ｍｍｏｌ／ｇ)および３５ｍｇ(０．１５ｍｍｏｌ)のジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを再び存在させ、室温で２時間振盪させる。その反応混合物を濾過し、その濾液を乾燥するまで蒸発させ、その残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する。その生成物は、トリフルオロアセテートの形態をしている；ＥＳＩ：４８９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ．＝２．８１分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］９．４３(ｓ,１Ｈ)、８．６４(ｓ,２Ｈ)、８．２７(ｓ,１Ｈ)、８．２３(ｄ,Ｊ＝７.７,１Ｈ)、７．９７(ｄ,Ｊ＝８．２,１Ｈ)、７．６９(ｓ,１Ｈ)、７．５６(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ)、７．５０(ｔ,Ｊ＝７.７,１Ｈ)、７．４５(ｄ,Ｊ＝７.７,１Ｈ)、５．４０(ｓ,２Ｈ)、４．２７(ｔ,Ｊ＝６.０,２Ｈ)、３．２４(ｓ,２Ｈ)、２．８３(ｄ,Ｊ＝３.４,６Ｈ)、２．２２〜２．１０(ｍ,２Ｈ)。
【０１６４】
以下の化合物を同様にして得る。
【０１６５】
３−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ６」）
【０１６６】
【化１１】
0005653933.tif 000028
【０１６７】
ＥＳＩ：５１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ．＝２．９２分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．６２(ｓ,２Ｈ)、８．２８(ｓ,１Ｈ)、８．２２(ｄ,Ｊ＝７.８,１Ｈ)、７．９６(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ)、７．６９(ｓ,１Ｈ)、７．５５(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ)、７．４８(ｔ,Ｊ＝７.７,１Ｈ)、７．４２(ｄ,Ｊ＝７.６,１Ｈ)、５．４０(ｓ,２Ｈ)、４．０５(ｄ,Ｊ＝６.０,２Ｈ)、２．８４(ｄ,Ｊ＝１１.２,２Ｈ)、２．２１(ｓ,３Ｈ)、１．９７(ｓ,２Ｈ)、１．７６(ｄ,Ｊ＝９.６,３Ｈ)、１．４３〜１．２７(ｍ,２Ｈ)。
【０１６８】
３−｛３−［５−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ７」）
【０１６９】
【化１２】
0005653933.tif 000029
【０１７０】
ＥＳＩ：５４５（Ｍ−ｔ−ブチル＋Ｈ）；Ｒｔ．＝３．９５分（方法Ａ）。
【０１７１】
３−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ８」）の調製：
【０１７２】
【化１３】
0005653933.tif 000030
【０１７３】
４２４ｍｇ(０．６４ｍｍｏｌ)の３−｛３−［５−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを、２０ｍｌのジオキサン中に溶解し、６ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを加える。その混合物を室温で２４時間撹拌する。粘性のある沈殿がその過程で生じ、それを吸引して濾別し、イソプロパノールと共に撹拌する。
ＥＳＩ：５０１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ．＝２．８７分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．９２(ｓ,１Ｈ)、８．６５(ｄ,Ｊ＝１５.２,３Ｈ)、８．２６(ｓ,１Ｈ)、８．２２(ｄ,Ｊ＝７.８,１Ｈ)、７．９６(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ)、７．６７(ｓ,１Ｈ)、７．５６(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ)、７．５０(ｔ,Ｊ＝７.７,１Ｈ)、７．４３(ｄ,Ｊ＝７.７,１Ｈ)、５．３９(ｓ,２Ｈ)、４．０９(ｄ,Ｊ＝６.４,２Ｈ)、３．３０(ｄ,Ｊ＝１２.５,２Ｈ)、２．９０(ｄ,Ｊ＝１０.８,２Ｈ)、２．１２(ｓ,１Ｈ)、１．９３(ｄ,Ｊ＝１２.３,２Ｈ)、１．５２(ｄ,Ｊ＝１０.４,２Ｈ)。
【０１７４】
３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ９ａ」）の調製：
【０１７５】
【化１４】
0005653933.tif 000031
【０１７６】
ステップａ：
［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］メタノールの調製：
７５０ｍｇ(０．６５ｍｍｏｌ)のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、６．１１ｇ(２１．５ｍｍｏｌ)の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン、３．９１ｇ(２５．７ｍｍｏｌ)の３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸および９．１１ｇ(４２．９ｍｍｏｌ)のリン酸三カリウム三水和物の１２０ｍｌのジオキサンおよび１４ｍｌの水中の窒素下で保たれている溶液に加え、その混合物を９０℃で１８時間撹拌する。その反応混合物を室温まで冷却し、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび水を加え、その混合物を珪藻土を通して濾過する。その濾液の有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させる。その残留物をジクロロメタン／メタノールを溶離液とするシリカゲルカラムに基づくクロマトグラフにかける；生成物：２．４９ｇ；融点１１４〜１１７℃；ＥＳＩ：２６５、２６７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．５１分（方法Ａ）。
【０１７７】
ステップｂ：
５−ブロモ−２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジンの調製：
８０ｇ(３０２ｍｍｏｌ)の［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］メタノールを、３００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させ、３３ｍｌ(４５３ｍｍｏｌ)の塩化チオニルを冷却しながらゆっくり加える。その反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を留去し、トルエンと３回共蒸発させ、ジエチルエーテルと共に撹拌する；
淡黄色結晶、融点１４６〜１４８℃；ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝３．１５分（方法Ａ）。
【０１７８】
ステップｃ：
３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの調製：
１ｇ(４．５６ｍｍｏｌ)の５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、１．３ｇ(４．５６ｍｍｏｌ)の５−ブロモ−２−（３−クロロメチルフェニル）ピリミジンおよび４．５ｇ(１３．６９ｍｍｏｌ)の炭酸セシウムを、１５ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させ、室温で１５時間および８０℃で３時間撹拌する。その懸濁液を水に加え、沈殿を吸引して濾別し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ、ベージュ色の結晶を生じさせる；ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．７２分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］９．０８(ｓ,２Ｈ)、８．３５(ｓ,１Ｈ)、８．２９(ｄ,Ｊ＝６.９,１Ｈ)、７．９８(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ)、７．７２(ｓ,１Ｈ)、７．４７〜７．６３(ｍ,３Ｈ)、５．４３(ｓ,２Ｈ)。
【０１７９】
３−（３−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンジル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ９」）の調製：
【０１８０】
【化１５】
0005653933.tif 000032
【０１８１】
２１２ｍｇ(１．０ｍｍｏｌ)のリン酸三カリウム三水和物および２８ｍｇ(０．０４ｍｍｏｌ)のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドを２３３ｍｇ(０．５０ｍｍｏｌ)の３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンおよび２２９ｍｇ(１．１０ｍｍｏｌ)の１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾリンの、１０ｍｌの１,２−ジメトキシエタン中の窒素下で保たれている溶液に加え、その混合物を８０℃で１８時間撹拌する。２８ｍｇ(０．０４ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドをさらに２回各回加え、その混合物をいずれの場合も８０℃で２４時間撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥して蒸発させる。その粗生成物をシリカゲルに基づくカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製する。
ＥＳＩ：５５０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：２．７０分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］９．１７(ｓ,２Ｈ)、８．５０(ｓ,１Ｈ)、８．４３(ｓ,１Ｈ)、８．３８(ｄ,Ｊ＝７．０,１Ｈ)、８．２３(ｓ,１Ｈ)、７．９３(ｄ,Ｊ＝８.１,１Ｈ)、７．７０(ｓ,１Ｈ)、７．４７〜７．５９(ｍ,３Ｈ)、５．４５(ｓ,２Ｈ)、４．６２(ｔ,Ｊ＝６.０,２Ｈ)、３．７７(ｔ,Ｊ＝６.１,２Ｈ)、３．６８〜３．５５(ｍ,２Ｈ)、３．１６〜３．０３(ｍ,２Ｈ)、２．１１〜１．９９(ｍ,２Ｈ)、１．９８−１．８３(ｍ,２Ｈ)。
【０１８２】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ１０」）の調製：
【０１８３】
【化１６】
0005653933.tif 000033
【０１８４】
６５ｍｇ(０．３０ｍｍｏｌ)のリン酸三カリウム三水和物および９ｍｇ(０．０１ｍｍｏｌ)のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドを、１２２ｍｇ(０．１５ｍｍｏｌ)の５−ブロモ−３−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンおよび３５ｍｇ(０．１５ｍｍｏｌ)の１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの、４ｍｌの１,２−ジメトキシエタン中の窒素下で保たれている溶液に加え、その混合物を８０℃で１８時間撹拌する。９ｍｇ(０．０１ｍｍｏｌ)のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドをさらに２回各回加え、その混合物をいずれの場合も８０℃で２４時間撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥して蒸発させる。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。その生成物はトリフルオロアセテートの形態をしている。
ＥＳＩ：５２９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：２．３２分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］９．９５(ｂ,１Ｈ)、８．６９(ｓ,２Ｈ)、８．３０(ｓ,１Ｈ)、８．２２(ｄ,Ｊ＝７.３,１Ｈ)、８．１４(ｓ,１Ｈ)、７．８８(ｓ,１Ｈ)、７．６４(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ)、７．５７(ｄ,Ｊ＝１.４,１Ｈ)、７．５５〜７．４５(ｍ,Ｊ＝１.６,８.２,２Ｈ)、７．４０(ｄｄ,１Ｈ)）、５．３４(ｓ,２Ｈ)、４．５６(ｓ,２Ｈ)、２．９９〜３．９９(ｍ,１０Ｈ)、３．８４(ｓ,３Ｈ)。
【０１８５】
３−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ１１」）の調製：
【０１８６】
【化１７】
0005653933.tif 000034
【０１８７】
ステップａ：
９３３ｍｇ(２ｍｍｏｌ）の３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを、１０ｍｌのジオキサン中に懸濁させ、６６０ｍｇ(４．４ｍｍｏｌ)のヨウ化ナトリウムおよび１９ｍｇ(０．１ｍｍｏｌ)のヨウ化銅（Ｉ）を加える。３５μｌ(０．２２ｍｍｏｌ)のトランス−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミンを加え、その混合物をアルゴン下で４８時間還流させる。さらなる３５μｌ(０．２２ｍｍｏｌ)のトランス−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミンおよび１９ｍｇ(０．１ｍｍｏｌ)のヨウ化銅(Ｉ)を加え、その反応混合物を３日間還流させる。
その反応混合物を水中にかき混ぜ、沈殿を吸引して濾別し、その残留物を真空中で乾燥する。
ＥＳＩ：５１４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：３．７２分（方法Ａ）。
【０１８８】
ステップｂ：
５１３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３−［３−（５−ヨードピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを、トルエン中に懸濁させ、一時的に１００℃に加熱し、室温まで冷却する。１３４μｌ(１．２ｍｍｏｌ)のメチルピペラジン、２９７ｍｇ(１．４ｍｍｏｌ)のリン酸カリウム三水和物および３３ｍｇ(０．０８ｍｍｏｌ)の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニルと、１８ｍｇ(０．０２ｍｍｏｌ)のトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウムをその後から加え、アルゴン雰囲気下１００℃で撹拌する。３３ｍｇ(０．０８ｍｍｏｌ)の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニルおよび１８ｍｇ(０．０２ｍｍｏｌ)のトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウムをその後から再び加え、アルゴン雰囲気下１００℃でさらに２４時間撹拌する。水をその反応混合物に加え、それを次に酢酸エチルで抽出し、乾燥させる。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。その生成物は、トリフルオロアセテートの形態をしている。
ＥＳＩ：４８６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：２．５３分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］８．５８(ｓ,２Ｈ)、８．２４(ｓ,１Ｈ)、８．１９(ｄ,Ｊ＝７.９,１Ｈ)、７．９８(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ)、７．６９(ｓ,１Ｈ)、７．５７(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ)、７．４６(ｔ,Ｊ＝７.７,１Ｈ)、７．３８(ｄ,Ｊ＝７.７,１Ｈ)、５．４０(ｓ,２Ｈ)、３．３および２．５(重なり合っている,８Ｈ)２．２７(ｓ,３Ｈ)。
【０１８９】
５−クロロ−３−［３−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（「Ａ１２」）の調製：
【０１９０】
【化１８】
0005653933.tif 000035
【０１９１】
ステップａ：
５０．９ｇ(２３３ｍｍｏｌ)の３−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチルを５００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、５．６ｇ(２５６ｍｍｏｌ)の水素化ホウ素リチウムを０℃で撹拌しながら分割して加える。その反応混合物を室温で２０時間撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌを用いて７のｐＨに調整する。その混合物を５００ｍｌの水で希釈し、５００ｍｌのジクロロメタンにより３回抽出する。その合わせた有機相を水で洗浄して乾燥し、シリカゲルに基づくカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ＥＳＩ：１９１（Ｍ＋Ｈ）；融点４２℃。
【０１９２】
ステップｂ：
９．８３ｇ(５１．７ｍｍｏｌ)の［３−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノールを１５０ｍｌのトルエン中に溶解し、３５℃に加熱し、トルエン中に溶解した４．９１ｍｏｌ(５２ｍｍｏｌ)の三臭化リンを次に滴下して加える。そのバッチを３５℃で１時間および室温で２時間撹拌する。そのバッチを氷水中に混ぜ込む。それを酢酸エチルで３回抽出する。その有機相を乾燥し、蒸発させる。その粗生成物をシリカゲルに基づくカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ；９：１）により精製し、白色結晶、融点６４℃、ＥＳＩ：２５４（Ｍ＋Ｈ）、を生じさせる。
【０１９３】
ステップｃ：
１００ｍｇ(０．５４ｍｍｏｌ)の５−クロロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、１５３ｍｇ(０．５９ｍｍｏｌ)の３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル−１,２,４−オキサジアゾールおよび３０３ｍｇ(２．１６ｍｍｏｌ)の炭酸カリウムの２０ｍｌのアセトニトリル中の懸濁液を８０℃で１時間撹拌する。３０ｍｌの水をその反応混合物に加え、それを次にＭＴＢＥにより抽出し、無水化し、乾燥するまで蒸発させる。その粗生成物をシリカゲルに基づくカラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテルと共に撹拌し、「Ａ１２」を生じさせる：ＥＳＩ：３５８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ.＝３．２５分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］７．９７(ｓ,１Ｈ)、７．９３(ｄ,Ｊ＝７.６,１Ｈ)、７．７５(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ)、７．５７(ｔ,Ｊ＝７.６,１Ｈ)、７．５２(ｍ,２Ｈ)、７．２８(ｄｄ,Ｊ＝２.０,８.４,１Ｈ)、５．３３(ｓ,２Ｈ)、２．６６(ｓ,３Ｈ)。
【０１９４】
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル［３−（５−クロロ−２−オキソベンゾチアゾール−３−イルメチル）フェニル］カルバメート（「Ａ１３」）の調製：
【０１９５】
【化１９】
0005653933.tif 000036
【０１９６】
ステップａ：
４．５ｇ(１２．８ｍｏｌ)の５−クロロ−３−（３−ニトロベンジル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン［「Ａ１３ａ」；「Ａ１２」と同様にして調製；ＥＳＩ：３２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ．＝３．２０分（方法Ａ）］を１００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、水素雰囲気下室温で、２ｇの活性炭担持パラジウム（湿潤、Ｐｄの５％）を用いて水素化する。２４時間後、その触媒を吸引して濾別し、ＴＨＦによってすすぎ、蒸発させ、３−（３−アミノベンジル）−５−クロロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを生じさせる、ＥＳＩ：２９１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ.＝２．２８分（方法Ａ）。
【０１９７】
ステップｂ：
４．７７５ｇ(３０ｍｍｏｌ)の３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを２０ｍｌのジオキサンに溶解し、２０ｍｌのジオキサン中の４ＮのＨＣｌを加え、その混合物を乾燥するまで蒸発させる。この残留物をＭＴＢＥ中ですりつぶし、吸引して濾別し、乾燥させる。この固体(６．７ｇ)を５０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させ、１０ｍｌのアセトニトリル中に溶解した６ｇ(３０ｍｍｏｌ)のクロロギ酸トリクロロメチルを０℃で加える。その混合物を室温でさらに４８時間撹拌する。その反応混合物を吸引して濾別し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて白色固体を生じさせる、融点２４８〜２５０℃（分解）。
【０１９８】
ステップｃ：
１７３ｍｇ(０．３６ｍｍｏｌ)の３−（３−アミノベンジル）−５−クロロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンおよび１９８ｍｇ(０．６７ｍｍｏｌ)の３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン１−クロロホルメートを３ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させ、２５３μｌ(１．４６ｍｍｏｌ)のＤＩＰＥＡを加える。その反応混合物を室温で一晩撹拌する。５０ｍｌのジクロロメタンをその懸濁液に加え、それをその後、１０ｍｌの２ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥して蒸発させる。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。その生成物「Ａ１３」は、トリフルオロアセテートの形態をしている。
ＥＳＩ：４７５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．４３分（方法Ａ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］δ９．６１(ｓ,１Ｈ)、９．４８〜８．８６(ｂ,１Ｈ)、７．７４(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ)、７．３９(ｄ,Ｊ＝８.１,１Ｈ)、７．３４(ｓ,２Ｈ)、７．２３〜７．３０(ｍ,２Ｈ)、６．９７(ｄ,Ｊ＝７.５,１Ｈ)、５．１６(ｓ,２Ｈ)、４．０９(ｍ,２Ｈ)、２．４５−３．５０(重なり合っている,１３Ｈ)、１．８１(ｂ,２Ｈ)。
【０１９９】
３−（３−アミノベンジル）−５−クロロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンのギ酸エチルとの反応により、［３−（５−クロロ−２−オキソベンゾチアゾール−３−イルメチル）フェニル］エチルカルバメート（「Ａ１４」）
【０２００】
【化２０】
0005653933.tif 000037
【０２０１】
を生じる。
【０２０２】
以下の化合物が、上で示した手順と同様にして得られる
「Ａ１５」
【０２０３】
【化２１】
0005653933.tif 000038
【０２０４】
ＥＳＩ：５５０（Ｍ＋Ｈ）；
「Ａ１６」
【０２０５】
【化２２】
0005653933.tif 000039
【０２０６】
ＥＳＩ：５６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
薬理学的データ
Ｍｅｔキナーゼ阻害（酵素アッセイ）
【０２０８】
【表２】
0005653933.tif 000040
【０２０９】
以下の例は、薬物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留した水中の溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。それぞれの注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉの活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型の中に注入し、放冷する。それぞれの座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留した水中での溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方でプレスして、それぞれの錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように錠剤を生じさせる。
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤をプレスし、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングにより従来のやり方で被覆する。
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、それぞれのカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように従来のやり方で硬質ゼラチンカプセル中に入れる。
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉの活性成分の６０ｌの２回蒸留した水中の溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。それぞれのアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。