(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005748659.tif 000517
または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体［式中、
ＴはＮであり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３でありならびにＹはＮであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３でありならびにＹはＮであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＮＲ３でありならびにＹはＣであり；または
ＴはＯであり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３でありならびにＹはＣであり；または
ＴはＮＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３でありならびにＹはＣであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくは−ＳＯ２メチルで置換されていても良い（Ｃ６）アリールから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり、ここで「置換されていても良い」の置換基は、ＮＨ２、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シアノアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、およびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択され；または
Ｒ３は、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ａは、結合であり；
Ｄは、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり、ここで「置換されていても良い」の置換基はアルキルであり；
Ｅは、結合、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アルキレン、−Ｏ−アルキレン、−Ｏ−、アルキレン−ＮＨ−、−ＮＨ−、アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり；
Ｇは、水素、−ＣＮ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、ここで「置換されていても良い」の置換基は、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびニトロからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
ここで、「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＳまたはＯを含む単環式または縮合二環式の芳香族環であり、および
「複素環」または「ヘテロシクリレン」は、Ｎ、ＳまたはＯを含む単環式または縮合二環式の環である。］。
【請求項２】
ＴがＮであり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、およびＹがＮであり、ならびに式（Ｉａ）の化合物を形成している、請求項１の化合物。
【化２】
0005748659.tif 000518
【請求項３】
ＴがＣＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、およびＹがＮでありならびに式（Ｉｂ）の化合物を形成している、請求項１の化合物。
【化３】
0005748659.tif 000519
【請求項４】
ＴがＣＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＮＲ３であり、およびＹがＣでありならびに式（Ｉｅ）の化合物を形成している、請求項１の化合物。
【化４】
0005748659.tif 000520
【請求項５】
ＴがＯであり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、およびＹがＣでありならびに式（Ｉｆ）の化合物を形成している、請求項１の化合物。
【化５】
0005748659.tif 000521
【請求項６】
ＴがＮＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、およびＹがＣでありならびに式（Ｉｇ）の化合物を形成している、請求項１の化合物。
【化６】
0005748659.tif 000522
【請求項７】
Ｒ３が、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ［２．１．１］ヘキシル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチル、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクチル、置換されていても良いビシクロ［３．２．１］オクチル、置換されていても良いビシクロ［３．１．１］ヘプチル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンイル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いテトラヒドロフラニルである、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＡ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、ならびにＡが結合である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｄが、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクタニレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチレン、置換されていても良いビシクロ［２．１．１］ヘキシレン、置換されていても良いシクロブチレン、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いシクロヘキシレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニレン、置換されていても良いピペリジニルまたは置換されていても良いピロリジニルである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｅが、−Ｏ−アルキレン、−Ｏ−、アルキレン−ＮＨ−、−ＮＨ−、アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｇが、−ＣＮ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリミジン、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いキナゾリン、置換されていても良いピリジン、置換されていても良いチアゾリジンまたは置換されていても良いトリアゾールである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ａが結合であり；
Ｄが、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクタニレン、置換されていても良いアゼチジニルまたは置換されていても良いピペリジニルであり；
Ｅが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、アルキレン−ＮＨ−、−ＳＯ２−、アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、または−ＮＨ−ＳＯ２−アルキレンであり； 
Ｇが、−ＣＮ、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラゾールまたは置換されていても良いピリジンである、
請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が存在する場合、それぞれ独立に水素または置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６が存在する場合、水素または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
化合物が式（Ｉａ）の化合物である、請求項１４の化合物。
【化７】
0005748659.tif 000523
【請求項１６】
化合物が式（Ｉｂ）の化合物である、請求項１４の化合物。
【化８】
0005748659.tif 000524
【請求項１７】
化合物が
【化９】
0005748659.tif 000525
である、請求項１５の化合物。
【請求項１８】
化合物が
【化１０】
0005748659.tif 000526
である、請求項１５の化合物。
【請求項１９】
化合物が
【化１１】
0005748659.tif 000527
である、請求項１５の化合物。
【請求項２０】
化合物が
【化１２】
0005748659.tif 000528
である、請求項１６の化合物。
【請求項２１】
Ｇが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピリダジンまたは置換されていても良いピリジンである、請求項１４の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２およびＲ５がそれぞれ独立に、水素である、請求項７の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、置換されていても良いアザインドール、置換されていても良いベンゾフラン、置換されていても良いベンゾチアゾール、置換されていても良いベンゾオキサゾール、置換されていても良いフラン、置換されていても良いイミダゾール、置換されていても良いイミダゾオキサゾール、置換されていても良いイミダゾピラジン、置換されていても良いイミダゾピリジン、置換されていても良いインダゾール、置換されていても良いインドール、置換されていても良いイソキノリン、置換されていても良いイソチアゾール、置換されていても良いイソオキサゾール、置換されていても良いオキサジアゾール、置換されていても良いオキサゾール、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピリジン、置換されていても良いピリミジン、置換されていても良いピラゾロピリジン、置換されていても良いピロール、置換されていても良いキノリン、置換されていても良いキナゾリン、置換されていても良いチアゾールまたは置換されていても良いチオフェンである、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
ＴがＣＨであり、ＵがＮであり、ＹがＮであり、ならびにＸがＣＲ３であり；Ｒ３が、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環である、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
ＴがＣＨであり、ＵがＮであり、ＹがＣであり、ならびにＸがＮＲ３であり；Ｒ３が、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環である、請求項２４の化合物。
【請求項２７】
ＴがＮであり、ＵがＮであり、ＹがＮであり、ならびにＸがＣＲ３であり；Ｒ３が、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環である、請求項２４の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３が−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａが結合であり；
Ｄが、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ５−Ｃ１２）架橋シクロアルキレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅが、−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキレン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または−ＳＯ２−であり： 
Ｇが、水素、ＣＮ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり：
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；ならびに
Ｒ５が水素である、請求項２の化合物。
【請求項２９】
１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：
シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩；
シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート；
Ｎ−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）メチル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロブタンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロブタンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−（ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２）４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩；
１−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｎ−（シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノアセトアミド；
（Ｒ）−３−（３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド；
６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル；
３−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−（シス−３−メチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロブタンスルホンアミド；
１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
１−シクロヘキシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
５−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；または
５−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
である化合物、または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３０】
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
Ｎ−（４−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−（３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル；
Ｎ−（２−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）エチル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド；または
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−４−メチルシクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
から選択される化合物、または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３１】
８−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
（Ｒ）−１−（３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル；
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；または
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
である化合物、または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３２】
Ｒ１が、水素、置換されていても良いＣ６アリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；ならびに
Ｒ６が水素である
請求項４の化合物。
【請求項３３】
１−メチル−７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；または
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
から選択される化合物、または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３４】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３が−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａが結合であり；
Ｄが、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；
Ｅが、結合、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、アルキレン−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｇが、ＣＮ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ５がＨであり；ならびに
Ｒ６がＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、
請求項６の化合物。
【請求項３５】
化合物が、
１−シクロヘキシル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−シクロブチル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル；または
６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル
である、請求項３４の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年６月１０日出願の米国暫定特許出願第６１／１３１５９９号、２００８年６月１０日出願の米国暫定特許出願第６１／１３１６０２号、、２００８、２００８年８月２６日出願の米国暫定特許出願第６１／１９０１５９号および２００８年１２月５日出願の米国暫定特許出願第６１／２０１０６４号に対する優先権を主張するものであり、これら出願の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、新規な種類の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物を用いて異常もしくは無秩序なキナーゼ活性に関連する疾患もしくは障害、特にはＪａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−３、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＴＡＮＫ、Ｔｒｋ、ＦＡＫ、Ａｂ１、Ｂｃｒ−Ａｂ１、ｃＭｅｔ、ｂ−ＲＡＦ、ＦＧＦＲ３、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ−Ｒ、Ｓｙｋ、ＰＫＣキナーゼ類またはオーロラキナーゼの異常活性が関与する疾患もしくは障害を治療もしくは予防する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼ類は、非常に態様な細胞プロセスの調節および細胞機能の維持において中心的な役割を果たすタンパク質の大きいファミリーを代表するものである。これらキナーゼの一部を挙げると、ヤヌスキナーゼファミリー（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）などの非受容体チロシンキナーゼ類；ＢＣＲ−Ａｂ１、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｅｓ、ＬｃｋおよびＳｙｋなどの融合キナーゼ類；血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子に対する受容体キナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、肝細胞成長因子受容体、ｃ−Ｍｅｔおよび線維芽細胞成長因子受容体、ＦＧＦＲ３などの受容体チロシンキナーゼ類；およびｂ−ＲＡＦ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ類（例えば：ＭＫＫ６）およびＳＡＰＫ２βなどのセリン／トレオニンキナーゼなどがあるが、これらに限定されるものではない。両性および悪性の増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化によって生じる疾患などの多くの疾患状態で、異常なキナーゼ活性が認められている。本発明の新規化合物は、１以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害することから、キナーゼが介在する疾患の治療において有用であることが期待される。
【発明の概要】
【０００４】
（発明の要旨）
第１の実施形態において本発明は、式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体を提供する。
【０００５】
【化１】
0005748659.tif 000002
式中、
ＴはＮであり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＮであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＮであり；または
ＴはＮであり、ＵはＣＲ４であり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＮであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＣＲ４であり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＮであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＮＲ３であり、ＹはＣであり；または
ＴはＯであり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＣであり；または
ＴはＮＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＣであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＣＲ４であり、ＸはＮＲ３であり、ＹはＣであり；または
ＴはＳであり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＣであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３は、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、ＡはＸに結合しており；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは
【０００６】
【化２】
0005748659.tif 000003
であり；いずれの場合も、Ｅは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは
【０００７】
【化３】
0005748659.tif 000004
であり、いずれの場合も、Ｍは、Ｌにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分においてにおいて、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
ただし、化合物が
【０００８】
【化４】
0005748659.tif 000005
である場合、Ｒ３は上記で定義の通りであり、Ｒ６は、窒素原子や酸素原子によってピラゾール環に連結されておらず；および
ただし、化合物が
【０００９】
【化５】
0005748659.tif 000006
である場合、Ｒ３がＨ、ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合、Ｒ４はＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−置換されていても良いフェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−置換されていても良いフェニルまたは−Ｓ（Ｏ）２−フェニルではない。
【００１０】
第２の実施形態において本発明は、式（ＩＩ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体を提供する。
【００１１】
【化６】
0005748659.tif 000007
式中、
ＴがＮＲ６である場合、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＵとＸの間に二重結合があり；
ＴがＯである場合、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＵとＸの間に二重結合があり；
ＴがＣＲ６である場合、ＵはＮであり、ＸはＮＲ３であり、ＴとＵの間に二重結合があり；
ＴがＣＲ６である場合、ＵはＣＲ４であり、ＸはＮＲ３であり、ＴとＵの間に二重結合があり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
Ｒ３は、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【００１２】
【化７】
0005748659.tif 000008
であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
Ｒ６は、水素、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；またはＲ６は−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；または
Ｌは、
【００１３】
【化８】
0005748659.tif 000009
であり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；
Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）は窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
Ｒ４は、水素、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ４は−Ｖ−Ｗ−Ｙ−Ｚであり；
Ｖは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−であり；
Ｗは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｗは、
【００１４】
【化９】
0005748659.tif 000010
であり；
Ｙは、結合、−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；
Ｚは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは、結合であるか、独立に置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンから選択され；
ただし、化合物が、
【００１５】
【化１０】
0005748659.tif 000011
である場合、Ｒ６は、窒素原子や酸素原子によってピラゾール環に連結されておらず；ならびに
ただし、化合物は、Ｒ３がＨ、ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ならびにＲ４はＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−置換されていても良いフェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−置換されていても良いフェニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−フェニル以外である場合の
【００１６】
【化１１】
0005748659.tif 000012
ではない。
【００１７】
第３の実施形態において本発明は、式（Ｉｇ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体を提供する。
【００１８】
【化１２】
0005748659.tif 000013
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
Ｒ３は、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；またはＲ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり、
またはＥは、
【００１９】
【化１３】
0005748659.tif 000014
であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
Ｒ４は、水素、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ４は−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
またはＬは
【００２０】
【化１４】
0005748659.tif 000015
であり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；
Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【００２１】
第４の実施形態において本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体を提供する。
【００２２】
【化１５】
0005748659.tif 000016
式中、
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；Ｙは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；またはＲ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒ６−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【００２３】
【化１６】
0005748659.tif 000017
であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ６は、水素、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；またはＲ６は−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは、
【００２４】
【化１７】
0005748659.tif 000018
であり、いずれの場合もＭは、Ｌにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ４は、水素、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；またはＲ４は−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｚであり：
Ｕは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｖは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｗは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｗは、
【００２５】
【化１８】
0005748659.tif 000019
であり、いずれの場合もＷは、Ｖにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｚは独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅはそれぞれ独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【００２６】
第５の実施形態において本発明は、式（Ｉａ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体を提供する。
【００２７】
【化１９】
0005748659.tif 000020
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
Ｒ３は、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；またはＲ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【００２８】
【化２０】
0005748659.tif 000021
であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｇは独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅはそれぞれ独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【００２９】
第６の実施形態において本発明は、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである第１の実施形態による化合物を提供する。
【００３０】
第７の実施形態において本発明は、ＴがＮであり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＮであり、式（Ｉａ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【００３１】
【化２１】
0005748659.tif 000022
【００３２】
第８の実施形態において本発明は、ＴがＣＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＮであり、式（Ｉｂ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【００３３】
【化２２】
0005748659.tif 000023
【００３４】
第９の実施形態において本発明は、ＴがＮであり、ＵがＣＲ４であり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＮであり、式（Ｉｃ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【００３５】
【化２３】
0005748659.tif 000024
【００３６】
第１０の実施形態において本発明は、ＴがＣＲ６であり、ＵがＣＲ４であり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＮであり、式（Ｉｄ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【００３７】
【化２４】
0005748659.tif 000025
【００３８】
第１１の実施形態において本発明は、ＴがＣＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＮＲ３であり、ＹがＣであり、式（Ｉｅ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【００３９】
【化２５】
0005748659.tif 000026
【００４０】
第１２の実施形態において本発明は、ＴがＯであり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＣであり、式（Ｉｆ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【００４１】
【化２６】
0005748659.tif 000027
【００４２】
第１３の実施形態において本発明は、ＴがＮＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＣであり、式（Ｉｇ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【００４３】
【化２７】
0005748659.tif 000028
【００４４】
第１４の実施形態において本発明は、ＴがＣＲ６であり、ＵがＣＲ４であり、ＸがＮＲ３であり、ＹがＣであり、式（Ｉｈ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【００４５】
【化２８】
0005748659.tif 000029
【００４６】
第１５の実施形態において本発明は、ＴがＳであり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＣであり、式（Ｉｉ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【００４７】
【化２９】
0005748659.tif 000030
【００４８】
第１６の実施形態において本発明は、Ｒ３が水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環である第１の実施形態による化合物を提供する。
【００４９】
第１７の実施形態において本発明は、Ｒ３が水素、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ［２．１．１］ヘキシル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチル、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクチル、置換されていても良いビシクロ［３．２．１］オクチル、置換されていても良いビシクロ［４．３．１］デシル、置換されていても良いビシクロ［３．３．１］ノニル、置換されていても良いボルニル、置換されていても良いボルネニル、置換されていても良いノルボルニル、置換されていても良いノルボルネニル、置換されていても良いビシクロ［３．１．１］ヘプチル、置換されていても良いトリシクロブチル、置換されていても良いアザノルボルニル、置換されていても良いキヌクリジニル、置換されていても良いイソキヌクリジニル、置換されていても良いトロパニル、置換されていても良いアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換されていても良いアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換されていても良い２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換されていても良いアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換されていても良いアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、置換されていても良いアザビシクロ［３．３．０］ノナニル、置換されていても良いアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いテトラヒドロフラニルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００５０】
第１８の実施形態において本発明は、Ｒ３が置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ［２．１．１］ヘキシル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチル、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクチル、置換されていても良いビシクロ［３．２．１］オクチル、置換されていても良いビシクロ［３．１．１］ヘプチル、置換されていても良いアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換されていても良いアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換されていても良い２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換されていても良いアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いテトラヒドロフラニルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００５１】
第１９の実施形態において本発明は、Ｒ３がＡ−Ｄ−Ｅ−Ｇである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００５２】
第２０の実施形態において本発明は、Ａが結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００５３】
第２１の実施形態において本発明は、Ｄが置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００５４】
第２２の実施形態において本発明は、Ｅが結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＲｅＮ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−である前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００５５】
第２３の実施形態において本発明は、Ｇが−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良いフェニルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００５６】
第２４の実施形態において本発明は、Ｒ３がＡ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、Ａが結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−である前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００５７】
第２５の実施形態において本発明は、Ｄが置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクタニレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチレン、置換されていても良いビシクロ［２．１．１］ヘキシレン、置換されていても良いシクロブチレン、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いシクロヘキシレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルエン、置換されていても良いピペリジンまたは置換されていても良いピロリジンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００５８】
第２６の実施形態において本発明は、Ｅが−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−である前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００５９】
第２７の実施形態において本発明は、Ｇが−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリミジン、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いキナゾリン、置換されていても良いピリジン、置換されていても良いチアゾリジンまたは置換されていても良いトリアゾールである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００６０】
第２８の実施形態において本発明は、Ａが結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００６１】
第２９の実施形態において本発明は、Ｄが置換されていても良いシクロブチレン、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いシクロヘキシレン、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチレン、置換されていても良いビシクロ［２．１．１］ヘキシレン、ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、置換されていても良いピペリジンまたは置換されていても良いピロリジンであり；
Ｅが−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅであり、Ｒｅが各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンであり；
Ｇが−ＣＮ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いチアゾリジニルまたは置換されていても良いトリアゾリルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００６２】
第３０の実施形態において本発明は、Ｄが置換されていても良いシクロブチレン、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いシクロヘキシレン、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いピペリジン、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチレンまたはビシクロ［２．２．２］オクタニレンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００６３】
第３１の実施形態において本発明は、Ｇが−ＣＮ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチルまたは置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラゾリルまたは置換されていても良いピリジニルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００６４】
第３２の実施形態において本発明は、Ａが結合であり、Ｄが置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換されていても良いアゼチジニルまたは置換されていても良いピペリジンであり；
Ｅが−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−であり；
Ｒｅが各場合において独立に、結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｇが−ＣＮ、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラゾールまたは置換されていても良いピリジンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００６５】
第３３の実施形態において本発明は、Ｇが−ＣＮ、置換されていても良いシクロプロピルまたは置換されていても良いシクロペンチルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００６６】
第３４の実施形態において本発明は、存在する場合はＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に水素または置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００６７】
第３５の実施形態において本発明は、前記化合物が式（Ｉａ）の化合物である第１、第２、第４、第５、第７および第１６から第３３の実施形態による化合物を提供する。
【００６８】
【化３０】
0005748659.tif 000031
【００６９】
第３６の実施形態において本発明は、前記化合物が式（Ｉｂ）の化合物である第１、第４、第８および第１６から第３３の実施形態による化合物を提供する。
【００７０】
【化３１】
0005748659.tif 000032
【００７１】
第３７の実施形態において本発明は、前記化合物が式（Ｉｃ）の化合物である第１、第４、第９および第１６から第３３の実施形態による化合物を提供する。
【００７２】
【化３２】
0005748659.tif 000033
【００７３】
第３８の実施形態において本発明は、ＴがＮであり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＮである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００７４】
第３９の実施形態において本発明は、前記化合物が下記のものである第１、第４、第５および第１６から第３３の実施形態による化合物を提供する。
【００７５】
【化３３】
0005748659.tif 000034
【００７６】
第４０の実施形態において本発明は、前記化合物が下記のものである第１、第４、第５および第１６から第３３の実施形態による化合物を提供する。
【００７７】
【化３４】
0005748659.tif 000035
【００７８】
第４１の実施形態において本発明は、前記化合物が下記のものである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００７９】
【化３５】
0005748659.tif 000036
【００８０】
第４２の実施形態において本発明は、Ａが結合であり、Ｄが置換されていても良いシクロペンチレンまたは置換されていても良いピペリジンであり、Ｅが−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅまたは−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−であり；Ｇが−ＣＮ、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラゾールまたは置換されていても良いピリジンである第１から第４０の実施形態による化合物を提供する。
【００８１】
第４３の実施形態において本発明は、ＴがＣＲ６である前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００８２】
第４４の実施形態において本発明は、ＵがＮである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００８３】
第４５の実施形態において本発明は、ＸがＣＲ３である前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００８４】
第４６の実施形態において本発明は、ＹがＮである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００８５】
第４７の実施形態において本発明は、ＴがＣＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＮである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００８６】
第４８の実施形態において本発明は、前記化合物が下記のものである第１、第４、第８、第１６から第３３、第３６および第４２から第４７の実施形態による化合物を提供する。
【００８７】
【化３６】
0005748659.tif 000037
【００８８】
第４９の実施形態において本発明は、Ｇが置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピリダジンまたは置換されていても良いピリジンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【００８９】
第５０の実施形態において本発明は、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いベンゾ（ｂ）チエニル、置換されていても良いベンゾイミダゾール、置換されていても良いベンゾフラン、置換されていても良いベンゾオキサゾール、置換されていても良いベンゾチアゾール、置換されていても良いベンゾチアジアゾール、置換されていても良いフラン、置換されていても良いイミダゾール、置換されていても良いインドリン、置換されていても良いインドール、置換されていても良いインダゾール、置換されていても良いイソオキサゾール、置換されていても良いイソインドリン、置換されていても良いモルホリン、置換されていても良いオキサジアゾール、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペラジン、置換されていても良いピペリジン、置換されていても良いピラン、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、置換されていても良いピリジン、置換されていても良いピリミジン、置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いピロール、置換されていても良いピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、置換されているキノリン、置換されていても良いチオモルホリン、置換されていても良いテトラヒドロピラン、置換されていても良いテトラヒドロフラン、置換されていても良いテトラヒドロインドール、置換されていても良いチアゾールまたは置換されていても良いチエニルである第１から第１６の実施形態による化合物を提供する。
【００９０】
第５１の実施形態において本発明は、Ｒ１が置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである第１から第１６および第４７の実施形態による化合物を提供する。
【００９１】
第５２の実施形態において本発明は、Ｒ２が水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１６、第４７および第５０の実施形態による化合物を提供する。
【００９２】
第５３の実施形態において本発明は、Ｒ１が置換されていても良いアザインドール、置換されていても良いベンゾフラン、置換されていても良いベンゾチアゾール、置換されていても良いベンゾオキサゾール、置換されていても良いジヒドロピロロイミダゾール、置換されていても良いフラン、置換されていても良いイミダゾール、置換されていても良いイミダゾオキサゾール、置換されていても良いイミダゾピラジン、置換されていても良いイミダゾピリジン、置換されていても良いインダゾール、置換されていても良いインドール、置換されていても良いイソキノリン、置換されていても良いイソチアゾール、置換されていても良いイソオキサゾール、置換されていても良いオキサジアゾール、置換されていても良いオキサゾール、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピリジン、置換されていても良いピリミジン、置換されていても良いピラゾロピリジン、置換されていても良いピロール、置換されていても良いキノリン、置換されていても良いキナゾリン、置換されていても良いチアゾールまたは置換されていても良いチオフェンである第１から第１５、第４７および第４９の実施形態による化合物を提供する。
【００９３】
第５４の実施形態において本発明は、Ｒ５が水素、ハロゲン、ＮＨ２またはＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）である第１から第１５および第４７から第５２の実施形態による化合物を提供する。
【００９４】
第５５の実施形態において本発明は、ＴがＣＨであり、ＵがＮであり、ＹがＮであり、ＸがＣＲ３であり、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）の置換されていても良いアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）の置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１５および第４７から第５３の実施形態による化合物を提供する。
【００９５】
第５６の実施形態において本発明は、Ｒ３が置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いピペリジン、置換されていても良いピペラジン、置換されていても良いアゼチジン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１５および第４７から第５４の実施形態による化合物を提供する。
【００９６】
第５７の実施形態において本発明は、ＴがＣＨであり、ＵがＮであり、ＹがＣであり、ＸがＮＲ３であり、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）の置換されていても良いアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）の置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１５および第４７から第５４の実施形態による化合物を提供する。
【００９７】
第５８の実施形態において本発明は、Ｒ３が置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いピペリジン、置換されていても良いピペラジン、置換されていても良いアゼチジン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１５および第４８から第５７の実施形態による化合物を提供する。
【００９８】
第５９の実施形態において本発明は、ＴがＮであり、ＵがＮであり、ＹがＮであり、ＸがＣＲ３であり、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）の置換されていても良いアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）の置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１５および第４８から第５８の実施形態による化合物を提供する。
【００９９】
第６０の実施形態において本発明は、Ｒ３が置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いピペリジン、置換されていても良いピペラジン、置換されていても良いアゼチジン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１５および第４８から第５９の実施形態による化合物を提供する。
【０１００】
第６１の実施形態において本発明は、式２の化合物：
【０１０１】
【化３７】
0005748659.tif 000038
の使用による、式（Ｉａ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体の形成を提供する。
【０１０２】
【化３８】
0005748659.tif 000039
式中、
Ｒｐは、水素、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（２，４，６−トリメチルフェニル）、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２（４−ブチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＣｌ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−１−アダマンチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−ピリジル、−Ｓｉ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）２、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２（４−ＣＨ３Ｏ−フェニル）、−ＣＨ２（３，４−ジメトキシフェニル）、−ＣＨ２（２−ニトロフェニル）、−（２，４−ジニトロフェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（フェニル）３、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｃ（フェニル）２（４−ピリジル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−（２−テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｐ（Ｓ）（フェニル）２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、であり水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａは結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【０１０３】
【化３９】
0005748659.tif 000040
であり；いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【０１０４】
第６２の実施形態において本発明は、式３の化合物：
【０１０５】
【化４０】
0005748659.tif 000041
の使用による式（Ｉｂ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体の形成を提供する。
【０１０６】
【化４１】
0005748659.tif 000042
式中、
Ｒｐは、水素、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（２，４，６−トリメチルフェニル）、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２（４−ブチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＣｌ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−１−アダマンチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−ピリジル、−Ｓｉ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）２、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２（４−ＣＨ３Ｏ−フェニル）、−ＣＨ２（３，４−ジ−メトキシフェニル）、−ＣＨ２（２−ニトロフェニル）、−（２，４−ジニトロフェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（フェニル）３、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｃ（フェニル）２（４−ピリジル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−（２−テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｐ（Ｓ）（フェニル）２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【０１０７】
【化４２】
0005748659.tif 000043
であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは、
【０１０８】
【化４３】
0005748659.tif 000044
であり、いずれの場合もＭは、Ｌにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、であり水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【０１０９】
第６３の実施形態において本発明は、式４の化合物
【０１１０】
【化４４】
0005748659.tif 000045
の使用による式（Ｉｃ）の化合物、またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体の形成を提供する。
【０１１１】
【化４５】
0005748659.tif 000046
式中、
Ｒｐ１は、水素、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（２，４，６−トリメチルフェニル）、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２（４−ブチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＣｌ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−１−アダマンチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−ピリジル、−Ｓｉ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）２、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２（４−ＣＨ３Ｏ−フェニル）、−ＣＨ２（３，４−ジ−メトキシフェニル）、−ＣＨ２（２−ニトロフェニル）、−（２，４−ジニトロフェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（フェニル）３、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｃ（フェニル）２（４−ピリジル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−（２−テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｐ（Ｓ）（フェニル）２であり；
Ｒｐ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フルオレン−９−イル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（４−メトキシフェニル）、−Ｓ（Ｏ）２−フェニルまたは−Ｓ（Ｏ）２−（４−メチルフェニル）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３は、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【０１１２】
【化４６】
0005748659.tif 000047
であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは、
【０１１３】
【化４７】
0005748659.tif 000048
であり、いずれの場合もＭは、Ｌにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【０１１４】
第６４の実施形態において本発明は、式５の化合物：
【０１１５】
【化４８】
0005748659.tif 000049
の使用による式（Ｉｄ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体の形成を提供する。
【０１１６】
【化４９】
0005748659.tif 000050
式中、
Ｒｐは、水素、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（２，４，６−トリメチルフェニル）、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２（４−ブチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＣｌ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−１−アダマンチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−ピリジル、−Ｓｉ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）２、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２（４−ＣＨ３Ｏ−フェニル）、−ＣＨ２（３，４−ジ−メトキシフェニル）、−ＣＨ２（２−ニトロフェニル）、−（２，４−ジニトロフェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（フェニル）３、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｃ（フェニル）２（４−ピリジル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−（２−テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｐ（Ｓ）（フェニル）２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【０１１７】
【化５０】
0005748659.tif 000051
であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは、
【０１１８】
【化５１】
0005748659.tif 000052
であり、いずれの場合もＭは、Ｌにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【０１１９】
第６５の実施形態において本発明は、式６の化合物：
【０１２０】
【化５２】
0005748659.tif 000053
の使用による、式（Ｉｇ）または式（Ｉｆ）または式（Ｉｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体の製造を提供する。
【０１２１】
【化５３】
0005748659.tif 000054
式中、
Ｒｐは、水素、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（２，４，６−トリメチルフェニル）、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２（４−ブチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＣｌ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−１−アダマンチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−ピリジル、−Ｓｉ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）２、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２（４−ＣＨ３Ｏ−フェニル）、−ＣＨ２（３，４−ジメトキシフェニル）、−ＣＨ２（２−ニトロフェニル）、−（２，４−ジニトロフェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（フェニル）３、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｃ（フェニル）２（４−ピリジル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−（２−テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｐ（Ｓ）（フェニル）２であり；
Ｒｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２フェニルまたは−ＯＳ（Ｏ）２（４−メチルフェニル）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【０１２２】
【化５４】
0005748659.tif 000055
であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは、
【０１２３】
【化５５】
0005748659.tif 000056
であり、いずれの場合もＭは、Ｌにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；
Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【０１２４】
第６６の実施形態において本発明は、請求項１で定義の式（Ｉ）の化合物：
【０１２５】
【化５６】
0005748659.tif 000057
製薬上許容される担体および賦形剤およびサイトカイン抑制性抗炎症薬、他のヒトサイトカイン類もしくは増殖因子に対する抗体もしくは拮抗薬、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＬＡもしくはＣＤ１５４などのそれらのリガンド、ヒュミラ（商標名）、レミケード（商標名）、シンポニー（商標名）（ゴリムマブ）、シムジア（商標名）、アクテムラ（商標名）、ＣＤＰ５７１、可溶性ｐ５５もしくはｐ７５ＴＮＦ受容体、エンブレル（商標名）、レネルセプト、ＴＮＦα変換酵素阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、インターロイキン１１、ＩＬ−１８拮抗薬、ＩＬ−１２拮抗薬、ＩＬ−１２抗体、可溶性ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１２結合タンパク質、非欠失抗ＣＤ４阻害薬ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ類、イブプロフェン、コルチコステロイド類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ）作働薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作働薬、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、Ｔ細胞シグナル伝達キナーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン類、誘導体類ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、セレコキシブ、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メロキシカム、酢酸塩、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロン・アセトニド、プロポキシフェンナプシラート／ａｐａｐ、葉酸、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナク・ナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、二酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナク・ナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、硫酸モルヒネ、リドカイン塩酸塩、インドメタシン、グルコサミン・サルフェイト／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１作働薬、ＦＴＹ７２０、ＰＫＣファミリー阻害薬、ルボキシスタウリン、ＡＥＢ−０７１、メソプラム、メトトレキセート、レフルノミド、コルチコステロイド類、ブデノシド、デキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、ＩＬ−１ｒａ、Ｔ細胞シグナル伝達阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、６−メルカプトプリン類、ＩＬ−１１、メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、塩酸ロペラミド、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／ブドウ糖−水、ヒドロコドン、二酒石酸／ａｐａｐ、塩酸テトラサイクリン、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロサール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、塩酸シプロフロキサシン、硫酸ヒヨスチアミン、塩酸メペリジン、塩酸ミダゾラム、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、塩酸プロメタジン、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド二ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、ナタリズマブ、インターフェロン−γ、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキセート、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロン−β１ａ、アボネックス（登録商標）、インターフェロン−β１ｂ、ベタセロン（登録商標）、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロン−α、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ、コポリマー１、コパキソン（登録商標）、高圧酸素、静注免疫グロブリン、クラドリビン、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ類、コルチコステロイド類、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン作働薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作働薬、抗炎症サイトカイン類、インターフェロン−β、ＩＦＮβ１ａ、ＩＦＮβ１ｂ、コパキソン、コルチコステロイド類、カスパーゼ阻害薬、カスパーゼ−１の阻害薬、ＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、α−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、リポソーム封入ミトキサントロン、ＴＨＣ．ＣＢＤ、カンナビノイド作働薬、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、ピルフェニドン・アロトラップ（ａｌｌｏｔｒａｐ）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ＶＬＡ−４拮抗薬、インターフェロンγ拮抗薬、ＩＬ−４作働薬、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプト、ロフェコキシブ、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強ジプロピオン酸ベタメタゾン、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロン・アセトニド、ジクロフェナク、ジ���チルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナク・ナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチン・ナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナク・ナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、二酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、およびエファリズマブ、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ＣＯＸ２阻害薬、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ヒドロキシクロロキン、ステロイド類、プレドニゾロン、ブデノシド、デキサメタゾン、細胞傷害薬、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、ＰＤＥ４の阻害薬、プリン合成阻害薬、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体、抗サイトカイン抗体、フォノトリズマブ（ｆｏｎｏｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、抗ＩＦＮｇ抗体、抗受容体受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、Ｂ細胞表面分子に対する抗体、ＬＪＰ３９４、リツキシマブ、抗ＣＤ２０抗体およびリンフォスタット（ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ）−Ｂからなる群から選択される第２の治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１２６】
（発明の詳細な記述）
タンパク質キナーゼ類は、広く多様な種類の５００を超える酵素であり、それには腫瘍遺伝子、増殖因子受容体、信号伝達中間体、アポトーシス関連キナーゼ類およびサイクリン依存性キナーゼ類などがある。それらは、特定のチロシン、セリンまたはトレオニンアミノ酸残基へのリン酸基の転移を担当し、基質特異性の結果としてチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼ類に広く分類される。
【０１２７】
Ｊａｋファミリーキナーゼ類（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）は、膜結合サイトカイン受容体と会合する細胞質チロシンキナーゼ類である。受容体へのサイトカイン結合により、トランスリン酸化および自己リン酸化のプロセスを介してＪａｋキナーゼ活性化が開始される。活性化Ｊａｋキナーゼ類は、サイトカイン受容体上の残基をリン酸化して、シグナル伝達兼転写活性化（ＳＴＡＴ）因子などのＳＨ２ドメイン含有タンパク質およびＳＯＣＳタンパク質およびＳＨＩＰホスファターゼ類などの他のシグナル伝達調節剤へのホスホチロシン結合部位を形成する。このプロセスを介したＳＴＡＴ因子の活性化により、それらの二量化、核転座および新たなｍＲＮＡ転写が生じて、その結果、免疫細胞増殖および生存因子ならびに別のサイトカイン類、ケモカイン類および細胞輸送を促進する分子の発現に至る（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７，１７８，ｐ．２６２３参照）。Ｊａｋキナーゼ類は、多くの異なるサイトカインファミリーについてのシグナルを伝達することから、下記の例など（それらに限定されるものではない）の多様な異なる病理を有する疾患に関わっている可能性がある。Ｊａｋ１およびＪａｋ３の両方が、いわゆる共通γ鎖サイトカイン（ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ１５およびＩＬ２１）のシグナル伝達を制御することから、Ｊａｋ１またはＪａｋ３のいずれかの同時阻害が、ＩＬ２、ＩＬ７およびＩＬ１５シグナル伝達の遮断を介して関節リウマチなどのＴｈ１が介在する疾患に影響を与えると予想される。他方、最近になり、ＩＬ２シグナル伝達が、Ｔ制御性細胞の発達および恒常性において非常に重要であることが明らかになっている（Ｍａｌｅｋ  ＴＲ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００２，１７（２），ｐ．１６７−７８）。従って、遺伝子データに基づくと、ＩＬ２シグナル伝達の遮断単独で、自己免疫が生じると予想される（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．，２００７，３９（３），ｐ．３２９−３７およびＷｉｌｌｅｒｆｏｒｄ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９５，３（４），ｐ．５２１−３０）。Ｔｈ２は、ＩＬ４およびＩＬ９シグナル伝達遮断を介して喘息またはアトピー性皮膚炎などの疾患に介在した。Ｊａｋ１およびＴｙｋ２は、ＩＬ１３のシグナル伝達に介在する（Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１２，ｐ．１４９９を参照）。従って、これらの遮断も、喘息における治療効果を有すると予想され得る。これら２種類のキナーゼは、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達に介在すると考えられることから、それらを遮断することで、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の重度が軽減されると予想される。Ｔｙｋ２およびＪａｋ２は、ＩＬ１２およびＩＬ２３のシグナル伝達に介在する。実際、モノクローナル抗体を用いてこれらのサイトカインを遮断することが、乾癬の治療において有効であった。従って、これらキナーゼの阻害薬を用いてこの経路を遮断することもやはり、乾癬において有効であると予想される。要約すると、本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、乾癬および喘息など（こ���らに限定されるものではない）の自己免疫疾患の進行に必須であると考えられるいくつかの機序にとって非常に重要であるＪａｋファミリーキナーゼの活性を阻害、制御および／または調節する小分子化合物について述べるものである。
【０１２８】
いくつかの病理的に重要なサイトカインが、Ｊａｋ１のみを介してシグナル伝達する（Ｇｕｓｃｈｉｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９９５  Ａｐｒ３；１４（７）：１４２１−９；Ｐａｒｇａｎａｓ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．  １９９８Ｍａｙ１；９３（３）：３８５−９５；Ｒｏｄｉｇ  ＳＪ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．１９９８  Ｍａｙ１；９３（３）：３７３−８３）。これらのうちの一つであるＩＬ６をＩＬ６Ｒ中和抗体を用いて遮断することで、ヒト関節リウマチ患者において疾患スコアに有意な改善があることが明らかになっている（Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．，２００７，６６（９），ｐ．１１６２−７）。同様に、やはりＪａｋ１のみが介在するＧＣＳＦシグナル伝達を、中和モノクローナル抗体または標的遺伝子欠失を用いて遮断することで、実験的関節炎からマウスが保護される（Ｌａｗｌｏｒ  Ｋ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００４，１０１（３１），ｐ．１１３９８−４０３）。従って、Ｊａｋ１などのキナーゼのシグナル伝達を阻害、制御および／または調節する小分子化合物を確認することは、自己免疫疾患その他の異常Ｊａｋ１機能に関連する疾患を予防もしくは治療する上での望ましい手段である。
【０１２９】
Ｊｋａ２は、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌および乳癌、メラノーマ、白血病および他の造血系悪性腫瘍などの非常に多様なヒト癌においても活性化される。さらに、Ｊａｋ２遺伝子の体細胞性点変異が、古典的な骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）に強く関わっており、希ではあるが他の骨髄性障害にも関わっていることが確認されている。Ｊａｋ２活性の構成的活性化も、造血系悪性腫瘍における染色体転座によって引き起こされる。Ｊａｋ／ＳＴＡＴ経路の阻害、特にはＪａｋ２活性の阻害によって、大部分はＳＴＡＴのリン酸化の阻害のために、抗増殖効果およびアポトーシス促進効果が生じることも明らかになっている。さらに、Ｊａｋ２活性の薬理的な調節または阻害によって、細胞培養またはイン・ビボでのヒト腫瘍異種移植片においてＳＴＡＴリン酸化が低下することで、腫瘍増殖の遮断およびアポトーシスの誘発が効果的に起こると考えられる。従って、キナーゼ類、特にはＪａｋ２のシグナル伝達を阻害、制御および／または調節する小分子化合物を確認することが、癌に関連する疾患および状態の治療もしくは予防のための手段として望ましい。
【０１３０】
Ｊａｋキナーゼ類は、阻害することが望ましくないと考えられる必須の生理プロセスを調節するシグナルも伝達する。例えばＪａｋ２は、エリトロポエチン（Ｅｐｏ）および顆粒球／単球−コロニー刺激因子のシグナル伝達に介在する。これらのシグナル伝達経路に遺伝的、先天的または後天的欠陥がある個体は、貧血および好中球機能不全などの命にかかわる合併症を生じる可能性がある。従って、本発明の一つの非限定的態様は、Ｊａｋ２の阻害を選択的に回避する結果として、好ましい安全性プロファイルを有する可能性がある化合物を確認する方法に関するものでもある。
【０１３１】
タンパク質キナーゼＣファミリーは、１２種類の関連するアイソザイムを含むセリン／トレオニンキナーゼの群である。それの構成員は、異なる遺伝子によってコードされ、それらの活性化要件に従って下位分類される。古典的な酵素（ｃＰＫＣ）は、活性化にジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）およびカルシウムを必要とする。新たなＰＫＣ類（ｎＰＫＣ）はＤＡＧおよびＰＳを必要とするが、カルシウム依存性ではない。異型ＰＫＣ類（ａＰＫＣ）は、カルシウムもＤＡＧも必要としない。
【０１３２】
ＰＫＣθは、ｎＰＫＣサブファミリーの構成員である（Ｂａｉｅｒ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，２６８，４９９７）。それは、主としてＴ細胞および骨格筋で認められる制限発現パターンを有しており（Ｍｉｓｃｈａｋ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３２６，ｐ．５１）、多少の発現が肥満細胞（Ｌｉｕ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ，２００１，６９，ｐ．８３１）および内皮細胞（Ｍａｔｔｉｌａ，Ｐ．  ｅｔ  ａｌ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，１９９４，５５，ｐ．１２５３）で報告されている。
【０１３３】
Ｔ細胞を活性化すると、Ｔ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）との間の接触部位で、超分子活性化複合体（ＳＭＡＣ）が生成する。ＰＫＣθは、ＳＭＡＣで局在することが認められる唯一のＰＫＣアイソフォームであり（Ｍｏｎｋｓ，Ｃ．  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，８３）、Ｔ細胞活性化プロセスに介在する他のシグナル伝達酵素の近くにある。
【０１３４】
別の研究（Ｂａｉｅｒ−Ｂｉｔｔｅｒｌｉｃｈ，Ｇ．  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，１９９６，１６，８４２）では、ＩＬ−２遺伝子の活性化において重要な転写因子であるＡＰ−１の活性化におけるＰＫＣθの役割が確認された。非刺激のＴ細胞では、構成的活性化ＰＫＣθはＡＰ−１活性を刺激したが、支配的な陰性ＰＫＣθを有する細胞では、ＰＭＡによる活性化でＡＰ−１活性は誘発されなかった。
【０１３５】
他の研究により、Ｔ細胞受容体／ＣＤ２８同時刺激によって誘発されるＮＦ−κＢの活性化に、ＩκＢキナーゼβの活性化を介してＰＫＣθが介在することが明らかになった（Ｎ．Ｃｏｕｄｒｏｎｎｉｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，ｐ．３３９４；およびＬｉｎ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，２０００，２０，ｐ．２９３３）。
【０１３６】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ２８刺激に反応したＰＫＣθノックアウトマウスからの末梢Ｔ細胞の増殖は、野生型マウスからのＴ細胞と比較して大きく低減した。さらに、Ｔ細胞から放出されるＩＬ−２の量も大きく減少した（Ｓｕｎ，Ｚ．  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０４，ｐ．４０２）。ウィルス排除およびＴｈ１依存性細胞傷害性Ｔ細胞機能に欠陥を持たないＴｈ２依存性マウス喘息モデルにおいて、ＰＫＣθ欠乏マウスが肺炎症および気道過敏性（ＡＨＲ）の低下を示すことも明らかになっている（Ｂｅｒｇ−Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００４，１９９，ｐ．７４３；Ｍａｒｓｌａｎｄ，ＢＪ．  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００４，２００，ｐ．１８１）。Ｔｈ２細胞応答低下により、ＡＨＲおよび炎症性病態生理に寄与するＩＬ−４および免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）のレベル低下が生じる。それ以外では、ＰＫＣθノックアウトマウスは、正常で繁殖性であると思われた。
【０１３７】
ＰＫＣθが肥満細胞のＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）介在応答に関与することを示す証拠も存在する（Ｌｉｕ，Ｙ．  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ，２００１，６９，ｐ．８３１）。ヒト培養肥満細胞（ＨＣＭＣ）において、ＰＫＣキナーゼ活性がＦｃεＲＩ架橋後の膜に急速に局在することが示されている（Ｋｉｍａｔａ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，２５７（３），ｐ．８９５）。野生型およびＰＫＣθ欠乏マウス由来の骨髄肥満細胞（ＢＭＭＣ）のイン・ビトロ活性を調べる最近の試験で、ＦｃｅＲＩ架橋時に、野生型マウスからのＢＭＭＣと比較して、ＰＫＣθ欠乏マウスからのＢＭＭＣがＩＬ−６、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）およびＩＬ−１３のレベルを低下させることが明らかになっており、Ｔ細胞活性化に加えて肥満細胞サイトカイン産生におけるＰＫＣθの潜在的な役割が示唆されている（Ｃｉａｒｌｅｔｔａ，Ａ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ、２００５年米国胸部疾患協会国際会議でのポスター発表）。
【０１３８】
上記で引用の試験および他の試験で、Ｔ細胞活性化および肥満細胞（ＭＣ）シグナル伝達におけるＰＫＣθの重要な役割が確認されている。従って、ＰＫＣθの阻害薬が、免疫障害およびＴ細胞およびＭＣシグナル伝達の不適切な活性化が介在する他の疾患を治療する上で治療効果があるものと考えられる。
【０１３９】
受容体または非受容体のチロシンキナーゼまたはＳ／Ｔキナーゼであるか否かに拘わらず、キナーゼ類の多くが、免疫調節、炎症または癌などの増殖障害等の多くの病的状態に関与する細胞シグナル伝達経路に関与していることが認められている。
【０１４０】
多くの自己免疫疾患および慢性炎症を伴う疾患ならびに急性応答が、１以上のサイトカインの過剰または制御されない産生または活性に関連付けられている。
【０１４１】
本発明の化合物は、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応および敗血症関連心臓機能異常などの心血管障害の治療においても有用である。さらに本発明の化合物は、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの中枢神経系障害の治療においても有用である。
【０１４２】
本発明の化合物は、眼球状態、癌、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経膠腫、奇形癌、過敏反応、多動性障害、過敏性肺炎、高血圧、運動低下性障害、大動脈性および末梢性動脈瘤、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈ろう、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身発症型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、末梢血管拡張、閉塞性血栓血管炎、移植片、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんま疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、致命的な脳炎／無菌性髄膜炎、生命に関連する血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植片拒絶、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在性細胞傷害性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血系の癌、インシュリン依存型糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または細小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォンリッペル・リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、類肉腫症、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー・ウィーバー・レンズ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息もしくは火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、循環後症候群、心筋梗塞後の開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児性血管腫または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックス・ウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧症、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフスム病、規則正しい幅の狭いＱＲＳ頻拍、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老人性舞踏病、レヴィー小体型老年認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再潅流損傷、虚血性脳卒中、血管閉塞、頸動脈閉塞疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、真性糖尿病、インシュリン依存型糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶（骨髄および固形臓器拒絶など（それらに限定されるものではない））、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血���症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、ニューモシスティス・カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、インシュリン耐性、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血症、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植片、ならびに例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患の治療においても有用である。さらにそのような化合物は、例えば、黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害；肝硬変お���びアテローム性動脈硬化などの線維性障害；糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害；心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流損傷、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性血管形成性障害、子癇前症、月経性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害（例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または加齢性黄斑変性に関連する網膜障害など）の治療において有用である可能性がある。さらに、これら化合物は、疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするものであることから、甲状腺過形成（特に、グレーヴズ病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など）などの過増殖性障害に対する活性な薬剤として使用することができる。
【０１４３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の薬剤、例えば治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
【０１４４】
さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも１種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には２種または３種の他薬剤を含むことができる。
【０１４５】
好ましい組み合わせは、イブプロフェンなどの薬剤を含むＮＳＡＩＤ類とも称される非ステロイド系抗炎症薬である。他の好ましい組み合わせは、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド類があり、本発明の化合物と併用して患者の処置を行う場合に要求されるステロイド用量を徐々に減らすことで、ステロイド使用の場合に知られている副作用を軽減または回避することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物と併用可能な関節リウマチの治療薬の例には、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ類）、他のヒトサイトカインもしくは増殖因子に対する抗体またはそれらの拮抗薬（ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなど）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などのそれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
【０１４６】
治療薬の好ましい組み合わせは、自己免疫およびその後の炎症カスケードにおける各種個所で妨害を行い得る。好ましい例には、キメリック（ｃｈｉｍｅｒｉｃ）、ヒト化もしくはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号、ヒュミラ（商標名））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、シンポニー（商標名）（ゴリムマブ）、シムジア（商標名）、アクテムラ（商標名）、ＣＤＰ５７１および可溶性ｐ５５もしくはｐ７５ＴＮＦ受容体、、それらの誘導体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト）、さらにはＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害薬などがあり、同様にＩＬ−１阻害薬（インターロイキン−１−変換酵素阻害薬、ＩＬ−１ＲＡなど）が同じ理由で有効となり得る。他の好ましい組み合わせには、インターロイキン１１などがある。さらに別の組み合わせは、ＩＬ−１８機能と平行して、それに依存して、またはそれと協調して作用し得る自己免疫応答で重要な役割を果たすものであり、特に好ましいものはＩＬ−１２抗体または可溶性ＩＬ−１２受容体もしくはＩＬ−１２結合タンパク質などのＩＬ−１２拮抗薬である。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８が、重複するが異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組み合わせが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組み合わせは、非欠失抗ＣＤ４阻害薬である。さらに別の好ましい組み合わせには、共刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）の拮抗薬（抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドなど）などがある。
【０１４７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオマレート（筋肉および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β２アドレナリン作用性受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標名）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１作働薬（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリー阻害薬（ルボキシスタウリン（Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ）またはＡＥＢ−０７１など）およびメソプラムなどの薬剤��組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフルノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体などがある。
【０１４８】
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド；表皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化薬；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫまたはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物と組み合せることができるクローン病治療薬の好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、ＴＮＦ拮抗薬、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号；ヒュミラ（商標名））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤である。式（Ｉ）の化合物の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン；スルファサァジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−１などのプロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤、およびＩＬ−１ｒａの合成または作用を妨げる薬剤；Ｔ細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリン類；ＩＬ−１１；メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／デキストロース−水、酒石酸水素ヒド���コドン／ａｐａｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・２ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロンβ１ａ（アボネックス（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロンβ１ｂ（ベタセロン（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなどがあるが、それらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１作働薬、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬（例えば、カスパーゼ−１阻害薬）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体などがある。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、α−イムノカイン（ａ−ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ）ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギ（Ａｎｅｒｇｉ）Ｘ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作働薬）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害薬）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、パーフェミドン・アロトラップ（ａｌｌｏｔｒａｐ）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ）、アンテグラン（Ａｎｔｅｇｒａｎ）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγ拮抗薬およびＩＬ−４作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、ならびに抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号；ヒュミラ（商標名））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（エンブレル（商標名））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名））などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、２プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロミド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン・３水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジンＨＣｌ、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジン塩酸塩／プソイドエフェド（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄ）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、および硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＣＯＰＤの治療薬の例としては、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、２プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・３水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロミド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＨＣＶの治療薬の例としては、インターフェロン−α−２α、インターフェロン−α−２β、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２α、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２β、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ＶＸ−４９７およびＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）という標的に介入することでＨＣＶを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロミド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、１硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ（ｒｅｔａｖａｓｅ）、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／炭酸マグネシウム、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンＨＣｌｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、２硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン，エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）およびカリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（ｅｍｏｌｌ）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ピメクロリムス、コールタール、２酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド／緩和薬、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（ｎａｌａｃｔ）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＷＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキナマブ（ｕｓｔｅｋｉｎａｍａｂ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号、ヒュミラ（商標名））およびエファリズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン−ｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのＮＳＡＩＤ類；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのＣＯＸ２阻害薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）、デクサメタゾンなどのステロイド類；アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤；セルセプト（登録商標）などのＰＤＥ４の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａなどのカスパーゼ阻害薬）のような薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのＴ細胞信号伝達阻害薬；あるいは例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体などのＴ細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１または例えばフォノトリズマブ（ｆｏｎｏｔｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮｇ抗体）などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ））、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット（ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）などのＢ細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７ヒュミラ（米国特許第６０９０３８２号；ヒュミラ（商標名））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））などのＴＮＦ拮抗薬とともに用いることもできる。
【０１６３】
本発明において、以下の定義を適用することができる。
【０１６４】
「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、前記状態の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式（Ｉ）の化合物の量または２種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
【０１６５】
「製薬上許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸、またはそれらの混合物）、アミノ酸（例：および、（＋）または（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【０１６６】
酸性置換基を有する式（Ｉ）のある種の化合物は、製薬上許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
【０１６７】
式（Ｉ）のある種の化合物およびその塩は２以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
【０１６８】
式（Ｉ）のある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。
【０１６９】
式（Ｉ）のある種の化合物は２以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物が１個のキラル中心を含有するとき、化合物は２種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物など）を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって；ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって；一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること（例えば、酵素によるエステル化）によって；あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体（例えば、キラル配位子を結合させたシリカ）またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物が２以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
【０１７１】
式（Ｉ）のある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの互変異体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
【０１７２】
式（Ｉ）のある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
【０１７３】
式（Ｉ）のある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬剤型に変換される。）。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
【０１７５】
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
【０１７６】
開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７７】
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｒ１がヒドロキシを含む。）が、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており；前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）のいずれかである式（Ｉ）のアルコールを放出する。
【０１７８】
本明細書で使用される「架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基」という用語は、２もしくは3個のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環を有する飽和もしくは不飽和で二環式もしくは多環式架橋炭化水素基を意味する。非架橋シクロアルキルは除外される。架橋環状炭化水素には、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、トリシクロブチルおよびアダマンチルなどがあり得る。
【０１７９】
本明細書で使用される「架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環」という用語は、二環式もしくは多環式のアザ架橋炭化水素基を意味し、それにはアザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニルおよびアザビシクロ［３．３．１］ノナニルなどがあり得る。
【０１８０】
本明細書で使用される「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリレン」という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有することができ（誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである）、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１２個の原子を有する単環式、二環式、三環式およびスピロ環式の環など（これらに限定されるものではない）の非芳香族環系を含むものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、アゼピニル、アゼチジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロインドリル、チオモルホリニルおよびトロパニルが複素環の例としてある。
【０１８１】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」という用語は、単環式、二環式および三環式の環（これらに限定されるものではない）などの芳香族環系を含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１２個の原子を有する。例を挙げると（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラゾリル、チアジアゾリルまたはチエニルである。
【０１８２】
本明細書で使用される「複素環アルキル」基は、１から約８個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結された複素環基である。例えば、複素環アルキル基はモルホリノメチル基である。
【０１８３】
本明細書で使用される「アルキル」、「アルキレン」または「（Ｃ１−Ｃ８）」などの表示は、完全に飽和している直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体である。本明細書で使用される「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「アルキニル」はＣ２−Ｃ８を意味し、それには１以上の不飽和単位、１以上のアルケニルにおける二重結合および１以上のアルキニルにおける三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素などがある。
【０１８４】
本明細書で使用される場合、「芳香族」基（または「アリール」もしくは「アリーレン」基）には、芳香族炭素環系（例：フェニル）および縮合多環芳香族環系（例：ナフチル、ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）などがある。
【０１８５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和結合を有するが芳香族基にはならないＣ３−Ｃ１０単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式、スピロ環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルがある。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、別段の断りがない限りそれは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは１以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、などがあるが、それに限定されるものではない。−ＣＦ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＳＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ＮＨＯＨ、ＮＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、−ＯＣＦ３などがあるが、それに限定されるものではない。）、−Ｓ（Ｏ）２−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３などがあるが、それに限定されるものではない。）、−Ｓ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、−ＳＣＦ３などがあるが、それに限定されるものではない。）、−（Ｃ１−Ｃ６）複素環（例えば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピランまたはモルホリンなどがあるが、それに限定されるものではない。）、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、イミダゾール、フラン、ピラジンまたはピラゾールなどがあるが、それに限定されるものではない。）、−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
【０１８７】
式Ｉにおける
【０１８８】
【化５７】
0005748659.tif 000058
は、芳香環を表す。
【０１８９】
１以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物（１つまたは複数）の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，最新版）に記載されている。
【０１９０】
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与；筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
【０１９１】
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポ製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
【０１９２】
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。
【０１９３】
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
【０１９４】
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
【０１９５】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など）において製剤され得る。経粘膜投与の場合、透過させられるバリアに対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
【０１９６】
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている製薬上許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されることを可能にする。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望する場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
【０１９７】
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
【０１９８】
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
【０１９９】
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【０２００】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
【０２０１】
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは複数用量容器における単位投薬形態で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤を含有することができる。
【０２０２】
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
【０２０３】
あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）を用いて構成される粉末形態にすることができる。
【０２０４】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。
【０２０５】
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポ剤調製物として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による）埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容され得るオイルにおける乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
【０２０６】
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００からなる溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールの代わりになり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
【０２０７】
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、１００日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
【０２０８】
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０９】
本発明の化合物の多くは、製薬上適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。製薬上適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されない）を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
【０２１０】
本発明での使用に好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２１１】
本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＩＣ５０（すなわち、所定のタンパク質キナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるタンパク質キナーゼシグナル伝達を効果的に阻害する。
【０２１２】
治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる（例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，″Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ″，Ｃｈ．ｐ．１参照）。危機的状況の処置では、ＭＴＤに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
【０２１３】
用量および投薬間隔は、キナーゼ調節効果を維持する上で十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するよう個々に調節することができる。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用してタンパク質キナーゼの５０％から９０％阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
【０２１４】
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間について、最も好ましくは５０％から９０％の間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
【０２１５】
組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている被験者、被験者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。
【０２１６】
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を１以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
【０２１７】
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
【０２１８】
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、下記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
【０２１９】
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０２２０】
ｂ）錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
【０２２１】
活性化合物：１０重量部
ラクトース：１９０重量部
トウモロコシデンプン：２２重量部
ポリビニルピロリドン：１０重量部
ステアリン酸マグネシウム：３重量部。
【０２２２】
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
【０２２３】
ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の（ｂ）に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルをエタノール：ジクロロメタン（１：１）に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
【０２２４】
ｄ）坐薬
坐薬の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療上有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
【０２２５】
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および／または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。
【０２２６】
本発明はまた、医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【０２２７】
本発明のさらに別の態様により、哺乳動物（特にヒト）における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。
【０２２８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置する方法を提供する。
【０２２９】
略称
ａａ：アミノ酸
ＡｃＯＨ：氷酢酸
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＢｕＯＨ：ブタノール
Ｃｂｚ：カルボキシベンジル
ＣＤＩ：１，１′−カルボニルジイミダゾール
ＣＴ：コンピュータ断層撮影法
ＣｙＰＦｔ−Ｂｕ：１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノエチルフェロセン
ｄ：二重線
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン（塩化メチレン）
ｄｄ：二重線の二重線
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＮＰ−ＨＳＡジニトロフェニル−ヒト血清アルブミン
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ｄｐｐｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン・四酢酸
ｅｑｕｉｖ：当量
Ｅｔ２ＮＨ：ジエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＦＬＡＧ：ＤＹＫＤＤＤＤＫペプチド配列
ｇ：グラム
ＧＳＴ：グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＣＦ：クロルギ酸イソブチル
ｉ．ｄ．：皮内
ＩＦＡ：不完全フロインドアジュバント
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ：多重線
Ｍ：モル濃度
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ｍｉｎ：分
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＯＰＳ：３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸
ＭＯＰＳＯ：３−（Ｎ−モルホリノ）−プロパンスルホン酸
ＭＳ：質量分析
ｎ−：ノルマル（非分岐）
Ｎ：規定度
ＮａＯｔ−Ｂｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＯＤ：光学密度または旋光度
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ｐＨ：−ｌｏｇ［Ｈ＋］
ｐＮＡＧ：ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミド
ｐｐｍ：百万分率
ＰｒＯＨ：プロパノール
ｐｓｉ：ポンド／平方インチ
ｒｃｆ：相対遠心力
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ｒｔ：室温
ｓ：一重線
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＬＭ：標準リットル／分
ｔ：三重線
ｔ−：ターシャリー
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＵＳＰ：米国薬局方
ＵＶ：紫外線
ｗｔ％：重量パーセント。
【０２３０】
アッセイ
ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって測定されるイン・ビトロＪａｋ１キナーゼ活性
精製Ｊａｋ１酵素（ａａ８４５から１１４２；ＧＳＴ融合としてＳＦ９細胞で発現され、グルタチオンアフィニティクロマトグラフィーによって精製される。）を、反応緩衝液：５０ｍＭ  ＭＯＰＳＯｐＨ６．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４および０．００１ｍＭ  ＡＴＰ中にて各種阻害薬濃度で２μＭペプチド基質（ビオチン−ＴＹＲ２、配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＡＥＥＥＹＦＦＬＦＡ−アミド）と混合した。室温で約６０分間の温置後、ＥＤＴＡ（最終濃度：１００ｍＭ）を加えることで反応停止し、顕色試薬（大体の最終濃度：３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４Ｍ  ＫＦ、８０ｎｇ／ｍＬ  ＰＴ６６Ｋ（ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ  Ｃｉｓｂｉｏ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）および３．１２μｇ／ｍＬ  ＳＡＸＬ（フィコリンク（Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ）ストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号ＰＪ５２Ｓ、Ｐｒｏｚｙｍｅ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ）を加えることで現像した。現像した反応液を暗所で約４℃で約１４時間または室温で約６０分間温置し、次に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの励起および発光波長について、３３７ｎｍレーザーを用いる時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）によって読み取った。そのアッセイの線形範囲内で、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの実測シグナルの比は、リン酸化生成物と直接の関係にあり、ＩＣ５０値を計算するのに用いられる。
【０２３１】
他のキナーゼアッセイを、同様のプロトコールを用いて実施した。別の精製酵素Ｔｙｋ２（Ｎ末端ヒスチジンタグおよびＣ末端ＦＬＡＧタグを有するａａ８８０から１１８５；固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィーによって社内で精製）、ＲＥＴ（Ｎ末端ヒスチジンタグを有するａａ７１１から１０７２；固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィーによって精製）およびＫＤＲ（Ｎ末端ヒスチジンタグを有するａａ７９２から１３５４；固定化金属イオンアフィニティおよびイオン交換クロマトグラフィーによって社内で精製）をＳＦ９細胞で発現させ、オーロラ１／Ｂ（Ｎ末端ヒスチジンタグを有するａａ１から３４４であり、固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィーによって精製）を大腸菌で発現させた。使用した他の酵素は市販の入手先から得ることができる。酵素を、各種反応緩衝液中にて各種阻害薬濃度でビオチン化基質と混合した（表１参照）。室温で約６０分間温置後、ＥＤＴＡを加えることで反応停止し、顕色試薬（大体の最終濃度：３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４Ｍ  ＫＦ、各種量のドナーユーロピウム標識抗体およびアクセプターストレプトアビジン標識アロフィコシアニン（ＳＡＸＬ））を加えることで現像した。現像した反応液を暗所で約４℃で約１４時間または室温で約６０分間温置し、次に上記の方法に従って時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。
【０２３２】
【表１】
0005748659.tif 000059
0005748659.tif 000060
0005748659.tif 000061
【０２３３】
反応緩衝液
ＭＯＰＳＯ緩衝液は、５０ｍＭ  ＭＯＰＳＯ  ｐＨ６．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡおよび０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４を含む。
【０２３４】
ＨＥＰＥＳ緩衝液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．１、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０１％ＢＳＡおよび０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４を含む。
【０２３５】
ＭＯＰＳ緩衝液は、２０ｍＭ  ＭＯＰＳｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  β−ホスホグリセロール、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００および１ｍＭ  ＤＴＴを含む。
【０２３６】
基質
ビオチン−ＡＴＦ２−ペプチド配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＡＧＡＧＤＱＴＰＴＰＴＲＦＬＫＲＰＲ−アミド
ビオチン−ＴＹＲ１−ペプチド配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ
ビオチン−ＴＹＲ２−ペプチド配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＡＥＥＥＹＦＦＬＦＡ−アミド
ビオチン−ＭＢＰ−ペプチド配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＶＨＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰＳＱＧＫＧＡＥＧＱＲ−アミド
ビオチン−ポリＧｌｕＴｙｒペプチドは、Ｃｉｓｂｉｏ（カタログ番号６１ＧＴ０ＢＬＡ、Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入した。
ＫｉｎＥＡＳＥ  Ｓ２およびＳ３ペプチドは、Ｃｉｓｂｉｏ（カタログ番号６２ＳＴ０ＰＥＢ、Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入した。
【０２３７】
検出試薬
抗ｐＡＴＦ２−Ｅｕは、Ｃｉｓｂｉｏ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）が特注で標識した。
【０２３８】
抗ｐＭＢＰ−Ｅｕは、Ｃｉｓｂｉｏ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）が特注で標識した。
【０２３９】
ＰＴ６６Ｋは、Ｃｉｓｂｉｏ（カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ、Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入した。
【０２４０】
ＳＡＸＬは、Ｐｒｏｚｙｍｅ（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ）から購入した。
【０２４１】
ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって測定されるイン・ビトロＳｙｋキナーゼ活性
１ｎＭの精製全長Ｓｙｋ酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡから購入、カタログ番号１４−３１４）を、反応緩衝液：５０ｍＭ  ＭＯＰＳＯｐＨ６．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４および０．０１ｍＭ  ＡＴＰ中にて各種阻害薬濃度で０．１μＭペプチド基質（ビオチン−ＴＹＲ１、配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ）と混合した。室温で約６０分間の温置後、ＥＤＴＡ（最終濃度：１００ｍＭ）を加えることで反応停止し、顕色試薬（大体の最終濃度：３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４Ｍ  ＫＦ、９０ｎｇ／ｍＬ  ＰＴ６６Ｋ（ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ  Ｃｉｓｂｉｏ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）および０．６μｇ／ｍＬ  ＳＡＸＬ（フィコリンクストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号ＰＪ５２Ｓ、Ｐｒｏｚｙｍｅ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ）を加えることで現像した。現像した反応液を暗所で約４℃で約１４時間または室温で約６０分間温置し、次に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの励起および発光波長について、３３７ｎｍレーザーを用いる時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）によって読み取った。そのアッセイの線形範囲内で、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの実測シグナルの比は、リン酸化生成物と直接の関係にあり、ＩＣ５０値を計算するのに用いられる。
【０２４２】
ヒトＴ−芽球ＩＬ−２ｐＳＴＡＴ５細胞アッセイ
材料：
フィトヘムアグルチニンＴ芽球を、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｏｌｍａｒ，ＰＡ１８９１５から購入したロイコパック（Ｌｅｕｋｏｐａｃｋ）から調製し、５％ＤＭＳＯ／培地で冷凍保存してからアッセイに供した。このアッセイのため、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  ２５０３０−０８１）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  １５６３０−０８０）、１００μｇ／ｍＬ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １５１４０−１２２）および１０％熱失活ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １０４３８０２６）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ  １１８７５０９３）という組成を有するアッセイ培養液中で細胞を解凍した。アッセイで用いた他の材料は、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ２６５０）、９６ウェル希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３３６５）、９６ウェルアッセイプレート（白色、１／２面積、９６ウェル）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６４２）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １４０４０１３３）、ＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ２０２−ＩＬ−１０（１０μｇ））、アルファスクリーン（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）ｐＳＴＡＴ５キット（Ｐｅｒｋｉｎ    Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＲＳ５Ｓ１０Ｋ）およびアルファスクリーンタンパク質Ａキット（Ｐｅｒｋｉｎ    Ｅｌｍｅｒ  ６７６０６１７Ｍ）であった。
【０２４３】
方法：
Ｔ−芽球を解凍し、ＩＬ−２を存在させずに約２４時間培養してからアッセイに供した。試験化合物または対照を１００％ＤＭＳＯに溶かし、それで連続希釈する。次に、ＤＭＳＯ原液を細胞培養液で１：５０希釈して、４倍化合物原液（２％ＤＭＳＯ含有）を作る。Ｃｏｒｎｉｎｇの白色９６ウェル１／２面積プレートを用い、細胞を培養液１０μＬ中２×１０５／１０μＬ／ウェルで平板培養し、次に二連で４倍試験化合物５μＬを加える。細胞を化合物とともに約３７℃で約０．５時間温置する。次に、ＩＬ−２原液５μＬを、最終濃度２０ｎｇ／ｍＬで加える。製造者の指示に従って、ＩＬ−２を４μｇ／ｍＬ原液として、約−２０℃で小分けして保存し、使用直前にアッセイ培養液で１：５０希釈する（８０ｎｇ／ｍＬまで）。プレートの側部を注意深く数回叩き、次に約３７℃で約１５分間温置することで、ウェルの内容物を混合する。５倍アルファスクリーン溶解緩衝液５μＬを加え、オービタルシェーカーで室温にて約１０分間振盪することで、アッセイを終了する。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのプロトコールに従って、アルファスクリーンアクセプタービーズミックスを再生する。再生したアルファスクリーンアクセプターミックス３０μＬ／ウェルを加え、ホイルで覆い、次に「高」で約２分間、次に「低」で約２時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコールに従ってドナービーズミックスを再生する。１２μＬ／ウェルを加え、ホイルで覆い、次に「高」で約２分間および「低」で約２時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ読取装置で読み取る。
【０２４４】
ＴＦ−１  ＩＬ−６ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイ
材料：
ＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２００３）。培養液：２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  ２５０３０−０８１）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  １５６３０−０８０）、１００μｇ／ｍＬ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １５１４０−１２２）、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ  ２５０８０−０９４）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ  １１３６０−０７０）、１０％熱失活ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １０４３７−０２８）および２ｎｇ／ｍＬＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ２１５−ＧＭ−０１０）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ  １１９６０−０４４）。本アッセイで使用される他の材料：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ２６５０）、９６ウェル希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３３６５）、９６ウェルアッセイプレート（白色、１／２面積、９６ウェル）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６４２）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １４０４０１３３）、ＩＬ−６（Ｒ＆Ｄ２０６−ＩＬ／ＣＦ−０５０（５０μｇ））、アルファスクリーンｐＳＴＡＴ３キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＲＳ３Ｓ１０Ｋ）およびアルファスクリーンタンパク質Ａキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６７６０６１７Ｍ）。
【０２４５】
方法：
アッセイに先だって、ＧＭ−ＣＳＦを含有しない培養液中で、細胞を約１８時間培養する。試験化合物または対照を１００％ＤＭＳＯに溶かし、それで連続希釈する。次に、ＤＭＳＯ原液を細胞培養液で１：５０希釈して、４倍化合物原液（２％ＤＭＳＯ含有）を作る。Ｃｏｒｎｉｎｇの白色９６ウェル１／２面積プレートを用い、細胞を培養液１０μＬ中２×１０７／１０μＬ／ウェルで平板培養し、次に二連で４倍試験化合物原液５μＬを加える。細胞を化合物とともに約３７℃で約０．５時間温置し、次に、４００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６原液５μＬを加える。約−２０℃でエンドトキシンを含まないＤ−ＰＢＳ（０．１％ＢＳＡ）を用いて、ＩＬ−６を１０μｇ／ｍＬの小分けサンプルに保存する。アッセイに先だって、ＩＬ−６を培養液で希釈して４００ｎｇ／ｍＬとし、５μＬ／ウェルの培養液を加える陰性対照ウェルを除き、全てのウェルに加える（５μＬ／ウェル）。プレートの側部を数回叩くことでウェルの内容物を注意深く混合する。プレートを約３７℃で約３０分間温置する。５倍アルファスクリーン細胞溶解緩衝液５μＬを全てのウェルに加え、室温で約１０分間振盪することで細胞を溶解させ、アッセイを行う。別法として、アッセイプレートを約−８０℃で冷凍させ、後に室温で解凍することができる。ｐＳＴＡＴ３ＳｕｒｅＦｉｒｅアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＴＧＲＳ３Ｓ１０Ｋ）を用い、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、アクセプタービーズミックスを再生する。ウェル当たり３０μＬを加え、プレートをホイルで覆い、次に室温にて「高」で約２分間、次に「低」で約２時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、ドナービーズミックスを再生する。ウェル当たり１２μＬを加え、ホイルで覆い、次に約３７℃にて「高」で約２分間、次に「低」で約２時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ読取装置で室温で読み取る。
【０２４６】
ＵＴ７／ＥＰＯｐＳＴＡＴ５細胞アッセイ
材料：
ＵＴ７／ＥＰＯ細胞をエリトロポエチン（ＥＰＯ）とともに継代培養し、週に２回分割し、新鮮な培養液を解凍し、分割時に加える。培養液：２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  ２５０３０−０８１）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  １５６３０−０８０）、１００Ｕ／ｍＬＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １５１４０−１２２）、１０％熱失活ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １０４３７−０２８）、ＥＰＯ（５μＬ／ｍＬ＝培養液１ｍＬ当たり７μｇ／ｍＬの原液７．１μＬ）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ  １１９６０−０４４）。アッセイ培養液：ＤＭＥＭ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、５％ＦＢＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ。アッセイで使用される他の材料：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ２６５０）、９６ウェル希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３３６５）、９６ウェルアッセイプレート（白色、１／２面積、９６ウェル）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６４２）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １４０４０１３３）、ＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ２０２−ＩＬ−１０（１０μｇ））、アルファスクリーンｐＳＴＡＴ５キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＲＳ５Ｓ１０Ｋ）およびアルファスクリーンタンパク質Ａキット（Ｐｅｒｋｉｎ    Ｅｌｍｅｒ  ６７６０６１７Ｍ）。
【０２４７】
方法：
アッセイを行う前に、ＥＰＯを含ませずに細胞を約１６時間培養する。試験化合物または対照を１００％ＤＭＳＯに溶かし、それで連続希釈する。次に、ＤＭＳＯ原液を細胞培養液で１：５０希釈して、４倍化合物原液（２％ＤＭＳＯ含有）を作る。Ｃｏｒｎｉｎｇの白色９６ウェル１／２面積プレートを用い、細胞を培養液１０μＬ中２×１０５／１０μＬ／ウェルで平板培養し、次に二連で４倍試験化合物原液５μＬを加える。細胞を化合物とともに約３７℃で約０．５時間温置する。温置後、ＥＰＯ  ５μＬを加えて、１ｎＭ  ＥＰＯの最終濃度とする。プレートの側部を数回叩くことでウェルの内容物を注意深く混合し、次に約３７℃で約２０分間温置する。５倍アルファスクリーン溶解緩衝液５μＬを加え、次にオービタルシェーカーで室温にて約１０分間振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコールに従って再生を行った後に３０μＬ／ウェルのアクセプタービーズを加え、ホイルで覆い、「高」で約２分間、次に「低」で約２時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、ドナービーズを再生し、次にウェル当たり１２μＬを加え、ホイルで覆い、「高」で約２分間、次に「低」で約２時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ読取装置で読み取る。
【０２４８】
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞の抗原誘発脱顆粒
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を約３７℃および５％ＣＯ２でＴ７５フラスコ中に維持し、３から４日ごとに継代培養する。細胞を回収するため、ＰＢＳ  ２０ｍＬを用いてフラスコを１回洗い、トリプシン−ＥＤＴＡ  ３ｍＬを加え、約３７℃で約２分間温置する。細胞を培養液２０ｍＬとともに管に移し、室温で約５分間にわたり１０００ＲＰＭで遠心し、細胞１×１０６個／ｍＬで再懸濁させる。ＤＮＰ特異マウスＩｇＥを０．１μｇ／ｍＬの最終濃度となるまで加えることで、細胞を感作する。９６ウェル平底プレートの各ウェルに細胞５０μＬを加え（細胞５０×１０３個／ウェル）、５％ＣＯ２中にて約３７℃で終夜温置する。翌日、化合物を１００％ＤＭＳＯ中にて１０ｍＭで調製する。次に、各化合物を１００％ＤＭＳＯにて６回の１：４連続希釈する。次に、各化合物希釈液を１：２０希釈し、次に１：２５希釈し、いずれの希釈もタイロード緩衝液で行う。細胞プレートから培養液を吸引し、細胞をタイロード緩衝液（約３７℃に予熱したもの）１００μＬで２回洗う。タイロード緩衝液で希釈した化合物５０μＬを各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２中にて約３７℃で約１５分間温置する。タイロード緩衝液中の０．２μｇ／ｍＬＤＮＰ−ＨＳＡ  ５０μＬを各ウェルに加え、５％ＣＯ２中にて約３７℃でプレートを約３０分間温置する。温置混合物中の各種成分の最終濃度は、０．００２から１０μＭ化合物、０．１％ＤＭＳＯおよび０．１μｇ／ｍＬ  ＤＮＰ−ＨＳＡである。一つの対照として、タイロード緩衝液中の０．２％ＤＭＳＯ（化合物を含まない）を一組のウェルに加えて、最大刺激放出を求める。第２の対照として、ＤＮＰ−ＨＳＡを含まないタイロード緩衝液を、化合物を含まずに０．２％ＤＭＳＯを含む一連のウェルに加えて、未刺激放出を求める。各条件（化合物および対照）は三連のウェルで準備する。３０分間の温置終了後に、上清５０μＬを新たな９６ウェルプレートに移す。細胞プレートに残っている上清を吸引しタイロード緩衝液中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  ５０μＬと交換して細胞を溶解させる。次に、調製したばかりの１．８ｍＭ  ４−ニトロフェニルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（ｐＮＡＧ）５０μＬを上清および細胞溶解物の各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２中にて約３７℃で約６０分間温置する。７．５ｍｇ／ｍＬ重炭酸ナトリウム１００μＬを各ウェルに加えて反応を停止する。次に、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓのＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０プレート読取装置にて４０５ｎｍでプレートを読み取る。
【０２４９】
結果の計算
１）タイロード緩衝液およびｐＮＡＧ（上清も溶解物も含まない）を含むウェルから得られたプレートバックグラウンドＯＤ４０５を、上清または溶解物を含む各ウェルについてのＯＤ４０５読取値から引く。
２）各ウェルについての放出を、そのウェルにおける総放出のパーセントとして表し、その総放出は、上清における放出＋細胞溶解物における放出の２倍である。この計算は、各ウェルにおける細胞数が可変であることを補正するものである。
３）最大応答は、ＤＮＰ−ＨＳＡを含むが化合物を含まないウェルの平均応答である。
４）最小応答は、ＤＮＰ−ＨＳＡも化合物も含まないウェルの平均応答である。
５）各化合物ウェルでの応答は、最大応答のパーセントとして計算され（％対照と表される）、その場合に最大応答は１００％であり、最小応答は０％である。
６）各化合物について用量・応答曲線を作成し、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアおよび非線型最小二乗回帰分析を用いて、その曲線のＩＣ５０を計算する。
【０２５０】
下記のものを用いて、化合物によるＪＡＫ阻害を急性イン・ビボ測定する。
【０２５１】
ルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットでのコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）誘発サイトカイン産生
試験化合物を、所望の濃度で不活性媒体（例えば、水中の０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｈ３７８５）／０．０２％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号４７８０）などがあるが、それに限定されるものではない。）中で製剤することで、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を得る。６週齢雄ルイスラット（１２５ｇから１５０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、時間ゼロ（０分）で化合物を経口投与する。約３０分後、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１４１９０）に溶かした１０ｍｇ／ｋｇコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号１７−０４５０−０１）をラットに静注（ｉ．ｖ．）する。約４時間後、心臓放血によってラットを屠殺し、血漿についてＩＬ−２（ＥＬＩＳＡキット：Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号Ｒ２０００）およびＩＦＮ−γ（ＥＬＩＳＡキット：Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＲＩＦ００）のレベルを分析する。
【０２５２】
下記のものを用いて化合物のＦｃγ受容体シグナル伝達の急性イン・ビボ測定を行う。
【０２５３】
逆受動アルサスモデル
第０日に、溶液が形成されるまで緩やかに揺らすことで、ＰＢＳ中にて１７．５ｍｇ／ｍＬの濃度でＯＶＡを調製した。２％エバンスブルー溶液（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｅ２１２９）を加えて体積を倍とすることで、８．７５ｍｇ／ｍＬ  ＯＶＡおよび１％エバンスブルー色素という最終濃度とした。原液濃度１０ｍｇ／ｍＬの抗ＯＶＡ抗体（Ａｂａｚｙｍｅ）を解凍し、ＰＢＳを用いて４００μｇ／１００μＬ溶液を調製した。媒体、０．０２％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％ＨＰＭＣを加え、約１５秒間渦撹拌し、次に化合物塊のない微粒子懸濁液となるまで２８０００ｒｐｍで最低約２分間均質化することで、化合物の調製を行った。ラットの体重を測定し、薬物動態試験に基づく所定のｔ−ｍａｘで化合物を投与した。次に、動物を５％イソフルラン（ｉｓｏｆｌｏｕｒａｎｅ）および酸素混合物による全身麻酔下に置き、剪毛した。１／２ｍＬインシュリン注射器を用いて、２箇所に皮内注射を行い、１箇所は４００μｇ／１００μＬの抗ＯＶＡ抗体１００μＬとし、１箇所は無菌ＰＢＳ  １００μＬとした。各箇所には、後に外植を行うために永久的なマーカーで円の印を付けた。皮内注射直後に、１／２ｍＬインシュリン注射器を用い、動物にＯＶＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）／エバンスブルー混合物２００μＬを静注した。注射から約４時間後、動物を屠殺し、心臓穿刺によって放血し、血漿分離管を用いて血液を回収した。血液サンプルは、遠心（回収から約２時間以内）まで氷上で保存した。各注射箇所を使い捨て生検パンチ（Ａｃｕｄｅｒｍ  Ａｃｕ−Ｐｕｎｃｈ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  １２ｍｍ）で切除し、４個の切片に切り分け、予めラベルを貼った２ｍＬエッペンドルフ管に入れた。各生検管にＤＭＦ  １ｍＬを加え、ヒートブロックに約５０℃で約２４時間置いた。温置から約２４時間後、各サンプル１００μＬを、９６ウェル平底プレートに加えた。Ｓｏｆｔｍａｘソフトウェアを用いてプレートリーダーでサンプルを６２０ｎｍにて読み取った。各個々の動物について、抗ＯＶＡ注射箇所のＯＤからＰＢＳ注射部位からのＯＤを引くことで、バックグラウンドを除去した。
【０２５４】
血漿サンプルを、微小遠心装置で１６．１ｒｃｆで約５分間遠心した。血漿２００μＬを、薬剤レベル測定のために１．７ｍＬエッペンドルフ管に入れ、管は評価まで−８０℃で保存した。
【０２５５】
下記のものを用いて、ａｎｃ関節炎疾患モデルに対する化合物の慢性イン・ビボ効果を測定する。
【０２５６】
ルイスラットでのアジュバント誘発関節炎（ＡＩＡ）
雌ルイスラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの６週齢、体重１２５ｇから１５０ｇ）を、右後足蹠において皮内的に（ｉ．ｄ．）、ヒト結核菌Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ、カタログ番号２３１１４１）２００μｇを含む鉱油の懸濁液（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ５９０５）１００μＬで免疫感作する。最初の免疫感作から７日後に、対側（左）後足に炎症が現れる。免疫感作から７日後、化合物を不活性媒体で製剤し（例えば、水中の０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｈ３７８５）／０．０２％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号４７８０）などがあるが、それに限定されるものではない。）、少なくとも１０日間にわたり１日１回もしくは２回経口投与する。水置換プレスチモグラフィー装置（Ｖｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．  ＰＡ１９４７３、型番号７１４０）を用いて、第０日に基底線足体積を取る。吸入麻酔薬（イソフルラン）でラットを軽く麻酔し、体側（左）後足をプレスチモグラフィー装置に浸漬し、足体積を記録する。免疫感作から第１７日まで、２日１回ずつラットを評点する。免疫感作から第１７日目に、全てのラットをイソフルラン麻酔下に心臓穿刺によって放血して屠殺し、左後足を回収して、ボクセルサイズ１８μｍ、閾値４００、シグマ−ガウス０．８、サポート−ガウス１．０でマイクロＣＴスキャン（ＳＣＡＮＣＯ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｓｏｕｔｈｅａｓｔｅｒｎ，ＰＡ、型番号μＣＴ４０）を用いて骨侵食に対する影響を評価する。足の足根切片を含む３６０μｍ（２００切片）垂直断面について、骨の体積および密度を測定する。下側基準点を距腿関節で固定して、３６０μｍ切片を中足骨の底部から脛骨頂部まで分析する。ＬＣ／ＭＳを用いて血漿において薬剤曝露を測定する。
【０２５７】
別法として
ルイスラットでのコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）
第−１日に、ウシ鼻中隔から可溶のコラーゲンＩＩ型（ＣＩＩ）（エラスチン産生物、カタログ番号ＣＮ２７６）を６００μｇ／ラットの用量となるように量り分け、０．０１Ｍ酢酸（ＵＳＰ級、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、注文番号９５２２−０３のＨＯＡｃ  １５０μＬおよびＭｉｌｌｉＱ水２５０ｍＬ）を４ｍｇ／ｍＬの濃度となるように加えた。バイアルをアルミホイルで覆い、約４℃で終夜にわたりロッカー上に置いた。第０日に、ガラス製ハミルトン・ルアーロック注射器（ＳＧＥ  Ｓｙｒｉｎｇｅ  Ｐｅｒｆｅｃｔｉｏｎ  ＶＷＲカタログ番号００７２３０）を用いて、コラーゲン原液を不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）（Ｄｉｆｃｏ  ｌａｂｓ、カタログ番号２６３９１０）で希釈して、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとした。体重約１５０ｇで免疫感作時に７日間馴致した雌ルイスラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、イソフルラン（５％）および酸素を用いて麻酔室で麻酔を施した。ラットが完全に麻酔されたら、ノーズ・コーンに移して、注射の際に麻酔を維持した。群当たりｎ＝９で、尾の基部でラットを剪毛し、ラットの臀部にコラーゲン３００μＬを皮内注射した。５００μＬルアーロック注射器および２７ｇ針を用いて３箇所で１００μＬであった。ＩＦＡ対照ラットも同じように注射する（ｎ＝６）。ＩＦＡは、０．０１Ｍ酢酸との１：１乳濁液である。追加免疫は、試験第６日に行った。剪毛はこの日は行わず、免疫感作と同じ方法で注射を行った。初回免疫感作から１０日後に、両方の後足に炎症が生じる。免疫感作から１０日後、化合物を不活性媒体で製剤し（例えば、水中の０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｈ３７８５）／０．０２％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号４７８０）などがあるが、それに限定されるものではない。）、少なくとも９日間にわたり１日１回もしくは２回経口投与した。水置換プレスチモグラフィー装置（Ｖｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．  ＰＡ１９４７３、型番号７１４０）を用いて、第７日に基底線足体積を取った。吸入麻酔薬（イソフルラン）でラットを軽く麻酔し、両方の後足をプレスチモグラフィー装置に浸漬し、足体積を記録した。免疫感作から第１８日まで、週２から３回、ラットを評点した。免疫感作から第１８日目に、全てのラットをイソフルラン麻酔下に心臓穿刺によって放血して屠殺し、後足を回収して、ボクセルサイズ１８μｍ、閾値４００、シグマ−ガウス０．８、サポート−ガウス１．０でマイクロＣＴスキャン（ＳＣＡＮＣＯ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｓｏｕｔｈｅａｓｔｅｒｎ，ＰＡ、型番号μＣＴ４０）を用いて骨侵食に対する影響を評価した。足の足根切片を含む３６０μｍ（２００切片）垂直断面について、骨の体積および密度を測定した。下側基準点を距腿関節で固定して、３６０μｍ切片を中足骨の底部から脛骨頂部まで分析した。ＬＣ／ＭＳを用いて血漿から、薬剤曝露を測定した。
【０２５８】
雑誌の論文、特許および公開特許出願などの全ての参考文献の記述内容が、参照により、全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５９】
下記の実施例は例示を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものではない。
【実施例】
【０２６０】
一般合成図式
本発明の化合物は、図式ＩからＸＩＩに示した合成的変換を用いて製造することができる。原料は市販されているか、本明細書に記載の手順、文献手順、または有機化学の当業者には公知であると考えられる手順によって製造することができる。本発明のピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン化合物を製造する方法を図式Ｉに示してある。図式１段階ａにおいて、市販の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃからの５−ブロモ−４，７−ジアザインドールとも称される）を、製造番号１に記載の条件などの条件を用いるか、当業者には公知の方法によって（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）スルホンアミドとして保護する。別法として、ソノガシラクロスカップリング（図式１段階ｇ）を介して市販の３，５−ジブロモピラジン−２−アミンから保護されたピロロ［２，３−ｂ］ピラジン２を製造してアルキン９を得ることができ、それは当業者に公知の方法（例えば、製造番号７方法Ｂ）を用いて環化して（図式１段階ｈ）、ピロロピラジン類２を得ることができる。図式Ｉ段階ｂにおいて、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化条件下にピロロピラジン類２と反応させることで置換されたヒドラジンを導入して（例えば、製造番号２またはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ＆Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ２００４，３４６，１５９９−１６２６）、ピロロピラジン類３を得る。ピロロピラジン類３がヒドラジド（Ｒ″＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ′″）またはヒドラゾンを含むようにＲ″がなっている場合、その材料は、一般手順Ｃ、実施例番号１の最初の段階、一般手順Ｇに記載の条件などの条件を用いて、または当業者に公知の方法（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，１７（１２），３３７３−３３７７またはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，３３（９），２３２６−３４）によって直接環化して、ピロロトリアゾロピラジン類６とすることができる。。場合によって、ピロロトリアゾロピラジン類６をイン・サイツで反応させて、ピロロトリアゾロピラジン類７を得ることができる（例えば、実施例番号１または一般手順ＢおよびＥ）。一般手順ＤおよびＦでわかるように、最初にピロロトリアゾロピラジン類６または７の単離を行わずに別の反応を行うこともできる。Ｒ″が保護基である場合、一般手順Ｉ、一般手順ＪまたはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載の条件などの条件��用いて、化合物３の脱保護によるヒドラジニルピロロピラジン類４の生成を行うことができる。例えば、製造番号３、一般手順Ｉに記載の条件などの条件を用いて、または当業者に公知の方法によって（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．またはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．からの著作）、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を酸を用いて脱離させることができる。別法として、上記のようなブッフバルト・ハートウィッグアミノ化条件下でのピロロピラジン類２のヒドラジンとの反応によって、ヒドラジニルピロロピラジン類４を直接得ることができる。ヒドラジニルピロロピラジン類４からのヒドラジド類５の形成（図式Ｉ段階ｄ）は、実施例番号１、一般手順Ａまたは上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．の著作に記載のものなどの標準的なペプチドカップリング方法に記載の条件などのイン・サイツ条件等の当業者に公知の各種方法によって行うことができる。ヒドラジド類５を、実施例番号１、一般手順Ｃに記載の条件などの条件を用いて、または当業者に公知の方法（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，１７（１２），３３７３−３３７７またはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０，３３（９），２３２６−３４）によって環化して、ピロロトリアゾロピラジン類６とすることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類６のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むピロロトリアゾロピラジン類６から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類を形成することができる（例えば、実施例３および４または一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載の条件などの条件を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類６の脱保護を行うことができる。例えば、ベンジルオキシカルボニル基などの保護基を保護アミンから脱離させて、保護されていないアミンを得ることができ（例えば、実施例番号２）、次に、脱保護された化合物６を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。実施例番号１、一般手順Ｈに記載の条件などの条件を用いて、または当業者に公知の方法（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．またはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．からの著作）によって、ピロロトリアゾロピラジン類６のスルホンアミド保護基の脱離を行って、ピロロトリアゾロピラジン類７を得ることができる（図式Ｉ、段階ｆ）。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類７におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″を有するピロロトリアゾロピラジン類７から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類を形成することができる（例えば、実施例３および４または一般���順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載の条件などの条件を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類７におけるＲ′″基の脱保護を行って、保護されていない化合物を得ることができる。例えば、保護されたアミンからベンジルオキシカルボニル基などの保護基を脱離させて、保護されていないアミンを得ることができ（例えば、実施例番号２または一般手順Ｊ）、次に、その保護されていない化合物７を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【０２６１】
【化５８】
0005748659.tif 000062
【０２６２】
ヒドラジニルピロロピラジン類４からのヒドラゾン類１０の生成（図式ＩＩ、段階ａ）を、一般手順Ｇに記載のものなどのイン・サイツ条件等の当業者に公知の各種方法によって行うことができる。一般手順Ｇに記載のものなどの条件を用い、または当業者に公知の方法によって、ヒドラゾンル類１０を環化させて、ピロロトリアゾロピラジン類６とすることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類６のさらなる官能化を行うことができる。スルホンアミド加水分解などのピロロトリアゾロピラジン類６のさらなる官能化によるピロロトリアゾロピラジン類７の取得（図式Ｉ、段階ｆ）については上記に記載されている。
【０２６３】
【化５９】
0005748659.tif 000063
【０２６４】
本発明のイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物の製造方法を、図式ＩＩＩに示してある。段階ａでは、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化条件下に（例えば、実施例番号８、段階Ａ；製造番号２またはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ２００４，３４６，１５９９−１６２６）、ピロロピラジン類２をｔｅｒｔ−ブチルカーバメートと反応させることでカーバメートを導入して、ピロロピラジン−２−イルカーバメート類１１を得る。化合物１１の脱保護による２−アミノピロロピラジンスルホンアミド類１２の生成を、実施例番号８、段階Ｂ；一般手順ＩまたはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載のものなどの条件を用いて行うことができる。７位で置換されたイミダゾピロロピラジン類１３の形成を、当業者に公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，３０（１１），２０３１−２０４６または実施例番号８段階Ｃ）によって２−アミノピロロピラジンスルホンアミド類１２を適切に置換された２−ハロメチルケトン類と反応させることで行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用いて（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、イミダゾピロロピラジン類１３のさらなる官能化を行うことができる。例えば、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を、１級もしくは２級アミンを含むイミダゾピロロピラジン類１３から行うことができる（例えば、実施例３および４または一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、イミダゾピロロピラジン類１３の脱保護を、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて行うことができ、次に、その脱保護化合物１３を上記で記載の方法に従ってさらに反応させることができる。実施例番号８、段階Ｄ；一般手順Ｈに記載のものなどの条件を用い、または当業者に公知の方法（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．または上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．からの著作）によって、イミダゾピロロピラジン類１３のスルホンアミド保護基の脱離を行って、イミダゾピロロピラジン類１４を得ることができる。別法として、当業者に公知の方法（例えば、実施例番号９、段階Ａ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，４７（３４），６１１３−６１１５；またはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５，４８（１４），４５３５−４５４６）によって、適切に置換された２−ハロメチルケトン類でピロロピラジン−２−イルカーバメート類１１をアルキル化することで、ピロロピラジン類１５を得る。ピロロピラジン類１５のイミダゾピロロピラジン類１６への環化を、当業者に公知の方法（例えば、実施例番号９、段階Ｂ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００１、３６（３）、２５５−２６４；またはＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７、４７（５）、１２３３−１２３７）によって行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用いて（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、イミダゾピロロピラジン類１６におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級または２級アミンを含むＲ′″基を有するイミダゾピロロピラジン類１６から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、実施例３および４または一般手順Ｌ、Ｍ、ＮもしくはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて、イミダゾピロロピラジン類１６におけるＲ′″基の脱保護による保護されていない化合物１７の形成を行うことができ、次にその脱保護化合物１７を上記で記載の方法に従って反応させることができる。実施例番号９、段階Ｃ；一般手順Ｈに記載のものなどの条件を用い、または当業者に公知の方法（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．または上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．からの著作）によって、イミダゾピロロピラジン類１６のスルホンアミド保護基の脱離を行って、イミダゾピロロピラジン類１７を得ることができる。
【０２６５】
【化６０】
0005748659.tif 000064
【０２６６】
本発明のイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物の製造方法を、図式ＩＶに示してある。段階ａでは、スズキクロスカップリング条件下にピロロピラジン類２をボロン酸と反応させることで、ビニル基を導入する（例えば、実施例番号１０、段階Ａ）。アルケン１８の酸化的開裂によってアルデヒド１９を得る（例えば、実施例番号１０、段階Ｂ）。最初にヒドロキシルアミンとの縮合を行い、次に亜鉛による還元を行うことで、相当する１級アミンへの変換を行って、アミン類２１を得ることができる（例えば、実施例番号１０、段階Ｃ）。別法として、アルデヒド類１９の相当するアルコール類への還元（例えば、実施例番号１３、段階Ｄ）、そのアルコールのクロライドへの変換、およびアジドによる置き換えによるアジド２０の形成により、アミン類２１を製造することができる（例えば、実施例番号１３、段階Ｅ）。アジドの還元により、アミン類２１を得る（例えば、実施例番号１３、段階Ｆ）。別法として、ブロミド２の相当するニトリル２５への変換（例えば、製造番号２８）と、次にアミン２１への還元（例えば、製造番号２８）により、アミン類２１を製造することができる。アミン類２１の酸とのカップリングにより、アミド類２２を得る（例えば、実施例番号１０、段階Ｃ）。チオアミドへの変換と、次に活性化剤による処理（水銀塩、銀塩または銅塩など）によってアミド２２の環化を行って、イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類２３を得ることができる（例えば、実施例番号１０、段階Ｄ）。Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、一般手順Ｈまたは実施例番号１０、段階Ｅに記載のものなどの条件を用い、化合物２３の脱保護によるイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類２４の形成を行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類２３またはイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類２４におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物２３または２４から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて、化合物２３または２４におけるＲ′″の脱保護による保護されていない化合物の形成を行うことができ、次に、脱保護された化合物を、上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【０２６７】
【化６１】
0005748659.tif 000065
【０２６８】
本発明の３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２′，３′−ｅ］ピラジン化合物の製造方法を図式Ｖに示してある。段階ａにおいて、ホーナー−エモンズ条件下にアルデヒド１９を反応させることで、α，β−不飽和ケトン２６を得る（例えば、実施例番号１１、段階Ａ）。二重結合の還元によって、飽和ケトン２７を得る（例えば、実施例番号１１、段階Ｂ）。当業者に公知の方法によって２７を活性化剤で処理することで（例えば、実施例番号１１、段階Ｃ）、環化を行って三環化合物２８を得ることができる。Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；一般手順Ｈまたは実施例番号１１、段階Ｄに記載のものなどの条件を用いて、化合物２８の脱保護による３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２′，３′−ｅ］ピラジン類２９の形成を行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２′，３′−ｅ］ピラジン類２８または２９におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物２８または２９から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用い、化合物２８または２９におけるＲ″基の脱保護による保護されていない化合物の形成を行うことができ、次に、その脱保護された化合物を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【０２６９】
【化６２】
0005748659.tif 000066
【０２７０】
本発明の化合物の製造で用いられる置換されたシクロペンチルカルボン酸類３８の製造方法を、図式ＶＩに示してある。段階ａにおいて、β−ケトエステル類３１を４−クロロアセト酢酸メチル３０と縮合させて、環状β−ケトエステルエノレート塩３２を得ることができる（例えば、一般手順ＢＢ）。当業者に公知の標準的な方法（例えば、一般手順ＣＣ）により、化合物３２の脱炭酸によるα，β−不飽和ケトン類３３の形成を行う。段階ｃで示したように、α，β−不飽和ケトン類３３の水素化によって、飽和ケトン類３４を得る（例えば、一般手順ＤＤ）。一般手順ＥＥに記載のものなどの条件を用い、ジベンジルアミンによるケトン類３４の還元的アミノ化によって化合物３５を得る。一般手順ＦＦに記載の水素化を介して、化合物３５の脱ベンジル化を行って、アミン類３６を得ることができる。例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．′Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨに記載の方法に従って、別の条件を用いて、ケトン類３４からアミン類３６を得ることができる。当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、アミン類３６について、さらなる官能化を行うことができる。例えば、アミン類３６からアミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことで（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）、化合物３７を得ることができる。水系塩基もしくは酸条件下で化合物３７のエステルを加水分解して、所望のカルボン酸類３８を得ることができる（例えば、一般手順ＧＧまたは上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）。所望に応じて、キラル分取ＨＰＬＣなどの当業者に公知の方法を用いて、化合物３３、３４、３５、３６、３７または３８のキラル分離を行うことができる（例えば、一般手順ＩＩ）。
【０２７１】
【化６３】
0005748659.tif 000067
【０２７２】
本発明の４−置換ピペリジン−３−カルボン酸化合物の製造方法を、図式ＶＩＩに示してある。段階ａにおいて、当業者に公知の方法を用いて、４−置換されたまたは置換されていないニコチン酸類３９を完全飽和とすることができる（例えば、実施例番号１３、段階Ｇ）。得られたピペリジンカルボン酸４０を、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；または実施例番号１３、段階Ｇに記載のものなどの好適なアミン保護基で保護することで、ピペリジンカルボン酸類４１を得ることができる。
【０２７３】
【化６４】
0005748659.tif 000068
【０２７４】
本発明のジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物の製造方法を、図式ＶＩＩＩに示してある。段階ａにおいて、当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２３、段階Ａ）を用い、アルデヒド４２のグリニャル試薬との反応によって、アルコール４３を得る。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２３、段階Ｂ）により、アルコール類４３を酸化剤で処理することで、ケトン類４４の製造（段階ｂ）を行うことができる。別法として、ヘテロアリールヨージド４５のアルデヒド（段階ｃ）との反応によってアルコール類４３を得て（例えば、実施例番号２４、段階Ａ）、次に前述の方法に従って酸化することで、ケトン類４４を製造することができる。当業者に公知の方法により（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００３，５９（１），３６９−３８５など）、ヘテロアリールヨージド４５を適切に置換された酸塩化物と反応させることで直接、ケトン類４４の製造を行うことができる。次に、実施例番号２４、段階Ｃに記載のものなどの条件を用い、ヒドラジンとの反応によってケトン類４４をヒドラゾン類４６に変換することができる。分子内ブッフバルト・ハートウィッグ環化（例えば、実施例番号２４、段階ＢまたはＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，１０（１８），４１０９−４１１２）により、ヒドラゾン類４６の環化によるジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類４７の取得を行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類４７におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物４７から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて、化合物４７におけるＲ′″基の脱保護による保護されていない化合物の形成を行うことができ、次に、上記の方法に従って、脱保護化合物をさらに反応させることができる。
【０２７５】
【化６５】
0005748659.tif 000069
【０２７６】
本発明のイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物の製造方法を図式ＩＸに記載している。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２８、段階Ａ）により、ケトン類４４をヒドロキシルアミン塩酸塩（段階ａ）と反応させて、オキシム類４８を得ることができる。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２８、段階ＢまたはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００７，６３（１２），２６９５−２７１１）を用いて、オキシム４８の環化による所望のイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類４９（段階ｂ）の取得を行う。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類４９におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物４９から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて、化合物４９におけるＲ″基の脱保護による保護されていない化合物の生成を行うことができ、次に、その脱保護された化合物を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【０２７７】
【化６６】
0005748659.tif 000070
【０２７８】
本発明の１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物の製造方法を図式Ｘに記載している。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２７）により、市販の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド５０を適切に置換されたヒドラジンまたはヒドラジン塩酸塩（図式Ｘ、段階ａ）と反応させて、所望の１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５１を得る。さらに、製造番号１に記載のものなどの条件を用い、または当業者に公知の方法（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）によって、１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５１を、スルホンアミド（図式Ｘ、段階ｂ）として保護することができる。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号４２、段階Ｃ）により、保護された化合物５２をヨウ素化することができる。実施例番号４２、段階Ｄに記載のものなどの条件を用い、ハロゲン化三環化合物５３を、スズキクロスカップリング条件下に適切に置換されたボロン酸またはエステルと反応させ、次に脱保護を行って、ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５４を得る。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５４におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物５４から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用い、化合物５４におけるＲ′″基の脱保護による保護されていない化合物の生成を行うことができ、次にその脱保護された化合物を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【０２７９】
【化６７】
0005748659.tif 000071
【０２８０】
本発明の１，６−ジヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２′，３′−ｄ］ピリジン化合物の製造方法を図式ＸＩに記載している。段階ａで示したように、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨに記載のものなどの方法を用いて、ヘテロアリールクロライド５５を適切に置換されたアミンと反応させて、同時に脱保護を伴ったエステル５６を得る。当業者に公知の方法（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）を用い、エステル５６を相当するアルデヒド類５７（段階ｂ）に変換し、次に環化させて、所望の１，６−ジヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２′，３′−ｄ］ピリジン類５８を得ることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、１，６−ジヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２′，３′−ｄ］ピリジン類５８におけるＲ′″基のさらなる環化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物５８から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて、化合物５８におけるＲ′″基の脱保護による保護されていない化合物の生成を行うことができ、次にその脱保護された化合物を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【０２８１】
【化６８】
0005748659.tif 000072
【０２８２】
本発明のイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類６６の製造方法を図式ＸＩＩに示してある。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２０、段階Ｂ）により、５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン９を適切に官能化されたハライドと反応させて、置換されたアルキン類５９を得ることができる（図式ＸＩＩ、段階ａ）。アルキン類５９を塩基性条件下に反応させて、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン類６０を得ることができる（実施例番号２０、段階Ｃと同様に）。当業者に公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅまたは実施例番号２０、段階Ｄ）により、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン類６０を（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルなどの適切な保護基で官能化することができる。スズキクロスカップリングによるアルケンの導入によって、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン類６１を相当するヒドロキシメチル誘導体６２に変換し、次に当業者に公知の方法（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたは実施例番号２０、段階Ｅ）を用いて、中間体アルデヒドの酸化的開裂および還元を行うことができる。当業者に公知の方法（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．または実施例番号２０、段階Ｇ）を用いて、アジドへの変換（例えば、実施例番号２０、段階Ｆ）と次にシュタウディンガー還元により、メタンアミン類６３をヒドロキシルメチル化合物６２（段階ｅ）から製造することができる。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２０、段階Ｈ）を用い、メタンアミン類６３を適切に官能化されたアミド類６４に変換することができる。当業者に公知の方法（例えば、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓまたは実施例番号２０、段階Ｉ）を用いてアミド類６４を脱保護して、官能化ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン類６５を得ることができる（段階ｇ）。図式ＸＩＩ段階ｈにおいて、チオアミドへの変換と次に活性化剤による処理によって、アミド類６５の環化を行って、イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類６６（例えば、実施例番号２０、段階Ｊ）を得ることができる。別法として、上記の条件（図式ＸＩＩ、段階ｉ）（例えば、実施例番号２２、段階Ｂ）を用いてアミド類６４の環化を行い、次に当業者に公知の方法（例えば、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓまたは実施例番号２２、段階Ｃ）を用いてイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類６７（図式ＸＩＩ、段階ｊ）の脱保護を行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類６６または６７におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１���もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物６６または６７からアミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて、化合物６６または６７におけるＲ″基の脱保護による保護されていない化合物の生成を行うことができ、次にその脱保護された化合物を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【０２８３】
【化６９】
0005748659.tif 000073
【０２８４】
一般手順および実施例
本願に開示の化合物の大半を構築するのに用いた一般合成図式を、下記において図式１から３９に記載している。これらの図式は例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０２８５】
図式１．カルボン酸からのヒドラジドの形成（一般手順Ａ）
【０２８６】
【化７０】
0005748659.tif 000074
【０２８７】
図式２．酸塩化物からのヒドラジドの形成と、次に環化およびスルホンアミド加水分解（一般手順Ｂ）
【０２８８】
【化７１】
0005748659.tif 000075
【０２８９】
図式３．ヒドラジドの環化（一般手順Ｃ）
【０２９０】
【化７２】
0005748659.tif 000076
【０２９１】
図式４．ヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解およびＢｏｃ−脱保護（一般手順Ｄ）
【０２９２】
【化７３】
0005748659.tif 000077
【０２９３】
図式５．ヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解（一般手順Ｅ）
【０２９４】
【化７４】
0005748659.tif 000078
【０２９５】
図式６．Ｂｏｃ保護基の脱離を伴うヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解（一般手順Ｆ）
【０２９６】
【化７５】
0005748659.tif 000079
【０２９７】
図式７．ヒドラゾンの形成と、次に環化およびスルホンアミド加水分解（一般手順Ｇ）
【０２９８】
【化７６】
0005748659.tif 000080
【０２９９】
図式８．スルホンアミドの加水分解（一般手順Ｈ）
【０３００】
【化７７】
0005748659.tif 000081
【０３０１】
図式９．Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂（一般手順Ｉ）
【０３０２】
【化７８】
0005748659.tif 000082
【０３０３】
図式１０．Ｃｂｚ保護アミンの脱保護（一般手順Ｊ）
【０３０４】
【化７９】
0005748659.tif 000083
【０３０５】
図式１１．活性化酸およびアミンからのアミドの形成（一般手順Ｋ）
【０３０６】
【化８０】
0005748659.tif 000084
【０３０７】
図式１２．カルボン酸およびアミンからアミドの形成（一般手順Ｌ）
【０３０８】
【化８１】
0005748659.tif 000085
【０３０９】
図式１３．アミンおよびカルバモイルクロライドからの尿素の形成（一般手順Ｍ）
【０３１０】
【化８２】
0005748659.tif 000086
【０３１１】
図式１４．アミンからのスルホンアミドの形成（一般手順Ｎ）
【０３１２】
【化８３】
0005748659.tif 000087
【０３１３】
図式１５．アミンによるアリールまたはヘテロアリールハライドの置換（一般手順ＯおよびＯ．１）
【０３１４】
【化８４】
0005748659.tif 000088
【０３１５】
図式１６．アミンのＢｏｃ保護（一般手順Ｐ）
【０３１６】
【化８５】
0005748659.tif 000089
【０３１７】
図式１７．アミンのＣｂｚ保護（一般手順Ｑ）
【０３１８】
【化８６】
0005748659.tif 000090
【０３１９】
図式１８．ピリジンの還元（一般手順Ｒ）
【０３２０】
【化８７】
0005748659.tif 000091
【０３２１】
図式１９．エステルの還元によるアルコールの形成（一般手順Ｓ）
【０３２２】
【化８８】
0005748659.tif 000092
【０３２３】
図式２０．アルコールの酸化によるアルデヒドの形成（一般手順Ｔ）
【０３２４】
【化８９】
0005748659.tif 000093
【０３２５】
図式２１．セミカルバジドの形成（一般手順Ｕ）
【０３２６】
【化９０】
0005748659.tif 000094
【０３２７】
図式２２．セミカルバジドの環化（一般手順Ｖ）
【０３２８】
【化９１】
0005748659.tif 000095
【０３２９】
図式２３．酸塩化物の形成（一般手順Ｗ）
【０３３０】
【化９２】
0005748659.tif 000096
【０３３１】
図式２４．ＣＤＩを用いる尿素化合物の形成（一般手順Ｘ）
【０３３２】
【化９３】
0005748659.tif 000097
【０３３３】
図式２５．カルボン酸からのエステルの形成（一般手順Ｙ）
【０３３４】
【化９４】
0005748659.tif 000098
【０３３５】
図式２６．アルキルハライドまたはα−ハロケトンを用いるＮ−アルキル化（一般手順Ｚ）
【０３３６】
【化９５】
0005748659.tif 000099
【０３３７】
図式２７：ジチアホスフェタン試薬を用いるアミドの環化（一般手順ＡＡ）
【０３３８】
【化９６】
0005748659.tif 000100
【０３３９】
図式２８：クネーフェナーゲル縮合による置換シクロペンタジエンの形成（一般手順ＢＢ）
【０３４０】
【化９７】
0005748659.tif 000101
【０３４１】
図式２９：β−ケトエステルエノレートの脱炭酸（一般手順ＣＣ）
【０３４２】
【化９８】
0005748659.tif 000102
【０３４３】
図式３０：アルケンの水素化（一般手順ＤＤ）
【０３４４】
【化９９】
0005748659.tif 000103
【０３４５】
図式３１：ケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化（一般手順ＥＥ）
【０３４６】
【化１００】
0005748659.tif 000104
【０３４７】
図式３２：アミンの脱ベンジル化（一般手順ＦＦ）
【０３４８】
【化１０１】
0005748659.tif 000105
【０３４９】
図式３３：エステルの加水分解によるカルボン酸形成（一般手順ＧＧ）
【０３５０】
【化１０２】
0005748659.tif 000106
【０３５１】
図式３４：アミドの脱水によるニトリル形成（一般手順ＨＨ）
【０３５２】
【化１０３】
0005748659.tif 000107
【０３５３】
図式３５：立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離（一般手順ＩＩ）
【０３５４】
【化１０４】
0005748659.tif 000108
【０３５５】
図式３６：アセチル保護アミンの酸性加水分解（一般手順ＪＪ）
【０３５６】
【化１０５】
0005748659.tif 000109
【０３５７】
図式３７：クロロヨードメタンを用いるシクロプロパン化（一般手順ＫＫ）
【０３５８】
【化１０６】
0005748659.tif 000110
【０３５９】
図式３８：塩化物からのブロモメチルケトンの形成（一般手順ＬＬ）
【０３６０】
【化１０７】
0005748659.tif 000111
【０３６１】
図式３９：α，β−不飽和ケトンの還元によるアリルアルコール形成（一般手順ＭＭ）
【０３６２】
【化１０８】
0005748659.tif 000112
【０３６３】
一般手順のリスト
図式Ａ：カルボン酸からのヒドラジドの形成
図式Ｂ：酸塩化物からのヒドラジドの形成と、次に環化およびスルホンアミド加水分解
図式Ｃ：ヒドラジドの環化
図式Ｄ：ヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解およびＢｏｃ−脱保護
図式Ｅ：ヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解
図式Ｆ：Ｂｏｃ保護基の脱離を伴うヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解
図式Ｇ：ヒドラゾンの形成と、次に環化およびスルホンアミド加水分解
図式Ｈ：スルホンアミドの加水分解
図式Ｉ：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂
図式Ｊ：Ｃｂｚ保護アミンの脱保護
図式Ｋ：活性化酸およびアミンからのアミドの形成
図式Ｌ：カルボン酸およびアミンからアミドの形成
図式Ｍ：アミンおよびカルバモイルクロライドからの尿素の形成
図式Ｎ：アミンからのスルホンアミドの形成
図式Ｏ：アミンによるアリールまたはヘテロアリールハライドの置換
図式Ｐ：アミンのＢｏｃ保護
図式Ｑ：アミンのＣｂｚ保護
図式Ｒ：ピリジンの還元
図式Ｓ：エステルの還元によるアルコールの形成
図式Ｔ：アルコールの酸化によるアルデヒドの形成
図式Ｕ：セミカルバジドの形成
図式Ｖ：セミカルバジドの環化
図式Ｗ：酸塩化物の形成
図式Ｘ：ＣＤＩを用いる尿素化合物の形成
図式Ｙ：カルボン酸からのエステルの形成
図式Ｚ：アルキルハライドまたはα−ハロケトンを用いるＮ−アルキル化
図式ＡＡ：ジチアホスフェタン試薬を用いるアミドの環化
図式ＢＢ：クネーフェナーゲル縮合による置換シクロペンタジエンの形成
図式ＣＣ：β−ケトエステルエノレートの脱炭酸
図式ＤＤ：アルケンの水素化
図式ＥＥ：ケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化
図式ＦＦ：アミンの脱ベンジル化
図式ＧＧ：エステルの加水分解によるカルボン酸形成
図式ＨＨ：アミドの脱水によるニトリル形成
図式ＩＩ：立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離
図式ＪＪ：アセチル保護アミンの酸性加水分解
図式ＫＫ：クロロヨードメタンを用いるシクロプロパン化
図式ＬＬ：酸塩化物からのブロモメチルケトンの形成
図式ＭＭ：α，β−不飽和ケトンの還元によるアリルアルコール形成。
【０３６４】
製造において使用される最終一般手順に従って、下記の実施例を並べている。名称の後の括弧に一般手順（文字コード）を順次挙げ、適宜に追加の反応物および試薬を挙げることで、新規中間体に至る合成経路を詳細に説明する。非限定的例示としての実施例番号Ｈ．１．１を用いて、このプロトコールの作業例を下記に示す。実施例番号Ｈ．１．１は、Ｎ−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミドであり、それは図式Ａに示した一般手順Ｈを用いて３−クロロ−Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドから製造した。
【０３６５】
【化１０９】
0005748659.tif 000113
【０３６６】
実施例番号Ｈ．１．１への前駆体である３−クロロ−Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを、図式Ｂに示した方法に従って製造した。２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（製造番号９）および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を、一般手順Ａに示した条件に従って反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメートを得る。このヒドラジドを一般手順Ｃで示した条件を用いて環化させることで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメートを得る。このカーバメートを一般手順Ｉを用いて脱保護して、４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミンを得る。一般手順Ｎに記載の条件を用いて、このアミンをスルホニル化して、実施例番号Ｈ．１．１への前駆体を得る。上記で詳細に説明した反応の順序を、製造および実施例セクションで、「製造番号９および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸［Ｐｒｉｍｅ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］からＡ、ＴＥＡを用いるＣ、Ｉ、３−クロロベンゼンスルホニルクロライドからＮを用いて」と言い換えている。
【０３６７】
【化１１０】
0005748659.tif 000114
【０３６８】
分析方法
分析データを、下記の手順内、一般手順の説明、または実施例の表に含めてある。別段の断りがない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲデータはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）のマーキュリー・プラス（Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ）４００ＭＨｚまたはバリアンのイノバ（Ｉｎｏｖａ）６００ＭＨｚ装置で収集し、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で引用している。ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣデータでは、表２で示した小文字の方法文字を用いて、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ条件の表について言及している。
【０３６９】
【表２】
0005748659.tif 000115
0005748659.tif 000116
0005748659.tif 000117
【０３７０】
【表３】
0005748659.tif 000118
【０３７１】
製造および実施例
各一般手順で用いた一般合成方法を下記に示すが、それには指定の一般手順を用いて合
成した化合物の説明を含めている。本明細書で記載されている具体的な条件および試薬で本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものはなく、それらは例示のみを目的として提供されるものである。化学名の後に別段の断りがない限り、全ての原料がシグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（フルカ（Ｆｌｕｋａ）およびディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）ＣＰＲを含む）から市販されたものである。示した試薬／反応物の名称は、市販の瓶上に名称を記載されているか、ＩＵＰＡＣ会議、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）ケムドロー・ウルトラ（Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ）９．０．７またはオートノム（ＡｕｔｏＮｏｍ）２０００によって作成されたものである。塩（例えば、塩酸塩、酢酸塩）と表される化合物は、その塩の複数当量を含んでいても良い。
【０３７２】
製造番号１：２−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【０３７３】
【化１１１】
0005748659.tif 000119
【０３７４】
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却して約０℃とし、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、１．２１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。約１５分後、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（６．４６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約０から１０℃に２時間維持した。次に、反応液水（２００ｍＬ）で希釈して、黄色懸濁液を得た。固体を、追加の水（１００ｍＬ）で洗浄しながら真空濾過によって回収し、約７０℃の真空乾燥機で乾燥させて、２−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを得た（９．０５ｇ、９１％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．０５分；ＭＳｍ／ｚ：３９４／３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
製造番号２：２−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７６】
【化１１２】
0005748659.tif 000120
【０３７７】
フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．０６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２′，４′，６′−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（４．７０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）を加えた。触媒−配位子混合物を真空／窒素パージ（３回）で脱気し、約８０℃で約１０分間加熱した。反応混合物を油良くから短時間取り出し、２−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２１．８ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、製造番号１）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（７．９７ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに真空／窒素パージを行った後、反応液を約８０℃で約５．５時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄しながらセライト（登録商標）で濾過した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗褐色油状物約５５ｇを得た。その褐色油状物をシリカに吸着させ、１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５１ｇ、収率１８％）および２−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［主要位置異性体］および１−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［少量位置異性体］の混合物４．６８ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６８分；ＭＳｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋［主要位置異性体］；Ｒｔ＝２．７７分；ＭＳｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋［少量位置異性体］。
【０３７８】
製造番号３：５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【０３７９】
【化１１３】
0005748659.tif 000121
【０３８０】
２−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．２４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、製造番号２）の１，４−ジオキサン（１２５ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、１２５ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６０℃で約１時間加熱し、反応混合物を冷却して環境温度とした。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄しながら濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン（各２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、約７０℃の真空乾燥機で乾燥させて、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを黄褐色固体として得た（７．５４ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２０分；ＭＳｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
製造番号４：２−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド
【０３８２】
【化１１４】
0005748659.tif 000122
【０３８３】
２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（６．００ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ、シスおよびトランスの混合物）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（４．８０ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）と次にＤＭＦ（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で４時間撹拌してから、それを減圧下に濃縮して恒量とすることで、２−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド（ジアステレオマーの混合物）を黄色油状物として得た（７．０ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９８−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．９６（ｍ、３Ｈ）。
【０３８４】
製造番号５：４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３８５】
【化１１５】
0005748659.tif 000123
【０３８６】
段階Ａ：１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３８７】
【化１１６】
0005748659.tif 000124
【０３８８】
ピペリジン−４−カルボン酸（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．２１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸ベンジル２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１９．３ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を環境温度で約１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた水溶液をＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（４．５６ｇ、２２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳｍ／ｚ：２６２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８９】
段階Ｂ：４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３９０】
【化１１７】
0005748659.tif 000125
【０３９１】
１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．５０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、製造番号５、段階Ａ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に環境温度で、オキサリルクロライド（３．００ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）と次にＤＭＦ（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。約３時間後、反応液を減圧下に濃縮して恒量として、４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを黄色油状物として得た（３．８８ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０３９２】
製造番号６：２−シアノ酢酸パーフルオロフェニル
【０３９３】
【化１１８】
0005748659.tif 000126
【０３９４】
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（１．０８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（０．５０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（１．２１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。約４時間環境温度で撹拌後、反応液を減圧下に濃縮し、溶離液としてＤＣＭを用いるシリカゲル（２０ｇ）で精製して、２−シアノ酢酸パーフルオロフェニルを白色固体として得た（１．３９ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８５（ｓ、２Ｈ）。
【０３９５】
製造番号７：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（方法Ａ）
【０３９６】
【化１１９】
0005748659.tif 000127
【０３９７】
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７８．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（１２．８ｇ、５３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５４３ｍＬ）中懸濁液を約０から５℃で撹拌したものに約６０分かけて滴下した。褐色反応溶液を約３０分間約０から５℃で撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（９４．０ｇ、４９２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を、約０から５℃で約６０分間かけて滴下した。反応混合物を約０から５℃で約１時間撹拌し、昇温させて環境温度とし、環境温度で約１８時間にわたり撹拌した。反応混合物を氷水（６リットル）にゆっくり投入し、次に２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０．０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。沈澱を濾過によって回収し、冷水とともに撹拌した（２００ｍＬで３回）。固体を濾過によって回収し、約５５℃の真空乾燥機で恒量になるまで乾燥させて、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１３４．６ｇ、９７％）を淡ベージュ固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳｍ／ｚ：３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
製造番号７：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（方法Ｂ）
段階Ａ：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン
【０３９９】
【化１２０】
0005748659.tif 000128
【０４００】
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（４０．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６６．１ｍＬ、４７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３０１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１７２ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．１１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約０℃で冷却し、（トリメチルシリル）アセチレン（２０．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４６ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を約０から１０℃で約７時間撹拌し、減圧下に濃縮した。暗褐色残留物をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で溶離しながらセライト（登録商標）層（高さ３ｃｍ×直径９ｃｍ）で濾過した。濾液を水（５００ｍＬで２回）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、２００ｍＬ）で洗浄しながらフロリジル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）（登録商標）層（高さ１ｃｍ×直径９ｃｍ）で濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。固体を、温石油エーテル（沸点：３０から６０℃、２５０ｍＬ）で磨砕および超音波処理し、冷却し、回収し、石油エーテルで洗浄し（沸点：３０から６０℃；１００ｍＬで２回）、約７０℃の真空乾燥機で乾燥させて、５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミンを得た（３４．６ｇ、７０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
段階Ｂ：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【０４０２】
【化１２１】
0005748659.tif 000129
【０４０３】
５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（３．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に約０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．５７７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。約１５分後、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２．７５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液をゆっくり昇温させて環境温度とした。約１６時間後、反応混合物を氷冷水（１２０ｍＬ）に投入し、沈澱を真空濾過によって回収した。粗固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを得た（２．１６ｇ、５２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳｍ／ｚ：３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
製造番号８：２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０５】
【化１２２】
0005748659.tif 000130
【０４０６】
フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．９０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（３．６２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）および脱水１，４−ジオキサン（４５３ｍＬ）を加えた。触媒−配位子混合物を真空／窒素パージ（３回）によって脱気し、約８０℃で約１０分間加熱した。反応混合物を油浴から外し、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ、製造番号７）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１２．２８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに真空／窒素パージを行った後、反応液を約８０℃で加熱した。約５０分後、反応混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら（１５０ｍＬで３回）、セライト（登録商標）（高さ１ｃｍ×直径６ｃｍ）を頂部に乗せたシリカゲル層（高さ６ｃｍ×直径６ｃｍ）で濾過した。水（３００ｍＬ）を濾液に加え、有機層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し（それぞれ４００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た（４５ｇ）。褐色油状物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル（２００ｇ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。得られたシリカ混合物を、２５％から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［主要位置異性体］および１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［少量位置異性体］の混合物（１８．８ｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
製造番号９：２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【０４０８】
【化１２３】
0005748659.tif 000131
【０４０９】
２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、製造番号８）の１，４−ジオキサン（２３９ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、８６ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約６０℃で約１時間加熱し、冷却して約１５から２０℃とした。固体を真空濾過によって回収し、冷１，４−ジオキサンで洗浄し（２０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水（１：１、１５０ｍＬ）で撹拌した。約１時間後、発泡が停止しており、固体を真空濾過によって回収し、氷冷水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、真空乾燥機で恒量になるまで乾燥して、２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを明黄色様褐色固体として得た（８．０１ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
製造番号１０：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（クロロカルボニル）ピロリジン−３−イルカーバメート
【０４１１】
【化１２４】
0005748659.tif 000132
【０４１２】
フラスコに、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメート（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を入れて無色溶液を得た。ピリジン（０．８９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して約０℃とし、次にトリホスゲン（０．６４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１時間撹拌しながら、ゆっくり昇温させて環境温度とした。反応溶液にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、溶液を水（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（ＩＮ、１０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（クロロカルボニル）ピロリジン−３−イルカーバメート（１．３ｇ、９８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０４１３】
製造番号１１：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸および（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸
【０４１４】
【化１２５】
0005748659.tif 000133
【０４１５】
段階Ａ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル
【０４１６】
【化１２６】
0005748659.tif 000134
【０４１７】
シス−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（０．９６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、製造番号ＭＭ．１）およびクロロヨードメタン（４．９７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を一般手順ＫＫに従って反応させて、３０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．５９ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６０−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．０９−１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１８】
段階Ｂ：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル
【０４１９】
【化１２７】
0005748659.tif 000135
【０４２０】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．５９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物について一般手順Ｔを行って、２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．３８ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３５−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄｄ、Ｊ＝３．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、９．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４２１】
段階Ｃ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル
【０４２２】
【化１２８】
0005748659.tif 000136
【０４２３】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．３０５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、アンモニアの溶液（２ＮのＥｔＯＨ中溶液）と次にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応液を室温で終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約５時間撹拌した。濃ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を約５分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．２１ｇ、６９％）を得た。一般手順Ｎを用いて、このアミン（０．２１２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をシクロプロパンスルホニルクロライド（０．２４４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と反応させて、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．１１ｇ、３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０６分；ＭＳｍ／ｚ：２８６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２４】
段階Ｄ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸および（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸
【０４２５】
【化１２９】
0005748659.tif 000137
【０４２６】
一般手順ＧＧを用いて（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．１０９ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の混合物を加水分解して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸および（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（０．１１３ｇ、１００％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）を得た。Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳｍ／ｚ：２５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２７】
製造番号１２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
【０４２８】
【化１３０】
0005748659.tif 000138
【０４２９】
段階Ａ：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【０４３０】
【化１３１】
0005748659.tif 000139
【０４３１】
ＬＤＡの溶液（１．８ＭのＴＨＦ中溶液、３．０４ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）に約−７８℃で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（ジベンジルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、製造番号ＥＥ．１）を加えた。反応混合物を約−７８℃で約１時間撹拌した。ＭｅＩ（２．５７ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約−７８℃で約１時間撹拌し、昇温させて約−４０℃とした。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）と、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（０．８６４ｇ、８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
段階Ｂ：（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【０４３３】
【化１３２】
0005748659.tif 000140
【０４３４】
一般手順ＦＦを用いて（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルの混合物（０．８６４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を脱ベンジル化して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルを得た（０．４５ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳｍ／ｚ：２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
段階Ｃ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【０４３６】
【化１３３】
0005748659.tif 000141
【０４３７】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルの混合物（０．４５４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｐを用いて保護した。粗反応混合物を、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（０．１８０ｇ、２６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、１Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ、１０Ｈ）、１．３４−１．１７（ｍ、４Ｈ）、１．１７−１．０５（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（０．４３０ｇ、６３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．０４（ｍ、３Ｈ）、２．４６−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３４（ｍ、９Ｈ）、１．３−１．１７（ｍ、７Ｈ）、１．０４−０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）を得た。
【０４３８】
段階Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
【０４３９】
【化１３４】
0005748659.tif 000142
【０４４０】
一般手順ＧＧに従って（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルの混合物（０．４３０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加水分解して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸を得た（０．２５６ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２２分；ＭＳｍ／ｚ：２７０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４１】
製造番号１３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
【０４４２】
【化１３５】
0005748659.tif 000143
【０４４３】
一般手順ＧＧに従って（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルの混合物（０．１８０ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加水分解して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロ−ペンタンカルボン酸および（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチル−シクロペンタンカルボン酸（０．０８３ｇ、５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２３分；ＭＳｍ／ｚ：２７０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４４】
製造番号１４：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（トリメチルシリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸
【０４４５】
【化１３６】
0005748659.tif 000144
【０４４６】
段階Ａ：（１Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４７】
【化１３７】
0005748659.tif 000145
【０４４８】
（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（１．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．９０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約０℃で約５分間撹拌し、次にＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で約２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（２．７ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６−６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．８６−６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．０８−４．７８（ｄ、１Ｈ）、３．５２−３．２１（ｄｄ、１Ｈ）、２．３２−２．２４（ｄ、１Ｈ）、２．０９−２．０２（ｄ、１Ｈ）、１．０５−１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０４４９】
段階Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−３−トリメチルシラニル−６−アザ−トリシクロ［３．２．１．０（２，４）］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５０】
【化１３８】
0005748659.tif 000146
【０４５１】
（１Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６２ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍのヘキサン中溶液、３．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を環境温度で１時間かけて滴下した。混合物を環境温度で約１８時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過した。セライト（登録商標）層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−３−トリメチルシラニル−６−アザ−トリシクロ［３．２．１．０（２，４）］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３７（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１０Ｈ）、１．２３（ｔ、１Ｈ）、０．７６（ｔ、１Ｈ）、０．１０（ｓ、２Ｈ）、−０．０３（ｓ、９Ｈ）。
【０４５２】
段階Ｃ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（トリメチルシリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸
【０４５３】
【化１３９】
0005748659.tif 000147
【０４５４】
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−３−トリメチルシラニル−６−アザ−トリシクロ［３．２．１．０（２，４）］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム／アルミナ（２．１０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍＬ）中混合物を加熱して約６０℃として約１８時間経過させた。混合物を冷却して環境温度とし、セライト（登録商標）で濾過した。セライト（登録商標）層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗い、濾液を減圧下に濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（トリメチルシリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を得た（１．８２ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６２分；ＭＳｍ／ｚ：３１２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５５】
製造番号１５：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン
【０４５６】
【化１４０】
0005748659.tif 000148
【０４５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−６−（トリメチルシリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルカーバメート（０．７８０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵを用いる製造番号９および製造番号１４からＡ、ＴＥＡを用いるＣを用いて製造）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約１８時間撹拌後、追加のトリフルオロメタンスルホン酸（０．４８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに約１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、氷水のスラリー（３０ｍＬ）を高撹拌したものにゆっくり注いだ。約５分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンを明褐色固体として得た（０．５５ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
製造番号１６：（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸リチウム
【０４５９】
【化１４１】
0005748659.tif 000149
【０４６０】
段階Ａ：（Ｒ）−４−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル
【０４６１】
【化１４２】
0005748659.tif 000150
【０４６２】
ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ、ＡＳＷ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｃ）に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１３．２ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素ナトリウムトリアセトキシ（５．２０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で約１５分間撹拌した。ＡｃＯＨ（５．６ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を約１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を用いて中和した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−４−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルを得た（１．１ｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸リチウム
【０４６４】
【化１４３】
0005748659.tif 000151
【０４６５】
（Ｒ）−４−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．２９０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。約８０℃で約１時間加熱した後、反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。固体を約６５℃の真空乾燥機で約１８時間乾燥させて、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸リチウムを得た（１．４６ｇ、定量的）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
製造番号１７：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタ−２−エンカルボン酸
【０４６７】
【化１４４】
0005748659.tif 000152
【０４６８】
（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の水（３０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２３．０ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。約８０℃で約２時間後、反応混合物を冷却して環境温度とし、溶媒を減圧下に除去した。固体を約７０℃の真空乾燥機で乾燥させ、精製せずに用いた。（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペンタ−２−エンカルボン酸塩酸塩（９．２０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１８．３ｍＬ）中溶液に約０℃で、ＤＩＥＡ（３２．０ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。約５分間撹拌後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．７ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、約１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗油状物を約６５℃の真空乾燥機で約３時間乾燥させた。粗生成物を、８０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタ−２−エンカルボン酸を得た（５．２ｇ、２段階で５０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳｍ／ｚ：２２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６９】
製造番号１８：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン
【０４７０】
【化１４５】
0005748659.tif 000153
【０４７１】
エチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルカーバメート（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、製造番号ＫＫ．１からＧＧ、ＨＡＴＵおよびＴＥＡを用いる製造番号９からＡ、ＴＥＡを用いるＣを用いて製造）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルヨージド（０．１１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約２４時間撹拌後、追加のトリメチルシリルヨージド（０．１１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して約４０℃として約４日間経過させた。反応混合物を冷却して環境温度とし、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を約５分間撹拌し、層を分離した。水層をさらにＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１モル当量のＤＣＭを含む（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンを得た（０．１７ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
製造番号１９：４−メチル−３−（３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【０４７３】
【化１４６】
0005748659.tif 000154
【０４７４】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（０．６２７ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、製造番号２０からＷ、ＬＬ、実施例番号８段階ＡからＺを用いて製造）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環境温度で窒素下に約１時間撹拌した。その溶液を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗４−メチル−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルを非晶質褐色固体として得た。粗取得物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に加え、ローソン試薬（０．２０３ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を約８０℃で約２０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を０％から１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−メチル−３−（３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルをオフホワイト固体として得た（０．２１ｇ、４０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６８分；ＭＳｍ／ｚ：６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
製造番号２０：１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸
【０４７６】
【化１４７】
0005748659.tif 000155
【０４７７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１．５０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、実施例番号１３、段階Ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎの１，４−ジオキサン中溶液；４．６２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６０℃で約１６時間加熱してから、放冷して環境温度とした。その混合物に、ＮａＨＣＯ３（２．０７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）および水（１０．０ｍＬ）を加え、次に炭酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（４．１６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約２５℃で約１６時間撹拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約１の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（０．７２ｇ、３１％）を透明油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．４４分；ＭＳｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
製造番号２１：５−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０４７９】
【化１４８】
0005748659.tif 000156
【０４８０】
５−ブロモ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．６９ｇ、１．１ｍｍｏｌ、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００８，１９，３０２−３０８］からＡおよびＥＤＣを用いる製造番号９、ＤＩＥＡを用いるＣ、ＪＪ、５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロライド［Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘ］からＮを用いて製造）の脱気ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ジシアノ亜鉛（０．３２１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）と次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０６３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下に約８０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を放冷して環境温度としてから、それをＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を１％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ）によって精製して、５−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．０９ｇ、１４％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．１４分；ＭＳｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
製造番号２２：２−アセチルアミノ−５−カルボキシアダマンタン
【０４８２】
【化１４９】
0005748659.tif 000157
【０４８３】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のＥ−２−アミノ−５−カルボキシアダマンタンメチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００８，１２（６），１１１４−１１１８で製造）およびＤＩＥＡ（２．１３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）に、Ａｃ２Ｏ（０．５７６ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約２５℃で約３時間撹拌してから、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、８．１４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約２５℃で約１６時間撹拌してから、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−アセチルアミノ−５−カルボキシアダマンタン（０．４７ｇ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳｍ／ｚ：２３６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８４】
製造番号２３：６−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【０４８５】
【化１５０】
0005748659.tif 000158
【０４８６】
丸底フラスコに６−フルオロ−４−メチルニコチン酸（１．１３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）およびＤＣＭ（７３ｍＬ）を入れて透明溶液を得た。塩化チオニル（５．３２ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（３６．９ｍＬ、９４７ｍｍｏｌ）の混合物を高撹拌したものに滴下した。混合物を約１時間撹拌し、層を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、６−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（０．６９ｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳｍ／ｚ１５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８７】
製造番号２４：１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩
【０４８８】
【化１５１】
0005748659.tif 000159
【０４８９】
段階Ａ：１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタノール
【０４９０】
【化１５２】
0005748659.tif 000160
【０４９１】
メチルマグネシウムクロライド（０．２３２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に約−７８℃で、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（０．２１０ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、実施例番号１０、段階Ｂ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液を加えた。約１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加えた。昇温させて室温とした後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタノール（０．０５０ｇ、２３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０４分；ＭＳｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
段階Ｂ：２−（１−アジドエチル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【０４９３】
【化１５３】
0005748659.tif 000161
【０４９４】
１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタノール（０．６００ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、環境温度でＳＯＣｌ２（０．６９０ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。約４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。ガス発生が停止した後、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（０．６１５ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。約１５時間後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、減圧下に濃縮し、２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（１−アジドエチル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．６５ｇ、１００％）を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６７分；ＭＳｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
段階Ｃ：１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩
【０４９６】
【化１５４】
0005748659.tif 000162
【０４９７】
２−（１−アジドエチル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５９８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約４５℃とし、約１２時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶かし、ｐＨが１となるまでＨＣｌガスを溶液に吹き込んだ。Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）をゆっくり加え、得られた固体から溶媒を傾斜法によって除去した。固体を真空乾燥して、１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（０．６５ｇ、９７％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
製造番号２５：２，２−ジメチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸
【０４９９】
【化１５５】
0005748659.tif 000163
【０５００】
４，４−ジメチルシクロペンタ−２−エンオン（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、シアン化カリウム（２．３６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約４０℃とし、約１５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＣｌ水溶液（６Ｎ、５０ｍＬ）に溶かし、加熱還流させた。約３日後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、２，２−ジメチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸（３．７ｇ、９０％、１Ｈ  ＮＭＲにより純度約７０％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳｍ／ｚ：１５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０１】
製造番号２６：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【０５０２】
【化１５６】
0005748659.tif 000164
【０５０３】
段階Ａ：４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【０５０４】
【化１５７】
0005748659.tif 000165
【０５０５】
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．００ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，３８，１７０５−１８の方法で製造）のＭｅＯＨ（４７ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０．４７５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）および水（２．５ｍＬ）を加えた。反応液を約１６時間還流攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物に水（２５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（２５ｍＬで２回）。水層を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ約４の酸性とし、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせたＤＣＭ抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸をオフホワイト固体として得た（１．１９ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．７６（ｓ、２Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ、４Ｈ）。
【０５０６】
段階Ｂ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
【０５０７】
【化１５８】
0005748659.tif 000166
【０５０８】
４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（２．０１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．２０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１時間撹拌し、次に約５０℃で約３時間加熱し、約７０℃でさらに約２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をｔｅｒｔ−ブタノール（１０．０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）で希釈し、混合物を約８０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かした。有機層を水、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄した（各２５ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−１−カルボン酸メチルをオフホワイト固体として得た（２．２２ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｓ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０５０９】
段階Ｃ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【０５１０】
【化１５９】
0005748659.tif 000167
【０５１１】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（２．２１ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物に水（２５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（２５ｍＬで２回）、Ｅｔ２Ｏ抽出液を廃棄した。６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて水層をｐＨ約４の酸性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸をオフホワイト固体として得た（１．６９ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、２．００−１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．６７−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０５１２】
製造番号２７：６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【０５１３】
【化１６０】
0005748659.tif 000168
【０５１４】
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）をＤＣＭ（４４ｍＬ）に溶かして透明溶液を得た。ＳＯＣｌ２（３．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、約１６時間還流させた。混合物を減圧下に濃縮して黄色油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２２ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）の混合物を高撹拌したものに、その溶液を滴下した。得られた濁った混合物を約２時間撹拌し、分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．８５ｇ、８５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
製造番号２８：（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【０５１６】
【化１６１】
0005748659.tif 000169
【０５１７】
５リットルリアクターに、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（９８．８ｇ、２８１ｍｍｏｌ、製造番号７）、亜鉛末（３．５０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびラセミ体の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（９．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコに粉末添加装置を取り付け、その中に後段階で加えるシアン化亜鉛（１０．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を入れた。容器を約３０分以内にわたりアルゴンでパージし、リアクターにアルゴンを吹き込んだＤＭＡ（２リットル）を加えた。混合物を撹拌し、アルゴン吹き込みを維持しながら加熱して約５０℃とした。得られた暗褐色溶液をさらに加熱して約９５℃とし、その間に粉末添加装置からシアン化亜鉛を約１５分間かけて少量ずつ加えた。約９５℃に達した時点で、褐色混合物をさらに１６時間撹拌する。反応混合物を冷却して室温としたところ、塩の沈澱が生じた。混合物を、フィルター助剤の入ったブフナー漏斗で濾過し、フィルターケーキをＤＭＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物のＤＭＡ中溶液を冷（＜１０℃）水（１６リットル）に加え、約３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを再度水（１リットル）で洗った。得られた湿ケーキを約５０℃の真空乾燥機で乾燥させた。粗固体をＤＣＭ（１．５リットル）に溶かし、無水ＭｇＳＯ４でさらに脱水した。濾過後、溶液をシリカ層（１４０ｇ）に通し、主に不純物のみが層から溶出しているのが検出されるまで追加の溶媒で洗浄した。溶媒を除去し、粗固体を環境温度にて約５時間にわたりＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：１、粗固体１ｇ当たり１０体積の溶媒）で磨砕した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空乾燥機で乾燥して、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボニトリル（５８．８ｇ、７０％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。２リットルの３１６ステンレス圧力リアクターに５％Ｐｄ／Ｃ（６３．６重量％含水物１５．４ｇ、乾燥基準で５．６ｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ａ５０３０３２−５）、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−２−カルボニトリル（５５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．１リットル）、脱イオン水（１６５ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液、（３７重量％、３０ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）およびキノリン（１．１ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を入れた。高圧貯留部から供給された水素で、容器をパージし、加圧し、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）に維持した。混合物を約２５℃で高撹拌した。約５時間後、リアクターを排気し、窒素でパージして、ほとんどの溶存水素を除去し、反応混合物を濾過して触媒を除去した。リアクターおよび触媒ケーキをＴＨＦ：Ｈ２Ｏで洗った（１：１、４０ｍＬで２回）。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＨによる溶媒切り換え���２回行った後（５００ｍＬで２回）、粗残留物を濃縮して残留物（７６ｇ）を得て、それをＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）に懸濁させ、環境温度で約４時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、冷ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを真空乾燥機で乾燥して、（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（５１．２ｇ、８２％）を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
一般手順Ａ：カルボン酸からのヒドラジドの形成
２−ヒドラジニルピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）およびカルボン酸（１から２当量、好ましくは１．１から１．３当量）のＤＣＭまたはＴＨＦ、好ましくはＤＣＭなどの溶媒中の混合物に、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの有機塩基（２から５当量、好ましくは３から４当量）の存在下または非存在下に、ＥＤＣ・ＨＣｌまたはＨＡＴＵなどのカップリング剤（１．０から２．０当量、好ましくは１．２から１．６当量）を加える。約２０から６０℃（好ましくはほぼ室温）で約１から７２時間（好ましくは２から６時間）後、下記の方法のうちのいずれかを用いて反応の後処理を行う。方法１：水を加え、層を分離する。適宜に、混合物をセライト（登録商標）で濾過してから、層の分離を行うことができる。次に、水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄しても良く、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法２：反応液をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で希釈し、水もしくはブラインまたは両方で洗浄する。水層をさらに、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒でさらに抽出しても良い。次に、有機層または合わせた有機層をブラインで洗浄しても良く、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法３：反応液をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で希釈し、水を加える。層を分離し、有機層をクロマトグラフィーによって直接精製する。いずれの場合も、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得ても良い。
【０５１９】
一般手順Ａの例示
製造番号Ａ．１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート
【０５２０】
【化１６２】
0005748659.tif 000170
【０５２１】
２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．５０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、製造番号９）および（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（２．０８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、Ｐｅｐｔｅｃｈ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約４．５時間後、水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメートを得た（４．２０ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２７分；ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
一般手順Ｂ：酸塩化物からのヒドラジドの形成とそれに続く環化およびスルホンアミド加水分解
５−スルホニル−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）およびＴＥＡまたはＤＩＥＡ（１から１０当量、好ましくは４当量）の１，４−ジオキサン中溶液に約０から２５℃（好ましくは環境温度）で、酸塩化物（１から１．５当量、好ましくは１当量）を加える。添加完了後、最初に冷却している場合は、反応液を昇温させて環境温度とする。約０．５から２時間（好ましくは約１時間）後、ＳＯＣｌ２（１から１０当量、好ましくは３当量）を加え、反応液を約６０から１００℃（好ましくは約８０から９０℃）で約０．２５から８時間（好ましくは約１時間）加熱する。反応液を放冷して環境温度としてから、塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、好ましくはＮａＯＨ水溶液）を加え、次に適宜ではあるが好ましくはＭｅＯＨ（反応体積の５から５０％、好ましくは５０％）を加える。反応液を約５０から９０℃で約１から９６時間（好ましくは、ＮａＯＨ水溶液を用いる場合は約６０℃で約３時間、またはＮａ２ＣＯ３水溶液を用いる場合は約９０℃で約３日間）加熱する。反応液を減圧下に濃縮し、次に有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど、好ましくはＥｔＯＡｃ）と水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および／またはブライン、好ましくは飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機層を分離し、適宜に水および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０５２３】
一般手順Ｂの例示
実施例番号Ｂ．１．１：１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０５２４】
【化１６３】
0005748659.tif 000171
【０５２５】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、製造番号３）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に約０℃で、２−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ、製造番号４）を加えた。添加完了後、氷浴を外し、反応液を昇温させて環境温度とした。約１時間後、ＳＯＣｌ２（０．４２ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約９０℃で約１時間加熱した。反応液を放冷して環境温度とし、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、１１．６ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を加えた。反応液を約９０℃で約３日間加熱した。反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（１２ｇ）で精製し、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｂ）によってさらに精製した。合わせた生成物含有分画を減圧下に濃縮してＭｅＣＮを除去し、得られた沈澱を真空濾過によって回収して、１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを白色固体として得た（０．１０ｇ、３５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
一般手順Ｃ：ヒドラジドの環化
２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）の有機溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中溶液に、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ（１から５当量、好ましくは２から４当量）などの塩基およびＳＯＣｌ２（１から５当量、好ましくは１から２当量）を加える。混合物を約６０から１００℃（好ましくは約８０℃）で約１から１６時間（好ましくは約１から２時間）加熱する。反応混合物を冷却して環境温度とし、下記の方法のいずれかを用いて後処理する。方法１：有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加える。層を分離し、適宜に水層を追加の有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を塩基水溶液（ＮａＨＣＯ３など）および／またはブラインで洗浄しても良く、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。方法２：有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）を加え、適宜に有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法による分離を行い、減圧下に濃縮する。方法３：反応混合物を有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液またはブラインとの間で分配し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０５２７】
一般手順Ｃの例示
製造番号Ｃ．１：ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート
【０５２８】
【化１６４】
0005748659.tif 000172
【０５２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート（９．３０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、製造番号Ａ．１）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（１０．０ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２．１１ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃で約１．５時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃおよび水（それぞれ２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した（各１００ｍＬ）。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２５％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート（７．６５ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３７分；ＭＳｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
一般手順Ｄ：ヒドラジドの環化とそれに続くスルホンアミド加水分解およびＢｏｃ−脱保護
丸底フラスコに５−スルホニル−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）、有機溶媒（１，４−ジオキサンまたはＴＨＦなど、好ましくは１，４−ジオキサン）、ＳＯＣｌ２（２から５当量、好ましくは２当量）およびＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの有機塩基（０から５当量、好ましくは３当量）を入れる。得られた混合物を約２５から１２０℃（好ましくは約９０℃）で約０．２５から５時間（好ましくは約１時間）撹拌し、放冷して環境温度とする。その反応混合物に、塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、１から３０当量、好ましくはＮａＯＨ水溶液の場合は１から２当量、好ましくはＮａ２ＣＯ３水溶液の場合は１５から２０当量）を加え、得られた混合物を約６０から１２０℃（好ましくは約９０℃）で約１から１０時間（好ましくは約５時間）加熱し、放冷して環境温度とする。ＭｅＯＨ（反応体積の５から５０％、好ましくは２０から３０％）を反応混合物に加え、得られた溶液を約６０から１２０℃（好ましくは約９０℃）で約５から２４時間（好ましくは約１６時間）加熱し、放冷して環境温度とする。層を分離し、有機溶媒を減圧下に濃縮する。残留物に有機溶媒（１，４−ジオキサンまたはＴＨＦなど、好ましくは１，４−ジオキサン）と次になどの４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサンＨＣｌの溶液（２０から４０当量、好ましくは２５当量）を加える。得られた懸濁液を約２０から８０℃（好ましくは約６０℃）で約１から１６時間（好ましくは約１時間）撹拌し、放冷して環境温度とする。固体を真空濾過によって回収し、有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＥｔＯＡｃおよび／またはＥｔ２Ｏなど、好ましくは１，４−ジオキサンと次にＥｔ２Ｏ）で洗浄して、粗生成物をＨＣｌ塩として得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０５３１】
一般手順Ｄの例示
実施例番号Ｄ．１．１：シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩およびシス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
【０５３２】
【化１６５】
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【０５３３】
丸底フラスコにシス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロヘキシルカーバメート（０．４１５ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸［ＡＭＲＩ］および製造番号９からＡを用いて製造）、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（０．１１５ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を約９０℃で約１時間加熱し、放冷して環境温度とした。反応混合物に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５Ｎ、７．８５ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約９０℃で約５時間加熱した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた混合物を約９０℃で約１６時間加熱し、放冷して環境温度とした。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮した。残留物に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）次にＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を約６０℃で約１時間加熱し、放冷して環境温度とした。固体を真空濾過によって回収し、最初に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）で、次にＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して、粗生成物シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（０．４２ｇ、９８％、純度８４％）を得た。粗ＨＣｌ塩の一部（０．０７５ｇ）を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｇ）によってさらに精製して、賦形剤としての３当量のＮＨ４ＯＡｃとともにシス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（０．０４４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
【表４】
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【０５３５】
一般手順Ｅ：ヒドラジドの環化とそれに続くスルホンアミド加水分解
５−スルホニル−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）の１，４−ジオキサンなどの溶媒中溶液に、ＳＯＣｌ２（１から５当量、好ましくは１から２当量）を加える。適宜に、特にＢｏｃ保護基質の場合にはＳＯＣｌ２を加える前に、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの有機塩基（１から５当量、好ましくは２から４当量）を加える。反応液を約６０から１００℃（好ましくは約８０℃）で加熱する。約０．５から６時間（好ましくは約１から２時間）後、塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、１から９０当量、好ましくはＮａ２ＣＯ３水溶液の場合には１５から２０当量またはＮａＯＨ水溶液の場合には１から２当量）を加え、加熱を約６０から９０℃（好ましくは約８０℃）で再開して約１から７２時間（好ましくは約１から１６時間）経過させる。好ましくではなく適宜に、反応液を、一定期間（５分から７２時間）にわたり冷却して環境温度とし、その間にＭｅＯＨおよび／または追加の塩基水溶液（飽和Ｎａ２ＣＯ３または１Ｎ  ＮａＯＨなど）を加えることができ、適宜に加熱を約６０から９０℃（好ましくは約８０℃）で再開して約１から７２時間（好ましくは約１から１６時間）経過させる。適宜に冷却して環境温度とし塩基を加えるこのサイクルを４回まで行うことができる。下記の方法のいずれかを用いて反応の後処理を行う。方法１：ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒を加え、適宜に水、ブラインまたは飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（好ましくは水）を加えて、層を分離する。適宜に、水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの追加の有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法２：反応混合物を傾斜法で分離し、不溶物をＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で洗浄する。合わせた有機層を減圧下に濃縮する。方法３：反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を除去する。水を加え、水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法４：沈澱を含む反応混合物を濾過して標的化合物を回収することができ、その際に適宜に水で洗浄を行う。適宜に、濾液を濃縮し、精製することで、追加の標的化合物を得ることができる。方法５：好適な酸水溶液（ＨＣｌ水溶液など）を加えることで反応混合物を中性のｐＨに調節してから、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０５３６】
一般手順Ｅの例示
実施例番号Ｅ．１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート
【０５３７】
【化１６６】
0005748659.tif 000175
【０５３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート（４．７３ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、製造番号Ａ．１）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（５．１０ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１．３４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約８０℃で加熱した。約１．５時間後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、加熱を約８０℃で再開して約６時間経過させた。反応液を冷却して環境温度として約３日間経過させ、約８０℃で約１６時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃ（それぞれ１００ｍＬ）を加え、層を分離した。次に、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗固体を石油エーテル（沸点：３０から６０℃；３０ｍＬ）で磨砕し、真空濾過によって回収し、その際に追加の石油エーテル（沸点：３０−６０℃；２０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメートを明褐色固体として得た（２．８６ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
【表５】
0005748659.tif 000176
【０５４０】
一般手順Ｆ：Ｂｏｃ保護基の喪失を伴うヒドラジドの環化とそれに続くスルホンアミド加水分解
５−スルホニル−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）およびＴＥＡまたはＤＩＥＡ（０から６当量、好ましくは１当量）の１，４−ジオキサン中溶液にＳＯＣｌ２（２．０から６．０当量、好ましくは３当量）を加える。反応液を約６０から１２０℃（好ましくは約８０から９０℃）で約１から８時間（好ましくは約１から４時間）加熱する。反応液を放冷して環境温度とし、好ましくではないが適宜に、反応体積の５％から５０％（好ましくは５０％）の量の共溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）で希釈する。塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、１から３０当量、好ましくはＮａＯＨ水溶液の場合は１から２当量、好ましくはＮａ２ＣＯ３水溶液の場合は１５から２０当量）を加え、反応液を約４０から９０℃（好ましくは約６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約２時間）加熱してから、それを減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、塩形成による沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０５４１】
一般手順Ｆの例示
実施例番号Ｆ．１．１：（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）メタンアミン塩酸塩
【０５４２】
【化１６７】
0005748659.tif 000177
【０５４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチル）メチルカーバメート（０．６０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸［ＡＦＩＤ］および製造番号９からＡを用いて製造）およびＤＩＥＡ（０．７９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．１６６ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約８０℃で約１時間加熱してから、それを放冷して環境温度とした。ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、約６０℃で約２時間加熱した。反応混合物を放冷して環境温度としてから、それを減圧下に濃縮した。残留物に、ＨＣｌ（４Ｎの１，４−ジオキサン中溶液；２０ｍＬ）を加えた。得られた沈澱から有機溶液を傾斜法によって除去して、（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）メタンアミン塩酸塩を黄色固体として得た（０．１１ｇ、３３％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
【表６】
0005748659.tif 000178
【０５４５】
一般手順Ｇ：ヒドラゾンの形成とそれに続く環化およびスルホンアミド加水分解
２−ヒドラジニル−５−スルホニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）のＭｅＯＨまたはＭｅＯＨ／ＤＣＭ（好ましくはＭｅＯＨ）などの有機溶媒または複数溶媒中溶液に、アルデヒド（１．０から１．３当量、好ましくは１．０当量）のＤＣＭなどの有機溶媒中溶液を加える。反応混合物を約１５から３０℃（好ましくは環境温度）で約１から８時間（好ましくは約２時間）撹拌してから、ヨードベンゼンジアセテート（１から３当量、好ましくは１当量）を加える。反応液を約１５から３０℃（好ましくは環境温度）で約１５から６０分（好ましくは約３０分）撹拌してから、それを濃縮して恒量とする。残留物に、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ（好ましくは１，４−ジオキサン）などの有機溶媒を加え、次にＮａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ（２から５０当量）、好ましくはＮａＯＨ（２当量）などの塩基水溶液を加える。反応液を約４０から８０℃（好ましくは約６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約２時間）加熱する。適宜に、粗生成物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０５４６】
一般手順Ｇの例示
実施例番号Ｇ．１．１：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０５４７】
【化１６８】
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【０５４８】
２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．１００ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、製造番号９）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（０．０３８ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ）を加えた。反応混合物を環境温度で約２時間撹拌してから、ヨードベンゼンジアセテート（０．１０６ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で約１５分間撹拌してから、それを濃縮して恒量とした。残留物に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と次にＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、０．３３０ｍＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６０℃で約１時間加熱した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｆ）によって精製した。合わせた生成物含有分画を減圧下に濃縮してＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを白色固体として得た（０．０２８ｇ、３５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
【表７】
0005748659.tif 000180
0005748659.tif 000181
0005748659.tif 000182
【０５５０】
一般手順Ｈ：スルホンアミドの加水分解
有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ／ＭｅＯＨ、好ましくは１，４−ジオキサンなど）中のスルホンアミド、例えばスルホニル保護ピロール、（好ましくは１当量）が入ったフラスコに、塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、１から３０当量、好ましくはＮａＯＨ水溶液の場合は１から２当量、好ましくはＮａ２ＣＯ３水溶液の場合は１５から２０当量）を加える。混合物を約２５から１００℃（好ましくは約６０℃）で約１から７２時間（好ましくは約１から１６時間）撹拌する。ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによるモニタリングで反応の進行が完全でない場合、追加の塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３水溶液など、１０から２０当量、好ましくは１０当量、またはＮａＯＨ水溶液など、１から５当量、好ましくは１から２当量）を加え、反応を約２５から１００℃（好ましくは約６０℃）で約０．２５から３時間（好ましくは約１から２時間）継続する。下記の方法のうちのいずれかを用いて反応の後処理を行う。方法１：適宜に有機溶媒を減圧下に除去し、好適な酸水溶液（ＨＣｌ水溶液など）を加えることで水溶液を中和する。好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて標的化合物を得る。方法２：適宜に有機溶媒を減圧下に除去し、好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて標的化合物を得る。方法３：反応混合物を濃縮し、直接、次の方法のいずれかによって精製する。適宜に、前記いずれかの方法から得られた粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０５５１】
一般手順Ｈの例示
実施例番号Ｈ．１．１：Ｎ−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
【０５５２】
【化１６９】
0005748659.tif 000183
【０５５３】
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−クロロ−Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、製造番号９および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸［Ｐｒｉｍｅ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ］からＡ、ＴＥＡを用いるＣ、Ｉおよび３−クロロベンゼンスルホニルクロライドからΝを用いて製造）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を入れて黄褐色懸濁液を得て、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を加えた。懸濁液を約６０℃で約３時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、溶媒を減圧下に除去した。ＮＨ４ＯＡｃ（５０ｍＭ緩衝水溶液）を加えると固体が沈澱し、それを真空濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（０．０８８ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
【表８】
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0005748659.tif 000185
0005748659.tif 000186
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【０５５５】
一般手順Ｉ：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂
Ｂｏｃ保護アミン（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＤＣＭ、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨなど）中溶液に、ＴＦＡまたはＨＣｌ（好ましくは４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液、２から３５当量、好ましくは２から１５当量）を加える。反応液を約２０から１００℃（好ましくは環境温度から約６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１から６時間）撹拌する。適宜に、ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによるモニタリングで反応の進行が完結していない場合、追加のＴＦＡまたはＨＣｌ（好ましくは４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液、２から３５当量、好ましくは２から１５当量）を反応混合物に加えることができる。次に、反応を環境温度で続けるか、適宜に加熱して約１００℃（好ましくは約６０℃で加熱）として約１から２４時間（好ましくは約１から６時間）経過させる。反応混合物中に固体が存在する場合、反応混合物を濾過し、その固体を１，４−ジオキサンまたはＥｔ２Ｏなどの有機溶媒で洗浄することができる。適宜に、得られた固体を真空乾燥する。別法として、濾過した取得物を、有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたは１，４−ジオキサンなど）と塩基水溶液（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液など、好ましくは飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）との間で分配することができる。混合物を約１から５時間（好ましくは約１時間）撹拌する。不溶物を濾過によって回収し、好適な溶媒（冷水および／またはＥｔ２Ｏなど）で洗浄することができ、次に適宜に真空乾燥することができる。適宜に、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから減圧下に濃縮して、標的化合物を得ることができる。あるいは、反応液を塩基性水溶液（Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３またはＮａＯＨ、好ましくはＮａＯＨなど）と有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）との間で分配する。次に、適宜に、水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの追加の有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮して標的化合物を得ることができる。適宜に、粗取得物をクロマトグラフィー、適切な溶媒による磨砕または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０５５６】
実施例番号Ｉ．１．１：（Ｒ）−１−（ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩
【０５５７】
【化１７０】
0005748659.tif 000207
【０５５８】
丸底フラスコに、（Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ；製造番号９、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ］、ＥＤＣおよびＴＥＡからＡ、ＳＯＣｌ２、ＴＥＡおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いるＥを用いて製造）、ＨＣｌ（４Ｎ  １，４−ジオキサン中溶液、２．９ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を約６０℃で約３時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、減圧下に濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）で洗浄した。固体を加熱した真空乾燥機（約７０℃）で約１６時間乾燥させて、（Ｒ）−１−（ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩を褐色固体として得た（０．６９ｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．４５分；ＭＳｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
【表９】
0005748659.tif 000208
0005748659.tif 000209
【０５６０】
一般手順Ｊ：Ｃｂｚ保護アミンの脱保護
Ｏ−ベンジルカーバメート（好ましくは１当量）および１０％Ｐｄ／炭素（０．０５から０．３０当量、好ましくは０．１０当量）のプロトン性溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、好ましくはＥｔＯＨなど）中混合物を、環境温度で約０．１０から０．６９ＭＰａ（約１５から１００ｐｓｉ）（好ましくは約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ））の水素下に約４から４８時間（好ましくは約４から１６時間）振盪または撹拌する。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０５６１】
一般手順Ｊの例示
実施例番号Ｊ．１．１：１−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【０５６２】
【化１７１】
0005748659.tif 000210
【０５６３】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．３４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、実施例番号２、段階Ａ）および１０％Ｐｄ／炭素（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、環境温度で約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素下に約５時間振盪した。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して恒量として、１−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを黄色固体として得た（０．１８ｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
【表１０】
0005748659.tif 000211
【０５６５】
一般手順Ｋ：活性化酸およびアミンからのアミドの形成
有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＭＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＤＣＭまたはＤＭＦなど）中のアミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）の入った丸底フラスコに、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの有機塩基（０から５当量、好ましくは３当量）を加える。適宜に、加熱または超音波処理（好ましくは超音波処理）により、反応混合物を均一とする。反応混合物に、活性化酸（パーフルオロフェニルエステル誘導体または酸塩化物など）を加える。得られた混合物を環境温度で約１から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。反応混合物を、クロマトグラフィーによって直接精製することができる。別法として、溶媒を減圧下に濃縮するか、好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）を加え、溶液を水またはブラインで洗浄する。層を分離し、適宜に有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４もしくはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０５６６】
一般手順Ｋの例示
実施例番号Ｋ．１．１：Ｎ−（シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノアセトアミド
【０５６７】
【化１７２】
0005748659.tif 000212
【０５６８】
シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（０．１０６ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、実施例番号Ｄ．１．１）のＤＣＭ（４ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液が均質になるまで、反応混合物を超音波処理した。その反応溶液に、２−シアノ酢酸パーフルオロフェニル（０．０７８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、製造番号６）を加えた。得られた溶液を環境温度で約１６時間撹拌した。粗反応混合物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）によって精製し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｅ）によってさらに精製して、賦形剤としての３当量のＮＨ４ＯＡｃを含むＮ−（シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノアセトアミドを得た（０．０２５ｇ、２２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
【表１１】
0005748659.tif 000213
【０５７０】
一般手順Ｌ：カルボン酸およびアミンからのアミドの形成
カルボン酸（１から５当量、好ましくは１．５当量）およびアミン（１から５当量、好ましくは１当量）の有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＤＣＭなど）中溶液または懸濁液に、ペプチドカップリング試薬（ＢＯＰ−Ｃｌ、ＩＢＣＦ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ・ＨＣｌなど、好ましくはＥＤＣ・ＨＣｌ、１から１０当量、好ましくは１から１０当量）、塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはピリジンなど、好ましくはＴＥＡ、０から２０当量、好ましくは２当量）およびＨＯＢｔ（０から５当量、好ましくはＥＤＣ・ＨＣｌを用いる場合、０から１当量）を加える。反応混合物を環境温度で約１５分から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。下記の方法のいずれかを用いて、反応混合物の後処理を行う。方法１：反応混合物を水または飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。層を分離する。適宜に、水層を追加のＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、有機層（または合わせた層）を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および／またはブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法２：粗反応混合物をシリカゲル層で濾過し、好適な溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨまたはＤＣＭ、好ましくはＭｅＯＨなど）で洗浄し、減圧下に濃縮する。方法３：粗反応混合物を、後処理せずにクロマトグラフィーによって直接精製する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによってさらに精製して標的化合物を得る。
【０５７１】
一般手順Ｌの例示
実施例番号Ｌ．１．１：（Ｒ）−３−（３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０５７２】
【化１７３】
0005748659.tif 000214
【０５７３】
（Ｒ）−１−（ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（０．０７４ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ；実施例番号１．１．１）および２−シアノ酢酸（０．０３４ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＨＯＢｔ（０．０４１ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０５１ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で約１６時間撹拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（表２、方法ｆ）。適切な分画を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して、（Ｒ）−３−（３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た（０．０５２ｇ、６３％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
【表１２】
0005748659.tif 000215
【０５７５】
【表１３】
0005748659.tif 000216
【０５７６】
【表１４】
0005748659.tif 000217
0005748659.tif 000218
【０５７７】
【表１５】
0005748659.tif 000219
【０５７８】
【表１６】
0005748659.tif 000220
【０５７９】
【表１７】
0005748659.tif 000221
【０５８０】
一般手順Ｍ：アミンおよびカルバモイルクロライドからの尿素化合物の形成
有機溶媒（ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＴＨＦなど）中のアミンまたはアミン塩（１当量）の入ったフラスコに、塩基（ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、好ましくはＴＥＡ（３から５当量、好ましくは３当量）など）を加え、環境温度で約０から３０分（好ましくは約５分）撹拌し、カルバモイルクロライド（０．５から２当量、好ましくは０．７５当量）を加える。混合物を約０から９０℃（好ましくは約６０から６５℃）で約２から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。反応混合物を環境温度に到達させる。適宜に、有機溶媒を減圧下に除去する。粗取得物を、有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）と水、塩基水溶液（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液など）またはブラインとの間で分配することができる。層を分離し、適宜に有機層を水、塩基水溶液（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液など）および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０５８１】
一般手順Ｍの例示
実施例番号Ｍ．１．１：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０５８２】
【化１７４】
0005748659.tif 000222
【０５８３】
丸底フラスコに、ＴＨＦ（５．７ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩（０．１５０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、実施例番号Ｄ．１．４）およびＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を環境温度で約５分間撹拌してから、ピロリジン−１−カルボニルクロライド（０．０５２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約６０℃で約１６時間加熱し、冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｉ）によって精製した。適切な分画を合わせ、減圧下に溶媒をほぼ除去し、固体を濾過し、凍結乾燥させて、Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（０．０１８ｇ、８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
【表１８】
0005748659.tif 000223
【０５８５】
一般手順Ｎ：アミンからのスルホンアミドの形成
アミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）のＴＨＦ、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒（好ましくはＤＭＦ）中の混合物または溶液（好ましくは溶液）に、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの有機塩基（１から１０当量、好ましくは２から４当量）または飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５から２０当量、好ましくは５から１０当量）などの塩基水溶液（好ましくは有機塩基）およびスルホニルクロライド（０．８５から３当量、好ましくは１から１．５当量）を加える。反応液を−１０から８０℃（好ましくは環境温度）で約０．５から７２時間（好ましくは約１から２時間）撹拌する。適宜に、追加の塩基（１から１０当量）および／またはスルホニルクロライド（０．４から２当量）を、反応時間のいずれかの時点で加えることができる。下記の方法のいずれかを用いて、反応の後処理を行う。方法１：反応液を水で希釈し、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法２：粗反応混合物を、直接または最初に減圧下での混合物の濃縮を行ったりまたは行わずにＭｅＯＨまたはＤＭＦなどの有機溶媒または５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃなどの緩衝水溶液を加えた後に分取ＨＰＬＣによって精製する。方法３：反応液をＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で希釈し、水および／またはブラインで洗浄する。適宜に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法４：反応液を水で希釈し、得られた固体を真空濾過によって回収する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０５８６】
一般手順Ｎの例示
実施例番号Ｎ．１．１：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
【０５８７】
【化１７５】
0005748659.tif 000224
【０５８８】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩（０．３００ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、実施例番号６、段階Ｃ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（０．４６２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホニルクロライド（０．０９７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約１．５時間後、反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物に、ＭｅＯＨ（約５０ｍＬ）を加え、少量の不溶物（＜０．０１ｇ）を濾過によって除去した。シリカゲル（２ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下に濃縮した。混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９０：９：１から９８０：１８：２の段階的勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してオフホワイト固体を得て、それを真空乾燥機で約７０℃にて乾燥させた。固体を熱ＭｅＯＨに溶かし、熱濾過して粒子を除去し、冷却下に濾液を超音波処理して微細懸濁液を得て、それを減圧下に濃縮し、真空乾燥機で約１００℃にて乾燥させて、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパン−スルホンアミド（０．２１ｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
【表１９】
0005748659.tif 000225
0005748659.tif 000226
【０５９０】
【表２０】
0005748659.tif 000227
0005748659.tif 000228
【０５９１】
【表２１】
0005748659.tif 000229
【０５９２】
【表２２】
0005748659.tif 000230
【０５９３】
【表２３】
0005748659.tif 000231
【０５９４】
一般手順Ｏ：アミンによるアリールまたはヘテロアリールハライドの置換
マイクロ波容器に、アミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）、アリールまたはヘテロアリールハライド（１から１０当量、好ましくは１．５当量）、ＭｅＣＮ、ｎ−ＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、トルエン、ＤＭＳＯまたはＥｔＯＨ（好ましくはＥｔＯＨ）などの溶媒およびＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基（１から５当量、好ましくは２から４当量）を加える。反応混合物について、約１００から２００℃（好ましくは約１３０から１５０℃）でのマイクロ波加熱を約０．５から８時間（好ましくは約１から２時間）行う。ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによるモニタリングで反応の進行が完結していなかった場合、反応液について、適宜に追加のアリールまたはヘテロアリールハライド（１から１０当量、好ましくは１．５当量）および／またはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基（１から５当量、好ましくは２から４当量）を加えて、マイクロ波約１２０から２００℃（好ましくは約１３０から１５０℃）でのマイクロ波処理を再度、さらに約１から８時間（好ましくは約１から２時間）行うことができる。反応がそれ以上進行しなくなるまで、このプロセスを繰り返す。冷却して環境温度とした後、下記の方法のいずれかを用いて、反応の後処理を行う。方法１：反応液を減圧下に濃縮する。方法２：沈澱を含む反応混合物を濾過して標的化合物を回収し、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭおよび／または石油エーテルなどの有機溶媒または複数溶媒で洗浄することができる。方法３：反応混合物をＭｅＯＨなどの有機溶媒で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下に濃縮して、クロマトグラフィーによる分離の準備を行う。方法４：反応混合物を減圧下に濃縮してから、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒を加え、適宜に水および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法５：ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒を加え、水またはブラインを適宜に添加し、層を分離する。適宜に、追加のＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で水層を抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０５９５】
一般手順Ｏの例示
実施例番号Ｏ．１．１：６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル
【０５９６】
【化１７６】
0005748659.tif 000232
【０５９７】
マイクロ波容器に、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩（０．０９７９ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、実施例番号６、段階Ｃ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、６−クロロニコチノニトリル（０．０５７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３０ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＣＥＭ（商標名）マイクロ波装置中にて約１３０℃で約１時間（最大圧力２５０ｐｓｉ、最大傾斜５分、最大電力３００ワット）加熱した。冷却して環境温度とした後、反応液を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（９７０：２７：３）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル（０．０２７ｇ、２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
【表２４】
0005748659.tif 000233
【０５９９】
【表２５】
0005748659.tif 000234
【０６００】
【表２６】
0005748659.tif 000235
【０６０１】
【表２７】
0005748659.tif 000236
【０６０２】
【表２８】
0005748659.tif 000237
【０６０３】
【表２９】
0005748659.tif 000238
【０６０４】
【表３０】
0005748659.tif 000239
【０６０５】
【表３１】
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【０６０６】
一般手順Ｏ．１：アミンによるアリールまたはヘテロアリールハライドの置換（加熱条件下）
丸底フラスコに、アミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）、アリールまたはヘテロアリールハライド（１から１０当量、好ましくは１．５当量）、ＭｅＣＮ、トルエン、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＨまたはＤＭＦ（好ましくはＤＭＦ）などの溶媒およびＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡまたはＫ２ＣＯ３などの塩基（１から５当量、好ましくは２から４当量）の混合物を入れる。反応混合物を約４０から２２０℃（好ましくは約６５℃）で約０．５から１６時間（好ましくは約８．５時間）加熱する。ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによるモニタリングで反応の進行が完結していなかった場合、反応液について約４０から２２０℃（好ましくは約６５℃）での再加熱をさらに約１から１２時間（好ましくは約１から２時間）行うことができ、適宜に追加のアリールまたはヘテロアリールハライド（１から１０当量、好ましくは１．５当量）および／またはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡまたはＫ２ＣＯ３などの塩基（１から５当量、好ましくは２から４当量）を加える。反応がそれ以上進行しなくなるまで、このプロセスを繰り返す。冷却して環境温度とした後、反応混合物について下記の方法のいずれかを行う。方法１：反応液を減圧下に濃縮して乾固させる。方法２：沈澱を含む反応混合物を濾過して標的化合物を回収することができ、その際に適宜にＥｔ２Ｏ、ＤＣＭおよび／または石油エーテルなどの有機溶媒または複数溶媒による洗浄を行う。方法３：反応混合物を有機溶媒（ＭｅＯＨなど）で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下に濃縮して、クロマトグラフィーによる分離の準備を行う。方法４：反応混合物を減圧下に濃縮してから、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒を加え、次に適宜に水および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法５：適宜に水またはブラインを加えて、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒を加え、層を分離する。次に、適宜に水層を追加のＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０６０７】
一般手順Ｏ．１の例示
製造番号Ｏ．１．１：Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
【０６０８】
【化１７７】
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【０６０９】
ナシ型フラスコに、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、実施例番号７、段階Ｂ）および２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）を入れた。その懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して約６５℃として約８．５時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かし、水およびブラインで洗浄した（各２５ｍＬ）。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（０．２６ｇ、９５％、ＥＬＳＤにより純度９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
一般手順Ｐ：アミンのＢｏｃ保護
アミン（好ましくは１当量）の有機溶媒（例えばＭｅＣＮ、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ、好ましくはＴＨＦ）中溶液に、適宜に、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの塩基水溶液（２から２０当量、好ましくは１０当量のＮａ２ＣＯ３）またはＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの有機塩基（１から５当量、好ましくは１から２当量）を加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１から１．５当量、好ましくは１．２当量）を加える。反応液を約１０から４０℃（好ましくは環境温度）で約２から２４時間（好ましくは約２から６時間）撹拌し、下記の方法のうちのいずれかを用いて後処理を行う。方法１：有機溶媒（Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加え、層を分離する。水層を追加の有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を適宜にブラインで洗浄することができ、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。方法２：反応混合物を有機溶媒（Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）と酸水溶液（ＨＣｌなど）との間で分配する。酸性層を追加の有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を適宜にブラインで洗浄することができる。適宜に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。方法３：有機溶媒（Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加え、層を分離する。酸（ＡｃＯＨなど）を用いて水層を酸性として沈澱を生成し、それを次に傾斜法で分離または濾過し、適宜に過剰の水で洗浄することができる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０６１１】
一般手順Ｐの例示
製造番号Ｐ．１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸
【０６１２】
【化１７８】
0005748659.tif 000242
【０６１３】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アミノメチル）シクロペンタンカルボン酸（０．５００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、ＡＦＩＤ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液にＮａ２ＣＯ３（１．１１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９１５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で約４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸を得た（０．３００ｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、２．７３−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３４−１．１９（ｍ、２Ｈ）。
【０６１４】
一般手順Ｑ：アミンのＣｂｚ保護
アミン（好ましくは１当量）および塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、１から３当量、好ましくは３当量）の水または水系有機溶媒（例えば、水／ＭｅＣＮ）中溶液に、ベンジル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート（１から２当量、好ましくは１．３当量）のＭｅＣＮなどの有機溶媒中溶液を加える。反応液を環境温度で約８から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌し、減圧下に濃縮する。ＮＨ４Ｃｌ水溶液またはＨＣｌなどの酸を加えることで、得られた水溶液を酸性とし、有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）で抽出する。適宜に、合わせた有機抽出液を水および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を、沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
【０６１５】
一般手順Ｑの例示
製造番号Ｑ．１：１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０６１６】
【化１７９】
0005748659.tif 000243
【０６１７】
ピペリジン−４−カルボン酸（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．２１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸ベンジル２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１９．３ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を環境温度で約１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた水溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（４．５６ｇ、２２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳｍ／ｚ：２６２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１８】
一般手順Ｒ：ピリジン化合物の還元
ＡｃＯＨ中の置換ピリジン（好ましくは１当量）および酸化白金（ＩＶ）（０．０５から０．２０当量、好ましくは０．０９当量）を、約０．１０から約０．６２ＭＰａ（約１５から９０ｐｓｉ）（好ましくは約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ））の水素下に約１から１０日間（好ましくは約３から５日間）振盪する。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮し、適宜に沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによってさらに精製して標的化合物を得る。
【０６１９】
一般手順Ｒの例示
製造番号Ｒ．１：４−メチルピペリジン−３−カルボン酸・酢酸塩
【０６２０】
【化１８０】
0005748659.tif 000244
【０６２１】
ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）中の４−メチルニコチン酸（２．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素下に約３日間振盪した。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して、４−メチルピペリジン−３−カルボン酸・酢酸塩を油状物として得た（２．９ｇ、９８％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳｍ／ｚ：１４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
一般手順Ｓ：エステルの還元によるアルコールの形成
ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液などの還元剤（２．０から２．５当量、好ましくは２．１当量）を、約０から２５℃（好ましくは約０℃）でエステル（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなど、好ましくはＴＨＦ）中溶液に滴下する。反応液を約１から３時間（好ましくは約１時間）撹拌してから、１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止する。反応液を約１時間撹拌してから、それを減圧下に濃縮する。残留物を有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど、好ましくはＥｔＯＡｃ）で分配し、ブラインで洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して恒量とする。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
【０６２３】
一般手順Ｓの例示
製造番号Ｓ．１：３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６２４】
【化１８１】
0005748659.tif 000245
【０６２５】
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍトルエン中溶液、２７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を、４−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（３．３５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、製造番号Ｙ．１からＲおよびＰを用いて製造）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に約０℃で滴下した。反応混合物を約１時間撹拌してから、１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５０ｍＬ）によって反応停止した。反応混合物を約１時間撹拌してから、それを減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬで３回）で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して恒量として、３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明油状物として得た（２．５８ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２６】
一般手順Ｔ：アルコールの酸化によるアルデヒドの形成
アルコール（好ましくは１当量）のＤＣＭ中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．０から１．５当量、好ましくは１．２当量）を加える。反応液を環境温度で約４から２４時間（好ましくは約８から１６時間）撹拌する。反応液をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ（好ましくはＥｔＯＡｃ）などの有機溶媒と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液またはＮａ２ＣＯ３（好ましくはＮａ２ＣＯ３）などの塩基水溶液との間で分配する。有機層を分離し、セライト（登録商標）で濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液またはＮａ２ＣＯ３（好ましくはＮａ２ＣＯ３）などの塩基水溶液で洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、恒量になるまで減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０６２７】
一般手順Ｔの例示
製造番号Ｔ．１：３−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６２８】
【化１８２】
0005748659.tif 000246
【０６２９】
３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、製造番号Ｓ．１）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５．７３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で約１６時間撹拌してから、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をセライト（登録商標）で濾過し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、恒量になるまで減圧下に濃縮して、３−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明油状物として得た（１．４９ｇ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３９分；ＭＳｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
一般手順Ｕ：セミカルバジドの形成
有機溶媒（ＣＨＣｌ３、ＴＨＦまたはＤＣＭなど、好ましくはＣＨＣｌ３）中のヒドラジン（好ましくは１当量）の入ったフラスコに、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭまたはピリジン（好ましくはＴＥＡ）などの有機塩基（１から３当量、好ましくは１当量）を加える。適宜に、反応混合物を冷却して約−１０から１０℃（好ましくは約０℃）とし、カルバモイルクロライド（無希釈または上記で挙げた好適な有機溶媒中の溶液として、好ましくは好適な有機溶媒中の溶液として）（１から２当量、好ましくは１．２当量）を加える。反応混合物を約０から６０℃（好ましくは約４５℃）で約１から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）を加え、溶液を水およびブラインで洗浄する。層を分配し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、標的化合物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
【０６３１】
一般手順Ｕの例示
製造番号Ｕ．１：Ｎ−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボヒドラジド
【０６３２】
【化１８３】
0005748659.tif 000247
【０６３３】
２５ｍＬ丸底フラスコにＣＨＣｌ３（１．２ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、製造番号９）およびＴＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を入れて、褐色懸濁液を得た。ピペリジン−１−カルボニルクロライド（０．０４０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で約３時間撹拌した。反応混合物を加熱して約４５℃として約１６時間経過させた。混合物を冷却して環境温度とし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、溶液を水およびブラインで洗浄した（それぞれ約５ｍＬ）。層を分離し、有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、Ｎ′−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボヒドラジド（０．１１ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０９分；ＭＳｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
一般手順Ｖ：セミカルバジドの環化
セミカルバジド（好ましくは１当量）の入ったフラスコに、ＰＯＣｌ３（１０から１００当量、好ましくは５０当量）を加える。反応混合物を約２５から１２０℃（好ましくは約７０から１００℃）で約１から１０時間（好ましくは約２から４時間）撹拌する。適宜に、反応混合物を環境温度で約１から４８時間（好ましくは約２４から３６時間）撹拌する。混合物を高温で加熱していた場合は、それを冷却して環境温度としてから、氷または氷水に投入する。好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ