(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の表１に示すＸＲＰＤ回折ピークを有するアセナピンヘミパモエートの粒子状ＩＩ型結晶の水性懸濁液を含む医薬配合物であって、前記アセナピンヘミパモエートが、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬを超える濃度でこの配合物中に存在する、当該配合物。
【表１】
0005801295.tif 000005
【請求項２】
前記配合物がリン酸塩緩衝剤を含み、アセナピンが少なくとも１００ｍｇ／ｍＬを超えて存在する、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
前記懸濁したアセナピンヘミパモエートの粒子が、レーザー回折法によって測定される場合に、３．５ミクロン〜２８ミクロンのｄ５０−値を有する、請求項２に記載の配合物。
【請求項４】
分散剤としてポリエチレングリコールを更に含み、前記配合物は７．０のｐＨを有する、請求項３に記載の配合物。
【請求項５】
次を含む配合物：
（ｉ）１００ｍｇ／ｍＬを超え〜３００ｍｇ／ｍＬの、請求項１に記載の表１に示すＸＲＰＤ回折ピークを有するアセナピンヘミパモエートのＩＩ型結晶の分類されていない粒子であって、前記粒子が、３．５ミクロン〜２８ミクロンのレーザー回折法によるｄ５０−値を有する粒子；
（ｉｉ）水；
（ｉｉｉ）存在する水ｍＬあたり３０ｍｇまでのポリエチレングリコール；および
（ｉｖ）緩衝剤。
【請求項６】
請求項１に記載の表１に示すＸＲＰＤ回折ピークを有するアセナピンヘミパモエートのＩＩ型結晶の粒子の水性懸濁液を含む医薬配合物であって：
（ｉ）前記粒子が、３．５ミクロン〜２８ミクロンのレーザー回折法によるｄ５０−値を有し；および
（ｉｉ）前記配合物中に存在するアセナピンヘミパモエートの濃度が、前記配合物のデポが治療的に有効な血漿濃度を与えるのに十分な量でＩＭ注射によって患者に投与される場合に、観察される前記血漿濃度が粒径に依存しない程度に少なくとも十分である、配合物。
【請求項７】
アセナピンヘミパモエートの濃度が、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬより大きい、請求項５に記載の配合物。
【請求項８】
前記緩衝剤が存在する水ｍＬあたり１．０ｍｇ〜１．２ｍｇの量でリン酸水素二ナトリウム；存在する水ｍＬあたり０．５ｍｇの量でリン酸二水素ナトリウム；存在する水ｍＬあたり７．６ｍｇの量で塩化ナトリウムを合わせ；前記混合物を水酸化ナトリウムおよびリン酸のアリコートで、前記混合物が７．０のｐＨに到達するまで滴定することによって調製された、請求項５に記載の配合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の前記配合物のＩＭ注射を与えることによって調製される、統合失調症または双極性障害を治療するためのボーラス投与形態での薬剤の提供。
【請求項１０】
２週間、３週間または４週間のいずれかの期間にわたってアセナピンの治療的に有効な血漿濃度を与える体積を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の前記配合物のＩＭ注射を与えることによって調製される、統合失調症または双極性障害を治療するためのボーラス投与形態でのデポ剤型。
【請求項１１】
図３ｂのパターンに一致するＸＲＰＤパターンを有するアセナピンヘミパモエート塩。
【請求項１２】
図３ｂのパターンに一致するＸＲＰＤパターンを有するアセナピンヘミパモエート塩を含むデポ投与に適合する配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、アセナピンのデポ投与に好適なアセナピンヘミパモエートを含む新規な配合物およびそれを用いた処置方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
この項目または本願のいずれかの項目におけるいずれかの刊行物の同定は、こうした刊行物が本発明に対する先行技術であることの容認するものでない。
【０００３】
米国特許第４，１４５，４３４号（’４３４特許）は、その実施例ＩＶにおいて、式Ｉの化合物の構造を有するトランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ−［２，３；６，７］オキセピノ−［４，５ｃ］ピロール（アセナピンとしても既知、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｎｏ．８３２を参照のこと）の調製を記載している。
【化１】
0005801295.tif 000002
【０００４】
式Ｉ
式Ｉの化合物は、中枢神経系障害（ＣＮＳ障害）に苦しむ患者の処置に活性を有することが知られている。’４３４特許の第１欄４５〜５０行に記載されるように、式Ｉの化合物と同様の化合物は、一般に、顕著なＣＮＳ抑制剤活性を示し、緊張、刺激および不安状態の処置、ならびに精神病および統合失調症状態の処置に使用でき、同様に優れた抗ヒスタミンおよび抗セロトニン活性を示す。国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９５／００７６５として１９９５年３月９日に出願された米国特許第５，７６３，４７６号（’４７６特許）の第１欄４３〜４６行に記載されるように、アセナピンマレイン酸塩の舌下または頬側投与は、精神障害を含む疾患、例えば緊張、刺激、不安、精神病および統合失調症の処置または管理に使用するのに有用である。上述の出願および特許のそれぞれは、それら全体が本明細書に完全に記載されるように、参考として組み込まれる。双極性障害および関連する症状をアセナピンの投与により処置することが、米国特許出願公開第２００６／００８４６９２号の下で２００６年４月２０日に公開された米国特許出願に記載されており、この出願は、その全体が本明細書に完全に記載されるように参考として組み込まれる。
【０００５】
アセナピンまたはそれらの塩を含む配合物が投与されるべき患者へ舌下投与されることは、多くのＣＮＳ疾患の処置に有効であるが、患者におけるアセナピンの許容可能な治療レベルを維持するために少なくとも規則的な毎日の投与が必要である。
【０００６】
有効なアセナピン治療を行う際に克服すべき深刻な問題の１つは、特に薬剤が自己投与される場合、およびより詳細には薬剤が毎日または毎日数回投与されなければならない場合に、投薬コンプライアンスの欠如がある。従って、このコンプライアンスの問題に対処する際に、持続された期間にわたって患者に治療的に有効な血漿レベルを与える形態にて患者に対する臨床設定で薬剤が投与されることが好ましく、こうして自己投与に関連するコンプライアンスの問題が排除される。この処置モダリティによりまた、所与の期間において投薬処置が少なくて済む。
【０００７】
活性化合物の治療的に有効な血漿レベルを維持しながら、薬剤の投与間隔の時間を長くする努力において、一部の作業者は、一部のＣＮＳ活性剤を、活性医薬剤（ＡＰＩ）を含有する組成物のデポ（デポ投与）の筋肉内注射により投与し、経時的に治療化合物を全身に放出することを試みた。報告されているこうした剤形の１つの例は、アセナピンに関連しない異型の抗精神病性化合物であるオランザピンのパモエート塩に関する。オランザピンパモエートは、米国特許第６，１６９，０８４号および同第７，３０３，７６４号に、ＩＭ投与に使用するために記載されている。この塩を含有する組成物のデポ投与は、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙによる臨床トライアルにて試験された（例えば、「ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ」にて米国立衛生研究所のウェブサイトに列挙されている臨床トライアルＮＣＴ００３２０４８９を参照のこと）。これらのトライアルにおいて、液体中に懸濁された活性医薬剤（ＡＰＩ）としてオランザピンパモエートの粒子を含む配合物のデポは、筋肉内注射（デポ投与）により投与された。最初に、これらのトライアルの結果に基づいて、ＦＤＡは、配合物の投与に関連する極度の鎮静作用および可逆的な昏睡というトライアル中の事象を挙げて販売のための配合物の認可を見送った。これらの有害事象の原因は検証されなかったが、注射されたデポにおける懸濁したＡＰＩの予測できない迅速な溶解および付随する溶解した材料の迅速な全身性吸収に関連していると考えられる。後に、ＦＤＡは、患者が厳格なモニタリング条件を受けるデポ注射に関してこの配合物を認可した。従って、この配合物の使用に関連する危険性は残っている。この例が例示するように、デポ配合物で使用するのに明らかに好適な特徴を有する塩、例えばパモエート塩を与えることは、必ずしもそれ自体が、望ましくない複雑性がないデポ投与用の配合物を与えるわけではない。
【０００８】
粒子懸濁液を含む薬剤のデポ投与において、懸濁されたＡＰＩの粒径および粒径分布は、注射されたデポから薬物を放出する際の因子であることが観察された。この点は、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｎｏｖ．１９７１）Ｖｏｌ．６０，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１７３３−１７３６にて報告されているＭｉｌｌｅｒおよびＦｉｎｃｈｅｒの試験によって例示される。それらの試験において、ＭｉｌｌｅｒおよびＦｉｎｃｈｅｒは、分類されたフェノバルビトール粒子の異なる画分の懸濁液の犬へのＩＭ注射後のフェノバルビトールの血漿レベルを観察した。従って、Ｍｉｌｌｅｒらは、クールター計数機を用いて決定される場合に６．６３ミクロン、１０．６８ミクロン、１７．１６ミクロンまたは２９．９６ミクロンのいずれかの中間粒子直径を有する粒子画分から別々の懸濁液を調製した。図１に示されるように、これらの懸濁液のデポ注射後のＭｉｌｌｅｒらによって観察されたフェノバルビトールの血漿濃度は、懸濁液を調製するために使用されたフェノバルビトール粒子画分の中間粒子直径に反比例する軌跡を描いた。これは、懸濁液中のＡＰＩの等価な重量パーセンテージについて、より小さい中間粒径を有する粒子を用いて行われた懸濁液中のＡＰＩの等量の注射が、より大きい中間粒径を有する粒子画分から調製された懸濁液よりも注射後の短時間でより高いＣｍａｘを与えたと言える。
【０００９】
前述のことから、デポ投与に好適な配合物を与える試みは、許容可能な溶解度および融点特性を有する薬物の塩形態を単に同定することによっては対処できない問題を暗示していることがわかる。上述したように、デポ配合物は、上述の粒径および他の因子のために、予測できない放出プロファイルの影響を受ける。
【００１０】
デポ投与に使用するのに好適な配合物の提供における、特に延長された放出特性を有するデポ配合物の提供における成功を妨害し得る問題の別の態様は、配合物に使用される活性医薬成分（ＡＰＩ）の安定性である。配合物の不安定性は、配合物が使用される生理学的環境に供される場合に配合物の有効性に有害な影響、同様に長期間または周囲条件の下で配合物を貯蔵する能力に有害な影響を与え得る。例えばＡＰＩが結晶形態である場合、結晶化度の喪失または結晶性モルホロジーにおける変化が、こうした配合物を用いて投与されるデポ注射からの放出割合に重大な影響を与えることが観察された。
【００１１】
その全体が本明細書に完全に記載されるように参考として組み込まれる１９９３年１１月１０日に公開された欧州特許出願公開第０５６９０９６号（’０９６公開）に記載されるように、トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ−［２，３；６，７］オキセピノ−［４，５ｃ］ピロール（アセナピン、式Ｉの化合物）のパモエート塩が既知であり、１：１パモエート塩（共に反応する等モル量のパモ酸およびアセナピン遊離塩基を含む）および２：１ヘミパモエート塩（共に反応する２：１モル比のアセナピンおよびパモ酸を含む）を含む。公開された国際公開第９８／５４１８６号（１９９８年１２月３日公開、出願人Ａｋｚｏ−Ｎｏｂｅｌ）は、’０９６公開に記載されるアセナピンヘミパモエート塩（「形態Ｉヘミパモエート塩」とも称される）を、約１６７℃〜約１６８℃の融点を有する非晶質および結晶性材料の混合物を含むものとして特徴付けている。
【００１２】
アセナピンの芳香族酸塩を含有する種々のデポ配合物を記載する２つの上述された刊行物は、そこに記述されたヘミパモエートがデポ配合物に使用するのに好適であることは示されていない。パモ酸のアセナピン塩（パモエートおよびヘミパモエート形態Ｉ）を与えることは、これまで、デポ投与を目的とする配合物に使用するのに、特に配合物のＩＭ注射によって与えられるデポから延長した放出投与を与える際に使用するのに、十分な安定性および好適な溶解特徴を有するアセナピンの形態を与えることにはならなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，１４５，４３４
【特許文献２】国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９５／００７６５
【特許文献３】米国特許第５，７６３，４７６号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／００８４６９２号
【特許文献５】米国特許第６，１６９，０８４号
【特許文献６】米国特許第７，３０３，７６４号
【特許文献７】欧州特許出願公開第０５６９０９６号
【特許文献８】国際公開第９８／５４１８６号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｎｏｖ．１９７１）Ｖｏｌ．６０，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１７３３−１７３６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
前述の観点から、必要なものは、アセナピンのデポ投与、特に長期間、例えば少なくとも約２週間以上の期間にわたってアセナピンの治療的血漿レベルを与えるデポの投与に好適なアセナピン含有配合物である。さらに、必要なものは、デポ投与に適合された配合物を利用してアセナピンによる処置に耐えられる疾患の処置方法である。これらおよび他の目的および／または利点は、１つの態様が水性懸濁媒体中に懸濁されたアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ（本明細書に規定される）の粒子を含む医薬配合物である本発明によって与えられ、ここでアセナピンヘミパモエートの粒子は、少なくとも約５ｍｇのアセナピンヘミパモエート／配合物ｍＬの濃度にて配合物に存在し、より好ましくは濃度は、少なくとも約５０ｍｇのアセナピンヘミパモエート／配合物ｍＬであり、より好ましくは濃度は、少なくとも約１００ｍｇのアセナピンヘミパモエート配合物／ｍＬ超過である。一部の実施形態において、濃度について、少なくとも約２００ｍｇのアセナピンヘミパモエート／配合物ｍＬであるのが好ましい。一部の実施形態において、約５０ｍｇのアセナピンヘミパモエート／配合物ｍＬ〜約３００ｍｇのアセナピンヘミパモエート／配合物ｍＬであることが好ましい。一部の実施形態において、濃度は１００ｍｇ超過のアセナピンヘミパモエート／配合物ｍＬ〜約３００ｍｇのアセナピンヘミパモエート／配合物ｍＬであるのが好ましく、より好ましくは濃度は約２００ｍｇアセナピンヘミパモエート／配合物ｍＬ〜約３００ｍｇのアセナピンヘミパモエート／配合物ｍＬである。
【００１６】
一部の実施形態において、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子を用いて本発明の配合物を調製するのが好ましく、この粒子は、レーザー回折法によって決定される場合に、約３．５ミクロン〜約２８ミクロンのｄ５０−値を有する。一部の実施形態において、沈澱した結晶性材料を微粉末化することによってアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子を与えるのが好ましい。一部の実施形態において、制御された結晶化条件下で結晶を沈殿させることによって、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子を提供するのが好ましい。一部の実施形態において、アセナピンヘミパモエートの分類されていない粒子の結晶形態ＩＩを使用するのが好ましい。一部の実施形態において、本発明の配合物に組み込む前に約０．３ミクロンより小さい粒子を除去するために、アセナピンヘミパモエートの粒子状結晶形態ＩＩを分類するのが好ましい。一部の実施形態において、本発明の配合物に組み込む前に約２００ミクロンより大きい粒子を除去するために、アセナピンヘミパモエートの粒子状結晶形態ＩＩを分類するのが好ましい。一部の実施形態において、本発明の配合に組み込む前に、約０．３ミクロンより小さい粒子および約２００ミクロンより大きい粒子両方を除去するために、粒子画分を分類するのが好ましい。
【００１７】
一部の実施形態において、好ましくは配合物中に使用される水性懸濁媒体は緩衝剤を含む。懸濁媒体として緩衝剤を使用する実施形態において、好ましくは緩衝剤はリン酸塩緩衝剤である。緩衝剤を使用する実施形態において、好ましくは緩衝剤は、生理学的に適合性のｐＨを有し、より好ましくは緩衝剤は、約ｐＨ４〜約ｐＨ８のｐＨを有し、より好ましくは緩衝剤は約ｐＨ７のｐＨを有する。一部の実施形態において、約０．５ｍＭ〜約１００ｍＭの緩衝強度を有する緩衝剤を使用するのが好ましい。
【００１８】
一部の実施形態において、場合により、配合物はまた、配合物中の固形分を分散する、または貯蔵および沈降が生じた後の配合物中の固形分を再分散するのを助けるための分散剤として作用し得る界面活性剤を含む。分散剤を使用する一部の実施形態において、分散剤として中鎖長のポリエチレングリコール、例えばマクロゴール３４００を使用するのが好ましい。
【００１９】
別の態様において、本発明は、患者の処置に本発明の配合物を使用する方法を提供し、この方法は、少なくとも約２週間、好ましくは約２〜約４週間の期間にわたってアセナピンの治療的血漿濃度を維持するデポを与えるのに十分な体積の配合物の筋肉内注射（ＩＭ）によってアセナピン治療に必要な患者にある量の配合物を投与する工程を含む。一部の患者集団において、それによって６週間までまたはさらに８週間までの期間、アセナピンの治療的血漿濃度を患者に提供するのに十分なデポ体積を投与するのが望ましい。
【００２０】
一部の実施形態において、治療的血漿濃度を長期間にわたって与えるために、所望の体積のデポを得るために複数のデポを形成するように複数部位に同時注射投与するのが好ましい。一部の実施形態において、アセナピンの治療的血漿濃度の最大の所望維持期間を達成するために約２８０ｍｇまでのアセナピンの遊離塩基の等価物を含有するデポ体積（１つまたは複数のデポ）を与える量の配合物を注射するのが好ましい。一部の実施形態において、約１４ｍｇのアセナピン遊離塩基から約２８０ｍｇのアセナピン遊離塩基に等価な量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの量、より好ましくは約１４０ｍｇまでのアセナピン遊離塩基に等価な量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを含むデポ体積を含有する体積の配合物を注射するのが好ましい。
【００２１】
場合により、注射はアセナピンの治療的に有効な血漿濃度を維持するために必要に応じて繰り返される。一部の実施形態において、少なくとも２週間の期間、治療的血漿レベルのアセナピンを生じる量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを提供するのに十分な体積の配合物を注射するのが好ましく、こうして注射はおよそ２週間毎に繰り返される。一部の実施形態において、少なくとも３週間の期間アセナピンの治療的血漿レベルを生じる量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを提供するのに十分な体積の配合物を注射するのが好ましく、こうした注射は約３週間毎に繰り返される。一部の実施形態において、少なくとも４週間の期間にわたってアセナピンの治療的血漿レベルを生じる量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを提供するのに十分な体積の配合物を注射するのが好ましく、こうした注射は約４週間毎に繰り返される。注射の体積は、配合物が複数の同時注射によって形成された複数のデポで投与される場合、投与されたデポのすべての総体積に存在するアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの濃度に依存する。従って、一部の実施形態において、２週間、３週間、または４週間またはそれより長い持続した治療的血漿レベルのアセナピンを提供する体積の配合物を投与するのが好ましい。一部の実施形態において、約４週までの持続した治療的血漿レベルのアセナピンを提供する体積の配合物を投与するのが好ましい。一部の実施形態において、約８週までの持続した治療的血漿レベルのアセナピンを提供する体積の配合物を投与するのが好ましい。一部の実施形態において、約１２週までの持続した治療的血漿レベルのアセナピンを提供する体積の配合物を投与するのが好ましい。
【００２２】
本発明はさらに、ＣＮＳ疾患、例えば統合失調症または双極性障害を処置するための方法を提供する。一部の実施形態において、この方法は、ＩＭ注射によって２週、３週、または４週間隔で本発明の配合物を投与することを含み、ここで、投与される配合物の量は、選択された期間にわたって治療的に有効な血漿濃度のアセナピンを提供するのに十分な体積のデポを提供する。一部の実施形態において、当量から約２８０ｍｇまでのアセナピン遊離塩基の等価物を含む体積を投与するのが好ましい。一部の実施形態において、約１４０ｍｇのアセナピン遊離塩基までの等価物を含むデポ体積を投与するのが好ましい。
【００２３】
本発明の他の態様および利点は、図面および次の詳細な説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
本発明は、以下の詳細な説明および添付の図面により完全に記載される：
【図１】Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，Ｎｏｖ．１９７１，Ｖｏｌ．６０，Ｎｏ．１１，ｐｐ１７３３３−１７３６から出典され、種々の粒径のフェノバルビタールを有する懸濁液のデポ投与から得られる犬でのフェノバルビタールの血漿レベルの先行技術試験の結果を例示する（上記の背景の項目を参照のこと）。
【図２ａ】３０℃でｐＨ７のリン酸塩緩衝剤中での貯蔵前および貯蔵後に、アセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉのサンプルにて得られたＤＳＣデータを示す。
【図２ｂ】アセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉのサンプルにて得られた粉末Ｘ−線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【図３ａ】３０℃にてｐＨ７のリン酸塩緩衝剤中での貯蔵前および貯蔵後にアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩのサンプルにて得られるＤＳＣデータを示す。
【図３ｂ】アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩのサンプルにて得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データを示す。
【図４】３．５ミクロン、１２ミクロン、または２８ミクロンのレーザー回折法ｄ５０−値を有するアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの懸濁液のデポ投与後に得られた血漿レベルを例示する。
【図５】３．５ミクロン、１２ミクロン、または２８ミクロンのｄ５０−値（レーザー回折法によって測定される）を有する分類された粒子画分における粒径分布を図示する。
【図６】アセナピンヘミパモエート粒子の結晶形態ＩＩのインビトロ溶解挙動を試験するために使用される溶解システムを図示する。
【図７ａ】種々の試験条件下での緩衝剤溶液中のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子の溶解割合を例示する。
【図７ｂ】種々の試験条件下での緩衝剤溶液中のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子の溶解割合を例示する。
【図７ｃ】種々の試験条件下での緩衝剤溶液中のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子の溶解割合を例示する。
【図７ｄ】種々の試験条件下での緩衝剤溶液中のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子の溶解割合を例示する。
【図７ｅ】図７ａ〜７ｄにおけるデータを与える際に使用される画分の粒径分布を例示する。
【図８ａ】種々の試験条件下で緩衝溶液中のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩおよびアセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉの同様の粒径および粒径分布を有する粒子の溶解割合の比較を例示する。
【図８ｂ】種々の試験条件下で緩衝溶液中のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩおよびアセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉの同様の粒径および粒径分布を有する粒子の溶解割合の比較を例示する。
【図９ａ】５重量％または２０重量％のアセナピンヘミパモエート形態ＩＩを含む１ｍＬのデポを用いたニュージーランドホワイトラビットのＩＭ注射後に観察される血漿濃度を例示する。
【図９ｂ】５重量％または２０重量％のアセナピンヘミパモエート形態ＩＩを含む１ｍＬのデポを用いたニュージーランドホワイトラビットのＩＭ注射後に観察される血漿濃度を例示する。
【図９ｃ】５重量％または２０重量％のアセナピンヘミパモエート形態ＩＩを含む１ｍＬのデポを用いたニュージーランドホワイトラビットのＩＭ注射後に観察される血漿濃度を例示する。
【図９ｄ】図９ａ〜９ｃにおいてデータを与える際に使用される粒子画分における粒径分布を例示する。
【図１０】２０重量％のアセナピンヘミパモエート形態ＩおよびＩＩを含む１ｍＬのデポを用いたニュージーランドホワイトラビットのＩＭ注射後に観察される血漿濃度の比較を例示する。
【図１１】２０重量％のアセナピンヘミパモエート形態ＩＩを含む１．０ｍＬのデポを用いた患者のＩＭ注射後に観察される中間血漿濃度を例示する。
【図１２】規則的な間隔にて本発明の配合物を含むデポ注射を投与する際に予測される血漿濃度レベルのシミュレーションを例示する。
【図１３】１重量％のレベルで配合物に存在する３．５ミクロン、１２ミクロン、および２７ミクロンのｄ５０値を有する形態ＩＩのアセナピンヘミパモエート粒子画分を含む本発明の配合物を含むデポを用いて注射された試験動物において観察される血漿レベルを例示する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の配合物は、水性懸濁液媒体中に懸濁した活性医薬成分（ＡＰＩ）としてアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子を含み、ここで、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの濃度は、より詳細に本明細書で記載される特定範囲内に維持される。
【００２６】
本明細書で使用される場合、粒径および粒子分布測定が数値によって記載される場合、数値を記載する際に暗示されることは、測定値が異なる測定技術間、異なるサンプル調製技術間、および所与の一部の装置の異なる操作人によって得られた測定値間で比較する場合、所与のサンプルに関して体験する通常の変動を考慮した測定の精密さを反映することを理解されたい。従って、粒径および粒径分布測定において当業者によって理解されるように、記述された値は、絶対的な数値精密性を反映するのではなく、特定の中間粒径および粒径分布を有する所与のサンプルを測定する場合に典型的に観察される値の通常の範囲内である粒径および粒径分布値を示し、粒径および粒径分布を測定する際に当業者によって所与の測定技術を用いて得ることができる一般に認識される精密性および正確性を考慮する。従って、ｄ−値の点で粒子の集合体を記載する本明細書に記述される値は使用される測定技術（その詳細を本明細書に記載する）から通常得られる正確性および精密性を反映し、粒子測定の当業者によって理解されるよりも大きな正確性または精密性を暗示することを目的としないことを理解されたい。
【００２７】
本発明者らは、驚くべきことに、アセナピンヘミパモエートは、結晶形態ＩＩ（「アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ」と本明細書では記載される）で提供されることができ、これは、アセナピンヘミパモエートの以前に報告された形態（非晶質および結晶形態Ｉ）とは異なり、驚くべきことに、デポ投与に好適な配合物を調製するのに有用であることを見出した。図３ａに例示されるように、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩは安定であり、ＤＳＣ分析によって決定される約２１８℃の融点を有し、図３ｂを参照すれば、それがアセナピンヘミパモエート塩の以前に報告された形態のいずれかとは全く異なるアセナピンヘミパモエートの結晶変態であることを示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データを与える。例えば、アセナピンヘミパモエートの以前に報告された結晶形態ＩのものであるＸＲＰＤの図２ｂの比較により、図３ｂのＸＲＰＤとは容易に区別される。これらの決定の手順および結果は、本明細書において以下により完全に考察される。アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩは、ｐＨ７での水性リン酸塩緩衝液中で、約３マイクログラム／ｍＬの溶解度を有する。
【００２８】
公開された国際公開第９８／５４１８６号および公開された欧州特許出願公開第０５６９０９６号（文献中の実施例ＩＩを参照のこと）に以前に報告されたアセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉは、図２ｂに示されるＸＰＲＤスペクトルを生じ、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩのＸＲＰＤ（図３ｂ）と比較した場合、その差異は容易に明らかである。図２ａ（底部トレース）は、アセナピンヘミパモエートの以前に報告された結晶形態ＩのＤＳＣ分析を示し、約１６２℃〜約１７２℃の範囲で約１６７℃の融点を有することを示す（大きな吸熱事象の重心）。ｐＨ７に維持された水性リン酸塩緩衝剤中でのアセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉの溶解度は、約１２．６マイクログラム／ｍＬであり、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの場合のおおよそ４倍である。
【００２９】
図８ａを参照すると、驚くべきことに、水性溶解媒体中に懸濁されたアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子（下方トレース）は、以前に報告されたアセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉ（図８ａ、上方トレース）の等価な粒径画分よりも相当遅く溶解する。さらに、ｐＨ７でのリン酸塩緩衝剤中に懸濁され、３０℃および４０℃で貯蔵されたアセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉの粒子は、ＤＳＣによって観察された融点に基づいて、アセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉから、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩへ転化されることを見出した。図２ａを参照すれば、形態Ｉから形態ＩＩへの転化を、貯蔵された懸濁液のアリコートを周期的に採取し、ろ過によって懸濁された固形分を単離し、単離された固形分を室温で乾燥することによって観察した。ＤＳＣ分析は、１０ｍｇの固形分サンプルおよび２５℃〜２５０℃まで１０℃／分の割合にて加熱されるようにプログラムされたＭｅｔｔｔｅｒＤＳＣ８２２ｅを用いて単離された乾燥固形分について行った。この試験の結果は、図２ａに示される結果と共に示される。これらのデータは、アセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉはアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩに徐々に転化されることを明らかに示している。異なるように記載されない限り、図２ａに示されるＤＳＣデータを提供するために記載される方法は、本明細書に示されるＤＳＣデータのすべてを得る際に使用された。
【００３０】
驚くべきことに、この安定性試験が存在するアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩだけから出発して繰り返される場合に、緩衝剤溶液中での粒子の貯蔵された懸濁液から回収した固形分のＤＳＣ分析の結果は、これらの条件下（３０℃および４０℃にて貯蔵）、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩが、長期間貯蔵される場合、いずれかの他の結晶形態に分解も転化もされないことを示す。
【００３１】
まとめると、前述したことすべてが、アセナピンヘミパモエートの以前に報告された結晶形態Ｉが、デポ配合物中に使用するのには不向きであることを示す。その溶解度、その結晶形態の容易な転化およびその溶解特性に基づいて、アセナピンの治療レベルの持続放出を与えるために、デポを投与するための配合物に使用するのには特に不向きである。さらに、前述のことは、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩが全く異なり、予測できない結晶モルホロジー、安定性特性、溶解度特性および溶解特性を有することが示され、これが驚くべきことに、デポ投与のための配合物を調製する際に使用するのによく適合する。
【００３２】
本発明者らは、驚くべきことに、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを含む懸濁液は、デポ投与に好適な配合物を提供し得ることを見出した。本発明によれば、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩは、所望でない副作用、例えばオランザピンについて上述されたものを有さずに、治療レベルのアセナピンの持続された放出を与えるデポ投与に好適な配合物を提供できる。
【００３３】
本発明者らは、驚くべきことに、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩが、アセナピンマレエートのエタノール溶液のアリコートをパモ酸二ナトリウム塩のエタノール溶液に導入し、混合物を徐々に冷却することによって調製できることを見出した（以下に続く実施例において本明細書でさらに詳細に記載されるプロセス）。本発明者らはまた、この結晶化プロセスは小さいスケールにて行われ、「シード」を提供し、それを使用してより大きなスケールにて調製物を「シード化」できることを見出した。従って、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩのシードがこの方法によって得られたら、それらは、大規模プロセスにおいて、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの大きいバッチを沈殿させるための「シード」として使用できる。
【００３４】
アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトルは、図３ｂに示される。図３ｂのスペクトルは、回折角度（２θ）に現れる５つの最も大きな回折ピークを含有し、対応して、以下の表Ｉに示される計算された「格子面間隔」を含有する。
【表１】
0005801295.tif 000003
【００３５】
図３ａを参照して、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの微粉末化されたサンプルは、上述の手順に従ってＭｅｔｔｌｅｒＤＳＣ８２２ｅにて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられ、約２１８℃の融点を有することが認められた。融点は、加熱範囲内で観察される吸熱事象にて重心として採用した。これらの条件下で観察される吸熱事象の範囲は２１３〜２２３℃であった。
【００３６】
アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを調製する際に使用するのに好適なアセナピンマレエートは、好都合なことには公開された国際公開第２００６／１０６１３６号（例えば、この文献中のスキームＩＩおよびＩＶおよび実施例７を参照のこと）、国際公開第２００８／００３４６０号（例えば、この文献中の実施例１および７を参照のこと）、または国際公開第２００９／０８７０５８号のいずれかに記載される手順に従うことによって調製されてもよい。これらの公開のそれぞれは、本明細書に完全に記載されるように具体的に参照として組み込まれる。
【００３７】
前述によれば、本発明の配合物は、デポ（デポ投与）としてアセナピン治療が必要な患者に投与できる形態にてアセナピンを提供する。以下に示されるように、実施例４において、好ましくは筋肉内（ＩＭ）注射によって十分な体積で投与される場合、本発明の配合物を含むデポ投与は、場合によりデポ注射を用いて観察される「バースト放出」を生じることなく、患者に持続された血漿レベルのアセナピンを提供することが予測される。従って、本発明の配合物のデポ投与は、デポからの不適当な放出なしで、延長された期間にわたって治療的血漿レベルのアセナピンを提供するのに十分な量の配合物を用いて行われることができる。
【００３８】
さらに、図１２を参照して、規則的な間隔で十分な体積のデポとして投与される場合、本発明の配合物は、延長された期間、例えば２週間、３週間または４週間にわたって投与される被験者において治療的アセナピン血漿レベルを提供することを見出した。一部の実施形態において、一部の患者集団に関して、配合物の十分なデポ体積の投与は、治療アセナピン血漿レベルを８週まで提供するのに十分な量の配合物を用いて達成され得る。
【００３９】
一部の実施形態において、デポ充填用量を利用して、続いて維持のために少量のデポ体積を利用するのが有用である。例えば、一部の実施形態において、約２１０ｍｇまでのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを含む量の配合物の充填用量を投与するのが好ましく、これは約８週までの期間、治療的アセナピン血漿レベルを提供するのに十分であり、続いて約１４０ｍｇまでのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを含む量で維持デポを周期投与し、これは約８週までの追加の期間にわたって治療的アセナピン血漿レベルを提供するのに十分である。一部の実施形態において、２００ｍｇ／ｍＬのアセナピンを含む本発明の配合物を利用して、例えば１ｍＬのデポ体積または１．５ｍＬのデポ体積を含む充填用量を供給し、より少ない体積、例えば０．７５ｍＬのデポ体積または０．５ｍＬのデポ体積を含む維持用量をその後間隔を置いて投与するのが好ましい。この投与スケジュールを継続することによって、連続治療が患者に提供できることが理解される。この投与は、図１２に例示され、患者に見られる応答および試験動物被験体における繰り返し投与に基づくこうした投薬レジームに従って、本発明の配合物を受容する患者が体験し得る血漿レベルのシミュレーションを与える。上述のように、治療的アセナピン血漿レベルの提供が、特定のＣＮＳ疾患、例えば統合失調症の処置または管理に有用である。
【００４０】
本発明者らは、驚くべきことに、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを用いて調製される配合物は、この配合物中のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの濃度が本発明に従って維持されており、配合物が調製されるアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩのアリコート中に存在する粒径および粒子分布に独立した血漿レベルを与えるような配合物の被験者へのデポ投与を可能にすることを見出した。
【００４１】
図４を参照すると、本発明の２つの配合物（一方は３．５ミクロンのｄ５０値を有する粒子画分を用いて調製され、１０重量％の微粒子が０．８ミクロン未満の直径（０．８ミクロンのｄ１０値）を有するものであり、他方は２８ミクロンのｄ５０値を有する粒子画分を用いて調製され、１ミクロン未満の粒子重量％がほぼ無視できるもの（１１ミクロンのｄ１０値）である）のデポ投与では、実験動物被験体のうちアセナピンの血漿濃度中に大きな差異を示さなかった（本明細書の実施例３に詳細が報告されている）。この試験は、デポ投与後に複数週の観察にわたって行われた。従って、これらのデータは、本発明の配合物が、配合物中に存在する粒径または粒径分布に依存しないＰＫパラメータを有するアセナピンの延長されたインビボ放出を与えることを示す。
【００４２】
本発明の配合物中での使用に関して、粒子を狭い粒子画分に分類する必要はないが、レーザー回折法によって決定される場合に、約３．５ミクロン〜約２８ミクロンのｄ５０値を有するアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子画分を用いて本発明の配合物を調製するのが好ましい。一部の実施形態において、微粉末化されたアセナピンヘミパモエート形態ＩＩを用いて所望の粒径範囲内のｄ５０値を有する粒子を与えることが好ましい。必要ではないが、一部の実施形態において、組成物に使用されるアセナピン粒子を実質的に約０．３ミクロンより小さい粒子を除去するために分類するのが好ましい。必要ではないが、一部の実施形態において、約２００ミクロンを超える粒子を実質的に除去するために組成物中に使用される粒子を分類するのが好ましい。しかし、図４を参照すると、本発明者らは、驚くべきことに、１０重量％でも微粒子（１ミクロン未満のｄ１０値を有する粒子画分、例えば表１のサンプル１）の存在は、配合物のデポが注射によって投与された実験動物被験体にて観察される血漿レベルに影響を与えないことを見出した。この試験の詳細は、以下の実施例３により詳細に説明される。
【００４３】
好ましくは、本発明の配合物は、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを少なくとも約１０ｍｇ／配合物ｍＬの濃度で与えるのに十分な量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを含む。図１３を参照すれば、１．０ｍＬのデポ体積にて試験動物に注射される場合、３．５、１２、および２７ミクロンのｄ５０値を有する粒子画分を用いて別々に調製されたアセナピンヘミパモエートの形態ＩＩを１重量％含む本発明の配合物は、すべての配合物に関して実質的に同じ血漿プロファイルを生じることがわかるが、このプロファイルは、より低濃度が使用される場合に、生じる血漿レベルが使用される粒径に対応して区別されることを示唆している。一部の実施形態において、少なくとも約５０ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ／配合物ｍＬの濃度を与える量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを使用するのが好ましく、より好ましくは配合物は、少なくとも約１００ｍｇ超過のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ／配合物ｍＬの濃度を与える量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを含む。一部の実施形態において、少なくとも約２００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ／配合物ｍＬの濃度を与えるのに十分な量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを配合物中に含むのが好ましい。一部の実施形態において、少なくとも約５０ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ／配合物ｍＬ〜約３００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ／配合物ｍＬの濃度を与えるのに十分な量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを配合物中に含むのが好ましい。一部の実施形態において、約１００ｍｇ過剰のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ／配合物ｍＬ〜約３００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ／配合物ｍＬの濃度を与えるのに十分な量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを配合物中に含むのが好ましく、より好ましくは配合物は、約２００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ／配合物ｍＬ〜約３００ｍｇの結晶形態のアセナピンヘミパモエート／配合物ｍＬの濃度を与えるのに十分な量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを含む。一部の実施形態において、約２００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ／配合物ｍＬである配合物を使用するのが特に好ましい。
【００４４】
本発明の配合物は、水性懸濁媒体中に懸濁したアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子を含む。水性懸濁媒体は、滅菌水単独であることができ、好ましくは水性懸濁媒体は緩衝剤を含む。一部の実施形態において、配合物は、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ、緩衝剤および分散剤、および場合により懸濁液の安定性または注射可能な配合物としての有用性に寄与する１つ以上の追加の賦形剤を含むことが好ましい。
【００４５】
一部の実施形態において、本発明の配合物は、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子形態と、水性懸濁媒体とを、均質混合物が得られるまで混合またはブレンドしながら組み合わせることによって調製するのが好ましい。水性懸濁媒体中にアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを分散させる方法は重要ではなく、液体中に懸濁した固形分の均質混合物を得るいずれかの好適な手段を使用できることを理解されたい。
【００４６】
一部の実施形態において、水性懸濁媒体が緩衝剤を含む場合、所望のｐＨおよび緩衝強度に緩衝剤を調製し、次いで撹拌しながら所望量の粒子状アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを添加するのが好ましい。一部の実施形態において、水性懸濁媒体がさらに懸濁剤を含む場合、緩衝剤を調製し、所望量の懸濁剤を添加し、次いで所望量のアセナピンヘミパモエートの粒子状結晶形態ＩＩを添加するのが好ましい。添加の順序は重要ではないが、分散剤を利用する一部の実施形態において、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ粒子を懸濁媒体に添加する前に分散剤、例えば緩衝剤を懸濁媒体に添加するのが好ましい。
【００４７】
一部の実施形態において、水性懸濁媒体が緩衝剤を含む場合、好ましくは緩衝剤溶液は、生理学的に適合性のｐＨ、より好ましくは約ｐＨ５〜約ｐＨ９のｐＨを与え、より好ましくは緩衝剤は約ｐＨ７のｐＨを与える。一部の実施形態において、水性懸濁媒体が緩衝剤を含む場合、水性懸濁媒体として水性リン酸塩緩衝剤溶液を使用するのが好ましい。他の緩衝剤材料、例えばクエン酸塩または炭酸塩緩衝剤が使用でき、これは本発明の範囲内であると理解される。また、以下で例示されるが、特定の様式にて調製されるリン酸塩緩衝剤を用いて、緩衝剤溶液を提供する他の手段を使用して、本発明の配合物を調製する際に使用するのに好適な水性懸濁媒体を提供できることが理解される。
【００４８】
一部の実施形態において、調製される緩衝剤の各ｍＬに関して、約６０ｍｇまでのポリエチレングリコール、好ましくは約５ｍｇのポリエチレングリコール〜約６０ｍｇのポリエチレングリコール、より好ましくは約５ｍｇのポリエチレングリコール〜約３０ｍｇのポリエチレングリコール；最終緩衝剤溶液中で約２ｍＭ〜約５０ｍＭのリン酸塩部分濃度、好ましくは約１０ｍＭのリン酸塩部分濃度を与える量のリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムを組み合わせることによって、緩衝剤を調製するのが好ましく、ここで、リン酸水素二ナトリウム種およびリン酸二水素ナトリウム種のそれぞれの比が、最終緩衝剤溶液のｐＨ；および約０．１３Ｍまでの濃度の塩化ナトリウムを与えるのに十分な塩化ナトリウム量に依存する。
【００４９】
上述のように、一部の実施形態において、本発明の配合物は、本発明の配合物を調製する際に使用される懸濁媒体中にアセナピンヘミパモエート形態ＩＩ粒子の分散を助ける分散剤として作用する能力を有する１つ以上の界面活性剤を含む。こうした実施形態において、分散剤はまた、分散後の配合物を安定化するのに役立ち、一部の粒子沈降が配合物の貯蔵後に生じる場合には粒子の再分散を改善できる。親水性ポリマー、例えばカルボキシメチルセルロースポリマーおよびポリエチレングリコールポリマーは、本発明の配合物中の分散剤として使用するのに好適な界面活性剤である。好適なポリエチレングリコールポリマーの例は、中程度重量のポリエチレングリコールポリマー、例えばマクロゴール、例えばマクロゴール３４００、マクロゴール４０００、およびマクロゴール６０００、好ましくはマクロゴール３４００が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
前述のことに従って、少なくとも約１００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ／配合物ｍＬを含む好適量の本発明の配合物を、好適な体積のデポとしてヒトに投与することにより、アセナピンの約１ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｎｇ／ｍＬ〜約３ｎｇ／ｍＬのアセナピンの一定の治療的血漿レベルを与えるアセナピンの持続放出が観察されることが予測される。一部の実施形態において、約５０ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ、より好ましくは１００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ〜約３００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ、より好ましくは少なくとも約２００ｍｇの形態ＩＩのアセナピンヘミパモエートの等価物を含有する配合物の量を提供すること好ましい。一部の実施形態において、約５０ｍｇ、より好ましくは１００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ〜約３００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを与える量、好ましくは約２００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを与える量にて、上腕の三角筋への注射により配合物を投与することによってデポを提供するのが好ましい。一部の実施形態において、約１００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ〜約３００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ、好ましくは２００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを含む配合物の量を殿筋に注射することによって、または外側広筋に注射することによってデポを投与するのが好ましい。
【実施例】
【００５１】
次の実施例において、特に記述のない限り、すべての試薬は商業品のＵＳＰ等級物品である。
【００５２】
実施例１：アセナピンヘミパモエートおよびそれらからのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの調製
アゼナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを調製する際に使用するためのアセナピンマレエートを、公開された国際公開第２００８／００３４６０号（この文献の実施例１および６を参照のこと）に記載されるプロセスに従って調製した。
【００５３】
アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩのシードは、パモ酸二ナトリウムのエタノール溶液にアセナピンマレエートのエタノール溶液のアリコートを滴定し、そこからアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを結晶化することによって調製した。従って、公開された国際公開第０８／００３４６０号に記載されるように調製された２０１グラムのアセナピンマレエートを、７５℃にて３．０ＬのＵＳＰ等級エタノール中に溶解した。パモ酸二ナトリウム（１０８．７ｇ、受領したまま使用されたＵＳＰ等級）を、７５℃にて１３．５Ｌのエタノール（ＵＳＰ等級）に溶解した。アセナピンマレエート溶液のアリコートを、混合物を７５℃に維持しながら、パモ酸二ナトリウムの溶液に添加した。アセナピンマレエート溶液のすべてを添加した後、混合物を継続して撹拌しながら室温まで徐々に冷却した。形成された結晶をろ過により回収し、エタノール（４Ｌ、周囲温度）で洗浄し、ハウスバキュームで４５℃にて乾燥させた。こうして与えられたアセナピンヘミパモエート（２１０グラム、８７％）をＸＰＲＤ（図３ｂ）およびＤＳＣ（本明細書に記載されるＤＳＣ手順を用いて融点２２３℃）により試験し、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩであることを決定した。
【００５４】
多量のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを、アセナピンマレエート溶液を上記で調製されたアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩのシードを用いてシード化し、次いでシード化された溶液を次の手順に従ってパモ酸溶液で処理することによって調製した。
【００５５】
エタノール／水溶媒は、撹拌装置を備えた容器に、５８ＬのＵＳＰ等級エタノールおよび３．２Ｌの精製水を合わせることによって調製した。溶媒を約７０℃に加熱した。この溶媒に、先行して調製された（上記で記載された）２７０３ｇのアセナピンマレエートを添加し、混合物を撹拌し、固形分が溶解するまで混合物の温度を約７０℃に維持した。アセナピンマレエート溶液を、上記で記載された手順に従って調製されたアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩのシートでシード化し、撹拌を継続しながら、２８Ｌの水中に溶解した１４８６ｇのパモ酸溶液を、約１時間にわたって添加し、撹拌を継続しながら、混合物の温度を７０℃に維持した。混合物をさらに１時間７０℃で撹拌し、その間にアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの結晶を形成させた。１時間の撹拌後、熱源を取り除き、バッチを撹拌しながら冷却させることによって、混合物を周囲温度（約２０℃）に冷却した。撹拌をさらに１６時間継続した。１６時間後、沈殿した結晶をろ過によって回収し、周囲温度にて水で洗浄し、ハウスバキュームで４５℃にて乾燥させた。製造された結晶性材料の同一性および純度を、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩについて、ＤＳＣによって（これが２２３℃でシャープな吸熱を示す）、およびＸＲＰＤによって（参照スペクトルと一致するスペクトルを生じる（図３ｂ））確認した。
【００５６】
実施例２：アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを含む注射可能な組成物の調製
リン酸塩緩衝剤は、機械的撹拌装置を備えた容器に、１０００ｇの滅菌水、３０ｇのマクロゴール３４００、１．１８ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．４７ｇのリン酸二水素ナトリウム、および７．６ｇの塩化ナトリウムを入れることによって調製した。容器を、溶解が完了するまで周囲温度（約２０℃）にて１時間撹拌した。内容物のすべてが溶解した後、緩衝剤のｐＨを、１Ｍの水性リン酸および１Ｍの水性水酸化ナトリウムのアリコートを必要により、緩衝剤がｐＨ７．０に到達するまで添加することによって調節した（緩衝剤のアリコートが取り出され、各アリコートの添加後に標準の実験室用ｐＨメーターを用いて試験された）。
【００５７】
上記実施例１にて調製されたアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩのアリコートを微粉末化し、Ｍａｌｖｅｒｎ粒径測定器を用いてレーザー回折法により決定される場合に種々のｄ５０値を有する画分に分類した。回折法は、２０ｍｇの測定されるべきアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩサンプルを、０．０５重量％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液を含む１ｍＬの分散媒体に添加し、アセナピンヘミパモエートで飽和された０．０５重量％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液を含有する好適な量の分散液を装置の測定容器に添加することによって調製されたサンプルにて行った。製造元の操作説明書に従って測定を行った。
【００５８】
この方法を用いて、次の特徴を、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩサンプルを微粉末化することによって得られた３つの異なる粒子画分に対して測定した（表ＩＩ）。
【表２】
0005801295.tif 000004
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「ｄ５０」は、サンプル重量の半分がｄ５０よりも小さい粒子を含み、サンプル重量の半分が、ｄ５０よりも大きい粒子を含むような粒径を示す値を意味する。同様の様式にて、ｄ１０は、サンプル中の粒子の１０％がｄ１０より小さいような粒径を示す値であり、ｄ９０は、サンプル中の粒子の９０％がｄ９０より小さいような値である。従って、相対的なｄ５０値によって反映されるように、サンプル１は、相対的に小さい粒子を含み、サンプル２は、中程度のサイズの粒子を含み、サンプル３は、大きい粒子を含む。表１に記載される粒子画分は、サンプル１（ｄ５０＝３．５ミクロン）、サンプル２（ｄ５０＝１２ミクロン）、およびサンプル３（ｄ５０＝２８ミクロン）としてさらに本明細書で称される。図５はさらに、これらのサンプルに見出される粒径および粒径分布を例示する。
【００６０】
機械的撹拌器を備えた３つの容器のそれぞれに、上記で調製された緩衝剤の４８００ｍｇのアリコートを入れた。粒子サンプル１、２および３のそれぞれの１２００ｍｇのアリコートを計量した。緩衝剤溶液を含有する容器それぞれに、撹拌しながら、これら１２００ｍｇのアリコートの１つを添加し、特徴付けられた粒子画分のそれぞれから製造された本発明の配合物を与え、その配合物のそれぞれは、２１５ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ／配合物ｍＬの濃度を有していた。
【００６１】
実施例３：ラビットを用いるアセナピンヘミパモエート組成物のデポ投与のインビボ試験
実施例２で調製された配合物のそれぞれを、デポ注射として一連の実験動物被験体（ニュージーランドホワイトラビット）に投与した。選択された配合物の１ｍＬ体積のデポを、被験体の左肢に投与した。注射後の時間間隔において、血液サンプルを０．０３ｍＬの０．２ＭのＥＤＴＡ中に被験体の耳動脈から回収した。サンプルを、注射後１、３、および６時間後に、次いで１、２、３および６日後、次いで１０、１３、１７、２０、２４および２５日目に回収した。回収したら、血液サンプルを室温で２分間遠心分離した（１２５，０００Ｎ／ｋｇ）。こうして得られた血漿サンプルを、内部標準を添加した後ＬＣ／ＭＳによって分析した。アセナピンおよび内部標準は、固相抽出によってサンプルから単離した。抽出された構成成分は、公開された方法論に従って液体クロマトグラフィによって分離したが、溶出は、アセナピン含有量を決定するためにマルチ反応モニタリングモードにて電子噴霧イオン化を使用するトリプル四重極質量分析計にて行った。この試験の結果を図４に示すが、これは、実験動物被験体にて観察されるアセナピンの血漿レベルが、試験された各配合物を調製する際に使用された粒子画分のｄ５０値によって指定された試験配合物それぞれについてほぼ同じであることを示す。試験された各配合物を調製する際に使用された粒子画分は、図５に示されるように、異なるｄ５０値および異なる粒径分布を与えた。従って、これらのデータは、本発明の配合物のデポによって提供されるアセナピンの放出割合が、配合物を調製するために使用された中間粒径または粒径分布に独立することを示す。これらの試験は、本発明の組成物が、投与される患者にアセナピンの有害な放出を行わずに、アセナピンの許容可能な治療レベルを提供するために使用できることも示している。
【００６２】
図５から、サンプル１の粒子画分から調製された配合物は、１０重量％の微粒子（サンプル１の場合は１ミクロン未満の粒子、ｄ１０は０．８ミクロンであると測定された）を含有していた。しかし、図４に示される情報は、本発明の配合物のデポ投与は、こうした微粒子充填があっても、粒径依存の放出プロファイルを生じないことを例証している。
【００６３】
図９ａ〜９ｃを参照すると、追加の試験は、上述の方法論を用いてニュージーランドホワイトラビットを用いて行われた。従って、試験被験体は、（ｉ）１．５ミクロン、２０ミクロン、または４０ミクロンの中間粒径および２０重量％の濃度（図９ａ）；（ｉｉ）１．５ミクロン、１０ミクロン、２０ミクロン、または４０ミクロンの中間粒径および５重量％の濃度（図９ｂ）；および（ｉｉｉ）０．２５ミクロン、３．５ミクロン、５ミクロン、１２ミクロン、および２８ミクロンの中間粒径、および２０重量％の濃度（図９ｃ）を有する粒子状ＡＰＩを用いて上述のように調製されたアセナピンヘミパモエートの懸濁液を含むデポを提供するためにＩＭ注射が投与された。
【００６４】
図９ａから９ｄを参照すると、これらのデータは、２０重量％の濃度にて、１ミクロン未満の粒子を約１０体積％未満有し、２８ミクロン以下のｄ５０値を有するＡＰＩ粒子画分を含む本発明の配合物は、使用された粒子画分のｄ５０値に関わらず、アセナピンの一貫した血漿濃度を提供する放出プロファイルを生じることを示す。これらのデータはまた、５重量％の濃度にて、１ミクロン未満の粒子を約１０体積％未満有し、１．５ミクロンを超え、約４０ミクロン未満のｄ５０値を示すＡＰＩ粒子画分を含む本発明の配合物は、試験された配合物の範囲にわたって一貫した放出プロファイルを与え、アセナピンの治療レベルと一致したアセナピンの持続血漿濃度を生じることを示す。
【００６５】
図９ｃおよび９ａからわかるように、小さいｄ５０値（例えば０．２５ミクロン、９ｃ）を生じる、または大きな「微粒子」含有量（１ミクロン未満の粒径（例えば１．５ミクロン、９ａ）を有する粒子１０体積％以上）を有する粒子画分は、注射時に「バースティング効果」（「バースト放出」とも称される）を示す傾向にあり、従って、アセナピンのデポ投与のための配合物として使用するのに不向きである。
【００６６】
追加の動物試験において、図１０を参照すると、上述の同じ手順を用いて、２０重量％のアセナピンヘミパモエートの形態Ｉ（２０ミクロンの中間粒径）および形態ＩＩ（中間粒径１６ミクロン）を含む懸濁液を調製した。各懸濁液のアリコートは、上述の同じ手順を用いてニュージーランドホワイトラビットに１ｍＬのＩＭ注射として投与した。アセナピンの血漿レベルは、上述の手順を用いて決定した。図１０からわかるように、これは、アセナピンヘミパモエートの形態Ｉが、アセナピンヘミパモエートの形態ＩＩを含むデポによって与えられる血漿レベルと比較して、所望でない「バースト放出」、例えば投与後最初の１週間にて高い初期血漿レベルを示すという点で、アセナピンの制御された放出を提供するために使用するのに不向きである。従って、この様式でアセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉから調製された配合物は、デポ投与に使用するのには不向きである。
【００６７】
実施例４：アセナピンヘミパモエート組成物の患者へのデポ投与のインビボ試験
安定した慢性統合失調症と診断されたヒトの患者にて本発明の配合物を試験した。上述の同じ手順を用いて、２０重量％のアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩを含む懸濁液を調製した。懸濁液を調製するために使用された形態ＩＩの粒子画分は、３ミクロンのｄ１０値、２７ミクロンのｄ９０値、および１０ミクロンのｄ５０値を生じた。１．０ｍＬ体積の懸濁液の注射を、皮膚に対して９０°の角度にて三角筋の最も厚い部分に針を挿入し、続いて５〜１０秒吸引し、続いて１０秒間隔にわたってデポの注射を行うことによって上腕の三角筋に投与した。デポによって与えられたアセナピンの血漿濃度は、上述の手順を用いて観察された。この試験の結果は、組成物が約４週間にわたってアセナピンの制御された放出を与えることができることを示す図１１に示される。
【００６８】
デポを与えるために使用される注射体積を変化させることによって、異なる血漿レベルが得られ得ることが観察される。
【００６９】
実施例５：アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの選択された粒子画分の溶解のインビトロ試験
上記表ＩＩにて報告された場合のそれぞれに匹敵する粒子画分の溶解挙動のインビトロ試験は、ＵＳＰパドル撹拌溶解装置（図６を参照のこと）にて行った。これらの試験を行うために、それぞれ３．５ミクロン、７ミクロン、および２０ミクロンのｄ５０値を有するアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩの粒子画分（図７ｅを参照のこと）を得て、装置の溶解容器の１つに入れた。粒子のアリコートで溶解容器を充填する前に、容器のそれぞれを、１Ｌのリン酸塩緩衝化された生理食塩水（１０ｍＭ、ｐＨ７．０に調節）で満たし、固定されたサンプルパスを規定するその先端にて鏡および光学配置を含有したプローブを取り付けた。各プローブは、光学的に中央光源と、調査中に溶解が進行する度に溶液中のアセナピン濃度をリアルタイムで光測定モニタリングを可能にする検出器とに連結させた。このシステムを用いて、調査人は、標準条件下での溶解割合を経時的に観察可能で、選択された変数（温度、パドル速度、ｐＨ）を溶解装置にて変更する度に、種々の粒子画分の溶解挙動を比較できた。
【００７０】
粒子画分は、３重量％マクロゴール３４００、０．１１８重量％のリン酸水素二ナトリウム、０．０４７重量％のリン酸二水素ナトリウムおよび０．７６重量％の塩化ナトリウムを含む１ｍＬの水溶液にサンプル（２０ｍｇ）を分散させることによって装置にて使用するために調製した。それぞれの決定は、装置を所望の溶解条件（温度、パドル速度、溶解媒体のｐＨ）に調節し、５０マイクロリットルの選択されたアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ分散液（１ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩに等価）を所望の溶解媒体で満たされた溶解容器に注入することによって行った。溶解媒体中のアセナピンヘミパモエート濃度は、溶解過程の間、上記で記載されたプローブシステムを用いて光学的に観察した。これらの調査の結果は、図７ａから７ｄに報告し、それらの図において種々の試験条件下、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ懸濁液の種々の画分の溶解挙動を例示する。図７ｃからわかるように（３．５ミクロンまたは２０ミクロンのいずれかのｄ５０値を有する粒子画分の懸濁液の溶解挙動を観察している）、溶解媒体ｐＨの変動（ｐＨ６〜ｐＨ８）は、所与の粒子画分の溶解割合をあまり変動しない、すなわち３．５ミクロンの画分も２０ミクロンの画分も、溶解媒体のｐＨにおける変動によってそれらの溶解割合を明らかには変化させない。同じ様式において、図７ｄを参照すると、所与の粒子画分について観察された溶解挙動はまた、装置のパドル速度（５０ｒｐｍ〜１５０ｒｐｍ）における変動に対して妥当な程度に非感受性である。さらに、図７ｂを参照すると、所与の粒子画分について観察される溶解挙動は、溶解媒体の温度における変動（３５℃〜３９℃）に対して妥当な程度に非感受性である。しかし、図７ａを参照すると、種々の粒子画分の溶解割合が同じ条件下で同等である場合に、粒子溶解割合が、試験された粒子画分のｄ値によって大きく影響を受けることが観察された。これらの結果は、キャリア中に分類されていない粒子画分を懸濁させることによって調製されたアセナピンヘミパモエートのデポ投与は、小さい粒子のより速い溶解割合のために、大きな粒子のより遅い溶解割合に比べて、デポからのアセナピンの非線形放出が生じ得ることを示している。
【００７１】
上述のインビトロ試験方法論は、結晶性のアセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉヘミパモエート（沈殿として）および結晶形態ＩＩのアセナピンヘミパルモエートヘミパモエート（沈殿として）の溶解を比較するために使用した。従って、１９ミクロンのｄ５０値、４１ミクロンのｄ９０値および３ミクロンのｄ１０値を有するアセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉの２０ｍｇ粒子画分を、２ｍＬのポリソルベート８０溶液中に分散させた。１００マイクロリットルの分散液のアリコートを、上述のパドル撹拌装置において含有された溶解媒体に導入した。これらの試験に関して、装置の溶解容器は、１Ｌのリン酸塩緩衝化生理食塩水（１０ｍＭ、ｐＨ７．０に調節）で満たされた。溶解媒体の温度は、３７℃に維持され、装置のパドル速度は１００ＲＰＭに設定した。アセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉサンプルの溶解結果を、図８ａの上方トレースに示す。
【００７２】
比較のために、上述のように、１ｍＬのポリソルベート８０溶液に分散させた１６ミクロンのｄ５０値、５０ミクロンのｄ９０値、および２ミクロンのｄ１０値を有する１００ｍｇのアセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩ粒子画分を含む分散液の１００マイクロリットルのサンプルを、アセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉを含有するサンプルを試験するために使用した同じ条件および溶解媒体下で試験した。この試験の結果を図８ａの下方トレースに示す。図８ａに示された結果は、アセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉについて観察された溶解割合が、アセナピンヘミパモエートの結晶形態ＩＩについて観察されたものと比較して、同じ条件下で顕著に高いことを示す。これらの結果は、アセナピンヘミパモエートの結晶形態Ｉを含む配合物が、デポ投与に不向きであることを例証している。図８ｂは、上述の試験に使用された粒子画分に特徴的な分類を示す。
【００７３】
本発明の上述の説明は、例示を意図するものであり、限定ではない。本明細書の実施形態において種々の変化または変更が、当業者によって生じ得る。これらの変化は、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、行うことができる。
【図１】
0005801295.tif 000006
【図２ａ】
0005801295.tif 000007
【図２ｂ】
0005801295.tif 000008
【図３ａ】
0005801295.tif 000009
【図３ｂ】
0005801295.tif 000010
【図４】
0005801295.tif 000011
【図５】
0005801295.tif 000012
【図６】
0005801295.tif 000013
【図７ａ】
0005801295.tif 000014
【図７ｂ】
0005801295.tif 000015
【図７ｃ】
0005801295.tif 000016
【図７ｄ】
0005801295.tif 000017
【図７ｅ】
0005801295.tif 000018
【図８ａ】
0005801295.tif 000019
【図８ｂ】
0005801295.tif 000020
【図９ａ】
0005801295.tif 000021
【図９ｂ】
0005801295.tif 000022
【図９ｃ】
0005801295.tif 000023
【図９ｄ】
0005801295.tif 000024
【図１０】
0005801295.tif 000025
【図１１】
0005801295.tif 000026
【図１２】
0005801295.tif 000027
【図１３】
0005801295.tif 000028