(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下でスクロース−６−アシレートの塩素化から生じるスクラロース−６−アシレートを含む供給流の反応容器中で、脱アシル化前及び／又は脱アシル化中及び／又は脱アシル化後にジメチルアミン（ＤＭＡ）を除去するプロセスであって、該脱アシル化が温度−５℃〜４０℃、ｐＨ９．５〜１３及び圧力１０１．３±１３．３ｋＰａで実施され、
（ａ）前記反応容器から該反応容器への側流ループを設けること、並びに
（ｂ）前記ループにおける温度、ｐＨ及び圧力の１つ又は複数の条件を調節すると共に、該ループを通る流量を設定して、炭水化物分解を最低限に抑えながらＤＭＡを除去することを含み、下記のいずれか１つ又は複数を含むループ中の条件を調節する、プロセス：
前記圧力を前記ループ中で低下させること、
前記温度を前記ループ中で上昇させること、及び、
前記ｐＨを前記ループ中で上昇させること。
【請求項２】
前記圧力を前記ループ中で低下させる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前圧力を前記ループ中で２０トール〜６００トール（２．７ｋＰａ〜８０．０ｋＰａ）へ低下させる、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記温度を前記ループ中で上昇させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記温度を前記ループ中で２０℃〜５０℃へ上昇させる、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ループ中の前記ｐＨを調節しない、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記ｐＨを前記ループ中で上昇させる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記ループ中の前記流量を、脱アシル化容積を１回〜５回回転させるように設定する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記ループが凝縮カラムを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記ループが、前記ループへ供給される際に前記反応容器の液体出口を加熱するように配置された加熱用媒体で加熱される熱交換器を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記ループが、前記反応容器へ供給し戻される際に前記ループの液体出口を冷却するように配置された冷却用媒体で冷却される熱交換器を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記冷却用媒体の温度が−３℃〜５０℃である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記冷却用媒体の温度が１０℃〜３０℃である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記冷却用媒体の温度が１５℃〜２５℃である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記ストリッピング容器から除去されるＤＭＡがＤＭＦへ変換される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記ＤＭＦが少なくとも１つのより初期のプロセス段階で使用されるように再利用される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのより初期のプロセス段階が前記スクロース−６−アシレートの塩素化を含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記少なくとも１つのより初期のプロセス段階がスクロースの６−ヒドロキシ基のアシル化を含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記アシレートがアセテート又はベンゾエートである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記アシレートがアセテートである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記脱アシル化を、水酸化アンモニウム及び金属水酸化物並びにそれらの混合物から選択される１つ又は複数の水酸化物の存在下で行う、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記金属水酸化物がアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物である、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２４】
スクラロースを製造するプロセスであって、
（ｉ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下でスクロース−６−アシレートの塩素化から生じるスクラロース−６−アシレートを含む供給流の反応容器中で、脱アシル化前及び／又は脱アシル化中及び／又は脱アシル化後にジメチルアミン（ＤＭＡ）を除去する工程であって、該脱アシル化が温度−５℃〜４０℃、ｐＨ９．５〜１３及び圧力１０１．３±１３．３ｋＰａで実施される工程であり、
（ａ）前記反応容器から該反応容器への側流ループを設けること、並びに
（ｂ）前記ループにおける温度、ｐＨ及び圧力の１つ又は複数の条件を調節すると共に、該ループを通る流量を設定して、炭水化物分解を最低限に抑えながらＤＭＡを除去することを含み、下記のいずれか１つ又は複数を含むループ中の条件を調節する、工程、
前記圧力を前記ループ中で低下させること、
前記温度を前記ループ中で上昇させること、及び、
前記ｐＨを前記ループ中で上昇させること、
（ｉｉ）スクラロースを前記反応容器の内容物から単離する工程、並びに必要に応じて、
（ｉｉｉ）前記単離したスクラロースを精製する工程を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクラロースの製造中にジメチルアミン（ＤＭＡ）を除去し、好ましくはさらに回収するプロセスに関する。
【０００２】
【化１】
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【背景技術】
【０００３】
スクラロースは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような第三級アミドの存在下でスクロース−６−アシレートを塩素化して、塩素化されたスクロース−６−エステルの混合物（その最大の構成成分は、４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシ−ガラクトスクロース−６−エステルである）を形成し、続いて高ｐＨでクエンチ（quenching）することによって通常調製されるが、その後、ＤＭＦは除去され、該アシレートは、加水分解されて粗スクラロースを形成した後、精製される。
【０００４】
したがって、ＤＭＦは、塩素化中の溶媒及び反応物の両方として有用である。しかしながら、ＤＭＦが直接的又は間接的にＤＭＡへ分解された場合でさえ、コスト効率が高い製造は、多数の流からのこの溶媒の回収に依存する。この回収は、ＤＭＦのコスト、及び生成されるスクラロース１モルにつき、２〜２０モルのＤＭＦが最終的にＤＭＡへ変換され得るという事実のため経済的に重要である。したがって、溶媒の回収は、プロセスの経済性にとって非常に重要である。同様に、高レベルのＤＭＡへのバイオマスの曝露によって生物学的廃棄物処理システム（biological waste treatment system）を阻害及び抑制することは望ましくない。
【０００５】
ＤＭＦを再生するために、ナトリウムメトキシド触媒を用いた非水性条件下で、ＤＭＡをＣＯと反応させることは既知の技術である。したがって、ＤＭＡの安全かつ経済的な回収を使用して、スクラロース製造で失われた高価なＤＭＦを置き換えることができる。
【０００６】
ＤＭＡを蒸留により精製及び濃縮し、ＣＯと反応させて、主要ＤＭＦ精製システムへの再利用のためにＤＭＦを再形成させる。次に、別個の溶媒を含まない炭水化物廃棄物流（carbohydrate waste streams）を中和して、溶媒による妨害を伴わずに生物学的に処理することができる。
【０００７】
ＤＭＡが所望の炭水化物流に混入している場合、炭水化物を保存しつつ、強力な塩基の添加により揮発性ＤＭＡを遊離させ、したがってＤＭＡの蒸留を可能にするのに慎重な選択が行われなくてはならない。ＤＭＡが、望ましい炭水化物の存在下で存在する場合、好適な脱アシル化並びにスクラロースの望ましくない分解のような反応が起こり得る。したがって、ＤＭＡを除去及び回収することは望ましいが、同時に、副生成物の形成を最低限に抑えることによってスクラロースの収率を最大にすることが望ましい。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、脱アシル化中、又は脱アシル化前若しくは後に、ＤＭＡの少なくとも一部を除去すること、好ましくはさらに回収することであり、それにより脱アシル化は、ＤＭＦストリッピング（DMF stripping）の前又は後に行われる。
【０００９】
したがって、本発明の第１の態様は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下でスクロース−６−アシレートの塩素化から生じるスクラロース−６−アシレートを含む供給流（feed stream）の反応容器中で、脱アシル化前及び／又は脱アシル化中及び／又は脱アシル化後にジメチルアミン（ＤＭＡ）を除去するプロセスであって、該脱アシル化が温度、ｐＨ及び圧力の条件の第１の組で実施されるプロセスであり、
（ａ）前記反応容器から該反応容器への側流ループを設けること、並びに
（ｂ）前記ループにおける温度、ｐＨ及び圧力の１つ又は複数の条件を調節すると共に、該ループを通る流量を設定して、炭水化物分解を最低限に抑えながらＤＭＡを除去することを含む、プロセスをここに提供する。
【００１０】
本発明の第２の態様は、スクラロースを製造するプロセスであって、
（ｉ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下でスクロース−６−アシレートの塩素化から生じるスクラロース−６−アシレートを含む供給流の反応容器中で、脱アシル化前及び／又は脱アシル化中及び／又は脱アシル化後にジメチルアミン（ＤＭＡ）を除去する工程であって、該脱アシル化が温度、ｐＨ及び圧力の条件の第１の組で実施され、
（ａ）前記反応容器から該反応容器への側流ループを設けること、並びに
（ｂ）前記ループにおける温度、ｐＨ及び圧力の１つ又は複数の条件を調節すると共に、該ループを通る流量を設定して、炭水化物分解を最低限に抑えながらＤＭＡを除去することを含む、工程、
（ｉｉ）スクラロースを前記反応容器の内容物から単離する工程、並びに必要に応じて、
（ｉｉｉ）前記単離したスクラロースを精製する工程を含む、プロセスを提供する。
【００１１】
本発明の一実施の形態によれば、側流ループにおけるＤＭＡ除去は、実質的に脱アシル化反応中に行われる。しかしながら、ＤＭＡ除去は、大幅な脱アシル化が始まる前に始まってもよく、脱アシル化反応後には実質的に終結されている。
【００１２】
脱アシル化反応に関する条件の第１の組は通常、下記の通りである。
【００１３】
本温度は通常、−５℃〜２０℃である。
【００１４】
圧力は通常、大気圧に近く、例えば７６０±１００トール（torr）（１０１．３±１３．３ｋＰａ）である。
【００１５】
ｐＨは通常、９．５〜１２．５である。
【００１６】
本発明のプロセスに関する供給流は、スクロースのアシル化、及び塩素化、及び必要に応じてＤＭＦ除去により調製される。これらの手順は、以下でより詳細に記載される。本発明の方法は、クエンチされた塩素化反応混合物（quenched chlorination reaction mixture）に対して実行される。
【００１７】
脱アシル化を行うために、供給流のｐＨは通常、塩素化反応のクエンチが実行されたレベルを超えるレベルに上昇させる。これは、塩基による供給流の処理により達成することができる。任意の好適な塩基を使用してもよく、好適な塩基は、塩素化反応のクエンチ用の塩基として以下で記載されるものである。便宜上、脱アシル化及びクエンチに関して同じ塩基を使用することが好ましい。両方の場合において塩基として水酸化ナトリウムを使用することが特に好ましい。
【００１８】
概して、より高いｐＨ値での脱アシル化は、比較的より低温で最良に機能し、より低いｐＨ値は、比較的より高温で最良に機能することを本出願人は見出した。したがって、本発明の幾つかの実施の形態では、脱アシル化に採用される温度及び圧力は、以下の方程式に従って選択され得る：
Ｔ（℃）＝（−１４．７２４）（ｐＨ）＋１９３．５２±５（又は幾つかの実施の形態では±２）
【００１９】
脱アシル化で採用される温度、圧力及びｐＨの条件の１つ又は複数は、一般的により厳しい条件（例えば、より高温及び／又はより高いｐＨ）を達成するように、側流ループで調節される。これらのより厳しい条件は、ＤＭＡ除去を助長するが、同様に炭水化物分解、特に「アンヒドロ（anhydro）」、即ち３’，６’−アンヒドロ−４，１’−ジクロロガラクトスクロースの形成ももたらし得る。より厳しい条件はまた、さらなるＤＭＡ形成をもたらし得る。この影響は、側流ループにおいて該条件への材料の曝露を低減させることによって軽減される。このことは、いずれか１つの時点におけるループ容積及びループを通る流量を設定することによって達成することができる。
【００２０】
ループ中の温度は、例えば５℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜４０℃、より好ましくは１５℃〜２０℃上昇させてもよい。温度は、例えば２０℃〜５０℃へ、好ましくは３０℃〜５０℃へ、より好ましくは４０℃〜５０℃へ上昇させてもよい。
【００２１】
ループ中の圧力は、例えば２０トール〜６００トール（２．７ｋＰａ〜８０．０ｋＰａ）へ、好ましくは２０トール〜８０トール（２．７ｋＰａ〜１０．７ｋＰａ）へ、さらに好ましくは２５トール〜６０トール（３．３ｋＰａ〜８．０ｋＰａ）へ低下させてもよい。
【００２２】
本発明の一実施の形態によれば、ループ中のｐＨは調節されない。したがって、ループ中のｐＨの調節は、本発明では任意である。
【００２３】
本発明の別の実施の形態によれば、ループ中のｐＨは上昇させる。ｐＨを上昇させる場合、ｐＨは、少なくとも０．５ｐＨ単位、より好ましくは少なくとも１．０ｐＨ単位上昇させることが好ましい。同様に、ｐＨは、少なくとも１．５ｐＨ単位、又は少なくとも２．０ｐＨ単位上昇させてもよい。しかしながら、ループ中のｐＨは、ｐＨ１３よりも高くないｐＨへ、より好ましくはｐＨ１２．５よりも高くないｐＨへ上昇させることが好ましい。
【００２４】
ｐＨは、より多くの塩基を添加することによって調節され得る。添加することができる塩基は好ましくは、脱アシル化反応における使用に関して上述されるのと同じ塩基から選択される。塩基は好ましくは、脱アシル化反応で使用されるものと同じである。
【００２５】
ループ容積は、いずれか１つの時点における側流ループにおける流の容積である。ループ容積は、脱アシル化反応容器容積の比率として表される。ループ容積は、好ましくは脱アシル化反応容器容積の１／３〜１／５００、より好ましくは脱アシル化反応容器容積の１／５〜１／１００である。
【００２６】
「ループ容積（loop volume）」及び「脱アシル化反応容器容積（deacylation reaction vessel volume）」は、脱アシル化のバッチタイプの運転に関連して定義される。しかしながら、本発明による脱アシル化は、バッチプロセスとして又は連続プロセスとして実行することができる。脱アシル化が連続的に実行される場合、「容積（volume）」は、「単位時間当たりの容積（volume per unit time）」として理解されなくてはならない。「脱アシル化反応容器（deacylation reaction vessel）」という用語は、脱アシル化がバッチプロセスとして実行されようと、又は連続プロセスとして実行されようと、その中で脱アシル化が実行される装置として解釈される。
【００２７】
ループを通る流量は、脱アシル化時間中に脱アシル化反応容器の１倍容量〜５倍容量、好ましくは２倍容量〜４倍容量を回転させる（turn over）ようなものであることが好ましい。
【００２８】
上記パラメータに従って、下記方程式を確立することができる：
Ｒ＝（Ｘ×Ｖ＋Ｌ）／Ｔ
（式中、
Ｒ＝Ｖ、Ｌ及びＴにより規定される容積／時間の単位でのループを通る流量
Ｘ＝ループを通る脱アシル化容積の回転（turnovers）の数
Ｖ＝脱アシル化反応容器容積
Ｌ＝Ｖと同じ単位でのループ容積
Ｔ＝脱アシル化に関する総時間、又はループにおけるＤＭＡ除去を実行するのに費やされる時間）。
【００２９】
ループは好ましくは、凝縮カラムを含む。ＤＭＡは通常、凝縮カラムを通って減圧条件下で除去される。
【００３０】
好ましくは、ループは、ループへ供給される際に反応容器の液体出口を加熱するように配置された加熱用媒体で加熱される熱交換器を含む。加熱用媒体の温度は好ましくは、ループにおける標的加熱温度に近いが、それ以上である。
【００３１】
好ましくは、ループは、反応容器へ供給し戻される際にループの液体出口を冷却するように配置された冷却用媒体で冷却される熱交換器を含む。冷却用媒体の温度は、好ましくは−３℃〜５０℃、より好ましくは１０℃〜３０℃、さらに好ましくは１５℃〜２５℃である。
【００３２】
脱アシル化反応は、ＨＰＬＣで利便性良くモニタリングされ得る。最適な収率のためには、脱アシル化反応の進行をモニタリングして、反応が完了した場合に反応混合物を中和することは重要である。反応混合物のｐＨは、６〜８．５、好ましくはおよそ７．５へ調節すべきである。反応混合物は、塩酸水溶液を使用して又はクエン酸若しくは酢酸を使用して、利便性良く中和することができる。あるいは、反応混合物は、気体状二酸化炭素で中和することができる。
【００３３】
スクロース−６−アシレートの調製
スクロースの６−ヒドロキシルの選択的保護は、有機スズベースのアシル化促進剤の存在下、無水極性非プロトン性溶媒（通常はＤＭＦ、本発明のための供給流を調製するのに使用される場合、ＤＭＦが好ましい）中で、スクロース−６−エステルを生成させるのに十分な温度及び期間で、スクロースと無水酢酸又は無水安息香酸等のカルボン酸無水物とを反応させることによって実行することができる。６−エステル基は６位のヒドロキシルを塩素化反応から保護する。したがって、塩素化反応条件に安定であり、得られたスクラロースに影響を与えない条件下で除去することができる任意のエステル基が使用され得る。スクロース−６−アセテートを調製する場合、有機スズベースのアシル化促進剤として、例えば１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン、及びカルボン酸無水物として無水酢酸を使用することができる。スクロース−６−エステルの調製は、例えばO' Brienの米国特許第４，７８３，５２６号、Naviaの米国特許第４，９５０，７４６号、Simpsonの米国特許第４，８８９，９２８号、Neiditchの米国特許第５，０２３，３２９号、Walkupの米国特許第５，０８９，６０８号、Vernonの米国特許第５，０３４，５５１号、Sankeyの米国特許第５，４７０，９６９号、Kahnの米国特許第５，４４０，０２６号、Clarkの米国特許第６，９３９，９６２号、及びLiの米国特許出願公開第２００７／０２２７８９７号（それらの開示が全て、参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００３４】
スクロース−６−アシレートは、塩素化反応中に６−ヒドロキシ基を保護するのに役立つ任意のアシレートであり得る。スクロース−６−アシレートは好ましくは、脂肪族又は炭素環式芳香族アシレート、より好ましくはベンゾエート又はアセテート、最も好ましくはアセテートである。
【００３５】
スクロース−６−アシレートの塩素化
本発明の供給流を生成するための塩素化反応は、欧州特許第００４３６４９号、欧州特許第０４０９５４９号、米国特許出願公開第２００６／０２０５９３６号及び米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号に開示される方法のような多数の方法により実行され得る。
【００３６】
スクロース−６−アシレートの４位、１’位及び６’位を塩素化するために、多数の塩素化剤が使用され得る。好適な例としては、ホスゲン、アーノルド試薬（（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリドとして、又は（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド）としても既知である）、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、ジホスゲン（トリクロロメチルクロロホルメート）及びトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）からなる群から選択されるものが挙げられる。当業者に既知の他の好適な塩素化剤もまた使用され得る。好ましくは、塩素化剤は、ホスゲン又はアーノルド試薬である。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「反応媒体（reaction vehicle）」という用語は、その中で塩素化反応が行なわれる希釈液又は溶媒を意味する。該用語は、媒体が反応の全成分及び生成混合物を完全には溶解しない場合があることを示すことを意味する。用いられる塩素化試薬に応じて多数の種類の反応媒体を使用することができ、塩素化条件下で安定であり、出発物質、試薬、及び生成物を少なくとも或る程度溶解する任意の反応媒体を使用することができる。本発明による反応媒体はＤＭＦを含む。塩素化反応中のＤＭＦと全炭水化物との重量比は、約５：１〜約１２：１であり得る。
【００３８】
反応媒体はさらに、第三級アミドに加えて１つ又は複数の共溶媒を含んでもよい。好適な共溶媒は、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジエトキシエタン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３９】
塩素化剤はスクロース−６−アシレートに対して過剰に、好ましくは大過剰に添加するのが好ましい。４位、１’位、及び６’位を塩素化するためには、スクロース−６−アシレート１モル当たり少なくとも３モル当量の塩素化剤が必要とされる。したがって、塩素化剤の過剰量とは、スクロース−６−アシレート１モル当たり３モル当量を超える任意の量である。好ましい実施の形態では、塩素化剤は、スクロース−６−アシレート１モル当たり少なくとも７モル当量の量で添加される。典型的には、塩素化剤とスクロース−６−アシレートとのモル比は、約７：１〜約１１：１である。
【００４０】
塩素化を達成するために、多数の反応条件を用いることができる。Walkupの米国特許第４，９８０，４６３号（その開示が参照により本明細書中に援用される）は例えば、塩素化を２つの異なる温度（約８５℃以下の温度、及び少なくとも約１００℃であるが約１３０℃以下の温度）で実行して、塩素化を行う２段階プロセスを開示している。Fryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（その開示が参照により本明細書中に援用される）は、反応混合物を７５℃〜１００℃に加熱して塩素化を行うプロセスを開示している。
【００４１】
概して、塩素化反応の反応温度は、典型的には８５℃〜１３０℃である。
【００４２】
塩素化の反応時間は、用いられる温度に応じて異なり、温度が低ければ必要とされる反応時間が長くなる。当業者は反応をモニタリングすることによって、所与の反応温度に対する最適反応時間を容易に決定することができる。反応時間が過度に短いと、４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシ−ガラクトスクロース−６−アシレートへの不十分な変換が起こる。反応時間が過度に長いと、過塩素化が起こり、四塩素化副生成物のレベルが上昇する。
【００４３】
塩素化の後に、プロセス流を、例えば塩基でクエンチして、スクラロース−６−アシレート及び塩基の酸塩を得る。
【００４４】
多数の異なる塩基をクエンチ（quenching）に使用することができる。クエンチに好ましい塩基としては、アルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物、又は水酸化アンモニウムが挙げられる。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好適である。アルカリ土類金属水酸化物としては、水酸化カルシウムが特に好適である。水酸化ナトリウムが、その入手し易さ及びコストの低さのためにクエンチに最も好ましい塩基である。当業者に既知の他の塩基をクエンチに使用することもできる。クエンチは好ましくは、塩基の水溶液を用いて実行される。水溶液は、約５重量％〜約５０重量％、通常約８重量％〜約４０重量％の塩基を含有し得る。これらの範囲内で、塩基の溶液は、「濃（concentrated）」又は「希（dilute）」のいずれかであり得る。塩基の溶液が濃である場合、塩の沈降が想定され、これらの場合、好適な濃度は、１３重量％〜５０重量％、好ましくは２５重量％〜４５重量％、より好ましくは約３５重量％である。塩基の溶液が希である場合、塩の沈降は想定されず、この場合、好適な濃度は、５重量％〜１５重量％、好ましくは８重量％〜１３重量％、より好ましくは１０重量％〜１１重量％である。
【００４５】
クエンチの間、プロセス流のｐＨを制御するのが好ましいが、これは概して、クエンチが起こっている間脱アシル化を最小限に抑えるのが好ましいためである。このｐＨ制御は、プロセス流中のｐＨをモニタリングしながら塩基の水溶液の添加速度を制御することによって容易に達成可能である。当業者に既知の任意のｐＨ制御添加方法を使用することができる。
【００４６】
好適には、クエンチの間、流のｐＨを約７．５〜約１０．５、好ましくは約８．５〜約１０．５、より好ましくは約９．５〜約１０、より好ましくは約９．５〜約９．７５の範囲に維持する。任意で、添加の間ｐＨをより低いレベル、例えば約４．５に維持し、次いで全ての塩基が添加された時点で好ましいｐＨまで上昇させてもよい。ただし、脱アシル化が独立した工程として実行される場合、一般にクエンチの間ｐＨが約１０を越えるのは避けるべきである、なぜなら脱アシル化が続いて起こる可能性があるからである。ｐＨが局所的に極端になることを避けるためには、反応混合物はクエンチ手順の間中、十分に混合されるべきである。
【００４７】
クエンチ中の流の温度は、０℃超〜約８０℃の範囲、例えば１０℃〜６０℃の範囲、好ましくは約１２℃〜約３５℃の範囲に維持するのが好適であり得る。
【００４８】
クエンチは、米国特許第５，５３０，１０６号及び米国特許第５，４９８，７０９号に記載される「二重流クエンチ（dual stream quench）」方法によって実施してもよい。
【００４９】
二重流プロセスにおいては、反応容器に供給材料をゆっくりと添加すると同時に、塩基水溶液をゆっくりと添加することによってクエンチ条件が達成される。ＤＭＦ等の第三級アミドの水溶液を反応容器に初めに入れておいてもよい。塩基水溶液及び供給材料をゆっくりと添加することによって、添加の間ｐＨ及び温度の両方を制御することが可能となる。供給材料及び塩基水溶液は、所望の量の供給材料が添加されるまで同時にゆっくりと添加する。所望のｐＨに達するまで、さらなる塩基水溶液を添加する。次いで、反応の残りの時間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。好ましくは、クエンチ反応の時間中、ｐＨは約１０．５を超えないようにする。
【００５０】
クエンチは代替的に循環プロセスによって実行することができる。循環プロセスにおいては、クエンチ条件は、供給混合物（feed mixture）を容器から循環ループを通して循環させることによって達成される。供給混合物及び塩基水溶液（aqueous base）はこの循環ループ内にゆっくりと添加される。塩基水溶液及び供給材料（feed material）をゆっくりと添加することによって、添加の間ｐＨ及び温度の両方を制御することが可能となる。所望のｐＨに達するまで、十分な塩基水溶液を添加する。次いで、反応の残りの時間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。このプロセスはバッチモードで行っても、又は連続モードで行ってもよい。好ましくは、クエンチ反応の時間中、ｐＨは約１０．５を超えないようにする。
【００５１】
クエンチの後、反応混合物は、酸性水溶液、例えば塩酸水溶液の添加により中和することもできる。代替的には、反応混合物を先に中和することなく、脱アシル化まで進めることができる。
【００５２】
ＤＭＦ除去
本発明による脱アシル化／ＤＭＡ除去の組合せは、クエンチされた塩素化反応混合物に対して直接実行することができ、又はＤＭＦは、脱アシル化／ＤＭＡ除去前に除去することができる。
【００５３】
ＤＭＦは必要に応じて、脱アシル化の前に、クエンチされた塩素化反応混合物から除去することができる。このＤＭＦ除去は、蒸留、減圧蒸留、水蒸気蒸留、水蒸気ストリッピング（steam stripping）のような当該技術分野で既知の手段により、又は攪拌薄膜乾燥機若しくは噴霧乾燥器の使用により実行することができる。ＤＭＦの除去は、水蒸気ストリッピングにより実行されることが好ましい。かかる水蒸気ストリッピングは、欧州特許第０７０８１１０号（その開示が参照により本明細書中に援用される）に記載されるように実行され得る。
【００５４】
あるいは、ＤＭＦは、塩素化クエンチの前に除去することができる。この手順は、２００９年３月２７日に出願された同時係属中の米国仮出願第６１／１６４，０７５号及び２００９年３月３０日に出願された同第６１／１６４，７０３号（それらの開示が参照により本明細書中に援用される）に記載されている。
【００５５】
ＤＭＦはまた、本発明によれば、脱アシル化／ＤＭＡ除去後に除去することができる。ＤＭＦ除去が脱アシル化後に実行されるプロセスは、同時係属中の米国仮出願第６１／０３９，６１６号及び国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００００６号（それらの開示が参照により本明細書中に援用される）に開示される。
【００５６】
スクラロースの精製
本発明の幾つかの実施の形態によれば、スクラロースは、本発明による脱アシル化／ＤＭＡ除去後に単離される。
【００５７】
スクラロースを単離及び／又は精製する方法は、米国特許第６８９０５８１号、米国特許第５９７７３４９号、米国特許第６９４３２４８号、米国特許第６９９８４８０号、米国特許第７０４９４３５号、米国特許第６８０９１９８号、米国特許第６６４６１２１号、米国特許第５２９８６１１号、米国特許第５４９８７０９号、米国特許出願公開第２００６／０１８８６２９号、米国特許出願公開第２００６／０２７６６３９号、米国特許出願公開第２００７／００１５９１６号、米国特許出願公開第２００７／０１６０７３２号及び米国特許出願公開第２００７／０２７０５８３号（それらの開示が全て、参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００５８】
精製方法としては、液／液抽出、結晶化、クロマトグラフィ及びこれらの組合せが挙げられる。
【００５９】
本発明はここで、下記の好ましい実施形態の説明及び実施例によって、並びに添付の図面を参照して、より詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】種々のｐＨ値での不純物形成に対する流量の影響を示す図である。
【図２】本発明の一実施形態における使用のための装置を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本発明のプロセスを実行する主な目的は、ストリッピング容器から除去されたＤＭＡをＤＭＦへ変換させることである。このことは、当該技術分野で既知であるように、ナトリウムメトキシド触媒を使用した非水性条件下でのＣＯとの反応により達成することができる。好ましくは、ＤＭＦは続いて再利用されて、少なくとも１つのより初期のプロセス段階、特にスクロース−６−アシレートの塩素化を含むより初期のプロセス段階で使用される。同様に、好ましくは、少なくとも１つのより初期のプロセス段階は、スクロースの６−ヒドロキシ基のアシル化を含む。
【００６２】
好ましいアシレートは、アセテート及びベンゾエートを含む。好ましくは、脱アシル化は、水酸化アンモニウム及び金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、特に水酸化ナトリウム並びにこれらの混合物から選択される１つ又は複数の水酸化物の存在下で行われる。
【００６３】
一般的に言えば、ＤＭＡ除去の非限定的な概要は下記の通りである：
【００６４】
１）ＤＭＡＨＣｌは塩形態である：媒体のｐＨが増大されるにつれ、ＤＭＡの％が増大する。ＤＭＡは、ｐＨを１１を超えて増大させることによって除去され得るが、遊離形態でＤＭＡが存在するｐＨを超える（即ち、ｐＨ８を超える）任意のｐＨが可能である。しかしながら、ｐＨが約ｐＨ１０を下回るにつれ、ＤＭＡ除去の量は徐々に減少する。ＤＭＡをストリッピングして除く（strip off）ために側流ループにおいて媒体へ真空を適用し、好ましくは、温度もまた、ＤＭＡを揮発させるように上昇させる。
【００６５】
２）好ましくは、除去プロセスは、スクラロース又はスクラロース−６−アシレートの存在下で完了される。したがって、本発明のプロセスの１つの注目すべき利点は、除去プロセスが収率に対して有する負の影響が最小限であるということである。ＤＭＡの部分的除去は、主としてスクラロース収率を最大にすることを目的とした温度で高ｐＨ脱アシル化条件中に減圧を加えることによって可能である。ＤＭＡの残部は、液／液抽出、続く高ｐＨ蒸留のような他の手段により除去されなくてはならない。しかしながら、脱アシル化からの側流が、ストリッピング容器（例えば、凝縮カラム）中で短時間の加熱及び低圧処理を通じてループする（looped）場合、ＤＭＡ除去の効率は、バルク溶液中で最適な炭水化物脱アシル化条件を維持しながら最適化される。
【００６６】
３）高収率及び高いＤＭＡ除去をもたらす圧力、温度、流量及び必要に応じて同様にｐＨの少なくとも１つの組合せが、スクラロース−６−アシレートの脱アシル化中に見出される。驚くべきことに、本発明の一実施形態によれば、ストリッピングカラム中の残留時間が最小に保持される限りは、５０℃を超える温度、例えば５３℃でさえ、ＤＭＡを首尾よくストリッピングすることが可能であることが見出された。収率損失は、より高いｐＨで最大であるが、残留時間が短く保たれている場合には、ｐＨ１１〜１３がＤＭＡをストリッピングするのに特に好ましい。
【００６７】
添付の図面の図１は、種々のｐＨ値でのアンヒドロ（３’，６’−アンヒドロ−４，１’−ジクロロガラクトスクロース）形成に対する流量の影響を示す。
【００６８】
実験は、スクロース−６−アセテートの塩素化からのクエンチされた塩素化塊（mass）を使用して実行し、ここで脱アセチル化条件は、主要な塊において適切に維持されたのに対して、側流は、約５０℃を適用するヒータを通して短時間循環させ、ＤＭＡをストリッピングするために真空に曝露した。９０％〜９５％のＤＭＡ除去は、潜在的なスクラロース形成炭水化物の分解生成物への２％未満の損失を伴って達成された。
【００６９】
このようにして得られるＤＭＦ／ＤＭＡ／水流を蒸留して、ＤＭＦへの再変換のためにＤＭＡ流を濃縮した。ＤＭＦは同様に、再使用のために直接分離及び濃縮してもよい。
【００７０】
非常に広範囲の脱アセチル化条件を、温度とｐＨとの逆相関とともに研究した。脱アセチル化は、ほぼ０℃で、１３．０程度と高いｐＨを用いて実行されていた。逆に、１０．０以上の中程度のｐＨで温かい温度（４０℃）を使用して、首尾よい脱アセチル化が達成された。脱アセチル化溶液の一部が加熱された減圧ループへと循環されるループ構造を用いて、良好な脱アセチル化収率及びＤＭＡ除去の両方を可能にする条件を得ることができる。脱アセチル化に関して高いｐＨでのより低温は、高温に短時間加熱されて、冷却された脱アセチル化ポットへ戻った後に低圧に付される場合に、最良のＤＭＡ除去を与える。これは、より高いｐＨでの塩からのＤＭＡの遊離に起因する。５０℃は、ＤＭＡストリップループに関して有用な温度であることが見出されている。より低温（２０℃程度と低い）を採用してもよいが、より積極的な真空及び凝縮を要することが予測される。より高温もまた、最大６０℃までは容易に可能である。さらに高い温度でさえ、非常に短時間の曝露時間で可能であると考え得る。
【００７１】
ＤＭＡストリッピング容器でのより低圧は、ＤＭＡを除去するための起動力を付与するのに好適である。３０トール〜５０トールが首尾よいと証明されているが、実施可能である場合にはさらに低圧が有益である。より高い圧力は、特に脱アセチル化容器が加圧され得る場合に可能である。
【００７２】
添付の図面の図２は、本発明の一実施形態における使用のための装置１を示す概略図である。この実施形態では、側流ループ２において、温度は上昇されて、圧力は低減される。ｐＨは、この実施態様によれば調節されない。脱アシル化反応は、脱アシル化反応容器３で行われ、脱アシル化反応容器３は、攪拌機４により攪拌される。脱アシル化反応容器３中のｐＨは、ポンプ６を介した容器５からの水酸化ナトリウム溶液の添加により制御される。水酸化ナトリウムの添加は、反応容器３の内部の測定されたｐＨ７に応答して制御される。脱アセチル化反応塊の一部は、ポンプ８及びポンプ９を使用して、側流ループ２を通って循環される。流（stream）はポンプ８を介してループに入ると、熱交換器１０を介して加熱されて、続いてカラム１１へ供給される。落下流は液溜め１２中に捕捉されて、ポンプ９を介して脱アシル化反応容器３へ供給し戻される。脱アシル化反応容器３は、温度制御されている。このことは、加熱用／冷却用ジャケット（図示しない）を使用すること、及び／又は熱交換器（図示しない）を使用して反応容器３に入る戻り流（returning stream）を冷却することによって達成され得る。カラム１１中の圧力は、真空ポンプ１３を用いて低減される。揮発したＤＭＡは、凝縮器１４を使用して凝縮され、スクラバ１５を介して回収される。
【００７３】
本発明はここで、下記の非限定的な実施例を参照して、より詳細に説明される。
【実施例】
【００７４】
実施例１
供給流（feed stream）は、水酸化ナトリウム溶液によるクエンチ後に、ホスゲン／ジメチルホルムアミドによるスクロース−６−アセテートの塩素化によって生じた。かかる供給流は、例えば欧州特許第０４０９５４９号で開示される方法により生成することができる。
【００７５】
クエンチされた塩素化反応からの供給流の典型的な組成は下記の通りである：
【００７６】
【表１】
0005653416.tif 000003
【００７７】
クエンチされた塩素化塊６００ｇを、１５％ＮａＯＨを使用して６時間にわたって脱アセチル化した。反応器をジャケットで覆い、１１℃、ｐＨ１２．４で維持した一方で、５ｇ／分の材料を、５３℃の加熱用媒体を有する熱交換器（５３℃に制御された油浴中に漬浸される直径１／４’’のステンレス鋼コイル管）を通して、４０トールの圧力で長さ１フィート、直径１’’のカラムの最上部へ送り込んだ。材料は、カラムの底部で回収されて、冷却用媒体により１０℃に維持された熱交換器（長さ８’’、直径１／４’’のジャケット付きステンレス鋼管）を通って反応器へ送り戻された。ＤＭＡの１００％が除去された。総潜在収率に対する分解生成物＋未反応のスクラロース−６−アセテートのモル比は損失比を反映し、これは、より良好な脱アセチル化が達成されるにつれ０に近づくはずである。これは２．６６％を達成した。
【００７８】
実施例２
クエンチされた塩素化塊６００ｇを、１０％ＮａＯＨを使用して６時間にわたって脱アセチル化した。反応器をジャケットで覆い、２０℃、ｐＨ１１．８で維持した一方で、５ｇ／分の材料を、５３℃の加熱用媒体を有する熱交換器（５３℃に制御された油浴中に漬浸される直径１／４’’のステンレス鋼コイル管）を通して、４０トールの圧力で長さ１フィート、直径１’’のカラムの最上部へ送り込んだ。材料は、カラムの底部で回収されて、冷却用媒体により１０℃に維持された熱交換器（長さ８’’、直径１／４’’のジャケット付きステンレス鋼管）を通って反応器へ送り戻された。ＤＭＡの９４％が除去された。モル損失比は（上記で定義される）４．３％であった。
【図１】
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【図２】
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