(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形またはその塩形もしくは互変異性体形の、式（１）
【化１】
0005748745.tif 000090
［式中：
Ｘ１は、ＮまたはＮ＋（Ｏ−）であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｑは、Ｃ１−３アルキレン基であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびヒドロキシ−Ｃ２−４ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ、水素、フッ素、塩素、およびメチルから選ばれ；
Ａｒ１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる０、１、または２個のヘテロ原子を含む単環式５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環、あるいはナフチル環であり、当該アリールまたはヘテロアリールまたはナフチル環は、所望により、フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビル−Ｃ（Ｏ）−；Ｃ１−４ヒドロカルビル−Ｃ（Ｏ）−アミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルスルホニルアミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルウレイド；スルファモイル；モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルスルファモイル；ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルスルファモイル；カルバモイル；モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルカルバモイル；ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルカルバモイル；基Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ５；および基Ｏｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてよく：
ｋは、２〜４であり；
ｍは０または１であり、ｎは０、１、２、３または４であるが、ただしｍが１のとき、ｎは少なくとも２であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり；
あるいは、ＮＲ６Ｒ７は、所望により、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい飽和５もしくは６員ヘテロ環またはその酸化形態を形成し、当該ヘテロ環は、所望により、１〜４個のＣ１−４ヒドロカルビル基またはヒドロキシで置換されていてよく；
Ａｒ２は、所望により、フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビル−Ｃ（Ｏ）−；Ｃ１−４ヒドロカルビル−Ｃ（Ｏ）−アミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルスルホニルアミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルウレイド；スルファモイル；モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルスルファモイル；ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルスルファモイル；カルバモイル；モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルカルバモイル；およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルカルバモイルから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてよい、ピラゾール、ピリジン、およびピリミジンから選ばれる単環式５または６員ヘテロアリール環であり；
ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビルからなるあるいはＣ１−４ヒドロカルビルを含む各置換基において、Ｃ１−４ヒドロカルビルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シクロプロピル、およびシクロプロピルメチルから選ばれる。］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｘ１が、ＮまたはＮ＋（Ｏ−）であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｑが、Ｃ１−３アルキレン基であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−４アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキルから選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ、水素、フッ素、塩素、およびメチルから選ばれ；
Ａｒ１が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる０、１、または２個のヘテロ原子を含み、所望により、フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルカノイル；Ｃ１−４アルカノイルアミノ；Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−４アルキルウレイド；スルファモイル；モノ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；カルバモイル；モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル；およびジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルから選ばれる、１、２または３個の置換基で置換されていてよい単環式５または６員ヘテロアリール環であり；
Ａｒ２が、所望により、フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルカノイル；Ｃ１−４アルカノイルアミノ；Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−４アルキルウレイド；スルファモイル；モノ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；カルバモイル；モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル；およびジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されていてよい、ピラゾール、ピリジン、およびピリミジンから選ばれる単環式５または６員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＱがＣ１−２アルキレンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＮである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１がＮ＋（Ｏ−）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２がＮである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２がＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が、それぞれ請求項１に記載の所望により置換されていてよいフェニル、チエニル、ピリジル、およびナフチルから選ばれる、単環式アリールまたはヘテロアリール環である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ１が、請求項１に記載の所望により置換されていてよいフェニル環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ１が、非置換であるか、またはフッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、およびジメチルアミノエトキシから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ１が、非置換であるか、またはフッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ１が、非置換であるか、または１もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が水素である。請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ２が、所望により置換されていてよいピラゾール環である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ２が非置換である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
ベンジル−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
２−｛ベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミノ｝−エタノール；
（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−モルホリン−４−イル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−クロロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（２−クロロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（４−フルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−フルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（２−フルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン；
（４−メトキシ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−メトキシ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（２−メトキシ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
ベンジル−メチル−（６−ピリジン−４−イル−キノキサリン−２−イル）−アミン；
ベンジル−メチル−（６−ピリミジン−４−イル−キノキサリン−２−イル）−アミン；
（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
フェネチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］アミン；
ベンジル−エチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−メトキシ−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
ベンジル−メチル−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
ベンジル−メチル−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
（３−メトキシ−ベンジル）−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
（３−メトキシ−ベンジル）−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−チオフェン−３−イルメチル−アミン；
ナフタレン−２−イルメチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン；
（３−メチル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（２−メチル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
ベンジル−メチル−（６−ピリミジン−５−イル−キノキサリン−２−イル）−アミン；
（４−メチル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（２−クロロ−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
ベンジル−［６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
｛（Ｒ）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−ピペラジン−１−イル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェノール；
［（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
メチル−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−（（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エチル）−アミン；
［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；および
［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
ならびにその塩および互変異性体から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項２２】
増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの活性を阻害または修飾する化合物、当該化合物を含む医薬組成物、および当該化合物の治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素であるｐ７０Ｓ６キナーゼ（ｐ７０Ｓ６Ｋ）は、セリン−トレオニンキナーゼであり、ＡＧＣファミリーのメンバーである。ｐ７０Ｓ６キナーゼは、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ／哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）シグナル伝達経路の下流エフェクターであり、ｐ７０Ｓ６は、ＩＧＦ−Ｉ、ＥＧＦ、ＴＧＦ−［アルファ］、およびＨＧＦなどの増殖因子に応答してリン酸化および活性化する。
【０００３】
ｐ７０Ｓ６Ｋが活性化されると、今度は、翻訳を促進するＳ６リボソームタンパク質がリン酸化され、細胞におけるタンパク質合成の増加をもたらす。高度のタンパク質合成が細胞増殖には必要である。ｐ７０Ｓ６Ｋが細胞の有糸分裂周期に不可欠な役割を有していることも示されている（Ｌａｎｅら、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９３、３６３（６４２５）：１７０〜２）。
【０００４】
キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋは、ヒト腫瘍細胞において構成的に活性化されることが示されており、腫瘍細胞の増殖をもたらす。ｐ７０Ｓ６Ｋ／ｍＴＯＲ経路の阻害が、腫瘍細胞の増殖の減少および腫瘍細胞アポトーシスの増加をもたらすことが示されている（Ｐｅｎｅら（２００２）「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」２１、６５８７、およびＬｅら（２００３）「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」２２、４８４）。したがって、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害は、癌の治療にとって魅力的な手法を提供することになる。
【０００５】
ｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路は、腎細胞癌において活性化されることが示されており、ＣＣＩ−７７９により阻害される（Ｒｏｂｂ，Ｖ．Ａ．；Ｋａｒｂｏｗｎｉｃｚｅｋ，Ｍ．；Ｋｌｅｉｎ−Ｓｚａｎｔｏ，Ａ．Ｊ．；Ｈｅｎｓｋｅ，Ｅ．Ｐ．「Ｊ Ｕｒｏｌ」２００７、１７７、３４６〜５２）。さらに、リン酸化ｐ７０Ｓ６Ｋを高度に発現する腫瘍を有する多形性神経膠芽腫の患者は、ＣＣＩ−７７９を用いた治療から恩恵をうけることが分かっている（Ｇａｌａｎｉｓ，Ｅ．；Ｂｕｃｋｎｅｒ，Ｊ．Ｃ．；Ｍａｕｒｅｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｋｒｅｉｓｂｅｒｇ，Ｊ．Ｉ．；Ｂａｌｌｍａｎ，Ｋ．；Ｂｏｎｉ，Ｊ．；Ｐｅｒａｌｂａ，Ｊ．Ｍ．；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．Ｂ．；Ｄａｋｈｉｌ，Ｓ．Ｒ．；Ｍｏｒｔｏｎ，Ｒ．Ｆ．；Ｊａｅｃｋｌｅ，Ｋ．Ａ．；Ｓｃｈｅｉｔｈａｕｅｒ，Ｂ．Ｗ．；Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．；Ｈｉｄａｌｇｏ，Ｍ．；Ｗａｌｓｈ，Ｄ．Ｊ．「Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ」２００５、２３、５２９４〜３０４）。
【０００６】
Ｐｅｒａｌｂａらにより、疾患進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害との間に著しい線形の関係が報告されている［（２００３）「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」９、２８８７］。したがって、ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害能を有する化合物を開発することが有益である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの阻害剤として新規なクラスのアリールアルキルアミノ置換ベンゾトリアジンおよびキノキサリンを提供する。
【０００８】
本発明の一実施態様（実施態様１．１）では、式（１）の化合物
【化１】
0005748745.tif 000002
またはその塩、溶媒和物、もしくは互変異性体が提供される。
式中：
Ｘ１は、ＮまたはＮ＋（Ｏ−）であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｑは、Ｃ１−３アルキレン基であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキルから選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ、水素、フッ素、塩素、およびメチルから選ばれ；
Ａｒ１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる０、１、または２個のヘテロ原子環員を含む単環式５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環、あるいはナフチル環であり、当該アリールまたはヘテロアリールまたはナフチル環は、フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビル−Ｃ（Ｏ）−；Ｃ１−４ヒドロカルビル−Ｃ（Ｏ）−アミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルスルホニルアミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルウレイド；スルファモイル；モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルスルファモイル；ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルスルファモイル；カルバモイル；モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルカルバモイル；ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルカルバモイル；基Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ５；および基Ｏｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく：
ｋは、２〜４であり；
ｍは０または１であり、ｎは０、１、２、３または４であるが、ただしｍが１のとき、ｎは少なくとも２であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり；
あるいは、ＮＲ６Ｒ７は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、飽和５もしくは６員ヘテロ環またはその酸化形態を形成し、当該ヘテロ環は、１〜４個のＣ１−４ヒドロカルビル基またはヒドロキシで任意に置換されていてもよく；
Ａｒ２は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる１、２、または３個のヘテロ原子環員を含み、フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビル−Ｃ（Ｏ）−；Ｃ１−４ヒドロカルビル−Ｃ（Ｏ）−アミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルスルホニルアミノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルウレイド；スルファモイル；モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルスルファモイル；ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルスルファモイル；カルバモイル；モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルカルバモイル；およびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルカルバモイルから選ばれる１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式５または６員ヘテロアリール環であり：
ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビルからなるあるいはＣ１−４ヒドロカルビルを含む各置換基において、Ｃ１−４ヒドロカルビルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シクロプロピル、およびシクロプロピルメチルから選ばれる。
【０００９】
具体的かつ好ましい式（１）の化合物は、次の実施態様で規定のとおりである。
実施態様１ａ：Ｘ１が、ＮまたはＮ＋（Ｏ−）であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｑが、Ｃ１−３アルキレン基であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−４アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキルから選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ、水素、フッ素、塩素、およびメチルから選ばれ；
Ａｒ１が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる０、１、または２個のヘテロ原子環員を含む単環式５もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環、あるいはナフチル環であり、当該アリールまたはヘテロアリールまたはナフチル環は、フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルカノイル；Ｃ１−４アルカノイルアミノ；Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−４アルキルウレイド、スルファモイル；モノ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；カルバモイル；モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル；基Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ５；および基Ｏｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７；から選ばれる１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
ｋが、２〜４であり；
ｍが０または１であり、ｎが０、１、２、３または４であるが、ただしｍが１のとき、ｎは少なくとも２であり；
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
あるいは、ＮＲ６Ｒ７が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、飽和５もしくは６員ヘテロ環またはその酸化形態を形成し、当該ヘテロ環は、１〜４個のＣ１−４アルキル基またはヒドロキシと任意で置換されていてもよく；
Ａｒ２が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる１、２、または３個のヘテロ原子環員を含み、フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルウレイド、スルファモイル；モノ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；カルバモイル；モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル；およびジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルから選ばれる１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式５または６員ヘテロアリール環である、実施態様１．１の化合物。
【００１０】
実施態様１．１ｂ：Ｘ１が、ＮまたはＮ＋（Ｏ−）であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｑが、Ｃ１−３アルキレン基であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−４アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキルから選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ、水素、フッ素、塩素、およびメチルから選ばれ；
Ａｒ１が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる０、１、または２個のヘテロ原子環員を含み、フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルカノイル；Ｃ１−４アルカノイルアミノ；Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−４アルキルウレイド；スルファモイル；モノ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；カルバモイル；モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル；およびジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルから選ばれる１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式５または６員ヘテロアリール環であり：ならびに
Ａｒ２が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる１、２、または３個のヘテロ原子環員を含み、フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルカノイル；Ｃ１−４アルカノイルアミノ；Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−４アルキルウレイド；スルファモイル；モノ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル；カルバモイル；モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル；およびジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルから選ばれる１、２、または３個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式５または６員ヘテロアリール環である、実施態様１．１の化合物。
【００１１】
実施態様１．２：ＱがＣ１−２アルキレンである、実施態様１．１の化合物。
実施態様１．２ａ：ＱがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である、実施態様１．１の化合物。
実施態様１．２ｂ：ＱがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である、実施態様１．１の化合物。
実施態様１．３：ＱがＣＨ２である、実施態様１．２ａの化合物。
実施態様１．３ａ；ＱがＣＨ（ＣＨ３）である、実施態様１．２ａの化合物。
実施態様１．３ｂ：Ｑが、Ｒの立体化学配置である実施態様１．３ａの化合物。
実施態様１．３ｃ：ＱがＣＨ２ＣＨ２である、実施態様１．２ｂの化合物。
実施態様１．４：Ｘ１がＮである、実施態様１．１〜１．３ｃのいずれか１つの化合物。
実施態様１．５：Ｘ１がＮ＋（Ｏ−）である、実施態様１．１〜１．３ｃのいずれか１つの化合物。
実施態様１．６：Ｘ２がＮである、実施態様１．１〜１．５のいずれか１つの化合物。
実施態様１．７：Ｘ２がＣＨである、実施態様１．１〜１．５のいずれか１つの化合物。
実施態様１．８：Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシプロピルから選ばれる、実施態様１．１〜１．７のいずれか１つの化合物。
実施態様１．９：Ｒ１が、水素、メチル、およびヒドロキシエチルから選ばれる、実施態様１．８の化合物。
実施態様１．９ａ：Ｒ１が、水素およびメチルから選ばれる、実施態様１．９の化合物。
【００１２】
実施態様１．１０：Ｒ１が水素である、実施態様１．９の化合物。
実施態様１．１０ａ：Ｒ１がメチルである、実施態様１．９の化合物。
実施態様１．１０ｂ：Ｒ１がヒドロキシエチルである、実施態様１．９の化合物。
実施態様１．１１：Ａｒ１が、それぞれ実施態様１．１に規定のように任意に置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、およびナフチルから選ばれる、実施態様１．１〜１．１０ｂのいずれか１つの化合物。
実施態様１．１１ａ：Ａｒ１が、それぞれ実施態様１．１に規定のように任意に置換されていてもよいフェニル、チエニル、ピリジル、およびナフチルから選ばれる、実施態様１．１〜１．１０ｂのいずれか１つの化合物。
実施態様１．１１ｂ：Ａｒ１が、それぞれ実施態様１．１に規定のように任意に置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、およびピリジルから選ばれる、単環式アリールまたはヘテロアリール環である、実施態様１．１〜１．１０ｂのいずれか１つの化合物。
実施態様１．１２：Ａｒ１が、実施態様１．１に規定のように任意に置換されていてもよいフェニル環である、実施態様１．１１の化合物。
実施態様１．１３：Ａｒ１が、非置換であるか、フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−３アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−３アルキルアミノ；Ｃ１−３アルカノイル；Ｃ１−３アルカノイルアミノ；カルバモイル；モノ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−３アルキルカルバモイル；基Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＲ５；および基Ｏｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる１、２、または３個の置換基で置換され；Ｒ５が、水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ６が、水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ７が、水素またはＣ１−３アルキルであり；あるいは、ＮＲ６Ｒ７は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれるさらなるヘテロ原子を含む飽和６員ヘテロ環であり、当該ヘテロ環は、１〜４個のＣ１−３アルキル基またはヒドロキシで任意に置換されていてもよく；かつｋ、ｍ、およびｎが実施態様１．１で規定のとおりである、実施態様１．１〜１．１２のいずれか１つの化合物。
【００１３】
実施態様１．１３ａ：Ａｒ１が、非置換であるか、フッ素；塩素；臭素；Ｃ１−２アルキル；Ｃ１−２アルコキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメチル；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；アミノ；モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ；アセチル；アセチルアミノ；カルバモイル；モノ−Ｃ１−２アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−２アルキルカルバモイル；モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、およびジメチルアミノエトキシから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されている、実施態様１．１３の化合物。
実施態様１．１３ｂ：Ａｒ１が、非置換であるか、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、およびジメチルアミノエトキシから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されている、実施態様１．１〜１．１２のいずれか１つの化合物。
実施態様１．１３ｃ：Ａｒ１が、非置換であるか、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、およびジメチルアミノエトキシから選ばれる１、２、または３個の置換基で置換されている、実施態様１．１〜１．１２のいずれか１つの化合物。
実施態様１．１３ｄ：Ａｒ１に対する任意の置換基が、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、およびジフルオロメトキシから選ばれる、実施態様１．１〜１．１２のいずれか１つの化合物。
【００１４】
実施態様１．１３ｅ：Ａｒ１に対する任意の置換基が、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選ばれる、実施態様１．１〜１．１２のいずれか１つの化合物。
実施態様１．１３ｆ：Ａｒ１が、非置換であるかまたは１もしくは２個の置換基で置換されている、実施態様１．１３〜１．１３ｅのいずれか１つの化合物。
実施態様１．１３ｇ：Ａｒ１が１または２個の置換基で置換されたフェニル環であり、少なくとも１個の置換基がフェニル環のメタまたはパラ位に存在する、実施態様１．１３〜１．１３ｆのいずれか１つの化合物。
実施態様１．１３ｈ：Ａｒ１が１個の置換基で置換されたフェニル環であり、当該置換基がフェニル環のメタ位に存在する、実施態様１．１３〜１．１３ｇのいずれか１つの化合物。
実施態様１．１３ｉ：Ａｒ１が１個の置換基で置換されたフェニル環であり、当該置換基がフェニル環のパラ位に存在する、実施態様１．１３〜１．１３ｇのいずれか１つの化合物。
実施態様１．１３ｊ：Ａｒ１が、３−クロロ、４−クロロ、３−フルオロ、４−フルオロ、３−メトキシ、４−メトキシ、および３−メチルから選ばれる１個の置換基で置換されたフェニル環である、実施態様１．１３〜１．１３ｇのいずれか１つの化合物。
【００１５】
実施態様１．１４：フェニル環が非置換であるか、または一置換であり、置換基が塩素である、実施態様１．１２の化合物。
実施態様１．１５：フェニル環が塩素で一置換されている、実施態様１．１４の化合物。
実施態様１．１６：塩素原子が、フェニル環のメタまたはパラ位に位置する、実施態様１．１５の化合物。
実施態様１．１７：塩素原子が、フェニル環のパラ位に位置する、実施態様１．１６の化合物。
実施態様１．１７ａ：塩素原子が、フェニル環のメタ位に位置する、実施態様１．１６の化合物。
実施態様１．１８：Ｒ２が水素である、実施態様１．１〜１．１７ａのいずれか１つの化合物。
実施態様１．１９：Ｒ３が水素である、実施態様１．１〜１．１８のいずれか１つの化合物。
実施態様１．２０：Ｒ４が水素である、実施態様１．１〜１．１９のいずれか１つの化合物。
実施態様１．２１：Ａｒ２が、実施態様１．１に規定のようにそれぞれ任意に置換されていてもよいピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール、チアジアゾール、フラザン、およびオキサジアゾール環から選ばれる、実施態様１．１〜１．２０のいずれか１つの化合物。
実施態様１．２１ａ：Ａｒ２が、実施態様１．１に規定のようにそれぞれ任意に置換されていてもよいピラゾール、ピリジン、およびピリミジン環から選ばれる、実施態様１．２１の化合物。
実施態様１．２２：Ａｒ２が、実施態様１．１に規定のようにそれぞれ任意に置換されていてもよいピラゾール、イミダゾ−ル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、およびピリジン環から選ばれる、実施態様１．２１の化合物。
【００１６】
実施態様１．２３：Ａｒ２が、実施態様１．１に規定のようにそれぞれ任意に置換されていてもよいピラゾール、イミダゾ−ル、およびピリジン環から選ばれる、実施態様１．２２の化合物。
実施態様１．２４：Ａｒ２が、実施態様１．１に規定のようにそれぞれ任意に置換されていてもよいピラゾールおよびピリジン環から選ばれる、実施態様１．２３の化合物。
実施態様１．２４ａ：Ａｒ２が、任意に置換されていてもよいピラゾール環である、実施態様１．２４の化合物。
実施態様１．２５：Ａｒ２が、非置換であるか、あるいはメチル、アミノ、ヒドロキシ、およびシアノから選ばれる１または２個の置換基で置換されている、実施態様１．１〜１．２４ａのいずれか１つに規定の化合物。
実施態様１．２５ａ：Ａｒ２が非置換であるか一置換である、実施態様１．２５ａに規定の化合物。
実施態様１．２５ｂ：Ａｒ２が非置換であるか、またはメチルおよびアミノから選ばれる置換基で一置換された、実施態様１．２５ａに規定の化合物。
実施態様１．２５ｃ：Ａｒ２が非置換であるか、またはメチル基で一置換された、実施態様１．２５ｂに規定の化合物。
実施態様１．２５ｄ：Ａｒ２が非置換である、実施態様１．２５ｃで規定の化合物。
実施態様１．２６：Ａｒ２が非置換ピラゾール環である、実施態様１．２５の化合物。
【００１７】
実施態様１．２７：ベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
ベンジル−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
２−｛ベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミノ｝−エタノール；
（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−モルホリン−４−イル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−クロロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（２−クロロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（４−フルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−フルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（２−フルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン；
（４−メトキシ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−メトキシ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（２−メトキシ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
【００１８】
ベンジル−メチル−（６−ピリジン−４−イル−キノキサリン−２−イル）−アミン；
ベンジル−メチル−（６−ピリミジン−４−イル−キノキサリン−２−イル）−アミン；
（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
フェネチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］アミン；
ベンジル−エチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−メトキシ−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
ベンジル−メチル−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
ベンジル−メチル−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
（３−メトキシ−ベンジル）−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
（３−メトキシ−ベンジル）−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−チオフェン−３−イルメチル−アミン；
ナフタレン−２−イルメチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン；
（３−メチル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（２−メチル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
ベンジル−メチル−（６−ピリミジン−５−イル−キノキサリン−２−イル）−アミン；
（４−メチル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（２−クロロ−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
ベンジル−［６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
｛（Ｒ）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
【００１９】
［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェノール；
［（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
メチル−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−（（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エチル）−アミン；
［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；および
［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン、から選ばれる実施態様１．１の化合物ならびにその塩および互変異性体。
【００２０】
実施態様１．２７ａ：ベンジル−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
（３−クロロ−ベンジル）−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
ベンジル−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
ベンジル−［４−オキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
ベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン、から選ばれる実施態様１．２７の化合物ならびにその塩および互変異性体。
【００２１】
実施態様１．２７ｂ：（３−クロロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（４−フルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−フルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（４−メトキシ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−メトキシ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
フェネチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−チオフェン−３−イルメチル−アミン；
（３−メチル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
ベンジル−メチル−（６−ピリミジン−５−イル−キノキサリン−２−イル）−アミン；
（４−メチル−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン、から選ばれる実施態様１．２７の化合物ならびにその塩および互変異性体。
【００２２】
実施態様１．２８：塩の形態である、実施態様１．１〜１．２７のいずれか１つの化合物。
実施態様１．２９：塩が酸付加塩である、実施態様１．２８の化合物。
実施態様１．３０：溶媒和物の形態である、実施態様１．１〜１．２９のいずれか１つの化合物。
実施態様１．３１：溶媒和物が水和物である、実施態様１．３０の化合物。
【００２３】
塩
実施態様１．１〜１．３１で規定の本発明の化合物は、塩の形態で存在してもよい。
上で言及する（また実施態様１．２８で規定の）塩は、典型的には酸付加塩である。
本発明の塩は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（編者）、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８ページ、２００２年８月、に記載の方法のような従来の化学的方法により親化合物から合成することができる。一般的に、かかる塩は、水、有機溶媒、またはそれら２つの混合物（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体を使用する）中で遊離塩基形態の化合物と酸とを反応させることにより調製することができる。
【００２４】
酸付加塩（実施態様１．２９に規定のような）は、無機および有機双方の多様な酸で形成できる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸からなる群から選ばれる酸や、アシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂で形成される塩が挙げられる。
【００２５】
本発明の塩形態の化合物は、典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、Ｖｏｌ．６６、ｐｐ．１〜１９に記載されている。しかしながら、医薬上許容されない塩も中間体として製造してもよく、これをその後薬学上許容される塩に変換してもよい。このような薬学上許容されない塩の形態も、例えば、化合物の精製または分離において有用なことがあり、本発明の一部分を成す。
【００２６】
幾何異性体および互変異性体
本発明の化合物は、いくつもの異なる幾何異性体および互変異性体形態で存在してもよく、実施態様１．１〜１．３１で規定の式（１）の化合物に対する言及は、かかる形態をすべて包含する。誤解を避けるために記載すると、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうち１種で存在し、１種のみが特に記載または示されていたとしても、他の全てが式（１）またはそのサブグループ、サブセット、好ましい選択肢、例に包含される。
【００２７】
光学異性体
上記式の化合物が１個以上のキラル中心を含み、２種以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、当該化合物に対する言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個別の光学異性体または２種以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）として、その全ての光学異性体形態（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオアイソマー）を含む。
【００２８】
光学異性体はその光学活性により（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特性決定および同定されるか、あるいはＣａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて絶対立体化学に基づき特性決定されてもよい、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２、１０９〜１１４ページ参照、およびＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，Ｅｎｇｌ．」、１９６６、５、３８５〜４１５も参照されたい。
【００２９】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体上のクロマトグラフィー）を含めた多くの技術により分離でき、このような技術は当業者に周知である。
【００３０】
キラルクロマトグラフィーの代わりに、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−ショウノウスルホン酸などのキラル酸でジアステレオアイソマー塩を形成し、優先晶出法によりジアステレオアイソマーを分離し、次いで塩を解離させて、遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることによって、光学異性体を分離することができる。
【００３１】
本発明の化合物が２種以上の光学異性体として存在する場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば、生物活性に関して、他方のエナンチオマーより有益であることがある。したがって、特定の状況下では、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオアイソマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。したがって、本発明は、化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー）として存在している１個以上のキラル中心を有する式（１）の化合物を含有する組成物を提供する。１つの一般的な実施態様において、式（１）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー）として存在していてもよい。
【００３２】
同位体
実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の本発明の化合物は、１個以上の同位体置換を含んでもよく、特定の元素に対する言及はその範囲内にその元素の全ての同位体を包含する。例えば、水素に対する言及はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を包含する。同様に、炭素および酸素に対する言及はそれらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏを包含する。
【００３３】
同位体は放射性であってもよいし非放射性であってもよい。本発明の一実施態様では、上記化合物は放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療上の使用に好ましい。他の実施態様では、しかしながら、上記化合物は、１種以上の放射性同位体を含んでもよい。そのような放射性同位体を含む化合物は診断の場合に役立つ場合がある。
【００３４】
溶媒和物
実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物は、溶媒和物を形成し得る。
【００３５】
好ましい溶媒和物は、無毒で薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ぶ）の分子の、本発明の化合物の固体構造（例えば、結晶構造）への取り込みにより形成される溶媒和物である。かかる溶媒の例としては、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール、およびブタノールなど）、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒または溶媒の混合物で本発明の化合物を再結晶化させることにより調製することができる。溶媒和物が任意の時点で形成されているかどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、およびＸ線結晶分析などの周知および標準的な技術を用いた分析に供することにより決定することができる。
【００３６】
溶媒和物は、化学量論または非化学量論溶媒和物であってもよい。
特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物、および二水和物が挙げられる。
溶媒和物のより詳細な記載、ならびに溶媒和物の調製および特性決定に使用される方法は、Ｂｒｙｎら、「Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ」、第２版、ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＩＮ、ＵＳＡ、１９９９、ＩＳＢＮ ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
【００３７】
プロドラッグ
実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物は、プロドラッグの形態で提供してもよい。
「プロドラッグ」により、例えば、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の生物活性化合物にインビボで変換される任意の化合物を意味する。
【００３８】
例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学上許容される易代謝性エステル）である。代謝に際して、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて活性薬物を生じる。かかるエステルは、例えば、親化合物中に存在する任意の水酸基のエステル化により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を予め保護しておき、次いで必要であれば脱保護する。
【００３９】
また、プロドラッグのいくつかは、酵素的に活性化されて活性化合物を生じ、またある化合物はさらなる化学反応により活性化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ等の場合）を生じる。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【００４０】
錯体および包接化合物
また、式（１）またはそのサブグループ、サブセット、好ましい選択肢、および例には、上記化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接化合物、または金属との錯体）が包含される。
【００４１】
生物学的活性
実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物は、ｐ７０Ｓ６キナーゼの阻害剤としての活性を有する。それゆえ、式（１）の化合物は、ｐ７０Ｓ６キナーゼまたはその変異型が積極的な役割を果たす病態および症状の予防または治療に有用であり得る。
【００４２】
例えば、実施態様１．１〜１．３１の化合物が、癌などの様々な増殖性疾患の治療に有用となることが想定される。
【００４３】
したがって、さらなる実施態様では、本発明はつぎのものを提供する。
実施態様２．１：医薬または治療で使用するための実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物。
実施態様２．２：ｐ７０Ｓ６キナーゼまたはその変異型により仲介される病態および症状の予防または治療する際に使用するための、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物。
実施態様２．３：ｐ７０Ｓ６キナーゼの異常な発現（例えば、過剰発現または変異型ｐ７０Ｓ６キナーゼの発現）を特徴とする病態および症状の予防または治療する際に使用するための、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物。
実施態様２．４：抗癌剤として使用するための、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物。
実施態様２．５：癌の治療用薬剤の製造のための、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物の使用。
【００４４】
実施態様２．６：癌の治療方法であって、治療上有効な量の実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物を、任意で別の抗癌剤または放射線治療と共に、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
実施態様２．７：癌などの増殖性疾患の治療における放射線治療または化学療法の治療効果を向上させる際に使用するための、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物。
実施態様２．８：癌などの増殖性疾患の治療における放射線治療または化学療法の治療効果を向上させるための薬剤の製造のための、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物の使用。
実施態様２．９：癌などの増殖性疾患の予防または治療方法であって、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物を、放射線治療または化学療法と組み合わせて、患者に投与することを含む方法。
【００４５】
実施態様２．４〜２．９に規定の増殖性疾患の例としては、例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺、前立腺、消化管系、または皮膚の癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、またはバーケットリンパ腫などの造血系腫瘍；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマ、または神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形腫；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺瀘胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
実施態様１．１〜１．３１の化合物が特に活性があることを示すはずである癌の具体的な１サブセットは、Ｐ７０Ｓ６の過剰発現、または高度なＰ７０Ｓ６の発現、または変異型Ｐ７０Ｓ６の存在を特徴とする癌である。
【００４７】
本発明の化合物のＰ７０Ｓ６キナーゼ阻害能は、下記実施例部分に記載のプロトコルによって測定することができる。
【００４８】
実施態様１．１〜１．３１の化合物が特に活性があること示すはずである癌のさらなる具体例は次のとおりである。
・乳癌（過剰発現は、予後不良および転移に関連している（「Ｍｏｌ．Ｃａｎ．Ｔｈｅｒ」、２０１０参照)）
・びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫：（「Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ」２００９年９月；１３（９）：１０８５〜９３参照) 
・多形性神経膠芽腫（Ｐ７０Ｓ６Ｋ量の増加と関連する（「Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ」２００５年８月１０；２３（２３）：５２９４〜３０４参照)）
・ヒト結腸直腸癌（この癌ではｍｔｏｒ経路およびｐ７０Ｓ６Ｋが高度に活性化される（「Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．」２００９年９月；１６（９）：２６１７〜２８。「Ｅｐｕｂ」２００９年６月１１参照)）。
【００４９】
実施態様１．１〜１．３１の化合物が特に活性があること示すはずである癌の別のサブセットとしては次のものが挙げられる。
・多形性神経膠芽腫；
・結腸腺癌；
・非小細胞肺癌；
・肺小細胞癌；
・シスプラチン耐性肺小細胞癌；
・卵巣癌；
・白血病；
・膵臓癌；
・前立腺癌；
・乳癌；
・腎細胞癌；
・多発性骨髄腫；
・カポジ肉腫；
・ホジキンリンパ腫；
・リンパ管平滑筋腫症；および
・非ホジキンリンパ腫または肉腫。
【００５０】
実施例１．１〜１．３１の化合物の細胞増殖阻害能は、下記実施例部分に記載のプロトコルを用いて測定することもできる。
式（１）の化合物の１つの利点は、式（１）の化合物が選択的キナーゼ阻害剤であるということである。
【００５１】
好ましい式（１）の化合物は、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対するＩＣ５０が、５μＭ未満、１μＭ未満、好ましくは０．１μＭ未満のものである。
例えば、式（１）の化合物は、ＡＫＴ（２）キナーゼに対する活性と比べると、ｐ７０Ｓ６キナーゼの選択的阻害剤である。好ましい式（１）の化合物は、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する活性が、ＡＫＴ（２）キナーゼに対する活性の少なくとも５倍であり、より好ましい式（１）の化合物は、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する活性が、ＡＫＴ（２）キナーゼに対する活性の少なくとも１０倍または少なくとも２０倍である。特に好ましい化合物は、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する活性が、ＡＫＴ（２）キナーゼに対する活性の少なくとも１００倍である。
【００５２】
さらに、式（１）の化合物は、オーロラキナーゼに対する活性と比べると、ｐ７０Ｓ６キナーゼの選択的阻害剤である。好ましい式（１）の化合物は、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する活性が、オーロラＡおよび／またはＢキナーゼに対する活性の少なくとも５倍であり、より好ましい式（１）の化合物は、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する活性が、オーロラＡおよび／またはＢキナーゼに対する活性の少なくとも１０倍である。
【００５３】
オーロラＡおよび／またはオーロラＢキナーゼおよび／またはＡｋｔキナーゼと比べるとｐ７０Ｓ６キナーゼに対して大きな選択性を有する式（１）の化合物は、オーロラキナーゼおよびＡｋｔキナーゼ阻害に起因する副作用に関して、向上した副作用プロフィールを示すと期待される。
【００５４】
したがって、さらなる実施態様では、本発明は次のものを提供する。
実施態様２．１０：ｐ７０Ｓ６キナーゼに対して５μＭ未満のＩＣ５０を有する、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つの化合物。
実施態様２．１１：ｐ７０Ｓ６キナーゼに対して１μＭ未満のＩＣ５０を有する、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つの化合物。
実施態様２．１２：ｐ７０Ｓ６キナーゼに対して０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つの化合物。
実施態様２．１３：実施態様２．１〜２．９のいずれか１つの療法、治療、方法、または使用で用いるための実施態様２．１０〜２．１２のいずれか１つの化合物。
【００５５】
本発明の化合物の調製方法
本発明はまた、式（１）の化合物の調製方法を提供する。
したがって、別の実施態様（実施態様３．１）では、本発明は、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つで規定の化合物の調製方法を提供し、当該方法は、次の工程を含む。
【００５６】
（ａ）パラジウム触媒の存在下での、式（１０）の化合物：
【化２】
0005748745.tif 000003
またはそのＮ−オキシドとボロン酸または式Ａｒ２−Ｂｏｒのボロネート試薬との反応（式中、Ｂｏｒは、ボロネートまたはボロン酸の残基である）；あるいは
（ｂ）式（１１）の化合物：
【化３】
0005748745.tif 000004
またはその保護形態と式Ａｒ１−Ｑ−ＮＲ２Ｈの化合物との反応。
【００５７】
上記反応（ａ）は、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒および塩基（例えば、炭酸カリウムなど炭酸塩）の存在下で、スズキカップリング条件下で行われてもよい。反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒中で行われてもよく、反応混合物は、典型的には、例えば１００℃を越える温度の加熱に供される。
【００５８】
上記反応（ｂ）は、室温で、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で行われてもよい。
式（１）の化合物の調製の反応スキームの例を、下記に示す。
【化４】
0005748745.tif 000005
【００５９】
スキーム１は、ＸがＮおよびそのＮ−オキシドである式（１）のベンゾトリアジン化合物を調製するために使用されてもよい。
スキーム１では、出発物質は、市販で入手可能であり、当業者に周知の方法により調製することができるクロロニトロアニリン（１５）である。
【００６０】
クロロニトロアニリン（１５）は加熱（例えば、約１００℃までの温度）しながらシアナミドと反応され、アミノ−ベンゾトリアジンＮ−オキシド（１６）が得られる。
アミノ−ベンゾトリアジンＮ−オキシド（１６）は、ＮａＮＯ２／ＨＣｌでジアゾ化され、ジアゾニウム塩中間体（図示せず）を加水分解して、ヒドロキシベンゾトリアジンＮ−オキシド化合物（１７）が形成される。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの不干渉塩基の存在下でのオキシ塩化リンとのヒドロキシベンゾトリアジンＮ−オキシド化合物（１７）の反応により、クロロベンゾトリアジンＮ−オキシド化合物（１８）が得られる。この塩素化反応は、典型的には、例えば還流温度で加熱しながら行われる。
【００６１】
次いで、ベンゾトリアジン環の３位の塩素原子が、式Ａｒ１−Ｑ−ＮＲ２Ｈのアミン化合物との反応によって基Ａｒ１−Ｑ−ＮＲ２により置換されて、式（１９）の化合物が得られる。この置換反応は、典型的には室温で、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性溶媒中で行われてもよい。
次いで、式（１９）の化合物は、スズキカップリング条件下で、ボロネートまたは式Ａｒ２−Ｂｏｒのボロン酸誘導体（Ｂｏｒは、ボロネートまたはボロン酸の残基である）と反応させてもよい。スキーム１では、Ａｒ２−Ｂｏｒを、ボロン酸ピナコールエステル（２０）として例示する。この反応は、典型的には、ＤＭＦなどの極性溶媒中、Ｆｕ触媒（Fu's catalyst）（ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））などのパラジウム触媒および炭酸カリウムまたはセシウム炭酸塩などの塩基の存在下で、加熱（例えば、６０〜１００℃の範囲の温度まで）しながら行われる。
【００６２】
式Ａｒ２−Ｂｏｒのボロネートおよびボロン酸は広く市販されており、また、例えば、Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」１９９５、９５、２４５７による総説に記載のように調製することができる。このように、対応するブロモ化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させ、次いでホウ酸エステルと反応させることにより、ボロネートが調製できる。得られるボロン酸エステル誘導体を、所望であれば、加水分解して対応するボロン酸を得ることができる。
【００６３】
スズキカップリング反応は、Ｘ１がＮ＋（Ｏ−）でありＸ２がＮである式（１）に対応するＮ−オキシド化合物を生じさせる。このＮ−オキシドは、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）などの還元剤を用いて、Ｘ１がＮでありＸ２がＮである式（１）に相当する、対応する非Ｎ−オキシドに還元されてもよい。還元は、例えば、還流状態で、通常加熱しながら、水性エタノールなどの水性溶媒中で行われてもよい。
【化５】
0005748745.tif 000006
式（１）の化合物およびそのＮ−オキシドは、上のスキーム２に示す一連の反応により調製されてもよい。
【００６４】
スキーム２の出発物質は、２，６−ジクロロキノキサリン（２１）であり、これは市販（Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がすべて水素である場合）されているか、あるいは、当業者に周知の方法またはそれに類似の方法により調製することができる。
【００６５】
一連の反応の第一工程は、式Ａｒ１−Ｑ−ＮＲ２Ｈのアミン化合物との反応により、Ａｒ１−Ｑ−ＮＲ２によって２，６−ジクロロキノキサリン（２１）の２−塩素原子を置換することを含み、６−クロロキノキサリン（２２）が得られる。この置換反応は、典型的には室温で、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性溶媒中で行われてもよい。
【００６６】
次いで、６−クロロキノキサリン（２２）は、スキーム１に関して上に記載した条件下で、ボロネートまたは式Ａｒ２−Ｂｏｒのボロン酸誘導体とのスズキカップリング反応に供され、Ｘ１がＮでありＸ２がＣＨである式（１）の化合物が得られる。スキーム２では、Ａｒ２−Ｂｏｒを、ボロン酸ピナコールエステル（２０）として例示する。
【００６７】
次いで、所望であれば、式（１）の化合物を、過酸化水素（例えば、酢酸中のＨ２Ｏ２）などの酸化剤との反応によりＮ−オキシドまで酸化してもよく、Ｘ１がＮ＋Ｏ−でありＸ２がＣＨである対応する式（１）のＮ−オキシドが得られる。
【００６８】
式（１）の化合物への合成経路の他の例は、下記実施例部分に記載する。
一旦形成すると、ある式（１）の化合物またはその保護誘導体は、当業者に周知の方法により、式（１）の別の化合物に変換することができる。ある官能基から別の官能基への変換のための合成手法は標準的な文献、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、第４版、１１９、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；「Ｆｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第１〜１７巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）；および「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」、第１〜８巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｊｅｒｅｍｉａｈ Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）に記載されている。
【００６９】
上に記載の反応の多くでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１つまたは複数の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｗｕｔｓ；第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９）に見出すことができる。
【００７０】
前述の方法により調製された化合物は、当業者に周知の種々様々な方法のいずれかにより単離精製されてもよく、かかる方法の例としては、再結晶、ならびにカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフ法が挙げられる。
【００７１】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することもできるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
したがって、本発明の別の実施態様（実施態様４．１）では、薬学的に許容される賦形剤と共に実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
薬学的に許容される賦形剤の例としては、担体（例えば、固体、液体、もしくは半固体担体）、希釈または増量剤、造粒剤、コーティング剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、矯味剤、あるいは医薬組成物において通常使用される任意の他の賦形剤が挙げられる。様々な種類の医薬組成物用の賦形剤の例を下により詳細に示す。
【００７３】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、点眼、点耳、直腸、膣内、または経皮投与に適したいずれの形態であってもよい。上記組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に製剤化することもできるし、あるいは注射、点滴（infusion）、または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために製剤化することもできる。送達は、ボーラス注射、短時間点滴、または長時間点滴によってもよく、受動的送達であっても、または適切な点滴ポンプの利用を介したものであってもよい。
【００７４】
非経口投与に適した医薬製剤としては、水性および非水性の無菌注射液が挙げられ、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルション製剤を形成および安定化するため）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化ポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびに、とりわけ有効成分を可溶形態で安定化させたり、製剤を意図するレシピエントの血液と等張化したりする薬剤の組み合わせを含んでもよい。非経口投与用の医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性無菌懸濁液の形態であってもよい（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ ｏｒａｌ ａｎｄ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、Ｖｏｌ２１（２）２００４、ｐ２０１〜２３０)。
【００７５】
イオン性の薬剤分子は、その薬剤のｐＫａが製剤のｐＨ値と十分に離れている場合には、ｐＨ調整により所望の濃度まで可溶化させることができる。許容される範囲は、静脈内投与および筋肉内投与ではｐＨ２〜１２であるが、皮下ではｐＨ２．７〜９．０である。溶液のｐＨは塩形態の薬剤、塩酸もしくは水酸化ナトリウムなどの強酸／強塩基、または緩衝剤溶液（グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない）のいずれかによって制御される。
【００７６】
注射製剤では多くの場合、水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち、共溶媒）との組み合わせが用いられる。注射製剤に用いられる水溶性有機溶媒および界面活性剤としては、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ；ファーマソルブ（Pharmasolve））、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ソルトール（Solutol）ＨＳ１５、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ６０およびポリソルベート８０が挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような製剤は、必ずというわけではないが、通常、注射前に希釈してもよい。
【００７７】
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ６０、およびポリソルベート８０は、市販の注射製剤に用いられている完全に有機性の水混和性溶媒および界面活性剤であり、互いに組み合わせて使用できる。得られる有機注射製剤は、通常、静脈内ボーラスまたは静脈内点滴前に少なくとも２倍希釈される。
あるいは、水に対する溶解度の上昇はシクロデキストリンとの分子複合体形成によっても達成することができる。
【００７８】
上記製剤は、単回用量容器または複数回用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供してもよいし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。
【００７９】
上記医薬製剤は、式（１）の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥することにより調製することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順を指す。したがって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。典型的な方法としては、化合物を可溶化させることであり、得られた製剤は、明澄化され、ろ過除菌し、凍結乾燥に適した容器（例えば、バイアル）に無菌的に移される。バイアルの場合には、リオストッパー（lyo-stopper）で軽く栓をする。製剤は標準条件下で凍結するまで冷却し、凍結乾燥を行った後に密閉キャップをしてもよく、安定な凍結乾燥製剤が形成される。この組成物は典型的には残留含水量が低く、例えば、凍結乾燥物の重量の５重量％未満、例えば１重量％未満である。
【００８０】
凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤、および等張化剤を含んでもよい。典型的な緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、およびグリシンが挙げられる。酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸塩が挙げられる。保存剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、および塩化セチルピリジニウムが挙げられる。必要に応じて等張化のために、上述の緩衝剤ならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムを使用することができる。
【００８１】
凍結乾燥技術では、プロセスを容易にするため、かつ／または凍結乾燥塊に嵩および／または機械的強度をもたせるために増量剤が一般に用いられる。増量剤は、上記化合物またはその塩とともに凍結乾燥した際に、物理的に安定な凍結乾燥塊を生じ、より好適な凍結乾燥プロセスとし、さらに、迅速かつ完全な再構成をもたらす、水溶性の高い固体粒子希釈剤を意味する。増量剤はまた、溶液を等張とするためにも利用してもよい。
【００８２】
水溶性増量剤は、凍結乾燥に典型的に用いられる任意の薬学上許容される不活性の固体材料であってもよい。かかる増量剤としては、例えば、グルコース、マルトース、スクロース、およびラクトースなどの糖；ソルビトールまたはマンニトールなどのポリアルコール；グリシンなどのアミノ酸；ポリビニルピロリジンなどのポリマー；ならびにデキストランなどの多糖類が挙げられる。
活性化合物の重量に対する増量剤の重量比は、典型的には、約１〜約５の範囲、例えば、約１〜約３、例えば、約１〜２の範囲である。
【００８３】
あるいは、濃縮および適当なバイアルへの密封が可能な溶液の形態で提供することができる。投与形態の滅菌は、製剤過程の適切な段階で、ろ過によるか、またはバイアルとその内容物とをオートクレーブ処理することにより行われてもよい。供給された製剤は、例えば、適切な無菌点滴パック中に希釈するなど、送達前にさらなる希釈または調製が必要な場合がある。
【００８４】
即時調合注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製してもよい。
本発明の好ましい一実施態様では、医薬組成物は、例えば、注射または点滴による静脈内投与に適した形態である。
他の好ましい実施態様では、医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態である。
【００８５】
経口投与に適した医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤またはパッチ剤、ならびにバッカルパッチ剤が挙げられる。
【００８６】
式（１）の化合物を含む医薬組成物は、公知の技術にしたがって製剤化することができる。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡを参照されたい。
【００８７】
したがって、錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、もしくはマンニトールなどの糖または糖アルコール；および／あるいは炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの非糖由来希釈剤、またはセルロースやメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースの誘導体、およびコーンスターチなどのデンプンなどと共に含んでもよい。錠剤はまた、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤（例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物）を含んでもよい。かかる賦形剤は公知であり、ここでは詳細に記載する必要はない。
【００８８】
カプセル製剤は、硬質ゼラチンの種類であっても軟質ゼラチンの種類であってもよく、固体、半固体、または液体状の活性成分を含むことができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の均等物から形成することができる。
【００８９】
固形投与形態（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には、例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有する。コーティング（例えば、オイドラギット（Eudragit）（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で活性成分を放出するように設計することができる。したがって、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解するように選択することができ、これにより選択的に胃でまたは回腸もしくは十二指腸で化合物を放出する。
【００９０】
コーティングの代わりにまたはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば、胃腸管において酸性度またはアルカリ性度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤を含んでなる固体マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形態が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、活性化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達系に処方することもできる。浸透圧放出性および他の遅延放出性または徐放性製剤は、当業者に周知の方法にしたがって製造してもよい。
【００９１】
実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物またはそのプロドラッグは、担体と共に製剤化され、ナノ粒子の形態で投与されてもよい。ナノ粒子は、細胞への直接的な浸透の可能性を提供する。ナノ粒子薬物送達システムは、Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｒａｍ Ｂ ＧｕｐｔａおよびＵｄａｙ Ｂ．Ｋｏｍｐｅｌｌａ編、「Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ」、ＩＳＢＮ９７８１５７４４４８５７３、２００６年３月１３日出版、に記載されている。ナノ粒子薬物送達システムはまた、「Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ」、２００３、９１（１−２）、１６７〜１７２、およびＳｉｎｈａら、「Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．」８月１日、（２００６）５、１９０９に記載されている。
【００９２】
医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの治療薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を包含しておけば、患者が医師の指示をよりよく遵守することが示されている。
【００９３】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。かかる組成物は、公知の方法にしたがって処方することができる。
【００９４】
非経口投与用の組成物は典型的には無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは注射用無菌水で即時構成できる微細無菌粉末の形態で提供されてもよい。
【００９５】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、活性化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【００９６】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。かかる装置は周知である。吸入投与用の粉末製剤は、典型的には活性化合物をラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤と共に含む。
【００９７】
式（１）の化合物は、一般的には単位投与形態で提供され、それ自体、典型的には、所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を含んでいる。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。この範囲内での化合物の具体的な部分範囲（sub-ranges）としては、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より通常は、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【００９８】
経口投与用の組成物に関しては、単位投与形態は、１ミリグラム〜２グラム、より典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含んでいてもよい。
【００９９】
活性化合物は、投与を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与されることになる。
【０１００】
治療方法
本明細書で規定の式（１）化合物およびサブグループは、広範な増殖性の病態もしくは症状の予防または治療において、化学療法剤として単独で、あるいは、より通常は、化学療法剤または放射線治療との併用療法で有用であると想定される。かかる病態および症状の例は上述している。
【０１０１】
式（１）の化合物と共投与してもよい化学療法剤の具体例としては、次のものが挙げられる。
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・抗代謝剤
・チューブリン標的化薬剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・ＥＧＦＲ阻害剤および他のＰＩ３Ｋ経路阻害剤
・アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン剤
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・低酸素誘発性ＤＮＡ損傷剤（例えば、チラパザミン）。
【０１０２】
式（１）の化合物と共投与してもよい化学療法剤のさらなる例としては、次のものが挙げられる。
−Ｔｏｒｃ１阻害剤
−アロマターゼ阻害薬
−抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、http://www.wipo.int/pctdb/en/wo.jsp?wo=2007056118を参照）、ラパチニブ
−抗ｃｄ２０抗体
−血管形成の阻害剤
−ＨＤＡＣ阻害剤
−ｍＴＯＲ阻害剤＆ＥＧＦＲ
−他のＰＩ３Ｋ経路阻害剤（例えば、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１）
−ＭＥＫ阻害剤
−ＥＧＦＲ（例えば、エベロリムス＆ゲフィチニブ、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」７８、２００９、４６０〜４６８を参照）。
【０１０３】
ある具体的な組み合わせは、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つの化合物を、エベロリムス＆ゲフィチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤と共に含む。
【０１０４】
化合物はまた、放射線治療と併用投与してもよい。
化合物は、有益な治療上の効果を維持するために長期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみ投与されてもよい。あるいは、化合物はパルス的投与または継続的投与されてもよい。
【０１０５】
本発明の化合物は、有効量すなわち所望の治療効果をもたらすのに効果的な量で投与される。例えば、「有効量」とは、癌に罹患した被験体に投与すると、腫瘍の増殖を遅らせる、疾患の症状を改善する、かつ／または寿命を伸ばす化合物の量であり得る。
【０１０６】
被験体に投与された本発明のＰ７０Ｓ６阻害剤化合物の量は、疾患または症状の種類および重症度、ならびに全身の健康状態、年齢、性別、体重、および薬剤に対する耐性などの被験体の特徴に応じて決まる。当業者であれば、これらや他の要因に応じて適切な用量を決定することができる。
【０１０７】
化合物は、一般的にこのような投与を必要とする被験体、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒト、に対して投与される。
【０１０８】
式（１）の化合物の典型的な１日量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、およびより通常には体重１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、およびより典型的には１キログラムあたり１マイクログラム〜１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば、１キログラムあたり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲であり得るが、必要な場合はより高用量またはより低用量で投与されてもよい。化合物は、例えば、毎日、または２もしくは３もしくは４もしくは５もしくは６もしくは７もしくは１０もしくは１４もしくは２１もしくは２８日ごとに繰り返し投与することができる。
【０１０９】
一つの具体的な投薬スケジュールでは、患者に１日に１時間を１０日間まで、特に１週間に５日間まで化合物の点滴を施し、この治療を所望の間隔、例えば、２〜４週間、特に３週間毎に繰り返す。
【０１１０】
より具体的には、患者に５日間毎日１時間化合物の点滴を施し、この治療を３週間毎に繰り返す。
【０１１１】
他の具体的な投薬スケジュールでは、患者に３０分〜１時間にわたって点滴を施し、続いて様々な長さ、例えば、１〜５時間、例えば、３時間、の維持点滴を施す。
【０１１２】
さらなる具体的な投薬スケジュールでは、患者は、１２時間〜５日間の持続点滴、特に２４時間〜７２時間の持続点滴を受ける。
【０１１３】
しかしながら、最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物のタイプは、治療されている疾患または生理的状態の性質に相応し、医師の裁量によることとなる。
【０１１４】
診断方法
式（１）の化合物の投与前に、患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾患または症状が、ｐ７０Ｓ６キナーゼに対する活性を有する化合物による治療に対して感受性のある疾患または症状であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングしてもよい。
【０１１５】
例えば、患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある癌などの症状または疾患がｐ７０Ｓ６キナーゼのアップレギュレーションまたは通常のｐ７０Ｓ６キナーゼ活性への経路の感作またはリン酸化ｐ７０Ｓ６キナーゼの過剰発現をもたらす遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定するために、患者から採取した生体試料を分析してもよい。アップレギュレーションなる語は、遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）および転写効果による発現増加を含む高発現または過剰発現、ならびに変異による活性化を含む過活性および活性化を含む。よって、患者をｐ７０Ｓ６キナーゼのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験に供してもよい。診断なる語はスクリーニングも含む。本発明者らはマーカーに、例えば、ｐ７０Ｓ６の変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定に関する遺伝マーカーも含める。マーカーなる語はまた、ｐ７０Ｓ６の酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化の有無）およびｍＲＮＡレベルを含むｐ７０Ｓ６のアップレギュレーションに特徴的なマーカーを含む。
【０１１６】
ｐ７０Ｓ６キナーゼのアップレギュレーションを伴う腫瘍は、特にｐ７０Ｓ６阻害剤に対して感受性がある可能性がある。腫瘍は、ｐ７０Ｓ６のアップレギュレーションに対して優先的にスクリーニングしてもよい。よって、患者をｐ７０Ｓ６のアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験に供してもよい。診断試験は、典型的には、腫瘍生検試料、血液試料（脱落した腫瘍細胞の単離および濃縮）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水から選ばれる生体試料に対して行う。
【０１１７】
タンパク質の変異およびアップレギュレーションの同定および分析方法は当業者に公知である。スクリーニング方法としては、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、当該ｃＤＮＡをＰＣＲで増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら編集「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、２００４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、またはＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ら編集「ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、１９９０、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術に関する反応および操作はまた、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、２００１、第三版、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号；第５，２７２，０５７号；第５，８８２，８６４号および第６，２１８，５２９号に開示の方法が使用でき、これらは参照により本書に援用される。
【０１１９】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（Ａｎｇｅｒｅｒ、１９８７「Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．」、１５２：６４９参照）。
【０１２０】
一般に、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは次の主要な工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接触性を高めるためそして非特異的結合を軽減するための試料のプレハイブリダイゼーション処理；（３）核酸混合物と生物学的構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；ならびに（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。かかる用途に用いるプローブは、典型的には、例えば、放射性同位元素または蛍光リポーターで標識化される。好ましいプローブは、ストリンジェントな条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら編集「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、２００４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩｎｃおよびＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ ｉｎ「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」，第二版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；（２００４月３月）、０７７〜０８８ページ；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載されている。
【０１２１】
あるいは、ｍＲＮＡから発現したタンパク質産物を、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれことになる。当業者であれば、ｐ７０Ｓ６キナーゼのアップレギュレーションの検出のためのかかる周知技術がいずれもこの場合に適用可能であることを認識しているものである。
【０１２２】
したがって、本発明の別の実施態様（実施態様５．１）では、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状がｐ７０Ｓ６キナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の化合物を投与することを含む、ｐ７０Ｓ６キナーゼが仲介する病態もしくは症状の診断および治療方法が提供される。
【０１２３】
別の実施態様（実施態様５．２）では、スクリーニングされ、ｐ７０Ｓ６に対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患もしくは症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態もしくは症状の治療または予防用薬剤の製造のための実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の化合物の使用を提供する。
【０１２４】
さらなるの実施態様（実施態様５．３）では、スクリーニングされ、ｐ７０Ｓ６に対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患もしくは症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態もしくは症状の治療または予防で使用するための実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の化合物を提供する。
【０１２５】
本発明の別の実施態様（実施態様５．４）では、（ｉ）患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾患または症状がｐ７０Ｓ６キナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の化合物を投与することを含む、ｐ７０Ｓ６キナーゼのアップレギュレーションもしくは変異型ｐ７０Ｓ６の存在を特徴とする病態もしくは症状の診断および治療方法が提供される。
【実施例】
【０１２６】
実施例
次の実施例では、ＮＭＲ実験はいずれもｄ６−ＤＭＳＯ中で行った。
ＬＣＭＳ条件
次の方法を使用して、下記実施例１〜６０の化合物を分析した。
方法Ａ
ＬＣ−ＭＳは、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５ミクロンを用いて行った。カラム流量は１ｍＬ／分であり、使用した溶媒は１００％ＨＰＬＣグレード水（Ａ）および１００％ＡＣＮグラジエントグレード（Ｂ）であり、注入容量は１０μＬであった。方法を下に記載する。
【表１】
0005748745.tif 000007
【０１２７】
方法Ｂ
ＬＣ−ＭＳは、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ ５ミクロンを用いて行った。カラム流量は１ｍＬ／分であり、使用した溶媒は１００％ＨＰＬＣグレード水（Ａ）および１００％ＡＣＮグラジエントグレード（Ｂ）であり、注入容量は１０μＬであった。方法を下に記載する。
【表２】
0005748745.tif 000008
【０１２８】
方法Ｃ
ＬＣ−ＭＳは、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ ５ミクロンを用いて行った。カラム流量は１ｍＬ／分であり、使用した溶媒は０．０５％ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液ＨＰＬＣグレード（Ａ）および０．０５％ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４メタノール溶液グラジエントグレード（Ｂ）であり、注入容量は５μＬであった。方法を下に記載する。
【表３】
0005748745.tif 000009
【０１２９】
方法Ｄ
ＬＣ−ＭＳは、２６５ｎｍで、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５ミクロンを用いて行った。カラム流量は１ｍＬ／分であり、使用した溶媒は１００％ＨＰＬＣグレード水（Ａ）および１００％ＡＣＮグラジエントグレード（Ｂ）であり、注入容量は１０μＬであった。方法を下に記載する。
【表４】
0005748745.tif 000010
【０１３０】
方法Ｅ
ＬＣ−ＭＳは、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５ミクロンを用いて行った。カラム流量は１ｍＬ／分であり、使用した溶媒は０．０５％ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４の水：メタノール溶液であり、注入容量は１０μＬであった。方法を下に記載する。
【表５】
0005748745.tif 000011
【０１３１】
方法Ｆ
ＬＣ−ＭＳは、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５ミクロンを用いて行った。カラム流量は１ｍＬ／分であり、使用した溶媒は０．１％ＴＦＡの水：ＡＣＮ溶液であり、注入容量は１０μＬであった。方法を下に記載する。
【表６】
0005748745.tif 000012
【０１３２】
方法Ｇ
ＬＣ−ＭＳは、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５ミクロンを用いて行った。カラム流量は１ｍＬ／分であり、使用した溶媒は０．１％ギ酸の水：ＡＣＮ溶液であり、注入容量は１０μＬであった。方法を下に記載する。
【表７】
0005748745.tif 000013
【０１３３】
方法Ｈ
ＬＣ−ＭＳは、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５ミクロンを用いて行った。カラム流量は１ｍＬ／分であり、使用した溶媒は０．０５％ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４の水：メタノール溶液であり、注入容量は１０μＬであった。方法を下に記載する。
【表８】
0005748745.tif 000014
【０１３４】
次の方法を使用して、下記実施例６１〜６５の化合物を分析した。
試料は、Ｗａｔｅｒｓ２７９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ＨＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計およびＷａｔｅｒｓ９９６フォトダイオードアレイＵＶ検出器を用いて、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより分析した。ＬＣ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化を使用し、２種類の異なるクロマトグラフィー系を選ぶことができる。
【０１３５】
溶媒
Ｃ＝２．５Ｌの水中の１．５８ｇのギ酸アンモニウム＋２．５ｍＬのアンモニア溶液
Ｄ＝２．５Ｌのアセトニトリル＋１３２ｍＬの（５％）の溶媒Ｃ＋２．５ｍＬのアンモニア溶液。
【０１３６】
クロマトグラフィー
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、５ｕｍ、４．６×３０ｍｍ
注入容量：５μＬ
ＵＶ検出：２２０〜４００ｎｍ
カラム温度：３５℃。
【表９】
0005748745.tif 000015
【０１３７】
質量分析計
【表１０】
0005748745.tif 000016
【０１３８】
略語
次の略語を下記実施例で使用する。
【表１１】
0005748745.tif 000017
【０１３９】
実施例１
ベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
【化６】
0005748745.tif 000018
標題化合物を下記スキームＡに示す合成経路により調製した。
【化７】
0005748745.tif 000019
【０１４０】
工程Ａ
ベンジル−（６−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アミン
２，６−ジクロロキノキサリン（０．５００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、フェニルメタンアミン（１．３ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣにより確認）、反応混合物に水（１００ｍＬ）加え、この層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
【０１４１】
粗生成物をシリカゲルに吸着させ、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中で５〜１５％の酢酸エチルの勾配を用いて、標題化合物を溶出した（０．４９０ｇ、７２％）。
【０１４２】
工程Ｂ
４−（２−ベンジルアミノ−キノキサリン−６−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンジル−（６−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アミン（０．２５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．３２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）と、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、４．０３ｅｑ）と、ヨウ化カリウム（０．０１５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）との１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の混合物を室温にて真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを２回繰り返し、室温でＦｕ触媒（Fu's catalyst）（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）−パラジウム（０））（０．０２３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８０分間のマイクロ波照射により１００℃まで加熱した。有機混合物を酢酸エチル（１５０）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中で２５〜３５％の酢酸エチルの勾配を用いて、標題化合物を溶出した（１５７ｍｇ、４３％）。
【０１４３】
工程Ｃ
ベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（２−ベンジルアミノ−キノキサリン−６−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にジオキサン（２ｍＬ）中の１４％ＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、揮発性物質を真空下で蒸発除去し、ＨＣｌ塩をＤＣＭでトリチュレーションして、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物（３２ｍｇ、２７％）を得た。
【０１４４】
実施例２
ベンジル−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］アミン塩酸塩
【化８】
0005748745.tif 000020
下記スキームＢに示す一連の反応により標題化合物を調製した。
【化９】
0005748745.tif 000021
【０１４５】
工程Ａ
ベンジル−（６−クロロ−キノキサリン−２−イル）−メチル−アミン
２，６−ジクロロキノキサリン（０．５００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（１．５３ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣにより確認）、反応混合物に水（１００ｍＬ）加え、これを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
【０１４６】
粗生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中で５〜１５％の酢酸エチルの勾配を用いて、標題化合物を溶出した（０．５５０ｇ、９３％）。
【０１４７】
工程Ｂ
４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−キノキサリン−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−メチルキノキサリン−２−アミン（０．２５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．３１０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（０．０１４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）とを室温で１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に加えた。この混合物を真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた（このプロセスを２回繰り返した）。室温でＦｕ触媒（Fu's catalyst）（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））（０．０２２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１８０分間マイクロ波反応器中で照射して反応混合物を１００℃で加熱した。有機混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）に続きブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を真空下で蒸留し、粗化合物を得た。
【０１４８】
粗生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中で２５〜３５％の酢酸エチルの勾配を用いて、標題化合物を溶出した。最終化合物をジエチルエーテルでさらにトリチュレーションして、精製化合物を得た（０．０１１ｇ、５％）。
【０１４９】
工程Ｃ
ベンジル−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン塩酸塩
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−キノキサリン−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ）の氷冷溶液にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応終了後、揮発性物質を真空下で蒸発させ、最終化合物のＨＣｌ塩をＤＣＭでトリチュレーションした。生成物を分取ＨＰＬＣ（０．００９ｇ、３％）でさらに精製した。
【０１５０】
実施例１〜８
上記の合成法にしたがって実施例３〜８の化合物を調製した（下記表に示すように変更した）。
【化１０】
0005748745.tif 000022
【化１１】
0005748745.tif 000023
【０１５１】
実施例９
（３−クロロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
【化１２】
0005748745.tif 000024
【０１５２】
下記スキームＣに示す一連の反応により標題化合物を調製した。
【化１３】
0005748745.tif 000025
【０１５３】
工程Ａ
６−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１４．６ｇ、０．１ｍｏｌ、アルドリッチカタログ番号２６０５１７）および硫酸銀（１５．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を２０℃で濃硫酸（１００ｍｌ）に溶解した。臭素（５．２ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間激しく撹拌した。次いで、反応塊状物を四塩化炭素（１００ｍＬ）で希釈し、これを５０℃で加熱した。次いで、反応塊状物をろ過し、ろ液を氷冷水へ注ぎ、３０分間撹拌して、析出物を得た。析出物をろ過し、固形物を真空下で乾燥させ、標題生成物を得た（９．０ｇ、４０％）。
【０１５４】
工程Ｂ
６−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン
６−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（９．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（２ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を５０℃で２時間加熱した。反応終了後、室温まで冷却し、ゆっくりと氷冷水に注いだ。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、ろ過して粗生成物を得た。
【０１５５】
粗生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中で８〜９％のＤＣＭの勾配を用いて、標題化合物を溶出した（５．０ｇ、５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）□９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）．
【０１５６】
工程Ｃ
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−（３−クロロ−ベンジル）−アミン
ＤＭＳＯ（９ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン（０．３ｇ、１ｅｑ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３−クロロベンジルアミン（０．８７ｇ、５ｅｑ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、水（６０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
【０１５７】
最終精製のため、ヘキサン中で０〜１％のメタノールの勾配を用いた、６０〜１２０メッシュサイズの中性シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを使用して、標題化合物を溶出した（０．３９ｇ、９０％）。
【０１５８】
工程Ｄ
４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−キノキサリン−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−（３−クロロ−ベンジル）−アミン（０．４ｇ、１ｅｑ、１．１５ｍｍｏｌ）と、１−Ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．４ｇ、１．２ｅｑ、１．３７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．０ｅｑ、４．６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（０．０１９ｇ、０．１ｅｑ、０．１１ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）中の混合物を室温にて真空下で脱気し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを２回繰り返し、Ｆｕ触媒（Fu's catalyst）（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））（０．０５８ｇ、０．１ｅｑ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１８０分間のマイクロ波反応器中で１１０℃まで加熱した。反応終了（ＴＬＣにより確認）後、有機混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ×３）次いでブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。
【０１５９】
最終精製のため、ＤＣＭ中で２〜５％のメタノールの勾配を用いた、６０〜１２０メッシュサイズの中性シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを使用して、標題化合物を溶出した（０．１５０ｇ、３０％）。
【０１６０】
工程Ｅ
（３−クロロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−キノキサリン−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．４ｍＬ）中のＨＣｌを室温で加えた。反応終了後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（４ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（０．０６ｇ、２２％）を得た。
【０１６１】
実施例１０〜２０
上記の方法にしたがって実施例１０〜２０の化合物を調製した（示すように変更を加えた）。
【化１４】
0005748745.tif 000026
【化１５】
0005748745.tif 000027
【化１６】
0005748745.tif 000028
【化１７】
0005748745.tif 000029
【化１８】
0005748745.tif 000030
【０１６２】
実施例２１
（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
【化１９】
0005748745.tif 000031
【０１６３】
下記スキームＤに示す合成経路により標題化合物を調製した。
【化２０】
0005748745.tif 000032
【０１６４】
工程Ａ
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン
６−ブロモ，２−クロロキノキサリン（０．２５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解し、４−フルオロベンジルアミン（０．６４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を、３０分間撹拌しながら氷水（１００ｍＬ）に注いだ。析出物をろ去し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、固体の粗生成物を得た。
生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中で１〜２％のメタノールの勾配を用いて、標題化合物を溶出した（０．３５ｇ、１００％）。
【０１６５】
工程Ｂ
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミン
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、１５分間撹拌した。反応混合物を、５〜１０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で加え、これを３０分間維持した。反応終了後、反応混合物を、氷冷水（３０ｍＬ）へ徐々に注ぎ、さらに３０分間撹拌した。析出物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．４ｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。
【０１６６】
工程Ｃ
（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミン（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、１−Ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（０．０１８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）とを室温で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温にて真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを２回繰り返し、室温でゆっくりとビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０５９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１１０℃で１８０分間加熱した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機揮発性物質を真空下で除去し、残留固形物を得た。
【０１６７】
生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中で１〜４％のメタノールの勾配を用いて、標題化合物とＢｏｃ保護誘導体（混合物に対して０．２ｇ）との混合物を溶出した。混合物を、分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物を得た（０．０１５ｇ、４％）。
【０１６８】
実施例２２〜２８
上記の方法にしたがって実施例２２〜２８の化合物を調製した（示すように変更を加えた）。
【化２１】
0005748745.tif 000033
【化２２】
0005748745.tif 000034
【化２３】
0005748745.tif 000035
【０１６９】
実施例２９
（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
【化２４】
0005748745.tif 000036
【０１７０】
下記スキームＥに示す一連の反応により標題化合物を調製した。
【化２５】
0005748745.tif 000037
【０１７１】
工程Ａ
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−メチル−アミン
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン（０．７ｇ、１ｅｑ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチルアミンの溶液を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、揮発性物質を真空下で除去し、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
【０１７２】
最終精製のため、ヘキサン中で３〜５％の酢酸エチルの勾配を用いた、６０〜１２０メッシュサイズの中性シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを使用して、標題化合物を溶出した（０．６ｇ、８７％）。
【０１７３】
工程Ｂ
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０８ｇ、１．５ｅｑ、３．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−メチル−アミン（０．６ｇ、１．０ｅｑ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．７ｇ、１．２ｅｑ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で加え、反応混合物を０℃で２．０時間撹拌した。反応終了後、冷水（１８０ｍＬ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌し、次いでろ過した。固形物を真空下で乾燥させ、標題化合物（０．７ｇ、６７％）を得た。
【０１７４】
工程Ｃ
４−｛２−［（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−６−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（０．３５ｇ、１ｅｑ、０．８４ｍｍｏｌ）と、１−Ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．３ｇ、１．２ｅｑ、１．０１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．１ｇ、４．０ｅｑ、３．３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（０．０１４ｇ、０．１ｅｑ、０．８４ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を室温にて真空下で脱気し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを２回繰り返し、Ｆｕ触媒（Fu's catalyst）（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））（０．０２ｇ、０．０５ｅｑ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１８０分間のマイクロ波反応器中で１０８℃まで加熱した。反応終了（ＴＬＣにより確認）後、有機混合物を酢酸エチル（３２５ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を乾燥させ濃縮して、固体残渣を得た。
【０１７５】
最終精製のため、ＤＣＭ中で１〜２％のメタノールの勾配を用いた、６０〜１２０メッシュサイズの中性シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを使用して、標題化合物を溶出した（０．１５ｇ、３５％）。
【０１７６】
工程Ｄ
（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の、４−｛２−［（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−６−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジオキサン（１．０ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。この反応混合物を２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（５．０ｍＬ）で洗浄して、ＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を得た。この化合物をＴＨＦ中のアンモニアで塩基性化し、分取ＴＬＣによりさらに精製して、標題化合物を得た（０．０３５ｇ、２９％）。
【０１７７】
分取ＴＬＣに使用した移動相は、ＤＣＭ：メタノール（９：１）であった。
【０１７８】
実施例３０および３１
上記の方法にしたがって実施例３０および３１の化合物を調製した（示すように変更を加えた）。
【化２６】
0005748745.tif 000038
【０１７９】
［２−（３−アミノメチル−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミンの調製
【化２７】
0005748745.tif 000039
【０１８０】
標題化合物を下記スキームＦに示す合成経路により調製した。
【化２８】
0005748745.tif 000040
【０１８１】
工程Ａ
３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．８４ｇ、２．５ｅｑ、２１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−シアノフェノール（１．０ｇ、１．０ｅｑ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、２−（クロロ−エチル）−ジメチル−アミン（１．４４ｇ、１．２ｅｑ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。反応終了後に、反応塊状物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。
【０１８２】
粗生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中で２５％の酢酸エチルの勾配を用いて、標題化合物を溶出した（０．５ｇ、１３％）。
【０１８３】
工程Ｂ
２−（３−アミノメチル−フェノキシ）−エチル］−ジメチルアミン
３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾニトリル（０．８ｇ、１ｅｑ、４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、０〜５℃まで冷却した。ＴＨＦ（０．４７ｇ、３．０ｅｑ、１２．３ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液を０〜５℃で加えた。反応混合物を室温まで温め４時間撹拌した。反応終了（ＴＬＣにより確認）後、０〜５℃の酢酸エチルをゆっくりと加えて、反応混合物中の過剰な水素化アルミニウムリチウムをすべてクエンチし、続いて飽和硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えた。反応塊状物をハイフロ床（hy-flow bed）に通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。
【０１８４】
粗生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中で３〜４％のメタノールの勾配を用いて、標題化合物を溶出した（０．５ｇ、６３％）。
【０１８５】
実施例３２
３，４−ジフルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
【化２９】
0005748745.tif 000041
工程Ａでベンジルアミンの代わりに３，４−ジフルオロ−ベンジルアミンを使用した以外は実施例１で使用したのと同じ方法により標題化合物を調製した。
【０１８６】
実施例３３
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
【化３０】
0005748745.tif 000042
【０１８７】
下記スキームＧに示す一連の反応により標題化合物を調製した。
【化３１】
0005748745.tif 000043
【０１８８】
工程Ａ
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン（０．４５ｇ、１ｅｑ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（０．６７ｇ、３ｅｑ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。反応終了（ＴＬＣにより確認）後、冷水（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、これを１時間室温で撹拌した。析出物をろ去し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、標題化合物（０．４８ｇ、７９％）を得た。
【０１８９】
工程Ｂ
４−［２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−キノキサリン−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン（０．４２ｇ、１ｅｑ、１．２８ｍｍｏｌ）と、１−ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．４５ｇ、１．２ｅｑ、１．５３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．６６ｇ、４．０ｅｑ、５．１ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（０．０２１ｇ、０．１ｅｑ、０．１３ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を室温にて真空下で脱気し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを２回繰り返し、Ｆｕ触媒（Fu's catalyst）（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））（０．０３３ｇ、０．０５ｅｑ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１８０分間のマイクロ波反応器中で１０８℃まで加熱した。反応終了（ＴＬＣにより確認）後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。
【０１９０】
最終精製のため、ＤＣＭ中で１〜３％のメタノールの勾配を用いた、６０〜１２０メッシュサイズの中性シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを使用して、標題化合物を溶出した（０．２５ｇ、４７％）。
【０１９１】
工程Ｃ
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−［２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−キノキサリン−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジオキサン（１．０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。この混合物を２時間撹拌した。反応終了後、反応塊状物を真空下で濃縮して、粗ＨＣｌ塩（０．２ｇ）を得た。
【０１９２】
この粗ＨＣｌ塩をＴＨＦ中のアンモニアで塩基性化し、分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物を得た（０．０３０ｇ、１６％）。
分取ＴＬＣに使用した移動相はＤＣＭ：メタノール（９：１）であった。
【０１９３】
実施例３４
ベンジル−メチル−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン
【化３２】
0005748745.tif 000044
【０１９４】
下記スキームＨに示す一連の反応により標題化合物を調製した。
【化３３】
0005748745.tif 000045
【０１９５】
工程Ａ
７−ブロモ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イルアミン
４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミン（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ、市販：ＡＢＣＲ、ＡＢ１４５５８５）とシアナミド（２ｇ、３０ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃で加熱し、５０℃まで冷却した。これにゆっくりとＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ（７．５Ｍ、５０ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈した。この混合物をろ過し、エーテルで洗浄して、標題化合物（１１ｇ、９９％）を黄色の固形物として得た。
【０１９６】
工程Ｂ
７−ブロモ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−オール
０℃のＴＦＡ（１００ｍＬ）中の７−ブロモ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イルアミンの溶液にゆっくりとＮａＮＯ２（５ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水に注いだ。この混合物を３０分で撹拌し、ろ過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させて、７−ブロモ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−オール（１１ｇ、１００％）を黄色の固形物として得た。
【０１９７】
工程Ｃ
７−ブロモ−３−クロロ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン１−オキシド
ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−オール（１１ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液を還流状態で１６時間加熱し、室温まで冷却し、氷水へ注ぎ、３０分間撹拌した。混合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、７−ブロモ−３−クロロ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン１−オキシド（５ｇ、４２％）を黄色の固形物として得た。
【０１９８】
工程Ｄ
ベンジル−（７−ブロモ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル）−アミン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン１−オキシド（１．１ｇ、１ｅｑ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でベンジルアミン（１．１３ｇ、２．５ｅｑ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応終了後、冷水（７０ｍＬ）を反応混合物に加え、これを１時間室温で撹拌した。析出物をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、標題化合物（１．１ｇ、７８％）を得た。
【０１９９】
工程Ｅ
ベンジル−（７−ブロモ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル）−メチル−アミン
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．１４ｇ、１．６ｅｑ、５．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のベンジル−（７−ブロモ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル）−アミン（１．２ｇ、１．０ｅｑ、３．６２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を加えた。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．６７ｇ、１．３ｅｑ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、反応混合物を２．０時間０℃で撹拌した。反応終了後、水（１５０ｍＬ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で水層を抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
【０２００】
最終精製のため、ヘキサン中で５〜１０％の酢酸エチルの勾配を用いた中性シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを使用して、標題化合物を溶出した（１．０ｇ、８０％）。
【０２０１】
工程Ｆ
ベンジル−メチル−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン
ベンジル−（７−ブロモ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル）−メチル−アミン（０．６ｇ、１ｅｑ、１．７ｍｍｏｌ）と、１−Ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．５１ｇ、１．０ｅｑ、１．７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２．２６ｇ、４．０ｅｑ、６．９５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（０．０２９ｇ、０．１ｅｑ、０．１７ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を室温にて真空下で脱気し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを２回繰り返し、室温でＦｕ触媒（Fu's catalyst）（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））（０．０４５ｇ、０．０５ｅｑ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８０分間のマイクロ波反応器中で１０８℃まで加熱した。反応終了（ＴＬＣにより確認）後、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮して、粗残渣を得た。
【０２０２】
最終精製には、ＤＣＭ中での０〜３％のメタノールの勾配を用いた中性シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを使用して、標題化合物を溶出した（０．１５ｇ）。この化合物を分取ＴＬＣによりさらに精製し、純生成物（０．０１９ｇ、３％）を得た。
【０２０３】
実施例３５
ベンジル−メチル−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン
【化３４】
0005748745.tif 000046
【０２０４】
エタノール（１２ｍＬ）中のベンジル−メチル−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン（１．０ｅｑ、０．１５ｍｇ、０．４５ｍｏｌ、調製は実施例３４を参照されたい）の溶液に、室温で水（３ｍＬ）に続いて亜ジチオン酸ナトリウム（４ｅｑ、０．３２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１．０時間７０℃で撹拌した。反応終了後、反応物を室温まで冷却し、反応混合物を真空下で４０℃にて濃縮した。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて生成物を残渣から抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮させて、黄色の固形物（０．１３ｇ）を得た。
【０２０５】
この化合物を分取ＴＬＣによりさらに精製し、標題化合物（０．０３０ｇ、２１％）を得た。
分取ＴＬＣに使用した移動相は、ＤＣＭ：メタノール（９．５：０．５）であった。
【０２０６】
実施例３６〜３９
上記の方法にしたがって実施例３６〜３９の化合物を調製した（示すように変更を加えた）。
【化３５】
0005748745.tif 000047
【０２０７】
Ｃ−ナフタレン−２−イル−メチルアミン
【化３６】
0005748745.tif 000048
【０２０８】
下記スキームＩに示す合成経路により標題化合物を調製した。
【化３７】
0005748745.tif 000049
【０２０９】
工程Ａ
塩化ナフタレン−２−カルボニル
２−ナフトエ酸（２．０ｇ、１．０ｅｑ、１１．６２ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦを２〜３滴加えた。反応液を０〜５℃まで冷却し、ゆっくりと塩化オキサリル（２．９５ｇ、２．０ｅｑ、２３．２３ｍｍｏｌ）を０〜５℃の反応塊状物に加えた。反応混合物を室温で窒素下にて３〜４時間撹拌した。反応終了（ＴＬＣにより確認）後、反応混合物を真空したで濃縮し、粗酸クロリドを得、これを次の工程で直接使用した。
【０２１０】
工程Ｂ
ナフタレン−２−カルボン酸アミド
工程Ａから得た塩化ナフタレン−２−カルボニルの溶液をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、これを０℃まで冷却した。この溶液にアンモニアガスをほぼ１．５時間通し、反応物を室温にて密閉系で４時間撹拌した。白色の固形析出物が反応混合物中で観察された。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水に続いてブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を真空下で蒸発除去して、粗生成物を得た。
【０２１１】
生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中で５０〜６０％の酢酸エチルの勾配を用いて、標題化合物（０．８ｇ）を溶出した。
【０２１２】
工程Ｃ
Ｃ−ナフタレン−２−イル−メチルアミン
ナフタレン−２−カルボン酸アミド（０．８ｇ、１ｅｑ、４．６７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０〜５℃まで冷却した。ＴＨＦ（１．４２ｇ、８．０ｅｑ、３７．０ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）の１．０Ｍ溶液を０〜５℃で滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了（ＴＬＣにより確認）後、０〜５℃の酢酸エチルをゆっくりと加えて、反応混合物中の過剰なＬＡＨをクエンチし、続いて飽和硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えた。反応塊状物をハイフロ床（hy-flow bed）に通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。
【０２１３】
粗生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中で３〜４％のメタノールの勾配を用いて、標題化合物を溶出した（０．４３ｇ、５８％）。
【０２１４】
実施例４０〜４６
上記の方法にしたがって実施例４０〜４６の化合物を調製した（示すように変更を加えた）。
【化３８】
0005748745.tif 000050
【化３９】
0005748745.tif 000051
【０２１５】
実施例４７
｛（Ｒ）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
【化４０】
0005748745.tif 000052
【０２１６】
下記スキームＪに示す一連の反応により標題化合物を調製した。
【化４１】
0005748745.tif 000053
【化４２】
0005748745.tif 000054
【０２１７】
工程Ａ
３−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−フェノール
−７８℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（６．６ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＢＢｒ３溶液を滴下した。この溶液を室温まで温め、反応混合物をメタノール（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、真空下で濃縮した。このプロセスを、メタノールの添加の際に白色のフュームが観察されなくなるまで繰り返し、３−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−フェノールを淡黄色の油状物（０．５１ｇ）として得、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０２１８】
工程Ｂ
［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−フェノール（０．５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）と、ニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．７８３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を酢酸エチル（３２５ｍＬ）でさらに希釈し、水（１００ｍＬ×３）次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を淡黄色の固形物（２．７３ｇ）として得た。
【０２１９】
最終精製には、ＤＣＭ中での０〜０．５％メタノールの勾配を用いた中性シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを使用して、標題化合物（０．５７ｇ、６６％）を溶出した。
【０２２０】
工程Ｃ
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）次いでトリフルオロメチルスルホニル無水物（１．６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌し、反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（０．３４ｇ、１６％）を得た。
【０２２１】
工程Ｄ
｛（Ｒ）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニルエステル（０．３４０ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）と、１−メチルピペラジン（０．３７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）と、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（０．０５４ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．２７３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン２０ｍＬの混合物を８０℃にてシールドチューブ中で１２時間加熱した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標題化合物を得た。
【０２２２】
粗生成物を６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、この化合物をヘキサン中の２５％酢酸エチルの勾配により溶離して、標題化合物（０．６ｇ、２０％）を得、これを次の工程で使用した。
【０２２３】
工程Ｅ
（Ｒ）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチルアミン
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の｛（Ｒ）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を５０℃で５時間加熱した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（５．０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（０．３３０ｇ）を得た。
【０２２４】
工程Ｆ
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−｛（Ｒ）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン
６−ブロモ−２−クロロキノキサリン（０．３６５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチルアミン（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２６ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）に続いてブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
【０２２５】
この生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の５〜１５％酢酸エチルの勾配により溶離して、標題化合物を固形物（０．２５０ｇ、４７％）として得た。
【０２２６】
工程Ｇ
４−（２−｛（Ｒ）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−キノキサリン−６−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−｛（Ｒ）−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン（０．２５０ｇ、１ｅｑ、０．５８８ｍｍｏｌ）と、１−Ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．１９０ｇ、１．１ｅｑ、０．６４７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．７６４ｇ、４．０ｅｑ、２．３５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（０．０１０ｇ、０．１ｅｑ、０．００５８８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を室温にて真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを２回繰り返し、室温でＦｕ触媒（Fu's catalyst）（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））（０．０１５ｇ、０．０５ｅｑ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８０分間のマイクロ波反応器中で１０５℃まで加熱した。反応終了（ＴＬＣにより確認）後、有機混合物を酢酸エチル（３２５ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で乾燥および濃縮して、粗残渣を得た。
【０２２７】
生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中でメタノール（１〜３％）を勾配で使用して標題化合物（０．０３５ｇ、１４％）を溶離した。
【０２２８】
実施例４８
メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
【化４３】
0005748745.tif 000055
【０２２９】
下記スキームＡに示す合成経路により標題化合物を調製した。
【化４４】
0005748745.tif 000056
【０２３０】
工程Ａ
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アミン
実施例６の調製から得た（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アミン（０．４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を、実施例２１の工程Ｂで詳述した方法を用いて調製した（０．３５ｇ、８４％）。
【０２３１】
工程Ｂ
４−（２−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−キノキサリン−６−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アミン（０．３ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１の工程Ｂで詳述した方法を用いて、標題化合物を調製した（０．１１０ｇ、３０％）。
【０２３２】
工程Ｃ
メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４−（２−｛メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アミノ｝−キノキサリン−６−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１０ｇ、０．０００２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１．０ｍｌ）中のＨＣｌを室温で加えた。この混合物を１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（５．０ｍＬ）で洗浄して、粗化合物（０．０７５ｇ）を得た。この化合物をＴＨＦ中のアンモニアで塩基性化し、次いで分取ＴＬＣによりさらに精製して、標題化合物を得た（０．０５０ｇ、５４％）。分取ＴＬＣに使用した移動相は、ＤＣＭ：メタノール（９：１）であった。
【０２３３】
実施例４９
［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン塩酸塩
【化４５】
0005748745.tif 000057
【０２３４】
下記スキームＬに示す合成経路により標題化合物を調製した。
【化４６】
0005748745.tif 000058
【０２３５】
工程Ａ
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン
６−ブロモ，２−クロロキノキサリン（０．７００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（０．４００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣにより確認）、反応混合物に水（１００ｍＬ）加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
【０２３６】
粗生成物をシリカゲルに吸着させ、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中でメタノール（１〜１．５％）を勾配で使用して標題化合物を固形物として溶出した（０．３５ｇ、３６％）。
【０２３７】
工程Ｂ
［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン塩酸塩
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．１４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．５６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（０．００７ｇ、０．０４３）とを１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温にて真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを２回繰り返し、Ｆｕ触媒（Fu's catalyst）（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））（０．０１１ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１８０分間のマイクロ波反応器中で１１０℃にて加熱した。有機混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。
【０２３８】
粗生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中で２〜３％のメタノールの勾配を用いて、標題化合物（０．０６ｇ）を溶出した。さらに精製するため、ＩＰＡ中の飽和ＨＣｌで処理して塩酸塩を形成し、続いてアセトン中でトリチュレーションして、標題化合物（０．０１５ｇ、９％）を得た。
【０２３９】
実施例５０
［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン塩酸塩
【化４７】
0005748745.tif 000059
【０２４０】
下記スキームＭに示す合成経路により標題化合物を調製した。
【化４８】
0005748745.tif 000060
【０２４１】
工程Ａ
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
６−ブロモ，２−クロロキノキサリン（０．３００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．８５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣにより確認）、反応混合物に水（１００ｍＬ）加え、これを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
【０２４２】
粗生成物をシリカゲルに吸着させ、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中で１〜１．５％のメタノールの勾配を用いて、標題化合物を固形物（０．３５ｇ、８２％）として溶出した。
【０２４３】
工程Ｂ
４−｛２−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キノキサリン−６−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．２７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．０８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（０．０１４ｇ、０．０８３）とを１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温にて真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを２回繰り返し、室温でＦｕ触媒（Fu's catalyst）（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））（０．０２１ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８０分間のマイクロ波反応器中にて１１０℃で加熱した。有機混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。
【０２４４】
粗生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中で２〜３％のメタノールの勾配を用いて、標題化合物と［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン（０．１２ｇ）との混合物を溶出した。この混合物を工程Ｃに供した。
【０２４５】
工程Ｃ
［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン塩酸塩
４−｛２−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キノキサリン−６−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン（混合物の０．１２ｇ）との１，４−ジオキサン中の混合物に室温で１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。この混合物を１時間撹拌した。反応終了後、反応塊状物を真空下で濃縮し、ＴＨＦ中のアンモニアを用いて塩基性化した。遊離塩基をＩＰＡ中の飽和ＨＣｌで処理し、続いてアセトン中でトリチュレーションして、標題化合物をＨＣｌ塩（０．０２０ｇ）として得た。
【０２４６】
実施例５１〜５４
上記の方法にしたがって実施例５１〜５４の化合物を調製した（示すように変更を加えた）。
【化４９】
0005748745.tif 000061
【０２４７】
実施例５５
［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン塩酸塩
【化５０】
0005748745.tif 000062
【０２４８】
下記スキームＭに示す合成経路により標題化合物を調製した。
【化５１】
0005748745.tif 000063
【０２４９】
工程Ａ
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミン
６−ブロモ，２−クロロキノキサリン（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミン（０．４４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣにより確認）、反応混合物に水（１００ｍＬ）加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。
【０２５０】
粗生成物を６０〜１２０メッシュシリカゲルに吸着させ、６０〜１２０メッシュサイズの中性シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中で０．５％のメタノールの勾配を用いて、標題化合物（０．３８０ｇ、７２％）を溶出した。
【０２５１】
工程Ｂ
４−｛２−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−キノキサリン−６−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ブロモ−キノキサリン−２−イル）−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミン（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（０．０１７ｇ、０．１）との１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を室温で真空下にて脱気し、窒素雰囲気下に置いた。このプロセスを２回繰り返し、室温でＦｕ触媒（Fu's catalyst）（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））（０．０５３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８０分間のマイクロ波反応器中で１１０℃まで加熱した。有機混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。
【０２５２】
粗生成物を、６０〜１２０のメッシュサイズの中性シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ中で３〜４％のメタノールの勾配を用いて、標題化合物（０．１００ｇ、１９％）を溶出した。
【０２５３】
工程Ｃ
［（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン塩酸塩
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−｛２−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−キノキサリン−６−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ）の氷冷溶液にジオキサン（２ｍＬ）中の１４％ＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、揮発性物質を完全に蒸発除去し、固形物をアセトンでトリチュレーションして、標題化合物をＨＣｌ塩（０．０１７ｇ、２０％）として得た。
【０２５４】
実施例５６〜６０
上記の方法にしたがって実施例５６〜６０の化合物を調製した（示すように変更を加えた）。
【化５２】
0005748745.tif 000064
【０２５５】
特性評価および分析データ
実施例１〜６０の化合物の特性評価および分析データを下記表に示す。
【化５３】
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【化５４】
0005748745.tif 000066
【化５５】
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【０２５６】
【化５６】
0005748745.tif 000068
【化５７】
0005748745.tif 000069
【０２５７】
【化５８】
0005748745.tif 000070
【化５９】
0005748745.tif 000071
【０２５８】
【化６０】
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【化６１】
0005748745.tif 000073
【０２５９】
【化６２】
0005748745.tif 000074
【化６３】
0005748745.tif 000075
【０２６０】
【化６４】
0005748745.tif 000076
【化６５】
0005748745.tif 000077
【０２６１】
【化６６】
0005748745.tif 000078
【化６７】
0005748745.tif 000079
【化６８】
0005748745.tif 000080
【０２６２】
【化６９】
0005748745.tif 000081
【化７０】
0005748745.tif 000082
【化７１】
0005748745.tif 000083
【０２６３】
実施例６１
ベンジル−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン
【化７２】
0005748745.tif 000084
【０２６４】
この実施例に記載の一連の反応は、上記スキーム１に示す合成経路に従う。
工程Ａ
４−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミン（７２．４ｍｍｏｌ）とシアナミド（４７６ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃で５分間加熱した。この混合物を冷却し、２５ｍＬの濃ＨＣｌを注意深く加え、混合物を７０℃まで加熱した。この混合物を激しく撹拌し、ガスの発生が終わった後に、混合物を室温まで冷却した。５０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）溶液を混合物に滴下し、この混合物を１００℃で３０分間加熱した。得られた析出物をろ過し、ろ過ケーキを熱酢酸で洗浄し、次いで乾燥させて、［７−クロロ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミンを黄色の固形物として得た。
【０２６５】
工程Ｂ
工程Ａの生成物（６１．１ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶解した。この混合物を５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた析出物をろ去した。ろ過ケーキをＮＨ３希釈液に溶解し、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた析出物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、７−クロロ−３−ヒドロキシ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジンを黄色の固形物として得た。
【０２６６】
工程Ｃ
工程Ｂの生成物（１７．２ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン（５．５ｍｌ、３７．４ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ３（１１．５ｍｌ、０．１２３４ｍｏｌ）との混合物を１時間還流するまで加熱した。次いでこの混合物を氷へ注いだ。得られた固形物をろ過し、水で洗浄して、粗生成物を得、これは酢酸エチルで結晶化させてもよく、３，７−ジクロロ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジンが淡黄色の固形物として得られる。
【０２６７】
工程Ｄ
工程Ｃからの３，７−ジクロロ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてベンジルアミン（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を水から析出させ、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、３−ベンジルアミノ−７−ジクロロ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジンを得た。
【０２６８】
工程Ｅ − ベンジル−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン
３−ベンジルアミノ−７−ジクロロ−１−オキシ−ベンゾ［１，２，４］トリアジン（１．０ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させた。これにＣｓ２ＣＯ３（１．１ｍｍｏｌ）およびＦｕ触媒（Fu's catalyst）（１０ｍｏｌ％）を加え、続いて１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、排気／Ｎ２充填により３回脱気し、８０℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、シリカゲルカラムに充填し、０〜１０％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配およびＤＣＭを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｂｒ ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｂｒ ｔ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、４．６０（ｂｒ ｄ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．４１、ｍ／ｚ ３１９．３。
【０２６９】
実施例６２
（４−クロロ−ベンジル）−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン
【化７３】
0005748745.tif 000085
ベンジルアミンの代わりに４−クロロベンジルアミンを工程Ｄで使用した以外は、実施例６１に記載と同じ方法および条件を用いて標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ δ ８．４８−８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，４Ｈ）、４．５８（ｄ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．６５、ｍ／ｚ ３５３．４。
【０２７０】
実施例６３
（３−クロロ−ベンジル）−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン
【化７４】
0005748745.tif 000086
ベンジルアミンの代わりに３−クロロベンジルアミンを工程Ｄで使用した以外は、実施例６１に記載と同じ方法および条件を用いて標題化合物を調製した。この場合、工程Ｅでは、Ｎ−Ｂｏｃ保護化合物（３−クロロ−ベンジル）−［１−オキシ−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミンが得られた。したがって、さらなる工程ＦがＢｏｃ基を除去するために必要であった。
【０２７１】
工程Ｆ
（３−クロロ−ベンジル）−［１−オキシ−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン（１００ｍｇ）をジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌに懸濁し、一晩撹拌した。析出物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（３−クロロ−ベンジル）−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン（６０ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１６−８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．２４（ｍ，４Ｈ）、４．６０（ｄ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．６６、ｍ／ｚ ３５３．４。
【０２７２】
実施例６４
ベンジル−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン
【化７５】
0005748745.tif 000087
実施例６１からのベンジル−［１−オキシ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン（２００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を７０％エタノール／水（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流状態で２時間加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ろ過し、水で洗浄した。粗固形物をＤＣＭ中で０〜１００％７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いたカラムにより精製した。生成物を、ジエチルエーテルでトリチュレーションし、ろ過し、乾燥させて、標題化合物を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １３．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．９８−８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．２０−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、４．７１−４．６０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．４３、ｍ／ｚ ３０３．４。
【０２７３】
実施例６５
ベンジル−［４−オキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミンの別の合成法
【化７６】
0005748745.tif 000088
【０２７４】
この実施例に記載の一連の反応は、上記スキーム２に示す合成経路に従う。
工程Ａ
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の２，６−ジクロロキノキサリン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（５．５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で７２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶液を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３＝１０／１／０．１）により濃縮および精製し、ベンジル−［４−オキシ−６−クロロ−キノキサリン−２−イル］アミンを黄色の固形物（２．８ｇ、収率：１００％）として得た。
【０２７５】
工程Ｂ：ベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミンの製剤
【化７７】
0005748745.tif 000089
ベンジル−［４−オキシ−６−クロロ−キノキサリン−２−イル］−アミン（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物（アルゴンで３回脱気）を８０℃まで３分間、次いで１３５℃まで３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を乾燥させ濃縮して、固体残渣（２８０ｍｇ）を得た。残渣を、メタノール（２０ｍＬ）とＨＣｌ（３６％ｖ／ｖ、４ｍＬ）との混合物に溶解し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ３で中和した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２／１Ｍ ＮＨ３の比は３０：１）により精製し、標題化合物を淡黄色の固形物（１４０ｍｇ、収率：４７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １２．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０９−８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｂｒ ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｔ，２Ｈ）、７．２７（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｄ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．３６、ｍ／ｚ ３０２．４。
【０２７６】
工程Ｃ：ベンジル−［４−オキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミンの調製
過酸化水素（３０％、２ｍＬ）を、酢酸（４ｍＬ）中のベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−２−イル］−アミン（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この混合物を４５〜５０℃で４時間撹拌した。この溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａＨＣＯ３で注意深く中和した。次いで、この溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３０）および１５％ｎ−ＢｕＯＨを含む酢酸エチル（２０ｍＬ×５）で抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（４０ｍＬ×３）およびブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄した。有機溶媒を減圧下で乾燥および濃縮して、黄色の固形物（１４５ｍｇ）を得た。この黄色の固形物を少量のＤＭＳＯで溶解し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０／１〜２０／１までの勾配）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を黄色の固形物（３２ｍｇ）として得、これを酢酸エチル中の再結晶によりさらに精製して、黄色の固形物（２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １２．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．１１（ｍ，８Ｈ）、４．５３（ｄ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．２７、ｍ／ｚ ３１８．４。
【０２７７】
生物学的活性
実施例６６
ｐ７０Ｓ６阻害活性の測定
本発明の化合物のＰ７０Ｓ６キナーゼ阻害能を下記プロトコルを用いて測定した。
緩衝液の組成：
２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、０．１％ｂ−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ
方法：
ｐ７０Ｓ６Ｋ（ｈ）
２５μＬの最終反応体積で、ｐ７０Ｓ６Ｋ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１００μＭ ＫＫＲＮＲＴＬＴＶ、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ、および［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）で培養する。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間インキュベーションした後、３％リン酸溶液を５μｍ添加することにより反応を停止させた。次いで、１０μＬの反応混合物でＰ３０フィルターマット（filtermat）上に斑点を付け、７５ｍＭのリン酸中で５分間３回そしてメタノール中で１回洗浄し、乾燥およびシンチレーションカウントを行った。
【０２７８】
プロトコルＢを用いて、実施例１、２、３、８、９、１１、１２、１８、２１、２５、２６、２７、２８、３２、３３、３４、３５、３６、３８、４１、４３、４４、４８、５０、５１、５３、５４、および５５の化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有することが分かった。実施例６、１０、１３、１５、１７、１９、２０、２２、２３、２９、３０、３７、３９、４０、４５、５７、６０、６１、６２、６３、６４、６５Ｂ、および６５Ｃの化合物は、いずれも１μＭ未満のＩＣ５０値を有することが分かった。実施例７、１４、１６、２４、３１、および５９の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０値を有することが分かった。
【０２７９】
実施例６７
オーロラＡ、オーロラＢ、およびＡｋｔ２キナーゼと比較したｐ７０Ｓ６に対する化合物の選択性の測定
オーロラＡ、オーロラＢ、およびＡｋｔ２キナーゼに対する本発明の化合物の阻害活性をｐ７０Ｓ６に対する本発明の化合物の阻害活性を比較することによって本発明の化合物のキナーゼ選択性を測定した。
下記に記載または言及するアッセイを使用して、オーロラＡ、オーロラＢ、およびＡｋｔ２に対する阻害活性を測定した。
【０２８０】
オーロラＡ
緩衝液組成：
２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、０．１％ｂ−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ
方法：
２５μＬの最終反応体積で、オーロラ−Ａ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２００μＭ ＬＲＲＡＳＬＧ（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ、および［ｇ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）で培養する。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間インキュベーションした後、３％リン酸溶液を５μＬ添加することにより反応を停止させた。１０μＬの反応物でＰ３０フィルターマット（filtermat）上に斑点を付け、５０ｍＭのリン酸中で５分間３回そしてメタノール中で１回洗浄し、乾燥およびシンチレーションカウントを行った。
【０２８１】
結果：
アッセイの結果は、実施例１、２、３、８、９、１１、１２、１８、２５、２８、３２、３３、３８、４１、４３、４４、４８、５０、５１、５３、および５５の化合物が、オーロラＡ選択性の２０倍のｐ７０Ｓ６キナーゼ選択性を有することを示した。実施例１７、２１、および５９の化合物は、オーロラＡ選択性の１０倍のｐ７０Ｓ６キナーゼ選択性を有していた。実施例６および９の化合物は、オーロラＡ選択性の５倍のｐ７０Ｓ６キナーゼ選択性を有していた。実施例１０、２６、２７、３４、３５、および６０の化合物は、オーロラＡ選択性の２倍のｐ７０Ｓ６キナーゼ選択性を有していた。
【０２８２】
オーロラＢ
オーロラＢキナーゼに対する化合物の活性を測定するアッセイは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＵＫ Ｌｔｄ、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃｒｅｓｃｅｎｔ、Ｄｕｎｄｅｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｒｋで行った（http://www.millipore.com/も参照されたい）。
【０２８３】
アッセイの結果は、実施例１、２、３、９、１１、１２、２５、２６、２８、３２、３３、４３、５０、５１、および５５の化合物が、オーロラＢ選択性の２０倍のｐ７０Ｓ６キナーゼ選択性を有することを示した。実施例１８、３４、３８、４１、４８、および５３の化合物は、オーロラＢ選択性の１０倍のｐ７０Ｓ６キナーゼ選択性を有していた。実施例８、２１、２４、３５、４４、５９、および６０の化合物は、オーロラＢ選択性の５倍のｐ７０Ｓ６キナーゼ選択性を有していた。実施例６、１０、１７、および２７の化合物は、オーロラＢ選択性の２倍のｐ７０Ｓ６キナーゼ選択性を有していた。
【０２８４】
Ａｋｔ２キナーゼ（ＰＫＢβ（ｈ））
緩衝液の組成：
２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、０．１％ｂ−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ
２５μＬの最終反応体積で、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ（ｈ））（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、３０μＭ ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧＫＫ、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ、および［ｇ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）で培養する。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。４０分間の室温でのインキュベーション後、３％リン酸溶液を５μｍ添加することにより反応を停止させた。１０μＬの反応物でＰ３０フィルターマット（filtermat）上に斑点を付け、７５ｍＭのリン酸中で５分間３回そしてメタノール中で１回洗浄し、乾燥およびシンチレーションカウントを行った。
【０２８５】
アッセイの結果は、実施例２、９、１０、１１、１２、１３、１７、１８、２１、２５、２６、２７、２８、３２、３３、３４、３８、４１、４３、４４、４８、５０、５３、および５５の化合物が、Ａｋｔ２キナーゼ選択性の１００倍のｐ７０Ｓ６キナーゼ選択性を有することを示した。実施例１、３、６、７、８、２４、５９、および６０の化合物は、Ａｋｔ２キナーゼ選択性の２０倍のｐ７０Ｓ６キナーゼ選択性を有していた。
【０２８６】
上記のアッセイの結果は、本発明の多くの化合物が、オーロラＡ、オーロラＢ、およびＡｋｔ２キナーゼ選択性よりも優れたｐ７０Ｓ６キナーゼ選択性を有することを示す。
【０２８７】
実施例６８
ｐＳ６ ＥＬＩＳＡによるＭＣＦ−７細胞におけるｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤の作用機序の研究
次のアッセイは、ＥＬＩＳＡによりＭＣＦ−７細胞におけるＳ６Ｓｅｒ２３５／２３６のリン酸化に対する効果を測定することにより、ホールセルアッセイにおけるＰ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害に対するＩＣ５０値を提供する。
【０２８８】
プロトコル：
次のプロトコルを使用した：
１）ＭＣＦ−７細胞を１ウェル当たり７×１０３の細胞密度で９６ウェルプレートに播種し、１０％ＦＢＳを含む培地中で６時間接着させた。
２）完全血清培地（full serum medium）を交換し、１％ＦＢＳを含む培地中で細胞を一晩培養した後、試験化合物を加えた。
３）試験化合物を１０ｍＭまたは５ｍＭ（ＢＥＺ−２３５）ＤＭＳＯ原液から調製し、グラフに示す最終濃度範囲を得た。ＤＭＳＯは１％の最終濃度で一定であった。
４）試験化合物を、加湿雰囲気下で３７℃／５％ ＣＯ２にて２時間、デュプリケートで細胞と共に培養した。
５）培地を除去し、細胞溶解緩衝液中で凍結融解により細胞を溶解した。
６）次いで、ＰａｔｈＳｃａｎ ＥＬＩＳＡキット(Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃７２０５)を用いてリン酸化Ｓ６Ｓｅｒ２３５／２３６の検出を行った。
７）溶解物を試料希釈液で１：１に希釈した後、リン酸化−Ｓ６タンパク質に対する抗体でコーティングしたウェルに塗布した。
８）次いで、メーカーの使用説明書に記載のようにＥＬＩＳＡを行った。
９）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ中で４パラメーターロジスティック方程式を用いて、生データを対照値に対して正規化し分析した。
上記アッセイでは、実施例９、１８、２７、２８、３３、４１、５０、５３、５５、および５８の化合物が、１μＭ未満のＩＣ５０値を有することが分かった。実施例１、２、３、６、７、８、１１、１２、１７、２１、２５、３２、５１、５４、および５６の化合物はいずれも、５μＭ未満のＩＣ５０値を有することが分かった。実施例４３、５９、および６０の化合物は、２０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが分かった。
【０２８９】
実施例６９
ＭＣＦ−７増殖アッセイ
次のアッセイを使用して、試験化合物の細胞増殖阻害能を測定した。
プロトコル：
次のプロトコルを使用した：
１）ＭＣＦ−７細胞を１ウェル当たり５０００個の細胞で９６ウェルプレートに播種し、一晩接着させた後、化合物またはビヒクル対照を加えた。
２）試験化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液から調製し、１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭの最終濃度範囲、およびビヒクル対照を得た。ＤＭＳＯ含有量は１％で一定であった。
３）試験化合物を、加湿雰囲気下で３７℃ ５％ＣＯ２にて７２時間細胞と共に培養した。
４）次いで、アラマーブルー１０％（ｖ／ｖ）を加え、さらに６時間培養し、蛍光生成物をＢＭＧ ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダーを用いて検出した。
５）データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ中で４パラメーターロジスティック方程式を用いて分析した。
上記アッセイを用いて、実施例１、１１、１２、１７、１８、２８、３８、４１、および５０の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが分かった。実施例２、３、６、７、８、９、１３、２５、３１、および３３の化合物はいずれも、２０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが分かった。実施例２１、２６、２７、および３２の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０２９０】
実施例７０
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物を含む錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造してもよい。
【０２９１】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇとを混合し、得られる混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
【０２９２】
（ｉｉｉ）注射製剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、活性化合物の濃度が１．５重量％となるように、１０％プロピレングリコールを含む水に実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物を溶解することにより調製することができる。次いで、この溶液をろ過滅菌し、アンプルに充填し、密封する。
【０２９３】
（ｉｖ）注射製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、溶液をろ過滅菌し、密封可能な１ｍＬバイアルまたはアンプルに充填することにより製造される。
【０２９４】
ｖ）注射製剤ＩＩＩ
注射または点滴による静脈内送達用の製剤は、水に実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物（例えば、塩形態で）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造することができる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０２９５】
ｖｉ）注射製剤ＩＶ
注射または点滴による静脈内送達用の製剤は、緩衝液（例えば、０．２Ｍ酢酸 ｐＨ４．６）を含む水に実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物（例えば、塩形態で）を２０ｍｇ／ｍＬで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０２９６】
（ｖｉｉ）皮下注射製剤
皮下投与用組成物は、濃度が５ｍｇ／ｍｌとなるように、実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物を医薬グレードのコーン油と混合することにより製造される。この組成物を滅菌し、適切な容器に充填する。
【０２９７】
ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
製剤化された実施態様１．１〜１．３１のいずれか１つに規定の式（１）の化合物のアリコートを、５０ｍｌのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥の際、−４５℃でワンステップ凍結プロトコルを用いて組成物を凍結する。温度をアニーリングのために−１０℃まで上げ、次いで低下させて−４５℃で凍結させ、その後ほぼ３４００分間、＋２５℃で一次乾燥させ、その後徐々に５０℃まで昇温して二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥の際の圧力は８０ミリトルに設定する。
【０２９８】
均等物
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施態様に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。