(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化４６１】
0005767984.tif 000310
【化４６２】
0005767984.tif 000311
【化４６３】
0005767984.tif 000312
【化４６４】
0005767984.tif 000313
【化４６６】
0005767984.tif 000314
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
以下：
【化４６９】
0005767984.tif 000315
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
以下：
【化４７１】
0005767984.tif 000316
【化４７２】
0005767984.tif 000317
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
以下：
【化４７３】
0005767984.tif 000318
【化４７４】
0005767984.tif 000319
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、ＨＣＶ抑制活性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
薬物および薬剤の標的細胞および標的組織への送達を改善することは、多年にわたって、かなりの研究の焦点となっている。多くの試みが、インビボおよびインビトロの両方で、生物学的に活性な分子を細胞内に輸送するための効率的な方法を開発するためになされているが、完全に満足できるものは実証されていない。（例えば、近隣細胞への）薬物の細胞間再分布を最小限にしつつ、その細胞内標的との阻害薬物との結合を最適化することは、しばしば、困難であるか、不十分である。
【０００３】
現在患者に経口投与されている薬剤のほとんどは、標的化されておらず、薬剤が必要でなく、しばしば望ましくない、身体の細胞および組織への、この薬剤の全身送達を生じる。このことは、有害な薬物の副作用を生じ得、そしてしばしば、投与され得る薬物（例えば、糖質コルチコイドおよび他の抗炎症性薬物）の用量を制限する。比較して、薬物の経口投与は一般に簡便かつ経済的な投与方法として認識されているが、経口投与は、（ａ）所望でない全身分布を生じる、細胞および組織の障壁（例えば、血液／脳、上皮、および細胞膜）を通る薬物の取り込み、または、（ｂ）胃腸管内の薬物の一時的な居住のいずれかを生じ得る。従って、主要な目的は、薬剤を細胞および組織に特異的に標的化するための方法を開発することである。このような処置の利点としては、このような薬剤の他の細胞および組織（例えば、非感染細胞）への不適切な送達の全身的な生理学的作用を避けることが挙げられる。
【０００４】
Ｃ型肝炎は、肝疾患により特徴付けられる肝臓の慢性的なウイルス疾患として認識される。肝臓を標的化する薬物は広範に使用され、有効性を示しているが、毒性および他の副作用が、それらの有用性を制限している。
【０００５】
ＨＣＶの存在、非存在またはその量を決定することができるアッセイ方法は、インヒビターを探索するために、およびＨＣＶの存在を診断するために実用上有用である。
【０００６】
ＨＣＶのインヒビターは、ＨＣＶによる感染の確立および進行を制限するために、およびＨＣＶについての診断アッセイにおいて有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
改善された抑制特性および薬物動態特性（ウイルス耐性の発達に対する増大された活性、改善された経口バイオアベイラビリティ、より強力な効力および延長された有効なインビボ半減期が挙げられる）を有するＨＣＶ治療剤（すなわち、薬物）に対する必要性が存在する。新規のＨＣＶインヒビターは、より少ない副作用、より簡略化した投薬スケジュールを有し、そして経口的に活性でなければならない。特に、より煩わしくない投薬レジメン（例えば、一日あたり丸剤１個）に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
細胞内標的化は、細胞内部における生体活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物により、達成され得る。本発明は、ＨＣＶの抑制またはＨＣＶに対する治療活性のための組成物および方法を提供する。
【０００９】
本発明は、一般に、細胞内部における治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明は、さらに詳細には、肝細胞において高濃度のホスホネート分子を達成することに関する。このような有効な標的化は、種々の治療処方物および処置に適用可能であり得る。
【００１０】
本発明の組成物としては、通常、少なくとも１個のホスホネート基を有する抗ウイルス化合物が挙げられる。したがって、１つの実施形態において、本発明は、１個以上のホスホネート基に連結された本発明の化合物を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、結合体またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化４９】
0005767984.tif 000002
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換または二置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換、または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、または（Ｃ２〜８）アルキニルである。
【００１４】
本発明の１つの実施形態において、Ａは、ＣまたはＰである。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、Ａは、Ｐである。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、Ａは、１個または２個のＡ３で必要に応じて置換された、ＰまたはＣであり、但し、ＡがＣである場合、Ａ３は、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ａ２）（Ｙ１Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ａ２）（Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＮＡ２）（Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＮＡ２）（ＮＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ａ２）（ＮＡ２）、−Ｎ−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ａ２）、−ＮＳ（Ｏ）２Ａ２Ｙ１（ＣＨ２）ｒＰ（Ｙ１）（Ａ２）２、もしくは−ＮＳ（Ｏ）２（Ａ２）から選択されるか、またはＺ２ａもしくはＺ２ｂのいずれかが、Ｑ１と一緒に７員の鎖の環を形成する場合、Ｚ２ａおよびＺ２ｂのうちの一方は、Ｈであり、そしてＲ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３でも、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕでも、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチルでもないか、または少なくとも１つのＡ３は、Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ａ２）（Ｙ１Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ａ２）（Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＮＡ２）（Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＮＡ２）（ＮＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ａ２）（ＮＡ２）もしくは−Ｎ−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ａ２）であり；
ｎは、１または２であり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００１７】
本発明は、上記化合物が鏡像異性体である、式１の化合物を提供する。
【００１８】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１９】
【化５０】
0005767984.tif 000003
または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮと結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、もしくはは任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々が、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００２０】
本発明は、ＡはＣであり、そして、ｎは１である、式１の化合物を提供する。
【００２１】
本発明は、ＡはＰであり、そして、ｎは２である、式１の化合物を提供する。
【００２２】
本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【００２３】
【化５１】
0005767984.tif 000004
または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、
ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換、または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換された、ＮもしくはＣであり；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環または複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミド、で必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００２４】
本発明は、ＡはＣであり、そして、ｎは１である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００２５】
本発明は、ＡはＰであり、そして、ｎは２である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００２６】
本発明は、式ＶＩＩの化合物、
【００２７】
【化５２】
0005767984.tif 000005
または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、および−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｚ３は、ＯまたはＮであり、このＮは、必要に応じてＡ３で置換され得；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または  Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００２８】
本発明は、Ｚ３がＮである、式ＶＩＩの化合物を提供する。
【００２９】
本発明は、上記ＮがＡ３でさらに置換されている、式ＶＩＩの化合物を提供する。
【００３０】
本発明は、Ｚ１がＮである、式ＶＩＩの化合物を提供する。
【００３１】
本発明は、Ｚ３がＯである、式ＶＩＩの化合物を提供する。
【００３２】
本発明は、式ＸＩ：
【００３３】
【化５３】
0005767984.tif 000006
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換された、ＮもしくはＣであり；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｑ１と一緒に、（Ｃ１〜１０）アルキル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルケニル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルキニル炭素環を形成し、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられて、複素環を形成し得、さらに、各原子は、Ａ３で置換され得；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
ｐは、０〜３であり；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００３４】
本発明は、ＡはＣであり、そして、ｎは１である、式ＸＩの化合物を提供する。
【００３５】
本発明は、ＡはＰであり、そして、ｎは２である、式ＸＩの化合物を提供する。
【００３６】
本発明は、Ｚ１は、Ｏである、式ＸＩの化合物を提供する。
【００３７】
本発明は、式ＸＩＩ：
【００３８】
【化５４】
0005767984.tif 000007
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、必要に応じて、１つ以上のＡ３で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｑ１と一緒に、（Ｃ１〜１０）アルキル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルケニル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルキニル炭素環を形成し、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられて、複素環を形成し得、さらに、各原子は、Ａ３で置換され得；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００３９】
本発明は、式ＸＩＩＩ：
【００４０】
【化５５】
0005767984.tif 000008
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｑ１と一緒に、（Ｃ１〜１０）アルキル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルケニル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルキニル炭素環を形成し、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられて、複素環を形成し得、さらに、各原子は、Ａ３で置換され得；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００４１】
本発明は、式ＸＩＶ：
【００４２】
【化５６】
0005767984.tif 000009
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００４３】
本発明は、式ＸＶ：
【００４４】
【化５７】
0005767984.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００４５】
本発明は、式ＸＶＩ：
【００４６】
【化５８】
0005767984.tif 000011
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｌ１は、独立して、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるが、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
ｍは、０〜６であり；そして
ｑは、１〜１０である。
【００４７】
本発明は、式ＸＶＩＩＩ：
【００４８】
【化５９】
0005767984.tif 000012
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換された、ＮもしくはＣであり；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｑ１と一緒に、（Ｃ１〜１０）アルキル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルケニル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルキニル炭素環を形成し、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得、そして各原子は、Ａ３で置換され得；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｚ４およびＺ５は、独立して、結合、ＯまたはＮであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００４９】
本発明は、式ＸＩＸ：
【００５０】
【化６０】
0005767984.tif 000013
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｑ１と一緒に、（Ｃ１〜１０）アルキル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルケニル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルキニル炭素環を形成し、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得、そして各原子は、Ａ３で置換され得；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｚ４およびＺ５は、独立して、結合、ＯまたはＮであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００５１】
本発明は、式ＸＸＩ：
【００５２】
【化６１】
0005767984.tif 000014
に示される一般構造を有する化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換された、ＮもしくはＣであり；
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または  Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００５３】
本発明は、式ＸＸＩＩ：
【００５４】
【化６２】
0005767984.tif 000015
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または  Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００５５】
本発明は、式ＸＸＩＩＩ：
【００５６】
【化６３】
0005767984.tif 000016
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｚ４およびＺ５は、独立して、結合、ＯまたはＮであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または  Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００５７】
本発明は、式ＸＸＩＶ：
【００５８】
【化６４】
0005767984.tif 000017
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｌ１は、独立して、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるが、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または  Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
ｑは、１〜１０であり；
ｒは、１〜２であり；そして
ｍは、０〜６である。
【００５９】
本発明は、式ＸＸＶ：
【００６０】
【化６５】
0005767984.tif 000018
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｌ１は、独立して、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるが、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
ｑは、１〜１０であり；
ｒは、１〜２であり；そして
ｍは、０〜６である。
【００６１】
本発明は、式ＸＸＶＩ：
【００６２】
【化６６】
0005767984.tif 000019
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【００６３】
本発明は、式ＸＸＶＩＩ：
【００６４】
【化６７】
0005767984.tif 000020
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換された、ＮもしくはＣであり；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
Ａ５は、必要に応じてＡ３で置換されたＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；そして  ｍは、０〜６である。
【００６５】
本発明は、式ＸＸＶＩＩＩ：
【００６６】
【化６８】
0005767984.tif 000021
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ１は、ＮまたはＣであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
Ａ５は、必要に応じてＡ３で置換されたＣまたはＰであり；そして
ｍは、０〜６である。
【００６７】
本発明は、式ＸＸＩＸの化合物：
【００６８】
【化６９】
0005767984.tif 000022
または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
Ａ５は、必要に応じてＡ３で置換されたＣまたはＰであり；そして
ｍは、０〜６である。
【００６９】
本発明は、式ＸＸＸＶＩの化合物：
【００７０】
【化７０】
0005767984.tif 000023
または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
Ａ５は、必要に応じてＡ３で置換されたＣまたはＰであり；
ｎは、独立して、０、１、または２であり；そして
ｍは、０〜６である。
【００７１】
本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する。
【００７２】
【化７１】
0005767984.tif 000024
【００７３】
【化７２】
0005767984.tif 000025
【００７４】
【化７３】
0005767984.tif 000026
【００７５】
【化７４】
0005767984.tif 000027
【００７６】
【化７５】
0005767984.tif 000028
【００７７】
【化７６】
0005767984.tif 000029
【００７８】
【化７７】
0005767984.tif 000030
【００７９】
【化７８】
0005767984.tif 000031
【００８０】
【化７９】
0005767984.tif 000032
【００８１】
【化８０】
0005767984.tif 000033
【００８２】
【化８１】
0005767984.tif 000034
【００８３】
【化８２】
0005767984.tif 000035
【００８４】
【化８３】
0005767984.tif 000036
【００８５】
【化８４】
0005767984.tif 000037
【００８６】
【化８５】
0005767984.tif 000038
【００８７】
【化８６】
0005767984.tif 000039
【００８８】
【化８７】
0005767984.tif 000040
【００８９】
【化８８】
0005767984.tif 000041
【００９０】
【化８９】
0005767984.tif 000042
【００９１】
【化９０】
0005767984.tif 000043
。
【００９２】
本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する。
【００９３】
【化９１】
0005767984.tif 000044
【００９４】
【化９２】
0005767984.tif 000045
。
【００９５】
本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する。
【００９６】
【化９３】
0005767984.tif 000046
。
【００９７】
本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する。
【００９８】
【化９４】
0005767984.tif 000047
【００９９】
【化９５】
0005767984.tif 000048
。
【０１００】
本発明はまた、上記の化合物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
【０１０１】
本発明はまた、ＨＣＶに関連する障害の処置において使用するための薬学的組成物を提供する。
【０１０２】
本発明はまた、ヌクレオシドアナログをさらに含有する薬学的組成物を提供する。
【０１０３】
本発明はまた、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをさらに含有する薬学的組成物を提供する。
【０１０４】
本発明はまた、上記ヌクレオシドアナログが、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択され、そして、上記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである薬学的組成物を提供する。
【０１０５】
本発明はまた、Ｃ型肝炎に関連する障害を処置する方法を提供し、この方法は、個体に、上記の化合物（その鏡像異性体を含む）の治療有効量を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１０６】
本発明はまた、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物または結合体の有効量を含有する薬学的組成物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０７】
本発明はまた、薬物化合物に関する細胞の蓄積および保持を増大させ、したがってその治療的価値および診断的価値を改良する方法に関し、この方法は、その化合物を１つ以上のリン酸基と連結する工程を包含する。
【０１０８】
本発明はまた、ＨＣＶを阻害する方法に関し、この方法は、ＨＣＶ活性に関連する状態に苦しむ哺乳動物に、ＨＣＶを阻害するのに有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０１０９】
本発明はまた、医学的治療で使用するため（好ましくは、ＨＣＶを阻害するのに使用するため、またはＨＣＶ活性に関連する状態を処置するため）の、本発明の化合物、ならびに哺乳動物においてＨＣＶを阻害するかまたはＨＣＶに関連する状態を処置するのに有用な医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１０】
本発明はまた、本明細書中に開示されるプロセスおよび新規中間体を提供し、これらは、本発明の化合物（その鏡像異性体を含む）を調製するのに有用である。本発明の化合物のうちのいくつかは、本発明の他の化合物を調製するのに有用である。
【０１１１】
本発明の別の局面は、サンプルにおいてＨＣＶ活性を阻害する方法を提供し、この方法は、そのサンプルを本発明の化合物または結合体で処理する工程を包含する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
0005767984.tif 000049
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は、独立して、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、以下：
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）であるか、
ｂ）（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであって、
該シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、必要に応じて（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換もしくは三置換され得るか、または
該アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、必要に応じてヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換され得るか、または
該アルキル基の各々は、必要に応じてハロゲンで一置換、二置換もしくは三置換され得るか、または
該シクロアルキル基の各々は、５員、６員もしくは７員であり、互いに直接連結していない１個もしくは２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて−Ｏ−によって置換され得、それにより、該Ｏ−原子が、少なくとも２個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結され得るか、あるいは
ｃ）フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールであって、
ここで、該ヘテロアリール基は、５員もしくは６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換され得；
から選択され；
Ｒ３は、ＰＲＴ、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり；
Ｚ１は、−Ｙ１−Ａ３もしくは−（Ｃ（Ａ２）２）ｍ−Ａ３であるが、ただし、Ｚ１のＡ３基は、Ｚ１の他のＡ３基と一緒になって環を形成することはなく；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであって、ここで、任意の炭素原子が、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、または、Ｚ２ａは、必要に応じて、１以上のＲ１、Ｒ２、Ｑ１もしくはＡ３と炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ａ３は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ｏｒアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで、各Ａ３は、必要に応じてＲ１で置換された、１〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）もしくはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルもしくはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、または
必要に応じて、Ａ３およびＱ１の独立した出現例の各々は、１以上のＡ３またはＱ１と一緒になって、環を形成し得；
Ａ２は、独立して、必要に応じてＡ３で置換されたＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして、
ｍは、０〜６である、
化合物。
（項目２）
式Ｉ：
【化２】
0005767984.tif 000050
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は独立して、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−より選択され；
Ｒ２は、以下：
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）であるか、
ｂ）（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであって、
該シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、必要に応じて（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換もしくは三置換され得るか、または
該アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、必要に応じてヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換され得るか、または
該アルキル基の各々は、必要に応じてハロゲンで一置換、二置換もしくは三置換され得るか、または
該シクロアルキル基の各々は、５員、６員もしくは７員であり、互いに直接連結していない１個もしくは２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて−Ｏ−によって置換され得、それにより、該Ｏ−原子が、少なくとも２個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結され得るか、あるいは
ｃ）フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールもしくは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールであって、
ここで、該ヘテロアリール基は、５員もしくは６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして、該フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換もしくは三置換され得る；
より選択され；
Ｒ３は、ＰＲＴ、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｚ１は、−Ｚ−Ａ３または−（Ｃ（Ａ２）２）ｍ−Ａ３であり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであって、ここで、任意の炭素原子が、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、または、Ｚ２ａは、必要に応じて、Ｑ１もしくは任意のＡ３と炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ａ３は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで、各Ａ３は、必要に応じてＲ１で置換された、１〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、もしくはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルもしくはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、または
必要に応じて、Ａ３およびＱ１の独立した出現例の各々は、１以上のＡ３基もしくはＱ１基と一緒になって、環を形成し得；
Ａ２は、独立して、必要に応じてＡ３で置換された、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、１〜６である、
化合物。
（項目３）
項目１に記載の化合物であって、前記化合物が、エナンチオマーである、化合物。
（項目４）
式Ｉ：
【化３】
0005767984.tif 000051
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
Ｚ１は、−Ｙ１−Ａ３または−（Ｃ（Ａ２）２）ｍ−Ａ３であり；
ｎは、１または２である、
化合物。
（項目５）
ＡはＣであり、そして、ｎは１である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ＡはＰであり、そして、ｎは２である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
式ＩＩＩ：
【化４】
0005767984.tif 000052
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換されたＮもしくはＣであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換されたＯ、Ｎ、ＣまたはＳである、
化合物。
（項目８）
ＡはＣであり、そして、ｎは１である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
ＡはＰであり、そして、ｎは２である、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
式ＶＩＩ：
【化５】
0005767984.tif 000053
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりである、
化合物。
（項目１１）
Ｚ３は、Ｎである項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
前記Ｎは、Ａ３で置換される、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｚ１は、Ｎである、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｚ３は、Ｏである、項目１０に記載の化合物。
（項目１５）
Ｚ１は、Ｎである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
式ＸＩ：
【化６】
0005767984.tif 000054
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
ｎは、１または２であり；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換されたＮもしくはＣであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換されたＯ、Ｎ、ＣまたはＳである、
化合物。
（項目１７）
ＡはＣであり、そして、ｎは１である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
ＡはＰであり、そして、ｎは２である、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
Ｚ１は、Ｏである、項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
式ＸＩＩ：
【化７】
0005767984.tif 000055
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在しない、
化合物。
（項目２１）
式ＸＩＩＩ：
【化８】
0005767984.tif 000056
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在しない、
化合物。
（項目２２）
式ＸＩＶ：
【化９】
0005767984.tif 000057
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在しない、
化合物。
（項目２３）
式ＸＶ：
【化１０】
0005767984.tif 000058
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在しない、
化合物。
（項目２４）
式ＸＶＩ：
【化１１】
0005767984.tif 000059
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｌ１は、独立して、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず、そして
ｑは、１〜１０である、
化合物。
（項目２５）
式ＸＶＩＩＩ：
【化１２】
0005767984.tif 000060
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換されたＮもしくはＣであり；そして
Ｚ４およびＺ５は、独立して、結合、ＯまたはＮである、
化合物。
（項目２６）
式ＸＩＸ：
【化１３】
0005767984.tif 000061
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；そして
Ｚ４およびＺ５は、独立して、結合、ＯまたはＮである、
化合物。
（項目２７）
式ＸＸＩ：
【化１４】
0005767984.tif 000062
に示される一般構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、
ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；そして
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換されたＮもしくはＣである、
化合物。
（項目２８）
式ＸＸＩＩ：
【化１５】
0005767984.tif 000063
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在しない、
化合物。
（項目２９）
式ＸＸＩＩＩ：
【化１６】
0005767984.tif 000064
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；そして
Ｚ４およびＺ５は、独立して、結合、ＯまたはＮである、
化合物。
（項目３０）
式ＸＸＩＶ：
【化１７】
0005767984.tif 000065
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｌ１は、独立して、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
ｑは、１〜１０であり；そして
ｒは、１〜２である、
化合物。
（項目３１）
式ＸＸＶ：
【化１８】
0005767984.tif 000066
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｌ１は、独立して、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
ｑは、１〜１０であり；そして
ｒは、１〜２である、
化合物。
（項目３２）
式ＸＸＶＩ：
【化１９】
0005767984.tif 000067
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳである、
化合物。
（項目３３）
式ＸＸＶＩＩ：
【化２０】
0005767984.tif 000068
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換されたＮもしくはＣであり；
Ｚ１は、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり、必要に応じて１以上のＡ３で置換された；
Ａ５は、ＣまたはＰであり、必要に応じてＡ３で置換された；
ｎは、１または２である、
化合物。
（項目３４）
式ＸＸＶＩＩＩ：
【化２１】
0005767984.tif 000069
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
ｎは、１または２であり；
Ｚ１は、ＮまたはＣであり；そして
Ａ５は、必要に応じてＡ３で置換されたＣまたはＰである、
化合物。
（項目３５）
式ＸＸＩＸ：
【化２２】
0005767984.tif 000070
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；そして
Ａ５は、必要に応じてＡ３で置換されたＣまたはＰである、
化合物。
（項目３６）
式ＸＸＸＶＩ：
【化２３】
0005767984.tif 000071
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーもしくは溶媒和物であって、ここで：
他に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｑ１、Ａ、ｍ、Ａ３およびＡ２の各々は、項目２において定義されるとおりであり、そして、Ｚ１は、項目７において定義されるとおりであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択され、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ａ５は、必要に応じてＡ３で置換されたＣまたはＰであり；そして
ｎは、独立して、０、１または２である、
化合物。
（項目３７）
以下：
【化２４】
0005767984.tif 000072
【化２５】
0005767984.tif 000073
【化２６】
0005767984.tif 000074
【化２７】
0005767984.tif 000075
【化２８】
0005767984.tif 000076
【化２９】
0005767984.tif 000077
【化３０】
0005767984.tif 000078
【化３１】
0005767984.tif 000079
【化３２】
0005767984.tif 000080
【化３３】
0005767984.tif 000081
【化３４】
0005767984.tif 000082
【化３５】
0005767984.tif 000083
【化３６】
0005767984.tif 000084
【化３７】
0005767984.tif 000085
【化３８】
0005767984.tif 000086
【化３９】
0005767984.tif 000087
【化４０】
0005767984.tif 000088
【化４１】
0005767984.tif 000089
【化４２】
0005767984.tif 000090
【化４３】
0005767984.tif 000091
からなる群より選択される、化合物。
（項目３８）
以下：
【化４４】
0005767984.tif 000092
【化４５】
0005767984.tif 000093
からなる群より選択される、化合物。
（項目３９）
以下：
【化４６】
0005767984.tif 000094
からなる群より選択される、化合物。
（項目４０）
以下：
【化４７】
0005767984.tif 000095
【化４８】
0005767984.tif 000096
からなる群より選択される、化合物。
（項目４１）
項目１〜４０のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
（項目４２）
ＨＣＶに関連する障害の処置において使用するための、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
さらに、ヌクレオシドアナログを含有する、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
さらに、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンを含有する、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
前記ヌクレオシドアナログが、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択され、そして、前記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
Ｃ型肝炎に関連する障害を処置する方法であって、該方法は、個体に、項目１〜４０のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目４７）
本明細書中に記載される、化合物または方法。
（項目４８）
表Ｙの化合物。
（項目４９）
Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害を処置するための医薬の調製のための、項目１〜４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
（発明の詳細な説明）
ここで、本発明の特定の実施形態に対して詳細に参照がなされ、その例は、付随する構造および式で示される。本発明は、列挙された実施形態に関して記載されるが、その実施形態が本発明をこれらの実施形態に制限することを意図しないことが理解される。一方で、本発明は、実施形態によって規定されるような本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、改変物、および等価物を包含することが意図される。
【０１１３】
（本発明の組成物）
本発明の組成物は、以前に知られている化合物を除く。しかしながら、他の実施形態において、以下にさらに明らかにされるように、抗ウイルス化合物の調製において、中間体として製造および使用されるだけの以前に知られている化合物を抗ウイルスの目的のために使用することは、本発明の範囲内である。米国に関しては、本明細書中の化合物または組成物は、米国特許法１０２条の下で予想される化合物または米国特許法１０３条の下で明白である化合物を除く。
【０１１４】
本明細書中に記載される化合物が同じ指定基（例えば、「Ｒ１」または「Ａ３」）の１つより多くで置換される場合はいつでも、それらの基は、同じであっても異なっていてもよい（すなわち、各基は、独立して選択される）ことが理解される。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、「複素環」としては、非限定的な例として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１章、第３章、第４章、第６章、第７章および第９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻および第２８巻；ならびに「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」，８２：５５６６（１９６０）に記載されるそれらの複素環が挙げられる。
【０１１６】
複素環の例としては、非限定的な例として以下が挙げられる：ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドーレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、およびイサチノイル。
【０１１７】
非限定的な例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位置、ピリダジンの３、４、５または６位置、ピリミジンの２、４、５または６位置、ピラジンの２、３、５または６位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位置、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位置、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位置、アジリジンの２または３位置、アゼチジンの２、３または４位置、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位置、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位置で結合される。さらにより代表的には、炭素が結合した複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【０１１８】
非限定的な例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位置、イソインドール、またはイソインドリンの２位置、モルホリンの４位置、およびカルバゾールまたはカルボリンの９位置で結合される。さらにより代表的には、窒素が結合した複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【０１１９】
基Ａ３およびＡ２は、重要な官能基ではなく、広範に変わり得る。Ｈでない場合、それらの機能は、親薬物物質のための中間体として役立つことである。このことは、それらが生物学的に不活性であることを意味しない。これに対して、これらの基の主要な機能は、親薬物をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬物が放出されることである。活性プロドラッグが親薬物よりも効果的に吸収されるので、プロドラッグは、実際多くの場合、インビボにおいて、その親薬物よりも高い効力を有する。Ａ３またはＡ２は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボのいずれかで除去される。化学中間体では、機能した後（ｐｒｏ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
【０１２０】
用語「ＰＲＴ」は、本明細書中で定義される場合、用語「プロドラッグ」および「保護基」から選択される。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬物物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物をいう。従って、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合的に改変されたアナログまたは潜在形態である。
【０１２２】
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化合物から分離する不安定な官能基をいう。（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ
ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように作用し得る。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物それ自体を含み得る。
【０１２３】
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられ、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜にわたってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高めるために使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い変種であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の配合の化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１２４】
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解に感受性であり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂に感受性であり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
【０１２５】
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている（Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用により、このフェノール性化合物を生じ得、これは、順に、ベンジルＣ−Ｏ結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ  ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する（Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または別のチオール基と組み合わされるかのいずれかで、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６，３１２，６６２号）。
【０１２６】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体としてマスクまたは変質する化合物の部分をいう。保護／脱保護のための化学保護基およびストラテジーは、当該分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学反応の有効性を助ける（例えば、順序付けて計画した様式で化学結合を作製し切断する）のに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および通常の分析手段で測定できる他の特性）を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であり得る。
【０１２７】
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した（およびある場合には、最適化した）特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗）を示し得る。この役割において、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬物が放出されることである。活性プロドラッグが親薬物よりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬物よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボのいずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
【０１２８】
本発明の化合物のいずれかの言及はまた、それらの生理学的に受容可能な塩の言及も含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては、適切なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。
【０１２９】
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される塩である。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において用途を見出し得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているか否かにかかわらず、本発明の範囲内である。
【０１３０】
「アルキル」は、直鎖状の第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
【０１３１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共に直鎖状の第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
【０１３２】
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共に直鎖状の第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
【０１３３】
「アルキレン」とは、１〜１８個の炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものをいう。代表的なアルキレンラジカルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
【０１３４】
「アルケニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものをいう。代表的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
【０１３５】
「アルキニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものをいう。代表的なアルキニレンラジカルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
【０１３６】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価炭化水素ラジカルを意味する。代表的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルをいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基が挙げられる）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
【０１３８】
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ独立して、１個またはそれ以上の水素原子を非水素置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。代表的な置換基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；そして各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
【０１３９】
本明細書中で使用される場合「複素環」としては、非限定的な例として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章および９章；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻および第２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されるそれらの複素環が挙げられる。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、本明細書中で定義される場合、「炭素環」を含み、ここで、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている。
【０１４０】
複素環の例としては、一例として、ピリジル、ジヒドロピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化型テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾイル（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、イソチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【０１４１】
【化９６】
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が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
限定ではなく一例として、炭素結合型複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位もしくは６位、ピリダジンの３位、４位、５位もしくは６位、ピリミジンの２位、４位、５位もしくは６位、ピラジンの２位、３位、５位もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３位、４位もしくは５位、アジリジンの２位もしくは３位、アナゼチジンの２位、３位もしくは４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位もしくは８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位もしくは８位で結合される。さらにより代表的に、炭素結合型複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【０１４３】
限定ではなく一例として、窒素結合型複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン。２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾールイミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、の１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合される。さらにより代表的に、窒素結合型複素環としては、１−アジリジン、１−アゼチジル（１−ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【０１４４】
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子、二環として７個〜１２個の炭素原子および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、典型的には、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、典型的には、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
【０１４５】
「リンカー」または「リンク」とは、薬物にリン酸基を共有結合する共有結合、または鎖、または原子群を含む化学部分を意味する。リンカーとしては、置換基Ａ１およびＡ３の部分が挙げられ、これは、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミン（例えば、ポリエチレンアミノ、ＪｅｆｆａｍｉｎｅＴＭ）の反復単位；ならびに二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドが挙げられる）のような部分を含む。
【０１４６】
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
【０１４７】
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
【０１４８】
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
【０１４９】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。
【０１５０】
「処置」または「処置する」との用語は、疾患または病気に関する範囲まで、疾患または病気が発生するのを予防すること、疾患または病気を阻止すること、疾患または病気をなくすこと、および／または疾患または病気の１つまたはそれ以上の症状を緩和することを含む。
【０１５１】
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得る。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
【０１５２】
（保護基）
本発明に関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
【０１５３】
一般的に公知で使用されている保護基が利用可能であり、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）中にて、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学保護基「ＰＲＴ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、もし、その化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、同じである必要はなく、一般、同じではない。一般に、ＰＲＴは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基、チオ基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
【０１５４】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
【０１５５】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学開裂反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ  １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。
【０１５６】
Ａ３およびＡ２は、Ｈ、アルキル、またはエーテル形成基もしくはエステル形成基であり得る。「エーテル形成基」とは、親分子と以下の式：
【０１５７】
【化９７】
0005767984.tif 000098
を有する基との間で安定な共有結合を形成し得る基を意味する。ここで、Ｖａは、代表的にＣおよびＳｉから選択される四価の原子であり；Ｖｂは、代表的にＢ、Ａｌ、ＮおよびＰから選択される三価の原子であり；Ｖｃは、代表的にＯ、ＳおよびＳｅから選択される二価の原子であり；Ｖ１は、安定な共有単結合によってＶａ、ＶｂまたはＶｃに結合する基であり、代表的に、Ｖ１はＡ２基であり；Ｖ２は、安定な共有二重結合によってＶａまたはＶｂに結合する基であるが、ただし、Ｖ２は、＝Ｏでも＝Ｓでも＝Ｎ−でもなく、代表的に、Ｖ２は、＝Ｃ（Ｖ１）２であり、式中Ｖ１は上記のとおりであり；そしてＶ３は、安定な共有三重結合によってＶａに結合する基であり、代表的に、Ｖ３は、∫Ｃ（Ｖ１）であり、式中Ｖ１は上記のとおりである。
【０１５８】
「エステル形成基」とは、親分子と以下の式：
【０１５９】
【化９８】
0005767984.tif 000099
を有する基との間で安定な共有結合を形成し得る基を意味する。ここで、Ｖａ、ＶｂおよびＶ１は上記のとおりであり；Ｖｄは、代表的にＰおよびＮから選択される五かの原子であり；Ｖｅは、代表的にＳである六かの原子であり；そしてＶ４は、安定な共有二重結合によってＶａ、Ｖｂ、ＶｄまたはＶｅに結合する基であるが、ただし、少なくとも１つのＶ４は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−Ｖ１であり、＝Ｏでも＝Ｓでも＝Ｎ−でもない場合は、Ｖ４は代表的に＝Ｃ（Ｖ１）２であり、式中Ｖ１は上記のとおりである。
【０１６０】
−ＯＨ官能基（ヒドロキシでも、酸でも、他の官能基であっても）に対する保護基は、「エーテル形成基またはエステル形成基」の実施形態である。
【０１６１】
特に重要なものは、本明細書で示される合成スキームにおいて保護基として機能し得るエーテル形成基またはエステル形成基である。しかし、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者に理解されるようにエーテル形成基でもエステル形成基でもなく、アミドに含まれ（以下で議論される）、ヒドロキシル基またはチオ基を保護し得、その結果親分子を加水分解してヒドロキシルまたはチオを生じる。
【０１６２】
そのエステルを形成する役割において、Ａ３またはＡ２は、代表的に、任意の酸性基（限定ではなく一例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それによって−ＣＯ２Ａ２または−ＣＯ２Ａ３を生じる。例えば、Ａ２は、例えば、ＷＯ９５／０７９２０の列挙されたエステル基から推測される。
【０１６３】
Ａ２の例としては、（前述の）Ｃ３〜Ｃ１２複素環またはアリールが挙げられる。これらの芳香族基は必要に応じて、多環式または単環式である。例としては、フェニル、スピリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル、２−チエニルおよび３−チエニル、２−イミダゾリルおよび４−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリル、３−イソキサゾリルおよび４−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、３−ピラゾリルおよび４−ピラゾリル、１−ピリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニル、ならびに１−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルおよび５−ピリミジニル；ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオールエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルで置換されたＣ３〜Ｃ１２複素環またはアリールが挙げられる。そのような基としては、２−アルコキシフェニル、３−アルコキシフェニルおよび４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルおよび４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニルおよび４−エトキシフェニル、２，３−ジエトキシフェニル、２，４−ジエトキシフェニル、２，５−ジエトキシフェニル、２，６−ジエトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニルおよび３，５−ジエトキシフェニル、２−カルボキシエトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−カルボキシエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−５−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−６−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−Ｏ−アセチルフェニル、３−Ｏ−アセチルフェニルおよび４−Ｏ−アセチルフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニルおよび４−ジメチルアミノフェニル、２−メチルメルカプトフェニル、３−メチルメルカプトフェニルおよび４−メチルメルカプトフェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニルおよび４−ハロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニル、ならびに２−クロロフェニル、３−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルが挙げられる）、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルおよび３，５−ジメチルフェニル、２，３−ビスカルボキシエチルフェニル、２，４−ビスカルボキシエチルフェニル、２，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，６−ビスカルボキシエチルフェニル、３，４−ビスカルボキシエチルフェニルおよび３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニルおよび３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルが挙げられる）、２−ハロアルキルフェニル、３−ハロアルキルフェニルおよび４−ハロアルキルフェニル（１〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる））、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび４−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニルおよび４−ニトロフェニル、２−ハロアルキルベンジル、３−ハロアルキルベンジルおよび４−ハロアルキルベンジル（１〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、ならびに２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニル、ならびに２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニルが挙げられる））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル（２−エチルサリチルフェニル、３−エチルサリチルフェニルおよび４−エチルサリチルフェニルが挙げられる））、２−アセチルフェニル，３−アセチルフェニルおよび４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）ならびにアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキエチルが挙げられる）］、２，２’−ジヒドロキシビフェニル、２−ジアルキルアミノフェノール、３−ジアルキルアミノフェノールおよび４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
【０１６４】
【化９９】
0005767984.tif 000100
；２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；ならびにアリール部分においてハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシが挙げられる）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ２−ＣＣｌ３が挙げられる）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルが挙げられる）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルから選択される３〜５個のハロゲン原子または１もしくは２個の原子または基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルが挙げられる）；
アルコキシエチル［Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）が挙げられる）］；
アリールについて上に示される基のうちのいずれか（特に、ＯＨ）によって、または１〜３個のハロ原子によって置換されたアルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＣｌ３が挙げられる）；
【０１６５】
【化１００】
0005767984.tif 000101
−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール（ｓｅｓａｍｏｌ）、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルビン酸塩（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
５もしくは６個の炭素の単糖、二糖またはオリゴ糖（３〜９個の単糖残基）；
トリグリセリドのグリセリル酸素を介して本発明の親化合物のアシルに連結されたトリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に存在する飽和もしくは不飽和のＣ６〜２６、Ｃ６〜１８またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸および類似の脂肪酸である）；
リン脂質のリン酸を介してカルボキシル基に連結されたリン脂質；
フタリジル（Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．５（６）：６７０−６７１［１９７４］の図１に示される）；
環式カーボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル）（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２（６）２２４１−２２４８［１９８４］）（式中ＲｄはＲ１、Ｒ４またはアリールである）；ならびに
【０１６６】
【化１０１】
0005767984.tif 000102
が挙げられる。
【０１６７】
本発明の化合物のヒドロキシル基は必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４に開示される群ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのうちの１つで置換される。
【０１６８】
さらなる実施形態として、表Ａは、例えば、酸素を介して−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合され得るＡ２エステル部分の例を列挙する。数種のアミド化体もまた示され、これらは、直接−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中で、遊離のヒドロキシルを有する本発明の化合物を、対応するハライド（クロライドまたは塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または別の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることによって合成される。Ａ３がホスホネートである場合、構造５〜７、１１、１２、２１、および２３〜２６のエステルは、アルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合は、対応するアミン）とモノクロロホスフェートまたはジクロロホスフェート（または別の活性ホスフェート）との反応によって合成される。
【０１６９】
【化１０２】
0005767984.tif 000103
【０１７０】
【化１０３】
0005767984.tif 000104
本発明で使用するのに適切な他のエステルは、欧州特許第６３２，０４８号に記載されている。
【０１７１】
Ａ２はまた、
【０１７２】
【化１０４】
0005767984.tif 000105
アルキル−またはアリール−アシルオキシアルキル基のような、構造−ＣＨ（Ｒ１）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）または−ＣＨ（Ｒ１）（（ＣＯ）ＯＲ３８）（酸性基の酸素に連結される）のプロファンクショナリティ（ｐｒｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を形成する「ダブルエステル（ｄｏｕｂｌｅ  ｅｓｔｅｒ）」を含み、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル、アリール、またはアルキルアリール基である（米国特許第４，９６８，７８８号を参照のこと）。しばしば、Ｒ３７およびＲ３８は、分枝アルキル、オルト置換アリール、メタ置換アリール、またはそれらの組み合わせのような嵩高い基（１〜６個の炭素原子のｎ−アルキル、二級アルキル、イソアルキルおよび三級アルキルが挙げられる）である。例は、ピバロイルオキシメチル基である。これらは特に、経口投与のためにプロドラッグとともに使用される。そのような有用なＡ２基の例は、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体であり、
【０１７３】
【化１０５】
0005767984.tif 000106
が挙げられる。
【０１７４】
プロドラッグ目的のために、代表的に選択されるエステルは、抗ウイルス薬として従来使用されるエステル（特に、環状カルボネート、ダブルエステル、またはフタリジルエステル、アリールエステルもしくはアルキルエステル）である。
【０１７５】
記載される通り、Ａ３基またはＡ２基は、必要に応じて、合成手順の間に保護される基との副反応を妨げるために使用され、従ってこれらは、合成の間に保護基（ＰＲＴ）として機能する。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、およびＰＲＴの性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、その化合物が複数のＰＲＴで置換される場合、同じである必要はなく、そして一般的に、同じではない。一般に、ＰＲＴは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、またはアミノ基を保護するために使用される。遊離の基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
【０１７６】
極めて多数のＡ３ヒドロキシル保護基およびＡ３アミド形成基またはＡ２ヒドロキシル保護基およびＡ２アミド形成基ならびに対応する化学開裂反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）も参照のこと。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ  １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １５５−１８４。Ａ２カルボン酸基、Ａ２ホスホン酸基、ホスホネート基、Ａ２スルホン酸基、およびＡ３酸用の他の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照のこと。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ａ２保護酸性基は、酸性基のエステルであり、そしてＡ２は、ヒドロキシル含有官能基の残基である。他の実施形態において、アミノ化合物は、酸官能基を保護するために使用される。適切なヒドロキシル含有官能基またはアミノ含有官能基の残基は、上に示されるか、またはＷＯ９５／０７９２０に見出される。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチド、またはアリールアルコールの残基は、特に重要である。代表的なアミノ酸残基、ポリペプチド残基およびカルボキシエステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが理解され、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
【０１７８】
Ａ３酸性官能基を保護するための代表的なＡ２エステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、このＷＯ９５／０７９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが理解される。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒ１として）で規定されている。非置換アリール（例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル））、またはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および／またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））は、特に重要である。
【０１７９】
この保護酸性基Ａ３は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、このＡ３酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換および非置換のアリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解開裂でき、遊離の酸が得られる。
【０１８０】
その酸性ヒドロキシルの１個以上は、保護される。１個より多い酸性基を保護する場合、同一かまたは異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、異なっていても同一であってもよいか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
【０１８１】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された代表的なＡ２ヒドロキシ保護基としては、以下が挙げられる：エーテル（メチル）；置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、３５、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリルおよび４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル  Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシロキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタリミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル（ｓｉｌｙ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、��−ブチルフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート）；開裂を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブチロメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；雑多なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカーバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；ならびにスルホネート（サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
【０１８２】
より代表的には、Ａ２ヒドロキシ保護基としては、置換メチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、およびスルホン酸エステルを含むエステルが挙げられ、よりさらに代表的には、トリアルキルシリルエーテル、トシレートおよびアセテートが挙げられる。
【０１８３】
代表的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基がＡ２保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８〜１４２ページで記載されており、そしてこれらとしては、以下が挙げられる：環状アセタールおよび環状ケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
【０１８４】
より代表的には、１，２−ジオール保護基としては、表Ｂで示したものが挙げられ、よりさらに代表的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよび酢酸アリール（ａｒｙｌ  ａｃｅｔａｌ）が挙げられる。
【０１８５】
【化１０６】
0005767984.tif 000107
ここでＲ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。．
Ａ２はまた、Ｈ、アミノための保護基、またはカルボキシル含有化合物の残基（特に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アミノ酸、ポリペプチド、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アミノ酸もしくはポリペプチドではない保護基）である。アミド形成Ａ２は、例えば、Ａ３基中に見出される。Ａ２が、アミノ酸またはポリペプチドである場合、それは、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここでＲ１５は、Ｈ、アミノ酸もしくはポリペプチド残基であるか、またはＲ１５、およびＲ１６は、下に定義される。
【０１８６】
Ｒ１６は、低級アルキル、またはアミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／もしくはリン酸アルキルによって置換される低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である。Ｒ１０はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１０＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１０は、一般に、天然に存在するアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１０としてはまた、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。Ａ２は、大抵の場合、カルボン酸の残基であるが、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記載された代表的なアミノ保護基のいずれかが、有用である。それらとしては、以下が挙げられる：カーバメート（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；置換エチル（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；開裂を助ける基（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）���光分解開裂できる基（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；雑多なカーバメート（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカーバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｌ−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；アミド（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；開裂を助けるアミド（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；Ｎ−アルキルアミンおよびＮ−アリールアミン（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロ���ン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；イミン誘導体（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ、（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；エナミン誘導体（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅キレートまたはＮ−亜鉛キレート）；Ｎ−Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；Ｎ−Ｐ誘導体（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；Ｎ−Ｓｉ誘導体；Ｎ−Ｓ誘導体；Ｎ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【０１８７】
より代表的には、保護アミノ基としては、カーバメートおよびアミドが挙げられ、よりさらに代表的には、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。Ａ３部位における（特に、アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）のための）プロドラッグとしても有用な別の保護基には、以下：
【０１８８】
【化１０７】
0005767984.tif 000108
である（例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、４８０−４８６を参照のこと）。
【０１８９】
Ａ２はまた、Ｈまたはアミノ含有化合物の残基（特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ４）（Ｈ））であり、それにより、例えば、Ａ３のカルボキシル基およびホスホン酸基はアミンと反応して、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ａ２）のようなアミドを形成する。一般に、Ａ２は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここでＲ１７は、ＯＨ、ＯＡ２、ＯＲ５、アミノ酸またはポリペプチド残基である。
【０１９０】
アミノ酸は、約１０００ＭＷ未満の程度の低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノ基またはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）において検出され得る。適当なアミノ酸は、代表的に、αアミノ酸、すなわち、単一の置換α炭素原子または非置換α炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノ窒素原子またはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−アルキルアミノ酸もしくはジ−アルキルアミノ酸またはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬物の分配係数を高めることにより、細胞透過性に寄与する。代表的には、この残基は、スルフヒドリル置換基またはグアニジノ置換基を含有しない。
【０１９１】
天然に存在するアミノ酸残基は、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）において天然に見出される残基である。ポリペプチドは、最も代表的には、実質的に、このような天然に存在するアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。
【０１９２】
Ａ２が、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、それらは、通常、Ａ３にて置換される。これらの結合体は、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基と、アミノ窒素との間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、結合体は、Ａ３とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親分子にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位にてアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ａ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノもしくはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端のアミノもしくはカルボキシル基は、この親官能基に結合され、すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのには使用されない（しかし、これらの基は、以下でさらに記載するように、これらの結合体の合成中に保護される必要があり得る）。
【０１９３】
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシ含有側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ａ２によりブロックされるか、Ａ２とエステル化されるか、またはアミド化されることが理解される。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ａ２でブロックされるか、またはＲ５で置換される。
【０１９４】
側鎖アミノ基もしくは側鎖カルボキシル基とのこのようなエステル結合またはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または遊離塩基は、例えば、従来の加水分解手順により、本発明のエステルもしくはアミノ酸またはポリペプチドの結合体から容易に形成される。
【０１９５】
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオもしくはエリスロ（適当なとき）のラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、これらの中間体が、（それらのアミドを遊離酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素分解および酵素的加水分解の両方に対して感受性であり得、そして胃腸管でアミノ酸輸送系またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
【０１９６】
その残基がＡ２で表わされる適当なアミノ酸の例としては、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸）；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン）；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸）；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸）；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（代表的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸）；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、γ−ヒドロキシノルバリン残基、δ−ヒドロキシノルバリン残基およびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテルが挙げられる）；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸）；フェニルアラニンアナログおよびフェニルアラニン誘導体（アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンならびにｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−メチル−、ｍ−メチル−またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；ならびにトリプトファンアナログおよびトリプトファン誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンが挙げられる）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンが挙げられる）；ならびに
α−ヒドロキシアミノ酸および置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンが挙げられる）。
【０１９７】
ポリペプチドは、アミノ酸のポリマーであり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノ基またはイミノ基に結合している。ポリペプチドとしては、ジヘプチド、低分子量ポリペプチド（約１５００〜５０００ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらとしては、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）、および免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を惹起することが望まれる任意の型の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および同一性は、広く変わり得る。
【０１９８】
ポリペプチドアミデートは、そのポリペプチド（それを投与する動物において、免疫原ではない場合）または本発明の化合物の残部にあるエピトープのいずれかに対して、抗体を産生する際に、免疫原として有用である。
【０１９９】
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の産生を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を産生するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はなくてもよいが、最終生成物結合体は、このような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に隣接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
【０２００】
本発明のポリペプチド結合体の切断のためのペプチド分解性酵素は、周知であり、特に、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。カルボキシペプチダーゼは、Ｃ末端残基を除去することによってポリペプチドを切断し、そして多くの場合、特にＣ末端配列について特異的である。このような酵素および一般的に必要とされるその基質は、周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基の対および遊離のカルボキシル末端を有する）は、そのα−アミノ基を介して本明細書中の化合物のリン原子もしくは炭素原子に共有結合される。Ａ３がホスホネートである実施形態において、このペプチドは、適切なペプチド分解性酵素によって切断され、近位のアミノ酸残基のカルボキシルを残して、ホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断することが予測される。
【０２０１】
適切なジペプチジル基（その１文字コードから命名される）は、ＡＡ、ＡＲ、ＡＮ、ＡＤ、ＡＣ、ＡＥ、ＡＱ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＬ、ＡＫ、ＡＭ、ＡＦ、ＡＰ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＷ、ＡＹ、ＡＶ、ＲＡ、ＲＲ、ＲＮ、ＲＤ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＱ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＬ、ＲＫ、ＲＭ、ＲＦ、ＲＰ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＷ、ＲＹ、ＲＶ、ＮＡ、ＮＲ、ＮＮ、ＮＤ、ＮＣ、ＮＥ、ＮＱ、ＮＧ、ＮＨ、ＮＩ、ＮＬ、ＮＫ、ＮＭ、ＮＦ、ＮＰ、ＮＳ、ＮＴ、ＮＷ、ＮＹ、ＮＶ、ＤＡ、ＤＲ、ＤＮ、ＤＤ、ＤＣ、ＤＥ、ＤＱ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＬ、ＤＫ、ＤＭ、ＤＦ、ＤＰ、ＤＳ、ＤＴ、ＤＷ、ＤＹ、ＤＶ、ＣＡ、ＣＲ、ＣＮ、ＣＤ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＱ、ＣＧ、ＣＨ、ＣＩ、ＣＬ、ＣＫ、ＣＭ、ＣＦ、ＣＰ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＷ、ＣＹ、ＣＶ、ＥＡ、ＥＲ、ＥＮ、ＥＤ、ＥＣ、ＥＥ、ＥＱ、ＥＧ、ＥＨ、ＥＩ、ＥＬ、ＥＫ、ＥＭ、ＥＦ、ＥＰ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＷ、ＥＹ、ＥＶ、ＱＡ、ＱＲ、ＱＮ、ＱＤ、ＱＣ、ＱＥ、ＱＱ、ＱＧ、ＱＨ、ＱＩ、ＱＬ、ＱＫ、ＱＭ、ＱＦ、ＱＰ、ＱＳ、ＱＴ、ＱＷ、ＱＹ、ＱＶ、ＧＡ、ＧＲ、ＧＮ、ＧＤ、ＧＣ、ＧＥ、ＧＱ、ＧＧ、ＧＨ、ＧＩ、ＧＬ、ＧＫ、ＧＭ、ＧＦ、ＧＰ、ＧＳ、ＧＴ、ＧＷ、ＧＹ、ＧＶ、ＨＡ、ＨＲ、ＨＮ、ＨＤ、ＨＣ、ＨＥ、ＨＱ、ＨＧ、ＨＨ、ＨＩ、ＨＬ、ＨＫ、ＨＭ、ＨＦ、ＨＰ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ、ＨＹ、ＨＶ、ＩＡ、ＩＲ、ＩＮ、ＩＤ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＱ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＬ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＦ、ＩＰ、ＩＳ、ＩＴ、ＩＷ、ＩＹ、ＩＶ、ＬＡ、ＬＲ、ＬＮ、ＬＤ、ＬＣ、ＬＥ、ＬＱ、ＬＧ、ＬＨ、ＬＩ、ＬＬ、ＬＫ、ＬＭ、ＬＦ、ＬＰ、ＬＳ、ＬＴ、ＬＷ、ＬＹ、ＬＶ、ＫＡ、ＫＲ、ＫＮ、ＫＤ、ＫＣ、ＫＥ、ＫＱ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＫ、ＫＭ、ＫＦ、ＫＰ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＷ、ＫＹ、ＫＶ、ＭＡ、ＭＲ、ＭＮ、ＭＤ、ＭＣ、ＭＥ、ＭＱ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、ＭＬ、ＭＫ、ＭＭ、ＭＦ、ＭＰ、ＭＳ、ＭＴ、ＭＷ、ＭＹ、ＭＶ、ＦＡ、ＦＲ、ＦＮ、ＦＤ、ＦＣ、ＦＥ、ＦＱ、ＦＧ、ＦＨ、ＦＩ、ＦＬ、ＦＫ、ＦＭ、ＦＦ、ＦＰ、ＦＳ、ＦＴ、ＦＷ、ＦＹ、ＦＶ、ＰＡ、ＰＲ、ＰＮ、ＰＤ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＱ、ＰＧ、ＰＨ、ＰＩ、ＰＬ、ＰＫ、ＰＭ、ＰＦ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＴ、ＰＷ、ＰＹ、ＰＶ、ＳＡ、ＳＲ、ＳＮ、ＳＤ、ＳＣ、ＳＥ、ＳＱ、ＳＧ、ＳＨ、ＳＩ、ＳＬ、ＳＫ、ＳＭ、ＳＦ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＴ、ＳＷ、ＳＹ、ＳＶ、ＴＡ、ＴＲ、ＴＮ、ＴＤ、ＴＣ、ＴＥ、ＴＱ、ＴＧ、ＴＨ、ＴＩ、ＴＬ、ＴＫ、ＴＭ、ＴＦ、ＴＰ、ＴＳ、ＴＴ、ＴＷ、ＴＹ、ＴＶ、ＷＡ、ＷＲ、ＷＮ、ＷＤ、ＷＣ、ＷＥ、ＷＱ、ＷＧ、ＷＨ、ＷＩ、ＷＬ、ＷＫ、ＷＭ、ＷＦ、ＷＰ、ＷＳ、ＷＴ、ＷＷ、ＷＹ、ＷＶ、ＹＡ、ＹＲ、ＹＮ、ＹＤ、ＹＣ、ＹＥ、ＹＱ、ＹＧ、ＹＨ、ＹＩ、ＹＬ、ＹＫ、ＹＭ、ＹＦ、ＹＰ、ＹＳ、ＹＴ、ＹＷ、ＹＹ、ＹＶ、ＶＡ、ＶＲ、ＶＮ、ＶＤ、ＶＣ、ＶＥ、ＶＱ、ＶＧ、ＶＨ、ＶＩ、ＶＬ、ＶＫ、ＶＭ、ＶＦ、ＶＰ、ＶＳ、ＶＴ、ＶＷ、ＶＹおよびＶＶである。
【０２０２】
トリペプチド残基もまた、Ａ２として有用である。Ａ３がホスホネートである場合、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（ここで、Ｘ４は、任意のアミノ酸残基であり、そしてＸ５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステルまたは水素である）は、管腔のカルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離のカルボキシルを有するＸ４を生じ、このＸ４は次に、ホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断することが予測される。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルによってエステル化される。
【０２０３】
ジペプチド種もしくはトリペプチド種は、公知の輸送特性および／またはペプチダーゼに対する感受性（これは、腸粘膜もしくは他の細胞型への輸送に影響し得る）に基づいて選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、ペプチド輸送体についての輸送基質であり、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出される（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，“Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．”９：９６９−９７８（１９９２））。したがって、輸送に適格な（ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）ペプチドは、アミデート化合物のバイオアベイラビリティを増大するために使用され得る。Ｄ配置で１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドもしくはトリペプチドもまた、ペプチド輸送に適合性であり、そして本発明のアミデート化合物において使用され得る。Ｄ配置のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ（ＥＣ  ３．４．１１．２））による加水分解に対するジペプチドもしくはトリペプチドの感受性を低減するために使用され得る。さらに、あるいは、ジペプチドもしくはトリペプチドは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的耐性に基づいて選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを有さないトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡ（ＥＣ  ３．４．１１．７）についての質の悪い基質であり、Ｎ末端側において疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のアミノ酸残基を有さないジペプチドもしくはトリペプチドは、エンドペプチダーゼ２４．１１（ＥＣ  ３．４．２４．１１）についての質の悪い基質であり、そして遊離のカルボキシル末端における最後から２番目にｐｒｏ残基を有さないペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰ（ＥＣ  ３．４．１７）ついての質の悪い基質である。同様の考察が、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎性ペプチダーゼ、肝性ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼまたは他のペプチダーゼによる加水分解に対して比較的耐性であるかもしくは比較的感受性であるかのどちらかであるペプチドの選択にも適用され得る。このようなあまり切断されないポリペプチドアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質に対する結合に有用である。
【０２０４】
（ＨＣＶ抑制性化合物）
本発明の化合物は、ＨＣＶ抑制活性を有する化合物を包含する。本発明の化合物は、必要に応じて、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つもしくは４つの）リン酸基を有し、このリン酸基は、プロドラッグ部分であり得る。
【０２０５】
用語「ＨＣＶ抑制性化合物（ＨＣＶ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、ＨＣＶを阻害する化合物を包含する。
【０２０６】
代表的に、本発明の化合物は、約４００ａｍｕ〜約１０，０００ａｍｕの分子量を有する；本発明の特定の実施形態において、化合物は、約５０００ａｍｕ未満の分子量を有する；別の本発明の特定の実施形態において、化合物は、約２５００ａｍｕ未満の分子量を有する；別の本発明の特定の実施形態において、化合物は、約１０００ａｍｕ未満の分子量を有する；別の本発明の特定の実施形態において、化合物は、約８００ａｍｕ未満の分子量を有する；別の本発明の特定の実施形態において、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量を有する；そして別の本発明の特定の実施形態において、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量であり４００ａｍｕより大きい分子量を有する。
【０２０７】
本発明の化合物はまた、代表的に、約５未満のｌｏｇＤ（極性）を有する。１つの実施形態において、本発明は、約４未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；もう１つの実施形態において、本発明は、約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；もう１つの実施形態において、本発明は、約−５より大きいｌｏｇＤを有する化合物を提供する；もう１つの実施形態において、本発明は、約−３より大きいｌｏｇＤを有する化合物を提供する；そしてもう１つの実施形態において、本発明は、約０より大きく約３未満であるｌｏｇＤを有する化合物を提供する。
【０２０８】
本発明の化合物内の選択された置換基は、再帰的な（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ）程度まで存在する。この文脈において、「再帰的置換基（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」は、自身の別の例（ｉｎｓｔａｎｃｅ）と置き換わり得る置換基をいう。このような置換基の再帰的性質ゆえに、理論的には、任意の所定の実施形態において大きな数が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含む。ＲｙはＲ２であってもよく、Ｒ２はＲ３であってもよい。Ｒ３がＲ３ｃであるように選択される場合、したがって、Ｒｘの第２の例が選択され得る。医化学分野の当業者は、このような置換基の総数は、意図される化合物の所望の特性によって合理的に限定されることを理解する。このような特性としては、例として、限定ではなく、分子量、可溶性もしくはｌｏｇ  Ｐのような物理的特性、意図される標的に対する活性のような用途特性、および合成の容易さのような実施上の特性が挙げられる。
【０２０９】
限定ではなく例として、特定の実施形態において、Ａ３、Ａ２およびＲ１は、全て再帰的な置換基である。代表的に、これらの各々は、独立して、所定の実施形態において２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回、または０回出現する。より代表的には、これらの各々は、独立して、所定の実施形態において１２回またはそれ未満の回数で出現する。なおより代表的には、所定の実施形態において、Ｗ３は、０〜８回出現し、Ｒｙは０〜６回出現し、そしてＲ３は、０〜１０回出現する。さらにより代表的には、所定の実施形態において、Ｗ３は、０〜６回出現し、Ｒｙは、０〜４回出現し、そしてＲ３は、０〜８回出現する。
【０２１０】
再帰的置換基は、本発明の意図される局面である。医化学分野の当業者は、このような置換基の汎用性を理解する。再帰的置換基が本発明の実施形態において存在する程度で、総数は、上記のように決定される。
【０２１１】
本明細書中に記載される化合物が１つより多い同じ名称の基（例えば、「Ｒ１」もしくは「Ａ３」）によって置換される場合はいつでも、この基は同一であっても異なっていてもよく、すなわち、各基は独立して選択されることが理解される。波線は、結合する基、部分もしくは原子に対する共有結合の部位を示す。
【０２１２】
本発明の１つの実施形態において、この化合物は、単離されかつ精製された形態である。一般に、「単離され精製された」との用語は、その化合物が実質的に生体物質（例えば、血液、組織、細胞など）を含まないことを意味する。本発明の特定の１実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約５０重量％含まないことを意味する；別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約７５重量％含まないことを意味する；別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約９０重量％含まないことを意味する；別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約９８重量％含まないことを意味する；そして別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。別の特定の実施形態では、本発明は、合成的に調製された（例えば、エキソビボの）本発明の化合物または結合体を提供する。
【０２１３】
（細胞蓄積）
１つの実施形態において、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）において蓄積し得る化合物を提供する。ＰＢＭＣとは、円形のリンパ球および単球を含む血球をいう。生理学的に、ＰＢＭＣは、感染に対する機構の重要な構成要素である。ＰＢＭＣは、正常かつ健康なドナーのヘパリン添加全血もしくはバフィコートから、標準的密度勾配遠心分離によって単離され得、そして界面から収集され得、（例えばリン酸緩衝生理食塩水で）洗浄され得、そして凍結媒体中で保存され得る。ＰＢＭＣは、マルチウェルプレート内で培養され得る。培養の種々の時点で、上清が評価のために取り出されてもよく、または細胞が収集されて分析されてもよい（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．ら（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０２（７）：２５３２−２５４０）。この実施形態の化合物は、ホスホネートもしくはホスホネートプロドラッグをさらに含み得る。より代表的には、ホスホネートもしくはホスホネートプロドラッグは、本明細書中に記載される構造Ａ３を有し得る。
【０２１４】
代表的に、本発明の化合物は、ホスホネートもしくはホスホネートプロドラッグを有さないこの化合物のアナログと比較した場合に、この化合物またはヒトにおけるこの化合物の細胞内代謝物の細胞内半減期の改善を示す。代表的に、半減期は、少なくとも約５０％、より代表的には５０〜１００％の範囲内で、なおより代表的には少なくとも約１００％、より代表的には約１００％を超えて、改善される。
【０２１５】
本発明の１つの実施形態において、ヒトにおけるこの化合物の代謝物の細胞内半減期は、ホスホネートもしくはホスホネートプロドラッグを有さないこの化合物のアナログと比較した場合に、改善されている。このような実施形態において、この代謝物は、細胞内で産生され得る（例えば、ヒトＰＢＭＣ内で産生され得る）。代謝物は、ヒトＰＢＭＣ内でのホスホネートプロドラッグの切断の産物であり得る。ホスホネートプロドラッグは、生理学的ｐＨにおいて、切断されて少なくとも１つの負電荷を有する代謝物を形成し得る。ホスホネートプロドラッグは、ヒトＰＢＭＣ内で酵素的に切断されて、少なくとも１つの活性水素原子を有するＰ−ＯＨ形態のホスホネートを形成し得る。
【０２１６】
（立体異性体）
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素原子またはキラルリン原子）を有し得る。したがって、本発明の化合物には、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて）が含まれる。それに加えて、本発明の化合物としては、任意のまたは全ての非対称キラル原子での、強化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）光学異性体または分割光学異性体が挙げられる。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに単離されたかまたは合成された（それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まない）個々の光学異性体は、全て、本発明の範囲内である。このラセミ混合物は、周知技術（例えば、光学活性補助剤（例えば、酸または塩基）を用いて形成されたジアステレオマー塩の分離、およびその後の光学活性物質に戻す変換）を介して、それらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大抵の場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
【０２１７】
本発明の化合物はまた、特定の場合において、互変異性体として存在し得る。１個だけの非局在化共鳴構造が描写され得るが、このような形態の全ては、本発明の範囲内であると企図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系およびテトラゾール系について存在し得、それらの可能な全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。
【０２１８】
（塩および水和物）
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩（特に、例えばＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有する、薬学的に受容可能な非毒性塩）を含有する。このような塩としては、適切なカチオン（例えば、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムイオンおよび四級アミノイオン）と酸アニオン部分（代表的には、カルボン酸）とを配合することにより誘導したものが挙げられ得る。一価塩は、水溶性塩が所望される場合に、好ましい。
【０２１９】
金属塩は、代表的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。溶解性がより低い金属塩は、適切な金属化合物を加えることにより、溶解性がより高い塩の溶液から沈殿され得る。
【０２２０】
それに加えて、塩基中心（代表的には、アミン）または酸性基に対する、特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）の酸付加から、塩が形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形態および双性イオン形態で、ならびに水和物のように化学量論量の水と組み合わせて、含有することが理解されるべきである。
【０２２１】
また、その親化合物と１種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内にある。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見出される天然に存在するアミノ酸）が適切であるが、このアミノ酸は、代表的には、塩基基または酸基を備えた側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
【０２２２】
（ＨＣＶの阻害の方法）
本発明の別の局面は、ＨＣＶの活性を阻害する方法に関し、この方法は、ＨＣＶを含むことが疑われるサンプルを、本発明の組成物で処理する工程を包含する。
【０２２３】
本発明の組成物は、ＨＣＶのインヒビターとして作用し得るか、このようなインヒビターについての中間体として作用して得るか、または以下に記載されるような他の有用性を有し得る。このインヒビターは、一般に、肝臓の表面上もしくは腔内の位置に結合する。肝臓において結合している組成物は、種々の程度の可逆性で結合し得る。実質的に不可逆的に結合するこれらの化合物は、本発明のこの方法における使用のための、理想的な候補である。一旦標識化されると、実質的に不可逆的に結合する化合物は、ＨＣＶの検出のためのプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶを含むことが疑われるサンプル中のＮＳ３を検出する方法に関し、この方法は、以下の工程を包含する：ＨＣＶを含むことが疑われるサンプルを、標識に結合した本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程；および、この標識の活性に対するこのサンプルの効果を観察する工程。適切な標識は、診断分野で周知であり、安定的なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、化学発光基および色素体が挙げられる。本明細書中の化合物は、水酸基もしくはアミノ基のような官能基を用いて、従来様式で標識される。
【０２２４】
本発明に関連する範囲内で、ＨＣＶを含むことが疑われるサンプルとしては、以下のような、天然物質もしくは人工（ｍａｎ−ｍａｄｅ）物質が挙げられる：生きている生物；組織培養物もしくは細胞培養物；生体物質サンプルのような生物学的サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど）；研究室サンプル；食物サンプル、水サンプルもしくは空気サンプル；細胞（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞）抽出物のような生物産物（ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔ）サンプル；など。代表的に、このサンプルは、ＨＣＶを含むことが疑われる。サンプルは、水および有機溶媒／水混合物を含む、任意の媒体中に含まれ得る。サンプルは、ヒトのような生きている生物、および細胞培養物のような人工物質を含む。
【０２２５】
本発明の処理工程は、本発明の組成物をサンプルに添加する工程を包含するか、もしくは本発明の組成物の前駆体をサンプルに添加する工程を包含する。この添加工程は、上述のような投与の任意の方法を包含する。
【０２２６】
所望される場合、組成物の適用後のＨＣＶの活性は、ＨＣＶ活性を検出する直接的方法および間接的方法を含む、任意の方法によって観察され得る。ＨＣＶ活性を決定する、定量的方法、定性的方法および半定量的方法が、全て企図される。代表的に、上述のスクリーニング方法の１つが適用されるが、しかし、任意の他の方法（例えば、生きている生物の生理学的特性の観察）もまた、適用可能である。
【０２２７】
多くの生物が、ＨＣＶを含む。本発明の化合物は、動物もしくはヒトにおける、ＨＣＶ活性化に関連する状態の処置もしくは予防において有用である。
【０２２８】
しかし、ＨＣＶを阻害し得る化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果は細胞培養アッセイと一致しないことがあることを、留意すべきである。したがって、細胞ベースのアッセイが、第１のスクリーニングツールであるべきである。
【０２２９】
（ＨＣＶインヒビターについてのスクリーニング）
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための任意の従来技術によって、ＨＣＶに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明に関連する範囲内で、代表的に、組成物は、インビトロのＨＣＶの阻害について最初にスクリーニングされ、そして阻害活性を示す化合物は、次いで、インビボの活性についてスクリーニングされる。約５×１０−６Ｍ未満（代表的に、約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは約５×１０−８Ｍ未満）のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、インビボの使用のために好ましい。
有用なインビトロスクリーニングは、詳細に記載されている。
【０２３０】
（薬学的処方物）
本発明の化合物は、キャリアおよび賦形剤（これは、通常の慣行に従って、選択される）と共に処方される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性処方物は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合、一般に、等張性である。全ての処方物は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの処方物のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０２３１】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それらを薬学的処方物として提供することが、好まれ得る。獣医学的用途およびヒト用用途の両方のための本発明の処方物は、１種またはそれ以上の受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療成分と共に、上で規定される少なくとも１種の活性成分を含有する。これらのキャリアは、その処方物の他の成分と適合性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに対して生理学的に無害でなければならない。
【０２３２】
これらの処方物としては、前述の投与経路のために適切なものが挙げられる。これらの処方物は、好都合には、単位投薬形態で提供され得、そして薬学分野で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において見出される。このような方法は、その活性成分をキャリア（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と混合する工程を包含する。一般に、これらの処方物は、この活性成分を液状キャリアもしくは細かく分割した固体キャリアまたはそれらの両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要な場合その生成物を成形することにより、調製される。
【０２３３】
経口投与に適切な本発明の処方物は、別個の単位（例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または顆粒剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油型液体乳濁液または油中水型液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として、投与され得る。
【０２３４】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適切な機械において、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒）を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿潤されている粉末化した活性成分の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆されても刻印され（ｓｃｏｒｅｄ）てもよく、そして、必要に応じて、この錠剤からの活性成分のゆっくりした放出または制御された放出を提供するように処方される。
【０２３５】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与のために、これらの処方物は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これらは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量／重量％（０．１重量／重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量／重量％、０．７重量／重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量／重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量／重量％の量で、含有する。軟膏に処方する場合、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
【０２３６】
所望される場合、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量／重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）およびそれらの混合物））を含み得る。これらの局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連のアナログが挙げられる。
【０２３７】
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）のみを含有し得るが、この相は、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたは安定剤なしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、この基剤は、このクリーム処方物の油性分散相を形成する。
【０２３８】
本発明の処方物で使用するのに適切な排出促進剤および乳濁液安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２３９】
この処方物に適切なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適切な粘度を備えた非油性で無着色かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基のアルキルエステル、例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルの混成物が使用され得、最後の３つが、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／もしくは液状パラフィンまたは他の鉱油）が、使用される。
【０２４０】
本発明の薬学的処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および必要に応じて他の治療剤と共に、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する。この活性成分を含有する薬学的処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形態であり得る。例えば、経口用途に使用される場合、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質カプセルもしくは軟質カプセル、シロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途を意図する組成物は、薬学的組成物の製造についての当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い調製物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、被膜されなくてもよく、または消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、マイクロカプセル化を含む公知技術により被覆されてもよく、それにより、より長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはろうと共に、使用され得る。
【０２４１】
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル媒体（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
【０２４２】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【０２４３】
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）中に懸濁することにより、処方され得る。経口懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤を、口当たりがいい経口調製物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
【０２４４】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と混合して、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０２４５】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸および無水へキシトールに由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））が挙げられる。この乳濁液はまた、甘味料および着香剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、粘滑薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
【０２４６】
本発明の薬学的組成物はまた、無菌の注射可能調製物（例えば、無菌の注射可能水性懸濁液または注射可能油性懸濁液）の形態であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知技術に従って、処方され得る。この無菌の注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または注射可能懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、とりわけ、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が従来的に使用され得る。この目的のために、任意の混合の不揮発性油が使用され得、この不揮発性油としては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製において、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。
【０２４７】
単回投薬形態を産生するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための持続放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切な好都合な量のキャリア物質を含有し得、これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合される。この薬学的組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製され得る。例えば、静脈注入のための水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０２４８】
目への投与のために適切な処方物には、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分のための水性溶媒）中に溶解されるかまたは懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中に、０．５〜２０重量／重量％、有利には、０．５〜１０重量／重量％、特に、約１．５重量／重量％の濃度で、存在している。
【０２４９】
口に局所投与するのに適切な処方物としては、ロゼンジ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン）またはスクロースおよびアラビアゴム中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
【０２５０】
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
【０２５１】
肺内投与または鼻内投与のために適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲（０．１ミクロンと５００ミクロンの間の範囲でミクロン数を増加させた粒径（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなど）を含む）の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物としては、この活性成分の水性溶液または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与のために適切な処方物は、従来的方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、本明細書中以下でＨＣＶ活性に関連する状態の処置もしくは予防において使用される化合物）と共に、送達され得る。
【０２５２】
膣内投与に適切な処方物は、ペッサリー処方物、タンポン処方物、クリーム処方物、ゲル処方物、ペースト処方物、泡剤処方物または噴霧処方物であり得、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
【０２５３】
非経口投与のために適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を意図するレシピエントの血液と等張性にする）；ならびに水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
【０２５４】
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）中で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され得る。これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および即席注射懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬形態処方物には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分を含有するか、またはそれらの適切な一部を含有する、単位投薬形態処方物である。
【０２５５】
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で従来的な他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切な処方物は、香味料を含有し得ることが理解されるべきである。
【０２５６】
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
【０２５７】
獣医学的キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固体物質、液体物質または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で受容可能であるかまたはさもなければ不活性であり、この活性成分と適合性である。これらの獣医学的組成物は、経口的に投与され得るか、非経口的に投与され得るか、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
【０２５８】
本発明の化合物はまた、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは活性成分の薬物速度論または毒性プロフィールを向上させるように、活性成分の制御放出を提供するために処方される。従って、本発明はまた、徐放もしくは制御放出のために処方された１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【０２５９】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的（低用量）に使用されるか否か、送達方法、および薬学的処方に依存しており、そして従来の用量評価研究を用いて、臨床医により決定される。活性成分の有効用量は、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想され得る。代表的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに代表的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに代表的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
【０２６０】
（投与経路）
本発明の１つ以上の化合物（本明細書では活性成分と称される）は、処置されるべき症状に適切な任意の経路によって投与される。適切な経路は、経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）などを含む。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態ともに変動し得ることが認識される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生体利用可能であることである。
【０２６１】
（併用療法）
本発明の活性成分はまた、その他の活性成分と組み合わせて用いられ得る。このような組み合わせは、処置されるべき状態、成分の交差反応性および組み合わせの薬剤性質に基づいて選択される。
【０２６２】
本発明の任意の化合物は、患者への同時または逐次的投与のための単位投薬形態中の１つ以上のその他の活性成分と組み合わせることもまた可能である。この併用療法は、同時または逐次的養生法（レジメ）として投与され得る。逐次的に投与されるとき、この組み合わせは、２つ以上の投与物として投与され得る。
【０２６３】
この併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」、すなわち、一緒に用いられる活性成分が、これら化合物が別個に用いられることから得られる効果の合計より大きいときに達成される効果を提供し得る。相乗効果は、上記活性成分が：（１）組み合わされた処方物で同時処方され、そして同時に投与または処方されるか；（２）別個の処方物として交互にまたは平行に送達されるか；または（３）特定のその他の養生法によって達成され得る。交互療法で送達されるとき、相乗効果は、これら化合物が、例えば、別個の錠剤、ピルまたはカプセル中で、または別個のシリンジ中の異なる注入によって逐次的に投与または送達されるときに得られ得る。一般に、交互療法の間に、各活性成分の有効投薬量は、逐次的に、すなわち系列的に投与され、その一方、併用療法では、２つ以上の活性成分の有効投薬量が一緒に投与される。
【０２６４】
（本発明の化合物の代謝物）
本発明の範囲内にまた入るものとして、本明細書に記載される化合物のインビボ代謝産物がある。このような産物は、主に酵素的プロセスに起因して、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生じるに十分な時間の間、哺乳動物と接触する工程を包含するプロセスによって生成されるプロセスによって生成される化合物を含む。このような産物は、代表的には、本発明の放射標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物を調製する工程、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ以上）で、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトのような動物に非経口的に投与する工程、代謝を十分な時間（代表的には約３０秒〜３０時間）起こさせる工程、および尿、血液またはその他の生物学的サンプルからその変換産物を単離する工程によって識別され得る。これらの産物は容易に単離され得る。なぜなら、それらは標識されているからである（その他では、代謝物中に残存するエピトープに結合し得る抗体の使用によって単離される）。これら代謝物の構造は、従来様式で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法でなされる。これら変換産物は、それらがそうでなければインビボで見出されない限り、たとえそれらがそれら自体のＨＣＶ阻害活性を所有しなくても、本発明の化合物の治療投薬量の診断アッセイで有用である。
【０２６５】
代理消化管分泌物中の化合物の安定性を決定するためのレシピおよび方法は、公知である。本明細書では、３７℃で１時間のインキュベーションに際し、保護基の約５０モル％以下が代理の腸または胃ジュース中で脱保護される場合、消化管中で安定であるとして規定される。単に化合物が消化管に対して安定であることは、それらがインビボで加水分解できないことはないことは意味しない。本発明のホスホネートプロドラッグは、代表的には、消化システムでは安定であるが、消化管腔、肝臓またはその他の代謝器官中、または一般に細胞内で非経口薬物に実質的に加水分解される。
【０２６６】
（本発明の化合物を作製する例示の方法）
本発明はまた、本発明の組成物を作製する方法に関する。これらの組成物は、有機合成の利用可能な技法のいずれかによって調製される。多くのこのような技法は、当該技術分野で周知である。しかし、多くの公知の技法は、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｒｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、Ｖｏｌ．１、Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ
Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７１；Ｖｏｌ．２、Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７４；Ｖｏｌ．３、Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ、１９７７；Ｖｏｌ．４、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ、ｊｒ．、１９８０；Ｖｏｌ．５、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ、Ｊｒ．、１９８４；およびＶｏｌ．６、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｄｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８５）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ、Ｓｔｒａｔｅｇｙ＆Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ
ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅ、編集長Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３印刷）に推敲されている。
【０２６７】
本発明の組成物の調製のための多くの例示の方法が以下に提供される。これらの方法は、このような調製物の性質を例示するために意図され、そして利用可能な方法の範囲を制限する意図はない。
【０２６８】
一般に、温度、反応時間、溶媒、作業手順のような反応条件は、実施されるべき特定の反応のための技術分野で一般的なものである。援用された参考文献材料は、その中に援用される材料とともに、そのような条件の詳細な説明を含んでいる。代表的には、温度は、１００℃〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒から１０日であり得る。作業は、代表的には、任意の非反応試薬を冷却すること、次いで、水／有機相系間の分配（抽出）および上記産物を含む層を分離することが続く。
【０２６９】
酸化および還元反応は、代表的には、室温近傍の温度（約２０℃）で実施されるが、金属水素化還元のためには、しばしば、この温度は、０℃〜−１００℃まで減少され、溶媒は、代表的には、還元のために非プロトン性であり、そして酸化のためにはプロトン性または非プロトン性である。反応時間は、所望の変換を達成するように調節される。
【０２７０】
縮合反応は、代表的には、室温近傍の温度で実施されるが、非平衡化には、動力学的に制御された縮合の減少した温度（０℃〜−１００℃）がまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（平衡化反応で一般的）または非プロトン性（動力学的に制御された反応で一般的）のいずれかであり得る。
【０２７１】
反応副産物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）のような標準的な合成技法は、当該技術分野で一般的であり、そして利用可能であるとき、適用され得る。
【０２７２】
化学的合成操作とともに用いられるとき、用語「処理される」、「処理する」、「処理」などは、接触すること、混合すること、反応すること、反応させること、接触するようにすること、および１つ以上の化学的実体が、それを１つ以上のその他の化学的実態に変換するような様式で処理されることを示すために当該技術分野で一般的なその他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２で処理すること」は、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１が、化合物２と「処理された」、「反応された」、「反応させられた」などであることを合理的に示すための有機合成の技術分野において一般的なその他の表現と同義語であることを意味する。例えば、処理することは、有機化学薬品が反応させられる合理的および通常の様式を示す。通常濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、代表的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、代表的には−７８℃〜１５０℃、より代表的には−７８℃〜１００℃、なおより代表的には０℃〜１００℃）、反応容器（代表的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（代表的には、酸素および水非感受性反応には空気、または酸素もしはく水感受性には窒素またはアルゴン）などが他であることが示されなければ意図される。有機合成の技術分野で公知の類似の反応の知識が、所定のプロセスにおいて「処理すること」のための条件および装置を選択することで用いられる。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野における知識を基に、記載されたプロセスの化学的反応を首尾良く実施することが合理的に期待される条件および装置を選択する。
【０２７３】
例示的なスキームの各々および実施例（本明細書では以後「例示的なスキーム」）における改変は、生成する特定の例示の材料の種々のアナログに至る。有機合成の適切な方法を記載する上記で援用された引用物は、このような改変に適用可能である。
【０２７４】
例示のスキームの各々では、互いから、および／または出発材料から反応産物を分離することが遊離であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の産物は、当該技術分野で共通の技法によって、所望の程度の均一性まで分離および／または精製される（本明細書では以後、分離される）。代表的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば：逆相および通常相；サイズ排除；イオン交換；高、中、および低圧力液体クロマトグラフィー方法および装置；小スケール分析的；シミュレートされた移動床（ＳＭＢ）および調製薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小スケール薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技法を含む。
【０２７５】
別のクラスの分離方法は、所望の産物、未反応出発物質、産物による反応などを結合、またはそうでなければ分離可能にするように選択された試薬での混合物の処理を含む。このような試薬は、活性炭、分子篩い、イオン交換媒体などのような吸着剤または吸収剤を含む。あるいは、これら試薬は、塩基性材料の場合の酸、酸性材料の場合の塩基、抗体のような結合剤、結合性タンパク質、クラウンエーテルのような選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０２７６】
分離の適切な方法の選択は、含まれる材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点、および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または不在、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性などである。当業者は、所望の分離を最も達成する可能性のある技法を適用する。
【０２７７】
その立体異性体の実質的に含まれない単一の立体異性体、例えば、エナンチオマーは、光学活性分離剤を用いるジアステレオマーの形成のような方法を用いて、ラセミ混合物の分離よって得られ得る（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、（１９６２）、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ、Ｃ．Ｈ．、（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３：（３）２８３〜３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法によって分離および単離され得、これには：（１）キラル化合物とのイオン性塩、ジアステレオマー塩の形成および分画結晶化またはその他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオ異性化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下の実質的または濃縮された立体異性体の直接分離を含む。
【０２７８】
方法（１）の下、ジアステレオ異性塩は、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリチニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アムフェタミン）などのようなエナンチオ異性的に純粋なキラル塩基の、カルボン酸およびスルホン酸のような酸性官能性を保有する非対称化合物との反応によって形成され得る。ジアステレオ異性塩は、分画結晶化またはイオン的クロマトグラフィーによって分離が誘導され得る。アミノ化合物の光学的異性体の分離には、カムホスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸のようなキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加が、ジアステレオ異性塩の形成を生じ得る。
【０２７９】
あるいは、方法（２）によって、分離されるべき物質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応され、ジアステレオ異性ペアを形成する（Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．およびＷｉｌｅｎ、Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．３２２頁）。ジアステレオ異性化合物は、非対称化合物を、メンチル誘導体のような、エナンチオ異性（鏡像異性）的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応すること、次いで、ジアステレオマーの分離、および遊離のエナンチオ異性的に濃縮されたキサンテンを生じる加水分解によって形成され得る。光学的純度を決定する方法は、塩基の存在下、メンチルエステル、例えば、（−）メンチルクロロホルメートのようなキラルエステル、または、ラセミ混合物のＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ
ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）を作製すること、および２つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性のナフチル−イソキノリンの分離のための方法に従う（Ｈｏｙｅ、Ｔ．、ＷＯ９６／１５１１１）通常および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離され得る。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル静止相を用いるクロマトグラフィーによって分離され得る（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ、ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ編集、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５〜３７８）。濃縮または精製されたエナンチオマーは、光学的回転および円偏光二色性のような、不斉炭素原子をもつその他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別され得る。
【０２８０】
（スキームおよび実施例）
これらの例示の方法の一般的局面は、以下および実施例中に記載されている。以下のプロセスの産物の各々は、必要に応じて、次のプロセスにおける使用の前に、分離され、単離され、そして／または精製される。
【０２８１】
本発明の化合物の調製のための多くの例示の方法は、本明細書中で、例えば、本明細書で以下の実施例に提供される。これらの方法は、このような調製物の性質を示す意図であり、適用可能な方法の範囲を制限する意図はない。本発明の特定の化合物は、本発明のその他の化合物の調製のための中間体として用いられ得る。例えば、本発明の種々のホスホ
ネート化合物の相互変換を以下に示す。
【０２８２】
（ホスホネート  Ｒ−連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）、およびＲ−連結−Ｐ（ＯＨ）２の相互変換）
以下のスキーム３２〜３８は、基Ｒ１が同じか、または異なり得る、一般構造、Ｒ−連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２のホスホネートエステルの調製を説明する。ホスホネートエステル、またはその前駆体に結合されたＲ１基は、確立された化学的転換を用いて変更され得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキームＳ３２に示される。スキーム３２中の基Ｒは、サブ構造、すなわち、本発明の化合物中、またはその前駆体のいずれかにおいて、置換連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合する薬物「足場」を表す。ホスホネート相互変換を実施する合成経路中の点で、Ｒ中の特定の官能基は保護され得る。所定のホスホネート転換のために採用される方法は、置換基Ｒ１、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存する。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ、Ｌ．Ｍａｅｉｒ、編、Ｗｉｌｅｙ、１９７６、９ｆｆ頁に記載されている。
【０２８３】
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールを対応する活性化ホスホネート親電子性前駆体と結合することによって達成される。例えば、ヌクレオチドの５’−ヒドロキシル基へのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホネートモノエステルの調製のための周知の方法である。活性化された前駆体は、いくつかの周知の方法によって調製され得る。プロドラッグの合成のために有用なクロロホスホネートは、置換された１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、置換ジオールの三塩化リンとの反応により得られる、対応するクロロホスホランの酸化によって作製される（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｅｈｅｍ．４９：１３０４）。あるいは、これらのクロロホスホネート試薬は、置換された１，３−ジオールを酸塩化リンで処理することにより作製される（Ｐａｔｏｉｓら（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状の亜リン酸塩からインサイチュで生成され（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．、３７：７７１〜７７４）、これは、同様にクロロホスホランまたはホスホルアミデート中間体いずかから作製され得る。ピロホスホネートまたはリン酸いずれかから調製されたホルホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製における前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．、２９：５７６３〜６６）。
【０２８４】
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７：６３３１）、および、制限されないで、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｌｅｔｔ．２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４：６７４３）を含むその他の酸カップリング試薬により、遊離酸から調製され得る。
【０２８５】
アリールハロゲン化物は、亜リン酸塩誘導体とのＮｉ２＋で触媒される反応を受け、アリールホスホネート含有化合物（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）を与える。ホスホネートはまた、芳香族トリフレートを用いてパラジウム触媒の存在下でクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ７２６）。別の方法では、アリールホスホネートエステルは、アニオン再配列条件下でアリールホスホネートから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６９１）。環状アルキルホスホネートのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。これら上記で述べた方法はまた、Ｗ５基がヘテロ環である化合物に拡張され得る。ホスホネートの環状１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカップリング剤を用いて、ホスホン二酸および置換されたプロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジソプロピルシルカルボジイミドまたは水溶性試薬１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロキシクロライド（ＥＤＣＩ）のようなその他のカルボジイミドをベースにしたカップリング剤がまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成のために利用され得る。
【０２８６】
ホスホネートジエステルＳ３２．１の対応するホスホネートモノエステルＳ３２．２への変換は、多くの方法によって達成される。例えば、Ｒ１がベンジルのようなアラルキル基であるエステルＳ３２．１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：２９４６に記載されるように、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）のような三級塩基との反応によってモノエステル化合物Ｓ３２．２に変換される。この反応は、約１１０℃で、トルエンまたはキシレンのような不活性炭化水素溶媒中で実施される。Ｒ１がフェニルのようなアリール基、またはアリルのようなアルケニル基であるジエスルＳ３２．１のモノエステルＳ３２．２への変換は、このエステルＳ３２．１の、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液またはテトラヒドロフラン水溶液中の水酸化リチウムのような塩基との処理によって行われる。基Ｒ１の１つがベンジルのようなアラルキル、そして他方がアルキルであるホスホネートジエステルＳ３２．１は、例えば、炭素触媒上のパラジウムを用いて、水素化によってＲ１がアルキルであるモノエステルＳ３２．２に変換される。両方のＲ１基がアリルのようなアルケニルであるホスホネートジエステルは、アリールカルボキシレートの切断のために、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）３８：３２２４に記載される手順を用いることにより、必要に応じてジアザビシクロオクタンの存在下、還流下にあるエタノール水溶液中のクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）との処理によって、基Ｒ１がアルケニルであるモノエステルＳ３２．２に変換される。
【０２８７】
ホスホネートジエステルＳ３２．１またはホスホネートモノエステルＳ３２．２の対応するホスホン酸への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ．、（１９７９）７３９中に記載されるように、このジエステルまたはモノエステルの臭化トリメチルシリルとの反応によって行われ得る。この反応は、室温で、必要に応じてビス（トリメチルシリル）トリフロオロアセタミドのようなシリル化試薬の存在下、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で実施される。Ｒ１がベンジルのようなアラルキルであるホスホネートモノエステルＳ３２．２は、パラジウム触媒上の水素化により、またはジオキサンのようなエーテルを含んだ溶媒中の塩化水素との処理により対応するホスホン酸Ｓ３２．３に変換される。Ｒ１が例えばアリルのようなアルケニルであるホスホネートモノエステルＳ３２．２は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．（１９８５）６８：６１８中に記載のされる手順を用いて、例えば１５％アセトニトリル水溶液中、またはエタノール水溶液中の水性有機溶媒中のＷｉｌｉｎｓｏｎ触媒との反応よりホスホン酸Ｓ３２．３に変換される。Ｒ１がベンジルであるホスホネートエステルＳ３２．１のパラジウムで触媒される水素添加分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９５９）２４：４３４中に記載されている。Ｒ１がフェニルであるホスホネートエステルＳ３２．１のパラジウムで触媒される水素添加分解は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５６）７８：２３３６中に記載されている。
【０２８８】
新たに導入されたＲ１基がアルキル、アラルキル、クロロエチルのようなハロアルキル、またはアラルキルである、ホスホネートモノエステルＳ３２．２のホスホネートジエステルＳ３２．１への変換（スキーム３２、反応４）は、基質Ｓ３２．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと、カップリング剤の存在下で反応される多くの反応によって行われる。代表的には、第２のホスホネートエステル基は、第１の導入されたホスホネートエステル基とは異なり、すなわち、Ｒ１の次には、Ｒ１およびＲ２の各々がアルキル、アラルキル、クロロエチルのようなハロアルキル、またはアラルキルであるＲ２が導入され（スキーム３２、反応４ａ）、それによって、Ｓ３２．２はＳ３２．１ａに変換される。適切なカップリング試薬は、カルボン酸エステルの調製のために採用されたような試薬であり、そしてジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを含み、その場合、この反応は、好ましくは、ピリジン、または（ベンゾトリアゾル−１−イロキシ）トリピロールインジノホスホニウムヘキサフルオロホスホネート（ＰＹＢＯＰ、Ｓｉｇｍａ）のような塩基性有機溶媒中で実施され、その場合、この反応は、ジイソプロピルエチルアミンのような三級有機塩基、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下でジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で実施され、その場合、この反応は、トリフェニルホスフィンのような三級ホスフィンの存在下、ピリジンのような塩基性溶媒中で行われる。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２のジエステルＳ３２．１への変換は、上記のように、Ｍｉｔｕｓｎｏｂｕ反応の使用によって行われる。この基質は、ジエチルアゾジカルボキシレート、およびトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンの存在下でヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、Ｒ１がアルケニルまたはアラルキルであるようなハロゲン化物Ｒ１Ｂｒとのモノエステルの反応により、導入されたＲ１がアルケニルまたはアラルキルであるホスホネートジエステルＳ３２．１に変換される。このアルキル化反応は、炭酸セシウムのような塩基の存在下でジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような極性有機溶媒中で行われる。あるいは、上記ホスホネートモノエステルは、２ステップ手順でホスホネートジエステルに変換される。第１のステップでは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ、Ｌ．Ｍａｅｉｒ編、Ｗｉｌｅｙ、１９７６、１７頁に記載のように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応により塩化アナログＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換され、そしてこのように得られた産物ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、トリエチルアミンのような塩基の存在下でヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応され、ホスホネートジエステルＳ３２．１を与える。
【０２８９】
ホスホン酸Ｒ連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、ホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）に、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル比のみが採用されることを除いて、上記ホスホネートジエステルＲ連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２Ｓ３２．１の調製についての上記に記載された方法により変換される（スキーム３２、反応５）。ジアルキルホスホネートは、Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ５６６３１５９に従って調製され得る。
【０２９０】
ホスホン酸Ｒ連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２Ｓ３２．３は、Ａｌｄｒｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィンのようなカップリング試薬の存在下でヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ連結Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２Ｓ３２．１に変換される（スキーム３２、反応６）。この反応は、ピリジンのような塩基性溶媒中で実施される。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、Ｒ１がアリールであるホスホン酸エステルＳ３２．１に、例えば、約７０℃でピリジン中のジシクロヘキシルカルボジイミドを採用するカップリング反応により変換される。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、Ｒ１がアルケニルであるホスホン酸エステルＳ３２．１にアルキル化反応により変換される。このホスホン酸は、還流温度、炭酸セシウムのような塩基の存在で、アセトニトリル溶液のような極性有機溶媒中で臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応され、ホスホン酸エステルＳ３２．１を与える。
【０２９１】
【化１１０】
0005767984.tif 000109
（ホスホネートカルバメートの調製）
ホスホン酸エステルは、カルバメート結合を含み得る。カルバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，第６巻，ｐ．４１６ｆｆ，ならびにＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｓ．Ｒ．ＳａｎｄｌｅｒおよびＷ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆに記載されている、カルバモイル基は、当該分野において公知の方法（Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ  ２００２／０１０３３７８  Ａ１およびＨａｊｉｍａ，ＵＳ  ６０１８０４９の教示が挙げられる）に従って、ヒドロキシ基の反応によって形成され得る。
【０２９２】
スキーム３３は、カルバメート結合が合成される種々の方法を図示する。スキーム３３に示されるように、カルバメートを生成する一般的な反応において、アルコールＳ３３．１が、活性化誘導体Ｓ３３．２に転換され、ここで、Ｌｖは、本明細書中に記載されるような脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど）である。次いで、活性化誘導体Ｓ３３．２アミンＳ３３．３と反応されて、カルバメート生成物Ｓ３３．４を与える。スキーム３３の実施例１〜７は、一般的な反応が行われる方法を記載する。実施例８〜１０は、カルバメートの調製のための代替の方法を図示する。
【０２９３】
スキーム３３の実施例１は、アルコールＳ３３．５のクロロホルミル誘導体を使用する、カルバメートの調製を図示する。この手順において、アルコールＳ３３．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、ホスゲンと、トルエンのような不活性溶媒中で、約０℃で反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８に記載されるように、等価な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメートＳ３３．６を得る。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下でアミン成分Ｓ３３．３と反応されて、カルバメートＳ３３．７を得る。例えば、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、クロロホルミル化合物Ｓ３３．６は、水混和性の溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水性水酸化ナトリウムの存在下で、アミンＳ３３．３と反応され、カルバメートＳ３３．７を与える。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下で実施される。
【０２９４】
スキーム３３の実施例２は、イミダゾリドＳ３３．８を生成する、クロロホルメート化合物Ｓ３３．６とイミダゾールとの反応を図示する。次いで、このイミダゾリド生成物は、アミンＳ３３．３と反応されて、カルバメートＳ３３．７を与える。このイミダゾリドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中０℃で実施され、そしてこのカルバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７に記載されるように、類似の溶媒中で、室温で、必要に応じて塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下で実施される。
【０２９５】
スキーム３３の実施例３は、混合炭酸エステルＳ３３．１０を生じる、クロロホルメートＳ３３．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応を図示する。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で実施される。このヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム３３に示される化合物〜Ｓ３３．１９〜Ｓ３３．２４、および類似の化合物の群から選択される。例えば、成分Ｒ”ＯＨが、ヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０、またはペンタクロロフェノールＳ３３．２１である場合、混合カーボネートＳ３３．１０は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６に記載されるように、クロロホルメートとヒドロキシル化合物との、エーテル性溶媒中での、ジシクロヘキシルアミンの存在下での反応によって、得られる。Ｓｙｎ．，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５に記載されるように、成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノールＳ３３．２２または２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３である類似の反応は、エーテル性溶媒中で、トリエチルアミンの存在下で実施される。
【０２９６】
スキーム３３の実施例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールＳ３３．８が使用される、カルバメートの調製を図示する。この手順において、アルコールＳ３３．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾールＳ３３．１１と反応されて、中間体Ｓ３３．８を調製する。この反応は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で実施される。次いで、アシルオキシイミダゾールＳ３３．８が、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７を与える。この反応は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７に記載されるように、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で実施されて、カルバメートＳ３３．７を与える。
【０２９７】
スキーム３３の実施例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾールＳ３３．１３によるカルバメートの調製を図示する。この手順において、アルコールＲＯＨは、周囲温度で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロリドＳ３３．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物Ｓ３３．１３を与える。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４に記載されるように、有機溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で実施される。次いで、この生成物は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７を与える。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４に記載されるように、トルエンまたはエタノール中で、室温〜約８０℃で実施される。
【０２９８】
スキーム３３の実施例６は、カーボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ（Ｓ３３．１４）がアルコールＳ３３．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニル中間体Ｓ３３．１５を与える、カルバメートの調製を図示する。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７を与える。試薬Ｓ３３．１５がヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８に記載されている；試薬Ｓ３３．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１に記載されている；試薬Ｓ３３．１５が２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１に記載されている；試薬Ｓ３３．１５が４−ニトロフェノールＳ３３．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３に記載されている。等モル量のアルコールＲＯＨとカーボネートＳ３３．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中で、周囲温度で実施される。
【０２９９】
スキーム３３の実施例７は、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６からのカルバメートの調製を図示する。この手順において、アルキルクロロホルメートＳ３３．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６を与える。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７を与える。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４に記載されるように、周囲温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中で実施される。
【０３００】
スキーム３３の実施例８は、アルコールＲＯＨと、アミンのクロロホルミル誘導体Ｓ３３．１７との間の反応による、カルバメートの調製を図示する。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７に記載されるこの手順において、反応物質は、周囲温度で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で混合されて、カルバメートＳ３３．７を与える。
【０３０１】
スキーム３３の実施例９は、アルコールＲＯＨとイソシアネートＳ３３．１８との間の反応による、カルバメートの調製を図示する。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５に記載されるこの手順において、反応物質は、周囲温度で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタンなど）中で混合されて、カルバメートＳ３３．７を与える。
【０３０２】
スキーム３３の実施例１０は、アルコールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応による、カルバメートの調製を図示する。Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３に記載されるこの手順において、反応物質は、周囲温度で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下で混合される。一酸化炭素が、この溶液に通され、そして反応が進行して、カルバメートＳ３３．７を与える。
【０３０３】
【化１１１】
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【０３０４】
【化１１２】
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（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミド、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸を、アミデートおよびエステルに転換するために、多数の方法が利用可能である。１群の方法において、ホスホン酸は、単離された活性化中間体（例えば、塩化ホスホリル）に転換されるか、またはホスホン酸は、アミン化合物もしくはヒドロキシ化合物との反応のために、インサイチュで活性化されるかのいずれかである。
【０３０５】
塩化ホスホリルへのホスホン酸の転換は、塩化チオニルと反応させることによってか（例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３，もしくはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４に記載されるように）、または塩化オキサリルと反応させることによってか（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１，もしくはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４に記載されるように）、または五塩化リンとの反応によって（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９，もしくはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２に記載されるように）、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、アミン化合物またはヒドロキシ化合物と、塩基の存在下で反応されて、アミデート生成物またはエステル生成物を与える。
【０３０６】
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２，またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５．に記載されるように、カルボニルジイミダゾールとの反応によって、活性化イミダゾリル誘導体に転換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）７８５７，またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：６６３に記載されるように、ホスホン酸と、トリクロロメチルスルホニルクロリドまたはトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとの反応によって、得られる。次いで、この活性化スルホニルオキシ誘導体は、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルを与える。
【０３０７】
あるいは、ホスホン酸と、アミン反応物質またはヒドロキシ反応物質は、ジイミドカップリング剤の存在下で混合される。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下での、カップリング剤によるホスホン酸のアミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９８７）５２：２７９２に記載されている。ホスホン酸の活性化およびカップリングのための、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（２００１）４２：８８４１，またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５に記載されている。
【０３０８】
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための、多数のさらなるカップリング剤が、記載されている。これらの試薬としては、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ならびにＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４，およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３８４２に記載されるような）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：４９５８に記載されるような）、ジフェニルホスホリルアジド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９：１１５８に記載されるような）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１０１３に記載されるような）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）３７：３９９７に記載されるような）、２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィネート（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，８７１に記載されるような）、およびジフェニルクロロホスフェート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５に記載されるような）が挙げられる。
【０３０９】
ホスホン酸は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、アミデートおよびエステルに転換される。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において、ホスホン酸と、アミン反応物質またはヒドロキシ反応物質は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で混合される。．この手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２に記載されている。
【０３１０】
ホスホン酸エステルはまた、適切な塩基の存在下での、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応によって、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６，またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２，またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１に記載されている。
【０３１１】
スキーム３４〜３７は、ホスホン酸エステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホンビスアミデートへの変換（スキーム３４）、ホスホンアミデートへの変換（スキーム３５）、ホスホン酸モノエステルへの変換（スキーム３６）、およびホスホン酸ジエステルへの変換（スキーム３７）を図示する。スキーム３８は、ｇｅｍ−ジアルキルアミノホスホン酸試薬の合成を図示する。
【０３１２】
スキーム３４は、ホスホン酸ジエステルＳ３４．１の、ホスホンビスアミデートＳ３４．５への変換のための種々の方法を図示する。先に記載されたように調製されたジエステルＳ３４．１は、加水分解されて、モノエステルＳ３４．２またはホスホン酸Ｓ３４．６のいずれかになる。これらの転換のために使用される方法は、上に記載されている。モノエステルＳ３４．２は、アミノエステルＳ３４．９との反応によって、モノアミデートＳ３４．３に転換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ４ｂ基は、二価アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈなど）、または天然アミノ酸もしくは修飾アミノ酸に存在する側鎖基でありそしてＲ５ｂ基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはイソブチル）；Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）；あるいはＣ６〜Ｃ２０アリールアルキル（例えば、ベンジルまたはベンジヒドリル（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌ））である。これらの反応物質は、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５７）７９：３５７５に記載されるように）、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で反応されて、アミデート生成物Ｓ３４．３を与える。このアミデート形成反応はまた、に記載されるように、カップリング剤（例えば、ＢＯＰ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：５２１４に記載されるような）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰおよびアミドおよびエステルの調製のために使用される類似のカップリング剤）の存在下で、実施される。あるいは、反応物質Ｓ３４．２およびＳ３４．９は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、モノアミデートＳ３４．３に転換される。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：２７４２に記載されている。等モル量の反応物質が、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で、混合される。次いで、このように得られたモノアミデートエステルＳ３４．３は、アミデートホスホン酸Ｓ３４．４に転換される。この加水分解反応のために使用される条件は、先に記載されたように、Ｒ１基の性質に依存する。次いで、このホスホン酸アミデートＳ３４．４は、上記のように、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．５を与え、ここで、アミノ置換基は、同じであるかまたは異なる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、２つの異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ２、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．９）で同時に処理され得る。次いで、ビスアミデート生成物の得られた混合物Ｓ３４．５は、例えば、クロマトグラフィーによって分離され得る。
【０３１３】
【化１１３】
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【０３１４】
【化１１４】
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この手順の例は、スキーム３４の実施例１に示される。この手順において、ジベンジルホスホネートＳ３４．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６に記載されるように、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と、トルエン中で還流しながら反応されて、モノベンジルホスホネートＳ３４．１５を与える。次いで、この生成物は、等モル量のエチルアラニネートＳ３４．１６およびビシクロヘキシルカルボジイミドと、ピリジン中で反応されて、アミデート生成物Ｓ３４．１７を与える。次いで、そのベンジル基が、例えば、パラジウム触媒での水素化分解により除去されて、モノ酸生成物Ｓ３４．１８を与え、これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０（２３）：３８４２によれば、不安定であり得る。次いで、この化合物Ｓ３４．１８は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２に記載されるように、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応で、エチルロイシネートＳ３４．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２０を生成する。
【０３１５】
上記手順を使用して、しかし、エチルロイシネートＳ３４．１９またはエチルアラニネートＳ３４．１６の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３１６】
あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、上に記載されたカップリング反応の使用によって、ビスアミデートＳ３４．５に転換される。この反応は、１工程で実施され、この場合、生成物Ｓ３４．５に存在する窒素に関連する置換基は、同じであり、または２工程で実施され、この場合、窒素に関連する置換基は、異なり得る。
【０３１７】
この方法の例は、スキーム３４の実施例２に示される。この手順において、ホスホン酸Ｓ３４．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３に記載されるように、ピリジン溶液中で、過剰のエチルフェニルアラニネートＳ３４．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２２を与える。
【０３１８】
上記手順を使用して、しかし、エチルフェニルアラニネートの代わりに異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３１９】
さらなる代替例として、ホスホン酸Ｓ３４．６は、モノ活性化誘導体またはビス活性化誘導体Ｓ３４．７に転換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の、クロリドＳ３４．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への転換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７に記載されるように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応によって、なされる。ホスホン酸の、モノイミダゾリドＳ３４．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への転換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２に記載されている。あるいは、ホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５に記載されるように、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとの反応によって、活性化される。次いで、この活性化した生成物は、アミノエステルＳ３４．９と、塩基の存在下で反応されて、ビスアミデートＳ３４．５を与える。この反応は、１工程で実施され、この場合、生成物Ｓ３４．５に存在する窒素置換基は、同じであり、または中間体Ｓ３４．１１を介して２工程で実施され、この場合、窒素置換基は、異なり得る。
【０３２０】
これらの方法の例は、スキーム３４、実施例３および５に示される。スキーム３４の実施例３に例示される手順において、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３に記載されるように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物Ｓ３４．２３を与える。次いで、この生成物は、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、ブチルセリネートＳ３４．２４と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２５を与える。
【０３２１】
上記手順を使用して、しかし、ブチルセリネートＳ３４．２４の代わりに異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３２２】
スキーム３４の実施例５に例示される手順において、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２に記載されるように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．Ｓ３２を与える。次いで、この生成物は、アセトニトリル溶液中で、周囲温度で、１モル当量のエチルアラニネートＳ３４．３３と反応されて、一置換生成物Ｓ３４．Ｓ３４を与える。次いで、後者の化合物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体Ｓ３４．３５を生成し、次いで、この生成物は、同じ条件下で、エチルＮ−メチルアラニネートＳ３４．３３ａと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３６を与える。
【０３２３】
上記手順を使用して、しかし、エチルアラニネートＳ３４．３３またはエチルＮ−メチルアラニネートＳ３４．３３ａの代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３２４】
中間体モノアミデートＳ３４．３はまた、モノエステルＳ３４．２から調製され、これは、モノエステルを、上に記載された手順を使用して、活性化誘導体Ｓ３４．８（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど）である）にまず転換することによる。次いで、生成物Ｓ３４．８は、ピリジンのような塩基の存在下で、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物Ｓ３４．３を与える。次いで、後者の化合物は、上記のように、Ｒ１基の除去および生成物とアミノエステルＳ３４．９とのカップリングによって、ビスアミデートＳ３４．５に転換される。
【０３２５】
ホスホン酸がクロロ誘導体Ｓ３４．２６への転換によって活性化される、この手順の一例が、スキーム３４の実施例４に示されている。この手順において、ホスホン酸モノベンジルエステルＳ３４．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，１９９４，３５，４０９７に記載されるように、ジクロロメタン中で、塩化チオニルと反応されて、ホスホリルクロリドＳ３４．２６を与える。次いで、この生成物は、アセトニトリル溶液中で、周囲温度で、１モル当量のエチル３−アミノ−２−メチルプロピオネートＳ３４．２７と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３４．２８を与える。後者の化合物は、酢酸エチル中で、５％炭素担持パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物Ｓ３４．２９を生成する。この生成物は、等モル量のブチルアラニネートＳ３４．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの、テトラヒドロフラン中でのＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング手順に供され、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３１を与える。
【０３２６】
上記手順を使用して、しかし、エチル３−アミノ−２−メチルプロピオネートＳ３４．２７またはブチルアラニネートＳ３４．３０の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３２７】
活性化ホスホン酸誘導体Ｓ３４．７はまた、ジアミノ化合物Ｓ３４．１０を介して、ビスアミデートＳ３４．５に転換される。活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の、アンモニアとの反応による、対応するアミノアナログＳ３４．１０への転換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ編，Ｗｉｌｅｙ，１９７６に記載されている。次いで、ビスアミノ化合物Ｓ３４．１０は、高温で、ハロエステルＳ３４．１２（Ｈａｌ＝ハロゲン、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または炭酸カリウム）の存在下で反応されて、ビスアミデートＳ３４．５を与える。あるいは、Ｓ３４．６は、２つの異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．１２）で同時に処理され得る。次いで、ビスアミデート生成物Ｓ３４．５の、得られた混合物は、例えば、クロマトグラフィーによって分離されうる。
【０３２８】
この手順の例は、スキーム３４の実施例６に示される。この方法において、ジクロロホスホネートＳ３４．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミドＳ３４．３７を与える。この反応は、水溶液中、水性アルコール溶液中、またはアルコール性溶液中で、還流温度で実施される。次いで、得られたジアミノ化合物は、２モル当量のエチル２−ブロモ−３−メチルブチレートＳ３４．３８と、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中で、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、そして必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下で反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３９を与える。
【０３２９】
上記手順を使用して、しかし、エチル２−ブロモ−３−メチルブチレートＳ３４．３８の代わりに、異なるハロエステルＳ３４．１２を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３３０】
スキーム３４に示される手順はまた、アミノエステル部分が異なる官能基を組み込む、ビスアミデートの調製に適用可能である。スキーム３４の実施例７は、チロシンから誘導される、ビスアミデートの調製を図示する。この手順において、モノイミダゾリドＳ３４．３２は、実施例５に記載されるように、プロピルチロシネートＳ３４．４０と反応されて、モノアミデートＳ３４．４１を与える。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．４２を与え、そしてこの物質は、さらに１モル当量のプロピルチロシネートと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．４３を生成する。
【０３３１】
上記手順を使用して、しかし、プロピルチロシネートＳ３４．４０の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。上記手順の２つの段階において使用されるアミノエステルは、同じであっても異なっていてもよく、その結果、同じかまたは異なる置換基を有するビスアミデートが、調製される。
【０３３２】
スキーム３５は、ホスホン酸モノアミデートの調製のための方法を図示する。
【０３３３】
１つの手順において、ホスホン酸モノエステルＳ３４．１は、スキーム３４に記載されるように、活性化誘導体Ｓ３４．８に転換される。次いで、この化合物は、上記のように、アミノエステルＳ３４．９と、塩基の存在下で反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３５．１を与える。
【０３３４】
この手順は、スキーム３５、実施例１に図示される。この方法において、モノフェニルホスホネートＳ３５．７は、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７に記載されるように、例えば、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物Ｓ３５．８を与える。次いで、この生成物は、スキーム３４に記載されたように、エチルアラニネートＳ３と反応されて、アミデートＳ３５．１０を与える。
【０３３５】
上記手順を使用して、しかし、エチルアラニネートＳ３５．９の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３５．１が得られる。
【０３３６】
あるいは、リン酸モノエステルＳ３４．１は、スキーム３４に記載されるように、アミノエステルＳ３４．９とカップリングされて、アミデートＳ３３５．１を生成する。必要であれば、次いで、Ｒ１置換基は、最初の切断により変更されて、ホスホン酸Ｓ３５．２を与える。この転換のための手順は、Ｒ１基の性質に依存し、そして上に記載されている。次いで、このホスホン酸は、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである）との、アミンとホスホン酸とのカップリングについてスキーム３４に記載されたものと同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応など）を使用して、反応によって、エステルアミデート生成物Ｓ３５．３に転換される。
【０３３７】
【化１１５】
0005767984.tif 000114
【０３３８】
【化１１６】
0005767984.tif 000115
【０３３９】
【化１１７】
0005767984.tif 000116
この方法の例は、スキーム３５の実施例２および３に示されている。実施例２に示される順序において、モノベンジルホスホネートＳ３５．１１は、エチルアラニネートとの、上に記載された方法のうちの１つを使用する反応によって、モノアミデートＳ３５．１２に転換される。次いで、そのベンジル基は、酢酸エチル溶液中で、５％炭素担持パラジウム触媒での触媒水素化によって除去されて、ホスホン酸アミデートＳ３５．１３を与える。次いで、この生成物は、ジクロロメタン溶液中で、周囲温度で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノールＳ３５．１４と、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１に記載されるように反応されて、アミデートエステルＳ３５．１５を与える。
【０３４０】
スキーム３５の実施例３に示される順序において、モノアミデートＳ３５．１３は、テトラヒドロフラン溶液中で、周囲温度で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物Ｓ３５．１７を生成する。
【０３４１】
上記手順を使用して、しかし、エチルアラニネート生成物Ｓ３５．１２の代わりに異なるモノ酸Ｓ３５．２を使用し、そしてトリフルオロエタノールＳ３５．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６の代わりに異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
【０３４２】
あるいは、活性化ホスホン酸エステルＳ３４．８は、アンモニアと反応されて、アミデートＳ３５．４を与える。次いで、この生成物は、３４に記載されるように、ハロエステルＳ３５．５と、塩基の存在下で反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．６を生成する。適切であれば、Ｒ１基の性質は、上に記載された手順を使用して変化されて、生成物Ｓ３５．３を与える。この方法は、スキーム３５の実施例４に図示されている。この順序において、モノフェニルホスホリルクロリドＳ３５．１８は、スキーム３４に記載されるように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物Ｓ３５．１９を与える。次いで、この物質は、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中で、１７０℃で、ブチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネートＳ３５．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．２１を与える。
【０３４３】
これらの手順を使用して、しかし、ブチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネートＳ３５．２０の代わりに、異なるハロエステルＳ３５．５を使用して、対応する生成物Ｓ３５．６が得られる。
【０３４４】
モノアミデート生成物Ｓ３５．３はまた、二重に活性化されたホスホネート誘導体Ｓ３４．７から調製される。この手順（これの例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３に記載されている）において、中間体Ｓ３４．７、制限された量のアミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノ置換生成物Ｓ３４．１１を与える。次いで、後者の化合物は、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応されて、モノアミデートエステルＳ３５．３を与える。
【０３４５】
この方法は、スキーム３５の実施例５に図示されている。この方法において、ホスホリルジクロリドＳ３５．２２は、ジクロロメタン溶液中で、１モル当量のエチルＮ−メチルチロシネートＳ３５．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデートＳ３５．２４を生成する。次いで、この生成物は、フェノールＳ３５．２５と、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中で反応されて、エステルアミデート生成物Ｓ３５．２６を与える。
【０３４６】
これらの手順を使用して、しかし、エチルＮ−メチルチロシネートＳ３５．２３またはフェノールＳ３５．２５の代わりに、アミノエステル３４．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
【０３４７】
【化１１８】
0005767984.tif 000117
【０３４８】
【化１１９】
0005767984.tif 000118
【０３４９】
【化１２０】
0005767984.tif 000119
スキーム３６は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。
【０３５０】
一手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステルＳ３６．１（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ基は、スキーム３４で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
【０３５１】
この手順は、スキーム３６の実施例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステルＳ３６．１１が生じる。
【０３５２】
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３３．１を使用して、対応する生成物３３．２が得られる。
【０３５３】
ホスホネートモノエステルＳ３４．１の混合ジエステルＳ３６．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステルＳ３６．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物Ｓ３４．１およびＳ３６．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステルＳ３６．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物Ｓ３６．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０３５４】
この手順は、スキーム３６の実施例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリルＳ３６．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にて、乳酸エチルＳ３６．１３とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物Ｓ３６．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジンＳ３６．１６とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１７が生じる。
【０３５５】
上記手順を使用するが、乳酸エチルＳ３６．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０３５６】
混合ジエステルＳ３６．２はまた、活性化モノエステルＳ３６．５を介して、モノエステルＳ３４．１から得られる。この手順では、モノエステルＳ３４．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物Ｓ３６．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステルＳ３６．１と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２が生じる。
【０３５７】
この手順は、スキーム３６の実施例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、塩化ホスホリルＳ３６．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２１が得られる。
【０３５８】
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１を使用して、対応する生成物Ｓ３６．２が得られる。
【０３５９】
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体Ｓ３６．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体Ｓ３６．３は、先に記述したように、活性化誘導体Ｓ３６．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．４が生じる。
【０３６０】
この方法は、スキーム３６の実施例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸Ｓ３６．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物Ｓ３６．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４と反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２５を生じる。
【０３６１】
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４に代えて、異なるアルコールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０３６２】
ホスホネートエステルＳ３６．４はまた、モノエステルＳ３４．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸Ｓ３４．１とハロエステルＳ３６．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
【０３６３】
この方法は、スキーム３６の実施例５で図示されている。この手順では、モノ酸Ｓ３６．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２８が得られる。
【０３６４】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７に代えて、異なるハロエステルＳ３６．７を使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０３６５】
【化１２１】
0005767984.tif 000120
【０３６６】
【化１２２】
0005767984.tif 000121
【０３６７】
【化１２３】
0005767984.tif 000122
スキーム３７は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
【０３６８】
これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム３４〜３６で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステルＳ３７．２とカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
【０３６９】
この方法は、スキーム３７の実施例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチルＳ３７．５と反応されて、ジエステルＳ３７．６が得られる。
【０３７０】
上記手順を使用するが、乳酸ブチルＳ３７．５に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０３７１】
あるいは、ジエステルＳ３７．３は、ホスホン酸Ｓ３４．６をハロエステルＳ３７．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステルＳ３６．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。
【０３７２】
この方法は、スキーム３７の実施例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステルＳ３７．８が生成する。
【０３７３】
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７に代えて、異なるハロエステルＳ３７．１を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０３７４】
ジエステルＳ３７．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体Ｓ３４．７をヒドロキシエステルＳ３７．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステルＳ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
【０３７５】
これらの方法は、スキーム３７の実施例３および実施例４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１０が得られる。
【０３７６】
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０３７７】
スキーム３７の実施例４は、等モル量のホスホリルクロライドＳ３５．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物Ｓ３７．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物Ｓ３７．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチルＳ３７．１３と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１４が得られる。
【０３７８】
上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２との連続反応を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０３７９】
【化１２４】
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【０３８０】
【化１２５】
0005767984.tif 000124
２，２−ジメチル−２−アミノエチルホスホン酸中間体は、スキーム５の経路により、調製できる。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドをアセトンで縮合すると、スルフィニルイミンＳ３８．１１が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２）。Ｓ３８．１１にジメチルメチルホスホン酸リチウムを付加すると、Ｓ３８．１２が得られる。Ｓ３８．１２を酸性メタノール分解すると、アミンＳ３８．１３が得られる。アミンをＣｂｚ基で保護しメチル基を除去すると、ホスホン酸Ｓ３８．１４が生じ、これは、先に報告した方法を使用して、所望のＳ３８．１５（スキーム３８ａ）に変換できる。化合物Ｓ３８．１４の代替的な合成もまた、スキーム３８ｂで示されている。市販の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールは、文献方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５８１３；Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，８９３）に従って、アジリジンＳ３８．１６に変換される。ホスファイトをアジリジン開環すると、Ｓ３８．１７が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，１６２３）。Ｓ３８．１７を再保護すると、Ｓ３８．１４が得られる。
【０３８１】
【化１２６】
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【実施例】
【０３８２】
（Ｐ１中間体の調製）
１．ジエチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−ホスホネートジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の合成および分割
【０３８３】
【化１２７】
0005767984.tif 000126
ジクロロメタン（１．０Ｌ）中のジエチル−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ホスホネート（５０ｇ，１９６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，４−ジブロモ−２−ブテン（５０ｇ，２３５ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４．５ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化セシウム一水和物（８２ｇ，４９０ｍｍｏｌ）を加えて、機械式撹拌機を用いて、室温で撹拌した。得られた混合物を１８時間撹拌し、その後、さらに水酸化セシウム一水和物（８２ｇ，４９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間撹拌した。次いで、この塩を、セライト５２１パッドを通して濾過して除き、そして、この濾液を、１ＮのＨＣｌ水溶液と共に室温に３時間撹拌させた。得られた混合物を、セライト５２１パッドを通して濾過して除き、そして、濾液の２相を分離した。有機分画を、１ＮのＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ×１）で抽出した。水性分画を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×１）で洗浄し、そして、この合わせた水性分画を、酢酸エチル（５００ｍＬ）と共に撹拌し、この間、８４ｇ（１ｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を慎重に加え、その後、飽和するまで過剰のＮａＣｌを加えた。得られた混合物をセライト５２１パッドを通して濾過して、過剰のＮａＣｌおよびいくらかの黒色のタールを除いた後、２層を分離し、そして、水性分画を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）でさらに抽出した。これらの有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして、濃縮して、約１６．５〜１７ｇの粗製アミンを得た。
【０３８４】
この粗製アミンを、１６５〜１７０ｇのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル（１００％，約５００ｍＬ）、後に、酢酸エチル中５％のメタノール（約１２００ｍＬ）で溶離することにより、部分的に精製した。生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、１１．５〜１２ｇの部分的に精製したアミンを生じた。
【０３８５】
このアミンに、１５１．５〜１５８ｍＬのアセトニトリル（塩の５倍の量）中の１８．８〜１９．６ｇ（１モル当量）のイベンゾイル−Ｌ−酒石酸の溶液を加えた。この混合物を、溶液になるまで加熱し、そして、ゆっくりと室温まで冷却させて、固形物を得た。一晩の後、この固形物を濾過により回収し、そして、アセトニトリルで洗浄した。この固形物を、室温にて、再度同量のアセトニトリルから再結晶させて、１０．５〜１１．５ｇの光学的に純粋な塩を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｂｒ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔｔ，Ｊ＝７．５および１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１７．１および９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１および１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２６（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．２および７．２Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２２．５５。
【０３８６】
分析：ＤＭＳＯ−ｄ６中のＭｏｓｈｅｒのアミドの３１Ｐ  ＮＭＲにより、上記アミンの光学的な純度が決定され得る。再結晶させた物質（２５ｍｇ）を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、そして、遊離アミンをジクロロメタン（１０ｍＬ×２）により抽出した。この抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）の混合物で一回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。ピリジン（０．１ｍＬ）中の残留物とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（約３．５ｍｇ）の溶液に、室温にて、（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリドを加えた。１．５時間撹拌した後、ピリジンをエバポレートし、そして、この残留物を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させた。２つの分画を分離した後、有機分画を水（１０ｍＬ×１）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。ＤＭＳＯ−ｄ６中の残留物の３１Ｐ  ＮＭＲでは、所望のアミドが、２３．００ｐｐｍに現れるが、所望されないアミドは、２２．７９ｐｐｍに現れる。
【０３８７】
２．Ｐ１ホスホン酸中間体の調製
【０３８８】
【化１２９】
0005767984.tif 000127
アミン１（９．０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１３．１ｇ，１２３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に加え、そして、室温で５分間撹拌した。ベンジルクロロホルメート（８．４ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応溶液を、室温で一晩撹拌した。有機相を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、油状物を得、ここから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）により、２を透明な油状物（１１．６ｇ，８０％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｓ，５Ｈ），６．０５（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２６，４Ｈｚ，６Ｈ）  ３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２３．７。
【０３８９】
中間体２（１１．６ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４．５ｇ，１６４．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１１０ｍＬ）中に溶解させた。この反応溶液を、１１５℃まで１０時間加熱した。再度室温まで冷却した後、この反応溶液を濃縮して、ピリジンを除いた。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）をこの粗製物に加えた。この水溶液を、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）により洗浄した。次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより、この水相をｐＨ＝２に調整した。ジクロロメタンで抽出することにより生成物３（７．５ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を単離し、そして、さらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．３３（ｓ，５Ｈ），５．９５（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２６，４Ｈｚ，３Ｈ）  ３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２４．６
ＬＣ／ＭＳ＝３２６（Ｍ＋＋１）、３４８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３９０】
３．Ｐ１ホスフィン酸中間体の調製：
Ａ．（１−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステルの調製：
【０３９１】
【化１３２】
0005767984.tif 000128
ホスホン酸中間体（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ホスホン酸モノエチルエステル（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして、（ＣＯＣｌ）２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。）次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、そして、３１Ｐ  ＮＭＲにより完了したことを決定した。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３９．０，３８．５，３７．４，３６．５，１７．０，１６．２，１６．０，１５．４。
【０３９２】
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（６．４ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。ジエチルエーテル中１．４Ｍのメチルリチウム溶液（１．３７ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらなるメチルリチウム（４５６μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、橙色の油状物を得、ここから、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％  ＥｔＯＡｃ）により透明な油状物（２１４ｍｇ，２工程にわたり５２％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｓ，５Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２６，４Ｈｚ，３Ｈ）  ３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５３．７，５０．８
ＬＣ／ＭＳ＝３２４（Ｍ＋＋１）、３４６（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３９３】
Ｂ．（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィン酸エチルエステルの調製の調製：
【０３９４】
【化１３４】
0005767984.tif 000129
ホスホン酸中間体３（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして、（ＣＯＣｌ）２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、そして、３１Ｐ  ＮＭＲにより完了したことを決定した。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３９．０，３８．５，３７．４，３６．５，１７．０，１６．２，１６．０，１５．４。
【０３９５】
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（６．４ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。シクロヘキサン中１．４ＭのＳｅｃ−ブチルリチウム溶液（１．３７ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらなるシクロヘキサン中のＳｅｃ−ブチルリチウム（４５６μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、橙色の油状物を得、ここから、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）により透明な油状物（１４６ｍｇ，２工程にわたり３１％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｓ，５Ｈ），６．０７（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．３２（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２６，４Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５４．９，５４．３，５０．８，５０．０
ＬＣ／ＭＳ＝３６６（Ｍ＋＋１）、３８８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３９６】
Ｃ．（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−イソプロピル−ホスフィン酸エチルエステルの調製：
【０３９７】
【化１３６】
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ホスホン酸中間体３（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして（ＣＯＣｌ）２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、そして、３１Ｐ  ＮＭＲにより完了したことを決定した。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３９．０，３８．５，３７．４，３６．５，１７．０，１６．２，１６．０，１５．４。
【０３９８】
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（６．４ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。ペンタン中０．７Ｍのイソプロピルリチウム溶液（２．７４ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらなるイソプロピルリチウム（９１２μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、橙色の油状物を得、ここから、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％  ＥｔＯＡｃ）により透明な油状物（２００ｍｇ，２工程にわたり４５％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ＝７．３８（ｓ，５Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ）１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．３５（ｍ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ５６．０，５３．８
ＬＣ／ＭＳ＝３５２（Ｍ＋＋１）、３７４（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３９９】
Ｄ．（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ビニル−ホスフィン酸エチルエステルの調製
【０４００】
【化１３８】
0005767984.tif 000131
ホスホン酸中間体３（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして（ＣＯＣｌ）２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、そして、３１Ｐ  ＮＭＲにより完了したことを決定した。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３９．０，３８．５，３７．４，３６．５，１７．０，１６．２，１６．０，１５．４。
【０４０１】
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（６．４ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中１．０Ｍの臭化ビニルマグネシウム溶液（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらなる臭化ビニルマグネシウム（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、橙色の油状物を得、ここから、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％  ＥｔＯＡｃ）により、透明な油状物（２１４ｍｇ，２工程にわたり４０％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｓ，５Ｈ），６．０９−６．１５（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ  ＝８．１，２６，４Ｈｚ，３Ｈ）  ３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３６．５，３４．６
ＬＣ／ＭＳ＝３３６（Ｍ＋＋１）、３５８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４０２】
Ｅ．（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エチルホスフィン酸エチルエステルの調製
【０４０３】
【化１４０】
0005767984.tif 000132
ホスホン酸中間体３（２０８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして（ＣＯＣｌ）２（１１１μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。次いで、ＤＭＦ（２２μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、そして、３１Ｐ  ＮＭＲにより完了したことを決定した。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３９．０，３８．５，３７．４，３６．５，１７．０，１６．２，１６．０，１５．４。
【０４０４】
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（６．４ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。ジブチルエーテル中１．７ＭのＥｔＬｉ溶液（５６６μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらなるＥｔＬｉ（１８９μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、橙色の油状物を得、ここから、所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％  ＥｔＯＡｃ）により、透明な油状物（６７ｍｇ，２工程にわたり３１％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｓ，５Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ  ジアステレオマー  １）、５．９４（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ  ジアステレオマー  ２）、５．６５（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２６，４Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５４．０，５３．６，５１．３，５０．８
ＬＣ／ＭＳ＝３３８（Ｍ＋＋１）、３６０（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４０５】
Ｆ．（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ブチル−ホスフィン酸エチルエステルの調製：
【０４０６】
【化１４２】
0005767984.tif 000133
ホスホン酸中間体３（３８６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（１４．９ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして（ＣＯＣｌ）２（１５５μＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。次いで、ＤＭＦ（２０μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、そして、３１Ｐ  ＮＭＲにより完了したことを決定した。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３９．０，３８．５，３７．４，３６．６，１７．０，１６．２，１６．１，１５．４。
【０４０７】
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（１１．９ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。ペンタン中２Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（５９５μＬ，１．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらなるｎ−ＢｕＬｉ（５２０μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、橙色の油状物を得、ここから、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７／３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、透明な油状物（２４３ｍｇ，２工程にわたり５６％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｓ，５Ｈ），６．１２（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１６．８Ｈｚ，１Ｈ  ジアステレオマー  １）、５．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ  ジアステレオマー  ２）、５．３３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（四重項，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５２．８，５２．４，５０．２，４９．７
ＬＣ／ＭＳ＝３６６（Ｍ＋＋１）、３８８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４０８】
Ｇ．（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−フェニル−ホスフィン酸エチルエステルの調製：
【０４０９】
【化１４４】
0005767984.tif 000134
ホスホン酸（ｐｈｏｄｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）中間体３（４５１ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１７．４ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして（ＣＯＣｌ）２（１．２１ｍＬ，１３．８７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。次いで、ＤＭＦ（２４μＬ，０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、次いで、室温にて１８時間行った。３１Ｐ  ＮＭＲにより反応が完了したことを決定した。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３９．３，３８．８，３７．６，３６．８，１７．２，１６．４，１６．３，１５．６。
【０４１０】
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（１３．９ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。Ｅｔ２Ｏ中１．８ＭのＰｈＬｉ溶液（１．２ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより、反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、これをその後、減圧濾過により除いた。濾液を濃縮して、橙色の油状物を生じ、ここから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７／３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、所望の生成物を透明な油状物（２４３ｍｇ，２工程にわたり５６％）として、３１Ｐ  ＮＭＲにより７３％の純度で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４４（ｍ，７Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−５．３０（ｍ，４Ｈ），４．０−４．３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２−１．４（ｍ，４Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３７．８，３７．４，３６．２，３６．０，３５．０，３４．７，３３．４，３３．３
ＬＣ／ＭＳ＝３８６（Ｍ＋＋１）、４０８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４１１】
４．ジペプチド中間体の調製：
Ａ．フェニルキノリンジペプチド中間体の合成：
【０４１２】
【化１４６】
0005767984.tif 000135
工程１．キノリン（７．６ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（８．９ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７．４ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解させた。反応溶液を０℃まで冷却した後、１５分でＤＩＡＤ（１３．４ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温で１２時間撹拌し、そして、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、そして、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインにより洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）を用いることによりこの粗製物を再結晶化させて、大部分のトリフェニルホスフィンオキシドを除き、そして、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物を油状物（１１．９ｇ，８５％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ＝４７９（Ｍ＋＋１）、５０１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４１３】
【化１４８】
0005767984.tif 000136
工程２．上記反応からの生成物（９．６ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりとこの反応溶液に加え、そして、この反応溶液を、室温で５時間撹拌させた。高度な真空下で３０分間濃縮した後、粗製物をＤＭＦ（７０ｍＬ）中に溶解させた。３（６．１ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．９ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフィリン（１０．５ｇ，１０４．０ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に加えた。この反応溶液を室温で一晩撹拌し、そして、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、そして、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中９０％のＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物（１０．０ｇ，８０％）を固形物として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ  １Ｈ），７．５２（ｍ
１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ＝６０４（Ｍ＋＋１）、６２６（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４１４】
【化１５０】
0005767984.tif 000137
工程３．メチルエステル（９．２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＬｉＯＨ（１．８ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に加え、そして、この反応溶液を室温にて７時間撹拌させた。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えて反応溶液を希釈した後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより水相をｐＨ＝２に調整した。ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出することによりジペプチド酸（８．６ｇ，９５％）を単離し、そして、さらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ  １Ｈ），７．５５（ｍ
１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ＝５９０（Ｍ＋＋１）、６１２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４１５】
Ｂ．１−（２−シクロペントイルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸の合成：
【０４１６】
【化１５２】
0005767984.tif 000138
工程１．ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のヒドロキシチアゾールキノリン（２０．０ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｃｉｓ−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１８．７ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３６．６ｇ，１３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、そして、ＤＩＡＤ（２７ｍＬ，１３９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を１時間にわたり室温まで温め、そして、一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして、粗製反応混合物を、酢酸エチル中に溶解さえ、そして、水、次いで、ブラインで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサンの急速勾配（２５％〜１００％）を用いて、シリカのプラグを通して溶出し、黄色の固形物として３２．５ｇの所望の生成物を得た（これには、１０％〜１５％のトリフェニルホスフィンオキシドが混入していた）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９８，（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｂｓ，５Ｈ），３．７６−３．６６（ｂｓ，５Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５４３（Ｍ＋＋１）。
【０４１７】
【化１５４】
0005767984.tif 000139
工程２．０℃にて、塩化メチレン（１５０ｍＬ）中のメチルエステル（３０．０ｇ，５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加えた。１時間にわたり、室温で撹拌しながら冷却した。反応が進むにつれ、生成物が溶液から沈殿する。固形物を濾過し、そして、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄して、結晶質の黄色固形物として、アミンのＨＣＬ塩（２０．６７ｇ，７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４３（Ｍ＋＋１）。
【０４１８】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＨＣｌアミン塩（２０．９６ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、シクロペンチルカルバメート−ｔｅｒｔ−ロイシンカルボン酸（１３．０ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温にて１０分間撹拌し、次いで、Ｈｕｎｉｇ塩基（４５ｍＬ，２６２ｍｍｏｌ）を５分にわたり加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。減圧下で溶媒を除去し、そして、酢酸エチルで希釈する。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで、水およびブラインで抽出する。ＭｇＳＯ４で有機物を乾燥させ、固形物を濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去する。シリカプラグを通して粗製物質を溶出し、過剰の塩を除去し、溶媒を除去し、そして、酢酸エチルおよびヘキサンで生成物を再結晶化させて、黄色の結晶質固形物としてジペプチドメチルエステル（２３．５ｇ，８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９８，（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７１（ｂｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．５０（ｍ，１０Ｈ）１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６６８（Ｍ＋＋１）。
【０４１９】
【化１５７】
0005767984.tif 000140
工程３．ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中のメチルエステル（２１．０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５０ｍＬ）中の水酸化リチウム粉末（４．５ｇ，１８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして、水中１０％のＨＣｌでｐＨを２〜３に調整する。酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）でこの溶液を抽出する。有機物を合わせ、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去して、黄色の固形物としてジペプチドカルボン酸（１９．３ｇ，９４％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ：δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０４（ｂｓ，６Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５０（ｂｓ，８Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６５５（Ｍ＋＋１）。
【０４２０】
セクションＢ：
（実施例１：化合物１の調製）
【０４２１】
【化１５９】
0005767984.tif 000141
工程１．ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、３０分間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、粗製中間体を次の工程に直接使用した。
【０４２２】
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジペプチド（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温め、そして、２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。この濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物１を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（３７ｍｇ，３７％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ＝８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．７５（ｍ，１９Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３-ＣＮ）δ  ４６．６
ＬＣ／ＭＳ＝７９７（Ｍ＋＋１）、８１９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４２３】
（実施例２：化合物２の調製）
【０４２４】
【化１６１】
0005767984.tif 000142
工程１．ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィン酸エチルエステル（１１２ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、３０分間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、粗製物を次の工程に直接使用した。
【０４２５】
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジペプチド（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温め、そして、２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。この濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物２を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（４２ｍｇ，４１％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５２．４，５２．２
ＬＣ／ＭＳ＝８３９（Ｍ＋＋１）、８６１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４２６】
（実施例３：化合物３の調製）
【０４２７】
【化１６３】
0005767984.tif 000143
工程１．ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−イソプロピル−ホスフィン酸エチルエステル（１０８ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、３０分間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、粗製物を次の工程に直接使用した。
【０４２８】
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温め、そして、２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。この濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物３を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（４０ｍｇ，４０％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ）１．１５（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９９−１．０３（ｍ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ５０．６
ＬＣ／ＭＳ＝８２５（Ｍ＋＋１）、８４７（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４２９】
（実施例４：化合物４の調製）
【０４３０】
【化１６５】
0005767984.tif 000144
工程１．ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ビニル−ホスフィン酸エチルエステル（１０３ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、３０分間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、粗製物を次の工程に直接使用した。
【０４３１】
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジペプチド（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温め、そして、２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。この濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物４を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（４５ｍｇ，４５％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ８．２５（ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），６．３５（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ３０．２
ＬＣ／ＭＳ＝８０９（Ｍ＋＋１）、８３１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４３２】
（実施例５：化合物５の調製）
【０４３３】
【化１６７】
0005767984.tif 000145
工程１．ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、３０分間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、粗製物を次の工程に直接使用した。
【０４３４】
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１５（７２ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温め、そして、２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。この濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物５を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（３５ｍｇ，３８％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ  １Ｈ），７．３９（ｍ
１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４１．２
ＬＣ／ＭＳ＝７３３（Ｍ＋＋１）、７５５（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４３５】
（実施例６：化合物６の調製）
【０４３６】
【化１６９】
0005767984.tif 000146
工程１．ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エチル−ホスフィン酸エチルエステル（１０４ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、３０分間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、粗製物質を、次の反応に直接使用した。
【０４３７】
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジペプチド（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温めた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。この濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物６を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（３７ｍｇ，３７％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１８．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５０．６
ＬＣ／ＭＳ＝８１１（Ｍ＋＋１）、８３４（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４３８】
（実施例７：化合物７の調製）
【０４３９】
【化１７１】
0005767984.tif 000147
工程１．ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ブチル−ホスフィン酸エチルエステル（３６４ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（７１１μＬ，４．９８ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（１ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。この反応物を室温まで温め、次いで、真空中で濃縮した。この粗製混合物を次の反応に直接使用した。
【０４４０】
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の出発ジペプチド（１００ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３２μＬ，０．２３０ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（２２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（２２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温めた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。カップリングからの生成物の混合物を、逆相ＨＰＬＣにより単離した。このカップリング反応をもう一度同じスケールで繰り返し、そして、両方の反応からの生成物の単離された混合物を合わせた。
【０４４１】
このカップリングからの生成物の混合物をＡＣＮ（５．４ｍＬ）中に溶解させ、次いで、２，６−ルチジン（１４９μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（１８４μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。追加の２，６−ルチジン（１２５μＬ，０．６４５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（９２μＬ，０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温まで温めた。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）を滴下様式で加え、その後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応物を真空中でエバポレートし、次いで、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。化合物７を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（８６ｍｇ，２工程にわたり３３％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．６，１９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，１３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１４−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４３．１
ＬＣ／ＭＳ＝８３９（Ｍ＋＋１）、８６１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４４２】
（実施例８：化合物８の調製）
【０４４３】
【化１７３】
0005767984.tif 000148
工程１．ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−フェニル−ホスフィン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２７８μＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下様式で加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、この粗生成物を次の反応に直接使用した。
【０４４４】
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジペプチド（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１６μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１５μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（１６μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１５μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温めた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ｄＨ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。化合物８を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（１７ｍｇ，２５％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，１９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．１８（四重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．６６（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３４．０
ＬＣ／ＭＳ＝８５９（Ｍ＋＋１）、８８１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４４５】
（実施例９：化合物９の調製）
【０４４６】
【化１７５】
0005767984.tif 000149
工程１．１００ｍｌの丸底フラスコに、アルゴン下で、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＬＤＡ（１．８Ｍの溶液を８．５ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を充填した。このフラスコを−７８℃まで冷却し、そして、イミノホスホネート（１．９６ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、１，２−ジブロモエタン（３．９５ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃で６時間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして１２時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この混合物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、次いで、濃縮して、１．８６ｇのアルキル化生成物を生じ、これは、未反応のイミノホスホネートの約５０％の不純物を含んだ。このイミンを、ジクロロメタン（２５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、層を分離し、そして、有機層を水で洗浄した。水層を合わせ、濃縮して水を除き、そして、所望のＨＣｌ塩（１．２７ｇ（これは、置換されていないアミノホスホネートの約５０％の不純物を含む））を生じた。
【０４４７】
【化１７６】
0005767984.tif 000150
工程２．５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジペプチドカルボン酸（１．１３ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、工程１からのアミノホスホネート（０．４３６ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０４ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を室温で撹拌し、そして、ＮＭＭ（０．６５ｍＬ，５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間撹拌し、次いで、水を加えた。層を分離し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ、そして濃縮した。この粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物を生じ、この生成物もまた、置換されていないアミノホスホネート生成物の不純物を含んだ。この不純物を、２４％ＣＨ２Ｃｌ２／３８％ＥｔＯＡｃ／３８％アセトンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより除去して、３０％の収率で所望の生成物を生じた。
【０４４８】
【化１７７】
0005767984.tif 000151
工程３．工程２からのジエチルホスホネート（２７ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を、トルエンと共に３回共沸させ、次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳＩ（０．０２ｍＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）を次いで加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、さらに０．０２ｍＬのＴＭＳＩを加え、そして、この反応物をさらに１時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、トルエンと共に３回共沸させた。この粗製反応混合物をジクロロメタン（１ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（４０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）に溶解し、そして、トリエチルアミン（０．０３５ｍＬ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。この反応物をＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物９（８ｍｇ，３１％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）。
【０４４９】
（実施例１０：化合物１０の調製）
【０４５０】
【化１７９】
0005767984.tif 000152
工程１．１Ｌの二口丸底フラスコに、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のイミノホスホネート（１０ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブテン（２０ｇ，９６ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（８９２ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を入れた。この反応物を機械式撹拌器で撹拌し、そして、ＣｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（３３ｇ，１９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、ＴＬＣで観察して反応が完了するまで、室温で２日間撹拌した。次いで、この反応物を濾過し、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のアルキル化生成物（５．４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を得た。このアルキル化生成物（１．５０ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。エーテル（６０ｍＬ）を次いで加え、そして、層を分離した。有機層を水で抽出し、そして、水性抽出物を合わせ、濃縮して、所望のアミノホスホネート塩（１．０７ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を得た。
【０４５１】
【化１８０】
0005767984.tif 000153
工程２．５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）のジペプチドカルボン酸（１．２ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、アミノホスホネート（０．４５５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．０１１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を室温で撹拌し、そして、ＮＭＭ（１．２ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間撹拌し、次いで、水を加えた。層を分離し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ、そして濃縮した。この粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物を得た。
【０４５２】
【化１８１】
0005767984.tif 000154
工程３．ジエチルホスホネート（４１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を、トルエンと共に３回共沸させ、次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳＩ（０．０３ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を次いで加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、トルエンと共に３回共沸させた。この粗製反応混合物を、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（５７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。この反応物をＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物１０（１４ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｍ，９Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ）。
【０４５３】
（実施例１１：化合物１１の調製）
【０４５４】
【化１８３】
0005767984.tif 000155
工程１．キノリン（２．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ｃｉｓ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル（３．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＤＩＡＤ（４．３ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ生成物（１．６６ｇ，３０％）を得た。このＢｏｃ−アミン（３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、そして、ＴＦＡ（３０ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、そしてトルエン（３×５０ｍＬ）と共に共沸させた。この残留物を、ＤＣＭに溶解した。ＨＡＴＵ（１．６５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．０２ｍＬ．９．３ｍｍｏｌ）、およびＰ３カルボン酸（０．８３ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジペプチド（１．７１ｇ，８３％）を得た。このベンジルエステルを、メタノールおよび酢酸エチル（各々１０ｍＬ）に溶解した。炭素担持パラジウム（２５０ｍｇ）を加え、そして、この混合物を水素バルーン下で１．５時間撹拌した。次いで、この反応物を濾過し、そして、濃縮して、所望のカルボン酸３２（１．２ｇ，８１％）を得た。
【０４５５】
【化１８４】
0005767984.tif 000156
工程２．ジペプチドカルボン酸３２（２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、そして−４０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．９８ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）、およびエチルクロロホルメ−ト（０．６７ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、出発物質の消失についてＬＣ／ＭＳによりモニターした。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミノホスホネート３３（８４４ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、この反応物を室温まで温めた。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリペプチド（２．１ｇ，７８％）を得た。このメチルエステルを、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）に溶解し、そして、０℃まで冷却した。ＮａＯＨ（１Ｍ溶液を５４ｍＬ）を加え、そして、混合物を、出発物質の消失についてモニターした。次いで、この反応物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを使用して、ｐＨを２に調整した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして、濃縮して、カルボン酸（２．０ｇ，９８％）を得た。このカルボン酸（２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦに溶解し、そしてトリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．３８ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０分間撹拌した。ジアゾメタン（５．２ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温まで温め、そして、２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジアゾケトン（１．１２ｇ，４３％）を得た、このジアゾケトン（５００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして、０℃まで冷却した。ＨＢｒ（０．４１ｍＬの４８％  ＨＢｒ）を加え、そして、この反応物をＬＣ／ＭＳによりモニターした。１時間後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、α−ブロモケトン中間体（４９０ｍｇ，９２％）を得た。
【０４５６】
【化１８５】
0005767984.tif 000157
工程３．α−ブロモケトン（１７３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてチオウレア（３２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７５℃に１時間加熱し、冷却し、そして、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮して、アミノチアゾール（１４１ｍｇ，８４％）を得た。このジエチルホスホネートを、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして２，６−ルチジン（５８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＩ（０．０７８ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応物を、ＴＥＡ、その後のメタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、化合物１１（４８．８ｍｇ，７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０２（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．４８（ｍ，１５Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ２０．４２。ＬＣ／ＭＳ：７５７（Ｍ＋１）。
【０４５７】
（実施例１２：化合物１２の調製）
【０４５８】
【化１８７】
0005767984.tif 000158
実施例１１からのα−ブロモケトン中間体（１７３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてアセチルチオウレア（４９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７５℃に１時間加熱し、冷却し、そして、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮して、アセチルアミノチアゾール（１６０ｍｇ，９０％）を得た。このジエチルホスホネート中間体（８０ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして２，６−ルチジン（５８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＩ（０．０７８ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応物を、ＴＥＡ、その後のメタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、化合物１２（４５．９ｍｇ，６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０２（ｍ，１１Ｈ），１．２５−１．７２（ｍ，１５Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ２０．３０。ＬＣ／ＭＳ：７９９（Ｍ＋１）。
【０４５９】
（実施例１３：化合物１３の調製）
【０４６０】
【化１８９】
0005767984.tif 000159
実施例１２からのジエチルホスホネート中間体（８０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＩ（６７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、８時間後に完了するまで９５℃に加熱した。次いで、この反応物を濃縮し、そして、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、化合物１３（３６ｍｇ，４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０５（ｍ，９Ｈ），１．２６−１．６１（ｍ，１４Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），３．９８−４．１８（ｍ，６Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，９．３Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ２１．５４。ＬＣ／ＭＳ：８２７（Ｍ＋１）。
【０４６１】
（実施例１４：化合物１４の調製）
【０４６２】
【化１９１】
0005767984.tif 000160
実施例１１からのアミノチアゾール中間体（１５２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、そして、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびイソブチリル（ｉｓｏｂｕｔｙｒｌ）クロリド（２２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８７ｍｇ，５２％）を生じた。ジエチルホスホネート（７７ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮに溶解した。２，６−ルチジン（５６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（１０５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、トリエチルアミンおよびメタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物１４（３８．９ｍｇ，５４％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０２（ｓ，１１Ｈ），１．２０−１．７３（ｍ，１６Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ２０．３９．ＬＣ／ＭＳ：８２７（Ｍ＋１）。
【０４６３】
（実施例１５：化合物１５の調製）
【０４６４】
【化１９３】
0005767984.tif 000161
１−アセチルグアニジン（９２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。実施例１１からのブロモケトン（２５４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に加えた。次いで、この反応物を室温で５日間撹拌し、次いで濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、アセチルアミノイミダゾール（１４６ｍｇ，５７％）を得た。このジエチルホスホネート（１３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）に溶解した。２，６−ルチジン（０．１ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（０．１３ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）をこの反応物に加え、そして、室温で１時間撹拌した。次いで、この反応をトリエチルアミン、次いで、メタノールでクエンチし、次いで、濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、所望の二酸１５（１９．５ｍｇ，１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０２（ｓ，１２Ｈ），１．２２−１．７８（ｍ，１４Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，６Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．５．７２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  δ  ２０．６７。ＬＣ／ＭＳ：７８２（Ｍ＋１）。
【０４６５】
（実施例１６：化合物１６の調製）
【０４６６】
【化１９５】
0005767984.tif 000162
実施例１５からのジエチルホスホネート（９５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＩ（８５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、８時間後に完了するまで９５℃に加熱した。次いで、この反応物を濃縮し、そして、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、一酸１６（１７．５ｍｇ．１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０５（ｓ，１２Ｈ），１．２６−１．６２（ｍ，１５Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１９（ｍ，８Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ２１．６６。ＬＣ／ＭＳ：８１０（Ｍ＋１）。
【０４６７】
（実施例１７：化合物１７の調製）
【０４６８】
【化１９７】
0005767984.tif 000163
実施例１４からのジエチルホスホネート（１００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ））をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＩ（８５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、８時間後に完了するまで９５℃に加熱した。次いで、この反応物を濃縮し、そして、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、一酸１７（２８ｍｇ，２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０５（ｍ，１２Ｈ），１．１５−１．６１（ｍ，１７Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１７（ｍ，７Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ  δ  ２１．５８。ＬＣ／ＭＳ：８５５（Ｍ＋１）。
【０４６９】
（実施例１８：化合物１８の調製）
【０４７０】
【化１９９】
0005767984.tif 000164
実施例１１からのα−ブロモケトン（１３５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてメチルチオウレア（２９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７５℃に１時間加熱し、冷却し、そして、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮して、メチルアミノチアゾール（１２１ｍｇ，９０％）を得た。このジエチルホスホネート（１００ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして２，６−ルチジン（７８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＩ（０．１ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応物を、ＴＥＡ、その後のメタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、二酸１８（６０．５ｍｇ，６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０２（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．６５（ｍ，１０Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。３１Ｐ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ２０．６５。ＬＣ／ＭＳ：７７１（Ｍ＋１）。
【０４７１】
（実施例１９：化合物１９の調製）
【０４７２】
【化２０１】
0005767984.tif 000165
α−ブロモケトン（１３５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてチオホルムアミド（２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７５℃に１時間加熱し、冷却し、そして、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮して、チアゾール（１１５ｍｇ，８９％）を得た。このジエチルホスホネート（１００ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして２，６−ルチジン（８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＩ（０．１ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応物を、ＴＥＡ、その後のメタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、化合物１９（４２ｍｇ，４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０２（ｓ，１０Ｈ），１．０４−１．６１（ｍ，１０Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，６Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），９．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ２０．６６。ＬＣ／ＭＳ：７４２（Ｍ＋１）。
【０４７３】
（実施例２０：化合物２０の調製）
【０４７４】
【化２０３】
0005767984.tif 000166
α−ブロモケトン（１４９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルチオウレア（３７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７５℃に１時間加熱し、冷却し、そして、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮して、ジメチルアミノチアゾール（１３５ｍｇ，９０％）を得た。このジエチルホスホネート（１１５ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして２，６−ルチジン（８８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＩ（０．１２ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応物を、ＴＥＡ、その後のメタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、二酸２０（５３ｍｇ，４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０３（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．６０（ｍ，９Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ２０．４９。ＬＣ／ＭＳ：７８５（Ｍ＋１）。
【０４７５】
（実施例２１：化合物２１の調製）
【０４７６】
【化２０５】
0005767984.tif 000167
アミノホスホネートのイベンゾイル酒石酸塩（４．０５３ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）およびブライン（４５ｍＬ）の混合物に溶解した。遊離アミンジクロロメタン（４５ｍＬ×２）で抽出した後に、この抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）とブライン（４５ｍＬ）との混合物、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、１．６３ｇ（回収率９５％）の遊離アミンを得た。
【０４７７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、２．８０ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）の反応物質のジペプチドおよび０．６５ｍＬ（５．９１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンの溶液を、氷塩浴中で攪拌しながら、０．７０ｍＬ（５．４０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを滴下した。３０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１．２５ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）の遊離アミンを、カニューレにより添加した。得られた混合物を氷塩浴上で１時間撹拌し、そして、一晩冷凍庫内に保管した。得られた混合物を濃縮し、そして、残留物を５％クエン酸（５０ｍＬ）に溶解し、その後、その生成物を、酢酸エチル（７０ｍｌ×２）で抽出した。この抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、（５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この生成物を、１２０ｇのシリカゲルカラムを用い、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）〜酢酸エチル（１００％）での勾配溶出によるコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）を使用するクロマトグラフィーにより精製して、２．０８ｇ（５６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄｔ，Ｊ＝１６．８および９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８８−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．２１（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１４．１および５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５０−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，１０Ｈ），０．９８−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２２．７４；ＬＣ／ＭＳ：７９１（Ｍ＋＋１）。
【０４７８】
（実施例２２：化合物２２の調製）
【０４７９】
【化２０７】
0005767984.tif 000168
実施例１７を参照のこと。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３および２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｔ，Ｊ＝１７．１および９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．７０（ｍ，１２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２１．３０；ＬＣ／ＭＳ：７６３（Ｍ＋＋１）。
【０４８０】
（実施例２３：化合物２３の調製）
【０４８１】
【化２０９】
0005767984.tif 000169
３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のジエチルホスホネート（３．６０ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（３．２４ｍＬ，２２．７８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジンを添加した。この反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、濃縮し、そして、トルエンと共に同時にエバポレートした。この残留物をメタノールで処理し、そして、エバポレートした。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ホスホン酸２３（１．６８ｇ，５０％）を、白色固体として得た：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，幅広，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，幅広，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｍ，９Ｈ）；３１Ｐ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ２０．１０。
【０４８２】
（実施例２４：化合物２４の調製）
【０４８３】
【化２１１】
0005767984.tif 000170
カルボン酸（２．２４ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を、−３０℃に冷却した丸底フラスコ中で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。エチルクロロホルメート（０．６５ｍＬ，６．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を、温度を−２０℃と−３０℃との間に維持して、３０分間撹拌した。出発物質の消失を、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。アミノホスホネートＢ（０．９３ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に加え、そしてこの反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリペプチド（１．４ｇ，４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０５（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｍ，１５Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２４（ｍ，１０Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），５．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１．５Ｈｚ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．７５（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ２３．３９。ＬＣ／ＭＳ：８５６（Ｍ＋１）。
【０４８４】
１ｍＬのピリジン中のトリペプチド（５０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩの第一の部分（４５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、９５℃で１時間攪拌した。ＮａＩの第二の部分（４５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を次いで加え、そして、この反応混合物を９５℃にてさらに６時間撹拌した。この混合物を、高度な減圧ポンプを用いて、真空中、４０℃にて濃縮し、そして、３滴の１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、２４を黄色固体（１８ｍｇ，３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２１．３。ＬＣ／ＭＳ：８２７（Ｍ＋＋１）。
【０４８５】
（実施例２５：化合物２５の調製）
実施例２４からのジエチルホスホネート（３８０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、そして、ＴＭＳＩ（０．３２ｍＬ，２．２３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２０分間撹拌し、そして、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。２，６−ルチジン（１．５ｍＬ）を次いで加え、その後、メタノール（２ｍＬ）を加えた。この混合物を濃縮し、そして、トルエン（３×２０ｍＬ）と共に共沸させた。この残留物を次いでＨＰＬＣにより精製して、二酸２５（２４０ｍｇ，６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３７−１．６２（ｍ，１１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ），５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．７６（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．７４（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２０．０３。ＬＣ／ＭＳ：７９９（Ｍ＋１）。
【０４８６】
（実施例２６：化合物２６の調製）
【０４８７】
【化２１５】
0005767984.tif 000171
化合物２２の一酸前駆体（２００ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、６ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（４２７ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、続いてクロロメチルイソプロピルカーボネート（１９９ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（９．６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５５℃にて２時間加熱した。この溶液を濃縮し、そして、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２６（３０ｍｇ，１３％）を淡黄色固体として得た。ＩＨ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１０（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ，）１．５０（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｔ，３Ｈ），１．３−１．２（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２２．８４３，２２．７１７（ジアステレオマー）。
【０４８８】
（実施例２７：化合物２７の調製）
【０４８９】
【化２１７】
0005767984.tif 000172
化合物２３の二酸（２２．８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、１ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）および（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（７μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして、この溶液を周囲温度にて撹拌した。１時間後、（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（３５μｌ。０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして、この溶液を７０℃にて８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２７（２．２ｍｇ，８％）を得た。ＩＨ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４０（ｄ，Ｊ−９，０Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ）５．６０（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｑ，２Ｈ），２．７０−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ，１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），１．３−１．２（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２０．７０２（ｓ，１Ｐ）。
【０４９０】
（実施例２８：化合物２８の調製）
【０４９１】
【化２１９】
0005767984.tif 000173
一酸（２００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、８ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（３９４ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、続いてクロロメチルエチルクロロホルメート（８）（１６７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（８．８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５５℃にて２時間加熱した。この溶液を濃縮し、そして、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２８（３２．５ｍｇ，１５％）を得た。ＩＨ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ）５．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｔ，３Ｈ），１．３−１．２（ｍ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２２．８１３，２２．６９７（ジアステレオマー）。
【０４９２】
（実施例２９：化合物２９の調製）
【０４９３】
【化２２１】
0005767984.tif 000174
一酸（２２０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（４３３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、続いてカルボン酸クロロメチルエステルメチルエステル（１８４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（９．６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５５℃で２時間加熱し、そして、周囲温度で８時間撹拌した。この溶液を逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２９（９ｍｇ，４％）を得た。ＩＨ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ）５．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２２．４６６，２２．０５９（ジアステレオマー）。
【０４９４】
（実施例３０：化合物３０の調製）
【０４９５】
【化２２３】
0005767984.tif 000175
二酸（２２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのピリジン中に懸濁させ、そしてイソプロパノール（４９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５５℃にて加熱し、そして、ＤＣＣ（１１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、生成物の形成はなかったので、この溶液を８０℃にて加熱した。１時間後、８０℃にて継続して撹拌しながら、ＤＣＣ（２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間後、ＤＣＣ（２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この溶液を濃縮し、そして、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物３０（６０ｍｇ，２７％）を得た。ＩＨ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６１−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １５．５７５。
【０４９６】
（実施例３１および３２：化合物３１および３２の調製）
【０４９７】
【化２２５】
0005767984.tif 000176
丸底フラスコに、ピリジン（２ｍＬ）中の二酸（１１２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。トリフルオロエタノール（０．０８１ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．７ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を７０℃に加熱した。この反応をＬＣ／ＭＳによりモニターし、そして、モノ−トリフルオロエチル対ビス−トリフルオロエチルの比がおよそ１：１になったら、停止させた。この反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、０．５Ｍ  ＨＣｌ、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ、濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、モノＴＦＥ生成物３１（１６．５ｍｇ，収率１２％）およびビス−ＴＦＥ生成物３２（２０ｍｇ，収率１６％）を得た。
３１：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ０．９７−１．８３（ｍ，２２Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１９（ｍ，７Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７３（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ．Ｊ＝９．６Ｈｚ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  １８．８９。
３２：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  １．０３（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４７−１．８０（ｍ，１７Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），４．２４−４．４５（ｍ，７Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２０−５．４１（ｍ，５Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。３１Ｐ  ＮＭＲ  δ  ２６．０７。
【０４９８】
（実施例３３：化合物３３の調製）
【０４９９】
【化２２７】
0005767984.tif 000177
１ｍＬのＤＭＦ中の２４．５ｍｇ（３３．３ｕｍｏｌ）の二酸のジアステレオマー混合物と、６．１ｍｇ（１６．５μｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドと、１６．２ｍｇ（４９．７ｕｍｏｌ）の炭酸セシウムとの混合物を、室温で攪拌しながら、５μＬ（５１．６μｍｏｌ）のシクロプロピルメチルブロミドを加えた。この混合物を室温にて１８時間、そして７０℃にて４時間撹拌した後、５μＬ（５１．６μｍｏｌ）のこの臭化物をさらに添加し、そして、この混合物を７０℃にて２０時間撹拌した。さらに１２．０ｍｇ（３６．８μｍｏｌ）の炭酸セシウムを加え、そして、この混合物を７０℃にて３．５時間撹拌し、その後、１２μＬ（１２３．７μｍｏｌ）のこの臭化物を加え、そして、７０℃にて１．５時間撹拌した。１０μＬ（１０３．１μｍｏｌ）のこの臭化物をさらに添加し、そしてこの混合物を７０℃で１．５時間攪拌した後に、この混合物を濾過した。この濾液中の生成物を、ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後に、６．２ｍｇ（２４％）の化合物３３が、２つのジアステレオマーの混合物として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．１２（ｂｒ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．６８（ｍ，１０Ｈ），１．０５−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０５および１．０３（２つのｓ，９Ｈ），０．４６−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．３２（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２０．４１，２０．５５；ＬＣ／ＭＳ：７８９（Ｍ＋＋１）。
【０５００】
（実施例３４：化合物３４の調製）
【０５０１】
【化２２９】
0005767984.tif 000178
１．０２８ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の二酸、１１８．２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、および２．７ｍＬ（１９．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの２０ｍＬ  Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）中の溶液を、室温で攪拌しながら、２．０５４ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のカルボン酸クロロメチルエステルエチルエステルを加えた。この混合物を、５０℃で２２時間攪拌し、そして室温まで冷却し、その後、メンブレンフィルタに通して濾過した。この濾液を、分取ＨＰＬＣにより精製し、そして純粋な生成物を含有する画分をフリーズドライさせて、２８４ｍｇ（２２％）の化合物３４を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｔ，Ｊ＝１７．１および９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．７４（ｍ，４Ｈ），５．１５−５．４４（ｍ，５Ｈ），５．００（ｂｒ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．８８（ｍ，１０Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２２．３２（約０．１Ｐ）、２１．７８（約０．９Ｐ）；ＬＣ／ＭＳ：１００３（Ｍ＋＋１）。
【０５０２】
（実施例３５：化合物３５の調製）
【０５０３】
【化２３１】
0005767984.tif 000179
二酸（１５０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。ブチルクロロメチルカーボネート（３１１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９０μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃にて６時間加熱し、そして、７０℃にて３時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３５を淡黄色固体（４５ｍｇ，２３％）として得た。ＩＨ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，４Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，７Ｈ），１．３３−１．３１（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２３．２４５，２２．２８０。
【０５０４】
（実施例３６：化合物３６の調製）
【０５０５】
【化２３３】
0005767984.tif 000180
二酸（１５０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。クロロメチルイソブチルカーボネート（３１１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９０μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃にて７０℃にて５時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３６（３０ｍｇ，１５％）を淡黄色固体として得た。ＩＨ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．６２（ｍ，４Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，７Ｈ），１．３３（ｍ，８Ｈ），（１．０６）（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２２．４０６，２１．７７７。
【０５０６】
（実施例３７：化合物３７の調製）
【０５０７】
【化２３５】
0005767984.tif 000181
二酸（１５０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。クロロメチルシクロプロピルメチルカーボネート（３０７ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９０μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃にて７０℃にて５時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３７（３５ｍｇ，１８％）を淡黄色固体として得た。ＩＨ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．６２（ｍ，４Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，７Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．５９（ｔ，２Ｈ）。０．２９（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２１．７７２。
【０５０８】
（実施例３８：化合物３８の調製）
【０５０９】
【化２３７】
0005767984.tif 000182
二酸（１５０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。安息香酸クロロメチル（３１９ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９０μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃にて７０℃にて５時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３８（６０ｍｇ，３０％）を淡黄色固体として得た。ＩＨ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．４８（ｄｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２３．６６２，２２．８７３。
【０５１０】
（実施例３９：化合物３９の調製）
【０５１１】
【化２３９】
0005767984.tif 000183
ホスフィン酸（８３ｍｇ，０．１０２）を、１．５ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。クロロメチルエチルクロロホルメート（１４２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１３μＬ，１．５３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃にて２時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３９を得た。ＩＨ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ５３．０８２，５７．４２８。
【０５１２】
（実施例４０：化合物４０の調製）
【０５１３】
【化２４１】
0005767984.tif 000184
ホスフィン酸（６３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。ブチルクロロメチルカーボネート（１３１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６５μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃にて２時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物４０を得た。ＩＨ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ５３．０６０，５７．４１４。
【０５１４】
（実施例４１：化合物４１の調製）
【０５１５】
【化２４３】
0005767984.tif 000185
ホスフィン酸（６５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。安息香酸クロロメチル（１１３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６７μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃にて３時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物４１（２０ｍｇ，２７％）を得た。ＩＨ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０８（ｄｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ５２．９９４，５７．５４２。
【０５１６】
（実施例４２：化合物４２の調製）
【０５１７】
【化２４５】
0005767984.tif 000186
二酸（０．４４８ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）の、６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．５５ｍＬ，０．１２２ｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１５０μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、そして、１時間かけて室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、トルエンと共に共沸させ、そして、真空下で乾燥させて、淡黄色固体を得、これを、８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして−１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．４３ｍＬ，３０．５０ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．５７４ｇ，６１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−１５℃で１時間攪拌し、そして一晩かけて室温まで温めた。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ジフェニルホスホネート４２（０．３６０ｇ，６７％，１：１ジアステレオマー混合物）を、オフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．０３（ｍ，１１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １６．１８，１５．４９。
ＬＣ／ＭＳ：８８８（Ｍ＋＋１）。
【０５１８】
（実施例４３：化合物４３の調製）
ジフェニルホスホネート４２（２５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）の、３ｍＬの溶媒（１：１  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして、濃縮した。この粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノフェニルホスホネート４３（１３ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｍ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  １６．６９。
ＬＣ／ＭＳ：８１１（Ｍ＋＋１）。
【０５１９】
（実施例４４：化合物４４の調製）
【０５２０】
【化２４８】
0005767984.tif 000187
二酸（０．１５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．３６ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（７０μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、そして、１時間かけて室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、トルエンと共に共沸させ、そして、真空下で乾燥させて、淡黄色の固体を得、これを、８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして−１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、−１５℃で０．５時間攪拌し、そして１時間かけて室温まで温めた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ジメチルホスホネート４４（０．１３２ｇ，８５％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），５．１０−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，６Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２５．６７。
ＬＣ／ＭＳ：８６３（Ｍ＋＋１）。
【０５２１】
（実施例４５：化合物４５の調製）
ジメチルホスホネート４４（０．１１ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、３ｍＬの溶媒（１：１  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）中の溶液に、室温で、ＮａＯＨ（０．１１ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃に加熱し、そして、一晩撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして、濃縮した。この粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノメチルホスホネート４５（７０ｍｇ，６８％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，幅広，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ２２．４９。
ＬＣ／ＭＳ：７４９（Ｍ＋＋１）。
【０５２２】
（実施例４６：化合物４６の調製）
モノメチルホスホネート４５（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の、０．３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液を、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（０．１４ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で０．５時間攪拌し、そして凍結乾燥させた。このナトリウム塩を、１．０ｍＬ
Ｎ−メチルピロリジノン中に懸濁させ、そして７０℃まで加熱した。トリエチルアミン（３７μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣＣｌを加えた。この反応混合物を７０℃にて２時間撹拌し、室温まで冷却し、そして、濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノメチルモノＰＯＣホスホネート４６（８ｍｇ，１３％，１：１ジアステレオマー混合物）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，幅広，１Ｈ），４．９０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２３．８３，２３．２３。
ＬＣ／ＭＳ：８６５（Ｍ＋＋１）。
【０５２３】
（実施例４７：化合物４７の調製）
【０５２４】
【化２５２】
0005767984.tif 000188
二酸（０．５０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．２２ｍＬ，１３．６０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１８０μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃にて０．５時間撹拌し、そして、０．５時間かけて室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、トルエンと共に共沸させ、そして、真空下で乾燥させて、その二塩化物を淡黄色固体として得、これを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして−１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．４７ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．６４ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−１５℃にて０．５時間撹拌し、そして、一晩かけて室温まで温めた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ジフェニルホスホネート４７（０．３９２ｇ，６５％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．０３（ｍ，１３Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １６．１０。ＬＣ／ＭＳ：８８８（Ｍ＋＋１）。
【０５２５】
（実施例４８：化合物４８の調製）
ジフェニルホスホネート（０．３９２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の、６ｍＬの溶媒（１：１  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）中に、室温で、ＬｉＯＨ（０．１１ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして、濃縮した。この粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノフェニルホスホネート４８（０．１９７ｇ，５５％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  １７．０８。ＬＣ／ＭＳ：８１１（Ｍ＋＋１）。
【０５２６】
（実施例４９：化合物４９の調製）
モノフェニルホスホネート４８（８５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびエチル（Ｓ）−（−）−ラクテートの、１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＰｙＢｏｐ（０．２７３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７３μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間撹拌し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより除去した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。この生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×）とブラインとの間で分配し、そして、有機層を濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノラクテート４９（６０ｍｇ，６３％，１：４ジアステレオマー混合物，ＧＳ  ３３１０３１）を、オフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５０（ｍ，１５Ｈ），１．３０−１．００（ｍ，１２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １９．７２，１９．４８。ＬＣ／ＭＳ：９１１（Ｍ＋＋１）。
【０５２７】
（実施例５０：化合物５０の調製）
【０５２８】
【化２５６】
0005767984.tif 000189
二酸（０．１０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．２５ｍＬ，２．８０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（５０μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃にて０．５時間撹拌し、そして、０．５時間かけて室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、トルエンと共に共沸させ、そして、真空下で乾燥させて、その二塩化物を淡黄色固体として得、これを、１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして−１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（９５μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）および２−エトキシフェノール（０．１８８ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−１５℃にて０．５時間撹拌し、そして、一晩かけて室温まで温めた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、そして１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、そして濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製しして、２−エトキシフェニル一酸５０（２３ｍｇ，２０％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．００−６．７５（ｍ，４Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，幅広，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３０（ｍ，１５Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  １６．６８。ＬＣ／ＭＳ：８５５（Ｍ＋＋１）。
【０５２９】
（実施例５１および５２：化合物５１および５２の調製）
二酸（０．３０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．７４ｍＬ，８．２０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１００μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃にて０．５時間撹拌し、そして、０．５時間かけて室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、トルエンと共に共沸させ、そして、真空下で乾燥させて、その二塩化物を淡黄色固体として得、これを、２．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃まで冷却し、そしてピリジン（６７μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。次いで、上記冷溶液を、ジオール（０．２３ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）の、１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の−７８℃の溶液にゆっくりと添加し、続いて、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、１時間かけて０℃まで温め、次いで、室温まで温め、そして、一晩撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、異性体Ａ（化合物５１）（５０ｍｇ，１４％）および異性体Ｂ（化合物５２）（５０ｍｇ，１４％）を得た。化合物５１についての１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，幅広，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  １５．９８。ＬＣ／ＭＳ：８８５（Ｍ＋＋１）。化合物５２についての１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０-２．０８（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，
１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ２３．１９。ＬＣ／ＭＳ：８８５（Ｍ＋＋１）。
【０５３０】
（実施例５３：化合物５３の調製）
【０５３１】
【化２５９】
0005767984.tif 000190
二酸（０．２０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の、１．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液を、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（０．５５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で０．５時間攪拌し、そして凍結乾燥させた。このナトリウム塩を、２．０ｍＬ  Ｎ−メチルピロリジノン中に懸濁させ、そして７０℃に加熱した。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣＣｌ（０．４１５ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃にて２時間撹拌し、室温まで冷却し、そして、濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ビスＰＯＣホスホネート化合物５３（５０ｍｇ，１９％）を得た。ビスＰＯＣホスホネートについての１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，４Ｈ），５．４０−５．２０（ｍ，３Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８０-１．５０（ｍ，１
２Ｈ），１．２５（ｍ，１２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２１．６０。
【０５３２】
（実施例５４：化合物５４の調製）
実施例５３に関して言及した反応混合物から、モノＰＯＣホスホネートを、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により単離して、５４を得た。
ＬＣ／ＭＳ：９６７（Ｍ＋＋１）。モノＰＯＣ  ホスホネートについての１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，幅広，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．００（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．５０（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１２Ｈ），１．２（ｍ，６Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ
１７．５９。
ＬＣ／ＭＳ：８５１（Ｍ＋＋１）。
【０５３３】
（実施例５５：化合物５５の調製）
【０５３４】
【化２６２】
0005767984.tif 000191
二酸（０．１５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の、１．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液を、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（０．３８ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で０．５時間攪拌し、そして凍結乾燥させた。このナトリウム塩を、１．５ｍＬ  Ｎ−メチルピロリジノン中に懸濁させ、そして７０℃に加熱した。トリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣＣｌ（０．２８６ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃にて２時間撹拌し、室温まで冷却し、そして、濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ビスＰＯＣホスホネート５５（３５ｍｇ，１８％）を、淡黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，４Ｈ），５．４５−５．２０（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１２Ｈ），１．４０（ｍ，１８Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２１．５５。
ＬＣ／ＭＳ：１０３２（Ｍ＋＋１）。
【０５３５】
（実施例５６：化合物５６の調製）
【０５３６】
【化２６４】
0005767984.tif 000192
１．０ｍＬ  Ｎ−メチルピロリジノン中の二酸（５０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして７０℃に加熱した。ＰＯＣＣｌ（４８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃にて２時間撹拌し、室温まで冷却し、そして、濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノＰＯＣホスホネート５６（１１ｍｇ，１９％，ＧＳ  ３３０３３４）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ
８．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  １８．７０。
ＬＣ／ＭＳ：９１５（Ｍ＋＋１）。
【０５３７】
（実施例５７：化合物５７の調製）
【０５３８】
【化２６６】
0005767984.tif 000193
二酸（０．２６ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．６５ｍＬ，７．２０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１００μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃にて０．５時間撹拌し、そして、０．５時間かけて室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、トルエンと共に共沸させ、そして、真空下で乾燥させて、その二塩化物を淡黄色固体として得、これを、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして−１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．３３８ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−１５℃で０．５時間攪拌し、そして４時間かけて室温まで温めた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そして濃縮して、ジフェニルホスホネートを、粗生成物として得、これを精製せずに、次の工程の反応に持ち越した。
【０５３９】
粗製ジフェニルホスホネートの、４ｍＬの溶媒（１：１  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）中の溶液に、室温で、ＮａＯＨ（０．１４３ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして濃縮した。この粗生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノフェニルホスホネート５７（０．１２９ｇ，４５％）淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，幅広，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，幅広，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，１４Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  １７．６７。
ＬＣ／ＭＳ：８０１（Ｍ＋＋１）。
【０５４０】
（実施例５８：化合物５８の調製）
モノフェニルホスホネート（０．１０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびエチル（Ｓ）−（−）−ラクテート（０．１４８ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＰｙＢｏｐ（０．３２５ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８７μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、モノラクテート５８（２８ｍｇ，２５％）を、オフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４０-７．
００（ｍ，９Ｈ），５．４０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），２．６５〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，１４Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），１．１０−０．９７（ｍ，１２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２２．３８。
ＬＣ／ＭＳ：９０１（Ｍ＋＋１）。
【０５４１】
（実施例５９：化合物５９の調製）
【０５４２】
【化２６９】
0005767984.tif 000194
実施例５７からのモノフェニルホスホネート（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（８４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間撹拌し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより除去した。この残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。この生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノホスホアミデート５９（５ｍｇ，１５％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｍ，２Ｈ），５．００−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．４５（ｍ，１４Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２５．４８。
ＬＣ／ＭＳ：９１４（Ｍ＋＋１）。
【０５４３】
（実施例６０：化合物６０の調製）
【０５４４】
【化２７１】
0005767984.tif 000195
ホスフィン酸（１０ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ）の、０．２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液を、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（５０μＬ，０．００４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で０．５時間攪拌し、そして凍結乾燥させた。このナトリウム塩を、０．３ｍＬ  Ｎ−メチルピロリジノン中に懸濁させ、そして７０℃に加熱した。トリエチルアミン（７μＬ，０．００４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣＣｌ（１９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、そして、濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ＰＯＣホスフィネート６０（４．５ｍｇ，３９％，１：１  ジアステレオマー混合物）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０-５．６０（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），
４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．３０（ｍ，１４Ｈ），１．０２（ｍ，１２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５７．１７，５２．９４。
ＬＣ／ＭＳ：９１３（Ｍ＋＋１）。
【０５４５】
（実施例６１：化合物６１の調製）
【０５４６】
【化２７３】
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ホスホン二酸前駆体（２００ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのピリジン中の溶液に、メタ−シアノフェノール（３５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、油浴中で６０℃にて１０分間加熱した。この酸溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３１０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６０℃で２時間、油浴を使用して加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして、溶媒を減圧下で除去した。この粗製混合物を酢酸エチル中に溶解し、そして、飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、その後、ブラインで抽出した。この有機物を分離し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。この粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製した。この精製した物質を、次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）により精製して、６１を黄色固体（４２ｍｇ，１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｓ，１０Ｈ），５．９２（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１７．１，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．４０（ｂｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．６３（ｂｓ，７Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：１７．７６（ｓ，１Ｐ）。ＬＣ／ＭＳ：１００１（Ｍ＋＋１）。
【０５４７】
（実施例６２：化合物６２の調製）
【０５４８】
【化２７５】
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ホスフィン二酸前駆体（１００ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の、１．５ｍＬのピリジン中の溶液に、メタ−クロロフェノール（１６０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、油浴中で６０℃にて１０分間加熱した。この酸溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、油浴を使用して、６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そしてその溶媒を、減圧下で除去した。この粗製混合物を酢酸エチル中に溶解し、そして、飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、その後、ブラインで抽出した。この有機物を分離し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去した。この粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製した。この精製した物質を、次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）により精製して、６２を黄色固体（１５ｍｇ，１２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｂｓ，１０Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．２６（ｂｓ，１３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：１６．７８（ｓ，１Ｐ）。ＬＣ／ＭＳ：１０１９（Ｍ＋＋１）。
【０５４９】
（実施例６３：化合物６３の調製）
【０５５０】
【化２７７】
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化合物６２（５０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）の、３ｍＬ  ＡＣＮ中の溶液に、０℃で、水中１．０Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この溶液混合物を、室温まで上昇させ、そして、２時間撹拌した。この反応混合物を、水中１０％のＨＣｌを用いてｐＨ＝２に調整した。この粗製混合物を酢酸エチル中に希釈し、そして、水中１０％のＨＣｌで抽出し、その後、ブラインで抽出した。この有機物を分離し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去した。この粗製混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）により精製して、６３を黄色固体（１３ｍｇ，３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．３６（ｂｓ，４Ｈ），７．１９−６．９４（ｂｓ，５Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．４４（ｂｓ，３Ｈ），４．２８−３．９２（ｂｓ，７Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．３０（ｂｓ，２１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ