(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達医療機器であって、
バルーンカテーテル、および
前記バルーンカテーテルに取り付けられたインフレータブルバルーンを含み、
前記インフレータブルバルーンは親水性表面を有し、前記親水性表面の少なくとも１部分は複数のナノキャリアで被覆されており、複数の前記ナノキャリアのそれぞれは封入剤によって取り囲まれた薬物を含み、前記ナノキャリアの表面には薬物が存在せず、前記インフレータブルバルーンが身体内腔における標的部位に近接して膨張すると、複数の前記ナノキャリアの３０％〜８０％が１５−９０秒以内に前記親水性表面から放出され、
複数の前記ナノキャリアは、ナノキャリアの第１セット、ナノキャリアの第２セット、およびナノキャリアの第３セットを含み、前記ナノキャリアの第１セットは、内膜層に存在する細胞間の孔を介した前記内膜層への浸透に適した８００ｎｍ〜１５００ｎｍの範囲の第１平均直径を有し、前記ナノキャリアの第２セットは、中膜層と関連する脈管の血管および前記内膜層に存在する細胞間の孔を介した中膜層への浸透に適した３００ｎｍ〜８００ｎｍの範囲の第２平均直径を有し、前記ナノキャリアの第３セットは、前記内膜層に存在する細胞間の孔、前記中膜層と関連する脈管の血管、および外膜層と関連する脈管の血管を介した前記外膜層への浸透に適した１０ｎｍ〜３００ｎｍの範囲の第３平均直径を有し、
前記封入剤は、生物学的薬剤、リン脂質、および血液添加物の中から選択され、
前記ナノキャリアが前記標的部位内に浸透し、前記封入剤が溶解した後、前記薬物が放出されることを特徴とする薬物送達医療機器。
【請求項２】
請求項１に記載の薬物送達医療機器であって、前記インフレータブルバルーンは遠位端および近位端を有し、前記インフレータブルバルーンの前記遠位端の少なくとも１部分および前記インフレータブルバルーンの前記近位端の少なくとも１部分は、前記複数のナノキャリアで被覆されていない薬物送達医療機器。
【請求項３】
請求項１に記載の薬物送達医療機器であって、前記生物学的薬剤および前記リン脂質は、前記標的部位に対する親和性、および前記薬物の安定化を含む群より選択される少なくとも１つの効果を有する薬物送達医療機器。
【請求項４】
請求項１に記載の薬物送達医療機器であって、前記生物学的薬剤は、７．４未満のｐＨを有する媒体に溶解する薬物送達医療機器。
【請求項５】
請求項１に記載の薬物送達医療機器であって、前記複数のナノキャリアのうちの少なくとも１つのナノキャリアは、前記生物学的薬剤によって取り囲まれた薬物および少なくとも１つの高分子をさらに含む薬物送達医療機器。
【請求項６】
請求項５に記載の薬物送達医療機器であって、前記少なくとも１つの高分子は、ポリ（ｌ−ラクチド）、ラセミ体ポリラクチド、ポリ（ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ラセミ体ポリ（ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン  ポリ（ｄ、ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、およびポリ（ｄ、ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）の少なくとも１つを含む群より選択され、前記少なくとも１つの高分子は、前記薬物および生物学的薬剤の少なくとも１つと共有結合し、前記親水性表面上に分布される前記薬物の濃度は、０．１μｇ／ｍｍ２〜約８．０μｇ／ｍｍ２の範囲である薬物送達医療機器。
【請求項７】
請求項１に記載の薬物送達医療機器であって、少なくとも１つの前記生物学的薬剤は、薬物キャリア、添加物、血液成分、血液由来の添加物、リン脂質、固体脂質ナノ粒子、類脂質、ビタミン、および糖分子を含む群より選択される薬物送達医療機器。
【請求項８】
請求項１に記載の薬物送達医療機器であって、前記生物学的薬剤は、ステロイド、ビタミン、エストラジオール、エステル型脂肪酸、非エステル型脂肪酸、グルコース、イノシトール、Ｌ−乳酸塩、リポタンパク質、炭水化物、リン酸三カルシウム、沈殿リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、ヒト、卵子、および大豆の少なくとも１つに由来する物質、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）  ８０Ｈ、ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）  ９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄｓ  Ｓ７５、Ｌｉｐｏｉｄｓ  Ｅ８０、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）  ２０、Ｌｉｐｏｉｄ  ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄｓ  Ｅ７５、卵子から得られる脂質、大豆から得られる脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、カルジオリピン、およびホスファチジルエタノールアミンを含む群より選択される薬物送達医療機器。
【請求項９】
請求項１に記載の薬物送達医療機器であって、前記薬物は、抗増殖剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗血液凝固剤、抗フィブリン剤、抗血栓薬、抗有糸分裂薬、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、少なくとも１つのフラボノイド、エストロゲン、プロテアーゼ阻害剤、抗体、免疫抑制剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、栄養補助食品、ビタミン、抗血小板凝集剤、および遺伝子組み換え上皮細胞を含む群より選択され、前記少なくとも１つのフラボノイドは、ナリゲニン、ナリンギン、エリオジクチオール、ヘスペレチン、ヘスペリジン（エスペリジン）、ケンフェロール、ケルセチン、ルチン、シアニドール、メシアドノール（ｍｅｃｉａｄｏｎｏｌ）、カテキン、没食子酸エピガロカテキン、タキシフォリン（ジヒドロクエルセチン）、ゲニステイン、ゲニスチン、ダイゼイン、ビオカニン、グリシテイン、クリシン、ジオスミン、ルエトリン（ｌｕｅｔｏｌｉｎ）、アピゲニン、タンゲリチン、およびノビレチンの少なくとも１つを含む群より選択される薬物送達医療機器。
【請求項１０】
請求項１に記載の薬物送達医療機器であって、前記薬物は、シロリムス、パクリタキセル、タクロリムス、クロベタゾール、デキサメタゾン、ゲニステイン、ヘパリン、β−エストラジオール、ラパマイシン、エベロリムス、エチルラパマイシン、ゾタロリムス、ＡＢＴ−５７８、バイオリムスＡ９、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、マイトマイシン、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ、組換体ヒルジン、ビバリルジン、ニフェジピン、コルヒチン、ロバスタチン、ニトロプルシド、スラミン、セロトニン阻害薬、ステロイド、チオールプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、一酸化窒素、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、エストラジオール、アスピリン、アンギオペプチン、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、ペミロラストカリウム、α−インターフェロン、および生物活性ＲＧＤを含む群より選択される薬物送達医療機器。
【請求項１１】
請求項１に記載の薬物送達医療機器であって、前記薬物は、シロリムスおよびパクリタキセルを含む群より選択される薬物送達医療機器。
【請求項１２】
請求項１に記載の薬物送達医療機器であって、前記身体内腔は血管を含み、前記血管は、冠動脈、末梢動脈、頸動脈、腎動脈、腸骨動脈、膝下の動脈、および静脈の１つである薬物送達医療機器。
【請求項１３】
請求項１に記載の薬物送達医療機器であって、前記薬物送達医療機器は、医学的状態を治療するために使用され前記医学的状態は、狭窄、再狭窄、動脈閉塞、動脈内血栓、急性心筋梗塞、および動脈病変を含む群より選択される薬物送達医療機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、身体内腔における標的部位に薬物を投与するための医療機器に関する。より詳細には、本発明は血管中の標的部位へ１以上の薬物を効果的に送達するための、１以上の薬物のナノキャリアで被覆された薬物送達インフレータブルバルーンに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物送達挿入可能医療機器は、薬物を血管内の標的部位に局所的に送達するために使用される。薬剤溶出バルーン（ＤＥＢ）は、そのような１つの薬物送達挿入可能医療機器である。広く使用されているが、ＤＥＢｓはＤＥＢｓの表面に薬物を搭載するための高分子の使用と関連している。使用される高分子は標的部位において炎症の原因となり得る。高分子によって引き起こされる炎症を避けるために、薬物は高分子を使用せずにＤＥＢの表面に搭載し得る。しかしながら、当技術分野で周知のこのような高分子フリーの手法は、ＤＥＢの表面修飾に基づいている。
【０００３】
さらに、ＤＥＢは、一般に、３０秒〜９０秒の範囲のほんの短時間の間、血管中の標的部位と接触する。ＤＥＢに搭載される薬物の必要量は、このような短時間のうちにＤＥＢの表面から放出され得ない。従って、送達される実際に必要な薬物の量と比較して、より大量の薬物をＤＥＢに搭載しなければならない。より大量の薬物がＤＥＢに搭載されると、ＤＥＢが標的部位から引き抜かれた後に相当量の薬物がＤＥＢの表面に残存し得る。ＤＥＢに存在する薬物の残量は、血管を通ってＤＥＢが引き抜かれる間に血流中で洗い流されるため、望まれない副作用を引き起こし得る。
【０００４】
さらに、マイクロサイズの薬物粒子が現行のＤＥＢｓに被覆されている。薬物のマイクロサイズ粒子は標的部位において効果的に組織に浸透し得ない。従って、現行のＤＥＢｓは薬物の効果的な組織内拡散を示すことが不可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、ＤＥＢが標的部位に接触する短時間のうちに、薬物を血管中の標的部位へ効果的に送達することが可能であるＤＥＢに対する技術の必要性がある。さらに、薬物を内腔の最大領域に効果的に送達し、かつ薬物送達バルーンに搭載された最適量の薬物による強化された生物学的利用能をもたらすことが可能であるＤＥＢに対する技術の必要性がある。
【０００６】
添付の図面では、個別の図を通して、類似の参照番号は同一または機能的に類似した要素を指しており、また添付の図面は、以下の詳細な説明とともに、本明細書に組み込まれるか、または本明細書の一部を構成し、種々の実施形態をさらに例示し、かつ本発明による種々の原理および利点を全て説明するための役割を果たす。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、実施例１によるＭａｌｖｅｒｎ（登録商標）  ＺＳ９０によって検出された大豆リン脂質のナノ粒子の粒度分布を示している。
【図２】図２は、実施例１によるＭａｌｖｅｒｎ（登録商標）  ＺＳ９０によって検出されたナノキャリアの粒度分布を示している。
【図３】図３は、実施例２による、１７の動物に割り当てられた番号、各動物におけるステントの種類およびステントの位置、並びに動物に対して実施された調査の種類（ＰＫ／ＬＭ）を示す表である。
【図４】図４は、実施例３による、各群、すなわち、コントロール、シロリムス、およびパクリタキセルの群に対する、平均内腔面積、平均ステント面積、平均新生内膜面積、および平均新生内膜閉塞所見率における、平均および標準偏差の値の表を示している。
【図５】図５は、実施例３による、各群に対する、中央内腔面積、中央ステント面積、中央新生内膜面積、および中央新生内膜閉塞所見率における、平均および標準偏差の値の表を示している。
【図６】図６は、実施例３による、各群に対する、最小内腔面積、最小ステント面積、最小新生内膜面積、および最小新生内膜閉塞所見率における、平均および標準偏差の値の表を示している。
【図７】図７は、実施例３による、各群に対する、最大内腔面積、最大ステント面積、最大新生内膜面積、および最大新生内膜閉塞所見率における、平均および標準偏差の値の表を示している。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明による実施形態を詳細に説明する前に、実施形態は、主に、血管中の標的部位へ薬剤を局所的に送達するための薬物送達挿入可能医療機器における構成要素の組み合わせにあることが認められるべきである。従って、本発明の実施形態の理解に関するそれらの具体的な詳細のみを含むように構成要素は説明されているため、詳細な開示は不明瞭にならず、それは本明細書の説明における利益を得る当業者に容易に明らかになるであろう。
【０００９】
本文書では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含まれている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、またはそれらの他のいずれの変形も、非排他的な包括を網羅することを意図し、要素のリストを含むこれらの工程、方法、物品、または装置は、それらの要素だけを含むのではなく、リストに明示されなかった、または固有の、工程、方法、物品、または装置等のその他の要素を含み得る。「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ．．．ａ）」が前に書かれている要素は、より多くの制約を受けることはなく、その要素を含む工程、方法、物品、または装置において、同一の要素がさらに存在することを排除するものではない。
【００１０】
さらに、本発明による実施形態を詳細に説明する前に、本発明を説明するために本明細書において使用される科学的および技術的な用語は、当業者によって理解され得るものと同じ意味を有することが認められるべきである。
【００１１】
一般的に、種々の実施形態に従って、本発明は身体内腔における標的部位へ薬剤を送達するための薬物送達医療機器を開示する。身体内腔は、血管、尿道、食道、尿管、および胆管の１つであり得る。薬物送達医療機器は、身体内腔と関連する医学的状態を治療するために使用される。医学的状態は、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈閉塞、再狭窄、血管中でのプラークの蓄積、および血管中での血栓形成であり得る。
【００１２】
薬物送達医療機器は、バルーンカテーテル、およびバルーンカテーテルに取り付けられるインフレータブルバルーンを含む。インフレータブルバルーンは親水性表面を有する。親水性表面の１以上の部分は２以上のナノキャリアで被覆されている。２以上のナノキャリアのナノキャリアは、封入剤によって取り囲まれる薬物を含む。封入剤は、生物学的薬剤、血液添加物、およびリン脂質の１つ以上であり得る。薬物は封入剤によって取り囲まれるため、ナノキャリアの表面には薬物が存在しない。インフレータブルバルーンが身体内腔における標的部位に近接して膨張すると、約３０％〜８０％の２以上のナノキャリアは１５〜９０秒以内に親水性表面から放出される。
【００１３】
薬物送達医療機器は、一般に、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）のために使用されるバルーンカテーテル組立体であり得る。１つの実施形態では、薬物送達医療機器は、一般に、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）のために使用されるバルーンカテーテル組立体であり得る。バルーンカテーテル組立体は、本質的に、バルーンカテーテル、およびバルーンカテーテルに取り付けられるインフレータブルバルーンを含む。さらに、バルーンカテーテル組立体は、１以上のカテーテルチューブ、１以上のガイドワイヤー、インフレータブルバルーンを膨張させるための流体供給、および２以上のナノキャリアを標的部位に送達するためのバルーンカテーテル組立体を機能させるために必要であり得るあらゆるその他の構成要素を含み得る。本発明は、主に２以上のナノキャリアで被覆されるインフレータブルバルーンにあるので、インフレータブルバルーン以外のバルーンカテーテル組立体の機能および構成要素は詳細には開示されない。
【００１４】
インフレータブルバルーンは、一般に、ＰＴＡおよびＰＴＣＡの１つにおいて使用され、かつ身体内腔における標的部位に２以上のナノキャリアを送達するためにも使用可能なあらゆるバルーンであり得る。例えば、インフレータブルバルーンは、血管形成術用バルーンであり得る。
【００１５】
インフレータブルバルーンは親水性表面を有する。親水性表面はインフレータブルバルーンの表面に被覆される１以上の親水性物質の層であるため、一般に、インフレータブルバルーンが身体内腔中を移動するときに、インフレータブルバルーンと身体内腔壁との摩擦を減少させることが可能である。種々の実施形態によれば、１以上の親水性表面は、本発明の範囲から逸脱することなく、当技術分野で周知の親水性表面から選択され得る。例えば、１以上の親水性表面は、限定されるものではないが、ポリアルキレングリコール、アルコキシポリアルキレングリコール、メチルビニルエーテルとマレイン酸との共重合体、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−アルキルアクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンイミン）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルスルホン酸、ヘパリン、デキストラン、修飾デキストラン、およびコンドロイチン硫酸の１つ以上、並びに少なくとも１つの粘着防止剤から選択され得る。
【００１６】
親水性表面の１以上の部分は、２以上のナノキャリアで被覆される。親水性被覆がされていないバルーンの表面からのナノキャリアの放出と比較すると、親水性表面の１以上の部分に被覆された２以上のナノキャリアは急速に放出される。従って、親水性表面からの２以上のナノキャリアのバースト放出は、インフレータブルバルーンが身体内腔における標的部位に接触する短時間のうちに達成し得る。１つの例示的な実施形態では、約７０％〜８０％の２以上のナノキャリアは、インフレータブルバルーンが標的部位に近接して膨張すると、約６０秒以内に親水性表面から放出される。
【００１７】
種々の実施形態によれば、親水性表面は１以上の露出した親水性表面をさらに有する。１以上の露出した親水性表面は、２以上のナノキャリアを１以上の所望の部分において被覆しないことで、インフレータブルバルーンの１以上の所望の部分において作成可能である。つまり、２以上のナノキャリアは、１以上の露出した親水性表面を除いて、全親水性表面に被覆される。１つの実施形態では、１以上の露出した親水性表面は、親水性表面の遠位端の１以上の部分および親水性表面の近位端の１以上の部分の、１つ以上において作成される。１以上の露出した親水性表面は、標的部位において血液と接触するときに、１以上の露出した親水性表面に存在する１以上の親水性物質の溶解を促進する。１以上の露出した親水性表面に存在する１以上の親水性物質の溶解に応じて、親水性表面に存在する１以上の親水性物質は血液中においても溶解し、それが親水性表面からの２以上のナノキャリアの放出をもたらす。したがって、１以上の露出した親水性表面は、インフレータブルバルーンからの２以上のナノキャリアの放出を促進する。
【００１８】
インフレータブルバルーンは、親水性表面の１以上の部分を被覆する２以上のナノキャリアをさらに有する。２以上のナノキャリアのナノキャリアは、封入剤によって取り囲まれる薬物を含む。薬物は、薬物のナノ結晶を含み得る。薬物のナノ結晶は、１ｎｍ〜１５００ｎｍの範囲の平均直径を有し得る。さらに、薬物のナノ結晶は、２以上の異なる平均直径を有し得る。あるいは、薬物は、ナノサイズの粒子、ナノ球体、リポソーム、ナノカプセル、デンドリマー、およびナノ寸法を有する薬物のあらゆるその他の類似形状の１つ以上を含み得る。
【００１９】
薬物は、限定されるものではないが、抗増殖剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗血液凝固剤、抗フィブリン剤、抗血栓薬、抗有糸分裂薬、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、抗増殖剤、エストロゲン、プロテアーゼ阻害剤、抗体、免疫抑制剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、栄養補助食品、ビタミン、抗血小板凝集剤、および遺伝子組み換え上皮細胞の１つ以上であり得る。
【００２０】
薬物は、限定されるものではないが、例えば、シロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、クロベタゾール、デキサメタゾン、ゲニステイン、ヘパリン、１７β−エストラジオール、ラパマイシン、エベロリムス、エチルラパマイシン、ゾタロリムス、ＡＢＴ−５７８、バイオリムスＡ９、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、マイトマイシン、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ、組換体ヒルジン、ビバリルジン、ニフェジピン、コルヒチン、ロバスタチン、ニトロプルシド、スラミン、セロトニン阻害薬、ステロイド、チオールプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、一酸化窒素または一酸化窒素の供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、エストラジオール、アスピリン、アンギオペプチン、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、ペミロラストカリウム、α−インターフェロン、生物活性ＲＧＤ、およびそれらのあらゆる塩または類似体の１つ以上であり得る。
【００２１】
種々の実施形態によれば、薬物は、封入剤によって完全に囲まれているため、ナノキャリアの表面にはいかなる遊離薬物も存在しない。従って、薬物とインフレータブルバルーンの表面との直接の接触は避けられる。さらに、ナノキャリアが標的部位の組織に浸透し、かつ封入剤が溶解したときにのみ、薬物は標的部位の組織と接触する。従って、薬物の標的部位の組織およびインフレータブルの表面への直接の暴露は、封入剤の存在によって阻止される。
【００２２】
封入剤は、生物学的薬剤、血液添加物、およびリン脂質の１つ以上であり得る。あるいは、封入剤は、限定されるものではないが、１以上の生物学的薬剤、１以上の血液添加物、１以上のリン脂質、および１以上の添加物の１つ以上であり得る。
【００２３】
１つの例示的な実施形態では、封入剤は生物学的薬剤であり得る。生物学的薬剤は、生物学的薬剤のナノ粒子を含み得る。生物学的薬剤のナノ粒子は、１ｎｍ〜１５００ｎｍの範囲の平均直径を有し得る。さらに、生物学的薬剤のナノ粒子は、２以上の異なる平均直径を有し得る。あるいは、生物学的薬剤は、ナノサイズ粒子、ナノ球体、リポソーム、ナノカプセル、デンドリマー、およびナノ寸法を有する生物学的薬剤のあらゆるその他の類似形状の１つ以上を含み得る。
【００２４】
生物学的薬剤は、限定されるものではないが、薬物キャリア、添加物、血液成分、血液由来の添加物、天然型リン脂質、固体脂質ナノ粒子、生きた動物から得られるリン脂質、合成由来のリン脂質、類脂質、ビタミン、および糖分子の１つ以上であり得る。生物学的薬剤は、例えば、ステロイド、ビタミン、エストラジオール、エステル型脂肪酸、非エステル型脂肪酸、グルコース、イノシトール、Ｌ−乳酸塩、リポタンパク質、炭水化物、リン酸三カルシウム、沈殿リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、ヒト、卵子、および大豆の少なくとも１つに由来する物質、ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）  ８０Ｈ、ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）  ９０Ｈ、Ｌｉｐｏｉｄｓ  Ｓ７５、Ｌｉｐｏｉｄｓ  Ｅ８０、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）  ２０、Ｌｉｐｏｉｄ  ＥＰＣ、Ｌｉｐｏｉｄｓ  Ｅ７５、卵子から得られる脂質、大豆から得られる脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、カルジオリピン、およびホスファチジルエタノールアミンの１つ以上であり得る。
【００２５】
他の例示的な実施形態では、封入剤はリン脂質であり得る。リン脂質は、リン脂質のナノ粒子を含み得る。リン脂質のナノ粒子は、１ｎｍ〜１５００ｎｍの範囲の平均直径を有し得る。さらに、リン脂質のナノ粒子は、２以上の異なる平均直径を有し得る。あるいは、リン脂質は、ナノサイズ粒子、ナノ球体、リポソーム、ナノカプセル、デンドリマー、およびナノ寸法を有するリン脂質のあらゆるその他の類似形状の１つ以上を含み得る。リン脂質は、限定されるものではないが、卵子から得られる脂質、大豆から得られる脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、カルジオリピン、ホスファチジルエタノールアミンの１つ以上であり得る。
【００２６】
さらに、他の例示的な実施形態では、封入剤は血液添加物であり得る。血液添加物は血液添加物のナノ粒子を含み得る。血液添加物のナノ粒子は１ｎｍ〜１５００ｎｍの範囲の平均直径を有し得る。さらに血液添加物のナノ粒子は、２以上の異なる平均直径を有し得る。あるいは、血液添加物は、ナノサイズ粒子、ナノ球体、リポソーム、ナノカプセル、デンドリマー、およびナノ寸法を有する血液添加物のあらゆるその他の類似形状の１つ以上であり得る。血液添加物は、合成的に製造され得た血液中で発見される１以上の添加物であり得る。血液添加物は、限定されるものではないが、ステロイド、ビタミン、エストラジオール、エステル型脂肪酸、非エステル型脂肪酸、グルコース、イノシトール、Ｌ−乳酸塩、脂質、リポタンパク質、リン脂質、炭水化物、リン酸三カルシウム、沈殿リン酸カルシウム、および第三リン酸カルシウムの１つ以上であり得る。
【００２７】
血液添加物および生物学的薬剤は、ｐＨ７．４未満で溶解する。したがって、２以上のナノキャリアが標的部位の組織と接触すると、生物学的薬剤および血液添加物は血液中で溶解する。生物学的薬剤および血液添加物の溶解は、標的部位において２以上のナノキャリアからの薬物の放出をもたらす。したがって、薬物のｐＨに依存する２以上のナノキャリアからの放出が達成される。
【００２８】
さらに、封入剤は、生物学的薬剤、血液添加物、およびリン脂質の１つ以上であるため、２以上のナノキャリアは、標的部位の組織に対して親和性を示す。このような親和性は、インフレータブルバルーンの親水性表面からの２以上のナノキャリアの標的部位への効果的な移動を促進する。さらに、生物学的薬剤およびリン脂質の１つ以上は、２以上のナノキャリアのナノキャリア中に存在する薬物を安定させる性質を示す。
【００２９】
２以上のナノキャリアは、１０ｎｍ〜１５００ｎｍの範囲の平均直径を有し得る。あるいは、２以上のナノキャリアは２以上の平均直径を有し得る。２以上の平均直径は、１ｎｍ〜１５００ｎｍの範囲であり得る。
【００３０】
種々の実施形態によれば、２以上のナノキャリアは当技術分野で周知の方法を使用することで調製され得る。例えば、薬物のナノ結晶、生物学的薬剤のナノ粒子、リン脂質のナノ粒子、および血液添加物のナノ粒子の１つ以上は、限定されるものではないが、高圧均質化、噴霧乾燥、高速均質化、ボールミル粉砕、粉砕、ゾルゲル法、水熱合成法、噴霧熱分解法などの１つ以上を用いることによって得ることが可能である。
【００３１】
当技術分野で周知の方法を使用して２以上のナノキャリアを得るために、薬物のナノ結晶は、生物学的薬剤、リン脂質、および血液添加物の１つ以上のナノ粒子によってさらにカプセル化される。従って、得られる２以上のナノキャリアの平均直径は、１ｎｍ〜１５００ｎｍの範囲であり得る。次いで、２以上のナノキャリアが得られると、２以上のナノキャリアは当技術分野で周知の方法および技術を使用して、薬物送達挿入可能医療機器の親水性表面に被覆され得る。
【００３２】
１つの例示的な実施形態では、薬物のナノ結晶を得るために、所定量の薬物を溶媒中に加え、続いて界面活性剤を加える。例えば、シロリムスのナノ結晶を得るために、所定量のシロリムスを水中に加え、続いてＴｗｅｅｎ（登録商標）  ８０を加える。そして、得られた薬物の溶液は、その後、所定の時間、所定のｒｐｍにおいて高速均質化にさらされ得る。所定のｒｐｍおよび所定の時間は、薬物のナノ結晶の所望の平均直径に基づいて選択され得る。所定のｒｐｍおよび所定の時間にて、薬物の溶液を高速均質化にさらすことによって、薬物のナノ結晶の溶液が得られる。
【００３３】
同様に、例えば、大豆リン脂質などの生物学的薬剤の所定量を溶媒中に加え、続いて界面活性剤を加える。そして、得られた生物学的薬剤の溶液は、その後、所定の時間、所定のｒｐｍにおいて高速均質化にさらされ得る。所定のｒｐｍおよび所定の時間は、生物学的薬剤のナノ粒子の所望の平均直径に基づいて選択され得る。所定のｒｐｍおよび所定の時間にて、生物学的薬剤の溶液を高速均質化にさらすことによって、生物学的薬剤のナノ粒子の溶液が得られる。
【００３４】
次いで、薬物のナノ結晶の溶液を生物学的薬剤のナノ粒子の溶液に加えられることで混合物を形成する。その後、混合物は所定時間、所定のｒｐｍにおいて高速均質化にさらされ得る。所定のｒｐｍおよび所定時間、混合物を高速均質化にさらすことによって、薬物のナノ結晶は生物学的薬剤のナノ粒子でカプセル化されて、２以上のナノキャリアを形成する。このようにして、２以上のナノキャリアの溶液が得られる。
【００３５】
その後、２以上のナノキャリアの溶液を、１以上の有機溶媒（例えば、メタノール、ジクロロメタン等）で抽出することで、１以上の生物学的薬剤および薬物のあらゆる遊離型を除去することが可能である。その後、１以上の有機溶媒での抽出から生じる溶液は、２以上のナノキャリアをインフレータブルバルーンの親水性表面に被覆するために使用され得る。当技術分野で周知の方法および技術を使用することで、２以上のナノキャリアはインフレータブルバルーンの親水性表面に被覆され得る。例えば、２以上のナノキャリアは、限定されるものではないが、スプレー塗装技術、および噴霧技術の１つ以上を使用することによって、インフレータブルバルーンの親水性表面に被覆され得る。さらに、２以上のナノキャリアは、バルーンが折り畳まれた形状および折り畳まれていない形状のときに、インフレータブルバルーンの親水性表面に被覆され得る。
【００３６】
１つの実施形態では、インフレータブルバルーンの親水性表面は、平均直径が８００ｎｍの２以上のナノキャリアで被覆される。親水性表面は、親水性表面の近位端および遠位端において１以上の露出した親水性表面をさらに有する。つまり、近位端および遠位端における部分は、２以上のナノキャリアで被覆されていない。２以上のナノキャリアのナノキャリアは、リン酸三カルシウムおよび大豆リン脂質の１つ以上によって取り囲まれたシロリムスのナノ結晶を含む。インフレータブルバルーンが血管中で標的部位に近接して膨張すると、約７０％〜８０％の２以上のナノキャリアはインフレータブルバルーンの親水性表面から放出される。その後、２以上のナノキャリアは標的部位において組織に吸収される。
【００３７】
１つの例示的な実施形態では、インフレータブルバルーンは血管と関連する医学的状態を治療するために使用される。血管は、例えば、冠動脈、末梢動脈、頸動脈、腎動脈、腸骨動脈、膝下の動脈、および静脈の１つであり得る。血管は、組織の２以上の層を含む。組織の２以上の層は、内膜層、中膜層、および外膜層であり得る。内膜層は血管を通過する血流と直接接触する血管の組織の最内層である。中膜層は内膜層の下方の血管の組織の層である。一方、外膜層は中膜層の下方の血管の組織の層である。
【００３８】
２以上のナノキャリアのナノキャリアは、インフレータブルバルーンの親水性表面から放出されると、内膜層に存在する組織間の孔を介して内膜層に直接浸透し得る。一方で、２以上のナノキャリアのナノキャリアは、内膜層に存在する細胞間の孔および中膜層と関連する脈管の血管を通過することで、中膜層に浸透し得る。同様に、２以上のナノキャリアのナノキャリアは、内膜層に存在する組織間の孔、中膜層と関連する脈管の血管、および外膜層と関連する脈管の血管を通過することで、外膜層に浸透し得る。内膜層に存在する組織間の孔、中膜層と関連する脈管の血管、および外膜層と関連する脈管の血管は、異なる内径を有する。従って、２以上のナノキャリアのナノキャリアにおける内膜層、中膜層、および外膜層の１つ以上への浸透は、２以上のナノキャリアと関連する平均直径に左右される。
【００３９】
他の実施形態では、２以上のナノキャリアは、ナノキャリアの第１セット、ナノキャリアの第２セット、およびナノキャリアの第３セットを含む。ナノキャリアの第１セットは、内膜層に存在する細胞間の孔を介した内膜層への浸透に適した第１平均直径を有する。ナノキャリアの第２セットは、中膜層と関連する脈管の血管および内膜層に存在する細胞間の孔を介した中膜層への浸透に適した第２平均直径を有する。ナノキャリアの第３セットは、内膜層に存在する細胞間の孔、中膜層と関連する脈管の血管、および外膜層と関連する脈管の血管を介した外膜層への浸透に適した第３平均直径を有する。
【００４０】
第１平均直径は、８００ｎｍ〜１５００ｎｍの範囲であり、第２平均直径は３００ｎｍ〜８００ｎｍの範囲であり、および第３平均直径は１０ｎｍ〜３００ｎｍの範囲であり得る。１つの実施形態では、第１平均直径は１０００ｎｍ、第２平均直径は７００ｎｍ、および第３平均直径は２００ｎｍである。第１平均直径、第２平均直径、および第３平均直径は、本発明の範囲から逸脱することなく、特定の治療必要性を満たすために変化し得る。
【００４１】
第１平均直径を有するナノキャリアの第１セットは、約１０％〜６０％の２以上のナノキャリアを含み得る。一方で、第２平均直径を有するナノキャリアの第２セットは、約２０％〜７０％の２以上のナノキャリアを含み、および第３平均直径を有するナノキャリアの第３セットは、約３０％〜８０％の２以上のナノキャリアを含み得る。あるいは、ナノキャリアの第１セット、ナノキャリアの第２セット、およびナノキャリアの第３セットは、約１５％〜９０％、約１０％〜約８５％、および約５％〜約８５％の２以上のナノキャリアをそれぞれ含み得る。
【００４２】
２以上のナノキャリアがインフレータブルバルーンの親水性表面から放出されるとき、ナノキャリアの第１セットは内膜層に存在する組織間の孔を介して中間層に浸透する。ナノキャリアの第２セットは、中膜層と関連する脈管の血管および内膜層に存在する組織間の孔を介して中膜層に浸透する。一方で、ナノキャリアの第３セットは、外膜層と関連する脈管の血管、中膜層と関連する脈管の血管、および内膜層に存在する組織間の孔を介して外膜層に浸透する。従って、２以上のナノキャリアのサイズ依存性の浸透が達成される。
【００４３】
さらに、他の実施形態では、ナノキャリアの第３セットに存在する薬物は、ナノキャリアの第２セットに存在する薬物と異なり、およびナノキャリアの第２セットに存在する薬物は、ナノキャリアの第１セットに存在する薬物と異なる。つまり、ナノキャリアの第１セット、ナノキャリアの第２セット、およびナノキャリアの第３セットにそれぞれ存在する薬物は異なり得る。例えば、ナノキャリアの第３セットに存在する薬物は、抗炎症剤および抗血栓薬の１つ以上であり得る。ナノキャリアの第２セットは、抗増殖剤を含み得る。一方で、ナノキャリアの第１セットは、例えば、治癒促進剤（ｐｒｏ−ｈｅａｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得る。さらに、ナノキャリアの第１セット、ナノキャリアの第２セット、およびナノキャリアの第３セットの１つ以上に存在する薬物は、限定されるものではないが、本発明の範囲から逸脱することなく、抗腫瘍剤、抗血液凝固剤、抗フィブリン剤、抗血栓薬、抗有糸分裂薬、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化剤、エストロゲン、プロテアーゼ阻害剤、抗体、免疫抑制剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、栄養補助食品、ビタミン、抗血小板凝集剤、および遺伝子組み換え上皮細胞の１つ以上から選択され得る。
【００４４】
ナノキャリアの第３セットは、ナノキャリアの第１セット、ナノキャリアの第２セット、およびナノキャリアの第３セットの間で、最小の平均直径を有する。従って、ナノキャリアの第３セットが標的部位に接近したときに親水性表面から放出されるために必要な時間は、ナノキャリアの第２セットおよびナノキャリアの第１セットが外表面から放出されるために必要な時間よりも短い。従って、ナノキャリアの第３セットは親水性表面からの急速な放出を示す。一方で、ナノキャリアの第２セットおよびナノキャリアの第３セットは、ナノキャリアの第３セットの放出速度と比較すると、親水性表面からの低速の放出を示す。
【００４５】
さらに、２以上のナノキャリア中の、生物学的薬剤、リン脂質、および血液添加物の１つ以上の存在によって、２以上のナノキャリアは標的部位の組織に対して親和性を示す。さらに、血管中の１以上の層に浸透する２以上のナノキャリアの能力によって、最小の平均直径を有するナノキャリアは外膜層まで浸透する。外膜層に浸透するナノキャリアは、長時間外膜層に残存し得る。つまり、外膜層は、薬物が長時間にわたってゆっくりと放出されるための薬物のリザーバーとして作用し得る。
【００４６】
２以上のナノキャリアのナノキャリアに存在する薬物は、ナノキャリアが、内膜層、中膜層、および外膜層の１つ以上に浸透した後、かつ封入剤が溶解した後にのみ放出される。このようにして、標的部位における薬物の組織内放出が達成される。こうして放出される薬物は、長時間の間、外膜層、中膜層、および内膜層の１つ以上にわたって拡散し得る。このような場合、外膜層、中膜層、および内膜層の１つ以上にわたって拡散される薬物は、長時間にわたる薬物の組織内拡散をもたらし得る。従って、薬物の組織内放出および薬物の組織内拡散によって、薬物は標的部位における病変の最大部分に送達され得る。
【００４７】
さらに、他の実施形態では、インフレータブルバルーンは、標的部位に薬物を送達するために使用され、そこではステントが血管中に配置される。このような場合、薬物の長時間にわたる組織内放出および組織内浸透によって、標的部位における病変の治癒の遅れ、および標的部位における病変の不適切な治癒の事例が最小化される。従って、病変の治癒の遅れまたは不適切な治癒の患者に与えられる抗血小板療法が最小化され得る。
【００４８】
種々の実施形態によれば、２以上のナノキャリアは、あらゆる方法でインフレータブルバルーンの親水性表面に被覆され得るため、本発明の範囲から逸脱することなく、特定の治療目的を達成し得る。２以上のナノキャリアが親水性表面に被覆され得る方法は、限定されるものではないが、２以上のナノキャリアを単層として親水性表面に被覆すること、２以上のナノキャリアを２以上の層として親水性表面に被覆すること、および２以上のナノキャリアを１以上の高分子を使用して被覆することの１つ以上を含む。さらに、２以上のナノキャリアは、限定されるものではないが、例えば、スプレー塗装、ディープ塗装、超音波粉体塗装（ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｃｌｏｕｄ  ｃｏａｔｉｎｇ）、ミスト塗装、静電塗装、および当技術分野で周知のあらゆるその他の技術の１以上の技術を用いて、インフレータブルバルーンの親水性表面に被覆され得る。
【００４９】
一般的に、種々の実施形態に従って、本発明は、身体内腔と関連する医学的状態を治療するために、身体内腔における標的部位に薬物を送達するための方法も開示する。該方法は、身体内腔における標的部位にインフレータブルバルーンを位置させることを含む。インフレータブルバルーンは、バルーンカテーテル組立体および当技術分野で周知の方法を用いることで標的部位に位置され得る。インフレータブルバルーンは標的部位に位置した後、インフレータブルバルーンはバルーンカテーテル組立体と関連する適した膨張機構を用いて膨張される。膨張に応じて、インフレータブルバルーンは標的部位に接触し、約３０％〜８０％の２以上のナノキャリアは標的部位と接触して１５〜９０秒以内にインフレータブルバルーンから放出される。種々の実施形態によれば、インフレータブルバルーンは１回以上標的部位と接触させられることによって、薬物を標的部位に送達することが可能である。
【実施例１】
【００５０】
大豆リン脂質はＬｉｏｉｄ  ＧＭＢＨから入手し、バッチ番号は７７６１１４−１／９０６であった。シロリムスは、中国のＦｕｊａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手し、純度は９９．５％を超えていた。使用する水、その他の溶媒、および試薬は、ＨＰＬＣグレードであった。Ｈｙｄｒａｆｌｏｗ（登録商標）親水性コーティング（以下「親水性表面」）で被覆されたＣＯＰＡＮコポリアミド血管形成術用バルーンを有するポリアミドカテーテルシステム（以下「バルーンシステム」）は、フランス、パリのＭｉｎｖａｓｙｓから入手した。
【００５１】
大豆リン脂質（２０ｍｇ  ｗ／ｗ）をＨＰＬＣグレード水（２０ｍｌ）に加え、続いてＴｗｅｅｎ（登録商標）  ８０（５ｍｇ）を加えて、大豆リン脂質の水溶液を得た。大豆リン脂質の水溶液（２０ｍｌ）を、氷水浴中で２０〜２５分間、１５０００−２００００ｒｐｍでの高速均質化にさらして溶液Ａ１を得た。それ故、得られた溶液Ａ１は大豆リン脂質のナノ粒子を包含した。次いで、溶液Ａ１を、Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）  ＺＳ９０（Ｍａｌｖｅｒｎ、イギリス）粒度検出器を用いて粒度を検出するために分析した。図１はＭａｌｖｅｒｎ（登録商標）  ＺＳ９０で検出された大豆リン脂質のナノ粒子の粒度分布を示している。大豆リン脂質のナノ粒子の平均直径は４３１ｎｍであり、最大直径は１０００ｎｍであることが分かった。
【００５２】
シロリムス（２０ｍｇ  ｗ／ｗ）を１０ｍｌの脱イオン水に加えて、シロリムスの水溶液を得た。シロリムスの水溶液（１０ｍｌ）を、氷水浴中で１５０〜２００分間、１５０００−２００００ｒｐｍでの高速均質化にさらして溶液Ａ２を得た。それ故、得られた溶液Ａ２はシロリムスのナノ結晶を包含した。
【００５３】
高速均質化工程の下で、溶液Ａ１をゆっくりと一滴ずつＡ２溶液に速やかに加えた。完全に追加した後、結果として生じた混合物をさらに２０分間、１５０００−２００００ｒｐｍでの高速均質化にさらして溶液Ａ３を得た。その後、溶液Ａ３を磁気撹拌器（２ＭＬＨ撹拌器付きホットプレート加熱器、Ａｃｃｕｍａｘ、インド)を用いて２０分間撹拌した。それ故、得られた溶液Ａ３はナノキャリア（大豆リン脂質のナノ粒子によって取り囲まれたシロリムスのナノ結晶）を包含した。次いで、溶液Ａ３を、Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）  ＺＳ９０（Ｍａｌｖｅｒｎ、イギリス）粒度検出器を用いて粒度を検出するために分析した。図２はＭａｌｖｅｒｎ（登録商標）  ＺＳ９０によって検出されたナノキャリアの粒度分布を示している。ナノキャリアの平均直径は、１３３．６ｎｍ（ピーク１）および５５４．９ｎｍ（ピーク２）であり、最大直径は１０００ｎｍであることが分かった。
【００５４】
さらに、溶液Ａ３（ナノキャリアの水溶液）をジクロロメタンで抽出した。溶液Ａ３（２０ｍｌ）を１００ｍｌの分液漏斗に移した。５０ｍｌのジクロロメタンを１００ｍｌの分液漏斗に加えた。結果として生じた混合物を１５分間振盪し、その後静置した。その後、２層、すなわち水層およびジクロロメタン層が１００ｍｌの分液漏斗内で観察された。ジクロロメタン層を水層から分離した。ジクロロメタン層、すなわちナノキャリアの溶液を、バッチ番号を付して琥珀色の小さなメスフラスコに保存した。次いで、ナノキャリアの溶液をバルーンシステムの被覆のために使用した。
【００５５】
ナノキャリアの溶液（５ｍｌ）を被覆装置のリザーバーに注いだ。バルーンシステムを被覆装置の回転マンドレルに取り付けた。バルーンシステムのバルーンを被覆装置の噴霧ノズルにさらした。バルーンシステムをマンドレルの回転によって５〜４０ｒｐｍで回転させ、同時にナノキャリアの溶液を０．５−４．０ｐｓｉの不活性ガス圧および２振動にてバルーンに噴霧した。このようにして、ナノキャリアで被覆されたバルーン（以下「被覆バルーン」）が得られた。その後、被覆バルーンシステムを取り外し、被覆表面の平滑度およびあらゆる異質粒子を高分解能顕微鏡の下で検査した。その後、被覆バルーンシステムを以下の実施例２において説明するようにさらに分析した。
【実施例２】
【００５６】
薬物動態（ＰＫ）調査および組織学的評価または光学顕微鏡法（ＬＭ）のために、５〜６月齢および３〜４Ｋｇの体重の１７匹の雄のニュージーランドラビット（以下「動物」）の生体内において、被覆バルーンをさらに評価した。図３は、１７の動物に割り当てられた番号、各動物におけるステントの種類およびステントの位置、ならびに動物に対して実施された調査の種類（ＰＫ／ＬＭ）を示す表である。１７匹の動物のうちの９匹（動物６６〜７４）をＰＫ調査のために使用し、８匹（動物７５〜８２）を組織学的評価のために使用した。
【００５７】
ＰＫ調査のために使用する動物の両方の大腿動脈に被覆バルーンを挿入した。被覆バルーンを大腿動脈中で２回膨張させた。被覆バルーンを７０秒間７ＡＴＭにて１回目の膨張を行い、その後、収縮させた。再度、被覆バルーンを６０秒間７ＡＴＭにて２回目の膨張を行い、その後、収縮させて引き抜いた。
【００５８】
事前に取り付けられたステント（３．０ｍｍ×１２−１４ｍｍ）、すなわち被覆バルーンに取り付けられたステントを、バルーンを３０秒間膨張させることによる呼び圧力にて動物の左右の腸骨動脈に埋め込んだ。全ての事前に折り畳まれたステントに対するバルーンとステントの比率は、約１．４：１であった。ステントの配置に続いて、ステントの開存性を調査するために血管造影を実施した。
【００５９】
ステント配置後の４時点、つまり、０．５時間後、１時間後、３時間後、および２４時間後における血清分析のために、全血を動物の耳の中央から採取した。各時点における安楽死の後、後の測定のために、ステント周りの組織を切離、重量測定、および液体窒素中で瞬間凍結させた。コロラド大学デンバー校は、全血およびステントを取り囲む組織の薬物分析を実施した。４時点、つまり、０．５時間後、１時間後、３時間後、および２４時間後におけるシロリムスの濃度は、それぞれ９．３２ｎｇ／ｍｌ、７．０８ｎｇ／ｍｌ、４．０９ｎｇ／ｍｌ、および０．８１ｎｇ／ｍｌであることが分かった。
【００６０】
１日目、８日目、および１４日目の薬物動態調査において、シロリムスの最大血液濃度はカテーテル法の３０分後に見られ（９．３ｎｇ／ｍｌ）、一方で、循環値は２４時間までに著しく減少する（０．８１ｎｇ／ｍｌ）ことが結論付けられた。組織薬物濃度については、１日目に最大濃度に到達し（１４０．４ｎｇ／ｍｇ）、８日目までに１５．５ｎｇ／ｍｇ、および１４日目までに５．５ｎｇ／ｍｇまで顕著に減少することを示した。しかしながら、各時点における個々の薬物濃度は動脈間で変化を示し、２匹の動物（動物番号７２および７４）において、１日目の値は３５．０〜２７５．０ｎｇ／ｍｇ、８日目の値は０．７ｎｇ／ｍｇ〜３３．２ｎｇ／ｍｇ、および１４日目の値は１４．８ｎｇ／ｍｇから定量限界値未満［ＢＬＱ］であった。それに対し、同様の時点におけるシロリムス溶出ステントを有するラビットの公開データでは、１日目および８日目それぞれにおいて、４．５２ｎｇ／ｍｇおよび１．５６ｎｇ／ｍｇの組織濃度に到達していた（Ｆｉｎｎ  ＡＶ、Ｋｏｌｏｄｇｉｅ  ＦＤ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５；１１２：２７０）。
【００６１】
さらなる測定は、ステント周りの組織のスライドにおける組織学的調査を包含した。スライドを、顕微鏡システムによって較正されたＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＩＰ  Ｌａｂ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、メリーランド州）によって分析した。各スライドの断面積、すなわち、外弾性板（ＥＥＬ）、内弾性板（ＩＥＬ）、および内腔面積を測定した。新生内膜の厚さを、ステントストラットの内表面とステントの内腔境界との間の距離として測定した。血管層面積を以下の式を用いて計算した。
【００６２】
中層面積＝ＥＥＬ−ＩＥＬ
【００６３】
新生内膜面積＝ＩＥＬ−内腔面積、および
【００６４】
狭窄率＝［１−（内腔面積／ＩＥＬ）］＊１００。
【００６５】
全てのステントは広く拡張して血管壁に十分近接して配置されていることが分かった。全ての動物は調査のインライフフェーズ（ｉｎ−ｌｉｆｅ−ｐｈａｓｅ）の間生存した。
【００６６】
再内皮化は、サンプル群およびコントロール群において完了したことが分かった。狭窄率は、サンプル群において１１．４８（±１．３０％）、およびコントロール群において１１．４９（±１．４９％）であることが分かった。新生内膜の厚さは、試料群において０．０３０ｍｍ（±０．００７６ｍｍ）、およびコントロール群において０．０３２（±０．００９８ｍｍ）であることが分かった。
【００６７】
また、組織内のシロリムスの濃度を１日目、８日目、および１４日目において評価した。１日目、８日目、および１４日目における組織内のシロリムスの濃度は、それぞれ、１４０．４ｎｇ／ｍｇ、１５．５ｎｇ／ｍｇ、および５．５ｎｇ／ｍｇであることが分かった。同様の時点におけるシロリムス溶出ステントに関するラビット調査の公開データ（Ｆｉｎｎ  ＡＶ、Ｋｏｌｏｄｇｉｅ  ＦＤ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５；１１２：２７０）と比べて、比較的高い組織内濃度が１回膨張させた被覆バルーンにおいて達成可能であることが結論付けられた。
【実施例３】
【００６８】
約２５〜３０ｋｇの体重の６匹のブラジルのブタ（以下「動物」）を、本調査のために選択した。ステントサイズが２．５＊１３ｍｍ〜３．０＊１３ｍｍの範囲のベアメタルステント（Ｃｒｏｎｕｓ（登録商標）、Ｓｃｉｔｅｃｈ、ブラジルから入手）、およびサイズが約３．０＊１５ｍｍの被覆バルーンを使用した。ａ）被覆バルーン（シロリムス）、ｂ）被覆バルーン（パクリタキセル）、およびｃ）ベアバルーンを使用して、ステントを各動物の３つの血管、すなわちＬＡＤ（左前下行枝）、ＬＣＸ（左回旋枝）、およびＲＣＡ（右冠動脈）に配置した。パクリタキセル被覆バルーンは、実施例１におけるシロリムスをパクリタキセルと置換し、残りの工程を同様に維持することで調製した。各被覆バルーンに対するバルーンと動脈の比率は、約１．１：１．０〜１．２：１．０であった。被覆バルーンおよびベアバルーンのそれぞれを６０秒間膨張させた。シロリムス被覆バルーンを有する動物に「シロリムス」と表示し、パクリタキセル被覆バルーンを有する動物に「パクリタキセル」と表示し、かつベアバルーンを有する動物に「コントロール」と表示した。
【００６９】
群、すなわち、シロリムス、パクリタキセル、およびコントロールの群を、それぞれ定性ＯＣＴ分析のために調査した。調査される定性的パラメータは、ａ）ステント縁における組織増殖、ｂ）腔内血栓形成、およびｃ）被覆されていないステントストラットを包含した。ステント縁における組織増殖は１つのコントロールおよび２つのパクリタキセルにおいて見られることが分かった。一方で、ステント縁における組織増殖はシロリムス群においては観察されなかった。さらに、腔内血栓形成は１つのコントロールおよび２つのパクリタキセルにおいて見られることが分かった。一方で、腔内血栓形成はシロリムス群においては観察されなかった。
【００７０】
新生内膜成長および内皮化（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）の減少に関して、シロリムスはパクリタキセルおよびベアバルーンよりも良好に機能することが結論付けられた。組織によるステントストラットの被覆は全群に対して実質的に完了していた。パクリタキセル群において毒性が発見された。毒性はパクリタキセルのより高い組織内濃度に起因して、パクリタキセル群において発見された。しなしながら、使用されたパクリタキセルの投与量は、市販製品と比較して低かった。従って、被覆バルーンは高分子フリーの手法を使用してパクリタキセルまたはシロリムスの急速な移動を示した。
【００７１】
定量的ＯＣＴ分析を、各ステントに対して、６つの等距離ステント内組織片において実施した。従って、全部で１０８［すなわち６（動物）＊３（各動脈）＊６（組織片）］のステント内組織片（断面積）を分析した。定量的分析のパラメータは、ａ）内腔面積、ｂ）ステント面積、ｃ）新生内膜面積、およびｄ）新生内膜閉塞率を包含した。図４は、各群、すなわち、コントロール、シロリムス、およびパクリタキセルの群に対する、平均内腔面積、平均ステント面積、平均新生内膜面積、および平均新生内膜閉塞所見率における、平均および標準偏差の値の表を示している。図５は、各群に対する、中央内腔面積、中央ステント面積、中央新生内膜面積、および中央新生内膜閉塞所見率における、平均および標準偏差の値の表を示している。図６は、各群に対する、最小内腔面積、最小ステント面積、最小新生内膜面積、および最小新生内膜閉塞所見率における、平均および標準偏差の値の表を示している。図７は、各群に対する、最大内腔面積、最大ステント面積、最大新生内膜面積、および最大新生内膜閉塞所見率における、平均及び標準偏差の値の表を示している。９２７のステントストラットのデータセットのうち、たった１つのストラット（パクリタキセル）に組織による明らかな無被覆が見られることが結論付けられた。血栓の観察に基づいて、パクリタキセルの薬物投与量は、必要量よりも多かったであろうことが結論付けられた。パクリタキセルのより多い投与量およびそれに関する血栓効果は、パクリタキセルのより高い組織内薬物浸透に起因し得る。従って、被覆バルーンに被覆されるシロリムスまたはパクリタキセルの量は、現行のＤＥＢｓに搭載されるシロリムスまたはパクリタキセルの量よりも少ない。
【００７２】
本発明の種々の実施形態は、薬物送達バルーンが標的部位に接触する短時間のうちに、薬物を血管中の標的部位へ効果的に送達することが可能である薬物送達バルーンを提供する。さらに、本発明は、薬物を病変部の最大領域に効果的に送達し、かつ薬物送達バルーンに搭載された最適量の薬物による強化された生物学的利用能をもたらすことが可能である薬物送達バルーンを提供する。
【００７３】
本明細書において説明した上記の認識された利点およびその他の利点は単に例示されているだけで、本発明の種々の実施形態の全ての利点における完全な解釈を意図するものではないことを、当業者は理解するであろう。
【００７４】
前述の明細書において、本発明の具体的な実施形態が開示されている。しかしながら、様々な修正および変更を以下の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲から逸脱することなく行い得ることを当業者は理解し得る。それ故、例えば、本明細書および図面は、限定を意味するというよりは、むしろ例示性を意味し、全てのこのような修正は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。利益、利点、問題の解決方法、およびあらゆる利益、利点、問題の解決方法をもたらし、またはより顕著なものにするいかなる構成要素も、全ての請求項または何れかの請求項において重要とされ、要求され、もしくは不可欠とされる機能または構成要素であると見なされるべきではない。本発明は、本出願の係属中に成されたあらゆる補正および全ての発行されたそれらの特許請求の範囲と同等のものを含む、添付の特許請求の範囲によってのみ定義される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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