(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体内で骨組織と接するように配置され、相互間に第１間隔をおいて並んで配列され、第１方向に沿って延長された複数の第１繊維を含む第１層；
前記第１層上に積層され、体内で軟組織と接するように配置され、相互間に第２間隔をおいて並んで配列され、前記第１方向と交差する第２方向に沿って延長された複数の第２繊維を含む第２層
を含み、
前記第１間隔は前記第２間隔より大きく形成されるメンブレイン型人工支持体。
【請求項２】
前記第１間隔は１５０μｍ乃至４００μｍの範囲に属し、
前記第２間隔は３０μｍ乃至５０μｍの範囲に属する請求項１に記載のメンブレイン型人工支持体。
【請求項３】
前記複数の第１繊維と前記複数の第２繊維のそれぞれの高さは５０μｍ乃至１００μｍの範囲に属する請求項２に記載のメンブレイン型人工支持体。
【請求項４】
前記複数の第１繊維と前記複数の第２繊維はポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、ＰＣＬ）を含み、
前記複数の第１繊維はヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ）とトリカルシウムホスフェート（ｔｒｉ−ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＴＣＰ）のうちの少なくとも一つをさらに含む請求項１乃至３のうちのいずれか一項に記載のメンブレイン型人工支持体。
【請求項５】
前記複数の第１繊維と前記複数の第２繊維は前記ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、ＰＣＬ）に副成分としてポリ乳酸（ｐｏｌｙ−ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＧＡ）、及びポリラクチックコグリコール酸（ｐｏｌｙ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＬＧＡ）のうちの少なくとも一つをさらに含む請求項４に記載のメンブレイン型人工支持体。
【請求項６】
前記第１層は相互間に第１間隔をおいて配列され第３方向に沿って延長された複数の第３繊維と、前記複数の第３繊維上に固定され相互間に第１間隔をおいて配列され前記第３方向と交差する第４方向に沿って延長された複数の第４繊維を含み、
前記第２層は相互間に第２間隔をおいて配列され第５方向に沿って延長された複数の第５繊維と、前記複数の第５繊維上に固定され相互間に第２間隔をおいて配列され前記第５方向と交差する第６方向に沿って延長された複数の第６繊維を含む請求項１に記載のメンブレイン型人工支持体。
【請求項７】
前記第１間隔は１５０μｍ乃至４００μｍの範囲に属し、
前記第２間隔は３０μｍ乃至５０μｍの範囲に属する請求項６に記載のメンブレイン型人工支持体。
【請求項８】
前記複数の第３繊維、前記複数の第４繊維、前記複数の第５繊維、及び前記複数の第６繊維のそれぞれの高さは５０μｍ乃至１００μｍの範囲に属する請求項７に記載のメンブレイン型人工支持体。
【請求項９】
前記複数の第３繊維、前記複数の第４繊維、前記複数の第５繊維、及び前記複数の第６繊維はポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、ＰＣＬ）を含み、
前記複数の第３繊維と前記複数の第４繊維はヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ）とトリカルシウムホスフェート（ｔｒｉ−ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＴＣＰ）のうちの少なくとも一つをさらに含む請求項６乃至８のうちのいずれか一項に記載のメンブレイン型人工支持体。
【請求項１０】
前記複数の第３繊維、前記複数の第４繊維、前記複数の第５繊維、及び前記複数の第６繊維は前記ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、ＰＣＬ）に副成分としてポリ乳酸（ｐｏｌｙ−ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＧＡ）、及びポリラクチックコグリコール酸（ｐｏｌｙ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＬＧＡ）のうちの少なくとも一つをさらに含む請求項９に記載のメンブレイン型人工支持体。
【請求項１１】
第１積層ヘッド及び第２積層ヘッドのシリンジにそれぞれ第１生体高分子と第２生体高分子を提供する段階；
前記第１積層ヘッドのノズルを通じて前記第１生体高分子を噴射して相互間に第１間隔をおいて並んで配列され、第１方向に沿って延長された複数の第１繊維を含む第１層を形成する段階；及び
前記第２積層ヘッドのノズルを通じて前記第１層の上に前記第２生体高分子を噴射して相互間に第２間隔をおいて並んで配列され、前記第１方向と交差する第２方向に沿って延長された複数の第２繊維を含む第２層を形成する段階
を含み、
前記第１層は体内で骨組織と接するように配置され、
前記第２層は体内で軟組織と接するように配置され、
前記第１間隔は前記第２間隔より大きく形成されるメンブレイン型人工支持体の製造方法。
【請求項１２】
前記第１間隔は１５０μｍ乃至４００μｍの範囲に属し、
前記第２間隔は３０μｍ乃至５０μｍの範囲に属する請求項１１に記載のメンブレイン型人工支持体の製造方法。
【請求項１３】
前記複数の第１繊維と前記複数の第２繊維のそれぞれの高さは５０μｍ乃至１００μｍの範囲に属する請求項１２に記載のメンブレイン型人工支持体の製造方法。
【請求項１４】
前記第１層と前記第２層はポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、ＰＣＬ）を含み、
前記第１層はヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ）とトリカルシウムホスフェート（ｔｒｉ−ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＴＣＰ）のうちの少なくとも一つをさらに含む請求項１１乃至１３のうちのいずれか一項に記載のメンブレイン型人工支持体の製造方法。
【請求項１５】
前記第１層と前記第２層は前記ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、ＰＣＬ）に副成分としてポリ乳酸（ｐｏｌｙ−ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＧＡ）、及びポリラクチックコグリコール酸（ｐｏｌｙ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＬＧＡ）のうちの少なくとも一つをさらに含む請求項１４に記載のメンブレイン型人工支持体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はメンブレイン型人工支持体に係り、より詳しくは骨誘導再生（Ｇｕｉｄｅｄ  ｂｏｎｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＧＢＲ）のためのメンブレイン型人工支持体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
組織工学（ｔｉｓｓｕｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）は損傷された臓器を再生するために患者の組織から少量採取した細胞を大量に培養した後に３次元組織に分化させてこれを組織及び器官として再生させる技術分野である。組織の３次元培養のためには細胞が３次元環境として認識できる人工支持体を必要とする。
歯科分野で損失された下顎骨を再生させる方法として骨誘導再生（Ｇｕｉｄｅｄ  ｂｏｎｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＧＢＲ）がある。この治療方法でメンブレイン型人工支持体の役割が非常に重要である。メンブレイン型人工支持体は主に骨が損失された部位を囲み、歯ぐき組織のような軟組織が骨損失部位に浸透することを防止し、骨組織が再び再生できるように誘導する機能を果たす。
【０００３】
現在商用化されたメンブレイン型人工支持体はｅＰＴＦＥ（ｅｘｐａｎｄｅｄ  ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）またはチタニウム材質の非吸水性材料を使用する。このような人工支持体は機械的強度と生体適合性が優れているが、体内に埋植される時に繊維組織で積まれているため骨組織に用いられる場合に周辺骨との結合で問題を招く。
また、従来のメンブレイン型人工支持体は空隙がない構造であるか、空隙の大きさを容易に制御しにくく、内部構造形態が非均質なスポンジ形状を成す場合が多い。空隙がない構造は骨組織との融合がろくに行われず剥離される問題があり、スポンジ構造は機械的強度が弱くて人工支持体が基本的に備えなければならない空間維持能力を有しない問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は周辺組織との親和性の高い材料を用いて手術以後に剥離されず、規則的な形状の空隙を形成して機械的強度と空間維持能力を向上させることができるメンブレイン型人工支持体を提供しようとする。
また、本発明は空隙の大きさを容易に調節することができ層間剥離を防止することができるメンブレイン型人工支持体の製造方法を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一実施例によるメンブレイン型人工支持体は、ｉ）体内で骨組織と接するように配置され、相互間に第１間隔をおいて並んで配列され、第１方向に沿って延長された複数の第１繊維を含む第１層と、ｉｉ）第１層上に積層され、体内で軟組織と接するように配置され、相互間に第２間隔をおいて並んで配列され、第１方向と交差する第２方向に沿って延長された複数の第２繊維を含む第２層を含み、第１間隔は第２間隔より大きく形成される。
【０００７】
第１間隔は１５０μｍ乃至４００μｍの範囲に属し、第２間隔は３０μｍ乃至５０μｍの範囲に属し得る。複数の第１繊維と複数の第２繊維のそれぞれの高さは５０μｍ乃至１００μｍの範囲に属し得る。
【０００８】
複数の第１繊維と複数の第２繊維はポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、ＰＣＬ）を含み、複数の第１繊維はヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ）とトリカルシウムホスフェート（ｔｒｉ−ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＴＣＰ）のうちの少なくとも一つをさらに含むことができる。
【０００９】
複数の第１繊維と複数の第２繊維はポリカプロラクトン（ＰＣＬ）に副成分としてポリ乳酸（ｐｏｌｙ−ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＧＡ）、及びポリラクチックコグリコール酸（ｐｏｌｙ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＬＧＡ）のうちの少なくとも一つをさらに含むことができる。
【００１０】
他方で、第１層は相互間に第１間隔をおいて配列され第３方向に沿って延長された複数の第３繊維と、複数の第３繊維上に固定され相互間に第１間隔をおいて配列され第３方向と交差する第４方向に沿って延長された複数の第４繊維を含むことができる。そして第２層は相互間に第２間隔をおいて配列され第５方向に沿って延長された複数の第５繊維と、複数の第５繊維上に固定され相互間に第２間隔をおいて配列され第５方向と交差する第６方向に沿って延長された複数の第６繊維を含むことができる。
【００１１】
第１間隔は１５０μｍ乃至４００μｍの範囲に属し、第２間隔は３０μｍ乃至５０μｍの範囲に属し得る。複数の第３繊維、複数の第４繊維、複数の第５繊維、及び複数の第６繊維のそれぞれの高さは５０μｍ乃至１００μｍの範囲に属し得る。
【００１２】
複数の第３繊維、複数の第４繊維、複数の第５繊維、及び複数の第６繊維はポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含み、複数の第３繊維と複数の第４繊維はヒドロキシアパタイトとトリカルシウムホスフェート（ＴＣＰ）のうちの少なくとも一つをさらに含むことができる。
【００１３】
複数の第３繊維、複数の第４繊維、複数の第５繊維、及び複数の第６繊維はポリカプロラクトン（ＰＣＬ）に副成分としてポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、及びポリラクチックコグリコール酸（ＰＬＧＡ）のうちの少なくとも一つをさらに含むことができる。
【００１４】
本発明の一実施例によるメンブレイン型人工支持体の製造方法は、第１積層ヘッド及び第２積層ヘッドのシリンジにそれぞれ第１生体高分子と第２生体高分子を提供する段階と、第１積層ヘッドのノズルを通じて第１生体高分子を噴射して相互間に第１間隔をおいて並んで配列され、第１方向に沿って延長された複数の第１繊維を含む第１層を形成する段階と、第２積層ヘッドのノズルを通じて第１層の上に第２生体高分子を噴射して相互間に第２間隔をおいて並んで配列され、第１方向と交差する第２方向に沿って延長された複数の第２繊維を含む第２層を形成する段階を含み、第１層は体内で骨組織と接するように配置され、第２層は体内で軟組織と接するように配置され、第１間隔は第２間隔より大きく形成される。
【００１６】
第１間隔は１５０μｍ乃至４００μｍの範囲に属し、第２間隔は３０μｍ乃至５０μｍの範囲に属し得る。複数の第１繊維と複数の第２繊維のそれぞれの高さは５０μｍ乃至１００μｍの範囲に属し得る。
【００１７】
第１層と第２層はポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含み、第１層はヒドロキシアパタイトとトリカルシウムホスフェート（ＴＣＰ）のうちの少なくとも一つをさらに含むことができる。第１層と第２層はポリカプロラクトン（ＰＣＬ）に副成分としてポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、及びポリラクチックコグリコール酸（ＰＬＧＡ）のうちの少なくとも一つをさらに含むことができる。
【発明の効果】
【００１８】
本実施例のメンブレイン型人工支持体は骨組織と人工支持体の融合を円滑にすると共に骨組織損失部位に軟組織が浸透しないように遮断することができる。また、本実施例のメンブレイン型人工支持体は規則的な形状の空隙を形成して機械的強度と空間維持能力を高め、製造時に空隙の大きさを容易に調節することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の第１実施例によるメンブレイン型人工支持体の概略的な斜視図である。
【図２】図１に示したメンブレイン型人工支持体をａ−ａ´線に沿って切開した断面図である。
【図３】図１に示したメンブレイン型人工支持体をｂ−ｂ´線に沿って切開した断面図である。
【図４ａ】第１層と第２層がそれぞれ１２０μｍの高さで形成された比較例による人工支持体の写真である。
【図４ｂ】第１層と第２層がそれぞれ６０μｍの高さで形成された実施例による人工支持体の写真である。
【図５】本発明の第２実施例によるメンブレイン型人工支持体の概略的な斜視図である。
【図６】本発明の第２実施例による人工支持体の第１層を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図７】本発明の第２実施例による人工支持体の第２層を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図８】人工支持体を製造するための多軸積層システムの構成を示す概略図である。
【図９ａ】図８に示した多軸積層システムを用いて人工支持体を製造する過程を順次に示す概略図である。
【図９ｂ】図８に示した多軸積層システムを用いて人工支持体を製造する過程を順次に示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、添付した図面を参照して本発明の実施例について本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施できるように詳しく説明する。本発明は様々な相違した形態に実現することができ、ここで説明する実施例に限定されない。
図１は本発明の第１実施例によるメンブレイン型人工支持体（以下、‘人工支持体’という）の概略的な斜視図であり、図２と図３はそれぞれ図１に示した人工支持体をａ−ａ´線及びｂ−ｂ´線に沿って切開した断面図である。
第１実施例の人工支持体１００は体内の様々な部位のうちの硬組織と軟組織の間に位置する人工支持体であって、硬組織である骨の誘導再生のために用いることができる。例えば、人工支持体１００は骨が損失された部位を囲むように埋植され、硬組織である骨組織と軟組織である歯ぐき組織の間に位置する。
【００２１】
図１乃至図３を参照すれば、第１実施例の人工支持体１００は骨組織と接触して骨組織親和層を構成する第１層１０と、軟組織と接触して軟組織親和層を構成する第２層２０の積層構造からなる。第１層１０と第２層２０は接触する組織の特性に合うように互いに異なる大きさの空隙を形成して生体適合性を高める。
また、人工支持体１００全体は規則的な形状の空隙を形成して機械的強度と空間維持能力を向上させる。このような人工支持体１００は軟組織が骨組織損失部位に浸透しないように遮断し、損失された骨組織から新たな骨組織が再生するように助ける機能を果たす。
【００２２】
具体的に、第１層１０は相互間に第１間隔ｄ１を置いて並んで配列され第１方向に沿って延長された複数の第１繊維１１からなる。そして第２層２０は相互間に第２間隔ｄ２を置いて並んで配列され第１方向と交差する第２方向に沿って延長された複数の第２繊維２２からなる。複数の第２繊維２２は複数の第１繊維１１の上に固定される。
第２方向は第１方向と直交するか直交しなくてもよい。図１では第１方向と第２方向が直交する場合を例として挙げて示したが、第２方向は第１方向に対していろいろ多様な角度で交差してもよい。
また、複数の第１繊維１１と複数の第２繊維２２は四角、円形、楕円形など多様な断面形状を有し得る。図１乃至図３では四角断面形状を有する複数の第１繊維１１と複数の第２繊維２２を例として挙げて示したが、複数の第１及び第２繊維１１、１２の断面形状は多様に変形可能である。
【００２３】
骨組織と接する第１層１０で複数の第１繊維１１の第１間隔ｄ１は１５０μｍ乃至４００μｍの範囲に属し得る。この間隔は骨組織再生に有利な大きさであってこの範囲を満足する時に骨組織と人工支持体を円滑に融合することができる。この時、第１層１０に存在する第１間隔ｄ１は±２０μｍ以内の誤差を有し得る。
【００２４】
具体的に、骨細胞が人工支持体１００に播種された後に増殖及び分化するのに第１層１０の第１間隔ｄ１の大きさ設定が非常に重要である。第１間隔ｄ１が１５０μｍより小さければ骨細胞が生きていくのに必須的な酸素や栄養分の拡散（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）作用が第１層１０の内部でよく行われず、骨組織再生過程に必須的な血管浸透が内部へ容易に行われないことがある。反面、第１間隔ｄ１が４００μｍを超過すれば第１層１０及び人工支持体１００全体の機械的強度が低くなり、骨細胞の形成と関連した蛋白質合成及び細胞外基質分泌などが低下することがある。
【００２５】
また、第１間隔ｄ１の誤差範囲が大きくなるほど空隙の無秩序度（ｒａｎｄｏｍｎｅｓｓ）が増加し、これは空隙の間の連結性（ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）及び透過性（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）の低下を招く。空隙誤差の小さい規則的な空隙が無秩序な空隙より骨再生を促進させることができる。第１間隔ｄ１が１５０μｍ乃至４００μｍ範囲であることを考慮する時、±２０μｍ以内の誤差範囲は均一な間隔であると言え、次に説明する人工支持体１００の製造方法によれば±２０μｍ以内の誤差を保障することができる。
【００２６】
軟組織と接する第２層２０で複数の第２繊維２２の第２間隔ｄ２は３０μｍ乃至５０μｍの範囲に属し得る。この間隔は軟組織の浸透を難しくする大きさであってこの範囲を満足する時、第２層２０と接する軟組織が第１層１０と接する骨組織損失部位に浸透するのを防止することができる。この時、第２層２０に存在する第２間隔ｄ２は±１０μｍ以内の誤差を有し得る。
具体的に、軟組織の浸透が不可能な構造物の空隙大きさは５０μｍ以下と知られている。したがって複数の第２繊維２２の第２間隔ｄ２は５０μｍ以下でなければならない。反面、第２間隔ｄ２が３０μｍより小さければ栄養分及び酸素伝達の機会が遮断されるので好ましくない。したがって３０μｍ乃至５０μｍ範囲は基本的な酸素及び栄養分の伝達は可能でありながら軟組織の浸透を防ぐことができる最適範囲と言える。また、第２間隔ｄ２が３０μｍ乃至５０μｍ範囲であることを考慮する時、±１０μｍ以内の誤差範囲は均一な間隔と言える。
このように第１実施例の人工支持体１００は骨組織と接する第１層１０の空隙大きさ、つまり、第１間隔ｄ１を骨組織再生に最適化された大きさで設定し、軟組織と接する第２層２０の空隙大きさ、即ち、第２間隔ｄ２を軟組織浸透防止に最適化された大きさで互いに異なるように設定する。
【００２７】
第１間隔ｄ１を第２間隔ｄ２と同一に設定すれば軟組織が浸透する機会は減るが、骨組織と人工支持体の間の融合がよく行われず人工支持体が剥離されて露出される可能性が高くなる。これは人工支持体施術の失敗につながる。
そして第２間隔ｄ２を第１間隔ｄ１と同一に設定すれば軟組織が第２層２０と第１層１０を通過して骨組織損失部位に簡単に浸透するので骨組織が誘導されて再生される空間が減るようになる。つまり、骨損失部位が骨に再生される機会が減るので骨誘導再生という人工支持体の役割をろくに遂行することができない。
【００２８】
しかし第１実施例の人工支持体１００は第１層１０と第２層２０の特性に合う空隙大きさを設定することによって骨組織と人工支持体１００の融合を円滑にすると共に骨組織損失部位に軟組織が浸透しないように遮断することができる。したがって、第１実施例の人工支持体１００は剥離及び露出による施術失敗を防止しながら骨誘導再生機能を円滑に遂行することができる。
【００２９】
また、第１実施例の人工支持体１００で第１層１０は骨組織との親和力が優れた生体高分子で製造され、第２層２０は軟組織との親和力が優れた生体高分子で製造される。
具体的に、軟組織と接する第２層２０は軟組織に適した機械的強度を有しながら弾性力に優れた生体高分子であるポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、ＰＣＬ）を含む。
【００３０】
他方で、第２層２０はポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ、ＰＣＬ）を主成分として含み、ここにポリ乳酸（ｐｏｌｙ−ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＧＡ）、及びポリラクチックコグリコール酸（ｐｏｌｙ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＬＧＡ）のうちの少なくとも一つを副成分として含むことができる。
親水性は細胞の接着及び増殖に重要な要素であり、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリグリコール酸（ＰＧＡ）及びポリラクチックコグリコール酸（ＰＬＧＡ）はポリカプロラクトン（ＰＣＬ）より親水性が高いためポリカプロラクトン（ＰＣＬ）の親水性を補完することができる。そして前述した副成分が含まれている第２層２０の生分解速度がポリカプロラクトン（ＰＣＬ）単独の場合より速くなるので骨組織再生により有利である。また、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリグリコール酸（ＰＧＡ）及びポリラクチックコグリコール酸（ＰＬＧＡ）はポリカプロラクトン（ＰＣＬ）より機械的弾性力と剛性が高いのでポリカプロラクトン（ＰＣＬ）の機械的物性値を補強する機能を果たす。
【００３１】
骨組織と接する第１層１０は第２層２０を構成する生体高分子と骨組織再生誘導を極大化することができる無機物、即ち、骨構成成分セラミックの混合体からなる。骨構成成分セラミックはヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ）またはトリカルシウムホスフェート（ｔｒｉ−ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＴＣＰ）であり得る。
第１層１０はポリカプロラクトン（ＰＣＬ）にヒドロキシアパタイトとトリカルシウムホスフェート（ＴＣＰ）のうちの少なくとも一つが混合された材料で形成することができる。他方で、第１層１０は主成分であるポリカプロラクトン（ＰＣＬ）に副成分としてポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、及びポリラクチックコグリコール酸（ＰＬＧＡ）のうちの少なくとも一つと、ヒドロキシアパタイトとトリカルシウムホスフェートのうちの少なくとも一つが混合された材料で形成することができる。
【００３２】
生体高分子で製造された人工支持体１００はｅＰＴＦＥ（ｅｘｐａｎｄｅｄ  ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）またはチタニウムのような非吸水性物質より生体親和度が優れている。また、一定の厚さの複数の繊維１１、２２が方向性を有して規則的に配列されているので優れた機械的強度を有し、繊維の幅に比べて繊維の長さが十分に長いため弾性力と柔軟性（ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）に優れている。
また、第１実施例の人工支持体１００は骨構成成分セラミックを生体高分子と混合して第１層１０を形成することによって、骨組織再生を効果的に誘導し、第１層１０の機械的強度を高め、第１層１０の表面粗度を大きくして骨組織との接着効果を増大させることができる。
【００３３】
また、第１層１０と第２層２０のそれぞれの高さは５０μｍ乃至１００μｍの範囲に属し得る。図２で第１層１０の高さをｈ１と示し、第２層２０の高さをｈ２と示した。ｈ１は第１繊維１１の厚さまたは直径と同一であり、ｈ２は第２繊維２２の厚さまたは直径と同一である。
第１実施例の人工支持体１００はノズルから溶融状態の第１繊維物質と第２繊維物質を噴射して積層する過程で製造される。ノズルから噴射された溶融状態の繊維物質は数秒以内に硬化して固体化され、この時、各層１０、２０の高さｈ１、ｈ２は層間接着力と密接な関係がある。
第１層１０と第２層２０のそれぞれの高さｈ１、ｈ２が５０μｍ未満であれば実際加工と安定的な積層に困難があり、１００μｍを超過すれば層間接着力が十分でなくて人工支持体１００を曲げた時に層間剥離現象が発生することがある。層間剥離現象は臨床的適用の失敗を招く深刻な問題である。
【００３４】
図４ａは第１層と第２層がそれぞれ１２０μｍ高さで形成された比較例による人工支持体写真であり、図４ｂは第１層と第２層がそれぞれ６０μｍ高さで形成された実施例による人工支持体の写真である。
図４ａの人工支持体では第１層と第２層が分離されて人工支持体が剥離されたのを確認することができる。反面、図４ｂの人工支持体では剥離現象がなく安定的な接着状態を示しているのを確認することができる。
【００３５】
図５は本発明の第２実施例によるメンブレイン型人工支持体（以下、‘人工支持体’という）の概略的な斜視図である。
図５を参照すれば、第２実施例の人工支持体２００で骨組織と接する第１層１０と軟組織と接する第２層２０は複数の繊維層で構成される。
具体的に、第１層１０は相互間に第１間隔ｄ１を置いて並んで配列され第３方向に沿って延長された複数の第３繊維１３と、相互間に第１間隔ｄ１を置いて並んで配列され第３方向と交差する第４方向に沿って延長された複数の第４繊維１４を含む。複数の第４繊維１４は複数の第３繊維１３の上に固定され、第１層１０は複数の第３繊維１３の繊維層と複数の第４繊維１４の繊維層が積層された構造からなる。
第３方向と第４方向は直交するか直交しなくてもよい。複数の第３繊維１３と複数の第４繊維１４は四角、円形、及び楕円形など多様な断面形状を有し得る。図４では四角の断面形状を有する複数の第３繊維１３と複数の第４繊維１４が互いに直交する場合を例として挙げて示したが、複数の第３繊維１３及び複数の第４繊維１４の交差角度と断面形状は示した例に限定されない。
【００３６】
第１間隔ｄ１は骨組織再生に有利な大きさ、即ち、１５０μｍ乃至４００μｍの範囲に属し、第１層１０に存在する第１間隔ｄ１は±２０μｍ以内の誤差を有し得る。また、複数の第３繊維１３と複数の第４繊維１４は第１実施例で説明した複数の第１繊維１１と同一の材料で製作され骨組織と高い親和性を示す。
第２層２０は相互間に第２間隔ｄ２を置いて並んで配列され第５方向に沿って延長された複数の第５繊維２５と、相互間に第２間隔ｄ２を置いて並んで配列され第５方向と交差する第６方向に沿って延長された複数の第６繊維２６を含む。複数の第６繊維２６は複数の第５繊維２５の上に固定され、第２層２０は複数の第５繊維２５の繊維層と複数の第６繊維２６の繊維層が積層された構造からなる。
【００３７】
第５方向と第６方向は直交するか直交しなくてもよい。複数の第５繊維２５と複数の第６繊維２６は四角、円形、及び楕円形など多様な断面形状を有し得る。図４では四角の断面形状を有する複数の第５繊維２５と複数の第６繊維２６が互いに直交する場合を例として挙げて示したが、複数の第５繊維２５及び複数の第６繊維２６の交差角度と断面形状は示した例に限定されない。
第２間隔ｄ２は軟組織の浸透が難しい大きさ、即ち、３０μｍ乃至５０μｍの範囲に属し、第２層２０に存在する第２間隔ｄ２は±１０μｍ以内の誤差を有し得る。また、複数の第５繊維２５と複数の第６繊維２６は第１実施例で説明した複数の第２繊維２２と同一の材料で製作され軟組織と高い親和性を示す。
第１層１０の複数の第３繊維１３と複数の第４繊維１４、第２層２０の複数の第５繊維２５と複数の第６繊維２６のそれぞれの高さは５０μｍ乃至１００μｍの範囲に属し得る。この範囲を満足する時、高い接着力を実現して層間剥離現象を抑制することができる。
一方、前記では第１層１０と第２層２０が両方とも複数の繊維層で構成された場合を説明したが、第１層１０と第２層２０のうちのいずれか一つは単繊維層で構成し、他の一つは複数の繊維層で構成することもできる。
【００３８】
図６は第２実施例による人工支持体の第１層を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真であり、図７は第２実施例による人工支持体の第２層を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
図６を参照すれば、骨組織と接する第１層の複数の第３繊維と複数の第４繊維は２５０±２０μｍの間隔を示し、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とポリラクチックコグリコール酸（ＰＬＧＡ）及びトリカルシウムホスフェート（ＴＣＰ）の混合物からなる。複数の第３繊維と複数の第４繊維はトリカルシウムホスフェート（ＴＣＰ）の混合によって粗い表面を有し、このような粗い表面は周辺骨組織との融合を円滑にする効果がある。
図７を参照すれば、軟組織と接する第２層の複数の第５繊維と複数の第６繊維は３５±１０μｍの間隔を示し、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とポリラクチックコグリコール酸（ＰＬＧＡ）の混合物からなる。第２層はトリカルシウムホスフェート（ＴＣＰ）を含まずなめらかな表面を有し、これは軟組織の流入を防ぐのに効果的である。
図８は人工支持体を製造するための多軸積層システムの構成を示す概略図である。本実施例の人工支持体を製造するために多軸積層システム（ｍｕｌｔｉ−ｈｅａｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いる。
【００３９】
自由形状製作（ｓｏｌｉｄ  ｆｒｅｅ−ｆｏrｍ  ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ）方式は快速造形（ｒａｐｉｄ  ｐｒｏｔｏｔｙｐｅ）技術を基盤にしてキャド（ＣＡＤ）データから得られた自由形状情報をＧコード（Ｇ−ｃｏｄｅ）に変換して材料を一層一層積層することによって所望の３次元形状を製作する技術である。多軸積層システムはこのような自由形状製作方式を適用して３次元組織工学用人工支持体を製作するシステムである。
多軸積層システムは互いに独立的に位置と温度及び圧力制御が可能なシステムであって材料を熱溶融方式で溶かした後に空圧で噴射する方式で３次元人工支持体を製作する。
図８を参照すれば、多軸積層システム３００は人工支持体材料を予め設定された幅で噴出する第１積層ヘッド３０Ａと第２積層ヘッド３０Ｂを含む。それぞれの積層ヘッド３０Ａ、３０Ｂは材料が流入しこれを保管するシリンジ（ｓｙｒｉｎｇｅ）３２と、シリンジ３１に流入した材料を噴射するノズル３２と、材料の温度を適切に維持させるヒーター３３を含む。
【００４０】
本実施例では第１積層ヘッド３０Ａのシリンジ３１に第１生体高分子（第１層製造用生体高分子）を提供し、第２積層ヘッド３０Ｂのシリンジ３１に第２生体高分子（第２層製造用生体高分子）を提供し、それぞれのノズル３２を通じて生体高分子を噴射することによって人工支持体１００を形成する。第１生体高分子と第２生体高分子は固体状態でシリンジ３１に提供された後、ヒーター３３によって加熱されて噴射に適した溶融状態を維持する。
多軸積層システム３００は第１及び第２積層ヘッド３０Ａ、３０Ｂをｘ軸方向に移動させるｘ軸変位移動部４１と、第１及び第２積層ヘッド３０Ａ、３０Ｂをｙ軸方向に移動させるｙ軸変位移動部４２と、第１及び第２積層ヘッド３０Ａ、３０Ｂをｚ軸方向に移動させるｚ軸変位移動部４３を含む。
【００４１】
製作しようとする人工支持体１００の形状はデータモデル５１を通じて統合制御装置５２に入力され、統合制御装置５２は人工支持体１００の３次元形状データモデルによって多軸積層システム３００の作動を制御する。したがって、多軸積層システム３００は統合制御装置５２から伝達される人工支持体１００の３次元形状データによって第１及び第２積層ヘッド３０Ａ、３０Ｂを設定しようとする座標値で移動させながら人工支持体１００材料を噴射する。
【００４２】
温度制御器５３は第１及び第２積層ヘッド３０Ａ、３０Ｂに連結されてシリンジ３１の温度を制御する。温度制御器５３は第１及び第２積層ヘッド３０Ａ、３０Ｂに付着されたヒーター３３と連結されてこれを制御することによってシリンジ３１内の生体高分子を予め設定された温度で加熱または維持する。したがって、生体高分子は噴射されるのに適切な状態に変化または維持されノズル３２を通じて予め設定された太さで噴射され得る。
圧力制御器５４は第１及び第２積層ヘッド３０Ａ、３０Ｂに連結されて第１及び第２積層ヘッド３０Ａ、３０Ｂに伝達される圧力を制御し、ノズル３２を通じて噴射される生体高分子の噴射速度を調節する。圧力制御器５４は空圧方式であり得、第１及び第２積層ヘッド３０Ａ、３０Ｂに圧力を直接印加する空圧機５５を備えることができる。空圧機５５は多軸積層システム３００の各軸に独立的に連結されて各軸別に多様に空圧を調節することができる。
【００４３】
以下、前述した多軸積層システム３００を用いた人工支持体１００の製造方法を説明する。
図９ａと図９ｂは図８に示した多軸積層システムを用いて人工支持体を製造する過程を順次に示す概略図である。
図８と図９ａ及び図９ｂを参照すれば、キャド（ＣＡＤ）プログラムを用いて人工支持体１００を設計する。設計された人工支持体１００の形状情報はデータモデル５１から統合制御装置５２に伝送される。統合制御装置５２は伝達された形状情報に基づいて温度制御器５３と圧力制御器５４及び変位移動部４１、４２、４３を制御する。
【００４４】
第１積層ヘッド３０Ａのシリンジ３１に第１生体高分子を提供し、第２積層ヘッド３０Ｂのシリンジ３１に第２生体高分子を提供する。そして温度制御器５３とヒーター３３を用いて噴射されるのに適した温度で第１及び第２生体高分子を加熱する。
その次に第１積層ヘッド３０Ａが変位移動部４１、４２、４３と圧力制御器５４の制御を受け、ノズル３２を通じて作業テーブル６０上に第１生体高分子を噴射することによって複数の第１繊維１１からなる第１層１０を形成する（図９ａ参照）。他方で、第１生体高分子を噴射して互いに交差する複数の第３繊維と複数の第４繊維を含む第１層を形成することもできる。
【００４５】
そして第２積層ヘッド３０Ｂが変位移動部４１、４２、４３と圧力制御器５４の制御を受け、ノズル３２を通じて第１層１０の上に第２生体高分子を噴射することによって複数の第２繊維２２からなる第２層２０を形成する（図９ｂ参照）。他方で、第２生体高分子を噴射して互いに交差する複数の第５繊維と複数の第６繊維を含む第２層を形成することもできる。
【００４６】
このように多軸積層システム３００を用いて相互間に第１間隔ｄ１を置いて配列される複数の第１繊維１１と相互間に第２間隔ｄ２を置いて配列される複数の第２繊維２２が積層及び交差する人工支持体１００を形成することができる。
このような製造方法によれば製造過程で毒性有機溶媒を使用しないので細胞親和的な人工支持体１００を生産することができる。また、温度と圧力及びノズル移送速度などを調節することによって人工支持体１００を構成する複数の繊維の幅と間隔及び高さを容易に調節することができて多様な形状の人工支持体１００を容易に製造することができる。
【００４７】
前記では本発明の好ましい実施例について説明したが、本発明はこれに限定されるのではなく特許請求の範囲と発明の詳細な説明及び添付した図面の範囲内で多様に変形して実施することが可能でありこれも本発明の範囲に属するのは当然である。
【符号の説明】
【００４８】
１００、２００：人工支持体
１０：第１層
２０：第２層
１１：複数の第１繊維
２２：複数の第２繊維
１３：複数の第３繊維
１４：複数の第４繊維
２５：複数の第５繊維
２６：複数の第６繊維
３０Ａ、３０Ｂ：第１及び第２積層ヘッド
３１：シリンジ
３２：ノズル
３３：ヒーター
４１：ｘ軸変位移動部
４２：ｙ軸変位移動部
４３：ｚ軸変位移動部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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