(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式により表される４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸である化合物またはその薬理学的に許容可能な塩：
【化１】
0005813855.tif 000222
【請求項２】
下記式により表される４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
0005813855.tif 000223
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、および薬理学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物および薬理学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１、ＢＨＣ１１０としても知られる）の阻害剤である新規なシクロプロピルアミン、それらを含有する医薬組成物、および癌治療のための治療法におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
背景技術
クロマチン修飾は、転写制御において極めて重要な役割を担っている（T. Kouzarides, 2007, Cell 128: 693-705）。ＤＮＡメチル化、ヒストンアセチル化、およびヒストンメチル化を含むこのような修飾は、腫瘍中にて調節解除される。このエピジェネティックな調節解除は、癌における腫瘍抑制因子のサイレンシングおよび癌遺伝子の過剰発現において重要な役割を担っている（M. Esteller, 2008, N Engl J Med 358:1148-59、P. Chi et al, 2010, Nat Rev Canc 10:457-469）。ヒストンメチル化を制御する酵素は、ヒストンメチルトランスフェラーゼおよびヒストンデメチラーゼである。
【０００３】
リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１、ＢＨＣ１１０としても知られる）は、脱メチル化を、Ｈ３Ｋ４ｍｅ１／２（Y. Shi et al., 2004, Cell 119: 941-953）およびＨ３Ｋ９ｍｅ１／２（R. Schule et al., 2005, Nature 437: 436-439）に対して行うことが報告されているヒストンリジンデメチラーゼである。ＬＳＤ１は、より頻繁な再発を伴う前立腺癌（P. Kahl et al., 2006, Canc. Res. 66: 11341-11347）、乳癌（J. Kirfel et al., 2010, Carcinogenesis 31: 512-520）、神経芽細胞腫（J. Kirfel et al., 2009, Canc. Res. 69: 2065-2071、G. Sun et al., 2010, Mol. Cell. Biol. 28: 1997-2000）を含む複数のヒト癌において過剰発現される。ＬＳＤ１は、前立腺癌におけるアンドロゲン受容体（R. Schuele et al, 2005, Nature 437: 436-439、R. Schuele et al, 2007, Nat. Cell Biol. 9: 347-353、R. Schuele et al, 2010, Nature 464: 792-796）、乳癌におけるエストロゲン受容体（M.G. Rosenfeld et al., 2007, Cell 128: 505-518）、および神経芽細胞腫におけるＴＬＸ受容体（S. Kato et al., 2008, Mol. Cell. Biol. 28: 3995-4003）を含むいくつかの核内ホルモン受容体によって媒介される転写制御にとって極めて重要である。これらの研究から、ＬＳＤ１発現のノックダウンの結果として、癌細胞の増殖が低減されることが示されている。加えて、ＬＳＤ１は、核内ホルモン受容体非依存性である複数の種類の癌においても過剰発現される。このような腫瘍としては、ＥＲネガティブ乳腫瘍（J. Kirfel et al., 2010, Carcinogenesis 31: 512-520）、小細胞肺腫瘍、膀胱腫瘍、頭頸部腫瘍、結腸腫瘍、漿液性卵巣腫瘍、および腎ウィルムス腫瘍が挙げられる。従って、ＬＳＤ１の強力な選択的小分子阻害剤は、核内ホルモン受容体依存性および／または核内ホルモン受容体非依存性である癌の治療に有用であり得る。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書で提供される組成物および方法は、皮膚腫瘍、乳腫瘍、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む癌の治療に有用であり得る可能性を有する。より詳細には、本発明の組成物および方法によって治療され得る癌としては、これらに限定されないが、星状細胞癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、前立腺癌、および甲状腺癌、ならびに肉腫などの種類の腫瘍が挙げられる。より具体的には、これらの化合物は、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫、肺：気管支原性肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫  脊索腫、オステオクロンフローマ（osteochronfroma）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫（chondromyxofibroma）、類骨腫、および巨細胞腫、神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性神経膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄  神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頚部（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞性癌、未分類癌）、顆粒膜‐包膜細胞腫、セルトリ‐ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ)、腟（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子異形成母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、ならびに副腎、神経芽細胞腫、の治療に用いることができる可能性を有する。従って、本明細書で提供される場合、「癌細胞」の用語は、上記で識別された病状のいずれか一つに侵された細胞、またはそれらに関連する細胞を含む。
【０００５】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩に関し、
【化１】
0005813855.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＮＳＯ２Ｍｅ、−ＮＳＯ２Ｐｈ、アリールアルコキシ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−ＮＣ（Ｏ）Ｒａ、１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、置換アミノ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群より選択され、
Ｒ２は、水素またはＣＯＯＨであり、
各Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、置換アミノ、アミノ、ウレア、アミド、スルホンアミド、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒａは、水素、フェニル、フェニルメチル、３，５‐ジメチルイソキサゾール‐４‐イル、１，２‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３アルキルアミノ、または−ＮＨＰｈであり、
Ｒｂは、水素もしくはＣ１‐Ｃ３アルキルであるか、または同じ原子と結合している場合、または、
ＲａおよびＲｂは、一緒になって、５もしくは６員環へテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、または水素であり、
Ｗは、−（ＣＨ２）１‐４または−ＣＨ（Ｒｃ）（ＣＨ２）０‐３であり、ここで、Ｒｃは、ＣＮまたはＣ１‐Ｃ４アルキルであり、
Ｙは、ＮまたはＣであり、
Ｘは、ＮまたはＣであり、
Ｚは、Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｑは、０〜２であり、ｑが０である場合、Ｚは結合を表し、
ｍは、０〜３であり、ｎは、０〜３であり、
但し、ＺがＯである場合、Ｙは、Ｎであり、Ｘは、Ｃであり、
また、但し、ＸがＣである場合、Ｘと結合したＲ３基の少なくとも一つは、水素ではない。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および薬理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物にも関する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、癌を治療する方法にも関する。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、および第二の化合物、適切には抗新生物剤を、それを必要とするヒトに共投与することを含む、癌を治療する方法にも関する。
【０００９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、リジン特異的デメチラーゼ１の阻害をそれを必要とするヒトにおいて行う方法にも関する。
【発明の具体的説明】
【００１０】
本発明はまた、下記式（ＩＩ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関し、
【化２】
0005813855.tif 000003
式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、式（Ｉ）に定義された通りである。
【００１１】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関し、
【化３】
0005813855.tif 000004
式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、式（Ｉ）に定義された通りである。
【００１２】
本発明はまた、式中にてＺがＣＨである式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のいずれか一つに従う化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関する。
【００１３】
本発明はまた、式中にてＸがＣであり、ＹがＮであり、およびＺがＯである式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のいずれか一つに従う化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関する。
【００１４】
本発明はまた、下記式（ＩＶ）によって表される化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関し、
【化４】
0005813855.tif 000005
式中、
Ｚは、（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｑは、０〜２であり、ｑが０である場合、Ｚは結合を表し、
ｍは、０〜３、好ましくは、０〜１であり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）に定義された通りである。
【００１５】
本発明はまた、下記式（Ｖ）によって表される化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関し、
【化５】
0005813855.tif 000006
式中、
Ｚは、Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、ここで、ｑは、０〜２であり、ｑが０である場合、Ｚは結合を表し、
ｍは、０〜３、好ましくは、０〜１であり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）に定義された通りである。
【００１６】
本発明はまた、Ｘに結合した２つのＲ３基のうちの一方のみが水素である、式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００１７】
本発明はまた、Ｒ４がＨであり、およびＸがＮである、上記式のいずれか一つに記載された化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関する。
【００１８】
本発明はまた、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、またはＣ１‐Ｃ４アルキルである、上記式のいずれか一つに記載された化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関する。
【００１９】
本発明はまた、ｍが０である、上記式のいずれか一つに記載された化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関する。
【００２０】
本発明はまた、各Ｒ３が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールが、各々、−ＣＯＯＨ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、テトラゾリル、−ＮＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨからなる群より選択される１〜３つの基によって置換されていてもよい、上記式のいずれか一つに記載された化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関する。
【００２１】
本発明はまた、各Ｒ３が、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、置換アミノ、アミノ、ウレア、アミド、スルホンアミド、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、Ｒａが、フェニル、フェニルメチル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３アルキルアミノ、もしくは−ＮＨＰｈであり、Ｒｂが、水素もしくはＣ１‐Ｃ４アルキルであるか、または同じ原子と結合している場合、ＲａおよびＲｂが、一緒になって、５もしくは６員環へテロシクロアルキル環を形成し、前記フェニルが、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロゲン、およびＣＯＯＨからなる群より選択される１〜３つの基によって置換されていてよい、上記式のいずれか一つに記載された化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関する。
【００２２】
本発明はまた、各Ｒ３が、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、置換アミノ、アミノ、ウレア、アミド、スルホンアミド、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、Ｒａが、フェニル、フェニルメチル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ３アルキルアミノ、もしくは−ＮＨＰｈであり、Ｒｂが、水素もしくはＣ１‐Ｃ４アルキルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）に記載された化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関する。
【００２３】
本発明はまた、下記式（ＶＩ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関し、
【化６】
0005813855.tif 000007
式中、
Ｒ１およびＷは、式（Ｉ）に定義された通りであり、
ｓは、１〜２であり、ｍは、０〜１であり、
各Ｒ５は、−ＣＯＯＨ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、テトラゾリル、−ＮＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨからなる群より独立して選択される。
【００２４】
本発明はまた、下記式（ＶＩＩ）によって表され、
【化７】
0005813855.tif 000008
式中、
Ｒ１およびＷは、式（Ｉ）に定義された通りであり、
ｓは、１〜２であり、ｍは、０〜１であり、
各Ｒ５は、−ＣＯＯＨ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、テトラゾリル、−ＮＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨからなる群より独立して選択される、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）のいずれか一つに従う化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩にも関する。
【００２５】
本発明はまた、Ｒ５が−ＣＯＯＨである、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物にも関する。
【００２６】
本発明はまた、以下の化合物：
１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート、
１；１‐ジメチルエチル４‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート、
１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［（１Ｓ，２Ｒ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート、
［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］（４‐ピペリジニルメチル）アミン、
［（１Ｓ，２Ｒ）‐２‐フェニルシクロプロピル］（４‐ピペリジニルメチル）アミン、
［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］（４‐ピペリジニルメチル）アミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（シクロヘキシルメチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］｛［１‐（フェニルメチル）‐４‐ピペリジニル］メチル｝アミン、
１，１‐ジメチルエチル［ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］カルバメート、
ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐2‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキサナミン、
２‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エタノール、
Ｎ‐フェニル‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシアミド、
フェニル（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノン、
１‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エタノン、
［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］（３‐ピペリジニルメチル）アミン、
Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド、
ベンジル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート、
４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン、
［（１‐メチル‐４‐ピペリジニル）メチル］［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン、
１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ヘキサヒドロ‐1Ｈ‐アゼピン‐１‐カルボキシレート、もしくはその薬理学的に許容可能な塩、
Ｎ‐（ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン‐４‐イルメチル）‐ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］［２‐（４‐ピペリジニル）エチル］アミン、
［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］［１‐（４‐ピペリジニル）エチル］アミン、
Ｎ‐（２‐モルホリニルメチル）‐ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
２‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）酢酸、
４‐｛［（３Ｒ）‐３‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピロリジニル］メチル｝安息香酸、
４‐｛［（３Ｓ）‐３‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピロリジニル］メチル｝安息香酸、
４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
４‐｛３‐［４‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジニル］プロピル｝安息香酸、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（２‐メトキシエチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（（１‐（ピリジン‐４‐イルメチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）シクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（２‐フルオロベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
１，１‐ビス（２‐フルオロベンジル）‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムクロリド、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（３‐フルオロベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
１，１‐ビス（３‐フルオロベンジル）‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムクロリド、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（４‐フルオロベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
１，１‐ビス（４‐フルオロベンジル）‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムクロリド、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（２，４‐ジフルオロベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
１，１‐ビス（２、４‐ジフルオロベンジル）‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムブロミド、
エチル４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
１‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）ブタン‐２‐オール、
２‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾニトリル、
ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（（１‐（２‐（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）シクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）メチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）メチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐エチルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
ジエチル（３‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ホスホネート、
ジエチル（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ホスホネート、
３‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロパン酸、
４‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）ブタン酸、
Ｎ‐（４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）アセトアミド、
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール‐１（３Ｈ）‐オール、
５‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール‐１（３Ｈ）‐オール、
（４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）ボロン酸、
２‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
３‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（３，４‐ジメトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐アセトアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ベンズアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
１，１‐ジメチル‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムヨウ化物(ium Iodide)、
ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（（１‐フェニルピペリジン‐４‐イル）メチル）シクロプロパナミン、
エチル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート、
ｔｒａｎｓ‐４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
３‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロパン酸、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサナミン、
Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）ベンズアミド、
４‐（（（ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）安息香酸、
４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐メチル‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（１‐シクロヘキシルエチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐メチル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート、
ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ベンズアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐アセトアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ‐２‐（３‐フルオロ‐２‐メトキシフェニル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）シクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐２‐（２‐（ベンジルオキシ）‐３‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）シクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐２‐（３，５‐ジフルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）シクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐２‐（２，５‐ジフルオロフェニル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）シクロプロパナミン、
Ｎ‐（４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（（ピペリジン‐４‐イルメチル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ‐（４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（（ピペリジン‐４‐イルメチル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ‐（４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（（ピペリジン‐４‐イルメチル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ‐（４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（（ピペリジン‐４‐イルメチル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ベンズアミド、
（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
Ｎ‐エチル‐４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシアミド、
Ｎ‐シクロプロピル‐４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシアミド、
Ｎ、Ｎ‐ジメチル‐４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシアミド、
（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）（ピロリジン‐１‐イル）メタノン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（イソプロピルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（（３，５‐ジメチルイソキサゾール‐４‐イル）スルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（（１，２‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）スルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）エチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン、
６‐（４‐（２‐（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン‐１‐イル）ニコチン酸、
ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（１‐（ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（１‐（ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（１‐フェニルピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（１‐（ピリジン‐３‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（２‐（１‐（２‐メトキシエチル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（２‐（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）エチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
３‐シアノ‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
２‐フルオロ‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
３‐フルオロ‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
３‐クロロ‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
３‐メトキシ‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
２‐クロロ‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
４‐（３‐（４‐（シアノ（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）安息香酸、
４‐｛３‐［４‐（｛［（ｔｒａｎｓ））‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジニル］プロピル｝安息香酸、
４‐（４‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）ブチル）安息香酸、
４‐（４‐（４‐（シアノ（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）ブチル）安息香酸、
４‐（２‐（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エチル）安息香酸、
４‐（２‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エチル）安息香酸、
６‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐1‐イル）メチル）‐2‐ナフトエ酸、
６‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）‐２‐ナフトエ酸、
（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（（１‐（４‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
２‐（４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンズアミド）酢酸、
Ｎ‐（４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（（１‐（３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）プロピル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン、
４‐（（４‐（２‐（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
２，２‐ジメチル‐３‐（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロパン酸、
６‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ニコチン酸、
２‐（４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）酢酸、
２‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）オキサゾール‐４‐カルボン酸、
２‐（４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェノキシ）酢酸、
Ｎ‐（メチルスルホニル）‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンズアミド、
４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）メチル）アミノ）シクロプロピル）安息香酸、
４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
１‐メチル‐４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐４‐カルボン酸、
４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐４‐カルボン酸、
１‐ベンジル‐４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐４‐カルボン酸、
２‐クロロ‐４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸、
３‐（３‐（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）安息香酸、
４‐（３‐（２‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリノ）プロピル）安息香酸、
４‐（（２‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリノ）メチル）安息香酸、
３‐（３‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン‐１‐イル）プロパン酸、
２‐（４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）酢酸、および、
３‐（（Ｒ）‐３‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン‐１‐イル）プロパン酸、
もしくはその薬理学的に許容可能な塩、
のいずれか一つ、もしくはいずれかのサブグループにも関する。
【００２７】
本発明はまた、実施例のセクションで例示される化合物にも関する。
【００２８】
絶対ではないが、通常は、本発明の塩は、薬理学的に許容可能な塩である。「薬理学的に許容可能な塩」の用語に包含される塩とは、本発明の化合物の無毒性塩を意味する。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含んでよい。一般的に、塩は、薬理学的に許容可能な無機および有機酸から形成される。適切な酸塩のより具体的な例としては、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、ヒューミック酸塩（fumic）、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイック酸塩（aleic）、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモイック酸塩（palmoic）、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、ナフタレン‐２‐スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロイック酸塩（teroic）、タンニン酸塩などが挙げられる。
【００２９】
その他の代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシレート（camsylate）、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレー（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（mesylate）、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩（mucate）、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド（triethiodide）、および吉草酸塩が挙げられる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体の形態で存在し得る（例：一つ以上の不斉炭素原子を含有する）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物または塩の個々の異性体を、一つ以上のキラル中心が反転したそれらの異性体との混合物としても含む。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式で示される以外の互変異性体の形態で存在してよく、これらも、本発明の範囲内に含まれることは理解される。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組合せおよびサブセットを含むことは理解されたい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に濃縮された混合物を含む。また、式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体、ならびにその完全にまたは部分的に平衡化された混合物のいずれも、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物または塩の個々の異性体、ならびに一つ以上のキラル中心が反転したそれらの異性体との混合物も含む。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組合せおよびサブセットを含むことは理解されたい。
【００３１】
定義
用語は、その認められた意味の範囲内で用いられる。以下の定義は、定義された用語を明らかにすることを意図しており、限定することを意図するものではない。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」（または「アルキレン」）の用語は、好ましくは１から１２個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキルを意味し、これらは、好ましくは１から３である多置換度を有する、無置換または置換、飽和または不飽和であってよい。適切な置換基は、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ウレア、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ホスホネート、アミドスルホニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、テトラゾリル、およびアミノカルボニルからなる群より選択される。本明細書で用いられる場合、「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、イソペンチル、ｎ‐ペンチルなど、ならびにこれらの置換された形態が挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」の用語は、無置換または置換、単環式または多環式の飽和非芳香族環を意味し、これは、このシクロアルキルを結合させ得るアルキレンリンカーを所望に応じて含んでよい。代表的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、ならびにこれらの置換された形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」の用語は、−ＯＲａの基を意味し、ここで、Ｒａは、上記で定める無置換Ｃ１‐Ｃ４アルキルまたは無置換Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルである。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「置換アミノ」の用語は、−ＮＲ’Ｒ’’を意味し、ここで、Ｒ’およびＲ’’の各々は、水素、無置換Ｃ１‐Ｃ６アルキル、アシル、無置換Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルを含む群より独立して選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’の少なくとも一方は、水素ではない。置換アミノの例としては、これらに限定されないが、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびシクロアルキルアミノが挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、または「ヘテロシクリル」、または「ヘテロシクロアルキル」の用語は、一つ以上のヘテロ原子を含有する無置換および置換の単環式または多環式非芳香族環系を意味する。好ましいヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、およびＳが挙げられ、Ｎ‐オキシド、硫黄オキシド、およびジオキシドを含む。好ましくは、環は、３から８員環であり、完全飽和であるか、または１以上の不飽和度を有する。本定義には、多置換度が含まれる。「ヘテロ環式」基の例としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニル、およびこれらの種々の互変異性体、ならびにこれらの置換された形態が挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「アリール」の用語は、特に断りのない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。この環系は、単環式または縮合多環式（例：二環式、三環式など）、置換または無置換であってよい。種々の実施形態では、単環式アリール環は、Ｃ５‐Ｃ１０またはＣ５‐Ｃ７またはＣ５‐Ｃ６であり、ここで、これらの炭素数は、環系を形成する炭素原子の数を意味する。Ｃ６環系、すなわちフェニル環は、適切なアリール基である。種々の実施形態では、多環式環は、二環式アリール基であり、ここで、適切な二環式アリール基は、Ｃ８‐Ｃ１２またはＣ９‐Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、適切な多環式アリール基である。アリールに対する適切な置換基は、「置換されていてもよい」の定義に記載されている。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」の用語は、特に断りのない限り、（１もしくは複数の）炭素および少なくとも一つのヘテロ原子を含有する芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式、置換または無置換であってよい。単環式ヘテロアリール基は、環に１から４個のヘテロ原子を有していてよく、一方多環式ヘテロアリールは、１から１０個のヘテロ原子を含有していてよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロ、または架橋による環接合部を含有していてよく、例えば、二環式ヘテロアリールは、多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８から１２個の構成原子を含有していてよい。単環式ヘテロアリール環は、５から８個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）を含有していてよい。代表的なヘテロアリール基としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、ヒドロキシ‐１，３‐ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール、およびチオフェンが挙げられる。ヘテロアリールに対する適切な置換基は、「置換されていてもよい」の定義に記載されている。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「シアノ」の用語は、−ＣＮの基を意味する。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、「アシル」の用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂの基を意味し、ここで、Ｒｂは、無置換Ｃ１‐Ｃ６アルキル、無置換Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、または無置換Ｃ３‐Ｃ６ヘテロシクリルであり、各々は本明細書で定められる通りである。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「アリールオキシ」の用語は、−ＯＣ１‐Ｃ６アルキルアリールの基を意味し、ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキルは、通常は無置換であり、例えば、フェニルメトキシ、ナフチルメトキシである。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「アリールアルキル」の用語は、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルアリールの基を意味し、ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキルは、通常は無置換であり、例えば、フェニルメチル、ナフチルメチルである。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリールアルキル」の用語は、−Ｃ１‐Ｃ６アルキルヘテロアリールの基を意味し、ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキルは、適切には無置換であり、例えば、ピリジニルメチルである。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「てもよい（optionally）」の用語は、これに続いて記載される（１もしくは複数の）事象が、発生しても、または発生しなくてもよいことを意味し、発生する（１もしくは複数の）事象、および発生しない（１もしくは複数の）事象の両方を含む。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、「置換されていてもよい」、「置換されている」の語句、またはその変化形は、多置換度を含む、一つ以上の置換基による、好ましくは１から３つ、より好ましくは１から２つで行っていてもよい置換を示す。この語句は、本明細書に記載され、示される置換基の重複と解釈されてはならない。代表的な存在していてもよい置換基としては、アシル、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、カルボン酸、ボロン酸、Ｃ１‐Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミド、スルファミド、ウレア、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、フェニルカルボニル、ジアルキルアミノスルホンアミド、モルホリノ、スルホンアミド、チオウレア、テトラゾリル、およびニトロが挙げられる。
【００４６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、および一つ以上の賦形剤（医薬分野において担体および／または希釈剤とも称される）を含む医薬組成物（医薬製剤とも称される）を提供する。賦形剤は、製剤のその他の成分と適合性を有すること、およびそのレシピエント（すなわち、患者）に対して有害ではないことという意味で、許容されるものである。
【００４７】
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物またはその塩と少なくとも一つの賦形剤とを混合（または添加混合）することを含む、医薬組成物を作製するためのプロセスが提供される。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物、または薬理学的に許容可能な塩を含むその塩は、固体または液体の形態で存在してよい。固相の場合、本発明の化合物は、結晶もしくは非結晶の形態、またはこれらの混合物として存在してよい。結晶の形態である本発明の化合物について、当業者であれば、結晶化の過程にて結晶格子中に溶媒分子が取り込まれた薬理学的に許容可能な溶媒和物が形成されてよいことは理解される。結晶格子中に取り込まれた溶媒が水である溶媒和物は、通常、「水和物」と称される。水和物は、化学量論的水和物、ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明は、そのような溶媒和物のすべてを含む。
【００４９】
医薬組成物
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形であってよい。そのような単位は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の治療有効用量、または所望される治療有効用量を達成するために任意の時間に複数の単位剤形が投与され得るような治療有効用量の一部を含有してよい。好ましい単位用量製剤は、本明細書にて上記で挙げるように、活性成分の１日用量もしくはサブ用量、またはその適切な一部を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬技術分野で公知のいかなる方法で作製してもよい。
【００５０】
医薬組成物は、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路を例とする、適切ないかなる経路による投与用に適合させてもよい。そのような組成物は、活性成分を（１もしくは複数の）賦形剤と会合させることを例とする、製薬技術分野で公知のいかなる方法で作製してもよい。
【００５１】
経口投与用に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセルなどの別個の単位、粉末または顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液、食用フォームまたはホイップ、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンであってよい。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウェハー、および／またはタンテープ（tongue tape）製剤中に組み込んでもよい。
【００５２】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用無毒性の薬理学的に許容可能な不活性担体と組合せてよい。粉末または顆粒は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物などの医薬用担体を同様に粉砕したものと混合することによって作製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在していてよい。
【００５３】
カプセルは、上述のように粉末混合物を作製し、それを成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の鞘部に充填することによって作製される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填作業の前に粉末混合物へ添加してよい。カンテン、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も、カプセルが摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加してよい。
【００５４】
さらに、所望される場合または必要な場合、適切なバインダー、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中へ組み込んでよい。適切なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ‐ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アラビアガム、トラガカントガムなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。このような剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００５５】
錠剤の製剤は、例えば、粉末混合物を作製し、造粒またはスラッギングを行い、滑沢剤および崩壊剤を添加し、プレスして錠剤とすることによって行われる。粉末混合物は、粉砕されていることが適切である化合物を、上述の希釈剤またはベースと、ならびに所望に応じてカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどのバインダー、パラフィンなどの溶解抑制剤（solution retardant）、四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と共に混合することで作製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系もしくはポリマー系物質の溶液など、バインダーを湿潤させ、それをスクリーンに通すことによって造粒してよい。造粒を行う代わりに、粉末混合物を錠剤機に通してもよく、その結果、不完全に形成されたスラッグが得られ、これを崩壊させて顆粒とする。顆粒は、錠剤成形ダイスに付着することを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、またはミネラル油を添加することによって潤滑してよい。潤滑された混合物を、次に圧縮して錠剤とする。本発明の化合物または塩はまた、易流動性不活性担体と組合せ、造粒またはスラッギング工程を経ることなく、直接圧縮して錠剤としてよい。シェラックのシールコート、糖またはポリマー系物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明、不透明の保護コーティングを提供してよい。用量の違いを区別するために、これらのコーティングに染料を添加してよい。
【００５６】
溶液、シロップ、およびエリキシールなどの経口液は、一定量が活性成分の所定量を含有するように単位剤形として作製してよい。シロップは、本発明の化合物またはその塩を適切に香味付けされた水溶液中に溶解することによって作製してよく、一方エリキシールは、無毒性のアルコール系媒体を用いて作製される。懸濁液は、本発明の化合物またはその塩を無毒性媒体中に分散させることによって製剤してよい。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤、天然甘味剤、サッカリン、またはその他の合成甘味剤なども添加してよい。
【００５７】
該当する場合、経口投与用の単位用量製剤は、マイクロカプセル化してよい。その製剤はまた、例えばコーティングすることにより、または微粒子物質をポリマー、ワックスなどに包埋することにより、放出が遅延または持続されるように作製してもよい。
【００５８】
本発明において、錠剤およびカプセルは、医薬組成物の送達に好ましいものである。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、「治療」の用語は、予防を含み、指定された病状の軽減、病状の一つ以上の症状の除去もしくは低減、病状の進行の遅延もしくは除去、および過去に罹患した、もしくは診断を受けた患者または対象における病状の再発の防止、または遅延を意味する。予防（または疾患発症の防止もしくは遅延）は、通常、発症した疾患もしくは病状を有する患者に対して行われるであろうものと同じ、または類似の方法で薬物を投与することによって達成される。
【００６０】
本発明は、本発明の化合物が標的とする疾患状態に罹患している哺乳類、特にヒトにおける考え得る治療を提供する。そのような治療は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療有効量を、前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含む。治療はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含んでもよい。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、「有効量」の用語は、例えば研究者または医師によって求められる、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬剤の量を意味する。
【００６２】
「治療有効量」の用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、または寛解の改善、または、疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすいかなる量をも意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を向上させるのに有効である量も含む。治療法に用いられる場合、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩は、未加工のままの化学物質として投与してよい。加えて、その活性成分は、医薬組成物として提供してもよい。
【００６３】
治療法に用いられる場合に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を、未加工のままの化学物質として投与し得ることが可能ではあるものの、通常は、それは、医薬組成物または製剤の活性成分として提供される。
【００６４】
本発明の化合物またはその塩の正確な治療有効量は、治療を受ける対象（患者）の年齢および体重、治療を必要とする正確な障害およびその重篤度、医薬製剤／組成物の性質、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない数多くの因子に依存し、最終的には、担当医師または獣医の判断となる。通常、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、１日あたりレシピエント（患者、哺乳類）の体重に対して約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲にて、より通常は、１日あたり体重に対して０．１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲にて治療のために与えられる。許容される１日量は、約１から約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１から約１００ｍｇ／日であってよい。この量は、１日あたり単一の用量で与えてよく、または合計の１日量が同じであるように１日あたりいくつか（２、３、４、５、またはそれ以上）のサブ用量で与えてもよい。その塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に比例して決定してよい。治療のために本明細書で言及されるその他の病状の治療（予防を含む）に対しても、同様の用量が適切であるはずである。一般的に、適切な用量は、医療または製薬の技術分野における当業者であれば、容易に決定することができる。
【００６５】
組合せ
式（Ｉ）の化合物が癌の治療のために投与される場合、「共投与(co-administering)」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で述べるＬＳＤ１阻害化合物、ならびに化学療法および放射線治療を含む癌の治療に有用であることが公知である１もしくは複数のさらなる活性成分の同時投与、またはいずれかの形の別個の順次投与を意味する。１もしくは複数のさらなる活性成分の用語は、本明細書で用いられる場合、癌の治療を必要とする患者に投与されると、有利な特性を示すか、もしくはそのことが公知であるいかなる化合物または治療薬剤も含む。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近接した時間間隔で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、一つの化合物は、局所投与してよく、別の化合物は、経口投与してもよい。
【００６６】
通常、治療される感受性の高い腫瘍に対する活性を有するいずれの抗悪性腫瘍剤も、本発明における癌治療で共投与してよい。そのような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができる。本発明において有用である典型的な抗悪性腫瘍剤としては、これらに限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤、白金配位錯体、ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンなどのアルキル化剤、アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質剤、エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、プリンおよびピリミジンアナログおよび葉酸代謝拮抗化合物などの代謝拮抗剤、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【００６７】
本発明のＬＳＤ１阻害化合物との組合せまたは共投与に用いられる１もしくは複数のさらなる活性成分の例は、化学療法剤である。
【００６８】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の腫瘍細胞の微小管に対して活性である、期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
天然源由来のジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ‐チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することによって安定化すると考えられる。次に、そのタンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止して細胞死が続いて発生すると考えられる。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびそのアナログのドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
パクリタキセル、５β，２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサ‐ヒドロキシタキサ‐１１‐エン‐９‐オン４，１０‐ジアセテート２‐ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐ベンゾイル‐３‐フェニルイソセリンによる１３‐エステルは、太平洋イチイ（Pacific yew）の木であるタキサスブレビフォリア（Taxus brevifolia）から単離された天然のジテルペン生成物であり、注射用溶液ＴＡＸＯＬ（商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは、Wani et al.   J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）によって１９７１年に初めて単離され、化学的およびＸ線結晶学的方法によってその構造が特定された。その活性の一つの機構は、パクリタキセルのチューブリンに結合する能力に関連し、それによって、癌細胞の成長を阻害する。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)、Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)、Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性のレビューについては、D.G.I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照されたい。
【００７１】
パクリタキセルは、米国において、難治性卵巣癌の治療における臨床用途に対して（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991、McGuire et al., Ann. Intem, Med., 111:273,1989）および乳癌の治療に対して（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991）承認されている。それは、皮膚における新生物（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療に対して可能性のある候補である。この化合物はまた、多嚢胞性腎臓疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌、およびマラリアの治療に対しても可能性を示す。パクリタキセルによる患者の治療は、骨髄抑制（bone marrow suppression）をもたらし（multiple cell lineages, Ignoff,  R.J.  et. al,  Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）、それは閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与の継続期間に関連している（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）。
【００７２】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）‐Ｎ‐カルボキシ‐３‐フェニルイソセリン，ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの５β‐２０‐エポキシ‐１，２α，４，７β，１０β，１３α‐ヘキサヒドロキシタキサ‐１１‐エン‐９‐オン４‐アセテート２‐ベンゾエートによる１３−エステル，三水和物は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）として注射用溶液として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に必要とされている。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイ（European Yew）の木の針状葉から抽出した天然の前駆体１０‐デアセチル‐バッカチンＩＩＩを用いて作製されるパクリタキセル（前項参照（q.v.））の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少症である。
【００７３】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ属の植物に由来する期特異的抗悪性腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のＭ期（有糸分裂）にて、チューブリンと特異的に結合することによって作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管となることができない。有糸分裂は中期で停止され、続いて細胞死が発生すると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ＶＥＬＢＡＮ（商標）として注射用溶液として市販されている。それは、種々の固形腫瘍の第二選択治療法としての効能を有する可能性があるが、主として、精巣癌、ならびに、ホジキン病、ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において必要とされる。ビンブラスチンの用量制限副作用は、骨髄抑制である。
【００７５】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン，２２‐オキソ‐，硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（商標）として注射用溶液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫のための治療投与計画にも有用であることが見出されている。脱毛症および神経学的影響が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより低い程度ではあるが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎の副作用が発生する。
【００７６】
酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標））の注射用溶液として市販されているビノレルビン、３’，４’‐ジデヒドロ‐４’‐デオキシ‐Ｃ’ ‐ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ‐（Ｒ＊，Ｒ＊）‐２，３‐ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一剤として、またはシスプラチンなどのその他の化学療法剤と組合せて、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において必要とされる。ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
【００７７】
白金配位錯体は、期非特異的抗癌剤であり、これはＤＮＡと相互作用を起こす。白金錯体は、腫瘍細胞に進入し、アクア化を受けてＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対する有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
シスプラチン、シス‐ジアンミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（商標）として注射用溶液として市販されている。シスプラチンは、主として、転移性精巣癌および卵巣癌、ならびに進行膀胱癌の治療において必要とされる。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水分負荷および利尿により制御し得る腎毒性、ならびに聴器毒性である。
【００７９】
カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１‐シクロブタン‐ジカルボキシレート（２‐）‐Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（商標）として注射用溶液として市販されている。カルボプラチンは、進行卵巣癌の第一および第二選択治療で主として必要とされる。カルボプラチンの用量制限毒性は、骨髄抑制である。
【００８０】
アルキル化剤は、期非特異的抗癌剤（non-phase anti-cancer specific agents）であり、強い求電子剤である。通常、アルキル化剤は、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を通したアルキル化により、ＤＮＡと共有結合を形成する。そのようなアルキル化は、核酸機能を撹乱して細胞死へと導く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード、ブスルファンなどのアルキルスルホネート、カルムスチンなどのニトロソウレア、ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
シクロホスファミド、２‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，３，２‐オキサアザホスホリン２‐オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（商標）として注射用溶液または錠剤として市販されている。シクロホスファミドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組合せて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において必要とされる。脱毛症、悪心、嘔吐、および白血球減少症が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８２】
メルファラン、４‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］‐Ｌ‐フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＡＮ（商標）として注射用溶液または錠剤として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能な上皮癌の緩和治療に必要とされる。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８３】
クロラムブシル、４‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、およびリンパ肉腫などの悪性リンパ腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の緩和治療に必要とされる。骨髄抑制が、クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８４】
ブスルファン、１，４‐ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和治療に必要とされる。骨髄抑制が、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８５】
カルムスチン、１，３‐［ビス（２‐クロロエチル）‐１‐ニトロソウレアは、凍結乾燥された物質の単一のバイアルとしてＢｉＣＮＵ（商標）として市販されている。カルムスチンは、単一剤として、またはその他の薬剤と組合せて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の緩和治療に必要とされる。遅延性骨髄抑制が、カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８６】
ダカルバジン、５‐（３，３‐ジメチル‐１‐トリアゼノ）‐イミダゾール‐４‐カルボキサミドは、物質の単一バイアルとしてＤＴＩＣ‐Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性の悪性メラノーマの治療に、およびその他の薬剤と組合せてホジキン病の第二選択治療に必要とされる。悪心、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８７】
抗生物質の抗悪性腫瘍剤は、期非特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合またはインターカレートする。通常、そのような作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、それが核酸の通常の機能を撹乱して、細胞死へと導く。抗生物質の抗悪性腫瘍剤の例としては、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン（anthrocyclins）、ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注射用剤形にてＣＯＳＭＥＧＥＮ（商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルム腫瘍および横紋筋肉腫の治療に必要とされる。悪心、嘔吐、および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８９】
ダウノルビシン、（８Ｓ‐シス‐）‐８‐アセチル‐１０‐［（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）オキシ］‐７，８，９，１０‐テトラヒドロ‐６，８，１１‐トリヒドロキシ‐１‐メトキシ‐５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射用剤形としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（商標）として、または注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行したＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において寛解誘導のために必要とされる。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９０】
ドキソルビシン、（８Ｓ、１０Ｓ）‐１０‐［（３‐アミノ‐２，３，６‐トリデオキシ‐α‐Ｌ‐リキソ‐ヘキソピラノシル）オキシ］‐８‐グリコロイル，７，８，９，１０‐テトラヒドロ‐６，８，１１‐トリヒドロキシ‐１‐メトキシ‐５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射用剤形としてＲＵＢＥＸ（商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（商標）として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療において主として必要とされるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な構成成分である。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９１】
ブレオマイシン、ストレプトマイセスベルチシルス（Streptomyces verticillus）の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単一剤として、またはその他の薬剤と組合せて、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和治療として必要とされる。肺および皮膚の毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９２】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されない。
【００９３】
エピポドフィロトキシンは、植物マンダラゲに由来する期特異的抗悪性腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、通常、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと３元複合体を形成することで、細胞周期のＳおよびＧ２期の細胞に作用し、ＤＮＡ鎖の切断を引き起こす。鎖切断が蓄積して、続いて細胞死が発生する。エピポドフィロトキシンの例としてはエトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
エトポシド、４’‐デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６‐０‐（Ｒ）‐エチリデン‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド］は、注射用溶液またはカプセルとしてＶｅＰＥＳＩＤ（商標）として市販されており、一般的には、ＶＰ‐１６として知られている。エトポシドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組合せて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療において必要とされる。骨髄抑制が、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生の方が、血小板減少症よりも重度となる傾向にある。
【００９５】
テニポシド、４’‐デメチル‐エピポドフィロトキシン９［４，６‐０‐（Ｒ）‐チエニリデン‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド］は、注射用溶液としてＶＵＭＯＮ（商標）として市販されており、一般的には、ＶＭ‐２６として知られている。テニポシドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組合せて、小児急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。
【００９６】
代謝拮抗剤の抗悪性腫瘍剤（antimetabolite neoplastic agents）は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することでＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する期特異的抗悪性腫瘍剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、続いて細胞死が発生する。代謝拮抗剤の抗悪性腫瘍剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
５‐フルオロウラシル、５‐フルオロ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５‐フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を引き起こし、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方にも組み込まれる。その結果は、通常は細胞死である。５‐フルオロウラシルは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組合せて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵臓癌の治療において必要とされる。骨髄抑制および粘膜炎が、５‐フルオロウラシルの用量制限副作用である。その他のフルオロピリミジンアナログには、５‐フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５‐フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
【００９８】
シタラビン、４‐アミノ‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル‐２（１Ｈ）‐ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ‐Ｕ（商標）として市販されており、一般的にはＡｒａ‐Ｃとして知られている。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖中へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖伸張を阻害することにより、Ｓ期にて細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組合せて、急性白血病の治療において必要とされる。他のシチジンアナログには、５‐アザシチジンおよび２’，２’‐ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
【００９９】
メルカプトプリン、１，７‐ジヒドロ‐６Ｈ‐プリン‐６‐チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、依然として特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期にて細胞期特異的性を示す。メルカプトプリンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組合せて、急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量におけるメルカプトプリンの予期される副作用である。有用なメルカプトプリンアナログは、アザチオプリンである。
【０１００】
チオグアニン、２‐アミノ‐１，７‐ジヒドロ‐６Ｈ‐プリン‐６‐チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標）として市販されている。チオグアニンは、依然として特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期にて細胞期特異的性を示す。チオグアニンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組合せて、急性白血病の治療において必要とされる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかし、胃腸系副作用も発生し、用量制限となり得る。他のプリンアナログには、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが含まれる。
【０１０１】
ゲムシタビン、２’‐デオキシ‐２’、２’ ‐ジフルオロシチジン一塩酸塩（β‐異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期に、Ｇ１／Ｓ境界を通しての細胞の進行を遮断することにより、細胞期特異的性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組合せて局所的に進行した非小細胞肺癌の治療において、および単独では局所的に進行した膵臓癌の治療において必要とされる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血症を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０２】
メトトレキセート、Ｎ‐［４［［（２，４‐ジアミノ‐６‐プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］‐Ｌ‐グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通して、特異的にＳ期にてＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することにより、細胞期効果を示す。メトトレキセートは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組合せて、絨毛上皮腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療において必要とされる。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血症）および粘膜炎が、メトトレキセート投与の予期される副作用である。
【０１０３】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として利用可能であるかまたは開発中である。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関係していると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、および以下に記載する７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０‐カンプトテシンの種々の光学的形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）‐４，１１‐ジエチル‐４‐ヒドロキシ‐９‐［（４‐ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン塩酸塩は、注射用溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として市販されている。
【０１０５】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ‐３８と共に、トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカン（irintecan）またはＳＮ‐３８の３元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる修復不能の二本鎖切断の結果として発生するものと考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療において必要とされる。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩへの作用である。
【０１０６】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）‐１０‐［（ジメチルアミノ）メチル］‐４‐エチル‐４，９‐ジヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２‐ｂ］キノリン‐３，１４‐（４Ｈ，１２Ｈ）‐ジオン一塩酸塩は、注射用溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を阻止するカンプトテシン誘導体である。トポテカンは、卵巣の転移性癌および小細胞肺癌の第二選択治療において必要とされる。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少症である。
【０１０７】
ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）の形態、ならびにＲおよびＳエナンチオマーを含む、現在開発中である以下の式Ａのカンプトテシン誘導体も興味深く：
【０１０８】
【化８】
0005813855.tif 000009
これは、「７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｒ，Ｓ）‐カンプトテシン（ラセミ混合物）、または「７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｒ）‐カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）、または「７‐（４‐メチルピペラジノ‐メチレン）‐１０，１１‐エチレンジオキシ‐２０（Ｓ）‐カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）の化学名で知られている。このような化合物ならびに関連する化合物は、作製方法を含めて、米国特許第６，０６３，９２３号、同第５，３４２，９４７号、同第５，５５９，２３５号、同第５，４９１，２３７号、および１９９７年１１月２４日出願の係属中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号に記載されている。
【０１０９】
ホルモンおよびホルモンアナログは、その（１もしくは複数の）ホルモンと癌の成長および／または成長欠如との間に関係性が存在する場合に、癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどのアドレノコルチコステロイド、副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療に有用であるアナストロゾール、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、およびエクセメスタンなどのアミノグルテチミドならびにその他のアロマターゼ阻害剤、ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用であるメゲストロールアセテートなどのプロゲストリン、前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用である、エストロゲン、アンドロゲン、およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテートなどの抗アンドロゲン剤、ならびにフィナステリドおよびデュタステリドなどの５α‐レダクターゼ、ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌の治療に有用であるタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号、および同第６，２０７，７１６号に記載のものなどの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭＳ）、ならびに、前立腺癌治療のための、ゴセレリンアセテートおよびリュープロリドなどのＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストを例とする、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログ、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で用いられる場合、この変化は、細胞増殖または分化である。本発明に有用であるシグナル伝達阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール‐３キナーゼ、ミオ‐イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０１１１】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして広く分類することができる。
【０１１２】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通型ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与し、一般に成長因子受容体と称される。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは制御されない活性化、すなわち、例えば過剰発現または変異による異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御されない細胞成長をもたらすことが示されている。従って、このようなキナーゼの異常活性は、悪性の組織成長に結びつけられている。その結果として、そのようなキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供する可能性がある。成長因子受容体としては、例えば、上皮性成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ‐２）、インスリン成長因子‐Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、それにはリガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能の阻害剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818、Shawver et al DDT Vol 2, No.2 February 1997、および、Lofts, F.J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１１３】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において有用である非受容体チロシンキナーゼは、抗癌剤の標的または考え得る標的であり、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロキシンキナーゼ、およびＢｃｒ‐Ａｂｌが挙げられる。そのような非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能の阻害剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80、およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404、に記載されている。
【０１１４】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３‐Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ‐ＧＡＰを含む種々の酵素またはアダプタータンパク質中のＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を分断する薬剤である。抗癌薬物の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32にて考察されている。
【０１１５】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（Mitogen or Extracellular Regulated Kinase）（ＭＥＫ）、および細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤を含むＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤、ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）の遮断剤を含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断剤、を含むセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼ。そのようなセリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803、Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107、Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64、Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27、Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226、米国特許第６，２６８，３９１号、およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52、に記載されている。
【０１１６】
ＰＩ３‐キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ‐ＰＫ、およびＫｕの遮断剤を含むホスホチジルイノシトール‐３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も、本発明において有用であり得る。そのようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8、Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17(25) 3301-3308、Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8、およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545、にて考察されている。
【０１１７】
ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトールアナログなどのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明において有用である。そのようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１１８】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル‐ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法剤が挙げられる。そのような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞におけるｒａｓの活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害については、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8、Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99-102、およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30、にて考察されている。
【０１１９】
上述のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストも、シグナル伝達阻害剤として利用され得る。シグナル伝達経路阻害剤のこの群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外のリガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer: erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183参照）、および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）である。
【０１２０】
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤もまた、本発明において有用であり得る。血管新生に関連するＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で考察している（両受容体とも受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が、血管新生を、主としてＶＥＧＦ発現を阻害することが示されていることから、一般的に、血管新生は、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達と関連している。従って、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤を、血管新生の阻害剤と組合せることは理にかなっている。従って、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤を、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と組合せて用いてよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体、血管新生を阻害するインテグリン（アルファｖベータ３）の低分子阻害剤、エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）も、開示されたｅｒｂファミリー阻害剤との組合せにおいて有用であることが示され得る（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935、Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253、Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469参照）。
【０１２１】
免疫療法投与計画において使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物との組合せが有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を発生させるいくつかの免疫学的戦略が存在する。これらの戦略は、一般的に、腫瘍ワクチン接種の領域である。免疫学的手法の効力は、低分子阻害剤を用いてｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の阻害と組合せることにより、大きく向上させることができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチン手法の考察は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576、およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に見出される。
【０１２２】
アポトーシス促進の投与計画において用いられる薬剤も（例：ｂｃｌ‐２アンチセンスオリゴヌクレオチド）、本発明の組合せにおいて用いてよい。タンパク質のＢｃｌ‐２ファミリーのメンバーは、アポトーシスを遮断する。ｂｃｌ‐２の上方制御は、従って、化学療法抵抗性と関連付けられている。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）が、ｂｃｌ‐２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ‐１）を刺激することが示された。従って、腫瘍中のｂｃｌ‐２の発現を下方制御するように設計された戦略が、臨床上の有益性を示し、それは現在フェーズＩＩ／ＩＩＩ試験中であり、それはすなわち、ゲンタ（Genta）のＧ３１３９  ｂｃｌ‐２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ‐２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるそのようなアポトーシス促進戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823、およびKitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79にて考察されている。
【０１２３】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるタンパク質キナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用が、真核細胞周期を通しての進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の調和された活性化および不活性化は、細胞周期を通しての正常な進行のために必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害剤の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230、に記載されている。さらに、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）の強力な汎用的阻害剤として報告されている（Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)）。２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の発現を誘発することが知られている化合物は、細胞増殖の抑制と関連付けられ、および腫瘍抑制活性を有するとして示唆されており（Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)）、細胞周期シグナル伝達阻害剤として含まれる。
【０１２４】
レチノイン酸受容体の調節剤は、白血病の治療に用いられてきた。白血病の病態は、レチノイン酸療法（retinoc acid therapy）に感受性を有する未熟前駆細胞の異常な蓄積と関連している。急性骨髄性白血病サブタイプＭ３とも称される急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）のケースの大部分は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）遺伝子の前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）遺伝子への遺伝子融合を引き起こす染色体１５および１７の染色体転座が関与している。この融合ＰＭＬ‐ＲＡＲタンパク質は、未熟骨髄細胞がより成熟した細胞へ分化することを阻止する役割を有している。この分化の遮断、およびこれに続く分化度合いの低い細胞の蓄積が、白血病を引き起こすものと考えられる。ＡＴＲＡ、トレチノインは、ＰＭＬ‐ＲＡＲに作用してこの遮断を解除し、それによって未熟前骨髄細胞を正常な成熟血液細胞へと分化させ、従って、前骨髄細胞を減少させ、限られた寿命を有する最後まで分化した細胞の集団形成を促進する。タラゾロール（Talazorole）は、トレチノインと同じ種類である実験的薬物である。
【０１２５】
エピジェネティックな変化が、ヒト癌の実質的にすべての種類に関連付けられている。癌に特異的な変化は、多くの場合、ヒストン修飾、およびＤＮＡ過剰メチル化を含むＤＮＡへの修飾を介する腫瘍抑制因子遺伝子のサイレンシングと関連している。エピジェネティック薬は、ヒストンのコンフォメーション変化を引き起こし、ＤＮＡへの抑圧的修飾（repressive modifications）を除去することによって、腫瘍抑制因子遺伝子と関連する調節領域を制御するものである。このような変化は、癌の形成および進行に直接影響を与える。エピジェネティック剤の例としては、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＤＮＡメチル化阻害剤が挙げられる。
【０１２６】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＤＩ）は、ヒストンデアセチラーゼの機能に干渉する化合物の種類である。ヒストンデアセチラーゼの阻害剤は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療に有用であることが示されている。これらは、複数のその他の種類の腫瘍についての臨床研究が行われているところである。使用が承認されているＨＤＡＣ阻害剤の例は、ボリノスタットおよびロミデプシンである。これらの化合物は、ＨＤＡＣの活性を阻害し、その結果として、遺伝子発現を促進するヒストンへのアセチル化を増加させるものと考えられる。
【０１２７】
Ｖｉｄａｚａの商品名で販売されているアザシチジン（ＩＮＮ）または５‐アザシチジンは、ＤＮＡおよびＲＮＡに存在するヌクレオシドであるシチジンの化学的類似体である。アザシチジン、およびそのデオキシ誘導体デシタビン（５‐アザ‐２’デオキシシチジンとしても知られる）は、骨髄異形成症候群の治療に用いられ、その他の腫瘍適応症について現在研究中である。アザシチジンは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの偽基質および強力な阻害剤として作用し、ＤＮＡメチル化の低減を引き起こす。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、細胞中において、複製の過程でＤＮＡ中に、転写の過程でＲＮＡ中にアザシチジンを組み込む。ＤＮＡメチル化の阻害は、その分子とＤＮＡメチルトランスフェラーゼとの間で安定な複合体を形成し、それによって、細胞のメチル化機構を飽和させることによって行われる。この結果、ＤＮＡメチル化が喪失し、転写機構などの細胞調節タンパク質がＤＮＡと会合可能となる経路に影響を与えることができる。
【０１２８】
そのようなＨＤＡＣ阻害剤の例としては、以下のものが挙げられる：
１．ボリノスタット、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007)、 Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)
ボリノスタットは、以下の化学構造および名称を有する：
【化９】
0005813855.tif 000010
Ｎ‐ヒドロキシ‐Ｎ’‐フェニル‐オクタンジアミド
【０１２９】
２．ロミデプシン、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93
ロミデプシンは、以下の化学構造および名称を有する：
【化１０】
0005813855.tif 000011
（１Ｓ，４Ｓ，７Ｚ，１０Ｓ，１６Ｅ，２１Ｒ）‐７‐エチリデン‐４，２１‐ジ（プロパン‐２‐イル）‐２‐オキサ‐１２，１３‐ジチア‐５，８，２０，２３‐テトラビシクロ［８．７．６］トリコス‐１６‐エン‐３，６，９，１９，２２‐ペントン
【０１３０】
３．パノビノスタット、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)
パノビノスタットは、以下の化学構造および名称を有する：
【化１１】
0005813855.tif 000012
（２Ｅ）‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐［４‐（｛［２‐（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アクリルアミド
【０１３１】
４．バルプロ酸、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001)
バルプロ酸は、以下の化学構造および名称を有する：
【化１２】
0005813855.tif 000013
２‐プロピルペンタン酸
【０１３２】
５．モセチノスタット（Mocetinostat）（ＭＧＣＤ０１０３）、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009)
モセチノスタットは、以下の化学構造および名称を有する：
【化１３】
0005813855.tif 000014
Ｎ‐（２‐アミノフェニル）‐４‐［［（４‐ピリジン‐３‐イルピリミジン‐２‐イル）アミノ］メチル］ベンズアミド
【０１３３】
そのようなＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例は、Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116に記載されており、特に、以下に示すその中の表３の化合物である。
【化１４】
0005813855.tif 000015
【０１３４】
プロテアソーム阻害剤は、ｐ５３タンパク質などのタンパク質を分解する細胞複合体プロテアソームの活性を遮断する薬物である。いくつかのプロテアソーム阻害剤が市販されており、または癌治療において研究されている。本発明における組合せでの使用に適するプロテアソーム阻害剤としては、以下のものが挙げられる：
【０１３５】
１．ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22(2):304-11
ボルテゾミブは、以下の化学構造および名称を有する。
【化１５】
0005813855.tif 000016
［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（｛（２Ｓ）‐３‐フェニル‐２‐［（ピラジン‐２‐イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸
【０１３６】
２．ジスルフィラム、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20
ジスルフィラムは、以下の化学構造および名称を有する。
【化１６】
0005813855.tif 000017
１，１’，１’’，１’’’‐［ジスルファンジイルビス（カルボノチオイルニトリロ）］テトラエタン
【０１３７】
３．没食子酸エピガロカテキン、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74
没食子酸エピガロカテキンは、以下の化学構造および名称を有する。
【化１７】
0005813855.tif 000018
［（２Ｒ，３Ｒ）‐５，７‐ジヒドロキシ‐２‐（３，４，５‐トリヒドロキシフェニル）クロマン‐３‐イル］３，４，５‐トリヒドロキシベンゾエート
【０１３８】
４．サリノスポラミドＡ、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7
サリノスポラミドＡは、以下の化学構造および名称を有する。
【化１８】
0005813855.tif 000019
（４Ｒ，５Ｓ）‐４‐（２‐クロロエチル）‐１‐（（１Ｓ）‐シクロヘキサ‐２‐エニル（ヒドロキシ）メチル）‐５‐メチル‐６‐オキサ‐２‐アザビシクロ３．２．０ヘプタン‐３，７‐ジオン
【０１３９】
５．カーフィルゾミブ、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Kuhn DJ, et al, Blood, 2007, 110:3281-3290
カーフィルゾミブは、以下の化学構造および名称を有する。
【化１９】
0005813855.tif 000020
（Ｓ）‐４‐メチル‐Ｎ‐（（Ｓ）‐１‐（（（Ｓ）‐４‐メチル‐１‐（（Ｒ）‐２‐メチルオキシラン‐２‐イル）‐１‐オキソペンタン‐２‐イル）アミノ）‐１‐オキソ‐３‐フェニルプロパン‐２‐イル）‐２‐（（Ｓ）‐２‐（２‐モルホリノアセトアミド）‐４‐フェニルブタンアミド）ペンタンアミド
【０１４０】
７０キロダルトンの熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ７０）および９０キロダルトンの熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ９０）は、遍在的に発現される熱ショックタンパク質のファミリーである。Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ９０は、過剰発現される特定の種類の癌である。いくつかのＨｓｐ７０およびＨｓｐ９０阻害剤が、癌治療において研究されている。本発明における組合せでの使用に適するＨｓｐ７０およびＨｓｐ９０阻害剤としては、以下のものが挙げられる：
【０１４１】
１．１７‐ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Jia W et al. Blood. 2003 Sep 1、 102(5): 1824-32
１７‐ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）は、以下の化学構造および名称を有する。
【化２０】
0005813855.tif 000021
１７‐（アリルアミノ）‐１７‐デメトキシゲルダナマイシン
【０１４２】
２．ラディシコール、その薬理学的に許容可能な塩を含む。（Lee et al.,Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47-54）
ラディシコールは、以下の化学構造および名称を有する。
【化２１】
0005813855.tif 000022
（１ａＲ，２Ｚ，４Ｅ，１４Ｒ，１５ａＲ）‐８‐クロロ‐９，１１‐ジヒドロキシ‐１４‐メチル‐１５，１５ａ‐ジヒドロ‐１ａＨ‐ベンゾ［ｃ］オキシレノ［２，３‐ｋ］［１］オキサシクロテトラデシン‐６，１２（７Ｈ，１４Ｈ）‐ジオン
【０１４３】
癌代謝の阻害剤  −  多くの腫瘍細胞は、正常組織のそれとは大きく異なる代謝を示す。例えば、グルコースをピルベートに転換する代謝プロセスである解糖の速度が増加され、生成されたピルベートは、ミトコンドリア中にてトリカルボン酸（ＴＣＡ）サイクルを介してさらに酸化されるのではなく、ラクテートに還元される。この効果は、好気性条件下でさえ見られることが多く、ワールブルク効果として知られている。
【０１４４】
筋細胞で発現される乳酸デヒドロゲナーゼのアイソフォームである乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ‐Ａ）は、ピルベートのラクテートへの還元を行い、それが続いて細胞外へ輸送され得ることによって、腫瘍細胞代謝において中心的な役割を果たしている。この酵素は、多くの種類の腫瘍において上方制御されることが示されている。ワールブルク効果で述べられるグルコース代謝の変化は、癌細胞の成長および増殖にとって極めて重要であり、ＲＮＡ‐ｉを用いたＬＤＨ‐Ａのノックダウンが、異種移植モデルにおいて、細胞増殖および腫瘍成長の減少をもたらすことが示されている。
D. A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267. 
P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425.
【０１４５】
高レベルの脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）が、癌前駆病変において見出されている。ＦＡＳの薬理学的阻害は、癌の発生および維持の両方に関与する重要な癌遺伝子の発現に影響を与えるものである。
Alli et al. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi:10.1038
【０１４６】
ＬＤＨ‐Ａの阻害剤および脂肪酸生合成の阻害剤（またはＦＡＳ阻害剤）を含む癌代謝の阻害剤は、本発明の化合物との組合せでの使用に適している。
【０１４７】
一つの実施形態では、請求される本発明の癌の治療方法は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬理学的に許容可能な塩と、微小管阻害剤、白金配位複合体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および癌代謝の阻害剤からなる群より選択されるものなどの少なくとも一つの抗新生物剤とを共投与することを含む。
【０１４８】
実験
スキーム
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に概略的に示される方法によって作製してよい。
【０１４９】
以下のスキームで用いられる式およびＲ基の指定は、本セクションのみで用いられることを意図している。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または本技術分野における従来技術を用いて合成してよい。当業者であれば、以下で例示される化合物が、作製の最終工程でＨＣｌが用いられる場合、塩酸塩の形態で存在し得ることは理解される。
【０１５０】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を、従来の還元アミノ化条件下にて反応させて、式（Ｉ）の化合物を得てよい。この付加反応は、通常、ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒を用いて、酢酸などの酸の存在下にて行われる。酸は、通常、式（Ｉ）の化合物に対して５０〜１００モル％の量で存在する。還元剤は、通常、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの水素化ホウ素であるが、白金、パラジウム、またはニッケル触媒を用いた接触水素化条件下で行ってもよい。
【化２２】
0005813855.tif 000023
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物は、適切なフェニルシクロプロピルアミン（ＩＩ）および適切に保護されたアルデヒド（Ｖ）から出発して、スキーム２に概略的に示される方法によって都合良く作製してよい。アミン（ＩＩ）のアルデヒド（Ｖ）による還元アミノ化により、中間体（ＶＩ）が得られる。次に、このアミンを保護することができる。続いて、ＸまたはＹ基を脱保護して、適切なＲ３置換基による官能化を起こさせ、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。このアミンを、次に脱保護し、Ｒ４基による官能化を行うことができる。
【化２３】
0005813855.tif 000024
【０１５２】
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、スキーム３に概略的に示されるように合成してよい。シンナメートから出発して、Ｐｄ（ＯＡｃ）２によるジアゾメタンの反応などの標準的な条件下にてシクロプロパン化を行い、式（Ｘ）の化合物を得ることができる。次に、このエステルを鹸化して式（ＸＩ）の酸が得られ、これを次に標準的なクルチウス転位条件下にて反応させて、所望される式（ＩＶ）の化合物が得られる。式（ＩＶ）の化合物は、標準的な条件下にて、式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。
【化２４】
0005813855.tif 000025
【０１５３】
別の選択肢として、式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、スキーム４に概略的に示されるように合成してもよい。スチレンから出発して、Ｐｄ（ＯＡｃ）２と共にジアゾメタンを反応させることなどの標準的な条件下にてシクロプロパン化を行い、式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。次にこれらを、スキーム３のようにして修飾することができる。
【化２５】
0005813855.tif 000026
【実施例】
【０１５４】
以下の化学的実施例は、単に説明することを目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。化合物の命名は、ＡＣＤ  Ｎａｍｅソフトウェア（アドバンストケミストリーデベロップメント（Advanced Chemistry Development）、www.acdlabs.com）を用いて行った。化合物はすべて、上述の生化学的アッセイにおいて４．７超のＰＩＣ５０を有している。
【０１５５】
ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０  シングル四重極質量分析器（ＰＥサイエックス（PE Sciex），ソーンヒル（Thornhill），オンタリオ，カナダ）を、エレクトロスプレーイオン化を用いて、陽イオン検出モードにて運転した。噴霧ガスは、ゼロエア発生器（zero air generator）（バルストン社（Balston Inc.），ハーバーヒル（Harverhill），マサチューセッツ州、www.parker.com）から発生させて６５ｐｓｉにて送り出し、カーテンガスは、高純度窒素を、液体窒素用デュワー容器から５０ｐｓｉで送り出した。エレクトロスプレーニードルに印加した電圧は４．８ｋＶとした。オリフィスは２５Ｖに設定し、質量分析器を０．５スキャン／秒の速度でスキャンし、０．２ａｍｕの質量ステップを用い、プロファイルデータを収集した。
【０１５６】
方法Ａ、ＬＣＭＳ．  サンプルの質量分析器への導入は、Ｖａｌｃｏ  １０ポートインジェクションバルブへの注入を行うＨａｍｉｌｔｏｎ  １０ｕＬシリンジを装備したＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラー（リープテクノロジーズ（LEAP Technologies），カーボロ（Carrboro），ノースカロライナ州）を用いて行う。ＨＰＬＣポンプは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ‐１０ＡＤｖｐ（シマズサイエンティフィックインスツルメンツ（Shimadzu Scientific Instruments），コロンビア，メリーランド州）とし、これを、０．３ｍＬ／分、および保持時間を０．４分とする４．５％Ａから９０％Ｂまでの３．２分間の直線勾配にて運転した。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％ＴＦＡ）から構成した。固定相は、Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラム寸法は、１ｍｍ×４０ｍｍである。検出は、２１４ｎｍのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）、およびＭＳで行った。
【０１５７】
方法Ｂ、ＬＣＭＳ．  別の選択肢として、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析用ＨＰＬＣシステムを用い、これを、１ｍＬ／分、および保持時間を０．４分とする５％Ａから１００％Ｂまでの２．２分間の直線勾配にて運転した。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ３ＣＮ  ０．０１８％ＴＦＡ）から構成した。固定相は、粒子サイズ３．５ｕｍのＺｏｂａｘ（Ｃ８）とし、カラム寸法は、２．１ｍｍ×５０ｍｍとした。検出は、２１４ｎｍのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）、およびＭＳで行った。
【０１５８】
方法Ｂ、ＬＣＭＳ．  別の選択肢として、キャピラリーカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を備えたＭＤＳＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００を用いた。ＨＰＬＣは、Ｚｏｂａｘ  ＳＢ‐Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ‐１２００シリーズＵＰＬＣシステム上で行い、ＣＨ３ＣＮ：酢酸アンモニウムバッファーで溶出した。反応は、マイクロ波中で行った（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）。
【０１５９】
１Ｈ‐ＮＭＲ（以降「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚの装置を用いて４００ＭＨｚにて記録し、ＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔマネージャー  ｖｅｒ  １０を用いて再加工した。示した多重度は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレットなどであり、ｂｒはブロードシグナルを示す。
【０１６０】
分析用ＨＰＬＣ：生成物の分析は、４．５×７５ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ‐Ｃ１８カラム（３．５ｕｍ）を用いたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析用クロマトグラフィシステムにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）までの４分間の勾配および１分間の保持を用い、２ｍＬ／分にて行った。
【０１６１】
分取用ＨＰＬＣ：生成物の精製は、７５×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ‐Ａカラム（５ｕｍ）（www.waters.com）によるＧｉｌｓｏｎ分取用クロマトグラフィシステムを用い、Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）までの１０分間の勾配および２分間の保持により、５０ｍＬ／分にて行い、別の選択肢として、生成物の精製は、１００×３０ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ）によるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分取用クロマトグラフィシステムを用い、Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）中の５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）までの１０分間の勾配および２分間の保持により、６０ｍＬ／分にて行った。
【０１６２】
分取用順相クロマトグラフィは、ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈ  Ｓｅｐｒａ  Ｓｉ  ５０カラムによるＡｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０または３１０システムを用いて行った。別の選択肢として、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムを用いた。別の選択肢として、逆相ＨＰＬＣを、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ‐Ｃ１８カラム（２１．２×２５０ｍｍ、７μｍ）を用いたＡｇｉｌｅｎｔ上、ｐＨ６．８のＣＨ３ＣＮ：酢酸アンモニウムバッファー（１０μＭ）で溶出して行った。
【０１６３】
実施例１
１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
【化２６】
0005813855.tif 000027
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２０ｍＬ）および酢酸（０．３２２ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）中の１，１‐ジメチルエチル‐４‐ホルミル‐１‐ピペリジンカルボキシレート（１．２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン（１．４９９ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．７７ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて３時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応停止した。水（１０ｍＬ）を、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。固体を、アセトニトリル／ジエチルエーテル  １：１混合物中に懸濁し、超音波処理し、室温にて１時間攪拌し、ろ過した。１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（１．１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３‐７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５‐７．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝４．１４，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８‐２．０８（ｍ，Ｊ＝３．５４，７．４１，７．４１，１１．２９，１１．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄｄｄ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｑｄ，Ｊ＝４．２９，１２．４６Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
実施例２
１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
【化２７】
0005813855.tif 000028
［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン（（−）異性体）（９４ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って、１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（９２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率５６．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３‐７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７‐７．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝４．１４，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，６．６３，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６‐１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｑｄ，Ｊ＝４．２９，１２．３８Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
実施例３
１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［（１Ｓ，２Ｒ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
【化２８】
0005813855.tif 000029
［（１Ｓ，２Ｒ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン（（＋）異性体）（９４ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１に記載の手順に類似の手順に従って、１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［（１Ｓ，２Ｒ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（８５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、収率５２．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３‐７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝４．０７，７．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９２，７．５２，１１．３１Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，６．６３，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｑｄ，Ｊ＝４．４２，１２．４２Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
実施例４
［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］（４‐ピペリジニルメチル）アミン
【化２９】
0005813855.tif 000030
１，４‐ジオキサン（１ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（実施例１）（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を加熱して１０分間還流した。次に、この反応混合物を蒸発させた。［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］（４‐ピペリジニルメチル）アミン（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１６‐７．２９（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６‐３．１４（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．６３，１０．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４‐２．２６（ｍ，３Ｈ），１．４９‐１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３５‐１．４６（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．３９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
実施例５
［（１Ｓ，２Ｒ）‐２‐フェニルシクロプロピル］（４‐ピペリジニルメチル）アミン
【化３０】
0005813855.tif 000031
１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［（１Ｓ，２Ｒ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（実施例３、５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を用い、実施例４に記載の手順に類似の手順に従って、［（１Ｓ，２Ｒ）‐２‐フェニルシクロプロピル］（４‐ピペリジニルメチル）アミン（３２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４‐７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８‐７．２４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．００‐３．１３（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４‐２．２８（ｍ，Ｊ＝３．９５，３．９５，７．４５，１１．１８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９‐１．６９（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４４分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
実施例６
［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］（４‐ピペリジニルメチル）アミン
【化３１】
0005813855.tif 000032
１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（実施例２、６０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４に記載の手順に類似の手順に従って、［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］（４‐ピペリジニルメチル）アミン（４１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３‐７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８‐７．２３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，２Ｈ），２．８９‐３．１３（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７９，６．５７，１０．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３‐２．２８（ｍ，Ｊ＝３．８５，３．８５，７．６１，１１．２１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９‐２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４９‐１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３５‐１．４８（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４４分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
実施例７
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（シクロヘキシルメチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化３２】
0005813855.tif 000033
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）および酢酸（０．０６１ｍＬ、１．０６１ｍｍｏｌ）中のシクロヘキサンカルボアルデヒド（５９．５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン塩酸塩（１８０ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で反応停止した。水（１０ｍＬ）を、続いて酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。オイルを、分取用ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸改質剤を含有する５から７０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配）で精製した。画分を回収した。一つにまとめた画分を、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（シクロヘキシルメチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（４０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率３１．２％）を、無色液体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．１９‐７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９‐７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２‐７．０９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４‐２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２８，６．００，９．４１Ｈｚ，１Ｈ），１．６１‐１．８６（ｍ，５Ｈ），１．４４‐１．５８（ｍ，Ｊ＝３．４１，３．４１，７．２３，１０．９７，１４．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．１４‐１．４０（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄｔ，Ｊ＝４．８６，９．４７Ｈｚ，１Ｈ），０．８３‐１．０４（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
実施例８
［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］｛［１‐（フェニルメチル）‐４‐ピペリジニル］メチル｝アミン
【化３３】
0005813855.tif 000034
１‐（フェニルメチル）‐４‐ピペリジンカルボアルデヒド（１０８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例７に記載の手順に類似の手順に従って、［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］｛［１‐（フェニルメチル）‐４‐ピペリジニル］メチル｝アミン（１１０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率６１．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．５６‐７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４７‐７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２９‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１２‐７．２８（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），３．０４‐３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝３．８８，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．４４，１０．１１Ｈｚ，１Ｈ），２．０３‐２．２８（ｍ，３Ｈ），１．５３‐１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
実施例９
１，１‐ジメチルエチル［ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］カルバメート
【化３４】
0005813855.tif 000035
１，１‐ジメチルエチル（ｔｒａｎｓ‐４‐ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（１２１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例７に記載の手順に類似の手順に従って、１，１‐ジメチルエチル［ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］カルバメート（６２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率３２．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２‐７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６‐７．２１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝４．１４，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．５１，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４‐２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８３‐１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４１，７．３３，１０．９９Ｈｚ，１Ｈ），１．３５‐１．５６（ｍ，１１Ｈ），１．０４‐１．３２（ｍ，４Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．８１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
実施例１０
ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキサナミン
【化３５】
0005813855.tif 000036
１，１‐ジメチルエチル［ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキサナミン（４２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．３０‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３‐７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４‐７．２２（ｍ，２Ｈ），３．０６‐３．１８（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝４．１４，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７９，６．５７，１０．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７‐２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１３．６４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１‐１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５５，６．５７，１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．３４‐１．５４（ｍ，３Ｈ），１．１４‐１．３３（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
実施例１１
２‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エタノール
【化３６】
0005813855.tif 000037
ａ）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
クロロホルム（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（実施例１、６００ｍｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．７５９ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．２８２ｍＬ、１．９９７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を添加し、続いてジクロロメタンの２ｍＬを添加した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（７００ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ７．２９‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１‐３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０９‐３．１８（ｍ，１Ｈ），３．００‐３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９‐２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８４‐２．０３（ｍ，Ｊ＝３．６６，７．４７，７．４７，１１．２１Ｈｚ，１Ｈ），１．５７‐１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４８‐１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５‐１．４９（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｔｄ，Ｊ＝３．６６，１２．０６Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝１．２７分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
ｂ）２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド
クロロホルム（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応物を蒸発させ、次に２ｍＬの１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチルの１０ｍＬを添加した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（４５０ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ７．３０‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１．５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１．５Ｈ），３．３５‐３．４９（ｍ，１．７Ｈ），３．１０‐３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７‐３．０９（ｍ，０．８Ｈ），２．５２‐２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３０‐２．４４（ｍ，０．８Ｈ），１．７５‐２．１０（ｍ，２．３Ｈ），１．５９‐１．７５（ｍ，２．４Ｈ），１．３９‐１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１３‐１．３８（ｍ，２．５Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
ｃ）２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２‐ブロモエタノール（２９．９ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、密封管中、８０℃にて４時間加熱した。次に、この反応混合物をろ過し、蒸発させた。２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を黄色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．０７‐７．３７（ｍ，５Ｈ），３．７５‐３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５７‐３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４９‐３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６‐３．４１（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８‐３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５６‐２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．５１，１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６‐２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝２．９１，１０．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｔ，Ｊ＝５．２４，１０．２３Ｈｚ，１Ｈ），１．３９‐１．５７（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
ｄ）２‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エタノール
エタノール（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間８０℃に加熱した。次に、酢酸エチルの１０ｍＬを添加した。層を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。オイルを、分取用ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸改質剤を含有する５から７０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配）で精製した。画分を回収した。一つにまとめた画分を、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。２‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エタノール（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３２．１％）を、無色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．１９‐７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１０‐７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３‐７．０９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５‐３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５‐２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０２‐２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２８，５．８７，９．２８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９‐１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４９‐１．６４（ｍ，Ｊ＝３．５４，７．４８，７．４８，１４．８４Ｈｚ，１Ｈ），１．２０‐１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄｔ，Ｊ＝４．７７，９．４１Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄｔ，Ｊ＝５．５９，７．２６Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
実施例１２
Ｎ‐フェニル‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシアミド
【化３７】
0005813855.tif 000038
クロロホルム（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）（実施例１１ｂ）の溶液へ、イソシアナートベンゼン（０．０３０ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、層を分離した。有機層を蒸発させ、オイルをエタノール（２ｍＬ）に溶解し、０．５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次にこれを蒸発させた。オイルを、分取用ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸改質剤を含有する５から７０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配）で精製した。画分を回収した。一つにまとめた画分を、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。Ｎ‐フェニル‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシアミド（５４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率８０％）を、黄色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．３２‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０‐７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１０‐７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５‐７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９８‐７．０５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９‐３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），２．２８‐２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１６，５．９４，９．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０‐１．９０（ｍ，３Ｈ），１．１４‐１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄｔ，Ｊ＝４．８６，９．４７Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄｔ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
実施例１３
ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（（１‐（フェニルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）シクロプロパナミン
【化３８】
0005813855.tif 000039
クロロホルム（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）（実施例１１ｂ）の溶液へ、ピリジン（０．０９９ｍＬ、１．２２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化ベンゼンスルホニル（０．０５９ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、層を分離した。有機層を蒸発させ、オイルをエタノール（２ｍＬ）に溶解し、０．５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次にこれを蒸発させた。オイルを、分取用ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸改質剤を含有する５から７０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配）で精製した。画分を回収した。一つにまとめた画分を、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（（１‐（フェニルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）シクロプロパナミン（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率８．３７％）を、黄色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．７６‐７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６５‐７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５２‐７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１５‐７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６‐７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９７‐７．０５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．２６，６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３‐２．３５（ｍ，３Ｈ），１．７２‐１．９７（ｍ，３Ｈ），１．３６‐１．５４（ｍ，Ｊ＝３．７３，３．７３，７．３３，７．３３，１４．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．１４‐１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９０‐１．１０（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
実施例１４
フェニル（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノン
【化３９】
0005813855.tif 000040
クロロホルム（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）（実施例１１ｂ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化ベンゾイル（０．０５３ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、層を分離した。有機層を蒸発させ、オイルをエタノール（２ｍＬ）に溶解し、０．５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次にこれを蒸発させた。オイルを、分取用ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸改質剤を含有する５から７０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配）で精製した。画分を回収した。一つにまとめた画分を、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。フェニル（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メタノン（４５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を、黄色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．４４‐７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３６‐７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０‐７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１０‐７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３‐７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３‐３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１２．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，６．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２‐２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８０‐２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２‐１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝４．８６，９．４７Ｈｚ，１Ｈ），０．９８‐１．０５（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．８１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
実施例１５
１‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エタノン
【化４０】
0005813855.tif 000041
塩化アセチル（０．０３０ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４に記載の手順に類似の手順に従って、１‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エタノン（２８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．１８‐７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１０‐７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３‐７．０９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，１３．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６４，１３．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２‐３．２０（ｍ，１Ｈ），２．４８‐２．７３（ｍ，３Ｈ），２．２７‐２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４１，５．９４，９．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．７２‐１．８８（ｍ，３Ｈ），１．１２‐１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝４．８６，９．４７Ｈｚ，２Ｈ），０．９８‐１．０６（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
実施例１６
［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］（３‐ピペリジニルメチル）アミン
【化４１】
0005813855.tif 000042
１，１‐ジメチルエチル３‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（８４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４に記載の手順に類似の手順に従って、［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］（３‐ピペリジニルメチル）アミン（６８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１６‐７．２９（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１‐３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝３．５４，１３．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７‐２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，７．３９，１１．０５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５‐２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７３‐１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．１５，４．４８，６．５４，１０．５８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４‐１．５３（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
実施例１７
Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド
【化４２】
0005813855.tif 000043
ａ）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
クロロホルム（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（実施例１、８０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（０．０２２ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間攪拌し、続いて水（５ｍｌ）を添加した。層を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。次に、溶液を蒸発させた。ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ７．３０‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１‐７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３‐４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１３．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６‐３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７８‐２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６１‐２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔｄ，Ｊ＝２．６５，４．８６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８２‐１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５４‐１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６‐１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０６‐１．２５（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝１．０９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
ｂ）Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド
クロロホルム（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液、およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ）を、１時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、オイルを、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（４８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率７３．８％）を黄色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２７‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１１‐７．２６（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１３．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，１３．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４‐３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９２‐３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５３‐２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．５１，９．９２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８４‐２．００（ｍ，１Ｈ），１．６３‐１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３７‐１．６０（ｍ，２Ｈ），１．０２‐１．３８（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．６０分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
実施例１８
ベンジル（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化４３】
0005813855.tif 000044
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロパナミン塩酸塩（１．０８７ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（１．７７１ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてベンジル４‐（ブロモメチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩還流した。水（８０ｍＬ）を添加し、続いて８０ｍＬの酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。オイルを、シリカゲルカラム（ＤＣＭから１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した。画分を回収し、蒸発させた。このオイルを、分取用ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸改質剤を含有する５から７０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配）でさらに精製した。画分を回収した。一つにまとめた画分を、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。ベンジル（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、収率１２．２１％）を、黄色液体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ ７．２８‐７．４１（ｍ，５Ｈ），７．１８‐７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０９‐７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３‐７．０９（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．００‐４．２９（ｍ，２Ｈ），２．６７‐２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６‐２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２８，５．８７，９．２８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４‐１．８４（ｍ，３Ｈ），０．９１‐１．２４（ｍ，４Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．８３分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
実施例１９
４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン
【化４４】
0005813855.tif 000045
アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（実施例１、１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨードメタン（０．０３８ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させた。オイルを、分取用ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸改質剤を含有する５から７０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配）で精製した。画分を回収した。一つにまとめた画分を、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。オイルを２ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬのＨＣｌに溶解した。この反応混合物を還流下にて１５分間加熱し、次に蒸発乾固させた。４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン（１２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率１３．４１％）を、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４‐７．３０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５‐３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１２‐３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，３Ｈ），２．８９‐３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７７‐２．８９（ｍ，１Ｈ），２．０４‐２．５２（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７‐１．７３（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．３８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
実施例２０
［（１‐メチル‐４‐ピペリジニル）メチル］［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン
【化４５】
0005813855.tif 000046
クロロホルム（１５ｍＬ）中の［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン（５４０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、１‐メチル‐４‐ピペリジンカルボアルデヒド（５０６ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１８時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９４７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１８時間継続した。完了後、飽和ＮａＨＣＯ３をこの反応混合物へ添加し、この混合物をＴＨＦ‐ＣＨＣｌ３で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機部分を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上へ吸着させ、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上でのカラムクロマトグラフィによって精製して（勾配０〜１００％  ８０：２０：２［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨＣｌ３、４０ｇカラム）、純粋最終化合物をオフホワイト色固体として得た（１６６ｍｇ、収率１３％）：ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．１７‐７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６‐７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７‐７．０６（ｍ，２Ｈ），２．６４‐２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４１‐２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２８，４．２３，７．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８‐２．１５（ｍ，３Ｈ），１．７０‐１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５７‐１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，７．２６，１０．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．０１‐１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８６‐０．９８（ｍ，２Ｈ）
【０１８７】
実施例２１
１，１‐ジメチルエチル４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン‐１‐カルボキシレート
【化４６】
0005813855.tif 000047
クロロホルム（５ｍＬ）中の［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン（４９６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、１，１‐ジメチルエチル４‐ホルミルヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン‐１‐カルボキシレート（８７１ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１８時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１８時間継続した。完了後、飽和ＮａＨＣＯ３をこの反応混合物へ添加し、この混合物をＴＨＦ‐ＣＨＣｌ３で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機部分を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上へ吸着させ、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上でのカラムクロマトグラフィによって精製して（勾配０〜４０％  ８０：２０：２［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨＣｌ３、４０ｇカラム）、所望される生成物を淡黄色オイルとして得た（１６８ｍｇ、１２％）：ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
実施例２２
Ｎ‐（ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン‐４‐イルメチル）‐ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化４７】
0005813855.tif 000048
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼパン‐１‐カルボキシレート（４９．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を入れた２００ｍＬ丸底フラスコへ、クロロホルム（５０ｍＬ）を投入して懸濁液を得た。ＨＣｌ／１，４‐ジオキサン（１２ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。完了後、残渣をシリカ上へ直接吸着させ、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上でのカラムクロマトグラフィによって精製した（勾配０〜１００％  ８０：２０：２［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨＣｌ３、４ｇカラム）。画分を回収し、溶媒を除去し、得られた残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に取り出した。過剰のＥｔ２Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌ、および１０分間攪拌した。溶媒を除去して、所望される生成物の２ＨＣｌ塩を黄色固体として得た（２８ｍｇ、収率５９％）：ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８‐１．３２（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）１．５４‐１．７９（ｍ，３Ｈ）１．８０‐１．９６（ｍ，２Ｈ）２．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５４‐２．６４（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）３．０６‐３．２７（ｍ，２Ｈ）７．１４‐７．２６（ｍ，３Ｈ）７．２７‐７．３５（ｍ，２Ｈ）９．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）９．３８‐９．６２（ｍ，２Ｈ）
【０１８９】
実施例２３
［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］［２‐（４‐ピペリジニル）エチル］アミン
【化４８】
0005813855.tif 000049
ａ）１，１‐ジメチルエチル４‐（２‐｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝エチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
クロロホルム（５ｍＬ）中の［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン（６６８ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、１，１‐ジメチルエチル４‐（２‐オキソエチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（１．０４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１８時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１８時間継続した。完了後、飽和ＮａＨＣＯ３をこの反応混合物へ添加し、この混合物をＴＨＦ‐ＣＨＣｌ３で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機部分を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上へ吸着させ、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上でのカラムクロマトグラフィによって精製して（勾配０〜１００％  ８０：２０：２［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨＣｌ３、１２ｇカラム）、所望される生成物を得た。この生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ上での逆相カラムクロマトグラフィによってさらに精製し（（Ｃ１８カラム：０．１％ギ酸  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５〜５％）、表題の化合物を黄色オイルとして得た（２２２ｍｇ、収率１３％）：ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
ｂ）［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］［２‐（４‐ピペリジニル）エチル］アミン
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１６１ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を入れた２００ｍＬ丸底フラスコへ、クロロホルム（５０ｍＬ）を投入した。ＨＣｌ／１，４‐ジオキサン（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。完了後、残渣をシリカ上へ直接吸着させ、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上でのカラムクロマトグラフィによって精製した（勾配０〜１００％  ８０：２０：２［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨＣｌ３、４ｇカラム）。画分を回収し、溶媒を除去し、得られた残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に取り出した。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌを過剰に添加し、この溶液を１０分間攪拌した。溶媒を除去して、所望される生成物の２ＨＣｌを褐色固体として得た（３５ｍｇ、収率２２％）：ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．５１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．０２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．３５‐３．５３（ｍ，２Ｈ）７．１７‐７．２８（ｍ，３Ｈ）７．２８‐７．３６（ｍ，２Ｈ）
【０１９１】
実施例２４
［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］［１‐（４‐ピペリジニル）エチル］アミン
【化４９】
0005813855.tif 000050
ａ）１，１‐ジメチルエチル４‐（１‐｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝エチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート
【化５０】
0005813855.tif 000051
クロロホルム（１０ｍＬ）中の［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン（１１６ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、１，１‐ジメチルエチル４‐アセチル‐１‐ピペリジンカルボキシレート（１１０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１８時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９６ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１８時間継続した。完了後、飽和ＮａＨＣＯ３をこの反応混合物へ添加し、この混合物をＣＨＣｌ３で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機部分を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上へ吸着させ、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上でのカラムクロマトグラフィによって精製して（勾配０〜１００％  ８０：２０：２［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨＣｌ３、１２ｇカラム）、所望される生成物を得た。これを、Ｇｉｌｓｏｎ上での逆相カラムクロマトグラフィによってさらに精製し（Ｃ１８カラム：０．１％ギ酸  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５〜５％）、純粋な表題の化合物を無色オイルとして得た（６７ｍｇ、収率２２％）：ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
ｂ）［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］［１‐（４‐ピペリジニル）エチル］アミン
１，１‐ジメチルエチル４‐（１‐｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝エチル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（６７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を入れた２００ｍＬ丸底フラスコへ、クロロホルム（５ｍＬ）を投入して懸濁液を得た。ＨＣｌ／１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。完了後、溶媒を除去し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ上での逆相カラムクロマトグラフィによって精製して（（Ｃ１８カラム：０．１％ギ酸  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５〜５％）、表題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｄ  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３１‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１７‐７．３０（ｍ，３Ｈ），３．４６‐３．５９（ｍ，３Ｈ），２．９５‐３．１４（ｍ，３Ｈ），２．５０‐２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１７‐２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９４‐２．０５（ｍ，３Ｈ），１．５９‐１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９３】
実施例２５
Ｎ‐（２‐モルホリニルメチル）‐ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化５１】
0005813855.tif 000052
ａ）１，１‐ジメチルエチル‐２‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐４‐モルホリンカルボキシレート
【化５２】
0005813855.tif 000053
クロロホルム（１０ｍＬ）中の［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン（１２５ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、１，１‐ジメチルエチル２‐ホルミル‐４‐モルホリンカルボキシレート（２１１ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１８時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０１ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１８時間継続した。完了後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物をＣＨＣｌ３で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機部分を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上へ吸着させ、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上でのカラムクロマトグラフィによって精製して（勾配０〜８０％  ８０：２０：２［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨＣｌ３、１２ｇカラム）、所望される生成物を黄色オイルとして得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
ｂ）Ｎ‐（２‐モルホリニルメチル）‐ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロパナミン
１，１‐ジメチルエチル２‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐４‐モルホリンカルボキシレート（３３０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を入れた２００ｍＬ丸底フラスコへ、クロロホルム（５ｍＬ）を投入して懸濁液を得た。ＨＣｌ／１，４‐ジオキサン（６．２０ｍＬ、２４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。完了後、飽和ＮａＨＣＯ３をこの反応混合物へ添加し、この混合物をＴＨＦ‐ＣＨＣｌ３で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機部分を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上へ吸着させ、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上でのカラムクロマトグラフィによって精製した（勾配０〜１００％  ８０：２０：２［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨＣｌ３、１２ｇカラム）。化合物を、Ｇｉｌｓｏｎ上での逆相カラムクロマトグラフィによってさらに精製し（（Ｃ１８カラム：０．１％ギ酸  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５〜５％）、表題の化合物を琥珀色オイルとして得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）ｄ  ７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３‐３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３５‐３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７３‐２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５２‐２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２５‐２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｑｄ，Ｊ＝２．４０，４．５９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９１，５．９４，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），０．８６‐１．０１（ｍ，２Ｈ）
【０１９５】
実施例２６
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化５３】
0005813855.tif 000054
アセトニトリル（６ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、実施例１１ｂ）および４‐（ブロモメチル）安息香酸（１９８ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（２５４ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃にて３時間攪拌した。次に、この反応混合物をろ過し、蒸発させた。粗オイルを、１０ｍＬの１０％酢酸および１０ｍＬの酢酸エチルと混合した。層を分離し、有機層を排出した。水層を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で中和し、生成物を、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。このオイルを、６ｍＬのＥｔＯＨおよび３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨに溶解した。この反応混合物を２０分間攪拌し、次にこれを濃縮した。続いて、この溶液を２ｍＬの水と５ｍＬの酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、蒸発させた。このオイルを、分取用ＨＰＬＣ（２から１０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸改質剤含有）で精製した。画分を回収した。各画分へ１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを添加し、画分を蒸発乾固した。４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率１９．３３％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２３‐７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７‐３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝３．９５，７．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．５７，１０．１１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，３Ｈ），１．５４‐１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｑ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４７分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９６】
実施例２７
２‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）酢酸
【化５４】
0005813855.tif 000055
工程１．
ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）アセテート
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、実施例１１ｂ）の溶液へ、炭酸カリウム（２５４ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ‐ブチル２‐ブロモアセテート（１５５ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃にて４時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、蒸発させた。このオイルを、２ｍＬのジオキサンおよび２ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨに懸濁した。この溶液を１時間攪拌し、次に分取用ＨＰＬＣ（５から３０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸改質剤含有）に注入した。画分を回収した。一つにまとめた画分をＮＨ４ＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）アセテート（５５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率２４．７５％）を無色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ ７．２０‐７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０９‐７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９９‐７．０９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．９１‐３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．２８‐２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１‐２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２８，５．８７，９．２８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８‐１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５２‐１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４４‐１．５２（ｍ，９Ｈ），１．３１（ｑｄ，Ｊ＝３．９２，１２．３４Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｄｔ，Ｊ＝４．８６，９．４７Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｔ，Ｊ＝５．５９，７．２６Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
工程２．
２‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）酢酸
ＨＣｌ‐１Ｍ（５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ‐ブチル２‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）アセテート（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃にて２４時間攪拌した。この溶液を蒸発させた。このオイルをアセトニトリル中に懸濁し、超音波処理し、ろ過した。２‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）酢酸（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．３０‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７‐７．２９（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，３．７９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１‐３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝４．１４，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．９１Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｄ，２Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，６．６３，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．３７‐１．４９（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．３９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
実施例２８Ａ
４‐｛［（３Ｒ）‐３‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピロリジニル］メチル｝安息香酸
二塩酸塩
【化５５】
0005813855.tif 000056
実施例２８Ｂ
４‐｛［（３Ｓ）‐３‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピロリジニル］メチル｝安息香酸
二塩酸塩
【化５６】
0005813855.tif 000057
メチル４‐［（３‐ホルミル‐１‐ピロリジニル）メチル］ベンゾエート
【化５７】
0005813855.tif 000058
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐ホルミルピロリジン‐１‐カルボキシレート（４．７５ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温にて１時間攪拌した。濃縮後、アセトニトリル（１００ｍＬ）を添加し、続いてメチル４‐（ブロモメチル）ベンゾエート（６．５５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．４７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１６時間加熱して還流させた。この混合物をろ過し、濃縮した。ジクロロメタン（７５ｍＬ）を添加し、この溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した（０％から１００％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、５０ｇ‐ＨＰ‐シリカゲルカラム）。２．００ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．９９‐２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４６‐２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６０‐２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８８‐２．９９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３‐８．０９（ｍ，２Ｈ），９．６６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、
【０１９９】
メチル４‐｛［３‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピロリジニル］メチル｝ベンゾエート
【化５８】
0005813855.tif 000059
メタノール（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（３００ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）およびメチル４‐（（３‐ホルミルピロリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（５０１ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間加熱して還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて１６時間攪拌した。濃縮後、ジクロロメタンを添加し、この溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  １００×３０．００ｍｍ  ５ミクロンカラムにより、ＨＰＬＣ精製（逆相）を行った。２１４ｎｍにてＵＶ検出を行う７分間の勾配操作（０％  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸、から５５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）を用いた。生成物を含有する画分に１Ｎ  ＨＣｌの１ｍＬを添加し、濃縮した。濃縮前、画分のＬＣ／ＭＳ分析では、所望されるエステルのみが見られた。ジアステレオマーの混合物３００ｍｇを得た。
【化５９】
0005813855.tif 000060
【０２００】
ジアステレオマーの分離のための分取用キラルＨＰＬＣ法：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ‐Ｈ、５ミクロン
（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）
２４０ｎｍ  ＵＶ
４５ｍＬ／分    ２０℃
９５：５：０．１  アセトニトリル：ＩＰＡ：イソプロピルアミン（均一溶媒）
【０２０１】
混合物（１６０ｍｇ）を、数滴のイソプロピルアミンを含有する移動相８ｍＬ中に溶解した。１操作あたり約４０ｍｇにて４回の注入を行った。２つのジアステレオマーの完全なベースライン分割が見られた。
【０２０２】
４‐｛［（３Ｒ）‐３‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピロリジニル］メチル｝安息香酸
二塩酸塩
【化６０】
0005813855.tif 000061
メタノール（２ｍＬ）中のメチル４‐（（３‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（７１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｎの水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて４時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡカラム（１００×３０．００ｍｍ  ５ミクロン）を用いたＨＰＬＣ（逆相）により精製した。２１４ｎｍにてＵＶ検出を行う７分間の勾配操作（０％  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸、から２５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）を用いた。生成物を含有する各画分に１ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、画分を濃縮した。４４ｍｇの二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．４２（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５５，６．６３，４．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２９，６．６３，３．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１‐３．００（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６４，４．２９，３．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８‐３．８０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），７．１７‐７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３０‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５１．２、キラルＨＰＬＣ＞９９％ｅｅ
【０２０３】
４‐｛［（３Ｓ）‐３‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピロリジニル］メチル｝安息香酸
二塩酸塩
【化６１】
0005813855.tif 000062
メタノール（２ｍＬ）中のメチル４‐（（３‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（７１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて週末にわたって攪拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡカラム（１００×３０．００ｍｍ  ５ミクロン）を用いたＨＰＬＣ精製（逆相）を行った。２１４ｎｍにてＵＶ検出を行う７分間の勾配操作（０％  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸、から２５％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）を用いた。生成物を含有する各画分に１ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、画分を濃縮した。４２ｍｇの二塩酸塩を得た。
ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５１．３
キラルＨＰＬＣ＞９９％ｅｅ
【０２０４】
実施例２９
４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化６２】
0005813855.tif 000063
工程１．
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ブロモメチル）ベンゾエート（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびピペリジン‐４‐イルメタノール（０．３６１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．３００ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２０分間加熱して還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、蒸発させた。得られた固体を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を廃棄した。水層を、８Ｍ  ＮａＯＨによりｐＨ約１０に塩基性化し、５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を一つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（０．９５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４‐２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．４０‐１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０‐１．３７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．６７分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
工程２．
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ホルミルピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．４０８ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、−６０℃にて、１５ｍＬのジクロロメタン中のＤＭＳＯ（０．５０８ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて添加した。この反応物を−６０℃にて３０分間攪拌した。５ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（９５０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、−６０℃にて１０分間かけて添加した。この反応混合物を−６０℃にて３時間攪拌し、次にトリエチルアミン（２．１６８ｍＬ、１５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分後、１０ｍＬの水を添加した。この反応混合物を室温まで加温した。層を分離した。水層のｐＨを、１Ｍ  ＨＣｌを用いて約７に調節し、次に２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。一つにまとめた有機層を、水および鹹水で洗浄し、次にＭｇＳＯ上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを、ＥｔＯＡｃで溶出することによってシリカカラム上で精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ホルミルピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（５５０ｍｇ、１．７２２ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ９．６７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．７５‐２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２１‐２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１０．４８Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５‐１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５８‐１．６４（ｍ，９Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．６９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３２２．２［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋，３３６．６［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２０６】
工程３．
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ホルミルピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（６．７ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（３．５３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５分間還流し、次に室温まで冷却した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２．０８２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加した。この反応物を濃縮し、５０ｍＬのジクロロメタンを添加した。層を分離した。有機部分を１０％酢酸（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、５０ｍＬの鹹水を、固体を析出させながらゆっくり添加した。この固体をろ過し、イソプロパノールに懸濁した。懸濁液を超音波処理し、ろ過した。ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（５．８ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１０‐７．２８（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８‐３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝３．７６，７．３９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４‐２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０３‐２．２９（ｍ，３Ｈ），１．６７‐１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５８‐１．６７（ｍ，１０Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
工程４．
４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
ＨＣｌ‐１Ｍ（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（５．８ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間８９℃（内部温度）に加熱した。この溶液を室温まで冷却し、氷浴中に１時間保持し、次にろ過した。４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸（３．８ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、収率５９．８％）を、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１４‐７．２８（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７‐３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝３．９８，７．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．５７，１０．２３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８‐２．３１（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４２，６．５１，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
実施例３０
４‐｛３‐［４‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジニル］プロピル｝安息香酸  ２ＨＣｌ
【化６３】
0005813855.tif 000064
エチル４‐｛３‐［４‐（ヒドロキシメチル）‐１‐ピペリジニル］プロピル｝ベンゾエート
【化６４】
0005813855.tif 000065
メタノール（２５ｍＬ）中のエチル４‐（３‐オキソプロピル）ベンゾエート（１０００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびピペリジン‐４‐イルメタノール（７２６ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を、５分間加熱して還流した。この混合物を室温まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５７ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温にて３時間攪拌した。濃縮後、ジクロロメタンを添加し、この溶液を水および鹹水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅで精製して（０％から１００%  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘにより不純物を溶出した後、０％から２０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、５０ｇ‐ＨＰ‐シリカゲルカラム）、８００ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ   ｐｐｍ  １．４０（ｔ，５Ｈ），１．４８‐１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８‐２．５３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１‐７．４０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０６．２
【０２０９】
エチル４‐［３‐（４‐ホルミル‐１‐ピペリジニル）プロピル］ベンゾエート
【化６５】
0005813855.tif 000066
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．６６ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中にて冷却した。ＤＭＳＯ（３．２９ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、ジクロロメタンに溶解したエチル４‐（３‐（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエート（４．８８ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、トリエチルアミン（１３．３６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、ドライアイス／アセトン浴中、２時間かけて室温まで少しずつ加温しながら攪拌した。この反応混合物を水、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータにてＤＣＭを除去した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅで精製して（０％から１００%  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、次に、０％から２０％  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡＣ、５０ｇ‐ＨＰ‐シリカゲルカラム）、４．２５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ   ｐｐｍ  １．４０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．６４‐１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８‐２．０１（ｍ，４Ｈ），２．０２‐２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１９‐２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１‐２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９‐２．９１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．８７‐８．０７（ｍ，２Ｈ），９．６６（ｄ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０４．２
【０２１０】
エチル４‐｛３‐［４‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジニル］プロピル｝ベンゾエート
【化６６】
0005813855.tif 000067
メタノール（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（１．０５１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびエチル４‐（３‐（４‐ホルミルピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエート（１．９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間加熱して還流した。この反応物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５９０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて１６時間攪拌した。濃縮後、ジクロロメタンを添加し、この溶液を水で、続いて鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅで精製して（０％から１００%  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘにより不純物を溶出した後、０％から２０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭにより生成物を溶出  ５０ｇ‐ＨＰ‐シリカゲルカラム）、１．１８ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ   ｐｐｍ  ０．９０‐１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２０‐１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ），１．６６‐１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１‐２．０２（ｍ，５Ｈ），２．２４‐２．４５（ｍ，３Ｈ），２．５６‐２．７９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９‐７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０‐７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１‐７．３８（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ）  ＭＳ（ＥＳ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２１．３
【０２１１】
４‐｛３‐［４‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジニル］プロピル｝安息香酸  ２ＨＣｌ
【化６７】
0005813855.tif 000068
メタノール（６０ｍＬ）中のエチル４‐（３‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエート（１．１８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ  水酸化ナトリウム（１４．０３ｍＬ、１４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて７時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡカラム、１００×３０．００ｍｍ  ５ミクロンを用いたＨＰＬＣ（逆相）により精製した。７分間の勾配（０％  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、から４０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）を実施し、２１４ｎｍにてＵＶ検出した。生成物を含有する画分に１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、蒸発乾固させた。８００ｍｇの二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ   ｐｐｍ  １．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５５，６．５１，４．４２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１‐２．２６（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２３，６．５７，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７‐３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１１‐３．２７（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６‐７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０‐８．０７（ｍ，２Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９３．３
【０２１２】
実施例３１
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化６８】
0005813855.tif 000069
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（２５４ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２‐ブロモプロパン（９８ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、密封管中、８０℃にて４時間加熱した。この反応混合物をろ過し、蒸発させた。得られたオイルを、分取用ＨＰＬＣ（５から４０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸改質剤含有）で精製した。画分を回収した。この溶液を１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。このオイルを、６ｍＬのＥｔＯＨおよび３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨに溶解した。この反応混合物を２０分間攪拌し、次にこれを濃縮した。続いて、この濃縮溶液を、２ｍＬの水と５ｍＬのＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、蒸発させた。得られたオイルを、３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを０．５ｍＬ添加した。３ｍＬのジエチルエーテルを添加し、形成した固体生成物をろ過した。ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐イソプロピルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（８０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１３‐７．２８（ｍ，３Ｈ），３．４３‐３．６３（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝３．９８，７．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９‐２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，３Ｈ），１．５６‐１．８６（ｍ，３Ｈ），１．３４‐１．４８（ｍ，７Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
実施例３２
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（２‐メトキシエチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化６９】
0005813855.tif 000070
２‐メトキシブロモエタン（１１６ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（２‐メトキシエチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（８７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率３９．５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．３０‐７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１４‐７．３０（ｍ，３Ｈ），３．７４‐３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３４‐３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９‐３．１６（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．５１，１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，３Ｈ），１．５３‐１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
実施例３３
ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（（１‐（ピリジン‐４‐イルメチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）シクロプロパナミン
【化７０】
0005813855.tif 000071
４‐（ブロモメチル）ピリジン（１４４ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（（１‐（ピリジン‐４‐イルメチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）シクロプロパナミン（９２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９‐７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１０‐７．２９（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ），３．１５‐３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝３．８８，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７９，６．３８，１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７‐２．３３（ｍ，３Ｈ），１．７１‐１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５５，６．４４，１０．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４０分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
実施例３４
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（２‐フルオロベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化７１】
0005813855.tif 000072
１‐（ブロモメチル）‐２‐フルオロベンゼン（８７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（２‐フルオロベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率２３．１５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．４８（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｑ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７‐７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１４‐７．２７（ｍ，３Ｈ），４．２１‐４．４７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２‐３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７８‐３．０９（ｍ，５Ｈ），２．５４‐２．６５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２‐１．７０（ｍ，３Ｈ），１．１７‐１．３６（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
実施例３５
１，１‐ビス（２‐フルオロベンジル）‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムクロリド
【化７２】
0005813855.tif 000073
１‐（ブロモメチル）‐２‐フルオロベンゼン（８７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、１，１‐ビス（２‐フルオロベンジル）‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムクロリド（４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率２８．８％）を白色フォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５７‐７．８５（ｍ，４Ｈ），７．３８‐７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２５‐７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１８‐７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１‐７．１８（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．４０‐３．７７（ｍ，５Ｈ），２．８５‐３．１２（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．２５，９．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７‐２．２４（ｍ，５Ｈ），１．５２‐１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１６‐１．３０（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
実施例３６
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（３‐フルオロベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化７３】
0005813855.tif 000074
１‐（ブロモメチル）‐３‐フルオロベンゼン（８７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（３‐フルオロベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率２０．６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．５５（ｔｄ，Ｊ＝５．９４，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７‐７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７‐７．３６（ｍ，６Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６‐３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝３．８８，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．３２，９．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，３Ｈ），１．４９‐１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
実施例３７
１，１‐ビス（３‐フルオロベンジル）‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムクロリド
【化７４】
0005813855.tif 000075
１‐（ブロモメチル）‐３‐フルオロベンゼン（８７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、１，１‐ビス（３‐フルオロベンジル）‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムクロリド（３６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率２３．０６％）を白色フォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．６５（ｔｄ，Ｊ＝５．８１，７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１‐７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，９．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝２．２７，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９‐７．３８（ｍ，６Ｈ），７．２２‐７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３‐７．２１（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７３‐３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６６‐３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５８‐３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２０‐３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝４．０７，７．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６‐２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０３‐２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８７‐２．００（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，６．５７，１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１９】
実施例３８
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（４‐フルオロベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化７５】
0005813855.tif 000076
１‐（ブロモメチル）‐４‐フルオロベンゼン（６０．８ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（４‐フルオロベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（５３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率４３．８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．５４‐７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３０‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２‐７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８‐３．１４（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．５１，１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，３Ｈ），１．５１‐１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
実施例３９
１，１‐ビス（４‐フルオロベンジル）‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムクロリド
【化７６】
0005813855.tif 000077
１‐（ブロモメチル）‐４‐フルオロベンゼン（６０．８ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、１，１‐ビス（４‐フルオロベンジル）‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムクロリド（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率１７．９３％）（３６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率２３．０６％）を白色フォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，８．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６‐７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０６‐７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．４２‐３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０４‐３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝３．８２，７．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４‐２．１２（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２８，５．９４，９．２２Ｈｚ，１Ｈ），１．５１‐１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０５‐１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９９‐１．０５（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
実施例４０
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（２，４‐ジフルオロベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化７７】
0005813855.tif 000078
１‐（ブロモメチル）‐２，４‐ジフルオロベンゼン（５７．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（２，４‐ジフルオロベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率５６．４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．５３‐７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３５‐７．５３（ｍ，５Ｈ），７．２９‐７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２‐７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１‐７．２２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６６‐３．７４（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝４．１４，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．６３，１０．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９‐２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９８‐２．１８（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，６．５７，１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５７分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
実施例４１
１，１‐ビス（２，４‐ジフルオロベンジル）‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムブロミド
【化７８】
0005813855.tif 000079
１‐（ブロモメチル）‐２，４‐ジフルオロベンゼン（５７．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、１，１‐ビス（２，４‐ジフルオロベンジル）‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムブロミド（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１５．７２％）を白色フォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．５３‐７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３５‐７．５３（ｍ，５Ｈ），７．２９‐７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２‐７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１‐７．２２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６６‐３．７４（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝４．１４，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．６３，１０．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９‐２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９８‐２．１８（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，６．５７，１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２３】
実施例４２
エチル４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート
【化７９】
0005813855.tif 000080
メチル４‐（ブロモメチル）ベンゾエート（７３．７ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、エチル４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率１８．０７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１２‐７．２９（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７‐３．１７（ｍ，２Ｈ），３．００‐３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５０‐２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２‐１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，４Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．６６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
実施例４３
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化８０】
0005813855.tif 000081
１‐（ブロモメチル）‐４‐（メチルスルホニル）ベンゼン（８０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（６５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８‐７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０９‐７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９６‐７．０８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．０１，６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４‐２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｔｔ，Ｊ＝２．４０，１１．７５Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２８，６．０６，９．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２７，６．４４，９．２２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７‐１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｑｄ，Ｊ＝３．９２，１２．２５Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄｔ，Ｊ＝４．８６，９．４７Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄｔ，Ｊ＝５．５９，７．２６Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
実施例４４
１‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）ブタン‐２オール
【化８１】
0005813855.tif 000082
１‐ブロモブタン‐２‐オール（４２．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、１‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）ブタン‐２オール（４２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率５４．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．３０‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４‐７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０‐４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７３‐３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６２‐３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３７‐３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８‐３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９６‐３．０８（ｍ，３Ｈ），２．４２‐２．７０（ｍ，１Ｈ），２．００‐２．２８（ｍ，３Ｈ），１．６４‐１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５５‐１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４８‐１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
実施例４５
２‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾニトリル
【化８２】
0005813855.tif 000083
２‐（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５４．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、２‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１１．２５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３‐７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２７‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１４‐７．２７（ｍ，３Ｈ），４．２９‐４．５８（ｍ，２Ｈ），３．３２‐３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１７‐３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝１０．７８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，３Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．３２，９．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．９７‐２．２４（ｍ，３Ｈ），１．５４‐１．８０（ｍ，３Ｈ），１．０３‐１．３８（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５３分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
実施例４６
ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（（１‐（２‐（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）シクロプロパナミン
【化８３】
0005813855.tif 000084
１‐（ブロモメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（６６．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（（１‐（２‐（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）シクロプロパナミン（４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率４０．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．０１‐８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６‐７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２９‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１４‐７．２８（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．６５‐３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，９．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６‐３．３０（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝３．９８，７．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４１，６．５７，１０．２３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７‐２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０６‐２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６９‐１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６７，６．５１，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．６４分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
実施例４７
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）メチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化８４】
0005813855.tif 000085
３‐（ブロモメチル）‐５‐メチルイソキサゾール（４９．１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）メチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１５‐７．２９（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．５６‐３．８１（ｍ，３Ｈ），３．０９‐３．２６（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝３．９５，７．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．６６‐１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４２，６．５１，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５０分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２９】
実施例４８
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）メチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化８５】
0005813855.tif 000086
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（ブロモメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐カルボキシレート（７２．８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐（（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）メチル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率１６．４２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９‐７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１０‐７．２９（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．７３‐３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６６‐３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５７‐３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１６‐３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９６‐３．１６（ｍ，３Ｈ），２．５２‐２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０６‐２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５５‐１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３５‐１．４６（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
実施例４９
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐エチルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化８６】
0005813855.tif 000087
ブロモエタン（３０．４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（（１‐エチルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（５６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．３０‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６‐７．２９（ｍ，３Ｈ），３．６２‐３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１６‐３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９２‐３．１０（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５‐２．２６（ｍ，３Ｈ），１．５６‐１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４０‐１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４３分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
実施例５０
ジエチル（３‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ホスホネート
【化８７】
0005813855.tif 000088
ジエチル（３‐ブロモプロピル）ホスホネート（１７５ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ジエチル（３‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ホスホネート（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率１３．７３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４‐７．２９（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｔｄ，Ｊ＝３．２８，７．４５Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７‐３．２７（ｍ，４Ｈ），２．９５‐３．１６（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１‐２．２４（ｍ，５Ｈ），１．８９‐２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４２，６．５１，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０‐１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，６Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
実施例５１
ジエチル（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ホスホネート
【化８８】
0005813855.tif 000089
ジエチルジエチル（ヨードメチル）ホスホネート（７８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１に記載の手順に類似の手順に従って、ジエチル（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ホスホネート（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率２２．４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．３０‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５‐７．２９（ｍ，３Ｈ），４．２０‐４．３９（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，４Ｈ），３．１９‐３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝３．９８，７．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．５７，１０．２３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，３Ｈ），１．６７‐１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，６．５７，１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，７Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
実施例５２
３‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロパン酸
【化８９】
0005813855.tif 000090
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（３８１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ‐ブチル３‐ブロモプロパノエート（２１１ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、密封管中、８０℃にて４時間加熱した。この反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。得られたオイルを、２ｍＬのＥｔＯＨおよび２ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨに溶解した。この反応混合物を２０分間攪拌した。この溶液を、分取用ＨＰＬＣ（２から１０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸改質剤含有）に注入した。画分を回収した。各画分へ、０．１ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌを添加し、これらの画分を蒸発乾固させた。蒸発の過程にて、ｔ‐ブチルの脱保護によって酸が形成された。３‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロパン酸（１４０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、収率３８．５％）を黄色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１１‐７．２９（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝４．０１，７．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４‐２．２９（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｄｄ，２Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４２，６．５１，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０２３４】
実施例５３
４‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）ブタン酸
【化９０】
0005813855.tif 000091
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐ブロモブタノエート（２２６ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例５２に記載の手順に類似の手順に従って、４‐（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）ブタン酸（１２５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．３０‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１７‐７．２９（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４‐３．２７（ｍ，４Ｈ），２．９８‐３．１４（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ），１．５７‐１．８０（ｍ，３Ｈ），１．３４‐１．５０（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４３分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
実施例５４
Ｎ‐（４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化９１】
0005813855.tif 000092
メタノール（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐（４‐ホルミルフェニル）アセトアミド（５０．０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２分間還流し、次に室温まで冷却した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（３８．５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、分取用ＨＰＬＣ（５から４０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸改質剤含有）に注入した。画分を回収し、蒸発させた。得られたオイルを、６ｍＬのＥｔＯＨおよび３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨに溶解した。この反応混合物を２０分間攪拌し、次にこれを濃縮した。次に、この溶液を２ｍＬの水と５ｍＬのＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、蒸発させた。得られたオイルを３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。０．５ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。この反応混合物を蒸発乾固させた。Ｎ‐（４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）アセトアミド（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率１９．２７％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１０．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８‐７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２７‐７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１４‐７．２６（ｍ，３Ｈ），４．１０‐４．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５‐３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７６‐３．１４（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．３８，１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），１．８４‐２．１２（ｍ，６Ｈ），１．４８‐１．６８（ｍ，３Ｈ），１．１７‐１．３２（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５３分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
実施例５５
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール‐１（３Ｈ）‐オール
【化９２】
0005813855.tif 000093
１‐ヒドロキシ‐１，３‐ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール‐４‐カルボアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例５４に記載の手順に類似の手順に従って、４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール‐１（３Ｈ）‐オール（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率１９．３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１０．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５３（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，２Ｈ），９．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，７．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０４‐７．２６（ｍ，３Ｈ），５．１４‐５．２７（ｍ，２Ｈ），４．１７‐４．３１（ｍ，２Ｈ），３．４４‐３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０‐３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．３２，９．９８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１‐２．１２（ｍ，３Ｈ），１．５０‐１．７４（ｍ，３Ｈ），１．１２‐１．３８（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５３分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
実施例５６
５‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール‐１（３Ｈ）‐オール
【化９３】
0005813855.tif 000094
１‐ヒドロキシ‐１，３‐ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール‐５‐カルボアルデヒド（４９．６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例５４に記載の手順に類似の手順に従って、５‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール‐１（３Ｈ）‐オール（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率２４．１６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１０．７７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），９．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２‐７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２７‐７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１０‐７．２７（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２‐３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５‐３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８１‐３．０４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．３８，１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８‐１．６９（ｍ，３Ｈ），１．１２‐１．３５（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
実施例５７
（４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）ボロン酸
【化９４】
0005813855.tif 000095
（４‐ホルミルフェニル）ボロン酸（４５．９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例５４に記載の手順に類似の手順に従って、（４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）ボロン酸（５５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６‐７．２９（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．５２‐３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５‐３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝４．１４，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．６９，１０．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７‐２．２５（ｍ，３Ｈ），１．６３‐１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔｄ，Ｊ＝３．５４，６．９５Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５３分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
実施例５８
２‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化９５】
0005813855.tif 000096
２‐ホルミル安息香酸（６６．２ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を用い、実施例５４に記載の手順に類似の手順に従って、２‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸（５２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．２２‐８．３４（ｍ，１Ｈ），７．６１‐７．７９（ｍ，３Ｈ），７．３０‐７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１４‐７．３０（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝２．６５，１３．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝４．１４，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．６３，１０．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，７．９６，１５．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．９１Ｈｚ，２Ｈ），１．５３‐１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２６‐１．４９（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
実施例５９
３‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化９６】
0005813855.tif 000097
３‐ホルミル安息香酸（６６．２ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を用い、実施例５４に記載の手順に類似の手順に従って、３‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率２０．６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝１．２６，７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１‐７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２９‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１７‐７．２９（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７‐３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝３．７６，７．３９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．３２，９．８５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３‐１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
実施例６０
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化９７】
0005813855.tif 000098
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（４‐ホルミルピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（２５０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ブロモフェニル）シクロプロピルアミン（２１０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２分間還流し、次に室温まで冷却した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（７８ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加した。この反応物を濃縮し、５０ｍＬのジクロロメタンを添加した。層を分離した。有機部分を１０％酢酸（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、５０ｍＬの鹹水を添加し、形成した固体をろ過した。この固体を１Ｍ  ＨＣｌ中にて３０分間還流し、次に０℃まで冷却し、１時間後、固体をろ過した。４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、収率２６．８％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６‐３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝３．９８，７．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２‐２．２９（ｍ，３Ｈ），１．５３‐１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｑ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．６１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
実施例６１
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化９８】
0005813855.tif 000099
ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐クロロフェニル）シクロプロピルアミン（１７２ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例６０に記載の手順に類似の手順に従って、４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率２８．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９‐３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝４．０７，７．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９‐２．３３（ｍ，３Ｈ），１．６８‐１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，６．６３，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
実施例６２
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化９９】
0005813855.tif 000100
ｔｒａｎｓ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）シクロプロピルアミン（１６０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を用い、実施例６０に記載の手順に類似の手順に従って、４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸（７０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率１９．９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８９‐３．２７（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．３２，９．９８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６‐２．３０（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６７，６．５１，１０．５５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｑ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．６５分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４４】
実施例６３
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１００】
0005813855.tif 000101
ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピルアミン（２２３ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例６０に記載の手順に類似の手順に従って、４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸（６２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率１２．６３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．５０‐３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４‐３．２７（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．４４，１０．２３Ｈｚ，１Ｈ），２．００‐２．３１（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５５，６．６３，１０．５５Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｑ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．６６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
実施例６４
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（３，４‐ジメトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１０１】
0005813855.tif 000102
ｔｒａｎｓ‐２‐（３，４‐ジメトキシフェニル）シクロプロピルアミン（１９９ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例６０に記載の手順に類似の手順に従って、４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（３，４‐ジメトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸（１１０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率２４．５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５‐３．２７（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄｔ，Ｊ＝３．９８，７．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７９，６．５７，１０．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２‐２．２６（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４２，６．５１，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
実施例６５
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐アセトアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１０２】
0005813855.tif 000103
Ｎ‐（４‐（ｔｒａｎｓ‐２‐アミノシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（JACS 2010, 132, 6827）（Ｂｏｃ保護体の１１５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、脱保護後に使用）を用い、実施例６０に記載の手順に類似の手順に従って、４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐アセトアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率１４．５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝３．９８，７．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３‐２．２３（ｍ，６Ｈ），１．６２‐１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，６．６３，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４０分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
実施例６６
４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ベンズアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１０３】
0005813855.tif 000104
Ｎ‐（４‐（ｔｒａｎｓ‐２‐アミノシクロプロピル）フェニル）ベンズアミド（JACS 2010, 132, 6827）（Ｂｏｃ保護体の１３９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、脱保護後に使用）を用い、実施例６０に記載の手順に類似の手順に従って、４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ベンズアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率９．３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６‐７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６５‐７．７５（ｍ，４Ｈ），７．５７‐７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９‐７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５４‐３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０８‐３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝３．８８，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５‐２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０４‐２．２６（ｍ，３Ｈ），１．５２‐１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
実施例６７
１，１‐ジメチル‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムヨウ化物
【化１０４】
0005813855.tif 000105
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨードメタン（０．０７７ｍＬ、１．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間５０℃に加熱した。この反応混合物をろ過し、蒸発させた。
得られたオイルを、分取用ＨＰＬＣ（５から７０％  ＡｃＣＮ：水、０．１％ギ酸含有）で精製した。画分を一つにまとめ、蒸発させた。得られたオイルを、２ｍＬのエタノールに溶解し、１ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを添加した。この反応混合物を３０分間攪拌し、次に蒸発させた。固体をアセトニトリルに懸濁し、シリンジフィルターを通してろ過した。母液を蒸発させた。１，１‐ジメチル‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イウムヨウ化物（２８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率２１．２９％）を無色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．３０‐７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８‐７．２９（ｍ，３Ｈ），３．６４‐３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６４‐３．８１（ｍ，０Ｈ），３．５３‐３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝３．２８，１２．８８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝４．０７，７．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４‐２．２９（ｍ，Ｊ＝３．７３，３．７３，３．７３，７．６３，１５．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２‐２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８０‐１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５５，６．５７，１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
実施例６８
ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（（１‐フェニルピペリジン‐４‐イル）メチル）シクロプロパナミン
【化１０５】
0005813855.tif 000106
トルエン（１０ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ブロモベンゼン（０．０４５ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（８２ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．８６ｍｇ、８．５８μｍｏｌ）、およびＱ＿Ｐｈｏｓ（１２．１８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、密封管中、４時間８０℃に加熱した。水（５ｍｌ）を添加し、層を分離した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを、分取用ＨＰＬＣ（５から４０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸改質剤含有）で精製した。画分を回収し、蒸発させた。単離したオイルを、６ｍＬのＥｔＯＨおよび３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨに溶解した。この反応混合物を２０分間攪拌し、次に濃縮した。次に、得られた溶液を、２ｍＬの水と５ｍＬのＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、蒸発させた。得られたオイルを、３ｍＬのアセトニトリルに溶解した。０．５ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。５分後、１０ｍＬのジエチルエーテルを滴下した。白色固体をろ過した。ｔｒａｎｓ‐２‐フェニル‐Ｎ‐（（１‐フェニルピペリジン‐４‐イル）メチル）シクロプロパナミン（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率１１．６８％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１‐７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３１‐７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１２‐７．３１（ｍ，３Ｈ），３．６５‐３．８８（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝４．０７，７．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．６３，１０．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，７．４５，１１．２４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．５３，１４．６５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８‐２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，６．６３，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．３７‐１．５２（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
実施例６９
エチル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１０６】
0005813855.tif 000107
クロロホルム（１０ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１７０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（０．０５５ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１時間攪拌し、次にこれを蒸発乾固した。このオイルを、３ｍＬのエタノールと３Ｍの１Ｍ  ＮａＯＨとに分配した。１時間後、この反応混合物を濃縮し、１０ｍＬの酢酸エチルを、続いて４ｍＬの鹹水を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを、５ｍＬの１０％  ＡｃＣＮ：Ｅｔ２Ｏに溶解し、０．５ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。この懸濁液を３０分間攪拌し、次にこれをろ過した。エチル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、収率６４．６％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．３０‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２２‐７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１１‐７．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２６，１３．６４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝４．１４，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．６９，１０．３６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０４，７．５２，１１．１８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，６．６３，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７‐１．３３（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
実施例７０
ｔｒａｎｓ‐４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）シクロへキサンカルボン酸
【化１０７】
0005813855.tif 000108
メタノール（２０ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（２５０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｒａｎｓ‐メチル４‐ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート（１３０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、２分間加熱して還流した。室温まで冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を濃縮した。５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。層を分離した。有機層を水、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。このオイルを、分取用ＨＰＬＣで精製した（１０から６０％  ＡｃＣＮ：水、改質剤として０．１％ギ酸含有。画分を一つにまとめ、蒸発させた。得られたオイルを、１０ｍＬのメタノールに溶解し、５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを少しずつ添加した。この溶液を、保護生成物がＬＣ‐ＭＳで視認されなくなるまで１時間攪拌した。この溶液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣに注入した（２から２０％  ＡｃＣＮ：水、改質剤として０．１％ギ酸含有。画分を一つにまとめ、６Ｍ  ＨＣｌを添加し（１２ｍＬ）、蒸発させた。ｔｒａｎｓ‐４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）シクロへキサンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率１３．９８％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０７‐７．２９（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８‐３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｔｔ，Ｊ＝３．５４，１２．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１‐２．２４（ｍ，５Ｈ），１．９２‐２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｔ，１Ｈ），１．６９‐１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，６．５７，１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｑｄ，Ｊ＝３．１６，１３．０１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３‐１．４５（ｍ，１Ｈ），１．０３‐１．２５（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ
Ｒｔ＝０．５０分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
実施例７１
３‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロパン酸
【化１０８】
0005813855.tif 000109
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（４‐ホルミルピペリジン‐１‐イル）プロパノエート（２．３ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（１．５２３ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２分間還流し、次に、室温まで冷却した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（０．８９８ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加した。この反応物を濃縮した。５０ｍＬのジクロロメタンを添加した。層を分離した。有機層を、５０ｍＬの１０％酢酸、鹹水で１×抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。この溶液を、ろ過し、蒸発させた。５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、形成した固体をろ過した。
この固体を、１Ｍ  ＨＣｌに懸濁し、１０分間加熱して還流し、蒸発させた。この固体を酢酸エチルに懸濁し、ろ過した。３‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロパン酸（５００ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ、収率１３．８４％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１４‐７．２９（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．００‐３．１６（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，６．５７，１０．２３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２‐２．３０（ｍ，３Ｈ），１．５４‐１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
実施例７２
ｔｒａｎｓ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサナミン
【化１０９】
0005813855.tif 000110
工程１
１，１‐ジメチルエチル［ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］カルバメート
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２０ｍＬ）および酢酸（０．１５１ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）中の１，１‐ジメチルエチル（ｔｒａｎｓ‐４‐ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（５００ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン（４４８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３９９ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。水（１０ｍＬ）を、続いてジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機部分を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。形成した固体を、ジエチルエーテル中に懸濁し、超音波処理し、ろ過した。１，１‐ジメチルエチル［ｔｒａｎｓ‐４‐（｛［ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］カルバメート（４００ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ９．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２９‐７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６‐７．２２（ｍ，２Ｈ），３．２１‐３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８１‐３．０７（ｍ，３Ｈ），２．５８‐２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，１２．７６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７‐２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５５，６．２５，１０．４２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１‐１．５１（ｍ，９Ｈ），１．２０‐１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９４‐１．２０（ｍ，４Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．８８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
工程２
Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐アミノシクロヘキシル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）
クロロホルム（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル（ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（４００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．４８６ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水トリフルオロ酢酸（０．１８０ｍＬ、１．２７７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を、続いてジクロロメタンの２０ｍＬを添加した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを１０ｍＬのクロロホルムに溶解し、５ｍＬのＴＦＡを添加した。この反応混合物を３時間攪拌した。この溶液を蒸発させた。１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を、続いて２０ｍＬのＤＣＭを添加した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐アミノシクロヘキシル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（３１０ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２７‐７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９‐７．２７（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６‐３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５２‐２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８‐２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８５‐１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６６‐１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５５‐１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４３‐１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１Ｈ），０．９５‐１．２３（ｍ，４Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．８６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
工程３
ｔｒａｎｓ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサナミン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中のＮ‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐アミノシクロヘキシル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ホルムアルデヒド（０．０４４ｍＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０間攪拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８７ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、得られたオイルを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。有機層を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で抽出し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。生成したオイルを、分取用ＨＰＬＣ（５から４０％  ＡｃＣＮ：水、改質剤として０．１％ギ酸含有）で精製した。画分を一つにまとめ、蒸発させた。得られたオイルを、６ｍＬのＥｔＯＨおよび３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨに溶解した。この反応混合物を２０分間攪拌し、次に濃縮した。続いて、得られた溶液を、２ｍＬの水と５ｍＬのＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを２ｍＬのアセトニトリルに溶解し、０．５ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。この懸濁液を３０分間攪拌し、次に５ｍＬのジエチルエーテルを添加し、固体をろ過した。ｔｒａｎｓ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサナミン（２８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率２９．３％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０９‐７．３０（ｍ，３Ｈ），３．２０‐３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝３．９８，７．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．７８‐１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５５‐１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｑｄ，Ｊ＝３．０３，１２．８０Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７
３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
実施例７３
Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１１０】
0005813855.tif 000111
塩化アセチル（０．０２５ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２工程３に記載の手順に類似の手順に従って、Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド（５２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率５２．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３‐７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０５‐７．２３（ｍ，２Ｈ），３．５９‐３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝４．０７，７．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５‐２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９６‐２．０３（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，１２．７６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２８，７．４５，１０．９９Ｈｚ，１Ｈ），１．５０‐１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７‐１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１０‐１．３７（ｍ，４Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
実施例７４
Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）ベンズアミド
【化１１１】
0005813855.tif 000112
塩化ベンゾイル（０．０４１ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２工程３に記載の手順に類似の手順に従って、Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率２７．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．７６‐７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５１‐７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４１‐７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３０‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３‐７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１１‐７．２３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔｔ，Ｊ＝３．９８，１１．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝４．０７，７．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４１，６．５７，１０．２３Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，１２．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．６５，１３．２６Ｈｚ，２Ｈ），１．７０‐１．８８（ｍ，Ｊ＝３．８８，３．８８，７．７４，１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１‐１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４４‐１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８‐１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２２‐１．３５（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．７８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
実施例７５
４‐（（（ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）安息香酸
【化１１２】
0005813855.tif 000113
１，２‐ジクロロエタン（３ｍＬ）中のＮ‐（（ｔｒａｎｓ‐４‐アミノシクロヘキシル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、４‐ホルミル安息香酸（４８．５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２分間還流し、次に室温まで冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８７ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、１ｍＬの水および２ｍＬのメタノールに溶解した。この反応混合物を、分取用ＨＰＬＣ（５から４０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸改質剤含有）に注入した。画分を回収し、蒸発させた。得られたオイルを、６ｍＬのＥｔＯＨおよび３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨに溶解した。この反応混合物を２０分間攪拌し、次にこれを蒸発させた。得られた生成物を、分取用ＨＰＬＣ（２から２０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸改質剤含有）に注入した。画分を回収し、蒸発させた。１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを各画分に添加し、生成物を蒸発させた。４‐（（（ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）メチル）安息香酸（６０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率５１．３％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ１２．６８‐１３．６９（ｍ，１Ｈ），９．２３‐９．６６（ｍ，４Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８‐７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１１‐７．２６（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７９‐３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．３８，１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５‐１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５４‐１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ），１．１８‐１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｑ，Ｊ＝１２．０４Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．５６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
実施例７６
４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン
【化１１３】
0005813855.tif 000114
アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウムを（１２５ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．０３８ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させた。このオイルを、分取用ＨＰＬＣ（５から７０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸改質剤含有）で精製した。画分を回収した。この溶液を、ＮＨ４ＯＨで中和し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させた。得られたオイルを、２ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬのＨＣｌに溶解した。この反応混合物を、還流下にて１５分間加熱し、次に蒸発乾固した。４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン（１２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率１３．４１％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４‐７．３０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５‐３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１２‐３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，３Ｈ），２．８９‐３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７７‐２．８９（ｍ，１Ｈ），２．０４‐２．５２（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７‐１．７３（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．３８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
実施例７７
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐メチル‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン
【化１１４】
0005813855.tif 000115
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例７８に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐メチル‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン（４５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．３１‐７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１２‐７．３１（ｍ，３Ｈ），３．３８‐３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１０‐３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ），２．８７‐３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５７‐２．８１（ｍ，１Ｈ），１．７１‐２．１２（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５５，６．６３，１０．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０‐１．６１（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４０分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
実施例７８
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化１１５】
0005813855.tif 000116
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ホルムアルデヒド−３７％水溶液（０．０３８ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０間攪拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を蒸発させ、得られたオイルを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。有機層を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で抽出し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
次に、得られたオイルを、２ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌに溶解した。この反応混合物を、１５分間加熱して還流し、次にこれを蒸発させた。この黄色オイルを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。有機層を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で抽出し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド−３７％水溶液（０．０３８ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、生成したオイルを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。有機層を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で抽出し、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを、分取用ＨＰＬＣで精製した（２から１０％  ＡｃＣＮ：水、改質剤として０．１％ギ酸含有。画分を一つにまとめ、蒸発させた。ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率２１．８４％）を黄色オイルとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．１９‐７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０‐７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１‐７．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０‐３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４３‐２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９９‐２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７７‐１．９９（ｍ，３Ｈ），１．２８‐１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝４．７７，９．４１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６‐１．０５（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．３９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６２】
実施例７９
ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（１‐シクロヘキシルエチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化１１６】
0005813855.tif 000117
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（４０ｍＬ）および酢酸（０．０５２ｍＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）中の１‐シクロヘキシルエタノン（９５ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、［（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミン（１００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７７ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて３時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。水（２０ｍＬ）を、続いてジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。この固体をジエチルエーテルに懸濁し、超音波処理し、ろ過した。ｔｒａｎｓ‐Ｎ‐（１‐シクロヘキシルエチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（４８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率２４．９５％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ９．１１‐９．３５（ｍ，１Ｈ），８．８０‐９．０３（ｍ，１Ｈ），７．２７‐７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１３‐７．２７（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．４４，９．９８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８‐１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５７‐１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４６‐１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２６‐１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１８‐１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９５‐１．１８（ｍ，４Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．８３分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
実施例８０
ｔｒａｎｓ‐メチル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１１７】
0005813855.tif 000118
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロパナミン（８０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｒａｎｓ‐メチル４‐ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート（１０２ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２分間加熱して還流した。冷却して室温に戻した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物へ添加し、１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加した。この反応物を濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加した。層を分離した。有機層を水、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られたオイルを、分取用ＨＰＬＣ（１０から６０％  ＡｃＣＮ：水、改質剤として０．１％ギ酸含有）で精製した。各画分に、０．５ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌを添加し、生成物を蒸発させた。ｔｒａｎｓ‐メチル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（９５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、収率４１．７％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２‐７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１１‐７．２２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｔ，Ｊ＝４．１１，７．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７９，６．５７，１０．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔｔ，Ｊ＝３．６３，１２．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６‐１．８３（ｍ，Ｊ＝３．５７，３．５７，７．７０，７．７０，１５．３６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０‐１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３６‐１．５０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｑｄ，Ｊ＝３．５４，１２．７２Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．８３分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６４】
実施例８１
ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
【化１１８】
0005813855.tif 000119
メタノール（３ｍＬ）および水酸化ナトリウム（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物中にて、ｔｒａｎｓ‐メチル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（８０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を室温にて１時間攪拌した。次に、この溶液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（５から５０％  ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸改質剤含有）で精製した。画分を一つにまとめ、０．５ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌを各画分へ添加し、生成物を蒸発させた。ｔｒａｎｓ‐４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率２９．６％）を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２‐７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８‐７．２２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝４．０７，７．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７９，６．５７，１０．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｔｔ，Ｊ＝３．５４，１２．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２９，７．７１，１１．２４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５５，６．５７，１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３‐１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５‐１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｑｄ，Ｊ＝３．５４，１２．７２Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
実施例８２
ｔｒａｎｓ‐４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
【化１１９】
0005813855.tif 000120
（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（酒石酸塩の２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、使用前に遊離塩基とした）を用い、実施例８１に記載の手順に類似の手順に従って、ｔｒａｎｓ‐４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（８２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、収率３５．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．２９‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２２‐７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１４‐７．２２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７‐３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｔｔ，Ｊ＝３．５７，１２．２２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１３．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５‐１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｔｄ，Ｊ＝３．５４，６．９５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２‐１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３６‐１．４３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｑｄ，Ｊ＝３．５４，１２．７２Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
実施例８３
４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ベンズアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
【化１２０】
0005813855.tif 000121
Ｎ‐（４‐（ｔｒａｎｓ‐２‐アミノシクロプロピル）フェニル）ベンズアミド（Ｂｏｃ保護体の４００ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ、脱保護後に使用）を用い、実施例８１に記載の手順に類似の手順に従って、４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ベンズアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率５．１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．８９‐７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７‐７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７‐７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝４．１４，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５４，６．６３，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔｔ，Ｊ＝３．５４，１２．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．１６，１３．５２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．９１，１３．２６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９‐１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４５‐１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｑｄ，Ｊ＝３．５４，１２．７２Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．６９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
実施例８４
４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐アセトアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
【化１２１】
0005813855.tif 000122
Ｎ‐（４‐（（ｔｒａｎｓ‐２‐アミノシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（JACS 2010, 132, 6827）（Ｂｏｃ保護体の１０２ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、脱保護後に使用）を用い、実施例８１に記載の手順に類似の手順に従って、４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐アセトアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率２０．８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝３．８８，７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔｄ，Ｊ＝３．２８，６．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０１‐２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６６，７．５２，１１．０５Ｈｚ，１Ｈ），１．４１‐１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｑｄ，Ｊ＝３．２８，１２．７２Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣ‐ＭＳ  Ｒｔ＝０．４９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
実施例８５
ｔｒａｎｓ‐２‐（３‐フルオロ‐２‐メトキシフェニル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）シクロプロパナミン，塩酸塩
【化１２２】
0005813855.tif 000123
１，２‐ジクロロエタン（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中のｔｒａｎｓ‐２‐（３‐フルオロ‐２‐メトキシフェニル）シクロプロパナミン  塩酸塩（Biochemistry 2010, 49(30), 6494）（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐ホルミルピペリジン‐１‐カルボキシレート（５８８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、３分間攪拌し、次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．７５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１０分間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。この粗物質を、シリカゲルを用い、ＤＣＭ中２％  ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（３‐フルオロ‐２‐メトキシフェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率２５％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７９．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１，４‐ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（３‐フルオロ‐２‐メトキシフェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４‐ジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、室温にて８時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で研和し、高真空下にて乾燥して、（ｔｒａｎｓ）‐２‐（３‐フルオロ‐２‐メトキシフェニル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）シクロプロパナミン，塩酸塩（１３０ｍｇ、８８％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７９．４５（Ｍ＋Ｈ）＋、９５．３４％、（ＤＭＳＯ‐ｄ６）δｐｐｍ  ９．５３（ｂｓ，２Ｈ），８．８８（ｂｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９‐７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，２Ｈ），３．０（ｂｓ，３Ｈ），２．７９‐２．８９（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｂｓ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８‐１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２４‐１．２９（ｍ，１Ｈ）
【０２６９】
以下の実施例を、適切に置換されたフェニルシクロプロピルアミン（Biochemistry 2010, 49(30), 6494）から出発して、実施例８５に類似の方法によって合成した。
【０２７０】
【表１】
0005813855.tif 000124
0005813855.tif 000125
【０２７１】
実施例８９
Ｎ‐（４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（（ピペリジン‐４‐イルメチル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド，塩酸塩
【化１２３】
0005813855.tif 000126
工程１
ｔｅｒｔ‐ブチル（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐アセトアミドフェニル）シクロプロピル）カルバメート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐アミノフェニル）シクロプロピル）カルバメート（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の冷却溶液へ、ＴＥＡ（０．８４２ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．３１５ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィを用いて精製し、化合物をＤＣＭ中２％  ＭｅＯＨで溶出して、ｔｅｒｔ‐ブチル（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐アセトアミドフェニル）シクロプロピル）カルバメート（９００ｍｇ、収率７７％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８９．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
工程２
Ｎ‐（４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐アミノシクロプロピル）フェニル）アセトアミド
工程１のｔｅｒｔ‐ブチル（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐アセトアミドフェニル）シクロプロピル）カルバメート（９００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）へ、１，４‐ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３．４４４ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で研和し、真空乾燥して、Ｎ‐（４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐アミノシクロプロピル）フェニル）アセトアミド，塩酸塩（７００ｍｇ、収率９９％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １９０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２７３】
工程３
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐アセトアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物中のＮ‐（４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐アミノシクロプロピル）フェニル）アセトアミド，塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐ホルミルピペリジン‐１‐カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌し、次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２１０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。この粗物質を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。分離した有機層を、水（２０ｍＬ）、鹹水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。この粗物質を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィを用い、ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出して精製した。化合物をＤＣＭ中４％  ＭｅＯＨで溶出して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐アセトアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８７．９６（Ｍ＋Ｈ）、９５．０６％
【０２７４】
工程４
Ｎ‐（４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（（ピペリジン‐４‐イルメチル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド，塩酸塩
１，４‐ジオキサン中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐アセトアミドフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）へ、１，４‐ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）、およびｎ‐ペンタン（２０ｍＬ）で研和し、高真空下で乾燥して、Ｎ‐（４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（（ピペリジン‐４‐イルメチル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）アセトアミド，ＨＣｌ塩（１００ｍｇ、収率９２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８８．３２（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９‐３．０９（ｍ，３Ｈ），２．５５‐２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，４Ｈ），２．０６‐２．０９（ｄ，２Ｈ），１．４３‐１．６１（ｍ，４Ｈ）
【０２７５】
以下の実施例を、適切に置換されたフェニルシクロプロピルアミンから出発して、実施例８９に類似の方法によって合成した。
【０２７６】
【表２】
0005813855.tif 000127
0005813855.tif 000128
【０２７７】
実施例９３
（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
【化１２４】
0005813855.tif 000129
工程１
２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド，ＴＦＡ塩（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（０．３８５ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。次に、ＭｓＣｌ（０．１０６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を、氷で反応停止し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を用い、３５％  酢酸エチル／ｐｅｔ‐エーテルを溶出液とするカラムクロマトグラフィで精製して、所望される生成物２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（１５０ｍｇ、４０．４％）を無色オイルとして単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
工程２
（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＯＨ（６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、５０％  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。一つにまとめた有機層を、水（２５ｍ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、所望される生成物（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（５７ｍｇ、５１．８％）を無色ガム状オイルとして得た。ＨＰＬＣ‐９７．６４％、ｍ／ｚ  ３０９．３５（Ｍ＋Ｈ）＋．  Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．２３‐７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６‐７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６０‐２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３０‐２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８２‐１．８８（ｍ，３Ｈ），１．５２‐１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２９‐１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９５‐１．０６（ｍ，２Ｈ）
【０２７９】
以下の実施例を、適切な塩化スルホニル、イソシアネートを用いた実施例８９に類似の方法、またはウレアを合成するその他の手段を用いて合成した。
【０２８０】
【表３】
0005813855.tif 000130
0005813855.tif 000131
0005813855.tif 000132
0005813855.tif 000133
【０２８１】
実施例１０２
（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）エチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン，２ＨＣｌ
【化１２５】
0005813855.tif 000134
工程１
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２．５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＴＥＡ（３．０３ｍＬ、２１．７７ｍｍｏｌ）を、続いてＴＦＡＡ（１．５３８ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）および鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、１００〜２００メッシュシリカゲルを用い、ｐｅｔ‐エーテル中１５％  酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．５ｇ、収率４２．２％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４４１．０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８２】
工程２
２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチル）アセトアミド），トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．８ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下にて乾燥して、２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチル）アセトアミド），トリフルオロ酢酸塩（１．５ｇ、収率７１．８％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４１．４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
工程３
２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）エチル）‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド
メタノール（２５ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチル）アセトアミド），トリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、触媒量の酢酸（０．５０５μＬ、８．８１μｍｏｌ）を添加した。１０分後、ホルムアルデヒド（１．２１４ｍＬ、１７．６３ｍｍｏｌ）を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加し、４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、乾燥し、濃縮して、２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）エチル）‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（２００ｍｇ、収率６４．０％）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５５．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
工程４
（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）エチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン，２ＨＣｌ
メタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）エチル）‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド、６（２００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＫＯＨ（３１．７ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、室温まで加温した。反応混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を用いてｐＨを約１〜２に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。次に、水層のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を用いて約８〜９に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１００ｍｇの表題の化合物（遊離塩基）を黄色ガムとして得た。この化合物は、それほど低品質というわけではなかったため、１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを用いてその対応するＨＣｌ塩に変換し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し（５×１０ｍＬ）、乾燥して、（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）エチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン，２ＨＣｌ（５０ｍｇ、収率２５．９％）を黄色固体として得た。（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５９．４３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  ７．４０９‐７．４４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３４‐７．３７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ１Ｈ），７．２４４‐７．２６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５８‐３．５３７（ｍ，２Ｈ），３．２９‐３．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１８（ｓ，３Ｈ）２．９４４‐３．０１８（ｍ，３Ｈ）２．５４１‐２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０４６‐２．０８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４７‐１．７７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３８‐１．５９１（ｍ，４Ｈ）
【０２８５】
実施例１０３
（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン
【化１２６】
0005813855.tif 000135
工程１
エチル２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）アセテート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル２‐（ピペリジン‐４‐イル）アセテート，塩酸塩（２．０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（３．９９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を、続いて２‐ブロモピリジン（１．５２１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。一つにまとめた有機層を水（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、１００〜２００のシリカゲルを用い、石油エーテル中２０％  酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィで精製して、エチル２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）アセテート（６００ｍｇ、収率１９．８６％）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８６】
工程２
２‐（４‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐１‐イル）アセトアルデヒド
トルエン（２０ｍＬ）中のエチル２‐（４‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐１‐イル）アセテート（６００ｍｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＤＩＢＡＬ‐Ｈ（３．６２ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を−７８℃にて添加し、−７８℃にて３時間攪拌した。この反応混合物を、メタノール（０．５ｍＬ）で反応停止し、次に鹹水（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、２‐（４‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐１‐イル）アセトアルデヒド（４００ｍｇ、収率７７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２０５．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
工程３
（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン
１，２‐ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）アセトアルデヒド、８（５００ｍｇ、２．４４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、酢酸（０．４２０ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を、続いて（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロパナミン，塩酸塩（６２３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて１時間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５５６ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃にて１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用い、石油エーテル中７０％  酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィで精製して、エチル（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン（４００ｍｇ、収率３８．３％）を淡黄色固体として得た。単離された化合物の純度が低かったため、精製の目的のために、対応するＢｏｃ誘導体へ変換した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２２．５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
工程４
ｔｅｒｔ‐ブチル（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）（２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン（４００ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃にてトリエチルアミン（０．５２０ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネート（０．３１８ｍＬ、１．３６９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、１００〜２００のシリカゲルを用い、石油エーテル中２０％  酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ‐ブチルｔｅｒｔ‐ブチル（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）（２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）カルバメート（４００ｍｇ、収率７６％）を黄色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２２．２８（Ｍ＋Ｈ）＋、９９．４２％
【０２８９】
工程５
（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン，塩酸塩
エーテル‐ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ‐ブチル（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）（２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）カルバメート、９（３５０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）へ添加し、２５℃にて４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥し、残渣を、エーテル（２×２５ｍＬ）および酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で研和し、乾燥して、（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（１‐（ピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）エチル）シクロプロパナミン，塩酸塩（２３０ｍｇ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２２．４６（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  ７．９４‐７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２‐７．８３（ｍ，１Ｈ）７．３９‐７．４３（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１‐７．３５（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９‐６．９２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２‐３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９９‐３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５３‐２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０‐１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７２‐１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５２‐１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３６‐１．４９（ｍ，３Ｈ）
【０２９０】
実施例１０４
６‐（４‐（２‐（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン‐１‐イル）ニコチン酸，塩酸塩
【化１２７】
0005813855.tif 000136
工程１
メチル６‐（４‐（２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）エチル）ピペリジン‐１‐イル）ニコチネート
Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩（１ｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、マイクロ波バイアル中にて、メチル６‐ブロモニコチネート、１３（０．４７６ｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２．６８ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応容器を密封し、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ中、マイクロ波条件下にて４５分間１００℃に加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。一つにまとめた有機層を水（２×３０ｍＬ）、鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用い、ｐｅｔ‐エーテル中３０％  酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィで精製して、メチル６‐（４‐（２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）エチル）ピペリジン‐１‐イル）ニコチネート（５００ｍｇ、収率２７．３％）を黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４７６．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
工程２
６‐（４‐（２‐（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン‐１‐イル）ニコチン酸，塩酸塩
メタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の６‐（４‐（２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）エチル）ピペリジン‐１‐イル）ニコチネート（４００ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＫＯＨ（２３６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、３Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約５に酸性化し、析出した固体をろ過し、乾燥した。この残渣を、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で研和し、乾燥することで１５０ｍｇの生成物が得られ、これをさらに分取用ＨＰＬＣで精製した。得られた生成物を、エーテル‐ＨＣｌ（５ｍＬ）で１５分間再度処理し、減圧濃縮し、この残渣を乾燥して、６‐（４‐（２‐（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン‐１‐イル）ニコチン酸，塩酸塩（３１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率８．９２％）を黄色ガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６６．２４（Ｍ＋Ｈ）＋、９７．２４％．  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９‐７．４３（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２‐７．３５（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０‐３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９９‐３．０２（ｍ，１Ｈ）２．５３‐２．５７（ｍ，１Ｈ）１．８８‐２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７３‐１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５２‐１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３９‐１．４９（ｍ，３Ｈ）
【０２９２】
以下の実施例を、実施例１０２、１０３、および１０４に類似の方法、ならびに適切な出発物質を用いて合成した。
【０２９３】
【表４】
0005813855.tif 000137
0005813855.tif 000138
0005813855.tif 000139
0005813855.tif 000140
【０２９４】
実施例１１２
３‐シアノ‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸，二塩酸塩
【化１２８】
0005813855.tif 000141
工程１
メチル３‐シアノ‐４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド，トリフルオロ酢酸塩（１ｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）およびメチル４‐（ブロモメチル）‐３‐シアノベンゾエートの攪拌溶液へ、室温にてＫ２ＣＯ３（０．９４１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物を６５℃にて３時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。一つにまとめた有機層を水（３×６０ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗残渣（１．８ｇ）を得た。粗化合物を、６０〜１２０のシリカゲルを用い、０〜２５％  ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ‐エーテルで溶出することによるカラムクロマトグラフィで精製して、メチル３‐シアノ‐４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート、１３（１．２ｇ、収率７３．０％）を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５００．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
工程２
カリウム３‐シアノ‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート
メタノール（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中のメチル３‐シアノ‐４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（１．２ｇ、２．４０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＫＯＨ（０．４０４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。次に、この反応混合物を６５℃にて３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮して、（粗）カリウム３‐シアノ‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（１ｇ、収率１０７％）を得た。これを、次の工程でそのまま用いた。
精製を容易にするために、この化合物を、そのＢｏｃ誘導体へ変換した。
【０２９６】
工程３
４‐（（４‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）‐３‐シアノ安息香酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中のカリウム３‐シアノ‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｎａ２ＣＯ３（０．６８０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ‐無水物（０．７１５ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。次に、この反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、クエン酸（水）溶液でｐＨを調節し（約６）、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×７０ｍＬ）。一つにまとめた有機層を鹹水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗残渣（１．２ｇ）を得た。粗物質を、分取用ＨＰＬＣでさらに精製して、４‐（（４‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）‐３‐シアノ安息香酸（４００ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、収率３１．６％）を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９０．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９７】
工程４
３‐シアノ‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸，二塩酸塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４‐（（４‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）‐３‐シアノ安息香酸（４００ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（５ｍＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで研和し（２×１０ｍＬ）、乾燥して、３‐シアノ‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸，二塩酸塩（２５０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３９０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中４００ＭＨｚ）：δ８．４８９（ｂｓ，１Ｈ）８．３４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４００‐７．２９１（ｍ，３Ｈ），７．２０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．６２４（ｓ，２Ｈ），３．６８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６９‐３．２１４（ｍ，４Ｈ），２．９７９‐２．９９７（ｍ，１Ｈ），２．５２６‐２．５７７（ｍ，１Ｈ），２．１０７（ｄ，Ｊ＝１４．８，３Ｈ），１．５２８‐１．６１８（ｍ，３Ｈ），１．４３４（ｍ，１Ｈ）
【０２９８】
以下の実施例を、実施例１１２に類似の方法により、適切な臭化ベンジルを用いて合成した。
【０２９９】
【表５】
0005813855.tif 000142
0005813855.tif 000143
0005813855.tif 000144
【０３００】
実施例３０
４‐｛３‐［４‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジニル］プロピル｝安息香酸  ２ＨＣｌ
【化１２９】
0005813855.tif 000145
および
実施例１１８
４‐（３‐（４‐（シアノ（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）安息香酸，二塩酸塩
【化１３０】
0005813855.tif 000146
工程１
エチル４‐｛３‐［４‐（ヒドロキシメチル）‐１‐ピペリジニル］プロピル｝ベンゾエート
【化１３１】
0005813855.tif 000147
メタノール（２５ｍＬ）中のエチル４‐（３‐オキソプロピル）ベンゾエート（１０００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびピペリジン‐４‐イルメタノール（７２６ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を、５分間加熱して還流した。この反応物を室温まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５７ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、室温にて３時間攪拌した。この反応物を濃縮し、ジクロロメタンを添加し、水、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータにて溶媒を除去した。この残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅで精製して（０％から１００％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで不純物を除去、続いて０％から２０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、５０ｇ‐ＨＰ‐シリカゲルカラム）、８００ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｔ，５Ｈ），１．４８‐１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８‐２．５３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１‐７．４０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０６．２
【０３０１】
工程２
エチル４‐［３‐（４‐ホルミル‐１‐ピペリジニル）プロピル］ベンゾエート
【化１３２】
0005813855.tif 000148
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．６６ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス  アセトン浴中にて冷却した。ＤＭＳＯ（３．２９ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、ＤＣＭに溶解したエチル４‐（３‐（４‐（ヒドロキシメチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエート（４．８８ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、トリエチルアミン（１３．３６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を滴下した。ドライアイス  アセトン浴中、２時間かけて室温まで少しずつ加温しながら攪拌した。この反応混合物を水、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータにてＤＣＭを除去した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（０％から１００%  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、次に、０％から２０％  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡＣ、５０ｇ‐ＨＰ‐シリカゲルカラム）で精製して、４．２５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ   ｐｐｍ  １．４０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．６４‐１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８‐２．０１（ｍ，４Ｈ），２．０２‐２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１９‐２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１‐２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９‐２．９１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．８７‐８．０７（ｍ，２Ｈ），９．６６（ｄ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０４．２
【０３０２】
工程３
エチル４‐（３‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエート
および
エチル４‐（３‐（４‐（シアノ（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエート
メタノール（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（１．０５１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、エチル４‐（３‐（４‐ホルミルピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエート（１．９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を、５分間加熱して還流した。この反応物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５９０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて１６時間攪拌した。この反応物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、水、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（０％から１００%  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、エチル４‐（３‐（４‐（シアノ（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエートを溶出、次に０％から２０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭによりエチル４‐（３‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエートを溶出  ５０ｇ‐ＨＰ‐シリカゲルカラム）で精製した。１．１８ｇのエチル４‐（３‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ   ｐｐｍ  ０．９０‐１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２０‐１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ），１．６６‐１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１‐２．０２（ｍ，５Ｈ），２．２４‐２．４５（ｍ，３Ｈ），２．５６‐２．７９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９‐７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０‐７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１‐７．３８（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２１．３
４７０ｍｇのエチル４‐（３‐（４‐（シアノ（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ   ｐｐｍ  ０．９３‐１．１４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０９，４．９３，４．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，４Ｈ），１．４７‐１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７７‐２．０４（ｍ，１０Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２８，６．００，２．９１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６‐２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６７，７．２６，３．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．００‐７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１５‐７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６‐７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４‐７．３６（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．３
【０３０３】
工程４
実施例３０
４‐｛３‐［４‐（｛［（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジニル］プロピル｝安息香酸  ２ＨＣｌ
【化１３３】
0005813855.tif 000149
メタノール（６０ｍＬ）中のエチル４‐（３‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエート（１．１８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ  水酸化ナトリウム（１４．０３ｍＬ、１４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて７時間攪拌した。濃縮し、ＨＰＬＣ精製（逆相）を行った。２１４ｎｍにてＵＶ検出を行う７分間の勾配操作（０％  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、から４０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）を用いた。画分に１Ｎ  ＨＣｌの１ｍＬを添加し、濃縮乾固した。８００ｍｇの二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ   ｐｐｍ  １．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５５，６．５１，４．４２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１‐２．２６（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２３，６．５７，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７‐３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１１‐３．２７（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６‐７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０‐８．０７（ｍ，２Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９３．３
【０３０４】
工程５
実施例１１８
４‐（３‐（４‐（シアノ（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）安息香酸，二塩酸塩
エチル４‐（３‐（４‐（シアノ（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエート（２３０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｎ  水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１６時間攪拌した。追加の１Ｎ  水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１６時間攪拌した。濃縮し、ＨＰＬＣ精製（逆相）を行った。２１４ｎｍにてＵＶ検出を行う７分間の勾配操作（０％  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、から４０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）を用いた。生成物を含有する画分に１Ｎ  ＨＣｌの１ｍＬを添加し、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて濃縮乾固した。８０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ   ｐｐｍ  １．３０‐１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２９，６．２５，４．４２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２９，６．１３，４．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．６８‐１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０３‐２．３１（ｍ，９Ｈ），２．３２‐２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９８，６．５７，３．４１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，４Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３３，４．０４，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５‐３．００（ｍ，１Ｈ），３．００‐３．２１（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２‐７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２５‐７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．３
【０３０５】
以下の実施例を、実施例１２０および１２１に類似の方法により、適切な置換ピペリジンを用いて作製した。
【０３０６】
実施例１１９
４‐｛３‐［４‐（｛［（ｔｒａｎｓ））‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジニル］プロピル｝安息香酸  ２ＨＣｌ
【化１３４】
0005813855.tif 000150
ｔｒａｎｓ‐フェニルシクロプロピルアミンを用い、実施例１２０に類似の手順に従って、４‐｛３‐［４‐（｛［（ｔｒａｎｓ））‐２‐フェニルシクロプロピル］アミノ｝メチル）‐１‐ピペリジニル］プロピル｝安息香酸  ２ＨＣｌを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ   ｐｐｍ  １．３３‐１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６７，６．６３，４．４２Ｈｚ，３Ｈ），２．０４‐２．２７（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２９，６．６３，３．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ），２．９５‐３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１１‐３．２６（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１８‐７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３０‐７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３
【０３０７】
実施例１２０
４‐（４‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）ブチル）安息香酸，二塩酸塩
【化１３５】
0005813855.tif 000151
１Ｒ，２Ｓ‐フェニルシクロプロピルアミンおよびエチル４‐（４‐オキソブチル）ベンゾエートを用い、実施例１２０に類似の手順に従って、４‐（４‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）ブチル）安息香酸，二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ   ｐｐｍ  １．１９‐１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４８‐１．７８（ｍ，７Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９８，６．４４，３．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，５Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４‐７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２６‐７．４２（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），９．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３
【０３０８】
実施例１２１
４‐（４‐（４‐（シアノ（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）ブチル）安息香酸，二塩酸塩
【化１３６】
0005813855.tif 000152
１Ｒ，２Ｓ‐フェニルシクロプロピルアミンおよびエチル４‐（４‐オキソブチル）ベンゾエートを用い、実施例１２０に類似の手順に従って、４‐（４‐（４‐（シアノ（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）ブチル）安息香酸，二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ   ｐｐｍ  １．０２‐１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４７‐１．８４（ｍ，８Ｈ），１．９８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．０３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９５‐７．５０（ｍ，７Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．３
【０３０９】
実施例１２２
４‐（２‐（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エチル）安息香酸
【化１３７】
0005813855.tif 000153
ｔｒａｎｓ‐フェニルシクロプロピルアミンおよびメチル４‐（４‐オキソエチル）ベンゾエートを用い、実施例１３０に類似の手順に従って、４‐（２‐（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エチル）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ   ｐｐｍ  １．２０‐１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５１‐１．７２（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８５，６．１９，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，４Ｈ），３．０９‐３．４２（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３‐７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２８‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），９．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．９４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３
【０３１０】
実施例１２３
４‐（２‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エチル）安息香酸
【化１３８】
0005813855.tif 000154
１Ｒ，２Ｓ‐フェニルシクロプロピルアミンおよびメチル４‐（４‐オキソエチル）ベンゾエートを用い、実施例３０に類似の手順に従って、４‐（２‐（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）エチル）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ   ｐｐｍ  １．１５‐１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４８‐１．６８（ｍ，３Ｈ），１．９７‐２．１４（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９２，６．２５，３．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），３．１１‐３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２‐７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２７‐７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），９．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２
【０３１１】
実施例１２４
６‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）‐２‐ナフトエ酸，二塩酸塩
【化１３９】
0005813855.tif 000155
ｔｒａｎｓ‐フェニルシクロプロピルアミンおよびメチル６‐ホルミル‐２‐ナフトエートを用い、実施例３０に類似の手順に従って、６‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）‐２‐ナフトエ酸，二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ   ｐｐｍ  １．１３‐１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４９‐１．７０（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７‐７．４１（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，２Ｈ），８．１５‐８．３１（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．４
【０３１２】
実施例１２５
６‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）‐２‐ナフトエ酸，二塩酸塩
【化１４０】
0005813855.tif 000156
１Ｒ，２Ｓ‐フェニルシクロプロピルアミンおよびメチル６‐ホルミル‐２‐ナフトエートを用い、実施例３０に類似の手順に従って、６‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）‐２‐ナフトエ酸，二塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ   ｐｐｍ  １．２４（ｑ，１Ｈ），１．４５‐１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８１‐２．１６（ｍ，３Ｈ），２．５５‐２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０７‐７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２６‐７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），８．１５‐８．３２（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．３
【０３１３】
実施例１２６
（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（（１‐（４‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）ベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン，二塩酸塩
【化１４１】
0005813855.tif 000157
メタノール（５０ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、４‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）ベンズアルデヒド（６１．６ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、酢酸（１０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３．３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１６時間攪拌した。１５ｍｇの４‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）ベンズアルデヒドを添加し、続いて１０分後、１０ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。２時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで約５ｍＬの液体が残るまで濃縮した。１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、室温にて２時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ精製（逆相）で精製した。２１４ｎｍにてＵＶ検出を行う７分間の勾配操作（０％  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸、から４０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）を用いた。生成物を含有する画分に１Ｎ  ＨＣｌの１ｍＬを添加し、濃縮した。５９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３‐１．８１（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２３，６．５７，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７１，４．０４，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０‐３．２６（ｍ，４Ｈ），３．３６‐３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．１４‐７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２９‐７．４０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），１４．１６（ｎｏｎｅ，１Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．３
【０３１４】
実施例１２７
２‐（４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンズアミド）酢酸，二塩酸塩
【化１４２】
0005813855.tif 000158
工程１
メチル２‐（４‐ホルミルベンズアミド）アセテート
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３０ｍＬ）中の４‐ホルミル安息香酸（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、メチル２‐アミノアセテート，塩酸塩（１．０４５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（１．８１３ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（２．５５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ‐メチルモルホリン（２．９３ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間攪拌した。水を添加し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出液を一つにまとめ、水、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータにてＤＣＭを除去した。この残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（０％から７５％勾配  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、２５ｇ‐ＨＰ‐シリカゲルカラム）で精製した。５７０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，４Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．１
【０３１５】
工程２
２‐（４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンズアミド）酢酸，二塩酸塩
２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１９０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、メチル２‐（４‐ホルミルベンズアミド）アセテート（１２９ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、および１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（６０ｍＬ）の溶液を、室温にて５分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４７ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間攪拌した。１ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、２時間攪拌した。水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１６時間攪拌した。濃縮し、ＨＰＬＣ精製（逆相）を行った。２１４ｎｍでのＵＶ検出を用いた７分間の勾配（０％  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸、から１１％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）を実施した。生成物を含有する画分に１Ｎ  ＨＣｌの１ｍＬを添加し、濃縮した。６５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６７，６．６３，４．４２Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１７，６．６３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７１，４．０４，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５‐３．２５（ｍ，４Ｈ），３．４３‐３．６３（ｍ，２Ｈ），４．０７‐４．１９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），７．１３‐７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２７‐７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．３
【０３１６】
実施例１２８
Ｎ‐（４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド，二塩酸塩
【化１４３】
0005813855.tif 000159
工程１
２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（メチルスルホンアミド）ベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド，塩酸塩
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（４０ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１８５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（４‐ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（１２４ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間攪拌した。１００ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、室温にて１６時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮した。水を添加し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出液を一つにまとめ、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ＤＣＭをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（０％から１００％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、次に、０％から２０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２５ｇ‐ＨＰ‐シリカゲルカラム）で精製した。２１０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｂｒ．ｓ．，Ｈ），１．９０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０８‐２．２７（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．２３‐３．７６（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９９‐７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２‐７．３（ｍ３Ｈ），７．４６（ｂｒ．ｓ．，２３Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），９．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３１７】
工程２
Ｎ‐（４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド，二塩酸塩
メタノール（３ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（メチルスルホンアミド）ベンジル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（１７０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｍ  水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１６時間攪拌した。濃縮し、ＨＰＬＣ精製（逆相）を、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩＡ  １００×３０．００ｍｍ  ５ミクロンにより、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いたオープンアクセスＧｉｌｓｏｎで行った。２１４ｎｍにてＵＶ検出を行う７分間の勾配操作（０％  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸、から４０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）を用いた。生成物を含有する画分に１Ｎ  ＨＣｌの１ｍＬを添加し、蒸発させた。１０１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．５１‐１．７５（ｍ，３Ｈ），１．９３‐２．２６（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３６，６．６９，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５‐３．１２（ｍ，７Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），７．１４‐７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２７‐７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４９‐７．５７（ｍ，２Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．３
【０３１８】
実施例１２９
（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（（１‐（３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）プロピル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン，二塩酸塩
【化１４４】
0005813855.tif 000160
工程１
Ｎ‐（（１‐（３‐シアノプロピル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．３５３ｍＬ、２．０２２ｍｍｏｌ）、２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、４‐ブロモブタンニトリル（１００ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間加熱して還流した。ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（０％から１００％  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、次に、０％から２０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭによりさらに生成物を溶出：１０ｇ‐ＨＰ‐シリカゲルカラム）で精製した。
２６０ｍｇ（オイル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３９‐１．５３（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），１．８３‐１．９９（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３１‐２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３９‐２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９４‐３．０８（ｍ，３Ｈ），３．３５‐３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４６‐３．５５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９‐７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２８‐７．３６（ｍ，７Ｈ）
【０３１９】
工程２
Ｎ‐（（１‐（３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）プロピル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中のＮ‐（（１‐（３‐シアノプロピル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（２６０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（１２９ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１５９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間１１０°に加熱した。ナトリウムアジド（１２９ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１５９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間１１０°に加熱した。濃縮し、ＨＰＬＣ精製（逆相）を行った。７分間の勾配（１０％  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸、から５０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）を実施した。３６ｍｇ  Ｎ２０９８４‐９４‐２（オイル）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．３
【０３２０】
工程３
（ｔｒａｎｓ）‐Ｎ‐（（１‐（３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）プロピル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２‐フェニルシクロプロパナミン，二塩酸塩
メタノール（５ｍＬ）中のＮ‐（（１‐（３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）プロピル）ピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（３６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて４５分間攪拌した。濃縮し、ＨＰＬＣ精製（逆相）を行った。７分間の勾配（０％  ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸、から２０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）を実施した。生成物を含有する画分に１Ｎ  ＨＣｌの１ｍＬを添加し、濃縮した。２５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８‐１．８３（ｍ，３Ｈ），２．０８‐２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２７‐２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１１，６．５７，３．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．００‐３．１６（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８‐７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２９‐７．３８（ｍ，２Ｈ）
【０３２１】
実施例１３０
４‐（（４‐（２‐（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１４５】
0005813855.tif 000161
工程１
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１４６】
0005813855.tif 000162
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐オキソエチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（０．７６２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４１５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応物を、水（１０ｍＬ）で反応停止し、この混合物を濃縮してメタノールを除去した。得られた水層を、ＤＣＭで抽出した（３×）。このＤＣＭ抽出液を、１０％  ＨＯＡｃ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、７２０ｍｇの生成物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９４‐１．７５（ｍ，１８Ｈ），１．８６‐１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝７．０１，３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０‐２．８６（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９１‐７．３８（ｍ，５Ｈ）
【０３２２】
工程２
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１４７】
0005813855.tif 000163
クロロホルム（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（７１１ｍｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．８６３ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．３７９ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、８９０ｍｇの生成物をオイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０３‐１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２８‐１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３９‐１．８０（ｍ，１３Ｈ），２．２１‐２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０１‐３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３３‐３．６６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．００‐７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１６‐７．４０（ｍ，４Ｈ）
【０３２３】
工程３
２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチル）アセトアミド
【化１４８】
0005813855.tif 000164
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）エチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１．５時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を回収し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を真空乾燥して、４７０ｍｇの生成物をオイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３‐１．７９（ｍ，７Ｈ），１．９３‐２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２７‐２．５９（ｍ，１Ｈ），２．８４‐３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１５‐３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９‐７．４１（ｍ，５Ｈ）
【０３２４】
工程４
４‐（（４‐（２‐（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）エチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１４９】
0005813855.tif 000165
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（２‐（ピペリジン‐４‐イル）エチル）アセトアミド（１２６ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、４‐ホルミル安息香酸（６６．７ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５７ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を、水（２ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、メタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温にて１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で処理し、ろ過した。ろ液を、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。得られた生成物のＴＦＡ塩を、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣をさらに真空乾燥して、８７ｍｇの生成物を白色固体として得た（ＨＣｌ塩）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｑ，１Ｈ），１．４６‐１．６７（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０‐７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），９．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０３２５】
実施例１３１
２，２‐ジメチル‐３‐（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロパン酸
【化１５０】
0005813855.tif 000166
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨードベンゼン中のメチル２，２‐ジメチル‐３‐オキソプロパノエート（１６０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間攪拌した。追加のヨードベンゼン中のメチル２，２‐ジメチル‐３‐オキソプロパノエート（３２０ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３６ｍｇ）を添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。この混合物を、水（２ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、メタノール（２．０００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３Ｍ、０．６６４ｍＬ、１．９９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて１８時間攪拌し、濃縮した。残渣をメタノールで処理し、ろ過した。ろ液を、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。得られたＴＦＡ塩を、ＡＣＮ（１ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理し、濃縮して、６４ｍｇの生成物をオフホワイト色固体として得た（ＨＣｌ塩）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９‐１．３４（ｍ，７Ｈ），１．５９‐１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．５８‐２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８５‐３．２４（ｍ，７Ｈ），３．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０８‐７．４３（ｍ，５Ｈ）
【０３２６】
実施例１３２
６‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ニコチン酸
【化１５１】
0005813855.tif 000167
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチル６‐ホルミルニコチネート（８６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を、水（２ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、メタノール（２．０００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３Ｍ、０．６６４ｍＬ、１．９９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて３時間攪拌し、濃縮した。残渣をメタノールで処理し、ろ過した。ろ液を、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、１１０ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た（ＨＣｌ塩）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｍ，１Ｈ），１．５４‐１．７３（ｍ，３Ｈ），１．９８‐２．１２（ｍ，３Ｈ），２．５９‐２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１６‐７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２７‐７．３５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），９．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３２７】
実施例１３３
２‐（４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）酢酸
【化１５２】
0005813855.tif 000168
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐（４‐ホルミルフェニル）酢酸（７８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を反応停止し、残渣をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて３時間攪拌し、濃縮した。残渣をメタノールで処理し、ろ過した。ろ液を、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、生成物のＴＦＡ塩を得た。次に、このＴＦＡ塩をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で処理し、濃縮した。残渣をさらに真空乾燥して、６１ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７‐１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５０‐１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９２‐２．１０（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８１‐３．１６（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５‐７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２７‐７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），９．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３２８】
実施例１３４
２‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）オキサゾール‐４‐カルボン酸
【化１５３】
0005813855.tif 000169
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチル２‐ホルミルオキサゾール‐４‐カルボキシレート（６７．４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を水（２ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて３時間攪拌し、濃縮した。残渣をメタノールで処理し、ろ過した。ろ液を、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、生成物のＴＦＡ塩を得た。このＴＦＡ塩を、ＡＣＮ（１ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、７５ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｑ，１Ｈ），１．５４‐１．８５（ｍ，３Ｈ），２．１０‐２．３０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３６，６．６９，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．５８，４．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２‐３．８６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），７．１１‐７．４４（ｍ，５Ｈ），８．６０‐８．７８（ｍ，１Ｈ）
【０３２９】
実施例１３５
２‐（４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェノキシ）酢酸
【化１５４】
0005813855.tif 000170
工程１
メチル２‐（４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェノキシ）アセテート
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチル２‐（４‐ホルミルフェノキシ）アセテート（７１．４ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応物を水（３ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、８６ｍｇの生成物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２７‐１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５４‐１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７６‐１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９４‐２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４０‐２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０８‐３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３９‐３．６１（ｍ，４Ｈ），３．７７‐３．８６（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８‐７．３７（ｍ，７Ｈ）
【０３３０】
工程２
２‐（４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェノキシ）酢酸
メタノール（２ｍＬ）中のメチル２‐（４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェノキシ）アセテート（８４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ、１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３時間攪拌した。次に、この混合物を、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、生成物のＴＦＡ塩を得た。次に、このＴＦＡ塩を、ＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で処理し、濃縮した。残渣をさらに真空乾燥して、５６ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３７‐１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，３Ｈ），２．０２‐２．１９（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．９８‐３．１１（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５１‐３．６０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．０４‐７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１８‐７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３０‐７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４５‐７．５５（ｍ，２Ｈ）
【０３３１】
実施例１３６
Ｎ‐（メチルスルホニル）‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンズアミド
【化１５５】
0005813855.tif 000171
工程１
４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（４ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｓ，２Ｒ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（２４３ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、４‐ホルミル安息香酸（１３４ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５２ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応物を水（４ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、１８０ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２‐１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３５‐１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５３‐１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８８‐２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０９‐３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２６‐３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２７‐３．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９‐７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３９‐７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８６‐７．９４（ｍ，２Ｈ）
【０３３２】
工程２
Ｎ‐（メチルスルホニル）‐４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、メタンスルホンアミド（３７．２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７４．９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３９．８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応物を、１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／へキサン）を用いて精製して、８２ｍｇの生成物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３８‐１．７４（ｍ，４Ｈ），１．９１‐２．２２（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．９８‐３．１１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７‐３．６６（ｍ，７Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），７．０４‐７．３８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）
【０３３３】
工程３
Ｎ‐（メチルスルホニル）‐４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンズアミド
メタノール（２ｍＬ）中のＮ‐（メチルスルホニル）‐４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（６Ｍ、０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。この混合物を、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、生成物を含有する画分を１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、３６ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９‐１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４８‐１．７２（ｍ，３Ｈ），１．９１‐２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３‐２．１０（ｍ，３Ｈ），２．８５‐３．２６（ｍ，５Ｈ），４．３０‐４．５３（ｍ，２Ｈ），７．１２‐７．３９（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１‐７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９８‐８．０９（ｍ，２Ｈ）
【０３３４】
実施例１３７
４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１５６】
0005813855.tif 000172
工程１
メチル４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート
メタノール（７ｍＬ）中のｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロパナミン（４２０ｍｇ、１．６２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチル４‐（（４‐ホルミルピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（４６６ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０２８ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。次に、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で反応停止し、濃縮した。残渣を水（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、２４１ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９７‐１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１９‐１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４６‐１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７１‐１．９２（ｍ，３Ｈ），２．００‐２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４５，４．４２，３．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６‐２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８６‐２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５６‐３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８９‐３．９８（ｍ，３Ｈ），６．８０‐６．９２（ｍ，２Ｈ），７．４３‐７．６２（ｍ，４Ｈ），７．９４‐８．０５（ｍ，２Ｈ）
【０３３５】
工程２
４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
メタノール（２ｍＬ）中のメチル４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（６Ｍ、０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する一つにまとめた画分を、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、２５ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９‐１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５１‐１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８８‐２．０９（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９８‐７．１０（ｍ，２Ｈ），７．６２‐７．８１（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）
【０３３６】
実施例１３８
４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）メチル）アミノ）シクロプロピル）安息香酸
【化１５７】
0005813855.tif 000173
工程１
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１５８】
0005813855.tif 000174
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロパナミン（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐ホルミルピペリジン‐１‐カルボキシレート（０．７４１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６６ｍＬ、１．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３６４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、７３０ｍｇの生成物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９９‐１．１８（ｍ，３Ｈ），１．４５‐１．５１（ｍ，９Ｈ），１．６９‐１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８７‐１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２９‐２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６２‐２．９０（ｍ，３Ｈ），４．００‐４．２０（ｍ，２Ｈ），６．８６‐６．８８（ｍ，２Ｈ），７．５７‐７．５９（ｍ，２Ｈ）
【０３３７】
工程２
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１５９】
0005813855.tif 000175
クロロホルム（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（７３０ｍｇ、１．６００ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．６６９ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．２９４ｍＬ、２．０７９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、８４０ｍｇの生成物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．０５‐１．２３（ｍ，３Ｈ），１．４１‐１．５２（ｍ，９Ｈ），１．５８‐１．７５（ｍ，３Ｈ），１．９１‐２．０３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），３．１２‐３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３７‐３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５３‐３．６４（ｍ，１Ｈ），４．０１‐４．１６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９‐７．６９（ｍ，２Ｈ）
【０３３８】
工程３
２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド
【化１６０】
0005813855.tif 000176
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（８２０ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、５８６ｍｇの生成物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３５‐１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５‐２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３９‐２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，３Ｈ），３．１７‐３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５６‐３．６９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．５９‐７．７０（ｍ，２Ｈ）
【０３３９】
工程４
Ｎ‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）アセトアミド
【化１６１】
0005813855.tif 000177
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（４ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（２５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ベンズアルデヒド（０．０６７ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７６ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を水（４ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、１９４ｍｇの生成物を淡黄色粘稠オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２９‐１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５７‐１．９３（ｍ，４Ｈ），２．０４‐２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３７‐２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１‐３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４０‐３．６６（ｍ，４Ｈ），６．８９‐７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２７‐７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）
【０３４０】
工程５
４‐（ｔｒａｎｓ‐２‐（Ｎ‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）安息香酸
【化１６２】
0005813855.tif 000178
１０ｍＬのマイクロ波管に、ギ酸カリウム（８８ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０６６ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を、室温にて１時間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）アセトアミド（１９０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．０２ｍｇ、８．７６μｍｏｌ）、および塩化リチウム（４４．６ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、この混合物を８０℃にて４時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をメタノールに取り出し、ろ過した。ろ液を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、２０ｍｇの生成物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４０‐１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６５‐１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８７‐２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１‐２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０‐３．００（ｍ，２Ｈ），３．２０‐３．７１（ｍ，６Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２‐７．５４（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）
【０３４１】
工程６
４‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）メチル）アミノ）シクロプロピル）安息香酸
【化１６３】
0005813855.tif 000179
メタノール（１ｍＬ）中の４‐（ｔｒａｎｓ‐２‐（Ｎ‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）メチル）‐２，２，２‐トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）安息香酸（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、９ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｑ，１Ｈ），１．５９‐１．７７（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．６３‐２．７４（ｍ，１Ｈ），３．０３‐３．２６（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９‐７．６２（ｍ，５Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）
【０３４２】
実施例１３９
４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１６４】
0005813855.tif 000180
工程１
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１６５】
0005813855.tif 000181
１０ｍＬのマイクロ波管に、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ヨードフェニル）シクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、１‐メチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（１３６ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６３ｍｇ、１．９０１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、および水（０．５００ｍＬ）を加え、この混合物を、Ｎ２で十分にバブリングすることによって脱気した。テトラキス（３１．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、管を密封した。この混合物を８５℃にて４時間攪拌した。この混合物を冷却し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、１２０ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．０８‐１．２０（ｍ，２Ｈ），１．４３‐１．５４（ｍ，１０Ｈ），１．５７‐１．７８（ｍ，３Ｈ），１．９５‐２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４０‐２．８６（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８‐３．６３（ｍ，２Ｈ），３．９０‐３．９８（ｍ，３Ｈ），４．００‐４．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９‐７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４６‐７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７７‐７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９０‐７．９７（ｍ，１Ｈ）
【０３４３】
工程２
２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル）シクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド
【化１６６】
0005813855.tif 000182
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、８５ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４１‐１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５８‐１．８１（ｍ，３Ｈ），２．４０‐２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５６‐２．６９（ｍ，２Ｈ），３．０６‐３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４４‐３．６２（ｍ，２Ｈ），３．９２‐３．９７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７‐７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７７‐７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９２‐７．９６（ｍ，１Ｈ）
【０３４４】
工程３
メチル４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート
【化１６７】
0005813855.tif 000183
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル）シクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（８５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチル４‐ホルミルベンゾエート（４１．２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を水（３ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、６８ｍｇの生成物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２８‐１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５６‐１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８０‐１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９８‐２．１１（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７５‐２．９７（ｍ，３Ｈ），３．０９‐３．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１‐７．５５（ｍ，５Ｈ），７．９１‐８．０３（ｍ，３Ｈ）
【０３４５】
工程４
４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１６８】
0005813855.tif 000184
メタノール（２ｍＬ）中のメチル４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（６７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する一つにまとめた画分を、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、２５ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９‐１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５１‐１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８８‐２．１３（ｍ，３Ｈ），２．５５‐２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５‐３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１２‐３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１‐７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４５‐７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７１‐７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８３‐７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９７‐８．０６（ｍ，２Ｈ），８．１０‐８．１８（ｍ，１Ｈ）
【０３４６】
実施例１４０
４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１６９】
0005813855.tif 000185
工程１
ｔｅｒｔ‐ブチル（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）カルバメート
【化１７０】
0005813855.tif 000186
３０ｍＬのマイクロ波管に、ｔｅｒｔ‐ブチル（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐ブロモフェニル）シクロプロピル）カルバメート（４００ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１４３ｍｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９５２ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３５．９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、トルエン（４ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）を加え、この混合物を、Ｎ２でバブリングすることによって脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．３８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、管を密封した。この混合物を、攪拌しながら１００℃にて４時間加熱した。この混合物を冷却し、水（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、２６７ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６１‐０．７３（ｍ，２Ｈ），０．９０‐１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０８‐１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４２‐１．５２（ｓ，９Ｈ），１．８１‐１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９８‐２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９１‐７．１２（ｍ，４Ｈ）
【０３４７】
工程２
（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐シクロプロピルフェニル）シクロプロパナミン
【化１７１】
0005813855.tif 000187
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１４８ｍｇの生成物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．５７‐０．７０（ｍ，２Ｈ），０．８６‐１．０４（ｍ，４Ｈ），１．７８‐１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３７‐２．４８（ｍ，１Ｈ），６．８６‐７．００（ｍ，４Ｈ）
【０３４８】
工程３
メチル４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート
【化１７２】
0005813855.tif 000188
メタノール（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ‐２‐（４‐シクロプロピルフェニル）シクロプロパナミン（９０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチル４‐（（４‐ホルミルピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（１５６ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）および酢酸（８．９２μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２．２ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応物を、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、１２０ｍｇの生成物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．５６‐０．７１（ｍ，２Ｈ），０．８９‐１．０７（ｍ，２Ｈ），１．３２‐１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５１‐１．７７（ｍ，３Ｈ），１．８３‐１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９７‐２．２５（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１１，６．４４，３．４１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３‐３．２５（ｍ，５Ｈ），３．４９‐３．６４（ｍ，２Ｈ），３．８６‐４．００（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．９７‐７．１７（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）
【０３４９】
工程４
４‐（（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐（４‐シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１７３】
0005813855.tif 000189
メタノール（３ｍＬ）中のメチル４‐（（４‐（（（ｔｒａｎｓ‐２‐（４‐シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（１１８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて６時間攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、４６ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．５４‐０．７２（ｍ，２Ｈ），０．８４‐１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１５‐１．２９（ｍ，１Ｈ），１．５１‐１．７１（ｍ，３Ｈ），１．８２‐２．１２（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４‐７．１４（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）
【０３５０】
実施例１４１
１‐メチル‐４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐４‐カルボン酸
【化１７４】
0005813855.tif 000190
工程１
１‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐メチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１，４‐ジカルボキシレート
【化１７５】
0005813855.tif 000191
メタノール（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロパナミン（１２０ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐メチル４‐ホルミルピペリジン‐１，４‐ジカルボキシレート（２４４ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１５ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応物を、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を真空乾燥し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３．００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．１９１ｍＬ、１．３５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５１ｍＬ、１．８０２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。この反応物を、１０％  ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、３１０ｍｇの生成物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３０‐１．６５（ｍ，１３Ｈ），２．０７‐２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１１，６．５７，３．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．４５，３．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６９‐４．０４（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９‐７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２７‐７．３６（ｍ，２Ｈ）
【０３５１】
工程２
メチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐４‐カルボキシレート
【化１７６】
0005813855.tif 000192
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中の１‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐メチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１，４‐ジカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１１０ｍｇの生成物をオイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３７‐１．６７（ｍ，４Ｈ），２．１１‐２．３２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１７，６．５１，３．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，Ｊ＝１２．６０，１２．６０，５．８７，２．７８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０‐３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．４５，３．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２‐３．５８（ｍ，３Ｈ），３．７０‐３．８４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９‐７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２８‐７．３５（ｍ，２Ｈ）
【０３５２】
工程３
メチル１‐メチル‐４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐４‐カルボキシレート
【化１７７】
0005813855.tif 000193
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３ｍＬ）およびメタノール（１．５００ｍＬ）中のメチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｓ，２Ｒ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐４‐カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホルムアルデヒド（０．１２９ｍＬ、１．４０５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６０ｍＬ、１．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２３ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて４時間攪拌した。この混合物を、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を真空乾燥して、２６５ｍｇの生成物を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．２
【０３５３】
工程４
１‐メチル‐４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐４‐カルボン酸
【化１７８】
0005813855.tif 000194
メタノール（２ｍＬ）中のメチル１‐メチル‐４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐４‐カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（６Ｍ、０．３ｍＬ、１．８００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３０時間攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、８１ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７‐１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５９‐１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８４‐２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１１‐２．３３（ｍ，２Ｈ），２．５９‐２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８６‐３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ），３．３５‐３．６０（ｍ，３Ｈ），７．１２‐７．４０（ｍ，５Ｈ）
【０３５４】
実施例１４２
４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐４‐カルボン酸
【化１７９】
0005813855.tif 000195
メタノール（２ｍＬ）中のメチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐４‐カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（６Ｍ、０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３０時間攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、５１ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３‐１．３３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１０‐２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５４‐２．６４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．１７‐３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０‐３．５５（ｍ，２Ｈ），７．１０‐７．４０（ｍ，５Ｈ）
【０３５５】
実施例１４３
１‐ベンジル‐４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐４‐カルボン酸
【化１８０】
0005813855.tif 000196
工程１
メチル１‐ベンジル‐４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐４‐カルボキシレート
【化１８１】
0005813855.tif 000197
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中のメチル４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐４‐カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ベンズアルデヒド（３５．８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応物を水（５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、７８ｍｇの生成物を無色オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｑ，１Ｈ），１．５３‐１．７６（ｍ，３Ｈ），２．０８‐２．３４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１１，６．４４，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８‐２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１３‐３．２４（ｍ，１Ｈ），３．５３‐３．６５（ｍ，５Ｈ），３．７０‐３．８６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８‐７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２７‐７．４０（ｍ，７Ｈ）
【０３５６】
工程２
１‐ベンジル‐４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐４‐カルボン酸
【化１８２】
0005813855.tif 000198
メタノール（２ｍＬ）中のメチル１‐ベンジル‐４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐４‐カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（１Ｍ、１ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３０時間攪拌した。この混合物を、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、２９ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４‐１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９６‐２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１８‐２．３９（ｍ，２Ｈ），２．６１‐２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８６‐３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０８‐３．２４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２２‐４．５０（ｍ，２Ｈ），７．１１‐７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ）
【０３５７】
実施例１４４
２‐クロロ‐４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１８３】
0005813855.tif 000199
工程１
メチル２‐クロロ‐４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート
【化１８４】
0005813855.tif 000200
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチル２‐クロロ‐４‐ホルミルベンゾエート（７３．０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応物を水（４ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０から１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、３５ｍｇの生成物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２８‐１．７８（ｍ，７Ｈ），１．８１‐１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０９‐２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３９‐２．５４（ｍ，１Ｈ），２．８９‐３．０１（ｍ，２Ｈ），３．１０‐３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４１‐３．６７（ｍ，４Ｈ），３．９０‐３．９５（ｍ，３Ｈ），７．１２‐７．４２（ｍ，６Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５８】
工程２
２‐クロロ‐４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）安息香酸
【化１８５】
0005813855.tif 000201
メタノール（２ｍＬ）中のメチル２‐クロロ‐４‐（（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）ベンゾエート（３１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（６Ｍ、０．３ｍＬ、１．８００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する一つにまとめた画分を、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、２５ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，３．６６Ｈｚ，３Ｈ），１．８０‐２．１６（ｍ，３Ｈ），２．５４‐２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１３‐７．３９（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１‐８．０１（ｍ，２Ｈ）
【０３５９】
実施例１４５
３‐（３‐（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）安息香酸
【化１８６】
0005813855.tif 000202
工程１
メチル３‐（３‐（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエート
【化１８７】
0005813855.tif 000203
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチル３‐（３‐オキソプロピル）ベンゾエート（７０．７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。次に、この反応物を水（５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０から１５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、９８ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３２‐１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５７‐１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７５‐１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９１‐２．０８（ｍ，４Ｈ），２．２６‐２．５６（ｍ，３Ｈ），２．６５‐２．８８（ｍ，４Ｈ），３．１３‐３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４５‐３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８９‐３．９５（ｍ，３Ｈ），７．０５‐７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３９‐７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８３‐８．００（ｍ，２Ｈ）
【０３６０】
工程２
３‐（３‐（４‐（（（（ｔｒａｎｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）安息香酸
【化１８８】
0005813855.tif 000204
メタノール（２ｍＬ）中のメチル３‐（３‐（４‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（ｔｒａｎｓ‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピペリジン‐１‐イル）プロピル）ベンゾエート（９０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（６Ｍ、０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、４２ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０‐１．３４（ｍ，１Ｈ），１．４９‐１．６５（ｍ，３Ｈ），１．９１‐２．１４（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６５‐２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８１‐３．０６（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１１‐７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４２‐７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７４‐７．９２（ｍ，２Ｈ）
【０３６１】
実施例１４６
４‐（３‐（２‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリノ）プロピル）安息香酸
【化１８９】
0005813855.tif 000205
工程１
ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）モルホリン‐４‐カルボキシレート
【化１９０】
0005813855.tif 000206
メタノール（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（４００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ‐ブチル２‐ホルミルモルホリン‐４‐カルボキシレート（６４６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５２ｍＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応物を、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を真空乾燥し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．５４４ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．４６７ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。この反応物を、１０％  ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、８３０ｍｇの生成物を無色オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３８‐１．８２（ｍ，１２Ｈ），２．３９‐３．２８（ｍ，３Ｈ），３．３８‐３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５７‐４．０３（ｍ，６Ｈ），７．０７‐７．３７（ｍ，５Ｈ）
【０３６２】
工程２
２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（モルホリン‐２‐イルメチル）‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド
【化１９１】
0005813855.tif 000207
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル２‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）モルホリン‐４‐カルボキシレート（８２０ｍｇ、１．９１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を真空乾燥して、５３３ｍｇの生成物を無色オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２８‐１．８３（ｍ，２Ｈ），２．４０‐２．９８（ｍ，５Ｈ），３．４５‐３．９５（ｍ，５Ｈ），７．０６‐７．３９（ｍ，５Ｈ）
【０３６３】
工程３
エチル４‐（３‐（２‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）モルホリノ）プロピル）ベンゾエート
【化１９２】
0005813855.tif 000208
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（モルホリン‐２‐イルメチル）‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチル４‐（３‐オキソプロピル）ベンゾエート（１１３ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応物を、水（５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、２００ｍｇの生成物を無色オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３４‐１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７１‐１．９４（ｍ，３Ｈ），２．０７‐２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９‐２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６７‐２．７８（ｍ，３Ｈ），３．１２‐３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５３‐３．６９（ｍ，３Ｈ），３．７５‐３．９４（ｍ，２Ｈ），４．２９‐４．４３（ｍ，２Ｈ），７．０７‐７．４６（ｍ，７Ｈ），７．８９‐８．０４（ｍ，２Ｈ）
【０３６４】
工程４
４‐（３‐（２‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリノ）プロピル）安息香酸
【化１９３】
0005813855.tif 000209
メタノール（３ｍＬ）中のエチル４‐（３‐（２‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）モルホリノ）プロピル）ベンゾエート（１９０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（６Ｍ、０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、１１０ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１‐１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４７‐１．６１（ｍ，１Ｈ），２．００‐２．１７（ｍ，２Ｈ），２．６５‐３．２２（ｍ，９Ｈ），３．２５‐３．５１（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８８‐４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１４‐７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２７‐７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）
【０３６５】
実施例１４７
４‐（（２‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）モルホリノ）メチル）安息香酸
【化１９４】
0005813855.tif 000210
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（モルホリン‐２‐イルメチル）‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチル４‐ホルミルベンゾエート（６０．０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。次に、この反応物を、水（５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、メタノール（３．００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（６Ｍ、０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１８時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、８１ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６‐１．３６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１０‐７．３９（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．０１（ｍ，２Ｈ）
【０３６６】
実施例１４８
３‐（３‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン‐１‐イル）プロパン酸
【化１９５】
0005813855.tif 000211
工程１
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピロリジン‐１‐イル）プロパノエート
【化１９６】
0005813855.tif 000212
メタノール（３ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピロリジン‐３‐イルメチル）アセトアミド（１６５ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ‐ブチルアクリレート（０．１０３ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて４時間攪拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、６８ｍｇの生成物を無色オイルとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３６‐１．６９（ｍ，１１Ｈ），１．８９‐２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２１‐２．８８（ｍ，１０Ｈ），３．１０‐３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４７‐３．７５（ｍ，２Ｈ），７．０５‐７．４０（ｍ，５Ｈ）
【０３６７】
工程２
３‐（３‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン‐１‐イル）プロパン酸
【化１９７】
0005813855.tif 000213
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピロリジン‐１‐イル）プロパノエート（６５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（６Ｍ、０．３ｍＬ、１．８００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、２８ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｑ，１Ｈ），１．５８‐１．７４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８７‐３．１３（ｍ，４Ｈ）３．２５‐３．６８（ｍ，８Ｈ），７．１８‐７．４４（ｍ，５Ｈ）
【０３６８】
実施例１４９
２‐（４‐（（４‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン‐１‐イル）メチル）フェニル）酢酸
【化１９８】
0005813855.tif 000214
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イルメチル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐（４‐ホルミルフェニル）酢酸（７２．４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を、水（２ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、メタノール（２．０００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｍ、２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて３時間攪拌し、濃縮した。残渣をメタノールで処理し、ろ過した。ろ液を、酸性条件下、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、処理し、濃縮した。残渣をさらに真空乾燥して、５４ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０‐１．３４（ｍ，１Ｈ），１．５１‐１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８７‐２．１３（ｍ，３Ｈ），２．５６‐２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８３‐３．１５（ｍ，５Ｈ），３．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１６‐４．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２‐７．４３（ｍ，７Ｈ），７．４５‐７．６１（ｍ，２Ｈ）
【０３６９】
実施例１５０
３‐（（Ｒ）‐３‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン‐１‐イル）プロパン酸
【化１９９】
0005813855.tif 000215
工程１：
（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【化２００】
0005813855.tif 000216
メタノール（２５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロパナミン（７００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐ホルミルピロリジン‐１‐カルボキシレート（１０４７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２０ｍＬ、２．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３０分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９５ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応物を、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、濃縮した。残渣を水（３ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を真空乾燥し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（１．０９９ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．９６５ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。この混合物を、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、１．７１ｇの生成物を無色オイルとして得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４３５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３９‐１．５４（ｍ，１０Ｈ），１．５５‐１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９６‐２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２０‐２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝１４．３４，７．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９‐３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４０‐３．８３（ｍ，４Ｈ），７．０９‐７．３７（ｍ，５Ｈ）
【０３７０】
工程２：
２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イルメチル）アセトアミド
【化２０１】
0005813855.tif 000217
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１２ｍＬ）中の（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（１．２８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（３×）。この抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を真空乾燥して、９５０ｍｇの生成物を淡黄色オイルとして得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．２１‐１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５８‐１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１５‐２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４５‐２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０‐３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１９‐３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３６‐３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６２‐３．８７（ｍ，２Ｈ），７．１１‐７．４０（ｍ，５Ｈ）
【０３７１】
工程３：
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（Ｓ）‐３‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピロリジン‐１‐イル）プロパノエート：
【化２０２】
0005813855.tif 000218
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イルメチル）アセトアミド（１４０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ‐ブチルアクリレート（０．０８５ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて２０時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、１１０ｍｇの生成物を淡黄色オイルとして得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３８‐１．６８（ｍ，１１Ｈ），１．９１‐２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２２‐２．５１（ｍ，４Ｈ），２．５５‐２．９１（ｍ，６Ｈ），３．４５‐３．８５（ｍ，２Ｈ），７．０６‐７．３７（ｍ，５Ｈ）
【０３７２】
工程４：
３‐（（Ｒ）‐３‐（（（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン‐１‐イル）プロパン酸
【化２０３】
0005813855.tif 000219
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（（Ｓ）‐３‐（（２，２，２‐トリフルオロ‐Ｎ‐（（１Ｒ，２Ｓ）‐２‐フェニルシクロプロピル）アセトアミド）メチル）ピロリジン‐１‐イル）プロパノエート（１０８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（６Ｍ、０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮した。残渣を真空乾燥して、５１ｍｇの生成物（ＨＣｌ塩）をオフホワイト色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｑ，１Ｈ），１．５９‐１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９２‐２．０９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｑ，Ｊ＝１３．８３，６．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８‐２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８２‐３．０１（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．７１，３．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８‐３．６３（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６‐７．４０（ｍ，５Ｈ）
【０３７３】
ＬＳＤ‐１活性のための生化学的アッセイ
ＬＳＤ‐１発光アッセイは、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  塩化カリウム、０．０２％  熱変性ＢＳＡ、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、およびｍｉｌｌｉＱ超純水を含有するバッファー中にて行う。３０ｎＭ  ＬＳＤ‐１（社内製）を含有する酵素溶液をこのバッファーで作製し、ならびに３０ｕＭ  ヒストンＨ３Ｋ４ジメチル化ペプチド（Ｈ‐ＡＲＴ［Ｋ‐Ｍｅ２］ＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡＧＧ‐ＯＨ、市販品）を含有する基質溶液も作製した。２マイクロリットルの酵素溶液を、試験化合物の１００％  ＤＭＳＯ希釈物の５０ｎＬを注入しておいたホワイトＧｒｅｉｎｅｒ低容量３８４ウェルプレート（カタログ番号  ７８４０７５）の各ウェルに添加する。この酵素および試験化合物を、室温にて３０分間一緒にインキュベートする。次に、２マイクロリットルの基質ミックスをプレートの各ウェルに添加し、反応を開始する。プレートをカバーし、光を遮り、室温にて２時間インキュベートする。次に、４ｕＬのＨｙＰｅｒＢｌｕ過酸化物検出発光試薬（ルミジェン／ベックマンコールター（Lumigen/Beckman Coulter）、カタログ番号  ＨＰＢ‐００００５）を各ウェルに添加してデメチラーゼの反応を停止し、過酸化物依存発光シグナルを発生させる。次に、プレートを、室温にて暗所で１５〜３０分間インキュベートし、その後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダーを用いて発光の読み取りを行う。阻害パーセントを、化合物も酵素も含まないコントロールに基づいて算出し、続いて、阻害曲線をプロットして、ＰＩＣ５０値を決定する。
【０３７４】
ＭＡＯ‐Ｂ活性のための生化学的アッセイ
ＭＡＯ‐Ｂ  ＦＬＩＮＴアッセイは、ｍｉｌｌｉＱ超純水中、５０ｍＭ  リン酸カリウム、ｐＨ  ７．４、を含有するバッファーで行う。０．２３ＩＵ／ｍＬのＭＡＯ‐Ｂ（ジェンテスト‐ＢＤバイオサイエンス（Gentest-BD Biosciences）、カタログ番号  ４５６２８４）および２ＩＵ／ｍＬのタイプＸＩＩ西洋ワサビペルオキシダーゼ（シグマアルドリッチ、カタログ番号  Ｐ８４１５）を含有する酵素溶液をこのバッファーで作製し、ならびに２００ｕＭ  ベンジルアミン（シグマアルドリッチ、カタログ番号  Ｂ‐５１３６）および１００ｕＭ  アンプレックスレッド（モレキュラープローブ‐インビトロジェン（Molecular Probes-Invitrogen）、カタログ番号  Ａ‐１２２２２）を含有する基質溶液も作製する。５マイクロリットルの酵素溶液を、試験化合物の１００％  ＤＭＳＯ希釈物の１００ｎＬを注入しておいたブラックＧｒｅｉｎｅｒ低容量３８４ウェルプレート（カタログ番号  ７８４０７６）の各ウェルに添加する。この酵素および試験化合物を、室温にて３０分間一緒にインキュベートする。次に、５マイクロリットルの基質ミックスをプレートの各ウェルに添加し、反応を開始する。プレートをカバーし、光を遮り、室温にて１時間インキュベートする。６０分後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダーを用いて、プレートのレゾルフィン蛍光（励起：５２５、発光５９８）を読み取る。阻害パーセントを、化合物も酵素も含まないコントロールに基づいて算出し、続いて、阻害曲線をプロットして、ＰＩＣ５０値を決定する。
【０３７５】
生化学的データ
本発明の例示化合物を上記のアッセイに従って試験したところ、ＬＳＤ１の阻害剤であることが見出された。ＰＩＣ５０値は、約４．７〜８．３の範囲であった。より活性である化合物のＰＩＣ５０値は、約７．５〜８．３の範囲である。最も活性である化合物は、８．０以上である。
【０３７６】
本発明の化合物は、ＬＳＤ１の選択的阻害剤であることが見出される。
【０３７７】
以下に挙げる化合物の各々について、本明細書で述べるアッセイに全体として従って２回以上試験を行い、平均ＰＩＣ５０値を以下の表に挙げる。
【表６】
0005813855.tif 000220
0005813855.tif 000221