(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0005816369.tif 000045
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−３アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は一体となってシクロプロピルであるか；またはＲ１およびＲ４は水素であり、Ｒ２およびＲ３は一体となって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ５はＣ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６はフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−４アルケニルおよびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキニルから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が両者ともフルオロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が両者とも水素である、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む６員単環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６が２個の置換基で置換されているピリジン−２−イル基であり、ここで、一方の置換基がピリジン−２−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４,６,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸{６−[(Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル]−５−フルオロ−ピリジン−２−イル}−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸{６−[(Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル]−５−フルオロ−ピリジン−２−イル}−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−クロロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(ペンタ−ジュウテロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；および
３−アミノ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
およびその薬学的に許容される塩類。
【請求項８】
式：
【化２】
0005816369.tif 000046
の５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化３】
0005816369.tif 000047
の３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性医薬成分として少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病または軽度認知機能障害の処置または予防に使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
同時または逐次投与のための、治療有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第二医薬物質を含む、組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規オキサジン誘導体およびその薬学的に許容される塩類、その医薬組成物、その医薬組み合わせ剤および特にＢＡＣＥ−１阻害を介する神経変性またはＢＡＣＥ−２阻害を介する糖尿病の処置のための、医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アルツハイマー病は荒廃に至る神経変性障害である。その個々の病態は高齢者集団に発生し(＞７５歳で発病率が急増)、さらに、該疾患を５０歳代または６０歳代で発症する種々の家族性病態がある。病理学的に、それは患者脳内の細胞外老人斑および細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。老人斑のコア要素は小さな、４kDaアミロイドペプチドである。それらは大きな膜貫通型タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)のタンパク質分解により産生される。ＡＰＰのベータ−セクレターゼ(ＢＡＣＥ−１)による開裂は、可溶性ＡＰＰ−ベータフラグメントを遊離し、一方９９−アミノ酸長Ｃ末端は膜に繋がれたままである。このＣ末端フラグメントがその後ガンマ−セクレターゼ(膜多酵素複合体)によりタンパク質分解され、種々の長さの、主に４０および４２アミノ酸長のアミロイドペプチドを産生する(Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580): 353-356)。
【０００３】
病理学的条件により、これらのペプチドの産生の速度が増加するかまたはそれらの脳からの除去が阻害されると、増加した脳アミロイドペプチド濃度が、オリゴマー、原線維、そして最終的に斑の形成に至る(Farris W, et al (2007) Am. J. Pathol.; 171 (1): 241-251)。脳内のアミロイドペプチドの沈着および斑が、アルツハイマー病の病因の最初の計量可能な事象であり、それがシナプス、シナプス結合および神経細胞の喪失を惹起することが示されている(Grimmer T, et al (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12): 1902-1909)。広範囲の神経細胞喪失が原因の脳萎縮に続いて、認知、記憶、見当識および日常生活の作業を行う能力の障害、すなわち臨床的に明確な認知症が起こる(Okello A, et al (2009) Neurology; 73 (10): 754-760)。
【０００４】
ＢＡＣＥ−１は、Ａｓｐ２またはメマプシン２としても知られ、神経細胞で高度に発現される膜貫通型アスパラギンプロテアーゼである。それは、ゴルジおよび細胞内区画中でその基質ＡＰＰと共存する(Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin. Cell Dev. Biol; 20 (2): 175-182)。マウスにおけるノックアウト試験は、動物が健康で繁殖性であるときに、アミロイドペプチド形成がないことを証明している(Ohno M, et al (2007) Neurobiol. Dis.; 26 (1): 134-145)。ＡＰＰ過発現マウスにおけるＢＡＣＥ−１の遺伝子除去は、斑形成の不存在および失認の回復を証明している(Ohno M, et al (2004) Neuron; 41 (1): 27-33)。ＢＡＣＥ−１レベルは、個々のアルツハイマー病患者の脳で上昇する(Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1): 8-12)。
【０００５】
綜合すれば、これらの発見は、ＢＡＣＥ−１の阻害がアルツハイマー病の処置に対する好ましい治療戦略であり得ることを示唆する。
【０００６】
ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質開裂酵素２(ＢＡＣＥ−２)は、膵臓β細胞および他の末梢組織に高度に発現される膜貫通型アスパラギンプロテアーゼである(Brian D. Bennett, Safura Babu-Khan, Richard Loeloff, Jean-Claude Louis, Eileen Curran; Martin Citron, and Robert Vassar (2000) JJ. Biol. Chem. 275(27) 20647-20651)。ＢＡＣＥ−２はＢＡＣＥ−１またはベータセクレターゼと密接に関係する。しかしながら、構造および配列類似性に係わらず、ＢＡＣＥ−１およびＢＡＣＥ−２の基質特異性は異なるように見える。Ａβまたはβ−アミロイドペプチドがＢＡＣＥ−１の主基質であるのに対し、ＢＡＣＥ−２はいずれの形態のＡβも形成しない(Vassar, R., Bennett, B. D., Babu-Khan, S., Kahn, S., Mendiaz, E. A., Denis, P., Teplow, D. B., Ross, S., Amarante, P., Loeloff, R., Luo, Y., Fisher, S., Fuller, J., Edenson, S., Lile, J., Jarosinski, M. A., Biere, A. L., Curran, E., Burgess, T., Louis, J.-C., Collins, F., Treanor, J., Rogers, G., and Citron, M. (1999) Science 286, 735-741)。
【０００７】
膜貫通型タンパク質２７(ＴＭＥＭ２７またはコレクトリン)はβ細胞増殖およびインスリン分泌に重要な役割を有し(Pinar Akpinar, Satoru Kuwajima, Jan Kruetzfeldt, and Markus Stoffel (2005) Tmem27: Cell Metabolism. 2(6) 385-397)、ＢＡＣＥ−２の基質として同定されている(ＷＯ２０１０／０６３７１８)。Ｔｍｅｍ２７は二量体として存在し、細胞外ドメインは開裂され、β細胞特異的方法で血漿から除かれる。切断型または可溶性タンパク質でない完全長Ｔｍｅｍ２７の過発現がβ細胞増殖を促進させ、完全長タンパク質がこの生物学的機能に必要であることを示唆する。Ｔｃｆ１(肝細胞核因子−１α、ＨＮＦ−１α)はＴＭＥＭ２７の転写を制御する。Ｔｃｆ１を標的欠失したマウスはβ細胞の減量を示し、ＲＮＡｉを使用したＴｍｅｍ２７のノックダウンは細胞増殖の減少に至る。膵臓β細胞でＴｍｅｍ２７発現が増加したトランスジェニックマウスは、野生型同腹仔と比較してβ細胞の増量を示す。このデータは、ＴＭＥＭ２７がβ細胞の量的制御において役割を有し、ＴＭＥＭ２７を開裂するＢＡＣＥ−２の阻害が、糖尿病の潜在的原因であるβ細胞量および機能喪失の処置に有用であることを示唆する。
【０００８】
綜合して、これらの発見は、ＢＡＣＥ−２の阻害が２型糖尿病のようなβ細胞量および／または機能減少と関連する代謝障害の処置および予防のための好ましい治療戦略であり得ることを示唆する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＢＡＣＥ−１および／またはＢＡＣＥ−２活性を有するオキサジン誘導体は文献、例えばＷＯ２０１１／０６９９３４Ａ１に記載されている。しかしながら、阻害活性、選択性、溶解度、代謝、薬物動態学および／または安全性プロファイルの点で改善された特性を有し、さらに構造的に多様なＢＡＣＥ阻害剤がなお要請されている。さらにまた、ＢＡＣＥ−２よりＢＡＣＥ−１に対して選択的である阻害活性またはＢＡＣＥ−１よりＢＡＣＥ−２に対して選択的である阻害活性を示す化合物を見出すことも好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要約
本発明は、それ故にＢＡＣＥ阻害活性を有する新規オキサジン誘導体、それらの製造、それらの医学的使用およびそれらを含む医薬に関する。
【００１１】
より具体的に、第一の面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
0005816369.tif 000002
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−３アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は一体となってシクロプロピルであるか；またはＲ１およびＲ４は水素であり、Ｒ２およびＲ３は一体となって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ５はＣ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６はフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−４アルケニルおよびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキニルから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
より具体的に、第二の面において、本発明は、式(Ｉ)
【化２】
0005816369.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−３アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は一体となってシクロプロピルであり；
Ｒ５はＣ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６はフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−４アルケニルおよびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキニルから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
より具体的に、第三の面において、本発明は式(Ｉ)
【化３】
0005816369.tif 000004
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−３アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は一体となってシクロプロピルであり；
Ｒ５はＣ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６はフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
定義
ここで使用する用語“Ｃ１−４アルキル”は、炭素原子および水素原子のみから成り、不飽和を有さず、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖基を言い、これは、分子の残りに単結合により結合する。Ｃ１−４アルキルの例は、メチル、(Ｒ)−メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソ−プロピル)、ｎ−ブチルおよび１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)を含む。用語“Ｃ１−３アルキル”は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を言う。
【００１５】
ここで使用する用語“Ｃ２−４アルケニル”は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも１個の二重結合を含み、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖基を言い、これは、分子の残りに単結合により結合する。Ｃ２−６アルケニルの例は、エテニル、プロプ−１−エニルおよびブト−１−エニルを含む。
【００１６】
ここで使用する用語“Ｃ２−４アルキニル”は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも１個の三重結合を含み、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖基を言い、これは、分子の残りに単結合により結合する。Ｃ２−４アルキニルの例は、エチニル、プロプ−１−イニルおよびブト−１−イニルを含む。
【００１７】
ここで使用する用語“Ｃ１−４アルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒａ(ここでＲａは上に定義したＣ１−４アルキル基である)の基を言う。Ｃ１−４アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびイソブトキシを含む。用語“Ｃ１−３アルコキシ”はこれに従い解釈すべきである。
【００１８】
ここで使用する用語“Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル”は、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａ(ここで、各Ｒａは独立して上に定義したＣ１−４アルキル基である)の基を言う。酸素原子は、いずれのアルキル基の任意の炭素原子に結合してよい。Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルの例はメトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−エチル、１−エトキシ−プロピルおよび２−メトキシ−ブチルを含む。用語“Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル”はこれに従い解釈すべきである。
【００１９】
ここで使用する用語“Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒａ−Ｏ−Ｒａ(ここで、各Ｒａは独立して上に定義したＣ１−４アルキル基である)の基を言う。酸素原子は任意のアルキル基炭素原子に結合してよい。Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシの例は、メトキシ−メトキシ、メトキシ−エトキシ、エトキシ−エトキシ、１−エトキシ−プロピルオキシおよび２−メトキシ−ブトキシを含む。
【００２０】
ここで使用する用語“Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオ”は、式−Ｓ−Ｒａ−Ｏ−Ｒａ(ここで、各Ｒａは独立して上に定義したＣ１−４アルキル基である)の基を言う。酸素原子および硫黄原子は任意のアルキル基炭素原子に結合してよい。Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオの例はメトキシ−メチルチオ、メトキシ−エチルチオ、エトキシ−エチルチオ、１−エトキシ−プロピルチオおよび２−メトキシ−ブチルチオを含む。
【００２１】
ここで使用する用語“Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルケニル”は、式−Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ(ここで、各Ｒａは独立して上に定義したＣ１−４アルキル基であり、Ｒｂは上に定義したＣ２−４アルケニル基である)の基を言う。酸素原子はアルキル基の任意の炭素原子およびアルケニル基の炭素原子に結合してよい。Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルケニルの例はメトキシ−エテニル、エトキシ−エテニル、３−メトキシ−プロペニル、１−エトキシ−プロペニルおよび２−メトキシ−ブテニルを含む。
【００２２】
ここで使用する用語“Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルキニル”は式−Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ(ここで、各Ｒａは独立して上に定義したＣ１−４アルキル基であり、Ｒｂは上に定義したＣ２−４アルキニル基である)の基を言う。酸素原子はアルキル基の任意の炭素原子およびアルキニル基の任意の利用可能な炭素原子に結合してよい。Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルキニルの例はメトキシ−エチニル、エトキシ−エチニル、３−メトキシ−プロピニル、１−エトキシ−プロピニルおよび２−メトキシ−ブチニルを含む。
【００２３】
用語“ハロゲン”はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを言う。
【００２４】
ここで使用する用語“ハロゲン−Ｃ１−４アルキル”は、１個以上のハロゲンで置換されている、上に定義したＣ１−４アルキル基を言う。ハロゲン−Ｃ１−４アルキルの例はトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピルおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエチルを含む。用語“ハロゲン−Ｃ１−３アルキル”はこれに従い解釈すべきである。
【００２５】
ここで使用する用語“ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ”は式−Ｓ−Ｒａ(ここでＲａは上に定義したハロゲン−Ｃ１−４アルキル基である)の基を言う。ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオの例はトリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、フルオロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、２,２,２−トリフルオロエチルチオ、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルチオ、３−ブロモ−２−フルオロプロピルチオおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエチルチオを含む。
【００２６】
ここで使用する用語“ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ”は、１個以上の上に定義したハロ基で置換されている、上に定義したＣ１−４アルコキシ基を言う。ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシの例はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロメチル−２−フルオロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロポキシおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエトキシを含む。
【００２７】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１個、２個、３個または４個の窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を含む５員または６員芳香族単環式環基を言う。ヘテロアリール基は炭素原子またはヘテロ原子を介して結合し得る。ヘテロアリールの例はフリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルおよびピリジルを含む。
【００２８】
ここで使用する用語“ヒドロキシＣ１−４アルキル”は、Ｃ１−４アルキル基の水素原子の１個がＯＨで置換されている、上に定義したＣ１−４アルキル基を言う。ヒドロキシＣ１−４アルキルの例はヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピルおよび２−ヒドロキシ−ブチルを含む。
【００２９】
ここで使用する用語“ヒドロキシＣ２−４アルケニル”は、Ｃ２−４アルケニル基の水素原子の１個がＯＨで置換されている、上に定義したＣ２−４アルケニル基を言う。ヒドロキシＣ１−４アルケニルの例は２−ヒドロキシ−エテニル、２−ヒドロキシ−プロペニル、３−ヒドロキシ−プロペニルおよび２−ヒドロキシ−ブテニルを含む。
【００３０】
ここで使用する用語“ヒドロキシＣ２−４アルキニル”は、Ｃ２−４アルキニル基の水素原子の１個がＯＨで置換されている、上に定義したＣ２−４アルキニル基を言う。ヒドロキシＣ１−４アルキニルの例は２−ヒドロキシ−エチニル、３−ヒドロキシ−プロピニルおよび２−ヒドロキシ−ブチニルを含む。
【００３１】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲において使用する)で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。ここに提供する任意のおよび全ての例または例示としての用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明の説明を適確にすることを意図し、他に規定しない限り本発明をその範囲に限定すると解釈してはならない。
【００３２】
用語“本発明の化合物”(他に具体的に特定しない限り)は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物、実施例の化合物、このような化合物の薬学的に許容される塩類および／またはこのような化合物の水和物または溶媒和物、ならびに、全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素を含む)を言う。用語“本発明の薬剤”は、“本発明の化合物”と同じ意味を有することを意図する。
【００３３】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【００３４】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られている、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何れかの慣用の担体が有効成分と不適合でない限り、治療または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００３５】
ここで使用する何れかの特定の疾患または障害の“予防”なる用語は、その疾患または障害の何らかの症状が顕在化する前に対象に本発明の化合物を投与することを意味する。
【００３６】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。他の態様において、対象はヒトである。
【００３７】
ここで使用する対象は、該対象が生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点で処置により利益を受けるならば、このような処置を“必要とする”。
【００３８】
用語“治療有効量”の本発明の化合物は、対象において、生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。特に限定されていない態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＢＡＣＥ−１が仲介するまたは(ii)ＢＡＣＥ−１活性が関連するまたは(iii)ＢＡＣＥ−１の活性(正常または異常)により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻害、予防および／または改善する；または(２)ＢＡＣＥ−１の活性を低下または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。特に限定されていない他の態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加したとき、ＢＡＣＥ−１の活性を少なくとも一部低下または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。ＢＡＣＥ−１について上の態様で説明する用語“治療有効量”はまた同じ意味で他の関連タンパク質／ペプチド／酵素、例えばＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤにも適用される。
【００３９】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。
【００４０】
発明の詳細な記載
本発明は、ＢＡＣＥ阻害により調節される疾患、状態および／または障害の処置または予防に有用であり得る化合物およびその医薬組成物を提供する。
態様１：本発明の第一の面において上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４１】
態様２：本発明の第二の面において上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４２】
態様３：本発明の第三の面において上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４３】
態様４：Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはフルオロである、態様１〜３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４４】
態様５：Ｒ１およびＲ２が両者ともフルオロである、態様１〜４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４５】
態様６：Ｒ３およびＲ４が独立して水素またはメチルである、態様１〜５のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４６】
態様７：Ｒ３およびＲ４が両者とも水素である、態様１〜６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４７】
態様８：Ｒ５がメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルである、態様１〜７のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４８】
態様９：Ｒ５がメチルである、態様１〜８のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００４９】
態様１０：Ｒ６がフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５０】
態様１１：Ｒ６がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む６員単環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５１】
態様１２：Ｒ６が場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいピリジル基またはピラジニル基である、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５２】
態様１３：Ｒ６が場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−４アルケニルおよびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキニルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいピリジル基またはピラジニル基である、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５３】
態様１４：Ｒ６が２個の置換基で置換されているピリジン−２−イル基またはピラジン−２−イル基であり、ここで、一方の置換基がピリジン−２−イル基またはピラジン−２−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−４アルケニルおよびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキニルから独立して選択される、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５４】
態様１５：Ｒ６が２個の置換基で置換されているピリジン−２−イル基であり、ここで、一方の置換基がピリジン−２−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオから独立して選択される、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５５】
態様１６：Ｒ６が２個の置換基で置換されているピリジン−２−イル基であり、ここで、一方の置換基がピリジン−２−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、３−フルオロ−プロポキシ、フルオロメトキシ、３−メトキシ−プロピニル、２−メトキシ−エトキシおよび３−ヒドロキシ−プロピニルから独立して選択される、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５６】
態様１７：Ｒ６が２個の置換基で置換されているピリジン−２−イル基であり、ここで、一方の置換基がピリジン−２−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５７】
態様１８：Ｒ６が２個の置換基で置換されているピラジン−２−イル基であり、ここで、一方の置換基がピラジン−２−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、３−フルオロ−プロポキシ、フルオロメトキシ、３−メトキシ−プロピニル、２−メトキシ−エトキシおよび３−ヒドロキシ−プロピニルから独立して選択される、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５８】
態様１９：Ｒ６が５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−イルである、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００５９】
態様２０：Ｒ６が３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６０】
態様２１：式(Ｉａ)
【化４】
0005816369.tif 000005
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−３アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は一体となってシクロプロピルであり；
Ｒ５はＣ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６はフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。〕
である、態様３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６１】
態様２２：式(Ｉｂ)
【化５】
0005816369.tif 000006
〔式中、
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む６員単環式ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。〕
である、態様３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６２】
態様２３：式(Ｉｃ)
【化６】
0005816369.tif 000007
〔式中、
Ｒ６は２個の置換基で置換されているピリジン−２−イル基であり、ここで、一方の置換基がピリジン−２−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される。〕
である、態様３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６３】
態様２４：式(Ｉｃ)
【化７】
0005816369.tif 000008
〔式中、
Ｒ６は２個の置換基で置換されているピラジン−２−イル基であり、ここで、一方の置換基がピラジン−２−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される。〕
である、態様３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６４】
態様２５：次のものから選択される、態様２の化合物。
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４,６,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸{６−[２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル]−５−フルオロ−ピリジン−２−イル}−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸{６−[２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル]−５−フルオロ−ピリジン−２−イル}−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−クロロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(ペンタ−ジュウテロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；および
３−アミノ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−(２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
およびその薬学的に許容される塩類。
【００６５】
態様２６：次のものから選択される、態様２の化合物。
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４,６,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸{６−[(Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル]−５−フルオロ−ピリジン−２−イル}−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸{６−[(Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル]−５−フルオロ−ピリジン−２−イル}−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−クロロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(ペンタ−ジュウテロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；および
３−アミノ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
およびその薬学的に許容される塩類。
【００６６】
式Ｉの化合物に存在し得る１個または１個以上の炭素原子により、対応する式Ｉの化合物は純粋な光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。このような純粋光学異性体の全ておよびラセミ混合物を含むその混合物の全ては、文脈上、他に指定されない限り(例えば明らかに単一エナンチオマーを特定した本発明の態様におけるような)、本発明の一部である。
【００６７】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式であるが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得る種々の立体異性配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。用語“キラル”は、鏡像パートナーと重なり合わない特性を有する分子であり、一方用語“アキラル”は、鏡像パートナーと重なり合う分子である。それ故に、文脈上、他に指定されない限り(例えば明らかに単一エナンチオマーを特定した本発明の態様におけるような)、本発明は本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体を意味する。エナンチオマーの対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適宜ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも二個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。絶対立体化学はカーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓ順位則に従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳに特定し得る。絶対配置が未知である分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性−または左旋性)によって、(＋)または(−)に指定できる。ここに記載するある種の化合物は１個以上の不正中心または軸を有し、それ故にエナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−として指定し得る他の立体異性形態を生じ得る。
【００６８】
出発物質および方法によって、本化合物は可能な異性体の一つの形態でまたはその混合物として、例えば純粋光学異性体としてまたは不斉炭素原子によってラセミ体およびジアステレオ異性体混合物のような異性体混合物として存在できる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む、全てのこのような可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法を使用して分割して製造できる。化合物が二重結合を有するとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。
【００６９】
本発明の一態様において、Ｒ配置の単離された立体異性体として一つのキラル中心を有する実施例の化合物が提供される。
【００７０】
本発明の一態様において、Ｓ配置の単離された立体異性体として一つのキラル中心を有する実施例の化合物が提供される。
【００７１】
本発明の一態様において、ラセミ混合物として一つのキラル中心を有する実施例の化合物が提供される。
【００７２】
中間体および本発明の化合物は種々の互変異性形態で存在し得ることも可能であり、全てのこのような形態は本発明の範囲内に包含される。用語“互変異性体”または“互変異性形態”は、低エネルギーバリアを介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を言う。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られる)は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２個の環窒素の間を移動し得るイミダゾール基である。原子価互変異性体は、結合電子の幾つかの再編成による相互変換を含む。
【００７３】
あらゆる得られた異性体混合物は、構成成分の物理化学的際に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００７４】
あらゆる得られた最終産物または中間体のラセミ体を、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基を用いて得たそのジアステレオマー塩類の分割と、光学活性酸性または塩基性化合物の遊離により、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分を、このように用いて、本発明の化合物を、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により、その光学アンチポードに分割し得る。ラセミ生成物をまたキラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。
【００７５】
ここで使用する用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を意味する。“塩類”は、特に“薬学的に許容される塩類”を含む。用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。本発明の化合物は、アミノ基またはそれに類似する基の存在により酸塩類を形成し得る。
【００７６】
一つの態様において、本発明は、遊離形態のここに定義する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物に関する。他の態様において、本発明は、塩形態のここに定義する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物に関する。他の態様において、本発明は、酸付加塩形態のここに定義する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形態のここに定義する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、薬学的に許容される酸付加塩形態のここに定義する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、塩酸塩形態のここに定義する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、遊離形の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、酸付加塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、酸付加塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、塩酸塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。
【００７７】
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロロテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００７８】
塩類を誘導し得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００７９】
塩類を誘導し得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。
【００８０】
本発明の薬学的に許容される塩類は、酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般的に、このような塩類は、遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸の反応により製造し得る。このような反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実際的であるとき、好ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００８１】
さらに、本発明の化合物は、それらの塩類を含み、それらの水和物の形でも得ることができまたは結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成でき、それ故に、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことを意図する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。このような溶媒分子は、受容者に無害であることが既知の医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水であるときの本複合体を意味する。
【００８２】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できるかもしれない。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物の化合物から、既知の共結晶形成法により製造し得る。このような方法は、式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を、粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中で結晶化条件下に接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００８３】
本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、本質的にまたは設計により、多形を形成し得る。
【００８４】
ここに示すあらゆる式はまた本化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態も表すことを意図する。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子に置き換わっている以外、ここに示す式により画かれた構造を有する。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々の同位体標識されたここに定義する化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体または２Ｈおよび１３Ｃのような非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は、代謝試験(１４Ｃで)、反応速度論研究(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために特に望まれる。同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に知られた慣用法でまたは添付する実施例および製造法に記載したものに準じる方法で、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより、製造し得る。
【００８５】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因する治療的利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。この文脈での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされることは理解される。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体濃縮係数”は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と記されているならば、このような化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。
【００８６】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００８７】
本発明の化合物は、特に、ここに含まれる記載に照らして、化学分野で周知のものに準じるものを含む合成経路により合成され得る。出発物質は、一般的にSigma-Aldrichのような商業的供給源から入手可能であるかまたは当業者に周知の方法を使用して製造される(例えば、一般的にLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)または補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(Beilstein online databaseからも入手可能)に記載の方法により製造)。
【００８８】
説明目的で、下記反応スキーム１および２は、本発明の化合物ならびに重要な中間体の合成のための可能な経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な記載については、下記実施例の章を参照のこと。当業者は、本発明化合物の合成に他の合成経路を使用し得ることを認識する。具体的出発物質および反応材をスキームに記載し、下記に述べるが、他の出発物質および反応材を多様な誘導体および／または反応条件を提供するために容易に置き換えることができる。さらに、下記方法で製造した多くの化合物を、当業者に周知の慣用の化学を使用して、本明細書に鑑みてさらに修飾できる。
【００８９】
【化８】
0005816369.tif 000009
【００９０】
【化９】
0005816369.tif 000010
【００９１】
さらなる局面において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ)  遊離形態または塩形態の式
【化１０】
0005816369.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉにおいて定義したとおりであり、ＰＧは保護基、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。〕
の化合物を、遊離形態または塩形態の式
【化１１】
0005816369.tif 000012
〔式中、Ｒ６は式Ｉにおいて定義したとおりであり、Ｌは脱離基、例えばヒドロキシル基である。〕
の化合物と反応させ、
ｂ)  遊離形態または塩形態の式
【化１２】
0005816369.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉにおいて定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、例えば臭素であり、ＰＧは保護基、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。〕
の化合物と遊離形態または塩形態の式
【化１３】
0005816369.tif 000014
〔式中、Ｒ６は式Ｉにおいて定義したとおりである。〕
の化合物を反応させ、
ｃ)  得られた化合物を場合により還元、酸化または他の官能化し、
ｄ)  場合により存在する任意の保護基を開裂し、
ｅ)  そうして得られる式Ｉの化合物を遊離形または塩形態で回収することを含む、方法に関する。
【００９２】
上記反応は慣用法に従い実施できる。例えば、工程(ａ)に記載の反応を、適切なカップリング剤、例えば１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、適切な活性化剤、例えば１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドおよび所望により適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下、適切な温度、例えば０〜５０℃、より適切には０〜２５℃で行い得る。
【００９３】
工程(ｂ)に記載の反応は
(ｉ)  適切な触媒、例えばトリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム、適切なリガンド、例えばXantphos、適切な塩基、例えば炭酸セシウム、適切な溶媒、例えばジオキサンの存在下、適切な温度、例えば１０〜１００℃、より適切には３０〜８５℃で；または
(ii)  適切な触媒、例えばヨウ化銅、適切なリガンド、例えばｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、適切な溶媒、例えばジオキサン存在下、適切な温度、例えば還流温度で実施し得る。
【００９４】
式(II)、(IIａ)、(III)および(IIIａ)の出発物質は知られているかまたは既知化合物から出発して慣用法に従い製造してよく、実施例に記載のとおり既知化合物から製造してよく、または実施例に記載のものに準じる製造法を使用して製造してよい。
【００９５】
式(Ｉ)の化合物のさらなる任意の還元、酸化または他の官能化は、当業者に周知の方法に従い実施し得る。
【００９６】
本明細書の範囲内で、文脈上矛盾がない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない、容易に除去可能な基を“保護基”と言う。このような保護基による官能基の保護、保護基それら自体およびそれらの開裂反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, and in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982に記載されている。容易に(すなわち望まない二次反応なしに)例えば加溶媒分解、還元、光分解により、または生理学的条件下(例えば酵素開裂により)容易に除去できるのが、保護基の特徴である。
【００９７】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩類は、当業者に知られた方法で製造できる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩類は、慣用法で、例えば本化合物を酸または適切なアニオン交換体で処理することにより得る。
【００９８】
塩類は、当業者に知られた方法に従い遊離化合物に変換できる。酸付加塩類は、例えば、適切な塩基性反応材での処理により変換できる。
【００９９】
不斉炭素原子を含む化合物に関して、化合物は個々の光学活性異性体形態またはその混合物として、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶のような当業者に周知の物理化学的差異に基づき、個々のジアステレオ異性体に分割できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に、適当な光学活性化合物(例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロライド)と反応させ、ジアステレオ異性体を分割し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋エナンチオマーに変換する(例えば、加水分解)ことにより分割できる。エナンチオマーもまた市販のキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割できる。
【０１００】
本発明は、さらに、反応成分をその塩類または光学的に純粋な物質の形態で使用する、本方法のあらゆる変法を含む。本発明の化合物および中間体はまた当業者に一般的に知られた方法に従い互いに変換できる。
【０１０１】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物は、以後“本発明の薬剤”と呼ぶこともあるが、インビトロで試験したとき価値ある薬理学的特性を有し、それ故に、医薬において、治療においてまたは研究化学物質として、例えばツール化合物として使用するための医薬として有用であり得る。
【０１０２】
例えば、本発明の薬剤はＢＡＣＥ−１およびＢＡＣＥ−２の阻害剤であり、このような酵素群による処理、特にベータ−アミロイド産生および続くオリゴマーおよび原繊維への凝集およびβ細胞質量および／または機能喪失が関与する状態、疾患または障害の処置または予防に使用し得る。
【０１０３】
本発明の薬剤のプロテアーゼ類に対する阻害特性は下に記載の試験において評価できる。
試験１：ヒトＢＡＣＥ−１の阻害
０.１〜１nM濃度の組み換えＢＡＣＥ−１(細胞外ドメイン、バキュロウイルスで発現させ、標準法を使用して精製)を、種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で、０.１％ＣＨＡＰＳ含有１００mM酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中でインキュベートする。活性を最終濃度３μMの蛍光−消光基質Ｑ−Ｃ(ＨＳＯ３)−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍｃａ(ここで、Ｑ＝２−ニトロ−５−アミノ安息香酸およびＭｃａ＝７−メトキシ−４−クマリニル酢酸である)を使用して測定した。触媒的ターンオーバーを、それぞれ３２５nmおよび４００nmの励起／発光波長を使用して、黒色９６ウェルマイクロプレート中、Spectramax Gemini蛍光プレートリーダ(Molecular Devices)でモニターした。蛍光増加を１５分間、１分間隔で追跡した。蛍光／時間傾斜をデュプリケートウェルおよび阻害剤無しのウェルから計算し、ＩＣ５０値をロジスティック４パラメータモデルを使用して計算した。
【０１０４】
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
０.１〜１nM濃度の組み換えＢＡＣＥ−２(細胞外ドメイン、バキュロウイルスで発現させ、標準法を使用して精製)を、種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で、０.１％ＣＨＡＰＳ含有１００mM酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中でインキュベートする。活性を最終濃度３μMの蛍光−消光基質Ｑ−Ｃ(ＨＳＯ３)−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＨＮ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｍｃａ(ここで、Ｑ＝２−ニトロ−５−アミノ安息香酸およびＭｃａ＝７−メトキシ−４−クマリニル酢酸である)を使用して測定した。触媒的ターンオーバーを、それぞれ３２５nmおよび４００nmの励起／発光波長を使用して、黒色９６ウェルマイクロプレート中、Spectramax Gemini蛍光プレートリーダ(Molecular Devices)でモニターした。蛍光増加を１５分間、１分間隔で追跡した。蛍光／時間傾斜をデュプリケートウェルおよび阻害剤無しのウェルから計算し、ＩＣ５０値をロジスティック４パラメータモデルを使用して計算した。
【０１０５】
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ(プロカテプシンＤとしてバキュロウイルス中で発現させ、標準法を使用して精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３.７中でのインキュベーションにより活性化)を、種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で、ｐＨ３.０〜５.０の範囲の適当なｐＨのギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム緩衝液中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を１〜５μMの最終濃度で添加し、蛍光の増加を３２５nmの励起および４００nmの発光で、マイクロプレート分光蛍光光度計において、１分間隔で５〜３０分間記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数としてのカテプシンＤ活性阻害パーセンテージとして計算する。
【０１０６】
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞遊離の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞をアミロイド前駆体タンパク質のヒト遺伝子でトランスフェクトする。細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに８０００細胞／ウェルの密度で播種し、２４時間、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ細胞培養培地で培養する。試験化合物を種々の濃度で細胞に添加し、細胞を２４時間、試験化合物存在下に培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０の濃度を、最先端の免疫アッセイ技術、例えばサンドイッチＥＬＩＳＡ、均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)免疫アッセイまたは電気化学発光免疫アッセイを使用して決定する。化合物の効果を、試験化合物濃度の関数としての、アミロイドペプチド遊離阻害パーセンテージから計算する。
【０１０７】
実施例の化合物は、試験１、２および４で下記表１に示すＩＣ５０値を示した。ＮＴ＝試験せず
【表１】
0005816369.tif 000015
【０１０８】
試験５：実施例化合物のインビボ阻害活性
体重２２０〜２８０ｇの雄Sprague-Dawleyラット(Charles River, France)に、屠殺４時間に、媒体単独(０.１％Ｔｗｅｅｎ８０、０.５％メチルセルロースの水溶液)また媒体に懸濁した化合物を、１０マイクロモル濃度化合物／キログラム体重で強制経口投与した。ラット脳Ａベータ４０ペプチドの凡そ３回の半減期内の総脳Ａベータを減少させるのに十分な薬物動態学的および体内分布特性を有する化合物の活性を比較するために、４時間時点を選択した。
【０１０９】
屠殺直前に、麻酔したラット(自然吸入、２〜５％イソフルランおよび空気)を、高い壇上の定位固定装置に、麻酔をノーズ・コーンを介して維持しながら固定した。頭の角度を、体に垂直に下に傾け、皮下針を、後頭隆線の皮膚を通して、大槽まで入れた。脳脊髄液(ＣＳＦ)を取り(〜５０〜１００μL)、チューブ(Ａベータ４０分析のためにタンパク質Ｌｏ−結合エッペンドルフ管、化合物分析のために通常のエッペンドルフ管)に分配し、ドライアイスで凍らせ、分析まで−８０℃で保存した。次いでラットを直ぐに麻酔下に断頭し、体躯血液を化合物レベル分析のために回収し、脳を回収した。前脳の半分を小脳および嗅球を除去することにより解剖し、凍結ＣＯ２で予め冷却した金属プレートに３片で凍結させ、Ａベータ４０分析までチューブに−８０℃で貯蔵し、残りの半分の脳について、嗅球を排気し、矢状スライスを内側部から取り、〜２００〜４００mgを軽量して、ガラスＨＰＬＣチューブに入れ、化合物レベルを分析するまでドライアイス上で凍結させた。
【０１１０】
ラット脳およびＣＳＦにおける可溶性Ａベータ４０レベルを、Meso Scale Discovery(ＭＳＤ)９６ウェルMULTI-ARRAY human/rodent (4G8) Abeta40 Ultrasensitive Assay(#K110FTE-3, Meso Scale Discovery, Gaithersburg, USA)を使用して定量した。前脳サンプルホモジネートを、９容積(ｗ／ｖ)の氷冷ＴＢＡ中での音波処理により張性した。５０μLの２％ＴＸ−１００のTBS-complete溶液を５０μL量のホモジネートに添加し、１％ＴＸ−１００の最終濃度を１：２０希釈に達成させた。サンプルを、氷上で１５分間、３回の短いボルテックス処理工程で中断してインキュベートし、次いで遠心分離し(１０００００×ｇ、４℃、１５分間)、５０μLの上清を回収した。これをさらにＭＳＤキット由来の３％ブロッカーＡ溶液で１：５に希釈し、１：１００の最終希釈とし、ＭＳＤプレートに適用した。血液含有ＣＳＦサンプルを除外した。全ての他のＣＳＦサンプルを１％ブロッカーＡ溶液(製造者のキットから)で希釈して、１：２０  ＣＳＦ希釈とした。較正曲線を、合成Ａベータ１−４０ペプチド添加１％ブロッカーＡ溶液で張性した。サンプルおよび較正標準を、２５μL／ウェルの容積でデュプリケートで適用した。サンプルのＡベータ４０濃度を、SOFTmax PRO 4.0を使用して標準曲線から見積もった。
【０１１１】
本発明の実施例２、３、７および３０の化合物およびＷＯ２０１１／０６９９３４Ａ１の実施例２２、３９および７１のものは、試験５で試験したとき、ラット脳およびＣＳＦにおけるＡベータ低下に対して、下記表２に示す効果を示した。(ｎ.ｓ.＝統計的有意ではない(スチューデントのｔ検定))
【表２】
0005816369.tif 000016
【０１１２】
血液、ＣＳＦおよび脳サンプルをまた液体クロマトグラフィー／タンデムススペクトロメトリー法(ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ)を使用して化合物レベルについて分析した。脳サンプルを２容積のＫＨ２ＰＯ４緩衝液と混合し、Covaris(登録商標)デバイスを使用して均質化した。３０μLまたは５０μLの血液、ＣＳＦまたは組織ホモジネートに構造的に関連する内部標準を添加し、続いて少なくとも４倍過剰容積のアセトニトリルと混合した(タンパク質沈殿)。上清を、直接または水で希釈後、分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【０１１３】
プロテアーゼ群およびＢＡＣＥ−１に対するその阻害特性のために、特に、本発明の薬剤は、種々の能力障害とする精神状態、精神病性状態、神経の状態または血管状態、例えばベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する血管系または神経系の状態、疾患または障害の予防または処置に有用であり得る。ＢＡＣＥ−２(ベータ部位ＡＰＰ開裂酵素２)または、ペプシン型アスパルチルプロテアーゼ群およびベータ−セクレターゼに近い相同体であるカテプシンＤの阻害、およびＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ発現と腫瘍細胞のさらなる腫瘍化能または転移能の相関に基づき、本発明の薬剤は、例えば腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制において、抗癌医薬として有用であり得る。さらに、ＢＡＣＥ−２の阻害およびＢＡＣＥ−２活性とＴＭＥ２７開裂およびβ細胞量の相関に基づき、本発明の薬剤はまた、例えば糖尿病の処置におけるβ細胞量および／または機能の処置または予防にも有用であり得る。
【０１１４】
該血管系または神経系の状態、疾患または障害は、不安障害、例えば広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、動物または社会恐怖症を含む他の特定の恐怖症、社会不安障害、不安、強迫性障害、外傷後または急性ストレス障害を含むストレス障害または全般性または物質誘発不安障害、神経症、発作、癲癇、特に部分発作、二次的全般性発作を惹起する単純、複合または部分発作または全般性発作[欠神(定形または非定形)、ミオクローヌス性、間代性、緊張性、緊張性−間代性または無緊張性発作]、痙攣、偏頭痛、鬱病性または双極性障害を含む情動障害、例えば一回または再発性大鬱病性障害、大鬱病、気分変調性障害、気分変調症、鬱病性障害ＮＯＳ、双極性Ｉまたは双極性II躁病障害または気分循環性障害、統合失調症または鬱病を含む精神病性障害、神経変性、例えば脳虚血に起因する神経変性、神経系の急性、外傷性または慢性変性過程、例えばパーキンソン病、ダウン症候群、認知症、例えば老人性認知症、レヴィ小体認知症または前頭側頭型認知症、認知障害、認知の障害、例えば軽度認知障害、記憶障害、アミロイドニューロパシー、末梢ニューロパシー、アルツハイマー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ニーマン・ピック病、例えばニーマン・ピック病Ｃ型、脳炎症、脳、脊髄または神経傷害、例えば外傷性脳傷害(ＴＢＩ)、神経外傷または脳外傷、血管アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または脆弱Ｘ症候群、スクレイピー、脳アミロイド血管障害、脳症、例えば伝達性海綿状脳症、卒中、注意障害、例えば注意欠損過活動障害、トゥレット症候群、吃音を含む発話障害、概日リズムの障害、例えば時差ボケまたは交替勤務の影響を受けている対象、疼痛、侵害受容、掻痒、急性、遅延または予期嘔吐を含む嘔吐、例えば化学療法または放射線により誘発される嘔吐、動揺病または術後悪心または嘔吐症状、神経性食欲不振症または神経性過食症を含む摂食障害、月経前緊張症、例えば対麻痺患者における、筋肉攣縮または痙縮、聴力障害、例えば耳鳴りまたは加齢性聴力障害、尿失禁、緑内障、封入体筋炎、または物質濫用または依存症を含む物質関連障害、例えばアルコール、離脱障害を例示することができ、当然これらを含むが、これらに限定されない。本発明の薬剤は、例えば認知症になる状態、例えばアルツハイマー病を有する対象における認知の増強に、麻酔または小さな医学的介入、例えば胃内視鏡検査を含む内視鏡検査の前の前投薬としてまたはリガンド、例えば放射性リガンドまたは陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)リガンドとしても有用であり得る。
【０１１５】
ＢＡＣＥ−２に対する阻害特性のために、本発明の化合物はＢＡＣＥ−２が介在する疾患または障害の処置または予防に有用であり得る。ＢＡＣＥ−２と関連する疾患または障害は、メタボリック症候群(例えば異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン血症、高尿酸血症および凝固性亢進)、インスリン抵抗性、グルコース不耐性(耐糖能障害または耐糖能障害、ＩＧＴとしても既知)、肥満、高血圧または糖尿病性合併症(例えば網膜症、腎症、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症)、グルコース代謝障害、種々の原因の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、高血圧、慢性心不全、症候群Ｘ、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、体重障害、体重減少、肥満度指数およびレプチン関連疾患を含む。
【０１１６】
本発明の化合物は、膵臓ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死のようなベータ細胞変性の予防、膵臓細胞の機能改善または回復および／または膵臓ベータ細胞の数および／またはサイズの増加に適切である。
【０１１７】
ここで使用する患者は、患者が次の少なくとも１つを示すとき、“肥満”を有する。
・  肥満度指数(ＢＭＩ)、すなわち患者身長(ｍ)の二乗で割った患者体重(kg)が３０以上；
・  絶対腹囲男性＞１０２cmまたは女性＞８８cm；
・  ウェスト対ヒップ比男性＞０.９または女性＞０.８５；または
・  体脂肪率男性＞２５％または女性＞３０％。
【０１１８】
ここで、患者は、糖尿病診断の世界保健機関基準(Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006)を満たすならば、すなわち患者が次の少なくとも１つを示すとき、“２型糖尿病”である。
・  空腹時血漿グルコース≧７.０mmol／ｌ(１２６mg／dl)；または
・  ７５ｇ経口グルコース負荷摂取２時間後静脈血漿グルコース≧１１.１mmol／ｌ(２００mg／dl)。
【０１１９】
ここで使用する患者は、ＩＧＴ診断世界保健機関基準(Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006)を満たすならば、すなわち患者が次の少なくとも１つを示すとき、“ＩＧＴ”である。
・  空腹時血漿グルコース＜７.０mmol／ｌ(１２６mg／dl)；および
・  ７５ｇ経口グルコース負荷摂取２時間後静脈血漿グルコース≧７.８および＜１１.１mmol／ｌ(２００mg／dl)。
【０１２０】
ここで使用する用語“メタボリック症候群”は、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、腹囲増加、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固性亢進および／または微量アルブミン血症の組み合わせを含む状態を記載するために使用する認められている臨床用語である。米国心臓協会は、メタボリック症候群診断のためのガイドラインを公開している(Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327)。
【０１２１】
上記の適応症について、適当な投与量は、例えば、活性医薬成分として用いる化合物、宿主、投与方式、状態、疾患または障害の性質および重症度または望む効果により変わる。しかしながら、一般に、動物での満足のいく結果が、約０.１〜約１００mg／kg動物体重、好ましくは約１〜約５０mg／kg動物体重の１日投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日投与量は約０.５〜約２０００mg、好ましくは約２〜約２００mgの本発明の薬剤の範囲であり、好都合には、例えば、１日４回までの分割投与量でまたは持続放出形態で投与する。
【０１２２】
本発明の薬剤は通常の用法で、特に経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形でまたは非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与してよい。
【０１２３】
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物を活性医薬成分として、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に、そして場合により他の補助的物質、例えばチトクロムＰ４５０酵素群の阻害剤、チトクロムＰ４５０による活性医薬成分の分解を阻止する薬剤、活性医薬成分の薬物動態を改善または増強する薬剤、活性医薬成分のバイオアベイラビリティを改善または増強する薬剤など、例えばグレープフルーツ果汁、ケトコナゾールまたは好ましくは、リトナビルと共に含む、医薬組成物に関する。このような組成物は通常の態様で、例えばその成分の混合により製造してよい。単位投与形態は、例えば、約０.１〜約１０００mg、好ましくは約１〜約５００mgの本発明の薬剤を含む。
【０１２４】
加えて、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物を通常の操作、例えば滅菌に付してよく、また通常の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、あるいはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを加えてもよい。
【０１２５】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
【０１２６】
錠剤は当分野で知られている方法に従って、フィルムコートされていても、腸溶性コートされてもよい。
【０１２７】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で知られている方法に従い製造し、このような組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは消化管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【０１２８】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよく、またアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ通常の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１２９】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０１３０】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。このような局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で知られている、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【０１３１】
ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【０１３２】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
【０１３３】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を、適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで“安定化剤”と呼ぶこのような薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
前記によって、さらなる面において、本発明は、例えばベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防のためのまたは腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制またはβ細胞量および／または機能喪失の処置または予防のための医薬として使用するための、本発明の薬剤を提供する。一つの態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または障害の処置に使用するための本発明の薬剤に関する。他の態様において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知障害の処置に使用するための本発明の薬剤を提供する。さらなる態様において、本発明は、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病性合併症の処置または予防において使用するための本発明の薬剤に関する。さらに他の態様において、本発明は、耐糖能障害または２型糖尿病処置に使用するための本発明の化合物に関する。
【０１３６】
さらなる面において、本発明は、例えばベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防または腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制またはβ細胞量および／または機能喪失の処置または予防のための、医薬における活性医薬成分としての本発明の薬剤に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または障害の処置または予防用医薬の活性医薬成分としての本発明の薬剤の使用に関する。一つの態様において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防用医薬の活性医薬成分としての本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病性合併症の処置または予防用医薬における活性医薬成分としての本発明の化合物の使用に関する。さらに別の態様において、本発明は、耐糖能障害または２型糖尿病の処置または予防用医薬における活性医薬成分としての本発明の化合物の使用に関する。
【０１３７】
さらなる面において、本発明は、ベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防または腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制またはβ細胞量および／または機能喪失の処置または予防のための医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。一つの態様において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防用医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病性合併症の処置または予防のための医薬における活性医薬成分としての本発明の化合物の使用に関する。さらに別の態様において、本発明は、耐糖能障害または２型糖尿病の処置または予防のための医薬における活性医薬成分としての本発明の化合物の使用に関する。
【０１３８】
さらなる面において、本発明は、処置、予防または抑制を必要とする対象におけるベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防または腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制またはβ細胞質量および／または機能喪失の処置または予防の方法であって、このような対象に本発明の薬剤の治療有効量を投与することを含む、方法に関する。一つの態様において、本発明は、対象におけるＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を調節する方法であって、このような対象に本発明の薬剤の治療有効量を投与することを含む、方法に関する。他の態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象におけるＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患を処置または予防する方法であって、このような対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。さらに別の態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象におけるアルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防方法であって、このような対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。さらなる態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象におけるインスリン抵抗性、グルコース不耐性、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病性合併症を処置または予防する方法であって、このような対象に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。さらに別の態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象における耐糖能障害または２型糖尿病の処置または予防を処置または予防する方法であって、このような対象に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
【０１３９】
本発明の薬剤は唯一の活性医薬成分としてまたは、例えば、ベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防または腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制またはβ細胞質量および／または機能喪失の処置または予防に有効な少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与してよい。このような医薬組合せは単位投与形態の形であってよく、該単位投与形態は、それぞれ予定された量の少なくとも２種の有効成分を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む。あるいは、医薬組合せは少なくとも２種の活性成分を別々に含むパッケージの形、例えば、少なくとも２種の活性成分の同時または別々の投与に適合させ、これらの活性成分が別々に配置されているパックまたはディスペンサー装置であってよい。さらなる局面において、本発明はこのような医薬組合せに関する。
【０１４０】
さらなる局面において、本発明は、それ故に、同時または逐次投与のための治療有効量の本発明の薬剤および第二医薬物質を含む組合せに関する。
【０１４１】
一つの態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは連続的使用のための組み合わせ製剤として本発明の薬剤および少なくとも１種の他の治療剤を含む、組み合わせ品に関する。一つの態様において、治療は、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、耐糖能障害または２型糖尿病のようなＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態の処置である。
【０１４２】
一つの態様において、本発明は、本発明の薬剤および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物に関する。場合により、医薬組成物は上に記載した通り薬学的に許容される担体を含んでよい。
【０１４３】
一つの態様において、本発明は２種以上の医薬組成物を含み、少なくともその一方が本発明の薬剤を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、これらの複数組成物を別々に維持するための手段、例えば容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されているブリスターパックである。本発明のキットは異なる投与形態、例えば、経口および非経腸で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレートするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
【０１４４】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および治療剤は、同一のまたは異なる製造者により製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)組合せ治療の医師への提供前に(例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身により(または医師の指導の下に)；(iii)例えば本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与中に患者自身により一緒にして、組合せ治療にしてよい。従って、本発明は、アルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病のようなＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態の処置に使用するための本発明の薬剤を提供し、ここで、該医薬は他の治療剤との投与のために調製される。本発明はまたアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病のようなＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該医薬は本発明の薬剤と投与される。
【０１４５】
本発明はまたアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病のようなＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態の処置方法において使用するための本発明の薬剤を提供し、ここで、本発明の薬剤は他の治療剤との投与のために調製される。本発明はまたアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病のようなＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態の処置方法において使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は本発明の薬剤と投与するために調整される。本発明はまたアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病のようなＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態の処置方法において使用するための本発明の薬剤を提供し、ここで、本発明の薬剤は他の治療剤と投与される。本発明はまたアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病のようなＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態の処置方法において使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は本発明の薬剤と投与される。
【０１４６】
本発明はまたアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病のようなＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態の処置のための本発明の薬剤の使用を提供し、ここで、患者は予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまたアルツハイマー病、耐糖能障害または２型糖尿病のようなＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は予め(例えば２４時間以内に)本発明の薬剤で処置されている。
【０１４７】
一つの態様において、本発明は、他の治療剤と組み併せた本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、他の治療剤は
(ａ)  アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(AriceptＴＭ)、リバスチグミン(ExelonＴＭ)およびガランタミン(RazadyneＴＭ)；
(ｂ)  グルタメートアンタゴニスト、例えばメマンチン(NamendaＴＭ)；
(ｃ)  気分低調および易怒性のための抗鬱剤、例えばシタロプラム(CelexaＴＭ)、フルオキセチン(ProzacＴＭ)、パロキセチン(PaxilＴＭ)、セルトラリン(ZoloftＴＭ)およびトラゾドン(DesyrelＴＭ)；
(ｄ)  不安、不穏状態、言語破壊的行動および抵抗のための抗不安剤、例えばロラゼパム(AtivanＴＭ)およびオキサゼパム(SeraxＴＭ)；
(ｅ)  幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協力のための抗精神病剤、例えばアリピプラゾール(AbilifyＴＭ)、クロザピン(ClozarilＴＭ)、ハロペリドール(HaldolＴＭ)、オランザピン(ZyprexaＴＭ)、クエチアピン(SeroquelＴＭ)、リスペリドン(RisperdalＴＭ)およびジプラシドン(GeodonＴＭ)；
(ｆ)  気分安定化剤、例えばカルバマゼピン(TegretolＴＭ)およびジバルプロエクス(DepakoteＴＭ)；
(ｇ)  ニコチンアルファ−７アゴニスト；
(ｈ)  ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
(ｉ)  Ｈ３アゴニスト；および
(ｊ)  アミロイド治療ワクチン類
から選択される。
【０１４８】
故に、一つの態様において、本発明は、
ｉ)  本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
ii)
ａ)  アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
ｂ)  グルタメートアンタゴニスト、
ｃ)  抗鬱剤、
ｄ)  抗不安剤、
ｅ)  抗精神病剤、
ｆ)  気分安定化剤、
ｇ)  ニコチンアルファ７アゴニスト、
ｈ)  ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、
ｉ)  Ｈ３アゴニスト、
ｊ)  アミロイド治療ワクチン
から選択される少なくとも１個の化合物および
ii)  １種以上の薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を提供する。
【０１４９】
他の態様において、本発明は、他の治療剤と組み併せた本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、他の治療剤は次のものから選択される。
ａ)  抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進物剤、例えばスルホニルウレア類、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばPTP-112；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445；ＲＸＲリガンド例えばGW-0791およびAGN-194204；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT-1095；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばBAY R3401;ビグアナイド類、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン−４およびＧＬＰ−１模倣剤；およびＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばビルダグリプチン；
【０１５０】
ｂ)  脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸胆汁酸結合樹脂、例えばコレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸および他のＧＰＲ１０９アゴニスト；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；ＣＥＴＰ阻害剤(コレステロール−エステル−転送−タンパク質阻害剤)およびアスピリン；
【０１５１】
ｃ)  抗肥満剤、例えばオーリスタット、シブトラミンおよびカンナビノイド受容体１(ＣＢ１)アンタゴニスト例えばリモナバン；および
【０１５２】
ｄ)  抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばジテキレン(ditekiren)、ザンキレン(ザンキレン)、テルラキレン(terlakiren)、アリスキレン、RO 66-1132およびRO-66-1168；β−アドレナリン受容体ブロッカー例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤、
【０１５３】
ｅ)  ペルオキシソーム増殖因子−アクティベーター受容体のアゴニスト、例えばフェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、BMS-298585、L-796449、特許出願ＷＯ２００４／１０３９９５に具体的に記載された化合物、すなわち実施例１〜３５の化合物または請求項２１に具体的に挙げられた化合物または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に具体的に記載された化合物、すなわち実施例１〜７の化合物または請求項１９に具体的に挙げられた化合物および特に(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその塩。
【０１５４】
それ故に、一つの態様において、本発明は
ｉ)  本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
ii)  
ａ)  抗糖尿病剤、
ｂ)  脂質低下剤、
ｃ)  抗肥満剤、
ｄ)  抗高血圧剤、
ｅ)  ペルオキシソーム増殖因子−アクティベーター受容体のアゴニスト
から選択される化合物および
iii)  １種以上の薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
他の具体的抗糖尿病性化合物は、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633に、図１〜７に記載されている。
【０１５６】
コード番号、一般名または商品名により同定した治療剤の構造は、標準概説書“The Merck Index”またはデータベース、例えば、Patents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【実施例】
【０１５７】
ＮＭＲ方法
プロトンスペクトルは、特記されない限りBruker 400 MHzウルトラシールドスペクトロメーター上で記録する。化学シフトは、メタノール(δ３.３１)、ジメチルスルホキシド(δ２.５０)またはクロロホルム(δ７.２９)に対するppmで記録する。少量の乾燥サンプル(１〜５mg)を適当な重水素化溶媒(０.７mL)に溶解する。シミングは自動であり、スペクトルを通常の方法で得た。
【０１５８】
一般的クロマトグラフィー条件
【表３】
0005816369.tif 000017
【０１５９】
【表４】
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【０１６０】
【表５】
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【０１６１】
【表６】
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【０１６２】
【表７】
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【０１６３】
【表８】
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【０１６４】
【表９】
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【０１６５】
【表１０】
0005816369.tif 000024
【０１６６】
略語
【表１１】
0005816369.tif 000025
【０１６７】
実施例１：５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
【化１４】
0005816369.tif 000026
ａ)  ２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリエチルシラニルピリジン
ジイソプロピルアミン(２５.３ｇ、２５０mmol)のＴＨＦ(４００ml)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(１００ml、２.５mol／Ｌのヘキサン溶液)を−５０℃以下で添加した。２−ブロモ−５−フルオロピリジン(４１.９ｇ、２３８mmol)のＴＨＦ(６０ml)溶液を−６３℃以下に保ちながら、−７８℃のＬＤＡ溶液に添加した。６０分間、−７８℃に維持した後、トリエチルクロロシラン(４４ml、２６２mmol)を、温度を−５０℃以下に維持しながら速やかに添加した。冷却浴を外し、反応混合物を−２０℃にした。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(２５０ml)およびＮＨ４Ｃｌ水溶液(１０％)の混合物に注加した。Ｔｅｒｔ.−ブチルメチルエーテルを添加し、層を分離した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色液体を得た。蒸留(ｂｐ.９９〜１０１℃、０.５mmHg)により、表題化合物を微黄色の液体として得た：６６.２６ｇ(９６％収率)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 1.01 - 0.97 (m, 9H), 0.92 - 0.87 (m, 6H)
【０１６８】
ｂ)  １−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−エタノン
ジイソプロピルアミン(２５.４ｇ、２５１mmol)のＴＨＦ(５００ml)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(１００ml、２.５mol／Ｌのヘキサン溶液)を−５０℃以下で添加した。２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン(５６.０４ｇ、１９３mmol)のＴＨＦ(６０ml)溶液を、−６５℃以下の滴下方法で−７８℃でＬＤＡ溶液に添加した。７０分間、−７８℃の後、ＤＭＡ(２３.５１ml、２５１mmol)を、深赤色溶液に温度を−５７℃以下に維持しながら速やかに滴加した。１５分後、冷却浴を外し、反応混合物を−４０℃にした。冷反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(２５０ml)／水(２００ml)／塩水(１００ml)の混合物に注加した。Ｔｅｒｔ.−ブチルメチルエーテルを添加し、層を分離した。有機相を塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗製の生成物(６４.７６ｇ)を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＴＢＭＥ)に付して、表題化合物を黄色液体として得た：５８.３ｇ(９１％収率)。
TLC (ヘキサン/TBME 99:1): Rf = 0.25;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 1H), 2.67 (3, 3H), 0.98 - 0.93 (m, 9H), 0.91 - 0.85 (m, 6H)
【０１６９】
ｃ)  (Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−エト−(Ｅ)−イリデン]−アミド
チタンテトラエトキシド(４.２６ｇ、１８.６９mmol)、(Ｒ)−ｔｅｒｔ.−ブチルスルフィンアミド(１.２４６ｇ、１０.２８mmol)および１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−エタノン(３.４５ｇ、９.３４mmol、９０％純度)のＴＨＦ(２５ml)中の混合物を窒素雰囲気下、６時間還流した。冷反応混合物を、穏やかに撹拌しながら氷冷塩水(２００ml)に注加した。沈殿をhyfloのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の黄色油状物(４.５５ｇ)をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル９４：６)に付して、表題化合物を黄色油状物として得た。３.３５ｇ(８２％収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル5:1): Rf = 0.50;
HPLC: RtH1 = 1.56 min; ESIMS: 435, 437 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.01 - 0.98 (m, 9H), 0.92 - 0.89 (m, 6H)
【０１７０】
ｄ)  (Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−((Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル
亜鉛(４６６mg、７.１２mmol)および塩化銅(Ｉ)(３４mg、０.３４４mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０ml)懸濁液に、３滴のトリメチルクロロシランを窒素下に添加して、亜鉛を活性化させた。１０分間後、２−ブロモ−２,２−ジフルオロ酢酸エチル(１.３９８ｇ、６.８９mmol)を、シリンジにより１０分間かけて、２５℃でゆっくり添加した(わずかに発熱)。反応混合物を４５分間超音波浴に入れた。この黒色微細懸濁液を、(Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−エト−(Ｅ)−イリデン]−アミド)(１ｇ、２.２９６mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０ml)溶液に、ｒｔで不活性雰囲気下滴下した。４時間、ｒｔの後、反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液(５％)に添加し、酢酸エチルで希釈した。有機相をクエン酸水溶液(５％溶液)、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の褐色油状物(１.５ｇ)を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル８３：１７)に付して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。９８４mg(７７％収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1): Rf = 0.46;
HPLC: RtH1 = 1.54 min; ESIMS: 559, 561 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, 1H), 5.48 (s, NH), 4.38 (q, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.00 - 0.96 (m, 9H), 0.90 - 0.86 (m, 6H)
副ジアステレオ異性体Rf = 0.64 (2:1シクロヘキサン:酢酸エチル)
【０１７１】
ｅ)  (Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−((Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル
新たに粉砕したＫＦ(１９５mg、３.３６mmol)を、(Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−((Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(９４０mg、１.６８mmol)および酢酸(０.１９２ml、３.３６mmol)のＴＨＦ(７ml)溶液に添加した。ＤＭＦ(７ml)を添加し、懸濁液をｒｔで撹拌した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(７３３mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル７：３)に付して、表題化合物をわずかに黄色の油状物として得た。６６４mg(８８％収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル1:1): Rf = 0.38;
HPLC: Rt H1 = 1.08 min; ESIMS: 445, 447 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 - 7.46 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 5.38 (br. s, 1H, NH), 4.37 (q, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.26 (s, 9H)
【０１７２】
ｆ)  (Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル]アミド
(Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−((Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(５１３mg、１.１５mmol)のＴＨＦ(１１.５ml)溶液に、リチウムボロハイドライド(５２.８mg、２.３０mmol)を添加した。わずかに発熱性の反応物を２.５時間、室温で撹拌した。砕氷を添加し、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。わずかに黄色の樹脂状物４６５mg(定量的収率)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
TLC (トルエン/酢酸エチル7:3): Rf = 0.16;
HPLC: RtH1 = 0.93 min; ESIMS: 403, 405 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.84 (s broad, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)
【０１７３】
ｇ)  (Ｒ)−３−アミノ−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−ブタン−１−オール
(Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル]アミド(１.３３ｇ、３.３０mmol)のジオキサン(２６.６ml)溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン４Ｎ(３.３ml、１３.１９mmol)を添加した。反応混合物を２１時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に酢酸エチルおよび砕氷を添加した。有機相を水で抽出し、固形炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。９３０mg無色固体(９４％収率)。
TLC (トルエン/酢酸エチル7:3): Rf = 0.25;
HPLC: RtH1 = 0.44 min; ESIMS: 299, 301 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.73 (m, 2H, Ar), 7.29 (broad s, 1H), 6.69 (broad s, 1H), 5.30 (t, 1H), 3.79 (m, 2H), 1.57 (d, 3H)
【０１７４】
ｈ)  (Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イルアミン
(Ｒ)−３−アミノ−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−ブタン−１−オール(１５０mg、０.４９mmol)およびブロモシアン(１０６mg、１mmol)のエタノール(５ml)溶液を、１９時間、８５℃で蓋をしたマイクロ波バイアル中で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相をアンモニア水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(１３６mg)をシリカクロマトグラフィー(トルエン／酢酸エチル１：１)に付して、回収した出発物質(２７mg)および表題化合物を得た。６４mg(４０％収率)。
TLC (トルエン/酢酸エチル1:1): Rf = 0.17;
HPLC: RtH1 = 0.56 min; ESIMS: 324, 326 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.69 (m, 2H), 5.82 (broad s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 1.63 (s, 3H)
【０１７５】
ｉ)  [(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イルアミン(６０mg、０.１８５mmol)、Ｂｏｃ無水物(４２.３mg、０.１９４mmol)およびヒューニッヒ塩基(６４.７μl、０.３７mmol)のジクロロメタン(１.９ml)溶液をｒｔで３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸塩水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。７６mg(８５％収率)。
TLC (トルエン/酢酸エチル7:3): Rf = 0.38;
HPLC: RtH1 = 1.08 min; ESIMS: 424, 426 [(M+H)+, 1Br];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 - 7.30 (m, 2H, Ar), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 1.90 (broad s, 3H), 1.52 (s, 9H)
【０１７６】
ｊ)  ((Ｒ)−４−{６−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−３−フルオロ−ピリジン−２−イル}−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
脱気した[(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７０mg、０.１４５mmol)、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド(２５.７mg、０.１６０mmol)、Xantphos(３０.２mg、０.０５２mmol)、炭酸セシウム(６７.６mg、０.２０３mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(１６.４５mg、０.０１７mmol)の混合物を、アルゴン下、ジオキサン(２.９ml)中で６０℃で５時間加熱した。反応混合物(灰色−褐色懸濁液)を酢酸エチルおよび重炭酸塩水溶液で希釈し、濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。１６６mg褐色固体。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン／酢酸エチル７：３)に付して、表題化合物を白色固体として得た。２８mg(３８％収率)。
TLC (トルエン/酢酸エチル7:3): Rf = 0.25;
HPLC: RtH1 = 1.18 min; ESIMS: 505 [(M+H)+];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.7 (broad s, 1H), 10.49 (broad s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.49 (broad d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.6 (broad t, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.92 (broad s, 3H), 1.55 (s, 9H)
【０１７７】
ｋ)  ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５.５−ジフルオロ−４−メチル−５.６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
((Ｒ)−４−{６−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−３−フルオロ−ピリジン−２−イル}−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６mg、０.０５２mmol)およびＴＦＡ(２００μl、２.６mmol)のジクロロメタン(１.３ml)溶液をｒｔで５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をアンモニア水溶液および酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。２４mg帯黄色固体。シクロヘキサンで摩砕して、表題化合物をわずかに黄色の固体として得た。１７mg(８０％収率)。
HPLC: RtH1 = 0.72 min; ESIMS: 405 [(M+H)+];
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.71 (broad s, 1H, NH), 9.01 (broad s, 1H), 8.43 (broad s, 1H), 8.19 (broad d, 1H), 7.76 (t, 1H), 5.77 (broad s, 2H, NH2), 4.32 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (broad s, 3H)
【０１７８】
実施例２：表１に列記した化合物を、実施例１で使用した方法に準じる方法を使用して製造した。
【表１２】
0005816369.tif 000027
【０１７９】
実施例３：３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４,６,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
【化１５】
0005816369.tif 000028
ａ)  (Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１,３−ジメチル−ブチル]−アミド
３Ｍ塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液(３８.３ml、１１５mmol)に、(Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−((Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(５.１２ｇ、１１.５mmol、実施例１ｅ))のＴＨＦ(１０２ml)溶液をｒｔで添加した。２時間撹拌後、塩化アンモニウム水溶液添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(４.７８ｇ)をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル６：４)に付して、表題化合物を無色固体として得た。２.９７ｇ(５９.９％収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル6:4, シリカゲル, UV 254): Rf = 0.32;
LC-MS: RtH1 = 1.09 min; (100%純度; ESI+-MS: m/z 431 [(M+H)+]);
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.83 - 7.70 (m, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.18 (s, 9 H), 1.07 (s, 3 H)
【０１８０】
ｂ)  (Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４,６,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イルアミン
(Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１,３−ジメチル−ブチル]−アミド(２.９５ｇ、６.８４mmol)および臭化シアン(２.２４ｇ、２０.５２mmol)の乾燥エタノール(６８ml)溶液をガラスストッパーで密閉し、８５℃で９時間加熱した。反応溶液を真空で蒸発させ、粗製の生成物を酢酸エチルおよび２Ｍ  アンモニア水溶液に溶解した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(２.７４ｇ)をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン／酢酸エチル６：４)に付して、表題化合物を無色固体として得た。１.１９ｇ(４８.９％収率)。
LC-MS: RtH1 = 67 min; (99%純度; ESI+-MS: m/z 352 [(M+H)+], 354);
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 - 7.59 (m, 2 H), 5.83 (br. s, 2 H), 1.67 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.27 (d, J = 2.0 Hz, 3 H)
【０１８１】
ｃ)  [ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４,６,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−アミン
(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４,６,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イルアミン(１０６mg、０.３０１mmol)およびトリエチルアミン(６０.９mg、０.６０２mmol)のジクロロメタン(３ml)溶液に、固形４,４’−ジメトキシトリチルクロライド(１１２mg、０.３３１mmol)をアルゴン雰囲気下に添加した。緑色溶液をｒｔで２時間撹拌し、真空で蒸発させた。粗製の生成物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル(４.４ｇ、トルエン／酢酸エチル６：４)で濾過して、表題化合物を青灰色泡状物として得た(２０２mg、９６％)。
TLC (トルエン/酢酸エチル6:4, シリカゲル, UV 254): Rf = 0.60;
LC-MS: RtH1 = 1.22 min; (94%純度; ESI+-MS: m/z 654 [(M+H)+]; 656);
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 - 7.61 (m, 2 H), 7.32 - 7.13 (m, 9 H), 6.84 - 6.77 (m, 4 H), 6.71 (br. s, 1H), 3.71 (s, 6 H), 1.16 (br. s, 3H), 1.12 (br. s, 3H), 1.07 (br. s, 3 H)
【０１８２】
ｄ)  ３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミノ}−５,５−ジフルオロ−４,６,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
脱気した[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４,６,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−アミン(１９６mg、０.２９９mmol)、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド(５９.８mg、０.３２９mmol)、Xantphos(６２.４mg、０.１０８mmol)、炭酸セシウム(１３９mg、０.４１９mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(３３.９mg、０.０３６mmol)の混合物を、アルゴン下、ジオキサン(６ml)中、６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸塩水溶液で希釈し、hyfloで濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２２６mg帯黄色泡状物を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン／酢酸エチル８：２)に付して、表題化合物を淡黄色泡状物として得た。９２mg(３８.６％収率)。
LC-MS: RtH1 = 1.20 min (95%純度; ESI+-MS: 755, [(M+H)+]; 756, 757, 758);
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.24 (br. s, 1 NH), 8.74 (br. d, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.42 - 6.79 (m, 13 H + 1NH), 3.79 (s, 6 H), 1.60 (br. s, 3 H), 0.89 (br. s, 3 H), 0.78 (br. s, 3 H)
【０１８３】
ｅ)  ３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４,６,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミノ}−５,５−ジフルオロ−４,６,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド(８５mg、０.１１３mmol)、ＴＦＡ(５７２μl、７.４３mmol)およびトリエチルシラン(５４μl、０.３３８mmol)のジクロロメタン(１.１ml)溶液をｒｔで２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、１１９mg黄褐色樹脂状物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(RediSep １２ｇ、酢酸エチル／メタノール９５：５で条件付けし、酢酸エチルで溶出)に付して、表題化合物を淡黄色固体として得た。３８mg(７４.６％収率)。
TLC (酢酸エチル/メタノール95:5, シリカゲル, UV 254): Rf = 0.29;
LC-MS: RtH1 = 0.76 min (100%純度; ESI+-MS: 453, [(M+H)+], 455);
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.66 (very br. s, 1 NH), 12.03 (br. s, 1 NH), 10.29 (br. s, 1 NH), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.49 (dd, 1 H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 5.74 (br. s, 1 NH), 2.01 (d, J = 2.3 Hz, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 2.3 Hz, 3 H)
【０１８４】
実施例４：５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸{６−[(Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル]−５−フルオロ−ピリジン−２−イル}−アミド
【化１６】
0005816369.tif 000029
ａ)  １−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−３−メトキシ−プロパン−１−オン
１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−エタノン(１１.６ｇ、３３.９mmol、実施例１、工程ｂ)のジクロロメタン(５０ml)溶液に、ヒューニッヒ塩基(６.２１ml、３５.６mmol)を０℃で添加し、ＴＭＳ−トリフラート(６.４３ml、３５.５２mmol、１.０５当量)を窒素下に添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。ジメトキシメタン(２.７１ｇ、３５.６mmol)および２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン(０.６４８ｇ、３.３９mmol)を０℃で滴下した。ＴＭＳ−トリフラート(０.６１ml、３.３９mmol)を反応混合物に添加した。３０分間後、冷却浴を外し、撹拌をｒｔで一夜続けた(１８時間)。反応混合物を冷塩水に注加し、酢酸エチルで希釈し、有機相を１０％ＮａＨＳＯ４溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液(ＮａＣｌで飽和)および塩水で徹底的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(１３.５２ｇ)をシリカゲルクロマトグラフィー(３２０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５)に付して、表題化合物を黄色液体として得た：９.１８ｇ(７２％収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル5:1): Rf = 0.61;
LC-MS: RtH1 = 1.43 min (100%純度; ESI+-MS: 376, [(M+H)+], 378);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 3.83 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3H), 1.06 - 0.82 (m, 15 H)
【０１８５】
ｂ)  (Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−３−メトキシ−プロプ−(Ｅ)−イリデン]−アミド
チタンテトラエトキシド(１１.０３ｇ、４８.４mmol)、(Ｓ)−ｔｅｒｔ.−ブチルスルフィンアミド(３.５２ｇ、２９mmol)および１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−３−メトキシ−プロパン−１−オン(９.１ｇ、２４.１８mmol)のＴＨＦ(１００ml)中の混合物を、６０℃で窒素雰囲気下、３４時間撹拌した。冷反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷塩水(２００ml)に穏やかに撹拌しながら注加した。沈殿をhyfloのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の帯黄色−褐色油状物(１０.６７ｇ)をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム１２０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５)に付して、表題化合物を橙黄色油状物として得た。７.５１ｇ(６３.５％収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル10:1): Rf = 0.23;
LC-MS: RtH1 = 1.53 min (98%, ESI+-MS: m/z 479 [(M+H)+, 1Br], 481)
【０１８６】
ｃ)  (Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−５−メトキシ−３−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル
亜鉛(３.０７ｇ、４７mmol)および塩化銅(Ｉ)(２３３mg、２.３４９mmol)の乾燥ＴＨＦ(９０ml)懸濁液に、４滴のトリメチルクロロシランを窒素下添加して、亜鉛を活性化させた。１０分間後、２−ブロモ−２,２−ジフルオロ酢酸エチル(９.５４ｇ、４７mmol)を、外から冷却浴で２５〜３０℃に調節して２０分間かけてシリンジでゆっくり添加した(発熱性)。反応混合物を超音波浴に３０分間入れた。この黒色微細懸濁液を(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−３−メトキシ−プロプ−(Ｅ)−イリデン]−アミド(７.５１ｇ、１５.６６mmol)の乾燥ＴＨＦ(７５ml)溶液に、０℃で不活性雰囲気下に滴下した。１５分後、反応混合物を５０℃で２時間維持し、冷塩化アンモニウム水溶液(５％)に添加した。酢酸エチルを添加し、有機相をクエン酸水溶液(５％溶液)、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の帯黄色油状物(９.７７ｇ、ジアステレオ異性体の凡そ４：１の混合物)をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム１２０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５)に付して、表題化合物を黄色油状物として得た。６.１１ｇ黄色油状物。(６４.６％収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1): Rf = 0.47;
LC-MS: RtH1 = 1.54 min (100%, ESI+-MS: m/z 604 [(M+H)+, 1Br], 606);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.63 (br. s, 1 H), 4.22 - 4.04 (m, 2 H), 3.77 - 3.68 (m, 1 H), 3.31 - 3.20 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.11 - 3.00 (m, 1 H), 2.97 - 2.84 (m, 1 H), 1.35 (s, 9 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.04 - 0.95 (m, 9 H), 0.94 - 0.83 (m, 6 H)
副ジアステレオ異性体Rf = 0.35 (2:1 シクロヘキサン:酢酸エチル)は単離しなかった。
【０１８７】
ｄ)  (Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−５−メトキシ−３−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル
新たに粉砕したＫＦ(１.１７４、２０.２１mmol)を、(Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−５−メトキシ−３−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル(６.１０ｇ、１０.１１mmol)および酢酸(１.１５７ml、２０.２１mmol)のＴＨＦ(３９.８ml)溶液に添加した。ＤＭＦ(３９.８ml)を添加し、懸濁液をｒｔで撹拌した。６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(４.８５ｇ、９８％収率)を精製することなく次工程で使用した。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル1:1): Rf = 0.33;
LC-MS: RtH1 = 1.11 min (100%, ESI+-MS: m/z 489 [(M+H)+, 1Br], 491);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 - 7.48 (m, 1 H), 7.41 - 7.30 (m, 1 H), 6.54 (br. s, 1 H), 4.25 - 4.05 (m, 2 H), 3.77 - 3.64 (m, 1 H), 3.34 - 3.22 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.08 - 2.97 (m, 1 H), 2.94 - 2.86 (m, 1 H), 1.34 (s, 9 H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)
【０１８８】
ｅ)  (Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−(２−メトキシ−エチル)−プロピル]−アミド
(Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−５−メトキシ−３−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル(２.４ｇ、４.９０mmol)のＴＨＦ(３８ml)溶液に、リチウムボロハイドライド(２１４mg、９.８１mmol)を２回に分けて添加した。わずかに発熱性の反応物を６時間、室温で撹拌した。砕氷を注意深く添加し、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の帯黄色樹脂状物(２.０５ｇ)をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム４０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル４：６)に付して、表題化合物を無色樹脂状物として得た。１.５０ｇ(６８.４％収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル1:1): Rf = 0.13;
LC-MS: RtH1 = 0.84 min (100%, ESI+-MS: m/z 447 [(M+H)+, 1Br], 449);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 - 7.45 (m, 1 H), 7.37 - 7.29 (m, 1 H), 6.34 - 6.25 (br. s, 1 H), 3.95 - 3.63 (m, 2 + 1 H), 3.40 - 3.27 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.05 - 2.94 (m, 1 H), 2.84 - 2.73 (m, 1 H), 2.19 - 2.11 (m, 1 H, OH), 1.35 (s, 9 H)
【０１８９】
ｆ)  (Ｒ)−３−アミノ−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−５−メトキシ−ペンタン−１−オール
(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−(２−メトキシ−エチル)−プロピル]−アミド(１.５０ｇ、３.３３mmol)のメタノール(８.４ml)溶液に、２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液(６.５６ml、１３.１１mmol)を添加した。反応混合物を１.５時間、室温で撹拌した。７Ｍアンモニアのメタノール溶液(２.７ml)を反応混合物に添加し、得られた無色懸濁液を真空で蒸発させた。残った固体を温ジクロロメタンで摩砕し、ｒｔに冷却し、濾過し、ジクロロメタンで濯いだ。濾液を蒸発させて、表題化合物を得て、それを精製することなく次工程で使用した。１.４２ｇ無色、粘性油状物。１００％収率。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル4:6): Rf = 0.41;
LC-MS: RtH1 = 0.52 min (100%, ESI+-MS: m/z 343 [(M+H)+, 1Br], 345);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (dd, J = 3.1, 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.4, 9.9 Hz, 1 H), 4.23 - 4.06 (m, 1 H), 3.81 (s, 1 H + OH), 3.66 - 3.56 (m, 1 H), 3.30 - 3.21 (m, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 2.77 - 2.66 (m, 1 H), 2.57 - 2.43 (m, 1 H)
【０１９０】
ｇ)  Ｎ−[(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−４−ニトロ−ベンズアミド
(Ｒ)−３−アミノ−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−５−メトキシ−ペンタン−１−オール(１.１５ｇ、３.３５mmol)のＴＨＦ(２７.９ml)溶液に、ニトロベンゾイル−イソチオシアネート(７６７mg,３.６９mmol)を添加した。ｒｔで４時間撹拌後、ＤＣＣ(７６０mg、３.６９mmol)およびトリエチルアミン(３４.１mg、０.３３７mmol)を添加した。撹拌をｒｔで１９時間続け、最後に、反応混合物を７０℃で５時間維持した。橙黄色溶液を冷却し、真空で蒸発させた。粗製の生成物(２.７ｇ)シリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム１２０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル７：３)に付して、表題化合物を淡黄色泡状物として得た。６５０mg(３５.６％収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル7:3): Rf = 0.17;
LC-MS: RtH1 = 1.15 min (95%, ESI+-MS: m/z 517 [(M+H)+, 1Br], 519);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.07 (br. s, 1 H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.68 - 7.58 (m, 1 H), 7.49 - 7.40 (m, 1 H), 4.59 - 4.42 (m, 1 H), 4.35 - 4.19 (m, 1 H), 3.87 - 3.72 (m, 1 H), 3.54 - 3.39 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.02 - 2.88 (m, 1 H), 2.71 - 2.57 (m, 1 H)
【０１９１】
ｈ)  (Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イルアミン
Ｎ−[(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ[１,３]オキサジン−２−イル]−４−ニトロ−ベンズアミド(６４０mg、１.２３７mmol)および炭酸カリウム(５１３mg、３.７１mmol)のメタノール(１８.７ml)懸濁液を、２２時間、ｒｔで撹拌した。得られた黄色溶液を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。４００mg黄色固体(８８％収率)。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル1:1): Rf = 0.14;
LC-MS: RtH1 = 0.59 min (100%, ESI+-MS: m/z 368 [(M+H)+, 1Br], 370);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.35 - 4.18 (m, 1 H), 4.14 - 4.01 (m, 1 H), 3.71 - 3.62 (m, 1 H), 3.53 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.26 - 3.10 (m, 1 H), 3.05 - 2.93 (m, 1 H), 2.32 - 2.14 (br. s, 1 H, NH), 1.77 - 1.47 (br. s, 2 H, NH plus res. water)
【０１９２】
ｉ)  [ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−アミン
(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イルアミン(２００mg、０.５４３mmol)およびトリエチルアミン(１１０mg、１.０８７mmol)のジクロロメタン(５.４ml)溶液に、固形４,４’−ジメトキシトリチルクロライド(２０２mg、０.５９８mmol)をアルゴン雰囲気下に添加した。緑色溶液をｒｔで１６時間撹拌し、真空で蒸発させた。粗製の生成物を酢酸エチルに溶解し、クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(３８０mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム１２ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル８：２)に付して、表題化合物を無色泡状物として得た。３３９mg(９３％収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル8:2): Rf = 0.29;
LC-MS: RtH1 = 1.23 min (100%, ESI+-MS: m/z 670 [(M+H)+, 1Br], 672);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 - 7.16 (m, 11 H), 6.87 - 6.78 (m, 4 H), 5.41 - 5.28 (m, 1 H), 3.87 - 3.59 (m, 9 H), 3.07 (m, 4 H), 2.99 - 2.85 (m, 1 H), 2.74 - 2.60 (m, 1 H)
【０１９３】
ｊ)  ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸{６−[(Ｒ)−２−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミノ}−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル]−５−フルオロ−ピリジン−２−イル}−アミド
脱気した[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−アミン(３３０mg、０.４９２mmol)、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド(９５mg、０.５９１mmol)、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(２１.６５mg、０.１４８mmol)、炭酸カリウム(１５０mg、１.０８３mmol)およびヨウ化銅(２８.１mg、０.１４８mmol)の混合物を、アルゴン下、ジオキサン(１２.３ml)中で２０時間還流した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、４０６mg赤色−褐色泡状物を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム１２ｇ、トルエン／酢酸エチル８：２)に付して、表題化合物を桃色泡状物として得た。１５２mg(３７.４％収率)。
TLC (トルエン/酢酸エチル8:2): Rf = 0.37;
LC-MS: RtH1 = 1.22 min (91%純度; ESI+-MS: 751)
【０１９４】
ｋ)  ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸{６−[(Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル]−５−フルオロ−ピリジン−２−イル}−アミド
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸{６−[(Ｒ)−２−{[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミノ}−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル]−５−フルオロ−ピリジン−２−イル}−アミド(１４６mg、０.１９４mmol)、ＴＦＡ(０.９８９ml、１２.８３mmol)およびトリエチルシラン(０.０９３ml、０.５８３mmol)のジクロロメタン(１.９ml)溶液をｒｔで１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。１４２mg無色樹脂状物。生成物を分取シリカゲルプレート上のクロマトグラフィー(２mm、２０×２０cm、Merck、ジクロロメタン／メタノール９５：５)に付して、表題化合物を無色泡状物として得た。７４mg(８５％収率)。
TLC (ジクロロメタン/メタノール95:5, シリカゲル, UV 254): Rf = 0.28;
LC-MS: RtH1 = 0.76 min (100%純度; ESI+-MS: 449 [(M+H)+]);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.70 (br. s, 1 H, NH), 9.00 (br. s, 1 H), 8.45 (br. s, 1 H), 8.30 - 8.13 (m, 1 H), 7.84 - 7.66 (m, 1 H), 5.88 (br. s, 3 H), 4.45 - 4.25 (m, 1 H), 4.19 - 4.00 (m, 1 H), 3.62 - 3.44 (m, 1 H), 3.27 - 3.18 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.96 - 2.83 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.00 - 1.88 (m, 1 H)
【０１９５】
実施例５〜６：表３に列記した化合物を、実施例４で使用した方法に準じる方法を使用して製造した。しかしながら、実施例５について、(Ｒ)−ｔｅｒｔ.−ブチルスルフィンアミドを工程４ｂにおいてスルホキシミン形成のために使用した。
【表１３】
0005816369.tif 000030
【０１９６】
実施例７：３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
【化１７】
0005816369.tif 000031
ａ)  [ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−アミン
(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イルアミン(５ｇ、１５.４３mmol、実施例１中間体ｈ)を、アルゴン下、ＤＣＭ(１５４ml)に溶解し、トリエチルアミン(４.３０mL、３０.９mmol)および４,４’−ジメトキシトリチルクロライド(５.７５ｇ、１６.９７mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を１０％クエン酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム１２０ｇ、シクロヘキサン／エチル)に付して、表題化合物を得た。８.１６ｇ(６９.２％収率)。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル3:1, シリカゲル, UV 254): Rf = 0.45;
LC-MS: RtH2 = 1.37 min; (ESI+-MS: m/z 626 [(M+H)+, 1Br]; 628);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (dd, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.32 - 7.08 (m, 9 H), 6.86 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 4 H), 4.07 - 4.05 (m, 1 H), 4.02 - 3.98 (m, 1 H), 3.71 (s, 6 H), 1.05 (br. s., 3 H)
【０１９７】
ｂ)  [(Ｒ)−４−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミン
[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−アミン(２３.４ｇ、２８.８mmol)のアンモニア(１７３ml、１.２１mol、メタノール中７Ｍ)溶液に、マイクロ波バイアル中、エチレングリコール(２４０ml)およびメタノール(２４０ml)を添加した。酸化銅Ｃｕ２Ｏ(１.２１ｇ、８.４６mmol)を添加し、バイアルを密閉した。反応混合物を８０℃で４３時間撹拌した。冷反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、アンモニア水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(４００ｇ、ジクロロメタン／メタノール９８：２＋０.２％アンモニア)に付して、表題化合物を得た。４.２９ｇ(２５％収率)。
TLC (ジクロロメタン/メタノール95:5 + 0.5%アンモニア, シリカゲル, UV 254): Rf = 0.29;
LC-MS: RtH2 = 1.03 min; (ESI+-MS: m/z 563 [(M+H)+]);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.10 - 7.24 (m, 8 H) 6.77 (d, 4 H) 6.59 (s, 1 H) 6.41 (dd, 1 H) 5.77 (d, 2 H) 4.09 - 4.22 (m, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 3.70 (s, 6 H) 0.97 (br. s., 3 H)
【０１９８】
ｃ)  ３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−５,５−ジフルオロ−２−{[(４−メトキシ−フェニル)−(３−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミノ}−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
[(Ｒ)−４−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミン(２５０mg、０.４４４mmol)、３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−ピコリン酸(１２０mg、０.５３３mmol)およびＨＯＡｔ(１０９mg、０.８００mmol)を、アルゴン下、ＤＭＦ(４.４４ml)に溶解した。ＥＤＣ×ＨＣｌ(１２８mg、０.６６７mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Redisepカラム１２ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル)に付して、表題化合物を得た。１００mg(２９.２％収率)。
LC-MS: RtH2 = 1.43 min; (96%純度; ESI+-MS: m/z 770 [(M+H)+, 1Cl]; 772);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.22 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.30 - 7.24 (m, 2 H), 7.23 - 7.10 (m, 7 H), 6.81 - 6.74 (m, 5 H), 4.33-4.23 (m, 1 H), 4.08-4.00 (m, 1 H), 3.70 (s, 6 H), 1.06 (br. s, 3 H)
【０１９９】
ｄ)  ３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−５,５−ジフルオロ−２−{[(４−メトキシ−フェニル)−(３−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミノ}−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド(８０mg、０.１０４mmol)をジクロロメタン(０.１０３９ml)に溶解し、ＴＦＡ(８０.０μl、１.０４mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷酢酸エチルおよびＮＨ４ＯＨ(ｗ＝２５％)の混合物に注加した。有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(カラム４ｇ、ジクロロメタン／メタノール９５：５＋０.５％アンモニア)に付して、表題化合物を得た。３２mg(６５.９％収率)。
LC-MS: RtH1 = 0.79 min; (100%純度; ESI+-MS: m/z 468 [(M+H)+, 1Cl]; 470);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 10.21 (br. s, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 8.40 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 4.21 - 4.13 (m, 4 H), 1.83 (t, 3 H)
【０２００】
実施例７ａ：３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミドの別合成法
ａ)  (Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イルアミン
(Ｒ)−３−アミノ−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−ブタン−１−オールの(＋)−カンファースルホン酸塩(１２.７５ｇ、２３.９９mmol)をＴＢＭＥおよびＮａ２ＣＯ３水溶液(ｗ＝１０％)に分配し、層を分離し、水相をＴＢＭＥで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒を蒸発させて、遊離塩基を白色結晶として得た。
(Ｒ)−３−アミノ−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−ブタン−１−オール(９.４９ｇ、３１.７mmol)のＥｔＯＨ(２５６ml)溶液に、ＮａＨＣＯ３(１.０６６ｇ、１２.６９mmol)および臭化シアン(１０.０８ｇ、９５mmol)を添加し、混合物を８５℃に一夜温めた。ｒｔに冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌおよびＴＢＭＥに溶解し、層を分離し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水相を合わせ、固形Ｎａ２ＣＯ３の添加により塩基性化し、ＴＢＭＥで抽出した(２×)。併せたＴＢＭＥ抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥して、所望の生成物を黄色樹脂状物として得た。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
HPLC: RtH5 = 2.716 min; ESIMS [M+H]+ = 324.0/326.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 - 7.59 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 1,63 (br. s, 3H)
【０２０１】
ｂ)  (Ｒ)−４−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イルアミン
(Ｒ)−４−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イルアミン(８.７３ｇ、２３.１７mmol)のエチレングリコール(１３９ml)およびＮＨ３水溶液(ｗ＝２５％、１０８ml)中の溶液に、オートクレーブ中、酸化銅(Ｉ)(４９７mg、３.４７mmol)を添加し、混合物を６０℃に一夜温めた。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮＨ３水溶液(ｗ＝１２％、２×)で洗浄し、併せた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をＴＢＭＥに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ(２×)で抽出した。併せた水相を固形Ｎａ２ＣＯ３の添加により塩基性化し、ＮａＣｌを幾分か添加し、水溶液をＤＣＭ(４×)で抽出した。併せたＤＣＭ抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発させて、表題化合物を帯灰色樹脂状物として得た。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
HPLC: RtH5 = 2.584 min; ESIMS [M+H]+ = 261.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 1.56 (s, 3H)
【０２０２】
ｃ)  [(Ｒ)−４−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−４−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イルアミン(４.５３ｇ、１７.４１mmol)のＤＣＭ(４６ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(４.２６ml、２４.３７mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(４.５６ｇ、２０.８９mmol)を添加し、混合物を４０℃に一夜温めた。溶媒を蒸発させ(３４℃で)、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／[ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５：５]４：１〜１：１)で精製して、表題化合物を無色泡状物として得た。
HPLC: RtH5 = 3.001 min; ESIMS [M+H]+ = 361.2; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.26 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.51 (br. s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
【０２０３】
ｄ)  ((Ｒ)−４−{６−[(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−３−フルオロ−ピリジン−２−イル}−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｒ)−４−(６−アミノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３４mg、０.３７２mmol)のＤＭＦ(１.３ml)溶液に、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(１０１mg、０.４４６mmol)およびＨＯＡｔ(９１mg、０.６６９mmol)を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣ×ＨＣｌ(１０７mg、０.５５８)を添加し、混合物をｒｔに温めながら１時間撹拌した。反応混合物に、ＴＢＭＥおよび水を添加し、層を分離し、水相をＴＢＭＥで抽出した。併せた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１〜５：１)で精製して、表題化合物を無色固体として得た。
HPLC: RtH7 = 2.920 min; ESIMS [M+H]+ = 568.0/570,0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.08 (br. s, 1H), 8.72 (br. s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
【０２０４】
ｅ)  ３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
((Ｒ)−４−{６−[(３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−３−フルオロ−ピリジン−２−イル}−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８０mg、０.３１７mmol)のＤＣＭ(１.５ml)溶液に、ＴＦＡ(０.５ml)を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注加し、さらにＤＣＭを添加し、層を分離した。水相をＤＣＭ(３×)で抽出し、併せたＤＣＭ相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発させて、表題化合物を無色固体として得た。
HPLC: RtH8 = 3.001 min; ESIMS [M+H]+ = 468.0/470,0; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.22 (br. s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 4.33 - 4.13 (m, 4H), 1.85 (s, 3H)
【０２０５】
実施例８〜２１：表４に列記した化合物を、実施例７で使用した方法に準じる方法を使用して製造した。
【表１４】
0005816369.tif 000032
【表１５】
0005816369.tif 000033
【０２０６】
【表１６】
0005816369.tif 000034
【表１７】
0005816369.tif 000035
【表１８】
0005816369.tif 000036
【０２０７】
実施例２２〜３６：下記表５の化合物も、実施例７で使用した方法に準じる方法を使用して製造した。実施例２６および２７は、脱保護工程後、分取ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５)により分割した。
【表１９】
0005816369.tif 000037
【表２０】
0005816369.tif 000038
【０２０８】
【表２１】
0005816369.tif 000039
【表２２】
0005816369.tif 000040
【表２３】
0005816369.tif 000041
【０２０９】
実施例３７：３−アミノ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド
【化１８】
0005816369.tif 000042
３−アミノ−６−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド[実施例３４](５４mg、０.１１３mmol)のＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１：１、１０ml)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(BASF 4505 D/R E、１２mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下に置いた。２.５時間後、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ(BASF 4505 D/R E、１１mg)を添加し、水素化をさらに２.５時間続けた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１)で精製して、表題化合物を黄色泡状物として得た。
HPLC: RtH2 = 0.76 min; ESIMS [M+H]+ = 446.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.79 (dd, 1H), 5.82 (br. s, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 2H), 2.00 (t, 3H), 1.68 (s, 3H)
【０２１０】
中間体の製造
(Ｒ)−３−アミノ−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−ブタン−１−オール(実施例１中間体ｇ)の別合成法：
【化１９】
0005816369.tif 000043
ａ)  １−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−エタノン
ジイソプロピルアミン(１１.３３ｇ、１１２mmol)のＴＨＦ(２００ml)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(４４.８ml、２.５mol／Ｌのヘキサン溶液)を−５０℃以下で添加した。２−ブロモ−５−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン(２５ｇ、８６mmol)のＴＨＦ(２５ml)溶液を、−６５℃以下の滴下方法で−７８℃でＬＤＡ溶液に添加した。７０分間、−７８℃の後、ＤＭＡ(１０.４９ml、１１２mmol)を、深赤色溶液に、温度を−５７℃以下に維持しながら速い方法で添加した。３０分間後、冷却浴を外し、反応混合物を−４０℃にした。冷反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１６０ml)／水(２００ml)／塩水(１００ml)の混合物に注加した。Ｔｅｒｔ.−ブチルメチルエーテルを添加し、層を分離した。有機相を塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗製の生成物(２８.６７ｇ)をさらに精製することなく次工程で使用した。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル10:1): Rf = 0.61;
LC-MS: RtH1 = 1.46 min; (98%純度; ESI+-MS: m/z 332 [(M+H)+, 1Br]; 334);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.06 - 0.83 (m, 15H)
【０２１１】
ｂ)  (Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−((Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル
ａ)  チタンテトラエトキシド(２５.０７ｇ、１１０mmol)、(Ｒ)−ｔｅｒｔ.−ブチルスルフィンアミド(１３.３２ｇ、１１０mmol)および１−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−エタノン(２８.６７ｇ、８５mmol、９８％純度)のＴＨＦ(２５０ml)中の混合物を、窒素雰囲気下、２４時間、６０℃で加熱した。冷反応混合物を濃縮して、エタノールを除去した。乾燥トルエン(２×１５０ml)を添加し、真空で除去して、エタノール含量を最小とした。最後に乾燥ＴＨＦ(２５０ml)を添加した。
ｂ)  レフォルマトスキー試薬を別のフラスコで調製した。亜鉛(１７.１５ｇ、２６２mmol)および塩化銅(Ｉ)(１.２５６ｇ、１２.６８mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０ml)懸濁液に、３滴のトリメチルクロロシランを窒素下で添加して、亜鉛を活性化させた。１０分間後、２−ブロモ−２,２−ジフルオロ酢酸エチル(５１.５ｇ、２５４mmol)を、２５〜３５℃でシリンジからゆっくり添加した(誘導期を伴いわずかに発熱)。反応混合物を４５分間超音波浴に入れた。
スルホキシミン溶液を０℃に冷却し、レフォルマトスキー試薬ｂ)をスルホキシミン溶液ａ)に急速に添加した。冷却浴を外し、撹拌を５０℃で４時間続けた。
冷反応混合物を氷冷５％硫酸水溶液(３００ml)に穏やかに撹拌しながら注加した。懸濁液を水(１５０ml)およびＴＢＭＥ(５００〜１０００ml)で希釈し、ｒｔで３０分間撹拌した(ｐＨ約３〜４)。有機相を大量の水で徹底的に洗浄し、水相の逆抽出を伴った。有機相を最後に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物(５２.４ｇ赤褐色油状物、６５.３％収率)をさらに精製することなく次工程で使用した。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1): Rf = 0.46;
LC-MS: RtH1 = 1.53 min; (47%純度; ESI+-MS: m/z 559 [(M+H)+, 1Br]; 561); 主異性体;
LC-MS: RtH1 = 1.55 min; (11.9%純度; ESI+-MS: m/z 559 [(M+H)+, 1Br]; 561); 副異性体
【０２１２】
ｃ)  (Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−((Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル
新たに粉砕したＫＦ(９.７８ｇ、１６８mmol)を(Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−４−トリエチルシラニル−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−((Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(５２.３４ｇ、５６.１mmol、６０％純度)および酢酸(９.６４ml、１６８mmol)のＴＨＦ(２００ml)中の溶液に添加した。ＤＭＦ(２００ml)を添加し、懸濁液をｒｔで撹拌した。３時間後、反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で徹底的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(３５.９ｇ黄褐色油状物、８６％収率、６０％純度)をさらに精製することなく次工程で使用した。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1): Rf = 0.30;
LC-MS: RtH1 = 1.10 min; (53%純度; ESI+-MS: m/z 445 [(M+H)+, 1Br]; 447); 主異性体;
LC-MS: RtH1 = 1.15 min; (7%純度; ESI+-MS: m/z 445 [(M+H)+, 1Br]; 447); 副異性体
【０２１３】
ｄ)  (Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル]アミド
(Ｒ)−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−((Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(３５.９ｇ、４８.４mmol)のＴＨＦ(２２５ml)溶液に、リチウムボロハイドライド(２.６３ｇ、１２１mmol)を外部冷却しながら少量ずつ添加した。発熱反応物をｒｔで６０分間撹拌した。砕氷および水を注意深く添加し、反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和した。有機相を水および塩水で洗浄し、炭の存在下に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の生成物(２９.７４ｇ褐色−黄色粘性油状物−樹脂状物)をさらに精製することなく次工程で使用した。
TLC (シクロヘキサン/酢酸エチル1:1): Rf = 0.30;
LC-MS: RtH1 = 0.94 min; (83%純度; ESI+-MS: m/z 403 [(M+H)+, 1Br]; 405); 主異性体;
LC-MS: RtH1 = 1.15 min; (14%純度; ESI+-MS: m/z 403 [(M+H)+, 1Br]; 405); 副異性体
【０２１４】
ｅ)  (Ｒ)−３−アミノ−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−ブタン−１−オールカンファースルホン酸塩
冷却中の(Ｒ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル]アミド(２９.７４ｇ、６１.２mmol、８３％純度)のメタノール(１５０ml)溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン４Ｎ(５９.８ml、２３９mmol)を添加した。反応混合物を２.５時間、ｒｔで撹拌した。溶媒を蒸発させ、樹脂状物にＴＢＭＥ(３００ml)および砕氷を添加した。有機相を水(３×２００ml、ｐＨを各抽出で２Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用して約２に再調整した)で抽出した。水相をＴＢＭＥで洗浄し、固形炭酸カリウムを添加した。遊離塩基をＴＢＭＥで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。１５.５ｇ褐色油状物。ＬＣ−ＭＳ粗製Rt = 0.43 min. (85%, ES + m/z 299, 301)
【０２１５】
(＋)−カンファースルホン酸塩：(Ｒ)−３−アミノ−３−(６−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロ−ブタン−１−オール(１３ｇ粗製の物質、３６.５２mmol)および(＋)−ＣＳＡ一水和物(９.１３ｇ、３６.５２mmol)のアセトン(２３０ml)溶液を溶解するまで加熱した。溶液をｒｔに冷却し、１０時間、−２０℃に維持した。固体を濾過し、氷冷アセトンで洗浄し、７０℃で２時間、真空オーブンで乾燥した。１３.６６ｇ白色固体。(理論的収率：１９.３８ｇ：７０％)。LC-MS: Rt = 0.45 min. (>98%純度, ES + m/z 299, 301弱シグナル). キラルHPLC: Chiracel OD-H, 250×4.6mm; ヘプタン-エタノール-メタノール95:3:2, 1ml/分, Rt = 14.188 min 90.76%; Rt = 16.17 min. 9.2%: e.e. 82%
【０２１６】
再結晶：１３.６６ｇを熱アセトン(２２０ml)およびエタノール(５０ml)の混合物から再結晶した。透明溶液。フラスコを週末の間−２０℃に維持した。固体を濾過し、氷冷アセトンで洗浄し、真空オーブンで７０℃で乾燥した。白色固体：９.３１ｇ。LC-MS Rt = 0.45 min. (100%純度, ES + m/z 299, 301). キラルHPLC: Chiracel OD-H, 250x4.6mm; ヘプタン-エタノール-メタノール95:3:2, 1ml/分, Rt = 14.205 min 98.21%; Rt = 16.207 min. 1.7%: e.e. 96.4%. 遊離塩基: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.76 - 7.70 (m, 2H), 5.29 (br. s, 1H, OH), 3.89 - 3.70 (dt, 2H, CH2), 1.59 (s, 3H)
【０２１７】
置換酸構成要素中間体の製造
置換酸構成要素は市販されているかまたは下記のとおりまたは類似の方法により製造できる。
酸−１：３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸
ａ)  ３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
２,２,２−トリフルオロ−エタノール(６.９ml、９６mmol)および炭酸セシウム(１.５６ｇ、４.８mmol)の混合物を２０分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル[28643-16-5](６００mg、３.２mmol)を添加し、混合物をｒｔで４２時間撹拌した。反応を完了させるために、混合物をさらに３時間加熱還流した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：７)で精製して、表題化合物を無色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 0.83 min; ESIMS [M+H]+ = 252.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (s, 1H), 7.60 (br. s, 2H), 5.03 (q, 2H), 3.81 (s, 3H)
【０２１８】
ｂ)  ３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(４００mg、１.５９mmol)のＴＨＦ(２０ml)溶液に、１Ｎ  水酸化ナトリウム(２.５ml、２.５mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物に１Ｎ  ＨＣｌ(２.３９ml、２.３９mmol)を添加し、５分間撹拌後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を塩化ナトリウムと共に灰白色固体として得た。混合物をさらに精製することなくカップリング反応に使用した。
HPLC: RtH1 = 0.71 min; ESIMS [M+H]+ = 238.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (s, 1H), 4.97 (q, 2H)
【０２１９】
酸−２：３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸
表題化合物を、酸−１に準じる方法により、２,２−ジフルオロ−エタノールを２,２,２−トリフルオロ−エタノール[酸−１  工程ａ)]の代わりに使用して製造した。
HPLC: RtH2 = 0.60 min; ESIMS [M+H]+ = 220.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.51 (br. s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.43 (tt, 1H), 4.59 (td, 2H)
【０２２０】
酸−３：３−アミノ−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸
表題化合物を、酸−１に準じる方法により、３−フルオロ−プロパン−１−オールを２,２,２−トリフルオロ−エタノール[酸−１  工程ａ)]の代わりに使用して、水酸化リチウムを水酸化ナトリウム[酸−１  工程ｂ)]代わりに使用して製造した。
HPLC: RtH1 = 0.60 min; ESIMS [M+H]+ = 216.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (br. s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.32 (t, 2H), 2.20 - 1.99 (m, 2H)
【０２２１】
酸−４：３−アミノ−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸
表題化合物を、酸−１に準じる方法により、２−メトキシ−エタノールを２,２,２−トリフルオロ−エタノール[酸−１  工程ａ)]の代わりに使用して製造した。
HPLC: RtH1 = 0.53 min; ESIMS [M+H]+ = 214.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (br. s, 1H), 7.54 (br. s, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)
【０２２２】
酸−５：３−アミノ−５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸
ａ)  ３−アミノ−４−オキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル[16298-03-6](１５ｇ、９８mmol)のＣＨＣｌ３(２４５ml)溶液にｍＣＰＢＡ(２６.６ｇ、１０８mmol)を添加し、得られた混合物を４０分間還流まで加熱した。反応を完了させるために、さらにｍＣＰＢＡ(２.５ｇ)を添加し、反応物をさらに４０分間加熱還流した。混合物をＤＣＭ／クロロホルム(１／１)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ／クロロホルム(１／１)で数回抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体として得た(１２.６ｇ、６８％収率、９０％純度)。
HPLC: RtH1 = 0.33 min; ESIMS [M+H]+ = 170.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (br. s, 2H), 3.89 (s, 3H)
【０２２３】
ｂ)  ３−アセチルアミノ−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−４−オキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(１１.３ｇ、６６.８mmol)のＡｃ２Ｏ(１５０ml、１５９０mmol)およびＡｃＯＨ(２００ml)中の溶液を１２０℃で２時間加熱し、反応物をｒｔに冷却し、溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。得られた粗製の物質をさらに精製することなく直接次工程で使用した。
HPLC: RtH1 = 0.45 min; ESIMS [M+H]+ = 212.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (br. s, 1H), 11.04 - 10.75 (m, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
【０２２４】
ｃ)  ３−アセチルアミノ−５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アセチルアミノ−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(３００mg、１.１３６mmol、８０％純度)の乾燥ＴＨＦ(８ml)溶液に、アルゴン下、トリフェニルホスフィン(１１９mg、０.４５５mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ、０.０７２ml、０.４５５mmol)を−１０℃で添加した。反応物を−１０℃で１５分間撹拌し、２−フルオロ−エタノール(０.０３３ml、０.５６８mmol)を添加した。反応物をｒｔで１５分間撹拌した。反応を完了させるために、さらにトリフェニルホスフィン(１１９mg、０.４５５mmol)およびＤＥＡＤ(０.０７２ml、０.４５５mmol)を−１０℃で添加し、得られた混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、２−フルオロ−エタノール(０.０３３ml、０.５６８mmol)を添加した。反応物を１００分間撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン(１１９mg、０.４５５mmol)およびＤＥＡＤ(０.０７２ml、０.４５５mmol)を−１０℃で添加し、得られた混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、２−フルオロエタノール(０.０３３ml、０.５６８mmol)を添加した。反応物をさらに２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(３００mg)。
HPLC: RtH2 = 0.63 min; ESIMS [M+H]+ = 258.4; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
【０２２５】
ｄ)  ３−アミノ−５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アセチルアミノ−５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(３３０mg、０.９６２mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(１２ml)中の混合物に、ナトリウムメトキシド(５２.０mg、０.９６２mmol)を０℃で添加した。得られた懸濁液をｒｔで１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(１７６mg)。
HPLC: RtH2 = 0.62 min; ESIMS [M+H]+ = 216.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (s, 1H), 7.50 (br. s, 2H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)
【０２２６】
ｅ)  ３−アミノ−５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(１７６mg、０.８１８mmol)のＴＨＦ(６.８ml)溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(９００μl、０.９００mmol)溶液を添加した。反応物をｒｔで４８時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ(１０９６μL、１.０９６mmol)溶液を添加し、混合物を蒸発乾固し、トルエンと共蒸発させて、明紫色固体(２１２mg)を得た。粗製の物質を直接カップリング反応で使用した。
HPLC: RtH2 = 0.50 min; ESIMS [M+H]+ = 202.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.52 (br. s, 1H), 7.56 (br. s, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.50 (dd, 1H)
【０２２７】
酸−６：３−アミノ−５−(２−クロロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸
表題化合物を酸−５に順ずる方法により、２−クロロ−エタノールを２−フルオロ−エタノール[酸−５  工程ｃ)]の代わりに使用し、工程ｅ)においてさらに１Ｍ  ＮａＯＨ(２００μl、０.２００mmol)を４８時間の撹拌後に添加して、製造した。
HPLC: RtH2 = 0.62 min; ESIMS [M+H]+ = 218.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (br. s, 1H), 7.69 (br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H)
【０２２８】
酸−７：３−アミノ−５−ペンタ−ジュウテロ−エトキシ−ピラジン−２−カルボン酸
表題化合物を酸−５に順ずる方法により、ペンタ−ジュウテロ−エタノールを２−フルオロ−エタノール[酸−５  工程ｃ)]の代わりに使用し、工程ｃ)において、トリフェニルホスフィン、ＤＥＡＤおよびペンタ−ジュウテロ−エタノールの２回目の添加後の反応時間を１時間ではなく２４時間にして、製造した。
HPLC: RtH2 = 0.58 min; ESIMS [M+H]+ = 189.1 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.43 (br. s, 1H), 7.52 (br. s, 2H), 7.46 (s, 1H)
【０２２９】
酸−８：３−アミノ−５−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エトキシ]−ピラジン−２−カルボン酸
表題化合物を酸−５に順ずる方法により、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチル−メチル−カルバメート[57561-39-4]を２−フルオロ−エタノール[酸−５  工程ｃ)]の代わりに使用し工程ｃ)においてトリフェニルホスフィン、ＤＥＡＤおよび２−ヒドロキシエチル−メチル−カルバメート添加後の反応時間を２時間ではなく２４時間にして、製造した。工程ｅ)において７２時間および１４４時間後に１Ｍ  ＮａＯＨ(１０６μl、０.１０６mmol)を２回目および３回目に添加し、１Ｍ  ＨＣｌ(５３９μl、０.５３９mmol)の消費を含んだ。
HPLC: RtH2 = 0.82 min; ESIMS [M+H]+ = 313.1 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 主回転異性体): δ 7.32 (br. s, 1H), 4.34 (br. s, 2H), 3.55 (br. s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.29 (br. s, 9H)
【０２３０】
酸−９：３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
ａ)  ３−アミノ−５−ビニル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(ＧＢ１２４８１４６、１６１mg、０.８６mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(０.３５２ml、１.２０４mmol)および塩化リチウム(１０２mg、２.４９８mmol)のＤＭＦ(４ml)の混合物に、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(３０.２mg、０.０４３mmol)を添加し、混合物を８５℃で２.５時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機相を水および半飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：９)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH4 = 0.71 min; ESIMS [M+H]+ = 179.9; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (s, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 3.84 (s, 3H)
【０２３１】
ｂ)  ３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ビニル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
氷冷している３−アミノ−５−ビニル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(１.２８ｇ、７.１４mmol)のＤＣＭ(４５ml)溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(８.５８ｇ、３９.３mmol)を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、混合物を４０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。併せた有機相を０.５Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン＋５％ＮＥｔ３〜ＥｔＯＡｃ＋５％ＮＥｔ３)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 1.15 min; ESIMS [M-Boc]+ = 280.3; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.34 (s, 18 H)
【０２３２】
ｃ)  ３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ホルミル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ビニル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(１ｇ、２.６４mmol)および重炭酸ナトリウム(０.３３２ｇ、３.９５mmol)のＤＣＭ(４５ml)およびＭｅＯＨ(１５ml)中の混合物を−７８℃に冷却し、酸素を５分間通気した。反応混合物を混合物が青色に変わるまで４０分間オゾンで処理した。反応混合物に酸素を１０分間および窒素を１０分間通し、ジメチルスルフィド(０.４８７ml、６.５９mmol)を−７８℃で添加し、混合物を室温に温めた。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得た。化合物をさらに精製することなく次工程で使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.36 (s, 18H)
【０２３３】
ｄ)  ３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
氷冷中の３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ホルミル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(５５０mg、１.４４mmol)のＤＣＭ(２０ml)溶液に、１時間以内に、デオキソフルオル(５０％ＴＨＦ溶液、０.７９８ml、４.３３mmol)を滴下した。撹拌を０℃で２.５時間続け、反応混合物を一夜室温に温めた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物ＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン＋５％ＮＥｔ３〜シクロヘキサン＋５％ＮＥｔ３／ＥｔＯＡｃ＋５％ＮＥｔ３  １：１)で精製して、表題化合物を無色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 1.14 min; ESIMS [2M + Na]+ = 829.6; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, CHF2), 3.92 (s, 3H), 1.33 (s, 18H)
【０２３４】
ｅ)  ３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
３−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(７５mg、０.１８６mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ(０.２０５ml、０.２０５mmol)を滴下し、反応混合物を１.５時間撹拌した。混合物に１Ｎ  ＨＣｌ(０.１８６ml、０.１８６mmol)を添加し、５分間撹拌後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を塩化ナトリウムと共に無色固体として得た。混合物をさらに精製することなくカップリング反応に使用した。
HPLC: RtH4 = 0.89 min; ESIMS [M-Boc]+ = 290.0; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.30 (br. s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, CHF2), 1.33 (s, 18H)
【０２３５】
酸−１０：３−アミノ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸
ａ)  ３−アミノ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−メトキシ−プロピン(４２１mg、６mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(８４mg、０.１２mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(２３mg、０.１２mmol)およびＮＥｔ３(１.１７ml、８.４mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、アルゴン下、３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２７７mg、１.２mmol)を添加し、混合物を８０℃で５時間加熱した。０℃で水(１２ml)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：４)で精製して、表題化合物を橙色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 0.67 min; ESIMS [M+H]+ = 221.1; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)
【０２３６】
ｂ)  ３−アミノ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２６３mg、１.２mmol)のＴＨＦ(６ml)溶液に、１Ｎ  水酸化リチウム(１.３２ml、１.３２mmol)を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に１Ｎ  ＨＣｌ(１.２ml、１.２mmol)を０℃で添加し、５分間撹拌後、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を塩化リチウムと共に灰白色固体として得た。混合物をさらに精製することなくカップリング反応に使用した。
HPLC: RtH1 = 0.45 min; ESIMS [M+H]+ = 207.2; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 4.35 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
【０２３７】
酸−１１：３−クロロ−５−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸
表題化合物を酸−ｘｘの方法に準じて、５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用し、２−プロプ−２−イニルオキシ−テトラヒドロ−ピランを３−メトキシ−プロピンの代わりに使用して[酸−ｘｘ  工程ａ)]、製造した。
HPLC: RtH2 = 0.68 min; ESIMS [M+H]+ = 296.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.02 (br. s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.84 (br. s, 1H), 4.66 - 4.36 (m, 2H), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.41 (m, 4H)
【０２３８】
酸−１２：３−クロロ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸
３−メトキシ−プロピン(４２１mg、６mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(８４mg、０.１２mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(２３mg、０.１２mmol)およびＮＥｔ３(１.１７ml、８.４mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、アルゴン下、３−クロロ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２８４mg、１.２mmol)を添加し、混合物を８０℃で５時間加熱した。０℃で、水(１２ml)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。併せたＤＣＭ抽出物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、表題化合物灰白色固体として得て、それをさらに精製することなくカップリング反応に使用した。
HPLC: RtH1 = 0.49 min; ESIMS [M+H]+ = 226.3; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 14.02 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)
【０２３９】
酸−１３：３−アミノ−５−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸
ａ)  ３−アミノ−５−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を酸−１０に準じる方法により、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−プロプ−２−イニルオキシ−シランを３−メトキシ−プロピン[酸−１０  工程ａ)]の代わりに使用して、製造した。
HPLC: RtH1 = 1.23 min; ESIMS [M+H]+ = 321.2; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.78 (br. s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)
【０２４０】
ｂ)  ３−アミノ−５−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−５−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(７１１mg、２.２２mmol)のＤＣＭ(６ml)溶液に、ＴＦＡ(１０.２ml、１３３mmol)を０℃で添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物にトルエン(１８ml)を添加し、溶媒を蒸発させた。樹脂状物をＥｔＯＡｃ(６６ml)に溶解し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。併せた有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９４：６)で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 0.50 min; ESIMS [M+H]+ = 207.1; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.77 (br s, 2H), 5.43 (br. s, 1H), 4.32 (s, 2H)
【０２４１】
ｃ)  ３−アミノ−５−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２９７mg、１.４４mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、１Ｎ  水酸化リチウムを添加し、混合物を室温で４.５時間激しく撹拌した。混合物に４Ｎ  ＨＣｌ(０.４７ml、１.８７mmol)を添加し、トルエンで希釈後、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに懸濁し、蒸発させた(２回)。樹脂状物をＴＢＭＥ／ヘキサンに懸濁し、濾過し、固体を減圧下、５０℃で乾燥して、表題化合物を塩化リチウムと共に褐色固体として得た。混合物をさらに精製することなくカップリング反応に使用した。
HPLC: RtH5 = 1.93 min; ESIMS [M+H]+ = 193.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 4.33 (s, 2H)
【０２４２】
酸−１４：３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ)  ５−ジフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を酸−９に準ずる反応順序で、５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸を工程ａ)において３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用し。工程ｂ)を省いて、製造した。
HPLC: RtH1 = 1.07 min; ESIMS [M+H]+ = 275.3; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, CHF2), 1.55 (s, 9H)
【０２４３】
ｂ)  ５−ジフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸
ＤＣＭ(５ml)およびＴＦＡ(２.５ml)の混合物に５−ジフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３４５mg、１.２６mmol)を溶解し、反応混合物を４時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を無色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 0.31 min; ESIMS [2M-H]- = 435.3; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 14.59 (br. s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, CHF2)
【０２４４】
ｃ)  ３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−ジフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸(２６５mg、１.２２mmol)のＥｔＯＨ溶液に、ラネイ−ニッケル(５０mg、Degussa B113W)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、１６時間振盪し続けた。触媒を濾別し(セライト)、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させて、表題化合物を灰白色固体として得た。
HPLC: RtH1 = 0.34 min; ESIMS [M+H]+ = 189.2; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, CHF2), 7.02 (br. s, 2H)
【０２４５】
酸−１５：３−クロロ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸
ａ)  ３−クロロ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル
３−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル[1262860-70-7](０.２００ｇ、１.２３mmol)のＴＨＦ(１５ml)溶液に、０℃で、２,２−ジフルオロ−エタノール(０.１２３ｇ、１.４８mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.４８４ｇ、１.８４mmol)を添加した。１０分間、０℃で撹拌後、ＤＩＡＤ(０.３７３ｇ、１.８４mmol)を添加し、反応混合物を２時間、０℃、続いて１６時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物をCombiFlashシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１：１)後に無色油状物として得た。
TLC (ヘキサン-EtOAc 1:1): Rf = 0.61; UPLC RtH6 = 0.965 min; ESIMS: 217 [(M-H)-]; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.12 (tt, 1H), 4.31 (dt, 2H)
【０２４６】
ｂ)  ３−クロロ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル(０.２０２ｇ、０.８７８mmol)のジオキサン(４ml)溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ(２.２ml、８.８mmol)を添加し、得られた反応混合物を２８時間、８５℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、蒸発乾固した。表題化合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９／１)で抽出し、セライトプラグを通し、蒸発後、淡黄色固体として得た。
UPLC RtH6 = 0.655 min; ESIMS: 236 [(M-H)-]; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.23 (tt, 1H), 4.44 (dt, 2H); 19F-NMR (400 MHz, CD3OD) 128.0 (dt, 2F)
【０２４７】
酸−１６：３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
ａ)  ２,３−ジクロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン
５,６−ジクロロ−ピリジン−３−オール[11860-92-9](５００mg、３.０５mmol)およびＫ２ＣＯ３(６３２mg、４.５７mmol)の乾燥ＡＣＮ(１２ml)溶液に、フルオロ−ヨードメタン(１.１５６ml、９.１５mmol)を０℃で添加した。淡黄色懸濁液を５分間、０℃で撹拌し、１２０℃で３０分間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、続いてＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色油状物を得た。粗製の物質をさらに精製することなく直接次工程で使用した。
HPLC: RtH2 = 0.95 min; ESIMS [M+H]+ = 198.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.91 (s, 1H)
【０２４８】
ｂ)  ３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
２,３−ジクロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン(１.１８ｇ、６.０２mmol)の乾燥ＤＭＦ(１４.００ml)溶液に、亜鉛シアニド(０.３４１ｇ、２.９０mmol)および亜鉛末(３.９４mg、０.０６０mmol)を添加した。懸濁液にアルゴン(３×)を通した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.５７０ｇ、０.４９４mmol)を添加した。反応物を１４５℃で２時間加熱した。水を添加し、水相をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(５１５mg)。
HPLC: RtH2 = 0.81 min; ESIMS [M+H]+ = 187.0; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.02 (s, 1H)
【０２４９】
ｃ)  ３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(８０mg、０.４２９mmol)のＥｔＯＨ(２.４ml)溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(１.２１ml、１.２０１mmol)を添加し、得られた溶液を７０℃で一夜撹拌した。反応を完了させるために、さらに１Ｍ  ＮａＯＨ(１.２ml、１.２０１mmol)を添加し、反応物を７０℃で８時間撹拌した。さらに１Ｍ  ＮａＯＨ(１.２ml、１.２０１mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ(３.４５ml、３.４５mmol)を添加した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、明桃色固体として得た。８０mgの３５％の３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸、３８％の３−クロロ−５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の混合物。
３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸：
HPLC: RtH2 = 0.42 min; ESIMS [M+H]+ = 206.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (br. s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.96 (s, 1H)
３−クロロ−５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸：
HPLC: RtH2 = 0.59 min; ESIMS [M+H]+ = 202.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.66 (br. s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.36 (t, 3H)
酸の粗製の混合物をさらに精製することなくカップリング反応に使用した。
【０２５０】
酸−１７：３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸
ａ)  ３−アミノ−５−((Ｚ)−２−エトキシ−ビニル)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル[28643-16-5](２ｇ、１０.６６mmol)、塩化リチウム(１.５８２ｇ、３７.３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.７４８ｇ、１.０６６mmol)およびトリブチル−((Ｚ)−２−エトキシ−ビニル)−スタンナン(６.４２ml、１９.１９mmol)のＤＭＦ(１０４ml)中の混合物を、アルゴン下、８０℃浴温度で１.５時間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＭＴＢＥ、次いで１回ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ  ３／１で抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：９)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(１.９６ｇ)。
HPLC: RtH2 = 0.69 min; ESIMS [M+H]+ = 225.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 7.18 (br. s, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)
【０２５１】
ｂ)  ３−アミノ−５−(２,２−ジメトキシ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−５−((Ｚ)−２−エトキシ−ビニル)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(２２０mg、０.９８６mmol)を、３Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液(２１０μl、６.９０mmol)中、５５℃で一夜加熱した。１０％ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た(１４１mg)。粗製の物質をさらに精製することなく直接次工程で使用した。
HPLC: RtH1 = 0.59 min; ESIMS [M+H]+ = 242.2
【０２５２】
ｃ)  ３−アミノ−５−(２−メトキシ−ビニル)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−５−(２,２−ジメトキシ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(３００mg、１.２４４mmol)およびＥｔ３Ｎ(１.２１３ml、８.７０mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液に、−１０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(０.８０９ml、４.４８mmol)を添加した。反応混合物を室温で１００分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機相をＮＨ４Ｃｌ溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物(５６０mg)を得た。得られた粗製の物質(ＥおよびＺの混合物)をさらに精製することなく直接次工程で使用した。
HPLC: RtH1 = 0.63 min; ESIMS [M+H]+ = 210.1
【０２５３】
ｄ)  ３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−５−(２−メトキシ−ビニル)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(２６０mg、１.２４mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(５０mg)のＥｔＯＨ(１０ml)溶液をｒｔで、水素雰囲気下、１７時間撹拌した。反応を完了させるために、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ(８４mg)を添加し、反応物を水素雰囲気下、３７時間撹拌した。懸濁液を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、残存溶液を蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(１４７mg)。
HPLC: RtH2 = 0.54 min; ESIMS [M+H]+ = 212.2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.31 (br. s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87 (t, 3H)
【０２５４】
ｅ)  ３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(１４７mg、０.６９６mmol)のＴＨＦ(１４ml)溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(１.７４ml、１.７４mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ(１.６０１ml、１.６０１mmol)を反応混合物に添加した。得られた混合物を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。得られた粗製の物質をさらに精製することなく、直接カップリング工程で使用した。
HPLC: RtH2 = 0.41 min; ESIMS [M+H]+ = 198.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (s, 1H), 7.62 (br. s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.81 (t, 3H)
【０２５５】
酸−１８：３−アミノ−６−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸
ａ)  ３−アミノ−６−クロロ−５−(１−エトキシ−ビニル)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−５,６−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル[1458-18-0](６００mg、２.６２mmol)、塩化リチウム(３８９mg、９.１７mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１８４mg、０.２６２mmol)およびトリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン[97674-02-7](１.６ml、４.５０mmol)のＤＭＦ(２７ml)中の混合物を、アルゴン下、８０℃浴温度で３時間５０分間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＭＴＢＥ(３×)で抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(４３３mg)。
HPLC: RtH2 = 0.94 min; ESIMS [M+H]+ = 258.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (br. s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.91 (q, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.31 (t, 2H)
【０２５６】
ｂ)  ５−アセチル−３−アミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−クロロ−５−(１−エトキシ−ビニル)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(４６mg、０.１９０mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(７３.８mg、０.３８８mmol)のＴＨＦ(２.８５ml)溶液をｒｔで１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体(４６mg)を得た。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
HPLC: RtH2 = 0.73 min; ESIMS [M+H]+ = 230.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (br. s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)
【０２５７】
ｃ)  ３−アミノ−６−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−アセチル−３−アミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(１７８mg、０.７７５mmol)の乾燥ＤＣＭ(７.７５ml)中の濁った黄色溶液に、５０％デオキソフルオルのトルエン溶液(８５８μl、２.３２６mmol)を添加した。反応物をｒｔで週末の間撹拌した。さらに５０％デオキソフルオルのトルエン溶液(６回８５８μL、２.３２６mmol)を３日間以内に添加して、反応を完了させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機相をクエン酸水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(１３６mg)。
HPLC: RtH2 = 0.91 min; ESIMS [M+H]+ = 252.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (br. s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.02 (t, 3H)
【０２５８】
ｄ)  ３−アミノ−６−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノ−６−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３６mg、０.５４１mmol)のＴＨＦ(５.４０ml)溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ(５９５μl、０.５９５mmol)を０℃で添加した。得られた褐色溶液をｒｔに５時間で温めた。さらに１Ｍ  ＬｉＯＨ(９５μl、０.０９５mmol)を０℃で添加し、反応物をｒｔで１時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ(６３２μl、０.６３２mmol)を添加し、得られた混合物を蒸発乾固した。得られた粗製の物質をさらに精製することなく直接カップリング工程で使用した。
HPLC: RtH2 = 0.63 min; ESIMS [M+H]+ = 238.1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.69 (br. s, 1H), 7.75 (br. s 2H), 2.02 (t, 3H)
【０２５９】
酸−１９：３−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−２−カルボン酸
ａ)  ３−クロロ−５−(１−エトキシ−ビニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル[1458-18-0](３７６mg、１.５mmol)のジオキサン(３.７ml)溶液に、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン[97674-02-7](５９６mg、１.６５mmol)を添加し、溶液を脱気し、窒素を通気し(３×)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(８７mg、０.０７５mmol)を添加し、脱気および窒素通気後、混合物を４時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＦ水溶液で処理し、沈殿を濾別し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １２：１〜６／１)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH7 = 2.822 min; ESIMS [M+H]+ = 242.0/244.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 - 8.78 (m, 1H), 8.29 - 8.18 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.93 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.37 (t, 3H)
【０２６０】
ｂ)  ５−アセチル−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−５−(１−エトキシ−ビニル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(３５９mg、１.４８５mmol)のＴＨＦ(３.６ml)溶液に、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(５６５mg、２.９７mmol)を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、層を分離し、水相をＴＢＭＥで抽出した。併せた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜６／１)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC: RtH8 = 2.604 min; ESIMS [M+H]+ = 214.0/216.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 - 8.99 (m, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
【０２６１】
ｃ)  ３−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−アセチル−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２７８mg、１.３０mmol)のＤＣＭ(２.８ml)溶液に、デオキソフルオル(登録商標)(トルエン中５０ｗ％、１.４４ml、３.９mmol)を添加し、反応混合物を日光を遮蔽しながらｒｔで６時間撹拌し、さらにデオキソフルオル(登録商標)(トルエン中５０ｗ％、１.４４ml、３.９mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し(激しいガス発生)、ＴＢＭＥを添加し、層を分離した。水相をＴＢＭＥで抽出し、併せたＴＢＭＥ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。樹脂状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜９３／７)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た。
HPLC: RtH8 = 3.140 min; ESIMS [M+H]+ = 236.0/238.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.07 (t, 3H)
【０２６２】
ｄ)  ３−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２７２mg、１.１５４mmol)のＴＨＦ(６ml)溶液に、ＬｉＯＨ(３０.４mg、１.２７mmol)の水(０.５ml)溶液を添加し、混合物を３.５時間撹拌した。混合物に６Ｎ  ＨＣｌ(０.２１２ml、１.２７mmol)を添加し、溶媒を蒸発させた。樹脂状物をトルエンに溶解し、蒸発させ(２×)、表題化合物を無色固体としてＬｉＣｌと共に得た。この物質をさらに精製することなく直接カップリング工程で使用した。
HPLC: RtH5 = 2.743 min; ESIMS [M+H]+ = 222.0/224.0; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.37 (br. s, 1H), 2.06 (t, 3H)
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式(Ｉ)
【化１】
0005816369.tif 000044
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−３アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は一体となってシクロプロピルであるか；またはＲ１およびＲ４は水素であり、Ｒ２およびＲ３は一体となって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり；
Ｒ５はＣ１−３アルキル、ハロゲン−Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６はフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式ヘテロアリールであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−４アルケニルおよびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキニルから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２］
Ｒ１およびＲ２が両者ともフルオロである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３］
Ｒ３およびＲ４が両者とも水素である、［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４］
Ｒ５がメチルである、［１］〜[３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［５］
Ｒ６がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む６員単環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、場合によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン−Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルチオから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい、［１］〜[４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［６］
Ｒ６が２個の置換基で置換されているピリジン−２−イル基であり、ここで、一方の置換基がピリジン−２−イル基のアミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方の置換基がオルト位に位置し、置換基がハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される、［１］〜[４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［７］
次のものから選択される、［１］に記載の化合物：
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４,６,６−トリメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸{６−[(Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル]−５−フルオロ−ピリジン−２−イル}−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸{６−[(Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−(２−メトキシ−エチル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル]−５−フルオロ−ピリジン−２−イル}−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(３−フルオロ−プロポキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(３−メトキシ−プロプ−１−イニル)ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−クロロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(ペンタ−ジュウテロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−アミノ−６−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
３−クロロ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；および
３−アミノ−５−(１,１−ジフルオロ−エチル)−ピラジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミド；
およびその薬学的に許容される塩類。
［８］
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミドである、［１］に記載の化合物。
［９］
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸[６−((Ｒ)−２−アミノ−５,５−ジフルオロ−４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−[１,３]オキサジン−４−イル)−５−フルオロ−ピリジン−２−イル]−アミドである、［１］に記載の化合物。
［１０］
［１］〜[９］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性医薬成分として少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
［１１］
医薬として使用するための、［１］〜[９］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１２］
アルツハイマー病または軽度認知機能障害の処置または予防に使用するための、［１］〜[９］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１３］
インスリン抵抗性、グルコース不耐性、２型糖尿病、肥満、高血圧または糖尿病性合併症の処置または予防に使用するための、［１］〜[９］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１４］
同時または逐次投与のための、治療有効量の［１］〜[９］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第二医薬物質を含む、組み合わせ剤。