(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式：
【化１】
0005801285.tif 000016
を有する化合物１２５のマレイン酸塩の結晶形態であって、
ＣｕＫα源の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、次の２θ角度値（±０．５°２θ）にピークを有する、マレイン酸塩の結晶形態：
−  マレイン酸塩の形態Ｉ：５．３，６．０，１１．９，１２．７，１３．５，１４．５，１７．９，１９．４，２０．９，２２．９，２３．２および２４．７；
−  マレイン酸塩の形態ＩＩ：４．８，９．６，１１．６，１５．７，１６．０，１６．７，１９．３，２０．９，２１．３，２２．１，２３．３および２７．７；ならびに、
−  マレイン酸塩の形態ＩＩＩ：６．０，１１．８，１２．３，１３．３，１４．３，１６．３，１７．８，２０．８，２２．８，２４．３，２６．４および２７．６
から選択される、前記化合物１２５のマレイン酸塩の結晶形態。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物１２５のマレイン酸塩の結晶形態を活性成分として含み、および薬学的に許容され得る添加剤および／または担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の化合物１２５のマレイン酸塩の結晶形態。
【請求項４】
ＣＤＫの阻害によって治療可能な病態を治療する医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物１２５のマレイン酸塩の結晶形態の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｃｄｋ阻害物質の新規の水溶性結晶塩、これらの調製方法、このような新しい形態の塩の水和物および多形、治療におけるこれらの有用性ならびにこれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞周期の進行は、一連のチェックポイント制御（さもなければ、制限点と呼ばれる。）によって支配され、この制御は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）として知られている酵素群によって調節されることがよく知られている。同様にｃｄｋ自体は、例えばサイクリンへの結合などの多くの段階において調節される。
【０００３】
種々のサイクリン／ｃｄｋ複合体の調節された活性化および不活性化は、細胞周期の正常な進行のために必要である。重要なＧ１−Ｓ移行およびＧ２−Ｍ移行の両方が、種々のサイクリン／ｃｄｋ活性の活性化によって制御される。Ｇ１期では、サイクリンＤ／ｃｄｋ４およびサイクリンＥ／ｃｄｋ２の両方が、Ｓ期の進行の開始を仲介すると考えられている。Ｓ期の進行には、サイクリンＡ／ｃｄｋ２の活性が必要であり、一方、有糸分裂の開始には、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ｃｄｋｌ）およびサイクリンＢ／ｃｄｃ２の活性化が必要である。サイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼへの一般参照に関しては、例えば、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９８年、第７巻（６）、８６５−８８７ページにおけるＫｅｖｉｎ  Ｒ．Ｗｅｂｓｔｅｒらを参照されたい。
【０００４】
チェックポイント制御は腫瘍細胞においては不完全であり、これはｃｄｋ活性の調節不全に一部起因する。例えば、腫瘍細胞においてサイクリンＥおよびｃｄｋの変化した発現が観察されており、マウスにおけるｃｄｋ阻害物質ｐ２７ＫＩＰの遺伝子の欠失により癌の発生率が上昇することが示されている。
【０００５】
増加する証拠は、ｃｄｋが細胞周期の進行における律速酵素であり、したがって、治療介入のための分子標的になるという考えを支持している。特に、ｃｄｋ／サイクリンのキナーゼ活性の直接阻害は、腫瘍細胞の無秩序な増殖の制限に役立つはずである。
【０００６】
いくつかのピラゾロキナゾリンは、サイクリン依存性キナーゼ酵素、特にｃｄｋ２の強力な阻害物質であることが実証された。これらの化合物の中の１つが、抗癌剤として現在開発中である。
【０００７】
ｃｄｋ阻害物質は、細胞周期のＧ２／Ｍ期からの細胞の通過を阻止すると理解されている。
【０００８】
第１の態様において、本発明の目的は、以下の式：
【０００９】
【化１】
0005801285.tif 000002
を有する化合物１２５の塩を提供することである。
【００１０】
本発明の記載において特に指定のない限り、化合物１２５は、８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミドである。これは、２００４年１２月２日に公開された国際特許出願のＷＯ２００４１０４００７に記載されるように調製することができ、プロテインキナーゼ阻害活性を有しているので、抗腫瘍剤として治療に有用である。特に、化合物１２５の好ましい調製は、上記で言及した国際特許出願の実施例５８に記載されているものである。
【００１１】
２００７年８月１６日に公開された国際特許出願のＷＯ２００７０９０７９４には、そのような化合物の他の抗腫瘍剤との特定の相乗的な組合せが記載され、特許請求されている。
【００１２】
化合物１２５は水溶性の低い化合物であり、水溶解度は、０．１ｍｇ／ｍｌ未満を示す。化合物１２５の溶解度は、５％のデキストロース溶液中では、０．１ｍｇ／ｍｌ未満、１０％の水性ポリソルベート８０中では約０．８ｍｇ／ｍｌ、５０％の水性ポリエチレングリコール４００中では約８ｍｇ／ｍｌおよびその場でＨＣｌの塩として配合された場合、約１０ｍｇ／ｍｌ以上である。
【００１３】
さらに遊離塩基は、水分の最大吸収が２５℃で相対湿度（ＲＨ）９０％において約２％を示すので、僅かに吸湿性である。
【００１４】
初期に得られた遊離塩基は、化合物の溶解度を高め、（上記で言及した国際特許出願の実施例５９に記載されているような）初期の薬理学的および毒性学的評価のための水溶液として薬物を製剤化できる（デキストロースの５％溶液中での溶解度は約１０ｍｇ／ｍｌである。）ように、三塩酸塩へ変換された。
【００１５】
初期の製剤化方法の問題は解決されたが、得られた三塩酸塩は吸湿性の非晶質固体であったので、経口剤形の開発には適さなかった。
【００１６】
水分の吸収は、医薬品粉末には重大な懸案事項である。水分は、例えば、薬物、添加剤および製剤の物理的、化学的ならびに製造特性に著しい影響があることが分かった。また、これは、包装、貯蔵、取り扱いおよび保存期限に関連した決定を行う際の重要な因子でもあり、開発の成功には、吸湿特性の適切な理解が必要である。
【００１７】
例えば、相対湿度が臨界値を超え、含水率が固体中で急速に増加する場合、無水物形態から水和物形態への変換が観察されることがある。これは、薬物自体の物理的特性および薬剤学的性質に影響があるだけではなく、生物薬剤学的展望に対しても影響がある。
【００１８】
その上、水和物形態は、均質な無水物形態と比較して溶解度が低い傾向にあり、活性化合物自体の分解速度の特性および消化管経由の吸収プロフィールに対しても、潜在的に不利益な効果があることがよく知られている。同様に、湿気がある中で結晶形態から非晶質形態への変換が観察でき、物理的安定性に関して潜在的な不都合がある。非晶質の活性原薬が潮解性の場合、例えば、これが分解に達するまで比較的大量の水分を大気から吸収する可能性があり、一方、さらに熱力学的に活性化された非晶質構造はより化学分解しやすく、他の化学種と相互作用を起こしやすいので、この化学安定性も影響を受ける可能性がある。したがって、製剤および活性成分の両方の性能および効力が、著しく変化し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第２００４／１０４００７号
【特許文献２】国際公開第２００７／０９０７９４号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｋｅｖｉｎ  Ｒ．Ｗｅｂｓｔｅｒら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９８年、第７巻（６）、８６５−８８７ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
したがって、より安全で効果的な経口投与を可能にするために、より低い吸湿性および良好で再現可能な生物薬剤学特性を備えた化合物１２５の水溶性塩が治療において必要である。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者らは、改善された物理化学的特性を有する化合物１２５の新規の塩、ならびにこれらの塩の新規の結晶形態を提供することにより、上記に記載の技術的問題を解決した。実際に、新規の塩は、結晶性であり、吸湿性がより少なく、水溶性の高い速やかに溶解する固体であり、その他の全ての利点、特に治療上の利点を備えていることに加え、非晶質の遊離塩基および三塩酸塩の既知の形態によって提示される取り扱い、貯蔵および製剤化などの重要な利点を実質的にもたらす。
【００２３】
驚くべきことであるが、化合物１２５の新しい塩の形態および遊離塩基の形態は、結晶性であることが見出されこれが証明された。結晶性粉末であるという特性は、これらの形態を医薬開発に特に適したものにしている。
【００２４】
本発明は、また、以下に記載の添付図面を参照しても例示される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ｘ軸で２θ角（度）を記録し、他方、ｙ軸で強度（ＣＰＳ）が記録される、化合物１２５の遊離塩基およびこの結晶塩のＸ線回折図である。特に、スペクトルは、化合物１２５の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ）および以下の塩：三塩酸塩の形態Ｉ（Ｂ）、Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉ（Ｃ）、グリコール酸塩の形態Ｉ（Ｄ）、マロン酸塩の形態Ｉ（Ｅ）で示される。
【図２】化合物１２５の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ）および以下の塩：マレイン酸塩の形態ＩＩ（Ｂ）、コハク酸塩の形態Ｉ（Ｃ）、アジピン酸塩の形態Ｉ（Ｄ）のＸ線回折図である。
【図３】化合物１２５の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ）および以下の塩：二塩酸塩の形態Ｉ（Ｂ）、Ｌ−乳酸塩の形態Ｉ（Ｃ）、メシル酸塩の形態Ｉ（Ｄ）、リン酸塩の形態Ｉ（Ｅ）、フマル酸塩の半結晶形態Ｉ（Ｆ）のＸ線回折図である。
【図４】化合物１２５の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ）および以下の塩：三塩酸塩の形態Ｉ（Ｂ）、二塩酸塩の形態Ｉ（Ｃ）、塩酸塩の形態Ｉ（Ｄ）のＸ線回折図である。
【図５】遊離塩基と対イオンの間のモル比が０．５：１である、化合物１２５のマレイン酸塩の形態Ｉ（Ａ）、遊離塩基と対イオンの間のモル比が２：１である、化合物１２５のマレイン酸塩の形態ＩＩ（Ｂ）、遊離塩基と対イオンの間のモル比が２：１である、化合物１２５のマレイン酸塩の形態Ｉ（Ｃ）および遊離塩基と対イオンの間のモル比が１：１である、化合物１２５のマレイン酸塩の形態ＩＩＩ（Ｄ）のＸ線回折図である。
【図６】化合物１２５のグリコール酸塩の形態ＩのＸ線回折図である。
【図７】化合物１２５のマロン酸塩の形態ＩのＸ線回折図である。
【図８】化合物１２５の三塩酸塩の形態ＩのＸ線回折図である。
【図９】化合物１２５の二塩酸塩の形態ＩのＸ線回折図である。
【図１０】化合物１２５の塩酸塩の形態ＩのＸ線回折図である。
【図１１】遊離塩基と対イオンの間のモル比が１：１である、化合物１２５のマレイン酸塩の形態ＩのＸ線回折図である。
【図１２】遊離塩基と対イオンの間のモル比が１：１である、化合物１２５のマレイン酸塩の形態ＩＩのＸ線回折図である。
【図１３】遊離塩基と対イオンの間のモル比が１：１である、化合物１２５のマレイン酸塩の形態ＩＩＩのＸ線回折図である。
【図１４】化合物１２５の遊離塩基の形態ＩのＸ線回折図である。
【図１５】ｐＨ６．８の緩衝溶液に溶解された化合物１２５の塩を析出させることによって得られた、化合物１２５の遊離塩基の形態ＩＩのＸ線回折図である。
【図１６】化合物１２５の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ）および以下の塩：マロン酸塩の形態Ｉ（Ｂ）、リン酸塩の形態Ｉ（Ｃ）、メシル酸塩の形態Ｉ（Ｄ）、フマル酸塩の半結晶形態Ｉ（Ｅ）、Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉ（Ｆ）のＤＳＣサーモグラムである。サーモグラムは、ｘ軸に温度（℃）を記録し、他方ｙ軸には熱流（ｍＷ）が記録される。
【図１７】化合物１２５の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ）、および以下の塩：グリコール酸塩の形態Ｉ（Ｂ）、アジピン酸塩の形態Ｉ（Ｃ）、Ｌ−乳酸塩の形態Ｉ（Ｄ）、コハク酸塩の形態Ｉ（Ｅ）およびマレイン酸塩の形態ＩＩ（Ｆ）のＤＳＣサーモグラムである。
【図１８】化合物１２５の三塩酸塩の形態Ｉ（Ａ）、二塩酸塩の形態Ｉ（Ｂ）および塩酸塩の形態Ｉ（Ｃ）のＤＳＣサーモグラムである。
【図１９】実施例６に記載されたようにさらなる乾燥にかけた化合物１２５の、Ｌ−乳酸塩の形態Ｉ（Ａ）、コハク酸塩の形態Ｉ（Ｂ）およびアジピン酸塩の形態Ｉ（Ｃ）のＤＳＣサーモグラムである。
【図２０】化合物１２５のマレイン酸塩の、典型的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２１】化合物１２５のマレイン酸塩（Ａ）のＴＧＡサーモグラムおよび例えば実施例８に記載されたプロセスと同様な吸湿性試験（ＤＶＳ）による平衡化に一例としてまわした、化合物１２５のマレイン酸塩のＴＧＡサーモグラムである。ＴＧＡサーモグラムは、ｘ軸に温度（℃）を記録し、一方、ｙ軸にパーセント重量（％）を記録する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
第１の態様において、本発明は、フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、マロン酸塩、グリコール酸塩、リン酸塩、メシル酸塩およびＬ−乳酸塩から選択される化合物１２５の新しい塩の形態、ならびにこれらの結晶形態に関する。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、塩酸塩、二塩酸塩および三塩酸塩から選択される、化合物１２５の新しい結晶形態に関する。
【００２８】
これらの塩は結晶性であることが分かり、結晶性であることはこれらの形態を医薬開発に特に適したものにしている。
【００２９】
化合物１２５のそのような塩は、適切な溶媒中に溶解した遊離塩基に、対イオンの溶媒溶液または水溶液の所望のモル濃度を添加することによる既知の類似方法によって、得ることができる。
【００３０】
そのような溶媒は、好ましくは有機溶媒、特に無水の有機溶媒であり、好ましくはメタノール、エタノール、ジクロロメタンおよびこれらの混合物から選択される。必要であれば、無水非極性溶媒（例えばジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサン）の添加または無水非極性溶媒中で再処理することによる、得られた塩の析出または結晶化が好都合であり得る。
【００３１】
本発明によると、塩の定義には、これらの水和物および多形もまた含まれる。
【００３２】
本発明は、特に、化合物１２５のマレイン酸塩の新しい結晶形態および水和物に関する。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「水和物」とは、溶媒化によって形成される化合物を意味し、ここで、溶媒は水である。
【００３４】
次に、さらなる態様では、本発明は、遊離塩基としての化合物１２５の安定な結晶形態に関する。
【００３５】
本発明のさらなる目的は、活性成分としての上記で定義した化合物１２５の任意の塩、化合物１２５のマレイン酸塩の結晶形態もしくは水和物または遊離塩基としての化合物１２５の結晶形態、ならびに薬学的に許容され得る添加剤および／または担体を含む、医薬組成物を提供することである。
【００３６】
本発明のさらなる目的は、活性成分としての上記で定義した化合物１２５の任意の塩、化合物１２５のマレイン酸塩の結晶形態もしくは水和物または遊離塩基としての化合物１２５の結晶形態を、医薬品としての使用、特にＣＤＫ阻害物質としての使用に提供することである。
【００３７】
本発明のさらなる目的は、ヒトを含む哺乳動物に、上記で定義した化合物１２５の任意の塩、化合物１２５のマレイン酸塩の結晶形態もしくは水和物または遊離塩基としての化合物１２５の結晶形態の治療有効量を投与することを含む、ＣＤＫの阻害を必要とする哺乳動物を治療するための方法を提供することである。
【００３８】
加えて、本発明は、癌などの細胞増殖性障害、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性障害を意味する、ＣＤＫの阻害により治療可能な病態に罹患している、ヒトを含む哺乳動物を治療するための方法において使用するための、上記で定義した化合物１２５の任意の塩、化合物１２５のマレイン酸塩の結晶形態もしくは水和物または遊離塩基としての化合物１２５の結晶形態に関する。
【００３９】
したがって、上記で定義した化合物１２５の任意の塩、化合物１２５のマレイン酸塩の結晶形態もしくは水和物または遊離塩基としての化合物１２５の結晶形態は、単独使用または他の治療剤との併用において、ＣＤＫの阻害により治療可能な病態に罹患しているヒトを含む哺乳動物を治療するために有用であり、このような治療向けの医薬品の調製において有用である。
【００４０】
したがって、本発明は、上記で定義した化合物１２５の任意の塩、化合物１２５のマレイン酸塩の結晶形態もしくは水和物または遊離塩基としての化合物１２５の結晶形態を、ＣＤＫの阻害により治療可能な病態を治療する医薬品の製造のためにもまた提供する。
【００４１】
用語「治療可能な病態」とは、本発明による治療が、病態の寛解を提供することまたは本発明の治療により治療を受けている哺乳動物の少なくとも状態および生活の質が改善されることを意味する。
【００４２】
そのような病態の例は、とりわけ、癌腫の全ての種類、骨髄系またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉原発性の腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、中皮腫、精上皮腫、奇形癌種、骨肉腫およびカポジ肉腫を含み得る様々な癌であるが、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、術後狭窄および再狭窄、臓器移植拒否反応および宿主対移植片疾患などの細胞増殖性疾患でもまたある。
【００４３】
化合物１２５の塩の有効量は、疾患、障害の重症度および治療される患者の状態に従って、変えることができる。したがって、医師は、いつもの通りにそれぞれの患者の至適用量を設定しなければならない。いずれにしても、投与量の有効範囲は、単回投与量または１日当たりの複数分割投与量としてのいずれかで、（遊離塩基として計算された）約２０ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日とすることができ、好ましくは約５０ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日とすることができる。
【００４４】
上記で定義された化合物１２５の塩、化合物１２５のマレイン酸塩の結晶形態もしくは水和物または遊離塩基としての化合物１２５の結晶形態は、経口で容易に吸収されるので、経口投与が好ましい。
【００４５】
言うまでもなく本発明の化合物は、例えば、非経口経路、局所経路、直腸経路および鼻経路などによる任意の投与経路によって投与され得る。
【００４６】
したがって、第１の態様において本発明は、化合物１２５のフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、マロン酸塩、グリコール酸塩、リン酸塩、メシル酸塩およびＬ−乳酸塩に関する。
【００４７】
本発明の好ましい塩は、化合物１２５のＬ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、グリコール酸塩、リン酸塩およびＬ−乳酸塩である。
【００４８】
化合物１２５のより好ましい塩は、マレイン酸塩、マロン酸塩およびグリコール酸塩である。
【００４９】
上記に述べたように、本発明は、化合物１２５の塩の新しい結晶形態および水和物にもまた関する。
【００５０】
別の態様では、本発明は、遊離塩基としての化合物１２５の新しい結晶形態に関する。
【００５１】
さらなる態様として、化合物１２５のマレイン酸塩は、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩと命名した３つの異なる結晶形態の結晶性固体として得られることが分かった。
【００５２】
形態Ｉは、水化した形態として特徴付けられ、室内条件（例えば、２５℃／６０％ＲＨ）において水１モルの可逆吸着を示し、温度および／または湿度の負荷条件（例えば、４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵）へ曝露させる作用によって形態ＩＩＩへの変換を受ける、化合物１２５のマレイン酸塩の高融点の結晶形態である。
【００５３】
２５℃および相対湿度（ＲＨ）９０％における約３．０÷３．５％の合計吸収は、同一の温度でＲＨを約２０％に低下させることにより元に戻すことができる。
【００５４】
形態ＩＩは、結晶格子内に不定比量の溶媒（例えば、エタノール、ブタノール、プロパノールなどのアルコール）を保持する特性を示し、乾燥条件による作用または温度および湿度の負荷条件（例えば、４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵）へ曝露させる作用によって、形態Ｉまたは形態ＩＩＩへの変換を受ける、化合物１２５の高融点の結晶形態である。
【００５５】
形態ＩＩＩは、水化した形態として特徴付けられ、室内条件（例えば、２５℃／６０％ＲＨ）において水約１モルの可逆収着を示す、化合物１２５のマレイン酸塩の高融点の結晶形態である。２５℃および相対湿度（ＲＨ）９０％における約３．０÷３．５％の吸収は、同一の温度でＲＨを約２０％に低下させることにより元に戻すことができる。
【００５６】
さらなる態様として、化合物１２５のマレイン酸塩は、モル比が０．５：１、１：１および２：１の結晶性固体として得られることが分かった。
【００５７】
化合物１２５のグリコール酸塩および化合物１２５のマロン酸塩は、僅かに吸湿性であり、両方とも、２５℃／９０％ＲＨにおいて約２．５％の可逆的な水分吸収を示す。
【００５８】
化合物１２５の塩は、十分な溶解度を示し、特にマレイン酸塩、マロン酸塩、グリコール酸塩の０．５％デキストロース溶液中の溶解度は、約１０ｍｇ／ｍｌ以上である。
【００５９】
水に対して高い溶解度を示すという利点に加えて、化合物１２５の塩、特にマレイン酸塩、マロン酸塩、グリコール酸塩は、明確な酸／塩基比で再現性よく製造するのにもまた特に適している。
【００６０】
この知見により、これらの塩は、経口剤形ならびに静脈内投与製剤向けの液剤での使用のために特に適したものになる。
【００６１】
【表１】
0005801285.tif 000003
【００６２】
好ましい実施形態では、遊離塩基と対イオンの間のモル比が１：１にある化合物１２５の本質的に純粋なマレイン酸塩の形態Ｉは、図１１に示したＸ線回折図を表す。
【００６３】
図１１に示されたタイプのＸ線回折図を表し、表１に記載された２θ値（度）付近において有意なピーク強度を有する、遊離塩基と対イオン間のモル比が１：１にある化合物１２５のマレイン酸塩の形態Ｉにもまた、高い優先度が付与される。
【００６４】
追加の物質（他の結晶形態、添加剤）を含まないサンプルでは、表７に記載された２θ値（度）付近で回折ピークを観察できるはずである。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、遊離塩基と対イオン間のモル比が１：１にある化合物１２５の本質的に純粋なマレイン酸塩の形態ＩＩは、図１２に示したＸ線回折図を表す。
【００６６】
図１２に示されたタイプのＸ線回折図を表し、表１に記載された２θ値（度）でピーク強度を有する、遊離塩基と対イオン間のモル比が１：１にある化合物１２５のマレイン酸塩の形態ＩＩにもまた、高い優先度が付与される。
【００６７】
追加の物質（他の結晶形態、添加剤）を含まないサンプルでは、表８に記載された２θ値（度）付近で回折ピークを観察できるはずである。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、遊離塩基と対イオン間のモル比が１：１にある化合物１２５の本質的に純粋なマレイン酸塩の形態ＩＩＩは、図１３に示したＸ線回折図を表す。
【００６９】
図１３に示されたタイプのＸ線回折図を表し、表１に記載された２θ値（度）でピーク強度を有する、遊離塩基と対イオン間のモル比が１：１にある化合物１２５のマレイン酸塩の形態ＩＩＩもまた、高い優先度が付与される。
【００７０】
追加の物質（他の結晶形態、添加剤）を含まないサンプルでは、表９に記載された２θ値（度）付近で回折ピークを観察できるはずである。
【００７１】
別の好ましい実施形態では、遊離塩基と対イオンの間のモル比が１：１にある化合物１２５の本質的に純粋なグリコール酸塩の形態Ｉは、図６に示したＸ線回折図を表す。
【００７２】
図６に示されたタイプのＸ線回折図を表し、表１に記載された２θ値（度）でピーク強度を有する、遊離塩基と対イオン間のモル比が１：１にある化合物１２５のグリコール酸塩の形態Ｉにもまた、高い優先度が付与される。
【００７３】
追加の物質（他の結晶形態、添加剤）を含まないサンプルでは、表２に記載された２θ値（度）付近で回折ピークを観察できるはずである。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、遊離塩基と対イオン間のモル比が１：１にある化合物１２５の本質的に純粋なマロン酸塩の形態Ｉは、図７に示したＸ線回折図を表す。
【００７５】
図７に示されたタイプのＸ線回折図を表し、表１に記載された２θ値（度）でピーク強度を有する、遊離塩基と対イオン間のモル比が１：１にある化合物１２５の本質的に純粋なマロン酸塩の形態Ｉにもまた、高い優先度が付与される。
【００７６】
追加の物質（他の結晶形態、添加剤）を含まないサンプルでは、表３に記載された２θ値（度）付近で回折ピークを観察できるはずである。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、化合物１２５の本質的に純粋な三塩酸塩の形態Ｉは、図８に示したＸ線回折図を表す。
【００７８】
図８に示されたタイプのＸ線回折図を表し、表１に記載された２θ値（度）でピーク強度を有する化合物１２５の三塩酸塩の形態Ｉにもまた、高い優先度が付与される。
【００７９】
追加の物質（他の結晶形態、添加剤）を含まないサンプルでは、表４に記載された２θ値（度）付近で回折ピークを観察できるはずである。
【００８０】
別の好ましい実施形態では、化合物１２５の本質的に純粋な二塩酸塩の形態Ｉは、図９に示したＸ線回折図を表す。
【００８１】
図９に示されたタイプのＸ線回折図を表し、表１に記載された２θ値（度）でピーク強度を有する化合物１２５の二塩酸塩の形態Ｉにもまた、高い優先度が付与される。
【００８２】
追加の物質（他の結晶形態、添加剤）を含まないサンプルでは、下記の表５に記載された２θ値（度）付近で回折ピークを観察できるはずである。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、化合物１２５の本質的に純粋な塩酸塩の形態Ｉは、図１０に示したＸ線回折図を表す。
【００８４】
図１０に示されたタイプのＸ線回折図を表し、表１に記載された２θ値（度）でピーク強度を有する化合物１２５の塩酸塩の形態Ｉにもまた、高い優先度が付与される。
【００８５】
追加の物質（他の結晶形態、添加剤）を含まないサンプルでは、下記の表６に記載された２θ値（度）付近で回折ピークを観察できるはずである。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、本質的に純粋な化合物１２５の遊離塩基の形態Ｉは、図１４に示したＸ線回折図を表す。
【００８７】
図１４に示されたタイプのＸ線回折図を表し、表１に記載された２θ値（度）でピーク強度を有する化合物１２５の遊離塩基の形態Ｉにもまた、高い優先度が付与される。
【００８８】
追加の物質（他の結晶形態、添加剤）を含まないサンプルでは、以下の表１０に記載された２θ値（度）付近で回折ピークを観察できるはずである。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、本質的に純粋な化合物１２５の遊離塩基の形態ＩＩは、図１５に示したＸ線回折図を表す。
【００９０】
図１５に示されたタイプのＸ線回折図を表し、表１に記載された２θ値（度）でピーク強度を有する化合物１２５の遊離塩基の形態Ｉにもまた、高い優先度が付与される。
【００９１】
追加の物質（他の結晶形態、添加剤）を含まないサンプルでは、以下の表１１に記載された２θ値（度）付近で回折ピークを観察できるはずである。
【００９２】
さらなる態様として、化合物１２５のマレイン酸塩は、遊離塩基と対イオンの間のモル比が０．５：１にある結晶性固体として得られることが分かった。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、遊離塩基と対イオンの間のモル比が０．５：１にある化合物１２５の本質的に純粋なマレイン酸塩の形態Ｉは、図５においてＡに符号化されたＸ線回折図を表す。
【００９４】
さらなる態様として、化合物１２５のマレイン酸塩は、遊離塩基と対イオンの間のモル比が２：１にある結晶性固体として得られることが分かった。
【００９５】
表５においてＣに符号化されたＸ線回折図を表し、遊離塩基と対イオン間のモル比が２：１にある化合物１２５の本質的に純粋なマレイン酸塩の形態Ｉにもまた、高い優先度が付与される。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、遊離塩基と対イオンの間のモル比が２：１にある化合物１２５の本質的に純粋なマレイン酸塩の形態ＩＩは、図５においてＢに符号化されたＸ線回折図を表す。
【００９７】
本質的に純粋とは、本発明の結晶形態が少なくとも９０％の純度であることを意味する。より好ましくは、本発明の結晶形態は少なくとも９５％の純度であり、最も好ましくは、化合物１２５の酸付加塩または遊離塩基の結晶の内少なくとも９９重量％が、本発明による結晶形態で存在している。
【００９８】
固体状態の特徴に関するＤＳＣによるさらなる態様として、ＰＸＲＤによって結晶性物質として特徴付けられた化合物１２５のコハク酸塩、Ｌ−乳酸塩、アジピン酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩およびＬ−リンゴ酸塩は、複雑なＤＳＣプロフィールを示すことが分かった。このような塩は、脱溶媒和／脱水プロセスを含む熱転移を受け、ＤＳＣのピーク融解温度によって特徴付けられる、脱溶媒和された／脱水した形態の融解が引き続いて起こる。例えば分解が起こると熱転移がさらに続いて起こり得る。
【００９９】
固体状態の特徴に関するＤＳＣによるさらなる態様として、化合物１２５の三塩酸塩、二塩酸塩および塩酸塩もまた、複雑なＤＳＣプロフィールを示すことが分かった。このような塩は、脱溶媒和／脱水プロセスを含む熱転移を受け、引き続く特性は、これらのＤＳＣのピーク融解温度によって特徴付けられる、ＨＣｌの分解および損失を伴う融解と関連があった。
【０１００】
固体状態の特徴に関するＤＳＣによるさらなる態様として、化合物１２５のマロン酸塩もまた、複雑なＤＳＣプロフィールを示すことが分かった。この塩は、融解を含む熱転移を受け、対イオンの分解および気化が引き続いて起こり、おそらく遊離塩基の結晶化が続き、この融解が引き続いて起こる（これらの特徴は、ＤＳＣのピーク融解温度によって特徴付けられる。）。
【０１０１】
ＤＳＣの開始温度値および／またはピーク温度値は、機械によって、方法によってまたはサンプルによって僅かに変動し得ることがあるので、引用された値は、絶対的なものと解釈されるべきではないことを理解されたい。実際、観測された温度は、温度変化の速度ならびにサンプル調製法および使用される特定の機器に左右される。このような様々な条件を適用して得られた温度値は、約プラスまたはマイナス４℃だけ変動し得ることが推定され考慮に入れられる。結果は、表Ｉおよび実施例６にさらに記載されている。
【０１０２】
本発明のさらなる態様によると、医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に投与するために、当技術分野で既知の方法に従って当技術分野で既知の医薬品形態の任意のものに製剤化することができる。
【０１０３】
例えば、薬学的に許容し得る希釈剤または担体と会合した、本明細書で定義された化合物１２５を含む医薬組成物。本発明の組成物は、経口用途に適する（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬カプセル剤または軟カプセル剤、水性または油性懸濁剤、乳剤、分散性粉剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような）形態、局所用途に適する（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤または懸濁剤としての）形態、吸入投与に適する（例えば、微粉化された粉剤または液体エアロゾル剤のような）形態、吹込投与に適する（例えば、微粉化された粉剤のような）形態または非経口投与に適する（例えば、静脈内、皮下、筋肉内投与のための無菌水性液剤もしくは無菌油性液剤または直腸投与のための坐薬のような形態にすることができる。
【０１０４】
本発明の組成物は、当技術分野で既知の、従来の医薬添加剤を使用する従来の手順により得ることができる。
【０１０５】
したがって、経口用途を目的とする組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有し得る。
【０１０６】
錠剤の剤形に適する薬学的に許容され得る添加剤としては、例えば、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、炭酸ナトリウム、アルファ化デンプン、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの充填剤；クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどの造粒剤および崩壊剤；デンプン、微結晶セルロース、ポビドン、スクロースなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールまたはタルクなどの平滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、ならびにアスコルビン酸などの抗酸化剤が挙げられる。
【０１０７】
錠剤の剤形は、これらの崩壊および引き続く消化管内の活性成分の吸収を変更するために、またはこれらの安定性および／または外観を改善するために、コーティングされていないものまたはコーティングされたものとすることができ、いずれの場合でも、当技術分野でよく知られている従来のコーティング剤および手順を用いる。
【０１０８】
経口用途のための組成物は、活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンである不活性な固体希釈剤と混合され、上記で言及した錠剤の剤形のための添加剤を含む硬ゼラチンカプセルの形態としてもよく、または活性成分が、水もしくはピーナッツ油、流動パラフィン、大豆油、ココナッツオイルなどの油、好ましくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルまたは任意の他の許容され得るビヒクルと混合される軟ゼラチンカプセルとすることができる。また、経口用途のための組成物は、活性成分および例えば親水性担体、抗酸化剤として水溶性ビタミンＥ誘導体ならびに場合によって他の添加剤を含み、活性成分が安定で薬学的な固溶体または半固溶体として製剤化される、硬ゼラチンカプセルの形態としてもよい。水性懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの１つ以上の懸濁化剤；レシチンまたはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシエタノール）またはエチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの）縮合生成物またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシエタノール）またはエチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの）縮合生成物またはエチレンオキシドの、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤または湿潤剤と一緒に、微粉化形態の活性成分を一般に含有する。
【０１０９】
水性懸濁剤は、また、１つ以上の（エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの）保存剤、（アスコルビン酸などの）抗酸化剤、着色剤、香味剤および／または（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの）甘味剤を含有してもよい。油性の懸濁剤は、（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツオイルなどの）植物油または（流動パラフィンなどの）鉱油に活性成分を懸濁することで製剤化され得る。また、油性の懸濁剤は、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。
【０１１０】
口当たりの良い経口剤を提供するために、上記に設定したものなどの甘味剤および香味剤を添加してもよい。
【０１１１】
これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存することができる。
【０１１２】
水の添加による水性懸濁剤または液剤の調製に適している、分散性のまたは凍結乾燥された粉末および顆粒は、一般に、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤と一緒に活性成分を含有する。
【０１１３】
適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上記で言及したものによって例証されている。
【０１１４】
甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる添加剤もまた存在してよい。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態にしてもよい。
【０１１６】
油性相は、オリーブ油、ラッカセイ油などの植物油もしくは例えば流動パラフィンなどの鉱油またはこれらの任意の混合物としてもよい。
【０１１７】
適切な乳化剤は、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、大豆、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）などの天然に存在するホスファチド、ならびにポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物とすることができる。
【０１１８】
乳剤は、また、甘味剤、香味剤および保存剤を含有してもよい。
【０１１９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と共に製剤化してもよく、また、粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０１２０】
医薬組成物は、また、無菌注射用水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤の形態または上記で言及した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤の１つ以上を使用し、既知の手順に従って製剤化され得る特定のシステムとしてもよい。
【０１２１】
無菌注射用製剤は、また、毒性を示さない非経口的に許容され得る希釈剤また溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤、例えばポリエチレングリコール中の溶液としてもよい。
【０１２２】
坐薬の剤形は、活性成分と、常温で固体であるが直腸温で液体であり、したがって直腸内で溶解し薬物を放出する刺激性の無い適切な添加剤を混和することにより調製され得る。
【０１２３】
適切な添加剤としては、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２４】
クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および水性もしくは油性の液剤または懸濁剤などの局所剤形は、一般に、当技術分野でよく知られている従来の手順を用いて、活性成分を従来の局所的に許容され得るビヒクルまたは希釈剤と共に製剤化することにより得ることができる。
【０１２５】
吹込投与のための組成物は、例えば、平均直径が３０μｍの粒子、好ましくは平均直径が５μｍ以下のずっと小さい粒子、より好ましくは平均直径がμｍと１μｍの間にある粒子を含有する微粉化された粉末の形態にすることができ、粉末自体は、活性成分を単独でまたはラクトースなどの生理学的に許容され得る１つ以上の担体で希釈された状態で含む。
【０１２６】
次に、吹込み用の粉末は、ターボ吸入器で使用するために例えば１から５０ｍｇの活性成分を含有してカプセルに都合よく保持される。吸入投与のための組成物は、活性成分を微粉化された固体または液滴を含有するエアロゾルとして投与するように準備された、従来の加圧エアロゾル剤の形態にすることができる。
【０１２７】
揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの従来のエアロゾル噴射剤を使用することができ、エアロゾル装置は、活性成分の定量を投与するために都合よく準備される。
【０１２８】
硬ゼラチンカプセルの形態にある経口用途の組成物の実施例は、実施例１０に記載されている。
【０１２９】
（実施例）
【０１３０】
次の実施例は、本発明を例示している。
【０１３１】
温度は、摂氏温度（℃）で測定される。
【０１３２】
別段の指示がない限り、反応または実験は室温で行われる。
略語：
ＲＴ：室温
ＲＨ：相対湿度
ＰＸＲＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＤＶＳ：動的蒸気収着
ＴＧＡ：熱重量分析
【実施例１】
【０１３３】
化合物１２５の塩形成実験
化合物１２５の一定分量（約５００ｍｇ）を、メタノールとジクロロメタンの１：１混合物１０ｍＬ中に、ＲＴで溶解すると、約５０ｍｇ／ｍＬの名目濃度が得られた。
【０１３４】
次に、記載した化合物１２５の遊離塩基溶液０．７ｍＬに対して１：１のモル量の対イオンをＲＴで添加して、いくつかの塩形成実験を実施した。
【０１３５】
マイナス３０℃における冷却結晶化実験を、静止時間を約２４−３６ｈとって実施した。
【０１３６】
真空ろ過により得られた沈殿物を収集し、真空下において４０℃で乾燥した。
【０１３７】
結晶化が起こらなかった場合、溶液を弱い窒素フロー下においてＲＴで蒸発させ濃縮し析出させた。
【０１３８】
粘着性の残渣から始めて、結晶性のサンプルまたは少なくとも粉末状のサンプルを単離するために、いくつかのケースではさらなる再結晶化ステップ（例えば、ジエチルエーテル中での化合物の研和）が必要であった。
【０１３９】
真空条件下において４０℃で乾燥させた。
【０１４０】
化合物１２５および酸性対イオンの化学的同定は、（実施例９に記載した）１Ｈ  ＮＭＲで実施した。
【実施例２】
【０１４１】
化合物１２５のグリコール酸塩、マレイン酸塩およびマロン酸塩のグラムスケールの調製
遊離塩基を、グリコール酸塩およびマレイン酸塩を調製する場合は、無水エタノール中に還流で溶解し、一方マロン酸塩を同様に還流条件で調製するためには、メタノールを使用した。
【０１４２】
遊離塩基を完全に溶解した後で、１当量の酸性対イオンを添加した。
【０１４３】
反応容器中で還流操作を適切な時間続けた後で、加熱を中止して自然に冷却させＲＴにした。この段階でグリコール酸塩が析出し、一方マレイン酸塩およびマロン酸塩は、それぞれ０℃および−２０℃までさらに冷却する必要があった。次に、析出した物質をろ過し、真空下において４０℃で少なくとも２４時間乾燥した。
【実施例３】
【０１４４】
化合物１２５のマレイン酸塩の大規模な調製
かなりの量の化合物１２５の遊離塩基を還流で加熱し、無水エタノール中で３０分間撹拌して、出発物質（濃度約２５ｇ／Ｌ）を完全に溶解させた。
【０１４５】
その後、１当量のマレイン酸をエタノールに溶解し（濃度約３１５ｇ／Ｌ）、遊離塩基溶液に添加した。
【０１４６】
完全な塩化に到達させるために還流を３０分間行った後に、撹拌を穏やかにして加熱を中止した。
【０１４７】
混合物を、自然にＲＴに戻し、終夜析出させた。
【０１４８】
懸濁液を０℃で冷却した翌日、３０分間この温度で撹拌し、次にガラス繊維フィルターでろ過した。
【０１４９】
次に、反応器を母液で洗浄し、得られた懸濁液を既存のパネルでろ過した。
【０１５０】
得られた物質を、次に５０℃で４８時間乾燥した。
【実施例４】
【０１５１】
化合物１２５の塩および遊離塩基の溶解度
化合物１２５の塩の溶解度測定は、他の条件を指定しない限り次の手順で行った。ＤＭＳＯ保存液を蒸発させて得られた化合物１２５の塩または遊離塩基の９６ウェルプレート中の既知の量に、１０ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬの目標濃度を得るために、以下に報告した媒体を添加した。得られた調製物をＲＴで３０分間撹拌し、ろ過してＨＰＬＣにより分析した。
【０１５２】
ここで結果を、以下に報告する。目標値（１０ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬ）の達成は、表示「以上」で明記される。
【０１５３】
様々な水性媒体中の化合物１２５のグリコール酸塩の溶解度値を測定し、以下のとおりであることが分かった。すなわち、グルコース溶液５％中で６．２ｍｇ／ｍＬ；ｐＨ１．２の緩衝溶液（緩衝塩化物溶液）およびｐＨ４．５の緩衝溶液（緩衝酢酸溶液）中では１０．０ｍｇ／ｍＬ以上；ｐＨ６．８の緩衝溶液（緩衝リン酸塩溶液）では０．２ｍｇ／ｍＬであった。
【０１５４】
グルコース溶液５％中の化合物１２５のマロン酸塩の溶解度値は、１８．４ｍｇ／ｍＬである。
【０１５５】
グルコース溶液５％中の化合物１２５の三塩酸塩の形態Ｉの溶解度値は、１０ｍｇ／ｍＬ以上である。
【０１５６】
グルコース溶液５％中の化合物１２５の二塩酸塩の溶解度値は、２０ｍｇ／ｍＬ以上である。
【０１５７】
様々な水性媒体中の化合物１２５のマレイン酸塩の形態ＩＩＩの溶解度値を測定し、以下のとおりであることが分かった。すなわち、グルコース溶液５％中では１０．０ｍｇ／ｍＬ以上；ｐＨ４．５の緩衝溶液（緩衝酢酸溶液）中では約４０．０ｍｇ／ｍＬ；ｐＨ６．８の緩衝溶液（緩衝リン酸塩溶液）中では約＜０．１ｍｇ／ｍＬであることが分かった。
【０１５８】
化合物１２５のマレイン酸塩の形態ＩＩＩの、緩衝溶液中での溶解度の測定を、４０ｍｇの化合物１２５に１０ｍＬの媒体を添加して行った。バイアルを３７℃で機械的に振盪し、光から保護した。１６時間後、サンプルを取り出し、溶解度を特異的ＨＰＬＣ法で分析した。
【０１５９】
様々な水性媒体中の化合物１２５の遊離塩基の溶解度値を測定し、以下のとおりであることが分かった。すなわち、グルコース溶液５％中では、溶液＜０．１ｍｇ／ｍＬ；グルコース溶液５％中で５０％のポリエチレングリコール４００中では、７．２ｍｇ／ｍＬ；グルコース溶液５％中で１０％のポリソルベート８０中では、０．８ｍｇ／ｍＬ；その場で調製する塩酸塩として形成した場合、１０ｍｇ／ｍＬであった。
【実施例５】
【０１６０】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による分析結果
Ｔｈｅｒｍｏ／ＡＲＬ  ＸＴＲＡ装置を用い、２θが５°から３４°の間で、ＣｕＫα源（４５ｋＶ、４０ｍＡ、１．８ｋＷ−Ｋα１放射線、波長λ＝１．５４０６０オングストローム）を室温で粉末サンプルに照射して実施した粉末Ｘ線回折で、化合物１２５の塩を特徴付けた。
【０１６１】
走査速度は、１．２０°／分（１ステップごとの計数時間が１秒で１ステップ０．０２０°）である。
【０１６２】
Ｘ線回折図では、回折角度２θは水平軸（ｘ軸）にプロットされ、線強度は垂直軸（ｙ軸）にプロットされる。
【０１６３】
化合物１２５の塩および遊離塩基の結晶形態に関するＸ線粉末回折ピークを定義する段落において、表現「…表に報告された約２θ角度における…」の中で用いられる用語「約−における」は、ピークの正確な位置（すなわち、列挙された２θ角度値）が絶対的な値と解釈されるべきではないことを示すために使用されるが、この理由は、当業者によって理解されるように、ピークの正確な位置は、機械ごとにまたはサンプルごとに変動し得る、または利用される測定条件の僅かな変更の結果として変動し得るからである。
【０１６４】
化合物１２５の塩および遊離塩基の結晶形態は、図１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５に示されたＸ線粉末回折パターンと「実質的に」同様なＸ線粉末回折パターンを提供し、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１に示された２θ角度値において、実質的に最も顕著なピークがあることが、上記の段落にもまた述べられている。この文脈での用語「実質的に」の使用は、Ｘ線粉末回折パターンの２θ角度値が、機械ごとに、サンプルごとに僅かに変動し得るまたは利用される測定条件の僅かな変更の結果として変動し得ることを示す意図がまたあることも理解されるべきであり、この場合もやはり図に示されているまたは表に引用されているピーク位置は、絶対的な値として解釈されるべきではない。
【０１６５】
この点において、Ｘ線粉末回折パターンには、（用いられる装置、サンプル調製または機械などの）測定条件により、１つ以上の測定エラーがあることが当業界には既知である。とりわけＸ線粉末回折パターンの強度は、測定条件およびサンプル調製により増減し得ることが一般に知られている。
【０１６６】
例えば、Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度は、例えば３０ミクロンを超えるサイズの粒子および単一ではないアスペクト比により影響され、サンプルの分析に影響を及ぼし得ることを理解する。
【０１６７】
当業者は、また、反射位置は、サンプルが回折計に搭載される正確な高さおよび回折計のゼロ較正によって影響を受けることも理解する。
【０１６８】
サンプルの表面平面性もまた、小さい影響があり得る。
【０１６９】
そのような訳で、当業者は、本明細書で提示された回折パターンのデータは、絶対的なものと理解されるべきではないことを理解する（さらなる情報は、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ、ＰｅｃｈａｒｓｋｙおよびＺａｖａｌｉｊ、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２００３年」を参照されたし。）。したがって、本発明に記載された化合物１２５の塩および遊離塩基の結晶形態は、図１に示したＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されないことを理解するべきであり、図１に示したＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供する任意の結晶が、本発明の範囲に含まれることを理解するべきである。
【０１７０】
Ｘ線粉末回折の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判定できる。
【０１７１】
一般に、Ｘ線粉末回折図の回折角度の測定エラーは、２θ＝約０．５度以下（または、より適切には２θ＝約０．２度以下）であり、図１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５のＸ線粉末回折パターンを検討する場合ならびに本文中および表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１の中の両方で参照されたピーク位置を解釈する場合、測定エラーのこのような角度を考慮に入れるべきである。
【０１７２】
したがって、例えば、化合物１２５の塩および遊離塩基のＸ線粉末回折パターンでは、２θ＝約２２．８度（または、他に言及される角度の任意の１つ）において少なくとも１つの特定のピークがあると述べられる場合、これは、２θ＝１５．２度プラスもしくはマイナス０．５度または２θ＝１５．２度プラスもしくはマイナス０．２度として解釈することができる。
【０１７３】
図１から５では、実施例１で記載したような小規模で単離された化合物１２５の塩および遊離塩基のＸ線粉末回折図が報告されている。
【０１７４】
化合物１２５のグリコール酸塩（形態Ｉ）、マロン酸塩（形態Ｉ）、マレイン酸塩（形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）の主要なＸ線回折ピークが、実施例２、３および４に従って大規模で得られた化合物１２５の塩（グリコール酸塩、マロン酸塩およびマレイン酸塩）のＸ線粉末回折図の例を報告する、図７、８、９、１０、１１、１２および１３に報告されている。
【０１７５】
ここから、化合物１２５のグリコール酸塩（形態Ｉ）、マロン酸塩（形態Ｉ）、三塩酸塩（形態Ｉ）、二塩酸塩（形態Ｉ）、塩酸塩（形態Ｉ）、マレイン酸塩（形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩ）、化合物１２５の遊離塩基（形態Ｉおよび形態ＩＩ）の主要なＸ線回折ピークの２θ角度を、次の表２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１にまとめる。
【０１７６】
【表２】
0005801285.tif 000004
【０１７７】
【表３】
0005801285.tif 000005
【０１７８】
【表４】
0005801285.tif 000006
【０１７９】
【表５】
0005801285.tif 000007
【０１８０】
【表６】
0005801285.tif 000008
【０１８１】
【表７】
0005801285.tif 000009
【０１８２】
【表８】
0005801285.tif 000010
【０１８３】
【表９】
0005801285.tif 000011
【０１８４】
【表１０】
0005801285.tif 000012
【０１８５】
【表１１】
0005801285.tif 000013
【実施例６】
【０１８６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による分析結果
ＤＳＣ分析を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ−７装置で行った。ＤＳＣ用アルミニウム製パンに、サンプル約２ｍｇを充填した。分析温度範囲は、３０℃から最大３００℃の間とした。サンプルを、窒素フロー下で加熱速度１０℃／分において分析した。
【０１８７】
図１６、１７、１８には、実施例１に記載されたように小規模で単離された化合物１２５の塩および遊離塩基、ならびに異なる比で得られた塩酸塩のＤＳＣサーモグラムが報告されている。
【０１８８】
図１９には、実施例１に記載されたように小規模で単離し、その後真空下において６５℃でさらに乾燥プロセスを行った化合物１２５のＬ−乳酸塩の形態Ｉ（Ａ）、コハク酸塩の形態Ｉ（Ｂ）およびアジピン酸塩の形態Ｉ（Ｃ）のＤＳＣサーモグラムが報告されている。（図１７に報告されている。）元のＤＳＣサーモグラムと比較すると、これらの水和物形態の特質が分かる。実際、Ｌ−乳酸塩およびアジピン酸塩のＤＳＣプロフィールは、脱溶媒和および／または固相転移に関連した熱特性を含む、初期の熱挙動を維持していることが観測できる。他方、コハク酸塩のＤＳＣプロフィールは乾燥によって著しく変化し、新たな熱転移が出現する。
【０１８９】
Ｌ−乳酸塩およびアジピン酸塩のＤＳＣ実験で操作した熱処理は、これらの塩の無水形態への変換を起こし、単一の溶融ピークを示すことが観測される。
【０１９０】
図２０には、実施例１に従って得られた化合物１２５のマレイン酸塩の典型的なＤＳＣサーモグラムが報告されており、形態ＩおよびＩＩＩの両形態を特徴付けている。化合物１２５のマレイン酸塩に関して、溶融吸熱はおよそ１８３℃（ピーク温度）で観測され、ΔＨｆがおよそ６５Ｊ／ｇを示した。脱水吸熱は、物質の水分吸収の平衡化に依存して、通常ＤＳＣサーモグラムの初期の部分に検出される。
【０１９１】
ＤＳＣの開始温度値および／またはピーク温度値は、機械によって、方法によってまたはサンプルによって僅かに変動し得ることがあるので、引用された値は、絶対的なものと解釈されるべきではないことを理解されたい。実際、観測された温度は、温度変化の速度、ならびにサンプル調製技法および使用される特定の機器に左右される。このような様々な条件を適用して得られた温度値は、約プラスまたはマイナス４℃だけ変動し得ることが推定され考慮に入れられる。
【実施例７】
【０１９２】
熱重量分析（ＴＧＡ）による分析結果
ＴＧＡ分析を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＡ−７装置で行った。ＤＳＣ用アルミニウム製パンに５÷１０ｍｇのサンプルを充填した。分析温度範囲は、３０℃から最大値約２００℃の間とした。サンプルを、（酸化作用および発熱作用を除くために）窒素フロー下で加熱速度２℃／分において分析した。
【０１９３】
図２１には、実施例１に従って得られた化合物１２５のマレイン酸塩の典型的なＴＧＡサーモグラムが記録されており、脱水した場合（Ａ）および（例えば収着によるＤＶＳの傾斜ラインの後で）平衡に達した場合（Ｂ）の、ＩおよびＩＩＩの両形態の挙動を特徴付けている。６０℃以内に検出された重量損失段階は、物質の水分吸収の平衡化に依存して、通常ＤＳＣサーモグラムの初期の部分に検出される脱水吸熱に関連付けることができる。
【実施例８】
【０１９４】
動的水蒸気収着測定（ＤＶＳ）による分析結果
化合物１２５の塩および遊離塩基の水分吸収を、このような物質のサンプルをＤＶＳ１０００（ＳＭＳ）による吸湿性試験にまわして調べた。装置は、計量されたサンプルが、一定で制御された温度においてプログラムで変化させた相対湿度（ＲＨ）に曝露させる、「環境制御型微量てんびん」である。測定されたパラメーター（重量、時間およびＲＨ））はＥｘｃｅｌワークシートに記録され、これらにより試験を行ったＲＨ範囲にわたる吸湿曲線が得られた。
【０１９５】
２５℃の制御温度でＲＨ０％とＲＨ９０パーセントの間の収着／脱着サイクルを実施することができる。ＲＨの漸進的な変化は、１０％および３％とすることができ、サンプル重量の平衡化においてソウトウェアで収着／脱着サイクルを作動させる。この条件は、重量変化のパーセントが一定の速度、例えば０．００５％／分において規定することができる。実験結果を、ＤＶＳ等温線レポートおよびＤＶＳ等温線プロットとして両方に記録する。収着によるＤＶＳの傾斜ラインの間の化合物１２５のマレイン酸塩の水分吸収の例を、ここから次の表１２にまとめる。
【０１９６】
【表１２】
0005801285.tif 000014
【実施例９】
【０１９７】
ＮＭＲによる同定分析
１Ｈ  ＮＭＲ実験を、４９９．８ＭＨｚで作動する分光計Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００によって、２８℃の一定温度で実施した。各サンプルの少量を、０．７５ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ６中に溶解し、引き続く分析のために５ｍｍのＮＭＲ管に移した。当該分析により、分子および対イオンの両方の予測される化学構造を確認することが可能になる。
【実施例１０】
【０１９８】
経口用途の剤形の組成パーセント
【０１９９】
【表１３】
0005801285.tif 000015
【０２００】
当業者は、上記に記載のデータおよび実施形態から、本発明に記載の化合物１２５の新しい塩が、治療における新しい改善された有益なツールであることを理解する。
【図１】
0005801285.tif 000017
【図２】
0005801285.tif 000018
【図３】
0005801285.tif 000019
【図４】
0005801285.tif 000020
【図５】
0005801285.tif 000021
【図６】
0005801285.tif 000022
【図７】
0005801285.tif 000023
【図８】
0005801285.tif 000024
【図９】
0005801285.tif 000025
【図１０】
0005801285.tif 000026
【図１１】
0005801285.tif 000027
【図１２】
0005801285.tif 000028
【図１３】
0005801285.tif 000029
【図１４】
0005801285.tif 000030
【図１５】
0005801285.tif 000031
【図１６】
0005801285.tif 000032
【図１７】
0005801285.tif 000033
【図１８】
0005801285.tif 000034
【図１９】
0005801285.tif 000035
【図２０】
0005801285.tif 000036
【図２１】
0005801285.tif 000037