(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005816082.tif 000129
［式中：
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｂは、単結合または−Ｏ−から選択され；
Ｄは、単結合、−Ｏ−、−ＣＲ７Ｒ８−または−ＮＲ９から選択され、ここに、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、置換基で置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、置換基で置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換基で置換されていてもよいアリール、置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリル、または置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
ｍは０〜１２の整数であり、ｎは０〜１２の整数であり、ここに、ｍ＋ｎは１〜２０であり；
ｐは０〜２の整数であり；
Ｒ１は、置換基で置換されていてもよいピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、置換基で置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、置換基で置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、置換基で置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換基で置換されていてもよいアリール、置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリル、または置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、置換基で置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、置換基で置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、置換基で置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換基で置換されていてもよいアリール、置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリル、または置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、介在原子と一緒になって、置換基で置換されていてもよいＮ−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ４およびＲ４＊は、各々独立して、水素、置換基で置換されていてもよいＣ１−１２−アルキルまたは置換基で置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニルから選択され；
ここで、前記置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、オキソ、オキシド、カルボキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニル、ジハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、トリハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、モルホリノ、またはシクロヘキシルから選択され、ここで、当該置換基中の該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンでさらに置換されていてもよく、当該置換基中の他の基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノまたはグアニジノでさらに置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｂが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが単結合である、請求項２〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、単結合、−Ｏ−、または−ＮＲ９から選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｐが０であり、Ｒ１がピリジン−４−イルである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０〜１０の整数であり、ｎが０〜１０の整数であり、ここに、ｍ＋ｎが１〜１２である、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ｍが２〜８の整数であり、ｎが０である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、カルボサイクリック環、ヘテロサイクリック環またはヘテロ芳香環を含み、またはＲ２およびＲ３が、介在原子と一緒になって、置換基で置換されていてもよいＮ−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環を形成し、ここで、前記置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、オキソ、オキシド、カルボキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニル、ジハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、トリハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、またはハロゲンから選択され、ここで、当該置換基中の該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンでさらに置換されていてもよく、当該置換基中の他の基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノまたはグアニジノでさらに置換されていてもよい、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が、介在原子と一緒になって、置換基で置換されていてもよいＮ，Ｏ−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環を形成し、ここで、前記置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、オキソ、オキシド、カルボキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニル、ジハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、トリハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、またはハロゲンから選択され、ここで、当該置換基中の該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンでさらに置換されていてもよく、当該置換基中の他の基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノまたはグアニジノでさらに置換されていてもよい、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６−アルキルまたは置換基で置換されていてもよいベンジルから選択され；Ｒ４＊が水素であり、ここで、前記置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、オキソ、オキシド、カルボキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニル、ジハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、トリハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、またはハロゲンから選択され、ここで、当該置換基中の該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンでさらに置換されていてもよく、他の基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノまたはグアニジノでさらに置換されていてもよい、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｂが−Ｏ−であり；
Ｄが単結合、−Ｏ−、または−ＮＲ９から選択され；
ｍが２〜８の整数であり、ｎが０であり；
Ｒ２が、水素、置換基で置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、−（ＣＨ２）０−２−（置換基で置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−２−（置換基で置換されていてもよいヘテロアリール）または−（ＣＨ２）０−２−（置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリル）から選択され；
Ｒ３が、置換基で置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、置換基で置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換基で置換されていてもよいアリール、置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリル、または置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ４が、水素、置換基で置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（置換基で置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−２−（置換基で置換されていてもよいヘテロアリール）または−（ＣＨ２）０−２−（置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリル）から選択され；
Ｒ４＊が水素であり、
ここで、前記置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、オキソ、オキシド、カルボキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニル、ジハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、トリハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、またはハロゲンから選択され、ここで、当該置換基中の該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンでさらに置換されていてもよく、当該置換基中の他の基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノまたはグアニジノでさらに置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
３−（６−（モルホリノスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物１００１）；
６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００２）；
Ｎ−シクロヘプチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００３）；
６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００４）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００５）；
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００６）；
Ｎ−シクロヘキシル−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（化合物１００７）；
Ｎ−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００８）；
Ｎ−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００９）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１０）；
Ｎ−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１１）；
Ｎ−（シクロヘプチルオキシ）−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ヘプタンアミド（化合物１０１２）；
Ｎ−（シクロヘプチルオキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ヘキサンアミド（化合物１０１３）；
Ｎ−（シクロヘプチルオキシ）−８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）オクタンアミド（化合物１０１４）；
６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１５）；
Ｎ−ベンジル−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（化合物１０１６）；
Ｎ−ベンジル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサンアミド（化合物１０１７）；
Ｎ−ベンジル−８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）オクタンアミド（化合物１０１８）；
６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−（３−モルホリンプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１９）；
Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２０）；
Ｎ−シクロヘプチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２１）；
５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンチルシクロヘキシルオキシカルバメート（化合物１０２２）；
５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンチルシクロヘプチルオキシカルバメート（化合物１０２３）；
５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンチル２−モルホリノエトキシカルバメート（化合物１０２４）；
５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンチルシクロヘキシルオキシ（イソプロピル）カルバメート（化合物１０２５）；
５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンチルシクロヘキシル（２−モルホリノエトキシ）カルバメート（化合物１０２６）；
Ｎ−シクロヘプチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１２７）；
Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２８）；
６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２９）；
３−（６−（アゼパン−１−イルスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０３０）；
３−（６−（モルホリノスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０３１）；
６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０３２）；
Ｎ−シクロヘキシル−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（化合物１０３３）；
６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０３４）；
１−（シクロヘキシルオキシ）−３−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンチル）尿素（化合物１０３５）；
１−（シクロヘプチルオキシ）−３−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンチル）尿素（化合物１０３６）；
１−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンチル）−３−（２−モルホリンエトキシ）尿素（化合物１０３７）；
１−（ベンジルオキシ）−３−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンチル）尿素（化合物１０３８）；
１−シクロヘキシル−３−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンチル）−１−（２−モルホリンエトキシ）尿素（化合物１０３９）；
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−４−（６−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ヘキシルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０４０）；
３−（６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０４１）；
３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０４２）；
Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンタンスルホンアミド（化合物１０４３）；
３−（５−（モルホリノスルホニル）ペンチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０４４）；
Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ヘプタンスルホンアミド（化合物１０４５）；
３−（７−（モルホリノスルホニル）ヘプチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０４６）；
６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０４７）；
Ｎ−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンチル）モルホリン−２−カルボキサミド（化合物１０４８）；
Ｎ−シクロヘキシル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５０）；
Ｎ−シクロヘキシル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミドオキサレート（化合物１０５１）；
Ｎ−シクロヘキシル−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタン−１−スルホンアミド（化合物１０５２）；
Ｎ−シクロヘキシル−５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０５３）；
Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５４）；
３−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ペンチル）−１−イソプロピル−１−（２−モルホリノエトキシ）尿素（化合物１０５５）；
Ｎ−ジクロペンチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５６）；
６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５７）；
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５８）；
Ｎ−シクロヘプチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５９）；
Ｎ−シクロヘプチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６０）；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６１）；
Ｎ−シクロブチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６２）；
Ｎ−シクロブチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６３）；
Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６４）；
Ｎ−シクロヘキシル−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（化合物１０６５）；
Ｎ−シクロヘキシル−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（化合物１０６６）；
Ｎ−シクロヘキシル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６７）；
３−（６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０６９）；
Ｎ−シクロブチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０７０）；
Ｎ−シクロブチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０７１）；
Ｎ−シクロペンチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０７２）；
３−（６−（４−アセチルピペリジン−１−イルスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０７４）；
６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−フェニルヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０７５）；
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０７６）；
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０７７）；
Ｎ−ジクロペンチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０７８）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０７９）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０８０）；または
Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブタ−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０８１）
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
医薬として用いるための請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により引き起こされる疾患または症状の治療に有用な医薬の製造のための、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
該疾患または症状が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症、線維症、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線誘発皮膚損傷、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫またはホジキン病、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人呼吸窮迫症候群、および毛細血管拡張性運動失調症からなる群から選択される１つまたそれ以上である、請求項１６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクアリン酸誘導体、具体的には、酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）の阻害に有用である３，４−ジアミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンの誘導体およびかかるスクアリン酸誘導体の医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）の阻害はＮＦ−ｋＢの阻害をもたらし、ＮＦ−ｋＢの阻害は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の細胞濃度の低減をもたらす（Ｂｅａｕｐａｒｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ（２００７）ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ国際癌研究治療学会議，２００７  Ｏｃｔ  ２２−２６  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  Ａ８２；およびＲｏｕｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（２００７）ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ国際癌研究治療学会議，２００７  Ｏｃｔ  ２２−２６  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  Ａ８１）。腫瘍細胞は、これらを正常細胞よりもＮＡＭＰＲＴ阻害に感受性にする、ＤＮＡ修復、ゲノム安定性およびテロメア維持に必要な高ＡＤＰ−リボシル化活性による、ＮＡＭＰＲＴの高度な発現および高速なＮＡＤターンオーバーを有する。これはまた、将来の臨床試験での本発明の化合物をＤＮＡ損傷剤と組み合わせて用いる根拠を与える。
ＮＡＤ生合成の経路を図１に示す。
【０００３】
ＮＡＭＰＲＴは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）およびＮＡＤ（Ｐ）の生合成に関与する。ＮＡＤは、３つの異なる経路、すなわち、トリプトファンから開始し、キノリン酸を介する経路、ニコチン酸（ナイアシン）またはニコチンアミド（ナイアシンアミド）から開始する経路により、哺乳動物細胞において合成することができる。
【０００４】
キノリン酸は、肝臓腎臓および脳に見られる酵素キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ｉｉｉ）を用いて、ホスホリボシルピロリン酸と反応して、ナイアシンモノヌクレオチド（ｄＮＡＭ）を形成する。
【０００５】
ニコチン酸（ナイアシン）は、種々の組織に広く分布する酵素ナイアシンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ｉｉ）を用いて、ＰＲＰＰと反応して、ナイアシンモノヌクレオチド（ｄＮＡＭ）を形成する。
【０００６】
ニコチンアミド（ナイアシンアミド）は、種々の組織に広く分布する酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）（ｉ）を用いて、ＰＲＰＰと反応して、ナイアシンアミドモノヌクレオチド（ＮＡＭ）を形成する。
【０００７】
続くアデノシンモノホスフェートのこのモノヌクレオチドへの付加により、対応するジヌクレオチドを形成する：ナイアシンモノヌクレオチドおよびナイアシンアミドモノヌクレオチドは、ＡＴＰと反応して、それぞれ、ナイアシンアデニンジヌクレオチド（ｄＮＡＤ）およびナイアシンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）を形成する。両方の反応は、異なる経路を取るが、同じ酵素、すなわち、ＮＡＤピロホスホリラーゼ（ｉｖ）に触媒される。
【０００８】
ナイアシンアデニンジヌクレオチド（ｄＮＡＤ）をナイアシンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）に変換するにはさらなるアミド工程が必要とされる。この反応を触媒する酵素は、ＮＡＤシンテターゼ（ｖ）である。ＮＡＤは、ナイアシンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤ（Ｐ））の直接前駆体である。反応は、ＮＡＤキナーゼにより触媒される。詳細には、例えば、Ｃｏｒｙ  Ｊ．Ｇ．Ｐｕｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄ．Ｄｅｖｌｉｎ，Ｔ，Ｗｉｌｅｙ，Ｂｒｉｓｂａｎｅ  １９９２，ｐｐ５２９−５７４を参照のこと。
【０００９】
正常細胞は、典型的には、ＮＡＤ（Ｐ）合成に、前駆体ナイアシンおよびナイアシンアミドの両方を利用することができ、多くの場合、さらにトリプトファンまたはその代謝物を利用することができる。したがって、マウスグリア細胞は、ナイアシン、ナイアシンアミドおよびキノリン酸を用いている（Ｇｒａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７０：１７５９−１７６３）。ヒトリンパ球は、ナイアシンおよびナイアシンアミドを用いている（Ｃａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３８：１９０４−１９０７；Ｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９８２）Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１３７；７９−８８）。ラット肝臓細胞は、ナイアシン、ナイアシンアミドおよびトリプトファンを用いている（Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ（１９８３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｖｉｔ．Ｎｕｔｒ．Ｒｅｓ．５３：１８４−１２９１；Ｓｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｖｉｔ．Ｎｕｔｒ．Ｒｅｓ．６５：１４３−１４６；Ｄｉｅｔｒｉｃｈ（１９７１）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８Ｂ；１４４−１４９）。ヒト赤血球は、ナイアシンおよびナイアシンアミドを用いている（Ｒｏｃｃｈｉｇｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｐｕｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｍａｎ  ＶＩＩ  Ｐａｒｔ  Ｂ  ｅｄ．Ｈａｒｋｎｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ｐｐ３３７−３４９０）。ギニアピッグの白血球は、ナイアシンを用いている（Ｆｌｅｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９７０），Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ９：１５３−１６２）。
【００１０】
ＮＡＤ（Ｐ）は、細胞に不可欠である種々の生化学反応に関与しており、したがって、十分に研究されてきた。ＮＡＤ（Ｐ）の腫瘍の進行および成長における役割もまた、研究されてきた。多くの細胞が、細胞ＮＡＤ（Ｐ）合成に関してナイアシンアミドを利用することが見出されている。多くの正常細胞型における別の前駆体を構成する、ナイアシンおよびトリプトファンは、腫瘍細胞において利用されることができないか、または少なくとも、細胞生存に十分な範囲ではない。ナイアシンアミドパスウェイだけに関与する酵素（例えば、ＮＡＭＰＲＴ）の選択的阻害は、腫瘍特異的薬剤の選択方法を構成する。これは、ＮＡＭＰＲＴ阻害剤ＡＰＯ８６６により例示されている（Ｈａｓｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｍａｉｎｄａ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６３（２１）：７４６３−７４４２）。
【００１１】
特定の手段で置換された、３，４−ジアミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンの種々の誘導体が、医薬的に有用な特性を有することが知られている。特に、ある種の誘導体は、抗増殖剤活性を有することが知られている。しかしながら、これらのすべての化合物は、本発明の化合物とは構造的には似ていない。
【００１２】
３，４−ジアミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン部分を含む化合物は、以下の文献に記載されている：
カリウムチャンネル開口薬としての使用：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）４３：１１８７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（２０００）４３：１２０３，ＷＯ０２／０６２７６１。
平滑筋弛緩薬としての使用：ＷＯ９６／１５１０３，ＷＯ９６／１４３００，ＷＯ９５／１４００５，ＵＳ５，５３２，２４５。
ケモカイン受容体バインダーとしての使用：ＷＯ０２／０８３６２４。
インテグリン受容体バインダーとしての使用：ＷＯ００／０３５８６４、ＵＳ６，４２０，３９６、ＷＯ０１／４７８６７、ＷＯ−０２／０４４２６、ＷＯ０２／１０１３６、ＷＯ０２／４２２６４、ＵＳ６，６７７，３６０。
抗癌剤としての使用：ＷＯ０２／０８３６２４、ＥＰ１６７４４５７Ａ１。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の新規化合物は、酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）に作用し、ＮＦ−ｋＢの下流阻害は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の細胞内濃度の低下の結果であると考えられる。
【００１４】
したがって、本発明は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物および医薬におけるそれらの化合物の利用（請求項１９、２０、２２および２３）を提供する。
【００１５】
酵素ＮＡＭＰＲＴの阻害剤は、癌（ＷＯ−９７／４８６９６）の治療、免疫抑制の誘発（ＷＯ９７／４８３９７）、血管形成が関与する疾患の治療（ＷＯ０３／８００５４）、関節リウマチまたは敗血性ショックの治療（ＷＯ−０８／０２５８５７）、虚血の予防および治療（ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５２５７２）または糖尿病性ニューロパシーの予防および治療（Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ［２００８］ＡＪＰ−Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２９５  Ｆ１４８５−Ｆ１４９４）に用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、とりわけ、酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）の阻害に有用なスクアリン酸誘導体に関する。
【００１７】
本発明は、式 (I)：
【化１】
0005816082.tif 000002
［式中：
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｓ）−および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）−から選択され、ここに、Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、およびヒドロキシから選択され；
Ｂは、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ６−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−から選択され、ここに、Ｒ６は、水素、置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｄは、単結合、−Ｏ−、−ＣＲ７Ｒ８−および−ＮＲ９から選択され、ここに、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
ｍは０〜１２の整数であり、ｎは０〜１２の整数であり、ここに、ｍ＋ｎは１〜２０であり；
ｐは０〜２の整数であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−１２−アルキル、置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３は、介在原子（すなわち、−Ｎ−Ｂ−）と緒になって、置換されていてもよいＮ−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ４およびＲ４＊は、各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１２−アルキルおよび置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニルから選択される］
で示される化合物およびその 医薬上許容される塩ならびにそのプロドラッグに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、ＮＡＤ生合成の経路を説明する（Ｂｉｅｄｅｒｍａｎｎ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ，ＷＯ００／５０３９９から）。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
本願の内容において、用語「Ｃ１−１２−アルキル」および「Ｃ１−６−アルキル」は、それぞれ、１〜１２個の炭素原子および１〜６個の炭素原子を有する、直鎖、環状または分枝鎖炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルを意味する。
【００２０】
用語「Ｃ３−１２−シクロアルキル」は、用語「Ｃ１−１２−アルキル」に包含されるが、特に、環外原子を有するアルキル基を含む、モノ−およびビサイクリック相当物、例えばシクロヘキシル−メチルを意味する。
【００２１】
同様に、用語「Ｃ２−１２−アルケニル」および「Ｃ２−６−アルケニル」は、それぞれ、２〜１２個の炭素原子および２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの不飽和結合を含む、直鎖、環状または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプチル、オクテニル、ヘプタ−デカエニルが挙げられる。アルケニルの好ましい例は、ビニル、アリル、ブテニル、特にアリルである。
【００２２】
用語「Ｃ３−１２−シクロアルケニル」は、用語「Ｃ２−１２−アルケニル」に包含されるが、特に、環外原子を有するアルケニル基を含む、モノ−およびビサイクリック相当物、例えばシクロヘキセニル−メチルおよびシクロヘキシル−アリルを意味する。
【００２３】
本願の内容において、すなわち、用語「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」等と関連する、用語「置換されていてもよい」は、対象の基が、１回または数回、好ましくは１〜３回、ヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合した場合、互変異性ケト形態で存在し得る）、Ｃ１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケトまたはアルデヒド官能基を形成する）、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシ−カルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルアミノカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）３＋、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−カルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルチオ、およびハロゲンから選択される基（複数でも可）により置換されていてもよいことを意味し、いずれのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルに関して具体的に下記するように置換されれていてもよく、および置換基を意味するアルキル、アルコキシ等は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン（複数でも可）により置換されていてもよい。
【００２４】
典型的には、置換基は、ヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合した場合、互変異性ケト形態で存在し得る）、Ｃ１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケトまたはアルデヒド官能基を形成する）、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、ハロゲンから選択され、ここに、いずれのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルに関して具体的に下記するように置換されれていてもよい。
【００２５】
いくつかの具体例において、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンから選択される。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨウドを含む。
【００２６】
本願の内容において、用語「アリール」は、完全にまたは部分的に芳香性のカルボサイクリック環または環系、例えばフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラシル、フェナントラシル、ピレニル、ベンゾピレニル、フルオレニルおよびキサンテニルを意味し、これらの中でフェニルが好ましい例である。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」は、完全にまたは部分的に芳香性のカルボサイクリック環または環系であり、炭素原子の１つまたはそれ以上が、ヘテロ原子、例えば、窒素（＝Ｎ−または−ＮＨ−）、硫黄、および／または酸素原子に置き換わっているものを意味する。かかるヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、クマリル、フラニル、チエニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フタラジニル、フタラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、アクリジニル、カルバゾリル、ジベンズアゼピニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、フェノキサゾニルが挙げられる。
【００２８】
特に興味あるヘテロアリール基は、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、インドリル、特にベンズイミダゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、キノリル、テトラゾリル、およびイソキノリルである。
【００２９】
用語「ヘテロサイクリル」非芳香族カルボサイクリック環または環系であって、炭素原子の１つまたはそれ以上が、ヘテロ原子、例えば窒素（＝Ｎ−または−ＮＨ−）、硫黄、および／または酸素原子に置き換わっているものを意味する。かかるヘテロサイクリル基（環により命名される）の例としては、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アジリジン、アジリン、アゼチジン、ピロリン、トロパン、オキサジナン（モルホリン）、アゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、およびヘキサヒドロアゼピン、オキサゾラン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアゾラン、チアジナン、チアゼパン、チアゾカン、オキサゼタン、ジアゼタン、チアゼタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、ジチアン、ジチエパン、ジオキサン、ジオキセパン、オキサチアン、オキサチエパンが挙げられる。最も興味ある例としては、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼチジン、トロパン、オキサジナン（モルホリン）、オキサゾラン、オキサゼパン、チアゾラン、チアジナンおよびチアゼパン、特にテトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、オキサジナン（モルホリン）、およびチアジナンが挙げられる。
【００３０】
用語「Ｎ−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環」は、それぞれ、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロアリール」において記載した基であって、少なくとも１個が窒素原子である１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む基を意味する。この例としては、ピペラジン、イソキサゾール、イソキサゾリジン、およびモルホリンが挙げられる。
【００３１】
用語「Ｎ，Ｏ−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環」は、それぞれ、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロアリール」において記載した基であって、少なくとも２個が窒素原子または酸素原子のいずれかである２個またはそれ以上のヘテロ原子を含む基を意味する。この例としては、イソキサゾール、イソキサゾリジン、モルホリン等が挙げられる。
【００３２】
本願の内容において、すなわち、用語「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」、「Ｎ，Ｏ−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環」等（例えば、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールカルボニル」等）と関連する場合、用語「置換されていてもよい」は、対象の基が、１回または数回、好ましくは１〜５回、特に１〜３回、ヒドロキシ（エノール系が存在する場合、互変異性ケト形態を意味してもよい）、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、オキソ（互変異性エノール形態で存在してもよい）、オキシド（Ｎ−オキシドとして）、カルボキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニル、ジハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、トリハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、ハロゲンにより置換されていてもよいことを意味し、ここに、置換基を意味するいずれのアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンにより１〜３回置換されていてもよく、置換基を意味するいずれのアルキル、アルコキシ等は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノまたはグアニジノにより置換されていてもよい。
【００３３】
典型的には、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、オキソ（互変異性エノール形態を意味してもよい）、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニルまたはハロゲンから選択され、ここに、置換基を意味するいずれのアルキル、アルコキシ等は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノにより置換されていてもよい。いくつかの具体例において、置換基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、スルファニル、カルボキシまたはハロゲンから選択され、ここに、置換基を意味するいずれのアルキル、アルコキシ等は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノにより置換されていてもよい。
【００３４】
少なくとも置換基の一部としてＣ３−１２−シクロアルキル、Ｃ３−１２−シクロアルケニルおよび／またはアリールを含む基（例えば、Ｒ２およびＲ３）は、「カルボサイクリック環」を含む。
【００３５】
少なくとも置換基の一部としてヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを含む基（例えば、Ｒ２およびＲ３）は、「ヘテロサイクリック環」および「ヘテロ芳香環」を含む。
【００３６】
用語「医薬上許容される塩」は、酸付加塩および塩基性塩を含む。酸付加塩の実例としては、非毒性酸と形成される医薬上許容される塩が挙げられる。かかる有機塩の例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、経皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびテオフィリン酢酸、ならびに、８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンと形成された塩が挙げられる。かかる無機塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸との塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、カウンターイオンが、アルカリ金属、例えばナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム、およびアンモニウムイオン（＋Ｎ（Ｒ）３Ｒ’（ここに、ＲおよびＲ’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、置換されていてもよいＣ２−６−アルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示す場合）から選択されるものが挙げられる。医薬上許容される塩は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７．Ｅｄ．Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄ．），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８５およびさらなる最近の版およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載のものである。かくして、本明細書で用いられる用語「酸付加塩または塩基性塩」は、かかる塩を含む。さらに、化合物ならびにいずれの中間体または出発物質もまた、水和物形態で存在してもよい。
【００３７】
本明細書で用いられる、用語「プロドラッグ」は−生理学的条件に曝された場合−所望の生物学的作用を発揮することができる化合物を放出する化合物を意味する。典型的な例としては、不安定なエステル（すなわち、潜在性ヒドロキシル基または潜在性酸性基）が挙げられる。
【００３８】
さらに、化合物はラセミ混合物として、または個々の立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよいことは理解されるべきである。本発明は、個々のおよびすべてのかかる可能性ある立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）ならびにラセミ体および可能性ある一方の立体異性体を多く含むそれらの混合物を包含する。
【００３９】
具体例
一の重要な具体例において、Ｂは−Ｏ−および−ＮＲ６−から選択され、特に、Ｂは−Ｏ−である。この具体例の一の重要な変異形としては、Ａは−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｂは−Ｏ−である。この具体例の他の重要な変異形としては、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｂは−Ｏ−である。これらの具体例において、Ｄは、好ましくは単結合である。
他の具体例において、Ｂは単結合である。この具体例の一の重要な変異形として、Ａは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００４０】
さらなる具体例において、Ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−である。この具体例において、Ｄは、好ましくは、単結合、−Ｏ−、および−ＮＲ９から選択される。
Ｒ１に関して、この置換基は、好ましくは、置換されていてもよいピリジニル、特に、置換されていてもよいピリジン−４−イルである。他の具体例において、Ｒ１はピリジン−３−イルである。
【００４１】
Ｒ１およびスクアリン酸基の間の距離は、ｐにより決定される。ｐは、０〜２の整数であるが、好ましくは０〜１、特に０である。
特に好ましい具体例において、ｐは０であり、Ｒ１はピリジン−４−イルである。
【００４２】
スペーサー要素の長さは、ｍおよびｎにより定義される。好ましくは、ｍは０〜１０の整数であり、ｎは０〜１０の整数であり、ここに、ｍ＋ｎは１〜１２であり；特に、ｍは１〜８の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ここに、ｍ＋ｎは３〜８である。最も好ましい変異形において、ｍは２〜８の整数であり、ｎは０である。
【００４３】
−Ｄ、ＡおよびＢに加え−Ｒ２およびＲ３（および、一部においては、Ｒ４およびＲ４＊も）は、本発明の化合物の効果に重要な役割を果たすことは明らかである。したがって、一の特に好ましい具体例において、少なくとも１つのＲ２およびＲ３は、カルボサイクリック環、ヘテロサイクリック環またはヘテロ芳香環を含むか、またはＲ２およびＲ３は、介在原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環を形成する。
【００４４】
一の変異形において、Ｒ２およびＲ３は、介在原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ，Ｏ−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環を形成する。
さらに、Ｒ４は、好ましくは、水素、Ｃ１−６−アルキルおよび置換されていてもよいベンジル置換され、Ｒ４＊は水素である。
【００４５】
一の特に好ましい具体例において：
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され；
Ｂは−Ｏ−であり；
Ｄは、単結合、−Ｏ−、および−ＮＲ９から選択され；
ｍは２〜８の整数であり、ｎは０であり；
Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、−（ＣＨ２）０−２−（置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−２−（置換されていてもよいヘテロアリール）および−（ＣＨ２）０−２−（置換されていてもよいヘテロサイクリル）から選択され；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］１−１０−（置換されていてもよいＣ１−６−アルキル）、置換されていてもよいＣ１−１２−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、水素、置換されていてもよいＣ３−１２−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−２−（置換されていてもよいヘテロアリール）および−（ＣＨ２）０−２−（置換されていてもよいヘテロサイクリル）から選択され；
Ｒ４＊は水素である。
【００４６】
最も好ましい化合物は、以下に記載する化合物１００１〜１１８１から選択される化合物である。
【表１】
0005816082.tif 000003
【表２】
0005816082.tif 000004
【表３】
0005816082.tif 000005
【表４】
0005816082.tif 000006
【表５】
0005816082.tif 000007
【表６】
0005816082.tif 000008
【表７】
0005816082.tif 000009
【表８】
0005816082.tif 000010
【表９】
0005816082.tif 000011
【表１０】
0005816082.tif 000012
【表１１】
0005816082.tif 000013
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の方法またはその変法と適宜組み合わせて、下記に説明する方法を用いて、当業者によって合成することができる。好ましい方法は、限定するものではないが、以下に記載の方法を含む。
【００４８】
式（Ｉ）で示される新規化合物は、この項に記載される反応および方法を用いて調製することができる。反応は、用いる試薬および物質に適当で、行う変換に適した溶媒中で行われる。また、下記の合成法において、実験および処理中の溶媒、反応雰囲気、反応温度の選択を含む、すべての提示する反応条件は、その反応に標準的な条件に選択され、これは当業者には容易に認識されることは理解されるべきである。有機合成における当業者は、遊離分子の種々の部分に存在する官能基は、試薬および提示する反応と適合しなければならないことを理解できる。すべてではないが、所定の群に含まれる式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかの記載の方法に要求される複数の反応条件と適合し得る。反応条件と適合する置換基に対するかかる制限は、当業者には容易に明らかであり、別方を用いることができる。
【００４９】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、アミンおよび３，４−ジエトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオンの反応から、一般式（ＩＩ）で示される中間体を得、ついで、アミン（ＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。
【化２】
0005816082.tif 000014
【００５０】
ヒドロキサム酸エステル、Ｎ−アルキル−またはＮ−アリールヒドラジド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−またはＮ，Ｎ’−ジアルキルヒドラジド（Ｉａ）である、一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示されるアミノ酸を一般式（ＩＩ）で示される中間体とを反応させて、一般式（Ｖ）で示される酸を得、ついで、これを一般式（ＶＩ）で示されるヒドロキシルアミンまたはヒドラジンと、ペプチドカップリング剤（例えば、ＥＤＣまたはＨＡＴＵ）を用いてカップリングすることにより調製することができる。
【化３】
0005816082.tif 000015
【００５１】
カルボニル基に対するα置換基を含有するアミノ酸（Ｖａ）は、一般式（ＩＶａ）で示されるアミノ酸またはそのエナンチオマー（例えば、Ｋ．Ｓ．Ｏｒｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．：Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（２００５）４６  ７００７−７００９に記載のように得られる）から、一般式（ＩＩ）で示される化合物をカップリングすることにより調製することができる。
【化４】
0005816082.tif 000016
【００５２】
別方として、ヒドロキサム酸エステル、Ｎ−アルキル−またはＮ−アリールヒドラジド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−またはＮ，Ｎ’−ジアリールヒドラジド（ＩＩＩａ）である、一般式（ＩＩＩ）で示されるアミンは、一般式（ＶＩＩ）で示される保護アミノ（保護基Ｐｇ、例えばＢｏｃまたはフタルイミド）から、一般式（ＶＩ）で示されるヒドロキシルアミンまたはヒドラジンとの、ペプチドカップリング剤（例えば、ＥＤＣまたはＨＡＴＵ）を用いるカップリングし、ついで、保護基を除去し、ついで、得られたアミン（ＩＩＩａ）を一般式（ＩＩ）で示される中間体と反応させることにより調製することができる。
【化５】
0005816082.tif 000017
【００５３】
ヒドロキシルアミン（ＶＩ）は市販されているか、またはＮ−ヒドロキシフタルイミド（または、別方として、ｔｅｒｔ−ブチルｌヒドロキシカルバメート）から、ハロゲニドおよび塩基（例えば、ＤＢＵ）でのアルキル化、またはアルコール（例えば、ＤＥＡＤを用いる）でのミツノブ反応、ついで、ヒドラジンまたはメチルヒドラジンでの脱保護により、ヒドロキシルアミン（ＶＩａ）を得ることにより調製することができる。
【００５４】
Ｒ２が水素以外である場合、得られたヒドロキシルアミン（ＶＩａ）は、アルデヒドまたはケトンでの還元アミノ化反応に付し、ついで、例えば、文献（例えば、Ｂ．Ｊ．Ｍａｖｕｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）２９，６５９−６６６；Ｔ．Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ．ａｌ．：Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（２０００），５３（１０），１０７１−１０８５；Ｊ．Ｉｓｈｗａｒａ  Ｂｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２（２０００），１４３５−１４４６）に記載のように、シアノボロヒドリドナトリウムで還元する。別方として、ヒドロキシルアミン（ＶＩａ）のアルキル化は、ミツノブ反応または、例えば、２−ニトロフェニルスルホニルクロライドで保護した後アルキル化し、ついで、保護基を脱保護すること（例えば、チオフェノールおよび炭酸セシウムを用いる）により行われる。
【化６】
0005816082.tif 000018
（式中、「Ｖａ」は、「ＶＩａ」とする）
【化７】
0005816082.tif 000019
（式中、「Ｖａ」は「ＶＩａ」と、「Ｖ」は「ＶＩ」とする）
【００５５】
ヒドラジン（ＶＩ）は市販されているか、Ｒ２がＨである場合、文献（例えば、Ｄ．Ｊ．Ｄｒａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９６３）６６３−９；Ｇ．Ｂ．Ｍａｒｉｎｉ−Ｂｅｔｔｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．：Ｒｅｎｄ．Ｉｓｔ．Ｓｕｐｅｒ．Ｓａｎｉｔａ（１９６０）２３１１１０−２７）の方法に従って、ヒドラジン水和物から塩基の存在下でのアルキル化により調製することができる。Ｎ，Ｎ’−二置換ヒドラジンは、文献の方法（例えば、Ｈ．Ｄｏｒｎ  ｅｔ．ａｌ．：Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９７２）１２（４）１２９−３０；Ｒ．Ｌ．Ｈｉｎｍａｎ：ＪＡＣＳ（１９５７）７９  ４１４−４１７；Ｊ．Ａ．Ｂｌａｉｒ：ＪＣＳ（Ｓｅｃｔｉｏｎ）Ｃ：Ｏｒｇａｎｉｃ（１９７０）（１２）１７１４−１７）に従って、モノ置換ヒドラジン（ＶＩａ）から、アルデヒドまたはケトンと反応させ、ついで、例えば水素、ＬｉＡｌＨ４またはボランで還元することにより、または別方として、得ることができるか、またはヒドラジン水和物をＢｏｃ保護し、水素化ナトリウムの存在下でハロゲン化アルキルを用いてアルキル化し、ついで、水素化ナトリウムの存在下第二のハロゲン化アルキルでアルキル化し、最後に、Ｂｏｃ−保護基を脱保護することにより得ることができる（Ｌ．Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００１）（１１）２７１５−２７１７）。
【化８】
0005816082.tif 000020
【００５６】
Ｎ−アルコキシ−またはＮ−アリールオキシチオアミドまたはチオヒドラジド（Ｉｂ）である、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、対応するカルボニル化合物（Ｉａ）から、文献の方法（例えば、Ｔｈｏｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．：Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．（１９８４）６２，１５８，Ｒ．Ａ．Ｃｈｅｒｋａｓｏｖ  ｅｔ  ａｌ．：Ｔｅｔ．（１９８５）４１，２５６７；Ｍ．Ｐ．Ｃａｖａ，Ｍ．Ｊ．Ｌｅｖｉｎｓｏｎ  Ｔｅｔ．（１９８５）４１，５０６１）に従って、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理することにより調製することができる。
【化９】
0005816082.tif 000021
【００５７】
別方として、一般式（ＶＩＩ）で示される保護アミノ酸（保護基、例えばＢｏｃまたはフタルイミド）は、文献記載の方法（Ｍ．Ａ．Ｓｈａｌａｂｙｅｔａｌ．：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）６１９０４５−４８）に従って、一般式（ＶＩＩＩ）の活性種に変換することができ、ついで、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン（ＶＩ）と反応させ、ついで、脱保護し、アミン（ＩＩＩｂ）と一般式（ＩＩ）で示される中間体と、下記のように反応させる。
【化１０】
0005816082.tif 000022
【００５８】
Ｎ−アルコキシまたはＮ−アリールオキシスルホンアミド、スルホンアミドまたはスルホニルヒドラジド（Ｉｃ）である、本発明の化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）で示される中間体を、一般式（ＩＩＩｃ）で示されるアミンと反応させることにより得ることができる。一般式（ＩＩＩｃ）で示されるアミンは、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６に記載のように調製することができる。
【化１１】
0005816082.tif 000023
【００５９】
Ｎ−アルコキシ−Ｐ−アルキルホスホンアミデートまたはＮ−アリールオキシ−Ｐ−アルキルホスホンアミデート、Ｐ−アルキルホスホンアミデートまたはＰ−アルキルホスホノヒドラジデート（Ｉｄ）である、本発明の化合物（Ｉ）は、フタルイミド保護ホスホノクロリデート（ＩＸ）（文献に記載のように調製、例えば、Ｓ．Ｇｏｂｅｃｅｔ  ａｌ．：Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（２００２）４３１６７−１７０；Ｕ．Ｕｒｌｅｂ  ｅｔ  ａｌ．：Ｌｅｔｔ．Ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）２１９３−１９７）を、それぞれ、ヒドロキシルアミン、アミンまたはヒドラジン（ＶＩ）と、塩基の存在下で反応させ、ついで、ヒドラジン水和物で脱保護することにより得ることができる。得られたアミン（ＩＩＩｄ）を、ついで、一般式（ＩＩ）で示される化合物と反応させて、化合物（Ｉｄ）を得る、フタルイミド以外の保護基を用いてもよい。
【化１２】
0005816082.tif 000024
【００６０】
Ｎ−アルコキシ−Ｐ−アルキルホスフィン酸アミドまたはＮ−アリールオキシ−Ｐ−アルキルホスフィン酸アミド、Ｐ−アルキルホスフィン酸アミドまたはＰ−アルキルホスフィン酸ヒドラジド（Ｉｅ）である、本発明の化合物（Ｉ）は、フタルイミド保護アルキルホスフィン酸クロライド（Ｘ）（例えば、Ｓ．Ｇｏｂｅｃ  ｅｔ  ａｌ．：Ｌｅｔｔ．Ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）５  １０９−１１４）を、それぞれ、ヒドロキシルアミン、アミンまたはヒドラジン（ＶＩ）と、塩基の存在下で反応させ、ついで、ヒドラジン水和物で脱保護することにより得ることができる。ついで、得られたアミン（ＩＩＩｅ）を、一般式（ＩＩ）で〆さえる化合物と反応させて、式（Ｉｅ）で示される化合物を得ることができる。フタルイミド以外の保護基を用いてもよい。
【化１３】
0005816082.tif 000025
【００６１】
スルホニルウレア（Ｉｆ）本発明の化合物（Ｉ）は、文献公知の方法（例えば、Ｂ．Ｈｏｋｆｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｍｅｄ．＆Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．（１９６２）５  ２３１−９；Ｒ．Ｔｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ．ＪＣＳ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｃ：Ｏｒｇａｎｉｃ（１９６７）（８）７０１−２；Ｂ．Ｌｏｅｖ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９６３）６（５）５０６−８；Ｄ．Ｒ．Ｃａｓｓａｄｙ  ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９５８）２３  ９２３−６；Ｄ．Ｆｒｅｉｔａｇ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００５）６１５６１５−２１；Ｙ．Ｋａｎｂｅ  ｅｔ．ａｌ．：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００６）１６  ４０９０−９４；Ｉ．Ｕｂａｒｒｅｔｘｅｎａ−Ｂｅｌａｎｄｉａ  ｅｔ．ａｌ．：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９９）２６０  ７９４−８００；Ｂ．Ｄ．Ｒｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９５）５（２０）２３６７−７０）により、例えば適当な保護アミノアルカンスルホニルクロライド（ＸＩＩ）（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）を、アンモニア等価物またはアミンと反応させ、ついで、アルキルクロロホルメートと、塩基の存在下で反応させて、一般式（ＸＩＶ）で示されるカルバメートを得、ついで、これを、アミンＲ３Ｒ６ＮＨ２と反応させて、一般式（ＸＶ）で示されるスルホニルウレアを得ることにより得ることができる。別方として、一般式（ＸＩＩＩ）で示されるスルホンアミドを、直接イソシアネートと反応させて、保護スルホニルウレア（ＸＶａ）を得てもよい。
【化１４】
0005816082.tif 000026
【００６２】
ついで、保護基Ｐｇ（例えば、フタルイミド、Ｂｏｃ等）を除去し、得られたアミン（ＩＩＩｆ）を一般式（ＩＩ）で示される中間体と反応させて、一般式（Ｉｆ）で示されるスルホニルウレアを得ることができる。
【化１５】
0005816082.tif 000027
【００６３】
Ｎ−アルコキシ−またはＮ−アリールオキシカルバメートまたはアルキル−またはアリールヒドラジンカルボキシレート（Ｉｇ）である本発明の化合物（Ｉ）は、下記のように、保護アミノアルキル４−ニトロフェニルカルボネート（ＸＶＩ）（保護基例えば、Ｂｏｃまたはフタルイミド）を、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン（ＶＩ）と反応させ、ついで、脱保護し、ついで、アミン（ＩＩＩｇ）を一般式（ＩＩ）で示される中間体と反応させることにより得ることができる。
【化１６】
0005816082.tif 000028
【００６４】
Ｎ−アルコキシ−またはＮ−Ｏアリールウレアまたはアルキル−またはアリールヒドラジンカルボキサミド（Ｉｈ）である本発明の化合物（Ｉ）は、当業者に公知のウレア調製法により調製することができる。一のかかる方法は、下記するような、保護４−ニトロフェニルアミノアルキルカルバメート（ＸＶＩＩＩ）（保護基、例えばＢｏｃまたはフタルイミド）のヒドロキシルアミンまたはヒドラジン（ＶＩ）との反応、続く脱保護、続くアミン（ＩＩＩｇ）の一般式（ＩＩ）で示される中間体との反応である。
【化１７】
0005816082.tif 000029
【００６５】
４−ニトロフェニルアミノアルキルカルバメート（ＸＶＩＩＩ）、Ｎ−（アミノアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（ＸＸ）については別法を用いてもよい。
【化１８】
0005816082.tif 000030
【００６６】
医薬用途
本発明の化合物は、ＮＡＭＰＲＴの阻害によるＮＡＤのダウンレギュレーションに有用であると考えられ、したがって、かかる化合物は、特に、ＮＦ−κＢの活性化が関与する疾患の治療に有用である。かかる方法は、炎症および組織修復障害；特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびＣＰＯＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶を含む自己免疫疾患、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌、特に乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫またはホジキン病、悪液質から選択される癌、感染症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含むある種のウイルス感染症に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症を含む種々の疾患の治療に有用である。
【００６７】
したがって、本発明は、医薬として有用な；より具体的には、高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により引き起こされる疾患または症状の治療、具体的には上記した疾患および症状の治療用の医薬として有用な式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６８】
さらに、本発明はまた、哺乳動物のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）の酵素活性を阻害する方法であって、該哺乳動物に、医薬関連量の一般式（Ｉ）で示される化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００６９】
さらに、本発明は、哺乳動物における、高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＲＴ）により引き起こされる疾患または症状（特に、上記した疾患および症状）の治療方法であって、該哺乳動物に、医薬関連量の一般式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
かかる方法において、化合物は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与してもよい。
【００７０】
医薬組成物の処方
一般式（Ｉ）で示される化合物は、適当には、望ましい投与経路に適合するように、医薬組成物に処方される。
化合物の投与経路は、治療的に有効な量に対応する血中または組織の濃度を導くのに適したいずれの適当な経路であってもよい。かくして、例えば、以下の投与経路が、これに限定するものではないが、適用できる：経口、非経口、経皮、経鼻、直腸、膣および眼の経路。投与経路は、問題の特定の化合物に依存すること；特に、投与経路の選択は、化合物の物理化学的特性患者の年齢および体重および特定の疾患または症状およびその重症度に依存することは当業者には明らかだろう。
【００７１】
化合物は、医薬組成物中にいずれかの適当な量で含有され、一般的には、組成物の総重量に対して、約１〜９５重量％、例えば１〜１０重量％の量で含有される。組成物は、経口、非経口、直腸、経皮、経鼻、膣および／または眼投与経路に適して剤形として提供される。かくして、組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、下流、懸濁液、エマルジョン、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、こう薬、ドレンチ、デリバリーデバイス、坐剤、浣腸、注入剤、埋めこみ、スプレー、エアロゾールの形態および他の適当な形態であってもよい。
【００７２】
医薬組成物は、慣用的な医薬的手段に従って処方することができ、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」および「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，編著Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．＆Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８を参照のこと。典型的には、本明細書に記載の化合物は、（少なくとも）医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に処方される。医薬上許容される担体または賦形剤は、当業者に公知である。式（Ｉ）で示される化合物の適当な塩の処方もまた、上記を考慮して明らかだろう。
【００７３】
かくして、本発明は、さらなる態様において、一般式（Ｉ）で示される化合物を医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、実質的に投与直前に、または実質的に投与後の所定の時間または期間活性化合物を放出する処方であってもよい。後者のタイプの組成物は、一般的に制御放出処方として知られている。
【００７５】
本願の内容において、用語「制御放出処方」は、ｉ）長期間にわたって体内の薬剤の実質的に一定な濃度を生み出す処方、ｉｉ）所定のタイムラグの後に、長期間にわたって体内の薬剤の実質的に一定な濃度を生み出す処方、ｉｉｉ）活性薬剤の血漿濃度の変動（のこぎり状の動態パターン）に付随する望ましくない副作用を最小限にすることに併せて、体内の相対的に一定な効果を有する薬剤レベルを維持することにより、所定の期間、薬剤作用を維持する処方、ｉｖ）例えば、病変組織または臓器に隣接して、またはその中に制御放出組成物を空間的に配置することにより、薬剤の局在化を試みる処方、ｖ）特定の型の標的細胞に薬剤をデリバリーするための担体または化学誘導体を用いることにより、薬剤作用を標的化することを試みる処方を包含する。
【００７６】
制御放出処方はまた、「持続放出」、「長期放出」、「プログラム放出」、「時間放出」、「速度制御」および／または「標的放出」処方とも示される。
【００７７】
制御放出医薬組成物は、適当な剤形、具体的には、経口、非経口、経皮、経鼻、直腸、膣および／または眼への投与を対象とする剤形で提供される。例としては、単回または複数回単位錠剤またはカプセル組成物、油性溶液、懸濁液、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、リポソーム、経口、非経口、経口、非経口、経皮、経鼻、膣または眼への使用を目的としたデリバリーデバイスを含む。
【００７８】
経口で使用するための固体剤形、制御放出経口剤形、液体組成物、非経口組成物、制御放出非経口組成物、直腸組成物、鼻組成物、経皮および局所組成物、制御放出経皮および局所組成物および目への投与用の組成物の製造方法は、医薬処方の分野において当業者によく知られている。特定の処方は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に見ることができる。
【００７９】
カプセル、錠剤およびピル等は、例えば以下の化合物：結合剤としての、微結晶セルロース、ガムまたはゼラチン；賦形剤としてのでんぷんまたはラクトース；滑沢剤としてのステアリン酸；種々の甘味剤またはフレーバー剤を含有し得る。カプセルに関して、投与単位は、液体担体様脂肪油を含有してもよい。同様に、糖または腸溶性剤のコーティングを、投与単位の一部としてもよい。医薬組成物はまた、化合物のエマルジョンおよびミセル形成エマルジョンを形成する液体であってもよい。
【００８０】
非経口、皮下、皮内または局所投与に関しては、医薬組成物は、滅菌希釈剤、バッファー、等張性調節剤および抗菌剤を含有してもよい。活性化合物は、分解または体からの即時排出を防止する担体を用いて調製され、これは制御放出特性を有する埋めこみまたはマイクロカプセルを含む。静脈内投与に関しては、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸バッファーセイラインである。
【００８１】
投与量
一の具体例において、医薬組成物は単位剤形である。かかる具体例において、単位剤形は、典型的には、０．１〜５００ｍｇ、例えば０．１〜２００ｍｇ、例えば０．１〜１００ｍｇの化合物を含む。
【００８２】
より一般的には、化合物は、好ましくは、約０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００８３】
全身性用途のための経口投与に適した組成物に関しては、投与量は、通常、治療すべき疾患に応じて、投与あたり０．５ｍｇ〜１ｇであり、１週間〜１２ヶ月にわたって、１日１〜４回投与される。
【００８４】
疾患または症状を防止するための組成物の経口投与の投与量は、通常、１ｍｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。投与は、疾患への暴露前１週間から開始して、暴露後４週間までの期間、１日１または２回投与してもよい。
【００８５】
疾患を予防するための直腸用途に適した組成物に関して、多少高い用量の化合物、すなわち、約１ｍｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日が一般的に好ましい。
【００８６】
非経口投与に関して、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の投与量が有利である。静脈内投与に関して、１日〜３ヶ月間投与する、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の投与量が有利である。関節内投与二環して、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の投与量が、通常は好ましい。一般的な非経口投与に関して、０．５〜２％またはそれ以上の活性成分の水性媒体中溶液を用いることができる。
【００８７】
皮膚への局所投与に関して、１週間〜１２ヶ月間、１日１〜１０回投与される約１ｍｇ〜約５ｇが、一般的には好ましい。
【実施例】
【００８８】
実験
一般プロシージャ、調製および実施例
核磁気共鳴１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．６）に関しては、特記しない限り、テトラメチルシラン（δ＝０．０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）または重クロロホルム（１３ＣＮＭＲについてはδ＝７６．８１）標準に対する、重クロロホルム溶液についての、化学シフトの値（δ）（ｐｐｍ）を与える。多重度の値は、定義されるか（ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、ダブルトリプレット（ｄｔ）、カルテット（ｑ））または、範囲を指定しない限り適当な中間点を与え定義されない（ｍ）。（ｂｓ）はブロードなシングレットを示す。
【００８９】
ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ−システムを備えた、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｅｓｑｕｉｒｅ  ３０００＋ＥＳＩ  Ｉｏｎｔｒａｐを用いる、ＡＰ−ＥＳＩ−プローブまたはＬＣ−ＭＳを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴを用いて行った。
ＨＰＬＣ精製は、バッファーＡ（Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）およびバッファーＢ（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いる、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍカラムを用いて行った。
【００９０】
用いる有機溶媒は無水であった。
３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび３−エトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）４３１１８７−１２０２に記載のように調製した。
【００９１】
以下の略語を本明細書において用いた：
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ  Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＳ  質量分析
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｒｔ  室温
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【００９２】
一般プロシージャ１：一般式（ＩＩＩ）で示されるアミンの一般式（ＩＩ）で示される３−エトキシ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンとの反応
一般式（ＩＩＩ）で示されるアミン（１．０２当量）および一般式（ＩＩ）で示される３−エトキシ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（１．０当量）を、アセトニトリル（アミンが塩である場合、１．０当量のトリエチルアミンを加える）中に溶解し、室温で出発物質の消費がＴＬＣにより確認されるまで撹拌した。生成物を、結晶化またはクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９５：５：１）により精製して、一般式（Ｉ）で示される化合物を得た。
一般式（Ｉ）で示される化合物のシュウ酸塩を、一般式（Ｉ）で示される化合物（１当量）をＭｅＣＮ中に溶解し、シュウ酸（２当量）のＭｅＣＮ中溶液を加えることにより得た。沈殿物をろ過し、乾燥して、一般式（Ｉ）で示される尿素のシュウ酸塩を得た。
【００９３】
一般プロシージャ２：一般式（ＸＶＩ）で示される４−ニトロフェノキシカルボネートのヒドロキシルアミンまたはヒドラジン（ＶＩ）との反応および続く脱保護
一般式（ＸＶＩ）で示される４−ニトロフェノキシカルボネート（１．０当量）をＤＭＦ中に溶解し、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン（ＶＩ）（２．０当量）、ＨＯＢｔ（２当量）およびＤＩＥＡ（０．５当量、またはヒドロキシルアミンまたはヒドラジンが塩である場合２．５当量）を加え、混合物を５０℃に撹拌しながら４時間またはカルボネートが消費されるまで加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製した。得られた一般式（ＸＶＩＩ）で示されるＢｏｃ−保護化合物をＭｅＯＨ中に溶解し、ＭｅＯＨ中３ＮのＨＣｌを撹拌しながら加えた。２時間後、混合物を濃縮し、化合物をＨＣｌ塩として直接用いるか、クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９５：５：１）により精製して、一般式（ＩＩＩｇ）で示される化合物を得た。
【００９４】
一般プロシージャ３：一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される４−ニトロフェノキシカルバメートのヒドロキシルアミンまたはヒドラジン（ＶＩ）との反応および続く脱保護
一般式（ＸＶＩＩ）で示される４−ニトロフェノキシカルバメート（１．０当量）をＤＭＦ中に溶解し、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン（２．０当量）、ＨＯＢｔ（２当量）およびＤＩＥＡ（０．５当量、またはヒドロキシルアミンまたはヒドラジンが塩である場合２．５当量）を加え、混合物を、５０℃に、撹拌しながら、４時間またはカルバメートが消費されるまで加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１−５％ＭｅＯＨ）により精製した。得られた一般式（ＩＸＸ）で示されるＢｏｃ−保護化合物をＭｅＯＨ中に溶解し、ＭｅＯＨ中３ＮのＨＣｌを撹拌しながら加えた。２時間後、混合物を濃縮し、化合物をＨＣｌ塩として直接用いるか、またはクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：ＮＨ３（２５％水溶液）９５：５：１）により精製して、一般式（ＩＩＩｈ）で示される化合物を得た。
【００９５】
一般プロシージャ４：一般式（ＩＩ）で示される中間体を得る、アミンの３，４−ジエトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオンとの反応
アミン（１．０当量）および３，４−ジエトキシシクロブト−３−エン−１，２−ジオン（１．０当量）をＥｔＯＨ中に溶解し、８０℃に一晩加熱し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１−５％ＭｅＯＨ）により精製して、一般式（ＩＩ）の中間体を得た。
【００９６】
調製例１：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）ペンチルカルバメート（化合物１）
【化１９】
0005816082.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシペンチルカルバメート（９５０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中に溶解し、４−ニトロフェニルカルボのクロライド（１．１３０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、混合物を徐々に室温に加温して、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを含む分離漏斗に移し、振盪した。有機相を１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＮＡＨＣＯ３（飽和水溶液）、Ｈ２Ｏ（２回）、ブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物）により精製して、化合物１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
【００９７】
調製例２：５−（ベンジルオキシカルバモイルオキシ）ペンタン−１−アミノ塩酸塩（化合物２）
【化２０】
0005816082.tif 000032
一般プロシージャ２．出発物質：化合物１およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３９（ｍ，５Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）
【００９８】
調製例３：５−（シクロヘキシルオキシカルバモイルオキシ）ペンタン−１−アミノ塩酸塩（化合物３）
【化２１】
0005816082.tif 000033
一般プロシージャ２．出発物質：化合物１およびＯ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ４．１４（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．２（ｍ，１４Ｈ）
【００９９】
調製例４：５−アミノペンチル  シクロヘキシルオキシカルバメート（化合物４）
【化２２】
0005816082.tif 000034
一般プロシージャ２．出発物質：化合物１およびＯ−シクロヘプチルヒドロキシルアミン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１４（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｂｓ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．２５（ｍ，１６Ｈ）
【０１００】
調製例５：５−アミノペンチル  シクロヘキシルオキシ（３−フェニルプロピル）カルバメート（化合物５）
【化２３】
0005816082.tif 000035
一般プロシージャ２．出発物質：化合物１およびＯ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ヒドロキシルアミン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９（ｂｓ，２Ｈ），１．８−１．５（ｍ，１６Ｈ）
【０１０１】
調製例６：５−アミノペンチル  シクロヘキシル（２−モルホリノエトキシ）カルバメート二塩酸塩（化合物６）
【化２４】
0005816082.tif 000036
一般プロシージャ２．出発物質：化合物１およびＮ−シクロヘキシル−Ｏ−（２−モルホリノエチルヒドロキシルアミン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｓ，３Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），１．８−１．０（ｍ，１６）
【０１０２】
調製例７：５−アミノペンチル  シクロヘキシルオキシ（イソプロピル）カルバメート（化合物７）
【化２５】
0005816082.tif 000037
一般プロシージャ２．出発物質：化合物１およびＯ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６−１．１（ｍ，１０Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ）
【０１０３】
調製例８：５−アミノペンチル  ２−モルホリノエトキシカルバメート二塩酸塩（化合物８）
【化２６】
0005816082.tif 000038
一般プロシージャ２．出発物質：化合物１およびＯ−（２−モルホリノエチル）ヒドロキシルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１４（ｂｓ，１Ｈ），１０．６３（ｂｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）
【０１０４】
調製例９：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ）ペンチルカルバメート（化合物９）
【化２７】
0005816082.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノペンチルカルバメート（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中に溶解し、４−ニトロフェニルカルボのクロライド（２．２２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で冷却し、ＤＩＥＡ（２．０５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をを撹拌しながら加え、混合物をゆっくりと室温に加温し、３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを含む分離漏斗に移し、振盪した。有機相を１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、５％ＮＡ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ（３回）、ブラインで抽出し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、化合物９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｓ，１Ｈ），３．２９（ｑ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），１．７−１．３（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
【０１０５】
調製例１０：１−（５−アミノペンチル）−３−（シクロヘキシルオキシ）尿素（化合物１０）
【化２８】
0005816082.tif 000040
一般プロシージャ３．出発物質：化合物９およびＯ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．７２（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．１５（ｍ，１４Ｈ）
【０１０６】
調製例１１：１−（５−アミノペンチル）−３−（シクロヘプチルオキシ）尿素（化合物１１）
【化２９】
0005816082.tif 000041
一般プロシージャ３．出発物質：化合物９およびＯ−シクロヘプチルヒドロキシルアミン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．７２（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｂｓ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｓ，２Ｈ），３．２４（ｑ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７−１．２５（ｍ，１６Ｈ）
【０１０７】
調製例１２：１−（５−アミノペンチル）−３−（２−モルホリノエトキシ）尿素二塩酸塩（化合物１２）
【化３０】
0005816082.tif 000042
一般プロシージャ３．出発物質：化合物９およびＯ−（２−モルホリノエチル）ヒドロキシルアミン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３８（ｂｓ，１Ｈ），９．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｓ，３Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）
【０１０８】
調製例１３：１−（５−アミノペンチル）−３−（ベンジルオキシ）尿素塩酸塩（化合物１３）
【化３１】
0005816082.tif 000043
一般プロシージャ３．出発物質：化合物９およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｓ，３Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｂｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）
【０１０９】
調製例１４：３−（５−アミノペンチル）−１−シクロヘキシル−１−（２−モルホリノエトキシ）尿素二塩酸塩（化合物１４）
【化３２】
0005816082.tif 000044
一般プロシージャ３．出発物質：化合物９およびＮ−シクロヘキシル−Ｏ−（２−モルホリノエチルヒドロキシルアミン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｓ，３Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８５−０．９５（ｍ，１６）
【０１１０】
調製例１５：３−エトキシ−４−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１５）
【化３３】
0005816082.tif 000045
一般プロシージャ４．出発物質：４−ピコリルアミン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｄｔ，１Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄｔ，３Ｈ）
【０１１１】
調製例１６：３−エトキシ−４−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１６）
【化３４】
0005816082.tif 000046
一般プロシージャ４．出発物質：３−ピコリルアミン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ）
【０１１２】
実施例
実施例１：３−（６−（モルホリノスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１００１）
【化３５】
0005816082.tif 000047
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−（モルホリノスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．４２−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．３３（ｍ，１２Ｈ）
【０１１３】
実施例２：６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００２）
【化３６】
0005816082.tif 000048
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６１（ｂｓ，１Ｈ），８．４１−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，４Ｈ）
【０１１４】
実施例３：Ｎ−シクロヘプチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００３）
【化３７】
0005816082.tif 000049
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘプチルヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．４２（ｍ，１６Ｈ）
【０１１５】
実施例４：６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００４）
【化３８】
0005816082.tif 000050
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８７（ｂｓ，１Ｈ），８．４２−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，６Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，４Ｈ）
【０１１６】
実施例５：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００５）
【化３９】
0005816082.tif 000051
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１４（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，７Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．１９（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５−０．９９（ｍ，１５Ｈ），０．７４−０．６１（ｍ，１Ｈ）
【０１１７】
実施例６：Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００６）
【化４０】
0005816082.tif 000052
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），１．９−１．１（ｍ，１９Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）
【０１１８】
実施例７：Ｎ−シクロヘキシル−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（化合物１００７）
【化４１】
0005816082.tif 000053
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），１．９−１．１（ｍ，１９Ｈ）
【０１１９】
実施例８：Ｎ−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００８）
【化４２】
0005816082.tif 000054
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（２−シクロヘキシルエトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），３．８−３．６（ｍ，１０Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．１（ｍ，１７Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）
【０１２０】
実施例９：Ｎ−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１００９）
【化４３】
0005816082.tif 000055
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（２−シクロヘキシルエトキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８−１．１（ｍ，１７Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ）
【０１２１】
実施例１０：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１０）
【化４４】
0005816082.tif 000056
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，７Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５−０．９５，０．６４（ｍ，２Ｈ）
【０１２２】
実施例１１：Ｎ−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１１）
【化４５】
0005816082.tif 000057
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（２−シクロヘキシルエトキシ）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．１（ｍ，１７Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）
【０１２３】
実施例１２：Ｎ−（シクロヘプチルオキシ）−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘプタンアミド（化合物１０１２）
【化４６】
0005816082.tif 000058
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび７−アミノ−Ｎ−（２−シクロヘプチルオキシ）ヘプタンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．２５（ｍ，１８Ｈ）
【０１２４】
実施例１３：Ｎ−（シクロヘプチルオキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキサンアミド（化合物１０１３）
【化４７】
0005816082.tif 000059
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（２−シクロヘプチルオキシ）ヘキサンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｔ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．２５（ｍ，１６Ｈ）
【０１２５】
実施例１４：Ｎ−（シクロヘプチルオキシ）−８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）オクタンアミド（化合物１０１４）
【化４８】
0005816082.tif 000060
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび８−アミノ−Ｎ−（２−シクロヘプチルオキシ）オクタンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．２５（ｍ，２０Ｈ）
【０１２６】
実施例１５：６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１５）
【化４９】
0005816082.tif 000061
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４−１．９（ｍ，１０Ｈ）
【０１２７】
実施例１６：Ｎ−ベンジル−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（化合物１０１６）
【化５０】
0005816082.tif 000062
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび７−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ）
【０１２８】
実施例１７：Ｎ−ベンジル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサンアミド（化合物１０１７）
【化５１】
0005816082.tif 000063
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）
【０１２９】
実施例１８：Ｎ−ベンジル−８−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）オクタンアミド（化合物１０１８）
【化５２】
0005816082.tif 000064
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび８−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）オクタンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，６Ｈ）
【０１３０】
実施例１９：６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−（３−モルホリンプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１９）
【化５３】
0005816082.tif 000065
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１０Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ）
【０１３１】
実施例２０：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２０）
【化５４】
0005816082.tif 000066
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５−０．９５（ｍ，１７Ｈ）
【０１３２】
実施例２１：Ｎ−シクロヘプチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２１）
【化５５】
0005816082.tif 000067
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，９Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．４（ｍ，１６Ｈ）
【０１３３】
実施例２２：５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンチルシクロヘキシルオキシカルバメート（化合物１０２２）
【化５６】
0005816082.tif 000068
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物３。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０５（ｂｓ，２Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｓ（１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５−１．１（ｍ，１０Ｈ）
【０１３４】
実施例２３：５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンチルシクロヘプチルオキシカルバメート（化合物１０２３）
【化５７】
0005816082.tif 000069
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物４。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０５（ｂｓ，１Ｈ），９．９９（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．２（ｍ，１６Ｈ）
【０１３５】
実施例２４：５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンチル２−モルホリノエトキシカルバメート（化合物１０２４）
【化５８】
0005816082.tif 000070
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物８。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｂｓ，２Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），１．７−１．２（ｍ，６Ｈ）
【０１３６】
実施例２５：５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンチルシクロヘキシルオキシ（イソプロピル）カルバメート（化合物１０２５）
【化５９】
0005816082.tif 000071
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物７。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．１（ｍ，８Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ）
【０１３７】
実施例２６：５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンチルシクロヘキシル（２−モルホリノエトキシ）カルバメート（化合物１０２６）
【化６０】
0005816082.tif 000072
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物６。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｍ，７Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），１．９−１．４５（ｍ，１３），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ）
【０１３８】
実施例２７：Ｎ−シクロヘプチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０１２７）
【化６１】
0005816082.tif 000073
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．８−１．２５（ｍ，２０Ｈ）
【０１３９】
実施例２８：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ｌ−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２８）
【化６２】
0005816082.tif 000074
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（ｂｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８−１．５（ｍ，１０Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ）
【０１４０】
実施例２９：６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０２９）
【化６３】
0005816082.tif 000075
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ），８．３７（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．４５（ｍ，６Ｈ）
【０１４１】
実施例３０：３−（６−（アゼパン−１−イルスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０３０）
【化６４】
0005816082.tif 000076
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−（アゼパン−１−イルスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｔ１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，１２Ｈ），１．４５−１．２５（ｍ，４Ｈ）
【０１４２】
実施例３１：３−（６−（モルホリノスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０３１）
【化６５】
0005816082.tif 000077
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−（モルホリノスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９２（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ）
【０１４３】
実施例３２：６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０３２）
【化６６】
0005816082.tif 000078
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｂｓ１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ）
【０１４４】
実施例３３：Ｎ−シクロヘキシル−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（化合物１０３３）
【化６７】
0005816082.tif 000079
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５９（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９−１．６（ｍ，１０Ｈ），１．５５−１．２５（ｍ，７Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）
【０１４５】
実施例３４：６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０３４）
【化６８】
0005816082.tif 000080
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，８Ｈ），３．４３（ｔ，３Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｍ，８Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，４Ｈ）
【０１４６】
実施例３５：１−（シクロヘキシルオキシ）−３−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンチル）尿素（化合物１０３５）
【化６９】
0005816082.tif 000081
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物１０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．１（ｍ，１４Ｈ）
【０１４７】
実施例３６：１−（シクロヘプチルオキシ）−３−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンチル）尿素（化合物１０３６）
【化７０】
0005816082.tif 000082
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物１１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２２（ｂｓ，１Ｈ），９．０３（ｔ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．１（ｍ，１６Ｈ）
【０１４８】
実施例３７：１−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンチル）−３−（２−モルホリンエトキシ）尿素（化合物１０３７）
【化７１】
0005816082.tif 000083
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物１２。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９４（ｂｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ）
【０１４９】
実施例３８：１−（ベンジルオキシ）−３−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンチル）尿素（化合物１０３８）
【化７２】
0005816082.tif 000084
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物１３。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（ｂｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，７Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．７−０．７（ｍ，２Ｈ）
【０１５０】
実施例３９：１−シクロヘキシル−３−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンチル）−１−（２−ｍｏｒｐｈｌｉｎエトキシ）尿素（化合物１０３９）
【化７３】
0005816082.tif 000085
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび化合物１４。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），１．７５−０．９（ｍ，１６Ｈ）
【０１５１】
実施例４０：３−（ピリジン−４−イルアミノ）−４−（６−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ヘキシルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０４０）
【化７４】
0005816082.tif 000086
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ）
【０１５２】
実施例４１：３−（６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０４１）
【化７５】
0005816082.tif 000087
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｔ１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．３（ｍ，１４Ｈ）
【０１５３】
実施例４２：３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０４２）
【化７６】
0005816082.tif 000088
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８７（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ）
【０１５４】
実施例４３：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンタンスルホンアミド（化合物１０４３）
【化７７】
0005816082.tif 000089
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび５−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．５（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ）
【０１５５】
実施例４４：３−（５−（モルホリノスルホニル）ペンチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０４４）
【化７８】
0005816082.tif 000090
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび５−（モルホリノスルホニル）ペンタン−１−アミン（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２，［Ｍ−Ｈ］−＝４０７．２
【０１５６】
実施例４５Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ｈｅｐｔａｎｅスルホンアミド（化合物１０４５）
【化７９】
0005816082.tif 000091
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび７−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）ヘプタン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．５（ｍ，１３Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ）
【０１５７】
実施例４６：３−（７−（モルホリノスルホニル）ヘプチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０４６）
【化８０】
0005816082.tif 000092
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび７−（モルホリノスルホニル）ヘプタン−１−アミン（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，６Ｈ）
【０１５８】
実施例４７：６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０４７）
【化８１】
0005816082.tif 000093
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）
【０１５９】
実施例４８：Ｎ−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンチル）モルホリン−２−カルボキサミド（化合物１０４８）
【化８２】
0005816082.tif 000094
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよびＮ−（５−アミノペンチル）モルホリン−２−カルボキサミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｂｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｓ１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｓ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．１５（ｍ，１０Ｈ）
【０１６０】
実施例４９：６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（フェニルカルバモイル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０４９）
【化８３】
0005816082.tif 000095
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（フェニルカルバモイル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２，［Ｍ−Ｈ］−＝４７０．２
【０１６１】
実施例５０：Ｎ−シクロヘキシル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５０）
【化８４】
0005816082.tif 000096
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８７（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ），１．８−１．１（ｍ，１９Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ）
【０１６２】
実施例５１：Ｎ−シクロヘキシル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミドオキサレート（化合物１０５１）
【化８５】
0005816082.tif 000097
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｂｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．３５（ｍ，９Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０３（ｍ，１Ｈ）
【０１６３】
実施例５２：Ｎ−シクロヘキシル−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタン−１−スルホンアミド（化合物１０５２）
【化８６】
0005816082.tif 000098
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．０−１．２５（ｍ，１９Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ）
【０１６４】
実施例５３：Ｎ−シクロヘキシル−５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０５３）
【化８７】
0005816082.tif 000099
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．０−１．５５（ｍ，１３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ）
【０１６５】
実施例５４：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５４）
【化８８】
0005816082.tif 000100
一般プロシージャ１．出発物質：化合物１５および６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．４，［Ｍ−Ｈ］−＝６２３．５
【０１６６】
実施例５５：３−（５−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ペンチル）−１−イソプロピル−１−（２−モルホリノエトキシ）尿素（化合物１０５５）
【化８９】
0005816082.tif 000101
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび３−（５−アミノペンチル）−１−イソプロピル−１−（２−モルホリノエトキシ）尿素（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，６Ｈ）
【０１６７】
実施例５６：Ｎ−ジクロペンチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５６）
【化９０】
0005816082.tif 000102
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．０−１．３５（ｍ，１８Ｈ）
【０１６８】
実施例５７：６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５７）
【化９１】
0005816082.tif 000103
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．３，［Ｍ−Ｈ］−＝５０６．４
【０１６９】
実施例５８：Ｎ−シクロペンチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５８）
【化９２】
0005816082.tif 000104
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．０（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，４Ｈ），１．９５−１．２５（ｍ，１６Ｈ）
【０１７０】
実施例５９：Ｎ−シクロヘプチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０５９）
【化９３】
0005816082.tif 000105
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｍ，７Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ），１．８５−１．２５（ｍ，２２Ｈ）
【０１７１】
実施例６０：Ｎ−シクロヘプチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６０）
【化９４】
0005816082.tif 000106
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，８Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．２５（ｍ，２０Ｈ）
【０１７２】
実施例６１：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６１）
【化９５】
0005816082.tif 000107
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．９−１．２５（ｍ，１９Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ）
【０１７３】
実施例６２：Ｎ−シクロブチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６２）
【化９６】
0005816082.tif 000108
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ）
【０１７４】
実施例６３：Ｎ−シクロブチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６３）
【化９７】
0005816082.tif 000109
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ）
【０１７５】
実施例６４：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６４）
【化９８】
0005816082.tif 000110
一般プロシージャ１．出発物質：化合物１６および６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），１．９５−１．１５（ｍ，１７Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）
【０１７６】
実施例６５：Ｎ−シクロヘキシル−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（化合物１０６５）
【化９９】
0005816082.tif 000111
一般プロシージャ１．出発物質：化合物１５および７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９−１．２５（ｍ，１７Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）
【０１７７】
実施例６６：Ｎ−シクロヘキシル−７−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（化合物１０６６）
【化１００】
0005816082.tif 000112
一般プロシージャ１．出発物質：化合物１６および７−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ヘプタンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９−１．２５（ｍ，１７Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ）
【０１７８】
実施例６７：Ｎ−シクロヘキシル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０６７）
【化１０１】
0005816082.tif 000113
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，６Ｈ），１．９−１．２５（ｍ，１７Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ）
【０１７９】
実施例６８：エチルＮ−シクロヘキシル−Ｐ−（６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル）ホスホンイミデート（化合物１０６８）
【化１０２】
0005816082.tif 000114
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよびエチルＰ−６−アミノヘキシル−Ｎ−シクロヘキシル−ホスホンイミデート（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．０５（ｍ，２１Ｈ）
【０１８０】
実施例６９：３−（６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０６９）
【化１０３】
0005816082.tif 000115
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）ヘキサン−１−アミン（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ）
【０１８１】
実施例７０：Ｎ−シクロブチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０７０）
【化１０４】
0005816082.tif 000116
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１８２】
実施例７１：Ｎ−シクロブチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０７１）
【化１０５】
0005816082.tif 000117
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｍ，４Ｈ），１．７−１．３（ｍ，１０Ｈ）
【０１８３】
実施例７２：Ｎ−シクロペンチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０７２）
【化１０６】
0005816082.tif 000118
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），１．８７（ｍ，８Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）
【０１８４】
実施例７３：エチル  ６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）ヘキシル（モルホリノ）ホスフィネート（化合物１０７３）
【化１０７】
0005816082.tif 000119
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよびエチル  ６−アミノヘキシル（モルホリノ）ホスフィネート（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．４（ｍ，１４Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）
【０１８５】
実施例７４：３−（６−（４−アセチルピペリジン−１−イルスルホニル）ヘキシルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（化合物１０７４）
【化１０８】
0005816082.tif 000120
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび１−（４−（６−アミノヘキシルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９４（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ）
【０１８６】
実施例７５：６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−フェニルヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０７５）
【化１０９】
0005816082.tif 000121
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−フェニルヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｂｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｑ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，４Ｈ）
【０１８７】
実施例７６：Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０７６）
【化１１０】
0005816082.tif 000122
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ）
【０１８８】
実施例７７：Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０７７）
【化１１１】
0005816082.tif 000123
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ）
【０１８９】
実施例７８：Ｎ−ジクロペンチル−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（化合物１０７８）
【化１１２】
0005816082.tif 000124
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび５−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−モルホリノエトキシ）ペンタン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．０−１．５（ｍ，１４Ｈ）
【０１９０】
実施例７９：Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０７９）
【化１１３】
0005816082.tif 000125
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），７．５（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，６Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ）
【０１９１】
実施例８０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０８０）
【化１１４】
0005816082.tif 000126
一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ）
【０１９２】
実施例８１：Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−６−（３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−１−エニルアミノ）−Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（化合物１０８１）
【化１１５】
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一般プロシージャ１．出発物質：３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）シクロブト−３−エン−２，３−ジオンおよび６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）ヘキサン−１−スルホンアミド（例えば、米国仮特許出願番号第６１／０５１，１３０号（未公開）およびＰＣＴ／ＤＫ２００９／０００００６を参照）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄｔ，２Ｈ），３．７７（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），１．８５−０．８５（ｍ，１９Ｈ）
【０１９３】
実施例８２：インビトロ細胞増殖アッセイ（ＷＳＴ−１アッセイ）
Ａ２７８０細胞を、９６−ウェルプレートに、１００μＬの培地中の３×１０３細胞／ウェルでシードし、８ウェルを、対照として培地のみにした。
２４時間後、培養培地中の一般式（Ｉ）で示される化合物を連続希釈することにより、別個の希釈プレートにおいて、化合物滴定を行った。１００μＬの各々の希釈を、プレートの細胞に加え、これを三重に行い、対照（例えば、ＤＭＳＯおよびブランク）を含んだ。プレートを、ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で２４時間インキュベートした。化合物滴定を、２４時間に別個の希釈プレートにて繰り返した。ついで、アッセイプレートから培地と化合物を吸引した。ついで、１００μＬの培地をすべてのウェルに加え、ついで、１００μＬの各々の化合物希釈を加えた。プレートを、さらに、ＣＯ２インキュベーターにて、３７℃で４８時間インキュベートした（合計インキュベーション時間は７２時間）。ついで、生存細胞の数を、細胞増殖試薬ＷＳＴ−１を用いて評価した。１０μＬのＷＳＴ−１試薬を各々のウェルに加え、ＣＯ２インキュベーターにて、３７℃で１〜４時間インキュベートした。吸光度を測定した（４５０ｎｍ／６９０ｎｍ）。
生存細胞の数を減少させる、一般式（Ｉ）で示される化合物の活性は以下のように計算した：
％活性＝［（Ｓｃ−Ｂ）／（Ｓｏ−Ｂ）］×１００
Ｓｃは試験化合物の存在下で測定したシグナルを示し、Ｓｏは化合物なしで検出されたシグナルを示し、Ｂは培地のみを含むブランクウェルにおいて測定されたバックグラウンドシグナルを示す。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてデータを分析した。
結果を票１に示す。ＩＣ５０は、５０％活性を与える濃度である。
【０１９４】
実施例８３：インビトロ細胞増殖アッセイ（ＳＲＢアッセイ）
Ａ２７８０細胞を、９６−ウェルプレートに、１００μＬの培養培地中２０００細胞／ウェルでシードし、４ウェルを、対照として培地のみにした。
２４時間後、培養培地中の一般式（Ｉ）で示される化合物を連続希釈することにより、別個の希釈プレートにおいて、化合物滴定を行った。１００μＬの各々の希釈を、プレートの細胞に加え、これを４重に行い、対照（例えば、ＤＭＳＯおよびブランク）をインキュベートした。プレートを、ＣＯ２インキュベーター中３７℃で７２時間インキュベートした。５０μＬの冷５０％三塩化酢酸を各ウェルに加えた。１時間後、上清を破棄し、ウェルを、水で５回洗浄し、室温にて乾燥した。５０μＬの０．４％スルホ−ローダミンＢ（ＳＲＢ）の１％酢酸中溶液を各々のウェルに加え、３０分後、上清を除去し、ウェルを１％酢酸で４回洗浄し、室温にて乾燥した。ついで、固定化した染料を２００μＬの１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ１０．５）を各々のウェルに加えることにより溶解し、プレートを少なくとも３０分間振盪し、吸光度を、５１５ｎｍで自動プレートリーダーにより読み取った。９つの吸光度測定［０時間（Ｔｚ）、対照増殖（Ｃ）、および７つの濃度レベルでの薬剤の存在下での試験増殖（Ｔｉ）］を用いて、成長パーセンテージを、４重のウェルを平均した後、各々の薬剤濃度レベルで計算した。増殖阻害パーセンテージを以下にように計算した：
［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００：Ｔｉ＞／＝Ｔｚの濃度である場合
［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００：Ｔｉ＜Ｔｚの濃度である場合。
５０％の成長阻害（ＩＣ５０）を、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０から計算し、これは、薬剤インキュベーションの間、対照細胞におけるネット蛋白質増殖の５０％を減少させる薬剤の濃度である（ＳＲＢ染色により測定）。
結果を表１に示す。
【０１９５】
表１−インビトロ細胞増殖アッセイ（実施例８２および８３に記載したＷＳＴ−アッセイ）
【表１２】
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【図１】
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