(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療に使用するために、ソラフェニブ、スニチニブまたはエルロチニブから選択される第２の抗増殖剤の治療有効量と組み合わせることを特徴とする、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、または薬学的に許容されるその塩を含む、癌の治療用組成物であって、
第２の抗増殖剤がソラフェニブである場合、治療される癌は乳癌、子宮頸癌、肺癌、メラノーマ、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃（gastric）／胃（stomach）癌、肝臓癌、肝細胞癌、小細胞肺癌または非小細胞肺癌であり；
第２の抗増殖剤がスニチニブである場合、治療される癌は胃（gastric）／胃（stomach）癌であり；
第２の抗増殖剤がエルロチニブである場合、治療される癌は肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌または結腸癌である、
癌の治療用組成物。
【請求項２】
前記癌の治療が、腫瘍サイズの縮小を含む、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
前記癌が転移性癌である、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項４】
前記癌の治療が、転移性癌細胞の浸潤の阻害を含む、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項５】
放射線療法をさらに併用することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の治療用組成物。
【請求項６】
前記癌の細胞が、ｃ−ＭｅｔをコードするＤＮＡを含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療用組成物。
【請求項７】
前記癌の細胞が、構成的に強化されたｃ−Ｍｅｔ活性を有する、請求項６に記載の治療用組成物。
【請求項８】
前記（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを、０．１ｍｇ／日〜１０ｇ／日の間の範囲の用量で投与するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療用組成物。
【請求項９】
前記（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを、０．１ｍｇ／日〜５ｇ／日の間の範囲の用量で投与するための、請求項８に記載の治療用組成物。
【請求項１０】
前記（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを、１０ｍｇ／日〜１ｇ／日の間の範囲の用量で投与するための、請求項９に記載の治療用組成物。
【請求項１１】
前記（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを、７２０ｍｇの１日最大用量で投与するための、請求項１０に記載の治療用組成物。
【請求項１２】
前記（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを、１日２回投与するとして、３６０ｍｇの用量で投与するための、請求項１１に記載の治療用組成物。
【請求項１３】
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含む前記組成物、および前記第２の抗増殖剤を、静脈内投与、経口投与または腹腔内投与するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の治療用組成物。
【請求項１４】
前記第２の抗増殖剤を、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含む前記組成物の投与と同時、投与前または投与後に投与するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の治療用組成物。
【請求項１５】
前記第２の抗増殖剤を、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含む前記組成物が投与された後２４時間以内に投与するための、請求項１４に記載の治療用組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の治療用組成物。
【請求項１７】
前記第２の抗増殖剤が、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の治療用組成物。
【請求項１８】
それを必要とする被験体に投与するための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の治療用組成物であって、前記被験体がヒトである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の治療用組成物。
【請求項１９】
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物と、ソラフェニブ、スニチニブまたはエルロチニブから選択される第２の抗増殖剤とを含有する別個のバイアルを、該組成物および該第２の抗増殖剤を投与するための取扱説明書と共に含む、癌の治療用キットであって、
該組成物および該第２の抗増殖剤が、癌の治療に使用するためのものであり、
第２の抗増殖剤がソラフェニブである場合、治療される癌は乳癌、子宮頸癌、肺癌、メラノーマ、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃（gastric）／胃（stomach）癌、肝臓癌、肝細胞癌、小細胞肺癌または非小細胞肺癌であり；
第２の抗増殖剤がスニチニブである場合、治療される癌は胃（gastric）／胃（stomach）癌であり；
第２の抗増殖剤がエルロチニブである場合、治療される癌は肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌または結腸癌である、
癌の治療用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００９年２月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／１５２，１３８号および２００９年４月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／１７０，４７１号の利益を主張する。これらの米国仮特許出願のそれぞれの内容全体が参考として本明細書中で援用される。
【背景技術】
【０００２】
癌は、米国において心臓疾患に次ぐ第２の死亡原因である（非特許文献１）。癌診断および治療における最近の進歩にもかかわらず、外科手術および放射線療法は、癌が早期に発見された場合は治療効果があり得るが、転移性疾患のための現在の薬物療法は、ほとんどが一時しのぎであり、長期的な治癒をもたらすことはほとんどない。市場に参入している新規な化学療法でさえも、抵抗性腫瘍の療法における第一選択療法、ならびに第二選択療法および第三選択療法として、単剤療法または既存の薬剤との併用に有効な新規な薬物が引き続き必要とされている。
【０００３】
癌細胞は、定義によると異種性である。例えば、単一の組織または細胞種内で、複数の変異「機序」が癌の発生をもたらす可能性がある。よって、異なる個体に由来する同一組織および同一の腫瘍組織型（ｈｉｓｔｉｏｔｙｐｅ）の腫瘍から取り出した癌細胞間においても異種性がしばしば存在する。一部の癌に伴いしばしば観察される変異の「機序」は、１つの組織種類と別の組織種類の間で異なることもある（例えば、結腸癌をもたらす、しばしば観測される変異の「機序」は、白血病をもたらす、しばしば観測される「機序」と異なり得る）。したがって、ある特定の癌が、ある特定の化学療法薬剤に応答するかどうか予測することは困難な場合が多い。（非特許文献２）。
【０００４】
乳癌は、女性において最も頻繁に診断される非皮膚性癌であり、肺癌に次いで、女性における癌による死亡の第２位にランクする（非特許文献１）。乳癌に対する現在の治療選択肢として、外科手術、放射線療法、ならびにタモキシフェン、アロマターゼ阻害剤、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）、シクロホスファミド、メトトレキサート、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの薬剤を用いた化学療法／ホルモン療法が挙げられる。癌診断および治療法の向上にもかかわらず、乳癌罹患率は、１９８０年以来増加し続けている。２００４年には、女性では約２１５，０００の新規な乳癌症例が見込まれ、男性では約１，４５０の新規な乳癌症例が見込まれている（同文献）。したがって、乳癌を治療するための新規な化合物および方法が必要とされる。
【０００５】
正常細胞の増殖および分化を調節する細胞シグナル伝達経路の構成要素は、異常調節の場合、細胞増殖性疾患および癌の発生をもたらす。細胞内シグナル伝達タンパク質の変異により、不適切なレベルで、または細胞周期内の不適切な時間に、そのようなタンパク質の発現または活性化が起こる可能性があり、次にこれが無制御な細胞増殖または細胞−細胞間の結合特性における変化をもたらし得る。例えば、変異、遺伝子再構成、遺伝子増幅、および受容体とリガンドの両方の過剰発現による受容体チロシンキナーゼの異常調節は、ヒトの癌の発生および進行に関与している。
【０００６】
ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼは、散乱因子としても公知の肝細胞成長因子（ＨＧＦ）に対して、唯一公知の高い親和性を有する受容体である。ＨＧＦのｃ−Ｍｅｔ細胞外リガンド結合ドメインへの結合により、ｃ−Ｍｅｔの細胞内部分の複数のチロシン残基の受容体の多量体化およびリン酸化が生じる。ｃ−Ｍｅｔの活性化により、Ｇａｂ−１、Ｇｒｂ−２、Ｓｈｃ、およびｃ−Ｃｂｌなどのアダプタータンパク質の結合およびリン酸化が生じ、これに続いてＰＩ３Ｋ、ＰＬＣ−γ、ＳＴＡＴ、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２、ならびにＦＡＫなどのシグナル伝達物質の活性化が生じる。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、ヒトの癌の中で異常調節であり、これらの多くは、疾患の進行中および転移中の細胞増殖の異常調節、腫瘍細胞解離、および腫瘍浸潤の原因となり得る。（例えば、非特許文献３および非特許文献４を参照）。多くの癌においてｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、周囲組織と比べて多く発現し、これらの発現は、患者の予後の悪さと相関性がある（例えば、非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；および非特許文献８を参照）。理論に拘束されることを意図せずに、ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、ＤＮＡ損傷物質により誘発される細胞死から腫瘍を保護する可能性があり、よって、腫瘍の化学耐性および放射線耐性に寄与し得る。いかなる理論にも限定されることを意図せずに、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、乳癌を含めた増殖性障害の治療における治療剤として有用である（例えば、非特許文献９を参照）。
【０００７】
本明細書中に引用されている参考文献は、請求の範囲の先行技術として認められていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００４、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｉｎｃ．
【非特許文献２】Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、Ｂａｓｔら編、Ｂ．Ｃ．  Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ１０９巻：８６３〜８６７頁（２００２年）
【非特許文献４】Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５〜６頁、２００４年７月
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ８６巻：６６５〜６７７頁（２００２年）
【非特許文献６】Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  （Ｐｒｅｄ．  Ｏｎｃｏｌ．）７４巻：３０１〜３０９頁（１９９７年）
【非特許文献７】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ９巻：１４８０〜１４８８頁（２００３年）
【非特許文献８】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ６２巻：５８９〜５９６頁（２００２年）
【非特許文献９】Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ２２巻：３０９〜３２５頁（２００３年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグもしくは代謝産物の治療有効量を、１つもしくは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と一緒にそれらだけを投与するか、あるいは、１つもしくは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共に、第二の抗増殖剤の治療有効量と併用して投与するステップを含み、細胞増殖性障害が治療される方法を提供する。
【００１０】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物は、好ましくは（＋）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、（−）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、（＋）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、または（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンであってよい。化合物は、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンである。
【００１１】
第二の抗増殖剤は、キナーゼ阻害剤、アルキル化剤、抗生物質、抗代謝産物、解毒剤、インターフェロン、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体、ＨＥＲ２阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ホルモン剤、有糸分裂阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、タキサンもしくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬物、トポイソメラーゼ毒薬、またはシチジンアナログ薬であってよい。好ましくは、キナーゼ阻害剤は、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤である。好ましいキナーゼ阻害剤として、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、およびゲフィチニブが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルキル化剤として、シスプラチンまたはカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい抗代謝産物として、ゲムシタビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ＴＳ−１またはカペシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい有糸分裂阻害剤として、カンプトテシンまたはイリノテカンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいタキサンまたはタキサン誘導体として、パクリタキセルまたはドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
細胞増殖性障害とは、前癌状態または癌であってよい。細胞増殖性障害は、血液腫瘍もしくは悪性腫瘍、または固形腫瘍（複数可）であってよい。癌を治療する方法として、腫瘍サイズの縮小が挙げられる。あるいは、またはこれに加えて、癌は、転移性癌であり、本治療方法は、転移性癌細胞浸潤の阻害を含む。本方法は、放射線療法をさらに含むことができる。癌は、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、子宮頸癌、脳腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）／胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、子宮癌、腸癌、肝臓癌、慢性骨髄性白血病、メラノーマ、卵巣癌、転座を伴う腎細胞癌（ＲＣＣ）、胞状軟部肉腫（ＡＳＰＳ）、明細胞肉腫（ＣＣＳ）、または肝細胞癌（ＨＣＣ）であってよい。
【００１３】
増殖性障害のある細胞は、ｃ−ＭｅｔをコードするＤＮＡを含有し得る。あるいは、これに加えて、増殖性障害のある細胞は、構成的に強化されたｃ−Ｍｅｔ活性を有する。好ましくは、細胞増殖性疾患は癌であり、特に、ｃ−Ｍｅｔを高レベルで発現するか、または活性のあるｃ−Ｍｅｔを発現するような癌である。したがって、本発明は、細胞が、高レベルでｃ−Ｍｅｔを発現するか、活性のあるｃ−Ｍｅｔを発現する、細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。本発明は、細胞増殖性障害を治療する方法であって、タンパク質キナーゼＣ活性を有意に阻害せずに、ｃ−Ｍｅｔの活性を選択的にモジュレートするステップを含む方法をさらに提供する。
【００１４】
好ましくは、被験体は哺乳類である。より好ましくは、被験体はヒトである。
【００１５】
好ましくは、本明細書に記載の方法の式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物は、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンであり、１日２回の投与として、３６０ｍｇの用量で投与される。あるいは、組成物は、７２０ｍｇの１日最大用量が投与される。
【００１６】
好ましくは、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよび第二の抗増殖剤は、静脈内、経口または腹腔内投与される。第二の抗増殖剤は、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含む組成物と同時、投与前または投与後に投与することができる。第二の抗増殖剤は、好ましくは（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含む組成物が投与された後２４時間以内に投与される。
【００１７】
本発明はまた、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、または薬学的に許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグもしくは代謝産物を含む組成物と、第二の抗増殖剤とを含有する別個のバイアルを、前記組成物および第二の抗増殖剤を投与するための取扱説明書と共に含む、被験体における細胞増殖性障害の治療のためのキットも提供する。
【００１８】
好ましくは、被験体は哺乳類である。より好ましくは、被験体はヒトである。
【００１９】
特に定義されていない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者が一般的に理解している意味と同じ意味を有する。明細書の中で文脈が明らかにそうでないと示さない限り、単数形は複数形も含む。本明細書に記載のものと同様または同等の方法および物質を、本発明の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および物質は以下に記載されている。本明細書中に述べられているすべての出版物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照により組み込まれている。本明細書中に参照されている参考文献は、請求の範囲に記載された発明の従来技術と認められていない。矛盾が生じた場合、本願明細書が、定義を含めて優先される。さらに、物質、方法および実施例は、例示のためだけであり、限定することを意図しない。
【００２０】
[本発明1001]
細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、（−）−ｔｒａｎｓ−3−（5，6−ジヒドロ−4Ｈ−ピロロ［3，2，1−ｉｊ］キノリン−1−イル）−4−（1Ｈ−インドール−3−イル）ピロリジン−2，5−ジオン、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を含む組成物の治療有効量を、第2の抗増殖剤の治療有効量と組み合わせて投与するステップを含み、該細胞増殖性障害が治療される方法。
[本発明1002]
前記第2の抗増殖剤が、キナーゼ阻害剤、アルキル化剤、抗生物質、抗代謝産物、解毒剤、インターフェロン、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、ＨＥＲ2阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ホルモン剤、有糸分裂阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、タキサンもしくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬物、トポイソメラーゼ毒薬、またはシチジンアナログ薬である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記キナーゼ阻害剤が、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記キナーゼ阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、本発明1002の方法。
[本発明1005]
前記キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、イマチニブまたはゲフィチニブである、本発明1002の方法。
[本発明1006]
前記アルキル化剤が、シスプラチンまたはカルボプラチンである、本発明1002の方法。
[本発明1007]
前記抗代謝産物が、ゲムシタビン、フルオロウラシル、ＴＳ−1またはカペシタビンである、本発明1002の方法。
[本発明1008]
前記有糸分裂阻害剤が、カンプトテシンまたはイリノテカンである、本発明1002の方法。
[本発明1009]
前記タキサンまたはタキサン誘導体がパクリタキセルまたはドセタキセルである、本発明1002の方法。
[本発明1010]
前記細胞増殖性障害が、前癌性状態である、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記細胞増殖性障害が、癌である、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記細胞増殖性障害が、血液腫瘍または悪性腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記細胞増殖性障害が、固形腫瘍（複数可）である、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記癌が、肺癌、小細胞肺細胞癌、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、子宮頸癌、脳腫瘍、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ、ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮癌、腸癌、肝臓癌、慢性骨髄性白血病、メラノーマ、卵巣癌、転座を伴う腎細胞癌（ＲＣＣ）、胞状軟部肉腫（ＡＳＰＳ）、明細胞肉腫（ＣＣＳ）、または肝細胞癌である、本発明1011の方法。
[本発明1015]
前記癌の治療が、腫瘍サイズの縮小を含む、本発明1011の方法。
[本発明1016]
前記癌が転移性癌である、本発明1011の方法。
[本発明1017]
前記癌の治療が、転移性癌細胞の浸潤の阻害を含む、本発明1011の方法。
[本発明1018]
放射線療法を行うステップをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1019]
増殖性障害を有する前記細胞が、ｃ−ＭｅｔをコードするＤＮＡを含有する、本発明1001の方法。
[本発明1020]
前記細胞が、構成的に強化されたｃ−Ｍｅｔ活性を有する、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記（−）−ｔｒａｎｓ−3−（5，6−ジヒドロ−4Ｈ−ピロロ［3，2，1−ｉｊ］キノリン−1−イル）−4−（1Ｈ−インドール−3−イル）ピロリジン−2，5−ジオンが、0．1ｍｇ／日〜10ｇ／日の間の範囲の用量で投与される、本発明1001の方法。
[本発明1022]
前記（−）−ｔｒａｎｓ−3−（5，6−ジヒドロ−4Ｈ−ピロロ［3，2，1−ｉｊ］キノリン−1−イル）−4−（1Ｈ−インドール−3−イル）ピロリジン−2，5−ジオンが、0．1ｍｇ／日〜5ｇ／日の間の範囲の用量で投与される、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記（−）−ｔｒａｎｓ−3−（5，6−ジヒドロ−4Ｈ−ピロロ［3，2，1−ｉｊ］キノリン−1−イル）−4−（1Ｈ−インドール−3−イル）ピロリジン−2，5−ジオンが、10ｍｇ／日〜1ｇ／日の間の範囲の用量で投与される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記（−）−ｔｒａｎｓ−3−（5，6−ジヒドロ−4Ｈ−ピロロ［3，2，1−ｉｊ］キノリン−1−イル）−4−（1Ｈ−インドール−3−イル）ピロリジン−2，5−ジオンが、720ｍｇの1日最大用量で投与される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記（−）−ｔｒａｎｓ−3−（5，6−ジヒドロ−4Ｈ−ピロロ［3，2，1−ｉｊ］キノリン−1−イル）−4−（1Ｈ−インドール−3−イル）ピロリジン−2，5−ジオンが、1日2回投与するとして、360ｍｇの用量で投与される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
（−）−ｔｒａｎｓ−3−（5，6−ジヒドロ−4Ｈ−ピロロ［3，2，1−ｉｊ］キノリン−1−イル）−4−（1Ｈ−インドール−3−イル）ピロリジン−2，5−ジオンを含む前記組成物、および前記第2の抗増殖剤が、静脈内投与、経口投与または腹腔内投与される、本発明1001の方法。
[本発明1027]
前記第2の抗増殖剤が、（−）−ｔｒａｎｓ−3−（5，6−ジヒドロ−4Ｈ−ピロロ［3，2，1−ｉｊ］キノリン−1−イル）−4−（1Ｈ−インドール−3−イル）ピロリジン−2，5−ジオンを含む前記組成物の投与と同時、投与前または投与後に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1028]
前記第2の抗増殖剤が、（−）−ｔｒａｎｓ−3−（5，6−ジヒドロ−4Ｈ−ピロロ［3，2，1−ｉｊ］キノリン−1−イル）−4−（1Ｈ−インドール−3−イル）ピロリジン−2，5−ジオンを含む前記組成物が投与された後24時間以内に投与される、本発明1027に記載の方法。
[本発明1029]
前記組成物が、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1030]
前記第2の抗増殖剤が、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、本発明1001の方法。
[本発明1031]
前記被験体がヒトである、本発明1001の方法。
[本発明1032]
被験体における細胞増殖性障害の治療のためのキットであって、（−）−ｔｒａｎｓ−3−（5，6−ジヒドロ−4Ｈ−ピロロ［3，2，1−ｉｊ］キノリン−1−イル）−4−（1Ｈ−インドール−3−イル）ピロリジン−2，5−ジオン、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を含む組成物と、第2の抗増殖剤とを含有する別個のバイアルを、該組成物および該第2の抗増殖剤を投与するための取扱説明書と共に含む、キット。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明白となろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの化学構造を説明している。
【図２】図２Ａ−Ｂは、薬理学的相乗効果を評価するために使用する計算ツールの描写である。図２、パネルＡ（Ｐａｎａｌ  Ａ）は、組合せインデックス（Ｃ１）の計算を示し、図２、パネルＢは、アイソボログラム解析グラフを示している。
【図３】図３は、ＮＣＩ−Ｈ５２２ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおける、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよびソラフェニブの抗増殖性効果を示すグラフである。
【図４】図４は、様々な癌細胞系での、ソラフェニブおよびスニチニブと併用した（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの抗増殖性組合せ効果を示すグラフである。
【図５】図５は、様々な癌細胞系での、ソラフェニブおよびスニチニブと併用した（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの抗増殖性組合せ効果を示す図である。
【図６】図６は、ＮＣＩ−Ｈ４４１ヒト肺腫瘍異種移植片モデルにおける、エルロチニブと併用した（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの抗増殖性効果を示すグラフである。
【図７】図７は、ＮＣＩ−Ｈ４４１ヒト肺腫瘍異種移植片モデルにおける、ゲフィチニブと併用した（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの抗増殖性効果を示すグラフである。
【図８】図８は、膵臓細胞系における、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとゲムシタビンの組合せ療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｎｏｒｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）に対する用量反応曲線を示すグラフである。
【図９】図９は、ビヒクル（対照）、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（薬剤Ａ）、ドセタキセル（ＤＴＸ）、またはこれらの組合せの様々な用量を用いた治療後の、異種移植片モデルにおけるＭＫＮ−４５ヒト胃腫瘍の体積を、その初期体積との比率（Ｖ／Ｖｏ）として示すグラフである。＃は、スチューデントｔ検定によるＤＴＸ単独治療に対するｐ＜０．０５を示し、＃＃は、スチューデントｔ検定によるＤＴＸ単独治療に対するｐ＜０．０１を示す。
【図１０】図１０は、ビヒクル、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（薬剤Ａ）、ドセタキセル（ＤＴＸ）、またはこれらの組合せの様々な用量を用いた治療後の、異種移植片モデルにおける、Ｈｓｃ−３９ヒト胃腫瘍の体積を、その初期体積との比率（Ｖ／Ｖｏ）として示すグラフである。＃は、スチューデントｔ検定によるＤＴＸ単独治療に対するｐ＜０．０５を示し、＃＃は、スチューデントｔ検定によるＤＴＸ単独治療に対するｐ＜０．０１を示す。
【図１１】図１１は、ビヒクル、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（薬剤Ａ）、５−ＦＵ、またはこれらの組合せの様々な用量を用いた治療後の、異種移植片モデルにおける、ＭＫＮ−４５ヒト胃腫瘍の体積を、その初期体積との比率（Ｖ／Ｖｏ）として示すグラフである。＃は、５−ＦＵ単独治療に対するｐ＜０．０５を示す。＊は、スチューデントｔ検定による薬剤Ａ単独治療に対するｐ＜０．０５を示す。
【図１２】図１２は、ビヒクル、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（薬剤Ａ），ＴＳ−１、またはこれらの組合せの様々な用量を用いた治療後の、異種移植片モデルにおける、ＭＫＮ−４５ヒト胃腫瘍の体積を、その初期体積との比率（Ｖ／Ｖｏ）として示すグラフである。＃は、ＴＳ−１単独治療に対するｐ＜０．０５を示す。＊は、スチューデントｔ検定による薬剤Ａ単独治療に対するｐ＜０．０５を示す。
【図１３】図１３は、ビヒクル、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（薬剤Ａ）、カペシタビン、またはこれらの組合せの様々な用量を用いた治療後の、異種移植片モデルにおける、ＭＫＮ−４５ヒト胃腫瘍の体積を、その初期体積との比率（Ｖ／Ｖｏ）として示すグラフである。＃は、カペシタビン単独治療に対するｐ＜０．０５を示す。＊は、スチューデントｔ検定による薬剤Ａ単独治療に対するｐ＜０．０５を示す。
【図１４】図１４は、ビヒクル、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（薬剤Ａ）、ＣＤＤＰ、またはこれらの組合せの様々な用量を用いた治療の後の、異種移植片モデルにおける、ＭＫＮ−４５ヒト胃腫瘍の体積を、その初期体積との比率（Ｖ／Ｖｏ）として示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
１．治療の方法
本発明は、細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグもしくは代謝産物の治療有効量を、１つもしくは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と一緒にそれらだけを投与するか、あるいは、１つもしくは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共に、第二の抗増殖剤の治療有効量と併用して投与するステップを含み、細胞増殖性障害が治療される方法を提供する。
【００２３】
本発明は、（ａ）式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグもしくは代謝産物の治療有効量を合わせたものを単独で含むか、あるいは（ｂ）第二の抗増殖剤の治療有効量と組み合わせて（ａ）式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグもしくは代謝産物の治療有効量を合わせたものを含む、細胞増殖性障害を治療するための医薬組成物を提供する。１つもしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤は、組成物中に場合によって含まれる。
【００２４】
第二の抗増殖剤は、好ましくは第二の化学療法薬剤である。
【００２５】
細胞増殖性障害は、前癌状態または癌であってよい。細胞増殖性障害は、血液腫瘍または悪性腫瘍、または固形腫瘍（複数可）であってよい。癌を治療する本方法には、腫瘍サイズの縮小が含まれる。あるいは、またはこれに加えて、癌は転移性癌であり、本治療方法は、転移性癌細胞浸潤の阻害を含む。
【００２６】
第二の化学療法薬剤（抗腫瘍剤または抗増殖剤とも呼ばれている）は、アルキル化剤、抗生物質、抗代謝産物、解毒剤、インターフェロン、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ホルモン剤、有糸分裂阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、タキサンもしくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬物、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的もしくは酵素の阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）、シチジンアナログ薬またはｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐに列挙された任意の化学療法薬剤、抗腫瘍剤もしくは抗増殖剤であってよい。
【００２７】
代表的なアルキル化剤として、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ）、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ）、イホスファミド（Ｉｆｅｘ）、メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ）、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（ＣＤＤＰ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）、またはストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）が挙げられるが、これらに限定されない、。
【００２８】
代表的な抗生物質として、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポソーム（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（Ｄｏｘｉｌ）、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、ダウノルビシンリポソーム（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）、ダクチノマイシン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）、プリカマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）、またはバルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
代表的な抗代謝産物として、フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ）、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ）、クラドリビン（ＣｌａｄｒｉｂｉｎｅＮｏｖａｐｌｕｓ）、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ）、ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ）、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ）、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）、フルダラビン（Ｏｆｏｒｔａ）、メトトレキサート（ＭＴＸ、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ）、チオグアニン（Ｔａｂｌｏｉｄ）、ＴＳ−１またはシタラビン（Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
代表的な解毒剤として、アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ）またはメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
代表的なインターフェロンとして、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＡ）またはインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
代表的なポリクローナル抗体またはモノローナル抗体として、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、トシツモマブ／ヨウ素、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、イブリツモマブ（Ｉｎ−１１１  Ｚｅｖａｌｉｎ）、ゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ）、イブリツモマブ（Ｙ−９０  Ｚｅｖａｌｉｎ）、デノスマブまたはイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
代表的なＥＧＦＲ阻害剤として、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ＰＫＩ−１６６、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３）、マツズマブ（Ｅｍｄ７２００）またはＥＫＢ−５６９が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
代表的なＨＥＲ２阻害剤として、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）またはＡＣ−４８０が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
代表的なホルモン剤として、タモキシフェン（Ｓｏｌｔａｍｏｘ、Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）、メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、リュープロリド（Ｌｕｐｒｏｎ、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ、Ｅｌｉｇａｒｄ、Ｖｉａｄｕｒ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ  ＬＡ；Ｔｒｅｌｓｔａｒ  Ｄｅｐｏｔ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、フルオキシメステロン（Ａｎｄｒｏｘｙ、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ）、メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ）、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ）、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ）、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）、アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、またはテストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
代表的な有糸分裂阻害剤として、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ、Ｏｎｘｏｌ、Ａｂｒａｘａｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ、Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＦＳ）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ）、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ、ＶｅＰｅｓｉｄ）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ）、イクサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、カンプトテシン（ＣＰＴ）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、アムサクリンまたはラメラリンＤ（ＬＡＭ−Ｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
代表的なｍＴＯＲ阻害剤として、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）またはテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ）、ラパミューン、リダホロリムス、またはＡＰ２３５７３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
代表的なキナーゼ阻害剤として、ベバシズマブ（ＶＥＧＦを標的とする）、ＢＩＢＷ２９９２（ＥＧＦＲおよびＥｒｂ２を標的とする）、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ／Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｅｒｂ１を標的とする）、Ｉｍａｔｉｎｉｂ／Ｇｌｅｅｖｉｃ（Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＰＤＧＦＲおよびｃ−キットを標的とする）、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（Ｅｒｂ２を標的とする）、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ／Ｉｒｅｓｓａ（ＥＧＦＲを標的とする）、Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ（ＶＥＧＦを標的とする）、Ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ（ＶＥＧＦを標的とする）、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ／Ｔａｒｃｅｖａ（Ｅｒｂ１を標的とする）、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ（Ｂｃｒ−Ａｂｌを標的とする）、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ（Ｅｒｂ１およびＥｒｂ２／Ｈｅｒ２を標的とする）、ＧＷ−５７２０１６／ラパチニブ二トシル酸塩（ｌａｐａｔｉｎｉｂ  ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ）（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２を標的とする）、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ／Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（ＥＧＦＲを標的とする）、Ｖａｎｄｅｔｉｎｉｂ（ＲＥＴ／ＶＥＧＦＲを標的とする）、Ｅ７０８０（ＲＥＴおよびＶＥＧＦＲを含めた複数を標的とする）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２を標的とする）、ＰＫＩ−１６６（ＥＧＦＲを標的とする）、Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ／ＣＩ−１０３３（ＥＧＦＲを標的とする）、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ／ＳＵ−１１４６４／Ｓｕｔｅｎｔ（ＥＧＦＲおよびＦＬＴ３を標的とする）、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ／Ｅｍｄ７２００（ＥＧＦＲを標的とする）、ＥＫＢ−５６９（ＥＧＦＲを標的とする）、Ｚｄ６４７４（ＥＧＦＲおよびＶＥＧＦＲを標的とする）、ＰＫＣ−４１２（ＶＥＧＲおよびＦＬＴ３を標的とする）、バタラニブ／Ｐｔｋ７８７／ＺＫ２２２５８４（ＶＥＧＲを標的とする）、ＣＥＰ−７０１（ＦＬＴ３を標的とする）、ＳＵ５６１４（ＦＬＴ３を標的とする）、ＭＬＮ５１８（ＦＬＴ３を標的とする）、ＸＬ９９９（ＦＬＴ３を標的とする）、ＶＸ−３２２（ＦＬＴ３を標的とする）、Ａｚｄ０５３０（ＳＲＣを標的とする）、ＢＭＳ−３５４８２５（ＳＲＣを標的とする）、ＳＫＩ−６０６（ＳＲＣを標的とする）、ＣＰ−６９０（ＪＡＫを標的とする）、ＡＧ−４９０（ＪＡＫを標的とする）、ＷＨＩ−Ｐ１５４（ＪＡＫを標的とする）、ＷＨＩ−Ｐ１３１（ＪＡＫを標的とする）、ソラフェニブ／Ｎｅｘａｖａｒ（ＲＡＦキナーゼ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ−β、ＫＩＴ、ＦＬＴ−３、およびＲＥＴを標的とする）、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ／Ｓｐｒｙｃｅｌ（ＢＣＲ／ＡｂｌおよびＳｒｃ）、ＡＣ−２２０（Ｆｌｔ３を標的とする）、ＡＣ−４８０（すべてのＨＥＲタンパク質、「ｐａｎ−ＨＥＲ」を標的とする）、モテサニブ二リン酸塩（ｍｏｔｅｓａｎｉｂ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＶＥＧＦ１−３、ＰＤＧＦＲ、およびｃ−キットを標的とする）、デノスマブ（ＲＡＮＫＬを標的とし、ＳＲＣを阻害する）、ＡＭＧ８８８（ＨＥＲ３を標的とする）、およびＡＰ２４５３４（Ｆｌｔ３を含めた複数を標的とする）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
代表的なマルチキナーゼ阻害剤として、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、ＢＩＢＷ２９９２、Ｅ７０８０、Ｚｄ６４７４、ＰＫＣ−４１２、モテサニブ、またはＡＰ２４５３４が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
代表的なセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤として、エリル／ファスジル（ｅａｓｕｄｉｌ）塩酸塩、ラパミューン（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的とする）、Ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ（ｍＴＯＲを標的とする）、Ｃｅｒｔｉｃａｎ／Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的とする）、ＡＰ２３５７３（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的とする）、エリル／ファスジル塩酸塩（ＲＨＯを標的とする）、Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ（ＣＤＫを標的とする）、Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ／ＣＹＣ２０２／Ｒｏｓｃｏｖｉｔｒｉｎｅ（ＣＤＫを標的とする）、ＳＮＳ−０３２／ＢＭＳ−３８７０３２（ＣＤＫを標的とする）、Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ（ＰＫＣを標的とする）、Ｐｋｃ４１２（ＰＫＣを標的とする）、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ（ＰＫＣを標的とする）、ＫＡＩ−９８０３（ＰＫＣを標的とする）、ＳＦ１１２６（ＰＩ３Ｋを標的とする）、ＶＸ−６８０（Ａｕｒｏｒａキナーゼを標的とする）、Ａｚｄ１１５２（Ａｕｒｏｒａキナーゼを標的とする）、Ａｒｒｙ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的とする）、ＳＣＩＯ−４６９（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的とする）、ＧＷ６８１３２３（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的とする）、ＣＣ−４０１（ＪＮＫを標的とする）、ＣＥＰ−１３４７（ＪＮＫを標的とする）、およびＰＤ３３２９９１（ＣＤＫを標的とする）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
代表的なチロシンキナーゼ阻害剤として、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ）、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）、バタラニブ（Ｐｔｋ７８７、ＺＫ２２２５８４）、ＣＥＰ−７０１、ＳＵ５６１４、ＭＬＮ５１８、ＸＬ９９９、ＶＸ−３２２、Ａｚｄ０５３０、ＢＭＳ−３５４８２５、ＳＫＩ−６０６  ＣＰ−６９０、ＡＧ−４９０、ＷＨＩ−Ｐｌ５４、ＷＨＩ−Ｐ１３１、ＡＣ−２２０、またはＡＭＧ８８８が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
代表的なＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤として、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、ラニビズマブ、ペガプタニブ、またはバンデチニブが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
代表的なアロマターゼ阻害剤として、アミノグルテチミド、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ボロゾール（Ｒｉｖｉｚｏｒ）、Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）、Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ（Ａｆｅｍａ）、４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン（６−オキソ）、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン（ＡＴＤ）、および４−ヒドロキシアンドロステンジオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
代表的なアントラサイクリンとして、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、およびバルルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
代表的なシチジンアナログとして、ゲムシタビン、アザシチジン（例えば、５−アザシチジン）、およびシトシンアラビノシド（シタラビン、ａｒａＣ、Ｃｙｔｏｓａｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
代表的な微小管標的薬物として、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
代表的なトポイソメラーゼ毒薬として、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシンおよびイダルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
代表的なタキサンまたはタキサン誘導体として、パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
代表的な一般化学療法、抗腫瘍剤、抗増殖剤として、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ）、イソトレチノイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ、Ｃｌａｒａｖｉｓ、Ｓｏｔｒｅｔ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ）、レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、ミトーテン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）、ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ）、デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ）、ポルフィマー（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ）、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、ベルテポルフィン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）、ミモシン（Ｌｅｕｃｅｎｏｌ）、（１Ｍ  テガフール−０．４Ｍ  ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１Ｍ  カリウムオキソネート）またはスタチン（例えば、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシムバスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
別の態様では、第二の化学療法薬剤は、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などのサイトカインであり得る。別の態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、放射線療法と併用して投与してもよい。放射線療法はまた、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物と、複合剤療法の一部として本明細書に記載の別の化学療法薬剤とを併用して行うこともできる。さらに別の態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、標準的な化学療法の組合せ、例えばこれらに限定されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド）、ＡＣＴまたはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセル）、リツキシマブ、Ｘｅｌｏｄａ（カペシタビン）、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、ＴＳ−１（テガフール、ギメスタットおよびオタスタットカリウム、モル比１：０．４：１）、カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１、イリノテカンまたはＣａｍｐｔｏｓａｒ（商標））またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン）などと併用して投与することもできる。
【００５２】
好ましい実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物は、酵素、例えば受容体または非受容体キナーゼの阻害剤と共に投与してもよい。本発明の受容体および非受容体キナーゼは、例えば、チロシンキナーゼまたはセリン／トレオニンキナーゼである。本発明のキナーゼ阻害剤は、小分子、ポリ核酸、ポリペプチド、または抗体である。
【００５３】
好ましい組合せ療法として、エルロチニブと併用して投与される（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；ソラフェニブと併用して投与される（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；スニチニブと併用して投与される（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；カペシタビンと併用して投与される（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン；カルボプラチンと併用して投与される（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、およびシスプラチンと併用して投与される（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、被験体または患者に、３６０ｍｇが１日２回投与される（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと組み合わせて、１５０ｍｇが１日１回投与されるエルロチニブを合わせたものを与える。別の実施形態では、被験体または患者に、３６０ｍｇが１日２回投与される（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと組み合わせて、２００ｍｇが１日２回投与されるソラフェニブを合わせたものを与える。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンに好ましい剤形として、カプセル剤および錠剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の実施例は、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、シスプラチン、カルボプラチンまたはカペシタビンと併用して投与される場合、様々な癌に対する少なくとも相加的な抗増殖性効果を、インビトロおよびインビボで実証する。これらの癌として、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、子宮頸癌、脳腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）／胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、子宮癌、腸癌、肝臓癌、慢性骨髄性白血病、メラノーマ、卵巣癌、転座を伴う腎細胞癌（ＲＣＣ）、胞状軟部肉腫（ＡＳＰＳ）、明細胞肉腫（ＣＣＳ）、および肝細胞癌が挙げられるが、これらに限定されない。これらの併用療法の抗増殖性効果は、侵された細胞が、ｃ−Ｍｅｔを構成的に発現するか、または過剰発現する細胞増殖性障害および癌において増強／強化される。加えて、乳癌、子宮頸癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌および胃（ｇａｓｔｒｉｃ）／胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌において、ソラフェニブと併用した（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンにより；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）／胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌において、スニチニブと併用した（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンにより；肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および結腸癌において、エルロチニブと併用した（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンにより；ならびに膵臓癌において、シスプラチンと併用した（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンにより、相乗作用による抗増殖性効果が示されている。
【００５５】
本発明の式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、投与に適した医薬組成物へと組み込むことができる。このような組成物は通常、化合物（すなわち、活性化合物を含む）、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。本明細書中で使用する場合「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、薬学的投与と融和性のすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。適切な担体は、本分野の標準的参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。このような担体または希釈剤の好ましい例として、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
薬学的に許容される担体として、固体担体、例えばラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。代表的な液体担体として、シロップ剤、落花生油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、担体または希釈剤として、当技術分野で公知の時間遅延物質（例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなど）のみのもの、あるいはこれがワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと一緒にしたものを挙げることができる。他の充填剤、賦形剤、香味剤および他の添加剤、例えば当技術分野で公知のものも本発明による医薬組成物に含まれていてもよい。リポソームおよび非水性ビヒクル、例えば不揮発性油などを使用することもできる。薬学的に活性のある物質へのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野では周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と融和性でない場合を除いて、組成物においてその使用が想定される。補助的な活性化合物もまた組成物中に組み込むことができる。
【００５７】
一態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、（活性成分としての）式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしく誘導体の治療有効量（例えば、腫瘍増殖の阻害、腫瘍細胞の殺滅、細胞増殖性障害の治療または予防などを介して所望の治療効果を達成するのに十分な有効レベル）を、標準的な薬学的担体または希釈剤と、従来の手順に従い合わせることによって（すなわち、本発明の医薬組成物を生成することにより）調製される適切な剤形で投与される。これらの手順は、所望の調製物を獲得するのに適するように、成分を、混合すること、造粒すること、および圧縮することまたは溶解させることを含み得る。
【００５８】
本明細書中で使用される「被験体」は、任意の哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ウツジ、ヤギ、ラクダなどであってよい。好ましい態様では、被験体はヒトである。
【００５９】
本明細書中で使用される「それを必要とする被験体」とは、細胞増殖性障害に罹患している被験体、または細胞増殖性障害を発症するリスクが全人口に対して高い被験体である。一態様では、それを必要とする被験体は、前癌状態を有する。好ましい態様では、それを必要とする被験体は、癌に罹患している。
【００６０】
本明細書中で使用する場合、「細胞増殖性障害」という用語は、調節されていない細胞増殖もしくは異常な細胞増殖、またはこれらの両方が、望まない状態または疾患（癌性であってもなくてもよい）をもたらす可能性がある状態を指す。本発明の代表的な細胞増殖性障害は、細胞分裂の調節が失われた様々な状態を包含する。代表的な細胞増殖性障害として、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌状態、上皮内腫瘍、被嚢性腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫系腫瘍、血液系腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、および急速に分裂する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。「急速に分裂する細胞」という用語は、本明細書中で使用する場合、予想された速度、または同じ組織内の周辺細胞または隣り合う細胞の間で観察された速度を超えるまたはそれ以上の速度で分裂する任意の細胞と定義される。細胞増殖性障害は、前癌または前癌状態を含む。細胞増殖性障害は、癌を含む。本明細書中で提供される方法を使用することによって、癌の症状を治療または軽減することが好ましい。「癌」という用語は、固形腫瘍、ならびに血液腫瘍および／または悪性腫瘍を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」とは、前癌または前癌状態である細胞増殖性障害が現れている細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」とは、癌である細胞増殖性障害が現れている細胞である。任意の再現性のある測定手段を使用することによって、癌細胞または前癌性細胞を同定することができる。癌細胞または前癌性細胞は、組織試料（例えば、生検組織）の組織学的タイプ分けまたは評価により同定することができる。癌細胞または前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用を介して同定することができる。
【００６１】
代表的な非癌性状態または障害として、関節リウマチ；炎症；自己免疫性疾患；リンパ増殖性の状態；末端肥大症；リウマチ様椎骨炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；セプシス；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性セプシス；毒素性ショック症候群；ぜんそく；成人呼吸促拍症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝臓線維症；急性および慢性腎臓疾患；過敏性腸症候群；発熱；再狭窄；大脳マラリア；卒中発作および虚血性傷害；神経性外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠状動脈症候群；カヘキシー；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；椎間板ヘルニア、椎間板破裂、または椎間板脱出の椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；ケイ肺症；肺サルコイドーシス；骨吸収疾患、例えばオステオポローシス；移植片対宿主反応；多発性硬化症；ループス；線維筋痛；ＡＩＤＳおよび他のウイルス性疾患、例えばＨｅｒｐｅｓ  Ｚｏｓｔｅｒ、Ｈｅｒｐｅｓ  ＳｉｍｐｌｅｘＩまたはＩＩ、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルス；および糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
代表的な癌として、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連の癌、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管の癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱（ｕｒｉｎｇａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ）癌、骨と関節の癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ）、脳幹グリオーマ、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、神経膠腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚伝導路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化器系の癌、神経系の癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、リンパ様新生物、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼球内メラノーマ、網膜芽細胞腫、胆嚢膀胱癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、消化器系カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭部および頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内メラノーマ、眼球癌、島細胞腫瘍（膵臓内分泌部）、カポジ肉腫、腎癌、腎臓癌、喉頭部癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、メラノーマ、眼球内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性扁平上皮性頸部癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腺腹、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性障害、鼻咽頭癌、ニューロブラストーマ、口内癌、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性腫瘍、膵臓癌、島細胞膵臓癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非メラノーマ）、皮膚癌（メラノーマ）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織腫瘍、扁平上皮細胞癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、睾丸癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮癌細胞癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰部癌、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「血液系の細胞増殖性障害」は、血液系細胞に関与する細胞増殖性障害である。一態様では、血液系の細胞増殖性障害は、リンパ腫、白血病、骨髄新生物、肥満細胞新生物、骨髄異形成、単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病、原発性骨髄線維症、および本態性血小板血症を含む。別の態様では、血液系の細胞増殖性障害は、血液系の細胞の過形成、異形成、および化生を含む。好ましい態様では、本発明の組成物を使用することによって、本発明の血液癌または本発明の血液細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を治療することができる。一態様では、本発明の血液の癌として、多発性骨髄腫、リンパ腫（リンパ性および良性を起源とするホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、およびリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および肥満細胞白血病をを含む）、骨髄新生物ならびに肥満細胞新生物などが挙げられる。
【００６４】
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞に関与する細胞増殖性障害である。一態様では、肺の細胞増殖性障害は、肺細胞に影響を及ぼす、すべての形態の細胞増殖性障害を含む。一態様では、肺の細胞増殖性障害は、肺癌、肺の前癌または前癌状態、肺の良性増殖または病変、および肺の悪性増殖または病変ならびに肺以外の体の組織および臓器における転移性病変を含む。好ましい態様では、本発明の組成物を使用することによって、肺癌または肺の細胞増殖性障害を治療することができる。一態様では、肺癌は、すべての形態の肺癌を含む。別の態様では、肺癌は、悪性の肺新生物、上皮内癌腫、典型的カルチノイド腫瘍、および異型のカルチノイド腫瘍を含む。別の態様では、肺癌は、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、アデノ癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、および中皮腫を含む。別の態様では、肺癌は、「瘢痕癌」、気管支肺胞上皮癌、巨大細胞癌、紡錘細胞癌、および大細胞神経内分泌癌を含む。別の態様では、肺癌は、組織学的および微細構造的異種性（例えば、混合細胞種）を有する肺新生物を含む。
【００６５】
一態様では、肺の細胞増殖性障害は、肺細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を含む。一態様では、肺の細胞増殖性障害は、肺癌、肺の前癌状態を含む。一態様では、肺の細胞増殖性障害は、肺の過形成、化生、および異形成を含む。別の態様では、肺の細胞増殖性障害は、アスベスト誘発性過形成、扁平上皮化生、および良性反応性中皮化生を含む。別の態様では、肺の細胞増殖性障害は、円柱上皮の重層扁平上皮による置換、および粘膜異形成を含む。別の態様では、有害な環境要因、例えばたばこの煙およびアスベストなどを吸入した個体は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが増加する可能性がある。別の態様では、個体が肺の細胞増殖性障害を発症しやすくなる可能性のある肺の初期疾患として、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、反復性肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫症、石綿肺症、線維化性肺胞炎、およびホジキン病が挙げられる。
【００６６】
「結腸の細胞増殖性障害」とは、結腸の細胞に関与する細胞増殖性障害である。好ましい態様では、結腸の細胞増殖性障害は結腸癌である。好ましい態様では、本発明の組成物を使用することによって、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を治療することができる。一態様では、結腸癌は、すべての形態の結腸の癌を含む。別の態様では、結腸癌は、散発性および遺伝性の結腸癌を含む。別の態様では、結腸癌は、悪性結腸新生物、上皮内癌、典型的なカルチノイド腫瘍、および異型のカルチノイド腫瘍を含む。別の態様では、結腸癌は、アデノ癌、扁平上皮細胞癌およびアデノ扁平上皮細胞癌を含む。別の態様では、結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、家族性腺腫性ポリポージス、ガードナー症候群、ポイツイェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群を伴う。別の態様では、結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、家族性腺腫性ポリポージス、ガードナー症候群、ポイツイェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群が原因で生じる。
【００６７】
一態様では、結腸の細胞増殖性障害は、結腸細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を含む。一態様では、結腸の細胞増殖性障害は、結腸癌、結腸の前癌状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変を含む。一態様では、結腸の細胞増殖性障害は、アデノーマを含む。一態様では、結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生、および異形成を特徴とする。別の態様では、個体が結腸の細胞増殖性障害を発症しやすくなる可能性のある初期の結腸疾患は、初期の結腸癌を含む。別の態様では、個体が結腸の細胞増殖性障害を発症しやすくなる可能性のある現在の疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎をむ。一態様では、結腸の細胞増殖性障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子における変異を伴う。別の態様では、個体は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の変異の存在により、結腸の細胞増殖性障害を発症する高いリスクを有する。
【００６８】
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺の細胞に関与する細胞増殖性障害である。一態様では、前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を含む。一態様では、前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌状態、前立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の体の組織および臓器における転移性病変を含む。別の態様では、前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺の過形成、化生、および異形成を含む。
【００６９】
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞に関与する細胞増殖性障害である。一態様では、皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を含む。一態様では、皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚の前癌または前癌状態、皮膚の良性増殖または病変、メラノーマ、悪性メラノーマおよび皮膚の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以外の体の組織および臓器における転移性病変を含む。別の態様では、皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚の過形成、化生、乾癬、および異形成を含む。
【００７０】
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞に関与する細胞増殖性障害である。一態様では、卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を含む。一態様では、卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の前癌または前癌状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、ならびに卵巣以外の体の組織および臓器における転移性病変を含む。別の態様では、卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の細胞の過形成、化生、および異形成を含む。
【００７１】
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞に関与する細胞増殖性障害である。一態様では、乳房の細胞増殖性障害は、乳房細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性障害を含む。一態様では、乳房の細胞増殖性障害は、乳癌、乳房の前癌または前癌状態、乳房の良性増殖または病変、および乳房の悪性増殖または病変、ならびに乳房以外の体の組織および臓器における転移性病変を含む。別の態様では、乳房の細胞増殖性障害は、乳房の過形成、化生、および異形成を含む。
【００７２】
一態様では、乳房の細胞増殖性障害は、乳房の前癌状態である。一態様では、本発明の組成物を使用することによって、乳房の前癌状態を治療することができる。一態様では、乳房の前癌状態は、乳房の異型の過形成、上皮内管状癌（ＤＣＩＳ）、管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉性新生物、およびステージ０または悪性度０の乳房の増殖または病変（例えば、ステージ０または悪性度０の乳癌、または上皮内癌）を含む。別の態様では、乳房の前癌状態は、対癌米国合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）（ＡＪＣＣ）により認可されているＴＮＭ分類スキームに従いステージが割り当てられ、原発腫瘍（Ｔ）には、ステージＴ０またはＴｉステージが割り当てられ、所属リンパ節（Ｎ）には、ステージＮ０が割り当てられ、遠隔転移（Ｍ）にはステージＭ０が割り当てられる。
【００７３】
好ましい態様では、乳房の細胞増殖性障害は乳癌である。好ましい態様では、本発明の組成物を使用することによって、乳癌を治療することができる。一態様では、乳癌は、すべての形態の乳房の癌を含む。一態様では、乳癌は、上皮の原発性乳癌を含む。別の態様では、乳癌は、乳房が他の腫瘍（例えばリンパ腫、肉腫またはメラノーマ）により関与された癌を含む。別の態様では、乳癌は、乳房の癌腫、乳房の管状癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房のの偽葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫、および乳房の原発性リンパ腫を含む。一態様では、乳癌は、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣおよびＩＶの乳癌を含む。一態様では、乳房の管状癌は、侵襲性癌、優勢な管内成分を伴う上皮内侵襲性癌、炎症性乳癌、ならびに面皰、粘液性（コロイド）、延髄性、リンパ球浸潤を伴う延髄性、乳頭、スキルス、および管状からなる群から選択される組織学的種類を有する乳房の管状癌を含む。一態様では、乳房の小葉癌は、優勢な上皮内成分を伴う侵襲性小葉癌、侵襲性小葉癌、および浸潤性小葉癌を含む。一態様では、乳癌は、パジェット病、管内癌を伴うパジェット病、および侵襲性管状癌を伴うパジェット病を含む。別の態様では、乳癌は、組織学的および微細構造的異種性を有する乳房の新生物を含む（例えば、混合細胞種）。
【００７４】
好ましい態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物を使用することによって、乳癌を治療することができる。一態様では、治療する乳癌は、家族性乳癌を含む。別の態様では、治療する乳癌は、散発性乳癌を含む。一態様では、治療する乳癌は、男性被験体において発症している。一態様では、治療する乳癌は、女性被験体において発症している。一態様では、治療する乳癌は、閉経前の女性被験体または閉経後の女性被験体において発症している。一態様では、治療することになる乳癌は、３０才以上の被験体、または３０才未満の被験体において発症している。一態様では、治療することになる乳癌は、５０才以上の被験体、または５０才未満の被験体において発症している。一態様では、治療する乳癌は、７０才以上の被験体、または７０才未満の被験体において発症している。
【００７５】
一態様では、治療する乳癌は、タイプ分けすることによって、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはｐ５３の家族性または自然突然変異を同定する。一態様では、治療する乳癌は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子増幅を有するもの、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現しているもの、または低レベル、中間レベルまたは高レベルのＨＥＲ２／ｎｅｕ発現を有するものにタイプ分けされる。別の態様では、治療する乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト表皮性増殖因子受容体−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ２７−２９、およびｃ−Ｍｅｔからなる群から選択されるマーカーに対してタイプ分けされる。一態様では、治療する乳癌は、ＥＲ不明、ＥＲ多量またはＥＲ微量にタイプ分けされる。別の態様では、治療する乳癌は、ＥＲ陰性またはＥＲ陽性にタイプ分けされる。乳癌のＥＲによる分類は、任意の再現性のある手段により実施することができる。好ましい態様では、乳癌のＥＲによる分類は、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ  ２７：１７５〜１７９頁（２００４年）に記載された通りに実施することができる。一態様では、治療する乳癌は、ＰＲ不明、ＰＲ多量またはＰＲ微量に、タイプ分けされる。別の態様では、治療する乳癌は、タイプ分けされるＰＲ陰性またはＰＲ陽性にタイプ分けされる。別の態様では、治療する乳癌は、受容体陽性または受容体陰性にタイプ分けされる。一態様では、治療する乳癌は、ＣＡ１５−３もしくはＣＡ２７−２９、またはこれら両方の血中濃度の上昇を伴うタイプにタイプ分けされる。
【００７６】
一態様では、治療する乳癌は、乳房の限局性腫瘍を含む。一態様では、治療する乳癌は、陰性センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検を伴う乳房の腫瘍を含む。一態様では、治療する乳癌は、陽性センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検を伴う乳房の腫瘍を含む。別の態様では、治療する乳癌は、腋窩（ａｕｘｉｌｉａｒｙ）リンパ節が任意の適用可能な方法によりステージ分けされる、１つまたは複数の陽性腋窩リンパ節を伴う乳房の腫瘍を含む。別の態様では、治療する乳癌は、リンパ節転移陰性の状態（例えば、節陰性（ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ））またはリンパ節転移陽性の状態（例えば、節陽性（ｎｏｄｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ））でタイプ分けされる乳房の腫瘍を含む。別の態様では、治療する乳癌は、体の他の位置に転移した乳房の腫瘍を含む。一態様では、治療する乳癌は、骨、肺、肝臓、または脳からなる群から選択される位置に転移したものとして分類される。別の態様では、治療する乳癌は、転移性、限局性、局所的、限局−局所的、限局的に発達した、遠位の、発生源多数、両側性、同側性、対側性、新規に診断された、再発性、および手術不可能からなる群から選択される特徴に従い分類される。
【００７７】
一態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物を使用することによって、全人口に比べて乳癌を発症するリスクがより高い被験体において、乳房の細胞増殖性障害を治療または予防する、または乳癌を治療または予防することができる。一態様では、全人口に比べて乳癌を発症するリスクが高い被験体は、乳癌の家族歴または個人歴のある女性被験体である。別の態様では、全人口に対して乳癌を発症するリスクの高い被験体は、ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、またはこれら両方において生殖系列または自然突然変異を有する女性被験体である。一態様では、全人口に比べて乳癌を発症するリスクの高い被験体は、乳癌の家族歴があり、ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２またはこれら両方において生殖系列または自然突然変異を有する女性被験体である。別の態様では、全人口に対して乳癌を発症するリスクの高い被験体は、３０才を超えた、４０才を超えた、５０才を超えた、６０才を超えた、７０才を超えた、８０才を超えた、または９０才を超えた女性である。一態様では、全人口に比べて乳癌を発症するリスクの高い被験体は、乳房の異型過形成、上皮内管状癌（ＤＣＩＳ）、管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉性新生物、または乳房のステージ０の増殖または病変（例えば、ステージ０もしくは悪性度０の乳癌、または上皮内癌）を有する被験体である。
【００７８】
別の態様では、治療する乳癌は、Ｓｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎシステムに従い組織学的悪性度が判定され、この場合乳房の腫瘍には、有糸核分裂カウント得点１、２、または３、核多形性得点１、２、または３、細管形成得点１、２、または３、および３〜９の間のＳｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ総得点が割り当てられる。別の態様では、治療する乳癌は、悪性度１、悪性度１〜２、悪性度２、悪性度２〜３、または悪性度３からなる群から選択される、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒによる腫瘍悪性度が割り当てられる。
【００７９】
一態様では、治療する癌は、対癌米国合同委員会（ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類法に従いステージ分けされ、腫瘍（Ｔ）には、ステージＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃ、またはＴ４ｄが割り当てられ、所属リンパ節（Ｎ）には、ステージＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂ、またはＮ３ｃが割り当てられ、遠隔転移（Ｍ）には、ステージＭＸ、Ｍ０、またはＭ１が割り当てられる。別の態様では、治療する癌は、対癌米国合同委員会（ＡＪＣＣ）の分類に従い、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ、またはステージＩＶとステージ分けされる。別の態様では、治療する癌には、ＡＪＣＣの分類に従い、悪性度ＧＸ（例えば、悪性度が評価できない）、悪性度１、悪性度２、悪性度３または悪性度４のように悪性度が割り当てられる。別の態様では、治療する癌は、ＡＪＣＣ病理学的分類（ｐＮ）に従い、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ、またはｐＮ３ｃに従いステージ分けされる。
【００８０】
一態様では、治療する癌は、直径約２センチメートル以下と測定された腫瘍を含む。別の態様では、治療する癌は、直径約２〜約５センチメートルと測定された腫瘍を含む。別の態様では、治療する癌は、直径約３センチメートル以上と測定された腫瘍を含む。別の態様では、治療する癌は、直径５センチメートル超と測定された腫瘍を含む。別の態様では、治療する癌は、顕微鏡像により、高分化、中分化、低分化、または未分化であると分類される。別の態様では、治療する癌は、有糸核分裂カウント（例えば、細胞分裂の量）または核多形性（例えば、細胞の変化）に関して顕微鏡像により分類される。別の態様では、治療する癌は、壊死の領域（例えば、死滅または変性している細胞の領域）に関連する顕微鏡像により分類される。一態様では、治療する癌は、異常な核型を有する、異常な染色体の数を有する、または外観が異常な１つまたは複数の染色体を有すると分類される。一態様では、治療する癌は、異数体、三倍体、四倍体、または倍数性変化を有すると分類される。一態様では、治療する癌は、染色体転座、または染色体全体の欠失もしくは重複、または染色体の一部の欠失、重複もしくは増幅の領域を有すると分類される。
【００８１】
一態様では、治療する癌は、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー、またはイメージサイトメトリーにより評価される。一態様では、治療する癌は、細胞分裂の合成ステージ（例えば、細胞分裂のＳ期）の細胞を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を有するとタイプ分けされる。一態様では、治療する癌は、低Ｓ期分画または高Ｓ期分画を有するとタイプ分けされる。
【００８２】
本明細書中で使用する場合、「正常細胞」は、「細胞増殖性障害」の一部であると分類されることができない細胞である。一態様では、正常細胞には、望まない状態または疾患の発生をもたらし得る調節されていない増殖または異常な増殖がないか、あるいはこれらが両方とも起こらない。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機序を有する。
【００８３】
本明細書中で使用する場合、「細胞と接触させる」とは、化合物または他の組成物が、細胞と直接接触しているか、または、細胞中で所望の生物学的効果を誘発するのに十分に接近している状態を指す。
【００８４】
本明細書中で使用する場合、「候補化合物」とは、化合物が、研究者または臨床医学者により探究されている、細胞、組織、系、動物またはヒトにおける所望の生物学的または医学的反応を誘発する可能性が高いかどうか判定するために、１つまたは複数のインビトロまたはインビボの生物学的アッセイで試験されている、または試験されることになる、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物を指す。一態様では、候補化合物は、式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物であり、別の態様では、候補化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物である。好ましい態様では、生物学的または医学的反応は、癌の治療である。別の態様では、生物学的または医学的反応は、細胞増殖性障害の治療または予防である。一態様では、インビトロまたはインビボの生物学的アッセイとして、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生死判別アッセイ、およびアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書中で使用する場合、「単剤療法」とは、それを必要とする被験体への単一の活性化合物または治療化合物の投与を指す。好ましくは、単剤療法は、活性化合物の治療有効量の投与を含むことになる。例えば、（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを用いた癌単剤療法は、癌治療を必要とする被験体への、（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体または誘導体の治療有効量の投与を含む。単剤療法は、複数の活性化合物を合わせたものが投与される併用療法、好ましくはこの合わせたものの各成分が治療有効量で存在する併用療法と対比することができる。一態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物を用いた単剤療法は、所望の生物学的効果を誘発する点で併用療法よりも有効である。式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物の単剤治療の有効性は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０８６４８４に示されている。
【００８６】
本明細書中で使用する場合、「治療する」とは、疾患、状態、もしくは障害を治す目的での患者の管理およびケアを表し、そして、症状もしくは合併症を低下または軽減させること、あるいは疾患、状態もしくは障害を排除することを含む。
【００８７】
本明細書中で使用する場合、「予防する」とは、疾患、状態または障害の症状または合併症の開始を停止することを表している。
【００８８】
一態様では、癌を治療することによって、腫瘍サイズが減少する結果となる。腫瘍のサイズの減少はまた、「腫瘍退縮」と称することもできる。好ましくは、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに比べて５％以上減少し、さらに好ましくは、腫瘍サイズは、１０％以上減少し、さらに好ましくは、２０％以上減少し、さらに好ましくは、３０％以上減少し、さらに好ましくは、４０％以上減少し、さらにより好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段で測定することができる。好ましい態様では、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定することができる。
【００８９】
別の態様では、癌を治療することによって、腫瘍の量が減少する結果となる。好ましくは、治療後、腫瘍の量は、治療前のそのサイズに比べて５％減少し、好ましくは、腫瘍の量は、１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、さらにより好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍の量は、任意の再現性のある測定手段で測定することができる。
【００９０】
別の態様では、癌を治療することによって、腫瘍の数が低下する結果となる。好ましくは、治療後、腫瘍の数は、治療前の数と比べて、５％以上減少し、さらに好ましくは、腫瘍の数は、１０％以上減少し、さらに好ましくは、２０％以上減少し、さらに好ましくは、３０％以上減少し、さらに好ましくは、４０％以上減少し、さらにより好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段で測定することができる。好ましい態様では、腫瘍の数は、肉眼で確認できるまたは特定された倍率で、腫瘍をカウントすることによって測定することができる。好ましい態様では、特定された倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×である。
【００９１】
別の態様では、癌を治療することによって、原発腫瘍部位から遠位の他の組織または臓器内の転移性病変の数を低下させる結果となる。好ましくは、治療後、転移性病変の数は、治療前と比べて、５％以上減少し、より好ましくは、転移性病変の数は、１０％以上減少し、より好ましくは、２０％以上減少し、より好ましくは、３０％以上減少し、より好ましくは、４０％以上減少し、さらにより好ましくは、５０％以上減少し、最も好ましくは、７５％以上減少する。転移性病変数は、任意の再現性のある測定手段で測定することができる。好ましい態様では、転移性病変の数は、肉眼で確認できるまたは特定された倍率で、転移性病変をカウントすることによって測定することができる。好ましい態様では、特定された倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×である。
【００９２】
別の態様では、癌を治療することによって、担体を単独で与えた集団と比較して、治療した被験体集団の平均生存時間が増加する結果となる。好ましくは、平均生存時間は、３０日を超えて、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、最も好ましくは、１２０日を超えて増加する。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある手段で測定することができる。好ましい態様では、集団の平均生存時間の増加は、例えば、活性化合物を用いた治療の開始後、集団に対して平均の生存の長さを計算することによって、測定することができる。別の好ましい態様では、集団の平均生存時間の増加はまた、例えば活性化合物を用いた治療の第１期の完了後、集団に対して平均の生存の長さを計算することによって、測定することもできる。
【００９３】
別の態様では、癌を治療することによって、治療していない被験体集団と比較して、治療した被験体集団の平均生存時間が増加する結果となる。好ましくは、平均生存時間は、３０日を超えて増加し、より好ましくは、６０日を超えて増加し、より好ましくは、９０日を超えて増加し、最も好ましくは、１２０日を超えて増加する。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある手段で測定することができる。好ましい態様では、集団の平均生存時間の増加は、例えば活性化合物を用いた治療の開始後、集団に対して平均の生存の長さを計算することによって、測定することができる。別の好ましい態様では、集団の平均生存時間の増加はまた、例えば活性化合物を用いた治療の第１期の完了後、集団に対して平均の生存の長さを計算することによって、測定することもできる。
【００９４】
別の態様では、癌を治療することによって、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体ではない薬物を用いた単剤療法を受けた集団と比較して、治療した被験体の平均生存時間が増加する結果となる。好ましくは、平均生存時間は、３０日を超えて、より好ましくは、６０日を超えて、より好ましくは、９０日を超えて、最も好ましくは、１２０日を超えて増加する。集団の平均生存時間の増加は、再現性のある手段で測定することができる。好ましい態様では、集団の平均生存時間の増加は、例えば活性化合物を用いた治療の開始後、集団に対して平均の生存の長さを計算することによって、測定することができる。別の好ましい態様では、集団の平均生存時間の増加はまた、例えば活性化合物を用いた治療の第１期の完了後、集団に対して平均の生存の長さを計算することによって、測定することもできる。
【００９５】
別の態様では、癌を治療することによって、担体を単独で与えた集団と比較して、治療した被験体の集団の死亡率が低下する結果となる。別の態様では、癌を治療することによって、治療していない集団と比較して、治療した被験体の集団の死亡率が低下する結果となる。さらなる態様では、癌を治療することによって、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂの化合物でも、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体でもない薬物を用いた単剤療法を受けた集団と比較して、治療した被験体の集団の死亡率が低下する結果となる。好ましくは、死亡率は、２％を超えて、より好ましくは、５％を超えて、より好ましくは、１０％を超えて、最も好ましくは、２５％を超えて低下する。好ましい態様では、治療した被験体の集団の死亡率の低下は、任意の再現性のある手段で測定することができる。別の好ましい態様では、集団の死亡率の低下は、例えば活性化合物を用いた治療の開始後、集団に対して単位時間ごとの平均疾患関連死亡数を計算することによって、測定することができる。別の好ましい態様では、集団の死亡率の低下はまた、例えば活性化合物を用いた治療の第１期の完了後、集団に対して単位時間ごとの平均疾患関連死亡数を計算することによって、測定することもできる。
【００９６】
別の態様では、癌を治療することによって、腫瘍増殖率を低下させる結果となる。好ましくは、治療後、腫瘍増殖率は、治療前の数と比べて少なくとも５％減少し、より好ましくは、腫瘍増殖率は、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、さらにより好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。腫瘍増殖率は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。好ましい態様では、腫瘍増殖率は、単位時間ごとの腫瘍直径の変化に従い測定する。
【００９７】
別の態様では、癌を治療することによって、腫瘍再増殖を低下させる結果となる。好ましくは、治療後、腫瘍再増殖は、５％未満であり、より好ましくは、腫瘍再増殖は、１０％未満であり、より好ましくは、２０％未満であり、より好ましくは、３０％未満であり、より好ましくは、４０％未満であり、より好ましくは、５０％未満であり、さらにより好ましくは、５０％未満であり、最も好ましくは、７５％未満である。腫瘍再増殖は、任意の再現性のある測定手段で測定することができる。好ましい態様では、腫瘍再増殖は、例えば、治療後の（以前の）腫瘍収縮の後の腫瘍の直径の増加を測定することによって測定される。別の好ましい態様では、腫瘍再増殖の低下は、治療停止後に腫瘍が再発しないことによって示される。
【００９８】
別の態様では、細胞増殖性障害を治療または予防することによって、細胞増殖率を減少させる結果となる。好ましくは、治療後、細胞増殖率は、少なくとも５％、より好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、さらにより好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖率は、任意の再現性のある測定手段で測定することができる。好ましい態様では、細胞増殖率は、例えば、単位時間ごとの組織試料中の分裂細胞の数を測定することによって測定される。
【００９９】
別の態様では、細胞増殖性障害を治療または予防することによって、増殖細胞の割合を減少させる結果となる。好ましくは、治療後、増殖細胞の割合は、少なくとも５％、より好ましくは、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、さらにより好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。増殖細胞の割合は、任意の再現性のある測定手段で測定することができる。好ましい態様では、増殖細胞の割合は、例えば、組織試料中の非分裂細胞の数に対する分裂細胞の数を定量化することによって測定される。別の好ましい態様では、増殖細胞の割合は、分裂指数と等しい。
【０１００】
別の態様では、細胞増殖性障害を治療または予防することによって、細胞増殖の領域または帯域のサイズを低下させる結果となる。好ましくは、治療後、細胞増殖の領域または帯域のサイズは、治療前のそのサイズと比べて少なくとも５％減少し、より好ましくは、少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、より好ましくは、少なくとも５０％減少し、さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖の領域または帯域のサイズは、任意の再現性のある測定手段で測定することができる。好ましい態様では、細胞増殖の領域または帯域のサイズは、細胞増殖の領域または帯域の直径または幅として測定することができる。
【０１０１】
別の態様では、細胞増殖性障害を治療または予防することによって、異常な外観または形態を有する細胞の数または割合を低下させる結果となる。好ましくは、治療後、異常な形態を有する細胞の数が、治療前のそのサイズと比べて、少なくとも５％減少し、より好ましくは、少なくとも１０％減少し、より好ましくは、少なくとも２０％減少し、より好ましくは、少なくとも３０％減少し、より好ましくは、少なくとも４０％減少し、より好ましくは、少なくとも５０％減少し、さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少し、最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。異常な細胞の外観または形態は、任意の再現性のある測定手段で測定することができる。一態様では、異常な細胞形態は、顕微鏡、例えば、倒立組織培養顕微鏡を用いて測定する。一態様では、異常な細胞形態は、核多態性（ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｌｅｉｏｍｏｒｐｈｉｓｍ）の形態をとる。
【０１０２】
本明細書中で使用する場合、「選択的」という用語は、別の集団よりも一つの集団においてより高い頻度で生じる傾向にあることを意味する。一態様では、比較される集団は、細胞集団である。好ましい態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、癌または前癌性細胞には選択的に作用するが、正常細胞には作用しない。別の好ましい態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、選択的に作用することによって、一つの分子標的（例えば、ｃ−Ｍｅｔ）をモジュレートするが、別の分子標的（例えば、タンパク質キナーゼＣ）は有意にモジュレートしない。別の好ましい態様では、本発明は、キナーゼなどの酵素の活性を選択的に阻害する方法を提供する。好ましくは、ある事象が集団Ａにおいて集団Ｂと比較して２倍を超える頻度で生じる場合、この事象は集団Ａにおいて集団Ｂと比べて選択的に生じている。より好ましくは、ある事象が集団Ａにおいて５倍を超える頻度で生じる場合、この事象は選択的に生じている。より好ましくは、ある事象が、集団Ａにおいて集団Ｂと比較して１０倍を超える頻度で、より好ましくは、５０倍を超える、さらにより好ましくは、１００倍を超える、最も好ましくは、１０００倍を超える頻度で生じる場合、この事象は選択的に生じている。例えば、細胞死が癌細胞において正常細胞と比較して２倍を超える頻度で生じる場合、この細胞死は癌細胞において選択的に生じると言われる。
【０１０３】
好ましい態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、分子標的（例えば、ｃ−Ｍｅｔ）の活性をモジュレートする。一態様では、モジュレートすることとは、分子標的の活性を刺激または阻害することを指す。好ましくは、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物が前記化合物の存在を欠くことだけを除いて、同一の条件下での分子標的の活性と比べて少なくとも２倍、分子標的の活性を刺激または阻害している場合、これらの化合物は分子標的の活性をモジュレートしている。より好ましくは、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物が、前記化合物の存在を欠くことだけを除いて、同一の条件下での分子標的の活性と比べて少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、分子標的の活性を刺激または阻害している場合、これらの化合物は分子標的の活性をモジュレートしている。分子標的の活性は、任意の再現性のある手段で測定することができる。分子標的の活性は、インビトロまたはインビボで測定することができる。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイまたはＤＮＡ結合アッセイによりインビトロで測定することができ、または、分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現に対してアッセイすることによってインビボで測定することができる。
【０１０４】
一態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、この化合物の添加により、前記化合物の存在を欠くことだけを除いて同一の条件下での分子標的の活性と比べて１０％以下しか分子標的の活性が刺激または阻害されない場合、分子標的の活性を有意にモジュレートしていない。好ましい態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物は、タンパク質キナーゼＣの活性を有意にモジュレートしない。
【０１０５】
本明細書中で使用する場合、「イソ酵素選択的」という用語は、第２のイソ型酵素と比較して優先的な第１のイソ型酵素の阻害または刺激（例えば、キナーゼイソ酵素βと比較して優先的なキナーゼイソ酵素αの阻害または刺激）を意味する。好ましくは、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物は、生物学的効果を達成するのに必要とされる投与量で、４倍差、好ましくは１０倍差、より好ましくは５０倍差を示している。好ましくは、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物は、阻害の範囲全体にわたりこの差を示し、この差は、対象となる分子標的に対するＩＣ５０、すなわち、５０％阻害で例示される。
【０１０６】
好ましい実施形態では、それを必要とする細胞または被験体へ、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を投与することによって、ｃ−Ｍｅｔの活性がモジュレートされる結果となる（すなわち、刺激または阻害）。本明細書中で使用する場合、ｃ−Ｍｅｔの活性とは、ｃ−Ｍｅｔにより遂行される任意の生物学的機能または活性を指す。例えば、ｃ−Ｍｅｔの機能は、下流標的タンパク質のリン酸化を含む。ｃ−Ｍｅｔの他の機能として、自己リン酸化、アダプタータンパク質、例えばＧａｂ−１、Ｇｒｂ−２、Ｓｈｃ、ＳＨＰ２およびｃ−Ｃｂｌなどの結合、ならびにシグナル伝達物質、例えばＲａｓ、Ｓｒｃ、ＰＩ３Ｋ、ＰＬＣ−γ、ＳＴＡＴｓ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、およびＦＡＫなどの活性化が挙げられる。ｃ−Ｍｅｔノックダウンは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＮＣＩ−Ｈ６６１、ＮＣＩ−Ｈ４４１、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２、ＨＴ２９およびＭＫＮ−４５ヒト癌細胞において、細胞種に特異的な方式で癌細胞増殖を阻害することを示した。ｃ−Ｍｅｔノックダウンは、細胞種に特異的な方式で、カスパーゼ依存性アポトーシスを誘発する。したがって、本発明は、細胞が、高いレベルでｃ−Ｍｅｔを発現するか、または活性のあるｃ−Ｍｅｔを発現する細胞増殖性障害の治療を対象とする。
【０１０７】
好ましい実施形態では、それを必要とする細胞または被験体へ、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を投与することによって、ＥＲＫ１もしくはＥＲＫ２、またはこれら両方の活性がモジュレート（すなわち、刺激または阻害）される結果となる。本明細書中で使用する場合、ＥＲＫ１またはＥＲＫ２の活性は、ＥＲＫ１またはＥＲＫ２によって遂行される任意の生物学的機能または活性を指す。例えば、ＥＲＫ１またはＥＲＫ２の機能は、下流標的タンパク質のリン酸化を含む。
【０１０８】
一態様では、活性化することとは、組成物（例えば、タンパク質または核酸）を、所望の生物学的機能を遂行するのに適した状態におくことを指す。一態様では、活性化することができる組成物はまた、活性化されていない状態である。一態様では、活性化される組成物は、阻害性または刺激性の生物学的機能、またはこれら両方を有することができる。
【０１０９】
一態様では、上昇とは、組成物（例えば、タンパク質または核酸）の所望の生物学的活性の増強を指す。一態様では、上昇は、組成物の濃度の増加によって生じ得る。
【０１１０】
本明細書中で使用する場合、「細胞周期チェックポイント経路」とは、細胞周期チェックポイントのモデュレーションに関与している生化学的経路を指す。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む１つまたは複数の機能について、刺激性または阻害性効果、またはこれら両方を有し得る。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも２つの組成物、好ましくはタンパク質を含み、これら両方が、細胞周期チェックポイントのモデュレーションに寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の１つまたは複数のメンバーの活性化を介して活性化され得る。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は生化学的シグナル伝達経路である。
【０１１１】
本明細書中で使用する場合、「細胞周期チェックポイント調節因子」とは、細胞周期チェックポイントのモデュレーションにおいて、少なくとも部分的に機能できる組成物を指す。細胞周期チェックポイント調節因子は、細胞周期チェックポイントを含む１つまたは複数の機能について、刺激性または阻害性効果、またはこれら両方を有し得る。一態様では、細胞周期チェックポイント調節因子はタンパク質である。別の態様では、細胞周期チェックポイント調節因子はタンパク質ではない。
【０１１２】
一態様では、癌または細胞増殖性障害を治療することによって、細胞死をもたらし、好ましくは、細胞死は、ある集団内の細胞の数を少なくとも１０％低下させる結果となる。より好ましくは、細胞死は、少なくとも２０％の低下、より好ましくは、少なくとも３０％の低下、より好ましくは、少なくとも４０％の低下、より好ましくは、少なくとも５０％の低下、最も好ましくは、少なくとも７５％の低下を意味する。集団内の細胞の数は、任意の再現性のある手段で測定することができる。一態様では、集団内の細胞の数は、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）で測定される。別の態様では、集団内の細胞の数は、免疫蛍光顕微鏡で測定される。別の態様では、集団内の細胞の数は、光学顕微鏡で測定される。別の態様では、細胞死を測定する方法は、Ｌｉら、（２００３年）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、ＵＳＡ．１００巻（５号）：２６７４〜８頁に示されている。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【０１１３】
好ましい態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体の有効量は、正常細胞に対して有意に細胞傷害性ではない。治療有効量での化合物の投与が、正常細胞の１０％以下しか細胞死を誘発しない場合、化合物の治療有効量は、正常細胞に対して有意に細胞傷害性ではない。治療有効量での化合物の投与が、正常細胞の１０％以下しか細胞死を誘発しない場合、化合物の治療有効量は、正常細胞の生存率に有意に影響を与えない。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起きる。
【０１１４】
一態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体に、細胞を接触させることによって、癌細胞において選択的に細胞死を誘発または活性化させる。好ましくは、それを必要とする被験体に、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を投与することによって、癌細胞において選択的に細胞死を誘発または活性化させる。別の態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を細胞に接触させることによって、細胞増殖性障害による影響を受けた１つまたは複数の細胞において選択的に細胞死を誘発させる。好ましくは、それを必要とする被験体に、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を投与することにより、細胞増殖性障害による影響を受けた１つまたは複数の細胞において選択的に細胞死を誘発する。好ましい態様では、本発明は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を、それを必要とする被験体に投与することによって癌を治療または予防する方法に関し、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体の投与によって、以下のうちの１つまたは複数が引き起こされる：細胞周期Ｇ１および／またはＳ期の細胞蓄積、有意な量の正常細胞を細胞死させることのない、癌細胞における細胞死を介した細胞傷害性、少なくとも２の治療指数を有する動物における抗腫瘍活性、および細胞周期チェックポイントの活性化。本明細書中で使用する場合「治療指数」とは、最大耐性用量を有効用量で除したものである。当業者であれば、本明細書中で考察した公知の技術または同等の技術の詳細な記載について、一般参照テキストを参照することができる。これらのテキストとして、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（２００５年）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（第３版）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００年）；Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌら、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５年）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅ���ｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第１８版（１９９０年）が挙げられる。これらのテキストはもちろん、本発明の一態様を作製および使用する際にも参照することができる。
【０１１５】
２．ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン
式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンは、以下である
【０１１６】
【化１】
0005687209.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、および−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６は、独立して、水素、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、独立して、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（─ＯＨ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（─ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）２、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｓ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、−（ＣＨ２）−、−（ＮＲ８）−、Ｓ、およびＯからなる群から選択され、
Ｒ８は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキルからなる群から選択され、
Ｙは、−（ＣＨ２）−または結合からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｓ−ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル─複素環、および−（Ｓ（＝Ｏ）２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ｍは１または２である）。
【０１１７】
式ＩＩＩａの化合物に関して、Ｑは、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｓ−ヘテロアリールからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ４が水素、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの場合、Ｑは、３−インドリルまたは置換３−インドリルではないものとする。
【０１１８】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、ピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンは、以下である
【０１１９】
【化２】
0005687209.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、および−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６は、独立して、水素、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、独立して、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（─ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）２、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｓ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、−（ＣＨ２）−、−（ＮＲ８）−、Ｓ、およびＯからなる群から選択され、
Ｒ８は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび─Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキルからなる群から選択され、
Ｙは、−（ＣＨ２）−または結合からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｓ−ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−複素環、および−（Ｓ（＝Ｏ）２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、１または２である）。
【０１２０】
２．１．定義
「アルキル」という用語は、不飽和を含まない、炭素および水素を含有する基を指す。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってよい。代表的なアルキル基として、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、範囲で示すことができ、よって、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、直鎖または分枝鎖のアルキル骨格に１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。置換および非置換のアルキル基は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル、または（Ｃ５〜Ｃ１０）アルキルであってよい。明示されていない限り「アルキル」という用語は、「シクロアルキル」を含まない。
【０１２１】
「シクロアルキル」基は、「環部分」の中の炭素原子の数が示されている環状アルキル基を指し、この「環部分」は、縮合、スピロ、または架橋された環状構造のいずれかとして、１つまたは複数の環状構造からなってもよい。例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（例えば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）は、３〜６個の間の炭素原子を環内に有する環状構造である。範囲が与えられていない場合、シクロアルキルは、環部分に３〜９個の間の炭素原子（（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル）を有する。代表的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいシクロアルキル基は、環状構造内に、３、４、５、６、７、８、９、または３〜９個の炭素原子を有する。
【０１２２】
置換アルキルおよび置換シクロアルキルという用語は、フッ素、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換された、上で定義されたアルキルおよびシクロアルキル基を指し、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【０１２３】
「アリール」という用語は、１、２、または３つの芳香族環を有する、芳香族炭素環式の基を指す。代表的なアリール基として、限定するものではないが、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール基は、４〜９員の１つまたは複数の追加の非芳香族の炭素環式または複素環式環と縮合した１、２、または３つの芳香族環構造を含む。縮合したアリール基の例として、ベンゾシクロブタニル、インダニル、テトラヒドロナフチレニル、１，２，３，４−テトラヒドロフェナントレニル、テトラヒドロアントラセニル、１，４−ジヒドロ−１，４−メタノナフタレニル、ベンゾジオキソリルが挙げられる。
【０１２４】
「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子（例えば窒素、硫黄、または酸素）を芳香族環内に含有する１、２、または３つの芳香族環を有する複素環式芳香族（ヘテロアリール）基を指す。ヘテロアリール基は、１つまたは複数の追加の４〜９員の非芳香族環と縮合した１〜４個のヘテロ原子を含有する１、２、または３つの芳香族環構造を含む。芳香族環内に単一の種類のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、これらが含有するヘテロ原子の種類により示され、よって、窒素含有ヘテロアリール、酸素含有ヘテロアリールおよび硫黄含有ヘテロアリールは、１つまたは複数の窒素、酸素または硫黄原子をそれぞれ含有する複素環式芳香族基を示す。代表的なヘテロアリール基として、限定するものではないが、、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、キノリル、キナゾリニル、チアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、インドリルなどが挙げられる。
【０１２５】
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、縮合すること、スピロになることまたは架橋することによって、追加の環を形成することができる飽和または不飽和のいずれかである、安定した非芳香族の環状構造を指す。各複素環は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子と、１つまたは複数の炭素原子からなる。「ヘテロシクリル」または「複素環」は、安定した非芳香族の３〜７員の単環式複素環式の環状構造および８〜１１員の二環式複素環式の環状構造を含む。ヘテロシクリル基は、安定した構造を生成をもたらす任意の環内炭素または窒素原子において結合していてもよい。好ましい複素環として、３〜７員の単環式複素環（より好ましくは５〜７員の単環式複素環）および８〜１０員の二環式複素環が挙げられる。このような基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキソゾリル（ｉｓｏｘｏｚｏｌｙｌ）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ジチオリル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロ−フラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル、テトラヒドロピラノフラン、キヌクリジニル（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）およびトロパニル（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）が挙げられる。
【０１２６】
Ｑ置換基のための、「置換３−インドリル」という用語は、：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−複素環、および−（Ｓ（＝Ｏ）２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換された３−インドリル基を指し、Ｒ５、Ｒ６は、独立して水素、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【０１２７】
Ｒ７置換基のための、「カルボン酸基」という用語は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−複素環、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環の形態の基を指す。「カルボン酸基」に含まれるのは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−複素環、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−複素環（これらの基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−複素環、−（Ｓ（＝Ｏ）２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２（すなわち、グアニド）、−ＣＯＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）の形態の基であり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。加えて、Ｒ７置換基の目的で、「アミノカルボン酸基」という用語は、カルボン酸基を指し、このカルボン酸基は、１つまたは複数の、独立して選択される−ＮＲ５Ｒ６形態のアミノ基（Ｒ５およびＲ６は、独立して水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される）を有する、１つまたは複数の上記の置換基で置換されているカルボン酸基を含む。
【０１２８】
本発明の一実施形態では、Ｒ７はαアミノ酸またはイミノ酸であり、αアミノ酸またはイミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、または立体異性体もしくはこれらのラセミ混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の別の実施形態では、Ｒ７は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンからなる群から選択されるαアミノ酸またはイミノ酸である。
【０１２９】
Ｒ７置換基のための、「ペプチド」という用語は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドを指し、それぞれ、２、３、４、または５つのアミノ酸またはイミノ酸（例えば、プロリン）を加水分解の際に放出する。Ｒ７のための、ペプチドは、エステル結合を介して分子の残りの部分に連結している。一実施形態では、Ｒ７のペプチドは、αアミノ酸またはイミノ酸から構成され、αアミノ酸またはイミノ酸として、これらに限定されないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンまたは立体異性体もしくはこれらのラセミ混合物が挙げられ、この実施形態のより好ましいバージョンでは、エステル結合に関与しているカルボキシル基は、側鎖カルボキシルに対して、ペプチドのカルボキシル末端ＣＯＯＨ基である。本発明の別の実施形態では、Ｒ７は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、およびＬ−バリンからなる群から選択されるαアミノ酸またはイミノ酸であり、この好ましい実施形態のさらに好ましいバージョンでは、エステル結合に関与しているカルボキシル基は、側鎖カルボキシルに対して、ペプチドのカルボキシル末端ＣＯＯＨ基である。
【０１３０】
２．２．好ましい化合物
好ましい実施形態に含まれるのは、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、ここで、Ｑは、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｓ−ヘテロアリールからなる群から選択されるが、ただしＱは、３−インドリルまたは置換３−インドリルではないものとする。他の好ましい実施形態では、Ｑは、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｓ−ヘテロアリールからなる群から選択されるが、ただしＲ４が水素、シクロアルキル、またはアルキルの場合、Ｑは、３−インドリルでも置換３−インドリルでもない。また他の好ましい実施形態では、Ｑは、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｓ−ヘテロアリールからなる群から選択されるが、ただしＲ４が水素、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの場合、Ｑは、３−インドリルでも置換３−インドリルでもない。別の好ましい実施形態では、Ｑは、３−インドリルまたは置換３−インドリルであるが、ただしＲ４は、水素、シクロアルキル、アルキルのどれでもない。また別の好ましい実施形態では、Ｑは、３−インドリルまたは置換３−インドリルであるが、ただしＲ４は、水素、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのどれでもない。
【０１３１】
他の好ましい実施形態は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物を含み、ここでＲ４は、−ＣＨ２Ｒ７である。これらの化合物は、Ｒ４がＨである、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの対応化合物のプロドラッグ形態として作用し得る。このプロドラッグ形態は、加水分解で開裂することによって、Ｒ４がＨである対応化合物を放出する。この加水分解は、対応するヒドロキシメチレン誘導体を生成する酵素または非酵素の経路により起こすことができ、これに続く加水分解により、Ｒ４がＨである化合物の放出をもたらす。一つのこのような好ましい実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２Ｒ７であり、Ｒ７は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２である。一つの実施形態では、Ｒ７は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であり、アルキル基は、独立して選択される。別の好ましい実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２Ｒ７であり、Ｒ７は、カルボン酸基またはアミノカルボン酸基である。また別の好ましい実施形態では、Ｒ７はペプチドであり、より好ましい実施形態では、このペプチドは、ペプチド鎖のカルボキシル末端ＣＯＯＨ基と形成されたエステル結合を介して、化合物の残りの部分と連結している。Ｒ４が−ＣＨ２Ｒ７であり、Ｒ７がペプチドである、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物の、他の好ましい別個の、独立した実施形態では、このペプチドは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドであってよい。Ｒ７官能基のペプチドに好ましいアミノ酸組成物は、上に記載されている。
【０１３２】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物の実施形態は、Ｘが、−（ＮＲ８）−、Ｓ、およびＯからなる群から選択されるものを含み、ここで、Ｒ８は、独立して水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物の他の実施形態は、Ｘが−ＣＨ２−のものを含む。式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物の他の実施形態では、Ｘは酸素（Ｏ）である。式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物の他の実施形態では、Ｘは硫黄（Ｓ）である。式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物のまた他の実施形態では、Ｘは−（ＮＲ８）−（式中、Ｒ８は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される）である。
【０１３３】
本発明の他の好ましい実施形態は、式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物を含み、ここでＱは、ヘテロアリールまたは場合によって置換されたヘテロアリール基である。式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物の、４つの別個の、代替の好ましい実施形態では、Ｑは、場合によって置換された単環式ヘテロアリール基、場合によって置換された二環式ヘテロアリール基、場合によって置換された二環式ヘテロアリール基（ただしこの二環式ヘテロアリール基は、インドリル基でも置換インドリルでもない）、または場合によって置換された三環式ヘテロアリール基である。場合による置換基は、これが存在する場合、独立して、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｓ−ヘテロアリールに対して列挙したものから選択される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態に含まれるのは、式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、ここでＱはヘテロアリールまたは場合によって置換されたヘテロアリール基である。式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物の４つの別個の、代替の好ましい実施形態では、Ｑは、場合によって置換された単環式ヘテロアリール基、場合によって置換された二環式ヘテロアリール基、場合によって置換された二環式ヘテロアリール基（ただしこの二環式ヘテロアリール基はインドリルではない）、または場合によって置換された三環式ヘテロアリール基である。より好ましい実施形態では、Ｑは、場合によって置換された窒素含有ヘテロアリール基である。関連する実施形態では、Ｑは場合によって置換されたインドリルである。場合による置換基は、これが存在する場合、独立して、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｓ−ヘテロアリール対して列挙したものから選択される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態は、式ＩＶａとＩＶｂの化合物の混合物（ラセミ混合物を含む）を含む。別の好ましい実施形態では、式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物は、（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの別個の光学異性体である。この実施形態では、（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製物は、出発物質１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびインドール−３−アセトアミドから始まる混合物として調製される。１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、実施例１、ステップ１〜５に記載の通り、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）オキソ酢酸メチルエステルへと転換される。５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）オキソ酢酸メチルエステルは、実施例１、ステップ６に記載の通り、インドール−３−アセトアミドと反応させることによって、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを生成する。次いで（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの混合物が、実施例２に記載の通り、手順Ｂを用いて、接触水素化により調製される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態はまた、式ＶａおよびＶｂの化合物の混合物（ラセミ混合物を含む）を含む。別の好ましい実施形態では、ＶａおよびＶｂの化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの別個の光学異性体である。この実施形態では、化合物は、上に記載の通り、（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを最初に調製することによって、混合物として調製される。次いでｃｉｓ化合物の混合物を、ｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物で処理することによって、実施例３に記載の（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの混合物を得る。
【０１３７】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物の形態、または純粋な形態もしくは実質的に純粋な形態、例えばラセミ混合物の結晶形態および個々の異性体の結晶形態などのいずれかで想定される。本発明による化合物の定義は、すべての可能な立体異性体（例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置）およびこれらの混合物を包含する。これは、ラセミ形態および特定の活性を有する単離した光学異性体を極めて特に包含する。このラセミ形態は、物理的方法、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離または結晶化、キラルカラムクロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィーによる分離などにより分割することができる。個々の光学異性体は、従来の方法、例えば、光学活性な酸との塩形成とそれに続く結晶化などにより、ラセミ化合物から得ることができる。さらに、すべての幾何異性体、例えば二重結合におけるＥ配置およびＺ配置は、特に明記されていない限り本発明の範囲内である。本発明のある特定の化合物は、互変異性形態で存在してもよい。化合物のすべてのこのような互変異性形態は、特に明記されていない限り、本発明の範囲内と考えられる。本発明はまた、類似体または誘導体の１つまたは複数の位置異性体混合物も含む。
【０１３８】
本明細書中で使用する場合、「塩」という用語は、薬学的に許容される塩であり、酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、スルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩など、または、アルカリ金属カチオン、例えばＮａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、アルカリ土類金属塩、例えばＭｇもしくはＣａ、または有機アミン塩などを挙げることができる。
【０１３９】
本明細書中で使用する場合、「代謝産物」という用語は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物、または薬学的に許容されるその塩、類似体もしくは誘導体の代謝の生成物を意味し、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの前記化合物と同様の活性をインビボで示す。
【０１４０】
本明細書中で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、１つまたは複数の前駆部分、例えばアミノ酸部分または他の水溶性化部分などと共有結合している式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物を意味する。式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物は、加水分解、酸化、および／または酵素による放出機序を介して前駆部分から放出され得る。一実施形態では、本発明のプロドラッグ組成物は、水溶解度の増加、安定性の向上、および薬物動態プロファイルの向上というさらなる利点を発揮する。この前駆部分は、所望のプロドラッグ特徴を得るために選択することができる。例えば、前駆部分、例えば、アミノ酸部分または他の水溶性化部分、例えば、Ｒ４内のホスフェートなどは、溶解度、安定性、バイオアベイラビリティ、および／またはインビボ送達または取り込みに基づいて選択することがでる。
【０１４１】
３．ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンの合成
有機分子の調製ならびに官能基転換および操作、例えば保護基の使用などのための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献またはこの分野の標準的な参照用の参考書から得ることができる。任意の一つまたはいくつかのソースに限定されないが、広く認められている有機合成の参照用参考書として、Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．  Ｂ．；  Ｍａｒｃｈ、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年、およびＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．；  Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．  Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年が挙げられる。以下の合成方法の記載は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物の調製のための基本手順を例示する目的であり、限定するものではない。
【０１４２】
３．１  Ｒ４が水素である、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンおよびピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンの合成のための基本手順
本発明は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂのピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオン化合物を提供する。式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂの化合物の調製は、スキーム１に示すように、式Ｉの５、６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）オキソ酢酸エステルと、式ＩＩのアミドとの反応から始まる一連の反応を実施することによって、Ｒ４が水素である式ＩＩＩａの化合物を含む、式ＩＩＩの３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを形成することができる。
【０１４３】
【化３】
0005687209.tif 000004
３．１．１．  Ｒ４が水素である、式ＩＩＩの３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンの合成
式ＩＩＩａの化合物を含む、Ｒ４が水素である、式ＩＩＩの化合物を生成するための、式Ｉのエステルと、式ＩＩの化合物との縮合は、任意の適切な無水の、極性非プロトン性溶媒、例えばこれらに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテルなどの中で、塩基の存在下行われる。反応のため、適切な式Ｉのエステルとして、これらに限定されないが、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であるアルキルエステルが挙げられ、好ましいエステルとして、メチルおよびエチルエステルが挙げられる。この反応のための適切な塩基として、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールのアルカリ金属塩を含めた低分子量アルキルアルコールのアルカリ金属塩が挙げられる。低分子量のアルキルアルコールの好ましいアルカリ金属塩として、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）が好ましい塩基である。一般的には反応は、０℃で２時間実施するが、時間と温度はどちらも、式ＩおよびＩＩの化合物上に存在する特定の置換基、ならびに使用する溶媒に応じて変えることができる。反応温度は、−７８℃〜３７℃、好ましくは−３５℃〜２５℃、より好ましくは−１５℃〜１０℃で変えることができる。反応時間は、一般的に、使用する温度に逆比例して変えることになり、約１５分間〜２４時間、より好ましくは、３０分間〜１２時間、より好ましくは１〜６時間のうちの適切な時間を使用することができる。
【０１４４】
３．１．２．  Ｒ４が水素である、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＶａおよびＶｂの化合物の調製
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂを有する、対応する３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを得るための、Ｒ４が水素である、式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物の還元は、これらに限定されないが、亜鉛水銀を用いた還元（手順Ａ）、接触水素化（手順Ｂ）、およびメタノール中マグネシウムを用いた還元（手順Ｃ）を含めた様々な手順を使用して実施することができる。スキーム１に示すように、選択した還元反応および条件に応じて、反応は、主に式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物、または主に式ＶａおよびＶｂの化合物、あるいは式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂの化合物の混合物を生成する。
【０１４５】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＶａおよびＶｂの化合物の混合物は、亜鉛水銀還元剤を用いて式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物を直接還元することによって、調製することができる。反応は、一般的に、Ｚｎ粉末をＨｇＣｌ２脱イオン水に混合し、続いてＨＣｌで酸性化することにより、調製された新鮮な還元剤を用いて遂行される。乾燥後この固体還元剤（亜鉛水銀）は、実施例２、手順Ａに記載の通り、乾燥ＨＣｌガス雰囲気下、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンの還元のための、還流している乾燥エタノール中での式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物の還元に適している。
【０１４６】
ピロリジン−２，５−ジオンを調製する代わりの方法は、接触水素化であり、これにより、主に式ＩＶａおよびＩＶｂの（±）−ｃｉｓピロリジン−２，５−ジオンからなる混合物を生成する。式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物の接触水素化は、水素１気圧下、無水アルコール中、貴金属触媒上で４８時間実施することができる。ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノールまたはメタノールを含めた、様々な低分子量アルキルアルコールを使用することによって、還元を実施することができる。好ましくは、アルコールは、エタノールまたはメタノールであり、最も好ましくはメタノールである。チャコール上の貴金属触媒（例えば、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウムなど）は、式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物の還元に好ましい。より好ましい実施形態では、貴金属触媒は、活性炭上のパラジウムである。水素１気圧下、室温（２５℃）で１２〜４８時間の式ＩＩＩａまたはＩＩＩの化合物の還元は、一般にピロリジン−２，５−ジオンの調製に適しているが、水素の気圧、反応時間、および反応温度は異なり得る。３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンの接触水素化は、実施例２、手順Ｂに記載されている。
【０１４７】
式ＩＩＩａまたはＩＩＩのピロール−２，５−ジオンは、無水アルコール中で金属還元剤を用いた還元により還元することによって、式ＶａおよびＶｂの化合物の混合物を得ることができる。好ましい金属として、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムが挙げられるが、マグネシウムがより好ましい金属還元剤である。反応は通常、不活性な窒素雰囲気下で、３０分〜２時間、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールからなる群から選択されるアルコール中で、削り屑状マグネシウムと式ＩＩＩまたは式ＩＩＩａの化合物を還流することによって実施される。好ましい実施形態では、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製のために、実施例２、手順Ｃに記載の通り、反応をメタノール中で約４０分間実施する。
【０１４８】
ｃｉｓ配置でピロリジン環置換基を有するＩＶａおよび／またはＩＶｂの化合物は、その置換基がｔｒａｎｓ配置であるＶａおよびＶｂの化合物の混合物に転換させるか、極性プロトン性溶媒中の塩基で処理することにより、式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂのすべての４つの異性体の混合物に転換させることができる。通常反応は、アルコール溶媒中の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアルコールのアルカリ金属塩（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、エタノール中のナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブタノール中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）を使用し、ｔｅｒｔ−ブタノール中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましいアルカリ金属塩および溶媒混合物である。反応は一般に、０℃から反応混合物の還流温度で４〜４８時間実施する。より好ましい実施形態では、反応は、室温（２５℃）から混合物の還流温度で８〜２４時間実施し、さらにより好ましい実施形態では、反応は、ｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物で、約５０℃で約１６時間実施する。化合物ＩＶａおよび／またはＩＶｂを依然として含有する混合物の生成には、短い反応時間および低い温度が好都合である。
【０１４９】
３．１．３．  アリールまたはヘテロアリール置換基のＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂの化合物への導入
追加の置換および非置換アリールまたはヘテロアリール置換基の、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物の芳香族環への導入は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールボロン酸と、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物の芳香族ハロゲン置換基との反応により達成することができる。反応は通常、アリールブロミドまたはヘテロアリールブロミドまたはアリールアイオダイドまたはヘテロアリールアイオダイド、より好ましくはアリールブロミドもしくはヘテロアリールブロミドを有する式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物の混合物を、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸を用いて、５部のトルエン、５部のエタノール、１部の飽和ＮａＨＣＯ３、および２部の水からなる溶媒混合物中で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下、窒素下１００℃で５時間加熱することによって実施する。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。好ましい実施形態では、ハロゲン化した式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物は、アリールまたはヘテロアリール基Ｑ官能基にハロゲンを有し、この結果ボロン酸により提供される置換アリールまたはヘテロアリール基が、Ｑ置換基へと導入されることになる。より好ましい実施形態では、Ｑ官能基は、臭素化した芳香族または複素環式芳香族Ｑ官能基である。別のより好ましい実施形態では、ボロン酸と反応したハロゲン化Ｑ官能基は、ハロゲン化した３−インドリルである。実施例３１〜３４は、Ｑが臭素化した３−インドリルである臭素化したＱ官能基を使用した、置換および非置換芳香族基の、式ＶａおよびＶｂの化合物への導入について記載している。
【０１５０】
２−チエニルボロン酸、３−チエニルボロン酸、および２−ナフチルボロン酸を含めた芳香族および複素環式芳香族ボロン酸は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含めた様々な供給業者から入手することができる。あるいは芳香族または複素環式芳香族ボロン酸は、ｎ−ブチルリチウムの存在下、トリイソプロピルボレートと反応させ、続いて水性ＨＣｌでクエンチすることによって、対応するアリールブロミドまたはヘテロアリールブロミドから調製することができる。（例えば、Ｗ．  Ｌｉら、Ｊ．  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．６７巻：５３９４〜９７頁（２００２年）およびＣ．  Ｍ．  Ｍａｒｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５９巻：４３７７〜８１頁（２００３）を参照）。
【０１５１】
３．１．４．  Ｒ４が−ＣＨ２Ｒ７である、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂの化合物の調製
Ｒ４が水素である、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物は、Ｒ４が−ＣＨ２Ｒ７である、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物へと転換することができる。転換は、スキーム２に示されている部分的な構造に示されているように、化合物のヒドロキシメチレン誘導体の調製から始まる。
【０１５２】
【化４】
0005687209.tif 000005
ヒドロキシメチレン誘導体の調製は、Ｒ４がＨである、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中水性ホルムアルデヒドとの反応により達成される。典型的な反応条件は、ＴＨＦおよび３７％ホルムアルデヒド水を当量ずつ使用し、この反応物を室温で１４〜１６時間撹拌する。反応時間および温度は、１時間〜４８時間まで異なり得、温度は、０℃〜５０℃まで異なり得るが、１０℃〜３７℃がより好ましい。完了した時点で、反応物を、水と、通常酢酸エチルである有機溶媒とに分ける。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーにかけることによって、ヒドロキシメチレン生成物を得た。３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンのヒドロキシメチレン誘導体の調製は、実施例５６、ステップ１に記載されている。
【０１５３】
Ｒ４が、−ＣＨ２Ｒ７であり、Ｒ７が、ホスフェート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、モノアルキルホスフェート（例えば、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（─ＯＨ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル））、ジアルキルホスフェート（例えば、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２）、モノベンジルホスフェートエステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル））、またはジベンジルホスフェートエステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル）２）である、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物は、所望のヒドロキシメチレン誘導体および適切に置換されたリン酸から、リン酸化合物とヒドロキシメチレン誘導体との間のホスフェートエステル結合の形成に適した任意の反応により、調製することができる。好ましい方法では、ホスフェートエステルの形成は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物のヒドロキシメチレン誘導体と、適切に保護されたホスホロアミデートとの反応、これに続く脱保護により実施される。所望のホスホロアミデートとの反応は通常、無水ＴＨＦ中室温で実施される。ホスホロアミデートの添加後、反応物を、テトラゾール（アセトニトリル中３％）で処理し、５分間〜１時間撹拌し、その後この反応物を−７８℃に冷却する。冷却した反応物をｍ−クロロ過安息香酸で処理し、その後−７８℃で５分間撹拌、反応物を室温まで加温し、さらに５分間撹拌する。溶媒の除去後、生成物を、酢酸エチルとヘキサンを用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。保護基を適切な脱保護反応で除去する。使用するホスホロアミデートがジベンジルホスホロアミデートの場合、水素１気圧下、室温で、Ｐｄ／Ｃ上で化合物を水素化することによってベンジル保護基を除去することができる。３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンからのリン酸モノ−［３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチル］エステルの調製は、実施例５６、ステップ２〜３に記載されている。
【０１５４】
Ｒ７がカルボン酸基、またはアミノカルボン酸基である式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物は、エステル結合形成に適した条件下で、所望のヒドロキシメチレン誘導体と、カルボン酸またはアミノカルボン酸（アミノ酸）とをカップリングさせることによって調製することができる。ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、またはＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）を含めた様々な脱水剤を使用することによって、エステル結合の形成を促進することができる。好ましい実施形態では、無水ＴＨＦ中、ＨＢＴＵおよびＤＩＥＰＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、室温で１０時間〜２４時間反応を実施する。脱水反応完了後、減圧下で溶媒を除去し、化合物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）中に溶かし、水で洗浄する。有機層を乾燥させ、必要に応じて残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１５５】
Ｒ７がアミノカルボン酸基の場合、アミノカルボン酸基を導入するための開始物質は、適切に保護されたアミンを含有していなければならない。カルボベンジルオキシ保護アミン（例えば、反応では、Ｎ−カルボベンジルオキシグリシンまたはＮ−カルボベンジルオキシアラニンなどを使用し得る）を含めた、様々な適切なアミン保護基を有利に使用することができる。これに続く脱保護では、遊離生成物を生成することになる。使用する保護基がカルボベンジルオキシの場合、脱保護は、パラジウムチャコール（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素１気圧下、室温で１〜３時間、メタノール中に懸濁したアミン保護生成物を酢酸エチル中ＨＣｌ（４Ｍ）で処理することによって達成することができる。実施例５８〜６０は、Ｒ７が、カルボン酸基、またはアミノカルボン酸基である化合物の調製について記載している。
【０１５６】
Ｒ７がペプチドである式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物は、所望のヒドロキシメチレン誘導体と、遊離カルボン酸基を有するペプチドとをカップリングさせて、エステル結合を形成することによって調製することができる。ペプチドのカルボキシル官能基と、エステル結合内のヒドロキシメチレン基とを連結させることは、例えば、従来のＮ保護基で保護された保護遊離アミン基を有する適切に保護されたペプチドを、使用することによって実施することができる。エステル結合の形成に適した条件として、脱水剤を使用するもの、例えば、Ｒ４が−ＣＨ２Ｒ７でありＲ７がカルボン酸基、またはアミノカルボン酸基である、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物の調製に対して記載のものなどを含む。
【０１５７】
３．１．５．  Ｒ４が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂの化合物の調製
Ｒ４が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物は、適切な塩基の存在下、室温で、Ｒ４がＨである、所望の式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物を、ハライドが好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルハライドとを反応させることによって、調製することができる。適切な塩基として、有機塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなど、ならびに無機塩基、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨおよびＫ２ＣＯ３などが挙げられる。適切な溶媒として、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンもしくは他のエーテル、またはＤＭＦなどが挙げられる。代替の実施形態では、Ｒ４がＨである式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物を有機塩基または無機塩基と反応させることによって、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物の共役塩基を得て、次いでこの共役塩基をアルキルハライドと反応させる。アルキル基を、式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物へ導入する場合、生成したアルキル化した化合物を還元することによって、セクションＩ（ｂ）（１）に記載の還元手順を使用して、式ＩＶａとＩＶｂ、ＶａとＶｂの化合物、または式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂの化合物の混合物を得ることができる。実施例６１は、ヨードメタンをアルキル化剤として用いた、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）−１−メチルピロール−２，５−ジオンの調製、および（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）−１−メチルピロリジン−２，５−ジオンを得るための、接触水素化による還元について記載している。
【０１５８】
Ｒ４が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物もまた、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィンの存在下、Ｒ４がＨである、所望の式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの化合物を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアルコールと反応させることによって、調製することができる（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，  Ｏ．；Ｗａｄｅ，  Ｍ．；Ｓａｎｏ，  Ｔ．Ｊ．  Ａｍ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．９４巻：６９４頁（１９７２年）；Ｈｕｇｈｅｓ，  Ｄ．  Ｌ．、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、４２巻；３３５〜６５６頁（１９９２年）を参照）。反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、およびベンゼンを含めた様々な溶媒中で実施することができるが、好ましくは、溶媒はＴＨＦである。
【０１５９】
３．１．６．  式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂの化合物の分離
式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、もしくはＶｂの構造を有する個々の生成物の単離を所望する場合、生成物は、１つまたは複数のクロマトグラフィー媒体上でのクロマトグラフィーで分離することができる。クロマトグラフィーは、分取規模または分析規模で行うことによって、試料中に存在する生成物の本体および純度を判定することができる。任意の適切なクロマトグラフ媒体、例えば、これらに限定されないが、シリカ、逆相、イオン交換、キラルクロマトグラフ媒体、または任意のこれらの組合せなどを、分離のために有利に使用することができ、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂを有する生成物の分離に対する特定のクロマトグラフ媒体の適合性および条件は、化合物中に存在する置換基に依存することになる。好ましい実施形態では、クロマトグラフ分離は、ＨＰＬＣを使用して実施される。別の好ましい実施形態では、分離は、超臨界流体クロマトグラフィーを用いて実施される。超臨界流体クロマトグラフィーを使用する場合、ＣＯ２、またはＣＯ２と他の溶媒、例えばアセトニトリル（ＡＣＮ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサンとの混合物は、好ましい移動相であり、ＣＯ２とメタノールとの混合物が最も好ましい。様々なクロマトグラフ媒体（固定相）を、超臨界流体クロマトグラフィー、例えばこれらに限定されないが、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＡ、ＯＢ、ＯＤ、またはＯＪ；ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤまたはＡＳ；ＣｙｃｌｏｂｏｎｄＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ；およびＣｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｔ、Ｖ、およびＲ媒体などに使用することができる。
【０１６０】
生成物が式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの個々の異性体であるさらに好ましい実施形態では、キラル媒体上での超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、２つ以上の異性体の形態を含有する混合物を分離することができる。一つのより好ましい実施形態では、分離は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラム（Ｄａｉｃｅｌ（Ｕ．Ｓ．Ａ．）Ｉｎｃ．  Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ、ＮＪ）で実施される。その実施形態では、生成物は、メタノールとアセトニトリルの混合物中またはアセトニトリル中で、ＡＤカラムに適用され、続いてこのカラムをＣＯ２（６５％）中の３５％メタノールで溶出する。３（Ｒ），４（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと３（Ｓ），４（Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラムでの分離は、実施例４に記載されている。（＋）ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと（−）ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとの分離は実施例５に記載されている。
【０１６１】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶａの化合物の個々のラセミ形態はまた、物理的方法、例えば、分別結晶またはジアステレオマー誘導体の結晶化などにより分割することもできる。さらに、個々の光学異性体は、従来の方法、例えば、光学活性な酸との塩形成、適切な場合には、それに続く結晶化により、ラセミ混合物から得ることができる。
【０１６２】
３．２．  Ｙが結合である、式ＩおよびＩＩの化合物の調製
式ＩおよびＩＩの化合物は、式ＩＩＩおよびＩＩＩａのピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオンの合成に使用されるが、この化合物は、購入するか、または以下に記載されたものなどの様々な合成経路を介して得ることができる。
【０１６３】
３．２．１．  Ｙが結合である、式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物を、Ｘが、−（ＣＨ２）−、−（ＮＲ８）−、ＳおよびＯからなる群から選択され、Ｒ８が水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）置換アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ９）置換シクロアルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、ｍが１または２である、式Ａの対応化合物から調製することができる。式Ａの代表的な化合物として、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン、または２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピンが挙げられる。調製は、式Ａの化合物を、式Ｂの対応する３−置換−２−オキソプロピオン酸エチルエステルに転換することから始まる。式Ｂのエチルエステルを環化して、式Ｃの化合物を形成し、これを遊離酸Ｄに転換し、次いで脱炭酸することによって、所望の三環式生成物Ｅを得る。次いで、三環式生成物Ｅを塩化オキサリルと反応させ、およびアルコール性塩基中で後処理して、式Ｉの対応化合物を得る。スキーム３に、式Ａの化合物から出発する一連の反応を図解する。これをさらに、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびブロモエチルピルベート（ｐｙｒｒｕｖａｔｅ）（３−ブロモ−ピルビン酸エチルエステル）からの式Ｉの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）オキソ酢酸メチルエステルの調製のための実施例１、ステップ１〜５に図解する。
【０１６４】
スキーム３の一連の反応を介した、式Ａの化合物の式Ｉの化合物への転換のためのいくつかの適切な条件を本明細書に記載する。ＴＨＦなどの無水エーテル中のピルビン酸ブロモエチルを用いて、室温で約２４時間処理することによって、式Ａの化合物を、式Ｂの対応する３−置換−２−オキソプロピオン酸エチルエステルに転換することができる。２−メトキシエタノールの無水ＭｇＣｌ２で、式Ｂの３−置換−２−オキソプロピオン酸エチルエステルを約１２５℃で３０分間〜２時間、好ましくは１時間処理すると、式Ｃの対応する三環式カルボン酸エステルが形成することになる。これに続く、この化合物の式Ｄの遊離酸への転換を、水性塩基中の加水分解により達成することができる。好ましい実施形態では、この反応を、これらに限定されないが、ＮａＯＨまたはＫＯＨを含めた水性塩基中、共溶媒としてのアルコールの存在下で実施する。好ましいアルコール共溶媒として、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールが挙げられるが、共溶媒としてエタノールがより好ましい。反応は通常、混合物を２時間加熱還流して実施するが、反応の時間および温度は、必要に応じて変えることができる。式Ｄの化合物の酸化的脱炭酸は、芳香族酸の脱炭酸に適した様々な手順で実施することができる。好ましい実施形態では、式Ｄの化合物の脱炭酸を、遊離酸をキノロン中で銅クロマイト（ＣｕＯ−Ｃｒ２Ｏ３）と約２時間加熱することによって実施し、式Ｅの脱炭酸生成物を得る。式Ｅの化合物の式Ｉの化合物への転換は、塩化オキサリルと反応させ、続いて、無水アルコールと、アルコールのアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドとの混合物で処理して達成することができる。塩化オキサリルの式Ｅの化合物との反応は通常、エーテルを含めた無水極性非プロトン性溶媒中、約−７８℃〜約１０℃の温度で実施する。好ましい実施形態では、反応は、溶媒としてエーテルを使用して約−２５℃〜約５℃の温度で実施する。より好ましい実施形態では、０℃で反応を実施する。反応を実施するのに好ましい溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
【化５】
0005687209.tif 000006
３．２．２．  式ＩＩの化合物の調製
置換アセトアミドである式ＩＩの化合物は購入するか、または市販されている出発物質から調製することができる。インドール−３−アセトアミド、２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、２−フェニルアセトアミド、２−（４−メチルフェニル）アセトアミド、４−ヒドロキシフェニルアセトアミド、４−ヒドロキシフェニルアセトアミド、Ｎ−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）アセトアミド、２−フェノキシアセトアミド、２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド、２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド、２−（４−ピリジニル）アセトアミド、および２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］アセトアミドを含めた市販のアセトアミドは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ  Ｍｏを含む様々な供給業者から入手することができる。式ＩＩの化合物はまた、対応する遊離酸から、遊離酸をその酸クロリドに転換し、続いてアンモニアと反応させることによって調製することもできる。
【０１６６】
３．３．  ピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンの調製のための追加の経路
上に記載のピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオンの調製のためのこれらの経路に加え、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンについて例示された、化合物を調製するための追加の経路を実施例６２〜６４に記載する。
【０１６７】
４．医薬組成物および配合物
本発明の医薬組成物は、目的とする投与経路に合うように配合する。投与経路の例として、非経口、例えば、静脈、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下の投与に使用する溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：無菌性希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ソーダなど；キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸など；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および等張性の調節のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムなどを用いてｐＨを調節することができる。非経口の調製物は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくはプラスチックでできた多人数用バイアル中に封入することができる。
【０１６８】
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法治療で現在使用されている周知の方法のうちの多くで被験体に投与することができる。例えば、癌治療のため、本発明の化合物を腫瘍中に直接注入するか、血流もしくは体腔中に注入するか、または経口で投与するか、またはパッチを用いて皮膚に塗布することができる。選択される用量は、有効な治療を構成するのに十分であるべきだが、望ましくない副作用を引き起こすほど多くてはならない。疾患の状態（例えば、癌、前癌など）および患者健康状態は、好ましくは、治療の間および治療後の適切な期間、しっかりとモニターするべきである。
【０１６９】
「治療有効量」という用語は、本明細書中で使用する場合、特定された疾患または状態を治療、改善、または予防するか、または検出可能な治療または阻害効果を発揮するための薬剤の量を指す。効果は、当技術分野で公知のアッセイ法で検出することができる。被験体に対する正確な有効量は、被験体の体重、大きさおよび健康状態；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択された治療または治療の組合せによって決まることになる。所与の状態に対する治療有効量は、当業者の範囲内での日常的実験および臨床医の判断によって決定することができる。好ましい態様では、治療する疾患または状態は癌である。別の態様では、治療する疾患または状態は、細胞増殖性障害である。
【０１７０】
いかなる化合物に対しても、治療有効量はまず、例えば新生細胞の細胞培養アッセイ、または、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタなどである動物モデルのいずれかで予測することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するために使用することもできる。次いでこのような情報を、ヒトにおける投与に有用な用量および経路を決定するために使用することができる。治療／予防効能および毒性は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％において致死的である用量）によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用する剤形、患者の感受性および投与経路に応じてこの範囲内で異なり得る。
【０１７１】
投与量および投与は、十分なレベルの活性剤（複数可）を提供するか、または所望の効果を維持するように調節する。考慮に入れる要素として、疾患の状態の重篤度、被験体の全般的な健康状態、被験体の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の併用（複数可）、反応感受性、および療法に対する耐性／応用が挙げられる。長時間作用する医薬組成物は、特定の配合物の半減期およびクリアランス率に応じて、３〜４日ごと、１週間ごと、または２週間に１回投与することができる。
【０１７２】
本発明の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般的に公知の、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥工程などの手段によって製造することができる。、医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および／または助剤を含む１つまたは複数の薬学的に許容される担体を用いて、従来の方法で配合することができる。もちろん、適切な配合は、選択した投与経路に応じて異なる。
【０１７３】
注入可能な使用に適した医薬組成物として、無菌性の水性溶液剤（水溶性である）または分散液剤、および無菌性の注入可能な溶液剤または分散液剤の即時調製のための無菌性散剤が挙げられる。静脈内投与のための適切な担体として、生理食塩水、静菌性の水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合、組成物は、無菌性でなければならず、ある程度シリンジを容易に通過する流体でなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、また、細菌や菌類などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール、など）、およびその適切な混合物を含有する、溶媒または分散媒体であってよい。例えば、レシチンなどのコーティング剤に使用によって、分散液剤の場合には必要粒子サイズの維持によって、界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤や抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで達成することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖類、マンニトールなどのポリアルコール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注入可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによって引き起こすことができる。
【０１７４】
無菌性注入可能な溶液剤は、活性化合物を所要量で、適切な溶媒中に、必要に応じて、上に列挙された成分のうちの１つまたはその組合せと共に組み込み、続いて濾過殺菌することによって、調製することができる。一般的に、分散液剤は、活性化合物を、基礎分散媒体と、上に列挙したものから必要とされる他の成分とを含有する無菌性ビヒクル中に組み込むことによって調製する。無菌性の注入可能な溶液剤の調製のための無菌性散剤の場合、調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これによって、活性成分と、事前に無菌濾過しておいたその溶液剤からの任意の追加の必要成分との散剤が得られる。
【０１７５】
経口組成物は、一般的に、不活性希釈剤または薬学的に許容される食用の担体を含む。これらはゼラチンカプセル剤中に封入するか、または圧縮して錠剤にすることができる。経口治療用の投与のためには、活性化合物は、賦形剤に組み込んで、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で用いることができる。経口組成物は、うがい薬として使用するために流動性担体を用いて調製することもでき、この場合流動性担体中の化合物は、経口で投与され、口の中でうがいをし、吐き出すか呑み込む。薬学的に融和性のある結合剤、および／または補助剤を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、または同様の性質の化合物のいずれかを含有することができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなど；賦形剤、例えばデンプンもしくはラクトースなど；崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはトウモロコシデンプンなど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓなど；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えばスクロース、もしくはサッカリンなど；香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香味料など。
【０１７６】
吸入による投与のため、化合物は、適切な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で送達される。
【０１７７】
全身投与は、経粘膜または経皮による手段であってよい。経粘膜または経皮投与のため、浸透されるバリアに適した浸透剤を配合に使用する。このような浸透剤は、一般的に当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与のためには、洗剤、胆汁塩およびフシジン酸誘導体などが挙げられる。経粘膜投与は、鼻腔用スプレーまたは坐剤の使用を介して達成することができる。経皮投与のため、活性化合物は、当技術分野で一般的に公知の軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤へと配合する。
【０１７８】
一態様では、活性化合物は、埋め込みおよびマイクロカプセル化した送達系を含めた制御放出配合物などの、体内からの急速な排出から化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製する。エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生体分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。このような配合物の調製方法は、当業者に明らかであろう。材料はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．から商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染した細胞を標的としたリポソームを含む）も薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、当業者に公知の方法によって、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載の通り調製することができる。
【０１７９】
経口または非経口組成物は投与を容易にし、投与量を均一にするために単位剤形で配合されることが特に有利である。単位剤形とは、本明細書中で使用する場合、治療する被験体のための単位投与量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体と共に、所望の治療効果をもたらすように計算された、所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形のための仕様は、活性化合物の独自の特徴と、達成すべき特定の治療効果によって決められ、これに直接依存する。
【０１８０】
治療用途において、本発明に従い使用される医薬組成物の投与量は、選択された投与量に影響を及ぼす他の因子の中でも、とりわけ、薬剤、受容患者の年齢、体重および臨床症状、ならびに治療を施す臨床医師または開業医の経験および判断に応じて異なる。一般的に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させ、好ましくは退行させ、また好ましくは癌の完全な退縮ももたらすのに十分でなければならない。投与量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。好ましい態様では、投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。ある態様では、用量は、単一用量か、分割用量かまたは連続用量（この用量は、患者の体重ｋｇ、体表面積ｍ２および年齢で調節することができる）で、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲となる。有効量の薬剤は、臨床医師または他の有資格者によって指摘される、客観的に特定可能な改善を提供するものである。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準にして測定することができる。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。退縮はまた、治療が停止した後、腫瘍が再発しないことによっても示される。本明細書中で使用する場合、「有効投与量（ｄｏｓａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｍａｎｎｅｒ）」という用語は、被験体または細胞において所望の生物学的効果を得るための活性化合物の量を指す。
【０１８１】
好ましくは、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、７２０ｍｇの１日最大投与量に対して、１日２回、３６０ｍｇの投与量で投与する。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、１日の最大用量２０ｍｇに対して、１日２回１０ｍｇの初期投与量で被験体または患者に場合により投与し、投与量は、７２０ｍｇの１日最大投与量に対して、１日２回３６０ｍｇの投与へと漸増させる。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの好ましい剤形として、カプセル型錠剤、錠剤、丸剤、および凍結乾燥した散剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、被験体または患者には、７２０ｍｇの１日最大投与量に対して、３６０ｍｇのカプセル型錠剤１錠を１日２回、あるいは、１８０ｍｇのカプセル型錠剤２錠を１日２回投与する。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンのカプセル型錠剤または錠剤はまた、６０ｍｇ用量で配合される。
【０１８２】
医薬組成物は、本明細書に記載の化合物のうちのいずれかの共配合物（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を含むことができる。
【０１８３】
医薬組成物は、投与のための取扱説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーの中に含めることができる。
【実施例】
【０１８４】
本発明の異なる特徴をさらに例示するために、実施例を以下に提供する。実施例は、本発明を実施するための有用な手順も例示している。これら実施例は、特許請求の範囲を限定するものではない。
【０１８５】
（実施例１）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ１
【０１８６】
【化６】
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１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１００ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、ブロモエチルピルベート（pyrruvate）（５３ｍＬ）を３０分間にわたり滴下して加えた。この混合物を２４時間室温で撹拌した。この反応混合物を濾過し、固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾固するまで蒸発させて、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソプロピオン酸エチルエステルを褐色油として得た（１１７ｇ）。
【０１８７】
ステップ２
【０１８８】
【化７】
0005687209.tif 000008
無水塩化マグネシウム（２９．４ｇ、０．３１ｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４００ｍｌ）中に懸濁させ、この混合物を１２５℃で１５分間撹拌した。次いで、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソプロピオン酸エチルエステル（７６．５７ｇ、０．３１ｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１００ｍｌ）溶液を加え、この混合物を１２５℃で６０分間撹拌した。この混合物を還流でさらに５時間撹拌し、冷却した後、乾固するまで蒸発させた。次いで残留物を２Ｍ塩酸（５００ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、乾固するまで蒸発させた。次いで残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た（３１．０ｇ、４７％）。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.9(d, 1H, J = 8 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.37(m, 2H), 4.18 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.0 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.24 (t, 2H, J = 6Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０１８９】
ステップ３
【０１９０】
【化８】
0005687209.tif 000009
エタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３１ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３０．８ｇ、０．７７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間加熱還流し、その後室温へと冷却し、水（２．６４Ｌ）で希釈した。次いでこの混合物をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、水層を濃塩酸でｐＨ１．０に酸性化した。形成した沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させて、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸を暗黄色固体として得た（２３ｇ、８５％）。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.95(brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 6.8 Hz),6.92 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.19 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.11(t, 2H, J = 5.6 Hz)。
【０１９１】
ステップ４
【０１９２】
【化９】
0005687209.tif 000010
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（３７．５ｇ、０．１８６ｍｏｌ）、亜クロム酸銅（１３．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびキノリン（１８０ｍＬ）を撹拌しながら１８５℃に２時間加熱した。この混合物を冷却し、ジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、ハイフロ（ｈｕｆｌｏ）上で濾過した。この濾液を２Ｍ塩酸（２×６００ｍＬ）で洗浄し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、その後、乾固するまで蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：６）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリンを淡黄色固体として得た（２１ｇ、７２％）。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.44(dd, 1H, J = 0.8および7.6 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.9(dd, 1H, J = 0.8および6.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.99 (t,2H, J = 6.4 Hz), 2.24 (m, 2H)。
【０１９３】
ステップ５
【０１９４】
【化１０】
0005687209.tif 000011
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロキノリン（４．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の無水エーテル（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化オキサリル（２．２２ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で３０〜４５分間撹拌し、その後−７８℃へと冷却した。次いでメタノール（０．５Ｍ）（６０ｍＬ）中ナトリウムメトキシドをゆっくりと加え、この混合物を室温まで加温させた。次いでこの混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和した水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾固するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、粗いシリカゲルの２インチプラグを通して濾過し、蒸発させて５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）オキソ酢酸メチルエステルを黄色の固体として得た（５．３ｇ、８５％）。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.3(s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.95 (s, 3H),3.0 (t, 2H), 2.3 (t, 2H)。
【０１９５】
ステップ６
【０１９６】
【化１１】
0005687209.tif 000012
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）オキソ酢酸メチルエステル（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびインドール−３−アセトアミド（０．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液に、０℃で、３０分にわたり、カリウムｔ−ブトキシド溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（１２．４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこの混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを鮮紅色の固体として得た（１．２ｇ、８０％）。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.5(brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.86 (t, 1H, J =7.6 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 7.2 Hz),6.64 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8Hz), 4.2 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.24 (m, 2H)。
【０１９７】
（実施例２）
（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
手順ＡからＣのそれぞれに記載されているような還元条件を用いて、（±）−ｃｉｓ化合物、（±）−ｔｒａｎｓ化合物、またはその混合物の調製を行った。
【０１９８】
手順Ａ：Ｚｎ／Ｈｇを用いた、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンの還元
【０１９９】
【化１２】
0005687209.tif 000013
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンの還元のための活性のある亜鉛水銀還元剤を、金属亜鉛およびＨｇＣｌ２から調製した。亜鉛末（２．５ｇ）および塩化水銀（ＩＩ）（０．２５ｇ）を脱イオン化した水（３ｍＬ）の中に懸濁させ、２０分の間撹拌した。次いで数滴の濃塩酸を加え、この混合物を数分間撹拌した。固体を濾過除去し、脱イオン化した水（５０ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。
【０２００】
上記の通り調製したＺｎ（Ｈｇ）還元剤の乾燥エタノール（５０ｍＬ）中懸濁液に、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン（０．３５ｇ、９５．４μｍｏｌ）を加えた。乾燥塩化水素ガスをこの混合物にゆっくりと通しながら、この混合物を３０〜６０分間加熱還流した。次いでこの混合物を冷却し、濾過した後、乾固するまで蒸発させた。次いで５％炭酸カリウム溶液（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させることによって、（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの約２：１混合物を得た（０．２ｇ）。
【０２０１】
手順Ｂ：パラジウム炭素の存在下、水素を用いた、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンの還元
【０２０２】
【化１３】
0005687209.tif 000014
メタノール（６００ｍＬ）中水素１気圧下、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン（１６ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ、湿式触媒）（８ｇ）の懸濁液を、室温で４８時間撹拌した。次いで触媒をセライトのベッドを通して濾過した後、濾液を乾固するまで蒸発させた。残留物をメタノール中に再溶解させ、冷水の添加により生成物を沈殿させた。この沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（９．２ｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.56(s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8 Hz),6.86-6.97 (m, 4H), 6.78 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.88(dd, 2H, J = 9.2および45.6 Hz), 3.88 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 1.94 (t, 2H, J = 6Hz)。
【０２０３】
手順Ｃ：メタノール中マグネシウムによる、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンの還元。
【０２０４】
【化１４】
0005687209.tif 000015
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン（２．５６ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１００ｍＬ）溶液に、削り屑状マグネシウム（３．０５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で４０分間加熱還流した。室温へと冷却後、この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中へ注ぎ入れ、１Ｍ塩酸（３００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾固するまで蒸発させた。次いで、ヘキサン中４０〜５０％酢酸エチルを用いて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを薄いピンク色の固体として得た（２．３ｇ）。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.54(s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.32-7.4 (m, 4H), 7.17 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.07 (t,1H, J = 7.6 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.82-6.89 (m, 2H), 4.5 (dd, 2H, J =7.2および20 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.08 (m,2H)。
【０２０５】
（実施例３）
（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンからの（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
【０２０６】
【化１５】
0005687209.tif 000016
（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（３７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の調製物を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１１ｍｇ、９８μｍｏｌ）中で、５０℃に１６時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中へ注ぎ入れ、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾固するまで蒸発させることによって、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを黄褐色の粉末として得た（２７６ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.54(s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.32-7.4 (m, 4H), 7.17 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.07 (t,1H, J = 7.6 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.82-6.89 (m, 2H), 4.5 (dd, 2H, J =7.2および20 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.08 (m,2H)。
【０２０７】
（実施例４）
３（Ｒ），４（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよび３（Ｓ），４（Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンのクロマトグラフ分離
【０２０８】
【化１６】
0005687209.tif 000017
メタノール（１０ｍＬ）中（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（１３５ｍｇ）と、アセトニトリル（６ｍＬ）の混合物を、３．５ｍＬ／分の流速で、３５％メタノール／ＣＯ２で溶出する、キラルＡＤカラム２０ｍｍ×２５０ｍｍを用いた分取超臨界流体クロマトグラフィーにかけた。得られた、４．５５分（６０ｍｇ）でのより速い溶出ピークは、３（Ｒ），４（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと同定し、６．０５分（５６ｍｇ）でのより遅い溶出ピークは、３（Ｓ），４（Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと同定した。絶対立体化学の同定は、関連する化合物の相対的保持時間に唯一基づき、その逆であってもよい。
【０２０９】
（実施例５）
３（Ｒ），４（Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよび３（Ｓ），４（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンのクロマトグラフ分離
【０２１０】
【化１７】
0005687209.tif 000018
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（２００ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中混合物を、流速３．５ｍＬ／分で、３５％メタノール／ＣＯ２で溶出する、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラム（Ｄａｉｃｅｌ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）２０ｍｍ×２５０ｍｍを用いて、分取超臨界流体クロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーにより、（−）−３（Ｒ），４（Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと同定する、負の旋光度を有する、より速い溶出ピークのトランス異性体（８２ｍｇ）、および（＋）−３（Ｓ），４（Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと同定する、正の旋光度を有する、より遅い溶出ピークのトランス異性体（８６ｍｇ）を得た。絶対立体化学の同定は、関連する化合物の相対的保持時間に唯一基づくもので、その逆であってもよい。すべての旋光度測定は、２５℃、５８９ｎｍで、クロロホルム中で行われた。
【０２１１】
クロマトグラフ分離した、ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの（＋）または（−）異性体の結晶を、蒸気応力技術および緩速蒸発を用いて、４９℃で、２，２，２−トリフルオロエタノールから調製することができる。これら異性体の結晶は、蒸気応力技術により調製したものなどの種晶を用いた蒸発によって、室温でエタノールから調製することもできる。
【０２１２】
（実施例６）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、２’−トリフルオロメチルフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.16(s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33(s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.96 (d, 1H, J =8.8 Hz), 4.2 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.22 (m, 2H)。
【０２１３】
（実施例７）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−チオフェン−２−イル−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、２−チエニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−チオフェン−２−イル−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.87(s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.3 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.02(t, 1H, J = 4 Hz), 6.89-6.98 (m, 2H), 6.53 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.92 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.31 (m, 2H)。
【０２１４】
（実施例８）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、３−メトキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.01(s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.09 (m, 2H), 6.87-6.92 (m,2H), 6.73 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 5.2Hz), 2.99 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.67 (m, 2H)。
【０２１５】
（実施例９）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−ピリジン−２−イル−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、ピリジン−２−イルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−ピリジン−２−イル−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.58(d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.78 (dt, 1H, J = 1.6および7.6Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 6Hz), 6.68 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 5.6Hz), 2.97 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.25 (m, 2H)。
【０２１６】
（実施例１０）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、４−メトキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.95(s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.85-6.89 (m, 3H), 6.75 (t, 1H, J = 8 Hz),6.24 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.99 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.27 (m, 2H)。
【０２１７】
（実施例１１）
３−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.98(s, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.76-6.82 (m, 2H), 6.30(d, 1H, J = 8 Hz), 5.98 (s, 2H,), 4.26 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6Hz), 2.28 (m, 2H)。
【０２１８】
（実施例１２）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−フェニル−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、フェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−フェニル−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.01(s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.2 Hz),6.7 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.99(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.27 (m, 2H)。
【０２１９】
（実施例１３）
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、２−ベンゾチオフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.11(s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8Hz), 7.3 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 6.8Hz), 6.43 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.2Hz), 2.86 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.1 (m, 2H)。
【０２２０】
（実施例１４）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、３−フェノキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.03(s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.15(t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.03 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.8(s, 1H), 6.76 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.60 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8Hz), 4.27 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.16 (m, 2H)。
【０２２１】
（実施例１５）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、３−クロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.11(s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.29 (d,1H, J = 7.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.97 (d,1H, J = 8 Hz), 4.31 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.16 (m, 2H)。
【０２２２】
（実施例１６）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、２−クロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.1(s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.36 (d, 2H,J = 4.4 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.92 (d, 1H, J =8.4 Hz), 4.27 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.11 (m, 2H)。
【０２２３】
（実施例１７）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、２，５−ジメトキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 10.93(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.77 (s, 1H),6.6 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.63(s, 3H), 3.3 (s, 3H), 2.9 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H)。
【０２２４】
（実施例１８）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.11(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H, J = 2.8および9.2 Hz), 7.44(dd, 1H, J = 6.8および8.4 Hz), 7.28 (dt, 1H, J = 2.4および8.4 Hz), 6.84 (d,1H, J = 7.2 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.27 (m, 2H),2.9 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H)。
【０２２５】
（実施例１９）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、１−ナフチルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−ナフタレン−１−イル−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.1(s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.75 (d,1H, J = 8 Hz), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.37 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 6.8Hz), 6.27 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.57 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 5.2 Hz,2.83 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.08 (m, 2H)。
【０２２６】
（実施例２０）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、２，６−ジクロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.23(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.53-7.62 (m, 3H), 6.85 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.64 (t,1H, J = 8.4 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.9 (t, 2H,J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H)。
【０２２７】
（実施例２１）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−ブロモ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、２−ブロモフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−ブロモ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.09(s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.6Hz), 2.9 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H)。
【０２２８】
（実施例２２）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−インドール−１−イル−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、Ｎ−インドリル−２−アセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−インドール−１−イル−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.21(s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.01(m, 2H), 6.91 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J =7.2 Hz), 6.4 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.63 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.28 (t, 2H, J = 4.8Hz), 2.85 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H)。
【０２２９】
（実施例２３）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−ピリジン−３−イル−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、ピリジン−３−イルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−ピリジン−３−イル−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.14(s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.41 (dd, 1H, J= 4.8および8 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.97 (d,1H, J = 8.4 Hz), 4.3 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.16 (m,2H)。
【０２３０】
（実施例２４）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、５−ブロモ−１Ｈ−インドール（indoly）−３−イルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.77(s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.33 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 2および8.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.76 (d,1H, J = 7.2 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.25 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.17 (m, 2H)。
【０２３１】
（実施例２５）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−ピリジン−４−イル−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、ピリジン−４−イルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−ピリジン−４−イル−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.17(s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.54 (d, 2H, J = 6 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J =4.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 8Hz), 4.31 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.16 (m, 2H)。
【０２３２】
（実施例２６）
３−ビフェニル−４−イル−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、４−フェニルフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−ビフェニル−４−イル−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (アセトン-d6)400 MHz δ: 8.08 (s, 1H), 7.6-7.73 (m, 7H), 7.48 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 7.39 (d,1H, J = 7.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.23 (t, 1H,J = 7.2 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.38 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 2H)。
【０２３３】
（実施例２７）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、４−メタンスルホニルフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.09(s, 1H), 7.9 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (s, 1H), 6.91(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.29(t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.06 (s, 3H), 3.0 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.29 (m, 2H)。
【０２３４】
（実施例２８）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル−スルファニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、２−［［２−（トリフルオロメチル）−４−キノリニル］チオ］アセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル−スルファニル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.3(d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.68-7.82 (m, 4H),7.23 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 6 Hz),2.21 (m, 2H)。
【０２３５】
（実施例２９）
３−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、４−ベンジルオキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.95(s, 1H), 7.5 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33-7.43 (m, 6H), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz),6.88 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz),5.08 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.27 (m, 2H)。
【０２３６】
（実施例３０）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピロール−２，５−ジオンの調製
ステップ６のインドール−３−アセトアミドの代わりに、４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアセトアミドを用いて、実施例１、ステップ１〜６に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.95(s, 1H), 7.48 (m, 3H), 6.86 (m, 3H), 6.74 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.23 (d, 1H, J =8. Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.77 (t, 4H, J =4.8 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.65 (m, 4H), 2.28(m, 2H)。
【０２３７】
（実施例３１）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−１−ナフチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンの調製
１−ナフチルボロン酸（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（実施例２４のように調製）の混合物を、トルエン（４ｍＬ）中テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５ｍｏｌ％）、エタノール（４ｍＬ）、飽和したＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の中で、窒素下、１００℃で５時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４（５−１−ナフチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを鮮紅色固体として得た（７０ｍｇ、７１％）。1H NMR (CD3OD) δ:1.80-1.92 (m, 2H), 2.72-2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94-3.99 (t, J = 6.0 Hz,2H), 6.50-6.58 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4 Hz,J'=2.0 Hz, 1H), 7.00-7.50 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 6.8 Hz, J'= 8.4 Hz, 1H),7.38-7.43 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.97 (s, 1H)。
【０２３８】
（実施例３２）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンの調製
１−ナフチルボロン酸の代わりに、フェニルボロン酸を用いて、実施例３１の方法に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CD3OD) δ:2.10-2.18 (m, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.63 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.83 (m, 5H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 8.4 Hz,J'= 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.93 (s, 1H)。
【０２３９】
（実施例３３）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンの調製
１−ナフチルボロン酸の代わりに、４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例３１の方法に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CD3OD) δ:2.09-2.18 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H),6.62-6.68 (m, 2H), 6.73 (s, 4H), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)。
【０２４０】
（実施例３４）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンの調製
１−ナフチルボロン酸の代わりに、３−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例３１の方法に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (CD3OD) δ:2.00-2.10 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.81-2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03-4.11 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74-6.81(m, 3H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4 Hz, J'= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.90 (s, 1H)。
【０２４１】
（実施例３５）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
実施例２４のように調製した３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを、実施例２、手順Ｃに記載の通り、メタノール中Ｍｇを用いて還元することによって、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ:2.18-2.26 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.40 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.08 (s, 1H),7.13-7.30 (m, 5H)
（実施例３６）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
実施例３２のように調製した３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを、実施例２、手順Ｃに記載の通り、メタノール中Ｍｇを用いて還元することによって、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ:2.00-2.16 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.00-4.08 (m,1H), 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.04(s, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.17-7.47 (m, 9H)。
【０２４２】
（実施例３７）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−（１−ナフチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
実施例３１のように調製した３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−１−ナフチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを、実施例２、手順Ｃに記載の通り、メタノール中Ｍｇを用いて還元することによって、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−（１−ナフチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ:1.85-1.95 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.74-2.88 (m, 2H), 3.72-3.83 (m, 1H),3.88-3.98 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H),7.18-7.23 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.41-7.49 (m,3H), 7.78-7.83 (dd, J = 8.4 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 7.86-7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
【０２４３】
（実施例３８）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
実施例３３のように調製した３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを、実施例２、手順Ｃに記載の通り、メタノール中Ｍｇを用いて還元することによって、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ:2.03-2.22 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.97-4.06 (m, 1H),4.06-4.14 (m, 1H), 4.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.17-7.27 (m, 4H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
【０２４４】
（実施例３９）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
実施例３４のように調製した３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを、実施例２、手順Ｃに記載の通り、メタノール中Ｍｇを用いて還元することによって、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ:1.98-2.18 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H),3.98-4.09 (m, 1H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H),6.88-6.99 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.13-7.26 (m, 5H), 7.36 (m, 2H)。
【０２４５】
（実施例４０）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）オキソ酢酸メチルエステル（０．２４３ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミド（１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこの混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、油を得た。この残留物を無水メタノール（１５ｍＬ）で希釈し、生成した溶液に、オーブン乾燥した削り屑状マグネシウム（０．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を充填し、通気したバイアル中、７０℃で、削り屑状Ｍｇが完全に溶解するまで、または２時間撹拌した。次いでバイアルを室温まで冷却させた。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１０％塩酸（２×２５ｍＬ）で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン勾配（１０％酢酸エチルから５０％酢酸エチル、４０分間）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（２５．６ｍｇ、６．７％）の（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 12.5(s, 1H), 7.52 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 6.4 2.4 Hz), 7.34 (s, 1H),7.21 (td, 1H, J = 6.0 2.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.87 (m, 2H), 4.67 (d,1H, J = 8.0 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (t,2H, J = 5.2 Hz)。
【０２４６】
（実施例４１）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、２，６−ジクロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例４０に従い、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製した。収量５２．２ｍｇ、１３．０％。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.82(s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.87 (m, 2H), 5.16 (d, 1H J =7.6 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 6.0 Hz) 2.10 (m, 2H)。
【０２４７】
（実施例４２）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、４−ブロモフェニルアセトアミドを用いて、実施例４０に従い、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製した。収量３３．１ｍｇ、８．１％。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.55(s, 1H), 7.53 (dt, 2H, J = 8.8 2.0 Hz), 7.34 (dt, 3H, J = 8.0 2.0 Hz), 7.15 (dd,1H, J = 7.6 1.0 Hz), 6.86 (m, 2H), 4.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.37 (d, 1H, J =8.0 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 1.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 2.0 Hz), 2.12 (t, 2H, J =1.8 Hz)。
【０２４８】
（実施例４３）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、４−クロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例４０に従い、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製した。収量３２．７ｍｇ、９．０％。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.54(s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H, J = 6.8 0.8 Hz), 6.86 (m,2H), 4.54 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 5.6Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.11 (m, 2H)。
【０２４９】
（実施例４４）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、４−トリフルオロメトキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例４０に従い、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製した。収量６７．８ｍｇ、１６．４％。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.56(s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.15(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.86 (m, 2H), 4.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.45 (d, 1H, J =8.0 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0), 2.10 (t, 2H, J = 5.6)。
【０２５０】
（実施例４５）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（チオフェン−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、チオフェン−３−イルアセトアミドを用いて、実施例４０に従い、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（チオフェン−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製した。収量５０．３ｍｇ、１５．０％。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.50(s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H, J = 4.0 1.2Hz), 7.16 (d, 1H, 7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 6.8 Hz),4.56 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz),2.90 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.10 (m, 2H)。
【０２５１】
（実施例４６）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、２−フルオロフェニルアセトアミドを用いて、実施例４０に従い、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製した。収量３０．６ｍｇ、８．８％。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.64(s, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.17 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 4.44 (d, 1H, J = 7.2 Hz),4.40 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.10 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.09 (s, 2H)。
【０２５２】
（実施例４７）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−チオフェン−２−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、２−チオフェン−２−イルアセトアミドを用いて、実施例４０に従い、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−チオフェン−２−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製した。収量３０．６ｍｇ、８．８％。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.58(s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J = 5.2 0.8 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.12 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 5.2および3.6 Hz), 4.63 (d,1H, J = 8.0 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.12 (t,2H, J = 6.0 Hz)。
【０２５３】
（実施例４８）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、２，４−ジクロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例４０に従い、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製した。収量２０．９ｍｇ、５．２％。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.65(s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34(s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.65 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.55 (d, 1H, J =7.6 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0), 2.12 (t, 2H, J = 6.0Hz)。
【０２５４】
（実施例４９）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−フェニル−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、フェニルアセトアミドを用いて、実施例４０に従い、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−フェニル−ピロリジン−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.511(s, 1H), 7.24-7.36 (m, 6H), 7.13 (d, 1H, J = 7.2), 6.8-6.88 (m, 2H), 4.49 (d,1H, J = 8.0 Hz), 4.3 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.08 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.088 (m,2H)。
【０２５５】
（実施例５０）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−クロロフェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、２−クロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例４０に従い、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−クロロフェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.655(s, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H, J = 7.2), 7.87 (d, 1H, J = 7.6),6.81-6.88 (m, 2H), 4.632 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.494 (d, 1H, J = 7.2), 4.07-4.10(m, 2H), 2.884 (m, 2H), 2.09 (m, 2H)。
【０２５６】
（実施例５１）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（Ｎ−メチルインドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、Ｎ−メチルインドール−３−イルアセトアミドを用いて、実施例４０に従い、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（Ｎ−メチルインドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.55(s, 1H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.2-7.18 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H),4.49 (dd, 2H), 4.093 (t, 2H), 4.093 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.07(m, 2H)。
【０２５７】
（実施例５２）
（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
実施例１０のように調製した３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４（４−メトキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを、実施例２、手順Ｂの方法を用いて還元することによって、（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンを得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.62(s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.8-6.93 (m, 4H), 6.7 (s, 1H), 6.55 (d, 2H,J = 8.4 Hz), 4.8 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.96 (m, 2H),3.63 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.10 (m, 2H)。
【０２５８】
（実施例５３）
（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
実施例１７のように調製した３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを、実施例２、手順Ｂの方法を用いて還元することによって、（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンを得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.0(s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.77 (d, 2H, J =7.2 Hz), 6.44-6.51 (m, 3H), 4.84 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 3.88-4.00 (m, 2H), 3.6(s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.05 (m, 2H)。
【０２５９】
（実施例５４）
（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
実施例１８のように調製した３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを、実施例２、手順Ｂの方法を用いて還元することによって、（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.82(s, 1H), 7.02-7.18 (m, 4H), 6.7-6.85 (m, 3H), 5.01 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.79(d, 2H, J = 9.6 Hz), 3.96 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.97 (m, 2H)。
【０２６０】
（実施例５５）
（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−クロロフェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
実施例１５のように調製した３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンを、実施例２、手順Ｂの方法を用いて還元することによって、（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−クロロフェニル）−ピロリジン−２，５−ジオンを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.66(s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.95-7.02 (m, 5H), 6.78 (t, 1H, J = 7.6 Hz),6.7 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz),3.9-4.03 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 1.97 (m, 2H)。
【０２６１】
（実施例５６）
（±）−リン酸モノ−［ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチル］エステルの調製
ステップ１
【０２６２】
【化１８】
0005687209.tif 000019
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（３．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、実施例２、手順Ｃのように調製した）およびホルムアルデヒド（３０ｍＬ、水中３７％）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で、室温で１４〜１６時間撹拌した。次いでこの混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に溶かした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーカラムを用いて精製して２．５ｇ、７７％の（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンをオレンジ色の泡状固体として得た（２．５ｇ、７７％）。
【０２６３】
ステップ２
【０２６４】
【化１９】
0005687209.tif 000020
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（０．０６ｇ）を、ジベンジルホスホロアミデート（０．１５６ｍＬ、３．５当量）で処理し、続いてテトラゾール（アセトニトリル中３％溶液、２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２０分間撹拌し、−７８℃へと冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、０．１６２ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で５分後、この反応物を室温に戻し、５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル、ヘキサンで溶出したシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製してリン酸ジベンジルエステルｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチルエステルを固体として得た（７０ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.10(s, 1H), 7.32-7.39 (m, 12H), 6.84-7.24 (m, 2H), 5.49 (brs, 2H), 5.03 (m, 4H),4.61 (dd, 2H), 4.06 (brs, 2H), 2.87 (brs, 2H), 2.07 (brs, 2H)。
【０２６５】
ステップ３
【０２６６】
【化２０】
0005687209.tif 000021
メタノール（２ｍＬ）中の、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル−メチルエステル（０．１６０ｇ）のリン酸ジベンジルエステルおよびＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を、水素１気圧下、室温で２時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過した後、溶媒を除去することによって、（±）−リン酸モノ−［ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチル］エステル（０．１１０ｇ）を得た。
【０２６７】
（実施例５７）
（±）−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−プロピオン酸−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチルエステルの調製
ステップ１
【０２６８】
【化２１】
0005687209.tif 000022
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、Ｎ−カルボベンジルオキシアラニン（１．１当量）を加え、続いてＨＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２．２当量）を加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水（１：１、１５ｍＬ）中に溶かした。有機層を分離し、乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＮ−カルボベンジルオキシ保護生成物を得た。
【０２６９】
ステップ２
【０２７０】
【化２２】
0005687209.tif 000023
ステップ１（０．５ｍｍｏｌ）からのＮ−カルボベンジルオキシ保護生成物のメタノール（８ｍＬ）溶液および数滴の酢酸エチル中４Ｍ  ＨＣｌおよび１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を水素１気圧下、室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去することによって、最終生成物（±）−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−プロピオン酸−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチルエステルを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.10(s, 1H), 8.57 (s, 2H), 6.84-7.41 (m, 9H), 5.61 (m, 2H), 4.62 (dd, 2H), 4.07(brs, 2H), 3,72 (brm, 1H), 2.87 (brs, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.08 (brs, 2H), 1.40(d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０２７１】
（実施例５８）
（±）−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−酢酸−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチルエステルの調製
Ｎ−カルボベンジルオキシアラニンの代わりに、Ｎ−カルボベンジルオキシグリシンを用いて、実施例５７のように、（±）−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−酢酸−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチルエステルを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.19(s, 1H), 8.46 (s, 2H), 6.82-7.43 (m, 9H), 5.61 (s, 2H), 4.65 (dd, 2H), 4.08(brt, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (brs, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H),2.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。
【０２７２】
（実施例５９）
（±）−ｔｒａｎｓ−２−ジメチルアミノ−酢酸−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチルエステルの調製
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．１当量）を加え、続いてＨＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２．２当量）を加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水（１：１、１５ｍＬ）中に溶かした。有機層を分離し、乾燥させて残留物を得た。残留物を、酢酸エチルヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−２−ジメチルアミノ−酢酸−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチルエステルを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.10(s, 1H), 6.82-7.41 (m, 9H), 5.70 (m, 2H), 4.62 (dd, 2H), 4.07 (brs, 2H), 3.23(s, 2H), 2.87 (brs, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.08 (brs, 2H)。
【０２７３】
（実施例６０）
（±）−ｔｒａｎｓ−イソニコチン酸−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチルエステルの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの代わりに、４−カルボキシピリジンを用いて、実施例５９のように、（±）−ｔｒａｎｓ−イソニコチン酸３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチルエステルを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.19(s, 1H), 8.83 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 6.83-7.42 (m, 9H), 5.88 (s, 2H), 4.65 (dd,2H), 4.05 (brt, 2H), 2.86 (brs, 2H), 2.08 (brs, 2H)。
【０２７４】
（実施例６１）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）−１−メチルピロール−２，５−ジオンおよび（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）−１−メチルピロリジン−２，５−ジオンの調製
ステップ１：３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン（１００ｍｇ、実施例１を参照）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．５ｇ）およびヨウ化メチル（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）中へ注ぎ入れ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることによって、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）−１−メチルピロール−２，５−ジオンを赤色の固体として得た（９３ｍｇ）。
【０２７５】
ステップ２：メタノール（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）−１−メチルピロール−２，５−ジオン（９３ｍｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を加え、水素１気圧下、室温で４８時間この混合物を撹拌した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、水素１気圧下、室温で２時間この混合物を再び撹拌した。次いでこの混合物を、セライトのパッドを通して濾過した後、乾固するまで蒸発させることによって、残留物を得た。ヘキサン中３５〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、残留物を精製して（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１−メチルインドール−３−イル）−１−メチルピロリジン−２，５−ジオンを淡黄色の固体として得た（５３ｍｇ）。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.23(s, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.85(t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.78(m, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.79 (t, 2H, J = 5.6Hz), 1.98 (m, 2H)。
【０２７６】
（実施例６２）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
メチルマグネシウムブロミドの存在下、１Ｈ−インドールと３，４−ジブロモ−１−フェニル−ピロール−２，５−ジオンを反応させて、３−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニル−ピロール−２，５−ジオンを得ることによって、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを調製することができる。その後３−ブロモ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニル−ピロール−２，５−ジオンを、トルエン中で、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリンおよびＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラン）と反応させるか、または（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−ボランジオールおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）と反応させることによって、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニル−ピロール−２，５−ジオンを得る。これを、実施例２手順Ｃのように、メタノール中Ｍｇで処理することによって、還元して脱保護し、続いてパラジウム炭素上での接触水素化によって、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを得る。Ｂｎｚはベンジルである。
【０２７７】
【化２３】
0005687209.tif 000024
（実施例６３）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、以下の通り調製することができる：ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中で、１−アリル−７−ブロモ−１Ｈ−インドールを、（ＣＯＣｌ）２（塩化オキサリル）およびナトリウムメトキシドと反応させることによって、（１−アリル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルを得る。その後これをＴＨＦ中で２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドおよびｔＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）と反応させることによって、３−（１−アリル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンを得る。実施例２手順Ｃのように、還流メタノール中のＭｇにより、３−（１−アリル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンを還元することによって、３−（１−アリル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンを得る。これを、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）で処理することによって、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを得る。
【０２７８】
【化２４】
0005687209.tif 000025
（実施例６４）
（±）−ｃｉｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンのシス異性体およびトランス異性体は、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）など塩基の存在下、（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルと（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステルの反応から開始して、２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステルを得ることによって調製することができる。あるいは、２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステルは、ＴＨＦ中で、塩基（例えば、ＬＤＡ）の存在下、（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルと（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルとの反応により調製することができる。この２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステルを、貴金属触媒（例えば、Ｐｄチャコール）上での接触水素化で還元することによって、２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−コハク酸ジメチルエステルを得る。これをベンジルアミン（ＰｈＣＨ２ＮＨ２）と反応させることによって、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニル−ピロリジン−２，５−ジオンの混合物を得る。シス異性体とトランス異性体の混合物は、Ｐｄチャコール（Ｐｄ−Ｃ）上での接触水素化で脱保護することによって、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ  ３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンの混合物を得ることができる。このシス異性体とトランス異性体を（例えば、実施例４および５のようにクロマトグラフィーで）分離することによって、すべての４つのシス異性体およびトランス異性体を得ることができる。このシス異性体とトランス異性体の脱保護された混合物を、ｔｅｒｔ−ブタノール中（実施例３のように）で、またはＴＨＦとｔｅｒｔ−ブタノールの混合物中で、５０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理することによって、トランス異性体が大部分を占める混合物を得ることができる。あるいは、２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−コハク酸ジメチルエステルを、高温で、メタノール中でアンモニアと反応させることによって、大部分がシス異性体である３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール���３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンを得ることができる。これを、ｔｅｒｔ−ブタノール（実施例３のように）中、またはＴＨＦとｔｅｒｔ−ブタノールの混合物中、５０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで異性化することによって、大部分がトランス異性体である３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンを得ることができる。
【０２７９】
【化２５】
0005687209.tif 000026
（実施例６５）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの調製
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）オキソ酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０．３７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６．１７ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで濃塩酸（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。生成した混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することによって、０．９１ｇのオレンジ色の固体を得た。残留物を、ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。Ｍｐ９９〜１０１℃；1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.01(s, 1 H), 7.81 (bs, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.06-7.08 (m, 2 H), 6.85-6.91 (m,2 H), 7.25 (t, 1 H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.24 (t, 2 H), 3.66 (s, 3 H),2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.22-2.26 (m, 2 H)。
【０２８０】
（実施例６６）
３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの調製
２−（３−メトキシフェニル）アセトアミドの代わりに、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アセトアミドを用いて、実施例６５に従い、３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。Ｍｐ２６２〜２６５℃；1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 10.96(s. 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.33-7.45 (m, 7 H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.83(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.63 (t, 1 H), 6.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H),4.27 (m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H)。
【０２８１】
（実施例６７）
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの調製
２−（３−メトキシフェニル）アセトアミドの代わりに、２−（４−フルオロフェニル）アセトアミドを用いて、実施例６５に従い、３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。Ｍｐ２３４〜２３５℃；1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.05(s. 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.42-7.46 (m, 2 H), 7.71-7.22 (m, 2 H), 6.83 (d, J =7.2 Hz, 1 H), 6.65-6.69 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.21 (s, 2 H),2.92 (bs, 2 H), 2.15 (bs, 2 H)。
【０２８２】
（実施例６８）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
無水メタノール中の３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．７３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）とマグネシウム（０．８９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、淡黄色の溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することによって、淡褐色の固体を得た。残留物を、ヘキサン中４０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを淡黄色の固体として得た。Ｍｐ８７〜９１℃；1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.73(s. 1 H), 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.93-7.01 (m, 3 H),6.77-6.86 (m, 3 H), 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.18(t J = 5.5 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.19-2.24 (m, 2H)。
【０２８３】
（実施例６９）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
窒素雰囲気下、−７８℃で、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（５．２ｍＬ）をゆっくりと加えた。生成した混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃へと冷却し、次いでメタノール（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を室温まで加温させ、室温で３０分間維持した。この反応混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、飽和した水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および飽和した塩化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾固するまで濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン：ジクロロメタン（５：５：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを褐色の固体として得た（１．１５ｇ、６３％）；Ｍｐ１０８〜１１０℃。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.69 (s, 1H), 7.18 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.12(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.93(d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.76 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.67 (brs, 1H),4.32 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 5.6 Hz),2.96 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.19 (m, 2H),ＬＣ／ＭＳ：３４７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８４】
（実施例７０）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
実施例６７に従い調製した３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを、実施例６８の方法を用いて還元することによって、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。Ｍｐ２０８〜２１０℃；1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.52(s. 1 H), 7.40-7.43 (m, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.13-7.17 (m, 3 H), 6.82-6.89 (m,2 H), 4.53 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 6.0Hz, 2 H), 2.09-2.11 (m, 2 H)。
【０２８５】
（実施例７１）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
実施例６６に従い調製した３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを、実施例６８の方法を用いて還元することによって、（±）−ｔｒａｎｓ  ３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。Ｍｐ９１〜９３℃；1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.47(s. 1 H), 7.25-7.43 (m, 8 H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.82-6.96 (m, 4 H),5.07 (s, 2 H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.07-4.10(m, 2 H), 2.87-2.90 (m, 2 H), 2.09-2.10 (m, 2 H)。
【０２８６】
（実施例７２）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製
（±）−ｔｒａｎｓ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（０．２ｇ）とＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、０．０７６ｇ）との混合物を、水素ガス１気圧下で、一晩撹拌した。触媒を、セライトのパッドを通して濾別し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中３０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（±）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン０．０７ｇを淡黄色の固体として得た。Ｍｐ１０５〜１０７℃；1H NMR (アセトン-d6)400 MHz δ: 10.27 (s. 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.17-7.21 (m, 4 H), 6.80-6.91 (m, 4H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz,2 H), 2.92 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.15-2.19 (m, 2 H)。
【０２８７】
（実施例７３）
７−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ステップ１
【０２８８】
【化２６】
0005687209.tif 000027
７−ホルミルインドール（２．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）溶液に、アミノエタノール（１．２ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて氷酢酸（２．０ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素（３．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。水（１０ｍＬ）と１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）の添加により、この反応混合物をクエンチした。次いで有機層を分離し、水層を１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和した炭酸水素ナトリウム（２×３０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾固するまで蒸発させた。２−［（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−エタノール（４．４ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１８９。
【０２８９】
ステップ２
【０２９０】
【化２７】
0005687209.tif 000028
２−［（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−エタノール（４．４ｇ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．８５ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてベンジルクロロホルメート（３．５７ｍＬ、２５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌させた。水（２０ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）の添加によりこの混合物をクエンチした。有機層を分離し、水層を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾固するまで蒸発させた。残留物をヘキサン中２０％酢酸エチルからヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（２−ヒドロキシ−エチル）−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２．７９ｇ、２ステップ合わせた収率５２％）を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 9.97(br s, 1H), 7.75-6.9 (m, 8H), 6.54 (br s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.9-4.6 (m, 3H),3.85-3.57 (m, 2H), 3.55-3.23 (m, 3H);ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３２５。
【０２９１】
ステップ３
【０２９２】
【化２８】
0005687209.tif 000029
（２−ヒドロキシ−エチル）−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２．７９ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．５６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃へと冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．７４ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この混合物を室温まで加温し、２時間撹拌させた。次いでこの混合物を、水（３０ｍＬ）および１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾固するまで蒸発させた。メタンスルホン酸２−［ベンジルオキシカルボニル−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−エチルエステル（３．４６ｇ）を油として得た。
【０２９３】
ステップ４
【０２９４】
【化２９】
0005687209.tif 000030
０℃へと冷却したメタンスルホン酸２−［ベンジルオキシカルボニル−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−エチルエステル（３．４６ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム（６０％）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌させておき、次いで水（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾固するまで蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ベンジルエステルを無色の油として得た（１．９５ｇ、２ステップ合わせた収率７４％）。1H NMR (CDCL3) 400 MHz δ:7.6-7.45 (m, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.17-6.9 (m, 3H), 6.6-6.48 (m, 1H), 5.2-5.05(m, 2H), 5.0-4.82 (m, 2H), 4.4-4.2 (m, 2H), 4.1-3.95 (m, 2H);ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０７。
【０２９５】
ステップ５
【０２９６】
【化３０】
0005687209.tif 000031
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（５５７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化オキサリル（２３８μｌ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてさらに塩化オキサリル（３４０μｌ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で、すべての出発物質が消費されるまで撹拌し、その後−７８℃へと冷却した。次いでメタノール中ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ）（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、この混合物を室温まで加温させた。室温にして１時間後、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾固するまで蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して７−メトキシオキサリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ベンジルエステルを淡黄色の固体として得た（４８１ｍｇ、６７％）。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ:8.26-8.36 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 6H), 7.10 (dd, 1H, J = 32.8および7.2Hz), 5.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.94 (d, 2H, J = 22.4 Hz), 4.41-4.48 (m, 2H),4.01-4.05 (m, 2H), 3.93 (m, 3H)。
【０２９７】
ステップ６
【０２９８】
【化３１】
0005687209.tif 000032
７−メトキシオキサリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（４８１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびインドール−３−アセトアミド（２３４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に、０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（４１２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで濃塩酸（５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して７−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ベンジルエステルを明オレンジ色／赤色の固体として得た。（１．２ｇ、８０％）。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.66(d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.94 (s,1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.19-7.38 (m, 6H), 6.98(t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.73-6.89 (m, 3H), 6.60-6.66 (m, 2H), 4.90-5.08 (m, 2H),4.50 (m, 2H), 3.95 (m, 2H)。
【０２９９】
（実施例７４）
（±）−ｔｒａｎｓ−７−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０３００】
【化３２】
0005687209.tif 000033
削り屑状マグネシウム（１９５ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、７−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液に加え、窒素雰囲気下、１．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中へ注ぎ入れ、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾固するまで蒸発させた。次いで残留物を、ヘキサン中５０〜６０％酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（±）−ｔｒａｎｓ−７−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ベンジルエステルをオフホワイト色の固体として得た（２０５ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.56(s, 1H), 11.03 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.21-7.43 (m, 10H), 7.09 (t, 1H, J = 7.2 Hz),6.92-7.00 (m, 2H), 6.82-6.89 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.87 (d, 2H, J = 7.6 Hz),4.54 (dd, 2H, J = 7.6および28.8 Hz), 4.30 (m, 2H), 3.92 (m, 2H)。
【０３０１】
（実施例７５）
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンの調製
【０３０２】
【化３３】
0005687209.tif 000034
無水メタノール（１５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−７−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（１６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を、水素１気圧下で１６時間撹拌した。次いで触媒を、セライトのベッドを通して濾過した後、濾液を乾固するまで蒸発させることによって、（±）−ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−イル）−ピロリジン−２，５−ジオンをオフホワイト色の固体として得た（９５ｍｇ）。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.04(d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.24 (dd, 1H, J = 2.8および5.6Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.89-6.98 (m, 3H), 4.52 (dd, 2H, J = 7.2および24.8Hz), 4.11 (s, 2H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.14-3.17 (m, 2H)。
【０３０３】
（実施例７６）
様々な抗増殖性障害および癌の治療のための、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤と、ソラフェニブおよびスニチニブとの組合せ
材料および方法
特に明記されていない限り、以下の材料および方法は、本明細書に記載の生物学的アッセイに適用される。
【０３０４】
細胞培養および試薬：ＮＣＩ−Ｈ４４１、ＰＣ−３、ＭＩＡＰａＣａ−２、ＨｅＬａ、ＨＴ−２９およびＡ５４９癌細胞系（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および２ｍＭＬ−グルタミンを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地で培養した。
【０３０５】
アイソボログラム解析：各細胞系および薬物の組合せに対して、７２時間ＩＣ５０値を、各個別薬物および組合せについて、一定の等効力比で、ＭＴＴ増殖エンドポイントアッセイまたはコロニー形成アッセイにより測定した。例えば、ＩＣ５０値がそれぞれ１μＭおよび５μＭである薬物ＡおよびＢの場合、等効力比は、１：５である。したがって、最も高い組合せ濃度の段階希釈物（８Ｘ〜から０．１２５Ｘ、ここで、ＸはＩＣ５０比濃度）を使用して、用量反応曲線を生成した。曝露していない対照と比べて、本アッセイにおける細胞増殖の阻害度を、「効果」と呼び、これは、０．０（阻害なし）〜１．０（ＭＴＴまたはＭＴＳ試薬に対する細胞変換なし、つまりこれは完全な細胞死を意味する）の範囲であった。２つ組の独立した実験を各細胞系／薬物組合せに対して実施した。次いで、データをＣａｌｃｕｓｙｎ（商標）（Ｂｉｏｓｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）データ解析ソフトウエアで解析した。
【０３０６】
細胞生存解析。一部の実験において、細胞の生存を３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイで測定した。簡潔に言うと、細胞を９６ウェルプレート内に、１ウェルにつき５〜１０，０００細胞をプレーティングし、完全な増殖培地で２４時間培養し、次いで様々な薬物および薬物組合せで７２時間処理した。ＭＴＴを０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度になるように加え、１時間インキュベートし、次いで、マイクロプレートリーダーを５７０ｎｍで用いて、細胞生存率を評価した。データを未処理の対照に対して正規化して、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで解析した。
【０３０７】
細胞増殖アッセイ：指数関数的に増殖する細胞を、６−ウェルプレート内で１ウェルにつき２，０００細胞を播種し、２４時間付着させた。次いで濃度を次第に高めた個々の薬物および組み合わせた薬物を培地にさらに２４時間加えた。２４時間曝露後、薬物を取り除き、新鮮な培地を加えて続く１４〜２１日間、コロニーを形成させた。細胞を固定し、ＧＩＥＭＳＡ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）で染色した。５０を超える細胞のコロニーを、生存群としてスコア付けし、細胞の生存パーセンテージをプロットして、ＩＣ５０値を決定した。
【０３０８】
本明細書に記載の試験では、本明細書中で示した式Ｖａの化合物、すなわち、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５，−ジオン（ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼの低分子阻害剤）と、マルチターゲットのキナーゼ阻害剤であるソラフェニブとの併用を使用した。
【０３０９】
遺伝子型および組織起源のスペクトルを包含する６４のヒト癌細胞系のパネルを、広範な化合物濃度に渡り、７２時間ＭＴＳ細胞傷害性アッセイで調査した。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよびソラフェニブを７２時間ＭＴＳアッセイのためにチェッカーボードの３倍希釈物として配置した。
【０３１０】
本発明の実施例では、２つの独立した実験を並行して実施した。Ｃｈｏｕアルゴリズムを使用して、表１に示す組合せインデックス（ＣＩ）を計算した。
【０３１１】
【表１】
0005687209.tif 000035
組合せインデックスをＣｈｏｕの方法に従い決定した（Ｃｈｏｕ，  Ｔ．−Ｃ．１９９１年、Ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ、６１〜１０２頁（Ｔ．−Ｃ．  ＣｈｏｕおよびＤ．  Ｃ．  Ｒｉｄｅｏｕｔ（編）、Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ））。図２、パネルＡは、Ｃ０ＡおよびＣ０Ｂが別の濃度の、それぞれ薬物ＡおよびＢである場合、薬物Ａと薬物Ｂの混合物と同じ効果を達成することを示している。アイソボログラムの解析により薬物の組合せは、相乗作用、相加性、または拮抗に分類される。特に、図２、パネルＢは、ある特定の効果に対するアイソボログラム解析（例えば、最高値の５０％）を示し、この中で、薬物Ａ単独の用量はＡ＝２０であり、薬物Ｂ単独はＢ＝１００である。これら交差する点をつないだ直線は、加算線であり、これら有効性に基づき同じ効果をもたらすものである。実際の用量のペア、例えば点Ｑは、より少ない量でこの効果を達成し、優れた相加性（ｓｕｐｒａ−ａｄｄｉｔｉｖｅ）または相乗作用をもたらす一方、Ｒ点で示される用量ペアは、より多くの量が必要とされ、したがって、劣った相加性（ｓｕｂ−ａｄｄｉｔｉｖｅ）であり、例えばこの線より下に現れるＰなどの点は、単に相加性である。
【０３１２】
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと、ソラフェニブとの組合せデータは、表２に示されており、スニチニブとの組合せデータは、表３に示されている。化合物（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、これらの表の中で「薬剤Ａ」として識別されている。癌細胞系の同一性および組織起源が示されている。結果は、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよびソラフェニブの組合せは、３ＮＳＣＬＣ細胞系（ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＮＣＩ−Ｈ３５８、ＮＣＩ−Ｈ４６０）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳房）、Ａ３７５（メラノーマ）、ＨＣＣ１３９５乳癌系、Ｃａｋｉ−１腎細胞癌、ＨｅＬａ頸部癌細胞系、およびＡ４３１類表皮癌における相乗作用性の細胞傷害性を明らかにし、４０の他の細胞系、例えばこれらに限定されないが、Ｃｏｌｏ２０５およびＳＷ４８０結腸癌系、ＮＣＩ−Ｈ３５８（ＮＳＣＬＣ）細胞系、および３つの肝細胞癌（ＪＨＨ−４、ＰＬＣ／ＰＲＦ／５、ＳＫ−Ｈｅｐ−１）などにおける相加性細胞傷害性を示した。表２は、ヒト癌細胞系における（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとソラフェニブとの組合せの細胞傷害性を示し、ここで、相加性または相乗作用（優れた相加性）を観察した。表３は、ヒト癌細胞系における、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとスニチニブの組合せの細胞傷害性を示し、ここで、相加性または相乗作用（優れた相加性）を観察した。
【０３１３】
【表２−１】
0005687209.tif 000036
【０３１４】
【表２−２】
0005687209.tif 000037
【０３１５】
【表３】
0005687209.tif 000038
ＮＣＩ−Ｈ５２２  ＮＳＣＬＣ  細胞系での、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよびソラフェニブのインビトロでの抗増殖性効果も評価した。細胞を、濃度を次第に高めた（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（０．１４〜３３μＭ）およびソラフェニブ（０．０１５〜１００μＭ）で７２時間処理した。標準的な市販のＭＴＳ試薬［３−（４、５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ製の内塩］アッセイを用いて細胞増殖を評価した。アイソボログラムをプロットして、組合せインデックスを決定すると、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよびソラフェニブの相乗効果を示した。
【０３１６】
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよびソラフェニブのインビボでの抗増殖性効果も評価した。確立した皮下ＮＣＩ−Ｈ５２２ＮＳＣＬＣ腫瘍を有するメスのＮｃｒ  ｎｕ／ｎｕマウスに、指定された用量の（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、ソラフェニブ、両方の薬剤、またはビヒクル対照を２１日間（第８〜２９日）経口栄養法により処置した。すべてのレジメンを１日１回２１日間経口投与した。治療の間、接種後の指定された日に、腫瘍サイズを定期的に評価した。図３は、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（薬剤Ａとして示す）とソラフェニブの併用治療のグラフによる表示であり、ＮＣＩ−Ｈ５２２ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおける効果を実証している。これらの結果は、治療期間の１０の平均腫瘍重量±ＳＥＭとして提示されている。両化合物は、すべてのコホートにおいて優れた耐容性を示し、体重増加についての有害作用は認められず、これら２つの薬剤はインビボで優れて併用可能であることを示した。
【０３１７】
まとめると、これらの前臨床データは、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤の組合せ療法、例えば（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとキナーゼ阻害剤（例えばソラフェニブ）は、広い範囲の癌細胞系に対して、インビトロおよびインビボで、極めて有望な抗増殖性効果活性を示している。
【０３１８】
（実施例７７）
小眼球症の転写因子関連の腫瘍の治療のためのｃ−Ｍｅｔ阻害剤とソラフェニブの組合せ
臨床研究において、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを用いた単剤療法治療は、かなりの耐容性を示し、腫瘍反応（ｔｕｍｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）をもたらし、広範の腫瘍および用量にわたって、安定した疾患を持続させた。望ましい臨床治療での適応症として、ＭｉＴ（小眼球症の転写因子）関連腫瘍、非小細胞肺癌および膵臓の腺癌が挙げられる。ＭｉＴ腫瘍は、明細胞肉腫（ＣＣＳ）、胞状軟部肉腫（ＡＳＰＳ）および転座関連腎細胞癌（ＲＣＣ）を含み、共通の染色体異常を介して生物学的に連結しており、この染色体異常が、ｃ−Ｍｅｔの過剰発現の原因であり、その結果これら腫瘍の発生をもたらす。単剤療法治療およびキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブなどを用いた併用療法の両方について、同様の臨床研究が肝細胞癌（ＨＣＣ）を対象に行われている。
【０３１９】
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによると、２１，３７０の新規なＨＣＣの症例が米国において２００８年中に予測され、１８，４１０人の死亡がこの疾患により生じることが予測された。米国では、ＨＣＣの増加する発生数は、Ｃ型肝炎の感染および肝硬変に主に関連している。切除不可能なＨＣＣを有する患者のために認可された最初の薬物はソラフェニブであった。ソラフェニブでの治療の後に疾患の進行があった患者に対して、またはソラフェニブに耐容性を有することができない患者に対して、臨床的有益性が証明されている、利用可能な代替の療法はない。したがって、ソラフェニブ治療が選択肢にない進行したＨＣＣを有する患者において、新規の治療アプローチに対する未だ満たされていない高い医学的必要性が存在する。
【０３２０】
ｃ−Ｍｅｔおよびそのリガンド、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）の過剰発現は、ＨＣＣを有する患者における予後の悪さを伴う。異常に活性化したｃ−Ｍｅｔは、癌細胞増殖、生存、新脈管形成、浸潤および転移を含めた、ヒト癌の態様において複数の役割を果たす。ＨＣＣに関する科学文献は、ｃ−Ｍｅｔ経路の異常活性化の証拠を提供している。さらに、ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦの異常調節は、本疾患に共通することが示されている。細胞増殖は、肝臓癌進行の原因となる中枢的機序であり、ｃ−Ｍｅｔは、このプロセスにおいて重要な役目を演じると信じられている。
【０３２１】
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとソラフェニブを組み合わせたこれら臨床研究において、患者は、１日２回（ｂｉｄ）３６０ｍｇの（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよび２００ｍｇ  ｂｉｄのソラフェニブで治療する。患者はまた、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとソラフェニブでの治療に関連する、患者の末梢血中の、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、および可溶性ｃ−Ｍｅｔの動力学変化を評価するためにスクリーニングされる。組合せ治療の結果は、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを用いた単剤療法治療と比較した場合、相加性および相乗作用性の抗増殖性効果を示す。
【０３２２】
（実施例７８）
様々な抗増殖性障害および癌の治療のためのｃ−Ｍｅｔ阻害剤とキナーゼ阻害剤の組合せ
単一の薬剤としての臨床反応を示すＰｈａｓｅ  Ｉデータを補足するため、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと、２つの市販のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ソラフェニブ（実施例７６および７７にも示されている）およびスニチニブとの潜在的な相乗効果を評価した。遺伝子型および組織起源のスペクトルを包含する６４のヒト癌細胞系のパネルを、広い範囲の化合物濃度に渡る７２時間ＭＴＳ細胞傷害性アッセイで調査した。アイソボログラム解析では、薬物の組合せを、相乗作用、相加性、または拮抗へと分類した。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとソラフェニブの組合せは、３つのＮＳＣＬＣ細胞系（ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＮＣＩ−Ｈ３５８、ＮＣＩ−Ｈ４６０）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳房）、Ａ３７５（メラノーマ）、ＨＣＣ１３９５乳癌系、Ｃａｋｉ−１腎細胞癌、ＨｅＬａ頸部癌細胞系、およびＡ４３１類表皮癌（実施例８９を参照）における相乗作用の細胞傷害性を明らかにした。相加性は、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン／ソラフェニブの組合せを用いての、例えば、これらに限定されないがＣｏｌｏ２０５と、ＳＷ４８０結腸癌系、ＮＣＩ−Ｈ３５８（ＮＳＣＬＣ）細胞系、および３つの肝細胞癌（ＪＨＨ−４、ＰＬＣ／ＰＲＦ／５、ＳＫ−Ｈｅｐ−１）を含む、４０のヒト癌細胞株において認められた。このデータは、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンについての併用療法レジメンの設計に有益となり得る。
【０３２３】
インビトロでの組合わせ細胞傷害性試験を、大きなパネルのヒト癌細胞系に対して、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンをソラフェニブとスニチニブと組み合わせて用いて実施した。広い範囲の組合せ効果が認められ、相乗作用または相加性細胞傷害性効果のいずれかのより高い出現率が、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとスニチニブに比較して、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとソラフェニブで実証された。興味深いことに、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとスニチニブが、相乗作用による細胞傷害性を示したこの２つの細胞系は両方とも、ｃ−Ｍｅｔ遺伝子増幅（ＳＮＵ−１６胃癌およびＳＣＨ胃絨毛癌細胞系）（表３）による、活性化ｃ−Ｍｅｔを発現することが公知である。化合物（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、この表において「薬剤Ａ」として識別されている。認められた効果は、組織タイプ特異的ではなかったが、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとソラフェニブを用いて相乗効果を発揮している細胞系は、２つのｃ−Ｍｅｔを発現する乳癌細胞系、（ＨＣＣ１３９５およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１）ならびに３つの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ３５８およびＮＣＩ−Ｈ５２２を含み、これらすべてがｃ−Ｍｅｔ発現または遺伝子増幅を実証した。ＮＣＩ−Ｈ５２２ＮＳＣＬＣ細胞系は、ｃ−Ｍｅｔ遺伝子増幅を発揮し、高レベルのＨＧＦを分泌することが公知であるが、血清飢餓時に高い構成的レベルのホスホ−ｃ−Ｍｅｔを示さない。しかしながら、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよびソラフェニブは、無胸腺マウス異種移植片モデルにおいて経口で共投与された場合、増大した抗腫瘍効果を実証した（図３）。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよびソラフェニブは、試験した５つの肝細胞癌（ＨＣＣ）において相加性細胞傷害性を示し、これはソラフェニブが現在認可されている臨床適応である。関連する動物モデルにおける、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと市販のＴＫＩとの相乗作用のまたは相加性細胞傷害性効果の再現（ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｉｏｎ）は、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンについての潜在的臨床開発戦略を、臨床活動からの適用を実証する、新規の、経口投与され、極めて耐容性のある抗癌薬物の候補へと導いている。
【０３２４】
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（図４に薬剤Ａとして示されている）と、ソラフェニブまたはスニチニブのいずれかとの組合せデータを、図４および５に示されているように、１／組合せインデックスとして表現した。
【０３２５】
（実施例７９）
非小細胞肺癌および結腸癌の治療のための、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤とエルロチニブの組合せ
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの、エルロチニブとの共同の効果を、ＮＣＩ−Ｈ４４１非小細胞肺癌細胞（ＮＳＣＬＣ）で試験した。エルロチニブは、上皮増殖因子受容体の阻害剤であり、少なくとも１つの事前化学療法レジメンの失敗後、局所的に進行した、または転移性非小細胞肺癌を有する患者の治療に対して適応され、局所的に進行した、切除不能または転移性膵臓癌を有する患者の１次治療（ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）に適用される。ＮＣＩ−Ｈ４４１  ＮＳＣＬＣ細胞に対して、エルロチニブのＩＣ５０は、約１μＭであると予測され、その一方で、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンのＩＣ５０は３００ｎＭであると予測され、したがって、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン：エルロチニブ比１：３を使用した。１：３３の（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン：エルロチニブを、ＨＴ２９結腸癌細胞に使用した。独立した実験で測定された通りＣＩは、ＮＣＩ−Ｈ４４１細胞系に対して、ＥＤ５０において、０．４５〜１の間の範囲であり、Ｈｔ２９細胞系に対して、ＣＩは０．７２であった（表４）。化合物（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、この表で「薬剤Ａ」として識別されている。各実験について、５０％効果プロット（ｍｅｄｉａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｐｌｏｔ）およびアイソボログラムを実施した。このデータは、非小細胞肺癌細胞（ＮＳＣＬＣ）と結腸癌細胞の両方において、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとエルロチニブの相加性から相乗作用の抗増殖性効果を実証している。
【０３２６】
【表４】
0005687209.tif 000039
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの、エルロチニブとの共同の効果を、ＮＣＩ−Ｈ４４１  ＮＳＣＬＣヒト腫瘍異種移植片モデルで試験した。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを毎日３００ｍｇ／ｋｇ経口で、１週間に５日、４週間投与した（ｑｄ×５×４）。エルロチニブを毎日１００ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇ経口で、１週間に５日、４週間投与した。表５および図６に示されているように、すべての試験で、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとエルロチニブとの組合せは、単剤療法治療よりも向上した抗増殖性効果を示し、データは、非小細胞肺癌において、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとエルロチニブの少なくとも相加性効果、恐らくは相乗作用性効果を実証している。化合物（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、表５および図６において「薬剤Ａ」として識別されている。
【０３２７】
【表５】
0005687209.tif 000040
（実施例８０）
結腸癌および肺癌の治療のためのｃ−Ｍｅｔ阻害剤とＧｅｆｉｔｎｉｂの組合せ
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの、ゲフィチニブとの共同の効果を、ＨＴ２９結腸癌細胞で試験した。ゲフィチニブは、ＥＧＦ受容体の阻害剤である。ＨＴ２９結腸癌細胞に対して、ゲフィチニブのＩＣ５０は約５μＭであると予測され、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンのＩＣ５０は１５０ｎＭであると予測され、したがって、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン：ゲフィチニブ比１：３３を使用した。ＣＩは、ＥＤ５０で１．２７であった（表６）。化合物（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、この表の中で「薬剤Ａ」として識別されている。５０％効果プロットおよびアイソボログラムを各実験に対して実施した。このデータは、結腸癌細胞における（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとゲフィチニブの少なくとも相加性抗増殖性効果を実証している。
【０３２８】
【表６】
0005687209.tif 000041
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの、ゲフィチニブとの共同の効果を、ＮＣＩ−Ｈ４４１ヒト肺腫瘍異種移植片モデルで試験した。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、毎日３００ｍｇ／ｋｇを経口で、１週間に５日、４週間（ｑｄ×５×４）投与した。ゲフィチニブは、毎日５０ｍｇ／ｋｇを経口で、１週間に５日、４週間投与した。表７および図７に示されているように、すべての試験において、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとゲフィチニブの組合せは、単剤療法治療よりも向上した抗増殖性効果を示し、データは、非小細胞肺癌において、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとゲフィチニブの少なくとも相加性効果、恐らくは相乗作用性効果を実証している。化合物（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、表７および図７において「薬剤Ａ」として識別されている。
【０３２９】
【表７】
0005687209.tif 000042
（実施例８１）
膵臓癌の治療のためのｃ−Ｍｅｔ阻害剤とカルボプラチンの組合せ
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの、ＤＮＡ合成阻害剤であるカルボプラチンとの共同の効果を、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２膵臓腫瘍細胞で試験した。カルボプラチンは、他の治療薬と組み合わせた場合、膵臓癌と前立腺癌の両方に有益であることが報告された。ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞に対して、カルボプラチンのＩＣ５０は約２５〜５０μＭであると予測され、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンのＩＣ５０は１５０ｎＭであると予測された。他に指示がない限り、カルボプラチンがより高い濃度では不溶性であることから、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン：カルボプラチン比１：５０を使用した。ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞に対して、５０％有効量（ＥＤ５０）で、ＣＩは１．０９〜１．４５の間の範囲であった（表８）。この表の中で、化合物（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは「薬剤Ａ」として識別されている。５０％効果プロットおよびアイソボログラムを各実験に対して実施した。このデータは、膵臓癌細胞において、少なくとも、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとカルボプラチンとの相加性抗増殖性効果を実証している。この薬物組合せに認められる軽度の変動性は、より高い用量範囲でのカルボプラチンの溶解性問題によるものである可能性が高い。
【０３３０】
【表８】
0005687209.tif 000043
（実施例８２）
膵臓癌の治療のためのｃ−Ｍｅｔ阻害剤とシスプラチンの組合せ
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの、ＤＮＡ合成阻害剤であるシスプラチンとの共同の効果を、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２膵臓腫瘍細胞で試験した。ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞に対して、シスプラチンのＩＣ５０は約５〜１５μＭであると予測され、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンのＩＣ５０は１５０ｎＭであると予測された。他に指示がない限り、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン：シスプラチン比１：５０を使用した。ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞に対して、ＣＩは、ＥＤ５０で、０．７４〜０．７９の間の範囲であった（表９）。この表の中で、化合物（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは「薬剤Ａ」として識別されている。５０％効果プロットおよびアイソボログラムを各実験に対して実施した。このデータは、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよびシスプラチンの膵臓癌細胞における相乗作性の抗増殖性効果を実証している。
【０３３１】
【表９】
0005687209.tif 000044
（実施例８３）
胃癌の治療のためのｃ−Ｍｅｔ阻害剤と様々な化学療法剤の組合せ
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの、５−ＦＵ、ＴＳ−１、カペシタビン、およびシスプラチン（ＣＤＤＰ）との共同の効果を、ＭＫＮ−４５ヒト胃腫瘍異種移植片モデルで試験した（図１１〜１４）。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、毎日３００ｍｇ／ｋｇを経口で、１週間に５日、２週間（ｑｄ×５×２）投与した。５−ＦＵは、毎日１０ｍｇ／ｋｇを静脈内に、１週間に５日、２週間投与した。ＴＳ−１は、毎日１０ｍｇ／ｋｇを経口、１週間に５日、２週間投与した。カペシタビンは、毎日３６０ｍｇ／ｋｇを経口で、１週間に５日、２週間投与した。ＣＤＤＰは、毎週５ｍｇ／ｋｇを静脈内に、２週間投与した。表１０に示されているように、すべての試験において、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとこれら化合物の組合せは、単剤療法治療よりも向上した抗増殖性効果を示し、データは、少なくとも、胃癌における（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと、５−ＦＵ、ＴＳ−１、カペシタビン、およびシスプラチンとの相加性抗増殖性効果を実証している。
【０３３２】
【表１０】
0005687209.tif 000045
（実施例８４）
結腸癌の治療のためのｃ−Ｍｅｔ阻害剤とイマチニブの組合せ
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）との共同の効果を、ＨＴ２９結腸癌細胞で試験した。イマチニブは、Ａｂｅｌｓｏｎプロトオンコジーンであるｃ−ｋｉｔ、およびＰＤＧＦ−Ｒ（血小板由来増殖因子受容体）の阻害剤であり、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および多くの他の悪性腫瘍の治療に適用される。ＨＴ２９細胞に対して、イマチニブのＩＣ５０は約１０μＭであると予測され、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンのＩＣ５０は１５０ｎＭであると予測され、したがって、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン：イマチニブ比１：６６を使用した。ＣＩは、ＥＤ５０で１．２２であった（表１１）。化合物（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、この表の中で、「薬剤Ａ」として識別されている。５０％効果プロットおよびアイソボログラムを各実験に対して実施した。このデータは、結腸癌細胞で、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンおよびイマチニブのほぼ相加性抗増殖性効果（１．２２のＣＩは、ＣＩ＝１．２の基準をほぼ満たしている）を実証している。
【０３３３】
【表１１】
0005687209.tif 000046
（実施例８５）
膵臓癌の治療のためのｃ−Ｍｅｔ阻害剤とゲムシタビンの組合せ
ｃ−Ｍｅｔは、活性化した癌遺伝子として、最初１９８０年代に発見された（Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｃ．  Ｓ．ら（１９８４年）、Ｎａｔｕｒｅ  ３１１巻、２９〜３３頁）、Ｒｏｎを含めたＲＴＫのサブファミリーのプロトタイプメンバーであり、他のＲＴＫファミリーとは構造的に異なる。ｃ−Ｍｅｔは、散乱因子としても公知の肝細胞成長因子（ＨＧＦ）に対する唯一公知の高親和性受容体である（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ，  Ｃ．ら（２００３年）、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ４巻、９１５〜９２５頁）。インビトロおよびインビボ実験により、この受容体−増殖因子ペアが、胚形成、細胞増殖、生存、分化、運動性、および浸潤を含めた複数の生理学的細胞反応に関与していることが示された（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ，  Ｃ．ら（２００３年）、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ４巻、９１５〜９２５頁）。その後、ＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔは、肉腫および癌腫を含めた多くの種類のヒト固形腫瘍において、ならびにｃ−Ｍｅｔ発現の程度が患者予後の悪さと相関関係にある場合が多い、ヒト固形腫瘍が関係する転移物においてたびたび過剰発現することが発見された（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ，Ｃ．ら（２００３年）、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ４巻、９１５〜９２５頁）。ｃ−Ｍｅｔ変異の活性化は、散発的なおよび遺伝による形態のヒト腎乳頭癌の両方において記載されてきた（Ｄａｎｉｌｋｏｖｉｔｃｈ−Ｍｉａｇｋｏｖａ，  Ａ．，  および  Ｚｂａｒ、Ｂ．（２００２年）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ１０９巻、８６３〜８６７頁）一方で、ｍｅｔのゲノム増幅が、胃癌と関連することが発見された（Ｎａｋａｊｉｍａ，  Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  ８５巻、１８９４〜１９０２頁）。異所性ＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔの過剰発現は、ヒト異種移植片腫瘍保持マウスおよびトランスジェニックマウスモデルの両方において腫瘍形成および転移を推進することができる（Ｔａｋａｙａｍａ，  Ｈ．ら（１９９７年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９４巻、７０１〜７０６頁）。これらのデータを一緒にすることによって、腫瘍形成および転移性進行のｃ−Ｍｅｔで活性化されたネットワークの機能的関連性についての強力な証拠が得られ、したがって、ｃ−Ｍｅｔは、魅力的な癌治療ターゲットである。
【０３３４】
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、生化学的アッセイおよび多数の細胞ベースのアッセイにおいてｃ−Ｍｅｔ活性を阻害することが示された。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、臨床試験へと進み、優れた耐容性を示し、転移性疾患を有する後期癌患者において、腫瘍反応の兆候を示した（Ｒｏｓｅｎ，  Ｌ．ら（２００６年）１８ｔｈ  ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００６年１１月７〜１０日、Ｐｒａｇｕｅ、Ｃｚｅｃｈ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌ４巻、１９６頁）。
【０３３５】
第ＩＩ相臨床試験に潜在的に情報を与えるため、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを、膵臓癌治療のために使用される現在のケアの薬物標準であるゲムシタビンと共に用いて、インビトロ組合せ試験を実施した。この試験の目的は、異なる計算方法を使用し、ＣａｌｃｕＳｙｎ（商標）ソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）により得たデータと比較して、ヒト膵臓癌細胞系における、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとゲムシタビンとの組合せの効果を、独立して再現することであった。
【０３３６】
ＭＩＡ  ＰａＣａ−２（ＰＡＣＡ２とも呼ばれる）、ＰＡＮＣ−１、ＣＦＰＡＣ−１、およびＨｓ７６６Ｔヒト膵臓の細胞系を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびファンギゾンを補充したＤＭＥＭで維持した。ＡｓＰＣ−１細胞を１０％ＦＢＳ、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびファンギゾンを補充したＲＰＭＩで維持した。ＨＰＡＦ−ＩＩ細胞を、１０％ＦＢＳ、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびファンギゾンを補充したＭＥＭで維持した。ＭＴＳ細胞傷害性アッセイのため、細胞は、各ウェルごとに２，０００細胞を９６−ウェルプレートにプレーティングし、濃度を次第に高めた（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとゲムシタビンを組み合わせて７２時間インキュベートした。ＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を各ウェルに加え、プレートを３７℃で４時間インキュベートした。マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの吸光度を４９２ｎｍで測定した。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンまたはゲムシタビン（ＧＥＭ）を単独で用いた予備実験を実施することによって、各細胞系においてそれぞれ個々の化合物のＩＣ５０を決定し、濃度範囲を決定した。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（図８に薬剤Ａとして示されている）とゲムシタビンの、薬物併用分析のための用量範囲のレイアウトをさらに決定した。ＩＣ５０計算およびＩＣ５０値の決定を表１２および図８に示す。
【０３３７】
これら試験の結果は、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとゲムシタビンの組合せが、ＰＡＮＣ−１、ＨＰＡＦ−ＩＩおよびＡｓＰＣ−１ヒト膵臓癌細胞系で、相乗作用性の抗増殖性効果をもたらすことを示している。３つのすべての膵臓細胞系は、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとゲムシタビンの組合せ治療に感受性を有した。本試験の結果は、以前の業績を再現し、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとゲムシタビンの組合せが、試験した６つの膵臓細胞系のうちの３つにおいて相乗作用を示すことを確証するものである。
【０３３８】
【表１２】
0005687209.tif 000047
（実施例８６）
膵臓癌、結腸癌および前立腺癌の治療のためのｃ−Ｍｅｔ阻害剤およびタキソテールの組合せ
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンの、タキソテールとの共同の効果を、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２膵臓腫瘍細胞、ＰＣ−３前立腺腫瘍で試験した。各細胞系に対して、タキソテールのＩＣ５０値は、約５ｎＭであると予測され、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンのＩＣ５０は、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞に対して１５０ｎＭ、ＰＣ−３細胞に対して１μＭであると予測された。これら細胞系に対して、予測されるＩＣ５０値に応じて、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン：タキソテール比２００〜１０００：１を使用した。ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞に対して、ＣＩは、ＥＤ５０で０．９９であり（表１５）、よって、組合せの効果は相加性であった。この表の中で、化合物（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、「薬剤Ａ」として識別されている。５０％効果プロットおよびアイソボログラムを各実験に対して実施した。
【０３３９】
【表１５】
0005687209.tif 000048
この組合せを、ＰＣ−３細胞でも試験し、この場合、組合せインデックスは、ＥＤ５０で０．６８〜１．５１の間の範囲であった（表１６）。この表の中で化合物（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、「薬剤Ａ」として識別されている。
【０３４０】
【表１６】
0005687209.tif 000049
異種移植片試験において併用して投薬した場合、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとタキソテールは、有益な効果を有することが実証された。７２時間ＭＴＴデータは、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとタキソテールの組合せは相加性であることを示唆したが、タキソテールの細胞死の作用機序のため、ＭＴＴアッセイが最も正確な細胞死のアッセイである可能性がある。したがって、コロニー形成を用いた追加の組合せ細胞死アッセイを実施することによって、細胞死に対する（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとタキソテールの長期的効果を獲得した。コロニー形成アッセイを、ＰＣ−３、ＨＴ２９、およびＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞において実施することによって、本組合せの効果が相乗作用性であるかどうか判定した。コロニー形成アッセイにより、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞に対するＣＩは０．４３であり、これは相乗作用性であることを示している。わずかな相乗作用性から相加性がまたＨＴ−２９細胞にも認められたが、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン：タキソテール混合物は、ＰＣ−３細胞に対しては相加性であった。
【０３４１】
より短期のＭＴＴアッセイと一緒にしたこれらデータは、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとタキソテールの膵臓癌細胞、前立腺癌細胞および結腸癌細胞での相乗作用性の抗増殖性効果を実証している。
【０３４２】
（実施例８７）
インビトロの癌の治療のためのｃ−Ｍｅｔ阻害剤と化学療法剤の組合せ
ｃ−Ｍｅｔは、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）に対する高親和性受容体である（Ｗｅｉｄｎｅｒ  Ｋ．  Ｍ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９３年、４月；１２１巻（１）：１４５〜５４頁）。ｃ−ＭｅｔのＨＧＦとの相互作用の結果、複数のチロシンで自己リン酸化が生じ、これによりいくつかの下流シグナル伝達成分、例えばＧａｂ１、ｃ−ＣｂｌおよびＰＩ３キナーゼに対する結合部位が生じ、該下流シグナル伝達成分を活性化させる（Ｂａｒｄｅｌｌｉ  Ａ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１９９７年１２月１８日；１５巻（２５）：３１０３〜１１頁）。変化したｃ−Ｍｅｔレベルおよび過剰活性化したｃ−Ｍｅｔが、様々なヒト腫瘍、例えば腎臓癌、結腸癌および乳癌において記録され、よってｃ−Ｍｅｔは、魅力的な癌治療ターゲットである（Ｔｒａｘｌｅｒ  Ｐ．  ら、Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００１年１１月；２１巻（６）：４９９〜５１２頁）。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、生化学的アッセイおよび多数の細胞ベースのアッセイにおいてｃ−Ｍｅｔ活性を阻害することが示されてきた。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンは、臨床試験に進み、優れた耐容性を示し、転移性疾患を有する後期癌患者において、腫瘍反応の兆候を示した。
【０３４３】
第ＩＩ相臨床試験を潜在的に知らせるため、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを、現在の臨床的に使用している多数の化学療法剤（ゲムシタビン、ドセタキセルおよびカルボプラチン）と共に用いて、インビトロ組合せ試験を開始した。
【０３４４】
ＭＩＡ  ＰａＣａ−２（ＰＡＣＡ２とも呼ばれる）、ＰＡＮＣ−１、ＣＦＰＡＣ−１、Ｈｓ７６６Ｔ、ＤＵ−１４５、ＰＣ−３およびＳＫ−ＯＶ−３細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびファンギゾンを補充したＤＭＥＭで維持した。ＡｓＰＣ−１および２２Ｒｖ−１細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびファンギゾンを補充したＲＰＭＩ１６４０で維持した。ＨＰＡＦ−ＩＩ細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびファンギゾンを補充したＭＥＭで維持した。ＭＴＳアッセイのため、細胞は、９６−ウェルプレートに、１つのウェルにつき２，０００個の細胞をプレーティングし、様々な用量の（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ドセタキセルまたはカルボプラチンと組合わせて７２時間インキュベートした。薬物併用分析のための（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、ゲムシタビン、ドセタキセルおよびカルボプラチンの用量範囲のレイアウトを決定した。ＭＴＳを各ウェルに加え、プレートを４時間３７℃でインキュベートした。マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの吸光度を４９２ｎｍで測定した。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンと、ゲムシタビン、ドセタキセルまたはカルボプラチンの、様々な細胞系における組合せインデックスをＣａｌｃｕＳｙｎ（商標）（Ｂｉｏｓｏｆｔ）で決定した。
【０３４５】
様々な細胞系での、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとゲムシタビン、ドセタキセル、およびカルボプラチンとの組合せインデックスを分析した。
【０３４６】
実施例８５に記載の通り、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとゲムシタビンの組合せは、５つのヒト膵臓癌系のうちの３つにおいて一連の相乗作用性の抗増殖性効果を示している。
【０３４７】
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとドセタキセルの組合せは、３つのヒト前立腺癌系のうちの２つ、すなわち、表１７に示す２２ＲＶ１およびＤＵ１４５において、一連の相乗作用性の抗増殖性効果を実証している。
【０３４８】
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとカルボプラチンの組合せは、ＳＫ−ＯＶ−３卵巣癌細胞系において、わずかな拮抗作用効果を実証している。
【０３４９】
【表１７】
0005687209.tif 000050
（実施例８８）
インビボでの胃癌治療のためのｃ−Ｍｅｔ阻害剤とドセタキセルの組合せ
異種移植片モデルを使用して、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンとドセタキセル（ＤＴＸ）を含む組合せ療法の効果を胃癌細胞で試験した。特に、胃癌細胞系ＭＫＮ−４５およびＨｓｃ−３９を試験した。（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（薬剤Ａ）とドセタキセル（ＤＴＸ）のＭＫＮ−４５ヒト胃腫瘍異種移植片モデルでの相乗作用性の抗増殖性効果についての証拠が表１８および図９に提供されている。同様に、Ｈｓｃ−３９ヒト胃腫瘍異種移植片モデルにおける、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（薬剤Ａ）とドセタキセル（ＤＴＸ）の相乗作用性の抗増殖性効果の証拠が表１９および図１０に提供されている。
【０３５０】
【表１８】
0005687209.tif 000051
【０３５１】
【表１９】
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【図１】
0005687209.tif 000053
【図２】
0005687209.tif 000054
【図３】
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【図４】
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【図５】
0005687209.tif 000057
【図６】
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【図７】
0005687209.tif 000059
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
0005687209.tif 000064
【図１３】
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【図１４】
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