(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性医薬成分、または薬学的に許容されるその塩、およびジオポリマー結合剤を含む持続放出医薬組成物。
【請求項２】
前記活性医薬成分が、ジオポリマー結合剤と、この結合剤の形成中に結合することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記活性医薬成分が、オピオイド鎮痛薬である、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
前記オピオイド鎮痛薬が、ブプレノルフィン、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニルおよびフェンタニルから選択される、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
前記オピオイド鎮痛薬が、フェンタニルである、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
アルミノケイ酸塩前駆体材料の水性アルカリ性液体との反応を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
【請求項７】
前記反応が、シリカの供給源の存在下で実施される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記アルミノケイ酸塩前駆体材料が、メタカオリンである、請求項6または7に記載の方法。
【請求項９】
前記アルミノケイ酸塩前駆体材料が、30μm未満の粒度を有する粉末の形態である、請求項6から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記水性アルカリ性液体がケイ酸塩を含む、請求項6から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ジオポリマー材料が、40℃におけるキュアリングによって形成される、請求項6から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項6から11のいずれか一項に記載の方法によって得られる組成物。
【請求項１３】
薬剤としての使用のための、請求項1から5または12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
疼痛の治療における使用のための、請求項3から5または12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
疼痛の治療用の薬剤の製造のための、請求項3から5または12のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
(i)医薬組成物を形成するために、持続放出医薬組成物であって、
(a)少なくとも1種のアルミノケイ酸塩相を含む粉末組成物、
(b)水性アルカリ性液体、および
(c)活性医薬成分(API)
から調製される、持続放出医薬組成物のペーストを形成する段階、
(ii)前記医薬組成物を造粒する段階、ならびに
(iii)この粒状物を硬化する段階、ならびに
(iv)この硬化した医薬組成物の錠剤を形成する段階
の方法によって製造される、錠剤。
【請求項１７】
前記アルミノケイ酸塩相が、カオリン、ジッカイト、ハロイサイト、ナクライト、ゼオライト、イライト、脱ヒドロキシル化ゼオライト、脱ヒドロキシル化ハロイサイト、脱ヒドロキシル化カオリンおよびメタカオリンの群から選択される、請求項16に記載の錠剤。
【請求項１８】
疾患の治療または予防における使用のための、請求項16または17に記載の錠剤であって、前記活性医薬成分が前記疾患を治療または予防する、錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば胃腸管において、オピオイド鎮痛薬などの活性医薬成分(API)の制御放出を提供する新規な、非乱用性(non-abusable)医薬組成物(薬物送達システム; DDS)に関する。本発明は、このようなDDSを製造する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における明らかな先行公開文献の列挙および議論は、該文献が、最先端技術の一部であるか、または周知の事実であることの承認として必ずしも解釈されるべきではない。
【０００３】
オピオイドは、例えば、激しい疼痛、慢性の疼痛の患者の治療において、または手術後の疼痛に対処するために、鎮痛薬として医学に広く使用されている。実際、より激しい疼痛の緩和において、有効な治療薬はもはや存在しないことが現在認められている。
【０００４】
「オピオイド」という用語は、一般的に、脳、脊髄および腸に見出されるオピオイド受容体を活性化するAPIを表すために使用される。三種類のオピオイドが存在する:
(a)天然アヘンアルカロイド。これらにはモルヒネおよびコデインが含まれる;
(b)天然アヘンアルカロイドに化学構造が類似した化合物。これらのいわゆる半合成物は、天然アヘンアルカロイドの化学変性によって生成され、ジアモルヒネ(ヘロイン)、オキシコドンおよびヒドロコドンの類を含む、
(c)フェンタニルおよびメタドンなどの真に合成の化合物。このような化合物は、それらの化学構造に関して天然化合物と完全に異なり得る。
【０００５】
3つの主要な種類のオピオイド受容体(μ、κおよびδ)の中で、オピオイドの鎮痛および鎮静特性は、主としてμ受容体でのアゴニズムに由来する。
【０００６】
オピオイド鎮痛薬は、しばしば非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)との併用で、末期癌の激しい、慢性の疼痛、および(例えば、手術からの回復の間の)急性の疼痛を治療するために使用される。さらに、慢性の、悪性ではない疼痛の管理におけるそれらの使用は増加している。
【０００７】
慢性の疼痛の最適な管理には、24時間の有効範囲が求められる。この点において、オピオイドを必要とする癌患者は、通常、徐放性アヘン剤(徐放性モルヒネ、オキシコドンまたはケトベミドン、または経皮フェンタニル)が与えられる。このようなAPIの持続放出を提供し得るDDSは、患者が、1日当たり最小数の投与で、このベースライン鎮痛を得ることを可能にする。これは、同様に、患者の薬剤服用順守を改善し、個人の生活様式、したがって生活の質への介入を最小化する。
【０００８】
経皮フェンタニルDDSは、皮膚を通って全身循環にゆっくりと吸収されるその強力なオピオイド鎮痛薬を送達するために皮膚に貼られるパッチ(例えばDURAGESIC(登録商標))を含む。1つのパッチ貼付から最大3日間、疼痛を和らげることができる。
【０００９】
しかし、このようなパッチは、貼付期間全体にわたってAPIの一定の血漿中濃度を提供しない。この欠点は、フェンタニルの経皮投与は、皮膚組織中にフェンタニルデポ(fentanyl depot)の形成を生じさせるという事実の避けられない結論である。フェンタニルの血清中濃度は、パッチの最初の貼付後徐々に増加し、12から24時間の間で一般的に横ばい状態になった後、飽和点に到達し、その後、APIの吸収は、72時間貼付期間の終わりまで、いくらかの変動を伴って比較的一定に留まる。
【００１０】
さらに、第一に、オピオイドなどの極めて強力なAPIを用いる持続放出DDSの設計において、「過量放出(dose dumping)」のリスクは、重い副作用、およびしばしば致命的副作用のリスクを考慮して、排除されなければならない。第二に、フェンタニルなどの強力なオピオイド鎮痛薬についての長年の問題は、麻薬中毒者による乱用の問題である。中毒者は、一般的に、以下のプロセスの1つまたは複数によってDDSを乱用する。
(i)酸および/もしくはアルコールを使用し、DDSから大量のAPIを溶液に抽出し、次いでこれを静脈内に注射すること。最も市販入手しやすいDDSによって、これは比較的容易に行うことができ、これによって、それらは危険もしくは「乱用性(abusable)」となる;
(ii)加熱すること(および次いで喫煙すること);
(iii)錠剤の破砕(および次いで鼻で吸い込むこと);ならびに/または
(iv)パッチの場合、茶を作ること(および次いで飲むこと)。
【００１１】
したがって、同時に、過量放出および/または中毒者による乱用の可能性を最小化しつつ、(オピオイド鎮痛薬などの)APIの持続放出によって、例えば、激しい疼痛を治療し得る、有効なDDSの明らかな満たされていない臨床的ニーズが存在する。
【００１２】
セラミックは、体液の腐食作用に耐えるために十分耐久性があり安定であるという事実を考慮して、セラミックは、医学界でますます有用になってきている。
【００１３】
例えば、外科医は、ヒトの腰、膝、および他の身体部分の補修および代替用にバイオセラミック材料を使用している。セラミックは、罹患心臓弁を代替するためにも使用されている。インプラントとしてまたは金属代替物へのコーティングとして人体に使用される場合、セラミック材料は、骨の成長を刺激し、組織形成を促進し、免疫系からの保護を提供し得る。歯科用途には、歯の代替インプラントおよび歯列矯正器へのセラミックの使用が含まれる。
【００１４】
セラミックは、制御放出DDSにおける増量剤または担体として潜在的に有用であることも知られている。例えば、欧州特許第947489 A号、米国特許第5,318,779号、国際公開第2008/118096号、LasserreおよびBajpai、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、15巻、1頁(1998年)、ByrneおよびDeasy、Journal of Microencapsulation、22巻、423頁(2005年)ならびにLevisおよびDeasy、Int. J. Pharm.、253巻、145頁(2003年)を参照されたい。
【００１５】
とりわけ、Rimoliら、J. Biomed. Mater. Res.、87A、156頁(2008年)、米国特許出願第2006/0165787号および国際特許出願公開第2006/096544号、同第2006/017336号および同第2008/142572号は全て、APIの制御放出用の様々なセラミック物質を開示しており、後二者の文献は、乱用防止が、セラミック構造の機械的強度によって付与されている、オピオイド鎮痛薬を全体的にまたは部分的に対象としている。
【００１６】
これらの文献に使用された方法は、一般的に、例えば、多孔質ハロイサイト、カオリン、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化スカンジウム、酸化セリウムおよび酸化イットリウムを含む予備成形された多孔質セラミック材料へのAPIの混和を伴う。この点において、APIの添加は、先行技術において、一般的に、浸漬、押出-球形化および/または低温ペレット化(cryopelletization)を含む。セラミック担体はまた、場合によって、従来の賦形剤と混合されて錠剤などが形成される。予備成形された多孔質セラミック構造に薬物を注入することは、難しいことが知られている。実際に、オピオイドの場合、予備成形された微細孔へのAPIの注入は、行うのが難しいことであることを考慮すると、このようなAPI混和方法は、長時間にわたって有効な治療的な疼痛管理のために適切な用量を提供するために十分なAPIの添加を可能にし得ないことが考えられる。
【００１７】
国際公開第2008/142572号において、薬物は、アルミン酸カルシウムまたはケイ酸カルシウムなどの化学結合されたセラミックを使用して、セラミック担体の形成中に混和される。これは、一般的に予備成形されたセラミック材料の場合に比べて、より大量の薬物の混和をもたらすが、国際公開第2008/142572号に記載されたセラミック構造の機械的強度および化学安定性は、相対的に言って、特に酸性条件において、限定されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】欧州特許第947489 A号
【特許文献２】米国特許第5,318,779号
【特許文献３】国際公開第2008/118096号
【特許文献４】米国特許出願第2006/0165787号
【特許文献５】国際特許出願公開第2006/096544号
【特許文献６】国際特許出願公開第2006/017336号
【特許文献７】国際特許出願公開第2008/142572号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】LasserreおよびBajpai、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、15巻、1頁(1998年)
【非特許文献２】ByrneおよびDeasy、Journal of Microencapsulation、22巻、423頁(2005年)
【非特許文献３】LevisおよびDeasy、Int. J. Pharm.、253巻、145頁(2003年)
【非特許文献４】Rimoliら、J. Biomed. Mater. Res.、87A、156頁(2008年)
【非特許文献５】StevensonおよびSagoe-Crentsil、J. Mater. Scｉ、40巻、2023頁(2005年)
【非特許文献６】Zoulgamiら、Eur. Phys J. AP、19巻、173頁(2002年)
【非特許文献７】Zhengら、J. Materials Science、44巻、3991〜3996頁(2009年)
【非特許文献８】Lachmanら、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」、Lea & Febiger、第3版(1986年)
【非特許文献９】「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Gennaro(編)、Philadelphia College of Pharmacy & Sciences、第19版(1995年)
【非特許文献１０】Crank、The Mathematics of Diffusion (Clarendon Press、Oxford、1975年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、過量放出および/または薬物転用(乱用)の低いリスクと相まって、長時間にわたって強力なAPIの持続放出を付与するDDSの満たされない臨床的ニーズが現存する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明によれば、API、または薬学的に許容されるその塩が、ジオポリマー結合剤と、好ましくはこの結合剤の形成中に混合される持続放出DDSが提供される。このDDSは、以下では全て「本発明のDDS」と称する。
【００２２】
「持続放出」という用語は、本明細書で、「制御放出」と同義語として使用され、APIの「持続した」、「長期の」および/もしくは「延長された」放出(ここで、APIは、必要な時間にわたって治療反応を生ずるために十分に遅れた速度で放出される)を提供し、かつ/または提供するよう構成されたDDSを含むものと当業者に理解されよう。
【００２３】
「ジオポリマー」という用語は、好ましくはシリカの供給源の存在下の、(好ましくは粉末の形態における)アルミノケイ酸塩前駆体材料の、水性アルカリ性液体(例えば、溶液)との反応によって形成され得る合成または天然アルミノケイ酸塩材料のクラスから選択される任意の材料を含むまたは意味するものと当業者に理解されよう。
【００２４】
「シリカの供給源」という用語は、ケイ酸塩を含む、SiO2などの酸化ケイ素の任意の形態を含むものと理解されよう。当業者は、シリカは、ガラス、結晶、ゲル、エーロゲル、ヒュームドシリカ(焼成シリカ)およびコロイドシリカ(例えば、Aerosil)を含めたいくつかの形態で製造され得ることを理解されよう。
【００２５】
好適なアルミノケイ酸塩前駆体材料は、一般的に(必ずではないが)、本来結晶であり、カオリン、ジッカイト、ハロイサイト、ナクライト(nacrite)、ゼオライト、イライト、好ましくは、脱ヒドロキシル化(dehydroxylated)ゼオライト、ハロイサイトまたはカオリンおよび、より好ましくは、メタカオリン(即ち、脱ヒドロキシル化カオリン)を含む。(例えば、カオリンの)脱ヒドロキシル化は、好ましくは、400℃を超える温度におけるヒドロキシル化アルミノケイ酸塩のか焼(即ち、加熱)によって実施される。例えば、メタカオリンは、StevensonおよびSagoe-Crentsil、J. Mater. Scｉ、40巻、2023頁(2005年)およびZoulgamiら、Eur. Phys J. AP、19巻、173頁(2002年)、および/または本明細書で以下に記載されたように調製することができる。脱ヒドロキシル化アルミノケイ酸塩は、シリカの供給源およびアルミナ(例えば、Al2O3)の供給源を含む蒸気の凝縮によっても製造することができる。
【００２６】
前駆体材料は、Zhengら、J. Materials Science、44巻、3991〜3996頁(2009年)に記載されたように、一般的にアルミノケイ酸塩のナノメートルサイズの非晶質粉末(または部分結晶質)前駆体をもたらすゾルゲル法を使用して製造することもできる。
【００２７】
粉末の形態で提供される場合、アルミノケイ酸塩前駆体粒子の粒径は、約500μm未満、好ましくは約100μm未満、より好ましくは約30μm未満である。
【００２８】
ジオポリマー材料の形成において、このような前駆体材料は、例えば、少なくとも約13などの、少なくとも約12のpH値を有する水性アルカリ性溶液に溶解することができる。水酸化物イオンの好適な供給源には、アルカリまたはアルカリ土類金属(例えば、Ba、Mgまたは、より好ましくは、Caまたは、特にNaまたはK、またはこれらの組合せ)水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム)などの強い無機塩基が含まれる。金属カチオンの水に対するモル比は、約1:100から約10:1の間、好ましくは約1:20から約1:2の間で変化し得る。
【００２９】
シリカの供給源(例えば、SiO2などのケイ酸塩)は、好ましくは、何らかの手段によって反応混合物に添加される。例えば、水性アルカリ性液体は、SiO2を含むことができ、しばしば水ガラスと呼ばれるもの、即ち、ケイ酸ナトリウム溶液を形成する。このような場合、液体中の水に対するSiO2の量は、好ましくは、最大約2:1、より好ましくは、最大約1:1、最も好ましくは、最大約1:2である。水性液体は、場合によって、アルミン酸ナトリウムを含有してもよい。
【００３０】
ケイ酸塩(および/またはアルミナ)は、好ましくはヒュームシリカ(マイクロシリカ; AEROSIL(登録商標)シリカ)のような、場合により粉末にしたアルミノケイ酸塩前駆体材料に代わりに添加することができる。添加し得る量は、アルミノケイ酸塩前駆体の、好ましくは、最大約30重量%、より好ましくは、最大約5重量%である。
【００３１】
この中間体アルカリ性混合物中の遊離水酸化物イオンの存在は、供給源材料からのアルミニウム原子およびケイ素原子を溶解させる。次いで、ジオポリマー材料は、得られる混合物を固まらせ(set)(キュアさせ(cure)または硬化させ(harden))、この過程で、供給源材料からのアルミニウム原子およびケイ素原子が、再配向して硬い(かつ少なくとも大いに)非晶質のジオポリマー材料を形成することによって形成することができる。キュアリングは、室温で、高い温度でまたは低い温度で、例えば、周囲温度の付近または周囲温度を少し上回る温度(例えば、約20℃から約90℃(例えば50℃)の間、例えば約40℃)で実施することができる。硬化は、任意の雰囲気、湿度または圧力(例えば、真空下または別の圧力下)においても実施することができる。得られる無機ポリマーネットワークは、一般的に、四面体Al3+部位上の負電荷がアルカリ金属カチオンで荷電平衡を保たれている、高度に組織的な3次元アルミノケイ酸塩ゲルである。
【００３２】
この点において、好ましい一実施形態において、DDSは、アルミノケイ酸塩前駆体ならびに水、本明細書で上記に記載された水酸化物イオンの供給源およびシリカの供給源(例えば、ケイ酸塩)を含む水性液体(例えば、溶液)を混合してペーストを形成することによって形成することができる。液体の粉末に対する比は、好ましくは、約0.2から約20(重量/重量)の間、より好ましくは、約0.3から約10(重量/重量)の間である。
【００３３】
本発明のDDSの形成のための方法において、APIは、予備成形されたジオポリマーに添加してもよいが、ジオポリマー結合剤中に、この結合剤の形成中に含まれるのが好ましい。したがって、水性アルカリ性液体は、その液体に含まれる全ての成分の合計に対して計算して、好ましくは、最大約30重量%まで、より好ましくは、最大約10重量%まで、APIを含有することができる。別法として、APIは、水性アルカリ性液体との混合前に、アルミノケイ酸塩前駆体成分に添加することができる。前駆体成分に添加されるAPIの量は、全粉末重量の、最大約70重量%であり、好ましくは、約3から約10重量%の間であり得る。
【００３４】
キュアリングは、ペーストを任意の所与の形状、例えば、ブロック、ペレット、顆粒または粉末に固まらせることによって実施することができる。
【００３５】
この点において、ペーストは、型に移し静置してペレット/顆粒として固まらせることができ、または代わりに(例えば、好ましくは)ペレット/顆粒を、好適な押出-球形化技術を使用して製造することができる。ここで、形成されたペースト(粉末および液体混合物)は、オリフィスを通して押し出すことができる。オリフィスのサイズは、約10μmから約30mmまで、好ましくは約100μmから約1mmであってよい。次いで、形成された押出物は、整粒機(spheronizer)に置くことができ、これは、一般的に、水平の回転円盤が中にある垂直な空洞円筒である。円盤を回転させる時、押出物は、均一な長さに砕かれ、徐々に球形ペレットに形成され、次いで、本明細書で上記に記載されたように固まらせることができる。
【００３６】
好適なペレット/顆粒サイズは、約0.05mmから約3.0mmの範囲(例えば、約2.0mm、例えば約1.7mm)にあり、好ましくは約0.1mm(例えば、約0.2mm)から約1.6mm(例えば、約1.5mm)、例えば約1mmである。
【００３７】
本発明のDDSは、1種または複数の一般的に使用される医薬品賦形剤をさらに含むことができる。好適な賦形剤には、投薬にAPI用の担体として一般的に使用される不活性物質が含まれる。好適な賦形剤には、便利かつ正確な投薬を可能にするために、非常に強力なAPIを使用するDDSを大きくするために製薬技術で使用される賦形剤も含まれる。別法として、賦形剤は、当該APIの取り扱いを助けるために、本発明のDDSの製造工程にも使用することができる。
【００３８】
この点において、薬学的に許容される賦形剤には、それによって、本発明者らが、その間に、本発明のジオポリマー結合剤に基づくDDSが形成される化学反応に関与することのない粒子を含む増量剤粒子が含まれる。このような増量剤粒子は、バラストとして添加することができ、かつ/または機能性を有するDDSを提供することができる。限定されない例には、X線不透過性を増加するための二酸化ジルコニウムおよび硫酸バリウムが含まれ、これらは、(APIを含む)本発明による小粒子(例えば、粉砕)DDSに添加することができる。したがって、本発明によるDDSは、
(i)本明細書で上記に記載されたものなどの不活性増量剤、
(ii)APIを含むDDS、および/または
(iii)ジオポリマーによって結合された他のAPIを添加した多孔質セラミック粒子(例えば、持続放出用)
を含む粒子を含むことができる。
【００３９】
本発明のDDSは、代わりに、好ましくは約100μm未満、より好ましくは約20μm未満の粉末粒径を有する微粉に粉砕することができる。粉砕は、場合によって、ボールミル粉砕、惑星ボールミル粉砕(planetary ball-milling)、ジェットミル粉砕またはこれらの組合せを使用して実施される。添加された増量剤粒子の量は、アルミノケイ酸塩前駆体重量の最大約80重量%、好ましくは最大約40重量%であってよい。
【００４０】
アルカリ性液体またはアルミノケイ酸塩前駆体は、ジオポリマーにおけるレオロジーまたは液体の量を制御するために、場合によって、増量剤、ポロゲン(porogen)、分散剤またはゲル化剤も含有することができる。このような賦形剤の合計量は、合わせた前駆体および液体の合計重量の約20重量%に限定される。このような賦形剤の限定されない例には、ポリカルボン酸、セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、ニトリロ三酢酸(NTA)、ポリアクリル酸、PEG、ソルビトール、マンニトールおよびこれらの組合せが含まれる。
【００４１】
追加の薬学的に許容される賦形剤には、炭水化物および塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの無機塩が含まれる。このような追加の材料は、好ましくは、アルミノケイ酸塩前駆体成分に添加される。ケイ酸カルシウムおよびアルミン酸カルシウムもアルミノケイ酸塩前駆体成分に添加することができる。
【００４２】
本発明のDDSは、皮膜形成剤も含むことができる。「皮膜形成剤」という用語は、別の物質の上に(もしくは内部に)フィルム、または別の物質の上にコーティングを形成し得る物質を意味する。
【００４３】
皮膜形成剤は、持続放出、遅延放出または、好ましくは、腸内放出コーティング(即ち、腸溶コーティング材料)を提供し得る材料であることが好ましい。したがって、腸溶コーティングを提供し得る物質は、このようなDDSが小腸に到達する前にAPIの放出を防止または最小化するためのバリアとして経口DDSに使用し得るものである。
【００４４】
この点において、皮膜形成剤はポリマーであることが好ましい。皮膜形成剤として使用し得るポリマーの例には、限定されずに、アルキルセルロースポリマー(例えば、エチルセルロースポリマー)、およびアクリルポリマー(例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、メタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマー)が含まれる。ポリマーは、ポリマーの混合物であってもよい。一般的に、ポリマーの分子量(重量平均および/または数平均)は、ゲル透過クロマトグラフィーで測定して、1,000から10,000,000、10,000から1,000,000、好ましくは50,000から500,000g/モルである。
【００４５】
好ましいポリマーには、本明細書に記載されたアルキルセルロースポリマーおよびアクリルポリマーが含まれる。
【００４６】
好ましくは、皮膜形成剤は、アニオン特性を示し、かつ/または弱酸性であるポリマー(例えば、7未満、好ましくは5未満のpHを有するもの)を含む。
【００４７】
最も好ましいポリマーには、Kollicoat(登録商標)の商標で市販されているポリマーが含まれる。Kollicoat(登録商標)は、メタクリル酸およびアクリル酸エチルから誘導されるコポリマーを含む。Kollicoat(登録商標) MAE 30 DP (BASF)は、メタクリル酸/アクリル酸エチル(1:1)のコポリマーであり、水性分散液または粉末として入手可能である。言及し得る他のポリマーには、酸基またはアルカリ性基を有する中性メタクリルポリマーであるEudragit(登録商標)の商標で市販されているものが含まれる。
【００４８】
本発明のDDSは、ペレット化助剤も含むことができる。ペレット化助剤は、ペレット化中に湿った粉末塊の中の造粒液体の分布を制御して混合物におけるレオロジー特性を変更し得る材料として定義することができる。好適なペレット化助剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)および、好ましくは、微結晶セルロースが含まれる。存在する場合、ペレット化助剤は、好ましくは、DDSの全重量に対して0.5から50重量%の間の量で使用される。好ましい範囲は、1から20重量%、例えば約2.0から約12重量%(例えば、約10重量%)である。
【００４９】
硬化後、DDSは、未反応のアルミノケイ酸塩鉱物を含み得るが、本質的に一般組成:
M2O*xSiO2*yAl2O3*zH2O
(式中、
Mは、アルカリ金属カチオン、好ましくはNaまたはKであり、
xは、0.1〜300、好ましくは1〜50の範囲にあり、
yは、0.1〜100、好ましくは0.5〜10の範囲にあり、
zは、0.1〜100、好ましくは1〜20の範囲にある)
を有するジオポリマー結合剤から構成される。
【００５０】
本発明のDDSに使用し得るAPIには、好ましくは、様々な薬理学的分類からの物質、例えば、抗菌剤、抗ヒスタミン薬およびうっ血除去薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗ウイルス薬、局所麻酔薬、抗真菌剤、殺アメーバ薬または殺トリコモナス剤、鎮痛剤、抗不安薬、抗凝固剤、抗関節炎薬、抗ぜんそく薬、抗凝固剤、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗緑内障薬、抗マラリア薬、抗微生物薬、抗新生物薬、抗肥満薬、抗精神病薬、抗高血圧症薬、自己免疫疾患治療薬、抗インポテンス薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー薬、解熱剤、抗コリン剤、抗潰瘍薬、血糖降下薬、気管支拡張薬、中枢神経治療薬、心血管作動薬、向知性薬、避妊薬、コレステロール降下薬、異脂肪血症に作用する薬剤、細胞増殖抑制剤、利尿剤、殺菌剤、H2ブロッカー、ホルモン剤、抗ホルモン剤、催眠剤、変力剤、筋肉弛緩剤、筋肉収縮剤、身体活性剤(physical energizer)、鎮静剤、交感神経模倣薬、血管拡張薬、血管収縮薬、精神安定薬、電解質補給剤、ビタミン、尿酸排泄促進薬、強心配糖体、膜排出阻害剤、膜内輸送タンパク阻害剤、去痰薬、下剤、造影剤、放射性医薬品、造影剤、ペプチド、酵素、成長因子、ワクチンおよび無機微量元素が含まれる。他のAPI物質には、プロトンポンプ阻害薬が含まれる。
【００５１】
本発明のDDSに使用し得るAPIは、好ましくは、急性または慢性の疼痛、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、不安障害および睡眠障害、ならびに成長ホルモン(例えば、エリスロポエチン)、アナボリックステロイドなどの治療に有用であるものなどの乱用の可能性に無防備なものが含まれる。潜在的に乱用され得る物質の詳細な一覧表は、例えば、ウェブリンクhttp://www.deadiversion.usdoj.gov/schedules/alpha/alphabetical.htm上に、当業者によって見出され得る。
【００５２】
特に言及し得る非オピオイドAPIには、精神刺激薬、例えばモダニフィル、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミンおよびヒドロキシアンフェタミンおよび、より好ましくは、メチルフェニデート;ベンゾジアゼピン、例えばブロマゼパム、カマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロチアゼパム、クロクサゼパム、デロラゼパム、エスタゾラム、フルジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゼパム、ケタゾラム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ニメタゼパム、ノルジアゼパム、オキサゾラム、ピナゼパム、プラゼパム、テマゼパム、テトラゼパムおよび、より好ましくは、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパムおよびトリアゾラム;ならびに他の、非ベンゾジアゼピン鎮静剤(例えば、短時間作用型催眠薬)、例えばザレプロン、ソルピデム、ゾピクロンおよびエスゾピクロンが含まれる。
【００５３】
本発明のDDSは、錠剤の破砕が、患者を危険な状態に追い込むことがあり、または副作用および/または変な味のリスクを増すことがあるAPIの製剤にも有用性を見出すことができる。即ち、以下の1つまたは複数の回避が望ましいAPI。
i)飲み込まれる前にかみ砕かれる錠剤、
ii)胃腸管の通過中の突発的な破壊、
iii)DDSの制御放出機能を破壊し得る、例えば、アルコール飲料の同時摂取の結果としてのAPI分の放出、および/または
iv)製剤化されたAPIの機能性の破壊をもたらし得る、体外改変、即ち、それに続く乱用(下記参照)のため、もしくはそれに続く飲み込みを容易にするための破砕。
【００５４】
このようなAPIは、当業者によく知られているであろうが、例えば、ウェブリンクhttp://www.ismp.org/Tools/DoNotCrush.pdf上にも見出すことができる。このようなAPIには、心血管疾患(高血圧症、心不全)、糖尿病、喘息、CNS障害および泌尿生殖器障害の治療に使用されるAPI、ならびに抗生物質を含む、徐放DDSが有益である様々な障害の治療に使用されるものが含まれる。
【００５５】
しかし、本発明のDDSに使用し得る好ましいAPIには、オピオイド鎮痛薬が含まれる。「オピオイド鎮痛薬」という用語は、少なくとも部分的なアゴニスト活性を有し、したがって鎮痛効果を生じ得る、オピオイドもしくはモルヒネ様の特性を有する、かつ/またはオピオイド受容体、特にμ-オピオイド受容体に結合している、天然または合成に関わらない任意の物質を含むものとして当業者に理解されよう。潜在的なDDS改変および麻薬中毒者によるAPI抽出の問題は、オピオイドで特に顕著である。
【００５６】
言及し得るオピオイド鎮痛薬には、(モルヒネ、コデイン、テバインおよびそれらのディールス-アルダー付加化合物などの)アヘン中の天然フェナントレンおよび(ジアモルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、エトルフィン、ニコモルヒネ、ヒドロコデイン、ジヒドロコデイン、メトポン、ノルモルヒネおよびN-(2-フェニルエチル)ノルモルヒネなどの)アヘン化合物の半合成誘導体を含むアヘン誘導体およびアヘン剤が含まれる。言及し得る他のオピオイド鎮痛薬には、(ラセモルファン、レボルファノール、デキストロメトルファン、レバロルファン、シクロルファン(cyclorphan)、ブトルファノールおよびナルブフィンなどの)モルフィナン誘導体; (シクラゾシン、ペンタゾシンおよびフェナゾシンなどの)ベンゾモルファン誘導体; (ペチジン(メペリジン)、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ケトベミドン、カルフェンタニル、アニレリジン、ピミノジン、エトヘプタジン、アルファプロジン、ベータプロジン、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6,-テトラヒドロピリジン(MPTP)、ジフェノキシレートおよびロペラミドなどの)フェニルピペリジン、フェニルヘプタミンまたは(メタドン、イソメタドン、プロポキシフェンおよびレボメタジルアセテートヒドロクロリド(LAAM)などの)「開鎖(open chain)」化合物; (デキストロモラミド、ピリトラミド、ベジトラミドおよびデキストロプロポキシフェンなどの)ジフェニルプロピルアミン誘導体; (ブプレノルフィン、ナロルフィンおよびオキシロルファンなどの)混合アゴニスト/アンタゴニストならびに(チリジン、トラマドールおよびデゾシンなどの)他のオピオイドを含むオピオイドまたはモルヒネ様特性を有する完全合成化合物が含まれる。言及し得るさらなるオピオイド鎮痛薬には、アリルプロジン、ベンジルモルヒネ、クロニタゼン、デソモルヒネ、ジアンプロミド、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ヒドロキシペチジン、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メプタジノール、メタゾシン、ミロフィン
、ナルセイン、ノルピパノン、パプブレツム、フェナドキソン、フェノモルファン、フェノペリジンおよびプロピラムが含まれる。
【００５７】
オピオイド鎮痛薬の限定されない例には、モルヒネ、メペリジン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、レボルファノールおよびコデインが含まれる。言及し得る他のAPIには、ナロキソンおよびアセトアミノフェンならびに上記または下記に列挙されたオピオイド鎮痛薬のいずれかとこれらの組合せが含まれる。
【００５８】
より好ましいオピオイド鎮痛薬には、ブプレノルフィン、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニルおよび、特に、フェンタニルが含まれる。
【００５９】
上記に列挙されたAPIは、任意の特定の組合せで本発明によるDDSに製剤化することができる。
【００６０】
APIは、塩形態または任意の他の好適な形態、例えば、それらの錯体、溶媒和物またはプロドラッグで、または任意の物理的形態で、例えば、非晶質状態で、結晶または部分結晶物質として、共結晶として、または多形体でまたは、該当する場合、任意の鏡像異性、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む任意の立体異性形体で、または上記のいずれかの組合せで使用することができる。
【００６１】
言及し得るAPIの薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。このような塩は、従来の手段によって、例えば、場合によって、塩が不溶性である溶媒中の、または媒体中の、APIの遊離酸または遊離塩基形態の、1当量または複数当量の好適な酸または塩基との反応および、続いての標準的な技術を使用する(例えば、真空中、凍結乾燥もしくは濾過による)前記溶媒、または前記媒体の除去によって形成することができる。塩は、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態におけるAPIの対イオンを、別の対イオンと交換することによっても調製することができる。
【００６２】
薬学的に許容される付加塩の例には、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸;有機酸、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸;ならびにナトリウム、マグネシウム、または好ましくは、カリウムおよびカルシウムなどの金属から誘導されるものが含まれる。
【００６３】
本発明のDDSは、以下の特性の1つまたは複数を所持することができる。
(a)経口投与後に胃を通過するときにDDSが所持する必要のある属性である耐酸性。この点において、本発明のDDSは、室温を上回る温度(例えば、最大約50℃)で、(約0.1から約4.0の間のpH値における)水性酸環境において、重要ではない程度(例えば、1%未満)の化学的劣化または分解しか示すことがなく;
(b)約マイナス80から約プラス50℃の間(好ましくは約0から約40℃の間およびより好ましくは室温、例えば約15から約30℃)の温度、約0.1から約2バールの間(好ましくは大気圧)の圧力、約5から約95%の間(好ましくは約10から約75%)の相対湿度、ならびに/または長期間(即ち6ヵ月以上)の約460ルクスのUV/可視光への曝露を含む通常の貯蔵条件下の一般的物理化学的安定性。このような条件下で、本発明のDDSは、上記の通り、約5%未満、例えば約1%未満しか化学的劣化/分解されないことが見出されることがあり;  
(c)特に重要なことには、使用されるAPIがオピオイド鎮痛薬である場合の、約15%未満の劣化しかもたらさず、(例えば、酸またはアルコール抽出、および続いての注射による、または本発明のDDSを加熱し、次いでオピオイド常用者が発生した蒸気または煙を吸い込むことによる)意図した乱用のためのAPIの故意による体外抽出の可能性を回避し得る、室温における酸性、アルカリ性および/またはアルコール(例えばエタノール)条件下および/または高温下(例えば最大約100℃)の一般的物理化学的安定性;ならびに
(d)再び、特に重要なことには、使用されるAPIがオピオイド鎮痛薬である場合の、上記(c)に定義したAPIの抽出を目的とした、または得られる粉末を直接吸うオピオイド常用者による機械的な破砕または粉砕の可能性を減少させる、例えば、高い機械的衝撃強度を有する一般的な物理的安定性。
【００６４】
上記(d)に関して、本発明のDDSは、微細構造レベル、即ち、約200μm未満における材料の破損に耐えるために十分高い、約10MPaを上回る、例えば50MPaの圧縮強さを示すことは、この点において好ましい。
【００６５】
この点において、本発明者らは、約1kg重/cm2(9ニュートン/cm2)、例えば約5kg重/cm2(45ニュートン/cm2)、例えば約7.5 kg重/cm2、例えば約10.0kg重/cm2、好ましくは約15kg重/cm2、より好ましくは約20kg重/cm2、例えば約50kg重/cm2、特に約100kg重/cm2またはさらに約125kg重/cm2(1125ニュートン/cm2)の力が、当業者に知られている通常の機械的強度試験技術を使用して(例えば、Instronによって製造されているもの(試料を圧縮し、種々の荷重における変形を記録し、圧縮応力および歪みを計算し、弾性限界、比例限界、降伏点、降伏強さおよび(いくつかの材料については)圧縮強さを求めるために使用される応力-歪み線図としてプロットする「Instron Test」)などの好適な機器を使用する、いわゆる「圧縮試験」または「ダイアメトラル圧縮試験」を使用して)適用される場合、本発明のDDSは、それらの総合的な健全性(例えば、形状、サイズ、空げき率など)を保つことも含む。DDSの構造が微粒子である場合、(一次粒子または二次粒子に関わらず)微粒子の少なくとも約40%(例えば、少なくとも約50%、例えば、好ましくは少なくとも約60%、少なくとも約75%、より好ましくは少なくとも約90%)は、これらの条件下で、それらの健全性を保つ。
【００６６】
本発明のDDSは、例えば、カプセル、粉末または錠剤を形成するための標準的な技術(例えば、Lachmanら、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」、Lea & Febiger、第3版(1986年)および「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Gennaro(編)、Philadelphia College of Pharmacy & Sciences、第19版(1995年)を参照されたい)を使用して様々な種類の製剤に組み込むことができる。
【００６７】
本発明のDDSは、好ましくは、胃腸管に経口投与され、胃および/または、好ましくは、腸管系におけるAPIの制御放出を提供し得る。
【００６８】
本発明のDDSは、口腔錠または舌下錠の形態でも提供することができ、または局所適用のために設計することもできる。
【００６９】
本発明のDDSを含む製剤は、薬理学的に有効な量のAPIを含有する。「薬理学的に有効な量」によって、本発明者らは、単独で投与されるかまたは別のAPIと組み合わせて投与されるかに関わらず、治療患者に所望の治療効果を与え得るAPIの量を意味する。このような効果は、客観的(即ち、何らかの試験または指標によって測定できる)または主観的(即ち、対象は、効果の徴候を示している、または効果を感じている)であってよい。
【００７０】
より好ましい本発明のDDSは、十分な容量のAPIを投与間隔(単位時間当たりの投与の数に関わらず)にわたって提供して所望の治療効果を生ずるよう(例えば、本明細書に記載のように)適合させることができる。
【００７１】
したがって、本発明のDDSに使用し得るAPIの量は、個別の患者に最も適するであろうものに関する医師、または当業者によって決定され得る。これは、投与の経路、治療すべき状態の種類および重篤性、ならびに治療すべき特定の患者の年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および反応によって変化しがちである。
【００７２】
1つの経口送達単位(例えば1個の錠剤)中のAPIの好適な投薬量は、1g未満、好ましくは100mg未満で、1μg超であり得る。
【００７３】
本発明のDDSが、オピオイド鎮痛薬を含む場合、好適な薬理学的に有効な量のこのようなオピオイド鎮痛薬化合物には、経口投与された場合、疼痛の(例えば持続的な)軽減を生じ得るものが含まれる。したがって、本発明のDDSに使用し得るオピオイド鎮痛薬APIの合計量は、使用する当該APIの性質によって決まるが、DDSの全重量に対して、約0.0005重量%、例えば約0.1重量%(例えば、約1重量%、例えば約2重量%)から約20重量%、例えば約10重量%、例えば約7重量%までの範囲にあってよい。このAPIの量は、単位剤形中の量としても表すことができる。このような場合、存在し得るオピオイド鎮痛薬APIの量は、約1μg(例えば約5μg)から約50mg(例えば約15mg、例えば約10mg)の間の範囲にある単位剤形当たりの用量を提供するために十分であってよい。
【００７４】
上述の投薬量は、平均的な場合の例示であり、当然、より高いまたはより低い投薬量の範囲が有利である個別の場合があり得、同様に本発明の範囲に含まれる。
【００７５】
オピオイド鎮痛薬を含む本発明のDDSは、疼痛、特に激しい疼痛および/または慢性の疼痛の治療に有用である。本発明のさらなる一態様によれば、このような状態に悩むまたは影響を受けやすい人への本発明のDDSの投与を含む、疼痛を治療する方法が提供される。
【００７６】
誤解を避けるために、「治療」によって、本発明者らは、状態の治療上の処置、ならびに対症療法、予防、または診断を含む。
【００７７】
本発明者らは、本発明のDDSは、長時間にわたって、実質的に均一であり、かつ/またはほとんど一定であるAPIの放出を提供することを有利に見出した。一実施形態において、ほとんど一定な放出の速度は、約6時間から約2日までの投与間隔にわたって変化し得る。一定な放出は、投与間隔中の平均値から約20%(例えば約10%)を上回って逸脱しない、体液中の定常状態の濃度を維持し得るDDSとしてさらに定義することができる。放出速度は、本発明のDDSの最初の経口投与および身体からの担体材料の排出の間に取られる時間の経過、例えば約5から約24時間の間(例えば約15時間)におおよそ一致する長時間にわたって維持することができる。
【００７８】
本発明のDDSは、有害薬理効果(例えば、不本意な意味でこのような放出が生体内で起こる場合)、またはそのAPIの乱用の潜在性(例えば、このような放出が個人によって意図的に生体外で行われる場合)などの、望ましくない結果を生じやすい時間フレーム内で、生体内(即ち、本発明のDDSが患者に投与される場合)または生体外(即ち、体外で別の媒体中に)のいずれかで、最初に本発明のDDSに含まれたAPIの用量の大部分(例えば、約50%を上回る、例えば約60%、例えば約70%および特に約80%)の過量放出(即ち、不本意な放出)、または等しく重要なことには、意図的な体外抽出のいずれかのリスクの回避および/または低減の利点を所持している。例えば、このような過量放出は、約3時間以内に、例えば約2時間以内に、例えば約1時間以内に、および特に約30分以内に、生体内または生体外のいずれかで行われ得る。
【００７９】
本発明のDDSは、それらが、重篤な/致死的な副作用のリスクが最小である(即ち、使用されるAPIが乱用性であり、例えば、オピオイド、ベンゾジアゼピンなどである場合の、過量放出および/または乱用潜在性の低減)改善された持続放出特性を提供するという利点を有する。本発明のDDSは、ミクロレベルの材料における高い圧縮強さレベルを有することによる、例えば、破砕、乳棒と乳鉢、つち打ちなどの伝統的方法による、意図的な機械的破壊に対する保護を提供し得る。この保護は、本発明のDDSそれら自体によって、および特にそれらのDDSが、同様に高い機械的強度を所持する担体または増量剤と併せて使用される場合に提供され得る。
【００８０】
本発明のDDSは、それらが、確立された医薬品加工方法を使用して調製することができ、食品または医薬品における使用が承認されている材料または同様の規制状況の材料を使用することができるという利点も有することができる。
【００８１】
本発明のDDSは、それらが、疼痛の治療における使用またはそれ以外の使用に関わらず、先行技術で知られているDDSに比べて、より有効であり、より毒性が少なく、より長時間作用し、より強力であり、より少ない副作用しか生じず、より容易に吸収され、かつ/またはより良い薬物動態プロファイルを有し、かつ/または他の有用な薬理学的、物理的、または化学特性を有するという利点も有することができる。
【００８２】
「約」という用語が、大きさ(例えば、値、温度、圧力(作用力)、相対湿度、サイズおよび重量、粒径または粒度、細孔径、時間フレームなど)、量(例えば、粒子、DDS/組成物中の個別構成成分またはDDS/組成物の成分の相対量(例えば、数、比もしくは百分率)および絶対量、例えばAPIの用量、粒子の数など)、(定数、崩壊度などからの)偏差との関連で本明細書に使用される場合は常に、このような変数は近似であり、このようなものとして、本明細書に記載された数から±10%、例えば±5%、好ましくは±2%(例えば、±1%)だけ変化し得ることは理解されよう。
【００８３】
本発明が以下の実施例によって例示される。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】pH6.8における実施例1(Table 1(表1))に記載された通りに調製されたゾルピデムを含むペレットの放出を示した図である。
【図２】pH6.8における実施例1(Table 1(表1))に記載された通りに調製されたフェンタニルを含むペレットの放出を示した図である。
【図３】実施例1に記載された通りに調製されたゾルピデムを含むDDS(ロッド)の平均圧縮強さを示した図である。誤差棒は、少なくとも5個の圧縮ロッドについて測定された最大および最小圧縮強さを示している。
【実施例】
【００８５】
(実施例1)
様々なジオポリマー(以下のTable 1(表1)を参照されたい)を、関連性のあるAPI(フェンタニルベース(Johnson Matthey MacFarlan & Smith (英国))または酒石酸ゾルピデム(Cambrex Charles City lnc (米国));<1重量%)、(800℃で2時間、カオリン(Sigma-Aldrich、スウェーデンAB)を加熱することによって調製された)メタカオリンおよび様々な水ガラス(ケイ酸ナトリウム溶液;  様々な量の脱イオン水を、溶解されたSiO 2およびNaOHを含む水性溶液と混合することによって調製)をガラス乳鉢中で混合して均一なペーストにすることによって調製した。
【００８６】
その後、このペーストを、1.5×1.5 mm(直径×高さ)のサイズの円筒形の穴を有するペレットTeflon(登録商標)の型に移した。この型を40℃に設定した乾燥器に48時間置いてジオ重合(geopolymerisation)を完了した。
【００８７】
【表１】
0005691051.tif 000002
【００８８】
関連性のあるペレットからのAPIの放出を、200mL容器を備えたUSP-2溶解浴(Sotax AT 7、Sotax AG、スイス)(37℃、50rpm)中で実施した。150μgのペレットを、各容器中に置き、放出の時間中1mLの液体を各容器から8から9回抜き取った。放出量の測定を、pH6.8におけるリン酸緩衝液中および0.1M HCI(pH 1.0)中で行った。液体サンプル中のAPIの濃度を、高速液体クロマトグラフィーシステム(HPLC、Dionex Summit HPLC system、Dionex corp.、Sunnyvale、カリフォルニア州)で分析した。フェンタニルを含むpH 6.8の液体サンプルに、1M HClを添加して、HPLC分析前に媒体中のAPIを安定化した(0.9mLサンプル/0.1mL 1M HCl)。ゾルピデムを含む抜き取られたpH 1.0のサンプルを、正確なクロマトグラフィー分析(0.8mLサンプル/0.2mL 1M NaOH)を可能にするために1M NaOHで希釈した。
【００８９】
様々なDDSの圧縮強さを、Autograph AGS-H万能試験機(Shimadzu corp.、日本)で試験した。6×12mm(直径×高さ)の寸法を有する各DDSからの8から10個の円柱ロッドを試験し、平均を計算した。
【００９０】
拡散係数(D)に関して、硬質送達媒体中の最初のAPI含有量が、APIの溶解限度未満であり、APIの溶解が、十分速くて放出速度の制限要因にならない場合、APIの放出は、送達媒体の細孔のネットワークを通した分子拡散によって決定されると考えられる。等方性のAPI放出および均一なAPI添加、これによって、溶解液体が細孔システムに入ると、APIは即座に溶解することを仮定して、時間の関数として全放出API画分Qは、次式の通り表すことができる。
【００９１】
【数１】
0005691051.tif 000003
【００９２】
ここで、Dは、API分子の拡散係数であり、αi=ηi/Rであり、ここで、ηiは、i次のベッセル関数J0(r)のゼロ点であり、βj=(2j-1)π/2Hであり、ここで、RおよびHは、それぞれ円柱ペレットの半径および高さである。
【００９３】
DDSの空げき率を、見かけ密度および真密度の測定によって算定した。見かけ密度、即ち、全ての細孔Vporesを含む固体の全体積Vtotで除したサンプル質量を、ペレットについて質量のノギスで測定した体積に対する比を平均することによって得た。真密度、即ち、固体の骨格体積で除したサンプル質量を、Heピクノメトリー(pycnometry)(AccuPyc 1340、Micromeritics Corp.、米国)を使用して測定した。ヘリウムは、0.1〜0.2nmより広い全ての細孔に浸透すると考えられる。実際に、固体の真密度ρtは、常にその見かけ密度ρaより大きいか同等であろう。したがって、空げき率εを、次式の通り計算した。
【００９４】
【数２】
0005691051.tif 000004
【００９５】
破砕し乳鉢ですりつぶした(mortared)ジオポリマーのゼータ電位をZetasizer(Malvern、英国)で測定した。電位を25℃におけるpH 6.8およびpH 1.0の水性溶液中で測定した。
【００９６】
リン酸緩衝液(pH 6.8)中のゾルピデム(Zol1〜12)およびフェンタニル(Fen3〜11)の放出が、それぞれ図1および図2に示されている。24時間後に放出されたAPIの全量は、フェンタニルの値はゾルピデムの値よりいくぶん高いものの、全てのDDSについておおよそ同じであり、即ち約80から95%の間であった（但し、高い量のシリカおよび同時に低い量の水を含んだDDS(高いSi/Al比および低いH2O/SiO2比、上記のTable1(表1)を参照されたい)、即ち、Zol1〜3、およびZol5ならびにFen3およびFen5を除く）。
【００９７】
水の量を増加することは、構造を開き、固化時間を伸ばす傾向があり、明らかに、再組織化、即ち、前駆体材料の溶解および無機ポリマー構造の再析出のためにより多くの時間およびスペースを付与することが見出された。これは、図1のZol3およびZol4の放出プロファイルを比較した場合に最も顕著に見られた。Table 1(表1)を参照して、Zol4のより高い水分量は、明らかに、より大量の放出APIをもたらした。Zol5およびZol6を比べた場合に同様に観察され、Zol7およびZol8について非常にわずかであるが同様に観察され、構造における水の増加した量は、より高い量のAPIの放出をもたらした。
【００９８】
Si/Al比の同時の減少を伴うH2O/SiO2比の増加は、最大でZol1〜3サンプルの5〜10nm範囲から、Zol6〜7サンプルの40〜50nmまで、およびさらにZol11〜Zol12サンプルに適用した分析方法についての測定範囲外(>300nm)まで細孔分布を移動したことは明らかであった。
【００９９】
さらに、Si含有量を減少させることおよび水分を増加させることは、サンプルの見かけ密度および骨格密度を比較することによって評価された空げき率を明らかに増加した(Table 1(表1)を参照されたい)。測定された空げき率の増加は、ペレットにおけるより大きな細孔容積およびより多くの連続細孔構造の両方による可能性が最も高く、分析ガスが構造により有効に浸透するのを可能にした。
【０１００】
図3は、10から約100MPaの範囲の圧縮強さを有する12種の異なるゾルピデム含有サンプルの圧縮強さを示している。低い空げき率を有するジオポリマー構造(高いSi/Al比、低いH2O/SiO2比)は、最高の強度を有することが報告されていることが観察される。細孔のサイズおよび配置の両方ならびに構造の相対細孔容積は、ジオポリマーなどのセラミック材料の強度に影響を与えるようである。構造の相対細孔容積を最小化することによって、加えられた荷重は、より大きな面積に分散し、内部応力は最小化され、したがって、材料の圧縮強さを増加し得る。
【０１０１】
図3から、より高いアルカリ含量(Na2O/SiO2比)は、より強いジオポリマー構造にすることも観察することができる(例えば、Zol8はZol7より強く、Zol11はZol10より強くZol10はZol9より強い)。未反応粒子は、構造の強度を増加することもある。より高いアルカリ分も、結合剤相の再組織化および緻密化を促進することがあり、このことは圧縮強さも増加させる。
【０１０２】
Zol3圧縮ロッドはひびが入ったが、対応するペレットは、取り扱いの間およびAPI放出測定の間、無傷なままであった。それらは、他のDDSに比べてゾルピデムおよびフェンタニル(Zol3; Fen3)の両方のよりリニアな放出挙動(図1および図2)を示した。
【０１０３】
試験したジオポリマーペレットにおけるAPIの拡散係数Dは、API放出過程の速度を定量化するために引用した(Table 1(表1))。係数は、数理解を全ての表面がゼロ濃度(パーフェクトシンク(perfect sink))境界条件である均一な円筒体についての拡散方程式(フィックの第二法則; Crank、The Mathematics of Diffusion (Clarendon Press、Oxford、1975年)を参照されたい)にフィッティングすることによって得られた。一般的に、フィッティングは、非常に良い品質であることが見出された。
【０１０４】
拡散係数は、ペレットの調製で使用される水の量によって影響されることが判明した。大量の水は、より高い拡散係数、したがって、より速い放出を与えるようである。最高量の水を含むゾルピデム含有DDS(Zol4、Zol6、およびZol12)は、6時間以内でそれらのAPIの50%超を放出した。
【０１０５】
様々なDDSからのAPIの放出速度は、pH 1.0において、互いにほとんど等しいが、フェンタニルの放出は、ゾルピデムの放出よりいくぶん遅かった(Table 1(表1))。それでもなお、pH 1.0において、少なくとも4時間、APIが持続放出された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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