(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【化１】
0005813219.tif 000018
但し、
R1は、フェニル、一置換フェニル又は多置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6のアルキル、C1−C6のアルコキシ、C3−C6のシクロアルキル、C6−C10のアリール付きのC1−C6のアルキル、C6−C10のアリール、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する3〜10員の複素環基、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、置換C1−C6のアルキル、置換C3−C6のシクロアルキル又は置換ホルミルから選ばれる；或いは、R1は
【化３】
0005813219.tif 000019
から選ばれる；
R2、R8は、独立に、フェニル、一置換フェニル又は多置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6のアルキル、C1−C6のアルコキシ、C3−C6のシクロアルキル、C6−C10のアリール付きのC1−C6のアルキル、C6のアリール、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する3〜10員の複素環基、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、置換C1−C6のアルキル、置換C3−C6のシクロアルキル又は置換ホルミルから選ばれる；
R3及びR4は、独立に、H又は置換又は非置換C1−C6のアルキル又はC3−C6のシクロアルキルから選ばれ、R3及びR4の少なくとも一方はHではない；
R5、R6とR7は、独立に、H又は置換又は非置換C1−C6のアルキル又はC3−C6のシクロアルキルから選ばれる；
QはC1−C6の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキルから選ばれる；
Xは酸素、硫黄又は窒素から選ばれる；
mは0−8の整数である；
nは0−8の整数である；
R1がフェニル又は４−メトキシフェニルであり、R5がHであり、Qが-CH2-であり、Xは酸素であり、nは０であり、R3及びR4の一方がHであり、他方がメチル基である場合、R2は２−メチル−４−クロロフェニル基ではない。
【請求項２】
R1は一置換フェニル又は多置換フェニルであり、そのうち、当該フェニルの置換基は、ヒドロキシ置換基を少なくとも一つ含有することを特徴とする；
R2、R8は、独立に、一置換フェニル又は二置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基はハロゲン、C1−C6のアルキル又はC1−C6のアルコキシである；
R3、R4、R5、R6とR7は、独立にH又は置換又は非置換C1−C6のアルキルから選ばれる；
Qはメチリデンである；
Xは酸素である；
mは0〜5の整数である；
nは0〜5の整数である；
ことを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
R1はp−ヒドロキシフェニルであることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
R2、R8は2，5−ジメチルフェニルであることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
R3、R4、R6とR7はメチルであることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
mとnは3であることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
上記ハロゲンは、塩素又は臭素から選ばれることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
R5は水素であることを特徴とする請求項1〜2のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
当該化合物は、
【化４】
0005813219.tif 000020
0005813219.tif 000021
0005813219.tif 000022
0005813219.tif 000023
から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
IIIで表される酸とIVで表されるアミン類化合物とを縮合剤、溶媒、及び窒素含有類触媒の存在下で直接に縮合する工程を含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製方法。
【化５】
0005813219.tif 000024
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、Q、X、m、及びnは請求項１の定義と同じである）
【請求項１１】
上記縮合剤は、N，N'−カルボニルジイミダゾール、ジシクロへキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミドから選ばれ、且つ上記窒素含有類触媒はN，N−ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする、請求項10に記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製方法。
【請求項１２】
1）IIIで表される酸とハロゲン化試薬とが反応して、ハロゲン化アシルVを調製する工程（IIIで表される酸は請求項11の定義と同じであり、R1、R2、R3、R4、R5、Q、X、m、及びnは請求項１の定義と同じである）と、
2）上記ハロゲン化アシルVが、またIVで表される置換アミン類化合物とハロゲン化炭化水素溶媒中、有機塩基の存在下で縮合する工程と、を含み、
上記ハロゲン化試薬は、オキサリルクロライド、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンから選ばれ、且つ
上記有機塩基は、トリエチルアミン又はピリジンから選ばれる
ことを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製方法。
【化６】
0005813219.tif 000025
【請求項１３】
請求項1〜9のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる添加剤を含有する薬物組成物。
【請求項１４】
錠剤、丸剤、粉剤、液剤、懸濁液、乳剤、顆粒剤、カプセル、座剤又は注射剤の形式であることを特徴とする請求項13に記載の薬物組成物。
【請求項１５】
請求項1〜9のいずれかに記載の式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む血中脂質調節用薬物組成物及び／又は胆石予防用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミド類化合物及びその調製方法と使用に関する。具体的には、アミン類化合物とカルボン酸類化合物から構成されるアミド及びその調製方法と使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管・脳血管疾患は現在人類の命と健康を損なう最も深刻な病症で、中高年齢層の通常疾患と多発疾患である。多くの国では罹患率と死亡率の最も高い病気である。アテローム性動脈硬化は、多くの心血管・脳血管疾患の基礎であり、大量の実験と臨床データは、アテローム性動脈硬化と血中脂質代謝の異常とが密接に関連していることを証明した。したがって、血中脂質を調節する薬物は、現在新薬研究の重要な分野となっている。
【０００３】
先見、対照臨床研究により、若干のスタチン類薬物はアテローム性動脈硬化と冠状動脈性心臓病の発生を低減でき、冠状動脈性心臓病による死亡率を低下し、心筋梗塞の罹患率を低下したことが既に証明された。そして、脂質低下薬による治療はアテローム斑内の脂質の含有量を低減できることがさらに証明された。繊維脂肪を固めてアテローム斑を安定させ、アテローム斑の割れによる心筋梗塞と脳梗塞などの深刻な事件を低減する。それ以外、血中脂質を調節する薬は、また損なわれた血管内皮細胞の機能を回復させることができ、繊維素溶解性を強め、血栓の形成を防止するとともに、人間のアテローム性動脈硬化の進展を遅らせ、形成されたアテローム斑を消退させることができる。そのため、積極的に血中脂質を調節する薬物を用いて治療を行うことは、アテローム性動脈硬化を軽減することと冠状動脈性心臓病の発生を減少することにとって重要な対策である。
【０００４】
現在、臨床と慣用の血中脂質を調節する薬物は、種類が多く、例えば、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤類、フェノキシ芳香族酸類、イオン交換樹脂又は胆汁酸キレート剤、ニコチン酸類並びにその他の血中脂質調節類薬物がある。中でも、スタチン類薬物（即ち、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤類）が特に注目されている。
【０００５】
スタチン類薬物は、コレステロール合成酵素の阻害剤である。HMG−CoAは、HMG−CoAリダクターゼによってメバロン酸に変換し、スタチン類薬は、化学構造の開放酸部分がHMG−CoAに類似し、メバロン酸の形成を競争的に抑制できるため、コレステロールの合成を低減するので、血液中のコレステロールと低密度リポタンパク質（LDL−C）のレベルを低減でき、更なる臨床研究によって、冠状動脈性心臓病患者は血清中のコレステロールと低密度リポタンパク質のレベルがあまり高くない又は正常であっても、スタチン類薬物が同様にアテローム斑の発生、進展を予防でき、冠状動脈性心臓病の深刻な臨床事件を減少できることが証明された。しかし、スタチン類薬物を長期間服用する場合は、上腹部の具合が悪いなどの消化システムの病症の他に、かなりの患者は、肝臓機能が損なわれ、アミノ転移酵素が向上し、筋肉が痛く、クレアチンキナーゼが向上する。
【０００６】
したがって、客観的には、効果がよく、副作用が小さく、新規な脂質低下薬を開発し続ける必要がある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、アミン類化合物とカルボン酸類化合物をエステル結合とアミド結合の形で結合することで、体内で血中脂質を調節する及び／又は胆石症を予防する役割を果たす新規なアミド類化合物を提供する。当該化合物が高脂肪モデル動物の血の中のトリグリセリドのレベルを低減できるだけでなく、コレステロールと低密度リポタンパク質を低減するよい作用を有し、かつゴールデンハムスター結石モデルで、胆石を予防する効果を有する。特に重要なのは、本発明に提供される化合物の毒性が低い。
【０００８】
本発明の第一の目的は、式Iで表されるような化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供することにある。
【０００９】
【化１】
0005813219.tif 000002
【００１０】
但し、
R1はフェニル、一置換フェニル又は多置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基はハロゲン、ヒドロキシ、C1−C10のアルキル、C1−C10のアルコキシ、C3−C10のシクロアルキル、C5−C10のアリール付きのC1−C10のアルキル、C5−C10のアリール、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する3〜10員の複素環基、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、置換C1−C10のアルキル、置換C3−C10のシクロアルキル、置換ホルミルから選ばれる。或いは、R1は
【００１１】
【化２】
0005813219.tif 000003
【００１２】
から選ばれる。
【００１３】
そのうち、当該R6、R7は、独立に、H又は置換又は非置換C1−C10のアルキル、C3−C10のシクロアルキルから選ばれる。
【００１４】
R2、R8は、独立に、フェニル、一置換フェニル又は多置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基はハロゲン、ヒドロキシ、C1−C10のアルキル、C1−C10のアルコキシ、C3−C10のシクロアルキル、C5−C10のアリール付きのC1−C10のアルキル、C5−C10のアリール、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する3〜10員の複素環基、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、置換C1−C10のアルキル、置換C3−C10のシクロアルキル又は置換ホルミルを含む。
【００１５】
R3、R4とR5は、独立に、H又は置換又は非置換C1−C10のアルキル、C3−C10のシクロアルキルから選ばれる。
【００１６】
QはC1−C6の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキルから選ばれる。
【００１７】
Xは酸素、硫黄又は窒素から選ばれる。
【００１８】
mは0〜10の整数である。
【００１９】
nは0〜10の整数である。
【００２０】
上記置換基は、ハロゲン、C1−C10のアルキル、C3−C10のシクロアルキル、C5−C10のアリール付きのC1−C10のアルキル、C5−C10のアリール、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する3〜10員の複素環基、又は、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、ベンゾイル又はアミドから選ばれる。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態により、R1は、フェニル、一置換フェニル又は多置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6のアルキル、C1−C6のアルコキシ、C3−C6のシクロアルキル、C5−C10のアリール付きのC1−C6のアルキル、C5−C10のアリール、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する3〜10員の複素環基、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、置換C1−C6のアルキル、置換C3−C6のシクロアルキル又は置換ホルミルから選ばれる；或いは、R1は
【００２２】
【化３】
0005813219.tif 000004
【００２３】
から選ばれる；
そのうち、当該R6、R7は、独立に、H又は置換又は非置換C1−C6のアルキル、C3−C6のシクロアルキルから選ばれる；
R2、R8は、独立に、フェニル、一置換フェニル又は多置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6のアルキル、C1−C6のアルコキシ、C3−C6のシクロアルキル、C5−C10のアリール付きのC1−C6のアルキル、C5−C6のアリール、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する3〜10員の複素環基、独立にN、O又はSから選ばれる1つ〜3つのヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、置換C1−C6のアルキル、置換C3−C6のシクロアルキル又は置換ホルミルから選ばれる；
R3、R4、R5、R6とR7は、独立に、H又は置換又は非置換C1−C6のアルキル又はC3−C6のシクロアルキルから選ばれる；
Qは、C1−C3の直鎖又は分岐鎖のアルキルから選ばれる；
Xは酸素又は窒素から選ばれる；
mは0−8の整数である；
nは0−8の整数である；
ことを特徴とする式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００２４】
本発明のより好ましい実施形態により、R1は一置換フェニル又は多置換フェニルであ、そのうち、当該フェニルの置換基は、ヒドロキシ置換基を少なくとも一つ含有することを特徴とする；
R2、R8は、独立に、一置換フェニル又は二置換フェニルから選ばれ、そのうち、当該フェニルの置換基は、ハロゲン、C1−C6のアルキル又はC1−C6のアルコキシである；
R3、R4、R5、R6とR7は、独立に、H又は置換又は非置換C1−C6のアルキルから選ばれる；
Qはメチリデンである；
Xは酸素である；
mは0〜5の整数である；
nは0〜5の整数である；
ことを特徴とする式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【００２５】
本発明の特に好ましい実施形態により、R1はp−ヒドロキシフェニルである。
【００２６】
本発明の特に好ましい実施形態により、R2、R8は2，5−ジメチルフェニルである。
【００２７】
本発明の特に好ましい実施形態により、R3、R4、R6とR7はメチルである。
【００２８】
本発明の特に好ましい実施形態により、mとnは3である。
【００２９】
本発明の特に好ましい実施形態により、上記ハロゲンは塩素又は臭素であり、R5はHである。
【００３０】
本発明の特に好ましい実施形態により、本発明の化合物Iは以下のような化合物である。
【００３１】
【化４】
0005813219.tif 000005
【００３２】
0005813219.tif 000006
【００３３】
0005813219.tif 000007
【００３４】
0005813219.tif 000008
【００３５】
特に断らない限り、本発明の明細書と特許請求の範囲に出てくる以下の用語は次の意味がある。
【００３６】
本発明に用いられる「アルキル」とは、所定の数の炭素原子を有する分岐鎖と直鎖の飽和脂族炭化水素基を含むものである。例えば、C1−C10における「C1−C10アルキル」は、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖として定義される。例えば、「C1−C10アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘブチル、オクチル、ノニルとデシルなどを含む。
【００３７】
用語「シクロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する単環飽和脂族炭化水素基を指す。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、2，2−ジメチル−シクロブチル、2−エチル−シクロペンチルとシクロへキシルなどを含む。
【００３８】
用語「アルコキシ」は、酸素ブリッジによって結合する、上記の数の炭素原子を有する環状又は非環状のアルキルをいう。従って、「アルコキシ」は、上記アルキルとシクロアルキルの定義を含む。
【００３９】
用語「アルケニル」は、所定の数の炭素原子と少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖、分岐鎖又は環状の非芳香族炭化水素基を指す。一つの炭素−炭素二重結合であり、四つの非芳香族炭素−炭素二重結合まで存在することが好ましい。例えば、「C2−C10アルケニル」は、2〜10個の炭素原子を有するアルケニルを指す。「C2−C6アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有するアルケニルを指し、ビニル、プロペニル、ブテニル、2−メチルブテニルとシクロヘキセニルを含む。アルケニルの直鎖、分岐鎖又は環部位は二重結合を含んでよく、置換アルケニルとして示されるならば、置換されてもよい。
【００４０】
用語「アルキニル」は、特定の数の炭素原子と少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を指す。但し、三つまでの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。例えば、「C2−C10アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有するアルキニルを指す。「C2−C6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有するアルキニルを指し、エチニル、プロピニル、ブチニルと3−メチルブチニルなどを含む。
【００４１】
用語「シクロアルキル」とは、飽和又は部分的不飽和単環、多環又は架橋炭素環置換基を指す。例えば、3〜20個の炭素原子を有する環はC3−20シクロアルキルとして表示してよく、5〜15個の炭素原子を有する環はC5−15シクロアルキルとして表示してよく、3〜8個の炭素原子を有する環はC3−8シクロアルキルとして表示してよい。当該用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘブチル、シクロオクチル、1H−インデニル、2，3−ジヒドロインデニル、1，2，3，4−テトラヒドロ−ナフチル、5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフチル、8，9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル、6，7，8，9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニル、5，6，7，8，9，10−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ジシクロ［2.2.1］ヘブチル、ジシクロ［2.2.1］ヘプテニル、ジシクロ［2.2.2］オクチル、ジシクロ［3.1.1］ヘブチル、ジシクロ［3.2.1］オクチル、ジシクロ［2.2.2］オクテニル、ジシクロ［3.2.1］オクテニル、アダマンチル、オクタヒドロ−4，7−メチレン−1H−インデニルとオクタヒドロ−2，5−メチレン−ペンタレンなどを含むが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル置換基は、任意の適切な炭素原子により中央分子に結合してよく、可能であれば、さらに置換されてよい。
【００４２】
ここで用いられる「アリール」とは、各環において7原子まで有する任意の安定単環式又は二環式炭素環を指し、少なくとも一つの芳香族環を含む。上記したアリール単位の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2，3−ジヒドロインデニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチル（acenaphthyl）を含む。当然ながら、アリール置換基が二環式置換基であって、一つの環が非芳香族環である場合に、結合は芳香族環を通して行われる。
【００４３】
ここで用いられる用語「ヘテロアリール」は、各環において7原子まで有する任意の安定単環式又は二環式炭素環を示し、少なくとも一つの芳香族環、及びO、NとSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内にあるヘテロアリールは、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジン、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニルを含むが、これらに限定されるものではない。下記の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」も、任意のアザ−アリールを含むN−オキシド誘導体を含むことは理解されるべきである。当然のように、ヘテロアリール置換基が二環式の置換基であって、一つの環が非芳香族環であり、又は一つの環がヘテロ原子を含まない場合に、結合はそれぞれ、芳香族環又はヘテロ原子を含む環を通して行われる。
【００４４】
ここで用いられる用語「複素環」又は「複素環基」は、O、NとSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族又は非芳香族複素環を示し、且つ二環基を含む。したがって、「複素環基」は、上記ヘテロアリール及びそれらのジヒドロ又はテトラヒドロアナログを含む。「複素環基」の他の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、ジヒドロインドリル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソアザインデニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレンピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサシクロブチル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジル、ピリダジニル、ピリジン、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジン、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1，4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ペピリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルとテトラヒドロチエニル及びそのN−オキシドを含むが、これらに限定されるものではない。複素環基置換基を炭素原子又はヘテロ原子により結合してよい。
【００４５】
本発明において、上記の薬学的に許容できる塩は、本発明の化合物と薬学的に許容できる酸との反応に由来する酸付加塩、又は酸性基を有する化合物とアルカリ化合物との反応に由来する塩が好ましい。そのうち、上記酸は、無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸など）と、有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸又は安息香酸など）から選ばれることが好ましい。上記アルカリ化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素カリウムなどから選ばれることが好ましい。上記の薬学的に許容できる塩は分離しやすく、溶媒抽出、希釈、再結晶、カラムクロマトグラフィーと分取薄層クロマトグラフィーなどのような通常な分離方法によって精製されることができる。
【００４６】
本発明の第二の目的は、上記式Iで示されるような化合物又はその薬学的に許容できる塩の二つの調製方法を提供することにある。
【００４７】
方法一：
式Iで示されるような化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製方法：
【００４８】
【化５】
0005813219.tif 000009
【００４９】
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q、X、m、nは、上記のとおりである；
上記の方法は、IIIで表される酸とIVで表されるアミン類化合物を縮合剤と溶媒の存在下で直接に縮合する工程を含み、反応式は次のとおりである。
【００５０】
【化６】
0005813219.tif 000010
【００５１】
本発明の好ましい実施形態により、上記の縮合剤は慣用のエステル縮合剤であり、例えば、N，N'−カルボニルジイミダゾール、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドなどである。
【００５２】
本発明の好ましい実施形態により、上記の溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのようなエステル類溶媒から選ばれる。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態により、上記の反応にはN，N−ジメチルアミノピリジンのような窒素含有類触媒を加えて、反応速度を速くすることができる。
【００５４】
方法二：
式Iで示されるような化合物又はその薬学的に許容できる塩の調製方法：
【００５５】
【化７】
0005813219.tif 000011
【００５６】
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q、X、m、nは上記のとおりである；
当該方法は、1）IIで表される酸とハロゲン化試薬が反応して、ハロゲン化アシルVを調製する工程と、2）VがまたIVで表されるアミン類化合物と溶媒の中で縮合する工程とを含み、反応式は次のとおりである。
【００５７】
【化８】
0005813219.tif 000012
【００５８】
本発明の好ましい実施形態により、上記ハロゲン化試薬は、オキザリルクロライド、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リンなどを含む。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態により、上記溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのようなエステル類溶媒から選ばれる。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態により、縮合反応には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのような無機塩基、又は、トリエチルアミン、ピリジンなどのような有機塩基を加えて、反応速度を速くすることができる。
【００６１】
本発明の第三の目的は、式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる添加剤とを含む薬物組成物を提供することにある。
【００６２】
本発明の化合物は、薬学上一般に用いられる各種の添加剤（例えば、希釈剤と付形剤など）を加えて、薬物組成物を調製することができる。治療目的に応じて、薬物組成物を、錠剤、丸剤、粉剤、液剤、懸濁液、乳剤、顆粒剤、カプセル、座剤と注射剤（溶液及び懸濁液）などのような各種の投与単位製剤とすることができる。
【００６３】
薬物組成物を錠剤の形に成形させるためには、本分野において周知である且つ広く用いられる任意の付形剤を使用することができる。例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グリコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カリオン、結晶セルロースとケイ酸などのようなキャリア；水、エタノール、プロパノール、通常のシロップ、グリコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロースとリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどのような接着剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉とケルプ粉、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリビニルソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、デンプンと乳糖などのような崩壊剤；白糖、グリセロールトリステアレート、ココナッツ油と硬化油のような崩壊阻害剤；水酸化第4級アンモニウムとラウリル硫酸ナトリウムなどのような吸着促進剤；グリセロール、デンプンなどのような湿潤剤；デンプン、乳糖、カリオン、ベントナイトとコロイドケイ酸などのような吸着剤；並びに純粋タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉とポリエチレングリコールなどのような潤滑剤である。必要であれば、通常のコーティング材料を用いて錠剤を糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠及び多層錠にしてもよい。
【００６４】
薬物組成物を丸剤の形に成形させるには、本分野において周知である且つ広く用いられる任意の付形剤を用いることができ、例えば、乳糖、デンプン、ココナッツ油、硬化ベジタブルオイル、カリオンとタルクなどのようなキャリア；アラビアゴムパウダー、イエローパウダー、ゼラチンとエタノールなどのような接着剤；寒天粉とケルプ粉などのような崩壊剤である。
【００６５】
薬物組成物を座剤の形に成形させるには、本分野において周知である且つ広く用いられる任意の付形剤を用いることができ、例えばポリエチレングリコール、ココナッツ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチンと半合成グリセリドなどである。
【００６６】
薬物組成物を注射剤に調製するには、溶液と懸濁液を滅菌してよく、好ましくは適切な量の塩化ナトリウム、グリコース又はグリセロールなどを加え、血液と等張の注射剤を調製する。注射剤を調製する時に、本分野における通常用いられる任意のキャリアを用いてよい。例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、及びポリビニルソルビタンの脂肪酸エステルなどである。さらに、通常の溶解剤、緩衝剤と鎮痛剤などを加えてもよい。必要に応じて、統合失調症を治療する間に、着色剤、保存剤、香辛料、香味剤、甘味剤とその他の薬物なども加えることができる。
【００６７】
本発明の式Iで示されるような化合物及びその薬学的に許容できる塩の薬物組成物における含有量は特に制限されず、広い範囲内で選択することができ、通常1〜70質量％であり、好ましくは1〜30質量％である。
【００６８】
本発明において、上記の薬物組成物の投与方法は特に制限されない。患者の年齢、性別及び他の条件並びに症状に従って、各種の製剤投与を選択することができる。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁液、乳剤、顆粒剤とカプセルは、経口投与である。注射液は単独投与又は注射用トランスミッション液（transmission solution）（例えばグリコース溶液及びアミノ酸溶液）に混合されることによって静脈内に注射されることができ、必要があれば、単に注射液を筋肉、皮内、皮下又は腹内に注射してもよい。座薬は直腸に投与される。
【００６９】
本発明において、投与量は、投与方法、患者の年齢、性別及び他の条件並びに症状に従って、適切に選択することができる。通常の投与量は、約0.1〜300mg薬物活性成分／kg体重／日である。一般的には、各投与単位製剤は薬物活性成分を1〜200mg含むことができる。
【００７０】
本発明の第四の目的は、血中脂質を調節する及び／又は胆石を予防する薬物の調製における式Iで表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用を提供することにある。研究により、本発明の化合物は血中コレステロール、低密度リポタンパク質を低減する作用があると共に、胆汁の分泌を促進し、胆汁におけるコレステロールの含有量を低減し、胆汁酸の含有量を増加する作用があるので、胆石症を予防する効果があることが証明された。当該化合物は、高脂肪モデル動物の血の中のトリグリセリドのレベルを低減することができるだけではなく、コレステロールと低密度リポタンパク質を低減するよい作用を有し、かつゴールデンハムスター結石モデルで、胆石を予防する効果がある。特に重要なのは、本発明に提供される化合物の毒性が低い。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
実施例1：化合物01の調製
2−（4−（2−（4−クロロベンゾイルアミノ）エチル）フェノキシ）−2−メチルプロピオン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物820mgが得られた。MS（ESI）：495（M＋H＋）。1H−NMR：7.720−7.698（2H，d），7.629（1H，s），7.605−7.584（2H，d），7.281（1H，s），7.232−7.210（2H，d），7.158（1H，s），7.011−6.99（2H，d），6.810−6.751（4H，m），4.559−4.547（2H，s），3.484−3.473（2H，m），2.764−2.729（2H，m），1.381（6H，s）
【００７２】
実施例2：化合物02の調製
2−（4−（2−（4−クロロベンゾイルアミノ）エチル）フェノキシ）2−メチルプロピオン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.2g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物1.3gが得られた。MS（ESI）：838（M＋H＋）。
【００７３】
実施例3：化合物03の調製
2−メチル−2−（4−（4−クロロベンゾイル）フェノキシ）プロピオン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物820mgが得られた。MS（ESI）：452（M＋H＋）。1H−NMR：7.8−7.85（2H，d），7.7−7.8（4H，m）7.6（1H，m），7.42−7.53（2H，d），7.04−7.13（2H，d），6.9−7.1（2H，d），6.84（1H，s），4.7（2H，d），1.65（6H，s）
【００７４】
実施例4：化合物04の調製
2−メチル−2−（4−（4−クロロベンゾイル）フェノキシ）プロピオン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.2g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物1.32gが得られた。MS（ESI）：752（M＋H＋）。
【００７５】
実施例5：化合物05の調製
2，2−ジメチル−5−（2，5−ジメチルフェノキシ）バレリン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物720mgが得られた。MS（ESI）：384（M＋H＋）。1H−NMR：8.017（1H，s），7.815−7.794（1H，d），6.992−6.914（4H，m），6，651−6.595（3H，m），4.625−4.614（2H，d），3.939−3.910（2H，m），2.954（3H，s）2.887（3H，s），1.778−1.732（4H，m），1.272（6H，s）
【００７６】
実施例6：化合物06の調製
2，2−ジメチル−5−（2，5−ジメチルフェノキシ）バレリン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.2g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物1.2gが得られた。MS（ESI）：616（M＋H＋）。
【００７７】
実施例7：化合物07の調製
2−（4−（2，2−ジクロロシクロプロピル）フェノキシ）−2−メチルプロピオン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物760mgが得られた。MS（ESI）：422（M＋H＋）。1H−NMR：7.899−7.877（1H，d），7.720（1H，s），7.167−7.147（4H，m），6.992−6.892（4H，m），4.732−4.711（2H，d），1.953（1H，m），1.554（6H，s），1.225（2H，m）
【００７８】
実施例8：化合物08の調製
2−（4−（2，2−ジクロロシクロプロピル）フェノキシ）−2−メチルプロピオン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.2g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン0.6g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物1.15gが得られた。MS（ESI）：694（M＋H＋）。1H−NMR：8.085−8.064（1H，d），7.987−7.967（2H，d），7.169−7.026（6H，m），6.982−6.916（4H，m），4.764−4.753（2H，d），2.866−2.820（2H，m），1.755（12H，m），1.599−1.437（4H，m）
【００７９】
実施例9：化合物09の調製
2−（4−クロロフェノキシ）−2−メチルプロピオン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド2.11g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン1.4g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物2.89gが得られた。MS（ESI）：334（M＋H＋）。
【００８０】
実施例10：化合物10の調製
2−（4−クロロフェノキシ）−2−メチルプロピオン酸4g、ジシクロへキシルカルボジイミド4.45g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン1.4g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物5.11gが得られた。MS（ESI）：530（M＋H＋）。
【００８１】
実施例11：化合物11の調製
2，2'−（シクロヘキシリデン−ビス（p−フェニレンオキシ））ビス（2−メチル酪酸）2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.2g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン0.6g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物2.16gが得られた。MS（ESI）：588（M＋H＋）。
【００８２】
実施例12：化合物12の調製
2，2'−（シクロヘキシリデン−ビス（p−フェニレンオキシ））ビス（2−メチル酪酸）4g、ジシクロへキシルカルボジイミド2.48g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン0.6g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物3.56gが得られた。MS（ESI）：707（M＋H＋）。
【００８３】
実施例13：化合物13の調製
2，2−ジエチル−5−（3，5−ジメチルフェノキシ）バレリン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.9g、2−アミノ−1−（3−ヒドロキシフェニル）エタノン1.1g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、エタノール再結晶してタイトルに示される化合物2.88gが得られた。MS（ESI）：412（M＋H＋）。
【００８４】
実施例14：化合物14の調製
2，2−ジメチル−5−（3−メチル−4−メトキシフェノキシ）バレリン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.8g、2−アミノ−1−（3−メチル−4−ヒドロキシフェニル）エタノン1.2g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、エタノール再結晶してタイトルに示される化合物2.78gが得られた。MS（ESI）：414（M＋H＋）。
【００８５】
実施例15：化合物15の調製
2−メチル−2−イソプロピル−5−（3−クロロ−6−メチルフェノキシ）バレリン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.7g、3−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）アセトン1.1g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってタイトルに示される化合物2.03gが得られた。MS（ESI）：461（M＋H＋）。
【００８６】
実施例16：化合物16の調製
2−エチル−4−（2，5−ジメチルフェノキシ）酪酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.7g、2−メチル−2−アミノ−1−（3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル）エタノン1.1g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってタイトルに示される化合物2.03gが得られた。MS（ESI）：412（M＋H＋）。
【００８７】
実施例17：化合物17の調製
2，2−ジメチル−5−（2，5−ジメチルフェノキシ）バレリン酸2g、ジシクロへキシルカルボジイミド1.7g、2−メチル−2−アミノ−1−（3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル）エタノン1.1g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、カラムクロマトグラフィーによって得られた生成物を、5g酪酸とアンモニアガスにおいて30分間還流して、水で洗浄し、1mol／L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってタイトルに示される化合物2.03gが得られた。MS（ESI）：433（M＋H＋）。
【００８８】
実施例18：化合物18の調製
2，2−ジメチル−5−（2，5−ジメチルフェノキシ）バレリン酸2g、オキザリルクロライド1.5g、ジクロロメタン10mlを、50mlシングルネックボトルに置いて、約1時間でガスが逸出することはなく、溶媒を蒸発乾固させて、薄い黄色い油状物が予備物として得られた。（4−アミノシクロプロピル）（4−ヒドロキシフェニル）メタンチオン1.1g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、油状物を徐々に滴下し、常温で1時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってタイトルに示される化合物1.1gが得られる。MS（ESI）：468（M＋H＋）。
【００８９】
実施例19：化合物19の調製
2，2−ジメチル−5−（2，5−ジメチルフェノキシ）バレリン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−（3，5−ジヒドロキシフェニル）エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物725mgが得られた。MS（ESI）：400（M＋H＋）。
【００９０】
実施例19：化合物19の調製
2，2−ジメチル−5−（2，5−ジメチルフェノキシ）バレリン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−（3，5−ジヒドロキシフェニル）エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物725mgが得られた。MS（ESI）：374（M＋H＋）。
【００９１】
実施例20：化合物20の調製
2−（4−クロロフェニル）−2−シクロプロピルプロピオン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−（4−ヒドロキシフェニル）エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物500mgが得られた。MS（ESI）：374（M＋H＋）。
【００９２】
実施例21：化合物21の調製
2，2−ジメチル−5−（2，5−ジメチルフェノキシ）バレリン酸1g、ジシクロへキシルカルボジイミド0.57g、2−アミノ−1−（4−メチロールフェニル）エタノン0.5g、ジクロロメタン60mlを、100mlシングルネックボトルに置いて、常温で4時間反応させ、溶媒を蒸発乾固させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって目的とする化合物723mgが得られた。MS（ESI）：398（M＋H＋）。
【００９３】
実施例22：SDラット高脂血症モデルで、実施例1〜21で調製して得た化合物の選別を行う
材料と方法
1  試薬
シンバスタチン錠（20mg＊7、杭州黙沙東製薬有限公司、ロット番号：20090115）
ウルソデオキシコール酸（Bio  Basic  Inc．，ロット番号：YY0201B207Y）
ラード  市販；コレステロール（上海藍季科技発展有限公司、ロット番号：090720）；
プロピルチオウラシル（上海藍季科技発展有限公司、ロット番号：090505）；デオキシコール酸（上海藍季科技発展有限公司、ロット番号：090615）；ツウィーン80（国薬集団化学試剤有限公司、CP、ロット番号：F20090507）；1，2−プロピレングリコール（国薬集団化学試剤有限公司、AR、ロット番号：T20070125）；
【００９４】
2  動物
SDラット、オス、150−180g、上海slaccas実験動物責任有限公司により提供される。
【００９５】
3  計器
YP2001N電子天秤、上海精密科学計器有限公司。
日立自動生化学分析装置7080。
【００９６】
4  方法
脂肪乳剤の調製方法：ラードを500g取って、容器に入れて、加熱して、融解した後、温度が100℃に上昇した時に、コレステロールを200g入れて、完全に溶解させて、またプロピルチオウラシルを20g入れて、十分に攪拌して、溶解した後、ツウィーン80を500ml入れて、油相にする。同時に、600ml蒸留水と1，2−プロピレングリコール400mlを取って、水浴で60℃まで加熱してから、デオキシコール酸ナトリウムを40g入れて、完全に溶解するまで十分に攪拌して、水相にする。水相を油相に入れて、十分に混合して、脂肪乳剤にする。
【００９７】
化合物溶液の調合方法：適量の化合物を取って、ツウィーン80で適量研磨して均一に分散させてから、十分な量のCMC−Na液を入れて、十分に研磨して、混合懸濁させて得られる。
【００９８】
動物を三日間適応性飼育した後、体重により八匹のラットを空白制御（Control）として選択し、毎日午前9：00−11：00に残りの動物に対して脂肪乳を胃内投与して、1ml／100g体重で二週間続けて胃内投与し、動物に12h絶食させて、眼窩から1ml採血し、日立自動生化学分析装置7080を採用して血清コレステロール（CHO）、トリグリセリド（TG）、低密度リポタンパク質（LDL−C）と高密度リポタンパク質（HDL−C）を測定し、CHOが4−7mmol／Lの動物を選んで実験を行う。
【００９９】
体重により脂肪乳剤を二週間与えた動物を、モデルグループ（Model）、シンバスタチングループ（Sim、10mg／kg）、各化合物グループ（40mg／kg）に分ける。脂肪乳剤を胃内投与し続ける同時に、薬物投与グループに、対応する投与量の薬物を与え、モデルグループに等体積の溶媒を与える。午前は肪乳剤を胃内投与し、午後は薬物を投与する。毎週の月曜日に体重を量り、動物の様子を観察する。薬物投与を21日間続けて、動物に12h絶食させて、眼窩から1ml採血する。肝臓を露出させ、肝臓の病的状態を観察し、解剖して取って秤量した後、4％ホルムアルデヒド溶液に入れて固定させ、病理学検査を待つ。
【０１００】
日立自動生化学分析装置7080を採用して血清コレステロール（CHO）、トリグリセリド（TG）、低密度リポタンパク質（LDL−C）と高密度リポタンパク質（HDL−C）を測定する。
【０１０１】
5  データ統計
実験データはX±SDで示され、各グループの間の実験データの対比はt検定を採用する。
【０１０２】
6  結果：化合物が動物の血中脂質に対する影響  
【０１０３】
【表１】
0005813219.tif 000013
【０１０４】
結果から、化合物01乃至化合物21は基本的にある程度の血中脂質低下作用を有し、且つコレステロール、トリグリセリドと低密度リポタンパク質を同時に低減できることが分かる。
【０１０５】
実施例23：ゴールデンハムスター胆石症モデルで、実施例1〜21で調製して得た化合物の選別を行う
材料と方法
1  試薬：
シンバスタチン錠（20mg＊7、杭州默沙東製薬有限公司、ロット番号：20090115）
ウルソデオキシコール酸（Bio  Basic  Inc．，    Lot：YY0201B207Y）
2  動物：
ゴールデンハムスター、オス、68匹、50−60g、上海slaccas実験動物責任有限公司により提供される。
【０１０６】
3  計器：
YP2001N電子天秤、上海精密科学計器有限公司。日立自動生化学分析装置7080。
【０１０７】
4  方法：
動物を三日間適応性飼育した後、体重により八匹のラットを空白制御予防（Control）として選択する。コントロールに正常なネズミ飼料を与え、残りの動物に結石生成性飼料（蔗糖32.1％、チーズ64.2％、コレステロール0.2％、食塩3％、ビタミンB 120.1％、濃縮鱈肝油0.4％）を与え、7日間適応性飼育して、体重によりモデルグループ（Model）、シンバスタチングループ（Sim、10mg／kg）、ウルソデオキシコール酸グループ（UDCA、40mg／kg）、薬物投与グループに分けて、各グループは6匹である。
【０１０８】
Simグループにシンバスタチンを10mg／kg、UDCAグループにウルソデオキシコール酸を40mg／kg、薬物投与グループに40mg／kg与える。グループ分けの当日に薬物を経口投与し始め、毎日午後2：00〜3：00に薬物を投与する。毎週の月曜日に体重を量り、動物の毛色、糞便、活躍の程度変化を観察する。
【０１０９】
薬物投与を45日間続けて、動物に12h絶食させて、セコバルビタールナトリウムを30mg／kg腹腔内注射して麻酔させて、腹大動脈から1ml採血する。胆嚢を露出させて、眼科用鉗子を持って胆嚢の出口を挟み、1ml注射器で胆嚢内の胆汁を取る。
【０１１０】
5  胆汁の生化学測定：
日立自動生化学分析装置7080を採用して胆汁コレステロール（CHO）、総胆汁色素（TBIL）、総胆汁酸（TBA）、総たんぱく質（TP）を測定する。
【０１１１】
6  データ統計：
実験データは、X±SDで示され、各グループの間の計測実験データの対比はt検定を採用し、カウンターデータはノンパラメトリック検定を用いられる。
【０１１２】
【表２】
0005813219.tif 000014
【０１１３】
胆汁分析の結果により、それぞれの化合物グループの胆汁酸含有量はモデルグループより著しく高く、胆汁酸を高める効果もシンバスタチンとウルソデオキシコール酸よりよいことが示される。
【０１１４】
実施例24：マウスの急性毒性実験
化合物は適量のツウィーン−80で溶解された後、一定量のCMC−Na液で混合懸濁させ均一に分散させて、5g／kgの投与量を経口投与し、薬物投与と関係のある毒性が見られず、14日間続けて観察し、動物が死亡することは見られなかった。結果より、サンプル化合物01、化合物02、化合物03、化合物04、化合物05、化合物06、化合物07、化合物08、化合物09、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21は安全であることが示された。
【０１１５】
実施例25：錠剤の調製
【０１１６】
【表３】
0005813219.tif 000015
【０１１７】
調製方法：上記処方に従って、粉砕・篩い分けされた化合物11、微結晶セルロース、アルファ化デンプンと架橋ポリビニルピロリドンを均一に混合してから、5％エタノール溶液と混合し、造粒して、乾燥してから、潤滑剤と混合し、成形すればよい。そのうち、上記化合物11は60メッシュの篩によって粉砕・篩い分けされる。上記微結晶セルロース、アルファ化デンプンと架橋ポリビニルピロリドンは80メッシュの篩に粉砕・篩い分けされる。上記造粒した顆粒の粒径のサイズは20メッシュである。上記乾燥温度は、好ましくは90℃であり、かつ水分を3質量％以内に制御する。
【０１１８】
実施例26：カプセルの調製
【０１１９】
【表４】
0005813219.tif 000016
【０１２０】
調製方法：上記の表の処方に従って、薬物と補助材料との各原料を均一に混合して、カプセル殻に充填すればよい。
【０１２１】
実施例27：注射剤の調製
【０１２２】
【表５】
0005813219.tif 000017
【０１２３】
調製方法：上記処方に従って、モルタルを用いて、化合物02又はその塩と湿潤剤を研磨して均一に混合した後、懸濁化剤、保存剤と注射用水を均一に混合して、また研磨すればよい。そのうち、上記研磨された顆粒のサイズは0.5μmである。