(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
0005748954.tif 000010
で表される、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物の結晶において、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において面間隔が７．０６、５．７９、５．４３、４．４４、４．１８、３．９７、３．９１、３．６８、３．６１、３．４８、３．２４及び２．９７オングストロームに主ピークを示すＡ結晶。
【請求項２】
ＨＰＬＣによって測定される不純物の含有率が２．００％以下である請求項１に記載のＡ結晶。
【請求項３】
ＨＰＬＣによって測定される不純物の含有率が１．５０％以下である請求項１に記載のＡ結晶。
【請求項４】
請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の２塩酸塩・１水和物のＡ結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の２塩酸塩・１水和物のＡ結晶を有効成分として含有するＰＰＡＲγ活性化剤。
【請求項６】
請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の２塩酸塩・１水和物のＡ結晶を有効成分として含有する抗癌医薬組成物。
【請求項７】
請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の２塩酸塩・１水和物のＡ結晶を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項８】
請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の２塩酸塩・１水和物のＡ結晶を有効成分として含有する、糖尿病を併発した癌の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項９】
５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンを含水溶液とした後、塩酸を滴下し、得られる５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物の結晶を、さらに水中で溶解またはスラリーにした後、塩酸を滴下することを特徴とする、請求項１に記載のＡ結晶の製造法。
【請求項１０】
５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンを含水溶液とした後、塩酸を滴下すると共に、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物のＡ結晶の種結晶を添加することを特徴とする、請求項１に記載のＡ結晶の製造法。
【請求項１１】
５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンを含水溶液とした後、塩酸を滴下し、得られる５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物の結晶を、さらに水中で溶解またはスラリーにした後、塩酸を滴下すると共に、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物のＡ結晶の種結晶を添加することを特徴とする、請求項１に記載のＡ結晶の製造法。
【請求項１２】
５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンを含水溶液とした後、塩酸を滴下し、得られる５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物の結晶を、水中でスラリーとし、次いで、塩基を添加し溶解またはスラリーにした後、塩酸を滴下すると共に、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩・１水和物のＡ結晶の種結晶を添加することを特徴とする、請求項１に記載のＡ結晶の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を有し、抗癌作用に優れ、さらに、医薬製剤を製造する上で有利な物性を有し、高純度で、かつ保存安定性および取り扱い容易性にも優れるチアゾリジンジオン化合物の結晶とその製造法、及び、チアゾリジンジオン化合物の結晶を有効成分として含有する医薬（特に、ＰＰＡＲγ活性化剤、又は、抗癌医薬組成物）に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許第３４８８０９９号公報（国際公開第９９／１８０８１号パンフレット、米国特許第６４３２９９３号明細書、欧州特許第１０２２２７２号明細書）（特許文献１）、特開２００３−２３８４０６号公報（国際公開第０３／０５３４４０号パンフレット）（特許文献２）、特開２００４−０８３５７４号公報（ＷＯ２００４／０００３５６号パンフレット）（特許文献３）、特開２００５−１６２７２７号公報（ＷＯ２００４／０８３１６７号パンフレット）（特許文献４）、国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット（特許文献５）には、後述の式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物（以下、化合物（Ｉ）と記す。）が開示されている。化合物（Ｉ）は、優れたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を示し、ＰＰＡＲγ活性化剤、又は、抗癌医薬組成物としての有用性が期待される。
【０００３】
一般に、医薬品に用いられる物質については、その不純物による予期せぬ副作用が生じないように、高い純度が求められている。不純物としては医薬原体自身を製造する際に生成した副生成物（類縁物質）や、医薬原体を製造する際に使用する原料および溶媒等が含まれる。また、製剤化等のための加温処理工程等においても原体の結晶形等が変化しないこと、あるいは、吸収性を高めより少量の投与で効果を発揮するため高い溶解度を有することなど、医薬製剤を製造する上でより有利な物性化学的性質を示すことも求められる。加えて、医薬の原体は、その品質を保持しながら長期間保管できることが重要である。また保管条件が低温であることが必要な場合は、品質の保持のために大掛かりな冷蔵設備が必要となるため、室温又はそれ以上で保管できるような安定した結晶を見出すことは工業的に有意義である。
【０００４】
さらに上述のような、より高純度で、医薬品製剤を製造する上で有利な物性を有し、かつその純度や物性を長期間安定に維持したまま保管可能な医薬原体を、工業的かつ大量に製造する方法が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３４８８０９９号公報（国際公開第９９／１８０８１号パンフレット、米国特許第６４３２９９３号明細書、欧州特許第１０２２２７２号明細書）
【特許文献２】特開２００３−２３８４０６号公報（国際公開第０３／０５３４４０号パンフレット）
【特許文献３】特開２００４−０８３５７４号公報（ＷＯ２００４／０００３５６号パンフレット）
【特許文献４】特開２００５−１６２７２７号公報（ＷＯ２００４／０８３１６７号パンフレット）
【特許文献５】国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者等は、優れたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を示し、ＰＰＡＲγ活性化剤、又は、抗癌医薬組成物としての有用性が期待される化合物（Ｉ）について鋭意検討を行った結果、医薬原体として優れた物理的化学的性質を有し、室温での保存安定性に優れ、かつ高純度な化合物（Ｉ）の２塩酸塩の新規な水和物結晶とそれらの製造法を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）下記式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
0005748954.tif 000002
【０００９】
で表される５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩の水和物結晶、
（２）  上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩の水和物結晶において、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において面間隔が７．０６、５．７９、５．４３、４．４４、４．１８、３．９７、３．９１、３．６８、３．６１、３．４８、３．２４及び２．９７オングストロームに主ピークを示す結晶（Ａ結晶）、
（３）  上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩の水和物結晶において、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において面間隔が１０．４２、５．８５、５．５２、３．８４、３．４６及び２．９５オングストロームに主ピークを示す結晶（Ｂ結晶）、
（４）  ＨＰＬＣによって測定される不純物の含有率が２．００％以下である上記（２）に記載の結晶、
【００１０】
（５）  ＨＰＬＣによって測定される不純物の含有率が１．５０％以下である上記（２）に記載の結晶、
【００１１】
（６）  上記（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の２塩酸塩の水和物結晶を有効成分として含有する医薬組成物、
（７）  上記（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の２塩酸塩の水和物結晶を有効成分として含有するＰＰＡＲγ活性化剤、
（８）  上記（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の２塩酸塩の水和物結晶を有効成分として含有する抗癌医薬組成物、
（９）  上記（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の２塩酸塩の水和物結晶を有効成分として含有する、糖尿病の予防又は治療用医薬組成物、
（１０）  上記（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物の２塩酸塩の水和物結晶を有効成分として含有する、２型糖尿病を併発した癌の予防又は治療用医薬組成物、
（１１）  ５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンを含水溶液とした後、塩酸を滴下することを特徴とする、上記（２）に記載の結晶の製造法、
【００１２】
（１２）  ５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンを含水溶液とした後、塩酸を滴下し、得られる５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩の水和物結晶を、さらに水中で溶解またはスラリーにした後、塩酸を滴下することを特徴とする、上記（２）に記載の結晶の製造法、
（１３）  ５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩の水和物をメタノールから結晶化させることを特徴とする上記（３）に記載の結晶の製造方法
である。
【００１３】
本発明の上記（Ｉ）で表される５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの２塩酸塩の水和物結晶（以下、本発明の結晶とも記す）は、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形固体とは区別される。
【００１４】
同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがあるが、本発明の結晶は、これら結晶多形のいずれであってもよく、２以上の結晶多形の混合物であってもよい。
【００１５】
本発明の結晶は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、付着水が付く場合や、有機溶媒と混和することによって溶媒を吸収し溶媒和物を形成する場合がある。また、通常の大気条件下において２５乃至１５０℃に加熱すること等により、０．５水和物、さらに無水物を形成する場合がある。    
【００１６】
本発明の結晶は、これらの付着水が付いた結晶、水和物又は溶媒和物からなる結晶、０．５水和物を含む結晶、無水物を含む結晶を包含する。本発明の結晶のうち、好適には、化合物（Ｉ）の２塩酸塩・１水和物の結晶である。
【００１７】
本発明の結晶の一形態として、例えば、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔が７．０６、５．７９、５．４３、４．４４、４．１８、３．９７、３．９１、３．６８、３．６１、３．４８、３．２４及び２．９７オングストロームに主ピークを示すＡ結晶を挙げることができる。ここで主ピークは、面間隔ｄ＝７．０６オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が３０％以上のピークおよび後述の本発明のＢ結晶には見られないピークである。
【００１８】
なお、面間隔ｄは、式２ｄsinθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。
【００１９】
また、例えば、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔が１０．４２、５．８５、５．５２、３．８４、３．４６、及び２．９５オングストロームに主ピークを示すＢ結晶を挙げることができる。ここで主ピークは、面間隔ｄ＝３．４６オングストロームを示すピークの強度を１００としたときの相対強度が２０％以上のピークである。
【００２０】
なお、上記の主ピークの相対強度は、結晶の成長面等の違い（晶癖）によって変化することがあるが、その様な結晶でも結晶形としては同じものであり、本発明に含まれる。
【００２１】
本発明において、結晶に含まれる不純物の含有量は、分析化学の分野において周知の方法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣともいう。）や重量％等、好適には、ＨＰＬＣにおけるピーク面積比率により決定することができる。ＨＰＬＣの測定条件は、適宜選択されるが、好適には、下記に示される条件である。
【００２２】
ＨＰＬＣ測定条件（１）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８（４．６ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液−アセトニトリル（６５対３５）
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ（本条件では、化合物（Ｉ）は約２５分の保持時間を示した。）
注入量：１０μＬ
ピーク面積測定範囲：注入開始から７０分間
ＨＰＬＣ測定条件（２）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８（４．６ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液−アセトニトリル（５６対４４）
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ（本条件では、化合物（Ｉ）は、約８分の保持時間を示した。）
注入量：１０μＬ
ピーク面積測定範囲：化合物（Ｉ）との相対保持時間が１．４８のピークの次に溶出するピークから７０分間
ＨＰＬＣ測定条件（１）では、０分から７０分までに検出される化合物（Ｉ）と不純物としての化合物のピーク面積比率が測定される。ＨＰＬＣ測定条件（２）では、化合物（Ｉ）との相対保持時間が１．４８のピークの次に溶出するピークから７０分間までに検出される不純物としての化合物のピーク面積比率が測定される。  
【００２３】
ここで、不純物としての化合物のピークとは、ピーク面積比率が０．０１％以上として測定された全てのピークから、化合物（Ｉ）のピーク、及び、溶媒のみを注入したときに検出されるピークを除いたピークをいう。
【００２４】
本発明において、ＨＰＬＣによって測定される不純物の含有率とは、ＨＰＬＣによって、上記測定条件のもと、ピーク面積比率が０．０１％以上として測定された全てのピークの積分面積から、化合物（Ｉ）のピーク、及び、溶媒のみを注入したときに検出されるピークを除いたピーク面積の、化合物（Ｉ）のピーク面積に対する比率をいう。
【００２５】
本発明の結晶のうち、Ａ結晶については、ＨＰＬＣによって測定される不純物の含有率が、好適には、２．００％以下であり、さらに好適には、１．５０％以下である。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の結晶は、高純度であり、色調も白色であり、また、保存安定性、取り扱い容易性等に優れる。特に、本発明のＡ結晶は、残留溶媒量が少なく、純度が高く、色調も白色で、かつ、水和物の脱水温度が高いことから、室温での水和物としての保存安定性に優れる。また、本発明のＢ結晶は、従来知られている化合物（Ｉ）よりも溶解性が高い。これらのことから、本発明の結晶は、工業生産において大量合成される医薬（特にＰＰＡＲγ活性化剤、癌の予防及び／又は治療剤、糖尿病の予防及び／又は治療剤、あるいは、２型糖尿病を併発した癌の予防及び／又は治療剤）の製造原体として有用である。    
【００２７】
また、本発明の結晶の製造方法は、残留溶媒量を減らし、純度の高い結晶を製造することができ、さらに結晶を脱色することにより結晶を白色結晶にすることができ、工業生産において大量合成される医薬の製造原体の製造方法として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】実施例１で得られたＡ結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図２】実施例１で得られたＡ結晶を１分間に５℃ずつ温度を上昇させた場合の示差熱分析（ＤＳＣ）チャート図。図の縦軸は一秒あたりの発熱量（ｍｃａｌ／ｓ）を示し（マイナスの場合は吸熱量）、横軸は温度（℃）を示す。
【図３】実施例３で得られたＢ結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図４】実施例３で得られたＢ結晶を１分間に５℃ずつ温度を上昇させた場合の示差熱分析（ＤＳＣ）チャート図。図の縦軸は一秒あたりの発熱量（ｍｃａｌ／ｓ）単位で示し（マイナスの場合は吸熱量）、横軸は温度（℃）を示す。
【図５】比較例１で得られた化合物の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単を示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
上述の化合物（Ｉ）は、特許第３４８８０９９号公報に開示された方法又はそれに準じた方法により製造できる。
【００３０】
本発明の結晶は、化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ）の各種塩もしくはそれらの各種溶媒和物、化合物（Ｉ）の２塩酸塩もしくはその各種溶媒和物、あるいは化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物それ自身を適当な溶媒に溶解し、脱塩（中和）、塩化水素もしくは塩酸の添加、溶液の濃縮、冷却、良溶媒と貧溶媒の混合等を行い、化合物（Ｉ）２塩酸塩の水和物を過飽和状態に導いて析出させ、次いで析出した結晶を単離することによって製造することができる。また上記の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ）の各種塩もしくはそれらの各種溶媒和物、化合物（Ｉ）の２塩酸塩もしくはその各種溶媒和物、あるいは化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物それ自身を溶解させたものとして、化合物（Ｉ）を含む合成反応粗生成物の溶液も使用することができる。
【００３１】
結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し得るが、種結晶の接種、超音波刺激、反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによっても開始又は促進させることができる。
【００３２】
得られた結晶は、再結晶やスラリー精製によって、その純度及び品質を向上させることができる。
【００３３】
化合物（Ｉ）の各種塩もしくはそれらの各種溶媒和物を用いる場合には確実に化合物（Ｉ）の２塩酸塩を取得するために脱塩（中和）することがある。そのような場合、脱塩には通常、塩基を用いる。塩基としては脱塩可能なものであれば特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化セシウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、酸化マグネシウムまたは酸化カルシウム等の酸化アルカリ土類金属、あるいはアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン又はトリブチルアミン等のアミン類、等が用いられ、好適には水酸化アルカリ金属またはアミン類であり、さらに好適には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア又はトリブチルアミンである。    
【００３４】
塩基はそのまま添加しても、各種溶媒に溶解させて添加してもよい。    
【００３５】
塩基の添加量に特に制限はないが、通常、化合物（Ｉ）の各種塩に対して１当量から４当量用いる。
【００３６】
化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物を結晶化させるために塩化水素または塩酸を添加する場合、その添加量は、化合物（Ｉ）が２塩酸塩を形成し、その結晶が晶析するのに必要な量以上が好ましい。さらには化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物の溶媒に対する溶解度を小さくするため、通常化合物（Ｉ）に対して０．１乃至２０当量、更に好適には２乃至１０当量を添加する。
【００３７】
化合物（Ｉ）あるいはその２塩酸塩の水和物の溶液を濃縮する方法としては、例えば、ロータリーエバポレータ等を用いて常圧若しくは減圧下で加温しながら溶媒を蒸発させて濃縮する方法、逆浸透膜を用いて濃縮する方法などがある。溶液の濃縮に使用する逆浸透膜としては、例えばポリアクリロニトリル系膜、ポリビニルアルコール系膜、ポリアミド系膜、酢酸セルロース系膜等から選択することができる。
【００３８】
化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物を結晶化させるための温度としては、通常、−７０乃至１５０℃であり、好適には、−７０乃至１００℃である。
【００３９】
本発明の結晶を製造する場合の良溶媒としては、例えば、水、メタノールまたはエタノール等のアルコール類、アセトンまたはメチルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル類、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはヘキサリン酸トリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、あるいはこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、メタノール、テトラヒドロフラン、またはそれらと水の混合溶媒である。
【００４０】
本発明の結晶を製造する場合の貧溶媒としては良溶媒として用いる溶媒によって選択するが、例えば、水、エタノール、プロパノール、ブタノールのような炭素数２乃至４個のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジエチルエーテルのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルのようなニトリル類等を挙げることができる。
【００４１】
Ａ結晶を取得する場合は、化合物（Ｉ）を含水溶液（好適には、テトラヒドロフランと水の混合溶液）とした後、塩酸を滴下することにより精製して、得られる結晶の純度を上げることが出来る。
【００４２】
得られたＡ結晶は、水中で溶解またはスラリーにした後、塩酸を滴下することにより、さらに純度を高くすることができる。
【００４３】
この際、塩酸の滴下を始める前に、塩基を添加すると精製効果が高くなる場合がある。塩基を添加する場合、塩基には特に制限はないが、通常、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、等の無機塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、等の有機塩基が用いられ、好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【００４４】
水中での溶解またはスラリー温度に特に制限はないが、通常、０乃至１００℃（還流温度）で行なわれ、好適には、２０乃至１００℃（還流温度）で行われ、さらに好適には、３０乃至１００℃（還流温度）で行なわれる。  
【００４５】
溶解またはスラリーにする時間には特に制限はないが、通常、５分乃至１２時間、好適には、１０分乃至６時間行なわれる。  
【００４６】
スラリーの場合、スラリーにした後の塩酸の滴下は、スラリー後の結晶を一度単離し乾燥後あるいは乾燥することなく、もしくは単離することなくスラリーに引き続いて、いずれの方法で行なってもよい。  
【００４７】
水中での溶解またはスラリーにした後に用いる塩酸の量は、化合物（Ｉ）が２塩酸塩を形成し、その結晶が晶析するのに必要な量以上であれば特に特に制限はないが、Ａ結晶の水に対する溶解度を小さくするため、通常、ｐＨ＝２乃至０．５となるまで添加する。
【００４８】
なお、塩酸の滴下を開始する前、もしくは滴下途中に種晶としてＡ結晶を添加することも可能である。種晶を添加する場合、種晶の添加量に特に制限はないが、通常、精製しようとするＡ結晶に対し、０．０００１乃至２０％、好適には０．００１乃至１０％、さらに好適には０．０１乃至５％である。    
【００４９】
塩酸を滴下する温度は、通常、０乃至１００℃（還流温度）で行なわれ、好適には、２０乃至１００℃（還流温度）、さらに好適には、５０乃至１００℃（還流温度）で行なわれる。
【００５０】
本発明のＢ結晶を取得する場合は、化合物（Ｉ）の２塩酸塩若しくはその水和物を、メタノール（好適には、水を含まないメタノール）から、結晶化させる
なお、本発明のＡ結晶を製造するための出発原料として、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）の各種塩、もしくはそれらの各種溶媒和物、化合物（Ｉ）の２塩酸塩、化合物（Ｉ）の２塩酸塩の各種溶媒和物、または化合物（Ｉ）の２塩酸塩の水和物それ自身として既に単離したものを用いてもよいが、結晶化により精製することも可能であるので、化合物（Ｉ）を含む合成反応粗生成物の溶液を使用することもできる。本発明のＢ結晶を製造するための出発原料として、化合物（Ｉ）の２塩酸塩若しくはその水和物を用いる。
【００５１】
析出したＡ結晶あるいはＢ結晶は、例えば、ろ過、遠心分離、または傾斜法等によって単離することができる。単離した結晶は必要に応じて適当な溶媒で洗浄してもよい。本発明の結晶を洗浄するには、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；アセトンのようなケトン類；ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類等の溶媒及びこれらの混合溶媒を用いて行なうことができるが、水、メタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合溶媒を用いて行なうのが好適である。
【００５２】
単離した結晶は、通常、０乃至１５０℃で、好適には、２０乃至９０℃で重量がほぼ一定になるまで乾燥させる。結晶の乾燥は、必要に応じて、シリカゲルまたは塩化カルシウムのような乾燥剤の存在下、または、減圧下で行うこともできる。減圧下で行なう場合、温度と圧力を制御することによって結晶水を脱水させることなく乾燥させることもできる。そのような場合、乾燥温度が高い場合は相対的に圧力も高く制御する。例えば本発明のＡ結晶を乾燥する場合、乾燥温度が５０℃では、圧力は通常０．７乃至５０ｋＰａ、好適には１．８乃至１１ｋＰａで行なわれる。
【００５３】
温度と圧力を制御することなく乾燥し、乾燥した結晶が脱水している場合は、通常、０乃至５０℃の温度で、かつ、１０乃至１００％の相対湿度で、好適には、１０乃至４０℃の温度で、かつ、２０乃至１００％の相対湿度で重量がほぼ一定になるまで吸湿させてもよい。得られた結晶は、再結晶やスラリー精製によって、その純度及び品質を向上させることができる。
【００５４】
再結晶は、本発明の結晶を、（１）加熱溶解した後冷却する方法、（２）溶解後、溶媒を留去して濃縮する方法、（３）良溶媒に溶解し、貧溶媒を加えることによって結晶を析出させる方法等、有機合成化学の分野で通常使用される方法によって達成される。    
【００５５】
再結晶のために溶媒に溶解した際、脱塩酸が起きることがあるがそのような場合は、塩化水素または塩酸を添加することで、本発明の結晶を得ることができる。
【００５６】
スラリー精製とは、化合物の結晶を適当な溶媒に懸濁して、その懸濁液を撹拌し、結晶を再び採取する精製法である。  
【００５７】
本発明のＡ結晶のスラリー精製に使用される溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；エタノール；水；ヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類等の溶媒及びこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、水、メタノール、テロヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒であり、さらに好適には、水である。  
【００５８】
スラリー精製のために溶媒に懸濁した際、脱塩酸が起きることがあるがそのような場合は、塩化水素または塩酸を添加することで、Ａ結晶を得ることができる。
【００５９】
また、本発明のＢ結晶のスラリー精製に使用される溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；水；ヘキサンのような脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテルのようなエーテル類等の溶媒及びこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、水、メタノール、テロヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒であり、さらに好適には、水である。  
【００６０】
スラリー精製のために溶媒に懸濁した際、脱塩酸が起きることがあるがそのような場合は、塩化水素または塩酸を添加することで、Ｂ結晶を得ることができる。
【００６１】
再結晶及びスラリー精製で得られた結晶についても、上記と同様にして単離し、乾燥することができる。
【００６２】
化合物（Ｉ）、及びその薬理学上許容される塩（特に好ましくは塩酸塩）が、優れたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を示すことは、特許第３４８８０９９号公報（国際公開第９９／１８０８１号パンフレット、米国特許第６４３２９９３号明細書、欧州特許第１０２２２７２号明細書）（特許文献１）、特開２００３−２３８４０６号公報（国際公開第０３／０５３４４０号パンフレット）（特許文献２）、特開２００４−０８３５７４号公報（ＷＯ２００４／０００３５６号パンフレット）（特許文献３）、特開２００５−１６２７２７号公報（ＷＯ２００４／０８３１６７号パンフレット）（特許文献４）、国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット（特許文献５）等に開示されるとおりである。
【００６３】
特に、国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット（特許文献５）では、化合物（Ｉ）およびその塩酸塩は、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫又は白血病を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物として有用であることが開示されている。
【００６４】
具体的には、国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット（特許文献５）中の試験例１では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩が、ヒト胃癌細胞、ヒト乳癌細胞、小細胞肺癌、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、腎臓癌細胞、髄芽細胞腫、ヒト肉腫細胞（横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫）、多発性骨髄腫のいずれの癌細胞に対しても有意な増殖抑制活性を示したことが実験データとともに開示されている。
【００６５】
また、同パンフレット（特許文献５）中の試験例２では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩が、ヒト白血病細胞の増殖抑制活性を有意に抑制することが、実験データとともに開示されている。
【００６６】
また、国際公開第２００７／０９１６２２号パンフレット（特許文献５）中の試験例３では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩が、ヒト大腸癌株に対してin vivoで有意な抗腫瘍活性を示すこと開示されている。
【００６７】
また、同パンフレット（特許文献５）中の試験例４では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩と上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤とを併用することによって相乗的な癌細胞増殖抑制活性を示すことが開示されている。
【００６８】
また、同パンフレット（特許文献５）中の試験例５では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩が、ヒト非小細胞肺癌に対して抗腫瘍活性を有すること、ならびに上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤との併用投与による抗腫瘍活性の増強が認められることが開示されている。
【００６９】
また、同パンフレット（特許文献５）中の試験例６では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩と血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤とを併用することによって相乗的な癌細胞増殖抑制活性を示すことが開示されている。
【００７０】
さらに、同パンフレット（特許文献５）中の試験例７では、化合物（Ｉ）の２塩酸塩が、ヒト腎臓癌に対して抗腫瘍活性を有すること、ならびに血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤やＲａｆキナーゼ阻害剤との併用投与による抗腫瘍活性の増強が認められることが開示されている。
【００７１】
従って、本発明の結晶は、医薬、特に、ＰＰＡＲγ活性化剤として有用であり、また、上述のような種々に癌種に対する治療剤又は予防剤（抗癌医薬組成物）として有用である。
【００７２】
また、化合物（Ｉ）とその薬理学上許容される塩が、優れたペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を示し、優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用を有し、糖尿病（特に２型糖尿病）の予防または治療剤としても有用であることが、特許第３４８８０９９号公報（国際公開第９９／１８０８１号パンフレット、米国特許第６４３２９９３号明細書、欧州特許第１０２２２７２号明細書）（特許文献１）で開示されている。従って、本発明の結晶は、糖尿病（特に２型糖尿病）の予防又は治療用医薬組成物として有用である。
【００７３】
さらに、本発明の結晶は、上述のように抗癌医薬組成物であることから、２型糖尿病を併発した癌の予防又は治療用医薬組成物として有用である。
【００７４】
本発明の結晶を医薬、特に、ＰＰＡＲγ活性化剤、癌治療剤又は予防剤、糖尿病の治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体、あるいは適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【００７５】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、ソルビットのような糖類；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩類；リン酸カルシウムのようなリン酸塩類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カルシウムのような硫酸塩類等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプンまたはセルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
【００７６】
本発明の結晶の使用量は投与される患者（哺乳動物、特にヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【００７７】
以下に実施例、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明する。
【００７８】
（実施例１）＜Ａ結晶＞
（１−１）
特許第３４８８０９９号公報の実施例８に記載の方法と同様の方法で得た５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの塩酸塩（４．０ｇ）を、窒素気流下で、室温でテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）−水（１２ｍｌ）混合液に懸濁させ、ここへ２５％水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｇ）を滴下し、溶液とした。この溶液を、窒素気流下で調整した活性炭（０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）縣濁液に滴下し、同温度で２０分間攪拌した。活性炭を濾別した後、活性炭をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、ここへ水（１２ｍｌ）を加えた。この溶液に３８％塩酸（３．２ｇ）とテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）の混合溶液を滴下した。反応混合液を４５分間攪拌し、０℃まで冷却後、さらに２時間攪拌した。得られた結晶を濾別し、約８０Ｐａ、５０℃で１２時間乾燥した。この結晶を大気中で３時間放置し、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物（３．６４ｇ）の結晶を得た。
【００７９】
（１−２）
（１−１）で得られた結晶（２．０ｇ）を水（４０ｍｌ）に懸濁し、８０℃で２０分間間攪拌した。ここへ同温度で３８％塩酸（１．１ｇ）と水（８．４ｍｌ）の混合液を５分間かけて滴下し、１時間攪拌した。４０℃まで冷却後、結晶を濾別し、水（６ｍｌ）で洗浄し５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物の吸湿結晶を得た。得られた結晶を約８０Ｐａ、５０℃で１４時間乾燥した。この結晶を大気中で３時間放置し、図１に示す粉末Ｘ線回折の回折パターンを示す結晶形を有する５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物（１．８３ｇ）の白色結晶（Ａ結晶）を得た。
【００８０】
（１−３）
（１−２）で得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターン図を図１に、図１に示す回折パターン図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１０以上のピークを表１に示す。図1中の数字は表１中のピーク番号に対応する。
【００８１】
【表１】
0005748954.tif 000003
これらのピークの中で、面間隔ｄ値が、７．０６、５．７９、５．４３、４．４４、４．１８、３．９７、３．９１、３．６８、３．６１、３．４８、３．２４及び２．９７オングストロームであるピークが、特にＡ結晶に特徴的な主ピークである。
【００８２】
（１−４）
図２に示差熱分析（ＤＳＣ）チャートを示す。
【００８３】
（実施例２）＜Ａ結晶＞
（２−１）
特許第３４８８０９９号公報の実施例８に記載の方法と同様の方法で得た５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの塩酸塩（２．０ｇ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−水（６ｍｌ）混合液に懸濁させ、ここへ２５％水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｇ）を滴下し、溶液とした。この溶液を、脱気後、窒素置換処理した活性炭（０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）縣濁液に滴下し、同温度で２０分間攪拌した。活性炭を濾別した後、活性炭をテトラヒドロフラン〈６ｍｌ〉で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、ここへ水（６ｍｌ）を加えた。この溶液に３８％塩酸（１．６ｇ）とテトラヒドロフラン（６ｍｌ）の混合溶液を滴下した。反応混合液を４５分間攪拌し、０℃まで冷却後、さらに２時間攪拌した。得られた結晶を濾別後、水洗し、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物の湿品結晶を得た。
【００８４】
（２−２）
（２−１）で得た湿品結晶を水〈４０ｍｌ〉に懸濁し、８０℃で２０分間間攪拌した。ここへ同温度で３８％塩酸（１．１ｇ）と水（８．４ｍｌ）の混合液を５分間かけて滴下し、１時間攪拌した。４０℃まで冷却後、結晶を濾別し、水（６ｍｌ）で洗浄し５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物の湿品結晶を得た。得られた湿品結晶を ４．３ｋＰａ、５０℃で、１２時間乾燥し、請求項２に記載した結晶形を有する５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物の白色結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび示差熱分析チャートは実施例１で得られたＡ結晶のものと一致した。
【００８５】
（実施例３）＜Ａ結晶＞
（３−１）
実施例（１−１）と同様の方法で得た５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物（２．０ｇ）を水（１００ｍＬ）に懸濁し、２時間還流した。０℃まで冷却し、１時間攪拌後、結晶を濾別し、水で洗浄した。えられた湿品結晶を約８０ｋＰａ、５０℃で１４時間乾燥し、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンと塩酸の比が約１対１．１となった結晶を得た。
【００８６】
（３−２）
（３−１）で得た結晶を、を水（４０ｍｌ）に懸濁し、８０℃で３８％塩酸（１．１ｇ）と水（８．４ｍｌ）の混合液を５分間かけて滴下し、１時間攪拌した。０℃まで冷却後、結晶を濾別し、水（６ｍｌ）で洗浄し５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物の湿品結晶を得た。得られた結晶を約８０Ｐａ、５０℃で１４時間乾燥した。この結晶を大気中で３日間放置し、請求項２に記載した結晶形を有する５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物（１．８３ｇ）の白色結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび示差熱分析チャートは実施例１で得られたＡ結晶のものと一致した。
【００８７】
（実施例４）＜Ａ結晶＞
実施例（１−１）と同様の方法で得た５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物（４．０ｇ）を窒素雰囲気下、水（１６０ｍＬ）に懸濁し、８０℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液（１．０８ｇ）を滴下し、1時間攪拌した。６５℃まで冷却後、同温度で３８％塩酸（０．６５ｇ）と水（４ｍＬ）の混合液を滴下した。ここへ、Ａ結晶（０．２ｇ）を添加し、1時間攪拌後、同温度で３８％塩酸（５．１１ｇ）と水（３１．６ｍＬ）の混合液を1時間かけて滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、４０℃まで冷却した。得られた結晶を濾別し、３８％塩酸（０．３１ｇ）と水（１２ｍＬ）の混合液で洗浄した。得られた結晶を約４．３ＫＰａ、５０℃で１７時間乾燥し、Ａ結晶（３．９８ｇ）を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび示差熱分析チャートは実施例１で得られたＡ結晶のものと一致した。
【００８８】
（実施例５）＜Ａ結晶＞
実施例（１−１）と同様の方法で得た５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物（５．０ｇ）を窒素雰囲気下、水（３００ｍＬ）に懸濁し、ここへ３８％塩酸（１．９４ｇ）を滴下後、９５℃で攪拌し溶液とした。ここへ同温度で３８％塩酸（０．８１ｇ）と水（５ｍL）の混合液を滴下した。ここへＡ結晶（０．２５ｇ）を添加し、３０分間攪拌した。さらに同温度で３８％塩酸（６．１４ｇ）と水（３８ｍL）の混合液を２時間かけて滴下し、３０分間攪拌した。４０℃まで冷却後、結晶を濾別し、３８％塩酸（０．３９ｇ）と水（１５ｍL）の混合液で洗浄した。得られた結晶を約４．３ＫＰａ、５０℃で１６時間乾燥し、Ａ結晶（５．０１ｇ）を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよび示差熱分析チャートは実施例１で得られたＡ結晶のものと一致した。
【００８９】
（実施例６）＜Ｂ結晶＞
（６−１）
実施例１と同じ方法で得た５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物の結晶（２．５ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、６０℃で溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し同温度で２６時間攪拌した後、得られた結晶を約８０Ｐａ、５０℃で１６時間乾燥し、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩の約０．５水和物を得た。
【００９０】
（６−２）
（６−１）で得られた５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩の約０．５水和物の結晶を室温、相対湿度約１００％下で１９時間放置し、図３に示す粉末Ｘ線回折の回折パターンを示す結晶形を有する５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物（１．６ｇ）の白色結晶（Ｂ結晶）を得た。
【００９１】
（６−３）
（６−２）で得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターン図を図３に、図３に示す回折パターン図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度７以上のピークを表２に示す。図３中の数字は表２中のピーク番号に対応する。
【００９２】
【表２】
0005748954.tif 000004
これらのピークの中で、面間隔ｄ値が、１０．４２、５．８５、５．５２、３．８４、３．４６及び２．９５オングストロームであるピークが、特にＢ結晶に特徴的な主ピークである。
【００９３】
（６−４）
図４に示差熱分析（ＤＳＣ）チャートを示す。
【００９４】
（比較例１）
特許第３４８８０９９号公報の実施例８に記載の方法で、５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの塩酸塩を製造した。得られた化合物は、微赤紫色を呈した。この化合物の粉末Ｘ線回折（Ｃｕ Ｋα、λ＝１．５４ オングストローム）の回折パターン図を図５に示す。
（試験例）
【００９５】
（試験例１）＜含量測定＞
実施例１で得られたＡ結晶と、比較例１で得られた化合物（実施例１に記載の、原料とした特許第３４８８０９９号公報の実施例８に記載の方法と同様の方法で得た５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの塩酸塩である。以下、同様である。）の含量をＨＰＬＣにて以下の分析法で測定した。
【００９６】
０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸水溶液に、０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム水溶液を加え、ｐＨ＝４．５に調整し、０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液とした。        
【００９７】
水、アセトニトリル、メタノールを体積比でそれぞれ、５５対４０対５の比率で混合し、試料溶解液とした。    
【００９８】
４−ヒドロキシ安息香酸イソアミル０．２ｇを試料溶解液に溶かし、２００ｍＬとし、内標準溶液とした。    
【００９９】
５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン  ２塩酸塩・１水和物の標準品約０．０３９４９ｇを精密に量り、２００ｍＬのメスフラスコに移し、試料溶解液に溶かして、２００ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り５０ｍＬのメスフラスコに移し、このメスフラスコに内標準液１０ｍＬを正確に加え、さらに試料溶解液を加え、５０ｍＬにし、標準溶液とした。    
【０１００】
含量測定の対象物約０．０１ｇを精密に量り、１０ｍＬのメスフラスコに移し、ジメチルスルホキシド約２．５ｍＬを加え溶液とした後、試料溶解液を加え１０ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り１００ｍＬのメスフラスコに移し、このメスフラスコに、内標準液２０ｍＬを正確に加え、さらに試料溶解液を加え、１００ｍＬにし、試料溶液とした。
【０１０１】
以下の試験条件で、含量を測定した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（４．６ｍｍ  ｘ  １００ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液−アセトニトリル（３対２）
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ（本条件では５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンは、約８分の保持時間を示した。）
標準溶液および試料溶液の注入量：１０μＬ
ピーク面積測定範囲：注入開始から約２０分。
【０１０２】
含量は、以下の計算式で与えられる。  
【０１０３】
含量（％）＝（ＱＴ×ＷＳ×ＦＰ）÷（ＱＳ×ＷＴ）
式中、
標準溶液調製時の標準品秤取量（ｇ）：ＷＳ
試料溶液調製時の試料秤取量（ｇ）：ＷＴ
標準品の純度係数：ＦＰ
標準溶液のクロマトグラムにおける標準品のピーク面積を内標準のピーク面積で除した値：ＱＳ
試料溶液のクロマトグラムにおける試料のピーク面積を内標準のピーク面積で除した値：ＱＴ
得られた測定結果を表３に示す。
【０１０４】
【表３】
0005748954.tif 000005
本発明のＡ結晶は、従来得られていた５−(４−{[６−(４−アミノ−３,５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１−Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル]メトキシ}ベンジル)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオンの塩酸塩（比較例１の化合物）より著しく純度が向上しており、また同時に本発明のＡ結晶取得法が高い精製効果を有していることがわかる。
【０１０５】
（試験例２）＜不純物＞
実施例１で得られたＡ結晶、及び、比較例１で得られた化合物の不純物の含有率をＨＰＬＣにて、以下に示す分析法で測定した。    
【０１０６】
ここで、不純物の含有率とは、以下に示す測定条件のもと、ピーク面積比率が０．０１％以上として測定された全てのピークの積分面積から、化合物（Ｉ）のピーク、及び、溶媒のみを注入したときに検出されるピークを除いたピーク面積の、化合物（Ｉ）のピーク面積に対する比率をいう。    
【０１０７】
また、個々の不純物とは、ピーク面積比率が０．０１％以上として測定されたピークで、化合物（１）のピーク、及び、溶媒のみを注入したときに検出されるピークを除いたピークの面積比率をいう。
【０１０８】
０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸水溶液に、０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム水溶液を加え、ｐＨ＝４．５に調整し、０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液とした。  
水、アセトニトリルを体積比でそれぞれ、３対２の比率で混合し、試料溶解液とした。  
測定対象物０．０１ｇを精密に量り、２０ｍＬの褐色メスフラスコに移し、ジメチルスルホキシド約１ｍＬを加え溶液とした後、２０ｍＬとし、試料溶液とした。    
【０１０９】
試料溶液１ｍＬを正確に量り、１００ｍＬの褐色メスフラスコに移し、試料溶解液を加え、１００ｍＬとし、標準溶液とした。    
【０１１０】
以下の試験条件で、測定した。    
【０１１１】
ＨＰＬＣ測定条件（１）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８（４．６ｍｍ  ×  １５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液−アセトニトリル（６５対３５）
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ（本条件では、化合物（１）は約２５分の保持時間を示した。）
標準溶液および試料溶液の注入量：１０μＬ
面積測定範囲：注入開始から７０分間。
【０１１２】
ＨＰＬＣ測定条件（２）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製、ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８（４．６ｍｍ  ×  １５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／ｍＬ酢酸アンモニウム緩衝液−アセトニトリル（５６対４４）
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ（本条件では、化合物（１）は約８分の保持時間を示した。）
標準溶液および試料溶液の注入量：１０μＬ
面積測定範囲：化合物（Ｉ）との相対保持時間が１．４８のピークの次に溶出するピークから７０分間。
【０１１３】
不純物の含有率を、以下の計算式により算出した。
【０１１４】
不純物の含有率（％）
＝ ［ＨＰＬＣ測定条件（１）で測定した０．０１％以上の個々の不純物の合計］＋［ＨＰＬＣ測定条件（２）で測定した０．０１％以上の個々の不純物の合計］
式中、
ＨＰＬＣ測定条件（１）で測定した０．０１％以上の個々の不純物の合計（％）
＝Ａｉ１／ＡＳ１
ＨＰＬＣ測定条件（２）で測定した０．０１％以上の個々の不純物の合計（％）
＝Ａｉ２／ ＡＳ２
上記式中、
ＨＰＬＣ測定条件（１）で測定した標準溶液中の化合物（１）のピーク面積：ＡＳ１
ＨＰＬＣ測定条件（１）で測定した０．０１％以上の個々の不純物のピーク面積：Ａｉ１
ＨＰＬＣ測定条件（２）で測定した標準溶液中の化合物（１）のピーク面積：ＡＳ２
ＨＰＬＣ測定条件（２）で測定した０．０１％以上の個々の不純物のピーク面積：Ａｉ２
得られた測定結果を、表４に示す。
【０１１５】
【表４】
0005748954.tif 000006
本発明のＡ結晶取得法が高い不純物除去効果を有していることがわかる。
【０１１６】
（試験例３）＜残留溶媒＞
実施例で得られたＡ結晶とＢ結晶、及び、比較例１で得られた化合物の残留溶媒を下記分析法に準じてガスクロマトグラフにて測定した。    
（１）．Ａ結晶およびＢ結晶のサンプル調整法
ジメチルホルムアミドと水を体積比で７対３の比率で混合し、希釈液とした。    
【０１１７】
ｔ−ブチルアルコール１ｍＬを正確に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、希釈液で溶かし、１００ｍＬとした。この液１０ｍＬを正確に量り、５００ｍＬのメスフラスコに移し、希釈液を加え５００ｍＬにし、内標準液とした。
【０１１８】
テトラヒドロフラン２ｍＬ、ジイソプロピルエーテル２ｍＬ、メタノール２ｍＬ、酢酸エチル２ｍＬ、酢酸２ｍＬ、および１，４−ジオキサン２ｍＬを正確に量り、２５０ｍＬのメスフラスコに移し、内標準溶液を加え、２５０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、内標準溶液を加え、１００ｍＬとした。得られた溶液１００ｍＬから６ｍＬを正確に量り、２０ｍＬのヘッドスペース用バイアル瓶に移した。バイアル瓶にゴム栓をし、アルミニウムキャップで巻き閉めて密栓し、標準溶液とした。    
【０１１９】
測定対象試料０．１ｇを正確に量り、２０ｍＬのヘッドスペース用バイアル瓶に移し、
内標準溶液６ｍＬを正確に加えた。バイアル瓶にゴム栓をし、アルミニウムキャップで巻き閉めて密栓した。６０〜７０℃の水浴中で振り混ぜながら試料を完全に溶かし、試料溶液とした。
（２）．比較例１の化合物のサンプル調整法
ｔ−ブチルアルコール１ｍＬを正確に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、クロロベンゼンで溶かし、１００ｍＬとした。この液１０ｍＬを正確に量り、５００ｍＬのメスフラスコに移し、クロロベンゼンを加え５００ｍＬにし、内標準液とした。    
【０１２０】
テトラヒドロフラン２ｍＬ、ジイソプロピルエーテル２ｍＬ、メタノール２ｍＬ、酢酸エチル２ｍＬ、酢酸２ｍＬ、および１，４−ジオキサン２ｍＬを正確に量り、２５０ｍＬのメスフラスコに移し、内標準溶液を加え、２５０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、内標準溶液を加え、１００ｍＬとした。得られた溶液１００ｍＬから６ｍＬを正確に量り、２０ｍＬのヘッドスペース用バイアル瓶に移した。バイアル瓶にゴム栓をし、アルミニウムキャップで巻き閉めて密栓し、標準溶液とした。
【０１２１】
測定対象試料０．１ｇを正確に量り、２０ｍＬのヘッドスペース用バイアル瓶に移し、
内標準溶液６ｍＬおよびトリブチルアミン１００μＬを正確に加えた。バイアル瓶にゴム栓をし、アルミニウムキャップで巻き閉めて密栓した。６０〜７０℃の水浴中で振り混ぜながら試料を完全に溶かし、試料溶液とした。
【０１２２】
（３）試験条件
以下の試験条件で、溶媒の残留量を測定した。
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：Ｊ＆Ｗ社製、ＤＢ−６２４（０．５３ｍｍ  ×  ３０ｍ）
カラム温度：４０℃（５分保持）→昇温（１０℃／分）→２６０℃（３分保持）
試料気化室温度：２５０℃
検出器温度：３００℃
キャリアーガス：ヘリウム
カラム流量：５ｍＬ／分（テトラヒドロフランの保持時間が約７分になるように調整した。）
スプリット比：１対１０
試料注入方法：スプリット法
面積測定範囲：２０分間。
【０１２３】
（４）ヘッドスペース装置の操作条件
バイアル内平衡温度（オーブン温度）：８５℃
バイアル内平衡時間：１５分間
注入ライン温度
サンプルループ温度：９５℃
トランスファーライン温度：１１０℃
キャリアーガス：ヘリウム
バイアル加圧時間：０．２０分間
バイアル加圧圧力：約１０ｋＰａ
サンプルループ充填時間：０．１５分間
サンプルループ平衡時間：０．０５分間
注入時間：１．０分間
試料注入量：１ｍＬ。
【０１２４】
（５）残留溶媒の計算方法
各溶媒の残留量は、以下の式で与えられる。
各溶媒の残留量（ｐｐｍ）
＝（２×Ｄ×ＱＴ×６×１０００００００）÷（ＱＳ×２５０００×Ｗ）
式中、
試料秤取量（ｇ）：Ｗ
各溶媒の密度（ｇ／ｍＬ）：Ｄ
標準溶液の各溶媒の内標準物質のピーク面積に対する面積の比：ＱＳ
試料溶液の各溶媒の内標準物質のピーク面積に対する面積の比：ＱＴ
得られた測定結果を、表５に示す。
【０１２５】
【表５】
0005748954.tif 000007
本発明のＡ結晶およびＢ結晶には残留溶媒は１種しかなく、その量も非常に少ないことがわかる。
【０１２６】
（試験例４）＜色調＞
被検物質約１ｇを白紙上に取り、色調を観察した。試験結果を表６に示す。
【０１２７】
【表６】
0005748954.tif 000008
本発明のＡ結晶取得法が高い脱色効果を有していることがわかる。
【０１２８】
（試験例５）＜溶解性試験＞
以下の方法で模擬胃液に対する化合物（Ｉ）のＡ結晶とＢ結晶の溶解度を測定した（フリー体換算）。
【０１２９】
１０倍濃度の日局崩壊試験法第１液（関東化学より購入）を精製水で１０倍に希釈し、模擬胃液とした。測定対象となる結晶約８０ｍｇを正確に量り、２５ｍＬのメスフラスコに移し、メタノールで溶かし２５ｍＬとした。この液２ｍＬを５０ｍＬのメスフラスコに移し、模擬胃液を加え５０ｍＬとし、標準溶液とした。
【０１３０】
溶出試験機ＮＴＲ−６１００Ａ（富山産業社製）を用いて、３７℃の模擬胃液５００ｍＬに対象となる結晶約１００ｍｇを投入し、パドル（２５０ｒｐｍ）で攪拌した。６０分後、試験液をサンプリングした。標準溶液およびサンプリングした試験液の２８９ｎｍおよび３６０ｎｍの吸光度を、紫外可視分光光度計で測定した。  
【０１３１】
溶解度は、以下の式で算出される。
溶解度（μｇ／ｍＬ）＝｛（ＡＳ２８９−ＡＳ３６０）×ＷＳ×１０００×５０２．５８｝
÷｛（ＡＴ２８９−ＡＴ３６０）×６２５×５９３．５２｝
式中、
標準溶液調製に使用した結晶の秤取量（ｍｇ）：ＷＳ
標準溶液の２８９ｎｍでの吸光度：ＡＳ２８９
標準溶液の３６０ｎｍでの吸光度：ＡＳ３６０
試験液の２８９ｎｍでの吸光度：ＡＴ２８９
試験液の３６０ｎｍでの吸光度：ＡＴ３６０
化合物（Ｉ）の２塩酸塩・１水和物の分子量：５９３．５２
化合物（Ｉ）のフリー体の分子量：５０２．５８
得られた試験結果を、表７に示す。
【０１３２】
【表７】
0005748954.tif 000009
本発明のＡ結晶及びＢ結晶は、医薬品の原体として、十分な溶解度を示した。
（製剤例）
【０１３３】
（製剤例１）＜カプセル剤＞
実施例１で得られたＡ結晶５ｇ、乳糖１１５ｇ、トウモロコシデンプン５８ｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに１８０ｍｇずつ充填するとカプセル剤が得られる。
【０１３４】
（製剤例２）＜錠剤＞
実施例１で得られたＡ結晶５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン  ３４ｇ、結晶セルロース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、１錠当り１５０ｍｇの質量で錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
【０１３５】
（製剤例３）＜懸濁剤＞
メチルセルロースを精製水に分散、溶解させた分散媒を調製し、実施例１で得られたＡ結晶を乳鉢に量り取り、前述した分散媒を少量ずつ加えながらよく練合し、精製水を加えて懸濁液１００ｇを調製する。
【図１】
0005748954.tif 000011
【図２】
0005748954.tif 000012
【図３】
0005748954.tif 000013
【図４】
0005748954.tif 000014
【図５】
0005748954.tif 000015