(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態または酸付加塩の形態の式（Ｉ）
【化１】
0005685440.tif 000063
［式中、
【化２】
0005685440.tif 000064
は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは、−Ｎ＜、−ＣＨ＜または
【化３】
0005685440.tif 000065
を表し；
Ｙは、＞Ｎ−または＞ＣＨ−を表し、ＸおよびＹの内の少なくとも１つはＮを表し；
Ａｒは、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−６）アルキル基、（Ｃ１−６）ハロアルキル基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基、パーハロ（Ｃ１−３）アルコキシ基およびアリール基から選択された同一でありまたは異なっていてよい１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素原子、または（Ｃ１−６）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル基もしくは−Ｃ（＝Ｏ）アリール基を表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン原子またはＯＨで場合によって置換されている（Ｃ１−６）アルキル基；パーハロ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールを表し、前記アリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、または（Ｃ１−６）アルキル基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基もしくは（Ｃ１−６）アルコキシ基で場合によって置換されていてもよく；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも１つはＨ以外であり；
Ｒ５は、（Ｃ１−６）アルキル基または（Ｃ２−６）アルケニル基を表し；
ｎは、１または２を表す。］
に相当し、５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド］インドール−２−オンを除外した化合物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、
【化４】
0005685440.tif 000066
が、単結合または二重結合を表し；
Ｘが、−ＣＨ＜、−Ｎ＜または
【化５】
0005685440.tif 000067
を表し；
Ｙが、＞Ｎ−または＞ＣＨ−を表し；
ＸおよびＹの内の少なくとも１つがＮを表し；
Ａｒが、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−６）アルキル基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基およびアリール基から選択された同一でありまたは異なっていてよい１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｒ１が、水素原子、または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）アリール基もしくは（Ｃ１−６）アルキル基を表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−６）アルキル基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基、ＣＮ基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＨ基、（Ｃ１−６）アルコキシ基、パーハロ（Ｃ１−３）アルコキシ基、アミノカルボニル基、（Ｃ１−６）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル基またはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも１つはＨ以外であり；
Ｒ５が、（Ｃ１−６）アルキル基を表し；
ｎが、１または２を表す、
塩基の形態または酸付加塩の形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、
【化６】
0005685440.tif 000068
が、単結合または二重結合を表し；
Ｘが、−Ｎ＜、−ＣＨ＜または
【化７】
0005685440.tif 000069
を表し；
Ｙが、＞Ｎ−または＞ＣＨ−を表し；
ＸおよびＹの内の少なくとも１つがＮを表し；
Ａｒが、ハロゲン原子、（Ｃ１−６）アルコキシ基、（Ｃ１−６）アルキル基、アリール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択された１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基を表し；
Ｒ１が、水素原子、または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）アリール基もしくは（Ｃ１−６）アルキル基を表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−６）アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも１つはＨ以外であり；
Ｒ５が、（Ｃ１−６）アルキル基を表し；
ｎが、１または２を表す、
塩基の形態または酸付加塩の形態の、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ハロゲン原子が塩素もしくは臭素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、
【化８】
0005685440.tif 000070
が、単結合または二重結合を表し；
Ｘが、−Ｎ＜、−ＣＨ＜または
【化９】
0005685440.tif 000071
を表し；
Ｙが、＞Ｎ−または＞ＣＨ−を表し、ＸおよびＹの内の少なくとも１つがＮを表し；
Ａｒが、ハロゲン原子、優先的には塩素もしくは臭素、およびメトキシ基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択された１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているフェニル基またはナフチル基を表し；
Ｒ１が、水素原子、または−Ｃ（＝Ｏ）メチル基、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル基もしくはメチル基を表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも１つはＨ以外であり；
Ｒ５が、メチル基、エチル基または２−プロピル基を表し；
ｎが、１または２を表す、
塩基の形態または酸付加塩の形態の、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、Ａｒが、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−６）アルコキシ基、アリール基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基および（Ｃ１−６）アルキル基から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なっていてよい置換基で場合によって置換されているヘテロアリール基を表す、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
次の化合物
（＋）−Ｎ−［５，６−ジクロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（１−エチルピペリド−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−［４−トリフルオロメチル−６−シアノ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
（＋）−Ｎ−［１−ベンゾイル−５，６−ジクロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
３−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチルアミノ］−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
Ｎ−［６−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−１−エチル−３−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（１−エチルピペリド−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−１−エチル−３−（２−メチル−５−ベンゾフリル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
から選択される、塩基の形態または酸付加塩の形態の、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｖ）
【化１０】
0005685440.tif 000072
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、請求項１から７のいずれか一項によって定義された通りである。］の化合物を一般式（ＶＩ）
【化１１】
0005685440.tif 000073
［式中、Ｈａｌ’およびＨａｌ”は、同一でありまたは異なっていてよく、独立にハロゲン原子を表す。］の化合物と反応させる段階と、
次いで得られた一般式（ＩＩＩ）
【化１２】
0005685440.tif 000074
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡｒおよびＨａｌ”は前記の通りである。］の化合物を一般式（ＩＶ）
【化１３】
0005685440.tif 000075
［式中、Ｒ５、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］
の化合物と反応させる段階を含み、
Ｘが−Ｎ＜を表し、Ｒ１がＨに等しい得られた式（Ｉ）の生成物を式（ＩＩ）
Ｒ１−Ｈａｌ（ＩＩ）
［式中、Ｒ１は、Ｈ以外であり、一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。］
の化合物と反応させる段階が場合によって続く、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
一般式（Ｖ）
【化１４】
0005685440.tif 000076
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、請求項１から７のいずれか一項によって定義された通りである。］の化合物を一般式（ＶＩＩＩ）
【化１５】
0005685440.tif 000077
［式中、
【化１６】
0005685440.tif 000078
Ｘ、Ｙ、Ｒ５およびｎは、請求項１から７のいずれか一項において定義された通りである。］の化合物と反応させる段階を含み、
Ｒ１がＨに等しい得られた式（Ｉ）の生成物を式（ＩＩ）
Ｒ１−Ｈａｌ（ＩＩ）
［式中、Ｒ１は、Ｈ以外であり、一般式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｈａｌがハロゲン原子を表す。］の化合物と反応させる段階が場合によって続く、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１０】
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）
【化１７】
0005685440.tif 000079
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、請求項１から７のいずれか一項によって定義されており、ＡＬＫはアルキル基を表す。］の化合物を一般式（ＶＩ）
【化１８】
0005685440.tif 000080
［式中、Ｈａｌ’およびＨａｌ”は、同一でありまたは異なっていてよく、独立にハロゲン原子を表す。］の化合物と反応させる段階と、
次いで得られた一般式（ＸＸＩＸ）
【化１９】
0005685440.tif 000081
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｈａｌ”およびＡＬＫは前記の通りである。］の化合物を、一般式（ＩＶ）
【化２０】
0005685440.tif 000082
［式中、Ｒ５、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］の化合物と反応させる段階とを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）
【化２１】
0005685440.tif 000083
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、請求項１から７のいずれか一項によって定義されており、ＡＬＫはアルキル基を表す。］の化合物を
一般式（ＶＩＩ）
【化２２】
0005685440.tif 000084
［式中、
【化２３】
0005685440.tif 000085
Ｘ、Ｙ、Ｒ５およびｎは、請求項１から７のいずれか一項によって定義されている。］の化合物と反応させる段階を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１２】
所望の一般式（Ｉ）の化合物を分離することを含む段階を更に含む、請求項８から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）
【化２４】
0005685440.tif 000086
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、請求項１から７のいずれか一項によって定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。］の、５−クロロ−３−（２−クロロアセトアミド）−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを除外した化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−６）アルコキシ基、アリール基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基および（Ｃ１−６）アルキル基から選択される同一でありまたは異なっていてよい１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているヘテロアリール基を表す、請求項１３に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項１５】
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物
【化２５】
0005685440.tif 000087
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、請求項１から７のいずれか一項によって定義された通りであり、ＡＬＫはアルキル基を表す。］。
【請求項１６】
一般式（ＸＸＩＸ）の化合物
【化２６】
0005685440.tif 000088
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、請求項１から７のいずれか一項によって定義された通りであり、ＡＬＫはアルキル基を表し、Ｈａｌ”はハロゲン原子を表す。］。
【請求項１７】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする、薬剤。
【請求項１８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容される塩を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項１９】
肥満、糖尿病、食欲障害および過剰体重を予防または治療するための薬剤の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
肥満、糖尿病、食欲障害および過剰体重を予防または治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は３−二置換されているインドール−２−オン誘導体に関し、これらの調製およびこれらの治療上の応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グレリンは、ピレプログレリン（Ｋｏｊｉｍａ  Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９９年、４０２巻、６５６−６０頁）の切断後の翻訳後プロセスによって主に胃の中で生成されるアミノ酸２８個のペプチドホルモンである。グレリンは成長ホルモン分泌促進物質下垂体受容体（ＧＨＳＲ１ａ）の内因性リガンドである。
【０００３】
ＧＨＳ−Ｒは２つのエクソンによってコードされる：エクソン１は膜貫通領域（ＴＭ）１−５をコードし、エクソン２はＧ−タンパク質共役（型）受容体（ＧＰＣＲ）のＴＭ６および７をコードする。
【０００４】
これら２つの転写体は下垂体および脳の中で確認されている：１つは全長のＧＰＣＲ（ＧＨＳ−Ｒ１ａ）をコードし、もう１つはＴＭ６および７を欠いている切り詰められた受容体（ＧＨＳ−Ｒ１ｂ）をコードする。サブタイプＧＨＳ−Ｒ１ａのみがグレリンおよびグレリン模倣剤によって活性化される。ＧＨＳ−Ｒ１ｂは肝臓および他の末梢組織中に存在するが、その機能は未知である（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．Ｇ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００５年、１６巻、９号）。
【０００５】
これはＧｑ／ホスホリパーゼＣと共役しているＡ群の７つの膜貫通領域を有するロドプシン型受容体である。グレリン受容体は、ある種の組織においてＧｓ／タンパク質キナーゼＡ経路にも共役し得る（Ｕｅｎｏ  Ｎ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００４年、１４５巻、４１７６−４１８４頁；Ｋｉｍ  Ｍ．Ｓ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．、２００４年、２８巻、１２６４−１２７１頁）。興味深いことに、グレリン受容体は、顕著なリガンド非依存性の構成的活性を有するという比較的珍しい特徴を有する（Ｂａｒａｚｚｏｎｉ  Ｒ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２００４年、２８８巻、Ｅ２２８−Ｅ２３５頁）。
【０００６】
低レベルのグレリンの発現は、例えば腸、膵臓、腎臓、免疫系、胎盤、睾丸、下垂体組織および視床下部などの様々な組織において報告されている（Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．、２００３年、５９巻（３号）：１０９−１７頁）。
【０００７】
グレリンが食事時および食事の開始時の空腹に関与していることは実証されている。循環レベルは食物の摂取と共に低下し、食後に増加し、空腹および食物の摂取を促すに足る濃度に達する。グレリンの摂取は、主に欲求のある摂食行動および食事回数を増加させることによって、食物の摂取を迅速にしかも一時的に促す。グレリンは、短期間の食物摂取を神経ペプチドＹを除く他のどの分子よりも効率的に促し、神経ペプチドはほぼ同じ効力である（Ｗｒｅｎ  Ａ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２００１年、８６巻、５９９２−５頁）。しかし、グレリンは末梢に注入されても中枢に注入されても、この効果を発揮するという能力において独特である。
【０００８】
これはまた、ヒトに投与された場合の食欲および摂食を増進させる能力が実証されている唯一の哺乳動物物質でもある（Ｄｒｕｃｅ  Ｍ．Ｒ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．、２００５年、２９巻、１１３０−６頁；Ｗｙｎｎｅ  Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２００５年、１６巻、２１１１−８頁）。
【０００９】
食事の開始における役割を超えて、グレリンは長期の体重調節に関与する肥満症に関連するホルモンの確立されている基準も満たす。グレリンの循環レベルはエネルギー蓄積量の関数であり、体重変化に応答して代償性変化を示す。
【００１０】
グレリンは血液脳関門を通過して、視床下部、後脳および中脳辺縁補償系などの何らかの標準体重調節中枢に作用することによって摂食を促す。
【００１１】
グレリンの長期投与は、食物の摂取、エネルギー消費および資源の利用に関する種々の共同作用によって体重を増加させる。グレリンまたはグレリン受容体遺伝子の先天的欠失によって、摂食誘導性肥満に対する抵抗性が生じ、グレリンの薬理学的遮断によって、食事の摂取および体重が減少する。
【００１２】
現存する証拠はグレリンの、短期の食事の開始および長期のエネルギー恒常性の両方における役割を支持しているように思え、したがってグレリンを肥満および体重減少性障害を治療するための薬剤として魅力ある標的にしている。
【００１３】
グレリンはまた、膵内分泌部に対して生理学的作用および薬理学的作用の両方を及ぼす。アシル化された生物活性のグレリンは、膵島において最近記載されたε細胞中で生成され（Ｐｒａｄｏ  Ｃ．Ｌ．ら、２００４年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０１巻、２９２４−２９２９頁）、島のβ細胞に作用するグレリンの局所発生源を提供している可能性がある。内因性グレリンのこの機能の、グレリン受容体に対するアンタゴニストによる遮断は、絶食時のグルコース濃度を大幅に低減し、血糖の動きを弱め、グルコース耐性試験の間のインスリンに対する応答を増大させ、インスリン分泌の制御におけるグレリンの抑制的役割を示唆している（Ｄｅｚａｋｉ  Ｋ．ら、２００４年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５３巻、３１４２−３１５１頁）。
【００１４】
マウス（グレリン−／−マウス）におけるグレリンの欠失は、膵臓のβ細胞によるグルコース依存性のインスリンの分泌をＵｃｐ２の発現を低減させることによって増加させ、末梢インスリンに対する感度を上昇させる（Ｓｕｎ  Ｙ．ら、２００６年、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、３巻、３７９−３８６頁）。
【００１５】
グレリン受容体のアンタゴニストはこうして空腹、摂食およびこれらの頻度を制御し、また長期的に、体重、特にダイエットまたは治療レジメンの後の体重増加をも制御する。さらに、抗糖尿病治療の背景においては、グレリンアンタゴニストは、糖尿病性過食症を制御するためのインスリンとグルコースの間の平衡を維持するために有用であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｋｏｊｉｍａ  Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９９年、４０２巻、６５６−６０頁
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．Ｇ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００５年、１６巻、９号
【非特許文献３】Ｕｅｎｏ  Ｎ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００４年、１４５巻、４１７６−４１８４頁
【非特許文献４】Ｋｉｍ  Ｍ．Ｓ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．、２００４年、２８巻、１２６４−１２７１頁
【非特許文献５】Ｂａｒａｚｚｏｎｉ  Ｒ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２００４年、２８８巻、Ｅ２２８−Ｅ２３５頁
【非特許文献６】Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．、２００３年、５９巻（３号）：１０９−１７頁
【非特許文献７】Ｗｒｅｎ  Ａ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２００１年、８６巻、５９９２−５頁
【非特許文献８】Ｄｒｕｃｅ  Ｍ．Ｒ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．、２００５年、２９巻、１１３０−６頁
【非特許文献９】Ｗｙｎｎｅ  Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２００５年、１６巻、２１１１−８頁
【非特許文献１０】Ｐｒａｄｏ  Ｃ．Ｌ．ら、２００４年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０１巻、２９２４−２９２９頁
【非特許文献１１】Ｄｅｚａｋｉ  Ｋ．ら、２００４年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５３巻、３１４２−３１５１頁
【非特許文献１２】Ｓｕｎ  Ｙ．ら、２００６年、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、３巻、３７９−３８６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、グレリンアンタゴニストは食欲抑制剤および／または肥満防止剤として、あるいは糖尿病および糖尿病の影響の治療において使用され得る。
【００１８】
特許出願国際公開第９５／１８１０５号は、５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド］インドール−２−オンおよび５−クロロ−３−（２−クロロアセトアミド）−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン化合物を窒素含有基で３−置換されており、バソプレシンおよび／またはオキシトシンに対する親和性を有する１，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体のための合成中間体として記載している。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の１つの主題は、式（Ｉ）
【００２０】
【化１】
0005685440.tif 000002
［式中、
【００２１】
【化２】
0005685440.tif 000003
は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは、−Ｎ＜、−ＣＨ＜または
【００２２】
【化３】
0005685440.tif 000004
を表し；
Ｙは、＞Ｎ−または＞ＣＨ−を表し、ＸおよびＹの内の少なくとも１つはＮを表すと理解され；
Ａｒは、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−６）アルキル基、（Ｃ１−６）ハロアルキル基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基、パーハロ（Ｃ１−３）アルコキシ基およびアリール基から選択された同一でありまたは異なっていてよい１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素原子、または（Ｃ１−６）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル基もしくは−Ｃ（＝Ｏ）アリール基を表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン原子またはＯＨで場合によって置換されている（Ｃ１−６）アルキル基；パーハロ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールを表し；前記アリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、または（Ｃ１−６）アルキル基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基もしくは（Ｃ１−６）アルコキシ基で場合によって置換されている可能性があり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも１つはＨ以外であり、また前記アリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、または（Ｃ１−６）アルキル基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基もしくは（Ｃ１−６）アルコキシ基で場合によって置換されていてもよいと理解され；
Ｒ５は、（Ｃ１−６）アルキル基または（Ｃ２−６）アルケニル基を表し；
ｎは、１または２を表す。］に相当する化合物であり；５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド］インドール−２−オンは除外される。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含む。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の部分を形成する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸付加塩の形態で存在し得る。かかる付加塩は本発明の部分を形成する。
【００２５】
これらの塩は薬剤として許容される酸を用いて調製され得るが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用な他の酸の塩も本発明の部分を形成する。
【００２６】
本発明の文脈では、以下の定義が当てはまる：
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
−アルキル基：直鎖または分枝鎖、飽和の脂肪族基。挙げることができる例は、１から６個の炭素原子を含有する（Ｃ１−６）アルキル基、より詳しくは（Ｃ１−４）アルキル基、これはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基を表し得る；
−アルケニル基：直鎖または分枝鎖の、モノ不飽和またはポリ不飽和の脂肪族基、例えば１つまたは２つの不飽和を含み２から６個の炭素原子を含む；
−ハロアルキル基：１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基；例えばフルオロアルキル：１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基；
−パーハロアルキル基：すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基；例えばパーフルオロアルキル：すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基；
−アルコキシ基：アルキル基が上記で定義された通りである−Ｏ−アルキル基；
−パーハロアルコキシ基：パーハロアルキル基が上記で定義された通りである−Ｏ−パーハロアルキル基；例えばトリフルオロメトキシを挙げることができる；
−アリール基：６から１０個の炭素原子を含有する環状芳香族基。挙げることができるアリール基の例はフェニル基またはナフチル基を含む；
−ヘテロアリール基：２から１０個の炭素原子を含有し、１から３個の、窒素、酸素またはイオウなどのヘテロ原子を含む環状芳香族基。挙げることができるヘテロアリール基の例は、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基およびピリダジニル基を含み、フェニル基との融合から得られる対応する基、例えばベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾールなども含む。
【００２７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の内で、１つの化合物群は、
Ａｒが、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−６）アルキル基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基およびアリール基から選択された１つまたは複数の、同一でありまたは異なっていてよい置換基で場合によって置換されているアリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｒ１が、水素原子または（Ｃ１−６）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）アリール基を表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＯＨ基または（Ｃ１−６）アルキル基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基、パーハロ（Ｃ１−３）アルコキシ基、アミノカルボニル基、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはヘテロアリール基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも１つがＨ以外であると理解され；
Ｒ５が、（Ｃ１−６）アルキル基を表す、
化合物によって構成されている。
【００２８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の内で、１つの化合物群は、
【００２９】
【化４】
0005685440.tif 000005
が、単結合または二重結合を表し；および／または
Ｘが、−Ｎ＜、−ＣＨ＜または
【００３０】
【化５】
0005685440.tif 000006
を表し；および／または
Ｙが、＞Ｎ−または＞ＣＨ−を表し、および／または
ＸおよびＹの内の少なくとも１つがＮを表すと理解され；および／または
Ａｒは、ハロゲン原子、優先的には塩素もしくは臭素、ならびに（Ｃ１−６）アルコキシ基、（Ｃ１−６）アルキル基、アリール基、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメトキシ基から選択された１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基を表し；および／または
Ｒ１が、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）アリール基または（Ｃ１−６）アルキル基を表し；および／または
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、優先的には塩素もしくは臭素、または（Ｃ１−６）アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも１つはＨ以外であると理解され；および／または
Ｒ５が、（Ｃ１−６）アルキル基を表し；および／または
ｎが、１または２を表す、
塩基の形態のまたは酸付加塩の形態の化合物によって構成されている。
【００３１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の内で、１つの化合物群は、
【００３２】
【化６】
0005685440.tif 000007
が、単結合または二重結合を表し；および／または
Ｘが、−Ｎ＜、−ＣＨ＜または
【００３３】
【化７】
0005685440.tif 000008
を表し；および／または
Ｙが、＞Ｎ−または＞ＣＨ−を表し、および／または
ＸおよびＹの内の少なくとも１つがＮを表すと理解され；および／または
Ａｒが、ハロゲン原子、優先的には塩素もしくは臭素、およびメトキシ基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択された１つまたは複数の置換基で場合によって置換されているフェニル基またはナフチル基を表し；および／または
Ｒ１が、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）メチル基、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル基またはメチル基を表し；および／または
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、優先的には塩素もしくは臭素、またはメチル基またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも１つはＨ以外であると理解され；および／または
Ｒ５が、メチル基、エチル基、または２−プロピル基を表し；および／または
ｎが、１または２を表す
塩基の形態のまたは酸付加塩の形態の化合物によって構成されている。
【００３４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の内で、別の化合物群は、
Ａｒが、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−６）アルキル基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基およびアリール基から選択された１つまたは複数の同一でありまたは異なっていてよい置換基で場合によって置換されているヘテロアリール基を表す、
化合物によって構成されている。
【００３５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の内では、特に以下の化合物を挙げることができる：
（＋）−Ｎ−［５，６−ジクロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（１−エチルピペリド−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−［４−トリフルオロメチル−６−シアノ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
（＋）−Ｎ−［１−ベンゾイル−５，６−ジクロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
３−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチルアミノ］−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
Ｎ−［６−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−１−エチル−３−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（１−エチルピペリド−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−１−エチル−３−（２−メチル−５−ベンゾフリル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
以上の化合物の塩基の形態または酸付加塩の形態。
【００３６】
本明細書において以後「保護基Ｐｇ」という用語は、合成の間に第１にヒドロキシまたはアミンなどの反応性官能基を保護すること、第２に合成の終わりに無傷の反応性官能基を再生することを可能にする基を意味する。保護基ならびに保護および脱保護の方法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ  ら、２版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に示されている。
【００３７】
本明細書の以下において「脱離基」という用語は、ヘテロリティック結合の電子対の喪失を伴う切断によって分子から簡単に開裂され得る基を意味する。この基はこうして例えば置換反応において簡単に別の基で置き換えられ得る。かかる脱離基は、例えば、ハロゲンまたはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの活性化されたヒドロキシ基である。脱離基の例およびこれらの調製のための参考文献は、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０−３１６頁に掲載されている。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法によって調製され得る：
【００３９】
【化８】
0005685440.tif 000009
Ｒ１が、Ｈ以外であり、
【００４０】
【化９】
0005685440.tif 000010
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、Ｘ、Ｙおよびｎが、一般式（Ｉ）において定義された通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）
Ｒ１−Ｈａｌ（ＩＩ）
［式中、Ｒ１はＨ以外であり、一般式（Ｉ）における通りに定義され、およびＨａｌは、ハロゲン原子、例えば塩素を表す。］の化合物と、当業者に知られている方法、例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＨ、またはｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋の存在下において、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの溶媒中において反応させることによって調製され得る。
【００４１】
Ｒ１＝Ｈである一般式（Ｉ）の化合物は、以下の変形法のいずれかによって調製され得る：
Ｘ＝−Ｎ＜である場合、Ｒ１＝Ｈである一般式（Ｉ）の化合物、すなわち一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）
【００４２】
【化１０】
0005685440.tif 000011
の化合物を一般式（ＩＶ）
【００４３】
【化１１】
0005685440.tif 000012
［式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒおよびｎは、一般式（Ｉ）において定義された通りである。］
の化合物と反応させることによって調製され得る。この反応は一般に、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの有機または鉱物塩基を使用して、ＮａＩまたはＫＩの存在下において、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行われる。
【００４４】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）
【００４５】
【化１２】
0005685440.tif 000013
の化合物からおよび一般式（ＶＩ）
【００４６】
【化１３】
0005685440.tif 000014
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒは、一般式（Ｉ）において定義された通りであり、同一でありまたは異なっていてよいＨａｌ’およびＨａｌ”が独立にハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。］
の化合物から調製され得る。
【００４７】
この反応は一般に、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンを使用して、トルエン、ベンゼンまたはジクロロメタンなどの溶媒中で、優先的に室温および溶媒の還流点の間の温度において行われる。
【００４８】
Ｘ＝−ＣＨ，−Ｎ＜または
【００４９】
【化１４】
0005685440.tif 000015
の場合、Ｒ１＝Ｈである一般式（Ｉ）の化合物は一般式（Ｖ）
【００５０】
【化１５】
0005685440.tif 000016
の化合物からおよび一般式（ＶＩＩ）
【００５１】
【化１６】
0005685440.tif 000017
［式中、
【００５２】
【化１７】
0005685440.tif 000018
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、Ｘ、Ｙおよびｎは、一般式（Ｉ）において定義された通りである。］
の化合物から調製され得る。この反応は一般に、塩素化剤、例えば塩化リン、特にＰＣｌ５あるいはＰＣｌ３またはＰＯＣｌ３などのハロゲン化剤を使用して行われる。反応は一般にピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンの存在下において、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの溶媒中で行われる。
【００５３】
一般式（Ｖ）の中間体は知られており、次のスキームによって例示される方法によって調製され得る。
【００５４】
【化１８】
0005685440.tif 000019
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、一般式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、例えば塩素を表す。
【００５５】
スキーム２中の段階ｃにおいて、式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物から仏国特許出願第２７１４３７８号明細書に記載されている方法によってアンモニアガスを用いて散布することによって調製される。
【００５６】
同じ化合物を当業者に知られている方法、例えばメタノールなどの溶媒中における亜鉛
による式（Ｘ）の化合物の還元によっても調製することが可能である。この段階の式（Ｘ）の化合物の調製は仏国特許出願第２７１４３７８号に記載されている。
【００５７】
光学的に純粋な式（Ｖ）の化合物は、特許出願国際公開第０３／００８４０７号に記載されている通りに、スキーム３の段階ｄおよびｅによって合成され得る。
【００５８】
一般式（ＶＩＩＩ）の中間体は、特許出願国際公開第０３／００８４０７号に記載されており、スキーム３によって例示されている方法によって調製され得る。
【００５９】
【化１９】
0005685440.tif 000020
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、一般式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素である。
【００６０】
一般式（ＸＩＶ）の化合物はまた、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４３巻（４号）、１０３１−１０３５頁、２００６年に記載された手順を適用または採用することによって調製され得る。
【００６１】
一般式（ＸＩＶ）の化合物は、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４およびＡｒが一般式（Ｉ）において定義された通りであり、Ａｌｋがアルキル基、例えばメチル基、エチル基またはブチル基を表す式（ＸＶ）
【００６２】
【化２０】
0005685440.tif 000021
の化合物を還元することによって調製され得る。この反応は一般に、鉄を使用して酸性媒体中で、例えば酢酸を使用して行われる。
【００６３】
一般式（ＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＶＩ）
【００６４】
【化２１】
0005685440.tif 000022
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）において定義された通りである。］の化合物を式（ＸＶＩＩ）
【００６５】
【化２２】
0005685440.tif 000023
［式中、Ａｒは一般式（Ｉ）において定義された通りであり、Ａｌｋはアルキル基、例えばメチル基、エチル基またはブチル基を表す。］の化合物と、当業者に知られており、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４３巻（４号）、１０３１−１０３５頁、２００６年に記載されている方法、例えばｔ−ＢｕＯＫまたはＮａＨなどの塩基の存在下において反応させることによって得ることができる。
【００６６】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、次のスキーム４によって例示されている方法のいずれか１つによって調製され得る：
【００６７】
【化２３】
0005685440.tif 000024
【００６８】
第１の実施形態によれば、Ｘ＝−ＣＨ＜である場合、式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｒ５およびＹが一般式（Ｉ）における通りに定義されている式（ＸＸ）
【００６９】
【化２４】
0005685440.tif 000025
の化合物の、酸性媒体中における、例えば濃塩酸を使用する、加水分解によって調製され得る。
【００７０】
一般式（ＸＸ）の化合物は、Ｒ５およびＹが一般式（Ｉ）における通りに定義されている式（ＸＩＸ）
【００７１】
【化２５】
0005685440.tif 000026
の化合物を、例えばマグネシウムを使用して、還元することによって調製され得る。この反応は一般に、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で行われる。
【００７２】
一般式（ＸＩＸ）の化合物は、Ｒ５およびＹが一般式（Ｉ）における通りに定義されている一般式（ＸＶＩＩＩ）
【００７３】
【化２６】
0005685440.tif 000027
の化合物から始めるＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応によって調製され得る。一般にこの反応は、ジエチル（シアノメチル）ホスホネートなどの適切なホスホネート誘導体を使用して行われる。この方法は、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下においてＴＨＦまたはジメトキシエタンなどの溶媒中で好都合に行われる。
【００７４】
第２の実施形態によれば、Ｘ＝−Ｎ＜である場合には、式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｒ５およびＹが式（Ｉ）における通りに定義されており、Ａｌｋがアルキル基、例えばメチル基、エチル基またはブチル基を表す式（ＸＸＩＩ）
【００７５】
【化２７】
0005685440.tif 000028
の化合物から調製され得る。この反応は一般に、酸性媒体中で、例えば濃塩酸を使用して行われる。
【００７６】
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、Ｒ５およびＹが式（Ｉ）における通りに定義されている一般式（ＸＸＩ）
【００７７】
【化２８】
0005685440.tif 000029
の化合物の、Ｈａｌ’’’ＣＨ２ＣＯＯＡｌｋなどの対応するハロ化合物との縮合によって調製され、式中、Ｈａｌ’’’は塩素などのハロゲン原子を表し、Ａｌｋはエチルなどのアルキル基を表す。この反応は、トルエン、ベンゼンまたはジオキサンなどの溶媒中で好都合に行われる。
【００７８】
第３の実施形態によれば、
【００７９】
【化２９】
0005685440.tif 000030
である場合には、式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｒ５およびＹが一般式（Ｉ）における通りに定義されている式（ＸＸＩＶ）
【００８０】
【化３０】
0005685440.tif 000031
の化合物の加水分解によって、酸性媒体中、例えば濃塩酸を使用して調製され得る。
【００８１】
一般式（ＸＸＩＶ）の化合物は、Ｒ５およびＹが一般式（Ｉ）における通りに定義されている式（ＸＶＩＩＩ）
【００８２】
【化３１】
0005685440.tif 000032
の化合物から始めて、一般式（ＸＸＩＩＩ）
ＮＣ−ＣＨ２ＣＯＯＨ    （ＸＸＩＩＩ）
の化合物を使用して調製され得る。
【００８３】
一般にこの反応は、ＴＨＦなどの溶媒中で行われる。
【００８４】
別の実施形態によれば、Ｒ１がアルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、Ｘ、Ｙおよびｎが一般式（Ｉ）における通りに定義されている一般式（Ｉ）の化合物は、下のスキーム５によっても調製され得る。
【００８５】
【化３２】
0005685440.tif 000033
【００８６】
一般式（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）
ＡＬＫ−Ｈａｌ    （ＸＩＶ）
［式中、ＡＬＫは直鎖または分枝鎖の１から６個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基を表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子、例えば塩素を表す。］の化合物と、当業者に知られている方法によって、例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＨまたはｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋などの塩基の存在下においてＤＭＦ、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中で反応させることによって調製され得る。
【００８７】
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、先に記載されたものと類似の方法によって調製され得る。
【００８８】
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、下のスキーム６によっても調製され得る：
【００８９】
【化３３】
0005685440.tif 000034
【００９０】
このスキームによれば、式（Ｖ）の化合物は保護基ＰＧと反応させられて式（ＸＸＸ）の化合物をもたらす。アミンに対する使用され得る保護基ＰＧの例は、ベンズイミンおよびｔ−ブチルカーバメートを含む。これらの保護基は，当業者に知られている方法によって、例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下において、ジオキサン、ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中で導入される。
【００９１】
一般式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸ）の化合物を式（ＸＩＶ）
ＡＬＫ−Ｈａｌ    （ＸＩＶ）
［式中、ＡＬＫは直鎖または分枝鎖の１から６個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基を表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子、例えば塩素を表す。］の化合物と反応させることによって調製され得る。
【００９２】
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物から、周知の方法によって、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を有する酸性媒体中で保護基を除去することによって得られる。
【００９３】
次いで、スキーム１、２および３の一般式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（Ｘ）、（Ｖ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ）の化合物のための上記の方法の適用によって操作することによって一般式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）および（Ｉ）の化合物が得られる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、これの酸付加塩に場合によって転化される。
【００９５】
本発明による方法は、一般式（Ｉ）の所望の生成物を単離することである段階を場合によって包含し得る。
【００９６】
スキーム１，２，３、４、５および６において、始めの材料および反応物質は、これらの調製方法が記載されていない場合、市販されているまたは文献に記載されている、あるいはこれらに記載されている方法または当業者に知られている方法によって調製され得る。
【００９７】
本発明の態様のもう１つによれば、本発明の１つの主題は、５−クロロ−３−（２−クロロアセトアミド）−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを除外した式（ＩＩＩ）の化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物のための合成中間体として有用である。
【００９８】
本発明の主題である式（ＩＩＩ）の化合物の内で、１つの化合物群は、Ａｒが、ハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−６）アルキル基、パーハロ（Ｃ１−３）アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基およびアリール基から選択される１つまたは複数の同一でありまたは異なっていてよい置換基により場合によって置換されているヘテロアリール基を表す化合物によって構成される。
【００９９】
その態様のもう１つによれば、本発明の１つの主題は式（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）の化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。
【０１００】
以下の実施例は、本発明による特定の化合物の調製を記載している。これらの実施例は限定的ではなく、本発明を例示するためにのみ役立つ。例示されている化合物の番号は、本明細書において下記の、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を例示している表中に示されている番号のことである。
【０１０１】
物理化学的測定は、以下の方法で行った：
融点は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４０機を使用して測定した。
【０１０２】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、５００ＭＨｚにおいてＡｖａｎｃｅ  ＩＩＩコンソールを備えたＢｒｕｋｅｒ機で記録した。化学シフトは、ＴＭＳの周波数に相対的なｐｐｍで示してある。
【０１０３】
すべてのスペクトルは、４０℃の温度で記録した。
【０１０４】
シグナルをキャラクタライズするために使用した略記は次の通りである：
ｓ＝一重項、ｂｓ＝広い一重項、ｍ＝多重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項
＊＝水からもたらされる幅広いピークとの干渉のために積分不可能
＊＊＝ＮＭＲ溶媒からもたらされるピークとの干渉のために積分不可能
【０１０５】
ＨＰＬＣは、イオントラップ質量分析検出器およびダイオードアレイ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ装置を使用して行った。
【０１０６】
質量分析と連結された液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ）による分析条件は以下の通りである：
液体クロマトグラフィー部分については、３つの異なるクロマトグラフィーシステムを使用した。
−クロマトグラフィー装置Ａ
−溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ
−溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
−グラジエントはＡ９５％からＢ９０％を１７分間で、続いてＢ９０％を用いる溶離５分間
−流量０．３ｍｌ／分
−注入量ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ９／１混合物中の０．１ｍｇ／ｍｌ溶液２μｌ
−クロマトグラフィー装置Ｂ
−溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
−溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
−グラジエントはＡ９８％からＢ９５％を１０分間で、続いてＢ９５％を用いる溶離５分間
−流量０．５ｍｌ／分、温度４０℃
−注入量ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ９／１混合物中の０．１ｍｇ／ｍｌ溶液２μｌ
−クロマトグラフィー装置Ｃ
−溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．００５Ｍ酢酸アンモニウムｐＨ６．５
−溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
−グラジエントはＡ９５％からＢ９０％を１７分間で、続いてＢ９０％を用いる溶離５分間
−流量０．３ｍｌ／分
−注入量ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ９／１混合物中の０．１ｍｇ／ｍｌ溶液２μｌ
使用したカラムは次の通りである：
−Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ３．５μｍ  カラムＮｏ．１８６０００４００
−Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ２．５μｍ  カラムＮｏ．１８６００３０８５
−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２．１×１００ｍｍ  ５１０μｍ  カラムＮｏ．００Ｄ−４４３５−Ｂ０
−Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ２．１×１００ｍｍ  ３．５μｍ  カラムＮｏ．１８６００２５３４。
【０１０７】
生成物はＵＶによって２２０ｎｍにおいて検出する。
【０１０８】
質量分析部分については：
−イオン化モード：正の電気スプレー（ＡＰＩ−ＥＳ  極性＋）
−走査範囲１００から１２００ａｍｕ
【０１０９】
薄層クロマトグラフィーは、ＭｅｒｃｋのシリカゲルＴＬＣプレート上で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルはＢｉｏｔａｇｅによって販売されている。
【０１１０】
使用したすべての溶媒は「試薬等級」または「ＨＰＬＣ等級」の純度である。
【０１１１】
αＤ測定は、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのモデルＰＥ３４１偏光計上で光路１ｄｍを有するセルを使用して行った。
【０１１２】
実施例および調製において：
ＡｃＯＨおよびＥｔＯＡｃは、それぞれ酢酸および酢酸エチルを表す。
ＭｅＯＨ，ＥｔＯＨおよびｔ−ＢｕＯＨは、それぞれメタノール、エタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールを表す。
ｍ．ｐ．は、融点を意味する。
【０１１３】
調製１
（１−メチルピペリド−４−イル）酢酸
（ｉ）（１−メチルピペリド−４−イリデン）アセトニトリル
Ｋ２ＣＯ３  ９．３６ｇおよびジエチル（シアノメチル）ホスホネート８．８９ｍｌをマグネチックスターラーを備えた窒素気流下の丸底フラスコ中のＴＨＦ１２ｍｌに入れ、混合物を室温において１５分間反応させ、次いで２０分間還流させる。得られた混合物を冷めさせ、１−メチル−４−ピペリドン６．５ｍｌを滴加する。この混合物を１６時間還流させる。次いで反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。６．８ｇのオイルを得る。
【０１１４】
（ｉｉ）（１−メチルピペリド−４−イル）アセトニトリル
マグネチックスターラーを備えている丸底フラスコ中のメタノール７０ｍｌに先の段階において得た生成物１ｇを入れる。０℃において、マグネシウム７．２ｇを少しずつ加える。混合物を４時間撹拌する。これをろ過して固体マグネシウム粒子を除去し、ろ過および溶液を蒸発させる。残留物を飽和ＮａＣｌ溶液中に取り出し、ジクロロメタンで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４を投入して有機相を乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。オイル４５０ｍｇを得る。
ＴＬＣ：ＥＴＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９／１、Ｒｆ＝０．２
【０１１５】
（ｉｉｉ）（１−メチルピペリド−４−イル）酢酸
段階（ｉｉ）において得た生成物３．６５ｇをマグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中の濃塩酸４７ｍｌに入れる。混合物を２０時間還流させる。得られた混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して不純物を除去する。水相をｐＨ５−６とし、ジクロロメタンで抽出する。水相を真空下で蒸発させると白色固体が単離される。この固体をエタノール中に取り出して生成物を塩から分離する。ろ液を蒸発させて薄い黄色の固体３．６ｇを単離する。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１、Ｒｆ＝０．２
【０１１６】
調製２
（１−エチルピペラジン−４−イル）酢酸
調製１において記載された通りに、ただし１−メチル−４−ピペリドンの代わりに１−エチル−４−ピペリドンを使用して操作することによって、標題化合物を得る。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ  １００％、Ｒｆ＝０．１５
【０１１７】
調製３
（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸
（ｉ）（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸エチル
丸底フラスコ中のトルエン９１．５ｍｌにエチルピペラジン８．９μｌを入れる。トルエン１１．６ｍｌ中のブロモ酢酸エチル４．１ｍｌ溶液を滴加する。混合物を１１０℃において１時間還流させ、小容積まで濃縮し、冷蔵庫中に３時間放置する。白色沈殿が形成され、これをろ別し、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を蒸発させ、予想されている生成物７ｇを得る。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １／１、Ｒｆ＝０．４５
【０１１８】
（ｉｉ）（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸
６Ｎ  ＨＣｌ  １９０ｍｌに先行する段階において得た生成物７ｇを加え、混合物を４時間還流させる。これを乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの１／１混合物で洗浄し、得られた白色固体を乾燥する。予想されている生成物７ｇを得る。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ  １００％、Ｒｆ＝０．２
【０１１９】
調製４
（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸
調製３に記載された通りに、ただし１−エチルピペラジンの変わりに１−メチルピペラジンを使用して操作することによって、標題化合物を得る。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ  １００％、Ｒｆ＝０．２５
【０１２０】
調製５
（＋）−３−アミノ−５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
（ｉ）５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
Ａ）（４−クロロフェニル）（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）酢酸メチル
窒素気流下において、−１０℃の６０％ＮａＨ  ２．８５ｇのＤＭＦ４５ｍｌ中懸濁液に１，２−ジクロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼン５ｇおよび４−クロロフェニル酢酸メチル４．４ｇのＤＭＦ７０ｍｌ中溶液を加え、温度を−５℃に維持する。混合物を２時間反応させ、その間に温度は室温に戻らせる。得られた混合物を氷の上に注ぎ、１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮する。茶色のオイル３０ｇが得られ、カラム上でヘキサンを用いておよび次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ  混合物９５／５を用いて精製してオイル３．１８ｇを得る。
【０１２１】
Ｂ）５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
機械式撹拌機を備えている丸底フラスコに段階Ａからの生成物４．６ｇ、メタノール６０ｍｌ、ＡｃＯＨ  １５ｍｌおよび鉄２．７ｇを窒素気流下で入れ、混合物を１時間３０分還流させる。得られた混合物を氷上に注ぎ、１０％ＮａＨＣＯ３溶液を塩基性のｐＨまで加える。酢酸エチルを加えて混合物をろ過する。有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、濃縮する。固体が得られ、これをイソプロピルエーテル中に取り出してろ過する。白色固体２．７５ｇを得る。
融点：２１４−２１５℃
【０１２２】
（ｉｉ）５，６−ジクロロ［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ］−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン異性体Ａおよび異性体Ｂ
Ａ）３−ブロモ−５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
上記段階Ｂからの生成物２．７５ｇをジクロロメタン１００ｍｌ中に窒素気流下で溶解させる。溶液をアイスバス中で冷却し、ジクロロメタン１００ｍｌ中のＰｈＭｅ３ＮＢｒ３  ３．９３ｇの溶液を滴加する。混合物を３時間反応させ、温度を徐々に室温に戻らせる。得られた混合物を１Ｍ塩酸および水で洗浄する。この混合物を乾燥し、ろ過し、濃縮する。オイル３．７ｇを得る。
【０１２３】
Ｂ）５，６−ジクロロ［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ］−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン異性体Ａおよび異性体Ｂ
先の段階からの化合物３．４ｇをクロロホルム５０ｍｌおよびＲ−フェニルグリシノール２．９ｇと窒素気流下で混合する。混合物を室温において２時間反応させ、次いでＤＩＰＥＡ  １．６ｍｌを加え、得られた混合物を室温において反応させる。形成された固体をろ別し、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、カラム上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７／３で溶離する。
【０１２４】
より低い極性の生成物、異性体Ａ（融点＝７９．８−８０．５℃）１．８ｇおよびより極性の異性体Ｂ（融点＝２１３．２℃）２．２ｇを得る。
【０１２５】
（ｉｉｉ）（＋）−３−アミノ−５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
先の段階において得た生成物１．８ｇをジクロロメタン２８ｍｌおよびメタノール１２ｍｌの混合物中で反応させる。Ｐｂ（ＯＡｃ）４１．９ｇを加え、混合物を室温において３時間反応させる。得られる混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り出し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られる生成物を３Ｎ塩酸３６ｍｌおよびメタノール３．７ｍｌの混合物中に取り出して一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、水およびジクロロメタンの混合物で希釈する。有機相を１Ｎ塩酸溶液で洗浄する。水相を合わせてＮＨ３水溶液で塩基性のｐＨとし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の生成物５４０ｍｇを得る。
融点＝２２１℃；αＤ＝＋３２．５°、ｃ＝ＭｅＯＨ  ０．５重量％
【０１２６】
調製６
（−）−３−アミノ−５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
調製５（ｉｉｉ）に記載された通りに、ただし調製５（ｉｉ）において得た異性体Ａの代わりに同じ調製５（ｉｉ）において得たより極性の異性体Ｂを使用して、操作することによって標題化合物を得る。
αＤ＝−２３．６°、ｃ＝ＭｅＯＨ  ０．３５重量％
【０１２７】
調製７
３−アミノ−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
（ｉ）４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
ａ）４−クロロ−Ｏ−アシルマンデル酸クロリド
マグネチックスターラーを備えた二つ口丸底フラスコに４−クロロ−ｄｌ−マンデル酸１０ｇ、ジクロロメタン８８ｍｌおよび塩化アセチル４．２ｍｌを入れる。混合物を５０℃において３時間反応させる。次いで塩化チオニル７．８ｍｌを加える。混合物を還流下において２時間反応させる。得られた混合物を真空下で蒸発させて、不透明液体１３．７ｇを得る。
【０１２８】
ｂ）４−クロロ−Ｎ−３，５−フェニルマンデルアミド
機械式撹拌機を備えている三つ口丸底フラスコに３，５−ジクロロアニリン４．０４ｇおよびトルエン５０ｍｌを窒素気流下で入れる。溶液を０℃まで冷却し、次いで炭酸カリウム９．６ｇを加える。トルエン１０ｍｌ中に希釈した先行する段階において得た生成物６．８ｇをゆっくり加える。混合物を室温において１時間反応させ、次いでメタノール４．１５ｍｌを加える。混合物を８０℃において２時間反応させ、続いて１Ｎ塩酸溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を真空下で蒸発させる。固体５．７ｇを得る。
【０１２９】
ｃ）４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコに９６％硫酸２２ｍｌおよび発煙硫酸５ｍｌを入れる。混合物をアイスバス中で冷却し、先行する段階において得た生成物５．７ｇを少しずつ加える。次いで混合物を室温において４時間反応させる。反応をアイスバス中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３溶液および次いで濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性のｐＨにする。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させて固体７．５ｇを得て、これをエチルエーテル中に取り出す。この混合物をろ過して粉末４．２ｇを得る。
【０１３０】
（ｉｉ）３−アジド−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
Ａ）３−ブロモ−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
この生成物は調製５の項（ｉｉ）において記載された通りに、ただし先行する段階において得た化合物を使用して、操作することによって得る。
【０１３１】
Ｂ）３−アジド−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
機械式撹拌機を備えた三つ口丸底フラスコに先行する段階において得た化合物５５０ｍｇ、アセトニトリル１７ｍｌおよびＮａＮ３  ２７０ｍｇを窒素気流下で入れる。混合物を２時間還流させ、次いで酢酸エチル中に取り出して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥し、ろ過し、減圧下において蒸発させて樹脂３２０ｍｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル  ８５／１５で溶離する。生成物を含有する相を蒸発させて白色固体２２０ｍｇを得る。
【０１３２】
（ｉｉｉ）３−アミノ−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
先行する段階において得た生成物２２０ｍｇ、ＴＨＦ５ｍｌ、メタノール１０ｍｌ、ＮＨ４Ｃｌ  １７０ｍｇおよび亜鉛８０ｍｇを機械式撹拌機を備えた二つ口丸底フラスコに入れる。混合物を室温において３時間反応させる。得られた混合物をろ過し、残留物を真空下で蒸発させる。得られた残留物を酢酸エチル中に取り出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させてオイル２００ｍｇを得て、この生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル８／２で溶離する。予想されている生成物７４ｍｇを得る。
ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６／４、Ｒｆ＝０．３
【０１３３】
調製８
（＋）−３−アミノ−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−２−オン
（ｉ）３−ヒドロキシ−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−２−オン
機械式撹拌機を備えている丸底フラスコ中の無水エチルエーテル１９ｍｌにグリニャールマグネシウム１．８ｇを窒素気流下で入れる。次いで４−ブロモトリフルオロメチルベンゼン８．９ｍｌの無水エチルエーテル４６ｍｌ中混合物を加える。混合物を１時間撹拌し、次に４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン５．７ｇの無水ＴＨＦ１００ｍｌ中溶液を加える。混合物を室温において４時間３０分撹拌する。水を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に取り出し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４を投入して有機相を乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。固体をエチルエーテル中に取り出し、ろ別する。予想されている生成物４．７ｇが得られる。
【０１３４】
（ｉｉ）３，５，６−トリクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−２−オン
マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中のジクロロメタン８ｍｌに先行する段階からの生成物１．２ｇを窒素気流下で入れる。ピリジン０．４７ｍｌおよびジクロロメタン４ｍｌ中のＳＯＣｌ２  ０．３４ｍｌの混合物を０℃において加える。混合物を室温において反応させ、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぐ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥し、ろ過して真空下で蒸発させる。
ＴＬＣ：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１、Ｒｆ＝０．８５
【０１３５】
（ｉｉｉ）４，６−ジクロロ［［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ］−１，３−ジヒドロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−２−オン異性体Ａおよび異性体Ｂ
調製５の段階（ｉｉ）ＡおよびＢに記載された通りに、ただし（Ｒ）−フェニルグリシノールの代わりに先行する段階からの化合物および（Ｓ）−フェニルグリシノールを使用して操作することによって標題化合物を得る。
ＴＣＬ：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ４／６、Ｒｆ＝０．５（異性体Ａ）、Ｒｆ＝０．２（異性体Ｂ）
【０１３６】
（ｉｖ）（＋）−３−アミノ−５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−２−オン
この化合物は、調製５の段階（ｉｉ）Ｂに記載された通りに作業することによって得られる。
αＤ＝＋６０°、ｃ＝ＭｅＯＨ中０．２５重量％
【０１３７】
調製９
３−アミノ−１，５−ジメチル−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
（ｉ）６−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
この化合物は３−ヒドロキシ−５−メチル−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン（調製８の項（ｉ）に記載された方法によって得られる化合物）から調製され、これの１．２ｇをＤＭＦ８ｍｌ中に溶解させる。６０％ＮａＨ  １６７ｍｇを０℃において窒素気流下で加える。次いでＣＨ３Ｉ  ２６０μｌを加えて混合物を３０分間反応させる。得られた有機相を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮する。生成物をカラム上で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１で溶離する。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１、Ｒｆ＝０．７
【０１３８】
（ｉｉ）６−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
先行する段階から得た生成物１ｇをＴＦＡ  ４ｍｌおよびＨＳｉＥｔ３  １．３ｍｌと混合し、混合物を８０℃において１時間反応させる。得られた混合物を水中に注ぎ、ＮＨ３水溶液で塩基性のｐＨにする。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物をエチルエーテル中に取り出してろ過する。白色固体６８８ｍｇを得る。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４／６、Ｒｆ＝０．７
【０１３９】
（ｉｉｉ）３−アミノ−１，５−ジメチル−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
調製７の項（ｉｉ）および（ｉｉｉ）に記載された通りに、ただし調製７の段階（ｉ）において得た生成物の代わりに先行する段階からの生成物を使用して、操作することによって標題化合物を得る。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１、Ｒｆ＝０．５
【０１４０】
調製１０
（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）酢酸
（ｉ）（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）アセトニトリル
マグネチックスターラーを備えている丸底フラスコに１−エチル−４−ピペリドン２．９ｇ、シアノ酢酸３．３ｇおよびトルエン３６ｍｌを窒素気流下で入れる。混合物を４時間還流させ、その間にＭａｒｋｕｓｓｏｎ装置を使用して水を除去する。溶媒を真空下で蒸発除去する。オイル４．２ｇを得る。
【０１４１】
（ｉｉ）（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）酢酸
調製１（ｉｉｉ）に記載された通りに、ただし調製１（ｉ）の生成物の代わりに先行する段階からの生成物を使用して、操作することによって標題化合物を得る。
ＴＬＣ：９９／１  ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．２
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｂｓ，２Ｈ）、５．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】
調製５３
（＋）−３−アミノ−１−イソプロピル−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）インドール−２−オン
（ｉ）（＋）−３−アミノ−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）インドール−２−オン
この化合物は、調製５に記載された通りに、ただし段階（ｉ）において、４−ブロモトリフルオロメチルベンゼンの代わりに３，４−ジクロロブロモベンゼンを使用して、操作することによって得る。
【０１４３】
（ｉｉ）（＋）−３−ベンズイミノ−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）インドール−２−オン
先行する段階において得た生成物２１５ｍｇおよびベンズアルデヒド１２０μｌを丸底フラスコに入れる。混合物をマイクロウエーブ反応器中で１００℃において５分間加熱する。固体が得られ、これを真空下において乾燥してベンズアルデヒドを除去する。
【０１４４】
（ｉｉｉ）（＋）−３−ベンズイミノ−１−イソプロピル−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）インドール−２−オン
Ｋ２ＣＯ３（４９ｍｇ）およびイソプロピルブロミド（３０ｍｌ）の存在下において丸底フラスコ中のＤＭＦ（８００μｌ）に先行する段階において得た生成物１４４ｍｇを入れる。混合物をマイクロウエーブ反応器中で１４０℃において５分間加熱する。得られた混合物をろ過し、粗製の生成物を次の段階のために使用する。
【０１４５】
（ｉｖ）（＋）−３−アミノ−１−イソプロピル−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）インドール−２−オン
先行する段階において得た生成物（１５７ｍｇ）をメタノール（５５０μｌ）中に溶解させ、３Ｎ  ＨＣｌ溶液２．７ｍｌを加える。室温において５時間後、混合物をアンモニア水で中和して酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発させる。半固体の生成物（１１２ｍｇ）を得る。
【０１４６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒが表１において定義されている通りである一般式（Ｖ）の次の中間体も、調製５，６，７，８および９のために使用された方法によって調製された。
【０１４７】
次の表１は、本発明によるいくつかの調製物の化学構造および物理的性質を例示している。この表において：
−「異性体」欄中の、「ｒａｃ」はラセミ混合物を表し、（＋）または（−）は一方または他方の立体異性体を表す。
−Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕおよびｉ−Ｂｕは、それぞれ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基およびイソブチル基を表し、
−ＰｈおよびＢｎは、それぞれフェニル基およびベンジル基を表す。
【０１４８】
【表１】
0005685440.tif 000035
0005685440.tif 000036
0005685440.tif 000037
0005685440.tif 000038
0005685440.tif 000039
0005685440.tif 000040
0005685440.tif 000041
0005685440.tif 000042
0005685440.tif 000043
0005685440.tif 000044
【０１４９】
実施例１：
（＋）−Ｎ−［５，６−ジクロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
（ｉ）２−クロロ−Ｎ−［５，６−ジクロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド
マグネチックスターラーを備えている丸底フラスコに調製５において得た生成物１．３ｇ、トルエン４７ｍｌ、ピリジン０．３２ｍｌおよび塩化クロロアセチル０．３１ｍｌを窒素気流下において入れる。混合物を１１０℃において４時間反応させ、次いで反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４を投入して有機相を乾燥させ、ろ過して真空下で蒸発させる。ベージュ色の固体９００ｍｇを得て、この生成物をカラム上でシクロヘキサン／酢酸エチル混合物８／２を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、予想されている生成物４００ｍｇを得る。
ＴＬＣ：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１、Ｒｆ＝０．５
【０１５０】
（ｉｉ）（＋）−Ｎ−［５，６−ジクロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
マグネチックスターラーを備えている丸底フラスコにＤＭＦ８ｍｌ中の先行する段階からの生成物０．４ｇ、Ｎ−メチルピペラジン（ｄ  ０．９０３）０．１１ｍｌ、炭酸カリウム０．１４ｇおよびヨウ化ナトリウム０．０７ｇを入れる。反応混合物を６０℃において４時間反応させ、次いで水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４を投入して有機相を乾燥させ、ろ過して真空下で蒸発させる。オイル２４０ｍｇが得られ、この生成物をエチルエーテル中に取り出して白色固体１４０ｍｇを得る。ろ液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／メタノール  ９／１、次いで酢酸エチル／メタノール  ７／３で溶離して、白色固体４０ｍｇを単離する。
融点＝２０７．１−２０７．６℃；［αＤ］＝＋１４１℃、ｃ＝０．２５重量％  ＭｅＯＨ；１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３７（ｂｓ，３Ｈ）、２．５０−２．７４（ｍ，＊＊）、２．９４−３．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、１０．７０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝ｍ／Ｚ  ４６７ａｍｕ
【０１５１】
実施例２：
（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（１−エチルピペリド−４−イル）アセトアミド
１）ＰＣｌ５  １７２．８４ｍｇをアイスバス中で冷却した無水ジクロロメタン４．４ｍｌ中に窒素気流下で加え、次に調製２の酸１４２．１３ｍｇをゆっくり加える。反応混合物を０℃において１０分間、次いで室温において３時間反応させる。
２）別に、調製８の生成物１００ｍｇを、窒素気流下において、ジクロロメタン４．４ｍｌ中に懸濁させ、次にピリジン０．１ｍｌを加える。この混合物をアイスバス中で冷却する。１）において調製された溶液を滴加し、室温において１時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を投入して乾燥し、ろ過して真空下で蒸発させる。オレンジ色の固体１４５ｍｇが得られ、この生成物をカラム上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／メタノール１／１で溶離して生成物８５ｍｇを得て、これをイソプロピルエーテル中に取り出して白色／ピンクの固体生成物７５ｍｇを得る。
融点＝１５８−１６２℃；［αＤ］＝＋１９４°、ｃ＝０．１２５重量％（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０７−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｂｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．７４（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝ｍ／ｚ  ５１４ａｍｕ
【０１５２】
実施例３：
Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
実施例２に記載された通りに、ただし調製２の化合物の代わりに調製４の化合物を使用し、調製５の化合物の代わりに調製７の化合物を使用して、操作することによって標題化合物を得る。
融点＝２４８−２５１℃；ＬＣ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝ｍ／ｚ  ４６７ａｍｕ；１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．５７（ｍ，＊＊）、２．９８−３．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０１５３】
実施例４：
Ｎ−［４−トリフルオロメチル−６−シアノ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
実施例１に記載された通りに、ただし調製５の生成物の代わりに調製２８の生成物を使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにＮ−エチルピペラジンを使用して、操作することによって標題化合物を得る。
融点＝２６０−２６２℃；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝ｍ／ｚ  ５０６ａｍｕ；１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．２３−２．４２（ｍ，６Ｈ）、２．４２−２．６１（ｍ，＊＊）、２．８７−３．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｂｓ，１Ｈ）、７．９１（ｂｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、１１．１２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
実施例５：
（＋）−Ｎ−［１−ベンゾイル−５，６−ジクロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
マグネチックスターラーを備えている丸底フラスコ中のＤＭＦ９ｍｌに実施例１の化合物０．１４ｇを窒素気流下で入れる。６０％のＮａＨ  ０．０１ｇを０℃において加える。次いでＰｈＣＯＣｌを滴加し、混合物を室温で２時間反応させる。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４を投入して有機相を乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。オイル１２０ｍｇを得て、この生成物をカラム上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／メタノール  ９５／５で溶離して白色固体２０ｍｇを単離する。
融点＝９２−９４℃；１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１６（ｓ，３Ｈ）、２，２４−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ，＊＊）、２．９４−３．１６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝ｍ／ｚ  ５７１ａｍｕ。
【０１５５】
実施例６：
３−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチルアミノ］−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアミド
マグネチックスターラーを備えている丸底フラスコに実施例４において得た生成物０．１６ｇ、水酸化カリウム０．４７ｇおよびｔ−ＢｕＯＨ  ７ｍｌを入れる。混合物を５０℃において５時間反応させる。得られた混合物をセライトを通してろ過し、ＴＨＦで洗浄する。ろ液を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り出し、水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４を投入して有機相を乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。オイル１００ｍｇを得て、このオイルをフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／メタノール  ８／２で溶離して精製する。白色固体１０ｍｇを単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５−２．４２（ｍ，６Ｈ）、２．４２−２．６２（ｍ，＊＊）、２．９２−３．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｂｓ，１Ｈ）、７．６４（ｂｓ，１Ｈ）、７．８４（ｂｓ，１Ｈ）、８．２４（ｂｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．９５（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝ｍ／ｚ  ５７１ａｍｕ。
【０１５６】
実施例７：
Ｎ−［６−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
実施例１に記載された通りに、ただし調製５の生成物の代わりに調製９の生成物を使用して、操作することによって標題化合物を得る。
融点＝２１７−２１９℃；１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２６−２．３５（ｍ，６Ｈ）、２．４４−２．６４（ｍ，＊＊）、２．８９−３．１５（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ，３３Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、８．７１（ｂｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝ｍ／ｚ  ４６１ａｍｕ。
【０１５７】
実施例８：
（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）アセトアミド
実施例２に記載された通りに、ただし調製２の生成物の代わりに調製１０の生成物を使用して、操作することによって標題化合物を得る。
融点＝１５５−１５６℃；１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．６５（ｍ，＊＊）、２．８０−３．０５（ｍ，４Ｈ）、５．４６（ｂｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、９．３（ｓ，１Ｈ）、１０．８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝ｍ／ｚ  ４５９ａｍｕ
【０１５８】
次の表２は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的性質を例示している。この表において：
−「立体異性体」欄において、「ｒａｃ」はラセミ混合物を表し、（＋）または（−）は一方または他方の立体異性体を表す。
−「塩」の欄において、「−」は遊離塩基形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩形態の化合物を表し、括弧内の比は（酸：塩基）比である。
−Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕおよびｉ−Ｂｕは、それぞれ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基およびイソブチル基を表し、
−ＰｈおよびＢｎは、それぞれフェニル基およびベンジル基を表す。
【０１５９】
【表２】
0005685440.tif 000045
0005685440.tif 000046
0005685440.tif 000047
0005685440.tif 000048
0005685440.tif 000049
0005685440.tif 000050
0005685440.tif 000051
0005685440.tif 000052
0005685440.tif 000053
0005685440.tif 000054
0005685440.tif 000055
0005685440.tif 000056
0005685440.tif 000057
0005685440.tif 000058
0005685440.tif 000059
0005685440.tif 000060
0005685440.tif 000061
0005685440.tif 000062
【０１６０】
実施例５３：
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６−１．１５（ｍ；３Ｈ）；２．５２−２．７８（ｍ；＊＊）；３．０２−３．１９（ｍ；＊）；６．９３（ｄ；Ｊ＝１．５Ｈｚ；１Ｈ）；７．０６（ｄｄ；Ｊａ＝８Ｈｚ；Ｊｂ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．２１（ｄ；Ｊ＝１．５Ｈｚ；１Ｈ）；７．５６（ｄ；Ｊ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．６７（ｄ；Ｊ＝８Ｈｚ；１Ｈ）；８．９６（ｂｓ；１Ｈ）；１０．８８（ｓ；１Ｈ）。
【０１６１】
実施例６１：
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０８−１．３７（ｍ；３Ｈ）；２．５５−３．５０（ｍ；＊＊；＊）；６．９４（ｄ；Ｊ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；６．９８（ｄｄ；Ｊａ＝８Ｈｚ；Ｊｂ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．２１（ｄ；Ｊ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．３３（ｄｄ；Ｊａ＝１０Ｈｚ；Ｊｂ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．６３（ｍ；１Ｈ）；８．９９（ｓ；１Ｈ）；９．８３（ｂｓ；１Ｈ）；１０．８８（ｓ；１Ｈ）。
【０１６２】
実施例６５：
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４−１．２８（ｍ；３Ｈ）；２．５５−２．８０（ｍ；２Ｈ）；２．８０−３．７４（ｍ；＊）；６．９６（ｄ；Ｊ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．２４（ｄ；Ｊ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．３６（ｄｄ；Ｊａ＝８Ｈｚ；Ｊｂ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．７５（ｄ；Ｊ＝８Ｈｚ；１Ｈ）；７．８４（ｄ；Ｊ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；９．２７（ｓ；１Ｈ）；９．９０（ｂｓ；１Ｈ）；１０．９６（ｓ；１Ｈ）。
【０１６３】
実施例７２：
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６−１．１４（ｍ；６Ｈ）；１．１４−１．４６（ｍ；４Ｈ）；１．４９−１．６３（ｍ；１Ｈ）；１．６３−１．８３（ｍ；２Ｈ）；２．１６（ｄｄ；Ｊａ＝１３Ｈｚ；Ｊｂ＝７Ｈｚ；１Ｈ）；２．２３（ｄｄ；Ｊａ＝１３Ｈｚ；Ｊｂ＝７Ｈｚ；１Ｈ）；２．５５（ｓ；３Ｈ）；２．８１−３．１２（ｍ；２Ｈ）；３．６５（ｍ→ｑ；Ｊ＝７Ｈｚ；２Ｈ）；７．０８−７．１９（ｍ；２Ｈ）；７．２２（ｄ；Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ）；７．３０（ｄ；Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ）；７．５７（ｄ；Ｊ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．８６（ｄ；Ｊ＝９Ｈｚ；１Ｈ）；９．１６（ｓ；１Ｈ）。
【０１６４】
実施例７５：
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｔ；Ｊ＝７Ｈｚ；３Ｈ）；２．２９（ｍ→ｑ；Ｊ＝７Ｈｚ；２Ｈ）；２．３３−２．４１（ｍ；４Ｈ）；２．４４（ｓ；３Ｈ）；２．５２−２．６３（ｍ；＊＊）；３．０１（ｄ；Ｊ＝１５Ｈｚ；１Ｈ）；３．０７（ｄ；Ｊ＝１５Ｈｚ；１Ｈ）；６．６１（ｓ；１Ｈ）；６．９１（ｄ；Ｊ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．１１（ｄｄ；Ｊａ＝８Ｈｚ；Ｊｂ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．１８（ｄ；Ｊ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．３７（ｄ；Ｊ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．５２（ｄ；Ｊ＝８Ｈｚ；１Ｈ）；８．６０（ｓ；１Ｈ）；１０．６９（ｂｓ；１Ｈ）。
【０１６５】
実施例７９：
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｔ；Ｊ＝７Ｈｚ；３Ｈ）；２．３０（ｍ→ｑ；Ｊ＝７Ｈｚ；２Ｈ）；２．３３−２．５８（ｍ；＊＊）；３．０２（ｄ；Ｊ＝１５Ｈｚ；１Ｈ）；３．０８（ｄ；Ｊ＝１５Ｈｚ；１Ｈ）；６．９２（ｄ；Ｊ＝１．６Ｈｚ；１Ｈ）；７．２０（ｄ；Ｊ＝１．６Ｈｚ；１Ｈ）；７．３３−７．４１（ｍ；２Ｈ）；７．４１−７．４７（ｍ；２Ｈ）；８．７８（ｂｓ；１Ｈ）；１０．７９（ｂｓ；１Ｈ）。
【０１６６】
実施例９１：
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９９（ｔ；Ｊ＝７Ｈｚ；３Ｈ）；１．０７（ｔ；Ｊ＝７Ｈｚ；３Ｈ）；１．１２−１．２９（ｍ；２Ｈ）；１．４７−１．５７（ｍ；１Ｈ）；１．５７−１．７２（ｍ；２Ｈ）；１．８１−１．９８（ｍ；２Ｈ）；２．１２（ｄｄ；Ｊａ＝１３Ｈｚ；Ｊｂ＝７Ｈｚ；１Ｈ）；２．２２（ｄｄ；Ｊａ＝１３Ｈｚ；Ｊｂ＝７Ｈｚ；１Ｈ）；２．２６−２．４０（ｍ；２Ｈ）；２．５５（ｓ；３Ｈ）；２．７６−２．９１（ｍ；２Ｈ）；３．６４（ｍ→ｑ；Ｊ＝７Ｈｚ；２Ｈ）；７．０７−７．１８（ｍ；２Ｈ）；７．２２（ｂｓ；１Ｈ）；７．２９（ｂｓ；１Ｈ）；７．５７（ｂｓ；１Ｈ）；７．８３（ｄ；Ｊ＝９Ｈｚ；１Ｈ）；９．１３（ｂｓ；１Ｈ）。
【０１６７】
本発明による化合物についてインビボ研究を行った。
【０１６８】
インビボ研究
体重１５０−１７５ｇの雄のＣｒｌ  ＣＤ  ＢＲラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｉｔａｌｙ）を使用前に少なくとも７日間、温度（２２±１℃）および湿度（５５±１０％）に調節され、１２時間の明暗サイクルを有する室内に収容した。飼料および水は随意に利用可能であった。飼料は動物を犠牲にする１８時間前に取り除いた。ラットは頚椎脱臼によって犠牲にし、胃は手術によって取り出し、より短い曲率に沿って開いてクレブス溶液（組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １１８．４、ＫＣｌ  ４．７、ＣａＣｌ２  ２．５、ＮａＨ２ＰＯ４  ３．７、ＭｇＳＯ４  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５、グルコース  ５．６）に入れた。動物はサノフィ−アベンティス国際倫理綱領および実験用動物の世話および取り扱いを統制する国際原則（ＥＥＣ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ８６／６０９、ＤＪＬ３５８、１、１９８７年１２月１２日）に従って世話をし、犠牲にした。胃底部の約１ｃｍの細片（５ｍｍ幅）を長軸に沿って切り出し、３７℃のクレブス溶液を満たした２０ｍｌの槽に吊るし、Ｏ２  ９５％−ＣＯ２  ５％の混合気体で曝気した。細片は１ｇの静止荷重に維持し、洗浄後、自発的な一過性の収縮を低減するためにコリン（アセチルコリン前駆体）１０μＭおよびインドメタシン（プロスタグランジンシンターゼ阻害剤）１０μＭを媒体に加えた（Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１５巻、１−３号、１６０−１６８頁、２００３年；Ｄａｓｓら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２０巻、４４３−４５３頁、２００３年）。電場による刺激によって等張性収縮が開始した。２本の白金線電極を器官槽の表面および底に置き、電場刺激を多重パルス発生器（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｖａｒｅｓｅ、Ｉｔａｌｙ）と連結されたＰｏｗｅｒ  Ｌａｂ刺激装置（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ、Ｃａｓｔｌｅ  Ｈｉｌｌ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いて行った（Ｆｕｋｕｄａら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、１２巻、１２０９−１２１４頁、２００４年）。最大収縮を創るために最大上刺激を加えた（２０Ｈｚ、パルス幅：２ミリ秒、５ボルト、バッチ長さ２分おき、１５０ｍＡ）。次に、最大下刺激を得るために電流を低減した（最大収縮応答の５０％低減）。収縮はデータの記録および解析システムを有するコンピュータ（プリアンプ（Ｏｃｔａｌ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ａｍｐ）を介して等張変換器（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｖａｒｅｓｅ、Ｉｔａｌｙ）に接続されている）によって記録された（Ｐｏｗｅｒ  Ｌａｂ、Ｃｈａｒｔ  ５）。安定後、グレリン（０．１ｎＭ−１μＭ）に対する濃度−応答累積曲線をアンタゴニスト分子のインキュベーション有りおよび無し（接触時間：３０分間）でプロットした。それぞれの細片について最大上電場刺激が試験物質ごとの応答を分類するための基準（１００％）として使用された。最大効果の５０％を生じるアゴニスト濃度（ＥＣ５０）をＲａｔｋｏｖｓｋｙおよびＲｅｅｄｙによる４パラメータのロジスティックモデル（Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ、４２巻、５７５−５８２頁、１９８６年）を使用し、Ｅｖｅｒｓｔａｔソフトウエア中のレーベンバーグ−マルカートアルゴリズムを使用する非線形回帰による修正を加えて計算し���。アンタゴニストに関するｐＫｂ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によって計算した（Ｋｅｎａｋｉｎら、Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ、３版、３３１−３７３頁、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒａｖｅｎ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、１９９７年）。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物は、グレリン受容体に向かうアンタゴニスト活性を示し１０−６−１０−１１Ｍに及ぶＩＣ５０値を有する。
【０１７０】
例えば、化合物１および２は、それぞれ５×１０−８Ｍおよび１×１０−９ＭのＩＣ５０値を有する。
【０１７１】
したがって、本発明による化合物はグレリン受容体に向かうアンタゴニスト活性を有することが分かる。
【０１７２】
かくして本発明による化合物は、薬剤、特にグレリン受容体が関与するいずれかの病変を予防または治療するための薬剤の調製のために使用され得る。
【０１７３】
したがって、本発明の別の態様において、本発明の１つの主題は式（Ｉ）の化合物またはこれの薬剤として許容される酸との付加塩を含む薬剤である。
【０１７４】
したがって、本発明による化合物は、様々なグレリン依存性の病状の治療または予防において人および動物対して使用され得る。したがって本発明による化合物は、食欲抑制薬として、食欲、摂食およびこれらの頻度、ならびに長期的には、体重、特にダイエットまたは治療レジメンの後の体重増加を調節するために使用され得る。こうして本発明による化合物は特に肥満、食欲障害、糖尿病、過剰体重および／またはこれらの影響を予防または治療するために有用である。
【０１７５】
本発明の態様のもう１つによれば、本発明は本発明の化合物を有効成分として含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、少なくとも１つの本発明による化合物またはこれらの薬剤として許容される塩の有効な投与量および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含有する。
【０１７６】
前記賦形剤は、薬剤の形態および所望の投与方法によって、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０１７７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、部位的、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の薬剤組成物において、上記式（Ｉ）の有効成分またはこの塩は、標準的な薬剤賦形剤との混合物としての単位投与形態で、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物および人に投与され得る。
【０１７８】
適切な単位投与形態は、錠剤、ソフトまたはハードのゲルカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内投与形態などの経口経路形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態およびインプラントを含む。局所施用では、本発明の化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションにおいて使用され得る。
【０１７９】
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、次の成分を含み得る：
本発明による化合物                      ５０．０ｍｇ
マンニトール                            ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース            ６．０ｍｇ
コーンスターチ                          １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３．０ｍｇ
【０１８０】
経口経路による１日当りの有効成分の投与量は１回または複数回の摂取で０．１から１００ｍｇ／ｋｇでよい。非経口経路によれば、これは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日でよい。
【０１８１】
もっと高いまたはもっと低い投与量が適切である特別な場合があり得、かかる投与量は本発明の範囲を逸脱しない。通常の慣行によれば、それぞれの患者に対して適切な投与量は、投与の方法ならびに前記患者の体重および応答に照らして医師によって決定される。
【０１８２】
可能な組合せ
本発明は、１つまたは複数の一般式（Ｉ）の本発明による化合物の、１つまたは複数の有効成分との組合せにも関する。
【０１８３】
前記組合せのために適当な有効成分としては、特に抗肥満薬および抗糖尿病薬を挙げることができ、またリモナバント、メトフォルミンまたはスルホニル尿素も挙げることができる。
【０１８４】
本発明の態様のもう１つによれば本発明は、本発明による化合物または薬剤として許容されるこれの塩の有効投与量の患者への投与を含む、上記で示された病変を治療する方法にも関する。
【０１８５】
本発明の態様のもう１つによれば本発明は、上記で示された病変を治療するための式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるこれの塩にも関する。