(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩
【化１】
0005685580.tif 000234
（式中、
ＸはＦ、ＮＨ2、又はＨであり；
Ｒ1は
【化２】
0005685580.tif 000235
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オンイル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル又はチアゾリルは場合により、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3により置換されていてもよく；前記ピリミジルは場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；又は前記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣＨ3及びＣＨ3からなる群から独立して選択された２個の置換基により置換されており；前記チアゾリルはＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；又は
前記チアゾリルは、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、前記ベンゾチアゾール−２−イルは、場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルは場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；［１，２，４］オキサジアゾリルは、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2はＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦである）。
【請求項２】
Ｒ1が
【化３】
0005685580.tif 000236
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オンイル、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されたメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されたチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はチアゾリルが場合により、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3基により置換されていてもよく；前記ピリミジルは、場合によりいずれかの炭素原子にて、１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；前記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；又は前記チアゾリルが、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、前記ベンゾチアゾール−２−イルが、場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルが場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2がＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル
）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4がＨ、ＯＣＨ3又はＦである、請求項１に記載の化合物、
又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ1が
【化４】
0005685580.tif 000237
インドリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、ピリミジル、ピラジニル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されたメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されたチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、イソチアゾリル、又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、又はチアゾリルが場合により、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルが１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3により置換されていてもよく；前記ピリミジルが、場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；又は前記ピリミジニルが、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルが場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；又は前記チアゾリルが、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、前記ベンゾチアゾール−２−イルが、場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2がＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル又はＯＣＨ3であり；
Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣＨ3であり；あるいは、Ｒ2及びＲ3がこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4がＨ又はＦである、請求項２に記載の化合物、
又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ1が
【化５】
0005685580.tif 000238
インドリル、ピリミジル、ピリジン−２−オンイル、ピラジニル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又はピリジルであり、前記ピリジルが場合により、いずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は
前記ピリジルが、場合によりいずれかの２個の炭素原子にて１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3により置換されており；前記ピリミジニルが場合によりいずれかの炭素原子にて、１個のＮ（ＣＨ3）2基により置換されており；又は前記ピリミジニルが、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルが場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2がＣＦ3、ＣＮ、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ3がＨ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＦであり；
Ｒ4がＨ又はＦである、請求項３に記載の化合物、
又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項５】
ＸがＦ又はＨであり；
Ｒ1が
【化６】
0005685580.tif 000239
インドリル、ピリミジル、ピリジン−２−オンイル、メチルピリジン−２−オンイル、ピラジニル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又はピリジルであり、前記ピリジルが場合により、いずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は前記ピリジルが、場合によりいずれかの２個の炭素原子にて１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3により置換されており；前記ピリミジニルが、いずれかの炭素原子にて１個のＮ（ＣＨ3）2基により置換されており；前記ピリジン−２−オンイルがＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基によりＮ置換されており、又は前記ピリジン−２−オンイルが２個のメチル基により置換されており；前記チアゾリルがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2ＣＨ3又はＯＨにより置換されており；前記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2がＣＦ3であり、
Ｒ3がＨ又はＦであり、
Ｒ4がＨである、請求項４に記載の化合物、
又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項６】
以下のもの：
【化７】
0005685580.tif 000240
【化８】
0005685580.tif 000241
【化９】
0005685580.tif 000242
【化１０】
0005685580.tif 000243
【化１１】
0005685580.tif 000244
【化１２】
0005685580.tif 000245
【化１３】
0005685580.tif 000246
【化１４】
0005685580.tif 000247
【化１５】
0005685580.tif 000248
【化１６】
0005685580.tif 000249
【化１７】
0005685580.tif 000250
【化１８】
0005685580.tif 000251
【化１９】
0005685580.tif 000252
【化２０】
0005685580.tif 000253
からなる群から選択される化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項７】
以下のもの：
【化２１】
0005685580.tif 000254
【化２２】
0005685580.tif 000255
【化２３】
0005685580.tif 000256
【化２４】
0005685580.tif 000257
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項８】
次の化学構造：
【化２５】
0005685580.tif 000258
を有する、請求項７に記載の化合物、又は該化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬上許容され得る塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される、製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製するためのプロセスであって、還元剤の存在下で、式（Ｖ）の化合物
【化２６】
0005685580.tif 000259
を式（ＶＩ）の化合物
【化２７】
0005685580.tif 000260
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、プロセス。
【請求項１３】
請求項１２に記載のプロセスにより製造される生成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ又はＥｔ3Ｎの存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化２８】
0005685580.tif 000261
と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、式中、ＲaがＯＨ又はＣｌである、プロセス。
【請求項１５】
請求項１４のプロセスにより製造される生成物。
【請求項１６】
有効成分として請求項１に記載の化合物を含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるため製薬学的製剤。
【請求項１７】
前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、請求項１６に記載の製薬学的製剤。
【請求項１８】
前記症候群、障害又は疾患が：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病患者、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、請求項１６又は１７に記載の製薬学的製剤。
【請求項１９】
前記症候群、障害又は疾患が：２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満症、喘息、並びにアレルギー性喘息からなる群から選択される、請求項１６に記載の製薬学的製剤。
【請求項２０】
有効成分として請求項１に記載の化合物を含む、２型糖尿病、肥満及び喘息からなる群から選択される障害を処置するための製薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、走化性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対するアンタゴニストである置換されたジピペリジン化合物、製薬学的組成物、及びこれらの使用方法を目的とする。より詳細には、ＣＣＲ２アンタゴニストは、ＣＣＲ２介在性の症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるのに有用な、置換されたピペリジルアクリルアミド化合物である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２は受容体のＧＰＣＲファミリーのメンバーである。ＧＰＣＲファミリーの受容体は全て既知のケモカイン受容体であり、単核球とメモリーＴ細胞により発現される。ＣＣＲ２シグナル伝達カスケードは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）、及び脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。
【０００３】
走化性サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８〜１０ｋＤ）であり、細胞の遊走を促進する。ケモカインファミリーは、第一の高度に保存されたシステインと第二の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分けられる。
【０００４】
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ここで、ＣＣは隣接する第一及び第二システインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は強力な走化性因子であり、ＣＣＲ２に結合後、炎症部位への単球とリンパ球の遊走（走化性）を介在する。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ及びこれらに類する細胞により発現される。
【０００５】
単球が炎症組織に入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー、ここで、ＣＸＣは第一システインと第二システインとの間の１つのアミノ酸残基）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ2及びＬＴＢ4）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテアーゼ、及び補体成分等の複数の炎症誘発モジュレーターの二次供給源を提供する。
【０００６】
慢性炎症性疾患の動物モデル研究は、アンタゴニストによるＭＣＰ−１とＣＣＲ２の間の結合の阻害が炎症反応を抑制することを立証している。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、クローン病、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌等の炎症性疾病の病理に関与している（Ｒｏｌｌｉｎｓ  Ｂ  Ｊ，Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，１９９６，２：１９８；及びＤａｗｓｏｎ  Ｊら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３  Ｆｅｂ．７（１）：３５〜４８参照）。
【０００７】
単球の遊走は、ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＭＣＰ−１の抗体又は可溶性不活性フラグメントのいずれか）により阻害され、関節炎、喘息、及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１ノックアウト（ＫＯ）及びＣＣＲ２ノックアウトマウスはどちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳモデル）、ゴキブリアレルゲンに誘発される喘息、アテローム性動脈硬化症、及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、ＭＣＰ−１発現及び浸潤マクロファージ数の減少に相関する投与濃度での、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体）での処置時に好転している。
【０００８】
ＭＣＰ−１は、季節性及び慢性アレルギー性鼻炎の病原に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者の鼻粘膜に見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロで好塩基球からのヒスタミン放出を誘導することが判明している。アレルギー状態の間、アレルゲンとヒスタミンはどちらも、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜においてＭＣＰ−１及び他のケモカインの発現を引き起こす（すなわち、上方制御する）ことが分かっており、このような患者における正のフィードバックループの存在を示唆する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＭＣＰ−１に誘導され、単球及びリンパ球が炎症部位へ遊走することから生じるＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を、予防、処置及び寛解させるにあたって、小分子ＣＣＲ２アンタゴニストに対する必要性がいまだに存在している。
【００１０】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
【００１２】
【化１】
0005685580.tif 000002
式中、
ＸはＦ、ＮＨ2又はＨであり；
Ｒ1は
【００１３】
【化２】
0005685580.tif 000003
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オンイル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル又はチアゾリルは、場合によりＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は上記ピリジルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3基により置換されていてもよく；上記ピリミジルは、場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；又は上記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣＨ3及びＣＨ3からなる群から独立して選択された２個の置換基により置換されており；上記チアゾリルはＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；又は上記チアゾリルは、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、この場合上記ベンゾチアゾール−２−イルは、場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；上記ピリジン−２−オンイルは場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は上記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；この場合上記［１，２，４］オキサジアゾリルは、場合によりいずれかの炭素原子にてＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2はＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
【００１５】
【化３】
0005685580.tif 000004
式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の通りである。
【００１６】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
【００１７】
【化４】
0005685580.tif 000005
式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである。
【００１８】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＦ又はＨであり；
Ｒ1は
【００１９】
【化５】
0005685580.tif 000006
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オンイル、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されたメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されたチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド又はチアゾリルは場合により、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は上記ピリジルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3基により置換されていてもよく；上記ピリミジルは、場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；又は上記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；上記チアゾリルは、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＨにより置換されており；又は上記チアゾリルは、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、上記ベンゾチアゾール−２−イルは場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；上記ピリジン−２−オンイルは、場合によりＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は上記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；上記［１，２，４］オキサジアゾリルは場合によりいずれかの炭素原子にてＯＨ、ＣＣｌ3又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2はＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣ(1〜4)アルキルであり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ、ＯＣＨ3、又はＦである。
【００２０】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＦ又はＨであり；
Ｒ1は
【００２１】
【化６】
0005685580.tif 000007
インドリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリジン−２−オンイル、ピリミジル、ピラジニル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されたメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されたチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、イソチアゾリル、又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；上記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド又はチアゾリルは場合により、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＮＨ2、ＮＨＣＮ及びＢｒからなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は上記ピリジルは１個のＯＣＨ3基及び１個のＣＨ3基により置換されていてもよく；上記ピリミジルは、場合によりいずれかの炭素原子にて１個のＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基により置換されており；又は上記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；上記チアゾリルは、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、又はＯＨにより置換されており；又は上記チアゾリルは、場合により２個の隣接する炭素原子にて置換されて、縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成し、上記ベンゾチアゾール−２−イルは場合によりＢｒ又はＯＣＨ3により置換されており；上記ピリジン−２−オンイルは、場合によりＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は上記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；上記［１，２，４］オキサジアゾリルは場合によりいずれかの炭素原子にてＯＨ、ＣＣｌ3又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2はＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル又はＯＣＨ3であり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣＨ3であり；あるいは、Ｒ2及びＲ3はこれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成してもよく；
Ｒ4はＨ又はＦである。
【００２２】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＦ又はＨであり；
Ｒ1は
【００２３】
【化７】
0005685580.tif 000008
インドリル、ピリミジル、ピリジン−２−オンイル、ピラジニル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又はピリジルであり、上記ピリジルは場合により、いずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は上記ピリジルは、場合によりいずれかの２個の炭素原子にて１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3により置換されており；上記ピリミジニルは場合によりいずれかの炭素原子にて、１個のＮ（ＣＨ3）2基により置換されており；又は上記ピリミジニルは、いずれかの２個の炭素原子にて、１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3基により置換されており；上記ピリジン−２−オンイルは場合により、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基により置換されており、又は上記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；上記チアゾリルはＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル又はＯＨにより置換されており；上記［１，２，４］オキサジアゾリルは、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2はＣＦ3、ＣＮ、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ3はＨ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＦであり；
Ｒ4はＨ又はＦである。
【００２４】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩を包含する：
式中、ＸはＦ又はＨであり；
Ｒ1は
【００２５】
【化８】
0005685580.tif 000009
インドリル、ピリミジル、ピリジン−２−オンイル、メチルピリジン−２−オンイル、ピラジニル、チアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、又はピリジルであり、上記ピリジルは場合により、いずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3，ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択された１個の置換基により置換されており；又は上記ピリジルは、場合によりいずれかの２個の炭素原子にて１個のＯＨ基及び１個のＣＨ3により置換されており；上記ピリミジニルは、いずれかの炭素原子にて１個のＮ（ＣＨ3）2基により置換されており；上記ピリジン−２−オンイルはＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択された１個の置換基によりＮ置換されており、又は上記ピリジン−２−オンイルは２個のメチル基により置換されており；上記チアゾリルはＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2ＣＨ3又はＯＨにより置換されており；上記［１，２，４］オキサジアゾリルが、場合によりいずれかの炭素原子にて、ＯＨ、ＣＣｌ3、又はピロリジニルにより置換されており；
Ｒ2はＣＦ3であり；
Ｒ3はＨ又はＦであり；
Ｒ4はＨである。
【００２６】
本発明の他の実施形態は、以下のもの：
【００２７】
【化９】
0005685580.tif 000010
【００２８】
【化１０】
0005685580.tif 000011
【００２９】
【化１１】
0005685580.tif 000012
【００３０】
【化１２】
0005685580.tif 000013
【００３１】
【化１３】
0005685580.tif 000014
【００３２】
【化１４】
0005685580.tif 000015
【００３３】
【化１５】
0005685580.tif 000016
【００３４】
【化１６】
0005685580.tif 000017
【００３５】
【化１７】
0005685580.tif 000018
【００３６】
【化１８】
0005685580.tif 000019
【００３７】
【化１９】
0005685580.tif 000020
【００３８】
【化２０】
0005685580.tif 000021
【００３９】
【化２１】
0005685580.tif 000022
からなる群から選択される化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
【００４０】
本発明の他の実施形態は、以下のもの：
【００４１】
【化２２】
0005685580.tif 000023
【００４２】
【化２３】
0005685580.tif 000024
【００４３】
【化２４】
0005685580.tif 000025
からなる群から選択される化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
【００４４】
本発明の他の実施形態は、次の化学構造：
【００４５】
【化２５】
0005685580.tif 000026
を有する、化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
【００４６】
本発明の他の実施形態は、以下のもの：
【００４７】
【化２６】
0005685580.tif 000027
【００４８】
【化２７】
0005685580.tif 000028
【００４９】
【化２８】
0005685580.tif 000029
【００５０】
【化２９】
0005685580.tif 000030
【００５１】
【化３０】
0005685580.tif 000031
【００５２】
【化３１】
0005685580.tif 000032
【００５３】
【化３２】
0005685580.tif 000033
【００５４】
【化３３】
0005685580.tif 000034
【００５５】
【化３４】
0005685580.tif 000035
【００５６】
【化３５】
0005685580.tif 000036
【００５７】
【化３６】
0005685580.tif 000037
【００５８】
【化３７】
0005685580.tif 000038
【００５９】
【化３８】
0005685580.tif 000039
からなる群から選択される化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
【００６０】
本発明の他の実施形態は、次の化学構造：
【００６１】
【化３９】
0005685580.tif 000040
を有する、化合物、並びにこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ及び製薬上許容され得る塩である。
【００６２】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物と製薬上許容され得る担体とを含む、製薬学的組成物である。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物である。
【００６４】
本発明はまた、必要としている患者に、治療上の有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を提供する。本発明の一実施形態において、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患は、炎症症候群、障害又は疾患である。
【００６５】
本発明はまた、必要としている患者に治療上の有効量の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物、あるいはこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を提供する。この症候群、障害又は疾患は、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う、炎症状態である。
【００６６】
本発明はまた、必要としている患者に治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、予防する、処置する又は寛解させる方法を提供し、ここで、上記症候群、障害又は疾患は：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、肥満症、摂食障害（weight disorders）、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症（invasive staphyloccocia）、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎（periodonitis）、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌及び胃癌からなる群から選択される。好ましくは、症候群、障害又は疾患は：眼疾患、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息及び歯周病からなる群から選択される。
【００６７】
本発明はまた、有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物を投与することによって、哺乳類のＣＣＲ２活性を阻害する方法にも関する。
【００６８】
他の実施形態では、本発明は、実施例１〜実施例６４のいずれかの実施例のプロセスにより作製された生成物に関する。
【００６９】
他の実施形態では、本発明は、実施例＃１〜６４のいずれかの、より極性の低い異性体化合物に関する。好ましくは化合物は、実施例１の、より極性の低い異性体である。
【００７０】
他の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で、式（Ｖ）の化合物
【００７１】
【化４０】
0005685580.tif 000041
を式（ＶＩ）の化合物
【００７２】
【化４１】
0005685580.tif 000042
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【００７３】
他の実施形態では、本発明は上記プロセスにより製造される生成物に関する。
【００７４】
他の実施形態では、本発明は、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ又はＥｔ3Ｎの存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【００７５】
【化４２】
0005685580.tif 000043
を式（ＸＩＩ）の化合物
【００７６】
【化４３】
0005685580.tif 000044
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関し、式中、ＲaはＯＨ又はＣｌである。
【００７７】
他の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。
【００７８】
他の実施形態では、本発明は、喘息又は肥満症から選択される障害の処理に使用するために、ＣＣＲ２アンタゴニストを同定することを目的とした、ｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
【００７９】
他の実施形態では、本発明は、実施例６９、７０又は７１に記載のようにＣＣＲ２のアンタゴニストを同定するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
【００８０】
定義
用語「アルキル」は、特に指示がない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方のラジカルを指し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。
【００８１】
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
【００８２】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルラジカルとしては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜8)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、Ｃ(3〜12)シクロアルキル、Ｃ(3〜20)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。
【００８３】
用語「オキソ」は官能基
【００８４】
【化４４】
0005685580.tif 000045
を指す。
【００８５】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和された又は部分的に不飽和の単環式シクロアルキル環ラジカルを指し、ここで、１〜３個の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されている。このヘテロ原子は、いずれかの許容される酸化状態で存在し得る。ラジカルは、炭素原子又は窒素原子からの水素原子の除去により生じ得る。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、限定するものではないが、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが挙げられる。
【００８６】
用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員若しくは７員の単環式、又は８員若しくは１０員の二環式芳香環系を指し、このとき窒素及び硫黄原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
用語「へテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子（ここで、窒素及び硫黄原子は、いずれかの許容された酸化状態で存在することができる）を指す。
【００８８】
薬剤での使用に関し、本発明の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。ＦＤＡにより認可された製薬上許容され得る塩形態（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）としては、製薬上許容できる酸性／アニオン性の又は塩基性／カチオン性の塩が挙げられる。
【００８９】
本明細書を通して、化合物はシリカゲルカラムで分離されるものとして記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性の低い化合物が、より極性の高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「より極性が低い異性体」は、シリカゲル型の分離媒体から先に溶出する異性体を指す。
【００９０】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。
【００９１】
【表１】
0005685580.tif 000046
【００９２】
製薬上許容され得る酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
製薬上許容され得る塩基性／カチオン性の塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）又は亜鉛が挙げられる。
【００９４】
使用方法
本発明は、必要としている患者に有効量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法を目的とする。
【００９５】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物が有用であるＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患の例としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌が挙げられる。
【００９６】
本発明の方法に関して用語「投与」は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はこれらの形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載のような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に予防する、処置する又は寛解させるための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【００９７】
用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し（若しくは発症し易く）、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。
【００９８】
用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防する、処置する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
【００９９】
用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与するいずれかの炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部位に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる（百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである）：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）又は全て（１６％）、並びに疾患の過程により、急性（１６％）、反復性（２６％）又は慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎を有するもの（・１９％）は、積極的な処置にもかかわらず、単眼視力喪失（９％）、両眼視力喪失（２％）、又は単眼若しくは両眼視力損傷（８％）といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎の殆どのケースは原因が不明であるが、既知の原因には、感染（例えばトキソプラズマ症、サイトメガロウイルスなど）、又は全身性炎症及び／若しくは自己免疫疾患（例えば若年性ＲＡ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連の脊椎関節症、サルコイドーシスなど）の要素としての発症が含まれる。（ＨＬＡ−Ｂ２７：ヒト白血球抗原Ｂ*２７−染色体６上の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）内のＢローカスによりコードされ、Ｔ細胞に微生物抗原を提示するクラスＩ表面抗原。ＨＬＡ−Ｂ２７は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。）
【０１００】
ＣＣＲ２阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量で、１日量を１回で又は分割して治療上の有効量で投与してもよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
【０１０１】
本発明の化合物又はその製薬学的組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、処置されている具体的な患者に関連する要因は、投与量を適切な治療濃度に調節する必要性をもたらす。したがって、上記投与量は平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも本発明の範囲内である。
【０１０２】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、いずれかの既知の製薬上許容され得る担体を含む製薬学的組成物中に処方してよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【０１０３】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物の製薬上許容され得る塩としては、無機又は有機の酸又は塩基から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基を備えた塩並びにアルギニンなどのアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。
【０１０４】
本発明の製薬学的組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【０１０５】
本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかとともに混合することからなる製薬学的組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される製薬学的組成物を含む。本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じるいずれかの生成物を包含することを意図する。
【０１０６】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般有機溶媒とともに溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、イオン結合及び共有結合の度合いが変化することを伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
【０１０７】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の処置方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を処置、改善又は予防する手段を包含する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、特にＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を処置する薬剤として使用するための実施例又は式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）に記載した化合物に関する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２活性の上昇又は不適切なＣＣＲ２活性に関連する疾患の処置用の薬剤の調製のための、実施例に記載される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。
【０１１０】
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の処置法では、用語「投与」は、具体的に開示された化合物を用いた、又は具体的に開示されなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に変換される化合物を用いた、記載する種々の障害の処置を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【０１１１】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべきエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。
【０１１２】
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して化合物を分割してもよい。
【０１１３】
本発明の化合物を調製する方法のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要がある、及び／又はその方が望ましい場合がある。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されるものなどの、従来の保護基により達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されてよい。
【０１１４】
一般的な反応スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、すなわち本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１１６】
【化４５】
0005685580.tif 000047
【０１１７】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物に至る合成経路を示す。市販のアゼチジン（ＩＩ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣ等のカップリング試薬の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて酸（ＩＩＩ）と反応させ、対応するアミド（ＩＶ）を得る。このスキームにおいて、酸（ＩＩＩ）は、Ｉｎｇｅｒｓｏｌｌ，Ａ．Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９３２，ＸＩＩ，４０〜２により記載された手順に従い、塩化ベンゾイルの代わりに市販の
【０１１８】
【化４６】
0005685580.tif 000048
を用いて調製されている。
【０１１９】
アミド（ＩＶ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中で、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸等の酸により約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて処理して、アミン（Ｖ）を得る。
【０１２０】
アミン（Ｖ）を、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基中、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＣＮ）3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用い又は用いずに、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、好適に置換されたケトン（ＶＩ）と反応させて、対応するアゼチジン（Ｉ）を得る。
【０１２１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１２２】
【化４７】
0005685580.tif 000049
【０１２３】
市販されているアゼチジン（ＶＩＩ）を、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、分子ふるいを用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基中で、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＣＮ）3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下で、０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、好適に置換されたケトン（ＶＩ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＶＩＩＩ）を得る。
【０１２４】
アゼチジン（ＶＩＩＩ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸で処理して、対応するアミン（ＩＸ）を得る。
【０１２５】
アミン（ＩＸ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて酸（Ｘ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＸＩ）を得る。
【０１２６】
アゼチジン（ＸＩ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて１Ｎ  ＨＣｌ又はＨ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸で処理して、対応するアミン（ＸＩＩ）を得る。
【０１２７】
アミン（ＸＩＩ）を酸（ＸＩＩＩ）と反応させる。ＲaがＯＨの場合、反応は、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて行われる。ＲaがＣｌの場合、反応は、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−チルモルホリンなどの有機塩基の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて行われて、対応するアゼチジン（Ｉ）を得る。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＶＩ）から誘導され得る。（ＶＩ）の調製は、スキーム３に概略される。
【０１２９】
【化４８】
0005685580.tif 000050
【０１３０】
市販のハロゲン化アリール又はアリールアルカンＲ1Ｚ（式中、Ｒ1は式（Ｉ）に定義された通りである）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌなどの有機金属剤の存在下で、約−７８℃〜約０℃の範囲内の温度にて市販のケトン（ＸＩＶ）と反応させて、対応するケタール（ＸＶ）を得る。
【０１３１】
ケタール（ＸＶ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦ等の有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１Ｎ  ＨＣｌ又は１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＶＩ）を得る。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＩＸ）から誘導され得る。（ＸＩＸ）の調製は、スキーム４に概略される。
【０１３３】
【化４９】
0005685580.tif 000051
【０１３４】
ケタール（ＸＶＩ）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケン（ＸＶＩＩ）を生成させる。
【０１３５】
アルケン（ＸＶＩＩ）を、５〜１０％  Ｐｄ／Ｃにより触媒される３４．５〜３４４．７ｋＰａ（５〜５０ｐｓｉ）の圧力下で、約２５℃〜約５０℃の範囲内の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応するアルカン（ＸＶＩＩＩ）を生成させる。
【０１３６】
アルカン（ＸＶＩＩＩ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4で処理して、対応するケトン（ＸＩＸ）を得る。
【０１３７】
あるいは、スキーム５に概説されるプロセスに従って化合物（ＸＶＩＩ）を調製することもできる。
【０１３８】
【化５０】
0005685580.tif 000052
【０１３９】
市販のアリールボロン酸（ＸＸ）（式中、Ｒ1は式（Ｉ）に定義される通りである）を、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，９１０９〜９１２２に記載の方法に従って調製したビニルトリフラート（ＸＸＩ）と、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケン（ＸＶＩＩ）を生成させる。
【０１４０】
あるいは、市販のアリール又はヘテロアリールハロゲン化物Ｒ1Ｚを、Ｂｉｒｃｈ，Ａ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，の国際公開第２００６０６４１８９号に従って調製したビニルボロン酸エステル（ＸＸＩＩ）と、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケン（ＸＶＩＩ）を生成させる。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＩＩＩ）から誘導され得る。ケトンはスキーム６に概説されるプロセスに従って調製され得る。
【０１４２】
【化５１】
0005685580.tif 000053
【０１４３】
ケタール（ＸＶＩ）を、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−７８℃〜約０℃の範囲内の温度にてＤＡＳＴ又はトリフルオロスルホニルフッ化物などのフッ素化剤で処理して、対応するフッ化物（ＸＸＩＶ）を得る。
【０１４４】
フッ化物（ＸＸＩＶ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＸＸＩＩＩ）を得る。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＸＶ）から誘導され得る。ケトン（ＸＸＶ）はスキーム７に概説されるプロセスに従って調製され得る。
【０１４６】
【化５２】
0005685580.tif 000054
【０１４７】
市販の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミドを、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、Ｔｉ（ＯＥｔ）4又はＣｕＳＯ4などのカップリング剤の存在下で、約２５℃〜約８０℃の範囲内の温度にて、市販の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンと反応させて、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミドを生成させる。
【０１４８】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミドを、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−７８℃〜約２５℃の範囲内の温度にてＲ1ＭｇＢｒ又はＲ1Ｌｉなどの有機金属剤で処理して、対応するスルホンアミド（ＸＸＶＩ）を生成させる。
【０１４９】
スルフィンアミド（ＸＸＶＩ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＸＸＶ）を生成させる。
【０１５０】
Ｒ1がＮ又はＯを介してシクロヘキシル環に結合している式（Ｉ）の化合物が、スキーム８に概説されるプロセスに従って調製できる。
【０１５１】
【化５３】
0005685580.tif 000055
【０１５２】
市販のＯＨ又はＮＨ置換されているＲ1を、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3又はＮａＨなどの無機塩基の存在下で、約２５℃〜約８０℃の温度にてアルキルトシラート又はアルキルメシラート（ＸＸＶＩＩ）と反応させて、対応するケタール（ＸＶＩＩＩ）を生成させる。
【実施例】
【０１５３】
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１５４】
実施例１：Ｎ−（｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０１５５】
【化５４】
0005685580.tif 000056
【０１５６】
−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり滴加することにより、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ又はエーテル（３０ｍＬ）溶液を処理した。−７８℃にて、反応物を更に２０分にわたって撹拌した。１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，４．３７ｇ，２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を反応物にゆっくり滴加した。添加後、反応物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、室温に加温した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）上のシリカゲルカラムにより固体を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０１５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５８】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
【０１５９】
【化５５】
0005685580.tif 000057
【０１６０】
前述の工程で調製した８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（４．００ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を、１Ｎ  ＨＣｌ（およそ１６ｍＬ）／アセトン（２０ｍＬ）により室温で４時間にわたって処理した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより固体を精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０１６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０１６２】
工程Ｃ：４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エノン
【０１６３】
【化５６】
0005685580.tif 000058
【０１６４】
４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの，７５０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）を、室温にてＢｕｒｇｅｓｓ’試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．１９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を１０時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１６５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６６】
工程Ｄ：３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６７】
【化５７】
0005685580.tif 000059
【０１６８】
３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡｓｔａＴｅｃｈ，１．２ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）及び（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ，１．５７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温にて４時間にわたってＥＤＣＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．２２ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）により処理した。反応溶液をＤＣＭと水との間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１６９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１７０】
工程Ｅ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド遊離塩基，ＨＣｌ塩及びＴＦＡ塩
【０１７１】
【化５８】
0005685580.tif 000060
【０１７２】
３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの，７．５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を、室温にて４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた。反応物を更に４時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩（黄色発泡体）として得た。
【０１７３】
３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１０ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＴＦＡとＤＣＭの１：１比の混合溶液（１０ｍＬ）に溶解させた。反応物を更に２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、表題化合物を、ＴＦＡを過剰に含有するＴＦＡ塩（無色油）として得た。
【０１７４】
ＭｅＯＨ中の塩をＮａ2ＣＯ3で一晩処理することにより、遊離塩基を得た。固体を濾過し、残留物を乾燥させて、分析的特性評価のための表題化合物を得た。更なる反応にはＨＣｌ又はＴＦＡ塩を一般使用した。
【０１７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７６】
工程Ｆ：Ｎ−（｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７７】
【化５９】
0005685580.tif 000061
【０１７８】
４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エノン（工程Ｃで調製したもの，１．０２ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドＨＣｌ塩（前述の工程で調製したもの，２．５４ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、ＴＥＡ（２．８０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）により１０分にわたって処理し、次いで室温で更に４時間にわたってＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．２０ｇ，１５ｍｍｏｌ）により処理した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。有機層を分離し、水層をクロロホルム／ＩＰＡの「カクテル」（およそ３：１，体積／体積）で３回抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０１８０】
工程Ｇ：Ｎ−（｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１８１】
【化６０】
0005685580.tif 000062
【０１８２】
完全水素モード（full hydrogen mode）下で、５％のＰｄ／Ｃカートリッジを使用して、室温にて、工程Ｂの、Ｎ−（｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの，５００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）（連続フロー型の水素化リアクター）（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）を通過させた。得られた溶液を、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより濃縮、精製し、２種の表題化合物を白色固体として得た。
【０１８３】
１ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１８４】
１ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９  ９ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
実施例２：Ｎ−（｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−メトキシ−ピリジン
【０１８６】
【化６１】
0005685580.tif 000063
【０１８７】
トリフルオロ−メタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルエステル（ＪＯＣ  ６９，３９４３，２００４に従って調製，１．２７ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）と２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，６３７ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）との混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（４．００ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ，２Ｎ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で１６時間にわたって１００℃に加熱し、次いで室温に冷却して酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−メトキシ−ピリジンを無色の油として得た。
【０１８８】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．９９〜４．０７（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８９】
工程Ｂ：４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エノン
【０１９０】
【化６２】
0005685580.tif 000064
【０１９１】
３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−メトキシ−ピリジン（前述の工程で調製したもの，２１１ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）とアセトニトリルの混合物に、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ，１Ｍ）を添加した。ＨＰＬＣが出発物質の消費を示すまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エノンを得た。
【０１９２】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２０４（ＭＨ＋）。
【０１９３】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１９４】
【化６３】
0005685580.tif 000065
【０１９５】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０１９６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９８〜８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６〜５．８２（ｍ，１Ｈ），４．５２〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７６〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｎｏｎｅ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４８９（ＭＨ＋）。
【０１９７】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１９８】
【化６４】
0005685580.tif 000066
【０１９９】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（前述の工程で調製したもの）の水素化により、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２００】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５〜８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７６〜６．８８（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４７〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５５〜３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９６〜３．１０（ｍ，２Ｈ），１．０６〜２．５３（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４９１（ＭＨ＋）。
【０２０１】
実施例３：Ｎ−（｛１−［４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−３−オール
【０２０２】
【化６５】
0005685580.tif 000067
【０２０３】
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン（国際公開第２００６０６４１８９号に記載のように調製，０．２９２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１７７ｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．０４８ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍＬ）に溶解させ、２ＭのＮａ2ＣＯ3（２．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）水溶液で処理し、数分間アルゴンによりバブリングし、還流冷却器内で２４時間にわたって１００℃に加熱した。周囲温度へと冷却した後、反応物を水で（３０ｍＬ）希釈し、ジクロロメタンにより３回抽出し、水層をｐＨ約７に酸性化し、ジクロロメタンで２回以上抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。この油をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上で薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０２０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，０Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９５〜６．０９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．４，４．４，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ15ＮＯ3に対する質量計算値：２３３；実測値：２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
工程Ｂ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−オール
【０２０６】
【化６６】
0005685580.tif 000068
【０２０７】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−３−オール（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２０８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ3）δ  ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６〜３．９９（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２〜１．９４（ｍ，６Ｈ），１．６０〜１．７２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ17ＮＯ3に対する質量計算値：２３５；実測値：２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
工程Ｃ：４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
【０２１０】
【化６７】
0005685580.tif 000069
【０２１１】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２１２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ3）δ  ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９９〜２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ13ＮＯ2に対する質量計算値：１９１；実測値：１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２１４】
【化６８】
0005685580.tif 000070
【０２１５】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ3）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２〜２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．１５〜１．３８（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
工程Ｅ：Ｎ−（｛１−［４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドヘミスクシナート塩
前述の工程の生成物（０．５５６ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）とこはく酸（０．０６９ｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）を２−プロパノールに溶解し、減圧下で濃縮して乾燥させ、アセトニトリル／水（１００ｍＬ）に溶解し、十分に凍結するまでの間−７８℃（ドライアイス／アセトン）に冷却し、凍結乾燥器で１８時間にわたって凍結乾燥させて、表題化合物をふわふわした白色の非晶質の粉末として得た（６７２ｍｇ）。
【０２１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８〜７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．５Ｈ［２−ＰｒＯＨ］），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３１〜２．４２（ｍ，３Ｈ），１．７９〜１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２９〜１．５１（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ［２−ＰｒＯＨ］）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
実施例４：Ｎ−（｛１−［４−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドヘミスクシナート塩
【０２２０】
【化６９】
0005685580.tif 000071
【０２２１】
実施例３の工程Ａ〜Ｅに記載のようにして、表題化合物を、２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
【０２２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜７．０８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６〜２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．３１〜２．３７（ｍ，１Ｈ），１．７２〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３３〜１．５０（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
実施例５：Ｎ−（｛１−［４−（５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２２４】
【化７０】
0005685580.tif 000072
【０２２５】
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物を、５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
【０２２６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．５５〜３．６７（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．５７（ｍ，１Ｈ），２．００〜２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４８〜１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３３〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
実施例６：Ｎ−（｛１−［４−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２２８】
【化７１】
0005685580.tif 000073
【０２２９】
実施例２の工程Ａ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物を、５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から金色の固体として調製した。
【０２３０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），２．３９〜２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．７６（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
実施例７：Ｎ−（｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２３２】
【化７２】
0005685580.tif 000074
【０２３３】
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物を、４−ヨード−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
【０２３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００〜８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．５０〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７〜３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６３〜３．８２（ｍ，２Ｈ），２．４１〜２．５１（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３６〜１．６３（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
実施例８：Ｎ−（｛１−［４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２３６】
【化７３】
0005685580.tif 000075
【０２３７】
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載のように、表題化合物を、４−ブロモ−３−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
【０２３８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４〜７．２２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓｘｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４〜４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４〜３．０４（ｍ，３Ｈ），２．３０〜２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６４〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４７〜１．５４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
実施例９：Ｎ−（｛１−［４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２４０】
【化７４】
0005685580.tif 000076
【０２４１】
Ｎ−（｛１−［４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．１０１ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，実施例８に記載のように調製）をＡｒ下で無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０．８３Ｎの三臭化ホウ素／ジクロロメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．００ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２４時間にわたって撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした後、反応物を周囲温度で３０分にわたって撹拌し、３：１比のＥｔＯＡｃ／２−プロパノールで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して金色の粘性物質を得、これをシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー（１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／０．６Ｎのアンモニア）により精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０２４２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９〜７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０〜２．８９（ｍ，３Ｈ），２．２６〜２．３８（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３１〜１．５０（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
実施例１０：Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−ベンジルオキシ−３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン
【０２４４】
【化７５】
0005685580.tif 000077
【０２４５】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を、２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ピリジン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）から白色の固体として調製した。
【０２４６】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：３２４（ＭＨ＋）。
【０２４７】
工程Ｂ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−オール
【０２４８】
【化７６】
0005685580.tif 000078
【０２４９】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、２−ベンジルオキシ−３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２５０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２３６（ＭＨ＋）。
【０２５１】
工程Ｃ：４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
【０２５２】
【化７７】
0005685580.tif 000079
【０２５３】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２５４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：１９２（ＭＨ＋）。
【０２５５】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２５６】
【化７８】
0005685580.tif 000080
【０２５７】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２５８】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０２５９】
実施例１１：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−４−オール
【０２６０】
【化７９】
0005685580.tif 000081
【０２６１】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を、４−ヒドロキシ−３−ブロモ−ピリジン（ＳｙｎＣｈｅｍ）から白色の固体として調製した。
【０２６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６〜６．９０（ｍ，１Ｈ），５．８９〜６．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），２．５５〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２３４（ＭＨ＋）。
【０２６３】
工程Ｂ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−４−オール
【０２６４】
【化８０】
0005685580.tif 000082
【０２６５】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−４−オール（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８１〜７．９４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８〜４．０４（ｍ，４Ｈ），２．９２〜３．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０〜２．０２（ｍ，４Ｈ），１．５２〜１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２３６（ＭＨ＋）。
【０２６７】
工程Ｃ：４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
【０２６８】
【化８１】
0005685580.tif 000083
【０２６９】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−４−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２７０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：１９２（ＭＨ＋）。
【０２７１】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２７２】
【化８２】
0005685580.tif 000084
【０２７３】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２７４】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０２７５】
実施例１２：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−４−オール
【０２７６】
【化８３】
0005685580.tif 000085
【０２７７】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を、２−ブロモ−ピリジン−４−オール（ＳｙｎＣｈｅｍ）から白色の固体として調製した。
【０２７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０５〜８．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９７〜７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５４〜６．６９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），２．８３〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５８〜２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２３４（ＭＨ＋）。
【０２７９】
工程Ｂ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−４−オール
【０２８０】
【化８４】
0005685580.tif 000086
【０２８１】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−４−オール（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０７〜８．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｎｏｎｅ，２Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），２．８２〜３．０１（ｍ，０Ｈ），１．９４〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，４Ｈ），１．５７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２３６（ＭＨ＋）。
【０２８３】
工程Ｃ：４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
【０２８４】
【化８５】
0005685580.tif 000087
【０２８５】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−４−オール（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６〜２．８１（ｍ，１Ｈ），１．６０〜２．０４（一連のｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：１９２（ＭＨ＋）。
【０２８７】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２８８】
【化８６】
0005685580.tif 000088
【０２８９】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０２９０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０２９１】
実施例１３：Ｎ−（｛１−［４−（５−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
【０２９２】
【化８７】
0005685580.tif 000089
【０２９３】
６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イルアミン（５−アミノ−２−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載のように調製，０．１５８ｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．０８０ｍＬ，０．８４６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度でＡｒ下で１８時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄しＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を青みがかった固体として得た。
【０２９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９１〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６３〜１．７７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ3に対する質量計算値：２７６；実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（５−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２９６】
【化８８】
0005685580.tif 000090
【０２９７】
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のように、表題化合物を、Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（前述の工程で調製したもの）から淡黄色の固体として得た。
【０２９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．０７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６〜７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１〜４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９〜３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５６〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７７〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．５６（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ30Ｎ5Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：５１７；実測値：５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
実施例１４：Ｎ−（｛１−［４−（５−ビス−｛メタンスルホニル｝−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド及びＮ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−ビス−（メタンスルホニル）−アミド
【０３００】
【化８９】
0005685580.tif 000091
【０３０１】
６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例２の工程Ａ〜Ｂに記載のようにして５−アミノ−２−ブロモピリジンから調製したもの，０．１５８ｇ，０．６７５ｍｍｏｌ，）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸クロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．０６５ｍＬ，０．８３７ｍｍｏｌ）で処理し、Ａｒ下で周囲温度で２日間にわたって撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して乾燥させ、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（１：１比ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、展開の遅い側（slow-running）ではモノスルホンアミドを白色の針状固体として、展開の速い側（fast-running）ではビス−スルホンアミドを白色の非晶質の粉末として得た。
【０３０２】
Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓに対する質量計算値：３１２；実測値：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−ビス−（メタンスルホニル）−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓ2に対する質量計算値：３９０；実測値：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（５−ビス−｛メタンスルホニル｝−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３０５】
【化９０】
0005685580.tif 000092
【０３０６】
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物を、Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−ビス−（メタンスルホニル）−アミド（前述の工程で調製したもの）から生成させ、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー（１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して黄橙色の固体を得た。
【０３０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．０１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８３〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３９〜１．５８（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ32Ｎ5Ｏ6Ｆ3Ｓ2に対する質量計算値：６３１；実測値：６３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
実施例１５：Ｎ−（｛１−［４−（５−メタンスルホニル−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３０９】
【化９１】
0005685580.tif 000093
【０３１０】
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物を、Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド（実施例１４の工程Ａに記載されるもの）から調製し、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー（１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して淡黄色の固体を得た。
【０３１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓｘｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７５〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．５５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ30Ｎ5Ｏ4Ｆ3Ｓに対する質量計算値：５５３；実測値：５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
実施例１６：Ｎ−［（１−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【０３１３】
【化９２】
0005685580.tif 000094
【０３１４】
６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載のように５−アミノ−２−ブロモピリジンから調製，０．１４８ｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）をＡｒ下で無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１００ｍＬ，０．７２０ｍｍｏｌ）で処理し、還流冷却器内で５０℃で３日間にわたって撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０３１５】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ17Ｎ2Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：３３０；実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
工程Ｂ：Ｎ−［（１−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３１７】
【化９３】
0005685580.tif 000095
【０３１８】
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物をＮ−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（前述の工程で調製したもの）から調製し、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー（３：２：１比ＭｅＣＮ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）により精製して、淡黄色の固体を得た。
【０３１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １１．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０７（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８３〜３．９４（ｍ，３Ｈ），２．５８〜２．７９（ｍ，１Ｈ），１．８２〜２．０１（ｍ，３Ｈ），１．３９〜１．７４（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｆ6に対する質量計算値：５７１；実測値：５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
実施例１７：Ｎ−［（１−｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【０３２１】
【化９４】
0005685580.tif 000096
【０３２２】
実施例３の工程Ａ〜Ｂに及び実施例１６の工程Ａ記載のようにして、表題化合物を、３−アミノ−２−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
【０３２３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ17Ｎ2Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：３３０；実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ）
【０３２４】
工程Ｂ：Ｎ−［（１−｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３２５】
【化９５】
0005685580.tif 000097
【０３２６】
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物を、Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（前述の工程で調製したもの）から調製し、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー（３：２：１比ＭｅＣＮ：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）により精製して、明るい桃色の固体を得た。
【０３２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５０〜８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３９〜８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０〜４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．９８（ｍ，４Ｈ），１．１６〜１．６４（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｆ6に対する質量計算値：５７１；実測値：５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
実施例１８：Ｎ−（｛１−［４−（３−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
【０３２９】
【化９６】
0005685580.tif 000098
【０３３０】
実施例２の工程Ａ〜Ｂ及び実施例１３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を、３−アミノ−２−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
【０３３１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ3に対する質量計算値：２７６；実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）
【０３３２】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（３−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３３３】
【化９７】
0005685580.tif 000099
【０３３４】
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のようにして、表題化合物をＮ−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（前述の工程で調製したもの）から調製し、シリカゲル上での薄層分取クロマトグラフィー（１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、青みがかった固体を得た。
【０３３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２〜３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６〜２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５７〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ30Ｎ5Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：５１７；実測値：５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
実施例１９：Ｎ−（｛１−［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【０３３７】
【化９８】
0005685580.tif 000100
【０３３８】
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載のように３−アミノ−２−ブロモピリジンから調製，０．１４１ｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）をＡｒ下で無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸クロリド（０．１５５ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）、数滴の無水ピリジンで処理し、周囲温度で２４時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、水層をジクロロメタンで３回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を非常に吸湿性の黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓに対する質量計算値：３１２；実測値：３１３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（３−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３３９】
【化９９】
0005685580.tif 000101
【０３４０】
実施例３の工程Ｃ〜Ｄに記載のように、表題化合物をＮ−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド（前述の工程で調製したもの）から青みがかった固体として調製した。
【０３４１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓｘｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８３〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３７〜１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ30Ｎ5Ｏ4Ｆ3Ｓに対する質量計算値：５５３；実測値：５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
実施例２０：Ｎ−（｛１−［４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３４３】
【化１００】
0005685580.tif 000102
【０３４４】
Ｎ−［（１−｛４−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１７の工程Ｂに記載のように調製，０．０４２ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、粉末炭酸カリウム（１．１０３，０．７３０ｍｍｏｌ）／水（３ｍＬ）溶液で処理し、周囲温度で５日間にわたって撹拌し、次いで還流冷却器内で１８時間にわたって７０℃に加熱した。減圧下でメタノールを除去した後、反応物を水で希釈し、３：１比のＥｔＯＡｃ／２−ＰｒＯＨで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
【０３４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７〜２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９２〜２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ28Ｎ5Ｏ2Ｆ3に対する質量計算値：４７５；実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
実施例２１：Ｎ−（｛１−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３４７】
【化１０１】
0005685580.tif 000103
【０３４８】
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載のように、表題化合物を５−アミノ−２−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から黄色の固体として調製した。
【０３４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７〜８．７５（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３１〜４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９７〜４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．７５（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ28Ｎ5Ｏ2Ｆ3に対する質量計算値：４７５；実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
実施例２２：Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０３５１】
【化１０２】
0005685580.tif 000104
【０３５２】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を、６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
【０３５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２  ９ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．０２  ９ｓ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５４】
工程Ｂ：６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０３５５】
【化１０３】
0005685580.tif 000105
【０３５６】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３５７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２３４；実測値：２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
工程Ｃ：４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
【０３５９】
【化１０４】
0005685580.tif 000106
【０３６０】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３６１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏに対する質量計算値１９０；実測値：１９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３６３】
【化１０５】
0005685580.tif 000107
【０３６４】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３６５】
２２ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１〜２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７０〜１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５２〜１．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０３６６】
２２ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６７〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１〜６．７４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６５〜３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．００（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０〜２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７１〜１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５４〜１．６８（ｍ，４Ｈ）
【０３６７】
実施例２３：Ｎ−（｛１−［４−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン
【０３６８】
【化１０６】
0005685580.tif 000108
【０３６９】
６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例２２の工程Ａに記載のように調製，２．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）を、０℃でＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ，９５％，５５０ｍｇ，２１．６ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を２０分にわたって撹拌し、ＭｅＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ，８１０μＬ，１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２時間かけて反応物を室温に加温した。ＭｅＯＨ（およそ１ｍＬ）を添加して、過剰なＮａＨをクエンチした。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０３７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７１】
工程Ｂ：［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン
【０３７２】
【化１０７】
0005685580.tif 000109
【０３７３】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３７４】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２４８；実測値：２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
工程Ｃ：４−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
【０３７６】
【化１０８】
0005685580.tif 000110
【０３７７】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３７８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏに対する質量計算値，２０４；実測値：２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３８０】
【化１０９】
0005685580.tif 000111
【０３８１】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３８２】
２３ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（４Ｈ）。
【０３８３】
２３ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３５（４Ｈ）。
【０３８４】
実施例２４：Ｎ−［（１−｛４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３８５】
【化１１０】
0005685580.tif 000112
【０３８６】
実施例１６の工程Ａに記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをトリフルオロアセチル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０３８８】
実施例２５：Ｎ−（｛１−［４−（６−シアノアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３８９】
【化１１１】
0005685580.tif 000113
【０３９０】
Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＨ（９５％，１０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を２０分にわたって撹拌し、ＢｒＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ，３２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２時間かけて反応物を室温に加温した。ＭｅＯＨ（およそ０．２ｍＬ）を添加し、過剰なＮａＨをクエンチした。反応溶液をＤＣＭと水との間で分画した。水層をクロロホルムとＩＰＡの「カクテル」（３：１比，体積／体積）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いで溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより油を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０３９１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０３９２】
実施例２６：Ｎ−（｛１−［４−（６−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３９３】
【化１１２】
0005685580.tif 000114
【０３９４】
実施例１９の工程Ａに記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをメシル化することにより、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０３９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７，６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０３９６】
実施例２７：Ｎ−（｛１−［４−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−４−イルアミン
【０３９７】
【化１１３】
0005685580.tif 000115
【０３９８】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を３−ブロモ−ピリジン−４−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
【０３９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４００】
工程Ｂ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−４−イルアミン
【０４０１】
【化１１４】
0005685580.tif 000116
【０４０２】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−４−イルアミン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４０３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２３４；実測値：２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
工程Ｃ：４−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
【０４０５】
【化１１５】
0005685580.tif 000117
【０４０６】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−４−イルアミン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４０７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏに対する質量計算値，１９０；実測値：１９１，（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４０９】
【化１１６】
0005685580.tif 000118
【０４１０】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４１１】
２７ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０４１２】
２７ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８  ９ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０４１３】
実施例２８：Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４１４】
【化１１７】
0005685580.tif 000119
【０４１５】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（実施例２２の工程Ｃに記載のように調製）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＸＩＩ，４０〜２（１９３２）に記載の手順に従うことによりアナログ合成（analog synthesis））を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５〜２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０４１７】
実施例２９：Ｎ−（｛１−［４−（４−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド及びＮ−（｛１−［４−（４−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４１８】
【化１１８】
0005685580.tif 000120
【０４１９】
実施例２３の工程Ａに記載の手順を用いて、Ｎ−（｛１−［４−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２７に記載のように調製）にＮａＨ誘導型のメチル化を行うことにより、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４２０】
２９ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い分画
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０４２１】
２９ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い分画
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2に対する質量計算値，５０３；実測値：５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
実施例３０：Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０４２３】
【化１１９】
0005685580.tif 000121
【０４２４】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４２６】
工程Ｂ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０４２７】
【化１２０】
0005685580.tif 000122
【０４２８】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４２９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２３４；実測値：２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
工程Ｃ：４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
【０４３１】
【化１２１】
0005685580.tif 000123
【０４３２】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−イルアミン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４３３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２３４；実測値：２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４３５】
【化１２２】
0005685580.tif 000124
【０４３６】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４３７】
３０ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０４３８】
３０ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０４３９】
実施例３１：Ｎ−（｛１−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４４０】
【化１２３】
0005685580.tif 000125
【０４４１】
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を３−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から黄色の固体として調製した。
【０４４２】
３１ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４９〜１．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０４４３】
３１ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４４〜１．６０（ｍ，２Ｈ）
【０４４４】
実施例３２：Ｎ−（｛１−［４−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４４５】
【化１２４】
0005685580.tif 000126
【０４４６】
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から黄色の固体として調製した。
【０４４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．３８〜４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６２〜３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８〜２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７９〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５０〜１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０４４８】
実施例３３：Ｎ−（｛１−［４−（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４４９】
【化１２５】
0005685580.tif 000127
【０４５０】
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載の手順に従って、表題化合物を２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から黄色の固体として調製した。
【０４５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３〜４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６〜３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４６〜２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６〜１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０４５２】
実施例３４：Ｎ−（｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４５３】
【化１２６】
0005685580.tif 000128
【０４５４】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（実施例２２の工程Ｃに記載のように調製）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＸＩＩ，４０〜２（１９３２）に記載の手順に従うことによりアナログ合成）を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．３４（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３〜４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．５４〜３．６９（ｍ，２Ｈ），２．７４〜２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０４５６】
実施例３５：Ｎ−｛［１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピラジン
【０４５７】
【化１２７】
0005685580.tif 000129
【０４５８】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を２−ヨード−ピラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
【０４５９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２１８；実測値：２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
工程Ｂ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピラジン
【０４６１】
【化１２８】
0005685580.tif 000130
【０４６２】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピラジン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４６３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２２０；実測値：２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
工程Ｃ：４−ピラジン−２−イル−シクロヘキサノン
【０４６５】
【化１２９】
0005685580.tif 000131
【０４６６】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピラジン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０４６８】
工程Ｄ：Ｎ−｛［１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４６９】
【化１３０】
0005685580.tif 000132
【０４７０】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−ピラジン−２−イル−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４７１】
３５ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ０，８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０４７２】
３５ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４０（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０４７３】
実施例３６：Ｎ−（｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン
【０４７４】
【化１３１】
0005685580.tif 000133
【０４７５】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
【０４７６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ2に対する質量計算値，２６１；実測値：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
工程Ｂ：［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン
【０４７８】
【化１３２】
0005685580.tif 000134
【０４７９】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４８０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０４８１】
工程Ｃ：４−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサノン
【０４８２】
【化１３３】
0005685580.tif 000135
【０４８３】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０４８５】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４８６】
【化１３４】
0005685580.tif 000136
【０４８７】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４８８】
３６ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２０（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０４８９】
３６ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０４９０】
実施例３７：Ｎ−（｛１−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４９１】
【化１３５】
0005685580.tif 000137
【０４９２】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、表題化合物を５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から白色の固体として調製した。
【０４９３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０４９４】
工程Ｂ：５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４９５】
【化１３６】
0005685580.tif 000138
【０４９６】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０４９７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４９８】
工程Ｃ：５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４９９】
【化１３７】
0005685580.tif 000139
【０５００】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５０１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０５０２】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５０３】
【化１３８】
0005685580.tif 000140
【０５０４】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５０５】
３７ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０５０６】
３７ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８０（４，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０５０７】
実施例３８：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５０８】
【化１３９】
0005685580.tif 000141
【０５０９】
実施例３７の工程Ａの５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．２ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（３０ｍＬ）を、室温で５％  Ｐｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．６ｇ）により処理した。次いで反応混合物を水素バルーンによりチャージし、２時間にわたって撹拌した。反応物をセライトパッドにより濾過することで、触媒を除去した。濾液を濃縮して粗生成物を得、次いで溶離液として４０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムを用いるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０５１０】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ17ＮＯ3に対する質量計算値，２３５；実測値：２３６（Ｍ＋Ｈ），２５８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５１１】
工程Ｂ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５１２】
【化１４０】
0005685580.tif 000142
【０５１３】
５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの，７５０ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で１０分にわたってＣｓ2ＣＯ3（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５６ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）により処理した。反応溶液にＭｅＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ，３３０μＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で６時間にわたって加熱した。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより精製し、Ｏ−アリル化生成物である５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メトキシ−ピリジンと共に、表題化合物を白色の固体として得た。
【０５１４】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ19ＮＯ3に対する質量計算値，２４９；実測値：２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
工程Ｃ：１−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５１６】
【化１４１】
0005685580.tif 000143
【０５１７】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０５１９】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５２０】
【化１４２】
0005685580.tif 000144
【０５２１】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５２２】
３８ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０  ９ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０５２３】
３８ｂ：より極性の高い異性体。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０５２４】
実施例３９：Ｎ−（｛１−［４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５２５】
【化１４３】
0005685580.tif 000145
【０５２６】
実施例３８の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＥｔＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）でエチル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２８】
工程Ｂ：１−エチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５２９】
【化１４４】
0005685580.tif 000146
【０５３０】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３２】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５３３】
【化１４５】
0005685580.tif 000147
【０５３４】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−エチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３６】
実施例４０：Ｎ−（｛１−［４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び５−ヨード−２−イソプロポキシ−ピリジン
【０５３７】
【化１４６】
0005685580.tif 000148
【０５３８】
実施例３８の工程Ａに記載の手順を用いて、５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オンをｉ−ＰｒＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）によりイソ−プロピル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５３９】
５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５４０】
５−ヨード−２−イソプロポキシ−ピリジン
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５４１】
工程Ｂ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５４２】
【化１４７】
0005685580.tif 000149
【０５４３】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、前述の工程で調製した５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５４５】
工程Ｃ：１−イソプロピル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５４６】
【化１４８】
0005685580.tif 000150
【０５４７】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化し、次いで実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて対応するケタールを脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５４８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ19ＮＯ2に対する質量計算値，２３３；実測値：２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５５０】
【化１４９】
0005685580.tif 000151
【０５５１】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−イソプロピル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５５２】
４０ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５５３】
４０ｂ：より極性の高い異性体。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０５５４】
実施例４１：Ｎ−（｛１−［４−（１−シアノメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：（５−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトニトリル
【０５５５】
【化１５０】
0005685580.tif 000152
【０５５６】
実施例３８の工程Ａに記載の手順を用いて、５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＣＮＣＨ2Ｉによりアルキル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ）。
【０５５８】
工程Ｂ：［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトニトリル
【０５５９】
【化１５１】
0005685580.tif 000153
【０５６０】
実施例３の工程Ａに記載の手順を用いて、（５−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５６２】
工程Ｃ：［２−オキソ−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトニトリル
【０５６３】
【化１５２】
0005685580.tif 000154
【０５６４】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトニトリル（前述の工程で調製したもの）を水素化し、次いで実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて対応するケタールを脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５６５】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値，２３０；実測値：２３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（１−シアノメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５６７】
【化１５３】
0005685580.tif 000155
【０５６８】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、［２−オキソ−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトニトリル（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５６９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０５７０】
実施例４２：Ｎ−［（１−｛４−［６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び５−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
【０５７１】
【化１５４】
0005685580.tif 000156
【０５７２】
実施例３８の工程Ａに記載の手順を用いて、５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＣＦ3ＣＨ2Ｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ）によりアルキル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５７３】
５−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５７４】
５−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８  ９ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５７５】
工程Ｂ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５７６】
【化１５５】
0005685580.tif 000157
【０５７７】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、５−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）から表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５７８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ16Ｆ3ＮＯ3に対する質量計算値，３１５；実測値：３１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７９】
工程Ｃ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５８０】
【化１５６】
0005685580.tif 000158
【０５８１】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１０５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０５８３】
工程Ｄ：５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５８４】
【化１５７】
0005685580.tif 000159
【０５８５】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５８６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ14Ｆ3ＮＯ2に対する質量計算値，２７３；実測値：２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８７】
工程Ｅ：Ｎ−［（１−｛４−［６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５８８】
【化１５８】
0005685580.tif 000160
【０５８９】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５９０】
４２ａ：より極性の低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０５９１】
４２ｂ：より極性の高い異性体。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０５９２】
実施例４３：Ｎ−［（１−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５９３】
【化１５９】
0005685580.tif 000161
【０５９４】
実施例３８の工程Ａに記載の手順を用いて、５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＢｒＣＨ2ＣＨ2ＯＴＢＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ）によりアルキル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５９５】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ22ＩＮＯ2Ｓｉに対する質量計算値，３７９；実測値：３８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
工程Ｂ：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５９７】
【化１６０】
0005685580.tif 000162
【０５９８】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）から表題化合物を白色の固体として調製した。
【０５９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），４．０２  ９ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。
【０６００】
工程Ｃ：１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６０１】
【化１６１】
0005685580.tif 000163
【０６０２】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化し、次いで実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、対応するケタールを脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６０３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ17ＮＯ3に対する質量計算値，２３５；実測値：２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
工程Ｄ：Ｎ−［（１−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６０５】
【化１６２】
0005685580.tif 000164
【０６０６】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０６０８】
実施例４４：Ｎ−（｛１−［４−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６０９】
【化１６３】
0005685580.tif 000165
【０６１０】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６１１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ17ＮＯ3に対する質量計算値，２４７；実測値：２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
工程Ｂ：３−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６１３】
【化１６４】
0005685580.tif 000166
【０６１４】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６１６】
工程Ｃ：３−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６１７】
【化１６５】
0005685580.tif 000167
【０６１８】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、３−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０６２０】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６２１】
【化１６６】
0005685580.tif 000168
【０６２２】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、３−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６２３】
４４ａ：より極性の低い異性体，
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ  ４Ｈ），１．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０６２４】
４４ｂ：より極性の高い異性体。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ  ２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０６２５】
実施例４５：Ｎ−（｛１−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：１，３−ジメチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６２６】
【化１６７】
0005685580.tif 000169
【０６２７】
実施例３８の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−メチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例４４の工程Ｃに記載のように調製）をＭｅＩによりメチル化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６２８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ17ＮＯ2に対する質量計算値，２１９；実測値：２２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６３０】
【化１６８】
0005685580.tif 000170
【０６３１】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１，３−ジメチル−５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６３２】
４５ａ：より極性の低い異性体，
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７，７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０６３３】
４５ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７，７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０６３４】
実施例４６：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン
【０６３５】
【化１６９】
0005685580.tif 000171
【０６３６】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、４−ブロモ−ピリジンから表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２６  ９ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６３８】
工程Ｂ：４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−メチル−ピリジニウムヨージド
【０６３９】
【化１７０】
0005685580.tif 000172
【０６４０】
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン（前述の工程で調製したもの，１．５ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）／ＭｅＩ（およそ１０ｍＬ）を加熱して、沈殿物が完全に溶解するまで還流させた。反応物を冷却し、濾過して茶色の固体を表題化合物として回収した。
【０６４１】
工程Ｃ：４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６４２】
【化１７１】
0005685580.tif 000173
【０６４３】
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−メチル−ピリジニウムヨージド（前述の工程で調製したもの，８６４ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５８ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）により室温で４時間にわたって処理した。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの油を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０６４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６４５】
工程Ｄ：４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６４６】
【化１７２】
0005685580.tif 000174
【０６４７】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０６４９】
工程Ｅ：１−メチル−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６５０】
【化１７３】
0005685580.tif 000175
【０６５１】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０６５３】
工程Ｆ：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６５４】
【化１７４】
0005685580.tif 000176
【０６５５】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−メチル−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６５６】
４６ａ：より極性の低い異性体，
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０６５７】
４６ｂ：より極性の高い異性体。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０６５８】
実施例４７：Ｎ−（｛１−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−ベンジルオキシ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン
【０６５９】
【化１７５】
0005685580.tif 000177
【０６６０】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、２−ベンジルオキシ−６−ブロモ−ピリジン（ＴＣｉ）から表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４３〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２８〜７．４１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：３２４（ＭＨ＋）。
【０６６２】
工程Ｂ：６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６６３】
【化１７６】
0005685580.tif 000178
【０６６４】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、２−ベンジルオキシ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６６５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．２６〜１１．６０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），２．３８〜２．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．９０（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２３６（ＭＨ＋）。
【０６６６】
工程Ｃ：６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６６７】
【化１７７】
0005685580.tif 000179
【０６６８】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６６９】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：１９２（ＭＨ＋）。
【０６７０】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６７１】
【化１７８】
0005685580.tif 000180
【０６７２】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９．５３〜９．７２（ｍ，１Ｈ），９．０６〜９．２４（ｍ，１Ｈ），８．５２〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．１１〜８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８７〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．４７（ｍ，１Ｈ），６．１３〜６．２１（ｍ，１Ｈ），５．９８〜６．１０（ｍ，１Ｈ），４．５２〜４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３７〜４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９９〜４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８１〜３．９８（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｎｏｎｅ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０６７４】
実施例４８：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６７５】
【化１７９】
0005685580.tif 000181
【０６７６】
３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−２−オール（実施例１０の工程Ｂに記載のように調製，１８２ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に炭酸セシウム（３６７ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及びよう化メチル（８０μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、より極性の低い異性体としてのＯ−メチル異性体と共に、より極性の高い物質として２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンを得た。
【０６７７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２５０（ＭＨ＋）。
【０６７８】
工程Ｂ：１−メチル−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６７９】
【化１８０】
0005685580.tif 000182
【０６８０】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６８１】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２０６（ＭＨ＋）。
【０６８２】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６８３】
【化１８１】
0005685580.tif 000183
【０６８４】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、１−メチル−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６８５】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０６８６】
実施例４９：Ｎ−（｛１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−ベンズアミドＴＦＡ塩
【０６８７】
【化１８２】
0005685580.tif 000184
【０６８８】
実施例１の工程Ｄ及びＥに記載の手順を用いて、馬尿酸（Ｆｌｕｋａ）及び３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢｅｔａＰｈａｒｍ）をＥＤＣＩカップリングさせ、次いでＴＦＡによりＮ−Ｂｏｃを脱保護することで、表題化合物をＴＦＡ塩として調製した。
【０６８９】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル−ベンズアミド
【０６９０】
【化１８３】
0005685580.tif 000185
【０６９１】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキサノン（ＥＰ３４５８０８  Ａ１１９８９１２１３に記載の手順により調製）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−ベンズアミドＴＦＡ塩を還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８５  ９ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８〜１．５５（ｍ，８Ｈ）。
【０６９３】
実施例５０：Ｎ−（｛１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６９４】
【化１８４】
0005685580.tif 000186
【０６９５】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキサノン（ＥＰ３４５８０８  Ａ１１９８９１２１３号に記載の手順により調製）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０６９６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．８１（ｍ，８Ｈ）。
【０６９７】
実施例５１：［５−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
工程Ａ：［５−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【０６９８】
【化１８５】
0005685580.tif 000187
【０６９９】
−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，２８ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）溶液を、チアゾール−２−イル−カルバミン酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に１０分かけてゆっくりと滴加した。反応物を−７８℃にて更に２０分間撹拌した。１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，７．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を反応物にゆっくり滴加した。添加後、反応物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、希釈したＮＨ4Ｃｌ溶液で反応物をクエンチし、室温に加温した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの個体を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０７００】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０７０１】
工程Ｂ：［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【０７０２】
【化１８６】
0005685580.tif 000188
【０７０３】
実施例１の工程Ｃに記載の手順を用いて、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬により［５−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル（前述の工程で調製したもの）の脱水反応を触媒し、次いで実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて対応するアルケンを水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．０５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０７０５】
工程Ｃ：［５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【０７０６】
【化１８７】
0005685580.tif 000189
【０７０７】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７０８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０７０９】
工程Ｄ：［５−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【０７１０】
【化１８８】
0005685580.tif 000190
【０７１１】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、［５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７１２】
５１ａ：より極性の低い異性体，
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．８５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０７１３】
５１ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０７１４】
実施例５２：５−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−カルボン酸
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−チアゾール
【０７１５】
【化１８９】
0005685580.tif 000191
【０７１６】
実施例３の工程Ａに記載のようにして、２−ブロモ−チアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７１７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７１８】
工程Ｂ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール
【０７１９】
【化１９０】
0005685580.tif 000192
【０７２０】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−チアゾール（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７２１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ15ＮＯ2Ｓに対する質量計算値，２２５；実測値：２２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２２】
工程Ｃ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−５−カルボン酸
【０７２３】
【化１９１】
0005685580.tif 000193
【０７２４】
−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）溶液を２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール（２．５０ｇ，１１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に滴加した。反応物を３０分にわたって−７８℃に維持した。この溶液を固形のドライアイス（約５ｇ）に滴加した。添加後、反応物を１時間かけてゆっくりと室温に加温し、１ＮのＮａＯＨ（約１０ｍＬ）溶液でクエンチした。溶媒を除去し、残留物をエーテルと水の間で分画した。５％  ＨＣｌで水層をｐＨ＝６に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。
【０７２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １０．９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０７２６】
工程Ｄ：５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−カルボン酸
【０７２７】
【化１９２】
0005685580.tif 000194
【０７２８】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７２９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ11ＮＯ3Ｓに対する質量計算値，２２５；実測値：２２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３０】
工程Ｅ：５−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−カルボン酸
【０７３１】
【化１９３】
0005685580.tif 000195
【０７３２】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−カルボン酸（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７３３】
５２ａ：より極性の低い異性体，
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）。
【０７３４】
５２ｂ：より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０７３５】
実施例５３：５−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−カルボン酸アミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【０７３６】
【化１９４】
0005685580.tif 000196
【０７３７】
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（実施例５２の工程Ｃに記載のように調製，７００ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）／ＥＤＣＩ（６００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）／ＨＯＢｔ（４２０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）／ＴＥＡ（４９０μＬ，３．５０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、２ＮのＮＨ3／ジオキサン（２ｍＬ）により室温で一晩処理した。減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン及び酢酸エチルを使用して、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより精製することで、表題化合物を白色の固体として得た。
【０７３８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０７３９】
工程Ｂ：２−（４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【０７４０】
【化１９５】
0005685580.tif 000197
【０７４１】
実施例２の工程Ｂに記載の手順を用いて、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（前述の工程で調製したもの）を脱保護することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７４２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）。
【０７４３】
工程Ｃ：５−（４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−カルボン酸アミド
【０７４４】
【化１９６】
0005685580.tif 000198
【０７４５】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、２−（４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７４６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０７４７】
実施例５４：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（２−メトキシ−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０７４８】
【化１９７】
0005685580.tif 000199
【０７４９】
実施例５１の工程Ａに記載の手順を用いて、２−メトキシ−チアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７５０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６．９５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０７５１】
工程Ｂ：５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−３Ｈ−チアゾール−２−オン
【０７５２】
【化１９８】
0005685580.tif 000200
【０７５３】
８−（２−メトキシ−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（前述の工程で調製したもの，１．０５ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を、室温で４時間にわたって６ＮのＨＣｌ（約２ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）により処理した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、次いでヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムによりこの固体を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０７５４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．６５（，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ）
【０７５５】
工程Ｃ：５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−チアゾール−２−オン
【０７５６】
【化１９９】
0005685580.tif 000201
【０７５７】
実施例１の工程Ｇに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−３Ｈ−チアゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの）を水素化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．６５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０７５９】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７６０】
【化２００】
0005685580.tif 000202
【０７６１】
実施例１の工程Ｆに記載の手順を用いて、５−（４−オキソ−シクロヘキシル）−３Ｈ−チアゾール−２−オン（前述の工程で調製したもの）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを還元的アミノ化することで、表題化合物を白色の固体として調製した。
【０７６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．８０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１５８（ｍ，２Ｈ）。
【０７６３】
実施例５５：Ｎ−（｛１−［４−（３，５−ジイミノ−イソオキサゾリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−マロノニトリル
【０７６４】
【化２０１】
0005685580.tif 000203
【０７６５】
Ｄｕｎｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００６（４），６８０）の方法により表題化合物を調製した。１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（３．１５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を無水２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、シリンジにより温マロノニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．７０ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を氷中で冷却し、粉末状の水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．４２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。氷中で２時間にわたって撹拌した後、反応物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ６へと酸性化し、得られた懸濁液をジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離；３０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、表題化合物を淡黄色の結晶質の固体として得た。
【０７６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．９６（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．８０〜１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５７〜１．７３（ｍ，４Ｈ）。
【０７６７】
工程Ｂ：４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−イソオキサゾリジン−３，５−ジイリデンジアミン
【０７６８】
【化２０２】
0005685580.tif 000204
【０７６９】
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−マロノニトリル（前述の工程で調製したもの，０．２０７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１０７ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）溶液を、還流冷却器内で１８時間にわたって１００℃に加熱した。周囲温度へと冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルでの薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
【０７７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３〜２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５５〜１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２５〜１．５５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ3に対する質量計算値：２３９；実測値：２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７１】
工程Ｃ：４−（３，５−ジイミノ−イソオキサゾリジン−４−イル）−シクロヘキサノン
【０７７２】
【化２０３】
0005685580.tif 000205
【０７７３】
４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−イソオキサゾリジン−３，５−ジイリデンジアミン（前述の工程で調製したもの，０．０７８ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液（３．２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で６時間にわたって撹拌した。減圧下でＭｅＣＮを除去した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（約７ｍＬ）により処理し、周囲温度で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の粘性物質として得た。
【０７７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ3）δ  ６．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ．，０Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１８〜２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９７〜２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ9Ｈ13Ｎ3Ｏ2に対する質量計算値：１９５；実測値：１９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７５】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（３，５−ジイミノ−イソオキサゾリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７７６】
【化２０４】
0005685580.tif 000206
【０７７７】
実施例１の工程Ｆに記載のようにして、４−（３，５−ジイミノ−イソオキサゾリジン−４−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）から表題化合物を淡黄色の固体として調製した。
【０７７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ3）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２６（ｓｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６〜２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２２〜１．３７（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ27Ｎ6Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４８０；実測値：４８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７９】
実施例５６：Ｎ−（｛１−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７８０】
【化２０５】
0005685580.tif 000207
【０７８１】
実施例３の工程Ａ〜Ｄに記載のようにして、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から表題化合物を白色の固体として得た。
【０７８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２０〜２．４３（ｍ，２Ｈ），１．５７〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２７〜１．５７（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｎ4Ｏ3Ｆ3に対する質量計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８３】
実施例５７：Ｎ−（｛１−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−｛［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７８４】
【化２０６】
0005685580.tif 000208
【０７８５】
実施例１の工程Ｆに記載の一般的な還元的アミノ化手順に従い、４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（ＰＣＴ出願公開（２００７），ＷＯ第２００７０１３８４８号（Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｍａｘｉｍｅ）に記載の手順に従って調製）より表題化合物を調製した。
【０７８６】
シス／トランス異性体混合物。ＬＣ／ＭＳ：４０９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０７８７】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７８８】
【化２０７】
0005685580.tif 000209
【０７８９】
上記工程Ａの中間体（１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）／ヒドロキシルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．５１ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）／Ｋ2ＣＯ3（０．６７ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）／エタノール（１０ｍＬ）混合物を、密閉した試験管内で１８時間にわたって８６℃に加熱した。有機溶媒を蒸発させ除去した後、残留物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて乾燥させ、シス／トランス異性体混合物として生成物を得た。
【０７９０】
ＬＣ／ＭＳ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７９１】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７９２】
【化２０８】
0005685580.tif 000210
【０７９３】
工程Ｂから得た上記中間体（０．０４４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）／１，１’−カルボニルジイミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．０１７８ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）／ＤＢＵ（Ａｃｒｏｓ，０．０６ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）／ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩を黄色味がかった固体として得た。
【０７９４】
ＬＣ／ＭＳ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７９５】
実施例５８：Ｎ−（｛１−［４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボアミジン
【０７９６】
【化２０９】
0005685580.tif 000211
【０７９７】
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（０．４０ｇ，２．４ｍｍｏｌ，ＰＣＴ出願公開（２００７），ＷＯ第２００７０１３８４８号（Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｍａｘｉｍｅ）に記載の手順に従って調製）及びヒドロキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，５０％／Ｈ2Ｏ，０．７ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）とエタノール（１．５ｍＬ）の混合物を、密閉した試験管内で６時間にわたって８０℃に加熱した。有機溶媒を蒸発させ除去した後、残留物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて乾燥させ、生成物を白色の固体として得た。
【０７９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ４．５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９２〜３．９７（４Ｈ，ｍ），２．１３〜２．２０（１Ｈ，ｍ），１．５７〜１．９０（８Ｈ，ｍ）。
【０７９９】
工程Ｂ：３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール及び４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン
【０８００】
【化２１０】
0005685580.tif 000212
【０８０１】
Ａｒ下で、工程Ａ（０．３４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）から得た上記中間体とトルエン（１１ｍＬ）の混合物に、トリクロロ酢酸無水物（Ｆｌｕｋａ，０．３６ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、得られた混合物を加熱して、８０℃で２時間にわたって還流させた。反応物を室温に冷却した後、次いで氷で希釈したＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、分離させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、ケタール並びに脱保護されたケトンを表題化合物として得た。
【０８０２】
ケタール
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ３．９６〜３．９９（４Ｈ，ｍ），２．８８〜２．９６（１Ｈ，ｍ），２．１０〜２．１４（２Ｈ，ｍ），１．８６〜２．０３（４Ｈ，ｍ），１．６４〜１．７２（２Ｈ，ｍ）。
【０８０３】
４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ３．３３〜３．４０（１Ｈ，ｍ），２．３７〜２．６３（６Ｈ，ｍ），２．１５〜２．２６（２Ｈ，ｍ）。
【０８０４】
工程Ｃ：｛１−［４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８０５】
【化２１１】
0005685580.tif 000213
【０８０６】
実施例１の工程Ｆに記載の一般的な還元的アミノ化手順に従い、４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）及びアゼチジン−３−イル−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｅｔａ  Ｐｈａｒｍａ）より表題化合物を調製した。
【０８０７】
シス／トランス異性体混合物：ＬＣ／ＭＳ：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８０８】
工程Ｄ：１−［４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルアミン
【０８０９】
【化２１２】
0005685580.tif 000214
【０８１０】
｛１−［４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）を、室温にて１：１比のＤＣＭ及びＴＦＡにより処理した。２時間後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を一晩乾燥させ、表題化合物をＴＦＡ塩（無色の油）として得た。
【０８１１】
シス／トランス異性体混合物：ＬＣ／ＭＳ：３３９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８１２】
工程Ｅ：Ｎ−（｛１−［４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０８１３】
【化２１３】
0005685580.tif 000215
【０８１４】
１−［４−（５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルアミン（前述の工程で調製したもの）及び（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ）をＥＤＣＩカップリングさせることで、表題化合物を調製した。ＨＰＬＣにより精製し、シス及びトランス異性体を得た。
【０８１５】
ＬＣ／ＭＳ：５６８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８１６】
実施例５９：Ｎ−（｛１−［４−（５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−（５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン
【０８１７】
【化２１４】
0005685580.tif 000216
【０８１８】
実施例５８の工程Ｂから得た３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール中間体（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）／ピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．４５ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）／メタノール（３０ｍＬ）溶液を、室温にて２日間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、０．０８ｇのケタールを得、これをＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。揮発物を蒸発させて除去し、生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０８１９】
ＬＣ／ＭＳ：２３６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８２０】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０８２１】
【化２１５】
0005685580.tif 000217
【０８２２】
実施例１の工程Ｆの一般的な還元的アミノ化手順に従い、４−（５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）から表題化合物を調製した。
【０８２３】
シス／トランス（１：１）異性体ＬＣ／ＭＳ：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８２４】
実施例６０：Ｎ−（｛１−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８２５】
【化２１６】
0005685580.tif 000218
【０８２６】
４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（２．６６ｇ，２１．５ｍｍｏｌ，ＰＣＴ出願公開（２００７），ＷＯ第２００７０１３８４８号（Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｍａｘｉｍｅ）に記載の手順に従って調製）及びアゼチジン−３−イル−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｅｔａ  Ｐｈａｒｍａ，３．７０ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（Ａｌｄｒｉｃｈ，６．８４ｇ，３２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間にわたって撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。カラムクロマトグラフィー（溶離液：８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜純粋ＥｔＯＡｃ）により後処理及び精製し、シス／トランス異性体混合物として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８２７】
工程Ｂ：｛１−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８２８】
【化２１７】
0005685580.tif 000219
【０８２９】
上記中間体（１．６８ｇ，６ｍｍｏｌ）／ヒドロキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，５０％／Ｈ2Ｏ，１．７５ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）／エタノール（４ｍＬ）の混合物を、密閉した試験管内で、６時間にわたって８６℃に加熱した。有機溶媒を蒸発させ除去した後、残留物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、蒸発させてシス／トランス異性体混合物を白色の固体として得た。
【０８３０】
ＬＣ／ＭＳ：３１３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８３１】
工程Ｃ：［１−（４−カルバミミドイル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８３２】
【化２１８】
0005685580.tif 000220
【０８３３】
上記中間体（１．３０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）／１０％のＰｄ−Ｃ（０．１ｇ）／ＨＯＡｃ（１４ｍＬ）／酢酸無水物（０．６ｍＬ）の混合物を、Ｐａｒｒ振とう器で３７９．２ｋＰａ（５５ｐｓｉ）にて室温で一晩水素化させた。濾過し、蒸発させてシス／トランス異性体混合物をＨＯＡｃ塩として得た。
【０８３４】
ＬＣ／ＭＳ：２７０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８３５】
工程Ｄ：｛１−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８３６】
【化２１９】
0005685580.tif 000221
【０８３７】
上記中間体（０．２ｍｍｏｌ）／アセト酢酸エチル（Ｆｌｕｋａ，０．０２５ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（０．０１８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）／エターノル（６ｍＬ）の混合物を、密閉した試験管内で８時間にわたって８０℃に加熱した。有機溶媒を蒸発させ除去した後、残留物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて乾燥させ、シス／トランス異性体混合物として生成物を得た。
【０８３８】
ＬＣ／ＭＳ：３６３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８３９】
工程Ｅ：Ｎ−（｛１−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０８４０】
【化２２０】
0005685580.tif 000222
【０８４１】
実施例５８の工程Ｄ及びＥに記載の脱保護及びカップリング手順に従い、｛１−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を調製した。
【０８４２】
ＴＦＡ塩，シス／トランス（１：１）異性体混合物：ＬＣ／ＭＳ：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８４３】
実施例６１：Ｎ−（｛１−［４−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：｛１−［４−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８４４】
【化２２１】
0005685580.tif 000223
【０８４５】
エチル２−シクロヘキサノンカルボキシラート（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）／中間体［１−（４−カルバミミドイル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６０の工程Ｃに記載のように調製，０．６ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（０．５３ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）／エターノル（１６ｍＬ）を用いて、実施例６０の工程Ｄに記載の手順に従い表題化合物を調製した。
【０８４６】
ＬＣ／ＭＳ：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８４７】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０８４８】
【化２２２】
0005685580.tif 000224
【０８４９】
実施例５８の工程Ｄ及びＥに記載の一般的な脱保護及びカップリング手順に従い、｛１−［４−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キナゾリン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述の工程で調製したもの）より表題化合物を調製した。
【０８５０】
ＴＦＡ塩，シス／トランス異性体混合物（１：１）：ＬＣ／ＭＳ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８５１】
実施例６２：Ｎ−（｛１−［４−（５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−クロロ−３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［１，２，４］チアジアゾール
【０８５２】
【化２２３】
0005685580.tif 000225
【０８５３】
５℃で、ＮＨ4Ｃｌ（０．２９ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２ｍＬ）懸濁液を撹拌し、Ａｒ下で、トリメチルアルミニウムのトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ，２Ｍ，２．５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。添加後に、混合物を室温に加温し、ガスの発生が治まるまでの間２時間にわたって撹拌した。次いで中間体１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（０．５０ｇ，３ｍｍｏｌ，ＰＣＴ出願公開（２００７），（Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｍａｘｉｍｅ）に記載の手順に従って調製））のトルエン（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物を１８時間にわたって８０℃に加熱した。反応混合物をシリカゲル（１．５ｇ）／ＣＨＣｌ3（５ｍＬ）スラリーにゆっくりと注ぎ込み、５分にわたって撹拌した。シリカゲルを濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を１／３容量に濃縮し、再度濾過した。濾液を蒸発させて乾燥させ、ＨＣｌ塩として粗中間体を得、これをＮａＯＨ溶液（５Ｎ，３．４８ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、ペルクロロメチルメルカプタン（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．３９ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を室温で一晩激しく攪拌した。水相をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：６）により後処理及び精製し、生成物を得た。
【０８５４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ３．９５〜３．９７（４Ｈ，ｍ），２．９８〜３．０３（１Ｈ，ｍ），２．０８〜２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９８〜２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８３〜１．８８（２Ｈ，ｍ），１．５３〜１．７０（２Ｈ，ｍ）。
【０８５５】
工程Ｂ：４−（５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン
【０８５６】
【化２２４】
0005685580.tif 000226
【０８５７】
上記中間体ケタール（０．０８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（６ｍＬ）に溶解させ、８ＮのＨＣｌ溶液（６ｍＬ）に加えた。得られた溶液を室温にて３時間にわたって撹拌し、ＮａＯＨによりｐＨ約７へと注意深く中和し、濃縮した。水相をＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて乾燥させ、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０８５８】
ＬＣ／ＭＳ：２１７．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８５９】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０８６０】
【化２２５】
0005685580.tif 000227
【０８６１】
実施例１の工程Ｆに記載の一般的な還元的アミノ化手順に従って、４−（５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）から表題化合物を調製した。
【０８６２】
シス／トランス異性体混合物。ＬＣ／ＭＳ：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８６３】
実施例６３：Ｎ−（｛１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
【０８６４】
【化２２６】
0005685580.tif 000228
【０８６５】
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０５ｇ，４ｍｍｏｌ，文献：Ｑｕａｎｒｕｉ  Ｗａｎｇ，Ａｔｅｆ  Ａｍｅｒ，Ｓｕｓａｎｎｅ  Ｍｏｈｒ，Ｅｖｅｌｉｎｅ  Ｅｒｔｅｌ，Ｊｏｈａｎｎｅｓ  Ｃ．Ｊｏｃｈｉｍｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９（４４），９９７３〜９９８６に従って調製）／ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）及び２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。蒸発させて乾燥させ、中間体をＨＣｌ塩として得た。
【０８６６】
ＬＣ／ＭＳ：２２０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８６７】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０８６８】
【化２２７】
0005685580.tif 000229
【０８６９】
実施例１の工程Ｆに記載されるような一般的な還元的アミノ化手順に従い、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（前述の工程で調製したもの）から表題化合物を調製した。
【０８７０】
シス／トランス（１：３）異性体ＬＣ／ＭＳ：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８７１】
実施例６４：Ｎ−（｛１−［４−フルオロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０８７２】
【化２２８】
0005685580.tif 000230
【０８７３】
４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（３００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドＨＣｌ塩（４６０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を１０分にわたってＴＥＡ（１ｍＬ，７．１２ｍｍｏｌ）により処理し、室温で更に４時間にわたってＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８６０ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）で処理した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。有機層を分離し、水性層をクロロホルム／ＩＰＡ「カクテル」（約３：１，体積／体積）で３回抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより精製し、２種の表題化合物を白色の固体として得た：
【０８７４】
シリカゲルカラムからの、より極性の低い異性体，
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０８７５】
シリカゲルカラムからの、より極性の高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５〜１．５０（ｍ，８Ｈ）。
【０８７６】
【化２２９】
0005685580.tif 000231
【０８７７】
−７８℃にて、Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ，２９２μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を４時間にわたって滴加した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、室温に加温し、ＤＣＭ及び水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液として酢酸エチル及び７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（純粋な酢酸エチル〜５％の７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ／酢酸エチル）を使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより残留物を精製し、２種の表題化合物を白色の固体として得た。
【０８７８】
６４ａ：シリカゲルカラムからの、より極性の低いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ  １Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８７９】
６４ｂ：シリカゲルカラムからの、より極性の高いフラクション
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０８８０】
実施例６５：インビトロでの生物学的データ
本発明の化合物を、種々の代表的な生物試験にかけた。
【０８８１】
これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。
【０８８２】
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ヒト単球細胞系統ＴＨＰ−１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．，ＵＳＡ）から得た。３７℃の加湿５％  ＣＯ2雰囲気中で１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｕｍ−細胞培養用増殖培地）でＴＨＰ−１細胞を増殖させた。細胞密度を０．５×１０6細胞数／ｍＬの間に維持した。
【０８８３】
未標識のＭＣＰ−１（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．））か又は試験化合物のいずれかが様々な濃度で存在する中で、９６ウェルプレートで３０℃において２時間にわたって、ＴＨＰ−１細胞を０．５ｎＭの125Ｉで標識されたＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））とともに培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０をそれぞれのウェルに加えた。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ，Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））で計数した。全ての値からブランク値（緩衝液のみの値）を減算し、薬剤処理値を分散媒処理値と比較した。１μＭの冷却ＭＣＰ−１を非特異性結合に使用した。
【０８８４】
表１は、本発明の試験化合物のために得られた、ＣＣＲ２へのＭＣＰ−１の結合の阻害に関するＩＣ50値を列挙する。特定の化合物についてＩＣ50値が得られなかった場合、阻害率は２５μＭの試験濃度において提供される。
【０８８５】
【表２−１】
0005685580.tif 000232
【０８８６】
【表２−２】
0005685580.tif 000233
【０８８７】
実施例６６：動物
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注入した標的１２９Ｓｖ／Ｅｖｂｒｄ胚幹細胞クローンを使用して、マウスＣＣＲ２ノックアウト／ヒトＣＣＲ２ノックインマウスを作成した。ｈＣＣＲ２転写産物の発現を、ホモ接合ｈＣＣＲ２ノックインマウスからの脾臓及び血液の全ＲＮＡ上で行われた定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により確認した。トランスジェニックマウスを、１２時間の明／１２時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容した。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有した。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認された。
【０８８８】
実施例６７：マウスのインビボでの細胞遊走アッセイ
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを経口投与する（３，１０及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）。動物に麻酔及び開腹手術を行う。小腸の遠位ループ（長さ５ｃｍ）を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトＭＣＰ−１（１ｍｇ／１００ｍｌ無菌ＰＢＳ）又はＰＢＳ単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。２４時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って切り開きし、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を１００％  ＥｔＯＨ中で短時間固定した後、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。１０ｍｐｋ、Ｐ．Ｏ．ｂｉｄにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が１０％に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。
【０８８９】
実施例６８：マウスにおけるチオグリコレート誘発による腹膜炎
動物にはビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを経口投与する（３，１０，３０及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）。１時間後、動物に無菌チオグリコレート（２５ｍＬ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ）を腹腔内注射して腹膜炎を誘発させる。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。７２時間の時点で、腹膜腔を１０ｍＬの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ＣＣＲ２アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。
【０８９０】
実施例６９：ＭＣＰ−１誘発によるマウス気道への単球のリクルートメント
動物を、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）で経口処置する。１時間後、動物に無菌生理食塩中の４μｇのＭＣＰ−１を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。４８時間後、マウスを麻酔溶液（Ｓｌｅｅｐａｗａｙ−ペントバルビタールナトリウム）の腹腔内注射により安楽死させる。３ｍＭのＥＤＴＡを含有する１．４ｍｌの氷冷ＰＢＳを使用して、全気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。顕微鏡を使用してＢＡＬ洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数（単球／マクロファージ及びリンパ球を含む）の変化を比較することにより、阻害率を計算する。阻害率が３０％に達した場合、化合物は有効と見なされる。
【０８９１】
実施例７０：マウスにおける高脂肪飼料により誘発された肥満及びインスリン抵抗性
脂質からおよそ６０％のカロリーを引き出す高脂肪飼料（Ｄ−１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）により、７週齢の動物に１０〜２４週間にわたって肥満を誘発させる。７週齢前に、動物には５％のカロリーが脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。肥満動物を、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで経口処置する（３，１０，及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量（Body mass）をＮＭＲ分析装置（Ｂｕｒｋｅｒ  ＭｉｎｉＳｐｅｃ）により測定した。３時間断食させた動物にインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン（１．５Ｕ／ｋｇ）の腹腔内ボーラス注射後、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを使用して、血中ブドウ糖濃度を、注射の前及び注射から１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に測定する。一晩（１７時間）断食させた後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解したブドウ糖（１ｇ／ｋｇ）の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から１５、３０、６０、９０、１２０分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストによる４０日間の処置後、動物をＣＯ2により窒息死させる。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。
【０８９２】
実施例７１：アレルギー性喘息のマウスモデル
０日目及び５日目に、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１ｍｇのＩｍｊｅｃｔ（登録商標）に吸収させた１０μｇの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはＰＢＳを腹腔内投与した。１２、１６及び２０日目に、超音波ネブライザーによる０．５％  ＯＶＡエアロゾルの１０分間の吸入によりＯＶＡ免疫化動物を曝露した。対照動物を同様にＰＢＳにより曝露した。ＯＶＡ感作動物に、ビヒクル（０．５％  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）又はＣＣＲ２アンタゴニストを９〜２０日目に１日２回、２１日目に１日１回（すなわち屠殺の２時間前）に、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇで経口的に与える。デキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）及びモンテルカスト（１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に与える。２１日目、ＣＣＲ２化合物の最終投与から２時間後、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Ｂｕｘｃｏ全身プレチスモグラフを使用して測定する。２１日目に、動物を屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し（１ｍＬ）、全細胞を計数する。Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処理マウスをビヒクル処理マウスと比較することにより、全ＢＡＬ白血球カウント（及び好酸球カウント）の阻害率を計算する。阻害率が３０％に達した場合、化合物は有効と見なされる。
【０８９３】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの等価物の範囲内に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。