(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉａ’）で表される１８Ｆ放射性同位体でマークされた２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体の製造方法であって、
フッ素化工程（ａ）として、化学式（Ｉｃ）で表される保護された２−ニトロプリン誘導体と［１８Ｆ］でマークされたフッ化物イオン源とを反応させて、保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体、または、保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体と部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体とを得ること；および
脱保護工程（ｂ）として、該保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体、および該部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体を脱保護して、２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体を得ることを含む、
１８Ｆ放射性同位体でマークされた２−フルオロプリン誘導体の製造方法：
【化１】
0005715823.tif 000020
【化２】
0005715823.tif 000021
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のフラノース基、または置換または非置換のピラノース基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、ハロゲン、−ＯＲ８基、または−ＳＲ８基を表し、Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基を表し、
ＲおよびＲ’は、同一または異なる保護基である。
【請求項２】
前記［１８Ｆ］でマークされたフッ化物イオン源が、フッ化物イオンおよび対イオンを含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体が、化学式（Ｉｄ）を有する、請求項１または２に記載の製造方法；
【化３】
0005715823.tif 000022
ここで、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は請求項１で規定したとおりである。
【請求項４】
前記部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体が、化学式（Ｉｅ）を有する、請求項１から３のいずれかに記載の製造方法；
【化４】
0005715823.tif 000023
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲは請求項１で規定したとおりである。
【請求項５】
前記脱保護工程（ｂ）が、前記保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体、および前記部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体を、アルコールとアンモニア水との混合物と反応させることにより、行われる、請求項１から４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
前記脱保護工程（ｂ）が、下位工程（ｂ’）を含み、
該工程（ｂ’）が、放射性同位体１８Ｆでマークされ、保護された、前記化学式（Ｉｄ）を有する前記２−フルオロプリン誘導体と、求核性化合物とを反応させて、請求項４に規定される化学式（Ｉｅ）を有する、放射性同位体１８Ｆでマークされ、モノ加水分解またはモノ脱保護（ｍｏｎｏ−ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）された２−フルオロプリン誘導体を得ることを含む、請求項１から４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
前記求核性化合物が、芳香環、不飽和環または飽和環に含まれる不対電子対（ｆｒｅｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）を有する少なくともひとつの窒素原子を含む化合物；１級または２級アミン；ヒドラジンまたはヒロラゾン誘導体；アミド；スルホンアミド；尿素誘導体；複素環式誘導体；アルコール；およびフェノール誘導体からなる群から選ばれる、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記脱保護工程（ｂ）が、下位工程（ｂ’’）をさらに含み、
該工程（ｂ’’）が、残りの保護基を除去することを目的とする脱保護である、請求項６または７記載の製造方法。
【請求項９】
前記脱保護工程（ｂ）および（ｂ’’）に加水分解工程が続く、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
請求項３で開示した化学式（Ｉｄ）を有する、放射性同位体１８Ｆでマークされ、保護された２−フルオロプリン誘導体を請求項６および７で開示したように処理する、
モノ加水分解またはモノ脱保護され、放射性同位体１８Ｆでマークされた、請求項４で規定した化学式（Ｉｅ）を有する２−フルオロプリン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
直接フッ素化により、請求項１で開示される化学式（Ｉｃ）を有する保護された２−ニトロプリン誘導体から、請求項４で規定した化学式（Ｉｅ）を有する部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体を調整する、Ｋ２ＳＯ４の使用。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載の方法において調整または得ることができる、化学式（Ａ）を有する、化合物；
【化５】
0005715823.tif 000024
Ｒ６およびＲ７は、Ｈである。
【請求項１３】
リボースの５位に、モノ−リン酸塩基を、さらに有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
許容可能な薬学的ビヒクル中に、請求項１２または１３のいずれかに記載の化合物を少なくともひとつ含む、医薬品組成物または診断用組成物。
【請求項１５】
ＰＥＴイメージング研究のための、請求項１２または１３のいずれかに記載の化合物、または請求項１４に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
前記ＰＥＴイメージング研究が、神経生物学、心臓学、腫瘍学の分野、慢性リンパ白血病および関連する病気の分野に適用される請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
慢性リンパ白血病の処置評価のため、または悪性造血細胞のインビボマッピングのための請求項１２または１３に記載の化合物または請求項１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、マークされた標識化合物、特に、マークされたプリン誘導体に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、フルオロ−１８（ｆｌｕｏｒ−１８）によりプリン誘導体をマークする方法に関する。本発明はまた、フルオロ−１８でマークされラベルされた新規なプリン誘導体、このようにして得られる反応中間体、より詳細には、フルオロ−１８により、芳香環の２位においてマークされたプリン誘導体に関する。
【０００３】
本発明はまた、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）のイメージング、研究、治療効果評価または診断における、フルオロ−１８でマークされたこれらの新規なプリン誘導体および反応中間体の種々の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
ポジトロン断層法（以下、ＰＥＴという）は、薬物の分布および生化学標的系に対する相互作用のインビボ評価のための非侵襲的撮影方法であり、人体の生理学的または生理病理学的機能の診査に好適である。
【０００５】
この方法は、急速に、腫瘍学、神経生物学、心臓学において必須となってきている。現在、ＰＥＴの分野における挑戦は、多数の用途で使用され得るＰＥＴプローブを、手頃なコストで、創出し、提供することである。この目的は、ポジトロン放射体でラベルされた化合物を発案して、能率的に生産することにより達成される。
【０００６】
潜在的なＰＥＴプローブのうち、プリン誘導体、とくにヌクレオシドとヌクレオチドを含むプリン誘導体は、高まる興味の対象であり、これらの誘導体のうちいくつかは様々な領域で生物学的活性を有することが示されている。さらに、ここ数年、広がる取り組みが、アデノシン受容体のリガンドの詳細な検討に関してなされ、プリンまたはアデノシンエンティティに基づく、有望な試薬の開発に至っている（非特許文献１）。
【０００７】
プリンまたはピリミジン基を有するいくつかの化合物は、ＰＥＴイメージングにおけるマーカとして、すでに開発されていて、用いられる方法の多くは、側鎖または糖を放射性同位元素でマークすることを含む。環と同位元素との共有結合を有する放射線マークされた（ｒａｄｉｏ−ｍａｒｋｅｄ）プリンおよびアデノシンは、すでに文献に記載されていて、それらは、特に、放射性同位体元素として２Ｈ、３Ｈ、１５Ｎ、１３Ｃおよび１１Ｃ、あるいは１８Ｆを用いることにより得られている。
【０００８】
特に生物学的データに関して、炭素１１Ｃラベリングが主に研究され、特許されている（特許文献１）。［１１Ｃ］−アデノシンモノリン酸塩は、３４分かけて、［１１Ｃ］−ホルムアルデヒドから、２．４％のホルムアルデヒド収率で得られる。しかしながら、この方法はいくつかの不利益（適当な合成時間にもかかわらず低い収率、および、その適用を短時間で実行される検査に制限する炭素１１Ｃの短い半減期（ｔ１／２＝２０．４分））を示す。本出願のもうひとつの目的は、対応するジアゾニウム塩でのフルオロ−１８の求核置換反応によりなされる２−［１８Ｆ］−フルオロアデノシンの合成に関する。従来の合成方法（非特許文献２）からアイデアを得た上記方法は、２−［１８Ｆ］−フルオロアデノシンの合成に適用できないと思われ、本出願の発明者はこの方法が実行不可能であることを、最近、報告した(非特許文献３)。
【０００９】
【化１】
0005715823.tif 000002
略図１：非特許文献３で言及された、特許文献１に記載の方法の実行不可能性（Ｒは、水素または保護基を示す）。
【００１０】
ブリストル−マイヤーズスクイブカンパニー名でなされた特許文献２は、対応する２−Ｎ，Ｎ，Ｎ−(トリメチルアンモニウム)アデノシントリフラートからの２−［１８Ｆ］−フルオロアデノシン（２−［１８Ｆ］ＦＡＤ）の合成に関する。２−Ｎ，Ｎ，Ｎ−(トリメチルアンモニウム)アデノシントリフラートは、単離されず、観察さえされていないことは周知である。現在、その出発物質は、合成が不成功であった仮定の化合物である。対応するアンモニウムは、トリメチルアミンの使用によっては得られなかったことが証明されている（非特許文献４）。アルキル化は、常に、プリンコア（ｐｕｒｉｎｅ  ｃｏｒｅ）の７位または９位の位置で起こり、２位では起こらないので、第２級アミンのアルキル化によって、対応するアンモニウムを生成する試みもまた失敗した（非特許文献５）。
【００１１】
【化２】
0005715823.tif 000003
略図２：２−Ｎ，Ｎ，Ｎ−(トリアルキルアンモニウム)−アデノシン誘導体の効果のない合成。略図２で使用される記号の意味は以下のとおりである：Ｒ＝Ｈまたは保護基；ＬＧ＝脱離基、Ｘ＝Ｉ、ＯＴｆ、およびＡｌｋ＝アルキル基。
【００１２】
可能性のある放射性同位元素標識としての２−［１８Ｆ］−フルオロアデノシン（２−［１８Ｆ］ＦＡＤ）の合成は、対応する２−ヨードアデノシンまたは対応する２−フルオロアデノシン（同位体置換）からなされる。いずれの場合にも、保護されていないヌクレオシドから出発すると、その反応は、低収率（ヨウ化またはフッ化前駆体から、それぞれ０．５％および５％）でしかマークされた化合物を生成せず、また極少量の特定の放射能しか生じない（非特許文献６）。
【００１３】
富士フイルムファーマおよび第一三共の名でなされた特許文献３、ニトロ化イミダゾピリミジンを有する化合物から、フルオロ−１８でマークされたイミダゾピリミジンを坦持する化合物を生成することを提案する。一方、反応スキームは、完全に理論上のものであり、実験的な正当化がなされていない。他方、この文献に開示されるようなイミダゾピリミジン基上にマーキングすることの実現可能性は、全ての可能性、および、プリンのような他の異なる複素環のマーキング条件を予想していない。
【００１４】
フルオロ−１８でマークされたフッ化銀からのフルオロ−１８でマークされた２−フルオロ−９−ベンジルプリンの生成も、イリエらによって開示されている（非特許文献７）。開示された方法は、過度のフッ化銀の使用を必要とし、わずか５．４〜６．７％の収率である。非常に効率の悪いこの方法は、放射性医薬品の開発には不適当である。
【００１５】
対応するトリメチルアンモニウム塩の求核置換による［１８Ｆ］−フッ化物イオンを使用する６位におけるマーキングも、開示されている。２位よりはむしろ、プリンの６位がそのアンモニウムにより機能化され得る（非特許文献８）。
【００１６】
ＰＥＴイメージングのための強力な試薬に対する高まる関心にもにもかかわらず、［１８Ｆ］フッ素を用いて、芳香環の２位においてプリン核を含む分子をマークする効率的な方法は開示されていない。
【００１７】
さらに、アデノシン（およびアデニン系誘導体）の２位におけるハロゲン原子の導入が、主にアデノシンデアミターゼの酵素活性の阻害により、分子の生物学的半減期を増し、また、その結果、その効果が増すことは知られている。したがって、新しいＰＥＴ試薬の必要性と、ガンの診断または薬および処理効率の評価のためのマークされたヌクレオシドの可能性と、アデノシン受容体に対する高まる関心とを考慮すると、プリンを（特に芳香環の２位において）放射性同位元素でラベルするためのより効果的な方法の必要性は明らかである。したがって、２−［１８Ｆ］フルオロ−プリン誘導体の効率的な放射合成は、ＰＥＴイメージングの分野において、重要な進歩である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際出願  ＷＯ０３／０９９３４２
【特許文献２】国際出願  ＷＯ２００５／００４４３１２
【特許文献３】ヨーロッパ特許出願ＥＰ  １  ９５６  ０１３
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｊａｃｏｂｓｏｎ  Ｋ．Ａ．  ａｎｄ  Ｇａｏ  Ｚ．  −Ｇ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００６，５，２４７）
【非特許文献２】Ｒｏｂｉｎｓ  Ｍ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｕｚｎａｎｓｋｉ  Ｂ．，１９８１，  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  ５９，２６０８
【非特許文献３】Ｈｏｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，  ４９，  ８１1
【非特許文献４】Ｒｏｂｉｎｓ  Ｍ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｕｚｎａｎｓｋｉ  Ｂ．，  １９８１，  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  ５９，  ２６０１
【非特許文献５】Ｈｏｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １４，  ３０２６
【非特許文献６】Ｈｏｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．  ４９，  ８１１
【非特許文献７】Ｔ．  Ｉｒｉｅ，  Ｋ．  Ｆｕｋｕｓｈｉ，  Ｏ．  Ｉｓｎｏｕｅ，  Ｔ．  Ｙａｍａｓａｋｉ，  Ｔ．  Ｉｄｏ，  Ｔ．  Ｎｏｚａｋｉ  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．，  ３３，  １９８２，  ６３３−６３６
【非特許文献８】Ｉｒｉｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９８２，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．  ３３（６），  ４４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、［１８Ｆ］フッ素原子を用いて、プリンおよびプリン誘導体（例えば、ヌクレオシド）をマーキングする新規な方法を提案することにより、上記の技術課題を解決すること、および上記の必要性に対して解決策を提供することを可能とする。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
上記および下記において、一般に受け入れられていて、以下に示される、プリン核の原子の番号付け方法が使用される。
【化３】
0005715823.tif 000004
【００２２】
本発明は、保護されたまたは保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリンの誘導体を生成する、簡便かつ非常に効率的な方法を提供する。本発明の目的である当該方法は、比限定的な例としてヌクレオシドのような、アデノシンまたはアデニン誘導体の場合、特に効率的である。
【００２３】
この確実な方法は種々の２−ニトロプリン誘導体に簡単に適用でき、また、本発明の方法の簡便性と効率性により、適切かつ十分に自動化された方法が開発され得た点で、本発明の方法は優れる。
【００２４】
本願発明は、２−ニトロプリン誘導体のフッ素化工程を含む、１８Ｆ放射性同位体でマークされた２−フルオロプリンの製造方法に関する。
【００２５】
より詳細には、本発明の方法のフッ素化工程は、２−ニトロプリン誘導体を［１８Ｆ］でマークされたフッ化物イオン源と反応させて、２−［１８Ｆ］−フルオロプリン誘導体を得ることを含む。
【００２６】
したがって、本発明は、任意に保護された２−ニトロプリン誘導体を［１８Ｆ］でマークされたフッ化物イオン源と反応させることを含むフッ素化工程を含み、任意に脱保護工程が続き、２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体を得るという、１８Ｆ放射性同位体でマークされた２−フルオロプリン誘導体を製造する方法に関する。
【００２７】
興味深いことに、本発明による方法は、２−ニトロプリン誘導体と比較して非常に少ないフッ素とともに実行され、それは、この方法を、フルオロ−１８の化学的作用において、使用可能なものとする。有利なことに、フッ素は、２−ニトロプリン誘導体に対して、１０−１以下、あるいは１０−２以下の当量で、使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】カチオン源としてＫ２ＣＯ３（図１Ａ）またはＫ２ＳＯ４（図１Ｂ）を用いたフッ素化反応から得られた、ラジオ薄層クロマトグラフィー（またはＲＴＬＣ）（５分）を示す図である。
【図２】カチオン源としてＫ２ＳＯ４を用いたフッ素化工程中の、反応混合組成物の時間の関数としての漸進的変化を示す図である。
【図３】カチオン源としてＫ２ＣＯ３を用いたフッ素化工程中の、反応混合組成物の時間の関数としての漸進的変化を示す図である。
【図４】時間およびカチオン源としてのカリウム塩種（Ｋ２ＳＯ４またはＫ２ＣＯ３）の関数としての、反応環境下における部分的に保護されていない生成物のパーセンテージを比較して示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明においては、「１８Ｆ放射性同位体でマークされた２−フルオロプリン誘導体」は、プリン核を含む、化学式（Ｉａ）を有する化合物をいい、
【化４】
0005715823.tif 000005
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、ＮＲ４Ｒ５基を表し；
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたフラノース基、または任意に置換されたピラノース基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、ハロゲン、−ＯＲ８基、または−ＳＲ８基を表し、Ｒ８は、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、電子吸引基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたアシル基、任意に置換されたスルフィニル基、または任意に置換されたスルホニル基を表す。
【００３０】
本発明の方法によって有利に製造される１８Ｆ放射性同位体でマークされた２−フルオロプリン誘導体は、先に規定したようにＲ１がＮＲ４Ｒ５基を表す化学式（Ｉａ）の化合物であり、より詳細には、ＲがＮＨ２基を表す化学式（Ｉａ）である。
【００３１】
本発明において、有利に採用されるフラノース基は、リボフラノースおよびアラビノフラノース基である。
【００３２】
本発明において、「アルキル基」は、任意に置換され、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜８個の炭素原子、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、環状、分枝状または直鎖状のアルキル基をいう。
【００３３】
本発明において、「アリール基」は、任意に置換され、６〜２０個の炭素原子、好ましくは６〜１４個の炭素原子、さらに好ましくは６〜８個の炭素原子を有する、単環式または多環式の芳香族基をいう。本発明によるアリール基の具体例としては、以下の基が挙げられる；フェニル、ナフト−１−イル、ナフサ−２−イル、アントラセン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル（１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔ−５−ｙｌｅ）、および１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イル（１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔ−６−ｙｌｅ）。
【００３４】
本発明において、「アシル基」は、任意に置換され、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状のアシル基をいう。
【００３５】
本発明において、「電子吸引基」は、ＮＯ２およびニトリル基、イミドおよびイミン誘導体、カルボニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基からなる群から選ばれる。ここでＲは水素原子、ＯＨ基、任意に置換されたアルキル基、アルコキシ基またはアリール基である。
【００３６】
本発明において、「スルフィニル基」は、ＲＳＯ−構造を有する基をいい、Ｒは先に規定したようなアルキル基またはアリール基である。
【００３７】
本発明において、「スルホニル基」は、ＲＳＯ２−構造を有する基をいい、Ｒは先に規定したようなアルキル基またはアリール基である。
【００３８】
本発明において、「任意に置換された」とは、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロまたは保護基から選ばれるひとつまたはいくつかの置換基でラジカル置換することをいう。
【００３９】
本発明において、「アルコキシ基」とは、先に規定したようなアルキルで置換された酸素原子をいう。
【００４０】
本発明において、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００４１】
本発明において採用される上記２−ニトロプリン誘導体は、化学式（Ｉｂ）を有する；
【化５】
0005715823.tif 000006
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に規定したとおりである。
このような化合物は、当業者にとって入手容易である。国際出願ＷＯ２００５／０５６５７、Ｗａｎｎｅｒらの論文（Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １０，  ２０００ｂ，  ２１４１−２１４４）、Ｗａｎｎｅｒ、Ｋｏｏｍｅｎによる論文（Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １０，  ２０００ｂ，  ２１４１−２１４４，）、およびＤｅｇａｔｉらによる論文（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，  ４１，  ２０００，  １２９１−１２９５）は、化学式（Ｉｂ）に対応した（ｒｅｓｐｏｎｄ）化合物を合成する特定の方法を提案する。これらの教示から、当業者が化学式（Ｉｂ）のあらゆる化合物を製造することは容易である。
【００４２】
本発明による方法のフッ素化工程において、［１８Ｆ］でマークされたフッ化物イオン源は、当該フッ化物イオン、ならびにラージカチオンおよびスモールカチオンから選ばれる対イオンを含む。
【００４３】
本発明において、有利に採用されるラージカチオンは、テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４Ｎ＋）である。放射性同位体１８Ｆでマークされたフッ化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４Ｎ［１８Ｆ］Ｆ）は、Ｂｕ４ＮＯＨまたはＢｕ４ＮＨＣＯ３を用いて通常の方法で生成される。
【００４４】
スモールカチオンの比限定的な例としては、カリウム、ナトリウムおよびリチウムカチオンが挙げられる。当該スモールカチオンは、有利なことには、クエンチされ、例えば、クリプタンドまたはクラウンエーテル等、用いられるスモールカチオンに適したクリプタンドまたはクラウンエーテルにより、安定化される。本発明において、採用され得るクリプタンドの例は、例えばカリウムイオンをクエンチする製品ＫＲＹＰＴＯＦＩＸ（登録商標）  Ｋ２２２：（４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザ  ビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン）である。
【００４５】
対イオンまたはカチオンは、任意の塩の形態であり得、例えば、カリウムの場合、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＳＯ４またはシュウ酸カリウムであり得る。フッ素化工程における、塩、特にＫ２ＣＯ３は、有利なことには、２−ニトロプリン誘導体１ｍｇ当たり１ｍｇ以下の量、好ましくは２−ニトロプリン誘導体１ｍｇ当たり０．６ｍｇ以下の量、さらに好ましくは２−ニトロプリン誘導体１ｍｇ当たり０．１ｍｇ以下の量で使用されるべきであることに留意しなければならない。
【００４６】
本発明による方法のフッ素化工程は、一般的には、溶媒が使用され、それは、ハロゲン化、特にフッ素化のための従来の溶媒であり得る。そのような溶媒の比限定的な例としては、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮおよびＴＨＦが挙げられる。
【００４７】
本発明による方法のフッ素化工程は、当業者に公知の環境下で行われ得、通常、５０〜１４５℃、好ましくは５０〜１００℃、さらに好ましくは５５〜６０℃の温度の加熱をともなう。この温度範囲においては、溶媒ＣＨ３ＣＮが最良の結果をもたらす。
【００４８】
本発明の方法によるフッ素化工程は、１〜３０分間、好ましくは２〜２０分間、さらに好ましくは５〜１０分間、特に好ましくは８分間にわたって行われる。
【００４９】
本発明の特定の実施形態においては、放射性同位体１８Ｆでマークされた２−フルオロプリン誘導体の製造方法は、以下の連続する工程を含む：
ａ）保護された２−ニトロプリン誘導体と［１８Ｆ］でマークされたフッ化物イオン源とを反応させて、保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体と、任意の部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体とを得ること。
ｂ）当該保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体、および任意に得られた当該部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体を脱保護することにより、２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体を得ること。
【００５０】
適切な保護基の使用、特にプリン核における適切な保護基の使用、具体的には、プリン核の６位における窒素上の２つの保護基の使用は、マークされた化合物の収率を大幅に増やし、また、合成時間を減らす。特定の実施形態は、以下のスキームで示され得る（略図３）：
【化６】
0005715823.tif 000007
【００５１】
本発明において採用される保護された２−ニトロプリン誘導体は、化学式（Ｉｃ）を有する。
【化７】
0005715823.tif 000008
ＲおよびＲ’は、同一または異なる保護基であり、Ｒ２およびＲ３は先に規定したとおりである。
【００５２】
本発明においては、当業者に公知のあらゆる適した保護基が使用され得る（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”
，  Ｐ．  Ｇ．  ＷＵＴＳ，  Ｔ．  Ｗ．  ＧＲＥＥＮ  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９９）。
【００５３】
本発明において採用される保護基は、有利なことには、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアシル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたベンジル基、任意に置換されたベンゾイル基、電子吸引基、任意に置換されたスルフィニル基、任意に置換されたスルホニル基、トリチル基、シリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基、およびイミド誘導体またはイミン誘導体からなる群から選ばれる。
【００５４】
本発明において採用される化学式（Ｉｃ）の化合物は、少なくとも２個の保護基、すなわち、プリン核の６位における窒素上の置換基ＲおよびＲ’を含むが、他の保護基も含み得ることに留意しなければならない。これらの他の保護基は、フッ素化工程（ａ）中においてフッ化物イオン源との相互作用の影響を受けやすい化学式（Ｉｃ）の化合物の置換基を保護することに用いられる。この態様は、下記の実施例部分において、２−ニトロペンタベンゾイルアデノシンと前駆体７とを用いて、詳細に例示される。実際には、これら２つの化合物は、２つの保護基ＲおよびＲ’に加えて、３つの保護基を有し、これら３つの付加的な保護基はリボフラノースの３つの水酸基を保護する。
【００５５】
そのような化学式（Ｉｃ）の化合物は、当業者により容易に得られる。実際、下記の実施例部分は、化学式（Ｉｃ）の化合物が得られる、より詳細には、２−ニトロペンタベンゾイルアデノシンと前駆体７とが得られるいくつかの合成方法を提供する。当業者が、この教示からあらゆる化学式（Ｉｃ）の化合物を生成することは容易である。
【００５６】
本発明による方法の工程（ａ）は、先に規定したフッ素化工程に対応する。したがって、先にフッ素化工程について述べたすべてのこと、特にフッ化物イオン、対イオン、溶媒、温度およびフッ素化工程の時間に関しては、本発明による方法の工程（ａ）にも適用される。
【００５７】
本発明による方法の工程（ａ）を経て得られる保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体は、化学式（Ｉｄ）を有する；
【化８】
0005715823.tif 000009
ここで、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ’は先に規定したとおりである。
【００５８】
さらに、フッ素化工程（ａ）において採用される実験条件の関数として、本発明による方法の工程（ａ）の後、部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体と混合することにより、化学式（Ｉｄ）の保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体が得られ得る。部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体は、フッ素化工程（ａ）の最後に得られる混合物（保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体＋部分的に保護さていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体）の０〜８０％の割合で製造される。有利なことに、部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体は、化学式（Ｉｅ）を有する。
【化９】
0005715823.tif 000010
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲは先に規定したとおりである。
【００５９】
本発明者の発見は、特に、フッ素化工程（ａ）においてカチオン源としてＫ２ＳＯ４が用いられるときに、化学式（Ｉｅ）の誘導体が多く得られることを示している。
【００６０】
したがって、本発明は、Ｋ２ＳＯ４を使用して、直接フッ素化により、先に規定したような化学式（Ｉｃ）を有する部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体を生成することにも関する。
【００６１】
本発明による方法の工程（ｂ）の実施は、２つの変形例を有し得る。
【００６２】
１つの変形例は、脱保護工程（ｂ）が、中間体を生成せずに、部分的に保護されていない化学式（Ｉｅ）の化合物と任意に混合した化学式（Ｉｄ）の化合物から、先に規定したＲ２およびＲ３を有する化学式（Ｉｆ）の２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体に至るという１段階のみで行われる。
【化１０】
0005715823.tif 000011
【００６３】
この変形例においては、アミノ基がフリーとなった化学式（Ｉｆ）の化合物を提供する、プリン核の６位におけるアミン官能基の保護基の脱離、すなわち脱保護は、当業者に公知のあらゆる脱保護の方法により実行され得る。当業者は、どのようにして脱保護の最適な方法を選択するかを、使用される保護基の関数として、理解するだろう。
【００６４】
有利なことに、脱保護工程（ｂ）は、化学式（Ｉｄ）の化合物のような保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体、および化学式（Ｉｅ）の化合物のような任意に部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体を、アルコールとアンモニア水との混合物と反応させることにより、行われる。より詳細には、脱保護工程（ｂ）は、保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体および任意に存在する部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体を、任意にメタノールのようなアルコール、続いてアンモニア水と反応させ、次いで、５〜４５分、好ましくは１０〜３０分、さらに好ましくは２０分の間、５０〜９０℃、好ましくは７０℃の温度で加熱することにより、行われる。混合比（（アルコール＋アンモニア水）／水（ｖ／ｖ））は、１０〜５０％、好ましくは２０〜４０％、さらに好ましくは２８％である。混合物（アルコール＋アンモニア水）において、アルコール／アンモニア水の体積比は、５／１〜１／５、好ましくは２／１〜１／２、さらに好ましくは１／１である。化学式（Ｉｄ）の化合物が、放射性同位体１８Ｆでマークされた２−フルオロ−ペンタベンゾイルアデノシンである場合、温度が８０℃未満に維持され、反応時間が２０分であるならば、通常、より好ましい結果が得られる。
【００６５】
第２の変形例において、脱保護工程（ｂ）は、２つの下位工程（ｂ’）および（ｂ’’）において行われる。
【００６６】
この変形例において、工程（ｂ’）は、フッ素化工程（ａ）で得られる、化学式（Ｉｄ）の、放射性同位体１８Ｆでマークされた保護された２−［１８Ｆ］フルオロプリン誘導体と、求核性化合物とを反応させて、先に規定した化学式（Ｉｅ）のような、放射性同位体１８Ｆでマークされたモノ加水分解（またはモノ脱保護（ｍｏｎｏ−ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｅｄ））された２−フルオロプリン誘導体を得ることを含む。
【００６７】
下位工程（ｂ’）において有利に採用される求核性化合物は、３〜８員環の、芳香環、不飽和環、飽和環に含まれる不対電子対（ｆｒｅｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）を有する少なくともひとつの窒素原子を含む化合物；２−フェニルエチルアミンのような１級または２級アミン；ヒドラジンまたはヒロラゾン誘導体；アミド；スルホンアミド；尿素誘導体；複素環式誘導体（好ましくは、窒素を含むおよび／または硫化している）；アルコール；およびフェノール誘導体からなる群から選ばれる。ＮｏｗａｋらのＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ７０，  ２００５，  ７４５５−７４５８、およびＩｓｈｉｄｏｅｔらのＪ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  １９７７，  ６５７−６６０は、上記求核性化合物のいくつかおよびそれらの用途を記載する。
【００６８】
本発明による方法の下位工程（ｂ’）は、通常、溶媒中で行われる、その溶媒は、当業者に公知の溶媒であり得る。そのような溶媒の比限定的な例としては、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦが挙げられる。有利なことに、下位工程（ｂ’）において用いられる溶媒は、本発明の方法の工程（ａ）で用いられる溶媒と同一である。
【００６９】
本発明による方法の下位工程（ｂ’）は、通常、４０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃、さらに好ましくは６０℃台の温度での加熱をともなう、当業者に公知の条件で行われ得る。
【００７０】
本発明による方法の下位工程（ｂ’）は、１〜４５分、好ましくは２〜３０分、さらに好ましくは５〜２０分、特に好ましくは１０分にわたって、行われる。
【００７１】
化合物（Ｉｅ）の化合物が、フッ素化工程（ａ）を経た化学式（Ｉｄ）の化合物との混合物中にすでに存在する場合、上記したような方法の下位工程（ｂ’）の条件を変更する必要はない。
【００７２】
第２の変形例において、下位工程（ｂ’’）は、残りの保護基を除去することを目的とする脱保護である。この下位工程（ｂ’’）は、当業者に公知のあらゆる脱保護方法を採用し得る。当業者は、どのようにして最適な脱保護方法を選択するかを、残りの保護基の関数として、理解するだろう。しかしながら、前に実行された工程（ｂ’）を考慮して、脱保護下位工程（ｂ’’）における条件は、第１の変形例による脱保護（工程（ｂ））における条件より、特に反応温度に関して、激しくあり得ることを強調しなければならない。
【００７３】
比限定的な例として、保護基がベンゾイル基である場合、上記下位工程（ｂ’’）は、化学式（Ｉｅ）の化合物を、メタノールのようなアルコール、続いてアンモニア水反応させ、次いで、５〜４５分、好ましくは１０〜３０分、さらに好ましくは２０分の間、５０〜１１０℃、好ましくは７０〜９０℃、さらに好ましくは８０〜８５℃の温度で加熱することにより、行われる。
【００７４】
本発明による方法において、脱保護工程（ｂ）および（ｂ’’）に加水分解工程が続く。本発明においては、当業者に公知の加水分解技術が、採用され得る。比限定的な例として、酢酸水溶液または酸性樹脂からの溶出物の水溶液で行われる加水分解が挙げられ得る。
【００７５】
本発明の方法に続く放射性同位体１８Ｆでマークされた２−フルオロプリン誘導体の精製は、必要に応じて、当業者に公知の精製技術により実行され得る。比限定的な例として、クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、半分取ＨＰＬＣ等が挙げられる。
【００７６】
本発明による方法は単純であり、信頼でき、実行するのが簡単であり、簡単に自動化し得る。
【００７７】
２−ニトロプリン誘導体（必要に応じて保護され得る）の［１８Ｆ］−ＫＦまたは［１８Ｆ］−ＢＵ４ＮＦ形態のフッ化物イオンとの求核置換は、放射線マークされた２−フルオロプリン誘導体での脱保護および精製後の全体的な高収率を得る。
【００７８】
保護された２−フルオロプリン誘導体を得ることを可能にするフルオロ−１８ハロゲンの導入は、例えば、約７０〜１００％、好ましくは８０〜１００％、さらに好ましくは９０〜９８％といった高収率の非常に効率的な方法で行われる。本発明は、選択的な方法および高収率で、脱保護され、放射線マークされた２−フルオロプリン誘導体を得る可能性も含む。
【００７９】
精製生成物を得る方法全体の最終的な収率は、用いられる方法の変形例に関わらず、非常に高く、例えば、約４０〜６０％である。フッ素化工程の工程（ａ）後の化学式（Ｉｅ）の部分的に保護されていない２−［１８Ｆ］フルオロプリンの存在または欠如は、本発明の方法の最終的な収率に影響をおよぼさないことは、強調されなければならない。
【００８０】
適用例としては、［１８Ｆ］でのフッ素化および脱保護を経た［１８Ｆ］−２−フルオロアデノシンおよび［１８Ｆ］−フルダラビンの合成が挙げられる。他の方法と比較すると、改善された収率が、簡単に得られる中間体から、短い反応時間で得られ、発明の方法をＰＥＴ研究と相性のよいものとする。
【００８１】
実際、本発明による方法の全体時間は短い：例としては、通常６０〜１２０分かかり、好ましくは７５〜８５分かかる。
【００８２】
本発明はまた、モノ加水分解され（またはモノ脱保護され）放射性同位体１８Ｆでマークされた、先に規定した化学式（Ｉｅ）のような２−フルオロプリン誘導体の製造方法に関する。当該方法は、先に規定した化学式（Ｉｄ）の放射性同位体１８Ｆでマークされ保護された２−フルオロプリン誘導体と、先に開示した求核性化合物とを、下位工程（ｂ’）について開示した条件下で反応させることを含む。
【００８３】
本発明はまた、本発明による方法により製造され得る化合物、または本発明による方法の間に得られる化合物（反応中間体）に関する。
【００８４】
有利なことに、本発明による化合物は、化学式（Ａ）の化合物であり、
【化１１】
0005715823.tif 000012
ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈまたは保護基、あるいは該保護基の塩である。
【００８５】
本発明はまた、有利なことにはリボースの５位に、モノ−、ジ−あるいはトリ−リン酸塩基を、さらに有する化学式（Ａ）の化合物に関する。
【００８６】
本発明の化合物においては、以下の化合物が、特に好ましい：
−化学式（Ｂ）の、放射性同位体１８Ｆでマークされたフルダラビン、またはその塩のうちのひとつ
【化１２】
0005715823.tif 000013
−化学式（Ｃ）の、放射性同位体１８Ｆでマークされたリン酸フルダラビン、またはその塩のうちのひとつ
【化１３】
0005715823.tif 000014
【００８７】
本発明において、「塩」とは酸付加塩または塩基付加塩をいう。このような塩は、常法、例えば、本発明の化合物の遊離酸の形態または遊離塩基の形態と、任意に溶媒中または塩が不溶の媒体中の１または数当量の適切な酸または塩基との反応、次いで、当該溶媒または媒体を、従来技術（例えば、吸引またはフリーズドライ）を用いて抽出することにより、得ることができる。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、他の対イオンで置き換えることにより生成され得る。
【００８８】
特に、人体または動物の体に授与される目的では、本発明による化合物の塩は、有利には、薬学的に許容可能な塩である。
【００８９】
特に、本発明による化合物が塩の形態であるとき、それは、アルカリ金属の塩、特にナトリウム塩またはカルシウム塩、あるいはアルカリ土類金属の塩、特にマグネシウムまたはカルシウム、の塩であり、有機アミド、特にアルギニンまたはリジンのようなアミノ酸、の塩であってもよい。
【００９０】
本発明による化合物が、アミン官能を有し、および、このアミンの塩の形態であるとき、塩は、例えば、塩酸、硫酸または臭化水素酸のような無機酸の塩であるか、または、例えば、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸またはメタン硫酸の塩のような有機酸の塩の形態である。
【００９１】
本発明は、さらに、許容可能な薬学的ビヒクル中に、先に開示したような本発明による化合物を少なくともひとつ含む、医薬品組成物または診断用組成物に関する。
【００９２】
本発明において、「許容可能な薬学的ビヒクル」とは、当業者に公知で慣用的なひとつまたは複数の医薬品添加物、賦形剤、バッファー、シンナーおよび／または補助剤をいう。
【００９３】
本発明による化合物および組成物は、ＰＥＴイメージングの研究のため、特に、神経生物学、心臓学、腫瘍学の分野、より詳細には、慢性リンパ白血病および関連する病気の分野に適用されるＰＥＴイメージングの研究のために、使用され得る。
【００９４】
本発明による化合物および組成物は、慢性リンパ白血病の処置評価のため、また、悪性造血細胞のインビボマッピングのために使用され得る。
【実施例】
【００９５】
以下、添付図面を参照して、本発明による方法および生成物の比限定的な例を述べる。
【００９６】
材料および方法
全体において、すべての化学的生成物および溶媒は、ＡＣＳ（分析グレードの化学溶媒）品質またはＨＰＣＬ（高速液体クロマトグラフィー）品質であり、特に明記しない限り、精製せずに使用される。
【００９７】
ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）は、Ｐ２Ｏ５で蒸留されている。ピリジンは、ＫＯＨで乾燥および蒸留した。アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンは、樹脂で精製し、ミリポア社の装置および孔径０．２２μｍのフィルター（商品名：Ｍｉｌｌｉｐａｋ）で濾過させた。フルダラビン（２Ｆ−ＡＲＡ−Ａ）は、シグマ社から購入した。
【００９８】
ＨＰＬＣ分析はＨＰＬＣポンプ（モデル：Ｌ−６２００、インテリジェントポンプ  メルク）、Ｎｏｖｅｌｅｃによるβ検出器を直列したＵＶ検出器メルクＬ−４２５０（λ＝２５４ｎｍ）により行った。ＨＰＬＣクロマトグラムは、ギャラクシーソフトウェア（バリアン）を備えるＰＣに接続されたデュアルチャンネルインターフェース／モジュール（バリアンスター  ８００）により記録した。
【００９９】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカプレート（ゲル  ６０  Ｆ２５４）上で行い、ＵＶランプ（λ＝２５４ｎｍ）を用いるか、適切な着色料（ＫＭｎＯ４、バニリン、ヨウ素またはＰＭＡ）に浸漬した後、緩やかに加熱することにより可視化させた。放射性化合物は、ＰＣに接続された映像器（パッカード  インスタントイメージャー）を使用してＴＬＣ上で局在化させた。
【０１００】
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（ＳｉＯ２  ４０−６３μｍ、メルク）のカラムで行った。
【０１０１】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）：ＮＭＲ１Ｈスペクトルは、２５０または４００ＭＨｚでブルカー社の装置（ＤＰＸ  ２５０またはＤＲＸ  ４００）を用いて記録した。化学シフトδは、リファレンスとしてＴＭＳを用いてｐｐｍで示される。カップリング定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）で与えられる。多重線は、以下の略語を使用して示される：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｓ＝ブロードシングレット。
【０１０２】
１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＰスペクトルは、６２．９または１００．６ＭＨｚのブルカー社の装置を用いて記録した。化学シフトδは、リファレンスとして重水素化された溶媒を用いてｐｐｍで示される。カップリング定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）で与えられる。
【０１０３】
１９ＦＲＭＮスペクトルは、ブルカー社の装置（アドバンス  ＤＲＸ  ４００（３７６ＭＨｚ））を用いて記録した。化学シフトδは、外部リファレンスとしてＣＦＣｌ３を用いてｐｐｍで示される。
【０１０４】
水中のフッ化物イオン［１８Ｆ］Ｆ−は、９５％［１８Ｏ］富化水（ケンブリッジ
アイソトープ ラボラトリーズ，インコーポレーテッド）に陽子ビームを用いるサイクロトロン（ＩＢＡ、サイクロン  １８／９  ＲＦ）から得た。水中のフッ化物イオン［１８Ｆ］Ｆ−は、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１ ｍｇ／ｍｌ〜５ ｍｇ／ｍｌ）５００μｌで溶出したＱＭＡイオン交換樹脂（ＡＢＸ、アドバンスバイオケミカル化合物）で、精製した。
【０１０５】
水は、撹拌／加熱モジュール（Ｐｉｒｅｃｅ社製）を用いる窒素気流を使用して、１１０℃でアセトニトリルとの共沸蒸留により蒸発させた。
【０１０６】
放射能測定は、キャピンテックのＣＲＣ−１５ ドーズキャリブレータを用いて行われた。
【０１０７】
実施例１：［１８Ｆ］フルオロアデノシンの調整
【化１４】
0005715823.tif 000015
化学
ペンタベンゾイルアデノシンおよび２−ニトローペンタベンゾイルアデノシン（１）を、上述の方法（Ａｒｔｉｃｌｅ  ｏｆ  Ｂｒａｅｎｄｖａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １８，  ２９９３、および国際出願  ＷＯ ２００５／０５６５７１）にしたがって調整し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０８】
保護された２−フルオロ−アデノシン（２）および（３）を、それらを高収率で分離可能な修正されたプロトコル（ＤＭＦ中の過剰な反応物に代えて、ＣＨ３ＣＮ中の１．１倍当量のＢｕ４ＮＦ）により、得た。
【化１５】
0005715823.tif 000016
【０１０９】
テトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）（１．３当量、６００μＬ、０．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、０℃の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２−ニトロアデノシン（１）（３７９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１分間、滴下した。混合物を、２分間撹拌し、得られた溶液を非加熱下で真空蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン）により精製した。化合物２および３を、それぞれ、５８％（２１１ｍｇ）および３５％（１３０ｍｇ）の収率で単離した。
【０１１０】
保護された化合物（２）（１８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、０℃で１５分間、アンモニアガスの気流によって飽和した。得られた混合物を、室温で１４時間撹拌し、そして、減圧下で蒸発させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ  ８３：１７）により精製して、５１ｍｇ（７７％）の２−フルオロアデノシン（４）を得た。
【０１１１】
２−フルオロ−６−Ｎ，Ｎ−ジベンゾイル−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン（２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．８２（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’  Ｈ５’）；  ６．１７（ｔ，１Ｈ，Ｈ３’，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；６．２２（ｔ，１Ｈ，Ｈ２’，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｈ１’，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；７．２８−７．５２（ｍ，１５Ｈ，Ａｒ）；７．８５（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１．２および８．４Ｈｚ；ＨＡｒ）；  ７．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２および８．４Ｈｚ，ＨＡｒ）；  ８．０２  （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２および８．４Ｈｚ，ＨＡｒ）；８．１２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２および８．４０，ＨＡｒ）；  ８．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
１３ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６３．９（Ｃ５’）；７１．７（Ｃ４’）；  ７４．４（Ｃ３’）；８１．４（Ｃ２’）；８７．０（Ｃ１’）；１２６．４（ｄ，ＪＣＦ＝５．０  Ｈｚ，Ｃ５）；１２８．７；１２８．９；１２９．０；１２９．１；１２９．３；１２９．５；１２９．９；１３０．１；１３０．２；１３０．３；１３３．７；１３３．９；１３４．０；１３４．２；１３４．３；１４３．７（ｄ，ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ，Ｃ８）；１５４．３（ｄ，ＪＣＦ＝１６．９Ｈｚ，Ｃ６）；１５４．９（ｄ，ＪＣＦ＝１７．０Ｈｚ，Ｃ４）；１５８．３（ｄ，ＪＣＦ＝２１８．９Ｈｚ，Ｃ２）；１６５．５（Ｃ＝Ｏ）；１６５．７（Ｃ＝Ｏ）；１６６．５（Ｃ＝Ｏ）；１７２．１（２×Ｃ＝Ｏ）。
１９ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝−４９．１
【０１１２】
２−フルオロ−６−Ｎ−ベンゾイル−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン（３）、（２つの回転異性体：８０／２０）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．７４（ｍ，３，６Ｈ，Ｈ４’  Ｈ５’）；  ６．１２（ｍ，２，４Ｈ，Ｈ３’  Ｈ２’）；６．３９（ｄ，０．８Ｈ，Ｈ１’，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；６．５１（ｄ，０．２Ｈ，Ｈ１’，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；７．２８−７．５１（ｍ，１５  Ｈ，ＨＡｒ）；７．８３−８．０１（ｍ，１０Ｈ，ＨＡｒ）；８．０８（ｓ，０．８Ｈ，Ｈ８）；  ８．３９（ｓ，０．２Ｈ，Ｈ８）；８．９４（ｓ，０．８Ｈ，ＮＨ）；９．１４（ｓ，０．２Ｈ，ＮＨ）。
１９ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝−４７．６
【０１１３】
２−フルオロ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン（４）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）；３．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）；４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’）；４．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’）；５．０７（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；５．２０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，Ｊ＝  ４．７Ｈｚ）；５．４７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２’，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；５．７９（ｄ，１  Ｈ，  Ｈ１’，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；７．８７（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；８．３５（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
１９ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝−５２．５
【０１１４】
放射化学
方法Ａ
水中のフッ化物イオン［１８Ｆ］Ｆ−を、ＱＭＸ（ＡＢＸ）イオン交換樹脂に吸着して、アセトニトリル（５００μＬ）中で、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５００μＬ、１ｍｇ／ｍＬ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（商品名；Ｋ２２２、１５−２５ｍｇ）で溶出した。水を、１１０℃の窒素気流の下、アセトニトリル（３×１ｍＬ）を用いた共沸蒸留により、蒸発させた。前駆体１（アセトニトリル５００〜８００μＬ中、５〜５．５ｍｇ）を、乾燥［１８Ｆ］ＫＦコンプレックスに加えた。５５〜６０℃、５〜１０分間（好ましくは８分間）の加熱により、所望の［１８Ｆ］フルオロアデノシン（２）を、放射化学的収率９０％以上（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン９５／５で溶離されるＳｉＯ２薄層クロマトグラフィー、パッカードインスタントイメージャー）で、得た。溶液を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）５００μＬで希釈して、シリカカートリッジＳｅｐ−Ｐａｋ（ウォーターズ社）に吸着させた。ＡｃＯＥｔ３〜３．５ｍＬでの溶出、次いで溶媒の蒸発を伴う乾燥空気５ｍＬにより、［１８Ｆ］ＫＦから総収率８６％（減衰補正されたもの）で、保護された［１８Ｆ］２−フルオロアデノシン（２）を得ることができた。
【０１１５】
脱保護を、メタノール５００μＬの添加、次いで、アンモニア水（水中、２９％）５００μＬの添加、および６５−７０℃で２０分の加熱による従来の方法で、行った。冷却後、酢酸（０．７ｍＬ、水中４０％、または純酢酸０．３ｍｌ）を加え、μＢｏｎｄａｐａｋ（商品名）カラムでの半分取ＨＰＬＣ（水／エタノール９７／３、５ｍＬ／ｍｉｎ）により透明液を精製して、［１８Ｆ］−フルオロアデノシン（４）を総収率５０％（減衰補正されたもの）で得た。
【０１１６】
方法Ｂ
方法Ｂは、モノ加水分解されたフルオロアデノシン［１８Ｆ］（３）を選択的に得るという変形例である。以下の脱保護は、より激しい条件（８０〜８５℃）で行い、［１８Ｆ］フルオロアデノシン（４）を得た。この方法は、脱保護工程を改善する（９０％）。
【０１１７】
アセトニトリル１００μＬ中の２−フェニル−エチルアミン（１ｍｇ）を、アセトニトリル中の（方法Ａにしたがって得られた）［１８Ｆ］フルオロアデノシン（２）粗生成物に加え、溶液を６０℃で１０分間加熱した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析は、マーク／ラベルされたモノ脱保護された中間体、すなわち化合物［１８Ｆ］（３）の定量的な形成を示した。溶液を、ＡｃＯＥｔ５００μＬで希釈して、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（ウォーターズ社）に吸着させた。ＡｃＯＥｔ３．５ｍＬでの溶出、次いで乾燥空気５ｍＬおよび溶媒の蒸発により、最適化されていない収率６０％（減衰補正されたもの）で、化合物［１８Ｆ］（３）を得ることができた。
【０１１８】
最後の脱保護を、メタノール５００μＬの添加、次いでアンモニア（水中２０％）４００μＬの添加、および８０〜８５℃で２０分間の加熱により、行った。冷却後、酢酸（０．７ｍＬ、水中４０％）を加え、μＢｏｎｄａｐａｋ（商品名）カラムでの半分取ＨＰＬＣ（水／エタノール９７／３、５ｍＬ／ｍｉｎ）により透明液を精製して、マーク／ラベルされた２−フルオロアデノシン［１８Ｆ］を調製した。
【０１１９】
実施例２：［１８Ｆ］フルダラビンの調整
【化１６】
0005715823.tif 000017
【０１２０】
化学
前駆体（７）の合成は、そのリボース類似体について記載された方法（Ａｒｔｉｃｌｅ  ｏｆ  Ｂｒａｅｎｄｖａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １８，  ２９９３、および国際出願  ＷＯ ２００５／０５６５７１）にしたがって、９（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリンの保護とニトロ化を通して達成され得る。
【０１２１】
あるいは、化合物（７）は、アデノシンまたはグアノシン（略図６）から得られ得る（Ａｒｔｉｃｌｅ  ｏｆ  Ｇｉｍｉｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５４，  ５７３、および国際出願  ＷＯ ９４１２５１４）。
【０１２２】
【化１７】
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前駆体７の合成のためのそれぞれの工程（略図７）の反応物および収率は；
ｉ：  ＴＢＤＭＳＣｌ、ＤＡＢＣＯ、ＡｇＮＯ３、ＴＨＦ、５３％
ｉｉ：  Ｔｆ２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡ、Ｐｙ、６７％  
ｉｉｉ：  ＰｈＣＯＯＫ、ＤＭＳＯ、９６％
ｉｖ：  Ｂｕ４ＮＦ、ＴＨＦ、８１％  
ｖ：  ＰｈＣＯＣｌ、Ｐｙ、９５％  
ｖｉ：  ＴＢＡＮ、ＴＦＡＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、４５％。
【０１２３】
６−Ｎ，Ｎ−ジベンゾイル−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（６）の合成
塩化ベンゾイル（７５０μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（７ｍＬ）中に化合物（５）（１８１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に加え、混合物を６時間環流した。冷却および抽出（ＣＨ２Ｃｌ２）の後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水（１０ｍＬ）およびで塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させた。減圧下での濾過および蒸発により、淡黄色の固体として粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン、９５：５）により、化合物（６）６０６ｍｇ（９６％）を精製した。
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．７３（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’およびＨ５’）；  ５．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’およびＨ２’）；６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｈ１’，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；  ７．２０−７．３９（ｍ，１５Ｈ，ＨＡｒ）；７．６８−７．７２（ｍ，５Ｈ，ＨＡｒ）；７．９６−８．００（ｍ，５Ｈ，ＨＡｒ）；８．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ２）；８．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
【０１２４】
６−Ｎ，Ｎ−ジベンゾイル−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−ニトロ−９Ｈ−プリン（７）
ニトロ化混合物を、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（１６０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃の乾燥塩化メチレン（１５ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウム硝酸塩（３５１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に２分間かけて加えて、調整した。４５分後、０℃で、溶液を、乾燥塩化メチレン（１５ｍＬ）中の化合物（６）（６０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に加えた。室温下（および遮光下）で１４時間後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ  （１：２、２０ ｍＬ）の冷混合物中に注いだ。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ（１：２、２×２０ ｍＬ）から抽出した。混ざり合った有機抽出物を、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、および（４０℃以上に昇温させずに）真空蒸発した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン  ９５：５）により精製し、化合物（７）２０１ｍｇ（４５％）を生成した。
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４，７９（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’  Ｈ５’）；５，８６（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’  Ｈ２’）；６，８３（ｄ，１Ｈ，Ｈ１’，Ｊ＝５，１Ｈｚ）；７，２１−７，４７（ｍ，１５Ｈ，ＨＡｒ）；７，６６−７，７３（ｍ，６Ｈ，ＨＡｒ）；７，９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１，４および７，８Ｈｚ，ＨＡｒ）；８，０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１，４および７，８  Ｈｚ，ＨＡｒ）；８，５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）。
１３ＣＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６３．５（Ｃ５’）；７６．３（Ｃ２’）；７７．１（Ｃ３’）；８１．６（Ｃ４’）；８４．７（Ｃ１’）；１２７．８（Ｃ５）；１２８．６；１２８．９；１２９．１；１２９．２；１２９．３；１２９．５；１２９．６；１２９．８；１３０．１；１３０．２；１３０．５；１３３．７；１３３．８；１３３．９；１３４．５；１３４．６；１４７．７（Ｃ８）；１５３．０（Ｃ６）；１５３．１（Ｃ２）；１５４．０（Ｃ４）；１６５．１（Ｃ＝Ｏ）；１６５．８（Ｃ＝Ｏ）；１６６．６（Ｃ＝Ｏ）；１７１．８（２×Ｃ＝Ｏ）。
【０１２５】
放射化学
［１８Ｆ］−フルダラビン：
６−Ｎ，Ｎ−ジベンゾイル−９−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−b−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−ニトロ−９Ｈ−プリン（７）４．８ｍｇ〜５．５ｍｇと、上述の方法（ＡまたはＢ）を用いて、［１８Ｆ］−フルダラビンを、８５分間の半分取ＨＰＬＣ精製（水／エタノール  ９７／３、５ｍＬ／ｍｉｎ）後、（減衰補正された）総放射化学的収率６３％で、得た。
【０１２６】
実施例３：カチオン源として用いられるカリウム塩の関数としてのフッ素化反応混合物の漸進的変化
フッ素化反応を、前駆体（２−ニトロプリン）５ｍｇを用いてｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  Ｋ２．２．２（商品名）（２０ｍｇ）およびカリウム塩（Ｋ２ＣＯ３、０．５〜１ｍｇ、またはＫ２ＳＯ４３〜５ｍｇ）の存在下、１４０℃のＤＭＳＯ中で行った。得られた反応生成物は以下の構造を示した：
【化１８】
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【０１２７】
反応混合物の分析を、５分ごとに採取した１５−２５μＬのサンプリングから、ラジオ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  ９５／５で溶出）により行った。
【０１２８】
放射性生成物は、非放射性のリファレンスとの共溶出により、同定される（生成物１  Ｒｆ＝０．４９；生成物（２）  Ｒｆ＝０．７５；図１参照）。
【０１２９】
図２は、Ｋ２ＳＯ４存在下では、フッ素化反応の間、生成物（１）（部分的に脱保護されている）が大部分形成されることを示す。混合物の構成は、時間の関数として変化し、１５分後には、生成物（１）が大部分となり、生成物２の消失にいたる（これらの反応条件における、生成物２の漸進的な（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ）脱保護）。
【０１３０】
フッ素化反応がＫ２ＣＯ３存在下で行われる場合、図３に示すように、生成物（２）（すべて保護されている）が大部分形成され、その割合は時間が経過しても安定なままである（６１％〜７０％）。
【０１３１】
図４は、生成物（１）の形成に関して、カリウム塩種（Ｋ２ＳＯ４対Ｋ２ＣＯ３）の影響の観察を可能にする。Ｋ２ＳＯ４の使用は、生成物（１）を大部分得ること可能にし、２０分の反応の後、生成物（１）は、フッ素化生成物９５％（生成物（１）／生成物（２）比＝８１／４）を示す。
【０１３２】
参考文献
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Ａｒｔｉｃｌｅ  ｏｆ  Ｉｓｈｉｄｏｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  １９７７，  ６５７−６６０ ；
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Ａｒｔｉｃｌｅ  ｏｆ  Ｇｉｍｉｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５４，  ５７３ ；
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ＷＯ ９４／１２５１４。
【図１】
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【図２】
0005715823.tif 000026
【図３】
0005715823.tif 000027
【図４】
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