(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) SGLT２阻害剤である、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンと、
(b) DPPIV阻害剤であるリナグリプチン又はその医薬的に許容され得る塩と、
(c) メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩である第３の抗糖尿病薬とを含む血糖コントロールを改善する為の医薬組成物であって、
SGLT２阻害剤の量が１〜２５ｍｇであり、
DPPIV阻害剤の量が１〜５ｍｇであり、
メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩の量が５００〜１０００ｍｇであり、
SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬を含む単一剤形であり、
経口投与のための固体製剤である、
前記組成物。
【請求項２】
第３の抗糖尿病薬がメトホルミン塩酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
SGLT２阻害剤の量が５、１０、１２．５又は２５ｍｇである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
DPPIV阻害剤の量が２．５又は５ｍｇである、請求項１、２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩の量が５００〜８５０ｍｇである、請求項１〜４のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口投与のための医薬組成物が錠剤又はカプセルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
治療が必要な患者の２型糖尿病を治療する為の医薬の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
患者が、過体重、肥満、内臓肥満及び腹部肥満からなる群より選ばれる状態の１つ以上から診断される個体である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
患者が以下の状態の１又は２つ以上を示す個体である、請求項７に記載の使用:
(a１) １１０mg/dLを超える空腹時血糖又は血清グルコース濃度;
(a２) １２５mg/dLを超える空腹時血糖又は血清グルコース濃度;
(b) １４０mg/dL以上の食後血漿グルコース;
(c１) ６.５%以上のHbA１c値；
(c２) ７.０%以上のHbA１c値。
【請求項１０】
患者が、以下の状態の１、２又は３つ以上を示す個体である、請求項７に記載の使用
(a) 肥満、内臓肥満及び/又は腹部肥満、
(b) 中性脂肪血中濃度≧１５０mg/dL、
(c) HDL-コレステロール血中濃度が女性の患者で＜４０mg/dL、男性患者で＜５０mg/dL、
(d) 収縮期血圧≧１３０ mm Hg、拡張期血圧≧８５ mm Hg、
(e) 空腹時血糖値≧１００ mg/dL。
【請求項１１】
患者が、食事や運動にもかかわらず又はSGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤又は第３の抗糖尿病薬による単独治療にもかかわらず又はSGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬のグループより選ばれる２つの物質を有する併用療法にもかかわらず不充分な血糖コントロールを有する、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常及び高血糖症より選ばれる１つ以上の状態の治療又は予防に適しているSGLT２-阻害剤、DPPIV阻害剤及び後述されるグループG３より選ばれる第３の抗糖尿病薬を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は、それを必要としている患者における以下の方法であって、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、後に定義される第３の抗糖尿病薬を組み合わせて又は交互に投与することを特徴とする、前記方法に関する
- 代謝障害を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか、又は治療する方法;
- 血糖コントロールを改善させ且つ/又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA１cを低下させる方法;
- 耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性からの進行及び/又はメタボリック症候群から２型糖尿病への進行を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は逆転させる方法; 
- 糖尿病の合併症からなる群より選ばれる状態又は障害を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか又は治療する方法;
- 体重及び/又は体脂肪を減少させるか又は体重及び/又は体脂肪の増加を予防するか又は体重及び/又は体脂肪の減少を促進させる方法;
- 膵臓ベータ細胞の変性を予防するか又は治療し且つ/又は膵臓ベータ細胞の機能を改善させ且つ/又は回復させ且つ/又は膵臓インスリン分泌の機能を回復させる方法;
- 異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾病又は状態を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は治療する方法;
- インスリン感受性を維持し且つ/又は改善させ且つ/又は高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性を治療するか又は予防する方法、
- 移植術後の糖尿病の新規発症(NODAT)及び/又は移植後メタボリック症候群(PTMS)を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか、又は治療する方法;
- 微小血管又は大血管の疾患及び事象、移植片拒絶、感染及び死が含まれるNODAT及び/又はPTMS関連合併症を予防するか、遅延させるか、又は減少させる方法;
- 高尿酸血症及び高尿酸血症関連状態を治療する方法;
- 腎臓結石を治療又は予防する方法;
- 低ナトリウム血症を治療する方法。
更に、本発明は、上文及び下文に記載される方法に用いられる薬剤の製造のためのSGLT２阻害剤の使用に関する。
更に、本発明は、上文及び下文に記載される方法に用いられる薬剤の製造のためのDPP IV阻害剤の使用と関する。
更に、本発明は、上文及び下文に記載される方法に用いられる薬剤の製造のための以下に定義される第３の抗糖尿病薬の使用に関する。
本発明は、また、上文及び下文に記載される方法に用いられる薬剤の製造のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は、合併症の頻度が高いために平均余命の著しい短縮につながる増加しつつある疾患である。糖尿病関連の微小血管の合併症であることから、２型糖尿病は、現在、工業世界における成人発症の失明、腎不全、及び切断の最もよくある原因である。更に、２型糖尿病の存在は、心臓血管疾患リスクが２〜５倍の増加と関連している。
長い闘病の後、ほとんどの２型糖尿病患者は、最終的には経口治療に失敗し、毎日の注射及び複数の毎日のグルコース測定を必要とするインスリン依存性になるであろう。
UKPDS(英国糖尿病前向き研究)から、メトホルミン、スルホニル尿素又はインスリンによる集中治療が血糖コントロール(HbA１cの差〜０.９%)の制限された改善のみを生じることが証明された。更に、集中治療群の範囲内の患者でさえ、血糖コントロールが時間が経つにつれて著しく悪化し、これはβ-細胞機能の劣化によるものと考えられた。重要なことに、集中治療は、大血管合併症、即ち、心臓血管事象の有意な減少と関連しなかった。それ故、多くの２型糖尿病患者は、部分的に既存の血糖降下治療の長期効力の制限、許容性及び投薬の不便さがあることから依然として治療が不充分である。
治療(例えば、一次治療又は二次治療、及び/又は単独治療又は(初回或いは追加)併用治療)で従来用いられる経口抗糖尿病薬としては、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及びα-グルコシダーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００３】
高い治療不全発生率は、２型糖尿病患者における高い長期高血糖症関連合併症又は慢性損傷(微小血管及び大血管の合併症、例えば、糖尿病性腎症、網膜症もしくは神経障害、又は心臓血管合併症を含む)率の主な一因である。
それ故、安全性プロファイルの改善を同時に示しつつ、血糖コントロールに関して、疾患修飾性に関して及び心臓血管の罹患率及び死亡率の減少に関して良好な効力を有する方法、薬剤及び医薬組成物の医学的な要求が満たされていない。
SGLT２阻害剤は、２型糖尿病患者における血糖コントロールの治療又は改善に開発されている新規な種類の物質を表すものである。SGLT２阻害剤として先行技術には、例えば、国際公開第０１/２７１２８号パンフレット、同第０３/０９９８３６号パンフレット、同第２００５/０９２８７７号パンフレット、同第２００６/０３４４８９号パンフレット、同第２００６/０６４０３３号パンフレット、同第２００６/１１７３５９号パンフレット、同第２００６/１１７３６０号パンフレット、同第２００７/０２５９４３号パンフレット、同第２００７/０２８８１４号パンフレット、同第２００７/０３１５４８号パンフレット、同第２００７/０９３６１０号パンフレット、同第２００７/１２８７４９号パンフレット、同第２００８/０４９９２３号パンフレット、同第２００８/０５５８７０号パンフレット、同第２００８/０５５９４０号パンフレットにはグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体が記載されている。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、尿糖排出のインデューサとして、また、糖尿病治療の薬剤として提唱されている。
【０００４】
グルコースの腎臓ろ過及び再取り込みは、他の機序の中でも定常状態血漿グルコース濃度に関与しているので、抗糖尿病標的として利用することができる。腎臓の上皮細胞全体のろ過グルコースの再取り込みは、ナトリウム勾配に沿って細管における刷子縁膜に位置するナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)を介して進行する。その表現パターンだけでなくその物理化学的性質が異なるSGLTイソ型が少なくとも３つある。SGLT２は腎臓においてのみ発現されるが、SGLT１は腸、結腸、骨格筋、心筋のような他の組織でも更に発現される。SGLT３は、輸送機能のない腸の間質細胞においてグルコースセンサであることが見いだされた。潜在的に、他の関連した、しかしまだ確認されていない遺伝子が、更に腎臓グルコース再取り込みに関与することがあり得る。正常血糖下に、グルコースは腎臓におけるSGLTによって完全に再吸収されるが、腎臓の再取り込み容積は１０mMより高いグルコース濃度で飽和され、糖尿(“糖尿病”)になる。この閾値濃度は、SGLT２-阻害によって減少させることができる。SGLT-阻害が血糖濃度の低下及び糖尿につながる血液に糸球体ろ液からグルコースの再取り込みを部分的に阻止することがSGLT阻害剤フロリジンによる試験において示された。
DPP IV阻害剤は、２型糖尿病患者における血糖コントロールの治療又は改善に開発されている物質の他の新規な種類を表すものである。
例えば、DPP IV阻害剤及びその使用は、国際公開第２００２/０６８４２０号パンフレット、同第２００４/０１８４６７、同第２００４/０１８４６８号パンフレット、同第２００４/０１８４６９号パンフレット、同第２００４/０４１８２０号パンフレット、同第２００４/０４６１４８号パンフレット、同第２００５/０５１９５０号パンフレット、同第２００５/０８２９０６号パンフレット、同第２００５/０６３７５０号パンフレット、同第２００５/０８５２４６号パンフレット、同第２００６/０２７２０４号パンフレット、同第２００６/０２９７６９号パンフレット、同第２００７/０１４８８６号パンフレット; 同第２００４/０５０６５８号パンフレット、同第２００４/１１１０５１号パンフレット、同第２００５/０５８９０１号パンフレット、同第２００５/０９７７９８号パンフレット; 同第２００６/０６８１６３号パンフレット、同第２００７/０７１７３８号パンフレット、同第２００８/０１７６７０号パンフレット; 同第２００７/０５４２０１号パンフレット、同第２００７/１２８７２１号パンフレット又は同第２００７/１２８７６１号パンフレットに開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、特に２型糖尿病の代謝障害を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか又は治療する医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の目的は、更に、血糖コントロールを改善させる医薬組成物及び方法をそれを必要としている患者において、特に２型糖尿病患者において提供することである。
本発明の他の目的は、抗糖尿病薬、例えばメトホルミンによる単独治療にもかかわらず、又は２つの抗糖尿病薬による併用治療にもかかわらず不充分な血糖コントロールを有する患者の血糖コントロールを改善させる医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の他の目的は、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又はメタボリック症候群から２型糖尿病への進行を予防するか、遅らせるか又は遅延させる医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の更に他の目的は、糖尿病の合併症からなる群からの状態又は障害を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか又は治療する医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の目的は、更に、体重を減少させるか体重の増加を予防する医薬組成物及び方法をそれを必要としている患者において提供することである。
本発明の他の目的は、良好から非常に良好までの薬理学的特性及び/又は薬物速度論的特性及び/又は物理化学的特性を有する、代謝障害、特に、糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、及び/又は高血糖症の治療に高い効力を有する新規な医薬組成物を提供することである。
本発明の目的は、更に、上文及び以下の説明によって及び実施例によって当業者にとって明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここで、驚くべきことに、本発明の範囲内で、SGLT２阻害剤及びDPP IV阻害剤及び後に定義されるグループG３より選ばれる第３の抗糖尿病薬を含む医薬組成物が、有利には、患者において代謝障害、特に、血糖コントロールを予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか又は治療するのに使用し得ることが見いだされた。これにより、２型糖尿病、過体重、肥満、糖尿病と隣接した病態の合併症の治療及び予防における新規な治療可能性が開かれる。
それ故、第１の態様において、本発明は、
(a)SGLT２阻害剤と、
(b)DPPIV阻害剤と、
(c)ビグアナイド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、GLP-１類似体又はその医薬的に許容され得る塩からなるグループG３より選ばれる第３の抗糖尿病薬と
を含む医薬組成物を提供する。
本発明の他の態様において、それを必要としている患者において１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満、メタボリック症候群及び妊娠性糖尿病からなる群より選ばれる代謝障害を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか又は治療する方法であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬を患者に、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記方法が提供される。
【０００７】
本発明の他の態様によれば、それを必要としている患者において血糖コントロールを改善させ且つ/又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA１cを低下させる方法であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬を患者に、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記方法が提供される。
本発明の医薬組成物は、また、耐糖能異常(IGT)空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又はメタボリック症候群と関連した疾病又は状態に関して有益な疾患修飾性を有し得る。
本発明の他の態様において、それを必要としている患者において、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又はメタボリック症候群から２型糖尿病への進行を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は逆転させる方法であって、上文に及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬を患者に、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記方法が提供される。
本発明の医薬組成物の使用のように、それを必要としている患者における血糖コントロールの改善が得られ、また、血糖値増加に関連するか或いはそれによって引き起こされる状態及び/又は疾病を治療することができる。
【０００８】
本発明の他の態様によれば、それを必要としている患者において、糖尿病の合併症、例えば、白内障又は微小血管疾患もしくは大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病性足、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不定狭心症、安定狭心症、卒中、末梢性動脈閉塞症、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄からなる群より選ばれる状態又は疾患を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか又は治療する方法であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬を、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記方法が提供される。特に、糖尿病性腎症、例えば、過灌流、タンパク尿、アルブミン尿の１つ以上の態様を治療するか、進行を遅らせるか又は発症を遅延させるかもしくは予防することができる。用語“組織虚血”は、特に、糖尿病性大血管障害、糖尿病性微小血管障害、創傷治癒障害、糖尿病性潰瘍を含む。用語“微小血管疾患及び大血管疾患”と“微小血管合併症及び大血管合併症”は、本出願においては同じ意味で用いられる。
本発明の医薬組成物の投与によって、また、SGLT２阻害剤の活性によって、過剰な血糖値は脂肪のように不溶の貯蔵形態に変換されないが、患者の尿によって排出される。SGLT２阻害剤を用いる動物モデルにおいて、体脂肪の低下が大多数の観測された体重減少と考えられるが、体内の水分又はタンパク質含量の著しい変化が観測されないことが分かる。それ故、結果として体重の増加又は体重の減少さえもない。
【０００９】
本発明の他の態様によれば、それを必要としている患者において体重及び/又は体脂肪を減少させるか又は体重及び/又は体脂肪の増加を予防するか又は体重及び/又は体脂肪の減少を促進させる方法であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬を患者に、例えば、組み合わせて又は交互に投与することを特徴とする、前記方法が提供される。
本発明の組成物のSGLT２阻害剤の薬理作用は、インスリンから独立している。それ故、膵臓ベータ細胞への負担を追加せずに血糖コントロールの改善が可能である。本発明の医薬組成物の投与によって、ベータ細胞変性及びベータ細胞機能の低下、例えば、アポトーシス又は膵臓ベータ細胞の壊死を遅延させるか又は予防することができる。更にまた、膵臓細胞の機能も改善又は回復させることができ、膵臓ベータ細胞の数及びサイズが増加する。高血糖症によって妨害される膵臓ベータ細胞の分化状態及び過形成が本発明の医薬組成物による治療によって標準化することができることが示され得る。
本発明の他の態様において、それを必要としている患者において膵臓ベータ細胞の変性及び/又は膵臓ベータ細胞の機能の低下を予防し、遅らせ、遅延させ又は治療し且つ/又は膵臓ベータ細胞の機能を改善させ及び/又は回復させ且つ/又は膵臓インスリン分泌の機能を回復させる方法であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、上文及び下文に定義される第３の抗糖尿病薬を患者に、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記方法が提供される。
【００１０】
本発明の組み合わせ又は医薬組成物の投与によって、特に肝臓の、異所性脂肪の異常蓄積が低下又は阻止され得る。それ故、本発明の他の態様において、それを必要としている患者において、特に肝臓の、異所性脂肪異常蓄積によるものと考えられる疾病又は状態を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は治療する方法であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬を患者に、例えば、組み合わせて又は交互に投与することを特徴とする、前記方法が提供される。肝臓脂肪の異常蓄積によるものと考えられる疾病又は状態は、特に、一般的脂肪肝、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、高カロリー食誘発性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール誘発性脂肪肝又は毒性脂肪肝からなる群より選ばれる。
その結果として、本発明の他の態様は、それを必要としている患者においてインスリン感受性を維持し更に/又は改善させ更に/又は高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性を治療するか又は予防する方法であって、上文に及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬を患者に、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
本発明の他の態様において、それ必要としている患者において移植後新規発生糖尿病(NODAT)及び/又は移植後メタボリック症候群(PTMS)を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか、又は治療する方法であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬を患者に、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記方法が提供される。
【００１１】
本発明の態様によれば、更に、NODAT及び/又は微小血管又は大血管の疾患及び事象、移植片拒絶、感染及び死が含まれるPTMS関連合併症を予防するか、遅延させるか、又は減少させる方法であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬を患者に、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記方法が提供される。
本発明の医薬組成物は、患者における血清合計尿酸塩レベルの低下を促進させることができる。それ故、本発明の他の態様によれば、それを必要としている患者において、高尿酸血症及び高尿酸血症関連状態、例えば、痛風、高血圧症、腎不全を治療する方法であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬を患者に、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記方法が提供される。患者は、糖尿病患者又は非糖尿病患者であり得る。
医薬組成物の投与は、グルコースの尿排出を増加させる。これにより浸透圧排出と水流出が増加し、尿酸塩レベルの低下が腎臓結石の治療又は予防として有益である。それ故、本発明の態様において、更に、それを必要としている患者において腎臓結石を治療又は予防する方法であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬を患者に、組み合わせて又は交互に投与することを特徴とする、前記方法が提供される。
【００１２】
本発明の態様によれば、更に、それを必要としている患者において低ナトリウム血症、水分保持及び水中毒を治療する方法であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬を患者に、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記方法が提供される。本発明の医薬組成物の投与によってこれらの疾患及び障害と関連する水分保持及び電解液平衡異常を逆転させるために腎臓に作用することにより低ナトリウム血症、水分保持及び水中毒の作用を逆転させることが可能になる。
本発明の他の態様によれば、それを必要としている患者において、下記のための薬剤を製造するためのSGLT２阻害剤の使用であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤を、DPPIV阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬と、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記使用が提供される
- １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満、メタボリック症候群及び妊娠性糖尿病からなる群より選ばれる代謝障害を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか又は治療する; 又は
- 血糖コントロールを改善させ且つ/又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA１cを低下させる; 又は
- 耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又はメタボリック症候群から２型糖尿病への進行を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は逆転させる; 又は
- 糖尿病の合併症、例えば、白内障又は微小血管疾患もしくは大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化、心筋梗塞、卒中、末梢性動脈閉塞症からなる群より選ばれる状態又は疾患を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか又は治療する; 又は
- 体重及び/又は体脂肪を減少させるか又は体重及び/又は体脂肪の増加を予防するか又は体重及び/又は体脂肪の減少を促進させる; 又は
- 膵臓ベータ細胞の変性及び/又は膵臓ベータ細胞の機能の低下を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は治療し且つ/又は膵臓ベータ細胞の機能を改善させ且つ/又は回復させ且つ/又は膵臓インスリン分泌の機能を回復させる; 又は
- 肝臓脂肪の異常蓄積によるものと考えられる疾病又は状態を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は治療する; 又は
- インスリン感受性を維持し且つ/又は改善させ且つ/又は高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性を治療又は予防する;
- 移植後新規発生糖尿病(NODAT)及び/又は移植後メタボリック症候群(PTMS)を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか、又は治療する;
- NODAT及び/又は微小血管又は大血管の疾患及び事象、移植片拒絶、感染及び死が含まれるPTMS関連合併症を予防、遅延、又は減少させる;
- 高尿酸血症及び高尿酸血症関連状態を治療する;
- 腎臓結石を治療又は予防する;
- 低ナトリウム血症を治療する。
【００１３】
本発明の他の態様によれば、それを必要としている患者において、下記のための薬剤を製造するための上文及び下文に定義されるDPP IV阻害剤の使用であって、DPP IV阻害剤を、上文及び下文に定義されるSGLT２阻害剤及び、必要により、第３の抗糖尿病薬と、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記使用が提供される
- １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満及びメタボリック症候群からなる群より選ばれる代謝障害を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか又は治療する; 又は
- 血糖コントロールを改善させ且つ/又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA１cを低下させる; 又は
- 耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又はメタボリック症候群から２型糖尿病への進行を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は逆転させる; 又は
- 糖尿病の合併症、例えば、白内障又は微小血管疾患もしくは大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化、心筋梗塞、卒中、末梢性動脈閉塞症からなる群より選ばれる状態又は疾患を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか又は治療する; 又は
- 体重及び/又は体脂肪を減少させるか又は体重及び/又は体脂肪の増加を予防するか又は体重及び/又は体脂肪の減少を促進させる; 又は
- 膵臓ベータ細胞の変性及び/又は膵臓ベータ細胞の機能の低下を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は治療し且つ/又は膵臓ベータ細胞の機能を改善及び/又は回復させ且つ/又は膵臓インスリン分泌の機能を回復させる; 又は
- 肝臓脂肪の異常蓄積によるものと考えられる疾病又は状態を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は治療する; 又は
- インスリン感受性を維持及び/又は改善させ且つ/又は高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性を治療又は予防する。
【００１４】
本発明の他の態様によれば、それを必要としている患者において、下記のための薬剤を製造するための上文及び下文に定義される第３の抗糖尿病薬の使用であって、第３の抗糖尿病薬を、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤及びDPPIV阻害剤と、例えば、組み合わせて又は交互に、投与することを特徴とする、前記使用が提供される
- １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満及びメタボリック症候群からなる群より選ばれる代謝障害を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか又は治療する; 又は
- 血糖コントロールを改善させ且つ/又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA１cを低下させる; 又は
- 耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又はメタボリック症候群から２型糖尿病への進行を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は逆転させる; 又は
- 糖尿病の合併症、例えば、白内障又は微小血管疾患もしくは大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化、心筋梗塞、卒中、末梢性動脈閉塞症からなる群より選ばれる状態又は疾患を予防するか、進行を遅らせるか、遅延させるか又は治療する; 又は
- 体重及び/又は体脂肪を減少させるか又は体重及び/又は体脂肪の増加を予防するか又は体重及び/又は体脂肪の減少を促進させる; 又は
- 膵臓ベータ細胞の変性及び/又は膵臓ベータ細胞の機能の低下を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は治療し且つ/又は膵臓ベータ細胞の機能を改善させ且つ/又は回復させ且つ/又は膵臓インスリン分泌の機能を回復させる; 又は
- 肝臓脂肪の異常蓄積によるものと考えられる疾病又は状態を予防するか、遅らせるか、遅延させるか又は治療する; 又は
- インスリン感受性を維持及び/又は改善させ且つ/又は高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性を治療又は予防する。
本発明の他の態様において、上文及び下文に記載される治療及び予防の方法のための薬剤を製造するための本発明の医薬組成物の使用が提供される。
【００１５】
定義
本発明の医薬製薬組成物の用語“有効成分”は、本発明のSGLT２阻害剤及び/又はDPP IV阻害剤を意味する。
ヒトの患者の用語“肥満度指数”又は“BMI”は、BMIの単位がkg/m2であるように、キログラムの体重をメートルの身長の２乗で割ったものとして定義される。
用語“過体重”は、個体のBMIが２５kg/m2以上から３０kg/m2未満までの状態として定義される。用語“過体重”及び“前肥満”は、同じ意味に用いられる。
用語“肥満”は、個体のBMIが３０kg/m2以上である状態として定義される。WHOの定義によれば、用語肥満は次のように分類され得る: 用語“クラスＩ肥満”は、BMIが３０kg/m2以上であるが３５kg/m2未満である状態である; 用語“クラスII肥満”は、BMIが３５kg/m2以上であるが４０kg/m2未満である状態である; 用語“クラスIII肥満”は、BMIが４０kg/m2以上である状態である。
用語“内臓型肥満”は、ウエストとヒップの比率が男性で１.０以上、女性で０.８以上が測定される状態として定義される。これにより、インスリン抵抗性の危険及び糖尿病前症の発症が定義される。
用語“腹部肥満”は、通常、ウエスト回りが男性で＞４０インチ又は１０２cm、女性で＞３５インチ又は９４cmである状態として定義される。日本人の民族性又は日本人の患者に関して、腹部肥満は、男性でウエスト回り≧８５ cm、女性で≧９０ cmとして定義され得る(例えば、日本のメタボリックシンドローム診断基準検討委員会を参照のこと)。
【００１６】
用語“正常血糖”は、被検者の空腹時血糖濃度が正常範囲内、７０mg/dL(３.８９ミリモル/l)を超え１００mg/dL未満(５.６mmoI/L)未満である状態として定義される。“空腹時”という言葉は、医学用語として通常の意味を有する。
用語“高血糖”は、被検者が正常範囲よりも大きい空腹時血糖濃度、１００mg/dL(５.６のmmoI/L)を超える状態として定義される。“空腹時”という言葉は、医学用語として通常の意味を有する。
用語“低血糖”は、被検者が正常範囲よりも小さい血糖濃度、特に７０mg/dL(３.８９ミリモル/L)未満を有する状態として定義される。
用語“食後の高血糖”は、被検者が２００mg/dL(１１.１１ミリモル/l)を超える食後２時間の血糖濃度又は血清グルコース濃度を有する状態として定義される。
用語“空腹時血糖異常”又は“IFG”は、被検者が１００〜１２５mg/dl(即ち、５.６〜６.９ミリモル/l)、特に１１０mg/dLを超え、１２６mg/dI(７.００ミリモル/l)未満の範囲の空腹時血糖濃度又は空腹時血清グルコース濃度を有する状態として定義される。“空腹時正常グルコース”を有する被検者は、１００mg/dlより小さい、即ち、５.６ミリモル/lより小さい空腹時グルコース濃度を有する。
用語“耐糖能異常”又は“IGT”は、被検者が１４０mg/dI(７.７８ミリモル/l)を超え２００mg/dL(１１.１１ミリモル/l)未満の食後２時間の血糖濃度又は血清グルコース濃度を有する状態として定義される。異常グルコース耐性、即ち、食後２時間の血糖濃度又は血清グルコース濃度は、絶食後７５gのグルコースを摂取した２時間後に血漿dl当たりのグルコースmgの血糖値として測定され得る。“正常グルコース耐性”をもつ被検者は、１４０mg/dI(７.７８ミリモル/l)より小さい食後２時間の血糖濃度又は血清グルコース濃度を有する。
【００１７】
用語“高インスリン血症”は、正常血糖をもつか或いはもたない、インスリン抵抗性をもつ被検者が、ウエストとヒップの比率が＜１.０(男性の場合)又は＜０.８(女性の場合)であるインスリン抵抗性のない正常なやせ型個体より高い空腹時又は食後の血清又は血漿のインスリン濃度を有する状態として定義される。
用語“インスリン感受性”、“インスリン抵抗性改善”又は“インスリン抵抗性低下”は、同義であり、同じ意味で用いられる。
用語“インスリン抵抗性”は、グルコース負荷に対して正常な応答を超えて循環するインスリンレベルが正常血糖状態を維持するのに必要とされる状態として定義される(Ford ES, et al. JAMA. (２００２) ２８７:３５６-９)。インスリン抵抗性を決定する方法は、正常血糖-高インスリン血症クランプ試験である。インスリンとグルコースとの比は、合わせたインスリン-グルコース注入技術の範囲内で決定される。グルコース吸収が調べられるバックグラウンド集団の２５パーセンタイルより小さい場合には、インスリン抵抗性であることが分かる(WHOの定義)。クランプよりむしろより面倒でない試験は、静脈内グルコース耐性検査の間、血中のインスリン濃度とグルコース濃度が一定の時間間隔で測定され、これらからインスリン抵抗性が算出されるいわゆる最小のモデルと呼ばれる。本方法については、肝と末梢のインスリン抵抗性を区別することは可能でない。
【００１８】
更に、“インスリン抵抗性に対するホメオスタシスモデル評価(HOMA-IR)”スコア、インスリン抵抗性の信頼性の高い指標を評価することによってインスリン抵抗性、治療に対するインスリン抵抗性患者の応答、インスリン感受性及び高インスリン血症が数量化され得る(Katsuki A, et al. Diabetes Care ２００１; ２４: ３６２-５)。更に、インスリン感受性についてHOMA-インデックスの定量(Matthews et al., Diabetologia １９８５, ２８: ４１２-１９)、インタクトプロインスリンとインスリンとの比(Forst et al., Diabetes ２００３, ５２(Suppl.１): A４５９)及び正常血糖クランプ研究の方法を参照する。更に、血漿アジポネクチンレベルがインスリン感受性の潜在的代用物としてモニタされ得る。ホメオスタシス評価モデル(HOMA)-IRスコアによるインスリン抵抗性の推定値は、下記式で算出される(Galvin P, et al. Diabet Med １９９２;９:９２１-８):
HOMA-IR =［空腹時血清インスリン(μU/mL)］×［空腹時血漿グルコース(ミリモル/l)/２２.５］
一般に、他のパラメーターは、インスリン抵抗性を評価するために日常的な臨床診療において用いられる。好ましくは、例えば、トリグルセリドレベルの増加がインスリン抵抗性の存在と有意に相関するので、患者のトリグリセリド濃度が用いられる。
IGTもしくはIFG又は２型糖尿病を発症しやすい体質の患者は、高インスリン血症を有する正常血糖を有するものであり、定義によりインスリン抵抗性である。インスリン抵抗性を有する典型的な患者は、通常過体重か又は肥満である。インスリン抵抗性が検出される場合には、糖尿病前症の存在の特に強い徴候である。従って、グルコース恒常性を維持するために、健康な人の２-３倍のインスリンを必要とし、これにより、臨床症状を生じないことがあり得る。
【００１９】
膵臓ベータ細胞の機能を調べる方法は、インスリン感受性、高インスリン血症又はインスリン抵抗性に関する上記方法と同様である: ベータ細胞機能の改善は、例えば、ベータ細胞機能のHOMA-インデックスを決定することによって(Matthews et al., Diabetologia １９８５, ２８: ４１２-１９)、インタクトプロインスリンとインスリンとの比(Forst et al., Diabetes ２００３, ５２(Suppl.１): A４５９)、経口グルコース負荷試験又は食事負荷試験後のインスリン/C-ペプタイド分泌、又は高血糖クランプ試験及び/又はしばしば試料採取された静脈内グルコース負荷試験後の最小モデリングを使うことによって(Stumvoll et al., Eur J Clin Invest ２００１, ３１: ３８０-８１)測定し得る。
用語“糖尿病前症”は、個体が２型糖尿病を発症しやすい状態である。糖尿病前症は、高い正常範囲内の空腹時血糖≧１００ mg/dL (J. B. Meigs, et al. Diabetes ２００３; ５２:１４７５-１４８４)及び空腹時高インスリン血症(高血漿インスリン濃度)をもつ個体を含むように耐糖能異常の定義を広げる。糖尿病前症を深刻な健康への害として確認するための科学的且つ医学的な基礎は、米国糖尿病協会及び 国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所によって共同で発行された“２型糖尿病の予防又は遅延”と題する見解報告書の中で説明されている(Diabetes Care ２００２; ２５:７４２-７４９)。
インスリン抵抗性を有するような個体は、以下の属性: １)過体重又は肥満、２)高血圧、３)高脂血症、４) IGTもしくはIFG又は２型糖尿病の診断をもつ１人以上の一等親血縁者の２つ以上を有する人々である。インスリン抵抗性は、HOMA-IRスコアを算出することによってこれらの個体において確認され得る。本発明のために、インスリン抵抗性は、個体がHOMA-IRスコア＞４.０又はグルコースとインスリン分析を行っている研究室のために定義されるように正常の上限より大きいHOMA-IRスコアを有する臨床状態として定義される。
【００２０】
用語“２型糖尿病”は、被検者が１２５mg/dL(６.９４ミリモル/l)を超える血糖濃度又は血清グルコース濃度を有する状態として定義される。血糖値の測定は、通常の医学分析における標準手順である。グルコース負荷試験が行われる場合には、７５gのグルコースが空腹時に摂取された２時間後、血漿dL当たり２００mgのグルコース(１１.１ミリモル/l)を超える。グルコース負荷試験において、７５gのグルコースが１０-１２時間の絶食後に試験される患者に経口投与され、グルコースを摂取する直前と摂取する１及び２時間後に血糖値が記録される。健常者において、グルコースを摂取する前の血糖値は、血漿dL当たり６０〜１１０mg、グルコースを摂取した１時間後は２００mg未満、２時間後は１４０mg未満となる。２時間後の値が１４０〜２００mgである場合には、これは耐糖能異常とみなされる。
用語“後期２型糖尿病”には、二次的薬剤障害不全患者、インスリン治療の徴候及び微小血管及び大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症、又は冠状動脈性心臓病(CHD)への進行が含まれる。
用語“HbA１c”は、ヘモグロビンB鎖の非酵素的糖化の産物を意味する。その定量は、当業者に周知である。糖尿病の治療をモニタするのに、HbA１c値は、例外的な重要性を有する。その生産が本質的に血糖値と赤血球の寿命に左右されるので、“血糖メモリ”という意味のHbA１cは４-６週間前の平均血糖値を反映する。HbA１c値が集中的な糖尿病治療によって一貫して良く調整される糖尿病患者(即ち、試料中の合計ヘモグロビン＜６.５%)は、糖尿病性微小血管障害からかなり良好に保護されている。例えば、メトホルミンはそれだけで、糖尿病患者のHbA１c値の平均改善を１.０ - １.５%程度達成する。このHbA１C値の低下は、＜６.５%、好ましくは＜６% HbA１cの望ましい標的範囲を達成するためにすべての糖尿病患者には充分ではない。
【００２１】
本発明の範囲の用語“不充分な血糖コントロール”又は“不適当血糖コントロール”は、患者が６.５%より大きい、特に７.０%より大きい、更に好ましくは７.５%より大きい、特に８%より大きいHbA１c値を示す状態を意味する。
“メタボリック症候群”は、“X症候群”(代謝障害に関連して用いられる場合)とも呼ばれ、“代謝異常症候群”とも呼ばれ、症候群複合体であり、基本的な特徴はインスリン抵抗性である(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol ２００２;１５６:１０７０-７)。ATP III/NCEPガイドラインによれば(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (２００１) ２８５:２４８６-２４９７)、メタボリック症候群の診断は、以下の危険因子の３つ以上が存在する場合になされる:
１. 腹部肥満、ウエスト回りが男性で＞４０インチ又は１０２cm、女性で＞３５インチ又は９４cmとして定義される; 又は日本人の民族性又は日本人の患者に関して、ウエスト回りが男性で≧８５ cm、女性で≧９０ cmとして定義される;
２. 中性脂肪:≧１５０ mg/dL
３. HDL-コレステロール男性で＜４０mg/dL
４. 血圧≧１３０/８５mm Hg(SBP≧１３０又はDBP≧８５)
５. 空腹時血糖≧１００ mg/dL
NCEP定義は、有効とされている(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (２００２) １５６:１０７０-７)。血中の中性脂肪とHDLコレステロールもまた、医学分析における標準法によって求めることができ、例えば、Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, ２０００に記載されている。
一般に用いられる定義によれば、収縮期血圧(SBP)が１４０mm Hgの値を超え、拡張期血圧(DBP)が９０mm Hgの値を超える場合には、高血圧症が診断される。患者が発症糖尿病を罹患している場合には、現在、収縮期血圧を１３０mm Hgより低いレベルに低下させ、拡張期血圧を８０mm Hgより低く低下させるように推奨される。
【００２２】
NODAT(移植術後に新しく発症した糖尿病)及びPTMS(移植後のメタボリック症候群)の定義は、２型糖尿病については米国糖尿病協会診断の基準、メタボリック症候群については国際糖尿病連合(IDF)及びアメリカ心臓協会/全国心臓肺臓血液学会に厳密に従う。NODAT及び/又はPTMSは、微小血管疾患及び大血管疾患及び事象、移植片拒絶、感染、及び死のリスク増加と関連する。多くの予測の判断材料は、移植時の年齢の高さ、男性の性別、移植前、肥満度指数、移植前糖尿病及び免疫抑制を含むNODA及び/又はTPTMSと関連する潜在的危険因子と確認された。
用語“妊娠性糖尿病”(妊娠糖尿病)は、妊娠中に発症し、通常は出産の直後に再び停止する糖尿病の形態を意味する。妊娠性糖尿病は、妊娠の２４週〜２８週に行われるスクリーニングテストによって診断される。通常は、血糖値が５０gのブドウ糖液の投与の１時間後に測定される簡易検査である。この１時間値が１４０mg/dlを超える場合には、妊娠糖尿病が疑われる。最終確認は、標準グルコース負荷試験によって、例えば、７５gのグルコースを用いて得ることができる。
用語“高尿酸血症”は、高血清合計尿酸塩レベルの状態を意味する。ヒト血中尿酸濃度３.６mg/dL(約２１４μモル/L)〜８.３mg/dL(約４９４μモル/L)は、米国医師会によって正常であるとみなされる。高血清合計尿酸塩レベル、又は高尿酸血症は、いくつかの疾患としばしば関連している。例えば、高血清合計尿酸塩レベルは、痛風として知られるタイプの関節における関節炎につながり得る。痛風は、血流における合計尿酸塩レベルが高濃度のために関節、腱及び周囲組織の関節軟骨上に尿酸一ナトリウム又は尿酸結晶の蓄積によって生じる状態である。これらの組織上の尿酸塩又は尿酸の蓄積は、これらの組織の炎症反応を引き起こす。尿酸又は尿酸塩が腎臓において結晶する場合、尿中の尿酸の飽和レベルは腎臓結石を形成することになり得る。更に、高血清合計尿酸塩レベルは、心臓血管疾患及び高血圧症を含む、いわゆるメタボリック症候群としばしば関連している。
【００２３】
用語“低ナトリウム血症”は、血漿ナトリウムが１３５mml/Lのレベルより低下する場合に認識される、ナトリウムの不足の有無による陽性の水分バランスの状態を意味する。低ナトリウム血症は、水を過剰に消費する個体における分離で生じ得る状態である; しかしながら、しばしば低ナトリウム血症は、薬剤の合併症又は水の排出減少につながる他の基礎にある病状である。低ナトリウム血症は、過剰水の貯留による、細胞外液の正常な張性が安全限界より低下する場合に生じる水中毒につながることがあり得る。水中毒は、脳機能の潜在的に致命的な障害である。典型的な水中毒の症状には、吐き気、嘔吐、頭痛及び倦怠が含まれる。
本発明の範囲内の用語“SGLT２阻害剤”は、ナトリウム-グルコーストランスポータ２(SGLT２)、特にヒトSGLT２に阻害作用を示す化合物、特にグルコピラノシル誘導体、即ち、グルコピラノシル部分を有する化合物に関する。IC５０として測定されるhSGLT２に対する阻害作用は、好ましくは１０００nM未満、より好ましくは１００nM未満、最も好ましくは５０nM未満である。SGLT２阻害剤のIC５０値は、通常は０.０１nMを超えるか、又は０.１nM以上である。hSGLT２に対する阻害作用は、文献において既知の方法によって、特に国際公開第２００５/０９２８７７号パンフレット又は同第２００７/０９３６１０号パンフレット(２３/２４頁)に記載されるように求めることができ、これらの明細書の記載は、本願明細書に全体として含まれるものとする。用語“SGLT２阻害剤”は、また、その医薬的に許容され得る塩、その水和物及び溶媒和物を含み、それぞれの結晶形態が含まれる。
【００２４】
本発明の範囲内の用語“DPPIV阻害剤”は、酵素ジペプチジルペプチダーゼIVに阻害活性を示す化合物に関する。このような阻害活性は、IC５０値に特徴を有し得る。DPPIV阻害剤は、好ましくは、IC５０値が１００００nM未満、好ましくは１０００nM未満を示す。ある種のDPPIV阻害剤は、IC５０値が１００nM、又は≦５０nMさえも示す。DPPIV阻害剤のIC５０値は、通常は０.０１nMを超え、又は０.１nM超えることさえある。DPPIV阻害剤には、生体化合物及び非生体化合物、特に非ペプチド化合物が含まれ得る。DPPIVに対する阻害作用は、文献において既知の方法によって、特に国際公開第０２/０６８４２０号パンフレット又は同第２００４/０１８４６８号パンフレット(３４頁)に記載されるように求めることができ、これらの明細書の記載は、本願明細書に全体として含まれるものとする。用語“DPPIV阻害剤”は、また、その医薬的に許容され得る塩、その水和物及び溶媒和物を含み、それぞれの結晶形態が含まれる。
用語“治療”及び“治療する”は、特に顕在的形態で、前記状態をすでに発症した患者の治療を含む。治療的治療は、個々の適応の徴候を軽減するために状態を逆転させるか又は部分的に逆転させるための対症治療又は適応の状態を逆転させるか或いは部分的に逆転させるか又は疾患の進行を停止させるか或いは遅らせるための原因治療であり得る。このように、本発明の組成物及び方法は、例えば、ある期間にわたる治療的治療としてだけでなく、慢性治療に用いることができる。
用語“予防的に治療する”、“予防的に治療する”及び“予防する”は同じ意味で用いられ、上文で述べた症状を発症するリスクがある患者の治療を含むので、前記リスクを低下させる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、SGLT２阻害剤(A)、DPPIV阻害剤(B)、メトホルミン(Met)及びその組み合わせ(A+Met、B+Met、A+B、A+B+Met)を投与したズッカーラットにおけるグルコースAUCとして、グルコース推移を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の態様、特に医薬組成物、方法及び使用は、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬に関係する。本発明の方法及び使用において、第３の抗糖尿病薬が、必要により、投与されてもよい。即ち、SGLT２阻害剤とDPPIV阻害剤は、第３の抗糖尿病薬と組み合わせて又は第３の抗糖尿病薬と組み合わせずに投与される。好ましくは本発明の方法及び使用において、SGLT２阻害剤とDPPIV阻害剤は、第３の抗糖尿病薬と組み合わせて投与される。
好ましくは、SGLT２阻害剤、又は前述のSGLT２阻害剤の１つのプロドラッグは、式(I)のダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン(atigliflozin)、レモグリフロジン、セルグリフロジン及びグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体からなるグループG１より選ばれる
【００２７】
【化１】
0005685550.tif 000002
【００２８】
(式中、R1は、Cl、メチル又はシアノを示し; R2は、H、メチル、メトキシ又はヒドロキシを示し、R3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、(R)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシを示す)。
式(I)の化合物及びその合成方法は、例えば、以下の特許出願に記載されている: 国際公開第２００５/０９２８７７号パンフレット、同第２００６/１１７３６０号パンフレット、国際公開第２００６/１１７３５９号パンフレット、国際公開第２００６/１２０２０８号パンフレット、国際公開第２００６/０６４０３３号パンフレット、国際公開第２００７/０３１５４８号パンフレット、国際公開第２００７/０９３６１０号パンフレット、国際公開第２００８/０２００１１号パンフレット、国際公開第２００８/０５５８７０号パンフレット。
式(I)の上記グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体において、置換基の以下の定義が好ましい。
好ましくは、R1は、クロロ又はシアノ; 特にクロロを示す。
好ましくは、R2は、Hを示す。
好ましくは、R3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、(R)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシを示す。更に好ましくは、R3は、シクロプロピル、エチニル、(R)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシを示す。最も好ましくは、R3は、エチニル、(R)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシを示す。
式(I)の好ましいグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、化合物(I.１)〜(I.１１)の群より選ばれる:
【００２９】
【化２】
0005685550.tif 000003
0005685550.tif 000004
0005685550.tif 000005
【００３０】
式(I)の更に好ましいグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、化合物(I.６)、(I.７)、(I.８)、(I.９)及び(I.１１)より選ばれる。
それ故、グループG１は、好ましくは、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、化合物(I.６)、化合物(I.７)、化合物(I.８)、化合物(I.９)及び化合物(I.１１)からなる。
更に好ましくは、グループG１は、ダパグリフロジン及び化合物(I.９)からなる。
本発明によれば、式(I)の上記グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体の定義がその水和物、溶媒和物及び多形形態、及びそのプロドラッグも含むことは理解すべきである。好ましい化合物(I.７)に関して、有利な結晶形態は、国際公開第２００７/０２８８１４号パンフレットに記載されており、この明細書の記載は本願明細書に全体として含まれるものとする。好ましい化合物(I.８)に関して、有利な結晶形態は、国際公開第２００６/１１７３６０号パンフレットに記載されており、この明細書の記載は本願明細書に全体として含まれるものとする。好ましい化合物(I.９)に関して、有利な結晶形態は、国際公開第２００６/１１７３５９号パンフレットに記載されており、この明細書の記載は本願明細書に全体として含まれるものとする。好ましい化合物(I.１１)に関して、有利な結晶形態は、国際公開第２００８/０４９９２３号パンフレットに記載されており、この明細書の記載は本願明細書に全体として含まれるものとする。これらの結晶形態は、SGLT２阻害剤の良好なバイオアべイラビリティを可能にする良好な溶解特性を有する。更にまた、結晶形態は、物理化学的に安定であるので、医薬組成物の良好な貯蔵安定性を与える。
本明細書に使われる用語“ダパグリフロジン”は、その水和物及び溶媒和物を含むダパグリフロジン、及びその結晶形態を意味する。化合物及びその合成方法は、例えば国際公開第０３/０９９８３６号パンフレットに記載されている。好ましい水和物、溶媒和物及び結晶形態は、例えば、国際公開第２００８/１１６１７９号パンフレット及び国際公開第２００８/００２８２４号パンフレットに記載されている。
本明細書に使われる用語“カナグリフロジン”は、その水和物及び溶媒和物を含むカナグリフロジン、及びその結晶形態を意味し、以下の構造を有する:
【００３１】
【化３】
0005685550.tif 000006
【００３２】
化合物及びその合成方法は、例えば、国際公開第２００５/０１２３２６号パンフレット及び国際公開第２００９/０３５９６９号パンフレットに記載されている。好ましい水和物、溶媒和物及び結晶形態は、例えば、国際公開第２００８/０６９３２７号パンフレットに記載されている。
本明細書に使われる用語“アチグリフロジン”は、その水和物及び溶媒和物を含むアチグリフロジン、及びその結晶形態を意味する。化合物及びその合成方法は、例えば、国際公開第２００４/００７５１７号パンフレットに記載されている。
本明細書に使われる用語“レモグリフロジン”は、その水和物及び溶媒和物を含むレモグリフロジン及びレモグリフロジンのプロドラッグ、特にレモグリフロジンエタボネート、及びその結晶形態を意味する。その合成方法は、例えば、欧州特許第１２１３２９６号明細書及び同第１３５４８８８号明細書に記載されている。
本明細書に使われる用語“セルグリフロジン”は、その水和物及び溶媒和物を含むセルグリフロジン及びセルグリフロジンのプロドラッグ、特にセルグリフロジンエタボネート、及びその結晶形態を意味する。その製造方法は、例えば、欧州特許第１３４４７８０号明細書及び同第１４８９０８９号明細書に記載されている。
疑いを避けるために、指定されたSGLT２阻害剤に関連して上で引用された上記文献の各々の開示は、本願明細書に全体として詳細に含まれるものとする。
本発明の態様、特に医薬組成物、方法及び使用は、上文及び下文に定義されるDPP IV阻害剤、又はそのプロドラッグ、又はその医薬的に許容され得る塩を意味する。
【００３３】
好ましくは、DPPIV阻害剤は、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン及びドゥトグリプチンからなるグループG２、又は前述のDPPIV阻害剤の１つの医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグより選ばれる。
本明細書に使われる用語“リナグリプチン”は、その水和物及び溶媒和物を含むリナグリプチン及びその医薬的に許容され得る塩、及びその結晶形態を意味する。結晶形態は、国際公開第２００７/１２８７２１号パンフレットに記載されている。リナグリプチンの製造方法は、例えば、国際公開第２００４/０１８４６８号パンフレット及び同第２００６/０４８４２７号パンフレットに記載されている。リナグリプチンは、有利な薬理学的特性、受容体選択性及び有利な副作用プロファイルを有する例外的な効力と持続的効果を組み合わせるか又は本発明のSGLT２阻害剤と第３の抗糖尿病薬と組み合わせて用いられる場合に予想外の治療利点又は改善をもたらすので、構造的に匹敵するDPPIV阻害剤と区別される。
本明細書に使われる用語“シタグルプチン”は、その水和物及び溶媒和物を含むシタグルプチン(又はMK-０４３１)及びその医薬的に許容され得る塩、及びその結晶形態を意味する。一実施態様において、シタグルプチンは、リン酸二水素塩、即ち、シタグリプチンリン酸塩の形である。態様においては、更に、シタグリプチンリン酸塩は、結晶の無水物又は一水和物の形である。本実施態様の種類は、シタグリプチンリン酸塩一水和物を意味する。シタグリプチン遊離塩基及びその医薬的に許容され得る塩は、米国特許第６,６９９,８７１号明細書及び国際公開第０３/００４４９８号パンフレットの実施例７に開示されている。結晶シタグリプチンリン酸塩一水和物は、国際公開第２００５/００３１３５号パンフレット及び同第２００７/０５０４８５号パンフレットに開示されている。例えば、本化合物又はその塩を製造するか又は配合するプロセスの詳細については、従って、これらの引例を参照する。シタグリプチンの錠剤製剤は、商品名Januvia(登録商標)として市販されている。
【００３４】
本明細書に使われる用語“ビルダグリプチン”は、その水和物及び溶媒和物を含むビルダグリプチン(又はLAF-２３７)及びその医薬的に許容され得る塩、及びその結晶形態を意味する。ビルダグリプチンの個々の塩は、国際公開第２００７/０１９２５５号パンフレットに開示されている。ビルダグリプチンの結晶形態及びビルダグリプチン錠剤製剤は、国際公開第２００６/０７８５９３号パンフレットに開示されている。ビルダグリプチンは、国際公開第００/３４２４１号パンフレット又は国際公開第２００５/０６７９７６号パンフレットに記載されるように配合し得る。ビルダグリプチン放出調節製剤は、国際公開第２００６/１３５７２３号パンフレットに記載されている。例えば、本化合物又はその塩を製造するか又は配合するプロセスの詳細については、従って、これらの引例及び米国特許第６,１６６,０６３号明細書を参照する。ビルダグリプチンの錠剤製剤は、商品名Galvus(登録商標)として市販されていると思われる。
本明細書に使われる用語“サクサグリプチン”は、その水和物及び溶媒和物を含むサクサグリプチン(又はBMS-４７７１１８)及びその医薬的に許容され得る塩、及びその結晶形態を意味する。一実施態様において、サクサグリプチンは、遊離塩基又はHCl塩(例えば、その水和物を含む、一塩酸塩又は二塩酸塩として)、又は国際公開第２００４/０５２８５０号パンフレット及び国際公開第２００８/１３１１４９号パンフレットに開示されているモノ安息香酸塩の形である。実施態様において、更に、サクサグリプチンは、遊離塩基の形である。実施態様において、また更に、国際公開第２００４/０５２８５０号パンフレットに開示されているように、サクサグリプチンは遊離塩基の一水和物の形である。サクサグリプチンを調製する方法は、また、国際公開第２００５/１０６０１１号パンフレット及び同第２００５/１１５９８２号パンフレットに開示されている。サクサグリプチンは、国際公開第２００５/１１７８４１号パンフレットに記載されるように錠剤に配合され得る。例えば、本化合物又はその塩を製造するか又は配合するプロセスの詳細については、従って、これらの引例及び米国特許第６,３９５,７６７号明細書及び国際公開第０１/６８６０３号パンフレットを参照する。
【００３５】
本明細書に使われる用語“デナグリプチン”は、その水和物及び溶媒和物を含む、デナグリプチン(又はGSK-８２３０９３)及びその医薬的に許容され得る塩、及びその結晶形態を意味する。一実施態様において、デナグリプチンは、国際公開第０３/００２５３１号パンフレットの実施例２に開示されるように塩酸塩又は国際公開第２００５/００９９５６号パンフレットに開示されるようにトシレート塩の形である。この実施態様の種類は、デナグリプチントシレートを意味する。結晶性無水デナグリプチントシレートは、国際公開第２００５/００９９５６号パンフレットに開示されている。本化合物又はその塩を製造するプロセスの詳細については、従って、これらの引例及び米国特許第７,１３２,４４３号明細書を参照する。
本明細書に使われる用語“アログリプチン”は、その水和物及び溶媒和物を含む、アログリプチン(又はSYR-３２２)及びその医薬的に許容され得る塩、及びその結晶形態を意味する。一実施態様において、アログリプチンは、国際公開第２００７/０３５６２９号パンフレットに開示されるように各々その安息香酸塩、その塩酸塩又はそのトシレート塩の形である。本実施態様の種類は、アログリプチン安息香酸塩を意味する。アログリプチン安息香酸塩の多形は、国際公開第２００７/０３５３７２号パンフレットにおいて開示されている。アログリプチンの調製方法は、国際公開第２００７/１１２３６８号パンフレットに、詳しくは、同第２００７/０３５６２９号パンフレットに開示されている。アログリプチン(即ち、その安息香酸塩)は、国際公開第２００７/０３３２６６号パンフレットに記載されるように錠剤に配合され投与され得る。例えば、本化合物又はその塩を製造するプロセスの詳細については、従って、これらの引例及び米国特許出願公開第２００５/２６１２７１号明細書、欧州特許第１５８６５７１号明細書及び国際公開第２００５/０９５３８１号パンフレットを参照する。
【００３６】
本明細書に使われる用語“カルメグリプチン”は、その水和物及び溶媒和物を含む、カルメグリプチン及びその医薬的に許容され得る塩、及びその結晶形態を意味する。本化合物(詳しくはその二塩酸塩)の調製方法もまた、国際公開第２００８/０３１７４９号パンフレット、同第２００８/０３１７５０号パンフレット及び同第２００８/０５５８１４号パンフレットに開示されている。本化合物は、国際公開第２００７/０１７４２３号パンフレットに記載されるように医薬組成物に配合され得る。例えば、本化合物又はその塩を製造、配合又は使用するプロセスの詳細については、従って、これらの引例及び国際公開第２００５/０００８４８号パンフレットを参照する。
本明細書に使われる用語“メログリプチン”は、その水和物及び溶媒和物を含む、メログリプチン及びその医薬的に許容され得る塩、及びその結晶形態を意味する。その調製方法は、特に、国際公開第２００６/０４０６２５号パンフレット及び同第２００８/００１１９５号パンフレットに開示されている。特に特許請求された塩には、メタンスルホン酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩が含まれる。例えば、本化合物又はその塩を製造、配合又は使用するプロセスの詳細については、従って、これらの引例を参照する。
本明細書に使われる用語“デュトグリプチン”は、その水和物及び溶媒和物を含む、デュトグリプチン(又はPHX-１１４９、PHX-１１４９T)及びその医薬的に許容され得る塩、及びその結晶形態を意味する。その調製方法は、特に、国際公開第２００５/０４７２９７号パンフレットに開示されている。医薬的に許容され得る塩には、酒石酸塩が含まれる。例えば、本化合物又はその塩を製造、配合又は使用するプロセスの詳細については、従って、これらの引例を参照する。
【００３７】
疑いを避けるために、指定されたDPP IV阻害剤に関連して上で引用した上記の文献の各々の開示は、本願明細書に全体として詳細に含まれるものとする。
第３の抗糖尿病薬は、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、GLP-１類似体又はその医薬的に許容され得る塩からなるグループG３より選ばれる。以下において、第３の抗糖尿病薬に関する好ましい実施態様を記載する。
グループG３は、ビグアナイドを含む。ビグアナイドの例は、メトホルミン、フェンホルミン及びブホルミンである。好ましいビグアナイドは、メトホルミンである。ビグアナイド、特にメトホルミンと組み合わせたSGLT２阻害剤及びDPPIV阻害剤は、より有効な血糖コントロールを与えることができ、例えば、２型糖尿病と一般に関連しているメタボリック症候群に対して全体的に有益な効果を有する体重を減少させるために、ビグアナイドと相乗的に作用させることになる。
本明細書に使われる用語“メトホルミン”は、メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩、例えば、塩酸塩、メトホルミン(２:１)フマレート塩、メトホルミン(２:１)スクシネート塩、臭化水素酸塩、p-クロロフェノキシアセテート塩又はエンボネート、及び一塩基性及び二塩基性カルボン酸の他の既知のメトホルミン塩を意味する。本明細書に使われるメトホルミンがメトホルミン塩酸塩であることが好ましい。
グループG３は、チアゾリジンジオンを含む。チアゾリジンジオン(TZD)の例は、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンである。TZD治療は、重い体重増加と脂肪再分布に関連している。更に、TZDは、体液貯留を引き起こし、鬱血性心不全患者においては示されない。TZDによる長期治療は、更に、骨破壊のリスク増加と関連している。SGLT２阻害剤及びDPPIV阻害剤の体重減少能力のような有利な特性は、TZDによる治療の副作用を最小限にすることができる。
【００３８】
本明細書に使われる用語“ピオグリタゾン”は、エナンチオマー、その混合物及びそのラセミ体を含む、ピオグリタゾン、又はその医薬的に許容され得る塩、例えば、塩酸塩を意味する。
本明細書に使われる用語“ロシグリタゾン”は、そのエナンチオマー、その混合物及びそのラセミ体を含む、ロシグリタゾン、又はその医薬的に許容され得る塩、例えば、マレイン酸塩を意味する。
グループG３は、スルホニル尿素を含む。スルホニル尿素の例は、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド、グリブリド、グリソキセピド及びグリクラジドである。好ましいスルホニル尿素は、トルブタミド、グリキドン、グリベンクラミド及びグリメピリド、特にグリベンクラミド及びグリメピリドである。スルホニル尿素の効力が治療の過程で徐々になくなるので、SGLT２阻害剤及びDPPIV阻害剤とスルホニル尿素との組み合わせは、より良好な血糖コントロールに関して患者に追加の利点を与えることができる。また、スルホニル尿素による治療は、通常、治療の過程で段階的な体重増加と関連し、SGLT２阻害剤とDPPIV阻害剤の体重減少能力がスルホニル尿素による治療のこの副作用を最小限にし且つメタボリック症候群を改善することができる。この組み合わせは、また、スルホニル尿素の望ましくない副作用であるより低い低血糖に変えることになるスルホニル尿素の投与量の減少を可能にすることができる。
【００３９】
本明細書に使われるグループ“グリベンクラミド”、“グリメピリド”、“グリキドン”、“グリボルヌリド”、“グリクラジド”、“グリソキセピド”、“トルブタミド”及び“グリピジド”の各用語は、それぞれの活性薬剤又はその医薬的に許容され得る塩を意味する。
グループG３は、グリニドを含む。グリニドの例は、ナテグリニド、レパグリニド及びミチグリニドである。これらの効力が治療の過程で徐々になくなるので、SGLT２阻害剤とメグリチニドとの組み合わせはより良好な血糖コントロールに関して患者に追加の利点を与えることができる。また、メグリチニドによる治療は、通常、治療の過程で段階的な体重増加と関連し、SGLT２阻害剤の体重減少能力がメグリチニドによる治療の副作用を最小限にし且つメタボリック症候群を改善することができる。この組み合わせが、また、メグリチニドの望ましくない副作用であるより低い低血糖に変えることになるメグリチニドの投与量の減少を可能にすることができる
本明細書に使われる用語“ナテグリニド”は、そのエナンチオマー、その混合物及びそのラセミ体を含むナテグリニド、又はその医薬的に許容され得る塩及びエステルを意味する。
本明細書に使われる用語“レパグリニド”は、そのエナンチオマー、その混合物及びそのラセミ体を含むレパグリニド、又はその医薬的に許容され得る塩及びエステルを意味する。
【００４０】
グループG３は、α-グルコシダーゼ阻害剤を含む。アルファ-グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボース、ボグルボース及びミグリトールである。SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及びアルファ-グルコシダーゼ阻害剤の組み合わせからの追加の利点は、個々の薬剤のより少ない用量でより有効な血糖コントロールに関係することができ、特にアルファ-グルコシダーゼ阻害剤の望ましくない胃腸副作用を低下させることになる。追加の利点は、その組み合わせが膵臓のアルファ細胞とベータ細胞に対して予想される長期の利点を有するそれぞれの単独治療よりより高い全身性レベルの全身性GLP-１を生じ得ることになる。更にまた、腸のグルコース取り込みの阻害と血糖の尿中排泄を増加させることを双方組み合わせると、それぞれの単独治療より非常に効率的に、血糖、特に食後グルコースピークを低下させることができる。アルファ-グルコシダーゼ阻害剤は、吸収されないか又は極めて少ない体内吸収を有するので、DPPIVとSGLT２阻害剤のクリアランスを妨害しないように予想される。
本明細書に使われるグループ“アカルボース”、“ボグリボース”及び“ミグリトール”の各用語は、それぞれの活性薬剤又はその医薬的に許容され得る塩を意味する。
グループG３は、GLP-１類似体の阻害剤を含む。GLP-１類似体の例は、エクセナチド及びリラグルチドである。SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及びGLP-１類似体の組み合わせは、個々の薬剤のより少ない用量で優れた血糖コントロールを達成することができる。更に、GLP-１類似体の体重減少能力は、DPPIV阻害剤とSGLT２阻害剤の体重コントロールの可能性によって更に増強されることが予想される。一方、GLP-１類似体の用量低下がDPP IV及びSGLT２阻害剤と組み合わせて適用される場合、副作用(例えば、吐き気、嘔吐)の減少を得ることができる。
本明細書に使われるグループ“エクセナチド”及び“リラグルチド”の各用語は、それぞれの活性薬剤又はその医薬的に許容され得る塩を意味する。
第１の実施態様E１において、本発明の医薬組成物、方法及び使用は、好ましくは、SGLT２阻害剤が式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体より選ばれる組み合わせに関する
【００４１】
【化４】
0005685550.tif 000007
【００４２】
(式中、R1、R2及びR3は上文の通り定義される)。
更に好ましくは、SGLT２阻害剤は、上文に定義されるように化合物(I.１)〜(I.１１)のグループより選ばれる。最も好ましくは、第１の実施態様によれば、SGLT２阻害剤は、化合物(I.９)である。
第１の実施態様によれば、DPPIV阻害剤と第３の抗糖尿病薬は、好ましくは、表１の項目に従って選ばれる。
【００４３】
表 １
0005685550.tif 000008
0005685550.tif 000009
【００４４】
第２の実施態様E２において、本発明の医薬組成物、方法及び使用は、好ましくは、DPPIV阻害剤がリナグリプチンである組み合わせに関する。第２の実施態様によれば、SGLT２阻害剤と第３の抗糖尿病薬は、好ましくは、表２の項目に従って選ばれる。
【００４５】
表 ２
0005685550.tif 000010
0005685550.tif 000011
【００４６】
表１及び表２に記載される本発明の組み合わせの中で、組み合わせNo. E１.１〜E１.１８とE２.１〜E２.１８、特にE１.１０〜E１.１８とE２.１０〜E２.１８、特にE１.１１とE２.１１が更に好ましい。
本発明のSGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬の組み合わせは、特に下文に記載される患者において、SGLT２阻害剤又はDPP IV阻害剤又は第３の抗糖尿病薬のみを用いる単独治療、例えば、メトホルミンの単独治療と比較して、血糖コントロールを著しく改善する。更にまた、本発明のSGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬の組み合わせは、特に、下文に記載される患者において、SGLT２阻害剤とDPP IV阻害剤を用いるか又はSGLT２阻害剤と第３の抗糖尿病薬を用いるか又はDPPIV阻害剤と第３の抗糖尿病薬を用いる併用治療と比較して、血糖コントロールを改善する。血糖コントロールの改善は、血糖低下の増加及びHbA１c低下の増加として決定される。患者、特に下文に記載される患者における単独治療においては、血糖コントロールは、通常は、ある種の最高用量を超える薬剤の投与によってほとんど改善することができない。更に、最高用量を用いる長期治療は、潜在的な副作用からみて不必要であり得る。それ故、SLGT２阻害剤又はDPP IV阻害剤又は第３の抗糖尿病薬のみを用いる単独治療によってすべての患者において満足な血糖コントロールを達成することができない。SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬より選ばれる２つだけの薬剤を用いる併用治療でさえ、すべての患者において及び/又は長期にわたって完全な血糖コントロールを得ることができない。このような患者において、糖尿病の進行は続くことになり、糖尿病と関連する合併症、例えば大血管合併症が起こり得る。本発明の医薬組成物及び方法は、対応する単独治療又は組み合わせパートナーの２つだけを用いた治療と比較して多くの患者について、また、長期の治療的治療についてHbA１c値の望ましい目標範囲、例えば＜７%、好ましくは＜６.５%への低下を可能にする。
【００４７】
更に、本発明のSGLT２阻害剤、DPP IV阻害剤及び第３の治療剤の組み合わせは、SGLT２阻害剤、DPP IV阻害剤又は第３の抗糖尿病薬又は有効成分の２つ又は３つもの用量の低下を可能にする。用量の減少は、より多くの用量の有効成分の１つ以上を用いる治療において副作用に潜在的に苦しむことになる患者には、特に第３の抗糖尿病薬によって引き起こされる副作用に関して有益である。それ故、本発明の医薬組成物及び方法は、副作用が少なく、それによってより許容できる治療が行われるとともに治療による患者の服薬遵守が改善される。
DPP IV阻害剤を用いる単独治療又はDPPIV阻害剤及び本発明の第３の抗糖尿病薬を用いる併用治療は、患者のインスリン分泌能力又はインスリン感受性から独立していない。一方、本発明のSGLT２阻害剤の投与による治療は、患者のインスリン分泌能力又はインスリン感受性に左右されない。それ故、優勢であるインスリンレベル又はインスリン抵抗性及び/又は高インスリン血症から独立している患者は、本発明のSGLT２阻害剤とDPPIV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬との組み合わせを用いる治療から利益を得ることができる。これらの優勢であるインスリンレベル又はこれらのインスリン抵抗性又は高インスリン血症から独立しているこれらの患者は、更に、SGLT２阻害剤を組み合わせて又は交互に投与することから、DPP IV阻害剤と第３の抗糖尿病薬の組み合わせで治療することができる。
本発明のDPP IV阻害剤は、患者のグルカゴン分泌を - 活性GLP-１レベルの増加によって - 低下させることができる。それ故、これにより肝臓グルコース生産が制限される。更にまた、DPP IV阻害剤によって生産される高活性GLP-１レベルは、ベータ細胞再生及び新生に対して有益な作用を有する。DPP IV阻害剤のすべてのこれらの特徴によって、SGLT２阻害剤との組み合わせが非常に有効で且つ治療的に適切になる。
【００４８】
本発明が治療又は予防を必要としている患者を表す場合には、主にヒトにおける治療及び予防に関するが、医薬組成物を哺乳動物における動物薬にそれに応じて用いることもできる。本発明の範囲において、成人の患者は、好ましくは１８歳以上の年齢のヒトである。また、本発明の範囲において、患者は、青年期のヒト、即ち、年齢が１０〜１７歳、好ましくは年齢が１３〜１７歳のヒトである。青年期集団において本発明の医薬組成物を投与すると非常に良好なHbA１c低下と空腹時血漿グルコースの非常に良好な低下を見ることができると考えられる。更に、青年期集団において、特に過体重及び/又は肥満患者において、顕著な減量を認めることができると考えられる。
上文に記載されるように本発明の医薬組成物の投与によって、特に本明細書におけるSGLT２阻害剤の高SGLT２阻害活性からみて、過剰な血糖が患者の尿によって排出されるので、体重の増加或いは体重の減少さえも生じることにならない。それ故、本発明の治療又は予防は、有利には、過体重及び肥満、特にクラスＩ肥満、クラスII肥満、クラスIII肥満、内臓肥満及び腹部肥満からなる群より選ばれる状態の１つ以上から診断されるこのような治療又は予防を必要としている患者に適している。更に、本発明の治療又は予防は、有利には、体重増加が禁忌である患者に適している。治療における体重増加作用は、例えば、第３の抗糖尿病薬の投与のために、減弱されるか又はそれによって避けることさえできる。
本発明の医薬組成物、特に本明細書におけるSGLT２阻害剤は、血糖コントロールに関して、特に空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビン(HbA１c)の低下からみて非常に良好な効力を示す。本発明の医薬組成物を投与することによって、好ましくは１.０%以上、より好ましくは、２.０%以上、更により好ましくは３.０%以上のHbA１cの低下を達成することができ、低下は、特に１.０%〜３.０%の範囲である。
【００４９】
更にまた、本発明の方法及び/又は使用は、有利には、以下の状態の１又は２つ以上を示す患者に適用できる:
(a) １００mg/dL又は１１０mg/dLを超える、特に１２５mg/dLを超える空腹時血糖又は血清グルコース濃度; 
(b) １４０mg/dL以上の食後血漿グルコース;
(c) ６.５%以上、特に７.０%以上、特に７.５%以上、更に８.０%以上のHbA１c値。
本発明は、また、２型糖尿病を有するか又は糖尿病前症の第１の徴候を示す患者において血糖コントロールを改善させるための医薬組成物の使用を開示する。従って、本発明は、また、糖尿病予防を含む。それ故、糖尿病前症の上述の徴候の１つが存在するとすぐに本発明の医薬組成物が血糖コントロールを改善するために用いられる場合には、顕在的な２型糖尿病の発症が遅延又は予防され得る。
更にまた、本発明の医薬組成物は、特にインスリン依存患者の治療に、即ち、インスリン又はインスリン誘導体又はインスリン代用品又はインスリン又はその誘導体又は代用品を含む製剤で治療されるか或いは治療されることになるか又は治療を必要とする患者に適している。これらの患者には、糖尿病２型患者及び糖尿病１型患者が含まれる。
それ故、本発明の好ましい実施態様によれば、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性、メタボリック症候群及び/又は２型又は１型糖尿病で診断されるそれを必要としている患者において血糖コントロールを改善させ且つ/又は空腹時グルコース、食後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA１cを低下させる方法であって、上文及び下文に定義される、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬が患者に、例えば、組み合わせて又は交互に投与されることを特徴とする、前記方法が提供される。
【００５０】
本発明の他の好ましい実施態様によれば、２型糖尿病患者において、特に成人の患者において、食事や運動の補助として、血糖コントロールを改善させる方法が提供される。
本発明の医薬組成物を用いることにより、特に抗糖尿病薬による治療にもかかわらず、例えばメトホルミン、SGLT２阻害剤又はDPPIV阻害剤による経口単独治療又はメトホルミンとSGLT２阻害剤との組み合わせ又はメトホルミンとDPPIV阻害剤、特に本発明のSGLT２阻害剤、又は本発明のDPP IV阻害剤との組み合わせの最大の推奨された又は許容された用量にもかかわらず不充分な血糖コントロールを有する患者においてさえ血糖コントロールの改善を達成することができることが分かる。メトホルミンに関して最大の推奨された又は許容された用量は、例えば、２０００mg/日、１５００mg/日、例えばアジア諸国において)又は１日３回８５０mg又はその等価物である。本発明のSGLT２阻害剤に関して、特に化合物(I.９)に関して最大の推奨された又は許容された用量は、例えば、１日１回１００mg又は５０mg又は２５mg又は１０mg又はその等価物である。リナグリプチンに関して最大の推奨された又は許容された用量は、例えば、１日１回１０mg、好ましくは５mg又はその等価物である。シタグリプチンに関する最大の推奨された又は許容された用量は、例えば、１日１回１００mg又はその等価物である。
【００５１】
それ故、本発明の方法及び/又は使用は、有利には、以下の状態の２つ以上を示す患者において適用できる:
(a) 食事や運動だけによる不充分な血糖コントロール;
(b) メトホルミンによる経口単独治療にもかかわらず、特にメトホルミンの最大の推奨された又は許容された用量の経口単独治療にもかかわらず不充分な血糖コントロール;
(c) 第３の抗糖尿病薬による経口単独治療にもかかわらず、特に第３の抗糖尿病薬の最大の推奨された又は許容された用量の経口単独治療にもかかわらず不充分な血糖コントロール;
(d) SGLT２阻害剤による経口単独治療にもかかわらず、特にSGLT２阻害剤の最大の推奨された又は許容された用量の経口単独治療にもかかわらず不充分な血糖コントロール;
(e) DPPIV阻害剤による経口単独治療にもかかわらず、特にDPPIV阻害剤の最大の推奨された又は許容された用量の経口単独治療にもかかわらず不充分な血糖コントロール;
(f) SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬の群より選ばれる２つの薬剤による併用治療にもかかわらず不充分な血糖コントロール;
(g) SGLT２阻害剤及び第３の抗糖尿病薬(例えばメトホルミン)による経口併用治療にもかかわらず、特に組み合わせパートナーの少なくとも１つの最大の推奨された又は許容された用量の経口単独治療にもかかわらず不充分な血糖コントロール;
(h) DPPIV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬(例えばメトホルミン)による経口併用治療にもかかわらず、特に組み合わせパートナーの少なくとも１つの最大の推奨された又は許容された用量の経口単独治療にもかかわらず不充分な血糖コントロール。
【００５２】
本発明のSGLT２阻害剤の投与による血糖値の低下は、インスリン非依存性である。それ故、本発明の医薬組成物は、特に以下の状態の１つ以上を有する診断される患者の治療に適している
- インスリン抵抗性、
- 高インスリン血症、
- 糖尿病前症、
- ２型糖尿病、特に後期２型糖尿病を有する
- １型糖尿病。
更にまた、本発明の医薬組成物は、特に以下の状態の１つ以上を有する診断される患者の治療に適している
(a) 肥満(クラスＩ、II及びIII肥満を含む)、内臓肥満及び/又は腹部肥満、
(b) 中性脂肪血中濃度≧１５０mg/dL、
(c) HDL-コレステロール血中濃度が女性の患者で＜４０mg/dL、男性患者で＜５０mg/dL、
(d) 収縮期血圧≧１３０ mm Hg、拡張期血圧≧８５ mm Hg、
(e) 空腹時血糖値≧１００ mg/dL。
耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン抵抗性及び/又はメタボリック症候群で診断される患者が心臓血管の疾患、例えば、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、心不全、血栓塞栓症を発症するリスクの増加を受けると考えられる。本発明の血糖コントロールは、心臓血管のリスクの低下をもたらし得る。
【００５３】
更にまた、本発明の医薬組成物及び方法は、特に、臓器移植後の患者、特に以下の状態の１つ以上を有する診断される患者の治療に適している
(a) 高齢、特に５０歳を超える
(b) 男性;
(c) 過体重、肥満(クラスＩ、II及び/又はIII肥満を含む)、内臓肥満及び/又は腹部肥満、
(d) 前移植糖尿病、
(e) 免疫抑制治療。
更にまた、本発明の医薬組成物及び方法は、特に、以下の状態の１つ以上を有する診断される患者の治療に適している:
(a) 低ナトリウム血症、特に慢性低ナトリウム血症;
(b) 水中毒;
(c) 水貯留;
(d) １３５ミリモル/l未満の血漿ナトリウム濃度。
患者は、糖尿病又は非糖尿病哺乳動物、特にヒトであり得る。
更にまた、本発明の医薬組成物及び方法は、特に、以下の状態の１つ以上を有する診断される患者の治療に適している:
(a) 高血清尿酸レベル、特に６.０mg/dL(３５７μモル/L)を超える;
(b) 痛風性関節炎の履歴、特に再発性痛風性関節炎;
(c) 腎臓結石、特に再発性腎臓結石;
(d) 腎臓結石形成の傾向が高い。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、特にSGLT２阻害剤及びDPPIV阻害剤のため、良好な安全性プロファイルを示す。それ故、本発明の治療又は予防は、有利には、他の抗糖尿病薬、例えばメトホルミンによる単独治療が禁忌であり且つ/又は治療用量でこのような薬剤に対して不耐性である患者において可能である。特に、本発明の治療又は予防は、有利には、以下の障害: 腎不全又は腎疾患、心臓病、心不全、肝臓病、肺疾患、異化状態及び/又はラクテートアシドーシスの危険、又は妊娠しているか又は授乳の間の女性患者の１つ以上に対してリスクを示すか或いはリスクが増加した患者において可能であり得る。
更にまた、本発明の医薬組成物の投与が低血糖のリスクを生じないか或いはリスクが低いことがわかる。それ故、本発明の治療又は予防は、また、有利には、低血糖のリスクを示すか或いはリスクが増加した患者において可能である。
本発明の医薬組成物は、特に、上文及び下文に記載される疾患及び/又は状態の長期治療又は予防に、特に２型糖尿病患者の長期血糖コントロールに適している。
上文及び下文に用いられる用語“長期”は、１２週間より長い、好ましくは２５週間より長い、より好ましくは１年より長い期間内で患者を治療するか又は患者に投与することを示す。
それ故、本発明の特に好ましい実施態様は、２型糖尿病患者において、特に後期２型糖尿病患者において、特に、過体重、肥満(クラスＩ、クラスII及び/又はクラスIII肥満を含む)、内臓肥満及び/又は腹部肥満が更に診断される患者において、血糖コントロールを改善、特に長期改善する治療、好ましくは経口治療のための方法を提供する。
SGLT２阻害剤、DPP IV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬が組み合わせて、例えば、同時に１つの単一製剤又は２つ又は３つの個別製剤で投与される場合とこれらが交互に、例えば、連続して２つ又は３つの個別製剤で投与される場合の双方に上述の作用が認められる。
【００５５】
患者に投与され且つ本発明の治療又は予防に用いるのに必要とされる本発明の医薬組成物の量が、投与経路、治療又は予防が必要とされる状態の種類及び重篤度、患者の年齢、体重及び状態、併用薬で変動し、最終的には付き添い医師の裁量になることが理解されるであろう。しかしながら、一般に、本発明のSGLT２阻害剤、DPP IV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬は、組み合わせて及び/又は交互に投与することによって治療される患者における血糖コントロールが改善される充分な量で医薬組成物又は剤形に含まれる。
高尿酸血症又は高尿酸血症関連状態の治療については、本発明のSGLT２阻害剤が患者の血漿グルコースホメオスタシスを妨害せずに、特に低血糖を誘導せずに高尿酸血症を治療するのに充分である量で医薬組成物又は剤形に含まれる。
腎臓結石の治療又は予防については、本発明のSGLT２阻害剤が患者の血漿グルコースホメオスタシスを妨害せずに、特に低血糖を誘導せずに腎臓結石を治療するか又は予防するのに充分である量で医薬組成物又は剤形に含まれる。
低ナトリウム血症及び関連状態の治療については、本発明のSGLT２阻害剤が患者の血漿グルコースホメオスタシスを妨害せずに、特に低血糖を誘導せずに低ナトリウム血症又は関連状態を治療するのに充分である量で医薬組成物又は剤形に含まれる。
SGLT２阻害剤の量の以下の好ましい範囲において、本発明の医薬組成物及び方法及び使用に使われるDPP IV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬が記載される。これらの範囲は、成人の患者、特に、例えば、約７０kgの体重のヒトに対して、１日に投与される量を表し、１日２、３、４回以上の投与に関して及び他の投与経路に関して及び患者の年齢に関してそれに応じて適合され得る。用量及び量の範囲は、個々の活性部分について算出される。有利には、本発明の併用治療は、単独治療に用いられるか又は慣用の治療に用いられるより少ない用量の個々のSGLT２阻害剤、個々のDPP IV阻害剤及び/又は個々の第３の抗糖尿病薬を用いるので、これらの薬剤が単独治療として用いられる場合に受ける可能な毒性及び有害な副作用が避けられる。
【００５６】
本発明の範囲内の医薬組成物は、好ましくは経口投与される。投与の他の形態も可能であり、以下に記載される。好ましくは、SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び/又は第３の抗糖尿病薬を含む１つ以上の剤形は、経口であるか又は通常周知のものである。
一般に、本発明の医薬組成物及び方法におけるSGLT２阻害剤の量は、好ましくは、前記SGLT２阻害剤を用いる単独治療に通常推奨される量の１/５〜１/１の範囲にある。
SGLT２阻害剤の好ましい用量範囲は、０.５mg〜２００mg、より好ましくは１〜１００mg、最も好ましくは１〜５０mg/日の範囲にある。経口投与が好ましい。それ故、医薬組成物は、上述された量、特に１〜５０mg又は１〜２５mgを含むことができる。具体的な有効性成分含量
(例えば、錠剤又はカプセル当たり)は、例えば、１、２.５、５、７.５、１０、１２.５、１５、２０、２５又は５０mgの式(I)の化合物、特に化合物(I.９)、又はダパグリフロジンである。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１、２回行うことができる。
一般に、本発明の医薬組成物及び方法におけるDPP IV阻害剤の量は、好ましくは、前記DPP IV阻害剤を用いる単独治療に通常推奨される量の１/５〜１/１の範囲にある。
経口投与される場合のリナグリプチンの好ましい用量範囲は、０.５mg〜１０mg/日、好ましくは２.５mg〜１０mg、最も好ましくは１mg〜５mg/日である。医薬組成物における量の好ましい範囲は、０.５〜１０mg、特に１〜５mgである。具体的な有効性成分含量の例は、１、２.５、５又は１０mgである。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１又は２回行うことができる。リナグリプチンに適切な製剤は、国際公開第２００７/１２８７２４号パンフレットに開示されている製剤であってもよく、この明細書の開示は本願明細書に含まれるものとする。
【００５７】
経口投与される場合のシタグリプチンの好ましい用量範囲は、１０〜２００mg、特に２５〜１５０mg/日である。シタグリプチンの推奨された用量は、１日１回活性部分(遊離塩基無水物)について算出された１００mg又は１日２回５０mgである。特に２５〜１００mg、医薬組成物中の量の好ましい範囲は、１０〜１５０mgである。例は、２５、５０、７５又は１００mgである。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１又は２回まで行うことができる。シタグリプチンの塩、特にリン酸塩一水和物の等価量は、それに応じて算出され得る。シタグリプチンの調整された用量、例えば２５〜５０mgは、好ましくは腎臓不全患者に用いられる。
経口投与される場合のビルダグリプチンの好ましい用量範囲は、１日１０〜１５０mg、特に１日２５〜１５０mg、２５〜１００mg又は２５〜５０mg又は５０〜１００mgである。例えば、ビルダグリプチンの１日の投与は、５０又は１００mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、１０〜１５０mg、特に２５〜１００mgである。例は、２５、５０、７５または１００mgである。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１又は２回行うことができる。
経口投与される場合のアログリプチンの好ましい用量範囲は、１日５〜２５０mg、特に１日１０〜１５０mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、５〜１５０mg、特に１０〜１００mgである。例は、１０、１２.５、２０、２５、５０、７５及び１００ mgである。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１又は２回行うことができる。
経口投与される場合のサクサグリプチンの好ましい用量範囲は、１日２.５〜１００mg、特に１日２.５〜５０mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、２.５〜１００mg、特に２.５〜５０mgである。例は、２.５、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０及び１００mgである。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１又は２回行うことができる。
【００５８】
経口投与される場合のデュトグリプチンの好ましい用量範囲は、１日５０〜４００mg、特に１日１００〜４００mgである。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、５０〜４００mgである。例は、５０、１００、２００、３００、４００mgである。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１又は２回行うことができる。
一般に、本発明の医薬組成物及び方法における第３の抗糖尿病薬の量は、好ましくは、前記抗糖尿病薬を用いる単独治療に通常推奨される量の１/５〜１/１の範囲にある。単独治療と比較して低用量の第３の抗糖尿病薬を用いると、その薬剤が単独治療として用いられる場合に受ける可能な毒性及び有害な副作用を避けるか又は最小限にすることができる。
経口投与される場合のメトホルミンの好ましい用量範囲は、２５０〜３０００mg、特に５００〜２０００mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、それぞれ２５０〜１０００、特に５００〜１０００mg又は２５０〜８５０mgである。例は、５００、７５０、８５０又は１０００mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回、２回又は３回である。例えば、好ましくは５００、７５０及び８５０mgの量は１日１回、１日２回又は１日３回の投薬を必要とし、好ましくは１０００mgの量は１日１回又は１日２回の投薬を必要とする。ある種の放出制御或いは徐放性製剤は、１日１回の投薬を可能にする。メトホルミンは、例えば、商標GLUCOPHAGETM、GLUCOPHAGE-DTM又はGLUCOPHAGE-XRTMとして市販されている形態で投与することができる。
経口投与される場合のピオグリタゾンの好ましい用量範囲は、５〜５０mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、それぞれ５〜５０mg、１０〜４５mg及び１５〜４５mgである。例は、１５、３０又は４５mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回又は２回、特に１日１回である。ピオグリタゾンは、例えば、商標ACTOSTMとして市販されている形態で投与することができる。
【００５９】
経口投与される場合のロシグリタゾンの好ましい用量範囲は、１mg〜１０mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、１〜１０mg、２〜８mg、４〜８mg及び１〜４mgである。例は、１、２、４又は８mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回又は２回である。好ましくは、用量は、１日８mgを超えてはならない。ロシグリタゾンは、例えば、商標AVANDIATMとして市販されている形態で投与することができる。
経口投与される場合のチアゾリジンジオン(上で記載されたピオグリタゾン又はロシグリタゾン以外)の好ましい用量範囲は、２〜１００mg/日である。１日１回、２回又は３回投与する医薬組成物中の量の好ましい範囲は、それぞれ２〜１００、１〜５０及び１〜３３mgである。
経口投与される場合のグリベンクラミドの好ましい用量範囲は、０.５〜１５mg、特に１〜１０mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、０.５〜５mg、特に１〜４mgである。例は、１.０、１.７５及び３.５mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回、２回又は３回である。グリベンクラミドは、例えば、商標EUGLUCONTMとして市販されている形態で投与することができる。
経口投与される場合のグリメピリドの好ましい用量範囲は、０.５〜１０mg、特に１〜６mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、０.５〜１０mg、特に１〜６mgである。例は、１、２、３、４、及び６mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回、２回又は３回、好ましくは１日１回である。グリメピリドは、例えば、商標AMARYLTMとして市販されている形態で投与することができる。
【００６０】
経口投与される場合のグリキドンの好ましい用量範囲は、５〜１５０mg、特に１５〜１２０mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、５〜１２０mg、特に５〜３０mgである。例は、１０、２０、３０mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回、２回、３回又は４回である。グリキドンは、例えば、商標GLURENORMTMとして市販されている形態で投与することができる。
経口投与される場合のグリボルヌリドの好ましい用量範囲は、５〜７５mg/日である。医薬組成物の量の好ましい範囲は、５〜７５mg、特に１０〜５０mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回、２回又は３回である。
経口投与される場合のグリクラジドの好ましい用量範囲は、２０〜３００mg、特に４０〜２４０mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、２０〜２４０mg、特に２０〜８０mgである。例は、２０、３０、４０および５０mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回、２回又は３回である。
経口投与される場合のグリソキセピドの好ましい用量範囲は、１〜２０mg、特に１〜１６mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、１〜８mg、特に１〜４mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回、２回、３回又は４回である。
経口投与される場合のトルブタミドの好ましい用量範囲は、１００〜３０００mg、好ましくは５００〜２０００mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、１００〜１０００mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回又は２回である。
経口投与される場合のグリピジドの好ましい用量範囲は、１〜５０mg、特に２.５〜４０mg/日である。１日１回、２回又は３回投与する医薬組成物の量の好ましい範囲は、それぞれ１〜５０、０.５〜２５及び０.３〜１７mgである。
【００６１】
経口投与される場合のナテグリニドの好ましい用量範囲は、３０〜５００mg、特に６０〜３６０mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、３０〜１２０mgである。例は、３０、６０及び１２０mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回、２回又は３回である。ナテグリニドは、例えば、商標STARLIXTMとして市販されている形態で投与することができる。
経口投与される場合のレパグリニドの好ましい用量範囲は、０.１〜１６mg、特に０.５〜６mg/日である。
医薬組成物中の量の好ましい範囲は、０.５〜４mgである。例は、０.５、１、２又は４mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回、２回、３回又は４回/日である。レパグリニドは、例えば、商標NOVONORMTMとして市販されている形態で投与することができる。
経口投与される場合のアカルボースの好ましい用量範囲は、５０〜１０００mg、特に５０〜６００mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、５０〜１５０mgである。例は、５０及び１００mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回、２回、３回又は４回/日である。アカルボースは、例えば、商標GlucobayTMとして市販されている形態で投与することができる。
経口投与される場合のボグリボースの好ましい用量範囲は、１００〜１０００mg、特に２００〜６００mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、５０〜３００mgである。例は、５０、１００、１５０、２００及び３００mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回、２回、３回又は４回/日である。ボグリボースは、例えば、商標BasenTM又はVoglisanTMとして市販されている形態で投与することができる。
【００６２】
経口投与される場合のミグリトールの好ましい用量範囲は、２５〜５００mg、特に２５〜３００mg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、２５〜１００mgである。例は、２５、５０及び１００mgである。好ましくは、前記量の投与は、１日１回、２回、３回又は４回/日である。ミグリトールは、例えば、商標GlysetTMとして市販されている形態で投与することができる。
GLP-１類似体、特にエクセナチドの好ましい用量範囲は、５〜３０μg、特に５〜２０μg/日である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は、５〜１０μgである。例は、５及び１０μgである。好ましくは、前記量の投与は、皮下注射によって１日１回、２回、３回又は４回である。エクセナチドは、例えば、商標ByettaTMとして市販されている形態で投与することができる。長時間作用性製剤、好ましくは週１回の皮下注射は、０.１〜３.０mg、好ましくは０.５〜２.０mgのエクセナチドの量を含む。例は、０.８mg及び２.０mgである。エクセナチドの長時間作用性製剤の例は、Byetta LARTMである。
リラグルチドの好ましい用量範囲は、０.５〜３mg、特に０.５〜２mg/日である。医薬組成物の量の好ましい範囲は、０.５〜２mgである。例は、０.６、１.２及び１.８mgである。好ましくは、前記量の投与は、皮下注射によって１日１回又は２回である。
本発明の医薬組成物又は方法又は使用におけるSGLT２阻害剤、DPP IV阻害剤及び第３の治療剤の量は上文に示されるそれぞれの用量範囲に対応する。例えば、本発明の医薬組成物及び方法及び使用における好ましい用量範囲は、式(I)のSGLT２阻害剤、特に化合物(I.９)の量が１〜５０mg(特に１〜２５mg)、リナグリプチンの量が０.５〜１０mg(特に１〜５mg)及びメトホルミンの量が２５０〜１０００mg(特に２５０〜８５０mg)である。経口投与は、１日１回又は２回が好ましい。
【００６３】
本発明の医薬組成物又は方法又は使用における好ましい用量範囲の他の例は、式(I)のSGLT２阻害剤、特に化合物(I.９)の量が１〜５０mg(特に１〜２５mg)、リナグリプチンの量が０.５〜１０mg(特に１〜５mg)及びピオグリタゾンの量が５〜５０mg(特に１０〜４５mg)である。１日１回の経口投与が好ましい。
本発明の医薬組成物又は方法又は使用における好ましい用量範囲の他の例は、ダパグリフロジンの量が１〜５０mg(特に１〜２５mg)、リナグリプチンの量が０.５〜１０mg(特に１〜５mg)及びメトホルミンの量が２５０〜１０００mg(特に２５０〜８５０mg)である。１日１回又は２回の経口投与が好ましい。
本発明の医薬組成物又は方法又は使用における好ましい用量範囲の他の例は、式(I)のSGLT２阻害剤、特に化合物(I.９)の量が１〜５０mg(特に１〜２５mg)、ビルダグリプチンの量が１０〜１５０mg(特に２５〜１００mg)及びメトホルミンの量が２５０〜１０００mg(特に２５０〜８５０mg)である。経口投与は、１日１回又は２回が好ましい。
本発明の医薬組成物又は方法又は使用における好ましい用量範囲の他の例は、式(I)のSGLT２阻害剤、特に化合物(I.９)の量が１〜５０mg(特に１〜２５mg)、アログリプチンの量が５〜１５０mg(特に１０〜１００mg)及びメトホルミンの量が２５０〜１０００mg(特に２５０〜８５０mg)である。経口投与は、１日１回又は２回が好ましい。
本発明の医薬組成物又は方法又は使用における好ましい用量範囲の他の例は、式(I)のSGLT２阻害剤、特に化合物(I.９)の量が１〜５０mg(特に１〜２５mg)、サクサグリプチンの量が２.５〜１００mg(特に２.５〜５０mg)及びメトホルミンの量が２５０〜１０００mg(特に２５０〜８５０mg)である。経口投与は、１日１回又は２回が好ましい。
【００６４】
本発明の方法及び使用において、SGLT２阻害剤及びDPP IV阻害剤及び第３の治療剤は、組み合わせて又は交互に投与される。用語“組み合わせて投与”は、有効成分を同時に、即ち、一斉に、又は本質的に同時に投与することをを意味する。用語“交互に投与”は、まず、１つ又は２つの有効成分を投与し、一定の時間の後、その他の２つ又は１つの有効成分を投与すること、即ち、３つの有効成分の少なくとも２つが順次投与されることを意味する。一定の時間は、３０分から１２時間まで範囲であり得る。組み合わせて又は交互にする投与は、１日１回、２回、３回又は４回、好ましくは１日１回又は２回であり得る。
SGLT２阻害剤及びDPP IV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬の投与に関して、すべての３つの有効成分が、１つの単一剤形で、例えば、１つの錠剤又はカプセルで存在してもよく、又は有効成分の１つか２つが、個別剤形で、例えば、２つの異なる又は同一の剤形で存在してもよい。
交互に投与することに関して、有効成分の１つか２つが、個別剤形で、例えば、２つの異なる又は同一の剤形で存在する。
それ故、本発明の医薬組成物は、SGLT２阻害剤、DPP IV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬を含む単一剤形として存在し得る。或いはまた、本発明の医薬組成物は、一方の剤形がSGLT２阻害剤を含み、もう一方の剤形がDPP IV阻害剤と第３の抗糖尿病薬を含むか、又は一方の剤形がSGLT２阻害剤と第３の抗糖尿病薬を含み、もう一方の剤形がDPP IV阻害剤を含む２つの個別剤形として存在し得る。或いはまた、本発明の医薬組成物は、１つの剤形がSGLT２阻害剤を含み、第２の剤形がDPP IV阻害剤を含み、第３の剤形が第３の抗糖尿病薬を含む３つの個別剤形として存在し得る。
【００６５】
それ故、一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、SGLT２阻害剤とDPP IV阻害剤が単一剤形で存在し、第３の抗糖尿病薬が個別剤形で存在することを特徴とする。
他の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、SGLT２阻害剤と第３の抗糖尿病薬が単一剤形で存在し、DPP IV阻害剤が個別剤形で存在することを特徴とする。
他の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、DPP IV阻害剤と第３の抗糖尿病薬が単一剤形で存在し、SGLT２阻害剤が個別剤形で存在することを特徴とする。
他の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、SGLT２阻害剤、DPP IV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬が単一剤形で存在することを特徴とする。
他の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、SGLT２阻害剤、DPP IV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬が各々個別剤形で存在することを特徴とする。
一方の有効成分が、もう一方の有効成分、例えば、１日１回投与を必要とするものよりしばしば、例えば、１日２回投与しなければならない場合が生じ得る。それ故、用語“組み合わせて又は交互に投与”には、最初にすべて有効成分が組み合わせて又は交互に投与され、一定の時間の後、１つの有効成分だけが再び投与されるか又はその逆にする投与計画も含まれる。
それ故、本発明は、また、一方の剤形がSGLT２阻害剤、DPP IV阻害剤及び第３の治療剤を含み、もう一方の剤形が第３の治療剤だけを含む個別剤形で存在する医薬組成物を含む。
個別又は複数の剤形として、好ましくはパーツキットとして存在する医薬組成物は、患者の個々の治療要求に柔軟に合わせる併用治療に有効である。
【００６６】
第１の実施態様によれば、好ましいパーツキットは、以下を含む
(a) SGLT２阻害剤及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体を含む剤形を含有する第１のコンテインメント、及び
(b) DPP IV阻害剤と少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体を含む剤形を含有する第２のコンテインメント及び、及び
(b) 第３の抗糖尿病薬と少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体を含む剤形を含有する第２のコンテインメント。
第２の実施態様によれば、好ましいパーツキットは、以下を含む
(a) SGLT２阻害剤と第３の抗糖尿病薬と少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体を含む剤形を含有する第１のコンテインメント、及び
(b) DPP IV阻害剤と少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体を含む剤形を含有する第２のコンテインメント。
第３の実施態様によれば、好ましいパーツキットは、以下を含む
(a) SGLT２阻害剤と少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体を含む剤形を含有する第１のコンテインメント、及び
(b) DPP IV阻害剤と第３の抗糖尿病薬と少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体を含む剤形を含有する第２のコンテインメント。
第４の実施態様によれば、好ましいパーツキットは、以下を含む
(a) SGLT２阻害剤とDPPIV阻害剤と少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体を含む剤形を含有する第１のコンテインメント、及び
(b) 第３の抗糖尿病薬と少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体を含む剤形を含有する第２のコンテインメント。
【００６７】
本発明の態様は、更に、本発明の個別剤形として存在する医薬組成物及び個別剤形が組み合わせて又は交互に投与されべきである説明書を含むラベル又は添付文書を備える製造品である。
第１の実施態様によれば、製造品は、(a)本発明のSGLT２阻害剤を含む医薬組成物及び(b)薬剤が、例えば、組み合わせて又は交互に、投与され得るか又は投与されることになる説明書を含むラベル又は添付文書を備え、薬剤が本発明のDPP IV阻害剤を含むか、薬剤が本発明の第３の抗糖尿病薬を含むか又は薬剤は本発明のDPPIV阻害剤と第３の抗糖尿病薬を含む。
第２の実施態様によれば、製造品は、(a)本発明のDPP IV阻害剤を含む医薬組成物及び(b)薬剤が、例えば、組み合わせて又は交互に、投与され得るか又は投与されることになる説明書を含むラベル又は添付文書を備え、薬剤が本発明のSGLT２阻害剤を含むか、薬剤が本発明の第３の抗糖尿病薬を含むか又は薬剤が本発明のSGLT２阻害剤と第３の抗糖尿病薬を含む。
第３の実施態様によれば、製造品は、(a)本発明のDPP IV阻害剤と第３の抗糖尿病薬を含む医薬組成物及び(b)薬剤が、例えば、組み合わせて又は交互に、投与され得るか又は投与されることになる説明書を含むラベル又は添付文書を備え、薬剤が本発明のSGLT２阻害剤を含む。
第４の実施態様によれば、製造品は、(a)本発明のSGLT２阻害剤と第３の抗糖尿病薬を含む医薬組成物及び(b)薬剤が、例えば、組み合わせて又は交互に、投与され得るか又は投与されることになる説明書を含むラベル又は添付文書を備え、薬剤が本発明のDPP IV阻害剤を含む。
【００６８】
本発明の医薬組成物の望ましい用量は、１日１回で又は適切な間隔で投与される分割量、例えば、２回、３回以上/日として都合よく存在することができる。
医薬組成物は、液体又は固体の形態で又は吸入又は吹送による投与に適している形態で経口、直腸、経鼻、局所(頬側及び舌下を含む)、経皮、膣又は非経口的(筋肉内、皮下及び静脈内を含む)投与のために配合され得る。経口投与が好ましい。製剤は、必要に応じて、分離した用量単位で都合よく存在することができ、製薬技術において周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、有効成分と液体担体又は微粉固体担体又はその双方の様に、１つ以上の医薬的に許容され得る担体とを結合する工程、次に、必要ならば、生成物を望ましい製剤に成形する工程を含む。
医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、微粒剤、散剤、カプセル剤、カプレット剤、軟カプセル剤、丸剤、経口液剤、シロップ剤、乾燥シロップ剤、咀嚼錠、トローチ剤、発泡錠、点滴剤、懸濁剤、高速溶解錠剤、経口速分散性錠剤等の形で配合することができる。
医薬組成物及び剤形は、好ましくは、１つ以上の医薬的に許容され得る担体を含む。好ましい担体は、製剤の他の成分と適合する意味で“許容され得る”ものでなければならず、その受容体に有害であってはならない。医薬的に許容され得る担体の例は、当業者に既知である。
【００６９】
経口投与に適している医薬組成物は、各々が有効成分の所定量を含有する、分離した単位、例えば、軟ゼラチンカプセル剤を含むカプセル剤、カシェ剤又は錠剤として; 粉末又は顆粒として; 溶液、懸濁液又は、エマルジョンとして、シロップ剤、エリキシル剤又は自己乳化デリバリーシステム(SEDDS)として都合よく存在することができる。有効成分は、また、ボーラス、舐剤又はパスタとして存在することができる。経口投与のための錠剤及びカプセルは、慣用の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、又は湿潤剤を含有することができる。錠剤は、当該技術において周知の方法に従って被覆され得る。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形であってもよく、使用前に水又は他の適切な賦形剤と構成する乾燥製品として存在してもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性賦形剤(食用油を含むことができる)、又は防腐剤を含有することができる。
本発明の医薬組成物は、また、非経口投与(例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による)のために配合することができ、アンプル、薬剤充填済み注射器、低容量注入器又は防腐剤が添加された多回投与容器での単位用量形態で存在することができる。組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁剤、液剤又は乳剤のような形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤のような製剤化剤を含有することができる。或はまた、有効成分は、使用前に適切な賦形剤、例えば、滅菌した発熱物質を含まない水と構成するのための、滅菌固体の無菌分離によって又は溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。
担体が固体である直腸投与に適している医薬組成物は、最も好ましくは、単位用量坐剤として存在する。好適な担体には、カカオバター及び当該技術において一般に用いられる他の材料が含まれ、坐剤は、活性化合物と軟化された又は融解された担体と混合によって都合よく形成し、続いて冷却し型に成形することができる。
本発明の医薬組成物及び方法は、３つの有効成分の１つか２つだけを含む医薬組成物及び方法と比較して上文に記載される疾患及び状態の治療及び予防において有利な効果を示す。有利な効果は、例えば、効力、有効性成分含量、投薬回数、薬力学特性、薬動力学特性、少しの副作用、便宜、服薬遵守等に関して見ることができる。
【００７０】
本発明のSGLT２阻害剤及びそのプロドラッグの製造方法は、当業者に既知である。有利には、本発明の化合物は、上文に引用された特許出願を含む文献に記載される合成方法を用いて調製することができる。好ましい製造方法は、国際公開第２００６/１２０２０８号パンフレット及び同第２００７/０３１５４８号パンフレットに記載されている。好ましい化合物(I.９)に関して、有利な結晶形態は、国際公開第２００６/１１７３５９号パンフレットに記載され、これにより本願明細書に全体として含まれるものとする。
リナグリプチンに関して、合成の方法は、当業者及び文献に記載されるように、特に国際公開第２００２/０６８４２０号パンフレット、同第２００４/０１８４６８号パンフレット又は同第２００６/０４８４２７号パンフレットに記載されるように既知であり、これらの開示は本願明細書に含まれるものとする。具体的なDPP IV阻害剤の多形結晶変性及び製剤は、それぞれ国際公開第２００７/１２８７２１号パンフレット及び同第２００７/１２８７２４号パンフレットに開示され、これらの開示は、本願明細書に全体として含まれるものとする。
DPP IV阻害剤のための合成方法は、更に、科学文献において及び/又は公開された特許文献において、特に上文で引用されたものに記載されている。
有効成分、特にDPP IV阻害剤及び/又は第３の抗糖尿病薬は、医薬的に許容され得る塩の形で存在し得る。医薬的に許容され得る塩は、これらに限定されないが、例えば、塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸の塩; シュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸及びグルタミン酸のような有機カルボン酸の塩及びメタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸の塩が挙げられる。塩は、化合物と酸を溶媒と分解するものにおける適切な量と比で組み合わせることによって形成することができる。これらは、また、カチオン又はアニオン交換によって他の塩の形態から得ることができる。
【００７１】
有効成分又はその医薬的に許容され得る塩は、溶媒和物、例えば、水和物又はアルコール付加物の形で存在し得る。
本発明の範囲内の上述の組み合わせ及び方法のいずれも、当該技術において既知である動物モデルによって試験することができる。以下に、本発明の医薬組成物及び方法の薬理的に適切な特性を評価するのに適している生体内試験を記載する:
本発明の医薬組成物及び方法は、dB/dBマウス、ob/obマウス、ズッカー肥満(fa/fa)ラット又はズッカー糖尿病肥満(ZDF)ラットのような遺伝的に高インスリン性又は糖尿病性の動物において試験し得る。更に、これらは、ストレプトゾトシンによって前処理されるHanWistar又はSprague Dawleyラットのような試験的に誘導された糖尿病をもつ動物において試験することができる。
本発明の組み合わせの血糖コントロールに対する効果は、経口的ブドウ糖負荷試験で上文に記載される動物モデルでSGLT２阻害剤及びDPP IV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬を単独で、また、組み合わせて単一投薬した後に試験することができる。血糖の時間経過は、一晩絶食した動物の経口糖負荷後に行われる。本発明の組み合わせは、ピークグルコース濃度の低下又はグルコースAUCの低下によって測定されるように、３つの有効成分の２つだけの組み合わせを用いた各単独治療又は２剤併用療法と比較して血糖推移を著しく改善する。更に、SGLT２阻害剤及びDPP IV阻害剤及び第３の治療剤を単独で、また、組み合わせて上文に記載した動物モデルで連続投与した後、血糖コントロールに対する効果は、血中HbA１c値を測定することによって求めることができる。本発明の組み合わせは、各単独治療と比較して又は、例えば、SGLT２阻害剤と第３の抗糖尿病薬又はDPPIV阻害剤と第３の治療剤を使う、３つの有効成分の２つだけの組み合わせを用いる２剤併用治療に比較して、HbA１cを著しく低下させる。
【００７２】
SGLT２阻害剤、DPPIV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬の１つ以上の可能な用量減少は、上文に記載される動物モデルにおいて低用量の組み合わせ及び単独治療又は２剤併用治療の血糖コントロールに対する作用によって試験することができる。低用量での本発明の組み合わせは、プラセボ治療と比較した血糖コントロールを著しく改善するが、低用量での単独治療又は２剤組み合わせ治療は改善しない。
本発明の治療の改善されたインスリン非依存性は、上文に記載される動物モデルの経口グルコース負荷試験における単一投与後に示され得る。血漿インスリンの時間経過は、一晩絶食した動物におけるグルコース負荷後に行われる。DPP IV阻害剤と第３の抗糖尿病薬と組み合わせたSGLT２阻害剤は、DPP IV阻害剤単独より低血糖推移で、より低いインスリンピーク濃度又はインスリンAUCを示すであろう。
単一投薬又は連続投薬後の本発明の治療による活性GLP-１レベルの増加は、空腹か又は食後の状態で上文に記載される動物モデルの血漿のレベルを測定することによって求めることができる。同様に、血漿中のグルカゴンレベルの低下が同じ状態下で測定され得る。DPP IV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬と組み合わせたSGLT２阻害剤は、SGLT２阻害剤単独より活性GLP-１濃度が高くなり、低グルカゴン濃度が低くなる。
ベータ細胞再生及び新生に対する本発明のSGLT２阻害剤、DPP IV阻害剤及び第３の抗糖尿病薬の組み合わせの優れた効果は、上文に記載される動物モデルにおける連続投薬の後に、膵臓インスリン含量の増加を測定することによって、又は膵臓切片の免疫組織化学染色後の形態計測的分析によってベータ細胞質量の増加を測定することによって、又は分離した膵島におけるグルコース刺激インスリン分泌の増加を測定することによって求めることができる。
【００７３】
薬理学的実施例
以下の実施例は、本発明の組み合わせの血糖コントロールに対する有益な効果を示すものである。
【００７４】
実施例１:
第１の実施例によれば、経口グルコース負荷試験は、一晩絶食した雄ズッカーラット(Crl:ZUC(Orl)Leprfa)又はズッカー糖尿病肥満(ZDF)ラット(ZDF/Crl-Leprfa/Crl)において行われる。投与前血液試料を尾部出血によって得る。血糖はグルコメータによって測定し、動物を血糖(n = ５/グループ)について無作為化する。その後、グループに、賦形剤のみ(０.０１５% Polysorbat ８０を含有する０.５%水性ヒドロキシエチルセルロース)又はSGLT２阻害剤又はDPPIV阻害剤又は第３の抗糖尿病薬を含有する賦形剤の単一経口投与又はSGLT２阻害剤とDPP IV阻害剤と第３の抗糖尿病薬の組み合わせを投与する。或はまた、それぞれの薬剤の複数回投与後にも試験を行い、チアゾオリジンジオンの場合のように明らかになることをもはや必要としない抗糖尿病効果を説明することもできる。動物に、化合物投与の３０分後に経口グルコース負荷(２g/kg)をかける。血糖は、グルコース負荷の３０分、６０分、９０分及び１２０分後に尾部血液で測定する。グルコース推移を、グルコースAUCを算出することによって数量化する。データを平均±SEMとして示す。対応のない両側スチューデントt検定を、対照グループと活性グループの統計的比較のために用いる。統計的比較は、スチューデントt検定によって行われる。
以下の個々の実施例は、それぞれの単独治療と２剤組み合わせと比較した場合にSGLT２阻害剤(I.９)とDPPIV阻害剤リナグリプチン及び第３の抗糖尿病薬としてのメトホルミンとの組み合わせの血糖コントロールに対する優れた効果を示すものである。実験動物の使用に関するすべての試験プロトコールは、連邦倫理委員会によって審査され、政府機関の承認を得た。経口グルコース負荷試験を、上記のように一晩絶食した雄ズッカーラットの単一経口投薬後に行った。対照動物には、賦形剤のみを投与した。化合物Aは、０.５mg/kg体重の投与量のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体(I.９)である。化合物Bは、０.５mg/kg体重の投与量のリナグリプチンである。Metは、５０mg/kg体重の投与量のメトホルミンである。組み合わせにおいて、化合物をそれぞれの単独治療と同じ用量で一緒に投与した。結果を図１に示す。
比較と対照のP値を棒より上の記号によって示す。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、リナグリプチン及びメトホルミンの３併用と組み合わせのそれぞれの２剤組み合わせと単独治療との比較のためのP値を下の図に示す(#、p ＜ ０.１; *、p ＜ ０.０５; **、p ＜ ０.０１; ***、p ＜ ０.００１)。０.０５より小さいp値は統計的に有意であるとみなされ、０.１と０.０５の間のp値は傾向を示すとみなされる。すべてグループを比較するp値の全集合を以下の表３に示す。
【００７５】
0005685550.tif 000012
【００７６】
低用量の単独治療としてここで用いられる化合物のいずれもが耐糖能に対する作用を有しなかった。驚くべきことに、グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体とリナグリプチンとメトホルミンの３剤併用が対照に対して１６%だけ著しくグルコース推移を低下させ、単独治療の各々と比較した場合だけでなく、２剤併用の各々と比較した場合にも、合計グルコースAUCのこの低下もまた統計的に有意であることがわかった。
【００７７】
実施例２:
第２の実施例によれば、経口グルコース負荷試験は、体重約２００gの一晩絶食した雄スプラグダウレイ(Crl:CD(SD))において行われる。投与前血液試料を尾部出血によって得る。血糖はグルコメータによって測定し、動物を血糖(n = ５/グループ)について無作為化する。その後、グループに、賦形剤のみ(０.０１５% Polysorbat ８０を含有する０.５%水性ヒドロキシエチルセルロース)又はSGLT２阻害剤又はDPPIV阻害剤又は第３の抗糖尿病薬を含有する賦形剤の単一経口投与又はSGLT２阻害剤とDPP IV阻害剤と第３の抗糖尿病薬の組み合わせを投与する。或いはまた、賦形剤のみ又はSGLT２阻害剤又はDPP IV阻害剤と第３の抗糖尿病薬又は第３の抗糖尿病薬を含有する賦形剤の単一経口投与又はSGLT２阻害剤とDPP IV阻害剤と第３の抗糖尿病薬の組み合わせを投与する。或はまた、それぞれの薬剤の複数回投与後にも試験を行い、チアゾオリジンジオンの場合のように明らかになることをもはや必要としない抗糖尿病効果を説明することもできる。動物に、化合物投与の３０分後に経口グルコース負荷(２g/kg)をかける。血糖は、グルコース負荷の３０分、６０分、９０分及び１２０分後に尾部血液で測定する。グルコース推移を、グルコースAUCを算出することによって数量化する。データを平均±SEMとして示す。統計的比較は、スチューデントt検定によって行われる。
【００７８】
実施例３: 糖尿病前症の治療
病理学的空腹時グルコース及び/又は耐糖能異常によって確認される糖尿病前症の治療において本発明の医薬組成物の効力を臨床試験を用いて試験することができる。短期間(例えば２-４週間)の試験では、空腹時グルコース値及び/又は食後又は試験の治療期間後の負荷試験(経口グルコース負荷試験又は所定の食後の食物負荷試験)後のグルコース値を求めるとともに試験の開始の前の値と及び/又はプラセボグループの値と比較することによって治療の成功を調べる。更に、フルクトサミン値を治療法の前後で求めるとともに初期値及び/又はプラセボ値と比較することができる。空腹時又は非空腹時の血糖値の著しい低下から、治療の効力が証明される。長期間(１２週間以上)の試験において治療の成功がHbA１c値を求め、初期値及び/又はプラセボグループの値と比較して治療の成功を試験する。初期値及び/又はプラセボ値と比較したHbA１c値の著しい変化から、糖尿病前症を治療するための本発明の組み合わせの効力が証明される。
【００７９】
実施例４: 顕在的な２型糖尿病の予防
病理学的空腹時グルコース及び/又は耐糖能異常(糖尿病前症)患者の治療もまた、顕在的な２型糖尿病への移行を予防する目標を追求している。治療の効力は、糖尿病前症患者が本発明の医薬組成物又はプラセボ又は非薬剤治療又は他が薬剤で長期間(例えば１-５年)治療する比較臨床試験において調べることができる。治療中及び治療の終わりに、空腹時グルコース及び/又は負荷試験(例えばoGTT)を求めることによって、どのくらい多くの患者が顕在的な２型糖尿病、即ち、空腹時血糖値＞１２５mg/dl及び/又はoGTTの２時間値＞１９９mg/dlを示すかを求めるために調べる。他の治療形態の１つと比較して本発明の組み合わせで治療される場合、顕在的な２型糖尿病を示す患者の数の著しい減少から、糖尿病前症から顕在的な糖尿病への移行を阻止する点で効力が証明される。
【００８０】
実施例５: ２型糖尿病の治療
グルコース代謝状況の急激な改善を生じることに加えて、本発明の医薬組成物で２型糖尿病患者を治療すると、代謝状況の悪化を長期的に阻止する。これにより、患者が本発明の医薬組成物でより長期間、例えば、３ヶ月〜１年又は１〜６年もの間治療され、他の抗糖尿病薬剤で治療した患者と比較されることが見られ得る。空腹時グルコース及び/又はHbA１c値の増加が全く見られないかわずかしか見られない場合には他の抗糖尿病薬剤で治療した患者と比較した治療的成功が明白である。他の薬剤で治療された患者と比較して、本発明の医薬組成物で治療される患者の著しく小さな割合が追加の経口抗糖尿病薬剤で又はインスリンで又はインスリン類似体での治療が必要とされる点までグルコース代謝位置(例えば＞６.５%又は＞７%までHbA１c値の増加)の悪化を受ける場合には治療的成功の証拠が更に得られる。
【００８１】
実施例６: インスリン抵抗性の治療
異なる長さの時間(例えば、２週間〜１２ヶ月)行う臨床試験において、治療の成功は、高インスリン正常血糖クランプ試験を用いて調べられる。初期値と比較して又はプラセボグループと比較して又は異なる治療法を与えたグループと比較して試験の終わりのグルコース注入速度の著しい上昇はインスリン抵抗性の治療における本発明の医薬組成物の効力を証明する。
【００８２】
実施例７: 高血糖の治療
異なる長さの時間(例えば、１日〜２４ヶ月)行う臨床試験において、高血糖患者の治療の成功は、空腹時グルコース又は非空腹時グルコース(例えば、食後又はoGTT又は所定の食事時による負荷試験後)を求めることによって調べられる。初期値と比較して又はプラセボグループ、又は異なる治療を与えたグループと比較して、試験中又はその終わりのこれらのグルコース値の著しい低下は、高血糖の治療において本発明の医薬組成物の効力を証明するものである。
【００８３】
実施例８: 微小血管合併症又は大血管合併症の予防
本発明の医薬組成物による２型糖尿病又は糖尿病前症患者の治療は、微小血管合併症(例えば、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性足、糖尿病性潰瘍)又は大血管合併症(例えば、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不定狭心症、安定狭心症、卒中、末梢動脈閉塞症、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄)を発症するリスクを予防するか又は減少させる。２型糖尿病又は糖尿病前症患者は、長期間、例えば、１-６年間、本発明の医薬組成物又は本発明の有効成分の組み合わせで治療し、他の抗糖尿病薬剤又はプラセボで治療された患者と比較した。他の抗糖尿病薬剤又はプラセボで治療された患者と比較して治療成功の証拠は、より少数の単一又は複数の合併症に見られる。大血管事象、糖尿病性足及び/又は糖尿病性潰瘍の場合、既往歴及び種々の試験法によって数が計数される。糖尿病性網膜症の場合、治療の成功は、コンピュータ制御の照明及び目に対する背景の評価又は他の眼科方法によって求められる。糖尿病性ニューロパシーの場合、既往歴及び臨床試験に加えて、神経伝導速度は、例えば、調整されたチューニングフォークを用いて測定することができる。糖尿病性腎障害に関して、試験の開始、その間及び終わりに、以下のパラメーターを調べることができる: アルブミンの分泌、クレアチニンクリアランス、血清クレアチニン値、２剤に対する血清クレアチニン値にかかる時間、透析が必要になるまでにかかる時間。
【００８４】
実施例９: メタボリック症候群の治療
本発明の医薬組成物の効力は、空腹時グルコース又は非空腹時グルコース(例えば、食後又はoGTTによる負荷試験又は所定の食事後)又はHbA１c値を求めることによって種々の試験時間(例えば、１２週間〜６年間)による臨床試験において試験することができる。初期値と比較して又はプラセボグループ、又は異なる治療を与えるグループと比較して試験中又はその終わりにグルコース値又はHbA１c値の著しい低下は、メタボリック症候群の治療における有効成分又は有効成分の組み合わせの効力を証明する。この実施例は、試験の初めの出発値と比較して又はプラセボで治療される一群の患者又は異なる治療と比較して収縮期血圧及び/又は拡張期血圧の低下、血漿中性脂肪の低下、総コレステロール又はLDLコレステロールの低下、HDLコレステロールの増加又は体重の減少である。
【００８５】
実施例１０a: NODAT及び/又はPTMS、及びNODAT/PTMS関連合併症の予防
本発明の製薬組成物による臓器移植後の患者の治療は、NODAT及び/又はPTMS、及び関連合併症の発症を阻止する。治療の効力は、移植前又は移植直後の患者を本発明の医薬組成物で又はプラセボで又は非薬剤治療又は他の薬剤で長期間(例えば１-５年間)治療する比較臨床試験において調べることができる。治療中及びその終わりに、NODAT、PTMS、微小血管合併症、大血管合併症、移植片拒絶、感染及び死の発生が評価されるであろう。これらの合併症を受ける患者の数の著しい減少から、NODAT、PTMS及び関連合併症の発症を阻止する点で効力が証明される。
【００８６】
実施例１０b: 関連合併症を予防、遅延又は低下するNODAT及び/又はPTMSの治療
本発明の医薬組成物によるNODAT及び/又はPTMS患者の治療は、NODAT/PTMS関連合併症の発症を阻止、遅延又は減少させる。治療の効力は、NODAT及び/又はPTMS患者を本発明の医薬組成物で又はプラセボで又は非薬剤治療又は他の薬剤で長期間(例えば１-５年間)治療する比較臨床試験において調べることができる。治療中及びその終わりに、微小血管合併症、大血管合併症、移植片拒絶、感染及び死が評価される。これらの合併症を受ける患者の数の著しい減少から、NODAT及び/又はPTMS関連合併症の発症を阻止、遅延又は減少させる点で効力が証明される。
【００８７】
実施例１１a: 妊娠糖尿病の治療
短期間(例えば２-４週間)行う臨床試験において、空腹時グルコース値及び/又は食後又は試験の治療期間の終わりの負荷試験(経口グルコース負荷試験又は所定の食事後の負荷試験の後の食物負荷試験)後のグルコース値を求め、試験の開始前の値及び/又はプラセボグループの値と比較することにより治療の成功を調べる。更に、治療の前後にフルクトサミン値を求め、初期値及び/又はプラセボ値と比較することができる。空腹時又は非空腹時の血糖値の著しい低下から、本発明の医薬組成物が証明される。
長く行う試験(１２週間以上)において、HbA１c値(初期値とプラセボグループと比較して)を求めることによって治療の成功を調べる。出発値及び/又はプラセボ値と比較したHbA１c値の著しい変化から、妊娠糖尿病の治療における本発明の医薬組成物の効力が証明される。
【００８８】
実施例１１b: 妊娠糖尿病にかかった女性の治療
妊娠糖尿病患者は、妊娠後に顕在的な２型糖尿病かかるリスクが著しく増加する。治療により、顕在的なタイプ２への移行を阻止する目標を与えることができる。このために、妊娠糖尿病の病歴を有する女性は、本発明の医薬組成物又はプラセボ又は非薬剤治療又は他の薬剤で長期間(例えば１-４年間)治療される。治療中及びその終わりに空腹時グルコースを求めることによって及び/又はどのくらい多くの患者が顕在的な２型糖尿病(空腹時血糖値＞１２５mg/dl及び/又はoGTT後の２時間値＞１９９mg/dl)を発症したかを見る負荷試験(例えばoGTT)によって検査が行われる。異なるタイプの治療と比較した本発明の医薬組成物で治療した場合に顕在的な２型糖尿病を発症する患者の数の著しい減少は、妊娠糖尿病の病歴をもつ女性において顕在的な糖尿病を阻止する点で医薬組成物の効力の証拠である。
【００８９】
実施例１２: 高尿酸血症の治療
正常範囲(８.３mg/dL又は４９４μモル/Lを超える)より高い尿酸値をもつ患者又は痛風又は痛風性関節炎の病歴患者又は６.０mg/dL又は３５７μモル/Lを超える尿酸値をもつ患者は、痛風又は痛風性関節炎の将来のエピソードの著しいリスクを有し、また、心臓血管疾患のリスクも増加する。治療により、痛風又は痛風性関節炎の将来のエピソード又は再燃を阻止する手段として尿酸の血清レベルを低下させる目標を与えることができる。更に、血清尿酸値を低下させると、心臓血管疾患のリスクを低下させることができる。このために、高い尿酸値又は痛風又は痛風性関節炎の病歴を有する患者は、本発明の医薬組成物又はプラセボ又は非薬剤治療又は他の薬剤で長期間(例えば６ヶ月〜４年間)治療される。治療中及びその終わりに、血清尿酸値及び痛風又は痛風性関節炎発生のエピソードの数を求めることによって検査が行われる。本発明の医薬組成物で治療した場合に異なるタイプの治療と比較して６.０mg/dLより低い尿酸の低下及び/又は痛風又は痛風性関節炎発生の少しのエピソードは、偶発性の痛風又は痛風性関節炎を阻止するか又は高尿酸血症を治療する点で医薬組成物の効力の証拠である。
【００９０】
実施例１３: 低ナトリウム血症の治療
低ナトリウム血症及び水中毒をもつ患者は、水吸収の増加のためにしても水摂取量の増加にしても、中枢神経系異常及びおそらく死のリスクがある。治療により、間質液のナトリウム濃度全体を増加させる目標によりナトリウムバランスを妨害することなく腎臓ろ液中に排出される自由水の量を増加させる目標を与えることができる。このために、低ナトリウム血症の病歴患者を、本発明の医薬組成物又はプラセボ又は非薬剤治療又は他の薬剤で短期間(例えば３〜６ヶ月)、血清ナトリウムレベルの定期評価について治療する。異なるタイプの治療と比較した本発明の医薬組成物で治療した場合のこの期間に報告される通常範囲へのナトリウム濃度の増加は、低ナトリウム血症を治療する点で医薬組成物の効力の証拠である。
【００９１】
実施例１４: 腎臓結石の治療/予防
腎臓結石、特にカルシウム、混合カルシウム、及び尿酸石の病歴患者は、しばしば高尿酸血症の病歴を有する。これらの腎結石は、溶質中の尿酸塩又は他の結晶化物質の結晶化が更に腎結石の形成を誘導することができる腎臓ろ液中に病巣を形成する小さな尿酸塩結晶に関係する場合がある。これらの石は、ある種の腎臓感染症(例えばサンゴ状石)によって引き起こされる腎臓石と関係がない。治療により、中性溶質(例えばグルコース)及び腎臓ろ液の自由水分の増加の目標が与えられ、腎臓ろ液中の尿酸塩の絶対量の可能な増加にもかかわらず、それを尿酸塩病巣が形成するのを難しくすることができる。これらの中性溶質及び自由水は、また、尿酸石以外の石の形成を低下させられる。このために、腎臓結石、特にカルシウム、混合カルシウム及び尿酸石の病歴患者を、本発明の医薬組成物又はプラセボ又は非薬剤治療又は他の薬剤で長期間(例えば６ヵ月〜４年間)治療する。異なるタイプの治療と比較して本発明の医薬組成物で治療した場合のこの期間中に報告される腎臓結石、特にカルシウム、混合カルシウム及び尿酸石の数の減少は、腎臓結石、特にカルシウム、混合カルシウム、及び尿酸石を阻止する点で医薬組成物の効力の証拠である。
【００９２】
製剤の実施例
当該技術において既知の方法と同様にして得ることができる以下の製剤の実施例は、これらの実施例の内容に限定することなくより完全に本発明を例示するものである。用語“有効成分”は、本発明の１つ以上の化合物を示す。即ち、例えば、表１又は２に記載される組み合わせより選ばれる、本発明のSGLT２阻害剤、DPP IV阻害剤又は第３の抗糖尿病化合物又は前記有効成分の２つ又は３つの組み合わせを示す。DPP IV阻害剤リナグリプチンに適している追加の製剤は製剤は、国際公開第２００７/１２８７２４号パンフレットに開示されたものであってもよく、この明細書の開示は本願明細書に全体として含まれるものとする。他のDPP IV阻害剤に適している追加の製剤は、市販されている製剤、又は“発明の背景”の項に引用された特許出願に記載されている製剤、又は文献に記載されているもの、例えば、“医薬品集”(ドイツ)の又は“医師用添付文書集”の最新号に開示されているものであり得る。
【００９３】
実施例１: １０mlの組成物に対して７５mgの有効成分を含有するドライアンプル:
有効成分                      ７５.０mg
マンニトール                  ５０.０mg
注射用蒸留水              全量１０.０ml
調製:
有効成分とマンニトールを水に溶解する。包装後、溶液を凍結乾燥する。すぐに用いられる溶液を製造するために、生成物を注射用蒸留水に溶解する。
【００９４】
実施例２: ２mlの組成物に対して３５mgの有効成分を含有するドライアンプル:
有効成分                      ３５.０mg
マンニトール                  １００.０mg
注射用蒸留水              全量２.０ml
調製:
有効成分とマンニトールを水に溶解する。包装後、溶液を凍結乾燥する。すぐに用いられる溶液を製造するために、生成物を注射用蒸留水に溶解する。
【００９５】
実施例３: ５０mgの有効成分を含有する錠剤:
組成:
(１) 有効成分                      ５０.０mg
(２) マンニトール                  ９８.０mg
(３) トウモロコシデンプン          ５０.０mg
(４) ポリビニルピロリドン          １５.０mg
(５) ステアリン酸マグネシウム       ２.０mg
２１５.０mg
調製:
(１)、(２)、及び(３)を一緒に混合し、(４)の水溶液で粒状にする。乾燥した粒状材料に(５)を添加する。この混合物から錠剤に押圧し、２平面で、両側に切子面があり、一方の側に分割するノッチがある。
錠剤の直径: ９mm.
【００９６】
実施例４: ３５０mgの有効成分を含有する錠剤
調製:
(１) 有効成分                      ３５０.０mg
(２) マンニトール                  １３６.０mg
(３) トウモロコシデンプン           ８０.０mg
(４) ポリビニルピロリドン           ３０.０mg
(５) ステアリン酸マグネシウム        ４.０mg
６００.０mg
(１)、(２)、及び(３)を一緒に混合し、(４)の水溶液で粒状にする。乾燥した粒状材料に(５)を添加する。この混合物から錠剤に押圧し、２平面で、両側に切子面があり、一方の側に分割するノッチがある。
錠剤の直径: １２mm.
【００９７】
実施例５: ８５０mgの有効成分を含有する錠剤
調製:
(１) 有効成分                      ８５０.０mg
(２) マンニトール                  ３００.０mg
(３) トウモロコシデンプン          ２００.０mg
(４) ポリビニルピロリドン           ７０.０mg
(５) ステアリン酸マグネシウム       １０.０mg
１４３０.０mg
(１)、(２)、及び(３)を一緒に混合し、(４)の水溶液で粒状にする。乾燥した粒状材料に(５)を添加する。この混合物から錠剤に押圧し、２平面で、両側に切子面があり、一方の側に分割するノッチがある。
錠剤の直径: １２mm.
【００９８】
実施例６: ５０mgの有効成分を含有するカプセル
組成:
(１) 有効成分                      ５０.０mg
(２) 乾燥トウモロコシデンプン      ５８.０mg
(３) マンニトール                  ５０.０mg
(４) ステアリン酸マグネシウム       ２.０mg
１６０.０mg
調製:
(１)を(３)で研和する。この研和物を(２)と(４)の混合物に激しく混合しながら添加する。この粉末混合物をサイズ３硬カプセルにカプセル充填機で装填する。
【００９９】
実施例７: ３５０mgの有効成分を含有するカプセル:
組成:
(１) 有効成分                      ３５０.０mg
(２) 乾燥トウモロコシデンプン       ４６.０mg
(３) マンニトール                   ３０.０mg
(４) ステアリン酸マグネシウム        ４.０mg
４３０.０mg
調製:
(１)を(３)と研和する。この研和物を(２)と(４)の混合物に激しく混合しながら添加する。この粉末混合物をサイズ０硬カプセルにカプセル充填機で装填する。
【図１】
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