(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イロペリドン又はイロペリドンの医薬的に許容可能な塩の投与後の個体のＱＴ延長を予測する方法であって、
ｒｓ９９３６４８一塩基多型（ＳＮＰ）座位における前記個体の遺伝子型を前記個体の生体サンプルから決定するステップと、
前記ｒｓ９９３６４８ＳＮＰ座位における前記個体の遺伝子型が非ＣＴである場合に、前記個体が平均を上回るＱＴ延長を起こすであろうと予測するステップと、
前記ｒｓ９９３６４８ＳＮＰ座位における前記個体の遺伝子型がＣＴである場合に、前記個体が平均を下回るＱＴ延長を起こすであろうと予測するステップと
を含む方法。
【請求項２】
精神病性障害、統合失調症又は双極性障害を有する患者に対するイロペリドン又はイロペリドンの医薬的に許容可能な塩を用いた治療戦略を決定する際に使用するためのキットであって、
ｒｓ９９３６４８一塩基多型（ＳＮＰ）を含むＤＮＡの一部を認識しそれに結合できるポリヌクレオチドと、
前記ポリヌクレオチド及び前記患者由来の染色体ＤＮＡのサンプルを入れるのに適した容器であって、前記ポリヌクレオチドが前記染色体ＤＮＡと接触し得る容器と、
前記ポリヌクレオチドと前記染色体ＤＮＡとの組合せを検出し、それにより前記ｒｓ９９３６４８ＳＮＰにおける前記患者の遺伝子型が何であるかを確認するための手段と
を備えるキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＱＴ延長は、失神、特徴的な心室性頻拍（例えば、多形性心室頻拍）及び稀な場合には心臓性突然死を引き起こし得る、心筋の電気記録的な再分極異常である。抗精神病薬を含む多数の薬物が、急速活性化遅延整流電流（Ｉｋｒ）を遮断することによって、ＱＴ間隔を延長させる可能性を有する。最近の証拠は、薬物誘導性の多形性心室頻拍を起こす人の５％〜１５％のみが、遺伝性ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）と関連するイオンチャネル遺伝子の１つにおいて変異を保有することを示唆している。他の遺伝子及び環境的要因が、薬物誘導性のＬＱＴＳに寄与する可能性が高い。ＱＴ延長の程度と多形性心室頻拍の発症との間には相関があまりないが、患者を薬物誘導性のＱＴ延長に罹り易くする新たな遺伝的要因を同定することは、このタイプの心室性頻拍を理解及び予防するのに役に立つ可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、１つ又は複数の一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型に基づく、個体のＱＴ間隔を増加させることが可能な化合物の投与後のＱＴ延長の予測、並びにこのような予測に基づく患者の治療に関する。
【０００３】
本発明の一態様は、個体のＱＴ間隔を延長させることが可能な化合物の投与後の個体のＱＴ延長を予測する方法を提供し、この方法は、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ３９２４４２６、ｒｓ４７９９９１５、ｒｓ４９３３８２４、ｒｓ７１４８８１及びｒｓ１７０５４３９２からなる群より選択される少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定するステップと、少なくとも１つのＳＮＰ座位における個体の遺伝子型が増加したＱＴ延長と関連する場合に、その個体が平均を上回るＱＴ延長を起こすであろうと予測するステップとを含む。このような化合物には、例えば、イロペリドン、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、シプラシドン（siprasidone）、アリピプラゾール、パリペリドン、アセナピン、セルチンドール、ゾテピン、アミスルプリド、ビフェプルノックス、メルペロン、それらの医薬的に許容可能な塩、それらの代謝産物及びそれらの代謝産物の医薬的に許容可能な塩などの、非定型抗精神病薬が含まれる。
【０００４】
本発明の別の態様は、個体のＱＴ間隔を延長させることが可能な化合物の投与後の個体のＱＴ延長を予測する方法を提供し、この方法は、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ３９２４４２６、ｒｓ４７９９９１５、ｒｓ４９３３８２４、ｒｓ７１４８８１及びｒｓ１７０５４３９２からなる群より選択される少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定するステップと、少なくとも１つのＳＮＰ座位における個体の遺伝子型が減少したＱＴ延長と関連する場合に、その個体が平均を下回るＱＴ延長を起こすであろうと予測するステップとを含む。
【０００５】
本発明のなお別の態様は、精神病性障害の１つ又は複数の症状について患者を治療する方法を提供し、この方法は、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ３９２４４２６、ｒｓ４７９９９１５、ｒｓ４９３３８２４、ｒｓ７１４８８１及びｒｓ１７０５４３９２からなる群より選択される少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位の両方のコピーにおいて、患者の遺伝子型を決定するステップと、少なくとも１つのＳＮＰ座位における患者の遺伝子型が増加したＱＴ延長と関連するか否かに基づいて患者を治療するステップとを含む。
【０００６】
本発明のなお別の態様は、個体のＱＴ間隔を延長させることが可能な化合物を個体に投与する方法を提供し、この方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、個体のＣＥＲＫＬ遺伝子配列の一部がＱＴ延長の危険性の増加と関連する場合に、ＱＴ延長の危険性の増加と関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子配列を有する個体に投与される量よりも少ない量の化合物を個体に投与するステップ、ＱＴ延長の危険性の増加と関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子配列を有する個体に投与される量と等しい量の化合物を個体に投与するステップ、若しくはＱＴ延長について患者をモニタリングするステップのうち少なくとも１つを実施するステップ、又は、その代わりに、ＱＴ延長と関連することが知られていない異なる化合物で個体を治療することを選択するステップとを含む。
【０００７】
本発明の別の態様は、精神病性障害、統合失調症又は双極性障害を有する患者に対する治療戦略を決定する際に使用するためのキットを提供し、このキットは、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ３９２４４２６、ｒｓ４７９９９１５、ｒｓ４９３３８２４、ｒｓ７１４８８１及びｒｓ１７０５４３９２からなる群より選択される一塩基多型（ＳＮＰ）を含むＤＮＡの一部を認識しそれに結合できる少なくとも１つのポリヌクレオチドと、少なくとも１つのポリヌクレオチド及び前記個体由来の染色体ＤＮＡのサンプルを入れるのに適した容器であって、少なくとも１つのポリヌクレオチドが染色体ＤＮＡと接触し得る容器と、少なくとも１つのポリヌクレオチドと前記染色体ＤＮＡとの組合せを検出し、それによりそのＳＮＰにおける個体の遺伝子型が何であるかを確認するための手段とを備える。
【０００８】
本発明のなお別の態様は、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ３９２４４２６、ｒｓ４７９９９１５、ｒｓ４９３３８２４、ｒｓ７１４８８１及びｒｓ１７０５４３９２のＳＮＰからなる群より選択される少なくとも１つのＳＮＰ座位において増加したＱＴ延長と関連する遺伝子型を有する患者における、精神病性障害、統合失調症又は双極性障害の１つ又は複数の症状に罹患している患者の治療における使用のための、イロペリドン、イロペリドンの活性代謝産物、又はイロペリドン若しくはイロペリドンの活性代謝産物の塩を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１ａ】図１ａ〜図１ｆは、ＱＴｃＦにおける変化と、ＣＥＲＫＬ、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＢＲＵＮＯＬ４、ＮＲＧ３、ＮＵＢＰＬ及びＰＡＬＬＤの遺伝子領域におけるＳＮＰとの間の遺伝的関連を示す図である。ＳＮＰの物理的位置（横軸）の順に、ＣＥＲＫＬ（図１ａ）、ＳＬＣＯ３Ａ１（図１ｂ）、ＢＲＵＮＯＬ４（図１ｃ）、ＮＲＧ３（図１ｄ）、ＮＵＢＰＬ（図１ｅ）及びＰＡＬＬＤ（図１ｆ）を含むゲノム領域について、ＧＬＭ分析からのＰ値（縦軸）が示される。セントロメア（ｃｅｎ）及びテロメア（ｔｅｌ）に対するマップの方向が、水平方向の矢印で示される。０．００１以下のＰを有するＳＮＰを四角で囲んでいる。エキソンのおよその位置を、縦方向の棒で示し、対応する数字を下に示す。
【図１ｂ】図１ａ〜図１ｆは、ＱＴｃＦにおける変化と、ＣＥＲＫＬ、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＢＲＵＮＯＬ４、ＮＲＧ３、ＮＵＢＰＬ及びＰＡＬＬＤの遺伝子領域におけるＳＮＰとの間の遺伝的関連を示す図である。ＳＮＰの物理的位置（横軸）の順に、ＣＥＲＫＬ（図１ａ）、ＳＬＣＯ３Ａ１（図１ｂ）、ＢＲＵＮＯＬ４（図１ｃ）、ＮＲＧ３（図１ｄ）、ＮＵＢＰＬ（図１ｅ）及びＰＡＬＬＤ（図１ｆ）を含むゲノム領域について、ＧＬＭ分析からのＰ値（縦軸）が示される。セントロメア（ｃｅｎ）及びテロメア（ｔｅｌ）に対するマップの方向が、水平方向の矢印で示される。０．００１以下のＰを有するＳＮＰを四角で囲んでいる。エキソンのおよその位置を、縦方向の棒で示し、対応する数字を下に示す。
【図１ｃ】図１ａ〜図１ｆは、ＱＴｃＦにおける変化と、ＣＥＲＫＬ、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＢＲＵＮＯＬ４、ＮＲＧ３、ＮＵＢＰＬ及びＰＡＬＬＤの遺伝子領域におけるＳＮＰとの間の遺伝的関連を示す図である。ＳＮＰの物理的位置（横軸）の順に、ＣＥＲＫＬ（図１ａ）、ＳＬＣＯ３Ａ１（図１ｂ）、ＢＲＵＮＯＬ４（図１ｃ）、ＮＲＧ３（図１ｄ）、ＮＵＢＰＬ（図１ｅ）及びＰＡＬＬＤ（図１ｆ）を含むゲノム領域について、ＧＬＭ分析からのＰ値（縦軸）が示される。セントロメア（ｃｅｎ）及びテロメア（ｔｅｌ）に対するマップの方向が、水平方向の矢印で示される。０．００１以下のＰを有するＳＮＰを四角で囲んでいる。エキソンのおよその位置を、縦方向の棒で示し、対応する数字を下に示す。
【図１ｄ】図１ａ〜図１ｆは、ＱＴｃＦにおける変化と、ＣＥＲＫＬ、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＢＲＵＮＯＬ４、ＮＲＧ３、ＮＵＢＰＬ及びＰＡＬＬＤの遺伝子領域におけるＳＮＰとの間の遺伝的関連を示す図である。ＳＮＰの物理的位置（横軸）の順に、ＣＥＲＫＬ（図１ａ）、ＳＬＣＯ３Ａ１（図１ｂ）、ＢＲＵＮＯＬ４（図１ｃ）、ＮＲＧ３（図１ｄ）、ＮＵＢＰＬ（図１ｅ）及びＰＡＬＬＤ（図１ｆ）を含むゲノム領域について、ＧＬＭ分析からのＰ値（縦軸）が示される。セントロメア（ｃｅｎ）及びテロメア（ｔｅｌ）に対するマップの方向が、水平方向の矢印で示される。０．００１以下のＰを有するＳＮＰを四角で囲んでいる。エキソンのおよその位置を、縦方向の棒で示し、対応する数字を下に示す。
【図１ｅ】図１ａ〜図１ｆは、ＱＴｃＦにおける変化と、ＣＥＲＫＬ、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＢＲＵＮＯＬ４、ＮＲＧ３、ＮＵＢＰＬ及びＰＡＬＬＤの遺伝子領域におけるＳＮＰとの間の遺伝的関連を示す図である。ＳＮＰの物理的位置（横軸）の順に、ＣＥＲＫＬ（図１ａ）、ＳＬＣＯ３Ａ１（図１ｂ）、ＢＲＵＮＯＬ４（図１ｃ）、ＮＲＧ３（図１ｄ）、ＮＵＢＰＬ（図１ｅ）及びＰＡＬＬＤ（図１ｆ）を含むゲノム領域について、ＧＬＭ分析からのＰ値（縦軸）が示される。セントロメア（ｃｅｎ）及びテロメア（ｔｅｌ）に対するマップの方向が、水平方向の矢印で示される。０．００１以下のＰを有するＳＮＰを四角で囲んでいる。エキソンのおよその位置を、縦方向の棒で示し、対応する数字を下に示す。
【図１ｆ】図１ａ〜図１ｆは、ＱＴｃＦにおける変化と、ＣＥＲＫＬ、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＢＲＵＮＯＬ４、ＮＲＧ３、ＮＵＢＰＬ及びＰＡＬＬＤの遺伝子領域におけるＳＮＰとの間の遺伝的関連を示す図である。ＳＮＰの物理的位置（横軸）の順に、ＣＥＲＫＬ（図１ａ）、ＳＬＣＯ３Ａ１（図１ｂ）、ＢＲＵＮＯＬ４（図１ｃ）、ＮＲＧ３（図１ｄ）、ＮＵＢＰＬ（図１ｅ）及びＰＡＬＬＤ（図１ｆ）を含むゲノム領域について、ＧＬＭ分析からのＰ値（縦軸）が示される。セントロメア（ｃｅｎ）及びテロメア（ｔｅｌ）に対するマップの方向が、水平方向の矢印で示される。０．００１以下のＰを有するＳＮＰを四角で囲んでいる。エキソンのおよその位置を、縦方向の棒で示し、対応する数字を下に示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
イロペリドン（１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１、２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノン）は、参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第５，３６４，８６６号明細書中に開示されている。イロペリドンの活性代謝産物は、本発明において有用である。例えば、参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第０３／０２０７０７号パンフレットを参照のこと。イロペリドン代謝産物には、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシフェニル］エタノン、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシエタノン、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノール、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシル−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル］エタノン及び１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２，５−ジヒドロキシフェニル］エタノンが含まれる。参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第５，３６４，８６６号明細書、国際公開第９３／０９２７６号パンフレット及び国際公開第９５／１１６８０号パンフレットを参照のこと。
【００１１】
有効量のイロペリドン又はその活性代謝産物は、被験体動物（典型的にはヒトであるが、他の動物、例えば、家畜、ペット及びレース用動物もまた治療できる）に、いくつかの経路によって投与することができる。有効量は、治療の過程の間に、精神病性障害（例えば、統合失調症又はその症状）に対する予防効果又は寛解効果を有するであろう量である。有効量は、例えば、患者、治療される障害又は症状の重篤度、及び投与経路に依存して、量的に変動し得る。
【００１２】
実際に投与されるイロペリドン又はその活性代謝産物の量を含む投薬プロトコルは、関連する状況（例えば、治療すべき状態、選択された投与経路、個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度が含まれる）を考慮して、医師により決定されるであろうことが、理解されよう。患者は当然、可能性のある有害事象についてモニタリングされるべきである。
【００１３】
治療的使用又は予防的使用のために、イロペリドン又はその活性代謝産物は、標準的な従来の技術を使用して、その（又はある）必須活性成分として、少なくとも１つのこのような化合物を、固体又は液体の医薬的に許容可能な担体、並びに任意選択で医薬的に許容可能なアジュバント及び賦形剤と関連して含む医薬組成物として、通常は投与されるであろう。
【００１４】
本発明の実施に有用な医薬組成物には、経口、非経口（皮下、筋内、皮内及び静脈内が含まれる）、経皮、気管支又は経鼻投与に適した剤形が含まれる。従って、固体担体が使用される場合、製剤を錠剤にし、散剤若しくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに入れ、又はトローチ剤又はロゼンジ剤の形態にすることができる。固体担体は、例えば結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの、従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、所望の場合、従来の技術によりフィルムコーティングしてもよい。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ剤、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、注射用の無菌ビヒクル、水性又は非水性の液体懸濁物の形態であってもよく、或いは使用前の水又は他の適切なビヒクルでの再構成のための乾燥製品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油が含まれる）、防腐剤、並びに香味剤及び／又は着色剤などの、従来の添加剤を含み得る。非経口投与のために、ビヒクルは通常、少なくとも大部分は無菌水を含むであろうが、生理食塩水、グルコース溶液などを使用してもよい。注射可能な懸濁物もまた使用され得、この場合、従来の懸濁剤が使用され得る。従来の防腐剤、緩衝剤などもまた、非経口剤形に添加され得る。医薬組成物は、適切な量のイロペリドン又はその活性代謝産物を含む所望の製剤に適した従来の技術によって製剤化され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１７版、１９８５を参照のこと。
【００１５】
本発明で使用するための医薬組成物の製造において、活性成分（複数可）は、通常、担体と混合されるか、又は担体で希釈されるか、又はカプセル、サシェ剤、紙若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入されるかであろう。担体が希釈剤として機能する場合、この担体は、その活性成分のためのビヒクル、賦形剤又は媒体として機能する固体、半固体又は液体の材料であり得る。従って、この組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ剤、エアロゾル（固体として又は液体媒体中）、例えば活性化合物を１０重量％まで含む軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液並びに無菌包装散剤の形態にできる。
【００１６】
適切な担体及び希釈剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム並びに鉱油が含まれる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は香味剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、患者への投与後に、活性成分の迅速な放出、持続性の放出（徐放）又は遅延した放出を提供するように、製剤化することができる。
【００１７】
これらの組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体及び他の哺乳動物のための単位投薬量として適切な物理的に別個な単位をいい、各単位は、必要とされる医薬的担体と関連して、治療期間の過程にわたって所望の予防効果又は治療効果を生じるように計算された、所定の量の活性物質を含む。
【００１８】
イロペリドン及びその活性代謝産物もまた、放出制御形態（例えば、遅延性、持続性又は拍動性の放出）で製剤化できる。
【００１９】
イロペリドン及び／又はその誘導体を投与する種々の製剤及び方法が記載されている。例えば、国際公開第２００４／００６８８６Ａ２号パンフレットは、イロペリドン結晶を含む注射可能なデポー製剤を記載しており、イロペリドン及びポリグリコリドポリラクチドグルコーススターポリマーのマイクロカプセル化デポー製剤は、米国特許出願第２００３００９１６４５号明細書に記載されている（これらはそれぞれ、参照により本明細書中に組み込まれる）。
【００２０】
イロペリドンは、他の定型及び非定型の抗精神病薬と同様に、ＱＴ間隔の持続時間に対してある種の影響を有することが観察されている。重要なことに、イロペリドンで治療された患者が多形性心室頻拍を起こしたことを示す証拠は今日まで存在しない。薬物誘導性のＱＴ延長の新たな遺伝子マーカーを同定するために、全ゲノム関連解析（ＷＧＡＳ）が、イロペリドンの第３相臨床試験の一部として実施された。この臨床試験は、急性増悪期の統合失調症を有する患者への、２８日間にわたり１日２回（ｂｉｄ）投与される２４ｍｇ／日の用量のイロペリドンの、有効性、安全性及び耐容性を評価する、ランダム化二重盲検プラセボ及びジプラシドン対照多施設試験であった。
【００２１】
ＱＴ間隔に対するイロペリドンの影響は、イロペリドンが定常状態の濃度に達する１４日目までに最大になることが示された。従って、ベースラインと１４日目との間のＱＴ間隔における変化を計算した。Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正（ＱＴｃＦ）を適用し、共変数としてベースラインを使用する一般化線形モデル（ＧＬＭ）統計分析を実施した。分析した３３４，５６３の一塩基多型（ＳＮＰ）のうち、１８の別個の染色体領域由来の２３のＳＮＰは、偽発見率（ＦＤＲ）補正後に、０．２未満のＢＨ調整Ｐを有し、全て生でＰ＜０．０００００５であった。分析は、マイナーな遺伝子型群が患者の少なくとも１０％を含む遺伝子内又は遺伝子の近く（１０ｋｂ未満離れている）に位置するＳＮＰに対して焦点を当てた。目的の６つのＳＮＰは、ＣＥＲＫＬ、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＢＲＵＮＯＬ４、ＮＲＧ３、ＮＵＢＰＬ及びＰＡＬＬＤの遺伝子中で同定された（表１）。ＱＴ間隔における変化が薬物濃度の差異を反映する可能性は、心電図検査（ＥＣＧ）の時点での薬物曝露が不明なため、排除できないであろう。しかし、本明細書中で同定された６つのＳＮＰは、薬物の吸収、代謝又は排泄において役割を果たすと予測されていない遺伝子内に存在する。これらのＳＮＰについて、マイクロアレイセットにより生成される遺伝子型コールを、イロペリドン治療患者のＤＮＡサンプルのランダムサブセットに対して配列決定することによって確認した。より低い又はより高い増加したＱＴと特定の遺伝子型クラスとの関連は、男性と女性との間で、及び人種にわたって一貫していた。Ｐ＜０．００１で統計的な関連を有するさらなるＳＮＰが、ＣＥＲＫＬ、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＮＲＧ３、ＮＵＢＰＬ及びＰＡＬＬＤの遺伝子の内部又はそれらの近傍で観察された（図１ａ〜図１ｆ）。
【００２２】
ＳＮＰ  ｒｓ９９３６４８は、ＣＥＲＫＬ遺伝子のイントロン２内に位置し（図１ａ）、セラミドキナーゼ様タンパク質をコードしている。ｒｓ９９３６４８についてヘテロ接合体のイロペリドン治療患者は、ホモ接合体患者についての１７．８ｍ秒と比較して、４．５ｍ秒の平均ＱＴｃＦ変化を有した（Ｐ＝２．８３×１０−６）（表１）。ＣＥＲＫＬタンパク質は、別の遺伝子がコードするセラミドキナーゼＣＥＲＫ、並びにスフィンゴシンキナーゼ１及び２と配列類似性を有する。セラミドキナーゼは、スフィンゴ脂質セラミドをセラミド−１−リン酸に変換する。いくつかの研究により、セラミドは、種々のカリウムチャネル（ｈＥＲＧを含む）によって伝導される膜貫通電流を調節することが実証されている。ｈＥＲＧチャネルは、心活動電位の再分極に寄与する遅延整流電流（Ｉｋｒ）の急速成分の基礎をなす。セラミドは、ｈＥＲＧタンパク質の表面発現を下方調節し、ｈＥＲＧ電流の減少を引き起こすことが示されている。イオンチャネルに対するセラミドの作用は、キナーゼ活性によって主に媒介されると考えられている。ＣＥＲＫＬタンパク質の機能についてはほとんど知られておらず、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験は、ＣＥＲＫＬがセラミドを実際にリン酸化できることを実証できていない。セラミド及びセラミド誘導体に対するＣＥＲＫＬタンパク質の結合親和性、並びにそのｉｎ  ｖｉｖｏ活性において役割を果たす可能性がある補因子の正体は、今後の調査が待たれる。現時点まで、ヘテロ接合体がいずれのヘテロ接合体遺伝子型とも異なる表現型を付与する理由は、不明である。いくつかのＣＥＲＫＬアイソフォームが記載されているが、それらが特異的対立遺伝子変異体と関連するか否か、及びそれらがヘテロダイマーとして相互作用するか否かは、未知である。本発明者らの結果は、ＣＥＲＫＬの関与、及びより広くセラミド経路の研究が、抗精神病薬薬物療法又はＱＴ間隔に影響を与えることが知られた他の薬物によって誘導されるＱＴ延長のメカニズムのよりよい理解を導き得ることを示唆している。
【００２３】
ＳＮＰ  ｒｓ３９２４４２６は、ＳＬＣＯ３Ａ１遺伝子のイントロン１内に位置する（図１ｂ）。ＳＬＣＯ３Ａ１は、有機アニオン輸送ポリペプチド，サブタイプＤ（ＯＡＴＰ−Ｄ）として知られる、溶質輸送体有機アニオントランスポーターファミリー、メンバー３Ａ１をコードする。ｒｓ３９２４４２６の非ＴＴ遺伝子型を保有する患者は、ホモ接合体ＴＴ患者についての１５．０ｍ秒と比較して、２．５ｍ秒の平均ＱＴｃＦ変化を有した。ＯＡＴＰ−Ｄは、脳、精巣及び心臓（特に、心筋、血管内皮及び冠状動脈）において優勢に発現される。さらに、ＯＡＴＰ−Ｄは、特殊化した細胞及び組織におけるプロスタグランジンＥ１、Ｅ２及びＦ２αの転座において重要な役割を果たす。プロスタグランジンは心保護効果を有することが示されており、特に、プロスタグランジンＥ２は、抗不整脈薬物クロフィリウムで治療されたウサギにおいて多形性心室頻拍を予防できることが示されている。本明細書中に記載される結果は、ＳＬＣＯ３Ａ１と心筋の再分極との間の可能性のある直接的関連の最初の証拠を提供するものである。
【００２４】
ＳＮＰ  ｒｓ４７９９９１５は、ＲＮＡ結合タンパク質ブルーノ様４をコードするＢＲＵＮＯＬ４遺伝子のイントロン２内に位置する（図１ｃ）。ｒｓ４７９９９１５のＣＣ遺伝子型を保有する患者は、異なる遺伝子型を有する患者についての１４．５ｍ秒と比較して、２．９ｍ秒の平均ＱＴｃＦ変化を有した（表１）。ＢＲＵＮＯＬ４遺伝子産物ＣＥＬＦ４は、ｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節し、ｍＲＮＡの編集及び翻訳に関与し得る、ＲＮＡ結合タンパク質（ＢＲＵＮＯＬタンパク質又はＣＥＬＦタンパク質）のファミリーに属する。ＢＲＵＮＯＬ２タンパク質及びＢＲＵＮＯＬ３タンパク質は、トリヌクレオチドＣＵＧリピートに結合するそれらの能力に起因して、ＣＵＧＢＰ１及びＣＵＧＢＰ２として知られている。これらのタンパク質は心臓中で高度に発現され、種々の骨格筋及び心臓の疾患の発病において役割を果たすことが示唆されている。心臓において特異的に発現される核のドミナントネガティブＣＥＬＦ４タンパク質を有するトランスジェニックマウスは、ｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングにおいて欠損を示し、心肥大、拡張型心筋症、重篤な心機能不全及び早死にを発症した。この表現型は、野生型ＣＥＬＦタンパク質の心臓での発現の増加によりレスキューされる。ＣＥＬＦタンパク質は、正常な心臓の構造及び機能の維持において重要な選択的スプライシングの調節において、重要な役割を果たし得る。このタンパク質ファミリー、特に薬物誘導性のＱＴ延長に関する本発明者らの研究に関連したＣＥＬＦ４が、心筋の再分極に如何に関与し得るかをさらに調査することが興味深いであろう。
【００２５】
ＳＮＰ  ｒｓ４９３３８２４は、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）遺伝子のイントロン１内に位置する（図１ｄ）。ｒｓ４９３３８２４の非ＧＧ遺伝子型を保有する患者は、異なる遺伝子型を有する患者についての１５．３ｍ秒と比較して、４．４ｍ秒の平均ＱＴｃＦ変化を有した（表１）。ニューレグリンは、上皮成長因子に関連する成長及び分化因子であり、ＥｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼに対するリガンドである。ＮＲＧ１の発現は、冠毛細血管内皮細胞の初代培養物において観察されている。ＮＲＧ１の組換え形態は、胚心筋細胞の増殖、並びにｉｎ  ｖｉｔｒｏの心室筋細胞の成長及び生存を促進することが示されている。これらの観察は、ニューレグリン−ＥｒｂＢシグナル伝達系が、心筋肉柱形成及び心臓の形態形成の開始において重要な役割を果たすという示唆を導く。ニューレグリン３が心筋の再分極において果たす役割が何であるのかは、調査が待たれる。
【００２６】
ＳＮＰ  ｒｓ７１４２８８１は、クレオチド結合タンパク質様（ＮＵＢＰＬ）遺伝子のイントロン４内に位置する（図１ｅ）。ｒｓ７１４２８８１のＧＧ遺伝子型を保有する患者は、異なる遺伝子型を有する患者についての１６．７ｍ秒と比較して、５．７ｍ秒の平均ＱＴｃＦ変化を有した（表１）。現時点で、ＮＵＢＰＬ遺伝子発現の部位（複数可）及びコードされたタンパク質の機能は未知である。
【００２７】
ＳＮＰ  ｒｓ１７０５４３９２は、細胞骨格関連タンパク質パラディン（ｐａｌａｄｉｎ）（細胞の形状、接着及び収縮を制御するアクチン含有マイクロフィラメントの成分）をコードするパラディン（ＰＡＬＬＤ）遺伝子のイントロン２内に位置する（図１ｆ）。ｒｓ１７０５４３９２についてヘテロ接合体の患者は、異なる遺伝子型を有する患者についての１４．２ｍ秒と比較して、−０．７ｍ秒の平均ＱＴｃＦ変化を有した（表１）。ＰＡＬＬＤのイントロン２、８及び１０中に位置する５つの他のＳＮＰもまた、Ｐ＜０．０１で有意であった。以前より、イントロン１０内の別の多型（本発明者らのＷＧＡＳでは試験していないｒｓ１２５１０３５９）は、心筋梗塞の危険性と関連するとされてきた（図１ｄ）。パラディンタンパク質は、細胞骨格再構築において重要な役割を果たし、血管傷害によって誘導されるシグナル及び平滑筋細胞の肥大を誘導するシグナルに対して応答できると考えられている。本明細書中に記載された結果は、ＰＡＬＬＤが心筋の再分極にも影響を与える可能性があることを示唆する。
【００２８】
ＱＴ延長の以前の遺伝的研究は、イオンチャネル遺伝子に対して主に焦点を当ててきたが、新たなゲノムワイドアプローチは、疑われていない遺伝子における遺伝的変異体を同定する機会を提供する。最近、心臓の再分極を調節する多型が、神経型一酸化窒素合成酵素のレギュレーターにおいて同定された。薬物誘導性のＱＴ延長のこのＷＧＡＳは、イロペリドンで治療された統合失調症を有する患者において、ＱＴ間隔の延長と関連したいくつかの遺伝子多型を同定した。これらの多型は、未知又は疑われていない心筋の役割を有するが、心臓の再分極又は心室性頻拍とは以前に関連していなかった遺伝子を示している。これらの結果は、セラミド経路（ＣＥＲＫＬ）、プロスタグランジン輸送（ＳＬＣＯ３Ａ１）、心臓の構造及び機能（ＢＲＵＮＯＬ４）、心臓の発達（ＮＲＧ３）及び心筋梗塞（ＰＡＬＬＤ）に関与する遺伝子、並びに他の遺伝子（ＮＵＢＰＬなど）の、可能性のある相互作用を示唆している。
【００２９】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版（解体型［２９５．１０］、妄想型［２９５．３０］又は未分化型［２９５．９０］）に従って統合失調症と診断された１８歳〜６５歳の患者が、この試験への参加に適格であった。患者を、１日２回（ｂｉｄ）のイロペリドン１２ｍｇ、１日２回のジプラシドン８０ｍｇ（活性対照）又はプラセボに、ランダムに割り当てた。用量は、１日目から７日目までそれぞれの標的用量に用量設定し、２８日目まで維持した。薬理ゲノミクス分析への参加は任意選択であった。任意選択のＷＧＡＳに同意した４５７人の患者のうち４３２人（イロペリドンを投与した２１８人の患者を含む）から、血液サンプルを収集し、ＤＮＡを抽出した（Ｑｕｅｓｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｖａｎ  Ｎｕｙｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）。これらのイロペリドン治療患者のうち、１４日目におけるＱＴデータを有する１８３人（男性１５２人及び女性３１人）が、本明細書中で報告されるＷＧＡＳの一部であった。これらの患者には、１６人のアジア人、６９人の白人及び９１人の黒人即ちアフリカ系アメリカ人の患者、並びに７人の他の民族起源の患者が含まれた。
【００３０】
ＱＴ間隔
１２誘導ＥＣＧを、ベースライン時並びに７日目、１４日目、２１日目及び２８日目に実施した。ベースライン時を除いて、ＥＣＧを、患者が研究薬物の朝の用量を受けた２時間後に実施した。ＥＣＧを、他の来院で得た１回の測定と共に、ベースライン時及び１４日目に、３回実施した。ＱＴｃ間隔は、ＱＴｃＦに基づいて計算した。ＱＴｃ間隔に対するイロペリドンの影響を、Ｑｔｃにおけるベースラインからの平均変化によって測定した。
【００３１】
遺伝子型決定
ＤＮＡサンプルを、アレイセット（ジーンチップ（ＧｅｎｅＣｈｉｐ）（登録商標）ヒューマンマッピング５００Ｋアレイセット（ＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｐｐｉｎｇ  ５００Ｋ  Ａｒｒａｙ  Ｓｅｔ）；Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を製造業者の指示に従って使用して、５００，０００より多いＳＮＰについて遺伝子型決定した。このセットは、それぞれが平均して２５０，０００のＳＮＰを遺伝子型決定することが可能な２つのアレイ（Ｎｓｐアレイについては約２６２，０００及びＳｔｙアレイについては２３８，０００）からなった。ＤＮＡアレイから収集したデータの完全性を確実にするために、以下の品質制御ステップを実施した：
【００３２】
アルゴリズム
各マイクロアレイ（ジーンチップ（登録商標）ヒューマン５００Ｋアレイセット；Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を、動的モデルベースの遺伝子型決定アルゴリズム及びＭａｈａｌａｎｏｂｉｓ距離分類指標を用いる最新のＢａｙｅｓｉａｎロバスト線形モデル（ＢＲＬＭＭ）によって分析した。信頼度閾値は０．５であった。これらの条件下で、失われた遺伝子型はランダムに失われたと仮定し、インピュテーションはいずれの遺伝子データについても行わなかった。ＢＲＬＭＭアナリシスツール（ＢＲＬＭＭ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｔｏｏｌ）２．０及びＳＮＰシグナルツール（ＳＮＰ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｏｏｌ）１．０．０．１２．（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を使用して、個々のＳＮＰの遺伝子型コールの分布及び分離を分析及び可視化した。
【００３３】
コールレート
コールレートを、ＢＲＬＭＭアルゴリズムによりＡＡ、ＡＢ又はＢＢとコールされたＳＮＰの割合として、単一のアレイについて規定した。９３％以上のコールレートを有するアレイのみを、さらなる分析のために維持した。
【００３４】
アレイ間の一致
遺伝子型決定した５００，０００より多いＳＮＰのうち、５０は、Ｓｔｙアレイ及びＮｓｐアレイの両方に共通していた。これらのＳＮＰについて９０％より高い一致を有するアレイのみを、さらなる分析に使用した。
【００３５】
サンプルの独自性
各アレイ（Ｓｔｙ又はＮｓｐ）上のサンプル当たりの得られた約２５０，０００のＳＮＰデータを、全ての他のサンプルの遺伝子型と比較して、潜在的な重複サンプルを同定した。遺伝子型の９０％より多くが２つのアレイ間で同一であった場合、ＤＮＡを再試験して遺伝子型を確認し、必要に応じて重複サンプルを排除した。
【００３６】
ＤＮＡ汚染の欠如
別のサンプルによるあるサンプルのＤＮＡ汚染の欠如を、動的モデルベースのアルゴリズムによって計算されるように、ヘテロ接合体コールを有するＳＮＰの全体的割合を決定することによって、各アレイについて評価した。＜３０％のヘテロ接合体コールを有するアレイからの遺伝子型コールを、純粋なＤＮＡサンプルに由来しているとみなした。＜３０％のヘテロ接合体コールを有するアレイのみを、さらなる分析に使用した。
【００３７】
性別決定
各ＤＮＡサンプルについて、性別を、Ｘ染色体上のＳＮＰのヘテロ接合性の割合に基づいて、ＢＲＬＭＭアルゴリズムによって盲検的に決定した。結果を、予測された性別について他と比較した。不一致のデータの場合、アメロゲニン遺伝子（ＡＭＥＬＸ）についてのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）ベースのアッセイを、元のサンプル及び新たなＤＮＡアリコートに対して実施した。新たな遺伝子型決定実験を、Ｓｔｙアレイ及びＮｓｐアレイを用いて実施した。不適合の結果を有するサンプルを、ＷＧＡＳから排除した。
【００３８】
対立遺伝子頻度
この計画は、１０％以上のマイナー対立遺伝子頻度を有するＳＮＰを選択することによって、最も一般的な多型に焦点を当てた。
【００３９】
ＳＮＰ選択
アレイセット（ジーンチップ（登録商標）ヒューマン５００Ｋアレイセット；Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）上のＳＮＰについて利用可能な遺伝子型を有する参照ＤＮＡ（ヒューマンゲノミックＤＮＡ  １０３コントロール（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ＤＮＡ  １０３  Ｃｏｎｔｒｏｌ）；Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を、患者サンプルと平行して体系的に試験した。Ｓｔｙアレイ及びＮｓｐアレイについて８つのＤＮＡ  １０３複製を得て分析した。遺伝子型コールが８つの複製にわたって同一であり、且つＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘが提供する参照コールと同一であった場合、個々のＳＮＰアッセイを、正確なコールとみなした。ＤＮＡ  １０３について１００％の一致を有するＳＮＰのみを、ＷＧＡＳのために維持した。Ｙ染色体とクロスハイブリダイズした５つのＳＮＰ及びＸ染色体上の全てのＳＮＰは使用しなかった。このＷＧＡＳにおいて分析したＳＮＰの総数は、３３４，５６３であった。
【００４０】
ＤＮＡ配列決定
目的の各ＳＮＰについて、ホモ接合体遺伝子型及びヘテロ接合体遺伝子型のそれぞれについて少なくとも５つのサンプルを含む、最少１５のＤＮＡサンプルを配列決定した。以下のプライマーを標準的ＰＣＲ増幅に使用し、その後配列決定した：
【００４１】
ｒｓ４７９９９１５について５’−ＧＧＣ  ＣＴＴ  ＧＡＡ  ＡＧＴ  ＣＴＴ  ＧＧＡ  ＧＣ−３’（フォワード）及び５’−ＴＧＧ  ＡＧＧ  ＡＧＴ  ＧＡＧ  ＧＡＧ  ＡＣＣ  ＡＧ−３’（リバース）；
ｒｓ９９３６４８について５’−ＣＴＴ  ＧＡＡ  ＡＴＡ  ＣＡＧ  ＴＴＧ  ＧＣＴ  ＴＴＧ−３’（フォワード）及び５’−ＣＡＡ  ＧＧＴ  ＡＣＧ  ＡＴＡ  ＴＧＣ  ＡＣＡ  ＡＡＧ−３’（リバース）；
ｒｓ４９３３８２４について５’−ＧＧＧ  ＣＴＧ  ＡＴＴ  ＴＡＧ  ＡＧＧ  ＡＴＡ  ＴＴＧ  Ｃ−３’（フォワード）及び５’−ＴＣＣ  ＣＡＴ  ＣＣＴ  ＴＧＣ  ＴＡＴ  ＣＴＴ  ＡＧＴ  Ｃ−３’（リバース）；
ｒｓ７１４２８８１について５’−ＴＧＧ  ＡＧＡ  ＧＧＡ  ＧＧＡ  ＧＡＣ  ＣＴＡ  ＡＴＴ  Ｇ−３’（フォワード）及び５’−ＣＣＡ  ＡＡＣ  ＡＣＡ  ＴＡＴ  ＣＣＡ  ＡＣＣ  ＡＴＣ−３’（リバース）；
ｒｓ１７０５４３９２について５’−ＧＣＡ  ＣＣＣ  ＡＧＡ  ＧＴＴ  ＴＣＴ  ＴＣＣ  ＡＧ−３’（フォワード）及び５’−ＴＴＧ  ＧＧＣ  ＴＧＣ  ＣＡＡ  ＴＴＡ  ＴＴＣ  ＡＣ−３’（リバース）；並びに
ｒｓ３９２４４２６について５’−ＧＴＡ  ＧＧＡ  ＧＧＧ  ＡＧＧ  ＧＣＡ  ＡＧＡ  ＡＣ−３’（フォワード）及び５’−ＣＡＡ  ＴＣＣ  ＧＧＴ  ＧＣＣ  ＡＧＡ  ＧＴＣ−３’（リバース）。
【００４２】
配列決定を、２５μＬの反応について、製造業者の指示に従って試薬キット（アンプリタック（ＡｍｐｌｉＴａｑ）ＤＮＡポリメラーゼを含むジーンアンプ（ＧｅｎｅＡｍｐ）（登録商標）ＰＣＲ試薬キット；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて実施した。ヌクレオチド配列を、製造業者の指示に従って、自動キャピラリーＤＮＡシーケンサー（アバント（Ａｖａｎｔ）３１００；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）及びサイクル配列決定キット（ビッグダイ（ＢｉｇＤｙｅ）（登録商標）ターミネーターバージョン３．１サイクル配列決定キット（ＢｉｇＤｙｅ  Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．１  Ｃｙｃｌｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｋｉｔ）；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して決定した。
【００４３】
ＱＴｃＦの延長と関連した遺伝子マーカーを、ＧＬＭ分析によって同定した。ＱＴに対する影響は、イロペリドンが定常状態の濃度に達する１４日目までに最大になったので、従属変数は、ベースラインから１４日目までの平均変化とした。ベースラインＱＴｃＦを共変数として使用し、遺伝子型を分類可能な変数として使用した。ＧＬＭはタイプ３の平方和を使用し、最小二乗平均において、全てのペアワイズ差異が生じた。３つの遺伝子モデル（ＡＡ対非ＡＡ；ＡＢ対非ＡＢ；ＢＢ対非ＢＢ）を３３４，５６３のＳＮＰのそれぞれについて試験したので、合計１，００３，６８９の試験を実施した。Ｂｅｎｊａｍｉｎ及びＨｏｃｈｂｅｒｇ（ＢＨ）手順を使用して、ＦＤＲの予測された割合に関して制御した。ＦＤＲ補正を、元の分析的Ｐ値へのＢＨ調整を生成するプロックマルチテスト（ＰＲＯＣ  ＭＵＬＴＴＥＳＴ）（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）から得た。０．１及び０．２５の有意な閾値が、多重度の問題が大きい場合に、定量的な形質の分析において使用されてきた。より最近、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ及びＹｅｋｕｔｉｅｌｉは、０．２より高くしないことを推奨している。この研究が百万より多い試験の実施を含んだことを考慮して、ＢＨ調整閾値をＰ＜０．２に設定した。イロペリドン誘導性のＱＴ延長の候補バイオマーカーとして同定された各ＳＮＰについて、ポストホック分析を実施して、性別及び人種の影響を調査した。このような影響は見出されなかった。
【００４４】
ＷＧＡＳの結果は、抗精神病薬又はＱＴ間隔を延長させることが可能な他の化合物での治療に応答した個体のＱＴ間隔の延長を予測するだけでなく、このような治療をより効果的なものにする可能性を提供する。例えば、上記１つ又は複数のＳＮＰ座位における個体の遺伝子型に基づいて平均を上回るＱＴ間隔の延長を示すと予測された個体に、他の場合で投与される投薬量よりも低い投薬量（例えば、約２ｍｇ／日〜約２４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日）を投与でき、それにより、このような治療の任意の有害な副作用の可能性が最小化される。同様に、平均を下回るＱＴ間隔の延長を示すと予測された個体に、より高い投薬量（例えば、約２４ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日）を投与することもでき、又は、ＱＴ間隔を延長することが知られていない別の化合物で個体を治療することもできる。上記１つ又は複数のＳＮＰ座位における患者の遺伝子型が、その患者にＱＴ間隔の延長の危険性があることを示唆する場合、この患者の治療は、ＱＴ間隔のモニタリングを含んでもよい。
【００４５】
或いは、投薬量は、特定のＳＮＰ座位における患者の遺伝子型に基づいてもよい。例えば、一実施形態において、本発明は、精神病性障害、統合失調症又は双極性障害の１つ又は複数の症状について患者を治療する方法を提供し、この方法は、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ３９２４４２６、ｒｓ４７９９９１５、ｒｓ４９３３８２４、ｒｓ７１４８８１及びｒｓ１７０５４３９２からなる群より選択される１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位の両方のコピーにおいて、患者の遺伝子型を決定するステップと、患者が、選択されたＳＮＰ座位において増加したＱＴ延長と関連する遺伝子型を有する場合に、患者のｒｓ９９３６４８、ｒｓ３９２４４２６、ｒｓ４７９９９１５、ｒｓ４９３３８２４、ｒｓ７１４８８１又はｒｓ１７０５４３９２の遺伝子型に基づいて、有効量の非定型抗精神病薬をこの患者に投与するステップと、を含む。
【００４６】
１つ又は複数の上記ＳＮＰ座位における個体の遺伝子型は、任意のいくつかの方法によって決定することができる。例えば、遺伝子型（複数可）は、上記のように、ＤＮＡ配列を直接分析することによって決定することができる。或いは、遺伝子型（複数可）は、当業者が認識するように、ＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ）又は遺伝子発現産物（例えば、タンパク質）を分析することによって決定することができる。遺伝子型決定は、好ましくはｅｘ  ｖｉｖｏで実施される。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、精神病性障害又は双極性障害を有する患者に対する治療戦略を決定するためのキットである。このようなキットは、例えば、非定型抗精神病薬（例えば、イロペリドン）での治療に応答したＱＴ間隔の延長を予測すること、及びこのような予後に基づいて、より低い又はより高い用量の非定型抗精神病薬で患者を治療すること、他の治療（例えば、定型抗精神病薬）と併用して非定型抗精神病薬で患者を治療すること、患者のＱＴ間隔をモニタリングすること、又は全体として異なる治療を選択することにおいて有用である。
【００４８】
本発明のキットは、特に本明細書中に記載される遺伝子座中に存在する対立遺伝子を同定するための、物理的要素（例えば、プローブ）（限定ではなく、特異的プライマー、標識化核酸プローブ、抗体、タンパク質捕捉剤（複数可）、試薬（複数可）、指示シート（複数可）及び本発明の実施に有用な他の要素が含まれる）の組合せである。
【００４９】
本発明のキットは、本明細書中の別の箇所に記載したような、関連性のある遺伝子座のうち少なくとも１つにおける患者の遺伝子型を検出するために限定された少なくとも１つの試薬を備えてもよい。検出は、例えばヒトの染色体ＤＮＡの関連する部分を直接配列決定することによって直接的であり得、又は、例えばメッセンジャーＲＮＡ転写物を配列決定すること若しくは遺伝子発現産物（即ち、ポリペプチド）を配列決定することによって間接的であり得る。従って、試薬は例えば、ポリヌクレオチド、又はポリヌクレオチドのアレイ、又は抗体若しくは抗体のパネルであってもよい。
【００５０】
このキットはまた、１つ又は複数の遺伝子特異的遺伝子型決定プライマー組成物を備えてもよい。このプライマー組成物は、少なくとも１つの遺伝子特異的遺伝子型決定ポリヌクレオチドを含むことができる。この組成物は、対立遺伝子特異的プライマー対の２つ以上のセットを含むことができる。２つの対立遺伝子特異的遺伝子型決定オリゴヌクレオチドは、別個の容器中に包装してもよい。いくつかの実施形態において、変性プライマーセットが、増幅のために提供される。
【００５１】
別の実施形態において、このキットは任意選択で、遺伝子発現産物を検出及び識別するための等電点電気泳動法のための指示書を備えてもよい。
【００５２】
抗体ベースのキットは、例えば、所与の対立遺伝子の遺伝子発現産物に特異的な、固体支持体に結合された抗体と、遺伝子発現産物に結合し、検出可能な基にコンジュゲートした第二の抗体とを備えることができる。
【００５３】
このキットはまた、緩衝剤、ハイブリダイゼーション緩衝液及びタンパク質安定化剤又は核酸安定化剤（例えば、多糖類など）などの試薬も備え得る。例えばＰＣＲによるＤＮＡ又はＲＮＡの増幅を必要とするアッセイを実施する場合、このキットは、ポリメラーゼ又は反応緩衝液も備え得る。このキットは、任意の適切な様式で包装してもよく、典型的には、試験を実施するため又は結果を解釈するための印刷された指示シートと共に、単一の容器中に全ての要素を備える。
【００５４】
本発明の種々の態様の上記説明は、例示及び説明の目的で提示されている。上記説明は、網羅的であることも、本発明を開示された正確な形態に限定することも意図せず、明らかに、多数の改変及び変形が可能である。当業者に明らかであり得るこのような改変及び変形が、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００５５】
【表１】
0005653753.tif 000002
【００５６】
（関連出願の相互参照）
本出願は、参照により本明細書中に組み込まれる、同時係属中の２００７年９月１０日に出願された米国特許仮出願第６０／９７１，２３２号明細書の利益を主張する。
【００５７】
（配列表）
４ＫＢを占める、２００８年９月１０日に作成した表題「ＶＡＮＤ−００５７−ＰＣＴ＿Ｓｅｑ＿ＩＤｓ．ｔｘｔ」の電子ファイル中に含まれる配列表は、本明細書中に組み込まれる。
【図１ａ】
0005653753.tif 000003
【図１ｂ】
0005653753.tif 000004
【図１ｃ】
0005653753.tif 000005
【図１ｄ】
0005653753.tif 000006
【図１ｅ】
0005653753.tif 000007
【図１ｆ】
0005653753.tif 000008
【配列表】
0005653753000001.app