(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化１】
0005816883.tif 000118
式中、
Ｘは、炭素または窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、アシル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ２アルキルは、シクロアルキルおよびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、３から６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
前記Ｒ６内に記載したすべてのＣ１〜Ｃ４アルキルは、シクロアルキル、およびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されていてもよく；前記ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよい）、およびシクロアルキルから独立して選択され；またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に５から６員環を形成してもよく；
ｋ、ｍおよびｎは、０、１、または２から独立して選択され；
ｐ＝１、ｑ＝１、またはｐ＝１、ｑ＝２、またはｐ＝２、ｑ＝２であり；
ｒは、０、１、２、または３から独立して選択され、ｒが２または２より大きい場合は
、Ｒ３は同じでも異なってもよく；
ｓは、０、１、２、３または４から独立して選択され、ｓが２または２より大きい場合
は、Ｒ６は同じでも異なってもよく；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)、ヘテロシクリル環、または−ＣＯ−ヘテロシクリル環であり；
前記Ｒ７内に記載したすべてのＣ１〜Ｃ４アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されていてもよく；前記ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と共に窒素または酸素を含む４から６員環を形成してもよい。
【請求項２】
Ｘは、炭素または窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換ヘテロシクリル、アシル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、ターシャリーブチル、またはネオペンチルであり；
Ｒ３は、フッ素、塩素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、メチル、およびエチルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から５員環を形成し；
Ｒ６は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、−ＣＯＮＨ２、またはＣＯ２メチルであり；
ｋ、ｍおよびｎは、０、または１から独立して選択され；
ｐ＝１、ｑ＝１、またはｐ＝２、ｑ＝２であり；
ｒは、０または１から独立して選択され；
ｓは、０、１、２、または３から独立して選択され、ｓが２の場合は、Ｒ６は同じでも異なってもよく；
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシエチル、１−メチルヒドロキシエチル、１，１−ジメチルヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、メチルアミノエチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ヘテロシクリル環、または−ＣＯ−ヘテロシクリル環であり；
前記Ｒ７の定義に記載されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、および−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール５−イルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イ
ル）メチルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−５−（（１−（ピリジン−４−イル
）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニ
ル）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル
−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
３−（２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール５−イルスルホニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エ
タノン；
（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール５−イルスルホニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノ
ール；
４−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（４−ヒドロキシオキサン−４−イル
）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−スルホニル］ピペリジン−１
−カルボキサミド；
４−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）イミダゾリジ
ン−２−オン；
ビス（４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］メチル｝ピペリジン−１−スルホンア
ミド）；
３−（１−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［（１−メ
タンスルホニルピペリジン−４−イル）メタン］スルホニル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジ
アゾール；
１−（４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］メチル｝ピペリジン−１−イル）エタ
ン−１−オン；
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（１−メタン
スルホニルアゼチジン−３−スルホニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
（３R）−３−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−
１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルスルホ
ニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン・クエン酸塩；
（４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−イル）（１H−ピラゾ
ール−４−イル）メタノン・塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル）
−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン・二塩酸
塩；
２−（５−（１−エチルアゼチジン３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
２−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エタノール；および
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル）
−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン・二塩酸
塩；
から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
別の薬理学的活性剤をさらに含む請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＣＢ２受容体活性によって媒介される状態の治療に使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
ＣＢ２受容体活性によって媒介される状態を治療する薬剤を製造するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホニルベンゾイミダゾール誘導体に関する。これらの化合物は、選択的カンナビノイド（ＣＢ）２受容体アゴニスト活性を有する。本発明はまた、ＣＢ２受容体活性、特にＣＢ２受容体アゴニスト活性によって媒介される疾患状態を治療するための、上記誘導体を含む医薬組成物、治療方法、および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マリファナ由来のカンナビノイド（ＣＢ）、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）のような従来のカンナビノイドは、体内の特異的なカンナビノイド受容体との相互作用を介して薬理学的効果を生ずる。これまで、二つのカンナビノイド受容体が特定されている：ＣＢ１、すなわち哺乳類の脳および末梢組織に於いて発見された中枢受容体、およびＣＢ２、すなわち末梢組織に於いて優位に見出される受容体である。ＣＢ２受容体に対する高い選択性は、カンナビノイド構造に伴って見られる中枢性の副作用を避けながらＣＢ受容体作動薬の有益な効果を利用する手段を与えることができると考えられることから、ＣＢ２選択的な作動活性を有するカンナビノイド誘導体を開発することに高い関心が寄せられている（例えば非特許文献１Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔｉｇ. Ｄｒｕｇｓ （２００７） １６（７）：９５１−９６５を参照されたい）。
【０００３】
一般に、ＣＢ２受容体アゴニストは、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性消化管障害、過敏性腸症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性線維化肺胞炎、および気管支炎を包含する、様々な疾患の治療に有用であることが認められている（Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００４ Ｆｅｂ；３０８（２）：４４６〜５３、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００３ Ｓｅｐ ２；１００（１８）：１０５２９〜３３、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４ Ａｕｇ；１４２（８）：１２４７〜５４参照）。
【０００４】
国際公開第２００６／０４８７５４号、国際公開第２００７／１０２０５９号、国際公開第２００８／００３６６５号、および国際公開第２００８／１１９６９４号  は、ＣＢ２アゴニストとして、スルホニル化合物を開示している。国際公開第２００６／０４８７５４号は、形式的にスルホニル基に関してヘテロシクリル基を開示している。国際公開第２００８／００３６６５号および国際公開第２００８／１１９６９４号は、スルホニル基に関してアリール、またはヘテロアリール部分構造を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
優れた薬物となり得る新しいＣＢ２作動薬の提供が求められている。それらは、胃腸管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。それらは、非毒性であるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定で非吸湿性であり、容易に製剤化される物理的形態で存在するであろう。特に、好ましい化合物は、ＣＢ２受容体と強く結合するが、他の受容体、特にＣＢ１に対してはほとんど親和性を示さず、さらに作動薬としての機能活性を示すべきである。先行技術（国際公開第２００６／０４８７５４号）においては、ＣＢ２とＣＢ１の選択性が十分ではないため、ＣＮＳ（中枢神経系）の興奮、記憶障害、依存症、低体温症などの望ましくない副作用が予想される。本発明は、ＣＢ１に対して優れた選択性を備え、優れたＣＢ２作動活性を有する新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
先行技術には、ヘテロシクリル基を有するＣＢ２作動薬としてスルホニル化合物が開示されているが、どの化合物もＣＢ２とＣＢ１の選択性が十分ではない。本発明者らは、飽和ヘテロ環のＮ末端に適当な置換基を導入することが、驚くべきことに、ＣＢ２作動活性を有し、かつＣＢ１とＣＢ２の優れた選択性を与えることを見出した。
【０００７】
本発明において、新しいクラスのＮ−置換飽和ヘテロ環スルホン化合物が、ＣＢ１にほとんど親和性を示さず、ＣＢ２作動活性を示すことが見出された。これらの化合物は、市販薬の候補として好ましい特性を示し、したがって炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ痛、変形性関節痛、背部痛、癌疼痛、歯痛、神経炎、坐骨神経痛、炎症、神経変性疾患、咳、気管支収縮、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、嘔吐、たとえば癌化学療法誘発性嘔吐など、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、ＧＥＲＤ、便秘、下痢、機能性消化管障害、過敏性腸症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸促迫症候群、ＣＯＰＤ、特発性線維化肺胞炎、および気管支炎などのＣＢ２活性によって媒介される疾患状態（以下「ＣＢ２疾患」とする）の治療に有用であることがここに見出された。
【０００８】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005816883.tif 000002
［式中、
Ｘは、炭素または窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、アシル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ２アルキルは、シクロアルキルおよびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、シクロアルキル、およびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されていてもよく；前記ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択され；前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよく；またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と共に５から６員環を形成してもよく；
ｋ、ｍおよびｎは、０、１、または２から独立して選択され；
ｐおよびｑは、０、１、２、３、または４から独立して選択され；
ｒは、０、１、２、または３から独立して選択され、ｒが２または２より大きい場合は、Ｒ３は同じでも異なってもよく；
ｓは、０、１、２、３または４から独立して選択され、ｓが２または２より大きい場合は、Ｒ６は同じでも異なってもよく；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)、ヘテロシクリル環、または−ＣＯ−ヘテロシクリル環であり；
前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されていてもよく；
前記ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と共に窒素または酸素を含む４から６員環を形成してもよい。]
または、薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０００９】
本発明の化合物は、飽和ヘテロ環部分の存在によって引用された既知化合物と構造的に相違する。加えて、本発明の化合物は、飽和ヘテロ環部分の末端窒素原子に置換基が導入されていることが特徴である。
【００１０】
本発明はまた、ＣＢ２受容体活性、特にＣＢ２アゴニスト活性によって媒介される状態を治療する薬剤を製造するための、それぞれ本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００１１】
好ましくは、本発明は、ＣＢ２疾患から選択された疾患を治療する薬剤を製造するための、それぞれ本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用をも提供する。
【００１２】
本発明はまた、それぞれ本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、前記化合物の薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、それぞれ本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、前記化合物の薬学的に許容できる担体、および他の薬理学的に活性な薬剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、哺乳動物において、ＣＢ２受容体活性によって媒介される状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量のそれぞれ本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
ＣＢ２受容体活性によって媒介される状態の例には、これに限定されるものではないが、ＣＢ２疾患が包含される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の化合物は、ＣＢ１に対する優れた選択制を有するＣＢ２受容体作動活性示す。本発明の化合物は、より低い毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、ＣＢ２受容体以外に対するより低いタンパク結合親和性、より低い薬物間相互作用、および良好な代謝安定性を示しうるものである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の化合物（式（Ｉ）に示す）において：
【００１８】
Ｘは、炭素または窒素であり；
【００１９】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、アシル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
これらのうちＲ１の置換基に対して、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換ヘテロシクリル、アシル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１の置換基に対して、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ターシャリーブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピロリジン−１−イル、シクロアルキル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、およびヒドロキシテトラヒドロピラニルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２０】
ここでＲ２は、水素、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ２アルキルは、シクロアルキルおよびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されてもよく；
これらのうちＲ２の置換基として、好ましくは、ターシャリーブチル、またはネオペンチルである。
【００２１】
ここでＲ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；これらのうちＲ３の置換基として好ましくは、水素、フッ素、塩素、メチル、またはエチルである。
【００２２】
ここでＲ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は３から６員環を形成し；これらのうち、Ｒ４およびＲ５の置換基として好ましくは、水素、メチル、およびエチルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は３から５員環を形成する。
【００２３】
ここでＲ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、シクロアルキル、およびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されていてもよく；前記ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択され；前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよく；またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と共に５から６員環を形成してもよく；これらのうち、Ｒ６の置換基として好ましくは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、−ＣＯＮＨ２、またはＣＯ２メチルである。
【００２４】
ここでｋ、ｍおよびｎは、０、１、または２から独立して選択され；これらのうち、ｋ、ｍおよびｎとして好ましくは、０、または１から独立して選択される。
【００２５】
ここでｐおよびｑは、０、１、２、３、または４から独立して選択され；これらのうち、ｐおよびｑとして好ましくは独立に１または２あり、これらのうち、ｐおよびｑとしてより好ましくは、ｐ＝１、ｑ＝１、またはｐ＝２、ｑ＝２である。
【００２６】
ここでｒは、０、１、２、または３から独立して選択され、これらのうち、ｒとしてより好ましくは０または１である。
【００２７】
ここでｓは、０、１、２、３または４から独立して選択され；これらのうち、ｓとして好ましくは０、１、２、または３である。
【００２８】
ここでＲ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ＲａＲｂＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)、ヘテロシクリル環、または−ＣＯ−ヘテロシクリル環であり；
前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されていてもよく；
前記ＲａおよびＲｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と共に窒素または酸素を含む４から６員環を形成してもよく；
これらのうち、Ｒ７としてより好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシエチル、１−メチルヒドロキシエチル、１，１−ジメチルヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、メチルアミノエチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ヘテロシクリル環、または−ＣＯ−ヘテロシクリル環であり；前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書で「ヘテロシクリル」という用語は、好ましくは、１個から３個の酸素原子、窒素原子、または／および硫黄原子などのヘテロ原子有する５から７員のヘテロシクリルであって、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキソラニル、オキザニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、または２−オキソピロリジニルで例示される。
【００３０】
本明細書で「シクロアルキル」という用語は、好ましくは、３個から８個の炭素原子を有し、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルで例示される。
【００３１】
本明細書で「治療する」および「治療」という用語は、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、反転、緩和、その進行を阻害、または予防することを包含する、治療的、緩和的、および予防的治療を指す。本明細書では、冠詞「ある（「ａ」または「ａｎ」）」は、他に指示のないかぎり、それが言及する対象の単数形および複数形の両方を指す。
【００３２】
本発明のひとつの態様は、以下の群から選ばれる化合物または、薬学的に許容できるその塩を提供する：
３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−５−（（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
３−（２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
４−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（４−ヒドロキシオキサン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−スルホニル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）イミダゾリジン−２−オン；
ビス（４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］メチル｝ピペリジン−１−スルホンアミド）；
３−（１−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）メタン］スルホニル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
１−（４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］メチル｝ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン；
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−スルホニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
（３R）−３−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン・クエン酸塩；
（４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−イル）（１H−ピラゾール−４−イル）メタノン・塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン・二塩酸塩；
２−（５−（１−エチルアゼチジン３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
２−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エタノール； および
−（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン・二塩酸塩；
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩（二塩を包含する）が包含される。
【００３４】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が包含される。
【００３５】
適切な塩の概説として、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて式（Ｉ）の化合物と所望の酸または塩基の溶液を合わせて混合することによって、容易に調製することができる。その塩を溶液から析出し、濾過によって集めるか、溶媒の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。
【００３６】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在することができる。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体を表す。溶媒が水であるとき、「水和物」という用語が用いられる。
【００３７】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなど、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい水和物および溶媒和物が包含される。
【００３８】
包接体、上述の溶媒和物とは対照的に薬物とホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接複合体などの複合体は、本発明の範囲に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も包含される。結果として得られた複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。そのような複合体の概説として、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）を参照されたい。
【００３９】
以下、一般式（Ｉ）の化合物へのすべての言及は、それらの塩、溶媒和物および複合体ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
【００４０】
「本発明の化合物」または「本発明の化合物（複数）」という用語は、他に指示のないかぎり、上に定義した式（Ｉ）の化合物、以下に定義するその多形、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何、および互変異性体を包含する）、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を指す。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。たとえば、それ自体ほとんどまたはまったく薬理学的活性を持たない可能性のある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編）に見出すことができる。
【００４２】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、たとえば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている、当業者に「プロモエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として知られているある特定の部分で置き換えることによって製造することができる。本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、たとえば水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換、および（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、たとえば１つまたは両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置換が包含される。
【００４３】
前述の例および他のプロドラッグ型の例にしたがって、置換する基のさらなる例は、前述の参考文献に見出すことができる。
【００４４】
最後に、式（Ｉ）のある種の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしてそれ自体作用することができる。１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在できる。化合物が、たとえばケトもしくはオキシム基、または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。このことは、一つの化合物が複数の型の異性を示す可能性を示す。複数の型の異性を示す化合物を包含する、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型、ならびに１つまたは複数のそれらの混合物が本発明の範囲に包含される。対イオンが光学活性であるか（たとえばＤ−乳酸塩、またはＬ−リシン）、またはラセミ体である（たとえばＤＬ−酒石酸塩、またはＤＬ−アルギニン）酸付加塩も包含される。個々のエナンチオマーを調製／単離するための通常の技法には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が包含される。
【００４５】
代替的に、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、たとえばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。結果として得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、当業者によく知られている手段によって、ジアステレオマーの１つまたは両方を、対応する純粋なエナンチオマー（複数も可）に変換することができる。
【００４６】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、０から５０％のイソプロパノール、典型的には２から２０％、および０から５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、不斉樹脂においてエナンチオマーに富む形態で得ることができる。溶離液の濃縮によってそれが富んだ混合物を得ることができる。
【００４７】
立体異性体の集合体は、当業者に知られている通常の技法によって分離することができ、たとえば「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００４８】
本発明は、薬学的に許容できるすべての同位標識された式（Ｉ）の化合物であって、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然界に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているものを包含する。本発明の化合物に包含されるのに適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、ならびに、３５Ｓなど硫黄の同位体が包含される。
【００４９】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みが容易であり、検出手段が容易である点から、この目的のために特に有用である。
【００５０】
重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体で置換することによって、より高い代謝安定性、たとえばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大、または必要用量の低減に起因するある種の治療上の利点がもたらされる可能性があり、したがってある状況では好ましい可能性がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
【００５１】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、または以下の実施例および製造法に記載するものと類似の方法によって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、一般に製造することができる。
【００５２】
式（Ｉ）のすべての化合物は、以下に示す一般的な方法に記載の手順によって、または実施例の項および製造法の項に記載の特定の方法によって、またはその慣例的な変法によって製造することができる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するためのこれらの１種または複数の任意の方法、さらにそこに用いられる任意の新規な中間体を包含する。
【００５３】
一般的な合成
本発明の化合物は、この種の化合物を製造するためのよく知られている種々の方法によって製造することができ、たとえば下記の方法ＡからＦに示すとおりである。下記の方法は、式（Ｉ）の化合物の製造を例示するものである。他に指示のないかぎり、下記の方法のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、上に定義したとおりである。下記の一般的合成の出発原料はすべて、市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができ、たとえばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８（４）、６０４〜５；１９８３、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６２（８）、１５４４〜７；１９８４、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１１（１および２）、６３〜７５；２００２、ならびにＣｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、３８（１０）、２８５３〜８；１９９０、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｕｔｚ−Ｆｒｉｅｄｊａｎ Ｔｉｅｔｚｅ, Ｔｈｅｏｐｈｉｌ Ｅｉｃｈｅｒ （Ｕｎｉｖ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ） などであり、それらの開示を参照により本明細書の一部とする。
【００５４】
方法Ａ
これは式（Ｉ）の化合物の製造を例示するものである。
【００５５】
反応スキームＡ
【化２】
0005816883.tif 000003
【００５６】
反応スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、上に定義したとおりである。Ｘ１、Ｘ２ および Ｘ３は、ハロゲン原子であり、Ｘ１に対して好ましくは臭素、またはヨウ素であり、Ｘ２に対して好ましくはフッ素、または塩素であり、Ｘ３に対して好ましくは塩素である。ＰはＮＨの保護基であり、たとえば、ターシャリーブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルであり、好ましくはターシャリーブチルカルボニルである。
【００５７】
工程Ａ１
この工程では、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物を製造する。式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）の化合物は共に市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができる。
【００５８】
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、ならびにスルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなどが包含される。これらの溶媒のなかで、アルコールが好ましく、エタノールがより好ましい。
【００５９】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００６０】
この反応では、反応を促進するために、マイクロ波を用いることができる。マイクロ波を用いる場合、反応温度は約０℃から約１６０℃であってよく、反応時間は約５分から約１２時間で通常充分であろう。
【００６１】
工程Ａ２
この工程では、式（ＩＶ）の化合物のニトロ基を還元することによって、式（Ｖ）の化合物を製造する。
【００６２】
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、芳香族炭化水素、たとえばベンゼンおよびトルエンなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ならびにエステル、たとえば酢酸エチルなどが包含される。これらの溶媒のなかで、メタノールおよびエタノールが好ましい。
【００６３】
この反応は、還元剤の存在下で行われる。用いられる還元剤の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の還元剤を、この反応でも同様に用いることができる。そのような還元剤の例には、水素ガスと触媒、たとえばパラジウム−炭素、白金−硫化炭素、およびラネーニッケルなどとの組み合わせ、鉄と塩化アンモニウムとの組み合わせ、ならびに亜鉛と塩酸との組み合わせが包含される。白金−硫化炭素を用いる場合、水素ガスの圧力は、好ましくは約１気圧から約４気圧の範囲である。これらのなかで、鉄と塩化アンモニウムとの組み合わせが好ましい。
【００６４】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００６５】
工程Ａ３
この工程では、式（ＶＩ）の化合物を用いて式（Ｖ）の化合物をアミド化することによって、式（ＶＩＩ）の化合物を製造する。
【００６６】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、ならびにエステル、たとえば酢酸エチルおよび酢酸メチルなどが包含される。これらの溶媒のなかで、エステルが好ましく、酢酸エチルがより好ましい。この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００６７】
工程Ａ４
この工程では、式（ＶＩＩ）の化合物を環化することによって、所望の式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する。
【００６８】
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、ならびにエステル、たとえば酢酸エチルおよび酢酸メチルなどが包含される。これらの溶媒のなかで、アルコールおよび芳香族炭化水素が好ましく、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、およびトルエンがより好ましい。この反応は、酸または塩基の存在下で行われる。用いられる酸または塩基の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意のものを、この反応でも同様に用いることができる。そのような酸または塩基の例には、酸、たとえば塩酸、硫酸、またはｐ−トルエンスルホン酸など、ならびにアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどが包含される。これらのなかで、ｐ−トルエンスルホン酸および水酸化ナトリウムが好ましい。
【００６９】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００７０】
この反応では、反応を促進するために、マイクロ波を用いることができる。マイクロ波を用いる場合、反応温度は約０℃から約１３０℃であってよく、反応時間は約５分から約１２時間で通常充分であろう。
【００７１】
工程Ａ５
この工程では、パラジウム触媒の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのカップリング反応によって、所望の式（Ｘ）の化合物を製造する。式（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、または方法Ｆによって得ることができる。
【００７２】
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アミン、たとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、エーテルが好ましく、ジオキサンがより好ましい。
【００７３】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００７４】
工程Ａ６
この工程では、式（Ｘ）の化合物を酸化することによって、所望の式（ＸＩ）の化合物を製造する。
【００７５】
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、ならびに芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【００７６】
この反応は、酸化剤の存在下で行われる。用いられる酸化剤の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の酸化剤を、この反応でも同様に用いることができる。そのような酸化剤の例には、高原子価ヨウ素酸化剤、たとえばＮａＩＯ４、もしくは１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン）など、または過酸、たとえばＨ２Ｏ２、ＣＨ３ＣＯＯＯＨ、もしくはｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などが包含される。これらのなかで、ｍＣＰＢＡが好ましい。
【００７７】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００７８】
工程Ａ７
この工程では、式（ＸＩ）の化合物を脱保護によって、所望の式（ＸＩＩ）の化合物を製造する。
典型的なアミノ保護基およびその開裂反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等編のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。
【００７９】
工程Ａ８
この工程では、式（Ｉａ）の化合物は、工程７に記載したように製造される式（ＸＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＩＩ）の化合物または式（ＸＩＸ）の化合物とのカップリング反応によって製造される。これら化合物は両方ともに、市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができる。
【００８０】
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アミン、たとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【００８１】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００８２】
方法Ｂ
これは式（Ｉｂ）の化合物の製造を例示するものである。
【００８３】
反応スキームＢ
【化３】
0005816883.tif 000004
【００８４】
Rcは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。式（ＸＩＩ）の化合物は、工程Ａ７に記載されたように製造できる。
【００８５】
工程Ｂ１
この工程では、式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物と（ＸＶ）を用いたアミド化または（ＸＶＩ）を用いたカップリング反応により製造される。
【００８６】
アミド化
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【００８７】
この反応は、通常および好ましくは、アミンたとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの存在下で行われる。これらのアミンのなかで、トリエチルアミンが好ましい。
【００８８】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００８９】
カップリング反応
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。
【００９０】
適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフランなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなどが包含される。これらの溶媒のなかで、エーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
【００９１】
この反応は縮合剤の存在下行われる。
【００９２】
用いるカップリング試薬の性質に制限されないが、この型の反応に共通に用いられるどんな縮合剤も同じように用いることができる。そのような縮合剤の例としては、アゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類、たとえば、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド等の２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド；ジアリールホスホリルアジド類、たとえばジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；クロロホルメート類、たとえば; エチルクロロホルメート；ホスホリルクロリド類、たとえばジエチルホスホリルクロリド；ホスホロシアニデート類、たとえばジエチルホスホホシアニド(DEPC)；イミダゾール誘導体類、たとえばＮ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；カルボジイミド誘導体類、たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ） および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＡＰＣ）；およびスルホニルクロリド誘導体類、たとえば２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド類、試薬類、たとえば、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド  (HONSu)、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン(HOObt)、 ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ） およびＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール （ＨＯＢｔ）をこの工程で用いることができる。これらのなかで、ＨＢＴＵ が好ましい。
【００９３】
この反応は塩基の存在下行うことができる。用いる塩基の性質に制限されないが、この型の反応に共通に用いられるどんな塩基も同じように用いることができる。
【００９４】
そのような塩基の例としては、アミン類、たとえば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ− メチルピペリジン、、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などである。これらのなかで、 トリエチルアミンが好ましい。
【００９５】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。
【００９６】
しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００９７】
方法Ｃ
これは式（Ｉｃ）の化合物の製造を例示するものである。
【００９８】
反応スキームＣ
【化４】
0005816883.tif 000005
【００９９】
Rcは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。式（ＸＩＩ）の化合物は、工程Ａ７に記載されたように製造できる。
【０１００】
工程Ｃ１
この工程では、式（Ｉｃ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のアミド化により製造される。
【０１０１】
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミドなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【０１０２】
この反応は、通常および好ましくは、アミン、たとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの存在下が効果的である。これらのアミンのなかで、トリエチルアミンが好ましい。
【０１０３】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１０４】
方法Ｄ
これは式（Ｉｄ）の化合物の製造を例示するものである。
【０１０５】
反応スキームＤ
【化５】
0005816883.tif 000006
【０１０６】
工程Ｄ１
この工程では、式（Ｉｄ）の化合物は、工程Ａ７に記載されたように製造される式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩＩ）の化合物または式（ＸＩＸ）の化合物を用いた反応により製造される。これら化合物は両方ともに、市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができる。
【０１０７】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物との反応
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アミン、たとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【０１０８】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１０９】
式（ＸＩＸ）の化合物との反応
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ジオキサンが好ましい。
【０１１０】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約１４０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１１１】
方法Ｅ
これは式（ＸＩＩ）の化合物の製造を例示するものである。
【０１１２】
反応スキームＥ
【化６】
0005816883.tif 000007
【０１１３】
工程Ｅ１
この工程では、式（ＸＸ）の化合物は、工程Ａ７に記載されたように製造される式（ＸＩＩ）の化合物の保護基（Ｐ１）挿入反応により製造される。
【０１１４】
典型的なアミノ保護基およびその形成条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等編のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。これらの保護基のうち、トリフェニルメチル基が好ましい。
【０１１５】
工程Ｅ２
この工程では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、工程Ｅ１に記載したように製造される式（ＸＸ）の化合物と、市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることのできる式（ＸＸＩ）の化合物とのカップリング反応によって製造される。「Ｒ６−Ｌ」で用いられている用語「Ｌ」は、適切な脱離基、たとえばハロゲン、スルホニルエステル、シアニドなどを示す。
【０１１６】
この反応は塩基の存在下行われる。用いる塩基の性質に制限されないが、この型の反応に共通に用いられるどんな塩基も同じように用いることができる。そのような塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化バリウムなど、アルカリ金属水素化物、たとえば水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなど、アルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなど、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなど、強塩基性アミン、たとえば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、およびコリジンなど、アルカリ金属アミド、たとえばリチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなど、アルキルリチウム、たとえばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、およびｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが包含される。これらのなかで、アルカリ金属アミドが好ましく、リチウムジイソプロピルアミドが好ましい。
【０１１７】
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、およびトルエンなど、アミド、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなどが包含される。これらの溶媒のなかで、エーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
【０１１８】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１１９】
工程Ｅ３
この工程では、所望の式（ＸＩＩ）の化合物は、化合物（ＸＩ）の脱保護により製造される。典型的なアミノ保護基およびその形成条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等編のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。これらの保護基のうち、トリフェニルメチル基が好ましい。
【０１２０】
方法Ｆ
これは式（ＩＸ）の化合物の製造を例示するものである。
【０１２１】
反応スキームＦ
【化７】
0005816883.tif 000008
【０１２２】
反応スキームにおいてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、上に定義したとおりである。ＰはＮＨの保護基、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、であり、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルである。Ｌは、脱離基、たとえばハロゲンおよびスルホニルエステルなどである。
【０１２３】
工程Ｆ１
この工程では、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、（Ｌがスルホニルエステルのときは）カップリング反応、または、（Ｌがハロゲンのときは）市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができる式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の置換反応によって製造される。
【０１２４】
カップリング反応（Ｌがスルホニルエステルのとき）
この反応は、通常および好ましくは、スルホニル化試薬、たとえばメタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニル無水物などの存在下が効果的であり、これらの試薬のなかで、メタンスルホニルクロリドが好ましい。
【０１２５】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【０１２６】
この反応は塩基の存在下行われる。用いる塩基の性質に制限されないが、この型の反応に共通に用いられるどんな塩基も同じように用いることができる。そのような塩基の例としては、アミン、たとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、およびコリジンなどが包含される。これらのなかで、トリエチルアミンが好ましい。
【０１２７】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１２８】
置換反応（Ｌがハロゲンのとき）
この反応はハロゲン化試薬の存在下行われる。用いる還元剤の性質に制限されないが、この型の反応に共通に用いられるどんなハロゲン化剤も同じように用いることができる。そのようなハロゲン化剤の例としては、ハロゲン供給源とリン酸試薬の組合せ、たとえば四臭化炭素とトリフェニルホスフィン、四塩化炭素とトリフェニルホスフィン、ヨウ素とトリフェニルホスフィン；臭化水素、ヨウ化水素などのハロゲン化水素などが包含される。これらのなかで、水素ガスと白金−硫化炭素またはヨウ素とトリフェニルホスフィンの組合せが好ましい。
【０１２９】
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、およびトルエンなど、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、トルエンが好ましい。
【０１３０】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１３１】
工程Ｆ２
この工程では、式（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物の置換反応によって製造される。
【０１３２】
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、アミド、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなどが包含される。これらの溶媒のなかで、アミンが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
【０１３３】
この反応は塩基の存在下行われる。用いる塩基の性質に制限されないが、この型の反応に共通に用いられるどんな塩基も同じように用いることができる。そのような塩基の例としては、アルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなど、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなど、強塩基性アミン、たとえば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、およびコリジンなどが包含される。これらのなかで、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
【０１３４】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１３５】
工程Ｆ３
この工程では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物の加水分解反応によって製造される。
【０１３６】
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなどが包含される。
【０１３７】
この反応は塩基の存在下行われる。用いる塩基の性質に制限されないが、この型の反応に共通に用いられるどんな塩基も同じように用いることができる。そのような塩基の例としては、アルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなど、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなど、強塩基性アミン、たとえば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、およびコリジンなどが包含される。これらのなかで、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、炭酸カリウムが好ましい。
【０１３８】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物、および上述の製造法の中間体は、蒸留、再結晶、またはクロマトグラフ精製などの通常の手順によって、単離および精製することができる。医薬的に用いるための本発明の化合物は、結晶質または非晶質の生成物として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、たとえば固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥を用いることができる。医薬的に用いるための本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明による他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（または、それらの任意の組み合わせとして）投与することができる。一般に、医薬的に用いるための本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に医薬組成物または製剤として投与される。本明細書では、「担体」または「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために用いられる。担体または賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに投与形態の性質などの要因に大きく依存するであろう。
【０１４０】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、およびそれらの製造製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物、およびそれらの製造方法は、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出すことができる。
【０１４１】
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を包含することができ、またはそれによって化合物が口から直接血流に入る口腔投与もしくは舌下投与を用いることができる。
【０１４２】
経口投与に適した製剤には、固体製剤、たとえば錠剤、粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ（液体充填ロゼンジを包含する）、咀嚼剤、マルチ粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性フィルムを包含する）、卵形剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー、および液体製剤が包含される。液体製剤には、たとえば懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が包含される。そのような製剤は、軟質または硬質カプセルの充填剤として用いることができ、典型的に、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油などと、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、たとえばサシェから固体を再構成することによっても調製できる。本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）に記載のものなど、速溶性、速崩壊性投与形態で用いることもできる。
【０１４３】
錠剤投与形態の場合、用量に応じて、薬物は投与形態の約１重量％から約８０重量％、より典型的には投与形態の約５重量％から約６０重量％を占めることができる。薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが包含される。一般に、崩壊剤は、投与形態の約１重量％から約２５重量％、好ましくは約５重量％から約２０重量％を占める。錠剤製剤に凝集性を付与するために、一般に結合剤が用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はある種の希釈剤を含有することもでき、たとえばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム・二水和物などである。
【０１４４】
錠剤はまた場合により、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含むことができる。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％から約５重量％を占めることができ、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％から約１重量％を占めることができる。
【０１４５】
錠剤はまた一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は一般に、錠剤の約０．２５重量％から約１０重量％、好ましくは約０．５重量％から約３重量％を占める。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、および味マスキング剤が含まれる。
【０１４６】
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、約０％から約８５％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の潤滑剤を含有する。錠剤のブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。代替として、錠剤のブレンド、またはブレンドの一部を、錠剤化の前に湿式、環式、もしくは溶融顆粒化する、溶融凝固する、または押出し成形することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含むことができ、被覆されていても、被覆されていなくてもよく、カプセル化されていてもよい。
【０１４７】
錠剤の製剤化は「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）に論じられている。
【０１４８】
経口投与用の固体製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が包含される。
【０１４９】
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散体、ならびに浸透および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
【０１５０】
非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、および皮下が包含される。非経口投与に適した装置には、針（マイクロニードルを包含する）注射器、無針注射器、および注入技法が包含される。
【０１５１】
非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくはｐＨ約３から約９）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用例では、それらは、滅菌非水性溶液として、または滅菌発熱物質除去水などの適切なベヒクルと共に用いられる乾燥形としてより適切に製剤化されうる。
【０１５２】
たとえば凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技法を用いて容易に達成することができる。
【０１５３】
非経口溶液の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解促進剤を混ぜ入れるなど、適切な製剤技法の使用によって増大することができる。
【０１５４】
非経口投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が包含される。たとえば本発明の化合物は、活性化合物を調節放出する埋め込みデポー剤として投与するための、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物被覆ステントおよびＰＬＧＡミクロスフェアが包含される。
【０１５５】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚的または経皮的に局所投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、およびミクロエマルションが含まれる。リポソームも用いることができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが包含される。浸透促進剤を混入してもよく、たとえば、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）を参照されたい。
【０１５６】
他の局所投与の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、およびマイクロニードルまたは無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０１５７】
局所投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が包含される。
【０１５８】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、または、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、または、たとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは、微細ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ）、もしくはネブライザからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、鼻腔内または吸入によって投与することもできる。鼻腔内に使用する場合、粉剤は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１５９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザは、活性剤を分散、可溶化、または延長放出するための、たとえばエタノール、水性エタノール、または他の適切な剤、溶媒として噴射剤、および場合により、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。乾燥粉末または懸濁製剤においては使用に先立って、薬物生成物を吸入による送達に適した大きさ（典型的に５ミクロン未満）に微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
【０１６０】
吸入器または注入器で用いるためのカプセル（たとえばゼラチンまたはＨＰＭＣから製造）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは無水であるか、または一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが包含される。
【０１６１】
微細ミストを生成するために電気流体力学を用いるアトマイザで用いるのに適した溶液製剤は、作動当たり約１μｇ〜約２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、作動量は、約１μｌから約１００μｌまで多様であってよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることのできる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１６２】
吸入／鼻腔内投与するための本発明の製剤に、メントールおよびレボメントールなどの適切な香味剤、サッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を添加することができる。吸入／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばポリ（ＤＬ−乳酸グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）を用いて、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が包含される。
【０１６３】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は、典型的に約１から約１００μｇの式（Ｉ）の化合物を含有する計量用量または「１吹き（ｐｕｆｆ）」を投与するように設定される。全日用量は、典型的に約５０μｇから約２０ｍｇの範囲となり、これを単回量で、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
【０１６４】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形態で、直腸または膣内に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜用いることができる。
【０１６５】
直腸／膣内投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が包含される。
【０１６６】
眼内／耳内投与
本発明の化合物は、典型的に等張、ｐＨ調整、滅菌食塩水の微粉化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼内および耳内投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（たとえば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばシリコン）インプラント、ウエハー、レンズ、および粒状または小胞状系、たとえばニオソームまたはリポソームなどが包含される。ポリマー、たとえば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムなどを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混入することができる。そのような製剤はイオン泳動によって送達することもできる。
【０１６７】
眼内／耳内投与用製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が包含される。
【０１６８】
他の技術
本発明の化合物は、前述のいずれかの投与様式で用いるため、それらの溶解性、溶出速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と組み合わせることができる。
【０１６９】
たとえば薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの投与形態および投与経路に有用であることが認められている。包接および非包接複合体の両方を用いることができる。薬物との直接複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的のためにもっとも一般的に用いられるのは、アルファ、ベータ、およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は国際公開第９１／１１１７２号、第９４／０２５１８号、および第９８／５５１４８号に見出すことができる。
【０１７０】
部品キット
たとえば特定の疾患または状態を治療するために、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい可能性があるため、少なくともその１つが本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、それらの組成物の併用投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことも本発明の範囲内である。
【０１７１】
たとえば本発明のキットは、少なくともその１つが本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の個別の医薬組成物、および容器、分割ボトル、または分割ホイル小包などの前記組成物を個別に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に用いられる、よく知られているブリスターパックである。
【０１７２】
本発明のキットは、異なる投与形態、たとえば経口および非経口投与形態を投与する、個別の組成物を異なる投与間隔で投与する、または個別の組成物を量的に相互に調整するのに特に適している。服薬遵守を助けるために、キットは典型的に投与説明書を含み、さらにいわゆる記憶補助手段を備えることができる。
【０１７３】
用量
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の１日当たりの総用量は、当然ながら投与様式に応じて、典型的に約０．０５ｍｇから約１００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇから約５０ｍｇの範囲、より好ましくは約０．５ｍｇから約２０ｍｇの範囲である。たとえば、経口投与は、約１ｍｇから約２０ｍｇの総日用量を要する可能性があるが、静脈内投与は約０．５ｍｇから約１０ｍｇのみを要する可能性がある。この総日用量は、単回用量または分割用量で投与することができる。これらの用量は、体重約６５ｋｇから約７０ｋｇを有する平均的なヒト対象に基づくものである。乳児および高齢者など、その体重がこの範囲外である対象の用量を、医師は容易に決定できるであろう。
【０１７４】
上述のとおり、本発明の化合物は、ＣＢ２アゴニスト活性を示す。本発明のＣＢ２アゴニストは、特に癌、炎症性疾患、免疫調節疾患、および胃腸障害の治療において、別の薬理学的に活性な化合物、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。たとえば、ＣＢ２アゴニスト、特に上に定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、以下から選択された１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または個別に投与することができる。
（ｉ）５−ＨＴ３アンタゴニスト、たとえばドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、およびラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロン、およびインジセトロン、
（ｉｉ）５−ＨＴ４アゴニスト、たとえばテガセロド、モサプリド、シニタプリド、およびオキシトリプタン、
（ｉｉｉ）オピオイド鎮痛剤、たとえばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、Ｍｏｄｕｌｏｎ（登録商標）（リンゴ酸トリメブチン）、Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）（ロペラミド）、およびペンタゾシン、
（ｉｖ）三環系抗うつ剤、たとえばイミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン、およびロフェプラミン、
（ｖ）ソマトスタチン類似体、たとえばオクトレオチド、ＡＮ−２３８、およびＰＴＲ−３１７３、
（ｖｉ）抗コリン作用剤、たとえばジシクロミン、およびヒヨスチアミン、臭化イプラトロピウム、イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、
（ｖｉｉ）緩下剤、たとえばＴｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）、およびＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）、
（ｖｉｉｉ）ファイバー製品、たとえばＭｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）、
（ｉｘ）抗痙攣剤、たとえばメベベリン、
（ｘ）ドーパミンアンタゴニスト、たとえばメトクロプラミド、ドンペリドン、およびレボスルピリド、
（ｘｉ）コリン作用剤、たとえばネオスチグミン、ピロカルピン、カルバコール、
（ｘｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、たとえばアラニジピン、ラシジピン、ファロジピン（ｆａｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン、シルニジピン、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エフォニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、およびファスジル、
（ｘｉｉｉ）Ｃｌチャネル活性化剤、たとえばルビプロストン、
（ｘｉｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえばサートラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、およびデポキセチン（ｄｅｐｏｘｅｔｉｎｅ）、
（ｘｖ）ＧＡＢＡアゴニスト、たとえばガバペンチン、トピラメート、シノラゼパム、クロナゼパム、プロガバイド、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリン、およびエスゾピクロン、
（ｘｖｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、およびＮＫ−１アンタゴニスト、たとえばネパズタント、サレズタント、タルネタント、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタント、および３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
（ｘｖｉｉ）α２アゴニスト、たとえばクロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソール、およびデクスメデトミジン、
（ｘｖｉｉｉ）ベンゾジアゼピンアゴニスト、たとえばジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパム、およびフルトプラゼパム、
（ｘｉｘ）プロスタグランジン類似体、たとえばプロスタグランジン、ミソプロストール、トレプロスチニル、エポプロステノール、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスチル、イブジラスト、およびオザグレル、
（ｘｘ）ヒスタミンＨ３アゴニスト、たとえばＲ−アルファ−メチルヒスタミン、およびＢＰ−２９４、
（ｘｘｉ）抗ガストリン剤、たとえば抗ガストリンワクチン、イトリグルミド、およびＺ−３６０、
（ｘｘｉｉ）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、たとえばメトトレキセート、レフルノミド、ペニシラミン、金チオプロパノールスルホン酸、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、Ｈｙｌａｎ Ｇ−Ｆ ２０、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシクロロキン、およびジアセレイン、
（ｘｘｉｉｉ）腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）調節剤、たとえばエタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ＣＤＰ−８７０、ペグスネルセプト、ＩＳＩＳ−１０４８３８、ＲＤＰ−５８、およびサリドマイド、
（ｘｘｉｖ）インターロイキンベース治療剤、たとえばアナキンラ、アトリズマブ、ＲＧＮ−３０３、デニロイキンディフィトックス、イロデカキン、オプレルベキン、およびメポリズマブ、
（ｘｘｖ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえばピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、フルルビプロフェン、アスピリン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、スリンダク、トルメチン、およびゾメピラク、
（ｘｘｖｉ）選択的ＣＯＸ−２阻害剤、たとえばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、およびＬＡＳ−３４４７５、
（ｘｘｖｉｉ）中枢性鎮痛剤、たとえばトラマドール、およびオキシモルホンＥＲ、
（ｘｘｖｉｉｉ）免疫抑制剤、たとえばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、およびミコフェノレートモフェチル、
（ｘｘｉｘ）多発性硬化症（ＭＳ）治療剤、たとえばインターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、シクロホスファミド、ＭＢＰ−８２９８、ＡＧ−２８４、チプリモチド、ＢＸ−４７１、Ｅ−２００７、組み換えグリア成長因子−２、およびナタリズマブ、
（ｘｘｘ）モノクローナル抗体、たとえばナタリズマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、オマリズマブ、ＴＮＸ−１００、およびＳＧＮ−４０、
（ｘｘｘｉ）インスリン分泌促進剤、たとえばグリブリド、グリピジド、レパグリニド、およびグリメピリド、
（ｘｘｘｉｉ）ビグアニド、たとえばメトホルミン、
（ｘｘｘｉｉｉ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、たとえばアカルボース、ボグリボース、およびミグリトール、
（ｘｘｘｉｖ）ＰＰＡＲγアゴニスト、たとえばピオグリタゾン、およびロシグリタゾン、
（ｘｘｘｖ）抗生物質、たとえばスルファセタミド、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、およびオフロキサシン、
（ｘｘｘｖｉ）細胞接着分子阻害剤、たとえばアリカホルセン、ＭＬＮ−０２、アレファセプト、エファリズマブ、Ｒ−４１１、およびＩＶＬ−７４５、
（ｘｘｘｖｉｉ）抗アレルギー剤、たとえばレボカバスチン、オロパタジン、クロモリン、ロドキサミド、フェニラミン、ケトチフェン、ミゾラスチン、およびエピナスチン、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）眼科用抗ウイルス剤、たとえばアデニンアラビノシド、およびイドクスウリジン、
（ｘｘｘｉｘ）緑内障治療剤、たとえばチモロール、メチプラノロール、カルテロール、ベタキソロール、レボブノロール、ブリモニジン、アイオピジン、ドルゾラミド、エピネフリン、およびジピベフリン、
（ｘｌ）アルキル化抗腫瘍剤、たとえばブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、メクロルエタミン、メルファラン、プロカルバジン、チオテパ、およびウラシルマスタード、
（ｘｌｉ）ニトロソ尿素、たとえばカルムスチン、ルムスチン、およびストレプトゾシン、
（ｘｌｉｉ）代謝拮抗剤、たとえば５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、メトトレキセート、チオグアニン、およびアザチオプリン、
（ｘｌｉｉｉ）抗腫瘍抗生物質、たとえばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、およびミトキサントロン、
（ｘｌｉｖ）抗微小管剤、たとえばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル、
（ｘｌｖ）ビタミン誘導体、たとえばカルシポトリオール、およびタカルシトール、
（ｘｌｖｉ）ロイコトリエンアンタゴニスト、たとえばモンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカスト、
（ｘｌｖｉｉ）β２アゴニスト、たとえばアルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、およびアルフォルモテロール、
（ｘｌｖｉｉｉ）コルチコステロイド、たとえばプレドニゾン、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾン、メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、およびＢＰ−１０１１、
（ｘｌｉｘ）メチルキサンチン、たとえばテオフィリン、アミノフィリン、およびドキソフィリン、
（ｌ）喘息および／またはＣＯＰＤ治療剤、たとえばロフルミラスト、チオトロピウム、イスラパファント、Ｎ−アセチルシステイン、およびα１−抗トリプシン、
（ｌｉ）バニロイド受容体アゴニスト（たとえば、レシニフェラトキシン）、またはアンタゴニスト（たとえば、カプサゼピン）、
（ｌｉｉ）アルファ−２−デルタリガンド、たとえばガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、ならびに
（ｌｉｉｉ）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、たとえばＮ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸など。
【０１７５】
生物学的活性の評価方法：
本発明の化合物のＣＢ２受容体結合親和性、および他の生物学的活性は、以下の手順によって判定される。
【０１７６】
ラットＣＢ２結合
ラット脾臓細胞を、組織調製緩衝液［５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）および２ｍＭ ＥＤＴＡ］に入れ、２５０００ｒｐｍに設定した手持式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００ＣＬ粉砕装置を用いて氷上で３０秒間ホモジナイズし、その後、氷上に１５分間保持した。そのホモジネートを１０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上層液画分を回収し、４００００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。次いで、沈殿ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁した。この懸濁液を、同じようにもう一度遠心分離した。最終沈殿ペレットをＴＭＥ緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ ＢＳＡ）に再懸濁し、少量に小分けし、アッセイまで−８０℃で貯蔵した。小分けした部分は、ＢＣＡ（商標）タンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）を用いたタンパク質濃度の定量に用い、測定はＢＳＡを標準として、Ｗａｌｌａｃ １４２０ ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンタで行った。
【０１７７】
結合実験のために、試験化合物２０μｌを、［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、最終１ｎＭ）２０μｌ、および膜ホモジネート（１μｇタンパク質／管）１６０μｌと共に、３７℃で６０分間インキュベートした。最終濃度で１μＭのＣＰ５５９４０（ＴＯＣＲＩＳ Ｃｏｏｋｓｏｎ Ｉｎｃ）によって、非特異的結合を求めた。Ｕｎｉ−Ｆｉｌｔｅｒセルハーベスタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、５％ＢＳＡを含むＴＭＥ緩衝液中に予め浸漬したＧＦ／Ｂファイバーフィルタを通して真空濾過することによって、すべてのインキュベーション産物を採取した。フィルタを洗浄緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ）で洗浄し、その後、５０℃で３０分間乾燥した。Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、シンチレーションカウントによって放射能を測定した。ラットＣＢ１結合親和性も、ラット全脳を用いて上述と同様の方法で求めた。
【０１７８】
ラットＣＢ１結合親和性もラット全脳を用い上記と同様の方法で決定した。
【０１７９】
ヒトＣＢ２結合
ヒトＣＢ２受容体発現チャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を確立し、コンフルエンス６０〜８０％に増殖させた。集めた細胞ペーストを冷ＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）に懸濁し、２５０００ｒｐｍに設定した手持式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００粉砕装置を用いて氷上で３０秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを１０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上層液画分を回収し、４００００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。次いで、沈殿ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁した。この懸濁液を、同じようにもう一度遠心分離した。最終沈殿ペレットをＴＭＥ緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ ＢＳＡ）に再懸濁し、少量に小分けし、アッセイまで−８０℃で貯蔵した。小分けした部分は、ＢＣＡ（商標）タンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）を用いたタンパク質濃度の定量に用い、測定はＢＳＡを標準として、Ｗａｌｌａｃ １４２０ ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンタで行った。
【０１８０】
結合実験のために、試験化合物溶液２０μｌを、［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、最終１ｎＭ）２０μｌ、および膜ホモジネート（１μｇタンパク質／管）１６０μｌと共に、３７℃で６０分間インキュベートした。最終濃度で１μＭのＣＰ５５９４０（ＴＯＣＲＩＳ Ｃｏｏｋｓｏｎ Ｉｎｃ）を用いて、非特異的結合を求めた。
【０１８１】
Ｕｎｉ−Ｆｉｌｔｅｒセルハーベスタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、５％ＢＳＡを含むＴＭＥ緩衝液中に予め浸漬したＧＦ／Ｂファイバーフィルタを通して真空濾過することによって、すべてのインキュベーション産物を採取した。フィルタを洗浄緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ）で洗浄し、その後、５０℃で３０分間乾燥した。Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、シンチレーションカウントによって放射能を測定した。
【０１８２】
ヒトＣＢ１結合親和性も、ヒトＣＢ１受容体発現チャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞、［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、およびＡＭ２５１（ＴＯＣＲＩＳ Ｃｏｏｋｓｏｎ Ｉｎｃ）を用いて上述と同様の方法で決定した。
【０１８３】
ヒトＣＢ２トランスフェクトＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるアゴニスト誘発ｃＡＭＰ変化
ヒトＣＢ２受容体発現チャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を確立し、１０％透析ＦＢＳを含有するＦ−１２培地にて増殖させた。アッセイ当日に、ＰＢＳ／１ｍＭ ＥＤＴＡを用いて細胞を採取し、遠心分離し、ＰＢＳで洗浄した。細胞ペレットを、アッセイ用緩衝液（Ｆ−１２培地、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ＢＳＡ）に濃度１×１０５細胞／ｍｌで再懸濁した。ＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液から希釈してアゴニストサンプルを調整し、９６ウェルプレートに分配し（５μｌ／ウェル）、次いで細胞懸濁液（１０μｌ／ウェル）をプレートに添加した。室温にて３０分間インキュベーションした後に、ホルスコリンをプレート（５μｌ／ウェル、最終濃度５μＭ）に添加し、３７℃で３０分間反応させた。ｃＡＭＰ−ＸＬ６６５コンジュゲート（１０μｌ／ウェル）を添加し、室温で３０分間インキュベートし、次いで抗ｃＡＭＰ−クリプターゼコンジュゲートを溶解産物に添加した（１０μｌ／各ウェル）。室温でさらに６０分間インキュベートした後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒカウンタで測定を行った（励起３３７ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）。６２０ｎｍと６６５ｎｍにおける各ウェルの蛍光強度の比に基づいてデータ分析を行った。ＥＣ５０およびＥｍａｘ値を求めるために、「シグモイド用量反応」式を用いた。
【０１８４】
ヒトＣＢ１受容体におけるアゴニスト誘発ｃＡＭＰ変化は、ヒトＣＢ１受容体発現チャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を用いて上述と同様の方法で決定した。
【０１８５】
実施例のすべての化合物が、ＣＢ２受容体アゴニスト活性（ＥＣ５０ ＜０．０３ μＭ）を示し、ＣＢ１アゴニスト活性（ＥＣ５０＞２５ μＭ）と比較して優れた選択性を有していた。
【０１８６】
ヒトドフェチリド結合アッセイ
ヒトＨＥＲＧ発現ＨＥＫ２９３Ｓ細胞を施設内で調製し、増殖させた。収集した細胞を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）に懸濁し、全出力に設定した手持式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００粉砕装置を用いて氷上で２０秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを４８０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。その後、ペレットを同じように再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した。最終ペレットを、適量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、少量ずつ小分けし、使用するまで−８０℃で貯蔵した。この膜画分のタンパク質濃度定量には、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）、およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いた。結合アッセイは、３８４ウェルプレートにおいて総量３０μｌで行った。結合活性は、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ カウンタ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）で蛍光分極技術を用いて測定した。１０μＬの被験化合物を１０μＬの蛍光リガンド（Ｃｙ３Ｂで標識した６ｎＭのドフェチィライド誘導体) および１０μＬの膜ホモジネートと室温１２０分間インキュベートした。非特異的な結合は、最終濃度で１０μＭのＥ４０３１によって求めた。
【０１８７】
実施例のすべての化合物が、ヒトドフェチリド結合アッセイで高いＩＣ５０値（実施例５で０．６μＭおよびその他は、３０μＭを超える）を示した。
【０１８８】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性を、Ｓｈｉｙｉｎ Ｙｅｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７６３（１９９７）に記載の方法に従って測定した。
【０１８９】
Ｃａｃｏ−２細胞をフィルターサポート（Ｆａｌｃｏｎ ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間増殖させた。上側（ａｐｉｃａｌ）区画および下側（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）区画の両方から培地を除去し、単層膜を、予め加温した上側用緩衝液０．３ｍｌおよび下側用緩衝液１．０ｍｌと共に、５０サイクル／分、振とう水浴中、３７℃で０．５時間プレインキュベートした。上側用緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ Ｄ−グルコース・一水和物、２０ｍＭ ＭＥＳ生理的緩衝液、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２、および０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）で構成された。下側用緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ Ｄ−グルコース・一水和物、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ生理的緩衝液、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２、および０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）で構成された。プレインキュベーションの終了時に、培地を除去し、試験化合物の緩衝溶液（１０μＭ）を上側区画に添加した。インサートは１時間で新鮮な下側用緩衝液を含有するウェルに移動した。緩衝液中の薬物濃度を、ＬＣ／ＭＳ分析によって測定した。
【０１９０】
流出速度（Ｆ、質量／時間）は、受容側における累積基質発現の勾配から算出し、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は、下記の式から算出した。
【０１９１】
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
式中、ＳＡは輸送表面積（０．３ｃｍ２）、ＶＤは供給側の容量（０．３ｍｌ）、ＭＤはｔ＝０の供給側の薬物総量である。すべてのデータはインサート２つの平均である。単層膜形成状態はルシファーイエロー（Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ）輸送によって判定した。
【０１９２】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、９６ディープウェルプレートにおいて、３７℃で１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬ ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共にインキュベートした。反応混合物を、非Ｐ４５０群とＰ４５０群の２群に分けた。Ｐ４５０群の反応混合物にのみＮＡＤＰＨを添加した。Ｐ４５０群のサンプルの一部分を、０分、１０分、３０分、および６０分の時点で採取したが、ここで０分の時点はＰ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを添加した時間を示す。非Ｐ４５０群のサンプルの一部分を、−１０分および６５分の時点で採取した。採取した一部分を、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。析出したタンパク質を遠心分離機（２０００ｒｐｍ、１５分）で沈降させた。上澄みの化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。
【０１９３】
時間に対する化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数をプロットして、半減期値を得た。各時点を通しての最良適合直線の勾配から代謝速度（ｋ）を得る。下記の式を用いて、これを半減期値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
【０１９４】
ラットにおけるＴＮＢＳ誘発慢性結腸異痛症（アロデニア）
雄ＩＧＳ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット、２４０〜２７０ｇ（７週、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ）を用いる。環境条件は、０７：００時に照明をつけ、１２時間の明／暗サイクル、および飼育温度を２３±２℃に制御する。手術前４日間、ラットをこの条件下で飼育する。各群、６〜８匹のラットを用いる。使用前２４時間、ラットを絶食させる。ラット体重を秤量し、麻酔薬（ケタミン／キシラジン）を投与した後、動物を仰臥位に置く。腹部を剃毛し、１０％ポビドンヨード溶液（イソジン）で消毒する。胸骨部位の皮膚から３ｃｍを切開して、２ｃｍ長の正中開腹を行う。その後、盲腸を見つけ、指で握り、腹腔から取り出して、予め等張食塩水で湿らせたガーゼ上に置く。ＴＮＢＳ（Ｆｌｕｋａ、５０ｍｇ／ｋｇ、３０％ＥｔＯＨ中１．５ｍｌ／ｋｇ）を、近位結腸（盲腸から１ｃｍ）に注射する。擬似群の動物も同じ手術を行うが、ＴＮＢＳは注射しない。注射後、腸を腹腔に戻す。その後、絹糸で筋肉壁を十字縫合２回にて縫合する。皮膚も縫合する。手術から７日後、肛門からバルーン（５ｃｍ長）を挿入し、尾部底部にてカテーテルをテーピング固定して、所定の位置に保持する（バルーンの先端は肛門から５ｃｍ）。バルーン拡張による評価のため、動物をケージに拘束せずに、ケージに１匹ずつ置く。５ｍｍＨｇ間隔の増幅ステップで０から７０ｍｍＨｇ、各加圧拡張ステップを３０秒継続して、バルーンを徐々に加圧拡張させる。結腸部位におけるバルーン拡張の各サイクルは標準バロスタット（Ｇ＆Ｊ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｉｎｃ．ＣＡＮＡＤＡ）によって制御する。疼痛閾値は、初回の腹部収縮を生じる圧力とする。腹部収縮は、後肢を内転させて斜筋を繰り返し収縮する、または猫背の姿勢をする、または下腹部を床に押しつける行動の後に誘発される（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ Ｕ等、（１９９８）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２４６：７３〜７６）。ラットの結腸痛覚閾値を求めるために、化合物投与前に、１０分以上の間隔をあけ、同じ動物で２サイクルのバルーン拡張を行う。１回目の拡張は、ラットを結腸拡張に慣れさせるために行う。２回目の拡張で化合物投与前痛覚閾値を求める。結腸痛覚閾値に対する試験化合物の影響を、投与後Ｘ分に調べる。必要であれば、試験化合物による影響の経時変化を、異なる時点で調べることもできる。
【０１９５】
処置群の分布は以下のとおりである。
【表１】
0005816883.tif 000009
【０１９６】
データは、各群において腹部収縮を誘発するのに要する平均圧力閾値（ｍｍＨｇ）として表す（縦棒は第１および第３四分位圧力閾値を表す）。データは、クラスカル・ワリス検定、続いてマン・ホイットニーのＵ検定を用いて分析する。
【実施例】
【０１９７】
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、実施例において他に記述のないかぎり、すべての試薬は市販されており、すべての操作は室温または周囲温度、すなわち約１８〜２５℃の範囲で行った。溶媒の蒸発は、約６０℃までの浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行った。反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）でモニターしたが、反応時間は例示のために示されるだけである。融点（ｍ．ｐ．）は非補正で示す（多型により異なる融点となる可能性がある）。単離されたすべての化合物の構造および純度は、以下の技法の少なくとも１つ、ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋ シリカゲル６０Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート、またはＭｅｒｃｋ ＮＨ２Ｆ２５４ＳプレコートＨＰＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、または微量分析によって確認した。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）、またはＦｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＤＵ３０５０（Ａｍｉｎｏ Ｔｙｐｅ、３０〜５０μｍ）またはＢｉｏｔａｇｅ ｓｉｌｉｃａ （３２−６３ ｍｍ, ＫＰ−Ｓｉｌ）またはＢｉｏｔａｇｅ  ａｍｉｎｏ  ｂｏｕｎｄｅｄ  ｓｉｌｉｃａ（３５−７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）を用いて行った。超音波反応で使用されたマイクロ波装置は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製Ｅｍｒｙｓ  ｏｐｔｉｍｚｅかＢｉｏｔａｇｅ社製のＩｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）：Ｓｉｘｔｙである。ＨＰＬＣを用いる化合物の精製は、次の装置と条件（以下、プロセスＡと略す）で実施した。
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ−ｔｒｉｇｇｅｒ  ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，１９×５０ｍｍ，５μｍ  ｐａｒｔｉｃｌｅ、
方法Ａ：メタノールまたはアセトニトリル／０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液、
方法Ｂ：メタノールまたはアセトニトリル／０．０１％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液。
上記精製装置Ａを用いた精製法での化合物の化学純度確認は以下の装置と条件で実施した。
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐａｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ  ｏｎ  ＴＵＶ  検出器  および  ＺＱ  質量分析計、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｃ１８，  ２．１×５０ｍｍ，  １．７μｍ  ｐａｒｔｉｃｌｅ、ＵＶ検出：２１０ｎｍ、
ＭＳ検出：ＥＳＩ  ポジモード、メソッド名：ＱＣ＿ｎｅｕｔｒａｌ＿ｆｕｌｌ＿１ｐｔ５ｍｉｎ、
条件：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、
勾配：５％（０−０．１分）、５−９５％（０．１−０．８分）、９５％（０．８−１分）、
カラム温度：６０℃、流速：１．０ｍＬ／分、分析時間：１．５分。
ＨＰＬＣを用いる精製は、次の装置と条件（以下、プロセスＢと略す）で実施することもできる。
装置：ＵＶ−ｔｒｉｇｇｅｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、
カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８．５μｍ、１９×５０ｍｍもしくは３０×５０ｍｍ
検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ、
条件：アセトニトリル／０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液、または、アセトニトリル／０．０１％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液を用いて、室温で流速２０ｍＬ／分（１９×５０ｍｍ）または４０ｍＬ／分（３０×５０ｍｍ）。
低分解能マススペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計、またはＡｕｔｏｍａｓｓ １２０（ＪＥＯＬ）または GC-MS Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ６８９０ＧＣ/５７９３ＭＳＤで得た。
低分解能マススペクトルデーター（ＥＳＩ）は、次の装置と条件で得た。
装置：ＺＱかＺＭＤマススペクトロメーターとＵＶ検出器付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ粒子、
勾配：４−９６％（０−２分）、９６％（２−４分）、流速；０．５ｍＬ／分、
ＵＶ検出：２５４ｎｍ、ＭＳ検出：ＥＳＩ  ポジ／ネガモード
溶離液：アセトニトリル／約０．０１％（ｖ／ｖ）ギ酸アンモニウム水溶液（Ｎｅｕｔｒａｌ  ｆｕｌｌ  ｒａｎｇｅ）、アセトニトリル／０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液（Ａｃｉｄｉｃ  ｆｕｌｌ  ｒａｎｇｅ）、アセトニトリル／０．０１％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液（Ｂａｓｉｃ  ｆｕｌｌ  ｒａｎｇｅ）。
ＮＭＲデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用いて２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ  ２７０分光計）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）で示した。使用する慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝幅広などである。
ＩＲスペクトルは、島津赤外分光計（ＩＲ−４７０）で測定した。旋光度は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０デジタル偏光計（Ｊａｐａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を用いて測定した。化学的記号は通常の意味、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）を有する。
【実施例１】
【０１９８】
３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化８】
0005816883.tif 000010
【０１９９】
工程Ａ
２−（５−ブロモ−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【化９】
0005816883.tif 000011
【０２００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２．０８ ｇ，２３．６ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン−（２．５６ ｍＬ，１８．２ ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３０ ｍＬ）に溶解した。その溶液に ４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４．００ ｇ，１８．２ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は７５oCで１４ 時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、分離した。水層は酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。
【０２０１】
残渣はテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶解した。その溶液にトリフルオロ酢酸（１．５４ ｍＬ，２０．０ ｍｍｏｌ）および５％白金カーボン１２８型ぺースト（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ， ２６２ ｍｇ）を加えた。混合物は水素下、３．５から４．５気圧で３時間攪拌した。触媒はセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。
【０２０２】
残渣はジクロロメタン（４０ ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に０℃でトリエチルアミン（５．１１ ｍＬ，３６．４ ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（２．４５ ｇ，１８．２ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液を加えた。３０分室温で攪拌後，反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、混合物を分離した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。
【０２０３】
得られた生成物を２つの部分に分けた。それぞれの部分はエタノール（１８ ｍＬ）に溶解し、８ ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液（３．４ ｍＬ）を加えた。混合物は１３０℃で１時間マイクロ波の下で攪拌した。２つの反応混合物を合わせた後、混合物を真空で濃縮した。残渣は水と酢酸エチルで希釈し、分離した。有機層は水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（４．１９ ｇ， ６８％）を得た。
【０２０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３８  ［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋，  ３４０  ［Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２０５】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート
【化１０】
0005816883.tif 000012
【０２０６】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３．３５ ｇ，１９．３ ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ ｍＬ）溶液にイミダゾール（３．９５ ｇ，５８．０ ｍｍｏｌ）、 トリフェニルホスフィン（１０．１ ｇ，３８．７ ｍｍｏｌ）およびヨウ素（７．３６ ｇ，２９．０ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、その後炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）に加えた。過剰のトリフェニルホスフィンは、ヨウ素をヨウ素の色が 有機層で維持されるまで加えて分解させた。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝９：１から１：１）で精製し、表題化合物（５．４２ ｇ， ９９％）を透明な油として得た。
【０２０７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０８】
工程Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アセチルチオ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１１】
0005816883.tif 000013
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（工程Ｂ，２．０５ ｇ，７．２４ ｍｍｏｌ）， 炭酸セシウム（４．７２ ｇ，１４．５ ｍｍｏｌ）、チオ酢酸（１．１０ ｇ，１４．５ ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）の混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２００ ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（８０ ｍＬ x ３）および食塩水（５０ ｍＬ）で洗い、その後硫酸マグネシウムで乾燥した。
【０２１０】
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（１．６４ｇ，９８％）を橙色油として得た。
【０２１１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
工程Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレート
【化１２】
0005816883.tif 000014
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アセチルチオ）アゼチジン−１−カルボキシレート（工程Ｃ，７００ ｍｇ， ３．０３ ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ ｍＬ）および炭酸カリウム（８３６ ｍｇ，６．０５ ｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物に２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶液を酸性化（ｐＨ＜４）した。得られた溶液をジエチルエーテル（３０ ｍＬ x ２）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ ｍＬ x ２）および食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物（５８１ ｍｇ） をさらなる精製をすることなく用いた。
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：４．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２１５】
工程Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルチオ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１３】
0005816883.tif 000015
【０２１６】
２−（５−ブロモ−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（工程Ａ， ３３８ ｍｇ，１．００ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレート（工程Ｄ， ２４６ ｍｇ，１．３０ ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８．９ ｍｇ，０．０５００ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２．３ ｍｇ，０．０２５０ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６２ μＬ，１．５０ ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（４ ｍＬ）中、１６０℃で１ 時間 マイクロ波の下で攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をアミンゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル， 濃度勾配）で精製し、表題化合物（４４２ ｍｇ，９９％）を黄色油として得た。
【０２１７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．２１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．０２−３．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２１８】
工程Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４】
0005816883.tif 000016
【０２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルチオ）アゼチジン−１−カルボキシレート（工程Ｅ， ４４２ ｍｇ， ０．９９０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ ｍＬ）に、０℃ で、トリフルオロ酢酸（３８１ μＬ， ４．９５ ｍｍｏｌ）および ７０％ ｍ−クロロ過安息香酸（４７８ ｍｇ，２．０８ ｍｍｏｌ）を加えた。１４ 時間攪拌後、反応をジメチルスルホキシド（０．２ ｍＬ）で停止した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をアミンゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（２９７ ｍｇ，６３％）を非晶質として得た。
【０２２０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０９−３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２２１】
工程Ｇ
３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド・フマル酸塩
【化１５】
0005816883.tif 000017
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル− ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（工程Ｆ，２９７ ｍｇ，０．６２０ ｍｍｏｌ）のメタノール（６ ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（６３４ μＬ， ４．９６ ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間撹拌後、混合物を真空で濃縮した。
【０２２３】
残渣をジクロロメタン（６ ｍＬ）で希釈し、混合物にトリエチルアミン（４３６ μＬ，３．１０ ｍｍｏｌ） およびイソシアン酸トリメチルシリル（２５２ μＬ，１．８６ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２０ 分攪拌後、反応をメタノール（１ ｍＬ）で停止し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール，濃度勾配）で精製し、表題化合物（２０２ ｍｇ，７７％）を非晶質として得た。
【０２２４】
得られた尿素体をメタノール（２ ｍＬ）に溶解し、その溶液にフマル酸（６１ ｍｇ，０．５２７ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空で濃縮した。エタノール（８ ｍＬ）およびメタノール（１ ｍＬ）から再結晶し、表題化合物（１．５フマル酸塩，１６５ ｍｇ）を得た。
【０２２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．０６  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．４５−４．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【実施例２】
【０２２６】
３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化１６】
0005816883.tif 000018
【０２２７】
工程Ａ
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール
【化１７】
0005816883.tif 000019
【０２２８】
水素化アルミニウムリチウム（６．０８ ｇ，１６０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、アセトンシアノヒドリン（７．３２ ｍＬ，８０．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ） 溶液を１５分かけて加えた。４時間加熱還流後、混合物を０℃に冷却した。反応を硫酸ナトリウム・十水和物およびフッ化カリウムで停止した。３５℃で３０分攪拌後、混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を真空で濃縮し、表題化合物（３．９８ ｇ，５６％）を油として得た。
【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：２．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＯＨおよびＮＨ２のピークは観察されなかった。
【０２３０】
工程Ｂ
１−（５−ブロモ−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１８】
0005816883.tif 000020
【０２３１】
表題化合物は、実施例１の工程Ａに記載された手順に従いＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（工程Ａ）を用いて製造した。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：７．８５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ９Ｈ）．ＯＨのピークは観測されなかった。
【０２３３】
工程Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル− ３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１９】
0005816883.tif 000021
【０２３４】
１−（５−ブロモ−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（工程Ｂ， ２９６ ｍｇ，０．８７１ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレート（実施例の１工程Ｄ，２１４ ｍｇ，１．１３ ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５．２ ｍｇ，０．０４３６ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９．９ ｍｇ，０．０２１８ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２８ μＬ，１．３１ ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（４ ｍＬ）中、１６０℃で１時間マイクロ波の下で攪拌した。混合物を真空で濃縮した。
【０２３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３６】
得られたスルフィドのメタノール（９ ｍＬ）溶液に３０％過酸化水素水溶液（２６７μＬ，８．７１ ｍｍｏｌ）および タングステン酸ナトリウム・二水和物（１４．４ ｍｇ，０．０４３６ ｍｍｏｌ） を室温で加えた。１６時間撹拌後、ジメチルスルホキシド（１ ｍＬ）を混合物に加え反応を停止した。１０分後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（４０８ ｍｇ，９８％）を非晶質として得た。
【０２３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｓ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２３８】
工程Ｄ
３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化２０】
0005816883.tif 000022
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（工程Ｃ，４０８ ｍｇ，０．８５１ ｍｍｏｌ）のメタノール（９ ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（５４４ μＬ， ４．２５ ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間撹拌後、混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（９ ｍＬ）で希釈し、混合物にトリエチルアミン（５９８ μＬ，４．２５ ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸トリメチルシリル（３４５ μＬ，２．５５ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２０分攪拌後、反応をメタノール（１ ｍＬ）で停止し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色固体（２９５ ｍｇ）を得た。その固体にエタノール（１．５ ｍＬ） および酢酸エチル（１．５ ｍＬ）を加え、その懸濁液を６５℃で１５分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、固体をろ過し、表題化合物（１７７ ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．０１  （ｍ，  ７Ｈ）  ，  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【実施例３】
【０２４１】
３−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化２１】
0005816883.tif 000023
【０２４２】
工程Ａ
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２２】
0005816883.tif 000024
【０２４３】
シクロプロピルアミン（１．８１ ｇ，２５．５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．１１ ｍＬ， ３６．４ ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ ｍＬ）に溶解した。次いでその溶液にエタノール（５ ｍＬ）中の ４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４．００ ｇ，１８．２ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。加熱還流２時間後、混合物を真空で濃縮した。
【０２４４】
残渣を酢酸エチルで希釈し、その溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。
【０２４５】
残渣をテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶解した。その溶液に５％白金カーボン１２８型ぺースト（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ， ２４７ ｍｇ）を加え、混合物を水素下、３．５から４．５気圧で４時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空で濃縮した。
【０２４６】
残渣をジクロロメタン（４０ ｍＬ）に溶解した。その溶液に０℃でトリエチルアミン（５．１１ ｍＬ， ３６．４ ｍｍｏｌ）を加え、次いでジクロロメタン（１０ ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（２．４５ ｇ， １８．２ ｍｍｏｌ）を加えた。３０分室温で攪拌後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。
【０２４７】
得られた生成物を３つの部分に分けた。それぞれの部分をエタノール（１８ ｍＬ）に溶解し、８ ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム溶液（２．３ ｍＬ）を加えた。混合物を１３０℃で１時間、マイクロ波の下で撹拌した。３つの反応混合物を合わせ、全体を真空下濃縮した。残渣を水およびジクロロメタンで希釈し、分離した。有機層は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（３．９５ ｇ，６８％）を固体として得た。
【０２４８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２１  ［Ｍ（７９Ｂｒ）］＋，  ３２３  ［Ｍ（８１Ｂｒ）］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２２−１．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６５−０．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４０−０．３２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２４９】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル− ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２３】
0005816883.tif 000025
【０２５０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（３．００ ｇ，１４．９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）溶液にN−メチルモルホリン（１．８０ ｍＬ，１６．４ ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（２．１３ ｍＬ，１６．４ ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０分で撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、フィルターケーキをテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）で洗浄した。ろ液を０℃に冷やし、水素化ホウ素ナトリウム（０．８４６ ｇ，２２．４ ｍｍｏｌ）の水溶液（２ ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。混合物を酢酸エチル（５５ ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を真空で濃縮した。粗生成物（２．７９ ｇ）を精製することなしに次の工程に用いた。
【０２５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５２】
工程Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アセチルチオメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２４】
0005816883.tif 000026
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート−（２．７９ ｇ， １４．９ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１４ ｍＬ，２２．４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリドのジクロロメタン（１ ｍＬ）溶液を０℃で加えた。３０分室温で撹拌後、反応を炭酸水素ナトリウム水溶液で停止した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物（３．２４ ｇ）を黄色油として得た。
【０２５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５５】
得られた生成物（３．２４ ｇ）、チオ酢酸（３．３２ ｇ，３０．５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１９ｇ， １５．９ ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（２．１６ ｇ，７２％）を得た。
【０２５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５７】
工程Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メルカプトメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート.
【化２５】
0005816883.tif 000027
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アセチルチオメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート−（工程Ｃ， １．００ ｇ， ４．０８ ｍｍｏｌ）メタノール（６ ｍＬ）および炭酸カリウム（１．１２ｇ，８．１５ ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃窒素雰囲気下２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に窒素雰囲気下２ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えて、酸性化（ｐＨ＜４）した。得られた溶液をジエチルエーテル（２０ ｍＬ x ２）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ ｍＬ）および食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。得られた粗生成物（７９０ ｍｇ）はさらなる精製をすることなしに次の工程に使用した。
【０２５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋，  ２０２（Ｍ−Ｈ）−．
【０２６０】
工程Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化２６】
0005816883.tif 000028
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（スルファニルメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート−（１．０１ ｇ，３．１３ ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（０．７８９ ｇ，３．８８ ｍｍｏｌ）， Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８２０ ｍＬ， ４．６９ ｍｍｏｌ）、キサントホス（９１．０ ｍｇ，０．１５６ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７２．０ ｍｇ，０．０７８ ｍｍｏｌ） の混合物および１，４−ジオキサン（１０ ｍＬ）を１３５℃で１７時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を真空で濃縮した。残渣を精製することなしに次の工程に用いた。
【０２６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
得られたスルフィドのメタノール（１０ ｍＬ）溶液に３０％過酸化水素水溶液（３．２０ ｍＬ，３１．３ ｍｍｏｌ）およびタングステン酸ナトリウム・ニ水和物（５２．０ ｍｇ，０．１５７ ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を６時間撹拌した。ジメチルスルホキシド（１ ｍＬ）を混合物に加え反応を停止した。１５分後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝９：１から酢酸エチルのみ）で精製し、表題化合物（１．４８ ｇ，９９％）を非晶質として得た。
【０２６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
工程Ｆ
５−（アゼチジン−３−イルメチルスルホニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２７】
0005816883.tif 000029
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（工程Ｅ，１．４８ ｇ，３．１１ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（１．３５ ｇ，１２．４ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、表題化合物（１．２６ ｇ）を非晶質として得た。
【０２６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６８】
工程Ｇ
３−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化２８】
0005816883.tif 000030
【０２６９】
５−（アゼチジン−３−イルメチルスルホニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（工程Ｆ，３５０ ｍｇ，０．７８０ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９５ μＬ， ２．８１ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ ｍＬ）溶液にイソシアン酸トリメチルシリル（１６２ μＬ，１．０２ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ ｍＬ）で抽出し、水（３０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール＝１００：１から１００：８）で精製し、表題化合物（１９８ ｍｇ，６１％）を得た。
【０２７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋，  ４１７（Ｍ−Ｈ）−．
【０２７１】
生成物を酢酸エチル（３ｍＬ）エタノール（０．５ｍＬ）およびヘキサン（１ｍＬ）から再結晶し、表題化合物（１２９ ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３２−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６９−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４３−０．３７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【実施例４】
【０２７３】
１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２９】
0005816883.tif 000031
【０２７４】
工程Ａ
１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３０】
0005816883.tif 000032
【０２７５】
５−（アゼチジン−３−イルメチルスルホニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例３の工程Ｆ， ３５０ ｍｇ，０．７８０ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９５ μＬ，２．８１ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（６７．０ μＬ，０．８１９ ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（１５ ｍＬ）および 水（３０ ｍＬ）で抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール＝１００：０から１００：６）で精製した。得られた生成物をエタノール（６ ｍＬ）−酢酸エチル（１ ｍＬ）から再結晶し、表題化合物（２１２ ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝８．０，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６９−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４３−０．３７（ｍ，  ２Ｈ）．
【実施例５】
【０２７７】
１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−５−（（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３１】
0005816883.tif 000033
【０２７８】
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アセチルチオメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２】
0005816883.tif 000034
【０２７９】
表題化合物は、実施例３の工程Ｃにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて製造した。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：４．１５−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２８１】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３３】
0005816883.tif 000035
【０２８２】
表題化合物は、実施例３の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−（アセチルチオメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：４．２１−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７−１．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２５−１．０３  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２８３】
工程Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３４】
0005816883.tif 000036
【０２８４】
表題化合物は、実施例２の工程Ｃにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例３の工程Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（工程Ｂ）を用いて製造した。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）+.
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２８−１．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６７−０．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４２−０．３７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２８６】
工程Ｄ
１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−５−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３５】
0005816883.tif 000037
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（工程Ｃ， １．３９ ｇ， ２．７６ ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（１．４１ ｍＬ，１１．０ ｍｍｏｌ）を加えた。１８ 時間撹拌後、混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。水層は酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物（８０９ ｍｇ，７３％）を非晶質として得た。
【０２８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８９】
工程Ｅ
１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−５−（（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３６】
0005816883.tif 000038
【０２９０】
１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−５−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（工程Ｄ，２５ ｍｇ，０．０６２ ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン・塩酸塩（１９ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ μＬ，０．２５ ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール中、１５０℃ マイクロ波の下で３時間撹拌した。 溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、分離した。水層を酢酸エチル（３ ｍＬ x ２）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムカラムでろ過した。ろ液を真空で濃縮した。残渣を分取−ＬＣ−ＭＳ（"プロセスＡ"）で精製した。
【０２９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６】
【０２９２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３７】
0005816883.tif 000039
【０２９３】
工程Ａ
５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３８】
0005816883.tif 000040
【０２９４】
シクロプロピルメチルアミン（１．８１ ｇ，２５．５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．１１ ｍＬ，３６．４ ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ ｍＬ）に溶解した。次にその溶液に４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４．００ ｇ，１８．２ ｍｍｏｌ）のエタノール（５ ｍＬ）を室温で加えた。加熱還流１５ 時間、混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。
【０２９５】
残渣をテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶解した。その溶液に５％白金カーボン１２８型ぺースト（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ， ２４７ ｍｇ）を加え、混合物を水素下３．５から４．５気圧で４時間撹拌した。混合物はセライトを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。
【０２９６】
残渣をジクロロメタン（４０ ｍＬ）に溶解した。その溶液に０℃でトリエチルアミン（５．１１ ｍＬ，３６．４ ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化ピバロイル（２．２４ ｍＬ，１８．２ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液を加えた。３０分室温で撹拌後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、分離した。水層はジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。
【０２９７】
残渣をアセトニトリル（５０ ｍＬ）に溶解し、１２ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（１０ ｍＬ）を加えた。混合物を９５℃、２２時間撹拌した。混合物を６ ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、アセトニトリルを真空で留去した。残渣をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（４．５０ ｇ，８１％）を紫油として得た。
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２１−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７２−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５１−０．４４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２９９】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
0005816883.tif 000041
【０３００】
表題化合物は、実施例２の工程Ｃにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（工程Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５の工程Ｂ）を用いて製造した。
【０３０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２８−１．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７６−０．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５６−０．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３０２】
工程Ｃ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール・二塩酸塩
【化４０】
0005816883.tif 000042
【０３０３】
表題化合物は、実施例３の工程Ｆにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（工程Ｂ）を用いて製造した。
【０３０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０５】
工程Ｄ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４１】
0005816883.tif 000043
【０３０６】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール・二塩酸塩（工程Ｃ，３０ ｍｇ，０．０６５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５５ μＬ，０．３９ ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１５ μＬ，０．２０ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１ 時間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（４ ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ ｍＬ）で分離した。有機層を硫酸マグネシウムカラムを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取−ＬＣ−ＭＳ（"プロセスＡ"）で精製した。
【０３０７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７】
【０３０８】
５−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４２】
0005816883.tif 000044
【０３０９】
工程Ａ
５−ブロモ−２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４３】
0005816883.tif 000045
【０３１０】
２−（トリフルオロメトキシ）エタンアミン・塩酸塩（３．９１ ｇ，２３．６ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５６ ｍＬ，１８．２ ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ ｍＬ） に室温で溶解した。
次いで４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４．００ ｇ，１８．２ ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。混合物を７５oC 、１４時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出し、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。
【０３１１】
残渣をテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶解し、その溶液に５％白金カーボン１２８型ぺースト（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ，２６２ ｍｇ）を加えた。混合物を３．５から４．５気圧で３時間撹拌した。触媒はセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。
【０３１２】
残渣をジクロロメタン（４０ ｍＬ）に溶解した。その溶液に０℃ でトリエチルアミン（５．１１ ｍＬ，３６．４ ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロロド（２．４５ ｇ，１８．２ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液を加えた。３０分室温で攪拌後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、混合物を分離した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。
【０３１３】
残渣をトルエン（１５０ ｍＬ）に溶解し、その混合物にp−トルエンスルホン酸・水和物（４．１５ ｇ， ２１．８ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間加熱還流し、水を共沸除去した。混合物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、その溶液を２ ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液で塩基化した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル， 濃度勾配）で精製し、表題化合物（４．１４ ｇ，６０％）を黄色固体として得た。
【０３１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）；３７９［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋，３８１  ［Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３１５】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルチオ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化４４】
0005816883.tif 000046
【０３１６】
５−ブロモ−２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（工程Ａ，２６５ ｍｇ，０．７００ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレート−（実施例１の工程Ｄ，１８９ ｍｇ，０．９９９ ｍｍｏｌ）， キサントホス（２０．２ ｍｇ，０．０３５０ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６．０ ｍｇ，０．０１７５ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４５ μＬ，１．４０ ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（４ ｍＬ）中、１６０℃で１時間マイクロ波の下で攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（２７８ ｍｇ，８１％）を得た。
【０３１７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１８】
工程Ｃ
５−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４５】
0005816883.tif 000047
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルチオ）アゼチジン−１−カルボキシレート（工程Ｂ，２７８ ｍｇ，約０．５７０ ｍｍｏｌ）のメタノール（４ ｍＬ）溶液に３０％過酸化水素水溶液（１７５ μＬ，５．７０ ｍｍｏｌ）およびタングステン酸ナトリウム・ニ水和物（９．４０ ｍｇ，０．０２８５ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４時間攪拌後、ジメチルスルホキシド（１ ｍＬ）を混合物に加え、反応を停止した。１０分後、混合物を真空で濃縮した。
【０３２０】
残渣をメタノール（４ ｍＬ）で希釈し、クロロトリメチルシラン（１．４６ ｍＬ）を加えた。２時間室温で撹拌後、混合物を真空で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．４％ アンモニア水−アセトニトリル＝９６：４から４：９６）で精製し、表題化合物（６７．０ ｍｇ，２８％）を白色結晶として得た。
【０３２１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．１３（ｍ，  ５Ｈ），  ３．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＮＨのピークは観測されなかった。
【０３２２】
工程Ｄ
５−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４６】
0005816883.tif 000048
【０３２３】
表題化合物は、実施例６の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール・二塩酸塩の代わりに５−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（工程Ｃ）を用いて製造した。
【０３２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８】
【０３２５】
３−（２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化４７】
0005816883.tif 000049
【０３２６】
工程Ａ
３−（２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化４８】
0005816883.tif 000050
【０３２７】
表題化合物は、実施例６の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、５−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例７の工程Ｃ）および、メタンスルホニルクロリドの代わりにイソシアン酸トリメチルシリルを用いて製造した。
【０３２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９】
【０３２９】
１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化４９】
0005816883.tif 000051
【０３３０】
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５０】
0005816883.tif 000052
【０３３１】
表題化合物は、実施例３の工程Ｃにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを用いて製造した。
【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：３．８８−３．８３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝  １３．２，  １０．３，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．４０  （２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３３３】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−スルファニルピペリジン−１−カルボキシレート
【化５１】
0005816883.tif 000053
【０３３４】
表題化合物は、実施例３の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アセチルチオメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−（アセチルスルファニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（工程Ａ）を用いて製造した。
【０３３５】
工程Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５２】
0005816883.tif 000054
【０３３６】
表題化合物は、実施例２の工程Ｃにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレート（工程Ｂ）を用いて製造した。
【０３３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９−４．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１３−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２６−１．１６  （ｍ，  ３Ｈ），    １．１１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．７１−０．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４７−０．３５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３３８】
工程Ｄ
１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−５−（ピペリジン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化５３】
0005816883.tif 000055
【０３３９】
表題化合物は、実施例５の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート−（工程Ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて製造した。
【０３４０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６９−０．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４３−０．３７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３４１】
工程Ｅ
１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−５−（１−トリチルピペリジン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化５４】
0005816883.tif 000056
【０３４２】
１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−５−（ピペリジン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（工程Ｄ，１．３１ ｇ，３．３６ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４５ μＬ，６．７３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ ｍＬ）溶液にトリフェニルメチルクロリド（１．２２ ｇ，４．３７ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１４ 時間攪拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。  沈殿物をジエチルエーテルおよびヘキサン（１：１）の混合物で洗浄し、表題化合物（１．９９ ｇ，９４％）を白色結晶として得た。
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６６−０．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４３−０．３４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３４４】
工程Ｆ
（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）−１−トリチルピペリジン−４−イル）メタノール
【化５５】
0005816883.tif 000057
【０３４５】
１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−５−（１−トリチルピペリジン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（工程Ｅ，２．０５ ｇ，３．２４ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ ｍＬ）溶液に−６０℃でリチウムジイソプロピルアミド（１．８ ｍｏｌ／Ｌ ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液，２．３４ ｍＬ，４．２２ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０ 分以上かけて−４０℃に温めた後、４０分同じ温度で攪拌し、テトラヒドロフラン（３ ｍＬ）中のシアノギ酸メチル（８２８ ｍｇ，９．７３ ｍｍｏｌ）をその混合物に加えた。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応を水で停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物および出発物質４：１の混合物（２．１５ ｇ）を得た。
【０３４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４７】
水素化リチウムアルミニウム（３１７ ｍｇ，９．３５ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）懸濁液にテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）中の得られた混合物（２．１５ ｇ）を０℃で加えた。１ 時間後、反応を硫酸ナトリウム・十水和物およびフッ化カリウムで停止した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン− 酢酸エチル， 濃度勾配）で精製し、表題化合物（１．４３ ｇ， ６９％）を固体として得た。
【０３４８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．０８  （ｍ，  １５Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９−２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６８−０．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４３−０．３７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３４９】
工程Ｇ
（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール
【化５６】
0005816883.tif 000058
【０３５０】
（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）−１−トリチルピペリジン−４−イル）メタノール（工程Ｆ，３００ ｍｇ，０．４５３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加えた。２０分後、混合物を真空で濃縮し、残渣をメタノールで希釈し、その溶液を強陽イオン交換カラム（ＳＣＸと略す）に通してろ過した。そのカラムを１ ｍｏｌ／Ｌ アンモニアメタノールで洗浄し、生成物を洗い出した。ろ液を真空で濃縮し、表題化合物（２００ ｍｇ，定量的収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）+.
【０３５１】
行程Ｈ
１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化５７】
0005816883.tif 000059
【０３５２】
表題化合物は、実施例６の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール（工程Ｇ）および、メタンスルホニルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いて製造した。
【０３５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０】
【０３５４】
（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール
【化５８】
0005816883.tif 000060
【０３５５】
工程Ａ
（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール
【化５９】
0005816883.tif 000061
【０３５６】
表題化合物は、実施例６の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、（４−（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタノール（実施例９の工程Ｇ）を用いて製造した。
【０３５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１】
【０３５８】
４−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（４−ヒドロキシオキサン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−スルホニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【化６０】
0005816883.tif 000062
【０３５９】
工程Ａ
４−（アミノメチル）オキサン−４−オール
【化６１】
0005816883.tif 000063
【０３６０】
１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（３．１５ ｇ，２７．６ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を２５％アンモニア水溶液（５０．０ ｍＬ，２７．６ ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を室温に温め１８時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物は精製することなく次の工程に用いた。
【０３６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １３０（Ｍ−Ｈ）−．
【０３６２】
工程Ｂ
４−｛［５−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル｝オキサ−４−オール
【化６２】
0005816883.tif 000064
【０３６３】
表題化合物は、実施例１の工程Ａにおいて記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに４−（アミノメチル）オキサン−４−オール（工程Ａ）を用いて製造した。
【０３６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋，  ３７９（Ｍ−Ｈ）−．
【０３６５】
工程Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（４−ヒドロキシオキサン−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６３】
0005816883.tif 000065
【０３６６】
表題化合物は、実施例３の工程Ｅにおいて記載された手順に従って、１−（５−ブロモ−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに４−｛［５−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル｝オキサン−４−オール（工程Ｂ）を
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−スルファニルピペリジン−１−カルボキシレートを用いて製造した。
【０３６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋，  ５４８（Ｍ−Ｈ）−．
【０３６８】
工程Ｄ
４−｛［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（ピペリジン−４−スルホニル）−１，３−ベンゾジアゾール−１−yl］メチル｝オキサン−４−オール
【化６４】
0005816883.tif 000066
【０３６９】
表題化合物は、実施例３の工程Ｆにおいて記載された手順に従って、３−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに４−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（４−ヒドロキシオキサン−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（工程Ｃ）を用いて製造した。
【０３７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７１】
工程Ｅ
４−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（４−ヒドロキシオキサン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−スルホニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【化６５】
0005816883.tif 000067
【０３７２】
表題化合物は、実施例６の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、４−（（２−ネオペンチル−５−（ピペリジン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）メチル）テトラヒドロ−２H−ピラン−４−オール（工程Ｅ）および、メタンスルホニルクロリドの代わりにイソシアン酸トリメチルシリルを用いて製造した。
【０３７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１２】
【０３７４】
４−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）イミダゾリジン−２−オン
【化６６】
0005816883.tif 000068
【０３７５】
工程Ａ
４−（４−（（１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）イミダゾリジン−２−オン
【化６７】
0005816883.tif 000069
【０３７６】
２−イミダゾリドン−４−カルボン酸（１２ ｍｇ， ０．０９３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ ｍＬ）溶液に１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−５−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例５の工程Ｄ，２５ ｍｇ，０．０６２ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３μＬ， ０．０９３ｍｍｏｌ）および２−（１H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５ ｍｇ， ０．０９３ ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで攪拌した。１５時間後、２−イミダゾリドン−４−カルボン酸（１２ ｍｇ，０．０９３ ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で攪拌した。２日後、混合物を水（０．５ ｍＬ）で洗浄した。有機層をメタノール（４ ｍＬ）で予備調整した強陽イオン交換カラム（ＳＣＸと略す）にのせた。ＳＣＸをメタノール（４ ｍＬ）で洗浄した。最後にＳＣＸを１ ｍｏｌ／Ｌのアンモニアメタノール溶液（５ ｍＬ）で洗浄し、生成物を収集チューブに集め、遠心濃縮機により減圧下濃縮した。残渣（２５ ｍｇ）を分取−ＬＣ−ＭＳ（"プロセスＡ"）で精製した。
【０３７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１３】
【０３７８】
ビス（４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］メチル｝ピペリジン−１−スルホンアミド）
【化６８】
0005816883.tif 000070
【０３７９】
工程Ａ
ビス（４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］メチル｝ピペリジン−１−スルホンアミド）
【化６９】
0005816883.tif 000071
【０３８０】
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］−１，３−ベンゾジアゾール（実施例５の工程Ｄ，２５ ｍｇ，０．０６２ ｍｍｏｌ）、スルファミド（１５ ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサンの混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物（２７ ｍｇ）を分取−ＬＣ−ＭＳ（"プロセスＡ"）で精製した。
【０３８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋，  ４８１（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例１４】
【０３８２】
３−（１−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化７０】
0005816883.tif 000072
【０３８３】
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−ブロモ−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７１】
0005816883.tif 000073
【０３８４】
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート−（５．６０ ｇ，２６．１ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン（６．３９ ｍＬ，４５．５ ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ ｍＬ）に溶解した。次いで、その溶液にエタノール（１０ ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．００ ｇ，２２．７ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。加熱還流２時間後、混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、その溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
【０３８５】
残渣をテトラヒドロフラン（６０ ｍＬ）に溶解した。その溶液に５％白金カーボン１２８型ぺースト（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ，４７１ ｍｇ）を加え、混合物を水素下、３．５から４．５気圧で４時間攪拌した。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。
【０３８６】
残渣をジクロロメタンに溶解した。その溶液に０℃でトリエチルアミン（６．３９ ｍＬ， ４５．５ ｍｍｏｌ）を加え、次いでジクロロメタン（１０ ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（３．０５ ｇ， ２２．７ ｍｍｏｌ）を加えた。３０分室温で攪拌後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、混合物を分離した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。
【０３８７】
残渣をアセトニトリル（５０ ｍＬ）に溶解し、１２ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（１５ ｍＬ）を加えた。２８ 時間加熱還流した後、混合物を６ ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。
【０３８８】
残渣をジクロロメタン（８０ ｍＬ）に溶解し、その溶液にトリエチルアミン（４．７９ ｍＬ，３４．１ ｍｍｏｌ）およびニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．３３ ｍＬ，２７．３ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同じ温度で１時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（７．７８ ｇ，７４％）を得た。
【０３８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋，  ４６６  ［Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：７．８７（ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３９０】
工程Ｂ
１−（４−（（５−ブロモ−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化７２】
0005816883.tif 000074
【０３９１】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−ブロモ−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（工程Ａ，７４０ ｍｇ，１．５９ ｍｍｏｌ）のメタノール（８ ｍＬ） 溶液にクロロトリメチルシラン（４ ｍＬ）を加えた。１７ 時間攪拌後、混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（８ ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（２．２４ ｍＬ，１５．９ ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（２２７ μＬ，３．１９ ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール，濃度勾配）で精製し、表題化合物（６３０ ｍｇ，９７％）非晶質として得た。
【０３９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋，  ４０８  ［Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：７．８８（ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３９３】
工程Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化７３】
0005816883.tif 000075
【０３９４】
表題化合物は、実施例２の工程Ｃにおいて記載された手順に従って、１−（４−（（５−ブロモ−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（工程Ｂ）を用いて製造した。
【０３９５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９６】
工程Ｄ
１−（４−（（５−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化７４】
0005816883.tif 000076
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（工程Ｃ，２２０ ｍｇ，０．４０２ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を室温で加えた。４０分攪拌後、混合物を濃縮した。残渣をメタノール（１０ ｍＬ）で希釈し、その溶液を強陽イオン交換カラム（ＳＣＸと略す）に通してろ過した。そのカラムを１ ｍｏｌ／Ｌ アンモニアメタノール溶液（１０ ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（１７６ ｍｇ，９８％）を洗い出した。
【０３９８】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９９】
工程Ｅ
３−（１−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【化７５】
0005816883.tif 000077
【０４００】
表題化合物は、実施例６の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、１−（４−（（５−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（工程Ｄ）および、メタンスルホニルクロリドの代わりにイソシアン酸トリメチルシリルを用いて製造した。
【０４０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１５】
【０４０２】
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−｛［（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）メタン］スルホニル｝−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
【化７６】
0005816883.tif 000078
【０４０３】
表題化合物は、実施例６の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、５−（アゼチジン−３−イルメチルスルホニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］−１，３−ベンゾジアゾール（実施例５の工程Ｄ）を用いて製造した。
【０４０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１６】
【０４０５】
１−（４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］メチル｝ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
【化７７】
0005816883.tif 000079
【０４０６】
表題化合物は、実施例６の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、５−（アゼチジン−３−イルメチルスルホニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール and メタンスルホニルクロリドの代わりに１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］−１，３−ベンゾジアゾール（実施例５の工程Ｄ）およびアセチルクロリドを用いて製造した。
【０４０７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１７】
【０４０８】
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−スルホニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
【化７８】
0005816883.tif 000080
【０４０９】
工程Ａ
５−（アゼチジン−３−スルホニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
【化７９】
0005816883.tif 000081
【０４１０】
表題化合物は、実施例３の工程ＥおよびＦにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（スルファニルメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１の工程Ｄ）を用いて製造した。
【０４１１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１２】
工程Ｂ
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−スルホニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
【化８０】
0005816883.tif 000082
【０４１３】
表題化合物は、実施例６の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール・二塩酸塩の代わりに５−（アゼチジン−３−スルホニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（工程Ａ）を用いて製造した。
【０４１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１８】
【０４１５】
（３R）−３−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］ピロリジン−１−カルボキサミド
【化８１】
0005816883.tif 000083
【０４１６】
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−（３S）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化８２】
0005816883.tif 000084
【０４１７】
（Ｓ）−３−ピロリジノール（１．０５ ｇ，１２．０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ ｍＬ）溶液に トリエチルアミン（２．１１ ｍＬ，１５．０ ｍｍｏｌ）およびニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３２ ｍＬ，１０．０ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物（２．００ ｇ，１．０７ ｍｍｏｌ）を精製することなく次の工程に用いた。
【０４１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８６（Ｍ−Ｈ）−．
【０４１９】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル−（３R）−３−（アセチルスルファニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化８３】
0005816883.tif 000085
【０４２０】
表題化合物は、実施例３の工程Ｃにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−（３S）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（工程Ａ）を用いて製造した。
【０４２１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２２】
工程Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル−（３R）−３−スルファニルピロリジン−１−カルボキシレート
【化８４】
0005816883.tif 000086
【０４２３】
表題化合物は、実施例３の工程Ｄにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アセチルチオメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−（３R）−３−（アセチルスルファニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（工程Ｂ）を用いて製造した。
【０４２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ−Ｈ）−．
【０４２５】
工程Ｄ
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（３R−ピロリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
【化８５】
0005816883.tif 000087
【０４２６】
表題化合物は、実施例３の工程ＥおよびＦにおいて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（スルファニルメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−（３R）−３−スルファニルピロリジン−１−カルボキシレート（工程Ｃ）を用いて製造した。
【０４２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２８】
工程Ｅ
（３R）−３−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホニル］ピロリジン−１−カルボキサミド
【化８６】
0005816883.tif 000088
【０４２９】
表題化合物は、実施例６の工程Ｄにおいて記載された手順に従って１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［（３R）−ピロリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（工程Ｄ）および、メタンスルホニルクロリドの代わりにイソシアン酸トリメチルシリルを用いて製造した。
【０４３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１９】
【０４３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン・クエン酸塩
【化８７】
0005816883.tif 000089
【０４３２】
工程Ａ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン
【化８８】
0005816883.tif 000090
【０４３３】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１の工程Ｆで製造，５７５ ｍｇ，１．２０ ｍｍｏｌ）のメタノール（６ ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（７６８ μＬ，６．０１ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間５０℃で１時間撹拌後、混合物を真空で濃縮した。
【０４３４】
残渣をジクロロメタン（１０ ｍＬ）で希釈した。混合物にトリエチルアミン（８４４ μＬ，６．０１ ｍｍｏｌ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（１４０ μＬ，１．８０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ ｍＬ）溶液を０℃で加えた。３０分攪拌後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアミンゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（４７６ ｍｇ，８７％）を非晶質として得た。
【０４３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３６】
工程Ｂ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン・クエン酸塩
【化８９】
0005816883.tif 000091
【０４３７】
クエン酸（２００ ｍｇ， １．０４ ｍｍｏｌ）のメタノール（３ ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン（工程Ａ，４７６ ｍｇ，１．０４ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空で濃縮した。残った非晶質にエタノール（１０ ｍＬ）を加え、メタノールを６０℃で固体が溶解するまで加えた。その溶液を室温に冷却し、沈殿物をろ過した。白色固体を減圧下乾燥して、表題化合物（５２５ ｍｇ，７８％）を得た。
【０４３８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９−４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２３−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７−２．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＣＯＯＨおよびＯＨ  基のピークは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２０】
【０４３９】
（４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−イル）（１H−ピラゾール−４−イル）メタノン・塩酸塩
【化９０】
0005816883.tif 000092
【０４４０】
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９１】
0005816883.tif 000093
【０４４１】
２−（５−ブロモ−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（実施例１の工程Ａで製造，１．４１ ｇ，４．１５ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５の工程Ｂで製造，１．２０ ｇ，５．１９ ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２０ ｍｇ，０．２０８ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９５．２ ｍｇ，０．１０４ ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ ｍＬ，６．２３ ｍｍｏｌ） の１，４−ジオキサン（８．５ ｍＬ）混合液を１３０℃で１８ 時間攪拌した。.混合物セライトを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣（２．４０ ｇ）を精製することなく次の工程で用いた。
【０４４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４３】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９２】
0005816883.tif 000094
【０４４４】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（工程Ａ，粗混合物２．４０ ｇ，約４．１５ ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（７９８ ｍｇ，８．３０ ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水溶液（１．８２ ｍＬ，１７．９ ｍｍｏｌ）およびタングステン酸ナトリウム・ニ水和物（６８．６ ｍｇ，０．２０８ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで希釈し、分離した。有機層を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミンで前処理、ジクロロメタン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（１．４８ ｇ，６８％）を暗橙色グリースとして得た。
【０４４５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．２９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２０−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４４６】
工程Ｃ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ネオペンチル−５−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン
【化９３】
0005816883.tif 000095
【０４４７】
メタノール（５ ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（工程Ｂ，１．４８ ｇ，２．８４ ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．４５ ｍＬ，１１．４ ｍｍｏｌ）の混合液を５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでジクロロメタン（１００ ｍＬ）を加えた。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミンで前処理，ジクロロメタン−酢酸エチル＝１００：０から０：１００）で精製し、表題化合物（１．１８ ｇ，８４％）を得た。
【０４４８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４９】
工程Ｄ
（４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−イル）（１H−ピラゾール−４−イル）メタノン
【化９４】
0005816883.tif 000096
【０４５０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ネオペンチル−５−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン（工程Ｃ，６８７ ｍｇ，１．６３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２３０ μＬ，１．６３ ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２０１ ｍｇ，１．８０ ｍｍｏｌ）およびO−ベンゾトリアゾール−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（６３８ ｍｇ，１．６８ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後、混合物をジクロロメタン（８０ ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をアミンゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル − メタノール， 濃度勾配）により精製し、表題化合物（７５７ ｍｇ，９０％）を淡黄色グリースとして得た。
【０４５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５２】
工程Ｅ
（４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−イル）（１H−ピラゾール−４−イル）メタノン・塩酸塩
【化９５】
0005816883.tif 000097
【０４５３】
（４−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−イル）（１H−ピラゾール−４−イル）メタノン−（工程Ｄ，４５０ ｍｇ，０．８７４ ｍｍｏｌ）のエタノール（２ ｍＬ）溶液に４ ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素―酢酸エチル溶液（２１５ μＬ，０．８６９ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液にメタノール（２ ｍＬ）を加え、全体を８５℃で２０分加熱した。得られた懸濁液を０℃に冷却した。白色固体をろ過して単離し、表題化合物（１８２ ｍｇ，３８％）を白色結晶として得た。
【０４５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．４０−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９５−２．７０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０９  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．８７−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＮＨ基のピークは観測されなかった。
【実施例２１】
【０４５５】
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン・二塩酸塩
【化９６】
0005816883.tif 000098
【０４５６】
工程Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化９７】
0005816883.tif 000099
【０４５７】
（Ｒ）−３−ピロリジノール（４．９６ ｇ，５７．０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３０ ｍＬ）溶液にジクロロメタン（２０ ｍＬ）中のトリエチルアミン（１０．９ ｍＬ，７８．０ ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．３ ｇ，５１．８ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、混合物を１ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（１００ ｍＬ）および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物（９．０７ ｇ，９４％）を無色の油として得た。
【０４５８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：４．４９−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６−１．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４５９】
工程Ｂ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アセチルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化９８】
0005816883.tif 000100
【０４６０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（工程Ａ， ２．２５ ｇ， １２．０ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５３ ｍＬ，１８．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）溶液にテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．１２ ｍＬ，１４．４ ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間攪拌し、沈殿物をろ過して除き、ろ液を真空で濃縮した。
【０４６１】
残渣をジメチルホルムアミド（４０ ｍＬ）で希釈した。この溶液に炭酸カリウム（２．１６ ｇ，１５．６ ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（２．１６ ｍＬ，３０．０ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（１００ ｍＬ）と水（３０ ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層を水（５０ ｍＬ x ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（１．８２ ｇ，４１％）を橙色油として得た。
【０４６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６３】
工程Ｃ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプトピロリジン−１−カルボキシレート
【化９９】
0005816883.tif 000101
【０４６４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アセチルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート（工程Ｂ，１．８２ ｇ，７．４２ ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．０５ ｇ，１４．８ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌した。次いで混合物を室温に冷却し、２０％クエン酸水溶液を加えて酸性にし、真空で濃縮し、メタノールを除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物は精製することなく次の工程で使用した。
【０４６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０２（Ｍ−Ｈ）−.
【０４６６】
工程Ｄ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１００】
0005816883.tif 000102
【０４６７】
１，４−ジオキサン（２５ ｍＬ）中、２−（５−ブロモ−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（実施例１の工程Ａで製造，１．９３ ｇ，５．６９ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプトピロリジン−１−カルボキシレート（工程Ｃ，７．４２ ｍｍｏｌ），４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６５ ｍｇ， ０．２８５ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３０ ｍｇ，０．１４２ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ ｇ，８．５４ ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミンで前処理， ヘキサン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（１．８３ ｇ，７０％）を茶色油として得た。
【０４６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６９】
工程Ｅ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０１】
0005816883.tif 000103
【０４７０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート（工程Ｄ，１．８３ ｇ，３．９８ ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（５１６ μＬ，７．９５ ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水溶液（１．４２ ｍＬ，１３．９ ｍｍｏｌ）を加え、タングステン酸ナトリウム・ニ水和物（６５．６ ｍｇ，０．１９９ ｍｍｏｌ） を室温で加え、１６時間攪拌した。得られた混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで希釈し、分離した。有機層を真空で濃縮し、残渣をアミンゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル， 濃度勾配）で精製し、表題化合物（１．７３ ｇ，３．６０ ｍｍｏｌ）を得た。生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から再結晶し、表題化合物（１．２８ ｇ，６５％）を白色結晶として得た。
【０４７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）+.
【０４７２】
工程Ｆ
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ネオペンチル−５−（ピロリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン
【化１０２】
0005816883.tif 000104
【０４７３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（工程Ｅ，９８０ ｍｇ，１．９９ ｍｍｏｌ）のメタノール（６ ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（１．２７ ｍＬ，９．９５ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣に２ ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ ＞７になるまで加え、混合物を酢酸エチル（１５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮し、表題化合物（７７６ ｍｇ，９９％）を油として得た。
【０４７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７５】
工程Ｇ
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン
【化１０３】
0005816883.tif 000105
【０４７６】
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ネオペンチル−５−（ピロリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン（工程Ｆ，７７６ ｍｇ，１．９８ ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ ｍＬ）溶液に３７％ホルマリン（５８８ μＬ，７．３１ ｍｍｏｌ）およびギ酸（３７９ μＬ， ９．８８ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ ｍＬ x ２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を真空で濃縮し、残渣をアミンゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（７０４ ｍｇ，８７％）を透明グリースとして得た。
【０４７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，４０５（Ｍ−Ｈ）−．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．２９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７４−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１５−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４７８】
工程Ｈ
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン・二塩酸塩
【化１０４】
0005816883.tif 000106
【０４７９】
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン（工程Ｇ，７０４ ｍｇ，１．７３ ｍｍｏｌ）をエタノール（２ ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（８５７ μＬ，３．４３ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その全体を真空で濃縮した。得られた固体をエタノール（４ ｍＬ）から再結晶して表題化合物（４１３ ｍｇ，５０％）を得た。
【０４８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２２】
【０４８１】
２−（５−（１−エチルアゼチジン３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【化１０５】
0005816883.tif 000107
【０４８２】
工程Ａ
２−（５−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【化１０６】
0005816883.tif 000108
【０４８３】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１の工程Ｆで製造，３２７ ｍｇ，０．６８３ ｍｍｏｌ）のメタノール（４ ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（８７３ μＬ，６．８０ ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間室温で攪拌後、混合物を真空で濃縮した。残渣をメタノール（１０ ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカラムに通してろ過した。そのカラムを１ ｍｏｌ／Ｌ アンモニアのメタノール溶液で洗浄し、生成物を洗い出した。ろ液を濃縮し、表題化合物（２７０ ｍｇ，９７％）を油として得た。
【０４８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８５】
工程Ｂ
２−（５−（１−エチルアゼチジン３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【化１０７】
0005816883.tif 000109
【０４８６】
２−（５−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（工程Ａ，２５ ｍｇ，０．０６６ ｍｍｏｌ）、酢酸（１１ μＬ，０．２０ ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（７５ μＬ，１．３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ ｍＬ）およびメタノール（０．５ ｍＬ）混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、混合物を濃縮した。残渣をメタノール（４ ｍＬ）で希釈した。溶液はＳＣＸカラムに通してろ過し、カラムを１ ｍｏｌ／Ｌ アンモニアのメタノール 溶液（２ ｍＬ x ２）で洗浄し、所望の化合物を洗い出した。ろ液を真空で濃縮した。残渣を分取−ＬＣ−ＭＳ（"プロセスＡ"）で精製した。
【０４８７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７
【実施例２３】
【０４８８】
２−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エタノール
【化１０８】
0005816883.tif 000110
【０４８９】
工程Ａ
２−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）アゼチジン−１−イル）エタノール
【化１０９】
0005816883.tif 000111
【０４９０】
２−（５−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン−（実施例２２の工程Ａで製造，５５４ ｍｇ，１．４６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２６ μＬ，１．６１ ｍｍｏｌ）および２−クロロエタノール（３．５３ ｇ，４３．９ ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で９時間攪拌した。得られた混合物を水（３０ ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ ｍＬ x ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．４％ アンモニア水−アセトニトリル＝９６：４から４：９６）で精製し、表題化合物（２３８ ｍｇ，３９％）を透明グリースとして得た。
【０４９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．２７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＯＨ基は観測されなかった。
【実施例２４】
【０４９２】
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン・二塩酸塩
【化１１０】
0005816883.tif 000112
【０４９３】
工程Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１１１】
0005816883.tif 000113
【０４９４】
２−（５−ブロモ−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（実施例１の工程Ａで製造，９３７ ｍｇ，２．７７ ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプトピロリジン−１−カルボキシレート（実施例１８の工程Ｃで製造，約３．６０ ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８０．１ ｍｇ，０．１３８ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６３．１ ｍｇ，０．０６９０ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２５ μＬ，４．１５ ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ ｍＬ）中の混合物を１６０℃で１時間マイクロ波の下で攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をアミンゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（８０２ ｍｇ，６３％ ｍｍｏｌ）を淡橙色ガム状物として得た。
【０４９５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９６】
工程Ｂ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１１２】
0005816883.tif 000114
【０４９７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート（工程Ａ，８０２ｍｇ，１．７４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（２２６ μＬ，３．４６ ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素溶液（６２２ μＬ，６．０９ ｍｍｏｌ）およびタングステン酸ナトリウム・ニ水和物（２８．７ ｍｇ，０．０８７０ ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で５時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで希釈し、分離した。有機層を真空で濃縮した。残渣をアミンゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル， 濃度勾配）で精製し、表題化合物（６１２ ｍｇ，７１％）を得た。
【０４９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９９】
工程Ｃ
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ネオペンチル−５−（ピロリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン
【化１１３】
0005816883.tif 000115
【０５００】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール５−イルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（工程Ｂ，６１２ ｍｇ，１．２４ ｍｍｏｌ）のメタノール（５ ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（７４９ μＬ，６．２１ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣に２ ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＞７となるまで加え、混合物を酢酸エチル（１５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮し、表題化合物（４５３ ｍｇ，９３％）を油として得た。
【０５０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０２】
工程Ｄ
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン
【化１１４】
0005816883.tif 000116
【０５０３】
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ネオペンチル−５−（ピロリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン（工程Ｃ，４５３ ｍｇ，１．１５ ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ ｍＬ）溶液に３７％ホルマリン（３４３ μＬ，４．２７ ｍｍｏｌ）およびギ酸（２２１ μＬ，５．７７ ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を４５℃で１時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（６０ ｍＬ x ２）で乾燥した。合わせた有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮し、残渣をアミンゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−酢酸エチル，濃度勾配）で精製し、表題化合物（４１９ ｍｇ，８９％）を透明グリースとして得た。
【０５０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ４．３３−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７４−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１５−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０５０５】
工程Ｅ
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン・二塩酸塩
【化１１５】
0005816883.tif 000117
【０５０６】
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（１−メチルピロリジン−３−イルスルホニル）−２−ネオペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール１−イル）エタンアミン（工程Ｄ，４１９ ｍｇ，１．０３ ｍｍｏｌ）をエタノール（２ ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に４ ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５０２ μＬ，２．０１ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。全体を真空で濃縮した。得られた固体をエタノール−（５ｍＬ）および酢酸エチル（１．５ ｍＬ）の混合物から再結晶し、表題化合物（１７７ｍｇ，３６％）を得た。
【０５０７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０８】
これに限定されるものではないが、本出願に引用された発行特許、特許出願、および学術論文を包含するすべての刊行物は、それぞれここにその全体を参照により本明細書の一部とする。開示した実施形態に関して本発明を記載したが、詳細に述べた特定の実験は本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に理解するものである。本発明の精神から逸脱することなく、様々な変更を加えられることは理解されるべきである。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。