(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式、
【化１】
0005838157.tif 000076
式中、
Ｒaが、-ＯＣＨ3で任意に置換をした、水素、Ｃ1-3アルキル、-ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、-Ｂｏｃ、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、-(ＣＨ2)0-3Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)ＮＨ2、-ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、
【化２】
0005838157.tif 000077
からなるグループから選択され、
Ｒ0が、水素、Ｃ1-4アルキル、-ＯＣＨ3、ハロ、および、
【化３】
0005838157.tif 000078
からなるグループから選択される構造式を有する化合物。
【請求項２】
前記Ｒaが、水素、-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ(ＣＨ3)2、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、-Ｂｏｃ、
【化４】
0005838157.tif 000079
からなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ0が、-ＣＨ3、-Ｃ(ＣＨ3)3、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-ＯＣＨ3、および、
【化５】
0005838157.tif 000080
からなるグループから選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式、
【化６】
0005838157.tif 000081
を有する化合物。
【請求項５】
以下の構造式、
【化７】
0005838157.tif 000082
式中、
Ｒaが、-ＯＣＨ3で任意に置換をした、水素、Ｃ1-3アルキル、-ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、-Ｂｏｃ、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、-(ＣＨ2)ＣＨ0-3Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)ＮＨ2、-ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、
【化８】
0005838157.tif 000083
からなるグループから選択され、
Ｒ0が、水素、Ｃ1-4アルキル、-ＯＣＨ3、ハロ、および、
【化９】
0005838157.tif 000084
からなるグループから選択される構造式を有する化合物。
【請求項６】
前記Ｒaが、水素、-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ(ＣＨ3)2、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、-ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、-Ｂｏｃ、
【化１０】
0005838157.tif 000085
からなるグループから選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ0が、-ＣＨ3、-Ｃ(ＣＨ3)3、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-ＯＣＨ3、および、
【化１１】
0005838157.tif 000086
からなるグループから選択される請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
以下の構造式、
【化１２】
0005838157.tif 000087
を有する化合物。
【請求項９】
以下の構造式、
【化１３】
0005838157.tif 000088
式中、
Ｒaが、-ＯＣＨ3で任意に置換をした、水素、Ｃ1-3アルキル、-ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、-Ｂｏｃ、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、
【化１４】
0005838157.tif 000089
からなるグループから選択され、
Ｒ0が、水素、Ｃ1-4アルキル、-ＯＣＨ3、ハロ、および
【化１５】
0005838157.tif 000090
からなるグループから選択される構造式を有する化合物。
【請求項１０】
前記Ｒaが、水素、-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ(ＣＨ3)2、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、-Ｂｏｃ、
【化１６】
0005838157.tif 000091
からなるグループから選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ0が、-ＣＨ3、-Ｃ(ＣＨ3)3、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-ＯＣＨ3、および
【化１７】
0005838157.tif 000092
からなるグループから選択される請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
【化１８】
0005838157.tif 000093
【化１９】
0005838157.tif 000094
【化２０】
0005838157.tif 000095
【化２１】
0005838157.tif 000096
【化２２】
0005838157.tif 000097
【化２３】
0005838157.tif 000098
の構造式を有する化合物からなるグループから選択された請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造式、
【化２４】
0005838157.tif 000099
を有する化合物。
【請求項１４】
請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
請求項５乃至８のいずれかに記載の化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
請求項９乃至１３のいずれかに記載の化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
神経疾患、神経変性疾患、または、外傷性脳損傷の疾患または病態の治療のための医薬を製造するための請求項１乃至１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記疾患または病態が、ハンチントン病、紅斑性狼瘡、統合失調症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRRLA)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、微細脊髄小脳運動失調(SCA１、SCA２、SCA３/MJD(マシャド・ジョセフ病)、SCA６、および、SCA７)、薬剤誘発性運動疾患、クロイツイフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症、ピックス病、アルツハイマー病、レビー小体認知症、皮質基底核変性症、筋失調症、間代性筋痙攣、トゥレット症候群、振戦、舞踏病、下肢静止不能症候群、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安神経症、鬱病、精神病、躁鬱病、フリードライヒ運動失調症、脆弱性Ｘ症候躁、脊髄性筋ジストロフィー、レット症候群、ルビンシュタイン・テイビ症候群、ウィルソン病、多発梗塞性状態、虚血性脳卒中、および、脊髄性筋萎縮症からなるグループから選択される請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
脳卒中の治療のための医薬を製造するための請求項１乃至１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
炎症または自己免疫疾患の治療のための医薬を製造するための請求項１乃至１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
前記炎症または自己免疫疾患が、体液性免疫、同種移植の拒絶反応、遅延型過敏症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、フロインドアジュバント関節炎、移植片対宿主拒絶反応、臓器拒絶反応、クローン病、紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、糖尿病、シェーグレン症候群、紅斑性狼瘡エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、ライター症候群、関節炎(関節リウマチ、慢性進行性関節炎、および、変形性関節炎)、リウマチ性疾患、自己免疫性血液疾患 (溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、および、特発性血小板減少症)、全身性紅斑性狼瘡エリテマトーデス、多発性軟骨炎、浮腫性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、乾癬、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌眼病、バセドウ病、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変症、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎、春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、および、糸球体腎炎からなるグループから選択される請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記炎症または自己免疫疾患の治療のための治療有効量の第二治療薬をさらに利用する請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記第二治療薬が、アザチオプリン、メトトレキセート、シクロホスファミド、ＦＫ-５０６、ラパマイシン、コルチコステロイド、および、シクロスポリンからなるグループから選択される請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願に関する相互参照)
本願は、本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する2009年７月22日に特許出願された米国仮特許出願第61/227,516号の利益を享受するものである。
【０００２】
(政府の関与についての陳述)
本願発明は、国立衛生研究所から付与された認可番号Ｒ０１ ＡＧ０２２９４１の下に、政府の支援を受けて完成に至ったものである。  本願発明に関して、政府は、一定の権利を保有している。
【０００３】
(発明の技術分野)
本願発明は、ヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ)阻害剤、一つまたはそれ以上のＨＤＡＣ阻害剤を含む医薬組成物、細胞と一つまたはそれ以上のＨＤＡＣ阻害剤とを接触することを含む、放射線および／または化学療法剤の細胞傷害効果に対する癌細胞の感受性を増大する方法、および、ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患および病態、例えば、癌、炎症、神経疾患、神経変性疾患、脳卒中、外傷性脳損傷、同種移植の拒絶反応、自己免疫疾患、および、マラリアを治療する方法であって、治療有効量の本願発明のＨＤＡＣ阻害剤を、治療を必要とする個体に投与することを含む方法、に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＨＤＡＣの阻害剤は、転写を調節し、また、細胞の増殖停止、分化、および、アポトーシスを誘発する。  ＨＤＡＣ阻害剤(ＨＤＡＣＩ)は、放射線や化学療法剤など、癌治療で用いた治療薬の細胞傷害効果も改善する。  さらに、最近の研究は、転写の異常調節が、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、および、虚血などのある種の神経変性疾患の分子病態の一因である可能性を示している。  例えば、ハンチントン病のマウスモデルの運動障害を劇的に改善するために、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(ＳＡＨＡ)を脳に浸透させることが示されており、このことは、神経変性疾患の治療におけるＨＤＡＣ阻害剤に関する研究の正当性を立証するものである。
最近の文献は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(ＨＡＴ)およびＨＤＡＣの異常な活性が、神経変性に関与する共通の根本的なメカニズムに起因しているとの証拠をまとめている。  さらに、鬱病のマウスモデルに関して、鬱病の治療におけるＨＤＡＣの治療可能性について議論がされている。  本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する、米国を指定している、WO 2008/019025を参照されたい。 
【０００５】
進化的関係に基づいてグループ分けが可能なＨＤＡＣファミリーの酵素において１１個のアイソザイムが同定されている。  様々なクラスのメンバーの間において、構造と機能が保存されているものと考えられている。  このＨＤＡＣファミリーは、ＨＤＡＣ１、２、３および８を含むクラスＩのＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ４、５、７および９を含むクラスIIａ、ＨＤＡＣ６および10を含むクラスIIｂ、および、クラスIVのＨＤＡＣ１１から構成されている(A.J. de Ruijter et al., The Biochemical Journal 2003, 370(Pt), 737-749)。
【０００６】
クラスＩのＨＤＡＣは、主に、核に存在しており、また、筋肉細胞に特異的なＨＤＡＣ８以外は、すべてのタイプの組織において発現している。  クラスＩのＨＤＡＣは、CoREST やNuRDなどの遺伝子発現を調節する主要な転写因子の多くに対して相互作用を示す。
【０００７】
クラスIIａのＨＤＡＣは、組織特異的な発現を示し、また、核と細胞質の双方において認められる。  その他のアイソザイムとは異なり、クラスIIｂのＨＤＡＣ６は、転写因子に対して顕著な関連性を示すことはなく、また、α-チューブリンや HSP90などの非ヒストンタンパク質に関する脱アセチル化酵素の役割を果たす(O. Witt et al., Cancer Letters 2008)。
【０００８】
ＨＤＡＣは、細胞の内部に、多くの調節タンパク質を有する多タンパク質複合体を形成する。  例えば、ＨＤＡＣ４、５および７は、実際には、内因性脱アセチル化酵素機能を欠いており、また、ＨＤＡＣ３と相互作用をした場合にのみ活性を獲得している。  各 アイソザイムは、ある特定の一連の調節タンパク質と転写因子に対して相互作用を示し、また、ある特定の一連の基質を有しており、それにより、各々が、ある特定の一連の遺伝子とタンパク質を調節している(O. Witt et al., Cancer Letters 2008)。  選択的ＨＤＡＣアイソザイム阻害剤のデザインは、特定の疾患および病態に関連のあるアイソザイムだけを優先的に阻害し、それにより、その他のＨＤＡＣアイソザイムが呈する不要かつ望ましくない阻害に起因する逆効果、および／または、副作用が発生する可能性が減少することとなる。
【０００９】
ＨＤＡＣ６は、人体において最も豊富なヒストン脱アセチル化酵素アイソザイムであり、また、ＨＤＡＣ７と同様に、脳において最も頻繁に発現しているアイソザイムでもある(A. J. de Ruijter et al., The Biochemical Journal 2003, 370(Pt), 737-749)。  ＨＤＡＣ６は、多タンパク質複合体を形成しないという独特の特徴を有している。  ＨＤＡＣ６の構造的に重要な特徴部分は、二つの脱アセチル化酵素ドメインと亜鉛フィンガーモチーフを有している点にある。  これらは、細胞質でよく認められるが、その核外搬出シグナルを介して核内へと運搬されることもある。  細胞質内に酵素を隔離する細胞質保留シグナルも認められる(A. Valenzuela-Fernandez et al, Trends in Cell Biology 2008, 18(6), 291-297)。  ＨＤＡＣ６の作用は、その他のＨＤＡＣアイソザイムが奏するいずれの作用とも異なる。  α-チューブリン、HSP90、コルタクチン、および、ペルオキシレドキシンなどの多くの非ヒストン基質が、ＨＤＡＣ６によって脱アセチル化される(O. Witt et al., Cancer Letters 2008; R.B. Parmigiani et al., PNAS USA 2008, 705(28), 9633-9638)。
【００１０】
ＨＤＡＣ阻害剤のデザインは、酵素分子での主要な三つのドメインに着目して行われる。  ＨＤＡＣ阻害剤の亜鉛結合基(ＺＢＧ)は、通常は、ヒドロキサム酸、ベンズアミド、または、チオールであり、これまでは、他の官能基が使用されていた。  阻害剤のＺＢＧ部分は、酵素の活性部位に認められる亜鉛補因子をキレートする。  このＺＢＧ部分は、通常は、ＨＤＡＣ表面から活性部位に通じる狭チャンネルを塞ぐ親油性リンカー基に対して結合されている。  同様に、このリンカーは、通常は、酵素表面の残留物に対して相互作用をする芳香族基であり、表面認識部分、または、「ｃａｐ」部分に対して結合する(K. V. Butler et al., Current Pharmaceutical Design 2008, 14(6), 505-528)。
【００１１】
目下のところ、少なくとも１１個のＨＤＡＣ阻害剤が、臨床開発中である。  これらのＨＤＡＣ阻害剤は、以下に示したように、それらの構造に基づいて、少なくとも５つの化学的分類に振り分けることができ、また、ほとんどの事例において、クラスI/IIのＨＤＡＣを、様々な効率性でもってして広範かつ非選択的に阻害する。  これら５つの化学的分類とは、ヒドロキサメート、環状テトラペプチド、環状ペプチド、短鎖脂肪酸、および、ベンズアミドである。  公知のＨＤＡＣ阻害剤は、通常は、顕著なＨＤＡＣアイソザイム選択性を示さないので、上述したように、臨床状況、特に、持続的なＨＤＡＣ阻害剤の投与が必要とされる疾患および病態の治療においては重大な問題を起こしかねない。  例えば、ある種のＨＤＡＣ阻害剤は、肺炎およびミクログリア炎症(ＴＳＡおよびＳＡＨＡ)、ならびに、高グルコースが誘発した炎症を増長することが知られている。  この効果が、特異的なＨＤＡＣアイソザイムと関連しておれば、ある種のＨＤＡＣ阻害剤の使用は、糖尿病や喘息などの様々な疾患および病態において禁忌となったであろう。
【００１２】
【化１】
0005838157.tif 000002
ＨＤＡＣで調節した因子は、主要な中枢神経系(ＣＮＳ)疾患のメカニズムに関係している。  パーキンソン病(ＰＤ)では、α-シヌクレインが、ヒストンに結合し、そして、神経変性を招くＨＡＴ活性を阻害する。  ＰＤのニューロンに対してＨＤＡＣ阻害剤を適用すると、α-シヌクレイン毒性がブロックされる。  ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を有する神経保護的転写因子であるＣＢＰに関与しているヒストンアセチル化の異常調節が、ハンチントン病(ＨＤ)、アルツハイマー病(ＡＤ)、および、ルビンシュタイン・テイビ症候群において認められている(T. Abel et al, Curr. Opin. in Pharmacol. 2008, 8(I), 57-64)。  ＡＤの細胞モデルでは、ＣＢＰ機能の喪失およびヒストン脱アセチル化によって、細胞死に至っていた。  変異ＨＤタンパク質、httは、ＨＡＴ活性を阻害し、そして、細胞死を招くＣＢＰに対して相互作用を示す。  ＨＤのマウスモデルにおいて、ＨＤＡＣ阻害剤を用いた治療を行うと、ヒストンアセチル化の回復を補助し、神経変性に対して効果を示し、また、運動能力を改善する(C. Rouaux et al., Biochem. Pharmacol. 2004, 68(6), 1157-1164)。
【００１３】
ＣＮＳ疾患に関連したＨＤＡＣ阻害剤の適用に関する様々な研究が、クラスIIのＨＤＡＣ、特に、ＨＤＡＣ６が、潜在的治療標的に関係があるとしている。  ある研究は、ＨＤＡＣ６の阻害が、薬理学的治療法が使えない疾患であるＨＤの治療において効果的であると報告している。  ＨＤにおいて認められる変異httタンパク質は、微小管ネットワークに沿って、生存促進性および成長促進性の神経因子であるＢＤＮＦの細胞間輸送を攪乱して、神経毒性を誘発する。  ＨＤＡＣ６の阻害は、チューブリン高アセチル化を促すことによって、ＢＤＮＦの輸送を促進する。  非選択的ＨＤＡＣ阻害剤であるＴＳＡ(トリコスタチンＡ)が、ＢＮＤＦを含む小胞の輸送および放出を促すことが知られている(J.P. Dompierre et al., J Neurosci 2007, 27(13), 3571-3583)。  これら結果は、ＨＤおよびその他の神経変性疾患の治療法としてのＨＤＡＣ阻害剤、特に、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤の同定と開発のための生物学的根拠を提供するものである。
【００１４】
ＨＤＡＣ阻害剤は、神経機能障害、それに、in vitroおよびin vivoモデルの致死を予防または遅延せしめるので、ＨＤＡＣ阻害剤は、概して神経保護的であるといえる。  例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、ポリグルタミン伸長疾患であるハンチントン病において、治療効果を示している。  齧歯動物モデルでのＨＤＡＣ阻害剤の神経保護的メカニズムは未だ解明されていないが、神経防護作用を付与する特定の遺伝子をＨＤＡＣ阻害剤が誘発することは明らかである。  局所脳虚血を脱したラットの大脳皮質および線条体において、ＨＤＡＣの阻害を介したHSP-70とBcl-２のアップレギュレーションが認められている。  アルツハイマー病(ＡＤ)、パーキンソン病(ＰＤ)、および、ハンチントン病(ＨＤ)などの幾つかの疾患モデルにおいて、HSP-70の発現によって、神経防護作用がもたらされている。
ＨＤＡＣ阻害剤が誘発したp21cipl/waflの発現が、ＨＤＡＣ阻害剤が媒介した神経防護作用において重要な役割を果たすやもしれないことを示す有力な証拠も、研究によって示されている。  p21cipl/waflの過剰発現が、酸化ストレスが誘発をした死からニューロンを保護すること、p21cipl/waflが、ＨＤＡＣの阻害によって、齧歯動物の脳において誘発されること、そして、p21cipl/waflのホモ接合性欠失が、虚血性脳卒中のマウスMCAO/再灌流モデルにおいて深刻な影響を及ぼす、ことが最近になって報告されている。  同様の研究において、ＨＤＡＣ阻害剤のTSAが、ニューロンでのゲルゾリン発現を増大し、また、ゲルゾリンの発現が、神経変性の酸素/グルコース欠乏モデル、および、虚血性脳卒中のマウスMCAO/再灌流モデルでの神経防護作用に欠かせないことが示されている。
【００１５】
あるいは、ヒストンアセチル化や遺伝子アップレギュレーションとは関係なく、α-チューブリンやHSP90などのタンパク質は、アセチル化のための標的であり、また、ＨＤＡＣが阻害された時にアセチル化される。  腫瘍細胞において、HSP90のアセチル化は、特定のクライアントタンパク質に対して相互作用をするHSP90の能力を抑制し、それにより、シャペロン機能を消失せしめる。  脳卒中および外傷性脳損傷(TBI)、ならびに、その他の幾つかの神経変性疾患に関して、HSP90の阻害が、ニューロンの生存に関して有効な効果を奏するものと考えられている。  実際のところ、薬理学的HSP90阻害剤であるゲルダナマイシンとその類似体は、数多くの脳卒中モデルにおいて、神経保護的なものであった。  HSP90阻害と、それに続く核への熱ショック因子(HSF)の放出からも、局所虚血の段階にある脳でのHSP70のアップレギュレーションとＨＤＡＣ阻害剤を用いた治療について、ある程度の説明をすることができる。
【００１６】
加えて、ＨＤＡＣ阻害剤は、癌の治療において有用である。  例えば、ヒストンアセチル化および脱アセチル化は、クロマチンの折りたたみとその維持において、重要な役割を果たす(Kornberg et al., Bjorklund et al., Cell, 1999, 96:759-767; Struhl et al., Cell, 1998, 94:1-4)。  アセチル化クロマチンは、さほど折りたたまれておらず、また、幾つかの細胞型において、増大した放射線感受性が認められている(Oleinick et al., Int. J. Radiat. Biol. 1994, 66:523-529)。  さらに、ＨＤＡＣ阻害剤のTSAで処理をした特定の放射線耐性のヒト癌細胞が、電離放射線の損傷効果に対して感受的となっていた。
【００１７】
よって、ＨＤＡＣ阻害剤は、放射線感作物質として有用であると思われる。
米国を指定しており、かつ、本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用するWO 2008/055068号公報は、ＨＤＡＣ阻害剤で治療可能な無数の疾患および病態を、基礎的な科学的知見とそれら治療を支持する根拠と共に開示をしている。
【００１８】
したがって、ＨＤＡＣ６は、医薬品の開発と研究における魅力的な標的として脚光をあびている。  (C.M. Grozinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 4868-73; および、C. Boyault et al., Oncogene 2007, 26, 5468-76.)  目下のところ、ＨＤＡＣ６の阻害が、自己免疫、癌、および、多くの神経変性状態に対する有力な治療法を提供するものと考えられている。  (S. 分、ucci et al., Nat. Rev. Cancer. 2006, 6, 38-51; L. Wang et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 969-81; J.P. Dompierre et al., J. Neurosci. 2007, 27, 3571-83; および、A.G. Kazantsev et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 854-68.)  小分子または遺伝的手段によるＨＤＡＣ６の選択的阻害が、損傷を受けたニューロンの生存性と再成長を促進することが実証されており、このことは、CNSの損傷と神経変性状態の双方への薬理学的介入の可能性を指し示すものである。  (M. A. Rivieccio et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 19599-604.)   他のヒストンデアセチラーゼとは異なり、ＨＤＡＣ６の阻害は、いかなる毒性とも関連性が無いと考えられているので、これにより、優れた薬剤標的が提供されるに至っている。  (O. Witt et al., Cancer Lett 2009, 277, 8-21.)  ＨＤＡＣ６選択的阻害剤であり、また、疾患のモデルにも用いられているツバシンは、ある程度は、ＨＤＡＣ６の薬剤標的としての有効性を立証する上での助けにはなっているが、その医薬らしくない構造、高親油性(ＣlogＰ=6.36 (KOWWIN))、および、単調な合成作業が故に、薬剤よりはむしろ、研究道具としての有用性が認められている。  (S. Haggarty et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 4389-94.)  その他の化合物も、ＨＤＡＣ６を阻害するために、適度の選択性を示している。  (S. Schafer et al., ChemMedChem 2009, 4, 283-90; Y. Itoh et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 5425-38; および、S. Manku et al., Bioorg. Med. Chemlett. 2009, 19, 1866-70.) 
【００１９】
要するに、数々の証拠が、癌、および、CNSの疾患および変性などの様々な病態や疾患の治療におけるＨＤＡＣ阻害剤の治療的役割を支持している。  しかしながら、好適な神経保護効果などの全般的な薬効が認められているにもかかわらず、例えば、今まで知られているＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの阻害に関して選択性に乏しく、それ故、すべての亜鉛依存性のヒストンデアセチラーゼを阻害している。  阻害を受けた時に神経防護作用を媒介する顕著なＨＤＡＣ阻害剤が、いずれであるかは未だ不明である。  新たな証拠は、ニューロンを維持および生存させるために、少なくとも幾つかのＨＤＡＣアイソザイム、例えば、ＨＤＡＣ１が絶対的に必要であることを示唆している。  さらに、非選択的ＨＤＡＣの阻害については、副作用があることが報告されている。  したがって、脳卒中、神経変性疾患、神経疾患、および、その他の疾患および病態に対して現在使われている非選択的ＨＤＡＣ阻害剤の臨床効果には、おのずと制限を受けることとなる。  それ故に、効果的に役割を果たすことができる試験化合物、好ましくは、神経疾患、神経変性疾患、外傷性脳損傷、癌、炎症、マラリア、自己免疫疾患、免疫抑制療法、および、ＨＤＡＣが媒介したその他の病態および疾患の影響を緩和することができるアイソザイム選択的ＨＤＡＣ阻害剤をデザインおよび合成することが重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
当該技術分野での重要な進展とは、ＨＤＡＣ阻害剤、特に、癌、神経疾患、外傷性脳損傷、神経変性疾患、脳卒中、マラリア、同種移植の拒絶反応、関節リウマチ、および、炎症など、ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患の治療において有用な選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の発見であろう。  したがって、これらの疾患の治療において有用である効果的な化合物、組成物、および、方法を、それら単独で、あるいは、これら疾患および病態を治療するために用いられてきたその他の治療法と組み合わせて用いる、ことが当該技術分野において待望されている。  本願発明は、この要望に符合したものである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本願発明は、ＨＤＡＣ阻害剤、当該ＨＤＡＣ阻害剤を含む医薬組成物、および、癌、神経疾患、神経変性疾患、脳卒中、炎症、外傷性脳損傷、関節リウマチ、同種移植の拒絶反応、自己免疫疾患、および、マラリアなど、ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患および病態を治療する方法であって、治療を必要とする個体に対して、治療有効量のＨＤＡＣ阻害剤を投与する、ことを含む方法に関する。  また、本願発明は、放射線、および／または、化学療法剤に対する癌細胞の感受性を増大させる方法にも関する。  ある実施態様において、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ６などの特定のＨＤＡＣアイソザイムに対して、その他のＨＤＡＣアイソザイムに対する場合よりも、特異性に優れている。
【００２２】
さらに具体的には、本願発明は、以下の構造式(Ｉ)、
【００２３】
【化２】
0005838157.tif 000003
式中、
【００２４】
【化３】
0005838157.tif 000004
の環は、脂肪族または芳香族の５員環または６員環であり、
Ｄ、Ｅ、および、Ｆは、独立して、Ｃ(Ｒａ)２、Ｏ、Ｓ、および、ＮＲａからなるグループから選択され、
Ｇが、無し、Ｃ(Ｒａ)２、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ(Ｒａ)２-Ｃ(Ｒａ)２、ＮＲａ-Ｃ(Ｒａ)２、ＮＲａ-ＮＲａ、Ｃ(Ｒａ)２-Ｏ、および、Ｃ(Ｒａ)２-Ｓ からなるグループから選択され、
Ｒ０が、独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ１-６ペルフルオロアルキル、Ｃ１-６ペルフルオロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキレンアリール、Ｃ１-６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１-６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキレンシクロアルキル、
【００２５】
【化４】
0005838157.tif 000005
ＯＲｂ、ハロ、Ｎ(Ｒｂ)２、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＮ、Ｃ(=Ｏ)Ｒｂ、ＯＣ(=Ｏ)Ｒｂ、Ｃ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、Ｃ１-６アルキレンＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＳＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(=Ｏ)ＮＲｂＣ１-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＯＣ１-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＮＲｂＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＮＲｂＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｎ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)２、ＮＲｂ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、および、ＳＯ２Ｎ(Ｒｂ)２からなるグループから選択され、
ｍは、０、１、２、３、または、４の整数であり、 
Ｒａが、独立して、無し、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキレンアリール、Ｃ１-６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(=Ｏ)Ｒｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＣＮ、ＯＲｂ、ハロ、Ｎ(Ｒｂ)２、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＣ(=Ｏ)Ｒｂ、ＯＣ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＯＣ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ) ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｃ１-６アルキレンアリール、Ｃ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、Ｃ１-６アルキレンＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＳＲｂ、Ｃ(=Ｏ)ＮＲｂＣ１-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＯＣ２-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ２-６アルキレンＮＲｂＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＮＲｂＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｎ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)２、ＮＲｂ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)、ＳＯ２Ｎ(Ｒｂ)２、および、ＯＳＯ２ＣＦ３からなるグループから選択され、
Ｒｂが、独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ１-６アルキレンＮＨ２、Ｃ１-６アルキレンＮＨ(Ｃ１-６アルキル)、Ｃ１-６アルキレンＮ(Ｃ１-６アルキル)２、Ｃ１-６アルキレンＮＨ(Ｃ１-６アルキル)２、Ｃ１-６アルキレンＯＨ、Ｃ１-６アルキレンＯＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルキレンＳＨ、Ｃ１-６アルキレンＳＣ１-６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８シクロアルキル、および、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキルからなるグループから選択され、
Ｙが、無し、Ｃ１-８アルキレン、Ｒａ置換Ｃ１-８アルキレン、ＮＲｂ、Ｃ(=Ｏ)、アリール、Ｃ(=Ｏ)アリール、Ｃ(=Ｏ)Ｃ１-６アルキレン、Ｃ１-８アルキレンＮＲｂ、Ｃ１-６アルキレンアリーレンＣ１-６アルキレン、Ｃ２-６アルケニレン、Ｃ４-８アルケニレン、Ｃ１-６アルキレンアリーレン、Ｃ１-６アルキレンヘテロアリーレン、Ｒａ置換Ｃ１-６アルキレンヘテロアリーレン、および、Ｃ２-６アルケニレンアリーレンＣ１-６アルキレンからなるグループから選択され、
Ｚが、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｃ)ＯＨ、 
-Ｏ(ＣＨ２) １-６Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｃ)ＯＲｂ、 
-Ｎ(Ｒｃ) (ＣＨ２) １-６Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｃ)ＯＲｃ、
アリールＣ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、
-Ｎ(ＯＨ)Ｃ(=Ｏ) Ｒｃ、
ヘテロアリールＣ(=Ｏ)ＮＨＯＨ,
【００２６】
【化５】
0005838157.tif 000006
-Ｂ(ＯＲｃ) ２、 
-ＳＯ２ＮＨＲｃ、 
-ＮＨＳＯ２ＮＨＲｃ、
-ＮＨＳＯ２Ｃ１-６アルキル、
-ＳＯ２Ｃ１-６アルキル、
-Ｐ(=Ｏ)(ＯＲｇ)２、式中、Ｒｇは、独立して、水素、メチル、または、エチルである、
-ＮＨ-Ｐ(=Ｏ) (ＯＲｇ)２、
【００２７】
【化６】
0005838157.tif 000007
-Ｃ(=Ｏ)Ｒｆ、式中、Ｒｆが、ＯＨ、Ｎ(Ｒｃ)２、ＮＨ(ＯＣＨ３)Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｃ１-６アルキル、ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８シクロアルキル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、および、Ｃ１-６ハロアルキルからなるグループから選択される、
-Ｃ(=Ｏ)(Ｃ(Ｒｃ)２) １-６ＳＨ、
-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨＲｃ、
-Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮ(Ｒｃ)２、
-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２) １-３Ｎ(Ｒｃ)２、 
-ＳＲｄ、式中、Ｒｄは、 水素または(Ｃ=Ｏ)ＣＨ３であり、
【００２８】
【化７】
0005838157.tif 000008
-Ｓ-(Ｃ=Ｏ)Ｃ１-６アルキル、
オキソ(=Ｏ)、 チオキソ(=Ｓ)、または、その双方で任意に置換したＣ３-１０ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(=Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨ２、および、-ＳＨの一つまたはそれ以上で任意に置換したアリール、
-ＮＨ２、-ＳＨ、または、その双方で任意に置換したヘテロアリール、 
-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＳＨ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＲｅ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ２Ｒｅ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)(ＣＨ２) １-６ＳＨ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ２Ｈａｌ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＮＨＲｅ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＣＨ２Ｒｅ、
-Ｃ(=Ｓ)ＮＨＲｅ、
-Ｃ(=Ｓ)ＣＨ２Ｒｅ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＣＨ２Ｒｅ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＣＨ２Ｈａｌ、および、
-(Ｃ=Ｏ)Ｃ１-６アルキルからなるグループから選択され、 
Ｒｃが、独立して、水素、(Ｃ=Ｏ)ＣＨ３、Ｃ１-６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、および、アリールからなるグループから選択され、あるいは、Ｃ３-８シクロアルキル基を形成するために、二つのＲｃ基が、共に炭素に結合して一体化しており、および、
Ｒｅが、ＨＮ２、または、ＯＨである、構造式を有するＨＤＡＣ阻害剤、または、その医薬的に許容可能な塩、水和物、または、プロドラッグに関する。
【００２９】
その他の実施態様において、本願発明は、治療を必要とする個体に対して、治療有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を投与することで、病態または疾患を治療する方法を提供する。  関係のある疾患および病態とは、ＨＤＡＣの阻害によって治療可能なものであって、例えば、癌、神経変性疾患、外傷性脳損傷、神経疾患、炎症、脳卒中、自己免疫疾患、同種移植の拒絶反応、および、マラリアなどがある。 
【００３０】
本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、ＺＢＧとして二座キレートを含む。  好ましくは、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、ＺＢＧと芳香族表面認識基との間に、例えば、０〜５個の炭素原子鎖を有する比較的短鎖のリンカー基を含む。  この芳香族表面認識基は、カルバゾール、すなわち、
【００３１】
【化８】
0005838157.tif 000009
または、
【００３２】
【化９】
0005838157.tif 000010
式中、Ａ環は、脂肪族または芳香族、炭素環式またはヘテロ環式、および、５員環、６員環、または、７員環である三環性部分である。  Ａ環またはＣ環の一方または双方を、独立して、１〜４個の置換基と置換をすることができる。
【００３３】
ＨＤＡＣ阻害剤のある程度のアイソフォーム選択性は、ＺＢＧと共に表面認識基を操作することによって得ることができる。  特に、表面認識基の立体的特性と電子特性との組み合わせは、ＨＤＡＣ表面との相互作用を介して、標的とする異なるアイソフォームに対する化合物の能力を調節する。  このような知見は、ＨＤＡＣ６の阻害において選択性を示すカルバゾール型の表面認識基を有する本願発明のＨＤＡＣ阻害剤を導くものである。
本願発明の他の実施態様は、ヒトなどの治療を必要とする個体に対して、治療有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。  構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、単一の抗癌療法として投与することができ、あるいは、放射線、および／または、化学療法剤などの治療有効量の第二抗癌剤と併用して投与することができる。
【００３４】
本願発明の他の実施態様は、放射線、および／または、化学療法剤の細胞傷害効果に対する癌細胞の感受性を増大させる方法であって、有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と、当該細胞とを接触させる、ことを含む方法を提供する。  ある実施態様において、当該細胞は、in vivo細胞である。
【００３５】
他の実施態様において、本願発明は、ヒトなどの治療を必要とする個体に対して、治療有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、神経疾患の治療方法を提供する。  また、本願発明は、治療を必要とする個体に対して、治療有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、神経変性疾患および外傷性脳損傷の治療方法に関する。  ある特定の実施態様において、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、単一の治療薬として投与することができ、あるいは、関係する疾患および病態のその他の公知の治療薬と併用して投与することができる。
【００３６】
また、本願発明は、治療を必要とする個体に対して、治療有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、マラリアおよびその他の寄生虫感染症の治療方法を提供する。  ある特定の実施態様において、当該個体は、ヒトである。  ある特定の実施態様において、前記方法は、任意に、第二の抗マラリア化合物(例えば、クロロキン)をさらに投与することを含む。
【００３７】
さらに別の実施態様において、本願発明は、治療を必要とする個体、例えば、移植を受けた個体に対して、治療有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、免疫抑制を誘発する方法を提供する。  この方法は、任意に、第二の免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン)をさらに投与することを含む。
【００３８】
さらに別の実施態様において、本願発明は、治療を必要とする個体に対して、治療有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、炎症性疾患および病態、例えば、関節炎およびリウマチ性疾患の治療方法を提供する。  この方法は、任意に、第二の抗炎症薬を併用して投与することも意図している。
【００３９】
他の実施態様において、本願発明は、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤および医薬的に許容可能な添加剤を含む医薬組成物を提供する。
本願発明の他の実施態様は、ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患および病態を有する個体を治療する方法において、構造式(Ｉ)の化合物および任意の治療効果のある第二の薬剤を含むＨＤＡＣ阻害剤の利用にある。
さらに別の実施態様において、本願発明は、関係する疾患および病態、例えば、癌の治療ための薬剤の製造のために、構造式(Ｉ)の化合物と任意の第二治療薬を含む組成物の使用を提供する。
【００４０】
本願発明の他の実施態様は、(ａ)容器、(ｂ１)構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を含む包装した組成物、および、(ｂ２)関係する疾患および病態の治療において有用な第二治療薬を含む任意の包装した組成物、および、(ｃ)関係する疾患および病態の治療において、同時または連続的に投与する一つまたはそれ以上の組成物の使用に関する注意を掲載した添付文書を含む、ヒトの医薬用途に供されるキットを提供する。
【００４１】
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤および第二治療薬は、単一の単位用量として、あるいは、複数の単位用量から個々の用量で投与することができ、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、第二治療薬より以前に、あるいは、以後に投与される。  一用量またはそれ以上の用量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤、および／または、一用量またはそれ以上の用量の第二治療薬を投与可能にすることも意図している。
【００４２】
ある実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤および第二治療薬は、同時に投与される。  関連する実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤および第二治療薬は、単一の組成物または個別の組成物から投与される。  さらに別の実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤および第二治療薬は、連続して投与される。  構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、約0.005〜約500mg/用量、約0.005〜約500 mg/用量、約0.05〜約250 mg/用量、または、約0.5〜約100 mg/用量の量で投与することができる。
【００４３】
本願発明の化合物は、ＨＤＡＣを阻害し、そして、ヒストンデアセチラーゼと生物学的プロセスにおけるその役割に関するin vitroの研究での有用な研究手段である。
上述した本願発明の実施態様、ならびに、その他の新たな実施態様は、本願発明の好適な実施態様に関する以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１Ａ】図１Ａおよび図１Ｂは、ＨＣＡ酸化ストレスアッセイでのＴＳＡ(図１Ａ)または化合物６(図１Ｂ)の濃度と生存率(コントロール対する百分率)を示す棒グラフを含んでいる。
【図１Ｂ】図１Ａおよび図１Ｂは、ＨＣＡ酸化ストレスアッセイでのＴＳＡ(図１Ａ)または化合物６(図１Ｂ)の濃度と生存率(コントロール対する百分率)を示す棒グラフを含んでいる。
【図２】図２は、Ａβ42、化合物６、または、Ａβ42および化合物６で処置をしたマウスでのコントロールに対する凍結応答％を示す棒グラフを含んでいる。
【図３】図３は、賦形剤、ENBREL(登録商標)10mg/kg、化合物６(50mg/kg)、または、化合物６(100mg/kg)で処置をしたマウスに関する平均関節炎スコアと治療日数との関係を描いたグラフを含んでいる。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本願発明は、新規のＨＤＡＣ阻害剤、それに、例えば、癌、炎症、外傷性脳損傷、神経変性疾患、神経疾患、脳卒中、自己免疫疾患、炎症性疾患、および、マラリアなどの治療処置におけるそれらの使用に関する。  本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、放射線、および／または、化学療法剤の細胞傷害効果に対する癌細胞の感受性も増大させる。  ある実施態様において、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、その他のＨＤＡＣアイソザイムよりも、ＨＤＡＣ６を選択的に阻害する。
【００４６】
本願発明を、好ましい実施態様に関連して記載してある。  しかしながら、本願発明は、開示された実施態様にまで限縮されるものではない、ことを理解されたい。  当業者であれば、本明細書に記載された実施態様の開示に基づいて、様々な修正を施すことは可能であると考えらえる。  そのような修正は、本明細書の特許請求の範囲の欄の記載に包含されている。
【００４７】
「ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患および病態」とは、ＨＤＡＣおよび／またはＨＤＡＣの作用が、例えば、疾患および病態の発症、進行、発現において重要または必要である状態に関係し、または、(例えば、TSA、ピバロイルオキシメチルブタン(AN-９;ピバネックス)、FK-228(デプシペプチド)、PXD-101、NVP-LAQ824、SAHA、MS-275、および／または、MGCDOl 03などの)ＨＤＡＣ阻害剤によって治療できることが公知の疾患または病態のことである。  このような病態の例として、癌、乾癬、線維増殖性疾患(例えば、肝線維症)、平滑筋増殖性疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症、再狭窄)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症)、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、関節リウマチ)、血管形成が関係する疾患(例えば、癌、関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症)、造血疾患(例えば、貧血、鎌状赤血球貧血、地中海貧血)、真菌感染症、寄生虫感染症(例えば、マラリア、トリパノソーマ症、蠕虫病、原虫感染)、細菌感染症、ウィルス感染症、および、免疫調節によって治療可能な病態(例えば、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、紅斑性狼瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、および、移植臓器の移植を改善するためのもの)があるが、これらに限定されない。  当業者であれば、例えば、特定の化合物の活性を評価するために簡便に利用することができるアッセイ法によって、特定のタイプの細胞に対するＨＤＡＣが媒介した疾患および病態を治療する化合物を容易に決定することができる。
【００４８】
「第二治療薬」とは、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤とは異なる治療薬であって、かつ、関係する疾患および病態を治療するための公知の治療薬のことを指す。  例えば、関係する疾患および病態が癌である場合には、第二治療薬として、例えば、タクソールなどの公知の化学療法剤、または、放射線を使用することができる。
【００４９】
「ＨＤＡＣ」の用語は、タンパク質からアセチル基、例えば、ヒストンのＮ末端にあるリジン残基のε-アミノ基を除去する酵素のファミリーを指す。  ＨＤＡＣとは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、および、ＨＤＡＣ１１を含むヒトＨＤＡＣである。  このＨＤＡＣは、原虫または真菌から得ることもできる。
【００５０】
本明細書で使用する「治療する」、「治療している」、「治療」などの用語は、疾患および病態、および／または、それらに関連する症状を、解消、回復、除去、軽減、および／または、緩和することを指す。  疾患および病態を治療するということは、疾患、病態、または、それらに関連する症状を完全に解消することまで求めているものではなく、急性または慢性の兆候、症状、および／または、機能不全の治療をも包含している。  本明細書で使用する「治療する」、「治療している」、「治療」などの用語に、疾患および病態の再発症、または、予め抑制した疾患および病態の再発は認められないものの、その危険性または疑いがある個体において、疾患および病態の再発症、または、予め抑制した疾患および病態の再発の可能性を低減することを指す「予防的治療」を含めることができる。
【００５１】
したがって、「治療」は、再発予防、または、フェーズ予防も含む。  「治療する」の用語とその同義語は、そのような治療を必要とする個体に対して、治療有効量の本願発明の化合物を投与することを意図している。  治療は、症状に応じて、例えば、症状を抑えるなどして行うことができる。  治療は、短期間に実効ならしめることができ、また、中期にわたって行うことができ、あるいは、例えば、維持療法の関係で長期間にわたって行うこともできる。
【００５２】
本明細書で使用する「治療有効量」または「有効量」の用語は、関係する病態または疾患の治療のために、治療を必要とする個体に対して投与する際に、有効成分を効率よく誘導する上で十分な有効成分の量のことを指す。  癌またはその他の増殖性疾患の場合、治療有効量の薬剤は、厄介な細胞の増殖を減少させ(すなわち、ある程度にまで遅延、好ましくは、停止させ)、癌細胞の数を減少させ、腫瘍の大きさを縮小し、周辺臓器への癌細胞の進入を阻害し(すなわち、ある程度にまで遅延、好ましくは、停止し)、腫瘍の転移を阻害し(すなわち、ある程度にまで遅延、好ましくは、停止し)、腫瘍の成長をある程度にまで阻害し、標的細胞でのＨＤＡＣシグナルを減少させ、および／または 、癌に関連する一つまたはそれ以上の症状をある程度にまで緩和することができる。  投与した化合物または組成物は、実在する癌細胞の成長を予防し、および／または、癌細胞を殺傷する程度の細胞増殖抑制性、および／または、細胞毒性を有することができる。
「容器」の用語は、医薬品の貯蔵、輸送、流通、および／または、取り扱いに好適な容器と閉鎖要素のことを指す。
【００５３】
「添付文書」の用語は、医薬品に添付されている情報のことを指しており、そこには、医師、薬剤師、および、患者が、医薬品の使用に関する詳細な情報を得た上で決断を行うために必要な安全性および薬効のデータに基づいた医薬品の投与方法が記載されている。  通常は、医薬品の「ラベル」を、添付文書と見なしている。
【００５４】
「併用投与」、「組み合わせて投与される」、「同時投与」、それに、同様の表現は、二つまたはそれ以上の薬剤が、治療をしようとしている個体に対して、併用して投与されることを意味している。  「併用」という表現は、それぞれの薬剤が、同時に投与されるか、あるいは、異なる時点において順序を問わず個別に投与されることを意味している。  しかしながら、同時に投与されない場合には、それら薬剤は、所望の治療効果を得ると共に、相乗的に作用を奏するに十分な短時間の内に連続して、個体に投与されることを意味している。  例えば、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、同時に投与することができ、あるいは、第二治療薬として、異なる時点において順序を問わず連続的に投与することができる。  本願発明のＨＤＡＣ阻害剤および第二治療薬は、好適な形態で、かつ、好適な経路で、個別に投与することができる。  本願発明のＨＤＡＣ阻害剤と第二治療薬が、併用して投与されない場合には、投与を必要としている個体に対して、順序を問わず投与することができるものと理解されている。  例えば、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、第二治療薬による治療法(例えば、放射線療法)に、先行して(例えば、５分、15分、30分、45分、１時間、２時間、４時間、６時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または、12週間前に)、それと同時に、または、それに引き続いて(例えば、５分、15分、30分、45分、１時間、２時間、４時間、６時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または、12週間後に)、治療を必要とする個体に対して投与することができる。  様々な実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と第二治療薬は、１分間、10分間、30分間、１時間未満、１時間、１〜２時間、２〜３時間、３〜４時間、４〜５時間、５〜６時間、６〜７時間、７〜８時間、８〜９時間、９〜10時間、 10〜11時間、11〜12時間、24時間未満、または、48時間時間未満の時間を開けて投与される。  ある実施態様において、併用療法の成分は、１分〜24時間の時間を開けて投与される。 
【００５５】
本願発明に関係する記載(特に、特許請求の範囲の欄の記載)での「一つの」、「ある」、「当該」、および、同様の表現は、特に断りのない限りは、単数および複数のものの双方を包含するものと解釈される。  本明細書に記載の数値範囲は、特に断りのない限りは、本明細書に記載の範囲に属する個々の数値を個別に指し示すための簡素な方法に過ぎず、また、それら個別の数値と一部の数値範囲が、本明細書に個別に記載されている場合には、それらは、本明細書に組み込まれていることとなる。  本明細書に記載のありとあらゆる例示用語(例えば、「など」や「のような」)は、特に断りのない限りは、本願発明の明解な例示を意図しているものであって、本願発明の範囲の限縮を意図するものではない。
【００５６】
本明細書で用いられていない用語は、特許請求の範囲の欄に記載がされていない本願発明を実施する上で必須の構成要素を示すものと解釈すべきである。
【００５７】
具体的には、本願発明は、構造式(Ｉ)、
【００５８】
【化１０】
0005838157.tif 000011
式中、
【００５９】
【化１１】
0005838157.tif 000012
の環は、脂肪族または芳香族の５員環または６員環であり、
Ｄ、Ｅ、および、Ｆは、独立して、Ｃ(Ｒａ)２、Ｏ、Ｓ、および、ＮＲａからなるグループから選択され、
Ｇが、無し、Ｃ(Ｒａ)２、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ(Ｒａ)２-Ｃ(Ｒａ)２、ＮＲａ-Ｃ(Ｒａ)２、ＮＲａ-ＮＲａ、Ｃ(Ｒａ)２-Ｏ、および、Ｃ(Ｒａ)２-Ｓ からなるグループから選択され、
Ｒ０が、独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ１-６ペルフルオロアルキル、Ｃ１-６ペルフルオロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキレンアリール、Ｃ１-６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１-６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキレンシクロアルキル、
【００６０】
【化１２】
0005838157.tif 000013
ＯＲｂ、ハロ、Ｎ(Ｒｂ)２、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＮ、Ｃ(=Ｏ)Ｒｂ、ＯＣ(=Ｏ)Ｒｂ、Ｃ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、Ｃ１-６アルキレンＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＳＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(=Ｏ)ＮＲｂＣ１-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＯＣ１-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＮＲｂＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＮＲｂＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｎ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)２、ＮＲｂ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、および、ＳＯ２Ｎ(Ｒｂ)２からなるグループから選択され、
ｍは、０、１、２、３、または、４の整数であり、 
Ｒａが、独立して、無し、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキレンアリール、Ｃ１-６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(=Ｏ)Ｒｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＣＮ、ＯＲｂ、ハロ、Ｎ(Ｒｂ)２、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＣ(=Ｏ)Ｒｂ、ＯＣ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＯＣ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ) ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｃ１-６アルキレンアリール、Ｃ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、Ｃ１-６アルキレンＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＳＲｂ、Ｃ(=Ｏ)ＮＲｂＣ１-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＯＣ２-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ２-６アルキレンＮＲｂＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＮＲｂＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｎ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)２、ＮＲｂ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)、ＳＯ２Ｎ(Ｒｂ)２、および、ＯＳＯ２ＣＦ３からなるグループから選択され、
Ｒｂが、独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ１-６アルキレンＮＨ２、Ｃ１-６アルキレンＮＨ(Ｃ１-６アルキル)、Ｃ１-６アルキレンＮ(Ｃ１-６アルキル)２、Ｃ１-６アルキレンＮＨ(Ｃ１-６アルキル)２、Ｃ１-６アルキレンＯＨ、Ｃ１-６アルキレンＯＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルキレンＳＨ、Ｃ１-６アルキレンＳＣ１-６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８シクロアルキル、および、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキルからなるグループから選択され、
Ｙが、無し、Ｃ１-８アルキレン、Ｒａ置換Ｃ１-８アルキレン、ＮＲｂ、Ｃ(=Ｏ)、アリール、Ｃ(=Ｏ)アリール、Ｃ(=Ｏ)Ｃ１-６アルキレン、Ｃ１-８アルキレンＮＲｂ、Ｃ１-６アルキレンアリーレンＣ１-６アルキレン、Ｃ２-６アルケニレン、Ｃ４-８アルケニレン、Ｃ１-６アルキレンアリーレン、Ｃ１-６アルキレンヘテロアリーレン、Ｒａ置換Ｃ１-６アルキレンヘテロアリーレン、および、Ｃ２-６アルケニレンアリーレンＣ１-６アルキレンからなるグループから選択され、
Ｚが、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｃ)ＯＨ、 
-Ｏ(ＣＨ２) １-６Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｃ)ＯＲｂ、 
-Ｎ(Ｒｃ) (ＣＨ２) １-６Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｃ)ＯＲｃ、
アリールＣ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、
-Ｎ(ＯＨ)Ｃ(=Ｏ) Ｒｃ、
ヘテロアリールＣ(=Ｏ)ＮＨＯＨ,
【００６１】
【化１３】
0005838157.tif 000014
-Ｂ(ＯＲｃ) ２、 
-ＳＯ２ＮＨＲｃ、 
-ＮＨＳＯ２ＮＨＲｃ、
-ＮＨＳＯ２Ｃ１-６アルキル、
-ＳＯ２Ｃ１-６アルキル、
-Ｐ(=Ｏ)(ＯＲｇ)２、式中、Ｒｇは、独立して、水素、メチル、または、エチルである、
-ＮＨ-Ｐ(=Ｏ) (ＯＲｇ)２、
【００６２】
【化１４】
0005838157.tif 000015
-Ｃ(=Ｏ)Ｒｆ、式中、Ｒｆが、ＯＨ、Ｎ(Ｒｃ)２、ＮＨ(ＯＣＨ３)Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｃ１-６アルキル、ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８シクロアルキル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、および、Ｃ１-６ハロアルキルからなるグループから選択される、
-Ｃ(=Ｏ)(Ｃ(Ｒｃ)２) １-６ＳＨ、
-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨＲｃ、
-Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮ(Ｒｃ)２、
-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２) １-３Ｎ(Ｒｃ)２、 
-ＳＲｄ、式中、Ｒｄは、 水素または(Ｃ=Ｏ)ＣＨ３であり、
【００６３】
【化１５】
0005838157.tif 000016
-Ｓ-(Ｃ=Ｏ)Ｃ１-６アルキル、
オキソ(=Ｏ)、 チオキソ(=Ｓ)、または、その双方で任意に置換したＣ３-１０ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(=Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨ２、および、-ＳＨの一つまたはそれ以上で任意に置換したアリール、
-ＮＨ２、-ＳＨ、または、その双方で任意に置換したヘテロアリール、 
-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＳＨ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＲｅ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ２Ｒｅ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)(ＣＨ２) １-６ＳＨ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ２Ｈａｌ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＮＨＲｅ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＣＨ２Ｒｅ、
-Ｃ(=Ｓ)ＮＨＲｅ、
-Ｃ(=Ｓ)ＣＨ２Ｒｅ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＣＨ２Ｒｅ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＣＨ２Ｈａｌ、および、
-(Ｃ=Ｏ)Ｃ１-６アルキルからなるグループから選択され、 
Ｒｃが、独立して、水素、(Ｃ=Ｏ)ＣＨ３、Ｃ１-６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、および、アリールからなるグループから選択され、あるいは、Ｃ３-８シクロアルキル基を形成するために、二つのＲｃ基が、共に炭素に結合して一体化しており、および、
Ｒｅが、ＨＮ２、または、ＯＨである、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤、または、その医薬的に許容可能な塩、水和物、または、プロドラッグ、それに、構造式(Ｉ)の化合物を含む組成物、および、構造式(Ｉ)の化合物の治療上の使用に関する。
構造式(Ｉ)の化合物は、ＨＤＡＣを阻害し、また、様々な疾患および病態の治療において有用である。  特に、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、例えば、癌、神経疾患、神経変性病態、自己免疫疾患、炎症性疾患および病態、脳卒中、外傷性脳損傷、自閉症、および、マラリアなど、ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患および病態の治療法に用いられる。  これらの方法は、治療を必要とする個体に対して、治療有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む。
【００６４】
本願発明の方法は、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤に加えて、個体に対して、第二治療薬を投与することも含む。  この第二治療薬は、疾患および病態を患った個体を治療する上で有用であることが知られている薬物やアジュバントなどの薬剤、例えば、特定の癌の治療において有用であることが知られている化学療法剤、および／または、放射線などから選択される。
【００６５】
本明細書で用いられている「アルキル」の用語は、直鎖の炭化水素基および分岐した飽和炭化水素基を指すものであって、メチル基、エチル基、および、所定の数の炭素原子を有する直鎖および分岐したプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、および、オクチル基などがあるが、これらに限定されない。  Ｃｎの用語は、アルキル基が、「ｎ」個の炭素原子を有することを示している。
【００６６】
「アルキレン」の用語は、アルカンから二つの水素原子を除去して得られた二座部分を指している。  「アルキレン」は、二つの異なる化学基の間に位置し、それらを繋ぐ役割を果たしている。  アルキレン基の例として、-(ＣＨ２)ｎ-がある。  アルキル基、例えば、メチル基、または、アルキレン基、例えば、-ＣＨ２ＣＨ２-は、独立して、例えば、ハロ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルアミノ基、およびアミノ基の一つまたはそれ以上と置換をすることができる。
【００６７】
「アルケニル」の用語は、炭素-炭素間の二重結合、例えば、エテニル、プロペニル、および、ブテニルを含んでいることを除けば、「アルキル」と等しく定義される。  「アルケニレン」の用語は、炭素-炭素間の二重結合を含んでいることを除けば、「アルキレン」と等しく定義される。  「アルクジエニレン」の用語は、共役または非共役のいずれかの二つの炭素-炭素間の二重結合を含んでいる基であることを除けば、「アルケニレン」と等しく定義される。
【００６８】
「ヘテロアルキル」の用語は、アルキル基の炭素鎖に一つまたは二つ、通常は、一つ〜三つのヘテロ原子を有するアルキル基のことを指している。  これらヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ、および、ＮＲから選択され、式中のＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールである。  「Ｃ１−６ヘテロアルキル」などの用語は、ヘテロ原子に加えて、１〜６個の炭素原子を有する基であることを示している。
【００６９】
「ペルフルオロアルキル」の用語は、すべての水素原子が、フッ素原子で置換されているアルキル基として定義される。
【００７０】
本明細書で使用する「ハロ」および「Hal」の用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードとして定義される。 
【００７１】
「水酸基」の用語は、-ＯＨとして定義される。
【００７２】
「アルコキシ」の用語は、-ＯＲとして定義され、式中のＲは、アルキルである。  「ペルフルオロアルコキシ」の用語は、すべての水素原子が、フッ素原子で置換されているアルキル基として定義される。
【００７３】
「アミノ」の用語は、-ＮＲ２として定義され、式中のＲは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-３アルキレンアリール、ヘテロアリール、または、アリールであり、あるいは、４〜８員環を形成するために、双方のＲ基が、共に窒素に結合して一体化している。
【００７４】
「ニトロ」の用語は、-ＮＯ２として定義される。
【００７５】
「シアノ」の用語は、-ＣＮとして定義される。
【００７６】
「トリフルオロメチル」の用語は、-ＣＦ３として定義される。
【００７７】
「トリフルオロメトキシ」の用語は、-ＯＣＦ３として定義される。
【００７８】
「Ａｃ」の用語は、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ３として定義される。
【００７９】
「ｔＢｕ」の用語は、第三ブチル、すなわち、-Ｃ(ＣＨ３)３として定義される。
【００８０】
「Ｂｏｃ」の用語は、tert-ブトキシカルボニルとして定義される。
本明細書で使用する、
【００８１】
【化１６】
0005838157.tif 000017
の化合物は、
【００８２】
【化１７】
0005838157.tif 000018
の省略形である。
【００８３】
加えて、本明細書で使用する、
【００８４】
【化１８】
0005838157.tif 000019
の化合物は、
【００８５】
【化１９】
0005838157.tif 000020
の省略形である。
本明細書で使用するＣ１-３アルキルフェニルなどの化学基は、フェニル環に結合したＣ１-３アルキル基、例えば、
【００８６】
【化２０】
0005838157.tif 000021
を示すものである。  Ｃ１-３アルキルフェニルなどの化学基は、Ｃ１-３アルキル基に結合したフェニル環、例えば、
【００８７】
【化２１】
0005838157.tif 000022
を示すものである。
【００８８】
本明細書で使用する「アリール」の用語は、単環式芳香族基、例えば、フェニル基を指している。  特に断りのない限りは、アリール基は、非置換であるか、あるいは、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＣ、-ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、アルキルチオ、スルフォニル、スルホンアミド、アルデヒド、ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、および、ヘテロアリールからなるグループから独立して選択される、一つまたはそれ以上、特に、一つ〜五つの基で置換される。  アリール基の例として、フェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、２,４-メトキシクロロフェニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００８９】
「アリーレン」の用語は、他の二つの化学基に結合し、それらを繋ぐ役割を果たしている二座のアリール基、例えば、
【００９０】
【化２２】
0005838157.tif 000023
である。
【００９１】
「Ｃ１-４アルキレンアリーレンＣ１-４アリーレン」の用語は、
【００９２】
【化２３】
0005838157.tif 000024
を意味し、このものは、他の二つの化学基を繋ぐ役割を果たしている。
【００９３】
「Ｃ１-６アルキレンアリーレン」の用語は、
【００９４】
【化２４】
0005838157.tif 000025
を意味し、このものは、他の二つの化学基を繋ぐ役割を果たしている。
【００９５】
「Ｃ２-６アルキレンアリーレンＣ１-４アリーレン」の用語は、
【００９６】
【化２５】
0005838157.tif 000026
を意味し、このものは、他の二つの化学基を繋ぐ役割を果たしている。
本明細書で使用する「ヘテロアリール」の用語は、芳香族環に少なくとも一つの窒素原子、酸素原子、または、硫黄原子を含んでいる単環式環系を指すものである。  特に断りのない限り、ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＣ、-ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、アルキルチオ、スルフォニル、スルホンアミド、アルデヒド、ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、および、ヘテロアリールからなるグループから選択される、一つまたはそれ以上、特に、一つ〜四つの置換基で置換することができる。  ヘテロアリール基の例として、チエニル、フリル、オキサゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、および、トリアジニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書で使用する「Ｃ３-８シクロアルキル」の用語は、三つ〜八つの炭素原子を有する、飽和または不飽和のいずれかの単環式脂肪族環を意味している。
【００９８】
本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」の用語は、三つ〜十個の原子を有する、飽和または不飽和のいずれかの単環式または二環式の脂肪族環を意味しており、その内の一つ〜五つの原子は、独立して、窒素、酸素、および、硫黄から選択され、その他の原子は、炭素である。 
【００９９】
本願発明によれば、
【０１００】
【化２６】
0005838157.tif 000027
の環は、５員、６員、または７員の脂肪族環または芳香族環である。  例えば、-Ｄ-Ｅ-Ｆ-Ｇ-の環を、
【０１０１】
【化２７】
0005838157.tif 000028
【０１０２】
【化２８】
0005838157.tif 000029
とすることができる。  上記した各々の環系において、脂肪族窒素原子の水素は、Ｃ１-６アルキルまたはアリールと置換することができる。
【０１０３】
上記した環は、考え得る配向を有する三環構造の中央の(Ｂ)環に結合することができ、例えば、ピペリジニルは、以下の配向を有する三環系のＢ環に対して結合することができる。
【０１０４】
【化２９】
0005838157.tif 000030
同様に、その他のすべての-Ｄ-Ｅ-Ｆ-Ｇ-環も、三環構造の中央Ｂ環に関して、様々な立体構造に応じることができる。
【０１０５】
【化３０】
0005838157.tif 000031
の三環構造の例として、置換された、あるいは、置換がされていない、
【０１０６】
【化３１】
0005838157.tif 000032
などがあるが、これらに限定されない。
【０１０７】
好ましい-Ｄ-Ｅ-Ｆ-Ｇ-環として、
【０１０８】
【化３２】
0005838157.tif 000033
【０１０９】
【化３３】
0005838157.tif 000034
などがあるが、これらに限定されない。
【０１１０】
ある実施態様において、フェニル環に関するＲ０置換基は、仮にあった場合には、好ましくは、ＯＲｂ、ハロ、Ｃ１-６アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、-(ＣＨ２) １-４ヘテロシクロアルキル、-(ＣＨ２) １-４Ｎ(Ｒｂ)２、
【０１１１】
【化３４】
0005838157.tif 000035
または、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(ＣＨ２) １-４Ｎ(Ｒｂ)２である。  整数「ｍ」は、通常は、０、１、または、２である。
ある実施態様において、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１-６アルキル、ハロ、Ｃ１-３アルキレンアリール、Ｃ１-３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１-３アルキレンネヘテロシクロアルキル、Ｃ(=Ｏ)Ｃ１-３アルキル、Ｃ２-６アルケニル、ＢＯＣ、Ｃ１-３アルキレンＣ(=Ｏ)ＮＨ２、
【０１１２】
【化３５】
0005838157.tif 000036
および、Ｃ１-３アルキレンＣ(=Ｏ)ＯHである。
【０１１３】
その他の好ましい実施態様において、Ｙは、無し、-(ＣＨ２) １-６-、
【０１１４】
【化３６】
0005838157.tif 000037
ハロ、ＣＦ３、または、ＣＮで任意に置換された、
【０１１５】
【化３７】
0005838157.tif 000038
または、
【０１１６】
【化３８】
0005838157.tif 000039
である。
【０１１７】
らさに別の好ましい実施態様において、Ｚは、
【０１１８】
【化３９】
0005838157.tif 000040
【０１１９】
【化４０】
0005838157.tif 000041
である。
【０１２０】
さらに、本願発明のＨＤＡＣ 阻害剤の塩、プロドラッグ、および、水和物も本願発明に含まれており、また、これらは、本明細書に記載された方法にも用いることができる。
【０１２１】
本願発明は、構造式(Ｉ)の化合物の考え得るすべての立体異性体および幾何異性体もさらに含む。  本願発明は、ラセミ化合物と光学活性異性体の双方を含む。  構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を単一の鏡像異性体として得る場合には、最終産物の分割、あるいは、異性体純度の高い出発物質、または、キラル補助試薬を用いた立体特異的な合成のいずれかによって得ることができ、例えば、Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997)を参照されたい。  最終産物、中間体、または、出発物質の分割は、当該技術分野で周知の好適な方法によって行うことができる。  さらに、構造式(Ｉ)の化合物の互変異性体が可能な場合において、本願発明は、その化合物のすべての互変異性体を含むことを意図している。
本願発明は、構造式(Ｉ)の化合物のプロドラッグも含む。  化合物を製剤および／または投与に適した形態に誘導し、そして、薬剤として、in vivoで放出すプロドラッグ法は、化合物の物理化学的特性を一時的（例えば、生物可逆的）に変化させるために首尾良く利用する手法であって、すでに確立されたものである(H. Bundgaard, Ed., "Design of Prodrugs," Elsevier, Amsterdam, (1985); R.B. Silverman, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action," Academic Press, San Diego, chapter 8, (1992); K.M. Hillgren et al., Med. Res. Rev., 15, 83 (1995)を参照されたい)。  ＨＤＡＣ阻害剤についての特定のプロドラッグが、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用するWO 2008/055068に記載されている。
本願発明の化合物は、一つまたはそれ以上の官能基を含むことができる。  官能基を所望あるいは必要とする場合には、プロドラッグが得られるように修飾を行うことができる。
【０１２２】
好適なプロドラッグは、例えば、アミドやエステルなどの酸誘導体を含むことができる。  また、窒素酸化物もプロドラッグとして使用可能であることは、当業者の理解が及ぶところである。
【０１２３】
本願発明の化合物は、塩として存在することができる。  本願発明のＨＤＡＣ阻害剤の医薬的に許容可能な塩は、本願発明の方法において好適に利用できる場合が多い。  本明細書で使用する「医薬的に許容可能な塩」の用語は、双性イオンの形態の構造式(Ｉ)の化合物の塩を指すものである。  式(Ｉ)の化合物の塩は、化合物の最終単離および最終精製を行っている間に、あるいは、好適なカチオンを有する酸と化合物を反応させることによって個別に調製することができる。  構造式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能な酸を用いて形成をした酸付加塩とすることができる。  医薬的に許容可能な塩を形成するために用いることができる酸の例として、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、および、リン酸などの無機酸、および、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、および、クエン酸などの有機酸がある。  本願発明の化合物の塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、 ２-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、および、ｐ-トルエンスルホン酸塩などがあるが、これらに限定されない。  加えて、本願発明の化合物において利用可能なアミノ基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、および、ヨウ化ブチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および、硫酸ジアミル、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、および、ヨウ化ステアリル、および、臭化ベンジル、および、臭化フェネンチルで四級化することができる。  上記事項に照らして、本明細書における本願発明の化合物に関する言及は、構造式(Ｉ)の化合物、ならびに、それらの医薬的に許容可能な塩、水和物、または、プロドラッグをも含む、ことが意図されている。
【０１２４】
構造式(Ｉ)の化合物は、治療に関わる使用方法での当該化合物の有用な特性を増進する補助部分と共役または結合することもできる。  このような共役は、特定の解剖学的部位または関係する領域(例えば、腫瘍)に対する化合物の誘導を促し、標的細胞において化合物の治療濃度を持続ならしめ、化合物の薬物動態特性および薬力学的特性を改変し、および／または、化合物の治療指数または安全性プロフィールを改善する。  好適な補助部分として、例えば、アミノ酸、オリゴペプチド、または、ポリペプチド、例えば、モノクローナル抗体やその他の改変抗体などの抗体、および、標的細胞または標的組織内の受容体に対する天然または合成リガンドなどがある。  その他の好適な補助成分として、標的細胞による化合物の生体内分布、および／または、取り込みを促す脂肪酸または脂質部分がある(例えば、Bradley et al., Clin. Cancer Res. (2001) 7:3229を参照されたい)。 
【０１２５】
本願発明の化合物として、
【０１２６】
【化４１】
0005838157.tif 000042
【０１２７】
【化４２】
0005838157.tif 000043
【０１２８】
【化４３】
0005838157.tif 000044
【０１２９】
【化４４】
0005838157.tif 000045
【０１３０】
【化４５】
0005838157.tif 000046
【０１３１】
【化４６】
0005838157.tif 000047
【０１３２】
【化４７】
0005838157.tif 000048
【０１３３】
【化４８】
0005838157.tif 000049
【０１３４】
【化４９】
0005838157.tif 000050
【０１３５】
【化５０】
0005838157.tif 000051
【０１３６】
【化５１】
0005838157.tif 000052
【０１３７】
【化５２】
0005838157.tif 000053
【０１３８】
【化５３】
0005838157.tif 000054
などがあるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本願発明の好ましい構造は、
【０１４０】
【化５４】
0005838157.tif 000055
である。
【０１４１】
以下の合成スキームは、構造式(Ｉ)の化合物を合成するために用いた反応の代表例である。  当業者であれば、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤を調製するためのスキームの修正や変更は容易に行うことができる。
【０１４２】
(合成方法)
式(Ｉ)の化合物は、当該技術分野で周知の好適な方法、あるいは、本願発明の一部を構成する以下のプロセスによって調製することができる。  具体的には、構造式(Ｉ)の化合物は、以下の合成スキームにしたがって調製することができる。
【０１４３】
合成方法、本願実施例、および、本願明細書において用いられている略語は、以下の意味を有している。
【０１４４】
【表１Ａ】
0005838157.tif 000056
【０１４５】
【表１Ｂ】
0005838157.tif 000057
合成有機化学の一般的な原理にしたがって構造式(Ｉ)の化合物を得るために、保護基を利用できることを理解されたい。  保護基を形成する試薬は、当業者に周知であり、例えば、T. W. Greene et al., "Protective groups in Organic Synthesis, Third Edition," John Wiley and Sons, Inc., NY, N.Y. (1999) を参照されたい。  これらの保護基は、必要に応じて、当業者に周知の適切な塩基性条件下、酸性条件下、または、水素化分解的条件下で除去される。  したがって、当業者であれば、本明細書に具体的に例示されていない構造式(Ｉ)の化合物も調製することができる。
【０１４６】
(合成方法および合成手順)
合成方法に関する一般的な情報。  １H NMRおよび１３C NMRスペクトルを、内部標準としてTMSを利用しているブルッカー分光計で記録をした。  多重度を示す標準的な略語として、次のものを用いた。s =一重項、d =二重項、t=三重項、q =四重項、m=多重項、および、br=広幅。  １３C APT実験：アップ - C、CH２；ダウン - CH、CH３。  MS実験は、エレクトロスプレーオン化を用いるヒューレットパッカードシリーズ1100MSD機器で行った。  HRMS 実験は、Q-TOF-2TM(マイクロマス社)で行った。  すべての反応の進行は、シリカゲルコーティングプレート(メルクシリカゲル60 F254)でのTLCによって、モニタリングをした。  メルクシリカゲル(40〜60メッシュ)を用いて、カラムクロマトグラフィーを実施した。  カラムクロマトグラフィーは、特に断りのない限りは、シリカゲルを用いて実施をした。  コンビフラッシュRf機器において、中圧自動化カラムクロマトグラフィー(MPCC)を実施した。  溶媒と試薬は、市販品を利用した。  溶媒は、特に断りのない限りは、無水物を用いた。  ツバシンは、ハーバード大学から提供を受けた。 
【０１４７】
ＨＰＬＣ法。  溶媒: 0.05% TFAを含む水(溶媒Ａ); 0.05% TFAを含む1 : 1の水とメタノールの混液(溶媒Ｂ);および、0.05% TFAを含むメタノール(溶媒Ｃ)。  方法Ａ: カラム: シナジー 4um (150 x 4.6 mm)、流速 1.4 ml/分。  機器: アジレント1100。  勾配: t = 0 分、100% A; t = 5 分、100% B; t = 12 分、100% C; t = 16 分、100% C; t = 20 分、40% A, 60% B; t = 25 分、40% A, 60% B。  方法Ｂ: カラム: シナジー 4μm (150 x 4.6 mm)、流速 1.4 ml/分。  機器: アジレント 1100。  勾配: t = 0 分、100% A; t = 8 分、100% B; t = 18 分、100% C; t = 21 分、100% C; t = 24 分、80% A, 20% B; t = 29 分、80% A, 20% B。
【０１４８】
(手順)
一般的手順Ａ： ０℃で、攪拌をしているKOH(4.8g)を含むメタノール(20ml)に対して、塩酸ヒドロキシルアミン(5.2 g)を加え、そして、同温度で、30 分間かけて攪拌を行った。  得られた混合物を濾過し、そして、濾液を、丸底フラスコに移した。  エステル出発物質の溶液を含む最小量のメタノールを、そのフラスコに加え、そして、１時間かけて攪拌を行った。  飽和NH4Cl溶液を加えて、この反応混合物を中和し、そして、メタノールを除去するための回転蒸発によって体積を減少させた。  この反応混合物を、酢酸エチル(50 ml)と水(30ml)を用いて、分液漏斗に移した。  有機層を、分離、乾燥(Na2SO4)、および、濃縮した。
【０１４９】
【化５５】
0005838157.tif 000058
6-カルバゾール-9-イル-ヘキサン酸エチルエステル(14):
カルバゾール(2.0g, 12.0mmol)および水素化ナトリウム(鉱油の60重量％, 0.29 g, 12.0 mmol)を、アルゴン下に置き、そして、DMF(５ml)に溶解した。  30 分間かけて攪拌した後に、6-ブロモ-ヘキサン酸エチルエステル(2.0 ml, 12.0 mmol)およびヨウ化カリウム(10mg)を、この反応に加えた。  反応物を、80℃で、２時間かけて加熱をした。  そして、この反応物を、水(30ml)で急冷し、次いで、酢酸エチル(30 ml)を加えた。  有機層 を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10 ml)で抽出した。  合わせた有機層を、水(２×20ml)、塩水(15 ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。  カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルの０〜80%勾配)で精製をしたところ、黄色の油状の標記化合物(2.7g, 73%)を得た。  1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.13(d, 2H, J= 7.7 Hz), 7.56(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.42(m, 2H), 7.26(m, 2H), 4.34(t, 2H, J=7.0 Hz), 4.13(q, 2H, J=7.1 H), 2.29(t, 2H, J=7.3 Hz), 1.93(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.25(t, 3H, J= 7.1 Hz). 13C NMR(100 MHz, DMSO): δ 173.1, 140.4, 126.1, 122.5, 120.7, 119.0, 109.6, 60.0, 42.5, 33.8, 28.7, 26.4, 24.7, 14.5. ESI-HRMS(m/z): [M+H]+ C20H23NO2についての計算値、310.1802; 実測値、310.1792. 
6-カルバゾール-9-イルヘキサン酸ヒドロキシアミド(１):
6-カルバゾール-9-イルヘキサン酸エチルエステル(14)(1.0g, 3.2 mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(1.4 g, 19.4 mmol)をアルゴン下に置き、そして、５mlのメタノールに溶解した。  このものに対して、25 重量％ナトリウムメトキシド溶液を含むメタノール(5.6 g, 25.9 mmol)を加えたところ、白色沈殿物が形成された。  反応物を、酢酸エチル(20 ml)と飽和NaHCO3溶液(20 ml)で希釈した後に、室温で、24時間かけて、攪拌をした。  有機層を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10ml)でさらに抽出をした。  合わせた有機層を、塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮をした。  粗製抽出物を、HPLCで精製をしたところ、白色固体の標記化合物(0.41g, 41%)を得た。  1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 10.29(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.15(d, 2H, J=7.7 Hz), 7.59(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.46(m, 2H), 7.19(m, 2H), 4.37(t, 2H, J=7.1 Hz), 1.90(t, 2H, J=7.3 Hz), 1.76(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.30(m, 2H). 13C NMR(100 MHz, DMSO): δ 169.4, 140.4, 126.1, 122.4, 120.7, 119.1, 109.6, 42.6, 32.6, 28.7, 26.6, 25.3. ESI-HRMS(m/z): [M+H] + C18H20N2O2についての計算値、297.1598; 実測値、297.1591.  分析HPLC: 純度 = 99%, tκ= 10.54 分、方法Ａ.
【０１５０】
【化５６】
0005838157.tif 000059
6-(l,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イル)ヘキサン酸エチルエステル(15): 
還流冷却器を装備した丸底フラスコに仕込んだテトラヒドロカルバゾール(1.71 g, 10.0 mol)をDMSO(30ml)に溶解し、カリウムt-ブトキシド(1M溶液を含むTHF、12 ml)で処理をし、そして、110 ℃で、20分かけて攪拌をした。  6-ブロモヘキサン酸エチル(1.67 ml, 10.0mmol)を加え、そして、混合物を、110 ℃で、60分かけて攪拌をした。 反応物を、１：１の塩水:水の溶液(120ml)で急冷し、そして、酢酸エチルで抽出を行った。  合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、濃縮を行った。  カラムクロマトグラフィー(25%ヘキサン中の酢酸エチル)で精製を行ったところ、標記化合物(1.01g, 32%)を得た。  1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.52(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.12(m, 1H), 4.18(q, 2H, J=7.1 Hz), 4.04(t, 2H, J=7.4 Hz), 2.78-2.73 (m, 4H), 2.33(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.00-1.92(m, 4H), 1.80-1.75(m, 2H), 1.72-1.66(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.30(t, 3H, J= 6.9 Hz).  ESI-HRMS(m/z): [M+H] + C20H27NO2についての計算値、314.2115; 実測値、314.2103. 
6-(l,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イル)ヘキサン酸 ヒドロキシアミド(２):
6-(l ,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)ヘキサン酸エチルエステル(15)(200 mg, 0.64 mmol)を、手順Ａによって、ヒドロキサム酸へと変換した。  HPLCで精製を行ったところ、標記化合物(43 mg, 22%)を得た。  1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 7.35(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.24(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.06(t, 1H, J=7.7 Hz), 6.95(t, 1H, J=7.1 Hz), 4.02(t, 2H, J=7.1 Hz), 2.70(m, 4H), 2.05(t, 2H, J=7.3 Hz), 1.94(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.33(m, 2H). 13C NMR APT (100 MHz, CDCl3): δ 178.1 (up), 171.7 (up), 135.2 (up), 127.3 (up), 120.5 (down), 118.5 (down), 117.8 (down), 109.2 (up), 108.7 (down), 42.6 (up), 33.8 (up), 32.4 (up), 29.9 (up), 26.4 (up), 25.2 (up), 23.3 (up), 22.2 (up), 21.0 (up). ESI-HRMS (m/z): [M+H] +C18H24N2O2についての計算値、301.1911; 実測値、301.1898.   分析HPLC: 純度 = 100%, tR= 8.04 分、方法Ａ.
【０１５１】
【化５７】
0005838157.tif 000060
2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-１Ｈ-β-カルボリン(16):
2,3,4,9-テトラヒドロ-１Ｈ-β-カルボリ(0.50 g, 2.9 mmol)およびNaCNBH3(0.44 g, 7.0 mmol)を、丸底フラスコに仕込み、メタノール(35 ml)に溶解し、そして、3.23mlの27% のホルムアルデヒドを含む水溶液で処理をした。  この混合物を、２時間かけて攪拌し、その後、2N HCl(50 ml)を加えてから、15分かけて攪拌をした。  この混合物に、濃NaOH水溶液を加えてpH = 11とし、そして、塩化メチレン(３×30ml)を用いて抽出をした。  合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、濃縮を行った。  産物を、MPCC(CH2Cl2中のメタノールの０〜10%の勾配)で精製をしたところ、白色固体の標記化合物(511mg, 95%)を得た。  1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ7.39(d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.05(t, 1H, J=7.5 Hz), 6.96(t, 1H, J=7.7 Hz), 3.68(s, 2H), 2.86(m, 4H), 2.53(s, 3H). 13C NMR APT (100 MHz, CD3OD): δ136.1 (up), 131.7 (up), 127.2 (up), 121.2 (down), 119.2 (down), 117.9 (down), 110.8 (down), 107.8 (up), 53.0 (up), 52.1 (up), 45.5 (down), 21.4 (up). ESI-HRMS (m/z): [M+H] +C12H14N2についての計算値、187.1230; 実測値、187.1233.
6-(2-メチル-l,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-9-イル)ヘキサン酸ヒドロキシアミド、トリフルオロ酢酸塩(３):
還流冷却器を装備した丸底フラスコに仕込んだ2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(16)(0.20g, 1.1mmol)および水素化ナトリウム(鉱油の60重量％, 0.055 g, 1.35mmol)を真空パージし、アルゴンを充填し、次いで、DMF(4ml)を加えた。  60℃で、20分かけて攪拌をした後に、6-ブロモヘキサン酸エチル(0.24 g, 1.1mmol)を加え、そして、混合物を、60℃で、６時間かけて攪拌をした。  水(30ml)を加えて反応物を急冷し、分液漏斗に移し、そして、酢酸エチル(3×20ml)で抽出をした。  合わせた有機層を塩水 (２×20ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、濃縮を行った。  産物を、MPCC(CH2Cl2中のメタノールの０〜10%の勾配)で精製をしたところ、190mgの6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-b-カルボリン-9-イル)ヘキサン酸 エチルエステルを得た。
【０１５２】
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン-9-イル)ヘキサン酸エチルエステル(150mg)および塩酸ヒドロキシルアミン(190mg, 2.74mmol)を、アルゴン下に置き、そして、１mlのメタノールで溶解した。  このものに対して、25 重量％ナトリウムメトキシド溶液を含むメタノール(0.7g, 3.2mmol)を加えたところ、白色沈殿物が形成された。  反応物を、酢酸エチル(20 ml)と飽和NaHCO3溶液(20 ml)で希釈した後に、室温で、24時間かけて、攪拌をした。  有機層を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10ml)でさらに抽出をした。  合わせた有機層を、塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮をした。  粗製抽出物を、HPLCで精製をしたところ、白色固体の標記化合物(49mg)を得た。  1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.51 (d, IH, J=8.0 Hz), 7.42 (d, IH, J=8.4 Hz), 7.23 (t, IH, J=7.4 Hz), 7.10 (t, IH, J=7.1 Hz), 4.64 (br, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.70 (br, 2H), 3.18 (m, 5H), 2.07 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.35 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 136.7, 125.8, 125.7, 122.5, 119.9, 118.5, 109.6, 104.8, 52.2, 50.2, 43.6, 42.3, 29.1, 25.7, 24.6, 18.2 ESI-HRMS (m/z): [M+H] + C18H25N3O3についての計算値、316.2020; 実測値, 316.2015. 分析HPLC: 純度 = 99%, tR= 1.58 分、方法Ａ.
【０１５３】
【化５８】
0005838157.tif 000061
2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(17):
フェニルヒドラジン(1.0g, 9.3mmols)および1-メチル-ピペリジン-4-オン(1.1 g, 9.3 mmols)を、1,4-ジオキサン(35ml)に溶解し、そして、０℃にまで冷却した。  ０℃で反応物に対して濃硫酸(５ml)を滴下し、沈殿物が形成され次第に攪拌をした。  沈殿物が完全に溶解した後に、反応物を、60℃で、１時間かけて加熱をした。  反応物を、60℃で、さらに１時間かけて攪拌をした。  反応物を、室温にまで冷却し、そして、飽和重炭酸ナトリウム溶液に次いで、ほんの僅かの固体の水酸化ナトリウムを加えることで、pHを約12にまで調整した。  有機物を、クロロホルム(3×20ml)で抽出し、そして、合わせた有機抽出物を、塩水(15ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。  カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルの０〜80% 勾配)で精製をしたところ、ベージュ色固体の最終産物(1.6g, 93%の収率)を得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.80 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.79 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.71 (t, 2H, J=5.4 Hz), 2.43 (s, 3H). 13C NMR APT (100 MHz, CDCl3): δ 136.2 (up), 132.0 (up), 126.0 (up), 121.0 (down), 119.1 (down), 117.4 (down), 110.7 (down), 108.3 (up), 52.5 (up), 51.8 (up), 45.8 (down), 23.5 (up). ESI-HRMS (m/z): [M+H] + C12H14N2についての計算値、187.1230; 実測値、187.1228 .
6-(2-メチル-l,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル)ヘキサン酸メチルエステル(18):
2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(17)(0.50g, 2.7mmol)をアルゴン下に置き、そして、５mlの無水DMFに溶解した。  カリウムt-ブトキシド(0.32 g, 2.8 mmol)を、３mlの無水DMFに溶解し、そして、室温で、反応物に対して徐々に加えていった。  反応物は、オレンジ色から暗褐色へと変化した。  15 分後に、6-ブロモヘキサン酸メチルエステル(0.56g, 2.7mmol)および５mgのヨウ化カリウムを、室温で、反応物に対して加えた。  沈殿物が形成され、また、反応物が暗褐色から暗オレンジ色に変化し次第に、反応物を、80℃で、２時間かけて加熱した。  次いで、反応物を、30mlの酢酸エチルと30mlの水で希釈をした。  有機層を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10ml)で抽出をした。  合わせた有機層を、水(２×20ml)、塩水(15ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。  MPCC(ヘキサン中の酢酸エチルの０〜80%の勾配)で精製をしたところ、黄色の油状物の標記化合物(0.35g, 40%)を得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.46 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.10 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.66 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.28 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.66 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.29 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 173.7, 136.7, 131.3, 124.7, 121.9, 119.7, 118.0, 110.3, 101.8, 51.6, 51.0, 50.5, 42.9, 42.2, 33.6, 29.8, 26.1, 24.6, 19.8. ESI-HRMS (m/z): [M+H] + C19H26N2O2についての計算値、315.1959; 実測値、315.1945. 
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル)ヘキサン酸ヒドロキシアミド、トリフルオロ酢酸塩(４):
6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[4,3- b]インドール-5-イル)ヘキサン酸エチルエステル(18)(0.35g, 1.1mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.44g, 6.4mmol)をアルゴン下に置き、そして、５mlのメタノールに溶解した。  このものに対して、25％ナトリウムメトキシド溶液を含むメタノール(1.84g, 8.5mmol)を加えたところ、白色沈殿物が形成された。  反応物を、20mlの酢酸エチルと20mlの飽和重炭酸ナトリウムで希釈した後に、室温で、24時間かけて、攪拌をした。  有機層を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10ml)でさらに抽出をした。  合わせた有機層を、塩水(10ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。  粗製抽出物を、HPLCで精製をしたところ、白色固体の標記化合物(TFA塩、0.11g, 23%)を得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.36 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.17 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.06 (t, 1H, J=7.4 Hz), 4.46 (m, 2H), 4.10 (t, 2H, J=5.9 Hz), 3.54 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.92 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.64 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.26 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169.0, 136.3, 130.9, 124.3, 121.6, 119.4, 117.7, 109.9, 101.4, 50.6, 50.2, 42.6, 41.8, 32.2, 29.5, 25.9, 24.9, 19.5. ESI-HRMS (m/z): [M+H] + C18H25N3O2についての計算値、316.2020;実測値、316.2007. 分析HPLC: 純度 = 99%, tR= 5.32 分、方法Ａ.
【０１５４】
【化５９】
0005838157.tif 000062
4-カルバゾール-9-イルメチル安息香酸メチルエステル(19):
カルバゾール(1.0g, 6.0mmol)および水素化ナトリウム(鉱油の60重量％, 0.14g, 6.0mmol)をアルゴン下に置き、５mlのDMFに溶解した。  この混合物を、室温で、30分かけて攪拌を行い、次いで、4-ブロモメチル安息香酸メチルエステル(1.4g, 6.0mmol)および５mgのヨウ化カリウムを加えた。  沈殿物が形成され、また、反応物が暗褐色から暗オレンジ色に変化し次第に、反応物を、80℃で、２時間かけて加熱した。  次いで、反応物を、水(30ml)と酢酸エチル(30ml)で急冷をした。  有機層を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10ml)で抽出をした。  合わせた有機層を、水(２×20ml)、塩水(15ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。  カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルの０〜80% 勾配)で精製をしたところ、淡黄色固体の標記化合物(0.95g, 50%)を得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.19 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.41 (m, 4H), 7.23 (m, 4H), 5.74 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 166.4, 143.8, 129.9, 127.3, 126.4, 125.9, 120.8, 119.6, 118.9, 111.4, 109.9, 52.5, 45.8. ESI-HRMS (m/z): [M+H] + C21H17NO2についての計算値、316.1323; 実測値、316.1314. 
4-カルバゾール-9-イルメチル-Ｎ-ヒドロキシベンズアミド(５):
4-カルバゾール-9-イルメチル安息香酸メチルエステル(19)(1.0g, 3.2mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(1.3g, 19.0mmol)をアルゴン下に置き、そして、５mlのメタノールに溶解した。  このものに対して、25％ナトリウムメトキシド溶液を含むメタノール(5.48g, 25.4mmol)を加えたところ、白色沈殿物が形成された。  反応物を、20mlの酢酸エチルと20mlの飽和重炭酸ナトリウムで希釈した後に、室温で、24時間かけて、攪拌をした。  有機層を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10ml)でさらに抽出をした。  合わせた有機層を、塩水(10ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。  粗製抽出物を、HPLCで精製をしたところ、灰色がかった白色固体の標記化合物(0.41g, 41%)を得た。  1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 11.09 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.18 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.61 (m, 4H), 7.43 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.19 (m, 4H), 5.71 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 164.0, 140.2, 141.1, 132.0, 127.3, 126.8, 126.0, 122.3, 120.5, 119.2, 109.5, 45.4. ESI-HRMS (m/z): [M+H] + C21H17NO2についての計算値、317.1149; 実測値、317.1143. 分析HPLC: 純度 = 99%, tR= 10.69 分、方法Ａ.
【０１５５】
【化６０】
0005838157.tif 000063
4-(2-メチル-l,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[4,3-6]インドール-5-イルメチル)安息香酸 メチルエステル(20):
カリウムｔ-ブトキシド(0.95g, 8.5mmol)をアルゴン下に置き、そして、１mlの無水DMFに懸濁した。  反応物の色が濃いオレンジ色に変化し次第に、このものに対して、３mlのDMFに溶解した2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(17)(1.5 g, 8.1mmol)を加えた。  約５mgのヨウ化カリウムと共に4-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル(1.8g, 8.1mmol)を、１mlのDMFに加えた後に、反応物を、室温で、15分かけて攪拌をした。  反応物は、淡いオレンジ色へと変化した。  15mlの水を加えて反応物を急冷した後に、反応物を、80℃で、２時間かけて攪拌した。  ２ＮのNaOHでpHを約12に調整し、次いで、有機生成物を、酢酸エチル(3×15ml)で抽出をした。  合わせた有機層を、水 (15ml)、塩水(15ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮をした。  カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルの０〜80%勾配)で精製をしたところ、黄色の油状物として標記化合物(1.7g, 61%)を得た。  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.23 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.90 (t, 2H, J=5.5 Hz), 2.84 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.48 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, MeOD): δ 167.1, 147.5, 134.9, 130.4, 129.2, 128.1, 128.0, 127.4, 120.4, 119.2, 177.7, 108.3, 108.1, 65.4, 51.0, 50.0, 40.2, 29.2, 20.3. ESI-MS (m/z): [M+H]+ 335.2 m/z. 
Ｎ-ヒドロキシ-4-(2-メチル-l,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-5-イルメチル)ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩(６):
4-(2 -メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[4,3-ｂ]インドール-5-イルメチル)安息香酸メチルエステル(20)(0.50g, 1.5mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.62g, 9.0mmol) をアルゴン下に置き、そして、５mlのメタノールに溶解した。  このものに対して、25％ナトリウムメトキシド溶液を含むメタノール(2.6g, 12mmol)を加えたところ、白色沈殿物が形成された。  反応物を、酢酸エチル(20ml)と飽和重炭酸ナトリウム(20ml)で希釈した後に、24時間かけて、攪拌をした。  有機層を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10ml)でさらに抽出をした。  合わせた有機層を、塩水(10ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。  粗製抽出物を、HPLCで精製をしたところ、白色固体の標記化合物(TFA塩、0.21g, 31%)を得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.17 (br, 1H), 10.17 (br, 1H), 9.00 (br, 1H), 7.67 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.48 (t, 2H, J=7.9 Hz), 7.17-7.06 (m, 4H), 5.44 (br, 2H), 4.50 (br, 2H), 3.60 (br, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (s, 3H). 13C NMR APT (100 MHz, MeOD): δ141.5 (up), 137.0 (up), 132.3 (up), 131.7 (up), 127.7 (down), 126.9 (down), 124.8 (up), 122.3 (down), 120.2 (down), 118.2 (down), 110.6 (down), 102.7 (up), 51.0 (up), 50.6 (up), 46.0 (up), 42.3 (down), 20.1 (up). ESI-HRMS (m/z): [M+H]+ C20H21N3O2についての計算値、336.1707; 実測値、336.1708. 分析HPLC: 純度 = 100%, tR= 5.71 分、方法Ａ.
【０１５６】
【化６１】
0005838157.tif 000064
4-(2-メチル-l,2,3,4-テトラヒドロ-b-カルボリン-9-イルメチル)安息香酸メチルエステル(21):
還流冷却器を装備した丸底フラスコに仕込んだ2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ｂ-カルボリン(16)(0.30g, 1.62mmol)およびカリウムt-ブトキシド(0.22g, 1.92mmol)を真空パージし、アルゴンを充填し、次いで、DMSO(５ml)を加えた。  120℃で、20分かけて攪拌をした後に、4-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル(0.37g, 1.62mmol)を加え、そして、反応物を、120℃で、３時間かけて攪拌をした。  水(30ml)を加えて反応物を急冷し、分液漏斗に移し、そして、酢酸エチル(3×20ml)で抽出をした。  合わせた有機層を塩水 (２×20ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、濃縮を行った。  産物を、MPCC(CH2Cl2中のメタノールの０〜５%の勾配)で精製をしたところ、180mg(33%)の標記化合物を得た。
【０１５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.54 (m, 1H, J=7.6 Hz), 7.18-7.11 (m, 4H), 7.15 (d, 2H, J=8.1 Hz), 5.25 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.51 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.5, 141.9, 137.4, 130.4, 126.0, 122.8, 120.2, 118.6, 109.4, 106.7, 52.2, 51.3, 49.7, 46.6, 45.56, 42.1, 18.5. ESI-HRMS (m/z): [M+H] +C20H21N3O2についての計算値、335.1727; 実測値、335.1724. 
N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-l,2,3,4-テトラヒドロ-b-カルボリン-9-イルメチル)ベンズアミド, トリフルオロ酢酸塩(７):
4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-b-カルボリン-9-イルメチル)安息香酸メチルエステル(21)(0.15g, 0.45mmol)、および、塩酸ヒドロキシルアミン(0.19g, 2.7mmol)をアルゴン下に置き、そして、２mlのメタノールに溶解した。  このものに対して、25％ナトリウムメトキシド溶液を含むメタノール(0.76g, 3.6mmol)を加えたところ、白色沈殿物が形成された。  反応物を、20mlの酢酸エチルと20mlの飽和重炭酸ナトリウムに溶解した後に、24時間かけて、室温で、攪拌をした。  有機層を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10ml)でさらに抽出をした。  合わせた有機層を、塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮をした。  粗製抽出物を、HPLCで精製をしたところ、白色固体の標記化合物(TFA塩、28mg, 14%)を得た。  1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.70 (d, 2H, J=6.63 Hz), 7.58 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.17 Hz), 7.22 (t, 1H, J=6.97 Hz), 7.13 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.20 (t, 2H, J=6.48 Hz), 3.09 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 206.7, 158.6, 141.2, 137.2, 132.4, 127.8, 127.0, 126.0, 122.7, 120.1, 118.89, 110.6, 106.0, 51.6, 49.5, 46.2, 42.5, 18.7. ESI-HRMS (m/z): [M-H] + C20H21N3O2についての計算値、334.1561; 実測値、334.1535. 分析HPLC: 純度 = 98%, tR= 8.07 分、方法Ｂ.
【０１５８】
【化６２】
0005838157.tif 000065
3-カルバゾール-9-イル-プロピオン酸メチルエステル(22):
カルバゾール(1.0g, 5.98mmol)および水素化ナトリウム(鉱油の60重量％, 0.36 g, 8.97 mmol)をアルゴン下に置き、DMF(10ml)に溶解し、そして、60℃で、20分間かけて攪拌をした。  次いで、6-ブロモ-プロパン酸メチルエステル(0.65ml, 5.98mmol)を加えた。  この反応物を、60℃で、４時間かけて攪拌をした。  次いで、この反応物を、酢酸エチル(30 ml)および水(30 ml)で希釈をした。  有機層を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×20ml)で抽出をした。  合わせた有機層を、塩水(３×30ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。  MPCC(ヘキサン中の酢酸エチルの０〜20%の勾配)で精製をしたところ、標記化合物(735mg, 49%)を得た。  1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.49 (m, 4H), 7.27 (t, 2H, J=6.5 Hz), 4.68 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.67 (s, 3H), 2.89 (t, 2H, J=7.2 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 171.8, 140.0, 125.8, 123.1, 120.4, 119.2, 108.6, 51.9, 38.7, 33.3. ESI-HRMS (m/z): [M+H] +C16H15NO2についての計算値、253.1103; 実測値、254.1154. 
3-カルバゾール-9-イル-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド(８):
3-カルバゾール-9-イル-プロピオン酸メチルエステル(22)(0.50g, 1.97mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.82g, 12mmol) をアルゴン下に置き、そして、DMF(８ml)に溶解した。  このものに対して、25％ナトリウムメトキシド溶液を含むメタノール(3.4g, 16mmol)を加えたところ、即座に白色沈殿物が形成された。  反応物を、酢酸エチル(20ml)、水(10ml)および、飽和NaHCO3(10ml)溶液に溶解した後に、24時間かけて、室温で、攪拌をした。  有機層を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10ml)でさらに抽出をした。  合わせた有機層を、塩水(10ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。  粗製抽出物を、HPLCで精製をしたところ、白色固体の標記化合物(234mg, 47%)を得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.45 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.20 (t, 2H, J=7.6 Hz), 4.61 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.48 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169.2, 140.2, 126.2, 122.6, 120.6, 119.3, 109.8, 39.3, 32.3. ESI-MS (m/z): [M+H]+ 254.1. 分析HPLC: 純度 = 97%, tR= 5.62 分、方法Ａ.
【０１５９】
【化６３】
0005838157.tif 000066
5-カルバゾール-9-イルペンタン酸メチルエステル(23):
還流冷却器を装備した丸底フラスコに仕込んだカルバゾール(1.00g, 5.98mmol)および水素化ナトリウム(鉱油の60重量％, 0.29g, 7.18mmol)に対してDMF(22ml)を加えた。  50℃で、20分間かけて攪拌した後に、5-ブロモペンタン酸エチル(0.95ml, 5.98mmol)を加え、次いで、混合物を、80℃で、一晩かけて攪拌をした。  反応物に、5%含水NH4Cl(100 ml)を加えて急冷し、分液漏斗に移し、そして、酢酸エチル(３×40ml)で抽出をした。  合わせた有機層を、塩水(２×20ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、濃縮をした。  MPCC (ヘキサン中の酢酸エチルの０〜40%勾配 )で精製を行ったところ、標記の化合物が得られた(0.87g, 49%)。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.51 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.27 (t, 2H, J=7.4 Hz), 4.35 (t, 2H, J=7.1 Hz), 4.13 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.35 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J=7.1 Hz). 13C NMR APT (100 MHz, CHCl3): δ 173.2 (up), 140.3 (up), 125.6 (down), 122.89 (up), 120.4 (down), 118.9 (down), 108.6 (down), 60.4 (up), 42.7 (up), 33.9 (up), 28.4 (up), 22.7 (up), 14.2 (down). ESI-HRMS (m/z): [M+H] + C19H21NO2についての計算値、296.1645; 実測値、296.1650. 
5-カルバゾール-9-イル-ペンタン酸ヒドロキシアミド(９):
5-カルバゾール-9-イルペンタン酸メチルエステル(23)(110mg, 0.37mmol)を、手順Ａによって、ヒドロキサム酸へと変換をした。  HPLCで精製を行ったところ、標記の化合物が得られた(26mg, 25%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.07 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.43 (t, 2H, J=7.7 Hz), 7.20 (t, 2H, J=7.4 Hz), 4.40 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.09 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 2H). 13C NMR APT (100 MHz, CD3OD): δ 140.3 (up), 125.3 (down), 122.7 (up), 119.7 (down), 118.4 (down), 108.5 (down), 41.9 (up), 32.1 (up), 28.1 (up), 23.1 (up). ESI-HRMS (m/z): [M+H]+ C17H18N2O2についての計算値、283.1441; 実測値、283.1448. 分析HPLC: 純度 = 99%, tR= 5.65 分、方法Ａ.
【０１６０】
【化６４】
0005838157.tif 000067
7-カルバゾール-9-イルヘプタン酸 エチルエステル(24):
還流冷却器を装備した丸底フラスコに仕込んだカルバゾール(0.60g, 3.59mmol)および水素化ナトリウム(鉱油の60重量％, 0.22g, 5.38mmol)を真空パージし、アルゴンを充填し、次いで、DMF(16ml)を加えた。  50℃で、20分間かけて攪拌した後に、7-ブロモペンタン酸エチル(0.85g, 3.59mmol)を加え、次いで、混合物を、80℃で、一晩かけて攪拌をした。  反応物に、5%含水NH4Cl(75ml)を加えて急冷し、分液漏斗に移し、そして、酢酸エチル(３×30ml)で抽出をした。  合わせた有機層を、塩水(２×20ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、濃縮をした。  MPCC (ヘキサン中の酢酸エチルの０〜50%勾配)で精製を行ったところ、標記の化合物が得られた(0.77g, 66%)。  1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.52 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.28 (t, 2H, J=7.7 Hz), 4.32 (t, 2H, J=7.2 Hz), 4.16 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.30 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.91 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.30 (t, 3H, J=7.2 Hz). 13C NMR APT (100 MHz, CDCl3): δ 173.7 (up), 140.5 (up), 125.6 (down), 122.9 (up), 120.4 (down), 118.8 (down), 108.7 (down), 60.3 (up), 43.0 (up), 34.3 (up), 28.9 (up), 27.0 (up), 24.8 (up), 14.3 (down). ESI-HRMS (m/z): [M+H] + C21H25NO2についての計算値、324.1958; 実測値、324.1957. 
7-カルバゾール-9-イルヘプタン酸ヒドロキシアミド(10):
7-カルバゾール-9-イルヘプタン酸エチルエステル(24)(0.25g, 0.77mmol) を、手順Ａによって、ヒドロキサム酸へと変換をした。  HPLCで精製をしたところ、白色粉末の標記化合物(31mg, 13%)を得た。  1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.97 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.09 (t, 2H, J=7.1 Hz), 4.28 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.91 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.34-1.19 (m, 4H). 13C NMR APT (100 MHz, MeOD): δ 171.5 (up), 140.3 (up), 125.2 (down), 122.6 (up), 119.6 (down), 118.3 (down), 108.5 (down), 42.1 (up), 32.2 (up), 28.5 (up), 26.4 (up), 25.2 (up). ESI-MS (m/z): [M+Na]+ 333.2. 分析HPLC: 純度 = 99%, tR= 16.17 分、方法Ｂ.
【０１６１】
【化６５】
0005838157.tif 000068
(4-カルバゾール-9-イルメチル-フェニル)酢酸メチルエステル(25):
カルバゾール(1.0g, 6.0mmol)および水素化ナトリウム(鉱油の60重量％, 0.14g, 6.0mmol)をアルゴン下に置き、そして、DMF(5 ml)に溶解した。  室温で、30分間かけて攪拌した後に、(4-ブロモメチルフェニル)酢酸メチルエステル(1.5g, 6.0mmol)および5 mg のヨウ化カリウムで処理をした。  反応物を、２時間かけて、80℃にまで加熱した。  次いで、反応物を、酢酸エチル(30ml)および水(30ml)で希釈をした。  有機層を単離し、そして、酢酸エチル(２×10ml)で水層を抽出した。  合わせた有機層を、水(２×20ml)、塩水(15ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。  カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルの０〜80%勾配)で精製を行ったところ、標記の化合物が、黄色の油状物として得られた(0.71g, 36%)。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.49 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.32 (m, 2H), 7.17 (d, 2H, J =8.1Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.1Hz), 5.52 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ171.6, 140.3, 135.7, 132.8, 129.3, 126.5, 125.5, 122.8, 120.1, 118.9, 108.5, 51.7, 45.9, 40.4. ESI-HRMS (m/z): [M+H]+ C22H19NO2についての計算値、330.1489; 実測値、330.1494. 
2-(4-カルバゾール-9イルメチルフェニル)-Ｎ-ヒドロキシアセトアミド(11):
(4-カルバゾール-9-イルメチルフェニル)酢酸メチルエステル(25)(0.25g, 0.8mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.32g, 4.6 mmol) をアルゴン下に置き、そして、5mlのメタノールに溶解した。  このものに対して、25％ナトリウムメトキシド溶液を含むメタノール(1.33g, 6.2mmol)を加えたところ、白色沈殿物が形成された。  この反応物を、室温で、24時間かけて攪拌した後に、反応物を、酢酸エチル(20ml)および飽和含水重炭酸ナトリウム(20 ml)で希釈をした。  有機層を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10ml)でさらに抽出をした。  合わせた有機層を、塩水(10ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。  粗抽出物を、HPLCで精製をしたところ、白色固体の標記化合物が得られた(100mg, 40%)。  1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.57 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.17 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.42 (t, 2H, J=7.5Hz), 7.20 (t, 2H, J=7.4Hz), 7.11 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 3.18 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 168.9, 140.2, 136.1, 133.8, 128.5, 126.0, 125.0, 122.5, 119.3, 118.4, 108.3, 45.0, 38.4. ESI-HRMS (m/z): [M+H]+ C21H18N2O2についての計算値、331.1441; 実測値、331.1445.   分析HPLC:純度 = 99%, tR= 6.82分、方法Ａ.
【０１６２】
【化６６】
0005838157.tif 000069
4-(2-ブロモ-エチル)安息香酸メチルエステル(26):
4-(2-ブロモ-エチル)-安息香酸(1.00g, 4.37mmol)を、メタノール(10ml)に溶解し、そして、０℃にまで冷却した。  次いで、塩化チオニル(0.48ml, 6.55mmol)を滴下した。  混合物を、２時間かけて還流させ、次いで、すべての揮発物を回転蒸発によって除去した。
【０１６３】
得られた油状物を、酢酸エチル(50ml)に取り込み、そして、水(50ml)で洗浄をした。  酢酸エチル部分を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして、濃縮を行ったところ、標記化合物が、黄色油状物として得られた(1.04 g, 98%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2H, J=6.54Hz), 7.29 (d, 2H, J=7.1Hz), 3.92 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J=7.38Hz), 3.23 (t, 2H, J=7.34Hz). 
4-(2-カルバゾール-9-イル-エチル)安息香酸メチルエステル(27):
カルバゾール(0.50g, 2.99mmol)および水素化ナトリウム(鉱油の60重量％, 0.14g, 3.59 mmol)をアルゴン下に置き、そして、室温で、6 mlの無水DMFに溶解したところ、暗褐色の溶液が得られた。  水素ガスの発生の後に、4-(2-ブロモ-エチル)安息香酸メチルエステル(26)(0.73 g, 2.99 mmol)を含むDMF(2 ml)を加え、次いで、反応物を、70℃で、２時間かけて攪拌をした。  混合物を、酢酸エチル(30 ml)および水(30 ml)に取り込み、有機層を分離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10 ml)で抽出した。  合わせた有機層を、塩水(２×25ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。  残渣を、MPCC (C18、水中のメタノールの10〜100%勾配)で精製した。  未反応のカルバゾールを用いて、産物を共溶出した。  冷メタノール(8 ml)を、反応混合物に加え、そして、懸濁液を濾過して、固体のカルバゾールを除去した。  濾液を濃縮したところ、標記の化合物(291mg, 43%)が、赤色固体として得られた。  1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.11 (m, 2H), 7.92 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 4.55 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.91 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J=7.4Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.0, 144.1, 140.1, 123.0, 128.9, 125.8, 122.9, 120.4, 119.4, 110.6, 108.4, 52.1, 44.4, 35.2. ESI-HRMS (m/z): [M+H]+ C22H19NO2についての計算値、330.1489; 実測値、330.1460. 
4-(2-カルバゾール-9-イル-エチル)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド(12):
4-(2-カルバゾール-9-イルエチル)安息香酸メチルエステル(27)(0.15 g, 0.46 mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.19 g, 2.7 mmol)をアルゴン下に置き、そして、DMF(3 ml)に溶解した。  このものに対して、25％ナトリウムメトキシド溶液を含むメタノール(0.79g, 3.6mmol)を加えたところ、白色沈殿物が即座に形成された。  この反応物を、室温で、24時間かけて攪拌した後に、反応物を、20mlの酢酸エチルおよび20mlの飽和含水重炭酸ナトリウムに取り込んだ。  有機層を単離し、そして、水層を、酢酸エチル(２×10ml)でさらに抽出をした。  合わせた有機層を、塩水(10ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、真空下で濃縮をした。    粗抽出物を、HPLCで精製をしたところ、灰色がかった白色固体の標記化合物(10mg, 7%)を得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.14 (br, 1H), 8.14 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.62 (m, 4H), 7.40 (m, 4H), 7.18 (t, 2H, J=7.6Hz), 4.62 (t, 2H, J=7.0Hz), 3.11 (t, 2H, J=7.6Hz).  13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 140.2, 129.4, 127.3, 126.1, 122.5, 120.7, 119.2, 109.7, 44.1, 34.7. ESI-HRMS (m/z): [M-H]+ C21H18N2O2についての計算値、329.1298; 実測値、329.1273.  分析HPLC:純度 = 100%, ｔR= 9.13 分、方法Ｂ.
【０１６４】
【化６７】
0005838157.tif 000070
カルバゾール-9-カルボン酸ヒドロキシアミド(13):
０℃にて、カルバゾール(0.500 g, 2.99 mmol)を仕込んでアルゴンを充填した丸底フラスコを、ジクロロメタン(12.5 ml)およびトリエチルアミン(2.5 ml)で処理し、次いで、クロロギ酸エチル(0.59 ml, 5.98 mmol)を徐々に加えた。  この混合物を、常温で、16時間かけて攪拌を行い、25mlの2N HClに注ぎ込み、そして、クロロホルムを用いて抽出を行った。  有機性部分を、飽和含水NaHCO3と塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして、濃縮をした。  粗産物を、メタノール(4 ml)で処理をし、そして、濾過をした。  濾液を濃縮したところ、カルバゾール-9-カルボン酸エチルエステル(169 mg)が得られた。  手順Ａによって、カルバゾール-9-カルボン酸エチルエステル(95 mg, 0.39 mmol)を、ヒドロキサム酸に変換した。  HPLCによって精製を行ったところ、標記の化合物(19 mg)が得られた。  1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 9.43 (br, 1H), 8.08 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.50 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.43 (t, 2H, J=7.1Hz), 7.22 (t, 2H, J=7.1Hz). 13C NMR APT (100 MHz, CD3OD): δ 125.8 (down), 120.3 (down), 119.4 (down), 110.6 (down). ESI-MS (m/z): [M+Na]+ 249.6. 分析HPLC: 純度 = 99%, tR= 8.51 分、方法Ａ. 
一般的手順Ｂ：
【０１６５】
【化６８】
0005838157.tif 000071
一般的手順Ｃ：
【０１６６】
【化６９】
0005838157.tif 000072
(合成物の詳細)
4-カルバゾール-9-イルメチル-安息香酸メチルエステル(28)
カルバゾール(0.80 g, 4.80 mmol)および水素化ナトリウム(NaH)( 鉱油の60％, 0.25g, 6.2 mmol)を、アルゴンを充填したフラスコに加えた。  DMF(ジメチルホルムアミド)(12 ml)を加え、そして、混合物を、60℃で、１時間かけて攪拌をした後に、4-ブロモメチル 安息香酸メチルエステル(1.16g, 4.8 mmol)を加え、そして、混合物を、80℃で、一晩かけて攪拌をした。  水を加え、次いで、産物をCH2Cl2(ジクロロメタン)で抽出し、乾燥し(Na2SO4、硫酸ナトリウム)、そして、濃縮を行った。  産物を、カラムクロマトグラフィーで精製したところ、白色固体の310ｇの化合物28が得られた。
【０１６７】
4-カルバゾール-9-イルメチル-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド(29) 
水酸化カリウム(KOH)(85%, 5.2g)および塩酸ヒドロキシルアミン(NH2OH-HCl)(4.8 g) を、30mlのメタノール(MeOH)に溶解し、次いで、０℃で、15分間かけて攪拌をした後、固形物を濾別し、そして、濾液を、4-カルバゾール-9-イルメチル-安息香酸エチルエステル (28)(125mg)に加えて、30分間かけて攪拌をした。  溶媒を蒸発させ、次いで、残渣を水で処理し、CH2Cl2で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして、濃縮を行った。  産物を、HPLCで精製したところ、淡褐色固体として、310ｇの化合物２が得られた。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.30 m, 4H), 7.11 (m, 4H), 5.55 (s, 2H)1.93 (s, 1H). ESI-MS: m/z [M+Na]+: 339.1 
6-ブロモ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール(30) 
シクロヘキサノン(1.16 ml, 11.2 mmol)および4-ブロモ-フェニルヒドラジン塩酸塩(2.50 g, 11.2 mmol)を、シクロヘキサノン(18 ml)および酢酸(AcOH)(12 ml)において、24時間かけて還流をした。  反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム(Na2CO3)で処理し、次いで、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2CO3)、そして、濃縮をした。  産物を、カラムクロマトグラフィーによって精製をしたところ、479mgの固体の化合物30が得られた。
【０１６８】
6-(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(31) 
化合物28について前述した手順を用いて、6-ブロモ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール(30)(1.50 g, 6.00 mmol)およびエチル6-ブロモヘキサン酸エチル(1.34g, 6.00 mmol)から、固体の化合物31(1.453 g)を調製した。
【０１６９】
6-[6-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(32) 
4-ジメチルアミノボロン酸(0.221 g, 1.34 mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(TBAB) (0.049 g, 1.25 mmol)、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2(0.017 g, 0.08 mmol)、トリオルソトルエンホスフィン(P(o-トルエン)3(0.035 g, 0.12 mmol)、および、6-(6-ブロモ-l,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(化合物4)(0.300 g, 0.76 mmol)をフラスコに入れ、トルエン(3 ml)、エタノール(2 ml)、および、2M Na2CO3(1 ml)に溶解し、そして、70℃で、一晩かけて攪拌をした。  化合物32を、カラムクロマトグラフィーで精製したところ、310mgの固体の産物が得られた。
【０１７０】
6-[6-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(33) 
化合物29について前述した手順を用いて、6-(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(化合物32)から、白色固体の化合物33(85%)を調製した。  1H NMR (400 MHz, MeOD): δ7.86 (d, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 2.76 (m, 4H), 2.16 (s, 1H), 2.08 (t, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.38 (m, 2H). 
ＨＤＡＣの活性の阻害に関する構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤の効果または強度は、IC50値によって測定がされる。  IC50の定量値は、in vitroで酵素活性の50%を阻害するために必要な特定の化合物の濃度を示している。  換言すれば、IC50値とは、関心のある特定の酵素、例えば、ＨＤＡＣを用いて得られた、試験した化合物の最大半量(50%)阻害濃度である。  IC50値が小さいほど、酵素活性を50%にまで阻害するために必要な化合物の濃度は低くなるので、化合物の阻害作用は大きいといえる。
【０１７１】
好ましい実施態様において、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの酵素活性を、少なくとも約50%、好ましくは、少なくとも約75%、少なくとも90%、少なくとも95%、または、少なくとも99%を阻害する。
【０１７２】
本願発明の化合物を、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１の双方に対するIC50値について試験を行った。  ある実施態様において、本願発明の化合物は、ＨＤＡＣ１、２、３、４、５、８、10および11に対しても試験を行った。  試験をした化合物は、ＨＤＡＣ６に対するIC50値の範囲は、約１nm〜30μm以上を、そして、ＨＤＡＣ１に対するIC50値の範囲は、約91nm〜30μm以上の数値を示した。  したがって、ある実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣは、選択的ＨＤＡＣ６阻害剤であって、このものは、その他のＨＤＡＣアイソザイム、例えば、ＨＤＡＣ１に対する親和性の低さが故に、非選択的ＨＤＡＣ阻害剤である化合物と比較して副作用をほとんど示さない。  
【０１７３】
ある実施態様において、本願発明のＨＤＡＣは、細胞内のすべてのヒストン脱アセチル化酵素に対して相互作用し、そして、それらの活性を低減する。  ある好ましい実施態様において、本願発明のＨＤＡＣは、細胞内のほぼすべてのヒストン脱アセチル化酵素に対して相互作用し、そして、それらの活性を低減する。  ある特定の好ましい実施態様において、本願発明のＨＤＡＣは、とあるヒストン脱アセチル化酵素(例えば、ＨＤＡＣ６) に対して相互作用し、そして、その活性を低減するが、その他のヒストン脱アセチル化酵素(例えば、ＨＤＡＣ-１、ＨＤＡＣ-２、ＨＤＡＣ-３、ＨＤＡＣ-４、ＨＤＡＣ-５、ＨＤＡＣ-７、ＨＤＡＣ-８、ＨＤＡＣ-９、ＨＤＡＣ-10、および、ＨＤＡＣ-11) に対して相互作用せず、また、それらの活性も低減しない。
【０１７４】
したがって、本願発明は、ＨＤＡＣの阻害が有効である様々な疾患または病態を治療するための構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を提供する。  好ましくは、構造式(Ｉ)の化合物は、ＨＤＡＣ６に対して、その他のＨＤＡＣアイソザイムよりも、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも1000倍、少なくとも2000倍、少なくとも3000倍、そして、好ましくは、約4000倍までの大きさの選択性を示す。  例えば、様々な実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ６に対するIC50値は、ＨＤＡＣ１に対するIC50値の約350分の１または約1000の１でしかなく、すなわち、約350または約1000の選択比率(ＨＤＡＣ１のIC50値/ＨＤＡＣ６のIC50値)を示している。
【０１７５】
その他のアッセイにあっても、本願発明の化合物のＨＤＡＣ６に対する選択性が、ＨＤＡＣ１、２、３、４、５、８、10、および11に対する選択性と比較して約1000の選択比率であることを示している。
【０１７６】
ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６に対する構造式(Ｉ)の化合物のIC50値は、以下のようにして決定をした。
【０１７７】
ＨＤＡＣ１、２、４、５、６、７、８、９、10および11のアッセイでは、単離した組換えヒトタンパク質を利用し、また、ＨＤＡＣ３/ＮｃｏＲ２複合体を、ＨＤＡＣ３のアッセイのために用いた。  ＨＤＡＣ１、２、３、６、10、および11のアッセイのための基質は、p53残基379-382 (RHKKAc)由来の蛍光ペプチドであり、ＨＤＡＣ８のための基質は、p35の残基379-382(RHKACKAC)に基づいた蛍光ジアシルペプチドである。  ＨＤＡＣ４、５、７、および、９のアッセイには、アセチル-Lys(トリフルオロアセチル)-AMC基質を用いた。    化合物を、DMSOに溶解し、そして、30μMから始まる３倍連続希釈法を用いて、10用量のIC50値について試験を行った。  コントロール化合物であるトリコスタチンＡ(TSA)は、５μMから始まる３倍連続希釈法を用いて、10用量のIC50値について試験を行った。
【０１７８】
IC50値は、用量／応答勾配を曲線適合させて得た。  アッセイは二度にわたって行い、そして、双方の実験から得たデータの平均値をIC50値とした。
【０１７９】
(材料)
ヒトＨＤＡＣ１(GenBank受入番号第NM 004964号)。
Sf９細胞のバキュロウィルス発現系によって発現したＣ末端GSTタグを有する分子量79.9kDaの全長。  酵素は、50mM Tris-HCl、pH 8.0、138mM NaCl、20 mMグルタチオン、および、10% グリセロールに置かれ、そして、-80℃で、６ヶ月以上にわたって安定である。  純度は、SDS-PAGEによって決定したところ、10%を超えている。  １U =１pmol/分の場合に、25mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl, 2.7mM KCl、１mM MgCl2、0.1mg/ml BSA、100 μM ＨＤＡＣ基質、および、13.2ng/μl ＨＤＡＣ１、30℃で、30分間のインキュベーションの条件下でアッセイを行った時の比活性度は、20 U/μgである。
【０１８０】
ヒトＨＤＡＣ６(GenBank受入番号第BC069243号)。
Sf９細胞のバキュロウィルス発現系によって発現したＮ末端GSTタグを有する分子量159kDaの全長。  酵素は、50mM Tris-HCl、pH 8.0、138mM NaCl、20 mMグルタチオン、および、10% グリセロールに置かれ、そして、-80℃で、６ヶ月以上にわたって安定である。  純度は、SDS-PAGEによって決定したところ、90%を超えている。  １U =１pmol/分の場合に、25mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl, 2.7mM KCl、１mM MgCl2、0.1mg/ml BSA、30 μM ＨＤＡＣ基質、および、5ng/μl ＨＤＡＣ６、30℃で、60分間のインキュベーションの条件下でアッセイを行った時の比活性度は、50 U/μgである。
【０１８１】
ＨＤＡＣ１および ＨＤＡＣ６の基質。
【０１８２】
p300およびCBPアセチルトランスフェラーゼ(リシン381, 382)1-6によって調節的にアセチル化される部位であるp53(Arg-His-Lys-Lys(Ac))の残基379-382に基づいたＨＤＡＣのためのアセチル化ペプチド基質が、p53、ヒストンH3、および、ヒストンH4アセチル化部位7における基質の中で、ＨＤＡＣに対して最適である。  
【０１８３】
参照文献。
W. Gu et al., Cell (1997) 90 595; K. Sakaguchi et al., Genes Dev., (1998) 12 2831; L. Liu et al., Mol. Cell. Biol., (1999) 19 1202; A. Ito et al., EMBO J., (2001) 20 1331; N.A. Barlev et al., MoL Cell, (2001) 8 1243; and A. Ito et al., EMBO J., (2002) 21 6236. 
反応用緩衝剤。
【０１８４】
50 mM Tris-HCl、pH 8.0、137 mM NaCl、2.7 mM KCl、1 mM MgCl2、 1 mg/ml BSA。
【０１８５】
(アッセイ条件)
ＨＤＡＣ１。
75nM ＨＤＡＣ１および50μM ＨＤＡＣ基質を、反応用緩衝剤に加え、そして、最後に、１% DMSOを加える。  30℃で、２時間のインキュベーション。
【０１８６】
ＨＤＡＣ６。
12.6nM ＨＤＡＣ６および50μM ＨＤＡＣ基質を、反応用緩衝剤に加え、そして、最後に、１% DMSOを加える。  30℃で、２時間のインキュベーション。
【０１８７】
(ＩＣ５０の算出)
すべてのIC50値は、グラフパッド プリズム バージョン５、および、シグモイド用量反応(可変勾配)の方程式、すなわち、Ｙ＝ボトム＋(トップ−ボトム)/(１+１０∧((LogEC50-X)*ヒルスロープ))、式中、Ｘは、濃度の対数であり、Ｙは、反応を示すものであって、Ｙは、ボトムから始まって、Ｓ字形状を描きながらトップに向かうものである、方程式を用いて、自動的に計算される。  大抵の場合、「ボトム」は、０に設定され、そして、「トップ」は、「120%未満」に設定される。  このものは、「４パラメーターロジスティック式」と同一である。  IC50曲線も、グラフパッド プリズムを用いて描かれており、そして、IC50値とヒルスロープも示される。
【０１８８】
ＨＤＡＣ活性のアッセイ。
【０１８９】
アセチル化リシン側鎖を含む蛍光標識をしたアセチル化基質を用いて、ＨＤＡＣのアッセイが行われる。  ＨＤＡＣを用いてインキュベーションした後に、基質の脱アセチル化を行うことで、基質は、第二段階において、検出用酵素で処理すると、蛍光色素分子を生成するようになる。  ＨＤＡＣ１および６は、全長融合タンパク質として発現する。  精製したタンパク質は、50mM Tris-HCl(pH 8.0)、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2、1% DMSO、および、1% BSAを含んだＨＤＡＣアッセイ用緩衝剤において、室温で、２時間かけて、50μM 蛍光標識されたアセチル化ペプチド基質および試験化合物と共にインキュベーションした。
【０１９０】
２時間後に顕色剤を加えて反応を停止し、そして、脱アセチル化ペプチドの量に相関した蛍光シグナルの発色度が、エン ビジョン(パーキンエルマー)の経時的測定によってモニターされた。  蛍光強度の経時的測定値の勾配からＨＤＡＣ活性が見積もられた。  酵素無しのコントロール(基質のみ)の勾配は、バックグラウンドとして利用し、そして、酵素活性％が、阻害剤無しのコントロール(DMSO)を100％活性とするバックグラウンド・基質勾配を用いて算出された。
【０１９１】
現在まで、ＨＤＡＣ阻害剤は、様々なＨＤＡＣアイソザイムに対してやや非選択的な阻害を示すことが実証されている。  これまでのところ、大抵のＨＤＡＣ阻害剤は、主として、ＨＤＡＣ１、２、３、および８を阻害し、腫瘍学的な適用においては有用であるものの、ＨＤＡＣ阻害剤の多くの非腫瘍学的な適用には不向きな抗増殖性表現型を生成することが突き止められている。  (K.B. Glaser et al, Biochemical and biophysical research communications 2003, 310, 529-36.)  特定のＨＤＡＣアイソザイムの阻害に関連した潜在毒性は、全ＨＤＡＣ阻害剤、すなわち、非選択的ＨＤＡＣ阻害剤の臨床開発において新たな問題点をもたらすこととなる。  アセチル化が媒介した細胞効果のネットワークは、巨大であり、また、幾つかのＨＤＡＣアイソザイムの阻害が、好ましくない副作用をもたらす可能性があるため、ＨＤＡＣアイソザイム選択的阻害剤は、対応する非選択的阻害剤よりも大きな治療上の利点を有している。
【０１９２】
以下に例示したように、本願発明の多くのＨＤＡＣ阻害剤は、その他のＨＤＡＣアイソザイムと比較して、ＨＤＡＣ６を選択的に阻害している。
【０１９３】
【表１Ｃ】
0005838157.tif 000073
データは、μM±標準偏差の単位のIC50値で示している。  数値は、二つの実験の平均値であるが、TSAについては、九つの実験の平均値で示してある。  30μM溶液から始まる３倍連続希釈法を用いて、10用量のIC50値についての試験を二回行って、化合物を試験した。  IC50値は、用量／応答勾配を曲線適合させて得た。  TSAは、内部標準として用いた。
【０１９４】
アッセイでの数値は、二つの実験での平均値である。  ISOXは、ＨＤＡＣ６に対して、低いピコモルレベルのIC50値を示すことが知られている。  ISOXを、これらのアッセイで試験をした場合に、ＨＤＡＣ６についてのIC50値は、2.4 nMであった。  この差異の理由を研究したところ、最初のアッセイで洗浄剤(Triton X1OO)を使わなかったことが、異常に高い活性につながっていたことが明らかとなった。
【０１９５】
化合物６は、ＨＤＡＣ６強度と選択性に優れていることを実証しており、ＨＤＡＣ６についてのIC50値は、14nMであり、また、ＨＤＡＣ１に対しては、約1000倍もの選択性を有していた。  化合物７は、強度と選択性にさらに優れていることを実証しており、ＨＤＡＣ６についてのIC50値は、1.4nMであり、また、ＨＤＡＣ１に対しては、3700倍もの選択性を有していた。  化合物５〜７は、化合物１〜４と比較して、顕著に増大した活性と選択性を有していた。  トリルリンカーが、三環構造と触媒チャンネル周縁との間に強い相互作用を及ぼす湾曲立体配座を付与し、それにより、三環構造に構造的な変化を及ぼす大きな反応をもたらす、との理論付けがされるが、これに限定されない。  さらに、Ｎ-メチル基が、cap基の大きさをさらに拡大し、それにより、ＨＤＡＣ６との相互作用をさらに増長するので、カルボリン誘導体の改善された選択性も、この置換基の存在に起因する可能性がある、との理論付けもされるが、これに限定されない。
【０１９６】
本願発明のＨＤＡＣ阻害剤を、ＨＤＡＣ６に対して高い特異性を示すと報告がされているその他の化合物と比較をした。  ツバシンは、ＨＤＡＣ６を強力に阻害することが知られており、そのIC50値は、4 nMであり、ＨＤＡＣ１の350倍もの選択性を有している。  化合物６および７は、ＨＤＡＣ６に対して、文献で報告されているいずれの化合物よりも大きな選択性を示す。  化合物６および７は、有用な製剤を製造する上で有利な性質、例えば、化合物６および７の双方は、ClogP = 2.41 (KOWWIN) および tPSA = 57を示し、また、化合物６のAlogPs水溶性 = 45.2 mg/1であり、また、化合物７では、43.7 mg/1であるなど、の性質も兼ね備えている。  これら化合物での三級アミン基は、医薬的に有用な塩を形成するために用いることができ、これにより、化合物の溶解性が改善する。  さらに、それらの簡便な三段階合成法は、in vivo研究の規模拡大を容易ならしめる。
【０１９７】
細胞においてα-チューブリンアセチル化を誘発する化合物６の能力、それに、酸化ストレスの細胞モデルにおける化合物６の神経保護作用を研究するために、化合物６を、11個のすべてのＨＤＡＣアイソザイムに対して解析を行った。  ツバシンも、11個のすべてのＨＤＡＣアイソフォームに対して試験を行った(表２)。  化合物６は、ＨＤＡＣ８以外のすべてのアイソザイムについて、ツバシンよりも実質的に選択性に優れており、また、58倍の選択性を示したＨＤＡＣ８以外のすべてのアイソフォームに対して1000倍もの選択性を維持していた。  ＨＤＡＣ８について化合物６が示した適度の活性は、ＨＤＡＣ８に結合次第に生じる公知の構造変化、つまり、巨大な三環基に良好に適合するために、触媒ポケットを拡張しようとする構造変化によるものであると考えられる。  (J.R. Somoza et al., Structure 2004, 12, 1325-34.)
【０１９８】
【表２】
0005838157.tif 000074
【０１９９】
数値は、二つの実験の平均値である。  データは、μM±標準偏差の単位のIC50値で示している。  30μM溶液から始まる３倍連続希釈法を用いて、10用量のIC50値についての試験を二回行って、化合物を試験した。  IC50値は、用量／応答勾配を曲線適合させて得た。
【０２００】
以下の表は、ＨＤＡＣ阻害剤８〜13とＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６との間の強度と選択性を表す新たな情報を示している。
【０２０１】
【表３】
0005838157.tif 000075
【０２０２】
数値は、二つの実験の平均値である。  データは、μM±標準偏差の単位のIC50値で示している。  30μM溶液から始まる３倍連続希釈法を用いて、10用量のIC50値についての試験を二回行って、化合物を試験した。  IC50値は、用量／応答勾配を曲線適合させて得た。
【０２０３】
ある実施態様において、本願発明は、治療を必要とする個体に対して、治療有効量の構造式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、ＨＤＡＣの阻害が有用である疾患および病態を有する個体を治療する方法に関する。
【０２０４】
本明細書に記載の方法は、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と、ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患および病態の治療において有用な任意の第二治療薬の使用に関する。   本願発明の方法は、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を、純品の化合物または医薬組成物として投与することができる。  医薬組成物または純品の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤の投与は、関係する疾患および病態の発症の間またはその後に行うことができる。  通常は、医薬組成物は、 滅菌済のものであり、また、投与した際に副作用を招かない毒性、発癌性、変異原性化合物を含んでいない。
【０２０５】
多くの実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患および病態の治療において有用な任意の第二治療薬と共に投与される。  第二治療薬は、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤とは異なる。  構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と第二治療薬は、同時に、または、連続的に投与することができる。  加えて、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と第二治療薬は、単一の組成物または別個の二つの組成物から投与することができる。  構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と第二治療薬は、所望の効果を獲得するために、同時に、または、連続的に投与することができる。
【０２０６】
第二治療薬は、所望の治療効果を獲得しうる用量で提供される。  それぞれの第二治療薬についての有効用量の範囲は、当該技術分野で公知であり、また、第二治療薬は、定められた範囲内で、治療を必要とする個体に対して投与される。 
【０２０７】
したがって、本願発明は、ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患または病態を治療するための組成物と方法に関する。  また、本願発明は、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と、ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患および病態の治療において有用な任意の第二治療薬とを含む医薬組成物に関する。  さらに、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と、それと個別または一緒に梱包がされたＨＤＡＣの阻害が有効である疾患および病態の治療において有用な任意の第二治療薬、それに、これら活性薬剤の使用についての指示事項を記載した添付文書を含むキットも提供される。
【０２０８】
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤および第二治療薬は、単一の単位用量で一緒に投与することも、あるいは、複数の単位用量を分けて投与すること、つまり、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を第二治療薬よりも先に投与したり、あるいは、その逆の順序で投与することもできる。  一つまたはそれ以上の用量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤、および／または、一つまたはそれ以上の用量の第二治療薬を投与することができる。  したがって、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、一つまたはそれ以上の第二治療薬、例えば、抗癌剤と共に使用することができるが、それに限定されるものではない。 
【０２０９】
本願発明において、「疾患」または「病態」の用語は、定めによって病理学的状態または作用とみなされている攪乱現象、および／または、異常現象を指すものであって、また、それら自体が、特定の兆候、症状、および／または、異常となって表れる場合もある。
【０２１０】
以下に実証したように、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの強力な阻害剤であり、ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患および病態、例えば、癌、神経疾患、神経変性病態、外傷性脳損傷、脳卒中、炎症、自己免疫疾患、自閉症、および、マラリアの治療において使用することができる。
【０２１１】
ある好ましい実施態様において、本願発明は、癌を治療する方法を提供するものであって、癌細胞または腫瘍細胞の死滅、癌細胞または腫瘍細胞の成長の阻害、癌細胞または腫瘍細胞の複製の阻害、または、これらの症状の緩和などを提供するが、これらに限定されるものではなく、前記方法は、治療を必要とする個体に対して、治療有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む。
【０２１２】
ある実施態様において、本願発明は、癌を治療する方法を提供するものであって、治療を必要とする個体に対して、癌を治療する上で十分な量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む。  構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、単一の抗癌剤として使用することができ、あるいは、その他の抗癌処置、例えば、放射線、化学療法剤、および、外科手術と組み合わせて使用することができる。 
【０２１３】
その他の実施態様において、本願発明は、放射線および／または化学療法剤の細胞傷害効果に対する癌細胞の感受性を高める方法を提供するものであって、当該細胞を、放射線および／または化学療法剤の細胞傷害効果に対する癌細胞の感受性を高める上で十分な量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤または医薬的に許容可能なその塩と接触させることを含む。
【０２１４】
さらに別の実施態様において、本願発明は、癌を治療する方法を提供するものであって、(ａ) 治療を必要とする個体に対して、ある量の構造式(Ｉ)の化合物を投与し、および、(ｂ)当該個体に対して、ある量の放射線, 化学療法剤、または、その双方を投与することを含む。  投与量は、癌を治療する上で有効な各々の量である。  他の実施態様において、投与量は、癌を治療する上で有効な併用時の量である。
【０２１５】
他の実施態様において、本願発明は、癌を治療する方法を提供するものであって、当該方法は、治療を必要とする個体に対して、癌を治療する上で有効な量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２１６】
本願発明でのこの併用療法は、多様な癌の治療における様々な場面で然るべく利用することができる。  ある特定の実施態様において、治療を必要とする個体は、予め癌治療を受けている。  このような前処置として、化学療法剤、放射線、外科手術、または、癌ワクチンなどの免疫療法剤を用いた事前処置などがあるが、これらに限定されない。
【０２１７】
他の実施態様において、治療をしようとする癌とは、放射線および／または化学療法剤に対する感受性が実証された癌、あるいは、放射線および／または化学療法剤に対して応答することが公知の癌である。  このような癌として、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、ユーイング肉腫、精巣癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、喉頭癌、子宮頸癌、鼻咽頭癌、乳 癌、大腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、食道癌、直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、または、その他のCNS腫瘍などがあるが、これらに限定されない。
【０２１８】
さらに別の実施態様において、治療をしようとする癌とは、放射線および／または化学療法剤に対する耐性が実証された癌、あるいは、放射線および／または化学療法剤が無効であることが公知の癌である。  治療を施したにもかかわらず、少なくとも癌細胞の相当部分が死滅していなかったり、あるいは、細胞分裂を止めることができなかった場合に、癌の治療が無効であるとされる。  そのような判断は、当該技術分野で容認された「無効」の意義を用いて、癌細胞に関する治療の効果をアッセイするための当該技術分野で公知の方法によって、in vivoまたはin vitroのいずれかで行うことができる。  ある特定の実施態様において、癌細胞の数が、顕著に増減しない場合も、無効であるとされる。
【０２１９】
本願発明の化合物および方法によって治療可能なその他の癌として、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉種、横紋筋肉種、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨肉腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽喉癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、および、網膜芽細胞腫などを含むが、これらに限定されない固形腫瘍、急性リンパ性白血病、急性 リンパ性Ｂ細胞白血病、急性リンパ性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、および、多発性骨髄腫などを含むが、これらに限定されない血液感染性癌、急性および慢性白血病、リンパ芽球性、骨髄性リンパ球性、および、骨髄性白血病、リンパ腫、ホジキン病、および、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、
ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、および、真性赤血球増加症からなるグループから選択される癌および転移癌などがあるが、これらに限定されない。 
【０２２０】
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、上掲の癌を含むが、これらに限定されない癌が腫瘍性 または悪性状態に進行するのを予防するために投与することもできる。  このような予防的用途は、新生組織形成または癌への進行が知られているか、あるいは、疑われる条件下、特に、過形成、化生、または、最も具体的には、異形成からなる非腫瘍細胞の成長が進行している場合において使われる(前述した不正常な成長条件の検討にあっては、Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79を参照されたい)。  過形成とは、構造や作用に重大な変化を及ぼさずに、組織または器官での細胞数の増加に関与する制御された細胞増殖性の形態の一つである。  例えば、子宮内膜過形成は、子宮内膜癌に先行して起こることが多く、また、前癌状態の大腸ポリープが、癌組織に変換することもよくある。  化生とは、あるタイプの成熟細胞または完全に分化した細胞が、その他のタイプの成熟細胞に置換する制御された細胞増殖性の形態の一つである。  上皮細胞または結合組織細胞において、化生が発生することがある。  通常の化生は、やや無秩序ま化生上皮に関与している。  異形成とは、癌の前兆であり、また、主に上皮に認められるものであって、非腫瘍細胞の成長の最も無秩序な形態であり、個々の細胞の均一性の喪失ならびに細胞の立体構造に関与している。  異形性細胞は、不正常な大きさの場合が多く、核が濃く染色され、また、多形性を示す。  異形成は、慢性的な刺激や炎症が生じている箇所に特徴的に出現し、また、頸部、気道、口腔、および、胆嚢においてよく認められる。
【０２２１】
過形成、化生、または、異形成として出現する不正常な細胞成長の存在の他に、あるいは、それらの存在に加えて、個体由来の細胞試料において、in vivoまたはin vitroで示された一つまたはそれ以上の特徴的な形質転換された表現型または悪性の表現型の存在は、本願発明の組成物の予防／治療目的の投与の有用性を示すことができる。  形質転換された表現型の特徴として、例えば、形態変化、基質定着の緩和、接触阻害の喪失、足場依存性の喪失、プロテアーゼ放出、糖輸送の増大、血清要求の減少、胎児性抗原の発現、250,000ダルトンの細胞表面タンパク質の消失などがある。 
【０２２２】
ある特定の実施態様において、上皮の良性に見える過形成または異形成病変である白板症、または、上皮内癌であるボーエン病は、予防的加入の有用性の指標となる前腫瘍性病変である。
【０２２３】
他の実施態様において、線維嚢胞性疾患(嚢胞性過形成、乳腺異形成、特に、腺症(良性 上皮過形成))は、予防的加入の有用性の指標である。
【０２２４】
本願発明の化合物および方法の予防的用途は、癌を引き起こすかもしれない幾つかのウィルス感染とも関連がある。  例えば、ヒトパピローマウィルスは、子宮頸癌を引き起こすことができ(例えば、Hernandez-Avila et al., Archives of Medical Research (1997) 28:265-271を参照されたい)、エプスタイン−バーウィルス(EBV)は、リンパ腫を引き起こすことができ(例えば、Herrmann et al., J Pathol (2003) 199(2): 140-5を参照されたい)、Ｂ型またはＣ型肝炎ウィルスは、肝臓癌を引き起こすことができ(例えば、El-Serag, J Clin Gastroenterol (2002) 35(5 Suppl 2):S72-8を参照されたい)、ヒトＴ細胞白血病 ウィルス(HTLV)-Iは、Ｔ細胞白血病を引き起こすことができ(例えば、Mortreux et al., 白血病 (2003) 17(l):26-38)、ヒトヘルペスウィルス-８感染は、カポジ肉腫を引き起こすことができ(例えば、Kadow et al., Curr Opin Investig Drugs (2002) 3(11):1574-9を参照されたい)、および、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染は、免疫不全に起因した癌の進行に寄与している(例えば、Dal Maso et al., Lancet Oncol (2003) 4(2): 110-9を参照されたい)。
【０２２５】
その他の実施態様において、悪性腫瘍についての以下の一つまたはそれ以上の発病要因、すなわち、悪性腫瘍に関連する染色体転座(例えば、慢性骨髄性白血病に関係するフィラデルフィア染色体、濾胞性リンパ腫に関係するt(14;18)など)、家族性ポリープ病またはガードナー症候群(大腸癌の有力な前兆)、良性モノクローンナル免疫グロブリン血(多発性骨髄腫の有力な前兆)、メンデルの(遺伝学的)遺伝パターンを示す癌または前癌状態疾患を有する個人が第一等親である親族関係(例えば、大腸の家族性ポリープ病、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫、多内分泌腺腫症、アミロイド生産と褐色細胞腫が認められる髄様甲状腺癌、ポイツジェガース症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頸動脈球腫瘍、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調症、チェディアック・東症候群、白皮症、ファンコニー再生不良性貧血、および、ブルーム症候群、Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 112-113)など)、および、発癌物質への暴露(例えば、喫煙、特定の化学物質の吸入または接触)する関係にある個体を、ＨＤＡＣ阻害剤の投与および本願発明の方法によって、治療をすることができる。
【０２２６】
その他の特定の実施態様において、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤および方法は、乳癌、大腸癌、卵巣癌、または、子宮頸癌の進行を予防するために、ヒトに対して投与される。
【０２２７】
ある実施態様において、本願発明は、癌を治療する方法であって、(ａ)治療を必要とする個体に対して、ある量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を投与し、および、(ｂ)放射線、化学療法剤、外科手術、または、癌ワクチンなどの免疫療法剤を含むが、これらに限定されない一つまたはそれ以上のさらなる抗癌療法を当該個体に投与する、ことを含む方法を提供する。  ある実施態様において、工程(ａ)の投与は、工程(ｂ)の投与より先に行われる。  他の実施態様において、工程(ａ)の投与は、工程(ｂ)の投与に続いて行われる。  さらに別の実施態様において、工程(ａ)の投与は、工程(ｂ)の投与と同時に行われる。
【０２２８】
ある実施態様において、さらなる抗癌療法は、放射線療法および／または化学療法剤である。  他の実施態様において、さらなる抗癌療法は、外科手術である。
【０２２９】
さらに別の実施態様において、さらなる抗癌療法は、癌ワクチンなどの免疫療法剤である。
【０２３０】
ある実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤または医薬的に許容可能なその塩は、さらなる抗癌療法と併用して投与される。
【０２３１】
好ましい実施態様において、さらなる抗癌療法は、放射線療法である。  本願発明の方法において、治療する癌のタイプに応じて、いかなる放射線療法プロトコールも利用することができる。  本願発明の実施態様では、γ線(10-20〜10-13m)、Ｘ線(10-12〜10-9m)、紫外線(10nm〜400nm)、可視光線(400nm〜700nm)、赤外線放射線(700nm〜１mm)、および、マイクロ波放射線(１mm〜30cm)の電磁放射線を利用している。
【０２３２】
例えば、Ｘ線を照射することができ、特に、高エネルギー超高電圧(１MeVエネルギーを超える放射線)を、深部腫瘍に対して用いることができ、また、電子ビームおよび／または常用電圧Ｘ線を、皮膚癌に対して用いることができるが、これらに限定されない。  ラジウム、コバルト、および、その他の放射性同位元素などの放射性同位元素を放出するγ線も照射することができる。  本願発明で有用な放射線プロトコールの例として、低用量の放射線が、複数の放射源から複数の角度で組織容量に対して同時に集中照射する定位固定法、腫瘍またはその他の標的組織への放射性埋設物の直接的な配置が関係する小線源療法、組織内放射線療法、および、腔内放射線療法などの「体内放射線療法」、外科手術を行っている間に露出されている標的組織に高用量の外部放射線を照射する術中放射線療法、および、局在化した癌を治療するために、動きの速い亜原子粒子を使用する粒子線放射線などがあるが、これらに限定されない。
【０２３３】
多くの現行の癌治療プロコトールは、 電磁放射線、例えば、Ｘ線で活性化された放射線増感剤を利用している。  Ｘ線で活性化された放射線増感剤の例として、メトロニダゾール、ミソロニダゾール、デスメチルミソロニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、ニコチンアミド、５-ブロモデオキシウリジン(BUdR)、５-ヨードデオキシウリジン(IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(FUdR)、ヒドロキシウレア、シス-プラチン、および、これらの治療効果のある類似体および誘導体などがあるが、これらに限定されない。
【０２３４】
癌の光線力学的療法(PDT)では、感作物質の放射線活性剤として可視光線を使用している。  光線力学的放射線増感剤の例として、ヘマトポルフィリン誘導体、PHOTOFRIN(登録商標)、ベンゾポルフィリン誘導体、NPe6、スズエチオポルフィリン(SnET2)、フェオホルビド-ａ、バクテリオクロロフィル-ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、および、これらの治療効果のある類似体および誘導体などがあるが、これらに限定されない。
【０２３５】
放射線増感剤は、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤に加えて、治療有効量の一つまたはそれ以上の化合物を併用して投与することができ、そのような化合物として、標的細胞への放射線増感剤の取り込みを促す化合物、当該標的細胞への治療剤、栄養分、および／または、酸素の流れを制御する化合物、その他の放射線の有無にかかわらず、腫瘍に対して作用をする化学療法剤、または、癌またはその他の疾患を治療するための治療効果を示す化合物などがあるが、これらに限定されない。  放射線増感剤と併用可能なその他の治療薬の例として、５-フルオロウラシル(5-FU)、ロイコボリン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン(例えば、FLUOSOLW(登録商標)-DA)、2,3-DPG、BW12C、カルシウムチャンネルブロッカー、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドララジン、および、L-BSOなどがあるが、これらに限定されない。
【０２３６】
好ましい実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤または医薬的に許容可能なその塩は、放射線照射および／または化学療法剤の投与に先駆けて投与される。 
【０２３７】
その他の好ましい実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤または医薬的に許容可能なその塩は、放射線照射および／または化学療法剤と共に投与される。
【０２３８】
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤とその他の治療方法との方式は、補完的または相乗的な作用を奏する(すなわち、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤または医薬的に許容可能なその塩と、さらなる抗癌療法との組み合わせは、各々を個別に投与して得た補完的な効果よりもさらに大きな効果を奏する)。   相乗効果を奏する組み合わせは、低用量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤の使用、および／または、追加の治療法、および／または、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤の投与頻度の軽減、および／または、癌を患った個体に対する追加の治療法を許容する。  低用量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤、および／または、追加の治療法を利用すること、および／または、本願発明の化合物の投与頻度、および、追加の治療法の利用頻度が軽減することで、癌の治療において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤、および／または、追加の治療法の効果を損なわずに、投与に起因する毒性を抑制することができる。  加えて、相乗効果は、癌の治療効果の改善、および／または、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤、および／または、単剤療法としての追加の抗癌療法に起因する副作用または望ましくない作用の軽減をもたらすことができる。
【０２３９】
ある実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、癌の治療のためにＨＤＡＣ阻害剤だけを使用した時に一般的に利用される用量で照射される放射線と相乗的に作用を奏することが考えられる。  他の実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、癌の治療のために単剤療法としてＨＤＡＣ阻害剤を使用した時に一般的に利用される用量よりも小さな用量で照射される放射線と相乗的に作用を奏することが考えられる。
【０２４０】
ある実施態様において、放射線療法は、癌の治療のために単剤療法として放射線を使用した時に一般的に利用される用量で利用される構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と相乗的に作用を奏することが考えられる。  他の実施態様において、 放射線療法は、癌の治療のために単剤療法として放射線を使用した時に一般的に利用される用量よりも小さな用量で投与される本願発明の化合物と相乗的に作用を奏することが考えられる。
【０２４１】
癌細胞を放射線療法に対して感受的にするＨＤＡＣ阻害剤としての構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤の効果は、当該技術分野で周知の方法を用いて、治療後の生存状態をin vitro および／またはin vivoで決定することができる。  ある実施態様において、in vitroでの決定を行うために、対数増殖期細胞を、公知の用量の放射線に曝すことができ、そして、細胞の生存状態がモニターされる。  照射を受けた細胞は、接種され、次いで、約14〜約 21日間かけて培養され、そして、コロニーが染色される。  生存率は、照射を受けていない細胞でのコロニー形成率で割って得たコロニーの数である。  対数尺度で示した生存率と均等目盛で示した吸収線量でグラフを描くと、生存曲線が得られる。  一般的に、生存曲線は、致死未満量にて最初の肩領域が現れた後に、高い放射線量において、生存細胞の指数関数的な急激な減少を示す。  本願発明の併用療法で化学薬品を利用する場合には、その化学薬品のために、同様のプロトコールを用いることができる。
【０２４２】
腫瘍細胞に固有の放射線感受性、それに、低酸素症や宿主免疫などの環境の影響は、in vivo試験によってさらに評価をすることができる。  成長遅延アッセイは、一般的に行われている。  このアッセイは、放射線に曝された腫瘍が、特定の体積にまで改めて成長するために必要な時間間隔を測定する。  腫瘍の約50%を制御するために必要な用量が、TCD50アッセイとして決定される。
【０２４３】
一般的に、in vivoアッセイ系では、試験個体において移植可能な固形腫瘍系を用いる。
【０２４４】
正常組織ならびに腫瘍についての放射線生存パラメーターは、当該技術分野で周知のin vivo方法を用いてアッセイすることができる。 
【０２４５】
本願発明は、有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を、外科手術、放射線、および、例えば、放射線の化学的模倣物などによる化学療法という公知の方法と組み合わせて投与することを含み、それにより、公知の治療法の効果を相乗的に増大せしめる、癌の治療方法を提供する。  治療の効果は、臨床研究、または、マウスの腫瘍モデルのようなモデルシステム、あるいは、細胞培養感受性アッセイにおいて評価することができる。  
【０２４６】
本願発明は、効果を改善し、および／または、毒性を低減する結果をもたらす併用療法を提供する。  したがって、ある実施態様において、本願発明は、放射線増感剤としての構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を、放射線と共に使用することに関する。
【０２４７】
本願発明の併用療法が、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と一つまたはそれ以上のさらなる抗癌剤を投与することを含む場合、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤とさらなる抗癌剤は、個体に対して、同時または連続して投与することができる。  これらの抗癌剤は、臨床的に投与することもできる。  サイクリング療法とは、投与しようとする一つまたはそれ以上の抗癌剤への耐性の出現を抑え、投与しようとする一つまたはそれ以上の抗癌剤の副作用を抑え、および／または、治療の効果を改善するために、一つまたはそれ以上の抗癌剤を所定の期間に投与し、次いで、一つまたはそれ以上のその他の抗癌剤を所定の期間に投与し、そして、この連続的投与を反復する、つまり、これらの工程を循環させる治療法である。
【０２４８】
さらなる抗癌剤は、一連の治療期間にわたって投与することができ、以下に示したさらなる抗癌剤のいずれか、あるいは、それらの組み合わせを投与することができる。
【０２４９】
本願発明は、治療を必要とする個体に対して、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤、および、一つまたはそれ以上のさらなる抗癌剤、または、医薬的に許容可能なそれらの塩を投与することを含む、癌の治療方法を含む。  構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤、および、さらなる抗癌剤は、補完的または相乗的に作用することができる。  好適な抗癌剤として、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセート、タクソール、タキソテレ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン、エトポシド、テニポシド、カンパテインズ、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ-アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５-フルオロウラシル(５-FU)、タキサン(ドセタキセルやパクリタキセルなど)、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、BCNU、ニトロソウレア( カルムスチンやロムスチンなど)、白金錯体(シスプラチン、カルボプラチン、および、オキサリプラチンなど)、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチンハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン、および、ラベンダスチンＡなどがあるが、これらに限定されない。
【０２５０】
ある実施態様において、抗癌剤として、アルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、トロホスファミド、クロランブシル、ニトロソウレア、カルムスチン (BCNU)、ロムスチン(CCNU)、スルホン酸アルキル、ブスルファン、トレオスルファン、トリアゼン、植物性アルカロイド、ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、トキソイド、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、エピポドフィリン、９-アミノカンプトセシン、カンプトセシン、クリスナトール、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、代謝アンタゴニスト、抗葉酸剤、ＤＨＦＲ阻害剤、トリメトレキサート、ＩＭＰ脱水素酵素阻害剤、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、ヒドロキシウレア、デフェロキサミン、ピリミジン類似体、ウラシル類似体、フロキシウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、シトシン類似体、シタラビン(araＣ)、シトシンアラビノシド、フルダラビン、プリン類似体、メルカプトプリン、チオグアニン、ＤＮＡ代謝アンタゴニスト、３-ＨＰ、２'-デオキシ-５-フルオロウリジン、５-ＨＰ、α-ＴＧＤＲ、グリシン酸アフィディコリン、ara-Ｃ、５-アザ-２'-デオキシシチジン、β-ＴＧＤＲ、シクロシチジン、グアナゾール(イノシングリコジアルデヒド)、マクベシンII、ピラゾロイミダゾール、ホルモン療法剤、受容体アンタゴニスト、抗エストロゲン、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール、ＬＨＲＨアゴニスト、ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、抗アンドロゲン、フルタミド、ビカルタミド、レチノイド/デルトイド、シス-レチノイン酸、ビタミンＡ誘導体、全トランス-レチノイン酸(ATRA-IV)、ビタミンＤ３類似体、E1) 1089、CB 1093、ICH 1060、光線力学的療法剤、ベルテポルフィン、BPD-MA、フタロシアニン、光線感作物質Pc４、デメトキシ-ヒポクレリンＡ(2BA-２-DMHA)、サイトカイン、インターフェロン-ａ、インターフェロン-I3、インターフェロン-ｙ、腫瘍壊死因子、血管形成阻害剤、アンギオスタチン(プラスミノーゲン断片)、抗血管新生抗トロンビンUI、アンギオザイム、ABT-627、Bay 12-9566、ベネフィン、ベバシズマブ、BMS-275291、軟骨由来阻害剤(CDI)、CAI、CD59相補断片、CEP-7055、Col 3、コンブレタスタチンＡ-４、エンドスタチン(コラーゲンXVIII断片)、フィブロネクチン断片、グロ-β、ハロフジノン、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖類断片、HMV833、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)、IM-862、インターフェロン誘発性タンパク質(IP-1O)、インターロイキン-12、クリングル５(プラスミノーゲン断片)、マリマスタット、メタロプロテアーゼ阻害剤 (UMPs)、２-メトキシエストラジオール、MMI 270(CGS 27023A)、モノクローナル抗体IMC-I C11、ネオバスタット、ＮＭ-３、パンゼム、Ｐ１-88、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、血小板第４因子(PF4)、プリノマスタット、プロラクチン161(Ｄ断片、プロリフェリン関連タンパク質(PRP)、PTK 787/ZK 222594、レチノイド、ソリマスタット、スクアラミン、SS 3304、SU 5416、SU 6668、SU 11248、テトラヒドロコルチゾール-Ｓ、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、トロンボスポンジン-１(TSP-1)、TNP-470、形質転換成長因子-β(TGF-11)、バスクロスタチン、バソスタチン(カルレティキュリン断片)、ZD 6126、ZD 6474、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)、ビスホスホン酸塩、抗有糸分裂薬、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドルスタチン10、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、トリチルシステイン、イソプレニル化阻害剤、ドーパミン作用性神経毒、１-メチル-４-フェニルピリジニウムイオン、細胞周期阻害剤、スタウロスポリン、アクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン、アントラサイクリン、アドリアマイシン、エピルビシン、ピラルブシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤、ベラバミル、Ca2'アデノシントリホスファターゼ阻害剤、および、タプシガルギンからなるグループから選択される薬剤を使用することができるが、これらに限定されない。
【０２５１】
本願発明において使用可能なその他の抗癌剤として、アシビシン;アクラルビシン; 塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アルボマイシン; 酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテバ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデバ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼルシン;硫酸ブレオマイシン; ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;セラミド;カルベチマー;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼルシン;セデフィンゴール;クロランブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソールナプラティン;デアザグアニン;メシル酸デアザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;ズアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメイト;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムチン;リン酸エストラムチンナトリウム;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロキシウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンナトリウム;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシウレア;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモフォシン;インターロイキンII(組換えインターロイキンII、または、rIL2を含む)、インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-nl;インターフェロンα-n3;インターフェロン β-Ia;インターフェロンγ-Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン; 酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメテレキソールナトリウムロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスパー;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン; ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルフォスファニド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニマスチン;塩酸プロカルバジン;プロマイシン;塩酸プロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌール;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール; ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド; ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾルク;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシンなどがあるが、これらに限定されない。
【０２５２】
本願発明において使用可能なその他の抗癌薬として、20-epi-１、25-ジヒドロキシビタミンＤ３;５-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン; ALL TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アルニフォスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管形成阻害剤;アンタゴニストＤ;アンタゴニストＧ;アンタレックス;抗背側化形態形成タンパク質１;抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子モジュレータ;アポトーシス調節遺伝子;アプリン酸;ara CDP DL PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン１;アキシナスタチン２;アキシナスタチン３;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCRJABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;βアレチン; βクラルニシンＢ;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルニン;ビスナフィド;ビストラテンＡ;ビゼレシン;ブレフラート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルフォキシミン;カルシポトリオール;カルフォスチンＣ;カンプトセシン誘導体;カナリア痘IL-２;カルボキシアミドアミノトリアゾール;カルボキシアルニドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼルシン;カゼインキナーゼ阻害剤;カスタノスペルミン;セクロピンＢ;セトロレリクス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シスポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンＡ;コリスマイシンＢ; コンブレタスタチンＡ４;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン８;クリプトフィシンＡ誘導体;クラシンＡ; シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;シトスタチン;ダクリズマブ;デシタビン;ジヒドロジデムニンＢ;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラバミル;ジアジクオン;ジデムニンＢ;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ５アザシチジン;ジヒドロタクソール, ９;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;ズオカルマイシンＳＡ;エブセレン;エコムスチン;エデルフォシン;エデレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エモテフール;エピラビシン; エプリステリド;エストラムチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルチダラビン;塩酸フルオロダウノルニエイン;フォルフェニメックス;フォルメスタン;フォストリエシン;ホテムスチンガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウムガロシタビンガニレリックス;ゲラチナーゼ阻害剤;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモフォシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様成長因子１受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;ヨーベングアン;ヨードドキシルビシン;イポメアノール, ４;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンＢ;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドＦ;トリ酢酸ラメラリン;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;線状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金錯体;リッソクリナミド７;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメテレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;細胞溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンＡ;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;ＭＩＦ阻害剤;ミフェプリストン;ミルテフォシン;ミリモスチム;二重鎖の塩基対応を意図的に変化させたＲＮＡ;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質Ａ+マイコバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制剤１を用いた治療薬;マスタード抗癌剤;ミカペルオキシドＢ;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;Ｎアセチルジナリン;Ｎ置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節因子;窒素酸化物抗酸化剤;ニトルリン;06ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトキシリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼルリプチン;ペグアウパラガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルフォスファミド;ペルイリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニル酢酸塩;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンＡ;プラセチンＢ;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金複合体;白金トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルヒスアクリドン;プロスタグランジンＪ２;プロテアソーム阻害剤;タンパク質Ａを用いた免疫調節剤;プロテインキナーゼＣ阻害剤;プロテインキナーゼＣ阻害剤, 微細藻類;プロテインチロシンフォスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドフォスフォリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロエリジン;ピリドキシル化したヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモステロン;rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras GAP阻害剤;脱メチル化レテルリプチン;レニウムRe 186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RHレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメクス;ルビギノンBI;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールＡ;サルグラモスチム;Sdi １ミメチクス;セムスチン;セネッセンス由来阻害剤１;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達調節因子;シグナル鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン; ナトリウムボロカプテイト;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンＤ;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン１;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルウラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン; トロンボポエチン模倣物;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;塩化第二チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;万能幹細胞因子;翻訳阻害剤; トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;ＵＢＣ阻害剤;ウベニメクス;泌尿生殖洞由来の成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンＢ;ベクター系, 赤血球遺伝子療法;ベラレゾール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンクサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;および、ジノスタチンスチマラマー、などがあるが、これらに限定されない。
【０２５３】
本願発明のその他の実施態様では、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、放射腺の効果を模倣し、および／または、DNAとの直接接触によって機能することが知られている化学薬剤と併用して投与することができる。  癌を治療するために、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて用いる好適な薬剤として、シス-ジアミンジクロロ白金(II)(シスプラチン)、ドキソルビシン、５-フルオロウラシル、タクソール、それに、エトポシド、テニポシド、イリノテカン、および、トポテカンなどのトポイソメラーゼ 阻害剤などがあるが、これらに限定されない。 
【０２５４】
さらに、本願発明は、化学療法剤または放射線が、過大な毒性を呈するか、あるいは、過大な毒性を呈することができる場合、例えば、治療を受ける個体に対して、好ましくない副作用または耐え難い副作用をもたらす場合には、化学療法剤単体または放射線単体の代わりに、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を用いて癌を治療する方法を提供する。  治療を受ける個体は、受容可能または受忍可能な治療である限りは、化学療法剤、外科手術、または、免疫療法剤などのその他の抗癌療法で、任意に、治療を受けることができる。
【０２５５】
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、特定の癌を治療するためのin vitroまたはex vivoの方法でも用いることができ、そのような癌として、幹細胞の自己移植が関係する処置を伴う白血病やリンパ腫などがあるが、これらに限定されない。  この方法は、患者の自己造血幹細胞を採取して、すべての癌細胞を排除し、次いで、患者の体内に残存している骨髄細胞の集団を効果的に排除する量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤が患者に投与され、そして、移植用幹細胞を患者の体内に戻す、という多段階プロセスを経る。  次いで、骨髄機能が元の状態に戻り、また、患者の容体が回復するまで支持療法が行われる。
【０２５６】
癌を治療するための本願発明の方法は、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と、追加の治療薬または医薬的に許容可能なその塩または水和物とを投与することを、さらに含むことができる。  ある実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を含む組成物が、一つまたはそれ以上の追加の治療薬と共に投与され、この治療薬は、同じ組成物の一部分のもの、あるいは、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を含む別の組成物の一部分のもののいずれであってもよい。  他の実施態様において、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、その他の治療薬に先行して、または、その他の治療薬に続いて投与される。 
【０２５７】
癌を治療するための本願発明の方法において、その他の治療薬として、抗嘔吐薬を使用することができる。  好適な抗嘔吐薬として、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、および、トロピセトロンなどがあるが、これらに限定されない。
【０２５８】
好ましい実施態様において、抗嘔吐薬は、グラニセトロン、または、オンダンセトロンである。  別の実施態様において、その他の治療薬として、造血コロニー刺激因子を使用することができる。  好適な造血コロニー刺激因子として、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチム、および、エポイエチンαなどがあるが、これらに限定されない。
【０２５９】
さらに別の実施態様において、その他の治療薬として、麻薬性または非麻薬性鎮痛薬を使用することができる。  好適な麻薬性鎮痛薬として、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘパタジン、ピミニジン、βプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドン、および、プロポキシフェンなどがあるが、これらに限定されない。  好適な非麻薬性鎮痛薬として、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、および、スリンダクなどがあるが、これらに限定されない。 
【０２６０】
さらに別の実施態様において、その他の治療薬として、抗不安薬を使用することができる。  好適な抗不安薬として、ブスピレン、それに、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサザパム、クロラゼペイト、クロナゼパム、クロルジアゼポキシド、および、アルプラゾラムなどのベンゾジアゼピンなどがあるが、これらに限定されない。
【０２６１】
癌を治療する方法、それに、放射線および化学療法剤の細胞傷害効果に対して癌細胞を感作させる方法に加えて、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、神経疾患、神経変性疾患、および、外傷性脳損傷(TBI)などの中枢神経系の疾患、病態、および、損傷を治療する方法において使用される。  好ましい実施態様において、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、個体の脳においてＨＤＡＣを阻害するために、血液脳関門を横断することができる。
【０２６２】
ＨＤＡＣ６の阻害が、神経変性に対して保護的に作用し、また、後根神経節ニューロンでの神経突起伸長を刺激するので、CNS疾患の治療方法であることが知られていた。  したがって、化合物６は、ホモシステイン酸(HCA)によって誘発された酸化ストレスのモデルにおいて試験が行われた。  このモデルは、主要な細胞内抗酸化物質であるグルタチオンを消耗する。  ＨＤＡＣ６は、このモデルにおいて、ペルオキシレドキシンの高アセチル化に起因するものと考えられる神経死を回避する。  これまでの研究は、非選択的ヒドロキサム酸ＨＤＡＣ阻害剤が、大脳皮質ニューロンに対して相当の毒性を呈することを報告している。(A. P. Kozikowski et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 3054-61.) 
HCA-誘発神経変性アッセイにおいて、TSAは、0.5μM にて、穏やかな神経保護作用を示したが、用量依存的な神経毒性に起因して、高濃度になると、保護作用の減退が認められた(図１Ａ)。  化合物６は、５μMから始まったHCAが誘発した神経細胞死に対して用量依存的な保護作用を示し、10μMでは完全な保護作用が認められた(図１Ｂ)。  このことは、ツバシンが、５μMにおいて、α-チューブリンのアセチル化を誘発し、そして、８μMにおいて、ペルオキシレドキシンのアセチル化を介して水素過酸化物が誘発をした神経死から前立腺癌(LNCaP)細胞を保護することを示した公知の研究結果とよく対比している。(R.B. Parmigiani et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA 2008, 105, 9633-8.)   重要なことに、列挙したすべての濃度だけでもってして試験をした場合に、化合物６は毒性を示しておらず、このことは、神経毒性は、クラスＩのＨＤＡＣ阻害による産物であって、ヒドロキサム酸に起因する性質ではないと考えられる。  化合物６は、HCAモデルにおいて単独で試験をした場合に、神経死を招かないことを示した、神経保護性ヒドロキサム酸を用いた初めてのＨＤＡＣ阻害剤である。  これらの結果は、ＨＤＡＣ６阻害が、神経変性病態を治療するための方法を提供することを実証している。
【０２６３】
図１Ａおよび図１Ｂには、HCA酸化ストレス試験アッセイで認められた神経防護作用を示す棒グラフが記載されている。  ニューロンは、ＴＳＡ(図１Ａ)または化合物６を用いて、それら単独で、あるいは、HCA(ホモシステイン酸)と共に処置がされている。
【０２６４】
図１Ａおよび図１Ｂに記載のデータは、以下の神経保護作用に関するアッセイにしたがって得た。  大脳皮質ニューロンの培養物を、スプラーグドーリーラットの胎児の(胎齢17日)の大脳皮質から得た。  すべての実験を、接種をして24時間後に開始した。  このような条件下にあって、細胞は、グルタミン酸塩が媒介する興奮毒性に対して感受性を示さない。  細胞毒性の研究を行うべく、細胞を、温和なPBSで洗浄し、次いで、5.5g/Lのグルコース、10% ウシ胎仔血清、２mM L-グルタミン、および、100μM システインを含んだ最小必須培地(インビトロジェン社)に置いた。  グルタミン酸類似体ホモシステイン酸(HCA;５mM)を培地に加えて、酸化ストレスを誘発した。  HCAを、pH 7.5に調整された100倍濃縮液から希釈した。  HCAを併用して、ニューロンを、明示された濃度のTSAまたは化合物６のいずれかで処理をした。  MTTアッセイ法(３-(４,５-ジメチルチアゾール-２-イル)-２,５-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)によって、24時間後に、生存能力を決定した。
【０２６５】
化合物６が、Ａβの上昇に続いて、連想記憶を改善することも明らかになっている。  この試験では、訓練を開始する15分前に、背側海馬に埋め込まれたカニューレからＡβ42がマウスに注入される。  訓練を開始する２時間前に、化合物６が、腹腔内(25mg/kg)に投与される。
【０２６６】
訓練の24時間後に行った恐怖条件付けは、賦形剤を与えたマウスと比較して、Ａβを注入したマウスでの凍結挙動が減少していたことを示した(図２)。   化合物６で処置を行うと、Ａβを注入したマウスでの凍結応答の減少は緩和されていたが、賦形剤を与えたマウスでは効果が認められなかった(図２)。  化合物６単独では、マウスの記憶力に影響は及ばなかった。  加えて、２日間にわたって、１日に２回の注射をして化合物６を投与する可視プラットホーム試験を用いて評価を行った運動能力、感覚能力、または、動機付け技術に関しては、治療を施しても、効果は認められなかった。  これらの実験を行っている間に、食餌の摂取や水分の補給などの行動についての変化、体重の減少、または、移動行動および探索行動での変化などの顕著な副作用の兆候は認められなかった。
【０２６７】
これらの結果は、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤が、Ａβの上昇に続いて、連想記憶を付与する上で有用であることを実証している。
【０２６８】
したがって、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、神経疾患を治療する上で有効な量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を投与し、あるいは、神経疾患を治療する上で有効な量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を含む医薬組成物を投与することによって、神経疾患を治療する上で有用である。  治療可能な神経疾患として、ハンチントン病、紅斑性狼瘡、統合失調症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRRLA)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、および、微細脊髄小脳運動失調(SCA１、SCA２、SCA３/MJD(マシャド・ジョセフ病)、SCA６、および、SCA７)、薬剤誘発性運動疾患、クロイツイフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症、ピックス病、アルツハイマー病、レビー小体認知症、皮質基底核変性症、筋失調症、間代性筋痙攣、トゥレット症候群、振戦、舞踏病、下肢静止不能症候群、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安神経症、鬱病、精神病、躁鬱病、フリードライヒ運動失調症、脆弱性Ｘ症候躁、脊髄性筋ジストロフィー、レット症候群、ルビンシュタイン・テイビ症候群、ウィルソン病、および、多発梗塞性状態などがあるが、これらに限定されない。
【０２６９】
好適な実施態様において、治療した神経疾患は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄性筋萎縮症、紅斑性狼瘡、または、統合失調症である。
【０２７０】
CNSの病態、疾患、および、損傷を治療する方法において、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、第二治療薬と共に使用することもできる。  そのような第二治療薬とは、特定の病態、疾患、および、損傷を治療するための当該技術分野で周知の薬剤であって、例えば、情緒疾患の治療に用いるリチウム、安息香酸エストラジオール、それに、ハンチントン病の治療に用いるニコチンアミドなどがあるが、これらに限定されない。
【０２７１】
本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、TBIの治療においても有用である。  外傷性脳損傷(TBI)とは、米国で、毎年約140万人もの人々が被っている重篤かつ複合的な損傷である。  TBIは、アルツハイマー病などの神経変性疾患の進行を招く危険因子を含む広範な症状と身体障害に関係している。
【０２７２】
TBIは、軸索損傷、細胞死、挫傷、および、炎症などの多くの病変を招く。  炎症カスケードは、炎症性サイトカインと、その他の病変を悪化せしめるミクログリアの活性化を特徴としている。  TBIでの炎症の役割は十分に解明されてはいるものの、TBIの治療に用いるための効果的な抗炎症療法は、目下のところ、確立されていない。
【０２７３】
幾つかの公知のＨＤＡＣ阻害剤が、急性および慢性の神経変性損傷および疾患、例えば、アルツハイマー病、虚血性脳卒中、多発性硬化症(MS)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、および、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)などの異なる細胞モデルおよび動物モデルにおいて保護作用を示すことが知られている。  実験的小児TBIでの最近の研究において、損傷を受けた後の海馬のCA３ヒストンＨ３アセチル化が、数時間から数日にわたって持続することが報告されている。  これらの変化は、TBIに関連して確認がされた上流側の興奮毒性カスケードとストレスカスケードに起因したものである。  ＨＤＡＣ阻害剤は、非ヒストンタンパク質のアセチル化を通じて作用する抗炎症作用も奏することが報告されている。  ＨＤＡＣ６選択的阻害剤である、４-ジメチルアミノ-Ｎ-[５-(２-メルカプトアセチルアミノ)ペンチル]ベンズアミド(DMA-PB)が、ラットの外傷性脳損傷が発生すると、ヒストンＨ３アセチル化を増大し、また、ミクログリアの炎症応答を減少させることも可能であることが知られており、このことは、TBIに関連した神経炎症を阻害するための治療剤としてのＨＤＡＣ阻害剤の有用性を実証するものである。
したがって、本願発明のＨＤＡＣは、炎症および脳卒中の治療、そして、自閉症の治療においても有用である。  さらに、本願発明のＨＤＡＣは、寄生虫感染症(例えば、マラリア、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、蠕虫病、原虫感染)を治療するために用いることもできる(Andrews et al. Int. J. Parasitol. 2000, 30(6), 761-768を参照されたい)。 
【０２７４】
ある特定の実施態様において、本願発明の化合物は、マラリアを治療するために使用することができる。  本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、アリールアミノアルコール、キナアルカロイド、４-アミノキノリン、１型または２型葉酸合成阻害剤、８-アミノキノリン、抗菌剤、過酸化物、ナフトキノン、および、鉄キレート剤からなるグループから選択された抗マラリア化合物と共に投与することができる。  抗マラリア化合物としては、キニン、キニジン、メフロキン、ハロファントリン、クロロキン、アモジアキン、プログアニル、クロルプログアニル、ピリメタミン、プリマキン、８-[(４-アミノ-１-メチルブチル)アミノ]-２,６-ジメトキシ-４-メチル-５-[(３-トリフルオロメチル)フェノキシ]キノリンコハク酸塩(WR238,605)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、フルオロキノロン、アルテムエーテル、アルエーテル、アーテスネート、アルテリン酸、アトバクオン、および、デフェロキサミンなどがあるが、これらに限定されない。  好ましい実施態様において、抗マラリア化合物は、クロロキンである。 
【０２７５】
本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、造影剤として用いることもできる。  特に、放射性標識または蛍光標識した構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を用いることで、標識化合物は、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ阻害剤を発現している組織、および、腫瘍を造影することができる。  標識した構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、有効量の標識化合物、または、当該標識化合物を含んだ組成物を投与することによって、癌、または、ＨＤＡＣが媒介したその他の疾患、例えば、脳卒中を患った患者に対して造影を行うこともできる。  好ましい実施態様において、標識したＨＤＡＣ阻害剤は、陽電子放射線を放出することができ、また、陽電子放出型断層撮影法(PET)での使用にも適している。  一般的に、標識した構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、高濃度のＨＤＡＣを発現している組織または標的の箇所を同定するために使用されている。  標識したＨＤＡＣ阻害剤の蓄積度合は、公知の放射線量の定量方法を用いて定量をすることができる。
【０２７６】
画像検査法において有用な構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、PET、SPECT、γカメラ、MRI、これらと同様の機器などの標準的な放射線機器を用いた検出に好適な一つまたはそれ以上の形態の放射線を放出することができる一つまたはそれ以上の放射性同位元素を含んでいる。  好ましい同位元素として、トリチウム(３Ｈ)および炭素(１１Ｃ)がある。  置換をした構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、画像検査法のためのフッ素(１８Ｆ)およびヨウ素(１２３Ｉ)の同位体も含むことができる。  一般的に、標識した構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、 １１Ｃで標識をしたアルキル基、すなわち、１１Ｃ-メチル基、または、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉで置換をしたアルキル基、または、これらの組み合わせを含む。
【０２７７】
蛍光標識された構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、本願発明の画像検査法において利用することもできる。  このような化合物は、FITCまたはカルボシアニン部分を有している。
【０２７８】
標識したＨＤＡＣ阻害剤およびその使用方法は、in vivoで、特に、ヒトに関して利用することができ、また、体液や細胞試料を用いて、診断および研究の目的でin vitroで利用することもできる。  標識した構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を用いた画像検査法は、米国を指定し、かつ、本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用するWO 03/060523に記載がされている。  一般的に、本願発明の方法は、細胞または組織を、構造式(Ｉ)の放射性標識化合物と接触し、および、Ｘ線画像を作成する、すなわち、約１〜約30mCiの放射性標識化合物を提供するに十分な量で作成する、ことを含む。
【０２７９】
好ましい画像検査法は、標的：バックグラウンドでの放射線強度の比率が、少なくとも２：１またはそれ以上、好ましくは、標的とバックグラウンドとの間での放射線強度の比率が、約５：１、約10：１、または、約15：１とすることができる標識した構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤の使用を含む。
【０２８０】
好ましい方法において、個体に投与した放射性標識化合物からの放射線への長時間の暴露を防ぐために、標識した構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、身体の組織から迅速に排出される。  一般的に、構造式Ｉの標識したＨＤＡＣ阻害剤は、約24時間以内に、身体から排除される。  さらに好ましくは、標識したＨＤＡＣ阻害剤は、約16時間、12時間、８時間、６時間、４時間、２時間、90分間、または、60分間以内に、身体から排除される。  一般的に、好ましい標識したＨＤＡＣ阻害剤は、約60〜約 120分以内に排除される。
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、自己免疫疾患および炎症の治療においても有用である。
【０２８１】
本願発明の化合物は、移植片拒絶および移植拒絶の克服、それに、関節炎の病態の治療において特に有用である。
【０２８２】
現代の移植プログラムが発展しているにもかかわらず、現在の治療法に関係する腎障害、心疾患、糖尿病、および、脂質異常症、それに加えて、移植後の悪性腫瘍の発生、および、慢性拒絶反応に起因する移植片喪失などの事態は、最小限の免疫抑制と関連させながら長期の同種移植片の機能を維持するための努力を必要としている。  同様に、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患(IBD)の発生も増大している。  動物実験では、フォークヘッド転写ファミリーのメンバーであるFoxp３を発現する制御性Ｔ細胞(Tregs)が、自己反応性およびアロ反応性の免疫を律する主要要素であることが示されている。  さらに、共刺激遮断、免疫抑制、または、その他の手法によって、それらを誘発した後に、有益な治療効果を得るために、Tregsを、ナイーブ宿主に適合移植することができる。  しかしながら、移植後の抑制機能を維持するに十分なTregsを得る試みは、臨床試験において失敗に終わっている。  マウスを用いた研究では、ＨＤＡＣ阻害剤が、Tregの抑制機能を増大させることによって、少なくともかなりの部分において、免疫反応を律していること(R. Tao et al., Nat Med, 13, 1299-1307, (2007)、そして、ＨＤＡＣ６の選択的標的は、この点に関して、特に効果的であることが示されている。
【０２８３】
臓器移植に関して、移植の直後から拒絶反応は出現するので、拒絶反応の治療よりもむしろ予防の方が、最優先の検討事項である。  患者が、すでに問題を抱えた疾患を有している場合には、自己免疫について逆のことを行うことになる。  したがって、低用量のRPM(ラパマイシン)で、14日間にわたって処置をしたＨＤＡＣ６-/-マウスについて、臨床移植者での移植片機能の長期にわたって継続的な機能喪失をもたらす、耐性誘導と慢性拒絶反応の進行に対する耐性の兆候の出現について評価が行われている。  同種移植を施した長期生存をしているマウスが、それに続く、第三者の心臓移植物を拒絶するかどうか、そして、非選択的ＨＤＡＣ阻害剤とRPMを用いた際に認められる免疫抑制を起こさずに、他の提供者の同種移植物を受け入れられるかどうかを見極める試験を行って、耐性は評価される。  これらのin vivo試験は、提供者の細胞が試された移植者のリンパ球を用いて、ELISPOTとMLR活性を評価することによって行われている。  慢性拒絶反応からの保護作用は、宿主抗提供者液性応答反応の分析、それに、同種移植を施した長期生存をしている移植者での移植物の動脈硬化および間質性線維症の分析によって評価がされる。
【０２８４】
ＨＤＡＣ６標的の重要性は、臨床的にモニタリングするなど、生化学的意義を読み出して探求するための別の移植モデルにおいて評価される。  よって、腎臓移植を行った移植者(BUN、タンパク尿のモニタリングが行われる)および膵島同種移植者(血糖値のモニタリングが行われる)での標的におけるＨＤＡＣ６の効果が評価される。  腎臓移植は、最も一般的に行われている臓器移植であり、また、腎臓は、このモデルでの有効性が、ＨＤＡＣ６標的の有用性を示すほどの多様な機能、例えば、酸／塩基代謝、血圧、赤血球産生を調節するという機能を奏する。  同様に、膵島移植にあっては、臨床的膵島同種移植物が、一般的に、移植後の最初の１年または２年で喪失してしまうということを考えれば、未だ対処されていない大きなニーズがあるといえる。  CNI維持療法を行わずに、膵島の生存を長らえる安全かつ非毒性な手段を持ち合わせることは、重要な進展であると思われる。  フロックスＨＤＡＣ６を有するマウスを用いて、移植研究の強化も図られている。  既存のFoxp３-Creマウスを用いて、例えば、TregsからＨＤＡＣ６を削除した場合の効果が試験される。  この手法は、例えば、Ｔ細胞(CD4-Cre)および樹枝状細胞 (CDllc-Cre)でのＨＤＡＣ６の標的に対しても応用可能である。  タモキシフェンで調節をしたCreを用いて、移植物の誘発と維持におけるＨＤＡＣ６の重要性(ＨＤＡＣ６阻害剤での短期間の処置とＨＤＡＣ６阻害剤を用いた維持療法との関係)を、タモキシフェンを投与し、そして、移植後の様々な時点でＨＤＡＣ６を削除することによって、評価が行われる。
【０２８５】
自己免疫の研究も行われている。  この場合、既存の疾患を遮ることが特に重要であり、また、(極めて侵攻性が強く、MHC完全不適合の移植モデルにおける簡易的な低用量RPMでの要求事項とは対照的に)その他の治療法での要求事項に関係なく、ＨＤＡＣ６標的は有効なものとなりえる。  大腸炎を患ったマウスを用いた研究は、調節を行っている疾患において、ＨＤＡＣ６-/- Tregsが、WT Tregsよりも効果的であること、そして、一旦、大腸炎が進行してから治療を行う場合にあっては、ツバシンが、マウスを救済可能であることを示している。  これらの研究は、Tregs (Foxp３/Cre)、Ｔ細胞(CD４=Cre)、DC (CDllc-Cre)の各々でのＨＤＡＣ６の削除が、大腸炎の進行と重篤度に対して、どのような特異的な影響を及ぼすかを評価するための研究に引き継がれている。  同様に、タモキシフェンで調節したCreで大腸炎を発症した後の様々な時点でＨＤＡＣ６を削除することによって、大腸炎のコントロールについても評価がされている。
【０２８６】
化合物６は、100 μMを超える濃度において、マウスのTregを抑制することが認められている。  また、化合物６が、マウスでの心臓の同種移植片の生存期間を持続せしめることも認められている。 
【０２８７】
化合物６は、DBA１/Jマウスにおいてコラーゲンで誘発した関節炎モデルにおいて、抗関節炎効果を、さらに実証している。  この試験において、DBA１/Jマウス(オス７〜８週齢)を、８匹／グループで用いた。  全身性関節炎は、II型ウシコラーゲンおよびCFAを用いて誘発し、そして、21日目にIFAブースター注射を行った。  ENBREL(登録商標)および化合物６の双方を、28日目に腹腔内に投与し、(化合物６の化合物のみ)２週間連続で投与を継続した。  化合物６の用量は、50および100 mg/kgであった。  いずれのグループにおいても、体重の減少は認められなかった。 
【０２８８】
それらの結果を、平均関節炎スコアと治療日数の関係を示したグラフを含む図３にまとめてある。  50mg/kgの化合物６ならびにENBREL(登録商標)で実施をしており、100mg/kgのENBREL(登録商標)よりも良好な結果が得られた。
【０２８９】
したがって、宿主−提供者間の組織タイプ適合検査を介して移植拒絶反応を回避するための努力がなされているにもかかわらず、移植術の大半において、宿主での提供者臓器の生存能力には免疫抑制療法が不可欠である。  様々な免疫抑制剤が、移植術において使用されており、アザチオプリン、メトトレキセート、シクロホスファミド、FK-506、ラパマイシン、および、コルチコステロイドなどがある。
【０２９０】
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、体液性免疫、それに、同種移植の拒絶反応、遅延型過敏症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、フロインドアジュバント関節炎、および、移植片対宿主拒絶反応などの細胞性免疫反応を抑制する強力な免疫抑制剤である。  本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、臓器移植に続いて起こる臓器拒絶反応の予防、関節リウマチの治療、乾癬の治療、それに、Ｉ型糖尿病、クローン病、および、紅斑性狼瘡などのその他の自己免疫疾患の治療において有用である。
【０２９１】
治療有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、例えば、臓器の拒絶反応、または、移植片対宿主拒絶反応の予防、および、疾患および病態、特に、自己免疫性および炎症性の疾患および病態の治療といった免疫抑制のために使用することができる。  自己免疫性および炎症性疾患の例として、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、乾癬、糖尿病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡エリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、紅斑性狼瘡エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、ライター症候群、関節炎(関節リウマチ、慢性進行性関節炎、および、変形性関節炎)、および、リウマチ性疾患、自己免疫性血液疾患 (溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、および、特発性血小板減少症)、全身性紅斑性狼瘡エリテマトーデス、多発性軟骨炎、浮腫性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、乾癬、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌眼病、バセドウ病、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変症、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎、および、春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、および、 糸球体腎炎 などがあるが、これらに限定されない。
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、それ単独で利用することができ、あるいは、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキセート、シクロホスファミド、アザチオプリン、コルチコステロイド、および、当業者に公知の同様の薬剤など、自己免疫疾患、炎症、移植物、および、移植片の処置において有用であることが周知の第二治療薬と共に使用することもできる。
【０２９２】
本願発明の方法において、一般的には、薬務にしたがって製剤された治療有効量の一つまたはそれ以上の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤が、それを必要とするヒトに対して投与される。  治療方法は、個々の症例に応じて指示され、また、出現している兆候、症状、および／または、機能不全、特定の兆候、症状、および／または、機能不全が進行する危険性、それに、その他の要因を考慮する医学的評価(診断)に供される。
【０２９３】
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、例えば、経口投与、経頬投与、吸入、舌下投与、直腸内投与、膣内投与、腰椎穿刺を介した嚢内または髄腔内投与、経尿道投与、経鼻吸入、経皮的投与、すなわち、経皮投与、あるいは、(静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、冠状動脈内投与、皮内投与、乳腺内投与、腹腔内投与、関節内投与、髄腔内投与、眼球後方、肺内注射、および／または、特定部位への外科的埋め込みなどを含む)非経口投与などの適切な経路で投与することができる。  非経口投与は、針または注射器、あるいは、高圧技術を用いて行うことができる。
【０２９４】
医薬組成物として、所定の治療目的を達成する有効量が投与されるに十分な量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を含んだ組成物がある。  正確な処方、投与経路、および、用量は、診断をした病態または疾患を考慮して、個々の医師によって決定される。  投与量と投与間隔は、治療効果を維持するに十分なレベルの構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を提供するために、個別に調整をすることができる。
【０２９５】
構造式(Ｉ)の化合物の毒性や治療効果は、細胞培養物や実験動物を用いた標準的な製剤手法、例えば、ＬＤ５０(個体群の５０％に対する致死用量)やＥＤ５０(個体群の５０％に対する治療効果用量)によって決定される。  毒性と治療効果との間の用量比は、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される治療指数である。  大きな治療指数を示す化合物が望ましい。  これらデータから取得されるデータは、ヒトに対して用いる用量の範囲を決定するために用いることができる。  この用量は、ＥＤ５０を含む循環化合物の濃度の範囲内にあり、その毒性は皆無か、あるいは、ほとんどない。  これら用量は、使用する剤形や、利用した投与経路に応じて、この範囲内で変化する。  治療有効量の決定は、当業者が十分に実施可能な範囲内の事項であり、特に、本明細書での開示を参照することで十分に対処可能である。
【０２９６】
治療の際に必要な構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤の治療有効量は、治療する病態の性質、活性を必要とする期間、および、患者の年齢と状態、そして、最終的には、診察にあたる医師の判断によって定まることとなる。  投与量と投与間隔は、所望の治療効果を維持するに十分なＨＤＡＣ阻害剤の血漿レベルを提供するために、個別に調整をすることができる。  所望の投与量は、便宜上、単一用量で投与することができ、あるいは、複数回の投与を、適切な間隔で分けて、例えば、１日に１回、２回、３回、４回、または、それ以上の回数に分けて投与することもできる。  複数回の投与が望ましい場合や、必要とされる場合がよくある。  例えば、本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、１日に１回を４日間かけて投与してなる４用量(q４d×４)、１日に１回を３日間の間隔を空けて投与してなる４用量(q３d×４)、１日に１回を５日間の間隔を空けて投与してなる１用量(qd×５)、１週間に１回を３週間で投与してなる１用量(qwk３)、２日の休止期間の後に毎日１回投与してなる５用量(５/２/５)、あるいは、状況に応じて適切に決定されたその他の用量に関する頻度でもってして投与することができる。
【０２９７】
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を含む組成物、あるいは、それを含む組成物の用量は、約 １ng/kg〜約200 mg/kg、約１μg/kg〜約 100 mg/kg、または、約１mg/kg〜約50 mg/体重kgとすることができる。  組成物の用量としては、約１μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50 μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg/kg、225μg/kg、250μg/kg、275μg/kg、300μg/kg、325μg/kg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg/kg、550μg/kg、575μg/kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、１mg/kg、５mg/kg、10 mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25 mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg、または、200mg/kgなどがあるが、これらに限定されない。  前述した用量は、平均的な事例を例示したものでしかなく、それら用量を増減することで所定の効果を引き出す場合も当然にあるのであって、そのような事例も、本願発明の範囲内の事項である。  実際には、医師は、個々の患者に最も適した投与計画を決定し、そして、個々の患者の年齢、体重、それに、反応性を見ながら用量を調整する。
【０２９８】
一般的に、本願発明の方法で用いた構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、約0.005〜約500mg/用量、約0.05〜約250mg/用量、または、約0.5〜約100mg/用量の量で投与される。  例えば、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、0.005〜500mgの範囲のすべての用量を含む、用量当たりで、約0.005、0.05、0.5、５、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、または、500mgの量で投与することができる。
【０２９９】
本願発明のＨＤＡＣ阻害剤は、一般的に、意図している投与経路や標準的薬務に照らして選択した薬学的担体と組み合わせて投与される。  本願発明に従って使用する医薬組成物は、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤の加工を促す添加剤や助剤を含む一つまたはそれ以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方法によって製剤される。
【０３００】
「担体」の用語は、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と共に投与される希釈剤、アジュバント、または、添加剤のことを指す。  かような医薬用担体は、水の他に、落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油などの石油、動物、植物、または、合成物由来の油脂といった液体担体とすることができる。  これらの担体として、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などが使用可能である。  加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑剤、および、着色剤を使用することもできる。  医薬的に許容可能な担体は、滅菌がされてある。  水は、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤が静脈投与される場合の好ましい担体である。  生理食塩水、および、水性デキストロース、および、グリセロール溶液は、液体担体として、特に、注射剤のための液体担体として使用することもできる。  好適な医薬用担体は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゲラチン、麦芽、米、小麦、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどの添加剤も含んでいる。  本願発明の組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいは、pH緩衝剤を含むことができる。
【０３０１】
これらの医薬組成物は、例えば、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣形成法、乳化法、カプセル化法、封入法、または、凍結乾燥法などの従来技術を用いて製造することができる。  選択した投与経路に応じて適切な製剤が調製される。  治療有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を経口投与する場合には、一般的に、組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、溶液、または、エリキシル剤の形態となる。  錠剤の形態で投与を行う場合には、その組成物は、ゼラチンやアジュバントなどの固形担体をさらに含むことができる。  錠剤、カプセル剤、および、粉末は、約0.01％〜約95％、好ましくは、約１％〜約50％の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を含む。  液剤の形態で投与を行う場合には、水、石油、または、動物または植物由来の油脂などの液体担体を加えることができる。 この液体組成物は、生理食塩水、ブドウ糖またはその他の糖溶液、または、グリコールをさらに含むことができる。  液剤の形態で投与を行う場合、この組成物は、約0.1重量％〜約90重量％、好ましくは、約１重量％〜約50重量％の構造式(Ｉ)の化合物を含む。
【０３０２】
治療有効量の構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を、静脈内投与、皮膚投与、または、皮下注射によって投与する場合には、発熱物質を含まず、非経口的に許容可能な溶液の形態で投与される。  ｐＨ、等張性、安定性などが関係して非経口的に許容可能な溶液を調製することは、当該技術分野で周知の事項である。  静脈内投与、皮膚投与、または、皮下注射に適した組成物は、一般的に、等張性の賦形剤を含んでいる。  構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、その他の液体と一緒に、10〜30分の時間、または、数時間をかけて点滴することができる。
【０３０３】
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を、当該技術分野で周知の医薬的に許容可能な担体と共に容易に組み合わせることができる。  このような担体は、治療を受ける患者の経口摂取に供するために、活性成分を、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに取り込んで製剤することができる。  経口投与用医薬品は、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を固形賦形剤に対して加え、得られた混合物を任意に粉砕し、そして、必要に応じて、適切な助剤を加えた後に、錠剤または糖衣錠の核材を取得するために顆粒の混合物を加工する、ことによって製造することができる。  適切な賦形剤として、例えば、増量剤やセルロース調製物などがある。  必要に応じて、崩壊剤を加えることもできる。
【０３０４】
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を、例えば、急速静注法や連続注入法などの注射による非経口投与のために製剤することができる。  注射用製剤は、防腐剤を加えてなる、例えば、アンプルまたは複合投与用容器に収容された単一投与量の形態で提供することができる。  これら組成物は、懸濁液、溶液、または、油性または水性賦形剤中型乳剤の形態にすることができ、また、懸濁剤、安定剤、および／または、分散剤などの調剤を含むことができる。
【０３０５】
非経口投与用の医薬組成物として、水溶性活性成分の水性溶液がある。  加えて、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤の懸濁液を、適切な油状注射用懸濁液として調製することができる。  適切な親油性溶媒または親油性賦形剤として、脂肪油、または、合成脂肪酸エステルなどがある。  水性注射用懸濁液に、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有させることができる。  また、これら懸濁液に、適切な安定剤や、化合物の溶解性を増大させて、高濃度溶液の調製を可能にする薬剤なども任意に含有させることができる。  あるいは、本願発明の組成物を、使用前に適切な賦形剤、例えば、滅菌した発熱物質を含まない水で溶かして使用する粉末形態にすることができる。
【０３０６】
構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、例えば、従来の坐薬基剤を含む坐薬または停留浣腸のような、直腸用組成物に製剤することもできる。  前述した製剤に加えて、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、デポー製剤として製剤することもできる。  このような長期持続性製剤は、移植(例えば、 皮下または筋肉内移植)、または、筋肉内注射によって投与することができる。  よって、例えば、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を、適切な重合物質または疎水性物質(例えば、許容可能な油中型乳剤)、または、イオン交換樹脂を用いて製剤に供することができる。
【０３０７】
具体的には、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、澱粉やラクトースなどの賦形剤を含む錠剤、カプセル剤または胚珠の単体あるいは賦形剤とそれらの組み合わせ、エリキシル剤、あるいは、着香料または着色剤を含んだ懸濁液の形態で、経口的、経頬的、または、舌下に投与することができる。  そのような液体製剤は、懸濁剤のような医薬的に許容可能な添加物を用いて調製することができる。  構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤を、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または、冠動脈内などに、非経口的に注射することもできる。  非経口投与を行うにあたって、ＨＤＡＣ阻害剤は、血液に対して等張性を示す溶液を調製するために、例えば、マンニトールやグルコースなどの塩類や単糖類などのその他の物質を含有することができる滅菌した水性溶液の形態のものが最善である。
【０３０８】
他の実施態様として、本願発明は、本願発明の方法の実施を容易ならしめる方法で包装をした一つまたはそれ以上の化合物または組成物を含むキットを提供する。  ある簡略した実施態様において、当該キットは、密閉されたボトルや器物といった容器に包装された本願発明の方法を実施する上で有用な本願明細書に記載の化合物または組成物(例えば、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤と任意の第二治療薬を含む組成物)と共に、本願発明の方法を実施する際の当該化合物または組成物の使用方法が記載されており、当該容器に貼付、あるいは、収容されたラベルを有する。  好ましくは、当該化合物または組成物は、単位剤形で包装される。  このキットは、意図した投与経路にしたがって、組成物を投与する上で好適な用具、例えば、注射器、ドリップバック、または、パッチなどをさらに具備することができる。  他の実施態様において、構造式(Ｉ)の化合物を、凍結乾燥物とする。
【０３０９】
この場合、キットは、凍結乾燥物を復元する上で有用な溶液が入った別の容器をさらに具備することができる。
【０３１０】
従来のＨＤＡＣ阻害剤は、治療薬の開発を妨げる性質を有していた。  本願発明の重要な特徴によれば、構造式(Ｉ)のＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの阻害剤として合成され、そして、評価が行われてきた。  例えば、本願発明の化合物は、一般的に、ＨＤＡＣ６に対する結合親和性(IC50)は、100μM未満、25μM未満、10μM未満、１μM未満、0.5μM未満、および、0.2μM未満である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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