(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
竜眼肉２．９質量部〜５．４質量部、丹参０．１質量部〜３質量部、及び天麻０．１質量部〜４質量部の混合物の抽出物を有効成分として含む、神経疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）の予防、改善、または治療用組成物。
【請求項２】
前記神経疾患は、退行性神経疾患または精神疾患から構成された群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記退行性神経疾患は、痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症から構成された群から選択される神経性疾患であることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記精神疾患は、うつ病、精神分裂病、及び心的外傷後ストレス障害から構成された群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記抽出物は、熱水抽出物であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
竜眼肉２．９質量部〜５．４質量部、丹参０．１質量部〜３質量部、及び天麻０．１質量部〜４質量部の混合物の抽出物を有効成分として含む、頭脳または認知機能の増進のための組成物。
【請求項７】
前記頭脳または認知機能は、学習能力、記憶能力、または集中力であることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、記憶力減退改善用であることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記混合物は、血行改善用植物として、麥門冬、鬱金、センキュウ、当帰、桃仁、紅花、牛膝、蘇木、乳香、益母草、姜黄、三稜、ソウカクシ、及び沒薬から構成された群から選択される植物を追加的に含むことを特徴とする、請求項１または６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記血行改善用植物は、麥門冬または鬱金であることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記麥門冬は、麥門冬（Ｌｉｒｉｏｐｅ  ｐｌａｔｙｐｈｙｌｌａ）または小葉麥門冬（Ｏｐｈｉｏｐｏｇｏｎ  ｊａｐｏｎｉｃａｓ）であることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記血行改善用植物は、体内投与時、解毒作用をすることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抽出物は、熱水抽出物であることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経疾患の予防または治療、または頭脳または認知機能の改善のための生薬組成物に関し、より詳細には、神経細胞を保護して、記憶力を改善させるための、竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物を含む生薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
痴呆（Ｄｅｍｅｎｔｉａ）は、意識の障害無しに認知機能の多発性障害を特徴とする症候群であって、人間の精神（知的）能力と社会的活動能力の消失を意味する。即ち、痴呆は、１つの疾病ではなく、多様な原因により起こる症候群であって、記憶障害、言語障害、時空間認知能力障害、失行症、失認症、計算能力の低下、前頭葉と執行機能低下などの症状を伴う。
【０００３】
痴呆は、その発生頻度によってアルツハイマー型痴呆（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、血管性痴呆及びその他の痴呆などに分けられるが、そのうち、約５０〜６０％は、アルツハイマー型痴呆が占めている。このような痴呆患者の認知機能の減少及び神経細胞の損傷が誘発される過程において、神経伝達物質の伝達及び生成、分泌、除去過程の異常が重要な役割をすることが知られている。代表的な神経伝達物質であるアセチルコリンとグルタメートがその例であるが、痴呆患者の脳組織において、学習と記憶に重要な神経伝達物質であるアセチルコリンの機能低下及び減少が報告されている。また、グルタメートは、中枢神経系に作用する重要な興奮性神経伝達物質であって、学習と記憶に重要な役割をするが、過量が神経細胞周囲に存在する場合、神経細胞で代表的な抗酸化酵素であるグルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）合成を阻害して、酸化的ストレスを誘発するか、ＮＭＤＡ受容体（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を介しての細胞内カルシウムイオンの流入を発生させ、神経細胞の死滅を誘導すると知られている。痴呆は、多様な原因ほどその治療剤も多様な経路を標的としているが、代表的なものとして、認知機能障害に直接的に関与する神経伝達物質であるアセチルコリンの減少を抑制するためのアセチルコリン分解酵素（ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｅｓｔｅｒａｓｅ，  ＡＣｈＥ）の抑制剤がある。このような種類としては、ｔａｒｃｒｉｎｅ（製品名：Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ（製品名：Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ（製品名：Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ（製品名：Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標））などが存在する。しかし、ｔａｃｒｉｎｅの場合、肝毒性の副作用が発見されて（非特許文献１参照）、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌの場合、ムカつき、嘔吐、下痢などの副作用が発見されて（非特許文献２参照）、ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅの場合、高濃度で中枢及び末梢のコリン性副作用があらわれて（非特許文献１参照）、ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅの場合、胃腸管に副作用があらわれると知られている（非特許文献３参照）。その他、グルタメートの受容体に作用するｍｅｍａｎｔｉｎｅ（製品名：Ｅｂｉｘａ（登録商標））（非特許文献４参照）及び抗炎症、抗酸化剤などが存在するが、痴呆の発生原因が完全に究明されず、多様なほど、特定要素を標的とする薬物の痴呆治療は、一時的あるいは限定的であるしかない。また、現在まで国内には、記憶力を向上させる効能を有する組成物関連特許が公開、登録されているが、まだ確実な効能の優れた製剤は開発されていない実情である。したがって、副作用が少ないながら、認知能力低下を予防、治療できる優れた効果を有する痴呆治療剤の開発が切実である。
【０００４】
本明細書全体にかけて多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容は、その全体が本明細書に参照として取り込まれ、本発明の属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｌｅｏｎａｒｄ，  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３：８４−８８（２００４）
【非特許文献２】Ｂｕｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｍｅｎｔ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｃｏｇｎ  Ｄｉｓｏｒｄ  １０：２３７−２４４（１９９９）
【非特許文献３】Ｔａｒｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｅｒｏｌｏｇｙ  ５４：  ２２６９−２２７６（２０００）
【非特許文献４】Ｒｅｉｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １０：１−１２２（２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、副作用なしに、人体内への速い吸収または効果的な伝達が可能な組成物として、神経疾患、特に痴呆または記憶障害を予防または治療できる物質を開発するために鋭意研究し、このような物質を、可能な限り天然物から得ようとした。その結果、本発明者らは、竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物を含む組成物が、記憶力減退の改善だけではなく、神経疾患、特に痴呆を誘発する原因物質から神経細胞を効果的に保護することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、神経疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または治療用薬剤学的組成物を提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、神経疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）の改善用食品組成物を提供することにある。
【０００９】
本発明のまた他の目的は、神経疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または治療方法を提供することにある。
【００１０】
本発明のまた他の目的は、頭脳または認知機能の増進のための食品組成物を提供することにある。
【００１１】
本発明のまた他の目的は、頭脳または認知機能の増進のための方法を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的及び利点は、発明の詳細な説明、請求の範囲及び図面により、さらに明確にされる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一態様によると、本発明は、（ａ）有効成分として竜眼肉、丹参、及び天麻の混合物の抽出物と、（ｂ）薬剤学的に許容される担体を含む神経疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または治療用薬剤学的組成物を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様によると、本発明は、竜眼肉、丹参、及び天麻の混合物の抽出物を有効成分として含む神経疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）の改善用食品組成物を提供する。
【００１５】
本発明のまた他の態様によると、本発明は、神経疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または治療方法を提供する。
【００１６】
本発明者らは、副作用なしに、人体内への速い吸収または効果的な伝達が可能な組成物として、神経疾患、特に痴呆または記憶障害を予防または治療できる物質を開発するために鋭意研究し、このような物質を、可能な限り天然物から得ようとした。その結果、本発明者らは、竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物を含む組成物が、記憶力減退の改善だけではなく、神経疾患、特に痴呆を誘発する原因物質から神経細胞を効果的に保護することを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の特徴及び利点を要約すると下記のとおりである：
（ａ）本発明は、竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物を含む神経疾患の予防または治療用組成物を提供する。神経インサルト、例えば、アミロイドベータによる神経インサルトから神経細胞を保護することにより、神経疾患、特に痴呆の予防または治療に非常に有効である。
（ｂ）本発明の組成物は、記憶力を向上させる効能に非常に優れている。
（ｃ）本発明の組成物は、人体内速い吸収または効果的な伝達が可能であり、人体に副作用がほとんどない。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ薬物、天麻抽出物またはＨＸ１０７Ｍを、摘出した雄性マウスの脳に処理時、ＡＣｈＥの活性抑制効果を示すグラフである。
【図２】図２は、Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ薬物、ＨＸ１０７Ｍまたは麥門冬を追加したＨＸ１０７Ｎを、摘出した雄性マウスの脳に処理時、ＡＣｈＥの活性抑制効果を示すグラフである。
【図３】図３は、Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ薬物、ＨＸ１０７Ｍまたは丹参抽出物を経口投与した場合、雄性マウスの脳においてＡＣｈＥの活性抑制効果を示すグラフである。
【図４】図４は、探針試験において、ＨＸ１０７Ｎのアミロイドベータタンパク質の脳室内投与による、学習及び記憶力の損傷を改善させる効果を示すグラフである。記号＃及び＃＃は、それぞれ有意度ｐ＜０．０５及びｐ＜０．０１水準で測定したもので、記号＊は、有意度ｐ＜０．０５と非処理（ｎｏｎ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｇｒｏｕｐ）群とを比較した数値である。
【図５】図５は、受動回避試験において、ＨＸ１０７Ｎのアミロイドベータタンパク質の脳室内投与による、記憶力減退を改善させる効果を示すグラフである。記号＃及び＃＃は、それぞれ有意度ｐ＜０．０５及びｐ＜０．０１水準で測定したもので、記号＊は、有意度ｐ＜０．０５と非処理（ｎｏｎ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｇｒｏｕｐ）群とを比較した数値である。
【図６】図６は、組織学的検査において、ＨＸ１０７Ｎのアミロイドベータタンパク質の脳室内投与による、脳損傷を抑制させる効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の組成物は、竜眼肉（Ｅｕｐｈｏｒｉａ  ｌｏｎｇａｎ  ｆｒｕｉｔ）、丹参（ｒｅｄ  ｓａｇｅ）、及び天麻（Ｇａｓｔｒｏｄｉａ  ｅｌａｔａ）の混合物の抽出物を有効成分として含む。本明細書で使用される表現‘竜眼肉、丹参、及び天麻の混合物の抽出物’には、竜眼肉、丹参、及び天麻の混合物から得た抽出物だけではなく、竜眼肉、丹参、及び天麻のそれぞれから抽出した抽出物の混合物も含む。好ましくは、表現‘竜眼肉、丹参、及び天麻の混合物の抽出物’は、竜眼肉、丹参、及び天麻の混合物から得た抽出物を意味する。
【００２０】
本発明で提示する有効成分である竜眼肉、丹参、及び天麻は、それぞれ以下のような特性と具体的な作用を有している：
【００２１】
竜眼肉（Ｅｕｐｈｏｒｉａ  ｌｏｎｇａｎ  ｆｒｕｉｔ）は、ムクロジ科（Ｓａｐｉｎｄａｃｅａｅ）に属する常緑喬木の竜眼（Ｅｕｐｈｏｒｉａ  ｌｏｎｇａｎ  （Ｌｏｕｒ．）  ＳＴＥＵＤ．）の仮種皮を乾燥したもので、昔から心脾を補益して気血を補養し、精神を安定させる効能があると知られている。代表的な本草書籍である‘神農本草経’に竜眼肉は、五臓邪気を抜き、心を安定させて食欲と消化を促進すると記載されている（キムチャンミンら、中薬大辞典、３１９４−３１９６，  ２００４）。
【００２２】
丹参（ｒｅｄ  ｓａｇｅ）は、シソ科（Ｌａｂｉａｔａｅ）に属する多年生本草であって、好ましくは、丹参（Ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ  ＢＧＥ．）の根と根茎を乾燥したもので、活血きょお作用で胸脇疼痛、風湿痺痛、瘡瘍腫痛、月経痛などの各種痛み疾患と腫れ物を治療すると知られている（キムホチョル、漢薬薬理学、３３２−３３３，  ２００４）。
【００２３】
天麻（Ｇａｓｔｒｏｄｉａ  ｅｌａｔａ）は、ラン科（Ｏｒｃｈｉｄａｃｅａｅ）に属する多年生寄生本草であって、好ましくは、天麻（Ｇａｓｔｒｏｄｉａｅｌａｔａ  ＢＬ．）の塊茎を乾燥したもので、平肝息風作用により多様な痙攣性疾患を治療し、各種頭痛とめまい及び手足麻痺などの神経系疾患によく使用されてきた（キムチャンミンら、中薬大辞典、４１０５−４１１０，  ２００４；  カンビョウンスら、本草学、５０４−５０５，  ２０００）。
【００２４】
本明細書において、用語‘竜眼肉抽出物’は、竜眼（Ｅｕｐｈｏｒｉａ  ｌｏｎｇａｎ  （Ｌｏｕｒ．）  ＳＴＥＵＤ．）の仮種皮を利用して得た抽出物を意味する。用語‘丹参抽出物’は、丹参の多様な器官（例えば、根、根茎、実、茎、葉及び花）を利用して得た抽出物を意味する。好ましくは、丹参抽出物は、丹参の根または根茎を利用して得た抽出物を意味する。用語‘天麻抽出物’は、天麻の多様な器官（例えば、根、塊茎、実、茎、葉及び花）を利用して得た抽出物を意味する。好ましくは、天麻抽出物は、塊茎を利用して得た抽出物を意味する。
【００２５】
本発明で利用される抽出物は、当業界に公知の通常的な抽出溶媒、好ましくは、（ａ）水、（ｂ）炭素数１〜４の無水または含水低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ノルマル−プロパノール、イソ−プロパノール及びノルマル−ブタノールなど）、（ｃ）前記低級アルコールと水との混合溶媒、（ｄ）アセトン、（ｅ）エチルアセテート、（ｆ）クロロホルム、（ｇ）１，３−ブチレングリコール、（ｈ）ヘキサン、（ｉ）ジエチルエーテル、または（ｊ）ブチルアセテートを利用して得られる。
【００２６】
本発明の竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物は、上述の溶媒を利用して得たものだけではなく、これに精製過程を追加的に適用して得たものも含む。例えば、前記抽出物を一定な分子量カットオフ値を有する限外ろ過膜を通過させて得た抽出、多様なクロマトグラフィー（大きさ、電荷、疎水性または親和性による分離のために作製されたもの）による分離など、追加的に施された様々な精製方法を通じて得られた抽出物も本発明の竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物に含まれる。
【００２７】
本発明の竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物は、減圧蒸留及び凍結乾燥または噴霧乾燥などのような追加的な過程により粉末状態に製造できる。
【００２８】
本発明の好ましい具現例によると、本発明の組成物に用いられる混合物は、血行改善用植物を追加的に含む。前記追加的に含まれる血行改善用植物は、本発明の組成物が人体内でより速い吸収または効果的な伝達を可能にするための用途で、元気回復または血行改善の効果があると知られたあらゆる植物を含む。
【００２９】
より好ましくは、本発明の組成物に用いられる混合物は、血行改善用植物として麥門冬（ｏｐｈｉｏｐｏｇｏｎ）、鬱金（ｔｕｒｍｅｒｉｃ）、センキュウ（Ｃｎｉｄｉｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、当帰（Ａｎｇｅｌｉｃａ  ｇｉｇａｓ）、桃仁（ｐｅａｃｈ  ｋｅｒｎｅｌ）、紅花（ｓａｆｆｌｏｗｅｒ）、牛膝（Ａｃｈｙｒａｎｔｈｅｓ  ｊａｐｏｎｉｃａ）、蘇木（Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｓａｐｐａｎ）、乳香（ｆｒａｎｋｉｎｃｅｎｓｅ）、益母草（ｍｏｔｈｅｒｗｏｒｔ）、姜黄（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）、三稜（ｂｕｒ−ｒｅｅｄ  ｒｈｉｚｏｍｅ）、ソウカクシ（ｈｏｎｅｙ  ｌｏｃｕｓｔ  ｔｈｏｒｎ）及び沒薬（ｍｙｒｒｈ）から構成された群から選択される植物の抽出物を追加的に含む（カンビョンスら、本草学、４０８−４４１（２０００））。さらに好ましくは、本発明で利用される血行改善用植物は、麥門冬または鬱金である。
【００３０】
前記血行改善用植物のうち、麥門冬と鬱金について詳細に説明すると以下のとおりである：
【００３１】
麥門冬は、ユリ科（Ｌｉｌｉａｃｅａｅ）に属する多年生本草である麥門冬（Ｌｉｒｉｏｐｅｐｌａｔｙｐｈｙｌｌａ  ＷＡＮＧ  ｅｔ  ＴＡＮＧ）または小葉麥門冬（Ｏｐｈｉｏｐｏｇｏｎｊａｐｏｎｉｃａｓ  ＫＥＲ−ＧＡＷＬ．）の塊根を乾燥したものである。麥門冬は、潤沢な性質で肺に作用し、生津潤燥、清心除煩することにより、乾いた咳、吐血、心煩口渇などを治療すると知られている（キムチャンミンら、中薬大辞典、１２６２−１２６９，  ２００４；  カンビョンスら、本草学、５８８−５８９，  ２０００）。また、肺が乾燥して生じる乾いた咳、吐血、咯血、虚勞による煩熱、消渇、熱病による咽乾口燥、便秘を治療すると知られている（キムチャンミンら、中薬大辞典、１２６４，  ２００４）。また、麥門冬は、その薬理作用により抗酸化作用、冠状動脈の血流量促進、心臓筋肉の収縮力改善、免疫増強などが知られており（大韓民国特許第０８９４４１５号）、熱毒により目が黄色くなって体が黒くなることを防ぐなど、毒を抜く機能があると知られている（大韓民国公開特許第２００４−１５８２８号）。
【００３２】
より好ましくは、本発明の組成物に追加的に含まれる麥門冬は、小葉麥門冬である。
【００３３】
鬱金は、生姜科の姜黄（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ  Ｌｉｎｎｅ）、鬱金（Ｃｕｒｃｕｍａ  ａｒｏｍａｔｉｃａ  Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ）、ガジュツ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｚｅｄｏａｒｉａ  （Ｂｅｒｇ．）  Ｒｏｓｃ．）の塊根であって、その成分としては、ｃｕｒｃｕｍｉｎ，  ｔｕｒｍｅｒｏｎｅ，  ｚｉｎｇｉｂｅｒｅｎｅなどがある。伝統的に鬱金は、胃液分泌促進、利尿作用、解毒作用、肝細胞の再生促進作用、抗炎症及び抗酸化作用をすると知られている（キムチャンミンら、中薬大辞典、３２８２−３２８６，  １９９７）。また鬱金は、血行を助けて、うっ血を除去する機能があると知られている（カンビョンスら、本草学、４０８−４４１，  ２０００）。
【００３４】
本発明の好ましい具現例によると、前記血行改善用植物は、体内投与時、血行を助ける機能と共に、追加的に解毒作用がある。
【００３５】
本発明で利用される血行改善用植物は、血流量を促進または心臓筋肉の収縮力を改善するか、うっ血を除去して血行を助けて、追加的に体内吸収または蓄積された毒を抜くか、これを解毒して排出する機能を有する。
【００３６】
本発明の組成物に追加される麥門冬または鬱金抽出物の含量は、前記血行改善または解毒機能を示す限り制限されず、当業者は、本発明の目的に適するように、前記追加的な抽出物の含量を調節して本発明に利用することができる。
【００３７】
好ましくは、本発明の組成物に追加される麥門冬または鬱金抽出物の含量は、混合物全体重量に対して１〜９９重量％、より好ましくは、１０〜８０重量％、最も好ましくは、３０〜７０重量％を含むが、これに制限されるものではない。
【００３８】
本発明の薬剤学的組成物は、薬剤学的有効量の竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物を含む。本明細書で用語‘薬剤学的有効量’は、上述の竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物の効能または活性を達成するに十分な量を意味して、本発明の目的を達成する限り特に制限されない。
【００３９】
好ましくは、本発明の組成物に含まれる竜眼肉の含量は、混合物全体重量に対して１〜９９重量％、より好ましくは、１０〜８０重量％、最も好ましくは、２０〜６０重量％を含み、天麻の含量は、混合物全体重量に対して０．１〜９９重量％、より好ましくは、１〜８０重量％、最も好ましくは、２０〜６０重量％を含み、丹参の含量は、混合物全体重量に対して０．１〜９９重量％、より好ましくは、１〜８０重量％、最も好ましくは、３〜５０重量％を含むが、これに制限されるものではない。
【００４０】
本発明の組成物が薬剤学的組成物に製造される場合は、本発明の薬剤学的組成物は、薬剤学的に許容される担体を含む。本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常的に利用されるもので、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなどを含むが、これに限定されるものではない。本発明の薬剤学的組成物は、前記成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含むことができる。適した薬剤学的に許容される担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９ｔｈ  ｅｄ．，  １９９５）に詳細に記載されている。
【００４１】
本発明の薬剤学的組成物は、経口または非経口投与することができ、好ましくは、経口投与方式で適用される。
【００４２】
本発明の薬剤学的組成物の適した投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性、病的状態、飲食、投与時間、投与経路、排泄速度、及び反応感応性のような要因によって多様に処方できる。本発明の薬剤学的組成物の一般的な投与量は、成人基準０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ範囲内である。
【００４３】
本発明の薬剤学的組成物は、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施できる方法により、薬剤学的に許容される担体及び／または賦形剤を利用して製剤化することにより、単位容量形態に製造するか、または多用量容器内に入れて製造できる。ここで剤形は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液、シロップ剤または乳化液の形態であるか、エキス剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤の形態であってもよく、分散剤または安定化剤をさらに含むことができる。
【００４４】
本発明の組成物は、食品組成物としても提供できる。
【００４５】
本発明の組成物が食品組成物として製造される場合、有効成分としての竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物だけではなく、食品製造時に通常的に添加される成分を含むが、例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪、栄養素、調味剤及び香味剤を含む。上述の炭水化物の例は、単糖類（例えば、ブドウ糖、果糖など）、二糖類（マルトース、スクロース、オリゴ糖など）、及び多糖類（例えば、デキストリン、シクロデキストリンなど）のような通常的な糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。香味剤として、天然香味剤［ソーマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウディオサイドＡ、グリチルリチンなど）］及び合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を使用することができる。
【００４６】
例えば、本発明の食品組成物がドリンク剤に製造される場合は、本発明の竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物の他に、クエン酸、液状果糖、砂糖、ブドウ糖、酢酸、りんご酸、果汁、トチュウ抽出液、棗抽出液、甘草抽出液などをさらに含むことができる。
【００４７】
本発明の組成物は、多様な神経疾患の予防または治療に利用できる。好ましくは、本発明の組成物は、退行性神経疾患または精神疾患の予防または治療に利用できる。
【００４８】
より好ましくは、前記退行性神経疾患は、痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病または筋萎縮性側索硬化症である。
【００４９】
本明細書において、用語‘痴呆’は、認知能力の深刻な損傷を示す疾病、疾患または状態を意味する。痴呆は、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆及びその他の痴呆などに分けられる。
【００５０】
本発明の組成物は、アルツハイマー病の治療に有効である。アルツハイマー病と関連し、アミロイドベータペプチドが蓄積される程度が多いとアルツハイマー病が深刻になるが、神経炎空間（ｎｅｕｒｉｔｉｃ  ｓｐａｃｅ）にアミロイドベータの蓄積を下げてやるとアルツハイマー病の進行が遅れるようになる。アミロイドベータタンパク質の形成過程が実際科学的に完全に究明されなかったため、正確なメカニズムで説明することは難しいが、下記の実施例で立証されたように、本発明の組成物は、アミロイドベータタンパク質による有害な効果（ｉｎｓｕｌｔ）を抑制して、アルツハイマー病を予防または治療することができる。
【００５１】
痴呆の原因のうち、２番目に多い疾病の１つが血管性痴呆であり、この疾患は、脳に血液を供給する脳血管が詰まるか細くなることが原因となってあらわれるか、反復される脳卒中（中風または風）によってもあらわれるが、これは、脳中に流れる血液の量が減ってあるいは詰まって発生することが特徴である。本発明は、このような血管性痴呆の治療にも有効に利用できる。
【００５２】
より好ましくは、前記精神疾患は、うつ病、精神分裂病または心的外傷後ストレス障害である。うつ病は、ストレスによっても発病される精神疾患であって、自殺のような極端的な結果を示したりもして、高い再発率と共に速い患者発生率により非常に重要な疾患と認識されている。うつ病の原因は、アドレナリン、ドーパミンまたはセロトニンなどのような脳神経伝達物質の障害と明かされており、海馬部位の萎縮及び成人神経生成の抑制などの脳損傷も伴う。現在知られた代表的なうつ病治療剤としては、三環系抗うつ剤（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ：  ＴＣＡ）があるが、副作用が大きいという短所を有している。特に、アミトリプチリンなどは、国内外で広範囲に処方されているが、多様な副作用など、多い問題点を有している。８０年代米国で選択的セロトニン遮断剤（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅ−ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：  ＳＳＲＩ）であるフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）が開発されて、ＴＣＡの副作用を克服して薬物順応度を大いに高めて、治療失敗率を下げることができ、１９９６年における世界で最も売れた２０の医薬品のうち、７位に位置する程度であった。しかし、ＳＳＲＩは、効果側面でＴＣＡと比較しあまり差がなく、また薬物相互干渉が深刻であるという問題点がある。本発明の竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物は、下記の実施例で立証されたように、神経性インサルト（ｎｅｒｖｏｕｓ  ｉｎｓｕｌｔ）、例えば、アミロイドベータによる神経性インサルトから脳の海馬の歯状核ピラミッド細胞退化を防止する。このような効果は、本発明の組成物のうつ病治療剤としての可能性を提示する。
【００５３】
本発明の他の態様によると、本発明は、竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物を有効成分として含む、頭脳または認知機能の増進のための食品組成物を提供する。
【００５４】
本発明のまた他の態様によると、本発明は、竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物を有効成分として含む組成物を対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む、頭脳または認知機能の増進のための方法を提供する。
【００５５】
本発明の好ましい具現例によると、本発明の組成物に用いられる混合物は、学習能力、記憶能力及び集中力改善から選択される脳または認知機能の増進のための植物を追加的に含む。より好ましくは、本発明の組成物に用いられる混合物は、記憶力減退改善のための植物を追加的に含む。
【００５６】
記憶力減退は、アルツハイマー病の前段階であって、コリン性神経細胞退化によるアセチルコリンの不足が重要な原因の１つであり、アセチルコリンの分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ，  ＡＣｈＥ）の活性増加によりさらに深化される。前記医薬品（ｔａｃｒｉｎｅ，  ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，  ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ及びｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）などのＡＣｈＥ抑制剤がアルツハイマー治療剤として開発されてきたが、直接的に脳細胞を再生させるか脳細胞損傷を抑制することは難しい。本発明の竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物を有効成分として含む組成物は、ＡＣｈＥの活性を減少させて、神経性インサルトによる神経損傷を抑制する活性を示し、天然物であって人体に副作用がほとんどないため、記憶力減退改善に非常に効果的に利用できる。
【００５７】
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、これら実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことは、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者にとっては自明なことであろう。
【実施例】
【００５８】
実験デザイン
痴呆の治療のため、及び記憶力減退の改善のための、竜眼肉、丹参、及び天麻の抽出物の効能を把握するために、多様な実験を実施した。痴呆患者にみられる記憶力減退に係わるコリン性神経伝達過程に対するＨＸ１０７Ｍ（参照：実験例１）の効果を測定するために、アセチルコリン分解酵素（ＡＣｈＥ）の抑制に対する効果をＡＣｈＥ活性測定方法により確認した。そして、痴呆誘発タンパク質として知られたアミロイドベータタンパク質を脳室内に注入して神経細胞損傷を誘導したラットモデルにおいて、水中迷路検査（ｗａｔｅｒ  ｍａｚｅ  ｔｅｓｔ）及び受動回避検査などの行動学的検査を通じて、ＨＸ１０７Ｎの学習及び記憶能力を測定し、組織学的検査を通じて神経細胞損傷程度を確認した。
【００５９】
製造例１：竜眼肉、丹参、及び天麻の混合抽出物の製造
すべてのハーブは、ハーブ専門マーケットで購入した（ＨＵＭＡＮＨＥＲＢ、韓国）。竜眼肉、丹参、及び天麻の乾燥生薬を表１の重量比率で混ぜて、総重量の１０倍量の水を加えて、約９０〜１００℃で３時間還流抽出する。抽出液をろ過して６０℃で濃縮し、凍結乾燥して粉状の抽出物を得た。
【００６０】
【表１】
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表１は、３種の生薬の重量比率を示している。
【００６１】
製造例２：単一抽出物の製造
竜眼肉、丹参、及び天麻のそれぞれの乾燥生薬１０ｇに１０倍量の水を加えて、約９０〜１００℃で３時間還流抽出する。抽出液をろ過して６０℃で濃縮し、凍結乾燥して、３種の生薬のそれぞれの粉状の抽出物を得た。
【００６２】
製造例３：血行改善用生薬を追加的に含む混合抽出物の製造
竜眼肉、丹参、及び天麻に、小葉麥門冬または鬱金の乾燥生薬を３：３：１：５の重量比率で混ぜて、総重量の１０倍量の水を加えて、約９０〜１００℃で３時間還流抽出する。抽出液をろ過して６０℃で濃縮し、凍結乾燥して粉状の抽出物を得た。
【００６３】
【表２】
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【００６４】
実験例１：抽出物の混合比率によるＡＣｈＥ活性抑制効果
製造例１で用意した抽出物を利用してＡＣｈＥ活性に対する実験をＥｌｌｍａｎ’ｓ  Ｍｅｔｈｏｄ（Ｅｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７：８８−９５（１９６１））に基づいて行った。実験に使用するＡＣｈＥを得るために、５週齢の雄性ＩＣＲマウスを購入（Ｏｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ，大韓民国）して、一週間の適応期間を維持した後、マウスの脳を摘出した。摘出した脳は、脳重量の１０倍容量の１２．５ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ  ７．０）で均質化し、均質液を得た。この均質液を、遠心分離機を利用して４℃で３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離後、上澄み液を得た。試験管内ＡＣｈＥ活性を測定するために、９６−ウェルマイクロプレートに緩衝液、７５ｍＭ  アセチルコリンヨウ化物、１０ｍＭ  ５，５’−ジチオビス（２−ニトロベンゾ酸，  ＤＮＴＢ）を入れて、このプレートに各抽出物をそれぞれ５ｍｇ／ｍＬと１０ｍｇ／ｍＬ加え処理した後、このプレートにマウスから得た上澄み液を添加した後、室温で遮光状態を維持しながら１０分間反応した。反応の終わったマイクロプレートは、４０５ｎｍにおける吸光度を２分間隔で４０分間測定した。その結果、Ｎｏ．１の抽出物が最も効能に優れていることが確認されて、以後、Ｎｏ．１の抽出物をＨＸ１０７Ｍと命名した。
【００６５】
【表３】
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表３は、混合比率別の抽出物のＡＣｈＥ活性抑制効果（％）を示している。
【００６６】
実験例２：ＡＣｈＥ活性抑制に対するＨＸ１０７Ｍと天麻抽出物の効能比較
ＨＸ１０７Ｍと天麻抽出物を利用してＡＣｈＥ活性抑制に対する実験をＥｌｌｍａｎ’ｓ  Ｍｅｔｈｏｄ（Ｅｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７：８８−９５（１９６１））に基づいて行った。実験に使用するＡＣｈＥを得るために、５週齢の雄性ＩＣＲマウスを購入（Ｏｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ，大韓民国）して、一週間の適応期間を維持した後、マウスの脳を摘出した。摘出した脳は、脳重量の１０倍容量の１２．５ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ  ７．０）で均質化し、均質液を得た。この均質液を、遠心分離機を利用して４℃で３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離後、上澄み液を得た。試験管内ＡＣｈＥ活性を測定するために、９６−ウェルマイクロプレートに緩衝液、７５ｍＭ  アセチルコリンヨウ化物、１０ｍＭ  ５，５’−ジチオビス（２−ニトロベンゾ酸，  ＤＮＴＢ）を入れて、このプレートにＨＸ１０７Ｍと天麻抽出物をそれぞれ５．８３ｍｇ／ｍＬと０．８３ｍｇ／ｍＬ加え処理した後、このプレートにマウスから得た上澄み液を添加した後、室温で遮光状態を維持しながら１０分間反応した。反応の終わったマイクロプレートは、４０５ｎｍにおける吸光度を２分間隔で４０分間測定した。その結果、天麻抽出物はＡＣｈＥ活性抑制効果があらわれなかったが、ＨＸ１０７Ｍの場合、４０．３５％のＡＣｈＥ活性抑制効果を示した（図１）。
【００６７】
実験例３：ＨＸ１０７ＭとＨＸ１０７ＮのＡＣｈＥ抑制活性比較
血行改善の用途としてよく知られた生薬のうち小葉麥門冬または鬱金を、ＨＸ１０７Ｍに追加的に混合して、ＨＸ１０７ＭのＡＣｈＥ抑制活性に影響を及ぼすかどうか測定した。最終的に、前記候補群のうち、本発明の組成物の安全性に寄与でき、毒性緩和機能を追加的に保有する小葉麥門冬を選定して、製造例３で調製した混合抽出物Ｎｏ．５をＨＸ１０７Ｎと命名した。
【００６８】
実験方法は、実験例２と同一であり、ＨＸ１０７ＭとＨＸ１０７Ｎをそれぞれ２．９２ｍｇ／ｍＬ、  ５ｍｇ／ｍＬ加え、処理した。その結果、ＨＸ１０７ＭとＨＸ１０７Ｎは、ＡＣｈＥの活性に対してそれぞれ２９．０２％、２９．８３％の抑制活性を示し、ほぼ等しい効能を示すことが確認された（図２）。これは、麥門冬の追加がＨＸ１０７ＮのＡＣｈＥ抑制活性に別に影響を及ぼさないことを意味する。
【００６９】
副作用などを考慮した人体適用可能性を高めるために、以後の動物モデルを利用した実験は、血行改善及び解毒作用のある小葉麥門冬を含むＨＸ１０７Ｎを利用して行った。
【００７０】
実験例４：ＡＣｈＥ活性に対するＨＸ１０７Ｎと丹参抽出物の効能比較
ＨＸ１０７Ｎと丹参抽出を利用してＡＣｈＥ活性に対する比較実験を以下のように行った。実験動物として５週齢の雄性ＩＣＲマウス（Ｏｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ，  大韓民国）を購入して、一週間の適応期間を維持した。生体内ＡＣｈＥ活性抑制効果を比較するために、対照群（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ  １ｍｇ／ｋｇ）、ＨＸ１０７Ｎ（２００ｍｇ／ｋｇ）、または丹参抽出物（５０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれのマウス（各群当り３匹）に１回経口投与した。それぞれの物質を投与した後、６時間目に海馬を分離した後、１Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ８．０）を利用して均質化し、均質液を得た。得られた均質液の生体内ＡＣｈＥ活性は、Ａｍｐｌｅｘ  ｒｅｄ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｂｅ，  ＵＳＡ）を利用して測定した。その結果、丹参抽出物の場合、ＡＣｈＥ活性抑制効果が観察されなかった反面、ＨＸ１０７Ｎの場合、約６４．４％のＡＣｈＥ活性抑制効果が観察された（図３）。
【００７１】
実験例５：アミロイドベータタンパク質−誘導痴呆ラットモデルにおいて、水中迷路試験（ｗａｔｅｒ  ｍａｚｅ  ｔｅｓｔ）を通じてのＨＸ１０７Ｎの空間記憶（ｓｐａｔｉａｌ  ｍｅｍｏｒｙ）改善効果
実験動物として雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット６０匹（Ｓａｍｔａｋｏ  Ｂｉｏ  Ｋｏｒｅａ，  大韓民国）を購入して、７日間順化させた。全ての実験動物は、恒温、恒湿が可能なケージで１２時間採光、１２時間遮光の条件で水と飼料を自由に摂取するようにした。６０匹を１群１０匹ずつの６群に分け、４週間、ＨＸ１０７Ｎ（１０、１００、及び２００ｍｇ／ｋｇ）、対照群として紅参（１５０ｍｇ／ｋｇ）（韓国人参公社、  大韓民国）、または食塩水（Ｓａｌｉｎｅ）を各経口投与した。以後、アミロイドベータタンパク質（ａｍｙｌｏｉｄ−β１−４２  ｐｅｐｔｉｄｅ）（Ｓｉｇｍａ，  ＵＳＡ）をラットの脳室内に２．２ｎＭ濃度で定位装置を利用して注入することにより、痴呆を誘導した。一週間後、空間記憶及び学習能力を評価するために、水中迷路試験を行った。まず、円形水槽に仮想の四分面を作って、１つの四分面の中央に逃避台（ｐｌａｔｆｏｒｍ）を置いて、不透明な液体を満たして見えないようにした。５日間、１日２回ずつ出発点を異にして、逃避台まで到達する時間（ｅｓｃａｐｅ  ｌａｔｅｎｃｙ）を測定して、記憶程度を評価した。最大制限時間は９０秒にして、その時間まで逃避台を探せなかった動物は、逃避台上に１５秒間維持させて位置を認識できるようにした。最後の試験が終わった後、逃避台を除去して、動物を水槽に入れて３０秒間逃避台のあった四分面にとどまる時間を測定する探針試験（ｐｒｏｂｅ  ｔｅｓｔ）を行った。その結果、アミロイドベータタンパク質の脳室内投与により、各動物が空間に対する学習及び記憶力に損傷を受けたことが確認された。しかし、ＨＸ１０７Ｎを２００ｍｇ／ｋｇの濃度で４週間投与した群では、このような学習及び記憶力損傷を有意に低減させることが確認された。
【００７２】
【表４】
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表４は、水中迷路実験を通じてのＨＸ１０７Ｎの空間記憶改善効果を示しており、下記の記号は、有意度水準を示している。
＃：  ｐ＜０．０５、  ＃＃：ｐ＜０．０１
＊：  ｐ＜０．０５  ｖｓ  ｎｏｎ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｇｒｏｕｐ
【００７３】
逃避台を除去した後行う探針試験でも、アミロイドベータタンパク質の脳室内投与により、空間に対する学習及び記憶力に有意な損傷を受けたことが確認されて、ＨＸ１０７Ｎを１００及び２００ｍｇ／ｋｇを４週間投与した群では、有意な改善効果を示した（図４）。
【００７４】
実験例６：アミロイドベータタンパク質−誘導痴呆ラットモデルにおいて、受動回避試験を通じてのＨＸ１０７Ｎの記憶力改善効果
実験動物として雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット６０匹（Ｓａｍｔａｋｏ  Ｂｉｏ  Ｋｏｒｅａ，  大韓民国）を購入して、７日間順化させた。全ての実験動物は、恒温、恒湿が可能なケージで１２時間採光、１２時間遮光の条件で水と飼料を自由に摂取するようにした。６０匹を１群１０匹ずつの６群に分けて４週間ＨＸ１０７Ｎ（１０、１００、及び２００ｍｇ／ｋｇ）、対照群として紅参（１５０ｍｇ／ｋｇ）（韓国人参公社，  大韓民国）、または食塩水（Ｓａｌｉｎｅ）を各経口投与した。以後、アミロイドベータタンパク質（ａｍｙｌｏｉｄ−β１−４２  ｐｅｐｔｉｄｅ）をラットの脳室内に２．２ｎＭ濃度で定位装置を利用して注入することにより、痴呆を誘導した。一週間後、記憶能力を評価するために、受動回避試験を行った。その結果、最大３００秒の制限時間内で、何も処理しなかった群は、２０５．１２±３４．６９秒、アミロイドベータタンパク質を脳室内に注入した群は、９３．４８±３２．８２秒を示し、アミロイドベータタンパク質により記憶能力の減退を起こしたことが確認された。これに比べ、ＨＸ１０７Ｎの１００ｍｇ／ｋｇ濃度処理群は、１９０．９０±３０．２６秒、２００ｍｇ／ｋｇ処理群は、２０１．０５±２５．８４秒であって、有意な記憶力改善効果を示した（図５）。
【００７５】
実験例７：アミロイドベータタンパク質−誘導痴呆ラットモデルにおいて、海馬部位の組織学的検査
行動学的検査の終わったラットは、ジエチルエステルで麻酔した後、腹腔を開けて心臓を通じて塩水で灌流した。以後、脳を摘出して、１０％中性の緩衝用ホルマリンに固定させた後、ヘマトキシリン＆エオシン染色を通じて海馬部位の神経細胞の退化程度を観察した。その結果、アミロイドベータタンパク質で脳室内処理した群では、何も処理しなかった群に比べ、海馬の歯状核部位の記憶に係わるピラミッド細胞（ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｃｅｌｌ）の退化が観察された。ＨＸ１０７Ｎを２００ｍｇ／ｋｇ濃度で４週間投与した群では、その損傷程度が軽かった（図６）。
【００７６】
以上、本発明の望ましい具現例を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとっては、このような具体的な記述はただ望ましい具現例に過ぎなく、これに本発明の範囲が限定されないことは明らかである。従って、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物により定義されると言える。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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