(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アセトアミノフェン含有被覆粒子と、（Ｂ）マンニトール及びデンプンを含有する粒子径１５０〜４２５μｍの造粒粒子とを含む錠剤。
【請求項２】
（Ｂ）成分中の糖アルコール：デンプンの配合質量比が、９６：４〜７５：２５である請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
（Ａ）粒子の配合量が錠剤中２０〜７０質量％であり、（Ｂ）粒子の配合量が錠剤中４０〜７５質量％である請求項１又は２記載の錠剤。
【請求項４】
（Ａ）成分の平均粒子径が、５０〜６００μｍである請求項１〜３のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項５】
さらに、（Ｃ）香料及び／又は甘味料を含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項６】
口腔内崩壊錠である請求項１〜５のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項７】
（Ａ）アセトアミノフェン含有被覆粒子と、（Ｂ）マンニトール及びデンプンを含有する粒子径１５０〜４２５μｍの造粒粒子とを混合し、この混合物を打錠する錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセトアミノフェンを含有する錠剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アセトアミノフェンは解熱鎮痛薬として優れた薬剤であるが、苦味を有するため、服用性を向上するためにマスキングをする必要がある。不快味のマスキング法としては、甘味剤や矯味剤を添加する方法、胃溶性高分子又は水不溶性高分子を懸濁又は溶解した液を噴霧乾燥することで薬物を担体中に分散させるマトリックス法、薬物を含有する核を胃溶性高分子又は水不溶性高分子を含む被膜で被覆するコーティング法が主に知られている。
【０００３】
しかしながら、アセトアミノフェンにコーティング（マスキング）した被覆粒子であっても、これを打錠して錠剤を調製すると、コーティング膜が破壊され、服用時に苦味を感じることがあり、所望のマスキング効果が達成できす、服用性の悪いものとなる。特に、口腔内崩壊錠やチュアブル錠剤は、服用後、口腔内で崩壊するため、水なしで服用することができるが、上記苦味を非常に感じやすい。以上のことから、打錠して錠剤を調製しても、服用中のアセトアミノフェンの苦味を抑制できる錠剤が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−７５５６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、服用中のアセトアミノフェン苦味マスキング効果に優れる、アセトアミノフェンを含有する錠剤の製造方法を提供することを目的とする。さらなる別の課題としては、口中での崩壊性の改善、製造方法の課題としては、打錠時の機材への製剤の付着抑制が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）アセトアミノフェン含有被覆粒子と、（Ｂ）糖アルコール及びデンプンを含有する粒子径１５０〜６００μｍの造粒粒子とを併用する錠剤とすることで、服用中のアセトアミノフェン苦味マスキング効果に優れる錠剤が得られることを知見した。また、（Ｂ）粒子中の糖アルコール：デンプンの配合質量比を調整することで、口中での崩壊性にも優れることを知見した。
【０００７】
そして、上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを混合して打錠することにより、上記錠剤が得られると共に、製造時の課題である打錠時の機材、特に杵への製剤の付着が抑制できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００８】
従って、本発明は下記錠剤及び錠剤の製造方法を提供する。
［１］．（Ａ）アセトアミノフェン含有被覆粒子と、（Ｂ）マンニトール及びデンプンを含有する粒子径１５０〜４２５μｍの造粒粒子とを含む錠剤。
［２］．（Ｂ）成分中の糖アルコール：デンプンの配合質量比が、９６：４〜７５：２５である［１］記載の錠剤。
［３］．（Ａ）粒子の配合量が錠剤中２０〜７０質量％であり、（Ｂ）粒子の配合量が錠剤中４０〜７５質量％である［１］又は［２］記載の錠剤。
［４］．（Ａ）成分の平均粒子径が、５０〜６００μｍである［１］〜［３］のいずれかに記載の錠剤。
［５］．さらに、（Ｃ）香料及び／又は甘味料を含有することを特徴とする［１］〜［４］のいずれかに記載の錠剤。
［６］．口腔内崩壊錠である［１］〜［５］のいずれかに記載の錠剤。
［７］．（Ａ）アセトアミノフェン含有被覆粒子と、（Ｂ）マンニトール及びデンプンを含有する粒子径１５０〜４２５μｍの造粒粒子とを混合し、この混合物を打錠する錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、服用中のアセトアミノフェン苦味マスキング効果に優れる、アセトアミノフェンを含有する錠剤を得ることができる。また、（Ｂ）粒子中の糖アルコール：デンプンの配合質量比を調整することで、口中での崩壊性にも優れる、アセトアミノフェンを含有する錠剤を得ることができる。さらに、打錠時の機材、特に杵への製剤の付着が抑制できる、アセトアミノフェンを含有する錠剤の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の錠剤は、（Ａ）アセトアミノフェン含有被覆粒子と、（Ｂ）糖アルコール及びデンプンを含有する粒子径１５０〜６００μｍの造粒粒子とを含むものである。
【００１１】
（Ａ）アセトアミノフェン含有被覆粒子
（Ａ）アセトアミノフェン含有被覆粒子はアセトアミノフェンが被覆されていれば特に問題はないが、水不溶性のコーティング剤で被覆されることが好ましい。なお、「水不溶性」とは、水１００００ｍＬに対する溶解する量が１ｇまたは１ｍＬ未満であることを示す。コーティング膜を形成するコーティング剤には、水不溶性のコーティング成分を含み、さらに可塑剤及び制酸剤を配合することができる。
【００１２】
核となるアセトアミノフェン粒子の平均粒子径は５０〜６００μｍの範囲が好ましく、１００〜４００μｍの範囲がより好ましい。平均粒子径が５０μｍ未満であると、粒子が細かいため粒子同士の凝集が起こることにより造粒が進みやすく、コーティングが不均一になり、苦味マスキング性が劣るおそれがあり、一方、６００μｍを超えると、苦味マスキング性には問題はないが、ざらつきが強くなり、服用性が悪化するおそれがある。
【００１３】
なお、本発明において、平均粒子径とは、１０００μｍ、８５０μｍ、５００μｍ、３５５μｍ、２５０μｍ、１５０μｍ、７５μｍ、４５μｍ、２０μｍの内径７５ｍｍのふるいを用い、サンプル量１０ｇで、日局「粉体粒度測定法」第２法に基づき試験を行い測定した際の累積質量の５０％粒子径とする。また、上記測定法により平均粒子径が１００μｍ以下であったものについてはレーザー式散乱回析法粒度分布測定装置（ＢＥＣＫＭＡＮ  ＣＯＵＬＴＥＲ社製）を用いて測定した際の累積質量の５０％粒子径を平均粒子径とした。
【００１４】
水不溶性のコーティング成分としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、酢酸フタル酸セルロース、セラック、精製セラック、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、アクリル酸エステル・メタクリル酸メチル共重合体乳濁液等の日本薬局方、日本局方外医薬品、食品添加物等の収載品を使用できる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、使用性・臭いの点から、エチルセルロースが好ましい。水不溶性のコーティング成分の量は特に限定されないが、コーティング剤中３０〜６０質量％の範囲が好ましい。
【００１５】
可塑剤はコーティング剤を含む溶液に適度な展延性を与え、成膜しやすくする機能を有すると推測される。可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル等の医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、成膜性を考慮するとトリアセチン、クエン酸トリエチルが好ましく、味の点からトリアセチンがさらに好ましい。可塑剤の量は特に限定されないが、コーティング剤中５〜１５質量％の範囲が好ましい。
【００１６】
コーティング膜には、溶解性をコントロールする点から制酸剤を配合することが好ましい。制酸剤としては、合成ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、合成ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウムが好ましく、さらに好ましくは合成ヒドロタルサイトである。制酸剤の量は特に限定されないが、コーティング剤中１０〜８０質量％が好ましく、より好ましくは３０〜６０質量％である。コーティング剤中の制酸剤の量が少なすぎると胃内溶出性、速放性が低下する場合があり、多すぎると成膜性が低下する場合がある。
【００１７】
コーティング剤の量は特に限定されないが、コーティング剤／アセトアミノフェンの質量比が０．０５〜０．３５の範囲が好ましく、０．１５〜０．２５の範囲がより好ましい。上記値が小さすぎると、コーティング膜が薄くなり、大きすぎると厚くなるが、上記範囲とすることで、苦味マスキング効果と速放性の確保とのバランスがとれる。
【００１８】
（Ａ）アセトアミノフェン含有被覆粒子の平均粒子径は、５０〜６００μｍが好ましく、１００〜４００μｍがより好ましい。
【００１９】
（Ａ）粒子の配合量は特に限定されないが、錠剤中２０〜７０質量％が好ましい。また、アセトアミノフェン量としては、１００〜３００ｍｇ／錠が好ましい。
【００２０】
（Ａ）粒子の製造方法は特に限定されないが、核となるアセトアミノフェン粒子を、コーティング成分、必要により、可塑剤及び制酸剤を含有するコーティング剤でコーティングして得ることができる。コーティング剤によるコーティングは、湿式コーティングが一般的だが、この限りではない。湿式コーティングの場合は、例えば、コーティング剤を、任意の分散媒に分散させた分散液（以下、コーティング剤分散液ということがある。）を核となるアセトアミノフェン粒子に噴霧する。コーティング膜組成物の分散媒としては、水、エタノール等の親水性溶媒が好ましく挙げられる。
【００２１】
コーティング剤分散液の噴霧方法としては、特に限定されないが、コーティング剤を核となるアセトアミノフェン粒子の表面に均一に付着させることができることから、流動層を有するコーティング装置を使用することが好ましい。これにより、均一で溶出性にむらが少ない、優れたコーティングを行うことができる。また、形成されるコーティング膜の強度も高く、打錠や咀嚼により壊れる可能性が低くなる。
【００２２】
微粒子のコーティングには下記に示すような装置を用いることができる。攪拌転動流動層コーティングができるマルチプレックス、遠心転動層コーティングができるＣＦグラニュレーター、流動層コーティングができるフローコーター、ＧＰＣＧ、スパイラーフローがある。中でもワースター法が可能な装置（例えばＧＰＣＧのワースター仕様機）においては、効率の良い微粒子コーティングが可能である。ワースター法とは、流動層底部から上部に向かって核粒子粉体に噴霧液を噴霧する仕組みのものである。
【００２３】
（Ｂ）糖アルコール及びデンプンを含有する粒子径１５０〜６００μｍの造粒粒子
（Ｂ）粒子を配合することで、（Ａ）アセトアミノフェン含有被覆粒子の打錠時の破壊を抑制できる。糖アルコールだけだと口中崩壊性が低下し、デンプンのみだと、硬度を保つために高い打錠圧を要し、（Ａ）アセトアミノフェン含有被覆粒子が破壊されやすくなり、結果として苦味マスキング効果が劣る。
【００２４】
糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でもマンニトールが好ましい。
【００２５】
デンプンとしては、トウモロコシデンプン、コメデンプン等のデンプン類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等デンプン誘導体類等が挙げられ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、トウモロコシデンプンが好ましい。
【００２６】
（Ｂ）成分中の糖アルコール：デンプンの配合質量比は、苦味マスキング効果、口中崩壊性、服用性のバランスから、９８：２〜５０：５０が好ましく、９６：４〜７５：２５がより好ましく、９５：５〜８５：１５がさらに好ましい。デンプンの比率が高いと、苦味マスキング効果が不十分となるおそれがある。
【００２７】
（Ｂ）粒子の配合量は特に限定されないが、錠剤中３０〜８０質量％が好ましく、４０〜７５質量％がより好ましく、５０〜７０質量％がさらに好ましい。（Ｂ）粒子の配合量が３０質量％未満の場合、クッション性が不足し、十分な苦味マスキング性が得られない場合がある。また、十分なマスキング効果の点から、アセトアミノフェン１００ｍｇに対して、５０ｍｇ以上が好ましく、２００ｍｇ以上がより好ましい。上限は特に限定されないが、６００ｍｇ以下である。
【００２８】
（Ｂ）粒子の粒子径は、１５０〜６００μｍであり、１５０〜４２５μｍが好ましく、１５０〜３５５μｍがより好ましく、１５０〜２５０μｍがさらに好ましい。この範囲の粒子径のものは、篩い分けにより得ることができる。（Ｂ）粒子の粒子径が１５０μｍ未満のものだと、打錠時に機材への付着が発生し、一方、６００μｍを超えると、苦味マスキング効果が不十分となる。
【００２９】
（Ｂ）粒子の製造方法は特に限定されないが、例えば、湿式造粒法等を選択することができる。具体的には、糖アルコール、デンプン、必要に応じて任意成分を混合した後、流動層造粒装置にて、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤を含有する水溶液を噴霧しながら、湿式造粒することにより、得ることができる。流動層造粒装置としては、（株）パウレックのＧＰＣＧシリーズ、ＷＳＧ／ＷＳＴ／ＷＨシリーズ、フロイント産業（株）のフローコーター、スパイラルフロー等が挙げられる。造粒後の乾燥方法としては、特に限定されないが、例えば流動造粒法の場合、流動槽内で４０〜１００℃の温風を吹き込みながら乾燥することができる。得られた造粒粒子は所望の粒子径を得るため、適宜篩にかけられる。
【００３０】
なお、（Ｂ）粒子中の糖アルコールとデンプンの含有量は（Ｂ）粒子中９０〜９８質量％が好ましい。また、上記水溶液中の結合剤の含有量は０．０１〜１０質量％が好ましい。
【００３１】
本発明の錠剤には、さらに（Ｃ）香料及び／又は甘味料を配合することができる。（Ｃ）成分を配合することで、マスキング効果を向上させる。（Ｃ）成分は（Ａ）粒子中、（Ｂ）粒子中に配合することもできるが、（Ａ）粒子、（Ｂ）粒子とは別に配合することが好ましい。
【００３２】
香料としては特に限定されないが、ピーチ、グレープフルーツ、アップル等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でもピーチが好ましい。香料は、アセトアミノフェン１００ｍｇに対して、０．５〜２ｍｇが好ましく、１．０〜１．２ｍｇがより好ましい。
【００３３】
甘味料としては、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、トレハロース、ソーマチン等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、スクラロースが好ましい。甘味料は、アセトアミノフェン１００ｍｇに対して、１．０〜５．０ｍｇが好ましく、２．０〜３．０ｍｇがより好ましい。
【００３４】
本発明の錠剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、上記成分以外に、賦形剤、崩壊性を付与する崩壊剤、滑沢剤等の他の錠剤成分を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせ、適量配合することができる。
【００３５】
賦形剤としては通常用いられる賦形剤が使用できる。例えば、結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース及びその誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等のスターチ及びその誘導体、乳糖、マンニトール等の糖類及び糖アルコール等が挙げられる。賦形剤の含有量は、錠剤に対して０〜２０質量％の範囲でもよく、０〜１０質量％が好ましい。賦形剤の含有量について、セルロース及びその誘導体が多すぎると口中崩壊性の低下につながり、スターチ及びその誘導体が多すぎると苦味抑制の低下につながり、糖類及び糖アルコール等が多すぎると口中崩壊性の低下、付着の発生につながる。
【００３６】
崩壊剤は錠剤に含まれなくてもよいが、崩壊剤を配合することにより、錠剤内部からの崩壊を得られ、錠剤全体の崩壊性を向上させることができる。崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン（ポリビニルピロリドン）、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。中でも、クロスポビドンが好ましい。しかしながら、本発明では崩壊剤で口中崩壊性を向上させた場合、配合量が多くなると、保存による硬度の低下や外観劣化が生じるおそれがある。なお、本発明により崩壊性が得られるため、上記保存による硬度の低下や外観劣化を防ぐために、崩壊剤の含有量は、錠剤中５質量％以下が好ましく、３質量％以下がより好ましく、崩壊剤を含有しない組成とすることも可能である。
【００３７】
滑沢剤としては常用いられる滑沢剤が使用できる。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。滑沢剤の含有量は、錠剤に対して０．１〜１質量％が好ましい。
【００３８】
その他、本発明の口腔内崩壊錠には、エデト酸ナトリウム、安息香酸等の安定化剤、酸化チタン、三二酸化鉄、食用黄色５号等の色素、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の酸味剤等も配合することができる。
【００３９】
本発明の錠剤は、例えば、（Ａ）アセトアミノフェン含有被覆粒子と、（Ｂ）糖アルコール及びデンプンを含有する粒子径１５０〜６００μｍの造粒粒子とを混合し、この混合物を打錠することで得ることができる。打錠の際の成形圧力（打錠圧）は、目的とする錠剤硬度になるよう適宜選定され、０．１〜１．２ｔが好ましく、０．１〜１．０ｔがより好ましい。なお、錠剤硬度は錠剤サイズにより異なるが、およそ３ｋｇｆ（錠剤硬度測定器（ヤマト科学（株）製））以上にすると好適である。本発明によれば、糖アルコールとでんぷんを含有する特定の粒子径の造粒粒子を用いることによって、良好なマスキング効果を得ることができる。さらに、でんぷんの比を調整することによって好適な硬度を得るために必要な打錠圧を低く抑える（１．０ｔ以下）ことができ、結果としてさらに良好なマスキング効果を得ることができる。
【００４０】
錠剤の質量は、錠剤の直径や形状にもよるが、２０〜２０００ｍｇ／錠とすることが好ましい。中でも、直径がφ１１．０ｍｍの錠剤においては、崩壊性及び錠剤の成形性の点から、２００〜７００ｍｇ／錠が好ましい。錠剤の形状は特に制限されないが円形型、キャプレット型、ドーナツ型、オブロング型等の形状及び積層錠、有核錠等であってもよく、識別性のためのマーク、文字、さらには分割用の割線を付すこともある。また、口腔内崩壊錠の包装は特に限定されないが、湿気防止のために、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐａｃｋａｇｅ）包装するとよい。
【００４１】
本発明の錠剤は、マスキング効果に優れ、さらに崩壊性にも優れるため、口腔内崩壊錠とすることが好ましい。口腔内崩壊錠としては、口腔内の唾液のみで、舌と上顎によるシアーや咀嚼により口腔内で錠剤を崩壊させ、崩壊した粒子の唾液分散物を飲み込む錠剤をいう。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例、参考例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。
【００４３】
［調製例１：アセトアミノフェン含有粒子の調製］
苦味不快な味を呈するアセトアミノフェン（タイコヘルスケアジャパン（株）製）を使用した。まず、コーティング液の総固形分濃度を２０質量％に調整する量の精製水に、エチルセルロース水分散液、トリアセチン及び合成ヒドロタルサイトを、固形分量で４：１：４の割合で所定量加え、よく攪拌しコーティング液を得た。次いで、流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１ワースター使用（パウレック社製）を用い、アセトアミノフェン粒子８００ｇを入れ、これに給気温度６５℃、排気温度２５〜４０℃になる風量にて上記で調製したコーティング液を固形分総量が１６０ｇとなるよう噴霧した。これを給気温度８０℃で４０分間乾燥し、マスキング粒子を得た。平均粒子径は２００〜２５０μｍであった。
【００４４】
錠剤１錠あたり、アセトアミノフェン含有粒子１２０ｍｇ配合した場合の１錠中の配合量を下記表に示す（コーティング剤／アセトアミノフェン＝０．２）。
【００４５】
【表１】
0005828280.tif 000002
【００４６】
［調製例２：（Ｂ）糖アルコール及びデンプンを含有する粒子径１５０〜６００μｍの調製（マンニトール・デンプン造粒粒子−１）の調製］
Ｄ−マンニトール３２４０ｇとトウモロコシデンプン３６０ｇとを混ぜ、スパイラフローＳＦＣ−５型（フロイント社製）に入れ、吸気温度９０℃、排気温度３６〜４５℃で、ヒドロキシルプロピルセルロース６％水溶液２４００ｇ噴霧し造粒した。次いで、得られた顆粒を篩い、所望の粒子径の粒子を得た。
【００４７】
錠剤１錠あたり、マンニトール・デンプン造粒粒子３２２．７ｍｇ配合した場合の１錠中の配合量を下記表に示す（Ｄ−マンニトール：トウモロコシデンプン＝９０：１０）。
【００４８】
【表２】
0005828280.tif 000003
【００４９】
［調製例３：（Ｂ）糖アルコール及びデンプンを含有する粒子径１５０〜６００μｍの調製（マンニトール・デンプン造粒粒子）の調製］
上記調製例２と同様の方法で、量を調整することにより、Ｄ−マンニトール：トウモロコシデンプン＝８０：２０の粒子を得た。
【００５０】
［実施例１〜４、参考例１、比較例１〜４］
上記調製例で得られた粒子を用いて、表３〜５に示す組成の各成分を十分混合し、混合物に、ステアリン酸マグネシウム（目開き５００μｍの篩を用いて篩過したもの）を投入し、軽く混合して打錠用顆粒とした。臼杵はφ１１．０ｍｍ、スミ角平杵を用いて、１２本立てで回転盤回転数を３０ｒｐｍとし、ロータリー式打錠機により表中に記載の打錠圧で打錠して、アセトアミノフェンの含有量が１００ｍｇ／錠、質量４５０ｍｇ、１１ｍｍの円形錠を得た。なお、比較例３は成形ができなかった。
【００５１】
［苦味マスキング試験］
パネラー７人が錠剤１錠を口に含み、舌と上顎でシアーをかけて溶解した際に感じた苦味の強さを、下記５段階で評価し平均値を算出した。
<評価点>
５：苦味を感じない
４：苦味をやや感じる
３：苦味を少し感じる
２：苦味をかなり感じる
１：苦味を非常に感じる
結果を、上記で得られた平均値に基づき、下記基準で示す。
<基準>
◎：４．５以上
○：４以上４．５未満
△：３以上４未満
×：３未満
【００５２】
［溶出率］
日本薬局方パドル法に準拠する溶出試験を行った。口腔内における唾液での溶出性の代替として唾液のｐＨを想定したｐＨ６．８の緩衝液を用いて行った。溶出率（％）とは１サンプルに含まれる成分量を１００％とした場合、それに対する溶出した成分量の割合を示す。（Ａ）の被覆粒子の被覆が破壊されていると、薬物の溶出率が高くなり、苦味が出るため、苦味評価の指標となる。
結果を、上記で得られた３０分後の溶出率（％）から、下記基準で示す。
<基準>
◎：３５％未満
○：３５％以上４５％未満
△：４５％以上６０％未満
×：６０％以上
なお、この評価において、３０分後の溶出率が６０％未満であれば、上記苦味マスキング試験の評価点３以上である。実施例及び参考例の結果から、苦味マスキングの結果と、口中の溶出率の結果には相関性がみられた。
【００５３】
［口中崩壊性］
パネラー７人が錠剤１錠を口に含み、舌と上顎でシアーをかけて溶解した際の崩壊性を下記３段階で評価した。評価基準：錠剤が崩壊すれば許容できる。
<基準>
○：容易に崩壊する
△：崩壊する
×：崩壊しづらい
実施例及び参考例で得られた錠剤は、口腔内の唾液のみで、舌と上顎によるシアーや咀嚼により口腔内で錠剤を崩壊でき、口腔内崩壊錠として適していた。
【００５４】
［付着］
アセトアミノフェン含有顆粒７２０ｇ、マンニトール造粒品１９１４ｇ、スクラロース、ピーチフレーバー、メントール／トウモロコシデンプン粉砕品を十分混合し、滑沢剤のステアリン酸マグネシウムを目開き５００μｍの篩を用いて篩過した後所定量投入し、軽く混合して打錠用顆粒とする。臼杵はφ１１．０ｍｍ、スミ角平杵を用いて、１２本立てで回転盤回転数を３０ｒｐｍとしロータリー式打錠機によりアセトアミノフェンの含有量が１００ｍｇ／錠になるように単層錠を作製し、粉全量を打錠し終わった際の盤・杵の様子を観察する。
結果を下記基準で示す（目視で粉の付着がみられなければ杵付着はしていないと判断した）。
<基準>
○：粉の付着が見られない
×：粉の付着が見られる
【００５５】
【表３】
0005828280.tif 000004
【００５６】
【表４】
0005828280.tif 000005
【００５７】
【表５】
0005828280.tif 000006
【００５８】
実施例及び参考例の錠剤を５０℃，２週間保存後に評価した結果、苦味はなく、口中崩壊性も良好であった。実施例及び参考例の錠剤は、胃中条件下（ｐＨ１．２）では優れた溶解性を示し、口腔内ではアセトアミノフェンの溶出を抑制し、胃中では優れた溶出性を示すという、服用性と効能発揮を両立できるものであった。