(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の環状アミン化合物：
【化１】
0005813223.tif 000236
またはその薬学的に許容される塩であって、ここで：
Ａは、
【化２】
0005813223.tif 000237
からなる群より選択され、
式中
ｎ＝０、１または、２であり、
ｍ＝０または、１であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し；
Ｒ３はＨまたは直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであり
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し、
Ａｒは、
−フェニルであって：
ｉ．４位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有するか、または
ｉｉ．３位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有しており、ただし
ｉｉ．ａ．ＡがＢである場合、Ｒ４およびＲ５の両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
ｉｉ．ｂ．ＡはＣでありかつｍは０であり
ｉｉ．ｃ．ＡはＤでありかつｍは、１である、フェニル、
−５員の芳香族複素環であって、１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、Ｓ、ＯもしくはＮである芳香族複素環；または
−６員の芳香族複素環であって、１〜３個のＮを含んでいる芳香族複素環である。
【請求項２】
Ａｒが、４位にフッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される１つの置換基を有するフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の環状アミン化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、かつＲ２がメチルであるか、またはＲ１およびＲ２の両方が、一緒に結合されてシクロプロピル環を形成する、請求項２に記載の式（Ｉ）の環状アミン化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の環状アミン化合物であって、ここでＡがＢであり、かつ式ＩＢの
【化３】
0005813223.tif 000238
化合物、および／またはその薬学的に許容される塩であって、式中
ｎ＝０、１または、２であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し、
Ｒ３がＨまたは直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し、
Ａｒが、
−フェニルであって：
ｉ．４位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有するか、または
ｉｉ．３位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有しており、ただしＲ４およびＲ５の両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成する、フェニル、
−５員の芳香族複素環であって、１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、Ｓ、ＯもしくはＮである芳香族複素環；または
−６員の芳香族複素環であって、１〜３個のＮを含んでいる芳香族複素環である。
【請求項５】
Ａｒが、４位にフッ素、シアノおよびトリフルオロメチルから選択されるもの有するフェニルである、請求項４に記載の式（ＩＢ）の環状アミン化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がメチルであるか、または一緒に連結されてシクロプロピル環を形成する、請求項４または５に記載の式（ＩＢ）の環状アミン化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の式（ＩＢ）の環状アミン化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、フッ素、メチルから選択されるか、または一緒に縮合されてシクロプロピル環を形成する、請求項４〜７のいずれかに記載の式（ＩＢ）の環状アミン化合物。
【請求項９】
ｎが１であり、かつＲ４およびＲ５が独立して、水素、フッ素、メチルから選択される、請求項４〜８のいずれかに記載の式（ＩＢ）の環状アミン化合物。
【請求項１０】
ｎが２であり、かつＡｒが、４位で、フッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される１つの置換基で置換されているフェニルである、請求項４〜８のいずれかに１項に記載の式（ＩＢ）の環状アミン化合物。
【請求項１１】
ｎが２であり、Ｒ４およびＲ５の両方がフッ素であるか、または一緒に縮合されてシクロプロピル環を形成する、請求項４〜８のいずれかに１項に記載の式（ＩＢ）の環状アミン化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の環状アミン化合物であって、ここでＡがＣであり、かつ式ＩＣの化合物
【化４】
0005813223.tif 000239
および／またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ｍ＝０または、１であり
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
Ｒ３がＨもしくは直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−３）アルキルであり、
Ａｒが、
−フェニルであって：
ｉ．４位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルを有するか、または
ｉｉ．３位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルを有しており、ただしｍが０である、フェニル、
−５員の芳香族複素環であって、１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、Ｓ、ＯもしくはＮである芳香族複素環；または
−６員の芳香族複素環であって、１〜３個のＮを含んでいる芳香族複素環である。
【請求項１３】
Ａｒが４位にフッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される１つの置換基を有しているフェニルである、請求項１２に記載の式（ＩＣ）の環状アミン化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が一緒に連結されてシクロプロピル環を形成する、請求項１２または、１３に記載の式（ＩＣ）の環状アミン化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の式（ＩＣ）の環状アミン化合物。
【請求項１６】
ｍが０であり、かつＡｒが、４位で、フッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される１つの置換基で置換されているフェニルである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の式（ＩＣ）の環状アミン化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の環状アミン化合物であって、ここでＡがＤであり、式（ＩＤ）の化合物
【化５】
0005813223.tif 000240
および／またはその薬学的に許容される塩であって、式中
ｍ＝０または１であり、
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
Ｒ３がＨもしくは直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであり、
Ａｒが、
−フェニルであって：
ｉ．４位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルを有するか、または
ｉｉ．３位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルを有しており、ただしｍが１である、フェニル、
−５員の芳香族複素環であって、１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、Ｓ、ＯもしくはＮである芳香族複素環；または
−６員の芳香族複素環であって、１〜３個のＮを含んでいる芳香族複素環である。
【請求項１８】
Ａｒが４位にフッ素、シアノまたはトリフルオロメチルを有するフェニルである、請求項１７に記載の式（ＩＤ）の環状アミン化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２が一緒に連結されてシクロプロピル環を形成する、請求項１７または、１８に記載の式（ＩＤ）の環状アミン化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の式（ＩＤ）の環状アミン化合物。
【請求項２１】
ｍが１であり、かつＡｒが４位で、フッ素、塩素、シアノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基で置換されているフェニルである、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の式（ＩＤ）の環状アミン化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の環状アミン化合物であって、ここでＡがＥであり、かつ式（ＩＥ）の化合物
【化６】
0005813223.tif 000241
および／またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
Ｒ３がＨもしくは直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであり、
Ａｒが、
−３位または、４位にハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを有するフェニル、
−５員の芳香族複素環であって、１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、Ｓ、ＯもしくはＮである芳香族複素環；または
−６員の芳香族複素環であって、１〜３個のＮを含んでいる芳香族複素環である。
【請求項２３】
Ａｒが、４位にフッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される１つの置換基を有するフェニルである、請求項２２に記載の式（ＩＥ）の環状アミン化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が水素であり、かつＲ２がメチルであるか、またはＲ１およびＲ２の両方が一緒に連結されてシクロプロピル環を形成する、請求項２２または２３に記載の式（ＩＥ）の環状アミン化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の式（ＩＥ）の環状アミン化合物。
【請求項２６】
リチウム（Ｒ）−４−（１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）
ベンゾエート
４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）
安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）
安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）
安息香酸
４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）
安息香酸
（Ｒ）−４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）
シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）
安息香酸
４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）
安息香酸
４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）
安息香酸
４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸
リチウム４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
４−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸からなる群より選択される、請求項１に記載の環状アミン化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、並びに、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含んでいる薬学的組成物。
【請求項２８】
医薬としての使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の環状アミン化合物。
【請求項２９】
急性および慢性の疼痛、炎症性疼痛、炎症関連の障害、変形性関節症および関節リウマチから選択される障害の処置における使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の環状アミン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な環状アミン誘導体化合物、それらの調製のためのプロセス、それらを含む薬学的組成物および医薬として、とりわけ、プロスタグランジンＥ媒介性疾患、例えば、急性および慢性の疼痛、変形性関節症、炎症関連の障害、例えば、関節炎、関節リウマチ、癌、片頭痛および子宮内膜症の処置または緩和のためのそれらの用途に関する。
【０００２】
本発明の環状アミン誘導体化合物は、選択性のＥＰ４レセプターアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
多数のレビュー文献が、プロスタノイドレセプターの特徴付けおよび治療関連性、ならびに最も一般的に用いられる選択性のアゴニストおよびアンタゴニストを記載している；エイコサノイド類（Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ）：非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３および非特許文献４。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、種々の生理学的効果を有するプロスタノイドファミリーのメンバーであって、この生理学的効果としては、粘膜保護、胃での胃酸分泌の誘導、熱の発生、痛覚過敏症、炎症および免疫が挙げられる。プロスタグランジンＰＧＥ２のこれらの作用は、４つのＧ−タンパク質カップリングしたＰＧＥ２レセプター、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４によって媒介される。プロスタグランジンＰＧＥ２は実際には、これらのＥＰレセプター（それぞれ、サブタイプＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）の全てについて親和性を有する。
【０００４】
ＥＰ４レセプターは、７回膜貫通のレセプターであり、その活性は、正常には、細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの上昇と関連する。ＰＧＥ２活性化のＥＰ４レセプターシグナル伝達は、種々の生理学的状態、例えば、疼痛（具体的には、炎症性、神経障害性および内臓の疼痛）、炎症、神経保護、癌、皮膚炎、骨疾患、免疫系機能障害  睡眠の促進、腎臓調節、胃または腸の粘膜分泌、および十二指腸重炭酸分泌に関与し得る。
【０００５】
非特許文献５は、ＰＧＥ２が、プロテオグリカン合成を阻害し、ＥＰ４レセプターを介して骨関節炎の軟骨細胞における基質分解を刺激することを示唆している。シクロオキシゲナーゼ２ではなくＥＰ４を標的化することは、変形性関節症疾患の改善のための将来的なストラテジーであり得る。
【０００６】
非特許文献６の研究では、プロスタノイドＥＰ４レセプターの薬理学的な遮断が、変形性関節症および／または関節リウマチの兆候の新規な治療ストラテジーおよび症状の救済に相当し得るということが示唆される。
【０００７】
特許出願公開である特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５は、プロスタグランジン媒介性疾患の処置に有用であるとして化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５０２１５０８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５１０５７３２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５１０５７３３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７１２１５７８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９１３９３７３号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】バイオテクノロジー・ツー・セラピューテック・アプリケーションズ（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、フォルコ（Ｆｏｌｃｏ）、サミュエルソン（Ｓａｍｕｅｌｓｏｎ）、マクローフ（Ｍａｃｌｏｕｆ）およびベロ（Ｖｅｌｏ）編集，プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）、ニュー・ヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９９６年，第１４章，１３７−１５４頁
【非特許文献２】モレキュラー・アスペクツ・オブ・ザ・ストラクチャーズ・アンド・ファンクションズ・オブ・ザ・プロスタグランジン・イー・レセプターズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）、，ジャーナル・オブ・リピッド・メディエーターズ・アンド・セル・シグナリング（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、１９９６年，１４，８３〜８７頁
【非特許文献３】ファンクション・オブ・プロスタノイド・レセプターズ（Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）：スタディーズ・オン・ノックアウト・マウス（ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ）、プロスタグランジンズ・アンド・アザー・リピッド・メディエーターズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ＆  ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）、２００２年，６８〜６９，５５７〜５７３
【非特許文献４】プロスタグランジン・レセプター・アンタゴニスツ（Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）：デベロップメント・ストラテジーズ・アンド・セラピューテック・アプリケーションズ（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２００９年，第１５８巻，１０４〜１４５頁
【非特許文献５】ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、２００８年，第１８１巻，５０８２〜５０８８頁
【非特許文献６】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２００８年、５８０年、１１６〜１２１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的の１つは、ＥＰ４レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物および特にプロスタグランジンＥ媒介性疾患の処置または緩和のために有用な薬学的化合物の提供である。
本出願の発明者らは、ＰＧＥ２レセプターのＥＰ４サブタイプの選択性のアンタゴニストである新規な化合物を発見した。具体的には、本発明による化合物は、鎮痛性および抗炎症性活性を提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一般的な局面によれば、本発明は、式（Ｉ）の環状アミン化合物：
【００１２】
【化１】
0005813223.tif 000002
【００１３】
またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を提供し、
式中：
Ｒ１およびＲ２はお互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し；
Ａは、
【００１４】
【化２】
0005813223.tif 000003
【００１５】
から選択され、
式中：
ｎ＝０、１または、２であり、
ｍ＝０または、１であり、
Ｒ３はＨまたは直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであり
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
Ａｒは、
−フェニルであって：
ｉ．４位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有するか、または
ｉｉ．３位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有しており、ただし
ｉｉ．ａ．ＡがＢである場合、Ｒ４およびＲ５の両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
ｉｉ．ｂ．ＡはＣでありかつｍは０であり
ｉｉ．ｃ．ＡはＤでありかつｍは、１である、フェニル、
−５員の芳香族複素環であって、１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、ここでこのヘテロ原子がお互いに独立して、Ｓ、ＯもしくはＮである芳香族複素環；または
−６員の芳香族複素環であって、１〜３個のＮを含んでいる芳香族複素環である。
【００１６】
特定の実施形態では、６員の芳香族複素環は、好ましくは、４位で、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、本明細書において用いる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。特定の実施形態では、ハロゲンは、塩素またはフッ素である。
【００１８】
「Ｃ１−３アルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、１〜３個の炭素原子を含んでいる直鎖もしくは分岐した飽和した炭化水素基を指す。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。
【００１９】
本発明においては、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ光学異性体およびＳ光学異性体として、ならびにラセミ混合物として存在し得る。本発明は、その保護の範囲内に、全ての可能な異性体およびラセミ混合物を包含する。さらに対称中心が示されるべき場合はいつでも、本発明は、全ての可能なジアステレオマーおよび相対的な混合物を同様に含む。
【００２０】
別の局面では、本発明は、医薬としての式（Ｉ）の化合物に関し、具体的には、本発明は、ＥＰ４レセプターのアンタゴニストが必要である病態の処置、例えば、急性および慢性の疼痛、炎症性疼痛、変形性関節症、炎症関連の障害、例えば、関節炎、関節リウマチ、癌  子宮内膜症および片頭痛の処置のためのその使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
従って、本発明は、一般的な局面では、式（Ｉ）の環状アミン誘導体：
【００２２】
【化３】
0005813223.tif 000004
【００２３】
またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中：
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−３）アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し；
Ａは、
【００２４】
【化４】
0005813223.tif 000005
【００２５】
からなる群より選択され、
式中：
ｎ＝０、１または、２であり
ｍ＝０または、１であり
Ｒ３はＨまたは直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されて、それらがシクロプロピル環を形成し、
Ａｒは、
−フェニルであって：
ｉ．４位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有するか、または
ｉｉ．３位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有しており、ただし
ｉｉ．ａ．ＡがＢであり、かつＲ４およびＲ５の両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
ｉｉ．ｂ．ＡはＣでありかつｍは０であり
ｉｉ．ｃ．ＡはＤでありかつｍは、１である、フェニル、
−５員の芳香族複素環であって、１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、Ｓ、ＯもしくはＮである芳香族複素環；または
−６員の芳香族複素環であって、１〜３個のＮを含んでいる芳香族複素環である。
【００２６】
特定の実施形態では、Ａｒは、フェニルであって、４位で、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【００２７】
特定の実施形態では、Ａｒは、フェニルであって、４位で、トリフルオロメチルで置換されている。特定の実施形態では、５員の芳香族複素環のヘテロ原子はＮである。
【００２８】
特定の実施形態では、５員の芳香族複素環および６員の複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。これらの実施形態では、このようなハロゲンは好ましくは、フッ素または塩素であり、ある実施形態によればハロゲンは、フッ素である。
【００２９】
Ｓ、ＯまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる適切な５員の芳香族複素環の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
【００３０】
１〜３個のＮを含有している６員の芳香族複素環の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００３１】
一実施形態では、６員の芳香族複素環はピリジルである。この実施形態では、ピリジル環は、好ましくは、４位で、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【００３２】
本明細書において用いる場合、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、必要に応じて、本明細書において以降に記載されるような式（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）の化合物を包含することを意味すると理解される。
【００３３】
本発明の第一の局面では、式（Ｉ）の環状アミン誘導体は、環ＢであるＡを含む。
【００３４】
この局面によれば、式（ＩＢ）の化合物
【００３５】
【化５】
0005813223.tif 000006
【００３６】
および／またはその薬学的に許容される誘導体もしくは塩のサブセットが提供され、式中：
ｎ＝０、１または、２であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
Ｒ３は、Ｈもしくは直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−３）アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、フッ素，直鎖もしくは分岐した（Ｃ１−３）アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、
Ａｒは、
−フェニルであって：
ｉ．４位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有するか、または
ｉｉ．３位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有しており、ただしＲ４およびＲ５は両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成する、フェニル、
−５員の芳香族複素環であって、１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、ここでこのヘテロ原子がお互いに独立して、Ｓ、ＯもしくはＮである芳香族複素環；または
−６員の芳香族複素環であって、１〜３個のＮを含んでいる芳香族複素環である。
【００３７】
特定の実施形態では、ｎは、１または、２であり、好ましくは、２である。
【００３８】
特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合されて、シクロプロピル環を形成する。
【００３９】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり、好ましくは、Ｈである。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキル、典型的にはメチルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成する。
【００４１】
特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルである。
【００４２】
特定の実施形態では、Ａｒがフェニルである場合、ハロゲンはフッ素または塩素であり、かつ特定の実施形態によれば、ハロゲンは、フッ素である。
【００４３】
特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり、かつＡｒは、４位にハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有しているフェニルである。
【００４４】
特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、ハロゲン、好ましくはフッ素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または縮合されてシクロプロピルを形成し、かつＡｒは、３位または、４位に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有しているフェニルである。
【００４５】
特定の実施形態では、Ａｒは、３位にトリフルオロメチルまたはフッ素から選択される１つの置換基を有しているフェニルである。
【００４６】
特定の実施形態では、５員の芳香族複素環および６員の複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。これらの実施形態では、このようなハロゲン好ましくは、フッ素または塩素である。
【００４７】
特定の実施形態では、６員の芳香族複素環はピリジルである。
【００４８】
特定の実施形態では、ｎは、１である；Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、フッ素もしくはメチルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は両方ともフッ素またはメチルである。
【００４９】
他の実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ４およびＲ５は両方ともフッ素である。
【００５０】
ある実施形態によれば、ｎは、２であり、Ｒ４およびＲ５は一緒に結合されてシクロプロピル環を形成する。
【００５１】
特定の実施形態では、ｎは、２であり、Ａｒは、フェニルであって、４位で、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基、好ましくはトリフルオロメチルで置換されており、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、上記のとおりである。
【００５２】
本発明の第二の局面では、式（Ｉ）の環状アミン誘導体は、環ＣであるＡを含む。
【００５３】
この局面によれば、式（ＩＣ）の化合物：
【００５４】
【化６】
0005813223.tif 000007
【００５５】
および／またはその薬学的に許容される塩または誘導体のサブセットが提供され、
式中ｍ、Ｒ１  Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは、別段の特定が無い限り、一般に上記されたとおりである。
【００５６】
特定の実施形態では、ｍは、１である。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキル、典型的にはメチルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成する。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈもしくは直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキル、典型的にはメチルである。
【００５９】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【００６０】
特定の実施形態では、Ａｒは、
−フェニルであって：
ｉ．４位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有しており、ここでハロゲンが典型的にはフッ素であるか、または
ｉｉ．３位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有しており、ただしｍが０である、フェニルである。
【００６１】
特定の実施形態では、５員の芳香族複素環および６員の複素環のいずれかが、好ましくは、４位で、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【００６２】
一実施形態では、６員の芳香族複素環はピリジルである。
【００６３】
特定の実施形態では、ｍは０であり、かつＡｒは、フェニルであって、４位で、フッ素、塩素、シアノ、またはトリフルオロメチルで、好ましくはトリフルオロメチルで置換されており、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３は上記のとおりである。
【００６４】
本発明の第三の局面では、式（Ｉ）の環状アミン化合物は、環ＤであるＡを含む。
【００６５】
この局面によれば、式（ＩＤ）の化合物
【００６６】
【化７】
0005813223.tif 000008
【００６７】
および／またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体のサブセットが提供され、
式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは、別段特定しない限り、上記のとおりである。
【００６８】
この局面の特定の実施形態では、ｍは、１である。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成する。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈもしくは直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキル、典型的にはメチルである。
【００７１】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【００７２】
特定の実施形態では、Ａｒは、
フェニルであって：
ｉ．４位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有するか、または
ｉｉ．３位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有しており、ただしｍが１である。
【００７３】
特定の実施形態では、Ａｒは、フェニルであって、上記のような、ならびに２位および６位の一方または両方に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、または直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルからなる群より選択される部分を有している、フェニルである。
【００７４】
特定の実施形態では、５員の芳香族複素環および６員の複素環のいずれかが、好ましくは、４位で、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【００７５】
１つの好ましい実施形態では、６員の芳香族複素環はピリジルである。
【００７６】
特定の実施形態では、ｍは、１であり、かつＡｒは、フェニルであって、４位で、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基、好ましくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３は上記のとおりである。
【００７７】
本発明の第四の局面では、式（Ｉ）の環状アミン誘導体は、環ＥであるＡを含む。
【００７８】
この局面によれば、式（ＩＥ）の化合物：
【００７９】
【化８】
0005813223.tif 000009
【００８０】
および／またはその薬学的に許容される誘導体もしくは塩のサブセットが提供され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは、別段、特定しない限り、一般に上記のとおりである。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成する。
【００８２】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈもしくは直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルであり、好ましくはＲ３は、Ｈである。
【００８３】
特定の実施形態では、Ａｒは、フェニルであって、４位で、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基で置換されている。
【００８４】
特定の実施形態では、Ａｒは、
−フェニルであって：
４位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有しているフェニルである。
【００８５】
特定の実施形態では、Ａｒは、フェニルであって、４位にハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１つの置換基を有しているフェニルである。
【００８６】
特定の実施形態では、Ａｒは、上記されるとおりのフェニルであって、２位および６位の一方または両方に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルであるか、または直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルからなる群より選択される部分を有しているフェニルである。
【００８７】
特定の実施形態では、５員の芳香族複素環および６員の複素環のいずれかは、好ましくは、４位で、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【００８８】
１つの好ましい実施形態では、６員の芳香族複素環は、ピリジルである。
【００８９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において用いる場合、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含めて、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製された塩、四級アンモニウム塩および内部形成された塩を指す。
【００９０】
無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガンの塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛など（の塩）が挙げられる。好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、チリウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性の塩基由来の塩としては、一級、二級および三級のアミン、置換されたアミン、例としては、天然に存在する置換されたアミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチル−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００９１】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機の酸および有機の酸を含めて、薬学的に許容される非毒性の酸から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【００９２】
本明細書において用いる場合、式（Ｉ）の化合物についての言及は、薬学的に許容される塩または誘導体をも含むこと意味することが理解される。
【００９３】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類次第で、酸付加塩、または塩基との塩を形成し得、そしてこれらの塩は、それらが薬学的に許容される塩である限り、本発明に包含される。
【００９４】
本発明の化合物（Ｉ）は、結晶型であってもよい。特定の実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶型は多形である。
【００９５】
「本発明の化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「本発明の化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、式（Ｉ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）の各々の化合物を指し、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、および結晶型、ならびにまた本明細書において以降で図示されるような任意の適切な形態もまた包含することを意味する。
【００９６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類次第で、ある場合には、他の互変異性体または幾何異性体の形態で存在してもよい。本明細書では、この化合物は、このような異性体の唯一の形態で記載されてもよいが、本発明は、このような異性体、異性体の単離された形態、またはそれらの混合物を包含する。
【００９７】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、いくつかの場合には、不斉炭素原子または軸方向非対称性を有してもよく、対応して、（Ｒ）型、（Ｓ）型などのような光学異性体の形態で存在してもよい。本発明は、これらの光学異性体の混合物および単離型の両方を包含する。
【００９８】
従って、本発明の範囲内に、全ての立体異性体型、例としては、光学異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、例としては、ラセミ化合物が包含され、式（Ｉ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）の化合物についての一般的な言及としては、別段示されない限り、全ての立体異性型が包含される。
【００９９】
さらに、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグもまた本発明に包含される。薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によって、または生理学的条件下で、アミノ基、ＯＨ、ＣＯ２Ｈなどに変換され得る基を有する化合物を指す。プロドラッグを形成するための基の例としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５，２１５７−２１６１（１９８５）または「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」（Ｈｉｒｏｋａｗａ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０），第７巻，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，１６３−１９８に記載の基が挙げられる。
【０１００】
さらに、本発明は特定の実施形態ではまた、種々の水和物または溶媒和化合物、および多形性の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩も包含する。さらに、本発明はまた、種々の放射性の同位体または非放射性の同位体で標識された化合物を包含する。
【０１０１】
本発明による化合物としては、本明細書において下に示されるような実施例１〜４０、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０２】
特定の実施形態では、本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する：
リチウム４−（（１Ｓ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
リチウム４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
リチウム４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
リチウム（Ｒ）−４−（１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート
リチウム（Ｒ）−４−（１−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート
リチウム（Ｒ）−４−（１−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート
４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）安息香酸
４−（１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸
４−（１−（（２Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸
（Ｒ）−４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸
リチウム４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
リチウム４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）
４−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸
（Ｒ）−４−（１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸
４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸
４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
（Ｒ）−４−（１−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸
（Ｒ）−４−（１−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
リチウム４−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸。
【０１０３】
本発明の好ましい化合物は、以下からなる群より選択される：
リチウム（Ｒ）−４−（１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート
４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸
４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸
（Ｒ）−４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸
リチウム４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
４−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸
４−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸。
【０１０４】
本発明のさらなる局面は、下の一般的なスキームに提示される以下の工程を包含する、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスに関する：
【０１０５】
【化９】
0005813223.tif 000010
【０１０６】
ａ）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、カップリング試薬および塩基の存在下で反応させ、それによって、式（ＩＶ）の化合物を得る工程と；
ｂ）化合物（ＩＶ）と（Ｖ）の化合物とを、適切な塩基の存在下で反応させ、それによって式（ＶＩ）の化合物を得る工程と；
ｃ）エステル化合物（ＶＩ）を、強力な塩基、例えば、水酸化リチウムを用いて、適切な溶媒系、例えば、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏを用いて加水分解し、それによって、式（Ｉ）の化合物を得る工程と；
ｄ）化合物（ＩＩ）と（Ｖ）の化合物とを、適切な塩基の存在下で反応させて、それによって、式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程と；
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、カップリング試薬の存在下で、かつ塩基の存在下で反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得る工程と。
【０１０７】
上記の一般的なスキームでは：
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒは、式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
Ｒは、水素、直鎖もしくは分岐したＣ１−３アルキルおよびベンジル基からなる群より選択され、
Ｗは、水素、ベンジル基およびｔ−ブチルカルバメート基からなる群より選択される。
【０１０８】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩＩ）の化合物は、当業者に公知の合成方法によって、式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩＩ）の他の化合物に変換されてもよいことが理解される。
【０１０９】
このような変換反応の例は以下である：
ｉ）式（ＩＩ）の化合物であって、ここでＲがＣ１−３アルキルである化合物は、Ｒが水素である対応する化合物と、アルコール、例えば、エタノールとを、塩化チエニルのような適切な反応試薬の存在下で反応することによって調製され得る
ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物（Ｒが水素である場合）は、ＲがＣ１−３アルキルである、式（ＩＩ）の対応する化合物の加水分解によって調製され得る。この加水分解は、塩基、例えば、水酸化リチウムの存在下で、典型的には、適切なエーテル系、例えば、水性の１，４−ジオキサンの存在下で、行う。
ｉｉｉ）式（ＩＶ）の化合物であって、ここでＷが水素である化合物は、Ｗがベンジル基である式（ＩＶ）の対応する化合物によって、水素化分解によって、またはＷがｔ−ブチルカルバメート基である式（ＩＶ）の化合物とトリフルオロ酢酸とを反応させることによって、調製され得る。
ｉｖ）式（ＶＩＩ）の化合物（Ｒが水素である場合）は、ＲがＣ１−３アルキルである、式（ＶＩＩ）の対応する化合物の加水分解によって調製され得る。加水分解は、塩基、例えば、水性１，４−ジオキサン中に含まれる水酸化リチウムの存在下で行われる。
【０１１０】
合成の方法
上記で示されるとおり、本発明のさらなる局面によれば、式（Ｉ）の化合物の調製のプロセスが提供される。
さらに具体的な方法では、本発明の化合物は、以下のスキームによって調製され得る。
別段示さない限り、反応スキームおよび以下の考察中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＷおよびＡｒは、式（Ｉ）における上記のとおりである。
「保護基」という用語は、本明細書において以降で用いる場合、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらが編集した、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されるような典型的なアミノ保護基から選択される、アミノ保護基を意味する；
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物を、反応スキーム１による式（ＶＩ）のエステル化合物の加水分解反応によって調製してもよい。
【０１１２】
【化１０】
0005813223.tif 000011
【０１１３】
加水分解は、水性の１，４−ジオキサン中などの適切な溶媒中で、塩基、例えば、水酸化リチウムの存在下で行うことができる。
【０１１４】
特定の実施形態では、この反応は室温で行ってもよい。
【０１１５】
式（ＶＩ）の化合物は、反応スキーム２に従って調製してもよい。
【０１１６】
【化１１】
0005813223.tif 000012
【０１１７】
Ｗが水素である式（ＩＶ）の化合物を、炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下で、およびアセトニトリルのような適切な溶媒中で、式（Ｖ）の化合物と反応させてもよい。特定の実施形態では、この反応は、室温で、またはそうでなければ、例えば、６０℃で加熱することで行う。
【０１１８】
Ｗが水素である式（ＩＶ）の化合物は、Ｗが好ましくはベンジル基またはｔ−ブチルカルバメート基である式（ＩＶ）の対応する化合物から調製してもよい。
【０１１９】
Ｗがｔ−ブチルカルバメートである特定の実施形態では、脱保護工程を、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、トリフルオロ酢酸の存在下で行うことができる。
【０１２０】
他の実施形態では、Ｗがベンジル基である場合、脱保護工程を、水素化分解によって、典型的には、エタノールのような適切な溶媒中で行うことができる。
【０１２１】
式（ＩＶａ）の化合物は、反応スキーム３によって調製してもよい。
【０１２２】
【化１２】
0005813223.tif 000013
【０１２３】
特定の実施形態では、Ｒが水素であり、かつＷがベンジル基またはｔ−ブチルカルバメートである式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と、適切なカップリング試薬、例えば（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスファート）（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびそれらの混合物の存在下で反応させる。典型的には、この反応は、非プロトン性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物中で、典型的には室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような適切な塩基の存在下で行われる。
【０１２４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ２００５１０５７３３およびＷＯ２００８１０４０５５から公知である。
【０１２５】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、反応スキーム４によって調製されてもよい。
【０１２６】
【化１３】
0005813223.tif 000014
【０１２７】
特定の実施形態では、ＲがＨである式（ＶＩＩ）の化合物を、例えば、（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスファート）（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはそれらの混合物から選択される適切なカップリング試薬の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。
【０１２８】
特定の実施形態では、この反応は、非プロトン性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物の中で、典型的には室温で、適切な塩基の存在下で行う。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｒが水素である式（ＶＩＩ）の化合物は、ＲがＣ（１−３）アルキルである式（ＶＩＩ）の対応する化合物の加水分解によって調製してもよい。特定の実施形態では、この加水分解は、塩基、例えば、水酸化リチウムの存在下で、典型的には水性の１，４−ジオキサンのような適切な溶媒中で行う。
【０１３０】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム５によって調製してもよい。
【０１３１】
【化１４】
0005813223.tif 000015
【０１３２】
特定の実施形態では、ＲがＣ（１−３）アルキルであり、かつＷがベンジル基またはｔ−ブチルカルバメートである式（ＩＩ）の化合物を、炭酸セシウムのような適切な塩基、およびアセトニトリルのような適切な溶媒の存在下で式（Ｖ）の化合物と反応させてもよい。特定の実施形態では、この反応は、室温で行い、他の実施形態では、この反応は、加熱下で、例えば約６０℃で行う。
【０１３３】
特定の実施形態では、ＡがＤであり、Ｒが水素であり、Ｗがｔ−ブチルカルバメートであり、かつｍが１である式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム６に従って調製してもよい。
【０１３４】
【化１５】
0005813223.tif 000016
【０１３５】
特定の実施形態では、ＡがＣであり、ｍが０または、１であり、Ｒがエチルであり、かつＷがｔ−ブチルカルバメートである式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム７に従って調製されてもよい。
【０１３６】
【化１６】
0005813223.tif 000017
【０１３７】
他の実施形態では、ＡがＣであり、ｍが０であり、Ｒがエチルであり、かつＷがｔ−ブチルカルバメートである式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム８に従って調製されてもよい。
【０１３８】
【化１７】
0005813223.tif 000018
【０１３９】
特定の実施形態によれば、ＡがＢであり、ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５が独立して、水素もしくはフッ素から選択されるか、またはＲ４およびＲ５が両方ともフッ素である式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム９に従って調製されてもよい。
【０１４０】
【化１８】
0005813223.tif 000019
【０１４１】
特定の実施形態では、ＡがＢであり、ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５がメチルであり、ＲおよびＲ３が水素であり、かつＷがｔ−ブチルカルバメートである式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１０に記載の合成経路によって調製されてもよい。
【０１４２】
【化１９】
0005813223.tif 000020
【０１４３】
特定の実施形態によれば、ＡがＢであり、Ｗ、Ｒ、Ｒ４およびＲ５が水素であり、ｎが、０、１および２であり、Ｒ３がメチルである式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１１に記載の合成経路によって調製されてもよい。
【０１４４】
【化２０】
0005813223.tif 000021
【０１４５】
スキーム１２は、ＡがＢであり、Ｗ、Ｒ４およびＲ５が水素であり、ｎが１であり、ＲおよびＲ３がメチルである式（ＩＩ）の生成物への別の合成経路を記載する。
【０１４６】
【化２１】
0005813223.tif 000022
【０１４７】
本発明の特定の実施形態によれば、化合物（Ｉ）は、大規模化が容易な、単純なプロセスを用い、長くかつ高価な調製工程を回避することによって得られ、これによって、高い収率の安定な薬学的等級の式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１４８】
典型的には、上記の種々の方法は、必要な化合物の段階的な形成における任意の段階で所望のグループの誘導のために有用であり得、そしてこれらの一般的な方法は、このような多段階のプロセスで種々の態様で組み合わせられ得ることが理解される。典型的には、多段階プロセスにおける反応の順序は、用いられる反応条件が最終生成物中にある分子中の基に影響しないように選択される。
【０１４９】
一般式（Ｉ）の化合物の光学異性体が必要である特定の実施形態では、この光学異性体は、キラルＨＰＬＣ手順などによる従来の方法を用いることによって式（Ｉ）のこのような化合物の対応する光学異性体混合物の分解によって得てもよい。
【０１５０】
特定の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、塩の形態、具体的には薬学的に許容される塩の形態である。これらの塩は、従来の方法を用いて、例えば、遊離の塩基の形態の一般式（Ｉ）を有する化合物を適切な酸と、適切な溶媒中で、例えばエタノールのようなアルコールまたはジエチルエーテルのようなエーテルまたは酢酸エチルのようなエステル中で反応させることによって得てもよい。
【０１５１】
特定の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、溶媒分子と会合して、例えば、適切な溶媒からのエバポレーションまたは結晶化によって、対応する溶媒和化合物を得ることによって、単離されてもよい。
【０１５２】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物の一般的なファミリー、および上記のような式（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）の化合物のサブファミリーが、ＰＧＥ２レセプターの、具体的にはＰＧＥ２レセプターのＥＰ４サブタイプに対して親和性を有し、かつその特異的なアンタゴニストであることを見出した。
【０１５３】
一般式（Ｉ）の化合物および（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）の特定の化合物は、プロスタグランジンＥ媒介性の状態または疾患の処置に有用である。
【０１５４】
従って、追加的な局面によれば、本発明は、ＥＰ４レセプターのアンタゴニストが必要とされる病理または障害の処置の医薬としての使用のための式（Ｉ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）の化合物に関する。
【０１５５】
特定の実施形態では、この病理または障害は、急性および慢性の疼痛、炎症性疼痛、変形性関節症、炎症関連の障害、例えば関節炎、関節リウマチ、癌  子宮内膜症および片頭痛から選択される。
【０１５６】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、鎮痛薬として有用である。例えば、それらは、疾患修飾および関節構造保持の特性を含む慢性の関節の疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎）；筋骨格系の疼痛；腰痛および頸痛；捻挫および筋挫傷；神経障害性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に関連する疼痛；片頭痛に関連する疼痛；風邪などの、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連する疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの、機能的腸障害に関連する疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症の処置に有用である。
【０１５７】
本発明の化合物は、神経障害性疼痛の処置に有用である。神経障害性の疼痛症候群は引き続いて神経損傷を発症する場合があり、生じた疼痛は、もとの損傷が治癒した後でさえ、数カ月または数年持続する場合がある。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄または脳の特定の領域で生じる場合がある。神経障害性の疼痛症候群は、伝統的には、それらを生じた疾患または事象に応じて分類される。神経障害性の疼痛症候群としては以下が挙げられる：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；繊維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体的外傷、切断術、癌、毒または慢性炎症性状態から生じる疼痛。これらの状態は、処置が困難であり、いくつかの薬物は、有効性が限定されたものであることが公知であるが、完全な疼痛の制御が達成される場合もまれにある。神経障害性疼痛の症状は、信じられないほどばらつきがあり、自然に起こるうずくような痛みおよび刺すような痛み、または持続的で、焼けるような痛みと述べられることが多い。さらに、「ピンおよび針」のような通常は痛みのない感覚に付随する疼痛（知覚障害および感覚異常）、触られた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害の刺激後の痛い感覚（動的、静的または熱的異痛）、侵害刺激に対する感受性の増大（温熱性、冷却性、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後の持続的痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の非存在または欠損（痛覚鈍麻）が存在する。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、炎症の処置において、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）などの眼疾患；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫性症候群、ハト愛好家病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎（ａｔｏｐｉｃ  ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、胃炎性バリアロホルム（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ  ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流性疾患）；臓器移植；血管の疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、髄液包炎、およびシェーグレン症候群などの炎症性要素を有する他の病態の処置にも有用である。
【０１５９】
本発明の化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植などの免疫疾患の処置に有用である。本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間の延長に有効である。
【０１６０】
本発明の化合物はまた、異常な血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の処置において有用である。
【０１６１】
本発明の化合物はまた、利尿作用を有する薬剤の調製のためにも有用である。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、インポテンスまたは勃起障害の処置に有用である。
【０１６３】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、ページェット骨疾患、骨溶解、骨転移の有無に関わらない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および髄液包炎などの、異常な骨代謝または吸収によって特徴付けられる骨疾患の処置に有用である。さらなる局面では、本発明の化合物は、骨吸収の阻害および／または骨生成の促進において有用であり得る。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２インヒビターの血行動態の副作用を軽減するためにも有用である。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に関連するショック状態（例えば、敗血性ショック）などの心疾患の処置に有用である。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変に関連する認知症；外傷；感染症および関連病態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏；ならびに加齢に関連する軽度認知障害、特に加齢による記憶障害などの神経変性疾患および神経変性の処置に有用である。
【０１６７】
式（Ｉ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）および（ＩＥ）の化合物はまた、神経保護の処置において、および脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性の処置に有用である。本発明の化合物はまた、脳卒中および多発性硬化症の処置に有用である。
【０１６８】
本発明の化合物はまた、耳鳴の処置に有用である。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、誘発剤への依存を防止もしくは軽減するか、または誘発剤への依存に対する耐性もしくは逆耐性を防止もしくは軽減するのに有用である。依存性の誘発剤の例としては、オピオイド（例えば、モルフィン）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）およびニコチンが挙げられる。
【０１７０】
本発明の化合物はまた、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの処置に有用である。
【０１７１】
本発明の化合物はまた、腎臓機能障害（腎炎、特に、メサンギウス増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および結腸癌の処置に有用である。
【０１７２】
本発明の化合物はまた、このような処置または予防を必要とする被験体において、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）を処置または予防するのに有用である。「処置」という用語は、新生物の増殖、伝播、または転移の部分的または完全な阻害、ならびに新生物細胞および／または新生物に関連する症状、例としては、疼痛、摂食障害または体重減少の部分的または完全な破壊を包含する。この用語はまた、他の化学療法についての感作物質としての化合物の使用を包含する。「予防」という用語」は、臨床的に明らかな新生物の発現を全体的に防止すること、またはリスクのある個体において、前臨床的に明らかな段階で新生物の発現を防止することのいずれかを包含する。またこの定義により包含されることを意図するのは、悪性細胞への始動を防止すること、または、前癌細胞の悪性細胞への進行を停止もしくは逆行させることである。このことは、新生物発症のリスクにある被験体に対する予防的処置を包含する。処置目的において、「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、任意の１つの既知の腫瘍を有する任意のヒトまたは哺乳動物の被験体を包含し、好ましくはヒト被験体である。予防の方法において、被験体は任意のヒトまたは動物の被験体であり、好ましくは、新生物を生じるリスクのあるヒト被験体である。被験体は、発癌性物質への暴露に起因するリスクがある場合もあり、遺伝的に新生物が発現しやすい素因がある場合もあり、その他の場合もある。「新生物」という用語は、良性および癌性双方の腫瘍、増殖およびポリープを包含する。したがって、本発明の化合物は、扁平上皮乳頭腫、基底細胞腫、移行上皮乳頭腫、腺腫、ガストリノーマ、胆管細胞腺腫、肝細胞腺腫、尿細管腺腫、好酸性顆粒細胞腫、グロムス腫瘍、色素細胞母班、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫、および髄膜腫を含む、良性の、腫瘍、増殖およびポリープを処置または予防するために有用である。本発明の化合物はまた、扁平上皮癌、基底細胞癌、移行上皮癌、腺癌、悪性ガストリノーマ、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および白血病を含む、癌性の腫瘍、増殖、およびポリープを処置または予防するためにも有用である。本明細書の目的では、「新生物」とは、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来の新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、消化器癌、例えば、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞および基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、および全身の上皮、間充織、または血液細胞に影響を及ぼす他の公知の癌を包含する。本発明の化合物は、任意の上述の癌の処置または予防に有用である。本発明の化合物は、以下の細胞タイプの、良性および癌性の、腫瘍、増殖およびポリープの処置または予防に有用である；扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、Ｇ細胞、胆管上皮、肝細胞、細管上皮、メラノサイト、線維性結合組織、心臓骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンパ球様細胞、および造血細胞。本化合物は、家族性腺腫様ポリープ症（ＦＡＰ）を有する被験体を含む、腺腫様ポリープをもつ被験体の処置に用いてもよい。さらに、本化合物は、ＦＡＰのリスクのある被験体において、ポリープの形成を防止するために用いてもよい。好ましくは、本発明の化合物は、以下の癌の処置または予防に有用である：結腸直腸癌、食道癌、胃癌、乳癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、肝臓癌、胆嚢癌、膵臓癌、膀胱癌、子宮内膜頚部の癌、前立腺癌、甲状腺癌、および脳腫瘍。
【０１７３】
処置について言及する場合、別段に明確に述べない限り、既に罹患した症状の処置、および予防的処置の双方が包含されることを理解すべきである。
【０１７４】
さらなる局面では、本発明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）の化合物に関する。
【０１７５】
別の局面では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）の化合物および薬学的に許容される担体を含んでいる薬学的組成物を提供する。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体と、必要に応じて、適切な賦形剤と組み合わせて用いて、薬学的組成物を得てもよい。
【０１７７】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物の投与に用いられる、溶媒、担体剤、希釈剤などを意味する。
【０１７８】
特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、固体であっても、液体型であってもよい。
【０１７９】
固体型の薬学的組成物は、適切な賦形剤、例えば、充填剤、潤滑剤、結合剤、湿潤剤、、崩壊剤、着色剤および香味料およびそれらの混合物を含んでもよい。例えば、錠剤は、アルファー化デンプン、微結晶性セルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、滑石、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ステアリン酸、マンニトールを含んでもよい。
【０１８０】
液体型の薬学的組成物は、典型的には、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルとして提供されてもよい。典型的には、この液体型の組成物は、懸濁剤、乳化剤、担体、防腐剤および着色料、香味料を含んでもよい。
【０１８１】
典型的には、本発明の薬学的組成物は、非経口、経口、口腔内、舌下、経鼻、直腸、局所または経皮投与によって投与してもよい。経口投与のための薬学的組成物が一般に好ましい。
【０１８２】
経口投与に適切な本発明の薬学的組成物は典型的には、別個の単位で、錠剤、カプセル、カシェー、粉末、顆粒、トローチ剤、パッチ、坐剤、ペレットの形態などの固体型であるか、または液体調製物、注射溶液もしくは注入溶液もしくは懸濁剤のような液体型である。
【０１８３】
非経口投与のための薬学的組成物は典型的には、無菌の調製物を溶液または懸濁物の形態で含む。特定の実施形態では、非経口投与のための組成物は、注射または注入に適切な水性の溶液である。特定の実施形態では、非経口投与のためのこのような組成物は、１つ以上のアジュバント、例えば、緩衝剤、防腐剤、抗菌剤、サーファクタントおよびそれらの混合物を含む。
【０１８４】
局所投与のための薬学的組成物は、クリーム、ペースト、オイル、軟膏、エマルジョン、発泡体、ゲル、ドロップ、噴霧溶液および経皮パッチとして処方されてもよい。
【０１８５】
特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、０．１〜９９重量％の（Ｉ）の化合物を活性成分として含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、１〜３０重量％である。
【０１８６】
投与されるべき式（Ｉ）の化合物の投薬量は、処置の必要な患者の疾患の重篤度、体重、年齢および一般的な状態に依存する。
【０１８７】
例えば適切な単位投薬量は、１日あたり１回以上、例えば、通常は規則的な間隔で１日２回投与されるのが０．０１〜１０００ｍｇまたは典型的には、１．０〜３００ｍｇで変化してもよい。治療の期間は、患者の病気の重篤度および全身状態に依存し、医師によって変更されて、特定の週数または月数の間延長されてもよい。
【０１８８】
別の局面による、ＥＰ４レセプターのアンタゴニストの投与を必要とする病理または疾患の処置、例えば、炎症性疼痛、変形性関節症、関節炎の処置のための医薬の製造のための一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【０１８９】
特定の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）の化合物を含んでいる薬学的組成物を、追加の活性成分および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて提供する。
【０１９０】
このような追加の活性成分は、式（Ｉ）の追加的な化合物であっても、または類似のもしくは異なる活性を有する異なる化学的成分であってもよい。
【０１９１】
特定の実施形態では、このような追加的な活性成分は、抗炎症性化合物。例えば、ＦＡＮＳまたはコルチゾン様（ｃｏｒｔｉｓｏｎｉｃ）化合物から選択される。
【０１９２】
本発明は、本発明の化合物のいくつかの実施形態の調製に、およびそれらのＥＰ４レセプターに対する活性の評価に関する以下の実施例の方法によってここで詳細に記載される。
【０１９３】
中間体生成物および実施例に関連する以下の説明は、以下の式（Ｉ）の特定の化合物またはその塩の調製を例示している。この説明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を作製するために用いられる中間体の調製を例示する。
【０１９４】
以下の手順では、各々の出発材料の後に、説明に対する言及を示している。これは、当該分野の化学者に対する単なる補助として示す。出発材料は、必ずしも述べられた詳細な説明から調製されていなくてもよい。詳細な説明および実施例の立体化学は、絶対配置の中心が保持されるという仮説のもとに与えられた。相対立体化学は、ＮＭＲ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（ＮＯＥＳＹ）実験を用いることによって、例えば、説明のＤ７３ａ、Ｄ７３ｂ、Ｄ１４０ａおよびＤ１４０ｂのように決定された。
【０１９５】
ラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離が達成されたとき、対応するキラルＨＰＬＣ分離における保持時間次第で光学異性体１または光学異性体２という用語を用いることを決定した。光学異性体１という用語は、キラル分離の条件において保持時間の小さい単一の立体異性体に用いる。逆に、光学異性体２という用語は、キラル分離の条件において保持時間の大きい単一の立体異性体に用いる。
【０１９６】
ジアステレオ異性体混合物のキラルＨＰＬＣ分離またはフラッシュクロマトグラフィーによる分離を達成した時、対応するキラルＨＰＬＣ分離における保持時間、または対応するフラッシュクロマトグラフィーカラムにおける保持時間に依存して、ジアステレオ異性体１またはジアステレオ異性体２という用語の使用を決定した。ジアステレオ異性体１という用語は、キラル分離の条件において保持時間の小さい単一のジアステレオ異性体またはフラッシュクロマトグラフィーカラムにおける最初の溶出に用いる。逆にジアステレオ異性体２という用語は、キラル分離の条件において保持時間の大きい単一のジアステレオ異性体またはフラッシュクロマトグラフィーカラムにおける第二の溶出に用いる。
【０１９７】
別段述べてない場合、生成物が１００％純粋であると仮定して収率を計算する。
【０１９８】
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，１００  ＣａｍｂｒｉｄｇｅＰａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１４０）を用いて命名する。
【０１９９】
以下の実施例で用いる試薬は、種々の供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｃｒｏｓ，Ｍａｔｒｉｘ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＭａｎｃｈｅｓｔｅｒまたはＡｐｏｌｌｏ）から市販されており、さらに精製することなく用いた。
【０２００】
無水環境での反応は、乾燥Ｎ２の陽圧下で行い、溶媒は乾燥型で用いた。
【０２０１】
マイクロ波照射を含む反応のために、イニシエーター２．５システムを用いた。
【０２０２】
精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュクロマトグラフィーシステムズ（Ｓｐ１およびＩｓｏｌｅｒａシステムズ）、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＩＳＣＯ）自動フラッシュクロマトグラフィー、Ｆｌａｓｈ  ＭａｓｔｅｒまたはＶａｃ  Ｍａｓｔｅｒシステムズを用いて行った。
【０２０３】
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙが供給）、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、プレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカートリッジ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＰｏｒａＰａｋ  ＲＸＮ  ＲＰカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｃ１８で行った。
【０２０４】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、シリカ固相抽出カラムである。
【０２０５】
ＰｏｒａＰａｋＲＸＮ  ＲＰカートリッジは、ポリマーベースの逆相樹脂である。
【０２０６】
Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃ１８  Ｇｏｌｄカートリッジは、シリカベースの逆相カラムである。
【０２０７】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎが供給したイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いる溶出液は、ジクロロメタンおよびメタノール、またはメタノールだけに続いてメタノール中に含有される２Ｎアンモニア溶液である。収集された画分は、メタノール中に含有されるアンモニア溶液で溶出された画分である。
【０２０８】
薄層クロマトグラフィーは、ＵＶ光、過マンガン酸塩水溶液、ヨウ素蒸気を用いて可視化したＭｅｒｃｋ  ＴＬＣプレートＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０Ｆ−２５４を用いて行った。
【０２０９】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚ装置で、およびＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩプラス４００ＭＨｚで記録した。ＴＭＳを内部標準として用いた。化学シフトは、内部標準として残留溶媒のラインを用いてｐｐｍ（δ）で報告する。分裂パターンは、以下のように示す：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，ブロードシグナル。ＮＭＲスペクトルは、２５℃〜９０℃の範囲の温度で記録した。２つ以上の配座異性体が検出された場合、通常は、最も豊富な異性体の化学シフトを報告する。
【０２１０】
記載した化合物の分析的な特徴付けでは、「ＭＳ」とは、直接導入質量（Ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｍａｓｓ）によってとった質量スペクトル、またはＵＰＬＣ／ＭＳもしくはＨＰＬＣ／ＭＳ分析によってとったピークに関連する質量スペクトルを指し、ここで用いられる質量分析計は下に述べるとおりである。
【０２１１】
直接導入質量スペクトル（ＭＳ）は、異なるカラムおよび作動手順（下に列挙）を用いる正ＥＳ（＋）および負ＥＳ（−）のイオン化モードで作動する、Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ  Ｔｈｅｒｍｏ  ＬＣＱクラシック分光計で計測した。
【０２１２】
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８カラム（１００×２ｍｍ、３μｍ粒子径）、カラムＴ＝３５℃。移動相：Ａ（水＋０，１％のギ酸）／Ｂ（アセトニトリル＋０，１％ギ酸）、勾配：１０％のＢ（ｔ＝０分）から最大で９０％のＢ（ｔ＝１２分）（種々の勾配曲線を用いる）、流速：０．３ｍｌ／分；
【０２１３】
Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２１ｍｍ，１．７μＭの粒子径）、カラムＴ＝３５℃。移動相：Ａ（水＋０，１％ギ酸）／Ｂ（アセトニトリル＋０，１％ギ酸）、勾配：５％のＢ（ｔ＝０分）から最大で１００％のＢ（ｔ＝４．５分）まで（種々の勾配曲線を用いる）、流速：０．５ｍｌ／分；
【０２１４】
Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ，３，５μｍ粒子径）カラムＴ＝３５℃。移動相：Ａ（水＋０，１％ギ酸）／Ｂ（アセトニトリル＋０，１％ギ酸）、勾配：１０％のＢ（ｔ＝０分）から最大で９０％のＢ（ｔ＝１２分）まで（種々の勾配曲線を用いる）、流速：０．４ｍｌ／分。
【０２１５】
ＨＰＬＣスペクトルは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ，５μｍの粒子径）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２９６５装置で行った。［移動相：アセトニトリル／メタノール／ＫＨ２ＰＯ４の種々の混合物（２０ｍＭ  ｐＨ２．５）；溶出時間：３５分；カラムＴ＝３０℃；流速＝０．６ｍｌ／分。ＵＶ検出波長は、２２０から最大で３００ｎｍまで］。
【０２１６】
総イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィーのトレースを、ＭＳおよびＵＶスペクトルと一緒にして、２９９６  ＰＤＡ検出器を装備しており、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（商標）Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（正または負のエレクトロスプレーイオン化モードで作動する）と連結されたＵＰＬＣ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムでとった。ＵＰＬＣ分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２１ｍｍ，１．７μＭ粒子径）（カラムＴ＝３５℃）を用いて行った。移動相：Ａ（水＋０，１％ギ酸）／Ｂ（アセトニトリル＋０，１％ギ酸），勾配：５％のＢ（ｔ＝０分）から最大で１００％のＢ（ｔ＝２分または、４．５分）まで（種々の勾配曲線を用いる）、流速：０．５ｍｌ／分。
【０２１７】
ＬＣＭＳは、ＥＳ（＋）または（−）イオン化モード（Ｔ＝３０℃）で作動するカラム：Ｗｅｌｃｈｒｏｍ  ＸＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ，５μｍ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １２００シリーズの四重極質量分析計で、流速＝１．５ｍｌ／分で行った。
【０２１８】
キラル純度決定のためのＨＰＬＣスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００装置およびＵＶ検出器  ＤＡＤ  Ｇ１３１５Ｄで、ダイセル・キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ）ＩＣカラム［５μｍ粒子径（２５０×４．６ｍｍ）］またはダイセル・キラルパック（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ）ＡＤ−Ｈカラム［５μｍ粒子径（２５０×４．６ｍｍ）］またはダイセル（ＤＡＩＣＥＬ）ＯＤ−Ｈ［５μｍ粒子径（２５０×４．６ｍｍ）］またはＲｅｇｉｓ  Ｗｅｌｋ  ０１（ＳＳ）［５μｍ粒子径（２５０×４．６ｍｍ）］および以下の一般的なアイソクラチック条件を用いて行った：移動相：Ａ：ｎ−ヘプタンまたはｎ−ヘキサン（９０％から５０％まで（＋０．１％  ＤＥＡまたは＋０．２％のＴＦＡ）Ｂ：エタノールまたはＩＰＡ（１０％から５０％まで）；時間：最大で６０分までの溶出；カラム温度：３０℃；流速：０．５ｍｌ／分。
【０２１９】
分取キラルＨＰＬＣによる精製は、島津分取液体クロマトグラフＬＣ−８Ａ装置およびＵＶ検出器ＳＰＤ−２０Ａで、ダイセルキラルパック（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ）ＩＣカラム［（２５０×４．６ｍｍ），５μｍ粒子径］またはダイセルキラルパック（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ）ＡＤ−Ｈカラム［（２５０×４．６ｍｍ），５μｍ粒子径］を用いて、および以下の一般的なアイソクラチック条件を用いて行った：移動相：ｎ−ヘプタンまたはｎ−ヘキサン（９０％から５０％まで）、およびエタノールまたはＩＰＡ（１０％から５０％まで）（＋０．１％のＤＥＡまたは＋０．２％のＴＦＡ）の事前混合物；時間：最大で６０分までの溶出；カラム温度：ＲＴ；流速：１０ｍｌ／分。
【０２２０】
特異的な移動相および作動条件は、特定された各々の時間である。
【０２２１】
略語：
ＢＡＩＢ  −  ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン
ＢＦ３・ＯＥｔ２  −  ボロントリフルオリドジエチルエーテラート
Ｂｏｃ２Ｏ  −  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ｃＨｅｘ  −  シクロヘキサン
ｓ−ＢｕＬｉ  −  ｓｅｃ−ブチルリチウム
ｔ−Ｂｕｌｉ  −  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
ＤＡＳＴ  −  ジエチルアミノサルファートリフルオリド
１，２ＤＣＥ  −  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＥＡ  −  ジエチルアミン
ＤＭＡＰ  −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ  ＨＣｌ  −  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）
ＥｔＯＡｃ  −  ジエチルアセテート
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
Ｅｔ３ＳｉＨ  −  トリエチルシラン
ＨＡＴＵ  −  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ  −  Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート
ＨＣＴＵ  −  （２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスファート）
ＨＯＢＴ  −  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ  −  ２−プロパノール
ＬＤＡ  −  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＥｔ３ＢＨ  −  リチウムトリエチルボロヒドリド
ＬｉＨＭＤＳ  −  リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＣＮ  −  アセトニトリル
ＭＴＢＥ  −  メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  −  ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＢＨ４  −  水素化ホウ素ナトリウム
ＰＴＳＡ  −  ｐ−トルエンスルホン酸
Ｐｙ  −  ピリジン
ＲＴ  −  室温
ＴＢＡＦ  −  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳＣｌ  −  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＢＤＰＳＣｌ  −  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ  −  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ
ＴＦＡ    −  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  −  トリフルオロ酢酸無水物
ＴＭＥＤＡ  −  テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣＨＮ２  −  トリメチルシリルジアゾメタン
ｐ−ＴＳＡ  −  ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
【０２２２】
説明１：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸（ラセミ混合物）（Ｄ１）
【０２２３】
【化２２】
0005813223.tif 000023
【０２２４】
−７８℃まで冷却した乾燥Ｅｔ２Ｏ（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ；調製に関しては、国際公開ＷＯ２０１１００６９６０を参照のこと）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（３．６ｍｌ、２３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｃＨｅｘの中に含有されるｓｅｃ−ＢｕＬｉの１．４Ｍ溶液（１７．０４ｍｌ、２３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、緩徐に−２５℃まで温め、さらにこの温度で３０分間撹拌した。この溶液を−７８℃まで冷却し、カニューレを介して反応混合物中にドライアイスを１５分間バブリングすることによってクエンチした。次いで、その溶液をさらに１５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（４０ｍｌ）に添加の前にＲＴに置いて緩徐に温めた。相を分離し、次いで水層を、１Ｍのクエン酸溶液の添加によってｐＨ約３まで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。収集した有機相を、乾燥および溶媒エバポレーションの後、残渣を得て、これを１００／０〜９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出するＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（５０ｇ）によって精製した。収集した画分を、溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ１）（１．９３ｇ）を得た。
【０２２５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２５４．１［ＭＨ−］Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４は、２５５．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ１０．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１５−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２３−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．１４（ｍ，Ｊ＝５．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２−１．８５（ｍ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、０．８８−０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．５２−０．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０２２６】
説明２：Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタンアミニウム６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート（単一の未知の光学異性体）（Ｄ２）
【０２２７】
【化２３】
0005813223.tif 000024
【０２２８】
無水ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタンアミン（３４ｇ、１６０．８ｍｍｏｌ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸（ラセミ混合物）（Ｄ１）（４１ｇ、１６０．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、添加して、得られた反応混合物を、０℃で１．５時間攪拌した。その反応混合物を、ＲＴで温めて、さらに５時間攪拌した。溶媒を、真空中でエバポレートして、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタンアミニウム６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート（ラセミ塩）（７５ｇ）を得た。無水ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の上記の化合物（７５ｇ、１６０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１．２Ｌ）を添加して、得られた懸濁物を、混合物が透明な溶液に変化するまで加熱還流した。この混合物を、沈殿物が形成するまで５０℃まで緩徐に冷却し、この沈殿物を５０℃で濾過した。この水層を、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出して、収集された有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、真空中でエバポレートして、２０ｇの塩を得て、これをＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（３００／１００ｍｌ）から５０℃で再結晶化して、表題の化合物（Ｄ２）（１０ｇ）を得た。
【０２２９】
説明３：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸（単一の未知の光学異性体）（Ｄ３）
【０２３０】
【化２４】
0005813223.tif 000025
【０２３１】
０℃で攪拌したＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−フェニルエタンアミニウム  ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート（単一の未知の光学異性体）（Ｄ２）（１０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＮａＣｌで飽和した水性ＨＣｌの０．５Ｎ（１００ｍｌ）を緩徐に添加した。添加が完了した後、溶解を観察した。その有機層をデカントして、飽和したＮａＣｌで洗浄して、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中でエバポレートして、５ｇの酸を得て、これを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ／２０ｍｌ）から再結晶化して、表題の化合物（Ｄ３）（２．８ｇ）を白色の固体として得た。
【０２３２】
説明４：６−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボキシレート（ラセミ混合物）（Ｄ４）
【０２３３】
【化２５】
0005813223.tif 000026
【０２３４】
Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１０／５ｍｌ）の中の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸（ラセミ混合物）（Ｄ１）（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）中のＴＭＳＣＨＮ２の２Ｍ溶液を添加して、得られた混合物を０℃で２時間、次いでＲＴで１８時間撹拌した。溶媒エバポレーションの後、その粗残渣を、ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（１０ｇ）にロードして、ＤＣＭで溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ４）（４２０ｍｇ）を透明な油状物として得た。
【０２３５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１７０［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４は、２６９．１６を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：５．０７−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１６−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．３４−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．３７（ｍ，１０Ｈ），０．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．４４−０．１９（ｍ，４Ｈ）。
【０２３６】
説明５：６−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル５−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボキシレート（Ｄ５）
【０２３７】
【化２６】
0005813223.tif 000027
【０２３８】
６−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボキシレート（Ｄ４）（４２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、その溶液を−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ／ヘプタンに含有されるＬＤＡの２Ｍ溶液（１．１６ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その赤い溶液を−７８℃で４０分間撹拌させておいて、その後に、ヨードメタン（０．１４６ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物をＲＴにもどし、３時間撹拌させておいた。得られた黄−橙色の溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５ｍｌ）で処理して、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出した。収集した有機相を、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。収集した有機物を溶媒エバポレーションした後に、残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉ（２５ｇ）によって精製し、このときＤＣＭで溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物（Ｄ５）（３２０ｍｇ）を得た。
【０２３９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３０６．３［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ４は、２８３．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：４．０３−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，１２Ｈ）、１．１７−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５６−０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．４０−０．２１（ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４０】
説明６：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸（Ｄ６）
【０２４１】
【化２７】
0005813223.tif 000028
【０２４２】
６−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル５−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボキシレート（Ｄ５）（３２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（８／８ｍｌ）の間で分配した後に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１９０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、ＲＴで１８時間撹拌し、次いで１５０℃でマイクロ波の照射下で４０分加熱した（各々１０分間の４サイクル）。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、クエン酸の飽和溶液を用いてｐＨ約４まで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下でエバポレートして、表題の化合物（Ｄ６）（１１４ｍｇ）を得た。
【０２４３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９２［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４は、２６９．１６を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：４．０１−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，１２Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４４】
説明７：２−アミノペンタ−４−エン−１−オール（Ｄ７）
【０２４５】
【化２８】
0005813223.tif 000029
【０２４６】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の（±）−２−アミノ−４−ペンテン酸（６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ；Ｆｌｕｋａから入手可能＃０５９６０）の氷冷した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．３７ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を滴下した。その得られた反応混合物をＲＴにもどし、次いで一晩攪拌した。水（２．３６ｇ）、ＮａＯＨの１Ｍ（３．５６ｇ）および水（７．２ｇ）を順番に、０℃で予め冷却した反応混合物に添加した。その沈殿物を濾過して除きその相を分離した。その水層を、減圧下でエバポレートして、黄−茶色の油状物（５ｇ）を得た。事前に濾過した固体を、沸騰しているＴＨＦ（５００ｍｌ）を用いて濾過前に３０分間処理した。その濾液をエバポレートして、得られた残渣を水の中に採取して、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。溶媒エバポレーション後、黄−茶色の油状物（３．３ｇ）を単離した。両方の得られた油状物を一緒に収集して所望の化合物（Ｄ７）の単一のバッチを得た（８．３ｇ）。
【０２４７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１０２．１［ＭＨ＋］Ｃ５Ｈ１１ＮＯは、１０１．０８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ（ｐｐｍ）：５．９１−５．７３（ｍ，２Ｈ）、５．０８−４．９２（ｍ，４Ｈ）、３．３４−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０２４８】
説明８：Ｎ−（１ヒドロキシペンタ−４−エン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ８）
【０２４９】
【化２９】
0005813223.tif 000030
【０２５０】
水（５０ｍｌ）の中のＮａ２ＣＯ３（９．２２ｇ、８６．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで２０分間撹拌させておいた後に２−アミノペンタ−４−エン−１−オール（Ｄ７）（８．３ｇ）およびＥｔＯＡｃ（１６０ｍｌ）を添加した。３０分の撹拌後、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２４／２４ｍｌ）中に含有されるｐ−トルエンスルホニルクロライド（１２．９ｇ、６７．８５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって添加した。その反応混合物を、ＲＴで週末の間撹拌した。水（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を、反応混合物に添加して、その相を分離して、その水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をエバポレートして、その残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉ（１００ｇ）カートリッジによって精製するが、これはｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜５０／５０の混合物で溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ８）（５．５ｇ）を得た
【０２５１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２５６．１［ＭＨ＋］Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３Ｓは、２５５．０９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．５７−５．４４（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、５．０４−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０２５２】
説明９：Ｎ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタ−４−エン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ９）
【０２５３】
【化３０】
0005813223.tif 000031
【０２５４】
ＤＭＦ（９５ｍｌ）中のＮ−（１ヒドロキシペンタ−４−エン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ８）（６．５ｇ、２５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４．５ｇ、６６．１７ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（７．９ｍｌ、３０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物をＲＴで３時間撹拌した。その混合物を、ブライン（５０ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を溶媒エバポレーションした後に、残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉ（１００ｇ）カートリッジによって精製して、ここではシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜８０／２０）で溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物（Ｄ９）（１３ｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４９４．２［ＭＨ＋］Ｃ２８Ｈ３５ＮＯ３ＳＳｉは、４９３．２１を要する。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７６  −  ７．２０（ｍ，１４Ｈ）、５．６４−５．４３（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、５．００−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０７−１．０１（ｍ，９Ｈ）。
【０２５６】
説明１０：Ｎ−アリル−Ｎ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタ−４−エン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ１０）
【０２５７】
【化３１】
0005813223.tif 000032
【０２５８】
ＤＭＦ（８０ｍｌ）の中のＮ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタ−４−エン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ９）（１３ｇ、２６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．８６ｇ、３９．４９ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１．８ｍｌ、２１．０６ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物をＲＴで４時間撹拌した。その反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をエバポレートして、得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉ（１００ｇ）カートリッジによって精製して、ここではシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９０／１０）の混合物で溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物（Ｄ１０）（１０．７ｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５３４．２［ＭＨ＋］Ｃ３１Ｈ３９ＮＯ３ＳＳｉは、５３３．２４を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７２−７．６７（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．７９（ｔｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．４，１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｔｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．３，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４−４．８９（ｍ，４Ｈ）、４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０２５９】
説明１１：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１１）
【０２６０】
【化３２】
0005813223.tif 000033
【０２６１】
ＤＣＭ（６４ｍｌ）中のＮ−アリル−Ｎ−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタ−４−エン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ１０）（７．１２ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、グラブス触媒（１．０９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒エバポレーション後、その残渣を、ＫＰ−Ｓｉ（１００ｇ）カートリッジの上にロードして、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９０／１０）の混合物で溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ１１）（８．９ｇ）を得た。
【０２６２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５０６．２［ＭＨ＋］Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ３ＳＳｉは、５０５．７４を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．６７−７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０２６３】
説明１２：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−トシル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（ラセミ混合物）（Ｄ１２）
【０２６４】
【化３３】
0005813223.tif 000034
【０２６５】
氷冷されたヘキサン中１Ｍジエチル亜鉛（９３．６４ｍｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（７．１７ｍｌ、９３．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分撹拌した後、ジヨードメタン（７．５４ｍｌ、９３．６４ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物をさらに２０分間撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍｌ）の中の２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（Ｄ１１）（５．９２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでその反応混合物をＲＴにもどし、６時間撹拌した。ヘキサン中の１Ｍジエチル亜鉛（９３．６４ｍｌ）、ＴＦＡ（７．１７ｍｌ、９３．６４ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（７．５４ｍｌ、９３．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を、上記のとおり調製して、０℃で前の混合物に添加した。得られた反応混合物をＲＴに置いて温め、一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）を、この反応混合物に添加して、相分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で２回抽出した。溶媒エバポレーション後、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉ（２１００ｇ）カートリッジによって精製して、ここではｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９５／０５）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ１２）（５．１２ｇ）を得た。
【０２６６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５２０．２［ＭＨ＋］Ｃ３０Ｈ３７ＮＯ３ＳＳｉは、５１９．２３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．６８−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３，１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｔｄ，Ｊ＝５．３，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１−１．０３（ｍ，９Ｈ）、０．９３−０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．８２−０．７１（ｍ，１Ｈ）、０．７０−０．５８（ｍ，１Ｈ）、０．０３（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６７】
説明１３：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（ラセミ混合物）（Ｄ１３）
【０２６８】
【化３４】
0005813223.tif 000035
【０２６９】
ＭｅＯＨ（４３０ｍｌ）の中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−トシル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ１２）（３．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、マグネシウム削りくず（事前に火炎乾燥済み）（８．４６ｇ、３４８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８．９ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を連続して添加して、その混合物を２３℃で撹拌した。マグネシウム（４．３ｇ）のさらに２回の添加（各々が２時間撹拌後）を行った。ＤＣＭ（２１０ｍｌ）およびＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２８５ｍｌ）をこの反応混合物に添加した。形成されたエマルジョンを、セライトパッドを通してろ過した。その有機層を、分離して、ブライン（２×５５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をエバポレートして、得られた残渣を、ＳＰＥ−ＳＣＸ（２０ｇ）カートリッジによって精製した。収集したアンモニア画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ１３）（１．６５ｇ）を得た。
【０２７０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３６５．７［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ３１ＮＯＳｉは、３６５．２２を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）、７．４９−７．３６（ｍ，６Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ，３Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｔｄｄ，Ｊ＝３．９，７．５，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９−０．９９（ｍ，１１Ｈ）、０．６７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．２１（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７１】
説明１４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（ラセミ混合物）（Ｄ１４）
【０２７２】
【化３５】
0005813223.tif 000036
【０２７３】
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ１３）（１．６５ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２５ｍｌ、９．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加して、その反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。その溶液を、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×３５ｍｌ）で、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×３５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を真空中でエバポレートして、得られた残渣を、ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（５０ｇ）上にロードして、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９０／１０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物（Ｄ１４）（２．１０ｇ）を得た。
【０２７４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８８．２［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ２８Ｈ３９ＮＯ３Ｓｉは、４６５．７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，３．９，５．９Ｈｚ，４Ｈ）、７．５４−７．３６（ｍ，６Ｈ）、４．０９−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，６．８，１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ，９Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．６３−０．４７（ｍ，１Ｈ）、−０．０２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７５】
説明１５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（ラセミ混合物）（Ｄ１５）
【０２７６】
【化３６】
0005813223.tif 000037
【０２７７】
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１４）（２．１０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦの中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（９．０１ｍｌ）を添加して、その反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートして、得られた残渣を、ＳＰＥ−Ｓｉ（５ｇ）カートリッジ上で精製して、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０〜４０／６０）の混合物を溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ１５）（０．９３ｇ）を得た。
【０２７８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１７２．１［ＭＨ−５６＋］Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３は、２７７．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．３４（ｍ，９Ｈ）、０．８９（ｓ，２Ｈ）、０．５９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、−０．０８（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７９】
説明１６：ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（ラセミ混合物）（Ｄ１６）
【０２８０】
【化３７】
0005813223.tif 000038
【０２８１】
ＤＣＭ（８ｍｌ）の中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１５）（８２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１１２．７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＡＩＢ（１．２７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで４時間撹拌した。その反応混合物を、ＤＣＭ（３５ｍｌ）で希釈して、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（３５ｍｌ）で洗浄し、ＤＣＭ（２×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３５ｍｌ）およびブライン（３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧下でエバポレートした。残りの残渣を、ＳＰＥ−Ｓｉ（２５ｇ）カートリッジ上にロードして、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡＣ（９５／０５〜８０／２０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ１６）（０．６２ｇ）を得た。
【０２８２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１７０．１［ＭＨ−５６＋］Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ３は、２２５．１４を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４６（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．２９（ｍ，９Ｈ）、１．１４−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｄｔ，Ｊ＝４．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．２４−０．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０２８３】
説明１７：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボン酸（ラセミ混合物）（Ｄ１７）
【０２８４】
【化３８】
0005813223.tif 000039
【０２８５】
アセトン／水（３０／２０ｍｌ）の中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ１６）（６１５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ（４２６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（１．３ｍｌ、１２．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２（８６４ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を、真空中でエバポレートして、残りの残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の中にとった。相を分離して、その水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ１７）（０．５ｇ）を得た。
【０２８６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２６４．１［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４は、２４１．１３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２５−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ，９Ｈ）、１．１２−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．６７−０．５３（ｍ，１Ｈ）、０．１９−０．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】
説明１８：（Ｒ）−エチル６−オキソピペリジン−２−カルボキシレート（Ｄ１８）
【０２８８】
【化３９】
0005813223.tif 000040
【０２８９】
２首のフラスコに、ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）を充填し、−５℃まで冷却した。塩化チオニル（２．８ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）を、温度が０℃を超えないように滴下した。Ｄ−６−オキソピペコリン酸（５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手可能＃０４０１２４）を、少しずつ添加して、得られた混合物をＲＴにもどし、１８時間撹拌した。ＥｔＯＨをその容積の１５％までエバポレートし減少させて、トルエン（６０ｍｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（１０．６ｍｌ、７６．８ｍｍｏｌ）を、その温度が１０℃を超えないような方法で添加した。そのスラリーを、３０分間撹拌させておいて、そのあとに白い塩をろ過した。その濾液を真空中でエバポレートして、得られた残渣をＥｔ２Ｏ（８０ｍｌ）中に再溶解した。形成された白色固体をろ過して除き、その濾液を真空中でエバポレートして、表題の化合物（Ｄ１８）（６．４ｇ）を得た。
【０２９０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１７２．１［ＭＨ＋］Ｃ８Ｈ１３ＮＯ３は、１７１．０９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．３４−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．７０（ｍ，３Ｈ）。
【０２９１】
説明１９：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ１９）
【０２９２】
【化４０】
0005813223.tif 000041
【０２９３】
（Ｒ）−エチル６−オキソピペリジン−２−カルボキシレート（Ｄ１８）（５．９７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍｌ）中に溶解し、そのあとにＤＭＡＰ（２１３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、トルエン（２０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（７．６１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して、その得られた混合物をＲＴで７時間撹拌させておいた。Ｂｏｃ２Ｏ（１．５２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物さらに１８時間撹拌した。次いで、その反応混合物に、半飽和したＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を与えて、１０分の撹拌後、２つの相を分離した。分離した有機相を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中でエバポレートして、表題の化合物（Ｄ１９）（９．０６ｇ）を得た。
【０２９４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９４．１［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ５は、２７１．１４を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：４．７７−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．４４（ｍ，９Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９５】
説明２０：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル３，４−ジヒドロピリジン−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシレート（Ｄ２０）
【０２９６】
【化４１】
0005813223.tif 000042
【０２９７】
トルエン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ１９）（０．５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、−５０℃で冷却した。ＴＨＦ中のＬｉＥｔ３ＢＨの１Ｍ溶液（１．９３ｍｌ、１．９３ｍｍｏｌ）を、その反応温度が−４５℃を超えないような方法で滴下した。添加の完了後、その混合物を−４５℃で３０分間間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（１．３８ｍｌ、７．９２ｍｍｏｌ）を、この反応物に添加して、その温度を−４５℃より下に維持しており、続いてＤＭＡＰを添加した（３．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）。次いで、その反応混合物にＴＦＡＡ（０．３ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ）を与えて、その温度は−４５℃より下に維持した。添加の完了後、その反応混合物を１時間内に２０〜２５℃まで温め、さらに４時間この温度で維持した。反応混合物を、水の緩徐な添加によってクエンチした。相を分離して、有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して透明な油状物を得て、これをそのまま用いて、再度同じ手順に供して、表題の化合物（Ｄ２０）（２６０ｍｇ）を得た。
【０２９８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２７８．１［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４は、２５５．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：６．９８−６．７１（ｍ，１Ｈ）、４．９９−４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．１２（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．４４（ｍ，９Ｈ）、１．３８−１．１７（ｍ，３Ｈ）。
【０２９９】
説明２１：（３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ２１）
【０３００】
【化４２】
0005813223.tif 000043
【０３０１】
−３０℃に冷却した、トルエン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル３，４−ジヒドロピリジン−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシレート（Ｄ２０）（２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン中のジエチル亜鉛の１Ｍ溶液（２．０４ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてトルエン（１ｍｌ）中のジヨードメタン（０．３３ｍｌ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。（反応物添加の間、その反応温度を、−２５℃〜−３０℃の間で維持した）。その反応混合物を、−２０℃で２４時間撹拌した。ジエチル亜鉛のヘプタン中１Ｍ溶液（２．０４ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．３３ｍｌ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加して、その反応物を−２０℃でさらに２４時間撹拌させておいた。その反応を、半飽和したＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）でクエンチして、３０分間撹拌させておいた。その白色沈殿物を濾過して除いた。その有機相を、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中でエバポレートして表題の化合物（Ｄ２１）（６００ｍｇ）を得て、そのまま精製なしに用いた。
【０３０２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９２．１［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４は、２６９．１６を要する。
【０３０３】
説明２２：（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ２２）
【０３０４】
【化４３】
0005813223.tif 000044
【０３０５】
（３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（Ｄ２１）（６００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間で分配し、その後にＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（３７０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで１８時間撹拌した。水（１０ｍｌ）およびＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（７４０ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物をＲＴで６６時間置いておいた。ジオキサンをエバポレートして除き、残りの水相をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。水溶液を、酢酸を用いてｐＨ４まで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。収集した有機物をＮａＣｌ（飽和）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中でエバポレートして、表題の化合物（Ｄ２２）（２１０ｍｇ）を得た。
【０３０６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２６４．１［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４は、２４１．１３を要する。
【０３０７】
説明２３：（Ｒ）−エチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ２３）
【０３０８】
【化４４】
0005813223.tif 000045
【０３０９】
−５℃に冷却したＥｔＯＨ（１００ｍｌ）の中の（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１０ｇ、６９．８４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能＃４２２６１４）の溶液に、塩化チオニル（１０ｍｌ、１３９．６８ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートして、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）で採取し、水／ＴＥＡ（４０／１２ｍｌ）を用い、次いで水（４０ｍｌ）を用いて洗浄した。収集した有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、残渣を得て、これをＳＮＡＰ−Ｓｉカートリッジ（５０ｇ）上にロードして、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの混合物（９０／１０〜５０／５０）を用いて溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物の第一のバッチ（Ｄ２３）を得た（６．４ｇ）。その水相を、ＮａＣｌで飽和して、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で抽出した。その有機物を、水（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中でエバポレートして表題の化合物の第二のバッチ（Ｄ２３）を得た（３．７ｇ）。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：６．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２９−４．１７（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０３１１】
説明２４：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ２４）
【０３１２】
【化４５】
0005813223.tif 000046
【０３１３】
トルエン（５０ｍｌ）の中の（Ｒ）−エチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ２３）（１０ｇ、６３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３９０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、その１０分後にトルエン（５０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（１３．９ｇ、６３．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、半−飽和したＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した。相を分離して、有機物を水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中でエバポレートして、残渣を得て、これをヘプタン中で粉砕した。濾過および減圧下での乾燥の後、１３．７ｇの表題の化合物（Ｄ２４）を単離した。
【０３１４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８０［ＭＨ＋  Ｎａ＋］Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ５は、２５７．１３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：４．６８−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１５】
説明２５：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ２５）
【０３１６】
【化４６】
0005813223.tif 000047
【０３１７】
−５０℃に冷却されたトルエン（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ２４）の溶液（１４．３ｇ、５５．５８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のＬｉＥｔ３ＢＨの１Ｍ溶液（５８．４ｍｌ、５８．３６ｍｍｏｌ）を滴下して、その反応温度は−４５℃より下に維持していた。添加の完了後、その混合物を、−４５℃で３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（４２ｍｌ、２３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（８．９ｍｌ、６３．９２ｍｍｏｌ）を連続して添加して、その反応温度は−４５℃より下に維持していた。添加の完了後、その反応混合物を１時間内に２０〜２５℃まで温めて、さらに２時間この温度で維持した。その反応混合物に、温度が５℃を超えないように緩徐に水（８ｍｌ）を添加して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。次いで、水相および有機相を分離して、その有機物を、再度、水（８ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、残渣を得て、これを  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカートリッジ（５０ｇ）によって精製して、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０〜５０／５０）で溶出する。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、表題の化合物（Ｄ２５）（１０．４ｇ）を得た。
【０３１８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２６４［ＭＨ＋  Ｎａ＋］Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４は、２４１．１３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：６．７３−６．４４（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．１９−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．３７（ｍ，９Ｈ）、１．３７−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０３１９】
説明２６：（３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ２６）
【０３２０】
【化４７】
0005813223.tif 000048
【０３２１】
炎をあてた三つ首のフラスコに、ヘキサン中１．０Ｍジエチル亜鉛溶液（６２ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）を充填した。その得られた溶液を−１０℃まで冷却して、ジヨードメタン（５ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、０℃で１０分間撹拌した。その反応混合物を、−１０℃まで冷却して、トルエン（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ２５）（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、０℃で維持した。６時間後、その混合物を、半飽和したＮａＨＣＯ３（８０ｍｌ）を用いてクエンチした；白色沈殿物を形成し、これを濾過して除き、ＡｃＯＥｔ（５００ｍｌ）で洗浄した。水相および有機相を分離して、有機相を、水（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、４．５ｇの黄色の油状物を得た。トルエン（３０ｍｌ）中に溶解したこの材料を、４５分の期間にわたって、ヘキサン中のエチル亜鉛の１Ｍ溶液（６２ｍｌ）、およびトルエン（１００ｍｌ）中のジヨードメタン（５ｍｌ）（上記のとおり調製した）（Ｔ＝−１０℃）に添加して、得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。４時間後、その混合物を、半飽和したＮａＨＣＯ３（８０ｍｌ）でクエンチして；白色沈殿物を形成し、これを濾過して除き、ＡｃＯＥｔ（５００ｍｌ）で洗浄した。水相および有機相を分離して、その有機相を、水（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、エバポレートして、３．８５ｇの黄色の油状物を得て、これをＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（５０ｇ）上にロードして、ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ（９５／５）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ２６）（１．１９ｇ）をジアステレオ異性体混合物として得、ここではｓｙｎ−ａｎｔｉの比は８／２であった。
【０３２２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２７８［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４は、２５５．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：４．６６−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．２６−３．９３（ｍ，５Ｈ）、３．６２−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４０（ｍ，１８Ｈ）、１．３２−１．２１（ｍ，６Ｈ）、０．９６−０．６４（ｍ，３Ｈ）、０．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２３】
説明２７：（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ２７）
【０３２４】
【化４８】
0005813223.tif 000049
【０３２５】
ジオキサン（１５ｍｌ）中の（３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（Ｄ２６）（ジアステレオ異性体混合物）（３．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（２．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）。その混合物をＲＴで１８時間撹拌した。ジオキサンをエバポレートして除き、水を、Ｅｔ２Ｏ（２×４０ｍｌ）を用いて洗浄し、次いでｐＨをクエン酸の添加によって約４まで調節し、得られた水相を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中でエバポレートして、表題の化合物（Ｄ２７）（２．７５ｇ）を、ジアステレオ異性体混合物として得て、ここで、ｓｙｎ−ａｎｔｉの比は、１０／２であった。
【０３２６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ−］Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ４は、２２７．１２を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．６９−１２．４１（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．３０（ｍ，１８Ｈ）、０．７６−０．６０（ｍ，３Ｈ）、０．４６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２７】
説明２８：（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン（Ｄ２８）
【０３２８】
【化４９】
0005813223.tif 000050
【０３２９】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のＲ−（５）−ヒドロキシメチル−２ピロリジノン（４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能＃３６６３５８）の氷冷した溶液に、イミダゾール（２．６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳｉＣｌ（９．４ｍｌ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。溶媒エバポレーション後、水を添加して、その混合物を、ＭＴＢＥ（２×５０ｍｌ）で抽出した。収集した有機物を、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。その残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカラム（５０ｇ）によって精製して、このときＥｔ２Ｏ／アセトン（１００／０〜８０／２０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ２８）（９．７５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７２−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．５３−７．３７（ｍ，６Ｈ）、５．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２−２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０１（ｍ，９Ｈ）。
【０３３０】
説明２９：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（Ｄ２９）
【０３３１】
【化５０】
0005813223.tif 000051
【０３３２】
ＤＣＭ（４０ｍｌ）の中の（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン（Ｄ２８）（８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、ピリジン（２．５ｍｌ）およびＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（４．９８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液をＲＴに置いて温めた。３時間撹拌後、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を１８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３０ｍｌ）を添加し、次いでその混合物を２ＮのＨＣｌの添加によってｐＨ約４まで酸性化した。その有機相を分離して、水相をＭＴＢＥで抽出した。その有機相を収集して、Ｈ３ＰＯ４、水およびブラインを用いて連続して洗浄し、次いで乾燥して、エバポレートした。合わせた有機物を溶媒エバポレーションした後に、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカラム（２５ｇ）によって精製し、これはＥｔ２Ｏで溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ２９）（８ｇ）を得た。
【０３３３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５４．４［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ３５ＮＯ４Ｓｉは、４５３．６５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１２．９Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１−７．３６（ｍ，６Ｈ）、４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０３３４】
説明３０：（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−オキソ−３−（（トリメチルスタンニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ３０）
【０３３５】
【化５１】
0005813223.tif 000052
【０３３６】
−７０℃に冷却したＴＨＦ（８０ｍｌ）の中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（Ｄ２９）（６ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦの中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１７．２ｍｌ）を、１５分間の期間にまたがって滴下した。その反応は、−７８℃で１時間維持して、その後に５分間かけて（ヨードメチル）トリメチルスタンナン（６．０４ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を−３５に置いて温め、この温度で２時間撹拌させた。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１５ｍｌ）を添加して、その混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈した。その有機層を分離して、その水相を０．５ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約４まで酸性化して、後でＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）を用いて再抽出した。その有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中でエバポレートした。その残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉ（５０ｇ）によって精製して、ここではｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９０／１０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ３０）をジアステレオ異性体混合物（３．２ｇ）として得た。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．６９−７．５９（ｍ，８Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，１２Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｓ，１Ｈ）、１．２３−１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８６（ｍ，１Ｈ）、０．２４−０．０４（ｍ，１８Ｈ）。
【０３３８】
説明３１：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ３１）
【０３３９】
【化５２】
0005813223.tif 000053
【０３４０】
−７８℃で冷却したＴＨＦ（２００ｍｌ）の中の（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−オキソ−３−（（トリメチルスタンニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｄ３０）（３．１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦの中のＬｉＥｔ３ＢＨの１Ｍ溶液（１７．２ｍｌ）を滴下した。その反応を、−７８℃に２時間おいておき、次いで水（５０ｍｌ）および反応を、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出した。その有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中でエバポレートして、残渣を得て、これを、ＤＣＭ（１２０ｍｌ）に溶解して、０℃で冷却した。ＴＦＡ（１．３１ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加して、その反応を、この温度で１０分撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液（１００ｍｌ）を、添加して、その混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。その有機相を収集して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中でエバポレートして、残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰ−Ｓｉカラム（５０ｇ）によって精製して、ここではｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９５／５）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物（Ｄ３１）（２．１ｇ）を得た。
【０３４１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７４．４［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ３Ｓｉは、４５１．２５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ：７．７８−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ，６Ｈ）、３．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、０．９７−０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３４２】
説明３２：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ３２）
【０３４３】
【化５３】
0005813223.tif 000054
【０３４４】
ＴＨＦ（１３０ｍｌ）の中の（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｄ３１）（２．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦの中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（９．２ｍｌ）を添加して、その溶液をＲＴで１８時間撹拌した。溶媒をエバポレートして、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカラム（５０ｇ）によって精製し、ここではＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（１００／０〜８０／２０）で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物（Ｄ３２）（４９０ｍｇ）を得た。
【０３４５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２３６．３［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３は、２１３．１４を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：３．７８−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３−２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ，１０Ｈ），０．７８−０．６９（ｍ，１Ｈ）、０．４２（ｄｔ，Ｊ＝２．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４６】
説明３３：（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ３３）
【０３４７】
【化５４】
0005813223.tif 000055
【０３４８】
混合物ＭｅＣＮ／ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ（６／６／９ｍｌ）の中の（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｄ３２）（４４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．７６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を５分間激しく撹拌した後に三塩化ルテニウム（１２．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた溶液をＲＴで１８時間撹拌し、次いでイソプロパノール（６ｍｌ）の添加によってクエンチした。その得られた黒い混合物を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。その濾液をエバポレートして、その残渣を水に溶解し、そのｐＨを、Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨ約９〜１０に調節し、その水相をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍｌ）で洗浄した。次いで水相をｐＨ約４〜５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で再抽出した。収集した有機物を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ３３）（２１６ｍｇ）を得た。
【０３４９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２５０．２［ＭＨ＋］Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ４は、２２７．１２を要する。
【０３５０】
説明３４：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（Ｄ３４）
【０３５１】
【化５５】
0005813223.tif 000056
【０３５２】
トルエン（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能＃３６６３５８）およびｐ−ＴＳＡ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物に、２，２−ジメトキシプロパン（６．４ｍｌ、５２．１ｍｍｏｌ）を、一部添加し、その反応混合物を２時間還流した。その反応フラスコにＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を装備し、次いで２，２−ジメトキシプロパン（６．４ｍｌ、５２．１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を一晩還流した。溶媒を真空中でエバポレートして、表題の化合物（Ｄ３４）を得た（２．４ｇ）。
【０３５３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１５６．１［ＭＨ＋］Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２は、１５５．０９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５４】
説明３５：（Ｒ）−３，３，６，６−テトラメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（Ｄ３５）
【０３５５】
【化５６】
0005813223.tif 000057
【０３５６】
−７８℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（Ｄ３４）（１．３ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ／ヘプタンの中のＬＤＡの２Ｍ溶液（６．２８ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。その赤い溶液を、この温度で４０分間撹拌し、その後にヨードメタン（０．７８ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴまで（４０分）温め、次いで−７８℃まで冷却した後にＴＨＦ／ヘプタンの中のＬＤＡの２Ｍ溶液（６．２８ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後ヨードメタン（０．７８ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでその混合物を緩徐にＲＴまで温めて、一晩攪拌した。その得られた溶液を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１０ｍｌ）で処理して、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相を収集して、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中でエバポレートして表題の化合物（Ｄ３５）を得た（１．２ｇ）。
【０３５７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８４．１［ＭＨ＋］Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２は、１８３．１３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：４．２４−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３５８】
説明３６：（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン（Ｄ３６）
【０３５９】
【化５７】
0005813223.tif 000058
【０３６０】
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）の中の（Ｒ）−３，３，６，６−テトラメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（Ｄ３５）（７１４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物に、ｐ−ＴＳＡ（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。溶媒をエバポレートして除き、その残渣をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）にロードした。そのカートリッジを、ＭｅＯＨ（３カラム容積）で洗浄した。そのメタノールの相を収集して、エバポレートし、表題の化合物（Ｄ３６）（６９０ｍｇ）を得た。
【０３６１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１４４．１［ＭＨ＋］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２は、１４３．０９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０３６２】
説明３７：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｄ３７）
【０３６３】
【化５８】
0005813223.tif 000059
【０３６４】
Ｎ２下でＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（２１９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁物中に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）の中の（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン（Ｄ３６）（６９０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応を３０分にわたってＲＴに置いて温め、次いで５時間還流した。ＬｉＡｌＨ４（２１９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、その反応物を１８時間撹拌し、次いでさらにＬｉＡｌＨ４（２１９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の添加を行い、その反応物をさらに５時間還流した。その反応混合物を０℃まで冷却し、その後に連続して水（０．８７ｍｌ）、１５％ｍｐＮａＯＨ（０．８７ｍｌ）および水（２．５８ｍｌ）を添加した。その得られたスラリー溶液を濾過して除き；その濾液を水（１０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨを約１２まで塩基性にして、その後にＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．３７ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その得られた混合物を２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。その有機相を、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中でエバポレートして、表題の化合物（Ｄ３７）（４３５ｍｇ）を得た。
【０３６５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２５２．２［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ３は、２２９．１７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：５．２５−５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１３−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０８−２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３８−１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０３６６】
説明３８：（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｄ３８）
【０３６７】
【化５９】
0005813223.tif 000060
【０３６８】
ＣＨ３ＣＮ／ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ（６／６／９ｍｌ）の中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｄ３７）（３８５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（１．４３ｇ  ６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた混合物を５分間活発に撹拌し、その後にＲｕＣｌ３（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた茶色の溶液をＲＴで１８時間撹拌し、次いでその反応物をイソプロパノール（０．６ｍｌ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈した。その混合物を、セライトパッドを通して濾過して、その濾液を、Ｅｔ２Ｏ（４×２０ｍｌ）を用い、次いでＤＣＭ（２×５ｍｌ）を用いて洗浄した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ３８）（２９３ｍｇ）を得た。
【０３６９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８０．２［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ５は、２５７．１３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：４．６３−４．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７０】
説明３９：（Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ３９）
【０３７１】
【化６０】
0005813223.tif 000061
【０３７２】
アセトン（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｄ３８）（３２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３５ｍｌ、２．４９ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（０．２３ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。ＴＥＡ（０．３５ｍｌ、２．４９ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（０．２３ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加して、その反応物を２４時間撹拌した後に、さらにＴＥＡ（０．３５ｍｌ、２．４９ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（０．２３ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。その最終的な混合物を次いで１８時間還流した。溶媒をエバポレートして除き、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中でエバポレートして、残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカラム（２５ｇ）によって精製して、ここではＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９０／１０）の混合物で溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物（Ｄ３９）（２６０ｍｇ）を得た。
【０３７３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４８．２［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ５は、３４７．１７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．３８（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３−４．５５（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７４】
説明４０：（Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ４０）
【０３７５】
【化６１】
0005813223.tif 000062
【０３７６】
−７８℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍｌ）の中の（Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ３９）（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦの中のＬｉＥｔ３ＢＨの１Ｍ溶液（０．６ｍｌ）を添加して、その混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その反応物を０℃に温めて、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４ｍｌ）および１滴のＨ２Ｏ２の緩徐な添加によってクエンチした。撹拌を２０分間続け、次いでＴＨＦを減圧下で除去して、残りの残渣を水の中に採取して（５ｍｌ）、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相を収集して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中でエバポレートした。その得られた残渣を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ２下で、−７８℃で冷却した。Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０９ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢＦ３．ＯＥｔ２（０．１ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を３０分撹拌した後に、さらにＥｔ３ＳｉＨ（０．０９ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびＢＦ３．ＯＥｔ２（０．１ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。その最終的な反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３および水の緩徐な添加によってクエンチした。その反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出し、その有機層をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして表題の化合物（Ｄ４０）（１６８ｍｇ）を得た。
【０３７７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５６．３［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ４は、３３３．１９を要する。
【０３７８】
説明４１：（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸（Ｄ４１）
【０３７９】
【化６２】
0005813223.tif 000063
【０３８０】
ジオキサン／水（４／４ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ４０）（１９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで１８時間撹拌させておいた。有機溶媒をエバポレートして除き、その反応混合物を水（８ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、酢酸を用いてｐＨ約４〜５まで酸性化して、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍｌ）を用いて抽出した。その有機相を収集して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中でエバポレートして表題の化合物（Ｄ４１）（８４ｍｇ）を得た。
【０３８１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１４４．１［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ４は、２４３．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：４．５１−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３２−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．３９（ｍ，９Ｈ）、１．１９−１．０３（ｍ，６Ｈ）。
【０３８２】
説明４２：メチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートハイドロクロライド（ラセミ混合物）（Ｄ４２）
【０３８３】
【化６３】
0005813223.tif 000064
【０３８４】
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（相対立体化学ｓｙｎを有するラセミ混合物）の氷冷した溶液（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲから入手可能＃ＡＢ１５６９２０）に、塩化チオニル（０．５７ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。減圧下での溶媒エバポレーションで、表題の化合物（Ｄ４２）７００ｍｇ）を、相対立体化学ｓｙｎを有するラセミ混合物として得た。
【０３８５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１４２．１［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］Ｃ７Ｈ１１ＮＯ２は、１４１．０８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：４．６７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８６】
説明４３：（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，５−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（Ｄ４３）
【０３８７】
【化６４】
0005813223.tif 000065
【０３８８】
−７８℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）の中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能＃３３７５９５）の溶液に、ＴＨＦ／ヘプタンの中の２ＭのＬＤＡの（０．９７ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をこの温度で４０分間撹拌し、その後にヨードメタン（０．１４６ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応をＲＴまで温めて、１８時間撹拌した。その反応混合物を−７８℃で再度冷却し、次いでＴＨＦ／ヘプタン中の２ＭのＬＤＡの（０．３ｍｌ）およびヨードメタン（０．０４ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を順番に添加した。その混合物を、ＲＴに達するようにさせて、さらに５時間撹拌した。その得られた溶液を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５ｍｌ）で処理して、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機相を収集して、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中でエバポレートして、残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカラム（２５ｇ）によって精製し、ここではｃＨｅｘ／Ｅｔ２Ｏ（６０／４０）で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ４３）（４３０ｍｇ）を得た。
【０３８９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２７１．２［ＭＨ＋］Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３は、２７０．１９を要する。
【０３９０】
説明４４：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−クロロブチル）−３，５−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（Ｄ４４）
【０３９１】
【化６５】
0005813223.tif 000066
【０３９２】
−７８℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）の中の（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，５−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（Ｄ４３）（４３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ／ヘプタンの中の２ＭのＬＤＡ（１．２ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をこの温度で４０分間撹拌し、その後に１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（０．２７ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応をＲＴに置いて温め、３時間撹拌しておかせた。その得られた溶液を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５ｍｌ）で処理して、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相を収集して、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中でエバポレートして残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカラム（２５ｇ）で精製して、ここではｃＨｅｘ／Ｅｔ２Ｏ（６０／４０）によって溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ４４）（４６５ｍｇ）を得た。
【０３９３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３６１．３［ＭＨ＋］Ｃ１８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３は、３６０．２２を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：３．５６−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，１１Ｈ）、１．２８−０．８０（ｍ，１２Ｈ）。
【０３９４】
説明４５：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−クロロブチル）−３，５−ジメチルイミダゾリジン−４−オン（Ｄ４５）
【０３９５】
【化６６】
0005813223.tif 000067
【０３９６】
氷冷した、乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）の中の（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−クロロブチル）−３，５−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（Ｄ４４）（４６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加して、その溶液をＲＴで１２時間撹拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いて、ｐＨ約７になるまで激しく撹拌して処理した。その得られた混合物を水に注入し、その水相をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中でエバポレートして表題の化合物（Ｄ４５）（３１０ｍｇ）を得た。
【０３９７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２６１．２［ＭＨ＋］Ｃ１３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏは、２６０．２２を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０３９８】
説明４６：（３Ｒ，８ａＲ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，８ａ−ジメチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１（５Ｈ）−オン（Ｄ４６）
【０３９９】
【化６７】
0005813223.tif 000068
【０４００】
乾燥ＭｅＣＮ（４ｍｌ）の中の（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−クロロブチル）−３，５−ジメチルイミダゾリジン−４−オン（Ｄ４５）（３１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｎａ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１７８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。その溶液を、８０℃で１２時間加熱した。その反応物をＲＴで冷却させて、水（１０ｍｌ）に注いで、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相を収集して、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中でエバポレートして、表題の化合物（Ｄ４６）（２２０ｍｇ）を得た。
【０４０１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２２５．２［ＭＨ＋］Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏは、２２４．１９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：４．１０−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．９７−２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．３２（ｍ，１１Ｈ）、１．１０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）。
【０４０２】
説明４７：（Ｒ）−２−メチルピペリジン−２−カルボン酸ハイドロクロライド（Ｄ４７）
【０４０３】
【化６８】
0005813223.tif 000069
【０４０４】
（３Ｒ，８ａＲ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，８ａ−ジメチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１（５Ｈ）−オン（Ｄ４６）（２２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、厚肉ガラス管の中のＨＣｌ  ６Ｍ（２ｍｌ）に溶解して、これを密閉して、１０８℃で７０時間加熱した。その反応物を冷却して、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。その水溶液をエバポレートして、表題の化合物（Ｄ４７）（１８０ｍｇ）を得た。
【０４０５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１４４．１［ＭＨ＋］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２は、１４３．０９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：３．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０４０６】
説明４８：（７ａＲ）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１（３Ｈ）−オン（Ｄ４８）
【０４０７】
【化６９】
0005813223.tif 000070
【０４０８】
ＭｅＣＮ（８ｍｌ）の中のＤ−プロリン（０．４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロアセトアルデヒド（０．６８ｍｌ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた混合物をＲＴで８時間撹拌した。溶媒をエバポレートして、その残渣をジエチルエーテルとともに粉砕した。溶媒の濾過および乾燥後、０．２３ｇの表題の化合物（Ｄ４８）を単離した。
【０４０９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４４．０［ＭＨ＋］Ｃ７Ｈ８Ｃｌ３ＮＯ２は、２４２．９６を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：４．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２−３．３６（ｍ，Ｊ＝７．０，７．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝５．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４１０】
説明４９：（７ａＲ）−７ａ−メチル−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１（３Ｈ）−オン（Ｄ４９）
【０４１１】
【化７０】
0005813223.tif 000071
【０４１２】
−７８℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍｌ）の中の（７ａＲ）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１（３Ｈ）−オン（Ｄ４８）（０．２ｇ、０．８２  ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ／ヘプタンの中のＬＤＡの２Ｍ溶液（０．５８ｍｌ、１．１７ｍｏｌ）を添加し、その混合物を３０分間撹拌した。ジヨードメタン（０．１８５ｍｌ、２．９７ｍｏｌ）を添加し、その温度を２時間の期間にわたって−４０℃まで温めさせ、次いでこの温度でさらに１時間おいておいた。その得られた混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。その水相をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）を用いて抽出した；その有機相を収集して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中でエバポレートした。その残渣を、ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２５ｇ）によって精製し、ここではＤＣＭで溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ４９）を、出発材料との混合物（４：１）中で得た（１１０ｍｇ）。
【０４１３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２５８．０［ＭＨ＋］Ｃ８Ｈ１０Ｃｌ３ＮＯ２は、２５６．９８を要する。
【０４１４】
説明５０：（Ｒ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートハイドロクロライド（Ｄ５０）
【０４１５】
【化７１】
0005813223.tif 000072
【０４１６】
乾燥ＭｅＯＨ（２ｍｌ）の中の（７ａＲ）−７ａ−メチル−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１（３Ｈ）−オン（Ｄ４９）（０．１１ｇ、０．４２ｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨの中のＨＣｌの１Ｍ溶液（０．３ｍｌ、０．８５ｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間、一定流の窒素のもとで還流した。溶媒をエバポレートして、表題の化合物（Ｄ５０）６０ｍｇを得た。
【０４１７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１４４．１［ＭＨ＋］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２は、１４３．０９を要する。
【０４１８】
アミド類の調製のための一般的手順
方法Ａ
選択された酸（１当量）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（１当量）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５当量）をＤＣＭ中に懸濁し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。選択されたアミン（１当量）の溶液およびＤＣＭの中のＴＥＡ（１当量）を添加して、その混合物をＲＴで１／４８時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートして、得られた残渣をＤＣＭ中に再溶解した。次いで、その混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和した水溶液に添加し、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、その溶媒を減圧下で除去した。その粗材料を、ＳＰＥ−ＳｉカートリッジまたはＳＮＡＰ−Ｓｉカラム上で精製して、ここではＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）またはＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）の混合物で溶出して、表題のアミド化合物を得た。
【０４１９】
方法Ｂ
ＤＭＦの中の選択された酸（１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２．５当量）を順番に添加した。その混合物を３０分間撹拌した後、選択されたアミン（１．２当量）を添加した。その混合物をＲＴで１８時間撹拌させた。その反応物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、その水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機相を収集して、Ｈ２Ｏを用いて数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートした。その粗材料を、ＳＰＥ−ＳｉカートリッジまたはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカラム上で精製して、ここではＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜８０：２０）の混合物で溶出して、表題のアミド化合物を得た。
【０４２０】
方法Ｃ
ＤＭＦの中の選択された酸（１当量）の溶液に、ＨＣＴＵ（１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（２．５当量）を順番に添加して、得られた混合物を３０分間撹拌した後に、選択されたアミン（１．１当量）を添加した。その混合物をＲＴで１〜１８時間撹拌させておいて、次いでその反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配して、その有機相を分離した。その水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。全ての収集された有機相をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＳＰＥ−ＳｉカートリッジまたはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカラム上で精製して、ここではＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９５：５）の混合物で溶出して表題のアミド化合物を得た。
【０４２１】
説明５１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ５１）
【０４２２】
【化７２】
0005813223.tif 000073
【０４２３】
この表題の化合物（Ｄ５１）（１．９５ｇ）を、アミド類の調製（方法Ａ）についての一般的な手順に従って、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１．１７ｇ，Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能＃４９５８７５）、および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（１．１ｇ，調製に関しては、国際公開ＷＯ  ２００５／１０５７３３を参照）から出発して調製した。反応時間：１８時間。
【０４２４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３９１．３［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５は、３９０．２２を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１；移動相  Ａ：９０％  ｎ−ヘキサン（＋０．１％  ＤＥＡ），Ｂ：１０％  ＩＰＡ；ＤＡＤ：２３７ｎｍ］：ピーク１  保持時間：１１．６分；ピーク２  保持時間：１６．１６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，４Ｈ）７．３６（ｔ，４Ｈ）６．１２−６．８２（ｍ，２Ｈ）５．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８１−４．２５（ｍ，８Ｈ）２．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６６（ｔ，１Ｈ）２．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．４２−１．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０４２５】
説明５２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ５２）
【０４２６】
【化７３】
0005813223.tif 000074
【０４２７】
この表題の化合物（Ｄ５２）（４０５ｍｇ）を、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能＃５１６３４１）、および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（２３５ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１８時間。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３９１．３［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５は、３９０．２２を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１；移動相  Ａ：９０％のｎ−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ）、Ｂ：１０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２３７ｎｍ］：ピークの保持時間：９．６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５−６．４０（ｍ，１Ｈ）、５．２３−５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．８１−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．４７（ｍ，１５Ｈ）、１．４６−１．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０４２８】
説明５３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ５３）
【０４２９】
【化７４】
0005813223.tif 000075
【０４３０】
この表題の化合物（Ｄ５３）（６５０ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能＃５１６３４１）、およびメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（４７０ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１８時間。
【０４３１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０３［ＭＨ＋］Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ５は、４０２．２２を要する。
キラルＨＰＬＣ［ＤＡＩＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ；移動相Ａ：８０％の−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ）、Ｂ：２０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４８ｎｍ］：ピークの保持時間：１３．０４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２−６．７４（ｍ，１Ｈ）、４．８１−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８８−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４３２】
説明５４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（ラセミ混合物）（Ｄ５４）
【０４３３】
【化７５】
0005813223.tif 000076
【０４３４】
この表題の化合物（Ｄ５４）（２９０ｍｇ）を、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｂ）に従って、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸（Ｄ１）（２００ｍｇ）およびメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（２１４ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１８時間。
【０４３５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２９［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５は、４２８．５２を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９０−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０８−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．４５−１．３１（ｍ，４Ｈ）、０．８８−０．７９（ｍ，１Ｈ）、０．６０−０．４４（ｍ，１Ｈ）、０．４３−０．２７（ｍ，２Ｈ）、０．２８−０．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０４３６】
説明５５：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（単一の未知の光学異性体）（Ｄ５５）
【０４３７】
【化７６】
0005813223.tif 000077
【０４３８】
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸（Ｄ３）（１６ｇ、６２．６ｍｏｌ）ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（９．５９ｇ、６２．６ｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１８．００ｇ、９４ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２２５ｍｌ）中に懸濁して、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ＤＣＭ（９６ｍｌ）中のメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（１４．３ｇ、６２．６ｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．７３ｍｌ、６２．６ｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物をＲＴで３時間撹拌した。その溶液を水（１×１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍｌ）クエン酸１Ｍ（１×１００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして黄色固体２９ｇを得て、これをＥｔ２Ｏ／ｃＨｅｘ（９／１）の混合物中で粉砕し、表題の化合物（Ｄ５５）（１９．７ｇ）を得た。
【０４３９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２９．３［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５は、４２８．５２を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，５Ｈ  溶媒下（ｕｂｄｅｒ）），６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９６−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０８−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．４３−１．３１（ｍ，４Ｈ）、０．９０−０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．６２−０．４６（ｍ，１Ｈ）、０．４３−０．２９（ｍ，２Ｈ）、０．２８−０．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０４４０】
説明５６：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ５６）
【０４４１】
【化７７】
0005813223.tif 000078
【０４４２】
この表題の化合物（Ｄ５６）（１３０ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸（Ｄ１）（８０ｍｇ）および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（６７．６ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１８時間。
【０４４３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１７［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ５は、４１６．２３を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｓ  ＬＵＸ−１；移動相  Ａ：９０％のｎ−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：１０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４８ｎｍ］：ピーク１保持時間：１３．０１分、ピーク２保持時間：１９．４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｔ，４Ｈ）７．３９（ｄｄ，４Ｈ）６．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．１６−５．２８（ｍ，２Ｈ）４．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１４（ｄ，１Ｈ）３．９３（ｄ，６Ｈ）３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８４−２．９５（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｄｔ，２Ｈ）１．７３−１．９６（ｍ，４Ｈ）１．４１−１．５７（ｍ，２４Ｈ）０．７２−０．９５（ｍ，３Ｈ）０．５８（ｄ，１Ｈ）０．２１−０．４５（ｍ，６Ｈ）０．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４４４】
説明５７：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−５−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ５７）
【０４４５】
【化７８】
0005813223.tif 000079
【０４４６】
この表題の化合物（Ｄ５７）（２５ｍｇ）を、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸（Ｄ６）（５７ｍｇ）および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（４６ｍｇ）から出発して調製した。ＥＤＣ．ＨＣｌ：１．１当量、反応時間：４８時間。
【０４４７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３１［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５は、４３０．２５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０９−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．３１（ｍ，２Ｈ）、５．３３−５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９１−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２８−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、１．９８−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．４２（ｍ，１２Ｈ）、１．３６−１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．００−０．７４（ｍ，１Ｈ）、０．６５−０．１２（ｍ，４Ｈ）。
【０４４８】
説明５８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−４，４−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ混合物）（Ｄ５８）
【０４４９】
【化７９】
0005813223.tif 000080
【０４５０】
この表題の化合物（Ｄ５８）（２５０ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−カルボン酸（３２０ｍｇ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２４９１−２５０１に記載）およびメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（３１２ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１８時間。
【０４５１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３１．４［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５は、４３０．２５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．８２−６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．４３−１．２９（ｍ，７Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０４５２】
説明５９：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−４，４−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ５９）
【０４５３】
【化８０】
0005813223.tif 000081
【０４５４】
この表題の化合物（Ｄ５９）（２３０ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジメチルピペリジン−２−カルボン酸（３２０ｍｇ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２４９１−２５０１に記載）および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（２９５ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１８時間。
【０４５５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１９．４［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ５は、４１８．２５を要する。
【０４５６】
説明６０：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６０）
【０４５７】
【化８１】
0005813223.tif 000082
【０４５８】
この表題の化合物（Ｄ６０）（３００ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピペリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ；Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能＃７０１１３０）および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（１９５ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１時間。
【０４５９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０５．５［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ６は、４０４．１９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．１７−５．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０２−４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８９−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｂｒ．ｓ．，１３Ｈ）。
【０４６０】
説明６１：（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６１）（ジアステレオ異性体混合物）
【０４６１】
【化８２】
0005813223.tif 000083
【０４６２】
窒素下でＭｅＯＨ（２５ｍｌ）の中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６０）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、ＮａＢＨ４（１４２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。その混合物を、水（１０ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相を収集して、ＮａＣｌ（飽和）（２０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中でエバポレートして、表題の化合物（Ｄ６１）（２６１ｍｇ）を得た。
【０４６３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０７．２［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ６は、４０６．２１を要する。
【０４６４】
説明６２：（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ６２）
【０４６５】
【化８３】
0005813223.tif 000084
【０４６６】
−２０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍｌ）の中の（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６１）（２６１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＡＳＴ（０．１７ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を、−２０℃で１時間、次いでＲＴで１８時間撹拌した。ＤＡＳＴ（０．１７ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物をさらに２４時間撹拌した。その反応を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチして、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中でエバポレートした。その残渣を、ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２０ｇ）上にロードして、ここではＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ６２）（８９ｍｇ）を得た。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．２７−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．９６−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．９７−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、１．７５−１．４６（ｍ，１２Ｈ）、１．４４−１．２１（ｍ，４Ｈ）。
【０４６８】
説明６３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６３）
【０４６９】
【化８４】
0005813223.tif 000085
【０４７０】
この表題の化合物（Ｄ６３）（２９５ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピペリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）およびメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（２０６ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１８時間。
【０４７１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１７．５［ＭＨ＋］Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ６は、４１６．１９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７−４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，４Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２−２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．４６−１．２４（ｍ，５Ｈ）。
【０４７２】
説明６４：（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ６４）
【０４７３】
【化８５】
0005813223.tif 000086
【０４７４】
この表題の化合物（Ｄ６４）（２６６ｍｇ）説明６１に記載の実験手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６３）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発して調製した。
【０４７５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１９．２［ＭＨ＋］Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ６は、４１８．２１を要する。
【０４７６】
説明６５：（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ６５）
【０４７７】
【化８６】
0005813223.tif 000087
【０４７８】
この表題の化合物（Ｄ６５）（３９ｍｇ）を、説明５９に記載の実験手順に従って、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプピル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６４）（２６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から出発して調製した。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ）、５．１８−５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．９６−４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０８−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．７７−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．５３−１．４４（ｍ，１３Ｈ）。
【０４８０】
説明６６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６６）
【０４８１】
【化８７】
0005813223.tif 000088
【０４８２】
−２０℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍｌ）の中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６０）（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＡＳＴ（０．４９ｍｌ、３．７１ｍｍｏｌ）で処理して、その反応混合物を−２０℃で１時間、およびＲＴで１８時間撹拌した。その反応物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチして、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中でエバポレートした。その残渣を、ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（１５ｇ）上にロードして、これはＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９５／５）の混合物を用いて溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ６６）（９８ｍｇ）を得た。
【０４８３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２７．４［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ５は、４２６．４５を要する。
【０４８４】
説明６７：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（単一の光学異性体）（Ｄ６７）
【０４８５】
【化８８】
0005813223.tif 000089
【０４８６】
この表題の化合物（Ｄ６７）（６８ｍｇ）は、説明６６に記載の実験手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６３）（２９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から出発して調製した。
【０４８７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３３９．４［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ５は、４３８．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０６−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，４Ｈ）、３．２６−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．３１（ｍ，１３Ｈ）。
【０４８８】
説明６８：ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ混合物）（Ｄ６８）
【０４８９】
【化８９】
0005813223.tif 000090
【０４９０】
この表題の化合物（Ｄ６８）（６８８ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピペリジン−２−カルボン酸（６００ｍｇ；ＷＯ２０１０１４８１９７に記載）およびメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（５６６．５ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：５時間。
【０４９１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３９．２［ＭＨ＋］Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ５は、４３８．４６を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ；移動相Ａ：７０％のｎ−ヘプタン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：３０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２４８ｎｍ］：ピーク１保持時間：１１．４６分；ピーク２保持時間：１３．４８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．４７−１．３２（ｍ，４Ｈ）。
【０４９２】
説明６９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（ラセミ混合物）（Ｄ６９）
【０４９３】
【化９０】
0005813223.tif 000091
【０４９４】
この表題の化合物（Ｄ６９）（２７０ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボン酸（Ｄ１７）（２００ｍｇ）およびメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（１５７ｍｇ）から出発して調製した。ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ：１．２当量；反応時間：３時間。
【０４９５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１５．２［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ５は、４１４．２２を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：６０％のｎ−ヘプタン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：４０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４８ｎｍ］：ピーク１保持時間：１３．３６分，ピーク２保持時間：１９．１８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６４−８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．８９−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７７−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．２０（ｍ，１Ｈ，水ピーク下），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．３４（ｍ，９Ｈ）、１．３０−１．０６（ｍ，５Ｈ）、０．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、０．１９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９６】
説明７０：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ７０）
【０４９７】
【化９１】
0005813223.tif 000092
【０４９８】
この表題の化合物（Ｄ７０）（２８ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（Ｄ２２）（１００ｍｇ）およびメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（１０３ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１時間。
【０４９９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１５．３［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ５は、４１４．２２を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４−７．１４（ｍ，２Ｈ）、４．６７−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．９９−２．７６（１Ｈ  残留溶媒下），２．２７−１．０８（ｍ，１８Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．５３−０．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０５００】
説明７１：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ７１）
【０５０１】
【化９２】
0005813223.tif 000093
【０５０２】
この表題の化合物（Ｄ７１）（４６ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（Ｄ２２）（１００ｍｇ）および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（１１５ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１時間。
【０５０３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０３．２［ＭＨ＋］Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ５は、４０２．２２を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．２８−５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．０６−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．２５−１．１１（ｍ，１７Ｈ）、１．０２−０．６４（ｍ，１Ｈ）、０．５６−０．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０５０４】
説明７２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｄ７２）
【０５０５】
【化９３】
0005813223.tif 000094
【０５０６】
この表題の化合物（Ｄ７２）（８１５ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能＃４３３８１８）、および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（５０１ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１８時間。
【０５０７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３７７［ＭＨ＋］Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ５は、３７６．２０を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：３０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２５４ｎｍ］：ピークの保持時間：７．９３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．０７（ｓ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，１２Ｈ）。
【０５０８】
説明７３ａおよび７３ｂ：
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（ｓｙｎ体のジアステレオ異性体）（Ｄ７３ａ）および
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（ａｎｔｉ体のジアステレオ異性体）（Ｄ７３ｂ）
【０５０９】
【化９４】
0005813223.tif 000095
【０５１０】
Ｎ２雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（ｓｙｎ−ａｎｔｉのジアステレオ異性体の１０／２混合物）（Ｄ２７）（３．０６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（２．０６ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．８７ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）、メチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（３．０６ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．７ｍｌ、３３．７ｍｍｏｌ）を順番に添加した。その混合物を２時間ＲＴで撹拌し、次いで溶媒を真空中でエバポレートし、その残渣をＡｃＯＥｔ（５００ｍｌ）中に採取し、水（５０ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、エバポレートして残渣を得て、これをＳＮＡＰ−Ｓｉカートリッジ（１００ｇ）上にロードして、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（１０／０〜９／１）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に２つのジアステレオ異性体（Ｄ７３ａ）（２．５５ｇ）および（Ｄ７３ｂ）（８８０ｍｇ）を得た。
【０５１１】
（Ｄ７３ａ）（ｓｙｎ体のジアステレオ異性体）
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０１．４［ＭＨ＋］Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ５は、４００．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５２−４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．６７  −２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．３３（ｍ，１０Ｈ），１．２７−１．１２（ｍ，４Ｈ）、  １．０９−０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．６６−０．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０５１２】
（Ｄ７３ｂ）（ａｎｔｉ体のジアステレオ異性体）
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０１．４［ＭＨ＋］Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ５は、４００．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６９−８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９３−３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．３６  −  ３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．３０（ｍ，９Ｈ）、１．２５−１．０７（ｍ，４Ｈ）、０．７３（ｔｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５１３】
説明７４ａおよび７４ｂ：
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ７４ａ）および
３−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（単一のジアステレオ異性体）（Ｄ７４ｂ）
【０５１４】
【化９５】
0005813223.tif 000096
【０５１５】
この表題の化合物（Ｄ７４ａ）（１５ｍｇ）および（Ｄ７４ｂ）（６５ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（Ｄ３３）（１０８ｍｇ）およびメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（１１３ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１８時間。
【０５１６】
（Ｄ７４ａ）（ジアステレオ異性体混合物）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）、５．２７−５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．１３（２Ｈ，残留溶媒下），３．９２（ｓ，６Ｈ）、３．３５−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，２４Ｈ）、０．９４−０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．５０−０．３４（ｍ，２Ｈ）
【０５１７】
（Ｄ７４ｂ）（単一のジアステレオ異性体）
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８９．３［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ５は、３８８．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２３−５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，１２Ｈ）、０．９０−０．７９（ｍ，１Ｈ）、０．４７−０．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０５１８】
説明７５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−４，４−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｄ７５）
【０５１９】
【化９６】
0005813223.tif 000097
【０５２０】
この表題の化合物（Ｄ７５）（９４ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸（Ｄ４１）（８４ｍｇ）およびメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（７９ｍｇ）から出発して調製した。ＨＣＴＵ：１．０５当量；反応時間：２時間。
【０５２１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１７．３［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ５は、４１６．２３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ，溶媒下），４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，４Ｈ）、１．１８−０．９５（ｍ，６Ｈ）。
【０５２２】
説明７６：メチル４−（（１Ｓ）−１−（１−ベンジルアゼチジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ７６）
【０５２３】
【化９７】
0005813223.tif 000098
【０５２４】
この表題の化合物（Ｄ７６）（９８ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、１−ベンジルアゼチジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、Ａｐｏｌｌｏから入手可能＃ＯＲ７０４０）および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（１１３ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１時間。
【０５２５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５３．３［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３は、３５２．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９−７．２１（ｍ，１４Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７−４．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，６Ｈ）、３．７８−３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２６】
置換ベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順
ＡＣＮ中の選択された環状アミノ−酸、環状アミノ−エステルまたは環状アミノ−アミド（１当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３（１．２−８当量）および選択されたベンジルブロミド（２当量）を連続して添加して、得られた混合物を６０〜６８℃で４〜２４時間加熱するか、またはＲＴで１８時間撹拌した。固体の濾過後、濾液を真空中でエバポレートした。その得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ中に採取し、有機相を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中でエバポレートした。その粗材料を、ＳＰＥ−ＳｉカートリッジまたはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカラム上で精製して、ここではｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃまたはｃＨｅｘ／ＤＣＭまたはＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの混合物で溶出して、表題の置換されたベンジルアミン化合物を得た。
【０５２７】
説明７７：メチル３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（ｓｙｎ体の相対立体化学）（Ｄ７７）
【０５２８】
【化９８】
0005813223.tif 000099
【０５２９】
この表題の化合物（Ｄ７７）（３４５ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートハイドロクロライド（Ｄ４２）（３００ｍｇ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：６当量；反応時間：１８時間；６８℃）。
【０５３０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３００．０［ＭＨ＋］Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２は、２９９．１１を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０−１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．１１−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．４１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３１】
説明７８：エチル２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート（Ｄ７８）
【０５３２】
【化９９】
0005813223.tif 000100
【０５３３】
この表題の化合物（Ｄ７８）（４３０ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、エチル２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ；調製に関しては、公開された国際特許出願である米国特許出願公開第２００５００９８０８号を参照のこと）から出発して調製した。（Ｃｓ２ＣＯ３：３当量；反応時間：１８時間；６８℃）。
【０５３４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４２［ＭＨ＋］Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３ＮＯ２は、３４１．１６を要する。
【０５３５】
説明７９：（Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（Ｄ７９）
【０５３６】
【化１００】
0005813223.tif 000101
【０５３７】
この表題の化合物（Ｄ７９）（７０ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、（Ｒ）−２−メチルピペリジン−２−カルボン酸（Ｄ４７）（６０ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．１２６ｍｌ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：８当量；反応時間は、４８時間；６８℃）。
【０５３８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６０．３［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６ＮＯ２は、４５９．１６を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７８−７．４０（ｍ，８Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．４５（ｍ，７Ｈ）。
【０５３９】
説明８０：（Ｒ）−メチル２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ８０）
【０５４０】
【化１０１】
0005813223.tif 000102
【０５４１】
この表題の化合物（Ｄ８０）（５０ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートハイドロクロライド（Ｄ５０）（６０ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．１２６ｍｌ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：４当量；反応時間は、１８時間；６８℃）。
【０５４２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３０２．２［ＭＨ＋］Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２は、３０１．１３を要する。
【０５４３】
説明８１：（２Ｒ，４Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル４−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ８１）
【０５４４】
【化１０２】
0005813223.tif 000103
【０５４５】
この表題の化合物（Ｄ８１）（１．０２ｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（４．０ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能＃Ｈ５８７７）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（９．３７ｍｌ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：２．５当量；反応時間：２４時間；６０℃）。
【０５４６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４８．２［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ１９Ｆ６ＮＯ３は、４４７．１３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７０−７．３４（ｍ，８Ｈ）、５．２８−５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５４７】
説明８２：（２Ｒ，４Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル４−フルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ８２）
【０５４８】
【化１０３】
0005813223.tif 000104
【０５４９】
−２０℃で冷却したＤＣＭ（２０ｍｌ）の中の（２Ｒ，４Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル４−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ８１）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＡＳＴ（０．１４８ｍｌ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を最初に−２０℃で１時間、次いでＲＴで１８時間撹拌した。その反応をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチして、その水相をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、エバポレートした。その残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカラム（２５ｇ）によって精製し、ここでは石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９０／１０〜８０／２０）で溶出した。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、表題の化合物（Ｄ８２）（１１０ｍｇ）を得た。
【０５５０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５０．２［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ１８Ｆ７ＮＯ２は、４４９．１２を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ；移動相  Ａ：８０％のｎ−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ）；Ｂ：２０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２６５ｎｍ］：ピークの保持時間：１０．８２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７７−７．３６（ｍ，８Ｈ）、５．３７−５．０４（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３８−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０５５１】
説明８３：（Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル４−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ８３）
【０５５２】
【化１０４】
0005813223.tif 000105
【０５５３】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）の中の（２Ｒ，４Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル４−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ８１）（４６９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、デス・マーチンペルヨージナン（０．５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理して、ＲＴで４時間撹拌した。その反応を、１０％の亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。その有機相を収集して、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして残渣を得て、これをＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（１０ｇ）によって精製し、ここではｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ８３）（２９０ｍｇ）を得た。
【０５５４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４６．２［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ１７Ｆ６ＮＯ３は、４４５．１１を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７５−７．３７（ｍ，８Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．０６−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９−２．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０５５５】
説明８４：（Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ８４）
【０５５６】
【化１０５】
0005813223.tif 000106
【０５５７】
−２０℃で冷却したＤＣＭ（１０ｍｌ）の中の（Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル４−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ８３）（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＡＳＴ（０．１３３ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を最初は−２０℃で１時間、次いでＲＴで１８時間撹拌した。その反応物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、水相をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、エバポレートした。その残渣を、ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（１０ｇ）によって、精製し、ここではｃＨｅｘ／ＤＣＭ（５０／５０）で溶出した。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、表題の化合物（Ｄ８４）（８７ｍｇ）を得た。
【０５５８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６８．２［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ１７Ｆ８ＮＯ２は、４６７．１１を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７８−７．３６（ｍ，８Ｈ）、５．３１−５．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０５５９】
ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的手順
ＤＣＭの中のＢｏｃ保護アミンの氷冷した溶液に、ＴＦＡ：ＤＣＭの３：１混合物を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した後、溶媒をエバポレーションした。そのその残渣を、ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ上にロードした。その収集されたアンモニア画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物を得た。
【０５６０】
説明８５：メチル４−（（１Ｓ）−１−（ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ８５）
【０５６１】
【化１０６】
0005813223.tif 000107
【０５６２】
この表題の化合物（Ｄ８５）（１．３７ｇ）を、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ５１）（１．９５ｇ）から出発して調製した。
【０５６３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９１．３［ＭＨ＋］Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３は、２９０．１６を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，２Ｈ）７．３８（ｄ，２Ｈ）７．１３−７．２７（ｍ，１Ｈ）５．０８−５．２４（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．２２−３．３８（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｄ，１Ｈ）２．７２（ｔ，１Ｈ）２．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．９８（ｄ，１Ｈ）１．８０（ｄ，１Ｈ）１．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．５０（ｄ，３Ｈ）１．３８−１．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０５６４】
説明８６：メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ８６）
【０５６５】
【化１０７】
0005813223.tif 000108
【０５６６】
この表題の化合物（Ｄ８６）（２８６ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ５２）（４０５ｍｇ）から出発して調製した。
【０５６７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９１．３［ＭＨ＋］Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３は、２９０．１６を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１；移動相  Ａ：９０％のｎ−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：１０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２３７ｎｍ］：ピークの保持時間：１５．９３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，２Ｈ）７．３９（ｄ，２Ｈ）７．１５（ｄ，１Ｈ）５．１７（ｔ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．１７−３．３３（ｍ，１Ｈ）３．０３（ｄ，１Ｈ）２．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．８９−２．０８（ｍ，１Ｈ）１．７２−１．８６（ｍ，１Ｈ）１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｄ，３Ｈ）１．３０−１．４６（ｍ，３Ｈ）。
【０５６８】
説明８７：（Ｒ）−メチル４−（１−（ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ８７）
【０５６９】
【化１０８】
0005813223.tif 000109
【０５７０】
この表題の化合物（Ｄ８７）（４９０ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ５３）（６５０ｍｇ）から出発して調製した。
【０５７１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３０３．２［ＭＨ＋］Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３は、３０２．１６を要する。
【０５７２】
説明８８：メチル４−（１−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ラセミ混合物）（Ｄ８８）
【０５７３】
【化１０９】
0005813223.tif 000110
【０５７４】
この表題の化合物（Ｄ８８）（２３０ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（ラセミ混合物）（Ｄ５４）（２９０ｍｇ）から出発して調製した。
【０５７５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９．３［ＭＨ＋］Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３は、３２８．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．２４（ｍ，５Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．５１−０．３２（ｍ，３Ｈ）、０．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７６】
説明８９：メチル４−（１−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート  ２，２，２−トリフルオロアセテート（単一の未知の光学異性体）（Ｄ８９）
【０５７７】
【化１１０】
0005813223.tif 000111
【０５７８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（Ｄ５５）（１９．７ｇ）を、ＴＦＡ（３５ｍｌ）添加の前にＤＣＭ（２２０ｍｌ）に溶解した。その反応物をＲＴで１８時間撹拌した。溶媒エバポレーション後に表題の化合物（Ｄ８９）（２７ｇ）を単離した。
【０５７９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９．３［ＭＨ＋］Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３は、３２８．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：９．８９−９．４０（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．４７−３．２７（ｍ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．１７（ｍ，５Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．６７−０．３１（ｍ，４Ｈ）。
【０５８０】
説明９０：メチル４−（１−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（単一の未知の光学異性体）（Ｄ９０）
【０５８１】
【化１１１】
0005813223.tif 000112
【０５８２】
この表題の化合物（Ｄ９０）（３１０ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（Ｄ５５）（４０５ｍｇ）から出発して調製した。
【０５８３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９．２［ＭＨ＋］Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３は、３２８．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，５Ｈ）、１．０３−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．３４−０．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０５８４】
説明９１：メチル４−（（１Ｓ）−１−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ９１）
【０５８５】
【化１１２】
0005813223.tif 000113
【０５８６】
この表題の化合物（Ｄ９１）（９６ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（Ｄ５６）（１３０ｍｇ）から出発して調製した。
【０５８７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１７［ＭＨ−Ｂｏｃ＋］Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３は、３１６．１８を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｓ  ＬＵＸ−１；移動相  Ａ：９０％のｎ−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：１０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４８ｎｍ］：ピーク１保持時間：１３．６分，ピーク２保持時間：１５．７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄｄ，４Ｈ）７．４０（ｄ，４Ｈ）７．１８（ｔ，２Ｈ）５．１７（ｔ，２Ｈ）３．９３（ｓ，６Ｈ）３．３６（ｄｄｄ，２Ｈ）２．９７−３．１６（ｍ，２Ｈ）２．７４−２．９３（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．８７（ｍ，５Ｈ）１．４５−１．５５（ｄ，７Ｈ）１．３４（ｔ，２Ｈ）０．９１（ｄ，２Ｈ）０．１７−０．４９（ｍ，８Ｈ）
【０５８８】
説明９２：メチル４−（（１Ｓ）−１−（５−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ９２）
【０５８９】
【化１１３】
0005813223.tif 000114
【０５９０】
この表題の化合物（Ｄ９２）（１９ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−５−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（Ｄ５７）（２５ｍｇ）から出発して調製した。
【０５９１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３３１．３［ＭＨ＋］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３は、３３０．１９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０７−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３３（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２５−２．７２（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５−１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．０１−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．６２−０．１８（ｍ，４Ｈ）。
【０５９２】
説明９３：メチル４−（１−（４，４−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ９３）
【０５９３】
【化１１４】
0005813223.tif 000115
【０５９４】
この表題の化合物（Ｄ９３）（１５０ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−４，４−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ５８）（２５０ｍｇ）から出発して調製した。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３３１．３［ＭＨ＋］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３は、３３０．１９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．００−２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５９５】
説明９４：メチル４−（（１Ｓ）−１−（４，４−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ９４）
【０５９６】
【化１１５】
0005813223.tif 000116
【０５９７】
この表題の化合物（Ｄ９４）（１５０ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−４，４−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ５９）（２３０ｍｇ）から出発して調製した。
【０５９８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１９．３［ＭＨ＋］Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３は、３１８．２５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０９−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．８２  −  １．６９（ｍ，１Ｈ  溶媒下），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４−１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．０４−０．９１（ｍ，６Ｈ）。
【０５９９】
説明９５：メチル４−（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−４−フルオロピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ９５）
【０６００】
【化１１６】
0005813223.tif 000117
【０６０１】
この表題の化合物（Ｄ９５）（７５ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６２）（８９ｍｇ）から出発して調製した。
【０６０２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３０９．２［ＭＨ＋］Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３は、３０８．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０−７．０７（ｍ，１Ｈ）、５．２２−５．１２（ｍ，１Ｈ）、５．００−４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０３】
説明９６：メチル４−（１−（（２Ｒ）−４−フルオロピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ９６）
【０６０４】
【化１１７】
0005813223.tif 000118
【０６０５】
この表題の化合物（Ｄ９６）（２６ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６５）（３９ｍｇ）から出発して調製した。
【０６０６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２１．１［ＭＨ＋］Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３は、３２０．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ８．０５−７．８６（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．０６−４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．０９（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）。
【０６０７】
説明９７：メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ９７）
【０６０８】
【化１１８】
0005813223.tif 000119
【０６０９】
この表題の化合物（Ｄ９７）（６６ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６６）（９８ｍｇ）から出発して調製した。
【０６１０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２７．４［ＭＨ＋］Ｃ１６Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３は、３２６．１４を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７−５．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．４４（ｍ，４Ｈ）。
【０６１１】
説明９８：（Ｒ）−メチル４−（１−（４，４−ジフルオロピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ９８）
【０６１２】
【化１１９】
0005813223.tif 000120
【０６１３】
この表題の化合物（Ｄ９８）（４７ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６７）（６８ｍｇ）から出発して調製した。
【０６１４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３３９．４［ＭＨ＋］Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３は、３３８．１４を要する。
【０６１５】
説明９９：メチル４−（１−（４，４−ジフルオロピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ラセミ混合物）（Ｄ９９）
【０６１６】
【化１２０】
0005813223.tif 000121
【０６１７】
この表題の化合物（Ｄ９９）（５００ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ６８）（６８５ｍｇ）から出発して調製した。
【０６１８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３３９．２［ＭＨ＋］Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３は、３３８．４６を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘプタン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：３０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２４８ｎｍ］：ピーク１保持時間：１２．７１分，ピーク２保持時間：１６．０５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．１６（ｍ，４Ｈ）。
【０６１９】
説明１００：メチル４−（１−（３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１００）
【０６２０】
【化１２１】
0005813223.tif 000122
【０６２１】
この表題の化合物（Ｄ１００）（１５５ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｄ６９）（２６０ｍｇ）から出発して調製した。
【０６２２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１４．７［ＭＨ＋］Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３は、３１４．１６を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：６０％のｎ−ヘプタン（＋０．１％のＤＥＡ），４０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４８ｎｍ］：ピーク１保持時間：１３．３６分，ピーク２保持時間：１９．１８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．５９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．２７（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２３】
説明１０１：メチル４−（１−（（３Ｒ）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１０１）
【０６２４】
【化１２２】
0005813223.tif 000123
【０６２５】
この表題の化合物（Ｄ１０１）（２０ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｄ７０）（２８ｍｇ）から出発して調製した。
【０６２６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１５．２［ＭＨ＋］Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３は、３１４．１６を要する。
【０６２７】
説明１０２：メチル４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１０２）
【０６２８】
【化１２３】
0005813223.tif 000124
【０６２９】
この表題の化合物（Ｄ１０２）（１７．５ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ７１）（４６ｍｇ）から出発して調製した。
【０６３０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３０３．１［ＭＨ＋］Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３は、３０２．１６を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．１３−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、５．２９−５．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２１−０．８３（ｍ，８Ｈ）、０．７７−０．６１（ｍ，１Ｈ）、０．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０６３１】
説明１０３：メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１０３）
【０６３２】
【化１２４】
0005813223.tif 000125
【０６３３】
この表題の化合物（Ｄ１０３）（５５０ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｄ７２）（８１５ｍｇ）から出発して調製した。
【０６３４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２７７．６［ＭＨ＋］Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３は、２７６．１５を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ），３０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２４０ｎｍ］：ピークの保持時間：８．６５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．０７（ｓ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，１２Ｈ）。
【０６３５】
説明１０４：メチル４−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ｓｙｎ  ジアステレオ異性体）（Ｄ１０４）
【０６３６】
【化１２５】
0005813223.tif 000126
【０６３７】
この表題の化合物（Ｄ１０４）（１．８ｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（ｓｙｎ体のジアステレオ異性体）（Ｄ７３ａ）（２．６ｇ）から出発して調製した。
【０６３８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３０１［ＭＨ＋］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３は、３００．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｄｔ，Ｊ＝２．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．２１−１．１３（ｍ，２Ｈ）、０．４７−０．３７（ｍ，１Ｈ）、−０．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，４．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３９】
説明１０５：メチル４−（１−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ａｎｔｉ体のジアステレオ異性体）（Ｄ１０５）
【０６４０】
【化１２６】
0005813223.tif 000127
【０６４１】
この表題の化合物（Ｄ１０５）（７１．９ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（ａｎｔｉ体のジアステレオ異性体）（Ｄ７３ｂ）（Ｄ７６）（９６ｍｇ）から出発して調製した。
【０６４２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３０１．３［ＭＨ＋］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３は、３００．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．７９（ｍ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ，４Ｈ）、０．６０−０．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０６４３】
説明１０６：メチル４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１０６）
【０６４４】
【化１２７】
0005813223.tif 000128
【０６４５】
この表題の化合物（Ｄ１０６）（１１ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ７４ａ）（１５ｍｇ）から出発して調製した。
【０６４６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８９．３［ＭＨ＋］Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３は、２８８．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．７Ｈｚ，４Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，６Ｈ）、３．６４（ｓ，１Ｈ）、２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．３５（ｍ，９Ｈ）、０．５６−０．４４（ｍ，３Ｈ）、０．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０６４７】
説明１０７：メチル４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（単一のジアステレオ異性体）（Ｄ１０７）
【０６４８】
【化１２８】
0005813223.tif 000129
【０６４９】
この表題の化合物（Ｄ１０７）（４８ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｓ）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（単一のジアステレオ異性体）（Ｄ７４ｂ）（６５ｍｇ）から出発して調製した。
【０６５０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８９．３［ＭＨ＋］Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３は、２８８．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７−１．８１（ｍ，Ｊ＝４．１，４．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５−１．３９（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．５３−０．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０６５１】
説明１０８：（Ｒ）−メチル４−（１−（４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１０８）
【０６５２】
【化１２９】
0005813223.tif 000130
【０６５３】
この表題の化合物（Ｄ１０８）（７０ｍｇ）は、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）切断に関する一般的な手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）−４，４−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｄ７５）（９４ｍｇ）から出発して調製した。
【０６５４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１７．３［ＭＨ＋］Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３は、３１６．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，４Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６５５】
説明１０９：メチル４−（（１Ｓ）−１−（アゼチジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１０９）
【０６５６】
【化１３０】
0005813223.tif 000131
【０６５７】
メチル４−（（１Ｓ）−１−（１−ベンジルアゼチジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ７６）（９８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）が含有されるＥｔＯＨ（２０ｍｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（９０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加して、この不均一な溶液をＲＴで２０時間撹拌しておいた。さらにＰｄ／Ｃの１０％（９０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の添加を行い、得られた混合物をＲＴで５時間撹拌した。触媒を濾過して除き、溶媒をエバポレートして表題の化合物（Ｄ１０９）（６０ｍｇ）を得た。
【０６５８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２６３．２［ＭＨ＋］Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３は、２６２．１３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０９−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ，２Ｈ）、５．３９−５．２２（ｍ，１Ｈ）、５．２２−５．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．８９−３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３−１．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０６５９】
エステル類の加水分解に関する一般的手順
方法Ａ
ジオキサン／水（１：１）の中の選択されたエステル（１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１．２〜４当量）を添加して、得られた混合物をＲＴで撹拌した。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液をＤＣＭで洗浄して、真空中でエバポレートした。その残渣をＣ１８カートリッジ上にロードして、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（９／１）、次いでＭｅＯＨを用いて溶出した。収集したメタノールの相をエバポレートして除き、表題の化合物をリチウム塩として得た。
【０６６０】
方法Ｂ
ジオキサン／水（１：１）の中の選択されたエステル（１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１．２〜４当量）を添加して、得られた混合物をＲＴで撹拌した。ジオキサンをエバポレートして除き、その水溶液を、逆相  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｃ１８カラムにロードして、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（０．１％のＣＨ３ＣＯ２Ｈを含有）（９０／１０〜８０／２０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物を得た。
【０６６１】
方法Ｃ
ジオキサン／水（１：１）の中の選択されたエステル（１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１．５当量）を添加して、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌するか、またはマイクロ波の照射下で加熱した。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液を酢酸を用いて酸性化して、逆相Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｃ１８カラムにロードして、最初はＨ２Ｏを用い、次いでＭｅＯＨを用いて溶出した。そのメタノールの相を真空中でエバポレートして、表題の化合物を得た。
【０６６２】
方法Ｄ
ジオキサン／水（１：１）の中の選択されたエステル（１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１．５〜４当量）を添加して、得られた混合物をＲＴで撹拌するか、またはマイクロ波の照射下で加熱した。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液を、ＤＣＭで洗浄した後に、溶液がｐＨ約４の値に達するまで酢酸を添加した。その水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を収集して、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、エバポレートし表題の化合物を得た。
【０６６３】
方法Ｅ
ジオキサン／水（１：１）の中の選択されたエステル（１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１．５〜４当量）を添加して、その得られた混合物をＲＴで撹拌するか、またはマイクロ波の照射下で加熱した。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液をＤＣＭで洗浄した後に、溶液がｐＨ約４の値に達するまで酢酸を添加した。沈殿した固体（ｄｏｌｉｄ）をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を収集して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中でエバポレートして、表題の化合物を得た。
【０６６４】
説明１１０：３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（ｓｙｎ体の相対立体化学）（Ｄ１１０）
【０６６５】
【化１３１】
0005813223.tif 000132
【０６６６】
この表題の化合物（Ｄ１１０）（１１０ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、メチル３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（Ｄ７７）（１８０ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ：１．５当量；反応温度：１５０℃マイクロ波の照射下で，反応時間：５分）。
【０６６７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８６．３［ＭＨ＋］Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２は、２８５．１０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ）、０．９６−０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．７３−０．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０６６８】
説明１１１：２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（Ｄ１１１）
【０６６９】
【化１３２】
0005813223.tif 000133
【０６７０】
この表題の化合物（Ｄ１１１）（４５ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、エチル２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート（Ｄ７８）（４２０ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ：２当量；反応時間：１８時間；ＲＴ）。
【０６７１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１４．３［ＭＨ＋］Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２は、３１３．１３を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ）、４．４８−４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０６７２】
説明１１２：リチウム（Ｒ）−２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（Ｄ１１２）
【０６７３】
【化１３３】
0005813223.tif 000134
【０６７４】
この表題の化合物（Ｄ１１２）（１０ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、（Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（Ｄ７９）（７０ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ：３当量；反応時間：４８時間；ＲＴで、次いで１４０℃でマイクロ波の照射下で２時間）。
【０６７５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３０２．２［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３ＬｉＮＯ２は、３０７．１４を要する。
【０６７６】
説明１１３：リチウム（Ｒ）−２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ１１３）
【０６７７】
【化１３４】
0005813223.tif 000135
【０６７８】
この表題の化合物（Ｄ１１３）（４２ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、（Ｒ）−メチル２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ８０）（５０ｍｇ）。（ＬｉＯＨ：３当量；反応時間：１８時間；ＲＴ）から出発して調製した。
【０６７９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８８．２［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３ＬｉＮＯ２は、２９３．１２を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｓ，４Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０６８０】
説明１１４：リチウム（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ１１４）
【０６８１】
【化１３５】
0005813223.tif 000136
【０６８２】
この表題の化合物（Ｄ１１４）（６０ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、（２Ｒ，４Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル４−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ８２）（１１０ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ：２当量；反応時間：１８時間）
【０６８３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９２．２［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ１３Ｈ１２Ｆ４ＬｉＮＯ２は、２９７．１０を要する。
【０６８４】
説明１１５：リチウム（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ１１５）
【０６８５】
【化１３６】
0005813223.tif 000137
【０６８６】
この表題の化合物（Ｄ１１５）（５１ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、（Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ８４）（８１ｍｇ）から出発して調製した。反応時間：１８時間；ＲＴ。
【０６８７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１０．１［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ１３Ｈ１１Ｆ５ＬｉＮＯ２は、３１５．０９を要する。
【０６８８】
説明１１６：メチル４−（（１Ｓ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１１６）
【０６８９】
【化１３７】
0005813223.tif 000138
【０６９０】
ＤＣＥ（１，７ｍｌ）の中のメチル４−（（１Ｓ）−１−（ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ８５）（５０，０ｍｇ、０，１７２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０，０２８ｍｌ、０，２０７ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒性のＡｃＯＨを添加して、その混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３，８ｍｇ、０，２０７ｍｍｏｌ）を添加して、その得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートして、その残渣をＳＰＥ−Ｓｉ（２ｇ）によって精製し、ここではＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）の混合物で溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ１１６）（７５ｍｇ）を得た。
【０６９１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４９［ＭＨ＋］Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３は、２９０．１６を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１；移動相  Ａ：９０％のｎ−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：１０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２３７ｎｍ］：ピーク１保持時間：１６．０８分，ピーク２保持時間：１７．５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｄ，２Ｈ）７．８４（ｄ，２Ｈ）７．６３（ｄ，２Ｈ）７．５０（ｄ，２Ｈ）７．４５（ｄ，２Ｈ）７．３９（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｄ，２Ｈ）７．２０（ｓ，２Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）６．９５（ｄ，１Ｈ）５．１３−５．２５（ｍ，２Ｈ）３．８８−４．０１（ｍ，７Ｈ）３．６９（ｄ，１Ｈ）３．３２（ｄ，１Ｈ）３．１９（ｄ，１Ｈ）２．８１−２．９５（ｍ，４Ｈ）１．９５−２．１４（ｍ，４Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．４７−１．６７（ｍ，９Ｈ）１．４３（ｄ，３Ｈ）１．２７−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０６９２】
説明１１７：メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１１７）
【０６９３】
【化１３８】
0005813223.tif 000139
【０６９４】
この表題の化合物（Ｄ１１７）（２０ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ８６）（５０ｍｇ）および４−フルオロベンジルブロミド（０．０４３ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：２．５当量；反応時間：４時間；６０℃）。
【０６９５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３９９．３［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３は、３９８．２０を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１；移動相  Ａ：８０％のｎ−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：２０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２３７ｎｍ］：ピークの保持時間：８．９８分。
【０６９６】
説明１１８：メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１１８）
【０６９７】
【化１３９】
0005813223.tif 000140
【０６９８】
この表題の化合物（Ｄ１１８）（２４ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ８６）（４０ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０３２ｍｌ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：２．５当量；反応時間：４時間；６０℃）。
【０６９９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４９．３［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４４８．２０を要する。
【０７００】
説明１１９：（Ｒ）−メチル４−（１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１１９）
【０７０１】
【化１４０】
0005813223.tif 000141
【０７０２】
この表題の化合物（Ｄ１１９）（７４ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル４−（１−（ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ８７）（５０ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０３９ｍｌ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：２．５当量；反応時間：６時間；６０℃）。
【０７０３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６１．３［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４６０．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．１６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３−１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０７０４】
説明１２０：（Ｒ）−メチル４−（１−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１２０）
【０７０５】
【化１４１】
0005813223.tif 000142
【０７０６】
この表題の化合物（Ｄ１２０）（４５ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル４−（１−（ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ８７）（３４ｍｇ）および４−（クロロ）ベンジルブロミド（３５ｍｇ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：４当量；反応時間：１８時間；６８℃）。
【０７０７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２７．３［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３は、４２６．１７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０７０８】
説明１２１：（Ｒ）−メチル４−（１−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１２１）
【０７０９】
【化１４２】
0005813223.tif 000143
【０７１０】
この表題の化合物（Ｄ１２１）（３５ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル４−（１−（ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ８７）（３４ｍｇ）および４−シアノベンジルブロミド（３３ｍｇ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：４当量；反応時間：１８時間；６８℃）
【０７１１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１８．３［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３は、４１７．２１を要する。
【０７１２】
説明１２２ａおよび１２２ｂ
メチル４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体１）（Ｄ１２２ａ）および
メチル４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体２）（Ｄ１２２ｂ）
【０７１３】
【化１４３】
0005813223.tif 000144
【０７１４】
乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）の中のメチル４−（１−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ラセミ混合物）（Ｄ８８）（２３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。その混合物を６８℃で１８時間加熱した。その固体を濾過して除き、ＭｅＣＮをエバポレートして、その残渣を、ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（１０ｇ）によって精製し、ここではＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９０／１０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、２５０ｍｇのラセミ混合物を得て、これをキラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフィーの条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ  ６０％／４０％／０．１％（ｖ／ｖ）；流速１０ｍｌ／分；ＤＡＤ：２４６ｎｍ）に供した。収集した画分を、分離した画分の溶媒エバポレーションした後に、２つの光学異性体化合物（Ｄ１２２ａ）（８３．１ｍｇ）および（Ｄ１２２ｂ）（９８．９ｍｇ）を得た。
【０７１５】
（Ｄ１２２ａ）（光学異性体１）保持時間：８．１５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．２９（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．４９−０．３５（ｍ，３Ｈ）、０．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７１６】
（Ｄ１２２ｂ）（光学異性体２）保持時間：１１．１２分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．０２（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４４−１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．４９−０．３５（ｍ，３Ｈ）、０．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７１７】
説明１２３：メチル４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（単一の未知の光学異性体）（Ｄ１２３）
【０７１８】
【化１４４】
0005813223.tif 000145
【０７１９】
乾燥ＭｅＣＮ（９００ｍｌ）の中のメチル４−（１−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ｄ８９）（２７ｇ，６１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３９．７ｇ、１２２．０５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５０ｍｌ）の中の４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（１４．６ｇ、６１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を順番に添加した。その混合物をＲＴで１８時間撹拌した。その固体を濾過して除き、溶媒をエバポレートした。その残渣を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中に再溶解して、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍｌ）およびＮａＣｌの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。その有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、白色固体を得て、これをシクロヘキサンの中に粉砕して、表題の化合物（Ｄ１２３）（１９．７ｇ）を得た。
【０７２０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８８．２［ＭＨ＋］Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４８６．２１を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７９−８．６９（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，２Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１６−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．０９（ｍ，５Ｈ）、０．９２−０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．４３−０．２０（ｍ，４Ｈ）。
【０７２１】
説明１２４：メチル４−（１−（６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（単一の未知の光学異性体）（Ｄ１２４）
【０７２２】
【化１４５】
0005813223.tif 000146
【０７２３】
この表題の化合物（Ｄ１２４）（４７ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ９０）（５０ｍｇ）および３−クロロメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３８ｍｇ）から出発して調製した。（Ｃｓ２ＣＯ３：１．３当量；反応時間：１８時間；ＲＴ）。
【０７２４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８８．２［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３は、４８７．２１を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５−１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．２２−１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．５１−０．３３（ｍ，３Ｈ）、０．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７２５】
説明１２５：メチル４−（１−（６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（単一の未知の光学異性体）（Ｄ１２５）
【０７２６】
【化１４６】
0005813223.tif 000147
【０７２７】
この表題の化合物（Ｄ１２５）（６０．７ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（１−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート２，２，２−トリフルオロアセテート（単一の未知の光学異性体）（Ｄ９０）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０２０ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して調製した。（Ｃｓ２ＣＯ３：２当量；反応時間：４時間；反応温度：ＲＴ）。
【０７２８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８７．６［ＭＨ＋］Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４８６．２１を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８８−８．７０（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．１９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１８−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．０８（ｍ，３Ｈ）、０．９４−０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．４４−０．１９（ｍ，４Ｈ）。
【０７２９】
説明１２６：メチル４−（（１Ｓ）−１−（６−（４−フルオロベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１２６）
【０７３０】
【化１４７】
0005813223.tif 000148
【０７３１】
この表題の化合物（Ｄ１２６）（３０ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ９１）（６０ｍｇ）および４−フルオロベンジルブロミド（０．０７４ｍｌ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：２．５当量；反応時間：４時間；６０℃）。
【０７３２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２５．３［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３は、４２４．２２を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２；移動相  Ａ：８０％のｎ−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：２０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２３７ｎｍ］：ピーク１保持時間  １９．７３分，ピーク２保持時間  ２１．３５分。
【０７３３】
説明１２７ａおよび１２７ｂ：
４−（（１Ｓ）−１−（６−（４−フルオロベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）安息香酸（ジアステレオ異性体１）（Ｄ１２７ａ）および
４−（（１Ｓ）−１−（６−（４−フルオロベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）安息香酸（ジアステレオ異性体２）（Ｄ１２７ｂ）
【０７３４】
【化１４８】
0005813223.tif 000149
【０７３５】
Ｈ２Ｏ／ジオキサン（１／２ｍｌ）の混合物中のメチル４−（（１Ｓ）−１−（６−（４−フルオロベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１２６）（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１１．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を８時間撹拌した後に、ジオキサンをエバポレーションして除いた。その水溶液をＣ１８カラム（１０ｇ）上にロードした。収集したメタノールの画分を溶媒エバポレーションした後に、８０ｍｇのジアステレオ異性体混合物を得て、これをキラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフィーの条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−１；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ  ６５％／３５％／０．５％（ｖ／ｖ）；流速１０ｍｌ／分；ＤＡＤ：２３５ｎｍ）にかけた。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に２つの分離したピークを得て、それらの各々１つを真空中でエバポレートして、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（５／１ｍｌ）の中に再溶解して、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを約８まで塩基性にして、ＳＰＥ−Ｃ１８カラム（１０ｇ）にロードした。そのメタノールの相をエバポレートして、得られた残渣をＳＰＥ−Ｓｉカラム（１ｇ）上で濾過して、ここではＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で溶出した。収集した画分を、分離した画分の溶媒エバポレーションの後に、２つのジアステレオ異性体（Ｄ１２７ａ）（２３ｍｇ）および（Ｄ１２７ｂ）（１３ｍｇ）を得た。
【０７３６】
（Ｄ１２７ａ）（ジアステレオ異性体１）：保持時間：６．７分
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１１．３［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３は、４１０．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６−５．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．９７−０．８７（ｍ，１Ｈ）、０．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）。
【０７３７】
（Ｄ１２７ｂ）（ジアステレオ異性体２）：保持時間１４．４２分
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１１．３［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３は、４１０．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（１Ｈ，溶媒下），３．２０−３．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．４８−０．２４（ｍ，４Ｈ）。
【０７３８】
説明１２８：４−（（１Ｓ）−１−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）安息香酸（単一の未知のジアステレオ異性体）（Ｄ１２８）
【０７３９】
【化１４９】
0005813223.tif 000150
【０７４０】
４−（（１Ｓ）−１−（６−（４−フルオロベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）安息香酸（単一の未知の光学異性体）（Ｄ１２７ａ）（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、その後に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（６．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。その不均一な溶液を、ＲＴで２４時間撹拌させておいて、次いで触媒を濾過して除き、溶媒を真空中でエバポレートして、表題の化合物（Ｄ１２８）（１０ｍｇ）を得た。
【０７４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１６−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．６９−０．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０７４２】
説明１２９：４−（トリフルオロメチル）ベンジル４−（（１Ｓ）−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（単一の未知のジアステレオ異性体）（Ｄ１２９）
【０７４３】
【化１５０】
0005813223.tif 000151
【０７４４】
乾燥ＭｅＣＮの中の４−（（１Ｓ）−１−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）安息香酸（Ｄ１２８）（１０ｍｇ、３３．１μｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１７．５ｍｇ、１６５．４μｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（２４ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）を順番に添加した。その混合物を６８℃で１８時間加熱した。その固体を濾過して除き、ＭｅＣＮをエバポレートして、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカラム（１０ｇ）によって精製し、ここではＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜８０／２０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ１２９）（１４．８ｍｇ）を得た。
【０７４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３−５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、０．４４−０．３３（ｍ，３Ｈ）、０．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７４６】
説明１３０：メチル４−（（１Ｓ）−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１３０）
【０７４７】
【化１５１】
0005813223.tif 000152
【０７４８】
この表題の化合物（Ｄ１３０）（１９ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（５−メチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ９２）（１６ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０１１ｍｌ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：３当量；反応時間：１８時間；６８℃）
【０７４９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８９［ＭＨ＋］Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４８８．２３を要する。
【０７５０】
説明１３１ａおよび１３１ｂ：
メチル４−（１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体１）（Ｄ１３１ａ）および
メチル４−（１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体２）（Ｄ１３１ｂ）
【０７５１】
【化１５２】
0005813223.tif 000153
【０７５２】
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍｌ）の中のメチル４−（１−（４，４−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ラセミ混合物）（Ｄ９３）（１９０ｍｇ、０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６０６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．１１５ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を順番に添加して、その混合物をＲＴで１８時間撹拌した。その固体を濾過して除き、ＭｅＣＮをエバポレートして、その残渣をＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（１０ｇ）によって精製し、ここではＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９５／５）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、２３６ｍｇのラセミ混合物を得て、これをキラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフィーの条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ  ８０％／２０％／０．１％（ｖ／ｖ）；流速１０ｍｌ／分；ＤＡＤ：２４６ｎｍ）にかけた。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、２つの光学異性体化合物（Ｄ１３１ａ）（１４７ｍｇ）および（Ｄ１３１ｂ）（１４１ｍｇ）を得た。
【０７５３】
（Ｄ１３１ａ）（光学異性体１）：保持時間：１１．４３分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１  ｔ，１Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０−１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７５４】
（Ｄ１３１ｂ）（光学異性体２）：保持時間：１６．６６分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０−１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．１７−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７５５】
説明１３２ａ，１３２ｂ：
メチル４−（（１Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体１）（Ｄ１３２ａ）および
メチル４−（（１Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体２）（Ｄ１３２ｂ）
【０７５６】
【化１５３】
0005813223.tif 000154
【０７５７】
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍｌ）の中のメチル４−（（１Ｓ）−１−（４，４−ジメチルピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ９４）（１５０ｍｇ、０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．０８ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を順番に添加して、その混合物をＲＴで１８時間撹拌した。その固体を濾過して除き、ＭｅＣＮをエバポレートして、その残渣をＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（１０ｇ）によって精製し、ここではＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９５／５）の混合物を用いて溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に１４０ｍｇのジアステレオ異性体の混合物を得て、これをキラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフィーの条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ  ８０％／２０％／０．１％（ｖ／ｖ）；流速１０ｍｌ／分；ＤＡＤ：２４６ｎｍ）にかけた。収集した画分を、分離した画分の溶媒エバポレーションの後に、２つのジアステレオ異性体化合物（Ｄ１３２ａ）（７１ｍｇ）および（Ｄ１３２ｂ）（６８ｍｇ）を得た。
【０７５８】
（Ｄ１３２ａ）（ジアステレオ異性体１）：保持時間：８．９５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７−６．８７（ｍ，１Ｈ）、５．２６−５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ，５Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７５９】
（Ｄ１３２ｂ）（ジアステレオ異性体２）：保持時間：１７．９４分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１−１．２５（ｍ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，６Ｈ）。
【０７６０】
説明１３３：メチル４−（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１３３）
【０７６１】
【化１５４】
0005813223.tif 000155
【０７６２】
この表題の化合物（Ｄ１３３）（６２ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−４−フルオロピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ９５）（７５ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．０４５ｍｌ）から出発して調製した。（Ｃｓ２ＣＯ３：１．３当量；反応時間：１８時間；ＲＴ）。
【０７６３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６７．０［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ３は、４６６．１９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９７−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７６４】
説明１３４：メチル４−（１−（（２Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１３４）
【０７６５】
【化１５５】
0005813223.tif 000156
【０７６６】
この表題の化合物（Ｄ１３４）（２６ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（１−（（２Ｒ）−４−フルオロピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ９６）（３９ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．０１５ｍｌ）から出発して調製した。（Ｃｓ２ＣＯ３：１．３当量；反応時間：１８時間；ＲＴ）。
【０７６７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７９．２［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ３は、４７８．１９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．０３−４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．０１−１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．４１−１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．２２−１．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０７６８】
説明１３５：メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（単一のジアステレオ異性体）（Ｄ１３５）
【０７６９】
【化１５６】
0005813223.tif 000157
【０７７０】
乾燥ＭｅＣＮ（４ｍｌ）の中のメチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ９７）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０３７ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を順番に添加して、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。その固体を濾過して除き、アセトニトリルをエバポレートして、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＳＮＡＰ  ＨＰ＿ＳｉＯ２（１０ｇ）によって精製し、ここではＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９０／１０）の勾配を用いて溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、逆相カラム  ＧＯＬＤ−Ｃ１８（１５ｇ）上で精製し、ここではＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（０．１％の酢酸を含有）（１０／９０〜８０／２０）の勾配を用いて溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ１３５）（２０ｍｇ）を得た。
【０７７１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８５．５［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４８４．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．５７−１．５２（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７２】
説明１３６：（Ｒ）−メチル４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（単一の光学異性体）（Ｄ１３６）
【０７７３】
【化１５７】
0005813223.tif 000158
【０７７４】
この表題の化合物（Ｄ１３６）（３０ｍｇ）は、説明１３５に記載の一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル４−（１−（４，４−ジフルオロピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ９８）（４７ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．０２７ｍｌ）から出発して調製した。
【０７７５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４９７．４［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４９６．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．２４−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０７７６】
説明１３７ａおよび１３７ｂ：
メチル４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体１）（Ｄ１３７ａ）および
メチル４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体２）（Ｄ１３７ｂ）
【０７７７】
【化１５８】
0005813223.tif 000159
【０７７８】
乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）の中のメチル４−（１−（４，４−ジフルオロピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ９９）（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．２７ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）を順番に添加して、得られた混合物をＲＴで１２時間撹拌した。その固体を濾過して除き、溶媒をエバポレートして残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカートリッジ（２５ｇ）にかけて、ここではｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０〜７０／３０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、４９０ｍｇのラセミ混合物を得て、これをキラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフィーの条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＩＣ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＩＰＡ／ＤＥＡ  ６０％／４０％／０．１％（ｖ／ｖ）流速１０ｍｌ／分；ＤＡＤ：２４８ｎｍ）にかけた。収集した画分を、分離した画分の溶媒エバポレーションの後に、２つの光学異性体化合物（Ｄ１３７ａ）（１４３ｍｇ）および（Ｄ１３７ｂ）（１３０ｍｇ）を得た。
【０７７９】
（Ｄ１３７ａ）（光学異性体１）：保持時間：１０．８６分。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４９７．３［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４９６．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８６−７．７７（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７−３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．１５（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．３１−１．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０７８０】
（Ｄ１３７ｂ）（光学異性体２）：保持時間：１３．８１分。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４９６．８［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４９６．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６−７．６６（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６−３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．１６（ｍ，３Ｈ）、２．０７−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０７８１】
説明１３８ａおよび１３８ｂ：
メチル４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体１）（Ｄ１３８ａ）および
メチル４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体２）（Ｄ１３８ｂ）
【０７８２】
【化１５９】
0005813223.tif 000160
【０７８３】
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍｌ）の中のメチル４−（１−（４，４−ジフルオロピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ９９）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を順番に添加して、得られた混合物をＲＴで１２時間撹拌した。その固体を濾過して除き、その溶媒エバポレートして、残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−Ｓｉカートリッジ（１００ｇ）にロードして、ここではＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９０／１０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、８３ｍｇのラセミ混合物を得て、これをキラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフィーの条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＩＣ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＩＰＡ／ＤＥＡ  ６０％／４０％／０．１％（ｖ／ｖ）；流速１０ｍｌ／分；ＤＡＤ：２４８ｎｍ）にかけた。収集した画分を、分離した画分の溶媒エバポレーションの後に、２つの光学異性体化合物（Ｄ１３８ａ）（３５ｍｇ）および（Ｄ１３８ｂ）（４５ｍｇ）を得た。
【０７８４】
（Ｄ１３８ａ）（光学異性体１）：保持時間：１０．１８分
（Ｄ１３８ｂ）（光学異性体２）：保持時間：１５．０６分
【０７８５】
説明１３９：
メチル４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ラセミ混合物）（Ｄ１３９）
【０７８６】
【化１６０】
0005813223.tif 000161
【０７８７】
乾燥ＭｅＣＮ（４ｍｌ）の中のメチル４−（１−（３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ラセミ混合物）（Ｄ１００）（１５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．０９ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を順番に添加して、得られた混合物をＲＴで４時間撹拌した。その得られた残渣を溶媒エバポレーションした後にＳＮＡＰ−Ｓｉカラム（２５ｇ）にロードして、ここではｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（６５／３５〜４０／６０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ１３９）（ラセミ混合物）（２１５ｍｇ）を得た。
【０７８８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７２．７［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７２．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｔｄ，Ｊ＝４．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．０８−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｄｔ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．２２（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７８９】
説明１４０ａおよび１４０ｂ：
メチル４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体１）（Ｄ１４０ａ）および
メチル４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体２）（Ｄ１４０ｂ）
【０７９０】
【化１６１】
0005813223.tif 000162
【０７９１】
メチル４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ラセミ混合物）（１８９ｍｇ）（Ｄ１３９）を、キラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフィーの条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＩＣ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＩＰＡ／ＤＥＡ  ６０％／４０％／０．１％（ｖ／ｖ）流速１０ｍｌ／分；ＤＡＤ：２４８ｎｍ）にかけた。収集した画分を、分離した画分の溶媒エバポレーションの後に、２つのジアステレオ異性体化合物（Ｄ１４０ａ）（７８ｍｇ）および（Ｄ１４０ｂ）（８２ｍｇ）を得た。
【０７９２】
（Ｄ１４０ａ）（ｔｒａｎｓの相対立体化学を有する光学異性体１）：保持時間：１２．８９分。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７２．７［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７２．２０を要する。
キラルＨＰＬＣ：［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘプタン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：３０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４８ｎｍ］：ピークの保持時間：１２．９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５−０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．７０−０．６４（ｍ，１Ｈ）、０．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７９３】
（Ｄ１４０ｂ）（ｔｒａｎｓの相対立体化学を有する光学異性体２）：保持時間：１８．２６分。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７３．６［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７２．２０を要する。
キラルＨＰＬＣ：［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：６０％のｎ−ヘプタン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：４０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４８ｎｍ］：ピークの保持時間：１８．２分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．１４（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．６８（ｔｄ，Ｊ＝４．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７９４】
説明１４１：メチル４−（１−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１４１）
【０７９５】
【化１６２】
0005813223.tif 000163
【０７９６】
この表題の化合物（Ｄ１４１）（５３ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（１−（３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１００）（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０４０ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して調製した。（Ｃｓ２ＣＯ３  ：２当量；反応時間：４時間；反応温度：ＲＴ。
【０７９７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７３［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７２．２０を要する。
【０７９８】
説明１４２：メチル４−（１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１４２）
【０７９９】
【化１６３】
0005813223.tif 000164
【０８００】
この表題の化合物（Ｄ１４２）（６．８ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（１−（（３Ｒ）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１０１）（１７．５ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．０１ｍｌ）から出発して調製した。（Ｃｓ２ＣＯ３：１．５当量；反応時間：２０時間；ＲＴ）。
【０８０１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７３．２［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７２．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０１−７．８４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．０９（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３−３．６５（ｍ，５Ｈ）、３．１３−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８０−０．９８（８Ｈ，残留溶媒下），０．７１−０．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０８０２】
説明１４３：メチル４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１４３）
【０８０３】
【化１６４】
0005813223.tif 000165
【０８０４】
この表題の化合物（Ｄ１４３）（１０ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１０２）（２０ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．０１２ｍｌ）から出発して調製した。（Ｃｓ２ＣＯ３：１．５当量；反応時間：２０時間；ＲＴ）。
【０８０５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６１．１［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４６０．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９−７．０６（ｍ，７Ｈ）、５．２４−５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１９−３．６９（ｍ，５Ｈ）、３．１３−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４３−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．０６（７Ｈ  残留溶媒下），０．６６−０．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０８０６】
説明１４４：メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１４４）
【０８０７】
【化１６５】
0005813223.tif 000166
【０８０８】
この表題の化合物（Ｄ１４４）（６０ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１０３）（５０ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．０５６ｍｌ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３；反応時間：５時間；７０℃）。
【０８０９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３４．８［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４３４．１８を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：３０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２３５ｎｍ］：ピークの保持時間：１０．５０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４−７．９９（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｑｄ，Ｊ＝６．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８１０】
説明１４５：メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１４５）
【０８１１】
【化１６６】
0005813223.tif 000167
【０８１２】
この表題の化合物（Ｄ１４５）（２２ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１０３）（５０ｍｇ）および４−フルオロベンジルブロミド（０．０４５ｍｌ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３；反応時間：５時間；７０℃）。
【０８１３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８５［ＭＨ＋］Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３は、３８４．１８を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１；移動相  Ａ：８０％のｎ−ヘキサン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：２０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２３５ｎｍ］：ピークの保持時間１４．１８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０８１４】
説明１４６：メチル４−（１−（（３Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１４６）
【０８１５】
【化１６７】
0005813223.tif 000168
【０８１６】
この表題の化合物（Ｄ１４６）（６７ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチルメチル４−（１−（（３Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１０４）（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０２９ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発して調製した。（Ｃｓ２ＣＯ３：２当量；反応時間：６時間；反応温度：ＲＴ。
【０８１７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５９［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４５８．１８を要する。
【０８１８】
説明１４７：メチル４−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ｓｙｎ体のジアステレオ異性体）（Ｄ１４７）
【０８１９】
【化１６８】
0005813223.tif 000169
【０８２０】
ＭｅＣＮ（８０ｍｌ）の中のメチル４−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１０４）（１．７ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物をＲＴで４時間撹拌した。溶媒をエバポレートして、その残渣をＳＮＡＰ−Ｓｉカートリッジ（１００ｇ）上にロードして、ここではＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（１０／０）〜ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９／１）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物（Ｄ１４７）（２．４１ｇ）を得た。
【０８２１】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５９［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４５８．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ，４Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．０４（ｍ，３Ｈ）、０．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．２２−０．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０８２２】
説明１４８：メチル４−（１−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ａｎｔｉ体のジアステレオ異性体）（Ｄ１４８）
【０８２３】
【化１６９】
0005813223.tif 000170
【０８２４】
この表題の化合物（Ｄ１４８）（１００．８ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（１−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体ｔｒａｎｓ）（Ｄ１０５）（７１．９ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．０４７ｍｌ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：３当量；反応時間：１８時間；６８℃）。
【０８２５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５９．４［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４５８．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．３４−１．１３（ｍ，３Ｈ）、０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．３２−０．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０８２６】
説明１４９：メチル４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１４９）
【０８２７】
【化１７０】
0005813223.tif 000171
【０８２８】
この表題の化合物（Ｄ１４９）（１４ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１０６）（１１ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．００７ｍｌ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：３当量；反応時間：１８時間；６８℃）
【０８２９】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４７．４［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４４６．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、５．１３−５．０４（ｍ，１Ｈ）、５．０４−４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，６Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、０．６８−０．５８（ｍ，１Ｈ）、０．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．３０−０．１９（ｍ，１Ｈ）、０．０５−−０．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０８３０】
説明１５０：メチル４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（単一のジアステレオ異性体）（Ｄ１５０）
【０８３１】
【化１７１】
0005813223.tif 000172
【０８３２】
この表題の化合物（Ｄ１５０）（７２ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１０７）（４８ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．０３１ｍｌ）（Ｎａ２ＣＯ３：３当量；反応時間：１８時間；６８℃）から出発して調製した。
【０８３３】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４７．４［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４４６．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４−５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．６８−０．５９（ｍ，１Ｈ）、０．３１−０．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０８３４】
説明１５１：（Ｒ）−メチル４−（１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１５１）
【０８３５】
【化１７２】
0005813223.tif 000173
【０８３６】
この表題の化合物（Ｄ１５１）（１００ｍｇ）は、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、（Ｒ）−メチル４−（１−（４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１０８）（７０ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）−ベンジルブロミド（０．０４１ｍｌ）から出発して調製した。（Ｃｓ２ＣＯ３：１．５当量；反応時間：２０時間、ＲＴ）。
【０８３７】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７５．４［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７４．２１を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，４Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３−１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０８３８】
説明１５２ａおよび１５２ｂ：
メチル４−（（１Ｓ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１５２ａ）および
メチル４−（（１Ｓ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（単一のジアステレオ異性体）（Ｄ１５２ｂ）
【０８３９】
【化１７３】
0005813223.tif 000174
【０８４０】
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍｌ）の中のメチル４−（（１Ｓ）−１−（アゼチジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１０９）（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２３．６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０４２ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を順番に添加して、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。その固体を濾過して除き、溶媒をエバポレートして、その残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  ＨＰ−Ｓｉカラム（１０ｇ）によって精製し、ここではＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜９０／１０）の勾配で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、２３ｍｇのジアステレオ異性体の混合物を得て、これをキラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフィーの条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ  ７０％／３０％／０．１％（ｖ／ｖ）流速１０ｍｌ／分；ＤＡＤ：２３５ｎｍ）にかけた。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、表題の化合物（Ｄ１５２ａ）（ジアステレオ異性体混合物）（６ｍｇ）および（Ｄ１５２ｂ）（ジアステレオ異性体２）（７ｍｇ）を得た。
【０８４１】
（Ｄ１５２ｂ）（単一のジアステレオ異性体）：保持時間：１５．８分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４−４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８４２】
説明１５３：メチル４−（（１Ｓ）−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ｓｙｎ体のジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１５３）
【０８４３】
【化１７４】
0005813223.tif 000175
【０８４４】
この表題の化合物（Ｄ１５３）（８５ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ｄ１１０）（５５ｍｇ）および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（４３．３ｍｇ）から出発して調製した。（ＥＤＣ．ＨＣｌ：１．０５当量；反応時間：１８時間；ＲＴ）。
【０８４５】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４７．３［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４４６．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．２７−７．０５（ｍ，４Ｈ）、５．３０−５．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，７Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５−３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６−０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．５８−０．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０８４６】
説明１５４ａおよび１５４ｂ：
メチル４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体１）（Ｄ１５４ａ）および
メチル４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体２）（Ｄ１５４ｂ）
【０８４７】
【化１７５】
0005813223.tif 000176
【０８４８】
ＤＣＭ（５ｍｌ）の中の３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ｄ１１０）（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ＨＣｌ（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物をＲＴに３０分間撹拌した。メチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（４３．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。次いで、その混合物をＤＣＭで希釈し、飽和溶液ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍｌ）、次いで水（１０ｍｌ）を用いて洗浄した。収集した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒エバポレーションした後、残渣を得て、これをＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（５ｇ９によって精製し、ここではＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８０／２０）の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物の５０ｍｇのラセミ混合物を得て、これをキラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフィーの条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ  ６０％／４０％／０．１％（ｖ／ｖ）流速１０ｍｌ／分；ＤＡＤ：２４９ｎｍ）にかけた。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、２つの光学異性体（Ｄ１５４ａ）（１０ｍｇ）および（Ｄ１５４ｂ）（１５ｍｇ）を得た。
【０８４９】
（Ｄ１５４ａ）（ｓｙｎの相対立体化学を有する光学異性体１）：保持時間：１０．１分
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５９［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４５８．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，４Ｈ）、３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．８８−０．７２（ｍ，１Ｈ）、０．６８−０．５０（ｍ，１Ｈ）
【０８５０】
（Ｄ１５４ｂ）（ｓｙｎの相対立体化学を有する光学異性体２）：保持時間：１８．１分
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５９［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４５８．１８を要する。
【０８５１】
説明１５５：メチル４−（（１Ｓ）−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１５５）
【０８５２】
【化１７６】
0005813223.tif 000177
【０８５３】
この表題の化合物（Ｄ１５５）（１２ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（Ｄ１１１）（２２．５ｍｇ）および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（１７ｍｇ）から出発して調製した。（反応時間：２時間；６０℃）。
【０８５４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７５．１［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７４．２１を要する。
【０８５５】
説明１５６：メチル４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１５６）
【０８５６】
【化１７７】
0005813223.tif 000178
【０８５７】
この表題の化合物（Ｄ１５６）（１２ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（Ｄ１１１）（２２．５ｍｇ）およびメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（１８ｍｇ）から出発して調製した。（反応時間：２時間；６０℃）
【０８５８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８７．４［ＭＨ＋］Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４８６．２１を要する。
【０８５９】
説明１５７：（Ｒ）−メチル４−（１−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１５７）
【０８６０】
【化１７８】
0005813223.tif 000179
【０８６１】
この表題の化合物（Ｄ１５７）（５ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｂ）に従って、リチウム（Ｒ）−２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（Ｄ１１２）（２０ｍｇ）およびメチル４−（１−アミノシクロプロピル）ベンゾエートハイドロクロライド（１７．２ｍｇ）から出発して調製した。
【０８６２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７５．４［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７４．２１を要する。
【０８６３】
説明１５８：メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１５８）
【０８６４】
【化１７９】
0005813223.tif 000180
【０８６５】
この表題の化合物（Ｄ１５８）（１０ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ｂ）に従って、リチウム（Ｒ）−２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキシレート（Ｄ１１２）（２０ｍｇ）および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（１６．３２ｍｇ）から出発して調製した。
【０８６６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６３．４［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４６２．２１を要する。
【０８６７】
説明１５９：（Ｒ）−メチル４−（１−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１５９）
【０８６８】
【化１８０】
0005813223.tif 000181
【０８６９】
この表題の化合物（Ｄ１５９）（１３ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、リチウム（Ｒ）−２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ１１３）（２１ｍｇ）および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（１６．３ｍｇ）から出発して調製した。
【０８７０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６１．４［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４６０．２０を要する。
【０８７１】
説明１６０：メチル４−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１６０）
【０８７２】
【化１８１】
0005813223.tif 000182
【０８７３】
この表題の化合物（Ｄ１６０）（６７．３ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、リチウム（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ１１４）（６０ｍｇ）および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（４３．５ｍｇ）から出発して調製した。（反応時間：１８時間；ＲＴ）。
【０８７４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７５．２［ＭＨ＋Ｎａ＋］Ｃ２３Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ３は、４５２，１７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５−７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．３２−５．００（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４−３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８７５】
説明１６１：リチウム４−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１６１）
【０８７６】
【化１８２】
0005813223.tif 000183
【０８７７】
この表題の化合物（Ｄ１６１）（５０ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１６０）（６７．３ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【０８７８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３９．２［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４ＬｉＮ２Ｏ３は、４４４．１６を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，４Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．２８−５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．９５−４．８８（１Ｈ  溶媒下），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１６−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８７９】
説明１６２：４−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸（Ｄ１６２）
【０８８０】
【化１８３】
0005813223.tif 000184
【０８８１】
リチウム４−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１６１）（４７ｍｇ）および１０％ｗのＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）が含有されるＭｅＯＨ（５ｍｌ）の懸濁物および１ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ）を、一定流量のＨ２のもとで、３時間撹拌した。触媒を濾過して除き、溶媒をエバポレートして、残渣を得て、これを、ｃＨｅｘとともに粉砕し、濾過して表題の化合物（Ｄ１６２）（２２ｍｇ）を得た。
【０８８２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８１．２［ＭＨ＋］Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３は、２８０．１２を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．９９−８．８７（ｍ，１Ｈ）、８．０９−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ）、５．６０−５．３６（ｍ，１Ｈ）、５．２０−５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８８３】
説明１６３：４−（トリフルオロメチル）ベンジル４−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１６３）
【０８８４】
【化１８４】
0005813223.tif 000185
【０８８５】
この表題の化合物（Ｄ１６３）（３１ｍｇ）は、置換のベンジルアミン調製に関する一般的な手順に従って、４−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸（Ｄ１６２）（２２ｍｇ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：４当量；反応時間：１８時間；６８℃）
【０８８６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５９７．４［ＭＨ＋］Ｃ３０Ｈ２７Ｆ７Ｎ２Ｏ３は、５９６．５４を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２−７．５２（ｍ，７Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、５．２７−４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８８７】
説明１６４：メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１６４）
【０８８８】
【化１８５】
0005813223.tif 000186
【０８８９】
この表題の化合物（Ｄ１６４）（３７ｍｇ）は、アミド類の調製に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、リチウム（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｄ１１５）（５１ｍｇ）および（Ｓ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾエートハイドロクロライド（３５ｍｇ）から出発して調製した。（反応時間：４８時間；ＲＴ）。
【０８９０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７１．２［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４７０，１６を要する。
【０８９１】
説明１６５：メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１６５）
【０８９２】
【化１８６】
0005813223.tif 000187
【０８９３】
メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１６４）（３３ｍｇ）および１０％ｗ  Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）が含有されるＭｅＯＨ（５ｍｌ）の懸濁物および１ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ）を、一定流のＨ２のもとで、３時間撹拌した。触媒を濾過して除き、溶媒をエバポレートして残渣を得て、これを、ｃＨｅｘとともに粉砕し、濾過して表題の化合物（Ｄ１６５）（３０ｍｇ）を得た。
【０８９４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１３．２［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、３１２．１３を要する。
【０８９５】
説明１６６：メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１６６）
【０８９６】
【化１８７】
0005813223.tif 000188
【０８９７】
この表題の化合物（Ｄ１６６）（１６．５ｍｇ）は、置換のベンジルアミン調製に関する一般的な手順に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１６５）（３０ｍｇ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（３３ｍｇ）から出発して調製した。（Ｎａ２ＣＯ３：２．５当量；反応時間：１８時間；６８℃）。
【０８９８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７１［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４７０．１６を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、５．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例１】
【０８９９】
実施例１：リチウム４−（（１Ｓ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｅ１）
【０９００】
【化１８８】
0005813223.tif 000189
【０９０１】
この表題の化合物（Ｅ１）（７０ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１１６）（７５ｍｇ）から出発して調製した。
（ＬｉＯＨ：１．２当量；反応時間：３時間；ＲＴ）。
【０９０２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３５［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＬｉＮ２Ｏ３は、４４０．１９を要する。
キラルＨＰＬＣ：［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘキサン（＋０．５％のＴＦＡ），Ｂ：３０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２３０ｎｍ］：ピーク１保持時間：７．５１分；ピーク２保持時間：３８．９２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８１（ｄ，２Ｈ）７．７５（ｄ，２Ｈ）７．６６（ｄ，４Ｈ）７．５０−７．６１（ｍ，４Ｈ）７．１０−７．３１（ｍ，４Ｈ）４．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７３（ｔ，２Ｈ）３．２０（ｄ，２Ｈ）２．８３（ｄ，２Ｈ）２．７４（ｄ，２Ｈ）１．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．５６−１．８２（ｍ，６Ｈ）１．４６（ｄ，３Ｈ）１．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．３５（ｄｄ，６Ｈ）１．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【実施例２】
【０９０３】
実施例２：リチウム４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｅ２）
【０９０４】
【化１８９】
0005813223.tif 000190
【０９０５】
この表題の化合物（Ｅ２）（８ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１１７）（１０ｍｇ）から出発して調製した。
（ＬｉＯＨ：１．５当量；反応時間：３時間；ＲＴ）
【０９０６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８５．３［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ２４ＦＬｉＮ２Ｏ３は、３９０．１９を要する。
キラルＨＰＬＣ：［ＤＡＩＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ；移動相  Ａ：６０％のｎ−ヘキサン（＋０．５％のＴＦＡ），Ｂ：４０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２３５ｎｍ］：ピークの保持時間：５．６８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ，１Ｈ）
【実施例３】
【０９０７】
実施例３：リチウム４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｅ３）
【０９０８】
【化１９０】
0005813223.tif 000191
【０９０９】
この表題の化合物（Ｅ３）（２１．３ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１１８）（２４ｍｇ）から出発して調製した。
（ＬｉＯＨ：１．５当量；反応時間：３時間；ＲＴ）
【０９１０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３５．２［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＬｉＮ２Ｏ３は、４４０．１９を要する。
キラルＨＰＬＣ［ＤＡＩＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ；移動相  Ａ：６０％のｎ−ヘキサン（＋０．５％のＴＦＡ），Ｂ：４０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２３５ｎｍ］：ピークの保持時間：６．０９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６−５．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１−１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０９１１】
実施例４：リチウム（Ｒ）−４−（１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ４）
【０９１２】
【化１９１】
0005813223.tif 000192
【０９１３】
この表題の化合物（Ｅ４）（５０ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、（Ｒ）−メチル４−（１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１１９）（７４ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ：３当量；反応時間：３時間；ＲＴ）
【０９１４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４７．２［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＬｉＮ２Ｏ３は、４５２．１９を要する。
キラルＨＰＬＣ：［ＤＡＩＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ；移動相  Ａ：８０％のｎ−ヘキサン（＋０．２％のＴＦＡ），Ｂ：２０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２４３ｎｍ］：ピークの保持時間：２２．９２分。
【実施例５】
【０９１５】
実施例５：リチウム（Ｒ）−４−（１−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ５）
【０９１６】
【化１９２】
0005813223.tif 000193
【０９１７】
この表題の化合物（Ｅ５）（３１ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、（Ｒ）−メチル４−（１−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１２０）（４５ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ：３当量；反応時間：３時間；ＲＴ）
【０９１８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１３［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＬｉＮ２Ｏ３は、４１８．１６を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０−４．８２（１Ｈ  溶媒下ピーク），３．７９−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．１５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例６】
【０９１９】
実施例６：リチウム（Ｒ）−４−（１−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ６）
【０９２０】
【化１９３】
0005813223.tif 000194
【０９２１】
この表題の化合物（Ｅ６）（３４ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、（Ｒ）−メチル４−（１−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１２１）（３５ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ：３当量；反応時間：３時間；ＲＴ）
【０９２２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０４［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ２４ＬｉＮ３Ｏ３は、４０９．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９０−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．９０−４．８２（１Ｈ  溶媒下ピーク），３．８４−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．１０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７】
【０９２３】
実施例７：４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（単一の未知の光学異性体）（Ｅ７）
【０９２４】
【化１９４】
0005813223.tif 000195
【０９２５】
手順Ａ：
この表題の化合物（Ｅ７）（５４ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｂ）に従って、メチル４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１２２ｂ）（１００ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ：４当量；反応時間：１８時間；ＲＴ）
【０９２６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７３．４［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７２．２０を要する。
キラルＨＰＬＣ：［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：９０％のｎ−ヘプタン（＋０．２％のＴＦＡ），Ｂ：１０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２４５ｎｍ］：ピークの保持時間：１８．９７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．０５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．５０−１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．５３−０．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０９２７】
手順Ｂ：
メチル４−（１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１２３））（１７．７ｇ、３６．３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４８５ｍｌ）と水（２４２ｍｌ）との間で分配した後に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（６．１ｇ、１４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで１０時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、続いて酢酸（５．２７ｍｌ）を添加した。ジオキサンをエバポレートして除き、その水溶液のｐＨが約４の値に達するまで酢酸を添加した。その白色固体を反応物から濾過して、真空下で一晩、次いで、４０℃で、真空下で２４時間乾燥して、表題の化合物（Ｅ７）（１６．７ｇ）を得た。
【０９２８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７３．３［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７２．２０を要する。
キラルＨＰＬＣ：［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：９０％のｎ−ヘプタン（＋０．２％のＴＦＡ），Ｂ：１０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２４５ｎｍ］：ピークの保持時間：１９．０７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９２−１２．５１（ｍ，１Ｈ）、８．８３−８．６２（ｍ，１Ｈ）、７．８５−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１９−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．０７（ｍ，５Ｈ）、０．９４−０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．４６−０．１７（ｍ，４Ｈ）。
【実施例８】
【０９２９】
実施例８：４−（１−（６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（単一の未知の光学異性体）（Ｅ８）
【０９３０】
【化１９５】
0005813223.tif 000196
【０９３１】
この表題の化合物（Ｅ８）（３５ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（１−（６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１２４）（４７ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ：４当量；反応時間：５時間；ＲＴ）
【０９３２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７４．２［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３は、４７３．１９を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．１４（ｍ，６Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．５１−０．２８（ｍ，４Ｈ）。
【実施例９】
【０９３３】
実施例９：４−（１−（６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（単一の未知の光学異性体）（Ｅ９）
【０９３４】
【化１９６】
0005813223.tif 000197
【０９３５】
この表題の化合物（Ｅ９）（３９ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（１−（６−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（単一の未知の光学異性体）（Ｄ１２５）（６０．７ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【０９３６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７３．２［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７２．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９０−１２．６３（ｍ，１Ｈ）、８．７１−８．６４（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．１９−１．０７（ｍ，３Ｈ）、１．０７−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．７３−０．５９（ｍ，１Ｈ）、０．２６−０．１７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０９３７】
実施例１０：４−（（１Ｓ）−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）安息香酸（単一の未知のジアステレオ異性体）（Ｅ１０）
【０９３８】
【化１９７】
0005813223.tif 000198
【０９３９】
この表題の化合物（Ｅ１０）（６．４ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｂ）に従って、４−（トリフルオロメチル）ベンジル４−（（１Ｓ）−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１２９）（１５ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【０９４０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６１［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４６０．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１−７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２１−５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８−１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．４８−０．２４（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１１】
【０９４１】
実施例１１：４−（（１Ｓ）−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）安息香酸（ジアステレオ異性体混合物）（Ｅ１１）
【０９４２】
【化１９８】
0005813223.tif 000199
【０９４３】
この表題の化合物（Ｅ１１）（４．５ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｂ）に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（５−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１３０）（１９ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【０９４４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７５．４［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７４．２１を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１−４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８−１．２４（ｍ，７Ｈ）、１．１８−１．００（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１２】
【０９４５】
実施例１２：４−（１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（単一の未知の光学異性体）（Ｅ１２）
【０９４６】
【化１９９】
0005813223.tif 000200
【０９４７】
この表題の化合物（Ｅ１２）（８８．４ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、メチル４−（１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体２）（Ｄ１３１ｂ）（１４１ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）
【０９４８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７５．４［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７４．２１を要する。
キラルＨＰＬＣ：［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘプタン（＋０．１％のＡｃＯＨ），Ｂ：３０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２４５ｎｍ］：ピークの保持時間：１１．４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、７．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２−１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．０５−０．９２（ｍ，６Ｈ）
【実施例１３】
【０９４９】
実施例１３：４−（（１Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸（単一の未知のジアステレオ異性体）（Ｅ１３）
【０９５０】
【化２００】
0005813223.tif 000201
【０９５１】
この表題の化合物（Ｅ１３）（５４．６ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体２）（Ｄ１３２ｂ）（６９ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【０９５２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６３．４［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４６２．２１を要する。
キラルＨＰＬＣ：［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘプタン（＋０．１％のＤＥＡ），Ｂ：３０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２３５ｎｍ］：ピークの保持時間：１０．４分。
【実施例１４】
【０９５３】
実施例１４：４−（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸（ジアステレオ異性体混合物）（Ｅ１４）
【０９５４】
【化２０１】
0005813223.tif 000202
【０９５５】
この表題の化合物（Ｅ１４）（４２ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１３３）（６２ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：５時間）。
【０９５６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７１．３［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ３は、４５２．１７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６−７．３６（ｍ，６Ｈ）、５．１８−５．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１９−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例１５】
【０９５７】
実施例１５：４−（１−（（２Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（ジアステレオ異性体混合物）（Ｅ１５）
【０９５８】
【化２０２】
0005813223.tif 000203
【０９５９】
この表題の化合物（Ｅ１５）（１５．８ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（１−（（２Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１３４）（２５ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：５時間）
【０９６０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７１．３［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ３は、４５２．１７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０６−４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２２−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．４７−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
【実施例１６】
【０９６１】
実施例１６：４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸（Ｅ１６）
【０９６２】
【化２０３】
0005813223.tif 000204
【０９６３】
この表題の化合物（Ｅ１６）（１５ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１３５）（２０ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【０９６４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７１．３［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４７０．１６を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６３−８．５４（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ，２Ｈ）、５．０６−４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７−３．３２（１Ｈ  残留溶媒下），３．２３−３．１０（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２−２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例１７】
【０９６５】
実施例１７：（Ｒ）−４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１７）
【０９６６】
【化２０４】
0005813223.tif 000205
【０９６７】
手順Ａ：
（Ｒ）−メチル４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１３６）（３０ｍｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）と水（２ｍｌ）との間で分配した後に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、２４２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いでジオキサンをエバポレートして除いた。その水溶液を、逆相Ｐｏｒａｐａｋカートリッジ（５ｇ）上にロードして、ここではＨ２Ｏ（０．１％のＣＨ３ＣＯ２Ｈを含む）を用い、次いでＭｅＣＮ（０．１％のＣＨ３ＣＯ２Ｈを含む）を用いて溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、１９ｍｇのラセミ混合物を得て、これをキラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフィーの条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ  ６０％／４０％／０．１％（ｖ／ｖ）流速１０ｍｌ／分；ＤＡＤ：２４５ｎｍ）にかけた。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、表題の化合物（Ｅ１７）（１１ｍｇ）を得た。
【０９６８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８３．３［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４８２．１６を要する。
キラルＨＰＬＣ［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：６０％のｎ−ヘプタン（＋０．２％のＴＦＡ），Ｂ：４０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４５ｎｍ］：ピークの保持時間：１５．６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．００−１２．４９（ｍ，１Ｈ）、９．１８−８．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９７−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０９６９】
手順Ｂ：
メチル４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体２）（Ｄ１３７ｂ）（１２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が含有されるジオキサン（３ｍｌ）の溶液、および水（３ｍｌ）に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物をＲＴで１６時間撹拌させておいた。ジオキサンをエバポレートして除き、次いで、溶液がｐＨ約４の値に達するまで水相に酢酸を添加した。その固体を濾過して除き、ＤＭＦ／ＤＭＳＯの中に溶解した。その混合物を、ＳＮＡＰ−Ｃ１８の金カートリッジ（１５ｇ）にロードして、ＡｃＯＨ（０．１％）を含有しているＨ２Ｏ／ＡｃＯＨ（０．１％）を含有しているＣＨ３ＣＮ（１０／９０〜０／１００）の混合物で溶出した。収集した画分を真空中でエバポレートして、残渣を得て、これを、混合物の飽和溶液ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＡｃ（１５／１５ｍｌ）中に採取して、ＡｃＯＥｔ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空中でエバポレートして、表題の化合物（Ｅ１７）（８５ｍｇ）を得た。
【０９７０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８３［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４８２．１６を要する。
キラルＨＰＬＣ［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：６０％のｎ−ヘプタン（＋０．２％のＴＦＡ），Ｂ：４０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４５ｎｍ］：ピークの保持時間：１５．６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６−７．１５（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．１１（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１８】
【０９７１】
実施例１８：４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（単一の光学異性体）（Ｅ１８）
【０９７２】
【化２０５】
0005813223.tif 000206
【０９７３】
メチル４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体１）（Ｄ１３７ａ）（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）が含有されるジオキサン（３ｍｌ）の溶液および水（３ｍｌ）に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（４７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。ジオキサンをエバポレートして除き、次いで溶液がｐＨ約４の値に達するまで水相に酢酸を添加した。その固体を濾過して除き、真空下で乾燥して、表題の化合物（Ｅ１８）（９０ｍｇ）を得た。
【０９７４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８２．８［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４８２．１６を要する。
キラルＨＰＬＣ［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：６０％のｎ−ヘプタン（＋０．２％のＴＦＡ），Ｂ：４０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４５ｎｍ］：ピークの保持時間：９．１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７−７．５８（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．１４（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．０７（ｍ，２Ｈ）
【実施例１９】
【０９７５】
実施例１９：４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（単一の光学異性体）（Ｅ１９）
【０９７６】
【化２０６】
0005813223.tif 000207
【０９７７】
メチル４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体１）（Ｄ１３８ａ）（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）が含有されるジオキサン（３ｍｌ）の溶液および水（１ｍｌ）に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物をＲＴで４時間撹拌させておいた。ジオキサンをエバポレートして除き、次いで、溶液のｐＨが約４の値に達するまで水相に２ＭのＨＣｌを添加した。その水層を、ＡｃＯＥｔ（４０ｍｌ）で抽出し、有機物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、表題の化合物（Ｅ１９）（３４ｍｇ）を得た。
【０９７８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８３［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４８２．１６を要する。
キラルＨＰＬＣ［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：６０％のｎ−ヘプタン（＋０．２％のＴＦＡ），Ｂ：４０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４５ｎｍ］：ピークの保持時間：９．０分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，１Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ，３Ｈ）
【実施例２０】
【０９７９】
実施例２０：４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（単一の光学異性体）（Ｅ２０）
【０９８０】
【化２０７】
0005813223.tif 000208
【０９８１】
この表題の化合物（Ｅ２０）（３７ｍｇ）は、実施例１９に報告したのと同じ手順に従って、メチル４−（１−（４，４−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（光学異性体２）（Ｄ１３８ｂ）（４５ｍｇ）から出発して調製した。
【０９８２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８３［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４８２．１６を要する。
キラルＨＰＬＣ［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘプタン（＋０．２％のＴＦＡ），Ｂ：３０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４５ｎｍ］：ピークの保持時間：１０．２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２０（ｍ，４Ｈ）
【実施例２１】
【０９８３】
実施例２１：４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（ラセミ混合物）（Ｅ２１）
【０９８４】
【化２０８】
0005813223.tif 000209
【０９８５】
この表題の化合物（Ｅ２１）（１９ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１３９）（２５ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１０時間）
【０９８６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５７．１［ＭＨ−］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４５８．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０−７．０４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．６７（ｄｔ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．２２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２２】
【０９８７】
実施例２２：４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（ａｎｔｉ体の相対立体化学を有する単一の未知のジアステレオ異性体）（Ｅ２２）
【０９８８】
【化２０９】
0005813223.tif 000210
【０９８９】
この表題の化合物（Ｅ２２）（６５ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１４０ａ）（７２ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１０時間）
【０９９０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５７．１［ＭＨ−］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４５８．１８を要する。
キラルＨＰＬＣ：［Ｒｅｇｉｓ  Ｗｅｌｋ  ０１（ＳＳ）；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘプタン（＋０．１％のＡｃＯＨ），Ｂ：３０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２５４ｎｍ］：ピークの保持時間：３０分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．３１−１２．１０（ｍ，１Ｈ）、８．６９−８．５９（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｄｔ，Ｊ＝３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．０６−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．２２（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０９９１】
実施例２３：４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（ａｎｔｉ体の相対立体化学を有する単一の未知のジアステレオ異性体）（Ｅ２３）
【０９９２】
【化２１０】
0005813223.tif 000211
【０９９３】
この表題の化合物（Ｅ２３）（５６ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１４０ｂ）（７４ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１０時間）。
【０９９４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５７．１［ＭＨ−］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４５８．１８を要する。
キラルＨＰＬＣ：［Ｒｅｇｉｓ  Ｗｅｌｋ  ０１（ＳＳ）；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘプタン（＋０．１％のＡｃＯＨ），Ｂ：３０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２５４ｎｍ］：ピークの保持時間：３０．３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．１２−１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．０６−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｄｔ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．２２（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０９９５】
実施例２４：４−（１−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（ラセミ混合物）（Ｅ２４）
【０９９６】
【化２１１】
0005813223.tif 000212
【０９９７】
この表題の化合物（Ｅ２４）（３２ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、（メチル４−（１−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１４１）（５３ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【０９９８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５９．２［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４５８．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８１−１２．６２（ｍ，１Ｈ）、８．７７−８．５６（ｍ，１Ｈ）、７．９９−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．２７−７．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．０７（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．７３−０．６１（ｍ，１Ｈ）、０．２６−０．１７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０９９９】
実施例２５：４−（１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（ジアステレオ異性体混合物）（Ｅ２５）
【１０００】
【化２１２】
0005813223.tif 000213
【１００１】
この表題の化合物（Ｅ２５）（４．９ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１４２）（６．８ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１０時間）。
【１００２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５９．１［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４５８．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．０２−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，５Ｈ）、７．３１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．１５−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６６−０．８２（ｍ，１０Ｈ  残留溶媒下），０．６４−０．３９（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２６】
【１００３】
実施例２６：４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸（ジアステレオ異性体混合物）（Ｅ２６）
【１００４】
【化２１３】
0005813223.tif 000214
【１００５】
表題の化合物（Ｅ２６）（７．２ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体混合物）（Ｄ１４３）（１０ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１０時間）。
【１００６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４７．２［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４４６．１８を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４−７．２９（ｍ，７Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．１１−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５８−０．７７（９Ｈ  残留溶媒下），０．５２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２７】
【１００７】
実施例２７：リチウム４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｅ２７）
【１００８】
【化２１４】
0005813223.tif 000215
【１００９】
この表題の化合物（Ｅ２７）（４７ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１４４）（５０ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：１．２当量；反応時間：５時間；７０℃）。
【１０１０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３ＬｉＮ２Ｏ３は、４２６．１７を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘキサン（＋０．５％のＴＦＡ），Ｂ：３０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２３０ｎｍ］：ピークの保持時間：８．１５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９５−７．９０（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．８７−１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【実施例２８】
【１０１１】
実施例２８：リチウム４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｅ２８）
【１０１２】
【化２１５】
0005813223.tif 000216
【１０１３】
この表題の化合物（Ｅ２８）（１３ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１４５）（２２ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：１．２当量；反応時間：５時間；７０℃）。
【１０１４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３７０．９［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ２１Ｈ２２ＦＬｉＮ２Ｏ３は、３７６．１８を要する。
キラルＨＰＬＣ［ＤＡＩＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘキサン（＋０．５％のＴＦＡ），Ｂ：３０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２３０ｎｍ］：ピークの保持時間：８．７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９７−７．８９（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６−４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２９】
【１０１５】
実施例２９：４−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（ｓｙｎ体のジアステレオ異性体）（Ｅ２９）
【１０１６】
【化２１６】
0005813223.tif 000217
【１０１７】
この表題の化合物（Ｅ２９）（５２ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（１−（（３Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１４６）（６０ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【１０１８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４５．２［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４４４．１７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８５−１２．６９（ｍ，１Ｈ）、８．４１−８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．０８−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．１２−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．５３−０．４１（ｍ，１Ｈ）、０．２５−０．１２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３０】
【１０１９】
実施例３０：４−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ３０）
【１０２０】
【化２１７】
0005813223.tif 000218
【１０２１】
この表題の化合物（Ｅ３０）（２．２５ｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１４７）（２．４ｇ）から出発して調製した。
【１０２２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４５［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４４４．１７を要する。
キラルＨＰＬＣ［Ｒｅｇｉｓ  Ｗｅｌｋ  ０１（ＳＳ）；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘプタン（＋０．１％のＡｃＯＨ），Ｂ：３０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４５ｎｍ］：ピークの保持時間：３２．８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．６２（ｍ，６Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５−１．２４（ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３−０．９９（ｍ，３Ｈ）、０．５５−０．３８（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．２８−０．０９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３１】
【１０２３】
実施例３１：４−（１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（単一の未知のジアステレオ異性体）（Ｅ３１）
【１０２４】
【化２１８】
0005813223.tif 000219
【１０２５】
この表題の化合物（Ｅ３１）（４６ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、メチル４−（１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体２）（Ｄ１４８）（１００ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【１０２６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４５．３［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４４４．１７を要する。
キラルＨＰＬＣ［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：６０％のｎ−ヘプタン（＋０．１％のＴＦＡ），Ｂ：４０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２４５ｎｍ］：ピークの保持時間：１２．９１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．５０−８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６−３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．３６−０．２０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３２】
【１０２７】
実施例３２：４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸（ジアステレオ異性体混合物）（Ｅ３２）
【１０２８】
【化２１９】
0005813223.tif 000220
【１０２９】
この表題の化合物（Ｅ３２）（１２．３ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１４９）（１４ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【１０３０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３３．４［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４３２．１７を要する。
キラルＨＰＬＣ［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘプタン  ０．２％（＋ＴＦＡ），Ｂ：３０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２４５ｎｍ］：ピーク１保持時間：１０．２８分；ピーク２保持時間：１１．３５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ，４Ｈ）、５．１７−４．９３（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４８（ｍ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．４４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．３３−０．１６（ｍ，１Ｈ）、０．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例３３】
【１０３１】
実施例３３：４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸（単一の未知のジアステレオ異性体）（Ｅ３３）
【１０３２】
【化２２０】
0005813223.tif 000221
【１０３３】
この表題の化合物（Ｅ３３）（６２ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（（３Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（単一のジアステレオ異性体１）（Ｄ１５０）（７２ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【１０３４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３３．４［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４３２．１７を要する。
キラルＨＰＬＣ［ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘプタン（＋０．２％のＴＦＡ），Ｂ：３０％のＥｔＯＨ；ＤＡＤ：２４５ｎｍ］：ピークの保持時間：１０．７７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．１８−４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３−０．５４（ｍ，１Ｈ）、０．３４−０．１８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３４】
【１０３５】
実施例３４：（Ｒ）−４−（１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ３４）
【１０３６】
【化２２１】
0005813223.tif 000222
【１０３７】
（Ｒ）−メチル４−（１−（４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１５１）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）と水（２ｍｌ）との間で分配した後にＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。ジオキサンをエバポレートして除き、その水溶液を、酢酸を用いてｐＨ約４〜５まで酸性化した。沈殿した白色固体を濾過して、真空下で乾燥して、次いでジオキサン（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）の中に再溶解して、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の添加後にさらに５時間加水分解した。ジオキサンをエバポレートして除き、その水溶液を、酢酸を用いてｐＨ約４〜５まで酸性化した。沈殿した白色固体を、濾過し、真空下で乾燥して、表題の化合物（Ｅ３４）（３５．５ｍｇ）を得た。
【１０３８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６１．３［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４６０．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０−７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２    −４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，５Ｈ）
【実施例３５】
【１０３９】
実施例３５：４−（（１Ｓ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸（ジアステレオ異性体混合物）（Ｅ３５）
【１０４０】
【化２２２】
0005813223.tif 000223
【１０４１】
この表題の化合物（Ｅ３５）（１．６ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１５２ａ）（６ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【１０４２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０７．３［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４０６．１５を要する。
【実施例３６】
【１０４３】
実施例３６：４−（（１Ｓ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸（単一の未知のジアステレオ異性体）（Ｅ３６）
【１０４４】
【化２２３】
0005813223.tif 000224
【１０４５】
この表題の化合物（Ｅ３６）（２ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体２）（Ｄ１５２ｂ）（７ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【１０４６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０７．３［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４０６．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）、７．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８６−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【実施例３７】
【１０４７】
実施例３７：４−（（１Ｓ）−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸（ｓｙｎ体の相対立体化学を有するジアステレオ異性体２）
【１０４８】
【化２２４】
0005813223.tif 000225
【１０４９】
１：１の混合物のジオキサン／水の中のメチル４−（（１Ｓ）−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１５３）（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を、１５０℃でマイクロ波の照射下で５分間加熱した。ジオキサンをエバポレートして除き、その水相を、ＣＨ３ＣＯ２Ｈを用いて酸性化した。その沈殿物（５８ｍｇ）を濾過して除き、キラルＨＰＬＣ分離（分取クロマトグラフィーの条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＡＤ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ  ６０％／４０％／０．２％（ｖ／ｖ）；ＤＡＤ：２３５ｎｍ）にかけた。キラルカラムからの第二の溶出したピークの溶媒エバポレーションによって、表題の化合物（Ｅ３７）（３０ｍｇ）を得た。（Ｅ３７）（ｓｙｎ体の相対立体化学を有するジアステレオ異性体２）：保持時間：９．２８分。
【１０５０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３３［ＭＨ＋］Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４３２．１７を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．６６−７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．８８−０．７９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３８】
【１０５１】
実施例３８：４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（ｓｙｎ体の相対立体化学を有する単一の未知の光学異性体）
【１０５２】
【化２２５】
0005813223.tif 000226
【１０５３】
この表題の化合物（Ｅ３８）（４．８ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、メチル４−（１−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（ジアステレオ異性体１）（Ｄ１５４ａ）（５ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【１０５４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４５［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４４４．１７を要する。
キラルＨＰＬＣ：［ＡＤＨ−移動相  Ａ：７０％のｎ−ヘプタン（＋０．２％のＴＦＡ），Ｂ：３０％のＩＰＡ；ＤＡＤ：２３５ｎｍ］：ピークの保持時間：１０．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｔｔ，Ｊ＝３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例３９】
【１０５５】
実施例３９：４−（（１Ｓ）−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド）エチル）安息香酸（ジアステレオ異性体混合物）（Ｅ３９）
【１０５６】
【化２２６】
0005813223.tif 000227
【１０５７】
この表題の化合物（Ｅ３９）（１１．０４ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、メチル４−（（１Ｓ）−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１５５）（１１．３ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【１０５８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６１．４［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４６０．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２４−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．５４−１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例４０】
【１０５９】
実施例４０：４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（ジアステレオ異性体混合物）（Ｅ４０）
【１０６０】
【化２２７】
0005813223.tif 000228
【１０６１】
この表題の化合物（Ｅ４０）（８．０３ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、メチル４−（１−（２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１５６）（７．６ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【１０６２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７３．４［ＭＨ＋］Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４７２．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９１−７．８２（ｍ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．２３−１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０６−０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９６−０．９１（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４１】
【１０６３】
実施例４１：（Ｒ）−４−（１−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ４１）
【１０６４】
【化２２８】
0005813223.tif 000229
【１０６５】
この表題の化合物（Ｅ４１）（３．９ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｃ）に従って、（Ｒ）−メチル４−（１−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１５７）（５ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【１０６６】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６１［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４６０．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，４Ｈ）、７．２２−７．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．５４（ｍ，５Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２５−０．８５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例４２】
【１０６７】
実施例４２：４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸（Ｅ４２）
【１０６８】
【化２２９】
0005813223.tif 000230
【１０６９】
この表題の化合物（Ｅ４２）（４ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｂ）に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１５８）（１０ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【１０７０】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４９．４［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４４８．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１−５．００（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．９７−０．８５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４３】
【１０７１】
実施例４３：（Ｒ）−４−（１−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ４３）
【１０７２】
【化２３０】
0005813223.tif 000231
【１０７３】
この表題の化合物（Ｅ４３）（１１．２ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、（Ｒ）−メチル４−（１−（２−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｄ１５９）（１３ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：４当量；反応時間：１８時間）。
【１０７４】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４９．４［ＭＨ＋］Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３は、４４８．２０を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．１７（ｍ，８Ｈ）。
【実施例４４】
【１０７５】
実施例４４：リチウム４−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｅ４４）
【１０７６】
【化２３１】
0005813223.tif 000232
【１０７７】
この表題の化合物（Ｅ４４）（５０ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ａ）に従って、４−（トリフルオロメチル）ベンジル４−（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１６３）（６７．３ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：３当量；反応時間：１８時間）。
【１０７８】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３９．３［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４ＬｉＮ２Ｏ３は、４４４．１６を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、５．２７−５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１６−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例４５】
【１０７９】
実施例４５：４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）安息香酸（Ｅ４５）
【１０８０】
【化２３２】
0005813223.tif 000233
【１０８１】
この表題の化合物（Ｅ４５）（１２ｍｇ）は、エステル類の加水分解に関する一般的な手順（方法Ｄ）に従って、メチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（Ｄ１６６）（１６．８ｍｇ）から出発して調製した。（ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ：３当量；反応時間：１８時間）。
【１０８２】
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５７．３［ＭＨ＋］Ｃ２２Ｈ２１Ｆ５Ｎ２Ｏ３は、４５６．１５を要する。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．００−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．４８（ｍ，６Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、５．０７  −４．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９７−３．４７（ｍ，４Ｈ）、２．９８−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【実施例４６】
【１０８３】
実施例４６：本発明の化合物のインビトロ効果の決定
ヒト胚性腎（ＨＥＫ２９３）細胞株におけるヒトＥＰ４レセプターの安定な発現
ヒトＥＰ４レセプターのｃＤＮＡクローン（ＮＭ＿０００９５８．２）は、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＴＭ：Ｕｌｔｉｍａｔｅ（商標）ＯＲＦ  Ｃｌｏｎｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ−Ｃｌｏｎｅ  ＩＤ  ＩＯＨ４６５２５から入手した。そのコード配列を、発現ベクターｐｃＤＮＡＴＭ６．２／Ｖ５−ＤＥＳＴの中に、Ｇａｔｅｗａｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＴＭ）によってサブクローニングした。
ヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ−２９３）を、ＦｕＧＥＮＥ（登録商標）６  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ’ｓ  ｍａｎｕａｌ（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（登録商標））に記載の方法に従って、ヒトＥＰ４レセプターの発現ベクターで安定にトランスフェクトした。
【１０８４】
膜画分の調製：
ＥＰ４トランスフェクト細胞を、１０％のウシ胎仔血清および１０μｇ／ｍｌのＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ  Ｓ  ＨＣｌ（選択培地）を含有しているダルベッコの改変イーグル培地中で、３７℃で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で、空気中で増殖させた。
膜調製物については、細胞をフラスコ中で低張／機械的な溶解によって、冷却した（４℃）ＴＥ緩衝液（５ｍＭのＴＲＩＳ、５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７．４）を用いて収集した。
細胞を、１０ｍｌの低張性溶解緩衝液を用い、およびスクレーピングによって脱離して溶解した。その細胞溶解液を３０秒間ボルテックスして、４００００×ｇで４℃で２２分間遠心分離した。
【１０８５】
ａ）膜結合アッセイ［３Ｈ］−プロスタグランジンＥ２
膜ペレットを、同じ緩衝液（５ｍＭのＴＲＩＳ、５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７．４）中に再懸濁して、タンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ｍｅｔｈｏｄ（Ｂｉｏ−Ｂａｄ（登録商標）アッセイ）によって決定した。
この膜調製物を、結合アッセイに用いるまで−８０℃の冷凍庫に保管した。
ｈＥＰ４レセプター（ヒトＥＰ４／ＨＥＫ２９３トランスフェクタント、上記参照）およびｈＥＰ２レセプター（ヒトＥＰ２／ＨＥＫ２９３トランスフェクタント、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃより購入）に対する（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）膜結合アッセイは、１０ｍＭのＭＥＳ−ＫＯＨ緩衝液ｐＨ６（ＥＰ４結合アッセイについては、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＣａＣｌ２を、またはＥＰ２結合アッセイについては、５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ，ＢＳＡ０．５％を含有）の中で行った（供給業者の指示による）。
【１０８６】
膜画分由来の１０マイクログラムのタンパク質を、０．１ｍｌ（ＥＰ４）または０．２ｍｌ（ＥＰ２）の総容積の中で、１ｎＭ（ＥＰ４）または３ｎＭ（ＥＰ２）［３Ｈ］−ＰＧＥ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ，１７１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とともにインキュベートした。総結合または非特異的な結合を決定するための両方にアッセイにおいて、１％のＤＭＳＯまたは１μＭのプロスタグランジンＥ２（ＥＰ４）または１００μＭ（ＥＰ２）を、それぞれ、反応混合物に添加した。インキュベーションを、ポリプロピレン９６マルチウェル中で、９０分間（ＥＰ４）または６０分間（ＥＰ２）室温で行った後、０．３％のポリエチレンイミン中に事前に浸漬したグラスファイバーフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦＢ９６，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ）上でバキュームマニフォールド急速濾過によって結合および遊離のラジオリガンドの分離を行った。フィルターを、氷冷の緩衝液（ｐＨ７．４）（ＥＰ４結合アッセイについては、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ＮａＣｌの５００ｍＭ、ＢＳＡ０．１％またはＥＰ２結合アッセイについては、５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ）で洗浄し、残留の［３Ｈ］−ＰＧＥ２結合は、固体シンチレーションカウンター）（ＴｏｐＣｏｕｎｔ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ）によって決定した。
【１０８７】
標準的な競合実験では、化合物は、１ｎＭ〜１μＭの濃度範囲で試験して、ＩＣ５０を決定した。各々の化合物の親和性（Ｋｉ）は、チェン・プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｏｕｓｏｆｆ）式によって算出した：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｃ］／Ｋｄ））。結果は、ｐＫｉとして表現した（−ｌｏｇ１０  Ｋｉ（Ｍ））。
【１０８８】
実施例１〜４５の化合物は、実施例４１ａの方法に従って、１ｎＭ〜１μＭの最終濃度範囲で試験した。全ての化合物が、良〜優のＥＰ４親和性を示し、ここではＥＰ４レセプターで６〜８．９のｐＫｉ値を有した。
【１０８９】
ｂ）トランスフェクトした細胞のヒトＥＰ４膜でのｃＡＭＰアッセイ
このアッセイは、内因性のｃＡＭＰと外因性に添加されたビオチニル化ｃＡＭＰとの間の競合に基づく。ｃＡＭＰの捕獲は、ドナービーズに結合体化された特異的な抗体を用いることによって達成される。
上記のように調製した細胞膜を、１ｍｌの刺激緩衝液（ＨＢＳＳ  １×＋ＢＳＡ  ０．１％＋ＩＢＭＸ  ０．５ｍＭ＋ＨＥＰＥＳ  ５ｍＭ＋ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ＋ＧＴＰ  １ｎＭ＋ＧＤＰ  １０μＭ＋ＡＴＰ  １００μＭ（ｐＨ７．４））の中に再懸濁した。細胞膜を、白色の３８４−ウェルのマイクロプレートの中に、１μｇ／ウェルの最終濃度で分散し、アルファスクリーンｃＡＭＰ機能アッセイ（ＥｎＶｉｓｉｏｎ−ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によるｃＡＭＰの決定に用いた。細胞膜／抗ｃＡＭＰアクセプター（Ａｃｃｅｐｔｏｒ）ビーズミックス（５μｌ）および分析された化合物の混合物（１００％のＤＭＳＯから最終最大の濃度０．０１％のＤＭＳＯまでに溶解）／ＰＧＥ２（５μｌ）を、暗野で３０分間室温（２２−２３℃）でインキュベートした。ビオチン化−ｃＡＭＰおよびドナービーズ（１５μｌ）を各々のウェルに分散して、競合反応を開始した。暗野でＲＴ（２２〜２３℃）での１時間のインキュベーションの後、ＥｎＶｉｓｉｏｎプラットフォームを用いてプレートを読み、ｃＡＭＰレベルを決定した（励起：６８０ｎｍ；発光：５２０，６２０ｎｍ）。
【１０９０】
各々の実験において：
ｃＡＭＰ標準曲線（濃度範囲は、１×１０−６〜１×１０−１１Ｍ（対数間隔））陰性コントロールで（ｃＡＭＰなし）
陽性コントロール：フォルスコリン１０μＭ
拮抗作用の研究は、ＰＧＥ２を３ｎＭ用いてＨＥＫ２９３細胞膜を刺激して行った。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルは、ｃＡＭＰの対数濃度の関数としてプロットし、機能的ＩＣ５０を決定する。ＩＣ５０値は、直線回帰によって決定する。
【１０９１】
いくつかの化合物を、実施例４１ｂの方法によって試験した。全ての化合物が、良〜優のＥＰ４拮抗作用を示し、ここではＥＰ４レセプターで３μＭ〜４ｎＭという機能的なＩＣ５０値を有した。
【１０９２】
好ましい化合物のトランスフェクトされた細胞選択のヒトＥＰ４膜に対する膜結合アッセイおよびｃＡＭＰアッセイの結果を表１にまとめる。
【１０９３】
【表１】
0005813223.tif 000234
【実施例４７】
【１０９４】
実施例４７：本発明の化合物のＰＫの決定
化合物Ｅ７、Ｅ１７およびＥ１８の薬物動態を、雄性のＨａｎ  Ｗｉｓｔａｒラットで研究した。そのラットは、溶液として処方された化合物を用いて静脈内および経口的に（各々の投与経路についてｎ＝３）処理した。ラットには、連続的なサンプリングのために頸静脈カニューレをはめ込んだ。各々のラットに関して完全なプロフィールを得た。血漿抽出物は、特定のおよび感受性のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ生物学的分析方法を用いて定量的に分析した。各々の群における３匹のラットの間の個体間の変動は限られたものであった（薬物動態学的パラメーターについてＣＶは５０％未満）。
静脈内注射後、全ての化合物は４００〜２０００ｍｌの間におよぶ中程度の分布容積（Ｖｓｓ）を示した。異なる構造に関して幅広いクリアランス値が得られ、これは、低〜中の値（４３〜２５０ｍｌ／ｈ）におよんだ。
【１０９５】
経口投与後、吸収は、かなり早く、全ての化合物について、１５分の最初のサンプリング時点までに明らかな最大濃度に達した。絶対的な経口のバイオアベイラビリティは、全ての化合物について良好で、これは、ほぼＦ％、すなわち８０％を超えていた。
【１０９６】
【表２】
0005813223.tif 000235