(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩：
【化１】
0005653935.tif 000065
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１−３アルコキシを表し、
Ｒ２は、水素またはヒドロキシを表し、
Ａｒは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルから選択される群を表し、ここで、Ａｒは、第１の置換基Ｒ３で置換され、Ｒ３は、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルを表し、Ａｒは、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、ニトロ、およびＣ１−３アルコキシから選択される第２の置換基Ｒ４により置換されていてもよく、且つ、
Ｒ２が水素の場合、Ｒ５は水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ２がヒドロキシルの場合、Ｒ５は水素である］。
【請求項２】
Ａｒが、フェニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニルおよびチオフェニルから選択される群を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項３】
Ａｒが、ピリジニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項４】
Ａｒが、３−ピリジニル置換基であり、かつ、前記Ｃ１−５ヒドロキシアルキル置換基Ｒ３が、前記環の窒素に対して６位にある、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項５】
前記Ｃ１−５ヒドロキシアルキル置換基Ｒ３が、ヒドロキシメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項６】
前記置換基Ｒ４が存在し、かつ、ハロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項７】
Ｒ４が存在し、かつ、クロロである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項８】
Ａｒが、５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニルである、請求項５、６、または７に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項９】
Ｒ２が、ヒドロキシを表し、且つ、前記式（Ｉ）の化合物の絶対立体化学、または薬学的に許容可能なそれらの塩が、
【化２】
0005653935.tif 000066
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１０】
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７―フルオロ−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン、
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７―フルオロ−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン、
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン、
１−｛２−［４−（｛［５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７―フルオロ−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン、
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン、
および、
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン塩酸塩
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１１】
ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩と、ｂ）１またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１３】
哺乳類における結核の治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１４】
哺乳類における細菌感染の治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１５】
哺乳類における結核の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩の使用。
【請求項１６】
哺乳類における細菌感染の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩の使用。
【請求項１７】
哺乳類における結核の治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩、および、１またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳類における細菌感染の治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩、および、１またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記のスキーム：
【化３】
0005653935.tif 000067
に従った、Ｒ１，Ｒ２およびＲ５が式（Ｉ）で定義されたものである式（ＩＩ）の化合物、または式（ＩＩ）の化合物の酸性塩と、Ａｒが式（Ｉ）で定義されたものである式（ＩＩＩ）のアルデヒドとの間の反応による、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１、Ｒ５およびＡｒが式（Ｉ）で定義されたものであり、Ｒ２が水素である化合物の製造方法であって、下記スキーム：
【化４】
0005653935.tif 000068
に従った、Ｒ１およびＲ５が式（Ｉ）で定義されたものであり、Ｒ２が水素である式（ＩＩ）の化合物と、Ａｒが式（Ｉ）で定義されたものであり、ｈａｌがハロゲン置換基である式（ＩＶ）のアルキル化剤との間の反応による、方法。
【請求項２１】
ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩と、ｂ）１またはそれ以上の追加の治療薬とを含んでなる、組み合わせ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらを含む組成物、例えば結核治療における抗菌薬として使用することを含む治療におけるそれらの使用、およびそのような化合物の調製方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＰＣＴ特許公開ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、  ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２、ＷＯ２００６０４６５５２、ＷＯ２００６０９９８８４、ＷＯ２００６１０５２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ２００７０１６６１０、ＷＯ２００７０８１５９７、ＷＯ２００７０７１９３６、ＷＯ２００７１１５９４７、ＷＯ２００７１１８１３０、ＷＯ２００７１２２２５８  および  ＷＯ２００７／１３８９７４は、キノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジン、およびピペラジンの誘導体、ならびに、抗菌活性を有する三環性縮合環化合物を開示している。ＷＯ２００４１０４０００はカンナビノイド受容体に選択的に作用することができる三環性縮合環化合物を開示している。
【０００３】
結核（ＴＢ）を治療するための合成薬物は半世紀以上も前から利用可能であるが、発病率は世界的に上昇している。２００４年には、２４，５００人が活動性疾患を発現し、ＴＢにより毎日５，５００人近くが死亡したと推定される（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，  Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ：  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，  Ｐｌａｎｎｉｎｇ，  Ｆｉｎａｎｃｉｎｇ．  ＷＨＯ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２００６，  Ｇｅｎｅｖａ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，  ＩＳＢＮ  ９２−４  １５６３１４−１）。ＨＩＶとの同時感染が発病率を押し上げており（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｂ．  Ｇ．；  Ｄｙｅ，  Ｃ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００３，  ３０１，  １５３５）、アフリカにおけるＡＩＤＳ患者の３１％の死亡原因はＴＢに起因すると考えることができる（Ｃｏｒｂｅｔｔ，  Ｅ．  Ｌ．；  Ｗａｔｔ，  Ｃ．  Ｊ．；  Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ，  Ｊ．；  Ｗａｌｋｅｒ，  Ｎ．；  Ｍａｈｅｒ  Ｄ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｂ．  Ｇ．；  Ｒａｖｉｇｌｉｏｎｅ，  Ｍ．  Ｃ．；  Ｄｙｅ，  Ｃ．  Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔｌ．  Ｍｅｄ．，  ２００３，  １６３，  １００９，  Ｓｅｐｔｋｏｗｉｔｚ，  Ａ．；  Ｒａｆｆａｌｌｉ，  Ｊ．；  Ｒｉｌｅｙ，  Ｔ．；  Ｋｉｅｈｎ，  Ｔ．  Ｅ．；  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，  Ｄ．  Ｃｌｉｎ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ８，  １８０）。結核菌の多剤耐性菌株（ＭＤＲ−ＴＢ）の出現と合わさった場合には問題の規模は増幅する。ＷＨＯが「世界的な衛生非常事態」を宣言して以来、今や１０年以上が経過した（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，  Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ：  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，  Ｐｌａｎｎｉｎｇ，  Ｆｉｎａｎｃｉｎｇ．  ＷＨＯ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２００６，  Ｇｅｎｅｖａ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，  ＩＳＢＮ  ９２−４  １５６３１４−１）。
【０００４】
結核治療および予防の限界はよく知られている。現在入手可能なワクチンであるＢＣＧは１９２１年に導入されたが子供時代を過ぎた多くの人々を防護できない。現在、活動性疾患に感染した患者は２か月間のイソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトールとの併用療法を続け、その後さらに４カ月間イソニアジドおよびリファンピシンの服用を継続する。連日投与が必要とされ、服薬遵守の不良が治療困難な多剤耐性菌株の出現と伝播を引き起こす。最近発行された詳細な報告書では、病因、疫学、薬剤探索、および今日までのワクチン開発など、ＴＢの様々な側面を議論している（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｖｏｌ  １３（３），  ｐａｇｅｓ  ２６３−３１２）。
【０００５】
より少ない頻度で服用でき、且つ耐性の出現に対して高い障壁をもたらすことができるより活性のある薬剤、すなわちＴＢの多剤耐性菌株（ＭＤＲ−ＴＢ）に対して有効な薬剤の、より短期間の投与が緊急に必要とされている。従って、ＴＢを治療する新規化学物質を発見し開発する必要性がある（Ｂａｌｌｅｌｌ，  Ｌ．；  Ｆｉｅｌｄ，  Ｒ．  Ａ．；  Ｄｕｎｃａｎ，  Ｋ．；  Ｙｏｕｎｇ，  Ｒ．  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２００５，  ４９，  ２１５３では最近の合成リードのレビューをしている）。
【発明の概要】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する。
【化１】
0005653935.tif 000002
式（Ｉ）中、
Ｒ１は水素、ハロ、またはＣ１−３アルコキシを表し、
Ｒ２は水素またはヒドロキシを表し、
Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリルおよびチオフェニルから選択される群を表し、
Ａｒは第１の置換基Ｒ３で置換され、Ｒ３はＣ１−５ヒドロキシアルキルを表し、
Ａｒは、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、ニトロおよびＣ１−３アルコキシから選択される第２の置換基Ｒ４により置換されていてもよく、
Ｒ２が水素の場合、Ｒ５は水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ２がヒドロキシルの場合、Ｒ５は水素である。
【０００７】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、および１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
また、本発明は哺乳類、特にヒトにおける結核の治療方法を提供するが、この方法は式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの有効量をそのような治療を必要としている哺乳類に投与することを含む。
【０００９】
さらに本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の治療方法を提供するが、この方法は式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの有効量をそのような治療を必要としている哺乳類に投与することを含む。
【００１０】
さらに本発明は、治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する。
【００１１】
本発明では更にまた、哺乳類、特にヒトにおける結核の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する。
【００１２】
本発明では更にまた、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する。
【００１３】
本発明ではまた更に、哺乳類、特にヒトにおける結核の治療に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの使用を提供する。
【００１４】
本発明ではまた更に、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の治療に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの使用を提供する。
【００１５】
さらに本発明は、哺乳類、特にヒトにおける結核の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、および１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
さらに本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染の治療目的で、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、および１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤あるいは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明のある態様において、Ａｒがフェニルを表す場合、分子の残部のＡｒの結合点に対して置換基Ｒ３および任意の置換基Ｒ４がメタ‐またはパラ‐位置に生じる。
【００１８】
本発明のある態様において、Ｒ２がヒドロキシを表す場合、式（Ｉ）の化合物の絶対立体化学、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドは以下である。
【化２】
0005653935.tif 000003
【００１９】
本発明のある態様において、Ａｒは、フェニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フラニルおよびチオフェニルから選択される群を表す。
【００２０】
本発明の別の態様においては、Ａｒはピリジニルである。
【００２１】
本発明の別の態様においては、Ａｒは３−ピリジニル置換基であり、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル基Ｒ３は環の窒素に対して６位にある。
【００２２】
本発明の別の態様においては、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル基Ｒ３はヒドロキシメチルである。
【００２３】
本発明の別の態様においては、置換基Ｒ４は存在する。
【００２４】
本発明の別の態様においては、置換基Ｒ４は存在し、ハロであり、例えば、クロロまたはブロモである。
【００２５】
別の態様において、Ａｒは５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニルである。
【００２６】
１つの態様において、本発明において有用な化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩である。
【００２７】
１つの態様において、本発明において有用な化合物は実施例に述べられているものと、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを含む。
【００２８】
別の態様において、本発明において有用な化合物は、
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン、
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン、
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン塩酸塩、
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン、
１−｛２−［４−（｛［５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７―フルオロ−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン、
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン、および、
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン塩酸塩である。
用語と定義
【００２９】
本明細書では「アルキル」という用語は、規定された数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。例えば、本明細書では「（Ｃ１−３）  アルキル」は、１ないし３つの炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基を指す。（Ｃ１−３）アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが含まれる。
【００３０】
本明細書では「Ｃ１−５  ヒドロキシアルキル」という用語は、１ないし５つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のヒドロキシ置換アルキル基を指し、ここでアルキルは上記の定義による。
【００３１】
Ｃ１−５ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ｎ−ヒドロキシプロピル、イソ―ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００３２】
本明細書では「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード置換基を指す。１つの態様において、本明細書では「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロおよびブロモ置換基を指す。別の態様において、本明細書では「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモおよびヨード置換基を指す。
【００３３】
本明細書では「Ｃ１−３アルコキシ」という用語は、１ないし３つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のＯ−アルキル基を指し、ここでアルキルは上記の定義による。Ｃ１−３アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。
【００３４】
本明細書では「本発明の化合物」という用語は式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを意味する。「本発明の化合物」という用語は、上記に定義するいずれかの本発明の化合物を意味する。
【００３５】
さらに、「式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシド」または「本発明の化合物」のような語句は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、またはこれらの薬学的に許容可能な組み合せを包含することを意図していることが理解される。従って、例示を目的として使用される非限定的な例として、「式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシド」は溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を包含し、または、この語句は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の塩の混合物を含んでもよい。
【００３６】
本発明の化合物またはそれらの混合物の結晶構造、多形体および鏡像異性体のすべては本発明の範囲内であると考えることがさらに理解されるであろう。別段の定めがない限り（例えば、絶対立体化学を示した場合）、立体中心を有し、そのために鏡像異性体を形成することが出来る本発明の化合物について、（例えば、Ｒ２がヒドロキシを表す場合）、化合物は鏡像異性体の１対１の混合物、つまり、鏡像異性体のラセミ混合物を含む。キラルＨＰＬＣなどの従来の技術を用いてこれらを分離してもよい。
【００３７】
本発明の化合物の幾つかは水性溶媒および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化してもよい。そのような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明の範囲は、凍結乾燥などのプロセスで発生する様々な量の水を含む水和物および化合物を含有する化学量論的溶媒和物を含む。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用が意図されるので、特定の実施態様においては、実質的に純粋な形、例えば、少なくとも６０％純粋、より好ましくは少なくとも７５％純粋および特別に少なくとも８５％純粋、特に少なくとも９８％純粋（％は等重量ベース）で提供されることが容易に理解されるであろう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物に使用されるより純粋な形の調製に使用してもよい。該化合物のより純粋でない調製物は、少なくとも１％，より好ましくは少なくとも５％およびより特別には１０％から５９％の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドを含むべきである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸付加または４級アンモニウム塩を含む。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の鉱酸を含むこれらの塩、または、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸または酒石酸等の有機酸などである。本発明のある態様において、式（Ｉ）の化合物の塩は塩酸塩である。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩は二塩酸塩である。また、式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドのように調製してもよい。本発明は、全てのそのような塩、溶媒和物および／またはＮ−オキシドに拡張する。
化合物の調製
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の合成に使用される一般的手順は反応スキーム１−１１に記載されており、実施例に図示されている。
【００４１】
スキーム１に従って、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＡｒは式（Ｉ）で定義したものである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１，Ｒ２およびＲ５は式（Ｉ）で定義したものである式（ＩＩ）の化合物または塩酸塩などの式（ＩＩ）の化合物の酸性塩と、Ａｒは式（Ｉ）で定義したものである式（ＩＩＩ）のアルデヒドとの間の還元的アミノ化反応により調製してもよい。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３あるいはポリマー支持ＮａＢＨ３ＣＮなどの水素化物供与体の存在下で、任意に酢酸あるいはトリエチルアミンなどの塩基などの触媒性酸の存在下で、１、２−ジクロロエタン、ＴＨＦ，あるいはＤＣＭとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒の存在下で、化合物（Ｉ）を得るために化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）と反応させる。
【化３】
0005653935.tif 000004
【００４２】
別法では、スキーム２に従ってＲ１、Ｒ５およびＡｒは式（Ｉ）で定義したものであり、かつ、Ｒ２は水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１は式（Ｉ）で定義したものであり、かつ、Ｒ２は水素である式（ＩＩ）の化合物と、Ａｒは式（Ｉ）で定義したものであり、かつ、ハルが例えばブロモなどのハロ置換基である式（ＩＶ）のアルキル化剤との間のアルキル化反応により調製してもよい。アセトニトリルなどの好適な溶媒中でＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、化合物（Ｉ）を得るために化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＶ）と反応させる。
【化４】
0005653935.tif 000005
【００４３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＡｒは式（Ｉ）で定義したものである式（Ｉ）の化合物の酸性塩は、好適な酸と共にＤＣＭなどの好適な溶媒中で式（Ｉ）の化合物の溶液を処理することにより調製してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を調製するには、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ中のＨＣｌ溶液を用いてもよい。もし、式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩が必要とされる場合は、例えばＨＣｌの１当量を使用してもよい。もし、式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩が必要とされる場合は、過剰なＨＣｌを使用してもよい。
【００４４】
スキーム３に従って、Ｒ２は式（Ｉ）について定義したものであり、かつ、Ｒ１が水素、ハロ、またはＣ１−３アルコキシである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１が水素、ハロ、またはＣ１−３アルコキシである式（Ｖ）の化合物と、Ｒ２とＲ５は式（Ｉ）について定義したものであり、かつ、ＰがＢＯＣなどの窒素保護基である式（ＶＩ）の化合物との間の還元的アミノ化反応を行い、続いて脱保護反応を行うことにより調製してもよい。化合物（Ｖ）を、ＣＨＣｌ３あるいはＤＣＭ、またはＭｅＯＨとこれらのいずれかの溶媒の混合物などの好適な溶媒中で、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３などの水素化物供与体の存在下で化合物（ＶＩ）と反応させ、続いて保護基Ｐを除去する脱保護反応を行う。例えば、化合物（ＩＩ）の塩酸塩を調製するには、保護基がＢＯＣの場合、ＤＣＭなどの好適な溶媒中でＨＣ１（例えば、１，４−ジオキサン中の溶液）などの好適な酸との処理により除去してもよい。化合物（ＩＩ）の遊離塩基が必要とされる場合は、化合物（ＩＩ）を得るために、冷却しながら水性ＮａＯＨなどの好適な塩基で処理をこの後に続ける。
【化５】
0005653935.tif 000006
【００４５】
スキーム４に示したように、Ｒ２が水素でかつＲ１がＣ１−３アルコキシの式（ＩＩ）の化合物を、Ｒ２が水素でかつＲ１がフルオロである式（ＩＩ）の化合物から調製してもよい。式（ＩＩ）のフルオロ化合物を、例えば、マイクロウエーブオーブンなどの熱の存在下で、１，４−ジオキサンと適切なアルコールＣ１−３ａｌｋｙｌＯＨの混合物などの好適な溶媒中でＮａＨなどの好適な塩基で処理してもよい。
【化６】
0005653935.tif 000007
【００４６】
Ｒ２が水素の式（ＶＩ）の化合物は市販されている（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社から）。Ｒ２が水素で保護基Ｐが、例えば、ＢＯＣである式（ＶＩ）の化合物は、ＷＯ２００４０５８１４４の実施例５（ｃ）、シス―（３−ヒドロキシ―ピペリジン―４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル鏡像異性体１に掲載されている手順に従って調製してもよい。
【００４７】
スキーム５に従って、Ｒ１が水素、ハロ、またはＣ１−３アルコキシの式（Ｖ）の化合物を、Ｒ１が水素、ハロ、またはＣ１−３アルコキシの式（ＶＩＩ）の化合物を酸化することで調製してもよい。化合物（Ｖ）を得るために、化合物（ＶＩＩ）を１，４−ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒中で、過ヨウ素酸ナトリウムと  四酸化オスミウムとの混合物などの好適な酸化剤で処理する。
【化７】
0005653935.tif 000008
【００４８】
スキーム６に従って、Ｒ１が水素、ハロ、またはＣ１−３アルコキシの式（ＶＩＩ）の化合物をＲ１が水素、ハロ、またはＣ１−３アルコキシの式（ＶＩＩＩ）の化合物のＮ−アルキル化反応により調製してもよい。化合物（ＶＩＩＩ）をＤＭＥとＤＭＦの混合物などの好適な溶媒中で、例えば、５０℃から７５℃の高めの温度で、ハルがハロ置換基である式ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−ハルの化合物、例えば、ＮａＨなどの好適な塩基および任意にＬｉＢｒなどの触媒の存在下でのアリルブロミドで処理して化合物（ＶＩＩ）を得る。
【化８】
0005653935.tif 000009
【００４９】
スキーム７に従って、Ｒ１が水素、ハロ、またはＣ１−３アルコキシの式（ＶＩＩＩ）の化合物を、Ｒ１が水素、ハロ、またはＣ１−３アルコキシの式（ＩＸ）の化合物の加水分解反応により調製してもよい。化合物（ＶＩＩＩ）を得るのに、化合物（ＩＸ）を例えば９０℃から１１０℃の高めの温度で水性ＨＣｌなどの酸で処理してもよい。
【化９】
0005653935.tif 000010
【００５０】
スキーム８に従って、Ｒ１が水素、ハロ、またはＣ１−３アルコキシの式（ＩＸ）をＲ１が水素、ハロ、またはＣ１−３アルコキシであり、かつ、ハロがクロロまたはブロモ、例えば、ブロモである式（Ｘ）の化合物から調製してもよい。化合物（ＩＸ）を得るために化合物（Ｘ）は木炭上パラジウムなどの好適な触媒の存在下で、かつ、ＮａＨＣＯ３などの好適な塩基の存在下で水素添加を受ける。
【化１０】
0005653935.tif 000011
【００５１】
スキーム９に従って、Ｒ１が水素またはハロである式（Ｘ）の化合物をＲ１が水素またはハロである式（ＸＩ）から調製してもよい。化合物（Ｘ）を得るために、  化合物（ＸＩ）をＤＭＦなどの好適な溶媒中でＰＢｒ３などの塩化物またはブロマイドの供給源で処理する。
【化１１】
0005653935.tif 000012
【００５２】
ＷＯ２００７０１６６１０、調製２（ａ）に記載されている手順に従ってＲ１が水素である式（ＸＩ）の化合物を調製してもよい。
【００５３】
スキーム１０の合成に従って、Ｒ１がハロ、例えば、フルオロである式（ＸＩ）の化合物を調製してもよい。
【化１２】
0005653935.tif 000013
【００５４】
スキーム１１に従って、Ｒ１がＣ１−３アルコキシの式（Ｘ）の化合物をＲ１がハロ、例えばフルオロの式（Ｘ）の化合物から調製してもよい。Ｒ１がフルオロの化合物（Ｘ）を、例えばメタノールなどの適切なアルコール溶媒（Ｃ１−３ａｌｋｙｌＯＨ）中で４０℃から６５℃の高めの温度でＮａＯＣ１−３アルキルなどの適切な塩基、例えばＮａＯＭｅで処理する。
【化１３】
0005653935.tif 000014
【００５５】
Ｒ５がメチルの式（Ｉ）の化合物を、下記のスキーム１２を使って調製してもよい。ピリジルである基Ａｒで示しているが、同じ方法論が他のＡｒ基についても有用であると期待される。
【化１４】
0005653935.tif 000015
【００５６】
ステップ１２（ａ）はジクロロメタン中で室温で実施されてもよい。ステップ１２（ｂ）は、室温でジクロロメタン中で実施されてもよい。ステップ１２（ｃ）はジクロロメタン中で室温で実施されてもよい。
【００５７】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物、例えば、アルデヒド化合物は既知であるか、市販されているか、またはそれらの製造方法は当業者には明らかであろう。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の調製において、望ましくない副反応を防止する分子または適当な中間体の中の一つまたはそれ以上の感受性基を保護することが必要および／または望ましいことが当業者には理解されるであろう。本発明による使用のための好適な保護基は、当業者には既知であり、従来の方法で使用し得る。例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）または“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”  ｂｙ  Ｐ．Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  （Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照されたい。好適なアミノ保護基の例はアシル型の保護基（例えば、フォルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型の保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ‐ブチルオキシカルボニル  （Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルあるいはアラルキル型の保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を含む。好適な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルあるいはｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基、テトラヒドロピラニルあるいはｔｅｒｔ‐ブチルなどのアルキルエーテル、または酢酸塩などのエステルを含む。
【００５９】
上記の方法に類似の方法を使用して、または、本明細書に記載されている実施例の実験手続を参照して式（Ｉ）の他の化合物を調製し得ることは、当業者に容易に明らかであろう。式（Ｉ）の化合物の調製のさらなる詳細は実施例に記載されている。
組成物および製剤
【００６０】
本発明の化合物を抗菌薬の製剤または他の抗結核薬の製剤から類推して、ヒトあるいは獣医薬での使用のために好都合な方法で投与用に製剤してもよい。
【００６１】
本発明の化合物は患者に投与する前に、一般的に、必須ではないが、医薬組成物に製剤される。ある態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを含む医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、および一つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物に関する。担体、賦形剤あるいは希釈剤は製剤の他の成分と互換性があり、かつ、これらのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、経口の投与型または非経口のものを含み、ヒトを含む哺乳類における結核治療に使用してもよい。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、経口の投与型、外用、または非経口のものを含み、ヒトを含む哺乳類における細菌感染治療に使用してもよい。
【００６４】
組成物は任意の好都合な経路での投与用に製剤してもよい。結核治療の場合、組成物は経口または滅菌非経口溶液あるいは懸濁剤などの錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、エアロゾルまたは液体製剤の形であってよい。細菌感染治療の場合、組成物は経口または滅菌非経口溶液あるいは懸濁剤などの錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、クリーム、エアロゾルまたは液体製剤の形であってよい。
【００６５】
細菌感染治療の場合、本発明の非経口製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム、ローション、目の軟膏、目または耳の液滴、含浸包帯およびエアロゾル、ならびに防腐剤、薬剤の浸透性を助ける溶媒、軟膏剤やクリームの中の皮膚軟化剤などの適当な従来の添加物を含んでよい。
【００６６】
また、製剤はクリームまたは軟膏の基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの互換性がある従来の担体を含有してもよい。そのような担体は製剤に約１％から約９８％までの率で存在してもよい。より普通には製剤の約８０％以下で形成される。
【００６７】
経口用の錠剤、カプセル剤は単位用量提示形態であってよく、かつ、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン等の結合剤などの従来の賦形剤、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン等の充填剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ等の打錠用滑沢剤、ジャガイモデンプン等の崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容可能な湿潤剤を含んでよい。錠剤は、通常の製薬法においてよく知られている方法に従ってコーティングしてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成される乾燥生成物として提供されてもよい。そのような経口用液体製剤はソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加された食用脂肪、レシチン、ソルビタン・モノオレエート、またはアカシアなどの乳化剤等の懸濁剤などの従来の添加剤、アーモンドオイル、グリセロール、グリセリンなどの油状エステル類、プロピレングリコール、あるいはエチルアルコール等の非水性ビヒクル（食用オイルを含んでもよい）、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸等の防腐剤、また、所望に応じて、従来の着香剤あるいは着色剤を含んでいてもよい。
【００６８】
坐剤は従来の座剤基剤、例えば、カカオバターまたはその他のグリセリドを含む。
【００６９】
非経口投与の場合は、該化合物および好ましくは水である無菌ビヒクルを用いて流体の単位投与形態が調製される。該化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じてビヒクル中に懸濁させるか溶解させることができる。溶液を調製する際は、該化合物を注射用に水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し密封することができる。
【００７０】
本発明のある態様において、ビヒクル中に局所麻酔剤、保存料、緩衝化剤等の薬剤を溶解させる。安定性を高めるために、該組成物をバイアル中に充填した後に凍結させて真空下で水分を除去してもよい。次に、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、使用前に溶かすための注射用の水が入っているバイアルを供給してもよい。非経口懸濁剤の場合は、化合物をビヒクル中に溶解することに替えて懸濁させることと、滅菌が濾過によって達成できないことを除いては実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促すために、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含有する。
【００７１】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性材料を含有してもよい。組成物が投与単位を含む場合、好ましくは各単位は５０ｍｇから１，０００ｍｇの有効成分を含む。投与経路及び投与回数にもよるが、成人の治療用に用いる投与量は、好ましくは１日当たり１００ｍｇから３，０００ｍｇの範囲である。そのような投与量は１日当たり１．５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、投与量は１日当たり５ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇである。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドは本発明の組成における唯一の治療薬でもよく、または、さらに１つまたはそれ以上の治療薬との組み合わせの製剤中に存在してもよい。かくして本発明はさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドと１つまたはそれ以上の治療薬との組み合わせを提供する。
【００７３】
例えば、１つまたはそれ以上の治療薬とは、哺乳類において結核治療に有効な薬剤である。そのような治療薬の例は、イソニアジド、エタンブトール、リファンピン、ピラジナミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、シプロフロキサシン、クロファジミンを含む。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドが１つまたはそれ以上の治療薬との組み合わせで使用された場合、該化合物または薬剤の投与量は該化合物または薬剤が単独で使用される場合と異なってもよい。適当な投与量は、当業者に容易に理解されるであろう。本発明の化合物の量および治療に使用に必要とされる１つまたはそれ以上の治療薬は、疾患の性質、年齢、患者の疾患により異なり、最終的には担当医師または獣医師の判断となることが理解されるであろう。
【００７５】
好都合には、組み合わせは医薬製剤の形態で使用するために提供されてもよい。本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組合せ剤、または式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシドと１つまたはそれ以上の治療薬との組み合わせ、および１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤あるいは希釈剤を提供する。かかる組み合わせの個々の成分は別々または合わせた医薬製剤において、いずれかの好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【００７６】
投与が連続的である場合、本発明の化合物か、または１つまたはそれ以上の治療薬のいずれかを初めに投与してもよい。投与が同時の場合、組み合せは同じまたは異なる医薬組成物のいずれかで投与してもよい。同じ製剤で組み合わせる場合、該化合物および薬剤は安定して、相互に、そして製剤の他の成分と互換性があるものでなければならないことが理解されるであろう。個別に製剤される場合、業界においてそのような化合物が好都合に既知の方法で使い易い製剤で提供されてよい。
略語
【００７７】
本発明の記載において化学元素は、元素周期表によって確認される。本明細書において略語と記号は、当分野の当業者による略語と記号の通常の使用に従っている。以下の略語を本明細書において使用する。
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ＡｃＯＨ                        酢酸
Ａｃ２Ｏ                        無水酢酸
ＢＯＣ                          Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ      二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）        酸洗浄した珪藻土シリカから成るろ過助剤
（Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．，  Ｄｅｎｖｅｒ，  Ｃｏｌｏｒａｄｏの商標）
ＤＭＥ                          ジメトキシエタン
ＤＣＭ                          ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ                  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ                          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６                  重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ                        ジメチルスルホキシド
ＥＳ  ＭＳ                      エレクロトロスプレー質量分析
ＥｔＯＨ                        エタノール
ｈ                              時間
ＨＰＬＣ                        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ                        液体クロマトグラフィー質量分析
ｍＣＰＢＡ                      メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ                        メタノール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３            トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＲ                          核磁気共鳴分光分析
ｔ−ＢｕＯＭｅ                  メチルｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
ｕｖ                            紫外線
【００７８】
実施例
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ当業者に本発明の化合物、組成物、および本発明の方法を調製し使用するためのガイダンスの提供を意図する。本発明の特定の実施形態が記載されているが、種々の変更や改善を行うことができることが当業者には理解されるであろう。他の調製方法と同様の方法で実施された調製、または一般的方法における基準は、時間、温度、実験条件、試薬の量の小さな変更等のルーチン・パラメーターにおける変更を含んでもよい。
【００７９】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを記録し、内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から１００万分の１の（δ）低磁場で化学シフトを記録した。ＮＭＲデータでの略語は、ｓ＝１重線，  ｄ＝２重線，  ｔ＝３重線，  ｑ＝４重線，  ｍ＝多重線，  ｄｄ＝２重線の２重線，  ｄｔ＝３重線の２重線，  ａｐｐ＝アパレント，  ｂｒ＝ブロードである。エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を使い質量スペクトルを得た。摂氏ですべての温度を記録する。
【００８０】
他に特定しない限り、水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む金属水素化物の関与する反応をアルゴン雰囲気下で実施した。
【００８１】
中間体の調製
中間体１
【化１５】
0005653935.tif 000016
８−ブロモ―２−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン
６−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―４−オール（２１．５ｇ）（合成についてはＷＯ２００７０１６６１０  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ２  （ａ）を参照）を、０℃にてＮ２下でＤＭＦ（１５０ｍｌ）中で撹拌し、三臭化リン（１３．５ｍｌ）を徐々に添加した。混合物を室温まで温め、９０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、固体のＮａ２ＣＯ３を添加してｐＨをｐＨ７に製造した。固形物を吸引濾過して単離し、２時間焼結吸引乾燥し、続いて４５℃で真空下で乾燥して所望の化合物（２６．０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【００８２】
中間体２
【化１６】
0005653935.tif 000017
２−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の中間体１（２５．５ｇ）の混合物に対して、ＮａＨＣＯ３（２０ｇ）および５％湿分パラジウム炭素（４ｇ）を添加した。得られた懸濁液を、１．５気圧で２１時間水素化した。混合物はセライトを通して吸引濾過し、固体はＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  １：１（２００ｍｌ）で洗浄した。混合した濾液および洗浄液は減圧下で濃縮し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ  ２：１（１６００ｍｌ）で処理した。有機相は分離され、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濾過し蒸発させて所望の化合物（１５．８ｇ，  ９２％）を得た。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １６１  （ＭＨ＋）．
【００８３】
中間体３
【化１７】
0005653935.tif 000018
１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２（１５．８ｇ）を１１０℃で２時間、６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で撹拌した。混合物を０℃に冷却して、ｐＨを固形物ＮａＯＨで６〜７に調節した。沈殿した固形物を吸引濾過で単離し、２時間焼結吸引乾燥し、４５℃で真空下で乾燥させて所望のもの（１４．４ｇ，  ９８％）を得た。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １４７  （ＭＨ＋）．
【００８４】
中間体４
【化１８】
0005653935.tif 000019
１−（２−プロペン―１−イル）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
アルゴン雰囲気下において、０℃で乾燥ＤＭＥ（１８０ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）中の中間体３（５．９ｇ）の懸濁液にＮａＨ（鉱油中の６０％ｗ：ｗ分散液、３．２ｇ）を少しずつ添加した。４５分間の撹拌後、混合物を臭化リチウム（８．８ｇ）で処理し、懸濁液を室温にまで温めた。４５分間の撹拌後、混合物をアリルブロミド（７ｍｌ）で処理して、その後、６５℃で３時間撹拌した。混合物を室温にまで冷却し、減圧下で濃縮した後、ｔ−ＢｕＯＭｅ（３００ｍｌ）を添加し、さらにその後、混合物を１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）で洗浄した。
【００８５】
混合した水相をｔ−ＢｕＯＭｅ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を混合し、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥させ、減圧下で濾過および蒸発させた。ＥｔＯＡおよびヘキサン勾配（５０〜７５％）を使用して残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（４．２９ｇ、５７％）を得た。さらなる量の所望の化合物を得るには、混合した水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて徹底的に抽出した。次に、有機抽出物を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて減圧下で濾過し蒸発させた。ＥｔＯＡおよびヘキサン勾配（５０〜７５％）を使用して残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（１．５ｇ、２０％）を得た。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １８７  （ＭＨ＋）．
【００８６】
中間体５
【化１９】
0005653935.tif 000020
（２−オキソ−１、５−ナフチリジン―１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとの混合）
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中の中間体４（５．２ｇ）の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（１３．８ｇ）と四酸化オスミウム（担持ＯｓＯ４が４ｇ）を連続的に添加した。その混合物を室温で２４時間撹拌した。さらなる量の過ヨウ素酸ナトリウム（１．４ｇ）と  四酸化オスミウム（５００ｍｇ）を添加し、混合物をさらに７２時間撹拌した。混合物を濾過し固形物をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ）とＴＨＦ（１２５ｍｌ）で洗浄した。混合した濾液および洗浄液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５２５／１２５；３７５／１２５および３７５／１２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過し乾燥させて所望の生成物（５．４ｇ、９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ９．７５  （ｓ，  １／２Ｈ），  ８．５９−８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０３−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１５−４．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  １／２Ｈ），  ３．４２−３．３０  （ｍ，  １Ｈ）．
【００８７】
中間体６
【化２０】
0005653935.tif 000021
１，１−ジメチルエチル｛１−［２−（２−オキソ―１、５−ナフチリジン―１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カーバメイト
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体５（１０．２ｇ）の混合物に１，１−ジメチルエチル―４−ピペリジニルカーバメート（１０．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈより）を添加した。１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．４ｇ）を添加した。Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）を添加する前に反応物を３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（４００ｍｌ）で飽和させた。反応物はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５００／７５、４５０／５０および４５０／５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、さらにＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを使って残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物（１２．７ｇ、６３％）を得た。  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３７３  （ＭＨ＋）．
【００８８】
中間体７
【化２１】
0005653935.tif 000022
１−［２−（４−アミノ―１−ピペリジニル）エチル］−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）中の中間体６（７．２ｇ）の溶液にＨＣ１（１，４−ジオキサンの４Ｍ溶液、３５ｍｌ）を添加した。２０時間撹拌後、得られた固形物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し乾燥させて標題化合物６．８ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  Ｄ２Ｏ）：  ８．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７８  （ｍ，１Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ４，６６−４．６０  （ｍ），  ３．７９−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【００８９】
中間体８
【化２２】
0005653935.tif 000023
１−［２−（４−アミノ―１−ピペリジニル）エチル］−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
０℃のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中の中間体７（２ｇ）の溶液にｐＨ１１になるまで水性１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。次に、反応物はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４  で乾燥および蒸発させて所望の化合物（３８７ｍｇ）を得た。
水相を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で処理し、混合物を１時間撹拌した。次に、濾過して溶媒を蒸発させてさらなる量の標題化合物（１．０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｄｔ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．４３−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ）．
【００９０】
中間体９
【化２３】
0005653935.tif 000024
２−［１−（エチルオキシ）エテニル］−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン
Ｎ２下の６５℃のアセトニトリル（４２００ｍｌ）中の２−クロロ−６−メトキシ―３−ニトロピリジン（６００ｇ）およびＰｄＣＬ２（ＰＰｈ３）２（３３．５ｇ）の懸濁液に対して、（１−エトキシビニル）−トリブチル―スタンナン（１１８２ｍｌ）を２時間に亘って滴加した。得られた懸濁液を６５℃で４時間撹拌し、その後、室温になるまで一晩冷却させた。反応混合物を１０％ＫＦ水溶液（３６００ｍｌ）と共に激しく撹拌してクエンチし、１時間撹拌した。得られた固形物を真空濾過で除去し、アセトニトリル（７ｘ１０００ｍｌ）で洗浄した。相を分離し、有機相を３０００ｍｌまで蒸発させた。Ｗｈａｔｍａｎ，  ＧＦ／Ｂ  ガラス繊維濾紙を通して濾過し、除去された少量の暗褐色の固形物をＭｅＣＮ（１８００ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（３６００ｍｌ）を添加して体積が１８００ｍｌまで減少した。シクロヘキサン（３６００ｍｌ）を添加して体積が３０００ｍｌまで減少した。シクロヘキサン（２４００ｍｌ）およびシリカゲル（６００ｇ、１ｗｔ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。固形物を真空濾過で除去し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：８（４２００ｍｌ）で洗浄した。濾液は１８００ｍｌまで減少した。シクロヘキサン（２４００ｍｌ）を添加して体積は１８００ｍｌまで減少した。シクロヘキサン（３６００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）とシリカゲル（６００ｇ、１ｗｔ）とを添加し１．５時間撹拌した。固形物を真空濾過で除去し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：８（４２００ｍｌ）で洗浄した。溶媒は蒸発乾固した。ＭｅＣＮ（２０００ｍｌ）を添加してオレンジ色のオイルを得るまで蒸発させた。
【００９１】
中間体１０
【化２４】
0005653935.tif 000025
２−フルオロ−１−［６−（メチルオキシ）―３−ニトロ―２−ピリジニル］エタノン
氷水浴を使って温度＜１５℃を維持しながら、アセトニトリル（２０６０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８２０ｍｌ）中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（市販されているふっ素化試薬、１２８６．４ｇ）の懸濁液にアセトニトリル（１４１６ｍｌ）中の中間体９を１．５時間に亘って滴加した。得られた溶液は室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２１４０ｍｌ）でクエンチし、３０分間撹拌した。ロータリーエバポレータを用いて体積を３２５０ｍｌまで減少させた。得られた黄色の懸濁液にＥｔＯＡｃ（４４００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７２０ｍｌ）を添加して１５分間撹拌した。相を分離し水性物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０００ｍｌ）で抽出した。有機相を混合し、Ｈ２Ｏ（１０００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（１０００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（４００ｇ）で乾燥させて、濾過および蒸発させた。アセトニトリル（１０００ｍｌ）を添加し、蒸発させて、静置でゆっくり固化するオレンジ色オイルを得た。
【００９２】
中間体１１
【化２５】
0005653935.tif 000026
（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロー１−［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ―２−ピリジニル］−２−プロペン―１−オン
Ｎ２下でトルエン（２７００ｍｌ）中の中間体１０の溶液（６５７．０ｇ）にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。シクロヘキサン（２０００ｍｌ）を添加し、反応混合物をゆっくりと１時間に亘って冷やし、その後、氷水浴を使って＜５℃まで冷却した。沈殿した固形物を吸引濾過で集め、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：１（３ｘ１０００ｍｌ）で洗浄した。黄色の固形物を４０℃の真空下で一晩オーブンで乾燥させた。
【００９３】
中間体１２
【化２６】
0005653935.tif 000027
（２Ｚ）−１−［３−アミノ―６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ―２−プロペン―１−オン
ＤＭＦ（１０５００ｍｌ）中の中間体１１の混合物（１１４６．７ｇ）に、ＤＭＦ（１０００ｍｌ）中の５％湿分パラジウム炭素（２７４．４ｇ）を添加した。４５℃から５０℃の温度を維持しながら、得られた懸濁液を１．０気圧で３時間水素化した。反応混合物を６０℃まで加熱した。ＤＭＦ（１８００ｍｌ）を５０℃まで加熱し、加圧フィルターに装入した。触媒を除去するために、加熱した反応混合物を１．０気圧で、加圧フィルターを通して窒素転移させた。容器を加熱したＤＭＦ（２ｘ１５００ｍｌ）で洗浄した。生成物は単離せずに次のステップで直接使用した。
【００９４】
中間体１３
【化２７】
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３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―４―オル
ＤＭＦ中の中間体１２の溶液に水性６Ｎ  ＨＣｌ（１８４ｍｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温まで温め一晩撹拌した。
５０℃でロータリーエバポレータを用いて反応混合物の体積を〜２０００ｍｌまで減少させ、黄色の懸濁液を氷水浴を使って１０℃まで冷却した。Ｈ２Ｏ（４０００ｍｌ）を３０分間、ゆっくり添加した。反応混合物を激しく１時間撹拌した。沈殿した固形物を吸引濾過で採取し、まずＨ２Ｏ（３０００ｍｌ）、そしてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：１（３ｘ２０００ｍｌ）で洗浄した。真空下で５０℃で４日間、薄い茶色の固形物をオーブンで乾燥させた。
【００９５】
中間体１４
【化２８】
0005653935.tif 000029
８−ブロモ―７−フルオロ―２−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン
中間体１で記載した手順に類似している手順を使い中間体１３（１５．８ｇ）から調製して、１９．６ｇ（９３％）の標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【００９６】
中間体１５
【化２９】
0005653935.tif 000030
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン
中間体２で記載した手順に類似している手順を使い中間体１４（１２．７ｇ）から調製して、８．３ｇ（９４％）の標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【００９７】
中間体１６
【化３０】
0005653935.tif 000031
７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
中間体３で記載した手順に類似している手順を使い中間体１５（６．４ｇ）から調製して、５．７ｇ（９５％）の標題化合物を得た。  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２７９  （ＭＨ＋）．
【００９８】
中間体１７
【化３１】
0005653935.tif 000032
７−フルオロ―１−（２−プロペン―１−イル）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
中間体４で記載した手順に類似している手順を使い中間体１６（５．０ｇ）から調製して、５．４ｇ（８８％）の標題化合物を得た。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２０５  （ＭＨ＋）．
【００９９】
中間体１８
【化３２】
0005653935.tif 000033
７−フルオロ―（２−オキソ―１、５−ナフチリジン―１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（メチルヘミアセタールとの混合）
中間体５で記載した手順に類似している手順を使い中間体１７（５．４ｇ）から調製して、５．８ｇの標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ９．７７  （ｓ，  １／２Ｈ），  ８．４５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １／２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０５−４．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ５／２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ５／２Ｈ）．
【０１００】
中間体１９
【化３３】
0005653935.tif 000034
１，１−ジメチルエチル｛１−［２−（７−フルオロ―２−オキソ―１、５−ナフチリジン―１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カーバメイト
中間体６で記載した手順に類似している手順を使い中間体１８（５．８ｇ）から調製して、７．２ｇ（６６％）の標題化合物を得た。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３９１  （ＭＨ＋）．
【０１０１】
中間体２０
【化３４】
0005653935.tif 000035
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
中間体７で記載した手順に類似している手順を使い中間体１９（１２．７ｇ）から調製して、１３．５ｇの標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  Ｄ２Ｏ）：  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７０−４．５５  （ｍ），  ３．８５−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｂｄ，  ２Ｈ），  １．９０−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１０２】
中間体２１
【化３５】
0005653935.tif 000036
１−［２−（４−アミノ―１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
０℃でＨ２Ｏ（１１０ｍｌ）中の中間体２０（１３．５ｇ）の溶液に、ｐＨ１１になるまで水性２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。次に反応物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５（１２０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて所望の化合物（７６０ｍｇ）を得た。水相を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５（１２０ｍｌ）で処理して混合物を１時間撹拌した。次に濾過させて、溶媒を蒸発させてさらなる量の標題化合物（８．０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．４８  （ｍ），  ２．０１  （ｔ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．３５−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１０３】
中間体２２
【化３６】
0005653935.tif 000037
８−ブロモ―２、７−ビス（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン
Ｎ２下で乾燥ＭｅＯＨ（６００ｍｌ）中の中間体１４（６２．５ｇ）の溶液にＮａＭｅＯ（ＭｅＯＨ中の２５％ｗｔ溶液、５２５ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。ブライン（８００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（８００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を添加した。有機相を分離し水相をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の化合物を得た（６０．１ｇ、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１５，  ４．１６  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１０４】
中間体２３
【化３７】
0005653935.tif 000038
２、７−ビス（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン
中間体２で記載した手順に類似している手順を使い中間体２２（１５．０ｇ）から調製して、１０．４ｇ（９８％）の標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：    ８．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０５】
中間体２４
【化３８】
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７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
中間体３で記載した手順に類似している手順を使い中間体２３（３９．７ｇ）から調製して、３６．２ｇ（９８％）の標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １１．７８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０６】
中間体２５
【化３９】
0005653935.tif 000040
７−メチルオキシ―１−（２−プロペン―１−イル）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
中間体４で記載した手順に類似している手順を使い中間体２４（１５．０ｇ）から調製して、１４．５ｇ（７９％）の標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．００−５．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９２−４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０７】
中間体２６
【化４０】
0005653935.tif 000041
［７−（メチルオキシ）−２−オキソ―１、５−ナフチリジン―１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍｌ）中の中間体２５（１５．４ｇ）の溶液に連続して過ヨウ素酸ナトリウム（３５ｇ）と  四酸化オスミウム（担持  ＯｓＯ４が１１．３ｇ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。さらなる量の過ヨウ素酸ナトリウム（３．５ｇ）と  四酸化オスミウム（１．２ｇ）を添加し混合物をさらに７２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１（３００、２００および１００ｍｌ）で抽出した。有機相を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過および蒸発させて所望の生成物（１４．９ｇ、９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｂｄ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１０８】
中間体２７
【化４１】
0005653935.tif 000042
１，１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−（メチルオキシ）―２−オキソ―１、５−ナフチリジン―１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カーバメイト
中間体６で記載した手順に類似している手順を使い中間体２６（１２．８ｇ）から調製して、１５．３ｇ（６５％）の標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｂｄ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｔ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｂｄ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１０９】
中間体２８
【化４２】
0005653935.tif 000043
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
中間体７で記載した手順に類似している手順を使い中間体２７（１５．４ｇ）から調製した。
【０１１０】
中間体２９
【化４３】
0005653935.tif 000044
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］―７−メチルオキシ−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
中間体２１で記載した手順に類似している手順を使い中間体２８から調製して、１１．５ｇ（９９％）の標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｂｄ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．４８  （ｍ），  ２．０３  （ｔ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｂｄ，  ２Ｈ），  １．３５−１．２４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１１１】
中間体３０
【化４４】
0005653935.tif 000045
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，４Ｓ）―１−［２−（７−フルオロ―２−オキソ―１、５−ナフチリジン―１（２Ｈ）−イル）エチル］―３−  ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カーバメイト
アルゴン雰囲気下で、中間体１８（２００ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，４Ｓ）―３−  ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カーバメイト（１８２ｍｇ）（合成に関してはＷＯ２００４０５８１４４，  Ｅｘａｍｐｌｅ  ５（ｃ），  ｃｉｓ−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  １を参照）をＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３４ｍｇ）を一度に添加し混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）を加えてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ｖ：ｖ  ＭｅＯＨ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過し蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中の０−２０％（ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア）で溶出した。減圧下で適当な留分を混合し蒸発させ、オフホワイト色の泡状物の標題化合物（２４７ｍｇ）を得た。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４０７  （ＭＨ＋）．
【０１１２】
中間体３１
【化４５】
0005653935.tif 000046
１−｛２−［（３Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
中間体３０（２４０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中で溶解し、溶液を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。沈殿物の発泡と形成を認めた。２時間後、溶媒を減圧下で除去し残渣を減圧下で一晩乾燥させて、オフホワイト色の固形物である２２０ｍｇの標題化合物を得た。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３０７  （ＭＨ＋）．
【０１１３】
中間体３２
【化４６】
0005653935.tif 000047
１，１−ジメチルエチル（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ―１−｛２−［７−（メチルオキシ）―２−オキソ―１、５−ナフチリジン―１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カーバメイト
中間体３０に記載した手順と類似の手順を用いて、中間体２６（２００ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，４Ｓ）―３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カーバメイト（１７３ｍｇ）（合成に関してはＷＯ２００４０５８１４４，  Ｅｘａｍｐｌｅ  ５（ｃ），  ｃｉｓ−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  １を参照）から調製し、２６３ｍｇの標題化合物を得た。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４１９  （ＭＨ＋）．
【０１１４】
中間体３３
【化４７】
0005653935.tif 000048
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４―アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
中間体３１で記載した手順に類似している手順を使い中間体３２（２５８ｍｇ）から調製して、２２３ｍｇの標題化合物を得た。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３１９  （ＭＨ＋）．
【０１１５】
中間体３４
【化４８】
0005653935.tif 000049
１、１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，４Ｓ）―３−ヒドロキシ―１−［２−（２−オキソ―１、５−ナフチリジン―１（２Ｈ）−イル）エチル］−４−ピペリジニル｝カーバメイト
中間体３０に記載した手順と類似の手順を用いて、中間体５（６３９ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，４Ｓ）―３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カーバメイト（２５０ｍｇ）（合成に関しては  ＷＯ２００４０５８１４４，  Ｅｘａｍｐｌｅ  ５（ｃ），  ｃｉｓ−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  １を参照）から調製し、２５０ｍｇの標題化合物を得た。
【０１１６】
中間体３５
【化４９】
0005653935.tif 000050
１−｛２−［（３Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
中間体３１で記載した手順に類似している手順を使い中間体３４（２５０ｍｇ）から調製して、２５０ｍｇの標題化合物を得た。
【０１１７】
中間体３５ｂ
【化５０】
0005653935.tif 000051
１−｛２−［（３Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
Ｈ２Ｏ中の中間体３５の溶液に固体のＮａＨＣＯ３をｐＨ９になるまで添加した。次に反応物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて２８ｍｇの黄色の固形物を得たが、１Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物とは一致しなかった。水相を蒸発させて残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、かつ、混合物を室温で撹拌した。次に濾過して溶媒を蒸発させて標題化合物（遊離塩基）（４５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：  ８．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０９−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．５７  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０１１８】
中間体３６
【化５１】
0005653935.tif 000052
１，１−ジメチルエチル（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ―１−｛２−［７−（メチルオキシ）―２−オキソ―１、５−ナフチリジン―１（２Ｈ）−イル］エチル｝−４−ピペリジニル）カーバメイト
中間体３０に記載した手順と類似の手順を用いて、中間体２６（２００ｍｇ）および１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ，４Ｒ）―３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カーバメイト（１８２ｍｇ）（合成に関しては  ＷＯ２００４０５８１４４，  Ｅｘａｍｐｌｅ  ５（ｃ），  ｃｉｓ−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ２を参照）から調製し、２２６ｍｇの標題化合物を得た。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４１９  （ＭＨ＋）．
【０１１９】
中間体３７
【化５２】
0005653935.tif 000053
１−｛２−［（３Ｓ、４Ｒ）−４―アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］エチル｝―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
中間体３１で記載した手順に類似している手順を使い中間体３６（２２３ｍｇ）から調製して、２０９ｍｇの標題化合物を得た。［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３１９  （ＭＨ＋）．
【０１２０】
中間体３８
【化５３】
0005653935.tif 000054
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］―７−（エチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（１２４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍｌ）の混合液に添加し室温で５分間撹拌した。中間体２１（３００ｍｇ）を添加して混合物を１６０℃で１０分間マイクロオーブンで加熱した。Ｈ２Ｏを添加して２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０％で洗浄してｐＨを水性２Ｎ  ＮａＯＨで１１に調節した。水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１の混合物で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮して黄色いオイルである２５５ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８８−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．２１−１．０９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ３１７  （ＭＨ＋）．
【０１２１】
中間体３９
【化５４】
0005653935.tif 000055
５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド
（ａ）３−クロロ−５−（１、３−ジオキソラン―２−イル）−２−メチルピリジン
ｐ−トルエンスルホン酸（５．５３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を５−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（合成についてはＷＯ２０００６／１３７４８５  Ａ１  Ｅｘａｍｐｌｅ  ２５６を参照）（２５０ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１７９μｌ，  ３．２１  ｍｍｏｌ）、および水を共沸して除去（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）しながらトルエン（８ｍｌ）ならびに混合物を還流下で加熱した。進行をＴＬＣ（５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）およびＨＰＬＣでモニターした。エチレングリコール（１８０μｌ）およびＴｓＯＨ（３ｍｇ）をさらに添加して４６時間後にＨＰＬＣにより完全な変換を認めた。１０％Ｎａ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃを添加した。抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、および濾過により、次のステップに使用するのに十分純粋である３−クロロ−５−（１、３−ジオキソラン―２−イル）−２−メチルピリジン（２７４．３ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６−４．０２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２００  （ＭＨ＋）．
【０１２２】
（ｂ）３−クロロ−５−（１、３−ジオキソラン―２−イル）−２−メチルピリジン１−酸化物
ｍ−ＣＰＢＡ（６２６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中の３−クロロ−５−（１、３−ジオキソラン―２−イル）−２−メチルピリジン（２７１．４ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３４３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し室温で撹拌した。２１時間後ＨＰＬＣが完全な変換を示した。ＤＣＭおよび１Ｍ  ＮａＯＨを添加した。抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、次のステップに使用するのに十分純粋である淡黄色のオイルの３−クロロ−５−（１、３−ジオキソラン―２−イル）−２−メチルピリジン１−酸化物（２２８ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２１６  （ＭＨ＋）．
【０１２３】
（ｃ）［３−クロロ−５−（１、３−ジオキソラン―２−イル）−２−ピリジニル］メタノール
トリフルオロ酢酸無水物（２３１μｌ、１．６３５ｍｍｏｌ）を、０℃で  ＤＣＭ（４ｍｌ）中の３−クロロ−５−（１、３−ジオキソラン―２−イル）−２−メチルピリジン１−酸化物（２２５ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。完全な変換をＨＰＬＣで認めた。ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、ＤＣＭおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加した。抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、および濾過により、２２３．２ｍｇの粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇシリカゲルカートリッジによる精製および溶離剤としてのヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物により黄色のオイルの［３−クロロ−５−（１、３−ジオキソラン―２−イル）−２−ピリジニル］メタノール（１４２．７ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．０４  （ｍ，  ４Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２１６  （ＭＨ＋）．
【０１２４】
（ｄ）標題化合物：５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド
シュウ酸（４１５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を［３−クロロ−５−（１、３−ジオキソラン―２−イル）−２−ピリジニル］メタノール（１４２ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、アセトン（７．５ｍｌ）、および水（７．５ｍｌ）の混合物に室温で添加し、還流下で加熱した。２．５時間後、ＨＰＬＣが完全な変換を示した。室温まで冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＴＢＭＥで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ濾過して濃縮して１３９ｍｇの粗生成物を得た。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、５ｇシリカゲルカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製および溶離剤としてのＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物により不純な生成物を得た。１ｇシリカゲルカートリッジを用いて手動フラッシュクロマトグラフィーおよび溶離剤としてのヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合物による再精製により白色の固形物の５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（１１．３ｍｇ、１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  １０．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ），，［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  １７２  （ＭＨ＋）．
【０１２５】
中間体４０
【化５５】
0005653935.tif 000056
５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド
（ａ）５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−ブロモ−２−メチルピリジン
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の５−ブロモ―６−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒドの溶液を封入する密封した管内にオルトぎ酸トリメチル（合成についてはＰＢ６２７９７  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ６９を参照）（１．０４５ｍｌ、９．５５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、０．５７３ｍｌ、２．２９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７０℃で２時間半撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮してペールオイルを得た。粗生成物を５ｇＭｅｒｃｋシリカゲルカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーおよび溶離剤としてのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／９で精製して、次のステップに使用するのに十分純粋な黄色のオイルの５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−ブロモ−２−メチルピリジン（１２９．５ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２４６  （ＭＨ＋）．
【０１２６】
（ｂ）５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−ブロモ−２−メチルピリジン１−酸化物
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−ブロモ−２−メチルピリジン（１２９．５ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３３ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）の懸濁液にｍ−ＣＰＢＡ（２４２ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた白色の懸濁液にＤＣＭおよび１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。有機相を二回抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮して、次のステップに使用するのに十分純粋な黄色のオイルの５−［ビス（メチルオキシ）メチル］―３−クロロ―２−メチルピリジン１−酸化物（１１８ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２６２  （ＭＨ＋）．
【０１２７】
（ｃ）｛５−［ビス（メチルオキシ）メチル］―３−ブロモ―２−ピリジニル｝メタノール
トリフルオロ酢酸無水物（０．１９１ｍＬ、１．３５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の５−［ビス（メチルオキシ）メチル］−３−ブロモ−２−メチルピリジン１−酸化物（１１８．２ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を密封した管内で７７℃で６時間、および室温で一晩加熱した。メタノール（０．２６２ｍＬ，６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌して、２０分間撹拌した後、ＤＣＭおよび１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加した。抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、および濾過により、次のステップに使用するのに十分純粋な茶色のオイルの｛５−［ビス（メチルオキシ）メチル］―３−ブロモ―２−ピリジニル｝メタノール（９８ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ６Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２６２  （ＭＨ＋）．
【０１２８】
（ｄ）５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の｛５−［ビス（メチルオキシ）メチル］―３−ブロモ―２−ピリジニル｝メタノール（９８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（３．２６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。ＤＣＭおよび１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加した。抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、および濾過により、次のステップに使用するのに十分純粋な茶色のオイルの５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（７０ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ６Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２１５（ＭＨ＋）．
【０１２９】
実施例の調製物
実施例１
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７―フルオロ−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
【化５６】
0005653935.tif 000057
１，２−ジクロロエタン（２．５ｍｌ）中の１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン（中間体２１：３８．９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（中間体：３９：２３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で室温で１時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加して混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは所望の化合物とイミンを示した。過剰のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を添加して混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の化合物とイミンを示した。過剰のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは所望の化合物とイミンを示した。過剰のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を添加して混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳはイミンを示さないが所望の化合物を示した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、水相をＤＣＭで二回抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮した。溶離剤としてのＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５を用いて２ｇのシリカゲルカートリッジでのＦｌａｓｈ−Ｍａｓｔｅｒクロマトグラフィーで残渣を精製して２つの留分を得た。第１のものはＨＮＭＲにより、９ｍｇの白色の固形物が所望の化合物と一致した。第２のものはＨＮＭＲおよびＬＣＭＳにより４ｍｇの白色の固形物が所望の化合物と一致したが、十分に純粋ではなかった。この第２の留分は廃棄した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．４２  （ｂｓ，  ２Ｈ）；  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ）；  ７．７４  （ｓ，１Ｈ）；  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ）；  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ）；  ４．７８  （ｓ，  ２Ｈ）；  ４．３３  （ｔ，  ２Ｈ）；  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ）；  ２．９７  （ｄ，  ２Ｈ）；  ２．６６  （ｔ，  ２Ｈ）；  ２．５６−２．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２１  （ｔ，  ２Ｈ）；  １．９２  （ｄ，  ２Ｈ）；  １．４７−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４６  （ＭＨ＋）．
【０１３０】
実施例２
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７―フルオロ−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化５７】
0005653935.tif 000058
０℃のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７―フルオロ−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン（実施例１：１６３．２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ）（０．０９２ｍｌ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物ヘキサン／ＤＣＭ中で分散させた。沈殿した固形物を真空下で濾過して単離し、ＤＣＭおよびヘキサンで洗浄した。得られた固形物を４０℃で一晩乾燥させ、白色の固形物の１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７―フルオロ−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１３７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．０６  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ８．６２−８．５７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ８．１４  （ｓ，１Ｈ）；  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ）；  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ）；  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ）；  ５．３１  （ｔ，  １Ｈ）；  ４．６４  （ｄ，  ２Ｈ）；  ４．３６  （ｂｓ，  ２Ｈ）；  ４．１７  （ｂｓ，  ２Ｈ）；  ３．０８−２．９７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．６０  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ２．６６  （ｔ，  ２Ｈ）；  ２．５６−２．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２１  （ｔ，  ２Ｈ）；  １．９２  （ｄ，  ２Ｈ）；  １．４７−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４４６  （ＭＨ＋）．
【０１３１】
実施例３
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
【化５８】
0005653935.tif 000059
ＤＣＥ（５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中の１−｛２−［（３Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン（遊離塩基としての中間体３１：６０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（中間体３９：３３．６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳが所望の化合物Ｒｔ２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋４６０を示し、出発物質ではなかった。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは所望の化合物とイミンを示した。過剰のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２．３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。アミンへの完全な変換がＬＣＭＳで認められ、所望の化合物Ｒｔ２．０２［Ｍ＋Ｈ］＋４６２を示した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、７８．５ｍｇの粗生成物を得た。５ｇＭｅｒｃｋシリカゲルカートリッジを用いて手動フラッシュクロマトグラフィー、および溶離剤としてのＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１による精製により、白色の固形物１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）―３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．４１−８．３９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．８８  （ｄ，  １Ｈ）；  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．６０  （ｂｄ，１Ｈ）；  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ）；  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ）；  ４．４９−４．３９  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．２４−４．１７  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．９４−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．３７−３．３３  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．１５  （ｂｄ，  １Ｈ）；  ２．８６  （ｂｄ，  １Ｈ）；  ２．６８−２．６５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．３６−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．７９−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４６２  （ＭＨ＋）．
【０１３２】
実施例４
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化５９】
0005653935.tif 000060
０℃のＤＣＭ（２ｍｌ）中の１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン（実施例３：１９．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ）（１０．６４μｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物をヘキサン／ＤＣＭ中で分散した。沈殿した固形物を真空下で濾過により単離しＤＣＭおよびヘキサンで洗浄した。得られた固形物を４０℃で一晩乾燥させて白色の固形物の１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１９．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ８．５５−８．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ８．０３−７．９８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ）；  ４．９３−４．８０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．５８−４．３５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ４．１７−４．０５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．２４−３．２１  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．０９−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４６−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．９３−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４６２  （ＭＨ＋）．
【０１３３】
実施例５
１−｛２−［４−（｛［５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
【化６０】
0005653935.tif 000061
１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン（中間体２９：１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）およびメタノール（０．４４４ｍＬ）の混合物中で溶解させた。アルデヒド５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（中間体３９：５６．７ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加して混合物を室温で３時間静置した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を添加して、２時間後、さらなる２当量のトリアセトキシ水素化ホウ素を添加し、一晩撹拌して反応させた。一晩のＬＣＭＳは、イミンが依然として残っていることを示したので、３当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、そして、さらに３時間後に２当量を添加して、反応物を一晩おいた。翌朝、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのさらなる２当量を添加して３時間後に反応を止めた。揮発成分を真空下で除去し、相当する粗生成物をＤＣＭで希釈してＮａＨＣＯ３で数回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過して揮発成分を真空下で除去した。相当する粗生成物をフラッシュマスタークロマトグラフィー（Ｓｉ  ＩＩ、５ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜３０％））で精製し、オーブンに一晩おいて固形物を得て、淡黄色の固形物として最終化合物を４５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８，４１（ｓ，  １Ｈ）；  ８，２８（ｓ，１Ｈ）；  ７，８３（ｄ，１Ｈ）；  ７，７３（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；  ６，７５（ｄ，１Ｈ）；４，７８（ｓ，２Ｈ）；４，４７−４，２９（ｍ，２Ｈ）；３，９８（ｓ，３Ｈ）；３，８５（ｓ，２Ｈ）；３，０６−２，９３（ｍ，２Ｈ）；２，７２−２，６１（ｍ，２Ｈ）；２，５９−２，４８（ｍ，１Ｈ）；２，２９−２，１３（ｍ，２Ｈ）；１，９８−１，８５（ｍ，２Ｈ）；１，５９−１，３７（ｍ，２Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］    ｍ／ｚ  ４５７  （ＭＨδ）．
【０１３４】
実施例６
１−｛２−［４−（｛［５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７―フルオロ−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
【化６１】
0005653935.tif 000062
ＤＣＥ（３ｍｌ）中の１−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）エチル］−７−フルオロ―１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン（中間体２１：５０．９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（中間体４０：３７．９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で室温で一晩撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８時間、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、水相をＤＣＭで２回抽出した。混合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてのＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１を用いて２ｇのシリカゲルカートリッジでのＦｌａｓｈ−Ｍａｓｔｅｒクロマトグラフィーで残渣を精製して、白色の固形物の１−｛２−［４−（｛［５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］エチル｝−７―フルオロ−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン（２１．５ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．４２  （ｄ，  ２Ｈ）；  ７．９０−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．６４  （ｄ，１Ｈ）；  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ）；  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ）；  ４．３４  （ｔ，  ２Ｈ）；  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ）；  ３．００  （ｂｄ，  ２Ｈ）；  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ）；  ２．５５  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ２．２４  （ｂｄ，  ２Ｈ）；  １．９５−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．４９−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４９０  （ＭＨ＋）．
【０１３５】
実施例７
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン
【化６２】
0005653935.tif 000063
ＤＣＥ（１０ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中の１−｛２−［（３Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン（遊離塩基としての中間体３３：２００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジンカルボアルデヒド（１０８ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９９ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で室温で６時間撹拌した。ＬＣＭＳはイミンと所望の化合物を示した。過剰のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９９ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。アミンへの完全な変換をＬＣＭＳで認めた。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１で抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、２４２ｍｇの粗生成物を得た。５ｇＭｅｒｃｋシリカゲルカートリッジを用いて手動フラッシュクロマトグラフィー、および溶離剤としてのＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１による精製により白色の固形物の１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン（１７９．８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ）；  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ）；  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ）；  ４．７７  （ｓ，  ２Ｈ）；  ４．５６−４．５１  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．２８  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．９６−３．８２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．２２  （ｂｄ，  １Ｈ）；  ２．９２  （ｂｄ，  １Ｈ）；  ２．７７−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．５３  （ｂｄ，  １Ｈ）；  ２．３６  （ｂｄ，  １Ｈ）；  ２．２７  （ｂｓ，  １Ｈ）；  １．７８−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４７４  （ＭＨ＋）．
【０１３６】
実施例８
１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化６３】
0005653935.tif 000064
ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中の１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン（上記実施例：１７９．８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＨＣｌ（ジエチルエーテル中の１Ｍ）（０．４１７ｍｌ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物をヘキサン／ＤＣＭ中で分散させた。沈殿した固形物を真空下で濾過により単離してＤＣＭおよびヘキサンで洗浄した。得られた固形物を真空下で４０℃で一晩乾燥させて白色の固形物の１−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［５−クロロ―６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］メチル｝アミノ）−３−ヒドロキシ―１−ピペリジニル］エチル｝―７−（メチルオキシ）−１、５−ナフチリジン―２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１４３．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、収率７４．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （δ，  ｐｐｍ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．０４  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ８．６１  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ８．３１  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ８．１３  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ）；  ７．４５  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ６．６８  （ｄ，  １Ｈ）；  ５．３０  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ５．２１  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ４．６４  （ｄ，  ２Ｈ）；  ４．４２  （ｂｓ，  ２Ｈ）；  ４．１７  （ｂｓ，  ２Ｈ）；  ４．００  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ３．０４  （ｂｓ，  ３Ｈ）；  ２．６６  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ２．３２  （ｂｓ，  ２Ｈ）；  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ［ＥＳ  ＭＳ］  ｍ／ｚ  ４７４  （ＭＨ＋）．
【０１３７】
生物活性
結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ
各検査された化合物についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定を９６ウエル平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで実施した。ニートのＤＭＳＯの２倍薬物希釈を４００μＭから開始し１０回実施した。５μｌのこれらの薬剤溶液を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地に添加した。（プレート・レイアウトのＡ−Ｈ行、１−１０列）。イソニアジドを陽性コントロールとして用いて、１６０μｇｍｌ−１から開始するイソニアジドの８つの２倍希釈を調製し、このコントロール曲線の５μｌを９５μｌの  Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地（Ｄｉｆｃｏ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｒｅｆ．  ２７１３１０）に添加した。（列１１、行Ａ−Ｈ）。ニートのＤＭＳＯ５μｌを列１２（増殖およびブランクコントロール）に添加した。
【０１３８】
接種材料を約１ｘ１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化して、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ＡＤＣ増殖用、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号２１１８８７から入手可能なマイコバクテリウムの種の増殖を助ける脱水した増殖培地）に１対１００で希釈し、最終接種材料のＨ３Ｒｖ菌株（ＡＴＣＣ２５６１８）を得た。この接種材料の１００μｌを、Ｇ−１２ウエルとＨ−１２ウエル（ブランクコントロール）を除くプレート全体に添加した。全てのプレートを密封した箱に入れて周囲のウエルが乾燥することを防ぎ、振とうせず３７℃で６日間培養した。レサズリン溶液は、３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中でレサズリン１錠（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｍｉｌｋ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；  Ｒｅｆ  ３３０８８４Ｙ  ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ）を溶解して調製した。この溶液２５μｌを各ウェルに添加した。４８時間後、蛍光を測定して（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  励起波長  ５３０ｎｍ，  蛍光波長  ５９０ｎｍ）、ＭＩＣ値を決定した。
【０１３９】
結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイの結果
実施例の１から６までを結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイで試験した。全ての実施例においてＭＩＣ値は０．３μｇ／ｍｌまたはこれ未満を示した。