(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー滅菌のための方法であって、
ａ）周囲温度より低い温度に冷却した、実質的にコラーゲンを含まない粒状又は多孔性の水和可能なゲル形成ポリマーを提供し、そして、
ｂ）前記冷却したポリマーを、電離放射線を用いて０℃又はそれより低い温度で滅菌して、滅菌ポリマーを提供することを含む方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーが、電離放射線を用いて周囲温度で滅菌した他の同様なポリマーよりもポリマー鎖切断が少ない方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーが、滅菌されていない他の同様なポリマーよりも高い多分散性を有する方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーが、電子ビームを用いて滅菌され、周囲温度で電子ビームを用いて滅菌された他の同様なポリマーよりも高い多分散性を有する方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーが、電子ビームを用いて滅菌され、周囲温度で電子ビームを用いて滅菌した他の同様なポリマーよりも高い重量平均分子量を有する方法。
【請求項６】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーが、滅菌前の対応する重量平均又は数平均分子量の少なくとも６０％の重量平均又は数平均分子量を有する方法。
【請求項７】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーが、滅菌前の対応する重量平均又は数平均分子量の少なくとも７０％の重量平均又は数平均分子量を有する方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーが、滅菌前の対応する重量平均又は数平均分子量の少なくとも８０％の重量平均又は数平均分子量を有する方法。
【請求項９】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーが、滅菌前のポリマーよりも少なくとも２％大きい多分散性指数を有する方法。
【請求項１０】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーが、滅菌前のポリマーよりも少なくとも４％大きい多分散性指数を有する方法。
【請求項１１】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーが、滅菌前のポリマーよりも少なくとも８％大きい多分散性指数を有する方法。
【請求項１２】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーが粒子である方法。
【請求項１３】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーが砕片化されていない方法。
【請求項１４】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーを用いて調製されたハイドロゲルが噴霧可能であり、噴霧した場合にゲルを形成する方法。
【請求項１５】
請求項１記載の方法であって、前記滅菌ポリマーがスポンジである方法。
【請求項１６】
請求項１記載の方法であって、前記ポリマーが多糖を含む方法。
【請求項１７】
請求項１記載の方法であって、前記ポリマーがキトサンを含む方法。
【請求項１８】
請求項１記載の方法であって、前記ポリマーがキトサン及び別の多糖の混合物を含む方法。
【請求項１９】
請求項１記載の方法であって、前記ポリマーがキトサン及びカルボキシメチルセルロースの混合物を含む方法。
【請求項２０】
請求項１記載の方法であって、前記ポリマーがポリエチレングリコールを含む方法。
【請求項２１】
０℃又はそれより低い温度で電離放射線を用いて滅菌した無菌の粘着性ポリマーハイドロゲルを含む医療用デバイスであって、該無菌のポリマーの多分散性指数が未滅菌の場合の該ポリマーのものより少なくとも２％大きいか、又は該無菌のポリマーの重量平均又は数平均分子量が未滅菌のポリマーの対応する重量平均又は数平均分子量の少なくとも５０％である、医療用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマー滅菌に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々のポリマーを使用して、外科的インプラント及び組織シーラントがつくられたり、外科的修復及びドラッグデリバリーが行われたりしている。患者の安全性の考慮事項を満足させ、規制上の要件に適合させるためには、そのようなポリマーを含有する医療用製品は、通常、製造現場で滅菌される。化学的処理（例えば、エチレンオキシドガス又は過酸化水素）、熱（例えば、蒸気）、及び電離放射線（例えば、ガンマ線、紫外線、Ｘ線、又は電子ビームのよる処理）をはじめとする、種々の滅菌手法が使用されている。
【０００３】
多糖又は他のポリマーを含有する医療用製品は、乾燥した水和可能な（hydratable）形態（例えば、粉末又はスポンジ）で医療専門家に対して提供し、水和させて（例えば、再水和させて）、患者におけるその後の配置（placement）のために、水分により成形可能な製品（例えば、粘着性ゲル又は圧縮スポンジ）を形成することができる。
【発明の概要】
【０００４】
一部の場合において、水和可能な医療用製品は、水和の間又はその後、あるいは、患者における配置の間又はその後に、具体的な物理的特徴を呈することが必要とされる。例えば、水和可能なゲル形成ポリマーは、迅速で、塊を作らない水和；噴霧又は注入した際のチキソトロピック挙動；一旦、配置した場合の高粘性及び粘着性ゲル特徴；制御可能な生分解性；時期尚早の生分解性に対する耐性；又は、大きな固体の塊を作ることなく、崩壊する、又は位置を変えることができること、などの一又はそれより多い特性を要する場合がある。水和可能なスポンジは、引張強度；弾力性；圧縮した後の、遅い、又は迅速な形態回復；制御可能な生分解性；時期尚早の生分解に対する耐性；又は、大きな固体の塊を作ることなく、崩壊する、又は位置を変えることができること、などの一又はそれより多い特性を要する場合がある。これらの特性は、ポリマー分子量により大きく影響され得る。電離放射線を用いた滅菌は、有意なポリマー鎖の切断や分子量の実質的な低減を引き起こし、結果としてポリマー特性の実質的な変化をもたらす場合がある。ポリマー分解の程度は、ガンマ線滅菌を用いる場合は本質的に重度である場合があるが、他の電離放射線滅菌手法を用いる場合も相当な分解が観察される場合がある。 蒸気又はエチレンオキシドを用いた滅菌（典型的には、水蒸気の存在下で行われる）は、ポリマーを水和させ、時期尚早にゲル形態へと転化させ、それにより、製品配置のために意図された時間におけるその後の再水和が制限され、又は妨げられる場合がある。
【０００５】
本発明は、一の側面において、ポリマー滅菌のための方法であって、ａ）周囲温度より低い温度に冷却した（例えば、約１５℃より低い温度に冷却した）水和可能なゲル形成ポリマーを提供すること；及び、ｂ）該冷却したポリマーを電離放射線を用いて滅菌して、滅菌ポリマーを提供すること、を含む前記方法を提供する。
【０００６】
好ましい態様においては、該冷却したポリマーを、電子ビーム放射を用いて滅菌する。開示する方法により、周囲温度のポリマーの電離放射線滅菌と比較して、ポリマー鎖の切断や物理的特性の変化を低減することができる。本方法は、処置部位上に噴霧される水和可能なゲル形成ポリマーの許容可能な物理的特性を維持するために特に有用である。
【０００７】
本発明は、別の側面において、その多分散性指数が、未滅菌の場合の当該ポリマーのもの（すなわち、滅菌前の当該ポリマーのもの）より大きいか又は、その重量平均又は数平均分子量が、周囲温度にて電離放射線を用いて（例えば、電子ビーム放射を用いて）滅菌した場合の当該ポリマーの重量平均又は数平均分子量それぞれより大きい、滅菌した水和可能なゲル形成ポリマーを含む医療用デバイスを提供する。
【０００８】
本発明は、別の側面において、処理方法であって、開示する滅菌した水和可能なゲル形成ポリマーを水和して、粘着性ハイドロゲルを形成すること、及び、該粘着性ハイドロゲルの層を組織（例えば、粘膜組織）又は他の身体構造上に注入又は噴霧すること、を含む前記方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下の具体的な説明は、一定の態様を説明するものであり、限定する意味で捉えるべきではない。本明細書中におけるすべての重量、量、及び比は、他に具体的に示さない限り、重量基準である。以降に示す用語は、以下の意味を有する。
【００１０】
「周囲温度」という用語は、通常の室温、例えば、２０℃を意味する。
【００１１】
「抗菌」という用語は、Staphylococcus aureus、Pseudomonas aeruginosa、Streptococcus pneumonia、Haemophilus influenzae、又はMoraxella catarrhalisのうち一種又はそれより多くの個体数において、９０％より大きい数字の減少（すなわち、少なくとも１ログオーダーの減少）を引き起こすことができることを言う。
【００１２】
「生体適合性」という用語は、物質に関して使用した場合は、物質が体に対して有意な有害効果又は不適当な効果を示さないことを意味する。
【００１３】
「生分解性」という用語は、物質に関して使用した場合は、物質が生体内で分解又は腐食してより小さい化学的又は物理的種を形成することを意味する。かかる分解プロセスは酵素的、化学的、又は物理的であることができる。
【００１４】
「生体再吸収性」という用語は、物質に関して使用した場合は、当該物質が体により収集可能であることを意味する。
【００１５】
「粘着性」という用語は、液体又はゲルに関して使用した場合は、当該液体又はゲルが、平らな表面上に置いたときにそれ自体粘着する傾向があり（しかしすべての場合で必要というわけではない）、単一の塊を形成することを意味する。
【００１６】
「砕片化された」という用語は、粒子状の材料に関して使用した場合には、切断、研磨、微粉化、粉砕、又は外部から適用される力を利用する他の粒子破砕法により、粒子を破砕し、寸法を小さくしたことを意味する。
【００１７】
「流体」という用語は、物質に関して使用した場合は、当該物質がその貯蔵モジュラス（Ｇ’）より大きい損失モジュラス（Ｇ”）及び１より大きい損失正接（tanδ）を有する液体であることを意味する。
【００１８】
「ゲル」という用語は、物質に関して使用した場合は、意味する。当該物質が変形可能であり（すなわち、固体ではない）、Ｇ”はＧ’未満であり、tanδは１未満である。
【００１９】
「ゲル化」という用語は、ゲルの形成に関した使用した場合は、Ｇ”がＧ’に等しくtanδが１に等しい時点を意味する。
【００２０】
「水和可能なゲル形成性」という用語は、ポリマーに関して使用した場合に、乾燥形態である当該ポリマーを水と組み合わせると粘着性ハイドロゲルを形成することを意味する。
【００２１】
「ハイドロゲル」という用語は、ゲルに関して使用した場合は、当該ゲルが親水性であり、水を含有することを意味する。
【００２２】
「水和された」という用語は、デバイス又は物質に関して使用した場合は、当該デバイス又は物質が、均一に分配され、化学的に拘束された水を含有することを意味する。「完全に水和された」デバイス又は物質は、追加の水の水和を吸収することができない。「部分的に水和された」デバイス又は物質は、追加の水の水和を吸収することができる。
【００２３】
「粘液接着性」という用語は、デバイス又は物質に関して使用した場合は、当該デバイス又は物質が上皮を覆う粘液に接着することを意味する。
【００２４】
「鼻腔又は洞（sinus）腔」という用語は、鼻及び洞内部の、通常、空気が充填される通路及び室を規定する種々の組織をいい、これらに限定されないが、鼻孔、鼻甲介、前頭骨、篩骨、ちょう形骨洞及び上顎骨洞、洞口、及び鼻咽腔を含む。
【００２５】
「多分散性」及び「多分散性指数」という用語は、比Ｍｗ／Ｍｎを意味する。Ｍｗは重量平均分子量であり、Ｍｎは数平均分子量であり、どちらもマルチアングル光散乱検出器（SEC-MALS）によるサイズ排除クロマトグラフィーを用いて測定する。
【００２６】
「多糖」という用語は、多糖の誘導体及び修飾多糖、ならびに、個々の多糖種の誘導体及び修飾された個々の多糖種を含む。例えば、「カルボキシメチルセルロース」という用語は、カルボキシメチルセルロース誘導体及び修飾カルボキシメチルセルロースを含み、「キトサン」という用語は、キトサン誘導体及び修飾キトサンを含み、そして「デンプン」という用語は、デンプン誘導体及び修飾デンプンを含む。
【００２７】
「保護」という用語は、組織又は他の身体構造上の組成物の層に関して使用する場合は、当該層が、例えば、炎症反応の調節、ファゴサイトーシス、粘膜再形成、リシリエーション（reciliation）、又は他の完全若しくは部分的な通常機能の回復などの一又はそれより多い治癒機構により、負傷した、炎症を起こした、又は外科的に修復した組織表面を通常の状態に戻す際に助けとなることができることを意味する。
【００２８】
「滞留時間」という用語は、組織又は他の身体構造上の保護ゲル層に関して使用する場合は、当該ゲル層又はその部分が巨視的観測下で生体内に留まる時間間隔を意味する。
【００２９】
「溶媒和」という用語は、溶質が溶解又は懸濁された溶媒又は他の担体を含有する溶液又は分散液を形成することを意味する。
【００３０】
「滅菌」及び「滅菌された」という用語は、 デバイス又は物質に関して使用した場合は、当該デバイス又は物質が、ＩＳＯ標準１１１３５：１９９４（Ｅ）にしたがって評価したときに、生存能力のある微生物を含まないこと、又は、当該デバイス又は方法が、生存可能な微生物が滅菌後に製品ユニット上に存在する見込みに基づいて決定して、１０Ｅ−３未満の滅菌保証レベル（ＳＡＬ）を有することを意味する。「未滅菌」デバイス又は物質は、滅菌されていないものであり、「滅菌されていない」デバイス又は物質は、滅菌手順に供されていないものである。
【００３１】
「実質的にコラーゲンを含まない」という用語は、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）又は変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）の電線又は感染の潜在的なリスクをもたらさないために充分に低い量のコラーゲンを含有することを意味する。
【００３２】
「薄い」という用語は、組織又は他の身体構造上の保護層に関して使用する場合は、約２ミリメートル未満の平均厚さを有することを意味する。
【００３３】
多種多様な水和可能なゲル形成ポリマーを、開示する方法及び医療デバイスにおいて使用することができる。ポリマーは、架橋可能又は架橋不可能であることができ、ポリマーの混合物中のポリマーのうちひとつ又はすべては架橋されていてもよい。ポリマーは、望ましくは、水溶性であり、又は、例えば、適する酸性化により水溶性にすることができる。ポリマーは、液体、ゲル、又は固体であることができる。液体の場合、ポリマーは、望ましくは、架橋可能であり、ゲル形成をもたらすために適する架橋剤と組み合わせる。固体の場合、ポリマーは、望ましくは、より迅速な水和及びゲル形成を促進するために粒子状の形態であり、例えば、その平均粒径が約１ｍｍ未満、約１００μｍ未満、約１〜約８０μｍ、又は１μｍ未満である自由流動性（free-flowing）の顆粒である。ポリマーは、種々の分子量を有することができる。例えば、滅菌前の重量平均分子量が、約７〜約３０００ｋＤａ、約１５〜約７５０ｋＤａ、又は約１５〜約５００ｋＤａで、滅菌前の数平均分子量が、約５〜約２０００ｋＤａ、約１０〜約５００ｋＤａ、又は約１０〜約３００ｋＤａである。
【００３４】
ポリマーの混合物を含有する組成物は、その特性が単一のポリマーを用いては提供できないであろうハイドロゲル及びスポンジの形成を可能とすることから、特に望ましい。例えば、ブレンド中のふたつのポリマーの比を変えることにより、当該ブレンドの生分解性又は生体再吸収性の特徴や滞留時間を変更することができる。二種のポリマーの混合物は、例えば、約９９〜約１％の第一ポリマー及び約１〜約９９％の第二ポリマー、又は、約８０〜約２０％の第一ポリマー 及び約２０〜約８０％の第二ポリマー、又は、約６０〜約４０％の第一ポリマー及び約４０〜約６０％の第二ポリマーを含有し得る。混合物中におけるポリマーの種類と量を適切に選択することにより、調節可能な特性をもつ再水和可能なゲル及びスポンジを得ることができる。
【００３５】
開示された方法及び医療用デバイスにおいて使用するための例示的なポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）、及び他のポリオキシエチレン；コラーゲン及びゼラチンを含むコラーゲン誘導体；多糖及び多糖誘導体；水和可能なポリウレタン、及びこれらの組合せが挙げられる。ポリオキシエチレン及び多糖は、特に望ましい水和可能なゲル形成ポリマーである。例示的なポリオキシエチレンとしては、Dow Chemical CompanyからのCARBOWAX（商標）ポリエチレングリコール、同様にDow Chemical Companyからの対応するCARBOWAX SENTRY（商標）の食品及び医薬に準拠したポリエチレングリコール、及び水和可能なゲル形成ポリマーを提供することができる他の生体適合性ポリオキシエチレンが挙げられる。
【００３６】
例示的なコラーゲン及びコラーゲン誘導体は、肉用牛、畜牛、及び豚の製造加工業者を含む、種々の供給源から入手可能である。開示された医療用デバイスは、実質的にコラーゲンを含まないものであってもよく、望ましくは、ヒトにおける制限なく使用するために世界中で販売可能であるために、充分にコラーゲンを含まないものである（例えば、コラーゲンをまったく含有しない）。
【００３７】
例示的な多糖としては、寒天、アルギン酸塩、カラギーナン、セルロース、キチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ガラクトマンナン、グリコーゲン、ヒアルロン酸、デンプン、及び水和可能なゲル形成ポリマーを提供することができる他の生体適合性多糖が挙げられる。 カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びキトサンを含有する組成物は、特に望ましい特性のセットを提供することができる。他の望ましい組成物としては、キトサンとともに、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、又はコンドロイチン硫酸を含有するものが挙げられる。
【００３８】
例示的なセルロースとしては、ＣＭＣ、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヘミセルロース、ならびに、酸化セルロースを含むこれらの誘導体が挙げられる。例示的なセルロース材料は、Dow Wolff Cellulosics（例えば、WALOCEL（商標）CRTラインのカルボキシメチルセルロースナトリウム製品）、Hercules, Inc.（例えば、AQUALON（商標）ラインのセルロースガム及びカルボキシメチルセルロース製品）、及びSigma-Aldrich Co.（例えば、No. C4021の微粒セルロース）をはじめとする、種々の商業的供給源から得ることができる。
【００３９】
例示的な未修飾キトサン及びそれらの塩（クエン酸塩、硝酸塩、乳酸塩、リン酸塩、塩化物塩、及びグルタミン酸塩を含む）は、KitoZyme S. A.、Fluka Chemie AG、FMC BioPolymer ASのNovaMatrixユニット、及びSigma-Aldrich Co.をはじめとする種々の商業的な供給源から得ることができる。また、キトサンは、キチン（ポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン）を脱アセチル化して、窒素原子上のアセチル基を加水分解により排除することにより、合成することができる。得られるポリマーは、複数の繰り返し単位（例えば、約３０〜約３０００の繰り返し単位、約６０〜約６００の繰り返し単位、又は選択される最終用途に望ましい他の量）を有し、その一部又はすべては（例えば、全体の繰り返し単位の約３０〜約１００％、又は約６０〜約９５％）、脱アセチル化されたアミノ基を含有し、残りの繰り返し単位（存在する場合は）はアセチル化されたアミノ基を含有する。ポリマーは陽イオン性であり、グルコサミンモノマーから構成されるものとみなすことができる。キトサンは、例えば、滅菌前の数平均分子量が約５０ｋＤａ未満である超低分子量材料、滅菌前の数平均分子量が約５０〜約２００ｋＤａである低分子量材料、滅菌前の数平均分子量が約２００〜約５００ｋＤａである中分子量材料、又は、滅菌前の数平均分子量が約５００ｋＤａより大きい高分子量材料であることができる。また、キトサン誘導体、例えば、当該誘導体の溶解性又は粘膜接着の特徴を変更する目的のために一又はそれより多い水酸基又はアミノ基が修飾された誘導体を使用することもできる。例示的な誘導体としては、チオール化されたキトサン、及び、アセチル化、アルキレート化、又はスルフォネート化されたキトサン（例えば、Ｏ−アルキルエーテル、Ｏ−アクチルエーテル、カチオン化トリメチルキトサン、及びポリエチレングリコールにより修飾されたキトサン）などの非チオール化キトサン誘導体が挙げられる。キトサン誘導体は種々の供給源から得ることができる。例えば、チオール化キトサンは、ThioMatrix Forschungs Beratungs GmbH、及びMucobiomer Biotechnologische Forschungs-und Entwicklungs GmbHから得ることができ、又は、例えば、as described in Published 公開されたＰＣＴ出願番号ＷＯ０３／０２０７７１Ａ１、及び、Roldoら、Mucoadhesive thiolated chitosans as platforms for oral controlled drug delivery: synthesis and in vitro evaluation, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 57, 115-121 (2004)；Kraulandら、Viscoelastic Properties of a New in situ Gelling Thiolated Chitosan Conjugate, Drug Development And Industrial Pharmacy, 31, 885-893 (2005), Bernkop-Schnurch, Thiomers: A new generation of mucoadhesive polymers, Advanced Drug Delivery Reviews, 57, 1569-1582 (2005)；及びBernkop-Schnurchら、Thiomers: Preparation and in vitro evaluation of a mucoadhesive nanoparticulate drug delivery system, International journal of Pharmaceutics, 317, 76-81 (2006)に記載されるように、キトサンと適するチオール化反応体との反応により調製することができる。
【００４０】
他の多糖（例えば、寒天、アルギン酸塩、カラギーナン、キチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ガラクトマンナン、グリコーゲン、ヒアルロン酸、デンプン）の供給源及び種類は、セルロース及びキトサンについてこれまでに与えられたものと同様の選択特徴に基づいて、当業者が選択することができる。多糖混合物において組み合わせた場合、各多糖の量は、所望の特性の組合せを達成するために広く変動することができる。例えば、キトサンのみを使用すると本質的に不充分な機械的特性及び再吸収（resorbtive）特性を有するゲル又はスポンジを形成する可能性があり、ＣＭＣのみを使用すると雑菌性特性の欠如したゲル又はスポンジを形成する可能性があるが、ＣＭＣ及びキトサンのブレンドは、キトサンにより良好な静菌性の性能を有し、また、ＣＭＣにより制御され、持続する、調節可能な分解速度を有する。
【００４１】
例示的な水和可能なポリウレタンとしては、米国特許番号第４，１３７，２００号に記載されているもの、HYPOL（商標）親水性ポリウレタンプレポリマー（Dow Chemical Company, ミネソタ州ミッドランド）、及びPolyganics BV（オランダ、ローゼンバーグラーン（Rozenburglaan））からのNASOPORE（商標）鼻用包帯が挙げられる。
【００４２】
ポリマーは、場合により、包装して最終使用者に送る前に架橋される。架橋は、例えば、同日付けで出願された同時継続するＰＣＴ出願番号（代理人文書番号P0027228.02及び151-P-27228WO01）に記載されているような脱水熱的架橋法を用いて行うことができる。開示された再水和可能なゲルについて、これは、多量の自由流動性の再水和可能なポリマー粒子を脱水熱的架橋して、自由流動性の再水和可能な架橋ポリマー粒子を形成することにより行うことが好ましい。言いかえれば、粒子は、自由流動性を維持し、その後に迅速に溶解し再水和することができるようにしながら、それら自体個別に架橋することが好ましい。開示されたスポンジについて、架橋は、所望のポリマーの溶液を適する鋳型に配置し、当該溶液を凍結乾燥して、所望の未圧縮スポンジ形状に対応する形状を有する多孔性固体を形成することによりつくられた、成形した多孔性物品について脱水熱的架橋を行うことが好ましい。言いかえれば、スポンジは成形し、架橋の前に多孔性とすることが好ましい。
【００４３】
また、架橋は、縮合反応（例えば、水の損失をもたらす脱水反応、又は、塩化水素、メタノール、若しくは酢酸などの別の小分子の損失をもたらす反応）、付加重合反応（例えば、ビニル基の）、イオン性反応、又は、硫化物若しくはアミン基を伴う反応を用いて行ってもよい。
【００４４】
二種又はそれより多いポリマーの組合せを使用する場合、架橋は、複数のポリマーをブレンドする前に、それらポリマーのうち一種又はそれより多くに関して行うことができる。これにより、ゲル化挙動、ゲル化時間、及び移植後の分解時間などの各特性のカスタマイズが可能となる。所望の場合は、得られるブレンドを付加架橋反応、例えば、脱水熱的架橋反応に供してもよい。また、通常は、製造場所でブレンドを形成するよりも都合が悪くなるが、ポリマーを別々に保持して、後で最終使用者が混合してもよい。
【００４５】
開示された水和可能なゲル形成ポリマーは、冷間電離放射線滅菌を用いて未滅菌形態から滅菌形態へと転化する。「冷間」という用語は、この文脈では、電離放射線を用いて、周囲温度より低い温度に冷却したポリマーを滅菌することをいい、電離放射線を用いて周囲温度でポリマーを滅菌することをいうのではない。周囲温度でのポリマーの電子ビーム滅菌は、種々の刊行物において「冷間」電子ビーム滅菌と呼ばれ、そのような滅菌を蒸気又はエチレンオキシドの使用などの高温滅菌法と区別することがあることは注目すべきである。本出願に関して、「冷間電子ビーム滅菌」という用語は、その代わりに、電子ビーム放射を使用して、周囲温度より低い温度に冷却したポリマーを滅菌することをいう。
【００４６】
ポリマーは、冷凍庫における貯蔵、冷たいプレートとの接触、冷却した乾燥空気への曝露、ドライアイスへの曝露、又は、液化された無水ガス（例えば、液体二酸化炭素又は液体窒素）への曝露をはじめとする種々のやり方で冷却することができる。ポリマーは、例えば、（電子ビーム曝露の前にポリマーサンプルの内部で測定して）１５℃、１０℃、５℃、０℃、−５℃、−１０℃、−１５℃、−２０℃、又は更により低い温度に冷却することができ、また、ドライアイスの大気圧昇華点（−７９℃）又は液体窒素の大気圧沸点（−１９６℃）、あるいはそれらに近い温度に冷却することにより達成することができる。前記滅菌ポリマーは、周囲温度で電離放射線を用いて滅菌した同様なポリマーよりも、ポリマー鎖が切断することが少ない。一般に、冷却したポリマーの温度を低くするほど、電離放射線滅菌により引き起こされるポリマー鎖の切断の程度も同様に低くすることができる。選択した滅菌手法に依存して、冷却は、滅菌の前及びその間、又は滅菌前だけ実施することができる。ガンマ線滅菌などのより遅い滅菌手法について、冷却は、一般的には、滅菌前とその間の両方に必要となる。電子ビーム処理などのより早い滅菌手法について、冷却は滅菌前だけで充分である。
【００４７】
ガンマ線、紫外線、Ｘ−線、及び電子ビーム放射をはじめとする種々の電離放射線滅菌の供給源を使用することができる。迅速な速度で実施できるために、電子ビーム放射が特に望ましく、典型的な滅菌サイクルは通常、数分で完了する（例えば、５分間を２サイクル）。Ｘ−線は、電子ビーム放射により提供されるよりも大きな貫通力を必要とする用途について好ましい。また、紫外線及びガンマ線を使用してもよいが、これらは一部の場合においては、紫外線又はガンマ線により引き起こされ得るポリマー分解の程度が高く、またガンマ線の場合は必要とされ得る滅菌サイクルがはるかに長い（例えば、数時間、又はそれより長い）ことから、使用禁忌である。
【００４８】
冷間電子ビーム滅菌は、これまでに述べたように特に望ましく、以下により詳細に説明する。滅菌業界における当業者であれば、以下に示す電子ビームの説明を適切に適合させることにより、冷間電子ビーム滅菌のために他の冷間電離放射法を代用できることは理解すべきである。
【００４９】
開示された冷間電子ビーム滅菌法は、ポリマーの重量平均及び数平均分子量の値を低減するようであるが、ポリマーが周囲温度である場合に電子ビームを用いて当該ポリマーを滅菌したときに観察され得るよりも低減は少ない。開示された方法は、低減された分解又は改良されたポリマー分子量の保持、及び、種々の他の特性、例えば、貯蔵寿命、噴霧可能性、結合力、粘着強度、又は、処置部位に配置後の滞留若しくは保持時間を提供することができる。例えば、慣用的な（周囲温度）電子ビーム滅菌に供されるゲル形成ポリマーは、噴霧した場合にはもはやゲルを形成することはできないが、冷間電子ビーム滅菌を慣用的な電子ビーム滅菌と置き換えて使用した場合は、ポリマーゲル形成能力は保持され得る。任意の所与の物理的特性に関して観察される変化の程度は、選択されたポリマーとその分子量及び多分散性指数をはじめとする、種々の因子に依存する。冷間電子ビーム滅菌後の重量平均又は数平均分子量は、例えば、滅菌されていないポリマーの対応する重量平均又は数平均分子量の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は、少なくとも８０％であることができる。また、冷間電子ビーム滅菌は、滅菌されていないポリマーよりも多分散性指数を高めることができる一方、慣用的な電子ビーム滅菌は、滅菌されていないポリマーのものと比較して、多分散性指数を変化させたり、低減させたりすることはできない。例えば、冷間電子ビーム滅菌の後、滅菌されたポリマーは、滅菌されていないポリマーのものよりも少なくとも２％、少なくとも４％、又は少なくとも８％大きい多分散性指数を有することができる。
【００５０】
適する電子ビーム滅菌装置又はサービスは、BeamOne LLC（カリフォルニア州サンディエゴ）、電子ビーム Services, Inc. （ニュージャージー州クランベリー）、Isotron（英国）、L-3 Communication Pulse Sciences（カリフォルニア州サンリアンドロ）、NUTEK Corporation（カリフォルニア州ヘイワード）、及びSterigenics International, Inc.（カリフォルニア州サンディエゴ）をはじめとする種々の供給者から入手可能である。所望な電子ビーム放射の線量レベルは、選択したポリマー、選択した製品形態（例えば、液体、ゲル、粒子、又はスポンジ）、及び包装が存在するか否かに依存して変更することができ、一般的には、経験的に決められる。過剰な鎖の切断やポリマー分解を引き起こすレベルを避けると同時に、滅菌製品を確実にするためには、充分な電子ビーム放射を使用すべきである。選択される線量は、例えば、約１０〜約１００キログレイ（ｋＧｙ）、約１５〜約５０ｋＧｙ、又は約２０〜約３５ｋＧｙの堆積放射エネルギーに相当するものであることができる。
【００５１】
一部のポリマー（例えば、酸化する傾向があるもの）について、滅菌を不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴンガス）下で行うことにより、鎖切断又は分解を更に低減することができる。不活性雰囲気を使用するか否かに関わらず、そうすることにより時期尚早のポリマー水和を妨げるのに役立つため、滅菌は乾燥条件下（例えば、乾燥空気、窒素、又はアルゴン下）で行うことが望ましい。また、乾燥条件は、０℃又はそれより低い温度で滅菌を行うことにより促進することができ、その結果、散在する水蒸気又は水分は、時期尚早のポリマー水和を引き起こすのではなく、近くの冷たい表面上で凝縮し凍結する傾向がある。
【００５２】
滅菌の前又は後に、開示された医療用デバイスを適する封印された包装（例えば、適する材料でつくられたシリンジ、バイアル、又は袋）に入れ、必要であれば貯蔵し、又は販売業者若しくは最終使用者（例えば、外科医、医師、歯科医、又は他の医療専門家）に発送することができる。好ましい態様において、医療用デバイスは、冷却の前、又は滅菌の前に適する包装中に封印し、その結果、デバイスとその包装はどちらも、販売業者又は最終使用者に発送する際に滅菌形態にある。
【００５３】
望ましい最終用途に依存して、選択される包装は、例えば、滅菌維持、貯蔵寿命の表示、貯蔵寿命の維持、異物混入紡糸、標識又は警告用のスペース、内容物を見る又は点検することができる充分な透明度、異物混入の表示、滅菌状態損失の表示など、種々の特徴を含むことができる。
【００５４】
開示された医療用デバイスは、処置部位への配置又は挿入の前に再水和することができ、あるいは、乾燥状態のまま配置してから、そのまま再水和することができる（例えば、外部供給される再水和流体の添加により、内因性流体の吸収により、又はその両方により）。スポンジを再水和することは、通常、比較的容易であり、スポンジを水又は任意の他の所望の成分を含有する水溶液により浸漬又は飽和させることにより、実施することができる。例えば、通常の生理食塩水溶液が好ましく、容易に入手可能な再水和溶液であり、所望であれば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの他の材料を使用することができる。再水和可能なゲル粒子を再水和することは、一部の乾燥粉末状材料が水と組み合わせた場合に塊を形成する傾向があるために、いくらかより困難である場合がある。しかし、塊の形成は、再水和可能なゲル粒子を生体適合性で水混和性の極性分散剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、又はアセトン）中に分散し、その後に分散物を充分な水性粒子溶媒（すなわち、それら粒子のための水を基材とする溶媒）と混合して、それら粒子を粘着性ハイドロゲルに転化する上述の同時係属するＰＣＴ出願番号（代理人文書番号P0027228.02及び151-P-27228WO01）に記載された再水和手順を用いて避けることができる。極性分散剤は、粒子に関して充分に貧溶媒であり、その結果、粒子と分散剤の混合物は、真の溶液を形成することはない。かかる分散物中の粒子は、望ましくは、充分に小さく、その結果、粒子及び分散剤を例えば一緒に回転させることにより撹拌した後に、分散物は安定又は準安定（例えば、コロイド分散物、又は適度に持続性の懸濁物）である。理論により括るものではないが、水性粒子溶媒の添加により、周囲の分散剤が水性粒子溶媒相中に溶解して、各々の懸濁された粒子の表面においておよそ同時に再水和が可能となり、それにより、水和されていないポリマーの眼に見える塊が形成されることなく、粘着性ハイドロゲルの形成が可能となると考えられる。乾燥した粉末状のポリマーは通常はそうではないが、このやり方において、分散された水和可能なポリマー（例えば、分散された多糖）は水又は水溶液と組み合わさって、塊のないハイドロゲルを形成することができる。多くの場合において、開示された方法は、機械的撹拌機を使用する必要なく、ふたつのシリンジの間の通過、穏やかなかき混ぜ、又は他の簡単な混合手法を用いて、塊のない、申し分のないゲルを調製するために使用することができる。また、開示された混合法は、粉末状の水和可能なポリマーを水と、又は、酸若しくは塩基を添加してある水と単に混合することによっては得ることができない、非常に濃縮されたハイドロゲルの形成を可能とする。
【００５５】
粘着性ハイドロゲルを粉末状の水和可能なポリマーから調製する場合、ポリマー濃度は、典型的には、選択されるポリマーの分子量に依存するが、例えば、再水和されたゲルの約１〜約２０％、約１〜約１０％、又は約１〜約５％であることができる。ゲルは、望ましくは、３０分未満、２０分未満、１０分未満、５分未満、１分未満で、又は、本質的に再水和の後すぐに、形成され得る。すぐに再水和しないポリマーについて、ポリマーを、小さいオリフィスを通して、例えば、No. SA-3668 FIBRIJET（商標）３６０°Gas Assisted Endoscopic Applicator（Micromedics, Inc., ミネソタ州セントポール）において使用される噴霧チップを通して、噴霧又は分配するにはあまりに粘性となる前に、粉末を飽和させて注入することが望ましい。
【００５６】
開示された医療用デバイスは、場合により、水和の前又は後に種々の他の成分を含んでもよい。例示的な他の成分としては、溶媒、酸、塩基、緩衝剤、抗菌剤、治療薬、及び他の補助剤が挙げられる。酸、塩基、又は緩衝剤は、例えば、５より高いｐＨ、中性付近のｐＨ、又は、８．５未満のｐＨなどの、人間の組織と接触するための適切なｐＨにおいてゲルを維持することができる。例示的な緩衝剤としては、バルビトン（barbitone）ナトリウム、グリシンアミド、グリシン、塩化カリウム、リン酸カリウム、フタル酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びそれらの共役酸が挙げられる。
【００５７】
開示された医療用デバイスは、望ましくは、別個の抗菌剤を添加する必要が無く、本質的に抗菌性である。望ましい場合は、別個の抗菌剤を使用してもよい。かかる抗菌剤の有用なリストは、例えば、米国特許出願公開番号ＵＳ２００７／０２６４２９６Ａ１において見られる。
【００５８】
開示された医療用デバイスにおいて使用することができる例示的な治療薬としては、意図する処置部位に使用するのに適する任意の材料が挙げられ、鎮痛剤、抗コリン作用薬、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド又は非ステロイド抗炎症剤、駆虫薬、抗ウイルス薬、静菌性組成物、化学療法薬／抗新生物薬、充血除去剤、止血薬（例えば、トロンビン）、免疫抑制剤、粘液溶解薬、核酸、ペプチド、タンパク質、ステロイド、血管収縮剤、ビタミン、これらの混合物、及び当業者に知られている他の治療用材料が含まれる。かかる治療薬の有用なリストは、例えば、上述の米国特許出願公開ＵＳ２００７／０２６４２９６Ａ１に見られる。
【００５９】
開示された医療用デバイスに含めることができる他の補助剤としては、染料、顔料、又は他の着色料（例えば、FD & C Red No. 3、FD & C Red No. 20、FD & C Yellow No. 6、FD & C Blue No.2、D & C Green No. 5、D & C Orange No. 4、D & C Red No. 8、カラメル、二酸化チタン、ビート粉末又はβ−カロチンなどの果実又は野菜着色料、ターメリック、パプリカ、及び、当業者に知られている他の材料）；指示剤；これらに限定されないが、アニス油、シナモン油、かんきつ油（例えば、レモン、ライム、又はオレンジ油）、ココア、ユーカリ、ハーブアロマティック（例えば、クローブ油、セージ油、又はカッシア油）、ラクトース、マルトース、メントール、ペパーミント油、サッカリン、シクラミン酸ナトリウム、スペアミント油、ソルビトール、スクロース、バニリン、ウィンターグリーン油、キシリトール、及びこれらの混合物を含む、香味料又は甘味料；抗酸化物質；消泡剤；及び、増粘剤及びチオキソトロープ剤（thixotrope）をはじめとするレオロジー調節剤、が挙げられる。開示された医療用デバイスは、望ましくは、患者の組織又は構造、例えば、鼻腔又は洞腔における粘膜組織を害する可能性のある成分を含有しない。
【００６０】
組織から水を除去すること、例えば、ポリープ又は浮腫組織から流体を除去することが望ましい場合において、高浸透圧剤を開示された医療用デバイスにおいて使用してもよい。例示的な高浸透圧剤としては、フロセミド、塩化ナトリウムゲル、及び組織から水を引き出す他の塩調製物、ならびに直接的又は間接的に粘膜層の浸透圧を変化させる他の物質が挙げられる。治療薬を持続して放出するか又は遅らせて放出することが望ましい場合は、放出薬剤調整剤も含めることができる。
【００６１】
施用された再水和ゲルは、処置部位（例えば、鼻腔又は洞腔、あるいは、手足又は脊柱の一部位における孔、くぼみ、通路、又は関節）を充填することができ、その場合、開示されたゲルは、非常に厚く、空気又は他の周囲の気体に曝露しない層を形成することができ、層全体にわたって厚さは異なる。また、開示された再水和ゲルは、薄い膜又は他の共形（conformal）コーティングとして施用することができ、その場合、ゲル層は、比較的薄く、空気又は他の周囲の気体に暴露しない層を形成することができ、層全体にわたって厚さは実質的に均一である。再水和ゲルは、粘性、弾性、又は粘弾性であることができる保護層を提供することができる。保護層は、望ましくは、処置部位において粘膜組織又は他の天然組織（例えば、軟骨又は骨）に接着し、ゲル層の自然分解又は吸収が起こるまで、例えば、１日から数日（例えば、２、３、又は４日）、数週、又は数カ月までの生体内滞留時間の後まで、脱離又は他の分裂に耐える。その間、細菌のコロニー再形成又は再感染を有意に低減又は紡糸することができ、改良された治癒及びリシリエーション（reciliation）を起こすことができる。保護ゲル層は、これらに限定されないが、細菌付着の忌避、抗感染特性、局所免疫調節、組織保護、痛み又は出欠の低減又は排除、炎症の低減、繊毛（ciliary）再生長の環境の最適化、重篤な生体構造への付着の低減などを含む、種々の治療上の利点を提供することができる。これらの利点は、ａ）細菌致死、ｂ）細菌コロニー形成の抑制、ｃ）細菌の組織への付着の抑制、ｄ）組織の病的状態又は腫瘍形成の低減、ｅ）病気再発の低減又は防止（例えば、細菌毒及び細菌生物膜中における封入された多糖に関連する慢性炎症を特異的に低減すること）、ｆ）傷の水分を維持して血小板凝集を促進すること、又は、過剰にザラザラした表面を形成することなく乾燥した傷を封止すること、などにより、治癒の間、組織をコーティング又は保護すること、ｇ）止血、ｈ）粘膜のレシリエーションのための環境の最適化、ｉ）繊毛の生長又は再生長を速めること、及びｊ）治療薬を処置部位へ送達すること、を含む種々の機構により発生し得る。望ましくは、保護ゲル層は、粘膜の一部分に付着し、未付着部分における繊毛を自由にしたまま、自然の周期的な繊毛の動き（すなわち、繊毛ビーティング（cilia beating））を経験し、また望ましい場合は、抗菌剤又は追加の治療薬を送達し、望ましくは、細菌が処置部位に付着するのを妨げ又は阻止する。
【００６２】
開示された医療用デバイスは、望ましくは、細菌生物膜を崩壊させ、その回復を妨げる、多段処置計画の一部として使用することができる。例えば、広く、洗浄／崩壊、致死、通気、保護／被覆、及び治癒と分類される一連の複数の工程を実施することができる。洗浄／崩壊工程は、上述の米国特許出願公開ＵＳ２００７／０２６４２９６Ａ１に説明されるように、溶媒和系を投与することにより実施することができる。致死工程は、適する抗菌剤を処置部位に施用することにより実施することができる。これは、例えば、抗菌剤を独立して施用される組成物として溶媒和系に含める、又は、抗菌剤を溶媒和系及び独立して施用される組成物の両方において含めることにより達成することができる。また、抗菌剤は、あとで機能できるように施用又は投与してもよい。通気工程は、閉塞した又は部分的に閉塞した通路、例えば、鼻への適用のための洞又は洞口を開放して、空気通路を提供すること、又は、処置される組織への空気通路を改良することにより、実施することができる。これは、例えば、閉塞性の組織構造を外科的に除去することにより、又は、そのような構造を手で移動させることにより、達成することができる。保護／被覆工程は、少なくとも そのように処置される組織の少なくとも一部を開示されたゲル組成物で被覆することにより、又は、そのように処置される組織の少なくとも一部を開示されたスポンジで被覆することにより、実施することができる。治癒工程は、例えば、炎症反応の調節、ファゴサイトーシス、粘膜再モデリング、レシリエーション、又は通常機能の完全若しくは部分的な回復、などの一又はそれより多い治癒機構を通して、洗浄、保護、及び封止した組織表面を、通常の状態に回復させることにより、実施することができる。多段処理計画は、洗浄工程を含むことができ、又は、その後に洗浄工程を行うことができ、その工程において、ゲル組成物又はスポンジは、充分に生分解性又は生体再吸収性であり、所望な期間、例えば、１日より長く、３日より長く、約４〜７日間で、望ましくは、大きな固体の塊を発することなく、処置部位から消失する。開示された方法は、有利なことに、例えば、任意の溶媒和系を通常の吸引／吸気手法を通して施用及び除去することにより、又は、単に感染した組織を洗い流してから開示されたゲル組成物又はスポンジを施用することにより、手術を必要とすることなく達成することができる。類似の一連の複数の工程を、中耳又は内耳の一部における多段処置計画において実施してもよい。かかる計画に関する更なる詳細は、米国特許出願公開ＵＳ２００７／０２６４３１０Ａ１にみられる。
【００６３】
本発明を以下の非限定的な実施例により更に説明する。
【００６４】
実施例１
低分子量の水和可能なゲル形成多糖ポリマー（FMC BioPolymer ASのNovaMatrixユニットからのPROTASAN（商標）G113 １７０，０００ｋＤａ グルタミン酸キトサン）及び中分子量の水和可能なゲル形成多糖ポリマー（FMC BioPolymer ASのNovaMatrixユニットからのPROTASAN G213 ３５０，０００ｋＤａ グルタミン酸キトサン）のサンプルをＰＢＳ中に５重量％のポリマー濃度で溶解し、次いで、凍結乾燥して乾燥粉末を形成した。各サンプルの滅菌されていない部分を、Tosoh corporation（日本）からのTSK-ゲル（商標）G6000PWXL、G5000PWXL、及びG3000PWXLサイズ排除クロマトグラフィー、Waters Corp.（マサチューセッツ州ミルフォード）からのWATERS（商標）2695 Separation Module、Waters Corp.からのWATERS 2414 DRI Detector、Wyatt Technology Corp.（カリフォルニア州サンタバーバラ）からのDAWN HELEOS（商標）多角光散乱検出器、及びWyatt Technology Corp からのASTRA（商標）V SP高分子キャラクタリゼーションソフトウェアを用いるSEC-MALSにより評価して、Ｍｗ、Ｍｎ、及び多分散性指数を測定した。約２４℃で貯蔵した各サンプルの部分及び冷凍庫を用いて−２０〜−２５℃に冷却した部分を、電子ビーム放射を用いて２５ｋＧｙの線量で滅菌し、評価して、Ｍｗ、Ｍｎ、及び多分散性指数を測定した。結果を表１に示す。
【００６５】
【表１】
0005653342.tif 000002
【００６６】
表１の結果は、電子ビーム滅菌前のポリマーを凍結することにより、当該ポリマーを周囲温度にて電子ビーム滅菌した場合に観察されるよりも、比較的良好な分子量保持がもたらされることを示している。
【００６７】
また、表１のサンプルを評価して、それらの噴霧特徴を測定した。各サンプルを水中に５％の濃度で溶解した。これまでに説明したNo. SA-3668 FIBRIJET（商標） ３６０° Gas Assisted Endoscopic Applicatorを用いて、得られる溶液を、酸化デンプンの５重量％溶液とともに水平表面上に噴霧した。滅菌されていない材料（すなわち、回数番号１及び回数番号４）は液だれしない（non-dripping）ゲルを形成し、回数番号１の滅菌されていないG113サンプルは、回数番号４のG213サンプルよりも良好なゲル化及び噴霧特性を提供した。周囲又は冷間電子ビーム滅菌の後、G113サンプル（すなわち、回数番号２及び回数番号３）は、回数番号１の滅菌されていないG113サンプルを用いて得られたものよりも粘性が低く、より長いゲル化時間を示すゲルを形成した。また、回数番号２及び回数番号３のサンプルは、液だれする傾向を示した。回数番号３の冷間電子ビーム滅菌されたサンプルを用いてつくられたゲルは、回数番号２の周囲電子ビーム滅菌されたサンプルを用いてつくられたゲルよりも大きい粘度を示し、より液だれする傾向が少なかった。
【００６８】
周囲又は冷間電子ビーム滅菌されたG213サンプル（すなわち、回数番号５及び回数番号６）は、回数番号４の滅菌されていないG213サンプルを用いて得られたものよりも粘性が低いゲルを形成した。回数番号４及び回数番号５のサンプルは、液だれしなかったが、回数番号５のサンプルは、遅いゲル化時間を示した。回数番号６の冷間電子ビーム滅菌されたサンプルを用いてつくられたゲルは、評価した滅菌製品サンプルの中で、噴霧特性、ゲル形成、液だれなし、及びゲル化時間について最良のバランスを示した。
【００６９】
実施例２
実施例１の方法を用いて、凍結乾燥したカルボキシメチル−キトサンからつくられたゲルを評価して、周囲又は冷間電子ビーム滅菌後のそれらの噴霧、液だれ、及びゲル化の特徴を測定した。周囲温度電子ビーム滅菌の後、ゲルは顕著に濃くなり、噴霧したときに不充分な挙動を示した。冷間電子ビーム滅菌の後、ゲルは、わずかにより低い粘度を有し、噴霧しときに許容可能な性能を示した。
【００７０】
好ましい態様を説明する目的のために本明細書中において具体的な態様を例示し、説明してきたが、当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく、同じ目的を達成するように計算された多種多様な代替又は均等な実施を、示し説明した具体的な態様と置換できることを認識するであろう。本出願は、本明細書中に論じる好ましい態様の任意の適合又は変体を包含するよう意図している。したがって、本発明は、特許請求の範囲及びその均等物のみにより限定されることを明白に意図している。