(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１４】
0005687194.tif 000031
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立にＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２はＮＲ３２であり、そして
各Ｒ３は他のＲ３と結合して環を形成するか、または
各Ｒ３は、独立にＨ、アルキル、分枝アルキル、アルケニル、分枝アルケニル、アルキニル、分枝アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル及びヘテロアリールアルキニルからなる群の１個以上から選択され、その各々がＰ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＢから選択される１個以上のヘテロ原子で場合によっては置換されていてもよく、
ただし、ＸがＯであり、各Ｒ１がＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であるときには、Ｒ２はＮ（ＣＨ３）２ではない、
式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）、ＮＨ（（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、およびテトラヒドロピロール−１−イルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール−４，５−ジオール、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２−（エチルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール−４，５−ジオール、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−４，５−ジオール、もしくは（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２−（エチルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−４，５−ジオールである請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
前記化合物がプロドラッグである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
前記化合物が、Ｏ−グリコプロテイン２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を選択的に阻害する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
前記化合物がＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに選択的に結合する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
前記化合物が２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
前記Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼがほ乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼである、請求項５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
前記化合物がほ乳動物のβヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体と組み合わせて、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、薬剤組成物。
【請求項１１】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の式（Ｉ）：
【化１４】
0005687194.tif 000032
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立にＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２はＮＲ３２であり、そして
各Ｒ３は他のＲ３と結合して環を形成するか、または
各Ｒ３は、独立にＨ、アルキル、分枝アルキル、アルケニル、分枝アルケニル、アルキニル、分枝アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル及びヘテロアリールアルキニルからなる群の１個以上から選択され、その各々がＰ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＢから選択される１個以上のヘテロ原子で場合によっては置換されていてもよい、
組成物。
【請求項１２】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させるための組成物であって、該組成物は、有効量の式（Ｉ）：
【化１４】
0005687194.tif 000033
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立にＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２はＮＲ３２であり、そして
各Ｒ３は他のＲ３と結合して環を形成するか、または
各Ｒ３は、独立にＨ、アルキル、分枝アルキル、アルケニル、分枝アルケニル、アルキニル、分枝アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル及びヘテロアリールアルキニルからなる群の１個以上から選択され、その各々がＰ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＢから選択される１個以上のヘテロ原子で場合によっては置換されていてもよい、
組成物。
【請求項１３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによって調節される状態の処置を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによって調節される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式（Ｉ）：
【化１４】
0005687194.tif 000034
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１はＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２はＮＲ３２であり、そして
各Ｒ３は他のＲ３と結合して環を形成するか、または
各Ｒ３は、独立にＨ、アルキル、分枝アルキル、アルケニル、分枝アルケニル、アルキニル、分枝アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル及びヘテロアリールアルキニルからなる群の１個以上から選択され、その各々がＰ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＢから選択される１個以上のヘテロ原子で場合によっては置換されていてもよい、
組成物。
【請求項１４】
前記状態が、炎症性疾患、アレルギー、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、リウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰よう性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞媒介性乾せん、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、壊死性、皮膚性及び過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、固形臓器移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝移植拒絶、腎臓移植拒絶、すい臓移植拒絶、腎臓同種移植、肺同種移植、てんかん、とう痛、脳卒中、神経保護からなる群の一つ以上から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
神経変性疾患、タウオパチー、がん及びストレスからなる群より選択される状態の処置を必要とする被験体において神経変性疾患、タウオパチー、がん及びストレスからなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式（Ｉ）：
【化１４】
0005687194.tif 000035
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立にＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２はＮＲ３２であり、そして
各Ｒ３は他のＲ３と結合して環を形成するか、または
各Ｒ３は、独立にＨ、アルキル、分枝アルキル、アルケニル、分枝アルケニル、アルキニル、分枝アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル及びヘテロアリールアルキニルからなる群の１個以上から選択され、その各々がＰ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＢから選択される１個以上のヘテロ原子で場合によっては置換されていてもよい、
組成物。
【請求項１６】
前記状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、好銀性グレイン認知症、ブルート病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー病、グアドループのパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン‐ピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、（クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症及びクールーを含めた）プリオン病、進行性超皮質性神経こう症、進行性核上性麻ひ（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、ハンティングトン病、及びパーキンソン病からなる群の一つ以上から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ストレスが心障害である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記心障害が、虚血、出血、血液量減少性ショック、心筋梗塞、心血管インターベンション手順、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成術及びステント留置からなる群の一つ以上から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ２がＮ（ＣＨ３）２である、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール−４，５−ジオール、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２−（エチルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール−４，５−ジオール、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−４，５−ジオール、もしくは（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２−（エチルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−４，５−ジオール、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルは、前記組成物が投与されると増加される、請求項１１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記被験体がヒトである、請求項１１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
医薬品の調製における、有効量の式（Ｉ）：
【化１４】
0005687194.tif 000036
の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立にＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２はＮＲ３２であり、そして
各Ｒ３は他のＲ３と結合して環を形成するか、または
各Ｒ３は、独立にＨ、アルキル、分枝アルキル、アルケニル、分枝アルケニル、アルキニル、分枝アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル及びヘテロアリールアルキニルからなる群の１個以上から選択され、その各々がＰ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＢから選択される１個以上のヘテロ原子で場合によっては置換されていてもよい、
使用。
【請求項２４】
前記医薬品が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害するため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増加させるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによって調節される状態を処置するため、又は神経変性疾患、タウオパチー、がん若しくはストレスを処置するためのものである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターをスクリーニングするインビトロでの方法であって、該方法は、
ａ）第１の試料を試験化合物と接触させる工程、
ｂ）第２の試料を式（Ｉ）：
【化１４】
0005687194.tif 000037
の化合物と接触させる工程であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立にＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２はＮＲ３２であり、そして
各Ｒ３は他のＲ３と結合して環を形成するか、または
各Ｒ３は、独立にＨ、アルキル、分枝アルキル、アルケニル、分枝アルケニル、アルキニル、分枝アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル及びヘテロアリールアルキニルからなる群の１個以上から選択され、その各々がＰ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＢから選択される１個以上のヘテロ原子で場合によっては置換されていてもよい、
工程、
ｃ）該第１及び第２の試料中のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害レベルを決定する工程
を含み、
該試験化合物が式（Ｉ）の化合物と比較して同等以上のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害を示す場合に、該試験化合物が該Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
この出願は、グリコシダーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
核と細胞質の両方の多様な細胞タンパク質は、Ｏ−グリコシド結合を介して結合する単糖２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセチルグルコサミン）の付加によって翻訳後修飾される１。この修飾は、一般にＯ結合Ｎ−アセチルグルコサミン又はＯ−ＧｌｃＮＡｃと称される。多数の核細胞質タンパク質の特定のセリン及びスレオニン残基にβ−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を翻訳後連結させる酵素は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）である２〜５。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ６，７として知られる第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去して、タンパク質を遊離させ、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾をタンパク質の寿命期間中に数回起こる動的サイクルにする８。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、例えば、転写９〜１２、プロテアソーム分解１３及び細胞シグナル伝達１４を含めて、生命維持に必要な広範囲の細胞機能を調節する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、多数の構造タンパク質上にも見られる１５〜１７。例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、ニューロフィラメントタンパク質１８，１９、シナプシン６，２０、シナプシン特異的クラスリン集合タンパク質ＡＰ−３７、及びアンキリンＧ１４を含めて、幾つかの細胞骨格タンパク質上に見いだされた。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、脳に豊富であることが見いだされた２１，２２。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、アルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）病（ＡＤ）及びがんを含めて、幾つかの疾患の原因に明白に関係しているタンパク質上にも見いだされた。
【０００４】
例えば、ダウン（Ｄｏｗｎ）症候群、ピック（Ｐｉｃｋ）病、ニーマン‐ピック（Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ）病Ｃ型、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含めて、ＡＤ及び幾つかの関連タウオパチーは、神経原線維変化（ＮＦＴ）の発生によってある程度特徴づけられることが十分に証明されている。これらのＮＦＴは、二重らせん状細線維（ＰＨＦ）の凝集体であり、異常な形態の細胞骨格タンパク質「タウ」で構成される。通常、タウは、ニューロン内のタンパク質及び栄養素の分配に不可欠である微小管の重要な細胞ネットワークを安定化する。しかし、ＡＤ患者では、タウは過剰リン酸化（ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅ）され、その正常機能を破壊し、ＰＨＦを形成し、最終的に凝集してＮＦＴを形成する。ヒト脳にはタウの６種類のアイソフォームが見られる。ＡＤ患者では、タウの全６種類のアイソフォームがＮＦＴ中に見られ、すべてが著しく過剰リン酸化されている２３，２４。健全な脳組織中のタウは、２又は３個のリン酸基しか持たないのに対して、ＡＤ患者の脳中に見られるタウは、平均８個のリン酸基を有する２５，２６。ＡＤ患者の脳中のＮＦＴレベルと認知症の重症度との明瞭な対応は、ＡＤにおけるタウ機能不全の重要な役割を強く裏付けている２７，２８。タウのこの過剰リン酸化の正確な原因は、把握されないままである。したがって、ａ）タウ過剰リン酸化の分子生理学的根拠を解明し２９、ｂ）アルツハイマー病の進行を停止させ、さらには逆転できることを期待して、タウ過剰リン酸化を抑制することができる戦略を突きとめること３０〜３３に、かなりの努力が払われてきた。これまで、幾つかのキナーゼの上方制御が、タウの過剰リン酸化に関与し得ることが幾つかの証拠によって示唆されたが２１，３４，３５、ごく最近では、この過剰リン酸化の別の根拠が提出された２１。
【０００５】
特に、最近、タウのリン酸レベルがタウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルによって調節されることが明らかになった。タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルとタウリン酸化レベルとを相関させる研究を活発にした。この分野の最近の関心は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、多数のタンパク質上のリン酸化されることも知られているアミノ酸残基において発生することが見いだされた観察結果に由来する３６〜３８。この観察結果に一致して、リン酸化レベルが増加するとＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが減少し、逆に高Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルは低リン酸化レベルと相関することが見いだされた３９。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化とのこの相互関係は、「陰陽仮説（Ｙｉｎ−Ｙａｎｇ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）」と呼ばれ４０、タンパク質からリン酸基を除去するように作用するホスファターゼとの機能複合体を酵素ＯＧＴ４が形成するという最近の発見によって強力な生化学的裏付けを得た４１。リン酸化同様、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、タンパク質寿命中に数回除去され、再建され得る動的修飾である。示唆的なことに、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼをコードする遺伝子は、ＡＤに連鎖した染色体座に位置づけられた７，４２。ヒトＡＤ脳における過剰リン酸化タウは、健全なヒト脳で見られるよりも著しく低レベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃを有する２１。ごく最近、ＡＤに罹患したヒト脳由来の可溶性タウタンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが健全な脳由来のものより著しく低いことが示された２１。さらに、患部脳由来のＰＨＦは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾を全く完全に欠くことが示唆された２１。タウのこの低グリコシル化の分子的根拠は不明であるが、高キナーゼ活性、及び／又はＯ−ＧｌｃＮＡｃのプロセシングに関与する複数の酵素のうちの１種類の機能不全に起因するかもしれない。この後者の考えを支持して、ＰＣ−１２神経細胞とマウス由来の脳組織切片の両方において、非選択的Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼインヒビターを使用してタウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増大させると、その後すぐにリン酸化レベルの低下が認められた２１。これらの結果を総合すると、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの作用の阻害などによりＡＤ患者における正常なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することによって、タウ過剰リン酸化、並びにＮＦＴの形成及び下流の効果を含めたタウ過剰リン酸化の関連効果のすべてを遮断することができるはずである。しかし、βヘキソサミニダーゼが適切に機能することは重要であるので、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの作用を遮断するＡＤ処置に対する有望な治療的介入はいずれも、ヘキソサミニダーゼＡとＢとの両方を同時に阻害することは避けなければならない。
【０００６】
ニューロンは、グルコースを貯蔵せず、したがって脳は、血液によって供給されるグルコースに依存して、その不可欠な代謝機能を維持している。特に、脳内では、グルコース取り込み及び代謝は、加齢に伴い低下することが示された４３。ＡＤ患者の脳内では、グルコース利用の著しい低下が起こり、それが神経変性の潜在的原因であると考えられる４４。ＡＤ脳におけるこの低グルコース供給４５〜４７の基礎は、低グルコース輸送４８，４９、インスリンシグナル伝達障害５０，５１及び低血流５２のいずれかに起因すると考えられる。
【０００７】
この糖代謝障害に照らして、細胞に入るすべてのグルコースのうち、２〜５％がヘキソサミン生合成経路に流れ、それによってこの経路の最終産物、すなわちウリジン二リン酸−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ）の細胞濃度を調節していることは注目に値する５３。ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃは、核細胞質酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）の基質であり２〜５、ＯＧＴは、多数の核細胞質タンパク質の特定のセリン及びスレオニン残基にＧｌｃＮＡｃを翻訳後に付加するように作用する。ＯＧＴは、そのテトラトリコペプチド反復（ＴＰＲ）ドメイン５７，５８を介して、その基質５４，５５及び結合パートナー４１，５６の多くを認識する。上述したように、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ６，７は、この翻訳後修飾を除去して、タンパク質を遊離させ、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾をタンパク質の寿命期間中に数回起こる動的サイクルにする８。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、タウ及び神経フィラメントを含めて６０、幾つかのタンパク質における既知のリン酸化部位上に見いだされた１０，３７，３８，５９。さらに、ＯＧＴは、細胞内ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ基質濃度、したがってグルコース供給に対するその感受性を極めて高くする異常な動力学的挙動を示す４１。
【０００８】
ヘキソサミン生合成経路の公知の諸性質、ＯＧＴの酵素的諸性質、及びＯ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化との相互関係と一致して、脳における低グルコース利用能はタウ過剰リン酸化をもたらすことが示された４４。したがって、グルコース輸送及び代謝の漸進的悪化は、その原因が何であれ、低Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ及びタウ（及び別のタンパク質）の過剰リン酸化をもたらす。したがって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害は、健康個体及びＡＤ又は関連神経変性疾患患者の脳内の糖代謝の加齢性障害を相殺するはずである。
【０００９】
これらの結果は、タウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを制御する機序の機能不全が、ＮＦＴ及び関連神経変性の形成に極めて重要であり得ることを示唆している。治療上有用な介入としてタウ過剰リン酸化を遮断することの十分な裏付けは６１、ヒトタウを有するトランスジェニックマウスをキナーゼインヒビターで処理したときに、マウスが典型的な運動異常を発症せず３３、別の場合には３２、低レベルの不溶性タウを示すことを明らかにした最近の研究に由来する。これらの研究は、この疾患のネズミモデルにおけるタウリン酸化レベルの低下とＡＤ様行動症状の軽減との明確な関連性を示している。実際、タウ過剰リン酸化の薬理学的調節は、ＡＤ及び他の神経変性疾患を処置する妥当な治療方針として広く認識されている６２。
【００１０】
最近の研究６３は、ＡＤ及び関連したタウオパチーの処置のためのタウ過剰リン酸化を制限する小分子Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼインヒビターの治療可能性を支持している。具体的には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼインヒビターｔｈｉａｍｅｔ−Ｇは、培養ＰＣ−１２細胞の病理学的関連部位におけるタウリン酸化の減少に関係している６３。さらに、健康なＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対するｔｈｉａｍｅｔ−Ｇの経口投与は、ラット皮質と海馬の両方のＴｈｒ２３１、Ｓｅｒ３９６及びＳｅｒ４２２におけるタウの低リン酸化に関係している６３。
【００１１】
高レベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾が、虚血、出血、血液量増加性ショック、及びカルシウムパラドックスに起因するストレスを含めて、心組織におけるストレスの病原性作用に対する保護作用をもたらすことを示す証拠も多数ある。例えば、グルコサミン投与によるヘキソサミン生合成経路（ＨＢＰ）の活性化は、虚血／再潅流６４〜７０、外傷性出血７１〜７３、血液量増加性ショック７４及びカルシウムパラドックス６４，７５の動物モデルにおいて保護作用を示すことが実証された。さらに、強力な証拠によれば、これらの心保護作用は高レベルのタンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾によって媒介される６４，６５，６７，７０，７２，７５〜７８。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、パーキンソン（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ）病及びハンティングトン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）病を含めて、種々の神経変性疾患においてある役割を果たす証拠もある７９。
【００１２】
ヒトは、末端β−Ｎ−アセチル−グルコサミン残基を複合糖質から切断する酵素をコードする３種類の遺伝子を有する。その第１の遺伝子は、酵素Ｏ−グリコプロテイン２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）をコードする。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、原核病原体からヒトまでの多様な生物体由来の酵素を含むグリコシド加水分解酵素ファミリー８４の一メンバーである（グリコシド加水分解酵素のファミリー分類については、ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ａｆｍｂ．ｃｎｒｓ−ｍｒｓ．ｆｒ／ＣＡＺＹ／のＣｏｕｔｉｎｈｏ，Ｐ．Ｍ．＆Ｈｅｎｒｉｓｓａｔ，Ｂ．（１９９９）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−Ａｃｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅｓサーバー２７，２８を参照されたい）。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、翻訳後修飾タンパク質のセリン及びスレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを加水分解除去するように作用する１，６，７，８０，８１。多数の細胞内タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在と一致して、酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、ＩＩ型糖尿病１４，８２、ＡＤ１６，２１，８３及びがん２２，８４を含めて、幾つかの疾患の原因においてある役割を有するように見える。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼはおそらくより早期に単離されていたが１８，１９、タンパク質のセリン及びスレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを切断するように作用するその生化学的役割が理解されるまでに約２０年かかった６。より最近では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、クローン化され７、ある程度特徴づけられ２０、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとして更なる活性を有することが示唆された２０。しかし、この酵素の触媒作用機序についてはほとんど知られていなかった。
【００１３】
それ以外の２種類の遺伝子ＨＥＸＡ及びＨＥＸＢは、複合糖質からの末端β−Ｎ−アセチルグルコサミン残基の加水分解性切断を触媒する酵素をコードする。ＨＥＸＡ及びＨＥＸＢの遺伝子産物は、２種類の二量体アイソザイム、それぞれヘキソサミニダーゼＡ及びヘキソサミニダーゼＢを主に生成する。ヘテロ二量体アイソザイムであるヘキソサミニダーゼＡ（αβ）は、α及びβサブユニットで構成される。ホモ二量体アイソザイムであるヘキソサミニダーゼＢ（ββ）は、２個のβサブユニットで構成される。２種類のサブユニットαとβは、高レベルの配列相同性を有する。これらの酵素の両方は、グリコシド加水分解酵素ファミリー２０のメンバーに分類され、通常はリソソーム内に局在する。これらのリソソームβヘキソサミニダーゼが適切に機能することはヒト発育に重要であり、このことは、それぞれヘキソサミニダーゼＡ及びヘキソサミニダーゼＢの機能不全に起因する悲惨な遺伝病であるＴａｙ−Ｓａｃｈ病及びＳａｎｄｈｏｆｆ病によって強調される８５。これらの酵素の欠落は、リソソームにおける糖脂質及び複合糖質の蓄積を引き起こし、神経学的障害及び変形をもたらす。生物体レベルにおけるガングリオシド蓄積の有害作用は、今もなお明らかにされつつある８６。
【００１４】
これらのβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼの生物学的重要性の結果として、グリコシダーゼの小分子インヒビター８７〜９０は、生物学的過程におけるこれらの酵素の役割を解明するためと有望な治療用途開発のための両方におけるツールとして多くの注目を集めている９１。小分子を用いたグリコシダーゼ機能の制御は、用量を迅速に変更できることや処置を完全に中止できることを含めて、遺伝的ノックアウト研究にまさる幾つかの利点をもたらす。
【００１５】
しかし、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを含めて、ほ乳動物のグリコシダーゼの機能を遮断するインヒビターを開発する際の主要な課題は、多数の機能的に関連した酵素が高等真核生物の組織中に存在することである。したがって、特定の一酵素の細胞的及び生物体的な生理学的役割の研究における非選択的インヒビターの使用は、かかる機能的に関連した酵素の同時阻害から複雑な表現型が生じるので、複雑である。β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの場合には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ機能を遮断するように作用する既存の化合物は、非特異的であり、強力に作用して、リソソームβヘキソサミニダーゼを阻害する。
【００１６】
細胞と組織の両方におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃ翻訳後修飾の研究に使用されてきたβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼのより特徴づけられたインヒビターの幾つかは、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）、２’−メチル−α−Ｄ−グルコピラノ−［２，１−ｄ］−Δ２’−チアゾリン（ＮＡＧ−チアゾリン）及びＯ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシリデン）アミノＮ−フェニルカルバマート（ＰＵＧＮＡｃ）である１４，９２〜９５。
【００１７】
ＳＴＺは、β島細胞に対して特に有害な作用を有するので、糖尿病誘発性化合物として長年使用されてきた９６。ＳＴＺは、細胞ＤＮＡのアルキル化９６，９７と一酸化窒素を含めたラジカル種の生成９８の両方によってその細胞傷害作用を発揮する。その結果起こるＤＮＡ鎖開裂は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性化を促進し９９、細胞ＮＡＤ＋レベルを枯渇させて最終的に細胞死をもたらす正味の効果を有する１００，１０１。別の研究者は、そうではなく、ＳＴＺ毒性が、β島細胞内で高度に発現されるＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの不可逆的阻害の結果であると提案した９２，１０２。しかし、この仮説は、２つの独立した研究グループによって疑問視された１０３，１０４。タンパク質上の細胞Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルは多数の形態の細胞ストレスに応じて増加するので１０５、ＳＴＺが、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに対する任意の特異的直接作用を介するのではなく、細胞ストレスを誘発することによって、タンパク質上の高Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルをもたらすことは可能と思われる。実際、Ｈａｎｏｖｅｒと共同研究者は、ＳＴＺがＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの弱いやや選択的なインヒビターとして機能することを示した１０６。ＳＴＺはＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを不可逆的に阻害するように作用することが別の研究者によって提案されたが１０７、この作用様式の明確な証明はない。最近、ＳＴＺがＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを不可逆的に阻害しないことが示された１０８。
【００１８】
ＮＡＧ−チアゾリンは、ファミリー２０ヘキソサミニダーゼ９０，１０９、より最近ではファミリー８４  Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ１０８の強力なインヒビターであることが見いだされた。その作用強度にもかかわらず、複雑な生物学的状況においてＮＡＧ−チアゾリンを使用することのマイナス面は、それが選択性を欠き、したがって複数の細胞プロセスを撹乱させることである。
【００１９】
ＰＵＧＮＡｃは、選択性を欠くという同じ問題を有する別の化合物であるが、それでもヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ６，１１０とファミリー２０ヒトβヘキソサミニダーゼ１１１の両方のインヒビターとして使用されている。この分子は、Ｖａｓｅｌｌａと共同研究者によって開発され、Ｃａｎａｖａｌｉａ  ｅｎｓｉｆｏｒｍｉｓ、Ｍｕｃｏｒ  ｒｏｕｘｉｉ由来のβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼ、及びウシ腎臓由来のβヘキソサミニダーゼの強力な競合的インヒビターであることが見いだされた８８。外傷性出血のラットモデルにおけるＰＵＧＮＡｃの投与は、炎症誘発性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインＴＮＦ−α及びＩＬ−６の循環レベルを減少させることが実証された１１２。リンパ球活性化の細胞モデルにおけるＰＵＧＮＡｃの投与がサイトカインＩＬ−２の産生を減少させることも示された１１３。最近の研究は、ＰＵＧＮＡｃを動物モデルに使用して、左冠動脈閉塞後の心筋梗塞サイズを減少させることができることを示している１１４。特に重要なことは、外傷性出血ラットモデルにおいてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼインヒビターであるＰＵＧＮＡｃ投与によるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇が心機能を改善することである１１２，１１５。さらに、新生仔ラット心室筋細胞を用いた虚血／再潅流傷害の細胞ベースモデルにおけるＰＵＧＮＡｃ処理によるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇は、処理無し細胞と比べて、細胞生存率を改善し、壊死及びアポトーシスを減少させた１１６。
【００２０】
より最近では、選択的Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼインヒビターＮＢｕｔＧＴが、酸化的ストレスを含めて、虚血／再潅流及び細胞ストレスの細胞ベースモデルにおいて保護活性を示すことが示唆された１１７。この証拠は、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させ、それによって心組織におけるストレスの病原性作用を阻止するためのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼインヒビターの使用を示唆している。
【００２１】
参照により本明細書に援用する、２００６年３月１日に出願され、２００６年９月８日に特許文献１として公開された国際出願ＰＣＴ／ＣＡ２００６／０００３００号、及び２００７年８月３１日に出願され、２００８年３月６日に特許文献２として公開された国際出願ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００１５５４号は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９２０４９号
【特許文献２】国際公開第２００８／０２５１７０号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
（発明の概要）
本発明は、一つには、グリコシダーゼを選択的に阻害する化合物、該化合物のプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの使用、該化合物又は該化合物のプロドラッグを含む薬剤組成物、ならびにＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏若しくは過剰発現及び／又はＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積若しくは欠乏に関連した疾患及び障害を処置する方法を提供する。
【００２４】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化１】
0005687194.tif 000002
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。式中、各Ｒ１は独立に非妨害性置換基でもよく、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり得、Ｒ２は、ＮＲ３２であり、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基でもよい。ただし、ＸがＯであり、各Ｒ１がＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であるときには、Ｒ２はＮ（ＣＨ３）２ではない。
【００２６】
別の実施形態においては、各Ｒ１は別のＲ１と結合して追加の環構造を形成してもよい。
【００２７】
別の実施形態においては、非妨害性置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル若しくはアリールアルキニルでもよく、又はＰ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ若しくはＢから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。非妨害性置換基は場合によっては置換されていてもよい。
【００２８】
別の実施形態においては、化合物はプロドラッグとすることができ、化合物は、Ｏ−グリコプロテイン２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を選択的に阻害することができ、化合物はＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ（例えば、ほ乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）に選択的に結合することができ、化合物は、２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害することができ、化合物は、ほ乳動物のβヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しないこともある。
【００２９】
別の態様においては、本発明は、薬学的に許容される担体と組み合わせて本発明による化合物を含む薬剤組成物を提供する。
【００３０】
別の態様においては、本発明は、有効量の式（Ｉ）：
【００３１】
【化２】
0005687194.tif 000003
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を被験体に投与することによって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害する方法、又はそれを必要とする被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを阻害する方法、又はＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増加させる方法、又はそれを必要とする被験体における神経変性疾患、タウオパチー、がん若しくはストレスを処置する方法を提供する。式中、各Ｒ１は独立に非妨害性置換基でもよく、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり得、Ｒ２はＮＲ３２でもよく、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基でもよい。状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、好銀性グレイン認知症、ブルート（Ｂｌｕｉｔ）病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー（Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）病、グアドループの（Ｇｕａｄｅｌｏｕｐｅａｎ）パーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ（Ｈａｌｌｅｖｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ）病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン‐ピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、（クロイツフェルト‐ヤーコプ（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ）病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症及びクールーを含めた）プリオン病、進行性超皮質性（ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ）神経こう症、進行性核上性麻ひ（ＰＳＰ）、リチャードソン（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症（ｔａｎｇｌｅ−ｏｎｌｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ハンティングトン病、又はパーキンソン病であり得る。ストレスは、心障害、例えば、虚血、出血、血液量減少性ショック、心筋梗塞、心血管インターベンション手順、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成術又はステント留置であり得る。
【００３２】
別の態様においては、本発明は、それを必要とする被験体において、有効量の式（Ｉ）：
【００３３】
【化３】
0005687194.tif 000004
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することによって、神経変性疾患、タウオパチー、がん又はストレスを除く、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ媒介性状態を処置する方法を提供する。式中、各Ｒ１は独立に非妨害性置換基でもよく、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり得、Ｒ２はＮＲ３２でもよく、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基でもよい。一部の実施形態においては、状態は、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などの炎症性又はアレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた移植片拒絶などの自己免疫疾患；クローン（Ｃｒｏｈｎ）病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの（Ｔ細胞媒介性乾せんを含めた）乾せん及び炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎（ｅｏｓｉｎｐｈｉｌｉｃ  ｍｙｏｔｉｓ）及び好酸球性筋膜炎；移植片拒絶、特に、ただしそれだけに限定されないが、心臓、肺、肝臓、腎臓、すい臓移植などの固形臓器移植（例えば、腎臓及び肺同種移植）；てんかん；とう痛；脳卒中、例えば、脳卒中後の神経保護であり得る。
【００３４】
別の実施形態においては、Ｘは、Ｏであり得、Ｒ１はＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３でもよい。投与は、被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増加させることができる。被験体はヒトでもよい。
【００３５】
別の態様においては、本発明は、医薬品の調製における有効量の式（Ｉ）：
【００３６】
【化４】
0005687194.tif 000005
の化合物の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。式中、各Ｒ１は独立に非妨害性置換基でもよく、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり得、Ｒ２はＮＲ３２でもよく、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基でもよい。医薬品は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害するためでも、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増加させるためでも、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによって調節される状態を処置するためでも、神経変性疾患、タウオパチー、がん又はストレスを処置するためでもよい。
【００３７】
別の態様においては、本発明は、ａ）第１の試料を試験化合物と接触させること、ｂ）第２の試料を式（Ｉ）：
【００３８】
【化５】
0005687194.tif 000006
の化合物と接触させること（式中、各Ｒ１は独立に非妨害性置換基でもよく、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり得、Ｒ２はＮＲ３２でもよく、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基でもよい）、ｃ）第１及び第２の試料中のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害レベルを決定することによって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターをスクリーニングする方法を提供する。試験化合物は、試験化合物が式（Ｉ）の化合物と比較して同等以上のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害を示す場合に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターである。
【００３９】
本発明のこの概要は、本発明のすべての特徴を必ずしも記述するものではない。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１４】
0005687194.tif 000007
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ２はＮＲ３２であって、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基であり、
ただし、ＸがＯであり、各Ｒ１がＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であるときには、Ｒ２はＮ（ＣＨ３）２ではない、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
各Ｒ１が別のＲ１と結合して追加の環構造を形成してもよい、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１がＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３である、項目１又は２に記載の化合物。
（項目４）
前記非妨害性置換基が、アルキル、分枝アルキル、アルケニル、分枝アルケニル、アルキニル、分枝アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル及びヘテロアリールアルキルニルからなる群の１個以上から選択され、その各々が１個以上のヘテロ原子又は追加の非妨害性置換基で場合によっては置換されていてもよい、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
前記非妨害性置換基が、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＢから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
前記非妨害性置換基が場合によっては置換された、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物が、表１に記載の化合物の１個以上を除外するという条件での、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物がプロドラッグである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物が、Ｏ−グリコプロテイン２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を選択的に阻害する、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物がＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに選択的に結合する、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害する、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
前記Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼがほ乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼである、項目９に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物がほ乳動物のβヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
薬学的に許容される担体と組み合わせて、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬剤組成物。
（項目１５）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害する方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）：
【化１５】
0005687194.tif 000008
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することを含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ２はＮＲ３２であって、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、方法。
（項目１６）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させる方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）：
【化１６】
0005687194.tif 000009
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することを含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ２はＮＲ３２であって、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、方法。
（項目１７）
処置を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによって調節される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）：
【化１７】
0005687194.tif 000010
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することを含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ２はＮＲ３２であって、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、方法。
（項目１８）
前記状態が、炎症性疾患、アレルギー、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、リウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰よう性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞媒介性乾せん、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、壊死性、皮膚性及び過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、固形臓器移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝移植拒絶、腎臓移植拒絶、すい臓移植拒絶、腎臓同種移植、肺同種移植、てんかん、とう痛、脳卒中、神経保護からなる群の一つ以上から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
処置を必要とする被験体において神経変性疾患、タウオパチー、がん及びストレスからなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）：
【化１８】
0005687194.tif 000011
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することを含み、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ２はＮＲ３２であって、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、方法。
（項目２０）
前記状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、好銀性グレイン認知症、ブルート病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー病、グアドループのパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン‐ピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、（クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症及びクールーを含めた）プリオン病、進行性超皮質性神経こう症、進行性核上性麻ひ（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、ハンティングトン病、及びパーキンソン病からなる群の一つ以上から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ストレスが心障害である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記心障害が、虚血、出血、血液量減少性ショック、心筋梗塞、心血管インターベンション手順、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成術及びステント留置からなる群の一つ以上から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ１がＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３である、項目１５から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ２がＮ（ＣＨ３）２である、項目１５から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記化合物が、表１に記載の化合物の１種類以上からなる群より選択される、項目１５から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記投与が前記被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増加させる、項目１５から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記被験体がヒトである、項目１５から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
医薬品の調製における、有効量の式（Ｉ）：
【化１９】
0005687194.tif 000012
の化合物の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ２はＮＲ３２であって、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、使用。
（項目２９）
前記医薬品が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害するため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増加させるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによって調節される状態を処置するため、又は神経変性疾患、タウオパチー、がん若しくはストレスを処置するためのものである、項目２８に記載の使用。
（項目３０）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターをスクリーニングする方法であって、該方法は、
ａ）第１の試料を試験化合物と接触させる工程、
ｂ）第２の試料を式（Ｉ）：
【化２０】
0005687194.tif 000013
の化合物と接触させる工程であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり、
各Ｒ１は独立に非妨害性置換基であり、
Ｒ２はＮＲ３２であって、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基である、工程、
ｃ）該第１及び第２の試料中のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害レベルを決定する工程
を含み、
該試験化合物が式（Ｉ）の化合物と比較して同等以上のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害を示す場合に、該試験化合物がＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターである、方法。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
（詳細な説明）
本発明は、一つには、Ｏ−グリコプロテイン２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を阻害する能力のある新規化合物を提供する。一部の実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、ラット、マウス、ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼなどのほ乳動物Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼである。一部の実施形態においては、βヘキソサミニダーゼは、ラット、マウス、ヒトβヘキソサミニダーゼなどのほ乳動物βヘキソサミニダーゼである。
【００４１】
一部の実施形態においては、本発明による化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを阻害する際に驚くべき予想外の選択性を示す。一部の実施形態においては、本発明による化合物は、驚くべきことに、βヘキソサミニダーゼよりもＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに対してより選択的である。一部の実施形態においては、化合物は、ほ乳動物βヘキソサミニダーゼよりもほ乳動物Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの活性を選択的に阻害する。一部の実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターは、βヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを「選択的に」阻害する化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの活性又は生物学的機能を阻害するがβヘキソサミニダーゼの活性も生物学的機能も実質的に阻害しない化合物である。例えば、一部の実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターは、ポリペプチドからの２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害する。一部の実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに選択的に結合する。一部の実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターはタウタンパク質の過剰リン酸化を阻害し、及び／又はＮＦＴの形成を阻害する。「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」とは、１０％から９０％の間の任意の値の、若しくは３０％から６０％の間の任意の整数値の、若しくは１００％を超える減少、又は１倍、２倍、５倍、１０倍以上の減少を意味する。阻害は完全な阻害を要求しないことを理解されたい。一部の実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターは、細胞、組織又は器官（例えば、脳、筋肉又は心臓（心）組織）において、さらに動物において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベル、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチド又はタンパク質レベルを上昇させるか又は高める。「上昇させる」又は「高める」とは、１０％から９０％の間の任意の値の、若しくは３０％から６０％の間の任意の整数値の、若しくは１００％を超える増加、又は１倍、２倍、５倍、１０倍、１５倍、２５倍、５０倍、１００倍以上の増加を意味する。一部の実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的インヒビターは、本明細書に記載のとおり、１００から１０００００の範囲、又は１０００から１０００００の範囲、又は少なくとも１００、２００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、６０００、７０００、１０，０００、２５，０００、５０，０００、７５，０００、又は上記範囲内若しくはほぼ上記範囲の任意の値の選択比を示す。
【００４２】
本発明の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチド又はタンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルをインビボで、特にＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素との相互作用を介して、上昇させ、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性の阻害を必要とする状態、又はそれに反応する状態の処置に有効である。
【００４３】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は、タウリン酸化及びＮＦＴ形成を減少させる薬剤として有用である。一部の実施形態においては、化合物は、したがって、アルツハイマー病及び関連タウオパチーの処置に有用である。一部の実施形態においては、化合物は、したがって、タウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの増加の結果として、タウリン酸化を低下させ、ＮＦＴ形成を減少させることによって、アルツハイマー病及び関連タウオパチーを処置することができる。一部の実施形態においては、化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチド又はタンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルを増加させ、したがってかかるＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾の増加に反応する障害の処置に有用である。これらの障害としては、神経変性、炎症性、心血管性及び免疫調節性疾患が挙げられるが、それだけに限定されない。一部の実施形態においては、化合物は、グリコシダーゼ酵素の活性を阻害するその能力に関連した他の生物学的活性の結果としても有用である。別の実施形態においては、本発明の化合物は、細胞及び生物体レベルにおけるＯ−ＧｌｃＮＡｃの生理学的役割の研究における貴重なツールである。
【００４４】
別の実施形態においては、本発明は、獣医学的及びヒト被験体などの動物被験体において、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルを高めるか又は上昇させる方法を提供する。別の実施形態においては、本発明は、獣医学的及びヒト被験体などの動物被験体において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。別の実施形態においては、本発明は、獣医学的及びヒト被験体などの動物被験体において、タウポリペプチドのリン酸化を阻害する方法、又はＮＦＴの形成を阻害する方法を提供する。
【００４５】
特定の実施形態においては、本発明は、一般に式（Ｉ）：
【００４６】
【化６】
0005687194.tif 000014
によって記述される化合物、並びにその塩、プロドラッグ及び立体異性体を提供する。
【００４７】
式（Ｉ）において、各Ｒ１は独立に非妨害性置換基でもよく、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり得、Ｒ２はＮＲ３２でもよく、各Ｒ３は場合によっては独立に非妨害性置換基でもよい。一部の実施形態においては、各Ｒ１は別のＲ１と結合して追加の環構造を形成してもよい。
【００４８】
上記式（Ｉ）において、場合によっては置換された各部分は、１個以上の非妨害性置換基で置換されてもよい。例えば、場合によっては置換された各部分は、１個以上の無機置換基；ホスホリル；ハロ；＝Ｏ；＝ＮＲ４；ＯＲ；１個以上のＰ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ若しくはＢを場合によっては含み、ハロで場合によっては置換された、Ｃ１〜１０アルキル若しくはＣ２〜１０アルケニル；ＣＮ；場合によっては置換されたカルボニル；ＮＲ４２；Ｃ＝ＮＲ４；場合によっては置換された炭素環若しくは複素環；又は場合によっては置換されたアリール若しくはヘテロアリールで置換されてもよい。Ｒ４はアルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールでもよい。
【００４９】
一部の実施形態においては、式（Ｉ）に記載のＲ１は、水素、又は水素以外の１〜２０個の原子を含む置換基のどちらかでもよい。一部の実施形態においては、Ｒ１はＨ、アルキル又はＣ（Ｏ）Ｒ４でもよく、Ｒ４はアルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールでもよい。一部の実施形態においては、Ｒ１はＨ又はＣ（Ｏ）ＣＨ３でもよい。
【００５０】
一部の実施形態においては、式（Ｉ）に記載のＲ２は、場合によっては置換されたＮＲ５２でもよく、Ｒ５はＨ、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールでもよい。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｎ（ＣＨ３）２であり得る。
【００５１】
本発明の特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は表１に記載の化合物を含む。
【００５２】
【表１】
0005687194.tif 000015
本発明の別の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は表２に記載の化合物の１種類以上を含む。
【００５３】
【表２−１】
0005687194.tif 000016
【００５４】
【表２−２】
0005687194.tif 000017
【００５５】
【表２−３】
0005687194.tif 000018
本発明の別の実施形態においては、表１に記載の化合物の１種類以上は、式（Ｉ）に記載の化合物から特に除外される。本発明の別の実施形態においては、表１に記載の１種類以上の化合物の特定の立体異性体又は鏡像異性体は、式（Ｉ）に記載の化合物から特に除外される。本発明の別の実施形態においては、表１に記載の１種類以上の化合物の特定の前駆体は、式（Ｉ）に記載の化合物から特に除外される。
【００５６】
別の実施形態においては、ＸがＯであり、各Ｒ１がＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であるときには、Ｒ２はＮ（ＣＨ３）２ではない。
【００５７】
当業者には理解されるように、上記式（Ｉ）は、以下：
【００５８】
【化７】
0005687194.tif 000019
のように表すこともできる。
【００５９】
本明細書では、単数形「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、特に明示しない限り、複数形を含む。例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」とは、かかる化合物の１種類以上を指し、「酵素（ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍｅ）」とは特定の酵素並びに当業者に既知である別のファミリーメンバー及びその等価物を含む。
【００６０】
この出願を通して、「化合物」又は「複数の化合物」という用語は、本明細書で考察する化合物を指し、アシル保護誘導体を含めた該化合物の前駆体及び誘導体、並びに該化合物、前駆体及び誘導体の薬学的に許容される塩を含むことが企図される。本発明は、化合物のプロドラッグ、化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物、及び化合物のプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物も含む。
【００６１】
一部の実施形態においては、本発明の化合物のすべては、少なくとも１個のキラル中心を含む。一部の実施形態においては、本発明による化合物を含む処方物、調製物及び組成物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、及び鏡像異性混合物、及び複数の立体異性体の混合物を含む。一般に、化合物は任意の所望のキラル純度で供給することができる。
【００６２】
一般に、「非妨害性置換基」は、その存在が式（Ｉ）の化合物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素活性調節能力を損なわない置換基である。具体的には、非妨害性置換基の存在は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素活性の調節物質としての化合物の有効性を損なわない。
【００６３】
適切な非妨害性置換基としては、Ｈ、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（５〜１２員）、アリールアルキル、アリールアルケニル又はアリールアルキニル（その各々は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＢから選択される１個以上のヘテロ原子を場合によっては含んでもよく、例えば＝Ｏで、更に置換されてもよい）、又は場合によっては置換された形態のアシル、アリールアシル、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−又はアリールスルホニル、及びアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール部分にヘテロ原子を含むその形態が挙げられる。別の非妨害性置換基としては、＝Ｏ、＝ＮＲ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、Ｎ３、ＣＯＯＲ及びＣＯＮＲ２が挙げられ、ＲはＨ又はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである。被置換原子がＣである場合、置換基としては、上記置換基に加えて、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲが挙げられ得、ＲはＨ又は上記置換基である。
【００６４】
「アルキル」とは、炭素と水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず、例えば１から１０個の炭素原子を含み、分子の残部と単結合によって結合する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。本明細書において別段の記載がない限り、アルキル基は、本明細書に記載の１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい。本明細書において別段の記載がない限り、置換は、アルキル基の任意の炭素上で起こり得ると理解される。
【００６５】
「アルケニル」とは、炭素と水素原子のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含み、例えば２から１０個の炭素原子を含み、分子の残部と単結合又は二重結合によって結合する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。本明細書において別段の記載がない限り、アルケニル基は、本明細書に記載の１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい。本明細書において別段の記載がない限り、置換は、アルケニル基の任意の炭素上で起こり得ると理解される。
【００６６】
「アルキニル」とは、炭素と水素原子のみからなり、少なくとも１個の三重結合を含み、例えば２から１０の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。本明細書において別段の記載がない限り、アルキニル基は、本明細書に記載の１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい。
【００６７】
「アリール」とは、例えば５〜１２員を含む、フェニル又はナフチル基を指す。本明細書において別段の記載がない限り、「アリール」という用語は、本明細書に記載の１個以上の置換基で場合によっては置換されたアリール基を含むものとする。
【００６８】
「アリールアルキル」とは、式−ＲａＲｂの基を指す。式中、Ｒａは本明細書に記載のアルキル基であり、Ｒｂは本明細書に記載の１個以上のアリール部分である。アリール基（単数又は複数）は、本明細書に記載のように場合によっては置換されていてもよい。
【００６９】
「アリールアルケニル」とは、式−ＲｃＲｂの基を指す。式中、Ｒｃは本明細書に記載のアルケニル部分であり、Ｒｂは本明細書に記載の１個以上のアリール基である。アリール基（単数又は複数）及びアルケニル基は、本明細書に記載のように場合によっては置換されていてもよい。
【００７０】
「アシル」とは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒａの基を指す。式中、Ｒａは本明細書に記載のアルキル基である。アルキル基（単数又は複数）は、本明細書に記載のように場合によっては置換されていてもよい。
【００７１】
「アリールアシル」とは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒｂの基を指す。式中、Ｒｂは本明細書に記載のアリール基である。アリール基（単数又は複数）は、本明細書に記載のように場合によっては置換されていてもよい。
【００７２】
「シクロアルキル」とは、炭素と水素原子のみからなり、例えば３から１５個の炭素原子を含み、飽和であり、分子の残部と単結合によって結合する、安定な一価の単環式、二環式又は三環式炭化水素基を指す。本明細書において別段の記載がない限り、「シクロアルキル」という用語は、本明細書に記載のように場合によっては置換されたシクロアルキル基を含むものとする。
【００７３】
「環構造」は、場合によっては置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は任意の環構造を意味する。
【００７４】
「任意選択の」又は「場合によっては」とは、その後に記述される状況の事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記述が該事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを包含することを意味する。例えば、「場合によっては置換されたアルキル」とは、アルキル基が置換されていてもいなくてもよく、その記述が置換アルキル基と非置換アルキル基との両方を包含することを意味する。場合によっては置換されたアルキル基の例としては、それだけに限定されないが、メチル、エチル、プロピルなどが挙げられ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのシクロアルキルも含む。場合によっては置換されたアルケニル基の例としては、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。一部の実施形態においては、場合によっては置換されたアルキル及びアルケニル基としては、Ｃ１〜６アルキル又はアルケニルが挙げられる。
【００７５】
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードなどを指す。一部の実施形態においては、適切なハロゲンとしてはフッ素又は塩素が挙げられる。
【００７６】
アミノ基も、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）を含めて、場合によっては置換されたアルキル基、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなどの場合によっては置換されたアルケニル基、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの場合によっては置換されたシクロアルキル基などの基で１又は２回置換され（第二級又は第三級アミンを形成し）てもよい。これらの場合、Ｃ１〜６アルキル、アルケニル及びシクロアルキルが好ましい。アミン基は、芳香族又は複素環式基、アラルキル（例えば、フェニルＣ１〜４アルキル）又はヘテロアルキル、例えば、フェニル、ピリジン、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなどでも場合によっては置換されてもよい。複素環式基は、１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員環でもよい。
【００７７】
アミノ基は、場合によっては置換されたＣ２〜４アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど、又はＣ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、又はカルボニル若しくはスルホニル置換芳香族若しくは複素環、例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニルなどで置換されてもよい。複素環は本明細書に記載されているとおりである。
【００７８】
場合によっては置換されたカルボニル基、又はスルホニル基の例としては、本明細書に記載のように、アルキル、アルケニル、５から６員単環式芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなど）などの種々のヒドロカルビルで形成された、かかる基の場合によっては置換された形態が挙げられる。
【００７９】
（治療指標）
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素によって、又はＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質レベルによって、直接又は間接的に調節される状態、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素の阻害、又はＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質レベルの上昇が有利である状態を処置する方法を提供する。かかる状態としては、緑内障、統合失調症、タウオパチー、例えばアルツハイマー病、神経変性疾患、循環器疾患、炎症に付随する疾患、免疫抑制に付随する疾患、及びがんが挙げられるが、それだけに限定されない。本発明の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏若しくは過剰発現又はＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積若しくは枯渇に関連した疾患又は障害、又はグリコシダーゼ阻害療法に反応する任意の疾患若しくは障害の処置にも有用である。かかる疾患及び障害としては、緑内障、統合失調症、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患、又はがんが挙げられるが、それだけに限定されない。かかる疾患及び障害は、酵素ＯＧＴの蓄積又は欠乏に関連した疾患又は障害も含み得る。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基によって修飾されるタンパク質を発現する標的細胞を保護又は処理する方法も含まれる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基による修飾の調節不全は、疾患又は病状をもたらす。本明細書では「処置」という用語は、処置、防止及び回復を含む。
【００８０】
別の実施形態においては、本発明は、獣医学的及びヒト被験体などの動物被験体において、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルを高めるか又は上昇させる方法を提供する。このＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇は、アルツハイマー病の防止又は処置、他の神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、ハンティングトン病）の防止又は処置、神経保護作用の付与、心組織損傷防止、及び炎症又は免疫抑制に付随する疾患の処置に有用であり得る。
【００８１】
別の実施形態においては、本発明は、獣医学的及びヒト被験体などの動物被験体において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。
【００８２】
別の実施形態においては、本発明は、獣医学的及びヒト被験体などの動物被験体において、タウポリペプチドのリン酸化を阻害する方法、又はＮＦＴの形成を阻害する方法を提供する。したがって、本発明の化合物を使用して、ＡＤ及び他のタウオパチーを研究及び処置することができる。
【００８３】
一般に、本発明の方法は、本発明による化合物をそれを必要とする被験体に投与することによって、又は細胞若しくは試料を本発明による化合物、例えば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物と接触させることによって、実施される。より具体的には、本発明の方法は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾の調節が関係する障害、又は本明細書に記載の任意の状態の処置に有用である。対象となる病態としては、アルツハイマー病（ＡＤ）及び関連する神経変性タウオパチーが挙げられ、微小管結合タンパク質タウの異常な過剰リン酸化が病因に関係する。一部の実施形態においては、化合物は、タウ上で高Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することによってタウの過剰リン酸化を阻止し、それによって治療効果を得るのに使用することができる。
【００８４】
本発明の化合物によって処置することができるタウオパチーとしては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、好銀性グレイン認知症、ブルート病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー病、グアドループのパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン‐ピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、（クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト‐ヤーコプ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症及びクールーを含めた）プリオン病、進行性超皮質性神経こう症、進行性核上性麻ひ（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、及び神経原線維変化型認知症が挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物は、組織損傷若しくはストレスに付随する状態の処置、細胞の刺激、又は細胞分化の促進にも有用である。したがって、一部の実施形態においては、本発明の化合物は、虚血、出血、血液量減少性ショック、心筋梗塞、心血管インターベンション手順、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成術及びステント留置を含めて、ただしそれだけに限定されない、心組織におけるストレスを伴う種々の状態又は医療処置において治療効果を得るのに使用することができる。
【００８６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性を選択的に阻害する化合物は、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などの炎症性又はアレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた移植片拒絶などの自己免疫疾患；クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの（Ｔ細胞媒介性乾せんを含めた）乾せん及び炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎及び好酸球性筋膜炎；並びにがんを含めて、ただしそれだけに限定されない、炎症に付随する疾患の処置に使用することができる。
【００８７】
さらに、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルに影響を及ぼす化合物は、免疫抑制を引き起こす、化学療法、放射線療法、高度の創傷治癒及び火傷処置、自己免疫疾患療法若しくは別の薬物療法（例えば、コルチコステロイド療法）、自己免疫疾患及び移植片／移植拒絶の処置用の従来薬物の併用を受けている個体などにおける免疫抑制、又は受容体機能における先天性欠損若しくは別の原因による免疫抑制に付随する疾患の処置に使用することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、パーキンソン病及びハンティングトン病を含めた神経変性疾患の処置に有用であり得る。処置することができる他の状態は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ翻訳後タンパク質修飾レベルによって誘発されるか、影響を受けるか、又は任意の他の方法でそれと相関する状態である。本発明の化合物は、かかる状態、特に、ただしそれだけに限定されないが、タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルとの関連が立証されている以下の状態の処置に有用であり得ることが予想される：移植片拒絶、特に、ただしそれだけに限定されないが、心臓、肺、肝臓、腎臓、すい臓移植などの固形臓器移植（例えば、腎臓及び肺同種移植）；がん、特に、ただしそれだけに限定されないが、乳房、肺、前立腺、すい臓、結腸、直腸、ぼうこう、腎臓、卵巣のがん；並びに非ホジキンリンパ腫及び黒色腫；てんかん、とう痛、又は脳卒中、例えば、脳卒中後の神経保護。
【００８９】
（薬剤および獣医学的組成物、投与量及び投与）
本発明による化合物を含む薬剤組成物、又は本発明による使用のための化合物を含む薬剤組成物は、本発明の範囲内であることが企図される。一部の実施形態においては、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物を提供する。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物及び誘導体は、ヒトを含めた動物において薬理活性を有するので有用である。一部の実施形態においては、本発明による化合物は、被験体に投与したときに血しょう中で安定である。
【００９１】
一部の実施形態においては、本発明による化合物、又は本発明による使用のための化合物は、任意の他の活性薬剤又は薬剤組成物と組み合わせて提供することができる。かかる併用療法は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性を調節して、例えば、神経変性、炎症性、心血管若しくは免疫調節性疾患、又は本明細書に記載のいずれかの状態を処置するのに有用である。一部の実施形態においては、本発明による化合物、又は本発明による使用のための化合物は、アルツハイマー病の防止又は処置に有用である１種類以上の薬剤と組み合わせて提供することができる。かかる薬剤の例としては、以下が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００９２】
・Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（リバスチグミン）、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（Ｒａｚａｄｙｎｅ  ＥＲ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）、Ｎｉｖａｌｉｎ（登録商標）、ガランタミン）、Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）（タクリン）、Ｄｉｍｅｂｏｎ、Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ、フェンセリン、Ｄｅｂｉｏ−９９０２ＳＲ（ＺＴ−１  ＳＲ）、ザナペジル（ＴＡＫ０１４７）、ガンスチグミン、ＮＰ７５５７などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）、
・Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（Ａｘｕｒａ（登録商標）、Ａｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｅｂｉｘａ（登録商標）、メマンチン）、Ｄｉｍｅｂｏｎ、ＳＧＳ−７４２、ネラメキサン、Ｄｅｂｉｏ−９９０２ＳＲ（ＺＴ−１  ＳＲ）などのＮＭＤＡ受容体拮抗物質、
・ＦｌｕｒｉｚａｎＴＭ（Ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ、ＭＰＣ−７８６９、Ｒ−フルルビプロフェン）、ＬＹ４５０１３９、ＭＫ０７５２、Ｅ２１０１、ＢＭＳ−２８９９４８、ＢＭＳ−２９９８９７、ＢＭＳ−４３３７９６、ＬＹ−４１１５７５、ＧＳＩ−１３６などのガンマ−セクレターゼインヒビター及び／又は調節物質、
・ＡＴＧ−Ｚ１、ＣＴＳ−２１１６６などのベータ−セクレターゼインヒビター、
・ＮＧＸ２６７などのアルファ−セクレターゼ賦活薬、
・ＡｌｚｈｅｍｅｄＴＭ（３ＡＰＳ、トラミプロセート、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸）、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、ＡＺＤ−１０３、ＰＢＴ２、Ｃｅｒｅａｃｔ、ＯＮＯ−２５０６ＰＯ、ＰＰＩ−５５８などのアミロイドβ凝集及び／又は線維化インヒビター、
・メチレンブルーなどのタウ凝集インヒビター、
・ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、パクリタキセルなどの微小管安定剤、
・ＴＴＰ４８８などのＲＡＧＥインヒビター、
・キサリプロデン、Ｌｅｃｏｚｏｔａｎなどの５−ＨＴ１ａ受容体拮抗物質、
・ＰＲＸ−０３４１０などの５−ＨＴ４受容体拮抗物質、
・ＳＲＮ−００３−５５６、ａｍｆｕｒｉｎｄａｍｉｄｅ、ＬｉＣｌ、ＡＺＤ１０８０、ＮＰ０３１１１２、ＳＡＲ−５０２２５０などのキナーゼインヒビター、
・Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ（ＡＡＢ−００１）、ＬＹ２０６２４３０、ＲＮ１２１９、ＡＣＵ−５Ａ５などのヒト化モノクローナル抗Ａβ抗体、
・ＡＮ−１７９２、ＡＣＣ−００１などのアミロイドワクチン、
・Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａなどの神経保護薬、
・ＭＥＭ−１００３などのＬ型カルシウムチャネル拮抗物質、
・ＡＺＤ３４８０、ＧＴＳ−２１などのニコチン受容体拮抗物質、
・ＭＥＭ３４５４、ネフィラセタムなどのニコチン受容体作動物質、
・Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（Ｒｏｓｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマ作動物質、
・ＭＫ−０９５２などのホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）インヒビター、
・エストロゲン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）などのホルモン置換療法、
・ＮＳ２３３０、ラサギリン（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））、ＴＶＰ−１０１２などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）インヒビター、
・Ａｍｐａｌｅｘ（ＣＸ５１６）などのＡＭＰＡ受容体調節物質、
・ＣＥＲＥ−１１０（ＡＡＶ−ＮＧＦ）、Ｔ−５８８、Ｔ−８１７ＭＡなどの神経成長因子又はＮＧＦ増強剤、
・ロイプロリド（ＶＰ−４８９６）などの下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）放出を防止する薬剤、
・ＡＣ−３９３３、ＮＧＤ９７−１、ＣＰ−４５７９２０などのＧＡＢＡ受容体調節物質、
・ＳＢ−７３７５５２（Ｓ−８５１０）、ＡＣ−３９３３などのベンゾジアゼピン受容体逆作動物質、
・Ｔ−５８８、Ｔ−８１７ＭＡなどのノルアドレナリン放出剤。
【００９３】
本発明による化合物又は本発明による使用のための化合物とアルツハイマー薬との組合せは、本明細書に記載の例に限定されず、アルツハイマー病の処置に有用なあらゆる薬剤との組合せを含むことを理解されたい。本発明による化合物又は本発明による使用のための化合物と他のアルツハイマー薬との組合せは、別々に又は同時に投与することができる。一薬剤を別の薬剤（単数又は複数）の投与の前に、同時に、又は後に投与することができる。
【００９４】
別の実施形態においては、化合物は、被験体に投与した後に化合物を放出する「プロドラッグ」又は保護形態として供給することができる。例えば、化合物は、保護基を有することができる。保護基は、体液中、例えば血中で、加水分解によって分離されて活性化合物を放出するか、又は体液中で酸化若しくは還元されて化合物を放出する。したがって、「プロドラッグ」とは、生理的条件下で又は加溶媒分解によって本発明の生物活性化合物に転化され得る化合物を指すものとする。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与したときに不活性であり得るが、本発明の活性化合物にインビボで転化される。プロドラッグは、典型的には、例えば血中の加水分解によって、インビボで急速に転化されて本発明の親化合物を生成する。プロドラッグ化合物は、被験体において溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を与えることが多い。
【００９５】
「プロドラッグ」という用語は、かかるプロドラッグを被験体に投与したときに本発明の活性化合物をインビボで放出する、任意の共有結合担体も含むものとする。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作又はインビボで切断されて本発明の親化合物になるように、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグをほ乳動物被験体に投与したときに開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離メルカプト基を形成する任意の基にヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が結合した、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールの酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体、並びにアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド及びベンズアミド誘導体などが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００９６】
本発明の化合物のプロドラッグの追加の例としては、式（Ｉ）中の２個のＯＲ１基が、例えば下記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）：
【００９７】
【化８】
0005687194.tif 000020
のように、環中で結合してもよい（イソプロピリジン（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｉｎｅ）誘導体としても知られる）アセトニド誘導体が挙げられる。かかるアセトニド基は、インビボで切断されて、本発明の親化合物を遊離するので、これらのアセトニド誘導体をプロドラッグとすることができる。
【００９８】
プロドラッグの考察は、“Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ’Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，”Ｈ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ  （１９８８）；Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）；Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈ  ３１，（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄｓ．Ｃｈ  ５，ｐｇｓ  １１３  １９１（Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）；Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、又はＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に見いだすことができ、そのすべてを参照により本明細書に援用する。
【００９９】
本発明の化合物の適切なプロドラッグ形態としては、Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒであり、Ｒが場合によっては置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである実施形態が挙げられる。これらの場合、エステル基がインビボで（例えば体液中で）加水分解されて、Ｒ１がＨである活性化合物を放出することができる。本発明の好ましいプロドラッグの実施形態は、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物である。
【０１００】
本発明による化合物、又は本発明による使用のための化合物は、リポソーム、アジュバント、又は任意の薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤の存在下、ほ乳動物、例えば、ヒト、ウシ、ヒツジなどの被験体への投与に適した形態で、単独で、又は他の化合物と組み合わせて、提供することができる。必要に応じて、本発明による化合物を用いた処置は、本明細書に記載の治療指標に対するより伝統的な既存の療法と組み合わせることができる。本発明による化合物は、長期にわたって、又は断続的に、与えることができる。「長期」投与とは、初期の治療効果（活性）を長期間維持するように、急性様式とは対照的に連続様式で化合物（単数又は複数）を投与することを指す。「断続的」投与は、中断せずに継続的に実施するのではなく、本質的に周期的である処置である。本明細書では「投与」、「投与可能」又は「投与する」という用語は、処置を必要とする被験体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解すべきである。
【０１０１】
「薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤」としては、例えばＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ又は他の政府機関によってヒト又は家畜における使用に許容されると認可された、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動化剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤が挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０２】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形で投与することができる。かかる場合、本発明による薬剤組成物は、かかる化合物の塩、好ましくは当分野で公知の生理的に許容される塩を含み得る。一部の実施形態においては、本明細書では「薬学的に許容される塩」という用語は、その塩の形で用いられる式１の化合物を含む活性成分を意味し、特にその塩の形態は、遊離型の活性成分や以前に開示された別の塩形態よりも改善された薬物動態学的諸性質を活性成分に付与する。
【０１０３】
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果及び諸性質を保持し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸と一緒に形成される、塩を指す。
【０１０４】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない、遊離酸の生物学的効果及び諸性質を保持した、塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、それだけに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在している置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられるが、それだけに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【０１０５】
したがって、「薬学的に許容される塩」という用語は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、硫酸水素塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、亜硝酸メチル、エデト酸カルシウム、硫酸メチル、カンシル酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、エストラート、パルミチン酸塩、エシラート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍｅ）、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニラート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、硫酸塩、ヘキシルレソルシナート、塩基性酢酸塩、ヒドラダミン（ｈｙｄｒａｄａｍｉｎｅ）、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエート、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノアート（ｐａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩などを含めて、ただしそれだけに限定されないすべての許容される塩を包含する。
【０１０６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、溶解性又は加水分解性を改変する一投薬量として使用することができ、又は徐放性若しくはプロドラッグ処方物として使用することができる。さらに、本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの陽イオン、及びアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成される塩も挙げることができる。
【０１０７】
医薬処方物は、典型的には、調製物の投与方法、すなわち、注射、吸入、局所投与、洗浄、又は選択した処置に適した他の方法に許容される１種類以上の担体を含む。適切な担体は、かかる投与方法に使用される当分野で公知の担体である。
【０１０８】
適切な薬剤組成物は、当分野で公知の手段によって処方することができ、その投与方法及び用量は施術者が決定することができる。非経口投与の場合、化合物は、滅菌水、生理食塩水、又はビタミンＫに使用されるものなどの非水溶性化合物の投与に用いられる薬学的に許容されるビヒクルに溶解させることができる。経腸投与の場合、化合物は、錠剤、カプセル剤として、又は溶解させて液体の形で投与することができる。錠剤又はカプセル剤は、腸溶性コーティングすることができるか、又は徐放性処方物とすることができる。放出される化合物を包む重合体若しくはタンパク質微粒子、軟膏剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、又は化合物を投与するのに局所的若しくは局在的に使用することができる溶液剤を含めて、多数の適切な処方物が知られている。徐放性貼付剤又は移植片を使用して、長時間放出させることができる。施術者に既知の多数の技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ｂｙ  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）に記載されている。非経口投与処方物は、例えば、賦形剤、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源の油、又は水素化ナフタレンを含むことができる。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、化合物の放出を制御することができる。調節性化合物に有用であり得る他の非経口送達系としては、エチレン酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム及びリポソームが挙げられる。吸入用処方物は、賦形剤、例えばラクトースを含有することができ、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩及びデオキシコール酸塩を含む、水溶液とすることができ、又は点鼻薬の形で若しくはゲル剤として投与するための油性溶液とすることができる。
【０１０９】
本発明による化合物又は薬剤組成物は、経口又は非経口、例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、槽内注射又は注入、皮下注射、経皮又は経粘膜経路によって投与することができる。一部の実施形態においては、本発明による又は本発明に使用される化合物又は薬剤組成物は、移植片、グラフト、プロテーゼ、ステントなどの医療デバイス又は器具によって投与することができる。かかる化合物又は組成物を含み、放出することを意図した移植片を考案することができる。一例は、化合物をある期間放出するようになされた重合体材料でできた移植片である。化合物は、単独で又は薬学的に許容される担体との混合物として、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固体処方物、シロップ剤、注射剤などの液体処方物、注射剤、滴剤、坐剤、膣坐剤として投与することができる。一部の実施形態においては、本発明による又は本発明に使用される化合物又は薬剤組成物は、吸入噴霧、鼻、膣、直腸、舌下又は局所経路によって投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量で、処方することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ及びサルを含めた動物の処置に使用することができる。しかしながら、本発明の化合物は、トリ種（例えば、ニワトリ）などの別の生物体に使用することもできる。本発明の化合物は、ヒトにおける使用にも有効であり得る。本明細書では「患者」とも称する「被験体」という用語は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくはほ乳動物、最も好ましくはヒトを指すものとする。しかしながら、本発明の化合物、方法及び薬剤組成物は、動物の処置に使用することができる。したがって、本明細書では「被験体」は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどでもよい。被験体は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性の調節を必要とする状態を有する疑い、又は有するリスクがあり得る。
【０１１１】
本発明による化合物の「有効量」は、治療有効量又は予防有効量を含む。「治療有効量」とは、必要な投与量及び期間で、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇、タウリン酸化の阻害、本明細書に記載の任意の状態などの所望の治療結果を得るのに有効な量を指す。化合物の治療有効量は、個体の病態、年齢、性別及び体重、個体において所望の反応を誘発する化合物の能力などの要因に応じて変わり得る。投与計画は、最適な治療反応が得られるように調整することができる。治療有効量は、化合物の任意の毒性又は有害作用よりも治療上有益な効果がまさる量でもある。「予防有効量」とは、必要な投与量及び期間で、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇、タウリン酸化の阻害、本明細書に記載の任意の状態などの所望の予防結果を得るのに有効な量を指す。典型的には、予防投与量は疾患前又は初期に被験体に使用されるので、予防有効量は治療有効量よりも少ない可能性がある。化合物の治療又は予防有効量の適切な範囲は、０．１ｎＭ〜０．１Ｍ、０．１ｎＭ〜０．０５Ｍ、０．０５ｎＭ〜１５μＭ又は０．０１ｎＭ〜１０μＭの任意の整数とすることができる。
【０１１２】
別の実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性の調節を必要とする状態の処置又は防止では、適切な投与量レベルは一般に約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ被験体体重／日であり、単回又は複数回投与で投与することができる。一部の実施形態においては、投与量レベルは約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日である。任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変動し得るものであり、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与方法及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の状態の重篤度、並びに患者が受けている治療を含めて、多様な要因に応じて決まることを理解されたい。
【０１１３】
投与量は、軽減すべき状態の重症度によって変わり得ることに留意されたい。任意の特定の被験体に対して、具体的投与計画は、個々の要求及び組成物の投与者又は投与管理者の専門的判断に従って期間にわたって調整することができる。本明細書に記載の投与量範囲は単なる例示にすぎず、医療施術者が選択することのできる投与量範囲を限定するものではない。組成物中の活性化合物（単数又は複数）の量は、例えば、被験体の病態、年齢、性別及び体重などの要因に応じて変わり得る。投与計画は、最適な治療反応が得られるように調整することができる。例えば、単一ボーラスを投与することができ、幾つかの分割用量を期間にわたって投与することができ、又は投与量を治療状況の緊急性に比例して増減させることができる。投与を容易にし、投与量を均一にするために、非経口組成物を単位用量形態で処方することが有利な場合もある。一般に、本発明の化合物は、実質的な毒性を引き起こさずに使用されるべきであり、本明細書に記載のように、化合物は治療上の使用に適切な安全性プロファイルを示す。本発明の化合物の毒性は、標準技術を使用して、例えば、細胞培養物又は実験動物において試験して治療指数、すなわちＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）とＬＤ１００（集団の１００％に致死的な用量）の比を決定することによって、測定することができる。しかし、重篤な病状などの一部の状況においては、実質的に過剰の組成物を投与する必要があり得る。
【０１１４】
（他の使用及びアッセイ）
式（Ｉ）の化合物は、グリコシダーゼ酵素、好ましくはＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素の活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイに使用することができる。モデル基質からのＯ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ依存性切断を阻害する試験化合物の能力は、本明細書に記載の、又は当業者に既知の、任意のアッセイによって測定することができる。例えば、当分野で公知の蛍光又はＵＶベースアッセイを使用することができる。「試験化合物」は、任意の天然に存在しているか又は人工的に得られた化学物質である。試験化合物としては、ペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然に存在している有機分子及び核酸分子が挙げられ得るが、それだけに限定されない。試験化合物は、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ依存性切断の阻害を妨害することによって、又は式（Ｉ）の化合物によって誘導される任意の生物学的反応を妨害することによって、式（Ｉ）の化合物などの公知化合物と「競合」することができる。
【０１１５】
一般に、試験化合物は、式（Ｉ）の化合物又は他の参照化合物と比較して、１０％から２００％、又は５００％を超える任意の値の調節を示し得る。例えば、試験化合物は、少なくとも１０％から２００％の任意の正又は負の整数の調節、又は少なくとも３０％から１５０％の任意の正又は負の整数の調節、又は少なくとも６０％から１００％の任意の正又は負の整数の調節、又は１００％を超える任意の正又は負の整数の調節を示し得る。負の調節物質である化合物は、一般に、公知化合物と比較して調節を減少させ、正の調節物質である化合物は、一般に、公知化合物と比較して調節を増加させる。
【０１１６】
一般に、試験化合物は、当分野で公知の方法に従って、天然物若しくは合成（若しくは半合成）抽出物の両方の大型ライブラリー、又は化合物ライブラリーから特定される。薬物探査及び開発分野の当業者は、試験抽出物又は化合物の正確な供給源が本発明の方法（単数又は複数）に重要ではないことを理解する。したがって、実質的にあらゆる数の化学抽出物又は化合物を本明細書に記載の例示的方法を用いてスクリーニングすることができる。かかる抽出物又は化合物の例としては、植物、真菌、原核生物又は動物からの抽出物、発酵ブロス、及び合成化合物、並びに既存化合物の改変が挙げられるが、それだけに限定されない。糖類、脂質、ペプチド及び核酸に基づく化合物を含めて、ただしそれだけに限定されない任意の数の化学物質を無作為又は指向的に合成（例えば、半合成又は全合成）する多数の方法を利用することもできる。合成化合物ライブラリーは市販されている。あるいは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形の天然化合物のライブラリーは、Ｂｉｏｔｉｃｓ（Ｓｕｓｓｅｘ，ＵＫ）、Ｘｅｎｏｖａ（Ｓｌｏｕｇｈ，ＵＫ）、Ｈａｒｂｏｒ  Ｂｒａｎｃｈ  Ｏｃｅａｎｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｆｔ．Ｐｉｅｒｃｅ，ＦＬ，ＵＳＡ）、及びＰｈａｒｍａＭａｒ，ＭＡ，ＵＳＡを含めて、幾つかの供給源から市販されている。さらに、天然及び合成的作製ライブラリーは、必要に応じて、当分野で公知の方法に従って、例えば標準の抽出及び分画方法によって、作製される。さらに、必要に応じて、任意のライブラリー又は化合物が、標準の化学的、物理的又は生化学的方法を用いて容易に改変される。
【０１１７】
粗製抽出物が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ依存性切断の阻害、又は式（Ｉ）の化合物によって誘発される任意の生物学的反応を調節することが判明したときには、観察された効果の原因である化学成分を単離するために、正のリード抽出物の更なる分画が必要である。したがって、抽出、分画及び精製プロセスの目的は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ抑制活性を有する粗製抽出物内の化学的実体を慎重に特性分析し、同定することである。化合物の混合物における活性を検出するための本明細書に記載の同じアッセイを使用して、活性成分を精製し、その誘導体を試験することができる。かかる不均一抽出物の分画及び精製方法は、当分野で公知である。必要に応じて、処置に有用な薬剤であることが示された化合物を当分野で公知の方法に従って化学的に改変する。治療上、予防上、診断上又は他の価値があると確認された化合物は、続いて、当分野で公知の本明細書に記載される適切な動物モデルを用いて分析することができる。
【０１１８】
一部の実施形態においては、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉの化合物）又は試験化合物は、樹立細胞１１８〜１２０及び／又は疾患のトランスジェニック動物モデル３２，３３を用いて分析することができ、化合物の例えば毒性タウ種形成阻止能力を測定することができる。かかる分析を使用して、例えば、毒性タウ種の蓄積に付随する病状（例えば、アルツハイマー病及び他のタウオパチー）の処置又は防止における化合物の有効性を決定又は確認することができる。
【０１１９】
一部の実施形態においては、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉの化合物）又は試験化合物は、樹立細胞のストレスアッセイ１０５，１１６，１１７及び／又は虚血−再潅流７０，１１４若しくは外傷−出血７２，１１２，１１５の動物モデルを用いて、分析することができる。かかる分析を使用して、例えば、（虚血、出血、血液量減少性ショック、心筋梗塞及び他の心血管障害を含めた）細胞ストレスに付随する病状の処置若しくは防止における、又は組織損傷の処置若しくは防止又は機能回復の促進における、化合物の有効性を決定又は確認することができる。
【０１２０】
一部の実施形態においては、化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの過剰発現、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの枯渇に関連した疾患又は障害の研究のための動物モデル、並びにＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏若しくは過剰発現又はＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積若しくは枯渇に関連した疾患及び障害の処置を研究するための動物モデルの開発に有用である。かかる疾患及び障害としては、アルツハイマー病を含めた神経変性疾患、及びがんが挙げられる。
【０１２１】
本発明の様々な代替実施形態及び実施例を本明細書に記載する。これらの実施形態及び実施例は説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【０１２２】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の実施形態を説明することを意図し、限定的に解釈されることを意図しない。
【０１２３】
（実施例１）
化合物１および２（アロサミゾリン（ａｌｌｏｓａｍｉｚｏｌｉｎｅ））を、公知の合成方法１２１−１３１によって調製する。例えば、Ｔｒｏｓｔら１２６の合成経路（スキーム１）にしたがい、２当量のＴｓＮＣＯと、続いて触媒性パラジウムとジオールＡの反応によって、環状カルバメートＢが９６％の収率で提供される。ナフタレン中のナトリウムでのトシル基の除去は、Ｃを９１％の収率でもたらし、次にこれを、新たに蒸留されたメチルトリフレートと、続いてジメチルアミンとの反応によってアミノオキサゾリンＤへ、定量的な収率で変換した。ＴＦＡ中のトリフルオロ過酢酸を使用するＤ中の二重結合の二ヒドロキシル化、次に、水性ＴＦＡでの加温、続いて水素化分解を使用するベンジル脱保護によって、アロサミゾリン２を６７％の収率で提供する。多くの代替的な合成経路が、本明細書に引用された参考文献１２１〜１３１に記載されるように、２の調製に利用可能である。
【０１２４】
【化９】
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（実施例２）
一般構造Ｆを有する本発明の化合物を、スキーム２に記載される順序にしたがって調製する。したがって、中間体Ｃから開始して１２６、メチルトリフレート、続いて必要な第一級アミンまたは第二級アミンでの処理（Ｔｒｏｓｔら１２６によって記載される手順に類似する）によって、アミノオキサゾリンＥを提供する。スキーム１に記載されるものと同一の条件を使用するこれらの材料の二ヒドロキシル化、続いて脱保護によって、所望の産物Ｆを提供する。
【０１２５】
【化１０】
0005687194.tif 000022
（実施例３）
一般構造Ｋを有する本発明の化合物を、スキーム３に記載される順序にしたがって調製する。したがって、中間体Ｇから開始して１３２、適切なイソチオシアネートでの処理によって、尿素Ｈを提供する。Ｈ中のアルコール官能基のメシル化によって、中間体Ｉを提供する。アセトン中のヨウ化カリウムでのこれらの化合物の処理によって、このメシレートを立体科学的反転を有するヨード官能基に変換し；反応条件下で、チオ尿素が、ヨード基上で環化して、中間体Ｊを与える。ＴＢＡＦでのこれらの材料中のＴＢＤＭＳ基の脱保護、続いて水素化分解を使用するベンジル脱保護によって、所望の産物Ｋを得る。
【０１２６】
【化１１】
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（実施例４）
一般構造Ｌを有する本発明の化合物を、スキーム４に記載される順序にしたがって調製する。加熱しながら水中において適切な第二級アミンでの化合物Ｋの処理によって、所望の産物Ｌを提供した（例えば、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａら１３３を参照のこと）。
【０１２７】
【化１２】
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（実施例５）
（化合物２（アロサミゾリン）：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−２−（ジメチルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール−４，５−ジオール）
【０１２８】
【化１３】
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化合物２を、業者から、塩酸塩として購入した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ２．２５−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７，  ５  Ｈｚ），  ４．２７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９，  ６  Ｈｚ），  ５．２６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９，  ５  Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （５０  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ３７．３，  ３７．５，  ５１．３，  ５９．３，  ６３．６，  ７４．８，  ８１．６，  ８６．７，  １６０．６；ＭＳ  （ＥＩ、遊離塩基）：  ｍ／ｚ  ２１７  （Ｍ＋１）。
【０１２９】
（実施例６）
（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性阻害のＫＩ値を測定するアッセイ）
動態分析のための実験手順：酵素反応を、ｐＮＰ−ＧｌｃＮＡｃを基質（０．５ｍＭ）として使用してＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で実行し、ペルチェ温度制御器を装備したＣａｒｙ  ３Ｅ  ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計を使用して３７℃、４００ｎｍで連続的にモニタリングする。反応物を、５００μＬ石英キュベット中で約５分間予熱し、続いて１０μＬの酵素をシリンジを介して添加する（酵素の終濃度０．００２ｍｇ／ｍＬ）。反応速度を、最初の１分から３分までの間の反応進行曲線の線形領域の線形回帰によって決定する。ＫＩの１／５〜５倍のインヒビター濃度の範囲を、各場合に使用する。
【０１３０】
このアッセイにおける試験では、本明細書に記載の多数の化合物が、１ｎＭ〜５０μＭの範囲のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害のＫＩ値を示す。全てのＫＩ値は、Ｄｉｘｏｎプロットの線形回帰によって決定する。
【０１３１】
（実施例７）
（βヘキソサミニダーゼ活性阻害のＫＩ値を測定するアッセイ）
動態分析の実験手順：酵素学的アッセイはすべて、４００ｎｍにおける吸収測定によって求められる遊離４−ニトロフェノラートの量を測定することによって、停止アッセイ手順を用いて３７℃で３連で実施する。反応（５０μＬ）を、酵素（３μＬ）をシリンジで添加することによって開始する。βヘキソサミニダーゼの時間依存アッセイによって、酵素が緩衝液中でアッセイ期間中安定であることが判明した：５０ｍＭクエン酸、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ４．２５。βヘキソサミニダーゼを０．０３６ｍｇ／ｍＬの濃度で使用し、ｐＮＰ−ＧｌｃＮＡｃを基質として０．５ｍＭの濃度で用いる。インヒビターをＫＩの５から１／５倍の範囲の５つの濃度で試験する。ＫＩ値は、Ｄｉｘｏｎプロットからデータの線形回帰によって求める。
【０１３２】
このアッセイにおける試験では、本明細書に記載の多数の化合物が、１μＭ〜１０ｍＭの範囲のβヘキソサミニダーゼ阻害のＫＩ値を示す。例えば、表３に示されるＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害についてのＫＩ値を、化合物２について得た。このＫＩ値を、Ｄｉｘｏｎプロットの線形回帰を使用して決定した。
【０１３３】
【表３】
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βヘキソサミニダーゼに対するＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害選択比は、本明細書では以下：
ＫＩ（βヘキソサミニダーゼ）／ＫＩ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）
のように定義する。
【０１３４】
一般に、本明細書に記載の化合物は、約１０から１０００００の範囲の選択比を示すであろう。すなわち、本発明の多数の化合物は、βヘキソサミニダーゼよりもＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害に対して高い選択性を示す。
【０１３５】
本発明を１つ以上の実施形態に関して記述した。しかしながら、特許請求の範囲に規定された本発明の範囲から逸脱することなく、幾つかの変更及び改変をなし得ることが当業者には明らかである。
【０１３６】
（参考文献）
【０１３７】
【数１】
0005687194.tif 000027
【０１３８】
【数２】
0005687194.tif 000028
【０１３９】
【数３】
0005687194.tif 000029
【０１４０】
【数４】
0005687194.tif 000030
全ての引用物は、参照によって本明細書に援用される。