(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントおよび少なくとも１つの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体またはその結合フラグメントを含む医薬組成物であって、
前記少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、かつ、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含み、
（i）軽鎖可変領域が、配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、および配列番号１０のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７のＣＤＲ３を含む、または
（ii）軽鎖可変領域が、配列番号２２のＣＤＲ１、配列番号２３のＣＤＲ２、および配列番号２４のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号１９のＣＤＲ１、配列番号２０のＣＤＲ２、および配列番号２１のＣＤＲ３を含む、または
（iii）軽鎖可変領域が、配列番号３４のＣＤＲ１、配列番号３５のＣＤＲ２、および配列番号３６のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号３１のＣＤＲ１、配列番号３２のＣＤＲ２、および配列番号３３のＣＤＲ３を含む、または
（iv）軽鎖可変領域が、配列番号４４のＣＤＲ１、配列番号４５のＣＤＲ２、および配列番号４６のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号４１のＣＤＲ１、配列番号４２のＣＤＲ２、および配列番号４３のＣＤＲ３を含む、または
（v）軽鎖可変領域が、配列番号５４のＣＤＲ１、配列番号５５のＣＤＲ２、および配列番号５６のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号５１のＣＤＲ１、配列番号５２のＣＤＲ２、および配列番号５３のＣＤＲ３を含む、または
（vi）軽鎖可変領域が、配列番号６４のＣＤＲ１、配列番号６５のＣＤＲ２、および配列番号６６のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号６１のＣＤＲ１、配列番号６２のＣＤＲ２、および配列番号６３のＣＤＲ３を含む、または
（vii）軽鎖可変領域が、配列番号７４のＣＤＲ１、配列番号７５のＣＤＲ２、および配列番号７６のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号７１のＣＤＲ１、配列番号７２のＣＤＲ２、および配列番号７３のＣＤＲ３を含む、または
（viii）軽鎖可変領域が、配列番号８４のＣＤＲ１、配列番号８５のＣＤＲ２、および配列番号８６のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号８１のＣＤＲ１、配列番号８２のＣＤＲ２、および配列番号８３のＣＤＲ３を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、モノクローナルのキメラ、ヒト化もしくはヒト抗体またはそれらの結合フラグメントである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、かつ、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含み、
（i）軽鎖可変領域が、配列番号４を含み、重鎖可変領域が、配列番号３を含む、または
（ii）軽鎖可変領域が、配列番号１４を含み、重鎖可変領域が、配列番号１３を含む、または
（iii）軽鎖可変領域が、配列番号１８を含み、重鎖可変領域が、配列番号１７を含む、または
（iv）軽鎖可変領域が、配列番号３０を含み、重鎖可変領域が、配列番号２９を含む、または
（v）軽鎖可変領域が、配列番号４０を含み、重鎖可変領域が、配列番号３９を含む、または
（vi）軽鎖可変領域が、配列番号５０を含み、重鎖可変領域が、配列番号４９を含む、または
（vii）軽鎖可変領域が、配列番号６０を含み、重鎖可変領域が、配列番号５９を含む、または
（viii）軽鎖可変領域が、配列番号７０を含み、重鎖可変領域が、配列番号６９を含む、または
（ix）軽鎖可変領域が、配列番号８０を含み、重鎖可変領域が、配列番号７９を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメント、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体またはその結合フラグメント、および抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体またはその結合フラグメントを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントおよび前記少なくとも１つの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体またはその結合フラグメントが、二重特異的抗体の形態をとる、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
細胞傷害性薬剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ａ）少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントを含む第一の医薬組成物；および
ｂ）少なくとも１つの抗ＣＤ４０アゴニスト抗体またはその結合フラグメントを含む第二の医薬組成物
を含む、キットであって、
前記少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、かつ、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含み、
（i）軽鎖可変領域が、配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、および配列番号１０のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７のＣＤＲ３を含む、または
（ii）軽鎖可変領域が、配列番号２２のＣＤＲ１、配列番号２３のＣＤＲ２、および配列番号２４のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号１９のＣＤＲ１、配列番号２０のＣＤＲ２、および配列番号２１のＣＤＲ３を含む、または
（iii）軽鎖可変領域が、配列番号３４のＣＤＲ１、配列番号３５のＣＤＲ２、および配列番号３６のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号３１のＣＤＲ１、配列番号３２のＣＤＲ２、および配列番号３３のＣＤＲ３を含む、または
（iv）軽鎖可変領域が、配列番号４４のＣＤＲ１、配列番号４５のＣＤＲ２、および配列番号４６のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号４１のＣＤＲ１、配列番号４２のＣＤＲ２、および配列番号４３のＣＤＲ３を含む、または
（v）軽鎖可変領域が、配列番号５４のＣＤＲ１、配列番号５５のＣＤＲ２、および配列番号５６のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号５１のＣＤＲ１、配列番号５２のＣＤＲ２、および配列番号５３のＣＤＲ３を含む、または
（vi）軽鎖可変領域が、配列番号６４のＣＤＲ１、配列番号６５のＣＤＲ２、および配列番号６６のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号６１のＣＤＲ１、配列番号６２のＣＤＲ２、および配列番号６３のＣＤＲ３を含む、または
（vii）軽鎖可変領域が、配列番号７４のＣＤＲ１、配列番号７５のＣＤＲ２、および配列番号７６のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号７１のＣＤＲ１、配列番号７２のＣＤＲ２、および配列番号７３のＣＤＲ３を含む、または
（viii）軽鎖可変領域が、配列番号８４のＣＤＲ１、配列番号８５のＣＤＲ２、および配列番号８６のＣＤＲ３を含み、重鎖可変領域が、配列番号８１のＣＤＲ１、配列番号８２のＣＤＲ２、および配列番号８３のＣＤＲ３を含む、前記キット。
【請求項８】
前記少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、モノクローナルのキメラ、ヒト化もしくはヒト抗体またはそれらの結合フラグメントである、請求項７に記載のキット。
【請求項９】
前記少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、かつ、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含み、
（i）軽鎖可変領域が、配列番号４を含み、重鎖可変領域が、配列番号３を含む、または
（ii）軽鎖可変領域が、配列番号１４を含み、重鎖可変領域が、配列番号１３を含む、または
（iii）軽鎖可変領域が、配列番号１８を含み、重鎖可変領域が、配列番号１７を含む、または
（iv）軽鎖可変領域が、配列番号３０を含み、重鎖可変領域が、配列番号２９を含む、または
（v）軽鎖可変領域が、配列番号４０を含み、重鎖可変領域が、配列番号３９を含む、または
（vi）軽鎖可変領域が、配列番号５０を含み、重鎖可変領域が、配列番号４９を含む、または
（vii）軽鎖可変領域が、配列番号６０を含み、重鎖可変領域が、配列番号５９を含む、または
（viii）軽鎖可変領域が、配列番号７０を含み、重鎖可変領域が、配列番号６９を含む、または
（ix）軽鎖可変領域が、配列番号８０を含み、重鎖可変領域が、配列番号７９を含む、請求項７または８に記載のキット。
【請求項１０】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメント、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体またはその結合フラグメント、および抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体またはその結合フラグメントを含む、請求項７〜９のいずれかに記載のキット。
【請求項１１】
細胞傷害性薬剤を含む第三の医薬組成物を含む、請求項７〜１０のいずれかに記載のキット。
【請求項１２】
過剰増殖疾患を治療するための、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
過剰増殖疾患を治療するための、請求項７〜１１のいずれかに記載のキット。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物を含む、過剰増殖疾患の治療用医薬品。
【請求項１５】
請求項７〜１１のいずれかに記載のキットを含む、過剰増殖疾患の治療用医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍関連抗原結合抗体またはその結合フラグメントと免疫系を活性化することが可能な化合物との併用に関する。本発明はさらに、疾患、特に過剰増殖疾患を治療するためのかかる併用の使用、およびかかる併用を用いて疾患、特に過剰増殖疾患を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん治療では、罹患組織を可能な限り効果的かつ選択的に治療することが一般的な目的である。治療的モノクローナル抗体は、腫瘍選択的抗原またはエピトープを標的化することによって腫瘍選択的な治療を可能にする、医薬的に活性な薬剤のクラスと考えられている。
【０００３】
しかし、ある種のがん、例えば、ヒト増殖因子レセプター（例えば、ＨＥＲ−２ＲまたはＥＧＦＲ）に関連するがんでは、治療的抗体によって標的化されるエピトープは正常組織上でも見出され、これは、抗体投与の際の有害な副作用、またはかかる抗体の薬物動態学的挙動における末梢シンク効果を説明する。
【０００４】
がんと闘うように天然の免疫応答を刺激するために適用される、全身的に活性な免疫刺激薬物または抗体を適用することによって、同様の状況が成り立つ。かかる免疫刺激因子は、例えば、ＴＬＲ−７レセプターまたはＴＬＲ−９レセプターの活性化因子などの、自然免疫系の活性化因子である。
【０００５】
それにもかかわらず、モノクローナル抗体は、過去数十年間にわたってがんを治療するための治療ツールとして次第に受容されてきた。キメラ抗体およびヒト化抗体の出現は、モノクローナル治療的抗体の成功に顕著に寄与したが、これは、第二および第三世代のモノクローナル抗体が、それらの免疫原性の低下に関して、元のマウス由来モノクローナル抗体と比較して、改善された副作用プロフィールを示したからである。
【０００６】
ヒト化抗体の治療有効性が証明されたにもかかわらず、完全ヒト抗体が興味を集めている。しかし、その生成は、今なお技術的困難の傾向がある。例えば、完全ヒト抗体をマウス（このマウスでは、抗体をコードするゲノム領域は、ヒト対応物において置換されている）において生成することは、負担が大きいままである。代替的アプローチ（例えば、ファージディスプレイ）は、ヒト免疫系の天然の可変性および複雑性を欠いている。
【０００７】
従って、（腫瘍）限局化様式の作用を可能にする、規制認可を満たす可能性が増加した治療的モノクローナル抗体が、継続して必要とされている。さらに、改善された有効性を可能にするがん治療が一般に望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、がんなどの過剰増殖疾患を含むヒト疾患を治療するための治療ツールとして使用され得る、医薬的に活性な薬剤の併用を提供することである。特に、本発明の目的は、罹患組織における限局化した免疫反応を確実にすることによって過剰増殖疾患を選択的に治療するために使用され得る、医薬的に活性な薬剤の併用を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、がんなどの過剰増殖疾患を含むヒト疾患を治療するための治療ツールとして使用され得る抗体を提供することである。特に、本発明の目的は、罹患組織における限局化した免疫反応を確実にすることによって過剰増殖疾患を選択的に治療するために使用され得る、ヒト抗体を提供することである。
【００１０】
さらに、本発明の目的は、医薬的に活性な薬剤と抗体とのかかる併用を使用して、例えばがんのなどの過剰増殖疾患に罹患した患者を治療する方法を提供することである。
【００１１】
これらおよび他の目的は、本明細書の以下の記載から明らかとなり、個々の独立請求項の対象によって解決される。本発明の好ましい実施形態のいくつかは、従属請求項の対象を形成する。本発明のなお別の実施形態は、以下の記載から取られ得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第一の態様において、本発明は、少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントおよび免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
以下の記載から明らかなように、かかるＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントは、好ましくはＣＴ抗原に結合し、ＮＹ−ＥＳＯ−１はその一例である。かかる抗体またはその結合フラグメントは、モノクローナルのキメラ、ヒト化もしくはヒト抗体またはそれらの結合フラグメントであり得る。患者由来のヒトモノクローナル抗体が好まれ得る。
【００１４】
好ましい例示的なＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはそのフラグメントは、例示的抗体１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１もしくは１Ｄ４の可変重鎖および／もしくは可変軽鎖、または例示的抗体１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１もしくは１Ｄ４の可変重鎖および／もしくは可変軽鎖と少なくとも８０％の配列同一性を有する可変重鎖および／もしくは可変軽鎖、を含み得る。
【００１５】
他の好ましい例示的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはそのフラグメントは、それらの可変重鎖および／または可変軽鎖内に、例示的抗体１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１または１Ｄ４の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み得る。かかる抗体はまた、それらの可変重鎖および／または可変軽鎖内に、例示的抗体１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１もしくは１Ｄ４のＣＤＲと少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを含み得る。
【００１６】
以下の記載から明らかになるように、免疫応答を活性化することが可能な化合物は、好ましくは、本明細書の以下に記載されるような、免疫系の少なくとも１つの天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子、または免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターの少なくとも１つのアンタゴニストエフェクターから選択され得る。いくつかの好ましい例示的代表は、ＣＤ４０Ｌ、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えばＣＰ−８７０，８９３およびＳＧＮ−４０および抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体、例えばトレメリムマブおよびイピリムマブである。
【００１７】
従って、好ましい例示的実施形態は、（ｉ）上記ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはそのフラグメントおよび（ｉｉ）ＣＤ４０Ｌまたは抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えばＣＰ−８７０，８９３およびＳＧＮ−４０または抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体、例えばトレメリムマブおよびイピリムマブを含む、医薬組成物に関する。
【００１８】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、本明細書中で以下に記載するような、（ｉ）上記ＴＡＡ結合抗体または結合フラグメント、（ｉｉ）免疫系の少なくとも１つの天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子、または免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子の少なくとも１つのアゴニスト活性化因子、および（ｉｉｉ）免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターの少なくとも１つのアンタゴニストエフェクター、を含み得る。いくつかの好ましい例示的実施形態は、（ｉ）上記ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはそのフラグメント、（ｉｉ）ＣＤ４０Ｌまたは抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えばＣＰ−８７０，８９３もしくはＳＧＮ−４０、および（ｉｉｉ）抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体、例えばトレメリムマブおよびイピリムマブを含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の第二の態様において、上記医薬的に活性な薬剤、即ち、ＴＡＡ結合抗体またはそのフラグメントおよび免疫系を刺激することが可能な化合物は、単一の医薬組成物内では併用されないが、実際には、種々の医薬組成物からなるキットの形態で存在し、活性な薬剤は、種々の医薬組成物間で少なくともある程度まで分割されている。
【００２０】
例えば、かかるキットの１つの医薬組成物は、ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメント、例えばＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを含み得るが、第二の医薬組成物は、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子の少なくとも１つのアゴニスト活性化因子、例えば抗ＣＤ４０アゴニスト抗体または免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターの少なくとも１つのアンタゴニストエフェクター、例えば抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体を含み得る。
【００２１】
キットが、ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメント、ならびに免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子の少なくとも１つのアゴニスト活性化因子、例えば抗ＣＤ４０アゴニスト抗体および免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターの少なくとも１つのアンタゴニストエフェクター、例えば抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体の両方を含む実施形態において、かかるキットの１つの医薬組成物は、ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメント、例えばＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを含み得、第二の医薬組成物は、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子の少なくとも１つのアゴニスト活性化因子、例えば抗ＣＤ４０アゴニスト抗体を含み得、第三の医薬組成物は、免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターの少なくとも１つのアンタゴニストエフェクター、例えば抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体を含み得る。その代替として、第二の医薬組成物は、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子の少なくとも１つのアゴニスト活性化因子、例えば抗ＣＤ４０アゴニスト抗体および免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターの少なくとも１つのアンタゴニストエフェクター、例えば抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体の両方を含み得る。
【００２２】
かかるキットは、キットを形成する種々の医薬調製物の引き続く投与および／または少なくとも部分的に同時の投与による患者の治療を可能にし、従って、上記併用の時宜にかなった最適化された治療レジメンを可能にし得る。
【００２３】
本発明は、過剰増殖疾患などの疾患の治療における使用のための、少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントおよび免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物の併用にも関する。ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントおよび免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物は、本明細書中の以下に記載するように選択され得る。
【００２４】
本明細書中の以下に記載するように、本発明に従う活性な薬剤、即ちＴＡＡ結合抗体またはそのフラグメントおよび免疫系を刺激することが可能な化合物の併用は、患者が、かかる活性な薬剤を含む上記医薬組成物、キットまたは併用の投与の前に、それと同時に、またはそれに引き続いて細胞傷害性治療に供される場合に、改善された有効性を提供し得る。患者が、かかる活性な薬剤を含む上記医薬組成物、キットまたは併用の投与の前にまたはそれと同時にかかる細胞傷害性治療を受けることが好まれ得る。
【００２５】
かかる細胞傷害性治療が細胞傷害性薬剤の投与を含む場合、かかる細胞傷害性薬剤は、本発明に従う医薬組成物またはキット中に含まれ得る。かかる細胞傷害性薬剤の１つの例示的な好ましい代表は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）である。
【００２６】
第三の態様において、本発明に従う医薬組成物およびキットは、がんなどの過剰増殖疾患に罹患しているか、またはかかる疾患に易発性であると疑われる患者を治療するために使用され得る。
【００２７】
好ましくは、本発明に従う医薬組成物およびキットは、ＴＡＡの発現によって特徴付けられるがん、例えばＣＴ抗原の発現によって特徴付けられるがんに罹患しているか、またはかかるがんに易発性であると疑われる患者を治療するために使用され得る。
【００２８】
本発明に従う医薬組成物およびキット内に含まれるＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントである場合、非小細胞肺癌、黒色腫、食道癌、膀胱癌、肝細胞癌または前立腺癌などのがんの治療が好まれ得る。ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、例えばＭＡＧＥ−３結合抗体またはその結合フラグメントである場合、黒色腫、非小細胞癌または多発性骨髄腫などのがんの治療が好まれ得る。ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、例えばＭＡＧＥ−１結合抗体またはその結合フラグメントである場合、非小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞癌、膀胱癌、頭頸部癌または食道癌などのがんの治療が好まれ得る。
【００２９】
従って、本発明はまた、患者の治療における使用のための医薬品に関し、ここで、本明細書中の以下に記載される医薬組成物またはキットが使用される。ＴＡＡ結合抗体または結合フラグメントは、好ましくは、ＣＴ抗原結合抗体またはその結合フラグメントであり得、免疫応答を活性化することが可能な化合物は、好ましくは、本明細書中で以下に記載するような、免疫系の少なくとも１つの天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子、または免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターの少なくとも１つのアンタゴニストエフェクターから選択され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメント、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えばＣＰ−８７０，８９３およびＳＧＮ−４０および／または抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体、例えばトレメリムマブおよびイピリムマブの併用が想定される。
【００３０】
かかる医薬品は、かかる医薬品の投与の前に、それと同時に、またはそれに引き続いて細胞傷害性治療に供される患者に対して使用され得る。一実施形態において、細胞傷害性治療には化学療法が含まれ得る。
【００３１】
かかる医薬品は、特に、がんなどの過剰増殖疾患の治療に使用され得る。
【００３２】
本発明は、患者を治療するための医薬品の製造における、本明細書中の以下に記載される医薬組成物またはキットの使用にも関する。ＴＡＡ結合抗体または結合フラグメントは、好ましくはＣＴ抗原結合抗体またはその結合フラグメントであり得、免疫応答を活性化することが可能な化合物は、好ましくは、本明細書中の以下に記載されるような、免疫系の少なくとも１つの天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子、または免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターの少なくとも１つのアンタゴニストエフェクターから選択され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメント、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えばＣＰ−８７０，８９３およびＳＧＮ−４０および／または抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体、例えばトレメリムマブおよびイピリムマブの併用が想定される。
【００３３】
かかる医薬品は、かかる医薬品の投与の前に、それと同時に、またはそれに引き続いて細胞傷害性治療に供される患者に対して使用され得る。一実施形態において、細胞傷害性治療には化学療法が含まれ得る。
【００３４】
かかる医薬品は、特に、がんなどの過剰増殖疾患の治療に使用され得る。
【００３５】
本発明は、本明細書中の以下に記載される医薬組成物またはキットを患者に投与することによって患者を治療する方法にも関する。ＴＡＡ結合抗体または結合フラグメントは、好ましくは、ＣＴ抗原結合抗体またはその結合フラグメントであり得、免疫応答を活性化することが可能な化合物は、好ましくは、本明細書中の以下に記載されるような、免疫系の少なくとも１つの天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子、または免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターの少なくとも１つのアンタゴニストエフェクターから選択され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメント、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えばＣＰ−８７０，８９３およびＳＧＮ−４０および／または抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体、例えばトレメリムマブおよびイピリムマブの併用が想定される。
【００３６】
かかる方法は、かかる医薬品の投与の前に、それと同時に、またはそれに引き続いて細胞傷害性治療に供される患者について考慮され得る。一実施形態において、細胞傷害性治療には化学療法が含まれ得る。
【００３７】
かかる方法は、がんなどの過剰増殖疾患の治療のために考慮され得る。
【００３８】
本発明は、本発明に従う医薬組成物およびキットを含む診断組成物、ならびに診断ツールとしての本発明に従う医薬組成物およびキットの使用にも関する。これらの診断組成物およびツールは、例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１などのＴＡＡおよびＣＤ４０およびＣＴＬＡ４などの免疫調節因子の発現の変更によって特徴付けられるがんに関して患者を診断するために使用され得る。本発明はさらに、上記診断組成物およびツールが使用される診断方法に関する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、それらが本発明の文脈において開示されている場合、個々の特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体およびその結合フラグメントにも関する。
【００４０】
これらの抗体またはその結合フラグメントには、１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１および１Ｄ４が含まれる。これらの抗体またはその結合フラグメントにはさらに、例示的抗体１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１もしくは１Ｄ４の可変重鎖および／もしくは可変軽鎖、または例示的抗体１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１もしくは１Ｄ４の可変重鎖および／もしくは可変軽鎖と少なくとも８０％の配列同一性を有する可変重鎖および／もしくは可変軽鎖を含む、結合抗体またはそのフラグメントが含まれる。
【００４１】
これらの抗体またはその結合フラグメントにはさらに、それらの可変重鎖および／または可変軽鎖内に、例示的抗体１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１もしくは１Ｄ４の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、結合抗体またはそのフラグメントが含まれる。かかる抗体またはその結合フラグメントはまた、それらの可変重鎖および／または可変軽鎖内に、例示的抗体１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１または１Ｄ４のＣＤＲと少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを含み得る。
【００４２】
これらの特異的な個々のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはそのフラグメントは全て、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン接種を受けた、疾患の好ましい臨床経過を示した患者から直接得られたか、またはかかる患者の抗体から誘導されたかのいずれかであるという点で共通している。従って、これらは、モノクローナルのヒト患者由来の抗体である。同等のモノクローナルヒト抗体は、腫瘍発達の間にＣＴ抗原結合抗体（例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはＭＡＧＥ結合抗体）を自発的に（即ち、ＮＹ−ＥＳＯ−１またはＭＡＧＥによるワクチン接種の非存在下で）発生させた、疾患の好ましい臨床経過を示した患者から単離され得る。
【００４３】
本発明はさらに、かかる抗体をコードする核酸分子、その可変軽鎖および／または可変重鎖をコードする核酸分子、ならびにその可変軽鎖および／または可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３をコードする核酸分子に関する。
【００４４】
本発明はさらに、かかる核酸分子を含むベクターおよび／またはかかるベクターに関する。
【００４５】
本発明は、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを含む医薬組成物にも関する。
【００４６】
本発明はさらに、過剰増殖疾患（diseasse）、特にＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する腫瘍の治療における使用のための、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを含む医薬組成物に関する。
【００４７】
本発明はさらに、過剰増殖疾患、特にＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する腫瘍を治療するための医薬品の製造における、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの使用に関する。
【００４８】
本発明はさらに、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを患者に投与することによる、過剰増殖疾患、特にＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する腫瘍を治療する方法に関する。
【００４９】
本発明はさらに、過剰増殖疾患、特にＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する腫瘍の診断における使用のための、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを含む診断組成物に関する。
【００５０】
本発明はさらに、過剰増殖疾患、特にＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する腫瘍を診断するための診断組成物の製造における、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの使用に関する。
【００５１】
本発明はさらに、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを使用することによる、過剰増殖疾患、特にＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する腫瘍を診断する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】ＣＤ４０アゴニスト抗体の共投与が、ヒトモノクローナル抗体抗ＮＹ−ＥＳＯ−１＋化学療法によって媒介される腫瘍増殖の減少を増強することを示す図である。マウスに、０日目にＣＴ２６／ＮＹ−ＥＳＯ−１マウス結腸癌腫細胞を接種した。マウスを、１４日目および２１日目に、腹膜中に５−ＦＵを注射して治療した。ＣＤ４０アゴニスト抗体を、１６日目および２３日目に、単独で、またはヒトモノクローナル抗体抗ＮＹ−ＥＳＯ−１−１２Ｄ７と併用して、静脈内投与した。腫瘍サイズ（面積）を、５日目；９日目；１４日目；１６日目；２１日目；２３日目；２６日目および２８日目に測定した。治療群：未治療、５−ＦＵ単独（５−ＦＵ）、ヒトモノクローナル抗体抗ＮＹ−ＥＳＯ−１  １２Ｄ７と併用した５−ＦＵ（５ＦＵ＋１２Ｄ７）、ＣＤ４０アゴニスト抗体と併用した５−ＦＵ（５−ＦＵ＋ＣＤ４０アゴニスト）、ならびにＣＤ４０アゴニスト抗体および１２Ｄ７と併用した５−ＦＵ（５−ＦＵ＋１２Ｄ７＋ＣＤ４０アゴニスト）。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明を、その好ましい実施形態のいくつかについて詳細に記載する前に、以下の一般的定義を提供する。
【００５４】
以下に例示的に記載される本発明は、本明細書中に具体的に開示されていない任意の１つまたは複数の要素、１つまたは複数の限定の非存在下で、適切に実施され得る。
【００５５】
本発明は、特定の実施形態についておよび特定の図面を参照して記載されるが、本発明はそれらに限定されず、特許請求の範囲のみによって限定される。
【００５６】
用語「含む（comprising）」が、明細書および特許請求の範囲において使用される場合、これは他の要素を排除しない。本発明の目的のために、用語「〜からなる（consisting of）」は、用語「〜から構成される（comprising of）」の好ましい実施形態とみなされる。本明細書中の以下で、少なくとも特定数の実施形態を含む群が規定される場合、これはまた、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群を開示するものと理解すべきである。
【００５７】
本発明の目的のために、用語「得られた（obtained）」は、用語「取得可能（obtainable）」の好ましい実施形態であるとみなされる。本明細書中の以下で、例えば抗体が特定の供給源から取得可能であると規定される場合、これはまた、この供給源から得られた抗体を開示すると理解すべきである。
【００５８】
不明確または明確な物品が使用される場合、単数形の名詞（例えば、「a」、「an」または「the」）を参照すると、これは、そうでないと具体的に述べられた場合を除き、その名詞の複数形を含む。用語「約（about）」または「およそ（approximately）」は、本発明の文脈において、問題となる特徴の技術的効果がなおも確実となることを当業者が理解する、正確さの隔たりを示す。この用語は典型的に、±１０％の、好ましくは±５％の、示された数値からの逸脱を示す。
【００５９】
技術用語は、その一般的な意味で使用される。特定の意味が特定の用語に伝達される場合、用語の定義は、その用語が使用される文脈において、以下に示される。
【００６０】
本発明はとりわけ、５−ＦＵで治療した同系ＮＹ−ＥＳＯ−１陽性結腸腫瘍を有するマウスが、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体１２Ｄ１の投与後にＣＤ４＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を示し、この効果が、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体のさらなる投与の際により明白になるという、予備的知見に基づいている。これらの治療の結果として、腫瘍サイズが減少する。
【００６１】
この仮説に拘束されることは望まないが、ＴＡＡ結合抗体、例えばＣＴ抗原結合抗体１２Ｄ７の投与が、治療的観点（例えば、腫瘍破壊に関して）から腫瘍の部位に限局化される免疫応答を誘発すると仮定される。この型の限局化免疫応答は、免疫系を活性化することが可能な化合物、例えばＣＤ４０アゴニスト抗体の投与によって、さらに強化および／または延長され得ると考えられる。
【００６２】
広範囲の免疫調節剤（即ち、免疫応答を刺激することが可能な化合物）と称され得るもの、およびさらには非特異的細胞傷害性薬剤と共に、非常に選択的な腫瘍標的化剤（即ち、ＴＡＡ結合抗体）を使用するこの併用アプローチは、疾患治療を顕著に改善し得るいくつかの利点を提供し得る。
【００６３】
５−ＦＵなどの化合物を用いた標準的な化学療法、例えば、ｔｏｌｌ−７レセプターまたはｔｏｌｌ−９レセプターのアゴニスト、ＣＤ−４０レセプターアゴニスト、抗ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト抗体を介して一般的な免疫調節剤に焦点を当てた治療、ならびにＥＧＦレセプターまたはＨＥＲ−２レセプターに対する治療的抗体を含むなおさらに標的化された治療は、種々の副作用に悩まされている。
【００６４】
細胞傷害性薬剤を用いた化学療法は、一般に分裂している細胞に影響を与える。免疫調節剤は、腫瘍を指向していない他の免疫反応ならびに有害な自己免疫反応を増強する。ＥＧＦレセプターまたはＨＥＲ−２レセプターに対する抗体は、腫瘍組織中だけでなく、他の分化した正常細胞、例えば心臓の細胞中でも同様に、機能的に適切である。
【００６５】
これらの特性は、例えば投薬量を制限し得、従って、これらの他の治療的に非常に重要な治療原理の有効性を制限し得る、「オフターゲットな」（標的（ターゲット）は腫瘍である）副作用を導く。
【００６６】
本明細書中の以下に記載されるモノクローナルのヒト患者由来抗体である、ＴＡＡ結合抗体および好ましくはＣＴ抗原結合抗体の使用によって、全身的に活性な免疫調節剤の治療的に重要な効果が促進され得るが、これは、これらの活性が、目的の治療領域、即ちＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体などのＴＡＡ結合抗体によって事前選択された腫瘍組織に対してより限定されると考えられるからである。ＴＡＡ結合抗体による目的の治療領域、即ち腫瘍組織のこの仮定された事前選択、および免疫調節剤の広範囲の活性をこれらの治療目的の領域に集中させることは、少なくともある程度まで、オフターゲット関連の有害事象を制限するはずである。これは、次に、例えば、通常より高い濃度の免疫調節剤、例えば抗ＣＤ４０アゴニスト抗体を使用すること、従って、その治療的潜在力からより高い程度まで利益を得ることを可能にするはずである。より有効な投薬レジメン、例えば、医薬的に活性な薬剤の引き続く投与のための短くした間隔もまた、想定することができる。
【００６７】
最初の免疫応答が、ＴＡＡ結合抗体によって腫瘍組織のみに選択的に標的化されることを考えると、さらなる強化が、腫瘍組織だけに優先的に影響を与えるようにも思われる。かかる限局化された一体化した腫瘍特異的免疫応答は、例えば５−ＦＵによる化学療法が、ＴＡＡをＴＡＡ結合抗体と容易に接近できるようにする場合、特に有効であり得る。
【００６８】
上記観察に基づくと、５−ＦＵ、１２Ｄ１および抗ＣＤ４０アゴニスト抗体の併用について観察された効果は、他のＣＴ抗原結合抗体またはＴＡＡ結合抗体についても一般に、免疫系の他の活性化因子、例えばＣＤ４０Ｌ、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体、抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体、抗ＰＤ−１アンタゴニスト抗体または抗ＣＤ２５アンタゴニスト抗体、および他の細胞ストレスを誘導する治療、例えば放射線についても適用され得ることが尤もであると考えられる。
【００６９】
従って、一態様において、本発明は、少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントおよび免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。かかる医薬的に活性な薬剤の併用はまた、本明細書中の以下に記載する医薬組成物のキット内に含まれ得る。
【００７０】
用語「キット」は、本発明が、例えば本明細書中の以下に記載する過剰増殖疾患の、医薬的に活性な薬剤の併用による治療を考慮していること、およびこれらの医薬的に活性な薬剤（例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体および／または抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体）が、単一の医薬投薬形態と併用される必要がないことを示すと理解すべきである。実際、例えば治療の間のこれらの抗体の異なる薬物動態学的特性を明らかにすることができるため、例えばＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および抗ＣＤ４０アゴニスト抗体を、別々に提供された医薬投薬形態の形態で実際に使用することが有利であり得る。従って、用語「キット」はまた、かかる型の提供が排除されないとしても、例えば、医薬的に活性な薬剤を含む別々の医薬投薬形態を必ず同時に提供することをいうと理解すべきではない。用語「キット」は、本発明が、治療の間の、異なる医薬的に活性な薬剤の併用の使用に焦点を当てていること、およびこの併用が、例えば、例えば本発明に従う方法または使用において次に使用され得る別々の単一の医薬投薬形態として提供され得ることを示している。
【００７１】
従って、本発明は、過剰増殖疾患などの疾患の治療において使用するための少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントと免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物との併用にも関する。ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントおよび免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物は、本明細書中で以下に記載するように選択され得る。かかる併用の成分は、例えば過剰増殖疾患の治療のために、同時にまたは順次使用され得る。
【００７２】
用語「腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）」は、その最も広い意味では、腫瘍において排他的に発現されない場合、従って、抗体ベースの治療のための潜在的な免疫療法標的として機能し得る場合に、主要な因子に関連する。腫瘍組織におけるＴＡＡの主要なおよび好ましくは排他的な発現は、治療的抗体媒介性の免疫反応が腫瘍のみに限局化されることを確実にし、その結果、薬物動態学的挙動に対する上記有害な事象および影響は、腫瘍および正常組織の両方において発現する抗原を標的化する治療的抗体と同程度に観察されることは少なくともない。
【００７３】
かかるＴＡＡの発現は、かかる発現されたＴＡＡの抗体への接近可能性を背景として、および／またはかかる発現されたＴＡＡの免疫系への接近可能性を背景として見なければならないと理解すべきである。
【００７４】
従って、ＴＡＡの発現は、正常組織においてＤＮＡレベルまたはＲＮＡレベルで生じ得るが、タンパク質レベルでの発現には翻訳されない。結果として、かかるＴＡＡは、治療的抗体を主に利用可能にする程度で正常組織中で発現されることはないが、これは、かかる抗体が、アミノ酸ストレッチを含む抗原および／またはエピトープを認識すると一般に理解されるからである。
【００７５】
さらに、例えば、それらがＭＨＣ発現を示さず、従って、Ｔ細胞によって標的化され得ない、および従って、免疫特権があると一般にみなされているという意味において、免疫系に機能的に接近できない精巣などの組織が存在し得る。かかる免疫特権の正常組織においてＴＡＡが発現される場合であっても、かかるＴＡＡに結合する抗体は、従って、かかる正常組織において免疫応答を誘発しない。さらに、免疫応答は、ＴＡＡを発現する腫瘍組織に限定される。
【００７６】
ＴＡＡの好ましい群は、いわゆる「がん／精巣抗原（ＣＴ抗原）」である。この群は、多様な腫瘍、または正常には精巣（即ち、免疫特権組織）のいずれかにおいて発現される、独自のクラスのＴＡＡとして登場した。それらのゲノムコーディング、機能、腫瘍発現などに関する情報を含む、ＣＴ抗原の特性に関する概要は、とりわけ、Caballeroら、2009、Cancer Science、100(11)、2014-2021中に見出すことができる。この文献の開示は、特にＣＴ抗原の性質ならびに異なる型の腫瘍内での特異的ＣＴ抗原の存在および分布に関して、参照によって組み込まれる（例えば、Caballeroら（上記参照）の表１を参照のこと）。
【００７７】
ＣＴ抗原に関する詳細な情報は、http://www.cta.lncc.br/中に見出すことができる。このデータベースによって提供される情報、特にＣＴ抗原の遺伝子ファミリー、特定のファミリーメンバー、それらの染色体位置、ＣＴ識別子および腫瘍におけるタンパク質発現パターンに関する情報は、参照によって組み込まれる。
【００７８】
好ましくは、本発明に従うＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントは、表１のＣＴ抗原に結合する。
【００７９】
【表１】
0005828909.tif 000002
0005828909.tif 000003
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【００８０】
なおより好ましくは、本発明に従うＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントは、表２のＣＴ抗原に結合する。
【００８１】
【表２】
0005828909.tif 000007
【００８２】
用語「ＣＴ抗原」は、遺伝子ファミリーならびに遺伝子ファミリーの個々のメンバーの両方に関して、交換可能に使用される。
【００８３】
特に好ましい実施形態において、本発明に従うＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントは、ＮＹ−ＥＳＯ−１遺伝子ファミリーのＣＴ抗原に結合する。
【００８４】
別の特に好ましい実施形態において、本発明に従うＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントは、ＭＡＧＥＡ遺伝子ファミリーまたはＭＡＧＥＣ遺伝子ファミリーのＣＴ抗原に結合する。
【００８５】
以下の言及が、ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントあるいはＣＴ抗原結合抗体またはその結合フラグメントに対してなされる場合、これは通常、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはそのフラグメント、ならびに特に、特異的抗体およびそれらの配列ホモログに対する参照を含むと理解すべきであり、これらは、本明細書中に記載され、例えば１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１および１Ｄ４である。
【００８６】
抗体またはそのフラグメントが、ＣＴ抗原などのＴＡＡに結合すると記述される場合、これは、この抗体またはそのフラグメントが、前記抗原に特異的に結合すること、即ち、他の抗原よりも高い親和性でその抗原に結合することを意味する。
【００８７】
例えば、抗体またはフラグメントは、その抗体またはフラグメントの可変領域が、同族抗原を認識および結合する場合、その同族抗原に対して特異的であり、検出可能な優先性が、結合親和性における測定可能な差異に起因して、類似ではあるが同一ではない配列の他の既知のポリペプチドからその抗原を識別する。特異的抗体およびフラグメントは、抗体の可変領域の外側の配列、特に抗体またはフラグメントの定常領域中の配列との相互作用を介して、他のタンパク質（例えば、黄色ブドウ球菌（S. aureus）プロテインＡまたはＥＬＩＳＡ技術における他の抗体）とも相互作用し得ることが理解されよう。抗体の結合特異性を決定するためのスクリーニングアッセイは周知であり、当該分野で慣用的に実施されている。かかるアッセイの包括的な考察については、Harlowら（編）、Antibodies A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory； Cold Spring Harbor、NY(1988)、第６章を参照のこと。本発明の文脈において企図されるＴＡＡは、典型的には腫瘍組織または免疫特権組織でしか発現されないので、特異的結合抗体またはそのフラグメントは、好ましくは、腫瘍組織中で、ＴＡＡのみに検出可能に結合する（一般的なアッセイによって判断する）が、腫瘍組織および正常組織の両方において発現される他のポリペプチドには結合しない。
【００８８】
抗体またはその結合フラグメントは、それらがＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントであるか、または例えば本明細書中に記載される他の抗体（例えば、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体）であるかに関わらず、低いナノモル濃度〜低いピコモル濃度の、またはさらにはピコモル濃度の範囲を下回る濃度の、抗体（またはその結合フラグメント）のその抗原への結合に関する平衡解離定数（ＫＤ）を有し得る（結合力）。従って、ＫＤは、約０．１＊１０−１２〜約１＊１０−８の範囲内、好ましくは約０．１＊１０−１２〜約０．１＊１０−７の範囲内、より好ましくは約０．１＊１０−１２〜約１０＊１０−９の範囲内、なおより好ましくは約０．１＊１０−１２〜約１＊１０−９の範囲内であり得る。最も好ましいＫＤは、約０．１＊１０−１２〜約０．１＊１０−９の範囲内、約０．１＊１０−１２〜約１０＊１０−１２の範囲内、または約０．１＊１０−１２〜約１＊１０−１２の範囲内（例えば、約０．９＊１０−１２、約０．８＊１０−１２、約０．７＊１０−１２、約０．６＊１０−１２または約０．５＊１０−１２）であり得る。ＫＤは、通常、２つの分子間の相互作用の親和性の尺度であるとみなされる。厳密に言えば、親和性は、単一の部位におけるある分子の別の分子への結合の強度を記述する。しかし、抗体は通常、抗原に対する結合部位を２つ有する。この相互作用の強度は、通常結合力であるとみなされる。
【００８９】
本発明の文脈において、用語「親和性」は、例えば、一価ｓｃＦｖのその抗原への相互作用の強度、ならびに典型的な二価抗体のその抗原への結合の強度の両方を記述するために使用される。
【００９０】
抗体またはその結合フラグメントのＫＤ値および従ってその親和性／結合力は、当該分野で確立されたアプローチを使用して決定され得る。
【００９１】
抗体およびその結合フラグメントは、本発明の文脈において使用される場合、即ち、それらがＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントであるか、または例えば抗ＣＤ４０アゴニスト抗体などの本明細書中に記載される他の抗体であるかに関わらず、好ましくは、モノクローナルのキメラ、ヒト化またはヒト抗体であり得る。これらの抗体は、好ましくはＩｇＧクラスの抗体である。
【００９２】
少なくともＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントに関して、モノクローナルヒト抗体を使用することが好まれ得る。かかる抗体は、好ましくは「患者由来」である。
【００９３】
「患者由来」のヒトモノクローナル抗体とは、腫瘍に罹患しており、疾患の好ましい臨床経過を示す患者から得られた抗体をいう。かかる疾患の好ましい臨床経過は、例えば、生活の質、全生存、改善された腫瘍増殖停止時間、および／または改善されたＲＥＣＩＳＴ基準から、明らかになり得る。ＲＥＣＩＳＴ（「固形腫瘍における応答評価基準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）」）は、例えば、患者が、かかる腫瘍の治療に対する、完全なまたは少なくとも部分的な応答を示したか否かを決定するために使用される。これらの基準の説明および概要は、とりわけ、Eisenhauerら(2009) European Journal of Cancer、228〜247またはhttp://www.eortc.be/recist/（これらは参照によって組み込まれる）中に見出すことができる。
【００９４】
疾患の好ましい臨床経過は、腫瘍を有すると診断され、例えば非特異的化学療法および／または例えばＣＴ抗原を用いたワクチン接種を受けた患者において観察され得ることを理解すべきである。しかし、腫瘍を有すると診断された患者が、例えばＣＴ抗原でワクチン接種されていない場合であっても、疾患の好ましい臨床経過を示した患者は、ＴＡＡ結合抗体の単離および同定にふさわしい可能性がある。
【００９５】
かかる患者由来抗体の使用は、それらが単離された患者とは異なる患者に投与される場合であっても、少なくとも同等の有効性を提供するとみなされる。例えば、本明細書中に記載される特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントは、ＮＹ−ＥＳＯ−１でワクチン接種された、かかる治療に対する部分的応答を少なくとも示した患者から単離されたものである。以下の実験において実証されるように、かかる抗体は、マウスの異種移植した腫瘍中へ、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋の細胞傷害性Ｔ細胞を動員することが可能である。
【００９６】
上述のように、本発明の文脈において、例えば抗ＣＤ４０アゴニスト抗体もしくはその結合フラグメントおよび／または抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体と併用して、ＮＹ−ＥＳＯ−１を発現するがんなどの過剰増殖疾患を治療するために、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを使用することが好まれ得る。
【００９７】
好ましくは、かかるＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントは、モノクローナルのヒト化またはヒト抗体である。さらに好ましい実施形態において、かかる抗体は、モノクローナルのヒト患者由来ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントである。
【００９８】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体のいくつかの例には、１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１または１Ｄ４が含まれる。
【００９９】
１２Ｄ７の可変重鎖は、例えば、配列番号１によってコードされる。１２Ｄ７の可変軽鎖は、例えば、配列番号２によってコードされる。従って、１２Ｄ７の可変重鎖は、配列番号３のアミノ酸配列を有する。従って、１２Ｄ７の可変軽鎖は、配列番号４のアミノ酸配列を有する。１２Ｄ７の可変重鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号５のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号６のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号７のアミノ酸配列を有する。１２Ｄ７の可変軽鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号８のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号１０のアミノ酸配列を有する。
【０１００】
１２Ｄ７＊は、Ｉｇ重鎖およびＩｇ軽鎖のフレームワーク領域１の最初の７アミノ酸が１２Ｄ７とは異なる。それ以外、アミノ酸配列および特にＣＤＲは、１２Ｄ７＊と１２Ｄ７との間で同一である。発現を最適化するために、１２Ｄ７＊に対してコドン最適化を実施したので、ＤＮＡ配列は異なっている。１２Ｄ７＊の可変重鎖は、従って、例えば配列番号１１によってコードされる。１２Ｄ７＊の可変軽鎖は、例えば、配列番号１２によってコードされる。従って、１２Ｄ７＊の可変重鎖は、配列番号１３のアミノ酸配列を有する。従って、１２Ｄ７＊の可変軽鎖は、配列番号１４のアミノ酸配列を有する。１２Ｄ７＊の可変重鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号５のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号６のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号７のアミノ酸配列を有する。１２Ｄ７＊の可変軽鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号８のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号９のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号１０のアミノ酸配列を有する。
【０１０１】
３１Ｅ４の可変重鎖は、例えば、配列番号１５によってコードされる。３１Ｅ４の可変軽鎖は、例えば、配列番号１６によってコードされる。従って、３１Ｅ４の可変重鎖は、配列番号１７のアミノ酸配列を有する。従って、３１Ｅ４の可変軽鎖は、配列番号１８のアミノ酸配列を有する。３１Ｅ４の可変重鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号１９のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号２０のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号２１のアミノ酸配列を有する。３１Ｅ４の可変軽鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号２２のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号２３のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号２４のアミノ酸配列を有する。
【０１０２】
３０Ｄ６の可変重鎖は、例えば、配列番号２５または２６によってコードされる。３０Ｄ６の可変軽鎖は、例えば、配列番号２７または２８によってコードされる。従って、３０Ｄ６の可変重鎖は、配列番号２９のアミノ酸配列を有する。従って、３０Ｄ６の可変軽鎖は、配列番号３０のアミノ酸配列を有する。３０Ｄ６の可変重鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号３１のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号３２のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号３３のアミノ酸配列を有する。３０Ｄ６の可変軽鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号３４のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号３５のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号３６のアミノ酸配列を有する。
【０１０３】
１５Ｂ１２の可変重鎖は、例えば、配列番号３７によってコードされる。１５Ｂ１２の可変軽鎖は、例えば、配列番号３８によってコードされる。従って、１５Ｂ１２の可変重鎖は、配列番号３９のアミノ酸配列を有する。従って、１５Ｂ１２の可変軽鎖は、配列番号４０のアミノ酸配列を有する。１５Ｂ１２の可変重鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号４１のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号４２のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号４３のアミノ酸配列を有する。１５Ｂ１２の可変軽鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号４４のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号４５のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号４６のアミノ酸配列を有する。
【０１０４】
２２Ａ１の可変重鎖は、例えば、配列番号４７によってコードされる。２２Ａ１の可変軽鎖は、例えば、配列番号４８によってコードされる。従って、２２Ａ１の可変重鎖は、配列番号４９のアミノ酸配列を有する。従って、２２Ａ１の可変軽鎖は、配列番号５０のアミノ酸配列を有する。２２Ａ１の可変重鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号５１のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号５２のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号５３のアミノ酸配列を有する。２２Ａ１の可変軽鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号５４のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号５５のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号５６のアミノ酸配列を有する。
【０１０５】
１Ｈ１２の可変重鎖は、例えば、配列番号５７によってコードされる。１Ｈ１２の可変軽鎖は、例えば、配列番号５８によってコードされる。従って、１Ｈ１２の可変重鎖は、配列番号５９のアミノ酸配列を有する。従って、１Ｈ１２の可変軽鎖は、配列番号６０のアミノ酸配列を有する。１Ｈ１２の可変重鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号６１のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号６２のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号６３のアミノ酸配列を有する。１Ｈ１２の可変軽鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号６４のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号６５のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号６６のアミノ酸配列を有する。
【０１０６】
１０Ｅ１の可変重鎖は、例えば、配列番号６７によってコードされる。１０Ｅ１の可変軽鎖は、例えば、配列番号６８によってコードされる。従って、１０Ｅ１の可変重鎖は、配列番号６９のアミノ酸配列を有する。従って、１０Ｅ１の可変軽鎖は、配列番号７０のアミノ酸配列を有する。１０Ｅ１の可変重鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号７１のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号７２のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号７３のアミノ酸配列を有する。１０Ｅ１の可変軽鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号７４のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号７５のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号７６のアミノ酸配列を有する。
【０１０７】
１Ｄ４の可変重鎖は、例えば、配列番号７７によってコードされる。１Ｄ４の可変軽鎖は、例えば、配列番号７８によってコードされる。従って、１Ｄ４の可変重鎖は、配列番号７９のアミノ酸配列を有する。従って、１Ｄ４の可変軽鎖は、配列番号８０のアミノ酸配列を有する。１Ｄ４の可変重鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号８１のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号８２のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号８３のアミノ酸配列を有する。１Ｄ４の可変軽鎖に関して、ＣＤＲ１は配列番号８４のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号８５のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３は配列番号８６のアミノ酸配列を有する。
【０１０８】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号８、２２、３４、４４、５４、６４、７４、８４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号９、２３、３５、４５、５５、６５、７５、８５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号１０、２４、３６、４６、５６、６６、７６、８６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／あるいは
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号５、１９、３１、４１、５１、６１、７１、８１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号６、２０、３２、４２、５２、６２、７２、８２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号７、２１、３３、４３、５３、６３、７３、８３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１０９】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号８もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号９もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号１０もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／あるいは
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号７もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１１０】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号２２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号２３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号２４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／あるいは
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号１９もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号２０もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号２１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１１１】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号３４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号３５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号３６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／あるいは
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号３１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号３２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号３３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１１２】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号４４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号４５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号４６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／あるいは
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号４１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号４２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号４３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１１３】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号５４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号５５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号５６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／あるいは
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号５１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号５２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号５３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１１４】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号６４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号６５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号６６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／あるいは
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号６１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号６２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号６３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１１５】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号７４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号７５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号７６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／あるいは
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号７１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号７２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号７３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１１６】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号８４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号８５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号８６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／あるいは
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号８１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号８２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号８３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１１７】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号８、２２、３４、４４、５４、６４、７４、８４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号９、２３、３５、４５、５５、６５、７５、８５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号１０、２４、３６、４６、５６、６６、７６、８６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／または
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号５、１９、３１、４１、５１、６１、７１、８１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号６、２０、３２、４２、５２、６２、７２、８２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号７、２１、３３、４３、５３、６３、７３、８３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１１８】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号８もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号９もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号１０もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／または
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号７もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１１９】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号２２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号２３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号２４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／または
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号１９もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号２０もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号２１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１２０】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号３４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号３５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号３６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／または
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号３１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号３２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号３３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１２１】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号４４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号４５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号４６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／または
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号４１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号４２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号４３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１２２】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号５４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号５５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号５６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／または
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号５１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号５２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号５３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１２３】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号６４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号６５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号６６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／または
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号６１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号６２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号６３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１２４】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号７４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号７５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号７６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／または
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号７１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号７２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号７３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１２５】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの他の例には、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその結合フラグメントが含まれ、ここで、
ａ）軽鎖可変領域が、配列番号８４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号８５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号８６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／または
ｂ）重鎖可変領域が、配列番号８１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号８２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号８３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む。
【０１２６】
好ましくは、これら全ての実施形態において、配列同一性は、少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、なおより好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９８％または約９９％である。配列同一性は、それぞれの配列の全長にわたって決定され得る。
【０１２７】
２つの配列間の％同一性の決定は、好ましくは、KarlinおよびAltschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci USA 90: 5873-5877の数学アルゴリズムを使用して達成される。かかるアルゴリズムは、ＮＣＢＩ（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/Blast.cge）で入手可能なAltschulら(1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410のＢＬＡＳＴｎプログラムおよびＢＬＡＳＴｐプログラム中に組み込まれている。
【０１２８】
％同一性の決定は、ＢＬＡＳＴｎプログラムおよびＢＬＡＳＴｐプログラムの標準的パラメータを用いて実施される。
【０１２９】
ＢＬＡＳＴポリヌクレオチド検索は、ＢＬＡＳＴｎプログラムを用いて実施される。一般的パラメータについて、「マックス標的配列（Max Target Sequences）」ボックスを１００に設定し得、「ショートクエリー（Short queries）」ボックスにチェックマークをつけ得、「予測閾値（Expect threshold）」ボックスを１０に設定し得、「ワードサイズ（Word Size）」ボックスを２８に設定し得る。スコアリングパラメータについて、「一致／不一致スコア（Match/mismatch Scores）」を１，−２に設定し得、「ギャップコスト（Gap Costs）」ボックスを線形に設定し得る。フィルターおよびマスキングパラメータについて、「低い複雑性の領域（Low complexity regions）」ボックスにチェックマークをつけ得、「種特異的反復（Species-specific repeats）」ボックスにはチェックマークをつけなくてもよく、「ルックアップテーブルのみについてマスク（Mask for lookup table only）」ボックスにチェックマークをつけ得、「小文字をマスク（Mask lower case letters）」ボックスにはチェックマークをつけなくてもよい。
【０１３０】
ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＢＬＡＳＴｐプログラムを用いて実施される。一般的パラメータについて、「マックス標的配列」ボックスを１００に設定し得、「ショートクエリー」ボックスにチェックマークをつけ得、「予測閾値」ボックスを１０に設定し得、「ワードサイズ（Word Size）」ボックスを「３」に設定し得る。スコアリングパラメータについて、「マトリックス（Matrix）」ボックスを「ＢＬＯＳＵＭ６２」に設定し得、「ギャップコスト」ボックスを「存在：１１  伸長：１（Existence: 11 Extension:1）」に設定し得、「組成調整（Compositional adjustments）」ボックスを、「条件的組成スコアマトリックス調整（Conditional compositional score matrix adjustment）」に設定し得る。フィルターおよびマスキングパラメータについて、「低い複雑性の領域」ボックスにはチェックマークをつけなくてもよく、「ルックアップテーブルのみについてマスク」ボックスにはチェックマークをつけなくてもよく、「小文字をマスク」ボックスにはチェックマークをつけなくてもよい。
【０１３１】
上記軽鎖可変領域および重鎖可変領域のＣＤＲは、好ましくは、ヒト由来抗体のフレームワーク領域および定常領域中、即ち、本明細書中に記載されるように、ヒト患者から得られた抗体について決定された配列中に、埋め込まれている。好ましくは、これらの抗体はＩｇＧクラスの抗体である。
【０１３２】
しかし、上記軽鎖可変領域および重鎖可変領域のＣＤＲは、特に、他のヒト抗体に由来するフレームワーク領域および定常領域のヒト配列が、抗体依存的細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）において有効であることが示されている場合に、かかる配列中に埋め込まれていてもよい。この文脈において、例えば、治療適用のために首尾よく使用されたヒト化治療的抗体のヒト定常配列およびフレームワーク配列を使用することが可能である。上記軽鎖可変領域および重鎖可変領域のＣＤＲは、好ましくは、ヒトＩｇＧクラスのかかるヒト化抗体のフレームワーク領域および定常領域中に組み込まれる。
【０１３３】
さらに、上記軽鎖可変領域および重鎖可変領域のＣＤＲは、フレームワーク領域および定常領域に関して、本質的にヒト配列中に埋め込まれ得る。しかし、定常領域も同様ではあるが、特にフレームワーク領域は、抗原結合および／または例えばＡＤＣＣを増強することが公知のマウス抗体中に典型的に見出されるようなアミノ酸を含み得る（例えば、欧州特許出願ＥＰ  ０  ４５１  ２１６を参照）。好ましくは、これらの抗体はＩｇＧクラスの抗体である。
【０１３４】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および／または配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１３５】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１３６】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号１４またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１３７】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号１８またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１３８】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号３０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１３９】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１４０】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号５０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１４１】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号６０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１４２】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号７０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１４３】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１４４】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１４５】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号１３またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１４６】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号１７またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１４７】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号２９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１４８】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１４９】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号４９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１５０】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号５９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１５１】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号６９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１５２】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１５３】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１５４】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１５５】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号１４またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号１３またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１５６】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号１８またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号１７またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１５７】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号３０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号２９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１５８】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号４０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１５９】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号５０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号４９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１６０】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号６０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号５９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１６１】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号７０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号６９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１６２】
他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントは、配列番号８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその結合フラグメントに関する。
【０１６３】
好ましくは、これら全ての実施形態において、配列同一性は、少なくとも約８５％。より好ましくは少なくとも約９０％、なおより好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９８％または少なくとも約９９％である。配列同一性は上記のように決定される。配列同一性は、それぞれの配列の全長にわたって決定され得る。
【０１６４】
上記軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、好ましくは、ヒト由来抗体の定常領域中、即ち、本明細書中に記載されるように、ヒト患者から得られた抗体について決定された配列中に、埋め込まれている。好ましくは、これらの抗体はＩｇＧクラスの抗体である。
【０１６５】
しかし、上記軽鎖可変領域および重鎖可変領域はまた、特に、かかる配列がＡＤＣＣにおいて有効であることが示されている場合に、他のヒト抗体に由来する定常領域のヒト配列中に埋め込まれていてもよい。この文脈において、例えば、治療適用のために首尾よく使用されたヒト化治療的抗体のヒト定常配列を使用することが可能である。上記軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、好ましくは、ヒトＩｇＧクラスのかかるヒト化抗体の定常領域中に組み込まれる。
【０１６６】
さらに、上記軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、定常領域について本質的にヒト配列中に埋め込まれ得る。しかし、定常領域は、例えばＡＤＣＣを増強することが公知のマウス抗体中に典型的に見出されるようなアミノ酸を含み得る。好ましくは、これらの抗体はＩｇＧクラスの抗体である。
【０１６７】
本発明は、上記ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および結合フラグメントと同じエピトープまたは同じエピトープの一部に対して実質的に結合するＮＹ−ＥＳＯ−１抗体およびその結合フラグメントを使用することもまた企図している。
【０１６８】
さらに、本発明は、上記ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体およびその結合フラグメントと競合するＮＹ−ＥＳＯ−１抗体およびその結合フラグメントを使用することを考慮する。
【０１６９】
エピトープマッピングは、ＮＹ−ＥＳＯ−１などのＴＡＡの種々のフラグメントを生成し、次いで、抗体またはその結合フラグメントに対する結合についてこれらのフラグメントを試験することによって、実施され得る。結合は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）を使用して測定され得る。市販のペプチドアレイ、例えば、ＪＰＴ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰｅｐＳｐｏｔ（商標）、またはプロテオミクスベースの質量分析法も使用され得る。特定の抗原またはエピトープに対する結合についての競合は、当該分野で公知のアッセイを使用して決定され得る。例えば、本発明に従う抗体を標識し、ＮＹ−ＥＳＯ−１に対するその結合について試験し得る。引き続いて、未標識１２Ｄ７（または任意の他のＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体）が添加されて、標識された抗体の結合にそれが影響を与えるか否かが決定されるか、または標識された抗体の結合が、種々の濃度のかかる未標識ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体の存在下もしくは非存在下で研究される。かかる標識は、放射性標識もしくは蛍光標識または他種の検出可能な標識であり得る。
【０１７０】
特定の抗原またはエピトープに対する結合についての競合は、本発明に従う抗体について、少なくとも約５０％または少なくとも約７０％または少なくとも約８０％または少なくとも約９０％または少なくとも約９５％または少なくとも約９９％または約１００％の、抗原またはエピトープに対する結合の減少によって決定される。結合は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）装置、種々の蛍光検出技術（例えば、蛍光相関分光法、蛍光相互相関分光法、蛍光寿命測定法など）または種々の型のラジオイムノアッセイ、あるいは標的分子に対する抗体の結合を追跡するために使用される他のアッセイを使用して、測定され得る。
【０１７１】
上述のように、本発明は、ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントを考慮する。全長抗体は、定常ドメインおよび可変ドメインを含む。定常領域は、抗体の抗原結合フラグメント中に存在する必要はない。
【０１７２】
従って、結合フラグメントは、インタクトな全長抗体の一部（例えば、完全抗体の抗原結合領域または可変領域）を含み得る。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ＩｄおよびＦｖフラグメント；ダイアボディ（diabody）；線状抗体；単鎖抗体分子（例えばｓｃＦｖ）；多重特異的抗体フラグメント（例えば、二重特異的、三重特異的および多重特異的抗体（例えば、ダイアボディ、トリアボディ（triabody）、テトラボディ（tetrabody）））；ミニボディ（minibody）；キレート組換え抗体；トリボディ（tribody）またはバイボディ（bibody）；イントラボディ（intrabody）；ナノボディ（nanobody）；小モジュール免疫薬（ＳＭＩＰ）、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質；ラクダ化（camelized）抗体；ＶＨＨ含有抗体；および抗体フラグメントから形成される任意の他のポリペプチドが含まれる。当業者は、抗体の抗原結合機能が、全長抗体のフラグメントによって実行され得ることを理解している。
【０１７３】
Ｆａｂフラグメントは、ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメインおよびＣＨ１ドメインからなる。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、ヒンジ領域においてジスルフィド結合によって連結された、２つのＦａｂフラグメントを含む。Ｆｄは、抗体の単腕のＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインである。Ｆｖフラグメントは、抗体の単腕のＶＬドメインおよびＶＨドメインである。
【０１７４】
結合フラグメントは、一価もしくは多価の、またはモノマーもしくはマルチマー（例えば、テトラマー）の、ＣＤＲ由来の結合ドメインもまた包含する。
【０１７５】
ＴＡＡ結合抗体およびその結合フラグメントは、本明細書中に開示された例示的抗体、結合フラグメントおよび配列のバリアントもまた包含し得る。バリアントには、１つまたは複数の本明細書中に開示された例示的抗体、フラグメントおよび配列と同じまたは実質的に同じ親和性および特異性のエピトープ結合を有する、１つまたは複数のアミノ酸配列の置換、欠失および／または付加を含むペプチドおよびポリペプチドが含まれる。従って、バリアントには、本明細書中に開示された例示的抗体、フラグメントおよび配列に対する、１つまたは複数のアミノ酸配列の置換、欠失および／または付加を含むペプチドおよびポリペプチドが含まれ、かかる置換、欠失および／または付加は、エピトープ結合の親和性および特異性における実質的な変化を引き起こさない。例えば、抗体またはフラグメントのバリアントは、配列番号３、４などのアミノ酸配列のうち１つまたは複数を含む抗体またはフラグメントに対する、１つまたは複数の変化から生じ得るか、あるいはこのとき、変化した抗体またはフラグメントは、出発配列と同じまたは実質的に同じ親和性および特異性のエピトープ結合を有する。
【０１７６】
上述のように、ＴＡＡ結合抗体およびその結合フラグメント、例えば、上記ＣＴ抗原結合抗体およびその結合フラグメント（具体的に記載されたＮＹ−Ｅｓｏ１結合抗体およびそのフラグメントが含まれる）は、ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントによって誘発された局所的免疫応答を強化および／または延長するために、免疫系を活性化することが可能な化合物と併用して使用され得る。
【０１７７】
用語「免疫系を活性化することが可能な化合物」とは、ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントによって誘発された最初の免疫応答を延長および／または強化可能な、医薬的に許容される化合物をいう。
【０１７８】
かかる化合物には、ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、かかる化合物の投与の前、それと同時またはその後に投与されない場合でさえ、体液性または細胞性免疫応答を刺激するまたは少なくとも共刺激することが知られている化合物が含まれ得る。
【０１７９】
従って、好ましくは、用語「免疫系を活性化することが可能な化合物」とは、例えば、例えば樹状細胞、マクロファージ、好中球および好酸球を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）の成熟、Ｔ細胞活性化、例えばＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞および／またはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞の増殖を含むＴ細胞増殖、Ｔ細胞の拡大増殖、メモリーＴ細胞の維持および／またはＮＫ細胞の増殖を刺激または少なくとも共刺激する、医薬的に許容される化合物をいう。本発明の目的のために、ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメント、例えばＣＴ抗原結合抗体またはその結合フラグメントは「免疫系を活性化することが可能な化合物」の代表とみなされないことを理解すべきである。
【０１８０】
上記「免疫系を活性化することが可能な化合物」は、異なる機構を介して、免疫系に対してその活性化機能を発揮し得る。
【０１８１】
例えば、「免疫系を活性化することが可能な化合物」は、例えば、例えば樹状細胞、マクロファージ、好中球または好酸球を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）の成熟、Ｔ細胞活性化、例えばＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞および／またはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞の増殖を含むＴ細胞増殖、Ｔ細胞の拡大増殖、メモリーＴ細胞の維持および／またはＮＫ細胞の増殖などの上記活性の刺激または少なくとも共刺激に関与することが知られている、免疫系の天然成分を含み得る。かかる本発明に従う免疫系の天然成分は、「免疫系を活性化することが可能な化合物」であり、これには、ＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ８０、ＣＤ８０リガンド、Ｃ８６およびＣＤ８６リガンド、ＤＲ５、Ｂ７、ＯＸ４０、ＣＤ１３７、サイトカイン、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−ａ、ＭＩＰ−１ａなどが含まれる。「免疫系を活性化することが可能な化合物」の下位群からのこれらの成分は、「免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子」と称され得る。この下位群の好ましい代表は、ＣＤ４０Ｌである。
【０１８２】
しかし、「免疫系を活性化することが可能な化合物」には、免疫系の天然成分を構成しないが、上記免疫系の天然成分の活性を誘導および／または増加させる化合物、即ち、「免疫系の天然の刺激因子または少なくとも共刺激因子」に対するアゴニスト効果を有する化合物もまた含まれ得る。「免疫系を活性化することが可能な化合物」のこの下位群は、「免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子」と称され得る。この後者の下位群の好ましい実施形態には、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えばＣＰ−８７０，８９３、ＳＧＮ−４０、ＦＧＫ４５．５またはそのヒト化形態、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体、例えばＯＸ８６、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体、例えばＢＭＳ−６６３５１３などが含まれる。かかる因子および抗体に関する情報は、とりわけ、Weinerら(2010)、Nature Reviews、10、317-327、Fonsattiら(2010)、Seminars in Oncology、37(5)、517-523またはVonderheide(2007)、Molecular Pathways、13(4)、1083-1088から得ることができる。
【０１８３】
他の「免疫系を活性化することが可能な化合物」には、例えば、例えば樹状細胞、マクロファージ、好中球または好酸球を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）の成熟、Ｔ細胞活性化、例えばＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞および／またはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞の増殖を含むＴ細胞増殖、Ｔ細胞の拡大増殖、メモリーＴ細胞の維持および／またはＮＫ細胞の増殖などの上記活性に対して、免疫系の天然成分の阻害効果を発揮する化合物が含まれる。上記活性に対する阻害効果または少なくとも共阻害効果を有するかかる免疫系の天然成分の例には、例えば、ＣＴＬＡ４、ＣＤ２５ＰＤ−１またはｓＭＩＣＡが含まれる。「免疫系を活性化することが可能な化合物」のこのさらなる下位群は、「免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターのアンタゴニストエフェクター」と称され得る。「免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターのアンタゴニストエフェクター」の例には、抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体、例えばトレメリムマブおよびイピリムマブ、抗ＣＤ２５アンタゴニスト抗体、例えばダクリズマブおよび抗ＰＤ１アンタゴニスト抗体、例えばＣＴ−０１１が含まれる。かかる因子および抗体に関する情報は、とりわけ、Weber、(2008)、The Oncologist、13(補遺4)、16-25またはFonsattiら(2010)、Seminars in Oncology、37(5)、517-523から得ることができる。
【０１８４】
本発明の１つの好ましい実施形態において、「免疫系を活性化することが可能な化合物」は、ＣＤ４０Ｌ、ＣＰ−８７０，８９３およびＳＧＮ−４０を含む抗ＣＤ４０アゴニスト抗体ならびにトレメリムマブおよびイピリムマブを含む抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体から選択される。
【０１８５】
抗体、例えば、ＣＰ−８７０，８９３およびＳＧＮ−４０を含む抗ＣＤ４０アゴニスト抗体またはトレメリムマブおよびイピリムマブを含む抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体が、免疫系を活性化することが可能な化合物として使用される場合、それらは、それぞれの抗体の結合フラグメントとして使用され得ることを理解すべきである。
【０１８６】
他の「免疫系を活性化することが可能な化合物」には、自然免疫系に対して作用することが知られている化合物、例えば、Ｔｏｌｌ様レセプター２、３、４、５、７、８および９を含むＴｏｌｌ様レセプターの活性化因子が含まれる。かかる化合物には、細菌リポタンパク質、ＬＰＳ、二本鎖ＲＮＡ、ポリＩ：Ｃ（ポリイノシンポリシチジン酸）、細菌フラジェリンレシキモド（resiquimod）（Ｒ８４８）およびＣｐＧ−ＯＤＮが含まれる。
【０１８７】
上述のように、ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントは、異なる様式で免疫系を活性化することが可能な化合物と併用され得る。
【０１８８】
従って、ＴＡＡ結合抗体は、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子、または免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターのアンタゴニストエフェクターと、併用され得る。
【０１８９】
具体的な例は、本明細書中に開示されるＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体（例えば１２Ｄ７）の、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えばＣＰ−８７０，８９３またはＳＧＮ−４０、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体、例えばＯＸ８６および／または抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体、例えばＢＭＳ−６６３５１３との併用である。
【０１９０】
別の具体的な例は、本明細書中に開示されるＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体（例えば１２Ｄ７）の、抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体、例えばトレメリムマブまたはイピリムマブおよび／または抗ＣＤ２５アンタゴニスト抗体、例えばダクリズマブとの併用である。
【０１９１】
しかし、ＴＡＡ結合抗体はまた、例えば、（ｉ）免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子または免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子、および（ｉｉ）免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターのアンタゴニストエフェクターと併用され得る。
【０１９２】
具体的な例は、本明細書中に開示されるＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体（例えば１２Ｄ７）の、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えばＣＰ−８７０，８９３またはＳＧＮ−４０、および抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体、例えばトレメリムマブまたはイピリムマブとの併用である。
【０１９３】
他の例には、ＯＸ８６、ＢＭＳ−６６３５１３、ＣＴ−０１１および／またはダクリズマブがさらに含まれ得る。
【０１９４】
自然免疫系に対して作用することが知られているさらなる化合物、例えばＴｏｌｌ様レセプター２、３、４、５、７、８および９の活性化因子が含まれ得る。
【０１９５】
好ましい実施形態には、唯一の医薬的に活性な薬剤としての、本明細書中に開示されたＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体（例えば１２Ｄ７）の、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えばＣＰ−８７０，８９３またはＳＧＮ−４０との併用が含まれる。
【０１９６】
別の好ましい実施形態には、唯一の医薬的に活性な薬剤としての、本明細書中に開示されたＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体（例えば１２Ｄ７）の、抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体、例えばトレメリムマブまたはイピリムマブとの併用が含まれる。
【０１９７】
なお別の好ましい実施形態には、唯一の医薬的に活性な薬剤としての、本明細書中に開示されたＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体（例えば１２Ｄ７）の、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、例えばＣＰ−８７０，８９３またはＳＧＮ−４０、および抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体、例えばトレメリムマブまたはイピリムマブとの併用が含まれる。
【０１９８】
種々の医薬的に活性な成分、例えばＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメント、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子、または免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターのアンタゴニストエフェクターが、多重特異的抗体、例えば二重特異的抗体またはその結合フラグメント内で併用され得ることが、上記されている。これは、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および抗ＣＤ４０アゴニスト抗体もしくは抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体またはそれらの結合フラグメントの具体的な例について示される。しかし、この原則は、免疫系を活性化することが可能な他の化合物にも同様に拡張され得ることが理解されよう。
【０１９９】
従って、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの一部と、（ｉ）抗ＣＤ４０アゴニスト抗体またはその結合フラグメントの一部または（ｉｉ）抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体またはその結合フラグメントの一部とは、二重特異的抗体中で併用され得る。
【０２００】
かかる二重特異的抗体またはフラグメントは、いくつかの立体配置のものであり得る。例えば、二重特異的抗体は、単一の抗体（または抗体フラグメント）と似ているが、二つの異なる抗原結合部位（可変領域）を有し得る。二重特異的抗体は、化学的技術（Kranzら(1981)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、78: 5807）または組換えＤＮＡ技術によって、生成され得る。二重特異的抗体は、少なくとも２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有し得、このうち少なくとも１つは、それに対する抗体が同定された腫瘍関連抗原のエピトープである。抗体および結合フラグメントは、異種抗体でもあり得る。異種抗体は、一緒に連結された２つ以上の抗体または抗体結合フラグメント（Ｆａｂ）であり、それぞれの抗体またはフラグメントは、異なる特異性を有する。
【０２０１】
かかる二重特異的抗体の使用は、ＴＡＡ結合抗体によって誘発されると推定されている最初の限局化免疫応答の強化および／または延長が、可能な限り正確に腫瘍に制限されるという利点を有し得る。
【０２０２】
この概念は、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの一部、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体またはその結合フラグメントの一部、および抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体またはその結合フラグメントの一部を例えば含む、三重特異的抗体にももちろん拡張され得る。
【０２０３】
既に示したように、上記併用は、例えば二重特異的抗体の場合単一の医薬組成物の形態で提供され得、または医薬組成物のキットとして提供され得る。
【０２０４】
キットが企図される場合、これは、異なる併用中の別々の医薬組成物中に医薬的に活性な薬剤を含み得る。これは再度、細胞傷害性薬剤、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体および抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体の具体的な例として示される。しかし、この原則は、他の併用にしかるべく適応され得ることが理解されよう。
【０２０５】
上記例において、キットは、２つの医薬組成物からなり得、第一の医薬組成物は細胞傷害性薬剤を含み、第二の医薬組成物はＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および抗ＣＤ４０アゴニスト抗体を含む。このキットは、（この場合）ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原がＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体に対しより容易に接近できるようにすると推定される化学療法で、患者を最初に治療することを可能にする。しかし、第二の医薬組成物の引き続く投与は、次いで、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体および抗ＣＤ４０アゴニスト抗体の両方の同時送達を確実にする。これは、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体が限局化免疫応答を誘発して直ぐに、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体がその活性を示すことを可能にする。
【０２０６】
別の例において、キットは、３つの医薬組成物からなり得、第一の医薬組成物は細胞傷害性薬剤を含み、第二の医薬組成物はＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体を含み、第三の医薬組成物は抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体を含む。このキットは、（この場合）ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原がＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体に対しより容易に接近できるようにすると推定される化学療法で患者を最初に治療することを可能にする。次いで、第二および第三の医薬組成物は、互いに別々に投与されて、ＴＡＡ結合抗体による限局化免疫応答を最初に誘発し、抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体がその機能を完全に発揮できるようになる前に、かかる免疫応答の発生のための充分な時間を持たせ得る。しかし、抗ＣＴＬＡ４抗体は、既に存在するＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞を抑制解除するのにも役立ち得る。これらの細胞は、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体媒介性の抗原提示をさらに強めるＮＹ−ＥＳＯ−１特異的抗体の引き続く投与によって、さらに活性化され得る。かかる場合について、第三の医薬組成物は、第二の医薬組成物の前に、または第二の医薬組成物と少なくとも同時に投与され得る。
【０２０７】
かかるキットは、従って、例えば、微調整された時宜にかなった投与によって、例えばそれぞれの抗体の異なる薬物動態学的特性を構成するために使用され得る。
【０２０８】
上記併用の有効性は、かかる併用を受ける患者が細胞傷害性治療に供される場合に増強され得ることを上記してきた。
【０２０９】
用語「細胞傷害性治療」には、化学療法、放射線療法、手術、温熱療法などが含まれる。化学療法は、細胞傷害性薬剤、例えば、ドセタキセルおよびパクリタキセルを含むタキサン、アントラサイクリン、シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ナベルビンまたはゾレドロネートの投与を含み得る。
【０２１０】
化学療法および特に上記細胞傷害性薬剤が細胞傷害性治療として使用される場合、これらの薬剤は、上で企図した医薬組成物およびキット中に含まれ得る。好ましくは、５−ＦＵが含まれ得る。
【０２１１】
本明細書中で企図される医薬組成物またはキットの形態をとり得る医薬的に活性な薬剤の併用は、過剰増殖疾患に罹患した患者の治療における使用のための医薬品として使用され得る。
【０２１２】
本明細書中で企図される医薬組成物またはキットの形態をとり得る医薬的に活性な薬剤の併用は、過剰増殖疾患に罹患した患者を治療するための医薬品の製造においても使用され得る。
【０２１３】
さらに、本明細書中で企図される医薬組成物またはキットの形態をとり得る医薬的に活性な薬剤の併用は、過剰増殖疾患に罹患した患者を治療する方法において投与され得る。
【０２１４】
用語「過剰増殖疾患」とは、がんまたは腫瘍と一般に称される疾患をいう。
【０２１５】
特に記載しない限り、用語「がん」および「腫瘍」は、本明細書中で交換可能に使用される。これらの用語は、特に、基底細胞癌；膀胱癌；骨癌、例えば骨肉腫；中枢神経系の腫瘍、例えば、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽細胞腫（ependymoblastoma）、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中分化度の松果体実質腫瘍、原発性神経外胚葉性腫瘍、松果体芽腫および脊髄腫瘍；バーキットリンパ腫；乳癌；子宮頸癌；慢性骨髄性白血病；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；食道癌；ユーイングファミリーの腫瘍（Ewing family of tumor）；肝外胆管癌；胆嚢癌；消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）；神経膠腫；頭頸部癌；膵島細胞腫瘍；カポジ肉腫；白血病；肝臓癌；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；中皮腫；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；骨髄性白血病；多発性骨髄腫；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；中咽頭癌；骨肉腫；卵巣癌；膵臓癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌（pharyngeal cancer）；クロム親和性細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌；腎細胞癌；気道癌腫；網膜芽細胞腫；皮膚癌（黒色腫）；小腸癌；軟部組織肉腫；扁平上皮癌；扁平上皮頸部癌（squamous neck cancer）；胃癌；精巣癌；咽喉癌（throat cancer）；甲状腺癌；腎盂および尿管の移行上皮癌；尿道癌；子宮癌；腟癌；外陰癌ならびにウィルムス腫瘍を含む群から選択されるがんおよび腫瘍に関連するが、これらに限定されない。
【０２１６】
本発明の文脈で治療が検討されるがんは、典型的に、ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントによって認識されるＴＡＡを少なくともある程度まで発現する腫瘍の型である。
【０２１７】
かかるがんは、好ましくは、ＮＹ−ＥＳＯ−１またはＭＡＧＥＡなどのＣＴ抗原を少なくともある程度まで発現する。
【０２１８】
上記具体的ながんの型を治療するための上記使用および方法における、本明細書中で企図される医薬組成物またはキットの形態をとり得る医薬的に活性な薬剤の併用の有効性は、どのＴＡＡ結合抗体または結合フラグメントが使用されるかに、ある程度まで依存し得る。
【０２１９】
例えば、本発明に従う医薬組成物またはキットの一部としてＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体が使用される場合、非小細胞肺癌、黒色腫、食道癌、膀胱癌、肝細胞癌または前立腺癌の治療が特に有効であり得る。しかし、卵巣癌、乳癌（トリプルネガティブ乳癌など）、子宮頸癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、食道癌または頭頸部癌の治療もまた、想定され得る。
【０２２０】
本発明に従う医薬組成物またはキットの一部としてＭＡＧＥ−Ａ１結合抗体が使用される場合、非小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞癌、膀胱癌、頭頸部癌または食道癌の治療が特に有効であり得る。しかし、膵臓癌、神経芽細胞腫、肉腫、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌または乳癌の治療もまた、想定され得る。
【０２２１】
本発明に従う医薬組成物またはキットの一部としてＭＡＧＥ−Ａ２結合抗体が使用される場合、黒色腫の治療が特に有効であり得る。
【０２２２】
本発明に従う医薬組成物またはキットの一部としてＭＡＧＥ−Ａ３結合抗体が使用される場合、黒色腫、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫および／または膵臓癌の治療が、特に有効であり得る。
【０２２３】
本発明に従う医薬組成物またはキットの一部としてＭＡＧＥ−Ａ４結合抗体が使用される場合、黒色腫、非小細胞癌、多発性骨髄腫および／または漿液性卵巣癌（serous ovarian carcinoma）の治療が、特に有効であり得る。
【０２２４】
本発明に従う医薬組成物またはキットの一部としてＭＡＧＥ−Ａ１０結合抗体が使用される場合、非小細胞癌の治療が特に有効であり得る。
【０２２５】
本発明に従う医薬組成物またはキットの一部としてＭＡＧＥ−Ｃ１結合抗体が使用される場合、非小細胞癌、肝細胞癌および／または多発性骨髄腫の治療が、特に有効であり得る。
【０２２６】
特定のがんに対する、本発明に従う医薬組成物またはキットの有効性および／または選択性は、例えば異なるＣＴ抗原に結合する異なるＴＡＡ結合抗体または結合フラグメントが存在し、かつ併用される場合に、増大し得る。従って、上記医薬組成物またはキットは、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−１０およびＭＡＧＥ−Ｃ１結合抗体またはそれらの結合フラグメントの、例えば、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体もしくはその結合フラグメントおよび／または抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体もしくはその結合フラグメントとの併用を含み得る。
【０２２７】
既に述べたように、別の態様において、本発明は、本発明の文脈で開示された上記個々の特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体およびその結合フラグメントにも関する。従って、本発明はまた、例えば、これらの抗体が免疫応答を活性化することが可能な化合物と併用されない場合でさえ、それらの抗体に関する。
【０２２８】
これらの抗体またはその結合フラグメントには、１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１および１Ｄ４が含まれる。
【０２２９】
これらの抗体またはその結合フラグメントにはさらに、例示的抗体１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１もしくは１Ｄ４の可変重鎖および／もしくは可変軽鎖、または例示的抗体１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１もしくは１Ｄ４の可変重鎖および／もしくは可変軽鎖と少なくとも８０％の配列同一性を有する可変重鎖および／もしくは可変軽鎖を含む、結合抗体またはそのフラグメントが含まれる。
【０２３０】
これらの抗体またはその結合フラグメントにはさらに、それらの可変重鎖および／または可変軽鎖内に、例示的抗体１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１もしくは１Ｄ４の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、結合抗体またはそのフラグメントが含まれる。かかる抗体またはその結合フラグメントはまた、それらの可変重鎖および／または可変軽鎖内に、例示的抗体１２Ｄ７、１２Ｄ７＊、３１Ｅ４、３０Ｄ６、１５Ｂ１２、２２Ａ１、１Ｈ１２、１０Ｅ１または１Ｄ４のＣＤＲと少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを含み得る。
【０２３１】
特に、これらの抗体には、とりわけ配列番号１〜８６によって特徴付けられた上記特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１抗体が含まれる。
【０２３２】
これらの個々の特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはそのフラグメントは全て、一般に、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン接種を受けた、完全または少なくとも部分的にレスポンダーであると分類された患者から直接得られたか、あるいはかかる患者の抗体から誘導されたかのいずれかであるという点で共通している。従って、これらは、モノクローナルのヒト患者由来抗体、またはモノクローナルのヒト患者由来抗体の本質的な特性を維持している、モノクローナルのキメラ、ヒト化もしくはヒト抗体のいずれかである。かかる抗体は、ＮＹ−ＥＳＯ−１発現腫瘍またはさらには他のがんの型の治療において、特に有効であると推定することが尤もであると考えられる。かかる抗体の有効性は、例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞を活性化することによって、腫瘍に対する免疫応答を誘導するその能力から生じ得る。
【０２３３】
本発明はさらに、かかる抗体をコードする核酸分子、その可変軽鎖および／または可変重鎖をコードする核酸分子、ならびにその可変軽鎖および／または可変重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３をコードする核酸分子に関する。
【０２３４】
本発明はさらに、かかる核酸分子を含むベクターおよび／またはかかるベクターに関する。
【０２３５】
本発明は、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを含む医薬組成物にも関する。
【０２３６】
本発明はさらに、過剰増殖疾患、特にＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する腫瘍の治療における使用のための、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを含む医薬組成物に関する。
【０２３７】
本発明はさらに、過剰増殖疾患、特にＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する腫瘍を治療するための医薬品の製造における、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの使用に関する。
【０２３８】
本発明はさらに、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを患者に投与することによって、過剰増殖疾患、特にＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する腫瘍を治療する方法に関する。
【０２３９】
本発明はさらに、過剰増殖疾患、特にＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する腫瘍の診断における使用のための、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを含む診断組成物に関する。
【０２４０】
本発明はさらに、過剰増殖疾患、特にＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する腫瘍を診断するための診断組成物の製造における、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントの使用に関する。
【０２４１】
本発明はさらに、かかる特異的ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体またはその結合フラグメントを使用することによる、過剰増殖疾患、特にＮＹ−ＥＳＯ−１を発現する腫瘍を診断する方法に関する。
【０２４２】
抗体またはその結合フラグメントは、本発明の文脈において一般に言及される限り、抗体または抗体部分の、例えば１つまたは複数の他のタンパク質またはペプチドとの共有結合または非共有結合によって形成される、より大きい免疫接着分子の一部でもあり得る。かかる免疫接着分子の例には、テトラマーｓｃＦｖ分子を作製するための、ストレプトアビジンコア領域の使用（Kipriyanov, S. M.ら(1995) Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101）、ならびに二価のビオチン化ｓｃＦｖ分子を作製するためのシステイン残基、マーカーペプチドおよびＣ末端ポリヒスチジンタグの使用（Kipriyanov, S. M.ら(1994) Mol. Immunol. 31:1047-1058）が含まれる。免疫接着分子を含む抗体およびフラグメントは、本明細書中に記載されるように、標準的な組換えＤＮＡ技術を使用して得ることができる。好ましい抗原結合部分は、完全ドメイン、または完全ドメインの対である。
【０２４３】
本発明の結合抗体および結合フラグメントは、ＶＨドメインからなるドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント（Wardら、Nature 341:544-546、1989）もまた包含し得る。本発明の抗体および結合フラグメントは、ＶＨドメインおよびＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上で発現されるが、同じ鎖上の２つのドメイン間での対形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、それらのドメインを、別の鎖の相補的ドメインと対形成させ、２つの抗原結合部位を生成する、二価の抗体であるダイアボディもまた包含する（例えば、ＥＰ  ４０４，０９７；ＷＯ  ９３／１１１６１；Holligerら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448、1993およびPoljakら、Structure 2:1121-1123、1994を参照）。ダイアボディは、二重特異的でも単一特異的であってもよい。
【０２４４】
上述のように、本発明の抗体および結合フラグメントは、単鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）もまた包含する。ｓｃＦｖは、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）に作動可能に連結された抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、この重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、一緒にまたは個々に、結合部位を形成する。ｓｃＦｖは、アミノ末端にＶＨ領域を含み得、カルボキシ末端にＶＬ領域を含み得る。あるいは、ｓｃＦｖは、アミノ末端にＶＬ領域を含み、カルボキシ末端にＶＨ領域を含み得る。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメインＶＬおよびＶＨは、別々の遺伝子によってコードされるが、これらは、組換え方法を使用して、これらが単一のタンパク質鎖として生成されるのを可能にする合成リンカーによって連結され得、ＶＬ領域およびＶＨ領域が対形成して一価分子を形成する（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）としても公知；例えば、Birdら(1988) Science 242:423-426；およびHustonら(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照のこと）。
【０２４５】
ｓｃＦｖは、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にポリペプチドリンカーを任意選択でさらに含み得る。かかるポリペプチドリンカーは、１と５０個との間のアミノ酸、あるいは３と１２個との間のアミノ酸、あるいは２個のアミノ酸を一般に含む。ｓｃＦｖ中の重鎖と軽鎖とを連結するためのリンカーペプチドの例には、５アミノ酸の配列Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号３７）が含まれる。他の例には、リンカーを生成する、この配列の１つまたは複数のタンデムリピート（例えば、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号３７）の２〜４リピートを含むポリペプチド）が含まれる。
【０２４６】
本発明の抗体および結合フラグメントは、重鎖抗体（ＨＣＡｂ）もまた包含する。従来の抗体のＨ２Ｌ２構造の例外は、ラクダ科動物（ラクダ、ヒトコブラクダおよびラマ；Hamers-Castermanら、1993 Nature 363: 446；Nguyenら、1998 J. Mol. Biol、275: 413）、ウォビゴンシャーク（wobbegong shark）（Nuttallら、Mol Immunol. 38:313-26、2001）、ナースシャーク（nurse shark）（Greenbergら、Nature 374:168-73、1995；Rouxら、1998 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 95: 11804）およびスポッティドラットフィッシュ（spotted ratfish）（Nguyenら、「Heavy-chain antibodies in Camelidae; a case of evolutionary innovation」、2002 Immunogenetics 54(1): 39-47）において見出される、いくつかのアイソタイプの免疫グロブリン中に存在する。これらの機能的抗体が重鎖のみのダイマーである（「重鎖抗体」または「ＨＣＡｂ」という）という点において、これらの抗体は、重鎖可変領域のみを使用して抗原結合領域を見かけ上形成し得る。従って、本発明の抗体および結合フラグメントのいくつかの実施形態は、腫瘍関連抗原に特異的に結合する重鎖抗体（ＨＣＡｂ）であり得る。例えば、ＩｇＧのクラスであり、軽鎖を欠く重鎖抗体は、ラクダ、ヒトコブラクダおよびラマを含む属ラクダ科（Camelidae）の動物によって産生される（Hamers-Castermanら、Nature 363:446-448 (1993)）。ＨＣＡｂは、従来のＩｇＧ抗体の約１６０ｋＤａの分子量ではなく、約９５ｋＤａの分子量を有する。それらの結合ドメインは、重鎖可変ドメインのみからなり、これはしばしばＶＨＨと呼ばれ、従来のＶＨから区別される。Muyldermansら、J. Mol. Recognit. 12:131-140 (1999)。重鎖抗体の可変ドメインは、ナノボディと呼ぶ場合もある（Cortez-Retamozoら、Cancer Research 64:2853-57、2004）。ナノボディライブラリーは、Conrathら（Antimicrob Agents Chemother 45: 2807-12、2001）に記載したように免疫したヒトコブラクダから、または組換え方法を使用して、生成され得る。
【０２４７】
第一の定常ドメイン（ＣＨ１）が存在しない（スプライスコンセンサスシグナルの喪失に起因して、ｍＲＮＡプロセシングの間にスプライスアウトされた）ので、可変ドメイン（ＶＨＨ）の直ぐ後には、ヒンジ領域、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインが続く（Nguyenら、Mol. Immunol. 36:515-524 (1999)；Woolvenら、Immunogenetics 50:98-101 (1999)）。ラクダ科動物のＶＨＨは、報告によれば、ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含みＣＨ１ドメインを欠くＩｇＧ２およびＩｇＧ３の定常領域と組換えられる（Hamers-Castermanら、上記）。例えば、ラマＩｇＧ１は、ＶＨがヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含む定常領域と組換えられる従来の（Ｈ２Ｌ２）抗体アイソタイプであるが、ラマＩｇＧ２およびＩｇＧ３は、ＣＨ１ドメインを欠き、軽鎖を含まない、重鎖のみのアイソタイプである。
【０２４８】
ＨＣＡｂは軽鎖を欠くが、これらは抗原結合レパートリーを有する。ＨＣＡｂの遺伝的生成機構は、Nguyenら Adv. Immunol 79:261-296 (2001)および Nguyenら、Immunogenetics 54:39-47 (2002)に概説されている。ナースシャークを含むサメは、同様の抗原レセプター含有の単一のモノマーＶドメインを示す。Irvingら、J. Immunol. Methods 248:31-45 (2001)；Rouxら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:11804 (1998)。
【０２４９】
ＶＨＨは、小さいインタクトな抗原結合フラグメント（例えば、約１５ｋＤａ、１１８〜１３６残基のフラグメント）を含む。ラクダ科動物のＶＨＨドメインは、高い親和性で抗原に結合することが見出されており（Desmyterら、J. Biol. Chem. 276:26285-90、2001）、ＶＨＨ親和性は、典型的にはナノモル濃度の範囲であり、ＦａｂフラグメントおよびｓｃＦｖフラグメントの親和性と同等である。ＶＨＨは、可溶性が高く、ｓｃＦｖフラグメントおよびＦａｂフラグメントの対応する誘導体よりも安定である。ＶＨフラグメントは、可溶性形態で生成することが比較的困難であったが、フレームワーク残基がよりＶＨＨ様に変更される場合、溶解度および特異的結合における改善が得られ得る（例えば、Reichmanら、J Immunol Methods 1999、231:25-38を参照のこと）。ＶＨＨは、それらをより親水性にし、Ｌ鎖によって置き換えられるまで、折りたたみおよびアセンブリの間に小胞体（ＥＲ）中でＨ鎖に通常は結合するＢｉＰ（免疫グロブリン重鎖結合タンパク質）との相互作用の延長を防止する、アミノ酸置換を保有する。ＶＨＨが親水性を増したおかげで、ＥＲからの分泌が改善される。
【０２５０】
機能的ＶＨＨは、免疫されたラクダ科動物ＨＣＡｂのタンパク質分解的切断によって、組換えＶＨＨを生じる免疫されたラクダ科動物のＢ細胞またはナイーブもしくは合成ライブラリーからのＶＨＨ遺伝子の直接的クローニングによって、得ることができる。所望の抗原特異性を有するＶＨＨは、ファージディスプレイ方法論によっても得ることができる。ファージディスプレイにおいてＶＨＨを使用することは、ＦａｂまたはｓｃＦｖと比較してかなり単純かつより有効であるが、これは、機能的抗原結合フラグメントを得るために、１つのドメインがクローニングされ、発現される必要があるだけだからである。Muyldermans、Biotechnol. 74:277-302 (2001)；Ghahroudiら、FEBS Lett. 414:521-526 (1997)；およびvan der Lindenら、J. Biotechnol. 80:261-270 (2000)。ラクダ科動物の重鎖を有する抗体を生成するための方法は、米国特許公開２００５０１３６０４９号および同２００５００３７４２１号にも記載されている。
【０２５１】
結合抗体およびその結合フラグメントは、例えば、１つまたは複数の保存的置換（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の保存的置換）を有する、任意の上記具体的に記載された軽鎖または重鎖のアミノ酸配列もまた包含し得る。保存的置換の候補であるアミノ酸配列の位置を決定でき、任意の特定のアミノ酸について保存的置換をもたらす合成および天然に存在するアミノ酸を選択することができる。保存的置換を選択するための考慮事項には、任意の特定のアミノ酸置換が行われる状況、側鎖の疎水性もしくは極性、側鎖の全体的サイズ、および生理的条件下で酸性もしくは塩基性の特徴を有する側鎖のｐＫ値、が含まれる。例えば、リジン、アルギニンおよびヒスチジンが、互いに適切に置換される場合が多い。当該分野で公知のように、これは、３つのアミノ酸が全て塩基性側鎖を有しているからであるが、リジンおよびアルギニンの側鎖のｐＫ値は、ヒスチジン（約６）に対してよりも、互いに対してかなり近い（約１０および１２）。同様に、グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンが、互いに適切に置換される場合が多いが、但し、グリシンは、その群の他のメンバーでは適切に置換されない場合が多い。互いに適切に置換される場合が多いアミノ酸の他の群には、グルタミン酸およびアスパラギン酸からなる群；フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンからなる群；ならびにセリン、スレオニンおよび任意選択でチロシンからなる群が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５２】
アミノ酸配列に対する保存的修飾またはコードするヌクレオチドに対する対応する修飾を生成することによって、本明細書中に開示される例示的抗体およびフラグメントの特徴と類似した機能的および化学的特徴を有する抗体またはその結合フラグメントを生成することができる。
【０２５３】
結合抗体およびその結合フラグメントは、本発明の文脈において言及される場合、本明細書中に開示される例示的抗体、フラグメントおよび配列の誘導体を包含し得る。誘導体には、化学的に修飾されたポリペプチドもしくはペプチド、またはそのバリアント、フラグメントもしくは誘導体が含まれる。例としては、１つまたは複数のポリマー、例えば水溶性ポリマー、Ｎ結合型もしくはＯ結合型炭水化物、糖、リン酸、および／または他のかかる分子、例えば、フルオロフォアなどの検出可能な標識の共有結合が含まれる。
【０２５４】
標識剤は、本発明の抗体または抗原に直接的または間接的のいずれかでカップリングされ得る。間接的カップリングの一例は、スペーサー部分の使用によるものである。さらに、本発明の抗体は、さらなるドメインを含み得、前記ドメインは、共有結合または非共有結合によって連結される。この連結は、当該分野で公知の上記した方法に従う遺伝的融合に基づき得るか、または例えば国際出願ＷＯ９４／０４６８６に記載される化学的架橋によって実施され得る。本発明の抗体を含む融合タンパク質中に存在するさらなるドメインは、好ましくは、可撓性リンカー、有利にはポリペプチドリンカーによって連結され得、前記ポリペプチドリンカーは、前記さらなるドメインのＣ末端と本発明の抗体のＮ末端との間（または逆もしかり）の距離にわたるのに充分な長さの、複数の親水性のペプチド結合したアミノ酸を含む。治療的または診断的に活性な薬剤が、種々の方法によって、本発明の抗体またはその抗原結合フラグメントにカップリングされ得る。これには、例えば、共有的な方法、例えばペプチド結合によって、治療的または診断的に活性な薬剤にカップリングされた、本発明の抗体の可変領域を含む単鎖融合タンパク質が含まれる。さらなる例には、さらなる分子に共有結合または非共有結合によってカップリングされた抗原結合フラグメントを少なくとも含む分子が含まれ、以下の非限定的な例示的リスト中のものが含まれる。Trauneckerら、Int. J. Cancer Surp. SuDP 7 (1992)、51-52は、ＣＤ３に対するＦｖ領域が、可溶性ＣＤ４または他のリガンド、例えばＯＶＣＡおよびＩＬ−７にカップリングされている、二重特異的試薬ヤヌシン（janusin）を記載している。同様に、ＮＹ−ＥＳＯ−１に対するＦｖ領域は、例えば抗ＣＤ４０アゴニスト抗体の一部および／または抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体の一部にカップリングされ得る。同様に、本発明の抗体の可変領域は、Ｆｖ分子へと構築され得、列挙した文献中に示したような代替的リガンドにカップリングされ得る。Higginsら、J. Infect Disease 166 (1992)、198-202は、ＧＰ１２０のＶ３領域中の特異的配列に対する抗体に架橋されたＯＫＴ３からなるヘテロコンジュゲート化抗体を記載している。かかるヘテロコンジュゲート化抗体はまた、本発明の方法の抗体中に含まれる少なくとも可変領域を使用して構築され得る。特異的抗体のさらなる例には、Fangerら、Cancer Treat. Res. 68 (1993)、181-194およびFangerら、Crit. Rev. Immunol. 12 (1992)、101-124に記載された抗体が含まれる。従来の抗体を含む免疫毒素であるコンジュゲートは、当該分野で広く記載されている。この毒素は、従来のカップリング技術によって抗体にカップリングされ得るか、またはタンパク質毒素部分を含む免疫毒素が、融合タンパク質として生成され得る。本発明の抗体は、かかる免疫毒素を得るための対応する方法で使用され得る。かかる免疫毒素の例示は、Byersら、Seminars Cell. Biol. 2 (1991)、59-70およびFangerら、Immunol. Today 12 (1991)、51-54によって記載されている。
【０２５５】
上記融合タンパク質は、切断可能なリンカーまたはプロテアーゼの切断部位をさらに含み得る。これらのスペーサー部分は、今度は、不溶性または可溶性のいずれかであり得（Dienerら、Science 231 (1986)、148）、標的部位における抗原からの薬物放出を可能にするように選択され得る。
【０２５６】
免疫療法のための本発明の抗体および抗原にカップリングされ得る治療的薬剤の例は、薬物、放射性同位体、レクチンおよび毒素である。本発明の抗体および抗原にコンジュゲート化され得る薬物には、マイトマイシンＣ、ダウノルビシンおよびビンブラスチンなどの薬物と古典的に称される化合物が含まれる。例えば腫瘍免疫療法のために、放射性同位体とコンジュゲート化した本発明の抗体または抗原を使用する際には、特定の同位体が、白血球分布ならびに安定性および放射などの因子に依存して、他の同位体よりも好ましい場合がある。
【０２５７】
いくつかの放射体が、他の放射体よりも好ましい場合がある。一般に、α粒子およびβ粒子を放射する放射性同位体が、免疫療法では好ましい。ショートレンジの高エネルギー放射体、例えば２１２Ｂｉが好ましい。治療目的のために本発明の抗体または抗原に結合され得る放射性同位体の例は、１２５Ｉ、１３１Ｉ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、２１２Ｂｉ、２１２Ａｔ、２１１Ｐｂ、４７Ｓｃ、１０９Ｐｄおよび１８８Ｒｅである。本発明の抗体または抗原にカップリングされ得る他の治療的薬剤、ならびにｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの治療プロトコルは、公知であるか、または当業者によって容易に確認され得る。
【０２５８】
上述のように、本発明は、ある実施形態では、抗体およびその結合フラグメントをコードする核酸分子、かかる核酸分子を含むベクター、ならびにかかる核酸配列およびベクターを含む宿主細胞にも関する。
【０２５９】
抗体およびその結合フラグメントは、単一の核酸（例えば、抗体の軽鎖および重鎖ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単一の核酸）または各々が抗体または抗体フラグメントの異なる部分をコードする２つ以上の別々の核酸によってコードされ得る。これに関して、本発明は、上記抗体または結合フラグメントのいずれか（例えば、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０の上記軽鎖可変領域もしくは配列番号３、１３、１８７、２９、３９、４９、５９、６９、７９の上記重鎖可変領域のいずれか、または配列番号８、２２、３４、４４、５４、６４、７４、８４、９、２３、３５、４５、５５、６５、７５、８５、１０、２４、３６、４６、５６、６６、７６、８６もしくは配列番号５、１９、３１、４１、５１、６１、７１、８１、６、２０、３２、４２、５２、６２、７２、８２、７、２１、３３、４３、５３、６３、７３、８３のＣＤＲのいずれか）をコードする１つまたは複数の核酸を提供する。この核酸分子は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡなどであり得る。
【０２６０】
本発明の一態様によれば、本発明は、抗体またはその部分の重鎖可変領域をコードする核酸を提供する。例示的核酸配列は、配列番号１、１１、１５、２５、２６、３７、４７、５７、６７、７７中に提供される。本発明は、抗体またはその部分の軽鎖可変領域をコードする核酸もまた提供する。例示的核酸配列は、配列番号２、１２、１６、２７、２８、３８、４８、５８、６８、７８中に提供される。
【０２６１】
本発明は、本発明の抗体および抗体フラグメントに関して考察されるように、１つまたは複数の保存的置換（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の保存的置換）を含む軽鎖または重鎖の上記アミノ酸配列のいずれかをコードする核酸もまた包含し、この置換を含む抗体またはフラグメントは、１つまたは複数の本明細書中に開示される例示的抗体、フラグメントおよび配列と同じまたは実質的に同じ親和性および特異性のエピトープ結合を有する。
【０２６２】
好ましくは、本発明のポリヌクレオチドは、原核生物細胞または真核生物細胞での発現を可能にする発現制御配列に作動可能に連結される。前記ポリヌクレオチドの発現は、このポリヌクレオチドの、翻訳可能なｍＲＮＡへの転写を含む。真核生物細胞、好ましくは哺乳動物細胞での発現を確実にする調節エレメントは、当業者に周知である。これらには、通常、転写の開始を確実にする調節配列、ならびに任意選択で転写の終結および転写物の安定化を確実にするポリＡシグナルが含まれる。さらなる調節エレメントには、転写および翻訳エンハンサーならびに／または天然に付随するもしくは異種のプロモーター領域が含まれ得る。
【０２６３】
本明細書中に記載される核酸は、ベクター、例えば核酸発現ベクターおよび／またはターゲティングベクター中に挿入され得る。かかるベクターは、例えば、細胞またはトランスジェニック動物における抗体または結合フラグメントの発現のために、種々の方法で使用され得る。従って、本発明は、任意の１つまたは複数の本発明の核酸を含むベクターを提供する。「ベクター」は、適切な宿主細胞中に核酸配列を運搬する能力を有する任意の分子または組成物であり、この宿主細胞中で、コードされたポリペプチドの合成が起こり得る。典型的にかつ好ましくは、ベクターは、所望の核酸配列（例えば、本発明の核酸）を組み込むために、当該分野で公知の組換えＤＮＡ技術を使用して操作された核酸である。望ましくは、ベクターは、ＤＮＡからなる。しかし、核酸に基づかないベクター、例えばリポソームもまた当該分野で公知であり、本発明に関連して使用され得る。本発明のベクターは、単一の型の核酸（例えば、プラスミド）または非核酸分子（例えば、脂質またはポリマー）に基づき得る。あるいは、ベクターは、核酸と非核酸との組み合わせ（即ち、「キメラ」ベクター）であり得る。例えば、核酸を保有するプラスミドは、送達ビヒクルとして脂質またはポリマーを用いて製剤化され得る。かかるベクターは、それぞれ、本明細書中で「プラスミド−脂質複合」および「プラスミド−ポリマー」複合と呼ばれる。本発明の遺伝子移入ベクターは、宿主細胞のゲノム中に組み込まれ得るか、またはエピソームの形態で宿主細胞中に存在し得る。
【０２６４】
ベクターは典型的に、ベクターが使用される宿主細胞中で機能的であるように選択される（ベクターは、遺伝子の増幅および／または遺伝子の発現が生じ得るように、宿主細胞の機構と適合性である）。抗体またはその結合フラグメントをコードする核酸分子は、原核生物、酵母、昆虫（バキュロウイルス系）および／または真核生物の宿主細胞中で増幅／発現され得る。宿主細胞の選択は、抗体またはフラグメントが、移行後に修飾される（例えば、グリコシル化および／またはリン酸化される）か否かに、部分的に依存する。その場合、酵母、昆虫および哺乳動物の宿主細胞が好ましい。
【０２６５】
発現ベクターは典型的に、以下の成分の１つまたは複数を含む（それらが核酸分子によって既に提供されていない場合）：プロモーター、１つまたは複数のエンハンサー配列、複製起点、転写終結配列、ドナーおよびアクセプタースプライス部位を含む完全イントロン配列、分泌のためのリーダー配列、リボソーム結合部位、ポリアデニル化配列、発現すべきポリペプチドをコードする核酸を挿入するためのポリリンカー領域、ならびに選択マーカーエレメント。
【０２６６】
いくつかの態様において、本発明はさらに、本発明の核酸またはベクターを含む細胞（例えば、単離または精製された細胞）を提供する。この細胞は、本発明の核酸またはベクターによってコードされるポリペプチドを産生するように、本発明の核酸またはベクターで形質転換することが可能な任意の型の細胞であり得る。細胞は、好ましくは、哺乳動物（例えばヒト）の細胞であり、より好ましくはハイブリドーマ細胞、胚性幹細胞または受精卵である。胚性幹細胞または受精卵は、ヒト胚性幹細胞またはヒト受精卵でなくてもよい。
【０２６７】
宿主細胞は、原核生物宿主細胞（例えば大腸菌（E. coli））または真核生物宿主細胞（例えば、酵母細胞、昆虫細胞または脊椎動物細胞）であり得る。宿主細胞は、適切な条件下で培養される場合、抗体または結合フラグメントを発現し、この抗体または結合フラグメントは、引き続いて培養培地から回収され得るか（宿主細胞がそれを培地中に分泌する場合）、またはそれを産生する宿主細胞から直接回収され得る（それが分泌されない場合）。適切な宿主細胞の選択は、種々の因子、例えば所望の発現レベル、グリコシル化またはリン酸化などの活性にとって望ましいもしくは必要なポリペプチド修飾、および生物学的に活性な分子への折り畳みの容易さに依存する。多数の適切な宿主細胞は当該分野で公知であり、多くは、American Type Culture Collection (ATCC)、Manassas、Vaから入手可能である。例としては、哺乳動物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ６１）ＣＨＯ  ＤＨＦＲ細胞（Urlaubら Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97、4216-4220 (1980)）、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）２９３または２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）、３Ｔ３細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ９２）、あるいはＰＥＲ．Ｃ６細胞が含まれる。
【０２６８】
本発明の核酸またはベクターを含む細胞は、抗体またはその結合フラグメント、あるいはそれらの部分（例えば、核酸またはベクターによってコードされる重鎖配列または軽鎖配列）を産生するために使用され得る。本発明の核酸またはベクターを細胞中に導入した後、細胞は、コードされた配列の発現に適した条件下で培養される。次いで、抗体、抗原結合フラグメント、または抗体の部分が、細胞から単離され得る。
【０２６９】
ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントならびに免疫系を活性化することが可能な化合物は、組成物、特に医薬組成物に製剤化され得る。かかる組成物は、治療的または予防的に有効な量の、抗体もしくはその結合フラグメントおよび／または免疫系を活性化することが可能な化合物を、適切な担体、例えば、医薬的に許容される薬剤との混合物中に含む。
【０２７０】
本発明の医薬組成物中で使用するための医薬的に許容される薬剤には、担体、賦形剤、希釈剤、抗酸化剤、防腐剤、着色料、香味料および希釈剤、乳化剤、懸濁剤、溶媒、フィラー、充填剤、緩衝液、送達ビヒクル、等張化剤、共溶媒、湿潤剤、錯化剤、緩衝剤、抗菌剤ならびに界面活性剤が含まれる。
【０２７１】
組成物は、液体形態または凍結乾燥もしくはフリーズドライ形態であり得、１つまたは複数の凍結保護剤、賦形剤、界面活性剤、高分子量構造添加剤および／または充填剤を含み得る（例えば、米国特許第６，６８５，９４０号、同第６，５６６，３２９号および同第６，３７２，７１６号を参照のこと）。
【０２７２】
組成物は、非経口投与に適切であり得る。例示的組成物は、当業者が利用可能な任意の経路（例えば、関節内、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋内、眼内、動脈内または病巣内経路）によって、動物中に注射または注入するのに適切である。非経口製剤は、典型的に、任意選択で医薬的に許容される防腐剤を含む、無菌の、発熱物質を含まない、等張の水溶液である。
【０２７３】
非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）である。水性担体には、水、アルコール／水溶液、乳濁物または懸濁物（生理食塩水および緩衝化媒体が含まれる）が含まれる。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲルまたは不揮発油が含まれる。静脈内ビヒクルには、流体および栄養補給剤、電解質補給剤、例えばリンゲルデキストロースに基づくものなどが含まれる。防腐剤および他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどもまた、存在し得る。一般には、Remington's Pharmaceutical Science、第16版、Mack編、1980（これは、本明細書中で参照により組み込まれる）を参照のこと。
【０２７４】
本明細書中に記載される医薬組成物は、生成物の局所濃度（例えば、ボーラス、デポー効果）および／または特定の局所環境での安定性もしくは半減期の増加を提供する様式で、制御または持続送達するために製剤化され得る。組成物は、ポリマー化合物、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸などの粒子状調製物、ならびに薬剤、例えば生分解性マトリックス、注射可能ミクロスフェア、マイクロカプセル状粒子、マイクロカプセル、生体内分解性粒子ビーズ、リポソームおよび次いでデポー注射として送達され得る活性な薬剤の制御または持続放出を提供する移植可能な送達デバイスなどを用いた、本発明の抗体、結合フラグメント、核酸またはベクターの製剤を含み得る。
【０２７５】
生分解性および非生分解性ポリマーマトリックスの両方が、本発明の組成物を送達するために使用され得、かかるポリマーマトリックスは、天然または合成のポリマーを含み得る。生分解性マトリックスが好ましい。放出が生じる期間は、ポリマーの選択に基づく。典型的には、数時間と３〜１２ヶ月間との間の範囲の期間にわたる放出が、最も望ましい。
【０２７６】
あるいはまたはさらに、組成物は、本発明の抗体、結合フラグメント、核酸またはベクターが吸収またはカプセル化された、メンブレン、スポンジまたは他の適切な材料の、罹患領域中への移植を介して、局所投与され得る。移植デバイスが使用される場合、このデバイスは、任意の適切な組織または器官中に移植され得、本発明の抗体、結合フラグメント、核酸またはベクターの送達は、ボーラスを介して、または連続投与を介して、または連続注入を使用してカテーテルを介して、デバイスを通じて直接的であり得る。
【０２７７】
結合抗体もしくはその結合フラグメントおよび／または免疫系を活性化することが可能な化合物を含む医薬組成物は、吸入のために、例えば乾燥粉末として、製剤化され得る。吸入溶液もまた、エアロゾル送達のための液化噴霧剤中に製剤化され得る。なお別の製剤において、溶液が噴霧され得る。
【０２７８】
抗体またはその結合フラグメントおよび／または免疫系を活性化することが可能な化合物を含む特定の製剤が経口投与され得る。この様式で投与される製剤は、固体投薬形態（例えば、錠剤およびカプセル）の複合において習慣的に使用される担体を含むまたは含まない状態で製剤化され得る。例えば、カプセルは、胃腸管中の地点で製剤の活性な部分を放出するように設計され得、このとき、バイオアベイラビリティが最大化され、全身以前の分解が最小化される。さらなる薬剤が、選択的結合剤の吸収を促進するために含まれ得る。希釈剤、香味料、低融点ワックス、植物油、滑沢剤、懸濁剤、錠剤崩壊剤および結合剤もまた、使用され得る。
【０２７９】
本発明は、いくつかの例に関してここで記載されているが、これらは限定と解釈すべきではない。
（実施例）
【実施例１】
【０２８０】
ＣＤ４０アゴニスト抗体と、ヒトモノクローナル抗体抗ＮＹ−ＥＳＯ−１（１２Ｄ７）および５−ＦＵとの同時投与
材料および方法
同系マウス腫瘍モデルＣＴ２６
１×１０６の、ヒト−ＮＹ−ＥＳＯ−１全長発現構築物で安定にトランスフェクトされたＣＴ２６／ＮＹ−ＥＳＯ−１結腸癌腫細胞（H.Nishikawa、三重大学、三重県、日本国から取得した細胞株）を、８〜１０週齢のＢａｌｂ／Ｃマウスの後肢の側腹部中に、皮下接種した。
【０２８１】
化学療法：
５−ＦＵを、７５／ｍｇ／ｋｇ／注射で腹腔内投与した。
【０２８２】
抗体：
配列番号４の可変軽鎖および配列番号３の可変重鎖を有する抗ヒトＮＹ−ＥＳＯ−１ヒトモノクローナル抗体１２Ｄ７  ＩｇＧ１／κ（ＷＯ２００８／１１０３７２Ａ１もまた参照のこと）を、２９３ＨＥＫ細胞またはＣＨＯ細胞中で組換え発現させ、プロテインＡ−セファロースを使用して精製した。用量：１００ｕｇ／マウス／注射。
【０２８３】
抗マウスＣＤ４０−アゴニストラットＩｇＧ、２ａモノクローナル抗体ＦＧＫ４５．５を、プロテインＧ−セファロースを使用してハイブリドーマから精製した。抗体は、Ｔ．Ｒｏｌｉｎｋ，Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから得た（Rolinkら、(1996) Immunity、5(4)、319-330もまた参照のこと）。
【０２８４】
腫瘍サイズの決定：
腫瘍サイズを決定するために、最大の縦径（長さ）および最大の横径（幅）を、ノギスを使用して決定し、面積を計算した。
【０２８５】
実験
腫瘍を、ＣＴ２６／ＮＹ−ＥＳＯ−１マウス結腸癌腫細胞の、Ｂａｌｂ／Ｃマウスへの接種により生成した。腫瘍サイズが約５０〜５５ｍｍに達したときに、５−ＦＵを使用する化学療法レジメンを、抗ＮＹ−ＥＳＯ−１  １２Ｄ７抗体およびＣＤ４０アゴニスト抗体ＦＧＫ４５．５の投与と併用した。上述の投薬量を適用した。５−ＦＵを１４日目に投与し、投与を２１日目に繰り返した。治療的抗体を、化学療法の２日後に投与して、抗体１２Ｄ７のその細胞内標的ＮＹ−ＥＳＯ−１への接近を可能にした。
【０２８６】
５−ＦＵ＋１２Ｄ７およびＣＤ４０アゴニスト抗体４５．５の併用は、腫瘍増殖の最大の減少を生じた。結果を図１に示す。
【実施例２】
【０２８７】
ＮＹ−ＥＳＯ−１によるワクチン接種後にＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体を形成した患者における、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体イピリムマブの投与
患者ＺＨ３１１は、２００１年に転移性黒色腫を有すると診断された。腫瘍は、ＮＹ−ＥＳＯ−１を発現し、ＮＹ−ＥＳＯ−１に関して血清陽性であった。
【０２８８】
２００４年および２００５年に、この患者はＮＹ−ＥＳＯ−１でのワクチン接種を受け、ＮＹ−Ｅｓｏ−１陽性肝臓転移の退縮によって実証される臨床反応を示した。２００７年に開始して、この患者は、疾患の安定化した経過を導くイピリムマブでの治療を受けた。この患者は、同等者集団内の１０ヶ月の生存期間中央値を充分に超えた、１０年の全生存期間を経験していた。イピリムマブでの治療後の生存期間は３年であった。
【０２８９】
ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体１２Ｄ７を、ＷＯ２００８／１１０３７２Ａ１に記載されるように、この患者から単離した。
【０２９０】
上記観察を実施例１の知見と合わせると、ＮＹ−ＥＳＯ−１結合抗体と抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体との併用が、治療においてポジティブな臨床効果を有し得ることが示唆される。
【０２９１】
本発明のいくつかの実施形態は、以下に関する：
【０２９２】
１．少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントおよび免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【０２９３】
２．ａ）少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントを含む第一の医薬組成物；および
ｂ）免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物を含む第二の医薬組成物
を含む、医薬組成物のキット。
【０２９４】
３．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントがＣＴ抗原に結合する、実施形態１に記載の医薬組成物または実施形態２に記載のキット。
【０２９５】
４．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、表１または表２から選択されるＣＴ抗原に結合する、実施形態１〜３のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０２９６】
５．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、モノクローナルのキメラ、ヒト化もしくはヒト抗体またはそれらの結合フラグメントである、実施形態１〜４のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０２９７】
６．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、モノクローナルのヒト患者由来抗体またはその結合フラグメントである、実施形態１〜５のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０２９８】
７．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＩｇＧクラスから選択される定常領域を含む、実施形態１〜６のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０２９９】
８．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、約０．１＊１０−１２〜約１＊１０−６のＫｄでＴＡＡに結合する、実施形態１〜７のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３００】
９．実施形態１〜８のいずれかに記載の医薬組成物またはキットの一部であるＴＡＡ抗体もしくはその結合フラグメントおよび／または任意の他の抗体もしくはその結合フラグメントが、薬物、放射性同位体、レクチンおよび／または毒素にカップリングされている、実施形態１〜８のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３０１】
１０．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合する、実施形態１〜９のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３０２】
１１．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、患者由来のモノクローナルヒト抗体またはその結合フラグメントである、実施形態１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３０３】
１２．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、
ａ．軽鎖可変領域が、配列番号８、２２、３４、４４、５４、６４、７４、８４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号９、２３、３５、４５、５５、６５、７５、８５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号１０、２４、３６、４６、５６、６６、７６、８６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／あるいは
ｂ．重鎖可変領域が、配列番号５、１９、３１、４１、５１、６１、７１、８１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号６、２０、３２、４２、５２、６２、７２、８２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号７、２１、３３、４３、５３、６３、７３、８３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む、
実施形態１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３０４】
１３．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含み、
ａ．軽鎖可変領域が、配列番号８、２２、３４、４４、５４、６４、７４、８４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号９、２３、３５、４５、５５、６５、７５、８５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号１０、２４、３６、４６、５６、６６、７６、８６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／または
ｂ．重鎖可変領域が、配列番号５、１９、３１、４１、５１、６１、７１、８１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号６、２０、３２、４２、５２、６２、７２、８２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号７、２１、３３、４３、５３、６３、７３、８３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む、
実施形態１２に記載の医薬組成物またはキット。
【０３０５】
１４．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、該抗体または結合フラグメントが、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および／または配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、実施形態１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３０６】
１５．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントが、ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、該抗体または結合フラグメントが、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、実施形態１４に記載の医薬組成物またはキット。
【０３０７】
１６．免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物が、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子、または免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターのアンタゴニストエフェクターから選択される、実施形態１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３０８】
１７．免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物が、ＣＤ４０Ｌ、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体、抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体および抗ＣＤ２５アンタゴニスト抗体から選択される、実施形態１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３０９】
１８．免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物が、ＣＤ４０Ｌ、ＣＰ−８７０，８９３、ＳＧＮ−４０、トレメリムマブおよびイピリムマブから選択される、実施形態１〜１７のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３１０】
１９．組成物またはキットが、少なくとも２つの免疫系を活性化することが可能な化合物を含み、そのうち第一の化合物が、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子または免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子から選択され、そのうち第二の化合物が、免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターのアンタゴニストエフェクターから選択される、実施形態１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３１１】
２０．第一の免疫系を活性化することが可能な化合物が、ＣＤ４０Ｌ、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体および抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体から選択され、第二の免疫系を活性化することが可能な化合物が、抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体および抗ＣＤ２５アンタゴニスト抗体から選択される、実施形態１９に記載の医薬組成物またはキット。
【０３１２】
２１．第一の免疫系を活性化することが可能な化合物が、ＣＤ４０Ｌ、ＣＰ−８７０，８９３およびＳＧＮ−４０から選択され、第二の免疫系を活性化することが可能な化合物が、トレメリムマブおよびイピリムマブから選択される、実施形態２０に記載の医薬組成物またはキット。
【０３１３】
２２．少なくとも１つのＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントおよび免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物が、二重特異的抗体またはその結合フラグメントの形態をとる、実施形態１、または実施形態３〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【０３１４】
２３．二重特異的抗体が、（ｉ）ＴＡＡ結合部分および（ｉｉ）免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子または免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターのアンタゴニストエフェクターとして作用する部分を含む、実施形態２２に記載の医薬組成物。
【０３１５】
２４．二重特異的抗体が、（ｉ）ＣＴ抗原結合部分および（ｉｉ）抗ＣＤ４０アゴニスト抗体、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体、抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体または抗ＣＤ２５アンタゴニスト抗体として作用する部分を含む、実施形態２３に記載の医薬組成物。
【０３１６】
２５．二重特異的抗体が、（ｉ）ＮＹ−ＥＳＯ−１結合部分および（ｉｉ）抗ＣＤ４０アゴニスト抗体または抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体として作用する部分を含む、実施形態２３に記載の医薬組成物。
【０３１７】
２６．細胞傷害性薬剤をさらに含む、実施形態１〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【０３１８】
２７．細胞傷害性薬剤が、５−フルオロウラシル、タキサン、アントラサイクリン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、ナベルビンまたはゾレドロネートから選択される、実施形態１、または実施形態３〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【０３１９】
２８．細胞傷害性薬剤を含む第三の医薬組成物を含む、実施形態２〜２１のいずれかに記載のキット。
【０３２０】
２９．細胞傷害性薬剤が、５−フルオロウラシル、タキサン、アントラサイクリン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、ナベルビンまたはゾレドロネートから選択される、実施形態２８に記載のキット。
【０３２１】
３０．細胞傷害性薬剤、ＣＴ抗原結合抗体またはその結合フラグメント、ならびに（ｉ）免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子、（ｉｉ）免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子、および／または（ｉｉｉ）免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターのアンタゴニストエフェクターから選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１〜２９のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３２２】
３１．細胞傷害性薬剤、ＣＴ抗原結合抗体またはその結合フラグメント、ならびに免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子からまたは免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターのアンタゴニストエフェクターから選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１〜３０のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３２３】
３２．細胞傷害性薬剤、ＣＴ抗原結合抗体またはその結合フラグメント、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子から選択される少なくとも１つの化合物、および免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターのアンタゴニストエフェクターから選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態１〜３１のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３２４】
３３．ＣＴ抗原結合抗体またはその結合フラグメントがＮＹ−ＥＳＯ−１を認識し、免疫系の天然の刺激因子もしくは少なくとも共刺激因子のアゴニスト活性化因子から選択される少なくとも１つの化合物が、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体であり、免疫系の天然のインヒビターもしくは少なくとも共インヒビターのアンタゴニストエフェクターから選択される少なくとも１つの化合物が、抗ＣＴＬＡ４アンタゴニスト抗体である、実施形態２９〜３２のいずれかに記載の医薬組成物またはキット。
【０３２５】
３４．患者の治療における使用のための、少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントと免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物との併用であって、ＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントおよび免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物が患者に投与される、併用。
【０３２６】
３５．実施形態３〜２５のいずれかに記載のＴＡＡ結合抗体またはその結合フラグメントおよび免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物が患者に投与される、実施形態３４における使用のための併用。
【０３２７】
３６．患者が、前記併用の投与の前に、それと同時に、またはそれに引き続いて細胞傷害性治療に供される、実施形態３５における使用のための併用。
【０３２８】
３７．細胞傷害性治療が、化学療法、放射線療法、手術および／または温熱療法を含む、実施形態３６における使用のための併用。
【０３２９】
３８．化学療法が、５−フルオロウラシル、タキサン、アントラサイクリン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、ナベルビンまたはゾレドロネートから選択される薬剤の投与を含む、実施形態３７における使用のための併用。
【０３３０】
３９．過剰増殖疾患を治療するための、実施形態３４〜３８における使用のための併用。
【０３３１】
４０．ＴＡＡの発現によって特徴付けられる過剰増殖疾患を治療するための、実施形態３９における使用のための併用。
【０３３２】
４１．前記ＴＡＡがＣＴ抗原である、実施形態４０における使用のための併用。
【０３３３】
４２．前記ＣＴ抗原がＮＹ−ＥＳＯ−１である、実施形態４１における使用のための併用。
【０３３４】
４３．前記過剰増殖疾患が、基底細胞癌；膀胱癌；骨癌；中枢神経系腫瘍；バーキットリンパ腫；乳癌；子宮頸癌；慢性骨髄性白血病；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌、食道癌；ユーイングファミリーの腫瘍；肝外胆管癌；胆嚢癌；消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）；神経膠腫；頭頸部癌；膵島細胞腫瘍；カポジ肉腫；白血病；肝臓癌；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；中皮腫；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；骨髄性白血病；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；中咽頭癌；；卵巣癌；膵臓癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；クロム親和性細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌；腎細胞（腎臓）癌；気道癌腫；網膜芽細胞腫；皮膚癌（黒色腫）；小腸癌；軟部組織肉腫；扁平上皮癌；扁平上皮頸部癌；胃癌；Ｔ細胞リンパ腫；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；腎盂および尿管の移行上皮癌；尿道癌；子宮癌；腟癌；外陰癌およびウィルムス腫瘍から選択される、実施形態３９〜４２のいずれかにおける使用のための併用。
【０３３５】
４４．患者の治療における使用のための医薬品であって、実施形態１〜２５のいずれかに記載の医薬組成物もしくはキット、または少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体もしくはその結合フラグメントと免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物との併用が患者に投与される、医薬品。
【０３３６】
４５．患者が、実施形態１〜２５のいずれかに記載の医薬組成物もしくはキットの投与、または少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体もしくはその結合フラグメントと免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物との併用の投与の前に、それと同時に、またはそれに引き続いて、細胞傷害性治療に供される、実施形態４４における使用のための医薬品。
【０３３７】
４６．細胞傷害性治療が、化学療法、放射線療法、手術および／または温熱療法を含む、実施形態４６における使用のための医薬品。
【０３３８】
４７．化学療法が、５−フルオロウラシル、タキサン、アントラサイクリン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、ナベルビンまたはゾレドロネートから選択される薬剤の投与を含む、実施形態４７における使用のための医薬品。
【０３３９】
４８．過剰増殖疾患を治療するための、実施形態４４〜４７における使用のための医薬品。
【０３４０】
４９．ＴＡＡの発現によって特徴付けられる過剰増殖疾患を治療するための、実施形態４８における使用のための医薬品。
【０３４１】
５０．前記ＴＡＡがＣＴ抗原である、実施形態４９における使用のための医薬品。
【０３４２】
５１．前記ＣＴ抗原がＮＹ−ＥＳＯ−１である、実施形態５０における使用のための医薬品。
【０３４３】
５２．前記過剰増殖疾患が、基底細胞癌；膀胱癌；骨癌；中枢神経系腫瘍；バーキットリンパ腫；乳癌；子宮頸癌；慢性骨髄性白血病；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌、食道癌；ユーイングファミリーの腫瘍；肝外胆管癌；胆嚢癌；消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）；神経膠腫；頭頸部癌；膵島細胞腫瘍；カポジ肉腫；白血病；肝臓癌；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；中皮腫；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；骨髄性白血病；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；中咽頭癌；；卵巣癌；膵臓癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；クロム親和性細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌；腎細胞（腎臓）癌；気道癌腫；網膜芽細胞腫；皮膚癌（黒色腫）；小腸癌；軟部組織肉腫；扁平上皮癌；扁平上皮頸部癌；胃癌；Ｔ細胞リンパ腫；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；腎盂および尿管の移行上皮癌；尿道癌；子宮癌；腟癌；外陰癌およびウィルムス腫瘍から選択される、実施形態４８〜５１のいずれかにおける使用のための医薬品。
【０３４４】
５３．少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントおよび免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物が、実施形態３〜２５のいずれかに記載のとおりである、実施形態４４〜５２のいずれかにおける使用のための医薬品。
【０３４５】
５４．実施形態１〜２５のいずれかに記載の医薬組成物またはキット、あるいは少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントと免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物との併用の、患者を治療するための医薬品の製造における使用。
【０３４６】
５５．患者が、実施形態１〜２５のいずれかに記載の医薬組成物またはキットの投与、あるいは少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントと免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物との併用の投与の前に、それと同時に、またはそれに引き続いて、細胞傷害性治療に供される、実施形態５４に記載の使用。
【０３４７】
５６．細胞傷害性治療が、化学療法、放射線療法、手術および／または温熱療法を含む、実施形態５５における使用。
【０３４８】
５７．化学療法が、５−フルオロウラシル、タキサン、アントラサイクリン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、ナベルビンまたはゾレドロネートから選択される薬剤の投与を含む、実施形態５６における使用。
【０３４９】
５８．過剰増殖疾患を治療するための、実施形態５４〜４７における使用。
【０３５０】
５９．ＴＡＡの発現によって特徴付けられる過剰増殖疾患を治療するための、実施形態５８における使用。
【０３５１】
６０．前記ＴＡＡがＣＴ抗原である、実施形態５９における使用。
【０３５２】
６１．前記ＣＴ抗原がＮＹ−Ｅｓｏ−１である、実施形態６０における使用。
【０３５３】
６２．前記過剰増殖疾患が、基底細胞癌；膀胱癌；骨癌；中枢神経系腫瘍；バーキットリンパ腫；乳癌；子宮頸癌；慢性骨髄性白血病；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌、食道癌；ユーイングファミリーの腫瘍；肝外胆管癌；胆嚢癌；消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）；神経膠腫；頭頸部癌；膵島細胞腫瘍；カポジ肉腫；白血病；肝臓癌；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；中皮腫；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；骨髄性白血病；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；中咽頭癌；；卵巣癌；膵臓癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；クロム親和性細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌；腎細胞（腎臓）癌；気道癌腫；網膜芽細胞腫；皮膚癌（黒色腫）；小腸癌；軟部組織肉腫；扁平上皮癌；扁平上皮頸部癌；胃癌；Ｔ細胞リンパ腫；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；腎盂および尿管の移行上皮癌；尿道癌；子宮癌；腟癌；外陰癌およびウィルムス腫瘍から選択される、実施形態５８〜６１のいずれかに記載の使用。
【０３５４】
６３．少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントおよび免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物が、実施形態３〜２５のいずれかに記載のとおりである、実施形態４４〜６２のいずれかに記載の使用。
【０３５５】
６４．実施形態１〜２５のいずれかに記載の医薬組成物またはキット、あるいは少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントと免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物との併用を患者に投与することによって、患者を治療する方法。
【０３５６】
６５．患者が、実施形態１〜２５のいずれかに記載の医薬組成物もしくはキットの投与、または少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体もしくはその結合フラグメントと免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物との併用の投与の前に、それと同時に、またはそれに引き続いて、細胞傷害性治療に供される、実施形態６４における方法。
【０３５７】
６６．細胞傷害性治療が、化学療法、放射線療法、手術および／または温熱療法を含む、実施形態６５における方法。
【０３５８】
６７．化学療法が、５−フルオロウラシル、タキサン、アントラサイクリン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、ナベルビンまたはゾレドロネートから選択される薬剤の投与を含む、実施形態６６における方法。
【０３５９】
６８．過剰増殖疾患を治療するための、実施形態６４〜６７における方法。
【０３６０】
６９．ＴＡＡの発現によって特徴付けられる過剰増殖疾患を治療するための、実施形態６８における方法。
【０３６１】
７０．前記ＴＡＡがＣＴ抗原である、実施形態６９における方法。
【０３６２】
７１．前記ＣＴ抗原がＮＹ−ＥＳＯ−１である、実施形態７０における方法。
【０３６３】
７２．前記過剰増殖疾患が、基底細胞癌；膀胱癌；骨癌；中枢神経系腫瘍；バーキットリンパ腫；乳癌；子宮頸癌；慢性骨髄性白血病；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌、食道癌；ユーイングファミリーの腫瘍；肝外胆管癌；胆嚢癌；消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）；神経膠腫；頭頸部癌；膵島細胞腫瘍；カポジ肉腫；白血病；肝臓癌；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；中皮腫；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；骨髄性白血病；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；中咽頭癌；；卵巣癌；膵臓癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；クロム親和性細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌；腎細胞（腎臓）癌；気道癌腫；網膜芽細胞腫；皮膚癌（黒色腫）；小腸癌；軟部組織肉腫；扁平上皮癌；扁平上皮頸部癌；胃癌；Ｔ細胞リンパ腫；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；腎盂および尿管の移行上皮癌；尿道癌；子宮癌；腟癌；外陰癌およびウィルムス腫瘍から選択される、実施形態６８〜７１のいずれかに記載の方法。
【０３６４】
７３．少なくとも１つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）結合抗体またはその結合フラグメントおよび免疫系を活性化することが可能な少なくとも１つの化合物が、実施形態３〜２５のいずれかに記載のとおりである、実施形態６３〜７２のいずれかにおける方法。
【０３６５】
７４．ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその結合フラグメントであって、
ａ．軽鎖可変領域が、配列番号８、２２、３４、４４、５４、６４、７４、８４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号９、２３、３５、４５、５５、６５、７５、８５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号１０、２４、３６、４６、５６、６６、７６、８６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／あるいは
ｂ．重鎖可変領域が、配列番号５、１９、３１、４１、５１、６１、７１、８１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号６、２０、３２、４２、５２、６２、７２、８２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号７、２１、３３、４３、５３、６３、７３、８３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む、
単離されたモノクローナル抗体またはその結合フラグメント。
【０３６６】
７５．軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含む、実施形態７４に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその結合フラグメントであって、
ａ．軽鎖可変領域が、配列番号８、２２、３４、４４、５４、６４、７４、８４もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号９、２３、３５、４５、５５、６５、７５、８５もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号１０、２４、３６、４６、５６、６６、７６、８６もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む；ならびに／または
ｂ．重鎖可変領域が、配列番号５、１９、３１、４１、５１、６１、７１、８１もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号６、２０、３２、４２、５２、６２、７２、８２もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号７、２１、３３、４３、５３、６３、７３、８３もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む、
単離されたモノクローナル抗体またはその結合フラグメント。
【０３６７】
７６．ＮＹ−ＥＳＯ−１に結合し、配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および／または配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９もしくはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその結合フラグメント。
【０３６８】
７７．配列番号４、１４、１８、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３、１３、１７、２９、３９、４９、５９、６９、７９またはそれらに対し少なくとも８０％同一な配列を含む重鎖可変領域を含む、実施形態７６に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその結合フラグメント。
【０３６９】
７８．実施形態７４〜７７のいずれかに記載の抗体またはその結合フラグメントを含む医薬組成物。
【０３７０】
７９．過剰増殖疾患の治療における使用のための、実施形態７４〜７７のいずれかに記載の抗体またはその結合フラグメントを含む医薬組成物。
【０３７１】
８０．過剰増殖疾患を治療するための医薬品の製造における、実施形態７４〜７７のいずれかに記載の抗体またはその結合フラグメントの使用。
【０３７２】
８１．実施形態６１〜６４のいずれかに記載の抗体またはその結合フラグメントあるいは実施形態６４に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することによる、過剰増殖疾患を治療する方法。
【０３７３】
８２．過剰増殖疾患が、ＴＡＡの発現によって特徴付けられる、実施形態７９〜８１のいずれかに記載の医薬組成物、使用または方法。
【０３７４】
８３．前記ＴＡＡがＣＴ抗原である、実施形態８２に記載の医薬組成物、使用または方法。
【０３７５】
８４．前記ＣＴ抗原がＮＹ−ＥＳＯ−１である、実施形態７０に記載の医薬組成物、使用または方法。
【０３７６】
８５．前記過剰増殖疾患が、基底細胞癌；膀胱癌；骨癌；中枢神経系腫瘍；バーキットリンパ腫；乳癌；子宮頸癌；慢性骨髄性白血病；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌、食道癌；ユーイングファミリーの腫瘍；肝外胆管癌；胆嚢癌；消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）；神経膠腫；頭頸部癌；膵島細胞腫瘍；カポジ肉腫；白血病；肝臓癌；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；中皮腫；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；骨髄性白血病；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；中咽頭癌；；卵巣癌；膵臓癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；クロム親和性細胞腫；下垂体腫瘍；前立腺癌；腎細胞（腎臓）癌；気道癌腫；網膜芽細胞腫；皮膚癌（黒色腫）；小腸癌；軟部組織肉腫；扁平上皮癌；扁平上皮頸部癌；胃癌；Ｔ細胞リンパ腫；精巣癌；咽喉癌；甲状腺癌；腎盂および尿管の移行上皮癌；尿道癌；子宮癌；腟癌；外陰癌およびウィルムス腫瘍から選択される、実施形態７９〜８４のいずれかに記載の医薬組成物、使用または方法。
【図１】
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【配列表】
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