(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005767211.tif 000113
［式中、
Ｒ1は、ピリジニルであり、上記において、前記のピリジニルは、場合により、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＣ1-4アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＨＮ（Ｃ1-4アルキル）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ2は、Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリールであり、上記において、前記の基において、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-4アルキルＳＯ2Ｃ1-4アルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ1-4アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素又はＣ1-4アルキルであるか、
又は
Ｒ2及びＲ3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素から選択される４、５又は６個の環形成原子を含む飽和環系を形成していてもよく、そして上記において、前記の環系は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシ、Ｏ−ヘテロアリールから
選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシである］
の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2及びＲ3が、Ｃ1-4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
実質的に結晶形態のＮ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸＲＤＰでの゜２θ（Ｃｕ Ｋα）値が５.４８及び９.３６であることによって特徴付けられる、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
活性成分として、治療的に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、製薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
認知症；下記のものを含んで、初老期認知症（早期発症型アルツハイマー病）；老人性認知症（アルツハイマー型認知症）；アルツハイマー病（ＡＤ）；家族性アルツハイマー病；早期アルツハイマー病；軽度〜中等度アルツハイマー型認知症；アルツハイマー病疾患進行の遅延；アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）に関連する神経変性；健忘型軽度認知障害（ａＭＣＩ）；加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）；レビー小体型認知症；脳血管性認知症（ＶＤ）；ＨＩＶ認知症；ＡＩＤＳ認知症複合；エイズ−神経学的合併症；前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）；パーキンソン型前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ）；ボクシング認知症；感染性物質又は代謝障害による認知症；変性由来の認知症；多発梗塞性認知症；記憶喪失；パーキンソン病における認知障害；多発性硬化症における認知障害；化学療法に関連する認知障害；統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）；統合失調症を含む分裂情動性障害；加齢関連認知機能低下（ＡＲＣＤ）；認知症を伴わない認知障害（ＣＩＮＤ）；脳卒中又は脳虚血から発生する認知障害；先天性及び／又は発達障害；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；脳炎後パーキンソニズム；ピック病；ニーマン・ピック病；ダウン症候群；ハンチントン病；クロイツフェルト−ヤコブ病；プリオン病；多発性硬化症（ＭＳ）；運動ニューロン病（ＭＮＤ）；パーキンソン病（ＰＤ）；β−アミロイドアンギオパチー；脳アミロイドアンギオパチー；トリヌクレオチド反復障害；脊髄性筋萎縮症；フリードライヒ運動失調症；視神経脊髄炎；多系統萎縮症；伝達性海綿状脳症；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）；急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害（ＢＤ）；うつ病、大うつ病、気分障害（安定化）、ディスチミアを含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）；失認症；失語症；失行症；感情鈍麻などの、認知障害、又は認知欠如を伴う症状を処置する際に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
アルツハイマー病を処置する際に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害（ＢＤ）；うつ病、大うつ病及び気分障害（安定化）を含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する際に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野
この発明は、新規な化合物、前記化合物を含む医薬組成物、及び治療における前記化合物の使用に関する。更にこの発明は、前記化合物の製造方法及びその製造において有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
セロトニン（５−ヒドロキシ−トリプタミン，５−ＨＴ）受容体は、多くの生理作用、並びにうつ病、全般性不安障害、摂食障害、パニック障害、睡眠障害、攻撃性（aggression）、認知症及び他の認知機能不全を含むがそれだけには限らない病的な障害において重要な役割を演じている。更に、セロトニンは、胃腸障害、心血管調節、運動障害、内分泌障害、血管痙攣、及び性機能障害に関与している。この５−ＨＴ受容体は、体の全域に分布しており、少なくとも１４種類の異なったサブタイプに分類することができる（非特許文献１）。様々なサブタイプが病理生理学的状態の多くにおいてセロトニンの作用に関与している。受容体の５−ＨＴ１ファミリーは、セロトニンに対する高親和性を有しており、そして５種類の関連受容体から成っている。このファミリーには、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄ受容体サブタイプが含まれている。
【０００３】
５−ＨＴ１ファミリーと相互作用する化合物は、上記に言及した障害及び疾患において治療的有効性を有することが知られている。特に、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂ拮抗薬である化合物は、認知機能を改善することが示されている。更に、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、及び５−ＨＴ１Ｄ拮抗薬である化合物は、抗うつ薬及び抗不安薬であることが示されている。５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の作動薬である化合物は、偏頭痛の処置に使用されてきており、またパーキンソン病の処置にも有用でありうる。
【０００４】
科学的研究では、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂ受容体のモジュレーターの治療使用の可能性、特に様々なＣＮＳ障害に対しての可能性が開示されている。５−ＨＴ１Ａ受容体機能を遮断すると、コリン作動性伝達が高められることが示されている。５−ＨＴ１Ａ部分作動薬及び５−ＨＴ１Ａ拮抗薬によって、アセチルコリンの放出が増加することが示されている（非特許文献２）。５−ＨＴ１Ａ拮抗薬はまた、インビボ認知モデルでムスカリン拮抗薬であるスコポラミンによって（非特許文献３）、又はＮＭＤＡ拮抗薬であるＭＫ−８０１によって（非特許文献４）誘発される認知障害を回復させることが示されている。５−ＨＴ１Ｂ受容体を遮断すると、微量透析実験において覚醒ラットの前頭部皮質及び海馬のアセチルコリンレベルを増大させ（非特許文献５）、そして認知モデルにおいてプラスの効果を有していることが示されている（非特許文献６）。それゆえ、５−ＨＴ１Ａ及び／又は５−ＨＴ１Ｂ受容体の部分作動薬又は拮抗薬である化合物は、アルツハイマー病などの認知障害の処置において有用であろう。
【０００５】
科学的研究では、５−ＨＴ１Ｂ拮抗薬の使用は、うつ病、不安神経症、ＯＣＤ（強迫性障害 (obsessive compulsive disorders)）などの精神障害及び他の精神障害の処置に有用であることが示されている（非特許文献７）。５−ＨＴ１Ａ拮抗薬は、非人類霊長類の不安神経症モデルにおいて有効であることが示されている（非特許文献８）。それゆえ、５−ＨＴ１Ａ及び／又は５−ＨＴ１Ｂ受容体の部分的作動薬又は拮抗薬である化合物は、うつ病、不安神経症、及びＯＣＤなどの精神障害の処置に有用であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Barnes and Sharp, Neuropharmacology, (1999) 38, 1083−1152
【非特許文献２】J. Phamacol. Exp. Ther. 311 (2004), 190−203
【非特許文献３】Carli et al, Eur. J. Pharmacol., 283 (1995), 133
【非特許文献４】Neurobiol. Learning and Memory, 71 (1999), 259；Neuropharmacology 39 (2000) 547−552
【非特許文献５】Hu et al, Eur. Neuropsychopharmacol 17 (2007), 580−586
【非特許文献６】Åhlander−Luttgen et al, Neuropsycho−harmacology (2003) 28, 1642−1655
【非特許文献７】Eur. J. Pharmacol. (2000), 404, 1−12
【非特許文献８】Eur. J. Pharmacol. (2003) 482 197-203
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の開示
この発明の目的は、デュアル５−ＨＴ受容体結合作用を有する新規な化合物、すなわち、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂ受容体に結合し、従ってセロトニンの作用をモジュレート（modulate）し、それによってまたアセチルコリンのレベル、及び／又はグルタマート、セロトニン、ノルアドレナリン及びそれらの代謝物などの他の神経伝達物質の作用レベルも増大させる化合物を提供することにある。
【０００８】
この発明の化合物はまた、これらの化合物が従来技術で知られている化合物と比較して、より有効であり、より低い毒性であり、より広範囲の活性を有し、より強力であり、作用がより長く、より少ない副作用をもたらし、吸収がより容易でありえ、あるいはこれらの化合物が従来技術で知られている化合物を上回る他の有用な薬理特性を有しうるという利点を有しうる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005767211.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、上記において、前記のヘテロアリール又はヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＣ1-4アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＨＮ（Ｃ1-4アルキル）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ2は、Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリールであり、上記で前記の基において、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-4アルキルＳＯ2Ｃ1-4アルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ1-4アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素又はＣ1-4アルキルであり、
又は
Ｒ2及びＲ3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素から選択される４、５又は６個の環形成原子を含む飽和環系を形成していてもよく、そして上記において前記の環系は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシ、Ｏ−ヘテロアリールから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシである］
の化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【００１０】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ1はヘテロアリールである。
【００１１】
この発明の一実施態様によれば、前記のヘテロアリールはピリジニルである。
【００１２】
この発明の一実施態様によれば、前記のヘテロアリールはインドリニルである。
【００１３】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ2及びＲ3は、窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成していてもよい。
【００１４】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ1は、場合により、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることもある、ピリジン−２−イルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリールであり、上記において、前記の基、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-4アルキルＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、及びＣ1-4アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素又はＣ1-4アルキルであり、
又は
Ｒ2及びＲ3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素から選択される４、５又は６個の環形成原子を含む飽和環系を形成していてもよく、そして上記において、前記の環系は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシ、並びにＯ−ヘテロアリールから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、又はメトキシであり；
又は
その製薬学的に許容される塩である。
【００１５】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ1は、場合により、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル及びＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることもある、ピリジン−２−イルである。
【００１６】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ4は水素である。
【００１７】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ1はピリジン−２−イルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテ
ロアリール、カルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリール及びヘテロシクリル−Ｏ−ヘテロアリールであり、上記において前記の基、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-4アルキルＳＯ2Ｃ1-4アルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ1-4アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素又はＣ1-4アルキルであり、
又は
Ｒ2及びＲ3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素から選択される４、５又は６個の環形成原子を含む飽和環系を形成していてもよく；
Ｒ4は水素であり、
又は
その製薬学的に許容される塩である。
【００１８】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ3は水素である。
【００１９】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ2はＣ1-4アルキルヘテロアリールである。
【００２０】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ2は、Ｃ1-4アルキルヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はベンゾジオキソリルである。
【００２１】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ2はＣ1-4アルキルアリールである。
【００２２】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ2はＣ1-4アルキルアリールであり、前記のアリールはフェニルである。
【００２３】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ2又はＲ3の少なくとも１つは、Ｃ1-4アルキルである。
【００２４】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ2及びＲ3は、Ｃ1-4アルキルである。
【００２５】
この発明の一実施態様によれば、
Ｒ1はピリジン−２−イルであり；
Ｒ2及びＲ3は、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ4は水素であり、
又は
その製薬学的に許容される塩である。
【００２６】
この発明はまた、化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【００２７】
この発明はまた、実質的に結晶形態のＮ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドである化合物に関する。
【００２８】
この発明はまた、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤＰ）での゜２θ（Ｃｕ Ｋα）値が５．４８及び９．３６であることによって特徴付けられるＮ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドである化合物に関する。
【００２９】
この発明はまた、
７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
アゼチジン−１−イル（７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノン；
（７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（４−（メチルスルホニルメチル）ベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
【００３０】
Ｎ−（（６−シアノピリジン−３−イル）メチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（１−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）（３−（ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
【００３１】
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−（４−（２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−（４−（２−（４−シアノピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−（４−（２−（５−アセチルピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−（４−（２−（５−アセトアミドピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
アゼチジン−１−イル（７−（４−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノン；
７−（４−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−（４−（２−（３−メトキシ−２−ピリジル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
１−（５−（２−（４−（２−（アゼチジン−１−カルボニル）ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン−１−イル）エタノン；
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
７−（４−（２−（１−アセチルインドリン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド及び
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
である化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【００３２】
この発明はまた、７−（４−（２−（１−アセチルインドリン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドである化合物、又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
誤解を避けるために付言すれば、この発明は、上記に定義した式（Ｉ）の範囲に包含される任意の１つの化合物に関する。
【００３４】
誤解を避けるために付言すれば、この明細書中では、基は“上記に定義された（hereinbefore defined）”、“上記に定義された（defined hereinbefore）”又は“上記に定義された（defined above）”によって限定され、当該基は、最初の出現及び最も広い定義を包含し、並びにその基に対する他の定義を、それぞれ、すべて包含しているということが理解されるべきである。
【００３５】
本明細書中で単独で、又は接尾語若しくは接頭語として使用される際には、“アルキル（alkyl）”とは、１〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図し、あるいは指定された数の炭素原子が提供されている場合には、その指定された数を意図しているものとする。例えば、“Ｃ1-4アルキル（C1-4 alkyl）”は、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれるがこれらに限定されない。
【００３６】
本明細書中で使用される際には、“アルコキシ（alkoxy）”とは、一般式−Ｏ−Ｒのラジカルを意味し、上記において、Ｒは、１〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基から選択され、あるいは指定された数の炭素原子が提供されている場合には、その指定された数を意図しているものとする。例えば、“Ｃ1-4アルコキシ（C1-4 alkoxy）”は、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシを示す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びイソブトキシが含まれるがこれらに限定されない。
【００３７】
“ハロ（halo）”、又は“ハロゲン（halogen）”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００３８】
所望の置換基が、“１つ又は複数の（one or more）”基から選択される場合には、この定義は、この指定された基のうちの１つから選択されるすべての置換基を含むか、あるいはこの指定された基のうちの２つ以上から選択される置換基を含むということが理解されるべきである。
【００３９】
本明細書中で使用される際には、“ヘテロシクリル（heterocyclyl）”又は“ヘテロ環の（heterocyclic）”又は“ヘテロ環（heterocycle）”という用語は、１、２、３、４又は５個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、３〜２０個の原子を含む、飽和の、不飽和の、又は部分的に飽和した、単環式、二環式、又は三環式環（別途記載のない限り）を意味し；そして上記において、別途それに反する記載がない限り、環の窒素原子又は硫黄原子は、場合により、酸化されてＮ−オキシド又はＳ−オキシド（S−oxide(s)）を形成することもあり、あるいは環窒素は、場合により、四級化することもあり；上記において、環−ＮＨは、場合により、アセチル、ホルミル又はメチルで置換されていることもあり；そして環は、場合により、１つ又は複数のハロで置換されていることもある。ヘテロシクリル中のＳ及びＯ原子の総数が、１を超えるときには、こうしたヘテロ原子は互いに隣接しないということが理解される。前記のヘテロシクリル基が二環式である場合には、環のうちの少なくとも１つは、環のうちの少なくとも１つは非ヘテロ芳香族であるという条件で、場合により、ヘテロ芳香族又は芳香族式環であってもよい。前記のヘテロシクリル基が単環式である場合には、それは芳香族であってはならない。ヘテロシクリルの例には、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル（すなわち、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４−ジオキサニル及び１，３−ジオキサニルが含まれるが、それらに限定されない。この発明の一実施態様によれば、“ヘテロシクリル（heterocyclyl）”という用語は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル及びテトラヒドロピラニル（すなわち、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）である。
【００４０】
本明細書中で使用される際には、“ヘテロアリール（heteroaryl）”とは、１、２、３、４又は５個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、５〜２０個の原子を含む、芳香族式へテロ環を意味する。ヘテロアリール基には、単環式及び二環式系が含まれる。ヘテロアリール基の例には、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわち、フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル（すなわち、ベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザ−ベンゾオキサゾリル、インドリニル（すなわち、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル）、イミダゾチアゾリル、ベンゾジオキソリルなどが含まれるが、それらに制限されない。この発明の一実施態様によれば、“ヘテロアリール（heteroaryl）”という用語は、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾフリル（すなわち、ベンゾフラニル）、インドリニル（すなわち、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル）及びベンゾジオキソリルである。
【００４１】
“カルボシクリル（carbocyclyl）”とは、３〜１２個の原子を含む、飽和の、又は部分的に不飽和の単環式又は二環式炭素環である。本発明の一局面では、“カルボシクリル（carbocyclyl）”は、３〜６個の原子を含む単環式環である。用語“カルボシクリル（carbocyclyl）”の例には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、及びビシクロ［２．２．１］ヘプタンがあるが、それらに限定されない。この発明の一実施態様によれば、用語“カルボシクリル（carbocyclyl）”は、シクロプロピル及びシクロブチルである。
【００４２】
“アリール（aryl）”とは、５〜１２個の原子を含む、芳香族式単環又は二環式環である。本発明の一局面では、“アリール（aryl）”は、５〜６個の炭素原子を含む単環式環である。本発明の別の局面では、“アリール（aryl）”は、１０個の原子を含む二環式環である。こうした二環式環では、環の１つは、芳香族であり、一方、他の環は、芳香族であっても、あるいは部分的に不飽和であってもよい。用語“アリール（aryl）”の例には、フェニル、ナフチル、テトラリニル及びインデニルがあり、好適な“アリール（aryl）”は、フェニルである。
【００４３】
“Ｃ1-4アルキルヘテロアリール（C1-4alkylheteroaryl）”、“Ｃ1-4アルキルアリール（C1-4alkylaryl）”及び“Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル（C1-4alkylheterocyclyl）”という用語は、１〜４個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖双方のアルキル基を含み、そして前記のアルキル基は、それぞれ、ヘテロアリール、アリール又はヘテロ環に連結している。それゆえ、非限定的な例には、ベンジル、フェネチル、フェニルエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、４−テトラヒドロピラニルメチル、２−ピラジニルエチル、１−イミダゾリルエチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）エチル、ピリミジン−５−イルメチル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）エチル、（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチル、２−（１−メチル−イミダゾール−４−イル）エチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル及び１−チオフェン−２−イルエチルが含まれる。
【００４４】
この明細書全体において、本発明の化合物中の環上の置換基の数及び性質は立体的に好ましくない組み合わせを避けるように選択することができるということが理解されるであろう。
【００４５】
誤解を避けるために付言すれば、この発明は、上記に言及した任意の特定の化合物の１つに関する。
【００４６】
本明細書中で使用される際には、フレーズ“保護基（protecting group）”とは、潜在的に反応性のある官能基を好ましくない化学変化から保護する、一時的な置換基を意味する。こうした保護基の例には、カルボン酸エステル、アルコールのシリルエーテル、そしてアルデヒド及びケトン、それぞれのアセタール及びケタールが含まれる。保護基化学分野は検討されている（Wuts, P.G.M.; Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.; Wiley−Interscience: New York, 2006）。
【００４７】
この発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩に関する。医薬組成物中に使用する塩は、製薬学的に許容される塩であるが、他の塩も式（Ｉ）の化合物を製造する際に有用でありうる。
【００４８】
本発明の化合物の適切な製薬学的に許容される塩は、例えば、無機又は有機酸との塩である、例えば、酸付加塩である。他の製薬学的に許容される塩及びこうした塩を調製する方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（18th Edition, Mack Publishing Co.）中に見出されうる。
【００４９】
この発明の化合物はまた、水和物を含む溶媒和物、共結晶又はその混合物として存在することができる。従って、この発明の化合物の製薬学的に許容される塩はまた、その製薬学的に許容される塩の溶媒和物及び水和物を含む。
【００５０】
本発明の化合物は、互変異性を示しうる。すべての互変異性形態及びその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
本発明の化合物はまた、１つ又は複数の不斉炭素原子を含むことができ、それゆえ、光学及び／又はジアステレオ異性（diastereoisomerism）を示しうる。ジアステレオマーは、一般に行なわれている手法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分離することができる。様々な立体異性体は、一般に行なわれている手法、例えば、分別結晶又はＨＰＬＣを用いて、化合物のラセミ体又は他の混合物を分離することによって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件のもとで適切な光学的に活性な出発物質を反応させることによって、あるいは、例えば、ホモキラル酸で誘導体化し、引き続いて一般に行なわれている手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー）によりジアステレオマーエステルを分離することによって作製することができる。立体異性体は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【００５２】
この発明は更に、本発明の同位体的に標識された化合物を含む。“同位体的（isotopically）”又は“放射標識された（radio−labeled）”化合物とは、１つ又は複数の原子が自然界に通例見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量又は質量番号とは異なる原子質量又は質量番号を有する原子で置き換えられているか、又は置換されている本発明の化合物である。この発明の化合物に組み入れることができる適切な安定した、又は非放射性の放射性核種には、2Ｈ（ジュウテリウムとしてＤとも書かれる）、3Ｈ（トリチウムとしてＴとも書かれる）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉが含まれるが、それらに限定されない。当該放射標識された化合物に組み入れられる放射性核種は、この放射標識された化合物の特定の応用によって決まることになる。例えば、インビトロ受容体標識及び競合アッセイの場合には、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ又は35Ｓを組み入れる化合物が、通例、最も有用であろう。放射線イメージング応用(radio−imaging applications)の場合には、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒが、通例、最も有用であろう。
【００５３】
“放射標識された化合物（radio−labeled compound）”は、少なくとも１つの放射性核種を組み入れた化合物であるということが理解される。いくつかの実施態様では、放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓ及び82Ｂｒから成る群から選択される。
【００５４】
製造方法
最終生成物の製造
変化するＲ1〜Ｒ4は、すべて、別途言及しない限り、上記の式（Ｉ）の化合物の場合の定義と同様である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１で概説されている３つの異なる方法で製造することができる：
【００５６】
ａ）式（Ｉ）のアミドは、スキーム（Ｉ）に記載されているように、式（ＩＩ）のカルボキシラート（carboxylate）［ここで、Ｍは、リチウム又はナトリウムである］を、ＤＭＡ、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの不活性溶媒中、室温で１時間〜２４時間にわたって、ＴＳＴＵ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ又はＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＤＭＡＰなどの塩基と共に、第一アミン又は第二アミンと反応させることによって合成することができる。
【００５７】
ｂ）あるいは、混合酸無水物（mixed anhydride）は、式（ＩＩ）のカルボキシラートを、例えば、ピバロイルクロリドで処理することによって製造することができる。次いで形成された混合酸無水物を第一アミン又は第二アミンで処理すると、式（Ｉ）の化合物を生じさせることができる。
【００５８】
ｃ）あるいは、式（ＩＩ）のカルボキシラートを、ジクロロメタン又はＤＭＦなどの不活性溶媒又は溶媒の混合物中、周囲温度で、シアヌル酸クロリド、オキサリルクロリド又はチオニルクロリドなどの塩素化試薬で処理すると、インサイチュで酸クロリドが得られる。次いでインサイチュで形成された酸クロリドを、周囲温度においてワンポット手順で第一アミン又は第二アミンで処理すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５９】
【化２】
0005767211.tif 000003
【００６０】
あるいは、式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２で概説されている３つの異なる方法で製造することができる：
【００６１】
ｄ）式（ＩＩＩ）の中間体を、アセトニトリルなどの不活性溶媒中、高温で、通例８５℃で、式（ＩＶ）［ここで、Ｘは、ブロミド、クロリド、トシラート又はメシラートなどの脱離基である］のアルキル化剤と、トリエチルアミンなどの塩基と一緒に、反応させる手段。
【００６２】
ｅ）式（ＩＩＩ）の中間体を、水、メタノール、エタノール又はプロパノールなどの適切な溶媒中、高温で、好適には６０〜１２０℃で、酢酸などの酸の存在下で、式（Ｖ）の置換ビニル化合物［この化合物は、公知化合物であるか、又は当技術分野の当業者によって容易に製造することができる］と反応させる（Cliffe et al.; Tetrahedron Lett. 1991,
32, 6789）手段。
【００６３】
ｆ）式（ＩＩ）の中間体を、室温又は５０℃まで加熱しながら、メタノールなどの適切な溶媒中で、式（ＶＩ）の適切なアルデヒド及びシアノ水素化ほう素ナトリウム又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリド［所望により、酢酸を添加する］と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る手段。
【００６４】
【化３】
0005767211.tif 000004
【００６５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム３に概説されているように製造することもできる：
【００６６】
ｇ）式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に概説されているブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald−Hartwig）のパラジウム触媒アミノ化反応によって合成することができる。この反応は、式（ＶＩＩ）のブロミドから出発し、キシレン、トルエン又はジオキサンなどの不活性溶媒中、高温（９５〜１１０℃）で、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などのパラジウム触媒及びＸホス（Ｘ−ｐｈｏｓ）、又はＢＩＮＡＰなどのリガンドの存在下で、リン酸カリウム、炭酸セシウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基と共に、前記ブロミドを式（ＶＩＩＩ）の置換ピペラジンモイエティと反応させる。
【００６７】
【化４】
0005767211.tif 000005
【００６８】
中間体の製造
スキーム中で述べられている出発物質は、商業上入手可能であるか、又は公知の物質から標準的な方法によって製造される。
【００６９】
変化するＲ1〜Ｒ4は、すべて、別途言及しない限り、上記の式（Ｉ）の化合物の場合の定義と同様である。
【００７０】
式（ＩＩ）のベンゾフランカルボキシラート［ここで、Ｍは、リチウム又はナトリウムである］は、スキーム４に概説されているように合成することができる。式（ＩＸ）の化合物から出発して、高温、好適には１２０℃で、エチルクロロアセタート又はエチルブロモアセタート及び炭酸カリウムなどの塩基で処理することによって式（Ｘ）の化合物が生じる。次いでこの式（ＸＩ）の中間体をスキーム３中の化合物（Ｉ）の場合に述べられているブッフバルト・ハートウィッグのパラジウム触媒アミノ化反応によって合成することができる。次いで式（ＸＩ）のエステルを、慣例法により加熱するか、又はマイクロ波オーブン中において、高温（６０〜１００℃）でＴＨＦ／水の混合物中で水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基でこれを処理することによって加水分解すると、式（ＩＩ）のカルボキシラートを得ることができる。
【００７１】
【化５】
0005767211.tif 000006
【００７２】
ａ）式（ＶＩＩ）の中間体、ブロミド及び式（ＩＩＩ）の中間体は、スキーム５中に概説されているように、式（Ｘ）のエステルから出発して製造することができる。式（Ｘ）の化合物を、慣例法により加熱するか、又はマイクロ波オーブン中において、高温（６０〜１００℃）でＴＨＦ／水の混合物中で水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することによって加水分解すると、式（ＸＩＩ）のカルボキシラートが生じる。次いで式（ＶＩＩ）のアミドをスキーム１の式（Ｉ）の化合物の場合に述べられているように合成することができる。
【００７３】
ｂ）あるいは、式（ＶＩＩ）のアミドは、式（Ｘ）のエステルを、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、高温、通例、マイクロ波オーブン中１３０℃で、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ3の存在下、アミンで処理することによって形成することができる（Woodward et al.; Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5687）。式（ＶＩＩ）のアミドはまた、式（Ｘ）のエステルを、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、室温と５０℃の間で、触媒量のＮａＣＮの存在下で、アミンで処理することによって形成することもできる（Hoegberg et al.; J. Org. Chem. 1987, 52(10), 2033）。
【００７４】
次いで式（ＸＩＶ）の保護された（Ｐｇ＝保護基）中間体を、スキーム３中の式（Ｉ）の化合物の場合に上記で述べられているブッフバルト・ハートウィッグのパラジウム触媒アミノ化反応によって合成することができる。次いで式（ＸＩＶ）の保護された誘導体は、当技術分野の当業者によって容易に脱保護することができ、その結果式（ＩＩＩ）の化合物が得られうる。
【００７５】
【化６】
0005767211.tif 000007
【００７６】
ｃ）あるいは、式（ＶＩＩ）のブロミドは、スキーム６中に概説されているように、式（ＩＸ）の化合物から出発して、ＤＭＡ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、不活性雰囲気下で、高温、好適には溶媒の還流温度で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で式（ＸＶ）のクロリド又はブロミド［商業上入手可能であるか、又は当技術分野の当業者によって容易に製造される］で処理して製造することができる。
【００７７】
ｄ）
【化７】
0005767211.tif 000008
【００７８】
ピペラジン置換基の製造
式（ＶＩＩＩ）のピペラジンモイエティは、スキーム７中に概説されているように製造することができる。式（ＸＶＩ）の保護されたピペラジン（Ｐｇ＝保護基）は、公知化合物であるか、あるいは当技術分野の当業者によって容易に製造することができる、式（ＸＩＩＩ）のモノ保護された（mono−protected）ピペラジンから出発して、スキーム２の式（Ｉ）の化合物の場合に、上記に述べられている３つの異なる方法で製造することができる。
【００７９】
【化８】
0005767211.tif 000009
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の製造の全ルートは、スキーム８の記載と同様でありうる。
【００８１】
式（ＶＩＩ）のベンゾフランカルボキサミドは、式（ＩＸ）の化合物を、不活性雰囲気下でＤＭＡ又はＤＭＦ、好ましくはＤＭＡのような適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で式（ＸＶ）のクロリド又はブロミドで処理することによって製造することができる。この反応混合物を、約１００℃〜溶媒の還流温度に、反応が完結するまで加熱する。式（ＶＩＩＩ）の中間体は、遊離塩基（free base）又は相当する塩酸塩のどちらかである式（ＸＶＩＩ）のピペラジンから出発して合成することができる。水などの適切な溶媒中に溶解した過剰の式（ＸＶＩＩ）のピペラジン（例えば、４モル当量）を、高温（例えば、約６０〜７０℃）でこの反応が完結するまで式（Ｖ）のビニル化合物で処理する。次いで式（Ｉ）の最終化合物は、ブッフバルト・ハートウィッグのパラジウム触媒アミノ化反応によって合成することができる。式（ＶＩＩ）のブロミドを、不活性雰囲気下で、トルエン、キシレン又はジオキサン、好ましくは、キシレンのような適切な溶媒中、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などのパラジウム触媒及びＸホス（Ｘ−ｐｈｏｓ）、ＢＩＮＡＰ、好ましくはＢＩＮＡＰのようなリガンドの存在下で、炭酸セシウム、リン酸カリウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくは、リン酸カリウムのような塩基と共に、式（ＶＩＩＩ）の置換ピペラジンと反応させる。この反応混合物を約９５℃〜溶媒の還流温度（例えば、約１１５〜１２０℃）で、この反応が完結するまで加熱する。
【００８２】
【化９】
0005767211.tif 000010
【００８３】
中間体
この発明は更に、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の製造の際の新規な中間体及びこうした中間体の使用に関する。
【００８４】
本発明の一局面では、この新規な中間体は、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
0005767211.tif 000011
［式中、
Ｒ2は、Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリールであり、上記において、前記の基、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ0-4アルキルＳＯ2Ｃ1-4アルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びＣ1-4アルキルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素又はＣ1-4アルキルであり、
又は
Ｒ2及びＲ3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素から選択される４、５又は６個の環形成原子を含む飽和環系を形成していてもよく、そして上記において、前記の環系は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシ、Ｏ−ヘテロアリールから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシである］の化合物である。
【００８５】
この局面の一実施態様では、Ｒ2が、水素又はＣ1-4アルキルであり；Ｒ3がＣ1-4アルキルであり、そしてＲ4は水素である、式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。
【００８６】
この局面の別の実施態様では、前記化合物が７−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボキサミドである化合物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００８７】
実施例
本発明は更に、下記の非限定的実施例によって説明される。
【００８８】
実施例１
７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１１】
0005767211.tif 000012
リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（０．０６０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１．７ｍＬ）に溶解し、次いでＴＳＴＵ（０．０６４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間撹拌し、次いで２−ピコリルアミン（０．０１９ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、室温で終夜撹拌した。粗生成物を分取ＬＣによって精製した。画分を集め、そしてアセトニトリルを蒸発させた。ＤＣＭを加えると、層分離した。水相をＤＣＭで抽出した（３×）。有機相を集め、これを乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして蒸発させると、３７ｍｇ（４９％）の表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.55−8.61 (m, 2 H), 8.03 (br. s., 1 H), 7.68−7.75 (m, 1 H), 7.61−7.67 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.23−7.30 (m, 3 H), 7.21 (t, 1 H), 7.13−7.18 (m, 1 H), 6.87−6.93 (m, 1 H), 4.80 (d, 2 H), 3.45 (br. s., 4 H), 3.11 (br. s., 2 H), 2.81−3.00 (m, 6 H)。
MS (ES+) m/z 442.3 (M+H)+。
【００８９】
出発物質として使用したリチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラートは、次のように製造した。
【００９０】
実施例１ａ
エチル ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート
【化１２】
0005767211.tif 000013
エチル ７−ブロモベンゾフラン−２−カルボキシラート（０．９００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）及び１−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン（０．６７２ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を脱ガス乾燥ジオキサン（１３ｍＬ）中に混和した。この混合物に、炭酸セシウム（１．４１７ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１５９ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、そして反応物を９５℃で終夜加熱した。水及びＤＣＭを加えると、層分離した。水相を、ＤＣＭで抽出した（３×）。有機相を集め、これを水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）によって精製すると、０．５０７ｇ（４０％）の表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.53−8.59 (m, 1 H), 7.59−7.66 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.18−7.26 (m, 3 H), 7.12−7.18 (m, 1 H), 6.88 (dt, 1 H), 4.43 (q, 2 H), 3.46 (br. s., 4 H), 3.08 (br. s., 2 H), 2.72−3.00 (m, 6 H), 1.42 (t, 3 H）。
MS (ES+) m/z 380.2 (M+H)+。
【００９１】
実施例１ｂ
リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート
【化１３】
0005767211.tif 000014
水酸化リチウム一水和物（１０２ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９．５ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）中のエチル ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（４６０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの反応物をマイクロ波オーブン中、９０℃で３０分間、加熱した。室温に冷却後、この溶媒を蒸発させ、そしてこの生成物をＰ2Ｏ5上で真空中、乾燥した。粗生成物を定量的収量と仮定して次の工程に加えた。
MS (ES+) m/z 352.2 (M+H)+。
【００９２】
実施例２〜１７及び３９〜４３では、反応において用いられたアミン出発物質が塩酸塩の形であるときには、追加の当量のトリエチルアミンを加えた。
【００９３】
実施例２
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１４】
0005767211.tif 000015
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び４−モルホリノアニリン（３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：３８ｍｇ（４４％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.57 (dt, 1 H), 8.13 (br. s., 1 H), 7.57−7.67 (m, 3 H), 7.56 (s, 1 H), 7.29−7.35 (m, 1 H), 7.21−7.27 (m, 3 H), 7.13−7.19 (m, 1 H), 6.91−6.99 (m, 3 H), 3.84−3.94 (m, 4 H), 3.41 (br. s., 3 H), 3.14−3.22 (m, 4 H), 3.09 (br. s., 2 H), 2.81−2.99 (m, 6 H)。
MS (ES+) m/z 512.3 (M+H)+。
【００９４】
実施例３
Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１５】
0005767211.tif 000016
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び１−フェニルピペリジン−４−アミン（３９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：３４ｍｇ（３４％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.55−8.58 (m, 1 H), 7.64 (ddd, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.27−7.32 (m, 6 H), 7.20−7.26 (m, 2 H), 7.13−7.18 (m, 1 H), 6.99 (dd, 2 H), 6.90−6.95 (m, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 6.44 (br. s., 1 H), 4.16−4.26 (m, 1 H), 3.67−3.74 (m, 2 H), 3.38 (br. s., 4 H), 3.07 (br. s., 2 H), 2.94−3.02 (m, 2 H), 2.78−2.94 (m, 6 H), 2.14−2.23 (m, 2 H), 1.68−1.83 (m, 2 H）。
MS (ES+) m/z 510.4 (M+H)+。
【００９５】
実施例４
Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１６】
0005767211.tif 000017
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び４−メチルスルホニルベンジルアミン・塩酸塩（４２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：３８ｍｇ（４３％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.55 (dt, 1 H), 7.94 (d, 2 H), 7.56−7.69 (m, 3 H), 7.53 (s, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 7.20−7.25 (m, 2 H), 7.12−7.19 (m, 1 H), 6.95 (br. s., 2 H), 4.80 (d, 2 H), 3.38 (br. s., 4 H), 3.00−3.15 (m, 5 H), 2.72−2.97 (m, 6 H）。
MS (ES+) m/z 519.3 (M+H)+。
【００９６】
実施例５
Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１７】
0005767211.tif 000018
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミン（２４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：４２ｍｇ（４８％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.56 (d, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.23−7.26 (m, 2 H), 7.11−7.22 (m, 3 H), 6.93 (s, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.58 (d, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.41 (br. s., 4 H), 3.12 (br. s., 2 H), 2.78−3.02 (m, 6 H）。
MS (ES+) m/z 445.3 (M+H)+。
【００９７】
実施例６
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１８】
0005767211.tif 000019
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び１−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノン（２７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：３９ｍｇ（４７％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.53−8.59 (m, 1 H), 7.63 (tt, 1 H), 7.44−7.49 (m, 1 H), 7.19−7.33 (m, 3 H), 7.12−7.18 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.32−6.41 (m, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.18−4.30 (m, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 3.37 (br. s., 4 H), 3.25 (t, 1 H), 3.08 (br. s., 2 H), 2.88−2.98 (m, 2 H), 2.74−2.88 (m, 5 H), 2.12−2.23 (m, 4 H), 2.09 (d, 1 H), 1.42−1.56 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 476.1 (M+H)+。
【００９８】
実施例７
Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１９】
0005767211.tif 000020
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（２３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から出発して実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：２０ｍｇ（２５％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.56−8.60 (m, 2 H), 8.38 (d, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.64 (td, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.31 (dt, 1 H), 7.14−7.28 (m, 5 H), 6.88 (dt, 1 H), 5.31 (五重線, 1 H), 3.39−3.53 (m, 4 H), 3.09−3.16 (m, 2 H), 2.87−3.00 (m, 6 H), 1.62 (d, 3 H)。
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+。
【００９９】
実施例８
Ｎ−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化２０】
0005767211.tif 000021
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（５７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：５０ｍｇ（４０％）。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.62−7.71 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.23−7.30 (m, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.88−6.94 (m, 2 H), 4.05−4.18 (m, 1 H), 3.76−3.85 (m, 2 H), 3.27−3.35 (m, 4 H), 2.91−3.01 (m, 4 H), 2.77−2.83 (m, 2 H), 2.70−2.77 (m, 4 H), 1.99−2.07 (m, 2 H), 1.79−1.91 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 545.3 (M+H)+。
【０１００】
実施例９
Ｎ−（４−シアノベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化２１】
0005767211.tif 000022
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から出発して実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：６６ｍｇ（６３％）。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 7.67−7.72 (m, 2 H), 7.65 (td, 1 H), 7.50−7.56 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 4.64 (d, 2 H), 3.30−3.32 (m, 4 H), 2.94−2.98 (m, 2 H), 2.76−2.79 (m, 2 H), 2.70−2.72 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 467 (M+H)+。
【０１０１】
実施例１０
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化２２】
0005767211.tif 000023
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメタンアミン（４１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：７８ｍｇ（７２％）。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.45−8.50 (m, 1 H), 7.67−7.74 (m, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.23−7.30 (m, 2 H), 7.20 (d, 1 H), 7.12−7.18 (m, 1 H), 6.83−6.92 (m, 3 H), 6.77−6.82 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.48 (d, 2 H), 3.25−3.36 (m, 4 H), 2.97 (t, 2 H), 2.78 (t, 2 H), 2.67−2.75 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 486 (M+H)+。
【０１０２】
実施例１１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化２３】
0005767211.tif 000024
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン・塩酸塩（９１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：５５ｍｇ（６５％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3, 55℃) δ ppm 8.47−8.50 (m, 1 H), 7.65−7.69 (m, 1 H), 7.28 (dt, 1 H), 7.24−7.27 (m, 2 H), 7.16−7.22 (m, 2 H), 6.88 (dt, 1 H), 3.34 (br. s., 4 H), 3.29 (s, 3 H), 2.98−3.08 (m, 5 H), 2.68−2.98 (m, 6 H）。
MS (ES+) m/z 378.8 (M+H)+。
【０１０３】
実施例１１の表題化合物を製造する別の方法は、次の通りである：
【０１０４】
１−［２−（２−ピリジル）エチル］ピペラジン（２３．２ｇ，１２１ｍｍｏｌ（キシレン溶液中））の溶液に、リン酸カリウム（６０．６ｇ，２８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６．７８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（６．９８ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を９０〜１００℃に加熱し、次いで７−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（２５．０ｇ，９３．２ｍｍｏｌ（キシレン溶液中））を９０〜１００℃で３０〜４５分の時間にわたって加えた。次いでこの反応混合物を１１５〜１２０℃で１２〜１６時間加熱した。この反応混合物を４０〜５０℃に冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を２５〜３０℃に冷却した。この混合物をセライトろ過し、そしてこのセライトを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。水（２００ｍＬ）をろ液に加え、そしてｐＨを２０〜２５℃で塩酸（３０．０％ｖ／ｖ）の水溶液を用いて２．０〜２．５に調整した。この溶液を１５〜２０分間撹拌し、次いでセライトろ過し、そしてこのセライトを水（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２．５ｍＬ）を加え、そしてこの結果生じた溶液を１０〜２０分間撹拌した。水層を分離し、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。この水層に、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、そして２０〜２５℃で炭酸カリウム（１０．０％ｗ／ｗ）の水溶液を用いてｐＨ８．５〜９．０に調整した。この有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、これを炭酸カリウムの水溶液（５．０％ｗ／ｗ）、引き続いて水（１２５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を真空中、残留量が７５ｍＬに至るまで４０〜４５℃で濃縮した。この懸濁液に、ｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）を４０〜４５℃で１５〜２０分の時間にわたって加えた。この溶媒を真空中、４０〜４５℃で、残留量が１００ｍＬに至るまで濃縮した。この懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、そして１〜２時間撹拌し、次いでこの生成物をろ過によって回収した。収率：５４％ｗ／ｗ。
【０１０５】
この生成物（５．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を７０〜７５℃に加熱することによって２−プロパノール（２５ｍＬ）から再結晶すると、透明な溶解を生じた。次いでこの溶液を結晶化のために２０〜２５℃に冷却せしめた。次いでこの懸濁液を１０〜１５℃に冷却し、２〜４時間撹拌した。この生成物をろ過によって回収した。収率：８０％ｗ／ｗ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.47 (1H, d); 7.54 (1H, dt), 7.25 (1H, s), 7.17−7.05 (4H, m), 6.76 (1H, d), 3.34−3.30 (7H, m), 3.08 (3H, br s), 3.01−2.97 (2H, m), 2.82−2.78 (2H, m), 2.72 (4H, t)。
【０１０６】
この固体の生成物を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によって分析し、これが結晶性であることが示された。
【０１０７】
結晶化度を下記に記載したＸＲＰＤ機器を用いて解析した。測定角度を゜２θ（Ｃｕ Ｋα）として与え次の回折が示された。
【０１０８】
゜２θ（Ｃｕ Ｋα）として与えられた顕著な測定角度は、５．４８、９．３６、１０．５４、１８．３２、１９．８５及び２１．９３であった。
【０１０９】
゜２θ（Ｃｕ Ｋα）として与えられたいっそう顕著な測定角度は、５．４８及び９．３６であった。
【０１１０】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｃｕ Ｋα照射を用いるPANalytical X'Pert PRO MPD シータ−シータシステムで集めた。フラット薄片サンプルをフラットシリコンゼロバックグラウンドプレート（flat silicon zero background plates）上に準備した。このプレートをサンプルホルダーに置き、そして測定中、水平な位置で回転させた。回折パターンを２゜２θ（シータ）と４０゜２θ（シータ）の間で、連続スキャンモードで回収した。粉末Ｘ線回折に関係する当業者であれば、ピークの相対強度は、例えば、大きさがおよそ３０マイクロメーターより大きい粒子及び非ユニタリアスペクト比（non−unitary aspect ratios）によって影響を受けうることがあり、それによってサンプルの分析が影響されうることを理解するであろう。更に、強度は実験条件及びサンプル中の粒子の好ましい配向などのサンプル調製に応じて変動することがありうることを理解すべきである。自動又は固定発散スリットの使用はまた、相対強度算出に影響を与えるであろう。当技術分野の当業者であれば、回折パターンを比較するときにこうした影響に対処することができる。
【０１１１】
当技術分野の当業者はまた、反射の位置が回折計の中のサンプルが位置する正確な高さ、温度並びに回折計のゼロキャリブレーション（zero calibration）によって影響を受けることがありうることを理解するであろう。このサンプル表面の平面状態も、わずかな影響を及ぼすことがありうる。反射の位置の正確な値は、例えば、その物質の結晶化度の違いによってサンプル間で若干変化しうる。オートマチックピーク発見プログラム、あるいは人手による、主観的ピーク決定（manual, subjective, peak determination）を使用することはまた、反射の位置の報告に若干影響をもたらすことがありうる。機器性能の違いがピーク分解能に影響をもたらしうることは当業者に自明なことである。それゆえ、提示される回折パターンデータは絶対的な値として受け取られるべきではない。
【０１１２】
一般的に、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける回折角の測定誤差は、Ｃｕ Ｋα照射を用いるときには、約５％又はそれ未満であり、具体的には、プラス０．５°２θ〜マイナス０．５°２θ以内であリ、そしてこうした測定誤差の程度は、粉末Ｘ線回折ピークを検討するときに考慮に入れるべきである。
【０１１３】
別の方法で出発物質として使用される７−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボキサミドは、次のように製造された：
【０１１４】
実施例１１ａ）
７−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化２４】
0005767211.tif 000025
炭酸カリウム（８６．８ｇ，６２２ｍｍｏｌ）及び２−クロロアセトアミド（４０．５ｇ，３２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５０．５ｇ，２４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を、窒素雰囲気下、１２５〜１３０℃で２０〜２５時間加熱した。反応混合物を１０〜２０℃に冷却した。水（１Ｌ）を、１０〜２０℃で３０〜４５分間加えた。この反応溶液を２５〜２８℃に加熱し、そしてキシレンで２回抽出した（２×４００ｍＬ）。有機層を集め、これを炭酸カリウムの水溶液（５．０％ｗ／ｗ）で洗浄した。この有機層を分離し、そしてセライトろ過し、そしてキシレン（１００．０ｍＬ）で洗浄した。この溶媒を、残留量が１５０ｍＬになるまで真空中で濃縮した。更にキシレン（１５０ｍＬ）を８０〜８５℃で加え、次いで２０〜２５℃に冷却した。この溶液は、生成物を単離することなく次の段階で使用した。
【０１１５】
７−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルボキサミドはまた、次のように製造した：
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ，２４．８７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．３３ｍｌ，３２．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．８８ｇ，４９．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間、加熱・還流した。この固形物をろ別し、ろ液を濃縮した。この残留物を酢酸エチル中に加え、そして飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄した。層分離し、そしてこの水層を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を集め、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、表題化合物（６．６３ｇ，９９％）が粗生成物として得られ、これを次の反応にそれ自体を使用した。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.69 (dd, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.23 (t, 1 H) 3.28 (br. s., 3 H) 3.06 (br. s., 3 H）。
MS (ES+) m/z 270.0 (M+H)+。
【０１１６】
別の方法では出発物質として使用した１−［２−（２−ピリジル）エチル］ピペラジンは、次のように製造された：
【０１１７】
実施例１１ｂ）
１−［２−（２−ピリジル）エチル］ピペラジン
【化２５】
0005767211.tif 000026
水（２４５ｍＬ）中のピペラジン：２ＨＣｌ：Ｈ2Ｏ（２４１ｇ，１３３２ｍｍｏｌ）の溶液を６０〜７０℃で加熱した。ビニルピリジン（３８．０ｇ，３３３ｍｍｏｌ）を６０〜７０℃で４５〜６０分間にわたって徐々に加えた。加熱を６０〜７０℃で４５〜６０分間継続した。この反応混合物を２０〜２５℃に冷却した。ｐＨを２０〜３０℃で４５〜６０分にわたって水酸化ナトリウムの水溶液（４０．０％ｗ／ｗ）で徐々に８．０〜８．５に調整した。この反応混合物を、トルエンで洗浄した（２×１７５ｍＬ）。この水層を２０〜３０℃で４５〜６０分にわたってＮａＯＨ水溶液（４０．０％ｗ／ｗ）を徐々にｐＨ１２．０〜１２．５に調整し、そして再びトルエン（１７５ｍＬ）で洗浄した。この水層をｎ−ブタノールで抽出した（２×２１０ｍＬ）。ｎ−ブタノールを、残留量が１００ｍＬに至るまで減圧下で除去した。ｎ−ブタノールをキシレン（２×２１０ｍＬ）と完全に交換し、そして残留量１００ｍＬに至らしめた。キシレン（３５ｍＬ）を７５〜８５℃で加え、次いで２０〜２５℃に冷却した。この反応溶液を２０〜２５℃で１．０時間維持し、次いでセライトろ過し、そしてこのセライトをキシレン（３５ｍＬ）で洗浄した。キシレン溶液を集め、これはこの生成物を単離することなく次の工程で使用した。
【０１１８】
実施例１２
Ｎ−メチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化２６】
0005767211.tif 000027
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びメチルアミン・塩酸塩（９０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）から出発して実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：５０ｍｇ（６２％）。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.47−8.51 (m, 1 H), 7.66 (td, 1 H),
7.33 (s, 1 H), 7.27−7.30 (m, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.14−7.22 (m, 3 H), 6.89 (dd, 1 H), 3.33 (br. s., 4 H), 2.97−3.04 (m, 2 H), 2.90 (d, 3 H), 2.70−2.88 (m, 6 H）。
MS (ES+) m/z 365.2 (M+H)+。
【０１１９】
実施例１３
Ｎ−シクロプロピル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化２７】
0005767211.tif 000028
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（６４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から出発して実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：５０ｍｇ（５７％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.49 (dt, 1 H), 7.66 (td, 1 H), 7.34
(s, 1 H), 7.26−7.30 (m, 1 H), 7.22−7.25 (m, 1 H), 7.14−7.21 (m, 3 H), 6.89 (dd, 1 H), 3.27−3.32 (m, 4 H), 2.96−3.00 (m, 2 H), 2.77−2.85 (m, 3 H), 2.70−2.74 (m, 4 H), 0.76−0.81 (m, 2 H), 0.64−0.69 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 391.2 (M+H)+。
【０１２０】
実施例１４
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化２８】
0005767211.tif 000029
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロシクロブタンアミン・塩酸塩（４８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から出発して実施例1に開示されている手順に従って製造した。収量：６３ｍｇ（６４％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.47−8.51 (m, 1 H), 7.66 (td, 1 H),
7.46 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.28 (dt, 1 H), 7.24−7.27 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.14−7.18 (m, 1 H), 6.89−6.92 (m, 1 H), 4.33−4.43 (m, 1 H), 3.29−3.34 (m, 4 H), 2.94−3.04 (m, 4 H), 2.78−2.90 (m, 4 H), 2.72−2.76 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 441.3 (M+H)+。
【０１２１】
実施例１５
アゼチジン−１−イル（７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノン
【化２９】
0005767211.tif 000030
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びアゼチジン・塩酸塩（８４ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）から出発して実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：４１ｍｇ（４７％）。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.26−7.29 (m, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.14−7.21 (m, 2 H), 6.87 (dd, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.25−3.31 (m, 4 H), 2.94−2.99 (m, 2 H), 2.76−2.81 (m, 2 H), 2.68−2.73 (m, 4 H), 2.34−2.44 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 391.0 (M+H)+。
【０１２２】
実施例１６
（７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化３０】
0005767211.tif 000031
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（５４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）から出発して実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：６８ｍｇ（６６％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.47−8.50 (m, 1 H), 7.65 (td, 1 H),
7.33 (s, 1 H), 7.28 (dt, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1
H), 6.87 (dd, 1 H), 3.91 (t, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.28−3.33 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.77−2.81 (m, 2 H), 2.69−2.73 (m, 4 H), 1.97−2.04 (m, 2 H), 1.86−1.93 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 405.3 (M+H)+。
【０１２３】
実施例１７〜３７
リチウム ７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート［（０．０４０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）×２４（０．９６０ｇ）］を乾燥ＤＭＦ（１９．２ｍＬ）中に懸濁し、ＴＳＴＵ（１．０１ｇ）、引き続いてトリエチルアミン（０．９４ｍＬ）を加えた。この反応物を１５分間撹拌し、その後反応溶液を分割し、そして２４の異なったアミンに加えた（各アミンを、あらかじめ２００μＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、そしてそれらの塩酸塩にそれぞれのウェル（well）中でトリエチルアミンを追加して加えた）。このプレートを室温で終夜振とうした。残留物を４８ウェルマイクロタイタープレートろ過し、そしてこのフィルターウェルを２５０μＬの乾燥ＤＭＦで洗浄した。次いでこのプレートを分取ＨＰＬＣによって精製した。こうした反応のうち２１の生成物を実施例１７〜３７中に記載した。
【０１２４】
実施例１７
Ｎ−（４−（メチルスルホニルメチル）ベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化３１】
0005767211.tif 000032
収率：４３％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.47−8.49 (m, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.37−7.44 (m, 5 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 4.61 (d, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 3.29−3.34 (m, 4 H), 2.97 (t, 2 H), 2.76−2.81 (m, 5 H), 2.70−2.74 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 533.3 (M+H)+。
【０１２５】
実施例１８
Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化３２】
0005767211.tif 000033
収率：４９％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.49 (ddd, 1 H), 7.66 (td, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.28−7.31 (m, 1 H), 7.21−7.25 (m, 2 H), 7.15−7.21 (m, 3 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.83−6.87 (m, 2 H), 6.78−6.81 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.63 (q, 2 H), 3.25−3.30 (m, 4 H)。
MS (ES+) 485.4 m/z (M+H)+。
【０１２６】
実施例１９
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化３３】
0005767211.tif 000034
収率：２６％
1H NMR (600 MHz, アセトニトリル−d3 ５５℃) δ ppm 8.49 (d, 1 H), 7.87−7.90 (m,
2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.63−7.67 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.22−7.25 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 4.95 (br. s., 2 H), 3.21 (br. s., 7 H), 3.06 (s, 3 H), 2.91−2.96 (m, 2 H), 2.70−2.78 (m, 2 H), 2.53 (br. s., 4 H）。
MS (ES+) m/z 533.3 (M+H)+。
【０１２７】
実施例２０
Ｎ−（（６−シアノピリジン−３−イル）メチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化３４】
0005767211.tif 000035
収率：４０％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.72 (d, 1 H), 8.48 (ddd, 1 H), 7.93
(dd, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.66 (d, 2 H), 3.30−3.34 (m, 4 H), 2.95−2.99 (m, 2 H), 2.77−2.81 (m, 2 H), 2.70−2.74 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 467.3 (M+H)+。
【０１２８】
実施例２１
Ｎ−メチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化３５】
0005767211.tif 000036
収率：４９％
1H NMR (600 MHz, アセトニトリル−d3 ５５℃) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H),
8.49 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.33−7.37 (m, 2 H), 7.23−7.28 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 7.13−7.17 (m, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 4.84 (br. s., 2 H), 3.09−3.32 (m, 7 H), 2.95 (t, 2 H), 2.72−2.80 (m, 2 H), 2.56 (br. s., 4 H）。
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+。
【０１２９】
実施例２２
Ｎ−（３−シアノベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化３６】
0005767211.tif 000037
収率：３０％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.47−8.49 (m, 1 H), 7.80 (t, 1 H), 7.72−7.74 (m, 1 H), 7.61−7.70 (m, 3 H), 7.51 (t, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.61 (d, 2 H), 3.30−3.34 (m, 4 H), 2.95−2.99 (m, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.70−2.74 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 466.3 (M+H)+。
【０１３０】
実施例２３
（７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【化３７】
0005767211.tif 000038
収率：４２％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.46−8.51 (m, 1 H), 7.65 (td, 1 H),
7.29 (s, 1 H), 7.26−7.29 (m, 1 H), 7.24−7.26 (m, 1 H), 7.18−7.23 (m, 2 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 3.92 (br. s., 4 H), 3.56−3.60 (m, 4 H), 3.28−3.33 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.78−2.82 (m, 2 H), 2.70−2.74 (m, 4 H）。
MS (ES+) m/z 503.3 (M+H)+。
【０１３１】
実施例２４
Ｎ−（１−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化３８】
0005767211.tif 000039
収率：２０％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.49 (ddd, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.26−7.29 (m, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.14−7.18 (m, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 4.04−4.13 (m, 1 H), 3.94−4.00 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.29−3.33 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.86−2.93 (m, 2 H), 2.77−2.82 (m, 2 H), 2.71−2.74 (m, 4 H), 1.96−2.02 (m, 2 H), 1.74−1.83 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 541.4 (M+H)+。
【０１３２】
実施例２５
Ｎ−メチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化３９】
0005767211.tif 000040
収率：３３％
1H NMR (600 MHz, アセトニトリル−d3 ５５℃) δ ppm 8.57 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H),
7.73−7.79 (m, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.25−7.29 (m, 2 H), 7.14−7.24 (m, 3 H), 6.85 (d, 1 H), 4.94 (br. s., 2 H), 3.22 (br. s., 7 H), 2.95 (t, 2 H), 2.72−2.80 (m, 2 H), 2.56 (br. s., 4 H）。
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+。
【０１３３】
実施例２６
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４０】
0005767211.tif 000041
収率：３８％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 7.70 (t, 1 H), 7.65
(td, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.24−7.29 (m, 3 H), 7.20 (t, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.93−6.97 (m, 2 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 4.56 (d, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.29−3.34 (m, 4 H), 2.95−2.99 (m, 2 H), 2.76−2.81 (m, 2 H), 2.70−2.74 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+。
【０１３４】
実施例２７
Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４１】
0005767211.tif 000042
収率：５９％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 8.45 (ddd, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.61−7.67 (m, 2 H), 7.44 (dt, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.26−7.29 (m, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 7.12 (ddd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 3.32−3.36 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.77−2.81 (m, 2 H), 2.71−2.75 (m, 4 H), 1.63−1.66 (m, 2 H), 1.37−1.40 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 468.3 (M+H)+。
【０１３５】
実施例２８
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４２】
0005767211.tif 000043
収率：４７％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 7.63−7.69 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.29−7.32 (m, 2 H), 7.26−7.29 (m, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.88−6.92 (m, 3 H), 4.51 (d, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.29−3.33 (m, 4 H), 2.95−2.99 (m, 2 H), 2.77−2.81 (m, 2 H), 2.70−2.73 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+。
【０１３６】
実施例２９
Ｎ−（２−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４３】
0005767211.tif 000044
収率：１６％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.54 (d, 1 H), 8.50 (ddd, 1 H), 7.66
(td, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.27−7.30 (m, 1 H), 7.22−7.25 (m, 1 H), 7.13−7.21 (m, 3 H), 6.89 (dd, 1 H), 3.83 (q, 2 H), 3.27−3.31 (m, 4 H), 3.15 (t, 2 H), 2.96−3.01 (m, 2 H), 2.79−2.83 (m, 2 H), 2.69−2.73 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+。
【０１３７】
実施例３０
Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４４】
0005767211.tif 000045
収率：２９％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.49 (ddd, 1 H), 8.09 (br. s., 1 H),
7.66 (td, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.28−7.31 (m, 1 H), 7.23−7.25 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.60 (q, 2 H), 3.32−3.37 (m, 4 H), 2.97−3.02 (m, 2 H), 2.80−2.85 (m, 2 H), 2.73−2.79 (m, 6 H)。
MS (ES+) m/z 459.4 (M+H)+。
【０１３８】
実施例３１
７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４５】
0005767211.tif 000046
収率：５１％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.49 (ddd, 1 H), 7.66 (td, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.23−7.25 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.16 (ddd 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 3.87−3.92 (m, 2 H), 3.30−3.36 (m, 6 H), 3.28 (t, 2 H), 2.96−3.00 (m, 2 H), 2.78−2.82 (m, 2 H), 2.72−2.75 (m, 4 H), 1.82−1.91 (m, 1 H), 1.61−1.67 (m, 2 H), 1.23−1.33 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 449.4 (M+H)+。
【０１３９】
実施例３２
Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４６】
0005767211.tif 000047
収率：５１％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.38 (br. s., 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.30−6.31 (m, 1 H), 5.40−5.47 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.27−3.32 (m, 4 H), 2.94−3.00 (m, 2 H), 2.76−2.81 (m, 2 H), 2.68−2.73 (m, 4 H), 1.61 (d, 3 H)。
MS (ES+) m/z 459.4 (M+H)+。
【０１４０】
実施例３３
Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４７】
0005767211.tif 000048
収率：４３％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.51 (d, 1 H), 8.48 (ddd, 1 H), 7.63−7.69 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.26−7.29 (m, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.14−7.22 (m, 3 H), 6.90 (dd, 1 H), 5.22 (五重線, 1 H), 3.29−3.34 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.77−2.82 (m, 2 H), 2.70−2.75 (m, 4 H), 2.47 (s, 3 H), 1.60 (d, 3 H)。
MS (ES+) m/z 470.4 (M+H)+。
【０１４１】
実施例３４
Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４８】
0005767211.tif 000049
収率：２１％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.66 (s, 2 H), 8.48 (ddd, 1 H), 7.76
(t, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.26−7.29 (m, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 4.53 (d, 2 H), 3.29−3.34 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.77−2.81 (m, 2 H), 2.70−2.74 (m, 4 H), 2.62 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 457.3 (M+H)+。
【０１４２】
実施例３５
７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４９】
0005767211.tif 000050
収率：４６％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) 8.56 (ddd, 1 H), 8.49 (ddd, 1 H), 8.02 (br.
s., 1 H), 7.74 (td, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.36−7.39 (m, 1 H), 7.24−7.30 (m, 3 H), 7.21 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.69 (d, 2 H), 3.32−3.36 (m, 4 H), 2.96−3.01 (m, 2 H), 2.79−2.83 (m, 2 H), 2.73−2.77 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 442.3 (M+H)+。
【０１４３】
実施例３６
（７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）（３−（ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【化５０】
0005767211.tif 000051
収率：３６％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.50 (ddd, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.23
(dd, 1 H), 7.67 (td, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32−7.35 (m, 1 H), 7.28−7.30 (m, 1
H), 7.24−7.27 (m, 1 H), 7.18−7.24 (m, 2 H), 7.17 (ddd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 5.16−5.21 (m, 1 H), 5.05−5.11 (m, 1 H), 4.54−4.64 (m, 2 H), 4.12−4.18 (m, 1 H), 3.20−3.31 (m, 4 H), 2.93−2.99 (m, 2 H), 2.74−2.79 (m, 2 H), 2.63 (d, 4 H)。
MS (ES+) m/z 484.3 (M+H)+。
【０１４４】
実施例３７
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５１】
0005767211.tif 000052
収率：１０％
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.47−8.50 (m, 1 H), 7.63−7.70 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.14−7.22 (m, 3 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.85−6.87 (m, 1 H), 6.81−6.83 (m, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 3.29−3.34 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.76−2.82 (m, 2 H), 2.70−2.74 (m, 4 H)。OHは見られない。
MS (ES+) m/z 457.3 (M+H)+。
【０１４５】
実施例３８
７−（４−（２−（１−アセチルインドリン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５２】
0005767211.tif 000053
この化合物を、リチウム ７−（４−（２−（１−アセチルインドリン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びジアミン・塩酸塩（７４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）から出発して実施例１に開示されている手順に従って製造した。収量：５２ｍｇ（６２％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.00 (d, 1 H), 7.23−7.25 (m, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 7.11 (br. s., 1 H), 7.01−7.05 (m, 1 H), 6.86−6.89 (m, 1 H), 4.06 (t, 2 H), 3.23−3.36 (m, 7 H), 3.14 (t, 2 H), 3.07 (br. s., 3 H), 2.74−2.79 (m, 2 H), 2.67−2.72 (m, 4 H), 2.59−2.64 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 461.3 (M+H)+。
【０１４６】
出発物質として使用したリチウム ７−（４−（２−（１−アセチルインドリン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラートは、次のように製造された：
【０１４７】
実施例３８ａ
１−（５−（２−ブロモエチル）インドリン−１−イル）エタノン／１−（５−（２−クロロエチル）インドリン−１−イル）エタノン
【化５３】
0005767211.tif 000054
化合物混合物を、ＵＳ ５，７０５，５１５に起源する方法を用いて１−アセチル−インドリン（５００ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）から合成して１−アセチル−５−（ブロモアセチル）インドリンを生じせしめ、これを更にＷＯ ２００５０６６１６５中に記載の方法によって生成物混合物に変換した。収量：５２０ｍｇ（Ｂｒ：Ｃｌ 約４：１の比率で）。
【０１４８】
実施例３８ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−アセチルインドリン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化５４】
0005767211.tif 000055
乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５０ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末炭酸カリウム（０．４８６ｍＬ，８．０５ｍｍｏｌ）、引き続いて実施例３８ａからの生成物混合物（１．１３４ｇ）を加え、そしてこの反応物をアルゴン下、７０℃で終夜加熱した。アセトニトリルを蒸発させ、そしてＤＣＭ及び水を加えた。層分離し、そして水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機相を集め、これを乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして蒸発させた。この粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５〜０／１００）によって精製すると、０．８２３ｇ（５５％）の表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.97 (d, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 4.04 (t, 2 H), 3.30−3.38 (m, 4 H), 3.12 (t, 2 H), 2.66−2.73 (m, 2 H), 2.48−2.55 (m, 2 H), 2.35−2.42 (m, 4 H), 2.12 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H)。
MS (ES+) m/z 374.3 (M+H)+。
【０１４９】
実施例３８ｃ
１−（５−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン−１−イル）エタノン
【化５５】
0005767211.tif 000056
トリフルオロ酢酸（４．０８ｍＬ，５３．０８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−アセチルインドリン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．７９３ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの反応物を室温で６０分間撹拌した。この混合物を蒸発させ、そしてこの粗混合物を、１０％ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性にした。水相をＤＣＭ（３×）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして蒸発させると、０．５９０ｇの生成物が得られた。この生成物は、更に精製することはせず、定量的な収量と仮定して次の工程に加えた。
MS (ES+) m/z 274.2 (M+H)+。
【０１５０】
実施例３８ｄ
エチル ７−（４−（２−（１−アセチルインドリン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート
【化５６】
0005767211.tif 000057
炭酸セシウム（０．７２４ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０８１ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７８ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、乾燥脱ガスジオキサン（８ｍＬ）中のエチル ７−ブロモベンゾフラン−２−カルボキシラート（０．４６０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）及び１−（５−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン−１−イル）エタノン（０．４９１ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）（実施例３８ｃ）の混合物に加え、そしてこの反応物を９５℃で終夜加熱した。室温に冷却後、水及びＤＣＭを加えると、層分離した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機相を集め、これを水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）によって精製すると、０．４８５ｇ（６１％）の生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.99 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.27−7.30 (m, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 4.37
(q, 2 H), 4.05 (t, 2 H), 3.28−3.36 (m, 4 H), 3.14 (t, 2 H), 2.74−2.80 (m, 2 H), 2.67−2.74 (m, 4 H), 2.59−2.65 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.37 (t, 3 H)。
MS (ES+) m/z 462.3 (M+H)+。
【０１５１】
実施例３８ｅ
リチウム ７−（４−（２−（１−アセチルインドリン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート
【化５７】
0005767211.tif 000058
水酸化リチウム一水和物（０．０８７ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル ７−（４−（２−（１−アセチルインドリン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（０．４８１ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの反応物をマイクロ波オーブン中１００℃で３５分間加熱した。この溶媒を蒸発させ、そしてこの物質を真空でＰ2Ｏ5上乾燥すると、０．４５４ｇの粗生成物が得られた。この粗製物は更には精製することはせず、定量的な収量と仮定して次の工程に用いた。
MS (ES+) m/z 434.2 (M+H)+。
【０１５２】
実施例３９
７−（４−（２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化５８】
0005767211.tif 000059
メタノール（１ｍＬ）中のの４−メトキシ−２−ビニルピリジン（０．１４ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０９５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（０．０２０ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を６０℃で終夜加熱した。ジクロロメタン及びＮａＨＣＯ3水溶液を加えると、層分離した。この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機相を集め、これをＮａＨＣＯ3（水溶液）及び水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）によって精製した。収量：０．９４ｇ（６６％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.29 (d, 1 H), 7.22−7.25 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.2
2−3.36 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 3 H), 2.88−2.93 (m, 2 H), 2.75−2.79 (m, 2 H), 2.67−2.72 (m, 4 H）。
MS (ES+) m/z 409 (M+H)+。
【０１５３】
出発物質として使用した４−メトキシ−２−ビニルピリジンは次のように製造した：
【０１５４】
実施例３９ａ
４−メトキシ−２−ビニルピリジン
【化５９】
0005767211.tif 000060
脱ガスジオキサン（１２ｍＬ）に、２−クロロ−４−メトキシピリジン（０．１２ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ＭＩＤＡエステル（０．２３ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．０４３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、そしてこの反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで脱ガス水（２．５ｍＬ）中に溶解したリン酸カリウム（１．３４ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を９０℃で終夜加熱した。１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）を加え、この残留物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機相を集め、これを乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして揮発性の生成物の流出を避けるために慎重に蒸発させた。この粗製物は更に精製することはせずに次の工程に加えた。
MS (ES+) m/z 136 (M+H)+。
【０１５５】
出発物質として使用したＮ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは次のように製造した：
【０１５６】
実施例３９ｂ
７−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
【化６０】
0005767211.tif 000061
この化合物を、ベンジルピペラジン（１６．１ｍＬ，９２．６ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１６．６ｇ，６１．７ｍｍｏｌ）から出発して実施例１ａに開示されている手順に従って製造した。生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，グラジエント ０〜５０％）によって精製した。収量：１４ｇ（６３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.47 (s, 1 H), 7.16−7.39 (m, 7 H), 6.83−6.86 (m, 1 H), 4.40 (q, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.38−3.42 (m, 4 H), 2.70−2.74 (m, 4 H), 1.40 (t, 3 H)。
【０１５７】
実施例３９ｃ
７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化６１】
0005767211.tif 000062
７−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＡＬ−Ｍｅ3（０．５６ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で混和した。ジメチルアミン（２Ｍ（ＴＨＦ中））（２．２ｍＬ，４．３９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物をマイクロ波照射によって１５分間１２０℃に加熱した。塩水を加え、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をロータリーエバポレーション（rotary evaporation）によって除去した。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；グラジエント ０〜２％）によって精製すると、７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．７０ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）が７０％収量で得られた。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.32−7.39 (m, 4 H), 7.25−7.30 (m, 1 H), 7.22−7.25 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 3.22−3.36 (m, 7 H), 3.05 (br. s., 3 H), 2.60−2.66 (m, 4 H）。
MS (ES+) m/z 364 (M+H)+。
【０１５８】
実施例３９ｄ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化６２】
0005767211.tif 000063
メタノール（３０ｍＬ）中の７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．７０ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４４ｍＬ，７．７０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、Catcart 30 Pd/C カートリッジ（cartridge）を用いてH−cube中、５０℃で３時間、脱ベンジル化した。トリエチルアミン（１．１ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）を加え、そして溶媒を真空中で除去した。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；グラジエント ０〜１０％）によって精製すると、０．４７ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の生成物が収量８８％で得られた。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 3.30 (br. s., 3 H), 3.19−3.25 (m, 4 H), 3.07 (br. s., 3 H), 2.95−3.01 (m, 4 H）。
MS (ES+) m/z 274 (M+H)+。
【０１５９】
実施例４０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化６３】
0005767211.tif 000064
この化合物を、５−メチル−２−ビニルピリジン（０．１１ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０８０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）（実施例３９ｄ）から出発して実施例３９に開示されている手順に従って製造した。収量：０．０３０ｇ（２６％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.23−8.25 (m, 1 H), 7.38 (dd, 1 H),
7.14−7.16 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.17−3.26 (m, 7 H), 2.97 (br. s., 3 H), 2.81−2.86 (m, 2 H), 2.65−2.70 (m, 2 H), 2.58−2.64 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H）。
MS (ES+) m/z 393 (M+H)+。
【０１６０】
出発物質として使用した５−メチル−２−ビニルピリジンは、次のように製造した：
【０１６１】
実施例４０ａ
５−メチル−２−ビニルピリジン
【化６４】
0005767211.tif 000065
この化合物を、２−クロロ−５−メチルピリジン（０．１１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）から出発して実施例３９ａに開示されている手順に従って製造した。この粗製物は更に精製することはせずに次の工程に加えた。定量的な収量と仮定した。
MS (ES+) m/z 120 (M+H)+。
【０１６２】
実施例４１
７−（４−（２−（４−シアノピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化６５】
0005767211.tif 000066
この化合物を、２−ビニルイソニコチノニトリル（０．０７６ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０８０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）（実施例３９ｄ）、及び酢酸（０．０１３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）から出発して実施例３９に開示されている手順に従って製造した。エタノールを溶媒として用い、そしてこの反応は９０℃で２日間加熱した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製すると表題化合物が得られた。収量：０．０６１ｇ（５２％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.69 (dd, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 3.21−3.37 (m, 7 H), 2.99−3.13 (m, 5 H), 2.80 (t, 2 H), 2.65−2.72 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 404 (M+H)+。
【０１６３】
出発物質として使用した２−ビニルイソニコチノニトリルは、次のように製造した：
実施例４１ａ
２−ビニルイソニコチノニトリル
【化６６】
0005767211.tif 000067
この化合物を、２−ブロモイソニコチノニトリル（０．３５ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）から出発して実施例３９ａに開示されている手順に従って製造した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：０．２６ｇ（定量的）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.75 (dd, 1 H), 7.53−7.58 (m, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 5.65 (dd, 1 H)。
MS (ES+) m/z 131 (M+H）+。
【０１６４】
実施例４２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化６７】
0005767211.tif 000068
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０９ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）（実施例３９ｄ）をエタノール（０．９５ｍＬ）中に溶解し、そして酢酸（０．０１５ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、引き続いてエタノール（１．４０ｍＬ）中に溶解した２−（トリフルオロメチル）−６−ビニルピリジン（０．１０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）（揮発性）を加えた。この混合物を７３℃で１４時間マイクロ波加熱し、次に８６℃で更に４８時間油浴中で加熱し、最後に１００℃で１５分間マイクロ波加熱した。更に、２−（トリフルオロメチル）−６−ビニルピリジン（０．１０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）及びエタノール（０．９５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を８６℃で７日間油浴中、加熱した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；グラジエント ０〜７％）によって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。収量：０．０７５ｇ（５１％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.90 (t, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.16−7.21 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 3.25−3.34 (m, 7 H), 3.06 (t, 5 H), 2.78−2.84 (m, 2 H), 2.68−2.73 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 447 (M+H)+。
【０１６５】
出発物質として使用した２−（トリフルオロメチル）−６−ビニルピリジンは、次のように製造した：
【０１６６】
実施例４２ａ
２−（トリフルオロメチル）−６−ビニルピリジン
【化６８】
0005767211.tif 000069
この化合物を、２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）から出発して実施例３９ａに開示されている手順に従って製造した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘプタン：酢酸エチル，グラジエント ０〜４％）によって精製した。収量：０．１２ｇ（２６％）。
MS (ES+) m/z 174 (M+H)+。
【０１６７】
実施例４３
７−（４−（２−（５−アセチルピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化６９】
0005767211.tif 000070
ｎ−プロパノール（１．５ｍＬ）及び水（０．１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０７８ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）（実施例３９ｄ）、１−（６−ビニルピリジン−３−イル）エタノン（０．１５ｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０１６ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）の反応混合物を６９℃で２日間加熱した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。収量：０．０４６ｇ（３８％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 9.05 (d, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.16−7.22 (m, 1 H), 6.83−6.89 (m, 1 H), 3.25−3.33 (m, 7 H), 3.05 (t, 5 H), 2.79−2.85 (m, 2 H), 2.68−2.73 (m, 4 H), 2.58 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 421 (M+H)+。
【０１６８】
出発物質として使用した１−（６−ビニルピリジン−３−イル）エタノンは、次のように製造した：
【０１６９】
実施例４３ａ
１−（６−ビニルピリジン−３−イル）エタノン
【化７０】
0005767211.tif 000071
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（０．６８ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリビニル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン：ピリジン（１：１）（０．５７ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８５ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．１６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の反応混合物を５分間アルゴンで脱ガスした。次いでこれを１１５℃で３０分間マイクロ波加熱した。有機相を、ピペットを用いて除去し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，グラジエント ２０〜８０％）によって精製した。収量：０．３６ｇ（７２％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 9.12 (d, 1 H), 8.20 (dd, 1 H), 7.44 (d,
1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 2.64 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 148 (M+H)+。
【０１７０】
実施例４４
７−（４−（２−（５−アセトアミドピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化７１】
0005767211.tif 000072
この化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０７５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）（実施例３９ｄ）及びＮ−（６−ビニルピリジン−３−イル）アセトアミド（０．１６ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）から出発して実施例４３に開示されている手順に従って製造した。この生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。収量：０．０５５ｇ（４６％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.56 (d, 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.16−7.26 (m, 4 H), 6.84−6.89 (m, 1 H), 3.25−3.33 (m, 5 H), 3.06 (br. s., 2 H), 2.90−2.95 (m, 2 H), 2.72−2.78 (m, 2 H), 2.66−2.71 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 2.05−2.07 (m, 3 H)。
MS (ES+) m/z 436 (M+H)+。
【０１７１】
出発物質として使用したＮ−（６−ビニルピリジン−３−イル）アセトアミドは、次のように製造した：
実施例４４ａ
Ｎ−（６−ビニルピリジン−３−イル）アセトアミド
【化７２】
0005767211.tif 000073
この化合物を、Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミド（０．７１ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）から出発して実施例４３ａに開示されている手順に従って製造した。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；グラジエント ２０〜９０％）によって精製した。収量：０．２４ｇ（４５％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.60 (d, 1 H), 8.44 (br. s., 1 H), 8.01
(dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.10 (dd, 1 H), 5.36 (dd, 1 H), 2.08 (s, 3 H）。
MS (ES+) m/z 163 (M+H)+。
【０１７２】
実施例４５
アゼチジン−１−イル（７−（４−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノン
【化７３】
0005767211.tif 000074
アゼチジン−１−イル（７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノン（０．０７０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。２−メトキシ−６−ビニルピリジン（０．０６６ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０１４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射によって１０時間、１２０℃に加熱した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると表題化合物が得られた。収量：０．０４４ｇ（４３％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.51−7.57 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.22−7.25 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.23−3.31 (m, 4 H), 2.85−2.90 (m, 2 H), 2.76−2.82 (m, 2 H), 2.66−2.72 (m, 4 H), 2.38 (t, 2 H)。
MS (ES+) m/z 221 (M+H)+。
【０１７３】
出発物質として使用した２−メトキシ−６−ビニルピリジンは、次のように製造した：
【０１７４】
実施例４５ａ
２−メトキシ−６−ビニルピリジン
【化７４】
0005767211.tif 000075
この化合物を、２−クロロ−６−メトキシピリジン（０．４１ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）から出発して実施例３９ａに開示されている手順に従って製造した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；グラジエント ０〜１％）によって精製した。収量０．３７ｇ（７９％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.48−7.57 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 5.42 (dd, 1 H), 3.97 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 136 (M+H)+。
【０１７５】
出発物質として使用したアゼチジン−１−イル（７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノンは、次のように製造した：
【０１７６】
実施例４５ｂ
アゼチジン−１−イル（７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノン
【化７５】
0005767211.tif 000076
この化合物を、エチル ７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキシラート（１．０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）（実施例３９ｂ）及びアゼチジン（０．２０ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ）から出発して実施例３９ｃに開示されている手順に従って製造した。収量：０．５２ｇ（５１％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.33−7.45 (m, 5 H), 7.28−7.33 (m, 1 H), 7.24−7.27 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 3.62 (br. s., 2 H), 3.37 (br. s., 4 H), 2.70 (br. s., 4 H), 2.45 (五重線, 2 H）。
MS (ES+) m/z 376 (M+H)+。
【０１７７】
実施例４５ｃ
アゼチジン−１−イル（７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノン
【化７６】
0005767211.tif 000077
この化合物を、アゼチジン−１−イル（７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノン（０．５２ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６３ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）から出発して実施例３９ｄに開示されている手順に従って製造した。反応が完結した後、アンモニアの溶液（３ｍＬ，７Ｎ（ＭｅＯＨ中））をこの混合物に加えた。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；グラジエント ０〜１０％アンモニア（７Ｎ（ＭｅＯＨ中））ＤＣＭ中］によって精製した。収量：０．３６ｇ（９１％）。
1H NMR (500 MHz, メチルアルコール−d4) δ ppm 7.43 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.23
(t, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.24 (t, 2 H), 3.32−3.35 (m, 4 H), 3.10−3.14 (m, 4 H), 2.48 (dt, 2 H)。
MS (ES+) m/z 286 (M+H)+。
【０１７８】
実施例４６
７−（４−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化７７】
0005767211.tif 000078
乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０９０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）（実施例３９ｄ）、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０４６ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の反応混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却後、この混合物をろ過し、そして溶媒を真空中で除去した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。収量：０．０４８ｇ（３６％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.55 (dd, 1 H), 7.22−7.26 (m, 2 H),
7.19 (t, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.23−3.36 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 3 H), 2.85−2.91 (m, 2 H), 2.77−2.82 (m, 2 H), 2.67−2.73 (m, 4 H）。
MS (ES+) m/z 409 (M+H)+。
【０１７９】
出発物質として使用した２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホナートは、次のように製造した：
【０１８０】
実施例４６ａ
ジエチル ２−（６−メトキシピリジン−２−イル）マロナート
【化７８】
0005767211.tif 000079
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシピリジン（１．８ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、２−ピコリン酸（０．２１ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（４．４ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ）のスラリーを９５℃で４日間加熱した。室温に冷却後、酢酸エチル及び飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えた。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、これをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘプタン／酢酸エチル，グラジエント ０〜８０％、及びヘプタン／酢酸エチルグラジエント ０〜２０％を用いる第２のクロマトグラフィー）によって２回精製して、生成物を得た。収量：１．１ｇ（４３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.60 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.68−6.73 (m, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.22−4.31 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 1.29 (t, 6 H)。
MS (ES+) m/z 268 (M+H)+。
【０１８１】
実施例４６ｂ
エチル ２−（６−メトキシピリジン−２−イル）アセタート
【化７９】
0005767211.tif 000080
エタノール（１０ｍＬ）中のジエチル ２−（６−メトキシピリジン−２−イル）マロナート（１．０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）及び塩酸（１Ｍ）（２０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去した。この残留物をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、そして濃塩酸（０．５ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。この有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、これを乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮すると、生成物が得られた。収量：０．６９ｇ（９４％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.54 (t, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.20 (q, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 1.28 (t, 3 H)。
MS (ES+) m/z 196 (M+H)+。
【０１８２】
実施例４６ｃ
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノール
【化８０】
0005767211.tif 000081
水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中のエチル ２−（６−メトキシピリジン−２−イル）アセタート（０．６８ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この結果生じた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えた。この有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、これを乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮すると生成物が得られた。収量：０．２３ｇ（４４％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.53−7.60 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 3.98−4.04 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.99 (t, 2 H)。MS (ES+) m/z 154 (M+H)+。
【０１８３】
実施例４６ｄ
２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート
【化８１】
0005767211.tif 000082
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノール（０．２３ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ，４．５０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．３４ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル及び水を加えた。有機相を分離し、そしてこの水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、これを乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，グラジエント ０〜１００％）によって精製した。収量：０．１８ｇ（３８％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.63−7.69 (m, 2 H), 7.55 (t, 1 H), 7.23−7.31 (m, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.46 (t, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.09 (t, 2 H), 2.44 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 308 (M+H)+。
【０１８４】
実施例４７
７−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化８２】
0005767211.tif 000083
この化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０８５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）（実施例３９ｄ）及び２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．０９２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）から出発して実施例４６に開示されている手順に従って製造した。この生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。収量：０．０４９ｇ（３９％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.38 (d, 1 H), 7.44 (td, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.16−7.21 (m, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 3.24−3.35 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 3 H), 2.76 (t, 2 H), 2.97 (t, 2 H), 2.67−2.72 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 397 (M+H)+。
【０１８５】
出発物質として使用した２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホナートは、次のように製造した：
【０１８６】
実施例４７ａ
ジエチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）マロナート
【化８３】
0005767211.tif 000084
この化合物を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．５４ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）から出発して実施例４６ａに開示されている手順に従って製造した。反応時間は、３日であり、この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，グラジエント ０〜２０％）によって精製すると生成物が生じた。収量：０．４３ｇ（５５％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.43 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.20−4.31 (m, 4 H), 1.29 (t, 6 H)。
MS (ES+) m/z 256 (M+H)+。
【０１８７】
実施例４７ｂ
エチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセタート
【化８４】
0005767211.tif 000085
この化合物を、ジエチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）マロナート（０．４２ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）から出発して実施例４６ｂに開示されている手順に従って製造した。収量：０．２６ｇ（８７％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.43 (d, 1 H), 7.39−7.47 (m, 1 H), 7.32−7.38 (m, 1 H), 4.20 (q, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 1.28 (t, 3 H)。
MS (ES+) m/z 184 (M+H)+。
【０１８８】
実施例４７ｃ
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール
【化８５】
0005767211.tif 000086
この化合物を、エチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセタート  （０．２６ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）から出発して実施例４６ｃに開示されている手順に従って製造した。収量：０．１７ｇ（８２％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.39 (d, 1 H), 7.42 (td, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 4.03 (t, 2 H), 3.06 (t, 2 H)。
MS (ES+) m/z 142 (M+H)+。
【０１８９】
実施例４７ｄ
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート
【化８６】
0005767211.tif 000087
この化合物を、２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（０．１６ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）から出発して実施例４６ｄに開示されている手順に従って製造した。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘプタン／酢酸エチル，グラジエント ０〜１００％）によって精製した。収量：０．２３ｇ（７０％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.27 (d, 1 H), 7.65−7.71 (m, 2 H), 7.28−7.38 (m, 3 H), 7.18 (dd, 1 H), 4.42 (t, 2 H), 3.13 (t, 2 H), 2.45 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 296 (M+H)+。
【０１９０】
実施例４８
７−（４−（２−（３−メトキシ−２−ピリジル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化８７】
0005767211.tif 000088
この化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．０８５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）（実施例３９ｄ）及び２−（３−メトキシピリジン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．０９２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）から出発して実施例４６に開示されている手順に従って製造した。この生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。収量：０．０４９ｇ（３９％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.05 (dd, 1 H), 7.22−7.27 (m, 3 H),
7.14−7.21 (m, 2 H), 6.86 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.21−3.37 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 3 H), 2.93−3.02 (m, 2 H), 2.65−2.78 (m, 6 H）。
MS (ES+) m/z 397 (M+H)+。
【０１９１】
出発物質として使用した２−（３−メトキシピリジン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホナートは、次のように製造した：
【０１９２】
実施例４８ａ
ジエチル ２−（３−メトキシピリジン−２−イル）マロナート
【化８８】
0005767211.tif 000089
この化合物を、２−ブロモ−３−メトキシピリジン（１．０６ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）から出発して実施例４６ａに開示されている手順に従って製造した。この反応時間は３日であり、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，グラジエント ０〜２０％）によって精製し、この生成物が得られた。収量：１．０ｇ（６８％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.18 (dd, 1 H), 7.20−7.25 (m, 1 H), 7.15−7.19 (m, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.27 (q, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 1.27 (t, 6 H)。
MS (ES+) m/z 268 (M+H)+。
【０１９３】
実施例４８ｂ
エチル ２−（３−メトキシピリジン−２−イル）アセタート
【化８９】
0005767211.tif 000090
この化合物を、ジエチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）マロナート（１．０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）から出発して実施例４６ｂに開示されている手順に従って製造した。収量：０．６３ｇ（８７％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.15 (dd, 1 H), 7.18−7.22 (m, 1 H), 7.13−7.14 (m, 1 H), 4.18 (q, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)。
MS (ES+) m/z 196 (M+H)+。
【０１９４】
実施例４８ｃ
２−（３−メトキシピリジン−２−イル）エタノール
【化９０】
0005767211.tif 000091
この化合物を、エチル ２−（３−メトキシピリジン−２−イル）アセタート（０．６３ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）から出発して実施例４６ｃに開示されている手順に従って製造した。収量：０．４９ｇ（９９％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.08 (dd, 1 H), 7.09−7.19 (m, 2 H), 4.05 (t, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.02 (t, 2 H)。
MS (ES+) m/z 154 (M+H)+。
【０１９５】
実施例４８ｄ
２−（３−メトキシピリジン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホナート
【化９１】
0005767211.tif 000092
この化合物を、２−（３−メトキシピリジン−２−イル）エタノール（０．４９ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）から出発して実施例４６ｄに開示されている手順に従って製造した。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，グラジエント ０〜１００％）によって精製した。収量：０．６２ｇ（６３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.03 (dd, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 7.30 (d,
2 H), 7.12−7.16 (m, 1 H), 7.06−7.11 (m, 1 H), 4.45 (t, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.21 (t, 2 H), 2.44 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 308 (M+H)+。
【０１９６】
実施例４９
１−（５−（２−（４−（２−（アゼチジン−１−カルボニル）ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）インドリン−１−イル）エタノン
【化９２】
0005767211.tif 000093
アセトニトリル（１ｍＬ）中のアゼチジン−１−イル（７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノン（０．０７０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（実施例４５ｃ）、１−（５−（２−ブロモエチル）インドリン−１−イル）エタノン（０．０９９ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０６８ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、マイクロ波照射によって１２０℃で１５分間加熱した。この混合物を冷却し、そして溶媒を真空中で除去した。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；グラジエント ０〜５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。収量：０．０５６ｇ（４８％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.99 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.85−6.90 (m, 1 H),
4.63 (t, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 4.02−4.08 (m, 2 H), 3.26−3.34 (m, 4 H), 3.14 (t, 2 H), 2.76 (t, 2 H), 2.65−2.72 (m, 4 H), 2.58−2.63 (m, 2 H), 2.38 (dt, 2 H), 2.13 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 473 (M+H)+。
【０１９７】
出発物質として使用した１−（５−（２−ブロモエチル）インドリン−１−イル）エタノンは、次のように製造した：
【０１９８】
実施例４９ａ
１−（１−アセチルインドリン−５−イル）−２−ブロモ−エタノン
【化９３】
0005767211.tif 000094
ブロモアセチルブロミド（１．０ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を徐々にジクロロメタン（３０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（３．７ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−アセチルインドリン（１．５ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加え、次いで反応混合物を５５℃で１．５時間加熱した。この混合物を冷却し、そして冷却水でクエンチした。沈殿物をセライトの短いパッドを通してろ過し、ジクロロメタン及び水で洗浄した。この水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を集め、これを塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮すると、生成物が得られた。収量：１．９ｇ（７３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.27 (d, 1 H), 7.83−7.88 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 3.27 (t, 2H ), 2.27 (s, 3 H)。
【０１９９】
実施例４９ｂ
１−（５−（２−ブロモエチル）インドリン−１−イル）エタノン
【化９４】
0005767211.tif 000095
トリエチルシラン（８．８ｍＬ，５４．９ｍｍｏｌ）を、室温でトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）中の１−（１−アセチルインドリン−５−イル）−２−ブロモ−エタノン（１．９ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を５５℃で１８時間加熱し、次いで冷却し、そして減圧下で濃縮した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；７５／２５）によって精製した。収量：１．２ｇ（６７％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.14 (d, 1 H), 7.01−7.05 (m, 2 H), 4.06 (t, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.19 (t, 2 H), 3.11 (t, 2 H), 2.22 (s, 3 H)。
【０２００】
実施例５０
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化９５】
0005767211.tif 000096
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．１０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエチル）ピリジン：ＨＢｒ（０．１３２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）の反応混合物を８０℃で終夜加熱した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。収量：０．０９１ｇ（６５％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm  8.48 (ddd, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 3.30−3.37 (m, 4 H), 3.27 (br. s., 3 H), 3.05 (br. s., 3 H), 2.96 (t, 2 H), 2.74−2.82 (m, 2 H), 2.65−2.72 (m, 4 H）。
MS (ES+) m/z 397 (M+H)+。
【０２０１】
出発物質として使用した５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは、次のように製造した：
【０２０２】
実施例５０ａ
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【化９６】
0005767211.tif 000097
ヘキサメチレンテトラミン（１４．７ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を、室温で徐々にトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール（１０ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして１８時間加熱・還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（６０ｍｌ）及び硫酸（３０ｍＬ，５０％）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を集め、これを１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過しそして減圧下で濃縮すると９．５ｇ（８３％）の３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドが得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 9.82 (s, 1H), 7.55−7.62 (m, 1H), 7.21−7.32 (m, 1H)。
【０２０３】
実施例５０ｂ
７−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化９７】
0005767211.tif 000098
クロロ酢酸メチル（７．６ｍＬ，８６．８ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（９．５ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）、テトラ−Ｎ−ブチル−アンモニウムヨージド（１．６ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（２４ｇ，１７４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応混合物を１３０℃で４時間加熱し、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）中の水酸化カリウム（１７ｇ，３０３ｍｍｏｌ）で希釈した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残留物を、ＨＣｌを用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め、これを乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；トルエン／ＥｔＯＡｃ，４０／１）によって精製すると、７．０ｇ（６３％）の生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, メチルアルコール−d4) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.47−7.54 (m, 2H)。
【０２０４】
実施例５０ｃ
エチル ７−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボキシラート
【化９８】
0005767211.tif 000099
ヨウ化エチル（４．６ｍＬ，５７．２ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（３．７ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（４．８ｇ，５７．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を５５℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を集め、これを塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘキサン／ＤＣＭ；４／１）によって精製すると、３．７ｇ（９０％）の生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.54 (s, 1H), 7.39−7.42 (m, 1H), 7.29−7.32 (m, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.43 (t, 3H)。
【０２０５】
実施例５０ｄ
エチル−７−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキシラート
【化９９】
0005767211.tif 000100
ベンジルピペラジン（１．３ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．４３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（０．３２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２５ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）の脱ガスした溶液に加えた。この混合物を終夜加熱・還流した。冷却後、この混合物をセライト・パッドろ過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。このろ液を減圧下で濃縮した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７／３）によって精製した。収量：１．６ｇ（６０％）。
1H NMR (400 MHz, メチルアルコール−d4) δ ppm 7.51−7.63 (m, 6H), 7.03−7.08 (m,
1H), 6.79−6.84 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.21−3.70 (m, 8H), 1.40 (t, 3H)。
【０２０６】
実施例５０ｅ
リチウム ７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキシラート
【化１００】
0005767211.tif 000101
テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中のエチル ７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキシラート（１．０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（０．２２ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を１００℃で４５分間、マイクロ波オーブン中で加熱した。この反応物を更に１００℃で４０分間加熱した。形成した沈殿物をろ別し、溶液を蒸発させた。この生成物を真空デシケーター中、Ｐ2Ｏ5上で乾燥すると、固形物としての０．８６ｇ（９０％）のリチウム塩が得られた。この粗製物は、更に精製することなく次の工程に加えた。
酸のMS (ES+) m/z 355 (M+H)+。
【０２０７】
実施例５０ｆ
７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１０１】
0005767211.tif 000102
リチウム ７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキシラート（０．８６ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、２−スクシンイミド−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）（０．９３ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（１．１６ｍＬ，８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２０分間撹拌し、次いでジメチルアミン・塩酸塩（０．７８ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、水及びジクロロメタンを加えた。層分離した。この水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機相を集め、これを水（３×）及び塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして蒸発させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９７／３）によって精製すると、０．６２ｇ（６８％）の生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.34−7.41 (m, 4 H), 7.27−7.34 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.34−3.40 (m, 4 H), 3.28 (br. s., 3 H), 3.07 (br. s., 3 H), 2.62−2.67 (m, 4 H）。
MS (ES+) m/z 382 (M+H)+。
【０２０８】
実施例５０ｇ
５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１０２】
0005767211.tif 000103
この化合物を、７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．６０ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）から出発して実施例３９ｄに開示されている手順に従って製造した。溶媒を除去した後、ジクロロメタンを加え、そしてこの溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮すると、０．２１ｇ（４７％）の生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.20 (s, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 3.22−3.31 (m, 7 H), 2.94−2.99 (m, 4 H), 3.05 (br. s., 3 H）。ピペラジンのＮＨは見られなかった。
MS (ES+) m/z 292 (M+H)+。
【０２０９】
実施例５１
７−（４−（２−（１−アセチルインドリン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１０３】
0005767211.tif 000104
この化合物を、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．１０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）（実施例５０ｇ）及び１−（５−（２−ブロモエチル）インドリン−１−イル）エタノン（０．１３ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）（実施例４９ｂ）から出発して実施例５０に開示されている手順に従って製造した。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が得られた。収量：０．０８０ｇ（４７％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm  8.02 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 4.08 (t, 2 H), 3.35−3.41 (m, 4 H), 3.30 (br. s., 3 H), 3.17 (t, 2 H), 3.08 (br. s., 3 H), 2.79 (t, 2 H), 2.67−2.73 (m, 4 H), 2.60−2.67 (m, 2 H), 2.17 (br. s., 3 H）。
MS m/z 479 (M+H)+。
【０２１０】
実施例５２
５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１０４】
0005767211.tif 000105
７−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．２０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ピペラジン（０．１３ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（０．０３１ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．０３２ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．１４ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中、１００℃で２時間加熱した。この混合物を冷却せしめた。酢酸エチルを加え、そしてこの混合物をセライト・パッドろ過した。このろ液を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；グラジエント０〜３％）によって精製すると、表題化合物が得られた。収量：０．１４ｇ（５２％）。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.46−8.50 (m, 1 H), 7.64 (td, 1 H),
7.25 (d, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.20−3.35 (m, 7 H), 3.04 (br. s., 3 H), 2.95 (t, 2 H), 2.73−2.79 (m, 2 H), 2.64−2.70 (m, 4 H）。
MS (ES+) 409 (M+H)+。
【０２１１】
出発物質として使用した７−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミドは、次のように製造した：
【０２１２】
実施例５２ａ
３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド
【化１０５】
0005767211.tif 000106
酢酸（１５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（４．１ｍＬ，３２．８６ｍｍｏｌ）に、酢酸ナトリウム（４．０ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）及び臭素（２．２ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮した。この固形物をジクロロメタンに溶解し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒をロ−タリーエバポレーションによって除去した。固形の残留物をエタノールから再結晶すると、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（４．５５ｇ，６０％）が生じた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 11.13 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.43 (d,
1 H), 7.04 (d, 1 H), 3.83 (s, 3 H)。
MS (ES−) 229, 231 (M−H)-。
【０２１３】
実施例５２ｂ
７−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１０６】
0005767211.tif 000107
３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．７３ｍＬ，７．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中で２時間加熱・還流した。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残留物を酢酸エチル中に加え、そして水及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、次いでロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ，グラジエント ０〜１００％）によって精製した。収量：１．５ｇ（７７％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.37 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.41 (br. s., 3 H), 3.16 (br. s., 3 H）。
MS (ES+) 298, 300 (M+H)+。
【０２１４】
実施例５３
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１０７】
0005767211.tif 000108
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．５０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）（実施例１１）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．１２ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；グラジエント ０〜３％）によって精製すると、表題化合物が得られた。収量：０．５５ｇ（９１％）。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.46−8.51 (m, 1 H), 7.65 (td, 1 H),
7.35 (d, 1 H), 7.24−7.29 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.13−7.18 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 3.21−3.34 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 3 H), 2.93−2.99 (m, 2 H), 2.75−2.82 (m, 2 H), 2.65−2.73 (m, 4 H）。
MS (ES+) m/z 457, 459 (M+H)+。
【０２１５】
使用した溶媒は、すべて、分析グレードであり、そして商業上入手可能な無水溶媒がルーチン的に反応に使用された。使用した出発物質は、商業上の供給源から入手可能であるか、あるいは文献の手順に従って製造された。室温とは、約２０〜２５℃を意味する。溶媒混合物組成は、容積パーセント又は容積比率として提供されている。
【０２１６】
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を生じさせるクリエーター（Creator）、イニシエーター（Initiator）又はスミスシンセサイザー単一モードのマイクロ波空洞(Smith Synthesizer Single−mode microwave cavity)中で行なった。マイクロ波は反応混合物を加熱することに使用することができることが理解される。
【０２１７】
一般的方法
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Merck TLC−プレート（シリカゲル ６０ Ｆ２５４）で行ない、そして紫外線でスポットを視覚化した。ストレート相（straight phase）フラッシュカラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲル上、マニュアルで行なうか、又は指定された溶媒系を用いる順相フラッシュカラムRediSep(TM)を用いてCombi Flash(登録商標)Companion(TM)で行なった。
【０２１８】
ＮＭＲスペクトル分析は、Ｚ−グラジエント付きの４核プローブヘッドを備えた1Ｈの場合に４００ＭＨｚで作動するブルーカー社（Bruker）DRX−400 ＮＭＲスペクトロメーターで行なった。あるいは、ＮＭＲスペクトル分析は、Ｚ−グラジエント付きの２核プローブヘッドを備えた1Ｈの場合に４００ＭＨｚで作動するブルーカー社（Bruker）DPX−400 ＮＭＲスペクトロメーターで行なった。あるいは、ＮＭＲスペクトル分析は、Ｚ−グラジエント付きの５ｍｍのＴＣＩ極低温冷却したプローブヘッドを備えた1Ｈの場合に５００ＭＨｚで作動するブルーカー社（Bruker）５００ＭＨｚ Avance III ＮＭＲスペクトロメーターで行なった。あるいは、ＮＭＲスペクトル分析は、Ｚ−グラジエント付きの５ｍｍのＴＸＩプローブヘッドを備えた1Ｈの場合に６００ＭＨｚで作動するブルーカー社（Bruker）DRX600 ＮＭＲスペクトロメーターで行なった。次の基準シグナルを用いた：別途指定しない限り、ＣＤ3ＣＮ δ １．９４の中心線；（ＣＤ3）2ＳＯ δ ２．５０（1Ｈ）の中心線；ＣＤ3ＯＤ δ ３．３１（1Ｈ）の中心線；又はＣＤＣｌ3 δ ７．２６（1Ｈ）。別途記載しない限り、実験はすべて、２０〜３０℃の試料温度で行なった。
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳ分析はWaters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996ダイオードアレイ検出器、Sedex 75 ELS検出器及びＺＱ２０００シングル四重極質量分析計から成るＬＣ−ＭＳシステムで行なった。この質量分析計は陽イオン及び陰イオンモードで作動する電子スプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。分離は１ｍＬ／分の流速で作動するXbridge C18, 30×50mm, 3.5μmカラムで、又はGemini C18 3.0×50, 3μm (Phenomenex)カラムで行なった。あるいは、ＬＣ−ＭＳ分析はWaters サンプルマネージャ２７７７Ｃ、Waters １５２５μ バイナリポンプ、Waters 1500カラムオーブン、Waters ZQシングル四重極質量分析計、Waters PDA 2996ダイオードアレイ検出器及びSedex 85 ELS検出器から成るＬＣ−ＭＳで行なった。この質量分析計は、陽イオン及び陰イオンモードで作動する電子スプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。使用したカラムは、１ｍＬ／分の流速で作動するXbridge C18, 30×50mm, 3.5μmで、又はGemini C18 3.0mm×50mm, 3μm (Phenomenex)であった。通例のＬＣＭＳの移動相系は、次から成る：
・移動相Ａ：５％メタノール中の１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（水溶液）、そして移動相Ｂ：メタノール
又は
・移動相Ａ：５％アセトニトリル中の１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（水溶液）、そして移動相Ｂ：アセトニトリル。
１００％Ａ〜１００％Ｂの直線グラジエントを通例、適用した。
【０２２０】
分取ＨＰＬＣは、Waters XTerra MS C8 カラム(19×300mm、7μm)、又はXBridge(登録商標)Prep C18 10μm OBD(TM)（19×250mm）を用いる、ダイオードアレイ検出器付きのWaters自動精製ＨＰＬＣ−ＵＶシステムで行ない、そして移動相Ｂの直線グラジエントを適用した（流速：２０ｍＬ／分）。移動相は、次のどちらかであった。
・移動相Ａ：水／アセトニトリル（９５：５）中の０．１Ｍ 酢酸アンモニウム（水溶液）、そして移動相Ｂ：アセトニトリル
又は
・移動相Ａ：水／メタノール（９５：５）中の０．１Ｍ 酢酸アンモニウム（水溶液）、そして移動相Ｂ：メタノール。
【０２２１】
ライブラリー化合物の分取クロマトグラフィーは、オートサンプラー連結自動化フラクションコレクター（Autosampler combined Automated Fraction Collector）（Waters 2767）、グラジエントポンプ（Waters 2525）、再生ポンプ（Regeneration Pump）（Waters 600）、補填ポンプ（Make Up Pump）（Waters 515）、Watersアクティブスプリッター（Active Splitter）、カラムスイッチ（Column Switch）（Waters CFO）、ＰＤＡ（Waters 2996）及びWaters ZQ質量スペクトロメーター付きのWaters FractionLynxシステムで行なった。このカラムは、ガードカラム；XTerra(登録商標) Prep MS C8 10μm 19 ×10mm カートリッジ付きのXBridge(TM) Prep C8 5μm OBD(TM) 19×100mmであった。１００％Ａ（Ａ：９５％ ０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ（ミリＱ水（MilliQ Water）及び５％ＭｅＣＮ中）〜１００％Ｂ（Ｂ：１００％ＭｅＣＮ）のグラジエントを流速 ２５ｍＬ／分でＬＣ分離に適用した。このＰＤＡを２１０〜３５０ｎｍでスキャンした。ＺＱ質量スペクトロメーターは、正のモードで、ＥＳイオン化で操作した。このキャピラリー電圧は３ｋＶに、そしてコーン電圧は３０Ｖに設定した。混合トリガリング（Mixed triggering）、ＵＶ及びＭＳシグナルで収集画分を決定した。
【０２２２】
化合物は、Advanced Chemistry Development社（ACD/Labs）; Toronto ON Canada, www.acdlabs.com からのソフトウェア CambridgeSoft MedChem ELN v2 又はACD/Name, version 10.0 若しくは10.6, software又はOpenEyeからのソフトウェア Lexichem, version 1.7, softwareを使用して命名した。
【０２２３】
医薬製剤
この発明の一局面によって、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂ受容体に関連する状態を予防及び／又は処置する際に使用するための、実質的に純粋でかつ単離された形での遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる医薬製剤が提供される。
【０２２４】
この発明によって使用される製剤は、例えば、錠剤、ピル、シロップ、粉末、顆粒又はカプセルとしての経口投与、溶液、懸濁液または乳濁液のような非経口注入（静脈、皮下、筋肉内、血管内又は点滴を含む）、軟膏、パッチ又はクリームのような局所投与、座剤のような直腸投与、及び体腔内又は骨腔内の局所投与に適した形態でありうる。
【０２２５】
通例、上記製剤は、製薬担体又は希釈剤を用いて一般に行われている方法で調製することができる。
【０２２６】
ヒトを含む哺乳類の処置の際の、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩の適切な１日の投与量は、経口投与では、およそ０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、そして非経口投与では、約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。有効成分の通例の１日投与量は、広範囲内で変化し、該当する適応症、投与ルート、年齢、患者の体重及び性別などの多様なファクターに左右されるところであり、そして医師によって決定されうる。
【０２２７】
実質的に純粋かつ単離形態の遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、それ自体で使用することもできるが、通例、この活性成分が、当技術分野の当業者に知られている製薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体と共に存在する医薬製剤の形で投与することになる。投与方式に応じて、この医薬製剤は、０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、例えば、０．１０〜５０％ｗの有効成分を含むことがありえ、重量パーセントはすべて、全組成物を基準としている。
【０２２８】
本発明の製剤は、錠剤又は注入可能な溶液などの単位投与形態でありうる。
【０２２９】
本発明は更に、本発明の医薬製剤の製造方法であって、上記に定義した式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体とを混和することを含んでなる方法を提供する。
【０２３０】
本発明によって有用な、十分に塩基性である式（Ｉ）の化合物の適切な製薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩であり、例えば、無機又は有機酸である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適切な製薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩であり、これによって生理学的に許容されるカチオンが生じる。
【０２３１】
本発明の化合物は、通例、有効成分を、遊離塩基、又は非毒性有機若しくは無機酸付加塩として含んでなる医薬製剤形態、製薬学的に許容される投与形態で、経口的、皮下的、静脈内、動脈内、経皮的、鼻内、吸入により、又は任意の他の非経口ルートにより投与されるであろう。疾患及び処置される患者、並びに投与ルートに応じて、この組成物を種々の投与量で投与することができる。
【０２３２】
一実施態様は、有効成分として治療的に有効な量の上記に定義した式（Ｉ）の化合物を、１つ又は複数の製薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は不活性な担体と共に含んでなる医薬組成物に関する。
【０２３３】
別の実施態様は、アルツハイマー病などの認知障害、急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害（ＢＤ）；又はうつ病、大うつ病及び気分障害（安定化）を含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置に使用するための、前記医薬組成物に関する。
【０２３４】
ヒトの治療処置の際の本発明の化合物の適切な１日投与量は、経口投与では約０．００５〜２５．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、非経口投与では約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。ヒトの治療処置の際の本発明の化合物の１日投与量範囲の例は、経口投与では約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、非経口投与では約０．００５〜５．０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０２３５】
医学使用
この発明で定義された式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂ受容体に結合し、そしてセロトニンの作用をモジュレートし、それによってまた、アセチルコリン及び／又はグルタマート（glutamate）のレベルを増加させるのによく適していることが判明している。従って、この発明の前記化合物は、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂ受容体によって介在される５−ＨＴシグナリングの障害に関連する状態の予防及び／又は処置に有用であると予想される。すなわち、化合物は、こうした予防及び／又は処置が必要であるヒトを含む哺乳類のアセチルコリン、グルタマート、セロトニンのレベルの増加をもたらすのに使用されうる。
【０２３６】
従って、本発明の化合物は、中枢及び末梢神経系の５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂ受容体を介して仲介されるセロトニン作動性機能不全に関連する状態の予防及び／又は処置によく適していると予想される。特に、本発明の化合物は、認知症；下記のものを含んで（incl.）、初老期認知症（早期発症型アルツハイマー病）；老人性認知症（アルツハイマー型認知症）；アルツハイマー病（ＡＤ）；家族性アルツハイマー病；早期アルツハイマー病；軽度〜中等度アルツハイマー型認知症；アルツハイマー病疾患進行の遅延；アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）に関連する神経変性（neurodegeneration associated with Alzheimer's disease, Mild Cognitive Impairment(MCI)）；健忘型軽度認知障害（ａＭＣＩ）；加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）；レビー小体型認知症；脳血管性認知症（ＶＤ）；ＨＩＶ認知症；ＡＩＤＳ認知症複合；エイズ−神経学的合併症；前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）；パーキンソン型前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ）；ボクシング認知症；感染性物質又は代謝障害による認知症；変性由来の認知症；多発梗塞性認知症（dementia−Multi−Infarct）；記憶喪失；パーキンソン病における認知障害（cognition in Parkinson's Disease）；多発性硬化症における認知障害（cognition in multiple sclelosis）；化学療法に関連する認知障害；統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）；統合失調症を含む分裂情動性障害；加齢関連認知機能低下（ＡＲＣＤ）；認知症を伴わない認知障害（ＣＩＮＤ）；脳卒中又は脳虚血から発生する認知障害；先天性及び／又は発達障害（Congenital and/or development disorders）；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；脳炎後パーキンソニズム；ピック病；ニーマン・ピック病；ダウン症候群；ハンチントン病；クロイツフェルト−ヤコブ病；プリオン病；多発性硬化症（ＭＳ）；運動ニューロン病（ＭＮＤ）；パーキンソン病（ＰＤ）；β−アミロイドアンギオパチー；脳アミロイドアンギオパチー；トリヌクレオチド反復障害；脊髄性筋萎縮症；フリードライヒ運動失調症；視神経脊髄炎；多系統萎縮症；伝達性海綿状脳症；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）；急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害（ＢＤ）；うつ病、大うつ病、気分障害（安定化）、ディスチミアを含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）；失認症（agonisia）；失語症（aphasia）；失行症（apraxia）；感情鈍麻（apathy）などの、認知障害（cognitive disorder(s)）、又は認知欠如を伴う症状（indications）に関連する状態を予防及び／又は処置することに適していると予想される。
【０２３７】
本発明の一実施態様は、アルツハイマー病の予防及び／又は処置に関する。
【０２３８】
本発明の他の実施態様は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）から成る群より選択される障害の予防及び／又は処置に関する。
【０２３９】
本発明の他の実施態様は、情動障害（affective disorders）又は気分障害から成る群より選択される障害の予防及び／又は処置に関連し、上記において、情動障害又は気分障害は、急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害、うつ病、大うつ病、季節的情動障害、気分障害（安定化）、広場恐怖症を伴う／伴わないパニック障害、社会恐怖症（social phobia）、特定恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、心的外傷後ストレス障害、人格障害（衝動制御障害（disorders of impulse control）、抜毛癖（trichotellomania））、強迫性障害（ＯＣＤ）、病的攻撃症状（pathological aggression）、激しい怒りの爆発（rage outburst）、統合失調症を含む分裂情動性障害、及びディスチミアを含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）である。
【０２４０】
本発明の化合物の他の実施態様は、疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、慢性疼痛、がんに伴う疼痛、リウマチ性疾患(rheumatic disease)に伴う疼痛及び偏頭痛から成る群より選択される状態を処置するためのその使用である。
【０２４１】
本発明の化合物の他の実施態様は、尿失禁、及び過活動膀胱（ＯＡＢ）から成る群より選択される状態を処置するためのその使用である。
【０２４２】
本発明の化合物の他の実施態様は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの機能性胃腸障害、並びに潰瘍様消化不良（ulcer−like dyspepsia）及び運動不全型消化不良（dysmotility−like dyspepsia）などの機能性ディスペプシア（ＦＤ）から成る群より選択される状態を処置するためのその使用である。
【０２４３】
更に、本発明の化合物の一実施態様は、その障害が血管攣縮及び腫瘍（例えば、肺がん及び前立腺がん）の増殖抑制における障害である障害の予防及び／又は処置に関する。
【０２４４】
更に、本発明の化合物の一実施態様は、状態が、性機能障害（sexual disturbances）、勃起機能不全、肥満症、拒食症、多食症、悪液質（cachexia）、月経前症候群、乱用（例えば、アルコール中毒症、タバコ乱用）、自閉症、トゥーレット症状群（Tourette's syndrome）、失読症、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、脳卒中、運動障害（dyskinesia）、体温調節、睡眠障害（例えば、無呼吸、ナルコレプシア（narcolepsia：発作性睡眠）及び高血圧症から成る群より選択される状態である状態の処置するためにその使用である。
【０２４５】
この発明はまた、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂ受容体を介して仲介されるセロトニン作動性機能不全に関連する状態を予防及び／又は処置する医薬の製造におけるこの発明で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２４６】
この発明はまた、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂ受容体を介して仲介されるセロトニン作動性機能不全に関連する状態を処置及び／又は予防する方法であって、治療的に有効な量のこの発明で定義されている式（Ｉ）の化合物をこうした処置及び／予防を必要としている、ヒトを含む哺乳類に投与することを含んでなる、前記方法を提供する。
【０２４７】
具体的な疾患の治療的又は予防的処置に必要な投与量は、処置される宿主、投与ルート、及び処置される疾患の重篤度に応じて必然的に変化するであろう。
【０２４８】
この明細書の文脈において、“治療（therapy）”又は“処置（treatment）”という用語は、そうではないという具体的な指示が無い限り、“予防（prevention）”をも含む。“治療的（therapeutic）”及び“治療的に（therapeutically）”という用語は、それに沿って解釈されるべきである。
【０２４９】
この明細書の文脈において、“障害（disorder）”という用語は、そうではないという具体的な指示が無い限り“状態（condition ）”をも含む。
【０２５０】
本発明の別の局面では、本明細書中で定義されている式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）のこうした化合物を含んでいる組み合わせ(combination)を含んでなる医薬組成物又は製剤は、次に挙げるものから選択される他の医薬的に活性な化合物又は複数の化合物と共に、同時に（concurrently）、一緒に（simultaneously）、順に（sequentially）、分離して（separately）又は付加的に(adjunct)投与される：
【０２５１】
（ｉ）アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロメイン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s))及び代謝物(metabolite(s))などの抗うつ薬。
【０２５２】
（ｉｉ）例えば、クエチアピン、並びにその製薬学的に活性な異性体((isomer(s))及び代謝物(metabolite(s))を含む非定型抗精神病薬。
【０２５３】
（ｉｉｉ）例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス(divalproex)、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート（valproate）、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む抗精神病薬。
【０２５４】
（ｉｖ）例えば、アルネスピロン、アザピロン類(azapirones)、ベンゾジアゼピン類、アジナゾラムなどのバルビツレート類、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼパート(clorazepate)、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム（fosazepam）、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバマート(meprobamate)、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート(tracazolate)、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む抗不安薬。
【０２５５】
（ｖ）例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド（ethosuximide）、フェルバメート、フォスフェニトイン（fosphenytoin）、ガバペンチン（gabapentin）、ラコサミド、ラモトロギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナマイド、トピラマート（topiramate）、バルプロエート、ビガバトリン、ゾニサミド、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む抗痙攣薬。
【０２５６】
（ｖｉ）例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含むアルツハイマー病治療薬。
【０２５７】
（ｖｉｉ）例えば、レボドパ、アポモルフィン（apomorphine）、ブロモクリプチン、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、及びロチゴチンなどのドーパミンアゴニスト、セレギリン（selegeline）及びラサギリンなどのＭＡＯ−Ｂ阻害剤、及びトルカポン及びエンタカポンなどの他のドーパミン作動薬(dopaminergics)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、及びニューロン一酸化窒素シンターゼ阻害剤、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含むパーキンソン病治療薬。
【０２５８】
（ｖｉｉｉ）例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロルアルフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む片頭痛治療薬。
【０２５９】
（ｉｘ）例えば、例えばアクチバーゼ及びデスモテプラーゼを用いる血栓溶解療法、アブシキシマブ、シチコリン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む脳卒中治療薬。
【０２６０】
（ｘ）例えば、ダラフェナシン、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む尿失禁治療薬。
【０２６１】
（ｘｉ）リドカイン、カプサイシン、及びガバペンチン(gabapentin)、プレガバリンなどの抗痙攣薬、及びデュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、クロミプラミンなどの抗うつ薬、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む神経障害性疼痛治療薬（neuropathic pain therapies）。
【０２６２】
（ｘｉｉ）パラセタモール、ＮＳＡＩＤＳ及びセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブなどのコキシブ類、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカム、ピロキシカム、及びモルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィン、トラマドールなどのオピオイド類、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む侵害受容性疼痛（nociceptive pain therapies）。
【０２６３】
（ｘｉｉｉ）例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート（clorethate）、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート(etomidate)、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メタクアロン、ミダフルール(midaflur)、ニソバマート(nisobamate)、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む不眠症治療薬。
【０２６４】
（ｘｉｖ）例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス(divalproex)、ガバペンチン（gabapentin）、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにそれらの同等物及び製薬学的に活性な異性体((isomer(s)）及び代謝物(metabolite(s))を含む気分安定剤。
【０２６５】
こうした組み合せ製品には、本明細書中に記載の投与量範囲内のこの発明の化合物と、承認投与量範囲内及び／又は刊行物文献に記載の投与量内の他の製薬学的活性化合物又は化合物（複数可）が使用される。
【０２６６】
本発明の一実施態様では、この組み合わせは、下記に明示した化合物（ａ）と（ｂ）の化合物のグループが含まれる：
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂ受容体モジュレーターであり、そして（ｂ）第二の治療剤がラトレピルジン（latrepiridine）である。
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドであり、そして（ｂ）第二の治療剤がラトレピルジンである。
【０２６７】
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂ受容体モジュレーターであり、そして（ｂ）第二の治療剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドであり、そして（ｂ）第二の治療剤がドネペジルである。
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドであり、そして（ｂ）第二の治療剤がメマンチンである。
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドであり、そして（ｂ）第二の治療剤がリバスチグミンである。
（ａ）第一の治療剤が、（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドであり、そして（ｂ）第二の治療剤がガランタミンである。
【０２６８】
生物学的試験
この発明の化合物の５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂ受容体に対する親和性を測定するのに使用されたアッセイは、J. Recept Signal Transduct. Res. 22：483−495 (2002) 及び Naunyn−Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 356 : 328−334 (1997)に記載されており、本明細書中に引用によって組み込まれる。こうしたアッセイは若干の修正をして使用した：
【０２６９】
バインディングアッセイでは、安定にトランスフェクトした５−ＨＴ１Ａ受容体又は５−ＨＴ１Ｂ受容体を発現するチャイニーズハムスターオバリー（ＣＨＯ）細胞株を、３００×ｇで１０分間遠心分離によって回収し、ｐＨ７．４で１０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ中に再懸濁した。この細胞をプールし、再度遠心分離し、そして再懸濁し、その後ダンスホモジナイザー（Dounce homogeniser）（“タイプＢ”）を用いてホモジナイズした。セルメンブレン（Cell membranes）を４８０００×ｇで１０分間遠心分離し、次いでUltra−Turrax T8 (IKA Labortechnik, Germany）を用いて回収バッファー（harvesting buffer）中で再懸濁し、アリコート（aliquots）を−７０℃で凍結して保存した。
【０２７０】
凍結したメンブレン調製物を解凍し、Ultra−Turraxでホモジナイズし、そして５０ｍＭ トリス−塩基、４ｍＭ ＭｇＣｌ2、４ｍＭ ＣａＣｌ2（５−ＨＴ1Bのみ）、１ｍＭ ＥＤＴＡを含んでいるアッセイバッファー中でＳＰＡビーズ（SPA beads)（YSI coated WGA, GE Healtcare/Amersham, Buckinghamshire, UK）と混和し、ＨＣｌを用いてｐＨ７．４に調整した。このビーズ／メンブレン溶液を、最終濃度１００ｐＭ（５−ＨＴ1A受容体）、３００ｐＭ（５−ＨＴ１Ｂ受容体）、そして０．５ｍｇ ＳＰＡビーズ／ウェルで、室温で撹拌しながら３０〜６０分間プリインキュベートした。試験化合物を５−ＨＴ１Ａ受容体に対して［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（GE Healtcare/Amersham, Buckinghamshire, UK）を、そして５−ＨＴ１Ｂ受容体に対して［3Ｈ］−ＧＲ１２５７４３（GE Healtcare/Amersham, Buckinghamshire, UK）を用いて双方の放射性リガンドの０．１５〜０．２ｎＭの濃度で、競合結合アッセイで評価した。５（ログ間隔（log interval），１０μＭ〜１ｎＭ，最終濃度）又は１０段階希釈（１／２−ログ間隔，１０μＭ〜０．３２ｎＭ，最終濃度）化合物を、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭのストック溶液から調製した。結合アッセイは、最終容積９０μＬ／ウェルで、次のものを添加して３８４ウェルプレート中で行なわれた：９μＬの結合バッファー；１μＬの化合物／ＤＭＳＯ／非特異的；２０μＬの放射性リガンド；及び６０μＬのビーズ／メンブレン混合物。非特異的結合は、５−ＨＴ1Aに対して１０μＭ WAY100635 、そして５−ＨＴ１Ｂに対して１０μＭ メチオテピン(Methiothepin)を用いることによって定義した。このアッセイプレートを、４時間インキュベートし、その後このプレートをWallac 1450 Microbeta Trilux counter （PerkinElmer LifeScience, US）又は類似物でカウントした。この実験からのデータを、次のような４つパラメーターのロジスティック方程式（logistic equation）を用いて解析した：Ｙ＝ボトム（Bottom）＋（トップ（Top）−ボトム（Bottom））／１＋１０(LogEC50-X)nH。Ｋi値の算出に使用されたＫd値は、飽和結合検討において決定され、そして［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの場合０．５６ｎＭであり、そして［3Ｈ］−ＧＲ１２５７４３の場合０．８７ｎＭであった。得られたデータを表１に示す。
【０２７１】
参照文献:
Jerning E., Rosqvist S., Mohell N. (2002) NAD−299 antagonises 5−HT−stimulated
and Spiperone−inhibited ［35S］GTPγS binding in cloned 5−HT1A receptors. Recept Signal Transduct Res 22:483−495。
Domenech T., Beleta J., Palacios J.M. (1997) Characterization of human serotonin
1D and 1B receptors using ［3H］−GR−125743, a novel radiolabelled serotonin 5HT1D/1B receptor antagonist. Naunyn−Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 356:328−334。
【０２７２】
【表１】
0005767211.tif 000109
【０２７３】
【表２】
0005767211.tif 000110
【０２７４】
次の略語が使用されている：
【表３】
0005767211.tif 000111
【０２７５】
【表４】
0005767211.tif 000112