(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
0005685191.tif 000621
［式中、
R1は、1個のCONR7R8置換基で置換されており、また0〜2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されている、フェニルであり;
R2は水素、ハロ、またはR5R6Nであり;
R3はCONR11R12であり;
R4はモノフルオロフェニルであり;
R5はアルキルスルホニルであり;
R6はヒドロキシアルキルであり;
R7は
【化２】
0005685191.tif 000622
であり;
R8は水素であり;
R9はアルキルであって;
R10はアルキルであるか、
またはR9およびR10が一緒になってエチレンもしくはプロピレンであり;
R11はアルキルであり;
R12は水素であり;
R20およびR21は水素であり;そして、
Ar1はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリルであって、0〜1個のハロもしくはアルキル置換基で置換されている］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチル-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチル-5-(3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;および、
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
からなる群から選択される、化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含有する、C型肝炎感染症の治療のための医薬組成物。
【請求項４】
治療上有効な量の請求項１または２に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩および抗HCV活性を有する少なくとも１つの別の化合物を組み合わせて含有するC型肝炎感染症の治療のための剤であって、該別の化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、該剤。
【請求項５】
式:
【化３】
0005685191.tif 000623
で示される4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
化合物が4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドまたは医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物が4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドまたは医薬的に許容されるその塩である、請求項４に記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2008年9月11日に出願された米国仮特許出願第61/096,005号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は概して、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染した患者の治療に有用である、式Iの新規化合物およびその塩に関する。本発明はまた、これら化合物を用いた組成物および方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
C型肝炎ウイルス(HCV)は主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており-これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する(非特許文献１)。
【０００４】
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。5'非翻訳領域における推定アミノ酸配列および広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの主要な遺伝子型は世界的な分布において異なっており、病原性および治療法における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究にもかかわらず、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捉えにくい。
【０００５】
一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであり、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており;２つめは、NS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ(NS3プロテアーゼとも言う)であり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該NS4Aタンパク質は複数の機能を果たすと思われ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ成分の膜局在をおそらく補助している。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、イベントの進行、全ての部位におけるタンパク質分解効率の増強に必要であると思われる。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(HCVポリメラーゼとも言う)は、HCVの複製に関与するRNA-依存性RNAポリメラーゼである。HCV NS5Bタンパク質は“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides”(非特許文献２および非特許文献３)に記載されている。
【０００６】
現在、最も有効なHCVの治療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いており、40％の患者において持続的効果をもたらしている(非特許文献４)。最近の臨床結果は、ペグα-インターフェロンが単独療法としては未修飾のα-インターフェロンよりも優れていることを示す(非特許文献５)。しかしながら、ペグα-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを含む実験的な治療レジメンでも、かなりの割合の患者において、ウイルス量の持続的な減少が認められない。従って、HCV感染症の治療に対するさらなる有効な治療法の開発が明確にかつ切実に必要とされている。
HCV NS5B阻害剤であるHCV-796は、患者におけるHCV RNAレベルを減少させる能力を示した。単一の剤として化合物を用いた治療の場合、ウイルスのRNAレベルは投与の間に一時的に減少した後リバウンドしたが、しかしインターフェロンおよびリバビリンの形態である標準的治療と組み合わせた場合、レベルはより確実に低下した。この化合物の開発は、拡大投与の組み合わせレジメンの間に見られた肝毒性のため、中断されていた。特許文献１および対応する特許文献２に、HCV-796クラスの化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第7,265,152号
【特許文献２】PCT特許出願WO 2004/041201 A2
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Lauer, G.M. et al., N. Engl. J. Med., 345:41-52 (2001)
【非特許文献２】Bressanelli, S. et al., J. Virol., 3482-3492 (2002)
【非特許文献３】Defrancesco et al., Clinics in Liver Disease, 7:211-242 (2003)
【非特許文献４】Poynard, T. et al., Lancet, 352:1426-1432 (1998)
【非特許文献５】Zeuzem, S. et al., N. Engl. J. Med., 343:1666-1672 (2000)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は技術的利点をもたらし、例えば、該化合物は新規であり、C型肝炎に対して有効である。また、該化合物は、例えば、それらの作用メカニズム、結合メカニズム、阻害効果、標的選択性、溶解性、安全性プロファイルまたは生物学的利用能のうちの１つ以上に関して、医薬用途における利点をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の説明）
本発明の一態様は、式I:
【化１】
0005685191.tif 000002
［R1は、R5R6N;アルコキシ;(アルコキシカルボニルアミノ)アルコキシ;(アルキルフェニル)アルコキシ;(カルボキシ)アルケニル;(アルコキシカルボニル)アルケニル;(ベンジルオキシカルボニル)アルケニル;((N-ジメチルベンジル)アミノカルボニル)アルケニル;またはフェニルであり、ここで、該フェニルはハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(カルボキシ)アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、(カルボキシ)アルケニル、(アルコキシカルボニル)アルケニル、アルキルカルボキサミド、アルコキシカルボキサミド、アルキルスルファミド、(アルキルスルファミド)アルキル、Ar5、SO2NR15R16、およびCONR7R8からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;該フェニルはまた、ハロ;ニトロ;アルキル;シクロアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;OR17;シクロアルコキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボキサミド;アルコキシカルボキサミド;アルコキシアルキルカルボキサミド;0〜2個のアルキル置換基で置換されたフラニル、チエニル、もしくはピラゾリル;0〜2個のハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、もしくはアルキルアミノカルボニル置換基で置換されたピリジニル;ピリミジニル;ピリミジンジオニル;アミノピリミジニル;インドリル;イソキノリニル;またはハロ、アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボキサミド、カルボキシアルケニル、もしくはフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、フェニル、またはR5R6Nであり;
R3は、シアノ、アルコキシカルボニル、(シクロアルキル)オキシカルボニル、(アルキルスルホニル)アミノカルボニル、CONR11R12、(R11)(R12)NCONH、トリアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり;
R4は、0〜2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5は、水素、アルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソアルキル、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、(ヒドロキシアルキル)シクロアルキル、(テトラヒドロフラニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(カルボキシ)アルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(アルケニルオキシカルボニル)アルキル、(アルコキシカルボニル)ヒドロキシアルキル、(CONR13R14)アルキル、(CONR13R14)(ヒドロキシアルキル)アルキル、(CONR13R14)シクロアルキル、(アルキルカルボニル)アミノアルキル、(フェニル)アルキル、(ピリジニル)アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ar2、Ar3、
【化２】
0005685191.tif 000003
であるか;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいは、
結合したR7R8Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロインドリル、またはイソインドリニルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルボキサミド、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ピリジニル、もしくはフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは0〜2個のハロもしくはアルキル置換基で置換されているか;または、
結合したR7R8Nは、
【化３】
0005685191.tif 000004
(キヌクリジニル)アミノ、(キヌクリジニル)(アルキル)アミノ、(メチルピロリジニル)(アルキル)アミノ、((イミダゾリル)アルキル)(ヒドロキシアルキル)アミノ、(アルキルチアゾリル)アミノ、((カルボキサミド)シクロペンタニル)アミノ、((ハロフェニル)シクロペンタニル)アミノ、3H-スピロ(イソベンゾフラニル)ピペリジニル、(ヒドロキシインダニル)アミノ、もしくは
【化４】
0005685191.tif 000005
であり;
R9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;
R10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいは、
R9およびR10は一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンであり;
R11は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか;
R12は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか;あるいは、
R11およびR12はそれらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R13は、水素、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはチアゾリルであり;
R14は、水素またはアルキルであり;
R15は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはベンジルであるか;
R16は、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R15およびR16は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R17は、ハロアルキル、シアノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(R18)アルキル、(Ar4)アルキル、アルキニル、またはアミノシクロアルキルであり;
R18は、CONH2、H2NCONH、ジベンジルアミノ、フタルイミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ここでアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルは、0〜3個のアルキルもしくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており;
R19は、シアノ、ヒドロキシアルキル、モルホリニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルスルホキサミド、((アルキル)ピラゾリル)アミノ、((アルキル)イソオキサゾリル)アミノ、(チアジアゾリル)アミノ、(トリアジニル)アミノ、またはアルキニルアミノカルボニルであり;
R20は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
R21は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
Ar1は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはベンゾチアゾリルであって、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、もしくはアルコキシフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar2は、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであって、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはカルボキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar3は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、ピリミジニル、またはピリジニル（pyrizinyl）であって、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはCONR13R14から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar4は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、インドリル、またはフェニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、もしくはアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;そして、
Ar5は、ピロゾリル（pyrrozolyl）、イミダゾリル、またはオキサジアゾリルであって、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ベンジル、もしくはフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されている］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩である。
【００１１】
本発明の別の態様は、R20およびR21が水素である式Iの化合物である。
【００１２】
本発明の別の態様は、式I
［式中、
R1は、R5R6N;(カルボキシ)アルケニル;(アルコキシカルボニル)アルケニル;(ベンジルオキシカルボニル)アルケニル;またはフェニルであり、ここで、該フェニルは、シアノ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、(カルボキシ)アルケニル、(アルコキシカルボニル)アルケニル、アルキルカルボキサミド、アルコキシカルボキサミド、アルキルスルファミド、(アルキルスルファミド)アルキル、テトラヒドロピラニルオキシ、Ar5、SO2NR15R16、およびCONR7R8からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;該フェニルはまた、ハロ;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;OR17;シクロアルコキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボキサミド;アルコキシアルキルカルボキサミド;フラニル;インドリル;イソキノリニル;0〜2個のハロ、アルキル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシ置換基で置換されたピリジニル;0〜2個のアルキル置換基で置換されたピラゾリル;および0〜2個のハロ、アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボキサミド、カルボキシアルケニル、もしくはフェニル置換基で置換されたフェニルからなる群から選択される0〜1個の置換基で置換されており;
R2は、水素、ニトロ、またはR5R6Nであり;
R3は、シアノ、アルコキシカルボニル、(シクロアルキル)オキシカルボニル、(アルキルスルホニル)アミノカルボニル、CONR11R12、(R11)(R12)NCONH、トリアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり;
R4は、0〜2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5は、水素、アルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソアルキル、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、(ヒドロキシアルキル)シクロアルキル、(テトラヒドロフラニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(カルボキシ)アルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(アルコキシカルボニル)ヒドロキシアルキル、(CONR13R14)アルキル、(アルキルカルボニル)アミノアルキル、(フェニル)アルキル、(ピリジニル)アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ar2、Ar3、
【化５】
0005685191.tif 000006
であるか;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいは、
結合したR7R8Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはジヒドロインドリルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ジメチルカルボキサミド、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ピリジニル、もしくはフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており、ここで、フェニルはハロもしくはアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されているか;または、
結合したR7R8Nは
【化６】
0005685191.tif 000007
(キヌクリジニル)(アルキル)アミノ、(メチルピロリジニル)(アルキル)アミノ、(アルキルチアゾリル)アミノ、((カルボキサミド)シクロペンタニル)アミノ、((ハロフェニル)シクロペンタニル)アミノ、もしくは(ヒドロキシインダニル)アミノであり;
R9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;
R10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいは、
R9およびR10は一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレンであり;
R11は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか;
R12は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか;あるいは、
R11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R13は、水素、アルキル、シアノアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R14は、水素またはアルキルであり;
R15は、水素またはアルキルであり;
R16は、水素またはアルキルであり;
R17は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキニル、(R18)アルキルまたは(Ar4)アルキルであり;
R18は、CONH2、ジベンジルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ここで、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルはアルキルもしくはアルコキシカルボニルから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R19は、シアノ、((アルキル)ピラゾリル)アミノ、((アルキル)イソオキサゾリル)アミノ、(チアジアゾリル)アミノ、または(トリアジニル)アミノであり;
R20およびR21は、水素であり;
Ar1は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、またはピラジニルであって、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar2は、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであって、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、もしくはアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar3は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、またはピリジニルであって、アルキルもしくはヒドロキシアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar4は、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、またはフェニルであって、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、もしくはアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;そして、
Ar5は、ピロゾリル、イミダゾリル、またはオキサジアゾリルであって、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ベンジル、もしくはフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されている］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩である。
【００１３】
本発明の別の態様は、式I
［式中、
R1は、アルコキシ;(アルコキシカルボニルアミノ)アルコキシ;(アルキルフェニル)アルコキシ;(カルボキシ)アルケニル;((N-ジメチルベンジル)アミノカルボニル)アルケニル;またはフェニルであり、ここで、該フェニルは、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(カルボキシ)アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、(カルボキシ)アルケニル、アルキルカルボキサミド、アルコキシカルボキサミド、(アルキルスルファミド)アルキル、Ar5、SO2NR15R16、およびCONR7R8からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されており;該フェニルはまた、ハロ;ニトロ;アルキル;シクロアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;OR17;シクロアルコキシ;アミノ;アルコキシカルボキサミド;0〜2個のアルキル置換基で置換されたフラニル、チエニル、もしくはピラゾリル;0〜2個のハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、もしくはアルキルアミノカルボニル置換基で置換されたピリジニル;ピリミジニル;ピリミジンジオニル;アミノピリミジニル;インドリル;イソキノリニル;およびハロ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボキサミド、もしくはカルボキシアルケニルから選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、フェニル、またはR5R6Nであり;
R3は、CONR11R12であり;
R4は、0〜2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5は、水素またはアルキルスルホニルであり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R7は、水素、アルキル、アルキニル、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソアルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、(ヒドロキシアルキル)シクロアルキル、(テトラヒドロフラニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(カルボキシ)アルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(アルケニルオキシカルボニル)アルキル、(アルコキシカルボニル)ヒドロキシアルキル、(CONR13R14)アルキル、(CONR13R14)(ヒドロキシアルキル)アルキル、(CONR13R14)シクロアルキル、(アルキルカルボニル)アミノアルキル、(フェニル)アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ar2、Ar3、
【化７】
0005685191.tif 000008
であるか;
R8は、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいは、
結合したR7R8Nは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロインドリル、またはイソインドリニルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルボキサミド、アルキルカルボニルアミノ、ピリジニル、もしくはフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは0〜2個のハロもしくはアルキル置換基で置換されているか;または、
結合したR7R8Nは、
【化８】
0005685191.tif 000009
(キヌクリジニル)アミノ、(キヌクリジニル)(アルキル)アミノ、(メチルピロリジニル)(アルキル)アミノ、((イミダゾリル)アルキル)(ヒドロキシアルキル)アミノ、(アルキルチアゾリル)アミノ、((カルボキサミド)シクロペンタニル)アミノ、((ハロフェニル)シクロペンタニル)アミノ、3H-スピロ(イソベンゾフラニル)ピペリジニル、(ヒドロキシインダニル)アミノ、もしくは
【化９】
0005685191.tif 000010
であり;
R9は、水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであるか;
R10は、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R9およびR10は一緒になって、エチレンまたはプロピレンであり;
R11は、アルキルであり;
R12は、水素であり;
R13は、水素、アルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、またはチアゾリルであり;
R14は、水素またはアルキルであり;
R15は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはベンジルであるか;
R16は、水素であるか;あるいは、
R15およびR16はそれらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R17は、ハロアルキル、シアノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(R18)アルキル、(Ar4)アルキル、アルキニル、またはアミノシクロアルキルであり;
R18は、CONH2、H2NCONH、ジベンジルアミノ、フタルイミド、アミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ここで、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルは、0〜3個のアルキルもしくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており;
R19は、シアノ、ヒドロキシアルキル、モルホリニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルスルホキサミド、((アルキル)ピラゾリル)アミノ、((アルキル)イソオキサゾリル)アミノ、(チアジアゾリル)アミノ、(トリアジニル)アミノ、またはアルキニルアミノカルボニルであり;
R20およびR21は、水素であり;
Ar1は、フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、フラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはベンゾチアゾリルであって、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、もしくはアルコキシフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar2は、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであって、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはカルボキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar3は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、またはピリジニルであって、ヒドロキシ、アルキル、もしくはCONR13R14から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar4は、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、インドリル、またはフェニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、もしくはヒドロキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;そして、
Ar5は、ピロゾリル、イミダゾリル、またはオキサジアゾリルであって、アルキル、アルコキシカルボニル、ベンジル、もしくはフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されている］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩である。
【００１４】
本発明の別の態様は、R1が、1個のCONR7R8置換基で置換されており、また0〜2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されている、フェニルであり;R2が水素、ハロ、またはR5R6Nであり;R3がCONR11R12であり;R4がモノフルオロフェニルであり;R5がアルキルスルホニルであり;R6がヒドロキシアルキルであり;R7が
【化１０】
0005685191.tif 000011
であり;R8が水素であり;R9がアルキルであるか;R10がアルキルであるか、またはR9およびR10が一緒になってエチレンもしくはプロピレンであり;R11がアルキルであり;R12が水素であり;R20およびR21が水素であり;Ar1がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリルであって、0〜1個のハロもしくはアルキル置換基で置換されている、式Iの化合物、または医薬的に許容されるその塩である。
【００１５】
本発明の別の態様は、R1が、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(カルボキシ)アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、(カルボキシ)アルケニル、アルキルカルボキサミド、アルコキシカルボキサミド、(アルキルスルファミド)アルキル、Ar5、SO2NR15R16、およびCONR7R8からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたフェニルであり;ここで該フェニルはまた、ハロ;ニトロ;アルキル;シクロアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;OR17;シクロアルコキシ;アミノ;アルコキシカルボキサミド;0〜2個のアルキル置換基で置換されたフラニル、チエニル、もしくはピラゾリル;0〜2個のハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、もしくはアルキルアミノカルボニル置換基で置換されたピリジニル;ピリミジニル;ピリミジンジオニル;アミノピリミジニル;インドリル;イソキノリニル;および、ハロ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボキサミド、もしくはカルボキシアルケニルから選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されている、式Iの化合物である。
【００１６】
本発明の別の態様は、R1が、1個のCONR7R8置換基で置換されており、また0〜2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されている、フェニルである、式Iの化合物である。
【００１７】
本発明の別の態様は、R7が
【化１１】
0005685191.tif 000012
であって、R9およびR10うちの少なくとも１つが水素でない、式Iの化合物である。
【００１８】
本発明の別の態様は、R2がR5R6Nである式Iの化合物である。
【００１９】
本発明の別の態様は、R3がCONR11R12である、式Iの化合物である。
【００２０】
本発明の別の態様は、R4がフェニルまたはモノフルオロフェニルである、式Iの化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
他に特に定めのない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素から成る単環式環系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部分を有する他の用語には、アルキル部分について1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環式およびヘテロ環式の芳香族置換基が含まれる。括弧（Parenthetic）および複数の括弧（multiparenthetic）でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００２２】
化学構造式描画によって、複数の環系(例えば二環式環系)上の様々な位置で結合するように表される置換基は、それらが付加するように描かれた位置で環に結合することが意図される。例えば、式Iの置換基R1およびR2は、フラン環ではなく式Iのベンゼン環に結合することが意図される。
【００２３】
エチレンは、エタンジイルまたは-CH2CH2-を意味し;プロピレンは、プロパンジイルまたは-CH2CH2CH2-を意味し;ブチレンは、ブタンジイルまたは-CH2CH2CH2CH2-を意味し;ペンチレンは、ペンタンジイルまたは-CH2CH2CH2CH2CH2-を意味する。
【００２４】
ジオキソチアジニルは、
【化１２】
0005685191.tif 000013
を意味する。
【００２５】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、もしくはAr5を含むいずれの変数のいずれの範囲は、いずれの他の変数の範囲と独立して用いることができる。
【００２６】
本発明には、該化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄付せず、したがって薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて通常の有機技術によって製造することができる。いくつかのアニオン塩形態には、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノホエート（xinofoate）が含まれる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有している。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びに立体異性体の混合物（例えばラセミ体）を含む、全ての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当分野で公知の方法を用いて製造することができる。該化合物の立体異性体の混合物および関連する中間体は、当分野で公知の方法に従って、個々の異性体に分離することができる。
【００２８】
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体としてジュウテリウムおよびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。
【００２９】
（合成方法）
該化合物は、以下に記載の方法を含み、当分野の技術範囲内の改変を含む、当分野において公知の方法により製造され得る。いくつかの試薬および中間体が当分野において公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当分野で公知の方法により製造することができる。化合物の合成を説明するために用いられる変数(例えば、番号付けされた「R」置換基)は、製造方法を説明することのみを意図しており、特許請求の範囲または本明細書の他の項において用いられる変数と混同されない。以下の方法は、例示目的であって、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【００３０】
スキームにおいて用いられる略語は一般に、当分野で用いられる慣習に従う。本明細書および実施例において用いられる化学的略語は以下の通り定義する:「NaHMDS」はナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド;「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド;「MeOH」はメタノール;「NBS」はN-ブロモスクシンイミド;「Ar」はアリール;「TFA」はトリフルオロ酢酸;「LAH」は水素化リチウムアルミニウム;「BOC」、「DMSO」はジメチルスルホキシド;「h」は時間;「rt」は室温または保持時間(状況により決定される);「min」は分;「EtOAc」は酢酸エチル;「THF」はテトラヒドロフラン;「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸;「Et2O」はジエチルエーテル;「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン;「DCE」は1,2-ジクロロエタン;「ACN」はアセトニトリル;「DME」は1,2-ジメトキシエタン;「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;「DIEA」はジイソプロピルエチルアミン、「Nf」はCF3(CF2)3SO2-;および「TMOF」はオルトギ酸トリメチル。
【００３１】
スキーム1に示すとおり、いくつかの本発明の化合物は、ベンゾフラントリフレートもしくはハライドを、置換されたフェニルボロン酸（いくつかの例はカルボン酸もしくはカルボン酸エステルを含む）にカップリングさせることによって製造される。他のカップリング技法および条件もまた、他の炭素-炭素結合形成反応として当分野で公知である。当分野で公知の方法によって、酸およびエステルがアミドに変換されうる。
スキーム1
【化１３】
0005685191.tif 000014
【００３２】
スキーム2は、スキーム1の１つの具体例を表す。
【００３３】
スキーム2に示すとおり、ベンゾフラン環上のニトロ基を還元し、得られたアミノ基を、公知の化学を用いて官能化させてもよい。例えば、スルホニルクロリドとの反応を介してか、あるいはビス スルホンアミドを製造した後に選択的に加水分解することによって、該アミンをモノスルホンアミドに変換してもよい。該モノスルホンアミドを、単純なアルキルかまたは官能化されたアルキルのいずれかを用いて再度アルキル化してもよい。スキーム3において、ヒドロキシエチル（hydroxyl ethyl）基を、シリル保護基の酸性除去（acidic removal）を介してアンマスクする。
スキーム2
【化１４】
0005685191.tif 000015
【００３４】
スキーム3は、いくつかの本発明の化合物の製造に用いることができる、共通中間体1および2と名付けられた２つの中間体の製造を表す。イソプロピル基を用いてC5ヒドロキシ基を一時的にマスクすることにより、エチルエステルからメチルアミドを製造することができる。前述の通りアミンを酸にカップリングさせた後、より上級の共通中間体2によって、スルホンアミドの官能化、酸脱保護、およびいくつかのアミド化合物の形成が可能となる。
スキーム3
【化１５】
0005685191.tif 000016
【００３５】
スキーム4は、記載の化合物のうちのいくつかを製造するため、ならびにアミド形成の後にニトロ還元およびアミン官能化を可能とする別の共通中間体3を得るためのいくつかの条件を表す。
スキーム4
【化１６】
0005685191.tif 000017
【００３６】
スキーム5は、2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド（その中のホウ素はベンゾフランに結合された後、アリール部分を含むトリフレートまたはハロゲンにカップリングされる）を製造することによる、いくつかの化合物の製造方法を説明する。
スキーム5
【化１７】
0005685191.tif 000018
【００３７】
スキーム6は官能化ベンゾフランの製造を示し、スキーム7は窒素官能基（functionality）の組み込みに関する１つの方法を示し、それをその後、前述のスキームに記載された通り官能化することができる。
スキーム6
【化１８】
0005685191.tif 000019
スキーム7
【化１９】
0005685191.tif 000020
【００３８】
スキーム8は、遊離フェノールのOH基を用いていくつかのエーテル化合物を形成することができることを説明する。スキーム9は、アルキル化試薬の反応性に応じて穏やかもしくはより厳しい条件下において、エーテルを形成するためのアルキル化を提示する。
スキーム8
【化２０】
0005685191.tif 000021
スキーム9
【化２１】
0005685191.tif 000022
【００３９】
スキーム10は、保護されたアミンを有するエーテルが結合された後、続いてフタルイミドを脱保護し、遊離アミンを遊離し、それを本発明の化合物に組入れるかまたはさらなる標準的な化学を介して誘導体化して、第二級もしくは第三級のアミンもしくはアミドもしくはスルホンアミドを得ることができる方法を示す。
スキーム10
【化２２】
0005685191.tif 000023
【００４０】
（生物学的方法）
該化合物は、以下のHCV RdRpアッセイにおいて決定されるように、HCV NS5Bに対する活性を示した。
【００４１】
HCV NS5B RdRpクローニング、発現、および精製
HCVのNS5Bタンパク質、遺伝子型1bをコードするcDNAをpET21a発現ベクターにクローニングした。該タンパク質を18個のアミノ酸のC-末端切断で発現させ、溶解性を増強した。大腸菌コンピテント細胞株BL21(DE3)を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600 nmで吸光度2.0になるまで、37℃で〜4時間培養した。該培養物を20℃に冷却し、1 mM IPTGで誘導した。新鮮なアンピシリンを最終濃度50 μg/mlに添加し、該細胞を終夜20℃で増殖させた。
【００４２】
細胞ペレット(3L)を溶解して精製し、15〜24 mgの精製NS5Bを得た。該溶解バッファーは、20 mM トリス-HCl、pH 7.4、500 mM NaCl、0.5％ トリトンX-100、1 mM DTT、1mM EDTA、20％ グリセロール、0.5 mg/ml リゾチーム、10 mM MgCl2、15 μg/ml デオキシリボヌクレアーゼI、およびComplete TM protease inhibitor tablets(Roche)から成る。該溶解バッファーの添加後、凍結させた細胞ペレットを、組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘稠性を減少させるために、溶解物のアリコートを、Branson超音波処理器に接続したマイクロチップを用いて氷上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を4℃で1時間、100,000 x gで遠心分離し、0.2 μm フィルターユニット(CORNING（登録商標）)を通して濾過した。
【００４３】
該タンパク質を、３つの連続したクロマトグラフィー工程:Heparin sepharose CL-6B、polyU sepharose 4B、およびHITRAP（登録商標）SP sepharose(Pharmacia)を用いて精製した。該クロマトグラフィーバッファーは溶解バッファーと同じであるが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼI、MgCl2またはプロテアーゼインヒビターを含まず、バッファーのNaCl濃度はカラムへのタンパク質の充填要件に従って調節した。カラムの種類に応じて5〜50のカラム容積の様々な長さの各カラムを、NaClグラジエントで溶出した。最終クロマトグラフィー工程の後、得られた酵素の純度はSDS-PAGE分析に基づき＞90％であった。該酵素をアリコートにして-80℃で保存した。
【００４４】
標準的HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
HCV RdRp 遺伝子型1bアッセイを、96ウェルプレート(COSTAR（登録商標） 3912)において、最終量60 mlで行った。アッセイバッファーは、20 mM Hepes、pH 7.5、2.5 mM KCl、2.5 mM MgCl2、1 mM DTT、1.6 U RNAseインヒビター(Promega N2515)、0.1 mg/ml BSA(Promega R3961)、および2％ グリセロールから成る。全ての化合物をDMSO中に連続的に希釈(3倍)し、アッセイにおけるDMSOの最終濃度が2％であるように、水にさらに希釈した。HCV RdRp 遺伝子型1b酵素は最終濃度28 nMで用いた。ポリA鋳型は6 nMで用い、ビオチン標識オリゴ-dT12プライマーは180 nM最終濃度で用いた。鋳型は商業的に入手した(Amersham 27-4110)。ビオチン標識プライマーはSigma Genosysにより調製された。3H-UTPは0.6 mCi(0.29 mM 総UTP)で用いた。酵素の添加により反応を開始し、30℃で60分間インキュベートし、SPAビーズ(4 mg/ml, Amersham RPNQ 0007)を含有する50 mM EDTAを25 ml添加することにより停止させた。室温で＞1時間インキュベートした後、プレートをPackard Top Count NXTで測定した。
【００４５】
修飾HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
修飾酵素アッセイを、以下の点を除いて、原則的に標準的な酵素アッセイの記載の通り実施した:ビオチン標識オリゴdT12プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混合し、室温で1時間インキュベートすることにより、ストレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズ上に予め結合させた。未結合のプライマーを遠心分離して除去した。プライマー-結合ビーズを20 mM Hepesバッファー, pH 7.5に再懸濁させ、最終濃度20 nMのプライマーおよび0.67 mg/mlのビーズでアッセイに用いた。アッセイにおける添加順序:酵素(14 nM)を希釈した化合物に添加し、続いて、鋳型の混合物(0.2 nM)、3H-UTP(0.6 mCi, 0.29 mM)、およびプライマー-結合ビーズを添加して反応を開始し;濃縮して最終物を得た。反応は、30℃で4時間行った。
【００４６】
化合物のIC50値を、７つの異なる[I]を用いて決定した。IC50値を、式y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を用いて、阻害から算出した。
【００４７】
FRETアッセイの準備
96-ウェル細胞培養プレートを用いて、HCV FRETスクリーニングアッセイを実施した。FRETペプチド(Anaspec, Inc.)(Taliani et al., Anal. Biochem., 240:60-67 (1996))は、ペプチドの一方の端付近に蛍光ドナー、EDANSを有し、もう一方の端付近にアクセプター、DABCYLを有する。ペプチドの蛍光発光はドナーおよびアクセプター間の分子間共鳴エネルギー移動(RET)によりクエンチされるが、NS3プロテアーゼがペプチドを開裂すると、該生成物がRETクエンチから解除され、ドナーの蛍光発光が明らかになる。該アッセイ試薬は以下のとおり調製した:5X cell Luciferase cell culture lysis reagent（Promega製）(#E153A)をdH2Oで1Xに希釈し、NaClを150 mM最終に添加し、該FRETペプチドを2 mM原液から20 μM最終に希釈した。
【００４８】
プレートの調製のため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子（Renilla luciferase reporter gene）の有無にかかわらず、HCVレプリコン細胞をトリプシン処理し、96-ウェルプレートの各ウェルに入れ、列3から12に滴定した試験化合物を添加した;列1および2はコントロール化合物(HCVプロテアーゼインヒビター)を含み、一番下の列は化合物無添加の細胞を含む。次いで、該プレートを、37℃のCO2インキュベーターに設置した。
【００４９】
アッセイ
上記(FRETアッセイの準備)の試験化合物の添加後、様々な時点で、該プレートを取り出し、細胞毒性を測定として、アラマーブルー溶液（Alamar blue solution）(Trek Diagnostics, #00-100)を各ウェルに添加した。CYTOFLUOR（登録商標）4000装置(PE Biosystems)における測定後、プレートを、PBSですすぎ、次いで、30 μlの上記(FRETアッセイの準備)のFRETペプチドアッセイ試薬をウェルごとに添加することにより、FRETアッセイに用いた。その後、該プレートを、340励起/490発光、20サイクルの自動モードにセットされたCYTOFLUOR（登録商標）4000装置に設置し、キネティックモード（kinetic mode）で測定した。通常、測定後のエンドポイント分析によるシグナル対ノイズは、少なくとも3倍であった。別法として、アラマーブルー測定後に、プレートをPBSですすぎ、フェノールレッド非含有50 μlのDMEM(高グルコース)を添加した後、プレートをPromega DUAL-GLO（登録商標）Luciferase Assay Systemによるルシフェラーゼアッセイに用いた。
【００５０】
化合物分析は、相対的HCVレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により決定した。細胞毒性値（cytoxicity value）の算出のため、コントロールウェルからの平均アラマーブルー蛍光シグナルを100％無毒とした。次いで、化合物試験ウェルのそれぞれにおける個々のシグナルを平均コントロールシグナルで割り、100％をかけて細胞毒性率を決定した。HCVレプリコン阻害値の算出のため、平均バックグラウンド値を、アッセイの最終時点で最高量のHCVプロテアーゼインヒビターを含有する２つのウェルから得た。これらの数値は、未処理Huh-7細胞から得られたものと類似していた。
【００５１】
次いで、コントロールウェルから得た平均シグナルから該バックグラウンド値を引き、この値を100％活性として用いた。その後、各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを、バックグラウンド値を引いた後の平均コントロール値で割り、100％をかけて活性率を決定した。プロテアーゼインヒビター滴定のEC50値は、FRETまたはルシフェラーゼ活性の50％低下を引き起こす濃度として算出した。化合物プレートにおいて得られた２つの値、細胞毒性（cytoxicity）率および活性率を用いてさらなる分析に関心が持たれる化合物を決定した。
【００５２】
HCVレプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイ
HCVレプリコンルシフェラーゼアッセイを、HCVウイルス複製における本発明に記載の化合物の阻害効果をモニターするために開発した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、Kriegerらによって最初に記載された(Krieger, N. et al., J. Virol., 75(10):4614-4624 (2001))。HCVレプリコンを恒常的に発現するHUH-7細胞を、10％ウシ胎仔血清(FCS)(Sigma)および1 mg/ml G418(Gibco-BRL)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco-BRL)中で増殖させた。化合物を、20ポイント滴定用に、DMSOで3倍に連続希釈し、次いで、無菌の384-ウェル tissue-culture treated plates(CORNING（登録商標） cat # 3571)に移した。次いで50 μlの細胞を、4％ FCS(最終DMSO濃度 0.5 ％)を含有するDMEM中に3.0 x 103細胞/ウェルの密度で、プレートに播種した。37℃で3日間インキュベートした後、細胞を、基質としてEnduRen(Promega cat #E6485)を用いて、ウミシイタケルシフェラーゼ活性について分析した。該EnduRen基質をDMEM中に希釈し、次いでプレートに、7.5 μMの最終濃度に添加した。該プレートを37℃で2時間インキュベートした後、直ちに、発光プログラム（luminescence program）を用いてVIEWLUX（登録商標）イメージャー(PerkinElmer)により、30秒間測定した。化合物の細胞毒性を評価するために、CELLTITER-BLUE（登録商標）(Promega, cat # G8082)を用いてEnduRen-含有プレートを多重化することによってCC50値を得た。3 μlのCellTiter Blueを各ウェルに加えて、37℃で8時間インキュべートした。各ウェルからの蛍光シグナルを、VIEWLUX（登録商標）イメージャーを用いて、励起波長525/10 nmおよび発光波長598/10 nmで測定した。
【００５３】
化合物の代表的なデータを、表1a、1b、および1cに報告する。
表1a
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
0005685191.tif 000034
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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表1b
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【表９３】
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【００５４】
A 0.002以下から0.25 μM; B ＞0.25 μM - ＜1.0 μM; C 1.0 μM - 10.0 μM; D ＞0.67 μM（しかし、正確な値は決定しなかった）; E ＞10.0 μM; F ＞0.4 μM;（しかし、正確な値は決定しなかった）; G ＞ 1.39 μM（しかし、正確な値は決定しなかった）; H ＞0.62 μM（しかし、正確な値は決定しなかった）; I ＞4 μM（しかし、正確な値は決定しなかった）; J＞3.7 μM（しかし、正確な値は決定しなかった）; K ＞1.23 μM（しかし、正確な値は決定しなかった）; L ＜ 0.02 μM（しかし、正確な値は決定しなかった）; M ＞0.50（しかし、正確な値は決定しなかった）. N ＜0.02（しかし、正確な値は決定しなかった）。
表1c
【表９４】
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【表９５】
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【表９６】
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【表９７】
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* EC50 384ウェルプレート方法を用いて決定した。
【００５５】
（医薬組成物および治療方法）
該化合物は、HCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染症の治療に有用であり得る。それ故に、本発明の別の態様は、化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【００５６】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物をさらに含有する組成物である。
【００５７】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
【００５８】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである。
【００５９】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
【００６０】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染症の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、組成物である。
【００６１】
本発明の別の態様は、化合物、もしくは医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含有する組成物である。
【００６２】
本発明の別の態様は、HCVレプリコンに式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を接触させることを含む、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。
【００６３】
本発明の別の態様は、HCV NS5Bタンパク質に式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を接触させることを含む、HCV NS5Bタンパク質の機能を阻害する方法である。
【００６４】
本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、患者におけるHCV感染症の治療方法である。本発明の別の態様は、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。本発明の別の態様は、HCV NS5Bタンパク質の機能を阻害する方法である。
【００６５】
本発明の別の態様は、患者に、患者に治療上有効な量の化合物または医薬的に許容されるその塩を、抗HCV活性を有する別の化合物とともに（前、後、同時に）投与することを含む、患者におけるHCV感染症の治療方法である。
【００６６】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンである、該方法である。
【００６７】
本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、該方法である。
【００６８】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がシクロスポリンである、該方法である。
【００６９】
本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである、該方法である。
【００７０】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、該方法である。
【００７１】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCV感染症の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログからなる群から選択される標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。
【００７２】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がHCV NS5Bタンパク質以外のHCVの生活環における標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。
【００７３】
「治療上有効な」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、有意義な患者利益をもたらすのに必要な薬剤の量を意味する。
【００７４】
「患者」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、HCVウイルスに感染しており、療法に適した患者を意味する。
【００７５】
「治療」、「療法」、「レジメン」、「HCV感染症」、および関連する用語は、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように用いられる。
【００７６】
本発明の化合物は、通常、治療上有効な量の化合物もしくはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体から成る医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を有し得る。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する通常の公知の担体である。組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤（losenge）、および粉末剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤（elixer）、および液剤を含む、全ての一般的な固体および液体形態を包含する。組成物は一般的な製剤技術を用いて製造され、通常の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびビヒクル(例えば水およびアルコール)が組成物に一般的に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)を参照。
【００７７】
固体組成物は通常、用量当たり約1〜1000 mgの活性成分を提供するように、用量単位および組成物中に製剤化することが好ましい。投与量のいくつかの例は、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg、および1000 mgである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは0.25〜1000 mg/単位である。
【００７８】
液体組成物は通常、用量単位範囲内である。通常、液体組成物は1〜100 mg/mLの単位用量範囲内でありうる。投与量のいくつかの例は、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、および100 mg/mLである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは1〜100 mg/mLである。
【００７９】
本発明は全ての一般的な投与様式を包含し;経口および非経口方法が好ましい。通常、投与レジメンは臨床的に用いられる他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日用量は、体重1kg当たり1〜100 mg/日でありうる。一般的に、経口ではより多くの化合物が、非経口ではより少ない化合物が必要とされる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、妥当な医学的判断を用いて医師により決定されうる。
【００８０】
本発明はまた、該化合物を組み合わせ療法で投与する方法も包含する。すなわち、該化合物を、肝炎およびHCV感染症の治療において有用な他の薬剤と同時だが別個に用いることができる。これらの組み合わせ方法において、該化合物は通常、体重1kg当たり1〜100 mg/日の１日用量で、他の薬剤と併せて投与され得る。他の薬剤は通常、治療に用いられる量で投与されうる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、妥当な医学的判断を用いて医師により決定されうる。
【００８１】
組成物および方法に適切な化合物のいくつかの例を表２に記載する。
表２
【表９８】
0005685191.tif 000121
【表９９】
0005685191.tif 000122
【表１００】
0005685191.tif 000123
【００８２】
（具体的実施態様の説明）
本明細書で用いる略語は以下の通り定義される:「1 x」は１回、「2 x」は２回、「3 x」は３回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」は規定濃度、「M」はモル、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「atm」は気圧、「psi」はポンド／平方インチ、「conc.」は濃縮物、「sat」もしくは「sat'd」は飽和、「MW」分子量、「mp」は融点、「ee」はエナンチオマー過剰率、「MS」もしくは「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」もしくは「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は１重線、「d」は２重線、「t」は３重線、「q」は４重線、「m」は多重線、「br」はブロード、「Hz」はヘルツ、ならびに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者にはよく知られている立体化学的命名である。
【実施例】
【００８３】
【化２３】
0005685191.tif 000124
2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボン酸
過剰量のNaOH(10 mL, 1N水溶液)を、EtOH(34 mL)およびTHF(34 mL)中のメチル2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(3.0 g, 6.89 mmol)の撹拌溶液に加えた。それを60℃で終夜撹拌した。その後、該混合液を67℃まで加熱し、さらに4時間撹拌した。該混合液を濃縮し、次いでEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。該有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題の化合物(2.7 g, 96％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.38 (m, 6 H) 2.99 (s, 3 H) 4.63 - 4.73 (m, 1 H) 7.32 - 7.41 (m,2 H) 8.00 - 8.08 (m, 2 H) 8.88 (s, 2 H) 13.05 (s, 1 H). LC-MS 保持時間: 1.03分; m/z (MH-): 406.  LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００８４】
【化２４】
0005685191.tif 000125
2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
アンモニア(6.1 ml, 12.2 mmol, 2M／MeOH)を、DMF(20 ml)中のHATU(1.1 g, 2.95 mmol)および2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボン酸(1.0 g, 2.46 mmol)の撹拌溶液に、0℃で加えた。それを室温に昇温させて1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(925 mg, 93％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.30 - 1.37 (m, 6 H) 2.98 (s, 3 H) 4.64 - 4.77 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H)7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 2 H) 8.85 (s, 1 H). LC-MS 保持時間: 1.26分; m/z (MH+) 407. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００８５】
【化２５】
0005685191.tif 000126
N-(3-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシベンゾフラン-6-イル)メタンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸無水物(375 μL, 2.66 mmol)を、CH2Cl2(4 mL)およびTHF(4 mL)中のDIEA(928 μL, 5.31 mmol)、2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-6(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(300 mg, 0.738 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、1時間加えた。該混合液を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、グラジエント EtOAc/ヘキサン、λ = 254 nmで画分収集)にて精製して、表題化合物(143 mg, 50％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 - 1.41 (m, 6 H) 3.01 (s, 3 H) 4.77 - 4.95 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H)7.44 - 7.57 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 8.04 - 8.20 (m, 2 H) 9.01 (s, 1 H). LC-MS 保持時間: 1.65分; m/z (MH-): 387. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００８６】
【化２６】
0005685191.tif 000127
3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸
炭酸セシウム(3.5 g, 10.7 mmol)を、Pd(Ph3P)4(108 mg, 0.093 mmol)、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(3.0 g, 7.19 mmol)、3-ボロノ安息香酸(1.97 g, 11.86 mmol)に加えた。ジオキサン(60 ml)および水(12 ml)を室温で加えた。該反応液を3回脱気した後、95℃まで加熱し、終夜撹拌した。それを室温に冷却した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。形成された沈殿物を濾過し、減圧下において55℃で終夜乾燥させた。残った有機相を濃縮し、DCM、次いで温DCE、そして最後に温MeOHでトリチュレートし、表題の化合物を得て、前述で集めた沈殿物と合わせた(2.4 g, 87％)。 LC-MS 保持時間: 1.19分; m/z (MH+): 390. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、グラジエント 100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒B、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００８７】
【化２７】
0005685191.tif 000128
エチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレートおよびエチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート
硝酸(21 μL, 0.33 mmol)を、クロロホルム(3.3 mL)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシベンゾフラン-3-カルボキシレート(100 mg, 0.33 mmol)の撹拌溶液に、-20℃にて加えた。それを10分間撹拌した。9:2の比のエチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート:エチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレートが認められた。粗反応液を、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、λ = 254 nmで画分収集)で精製して、表題の化合物を得た:
【００８８】
エチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.03 - 8.11 (2 H, m), 7.69 (1 H, s), 7.43 (2 H, t, J=8.85 Hz), 4.34 (2 H, q, J=7.22 Hz), 1.33 (3 H, t, J=7.17 Hz). LC-MS 保持時間: 1.79分; m/z (MH-): 344. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００８９】
エチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (1 H, s), 7.92 - 8.01 (2 H, m), 7.86 (1 H, d, J=9.16 Hz), 7.42 (2 H, t, J=8.85 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.85 Hz), 4.20 (2 H, q, J=7.12 Hz), 1.21 (3 H, t, J=7.17 Hz). LC-MS 保持時間: 1.56分; m/z (MH-): 344. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００９０】
【化２８】
0005685191.tif 000129
エチル2-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾフラン-3-カルボキシレート
トリエチルアミン(91 μL, 0.652 mmol)を、DCM(2.2 mL)中の1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(116 mg, 0.326 mmol)およびエチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(75 mg, 0.217 mmol)の撹拌溶液に加えた。該粗反応液を、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、λ = 254 nmで画分収集)で精製して、表題の化合物(78 mg, 75％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (1 H, s), 7.92 - 8.01 (2 H, m), 7.86 (1 H, d, J=9.16 Hz), 7.42 (2 H, t, J=8.85 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.85 Hz), 4.20 (2 H, q, J=7.12 Hz), 1.21 (3 H, t, J=7.17 Hz). LC-MS 保持時間: 1.91分; m/z (MH+): イオンは検出されなかった。LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００９１】
【化２９】
0005685191.tif 000130
エチル2-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロ-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート
工程1:炭酸セシウム(333 mg, 1.021 mmol)を、Pd(Ph3P)4(39 mg, 0.034 mmol)、エチル2-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(325 mg, 0.681 mmol)、3-ボロノ安息香酸(169 mg, 1.021 mmol)に加えた。ジオキサン(5.6 mL)および水(1.1 mL)を室温で加えた。該反応液を3回脱気し、終夜90℃まで加熱した。それを室温に冷却した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、m-酸を得た。
【００９２】
工程2:クルードなm-酸をDMF(5 mL)で希釈し、HATU(388 mg, 1.021 mmol)、2-フェニルプロパン-2-アミン(138 mg, 1.021 mmol)、およびDIEA(357 μL, 2.043 mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題の化合物を得て、それをシリカゲル(BIOTAGE（登録商標）25+Mカラム、EtOAc/ヘキサン グラジエント;20％ EtOAc/ヘキサンにおいてRf 〜.2;λ = 254 nmで画分収集)で精製して、薄黄色の固形物を得た(294 mg, 76％)。 LC-MS 保持時間: 1.97分; m/z (MH+): 567. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００９３】
【化３０】
0005685191.tif 000131
エチル2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾフラン-3-カルボキシレート
トリエチルアミン(121 μL, 0.869 mmol)を、DCM(3 mL)中の1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(155 mg, 0.434 mmol)およびエチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(100 mg, 0.290 mmol)の撹拌溶液に加えた。それを終夜撹拌した。該混合液を濃縮し、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、λ = 254 nmで画分収集)で精製して、表題の化合物(140 mg, 100％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (1 H, s), 8.10 - 8.19 (3 H, m), 7.48 (2 H, t, J=8.97 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.07 Hz), 1.34 (3 H, t, J=6.95 Hz). LC-MS 保持時間: 1.91分; m/z (MH+):イオンは検出されなかった。 LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００９４】
【化３１】
0005685191.tif 000132
2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボン酸
過剰量のNaOH(11 ml, 11.00 mmol, 1M水溶液)を、EtOH(55 ml)およびTHF(55 ml)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(1.9 g, 5.50 mmol)の撹拌溶液に加え、64℃で終夜撹拌した。該混合液を濃縮し、EtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題の化合物(1.7 g, 定量的)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 7.31 - 7.48 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 8.00 - 8.14 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 10.80 (s, 1 H) 13.35 (s, 1 H). LC-MS 保持時間: 0.99分; m/z (MH-): 416. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００９５】
【化３２】
0005685191.tif 000133
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-ニトロベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート
工程1:メタンアミン(4.4 ml, 8.83 mmol)を、DMF(44 ml)中のDIEA(3 ml, 17.65 mmol)、BOP(2.9 g, 6.62 mmol)、および2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボン酸(1.4 g, 4.41 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて加えた。それを室温に昇温させて、1時間撹拌した。該混合液を濃縮し、EtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それをMeOHでトリチュレートして、メチルアミドである、ニトロフェノール-hmpa付加物(1.7 g, 78％)を得た。
【００９６】
工程2:該hmpa-付加物(100 mg, 0.203 mmol)をEtOHに溶解させ、70℃にて1M NaOH(609 μL, 0.609 mmol)で処理した。それを終夜撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ニトロフェノール(50 mg, 75％)を茶色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間: 1.34分; m/z (MH+): 331. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００９７】
工程3:トリエチルアミン(422 μL, 3.03 mmol)を、DCM(24 mL)中のN-フェニルビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド(649 mg, 1.817 mmol)および2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-N-メチル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキサミド(400 mg, 1.211 mmol)の撹拌溶液に、室温で加えた。該スラリーを終夜撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗残渣を得て、それをシリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、30％ EtOAc/ヘキサンにおいてRf 〜.2、λ = 254 nmで画分収集)で精製して表題の化合物(375 mg, 67％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (1 H, s), 8.55 - 8.65 (1 H, m), 7.98 - 8.05 (2 H, m), 7.95 (1 H, s), 7.47 (2 H, t, J=8.85 Hz), 2.84 (3 H, d, J=4.58 Hz). LC-MS 保持時間: 1.96分; m/z (MH-): 461. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００９８】
【化３３】
0005685191.tif 000134
6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート
鉄(211 mg, 3.79 mmol)を、EtOH(8.4 mL)およびAcOH(8.4 mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-ニトロベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(350 mg, 0.757 mmol)の撹拌溶液に、室温で加えた後、10分間100℃まで加熱した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄し、続いて1M NaOHおよび食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固形物（1:1の出発物質:生成物であった）を得た。それを、15分間、該反応条件で再度処理し、再度ワークアップして、表題の化合物(275 mg, 84％)を得た。 LC-MS 保持時間: 1.47分; m/z (MH+): 433. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【００９９】
【化３４】
0005685191.tif 000135
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-(N-(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート
メタンスルホニルクロリド(146 μL, 1.873 mmol)を、DCM(6.3 mL)中の6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(270 mg, 0.624 mmol)およびDIEA(500 μL, 2.86 mmol)の撹拌溶液に、25℃にて加えた。それを1時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをシリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、λ = 254 nmで画分収集)で精製して、表題の化合物(300 mg, 82％)を得た。 LC-MS 保持時間: 1.49分; m/z (MH+): 589. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１００】
【化３５】
0005685191.tif 000136
5-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
アジドトリメチルシラン(161 μL, 1.215 mmol)を、トルエン(6 mL)中の5-(3-シアノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(225 mg, 0.607 mmol)およびジブチルスタンナン（dibutylstannanone）(30 mg, 0.121 mmol)の撹拌溶液に、室温で加えた。それを105℃まで加熱し、終夜撹拌した。該反応（スラリーのままであった）によって〜70％の変換が得られた。さらなる当量の試薬および溶媒を加え、該混合液を105℃で終夜撹拌した。該反応液を冷却し、濾過して、表題の化合物(205 mg, 82％)を得た。 LC-MS 保持時間: 1.03分; m/z (MH+): 414. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１０１】
【化３６】
0005685191.tif 000137
メチル 3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンゾエート
トリメチルシリルジアゾメタン(500 μL, 1.00 mmol, 2M／ジエチルエーテル)を、ジエチルエーテル(2.5 mL)中の3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(100 mg, 0.257 mmol)の撹拌溶液に、25℃にて加えた。それを2時間撹拌した。該混合液を濃縮して、表題の化合物(100 mg, 97％)を得た。 LC-MS 保持時間: 2.46分; m/z  (MH+) : 404. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters SunFire 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１０２】
【化３７】
0005685191.tif 000138
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-ホルミルフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
炭酸セシウム(176 mg, 0.539 mmol)を、Pd(Ph3P)4(20 mg, 0.018 mmol)、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(150 mg, 0.359 mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(59 mg, 0.395 mmol)に加えた。ジオキサン(3 mL)および水(600 μL)を室温で加えた。該反応液を終夜90℃まで加熱した。該混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、DCMでトリチュレートして、表題の化合物(55 mg, 41％)を得た。 LC-MS 保持時間: 1.49分; m/z  (MH+) : 374. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１０３】
【化３８】
0005685191.tif 000139
エチル5-(3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート
炭酸セシウム(1.54 g, 4.71 mmol)を、Pd(Ph3P)4(182 mg, 0.157 mmol)、エチル2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(1500 mg, 3.14 mmol)、3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニルボロン酸(768 mg, 3.46 mmol)に加えた。ジオキサン(26 mL)および水(5 mL)を室温で加えた。該反応液を終夜90℃まで加熱した。該反応液を冷却してEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、λ = 254 nmで画分収集)で精製して、表題の化合物(1.10 g, 69％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (1 H, s), 8.08 - 8.18 (2 H, m), 8.02 (1 H, s), 7.95 - 8.01 (1 H, m), 7.88 (1 H, s), 7.58 - 7.70 (2 H, m), 7.46 (2 H, t, J=8.78 Hz), 4.34 (2 H, q, J=7.20 Hz), 1.56 (9 H, s), 1.27 (3 H, t, J=7.14 Hz). LC-MS 保持時間: 2.13分; m/z (MH+): 親はイオン化せず。 LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１０４】
【化３９】
0005685191.tif 000140
エチル6-アミノ-5-(3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート
鉄(28 mg, 0.495 mmol)を、EtOH(495 μL)およびAcOH(495 μL)中のエチル5-(3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(50 mg, 0.099 mmol)の撹拌溶液に、100℃にて加えた。それを1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題の化合物(45 mg, 96％)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 - 8.06 (2 H, m), 7.89 - 7.96 (2 H, m), 7.65 - 7.72 (1 H, m), 7.61 (1 H, t, J=7.65 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.31 - 7.40 (2 H, m), 7.00 (1 H, s), 5.10 (2 H, br. s.), 4.29 (2 H, q, J=7.03 Hz), 1.56 (9 H, s), 1.26 (3 H, t, J=7.15 Hz). LC-MS 保持時間: 2.03分; m/z  (MH+) : 親はイオン化せず。420 (-tBu)が観察された。LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１０５】
【化４０】
0005685191.tif 000141
エチル5-(3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキシレート
工程1:メタンスルホニルクロリド(16 μL, 0.208 mmol)を、ピリジン(2 mL)中のエチル6-アミノ-5-(3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(90 mg, 0.189 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを6時間撹拌した後、8 μLのMsClを加え、該反応液を終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、NHスルホンアミド中間体を得た。 LC-MS 保持時間: 1.93分; m/z  (MH-) : 552. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１０６】
工程2:粗残渣を、DMF(2mL)で希釈し、DIEA(99 μL, 0.568 mmol)およびヨードメタン(18 μL, 0.284 mmol)、その後Na2CO3(20 mg)で処理した。該反応液を3日間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題の化合物(100 mg, 93％)を得た。 LC-MS 保持時間: 1.96分; m/z (MH+):親はイオン化せず。 LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１０７】
【化４１】
0005685191.tif 000142
3-(3-(エトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸
TFA(2 mL, 26.0 mmol)を、DCE(9 mL)中のエチル5-(3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(100 mg, 0.176 mmol)の撹拌溶液に、25℃にて加えた。それを数時間撹拌した後、濃縮して、表題の化合物(92 mg, 定量的)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 - 8.12 (3 H, m), 7.92 - 8.03 (3 H, m), 7.65 - 7.75 (1 H, m), 7.53 - 7.64 (1 H, m), 7.44 (2 H, t, J=8.91 Hz), 4.33 (2 H, q, J=7.03 Hz), 3.12 (3 H, s), 2.93 (3 H, s), 1.26 (3 H, t, J=7.15 Hz). LC-MS 保持時間: 1.17分; m/z  (MH-): 510. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１０８】
【化４２】
0005685191.tif 000143
エチル2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート
DIEA(51 μL, 0.293 mmol)を、DMF(1 mL)中の3-(3-(エトキシカルボニル)-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(50 mg, 0.098 mmol)、2-フェニルプロパン-2-アミン(26 mg, 0.195 mmol)、HATU(56 mg, 0.147 mmol)の撹拌溶液に、25℃にて加えた。それを1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題の化合物(50 mg, 81％)を得た。 LC-MS 保持時間: 1.82分; m/z  (MH+) : 629. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１０９】
【化４３】
0005685191.tif 000144
2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボン酸
NaOH(500 μL, 0.500 mmol, 1M水溶液)を、エタノール(795 μL)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(50 mg, 0.080 mmol)の撹拌溶液に、60℃にて加えた。該スラリーを終夜撹拌した。DMF(2 mL)をさらなる部のNaOHとともに加え、該混合液を70℃まで加温し、終夜撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題の化合物(49 mg, 定量的)を得た。 LC-MS 保持時間: 2.36分; m/z (MH+): 601. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters SunFire 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１１０】
【化４４】
0005685191.tif 000145
エチル 3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-ニトロベンゾフラン-5-イル)ベンゾエート
炭酸セシウム(1.69 g, 5.19 mmol)を、Pd(Ph3P)4(250 mg, 0.216 mmol)、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-ニトロベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(2.00 g, 4.33 mmol)、3-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(1.01 g, 5.19 mmol)に加えた。ジオキサン(36 mL)および水(7 mL)を室温で加え、該混合液を3回脱気した。該反応液を90℃まで終夜加熱した。それを冷却した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固形物をDCMでトリチュレートし、表題の化合物(1.70 g, 85％)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δδ ppm 8.55 - 8.61 (1 H, m), 8.54 (1 H, s), 8.00 - 8.09 (3 H, m), 7.95 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.61 - 7.70 (2 H, m), 7.45 (2 H, t, J=8.91 Hz), 4.35 (2 H, q, J=7.19 Hz), 2.83 (3 H, d, J=4.52 Hz), 1.34 (3 H, t, J=7.03 Hz). LC-MS 保持時間: 1.62分; m/z (MH+): 463. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１１１】
【化４５】
0005685191.tif 000146
エチル 3-(6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンゾエート
鉄(1.03 g, 18.4 mmol)を、EtOH(37 mL)およびAcOH(37 mL)中のエチル 3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-ニトロベンゾフラン-5-イル)ベンゾエート(1.70 g, 3.68 mmol)の撹拌溶液に、90℃にて加えた。該スラリーを1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄し、次いで1M NaOHおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題の化合物(1.40 g 88％)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 - 8.34 (1 H, m), 8.00 - 8.03 (1 H, m), 7.87 - 7.99 (3 H, m), 7.69 - 7.75 (1 H, m), 7.63 (1 H, t, J=7.65 Hz), 7.26 - 7.37 (2 H, m), 7.20 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 5.07 (2 H, s), 4.35 (2 H, q, J=7.03 Hz), 2.78 (3 H, d, J=4.52 Hz), 1.34 (3 H, t, J=7.03 Hz). LC-MS 保持時間: 1.46分; m/z (MH+): 433. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１１２】
【化４６】
0005685191.tif 000147
エチル 3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-5-イル)ベンゾエート
メタンスルホニルクロリド(303 μL, 3.88 mmol)を、ピリジン(32 mL)中のエチル 3-(6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンゾエート(1.40 g, 3.24 mmol)の撹拌溶液に、25℃にて加えた。それを室温で終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、λ = 254 nmで画分収集)で精製して、表題の化合物(1.01 g, 61％)を得た。 LC-MS 保持時間: 1.53分; m/z  (MH+): 511.  LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１１３】
【化４７】
0005685191.tif 000148
3-(2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸
工程1:(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(189 μL, 0.881 mmol)を、DMF(6 mL)中のNa2CO3(311 mg, 2.94 mmol)およびエチル 3-(6-(N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンゾエートの撹拌懸濁液に、100℃にて加えた。それを5時間撹拌した後、室温に冷却して終夜撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。 LC-MS 保持時間: 2.12分; m/z (MH+): 669. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１１４】
工程2:残渣をEtOH(10 mL)で希釈し、NaOH(2938 μL, 2.94 mmol)で処理し、60℃で4時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０１１５】
工程3:粗残渣をTHFに溶解させ、1M HClで処理した(THF中に30％にした)。該反応液を1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題の化合物(300 mg, 97％)を得た。 LC-MS 保持時間: 1.09分; m/z (MH+): 527. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１１６】
【化４８】
0005685191.tif 000149
N-(2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ベンゾフラン-6-イル)メタンスルホンアミド、および
N-(2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ベンゾフラン-6-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(500 μL, 3.76 mmol)および2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(100 mg, 0.246 mmol)を合わせて、85℃まで加熱した。DMF(1 mL)を加えた。それを1時間撹拌した。該混合液を濃縮し、ジオキサン(200 μl)、酢酸(1 ml)で希釈し、ヒドラジン(154 μL, 4.92 mmol)で処理して、85℃で数時間加熱した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、適切に緩衝化されたグラジエントを用いてC18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、N-(2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ベンゾフラン-6-イル)メタンスルホンアミド(25 mg, 0.058 mmol)およびN-(2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ベンゾフラン-6-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド(11 mg, 0.025 mmol)を得た。
【０１１７】
N-(2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ベンゾフラン-6-イル)メタンスルホンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.30 - 1.42 (m, 6 H) 2.99 (s, 3 H) 4.57 - 4.73 (m, 1 H) 7.24 - 7.40 (m,2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 8.06 - 8.22 (m, 2 H) 8.68 (s, 1 H). LC-MS 保持時間:1.30分; m/z (MH+): 431.  LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。島津-VP装置（220 nmおよび254 nmにてUVを検出）を用いて、別のHPLCを実施した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 10.71分, 純度 = 94％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 9.74分, 純度 = 97％.
【０１１８】
N-(2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ベンゾフラン-6-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 - 1.41 (m, 6 H) 3.04 (s, 3 H) 3.19 - 3.24 (m, 3 H) 4.61 - 4.80 (m,1 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.08 - 8.27 (m, 2 H) 8.78 (s, 1 H) 14.34 (s, 1 H). LC-MS 保持時間: 1.36分; m/z (MH+) 345.  LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 11.30分, 純度 = ＞95％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 10.21分, 純度 = ＞95％.
【０１１９】
【化４９】
0005685191.tif 000150
N-(2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ベンゾフラン-6-イル)メタンスルホンアミド
アジドトリメチルシラン(34.2 μL, 0.257 mmol)を、ジオキサン(1.3 mL)中のジブチルスズオキシド(6.41 mg, 0.026 mmol)およびN-(3-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシベンゾフラン-6-イル)メタンスルホンアミド(50 mg, 0.129 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを、150℃で15分間、マイクロ波を照射して処理した。それを、さらなる当量の試薬で処理し、30分間、次いで60分間、再度処理した。該混合液を濃縮し、適切に緩衝化されたグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(12 mg, 22％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 - 1.39 (m, 6 H) 3.01 (s, 3 H) 4.62 - 4.81 (m, 1 H) 7.28 - 7.45 (m,3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.84 - 7.98 (m, 2 H) 8.92 (s, 1 H). LC-MS 保持時間: 1.04分; m/z (MH+): 432. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 11.56分, 純度 = 94％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 10.55分, 純度 = 96％.
【０１２０】
一般的方法:m-アミドカップリング
DIEA(36 μL, 0.205 mmol)を、DMF(1 mL)中のHATU(59 mg, 0.154 mmol)、適切なアミン(0.164 mmol)、および3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(40 mg, 0.103 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、所望の生成物を得た。この一般的方法を実施例KP4からKP14に適用した。
【０１２１】
【化５０】
0005685191.tif 000151
5-(3-(tert-ブチル(メチル)カルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 1.54 - 1.57 (m, 9 H) 2.94 - 2.99 (m, 6 H) 7.25 (t, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.53 (t, 1 H) 7.64 - 7.67 (m, 2 H) 7.67 - 7.68 (m, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 7.88 - 7.90 (m, 1 H) 7.92 - 7.97 (m,2 H). LC-MS 保持時間: 1.71分; m/z (MH+): 459. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１２２】
【化５１】
0005685191.tif 000152
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.15 (1 H, m), 7.90 - 7.99 (3 H, m), 7.84 (2 H, t, J=9.61 Hz), 7.63 - 7.72 (2 H, m), 7.56 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.40 - 7.47 (2 H, m), 7.22 - 7.29 (2 H, m), 7.03 - 7.10 (2 H, m), 5.24 - 5.30 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 1.59 (3 H, d, J=7.02 Hz). LC-MS 保持時間: 1.67分; m/z (MH-): 509.  LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH/95％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 溶媒B = 95％MeOH/5％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C1 C-18, 4.6 x 150 mm, 3 μm, 保持時間 = 15.64分, 純度 = 97％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 15.63分, 純度 = 98％.
【０１２３】
【化５２】
0005685191.tif 000153
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.13 (1 H, s), 7.91 - 7.99 (3 H, m), 7.84 (2 H, t, J=9.31 Hz), 7.64 - 7.72 (2 H, m), 7.56 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.41 - 7.48 (2 H, m), 7.26 (2 H, t, J=8.85 Hz), 7.02 - 7.10 (2 H, m), 5.28 (1 H, q, J=7.22 Hz), 2.97 (3 H, s), 1.59 (3 H, d, J=7.02 Hz). LC-MS 保持時間: 1.67分; m/z (MH-): 509. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH/95％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 溶媒B = 95％MeOH/5％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C1 C-18, 4.6 x 150 mm, 3 μm, 保持時間 = 15.55分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 15.34分, 純度 = 98％.
【０１２４】
【化５３】
0005685191.tif 000154
(R)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.14 (1 H, s), 7.92 - 7.99 (3 H, m), 7.81 - 7.87 (2 H, m), 7.65 - 7.72 (2 H, m), 7.57 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.42 - 7.47 (2 H, m), 7.23 - 7.29 (2 H, m), 7.04 - 7.10 (2 H, m), 5.28 (1 H, q, J=7.02 Hz), 2.97 (3 H, s), 1.59 (3 H, d, J=7.02 Hz). LC-MS 保持時間: 1.66分; m/z (MH-): 509. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH/95％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 溶媒B = 95％MeOH/5％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C1 C-18, 4.6 x 150 mm, 3 μm, 保持時間 = 15.56分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 15.33分, 純度 = 97％.
【０１２５】
【化５４】
0005685191.tif 000155
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 - 8.10 (1 H, m), 7.89 - 7.99 (3 H, m), 7.76 - 7.86 (2 H, m), 7.63 - 7.73 (2 H, m), 7.56 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.42 - 7.51 (2 H, m), 7.26 (2 H, t, J=8.70 Hz), 6.98 - 7.06 (2 H, m), 2.98 (3 H, s), 1.78 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 1.72分; m/z (MH-): 523. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH/95％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 溶媒B = 95％MeOH/5％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C1 C-18, 4.6 x 150 mm, 3 μm, 保持時間 = 15.73分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 15.53分, 純度 = 99％.
【０１２６】
【化５５】
0005685191.tif 000156
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (1 H, s), 7.90 - 7.99 (3 H, m), 7.74 - 7.89 (1 H, m), 7.63 - 7.72 (2 H, m), 7.55 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.47 (2 H, d, J=7.32 Hz), 7.31 (2 H, t, J=7.78 Hz), 7.22 - 7.28 (2 H, m), 7.19 (1 H, t, J=7.32 Hz), 2.97 (3 H, s), 1.79 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 1.71分; m/z (MH-): 505. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH/95％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 溶媒B = 95％MeOH/5％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分.  カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C1 C-18, 4.6 x 150 mm, 3 μm, 保持時間 = 15.79分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 15.53分, 純度 = 98％.
【０１２７】
【化５６】
0005685191.tif 000157
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (1 H, s), 8.48 - 8.56 (1 H, m), 8.24 (1 H, s), 7.96 - 8.04 (2 H, m), 7.87 - 7.96 (3 H, m), 7.75 - 7.82 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.40 (2 H, t, J=8.70 Hz), 7.21 - 7.29 (4 H, m), 7.16 (1 H, t, J=7.17 Hz), 2.86 (3 H, d, J=4.58 Hz), 1.25 - 1.35 (4 H, m). LC-MS 保持時間: 1.63分; m/z (MH-): 503. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH/95％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 溶媒B = 95％MeOH/5％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C1 C-18, 4.6 x 150 mm, 3 μm, 保持時間 = 15.91分, 純度 = 96％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 15.79分, 純度 = 95％.
【０１２８】
【化５７】
0005685191.tif 000158
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(1-フェニルシクロブチルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (1 H, s), 8.53 (1 H, q, J=4.48 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.01 (2 H, dd, J=8.85, 5.49 Hz), 7.92 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.87 (2 H, dd, J=7.63, 1.53 Hz), 7.73 - 7.83 (2 H, m), 7.57 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.52 (2 H, d, J=7.32 Hz), 7.40 (2 H, t, J=9.00 Hz), 7.33 (2 H, t, J=7.78 Hz), 7.20 (1 H, t, J=7.32 Hz), 2.87 (3 H, d), 2.61 - 2.71 (2 H, m), 2.54 - 2.58 (2 H, m), 2.01 - 2.11 (1 H, m), 1.82 - 1.92 (1 H, m). LC-MS 保持時間 2.42分; m/z (MH+): 519. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 14.66分, 純度 = 97％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 13.13分, 純度 = 97％.
【０１２９】
【化５８】
0005685191.tif 000159
N-(2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ベンゾフラン-6-イル)メタンスルホンアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (1 H, s), 7.92 - 8.01 (2 H, m), 7.86 (1 H, d, J=9.16 Hz), 7.42 (2 H, t, J=8.85 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.85 Hz), 4.20 (2 H, q, J=7.12 Hz), 1.21 (3 H, t, J=7.17 Hz).). LC-MS 保持時間: 1.70分; m/z (MH+): 547.LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 14.86分, 純度 = 99％; 別のHPLCメソッド 2: 溶媒A = 5％MeOH/95％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 溶媒B = 95％MeOH/5％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C-18, 4.6 x 150 mm, 3 μm, 保持時間 = 17.53分, 純度 = 99％.
【０１３０】
【化５９】
0005685191.tif 000160
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(ピリジン-4-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.15 (1 H, s), 8.64 (2 H, d, J=6.41 Hz), 8.48 - 8.55 (1 H, m), 8.30 (1 H, s), 8.05 - 8.08 (2 H, m), 7.97 - 8.03 (6 H, m), 7.76 - 7.85 (2 H, m), 7.71 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.41 (2 H, t, J=8.70 Hz), 2.83 - 2.92 (3 H, m). LC-MS 保持時間: 1.45分; m/z (MH+): 466. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH/95％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 溶媒B = 95％MeOH/5％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C-18, 4.6 x 150 mm, 3 μm, 保持時間 = 15.11分, 純度 = 97％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 14.81分, 純度 = 96％.
【０１３１】
【化６０】
0005685191.tif 000161
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチル(メチル)カルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93 - 7.98 (2 H, m), 7.88 - 7.91 (1 H, m), 7.74 - 7.81 (1 H, m), 7.63 - 7.70 (3 H, m), 7.51 - 7.60 (1 H, m), 7.32 - 7.41 (1 H, m), 7.25 (2 H, t), 3.43 (1 H, d), 3.21 (1 H, d), 3.10 (2 H, s), 3.03 (2 H, s), 2.96 (3 H, s), 2.10 - 2.21 (1 H, m), 1.92 - 2.07 (1 H, m), 1.01 (3 H, d), 0.78 (3 H, d). LC-MS 保持時間: 1.65分; m/z (MH+): 459. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。
【０１３２】
【化６１】
0005685191.tif 000162
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-4-ニトロ-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
工程1:エチル2-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロ-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(300 mg, 0.529 mmol)をEtOH(10 mL)で希釈し、NaOH(2.1 mL, 2.12 mmol, 1N水溶液)で処理し、該混合液（スラリーになった）を、60℃で終夜撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０１３３】
工程2:EDC(128 mg, 0.668 mmol)を、DCM(5.5 mL)中のクルードな2-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロ-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボン酸(300 mg, 0.557 mmol)、メタンアミン(306 μL, 0.613 mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(83 mg, 0.613 mmol)、DIEA(204 μL, 1.170 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを3日間撹拌した。該スラリーは、その間に溶液となった。該混合液を濃縮し、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、λ = 254 nmで画分収集)で精製して、表題の化合物(220 mg, 95％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 - 7.99 (3 H, m), 7.85 - 7.90 (1 H, m), 7.82 - 7.84 (1 H, m), 7.49 - 7.56 (3 H, m), 7.45 (2 H, d, J=7.32 Hz), 7.27 - 7.34 (4 H, m), 7.19 (1 H, t, J=7.32 Hz), 2.87 (3 H, s), 1.76 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 1.62分; m/z (MH+): 552. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 13.60分, 純度 = 94％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 12.66分, 純度 = 96％.
【０１３４】
【化６２】
0005685191.tif 000163
4-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
鉄(25 mg, 0.453 mmol)を、エタノール(1 mL)およびAcOH(1 mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-4-ニトロ-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(50 mg, 0.091 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを、100℃に設定された反応ブロックに設置した。それを1時間撹拌した。該混合液を冷却し、EtOAcで希釈し、1M HCl、次いで1N NaOHおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Et2Oでトリチュレートして、表題の化合物(28 mg, 56％)を得た。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 - 7.89 (1 H, m), 7.73 - 7.81 (3 H, m), 7.52 - 7.64 (2 H, m), 7.42 - 7.49 (2 H, m), 7.10 - 7.35 (6 H, m), 6.98 (1 H, d, J=8.42 Hz), 2.87 (3 H, s), 1.76 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 2.33分; m/z (MH+): 522. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 14.17分, 純度 = 97％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 12.84分, 純度 = 98％.
【０１３５】
【化６３】
0005685191.tif 000164
4-アセトアミド-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
4-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(20 mg, 0.038 mmol)をピリジン(1 mL)中に希釈し、過剰量の塩化アセチル(10 μL)で処理した。該反応液を2時間撹拌した。該混合液を濃縮し、MeOH(1mL)で希釈した。生成物がクラッシュアウトし始め、それを超音波処理し、濾過し、MeOHで洗浄して、表題の化合物(8 mg, 34％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 8.31 - 8.38 (1 H, m), 7.88 - 7.92 (1 H, m), 7.82 - 7.87 (2 H, m), 7.80 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.54 - 7.60 (1 H, m), 7.43 - 7.49 (2 H, m), 7.36 - 7.43 (5 H, m), 7.28 (2 H, t, J=7.78 Hz), 7.17 (1 H, t, J=7.32 Hz), 2.76 (3 H, d), 1.79 (3 H, s), 1.69 (6 H, s). LC-MS 保持時間 1.42分; m/z 564 (MH+). LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 12.00分, 純度 = 96％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 11.26分, 純度 = 95％.
【０１３６】
【化６４】
0005685191.tif 000165
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-ニトロ-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
工程1:炭酸セシウム(143 mg, 0.440 mmol)を、Pd(Ph3P)4(17 mg, 0.015 mmol)、エチル2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(140 mg, 0.293 mmol)、3-ボロノ安息香酸(73 mg, 0.440 mmol)に加えた。ジオキサン(2.5 mL)および水(500 μL)を室温で加えた。該反応液を3回脱気し、終夜90℃まで加熱した。それを冷却した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０１３７】
工程2:残渣をDMFで希釈し、HATU(167 mg, 0.440 mmol)、2-フェニルプロパン-2-アミン(60 mg, 0.440 mmol)、およびDIEA(154 μL, 0.880 mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、λ = 254 nmで画分収集)で精製して、エチル2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。(LC-MS 保持時間: 1.97分; m/z (MH+): 567. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。)
【０１３８】
工程3:この物質を、60℃で2時間、NaOH(1 mL, 1.000 mmol)／エタノール(2.93 mL)で処理した後、室温に冷却しながら終夜撹拌した。該反応液を60℃まで3時間加熱した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した.
【０１３９】
工程4:EDC(58 mg, 0.301 mmol)、メタンアミン(1 mL, 2.000 mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(38 mg, 0.276 mmol)、DIEA(92 μL, 0.526 mmol)を、DCE中(2.5 mL)の残渣に、室温にて加えた。それを3日間撹拌した。該スラリーは、その間に溶液となった。粗反応液をシリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、λ = 254 nmで画分収集)で精製して、表題の化合物(112 mg, 81％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32 (1 H, s), 7.97 - 8.06 (2 H, m), 7.82 - 7.90 (2 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.47 - 7.56 (2 H, m), 7.45 (2 H, d, J=7.32 Hz), 7.31 (4 H, t, J=8.09 Hz), 7.18 (1 H, t, J=7.32 Hz), 2.94 (3 H, s), 1.77 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 3.10分; m/z (MH+): 552. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分.  カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 14.12分, 純度 = 96％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 12.98分, 純度 = 97％.
【０１４０】
【化６５】
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6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
鉄(68 mg, 1.22 mmol)を、エタノール(2.3 mL)およびAcOH(2.3 mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-ニトロ-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(112 mg, 0.203 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを100℃に設定した反応ブロックに設置し、1時間撹拌した。該混合液を冷却し、EtOAcで希釈し、1M HCl、次いで1N NaOHおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Et2Oでトリチュレートして、表題の化合物(52 mg, 47％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 6.58 - 6.65 (3 H, m), 6.52 (1 H, d, J=7.63 Hz), 6.37 (1 H, d, J=7.93 Hz), 6.30 (1 H, t, J=7.63 Hz), 6.18 (2 H, d, J=7.32 Hz), 6.08 (1 H, s), 6.03 (2 H, t, J=7.78 Hz), 5.88 - 5.97 (3 H, m), 5.73 (1 H, s), 1.65 (3 H, s), 0.50 (6 H, s). LC-MS 保持時間 1.54分; m/z (MH-): 520. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分.  カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 15.11分, 純度 = 95％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 11.11分, 純度 = 94％.
【０１４１】
【化６６】
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2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
工程1:DIEA(134 μL, 0.765 mmol)を、Pd(Ph3P)4(30 mg, 0.025 mmol)、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-(N-(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(150 mg, 0.255 mmol)、3-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(74 mg, 0.382 mmol)に加えた。ジオキサン(5 mL)および水(1 mL)を室温で加えた。該反応液を3回脱気し、90℃まで終夜加熱した。それを冷却し、室温で3日間撹拌した。
【０１４２】
工程2:該混合液を濃縮し、EtOH(5 mL)で希釈し、過剰量の1N NaOH(〜1 mL)で処理し、室温で終夜撹拌してメタ酸を得た。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび1M HClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０１４３】
工程3:粗残渣をDMF(5 mL)で希釈し、HATU(145 mg, 0.382 mmol)、2-フェニルプロパン-2-アミン(52 mg, 0.382 mmol)およびDIEA(134 μL, 0.765 mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。該混合液を濃縮し、適切に緩衝化されたグラジエントを用いてC18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、濃縮した。単離した表題の化合物を、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、Rf 〜.2 50％ EtOAc/ヘキサン、λ = 254 nmで画分収集)で再精製して、表題の化合物(7 mg, 4％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 - 8.01 (2 H, m), 7.92 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.63 - 7.68 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.46 (2 H, d, J=7.32 Hz), 7.24 - 7.32 (4 H, m), 7.18 (1 H, t, J=7.32 Hz), 2.94 (3 H, s), 2.88 (3 H, s), 1.77 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 2.25分; m/z (MH+): 600. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters SunFire 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/0.1％TFAであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 12.87分, 純度 = 96％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 11.97分, 純度 = 98％.
【０１４４】
【化６７】
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2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチル-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
工程1:メタンスルホニルクロリド(10 μL, 0.128 mmol)を、ピリジン(1 mL)中の6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(50 mg, 0.096 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを2時間撹拌した後、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０１４５】
工程2:粗残渣をDMF(1 mL)中に溶解させ、室温で、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(102 μL, 0.479 mmol)およびNa2CO3(31 mg, 0.288 mmol)で処理した。それを100℃まで4時間加熱し、次いでEtOAcで希釈して、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０１４６】
工程3:粗残渣をTHF(2 mL)に溶解させ、2 mLの1N HClで処理し、室温で1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Et2Oでトリチュレートして、表題の化合物(25 mg, 39％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.14 - 8.21 (1 H, m), 7.95 - 8.04 (2 H, m), 7.83 - 7.87 (1 H, m), 7.76 - 7.81 (1 H, m), 7.66 - 7.74 (2 H, m), 7.56 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.41 - 7.49 (2 H, m), 7.24 - 7.33 (4 H, m), 7.17 (1 H, t, J=7.32 Hz), 2.94 (3 H, s), 1.76 (6 H, s). LC-MS 保持時間 1.42分; m/z (MH+): 644. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分.  カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 12.26分, 純度 = 96％; 別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH/95％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 溶媒B = 95％MeOH/5％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C-18, 4.6 x 150 mm, 3 μm, 保持時間 = 13.61分, 純度 = 94％.
【０１４７】
【化６８】
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5-(3-シアノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
炭酸セシウム(187 mg, 0.575 mmol)を、Pd(Ph3P)4(22 mg, 0.019 mmol)、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(160 mg, 0.383 mmol)、3-シアノフェニルボロン酸(85 mg, 0.575 mmol)に加えた。ジオキサン(3 mL)および水(600 μL)を室温で加えた。該反応液を3回脱気し、90℃まで終夜加熱した。それを冷却した。該混合液をEtOAcで希釈し、1M HClおよび飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をDCM中に溶解させた。白色の沈殿物が形成され、それを濾過して表題の化合物を得た。濾液をシリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、Rf 〜.4: 50％ EtOAc/ヘキサン、λ = 254 nmで画分収集)で精製し、表題の化合物を得て、それを前述で集めた沈殿物と合わせた(85 mg, 60％)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 - 8.53 (1 H, m), 8.24 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.99 - 8.05 (2 H, m), 7.96 (1 H, d, J=1.53 Hz), 7.85 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.74 - 7.82 (2 H, m), 7.70 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.40 (2 H, t, J=8.85 Hz), 2.87 (3 H, d, J=4.58 Hz). LC-MS 保持時間: 2.17分; m/z (MH+): 371. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 13.59分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 12.29分, 純度 = 99％.
【０１４８】
【化６９】
0005685191.tif 000170
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
イソ酪酸クロリド(90 mg, 0.847 mmol)を、ピリジン(1 mL)中の5-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(50 mg, 0.085 mmol)の撹拌溶液に、100℃にて加えた。それを終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、EtOH(3 mL)で希釈し、過剰量の1N NaOH(500 μL)で処理し、60℃で2時間撹拌し、アシル化アミドを加水分解した。該混合液を濾過し、濾液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、λ = 254 nmで画分収集)で精製して、表題の化合物(8 mg, 20％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 - 8.35 (1 H, m), 8.03 (1 H, d, J=7.94 Hz), 7.95 - 8.00 (3 H, m), 7.93 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.67 - 7.74 (3 H, m), 7.25 - 7.30 (2 H, m), 3.37 - 3.40 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 1.49 (6 H, d, J=7.02 Hz). LC-MS 保持時間: 2.28分; m/z (MH+): 456. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 14.30分, 純度 = 94％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 12.50分, 純度 = 93％.
【０１４９】
【化７０】
0005685191.tif 000171
2-(4-フルオロフェニル)-5-(1H-インドール-4-イル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
炭酸セシウム(176 mg, 0.539 mmol)を、Pd(Ph3P)4(20.77 mg, 0.018 mmol)、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(150 mg, 0.359 mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(87 mg, 0.539 mmol)に加えた。ジオキサン(3 mL)および水(600 μL)を室温で加えた。該反応液を3回脱気した後、90℃まで終夜加熱した。それを冷却した。該混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、λ = 254 nmで画分収集)で精製して、表題の化合物(66 mg, 46％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (1 H, br. s.), 8.48 - 8.57 (1 H, m), 7.98 - 8.07 (2 H, m), 7.86 (1 H, br. s.), 7.79 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.37 - 7.47 (4 H, m), 7.21 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.14 (1 H, d, J=7.02 Hz), 6.60 (1 H, br. s.), 2.84 (3 H, d, J=4.27 Hz). LC-MS 保持時間: 1.53分; m/z (MH+): 385.  LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 13.46分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 12.27分, 純度 = 97％.
【０１５０】
【化７１】
0005685191.tif 000172
5-(3-(2-ベンジル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
ベンジルブロミド(29 μL, 0.242 mmol)を、DMF(1.2 mL)中の5-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(50 mg, 0.121 mmol)およびNa2CO3(26 mg, 0.242 mmol)の撹拌溶液に、100℃にて加えた。それを終夜撹拌した。該混合液を濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(12 mg, 19％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 - 8.56 (1 H, m), 8.30 - 8.35 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.98 - 8.03 (2 H, m), 7.90 - 7.93 (2 H, m), 7.78 - 7.83 (1 H, m), 7.72 - 7.77 (1 H, m), 7.69 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.36 - 7.46 (7 H, m), 6.04 (2 H, s), 2.86 (3 H, d, J=4.58 Hz). LC-MS 保持時間: 1.78分; m/z (MH+): 504. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分.  カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 15.69分, 純度 = 97％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 13.95分, 純度 = 98％.
【０１５１】
【化７２】
0005685191.tif 000173
(R)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(4-イソプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
塩化亜鉛(8 mg, 0.054 mmol)を、PhCl(3 mL)中の5-(3-シアノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(40 mg, 0.108 mmol)および(R)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(111 mg, 1.08 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。２つの相互作用は、200℃にて1時間、マイクロ波照射を行った。該混合液を濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いてC18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(13 mg, 25％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.24 (1 H, s), 7.93 - 7.99 (2 H, m), 7.89 - 7.93 (2 H, m), 7.86 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.63 - 7.69 (2 H, m), 7.56 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.52 (1 H, t, J=9.31 Hz), 4.30 (1 H, t, J=8.09 Hz), 4.14 - 4.22 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 1.87 - 1.97 (1 H, m), 1.04 (3 H, d, J=7.02 Hz), 0.97 (3 H, d, J=6.71 Hz). LC-MS 保持時間 1.64分; m/z (MH+): 457. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 10.13分, 純度 = 95％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 10.58分, 純度 = 94％.
【０１５２】
【化７３】
0005685191.tif 000174
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(4-イソプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
塩化亜鉛(8 mg, 0.054 mmol)を、PhCl(3 mL)中の5-(3-シアノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(40 mg, 0.108 mmol)および(S)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(111 mg, 1.080 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。２つの相互作用は、200℃にて1時間、マイクロ波照射を行った。該反応液を濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いてC18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(9 mg, 17％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.24 (1 H, s), 7.93 - 7.99 (2 H, m), 7.89 - 7.93 (2 H, m), 7.86 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.63 - 7.69 (2 H, m), 7.56 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.26 (2 H, t, J=8.70 Hz), 4.52 (1 H, t, J=9.31 Hz), 4.30 (1 H, t, J=8.09 Hz), 4.15 - 4.22 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 1.86 - 1.96 (1 H, m), 1.04 (3 H, d, J=6.71 Hz), 0.97 (3 H, d, J=6.71 Hz). LC-MS 保持時間: 1.63分; m/z (MH+): 457. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 10.06分, 純度 = 95％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 10.53分, 純度 = 95％.
【０１５３】
【化７４】
0005685191.tif 000175
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(2-イソブチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1-ブロモ-2-メチルプロパン(23 mg, 0.169 mmol)を、DMF(1 mL)中の5-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(35 mg, 0.085 mmol)およびNa2CO3(18 mg, 0.169 mmol)の撹拌溶液に、100℃にて加えた。それを終夜撹拌した。該混合液を濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(15 mg, 38％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 - 8.56 (1 H, m), 8.34 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.99 - 8.04 (2 H, m), 7.87 - 7.94 (2 H, m), 7.79 - 7.84 (1 H, m), 7.73 - 7.78 (1 H, m), 7.70 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.41 (2 H, t, J=8.70 Hz), 4.62 (2 H, d, J=7.32 Hz), 2.87 (3 H, d, J=4.27 Hz), 2.31 - 2.39 (1 H, m), 0.95 (6 H, d, J=6.71 Hz). LC-MS 保持時間: 2.09分; m/z (MH+): 470. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 16.08分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 13.89分, 純度 = 99％.
【０１５４】
【化７５】
0005685191.tif 000176
5-(3-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
塩化亜鉛(1 mg)を、PhCl(3 mL)中の5-(3-シアノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(40 mg, 0.108 mmol)および2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(10 mg, 0.108 mmol)の撹拌溶液に、130℃にて加えた。それを7日間撹拌した。〜20％の変換が認められた。さらなるZnCl(8 mg)および2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(50 mg)を加え、該反応液を、200℃で1時間、マイクロ波において加熱した。該反応は〜50％に進んだ。該混合液を濃縮し、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、50％ EtOAc/ヘキサンにおいてRf 〜.2;λ = 254 nmで画分収集)で精製し、次いで適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いてC18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(7 mg, 14％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.24 (1 H, s), 7.97 (2 H, dd, J=8.09, 5.65 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.88 (2 H, dd, J=11.44, 8.39 Hz), 7.68 (2 H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.27 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.25 (2 H, s), 2.99 (3 H, s), 1.42 (6 H, s). LC-MS 保持時間 1.60分; m/z (MH+): 443. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 12.24分, 純度 = 95％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 10.02分, 純度 = 95％.
【０１５５】
【化７６】
0005685191.tif 000177
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
2-ヨードプロパン(29 mg, 0.169 mmol)を、DMF(1 mL)中の5-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(35 mg, 0.085 mmol)およびNa2CO3(18 mg, 0.169 mmol)の撹拌溶液に、100℃にて加えた。それを終夜撹拌した。該混合液を濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いてC18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(12 mg, 30％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 - 8.57 (1 H, m), 8.34 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.99 - 8.05 (2 H, m), 7.87 - 7.94 (2 H, m), 7.79 - 7.83 (1 H, m), 7.72 - 7.78 (1 H, m), 7.70 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.41 (2 H, t, J=8.70 Hz), 5.17 - 5.27 (1 H, m), 2.87 (3 H, d, J=4.58 Hz), 1.66 (6 H, d, J=6.71 Hz). LC-MS 保持時間: 2.02分; m/z (MH+): 456. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 15.35分, 純度 = 96％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 13.39分, 純度 = 97％.
【０１５６】
【化７７】
0005685191.tif 000178
(R)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(4-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
塩化亜鉛(8 mg, 0.054 mmol)を、PhCl(3 mL)中の5-(3-シアノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(40 mg, 0.108 mmol)および(R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(148 mg, 1.080 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。２つの相互作用は、200℃にて1時間、マイクロ波照射を行った。該物質を濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(7 mg, 13％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (1 H, s), 7.94 - 8.00 (4 H, m), 7.91 (1 H, d, J=7.94 Hz), 7.64 - 7.73 (2 H, m), 7.61 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.32 - 7.42 (6 H, m), 7.26 (2 H, t, J=8.55 Hz), 5.45 (1 H, t, J=9.16 Hz), 4.94 (1 H, t, J=9.31 Hz), 4.36 (1 H, t, J=8.24 Hz), 2.97 (3 H, s). LC-MS 保持時間 1.75分; m/z (MH+): 491. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH/95％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 溶媒B = 95％MeOH/5％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C-18, 4.6 x 150 mm, 3 μm, 保持時間 = 18.32分, 純度 = 97％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 18.11分, 純度 = 97％.
【０１５７】
【化７８】
0005685191.tif 000179
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(4-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
塩化亜鉛(9 mg, 0.067 mmol)を、PhCl(3 mL)中の5-(3-シアノフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(50 mg, 0.135 mmol)および(S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(93 mg, 0.675 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。２つの相互作用は、200℃にて1時間、マイクロ波照射を行った。該物質を濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(16 mg, 23％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (1 H, s), 7.94 - 8.00 (4 H, m), 7.91 (1 H, d, J=7.94 Hz), 7.64 - 7.73 (2 H, m), 7.61 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.32 - 7.42 (6 H, m), 7.26 (2 H, t, J=8.55 Hz), 5.45 (1 H, t, J=9.16 Hz), 4.94 (1 H, t, J=9.31 Hz), 4.36 (1 H, t, J=8.24 Hz), 2.97 (3 H, s).LC-MS 保持時間 1.76分; m/z (MH+): 491. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH/95％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 溶媒B = 95％MeOH/5％H2O/10 mM炭酸水素アンモニウム, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C-18, 4.6 x 150 mm, 3 μm, 保持時間 = 18.32分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 18.10分, 純度 = 99％.
【０１５８】
【化７９】
0005685191.tif 000180
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
DIEA(50 μL, 0.288 mmol)を、Pd(Ph3P)4(6 mg, 4.79 μmol)、-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(40 mg, 0.096 mmol)、3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニルボロン酸(29 mg, 0.144 mmol)に加えた。ジオキサン(1 mL)および水(200 μL)を室温で加えた。該反応液を90℃まで終夜加熱した。該混合液を冷却し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(16 mg, 37％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 - 8.56 (1 H, m), 8.24 (1 H, s), 7.98 - 8.05 (4 H, m), 7.93 (1 H, s), 7.79 - 7.83 (1 H, m), 7.68 - 7.76 (2 H, m), 7.41 (2 H, t, J=8.70 Hz), 2.87 (3 H, d, J=4.58 Hz), 2.62 (3 H, s). LC-MS 保持時間: 1.41分; m/z  (MH-): 426. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 12.96分, 純度 = 95％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 11.53分, 純度 = 94％.
【０１５９】
【化８０】
0005685191.tif 000181
6-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
シクロプロパンスルホニルクロリド(8 μL, 0.058 mmol)を、ピリジン(.5 mL)中の6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(20 mg, 0.038 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを2時間撹拌した。該混合液を濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(17 mg, 70％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (1 H, br. s.), 7.91 - 8.01 (3 H, m), 7.78 - 7.86 (2 H, m), 7.61 - 7.71 (2 H, m), 7.58 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.41 - 7.49 (2 H, m), 7.24 - 7.33 (4 H, m), 7.18 (1 H, t, J=6.87 Hz), 2.94 (3 H, s), 2.34 - 2.43 (1 H, m), 1.77 (6 H, s), 0.80 - 1.03 (4 H, m). LC-MS 保持時間: 1.53分; m/z (MH+): 626. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 15.40分, 純度 = 99％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 12.65分, 純度 = 99％.
【０１６０】
【化８１】
0005685191.tif 000182
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
DIEA(50 μL, 0.288 mmol)を、Pd(Ph3P)4(6 mg, 4.79 μmol)、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(40 mg, 0.096 mmol)、3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニルボロン酸(29 mg, 0.144 mmol)に加えた。ジオキサン(799 μL)および水(160 μL)を室温で加えた。該反応液を90℃まで終夜加熱した。該混合液を冷却し、プレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物(16 mg, 37％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 - 8.56 (1 H, m), 8.24 (1 H, s), 7.98 - 8.05 (4 H, m), 7.93 (1 H, s), 7.79 - 7.83 (1 H, m), 7.68 - 7.76 (2 H, m), 7.41 (2 H, t, J=8.70 Hz), 2.87 (3 H, d, J=4.58 Hz), 2.62 (3 H, s). LC-MS 保持時間:1.41分; m/z (MH-): 426. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分.  カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 12.96分, 純度 = 95％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 11.53分, 純度 = 94％.
【０１６１】
【化８２】
0005685191.tif 000183
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
ナトリウムメトキシド(33 mg, 0.620 mmol)を、EtOH(2.5 mL)中のメチル 3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンゾエート(50 mg, 0.124 mmol)および(Z)-N'-ヒドロキシイソブチルイミドアミド（hydroxyisobutyrimidamide）(38 mg, 0.372 mmol)の撹拌スラリーに、室温にて加えた。該混合液を、160℃にて5分間、マイクロ波を照射して処理した。該混合液を濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(11 mg, 20％)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 - 8.54 (1 H, m), 8.35 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=7.78 Hz), 7.97 - 8.08 (3 H, m), 7.92 - 7.97 (1 H, m), 7.73 - 7.84 (3 H, m), 7.40 (2 H, t, J=8.91 Hz), 3.12 - 3.23 (1 H, m), 2.87 (3 H, d, J=4.52 Hz), 1.36 (6 H, d, J=7.03 Hz). LC-MS 保持時間: 1.80分; m/z  (MH+) : 456. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 16.33分, 純度 = 99％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 13.72分, 純度 = 99％.
【０１６２】
【化８３】
0005685191.tif 000184
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
ナトリウムメトキシド(33 mg, 0.620 mmol)を、EtOH(2.5 mL)中のメチル 3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンゾエート(50 mg, 0.124 mmol)および(Z)-N'-ヒドロキシベンズイミドアミド(51 mg, 0.372 mmol)の撹拌スラリーに、室温にて加えた。該混合液を、160℃にて5分間、マイクロ波を照射して処理した。該混合液を濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(8.7 mg, 14％)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 - 8.56 (1 H, m), 8.44 - 8.49 (1 H, m), 8.19 - 8.25 (1 H, m), 8.13 - 8.18 (2 H, m), 8.07 - 8.12 (1 H, m), 8.00 - 8.07 (2 H, m), 7.98 (1 H, s), 7.76 - 7.86 (3 H, m), 7.59 - 7.68 (3 H, m), 7.41 (2 H, t, J=8.91 Hz), 2.88 (3 H, d, J=4.77 Hz). LC-MS 保持時間: 1.94分; m/z (MH+) : 490. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分.  カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 17.39分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 14.58分, 純度 = 98％.
【０１６３】
【化８４】
0005685191.tif 000185
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
2-オキソ-2-フェニルアセトアルデヒド水和物(10 mg, 0.066 mmol)／MeOH(1 mL)を、MeOH(1 mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-ホルミルフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(20 mg, 0.054 mmol)および酢酸アンモニウム(25 mg, 0.324 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを終夜撹拌した。該反応液を、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(6.5 mg, 24％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (1 H, br. s.), 8.51 - 8.58 (1 H, m), 8.35 (1 H, br. s.), 7.98 - 8.07 (3 H, m), 7.93 - 7.97 (1 H, m), 7.76 - 7.90 (4 H, m), 7.72 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.60 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.36 - 7.45 (4 H, m), 7.19 - 7.29 (1 H, m), 2.88 (3 H, d, J=4.58 Hz). LC-MS 保持時間: 1.57分; m/z  (MH+) : 488. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 9.54分, 純度 = 96％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 10.41分, 純度 = 97％.
【０１６４】
【化８５】
0005685191.tif 000186
5-(3-(1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
DIEA(44 μL, 0.253 mmol)を、DMF(843 μL)中の2-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンズアミド)-2-メチルプロパン酸(40 mg, 0.084 mmol)、1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(17.05 mg, 0.169 mmol)の撹拌溶液に、室温似て加えた。NaH(17 mg, 0.422 mmol)を加え、該スラリーは10分後に澄明な溶液となった。それを終夜撹拌した。該反応液を、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(22 mg, 45％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.44 (1 H, br. s.), 9.14 (1 H, br. s.), 8.78 (1 H, br. s.), 8.47 - 8.57 (1 H, m), 8.30 (1 H, s), 7.97 - 8.04 (2 H, m), 7.88 - 7.95 (3 H, m), 7.75 - 7.84 (2 H, m), 7.61 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.41 (2 H, t), 2.86 (3 H, d, J=4.88 Hz), 1.57 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 1.57分; m/z  (MH+) : 488. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 11.23分, 純度 = 97％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 10.56分, 純度 = 96％.
【０１６５】
【化８６】
0005685191.tif 000187
5-(3-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
炭酸セシウム(234 mg, 0.719 mmol)を、Pd(Ph3P)4(20.77 mg, 0.018 mmol)、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(150 mg, 0.359 mmol)、5-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール(146 mg, 0.539 mmol)に加えた。ジオキサン(3 mL)および水(599 μL)を室温で加えた。該反応液を90℃まで終夜加熱した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Et2Oでトリチュレートして精製して、表題の化合物(140 mg, 92％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.40 (1 H, br. s.), 12.91 (1 H, br. s.), 8.45 - 8.55 (1 H, m), 8.13 (1 H, s), 7.97 - 8.08 (2 H, m), 7.85 - 7.95 (1 H, m), 7.73 - 7.85 (4 H, m), 7.59 - 7.67 (1 H, m), 7.49 - 7.58 (1 H, m), 7.35 - 7.45 (2 H, m), 6.84 (1 H, br. s.), 2.87 (3 H, d, J=4.52 Hz). LC-MS 保持時間: 1.41分; m/z  (MH+) : 412.  LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分.  カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 11.86分, 純度 = 97％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 10.97分, 純度 = 99％.
【０１６６】
【化８７】
0005685191.tif 000188
5-(3-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
(ブロモメチル)ベンゼン(17 mg, 0.097 mmol)を、DMF(486 μL)中のNa2CO3(11 mg, 0.097 mmol)および5-(3-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(20 mg, 0.049 mmol)の撹拌溶液に、100℃にて加えた。それを終夜撹拌し、濾過し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(8.6 mg, 35％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 - 8.57 (1 H, m), 8.06 - 8.11 (1 H, m), 7.98 - 8.04 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J=2.44 Hz), 7.86 - 7.89 (1 H, m), 7.75 - 7.83 (2 H, m), 7.69 - 7.75 (1 H, m), 7.63 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.51 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.34 - 7.43 (4 H, m), 7.27 - 7.32 (3 H, m), 6.89 (1 H, d, J=2.44 Hz), 5.41 (2 H, s), 2.86 (3 H, d, J=4.58 Hz). LC-MS 保持時間: 2.00分; m/z (MH+) : 502. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 15.47分, 純度 = 99％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 13.77分, 純度 = 100％.
【０１６７】
【化８８】
0005685191.tif 000189
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-メチル-1-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
DIEA(28 μL, 0.158 mmol)を、DMF(527 μL)中の2-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンズアミド)-2-メチルプロパン酸(25 mg, 0.053 mmol)、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(11 mg, 0.105 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを30分間撹拌した。NaH(11 mg, 0.263 mmol)を加え、該反応液を終夜撹拌した。該混合液を１滴のMeOHで処理し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(6.4 mg, 21％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (1 H, br. s.), 9.84 (1 H, br. s.), 8.51 - 8.56 (1 H, m), 8.41 (1 H, br. s.), 8.23 - 8.28 (1 H, m), 7.98 - 8.03 (2 H, m), 7.86 - 7.93 (3 H, m), 7.76 - 7.83 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 6.28 (1 H, br. s.), 2.87 (3 H, d, J=4.88 Hz), 2.17 (3 H, s), 1.54 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 1.56分; m/z (MH+): 554. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 10.47分, 純度 = 97％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 =  9.58分, 純度 = 96％.
【０１６８】
【化８９】
0005685191.tif 000190
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-メチル-1-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
DIEA(28 μL, 0.158 mmol)を、DMF(527 μL)中の2-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンズアミド)-2-メチルプロパン酸(25 mg, 0.053 mmol)、3-メチルイソオキサゾール-5-アミン(11 mg, 0.105 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを30分間撹拌した。NaH(11 mg, 0.263 mmol)を加え、該反応液を終夜撹拌した。該混合液を１滴のMeOHで処理し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(3.3 mg, 11％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.18 - 8.24 (1 H, m), 7.93 - 8.00 (3 H, m), 7.84 - 7.91 (2 H, m), 7.65 - 7.74 (2 H, m), 7.58 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.23 - 7.31 (2 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.24 (3 H, s), 1.65 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 1.69分; m/z (MH+) : 555. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 12.09分, 純度 = 100％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 11.18分, 純度 = 99％.
【０１６９】
【化９０】
0005685191.tif 000191
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-メチル-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
DIEA(28 μL, 0.158 mmol)を、DMF(527 μL)中の2-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンズアミド)-2-メチルプロパン酸(25 mg, 0.053 mmol)、5-メチルイソオキサゾール-3-アミン(11 mg, 0.105 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを30分間撹拌した。NaH(11 mg, 0.263 mmol)を加え、該反応液を終夜撹拌した。該混合液を１滴のMeOHで処理し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(2.8 mg, 9％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.17 - 8.25 (1 H, m), 7.92 - 8.00 (3 H, m), 7.83 - 7.91 (2 H, m), 7.66 - 7.76 (2 H, m), 7.58 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.27 (2 H, t, J=8.85 Hz), 6.63 (1 H, s), 2.98 (3 H, s), 2.39 (3 H, s), 1.65 (6 H, s). LC-MS 保持時間:1.69分; m/z (MH+) : 555. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 12.20分, 純度 = 95％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 11.30分, 純度 = 90％.
【０１７０】
【化９１】
0005685191.tif 000192
5-(3-(1-(1,2,4-トリアジン-3-イルアミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
DIEA(28 μL, 0.158 mmol)を、DMF(527 μL)中の2-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンズアミド)-2-メチルプロパン酸(25 mg, 0.053 mmol)、1,2,4-トリアジン-3-アミン(11 mg, 0.105 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを30分間撹拌した。NaH(11 mg, 0.263 mmol)を加え、該反応液を終夜撹拌した。該混合液を１滴のMeOHで処理し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(7.4 mg, 25％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 - 8.63 (1 H, m), 8.22 - 8.26 (1 H, m), 7.93 - 8.00 (3 H, m), 7.85 - 7.93 (2 H, m), 7.66 - 7.75 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.27 (2 H, t, J=8.85 Hz), 2.98 (3 H, s), 1.72 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 1.56分; m/z (MH+): 553. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 9.65分, 純度 = 97％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 9.58分, 純度 = 97％.
【０１７１】
【化９２】
0005685191.tif 000193
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
オキサリルクロリド(22 μL, 0.250 mmol)を、DCE(832 μL)中の2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボン酸(50 mg, 0.083 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。DMF(3 μL, 0.042 mmol)を加えた。該混合液を30分間撹拌し、濃縮し、THFで希釈した。DIEA(59 μL, 0.333 mmol)およびメタンアミン(208 μL, 0.416 mmol, 2M／THF)を加えた。それを終夜撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(11 mg, 20％)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 - 8.56 (1 H, m), 8.36 (1 H, s), 7.97 - 8.05 (3 H, m), 7.94 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J=7.78 Hz), 7.59 - 7.67 (2 H, m), 7.53 (1 H, t, J=7.65 Hz), 7.35 - 7.42 (4 H, m), 7.29 (2 H, t, J=7.78 Hz), 7.17 (1 H, t, J=7.28 Hz), 3.06 (3 H, s), 3.01 (3 H, s), 2.82 (3 H, d, J=4.52 Hz), 1.69 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 1.51分; m/z (MH+) : 614. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 12.89分, 純度 = 92％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 12.11分, 純度 = 91％.
【０１７２】
【化９３】
0005685191.tif 000194
5-(3-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
tert-ブチルアミン(21 μL, 0.195 mmol)を、DMF(780 μL)中のHATU(45 mg, 0.117 mmol)、DIEA(41 μL, 0.234 mmol)、および3-(6-(N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(50 mg, 0.078 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(11 mg, 23％)を得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (1 H, br. s.), 7.94 - 8.02 (2 H, m), 7.77 - 7.86 (2 H, m), 7.66 - 7.73 (2 H, m), 7.49 - 7.59 (2 H, m), 7.24 - 7.34 (2 H, m), 3.56 - 3.66 (1 H, m), 3.35 - 3.43 (2 H, m), 3.27 (3 H, s), 2.94 (3 H, s), 2.78 - 2.87 (1 H, m), 1.47 (9 H, s). LC-MS 保持時間: 1.57分; m/z (MH+): 582. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分.  カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 10.88分, 純度 = 97％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 10.27分, 純度 = 96 ％.
【０１７３】
【化９４】
0005685191.tif 000195
エチル2-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
炭酸セシウム(234 mg, 0.719 mmol)を、Pd(Ph3P)4(27.7 mg, 0.024 mmol)、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(200 mg, 0.479 mmol)、エチル4-メチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(171 mg, 0.479 mmol)に加えた。ジオキサン(4 mL)および水(800 μL)を室温で加えた。該反応液を90℃まで終夜加熱した。該混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標）、EtOAc/ヘキサン グラジエント、λ = 254 nmで画分収集)で精製して、表題の化合物(6.8 mg, 3％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.16 (0.34 H, s), 12.96 (0.66 H, s), 8.54 (1 H, q, J=4.48 Hz), 8.50 (0.32 H, s), 8.24 (0.68 H, s), 8.10 (0.31 H, d, J=7.93 Hz), 7.97 - 8.04 (2 H, m), 7.89 - 7.97 (2 H, m), 7.79 - 7.84 (1.35 H, m), 7.70 - 7.79 (2 H, m), 7.54 - 7.63 (1 H, m), 7.37 - 7.44 (2 H, m), 4.33 (0.65 H, q, J=7.22 Hz), 4.25 (1.42 H, q, J=7.22 Hz), 2.87 (3 H, d, J=4.88 Hz), 2.55 (2 H, s), 2.45 (1 H, s), 1.34 (1 H, t, J=7.02 Hz), 1.31 (2 H, t, J=7.17 Hz). LC-MS 保持時間: 1.46分; m/z (MH+): 498. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 =  9.90分, 純度 = 99％.
【０１７４】
【化９５】
0005685191.tif 000196
2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチル-5-(3-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
1-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン二塩酸塩(24 mg, 0.114 mmol)を、DMF(950 μL)中のHATU(54 mg, 0.142 mmol)、DIEA(50 μL, 0.285 mmol)、および3-(2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(50 mg, 0.095 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(20 mg, 32％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (1 H, s), 8.49 - 8.57 (1 H, m), 8.45 (1 H, d, J=3.97 Hz), 7.97 - 8.05 (3 H, m), 7.96 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.80 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.64 - 7.69 (1 H, m), 7.63 (1 H, s), 7.56 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.37 - 7.47 (3 H, m), 7.15 (1 H, dd, J=6.41, 4.88 Hz), 4.91 (1 H, br. s.), 3.51 - 3.60 (1 H, m), 3.22 (3 H, s), 2.89 - 2.98 (3 H, m), 2.81 (3 H, d), 1.50 - 1.60 (2 H, m), 1.23 - 1.33 (2 H, m). LC-MS 保持時間: 1.37分; m/z (MH+): 643. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 =  7.17分, 純度 = 98％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 7.89分, 純度 = 99％.
【０１７５】
【化９６】
0005685191.tif 000197
2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチル-5-(3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
1-フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩(16 mg, 0.091 mmol)を、DMF(760 μL)中のHATU(43 mg, 0.114 mmol)、DIEA(40 μL, 0.228 mmol)、および3-(2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(40 mg, 0.076 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを1時間撹拌した。該混合液を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(22 mg, 44％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (1 H, s), 8.49 - 8.56 (1 H, m), 7.97 - 8.05 (3 H, m), 7.95 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.78 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.54 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.37 - 7.46 (2 H, m), 7.28 (2 H, t, J=7.63 Hz), 7.19 - 7.24 (2 H, m), 7.15 (1 H, t, J=7.32 Hz), 4.90 (1 H, t, J=5.19 Hz), 3.50 - 3.58 (1 H, m), 3.25 - 3.28 (1 H, m), 3.21 (3 H, s), 2.88 - 2.96 (2 H, m), 2.82 (3 H, d, J=4.58 Hz), 1.22 - 1.32 (4 H, m). LC-MS 保持時間: 1.57分; m/z (MH+): 642. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 11.28分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 10.86分, 純度 = 98％.
【０１７６】
【化９７】
0005685191.tif 000198
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパンアミン塩酸塩(22 mg, 0.114 mmol)を、DMF(950 μL)中のHATU(54 mg, 0.142 mmol)、DIEA(50 μL, 0.285 mmol)、および3-(2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(50 mg, 0.095 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを1時間撹拌した。該混合液を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(30 mg, 47％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (1 H, s), 8.49 - 8.55 (1 H, m), 7.99 - 8.04 (2 H, m), 7.97 - 7.98 (1 H, m), 7.95 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.78 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.61 (1 H, s), 7.53 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.39 - 7.45 (2 H, m), 7.22 - 7.32 (2 H, m), 7.05 - 7.13 (2 H, m), 4.90 (1 H, t, J=5.04 Hz), 3.50 - 3.58 (1 H, m), 3.24 - 3.28 (1 H, m), 3.20 (3 H, s), 2.93 (2 H, br. s.), 2.81 (3 H, d, J=4.58 Hz), 1.25 (4 H, d, J=9.77 Hz). LC-MS 保持時間: 1.60分; m/z (MH+): 660. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分.  カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 11.49分, 純度 = 99％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 11.04分, 純度 = 99％.
【０１７７】
【化９８】
0005685191.tif 000199
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-アミン(18 mg, 0.114 mmol)を、DMF(950 μL)中のHATU(54 mg, 0.142 mmol)、DIEA(50 μL, 0.285 mmol)、および2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-アミン(18 mg, 0.114 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(18 mg, 28％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 - 8.56 (1 H, m), 8.31 (1 H, s), 7.98 - 8.05 (3 H, m), 7.96 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.73 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.53 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.38 - 7.47 (4 H, m), 7.09 (2 H, t, J=8.85 Hz), 4.90 (1 H, t, J=5.19 Hz), 3.50 - 3.58 (1 H, m), 3.26 - 3.29 (1 H, m), 3.23 (3 H, s), 2.87 - 2.93 (2 H, m), 2.82 (3 H, d, J=4.58 Hz), 1.67 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 1.66分; m/z  (MH+): 662. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 12.11分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 11.48分, 純度 = 100％.
【０１７８】
【化９９】
0005685191.tif 000200
5-(3-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンアミン塩酸塩(25 mg, 0.123 mmol)を、DMF(1 mL)中のHATU(59 mg, 0.154 mmol)、DIEA(54 μL, 0.308 mmol)、および3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(40 mg, 0.103 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(8 mg, 14％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (1 H, s), 8.46 - 8.55 (1 H, m), 8.22 (1 H, s), 7.95 - 8.05 (2 H, m), 7.86 - 7.95 (3 H, m), 7.74 - 7.83 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.38 - 7.44 (2 H, m), 7.30 - 7.36 (2 H, m), 7.20 - 7.28 (2 H, m), 2.86 (3 H, d, J=4.58 Hz), 1.26 - 1.36 (4 H, m). LC-MS 保持時間: 1.92分; m/z  (MH+): 539. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 14.56分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 13.20分, 純度 = 97％.
【０１７９】
【化１００】
0005685191.tif 000201
5-(3-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-アミン(21 mg, 0.123 mmol)を、DMF(1 mL)中のHATU(59 mg, 0.154 mmol)、DIEA(54 μL, 0.308 mmol)、および3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(40 mg, 0.103 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(32 mg, 57％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (1 H, s), 8.47 - 8.55 (1 H, m), 8.14 (1 H, s), 7.99 - 8.04 (2 H, m), 7.92 (1 H, s), 7.74 - 7.89 (4 H, m), 7.57 (1 H, t, J=7.78 Hz), 7.37 - 7.45 (4 H, m), 7.34 (2 H, d, J=8.85 Hz), 2.87 (3 H, d, J=4.58 Hz), 1.69 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 1.95分; m/z (MH+): 541. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標）Luna 10u C18 3.0x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 15.18分, 純度 = 99％ ; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 13.66分, 純度 = 99％.
【０１８０】
【化１０１】
0005685191.tif 000202
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-(ピリジン-4-イル)プロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
2-(ピリジン-4-イル)プロパン-2-アミン二塩酸塩(26 mg, 0.123 mmol)を、DMF(1 mL)中のHATU(59 mg, 0.154 mmol)、DIEA(54 μL, 0.308 mmol)、および3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(40 mg, 0.103 mmol)の撹拌溶液に、室温にて加えた。それを1時間撹拌した。該反応液を、適切に緩衝化されたH2O/CH3CNグラジエントを用いて、C18カラムでのプレパラティブ逆相HPLCにより精製し、濃縮して、表題の化合物(15 mg, 27％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (1 H, s), 8.50 - 8.55 (1 H, m), 8.48 (2 H, dd, J=4.58, 1.53 Hz), 8.16 (1 H, s), 7.97 - 8.04 (2 H, m), 7.91 - 7.94 (1 H, m), 7.88 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.85 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.75 - 7.82 (2 H, m), 7.58 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.36 - 7.43 (4 H, m), 2.86 (3 H, d, J=4.58 Hz), 1.68 (6 H, s). LC-MS 保持時間: 1.59分; m/z (MH+): 508. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、Waters XBridge 5u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムであった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標）Platformを用いて決定した。別のHPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 8.60分, 純度 = 95％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 4.6 x 150 mm, 3.5 mm, 保持時間 = 9.26分, 純度 = 96％.
【０１８１】
【化１０２】
0005685191.tif 000203
2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボチオアミド
該反応は２つのバッチで実施し、合わせて、ワークアップした。第１バッチにおいて、ローソン試薬（Lawesson's reagent）(27 mg, 0.067 mmol)を、THF(1.2 mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(35 mg, 0.086 mmol)の溶液に加えた。該反応液を室温で2時間撹拌し、その後、さらなるローソン試薬(8 mg, 0.020 mmol)を加えた。第２バッチにおいて、ローソン試薬(129 mg, 0.32 mmol)をTHF(3 mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(125 mg, 0.31 mmol)の溶液に加え、室温で1.5時間撹拌した。次いで、２つのバッチを合わせて、EtOAc(50 mL)および水(10 mL)間に分配した。有機相を、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標） 25+S シリカゲルカートリッジ、グラジエント溶出:20カラム容積にわたって20％〜80％ EtOAc/ヘキサン、λ = 320 nmで画分収集)により精製して、48 mg(29％収率)の表題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, -CDCl3) δ ppm 7.76 - 7.87 (m, 2 H) 7.71 (d, J = 5.86 Hz, 2 H) 7.53 (br. s., 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 4.74 (dt, J = 12.08, 6.04 Hz, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 1.40 (d, J = 6.22 Hz, 6 H). LC/MSは、島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより実施した。 LC/MSメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％NH4OAc, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％NH4OAc, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: XBridge C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.39分, (ES+) m/z (MH+) = 423.
【０１８２】
【化１０３】
0005685191.tif 000204
N-(2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-3-(チアゾール-2-イル)ベンゾフラン-6-イル)メタンスルホンアミド
クロロアセトアルデヒド(50％溶液／水, 100 μL, 0.79 mmol)を、エタノール(1.5 mL)中の中間体2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボチオアミド(48 mg, 0.11 mmol)の撹拌した懸濁液に加え、該反応液を還流した(100℃ 油浴温度)。4時間後、さらなるクロロアセトアルデヒド溶液(200 μL, 1.6 mmol)を加え、終夜、加熱を続けた。該反応液を室温に冷却し、EtOAc(75 mL)で希釈し、水(10 mL)、飽和NaHCO3(2 x 5 mL)、および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油状物を得た。残渣を、シリカゲル(BIOTAGE（登録商標） 12+M カラム、グラジエント溶出:20カラム容積にわたって10％〜40％ EtOAc/ヘキサン、λ = 320 nmで画分収集)で精製して、無色の油状物、38 mg(75％収率)を得た。 1H NMR (300 MHz, -CDCl3) δ ppm 7.96 (d, J = 3.29 Hz, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 3 H) 7.56 (s, 1 H) 7.37 (d, J = 3.29 Hz, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 4.73 (spt, J = 6.04 Hz, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 1.40 (d, J = 5.86 Hz, 7 H). Et2O/ヘキサンから沈殿させて黄色の沈殿物（ppt.）を得ることによって分析上純粋な試料を得て、それをEt2Oでトリチュレートし、風乾させた。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることによってLC/MSを実施した。 LC/MSメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％NH4OAc, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％NH4OAc, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: XBridge C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.69分, (ES+) m/z (MH+) = 447. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いて、分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 14.74分, 純度 = 97％; カラム: Waters XBridge phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 12.86分, 純度 = 98％.
【０１８３】
【化１０４】
0005685191.tif 000205
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(メチルスルホニルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
撹拌子を有する1ドラムのバイアル中において、3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(35 mg, 0.090 mmol)、DMAP(33 mg, 0.27 mmol)、EDC塩酸塩(26 mg, 0.14 mmol)、およびメタンスルホンアミド(25 mg, 0.26 mmol)を合わせた。DMF(0.5 mL)を加え、該バイアルの蓋をして、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液を濾過し、プレパラティブHPLCにより精製し、濃縮して、30 mg(72％収率)の表題化合物を白色の粉末として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.36 (br. s., 1 H) 8.53 (d, J = 4.58 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.97 - 8.05 (m, 2 H) 7.84 - 7.96 (m, 3 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 7.56 (t, J = 7.78 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.85 Hz, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 2.86 (d, J = 4.58 Hz, 3 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることによってLC/MSを実施した。 LC/MSメソッド: 溶媒A = 10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: Sunfire C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.56分, (ES+) m/z (MH+) = 467. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いて、分析HPLCを実施した。 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3OH/95％H2O/10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％CH3OH/5％H2O/10 mM NH4HCO3, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C18, 4.6 mm, 3 μm, 保持時間 = 11.93分, 純度 = 100％; カラム: Waters XBridge phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 13.97分, 純度 = 99％.
【０１８４】
【化１０５】
0005685191.tif 000206
5-(3-(tert-ブチルスルホニルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
撹拌子を有する1ドラムのバイアル中において、3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(35 mg, 0.090 mmol)、DMAP(33 mg, 0.27 mmol)、EDC塩酸塩(26 mg, 0.14 mmol)、およびtert-ブチルスルホンアミド(37 mg, 0.27 mmol)を合わせた。1,2-ジクロロエタン(1 mL)およびDMF(0.3 mL)を加え、該バイアルの蓋をし、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製し、SPEEDVAC（登録商標）で濃縮して、14 mg(31％収率)の表題化合物を白色の粉末として得た。 1H NMR (500 MHz, -CDCl3) δ ppm 8.12 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.91 (dd, J = 8.55, 5.19 Hz, 2 H) 7.84 (d, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 3 H) 7.19 (t, J = 8.55 Hz, 2 H) 6.04 (br. s., 1 H) 2.99 (d, J = 4.58 Hz, 3 H) 1.54 (s, 9 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることによってLC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: Sunfire C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.71分, (ES+) m/z (MH+) = 509. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いて、分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3OH/95％H2O/10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％CH3OH/5％H2O/10 mM NH4HCO3, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C18, 4.6 mm, 3 μm, 保持時間 = 16.49分, 純度 = 100％; カラム: Waters XBridge phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 15.35分, 純度 = 100％.
【０１８５】
【化１０６】
0005685191.tif 000207
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(フェニルスルホニルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
撹拌子を有する1ドラムのバイアル中において、3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(35 mg, 0.090 mmol)、DMAP(33 mg, 0.27 mmol)、EDC塩酸塩(26 mg, 0.14 mmol)、およびベンゼンスルホンアミド(43 mg, 0.27 mmol)を合わせた。1,2-ジクロロエタン(1 mL)およびDMF(0.3 mL)を加え、該バイアルの蓋し、該懸濁液を室温で終夜撹拌し、その間に固形物は溶解した。該反応液を濃縮し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製し、濃縮して、32 mg(67％収率)の表題化合物を白色の粉末として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (br. s., 1 H) 8.52 (q, J = 4.48 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 7.97 - 8.06 (m, 4 H) 7.90 - 7.97 (m, 2 H) 7.85 (d, J = 7.94 Hz, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 2 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.63 (t, J = 7.63 Hz, 2 H) 7.58 (t, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.40 (t, J = 8.85 Hz, 2 H) 2.87 (d, J = 4.58 Hz, 3 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることによってLC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: Sunfire C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.77分, (ES+) m/z (MH+) = 529. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いて、分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3OH/95％H2O/10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％CH3OH/5％H2O/10 mM NH4HCO3, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C18, 4.6 mm, 3 μm, 保持時間 = 15.70分, 純度 = 100％; カラム: Waters XBridge phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 14.90分, 純度 = 99％.
【０１８６】
【化１０７】
0005685191.tif 000208
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(メチル(フェニルスルホニル)カルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
撹拌子を有する1ドラムのバイアル中において、3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(35 mg, 0.090 mmol)、DMAP(33 mg, 0.27 mmol)、EDC塩酸塩(26 mg, 0.14 mmol)、およびN-メチルベンゼンスルホンアミド(50 μL, 0.26 mmol)を合わせた。1,2-ジクロロエタン(0.5 mL)およびDMF(0.5 mL)を加え、該バイアルの蓋をし、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液を濾過し、プレパラティブHPLCにより精製し、SPEEDVAC（登録商標）で濃縮して、27 mg(55％収率)の表題化合物を白色の粉末として得た。 1H NMR (500 MHz, -CDCl3) δ ppm 7.91 - 8.02 (m, 5 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H) 7.65 (t, J = 7.48 Hz, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 6 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 5.91 (d, J = 4.27 Hz, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.04 (d, J = 4.88 Hz, 3 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることによってLC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: Sunfire C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.89分, (ES+) m/z (MH+) = 543. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いて、分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3OH/95％H2O/10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％CH3OH/5％H2O/10 mM NH4HCO3, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C18, 4.6 mm, 3 μm, 保持時間 = 17.42分, 純度 = 92％; カラム: Waters XBridge phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 17.86分, 純度 ＞90％.
【０１８７】
【化１０８】
0005685191.tif 000209
5-(3-(1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
7 mLのシンチレーションバイアル中において、3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(30 mg, 0.077 mmol)、1-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(20 mg, 0.083 mmol)、およびHATU(40 mg, 0.10 mmol)を合わせた。DMF(0.4 mL)およびDIPEA(0.1 mL, 0.57 mmol)を加え、該バイアルの蓋をし、該溶液を室温で45分間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製し、画分を集めて、SPEEDVAC（登録商標）で濃縮して、表題化合物(23 mg, 52％収率)を白色の粉末として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (br. s., 1 H) 8.53 (q, J = 4.78 Hz, 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 8.00 (dd, J = 8.85, 5.49 Hz, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 7.89 (t, J = 7.78 Hz, 2 H) 7.72 - 7.83 (m, 2 H) 7.58 (t, J = 7.48 Hz, 1 H) 7.40 (t, J = 8.85 Hz, 2 H) 7.07 (br. s., 1 H) 2.89 - 2.98 (m, 1 H) 2.87 (d, J = 4.58 Hz, 3 H) 1.35 - 1.56 (m, 2 H) 0.77 - 1.28 (m, 6 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることによってLC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: Sunfire C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.59分, (ES+) m/z (MH+) = 576. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いて、分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3OH/95％H2O/10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％CH3OH/5％H2O/10 mM NH4HCO3, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C18, 4.6 mm, 3 μm, 保持時間 = 15.39分, 純度 = 100％; カラム: Waters XBridge phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 14.50分, 純度 = 100％.
【０１８８】
【化１０９】
0005685191.tif 000210
5-(3-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
7 mLのシンチレーションバイアル中において、3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(30 mg, 0.077 mmol)、(1R,2S)-1-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-ビニルシクロプロパンカルボキサミド 4-メチルベンゼンスルホネート(30 mg, 0.075 mmol)、およびHATU(40 mg, 0.10 mmol)を合わせた。DMF(0.4 mL)およびDIPEA(0.1 mL, 0.57 mmol)を加え、該バイアルの蓋をし、該溶液を室温で45分間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製し、画分を集め、SPEEDVAC（登録商標）で濃縮して、表題化合物(25 mg, 54％収率)を白色の粉末として得た。 1H NMR (500 MHz, -CDCl3) δ ppm 8.01 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.88 (dd, J = 8.85, 5.19 Hz, 2 H) 7.80 (d, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.74 (d, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.59 (br. s., 1 H) 7.52 (s, 2 H) 7.48 (t, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.18 (t, J = 8.55 Hz, 2 H) 6.00 (d, J = 3.97 Hz, 1 H) 5.61 - 5.73 (m, 1 H) 5.39 (d, J = 17.09 Hz, 1 H) 5.20 (d, J = 10.99 Hz, 1 H) 3.02 (d, J = 4.88 Hz, 3 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 2.34 (q, J = 8.44 Hz, 1 H) 2.05 - 2.09 (m, 1 H) 1.49 (dd, J = 9.31, 5.95 Hz, 1 H) 1.41 (dd, J = 5.80, 4.58 Hz, 1 H) 1.30 - 1.35 (m, 1 H) 1.22 - 1.30 (m, 1 H) 1.04 - 1.12 (m, 1 H) 0.96 - 1.04 (m, 1 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることによってLC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: Sunfire C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.73分, (ES+) m/z (MH+) = 602. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いて、分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3OH/95％H2O/10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％CH3OH/5％H2O/10 mM NH4HCO3, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini C18, 4.6 mm, 3 μm, 保持時間 = 16.26分, 純度 = 100％; カラム: Waters XBridge phenyl 4.6 x 150 mm, 3.5 μm, 保持時間 = 15.28分, 純度 = 100％.
【０１８９】
【化１１０】
0005685191.tif 000211
2-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンズアミド)-2-メチルプロパン酸
HATU(450 mg, 1.18 mmol)を、DCE(10 mL)中の3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(400 mg, 1.03 mmol)、メチル2-アミノ-2-メチルプロパノエート塩酸塩(180 mg, 1.17 mmol)、およびDIPEA(0.6 mL, 3.4 mmol)の懸濁液に加えた。5分後、該固形物は溶解していなかった。DMF(0.5 mL)を加え、該懸濁液を室温で終夜撹拌し続けた。その後、該反応液を濃縮し、濃い懸濁液(濃縮後、DMFが残っていた)を得た。水およびEt2Oを加え、該フラスコを、微細な灰色の懸濁液が得られるまで旋回させた。沈殿物を濾過により集め、1 N HCl、水、およびエーテルですすぎ、風乾させて550 mg(110％収率)の表題化合物を灰色の固形物として得た。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いて、LC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/10 mM NH4OAc, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/10 mM NH4OAc, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: XBridge C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.49分, (ES+) m/z (MH+) = 489. 撹拌子を有する20 mLのシンチレーションバイアル中の、MeOH(7 mL)/H2O(2.1 mL)中の上記からのクルードなエステル(〜0.1 mmol)の懸濁液に、10 N NaOH溶液(0.4 mL, 4.00 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、室温で終夜撹拌した後、8 mLの1 N HClに注ぎ入れることによってクエンチした。白色の沈殿物が生じた。該懸濁液をEtOAcで抽出し、不溶性の灰色の固形物を濾過により集め、風乾させた(61 mg)。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の粉末を得た。これをEt2Oでトリチュレートし、濾過により集め、360 mgの白色の粉末を得た。LC/MSによると両方の沈殿物のクロップは同一であり、合わせて、421 mg(２工程で86％)の表題化合物をオフホワイト色の粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.59 (s, 1 H) 8.50 (d, J = 3.29 Hz, 1 H) 8.10 - 8.16 (m, 1 H) 7.91 - 8.01 (m, 3 H) 7.83 (dd, J = 12.99, 7.87 Hz, 2 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.56 (t, J = 7.68 Hz, 1 H) 7.27 (t, J = 8.78 Hz, 2 H) 2.95 - 3.02 (m, 3 H) 1.62 (s, 6 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いて、LC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/10 mM NH4OAc, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/10 mM NH4OAc, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: XBridge C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.06分, (ES+) m/z (MH+) = 475. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いて、分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 10.91分, 純度 = 98％; カラム: Waters XBridge phenyl 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 10.21分, 純度 = 98％.
【０１９０】
【化１１１】
0005685191.tif 000212
5-(3-(1-(ジメチルアミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
ジメチルアミン／THF(2モル, 0.10 mL, 0.20 mmol)溶液を、1ドラムのバイアル中の2-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)ベンズアミド)-2-メチルプロパン酸(17 mg, 0.036 mmol)およびHATU(15 mg, 0.039 mmol)に加えた。DMF(0.3 mL)を加え、該バイアルの蓋をし、均一な溶液を室温で1時間撹拌した後、DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)を加えた。3時間撹拌を続けた後、該反応液を濾過し、プレパラティブHPLCによりそのまま精製した。画分を集めて濃縮して、表題化合物を白色の固形物として得た(13 mg, 71％収率)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 - 8.17 (m, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 3 H) 7.86 (d, J = 7.94 Hz, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 2 H) 7.57 (t, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 3.14 (br. s., 3 H) 2.98 (s, 6 H) 1.61 (s, 6 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いて、LC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/10 mM NH4OAc, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/10 mM NH4OAc, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: XBridge C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.29分, (ES+) m/z (MH+) = 502. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 14.80分, 純度 = 100％; カラム: Waters XBridge phenyl 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 10.37分, 純度 = 100％.
【０１９１】
【化１１２】
0005685191.tif 000213
5-(3-((シス)-2-(4-クロロフェニル)シクロペンチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1ドラムのバイアル中において、3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(20 mg, 0.051 mmol)、シス-2-(4-クロロフェニル)シクロペンタンアミン(14 mg, 0.072 mmol)、およびHATU(31 mg, 0.082 mmol)を合わせた。DMF(0.4 mL)およびDIPEA(50 μL, 0.29 mmol)を加え、該バイアルの蓋をし、室温で2時間撹拌した後、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLCによりそのまま精製した。濃縮して、表題化合物(15 mg, 52％収率)を綿毛状の白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 - 8.59 (m, 1 H) 8.06 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 2 H) 7.86 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.65 (dd, J = 8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.40 (t, J = 8.85 Hz, 2 H) 7.27 (s, 4 H) 4.60 - 4.71 (m, J = 7.67, 7.67, 7.55, 7.32 Hz, 1 H) 3.33 - 3.41 (m, 1 H) 2.87 (d, J = 4.58 Hz, 3 H) 1.99 - 2.15 (m, 3 H) 1.89 - 1.98 (m, 1 H) 1.72 - 1.82 (m, 1 H) 1.57 - 1.71 (m, 1 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いて、LC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: Sunfire C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 2.02分, (ES+) m/z (MH+) = 567. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 15.42分, 純度 = 98％; カラム: Waters XBridge phenyl 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.74分, 純度 = 97％.
【０１９２】
【化１１３】
0005685191.tif 000214
5-(3-(ビフェニル-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1ドラムのバイアル中において、3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(30 mg, 0.077 mmol)、ビフェニル-2-アミン(17 mg, 0.10 mmol)、およびHATU(40 mg, 0.105 mmol)を合わせた。DMF(0.4 mL)およびDIPEA(50 μL, 0.29 mmol)を加え、該バイアルの蓋をし、室温で終夜撹拌した後、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLCによりそのまま精製した。濃縮して、表題化合物(17 mg, 41％収率)を綿毛状の白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.96 (s, 1 H) 8.53 (q, J = 4.58 Hz, 1 H) 7.96 - 8.06 (m, 3 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 7.80 (d, J = 8.55 Hz, 1 H) 7.77 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J = 8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 7.56 (d, J = 6.10 Hz, 1 H) 7.48 (d, J = 7.32 Hz, 2 H) 7.36 - 7.46 (m, 7 H) 7.31 (t, J = 7.48 Hz, 1 H) 2.87 (d, J = 4.88 Hz, 3 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることによってLC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: Sunfire C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 2.02分, (ES+) m/z (MH+) = 541. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 15.37分, 純度 = 100％; カラム: Waters XBridge phenyl 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.75分, 純度 = 100％.
【０１９３】
【化１１４】
0005685191.tif 000215
5-(3-(ベンジル(メチル)カルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
DIPEA(50 μL, 0.29 mmol)およびN-メチルベンジルアミン(20 μL, 0.16 mmol)を、DMF(0.5 mL)中の3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(20 mg, 0.051 mmol)およびHATU(25 mg, 0.066 mmol)の撹拌した懸濁液に加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。次いで、該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製し、濃縮して、表題化合物を黄褐色の粉末として得た(12 mg, 47％収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (br. s., 1 H) 8.01 (dd, J = 8.39, 5.65 Hz, 2 H) 7.66 - 7.93 (m, 5 H) 7.58 (br. s., 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 4 H) 7.31 (d, J = 5.80 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 4.58 Hz, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 4.54 (br. s., 1 H) 2.83 - 3.00 (m, 6 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることによってLC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: Sunfire C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.85分, (ES+) m/z (MH+) = 493. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 16.26分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenyl 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 12.81分, 純度 = 98％.
【０１９４】
【化１１５】
0005685191.tif 000216
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソインドリン-2-カルボニル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
イソインドリン(20 μL, 0.18 mmol)を、DMF(0.5 mL)中の3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(20 mg, 0.051 mmol)、HATU(25 mg, 0.066 mmol)、およびDIPEA(50 μL, 0.29 mmol)の撹拌した懸濁液に加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。次いで、該反応液をMeOHで希釈すると、オフホワイト色の沈殿物が生じた。該沈殿物を濾過により集め、MeOHでトリチュレートし、風乾させて、表題化合物(17 mg, 68％収率)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (q, J = 4.58 Hz, 1 H) 7.99 - 8.05 (m, 2 H) 7.90 - 7.95 (m, 2 H) 7.85 (dt, J = 6.10, 2.44 Hz, 1 H) 7.77 - 7.81 (m, 1 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 3 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H) 7.29 (s, 2 H) 4.91 (s, 2 H) 4.84 (s, 2 H) 2.86 (d, J = 4.88 Hz, 3 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いて、LC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 3分, 停止時間 = 4分, 流速 = 4 ml/分, カラム: Sunfire C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 2.48分, (ES+) m/z (MH+) = 491. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.81分, 純度 = 100％; カラム: Waters XBridge phenyl 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.81分, 純度 = 100％.
【０１９５】
【化１１６】
0005685191.tif 000217
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(2-フェニルピロリジン-1-カルボニル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
2-フェニルピロリジン(20 mg, 0.14 mmol)を、DMF(0.5 mL)中の3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(20 mg, 0.051 mmol)、HATU(25 mg, 0.066 mmol)、およびDIPEA(50 μL, 0.29 mmol)の撹拌した懸濁液に加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。次いで、該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製した。濃縮して、表題化合物(21 mg, 78％収率)を薄いピンク色の固形物として得た。 1H NMR (〜3:2の比のアミド回転異性体, 500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 - 8.56 (m, 1 H) 7.96 - 8.07 (m, 2 H) 7.74 - 7.89 (m, 3 H) 7.56 - 7.67 (m, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 5.4 H) 7.16 - 7.29 (m, 2.6 H) 7.09 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 5.19 (t, J = 6.71 Hz, 0.6 H) 4.98 (d, J = 6.41 Hz, 0.4 H) 3.75 - 3.92 (m, 1.4 H) 3.53 - 3.64 (m, 0.6 H) 2.87 (m, 3 H) 2.40 (dd, J = 12.36, 6.56 Hz, 0.6 H) 2.30 - 2.38 (m, 0.4 H) 1.73 - 1.92 (m, 3 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることによってLC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 3分, 停止時間 = 4分, 流速 = 4 ml/分, カラム: Sunfire C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.86分, (ES+) m/z (MH+) = 519. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 14.38分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.01分, 純度 = 99％.
【０１９６】
【化１１７】
0005685191.tif 000218
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩(25 mg, 0.12 mmol)を、DMF(0.5 mL)中の3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(20 mg, 0.051 mmol)、HATU(25 mg, 0.066 mmol)、およびDIPEA(50 μL, 0.29 mmol)の撹拌した懸濁液に加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した後、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製した。濃縮して、表題化合物(22 mg, 79％収率)をピンク色の固形物として得た。 1H NMR (〜1:1の比のアミド回転異性体, 500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 - 8.54 (m, 1 H) 7.98 - 8.06 (m, 2 H) 7.66 - 7.91 (m, 5 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.33 (dd, J = 8.55, 5.49 Hz, 1 H) 7.18 (t, J = 8.85 Hz, 1 H) 7.12 (t, J = 8.85 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J = 11.14, 7.17 Hz, 0.5 H) 3.72 - 3.82 (m, 1.5 H) 3.56 - 3.69 (m, 1.5 H) 3.36 - 3.55 (m, 1.5 H) 2.87 (d, J = 4.58 Hz, 1.5 H) 2.84 (d, J = 4.58 Hz, 1.5 H) 2.27 - 2.34 (m, 0.5 H) 2.24 (dd, J = 6.56, 3.51 Hz, 0.5 H) 2.04 - 2.12 (m, 0.5 H) 2.00 (dd, J = 19.84, 10.38 Hz, 0.5 H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いて、LC/MSを実施した。LC/MSメソッド: 溶媒A = 10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 90％CH3CN/10％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 3分, 停止時間 = 4分, 流速 = 4 ml/分, カラム: Sunfire C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.89分, (ES+) m/z (MH+) = 537. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 14.43分, 純度 = 99％; カラム: Waters XBridge phenyl 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.18分, 純度 = 99％.
【０１９７】
【化１１８】
0005685191.tif 000219
5-(3-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
DIEA(50 μL, 0.29 mmol)を、DMF(0.5 mL)中の3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(50 mg, 0.13 mmol)およびHATU(60 mg, 0.16 mmol)の懸濁液に加えた。固形物を5分かけて溶解させた後、tert-ブチルアミン(20 μL, 0.19 mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間撹拌した後、CH3CN(1 mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLCにより精製し、濃縮し、40℃にて週末にかけて真空乾燥機で乾燥させ、表題化合物(39 mg, 69％収率)を白色の粉末として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (q, J = 4.37 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.01 (dd, J = 8.24, 5.80 Hz, 2 H) 7.92 (d, J = 7.93 Hz, 2 H) 7.84 (d, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H) 7.55 (t, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.40 (t, J = 8.85 Hz, 2 H) 2.87 (d, J = 4.58 Hz, 3 H) 1.42 (s, 9 H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm 166.20 (s) 163.22 (s) 162.66 (d, J = 246 Hz) 152.56 (s) 152.52 (s) 140.06 (s) 136.53 (s) 135.76 (s) 129.38 (d, J = 12 Hz) 129.36 (s) 128.70 (s) 127.86 (s) 126.27 (s) 125.86 (s) 125.70 (d, J = 2.5 Hz) 124.83 (s) 118.90 (s) 115.93 (d, J = 20 Hz) 113.88 (s) 111.60 (s) 50.85 (s) 28.60 (s) 26.19 (s). LC/MSメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/10 mM NH4OAc, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/10 mM NH4OAc, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: XBridge C18 5 μm 4.6 x 50 mm; HPLC 保持時間 = 1.57, (ES-) m/z (M-) = 443. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％CH3CN/95％H2O/0.1％TFA, 溶媒B = 95％CH3CN/5％H2O/0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分. カラム: Waters Sunfire C-18, 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 11.71分, 純度 = 100％; カラム: Waters XBridge phenylカラム 3.5 μm 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.53分, 純度 = 100％.
【０１９８】
【化１１９】
0005685191.tif 000220
2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-N-メチル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキサミド
CH2Cl2(14 mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロポキシ-N-メチル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキサミド(210.5 mg, 0.565 mmol)の混合液に、N2下において0℃にて、トリクロロボラン(1.70 mL, 1.7 mmol)(1M溶液／CH2Cl2)を加えた。次いで、該混合液を室温で17時間撹拌した。該混合液をエバポレートした。赤みがかったオレンジ色の残渣に、7 mlのH2Oを加え、次いで3.5 mlの1N HClを加え、固形物が黄色に変化するまで静置した。その後、該黄色の固体生成物を濾過し、3 x 3 mlのH2Oで洗浄し、乾燥させた(182 mg, 93％)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (ブロードのs, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (見かけ上のdd, J = 8.85, 5.49, 2H), 7.43 (見かけ上のt, J = 8.85, 2H), 7.28 (s, 1H,), 2.84 (見かけ上のd, J = 4.58, 3H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 331.21, HPLC 保持時間 = 1.442分.
【０１９９】
【化１２０】
0005685191.tif 000221
2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-ニトロベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート
CH2Cl2(4 mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-N-メチル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキサミド(100 mg, 0.303 mmol)の混合液に、N2下において室温で、トリエチルアミン(0.084 mL, 0.606 mmol)を加えた。次いで、該混合液を0℃まで冷却した後、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(162 mg, 0.454 mmol)を加えた。その後、オレンジ色の懸濁液を室温で23時間撹拌した。該混合液をエバポレートした。灰色がかった緑色の残渣に3 mlのH2Oを加え、固体の生成物を濾過し、3 x 3 mlのH2Oで洗浄し、乾燥させた(130.8 mg, 89％)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.62 (ブロードのs,1H), 8.02 (td, J = 5.65, 2.44, 2H), 7.96 (s, 1H,), 7.48 (td, J = 8.77, 2.59, 2H), 2.85 (見かけ上のd, J = 3.97, 3H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 463.25, HPLC 保持時間 = 1.700分.
【０２００】
【化１２１】
0005685191.tif 000222
一般的な方法:N2下のH2O(0.6 mL)/1,4-ジオキサン(3.00 mL)混合液中の2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(もしくは6-ニトロアナログ)(0.3 mmol, 1当量)、3-ボロノ安息香酸(1.5当量)、炭酸セシウム(1.7当量)およびPd(PPh3)4(0.1当量)の混合液を、90℃で約1.5〜5時間撹拌した。該混合液を室温に冷却し、3 mlの1,4-ジオキサンで希釈した。該混合液をWhatman PTFE 4.5 uMディスクを通して濾過し、濃縮した。該混合液に4 mlの1N HClを加え、5 mlのH2Oで希釈した。沈殿物を濾過し、3 x 4 mlのH2Oで洗浄し、乾燥させた。粗物質を、示される通りに精製したか、あるいはさらなる精製は行わずにアミドカップリング工程に用いた。DMF(1 mL)中の上記から得た3-(ベンゾフラン-5-イル)安息香酸誘導体(0.074 mmol, 1当量)、アミン(1.5当量)および2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(2当量)の混合液に、N2下において室温で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3当量)を加えた。該混合液を室温で約23時間撹拌した。該混合液をMeOHで希釈し、示される通り、例えば島津-VPプレパラティブ逆相HPLCによって、精製した。
【０２０１】
【化１２２】
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4-フルオロ-3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.51 (q, J = 4.27, 1H), 8.13 (dd, J = 7.78, 1.98, 1H), 8.01 (見かけ上のdd, J = 8.70, 5.34, 3H), 7.81 (d, J = 8.54, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.54, 1H), 7.49 (dd, J = 10.07, 8.85, 1H), 7.41 (見かけ上のt, J = 8.85, 2H), 2.85 (見かけ上のd, J = 4.58, 3H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 408.29, HPLC 保持時間 = 1.693分.
【０２０２】
【化１２３】
0005685191.tif 000224
5-(2-フルオロ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.79 - 9.35分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.51 (q, J = 4.58, 1H), 8.15 (dd, J = 7.48, 2.29, 1H), 8.00 (dd, J = 9.00, 5.34, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.60, 1H), 7.64 (d, J = 8.55, 1H), 7.46 (dd, J = 10.22, 8.70, 1H), 7.41 (t, J = 9.00, 2H), 7.29 (t, J = 7.63, 1H), 7.28 (d, J = 7.32, 1H,), 7.23 (見かけ上のd, J = 7.10, 2H), 7.17 (t, J = 7.17, 1H), 2.85 (見かけ上のd, J = 4.58, 3H), 1.30 (見かけ上のd, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 523.44, HPLC 保持時間 = 1.803分.
【０２０３】
【化１２４】
0005685191.tif 000225
5-(2-フルオロ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.47 - 9.09分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD, ２つの異性体の混合物と思われる) δ 8.06-8.04 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.50, 主要)および7.69 (d, J = 8.50, 少量)(1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.36-7.27 (重複しているm, 3H), 3.23 (d, J = 7.02, 主要)および3.23-3.22 (d, 少量) (2H), 2.98 (s, 主要)および2.97 (s, 少量) (3H), 1.97 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.71, 主要)および0.99 (d, J = 6.71, 少量) (6H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 463.38, HPLC 保持時間 = 1.772分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.85分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.44分.
【０２０４】
【化１２５】
0005685191.tif 000226
5-(2-クロロ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 9.28 - 9.85分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD, ２つの異性体の混合物と思われる) δ 9.36 (ブロードのs, 1H), 7.98-7.94 (重複しているm, 3H), 7.85 (dd, J = 8.39, 2.29, 主要)および7.86-7.83 (dd, 少量) (1H), 7.75 (d, J = 1.83, 主要)および7.75-7.74 (d, 少量) (1H), 7.66 (d, J = 8.55, 主要)および7.66-7.64 (d, 少量) (1H), 7.633 (d, J = 8.00, 主要)および7.626 (d, J = 8.50, 少量) (1H), 7.48 (dd, J = 8.55, 1.83, 主要)および7.49-7.47 (dd, 少量) (1H), 7.29-7.25 (重複しているm, 6H), 7.17 (m, 1H), 2.95 (s, 主要)および2.94 (s, 少量) (3H), 1.36-1.34 (見かけ上のd, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 539.37, 541.38, HPLC 保持時間 = 1.868分, 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 10.84分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.37分.
【０２０５】
【化１２６】
0005685191.tif 000227
5-(2-クロロ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 9.01 - 9.47分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD, ２つの異性体の混合物と思われる) δ 7.98 (主要)および7.97 (主要) (dd, 2H), 7.91 (d, J = 2.14, 主要)および7.91-7.90 (d, 少量) (1H), 7.82 (dd, J = 8.24, 2.14, 主要)および7.82-7.80 (dd, 少量) (1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 16, 8.39, 主要)および7.64 (dd, J = 16.5, 8.55, 少量) (2H), 7.49 (dd, J = 8.24, 1.83, 主要)および7.49-7.47 (dd, 少量) (1H), 7.27 (t, J = 8.85, 主要)および7.29-7.25 (見かけ上のm, 少量) (2H), 3.22 (d, J = 7.02, 主要)および3.21 (d, J = 7.02, 主要) (2H), 2.96 (s, 主要)および2.95 (s, 少量) (3H), 1.95 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.71, 主要)および0.97 (d, J = 6.71, 少量) (6H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 479.33, 481.36, HPLC 保持時間 = 1.830分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.66分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 7.19分.
【０２０６】
【化１２７】
0005685191.tif 000228
3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-ニトロベンゾフラン-5-イル)-4-メトキシ安息香酸
島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 465.31, HPLC 保持時間 = 1.568分.
【０２０７】
【化１２８】
0005685191.tif 000229
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-メトキシフェニル)-N-メチル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.79 - 8.36分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (q, J = 4.48, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.46 (t, J = 5.80, 1H), 8.05 (dd, J = 9.00, 5.34, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.95 (見かけ上のs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.85, 2H), 7.14 (d, J = 8.55, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.11 (ブロードのd, 2H), 2.83 (見かけ上のd, J = 4.58, 3H), 1.87 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.71, 6H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 520.40, HPLC 保持時間 = 1.688分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 7.93分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.30分.
【０２０８】
【化１２９】
0005685191.tif 000230
3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)-6-ニトロベンゾフラン-5-イル)安息香酸
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.98 - 7.51分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08-8.05 (重複しているm, 2H), 8.02 (d, J = 7.63, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67-7.61 (重複しているm, 2H), 7.46 (見かけ上のt, J = 8.85, 2H), 2.84 (見かけ上のd, J = 4.58, 3H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 435.27, HPLC 保持時間 = 1.588分.
【０２０９】
【化１３０】
0005685191.tif 000231
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-ニトロ-5-(3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
一般的方法に記載の通り、2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-ニトロ-5-(3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを製造した。該反応混合液を濃縮し、次いで過剰量の水を加えた。オフホワイト色の生成物の沈殿を濾過し、水で3回洗浄し、乾燥させた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.99-7.97 (重複しているm, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.59-7.53 (重複しているm, 2H), 7.46 (t, J = 8.70, 2H), 7.29 (t, J = 7.02, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.02, 1H), 7.17 (t, J = 6.71, 1H,), 2.83 (s, 3H), 1.29 (見かけ上のd, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 550.45, HPLC 保持時間 = 1.738分.
【０２１０】
【化１３１】
0005685191.tif 000232
6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
N2下において室温で2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-ニトロ-5-(3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(83.3 mg, 0.152 mmol)をDMF(2 ml)中に溶解させ、次いで酢酸エチル(10 mL)を加えた。該混合液は澄明な薄い茶色の溶液のままであった。該混合液にパラジウム(97 mg, 0.045 mmol, 5％/C)を加え、バルーンを用いてH2でフラッシュし、該混合液をH2下において約8時間撹拌した。該混合液をEtOAcで希釈し、Whatman PTFE 45 uM ディスクを通して濾過した。該濾液をエバポレートした。残渣を、3 x 1 mlのEt2Oでトリチュレートし(該Et2O溶液はピペットを用いて除去した)、薄いオレンジ色の固体生成物を乾燥させた(64.4 mg, 82％)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.32 (q, J = 4.17, 1H), 7.94-7.89 (重複しているm, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.8, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.34 (t, J = 8.70, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.28 (d, J = 7.50, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.227 (d, J = 8.00, 1H), 7.17 (t, J = 7.17, 1H,), 6.99 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.79 (見かけ上のd, J = 3.97, 3H), 1.29 (見かけ上のd, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 520.39, HPLC 保持時間 = 1.497分.
【０２１１】
【化１３２】
0005685191.tif 000233
2-(4-フルオロフェニル)-6-(2-メトキシアセトアミド)-N-メチル-5-(3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
THF(3 mL)中の2-メトキシ酢酸(10.40 mg, 0.115 mmol)の混合液に、N2下において室温で、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)(28.1 mg, 0.173 mmol)を加えた。該混合液を55℃で1時間撹拌した。次いで該混合液を、6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(30 mg, 0.058 mmol)を含むフラスコに、N2下において室温で移した。その後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)(0.035 mL, 0.231 mmol)を加え、該混合液を55℃で2時間35分撹拌した。その後、該混合液を室温で終夜静置した。該混合液を、55℃で3時間、再撹拌した。該混合液を室温に冷却し、MeOHで希釈し、以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.28 - 7.84分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.49 (q, J = 4.58, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03-8.00 (重複しているm, 3H), 7.98 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.625 (d, J = 2.44, 1H), 7.40 (t, J = 9.00, 2H), 7.28 (見かけ上のt, J = 7.63, 2H,), 7.23 (見かけ上のd, 2H,), 7.17 (t, J = 7.17, 1H,), 3.90 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.83 (見かけ上のd, J = 4.58, 3H), 1.28 (s, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 592.49, HPLC 保持時間 = 1.652分.
【０２１２】
【化１３３】
0005685191.tif 000234
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸
島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M - Me2CCH2 + H)+ = 449.35, HPLC 保持時間 = 1.808分.
【０２１３】
【化１３４】
0005685191.tif 000235
tert-ブチル 3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニルカルバメート
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 70, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.13 - 7.93分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)) δ 9.57 (s, 1H), 8.55 (dt, J = 10.38, 5.19, 1H), 8.50 (ブロードのs, 1H), 8.01-7.98 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.81 (見かけ上のd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.41 (見かけ上のt, J = 8.85, 2H), 3.11 (t, J = 6.41, 2H), 2.87 (見かけ上のd, J = 4.58, 3H), 1.88 (ddd, J = 13.50, 6.64, 6.41, 1H), 1.55 (s)および1.51 (s) (9H), 0.92 (d, J = 6.50, 主要)および0.91 (d, J = 6.50, 少量) (6H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 560.40, HPLC 保持時間 = 1.898分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 70, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.77分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 3.70分.
【０２１４】
【化１３５】
0005685191.tif 000236
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.89 - 8.57分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.63, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (見かけ上のt, J = 7.63, 1H), 7.54 (見かけ上のt, 1H), 7.46 (見かけ上のt, J = 8.85, 2H), 3.11 (t, J = 6.41, 2H), 2.84 (見かけ上のd, J = 4.58, 3H), 1.87 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.71, 6H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 490.41, HPLC 保持時間 = 1.693分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 70, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.09分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.38分.
【０２１５】
【化１３６】
0005685191.tif 000237
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.92 - 9.62分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, J = 8.85, 5.49, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.65-7.64 (d重なりs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.24, 1.83, 1H), 7.29-7.26 (重複しているm, 6H), 7.16 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.36-1.33 (見かけ上のd, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 519.40, HPLC 保持時間 = 1.832分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.93分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 7.64分.
【０２１６】
【化１３７】
0005685191.tif 000238
5-(3-フルオロ-5-(プロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.32 - 8.96分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.97 (重複しているm, 4H), 7.74-7.69 (重複しているm, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.70, 2H), 3.39 (t, J = 7.00, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.48, 3H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 449.40, HPLC 保持時間 = 1.752分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.08分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.87分.
【０２１７】
【化１３８】
0005685191.tif 000239
5-(3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.48 - 9.02分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97-7.94 (重複しているm, 2H), 7.90 (dd, J = 6.87, 2.59, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.47, 4.65, 2.44, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.30-7.25 (重複しているm, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.50 (2, 9H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 463.36, HPLC 保持時間 = 1.788分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.97分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.81分.
【０２１８】
【化１３９】
0005685191.tif 000240
5-(3-アミノ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
4 M HCl／1,4-ジオキサンを用いてtert-ブチル 3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニルカルバメートを脱保護することにより、塩酸塩として得た(室温)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.63, 5.49, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.30 (t, J = 8.39, 2H), 3.28 (d, J = 7.02, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.71, 6H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 460.42, HPLC 保持時間 = 1.510分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.96分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.23分.
【０２１９】
【化１４０】
0005685191.tif 000241
3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ安息香酸
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.02 - 7.76分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.97 (重複しているm, 2H), 7.84 (d, J = 1.53, 1H), 7.81 (dd, J = 7.63, 1.83, 1H), 7.67 (d, J = 8.50, 1H), 7.63-7.60 (重複しているm, 2H), 7.32-7.26 (重複しているm, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 420.27, HPLC 保持時間 = 1.623分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.08分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 4.83分.
【０２２０】
【化１４１】
0005685191.tif 000242
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシ-3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.65 - 9.45分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.99-7.96 (重複しているm, 2H), 7.87 (d, J = 1.83, 1H), 7.69-7.63 (重複しているm, 3H), 7.57 (dd, J =7.48, 1.68, 1H), 7.40 (d, J = 7.63, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.27 (重複しているm, 5H), 7.20 (t, J = 7.17, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.40-1.37 (見かけ上のd, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 535.45, HPLC 保持時間 = 1.833分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.93分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 7.75分.
【０２２１】
【化１４２】
0005685191.tif 000243
5-(2-クロロ-5-(1-(2-クロロフェニル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 80, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 5.53 - 6.33分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.99-7.96 (重複しているm, 2H), 7.84 (d, J = 2.14, 1H), 7.79 (dd, J = 7.17, 1.98, 1H), 7.74 (dd, J = 8.39, 2.29, 1H), 7.72 (d, J = 1.53, 1H), 7.65 (d, J = 8.55, 1H), 7.58 (d, J = 8.54, 1H), 7.45 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.37 (dd, J = 7.25, 1.75, 1H), 7.30-7.23 (重複しているm, 4H), 2.95 (s, 3H), 1.34-1.24 (見かけ上のd, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 573.38, HPLC 保持時間 = 1.945分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 12.00分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.98分.
【０２２２】
【化１４３】
0005685191.tif 000244
5-(2-クロロ-5-(3-フェニルペンタン-3-イルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 80, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.08 - 6.89分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.97 (重複しているm, 2H), 7.87 (d, J = 2.14, 1H), 7.80 (dd, J = 8.24, 2.14, 1H), 7.76 (d, J = 1.53, 1H), 7.68 (d, J = 8.54, 1H), 7.64 (d, J = 8.00, 1H), 7.50 (dd, J = 8.55, 1.53, 1H), 7.42 (d, J = 7.32, 2H), 7.34-7.27 (重複しているm, 4H), 7.20 (d, J = 7.32, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.32, 6H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 569.47, HPLC 保持時間 = 1.972分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.37分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 10.24分.
【０２２３】
【化１４４】
0005685191.tif 000245
6-アセトアミド-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
記載と同様の方法において、6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドから製造した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.03-8.00 (重複しているm, 3H), 7.93 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58-7.56 (重複しているm, 3H), 7.40 (t, J = 8.85, 2H), 7.30-7.27 (重複しているm, 2H), 7.23-7.21 (重複しているm, 2H), 7.17 (t, J = 7.32, 1H), 2.83 (見かけ上のd, J = 4.58, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.29 (見かけ上のs, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 562.42, HPLC 保持時間 = 1.547分.
【０２２４】
【化１４５】
0005685191.tif 000246
6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
記載と同様の方法において、触媒としての5％ Pd/C(1:6 DMF/EtOAc, 室温)とともにH2を用いて、2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキサミドを還元することによって得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (t, J = 5.95, 1H), 8.33 (q, J = 4.58, 1H), 7.94-7.91 (重複しているm, 3H), 7.85 (d, J = 7.32, 1H), 7.61-7.55 (重複しているm, 2H), 7.34 (t, J = 8.70, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.11 (d, J = 7.02, 2H), 2.80-2.79 (見かけ上のd, 3H), 1.87 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.71, 6H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 460.38, HPLC 保持時間 = 1.407分.
【０２２５】
【化１４６】
0005685191.tif 000247
5-(2-フルオロ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.12 (dd, J = 7.32, 2.14, 1H), 8.08-8.05 (重複しているm, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.85, 2H), 7.42 (t, J = 9.30, 1H), 7.31-7.28 (重複しているm, 2H), 7.25-7.23 (重複しているm, 2H), 7.17 (t, J = 7.17, 1H), 2.84 (見かけ上のd, J = 4.58, 3H), 1.31-1.28 (見かけ上のd, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 568.39, HPLC 保持時間 = 1.768分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.28分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 7.82分.
【０２２６】
【化１４７】
0005685191.tif 000248
6-アミノ-5-(2-フルオロ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
記載と同様の方法において、触媒としての5％ Pd/C(1:5 DMF/EtOAc, 室温)とともにH2を用いて、5-(2-フルオロ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキサミドを還元することによって得た。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 538.41, HPLC 保持時間 = 1.510分.
【０２２７】
【化１４８】
0005685191.tif 000249
6-アミノ-5-(2-フルオロ-5-(1-フェニルプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
触媒としての5％ Pd/C(1:5 DMF/EtOAc, 室温)とともにH2を用いた条件下において、5-(2-フルオロ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキサミドを過還元することによって、複製生物として得た。該生成物を、以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した後、TFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.52 - 7.08分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, 1H), 7.93-7.91 (重複しているm, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.40-7.38 (重複しているm, 2H), 7.34 (d, J = 7.60, 1H), 7.33 (t, J = 7.78, 2H), 7.27-7.23 (重複しているm, 4H), 4.99 (t, J = 7.48, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.32, 3H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 540.45, HPLC 保持時間 = 1.587分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.56分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.42分.
【０２２８】
【化１４９】
0005685191.tif 000250
5-(2-フルオロ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-アミノ-5-(2-フルオロ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドとメタンスルホニルクロリド(N,N-ジイソプロピルエチルアミン, ClCH2CH2Cl, 室温)をカップリングさせた後、中間体N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(Cs2CO3, 1:5 H2O/1,4-ジオキサン, 90℃)を加水分解することによって、製造した。以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.70 - 7.25分 (220 nmでUV検出). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.95 (重複しているm, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (t, J = 9.00, 1H), 7.30-7.27 (重複しているm, 6H), 7.18 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.37-1.35 (見かけ上のd, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 616.48, HPLC 保持時間 = 1.563分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.57分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.80分.
【０２２９】
【化１５０】
0005685191.tif 000251
5-(2-フルオロ-5-(1-フェニルプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-(2-フルオロ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミドと同様の方法で製造した。以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.35 - 7.81分 (220 nmでUV検出). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.93 (重複しているm, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 (sと重複しているd, J = 8.00, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35-7.32 (重複しているm, 3H), 7.29 (t, J = 8.10, 2H), 7.25 (t, J = 7.93, 1H), 4.99 (t, J = 7.48, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.17, 3H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 618.48, HPLC 保持時間 = 1.637分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 7.76分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.37分.
【０２３０】
【化１５１】
0005685191.tif 000252
メチル2-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルオキシ)アセテート
50 mL丸底フラスコに、2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(285 mg, 1 mmol)、炭酸カリウム(207 mg, 1.500 mmol)、およびブロモ酢酸メチル(0.101 ml, 1.1 mmol)／DMF(3 mL)を加え、黄色の懸濁液を得た。該混合液を窒素下において室温で終夜撹拌した。粗生成物を100 mLのジクロロメタンで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を、0〜30％ メタノール／ジクロロメタンのグラジエントおよび40+Mシリカゲルカラムを用いたBIOTAGE（登録商標）Horizonを用いて精製した。その後、該生成物を冷酢酸エチルでトリチュレートして、減圧下において乾燥させた後、73％収率(259 mg)の生成物、白色のアモルファスな固形物を得た。
【０２３１】
LC/MSデータは、220nmにて、以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: PHENOMENEX（登録商標） 10μm C18, 4.6 x 30mmカラム、ならびに、5 mL/分の速度にて2分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのメタノール/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび1分のホールド。NMRスペクトルは、Bruker DRX300スペクトロメータを用いて室温にて記録した。化学シフトは、用いた重溶媒に相対的なppmで報告した。結合定数はヘルツで報告した。ピークの多重度は以下の略語を用いて報告した: s (１重線), d (２重線), dd (２重の２重線), t (３重線), m (多重線), br (ブロード)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.93 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 7.01 (dd, J = 8.97, 2.38 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.38 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.97 Hz, 1 H), 7.88 (m, 2 H). LCMS m/z 358.27 (M+H), 保持時間 1.553分, 97.4％ 純度.
【０２３２】
【化１５２】
0005685191.tif 000253
2-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルオキシ)酢酸
50mL 丸底フラスコに、メチル2-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルオキシ)アセテート(132.3 mg, 0.370 mmol)および2当量のカリウムトリメチルシラノレート(95 mg, 0.740 mmol)を、テトラヒドロフラン/ジクロロメタン(10 ml)の1:1 溶液とともに加え、黄色の不均一な混合液を得た。該混合液を室温で終夜撹拌した。次いで、粗生成物を0℃まで冷却し、さらにジクロロメタンで希釈し、1 N HClで酸性化した。生成物を抽出し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をエバポレートした後、生成物をヘキサンでトリチュレートし、減圧下において乾燥させた後、91％ 収率(115 mg)の、白色のアモルファスな固形物を得た。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: PHENOMENEX（登録商標） 10μm C18, 4.6 x 30mmカラム、ならびに、5 mL/分の速度にて2分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのメタノール/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび1分のホールド。NMRスペクトルは、Bruker DRX300スペクトロメータを用いて室温にて記録した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d, J = 4.39 Hz, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 7.00 (dd, J = 8.78, 2.56 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8.97 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.78, 5.49 Hz, 2 H), 8.34 (m,1 H). LCMS m/z 344.27 (M+H), 保持時間 1.450分, 96.0％ 純度.
【０２３３】
【化１５３】
0005685191.tif 000254
2-クロロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸
250mL 密閉チューブに、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(3.55 g, 8.5 mmol)、ジオキサン(50 mL)、水(10 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.196 g, 0.170 mmol)、5-ボロノ-2-クロロ安息香酸(2.55 g, 12.75 mmol)、および炭酸セシウム(4.15 g, 12.75 mmol)を加えた。該チューブを密閉し、油浴中において85℃で終夜加熱した。その後、該反応混合液を冷却し、300mLの冷たい0.5M HClで希釈し、30分間撹拌した。得られた固形物を0.5 N HCl、次いで水で洗浄して、減圧下において乾燥させ、定量的収率の2-クロロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 LCMS m/z 424.77 (M+H), 保持時間 2.150分, 90％ 純度.
【０２３４】
【化１５４】
0005685191.tif 000255
3-クロロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸
250mL 密閉チューブに、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(3.55 g, 8.5 mmol)、ジオキサン(50 mL)、水(10 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.196 g, 0.170 mmol)、5-ボロノ-3-クロロ安息香酸(2.55 g, 12.75 mmol)、および炭酸セシウム(4.15 g, 12.75 mmol)を加えた。該チューブを密閉し、油浴中において85℃で終夜加熱した。その後、該反応混合液を冷却し、300mLの冷たい0.5M HClで希釈し、30分間撹拌した。得られた固形物を0.5 N HCl、次いで水で洗浄し、減圧下において乾燥させ、定量的収率の3-クロロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 LCMS m/z 424.09 (M+H), 保持時間（Rf） 2.658分, 88％ 純度.
【０２３５】
【化１５５】
0005685191.tif 000256
4-クロロ-3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸
250mL 密閉チューブに、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(3.55 g, 8.5 mmol)、ジオキサン(50 mL)、水(10 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.196 g, 0.170 mmol)、3-ボロノ-4-クロロ安息香酸(2.55 g, 12.75 mmol)、および炭酸セシウム(4.15 g, 12.75 mmol)を加えた。該チューブを密閉し、油浴中において85℃で終夜加熱した。その後、該反応混合液を冷却し、300mLの冷たい0.5M HClで希釈し、30分間撹拌した。得られた固形物を、0.5 N HCl、次いで水で洗浄し、減圧下において乾燥させ、定量的収率の4-クロロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、220nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10 mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系（orthogonal solvent system）およびカラムで確認した。 1H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ ppm 2.95 (d, J = 4.58 Hz, 3 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.57 (dd, J = 8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 15.72, 8.39 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.04 - 8.14 (m, 4 H), 8.40 (d, J = 4.58 Hz, 1 H). LCMS m/z 424.90 (M+H), 保持時間 2.287分. HPLC 保持時間 9.749分(Sunfire C18)および10.518分(XBridge phenyl C18), 94％ 純度.
【０２３６】
【化１５６】
0005685191.tif 000257
5-(4-クロロ-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
250mL RBFに、2-クロロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(3.62 g, 8.55 mmol)、2-メチルプロパン-1-アミン(1.274 mL, 12.83 mmol)、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(2.98 mL, 17.10 mmol)、および3当量のHATU, (2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(9.75 g, 25.7 mmol))を、114mLのDMFとともに加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。粗反応混合液を分液漏斗に移し、300mLのジクロロメタンで希釈し、100mLの1 N HCl、水、および食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、粗残渣を、シリカゲルのプラグのプラグに押し通し、エバポレートして黄褐色の固形物を得た。該固形物を、ジエチルエーテル、次いで冷アセトニトリルでトリチュレートして、48％収率の5-(4-クロロ-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを、薄黄色の粉末として得た。NMRスペクトルは、Bruker DRX500スペクトロメータを用いて、室温にて記録した。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、220nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/0.1％炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.02 (d, J=6.71 Hz, 6 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 H), 2.99 (d, J = 4.88 Hz, 3 H), 3.28 (t, J = 6.41 Hz, 2 H), 7.33 (t, J = 8.70 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 7.66 (br. s., 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 2 H), 7.74 - 7.82 (m, 2 H), 8.01 - 8.06 (m, 1 H), 8.13 (dd, J=8.70, 5.34 Hz, 2 H). LCMS m/z 479.06 (M+H), 保持時間 2.367分. HPLC 保持時間 10.263分(Sunfire C18)および11.753分(XBridge phenyl C18), 93％ 純度.
【０２３７】
【化１５７】
0005685191.tif 000258
5-(4-クロロ-3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
2ドラムのバイアルに、2-クロロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(42.4 mg, 0.1 mmol)／DMF(2 mL)を、クミルアミン(0.029 mL, 0.200 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.200 mmol)およびHATU(114 mg, 0.300 mmol)とともに加え、黄色の溶液を得た。該バイアルを室温で終夜振盪させた。その後、該粗反応混合液を、ほぼ乾固するまでエバキュエートし、2 mLのメタノールに溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用い、メタノール/水/0.1％TFA（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10μm C18 30x100mmカラムで、10分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび40 mL/分の流速ならびに10分のホールドにて精製した。精製された生成物を含むチューブを、Savant/Thermo SPEEDVAC（登録商標）において終夜エバポレートして、45％収率の5-(4-クロロ-3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の粉末として得た。NMRスペクトルは、Bruker DRX300スペクトロメータを用いて室温にて記録した。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、220nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.87 (s, 6 H), 3.02 (d, J = 4.76 Hz, 3 H), 6.03 (d, J = 4.76 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.42 Hz, 1 H), 7.48 - 7.63 (m, 5 H), 7.83 - 8.00 (m, 4 H). LCMS m/z 542.90 (M+H), 保持時間 2.608分. HPLC 保持時間 11.069分(Sunfire C18)および12.111分(XBridge phenyl C18), 97.8％ 純度.
【０２３８】
【化１５８】
0005685191.tif 000259
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)ビフェニル-4-イル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
2mL マイクロ波用バイアル（microwave vial）に、ジオキサン(2 mL)、水(0.200 mL)、(S-Phos) ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.912 mg, 4.66 μmol)、5-(4-クロロ-3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.0126 g, 0.023 mmol)、リン酸三カリウム（potassium phosphate tribasic）(0.020 g, 0.093 mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.046 mg, 4.66 μmol)、およびフェニルボロン酸(8.52 mg, 0.070 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、脱気し、N2でフラッシュし、マイクロ波において150℃で10分間加熱した。粗生成物をDMF/アセトニトリルの1:1溶液に溶解させ、島津プレパラティブHPLCにより、アセトニトリル/0.1％TFA/水（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters-Atlantis OBD 19 x 100mm 5μmカラムで、10分にわたる50-100％Bのグラジエントおよび25 mL/分の流速ならびに10分のホールドにて、精製した。精製された生成物を、Savant Thermo SPEEDVAC（登録商標）において終夜、乾固するまでエバポレートして、73％収率の2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)ビフェニル-4-イル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た。NMRスペクトルは、Bruker DRX500スペクトロメータを用いて室温にて記録した。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、220nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.54 (s, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 6 H), 7.43 - 7.50 (m, 3 H), 7.51 - 7.55 (m, 3 H), 7.69 - 7.72 (m, 1 H), 7.72 - 7.76 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 1.53 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 7.93, 1.83 Hz, 1 H), 7.96 - 8.02 (m, 3 H), 8.10 (br. s., 1 H). LCMS m/z 583.03 (M+H), 保持時間 2.811分. HPLC 保持時間 11.683分(Sunfire C18)および12.609分(XBridge phenyl C18), 99％ 純度.
【０２３９】
【化１５９】
0005685191.tif 000260
5-(3-クロロ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
250mL 丸底フラスコに、3-クロロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸(3.62 g, 8.55 mmol)、2-メチルプロパン-1-アミン(1.274 mL, 12.83 mmol)、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(2.98 mL, 17.10 mmol)、および3当量のHATU(2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート(V)(9.75 g, 25.7 mmol))を、114mLのDMFとともに加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該粗反応混合液を分液漏斗に移し、300mLのジクロロメタンで希釈し、100mLの1 N HCl、水、および食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、粗残渣をシリカゲルのプラグに押し通し、エバポレートして黄褐色の固形物を得た。該固形物を、ジエチルエーテル、次いで冷アセトニトリルでトリチュレートして、52％収率の5-(4-クロロ-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを、薄黄色の粉末として得た。NMRスペクトルは、Bruker DRX500スペクトロメータを用いて室温にて記録した。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、220nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (d, J = 6.41 Hz, 6 H), 1.72 - 1.97 (m, 1 H), 2.87 (d, J = 4.58 Hz, 3 H), 3.10 (t, J = 6.26 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 8.85 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 2 H), 7.76 - 7.82 (m, 2 H), 7.90 (br. s., 1 H), 7.97 - 8.07 (m, 2 H), 8.55 (br. s., 2 H). LCMS m/z 479.04 (M+H), 保持時間 2.658分. HPLC 保持時間 10.810分(Sunfire C18)および12.154分(XBridge phenyl C18), 92％ 純度.
【０２４０】
【化１６０】
0005685191.tif 000261
3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メトキシ安息香酸
150mL 密閉チューブに、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.252 g, 3 mmol)、3-ボロノ-4-メトキシ安息香酸(0.882 g, 4.50 mmol)、炭酸セシウム(1.466 g, 4.50 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.069 g, 0.060 mmol)、ジオキサン(18 mL)および水(3.60 mL)を加えた。該バイアルを密閉し、油浴中において85℃で終夜加熱した。その後、該反応混合液をセライト（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮した。次いで、冷たい0.5N HClを加え、該不均一な混合液を30分間撹拌した。得られた生成物、白色の固形物を濾過し、水で洗浄し、終夜乾燥させて、定量的収率の3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メトキシ安息香酸を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LCMS m/z 420.88 (M+H), 保持時間 2.002分, 88％ 純度.
【０２４１】
【化１６１】
0005685191.tif 000262
5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ安息香酸
150mL 密閉チューブに、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.252 g, 3 mmol)、5-ボロノ-2-メトキシ安息香酸(0.882 g, 4.50 mmol)、炭酸セシウム(1.466 g, 4.50 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.069 g, 0.060 mmol)、ジオキサン(18 mL)および水(3.60 mL)を加えた。該バイアルを密閉し、油浴中において85℃で終夜加熱した。その後該反応混合液を、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮した。次いで、冷たい0.5N HClを加え、該不均一な混合液を30分間撹拌した。得られた生成物、白色の固形物を濾過し、水で洗浄し、終夜乾燥させて、定量的収率の5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ安息香酸を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LCMS m/z 420.92 (M+H), 保持時間 2.003分, 87％ 純度.
【０２４２】
【化１６２】
0005685191.tif 000263
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-メトキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
(5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ安息香酸(378.5 mg, 0.902 mmol))を含むバイアルに、DMF(5 mL)、N,-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(0.786 mL, 4.51 mmol)、2-メチルプロパン-1-アミン(0.448 mL, 4.51 mmol)、およびHATU, (2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(1029 mg, 2.71 mmol))を加えた。該バイアルの蓋をし、該溶液を室温で終夜振盪させた。該粗生成物を酢酸エチルで希釈し、0.5M HClで洗浄し、抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗反応混合液をアセトニトリルに溶解させ、濾過し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/TFA（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10μm C18 30x100mmで、10分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび25 mL/分の流速ならびに10分のホールドにて、精製した。精製された生成物を減圧濃縮して、38％収率の2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-メトキシフェニル)-N-メチルベンゾ-フラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。NMRスペクトルは、Bruker DRX500スペクトロメータを用いて室温にて記録した。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)グラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、220nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.00 (d, J = 6.41 Hz, 6 H), 1.92 - 1.96 (m, 1 H), 3.01 (d, J = 4.27 Hz, 3 H), 3.30 (t, J = 6.26 Hz, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 7.23 - 7.39 (m, 3 H), 7.61 (br. s., 1 H), 7.69 (s, 2 H), 7.84 (dd, J = 8.39, 1.98 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.13 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 3 H), 8.39 (d, J = 2.14 Hz, 1 H). LCMS m/z 475.15 (M+H), 保持時間 2.452分. HPLC 保持時間 10.648分(Sunfire C18)および12.301分(XBridge phenyl C18), 100％ 純度.
【０２４３】
【化１６３】
0005685191.tif 000264
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
(5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ安息香酸(61 mg, 0.145 mmol))を含むバイアルに、DMF(2 mL)、N,-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(0.050 mL, 0.29 mmol)、クミルアミン(39.3mg, 0.291 mmol)、そして最後にTBTU, o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(140 mg, 0.436 mmol))を加えた。該バイアルの蓋をし、該溶液を室温で終夜振盪させた。該粗生成物を酢酸エチルで希釈し、1M HClで洗浄し、抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗反応混合液をアセトニトリルに溶解させ、濾過し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/TFA（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10μm C18 30x100mmで、10分にわたる40-100％ Bのグラジエントおよび25 mL/分の流速ならびに10分のホールドにて、精製した。精製された生成物を減圧濃縮し、42％収率の2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。NMRスペクトルは、Bruker DRX500スペクトロメータを用いて室温にて記録した。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、220nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 - 1.88 (m, 6 H), 2.99 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 7.20 - 7.32 (m, 4 H), 7.36 (t, J = 7.63 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 7.57 - 7.64 (m, 2 H), 7.79 - 7.89 (m, 2 H), 7.96 (t, J = 6.10 Hz, 2 H), 8.12 (br. s., 1 H). LCMS m/z 537.13 (M+H), 保持時間 2.705分. HPLC 保持時間 11.563分(Sunfire C18)および12.876分(XBridge phenyl C18), 93％ 純度.
【０２４４】
【化１６４】
0005685191.tif 000265
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-メトキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
100mL 丸底フラスコに、3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メトキシ安息香酸(1258 mg, 3 mmol)、DMF(40mL)、2-メチルプロパン-1-アミン(447 μL, 4.50 mmol)、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(1.1 mL, 6.00 mmol)、そして最後にHATU (2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(3422 mg, 9.00 mmol))を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該粗生成物を酢酸エチルで希釈し、1M HClで洗浄し、抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を40M BIOTAGE（登録商標）カラムにロードし、BIOTAGE（登録商標） Horizonおよび2200mLの0-6％ メタノール／DCMを用いて精製した。該生成物を減圧濃縮し、次いで冷アセトニトリルでトリチュレートして、60％収率の2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-メトキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを薄黄色の固形物として得た。NMRスペクトルは、Bruker DRX500スペクトロメータを用いて、室温にて記録した。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、220nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールドを用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.89 - 1.07 (m, 6 H), 1.96 (dt, J =13.43, 6.71 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 3.22 (d, J = 6.10 Hz, 2 H), 3.80 - 3.98 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.96 - 8.02 (m, 2 H), 8.46 (br. s., 1 H). LCMS m/z 475.02 (M+H), 保持時間 2.290分. HPLC 保持時間 14.374分(Sunfire C18)および15.689分(XBridge phenyl C18), 95％ 純度.
【０２４５】
【化１６５】
0005685191.tif 000266
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
250mL 密閉チューブに、トルエン(150 mL)、2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-メトキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.187 g, 2.50 mmol)を加え、そして最後に、定常的（steady）N2気流下において、三臭化ホウ素-硫化メチル複合体(8.76 g, 28.0 mmol)を素早く加えた。該チューブを密閉し、油浴中において100℃まで30時間加熱した。該粗反応混合液を室温に冷却し、濾過し、湿ヘキサン、次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧下において終夜乾燥させて、96％収率の黄褐色の固形物を得た。NMRスペクトルは、Bruker DRX500スペクトロメータを用いて室温にて記録した。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、220nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (500 MHz, DMF-d7) δ ppm 0.92 (d, J = 6.71 Hz, 6 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 2.94 - 2.98 (m, 3 H), 3.17 - 3.23 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 2 H), 7.88 (dd, J = 8.39, 2.29 Hz, 1 H), 8.06 - 8.14 (m, 3 H), 8.37 - 8.46 (m, 2 H). LCMS m/z 461.95 (M+H), 保持時間 2.033分. HPLC 保持時間 8.929分(Sunfire C18)および11.454分(XBridge phenyl C18), 96％ 純度.
【０２４６】
【化１６６】
0005685191.tif 000267
一般的な方法:2ドラムのバイアルに、2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(46.0 mg, 0.1 mmol)、DMF(2 mL)、ならびに1.5当量(0.15mmol)のトリエチルアミンもしくは炭酸カリウムのいずれか、および1.5当量(0.15mmol)のアルキルブロミドを加えた。該バイアルを密閉し、ドライバス（dry bath）中において22-70℃で振盪させた。反応の完了後、該粗生成物を濃縮し、2mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/0.1％TFA（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 4.6 x 100mmカラムで、8分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび40 mL/分の流速ならびに10分のホールドにて、精製した。目的の生成物を、Savant SPEEDVAC（登録商標）において終夜、乾固するまでエバポレートして、25-60％収率の目的のエーテルを白色の粉末として得た。
【０２４７】
【化１６７】
0005685191.tif 000268
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-イソプロポキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00 (d, J = 6.71 Hz, 6 H), 1.32 (d, J = 6.10 Hz, 6 H), 1.87 - 2.05 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 3.22 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 4.64 - 4.79 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 2 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.85 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.95 - 8.01 (m, 2 H). LCMS m/z 503.12 (M+H), 保持時間 2.368分. HPLC 保持時間 10.789分(Sunfire C18)および12.428分(XBridge phenyl C18), 98.7％ 純度.
【０２４８】
【化１６８】
0005685191.tif 000269
5-(2-(シクロブチルオキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J = 6.41 Hz, 6 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 1.83 - 1.91 (m, 1 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 2 H), 2.45 - 2.56 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.22 (d, J = 6.71 Hz, 2 H), 4.80 - 4.84 (m, 1 H), 7.01 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.83 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 2 H), 7.96 - 8.03 (m, 2 H). LCMS m/z 515.21 (M+H), 保持時間 2.613分. HPLC 保持時間 11.161分(Sunfire C18)および12.693分(XBridge phenyl C18), 97％ 純度.
【０２４９】
【化１６９】
0005685191.tif 000270
5-(2-(シクロペンチルオキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J = 6.78 Hz, 6 H), 1.63 - 1.82 (m, 4 H), 1.83 - 2.08 (m, 5 H), 3.02 (s, 3 H), 3.27 (d, J = 7.03 Hz, 2 H), 5.02 (ddd, J = 5.21, 2.89, 2.70 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 7.58 - 7.69 (m, 2 H), 7.88 (dd, J = 8.53, 2.51 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 1.25 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 7.99 - 8.06 (m, 2 H). LCMS m/z 529.16 (M+H), 保持時間 2.685分. HPLC 保持時間 12.879分(XBridge phenyl C18), 100％ 純度.
【０２５０】
【化１７０】
0005685191.tif 000271
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-プロポキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (m, 9 H), 1.75 - 1.90 (m, 2 H), 1.93 - 2.10 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 3.27 (d, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.11 (t, J = 6.15 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.88 - 7.98 (m, 3 H), 7.98 - 8.08 (m, 2 H). LCMS m/z 503.14 (M+H), 保持時間 2.548分. HPLC 保持時間 12.554分(XBridge phenyl C18), 100％ 純度.
【０２５１】
【化１７１】
0005685191.tif 000272
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(イソペンチルオキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 - 1.01 (m, 6 H), 1.04 (d, J = 6.78 Hz, 6 H), 1.69 (q, J = 6.53 Hz, 2 H), 1.83 (ddd, J = 13.61, 6.71, 6.53 Hz, 1 H), 2.01 (dt, J = 13.74, 6.81 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 3.27 (d, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 6.27 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 2 H), 7.56 - 7.72 (m, 2 H), 7.86 - 7.98 (m, 3 H), 7.99 - 8.09 (m, 2 H). LCMS m/z 531.16 (M+H), 保持時間 2.791分. HPLC 保持時間 13.122分(XBridge phenyl C18), 100％ 純度.
【０２５２】
【化１７２】
0005685191.tif 000273
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-エトキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J = 6.53 Hz, 6 H), 1.42 (t, J = 6.78 Hz, 3 H), 1.90 - 2.11 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 3.27 (d, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.22 (q, J = 6.78 Hz, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.64 - 7.67 (m, 2 H), 7.87 - 7.93 (m, 2 H), 7.93 - 7.96 (m, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 2 H). LCMS m/z 489.15 (M+H), 保持時間 2.432分. HPLC 保持時間 10.571分(Sunfire C18)および12.193分(XBridge phenyl C18), 93％ 純度.
【０２５３】
【化１７３】
0005685191.tif 000274
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシ-5-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
50mL RBFに、3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メトキシ安息香酸(433.9 mg, 1.035 mmol)、DMF(15 mL)、2-フェニルプロパン-2-アミン(210 mg, 1.552 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.360 mL, 2.069 mmol)、そして最後にHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(1180 mg, 3.10 mmol))を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。得られた混合液をジクロロメタンで希釈し、0.5M HCl、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。該溶液を濃縮して黄褐色の油状物を得た。該粗生成物を10mLのアセトニトリルに溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/0.1％TFA（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10μm C18 30 x 100mmカラムで、8分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび40 mL/分の流速、ならびに12分のホールドにて精製して、80％収率の生成物を白色の粉末として得た。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、220nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。全てのNMRスペクトルは、Bruker DRX400スペクトロメータを用いて室温にて記録した。 LCMS m/z 537.18 (M+H), 保持時間 2.492分. HPLC 保持時間 10.694分(Sunfire C18), 99.6％純度および12.230分(XBridge phenyl C18), 99.6％純度. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.82 (s, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.28 - 7.40 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.85 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 7.89 - 7.95 (m, 2 H), 7.98 - 8.09 (m, 2 H).
【０２５４】
【化１７４】
0005685191.tif 000275
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
50mL RBFに、3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メトキシ安息香酸(433.9 mg, 1.035 mmol)、DMF(15 mL)、1-フェニルシクロプロパン-アミン, HCl(214 mg, 1.259 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.438 mL, 2.52 mmol)、そして最後にHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(1180 mg, 3.10 mmol))を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液をジクロロメタンで希釈し、0.5M HCl、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。該溶液を濃縮して、黄褐色の油状物を得た。該粗生成物を10mLのアセトニトリルに溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/0.1％TFA（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10μm C18 30 x 100mmカラムで、8分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび40 mL/分の流速ならびに12分のホールドにて精製して、77％収率の生成物を白色の粉末として得た。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、220nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。全てのNMRスペクトルは、Bruker DRX400スペクトロメータを用いて室温にて記録した。 LCMS m/z 535.16 (M+H), 保持時間 2.373分. HPLC 保持時間 10.314分(Sunfire C18), 95.78％ 純度および12.230分(XBridge phenyl C18), 99.6％ 純度. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 (dd, J = 7.03, 2.01 Hz, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 6 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 7.94 - 8.05 (m, 4 H).
【０２５５】
【化１７５】
0005685191.tif 000276
一般的な方法:BIOTAGE（登録商標）マイクロ波用バイアル(2-5 mL)に、5-(4-クロロ-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.075 mmol, 1当量)／乾燥1,4-ジオキサン(l mL)および所望のボロン酸(0.150 mmol, 2当量)、リン酸三カリウム(0.300 mmol, 52.3 mg)／水(0.2 mL)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-3-イル)ホスフィン(S-Phos)(6.16 mg, 0.015 mmol)、そして最後に酢酸パラジウム(II)(3.37 mg, 0.015 mmol)／1,4-ジオキサン(0.5 mL)を加えた。該バイアルを窒素でフラッシュした後、蓋をして、BIOTAGE（登録商標）マイクロ波中に、150℃にて10分間設置した。溶媒をThermo/Savant SPEEDVAC（登録商標）において除去し、粗生成物をDMF(1.8 mL)中に溶解させ、ELS(エバポレーティブ光散乱)検出器を備えたDIONEX（登録商標）プレパラティブHPLCシステムを用いて、プレパラティブHPLCにより精製した。PHENOMENEX（登録商標） Gemini 5μm C18 21.2 x 250mmカラムを、アセトニトリル/HPLCグレードの水/20mM 酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは20mM 酢酸アンモニウムを含むHPLCグレードの水であって、溶媒Bは100％アセトニトリルであった）で、23.5分で30-95％Bのグラジエントおよび2.5分のホールド（20mL/分で）にて、用いた。HPLC純度は、Waters ZQ（ESCi使用）質量分析器を用いて、SUPELCO（登録商標） Ascentis 2.7 μm C18 4.6 x 50mmカラムで、アセトニトリル/HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸（ここで、溶媒Aは0.1％トリフルオロ酢酸を含む、5％アセトニトリル, 95％HPLCグレードの水であって、溶媒Bは0.1％トリフルオロ酢酸を含む95％アセトニトリル, 5％HPLCグレードの水であった）を用いて、8分で10-95％Bのグラジエントおよび1分のホールド（2mL/分で）にて、決定した。NMRスペクトルは、Varian 400MHz フロースペクトロメータを用いて室温にて記録した。化学シフトは、用いたDMSO-d6/-CDCl3溶媒に相対的なppmで報告した。
【０２５６】
【化１７６】
0005685191.tif 000277
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-(ピリジン-3-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 522.19 (M+H), 保持時間 3.21分, 100％ 純度.
【０２５７】
【化１７７】
0005685191.tif 000278
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3'-(ヒドロキシメチル)-2-(イソブチルカルバモイル)ビフェニル-4-イル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.76 (d, J = 6.74 Hz, 6 H), 1.68 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.81 - 3.00 (m, 4 H), 7.07 - 7.18 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 7.47 Hz, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.72 (br. s., 2 H), 7.80 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.47, 5.42 Hz, 2 H), 8.22 (s, 2 H), 8.46 (br. s., 1 H). LCMS m/z 551.23 (M+H), 保持時間 4.23分,100％ 純度.
【０２５８】
【化１７８】
0005685191.tif 000279
5-(3'-エトキシ-2-(イソブチルカルバモイル)ビフェニル-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 565.24 (M+H), 保持時間 5.28分, 93.4％ 純度.
【０２５９】
【化１７９】
0005685191.tif 000280
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.93 (d, J = 6.74 Hz, 6 H), 1.82 - 1.99 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 7.15 - 7.25 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.39 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.62 - 7.82 (m, 5 H), 7.93 (d, J = 12.89 Hz, 1 H), 8.02 - 8.12 (m, 1 H), 8.36 - 8.45 (m, 1 H), 8.53 (d, 1 H).  LCMS m/z 525.21 (M+H), 保持時間 4.00分, 100％ 純度.
【０２６０】
【化１８０】
0005685191.tif 000281
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-(イソキノリン-4-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.64 (d, J = 6.44 Hz, 6 H), 1.38 - 1.48 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.93 - 3.02 (m, 2 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.40 (t, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 7.75 (br. s., 2 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H), 8.08 (br. s., 2 H), 8.18 - 8.25 (m, 1 H), 8.31 - 8.37 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H). LCMS m/z 572.22 (M+H), 保持時間 3.49分, 100％ 純度.
【０２６１】
【化１８１】
0005685191.tif 000282
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-(2-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)-N-メチルベンゾ-フラン-3-カルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.88 (d, J = 6.74 Hz, 6 H), 1.68 - 1.83 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.96 (d, J = 4.69 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8.05 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.49 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.82 (s, 2 H), 7.88 (br. s., 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.06 - 8.12 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 4.98 Hz, 1 H), 8.54 (br. s., 1 H). LCMS m/z 552.21 (M+H), 保持時間 4.56分, 90.5％ 純度.
【０２６２】
【化１８２】
0005685191.tif 000283
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-(イソブチルカルバモイル)-4'-イソペンチルビフェニル-4-イル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.99 (dd, J = 12.74, 6.59 Hz, 9 H), 1.23 - 1.37 (m, 3 H), 1.59 - 1.70 (m, 1 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.76 - 2.87 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 2 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 1 H), 7.29 (t, J = 7.32 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 8.05 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 16.26, 8.05 Hz, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.01 - 8.11 (m, 2 H), 8.44 (br. s., 1 H), 8.52 (br. s., 1 H). LCMS m/z 515.26 (M+H), 保持時間 5.63分, 100％ 純度.
【０２６３】
【化１８３】
0005685191.tif 000284
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-(イソブチルカルバモイル)-2'-メトキシビフェニル-4-イル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.85 (d, J = 6.74 Hz, 6 H), 1.63 - 1.77 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.96 (d, J = 4.39 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 6.99 - 7.09 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.62 Hz, 2 H), 7.34 - 7.46 (m, 3 H), 7.76 - 7.88 (m, 3 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.09 (dd, J = 7.76, 6.00 Hz, 2 H), 8.54 (br. s., 1 H). LCMS m/z 551.22 (M+H), 保持時間 5.07分, 93.7％ 純度.
【０２６４】
【化１８４】
0005685191.tif 000285
(E)-3-(4'-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2'-(イソブチルカルバモイル)ビフェニル-3-イル)アクリル酸
1H NMR δ ppm 0.81 (d, J = 6.44 Hz, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.96 (d, J = 4.39 Hz, 2 H), 6.55 (d, J = 15.82 Hz, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.40 (t, J = 8.49 Hz, 2 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.67 (br. s., 1 H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.80 (br. s., 2 H), 7.90 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.04 - 8.13 (m, 1 H), 8.36 (br. s., 1 H), 8.53 (br. s., 1 H). LCMS m/z 591.23 (M+H), 保持時間 4.37分, 100％ 純度.
【０２６５】
【化１８５】
0005685191.tif 000286
4'-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2'-(イソブチルカルバモイル)ビフェニル-3-カルボン酸
1H NMR δ ppm 0.80 (d, J = 6.74 Hz, 6 H), 1.67 - 1.79 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.96 (d, J = 4.69 Hz, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 8.04 - 8.14 (m, 2 H), 8.32 - 8.37 (m, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H). LCMS m/z 565.22 (M+H), 保持時間 4.22分, 100％ 純度.
【０２６６】
【化１８６】
0005685191.tif 000287
5-(4-(1H-インドール-6-イル)-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 560.23 (M+H), 保持時間 4.90分, 97.2％ 純度.
【０２６７】
【化１８７】
0005685191.tif 000288
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 553.25 (M+H), 保持時間 4.49分, 96％ 純度.
【０２６８】
【化１８８】
0005685191.tif 000289
5-(2'-クロロ-2-(イソブチルカルバモイル)ビフェニル-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.85 (d, J = 6.44 Hz, 6 H), 1.65 - 1.80 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.93 - 2.97 (m, 2 H), 7.06 (br. s., 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 7.35 - 7.47 (m, 4 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 7.98 - 8.13 (m, 2 H), 8.21 - 8.27 (m, 1 H), 8.53 (br. s., 1 H). LCMS m/z 556.19 (M+H), 保持時間 5.28分,100％ 純度.
【０２６９】
【化１８９】
0005685191.tif 000290
4-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-N2-イソブチルビフェニル-2,2'-ジカルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.69 (d, J = 6.44 Hz, 6 H), 1.42 - 1.54 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.92 - 2.97 (m, 2 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 7.39 (t, J = 8.64 Hz, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 4.69 Hz, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.96 - 8.03 (m, 1 H), 8.08 (d, J = 5.27 Hz, 1 H), 8.13 - 8.18 (m, 1 H), 8.51 (br. s., 1 H), 8.65 (br. s., 1 H). LCMS m/z 564.24 (M+H), 保持時間 4.07分, 98.9％ 純度.
【０２７０】
【化１９０】
0005685191.tif 000291
5-(2'-アセトアミド-2-(イソブチルカルバモイル)ビフェニル-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.50 - 0.73 (m, 6 H), 1.33 - 1.50 (m, 1 H), 1.90 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.92 - 2.97 (m, 2 H), 7.20 (t, J = 7.91 Hz, 3 H), 7.25 - 7.44 (m, 6 H), 7.75 - 7.82 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.96 - 8.03 (m, 1 H), 8.04 - 8.11 (m, 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.52 (br. s., 1 H, 9.89 - 9.96 (m, 1 H). LCMS m/z 578.24 (M+H), 保持時間 4.26分, 93.5％ 純度.
【０２７１】
【化１９１】
0005685191.tif 000292
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2'-(ヒドロキシメチル)-2-(イソブチルカルバモイル)ビフェニル-4-イル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.71 (d, J = 5.27 Hz, 6 H), 1.45 - 1.57 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.90 (br. s., 2 H), 2.96 (d, J = 4.69 Hz, 2 H), 7.13 - 7.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.56 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.83 - 7.89 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.09 (dd, J = 8.64, 5.42 Hz, 2 H), 8.52 (br. s., 1 H). LCMS m/z 551.22 (M+H), 保持時間 4.58分, 96％ 純度.
【０２７２】
【化１９２】
0005685191.tif 000293
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-(イソブチルカルバモイル)-2'-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.64 - 0.79 (m, 6 H), 1.47 - 1.59 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.86 - 2.93 (m, 2 H), 2.93 - 2.99 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 4 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.87 (br. s., 2 H), 8.02 (br. s., 1 H), 8.05 - 8.12 (m, 1 H), 8.53 (br. s., 1 H).  LCMS m/z 565.22 (M+H), 保持時間 5.30分, 100％ 純度.
【０２７３】
【化１９３】
0005685191.tif 000294
5-(3'-(シアノメチル)-2-(イソブチルカルバモイル)ビフェニル-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.83 (d, J = 6.44 Hz, 6 H), 1.67 - 1.81 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.96 (d, J = 4.39 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 5.27 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.80 (br. s., 2 H), 7.90 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.04 - 8.13 (m, 2 H), 8.35 (br. s., 1 H), 8.54 (d, J = 3.81 Hz, 1 H). LCMS m/z 560.23 (M+H), 保持時間 4.67分, 91.5％ 純度.
【０２７４】
【化１９４】
0005685191.tif 000295
N3'-エチル-4-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-N2-イソブチルビフェニル-2,3'-ジカルボキサミド
LCMS m/z 592.26 (M+H), 保持時間 4.28分, 94.1％ 純度.
【０２７５】
【化１９５】
0005685191.tif 000296
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(フラン-3-イル)-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.86 - 1.03 (m, 6 H), 1.80 - 1.94 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.92 - 3.00 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 7.03 Hz, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.69 (t, J = 7.91 Hz, 2 H), 7.73 - 7.85 (m, 3 H), 7.94 (d, J = 19.33 Hz, 1 H), 8.04 - 8.12 (m, 1 H), 8.41 - 8.48 (m, 1 H), 8.53 (d, 1 H). LCMS m/z 511.17 (M+H), 保持時間 4.69分, 86.5％ 純度.
【０２７６】
【化１９６】
0005685191.tif 000297
3'-フェニル-4-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-N2-イソブチルビフェニル-2,3'-ジカルボキサミド
1H NMR δ ppm 0.75 (d, J = 6.74 Hz, 6 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.94 - 2.98 (m, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 3 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.34 - 7.47 (m, 4 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.63 - 7.74 (m, 2 H), 7.75 - 7.83 (m, 3 H), 7.89 (br. s., 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.07 (br. s., 1 H), 8.54 (br. s., 1 H).  LCMS m/z 597.27 (M+H), 保持時間 5.74分, 80％ 純度.
【０２７７】
【化１９７】
0005685191.tif 000298
以下の一般的方法(アミド形成に関する)が実験方法にふさわしい。該化合物のいくつかを、異なるスケールの酸で製造した。該酸(0.075 mmol, 1当量)を乾燥（dried）DMFに溶解させ、続いてHATU(0.090 mmol, 1.2当量)およびDIPEA(0.225 mmol, 3.0当量)を加えた。該溶液を2分間撹拌し、室温でアミン(0.090 mmol, 1.2当量)中に加えた。該混合液を14時間撹拌し、プレパラティブHPLCにより精製した。
【０２７８】
【化１９８】
0005685191.tif 000299
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(3-メチルベンジルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6--CDCl3) δ ppm 9.15 (1 H, t, J=5.86 Hz), 8.48 (1 H, d, J=4.69 Hz), 8.27 (2 H, d, J=4.69 Hz), 8.00 - 8.08 (1 H, m), 7.92 - 7.97 (2 H, m), 7.89 (1 H, d, J=7.62 Hz), 7.77 (2 H, s), 7.61 (1 H, t, J=7.62 Hz), 7.37 (2 H, t, J=8.50 Hz), 7.24 (1 H, t, J=7.32 Hz), 7.14 - 7.22 (2 H, m), 7.08 (1 H, d, J=7.03 Hz), 4.54 (2 H, d, J=5.86 Hz), 2.92 (3 H, d, J=4.10 Hz), 2.34 (3 H, s).
【０２７９】
【化１９９】
0005685191.tif 000300
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(ネオペンチルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6--CDCl3) δ ppm 8.44 - 8.51 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.02 - 8.07 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.88 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 7.77 (s, 2 H), 7.59 (t, J=7.62 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.50 Hz, 2 H), 3.20 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 2.92 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 0.98 (s, 9 H).
【０２８０】
【化２００】
0005685191.tif 000301
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(3-(4-メチルベンジルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6--CDCl3) δ ppm 9.14 (t, J=5.86 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.01 - 8.06 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.93 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 7.61 (t, J=7.62 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.50 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 4.52 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 2.92 (d, J=4.10 Hz, 3 H), 2.30 - 2.35 (m, 3 H).
【０２８１】
HPLC純度は、Waters LCT質量分析器（4-way MUX源分析LC使用）（220nmにて、アセトニトリルおよび水を用いる）を用いてか、あるいはWaters ZQ（ESCi使用）質量分析器を用いて、決定した。 A = 5:95 CH3CN:水; B = 95:5 CH3CN :水; モディファイヤー= 10 mM NH4OAc. 保持時間は分で記録した。
分析メソッドA:
カラム: Waters XTERRA（登録商標） 2.1x50mm 5 um C18
【表１０１】
0005685191.tif 000302
分析メソッドB:
カラム: Waters XBridge 2.1x50mm 5 um C18
【表１０２】
0005685191.tif 000303
分析メソッドC:
カラム: Waters XBridge 4.6x50mm 5 um C18
【表１０３】
0005685191.tif 000304
分析メソッドD:
カラム: Waters XBridge 4.6x50mm 5 um C18
【表１０４】
0005685191.tif 000305
分析メソッドE:
Waters ZQ（ESCi使用）質量分析器
カラム: SUPELCO（登録商標） Ascentis 4.6x50mm 2.7 um C18
【表１０５】
0005685191.tif 000306
分析メソッドF:
Waters ZQ（ESCi使用）質量分析器
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini 4.6x150mm 3 um C18
【表１０６】
0005685191.tif 000307
【表１０７】
0005685191.tif 000308
【表１０８】
0005685191.tif 000309
【表１０９】
0005685191.tif 000310
【表１１０】
0005685191.tif 000311
【表１１１】
0005685191.tif 000312
【表１１２】
0005685191.tif 000313
【表１１３】
0005685191.tif 000314
【表１１４】
0005685191.tif 000315
【表１１５】
0005685191.tif 000316
【表１１６】
0005685191.tif 000317
【表１１７】
0005685191.tif 000318
【表１１８】
0005685191.tif 000319
【表１１９】
0005685191.tif 000320
【表１２０】
0005685191.tif 000321
【表１２１】
0005685191.tif 000322
【表１２２】
0005685191.tif 000323
【表１２３】
0005685191.tif 000324
【表１２４】
0005685191.tif 000325
【表１２５】
0005685191.tif 000326
【０２８２】
【化２０１】
0005685191.tif 000327
以下の一般的方法が実験方法にふさわしい。該化合物のいくつかを、異なるスケールで製造した。2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.100 mmol, 1当量)を、乾燥1,4-ジオキサン(l mL)中に溶解させ、ボロン酸(0.340 mmol, 3.4当量)を含むBIOTAGE（登録商標）マイクロ波用バイアル(0.5-2 mL)に加えた。次いで、Cs2CO3(0.300 mmol, 3当量)を固体のままで加え、その後、水(0.25 mL)を加えた。該バイアルを窒素でフラッシュし、Pd(PPh3)4を加えた。該バイアルを窒素で再度フラッシュした後、蓋をし（caped）、それをBIOTAGE（登録商標）マイクロ波反応器において150℃で15分間加熱した。該混合液を0.45 umフィルターで濾過し、SPEEDVAC（登録商標）で乾燥させた。該試料をDMF(1.6 mL)中に溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製した。
【０２８３】
【化２０２】
0005685191.tif 000328
5-(3-アセトアミドフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6--CDCl3) δ ppm 10.03 (br. s., 1 H), 8.49 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.03 (dd, J=8.79, 5.27 Hz, 2 H), 7.93 (br. s., 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 7.29 - 7.45 (m, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H).
【０２８４】
【化２０３】
0005685191.tif 000329
5-(2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6--CDCl3) δ ppm  8.41 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.03 (dd, J=8.79, 5.27 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.67 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.34 - 7.47 (m, 7 H), 7.13 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 2.88 (d, J=4.10 Hz, 3 H).
【０２８５】
【化２０４】
0005685191.tif 000330
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-イソブトキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6--CDCl3) δ ppm  8.46 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.04 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 2 H), 7.36 (t, J=8.79 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 3.83 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 2.91 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 2.09 (ddd, J=13.33, 6.59, 6.44 Hz, 1 H), 1.05 (d, J=7.03 Hz, 6 H).
【０２８６】
HPLC純度は、Waters LCT質量分析器（4-way MUX源分析LC使用）（220nmにて、アセトニトリルおよび水を用いて）を用いてか、あるいはWaters ZQ（ESCi使用）質量分析器を用いて、決定した。 A = 5:95 CH3CN :水; B = 95:5 CH3CN :水; モディファイヤー = 10 mM NH4OAc. 保持時間は分で記録した。
分析メソッドA:
カラム: Waters XTERRA（登録商標） 2.1x50mm 5 um C18
【表１２６】
0005685191.tif 000331
分析メソッドB:
カラム: Waters XBridge 2.1x50mm 5 um C18
【表１２７】
0005685191.tif 000332
分析メソッドF:
Waters ZQ（ESCi使用）質量分析器
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Gemini 4.6x150mm 3 um C18
【表１２８】
0005685191.tif 000333
【表１２９】
0005685191.tif 000334
【表１３０】
0005685191.tif 000335
【表１３１】
0005685191.tif 000336
【表１３２】
0005685191.tif 000337
【表１３３】
0005685191.tif 000338
【表１３４】
0005685191.tif 000339
【表１３５】
0005685191.tif 000340
【０２８７】
【化２０５】
0005685191.tif 000341
以下の一般的方法が実験方法にふさわしい。2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.120 mmol, 1当量)／THF(2.3 mL)を、ROH(2.28当量)およびPPh3(1.4当量)を含むBIOTAGE（登録商標）マイクロ波用バイアル(5 mL)に加えた。次いで、DEAD(1.4当量)を無溶媒で加えた。該バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をし（caped）、BIOTAGE（登録商標）マイクロ波反応器において140℃で20分間加熱した。該混合液をSPEEDVAC（登録商標）で乾燥させ、DMF(1.6 mL)中に溶解させ、プレパラティブHPLCにより精製した。
【０２８８】
【化２０６】
0005685191.tif 000342
5-(2-(4-tert-ブチルフェノキシ)エトキシ)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6--CDCl3) δ ppm 8.36 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.99 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 3 H), 7.21 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=9.37, 2.34 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.79 Hz, 3 H), 4.28 - 4.45 (m, 4 H), 2.89 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H).
【０２８９】
HPLC純度は、Waters LCT質量分析器（4-way MUX源分析LC使用）（220nmにて、アセトニトリルおよび水を用いて）を用いてか、あるいはWaters ZQ（ESCi使用）質量分析器を用いて、決定した。 A = 5:95 CH3CN :水; B = 95:5 CH3CN :水; モディファイヤー = 10 mM NH4OAc. 保持時間は分で記録した。
分析メソッドB:
カラム: Waters XBridge 2.1x50mm 5 um C18
【表１３６】
0005685191.tif 000343
【表１３７】
0005685191.tif 000344
【０２９０】
【化２０７】
0005685191.tif 000345
以下の一般的方法が実験方法にふさわしい。4-[2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル]-2-(イソブチルカルバモイル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(0.076 mmol, 45 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(S-Phos)(6.24 mg, 0.02 mmol)、ボロン酸(0.175 mmol)およびリン酸カリウム(0.190 mmol, 40.2 mg)を、BIOTAGE（登録商標）マイクロ波用バイアル(5mL)に加え、次いでジオキサン(3 mL)および水(0.3 mL)を加えた。該バイアルを窒素でフラッシュし、Pd(OAc)2(0.076 mmol, 1.7 mg)を加えた。該バイアルをBIOTAGE（登録商標） Initiatorにおいて110℃で10分間加熱し、SPEEDVAC（登録商標）-250を用いて40℃で終夜乾燥させた。該試料をDMF-MeOHに溶解させ、フィルター付きプレート（plate with filter）を介して濾過し、プレパラティブHPLCにより精製した。プレパラティブHPLC: DIONEX（登録商標） APS-30000, UV 220nm, カラム: Waters XBridge 19 x 200 mm, 5 um, C18. 溶媒: A = 水, 20 mM NH4OH, B = アセトニトリル).
分析メソッドA:
Waters LCT質量分析器（4-way MUX源使用）
LC条件:
カラム: Ascentis 4.6x50mm 5 um C18
移動相: A = 5:95 MeCN:水; B = 95:5 MeCN:水; モディファイヤー = 10 mM NH4OAc
保持時間は分で記録した。
【表１３８】
0005685191.tif 000346
【表１３９】
0005685191.tif 000347
【０２９１】
以下の実施例/中間体を、対応するベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネートと対応する安息香酸の3-ボロン酸(もしくはエステル)とのスズキカップリングにより製造し、前述の通り、得られた酸中間体をシクロプロピルアミンにカップリングさせた。
【０２９２】
【化２０８】
0005685191.tif 000348
3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸
島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 404.04, HPLC 保持時間 = 1.728分.
【０２９３】
【化２０９】
0005685191.tif 000349
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを第一に用いた島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した後で、該生成物をTFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.80 - 9.26分 (220 nmでUV検出)。目的の画分を集めてエバポレートし、得られた白色の固形物を同じメソッド（開始％B = 50, 最終％B = 100, 画分収集: 5.34 - 6.15分を除く）により再度精製した。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 5.80, 1H), 8.44 (t, J = 7.32, 1H), 7.97 (dd, J = 8.85, 5.19, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.71, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.24, 1H), 7.64 (d, J = 0.92, 1H), 7.47 (d, J = 8.55, 1H), 7.38 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H), 7.29 (t, J = 8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 520.41, HPLC 保持時間 = 1.513分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.90分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.43分.  分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl, 保持時間 = 13.20分.
【０２９４】
【化２１０】
0005685191.tif 000350
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリジン-4-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した後で、該生成物をTFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 5.07 - 5.88分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 7.32, 1H), 7.97 (dd, J = 8.85, 5.19, 2H), 7.87 (d, J = 2.14, 1H), 7.86 (dと重複したm, 1H), 7.81 (d, J = 7.02, 1H), 7.67 (d, J = 8.55, 1H), 7.65 (d, J = 1.22, 1H), 7.48 (d, J = 8.55, 1H), 7.39 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H), 7.28 (t, J = 8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (見かけ上のd, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 520.15, HPLC 保持時間 = 1.435分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.03分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm (開始％B = 10, 最終％B = 100), 保持時間 = 14.09分.
【０２９５】
【化２１１】
0005685191.tif 000351
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリジン-3-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを第一に用いた島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した後で、該生成物をTFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 5.05 - 5.76分 (220 nmでUV検出)。目的の画分を集めてエバポレートし、得られた残渣を、同じメソッド（開始％B = 10, 最終％B = 100, 画分収集: 8.74 - 9.27分を除く）により再度精製した。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 2.44, 1H), 8.71 (dd, J = 5.80, 0.92, 1H), 8.50 (ddd, J = 8.32, 2.21, 1.37, 1H), 8.04 (dd, J = 8.39, 5.65, 1H), 7.96 (dd, J = 9.00, 5.34, 2H), 7.83 (d, J = 1.53, 1H), 7.82 (dと重複したm, 1H), 7.66 (d, J = 8.24, 1H), 7.64 (d, J = 1.83, 1H), 7.45 (d, J = 8.55, 1H), 7.28 (t, J = 8.70, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.60 (見かけ上のtd, J = 4.20, 2.59, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 520.08, HPLC 保持時間 = 1.482分.
【０２９６】
【化２１２】
0005685191.tif 000352
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 9.08 - 9.63分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, J = 8.85, 5.19, 2H), 7.78 - 7.77 (重複しているm, 2H), 7.65 (d, J = 8.55, 1H), 7.63 (d, J = 1.22, 1H), 7.41 (d, J = 8.55, 1H), 7.37 - 7.33 (重複しているm, 3H), 7.28 (t, J = 8.85, 2H), 7.01 (t, J = 8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (m, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 537.08, HPLC 保持時間 = 1.840分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 10.20分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm (開始％B = 10, 最終％B = 100), 保持時間 = 8.16分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 14.20分.
【０２９７】
【化２１３】
0005685191.tif 000353
4-クロロ-3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸
島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 424.26, 426.25, HPLC 保持時間 = 1.763分.
【０２９８】
【化２１４】
0005685191.tif 000354
5-(2-クロロ-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを第一に用いた島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した後で、該生成物をTFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.02 - 6.54分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (dd, J = 5.80, 0.61, 1H), 8.44 (td, J = 7.93, 1.53 1H), 8.04 (d, J = 2.44, 1H), 7.96 (dd, J = 8.85, 5.19, 2H), 7.93 (dd, J = 8.39, 2.29 1H), 7.84 -7.81 (重複しているm, 2H), 7.76 (d, J = 1.83, 1H), 7.69 (d, J = 2.44, 1H), 7.67 (d, J = 2.75, 1H), 7.50 (dd, J = 8.55, 1.53, 1H), 7.28 (t, J = 8.70, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.76 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 540.33, 542.33, HPLC 保持時間 = 1.568分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.19分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.89分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl, 保持時間 = 16.19分.
【０２９９】
【化２１５】
0005685191.tif 000355
5-(2-クロロ-5-(1-(3-メトキシフェニル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを第一に用いた島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 70, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.61 - 7.41分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, J = 8.70, 5.34, 2H), 7.94 (d, J = 2.14, 1H), 7.85 (dd, J = 8.39, 1.98, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 12.51, 8.55, 2H), 7.49 (dd, J = 8.55, 1.53, 1H), 7.28 (t, J = 8.70, 2H), 7.20 (t, J = 7.93, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (sと重複したm, 1H), 6.75 (dd, J = 8.70, 1.68, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.34 (見かけ上のd, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 569.39, HPLC 保持時間 = 1.858分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 10.33分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 7.96分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3, 保持時間 = 14.80分.
【０３００】
【化２１６】
0005685191.tif 000356
5-(2-クロロ-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを第一に用いた島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 70, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.88 - 8.49分 (220 nmでUV検出)。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 595.39, HPLC 保持時間 = 1.952分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 11.75分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.68分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3, 保持時間 = 15.85分.
【０３０１】
【化２１７】
0005685191.tif 000357
5-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンとのスズキカップリングを、以下を用いることにより実施した:ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(S-Phos)、Pd(OAc)2、K2CO3、(1:2 H2O/1,4-ジオキサン, 90℃)。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 375.22, HPLC 保持時間 = 1.362分.
【０３０２】
【化２１８】
0005685191.tif 000358
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロパンカルボキサミド)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを第一に用いた島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 10.05 - 10.51分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, J = 8.85, 5.49, 2H), 7.60 (d, J = 8.55, 1H), 7.55 (d, J = 1.53, 1H), 7.52 (sと重複したdd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.48, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (mと重複したdd, J = 1.53, 1H), 7.29 - 7.27 (重複しているm, 3H), 7.25 (d, J = 2.14, 1H), 7.21 (見かけ上のd, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.19 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+Na)+ = 541.36, HPLC 保持時間 = 1.952分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 12.49分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.11分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3, 保持時間 = 15.98分.
【０３０３】
【化２１９】
0005685191.tif 000359
4-クロロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ安息香酸
島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。 HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 453.93, HPLC 保持時間 = 1.757分.
【０３０４】
【化２２０】
0005685191.tif 000360
5-(2-クロロ-4-メトキシ-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した後で、該生成物をTFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.00 - 6.58分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 5.80, 1H), 8.42 (td, J = 8.01, 1.68, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (m, J = 8.85, 5.19, 2H), 7.87 (d, J = 8.24, 1H), 7.79 (ddd, J = 7.40, 6.03, 0.92, 1H), 7.69 (d, J = 1.83, 1H), 7.64 (d, J = 8.55, 1H), 7.44 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.85, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 569.90, 570.79, 571.82, HPLC 保持時間 = 1.592分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.56分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.97分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 16.35分.
【０３０５】
【化２２１】
0005685191.tif 000361
メチル 1-(4-クロロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシベンズアミド)シクロプロパンカルボキシレート
島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 551.02, HPLC 保持時間 = 1.753分.
【０３０６】
【化２２２】
0005685191.tif 000362
4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸
島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 441.91, HPLC 保持時間 = 1.803分.
【０３０７】
【化２２３】
0005685191.tif 000363
5-(2-クロロ-4-フルオロ-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した後で、該生成物をTFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 5.63 - 6.40分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 5.49, 1H), 8.34 (td, J = 7.93, 1.83, 1H), 7.97 (m, J = 8.85, 5.19, 2H), 7.90 (d, J = 7.63, 1H), 7.83 (d, J = 8.24, 1H), 7.73 (重複している, 2H), 7.68 (d, J = 8.54, 1H), 7.56 (d, J = 10.38, 1H), 7.47 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.29 (t, J = 8.70, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 558.04, HPLC 保持時間 = 1.558分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 3.10分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 3.60分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.24分.
【０３０８】
【化２２４】
0005685191.tif 000364
5-(5-(tert-ブチルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.62 - 9.21分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.98 (m, J = 8.85, 5.49, 2H), 7.67 (sと重複しているd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.55, 1H), 7.63 (d, J = 1.22, 1H), 7.38 (ddと重複しているd, 1H), 7.37 (dd, J = 1.53, 1H), 7.28 (t, J = 8.70, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 459.31, HPLC 保持時間 = 1.763分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 17.08分; XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 14.81分.
【０３０９】
【化２２５】
0005685191.tif 000365
5-(5-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.13 - 7.85分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J = 8.70, 5.34, 2H), 7.77 (sと重複しているd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.24, 1H), 7.63 (d, J = 1.53, 1H), 7.44 (d, J = 8.24, 1H), 7.37 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H), 7.28 (t, J = 8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.36 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 468.28, HPLC 保持時間 = 1.633分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 14.21分; XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 12.79分.
【０３１０】
【化２２６】
0005685191.tif 000366
メチル 1-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチルベンズアミド)シクロプロパンカルボキシレート
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.26 - 7.97分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J = 8.85, 5.19, 2H), 7.77 (dd, J = 4.27, 2.14, 2H), 7.66 (d, J = 8.55, 1H), 7.63 (d, J = 1.22, 1H), 7.42 (d, J = 8.55, 1H), 7.37 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H), 7.28 (t, J = 8.85, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.26 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 501.23, HPLC 保持時間 = 1.657分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.81分; XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.58分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3, 保持時間 = 12.48分.
【０３１１】
【化２２７】
0005685191.tif 000367
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.78 - 9.06分 (220 nmでUV検出)。 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 473.33, HPLC 保持時間 = 1.827分.
【０３１２】
【化２２８】
0005685191.tif 000368
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(プロパ-2-インイルカルバモイル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.43 - 7.91分 (220 nmでUV検出)。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 524.21, HPLC 保持時間 = 1.642分.
【０３１３】
【化２２９】
0005685191.tif 000369
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(2-メチル-1-モルホリノプロパン-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した後で、該生成物をTFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 20, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.64 - 8.27分 (220 nmでUV検出)。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 544.38, HPLC 保持時間 = 1.503分.
【０３１４】
【化２３０】
0005685191.tif 000370
5-(5-(2-シクロプロピルプロパン-2-イルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した後で、該生成物をTFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 9.21 - 9.86分 (220 nmでUV検出)。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 485.34, HPLC 保持時間 = 1.842分.
【０３１５】
【化２３１】
0005685191.tif 000371
5-(2-シクロプロピル-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した後で、該生成物をTFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.26 - 6.59分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 5.19, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.98 (m, J = 8.85, 5.19, 2H), 7.87 - 7.86 (重複したm, 2H), 7.77 (d, J = 1.53, 1H), 7.69 (dと重複したd, 1H), 7.68 (d, J = 8.24, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.29 (t, J = 8.85, 2H), 7.11 (d, J = 8.55, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 0.82 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 546.04, HPLC 保持時間 = 1.603分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.71分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 10.26分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.95分.
【０３１６】
【化２３２】
0005685191.tif 000372
エチル 2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート
島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 579.41, HPLC 保持時間 = 2.032分.
【０３１７】
【化２３３】
0005685191.tif 000373
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
H2O(0.2 mL)/THF(2 mL)混合液中の5-(2-クロロ-4-メトキシ-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(62.7 mg, 0.11 mmol, クルード)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(52.4 mg, 0.11 mmol)、MeBF3K(20.12 mg, 0.165 mmol)、ジアセトキシパラジウム(12.35 mg, 0.055 mmol)および炭酸カリウム(76 mg, 0.550 mmol)の混合液を、N2下において90℃で6時間30分撹拌した。該混合液を室温で終夜静置した後、MeOHで希釈し、GMFディスクを備えたWhatman 0.45 um PVDFを通して濾過した。該濾液を、以下の分離メソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 70, 最終％B = 90, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 2.26 - 2.77分 (220 nmでUV検出)を用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、該生成物をTFA塩として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 5.80, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.96 (m, J = 9.00, 5.34, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.00, 1H), 7.79 (t, J = 6.56, 1H), 7.64 (d, J = 8.24, 1H), 7.58 (d, J = 1.53, 1H), 7.33 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.85, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 550.00, HPLC 保持時間 = 1.588分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.12分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.82分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.46分.
【０３１８】
【化２３４】
0005685191.tif 000374
5-(4-フルオロ-2-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより２回精製した後、該生成物をTFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 5.58 - 5.94分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 5.49, 1H), 8.26 (td, J = 7.93, 1.53, 1H), 7.97 (m, J = 9.16, 5.19, 2H), 7.79 (d, J = 8.24, 1H), 7.73 (d, J = 7.63, 1H), 7.67 (d, J = 8.55, 1H), 7.65 (dと重複しているm, 1H), 7.62 (d, J = 1.83, 1H), 7.35 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H), 7.29 (t, J = 8.85, 2H), 7.25 (d, J = 11.90, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 538.04, HPLC 保持時間 = 1.497分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.46分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.66分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 12.95分.
【０３１９】
【化２３５】
0005685191.tif 000375
5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-(4-フルオロ-2-メチル-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドの合成の間に、5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを副生成物として得た。以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより２回精製した後、該生成物をTFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 4.16 - 4.55分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (ブロードのd, J = 3.66, 1H), 8.19 (t, J = 7.78, 1H), 7.97 (m, J = 8.85, 5.19, 2H), 7.86 (d, J = 8.54, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.24, 1H), 7.61 (ddと重複しているt, 1H), 7.58 (dd, 2H), 7.28 (t, J = 8.70, 2H), 6.79 (d, J = 12.51, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.78 (見かけ上のs, 2H), 1.63 (見かけ上のs, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 540.07, HPLC 保持時間 = 1.342分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.06分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.56分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.91分.
【０３２０】
【化２３６】
0005685191.tif 000376
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを、同様の反応から副生成物として得た。以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより２回精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.79 - 8.24分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J = 9.00, 5.34, 2H), 7.91 (d, J = 2.14, 1H), 7.88 (d, J = 1.53, 1H), 7.76 (dd, J = 8.55, 2.14, 1H), 7.65 - 7.61 (重複しているm, 2H), 7.29 - 7.27 (重複しているm, 6H), 7.16 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.55, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.35 (m, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 521.28, HPLC 保持時間 = 1.695分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.84分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.71分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl, 保持時間 = 12.68分.
【０３２１】
【化２３７】
0005685191.tif 000377
メチル 1-(5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ-4-メチルベンズアミド)シクロプロパンカルボキシレート
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.07 - 8.45分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.55, 1H), 7.58 (d, J = 1.22, 1H), 7.33 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.27 (t, J = 8.85, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.28 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 531.23, HPLC 保持時間 = 1.715分.
【０３２２】
【化２３８】
0005685191.tif 000378
4-シクロプロピル-3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸
4-シクロプロピル-3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)安息香酸を、記載と同様の方法において、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレートを用いることにより、製造した。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 430.07, HPLC 保持時間 = 1.802分.
【０３２３】
【化２３９】
0005685191.tif 000379
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
再利用可能な密閉チューブ中でN2下において、トルエン(1 mL)中のメチル 1-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチルベンズアミド)シクロプロパンカルボキシレート(25.3 mg, 0.051 mmol)、N'-ヒドロキシアセトイミドアミド(11.23 mg, 0.152 mmol)およびK2CO3(41.9 mg, 0.303 mmol)の混合液を、150℃で2時間撹拌した。該混合液をエバポレートし、MeOHで希釈し、分離メソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.54 - 8.08分 (220 nmでUV検出)を用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、該生成物を白色の固形物として得た(19.9 mg, 75％)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J = 9.00, 5.34, 2H), 7.82 (d, J = 2.14, 1H), 7.81 (重複しているm, 1H), 7.66 (d, J = 8.55, 1H), 7.65 (d, J = 1.50, 1H), 7.44 (d, J = 8.55, 1H), 7.38 (dd, J = 8.24, 1.83, 1H), 7.28 (m, J = 8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).  島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 525.12, HPLC 保持時間 = 1.700分.
【０３２４】
【化２４０】
0005685191.tif 000380
5-(5-(1-(3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.32 - 8.92分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J = 8.85, 5.49, 2H), 7.81 (d, J = 1.83, 1H), 7.80 (dと重複しているブロードのs, 1H), 7.66 (dと重複しているd, 1H), 7.64 (d, J = 1.53, 1H), 7.44 (d, J = 8.55, 1H), 7.38 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H), 7.28 (m, J = 8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.95 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 551.09, HPLC 保持時間 = 1.763分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.73分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.96分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.22分.
【０３２５】
【化２４１】
0005685191.tif 000381
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(1-(3-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.92 - 8.52分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J = 9.00, 5.34, 2H), 7.82 (d, J = 2.14, 1H), 7.81 (dと重複したt, 1H), 7.66 (dと重複したd, 1H), 7.65 (d, J = 1.83, 1H), 7.45 (d, J = 8.55, 1H), 7.38 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.28 (t, J = 8.70, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 555.23, HPLC 保持時間 = 1.700分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 7.11分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.57分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 12.51分.
【０３２６】
【化２４２】
0005685191.tif 000382
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(3-(ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した後、該生成物をTFA塩として得た: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.83 - 8.56分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 4.88, 1H), 8.19 (d, J = 7.93, 1H), 8.08 (td, J = 7.78, 1.53, 1H), 7.97(m, J = 9.00, 5.34, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (sと重複しているm, 1H), 7.66 -7.63 (重複しているm, 3H), 7.45 (d, J = 8.55, 1H), 7.38 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.28 (m, J = 8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 588.07, HPLC 保持時間 = 1.728分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.96分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.83分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.15分.
【０３２７】
【化２４３】
0005685191.tif 000383
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.80 - 8.36分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J = 9.00, 5.34, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.55, 1H), 7.59 (d, J = 1.83, 1H), 7.33 (dd, J = 8.24, 1.83, 1H), 7.27 (t, J = 8.85, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 555.10, HPLC 保持時間 = 1.723分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.98分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 12.98分.
【０３２８】
【化２４４】
0005685191.tif 000384
5-(2-クロロ-4-メトキシ-5-(1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.06 - 8.56分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.99-7.96 (sと重複しているm, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.53, 1H), 7.64 (d, J = 8.55, 1H), 7.45 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.85, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 575.08, HPLC 保持時間 = 1.752分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.23分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.39分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 13.49分.
【０３２９】
【化２４５】
0005685191.tif 000385
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
再利用可能な密閉チューブ中でN2下において、n-BuOH(1 mL)中の5-(5-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(33.8 mg, 0.072 mmol)、アセトヒドラジド(16.07 mg, 0.217 mmol)およびK2CO3(9.99 mg, 0.072 mmol)の混合液を、150℃で4時間撹拌した。該混合液をMeOHで希釈し、分離メソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 5.93 - 6.53分 (220 nmでUV検出)を用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、該生成物をTFA溶媒和物として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (m, J = 8.85, 5.49, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.85 (sと重複したm, J = 1.83, 1H), 7.66 (d, J = 8.55, 1H), 7.64 (d, J = 1.22, 1H), 7.45 (d, J = 7.63, 1H), 7.38 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H), 7.29 (t, J = 8.70, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.57 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 524.23, HPLC 保持時間 = 1.545分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 11.80分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 12.13分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3, 保持時間 = 11.87分.
【０３３０】
【化２４６】
0005685191.tif 000386
5-(5-(1-(5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
分離メソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.05 - 8.58分 (220 nmでUV検出)を用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、該生成物をTFA溶媒和物として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (m, J = 8.85, 5.19, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (sと重複しているdd, J = 1.83, 1H), 7.67 (d, J = 8.24, 1H), 7.64 (d, J = 1.53, 1H), 7.45 (d, J = 7.63, 1H), 7.38 (dd, J = 8.39, 1.68, 1H), 7.29 (t, J = 8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.11 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 500.00, HPLC 保持時間 = 1.598分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.45分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.81分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl, 保持時間 = 15.29分.
【０３３１】
【化２４７】
0005685191.tif 000387
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
分離メソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.48 - 7.03分 (220 nmでUV検出)を用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、該生成物をTFA溶媒和物として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.99 - 7.95 (重複しているm, 4H), 7.88 - 7.85 (重複しているm, 2H), 7.67 - 7.65 (重複しているm, 2H), 7.49 - 7.45 (重複しているm, 3H), 7.44 (d, J = 7.93, 1H), 7.39 (dd, J = 8.55, 1.53, 1H), 7.28 (t, J = 8.70, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 585.89, HPLC 保持時間 = 1.765分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.85分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.81分.  分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl, 保持時間 = 13.04分.
【０３３２】
【化２４８】
0005685191.tif 000388
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(1-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
エタノール(1.5 mL)中の5-(5-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(43.5 mg, 0.093 mmol)の混合液に、室温でN2において、ヒドロキシルアミン塩酸塩(12.93 mg, 0.186 mmol)、続いてEt3N(0.039 mL, 0.279 mmol)を加えた。該混合液を、還流(115℃)で約4時間撹拌した。該混合液を室温に冷却し、エバポレートした。残渣を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 501.13, HPLC 保持時間 = 1.385分.
【０３３３】
【化２４９】
0005685191.tif 000389
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
ピリジン(0.5 mL, 6.18 mmol)中の2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(1-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(46.5 mg, 0.093 mmol, クルード)の混合液に、室温でN2において、塩化アセチル(0.020 mL, 0.279 mmol)を加えた。該混合液を、115℃で約2時間撹拌した。該混合液を室温に冷却し、MeOHで希釈し、以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 7.64 - 7.95分 (220 nmでUV検出)。画分を合わせてエバポレートした後、残渣を得て、プレパラティブTLC、10％ MeOH/CH2Cl2、２つの20 cm x 20 cm x 0.5 mmプレート、によりさらに精製した。 Rf 約0.67 (10％ MeOH/CH2Cl2). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J = 9.00, 5.34, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.80 ((sと重複したm, J = 2.14, 1H), 7.66 (d, J = 8.55, 1H), 7.65 (d, J = 1.22, 1H), 7.43 (d, J = 8.55, 1H), 7.36 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.28 (m, J = 8.70, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.43 (m, 2H).  島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 525.07, HPLC 保持時間 = 1.682分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.67分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.22分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 12.36分.
【０３３４】
【化２５０】
0005685191.tif 000390
1-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチルベンズアミド)シクロプロパンカルボン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J = 9.00, 5.34, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (sと重複しているm, 1H), 7.66 (d, J = 8.55, 1H), 7.64 (d, J = 1.22, 1H), 7.42 (d, J = 8.55, 1H), 7.38 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.28 (t, J = 8.70, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 487.27, HPLC 保持時間 = 1.625分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.38分; XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 4.43分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3, 保持時間 = 10.67分.
【０３３５】
【化２５１】
0005685191.tif 000391
tert-ブチル 2-(1-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチルベンズアミド)シクロプロパンカルボニル)ヒドラジンカルボキシレート
室温でN2下において、DMF(1 mL)中の1-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチルベンズアミド)シクロプロパンカルボン酸(41.6 mg, 0.086 mmol)、tert-ブチル ヒドラジンカルボキシレート(16.95 mg, 0.128 mmol)および2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(54.9 mg, 0.171 mmol)の混合液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.342 mmol)を加えた。該混合液を室温で19時間撹拌した。該混合液に5 mlのH2Oを加えた。該白色の沈殿物を濾過し、3 x 2 mlのH2Oで洗浄し、乾燥させ(33.1 mg)、さらなる精製は行わずに用いた。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; HPLC 保持時間 = 1.750分.
【０３３６】
【化２５２】
0005685191.tif 000392
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(1-(ヒドラジンカルボニル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
室温でN2下において、丸底フラスコ中のtert-ブチル 2-(1-(3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチルベンズアミド)シクロプロパンカルボニル)ヒドラジンカルボキシレート(33.1 mg, 0.055 mmol)に、HCl(1 ml, 4.00 mmol, 4 M／1,4-ジオキサン)を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した。該混合液をエバポレートし、該クルードな塩酸塩をさらなる精製は行わずに用いた。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 501.06, HPLC 保持時間 = 1.483分.
【０３３７】
【化２５３】
0005685191.tif 000393
5-(5-(1-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
室温で、1,4-ジオキサン(1 ml)中の2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(1-(ヒドラジンカルボニル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド, 塩酸塩(29.5 mg, 0.055 mmol, クルード)の混合液に、シアン酸ブロミド（cyanic bromide）(58.3 mg, 0.550 mmol)／アセトニトリル(0.5 mL)溶液を加え、次いで飽和NaHCO3(0.1 ml)水溶液を加えた。該混合液を、室温で約5時間撹拌した。該混合液に0.3 mlの1N HClを加え、MeOHで希釈し、分離メソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.53 - 7.18分 (220 nmでUV検出)を用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製して、該生成物をTFA塩として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, J = 8.55, 5.19, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.80 ((sと重複したm, 1H), 7.66 (d, J = 8.55, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.55, 1H), 7.37 (dd, J = 8.24, 1.22, 1H), 7.29 (t, J = 8.70, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 526.05, HPLC 保持時間 = 1.577分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 3.23分; カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 3.39分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 11.04分.
【０３３８】
【化２５４】
0005685191.tif 000394
5-(5-(1-(1H-テトラゾール-5-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
室温でN2下において、DMF(1 mL)中の5-(5-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(25.1 mg, 0.054 mmol)の混合液に、塩化アンモニウム(8.62 mg, 0.161 mmol)、次いでアジ化ナトリウム(6.98 mg, 0.107 mmol)を加えた。該混合液を120℃で約4時間撹拌した。該混合液を室温に冷却し、別の18 mgのNH4Cl、次いで14 mgのNaN3を加えた。該混合液を120℃で14.5時間撹拌した。該混合液を室温に冷却し、別の26 mgのNH4Cl、続いて21 mgのNaN3を加えた。該混合液を、120℃で24時間、再度撹拌した。該混合液を室温に冷却し、MeOHで希釈し、以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.82 - 7.27分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (m, J = 9.00, 5.34, 2H), 7.85 (d, J = 1.22, 1H), 7.84 (dd 重複している with d, J = 1.83, 1H), 7.67 (d, J = 8.24, 1H), 7.65 (d, J = 1.22, 1H), 7.45 (d, J = 7.63, 1H), 7.39 (dd, J = 8.55, 1.83, 1H), 7.29 (t, J = 8.85, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 2H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 511.28, HPLC 保持時間 = 1.595分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.10分; XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 4.23分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3, 保持時間 = 10.58分.
【０３３９】
【化２５５】
0005685191.tif 000395
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボン酸
エチル 2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレートを加水分解することにより製造した。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 551.34, HPLC 保持時間 = 1.895分.
【０３４０】
【化２５６】
0005685191.tif 000396
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキサミド
記載の条件下において2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボン酸とメチルアミン塩酸塩とをカップリングさせることにより製造した。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 564.36, HPLC 保持時間 = 1.768分.
【０３４１】
【化２５７】
0005685191.tif 000397
6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
分離メソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.17 - 6.79分 (220 nmでUV検出)を用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した後、H2および触媒として5％ Pd/C(2:5 DMF/EtOAc, 室温)を用いた2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキサミドの還元から、TFA塩として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (m, J = 8.85, 5.19, 2H), 7.87 (dd, J = 8.09, 1.98, 1H), 7.74 (d, J = 1.83, 1H), 7.50 (d, J = 7.93, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (重複しているm, 5H), 2.92 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.35 (m, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 534.26, HPLC 保持時間 = 1.563分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 11.58分; XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 4.96分 (開始％B = 50). 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl, 保持時間 = 15.09分.
【０３４２】
【化２５８】
0005685191.tif 000398
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
N2下において室温で、ClCH2CH2Cl(1 ml)中の6-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(53.3 mg, 0.100 mmol)(クルード)の混合液に、ピリジン(0.024 mL, 0.300 mmol)を加えた。次いで、該混合液にメタンスルホニルクロリド(22.88 mg, 0.200 mmol)／ClCH2CH2Cl(0.3 ml)溶液を加え、約22時間撹拌した。該混合液をMeOHで希釈し、以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.75 - 7.37分 (220 nmでUV検出)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (m, J = 8.85, 5.19, 2H), 7.85 (dd, J = 8.09, 1.98, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.53, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.93, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (重複しているm, 5H), 7.29 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.35 (見かけ上のd, 4H). 島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 612.34, HPLC 保持時間 = 1.583分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 7.48分; XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.24分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl, 保持時間 = 11.46分.
【０３４３】
【化２５９】
0005685191.tif 000399
2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(K2CO3, DMF 55℃)を用いて2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミドをアルキル化した後、HCl／1,4-ジオキサンを用いて室温で脱保護して、2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを製造した。以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 6.32 - 6.81分 (220 nmでUV検出)。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 656.06, HPLC 保持時間 = 1.563分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 6.05分; XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.38分. 分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 11.42分.
【０３４４】
【化２６０】
0005685191.tif 000400
5-(2-フルオロ-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
以下の分離メソッドを用いて島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより精製した: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 30, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Waters-Sunfire 19 x 100 mm S5, 画分収集: 8.06 - 8.30分 (220 nmでUV検出)。島津-VP装置（220 nmでUV検出）およびWaters MICROMASS（登録商標）を用いることにより、LC/MSを実施した。HPLCメソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 4 ml/分, カラム: XTERRA（登録商標） MS 7 um, C18, 3.0 x 50 mm; (ES+) m/z (M+H)+ = 660.50, HPLC 保持時間 = 1.530分. 島津-VP装置（220 nmおよび254 nmでUV検出）を用いることによって分析HPLCを実施した。分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.68分; XBridge phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 5.18分.
【０３４５】
【化２６１】
0005685191.tif 000401
一般的な方法:BIOTAGE（登録商標）マイクロ波用バイアル(2-5 mL)に、乾燥1,4-ジオキサン(l mL)中の5-(4-クロロ-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.075 mmol, 1当量)かもしくは4-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-(イソブチルカルバモイル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(0.075 mmol, 1当量)を加え、ならびに、所望のボロン酸(0.150 mmol, 2当量)、リン酸三カリウム(0.300 mmol, 52.3 mg)／水(0.2 mL)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-3-イル)ホスフィン(S-Phos)(6.16 mg, 0.015 mmol)、そして最後に酢酸パラジウム(II)(3.37 mg, 0.015 mmol)／1,4-ジオキサン(0.5 mL)を加えた。該バイアルを窒素でフラッシュした後、蓋をし、BIOTAGE（登録商標）マイクロ波中に、150℃にて10分間、設置した。溶媒をThermo/Savant SPEEDVAC（登録商標）で除去し、粗生成物をDMF(1.8 mL)に溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いたプレパラティブHPLCにより、アセトニトリル/水/0.1％TFA（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x100mmカラムで、8分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび40 mL/分の流速ならびに10分のホールドにて、精製した。目的の生成物を有するチューブを、Thermo/Savant SPEEDVAC（登録商標）において終夜エバポレートした。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た:Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％TFA/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％TFA/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で20-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、PHENOMENEX（登録商標） Gemini C18 3μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で20-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。Rtは、分でのLC 保持時間を表す。全てのNMRスペクトルは重NMR溶媒を用いて室温にて記録した。
【０３４６】
【化２６２】
0005685191.tif 000402
5-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルピコリンアミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.75 (d, J=7 Hz, 6 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 2.93 (d, J=5 Hz, 6 H), 3.00 (t, J=6 Hz, 2 H), 7.23 (t, J=9 Hz, 2 H), 7.37 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H), 7.98 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.08 - 8.18 (m, 3 H), 8.30 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=2 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 2.125分, m/z  579.32 (M+H), HPLC 保持時間 8.594分(Sunfire C18), 98.7％ 純度および11.276分(Gemini C18), 100％ 純度.
【０３４７】
【化２６３】
0005685191.tif 000403
4-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-N2-イソブチルビフェニル-2,4'-ジカルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 0.81 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 3.00 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 3.06 (t, J=6.40 Hz, 2 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.78 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.84 (m, 2 H), 7.94 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 8.06 - 8.08 (m, 1 H), 8.10 - 8.14 (m, 2 H), 8.20 (t, J=5.77 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=4.52 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 2.020分, m/z 564.25 (M+H).  HPLC 保持時間 8.224分(Sunfire C18), 98.2％ 純度および11.098分(Gemini C18), 98.3％ 純度.
【０３４８】
【化２６４】
0005685191.tif 000404
5-(4-(5-シアノピリジン-3-イル)-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.82 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.74 - 1.80 (m, 1 H), 2.93 (d, J=4.52 Hz, 3 H), 3.01 - 3.11 (m, 2 H), 7.18 - 7.30 (m, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.55 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H), 8.04 - 8.15 (m, 3 H), 8.20 (t, J=2.13 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J=13.93, 2.13 Hz, 2 H). LCMS 保持時間 2.278分, m/z 547.23 (M+H). HPLC 保持時間 9.246分(Sunfire C18), 96.0％ 純度および11.343分(Gemini C18), 98.6％ 純度.
【０３４９】
該カップリングに対する別のアプローチ。小さなサイズのマイクロ波用バイアルに、5-(4-クロロ-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(47.9 mg, 0.1 mmol)、BuOH(2 mL)、ボロン酸/エステル(0.150 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(19.07 mg, 0.040 mmol)、リン酸三カリウム(85 mg, 0.400 mmol)、そして最後にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18.31 mg, 0.020 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、12分間、マイクロ波加熱(130℃)で処理した。ブタノールを窒素気流下において除去し、該粗生成物を、DMF(1.8 mL)中に溶解させ、ELS(エバポレーティブ光散乱)検出器を備えたDIONEX（登録商標）プレパラティブHPLCシステムを用いたプレパラティブHPLCにより精製した。Waters XBridge 19x200mm 5 um C18カラムを、アセトニトリル/HPLCグレードの水/10mM酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは10mM酢酸アンモニウムを含有するHPLCグレードの水であって、溶媒Bは100％アセトニトリルであった）とともに、流速25mL/分で30分での30-95％Bのグラジエントにて、用いた。LCMSは、Waters ZQ（ESCi使用）質量分析器を用いて、SUPELCO（登録商標） Ascentis Express 3 μm C18 4.5 x 50mmカラムで、アセトニトリル/HPLCグレードの水/10mM 酢酸アンモニウム（ここで溶媒Aは、5％アセトニトリル, 95％HPLCグレードの水（10mM酢酸アンモニウムを含有）であって、溶媒Bは95％アセトニトリル, 5％HPLCグレードの水（10mM酢酸アンモニウムを含有）であった）を用いて、2mL/分にて8分で0-100％Bのグラジエントおよび1分のホールドにて、行った。
【０３５０】
【化２６５】
0005685191.tif 000405
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 535.90 (M+H), 保持時間 4.89分, 100％ 純度.
【０３５１】
【化２６６】
0005685191.tif 000406
5-(4-(5-アミノピリジン-3-イル)-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 536.96 (M+H), 保持時間 4.37分, 100％ 純度.
【０３５２】
【化２６７】
0005685191.tif 000407
5-(4-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 554.94 (M+H), 保持時間 3.88分, 100％ 純度.
【０３５３】
【化２６８】
0005685191.tif 000408
5-(4-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 536.97 (M+H), 保持時間 4.55分, 100％ 純度.
【０３５４】
【化２６９】
0005685191.tif 000409
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-(5-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 551.96 (M+H), 保持時間 4.97分, 89％ 純度.
【０３５５】
【化２７０】
0005685191.tif 000410
5-(4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 537.97 (M+H), 保持時間 4.23分, 96％ 純度.
【０３５６】
【化２７１】
0005685191.tif 000411
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-(5-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 535.95 (M+H), 保持時間 4.99分, 100％ 純度.
【０３５７】
【化２７２】
0005685191.tif 000412
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-(チオフェン-3-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 526.96 (M+H), 保持時間 5.83分, 74％ 純度.
【０３５８】
【化２７３】
0005685191.tif 000413
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-(ピリミジン-5-イル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
島津プレパラティブHPLCを用いることにより、CH3CN/水/TFA（ここで溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters Sunfire 5u C18 30x100mmカラムで、10分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび40 mL/分の流速ならびに10分のホールドにて、精製した。精製後のLC/MSデータを、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)で、220nmにて、以下の一連の条件を用いて得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％TFA/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％TFA/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、PHENOMENEX（登録商標） Gemini C18 3μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.61 - 1.74 (m, 1 H), 2.87 (d, J=4.52 Hz, 3 H), 2.96 (t, J=6.27 Hz, 2 H), 7.39 (t, J=8.91 Hz, 2 H), 7.64 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.77 - 7.87 (m, 3 H), 7.91 - 8.07 (m, 4 H), 8.47 - 8.60 (m, 2 H), 8.81 (s, 2 H), 9.16 (s, 1 H). LCMS m/z 523.22 (M+H), 保持時間 2.052分. HPLC 保持時間 8.908分(Sunfire C18), 96.0％ 純度および11.353分(Gemini C18), 98.6％ 純度.
【０３５９】
【化２７４】
0005685191.tif 000414
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
小さなマイクロ波用バイアルに、2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(33 mg, 0.072 mmol)、テトラヒドロフラン(2 mL)、トリフェニルホスフィン(37.6 mg, 0.143 mmol)、2-メトキシエタノール(0.011 mL, 0.139 mmol)、およびジ-tert-ブチル アゾジカルボキシレート(33.0 mg, 0.143 mmol)を加えた。該バイアルをクリンプさせ（crimp）、100℃で10分間加熱した。室温に戻した後、テトラヒドロフランを、窒素気流下において除去した。該粗生成物を2mLのアセトニトリルに溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/0.1％TFA（ここで溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30 x 100mmカラムで、8分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび40 mL/分の流速ならびに10分のホールドにて、精製した。所望の物質を乾固するまで濃縮した。得られた白色の固形物(41％収率)を高真空下に設置した後、最終分析を行った。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。NMRスペクトルは、Bruker DRX400スペクトロメータを用いて室温にて記録した。化学シフトは、用いた重溶媒に相対的なppmで報告した。結合定数はヘルツで報告した。ピークの多重度は以下の略語を用いて報告した: s (１重線)、d (２重線), dd (２重の２重線), t (３重線), m (多重線), br (ブロード)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J = 6.53 Hz, 6 H), 1.35 - 1.40 (m, 3 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 2.97 - 3.10 (m, 3 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 2 H), 4.25 - 4.34 (m, 2 H), 7.24 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.91 (dd, J = 8.53, 2.26 Hz, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 2 H), 8.00 - 8.09 (m, 2 H), 8.48 (br. s., 1 H). LCMS m/z 519.25 (M+H), 保持時間 2.292分. HPLC (Sunfire C18) 保持時間 10.054分, 96％純度および(XBridge phenyl C18) 保持時間 11.846分, 97％ 純度.
【０３６０】
エーテル結合化合物のさらなる実施例を以下に示す。該化合物は、上記と同じ方法で合成した。溶媒(テトラヒドロフラン)を窒素気流下において除去し、該粗生成物をDMF(1.8 mL)に溶解させ、ELS(エバポレーティブ光散乱)検出器を備えたDIONEX（登録商標）プレパラティブHPLCシステムを用いてプレパラティブHPLCにより精製した。SUPELCO（登録商標） Ascentis 5μm C18 21.2 x 250mmカラムは、アセトニトリル/HPLCグレードの水/10mM酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは10mM酢酸アンモニウムを含有する99.9％HPLCグレードの水であって、溶媒Bは100％アセトニトリルであった）とともに、20mL/分にて20分で30-95％Bのグラジエントおよび2.5分のホールドにて用いた。LCMSは、Waters ZQ（ESCi使用）質量分析器を用いて、SUPELCO（登録商標） Ascentis Express 3 μm C18 4.5 x 50mmカラムで、アセトニトリル/HPLCグレードの水/10mM 酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル, 95％HPLCグレードの水（10mM酢酸アンモニウム含有）であって、溶媒Bは95％アセトニトリル, 5％HPLCグレードの水（10mM酢酸アンモニウム含有）であった）を用いて、2mL/分にて8分で0-100％Bのグラジエントおよび1分ホールドにて行った。NMRスペクトルは、Varian 600MHzフロースペクトロメータを用いて室温にて記録した。化学シフトは、用いた75％DMSO-d6/25％-CDCl3(v/v)溶媒に相対的なppmで報告した。
【０３６１】
【化２７５】
0005685191.tif 000415
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-(4-ヒドロキシフェネトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.88 (d, J=7.03 Hz, 6 H), 1.85 (ddd, J=13.33, 6.59, 6.44 Hz, 1 H), 2.77 - 2.94 (m, 5 H), 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 4.20 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 6.59 - 6.68 (m, 2 H), 6.98 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.81 - 7.91 (m, 2 H), 8.00 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=5.57 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=4.10 Hz, 1 H). LCMS m/z 581.48 (M+H), 保持時間 5.30分, 90％ 純度.
【０３６２】
【化２７６】
0005685191.tif 000416
5-(2-(3-(1H-ピロール-1-イル)プロポキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H), 1.80 - 1.91 (m, 1 H), 2.07 (m, 2 H), 2.79 (d, J=4.10 Hz, 3 H), 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.90 - 4.01 (m, 4 H), 5.94 (s, 2 H), 6.61 (s, 2 H), 7.08 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.50 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2 H), 8.32 - 8.42 (m, 2 H). LCMS m/z 568.47 (M+H), 保持時間 5.98分, 100％ 純度.
【０３６３】
【化２７７】
0005685191.tif 000417
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-(4-クロロフェネトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.88 (d, J=7.03 Hz, 6 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 2.96 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 4.26 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 3 H), 7.58 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 2 H), 8.00 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2 H), 8.33 (t, J=5.27 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=4.10 Hz, 1 H). LCMS m/z 599.47 (M+H), 保持時間 6.52分, 92％ 純度.
【０３６４】
【化２７８】
0005685191.tif 000418
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-((6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H), 1.79 - 1.91 (m, 1 H), 2.82 (d, J=4.10 Hz, 3 H), 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.24 (t, J=9.37 Hz, 2 H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 7.75 (t, J=7.62 Hz, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 7.96 - 8.03 (m, 2 H), 8.36 (t, J=5.57 Hz, 1 H), 8.40 (d, 1 H). LCMS m/z 582.48 (M+H), 保持時間 4.57分, 93％ 純度.
【０３６５】
【化２７９】
0005685191.tif 000419
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=7.03 Hz, 6 H), 1.77 - 1.91 (m, 3 H), 2.23 - 2.43 (m, 6 H), 2.84 (d, J=4.10 Hz, 3 H), 3.08 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.53 (br. s., 4 H), 4.09 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.98 (dd, J=7.91, 5.57 Hz, 2 H), 8.31 - 8.43 (m, 2 H). LCMS m/z 588.40 (M+H), 保持時間 4.05分, 98.7％ 純度.
【０３６６】
【化２８０】
0005685191.tif 000420
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H, 1.79 - 1.91 (m, 1 H), 2.38 (br. s., 4 H), 2.64 (t, J=5.57 Hz, 2 H), 2.84 (d, J=4.10 Hz, 3 H), 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 3.52 (t, J=4.39 Hz, 4 H), 4.17 (t, J=5.57 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 2 H), 7.98 (dd, J=8.20, 5.86 Hz, 2 H), 8.35 (t, J=5.27 Hz, 1 H), 8.38 (d, 1 H). LCMS m/z 574.35 (M+H), 保持時間 3.95分, 100％ 純度.
【０３６７】
【化２８１】
0005685191.tif 000421
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=7.03 Hz, 6 H), 1.82 - 1.91 (m, 1 H), 2.79 - 2.86 (m, 3 H), 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.33 (t, J=8.50 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.76 (t, J=7.62 Hz, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 7.99 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2 H), 8.35 - 8.44 (m, 2 H), 8.53 (d, J=4.69 Hz, 1 H). LCMS m/z 552.29 (M+H), 保持時間 4.29分, 100％ 純度.
【０３６８】
【化２８２】
0005685191.tif 000422
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H), 1.64 (br. s., 4 H), 1.80 - 1.91 (m, 1 H), 2.47 (br. s., 4 H), 2.75 - 2.82 (m, 2 H), 2.84 (d, J=4.10 Hz, 3 H), 3.08 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.16 (t, J=5.27 Hz, 2 H), 7.16 (d, 1 H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.86 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2 H), 8.31 - 8.43 (m, 2 H). LCMS m/z 558.37 (M+H), 保持時間 3.52分, 100％ 純度.
【０３６９】
【化２８３】
0005685191.tif 000423
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H), 1.32 - 1.38 (m, 2 H), 1.38 - 1.43 (m, 2 H), 1.44 - 1.52 (m, 2 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H), 2.32 - 2.45 (m, 4 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.84 (d, J=4.10 Hz, 3 H), 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 4.10 - 4.20 (m, 2 H), 7.16 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2 H), 7.61 (q, J=8.79 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.86 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=8.20, 5.86 Hz, 2 H), 8.31 - 8.44 (m, 2 H). LCMS m/z 572.37 (M+H), 保持時間 3.89分, 95.4％ 純度.
【０３７０】
【化２８４】
0005685191.tif 000424
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 6 H), 1.79 - 1.91 (m, 1 H), 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 3.08 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 3.21 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 4.47 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J=19.92, 8.20 Hz, 2 H), 7.29 - 7.41 (m, 4 H), 7.50 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.79 - 7.91 (m, 3 H), 8.00 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2 H), 8.34 (t, J=5.57 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=4.10 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=4.69 Hz, 1 H). LCMS m/z 566.34 (M+H), 保持時間 4.32分, 100％ 純度.
【０３７１】
【化２８５】
0005685191.tif 000425
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-((2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H), 1.85 (dd, J=12.01, 6.74 Hz, 1 H), 2.14 - 2.38 (m, 3 H), 2.81 - 2.88 (m, 3 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H), 5.00 (s, 1 H), 6.91 - 7.03 (m, 1 H), 7.32 (t, J=9.08 Hz, 2 H), 7.50 - 7.68 (m, 2 H), 7.70 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=4.10 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.96 - 8.04 (m, 1 H), 8.34 (t, J=5.57 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=4.69 Hz, 1 H). LCMS m/z 555.34 (M+H), 保持時間 3.57分, 93.3％ 純度.
【０３７２】
【化２８６】
0005685191.tif 000426
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.90 (d, J=7.03 Hz, 6 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 2.79 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 3.09 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.27 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=8.50 Hz, 2 H), 7.62 (t, J=8.50 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 3 H), 8.16 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.39 (t, J=5.57 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H). LCMS m/z 620.32 (M+H), 保持時間 5.09分, 97.9％ 純度.
【０３７３】
【化２８７】
0005685191.tif 000427
5-(2-((1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LCMS m/z 541.29 (M+H), 保持時間 3.51分, 100％ 純度.
【０３７４】
【化２８８】
0005685191.tif 000428
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 6 H), 1.83 (dt, J=13.48, 6.74 Hz, 1 H), 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 3.06 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 3 H), 7.74 (d, J=14.65 Hz, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 7.99 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.39 (d, J=4.10 Hz, 1 H). LCMS m/z 555.35 (M+H), 保持時間 4.11分, 100％ 純度.
【０３７５】
【化２８９】
0005685191.tif 000429
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-(ヘキサ-2-イニルオキシ（ynyloxy）)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.97 (m, 9 H), 1.36 - 1.48 (m, 2 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 2.16 (t, J=6.74 Hz, 2 H), 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.82 (br. s., 2 H), 7.23 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 7.51 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 2 H), 7.99 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2 H), 8.36 (t, J=5.57 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=4.10 Hz, 1 H). LCMS m/z 541.35 (M+H), 保持時間 5.20分, 95.3％ 純度.
【０３７６】
【化２９０】
0005685191.tif 000430
5-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H), 1.86 (dt, J=13.48, 6.74 Hz, 1 H), 2.84 (d, J=4.10 Hz, 3 H), 3.09 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.39 (td, J=14.35, 2.93 Hz, 2 H), 6.15 - 6.40 (m, 1 H), 7.23 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.79 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.99 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2 H), 8.35 - 8.44 (m, 2 H). LCMS m/z 525.27 (M+H), 保持時間 4.44分, 97.4％ 純度.
【０３７７】
【化２９１】
0005685191.tif 000431
5-(2-((2-ブロモピリジン-4-イル)メトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6/-CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J=6.44 Hz, 6 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 3.09 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 7.21 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=8.50 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.99 (dd, J=8.20, 5.27 Hz, 2 H), 8.32 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=4.69 Hz, 2 H). LCMS m/z 630.26 (M+H), 保持時間 4.71分, 98.4％ 純度.
【０３７８】
【化２９２】
0005685191.tif 000432
5-(2-(2-(ジベンジルアミノ)エトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
精製後のLC/MSデータを、220nmにて島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において、以下の一連の条件を用いて得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（with a 1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて決定した。NMRスペクトルは、Bruker DRX400スペクトロメータを用いて室温にて記録した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 (d, J = 6.53 Hz, 6 H), 1.83 - 2.07 (m, 1 H), 2.81 (t, J = 5.40 Hz, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 3.19 (d, J = 7.03 Hz, 2 H), 3.53 (s, 4 H), 4.10 (t, J = 5.40 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 5.52, 3.01 Hz, 2 H), 7.17 - 7.23 (m, 8 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 2 H), 7.84 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.66, 5.40 Hz, 2 H). LCMS m/z 684.40 (M+H), 保持時間 = 1.897min. HPLC 保持時間 14.159分. (XBridge phenyl C18), 100％ 純度.
【０３７９】
【化２９３】
0005685191.tif 000433
5-(2-(3-アミノシクロペンチルオキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
精製後のLC/MSデータを、220nmにて島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+/-)において、以下の一連の条件を用いて得た: Luna 10μm C18, 3.0 x 50mmカラム、ならびに、5 mL/分の速度にて4分で0-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM酢酸アンモニウム/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて決定した。NMRスペクトルは、Bruker DRX400スペクトロメータを用いて室温にて記録した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J = 6.78 Hz, 6 H), 1.77 - 1.97 (m, 3 H), 2.04 - 2.19 (m, 2 H), 2.19 - 2.32 (m, 2 H), 2.90 (d, J = 4.52 Hz, 3 H), 3.17 (t, J = 6.40 Hz, 2 H), 3.69 - 3.82 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 2 H), 7.81 (dd, J = 8.66, 2.13 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 1.25 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.99 - 8.10 (m, 2 H), 8.42 (br. s., 2 H). LCMS 保持時間 1.937分, m/z 542.34 (M-H)およびm/z 544.29 (M+H). HPLC 保持時間 6.870分(Sunfire C18), 99.1％ 純度および11.133分(Gemini C18), 98.9％ 純度.
【０３８０】
これらのエーテル結合アナログに対する別の合成を、DMF中においてフェノール鋳型（phenol template）をアルキルブロミドおよびDBUとともに用いて実施した。2ドラムのバイアルに、2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(46.0 mg, 0.1 mmol)、DMF(2 mL)、4.0当量のDBU, 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.4mmol)および3.0当量の(0.3mmol)アルキルブロミドを加えた。該バイアルを密閉し、ドライバス中において75℃で振盪させた。反応の完了後、該粗生成物を濃縮し、2mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/0.1％TFA（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 4.6 x 100mmカラムで、8分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速40 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。目的の生成物を、Savant SPEEDVAC（登録商標）において終夜、乾固するまでエバポレートし、25-60％収率の目的のエーテルを粉末として得た。NMRスペクトルは、Bruker DRX400スペクトロメータを用いて室温にて記録した。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【０３８１】
【化２９４】
0005685191.tif 000434
5-(2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.86 - 1.02 (m, 6 H), 1.81 - 1.99 (m, 1 H), 2.91 (d, J = 4.77 Hz, 3 H), 3.06 - 3.29 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 6.43 (br. s., 1 H), 6.69 (br. s., 1 H), 7.08 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.86 (dd, J = 8.53, 2.26 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.09 - 8.19 (m, 2 H). LCMS m/z  518.36 (M+H), 保持時間 1.880分. HPLC (Sunfire C18) 保持時間 8.209分, 100％ 純度および(XBridge phenyl C18) 保持時間 11.254分, 99.8％ 純度.
【０３８２】
【化２９５】
0005685191.tif 000435
5-(2-(2-(1H-インドール-3-イル)エトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92 - 1.04 (m, 6 H), 1.87 - 2.03 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 3.15 - 3.24 (m, 4 H), 4.37 (t, J = 6.71 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 7.48 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.07 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 3 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.84 (td, J = 4.27, 2.44 Hz, 2 H), 7.88 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.94 - 8.03 (m, 2 H). LCMS m/z 604.31 (M+H), 保持時間 2.621分. HPLC 保持時間 11.054分 (Sunfire C18), 98.1％ 純度および12.561分 (XBridge phenyl C18), 97.8％ 純度.
【０３８３】
【化２９６】
0005685191.tif 000436
5-(2-(2-(1H-インドール-3-イル)エトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.87 - 1.03 (m, 6 H), 1.83 - 2.00 (m, 1 H), 2.17 (dd, J = 9.77, 5.49 Hz, 2 H), 2.81 - 2.90 (s, 3 H), 2.90 - 3.00 (s, 3 H), 3.12 - 3.25 (m, 4 H), 3.42 (br. s., 8 H), 4.21 (t, J = 5.65 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.53 (dd, J =8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.86 (td, J = 8.47, 2.29 Hz, 3 H), 7.89 - 7.96 (m, 2 H). LCMS m/z 601.36 (M+H), 保持時間 1.375分. HPLC 保持時間 6.010分 (Sunfire C18), 99.3％ 純度および11.793分 (XBridge phenyl C18), 98.4％ 純度.
【０３８４】
【化２９７】
0005685191.tif 000437
5-(2-(2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.89 - 1.01 (m, 6 H), 1.86 - 1.98 (m, 1 H), 2.02 (s, 6 H), 2.90 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.14 - 3.22 (m, 2 H), 4.24 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 2 H). LCMS m/z 583.32 (M+H), 保持時間 1.698分. HPLC 保持時間 7.270分 (Sunfire C18), 92.6％ 純度および11.994分 (XBridge phenyl C18), 92.0％ 純度.
【０３８５】
【化２９８】
0005685191.tif 000438
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-(2-ヒドロキシブトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 - 1.15 (m, 9 H), 1.45 - 1.61 (m, 1 H), 1.61 - 1.77 (m, 1 H), 2.01 (dt, J=13.55, 6.78 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 3.27 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 4.10 (d, J=5.02 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.62 - 7.72 (m, 2 H), 7.91 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.01 Hz, 2 H), 8.00 - 8.08 (m, 2 H). LCMS m/z 533.30 (M+H), 保持時間 2.238分. HPLC 保持時間 11.383分 (Sunfire C18), 95.4％ 純度および11.896分 (XBridge phenyl C18), 98.5％ 純度.
【０３８６】
【化２９９】
0005685191.tif 000439
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-(2-ヒドロキシプロポキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.27 (d, J=6.27 Hz, 3 H), 1.93 - 2.08 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 3.27 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.97 - 4.15 (m, 3 H), 7.23 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.91 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=1.00 Hz, 2 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 7.96 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 8.03 (dd, J=9.04, 5.27 Hz, 2 H). LCMS m/z 519.28 (M+H), 保持時間 2.100分. HPLC 保持時間 9.279分 (Sunfire C18), 98.4％ 純度および11.674分 (XBridge phenyl C18), 98.8％ 純度.
【０３８７】
【化３００】
0005685191.tif 000440
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(2-(ピペリジン-2-イル)エトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92 - 1.04 (m, 6 H), 1.32 - 1.48 (m, 2 H), 1.59 (d, J=14.34 Hz, 1 H), 1.78 (br. s., 2 H), 1.88 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 - 2.25 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.11 - 3.27 (m, 4 H), 4.17 - 4.37 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.55 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.83 - 8.01 (m, 5 H). LCMS m/z 572.33 (M+H), 保持時間 1.663分. HPLC 保持時間 7.638分 (Sunfire C18), 98.8％ 純度および12.003分 (XBridge phenyl C18), 97.3％ 純度.
【０３８８】
【化３０１】
0005685191.tif 000441
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98 (d, J=6.71 Hz, 6 H), 1.83 - 2.07 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 3.22 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 7.19 - 7.39 (m, 3 H), 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.88 - 7.99 (m, 5 H), 8.01 (d, J=6.41 Hz, 2 H), 8.79 (d, J=6.71 Hz, 2 H). LCMS m/z 552.28 (M+H), 保持時間 1.600分. HPLC 保持時間 6.831分 (Sunfire C18), 99.5％ 純度および11.871分 (XBridge phenyl C18), 99.3％純度.
【０３８９】
【化３０２】
0005685191.tif 000442
tert-ブチル 2-((2-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-(イソブチルカルバモイル)フェノキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.48 (s, 9 H), 1.65 - 1.84 (m, 2 H), 1.91 - 2.12 (m, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.06 - 3.21 (m, 1 H), 3.27 (d, J=7.28 Hz, 2 H), 3.29 - 3.34 (m, 1 H), 4.09 (br. s., 1 H), 4.18 - 4.30 (m, 2 H), 7.26 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.58 (br. s., 1 H), 7.68 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.82 - 7.96 (m, 3 H), 7.99 - 8.08 (m, 2 H). LCMS m/z 666.32 (M+Na), 保持時間 2.716分. HPLC 保持時間 11.711分 (Sunfire C18), 98.4％ 純度および12.663分 (XBridge phenyl C18), 98.8％ 純度.
【０３９０】
【化３０３】
0005685191.tif 000443
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(ピロリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド, TFA
10mL RBFに、ジクロロエタン(1 mL)、tert-ブチル 2-((2-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-(イソブチルカルバモイル)フェノキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(10.2 mg, 15.8 μmol)およびTFA, トリフルオロ酢酸(800 μL)を加えた。該溶液を室温で30分間撹拌した後、ロータリーエバポレーターでエバポレートした。該生成物をジクロロエタンで希釈し、もう一度エバポレートして白色の固形物を得た(99％収率)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.93 - 2.12 (m, 4 H), 2.24 - 2.37 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.25 - 3.30 (m, 2 H), 3.30 - 3.36 (m, 1 H), 4.10 (dd, J=7.15, 2.89 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=10.67, 7.15 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J=10.54, 3.26 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.60 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.92 - 8.08 (m, 5 H). LCMS m/z 544.22 (M+H), 保持時間 1.577分. HPLC 保持時間 6.775分 (Sunfire C18), 99.7％ 純度および11.724分 (XBridge phenyl C18), 100％ 純度.
【０３９１】
【化３０４】
0005685191.tif 000444
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(ピロリジン-3-イルメトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド, TFA
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.77 - 1.98 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=13.05, 6.78 Hz, 1 H), 2.76 - 2.86 (m, 1 H), 2.88 - 2.98 (m, 3 H), 3.18 (t, J=6.40 Hz, 5 H), 3.55 (br. s., 1 H), 4.02 - 4.26 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.48 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=5.77 Hz, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 2 H), 7.94 (dd, J=9.79, 1.76 Hz, 2 H), 7.99 (dd, J=8.91, 5.40 Hz, 2 H). HPLC 保持時間 6.130分 (Sunfire C18), 98.9％ 純度および10.184分 (XBridge phenyl C18), 98.6％ 純度. LCMS m/z 544.18 (M+H), 保持時間 1.557分.
【０３９２】
【化３０５】
0005685191.tif 000445
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(ピペリジン-3-イルメトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド, TFA
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.40 - 1.57 (m, 1 H), 1.75 - 2.00 (m, 4 H), 2.33 (br. s., 1 H), 2.80 - 3.00 (m, 5 H), 3.18 (t, J=6.40 Hz, 2 H), 3.32 (d, J=12.05 Hz, 1 H), 3.45 (d, J=10.79 Hz, 1 H), 3.90 - 4.12 (m, 2 H), 7.03 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 7.75 - 7.86 (m, 2 H), 7.92 (s, 2 H), 8.01 (dd, J=8.78, 5.52 Hz, 2 H). LCMS m/z 558.20 (M+H), 保持時間 1.595分. HPLC 保持時間 6.443分 (Sunfire C18), 99.2％ 純度および10.418分 (XBridge phenyl C18), 99.2％ 純度.
【０３９３】
【化３０６】
0005685191.tif 000446
5-(2-(3-アミノ-3-オキソプロポキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm  0.88 - 0.97 (m, 6 H), 1.77 (dt, J=6.71, 3.29 Hz, 1 H), 1.89 (dt, J=13.36, 6.74 Hz, 1 H), 2.65 (br. s., 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.10 - 3.21 (m, 3 H), 3.60 - 3.65 (m, 1 H), 6.90 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 2 H), 7.73 - 7.80 (m, 2 H), 7.84 (t, J=5.40 Hz, 1 H), 7.89 (br. s., 1 H), 7.92 - 8.03 (m, 3 H). LCMS 保持時間  1.835分, m/z 532.26 (M+H). HPLC 保持時間 7.465分 (Sunfire C18), 100％ 純度および10.929分 (XBridge phenyl C18), 92.9％ 純度.
【０３９４】
【化３０７】
0005685191.tif 000447
2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
小さなスクリューキャップバイアルに、2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(92 mg, 0.2 mmol)／DMF(4 mL)、(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(0.129 mL, 0.600 mmol)、およびDBU(0.121 mL, 0.800 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、80℃で終夜振盪させた。DMFを窒素気流下において除去し、黄褐色の油状物を得て、それを6 mLのアセトニトリルに溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/10mM酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウムであった）を用いて、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10μm C18 30x100mmカラムで、8分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび流速30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、44 mgの TBS保護アルコールを澄明な無色の油状物として得た。LCMS m/z 619.47 (M+H), 保持時間 3.123分, 96％ 純度. 次いで、該TBS保護アルコールに、2当量の1 M HCl溶液(0.14mmol, 140μL)とともに2.5mLのテトラヒドロフランを加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を分液漏斗に移し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、および硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶媒をエバポレートし、生成物を減圧下においた。該粗生成物を2mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウムであった）を用いて、XBridge C18 5μm OBD 19 x 100mmカラムで、7分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速20 mL/分ならびに13分のホールドにて、精製した。溶媒をエバポレートした後、18.3 mgの白色の固形物(17％収率, 2工程)を得た。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J = 6.78 Hz, 6 H), 1.80 - 1.98 (m, 1 H), 2.91 (d, J = 4.77 Hz, 3 H), 3.13 - 3.23 (m, 2 H), 3.79 (t, J = 4.89 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 4.89 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.52 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.54 (m, 2 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.84 (dd, J = 8.53, 2.26 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.09 - 8.20 (m, 2 H). LCMS m/z  505.36 (M+H), 保持時間 2.013分. HPLC 保持時間 8.901分 (Sunfire C18), 92.5％ 純度および11.479分 (XBridge phenyl C18), 92.0％ 純度. LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノー��/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【０３９５】
【化３０８】
0005685191.tif 000448
5-(2-(2-アミノエトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
2ドラムのバイアルに、2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(92.0 mg, 0.20 mmol)／3 mL DMF中を、2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(152 mg, 0.600 mmol)およびDBU(0.120 mL, 0.800 mmol)とともに加えた。該バイアルに蓋をし、75℃で終夜振盪させた。次いで、該粗反応混合液をほぼ乾固するまでエバキュエートし、6 mLのアセトニトリルに溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/0.1％TFA（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x100mmカラムで、10分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび流速40 mL/分ならびに10分のホールドにて精製し、5-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た(30 mg, 23％収率)。 1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.86 - 1.99 (m, 1 H), 2.97 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 3.14 - 3.26 (m, 2 H), 4.06 (t, J=5.90 Hz, 2 H), 4.47 (t, J=5.90 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 4 H), 7.74 - 7.86 (m, 5 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 8.11 - 8.17 (m, 2 H), 8.20 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H). LCMS m/z 634.25 (M+H), 保持時間 2.408分. HPLC 保持時間 9.339分 (Sunfire C18), 100％ 純度および11.696分 (Gemini C18), 98.9％ 純度. LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で30-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で30-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10 mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。還流コンデンサーが取り付けられた100mL RBFに、5-(2-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(26.4 mg, 0.042 mmol)／メタノールおよび無水ヒドラジン(1.308 μL, 0.042 mmol)溶液(Aldrich, 215155-50G)を加えた。該フラスコを、予め平衡化した油浴中に設置し、2時間還流した。該粗生成物をロータリーエバポレーターで濃縮してメタノールを除去し、ジクロロメタンで希釈し、0.5M 水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、抽出した。溶媒を除去し、粗生成物を、島津プレパラティブHPLCを用いて、上記のアセトニトリル/水/0.1％TFA（20-100％Bのグラジエント）を用いて精製して、(13 mg, 58％)の白色の固形物を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.94 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.91 (dt, J=13.55, 6.78 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 3.18 (d, J=7.28 Hz, 2 H), 3.33 (t, J=5.02 Hz, 2 H), 4.30 (t, J=5.14 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 1 H), 7.81 - 8.00 (m, 5 H). LCMS m/z 504.31 (M+H), 保持時間 1.538分. HPLC 保持時間 6.435分 (Sunfire C18), 97.1％ 純度および11.376分 (XBridge phenyl C18), 100％ 純度.
【０３９６】
【化３０９】
0005685191.tif 000449
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(2-ウレイドエトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
2ドラムのバイアルに、5-(2-(2-アミノエトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(22.7 mg, 0.045 mmol)／エタノール(2 mL)を、水(0.667 mL)およびシアン酸カリウム(5.34 μL, 0.135 mmol)とともに加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を、振盪させながら24時間、80℃まで加熱した。該反応混合液に、さらなる3当量のシアン酸カリウムを加え、該バイアルに再び蓋をし、3日間加熱した。該粗反応混合液をエバポレートし、アセトニトリルで希釈し、濾過し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/0.1％TFA（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x100mmカラムで、8分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速40 mL/分ならびに6分のホールドにて、精製した。溶媒をエバポレートして、10 mg(40％)の白色の固形物を得た。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％TFA/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％TFA/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で20-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、PHENOMENEX（登録商標） Gemini C18 3μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で20-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.94 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.82 - 1.98 (m, 1 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 3.14 - 3.23 (m, 2 H), 3.47 (q, J=4.94 Hz, 2 H), 4.03 (t, J=4.52 Hz, 2 H), 5.55 (br. s., 1 H), 6.18 (br. s., 1 H), 7.03 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.46 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.80 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.91 - 8.02 (m, 3 H), 8.22 (d, J=1.25 Hz, 1 H).LCMS 保持時間 1.988分, m/z 547.24 (M+H). HPLC 保持時間 8.126分 (Sunfire C18), 99.7％ 純度および11.214分 (Gemini C18), 99.5％ 純度.
【０３９７】
【化３１０】
0005685191.tif 000450
5-(2-(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロポキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.81 - 1.97 (m, 1 H), 2.09 (m, 2 H), 2.90 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 3.12 - 3.26 (m, 2 H), 3.79 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 4.11 (t, J=5.90 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 7.45 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=8.78, 1.76 Hz, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 4 H), 7.79 - 7.90 (m, 3 H), 8.08 - 8.24 (m, 2 H). LCMS m/z 648.19 (M+H), 保持時間 2.458分. HPLC 保持時間 10.158分 (Sunfire C18), 99.4％ 純度および12.111分 (Gemini C18), 99.7％ 純度.
【０３９８】
【化３１１】
0005685191.tif 000451
5-(2-(2-アミノエトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.82 - 1.93 (m, 1 H), 2.15 (m, 2 H), 2.91 (d, J=4.52 Hz, 3 H), 3.08 - 3.24 (m, 4 H), 4.17 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.47 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 2 H), 7.82 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.97 - 8.05 (m, 2 H), 8.28 (br. s., 2 H). LCMS 保持時間 1.537分, m/z 518.16 (M+H). HPLC 保持時間 10.734分 (Sunfire C18), 99.2％ 純度および10.881分 (Gemini C18), 99.3％ 純度. LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、PHENOMENEX（登録商標） Gemini C18 3μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【０３９９】
【化３１２】
0005685191.tif 000452
5-(2-(ジフルオロメトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
小さなマイクロ波用バイアルに、2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(23.02 mg, 0.05 mmol)、アセトニトリル(400 μL)、水(400 μL)、および2-クロロ-2,2-ジフルオロ-1-フェニルエタノン(47.6 mg, 0.250 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該反応混合液を、110℃で8分間、マイクロ波加熱(BIOTAGE（登録商標） Initiator)処理した。該粗反応混合液をアセトニトリルでさらに希釈し、濾過し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/0.1％TFA（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x100mmカラムで、10分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速40 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒をエバポレートして、生成物(35％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 0.86 - 1.01 (m, 6 H), 1.89 (dt, J = 13.50, 6.83 Hz, 1 H), 2.90 (d, J = 4.58 Hz, 3 H), 3.12 - 3.28 (m, 2 H), 6.61 - 7.04 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 8.54 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 4.27 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 8.09 - 8.17 (m, 2 H). LCMS m/z 511.21 (M+H), 保持時間 2.393分. HPLC 保持時間 12.213分 (Sunfire C18), 99.3％ 純度および15.427分 (XBridge C18), 99.8％ 純度. LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で30-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters phenyl XBridge C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で30-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【０４００】
3-ブロモ-N-イソブチル-5-イソプロポキシベンズアミド
大きなスクリュートップバイアルに、3-ブロモ-5-ヒドロキシ安息香酸(1 g, 4.61 mmol)、ピリジン(10 mL)、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン, HCl(0.972 g, 5.07 mmol)(EDAC)を、2-メチルプロパン-1-アミン(0.504 mL, 5.07 mmol)とともに加えた。該バイアルの蓋をし、該混合液を終夜振盪させた。該反応混合液を、10 mLの氷冷1 M HCl溶液で酸性化した。該混合液をジクロロメタンで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。該反応混合液を濾過した後、240g Thomson シリカゲルカートリッジの上部に加えた。該生成物を、0-12％(3000mL)メタノール／ジクロロメタンで溶出し、3-ブロモ-5-ヒドロキシ-N-イソブチルベンズアミド(95％)を黄色の固形物として得た。 LCMS 保持時間 1.632分, m/z 273.99 (M+H), 93％ 純度. LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で30-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。密閉チューブに、3-ブロモ-5-ヒドロキシ-N-イソブチルベンズアミド(380.4 mg, 1.398 mmol)、DMF(15 mL)、2-ヨードプロパン(0.210 mL, 2.097 mmol)、および炭酸カリウム(290 mg, 2.097 mmol)を加えた。該チューブを密閉し、終夜90℃まで加熱した。該反応混合液を冷却し、分液漏斗に移し、酢酸エチルで希釈して、抽出した。有機溶液を、1M HCl、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾固するまでエバポレートした。得られたオレンジ色の油状物をジクロロメタンに溶解させ、BIOTAGE（登録商標） Horizonを用いて、110g Thomson シリカゲルカラムで、0-5％メタノールおよび2000mLの溶媒を用いて精製して、ほぼ定量的収率の3-ブロモ-N-イソブチル-5-イソプロポキシベンズアミドを薄黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で30-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。 1H NMR (400 MHz, -CDCl3) δ ppm 0.87 - 1.04 (m, 6 H), 1.23 - 1.37 (m, 6 H), 1.79 - 2.00 (m, 1 H), 3.25 (t, J=6.40 Hz, 2 H), 4.57 (dt, J=12.05, 6.02 Hz, 1 H), 6.29 (br. s., 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H). LCMS 保持時間 2.413分, m/z  315.01 (M+H), 95％ 純度.
【０４０１】
3-ブロモ-N-イソブチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
大きなスクリュートップバイアルに、予め合成した3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(100 mg, 0.351 mmol)、ピリジン(5 mL)、2-メチルプロパン-1-アミン(0.038 mL, 0.386 mmol)、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン, HCl(EDAC)(74.0 mg, 0.386 mmol)およびHATU, 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(400 mg, 1.053 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をメタノールで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/0.1％TFA（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10μm C18 30x100mmカラムで、9分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速40 mL/分ならびに11分のホールドにて精製して、75 mg(62％)の黄色の固形物を得た。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、PHENOMENEX（登録商標） Gemini C18 3μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98 - 1.11 (m, 6 H), 1.91 - 2.09 (m, 1 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 7.57 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.68 (br. s., 1 H). HPLC 保持時間  17.141分 (Sunfire C18), 99.5％ 純度および15.912分 (Gemini C18), 100％ 純度. LCMS 保持時間 2.367分, m/z 341.99 (M+H).
【０４０２】
【化３１３】
0005685191.tif 000453
3-ブロモ-N-(1-フェニルシクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 (d, J = 4.52 Hz, 4 H), 7.16 - 7.30 (m, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 4 H), 7.58 (dd, J = 8.66, 1.38 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.66, 2.13 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 9.42 (br. s., 1 H). LCMS 保持時間 2.56分, m/z 401.97 (M+H). HPLC 保持時間 15.171分 (Sunfire C18), 98.8％ 純度および16.066分 (Gemini C18), 100％ 純度.
【０４０３】
【化３１４】
0005685191.tif 000454
3-ブロモ-N-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 1.80 - 1.91 (m, 2 H), 7.57 (dd, J=8.78, 1.25 Hz, 1 H), 7.76 - 7.88 (m, 2 H), 8.03 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.43 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=5.52 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 1.420分, m/z 402.95 (M+H). HPLC 保持時間 5.611分 (Sunfire C18), 93.8％ 純度および11.206分 (Gemini C18), 98.4％ 純度.
【０４０４】
【化３１５】
0005685191.tif 000455
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
密閉チューブに、2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(2.000 g, 4.79 mmol)、ジオキサン(20 mL)、トリエチルアミン(1.993 mL, 14.38 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(4.87 g, 19.17 mmol)、そして最後にPdCl2(dppf)(0.235 g, 0.144 mmol)を加えた。該バイアルをN2でフラッシュし、密閉し、油浴中において80℃で終夜加熱した。該反応混合液を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、0.1M HCl溶液、次いで食塩水で洗浄した。該茶色の混合液を、1:1 硫酸マグネシウム/セライト（登録商標）のプラグに通し、溶媒をエバポレートした後、暗褐色の固形物を得た。該粗生成物を50mLのジクロロメタンに溶解させ、予め平衡化した240g Thomson シリカゲルカートリッジの上部に加えた。該生成物を0-2％ メタノール／ジクロロメタンで溶出し、80％収率の2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを黄褐色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ  ppm 1.34 (s, 12 H), 2.92 - 2.95 (m, 3 H), 7.20 (t, J=8.91 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8.28, 1.00 Hz, 1 H), 8.08 - 8.13 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H). LCMS m/z 396.18 (M+H), 保持時間 2.455分, 90％ 純度.
【０４０５】
【化３１６】
0005685191.tif 000456
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-イソプロポキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
中程度の大きさのマイクロ波用バイアルに、1 (465 mg, 1.0 mmol)、ジオキサン(15 mL)、水(1.500 mL)、3-ブロモ-N-イソブチル-5-イソプロポキシベンズアミド(377 mg, 1.200 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(82 mg, 0.200 mmol)、リン酸三カリウム(849 mg, 4.00 mmol)そして最後に酢酸パラジウム(II)(44.9 mg, 0.200 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、BIOTAGE（登録商標） Initiatorにおいて13分間、マイクロ波加熱(150℃)処理した。該反応混合液を、150mLのジクロロメタンで希釈し、1M HCl溶液、次いで水、最後に食塩水で洗浄した。該溶液を1:1 セライト（登録商標）/硫酸マグネシウムのパッドを通して濾過した後、エバポレートして茶色の油状物を得た。該粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、予め平衡化した100g BIOTAGE（登録商標）シリカゲルカートリッジの先端に添加した。該生成物を、0-3％ メタノール／ジクロロメタン溶媒混合液で溶出し、生成物を薄い黄褐色の固形物として得た(51％)。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.95 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.35 (d, J=6.02 Hz, 6 H), 1.83 - 1.98 (m, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 3 H), 3.14 - 3.29 (m, 2 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.65 - 7.72 (m, 2 H), 7.96 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 2 H). LCMS 保持時間 2.588分, m/z 503.25 (M+H), 98％ 純度.
【０４０６】
【化３１７】
0005685191.tif 000457
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％TFA/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％TFA/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5mm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、PHENOMENEX（登録商標） phenyl XBridge C18 3.5mm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.94 (dd, J=6.78, 2.26 Hz, 6 H), 1.82 - 1.97 (m, 1 H), 2.90 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 3.12 - 3.24 (m, 2 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 7.47 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 2 H), 7.83 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 7.99 - 8.05 (m, 1 H), 8.07 - 8.15 (m, 2 H). LCMS 保持時間 2.565分, m/z 529.13 (M+H). HPLC 保持時間 11.166分 (Sunfire C18), 99.5％ 純度および11.813分 (phenyl XBridge  C18), 86.7％ 純度.
【０４０７】
【化３１８】
0005685191.tif 000458
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.20 - 1.39 (m, 4 H), 2.89 (d, J=4.52 Hz, 3 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 4 H), 7.29 - 7.35 (m, 2 H), 7.44 (br. s., 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.66, 2.38 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 2 H), 8.50 (br. s., 1 H). LCMS 保持時間 2.796分, m/z 589.23 (M+H). HPLC 保持時間 11.419分 (Sunfire C18), 98.9％ 純度および12.424分 (phenyl XBridge C18), 100％ 純度.
【０４０８】
【化３１９】
0005685191.tif 000459
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.21 - 1.33 (m, 2 H), 1.62 - 1.70 (m, 2 H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.01 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.40 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.43 (br. s., 1 H), 7.46 - 7.58 (m, 3 H), 7.62 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.66, 2.38 Hz, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 3 H), 8.36 - 8.42 (m, 1 H), 8.57 (br. s., 1 H). LCMS 保持時間 1.768分, m/z 590.13 (M+H). HPLC 保持時間 7.645分 (Sunfire C18), 99.0％ 純度および12.041分 (phenyl XBridge C18), 99.9％ 純度.
【０４０９】
【化３２０】
0005685191.tif 000460
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-ヒドロキシ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
250mL RBFに、2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-イソプロポキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.3409 g, 2.67 mmol)／ジクロロメタン(20 mL)を加えた。該フラスコをセプタム（septa）で密閉し、N2下に設置し、5分間撹拌した。次いで、この混合液に、(冷たい)1M トリクロロボラン(8.00 mL, 8.00 mmol)／ジクロロメタンを加えた。該溶液を室温で6時間撹拌した。該反応混合液を、0℃に冷却し、メタノールを加えて該反応液をクエンチした。該フラスコを室温に昇温させ、揮発性物質を除去して、定量的収率の黄褐色の固形物を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J = 6.78 Hz, 6 H), 1.97 - 2.12 (m, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 3 H), 3.29 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 7.27 - 7.40 (m, 4 H), 7.64 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.03 (dd, J = 8.66, 5.40 Hz, 2 H), 8.56 (br. s., 1 H). LCMS 保持時間 2.157分, m/z 461.03 (M+H), 97.6％ 純度.
【０４１０】
【化３２１】
0005685191.tif 000461
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-メトキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters phenyl XBridge C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.87 - 1.03 (m, 6 H), 1.83 - 1.99 (m, 1 H), 2.93 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 3.16 - 3.25 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=2.38, 1.38 Hz, 1 H), 7.50 (br. s., 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.71 (br. s., 2 H), 7.97 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 2 H). LCMS m/z 475.22 (M+H), 保持時間 2.373分. HPLC 保持時間 10.268分 (Sunfire C18), 96.7％ 純度および12.104分 (XBridge phenyl C18), 99.2％ 純度.
【０４１１】
【化３２２】
0005685191.tif 000462
5-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.95 (d, J = 6.78 Hz, 6 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 2.89 (s, 6 H), 2.93 (d, J = 4.52 Hz, 3 H), 3.21 (t, J = 6.40 Hz, 2 H), 3.47 - 3.54 (m, 2 H), 4.54 - 4.64 (m, 2 H), 7.22 (t, J = 8.66 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.51 (br. s., 1 H), 7.58 (d, J = 5.27 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.91, 5.40 Hz, 2 H). LCMS 保持時間  1.543分, m/z 532.28 (M+H). HPLC 保持時間 6.816分 (Sunfire C18), 96.0％ 純度および12.073分 (phenyl XBridge  C18), 98.2％ 純度.
【０４１２】
【化３２３】
0005685191.tif 000463
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-(2-(ピリジン-3-イル)エトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.94 (d, J = 6.53 Hz, 6 H), 1.83 - 1.98 (m, 1 H), 2.92 (d, J = 4.27 Hz, 3 H), 3.13 - 3.30 (m, 4 H), 4.32 - 4.47 (m, 2 H), 7.22 (t, J = 8.66 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 3 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 7.72 (br. s., 2 H), 7.91 - 8.01 (m, 2 H), 8.11 (dd, J = 8.03, 5.52 Hz, 2 H), 8.55 (br. s., 1 H), 8.72 (br. s., 1 H). LCMS 保持時間 1.632分, m/z 566.26 (M+H). HPLC 保持時間 7.216分 (Sunfire C18), 98.1％ 純度および12.073分 (phenyl XBridge  C18), 99.0％ 純度.
【０４１３】
【化３２４】
0005685191.tif 000464
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-(2-(ピペリジン-3-イル)エトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
LC/MSデータは、Waters Acquity SDS 分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において、220nmで、以下の一連の条件を用いて得た: Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50mmカラム、ならびに0.8 mL/分の速度にて2.2分で2-98％B(B = 100％HPLCグレードのアセトニトリル/0.05％TFA),(A = 100％HPLCグレードの水/0.05％TFA)のグラジエント。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で20-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.36 (dd, J=12.30, 3.01 Hz, 1 H), 1.69 - 1.89 (m, 3 H), 1.91 - 2.16 (m, 4 H), 2.77 (t, J=12.17 Hz, 1 H), 2.87 - 2.95 (m, 1 H), 3.23 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.29 - 3.40 (m, 4 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 4.19 (t, J=6.02 Hz, 2 H), 7.24 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J=10.54, 1.51 Hz, 2 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.87 - 7.98 (m, 3 H). LCMS m/z 572.16 (M+H). HPLC 保持時間 6.518分 (Sunfire C18), 98％ 純度.
【０４１４】
【化３２５】
0005685191.tif 000465
5-(3-(4-アミノブトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.86 - 2.04 (m, 5 H), 2.95 - 3.00 (m, 3 H), 3.06 (t, J=7.15 Hz, 2 H), 3.21 - 3.27 (m, 2 H), 4.19 (t, J=5.40 Hz, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=3.76, 1.25 Hz, 2 H), 7.64 - 7.70 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.91 - 7.99 (m, 3 H), 8.60 (br. s., 1 H). LCMS m/z 532.00 (M+H). HPLC 保持時間 6.386分 (Sunfire C18), 100％ 純度.
【０４１５】
【化３２６】
0005685191.tif 000466
5-(3-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 2.03 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.31 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 4.62 (t, J=4.77 Hz, 2 H), 4.79 (br. s., 2 H), 7.35 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=2.76 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 3 H), 9.17 (s, 1 H). LCMS m/z 555.00 (M+H). HPLC 保持時間 6.295分 (Sunfire C18), 95.2％ 純度.
【０４１６】
【化３２７】
0005685191.tif 000467
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-(2-(ピリジン-4-イル)エトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.95 - 2.09 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.24 - 3.33 (m, 2 H), 3.54 (t, J=5.90 Hz, 2 H), 4.60 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 7.27 - 7.38 (m, 2 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.71 - 7.75 (m, 2 H), 7.78 (t, J=1.51 Hz, 1 H), 7.96 - 8.05 (m, 3 H), 8.12 (d, J=6.53 Hz, 2 H), 8.80 (d, J=6.78 Hz, 2 H). LCMS m/z 566.00 (M+H). HPLC 保持時間 6.4921分 (Sunfire C18), 98.6％ 純度.
【０４１７】
【化３２８】
0005685191.tif 000468
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.07 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.94 - 2.18 (m, 1 H), 3.00 - 3.13 (m, 4 H), 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 4.94 - 4.98 (m, 2 H), 7.27 - 7.42 (m, 2 H), 7.47 - 7.59 (m, 2 H), 7.68 - 7.79 (m, 2 H), 7.82 (t, J=1.51 Hz, 1 H), 7.98 - 8.11 (m, 3 H). LCMS m/z 499.00 (M+H). HPLC 保持時間 9.984分 (Sunfire C18), 99.4％ 純度.
【０４１８】
【化３２９】
0005685191.tif 000469
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.48 (d, J=14.81 Hz, 2 H), 0.72 (d, J=7.78 Hz, 2 H), 1.06 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 4.04 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 7.33 (t, J=8.66 Hz, 2 H), 7.43 (s, 2 H), 7.49 (br. s., 1 H), 7.75 (d, J=9.04 Hz, 3 H), 7.97 - 8.09 (m, 3 H). LCMS m/z 515.17 (M+H). HPLC 保持時間 10.878分 (Sunfire C18), 91.4％ 純度.
【０４１９】
【化３３０】
0005685191.tif 000470
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 2.03 (dt, J=13.55, 6.78 Hz, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 7.33 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J=6.40, 1.38 Hz, 2 H), 7.69 - 7.80 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.96 - 8.09 (m, 4 H), 8.64 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 9.02 (s, 1 H). LCMS m/z 552.05 (M+H). HPLC 保持時間 6.401分 (Sunfire C18), 100％ 純度.
【０４２０】
【化３３１】
0005685191.tif 000471
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(フラン-3-イルメトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.96 - 2.14 (m, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 7.33 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.51 (s, 2 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.70 - 7.82 (m, 4 H), 8.01 (d, J=11.54 Hz, 3 H). LCMS m/z 541.00 (M+H). HPLC 保持時間 10.426分 (Sunfire C18), 90.0％ 純度.
【０４２１】
【化３３２】
0005685191.tif 000472
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-(2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.96 - 2.14 (m, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 7.33 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.51 (s, 2 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.70 - 7.82 (m, 4 H), 8.01 (d, J=11.54 Hz, 3 H). LCMS m/z 572.17 (M+H). HPLC 保持時間 6.571分 (Sunfire C18), 95.8％ 純度.
【０４２２】
【化３３３】
0005685191.tif 000473
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-プロポキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.87 - 0.98 (m, 6 H), 1.07 (t, J=7.40 Hz, 3 H), 1.79 - 1.96 (m, 3 H), 2.93 (d, J=4.52 Hz, 3 H), 3.21 (t, J=6.40 Hz, 2 H), 4.05 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 7.22 (t, J=8.66 Hz, 2 H), 7.30 (br. s., 1 H), 7.39 - 7.56 (m, 2 H), 7.56 - 7.79 (m, 4 H), 7.97 (s, 1 H), 8.12 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 2 H). LCMS m/z 503.15 (M+H). HPLC 保持時間 11.141分 (Sunfire C18), 98.9％ 純度.
【０４２３】
【化３３４】
0005685191.tif 000474
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-エトキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.47 - 1.62 (m, 3 H), 1.92 - 2.15 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.30 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 4.26 (q, J=6.94 Hz, 2 H), 7.33 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.43 (s, 2 H), 7.70 - 7.83 (m, 3 H), 7.97 - 8.09 (m, 3 H). LCMS m/z 489.00 (M+H). HPLC 保持時間 10.464分 (Sunfire C18), 93.7％ 純度.
【０４２４】
【化３３５】
0005685191.tif 000475
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.86 - 1.05 (m, 6 H), 1.82 - 2.02 (m, 1 H), 2.86 - 3.04 (m, 3 H), 3.21 (t, J=6.40 Hz, 2 H), 3.34 - 3.45 (m, 3 H), 3.72 (t, J=4.77 Hz, 2 H), 4.21 (t, J=4.77 Hz, 2 H), 7.22 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.49 (br. s., 1 H), 7.55 - 7.83 (m, 4 H), 7.97 (s, 1 H), 8.12 (dd, J=8.78, 5.52 Hz, 2 H). LCMS m/z 519.10 (M+H). HPLC 保持時間 9.676分 (Sunfire C18), 100％ 純度.
【０４２５】
【化３３６】
0005685191.tif 000476
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.90 - 2.03 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.94 - 3.02 (m, 3 H), 3.23 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 4.53 (t, J=4.89 Hz, 2 H), 4.65 (t, J=4.89 Hz, 2 H), 7.22 - 7.32 (m, 2 H), 7.38 (d, J=1.51 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 3 H), 7.75 (t, J=1.51 Hz, 1 H), 7.91 - 8.00 (m, 3 H). LCMS m/z 569.12 (M+H). HPLC 保持時間 6.340分 (Sunfire C18), 100％ 純度.
【０４２６】
【化３３７】
0005685191.tif 000477
(S)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-(ピロリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.98 - 2.12 (m, 2 H), 2.16 - 2.32 (m, 2 H), 2.34 - 2.48 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.31 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 2 H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 4.34 (dd, J=10.54, 8.28 Hz, 1 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 2 H), 7.49 - 7.59 (m, 2 H), 7.71 - 7.82 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.97 - 8.10 (m, 3 H). LCMS m/z  544.12 (M+H). HPLC 保持時間 6.326分 (Sunfire C18), 95.8％ 純度.
【０４２７】
【化３３８】
0005685191.tif 000478
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.92 - 0.99 (m, 6 H), 1.83 - 1.99 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.90 - 2.98 (m, 3 H), 3.17 - 3.27 (m, 2 H), 5.18 - 5.25 (m, 1 H), 6.17 - 6.25 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.57 - 7.68 (m, 3 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.07 - 8.19 (m, 2 H). LCMS m/z  556.00 (M+H). HPLC 保持時間 10.106分 (Sunfire C18), 90.0％ 純度.
【０４２８】
【化３３９】
0005685191.tif 000479
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 0.98 (d, J=6.71 Hz, 6 H), 1.88 - 2.01 (m, 1 H), 2.92 - 3.00 (m, 3 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 5.17 (s, 2 H), 6.42 (dd, J=3.05, 1.83 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=3.36 Hz, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 3 H), 7.43 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=12.51 Hz, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 3 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.13 - 8.18 (m, 2 H). LCMS m/z  541.17 (M+H). HPLC 保持時間 10.401分 (Sunfire C18), 90.0％ 純度.
【０４２９】
【化３４０】
0005685191.tif 000480
5-(3-(シクロブチルメトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 0.95 (d, J=6.71 Hz, 6 H), 1.86 - 2.02 (m, 6 H), 2.10 - 2.21 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 3 H), 3.20 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 4.07 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 7.23 (t, J=8.85 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.09 - 8.16 (m, 2 H). LCMS m/z  529.00 (M+H). HPLC 保持時間 11.771分 (Sunfire C18), 94.2％ 純度.
【０４３０】
【化３４１】
0005685191.tif 000481
2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-5-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.90 - 1.02 (m, 6 H), 1.84 - 2.00 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.94 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 3.17 - 3.27 (m, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.18 - 7.29 (m, 2 H), 7.46 - 7.56 (m, 3 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 7.71 (br. s., 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.00 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 8.08 - 8.21 (m, 2 H). LCMS m/z  557.11 (M+H). HPLC 保持時間  8.964分 (Sunfire C18), 92.0％ 純度.
【０４３１】
【化３４２】
0005685191.tif 000482
5-(3-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.87 - 1.01 (m, 6 H), 1.83 - 1.98 (m, 1 H), 2.93 (d, J=4.52 Hz, 3 H), 3.13 - 3.26 (m, 2 H), 4.49 (t, J=5.14 Hz, 2 H), 4.61 (t, J=5.02 Hz, 2 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.39 - 7.42 (m, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.96 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 8.06 - 8.17 (m, 3 H), 8.30 (s, 1 H). LCMS m/z  556.11 (M+H). HPLC 保持時間  7.969分 (Sunfire C18), 92.0％ 純度.
【０４３２】
【化３４３】
0005685191.tif 000483
5-(3-(シアノメトキシ)-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 0.96 (d, J=6.71 Hz, 6 H), 1.85 - 1.98 (m, 1 H), 2.85 - 2.98 (m, 3 H), 3.16 - 3.27 (m, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 7.18 - 7.29 (m, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 2 H), 7.79 - 7.88 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 8.08 - 8.19 (m, 2 H). LCMS m/z 500.00 (M+H). HPLC 保持時間 9.584分 (Sunfire C18), 95.9％ 純度.
【０４３３】
【化３４４】
0005685191.tif 000484
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)ビフェニル-3-イル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
BIOTAGE（登録商標）マイクロ波用バイアルに、1,4-ジオキサン(2.0 mL)、水(200 μL)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(16.42 mg, 0.040 mmol)、5-(3-クロロ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(96 mg, 0.2 mmol)、リン酸三カリウム(170 mg, 0.800 mmol)、酢酸パラジウム(II)(8.98 mg, 0.040 mmol)、およびフェニルボロン酸(73.2 mg, 0.600 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、脱気し、N2でフラッシュし、マイクロ波において150℃で15分間加熱した。溶媒を、Thermo/Savant SPEEDVAC（登録商標）において除去し、該粗生成物をDMF(1.8 mL)に溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いたプレパラティブHPLCにより、アセトニトリル/水/0.1％TFA（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x100mmカラムで、8分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速40 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。目的の生成物を有する該チューブを、Savant/Thermo SPEEDVAC（登録商標）において終夜エバポレートした。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％TFA/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％TFA/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド）。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で20-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で20-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 3 H), 3.21 - 3.27 (m, 2 H), 7.25 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (t, J=7.53 Hz, 2 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.75 (d, J=8.28 Hz, 3 H), 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 8.00 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 3 H). LCMS m/z 521.33 (M+H), 保持時間 2.715分. HPLC (Sunfire C18) 保持時間 11.531分, 95％ 純度および(XBridge phenyl C18) 保持時間 12.868分, 92％ 純度.
【０４３４】
【化３４５】
0005685191.tif 000485
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-3-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
350mL 密閉チューブに、2-(4-フルオロフェニル)-5-(3-(イソブチルカルバモイル)-4-メトキシフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.14 g, 2.4 mmol)、ジクロロエタン(250 mL)および三臭化ホウ素-硫化メチル複合体(6.0 g, 19.2 mmol)を加えた。該容器を密閉し、該混合液を撹拌しながら90℃で終夜加熱した。該反応混合液を0℃に冷却し、100mLの冷メタノールを加え、該混合液を30分間撹拌した後、ほぼ乾固するまでエバポレートした。メタノールを加えた後、エバポレートを繰り返して黄褐色の固形物を得た(78％)。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Waters Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて3分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％TFA/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％TFA/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて10分で40-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Gemini C18 3μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で50-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10 mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 0.97 (d, J=6.71 Hz, 6 H), 1.83 - 2.07 (m, 1 H), 2.92 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 3.24 (t, J=6.41 Hz, 2 H), 6.96 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.70 Hz, 2 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 2 H), 7.67 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=8.70, 5.34 Hz, 2 H), 8.35 (br. s., 1 H). LCMS m/z 461.18 (M+H), 保持時間 2.613分. HPLC (Sunfire C18) 保持時間 10.033分, 100％ 純度および (Gemini C18) 保持時間 9.748分, 100％ 純度.
【０４３５】
【化３４６】
0005685191.tif 000486
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(5-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
BIOTAGE（登録商標）マイクロ波用バイアルに、2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(39.5 mg, 0.1 mmol)、ジオキサン(2 mL)、水(0.200 mL)、3-クロロ-N-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(37.5 mg, 0.110 mmol)(室温で、DMF中において、HATUおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いて、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸と1-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン二塩酸塩をカップリングさせることによって製造した)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(S-Phos, 8.21 mg, 0.020 mmol)、リン酸三カリウム(85 mg, 0.400 mmol)、そして最後に酢酸パラジウム(II)(4.49 mg, 0.020 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、10分間、マイクロ波加熱(100℃)処理した。該反応混合液を冷却した後、溶媒を除去し、該粗生成物を、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 19 x 150mmカラムで、20分にわたる20-100％Bのグラジエントおよび流速25 mL/分ならびに5分のホールドにて、精製した。溶媒を除去し、11.2 mg(20％収率)の目的のピリジルカルボキサミドを黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: Sunfire 5μm C18, 4.6 x 50mmカラム、ならびに、4 mL/分の速度にて4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのメタノール/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.22 - 1.33 (m, 2 H), 1.63 - 1.69 (m, 2 H), 2.87 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.03 (dd, J=7.40, 4.89 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.66 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.53 Hz, 2 H), 7.52 - 7.63 (m, 2 H), 7.73 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 3 H), 8.40 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H). LCMS  保持時間 = 2.193分, m/z 574.3 (M+H). HPLC 保持時間 = 7.435分 (Sunfire C18), 97.5％ 純度および11.823分 (Gemini C18), 100％ 純度.
【０４３６】
【化３４７】
0005685191.tif 000487
2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(2-(モルホリン-2-イル)エトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド, TFA
2ドラムのバイアルに、2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシ-5-(イソブチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(46.0 mg, 0.1 mmol)、DMF(2 mL)、4.0当量(60μL, 0.400mmol)のDBU, 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.4mmol)および4.0当量のtert-ブチル 2-(2-ブロモエチル)モルホリン-4-カルボキシレート(236 mg, 0.400 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、該反応混合液を85℃で18時間加熱した。該粗生成物を、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 19 x 150 mmカラムで、20分にわたる20-100％Bのグラジエントおよび流速25 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。該溶媒混合物をロータリーエバポレーターで除去し、得られた白色の固形物(19.2 mg)を、200μLのトリフルオロ酢酸を含有する2mLのジクロロエタンに溶解させた。該酸混合液を60分間撹拌した。その後、揮発性物質を除去し、該プロセスを再度繰り返して、20 mg(29％収率, 2工程)の2-(4-フルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルカルバモイル)-2-(2-(モルホリン-2-イル)エトキシ)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド, TFAを白色の固形物として得た。NMRスペクトルは、Bruker DRX400スペクトロメータを用いて室温にて記録した。LC/MSデータは、220nmにて以下の一連の条件を用いて、島津分析LC / MICROMASS（登録商標） Platform LC (ESI+)において得た: PHENOMENEX（登録商標） Luna 3μm C18, 2 x 50mmカラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析LCを用いて、254nmおよび256nmにて、Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。次いで該HPLC純度を、島津分析LCを用いて、Waters XBridge phenyl C18 3.5μm 4.6 x 150mmカラムで、水/メタノール/10mM炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 0.93 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.87 (m, 3 H), 2.90 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 3.08 - 3.12 (m, 2 H), 3.16 - 3.20 (m, 2 H), 3.31 (d, J=9.54 Hz, 2 H), 3.95 - 4.11 (m, 3 H), 4.23 - 4.31 (m, 1 H), 4.35 (br. s., 1 H), 7.08 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=8.66 Hz, 2 H), 7.45 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=4.02 Hz, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 3 H). LCMS m/z  574.5 (M+H), 保持時間 = 2.390分. HPLC (Sunfire C18) 保持時間 = 6.870分, 99.3％ 純度および(XBridge phenyl C18) 保持時間 = 10.973分, 99.2％ 純度.
【０４３７】
tert-ブチル 2-(2-ブロモエチル)モルホリン-4-カルボキシレート
25mL 丸底フラスコに、2-(モルホリン-2-イル)エタノール(100 mg, 0.762 mmol)、DCM(1 mL)、およびトリエチルアミン(0.106 mL, 0.762 mmol)を加えた。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.177 mL, 0.762 mmol)／DCM(1 mL)をシリンジを介して滴下した。該混合液を窒素下において室温で3時間撹拌した。揮発性物質を除去し、無色の油状物(176  mg, 100％収率, 96％ 純度)についてのNMRを得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.47 - 1.61 (m, 2 H), 2.83 (br. s., 1 H), 3.28 - 3.42 (m, 3 H), 3.46 (q, J=6.10 Hz, 2 H), 3.68 (d, J=11.29 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=10.38 Hz, 2 H), 4.45 (t, J=5.04 Hz, 1 H).
【０４３８】
0℃にて、25mL 丸底フラスコに、tert-ブチル 2-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.176 g, 0.762 mmol)、DCM(4 mL)、1H-イミダゾール(0.104 g, 1.524 mmol)、ペルブロモメタン（perbromomethane）(0.379 g, 1.143 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.190 g, 0.723 mmol)を加えた。該混合液を、徐々に室温に到達させながら終夜撹拌した。黄色の溶液を50 mLのDCMでさらに希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、該粗生成物をシリカゲルのプラグに押し通し、溶媒を除去して、213 mgの薄黄色の油状物を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  1.40 (s, 9 H), 1.94 (q, J=6.86 Hz, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 2.76 - 2.91 (m, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 4 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.68 (br. s., 1 H), 3.74 - 3.86 (m, 2 H).
【０４３９】
【化３４８】
0005685191.tif 000488
5-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-5-(1-フェニルシクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド, TFA
小さなマイクロ波用バイアルに、2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシ-5-(1-フェニルシクロプロピル（phenylcyclopropy）カルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(11.3 mg, 0.022 mmol)(三臭化ホウ素-硫化メチル複合体を用いたメトキシ前駆体の脱メチル化により得た(1,2-ジクロロエタン、90℃))、ジオキサン(2 mL)、トリフェニルホスフィン(105 mg, 0.400 mmol)、2-(ジメチルアミノ)エタノール(0.025 mL, 0.250 mmol)、およびジ-tert-ブチル アゾジカルボキシレート(69.1 mg, 0.300 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