(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
0005767101.tif 000051
式中、
Ｒは、−ＣＯＲａおよび−ＳＯ２Ｒａからなる群から選択され、
Ｒ１は、基−ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、同じであるかまたは異なり、それぞれ独立して水素であるか、または直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびアリールＣ１−Ｃ６アルキルから選択される基であり、当該基は、フリーな位置のいずれかにおいて、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つもしくは複数の基でさらに置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるこの塩。
【請求項２】
Ｒ１が、基−ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄの一方が、水素原子であり、ＲｃもしくはＲｄの残りの一方が置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＲｃおよびＲｄのいずれかが、独立して置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｍが、二価３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン部分の中心コアであり、Ｒ１が、Ｍのカルボニル基に結合したコードＡ１−Ａ２８のいずれかで示されるフラグメントであり、Ｒが、ＮＨ基を介してＭの８位に結合したコードＢ１−Ｂ７２のいずれかで示されるフラグメントである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【表１】
0005767101.tif 000052
0005767101.tif 000053
0005767101.tif 000054
【請求項５】
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、この方法が、
ｆ）式（Ｙ）の化合物
【化２】
0005767101.tif 000055
（式中、Ｒは水素であり、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）
を、以下の
ｆ．１）式（ＶＩＩＩ）の酸またはハロゲン化アシルと反応させて、
ＲａＣＯＺ（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒａは請求項１に定義されたとおりであり、Ｚはハロゲンまたは基−ＯＨである。）
式（Ｙａ）の化合物を得るステップ、
【化３】
0005767101.tif 000056
（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒａは上に定義されたとおりである。）、または
ｆ．３）式（Ｘ）のハロゲン化スルホニルと反応させて、
ＲａＳＯ２Ｚ’（Ｘ）
（式中、Ｒａは上に定義されたとおりであり、Ｚ’はハロゲンである。）
式（Ｙｂ）の化合物を得るステップ
【化４】
0005767101.tif 000057
（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒａは上に定義されたとおりである。）のいずれか１つの選択的ステップに従って反応させ、
得られた式（Ｙａ）または（Ｙｂ）の化合物を、基−ＯＲｃ（ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を請求項１に定義されたＲ１で表わされる基のなかの異なる基で置き換えることによって、式（Ｉ）の化合物に変換し、および／または所望であれば、医薬的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、式（Ｙａ）または（Ｙｂ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換が、以下の
ｇ．３）式（Ｙａ）または（Ｙｂ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を、式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによってアミノ分解して、
ＨＮＲｃＲｄ（ＸＶＩ）
（式中、ＲｃおよびＲｄは請求項１に定義されたとおりである。）
式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄは請求項１に定義されたとおりである。）を得る反応ステップ、
ｇ．５）式（Ｙａ）または（Ｙｂ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を酸または塩基性加水分解して、式（Ｙａ）もしくは（Ｙｂ）の対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素である。）または対応する塩を得、次いで得られた式（Ｙａ）もしくは（Ｙｂ）の対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素である。）またはこの対応する塩を、上に定義された式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによってアミド化して、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄは請求項１に定義されたとおりである。）を得る反応ステップのいずれか１つの反応ステップによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるこの塩を調製する方法であって、この方法が
ｉ）酸または塩基性条件下、式（ＶＩＩ）の化合物
【化５】
0005767101.tif 000058
（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を加水分解するステップ、
ｊ）得られた酸誘導体を、式（ＸＶＩＩ）の誘導体化ホルミルポリスチレン樹脂と反応させるステップ、
（Ｐ）−ＣＨ２−ＮＨＲｃ（ＸＶＩＩ）
（式中、（Ｐ）は樹脂であり、Ｒｃは請求項１に定義されたとおりである。）
ｋ）得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、
【化６】
0005767101.tif 000059
（式中、（Ｐ）およびＲｃは上に定義されたとおりである。）
塩化クロム（ＩＩ）、テトラブチルアンモニウム水素スルフィド、または塩化スズ（ＩＩ）などの適切な還元剤と反応させるステップ、および
ｌ）得られた式（ＸＩＸ）の化合物を、
【化７】
0005767101.tif 000060
（式中、（Ｐ）およびＲｃは上に定義されたとおりである。）
ステップ（ｆ．１）から（ｆ．３）のいずれか１つに記載のとおり反応させるステップ、
ｍ）酸性条件下、得られた式（ＸＸ）の化合物から樹脂を開裂して、
【化８】
0005767101.tif 000061
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ１は−ＮＨＲｃであり、Ｒｃは請求項１に定義されたとおりである。）を得て、場合により得られた式（Ｉ）の化合物を単一異性体に分離し、得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物および／または所望であれば医薬的に許容される塩に変換するステップを含む方法。
【請求項８】
２つ以上の式（Ｉ）の化合物、
【化９】
0005767101.tif 000062
（式中、
Ｒは、−ＣＯＲａおよび−ＳＯ２Ｒａからなる群から選択され、
Ｒ１は、基−ＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは、同じであるかまたは異なり、それぞれ独立して水素であるか、または直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびアリールＣ１−Ｃ６アルキルから選択される基であり、当該基はフリーな位置のいずれかにおいて、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つもしくは複数の基でさらに置換されていてもよい）
および医薬的に許容されるこの塩のライブラリ。
【請求項９】
化合物が下式を有し、
【化１０】
0005767101.tif 000063
式中、中心コアＭ、並びにフラグメントＡおよびＢは請求項４に定義されたとおりであり、化合物は以下に挙げる化合物の１つである、請求項８に記載のライブラリ。
【表２】
0005767101.tif 000064
0005767101.tif 000065
0005767101.tif 000066
0005767101.tif 000067
0005767101.tif 000068
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、ならびに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤、担体、および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
抗癌療法において同時、個別、または逐次的に使用する併用調剤として、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、または請求項１０に定義されたこの医薬組成物、および１種以上の化学療法剤を含む製品またはキット。
【請求項１２】
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を含む医薬。
【請求項１３】
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を含む、癌を治療するための医薬。
【請求項１４】
式（ＶＩＩ）の化合物。
【化１１】
0005767101.tif 000069
（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼの活性を調節する、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン化合物のある種の８−アミノ誘導体に関する。従って、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ活性調節異常に起因する疾患の治療に有用である。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、これらのコンビナトリアルライブラリ、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を用いて疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は多くの疾患の特徴である。ヒトの癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の大部分はＰＫをコードする。ＰＫの活性亢進は、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄および再狭窄などの多くの非悪性疾患にも関与している。
【０００３】
ＰＫは、炎症状態ならびにウイルスおよび寄生生物の増殖にも関与している。ＰＫはまた、神経変性障害の病因および発症において主要な役割を果たす可能性がある。
【０００４】
ＰＫの機能不全または調節異常に関する一般的な参考文献として、例えばＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９、３、４５９から４６５、およびＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８、２９、１０８７から１９１を参照されたい。
【０００５】
中枢神経系の障害および肥満を治療するための３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン誘導体は、すべてＦ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ａ．−Ｇ．およびＶｅｒｎａｌｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌｉｍｉｔｅｄ）のＷＯ２００２／０１０１６９およびＷＯ２００２／０７２５８４に開示されている。
【０００６】
肥満を治療するための３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オンの８−オキシ誘導体は、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ａ．−Ｇ．のＷＯ２００７／０６５８２０に開示されている。
【０００７】
関節リウマチ、炎症性腸疾患、およびアルツハイマー病などのサイトカイン媒介性疾患を治療するための３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オンの７−カルマボイル誘導体は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡのＵＳ２００６２７４５３に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００２／０１０１６９号
【特許文献２】国際公開第２００２／０７２５８４号
【特許文献３】国際公開第２００７／０６５８２０号
【特許文献４】米国特許第２００６２７４５３号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９、３、４５９から４６５
【非特許文献２】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８、２９、１０８７から１９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、以下に記載する新規な式（Ｉ）の化合物がキナーゼ阻害剤であり、従って抗腫瘍剤として療法に有用であることをここに見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）によって表わされる８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン化合物、および医薬的に許容されるこの塩を提供することであり、
【００１２】
【化１】
0005767101.tif 000002
式中、
Ｒは、−Ｒａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＣＯＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ１は、基−ＮＲｃＲｄまたは−ＯＲｃであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、同じであるかまたは異なり、それぞれ独立して水素、または直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルから選択された、場合によりさらに置換されている基であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ＲａおよびＲｂならびにＲｃおよびＲｄのいずれも、Ｓ、Ｏ、Ｎ、もしくはＮＨから選択された１つの追加のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を場合により含有する、場合により置換されている３から７員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができる。
【００１３】
本発明はまた、標準的な合成変換からなる方法によって調製される、式（Ｉ）によって表わされる置換８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン化合物を合成する方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、特にＰＬＫファミリー、ＡＢＬ、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＵＲ１、ＡＵＲ２、ＢＲＫ、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、ＣＤＫ２／ＣＹＣＡ、ＣＨＫ１、ＣＫ２、ＥＥ２ＦＫ、ＥＧＦＲ１、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３β、ＩＧＦＲ１、ＩＫＫ２、ＩＲ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＴ、ＭＰＳ１、ＮＥＫ６、ＮＩＭ１、Ｐ３８α、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＥＲＫ、ＰＩＭ１、ＰＫＡα、ＰＫＣβ、ＰＬＫ１、ＲＥＴ、Ｂ−ＲＡＦ、ＳＴＬＫ２、ＳＵＬＵ１、ＴＲＫＡ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＺＡＰ７０である、プロテインキナーゼの活性の調節異常に起因および／または関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００１５】
本発明の好ましい方法は、癌、ウイルス感染、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、細胞増殖性障害、自己免疫障害、および神経変性障害からなる群から選択されたプロテインキナーゼ活性の調節異常に起因および／または関連する疾患を治療するものである。
【００１６】
本発明の別の好ましい方法は、これに限定されるものではないが、癌腫、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、および扁平上皮癌を含む皮膚など；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉種を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；中皮腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む特定の型の癌を治療するものである。
【００１７】
本発明の別の好ましい方法は、例えば良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄および再狭窄などの特定の細胞増殖性障害を治療するものである。
【００１８】
さらに、本発明の方法はまた、腫瘍の血管新生および転移の阻害、ならびに臓器移植拒絶および移植片対宿主病の治療も提供する。
【００１９】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法はさらに、これを必要としている哺乳動物を、少なくとも１種の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせて放射線療法または化学療法レジメンに供することを含む。
【００２０】
さらに本発明は、プロテインキナーゼ活性を阻害するインビトロでの方法であって、前記プロテインキナーゼを有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、１種以上の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるこの塩、および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明はまた、既知の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生剤型薬剤、ＤＮＡ損傷または挿入剤、プラチン系薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、およびアロマターゼ阻害剤など、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、他のキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、キネシン阻害剤、治療モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、低酸素応答阻害剤などと組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
さらに本発明は、抗癌療法において同時、個別、または逐次的に使用する併用調剤として、上に定義された式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容されるこの塩、またはこの医薬組成物、および１種以上の化学療法剤を含む製品またはキットを提供する。
【００２４】
さらに別の態様において、本発明は、薬剤として使用するための、上に定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を提供する。
【００２５】
さらに本発明は、プロテインキナーゼ活性の変化に起因および／または関連する疾患を治療する薬剤の製造における、上に定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用を提供する。
【００２６】
最後に本発明は、プロテインキナーゼ活性の変化に起因および／または関連する疾患を治療する方法において使用するための、上に定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を提供する。
【００２７】
別段の指定のないかぎり、式（Ｉ）の化合物自体、ならびにこの任意の医薬組成物、またはこれらを含む治療の任意の治療的方法に言及するとき、本発明は、本発明の化合物の溶媒和物、水和物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−酸化物、および医薬的に許容される塩のすべてを含む。
【００２８】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。幾つかの例において、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することができる。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラートおよびメタノラートなどが含まれる。
【００２９】
「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の「代謝産物」は、例えば、これを必要とする哺乳動物に投与すると、この式（Ｉ）の化合物がｉｎ  ｖｉｖｏで変換される任意の化合物である。典型的に、しかしながら限定的な例を示すものではないが、式（Ｉ）の化合物を投与すると、この誘導体は、例えば、容易に排出されるヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性の誘導体を含む様々な化合物に変換され得る。従って、このようにして生じる代謝経路に応じて、これらの任意のヒドロキシル化誘導体を、式（Ｉ）の化合物の代謝産物とみなすことができる。
【００３１】
本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、対象に投与されると、代謝または化学工程によって化学変換されて、式（Ｉ）の化合物、またはこの塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグに関する議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。
【００３２】
エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、キラル異性体または他の形態の異性体のすべての形態が、本明細書に包含されることが意図される。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として、もしくはエナンチオマー的に富む混合物として用いることができ、またはラセミ混合物は周知の技法を用いて分離することができ、個々のエナンチオマーを単独で用いることができる。
【００３３】
化合物が、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体で存在する可能性のある場合、平衡状態で存在しても、または主として一方の形態で存在しても、それぞれの互変異性体は本発明に包含されることが企図される。
【００３４】
本明細書において別段の指示のないかぎり、用語「直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル」によって、本出願人らは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの任意の基を意図する。
【００３５】
用語「直鎖または分岐Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「直鎖または分岐Ｃ２−Ｃ６アルキニル」によって、本出願人らは、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−、または３−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチニル、１−または２−プロピニル、ブチニル、ペンテニル、およびヘキシニルなどを含む、２から６個の炭素原子を有する任意の不飽和アルケニルまたはアルキニル基を意図する。
【００３６】
用語「Ｃ３−Ｃ６シクロルキル」によって、本出願人らは、別段の指示のないかぎり、１つ以上の二重結合を含有することができるが、完全共役π電子系を持たない、３から６員のすべて炭素の単環式環を意図する。シクロアルキル基の例は、非限定的に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、およびシクロヘキサジエンである。
【００３７】
用語「ヘテロシクリル」によって、本出願人らは、１つ以上の炭素原子が窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている、３から７員の飽和または部分不飽和炭素環式環を意図する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンなどである。
【００３８】
用語「アリール」によって、本出願人らは、場合によりさらに縮合しているか、または単結合によって互いに結合している、１から４環系を有する単環式、二環式、または多環式炭素環式炭化水素を意図し、炭素環式環の少なくとも１つは「芳香族」であり、用語「芳香族」は完全共役π−電子結合系を指す。このようなアリール基の非限定的な例は、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、またはビフェニル基である。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」によって、本出願人らは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択された１から３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環式環、典型的には５から７員複素環を意図し、ヘテロアリール環は場合によりさらに、芳香族および非芳香族炭素環式および複素環式環に縮合または結合できる。このようなヘテロアリール基の非限定的な例は、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、および２，３−ジヒドロキノキサリニルなどである。
【００４０】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄに与えられる意味に従って、上記の任意の基は、以下から選択された１つ以上の基、例えば１から６個の基で任意のフリーな位置において場合によりさらに置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール；アミノ基およびこの誘導体、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイド、またはアリールウレイドなど；カルボニルアミノ基およびこの誘導体、例えばホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノなど；ヒドロキシ基およびこの誘導体、例えばアルコキシ、ポリフッ素化アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、またはアルキリデンアミノオキシなど；カルボニル基およびこの誘導体、例えばアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルなど；硫化誘導体、例えばアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニルなどである。
【００４１】
同様に、適切であれば、上記置換基はそれぞれ１つ以上の前述の基でさらに置換されていてもよい。
【００４２】
本明細書において、別段の指定のないかぎり、用語「シアノ」によって、本出願人らは、−ＣＮ基を意図する。
【００４３】
用語「ニトロ」によって、本出願人らは、−ＮＯ２基を意図する。
【００４４】
用語「ハロゲン」によって、本出願人らは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意図する。
【００４５】
用語「ポリフッ素化アルキルまたはアルコキシ」によって、本出願人らは、複数の水素原子がフッ素原子に置き換えられている、上に定義された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル−２−イルなどを意図する。
【００４６】
上記のすべてから、この名称が複合名と認められる任意の基、例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシなどは、これらが由来する部分から通常解釈されるとおりに意図されるべきことが当業者には明らかである。例として、用語ヘテロシクリル−アルキルおよびシクロアルキル−アルキルは、それぞれ上に定義された複素環またはシクロアルキル基でさらに置換されている直鎖または分岐アルキル基を表わす。
【００４７】
用語「医薬的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常用いられる塩を包含する。塩の性質は、これが医薬的に許容されるならば、重要ではない。本発明の化合物の医薬的に許容される適切な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、この例は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の医薬的に許容される適切な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から作られる金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、およびプロカインから作られる有機塩が含まれる。これらの塩はすべて、本発明の対応する化合物から従来の手段によって、例えばこれらを適切な酸または塩基と反応させることによって調製することができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の好ましい種類は、
Ｒ１が、基−ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄが、共に水素原子であるか、またはこれらの一方が水素原子であり、ＲｃもしくはＲｄの残りの一方が直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニル基であるか、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である化合物である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類は、
Ｒが、基Ｒａであり、Ｒａは水素であるか、または基−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である化合物である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましい種類は、
Ｒが、基−ＣＯＲａであり、Ｒａは、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である化合物である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物のより好ましい種類は、
Ｒが、基−ＣＯＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているアリールまたはアリールアルキル基である化合物である。
【００５２】
場合により医薬的に許容される塩の形態である、本発明による任意の特定の式（Ｉ）の化合物の参照として、実験の項を参照されたい。
【００５３】
式（ＶＩＩ）の中間体化合物は、
【００５４】
【化２】
0005767101.tif 000003
（式中、Ｒ１は上に定義されたとおりである。）
新規であり、従って、本発明のさらなる目的である。
【００５５】
本発明はまた、上に定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、この方法が、
ａ）塩基性または酸性条件下、式（ＩＩ）の化合物を加水分解するステップ、
【００５６】
【化３】
0005767101.tif 000004
ｂ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物またはこの塩を、
【００５７】
【化４】
0005767101.tif 000005
カルボキシル基の活性化後、２，２−ジメトキシ−エチルアミンと反応させるステップ、
ｃ）酸性条件下、得られた式（ＩＶ）の化合物を脱保護するステップ、
【００５８】
【化５】
0005767101.tif 000006
ｄ）塩基性条件下、得られた式（Ｖ）の化合物を、
【００５９】
【化６】
0005767101.tif 000007
式（ＶＩ）のホスホン酸エステルと反応させ、
【００６０】
【化７】
0005767101.tif 000008
（式中、ＡｌｋはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）
場合により、得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、
【００６１】
【化８】
0005767101.tif 000009
（式中、Ｒ１はＯＲｃを表わし、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）
−ＯＲｃ基をＲ１によって表わされる基のなかの異なる基で置き換えることによって、式（ＶＩＩ）の別の化合物に変換するステップ、
ｅ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を還元して、式（Ｉ）の化合物またはこの塩を得て、
【００６２】
【化９】
0005767101.tif 000010
（式中、Ｒ１はＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）
場合により、得られた式（Ｉ）の化合物を単一異性体に分離し、得られた式（Ｉ）の化合物を、アミノ部分を誘導体化することによって、および／または基−ＯＲｃをＲ１で表わされる基のなかの異なる基で置き換えることによって、式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、および／または所望であれば、医薬的に許容される塩に変換するステップを含むことを特徴とする方法を提供する。
【００６３】
本発明はさらに、上に定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、上記ステップａ）からｅ）で調製された式（Ｉ）の化合物を、アミノ部分を誘導体化することによって式（Ｉ）の別の化合物に変換し、前記誘導体化が１つ以上の以下の反応によって実行されることを特徴とする方法を提供する。
【００６４】
ｆ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは水素であり、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を、以下の
ｆ．１）式（ＶＩＩＩ）の酸またはハロゲン化アシルと反応させて、
ＲａＣＯＺ（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒａは上に定義されたとおりであり、Ｚはハロゲンまたは基−ＯＨである。）
式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
【００６５】
【化１０】
0005767101.tif 000011
（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒａは上に定義されたとおりである。）、または
ｆ．２）式（ＩＸ）のイソシアン酸エステルと反応させて、
ＲａＮＣＯ（ＩＸ）
（式中、Ｒａは上に定義されたとおりである。）
式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
【００６６】
【化１１】
0005767101.tif 000012
（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒａは上に定義されたとおりである。）、または
ｆ．３）式（Ｘ）のハロゲン化スルホニルと反応させて、
ＲａＳＯ２Ｚ’（Ｘ）
（式中、Ｒａは上に定義されたとおりであり、Ｚ’はハロゲンである。）
式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
【００６７】
【化１２】
0005767101.tif 000013
（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒａは上に定義されたとおりである。）、または
ｆ．４）式（ＸＩ）のハロゲン炭酸エステルと反応させて、
ＲａＯＣＯＺ’（ＸＩ）
（式中、ＲａおよびＺ’は上に定義されたとおりである。）
式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
【００６８】
【化１３】
0005767101.tif 000014
（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒａは上に定義されたとおりである。）、または
ｆ．５）適切なクロロギ酸エステルの存在下、式（ＸＩＩ）のアミンと反応させて、
ＨＮＲａＲｂ（ＸＩＩ）
（式中、ＲａおよびＲｂは上に定義されたとおりである。）
式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
【００６９】
【化１４】
0005767101.tif 000015
（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲａおよびＲｂは上に定義されたとおりである。）、または
（ｆ．６）式（ＸＩＩＩ）の適切なアルデヒドまたはケトン誘導体と反応させて、
Ｒａ−ＣＯ−Ｒａ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒａはそれぞれ同じであるかまたは異なり、上に定義されたとおりである。）
式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
【００７０】
【化１５】
0005767101.tif 000016
（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒａはそれぞれ同じであるかまたは異なり、上に定義されたとおりである。）、または
（ｆ．７）式（ＸＩＶ）のハロゲン化物と反応させて、
Ｒａ−Ｚ’（ＸＩＶ）
（式中、ＲａおよびＺ’は上に定義されたとおりである。）
式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
【００７１】
【化１６】
0005767101.tif 000017
（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒａは上に定義されたとおりである。）、
１つ以上の反応に従って反応させ、
場合により、得られた式（Ｉ）の化合物を単一異性体に分離し、得られた式（Ｉ）の化合物を、基−ＯＲｃをＲ１で表わされる基のなかの異なる基で置き換えることによって、式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、および／または所望であれば、医薬的に許容される塩に変換する。
【００７２】
本発明はさらに、上に定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の別の化合物に変換され、前記変換が以下の
ｇ．１）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を酸または塩基性加水分解して、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素である。）または対応する塩を得る反応、
ｇ．２）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を、式（ＸＶ）の化合物と反応させることによってエステル交換して、
Ｒｃ−ＯＨ（ＸＶ）
式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、Ｒｃは異なるＣ１−Ｃ６アルキルである。）を得る反応、
ｇ．３）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を、式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによってアミノ分解して、
ＨＮＲｃＲｄ（ＸＶＩ）
式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＮＲｃＲｄである。）を得る反応、
ｇ．４）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は基−ＯＨである。）またはこの対応する塩を、上に定義された式（ＸＶ）の化合物と反応させることによってエステル化して、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃである。）を得る反応、
ｇ．５）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は基−ＯＨである。）またはこの対応する塩を、上に定義された式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによってアミド化して、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ１は−ＮＲｃＲｄである。）を得る反応の１つ以上の反応によって実行されることを特徴とする方法を提供する。
【００７３】
本発明はさらに、上に定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、上に定義された式（ＶＩＩ）の化合物が式（ＶＩＩ）の別の化合物に変換され、前記変換が以下の
ｈ．１）式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を酸または塩基性加水分解して、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素である。）または対応する塩を得る反応、
ｈ．２）式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を、上に定義された式（ＸＶ）の化合物と反応させることによってエステル交換して、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、Ｒｃは異なるＣ１−Ｃ６アルキルである。）を得る反応、
ｈ．３）式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を、上に定義された式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによってアミド化して、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＮＲｃＲｄである。）を得る反応、
ｈ．４）式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素である。）または対応する塩を、上に定義された式（ＸＶ）の化合物と反応させることによってエステル化して、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素と異なる。）を得る反応、
ｈ．５）式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素である。）を、上に定義された式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによってアミド化して、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＮＲｃＲｄである。）を得る反応の１つ以上の反応によって実行されることを特徴とする方法を提供する。
【００７４】
上記のすべてから、この任意の変形を包含する上記の方法に従って調製された式（Ｉ）または（ＶＩＩ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合、従来の技法に従って行われる式（Ｉ）の単一異性体への分離も本発明の範囲内であることが当業者には明らかである。
【００７５】
同様に、当分野で周知の手順による式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるこの塩への変換、または対応する塩の遊離化合物（Ｉ）への変換も本発明の範囲内である。
【００７６】
すべて本発明の範囲内であることが意図される本方法の任意の変形に従って式（Ｉ）の化合物を調製するとき、出発原料、試薬、またはこれらの中間体の任意の官能基は、望ましくない副反応を起こす可能性があり、従来の技法に従って適切に保護する必要がある。
【００７７】
考えられる任意の変形を包含する本発明の目的である方法の出発材料、ならびにこの任意の反応物は既知の化合物であり、これ自体市販されていない場合、周知の方法に従って調製することができる。
【００７８】
同様に、式（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）の化合物も既知であるか、または既知の方法に従って容易に得られ、一般的な参考文献として、Ｓｍｉｔｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−第５版、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、２００１を参照されたい。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
本方法のステップ（ａ）に従って、塩基性または酸性条件下での式（ＩＩ）の化合物の加水分解は、エステル誘導体を加水分解するための従来の方法に従って種々の方法で行うことができる。好ましくは、この反応は、室温から約９０℃の範囲の温度で４時間から１日間、水酸化リチウム水溶液、メタノール、およびテトラヒドロフランの存在下で行われる。用いられる実施条件によって、式（ＩＩＩ）の化合物は、この酸性形態、または塩として得ることができる。
【００８０】
本方法のステップ（ｂ）に従って、式（ＩＩＩ）の化合物の対応する式（ＩＶ）のアミド誘導体への変換は、対応する酸からアミド誘導体を得るための従来の方法に従って種々の方法で行うことができる。例えば、この反応は、塩化チオニル、塩化オキサリルとの反応によって、または適切な縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリル−テトラメチル−イソウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、もしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物のカルボン酸官能基を活性化した後、２，２−ジメトキシ−エチルアミンとの反応によって行うことができる。好ましくは、この反応は溶媒としてジオキサン中の塩化チオニルを用いて行われ、揮発物除去により、単離された塩化アシルを周知のＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件下、２，２−ジメトキシ−エチルアミンと反応させる。
【００８１】
本方法のステップ（ｃ）に従って、式（ＩＶ）の化合物のジメチルアセタールの脱保護は、アセタールを除去するための従来の方法に従って種々の方法で行うことができる。好ましくは、この反応は、適切な溶媒、例えばアセトンおよび水の存在下、酸性条件下、例えば鉱酸、好ましくは塩酸の存在下で行われる。
【００８２】
本方法のステップ（ｄ）に従って、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応は、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の従来の方法に従って種々の方法で行うことができる。好ましくは、この反応は、式（ＶＩ）のホスホノ酢酸トリメチルと共に、テトラヒドロフランおよび水中の水酸化リチウム、またはアセトニトリル中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの種々の有機または無機塩基を用いて行われる。
【００８３】
本方法のステップ（ｅ）に従って、式（Ｉ）の化合物を得るための式（ＶＩＩ）の化合物のニトロ基の還元は、ニトロ基を対応するアミノ誘導体に還元するための従来の方法に従って種々の方法で行うことができる。好ましくは、この反応は、室温で４から２４時間、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、塩化スズ（ＩＩ）の存在下で行われる。
【００８４】
ステップ（ｆ．１）から（ｆ．７）のいずれか１つのステップに従って、対応するアミンから開始する官能化アミノ誘導体の調製は、従来の方法に従って種々の方法で行うことができる。
【００８５】
好ましくは、本方法のステップ（ｆ．１）、（ｆ．３）、および（ｆ．４）に従って、式（Ｉ）の化合物を、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの適切な溶媒に溶解し、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸ナトリウムなどの適切な塩基をこれに添加する。
【００８６】
その後、一般式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）の化合物を添加し、混合物を約２０℃から約８０℃の範囲の温度で約２時間から約１５時間攪拌する。ジメチルアミノピリジンなどの適切な触媒を場合により用いることができる。
【００８７】
好ましくは、本方法のステップ（ｆ．２）に従い、塩基を必要としない可能性のあることを除いて、反応条件はステップ（ｆ．１）、（ｆ．３）、および（ｆ．４）に関して上に記載されたものと同じである。その後、一般式（ＩＸ）の化合物を添加し、ステップ（ｆ．１）、（ｆ．３）、および（ｆ．４）に関して上に記載されたとおり混合物を攪拌する。
【００８８】
好ましくは、本方法のステップ（ｆ．５）に従って、式（Ｉ）の化合物を、例えばクロロギ酸４−ニトロフェニルなどの適切なクロロギ酸エステルとの反応によって活性化した後、式（ＸＩＩ）のアミノ誘導体と反応させる。この反応は、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、室温で作業することにより、ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンなどの適切な溶媒中で行われる。
【００８９】
好ましくは、本方法のステップ（ｆ．６）に従って、式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＩＩＩ）のアルデヒドまたはケトン誘導体と反応させる。２つのＲａの１つが水素原子である式（ＸＩＩＩ）のアルデヒド誘導体を用いることによって、Ｒが−ＣＨ２Ｒａである対応する誘導体が得られることは当業者に明らかである。同様に、ケトン誘導体を用いることによって、−ＣＨ（Ｒａ）ＲａとしてＲを有する化合物が得られ、式中各Ｒａは互いに独立して上記のとおりであるが、水素以外である。この反応は、還元的アミノ化の従来の方法に従って種々の方法で行うことができる。好ましくは、この反応は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、式（ＸＩＩＩ）のアルデヒドまたはケトン誘導体と反応させ、２から１２時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加することによって行われる。
【００９０】
好ましくは、本方法のステップ（ｆ．７）に従って、式（Ｉ）の化合物を、適切な触媒、例えば酢酸パラジウムまたはＰｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒、および適切なリガンドの存在下、式（ＸＩＶ）の芳香族ヨウ化物および臭化物と反応させる。例えば、上記のアリール化反応、ならびに溶媒、触媒、およびリガンドを含むこの実施条件に関する一般的な参考文献として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（２００３）、１２５、６６５３から５５；ＪＯＣ（２００１）、６６、２５６０から２５６５；およびＪＯＣ（２００２）、６７、６４７９から６４８６を参照されたい。
【００９１】
ステップ（ｇ．１）から（ｇ．５）のいずれか１つのステップに従って、式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の別の化合物への変換は、従来の方法に従って種々の方法で行うことができる。
【００９２】
好ましくは、本方法のステップ（ｇ．１）に従って、Ｒ１が−ＯＨである式（Ｉ）の対応する化合物を得るための、Ｒ１が−ＯＣＨ３である式（Ｉ）の化合物の加水分解は、酸性または塩基性条件下で行われる。好ましくは、この反応は、ステップ（ａ）に記載のとおり行われる。用いられる実施条件によれば、Ｒ１が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物は、この酸性形態、または塩として得ることができる。
【００９３】
好ましくは、本方法のステップ（ｇ．２）に従って、Ｒ１が−ＯＲｃであり、Ｒｃがメチルとは異なるアルキルである式（Ｉ）の対応する化合物を得るための、Ｒ１が−ＯＣＨ３である式（Ｉ）の化合物のエステル交換は、還流温度で、式（ＸＶ）の化合物自体またはジオキサンなどの適切な溶媒中、場合により酸化ジブチルスズ、または例えばチタン（ＩＶ）エトキシドおよびチタン（ＩＶ）イソプロポキシドなどのチタンアルコキシドのような、適切な金属ベース触媒の存在下、式（ＸＶ）の化合物と反応させることによって行われる。
【００９４】
好ましくは、本方法のステップ（ｇ．３）に従って、Ｒ１が−ＮＲｃＲｄである式（Ｉ）の対応する化合物を得るための、Ｒ１が−ＯＣＨ３である式（Ｉ）の化合物のアミノ分解は、ジオキサンまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、場合によりトリメチルアルミニウムのような適切な金属ベース触媒の存在下で行われる。
【００９５】
好ましくは、本方法のステップ（ｇ．４）に従って、Ｒ１が−ＯＲｃである式（Ｉ）の対応する化合物を得るための、Ｒ１が基−ＯＨである式（Ｉ）の化合物のエステル化は、適切な縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で行われる。
【００９６】
好ましくは、本方法のステップ（ｇ．５）に従って、Ｒ１が−ＮＲｃＲｄである式（Ｉ）の対応する化合物を得るための、Ｒ１が基−ＯＨである式（Ｉ）の化合物のアミド化は、対応する酸からアミド誘導体を得るための従来の方法に従って種々の方法で行うことができる。
【００９７】
好ましくは、この反応は、ジクロロメタンおよび／またはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、塩化チオニル、塩化オキサリルとの反応によって、または適切な縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、もしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）の存在下、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基を活性化した後、式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによって行われる。
【００９８】
ステップ（ｈ．１）から（ｈ．５）のいずれか１つのステップに従って、式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の別の化合物への変換は、従来の方法に従って種々の方法で行うことができる。
【００９９】
好ましくは、ステップ（ｇ．１）から（ｇ．５）に記載のとおり行われる。
【０１００】
上記に加えて、式（Ｉ）の化合物は、一連の様式で中間体間の前述の反応を達成し、固相合成（ＳＰＳ）条件下で作業することによって、当分野で広く知られているコンビナトリアルケミストリー技法に従って有利に調製することができる。
【０１０１】
例として、上記方法のステップ（ｄ）で得られた、Ｒ１がＯＲｃを表わし、ＲｃがＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＶＩＩ）の中間体カルボキシエステル誘導体を、最初に従来の方法に従って行う加水分解によって遊離カルボキシ酸誘導体に変換し、次いで、例えばカルボキサミド基を形成することによって、容易にポリマー樹脂に担持させることができる。
【０１０２】
このように担持させた中間体を、本方法の残りのステップに従って続いて反応させることができる。
【０１０３】
上記の合成経路は、以下のように要約できる。
【０１０４】
【化１７】
0005767101.tif 000018
【０１０５】
上記の任意の反応を、前に報告されているとおり作業することによって、既知の方法に従って実行し、上記のとおり式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１０６】
好ましくは、上記樹脂は市販のポリスチレン樹脂であり、例えばＷａｎｇ樹脂、Ｔｒｉｔｙｌ樹脂、Ｃｌ−トリチル樹脂、Ｒｉｎｋアミド樹脂、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  ＯＨ樹脂、およびこれらの誘導体が含まれる。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態によれば、ポリスチレンン樹脂は、実質的に下記のとおり、
【０１０８】
【化１８】
0005767101.tif 000019
【０１０９】
市販のホルミルポリスチレン樹脂、例えば４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリルＡＭ樹脂を、還元条件下、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびこの誘導体の存在下、適切なアミノ誘導体と反応させることによって得ることのできる誘導体化ホルミルポリスチレン樹脂である。この反応は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、酢酸の存在下で行うことができる。
【０１１０】
このように得られたポリマー担持アミノ誘導体、特に上記の誘導体化ホルミルポリスチレン樹脂と呼ぶことのできるものは当分野で広く知られている。一般に、酸感受性メトキシベンズアルデヒドポリスチレン樹脂（ＡＭＥＢＡ樹脂）としても知られる、ホルミルポリスチレン樹脂に負荷されるアミンは、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９７）、３８、７１５１から７１５４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９８）、１２０、５４４１；およびＣｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（１９９９）、５、２７８７に報告されているとおり、ＴＭＯＦ／ＤＣＥおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＡｃＯＨ／ＤＭＦおよびＮａＣＮＢＨ３中、過剰のアミンの存在下、標準的な還元的アミノ化によって調製される。
【０１１１】
従って、本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容されるこの塩を調製する方法であって、この方法が
ｉ）酸または塩基性条件下、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＯＲｃを表わし、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。）を加水分解するステップ、
ｊ）得られた酸誘導体を、式（ＸＶＩＩ）の誘導体化ホルミルポリスチレン樹脂と反応させるステップ、
（Ｐ）−ＣＨ２−ＮＨＲｃ（ＸＶＩＩ）
（式中、（Ｐ）は樹脂であり、Ｒｃは上に定義されたとおりである。）
ｋ）得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、
【０１１２】
【化１９】
0005767101.tif 000020
（式中、（Ｐ）およびＲｃは上に定義されたとおりである。）
塩化クロム（ＩＩ）、テトラブチルアンモニウム水素スルフィド、または塩化スズ（ＩＩ）などの適切な還元剤と反応させるステップ、および
ｌ）得られた式（ＸＩＸ）の化合物を、
【０１１３】
【化２０】
0005767101.tif 000021
（式中、（Ｐ）およびＲｃは上に定義されたとおりである。）
ステップ（ｆ．１）から（ｆ．７）のいずれか１つに記載のとおり反応させるステップ、
ｍ）酸性条件下、得られた式（ＸＸ）の化合物から樹脂を開裂して、
【０１１４】
【化２１】
0005767101.tif 000022
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは上に定義されたとおりであり、Ｒ１は−ＮＨＲｃであり、Ｒｃは上に定義されたとおりである。）を得て、場合により得られた式（Ｉ）の化合物を単一異性体に分離し、得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物および／または所望であれば医薬的に許容される塩に変換するステップを含む方法である。
【０１１５】
本方法のステップ（ｉ）に従って、Ｒ１が−ＯＨである式（ＶＩＩ）の対応する化合物を得るための、Ｒ１が−ＯＣＨ３である式（ＶＩＩ）の化合物の加水分解は、ステップ（ｈ．１）に記載のとおり行われる。
【０１１６】
本方法のステップ（ｊ）に従って、ポリスチレン樹脂との反応は、適切な溶媒、例えばＮＭＰ中、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、および適切な縮合剤、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）またはＯ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などの存在下で行われる。
【０１１７】
本方法のステップ（ｋ）に従って、式（ＸＶＩＩＩ）の担持化合物を還元して対応するアミノ誘導体を得るが、この反応は、室温で４から２４時間、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、塩化スズ（ＩＩ）の存在下で行われる。
【０１１８】
ステップ（ｌ）に従って、式（ＸＩＸ）の担持化合物を、ステップ（ｆ．１）から（ｆ．７）のいずれか１つに記載のとおり、場合によりさらに反応させて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン環の５位が官能化された種々の化合物を得る。
【０１１９】
ステップ（ｍ）に従って、樹脂の開裂は、酸性条件下、適切な酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸などの存在下で行われる。好ましくは、この反応は、溶媒としてジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて行われる。
【０１２０】
明らかに、前に示されているとおりコンビナトリアルケミストリー技法に従って作業することにより、複数の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１２１】
従って、本発明のさらなる目的は、２つ以上の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される塩のライブラリであり、
【０１２２】
【化２２】
0005767101.tif 000023
式中、
Ｒは、−Ｒａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、および−ＣＯＯＲａからなる群から選択され、Ｒ１は、基−ＮＲｃＲｄまたは−ＯＲｃであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、同じであるかまたは異なり、それぞれ独立して水素、または直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルから選択された、場合によりさらに置換されている基であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ＲａおよびＲｂならびにＲｃおよびＲｄのいずれも、Ｓ、Ｏ、Ｎ、もしくはＮＨから選択された１つの追加のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を場合により含有する、場合により置換されている３から７員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができる。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態によれば、前述のライブラリは、Ｒ１が、基−ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄが、共に水素原子であるか、またはこれらの一方が水素原子であり、ＲｃもしくはＲｄの残りの一方が直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニル基であるか、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１２４】
Ｒが、基Ｒａであり、Ｒａは水素原子であるか、または基−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａは、直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である化合物であり、Ｒ１は、上に定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物のライブラリも好ましい。
【０１２５】
Ｒが、基−ＣＯＲａであり、Ｒａは、直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、または場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基である式（Ｉ）の化合物のライブラリも好ましい。
【０１２６】
Ｒが、基−ＣＯＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂの一方は水素原子であり、ＲａおよびＲｂの他方は直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されているアリールまたはアリールアルキル基である式（Ｉ）の化合物のライブラリも好ましい。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物の上記ライブラリの一般的な参考として、実験の項を参照されたい。
【０１２８】
上記のすべてから、例えば数千の式（Ｉ）の化合物からなる、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン誘導体のライブラリがこのように調製されると、前記ライブラリは、前に報告されているとおり、所与のキナーゼをスクリーニングするために非常に有利に使用できることが当業者には明らかである。
【０１２９】
化合物のライブラリ、および生物活性をスクリーニングするツールとしてのこれらの使用に関する一般的な参考文献として、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、２３７３から２３８２；およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０（２０００）、２２３から２２６を参照されたい。
【０１３０】
薬理学
推定されるキナーゼ阻害剤の阻害活性、および選択された化合物の効力は、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）発光キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社から市販されており、Ｋｏｒｅｓａｗａ，ＭおよびＯｋａｂｅ，Ｔ．（２００４）Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＰ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ：Ａ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｎｏｎ−ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ，ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２、１５３から６０に記載されている。）の使用に基づくアッセイ法によって求める。
【０１３１】
オキシルシフェリンおよび光を生成する反応において、基質としてルシフェリン、酸素、およびＡＴＰを用いるＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）またはＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｐｌｕｓ  Ｒｅａｇｅｎｔを使用することによって、キナーゼ活性によるＡＴＰの枯渇を高感度にモニターできる。
【０１３２】
本明細書で用いられる短縮形および略語は以下の意味を有する。
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
Ｔｒｉｓ  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
Ｈｅｐｅｓ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
ＤＴＴ  ｔｈｒｅｏ−１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＭＯＦ  オルトギ酸トリメチル
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＫＤａ  キロダルトン
ｍｇ  ミリグラム
μｇ  マイクログラム
ｎｇ  ナノグラム
Ｌ  リットル
ｍＬ  ミリリットル
μＬ  マイクロリットル
Ｍ  モル
ｍＭ  ミリモル
μＭ  マイクロモル
ｎＭ  ナノモル
【０１３３】
キナーゼ反応条件は標的（酵素）に依存し、従って個々に適応される。Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）発光キナーゼアッセイは、実質的にどのようなキナーゼと基質の組み合わせとも用いることができる。
【０１３４】
緩衝液条件も対象となるキナーゼに応じて多様であってよい（例えば、ＰＫＡでは、４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡの組成物、最終容量５０μｌが用いられる。）。典型的に、ＡＴＰの滴定範囲は０．１μＭから１０μＭである。
【０１３５】
最適キナーゼ基質は、キナーゼ反応ウェルとキナーゼを含まないウェルを比較したとき、最大の発光の変化をもたらす。
【０１３６】
キナーゼの最適量は、最適量のＡＴＰおよび最適キナーゼ基質を用いて、プレート全体に２倍系列希釈を作製することによって求める。その後の化合物スクリーニングおよびＩＣ５０の決定に用いるキナーゼの最適量は、発光がキナーゼ滴定曲線の線形範囲内となるのに必要とされる量である（シグモイド用量反応）。
【０１３７】
ロボット化Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ
このアッセイは、キナーゼ活性および／または阻害を測定するために設けられた。このアッセイは均質であり、すべての種類のプロテインキナーゼに適しており、迅速で、放射能を含まない。
【０１３８】
本出願人らは３８４ウェルプレートでアッセイを確立した。試験混合物は以下から構成された。
１）３×酵素混合物（キナーゼ緩衝液３×で実施）、５μｌ／ウェル
２）３×基質およびＡＴＰ混合物（ｄｄＨ２Ｏで実施）、５μｌ／ウェル
３）３×式（Ｉ）の化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯに希釈）、５μｌ／ウェル
【０１３９】
結果として、１０μＭでの阻害率を、試験を行った各化合物に関して評価した。化合物の希釈およびアッセイスキームは下記を参照されたい。各酵素は独自の緩衝液組成、基質の種類、および濃度を有した。温置時間はすべての標的で９０分であった。
【０１４０】
試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中の１ｍＭ溶液として、９６ウェルプレートに加えた。プレートをｄｄＨ２Ｏ、３％ＤＭＳＯで３０μＭに希釈する。各９６ウェルプレートの５μｌを３８４ウェルプレートの４つの４分割に分配することによって、３８４ウェルプレートにおいて４つのプレートが認められる。ウェルのｐ２３およびｐ２４に、内部標準阻害剤スタウロスポリンを添加した。
【０１４１】
アッセイスキーム
最初に、試験プレートに化合物希釈液（３０μＭ、３×希釈に相当）５μｌを添加し、その後、研究中の各標的に特異的な酵素混合物（３×）用のリザーバ１つおよびＡＴＰ混合物（３×）用１つと共にロボット化ステーションに搭載した。
【０１４２】
アッセイを開始するために、ロボットはＡＴＰ／基質混合物５μｌを吸引し、チップ内部に空隙を作り（５μｌ）、酵素混合物５μｌを吸引した。それに続く試験プレートへの分注によって、ロボット自体が上下にピペット操作することにより行われる３サイクルの混合後、キナーゼ反応が開始された。この時点で、すべての試薬に関して正しい濃度が復元された。
【０１４３】
ロボットは、プレートを室温で９０分間温置し、その後、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬１５μｌを反応混合物にピペットで移すことにより、反応を停止させた。試薬添加直後に、３サイクルの混合が実施された。
【０１４４】
Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）技法の原理は、酸素、ルシフェリン、およびルシフェラーゼ酵素の試薬混合物中に存在することであり、キナーゼ反応において残存するＡＴＰの存在下、ＡＴＰ量に直接依存して、オキシルシフェリンが発光を伴って生成される。この技法を最適に実施するために、キナーゼ反応は利用可能なＡＴＰの少なくとも１５から２０％を利用するべきである。
【０１４５】
さらに６０分間温置して、発光シグナルを安定化させた後、プレートをＶｉｕｗＬｕｘ（登録商標）計器で読み取った。ソフトウェアパッケージＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）を用いてデータを分析し、阻害率データを得た。
【０１４６】
ＡＬＫｔｉｄｅ  ＹＦＦ  ＡＰＣｏキナーゼに対する式（Ｉ）の化合物の試験を行うために用いたアッセイ条件を例としてここに示す。
ＡＴＰ濃度：１μＭ
酵素濃度：１００ｎＭ
反応緩衝液：Ｈｅｐｅｓ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  ５ｍＭ、ＭｎＣｌ２  １ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、ＮａＯＶＯ３  ３ｕＭ、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ
【０１４７】
アッセイ手順：式（Ｉ）の化合物（３×）５ｕｌ添加、緩衝液１×中ＡＴＰ／Ｓ混合物（３×）５μｌ添加；緩衝液２×＋３×ＢＳＡ中酵素５μｌ添加；ブランクの場合、酵素を用いず、緩衝液２×＋３×ＢＳＡ５μｌ添加。温置９０分後、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ試薬１５μｌ／ウェルを添加。６０から９０分間温置して、発光シグナルを安定化した後、プレートをＶｉｕｗＬｕｘ計器で読み取る。
【０１４８】
化合物Ａ２３−Ｍ−Ｂ６３、Ａ２３−Ｍ−Ｂ５５、およびＡ２０−Ｍ−Ｂ１４（コードの意味に関しては、実施例の項を参照）などの、式（Ｉ）の本発明による幾つかの代表的な化合物は、上記の方法で試験を行ったとき、投与量１０μＭで阻害率＞２５％を有することが見出された。
【０１４９】
これまでのところ、本発明の新規な化合物は、選択されたキナーゼ群に対して意外なことにキナーゼ阻害活性を有しており、従ってキナーゼ活性の変化に関連する増殖性障害に対して、療法において特に有利である。
【０１５０】
本発明の化合物は、単一の薬剤として、または別法として放射線療法、または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤、抗生剤型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと併用する化学療法レジメンなど、既知の抗癌治療と組み合わせて投与することができる。
【０１５１】
固定用量として製剤化される場合、このような併用製品は、以下に記載する用量範囲内の本発明の化合物、および認可された用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を用いる。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物は、併用製剤が不適切であるとき、既知の抗癌剤と逐次的に用いることができる。
【０１５３】
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、用量レベルは、患者の年齢、体重、および状態、ならびに投与経路によって決まる。
【０１５４】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な用量は、１日１から５回、投与当たり約１０から約５００ｍｇの範囲であってよい。本発明の化合物は、種々の投与形態で、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣もしくはフィルムコート剤、液剤、または懸濁剤の形態で経口的に；坐剤の形態で経直腸的に；非経口的に、例えば筋肉内に、または静脈内および／または髄腔内および／または脊椎内注射または注入によって投与することができる。
【０１５５】
本発明はまた、担体または希釈剤であってもよい医薬的に許容される賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を含む医薬組成物を含む。
【０１５６】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は一般に、従来の方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。例えば、固体の経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡混合剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ）；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤；および一般に、医薬製剤に用いられる非毒性で薬理学的に不活性な物質を含有することができる。これらの医薬調剤は、既知の様式、例えば混合、造粒、錠剤化、糖衣、またはフィルムコーティング工程によって製造することができる。
【０１５７】
経口で投与するための液体分散剤は、例えばシロップ剤、エマルション、および懸濁剤であることができる。例として、シロップ剤は、担体として、サッカロース、またはグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよびソルビトールを含むサッカロースを含有することができる。
【０１５８】
懸濁剤およびエマルションは、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。筋内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と共に、医薬的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えばプロピレングリコール、および所望であれば、適切な量の塩酸リドカインを含有することができる。
【０１５９】
静脈内注射または注入用の液剤は、担体として滅菌水を含有することができ、または、好ましくは滅菌、水性、等張、食塩溶液の形態であることができ、または担体としてプロピレングリコールを含有することができる。
【０１６０】
坐剤は、活性化合物と共に、医薬的に許容される担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤、またはレシチンを含有することができる。
【０１６１】
本発明をより良く例示するために、本発明にいかなる限定を加えることなく、以下の実施例をここに示す。
【０１６２】
実験の項
一般的方法
フラッシュクロマトグラフィはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ｇｒａｄｅ  ９３９５、６０Ａ）で行った。高圧液体クロマトグラフィの保持時間（ＨＰＬＣ：ｒ．ｔ．値）は、以下のとおり求めた。
【０１６３】
ＨＰＬＣ法１Ａおよび１Ｂ
可変ＵＶ検出器ｍｏｄ２４８７、化学発光窒素検出器（ＣＬＮＤ、Ａｎｔｅｋ８０６０）、およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００質量検出器（ＥＳＩインターフェイス）を装備したＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＬＣ  ｍｏｄ．２７９５をこの適用に用いた。総流量を分け、固定比率（６４：１５：２１  ＵＶ：ＭＳ：ＣＬＮＤ）で３つの検出器に分配した。液体クロマトグラフは、５０℃で恒温にした３０×３．０ｍｍＩ．Ｄ．カラム（Ｗａｔｅｒｓ  ｘＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５ｕｍ粒子）を備えた。２つの移動相を用いた。相Ａは、０．０５％ｗ／ｖギ酸（高度精製水中５０％ギ酸Ｆｌｕｋａ０９６７６  １ｍＬ／Ｌ）であり、相Ｂは、０．０３５％ｗ／ｖのギ酸（５０％ギ酸Ｆｌｕｋａ０９６７６  ７００μＬ／Ｌ）を含有する７０／２５／２５（ｖ／ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏであった。
【０１６４】
ＤＭＳＯ中１ｍＭ公称サンプル溶液５μｌ用量を注入し（逐次的、空隙を用いない部分ループモード）、一般的な逆相勾配分析を０．８ｍＬ／分から以下の表に示すとおり高速変形（方法１Ａ）またはより遅い変形（方法１Ｂ）で行った。
【０１６５】
【表１】
0005767101.tif 000024
【０１６６】
ＵＶ検出器は、２２０ｎｍ、サンプリング速度５Ｈｚで操作した。ＭＳ装置は、キャピラリー電圧３．２ｋＶ、コーン３０Ｖ、エクストラクター２Ｖ、ＲＦレンズ０．５Ｖ、脱溶媒流量４００Ｌ／時、コーン流量１００Ｌ／時、ソース温度１００℃、脱溶媒温度１５０℃、ＥＳＩ（＋）フルスキャン１２０から１２００ａｍｕ捕捉、サンプリング速度１．７Ｈｚで操作した。ＣＬＮＤ検出器は、炉内温度１０５０℃、流入酸素流量２８０ｍＬ／分、流入アルゴン８０ｍＬ／分、補給アルゴン２５ｍＬ／分、オゾン３０ｍＬ／分、真空５トール、ＰＭＴ電圧７５０Ｖ、ＰＭＴ室＋１０℃、高感度、セレクト５、サンプリング速度４Ｈｚで操作した。
【０１６７】
ＨＰＬＣ法２
計器類：９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ２０００シングル四重極質量分析計を装備したＷａｔｅｒｓ２７９０  ＨＰＬＣシステム。
【０１６８】
クロマトグラフィ条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラム；移動相Ａは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（ｐＨ５．２、酢酸／アセトニトリル９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であった。勾配は８分間でＢ１０から９０％、Ｂ１００％を２分間保持。ＰＤＡチャネル抽出２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ。流速１ｍｌ／分。注入容量１０μｌ。フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は３．５ＫＶであった。ソース温度は１２０℃であった。コーンは１４Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣｒ．ｔ．）は２２０ｎｍまたは２５４ｎｍにおいて分で示す。質量は、ｍ／ｚ比として示す。
【０１６９】
必要な場合、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極質量分析計、エレクトロンスプレーイオン化、陽性モードを備えたＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用い、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ）カラムまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ）カラムでの分取ＨＰＬＣによって化合物を精製した。移動相Ａは、水０．０５％ＮＨ３／アセトニトリル（９５：５）であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。勾配８分間または１５分間でＢ１０から９０％。流速２０ｍｌ／分。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ分光法は、勾配を用いＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚシングルベイ計器で行った。これはＱＮＰプローブ（交換可能４核プローブ−１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ、および３１Ｐ）を備えているか（ＮＭＲ法１）、または５ｍｍ二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］を備え、４００．４５ＭＨｚで操作するＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ４００である（ＮＭＲ法２）。
【０１７１】
不斉炭素原子を有し、ラセミ混合物として得られる式（Ｉ）の化合物は、キラルカラムでのＨＰＬＣ分離によって分割した。具体的には、例えば分取カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＡＳ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ（登録商標）ＯＪを用いることができる。
【０１７２】
前に示されているとおり、本発明の式（Ｉ）の幾つかの化合物をコンビナトリアルケミストリー技法に従って並行して合成した。
【０１７３】
この点において、幾つかのこのように調製された化合物は、ＨＰＬＣ保持時間（方法１および２）ならびに質量と併せて表ＩＩＩ、ＶＩ、Ｖ、およびＶＩのコード化システムによって、好都合および明確に同定された。
【０１７４】
式（Ｉ）の単一の特定化合物を同定する各コードは、３つの単位Ａ−Ｍ−Ｂからなる。
【０１７５】
Ａは任意の置換基Ｒ１−（式（Ｉ）参照）を表わし、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン誘導体が得られるように、カルボニル基の炭素原子を介して３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン部分の残部と結合している。各Ａ基（置換基）を下記の表Ｉに示す。
【０１７６】
Ｂは任意の置換基Ｒ−（式（Ｉ）参照）を表わし、８位で置換されている３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン誘導体が得られるように、ＮＨ基の窒素原子を介して３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン部分の残部と結合している。各Ｂ基（置換基）を下記の表ＩＩに示す。
【０１７７】
Ｍは、実質的に以下のとおり、
【０１７８】
【化２３】
0005767101.tif 000025
カルボニル基において基Ａで置換されており、８位において（ＮＨ基を介して）基Ｂで置換されている二価３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン部分の中心コアを指す。
【０１７９】
参照を容易にするために、表ＩおよびＩＩの各ＡまたはＢ基は、分子Ｍの残部との結合位置も示す正確な化学式によって同定した。
【０１８０】
単に例として、以下のとおり、表ＩＩＩの化合物Ａ２−Ｍ−Ｂ２（エントリー１）は、８位において基Ｂ２で（ＮＨ基を介して）置換されており、ＣＯ基を介して基Ａ２で置換されている、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オンＭを表わし、同様に表ＩＶの化合物Ａ４−Ｍ−０９（エントリー７８０）は、位置において基Ｂ９で（ＮＨ基を介して）置換されており、ＣＯ基を介して基Ａ４で置換されている、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オンＭを表わす。
【０１８１】
【化２４】
0005767101.tif 000026
【０１８２】
【表２】
0005767101.tif 000027
【０１８３】
【表３】
0005767101.tif 000028
0005767101.tif 000029
0005767101.tif 000030
【０１８４】
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＩＩＩ）の調製
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（ＩＩ）（５．１５ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ１：１：２（１８０ｍｌ）懸濁液に、ＬｉＯＨＨ２Ｏ（１．０６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。最終懸濁液は暗黄色に変わり、これを２５℃で攪拌した。３０分後に溶解が完了し、全変換は６時間後に達成された。反応混合物を０℃に冷却し、溶液がｐＨ５に達するまで、２Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。減圧下、有機揮発物を除去し、白色沈殿物を濾過し、乾燥して、式（ＩＩＩ）の化合物を得た。収量＝４．５３ｇ（定量的）。
【０１８５】
５０ｇスケールで同じ手順を行い、式（ＩＩＩ）の化合物４２．２ｇを得た（収率９６％）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ２０５［Ｍ−Ｈ］−＠ｒ．ｔ．２．５８分．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９１，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９７，８．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８６，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３５，４．０８Ｈｚ，１Ｈ）５．１７−５．２３（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）１２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１８６】
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミド（ＩＶ）の調製
式（ＩＩＩ）の化合物（４．５３ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジオキサン（５０ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル（８ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。最終懸濁液を乾燥雰囲気（ＣａＣｌ２バルブ）で２時間還流し、進行中、反応物は淡褐色溶液に変化した。反応物を２５℃に冷却し、減圧下、有機揮発物を除去し、次いで無水トルエン（２５ｍｌ）を添加して、真空下除去し、この操作を２回繰り返した。褐色の残留物（２２ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン／水４：１（１００ｍｌ）中ＮａＨＣＯ３（３．７ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ、２当量）および２，２−ジメトキシ−エチルアミン（２．３９ｍｌ、２１．９７ｍｍｏｌ、１当量）の０℃の冷却溶液に少しずつ添加し、懸濁液を室温で２時間攪拌した。減圧下、有機揮発物を除去し、黄色沈殿物を濾過し、乾燥して、５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミド（ＩＶ）を得た。収量＝５．８０ｇ（９０％）。
【０１８７】
４２．２ｇスケールで同じ手順を行い、式（ＩＶ）の化合物５２．７５ｇを得た（収率８２％）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．４６分．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．３１（ｓ，６Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）１２．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
４−ヒドロキシ−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（Ｖ）の調製
２Ｎ  ＨＣｌ（１３．７５ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を、式（ＩＶ）の化合物（３ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（２００ｍｌ）溶液に添加し、最終溶液を２５℃で４８時間攪拌した。減圧下、この溶液を乾燥し、黄色の固体として式（Ｖ）の化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。３０ｇスケールで同じ手順を円滑に進めた。典型的収率：９７％。
警告：より大きいスケールでは、残留ＨＣｌが次のステップを妨げるのを回避するために、恒量まで慎重な乾燥ステップが必須である。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ２４６［Ｍ−Ｈ］−＠ｒ．ｔ．３．１分（ブロードピーク）．
【０１８９】
（８−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−イル）−酢酸メチルエステル（ＶＩＩ）の調製
ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（５０９ｍｇ、１２．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ホスホノ酢酸トリメチル（ＶＩ）（１．２８ｍｌ、８．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）、式（Ｖ）の化合物（２．０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１当量）、および水（４．４ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ、３０当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に添加し、この溶液を２５℃で４時間攪拌し、次いで減圧下、有機揮発物を除去し、粗残留物を、水１００ｍｌを添加した後、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０１９０】
より大きいスケール（１１０ｍｏｌ）では、上述の残留ＨＣｌのため、反応は不良であった（低変換率）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．３．９６分．１Ｈ  ＮＭＲ（単離生成物）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６１，６．２２Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４９，７．４４Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２９，５．３７，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４１，４．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｄｔ，Ｊ＝６．８３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．２７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９１】
（８−ニトロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−４−イル）−酢酸（ＶＩＩ）の調製
ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（４０８ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、実施例４の粗製物の水溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で４時間攪拌した。褐色懸濁液を濾過した。暗褐色母液を、ｐＨ５に達するまで（黄色沈殿物）２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、減圧下、有機揮発物を除去し、黄色沈殿物を濾過した。この粗材料をアセトン（２０ｍｌ／ｇ粗製物）と共に１２時間攪拌し、その後、溶解していない材料を濾過し、減圧下乾燥した（淡黄色固体）。収量：式（ＶＩＩ）の酸誘導体１．２ｇ（２ステップで５０％）ＵＶ純度８９％＠２５４ｎｍ。
【０１９２】
より大きいスケールで同じ手順を行い、２ステップで平均収率３５％およびＵＶ純度９０％＠２５４ｎｍで式ＩＩＩの化合物を得た。主な不純物は実施例４の出発材料である。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ２８８［Ｍ−Ｈ］−＠ｒ．ｔ．２．６２分．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９１，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９７，８．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８６，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３５，４．０８Ｈｚ，１Ｈ）５．１７−５．２３（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）１２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１９３】
一般的手順：酸感受性メトキシベンズアルデヒドポリスチレン樹脂（ＡＭＥＢＡ  ＩＩ樹脂）へのアリルアミン（表ＩのフラグメントＡ７に相当）の負荷
４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリルアミノメチル樹脂（コポリスチレン−１％ＤＶＢ）（６．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、０．９８ｍｍｏｌ／ｇ、１当量）を無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）に懸濁し、アリルアミン（２９．４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた懸濁液を２５℃で２時間振盪した。次いで、酢酸（１．６８ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ、５当量）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３．１２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、最終懸濁液を２５℃で１６時間振盪した。樹脂をＴＨＦ（２サイクル）、ＭｅＯＨ（２サイクル）、ＤＣＭ（２サイクル）、ＭｅＯＨ（２サイクル）、ＤＭＦ（２サイクル）、およびＤＣＭ（３サイクル）で洗い流し、その後、窒素流中で乾燥した。
【０１９４】
上で調製した樹脂への３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン骨格の負荷
【０１９５】
【化２５】
0005767101.tif 000031
式（ＶＩＩ）の酸誘導体（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０６８ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ、４当量）、ＰｙＢＯＰ（１０２．７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）の無水ＤＭＡ（２．０ｍｌ）溶液を３０分間攪拌し、その後、実施例６の樹脂（０．１ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、最終懸濁液を２５℃で２０時間振盪した。樹脂をＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＭＴＢＥ（１ｍｌ、２サイクル）で連続して洗浄し、その後、風乾した。
【０１９６】
ニトロ基の還元
【０１９７】
【化２６】
0005767101.tif 000032
式（ＸＶＩＩＩ）の樹脂（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２ＯのＤＭＦ（１．５ｍｌ）２Ｍ溶液に懸濁した。式（ＸＩＸ）の化合物の最終懸濁液を２５℃で４８時間振盪した。樹脂をＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＭＴＢＥ（１ｍｌ、２サイクル）で連続して洗浄し、その後、窒素流中で乾燥した。カルボキサミド、スルホンアミド、ウレイド、およびアミノ誘導体が得られるように、上記の樹脂結合３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オンを下記の選択的ステップに従ってさらに反応させた。
【実施例１】
【０１９８】
Ａ２８−Ｍ−Ｂ１の調製
【０１９９】
【化２７】
0005767101.tif 000033
式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸（式中、Ｒａは表ＩＩのフラグメントＢ１に相当する。）（０．３ｍｍｏｌ、３当量）を、ＤＩＰＥＡ（６８．５μｌ、０．４ｍｍｏｌ、４当量）およびＰｙＢＯＰ（１５６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）の無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液中、実施例８の樹脂（式中、Ｒｃは表ＩのフラグメントＡ２８に相当する。）に添加し、この溶液を３０分間攪拌し、実施例８の樹脂（０．１ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、反応器（Ｑｕｅｓｔ２１０（商標）またはＭｉｎｉｂｌｏｃｋｓ（商標））において２５℃で振盪した。樹脂をＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＭＴＢＥ（１ｍｌ、２サイクル）で連続して洗浄し、その後、風乾した。樹脂（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ１：１（２ｍｌ）の溶液に懸濁し、２５℃で２時間振盪した。溶液相を集め、樹脂をＤＣＭ（同様に収集）で洗い流し、第２サイクルを実行した。最終洗浄をＭｅＯＨで行った。収集したすべてを減圧下乾燥し、化合物Ａ２８−Ｍ−Ｂ１を得た（下記表ＩＩＩのエントリー７５４を参照）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法１Ａ）：ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．２．４１分．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．８５−５．１４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．８５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），１．２７−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０２００】
実施例９に記載の手順に従い、本発明の方法どおり任意の適切な反応物を用い、即ち樹脂に任意の適切なアミンを担持させ、任意の適切なカルボン酸誘導体を用いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン部分の８位においてアミノ官能基をアシル化し、最後に樹脂の開裂を行い、下記の表ＩＩＩの化合物も調製した。
【０２０１】
【表４】
0005767101.tif 000034
0005767101.tif 000035
0005767101.tif 000036
0005767101.tif 000037
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0005767101.tif 000039
0005767101.tif 000040
0005767101.tif 000041
0005767101.tif 000042
【実施例２】
【０２０２】
Ａ２−Ｍ−Ｂ９の調製
【０２０３】
【化２８】
0005767101.tif 000043
式（Ｘ）の塩化スルホニル（式中、Ｒａは表ＩＩのフラグメントＢ９に相当する。）（０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水ＤＣＭ（２．５ｍｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２２．０μｌ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）中の実施例８の樹脂（式中、Ｒｃは表ＩのフラグメントＡ２に相当する。）（０．１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に添加した。最終懸濁液を反応器（Ｑｕｅｓｔ２１０（商標）またはＭｉｎｉｂｌｏｃｋｓ（商標））において２５℃で一晩振盪した。樹脂をＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＭＴＢＥ（１ｍｌ、２サイクル）で連続して洗浄し、その後、風乾した。樹脂（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ１：１（２ｍｌ）の溶液に懸濁し、２５℃で２時間振盪した。溶液相を集め、樹脂をＤＣＭ（同様に収集）で洗い流し、第２サイクルを実行した。最終洗浄をＭｅＯＨで行った。収集したすべてを減圧下乾燥し、化合物Ａ２−Ｍ−Ｂ９を得た（下記表ＩＶのエントリー７７４を参照）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法１Ｂ）：ｍ／ｚ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．３．２分．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．９１−５．００（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），１．２９−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
実施例１０に記載の手順に従い、本発明の方法どおり任意の適切な反応物を用い、即ち樹脂に任意の適切なアミンを担持させ、任意の適切な塩化スルホニル誘導体を用いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン部分の８位においてアミノ官能基をスルホニル化し、最後に樹脂の開裂を行い、下記の表ＩＶの化合物も調製した。
【０２０５】
【表５】
0005767101.tif 000044
0005767101.tif 000045
【実施例３】
【０２０６】
Ａ７−Ｍ−Ｂ６の調製
【０２０７】
【化２９】
0005767101.tif 000046
式（ＩＸ）のイソシアン酸エステル（式中、Ｒａは表ＩＩのフラグメントＢ６に相当する。）（０．３ｍｍｏｌ、３当量）を、無水ＤＣＭ（２．５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７．１μｌ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）中の実施例８の樹脂（式中、Ｒｃは表ＩのフラグメントＡ７に相当する。）（０．１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に添加した。最終懸濁液を反応器（Ｑｕｅｓｔ２１０（商標）またはＭｉｎｉｂｌｏｃｋｓ（商標））において２５℃で一晩振盪した。樹脂をＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＭＴＢＥ（１ｍｌ、２サイクル）で連続して洗浄し、その後、風乾した。樹脂（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ１：１（２ｍｌ）の溶液に懸濁し、２５℃で２時間振盪した。溶液相を集め、樹脂をＤＣＭ（同様に収集）で洗い流し、第２サイクルを実行した。最終洗浄をＭｅＯＨで行った。収集したすべてを減圧下乾燥し、化合物Ａ７−Ｍ−Ｂ６を得た（下記表Ｖのエントリー９３７を参照）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法１Ｂ）：ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．４．３分．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．５９−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０４（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０２０８】
実施例１１に記載の手順に従い、本発明の方法どおり任意の適切な反応物を用い、即ち樹脂に任意の適切なアミンを担持させ、任意の適切なイソシアン酸エステル誘導体を用いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン部分の８位においてカルバマート誘導体を調製し、最後に樹脂の開裂を行い、下記の表Ｖの化合物も調製した。
【０２０９】
【表６】
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0005767101.tif 000048
【実施例４】
【０２１０】
Ａ１４−Ｍ−Ｂ７６の調製
【０２１１】
【化３０】
0005767101.tif 000049
式（ＸＩＩＩ）のアルデヒド（式中、Ｒａは表ＩＩのフラグメントＢ７６に相当する。）（１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を、無水混合物ＣＨ（ＯＣＨ３）３／ＤＭＦ／ＭｅＯＨ９：１：２（２ｍｌ）および酢酸（２０μｌ）中の実施例８の樹脂（式中、Ｒｃは表ＩのフラグメントＡ１４に相当する。）（０．１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に添加した。最終懸濁液を反応器（Ｑｕｅｓｔ２１０（商標）またはＭｉｎｉｂｌｏｃｋｓ（商標））において２５℃で一晩振盪した。樹脂をＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）で連続して洗浄した。樹脂（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦに懸濁し、ＮａＣＮＢＨ３（３１４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、５０当量）を添加し、最終懸濁液を２５℃で１６時間振盪した。樹脂をＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＭＴＢＥ（１ｍｌ、２サイクル）で連続して洗浄し、その後、風乾した。樹脂（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ１：１（２ｍｌ）の溶液に懸濁し、２５℃で２時間振盪した。溶液相を集め、樹脂をＤＣＭ（同様に収集）で洗い流し、第２サイクルを実行した。最終洗浄をＭｅＯＨで行った。収集したすべてを減圧下乾燥し、化合物Ａ１４−Ｍ−Ｂ７６を得た（下記表ＶＩのエントリー１０３９を参照）。
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋＠ｒ．ｔ．５．９１分．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，３Ｈ），４．８８−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．２６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。
【０２１２】
実施例１２に記載の手順に従い、本発明の方法どおり任意の適切な反応物を用い、即ち樹脂に任意の適切なアミンを担持させ、任意の適切なアルデヒド誘導体を用いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン部分の８位においてアミノ誘導体を調製し、最後に樹脂の開裂を行い、下記の表ＶＩの化合物も調製した。
【０２１３】
【表７】
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