(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005681116.tif 000070
（式中：
Ｒaは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＯＣＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒbは、Ｒcと一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、３−、４−、５−、６−又は７−員の飽和した、部分的に不飽和の複素環を形成し、ここで、化学的に適切であれば、２つのＲ’’は一緒になって、基＝Ｏを形成することができ；
Ｒ’は、独立して、水素、−ＣＯ2Ｒ’’、−ＣＯＮＨＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’’）2、−ＳＯ2ＮＨＲ’’、−ＮＲ’’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ’’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’’−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’’−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ’’は、独立して、水素、−（ＣＨ2）mＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＲ’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アリール、−ＮＲ’−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−アルキル、−ＮＲ’−ＣＯ−アリール、−ＮＲ’−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）2、−ＣＮ、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し；ここで、化学的に適切であれば、２つのＲ’’は、一緒になって、基＝Ｏを形成することができ；ここで、Ｒ’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、（ＣＨ2）mＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＲ’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−ハロアルキル、ＮＯ2、−ＮＲ’−ＳＯ2−ハロアルキル、ＮＲ’−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アリール、−ＮＲ’−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−アルキル、−ＮＲ’−ＣＯ−アリール、−ＮＲ’−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）2、−ＣＮ、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、ここで、Ｒ’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり；
ここで、ＸがＣＲ5である場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Ｘが二重結合の一部である場合、Ｒ5は存在せず；
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり；あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、アリールアルキル、又は場合により上記で定義されている通りのＲ’’で置換される、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、部分的若しくは完全に不飽和又は飽和の環式基であり、あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる、３−、４−、５−、６−若しくは７−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する）
で表される化合物、又はその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒbの定義中、前記複素環基が、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジン−４−オン−１−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオ−モルホリニル、ピペラジン−３−オン−１−イル、又はアゼパニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がＨであり、Ｒ4がアルキルアリールであり、ＲaがＨであり、及びＲbがＲcと一緒になって、場合により、０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する６員の飽和した複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＨであり、Ｒ4がアリールであり、ＲaがＨであり、及びＲbがＲcと一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する６員の飽和した複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物及び医薬として許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
患者における疾患又は状態を治療又は予防又は改善するための請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記疾患又は状態がマラリアである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記疾患又は状態が、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）菌株によって引き起こされるマラリアである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が、別の抗マラリア化合物と併用される、請求項５〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記別の抗マラリア化合物が、クロロキン、スルファドキシン／ピリメタミン、ダプソーン／ピリメタミン、スルホンアミド、ハロファントリン、アモジアキン、メフロキン、キニーネ、キニジン、ドキシサイクリン、ルメファントリン、プリマキン、プログアニル、アトバクオン、ピロナリジン、クロロプログアニル、アルテメシニン、アルテフレン、アルテメーター、アルテスネート又はトリメトプリムから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原虫によって引き起こされる感染症、具体的にはマラリア原虫によって引き起こされる合併症のない又は重篤なマラリアの治療に適した化合物に関する。
【０００２】
マラリアは、雌のハマダカラ蚊に噛まれることによって、ヒトからヒトへと感染する生命をおびやかす寄生虫症である（Ｔｕｔｅｊａ  Ｒ．；Ｍａｌａｒｉａ−ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ．ＦＥＢＳ  Ｊ，２７４（２００７），４６７０−４６７９）。この疾患は、９０を超える国において公の健康問題であり、２億を超える人々が危険に晒され、その大部分は熱帯アフリカに住んでいる。危険性の高い群には、子供、妊娠女性、流行地に入る移住労働者、観光客、又はビジネス旅行者が挙げられる（Ｓｎｏｗ  Ｒ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ；Ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｐｉｓｏｄｅｓ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ｍａｌａｒｉａ．Ｎａｔｕｒｅ  ４３４（２００５），２１４−２１７）。この重病の復活が最近登録された。それは、いくつかの因子、例えば、寄生虫による薬物耐性の増大、殺虫剤に対する蚊の耐性の増大、人口によって引き起こされる人口又は環境変化によって引き起こされる。
【０００３】
これまで、サハラ以南のアフリカ及び東南アジアにおけるマラリア復活についての最も重要な因子は、使用には安価であり効果的な薬物、特にクロロキン及びスルファドキシン／ピリメタミンに対する熱帯熱マラリア原虫による耐性の促進である。アモジアキン、メフロキン、及びキニーネに耐性な致命的な熱帯熱マラリア原虫も同様に観察されている（Ｈｙｄｅ  Ｊ．Ｅ．；Ｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｍａｌａｒｉａ−ａｎ  ｉｎｓｉｇｈｔ．ＦＥＢＳ  Ｊ，２７４（２００７），４６８８−４６９８）。現在、世界のこれらの場所におけるマラリアに対する推奨される新しい治療は、いわゆるＡＣＴ（アルテミシニン系併用治療）であり、それは、アルテミシニン化合物の迅速な効果と、既知薬物プールから選択される長期の半減期を有する薬物との組み合わせである。例えば、Ｃｏａｒｔｅｍ（登録商標）は、アルテメーテルとルメファントリンとの組み合わせであり、一方、Ｃｏａｒｓｕｃａｍ（登録商標）は、アルテスネートとアモジアキンの組み合わせであり、この種の他の薬物は、現在、販売されているか、又は最近、臨床開発段階である（Ｗｅｌｌｓ  Ｔ．Ｎ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ；Ｎｅｗ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｌａｒｉａ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，８（２００９），８７９−８９１）。世界保健機構（ＷＨＯ）は、最近、熱帯熱マラリア原虫が主な感染種である地域の全てのマラリア感染について、「政策標準」としてＡＣＴを承認している。ＡＣＴの大規模使用、及び登録されたポジティブな結果は、翌年以内に、マラリアの蔓延を制御するという目的を達成する望みを強めている。
【０００４】
２００７年に、ビル＆メリンダ・ゲイツ財団は、世界的にマラリアを絶滅するための新たな世界的努力を呼びかけている（Ｍｉｌｌｓ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．；Ｍａｌａｒｉａ  ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ：ｔｈｅ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ，ｆｉｎａｎｃｉａｌ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ｍａｌａｒｉａ  Ｊｏｕｒｎａｌ，７（Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ１１（２００８））。マラリアを絶滅するという構想は、臨床的には、これらのＡＣＴ療法の有効性に依存している。残念なことに、アルテミシニン耐性は、タイ−カンボジア国境で生じているという最近の不安な証拠がある（Ｄｏｎｄｒｏｐ  Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．；Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  Ｍａｌａｒｉａ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３６１（２００９）４５５−４６７）。タイ−カンボジア国境領域は、歴史的には、抗マラリア剤耐性の世界的な離散の供給源である。熱帯熱マラリア原虫のクロロキン及びスルファドキシン−ピリメタミンへの耐性は、そこを起源とし、アジア及びアフリカ全域に広がり、数百万の死を引き起こす。
【０００５】
明らかに、マラリア駆除及び絶命の目的を達成するために、抗マラリア剤開発は、主に寄生虫の無性血段階を標的として、マラリアを治療するための新しい薬剤の開発を引き続き取り掛からなければならない。好ましくは、これらの新しい薬物は、耐性現象を妨げ、併用療法への開発を開くために、全ての既知であり使用されている薬物から作用の多様性の機序を有するべきである。
【０００６】
本発明者らは、抗寄生虫剤特性を有するジアリール−ウレア化合物を開発した（Ｌｅｂａｎ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．；Ｓｕｌｆｏｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ−ｕｒｅｉｄｏ  ｂｅｎｚａｍｉｄｉｎｅｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４（２００４），１９７９−１９８２．；Ａｓｃｈｅｎｂｒｅｎｎｅｒ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ；Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｄｉｐｈｅｎｙｌｕｒｅａ，ｄｉｐｈｅｎｙｌｏｘａｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００２）ＷＯ０２／０７０４６７）。これらの化合物のいくつかは、インビトロで培養した熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性菌株を殺傷することができた。残念なことに、これらの化合物は、感染した動物モデルの循環血液から寄生虫を完全に浄化する能力を欠いており、これは、乏しい物理化学的及び薬物動態特性に起因していた。予期せずに、本発明者らは、改善された吸収・分布・代謝及び排せつ（ＡＤＭＥ）特性を有し、さらに、良好な物理化学的特徴を有する新しいタイプの化合物を見出した。これらは、さらに抗寄生虫活性及び抗マラリア活性も示し、おそらくは新しい作用機序を有する可能性がある。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
0005681116.tif 000002
【０００９】
で表される化合物、並びに生理学的に許容されるその塩及び誘導体に関する。
【００１０】
式中、
Ｒaは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＯＣＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒb及びＲcは、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、ヘテロシクリル又は−ＣＯ2Ｒ’であり、；あるいは
Ｒbは、Ｒcと一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される、３−、４−、５−、６−又は７−員の飽和した、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、化学的に適切であれば、２つのＲ’’は一緒になって、基＝Ｏを形成することができ；この複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジン−４−オン−１−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオ−モルホリニル、ピペラジン−３−オン−１−イル、又はアゼパニルからなる群から優先的に選択され；
Ｒ’は、独立して、水素、−ＣＯ2Ｒ’’、−ＣＯＮＨＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’’）2、−ＳＯ2ＮＨＲ’’、−ＮＲ’’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ’’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’’−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’’−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ’’は、独立して、水素、−（ＣＨ2）mＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＲ’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アリール、−ＮＲ’−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−アルキル、−ＮＲ’−ＣＯ−アリール、−ＮＲ’−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）2、−ＣＮ、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し；ここで、化学的に適切であれば、２つのＲ’’は、一緒になって、基＝Ｏを形成することができ；ここで、Ｒ’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、（ＣＨ2）mＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＲ’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−ハロアルキル、ＮＯ2、−ＮＲ’−ＳＯ2−ハロアルキル、ＮＲ’−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アリール、−ＮＲ’−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−アルキル、−ＮＲ’−ＣＯ−アリール、−ＮＲ’−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）2、−ＣＮ、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、ここで、Ｒ’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり；
ここで、ＸがＣＲ5である場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Ｘが二重結合の一部である場合、Ｒ5は存在せず；
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり；あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、アリールアルキル、又は場合により上記で定義されている通りのＲ’’で置換される、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、部分的若しくは完全に不飽和又は飽和の環式基であり、あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、３−、４−、５−、６−若しくは７−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する。
【００１１】
別の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、並びに生理学的に許容されるその塩及び誘導体に関する。式中、
Ｒaは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒ1及びＲ2は水素であり；
Ｒb及びＲcは、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、ヘテロシクリル又は−ＣＯ2Ｒ’であり；又は
Ｒbは、Ｒcと一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、３−、４−、５−、６−又は７−員の飽和した、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成し；
Ｒ’は、独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、又はシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される不飽和若しくは飽和の環式基であり；
Ｒ’’は、独立して、水素、−（ＣＨ2）mＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＲ’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アリール、−ＮＲ’−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−アルキル、−ＮＲ’−ＣＯ−アリール、−ＮＲ’−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）2、−ＣＮ、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり；ここで、化学的に適切であれば、２つのＲ’’は、一緒になって、基＝Ｏを形成することができ；ここで、Ｒ’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり；
ここで、ＸがＣＲ5である場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Ｘが二重結合の一部である場合、Ｒ5は存在せず；あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒ4は、独立して、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、アリールアルキル、又は場合により上記で定義されている通りのＲ’’で置換される、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、部分的若しくは完全に不飽和又は飽和の環式基であり、あるいは
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり；あるいは
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、３−、４−、５−、６−若しくは７−員の飽和した、又は部分的に若しくは完全に不飽和の複素環を形成する。
【００１２】
好ましくは、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はアルキルアリールであり、ＲaはＨであり、及びＲbはＲcと一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する６員の飽和した複素環を形成する。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ3はＨであり、Ｒ4は、アミノスルホニルで置換されたベンジルであり、ＲaはＨであり、及びＲbはＲcと一緒になって、ｎ−ブチルで置換されたピペラジニルを形成する。
【００１４】
別の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、並びに生理学的に許容されるその塩及び溶媒和物に関する。式中、
Ｒaは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＯＣＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯ2Ｒ’であり；Ｒb及びＲcは、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、ヘテロシクリル又は−ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒ’は、独立して、水素、−ＣＯ2Ｒ’’、−ＣＯＮＨＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’’）2、−ＳＯ2ＮＨＲ’’、−ＮＲ’’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ’’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’’−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’’−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ’’は、独立して、水素、−（ＣＨ2）mＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＲ’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アリール、−ＮＲ’−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−アルキル、−ＮＲ’−ＣＯ−アリール、−ＮＲ’−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）2、−ＣＮ、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり；ここで、化学的に適切であれば、２つのＲ’’は、一緒になって、基＝Ｏを形成することができ；ここで、Ｒ’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、（ＣＨ2）mＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、ＣＲ’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−ハロアルキル、ＮＯ2、−ＮＲ’−ＳＯ2−ハロアルキル、ＮＲ’−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アリール、−ＮＲ’−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−アルキル、−ＮＲ’−ＣＯ−アリール、−ＮＲ’−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）2、−ＣＮ、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、ここで、Ｒ’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり；
ここで、ＸがＣＲ5である場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Ｘが二重結合の一部である場合、Ｒ5は存在せず；
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり；あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、アリールアルキル、又は場合により上記で定義されている通りのＲ’’で置換される、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、部分的若しくは完全に不飽和又は飽和の環式基であり、あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、３−、４−、５−、６−若しくは７−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する。
【００１５】
別の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物に関する。
Ｒaは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＯＣＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒbは、Ｒcと一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、３−、４−、５−、６−又は７−員の飽和した、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、化学的に適切であれば、２つのＲ’’は一緒になって、基＝Ｏを形成することができ；この複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジン−４−オン−１−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオ−モルホリニル、ピペラジン−３−オン−１−イル、又はアゼパニルからなる群から優先的に選択され；
Ｒ’は、独立して、水素、−ＣＯ2Ｒ’’、−ＣＯＮＨＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’’）2、−ＳＯ2ＮＨＲ’’、−ＮＲ’’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ’’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’’−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’’−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ’’は、独立して、水素、−（ＣＨ2）mＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＲ’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アリール、−ＮＲ’−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−アルキル、−ＮＲ’−ＣＯ−アリール、−ＮＲ’−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）2、−ＣＮ、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し；ここで、化学的に適切であれば、２つのＲ’’は、一緒になって、基＝Ｏを形成することができ；ここで、Ｒ’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、（ＣＨ2）mＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、ＣＲ’Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−ハロアルキル、ＮＯ2、−ＮＲ’−ＳＯ2−ハロアルキル、ＮＲ’−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ2−アリール、−ＮＲ’−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−アルキル、−ＮＲ’−ＣＯ−アリール、−ＮＲ’−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）2、−ＣＮ、アルキル、アミノ、アミド、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、ここで、Ｒ’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２であり；
ここで、ＸがＣＲ5である場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Ｘが二重結合の一部である場合、Ｒ5は存在せず；
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり；あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又は−ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルキル、アリールアルキル、又は場合により上記で定義されている通りのＲ’’で置換される、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される、部分的若しくは完全に不飽和又は飽和の環式基であり、あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、３−、４−、５−、６−若しくは７−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する。
【００１６】
別の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物に関する。式中、
Ｒaは、水素又はアルキルであり；
Ｒb及びＲcは、独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又は−ＣＯ2Ｒ’であり、；
Ｒ’は、独立して、水素、−ＣＯ2Ｒ’’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’’）2、−ＳＯ2ＮＨＲ’’、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ’’は、独立して、水素、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＯ2、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンを表し；ここで、Ｒ’基は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、又はハロアルキルを表し、ここで、Ｒ’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
ここで、ＸがＣＲ5である場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Ｘが二重結合の一部である場合、Ｒ5は存在せず；
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり；あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
Ｒ4は、水素、アミノ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル又はヘテロアリールであり；あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、３−、４−、５−、６−若しくは７−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する。
【００１７】
別の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物に関する。式中、
Ｒaは、水素又はアルキルであり；
Ｒbは、Ｒcと一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される、３−、４−、５−、６−又は７−員の飽和した、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、化学的に適切であれば、２つのＲ’’は一緒になって、＝Ｏを形成することができ；この複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジン−４−オン−１−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオ−モルホリニル、ピペラジン−３−オン−１−イル、又はアゼパニルからなる群から優先的に選択され；
Ｒ’は、独立して、水素、−ＣＯ2Ｒ’’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’’）2、−ＳＯ2ＮＨＲ’’、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表し；ここで、Ｒ’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、又はハロアルキルを表し、ここで、Ｒ’は、上記で定義される通りであり、互いに独立して選択されてもよく；
ここで、ＸがＣＲ5である場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、不飽和又は飽和の環式基を形成し、ここで、Ｘが二重結合の一部である場合、Ｒ5は存在せず；
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり；あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
Ｒ4は、水素、アミノ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ハロアリールアルキル又はヘテロアリールであり、あるいは
ＸがＮである場合、
Ｒ3は、Ｒ4と一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアリール及びヘテロアリールからなる、３−、４−、５−、６−若しくは７−員の飽和又は部分的に不飽和若しくは完全に不飽和の複素環を形成する。
【００１８】
好ましくは、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はアルキルアリールであり、ＲaはＨであり、及びＲbはＲcと一緒になって、場合により、０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する６員の飽和した複素環を形成する。
【００１９】
好ましくは、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はアルキルアリールであり、ＲaはＨであり、及びＲbは、Ｒcと一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジン−４−オン−１−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオ−モルホリニル、ピペラジン−３−オン−１−イル、又はアゼパニルを形成する。
【００２０】
より好ましくは、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はアミノスルホニルで置換されたベンジルであり、ＲaはＨであり、及びＲbは、Ｒcと一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有するピペラジニルを形成する。
【００２１】
別の好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物に関する。Ｒ3はＨであり、Ｒ4はアリールであり、ＲaはＨであり、及びＲbは、Ｒcと一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、６員の飽和した複素環を形成する。
【００２２】
好ましくは、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はアリールであり、ＲaはＨであり、及びＲbは、Ｒcと一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有する、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジン−４−オン−１−イル、−Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオ−モルホリニル、ピペラジン−３−オン−１−イル、又はアゼパニルを形成する。
【００２３】
より好ましくは、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はアミノスルホニルで置換されたフェニルであり、ＲaはＨであり、及びＲbは、Ｒcと一緒になって、場合により０、１、２又は３個の置換基Ｒ’’を有するピペラジニルを形成する。
【００２４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物及び医薬として許容される担体又は希釈時を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、患者における疾患又は状態を治療若しくは予防又は改善するための方法である。
【００２６】
好ましい態様では、疾患又は状態はマラリアである。
【００２７】
より好ましい態様では、疾患又は状態の態様は、熱帯熱マラリア原虫によって引き起こされるマラリアである。
【００２８】
アリール基は、５〜１５個の炭素原子をもつ芳香族基を表し、これは、１以上の置換基Ｒ’に置換することができ、別の芳香環と融合させることができる。アリール基は、好ましくは、フェニル基、−ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ’、−ｍ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ’、−ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ’、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル又は２−アントラセニルである。
【００２９】
ヘテロアリール基は、５員又は６員の複素環式基を表し、Ｏ、Ｓ、Ｎのような少なくとも１つのヘテロ原子を含む。ここで、ヘテロ原子Ｎは、場合によりＲ’で置換され、及び／又は、ヘテロ原子Ｓは、場合により＝Ｏ又は（＝Ｏ）2と結合する。この複素環式基は別の芳香環と融合することができる。例えば、この基は、以下から選択することができる：チアジアゾール、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾイソオキサゾール−４−イル、ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル、ベンゾイソチアゾール−４−イル、ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル、２−インドリニル、３−インドリニル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル、ベンゾトリアゾール−７−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キ��ゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、６−ピリミジニル、２，４−ジメトキシ−６−ピリミジニル、ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−７−イル、テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン、又は４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、１−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、１−フロ［２、３−ｃ］ピリジン−３−イル、及びトリアゾロピリダジン基。この複素環式基は、１以上の置換基Ｒ’で置換することができる。ここで、Ｒ’は上記に定義された通りである。
【００３０】
ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル基は、３〜８員の複素環非芳香族基を示す。これは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む。ここで、ヘテロシクリル基は別の非芳香環と融合することができ、１以上の置換基Ｒ’で置換することができる。ここで、Ｒ’は上記に定義された通りである；Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクリル残基は、以下から成る群より選択することができる：−シクロ−Ｃ3Ｈ5、−シクロ−Ｃ4Ｈ7、−シクロ−Ｃ5Ｈ9、−シクロ−Ｃ6Ｈ11、−シクロ−Ｃ7Ｈ13、−シクロ−Ｃ8Ｈ15、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、１−アルキルピペラジン−４−イル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ピペリジン−４−オン−１−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオ−モルホリニル、ピペラジン−３−オン−１−イル、アゼパニル、及びピラニル。
【００３１】
ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−又は６−員の複素環式非芳香族基を指す。ここで、ヘテロシクリル基は、芳香族環に縮合されてもよく、１以上の置換基Ｒ’によって置換されてもよい。ここで、Ｒ’は、上記で定義される通りである。
【００３２】
定義をできるだけ短くするために、以下の段落では、「アルキル」はアルキル、アルケニル及びアルキニルを含むものと理解されるべきである。
【００３３】
本発明との関連で、アルキル基は、他に指示がなければ、線状又は分岐のＣ1−Ｃ8−アルキル、好ましくは１〜５個の炭素原子の線状又は分岐鎖を指し；アルケニル基は、他に指示がなければ、線状又は分岐したＣ2−Ｃ8−アルキニルを指し；アルキニル基は、他に指示がなければ、線状又は分岐したＣ2−Ｃ8−アルキニル基を指し、それらは、１以上の置換基Ｒ’によって置換されてもよい。
【００３４】
Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ2−Ｃ8−アルキニル及びＣ2−Ｃ8−アルキニル基は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ2（Ｒ’）5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ3（Ｒ’）7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ2）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ2）2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ3Ｈ6−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ＝Ｃ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ＝ＣＨ、−ＣＨ2−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ2−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ2）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ2）−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ2）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2）2、−ＣＨ（ＣＨ2）−ＣＨ（ＣＨ2）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ2）2−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ2）2−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ（ＣＨ2）2−ＣＨ（ＣＨ2）2、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ4Ｈ8−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ4Ｈ8−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ3Ｈ6−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ＝Ｃ−Ｃ3Ｈ7、及び−Ｃ2Ｈ4−Ｃ＝Ｃ−Ｃ2Ｈ5からなる群から選択されてもよい。
【００３５】
アリ−ルアルキル基は、本明細書中で定義される少なくとも１つのアリ−ル基で置換された線状又は分岐のＣ1−Ｃ8−アルキルを指す。典型的なアリ−ルアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、１−（１−フェニルエチル）、４−ヒドロキシベンジル、３−フルオロベンジル、２−フルオロフェニルエチルなどが含まれる。このアリ−ルアルキル基は、１以上の置換基Ｒ’によって置換されてもよく、Ｒ’は上記で定義される通りである。
【００３６】
シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子を含む非芳香族環系を指す。ここで、この環に含まれる１以上の炭素原子は、基Ｅによって置換されてもよく、Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、又はＮＲ’’であり、Ｒ’’は上記で定義される通りである；Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル基は、−シクロ−Ｃ3Ｈ5、−シクロ−Ｃ4Ｈ7、−シクロ−Ｃ5Ｈ9、−シクロ−Ｃ6Ｈ11、−シクロ−Ｃ7Ｈ13、−シクロ−Ｃ8Ｈ15、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、及びｌ−アルキルピペラジン−４−イルからなる群から選択されてもよい。このシクロアルキル基は、１以上の置換基Ｒ’によって置換されてもよく、Ｒ’は上記で定義される通りである。
【００３７】
アルコキシ基は、Ｏ−アルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義される通りであり；アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ又はペントキシ基である。
【００３８】
アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を指し、アルキルは、上記で定義される通りである。
【００３９】
ハロアルキル基は、１以上のハロゲン原子によって置換された、好ましくは１〜５個のハロゲン原子によって置換された、上記で定義されるアルキル基を指し、ハロアルキル基は、好ましくは、−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−Ｃ2（Ｒ10）5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−Ｃ（Ｒ10’）2−ＣＨ（Ｒ10’）2、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−Ｃ3（Ｒ10）7、又は−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3であり、ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦを表す。
【００４０】
ハロアリール基は、１以上のハロゲン原子によって置換された、好ましくは１〜５個のハロゲン原子によって置換された、上記で定義されるアリ−ル基を指す。
【００４１】
ハロアリールアルキル基は、上記で定義される通りである少なくとも１つのハロアリ−ルで置換された線状又は分岐したＣ1−Ｃ8−アルキルを指す。
【００４２】
シアノアルキル基は、ＮＣ−アルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義される通りである。
【００４３】
ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義される通りである。
【００４４】
ハロアルコキシ基は、１以上のハロゲン原子によって置換された、好ましくは１〜５個のハロゲン原子によって置換された、上記で定義されるアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基は、好ましくは、−ＯＣ（Ｒ10）3、−ＯＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＯＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−ＯＣ2（Ｒ10）5、−ＯＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−ＯＣ3（Ｒ10）7又は−ＯＣ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3であり、ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表し、好ましくはＦである。
【００４５】
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−基又はＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を示し、アルキル基は上記で定義される通りである。
【００４６】
アルキルアミノ基は、ＮＨ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義される通りであり；アミノアルキル基は、アルキル−ＮＨ2基を指し、アルキル基は、上記で定義される通りである。
【００４７】
アルキルアミノアルキル基は、アルキル−ＮＨ−アルキル又はアルキル−Ｎ−ジアルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義される通りである。
【００４８】
ハロ又はハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指し、好ましくは塩素又はフッ素である。
【００４９】
例えば、Ｒ’とＲ’’単位の繰り返しからなる無限鎖を有する化合物などは本発明に包含されない。このようにして、本発明に係る化合物の各側鎖Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4において許容される最長の鎖は、３つの連結した置換基Ｒ’及び／又はＲ’’、例えば、Ｒ’’で置換され、さらにＲ’で置換されたＲ’などである。これは、上記で概要したより多くの繰り返しＲ’及び／又はＲ’’単位を含むオリゴマ−又はポリマ−側鎖が本はつめいの範囲内にないことを理解されるべきである。
【００５０】
本明細書に記載されるように場合により置換される構成は、他に指示がなければ、任意の化学的に可能な位置で置換され得る。
【００５１】
他に指示がなければ、本明細書で言及した不飽和原子価を有する複素環の任意のヘテロ原子は、その原子価を満たすように水素原子を有すると仮定される。
【００５２】
任意の構成において任意の可変が１回を超えて生じる場合、各定義は独立している。
【００５３】
当業者は、本発明の記載において言及された可変特性のある種の組み合わせが化学的には低い安定性の化合物に導かれることを、当業者の専門知識のために認識している。これは、例えば、ある種の化合物に適用可能であり、この場合、化学的に安定性について不利益であるという意味では、２つのヘテロ原子（Ｓ、Ｎ又はＯ）が直接に出会うか又は１つの炭素原子によってのみ分離される。本発明に係るそれらの化合物は、上記した可変置換基の組み合わせが化学的に低い安定性の化合物に導かれず、したがって、好ましい。
【００５４】
また、本発明は、遊離形態で、又は医薬として許容される塩及び生理学的に機能的な誘導体の形態で、式（Ｉ）で表される化合物と、医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
別の局面では、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）で表される化合物、及びその生理学的に許容される塩又はその生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む、原虫によるヒトへの抗原に起因して生じる疾患の治療又は予防のための方法を提供する。
【００５６】
また、本発明は、寄生虫の減少が有益とされる疾患の予防及び治療のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物、それらの薬理学的に許容される塩又は生理学的に機能的な誘導体の使用に関する。
【００５７】
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物のための適切な塩は、置換に依存して、全ての酸付加塩又は全ての塩基を有する塩である。特定の言及は、調剤学において通例使用される、薬理学的に許容される無機酸及び有機酸で作られてもよい。一方、適切なものは、水不溶性、具体的には、例えば、以下の酸を有する水溶性酸付加塩であり、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸が挙げられる。酸は、一塩基酸又は多塩基酸が関わるかどうかに依存して、どの塩が所望であるかに依存して、等モルの量比又はそれとは異なるもので、塩調製において使用される。
【００５８】
一方、塩基を有する塩はまた、置換基に依存して適切である。塩基を有する塩の例として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタニウム、アンモニウム、メグルミン又はグアニジウム塩に言及され、ここでは、塩基は、等モルの量比又はそれとは異なるもので、塩の調製に使用される。
【００５９】
薬理学的に許容される塩は、例えば、産業的規模で、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物の製造中のプロセス生産物として得ることができ、当業者に知られているプロセスによって、薬理学的に許容される塩に変換される。
【００６０】
専門家の知識によれば、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの塩は、例えば、結晶形態で単離される場合、様々な量の溶媒を含んでもよい。したがって、本発明の範囲には、全ての溶媒和物、具体的には、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物の全ての水和物、具体的には、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物の塩の全ての水和物が含まれる。例えば、式（Ｉ）のモノ−、ジ−、トリ−、及びテトラ−水和物が含まれる。
【００６１】
式（Ｉ）で表される化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩は、動物、好ましくは哺乳動物、具体的にはヒトに、治療薬それ自体として、別のものとの混合物として、あるいは望ましい又は非経口的使用を可能にし、活性な構成成分として、有効投薬量の式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物又はその塩を含む医薬調製物の形態で、通例の医薬として無害な賦形剤及び付加物に加えて、投与され得る。また、式（Ｉ）で表される化合物は、それらの塩の形態で投与されてもよく、それらは、それぞれの化合物と生理学的に許容される酸及び塩基との反応によって得られる。
【００６２】
治療薬は、例えば、ピル、受容剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン若しくは懸濁液、又はエアロゾル混合物の形態で、経口投与されてもよい。しかしながら、投与はまた、例えば、座剤の形態で直腸に、あるいは、例えば、注射又は注入の形態で非経口的に、あるいは、例えば、軟膏、クリーム又はチンキの形態で経皮的に実施され得る。
【００６３】
式（Ｉ）で表される活性な化合物に加えて、医薬組成物は、さらに通例、通常は不活性な担体材料又は賦形剤を含むことができる。このようにして、医薬調製物はまた、付加物、例えば、充填剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、風味剤又は芳香剤、緩衝液成分、及びさらに溶媒又は可溶化剤、又は貯蔵効果を達成するための薬剤、並びに浸透圧を変えるために塩、被覆剤又は抗酸化剤を含むことができる。また、それらは、式（Ｉ）で表される２以上の化合物、又はそれらの薬理学的に許容される塩、さらに他の治療的に活性な物質を含んでもよい。
【００６４】
このようにして、本発明の化合物は、単独で１つの物質の形態で、又は他の活性な化合物を組み合わせて、例えば、前述の疾患の治療としてすでに知られている薬剤を組み合わせて使用可能であり、有益な付加物の後者の場合には、増幅効果が示されている。
【００６５】
医薬調製物を製造するために、医薬として不活性な無機又は有機賦形剤を使用してもよい。ピル、錠剤、被覆錠剤及び硬質ゼラチンカプセルを製造するために、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び座剤用の賦形剤は、例えば、脂肪、ワックス、半固形及び液体ポリオール、天然又は硬化油などである。溶液及びシロップを製造するための適切な賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注射液を製造するための適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオール又は植物油である。
【００６６】
また、生理学的に機能的な誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、本発明の化合物にインビボで代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自体で活性であってもよいし、又は活性でなくてもよい。
【００６７】
本発明の化合物のプロドラッグには、限定されないが、対応する活性なアルコールにインビボで変換されるエステル、対応する活性な酸にインビボで変換されるエステル、対応するアミンにインビボで変換されるイミン、対応する活性なカルボニル誘導体（例えば、アルデヒド又はケトン）にインビボで変換されるイミン、活性なアミンにインビボで脱炭酸化される１−カルボキシ−アミン、ホスファターゼによって活性なアルコールに脱リン酸化されるホスホリオキシ化合物、対応するアミジンに変換されるアミドキシム、及び対応する活性なアミン又は酸にそれぞれ代謝されるアミドが挙げられる。
【００６８】
プロドラッグの定義に関しては、例えば、Ｈａｎ  Ｈａｎ  Ｈ．Ｋ．，Ａｍｉｄｏｎ  Ｇ．Ｌ．；Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｔｏ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉ．，２（１）：ａｒｔｉｃｌｅ  ６．（２０００），ＤＯＩ：１０．１２０８／ｐｓ０２０１０６  ａｎｄ  Ｃｌｅｍｅｎｔ  Ｂ．；Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ａｍｉｄｏｘｉｍｅｓ（Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｄｉｎｅｓ）  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ａｍｉｄｉｎｅｓ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，３４（２００２），５６５−５７９を参照されたい。さらに、生理学的に機能的な誘導体には、例えば、グルクロニド、硫酸エステル、グリコシド及びリボシドが挙げられる。
【００６９】
また、式（Ｉ）で表される化合物は、前駆体（プロドラッグ）の形態で、又はインビボで活性な化合物を放出する、適切に修飾された形態で使用され得る。
【００７０】
本発明に係る化合物、及びそれを用いて製造された薬剤は、一般に、原虫によるヒト又は動物への攻撃によって引き起こされる疾患の利用に適している。この種の獣医的及びヒトに対して病原性の原虫は、好ましくはＡｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ及びＺｏｏｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ網の細胞内で活性な寄生虫であり、具体的には、トリパノソーマ、マラリア原虫（マラリア寄生虫）、リーシュマニア、バベシア、タイレリア、クリプトスポリジイダエ、サルコクリスチダエ、アメーバ、コクシジア及びトリコモナス原虫である。化合物又は対応する薬剤は、特に好ましくは、マラリア原虫によって引き起こされる疾患、具体的には、熱帯熱マラリア原虫によって引き起こされる熱帯熱マラリアの治療、三日熱マラリア原虫や卵形マラリア原虫によって引き起こされる良性三日熱マラリアの治療、及び四日熱マラリア原虫によって引き起こされる四日熱マラリアの治療に適している。最も好ましいのは、コクシジウム症若しくはマラリア病の治療、又はコクシジウム症若しくはマラリア病の治療のための薬剤、又は適切な場合には食事を生産するための本発明に係る化合物の使用である。その治療は、この場合において、予防的に又は治療的に実施され得る。
【００７１】
このようにして、本発明は、様々な種類のマラリアの治療、具体的には、熱帯熱マラリアの治療のための利用可能な新規な薬剤を製造する。驚くべきことに、化合物は、クロロキン感受性だけでなく、クロロキン耐性の熱帯熱マラリア原虫菌株に対しても活性であることが証明された。
【００７２】
また、本発明の化合物は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ属のｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｐｒｏｔｉｓｔｓによって引き起こされる疾患の治療のために有用である。
【００７３】
本発明は、薬剤を製造するための本発明に係る組成物の使用に関する。
【００７４】
本発明の化合物は、単独で、または他の抗マラリア化合物、例えば、クロロキン、スルファドキシン／ピリメタミン、ダプソーン／ピリメタミン、スルホンアミド、ハロファントリン、アモジアキン、メフロキン、キニーネ、キニジン、ドキシサイクリン、ルメファントリン、プリマキン、プログアニル、アトバクオン、ピロナリジン、クロルプログアニル、アルテミシニン、アルテフレン、アルテムエーテル、アルテスネート、若しくはトリメトプリムとの併用が可能である。
【００７５】
本発明に係る典型的な化合物は、以下から選択されるいずれかのものを含むことができる：
１．  ４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド
２．  ４−（３−（３−（（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド
３．  ４−（３−（３−（イミノ（ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド
４．  １−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレア
５．  １−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレア
６．  １−（３−（イミノ（モルホリノ）メチル）フェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ウレア
７．  １−（３−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ウレア
８．  １−（３−（イミノ（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ウレア
９．  １−（３−（イミノ（チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ウレア
１０．  １−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ウレア
１１．  １−（４−（４−クロロフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレア
１２．  １−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレア
１３．  ３−（３−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ベンズイミドアミド
１４．  １−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（イミノ（チオモルホルノ）メチル）フェニル）ウレア
１５．  １−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア
１６．  １−（（３−（３−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）ウレイド）フェニル）（イミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
１７．  １−（４−（４−アミノフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレア
１８．  ４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
１９．  ４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
２０．  ４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
２１．  １−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）−３−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ウレア
２２．  ４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（７−クロロキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
２３．  ４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
２４．  メチル  ４−（イミノ（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２５．  ４−（３−（３−（イミノ（モルホリノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
２６．  ４−（３−（３−（イミノ（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
２７．  ４−（３−（３−（イミノ（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
２８．  ４−（３−（３−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
２９．  ４−（３−（３−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
３０．  Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）ベンズイミドアミド
３１．  ４−（３−（３−（イミノ（チオモルホリノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
３２．  Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）ベンズイミドアミド
３３．  １−（イミノ（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）−フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
３４．  ４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
３５．  ４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロベンジル）ベンゼンスルホンアミド
３６．  Ｎ−ベンジル−４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド
３７．  ４−（３−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
３８．  ４−（３−（３−（イミノ（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
３９．  ４−（３−（３−（（４−アリルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
４０．  ４−（２−（４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）フェニルスルホニル）ヒドラジニル）ベンゼンスルホンアミド
４１．  ２−（４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）フェニルスルホニル）イソインドリン−５−スルホンアミド
４２．  ４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（１−（４−スルファモイルフェニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
４３．  ４−（３−（３−（イミノ（モルホリノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
４４．  ４−（３−（３−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
４５．  ４−（３−（３−（イミノ（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
４６．  ４−（３−（３−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
４７．  Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）ベンズイミドアミド
４８．  ４−（３−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
４９．  ４−（３−（３−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
５０．  ４−（３−（３−（イミノ（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
５１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（イミノ（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
５２．  ４−（３−（３−（イミノ（ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
５３．  ４−（３−（３−（イミノ（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
５４．  ４−（３−（３−（イミノ（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
５５．  ４−（３−（３−（イミノ（４−ペンチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
５６．  ４−（３−（３−（（４−ヘプチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
５７．  ４−（３−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
５８．  ４−（３−（３−（イミノ（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
５９．  ４−（３−（３−（イミノ（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
６０．  メチル  ４−（イミノ（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
６１．  エチル  ４−（イミノ（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
６２．  プロピル  ４−（イミノ（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
６３．  ４−（３−（３−（（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
６４．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）ベンズイミドアミド
６５．  ４−（３−（３−（（４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
６６．  ４−（３−（３−（（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
６７．  ４−（３−（３−（（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
６８．  ４−（３−（３−（イミノ（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
６９．  ４−（３−（３−（イミノ（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
７０．  ５−（（４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）フェニルスルホンアミド）メチル）チオフェン−２−スルホンアミド
７１．  ４−（３−（４−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド
７２．  メチル  ４−（（アセチルイミノ）（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
７３．  メチル  ４−（（オクタノイルイミノ）（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
７４．  メチル  ４−（（ヒドロキシイミノ）（４−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
【００７６】
実験部
省略形の索引
以下の省略形は本明細書で使用されている：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｒｔ＝室温；ｅｑ＝モル当量；ｈ＝時間；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＤＭＳＯ−ｄ6＝重水素化メチルスフホキシド；ＨＰＬＣ−ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析計。
【００７７】
使用した試薬
以下の試薬は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｙから得た：イソプロパノール、ＤＭＡ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ、３−ニトロベンズアミジン、３−アミノベンズアミジン；二塩化スズ（ＩＩ）・二水和物、ギ酸、アセトニトリル、４−トリフルオロ−メチルアニリン、３−クロロアニリン、２−ブロモアニリン、２−アミノベンゾニトリル、２−ブロモ−４，６−ジフルオロアニリン、３−トリ−フルオロメチル−４−クロロアニリン、３−トリフルオロメチルアニリン、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルアニリン、３，６−ビス−トリフルオロ−メチルアニリン、２，４−ジ−ブロモアニリン、ブチルアミン、ベンジル−アミン、アダマンチルアミン、オキサルアミド及びスルファミド。
【００７８】
以下の化合物は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍから得た：４−アミノスルホンアミド、３−イソシアネートベンゾニトリル、ｎ−ブチルピペラジン、Ｎ−クロロスクシンイミド、４−ヒドロキシピペリジン、ピペラジン、ヒドロキシルアミン、３−ニトロベンズアルデヒド、シリカゲル、４−（４−ブロモフェニルスルホニル）アニリン、４−（４−ニトロフェニルスルホニル）アニリン、４−（４−クロロフェニルスルホニル）アニリン、メチルスルホキシド−ｄ6。
【００７９】
以下の化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙから得た：４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート及び４−ニトロ−スルホニル−４−アニリン、ピロリジン、１−メチルピペラジン、チアゾリジン、ピペリジン−４−イルメタノール、ビス（２−メトキシエチル）アミン、チオモルホリン、ピペリジン−４−カルボキサミド、メチルピペラジン−１−カルボキシレート、モルホリン、４−ピペリドン、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール、２−（エチルアミノ）エタノール、１−エチルピペラジン、ｎ−プロピルピペラジン、１−アリルピペラジン、１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート、１−イソプロピルピペラジン、ｎ−ペンチルピペラジン、ｎ−ヘプチルピペラジン、１−ブチルピペラジン−２−オン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン。
【００８０】
以下の化合物は、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐ．Ｌｔｄ．，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍから得た：１，１−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾチオフェン−６−イルアミン、４−ベンゼン−スルホニルフェニルアミン及び３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミン。
【００８１】
分析的測定
分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ測定は、Ｗａｔｅｒｓ  ２７００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ，  Ｗａｔｅｒｓ  １５２５  Ｍｕｌｔｉｓｏｌｖｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、及びエレクトロスプレイ源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ単一四極子質量分析計を用いて行われた。カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｆａｓｔ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃ１８（Ｍｅｒｃｋ）、５０×２ｍｍ、ステンレス製２μｍプレフィルター。溶出液Ａ、Ｈ2Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；溶出液Ｂ、ＭｅＣＮ。
【００８２】
調製用ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ２７００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、調製用ポンプヘッド（５００μＬ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ６００  Ｍｕｌｔｉｓｏｌｖｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｗａｔｅｒｓ  ６００Ｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ、及びエレクトロスプレイ源を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ単一四極子質量分析計を用いて行われた。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。溶出液Ａ、Ｈ2Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；溶出液Ｂ、ＭｅＣＮ。異なる直線勾配、個々の試料に適用される。
【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲは、３０５Ｋの室温でＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ３００（３００．１３Ｍｈｚ）を用いて行われた。ピーク同定のために使用した省略形：ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｑ＝四重項；ｍ＝多重項；Ｊ＝1Ｈ−1Ｈカップリング定数。
【００８４】
調製方法
本明細書に記載されている化合物は、以下の合成方法に記載の方法に従って調製された。
【００８５】
手法Ａ−化合物１〜３を合成するための一般的な手法
【００８６】
【化２】
0005681116.tif 000003
【００８７】
１当量の４−アミノスルホンアミド（ＩＩ）をＤＣＭ／ＤＭＦ（３：１溶液）に溶解した。１当量の３−イソシアネートベンゾニトリル（Ｉ）を室温で分けて添加し、反応混合物を一晩撹拌した。沈殿した４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（ＩＩＩ）をろ過した。アルゴン雰囲気下、乾燥させたシアノ化合物（ＩＩＩ）をジオキサン／ＭｅＯＨ（５：１）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、得られたメチル３−（３−（４−スルファモイルフェニル）ウレイド）ベンズイミデートは、さらに、５５〜７５℃の範囲の温度でＤＭＦ中の対応する第２級アミンと反応させた。生成物（１〜３）は、逆相カラム及び０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液中のアセトニトリルの勾配を用いた調製用ＨＰＬＣ後に得られた。
【００８８】
手法Ｂ１−４−（置換された）−スルホニルアニリンの合成を用いた化合物４〜１７の合成のための一般的手法
【００８９】
【化３】
0005681116.tif 000004
【００９０】
これらの化合物の多段階合成は、すでに文献（例えば、Ｅ．Ｄ．Ａｍｓｔｕｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，６９（８），ｐｐ１９２２−１９２５，１９４７）に報告された方法に従い、４−（置換された）−スルホニルアニリンの調製を必要とし、次に、３−イソシアネートベンゾニトリル（Ｉ）と反応させ、最終的には所望の生成物に変換されたウレアを形成する。
【００９１】
工程１．（４−ブロモフェニル）（４−ニトロフェニル）スルファンの合成
１当量の１−ヨード−ニトロベンゼン（ＩＶ）と４−ブロモベンゼンチオール（又は４−置換された−ベンゼンチオール）（Ｖ）をＥｔＯＨに溶解した。８当量の重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を還流して２２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に懸濁させた。沈澱物をろ過し、１Ｍ水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。最終生成物は、エタノール／水から再結晶後に得られた（収率：６０％）。
【００９２】
工程２．１−ブロモ−４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ベンゼン（ＶＩ）の合成
（４−ブロモフェニル）（４−ニトロフェニル）スルファン［又は対応の（４−置換された）（４−ニトロフェニル）スルファン］を、濃縮酢酸に溶解し、過酸化水の３０％溶液を（１２ｇのスルファンに対して１８ｍｌ）をゆっくり添加した。溶液を２時間還流した。沈殿物は、溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＨの添加することで形成された。沈殿物をろ過し、氷冷したＥｔＯＨで洗浄し（収率：９１％）、乾燥した（収率：９１％）。
【００９３】
工程３．４−（４−ブロモフェニルスルホニル）アニリン（ＶＩＩ）の合成
濃縮酢酸（１８０ｍｌに対し６６．１ｇ）中の塩化スズ（ＩＩ）の懸濁液を、ＭｅＯＨ中のクロリド酸の３Ｍ溶液で３０秒間処理した。結果として生じた懸濁液は、酢酸に溶解した１−ブロモ−４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ベンゼン（ＩＶ）化合物（２８．６ｇ）［又は、１−置換された−４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ベンゼンと対応する］に４０秒間、分けて添加し、２時間８０℃で攪拌した。２リットルの水を添加し、沈殿物を一晩かけて形成し、ろ過し、１０％の水酸化ナトリウム水溶液と水で洗浄した。生成物は、温冷ＥｔＯＨから結晶化した（収率：６９％）。
【００９４】
工程４．１−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア（ＶＩＩＩ）の合成
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）アニリン（ＶＩＩ）［又は対応の（４−置換された）スルホニルアニリン］（１当量）をＤＣＭ／ＤＭＦの３：１溶液に溶解した。ＤＣＭ中の３−イソシアネートベンゾニトリル（Ｉ）（１当量）溶液を滴下した。溶液を一晩室温にて撹拌し、溶媒を除去後、生成物を温冷ＭｅＯＨから結晶化した（収率：９７％）。
【００９５】
工程５．１−（４−（４−ブロモフェニル）フェニル）−３−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレア（４〜１７）の合成
アルゴン雰囲気下、１当量の１−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア（ＶＩＩＩ）［又は対応の１−（４−（４−置換された−フェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア］をジオキサン／ＭｅＯＨ（５：１）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。溶液を一晩室温にて撹拌し、次に、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、乾燥ＭｅＯＨ（又はＤＭＦ）に溶解させ、１．１〜２当量のピペリジン−４−オール（又は１．１〜２当量の対応する第２級アミン）と、５５〜７０℃の温度で最小４時間、最大２２時間反応させた。シリカゲルカラム及び溶出液としてＤＣＭ中のＭｅＯＨの適切な勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーより、又は逆相カラム及び０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液中のアセトニトリルの勾配を用いた調製用ＨＰＬＣにより生成物を精製した。
【００９６】
手法Ｂ２−４−（置換された）−スルホニルアニリンが市販されている場合の化合物４〜１７を合成するための一般的な手法
４−（置換された）−スルホニルアニリン（ＶＩＩ）が市販源から利用可能である場合、合成は手法Ｂ１の工程４及び工程５に記載されたように行われた。
【００９７】
手法Ｃ−化合物１８〜７１を合成するための一般的な手法
【００９８】
【化４】
0005681116.tif 000005
【００９９】
工程１−シアノウレア化合物（ＸＩＩ）の製造
２８ｍｍｏｌの３−アミノベンゾニトリル（ＩＸ）を４０ｍｌのＤＣＭに溶解した。２７ｍｍｏｌの４−イソシアネートベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ｘ）を２０分かけて分けて添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。沈殿したウレア製造物（ＸＩ）をろ過し、冷ＤＣＭで洗浄し、次の工程に直接使用した（収率９３％）。適切なアミン又はアニリン化合物をＭｅＣＮに溶解し、ＤＩＥＡを添加した（１．２〜３当量、アミン又はアニリン化合物に依存する）。溶液を０℃に冷却し、激しく撹拌しながら、１当量のウレイド−スルホニルクロリド化合物（ＸＩ）を分けて添加した。反応物を一晩撹拌し、温度を室温に上昇させた。溶媒を蒸発させ、製造物（ＸＩＩ）は、エチルアセテート／ペントールエーテル又はＭｅＯＨ／ジエチルエーテルを用いた沈殿により得られた。必要に応じて、製造物は、さらに、溶出液としてＤＣＭ混合物に含まれるＭｅＯＨの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。
【０１００】
工程２−シアノ化合物の官能化されたベンズアミジンへの変換
アルゴン雰囲気下、１当量のシアノウレイド（ＸＩＩ）化合物を２０ｍｌの乾燥ＭｅＯＨで溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した；残渣をジエチルエーテルに採取し、蒸発させた。この操作を３回繰り返し、固体又は油状生成物を得た。１当量の乾燥したベンズイミデートをＤＭＦに溶解し、様々な量の選択された第２級アミンを添加した（１．１〜３当量）。溶液を５５〜７０℃の温度で一晩撹拌した。溶媒を除去し、製造物は、調製用ＨＰＬＣ及び０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液中のアセトニトリルの勾配によって精製された。
【０１０１】
手法Ｄ−化合物７４を合成するための一般的手法
化合物７４及び類似体は、文献（例えば、Ｌｉｕ  Ｋ．−Ｃ，ｅｔ  ａｌ．；Ａ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｎｚｏｈｙｄｒｏｘｉｍｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ（ｎｉｔｒｉｌｅ  ｏｘｉｄｅ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４５（１９８０），３９１６−３９１８；Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｊ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｓａｍｉｄｏｘｉｍｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｉｒｏｎ（ＩＩＩ）．Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６０（２００７），６８５−６９０；Ｍｏｅｈｒｌｅ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．；Ａｓｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｎ，Ｎ−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｍｉｄｏｘｉｍｅｓ  ｉｎ  ｃｙｃｌｏｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｅｒ  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｂ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４７（１９９２），１３３３−１３４０）において既知の及び知られている方法に従って、多段階合成において調製することができる。
【０１０２】
【化５】
0005681116.tif 000006
【０１０３】
０．１３ｍｏｌの化合物ＸＩＩＩを乾燥ＤＭＦに溶解した。各０．１４ｍｏｌの酢酸ナトリウムとヒドロキシルアミン塩化物を添加し、混合物を一晩室温にて撹拌した。溶媒を除去後、オキシムをＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから沈殿した（収率７０％）。この化合物を乾燥ＤＭＦに溶解し、１．１当量のＮ−クロロスクシンイミドを３０分かけて分けて添加した。混合物を一晩室温にて撹拌し、次に、氷水に注いだ。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を水及びブラインで洗浄した。化合物ＸＩＶは、有機溶媒の除去後に得られた。化合物ＸＩＶをＤＣＭに溶解し、１当量のメチルピペラジン−１−カルボキシレート（又は別の第２級アミン）を２．１当量のＤＩＥＡの存在下で添加した。混合物を２４時間室温にて撹拌し、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに採取した。有機溶液を水及びブラインで洗浄し、蒸発した。得られた油状物は、シリカゲル、及び溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）の混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。ニトロ化合物ＸＶはパラジウム触媒を用いた水素化により還元され、対応するアミノ化合物ＸＶＩを生成した。化合物ＸＶＩは、対応するジアリールウレアに完全に変換するまで、ＤＣＭ中の１当量の化合物Ｘと反応させた。溶媒を除去し、残渣を乾燥ＤＭＦに溶解した。この溶液に、１当量の対応するアミノ化合物と１当量のＤＩＥＡを添加した。溶液を７０℃で一晩撹拌し、次に、溶媒を除去し、化合物７４を調製用ＨＰＬＣによる精製後に得た。
【０１０４】
化合物のリスト
４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（１）
表題化合物を以下の手法Ａに従って、第２級アミンとして３当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて得た。
収率：１５％。
［Ｍ＋Ｈ］+：４５９．１。
【０１０５】
【化６】
0005681116.tif 000007
【０１０６】
４−（３−（３−（（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２）
表題化合物を以下の手法Ａに従って、第２級アミンとして２当量の４−ヒドロキシピペリジンを用いて得た。
収率：２％。
［Ｍ＋Ｈ］+：４１８．９。
【０１０７】
４−（３−（３−（イミノ（ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３）
表題化合物を以下の手法Ａに従って、第２級アミンとして２当量のピペラジンを用いて得た。
収率：１３％。
［Ｍ＋Ｈ］+：４０３．０。
【０１０８】
１−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレア（４）
表題化合物を以下の手法Ｂ２（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）アニリンを用いる）に従って、第２級アミンとして１．１４当量の４−ヒドロキシピペリジンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率：２７％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５９９．１。
【０１０９】
１−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレア（５）
表題化合物を以下の手法Ｂ１又はＢ２（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）アニリンを用いる）に従って、第２級アミンとして２当量の４−ヒドロキシピペリジンを用いて得た。生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製した。
収率：９％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５５６．６。
【０１１０】
【化７】
0005681116.tif 000008
【０１１１】
１−（３−（イミノ（モルホリノ）メチル）フェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ウレア（６）
表題化合物を、４−（４−ニトロフェニルスルホニル）アニリンを用いた以下の手法Ｂ２に従って、第２級アミンとして０．８当量のモルホリンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率：２％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５１０．１。
【０１１２】
１−（３−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ウレア（７）
表題化合物を、４−（４−ニトロフェニルスルホニル）アニリンを用いた以下の手法Ｂ２に従って、第２級アミンとして０．８当量のピロリジンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率：５％。
［Ｍ＋Ｈ］+：４９４．０。
【０１１３】
【化８】
0005681116.tif 000009
【０１１４】
１−（３−（イミノ（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ウレア（８）
表題化合物を、４−（４−ニトロフェニルスルホニル）アニリンを用いた以下の手法Ｂ２に従って、第２級アミンとして１．５当量の１−メチルピペラジンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率：１８％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５２３．２。
【０１１５】
【化９】
0005681116.tif 000010
【０１１６】
１−（３−（イミノ（チアゾリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ウレア（９）
表題化合物を、４−（４−ニトロフェニルスルホニル）アニリンを用いた以下の手法Ｂ２に従って、第２級アミンとして１．５当量のチアゾリジンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率：１％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５１２．１。
【０１１７】
１−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ウレア（１０）
表題化合物を、４−（４−ニトロフェニルスルホニル）アニリンを用いた以下の手法Ｂ１又はＢ２に従って、第２級アミンとして１．５当量の４−ヒドロキシピペリジンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率：１０％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５２４．１。
【０１１８】
【化１０】
0005681116.tif 000011
【０１１９】
１−（４−（４−クロロフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレア（１１）
表題化合物を、４−（４−ニトロフェニルスルホニル）アニリンを用いた以下の手法Ｂ２に従って、第２級アミンとして１．２当量のピペリジン−４−オールを用いて得た。生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製した。
収率：１４％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５１３．０。
【０１２０】
【化１１】
0005681116.tif 000012
【０１２１】
１−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレア（１２）
表題化合物を、４−（４−ブロモフェニルスルホニル）アニリンを用いた以下の手法Ｂ２に従って、第２級アミンとして１．１４当量のピペリジン−４−イルメタノールを用いて得た。残渣を酢酸エチルに採取し、５％ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで洗浄した。生成物をメタノール／エチルエーテルを用いた結晶化後に得た。
収率：２０％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５７０．９。
【０１２２】
【化１２】
0005681116.tif 000013
【０１２３】
３−（３−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ベンズイミドアミド（１３）
表題化合物を、４−（４−ブロモフェニルスルホニル）アニリンを用いた以下の手法Ｂ２に従って、第２級アミンとして１．１４当量のビス（２−メトキシエチル）アミンを用いて得た。残渣を酢酸エチルに採取し、５％ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで洗浄した。生成物をメタノール／エチルエーテルを用いた結晶化後に得た。
収率：３０％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５８９．１。
【０１２４】
１−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（イミノ（チオモルホルノ）メチル）フェニル）ウレア（１４）
表題化合物を、４−（４−ブロモフェニルスルホニル）アニリンを用いた以下の手法Ｂ２に従って、第２級アミンとして１．１４当量のチオモルホリンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率：２５％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５５９．０。
【０１２５】
１−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア（１５）
表題化合物を、４−（４−ブロモフェニルスルホニル）アニリンを用いた以下の手法Ｂ２に従って、第２級アミンとして１．１４当量のピロリジンを用いて得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収率：３８％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５２７．０。
【０１２６】
１−（（３−（３−（４−（４−ブロモフェニルスルホニル）フェニル）ウレイド）フェニル）（イミノ）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１６）
表題化合物を、４−（４−ブロモフェニルスルホニル）アニリンを用いた以下の手法Ｂ２に従って、第２級アミンとして１．１４当量のピペリジン−４−カルボキサミドを用いて得た。反応混合物から直接沈殿させた生成物をろ過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率：５４％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５８４．０。
【０１２７】
１−（４−（４−アミノフェニルスルホニル）フェニル）−３−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレア（１７）
濃縮した酢酸中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３当量）の懸濁液をメタノール中の３Ｍのクロリドリック酸溶液で３０分間処理した。得られた懸濁液は、酢酸中の１−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）−３−（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）フェニル）ウレア（１０）の溶液に分けて添加された。得られた溶液を２時間８５℃で撹拌した。反応混合物を５％ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。表題化合物は、調製用ＨＰＬＣ後に得られた。
収率：１８％。
［Ｍ＋Ｈ］+：４９４．１。
【０１２８】
【化１３】
0005681116.tif 000014
【０１２９】
４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１８）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２．２当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１％。
［Ｍ＋Ｈ］+：４７３．２。
【０１３０】
４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（１９）
表題化合物を手法Ｃに従って３−（３−（４−（Ｎ−プロピルスルファモイル）フェニル）ウレイド）ベンズイミドアミドから、第２級アミンとして２当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１３％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５０１．３。
【０１３１】
【化１４】
0005681116.tif 000015
【０１３２】
４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２０）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１８％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５４７．２。
【０１３３】
【化１５】
0005681116.tif 000016
【０１３４】
１−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）−３−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ウレア（２１）
表題化合物を手法Ｃに従って１−（３−シアノフェニル）−３−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルウレアから、第２級アミンとして２当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：７２％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５２９．２。
【０１３５】
【化１６】
0005681116.tif 000017
【０１３６】
４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（７−クロロキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２）
表題化合物を手法Ｃに従ってＮ−（７−クロロキノリン−４−イル）−４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：２５％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６２０．２。
【０１３７】
【化１７】
0005681116.tif 000018
【０１３８】
４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２３）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１．２当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１６．５％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６１４．２。
【０１３９】
【化１８】
0005681116.tif 000019
【０１４０】
メチル  ４−（イミノ（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１当量のメチルピペラジン−１−カルボキシレート、及び塩基として１当量のＤＩＥＡを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：５．３％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６１６．０。
【０１４１】
４−（３−（３−（イミノ（モルホリノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２５）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１当量のモルホリン、及び塩基として０．５当量のＤＩＥＡを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：３１．６％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５５９．１。
【０１４２】
【化１９】
0005681116.tif 000020
【０１４３】
４−（３−（３−（イミノ（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２６）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１当量の１−メチルピペラジン、及び塩基として１当量のＤＩＥＡを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：３３．８％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５７２．１。
【０１４４】
【化２０】
0005681116.tif 000021
【０１４５】
４−（３−（３−（イミノ（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２７）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２．２当量の４−ピペリドン、及び塩基としてＤＩＥＡを用いて調製した。生成物は、最初に調製用ＨＰＬＣによって、最終的には、調製用ＴＬＣ（溶出液：ＭｅＯＨ中の２％の７Ｍ  ＮＨ3溶液を含む石油エーテル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：３：１））を用いて精製された。
収率：３％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５８５．２。
【０１４６】
【化２１】
0005681116.tif 000022
【０１４７】
４−（３−（３−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２８）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１．２当量の２−（ピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製した。生成物は、調製用ＴＬＣ（溶出液：ＭｅＯＨ中の２％の７Ｍ  ＮＨ3溶液を含む石油エーテル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：３：１））によって精製された。
収率：３％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５８５．２。
【０１４８】
【化２２】
0005681116.tif 000023
【０１４９】
４−（３−（３−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２９）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２．２当量の４−ピペリジニルメタノールを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：４０％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６０１．１。
【０１５０】
【化２３】
0005681116.tif 000024
【０１５１】
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）ベンズイミドアミド（３０）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１．１当量の２−（エチルアミノ）エタノールを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：７％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５７５．１。
【０１５２】
４−（３−（３−（イミノ（チオモルホリノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（３１）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１．１当量のチオモルホリンを用いて調製した。生成物は、調製用ＴＬＣ（溶出液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））によって精製された。
収率：２８％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５８９．０。
【０１５３】
【化２４】
0005681116.tif 000025
【０１５４】
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）ベンズイミドアミド（３２）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１．１当量のビス（２−メトキシエチル）アミンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１１％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６１９．１。
【０１５５】
【化２５】
0005681116.tif 000026
【０１５６】
１−（イミノ（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）−フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３３）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２．２当量のピペリジン−４−カルボキサミドを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：４０％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６１４．１。
【０１５７】
【化２６】
0005681116.tif 000027
【０１５８】
４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（３４）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１．１当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：２１％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６２８．１。
【０１５９】
【化２７】
0005681116.tif 000028
【０１６０】
４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロベンジル）ベンゼンスルホンアミド（３５）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして３当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：８％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６０３．２。
【０１６１】
【化２８】
0005681116.tif 000029
【０１６２】
Ｎ−ベンジル−４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３６）
表題化合物を手法Ｃに従ってＮ−ベンジル−４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして３当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：６％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５４９．２。
【０１６３】
【化２９】
0005681116.tif 000030
【０１６４】
４−（３−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（３７）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１．５当量の１−エチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。
収率：３０％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６００．１。
【０１６５】
４−（３−（３−（イミノ（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（３８）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のｎ−プロピルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：３０％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６１４．１。
【０１６６】
【化３０】
0005681116.tif 000031
【０１６７】
４−（３−（３−（（４−アリルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（３９）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして５当量の１−アリルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：３％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６１２．１。
【０１６８】
４−（２−（４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）フェニルスルホニル）ヒドラジニル）ベンゼンスルホンアミド（４０）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（２−（４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）フェニルスルホニル）ヒドラジニル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１０％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６２９．１。
【０１６９】
２−（４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）フェニルスルホニル）イソインドリン−５−スルホンアミド（４１）
表題化合物を手法Ｃに従って２−（４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）フェニルスルホニル）イソインドリン−５−スルホンアミドから、第２級アミンとして３当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１２％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６４０．２。
【０１７０】
【化３１】
0005681116.tif 000032
【０１７１】
４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（１−（４−スルファモイルフェニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド（４２）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（１−（４−スルファモイル）エチル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：８％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６４２．２。
【０１７２】
４−（３−（３−（イミノ（モルホリノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（４３）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のモルホリンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：３８％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５７３．１。
【０１７３】
【化３２】
0005681116.tif 000033
【０１７４】
４−（３−（３−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（４４）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１．５当量の１，１−ジオキソチオモルホリンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１３％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６２１．１。
【０１７５】
４−（３−（３−（イミノ（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（４５）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量の１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１１％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６６３．２。
【０１７６】
【化３３】
0005681116.tif 000034
【０１７７】
４−（３−（３−（イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（４６）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のピロリジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１６％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５５７．１。
【０１７８】
【化３４】
0005681116.tif 000035
【０１７９】
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）ベンズイミドアミド（４７）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のＮ1，Ｎ1−ジエチル−Ｎ2−メチルエタン−１，２−ジアミンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１２％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６１６．２。
【０１８０】
【化３５】
0005681116.tif 000036
【０１８１】
４−（３−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（４８）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１．３当量の４−ヒドロキシ−ピペリジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：４２％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５８７．１。
【０１８２】
【化３６】
0005681116.tif 000037
【０１８３】
４−（３−（３−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（４９）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：９％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６００．２。
【０１８４】
【化３７】
0005681116.tif 000038
【０１８５】
４−（３−（３−（イミノ（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（５０）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量の１−（ピロリジン−２−イルメチル）ピロリジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１２％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６４０．２。
【０１８６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（イミノ（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５１）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１５％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６７２．２。
【０１８７】
【化３８】
0005681116.tif 000039
【０１８８】
４−（３−（３−（イミノ（ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（５２）
表題化合物は、化合物５１からｔｅｒｔ−ブチル−カルボキシレート基を除去して得られた。６０ｍｇのＮ−保護された化合物を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、ジオキサン中の５ｍｌの４Ｍ  ＨＣｌを０℃で撹拌しながらゆっくり添加した。室温で２時間撹拌後、溶媒を除去した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：８５％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５７２．１。
【０１８９】
【化３９】
0005681116.tif 000040
【０１９０】
４−（３−（３−（イミノ（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（５３）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のＮ−メチル−ピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１２％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５８６．１。
【０１９１】
【化４０】
0005681116.tif 000041
【０１９２】
４−（３−（３−（イミノ（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（５４）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１．５当量の１−イソプロピルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：３％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６１４．２。
【０１９３】
４−（３−（３−（イミノ（４−ペンチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（５５）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のｎ−ペンチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１３％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６４２．１。
【０１９４】
【化４１】
0005681116.tif 000042
【０１９５】
４−（３−（３−（（４−ヘプチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（５６）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１．５当量のｎ−ヘプチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１０％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６７０．１。
【０１９６】
４−（３−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（５７）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１当量の１−（ピペラジン−１−イル）エタノンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１４％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６１４．１。
【０１９７】
４−（３−（３−（イミノ（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（５８）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１当量の１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１６％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６２８．０。
【０１９８】
【化４２】
0005681116.tif 000043
【０１９９】
４−（３−（３−（イミノ（４−ペンタノイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（５９）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１当量の１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：９％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６５６．０。
【０２００】
【化４３】
0005681116.tif 000044
【０２０１】
メチル  ４−（イミノ（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１当量のメチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１３％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６３０．１。
【０２０２】
【化４４】
0005681116.tif 000045
【０２０３】
エチル  ４−（イミノ（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６１）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２当量のエチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：８％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６４４．１。
【０２０４】
【化４５】
0005681116.tif 000046
【０２０５】
プロピル  ４−（イミノ（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６２）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして１当量のプロピルピペラジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：５％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６５８．１。
【０２０６】
【化４６】
0005681116.tif 000047
【０２０７】
４−（３−（３−（（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（６３）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２．２当量の１−ブチルピペラジン−２−オンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：３５％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６４２．１。
【０２０８】
【化４７】
0005681116.tif 000048
【０２０９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）ベンズイミドアミド（６４）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２．２当量のＮ，Ｎ−ジメチルアミンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：５４％。
［Ｍ＋Ｈ］+：５３１．１。
【０２１０】
【化４８】
0005681116.tif 000049
【０２１１】
４−（３−（３−（（４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（６５）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２．２当量の３−ピペラジノプロピオニトリルを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：５７％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６２５．１。
【０２１２】
４−（３−（３−（（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（６６）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２．２当量の１−（シクロプロピルメチル）ピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：５７％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６２５．１。
【０２１３】
【化４９】
0005681116.tif 000050
【０２１４】
４−（３−（３−（（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（６７）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２．２当量の１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：４３％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６５８．１。
【０２１５】
【化５０】
0005681116.tif 000051
【０２１６】
４−（３−（３−（イミノ（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（６８）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２．２当量の１−（テトラヒドロ−２−フリルメチル）ピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：４８％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６５６．１。
【０２１７】
【化５１】
0005681116.tif 000052
【０２１８】
４−（３−（３−（イミノ（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（６９）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして２．２当量の１−（２−メトキシエチル）ピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：４１．５％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６３０．１。
【０２１９】
【化５２】
0005681116.tif 000053
【０２２０】
５−（（４−（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）フェニルスルホンアミド）メチル）チオフェン−２−スルホンアミド（７０）
表題化合物を手法Ｃに従って５−（（４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）フェニルスルホンアミド）メチル）チオフェン−２−スルホンアミドから、第２級アミンとして２．２当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：５８％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６３４．１。
【０２２１】
【化５３】
0005681116.tif 000054
【０２２２】
４−（３−（４−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）（イミノ）メチル）フェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（７１）
表題化合物を手法Ｃに従って４−（３−（４−シアノフェニル）ウレイド）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンゼンスルホンアミドから、第２級アミンとして３当量のｎ−ブチルピペラジンを用いて調製した。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：２．４％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６２８．１。
【０２２３】
メチル  ４−（（アセチルイミノ）（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７２）
１００ｍｇの化合物６０は、２当量のＤＩＥＡを含む２ｍｌのＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）溶液に溶解された。０℃で撹拌しながら、６当量のアセチルクロリドを３０分間で分けて添加した。溶液を一晩室温で撹拌し、次に、水を添加し、沈殿物を形成させた。沈殿物を分離し、表題化合物を調製用ＨＰＬＣ精製後に得た。
収率：１９％。
［Ｍ＋Ｈ］+：６７２．２。
【０２２４】
メチル  ４−（（オクタノイルイミノ）（３−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７３）
表題化合物を化合物７２について記載されるようにして、４当量のオクタノイルクロリドを用いて得た。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１％。
［Ｍ＋Ｈ］+：７５６．３。
【０２２５】
メチル  ４−（（ヒドロキシイミノ）（４−（３−（４−（Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）スルファモイル）フェニル）ウレイド）フェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７４）
表題化合物は、３−ニトロベンズアルデヒドから開始し、最終のアミノ試薬として１当量の４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドを用いて、手法Ｄに従って得られた。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製された。
収率：１％（６工程全体で）。
［Ｍ＋Ｈ］+：６４６．２。
【０２２６】
表１  本発明の式（Ｉ）で表される典型的な化合物は、限定されないが、以下を含む。
【０２２７】
【表１Ａ】
0005681116.tif 000055
【０２２８】
【表１Ｂ】
0005681116.tif 000056
【０２２９】
【表１Ｃ】
0005681116.tif 000057
【０２３０】
【表１Ｄ】
0005681116.tif 000058
【０２３１】
【表１Ｅ】
0005681116.tif 000059
【０２３２】
【表１Ｆ】
0005681116.tif 000060
【０２３３】
【表１Ｇ】
0005681116.tif 000061
【０２３４】
【表１Ｈ】
0005681116.tif 000062
【０２３５】
【表１Ｉ】
0005681116.tif 000063
【０２３６】
【表１Ｊ】
0005681116.tif 000064
【０２３７】
【表１Ｋ】
0005681116.tif 000065
【０２３８】
【表１Ｌ】
0005681116.tif 000066
【０２３９】
インビトロアッセイ
熱帯熱マラリア原虫のＤｄ２菌株に対する抗マラリア原虫活性
上記の化合物の抗マラリア原虫活性の決定について、熱帯熱マラリア原虫の多耐性Ｄｄ２菌株を使用した。寄生虫核酸への［８−3Ｈ］ヒポキサチン取り込みを測定した。最終体積を２００μｌにし、種々の濃度の化合物の存在下、０．３％寄生虫血及び２．５％の赤血球ヘマトクリットでマラリア原虫をインキュベートした。使用した培地は、ＲＰＭＩ１６４０であり、１０％熱処理したヒト血清と３ｍｇ／ｌのゲンタマイシンを含んでいた。インキュベーションでは、化合物濃度を０．００１〜１００μＭに変化させた。４８時間後、各バッチを５０μｌの［８−3Ｈ］ヒポキサンチン（１ｍＣｉ／ｍｌ）で処理し、さらに１８時間インキュベートした。細胞をろ過し、２０μｌのシンチレーション液に懸濁させた。次に、寄生虫によって吸収された放射線活性なヒポキサンチンは、シンチレーションカウンターを用いて定量された。結果を図示し、ＩＣ50値は、当てはめ関数を用いて決定された。ＩＣ50値、「阻害定数」は、５０％の寄生虫成長阻害が起こるμＭｏｌ／ｌの値を示す（Ｒ．Ｅ．Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｅｎｔ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１６，ｐｐ．７１０−７１８，１９７９；Ｊ．Ｄ．Ｃｈｕｌａｙ，ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．５５，ｐｐ．１３８−１４６，１９８３）。表２では、抗マラリア活性は、以下のとおり画定された：Ａ：０．２０μＭ〜０．０２μＭの間のＩＣ50値；Ｂ：０．９９μＭ〜０．２１μＭの間のＩＣ50値；Ｃ：０．２０μＭ〜０．０２μＭの間のＩＣ50値；Ｄ：ＩＣ50値＜０．０２μＭ。
【０２４０】
表２  インビトロにおける抗マラリア原虫活性
【表２】
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【０２４１】
異なるｐＨの５０ｍＭリン酸緩衝液中における溶解性及び溶解性範囲の決定
化合物を２０ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＳＯに溶解した。これらのストック溶液は、数段階でＤＭＳＯ（５０μｌ溶液＋５０μｌＤＭＳＯ）で１：１に希釈した。続いて、これらの溶液を全４つのｐＨ緩衝液（それぞれ、ｐＨ＝４；ｐＨ＝６；ｐＨ７．４；ｐＨ＝９）中で１：１００（５μｌＤＭＳＯストック＋４９５μｌの５０ｍＭリン酸緩衝液）で希釈し、緩衝液中に最終のＤＭＳＯ濃度が１％とした。これらの希釈物を激しく混合し、９６ウェル読み取りプレートに移した。プレートを２３℃で２４時間、シェーカー（６００ｒｐｍ）中でインキュベートした。その後、ウェルの内容物をピペットで混合し、光学密度（ＯＤ）を波長５００ｎｍ；６００ｎｍ；６５０ｎｍ；及び７００ｎｍでＴｅｃａｎ  Ｓｕｎｒｉｓｅプレートリーダーで記録した。化合物の未溶解濃度に対するカットオフＣＤ合計を次のように定義した：カットオフＣＤ合計＝平均ブランクＯＤ＋０．０５０ＯＤ。可溶性範囲の決定については、以下の規則を適用した：
ＯＤ＞カットオフ  →  この濃度で溶解しなかった化合物
ＯＤ＜カットオフ  →  この濃度で溶解した化合物。
可溶性の決定について、滴定曲線（ＯＣ／濃度）を準備し、遠心分離後の混合物懸濁液の測定ＯＤに基づいて濃度を決定した。可溶性値をμｇ／ｍｌで示した（表３）。
【０２４２】
ヒト肝臓ミクロソームを用いたインビトロクリアランスの決定
これらの実験は、Ｎｉｋｅｍリサーチ（Ｖｉａ  Ｚａｍｂｅｌｅｔｔｉ  ２５；Ｂａｒａｎｚａｔｅ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）で行われた。最終濃度が１μＭである２点測定の試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３ｍＭのＭｇＣｌ2中、最終濃度が０．５ｍｇ／ｍｌのヒトミクロソームと共に１０分間、３７℃にてプレインキュベートした。プレインキュベート期間後、補因子混合物（ＮＡＤＰ、Ｇｌｃ６Ｐ、Ｇ６Ｐ−ＤＨ）の添加によって反応を開始した；試料を０、５、１０、１５、２０及び３０分で採取し、アセトニトリルを添加して、代謝反応をクエンチし、遠心分離後、上清をＨＰＬＣ／ＭＳで分析し、定量した。補因子を含まない対照試料は、通常、試験化合物の化学的安定性を調べるために添加された。７−エトキシクマリンを参照標準として添加した。固定濃度のベラパミルは、ＨＰＬＣ／ＭＳについての内部標準として全ての試料に添加された。異なる時間で残りの化合物の濃度をＨＰＬＣ／ＭＳにより決定した。
【０２４３】
指数減衰方程式（面積対時間）について生じた速度定数、ｋ（分-1）を用いて、化合物の固有クリアランス（Ｃｌｉ）の速度を計算し、以下の式を用いた：Ｃｌｉ（μｌ／分／ｍｇ化合物）＝ｋ×Ｖ；式中、Ｖ（μｌ／ｍｇ化合物）＝インキュベーション体積／ｍｇ添加化合物である。
【０２４４】
表３では、クリアランス（インビトロ代謝安定性）分類は以下の通りであった：Ｃｌｉ＜１０＝安定な化合物；Ｃｌｉ、１０〜６０＝低代謝；Ｃｌｉ、６０〜６００＝中程度代謝；Ｃｌｉ＞６００＝高代謝。
【０２４５】
表３  安定性及びインビトロでの代謝安定性
【表３Ａ】
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【０２４６】
【表３Ｂ】
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