(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有するヘキサフルオロイソプロパノール誘導体
【化１】
0005756747.tif 000105
（式中、
Ｂは、５員または６員の芳香族環を表し、式中のヘキサフルオロイソプロパノール部分はＢ環の炭素原子上で置換されており、該環は、１個または２個の窒素、硫黄または酸素を任意に含み；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、ＣＨ２またはＣＯであり；
Ｙは、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２または結合であり；メタまたはパラの置換様式のものであり；
Ａは、１または２個の窒素原子を任意に含む６員の芳香族環であり；
Ｘは、ＮＲ４、Ｏまたは結合であり；
Ｗは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、それぞれのアルキル基は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８ＣＯもしくはＲ９ＯＣＯで任意に置換されており；または
Ｒ１は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を任意に含む、５員もしくは６員の芳香族環であり、該環は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、（Ｃ１−３）アルキルスルホニル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロゲンもしくはＲ９ＯＣＯで任意に置換されており、ならびに該環は任意に、ヒドロキシルで任意に置換されている（Ｃ１−３）アルキレン基を介してＸに連結されており；または
Ｒ１は、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和ヘテロ環式環であり、該環は、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ１１Ｒ１２ＣＨ２もしくはＲ９ＯＣＯで任意に置換されており、ならびに該環は任意に、ヒドロキシルで任意に置換されている（Ｃ１−３）アルキレン基を介してＸに連結されており；または
ＸがＮＲ４である場合、Ｒ１は、Ｒ４およびそれらが結合しているＮと一緒になって４−８員の環を形成してもよく、この環は、ヒドロキシルもしくはヒドロキシメチルで任意に置換され得；
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンから独立して選択される１−３個の置換基を任意に表し；
Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキル、およびＯＨまたは１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される１−４個の置換基を任意に表し；または
Ｒ３は、オキソもしくはＣＯＯＲ５を表し；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ５は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ６は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、独立して、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ３−５）シクロアルキルであり；
Ｒ９は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ３−５）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１０は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはＣＯ（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、存在する場合、独立してＨまたは（Ｃ１−３）アルキルである。）
または該誘導体の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂが置換フェニルを表す、請求項１のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体。
【請求項３】
ＺがＣＨ２であり、ＹがＣＯであり、ＷがＮＨであり、ＸがＮＨであり、ならびにｎが１である、請求項２のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体。
【請求項４】
さらに、Ａがフェニル環であり、ならびにＹおよびＷが互いにパラ位にある、請求項３のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体。
【請求項５】
一般式Ｉを有するヘキサフルオロイソプロパノール誘導体
【化２】
0005756747.tif 000106
（式中、
Ｂは、置換フェニルを表し、式中のヘキサフルオロイソプロパノール部分はＢ環の炭素原子上で置換されており；
ｎは、１であり；
Ｚは、ＣＨ２であり；
Ｙは、ＣＯであり；メタまたはパラの置換様式のものであり；
Ａは、１または２個の窒素原子を任意に含む６員の芳香族環であり；
Ｘは、ＮＨであり；
Ｗは、ＮＨであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、それぞれのアルキル基は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８ＣＯもしくはＲ９ＯＣＯで任意に置換されており；または
Ｒ１は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を任意に含む、５員もしくは６員の芳香族環であり、該環は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、（Ｃ１−３）アルキルスルホニル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロゲンもしくはＲ９ＯＣＯで任意に置換されており、ならびに該環は任意に、ヒドロキシルで任意に置換されている（Ｃ１−３）アルキレン基を介してＸに連結されており；または
Ｒ１は、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和ヘテロ環式環であり、該環は、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ１１Ｒ１２ＣＨ２もしくはＲ９ＯＣＯで任意に置換されており、ならびに該環は任意に、ヒドロキシルで任意に置換されている（Ｃ１−３）アルキレン基を介してＸに連結されており；
Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、独立して、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ３−５）シクロアルキルであり；
Ｒ９は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ３−５）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１０は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはＣＯ（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、存在する場合、独立してＨまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ２が、Ｗ＝ＮＨに対してオルト位のＦまたはＣｌを表し、ならびにＲ３およびＲ６が不存在である）、
または該誘導体の医薬的に許容される塩。
【請求項６】
− １−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−ブチル−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−イソブチル尿素；
− １−シクロブチル−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）尿素；
− １−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；
− （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）尿素；
− （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、トランス；
− （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）尿素；
− １−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
− （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；
− （Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；
− １−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）尿素；
− １−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）尿素；および
− １−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、トランス；
− １−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）尿素；
− １−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素；
− （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）尿素；
− （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）尿素；
− （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（６−オキソピペリジン−３−イル）尿素；
− １−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−尿素；
− （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素；
− １−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）尿素；
− （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）尿素、シスラセミ体；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、シスラセミ体；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシブチル）尿素、ラセミ体；
− １−（２−クロロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−尿素、シスラセミ体；
− １−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（イソオキサゾール−３−イル）尿素；
− １−（５−シアノチアゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（イソオキサゾール−４−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
− １−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−尿素；および
− １−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−尿素；
から選択される、ヘキサフルオロイソプロパノール誘導体、またはこの医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘキサフルオロイソプロパノール誘導体、これらを含む医薬組成物、およびアテローム性動脈硬化症の治療におけるこれらのヘキサフルオロイソプロパノール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、標的遺伝子の転写を誘導する天然起源のオキシステロールが結合すると活性化される核内受容体のファミリーである。２種の亜型のＬＸＲ（αおよびβ）が同定されており、これらのリガンド結合ドメインおよびＤＮＡ結合ドメインの両方に７７％相同性を示す。両方の亜型は、ヒトと齧歯動物の間で高度に保存されているが、これらの組織発現パターンはかなり異なる。ＬＸＲαの発現は、肝臓における最大発現を有する脂質代謝に関与する組織に制限されており；また腎臓、脾臓、小腸および脂肪組織においてかなりのレベルがある。ＬＸＲβは、非常に広範に分布しており、肝臓および脳を含む、調査された実質的にあらゆる組織で見いだされた。ＬＸＲαおよびＬＸＲβの両方は、マクロファージで発現される。Ｃｏｓｔｅｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２７５：２８２４０−２８２４５頁（２０００年）を参照されたい。
【０００３】
ＬＸＲ受容体の役割は十分に理解されていないが、ＬＸＲは、肝臓および末梢組織における脂質代謝の主要調節因子として、およびＡＴＰ結合カセットトランスポータＡ１（ＡＢＣＡ１）遺伝子の主要な誘導因子として十分に確立されている（Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：１２０９７−１２１０２頁（２０００年））。ヒト集団において、ＡＢＣＡ１遺伝子の突然変異は、高度にアテローム生成的なリポタンパク質プロファイルをもたらし（Ｓｉｎｇａｒａｊａら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２３：１３２２−１３３２頁（２００３年））、これらは、最も重度な形態で、タンジアー病および関連早発性アテロー性動脈硬化症を引き起こす（Ｂｏｄｚｉｏｃｈら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３４７−３５１頁（１９９９年）およびＲｕｓｔら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３５２−３５５頁（１９９９年）を参照のこと。）。この稀な遺伝性疾患は、非常に低いレベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、コレステロールエステルのマクロファージ蓄積、およびアテローム性動脈硬化疾患の著しく増加した危険を特徴とする（Ｂｒｏｏｋｓ−Ｗｉｌｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３３６−３４５頁（１９９９年））。エビデンスにより、ヒトのマクロファージおよび小腸の腸細胞におけるＡＢＣＡ１のアップレギュレーションは、ＬＸＲ活性化によって媒介されることが実証された（Ｃｏｓｔｅｔら、前掲）。さらに、ＬＸＲアゴニストが、コレステロール流出を促進することも示された。Ｃｌａｕｄｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８：２６１０−２６１５頁（２００１年）を参照されたい。したがって、ＬＸＲ受容体は、マクロファージにおけるコレステロール恒常性において重要な役割を果たし、進行したアテローム性動脈硬化プラークの局所環境内の抑制が、この疾患の病理学の主要な特徴であり得る。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症の治療におけるＬＸＲアゴニストの潜在的有用性は、この数年にかけてますます実証されてきている。例えば、Ｌｅｖｉｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２５：１３５−１４２頁（２００５年）を参照されたい。アテローム性動脈硬化症は、症状を引き起こすことなく何年にもわたって存在する動脈の疾患である。しかし、進行したアテローム性動脈硬化プラークは、破裂に対して脆弱になり得、急性血栓症、ならびに心筋梗塞（ＭＩ）および卒中などの臨床徴候を促進させる。アテローム性動脈硬化プラークの破裂、およびその後の臨床徴候に関与する主な細胞型はマクロファージである。
【０００５】
ＬＸＲアゴニストによる、アテローム性動脈硬化症における効力を得るための主な機構は、動脈のコレステロール負担を低下させて（ＡＢＣＡ１のアップレギュレーションを介して）、より安定な病変を生じることによって起き、したがって臨床徴候を軽減することが期待される。さらに、ＬＸＲアゴニストは、肝臓による新生ＨＤＬの生成におけるＡＢＣＡ１の役割のために、循環ＨＤＬレベルを増加させ得る。炎症の抑制によりＬＸＲアゴニストのさらなる抗アテローム性動脈硬化症効果（Ｊｏｓｅｐｈら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：２１３−２１９頁（２００３年））およびグルコース代謝に対する効果の可能性がある。Ｌａｔｉｆｆｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：５４１９−２４頁（２００３年）を参照されたい。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症を治療するためのＬＸＲアゴニストとして明確に同定された最初の化合物は、Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．によって開示され（国際特許出願ＷＯ００／５４７５９）、ヘキサフルオロイソプロパノール基を含む。それ以来、多くの異なるケモタイプが、ＬＸＲアゴニストとして同定されてきた（概説について、Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １６、１６７３−１６９９頁、２００６年を参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第００／５４７５９号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｏｓｔｅｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２７５：２８２４０−２８２４５頁（２０００年）
【非特許文献２】Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：１２０９７−１２１０２頁（２０００年）
【非特許文献３】Ｓｉｎｇａｒａｊａら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２３：１３２２−１３３２頁（２００３年）
【非特許文献４】Ｂｏｄｚｉｏｃｈら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３４７−３５１頁（１９９９年）
【非特許文献５】Ｒｕｓｔら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３５２−３５５頁（１９９９年）
【非特許文献６】Ｂｒｏｏｋｓ−Ｗｉｌｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３３６−３４５頁（１９９９年）
【非特許文献７】Ｃｌａｕｄｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８：２６１０−２６１５頁（２００１年）
【非特許文献８】Ｌｅｖｉｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２５：１３５−１４２頁（２００５年）
【非特許文献９】Ｊｏｓｅｐｈら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：２１３−２１９頁（２００３年）
【非特許文献１０】Ｌａｔｉｆｆｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：５４１９−２４頁（２００３年）
【非特許文献１１】Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １６、１６７３−１６９９頁、２００６年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＬＸＲ調節因子として有効である化合物に対して依然として必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的のために、本発明は、一般式Ｉ
【００１１】
【化１】
0005756747.tif 000002
（式中、
Ｂは、ヘキサフルオロイソプロパノール部分によって炭素原子において置換されている５員または６員の芳香族環を表し、該環は、１個または２個の窒素、硫黄または酸素を任意に含み；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、ＣＨ２またはＣＯであり；
Ｙは、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＨ２または結合であり；メタまたはパラの置換様式のものであり得；
Ａは、１または２個の窒素原子を任意に含む６員の芳香族環であり；
Ｘは、ＮＲ４、Ｏまたは結合であり；
Ｗは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、それぞれのアルキル基は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８ＣＯもしくはＲ９ＯＣＯで任意に置換されており；または
Ｒ１は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を任意に含む、５員もしくは６員の芳香族環であり、該環は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、（Ｃ１−３）アルキルスルホニル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロゲンもしくはＲ９ＯＣＯで任意に置換されており、該環は任意に、ヒドロキシルで任意に置換されている（Ｃ１−３）アルキルレン基を介してＸに連結されており；または
Ｒ１は、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和ヘテロ環式環であり、該環は、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ１１Ｒ１２ＣＨ２もしくはＲ９ＯＣＯで任意に置換されており、該環は任意に、ヒドロキシルで任意に置換されている（Ｃ１−３）アルキルレン基を介してＸに連結されており；または
ＸがＮＲ４である場合、Ｒ１は、Ｒ４およびそれらが結合しているＮと一緒になって４−８員の環を形成し、この環は、ヒドロキシルもしくはヒドロキシメチルで任意に置換され得；
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンから独立して選択される１−３個の置換基を任意に表し；
Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキル、およびＯＨまたは１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される１−４個の置換基を任意に表し；または
Ｒ３は、オキソもしくはＣＯＯＲ５を表し；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ５は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ６は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、独立して、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ３−５）シクロアルキルであり；
Ｒ９は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ３−５）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１０は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはＣＯ（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、存在する場合、独立してＨまたは（Ｃ１−３）アルキルである。）
を有するヘキサフルオロイソプロパノール誘導体またはこの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
一態様において、本発明は、一般式ＩＩ
【００１３】
【化２】
0005756747.tif 000003
（式中、
ｎは、１または２であり；
Ａは、１または２個の窒素原子を任意に含む６員の芳香族環であり；
Ｘは、ＮＲ４、Ｏまたは結合であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、該アルキル基のそれぞれは、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルで任意に置換されており；または
ＸがＮＲ４である場合、Ｒ１は、Ｒ４およびそれらが結合しているＮと一緒になって４−８員の環を形成し、この環は、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルで任意に置換され得；
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＦ３およびハロゲンから独立して選択される１−３個の置換基を任意に表し；
Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキル、およびＯＨまたは１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される１−４個の置換基を任意に表し；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルである。）
を有するヘキサフルオロイソプロパノール誘導体またはこの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
式ＩＩによる化合物は、式Ｉ（式中、ＷがＮＨを表し、ＹがＣＯを表し、ＺがＣＨ２を表し、環Ｂがフェニルを表す。）の化合物のいくつかに対応する。
【００１５】
本発明の化合物に構造的に関連しているＮ−ベンジル、Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体は、例えば、炎症性障害におけるような、ＩＬ−１の過剰産生が役割を果たす疾患の治療に有用な、インターロイキン−１（ＩＬ−１）の生合成の阻害剤として米国特許第５，２８６，７２８号（Ｃｉｂａ  Ｇｅｉｇｙ  ＡＧ）に開示されている。
【００１６】
式Ｉの定義で用いられる場合の（Ｃ１−８）アルキルという用語は、オクチル、ヘキシル、ペンチル、イソペンチル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのような、１−８個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味する。
【００１７】
式Ｉの定義で用いられる場合の（Ｃ１−４）アルキルという用語は、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのような、１−４個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味する。
【００１８】
同様に、式Ｉの定義で用いられる（Ｃ１−３）アルキルという用語は、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのような、１−３個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味する。
【００１９】
（Ｃ３−８）シクロアルキルという用語は、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルのような、３−８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００２０】
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルという用語において、（Ｃ３−８）シクロアルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルは、上に与えられたとおりの意味を有する。さらに、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルという用語は、シクロアルキル炭素原子の１個がスピロ−炭素原子、例えば、２−メチル−２−シクロプロピルエチルおよび（１−メチルシクロブチル）メチルなどである化合物を包含する。
【００２１】
（Ｃ１−３）アルキレンという用語は、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイルまたは２−プロパンジイルなどのアルカンジイル官能基を意味する。
【００２２】
Ｒ１の定義で用いられる場合、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を任意に含む、５員または６員の芳香族環は、例えば、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリダジン−４−イル、フラン−２−イル、チエン−２−イル、オキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなどの環系で例示される。
【００２３】
Ｒ１の定義で用いられる場合、ＮＲ１０、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含む、５員または６員の飽和または不飽和ヘテロ環式環という用語は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，２−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルなどで例示される。
【００２４】
環Ｂの定義で用いられる場合、１または２個の窒素、硫黄または酸素を任意に含む、５員または６員の芳香族環という用語は、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルなどで例示される。好ましい基Ｂはフェニルである。これらの好ましい化合物において、式Ｉの化合物のフェニル基におけるヘキサフルオロイソプロパノール部分は、そのオルト、メタまたはパラ位に位置させることができ、パラ位は好ましい１つである。
【００２５】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２６】
Ｂが置換フェニルを表す式Ｉのヘキサフルオロイソプロパノール誘導体が好ましい。
【００２７】
Ｚが、ＣＨ２であり、ＹがＣＯであり、ＷがＮＨであり、ＸがＮＨであり、ｎが１である式Ｉのヘキサフルオロイソプロパノール誘導体がさらに好ましい。
【００２８】
さらに、Ａがフェニル環であり、ＹおよびＷが互いにパラ位にある式Ｉのヘキサフルオロイソプロパノール誘導体も好ましい。
【００２９】
Ｒ２が、Ｗ＝ＮＨに対してオルト位のＦまたはＣｌを表し、Ｒ３およびＲ６は不存在である式Ｉの化合物がより好ましい。
【００３０】
本発明の特定のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体は、
−  １−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
−  １−ブチル−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
−  １−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−イソブチル尿素；
−  １−シクロブチル−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）尿素；
−  １−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
−  （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；
−  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）尿素；
−  （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、トランス；
−  （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）尿素；
−  １−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
−  （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；
−  （Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素；
−  １−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）尿素；
−  １−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）尿素；および
−  １−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、トランス；
−  １−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシシクロブチル）尿素、トランス；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）尿素；
−  １−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素；
−  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）尿素；
−  （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）尿素；
−  （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（６−オキソピペリジン−３−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−尿素、シスラセミ体；
−  １−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−尿素；
−  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素；
−  １−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）尿素；
−  （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）尿素、シスラセミ体；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、シスラセミ体；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシブチル）尿素、ラセミ体；
−  １−（２−クロロ−４−｛４−［４−ＦＡ（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−尿素、シスラセミ体；
−  １−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（イソオキサゾール−３−イル）尿素；
−  １−（５−シアノチアゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（イソオキサゾール−４−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
−  １−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−尿素；および
−  １−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−尿素；またはこの医薬的に許容される塩である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体は、有機合成の技術分野で知られている一般合成方法、例えば、スキーム１−６に示される合成経路を用いることによって調製され得る。当業者は、式２−２１による主要な部分構造の付加の順序は変更することができ、なお式Ｉの所望の生成物を与え得ることを知っている。反応スキーム１−２は、それぞれ、式２のアミン中間体および式７のエステル誘導体で出発して、式５の中間体アルキル化剤および式６の酸誘導体を合成する２つの一般方法を表す。反応スキーム３は、式５の中間体アルキル化剤および式６の酸誘導体を式１１の（ホモ）ピペラジン誘導体に変換する一般条件を示す。次いで、この式１１の（ホモ）ピペラジン誘導体は、記載される一般方法を用いて、式Ｉによる本発明の化合物を合成するために、反応スキーム４−６で用いられる。より具体的には、反応スキーム４は、Ｗ＝ＮＨである場合に用いられ、反応スキーム５は、Ｗ＝Ｏである場合に用いられ、反応スキーム６は、Ｗ＝ＣＨ２である場合に用いられて、式Ｉによる本発明の化合物を与える。
【００３２】
スキーム１
この反応スキームにおいて、Ｒ６および環Ｂは、前に定義されたとおりの意味を有し、Ｌは、離脱基、例えば、ＯＳＯ２Ｍｅを表す。
【００３３】
【化３】
0005756747.tif 000004
条件：
（１）ヘキサフルオロアセトン三水和物、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、熱；
（２）ジオキサン、水、臭化水素酸（水中４８重量％）、亜硝酸ナトリウム、臭化銅（Ｉ）；
（３）（ａ）無水テトラヒドロフラン、−７８℃、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
（ｂ）水素化ホウ素ナトリウム、メタノール、ジクロロメタン；
（ｃ）ＬがＯＳＯ２Ｍｅである場合：メタンスルホニルクロリド、ジクロロメタン、トリエチルアミン、０℃；
（４）無水テトラヒドロフラン、−７８℃、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）、二酸化炭素。
【００３４】
スキーム２
この反応スキームにおいて、Ｒ６および環Ｂは、前に定義されたとおりの意味を有し、アルキルは（Ｃ１−６）アルキル基を表し、Ｌは離脱基、例えば、Ｂｒを表す。
【００３５】
【化４】
0005756747.tif 000005
条件：
（５）フッ化セシウム、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
（６）ＬがＢｒである場合：Ｎ−ブロモスクシンイミド、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、ＣＣｌ４、還流；
（７）過マンガン酸カリウム、水、高温。
【００３６】
スキーム３
この反応スキームにおいて、ｎ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ６および環Ｂは、前に定義されたとおりの意味を有し、Ｌは、離脱基、例えば、ＯＳＯ２ＭｅまたはＢｒを表す。
【００３７】
【化５】
0005756747.tif 000006
条件：
（８）式９、炭酸カリウム、アセトニトリル、室温または高温；
（９）式９、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−プロパンホスホン酸環状無水物、ジクロロメタン、トリエチルアミン；
（１０）トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
【００３８】
スキーム４（ＷがＮＨである場合）
この反応スキームにおいて、ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ、Ｙならびに環Ａおよび環Ｂは、前に定義されたとおりの意味を有する。
【００３９】
【化６】
0005756747.tif 000007
条件：
（１１）式１２、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−プロパンホスホン酸環状無水物、ジクロロメタン、トリエチルアミン；
（１２）（ａ）式１３、ジクロロメタン、ピリジン；
（ｂ）炭素上パラジウム、酢酸エチル、水素または鉄粉末、イソプロパノール、塩酸、還流；
（１３）（ａ）式１４、アセトニトリル、炭酸カリウム、室温または高温
（ｂ）炭素上パラジウム、酢酸エチル、水素または鉄粉末、イソプロパノール、塩酸、還流；
（１４）（ａ）式１５、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）ビフェニル、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トルエン、熱；
（ｂ）炭素上パラジウム、酢酸エチル、水素または鉄粉末、イソプロパノール、塩酸、還流；
（１５）Ｘが、ＮＨ、ＮＲ４またはＯである場合：４−ニトロフェニルクロロホルメートまたは（ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）、ジクロロメタン、およびそれぞれ、式Ｒ１ＮＨ２のアミン、式Ｒ１Ｒ４ＮＨのアミンまたは式Ｒ１ＯＨの過剰アルコール；
Ｘが結合である場合：ジクロロメタン、トリエチルアミン、および式Ｒ１ＣＯ２Ｃｌの酸クロリド。
【００４０】
スキーム５（ＷがＯである場合）：
この反応スキームにおいて、ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ、Ｙならびに環Ａおよび環Ｂは、前に定義されたとおりの意味を有する。
【００４１】
この反応スキームにおいて、Ｑは、水素を表し、または必要に応じて、酸素保護基、例えば、それぞれ、フッ化水素酸もしくは三臭化ホウ素によって脱保護されて、式（２１）のフェノール中間体を生成し得る、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルもしくはメチルを表す。
【００４２】
【化７】
0005756747.tif 000008
条件：
（１６）式１７、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−プロパンホスホン酸環状無水物、ジクロロメタン、トリエチルアミン；
（１７）式１８、ジクロロメタン、ピリジン；
（１８）式１９、アセトニトリル、炭酸カリウム、室温または高温；
（１９）式２０、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トルエン、熱；
（２０）Ｘが、ＮＨ、ＮＲ４またはＯである場合：４−ニトロフェニルクロロホルメートまたは（ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）、ジクロロメタン、およびそれぞれ、式Ｒ１ＮＨ２のアミン、式Ｒ１Ｒ４ＮＨのアミンまたは式Ｒ１ＯＨの過剰アルコール；
Ｘが結合である場合：ジクロロメタン、トリエチルアミン、および式Ｒ１ＣＯ２Ｃｌの酸クロリド。
【００４３】
スキーム６（ＷがＣＨ２である場合）
この反応スキームにおいて、ｎ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ、Ｙならびに環Ａおよび環Ｂは、前に定義されたとおりの意味を有する。
【００４４】
【化８】
0005756747.tif 000009
条件：
（２１）式２２、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−プロパンホスホン酸環状無水物、ジクロロメタン、トリエチルアミン；
（２２）式２３、ジクロロメタン、ピリジン；
（２３）式２４、アセトニトリル、炭酸カリウム、室温または高温；
（２４）式２５、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トルエン、熱；
（２５）ＸがＮＨもしくはＮＲ４またはＯである場合：（ａ）式２６、水酸化リチウム  テトラヒドロフラン／メタノール／水混合物
（ｂ）Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−プロパンホスホン酸環状無水物、ジクロロメタン、トリエチルアミン、およびそれぞれ、式Ｒ１ＮＨ２のアミン、式Ｒ１Ｒ４ＮＨのアミンまたは式Ｒ１ＯＨの過剰アルコール；
Ｘが結合である場合：（ａ）式２６、水酸化リチウムテトラヒドロフラン／メタノール／水の混合物
（ｂ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−プロパンホスホン酸環状無水物、ジクロロメタン、トリエチルアミン
（ｃ）式Ｒ１ＭｇＢｒのグリニャール試薬、テトラヒドロフラン。
【００４５】
式２のアミン誘導体、式７のエステル誘導体、式９の（ホモ）ピペラジン誘導体、式１２、式１７および式２２の酸誘導体、式１３、式１８および式２３のスルホニルクロリド誘導体、ならびに式１４、式１５、式１９、式２０、式２４および式２５のブロミド誘導体は、市販の中間体から当技術分野でよく知られている方法を用いて調製され得る化合物である。
【００４６】
上で用いられる場合、Ｏ−保護基という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはメチルのような、ヒドロキシル基の保護に一般に用いられる基を意味する。これらの基および他の保護基の除去は、それらの保護基の性質に依存して、種々の方法で行われ得る。保護基およびそれらの除去のための方法の総覧は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、１９９１年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に示される。
【００４７】
式Ｉのヘキサフルオロイソプロパノール誘導体およびそれらの塩は、少なくとも１つのキラリティーの中心を含み、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体として存在し得る。本発明は、その範囲内に前述の立体異性体と、他のエナンチオマーを実質的に含まない、すなわち、５％未満の他のエナンチオマー、好ましくは２％未満の他のエナンチオマー、特に１％未満の他のエナンチオマーを伴う、式Ｉの化合物およびそれらの塩の個々のＲおよびＳエナンチオマーのそれぞれ、ならびにこの２つのエナンチオマーの実質的に等量を含むラセミ混合物を含む、任意の比率のこのようなエナンチオマーの混合物とを含む。純粋な立体異性体が得られる不斉合成、例えば、キラル誘導による、またはキラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素変換、キラル媒体上のクロマトグラフィーを用いる立体異性体またはエナンチオマーの分離のための方法は、当技術分野でよく知られている。このような方法は、例えば、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編、１９９２年；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。
【００４８】
本発明は、１個以上の原子が、自然に通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書で列挙されるものと同一である、放射線標識された式Ｉのヘキサフルオロイソプロパノール誘導体も包含する。本発明の化合物中に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌの同位体が含まれる。
【００４９】
式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または投与所要量の減少）を与えることができ、したがって、一部の環境で好ましことがあり得る。１１Ｃおよび１８Ｆは、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）トレーサーとしての使用のために本発明の化合物に取り込まれる好ましい同位体である。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬に代わって適当な同位体標識試薬に置換することによって、以下にスキームおよび／または実施例で開示されるものと類似の以下の手順によって調製され得る。
【００５０】
医薬的に許容される塩は、式Ｉの化合物の遊離の塩基を、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの無機酸、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸で処理することによって得ることができる。
【００５１】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等と考えられる。
【００５２】
本発明はさらに、医薬的に許容される補助剤、および必要に応じて他の治療薬と混合して、一般式Ｉを有するヘキサフルオロイソプロパノール誘導体、またはこの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。「許容される」という用語は、組成物の他の成分と相溶性がよく、そのレシピエントに有害でないことを意味する。組成物は、例えば、すべて投与のための単位剤形において、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、髄腔内、筋内、経皮、肺、局所、または直腸投与などに適切なものを含む。
【００５３】
経口投与について、活性成分は、別個の単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、粒状体、溶液、懸濁液などとして提示され得る。
【００５４】
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または複数用量容器、例えば、密封バイアルおよびアンプル中の、例えば、所定量の注射液で提示することができ、および使用前に、滅菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））条件で保存することもできる。
【００５５】
例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年、特に第５部：医薬製造を参照のこと）に記載されたような医薬的に許容される補助剤と混合されて、活性成分は、固形投与量単位、例えば、丸薬、錠剤に圧縮することができ、またはカプセル、坐薬もしくは貼剤に加工することができる。医薬的に許容される液体によって、活性成分は、溶液、懸濁液、乳濁液の形態で流体組成物、例えば、注射製剤として、またはスプレー、例えば、鼻腔内スプレーとして適用され得る。
【００５６】
固形投与量単位を作製するために、従来の添加剤、例えば、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない任意の医薬的に許容される添加剤を用いることができる。本発明の活性剤が固形組成物として一緒に投与され得る好適な担体には、好適な量で用いられる、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはそれらの混合物が含まれる。非経口投与について、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張食塩水溶液および滅菌注射用溶液を用いることができる。
【００５７】
本発明は、上文に述べられたとおりの使用のための組成物の使用のための説明書を含む、前記組成物に好適な包装材料と組み合わせて、上文に述べられたような医薬組成物をさらに含む。
【００５８】
本発明のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体は、ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβの調節剤、特にこれらに対してアゴニスト活性を特に有する調節剤として見いだされ、このようなものとして、アテローム性動脈硬化症ならびにコレステロールおよび胆汁酸の輸送および代謝に関連する関連障害、例えば、高コレステロール血症（例えば、冠状動脈性心疾患）、コレステロール胆石、脂質貯蔵症、糖尿病および肥満症の危険の予防および軽減に有用である。
【００５９】
本発明の化合物は潜在的に、例えば、以下のさらなる適応においても有用である。
【００６０】
炎症性疾患：
ＬＸＲのリガンド活性化は、いくつかの炎症性経路、例えば、インターロイキン１−β、インターロイキン−６、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害することがわかり、ごく最近、Ｃ反応性タンパク質の発現を直接阻害することがわかった。Ｂｌａｓｃｈｋｅら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９９：８８−９９頁（２００６年）を参照されたい。本発明の化合物は、接触皮膚炎などの炎症性疾患（Ｆｏｗｌｅｒら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２０：２４６〜５５頁（２００３年）参照）；多発性硬化症などの神経炎症性疾患（Ｚｈａｎｇ−ＧａｎｄｈｉおよびＤｒｅｗ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：５０−５９頁（２００７年）および自己免疫脳脊髄炎の炎症の抑制において治療有用性を有し得る。Ｈｉｎｄｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．８４：１２２５−１２３４頁（２００６年）を参照されたい。
【００６１】
増殖性血管疾患：
ＬＸＲリガンドＴ０９０１３１７は、血管平滑筋細胞増殖、ならびにインビトロおよびインビボでのバルーン損傷後の新生内膜形成を阻害することがわかった。したがって、本発明の化合物は、増殖性血管疾患において治療有用性を有し得る。Ｂｌａｓｃｈｋｅら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９５：１１０−１２３頁（２００４年）を参照されたい。
【００６２】
糖尿病／代謝症候群
最近の文献では、インスリン抵抗性および糖尿病の動物モデルでＬＸＲアゴニストの効力が実証されており、したがって、本発明の化合物は、糖尿病および代謝症候群の治療において潜在的な治療有用性を有し得る（Ｌｉｕら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１４７：５０６１−５０６８頁（２００６年）；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｖｅｌｅｄｏら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．４９：３０３８−３０４８（２００６年）を参照のこと。）。
【００６３】
がん：
ＬＸＲアゴニストＴ０９０１３１７は、前立腺がんの動物モデルにおいて腫瘍の進行を遅延させた。本発明の化合物は、前立腺がんの治療に潜在的に有用であり得る。Ｃｈｕｕら、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．６６：６４８２−６４８６頁（２００６年）を参照されたい。
【００６４】
神経変性疾患：
細胞コレステロールレベルの調節を介して、ＬＸＲアゴニストは、脳におけるβ−アミロイドの沈着を減少させ得る。さらに、Ｔ０９０１３１７は、β−アミロイドの沈着を低下させるだけでなく、記憶を改善させることがわかった。Ｒｉｄｄｅｌｌら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３４：６２１−６２８頁（２００７年）を参照されたい。したがって、本発明のアゴニスト誘導体は、アルツハイマー病などの神経変性疾患において治療有用性を有し得る。
【００６５】
併用療法：
本発明の化合物は、高血圧、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病、慢性炎症性障害、肥満症などの、ならびにコレステロール逆転送の増強および／またはＬＤＬ：ＨＤＬ比の改善が潜在的な臨床上の利益である任意の状態における他の代謝障害の治療において有用である別の治療薬と組み合わせることができる。このような療法の例は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤（例えば、アトルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチンおよびその他）、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミベ）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミン）、ミクロソームトリグリセリド転移蛋白（ＭＴＰ）阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体モジュレーター（例えば、ムラグリタザル、ロジグリタゾン、フィブラートおよびその他）、コレステロールエステル転送蛋白阻害剤、ニコチン酸誘導体（例えば、Ｎｉａｓｐａｎ（登録商標）など）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えば、エフルシミベ）、ファルネソイドＸ受容体モジュレーター、代謝症候群または２型糖尿病の治療に用いられる療法（例えば、メトホルミン）である。本発明の化合物は、抗炎症療法（例えば、アスピリン）と、および神経変性疾患のための治療（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）およびＥｂｉｘａ（登録商標））と組み合わせることができる。
【００６６】
本発明の化合物は、ヒトに対してその症状を緩和するために十分な量でおよび十分な量の時間投与され得る。具体的には、ヒトに対する１日投与量レベルは、体重１ｋｇ当たり０．００１−５０ｍｇの範囲であり得、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１−２０ｍｇの１日投与量であり得る。
【００６７】
（実施例）
本発明は、以下の実施例によって例証される。
【００６８】
一般実験
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣ精製が、この実験セクション内で使用され、高性能液体クロマトグラフィーを指す。化合物を精製するために用いることができる一般方法の一部の例は、５％アセトニトリル／９５％水から１００％アセトニトリルの標準勾配を用いる酸性逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）または１０％アセトニトリル／９０％水から１００％アセトニトリルの標準勾配を用いる塩基性逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％アンモニア溶液）である。ＨＰＬＣからの画分の収集のためにＵＶ検出、例えば、２５４ｎＭを用いる。この説明は一般方法を与え、装置の種類、カラム、移動相、検出波長、溶媒勾配および実行時間の変形も化合物を精製するために用いることができる。
【００６９】
遊離の塩基および塩
酸性ＨＰＬＣによる精製後、塩基生成物は、通常の一般的方法、例えば、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出させる強カチオン交換クロマトグラフィーもしくはシリカ炭酸塩カラムクロマトグラフィー、または有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と塩基水溶液（例えば、炭酸水素ナトリウム）の間の分配、有機層の分離、無機固体（例えば、硫酸マグネシウム）による乾燥、ろ過および減圧下での濃縮によって、トリフルオロ酢酸塩として単離するまたは遊離塩基として遊離させることができる。
【００７０】
生成物の遊離塩基は、標準方法、例えば、ジクロロメタン中遊離の塩基の溶解、およびエーテル中２Ｍ塩酸の添加、ならびに減圧下での濃縮によって、塩酸塩に変換し、塩酸塩を与えることもできる。
【００７１】
略語：
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＣＤＣｌ３：クロロホルム−ｄ；ＣＤ３ＯＤ：メタノール−ｄ４；（ＣＤ３）２ＳＯ：ジメチルスルホキシド−ｄ６；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー；ＨＯＢｔ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＥＤＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；トリホスゲン：炭酸ビス（トリクロロメチル）；ヒューニッヒ塩基：Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＳＣＸ：強カチオン交換。
【実施例１】
【００７２】
１−(４−（４−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
【００７３】
【化９】
0005756747.tif 000010
Ａ：メチル３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾエート
【００７４】
【化１０】
0005756747.tif 000011
メチル（３−ブロモメチル）ベンゾエート（４．００ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．９０ｍＬ、３４．９２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジン−カルボキシレート（３．２５ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ろ過し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（６．７０ｍＬ、８７．３１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で１時間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、強カチオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物（２．４７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
Ｂ：メチル３−（（４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート
【００７６】
【化１１】
0005756747.tif 000012
メチル３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾエート（２．４７ｇ、１０．５４２ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（１．７７ｇ、１０．５４２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．０３ｇ、１５．８１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９４ｍＬ、２１．０８４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を周囲温度で４時間一緒に撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、ろ過し、水（×２）で洗浄し、強カチオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物（３．１２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
Ｃ：（４−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン
【００７８】
【化１２】
0005756747.tif 000013
フッ化セシウム（２９７ｍｇ、１．９５６ミリモル）を、メチル３−（（４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（５００ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（９６４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に−７８℃で添加した。この混合物を２４時間かけて周囲温度にゆっくり加温させた。得られた茶色の液体をシリカ上に吸収させ、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから４％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶出）で精製して、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
Ｄ：（４−アミノフェニル）（４−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【００８０】
【化１３】
0005756747.tif 000014
（４−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、鉄粉末（２０５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、１Ｍ塩酸（５４９μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を周囲温度で２時間一緒に撹拌し、その後、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を強カチオン交換カラムクロマトグラフィーで処理し、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから４％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶出）で精製した。生成物をベンゾニトリルから再結晶させて、表題化合物（１３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
Ｅ：１−（４−（４−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
（４−アミノフェニル）（４−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（５７．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。これを室温で１時間撹拌し、その後、イソプロピルアミン（０．１２１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温でさらに２時間撹拌し、ろ過し、真空下で濃縮した。この混合物をＨＰＬＣで精製し、次いで、強カチオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物（１７．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
以下の化合物を同様に調製した：
１Ｂ：１−シクロブチル−３−（４−（４−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【００８３】
【化１４】
0005756747.tif 000015
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【００８４】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【００８５】
【化１５】
0005756747.tif 000016
Ａ：エチル４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾエート
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中シクロプロピルメタナミン（５７．５ｍｍｏｌ、４．９９ｍｌ、４．０９ｇ）を、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中エチル４−イソシアナトベンゾエート（５２．３ｍｍｏｌ、１０ｇ）に添加し、この反応物を一晩撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１４．７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．２（２Ｈ，ｍ）０．５、（２Ｈ，ｍ）０．９５（１Ｈ，ｍ）１．４（３Ｈ，ｔ）、３．１（２Ｈ，ｍ）４．３５（２Ｈ，ｑ）、５．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４（２Ｈ，ｄ）８．０（２Ｈ，ｄ）
【００８６】
Ｂ：４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸
エチル４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾエート（５５．３ｍｍｏｌ、１４．５ｇ）をエタノール（４００ｍｌ）に懸濁させ、４Ｍ水酸化ナトリウム（３３２ｍｍｏｌ、８３ｍＬ）を添加した。次いで、この反応物を、完全な鹸化が得られるまで還流させた。エタノールを蒸発によって除去し、反応物を濃塩酸で中和した。白色沈殿物を収集し、水で洗浄した。この物質を真空下で乾燥させて、表題化合物（１２．１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．２（２Ｈ，ｍ）０．５、（２Ｈ，ｍ）０．９５（１Ｈ，ｍ）、３．０（２Ｈ，ｍ）６．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）７．４（２Ｈ，ｄ）７．８（２Ｈ，ｄ）８．９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【００８７】
Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４５．８ｍｍｏｌ、８．５３ｇ）および４−（３−シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸（４５．８ｍｍｏｌ、１０．７３ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中撹拌混合物に、トリエチルアミン（１０３ｍｍｏｌ、１４．３６ｍＬ、１０．４３ｇ）、その後１−プロパンホスホン酸環状無水物（６８．７ｍｍｏｌ、４０．７ｍＬ、４３．７ｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加した。この反応物を１時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、白色固体（１７．１３ｇ）まで蒸発させた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
Ｄ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４６．７ｍｍｏｌ、１８．７８ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２３３ｍｍｏｌ、１７．３３ｍＬ、２６．６ｇ）を添加した。この反応物を１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この粗物質をエーテルと一緒に粉砕し、高真空乾燥後に白色粉末を得て、これを水に溶解させ、炭酸ナトリウムで慎重にｐＨ１０にした。この水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１３．４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．２（２Ｈ，ｍ）０．５、（２Ｈ，ｍ）０．９５（１Ｈ，ｍ）２．２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．８（１Ｈ，ｍ）７．２（４Ｈ，ｍ）
【００８９】
Ｅ：２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ｐ−トリルプロパン−２−オール（３８７ｍｍｏｌ、１００ｇ）を四塩化炭素（４００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８７ｍｍｏｌ、６８．９ｇ）を１回で、その後、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．３８７ｍｍｏｌ、０．０６４ｇ）を添加した。この反応物を還流において４時間撹拌し、ジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）に通してろ過し、ろ液を蒸発させて粗油を残させた。この粗油をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、得られた固形物をろ別し、ろ液を乾燥させて（３回）、油として表題化合物（１３８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ４．４９（２Ｈ，ｓ）、７．４９（２Ｈ，ｄ）、７．６９（２Ｈ，ｄ）
【００９０】
Ｆ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル））ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１１７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）中混合物をマイクロ波照射に１４０℃で２０分間かけた。この混合物をアセトニトリルで希釈し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／水の間に分配し、有機層を分離させた。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この混合物をＨＰＬＣで精製し、次いで、強カチオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物（２５．１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【００９１】
１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【００９２】
【化１６】
0005756747.tif 000017
Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１−プロパンホスホン酸環状無水物（１０．９４ｍｍｏｌ、６．５１ｍＬ、６．９６ｇ、酢酸エチル中５０％溶液）を、４−アミノ安息香酸（７．２９ｍｍｏｌ、１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（７．２９ｍｍｏｌ、１．３５８ｇ）およびトリエチルアミン（１４．５８ｍｍｏｌ、１．９６９ｍＬ、１．４７３ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。この反応混合物を５時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウムで洗浄し、シリカに通してろ過し、酢酸エチルで溶出させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物（１．５３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  １．４（９Ｈ，ｓ）、３．４（４Ｈ，ｍ）、３．６（４Ｈ，ｍ）、６．７（１Ｈ，ｍ）、７．２（２Ｈ，ｍ）
【００９３】
Ｂ：（４−アミノフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．９８ｍｍｏｌ、１．５２０ｇ）をジクロロメタンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を添加した。この反応物を一晩放置し、次いで、ＳＣＸ精製まで処理した。この中間体アミンをアセトニトリル（３０ｍＬ）中２−（４−ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４．９８ｍｍｏｌ、１．６７８ｇ）および炭酸カリウム（４．９８ｍｍｏｌ、０．６８８ｇ）と混合して、一晩撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を分離させ、減圧下で濃縮した。ＳＣＸカラムクロマトグラフィーおよびシリカクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製して、表題化合物（１．２５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
Ｃ：１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．２１７ｇｍｍｏｌ、４３．７ｍｇ）を、（４−アミノフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．２１７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。１時間後に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．６５０ｍｍｏｌ、５８．０ｍｇ）を添加し、撹拌を１時間続けた。この反応混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン／メタノール０％から１０％）で精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
以下の化合物を同様に調製した：
３Ｂ：１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）尿素
【００９６】
【化１７】
0005756747.tif 000018
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
３Ｃ：１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）尿素
【００９８】
【化１８】
0005756747.tif 000019
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
３Ｄ：１−ブチル−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０１００】
【化１９】
0005756747.tif 000020
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４】
【０１０１】
１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
【０１０２】
【化２０】
0005756747.tif 000021
（４−アミノフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．２１７ｍｍｏｌ、０．１ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７３７ｍｍｏｌ、０．１２２ｍＬ、０．０９５ｇ）をジクロロメタン中室温で撹拌した。トリホスゲン（０．０８０ｍｍｏｌ、０．０２４ｇ）を添加し、この反応混合物を３０分間撹拌した。イソプロピルアミン（０．４３３ｍｍｏｌ、０．０３７ｍＬ、０．０２６ｇ）を添加し、この反応物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、逆相酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
以下の化合物を同様に調製した。
４Ｂ：１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−イソブチル尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
４Ｃ：１−シクロブチル−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５】
【０１０４】
Ｎ−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパンアミド
【０１０５】
【化２１】
0005756747.tif 000022
３−（１−メチルシクロプロピル）プロピオン酸（１．７５２ｍｍｏｌ、０．２ｇ）をジクロロメタン中０℃で撹拌した。塩化オキサリル（８．７６ｍｍｏｌ、０．７５２ｍＬ、１．１１２ｇ）を添加し、この反応物を一晩撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、中間体３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノイルクロリドを得た。３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノイルクロリド（０．８１３ｍｍｏｌ、０．１１９ｇ）、（４−アミノフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．５４２ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）およびトリエチルアミン（１．０８４ｍｍｏｌ、０．１５１ｍＬ、０．１１０ｇ）の混合物をジクロロメタン中０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温に加温させた。反応混合物を水で洗浄し、真空下で濃縮し、酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
以下の化合物を同様に調製した：
５Ｂ：３−シクロプロピル−Ｎ−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６】
【０１０７】
Ｎ−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド
【０１０８】
【化２２】
0005756747.tif 000023
５，５−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．４３３ｍｍｏｌ、０．０４９ｇ）をトルエン（５ｍＬ）中で撹拌した。トリメチルアルミニウム（０．８６７ｍｍｏｌ、０．８６７ｍＬ、ヘプタン中１Ｍ）を添加し、この反応物を室温で１０分間撹拌した。（４−アミノフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．４３３ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を添加し、この反応物を１時間加熱還流させ、次いで、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応混合物を１時間加熱還流させた。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチルを添加し、層を分離させた。有機相を真空下で濃縮し、得られた残渣を酸性分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【０１０９】
１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０１１０】
【化２３】
0005756747.tif 000024
Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１−プロパンホスホン酸環状無水物（９．６７ｍｍｏｌ、５．７６ｍＬ、酢酸エチル中５０％溶液）を、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（６．４５ｍｍｏｌ、１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．４５ｍｍｏｌ、１．２ｇ）およびトリエチルアミン（１２．８９ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に添加し、２時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．０９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
Ｂ：（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６４９ｍｍｏｌ、２１０ｍｇ）を、ジクロロメタン（約２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（約０．５ｍＬ）と一緒に一晩撹拌した。この混合物をＳＣＸクロマトグラフィーで精製して、中間体（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノンを得た。２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．６４９ｍｍｏｌ、２１９ｍｇ）、炭酸カリウム（０．６４９ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を、中間体（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノンに添加し、この混合物を６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中で撹拌し、ろ過し、ろ液をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチルに対して増加するジクロロメタンで溶出）で精製して、表題化合物（４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
Ｃ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．２０９ｍｍｏｌ、４２．０ｍｇ）を、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．２０９ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。１時間後に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．６２６ｍｍｏｌ、５５．８ｍｇ）を添加し、１時間撹拌を続けた。この反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸクロマトグラフィー、その後シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１０％に対して増加するジクロロメタンで溶出）で精製し、表題化合物（３３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
以下の化合物を同様に調製した：
７Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
７Ｃ：１−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０１１４】
【化２４】
0005756747.tif 000025
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
この合成で用いられた１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリルは、ＷＯ２００９／０２４５５０（Ｎ．Ｖ．Ｏｒｇａｎｏｎ）に記載の通り調製した。
【０１１５】
７Ｄ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
７Ｅ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８】
【０１１６】
１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−イソプロピル尿素
【０１１７】
【化２５】
0005756747.tif 000026
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．２０９ｍｍｏｌ、０．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０９ｍｍｏｌ、０．１１７ｍＬ、０．０９２ｇ）をジクロロメタン中室温で撹拌した。トリホスゲン（０．０７７ｍｍｏｌ、０．０２３ｇ）を添加し、この反応混合物を３０分間撹拌した。イソプロピルアミン（０．４１７ｍｍｏｌ、０．０３６ｍＬ、０．０２５ｇ）を添加し、この反応物をさらに３０分間撹拌した。反応物を減圧で濃縮し、得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶出）で精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
以下の化合物を同様に調製した。
８Ｂ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
８Ｃ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
８Ｄ：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
８Ｅ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０１１９】
【化２６】
0005756747.tif 000027
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
８Ｆ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
８Ｇ：１−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
８Ｈ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）尿素
【０１２１】
【化２７】
0005756747.tif 000028
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
８Ｉ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７４．８［Ｍ＋Ｈ］＋
８Ｊ：１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９】
【０１２３】
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）尿素
【０１２４】
【化２８】
0005756747.tif 000029
Ａ：（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【０１２５】
【化２９】
0005756747.tif 000030
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．５５９ｍｍｏｌ、０．２３３ｍＬ、２３７ｍｇ）を、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１．１９９ｍｍｏｌ、５７５ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．５５９ｍｍｏｌ、２３５ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中冷却（氷／スラリー）溶液に窒素下で添加した。得られた溶液を１５分間撹拌し、その後、外部の冷却浴を除去した。この反応物を室温に加温させ、１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍ塩酸（１００ｍｌ）、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、粗油を得た。この油をＳＣＸクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５３４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
Ｂ：(Ｓ）−１−（４−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）尿素
【０１２７】
【化３０】
0005756747.tif 000031
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．４２１ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．４２１ｍｍｏｌ、８５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（０．８３９ｍｍｏｌ、０．０７９ｍＬ、７４．８ｍｇ）、その後、トリエチルアミン（１．２６３ｍｍｏｌ、０．１７６ｍＬ、１２８ｍｇ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（３ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２−５％メタノール）で精製して、表題化合物（２１５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
Ｃ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）尿素
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）尿素（０．３０３ｍｍｏｌ、２１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化カリウム（セライト上５０重量％）（１．５１７ｍｍｏｌ、１７６ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃に４８時間加熱した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＳＣＸクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１３２．４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
以下の化合物を同様に調製した。
９Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシシクロブチル）尿素、トランスラセミ体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｃ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、４つのジアステレオマーの混合物
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｄ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｅ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｆ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、トランス
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｇ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、トランスラセミ体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｈ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）尿素、トランスラセミ体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｉ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｊ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｋ：１−（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素、ラセミ体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｌ：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｍ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｎ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｏ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシシクロブチル）尿素、トランス
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｐ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｑ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｒ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｓ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｔ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｕ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｖ：１−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０１３０】
【化３１】
0005756747.tif 000032
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
９Ｗ：１−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｘ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）尿素
【０１３２】
【化３２】
0005756747.tif 000033
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
９Ｙ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−メトキシエチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋
９Ｚ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）尿素
【０１３４】
【化３３】
0005756747.tif 000034
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
９ＡＡ：１−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０１３６】
【化３４】
0005756747.tif 000035
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
９ＡＢ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＣ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＤ：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＥ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２１ＡＦ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＧ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＨ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−（フラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）尿素
【０１３８】
【化３５】
0005756747.tif 000036
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
９ＡＩ：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＪ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＫ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）尿素
【０１４０】
【化３６】
0005756747.tif 000037
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
９ＡＬ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＭ：１−（（３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレイド）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【０１４２】
【化３７】
0005756747.tif 000038
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
９ＡＮ：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（６−オキソピペリジン−３−イル）尿素
【０１４４】
【化３８】
0005756747.tif 000039
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
９ＡＯ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（６−オキソピペリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＰ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＱ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（５−オキソ−１−プロピルピロリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＲ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）尿素、トランスラセミ体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＳ：１−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＴ：１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＵ：１−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）メチル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＶ：（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＷ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＸ：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＹ：１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＡＺ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＢＡ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＢＢ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）尿素
【０１４６】
【化３９】
0005756747.tif 000040
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
９ＢＣ：１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル）−３−（２−フルオロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＢＤ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＢＥ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）尿素、シスラセミ体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＢＦ：３−（３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレイド）−２，２−ジメチルプロパンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＢＧ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、シスラセミ体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
９ＢＨ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシブチル）尿素、ラセミ体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１０】
【０１４８】
Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド
【０１４９】
【化４０】
0005756747.tif 000041
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中トリエチルアミン（５３ｍｇ、０．０７３ｍＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）と一緒に０℃で撹拌した。３，３−ジメチルブタノイルクロリド（４２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２時間撹拌させた。この反応混合物を水で洗浄し、有機相を逆相酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
以下の化合物を同様に調製した：
１０Ｂ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１０Ｃ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）シクロペンタンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１０Ｄ：２−シクロペンチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１０Ｅ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１０Ｆ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）フラン−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１０Ｇ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１０Ｈ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１０Ｉ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１０Ｊ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１０Ｋ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１０Ｌ：５−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１０Ｍ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）イソニコチンアミド
【０１５１】
【化４１】
0005756747.tif 000042
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８４．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１１】
【０１５２】
Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−４−メチルペンタンアミド
【０１５３】
【化４２】
0005756747.tif 000043
４−メチルバレリアン酸（４．３０ｍｍｏｌ、０．５４３ｍＬ、０．５ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中０℃で撹拌した。オキサリルクロリド（２１．５２ｍｍｏｌ、１．８４８ｍＬ、２．７３ｇ）を添加した。この反応混合物を室温に加温させ、１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、中間体４−メチルペンタノイルクロリドを得た。４−メチルペンタノイルクロリド（１．５６４ｍｍｏｌ、０．２１１ｇ）、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１．０４３ｍｍｏｌ、０．５ｇ）およびトリエチルアミン（２．０８６ｍｍｏｌ、０．２９０ｍＬ、０．２１１ｇ）の混合物をジクロロメタン中０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶出）で精製して、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
以下の化合物を同様に調製した。
１１Ｂ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９０．７［Ｍ＋Ｈ］＋
１１Ｃ：３−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１１Ｄ：Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２】
【０１５５】
Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−４−ヒドロキシヘキサンアミド、ラセミ体
【０１５６】
【化４３】
0005756747.tif 000044
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．４１７ｍｍｏｌ、０．２ｇ）をトルエン（５ｍＬ）中で撹拌した。トリメチルアルミニウム（０．８３４ｍｍｏｌ、０．８３４ｍＬ、ヘプタン中１Ｍ）を添加し、この反応物を室温で１０分間撹拌した。（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．４１７ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を添加し、この反応物を１時間加熱還流させた。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチルを添加し、層を分離させた。有機層を真空下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶出）で精製して、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３】
【０１５７】
シクロプロピルメチル２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニルカルバメート
【０１５８】
【化４４】
0005756747.tif 000045
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．２０９ｍｍｏｌ、０．１ｇ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．２０９ｍｍｏｌ、０．０４２ｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中で混合して、室温で３０分間撹拌した。シクロプロピルメタノール（０．４１７ｍｍｏｌ、０．０３０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．００３ｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１７時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、酸性逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
以下の化合物を同様に調製した。
１３Ｂ：４−ヒドロキシシクロヘキシル２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニルカルバメート
【０１６０】
【化４５】
0005756747.tif 000046
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４】
【０１６１】
１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０１６２】
【化４６】
0005756747.tif 000047
Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
４−アミノ−３−クロロ安息香酸（５８．３ｍｍｏｌ、１０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５８．３ｍｍｏｌ、１０．８６ｇ）およびトリエチルアミン（１４６ｍｍｏｌ、２０．３１ｍＬ、１４．７４ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９．９ｍｍｏｌ、１３．４１ｇ）を添加した。この反応物を２４時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離させ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、固形物をろ別し、表題化合物（１５．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
Ｂ：（４−アミノ−３−クロロフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４５．３ｍｍｏｌ、１５．４ｇ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１３６ｍｍｏｌ、１５．５０ｇ）の混合物を２４時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、次いで、炭酸カリウム（水溶液）で塩基性化した。この水溶液を酢酸エチル、次いで、ジクロロメタンで抽出して、表題化合物（７．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
Ｃ：（４−アミノ−３−クロロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（４−アミノ−３−クロロフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（６．６７ｍｍｏｌ、１．６ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（６．６７ｍｍｏｌ、２．２５０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２０．０２ｍｍｏｌ、１．６８２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．３３４ｍｍｏｌ、０．０５０ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを添加した。この混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタンからジクロロメタン／酢酸エチルで溶出させてシリカ上でクロマトグラフにかけて、表題化合物（１．６６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
Ｄ：（４−アミノ−３−クロロフェニル）（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン
１，８−ジアザイビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４．２２ｍｍｏｌ、０．６３１ｍＬ、０．６４３ｇ）を、（４−アミノ−３−クロロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（３．２５ｍｍｏｌ、１．６１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．２２ｍｍｏｌ、０．６３６ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中冷却（氷／スラリー）溶液に窒素下で添加した。得られた溶液を１５分間撹拌し、その後、外部の冷却浴を除去した。この反応物を室温に加温させ、１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍ塩酸（１００ｍｌ）、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、粗油を得た。この油をＳＣＸクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．６１６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
Ｅ：１−（４−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
ジクロロメタン（１ｍｌ）中（４−アミノ−３−クロロフェニル）（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．４１０ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．４１０ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）を混合し、１時間加熱還流させた。この反応物を室温に冷却させ、その後、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．８２０ｍｍｏｌ、７３．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４１０ｍｍｏｌ、０．０５７ｍＬ、４１．５ｍｇ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２−５％メタノール）で精製して、表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
Ｆ：１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
１−（４−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素（０．２６２ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化カリウム（セライト上５０重量％）（０．５２４ｍｍｏｌ、６０．９ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＳＣＸクロマトグラフィー、その後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５−１０％メタノール）で精製して、表題化合物（５５．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
以下の化合物を同様に調製した。
１４Ｂ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１４Ｃ：（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１４Ｄ：１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１４Ｅ：１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１４Ｆ：１−（２−クロロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素、トランス
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１４Ｈ：１−（２−クロロ−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−尿素、シスラセミ体
【０１６９】
【化４７】
0005756747.tif 000048
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１５】
【０１７０】
１−ブチル−３−（５−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）尿素
【０１７１】
【化４８】
0005756747.tif 000049
Ａ：（６−アミノピリジン−３−イル）（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メタノン
６−アミノニコチン酸（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−ベンジルピペラジン（１．２５８ｍＬ、１．２７６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０１８ｍＬ、１．４６５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１０９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３８８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌させた後、この反応混合物を真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製して、表題化合物（１．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
Ｂ：１−（５−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−ブチル尿素
（６−アミノピリジン−３−イル）（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メタノン（９０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルイソシアネート（１０３μｌ、９１ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中で混合し、この混合物を１００℃に６時間加熱した。この時間後、混合物をジクロロメタン／メタノールに溶解させ、強カチオン交換カラム（２ｇ）上に添加し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄した。メタノール中２Ｍアンモニアでカラムを溶出させて、残渣を得、これをシリカクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製して、表題化合物（５８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
Ｃ：１−ブチル−３−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）尿素
１−（５−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−ブチル尿素（５８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）および炭素上パラジウム１０％（１５．６１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をエタノール（３滴の５Ｍ塩酸を含む２．５ｍＬ）中５バールで水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この混合物をろ過し、残渣をジクロロメタン／メタノールに溶解させ、強カチオン交換カラム（２ｇ）上に添加し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄した。メタノール中２Ｍアンモニアでカラムを溶出させて、表題化合物（４４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
Ｄ：１−ブチル−３−（５−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）尿素
１−ブチル−３−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）尿素（４５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中一緒に還流において２時間撹拌した。この時間後、この混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離させ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１６】
【０１７５】
（Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０１７６】
【化４９】
0005756747.tif 000050
Ａ：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（６５５ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３日間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、綿ウールを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）で精製して、中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後、ＳＣＸクロマトグラフィーで直接精製し、メタノール溶液中２Ｎアンモニアで溶出させて、表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
Ｂ：（Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸（０．４８７ｍｍｏｌ、１１４ｍｇ）、（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（０．４４３ｍｍｏｌ、１６５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．３３０ｍｍｏｌ、０．１８５ｍＬ、１３５ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．６６５ｍｍｏｌ、０．３９５ｍＬ、４２３ｍｇ、酢酸エチル中５０％溶液）を添加した。この反応物を３時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン／飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）で希釈した。有機層を分離させ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから５％メタノール／酢酸エチルで溶出）および塩基性逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（９２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１７】
【０１７８】
（Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０１７９】
【化５０】
0005756747.tif 000051
Ａ：（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール
（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３７．９ｍｍｏｌ、３．８ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３７．９ｍｍｏｌ、１２．７９ｇ）および炭酸カリウム（７６ｍｍｏｌ、１０．４９ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ジカライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから８５／１５／１．５ジクロロメタン／メタノール／アンモニアの溶媒勾配で溶出）で精製して、表題化合物（４．０６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
Ｂ：（Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
（Ｒ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（０．４２７ｍｍｏｌ、０．１５２ｇ）、４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸（０．４２７ｍｍｏｌ、０．１ｇ）およびトリエチルアミン（１．２８１ｍｍｏｌ、０．１７８ｍＬ、０．１３０ｇ）をジクロロメタン中で混合し、室温で撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．６４０ｍｍｏｌ、０．３８１ｍＬ、０．４０７ｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加し、この反応物を１時間撹拌させた。この反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶出）で精製して、表題化合物（３８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１８】
【０１８１】
（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０１８２】
【化５１】
0005756747.tif 000052
Ａ：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール
（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２８ｍｍｏｌ、２．８ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２８ｍｍｏｌ、９．４２ｇ）および炭酸カリウム（５５．９ｍｍｏｌ、９．４２ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ジカライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから８５／１５／１．５ジクロロメタン／メタノール／アンモニアの溶媒勾配で溶出）で精製して、表題化合物（４．５５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
Ｂ：（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（０．８５４ｍｍｏｌ、０．３０４ｇ）、４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸（０．８５４ｍｍｏｌ、０．２ｇ）およびトリエチルアミン（２．５６ｍｍｏｌ、０．３５６ｍＬ、０．２５９ｇ）をジクロロメタン中で混合し、室温で撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（１．２８ｍｍｏｌ、０．７６２ｍＬ、０．８１５ｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加し、この反応物を１時間撹拌させた。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶出）で精製して、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１９】
【０１８４】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−２，６−シス−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０１８５】
【化５２】
0005756747.tif 000053
Ａ：２−（４−（（３，５−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
２，６−シス−ジメチルピペラジン（４０．３ｍｍｏｌ、４．６ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４０．３ｍｍｏｌ、１３．５８ｇ）および炭酸カリウム（８１ｍｍｏｌ、１１．１３ｇ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ジカライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから９０／１０／１ジクロロメタン／メタノール／アンモニアの溶媒勾配で溶出）で精製して、表題化合物（８．９１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
Ｂ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−２，６−シス−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
２−（４−（（３，５−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２７ｍｍｏｌ、０．１ｇ）、４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸（０．２７ｍｍｏｌ、０．０６３ｇ）およびトリエチルアミン（０．８１ｍｍｏｌ、０．１１３ｍＬ、０，０８２ｇ）をジクロロメタン中で混合し、室温で撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．４０５ｍｍｏｌ、０．２４１ｍＬ、０．２５８ｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加し、この反応物を１時間撹拌させた。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を酸性分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２０】
【０１８７】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル)尿素
【０１８８】
【化５３】
0005756747.tif 000054
Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２４．５２ｍｍｏｌ、４．９１ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２４．５２ｍｍｏｌ、８．２６ｇ）および炭酸水素ナトリウム（３６．８ｍｍｏｌ、３．０９ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、懸濁液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール（５％）で溶出させてシリカ上でクロマトグラフにかけて、表題化合物（７．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
Ｂ：２−（４−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１５．３４ｍｍｏｌ、７ｇ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１５．００ｍＬ）の混合物を２４時間撹拌した。この反応物をＳＣＸクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
Ｃ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）尿素
４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸（２．１３４ｍｍｏｌ、０．５ｇ）、２−（４−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．１３４ｍｍｏｌ、０．７６１ｇ）およびトリエチルアミン（５．３４ｍｍｏｌ、０．７４４ｍＬ、０．５４０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．５６ｍｍｏｌ、０．４９１ｇ）を添加した。この反応物を２４時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール（６％）で溶出させるシリカ上でクロマトグラフにかけ、次いで、酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール（２％）で溶出させるシリカ上で再度クロマトグラフにかけて、表題化合物（７８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２１】
【０１９１】
１−（（３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレイド）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１９２】
【化５４】
0005756747.tif 000055
Ａ：１−（（３−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレイド）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１９３】
【化５５】
0005756747.tif 000056
工程１：炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２２９ｍｍｏｌ、６７．９ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６１８ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．１０３ｍｍｏｌ、０．３４８ｍＬ、２７２ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌溶液に室温で滴下した。３０分後に、１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリル（０．６１８ｍｍｏｌ、５９．５ｍｇ）を添加し、撹拌を一晩続けた。ジクロロメタンから酢酸エチルで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１９４】
工程２：中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートをジクロロメタン（約２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（約０．５ｍｌ）中に溶解させ、周囲温度で一晩撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
Ｂ：１−（（３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレイド）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．３０３ｍｍｏｌ、１０２ｍｇ）、１−（（３−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレイド）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（０．３０３ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）および炭酸カリウム（０．３０３ｍｍｏｌ、４２ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中室温で４時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン：メタノール（１０％）に増加させるジクロロメタンで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製した。ＨＰＬＣおよびＳＣＸクロマトグラフィーでさらに精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２２】
【０１９６】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０１９７】
【化５６】
0005756747.tif 000057
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．４１７ｍｍｏｌ、０．２ｇ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．４１７ｍｍｏｌ、０．０８４ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で混合し、室温で１時間撹拌した。５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミン（１．２５２ｍｍｏｌ、０．１７５ｇ）を添加し、この反応物をマイクロ波中１２０℃に１０分間加熱した。溶媒を減圧で除去し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン／メタノール０％から５％）で精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
以下の化合物を同様に調製した：
２２Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２２Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２２Ｃ：１−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２２Ｄ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２２Ｅ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）尿素
【０１９９】
【化５７】
0005756747.tif 000058
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
２２Ｆ：１−（４−シアノフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２２Ｇ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）尿素
【０２０１】
【化５８】
0005756747.tif 000059
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
２２Ｈ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２２Ｉ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２２Ｊ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２３】
【０２０３】
１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−フェニル尿素
【０２０４】
【化５９】
0005756747.tif 000060
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．２０９ｍｍｏｌ、０．１ｇ）およびイソシアナトベンゼン（０．２２９ｍｍｏｌ、０．０２５ｍＬ、０．０２７ｇ）を混合し、マイクロ波中１００℃で１０分間加熱した。さらなるイソシアナトベンゼン（０．２２９ｍｍｏｌ、０．０２５ｍＬ、０．０２７ｇ）を添加し、この反応物をマイクロ波中１００℃でさらに１０分間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（７１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
以下の化合物を同様に調製した：
２３Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（２−フルオロフェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２３Ｃ：エチル４−（３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレイド）ベンゾエート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２３Ｄ：エチル３−（３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレイド）ベンゾエート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２３Ｅ：エチル２−（３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレイド）アセテート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２３Ｆ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（フラン−２−イルメチル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２４】
【０２０６】
１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
【０２０７】
【化６０】
0005756747.tif 000061
工程１：５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（３．０６ｍｍｏｌ、０．３ｇ）およびヒューニッヒ塩基（３．０６ｍｍｏｌ、０．５０５ｍＬ、０．３９５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中−７８℃で撹拌した。フェニルカルボノクロリダート（３．０６ｍｍｏｌ、０．３８４ｍＬ、０．４７９ｇ）を滴下し、この反応物を０℃に、次いで室温に加温させ、１時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体フェニル５−メチルイソオキサゾール−３−イルカルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
工程２：中間体フェニル５−メチルイソオキサゾール−３−イルカルバメートおよび（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．４１７ｍｍｏｌ、０．２ｇ）をジオキサン（２ｍＬ）中で混合し、リアクティバイアル（Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ）中８０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン／メタノール０％から３％）で精製して、表題化合物（６８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
以下の化合物を同様に調製した：
２４Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２４Ｃ：１−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２４Ｄ：１−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２４Ｅ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２４Ｆ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（チアゾール−２−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２４Ｇ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２４Ｈ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（オキサゾール−２−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２４Ｉ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（イソオキサゾール−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２４Ｊ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリダジン−３−イル）尿素
【０２１０】
【化６１】
0005756747.tif 000062
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
２４Ｋ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２４Ｌ：１−（５−シアノチアゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２４Ｍ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（イソオキサゾール−４−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を、（４−アミノ−フェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノンから出発して同様に調製した。
２４Ｎ：１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２５】
【０２１２】
１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
【０２１３】
【化６２】
0005756747.tif 000063
Ａ：１−（４−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
【０２１４】
【化６３】
0005756747.tif 000064
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．３３７ｍｍｏｌ、０．０６８ｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中で混合し、室温で1時間撹拌した。ピリジン−２−アミン（０．６７４ｍｍｏｌ、０．０６３ｇ）およびトリエチルアミン（０．６７４ｍｍｏｌ、０．０９４ｍＬ、０．０６８ｇ）を添加し、この反応混合物を、マイクロ波照射を用いて１２０℃に１０分間加熱した。反応混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン／メタノール０％から２％）で精製して、表題化合物（６９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
１−（４−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（６９ｍｇ）およびフッ化カリウム（セライト中５０％）（０．９６１ｍｍｏｌ、０．１１２ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で混合し、４８時間加熱還流させた。固形物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン／メタノール０％から４％）で精製して、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
以下の化合物を同様に調製した。
２５Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２５Ｃ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２５Ｄ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２６】
【０２１７】
１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素
【０２１８】
【化６４】
0005756747.tif 000065
ピリミジン−４−アミン（０．３３７ｍｍｏｌ、０．０３２ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１４５ｍｍｏｌ、０．１８９ｍＬ、０．１４８ｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中室温で撹拌した。トリホスゲン（０．１２５ｍｍｏｌ、０．０３７ｇ）を添加し、この反応物を３０分間撹拌した。（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．１６８ｍｍｏｌ、０．１ｇ）を添加し、この反応物をマイクロ波中１２０℃に１０分間加熱した。この反応混合物を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン／メタノール０％から５％）で精製して、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素
１−（４−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）−ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素（０．０８８ｍｍｏｌ、０．０６２７ｇ）およびフッ化カリウム（セライト上５０％）（０．８７７ｍｍｏｌ、０．１０２ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で混合し、一晩加熱還流させた。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン／メタノール０％から５％）で精製して、表題化合物（８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
以下の化合物を同様に調製した。
２６Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２７】
【０２２１】
１−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素塩酸塩
【０２２２】
【化６５】
0005756747.tif 000066
Ａ：（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メタノン
４−アミノ−フルオロ安息香酸（２８．４ｍｍｏｌ、４．４０ｇ）、１−ベンジルピペラジン（２８．４ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ、５ｇ）およびトリエチルアミン（８５ｍｍｏｌ、１１．８６ｍＬ、８．６１ｇ）をジクロロメタン中室温で撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（４２．６ｍｍｏｌ、２５．２ｍＬ、２７．１ｇ、酢酸エチル中５０％溶液）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７．５１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
Ｂ：１−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノ−２−メチルプロピル）尿素
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メタノンおよびヒューニッヒ塩基（３２．５ｍｍｏｌ、５．３８ｍＬ、４．２１ｇ）をジクロロメタン中で撹拌した。トリホスゲン（３．５４ｍｍｏｌ、１．０５１ｇ）を添加し、この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンニトリル塩酸塩（９．５７ｍｍｏｌ、１．２８９ｇ）を添加し、この反応物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン／メタノール０％から５％）で精製し、表題化合物（１．８０９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
Ｃ：１−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
１−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノ−２−メチルプロピル）尿素（４．１２ｍｍｏｌ、１．８０２ｇ）および炭素上１０％パラジウム（０．８２４ｍｍｏｌ、０．８７７ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）中、数滴の５Ｍ塩酸と一緒に５バールの水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０３３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
Ｄ：１−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素塩酸塩
１−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素（２．９６ｍｍｏｌ、１．０３ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．９６ｍｍｏｌ、０．９９９ｇ）および炭酸カリウム（５．９３ｍｍｏｌ、０．８２０ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン／メタノール０％から５％）で精製した。次いで、得られた残渣をエーテル中２Ｍ塩酸で処理して、表題化合物（１５１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２８】
【０２２６】
１−（２−フルオロ−４−{４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル}−フェニル）−３−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）尿素
【０２２７】
【化６６】
0005756747.tif 000067
Ａ：１−［４−（４−{４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル］ベンジル}−ピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−尿素
【０２２８】
【化６７】
0005756747.tif 000068
工程１：（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（４．２１ｍｍｏｌ、２．５ｇ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（４．２１ｍｍｏｌ、０．８４９ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン（８．４２ｍｍｏｌ、０．９８７ｇ）およびトリエチルアミン（１４．３９ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１．４５６ｇ）を添加し、この反応物を一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン／メタノール２−８％）で精製して、中間体１−（４−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）尿素（１．８ｇ）を得た。
【０２２９】
工程２：１−（４−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）尿素（０．６７９ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中氷冷溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．７４６ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン／メタノール２−１０％）で精製して、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
Ｂ：１−（２−フルオロ−４−{４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］ピペラジン−１−カルボニル}−フェニル）−３−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−尿素
１−［４−（４−{４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル］−ベンジル}−ピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−尿素（０．１７３ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化カリウム（セライト上５０重量％）（１．７２７ｍｍｏｌ、２０１ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃に４８時間加熱した。この反応混合物をセライトを通してろ過し、ＳＣＸクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
以下の化合物をテトラヒドロチオフェン−３−アミンから同様に調製した：
２８Ｂ：１−（２−フルオロ−４−｛−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−フェニル）−３−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−尿素
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２９】
【０２３２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２３３】
【化６８】
0005756747.tif 000069
Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２３４】
【化６９】
0005756747.tif 000070
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．６７４ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．６７４ｍｍｏｌ、１３６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２．０２１ｍｍｏｌ、０．３５３ｍＬ、３７６ｍｇ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−５％メタノール／９５％ジクロロメタン勾配で溶出）で精製して、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３７２ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化カリウム（セライト上５０重量％）（３．７２ｍｍｏｌ、４３３ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃に１６時間加熱した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−５％メタノール／９５％ジクロロメタン勾配で溶出）で精製して、表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３０】
【０２３６】
（Ｒ）−１−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０２３７】
【化７０】
0005756747.tif 000071
Ａ：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピロリジン−３−イル）尿素
【０２３８】
【化７１】
0005756747.tif 000072
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２８９ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（７．２３ｍｍｏｌ、８２４ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で５時間撹拌させた。この反応混合物を強カチオン交換カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
Ｂ：（Ｒ）−１−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピロリジン−３−イル）尿素（０．１２３ｍｍｏｌ、７３ｍｇ）、２−シクロプロピル酢酸（０．１２３ｍｍｏｌ、１２．４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３７０ｍｍｏｌ、３５．５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．３７０ｍｍｏｌ、１１８ｍｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣで精製し、次いで、強カチオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３１】
【０２４０】
１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０２４１】
【化７２】
0005756747.tif 000073
Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２４２】
【化７３】
0005756747.tif 000074
２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４．８３ｍｍｏｌ、５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１４．８３ｍｍｏｌ、２．７６ｇ）および炭酸カリウム（４４．５ｍｍｏｌ、６．１５ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物（７．１２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
Ｂ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−オール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６．０９ｍｍｏｌ、７．１２ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
Ｃ：（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【０２４５】
【化７４】
0005756747.tif 000075
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２．０４５ｍｍｏｌ、０．３４２ｇ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−オール（２．０４５ｍｍｏｌ、０．７００ｇ）およびトリエチルアミン（６．１４ｍｍｏｌ、０．８５３ｍＬ、０．６２１ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合し、室温で撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（３．０７ｍｍｏｌ、１．８２６ｍＬ、１．９５２ｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加し、この反応物を１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、層を分離させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１．１３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
Ｄ：１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．４０７ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）およびフェニルピリジン−４−イルカルバメート（０．６１０ｍｍｏｌ、１３１ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）中で混合し、リアクティバイアル中８０℃に一晩加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−４％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物（１２．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３２】
【０２４７】
１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）−３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素
【０２４８】
【化７５】
0005756747.tif 000076
ジクロロメタン（１ｍＬ）中（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．５０９ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．５０９ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）を室温で３０分間撹拌した。（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサノール（１．０１７ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．５２６ｍｍｏｌ、０．２１３ｍＬ、１５４ｍｇ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、疎水性フリットを通してろ過した。有機層を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２−８％メタノール）で精製して、白色固体として表題化合物（７７．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
以下の化合物を同様に調製した：
３２Ｂ：１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
【０２５０】
【化７６】
0005756747.tif 000077
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３３】
【０２５１】
１−（２，６−ジフルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０２５２】
【化７７】
0005756747.tif 000078
Ａ：（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【０２５３】
【化７８】
0005756747.tif 000079
４−アミノ−３，５−ジフルオロ安息香酸（１．８９９ｍｍｏｌ、３２９ｍｇ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−オール（１．８９９ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５．７０ｍｍｏｌ、０．７９２ｍＬ、５７６ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合し、室温で撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（２．８５ｍｍｏｌ、１．６９６ｍＬ、１８１３ｍｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加し、この反応物を２時間撹拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、層を分離させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、淡いピンクの固体として表題化合物（３４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
Ｂ：１−（２，６−ジフルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．３４２ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）およびフェニルピリジン−４−イルカルバメート（０．５１３ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）中で混合し、リアクティバイアル中８０℃に一晩加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−４％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３４】
【０２５５】
１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０２５６】
【化７９】
0005756747.tif 000080
Ａ：（４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【０２５７】
【化８０】
0005756747.tif 000081
４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２．０４５ｍｍｏｌ、０．４５２ｇ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−オール（２．０４５ｍｍｏｌ、０．７００ｇ）およびトリエチルアミン（６．１４ｍｍｏｌ、０．８５３ｍＬ、０．６２１ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合し、室温で撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（３．０７ｍｍｏｌ、１．８２６ｍＬ、１．９５２ｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加し、この反応物を１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、層を分離させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１．２６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
Ｂ：１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
（４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．３６７ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）およびフェニルピリジン−４−イルカルバメート（０．５５０ｍｍｏｌ、１１８ｍｇ）をジオキンサン（２ｍＬ）中で混合し、リアクティバイアル中８０℃に一晩加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−４％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物を得た（１１．７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３５】
【０２５９】
１−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０２６０】
【化８１】
0005756747.tif 000082
Ａ：メチル４−（ベンジルアミノ）−２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート
工程１：２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（５ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液を１ｍＬの１０Ｍ塩酸で処理し、７２時間加熱還流させた。この反応混合物を真空下で蒸発させ、エーテルに溶解させ、水で洗浄し、その後、乾燥（硫酸マグネシウム）および蒸発させて、無色の油として中間体メチル２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゾエート（５ｇ）を得た。
【０２６１】
工程２：中間体メチル２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゾエート（４．４ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２．０６６ｇ、２．１０８ｍＬ、１９．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド中溶液を、塩基性リン酸カリウム（１２．２１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）で処理し、開放管中で７５℃に１８時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（４×１５０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄し、その後、乾燥（硫酸ナトリウム）および蒸発させて、表題化合物（５．３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ３．８６（２Ｈ，ｓ）、４．４０、（２Ｈ，ｄ）、４．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ）
Ｂ：メチル４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート
メチル４−（ベンジルアミノ）−２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（２．４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の酢酸中懸濁液を、活性炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）で処理し、２バールの水素下、室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をメタノールで希釈し、セライトを通してろ過し、低容積まで蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、５％炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、次いで、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、砂のような固形物まで蒸発させた。この粗固形物をメタノールに溶解させ、ＳＣＸカートリッジを下行させた。メタノール溶出液を蒸発させて、表題化合物（１．３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、７．６３（１Ｈ，ｄ）
【０２６２】
Ｃ：４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸
中間体メチエル４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（５．２４ｍｍｏｌ、１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を、水酸化リチウム（１５．７２ｍｍｏｌ、０．６６ｇ）の水（１５ｍＬ）中溶液で処理し、６０℃で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、希塩酸で約ｐＨ５にもっていき、真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン中に溶解させ、カラムクロマトグラフィー（９：１ジクロロメタン：メタノール）で精製して、表題化合物（１．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ  ６．１１（２Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、７．５２（１Ｈ，ｄ）
【０２６３】
Ｄ：（４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）（４−（４−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン
４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（２．０４５ｍｍｏｌ、０．４７９ｇ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−オール（２．０４５ｍｍｏｌ、０．７ｇ）およびトリエチルアミン（６．１４ｍｍｏｌ、０．８５３ｍＬ、０．６２１ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中室温で混合および撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（３．０７ｍｍｏｌ、１．８２６ｍＬ、１．９５２ｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加し、この反応物を１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、層を分離させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（６６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
Ｅ：１−（５−ブロモ−２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
（４−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．３５８ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）およびフェニルピリジン−４−イルカルバメート（０．５３７ｍｍｏｌ、１１５ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）中で混合し、リアクティバイアル中８０℃に一晩加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−４％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３６】
【０２６５】
４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニルシクロプロピルメチルカルバメート
【０２６６】
【化８２】
0005756747.tif 000083
Ａ：（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
４−ヒドロキシ安息香酸（２．０４５ｍｍｏｌ、０．２８２ｇ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−オール（２．０４５ｍｍｏｌ、０．７ｇ）およびトリエチルアミン（６．１４ｍｍｏｌ、０．８５３ｍＬ、０．６２１ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合し、室温で撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（３．０７ｍｍｏｌ、１．８２６ｍＬ、１．９５２ｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加し、この反応物を２時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を数滴のメタノールと一緒にジクロロメタンに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ジクロロメタン中６％メタノール）で精製して、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
Ｂ：４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニルシクロプロピルメチルカルバメート
（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．１９５ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５８４ｍｍｏｌ、０．０８１ｍＬ、５９．１ｍｇ）および炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（０．１９５ｍｍｏｌ、５９．２ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、シクロプロピルメタナミン（０．３８９ｍｍｏｌ、０．０４０ｍＬ、２７．７ｍｇ）を添加した。この反応物を室温でさらに２時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ジクロロメタン中５％メタノール）で精製して、表題化合物（１９．９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３７】
【０２６８】
メチル１−（４−（３−シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）−４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−２−カルボキシレート
【０２６９】
【化８３】
0005756747.tif 000084
Ａ：メチル４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−２−カルボキシレート
２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４．６１ｍｍｏｌ、１．５５３ｇ）、炭酸カリウム（１３．８２ｍｍｏｌ、１．９１０ｇ）およびメチルピペラジン−２−カルボキシレート二塩酸塩（４．６１ｍｍｏｌ、１ｇ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をろ過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９５／５／０．５）で精製して、表題化合物（４６４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
Ｂ：メチル１−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）−４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−２−カルボキシレート
４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸（０．２１３ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）、メチル４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−２−カルボキシレート（０．２１３ｍｍｏｌ、０．０８５ｇ）およびトリエチルアミン（０．６４０ｍｍｏｌ、０．０８９ｍＬ、０．０６５ｇ）をジクロロメタン中で混合および撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．３２０ｍｍｏｌ、０．１９１ｍＬ、０．２０４ｇ）を添加し、この反応物を室温で２時間撹拌した。これを水で洗浄し、得られた残渣を酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３８】
【０２７１】
１−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）−４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−２−カルボン酸
【０２７２】
【化８４】
0005756747.tif 000085
メチル１−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）−４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−２−カルボキシレート（０．０３２ｍｍｏｌ、０．０２ｇ）および水酸化ナトリウム（０．０３２ｍｍｏｌ、１．２９８ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）中で混合し、８０℃にリアクティバイアル中６時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳＣＸカラムを下行させ、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３９】
【０２７３】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０２７４】
【化８５】
0005756747.tif 000086
Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（９．９９ｍｍｏｌ、２ｇ）の乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３０．０ｍｍｏｌ、１．１９８ｇ）を添加した。この混合物を窒素下、室温で２０分間撹拌し、その後、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１０．９９ｍｍｏｌ、３．７０ｇ）を添加した。この混合物をさらに１４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（４×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−３．５％メタノール／９６．５％ジクロロメタンの勾配で溶出）で精製して、表題化合物（１．４４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
Ｂ：１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３．０５ｍｍｏｌ、１．３９ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３０．５ｍｍｏｌ、３．４７ｇ）を添加し、この混合物を室温で５時間撹拌させた。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を強カチオン交換カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（９３２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
Ｃ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸（０．３３７ｍｍｏｌ、７９ｍｇ）、１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−２−オン（０．２８１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．８４２ｍｍｏｌ、８５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．４２１ｍｍｏｌ、２６８ｍｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／９５％ジクロロメタンで溶出）で精製して、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４０】
【０２７７】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０２７８】
【化８６】
0005756747.tif 000087
Ａ：４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−２−オン
４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１．９６５ｍｍｏｌ、３０５ｍｇ）、１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−２−オン（１．９６５ｍｍｏｌ、７００ｍｇ）およびトリエチルアミン（５．８９ｍｍｏｌ、５９６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（２．９５ｍｍｏｌ、１８７６ｍｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／５０％ジクロロメタン−１００％酢酸エチルの勾配で溶出）で精製して、表題化合物（５５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７９】
Ｂ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−２−オン（０．４０５ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．４０５ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。シクロプロピルメタナミン（０．４０５ｍｍｏｌ、２８．８ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．２１６ｍｍｏｌ、１２３ｍｇ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（３％メタノール／９７％ジクロロメタン−１０％メタノール／９０％ジクロロメタンの勾配で溶出）で精製して、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８９．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８０】
以下の化合物を同様に調製した：
４０Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
【０２８１】
【化８７】
0005756747.tif 000088
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１９．５［Ｍ−Ｈ］−
【０２８２】
４０Ｃ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
【０２８３】
【化８８】
0005756747.tif 000089
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１３．０［Ｍ−Ｈ］−
【０２８４】
４０Ｄ：１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素
【０２８５】
【化８９】
0005756747.tif 000090
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４１】
【０２８６】
１−（２−フルオロ−４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０２８７】
【化９０】
0005756747.tif 000091
工程１：ピリジン−４−アミン（２．１２５ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．１２５ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。フェニルカルボノクロリダート（２．１２５ｍｍｏｌ、３３３ｍｇ）を滴下し、この混合物を撹拌しながら室温に２時間かけて加温させた。この反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮して、中間体フェニルピリジン−４−イルカルバメートを得た。
【０２８８】
工程２：中間体フェニルピリジン−４−イルカルバメート（０．６０８ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた。４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−２−オン（０．３０４ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を添加し、この反応混合物を９０℃に１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（３％メタノール／９７％ジクロロメタン−１５％メタノール／９０％ジクロロメタンの勾配で溶出）で精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例４２】
【０２８９】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）尿素
【０２９０】
【化９１】
0005756747.tif 000092
Ａ：２−（４−（（４−（４−アミノフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
工程１：４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２３ｇ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−オール（０．５ｇ）の、トリエチルアミン（０．４９８ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、０．０５０ｇ）を含む乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に添加した。この反応物を１５分間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、次いで、生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に抽出し、水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、浅黄色ゴムとして中間体１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（０．２１２ｇ）を得た。
【０２９１】
工程２：鉄（４．１２ｍｍｏｌ、０．２３ｇ）（還元粉末）を、中間体１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（０．２１２ｇ）の、５Ｍ塩酸（０．０５ｍＬ）を含むイソプロパノール（１０ｍＬ）中懸濁液に添加し、この混合物を１．５時間加熱還流させた。この反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ジカライトのパッドを通してろ過し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた淡褐色の固形物をメタノールに溶解させ、シリカ炭酸塩カラムを通してろ過し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
Ｂ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）尿素
４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．１２６ｍｍｏｌ、０．０２５４９ｇ）を、２−（４−（（４−（４−アミノフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．１２６ｍｍｏｌ、０．０６２９ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。１時間後に、シクロプロピルメタナミン（０．３８０ｍｍｏｌ、０．０２７ｇ）を添加し、撹拌を１時間続けた。水（５ｍＬ）を添加し、有機層を分離させ、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色のゴムを得た。分取ＨＰＬＣにより精製を行い、メタノール中シリカ炭酸塩カラムを通してろ過後に、青白いゴムとして表題化合物（１５．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４３】
【０２９３】
１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０２９４】
【化９２】
0005756747.tif 000093
Ａ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１９．３０ｍｍｏｌ、４ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１９．３０ｍｍｏｌ、６．５１ｇ）および炭酸カリウム（１９．３０ｍｍｏｌ、２．６７ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を２０時間還流させ、次いで、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、不溶物をろ別した。ろ液を、ジクロロメタンからジクロロメタン／酢酸エチル（１０％）の勾配で溶出させてシリカ上でクロマトグラフにかけて、表題化合物（８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
Ｂ：２−（４−（（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（１７．２６ｍｍｏｌ、８ｇ）および鉄（１４３ｍｍｏｌ、８ｇ）の２−プロパノール中撹拌混合物に、２Ｍ塩酸を添加した。この反応物を３時間還流させた。反応物を、セライトを通してろ過し、２−プロパノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。水および酢酸エチルを添加した。水層が塩基性になるまで、固体炭酸カリウムを添加した。有機相を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を混合し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルで溶出させてシリカ上クロマトグラフにかけた。得られた茶色の固形物をエーテル中で撹拌し、ろ過して、表題化合物（３．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
Ｃ：１−（４−（４−（４−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
２−（４−（（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２３１ｍｍｏｌ、０．１ｇ）およびフェニルピリジン−４−イルカルバメート（０．３４６ｍｍｏｌ、０．０７４ｇ）を、リアクティバイアル中、ジオキサン（１ｍＬ）中で混合し、１００℃に２日間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから６％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶出）で精製して、表題化合物（４３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４４】
【０２９７】
エチル４−（３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ウレイド）ベンゾエート
【０２９８】
【化９３】
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２−（４−（（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−イル）メチル）フェニル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．４６１ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）およびエチル４−イソシアナトベンゾエート（０．５５４ｍｍｏｌ、０．０６０ｍＬ、１０６ｍｇ）をジクロロメタン中で混合し、マイクロ波中１００℃で１０分間加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣおよびＳＣＸクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２１２．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
以下の化合物を同様に調製した：
４４Ｂ：１−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−フェニル尿素
【０３００】
【化９４】
0005756747.tif 000095
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４５】
【０３０１】
４−（３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ウレイド）安息香酸
【０３０２】
【化９５】
0005756747.tif 000096
エチル４−（３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ウレイド）ベンゾエート（０．３１５ｍｍｏｌ、１９６．８ｍｇ）、および水酸化ナトリウム（０．３１５ｍｍｏｌ、１２．６０ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）中で混合し、８０℃で４８時間加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンの間に分配した。水層を分離させ、ＳＣＸクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得た。粗生成物を酸性分取ＨＰＬＣおよびＳＣＸクロマトグラフィーでさらに精製して、表題化合物（５５．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４６】
【０３０３】
１−（２−フルオロ−４−（（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０３０４】
【化９６】
0005756747.tif 000097
Ａ：２−（４−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
ボランテトラヒドロフラン複合体（１３．０５ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ、１．１２１ｇ）を、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１．０４３ｍｍｏｌ、０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に窒素下で添加し、この反応物を５．５時間加熱還流させた。５Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を添加し、この反応物を３０分間加熱還流させ、次いで、周囲温度に冷却した。生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に抽出し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．１４３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
フェニルピリジン−４−イルカルバメート（０．４６１ｍｍｏｌ、０．０９９ｇ）を、２−（４−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２７９ｍｍｏｌ、０．１３ｇ）のジオキサン（７ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、この混合物をマイクロ波反応器中１３０℃で１０分間加熱した。水（１０ｍＬ）、その後ジクロロメタン（１０ｍｌ）をこの反応物に添加した。有機層を分離させ、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．０２３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４７】
【０３０６】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０３０７】
【化９７】
0005756747.tif 000098
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素（１．６５４ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）安息香酸（１．６５４ｍｍｏｌ、４７６ｍｇ）およびトリエチルアミン（４．９６ｍｍｏｌ、０．６９１ｍＬ、５０２ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（２．４８０ｍｍｏｌ、０．７３８ｍＬ、７８９ｍｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム（水溶液）で希釈した。有機層を分離させ、乾燥させ（炭酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンから酢酸エチルの勾配で溶出させてシリカ上でクロマトグラフにかけて、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例４８】
【０３０８】
１−（３−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０３０９】
【化９８】
0005756747.tif 000099
Ａ：（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）（３−ニトロフェニル）メタノン
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（ピペラジン−１−メチル）フェニル）プロパン−２−オール（３．２１ｍｍｏｌ、１．１ｇ）およびトリエチルアミン（３．２１ｍｍｏｌ、０．４４８ｍＬ、０．３２５ｇ）のジクロロメタン中撹拌混合物に０℃で、３−ニトロベンゾイルクロリド（３．２１ｍｍｏｌ、０．５９６ｇ）を添加した。この反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に加温させ、一晩撹拌した。反応物をシリカ上クロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノールで溶出）およびＳＣＸカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
Ｂ：（３−アミノフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）（３−ニトロフェニル）メタノン（１．７３０ｍｍｏｌ、８５０ｍｇ）および鉄粉末（１７．３０ｍｍｏｌ、９６６ｍｇ）の２−プロパノール中撹拌懸濁液に、小容量の塩酸（３７％）を添加した。この反応物を１時間還流させ、室温に冷却させた。反応物をジクロロメタンで希釈し、固体炭酸カリウムを添加した。この反応物を１時間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルで溶出させてシリカ上クロマトグラフにかけて、表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
Ｃ：１−（３−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
フェニルピリジン−４−イルカルバメート（１．４３０ｍｍｏｌ、３０６ｍｇ）および（３−アミノフェニル）（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．９５４ｍｍｏｌ、４４０ｍｇ）のジオキサン中混合物をリアクティバイアル中１００℃（加熱ブロック温度）で２日間加熱した。シリカ上クロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出）により、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４９】
【０３１２】
１−（３−（（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０３１３】
【化９９】
0005756747.tif 000100
Ａ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−オール（３．２１ｍｍｏｌ、１．１ｇ）およびトリエチルアミン（３．２１ｍｍｏｌ、０．４４８ｍｌ、０．３２５ｇ）のジクロロメタン中撹拌混合物に、１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（３．２１ｍｍｏｌ、０．６９４ｇ）を添加した。この反応物を２０時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム（水溶液）で希釈した。有機層を分離させ、ＳＣＸカラム上に注いだ。カラムをメタノール中２Ｍアンモニアで溶出させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
Ｂ：２−（４−（（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（２．０９５ｍｍｏｌ、１ｇ）および鉄粉末（２０．９５ｍｍｏｌ、１．１７０ｇ）の２−プロパノール中撹拌懸濁液に、小容量の塩酸（３７％）を添加した。この反応物を２時間還流させ、次いで、室温に冷却させた。反応物をジクロロメタンで希釈し、固体炭酸カリウムを添加した。この懸濁液を１８時間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、次いで、酢酸エチルで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
Ｃ：１−（３-(（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
フェニルピリジン−４−イルカルバメート（１．１７３ｍｍｏｌ、２５１ｍｇ）および２−（４−（（４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．７８２ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）のジオキサン中混合物を、リアクティバイアル中１００℃で３日間加熱した。次いで、この反応物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出させるシリカ上クロマトグラフィーにより、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５０】
【０３１６】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アセトアミド
【０３１７】
【化１００】
0005756747.tif 000101
Ａ：メチル４−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンゾエート
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５３．７ｍｍｏｌ、１０ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５３．７ｍｍｏｌ、１８．１０ｇ）、および炭酸カリウム（１０７ｍｍｏｌ、１４．８４ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で混合し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。この溶液を水で洗浄し、有機層を分離させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１．３１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
Ｂ：ナトリウム４−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンゾエート
メチル４−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンゾエート（５．２６ｍｍｏｌ、１．３ｇ）、および水酸化ナトリウム（５．２６ｍｍｏｌ、０．２１０ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）中で混合し、この反応混合物を６５℃で撹拌および還流させた。４時間後に、さらなる等量の水酸化ナトリウム（５．２６ｍｍｏｌ、０．２１０ｇ）を添加し、この反応混合物を６５℃で一晩撹拌および還流させた。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（１．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
Ｃ：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アセトアミド
ナトリウム４−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソエチル）ベンゾエート（５．２６ｍｍｏｌ、１．３２４ｇ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−オール（５．２６ｍｍｏｌ、１．８００ｇ）、およびトリエチルアミン（１８．４０ｍｍｏｌ、２．５６ｍＬ、１．８６２ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中で混合し、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（７．８９ｍｍｏｌ、４．６９ｍｌ、５．０２ｇ；酢酸エチル中５０％溶液）を滴下し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＳＣＸカラムクロマトグラフィー、シリカカラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出）および酸性分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（５５．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５１】
【０３２０】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピルベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０３２１】
【化１０１】
0005756747.tif 000102
Ａ：２−（４−アミン−３−プロピルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
２−プロピルアニリン（１１１ｍｍｏｌ、１５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１．０９ｍｍｏｌ、２．１１０ｇ）およびヘキサフルオロアセトン三水和物（１１１ｍｍｏｌ、２４．４１ｇ）を混合し、１３０℃に３時間加熱した。この混合物を冷却させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を一晩で結晶化させた。この結晶をろ過により収集し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１４．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
Ｂ：２−（４−ブロモ−３−プロピルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
２−（４−アミノ−３−プロピルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３３．２ｍｍｏｌ、１０ｇ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）を添加した。この懸濁液を加熱還流させ、次いで、臭化水素酸（水中４８重量％、１４９ｍｍｏｌ、１７ｍＬ）を、添加漏斗を介して２０分間にわたって滴下した。この混合物をさらに２０分間加熱し、その後、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（３３．２ｍｍｏｌ、２．２９０ｇ）の水（３０ｍＬ）中溶液を混合物に３０分かけて添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。臭化銅（Ｉ）（３８．２ｍｍｏｌ、５．４８ｇ）の水（３０ｍＬ）および臭化水素酸（水中４８重量％、１４９ｍｍｏｌ、１７ｍＬ）中溶液を混合物に０℃で２０分かけて滴下し、この混合物を０℃で２０分間撹拌させた。混合物を６０℃に２０分間加温し、次いで、室温で一晩撹拌させた。この反応混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／９０％ヘプタンで溶出）で精製して、表題化合物（６．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２３】
Ｃ：４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピルベンズアルデヒド
窒素パージした三つ口フラスコに、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中２−（４−ブロモ−３−プロピルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．７４ｍｍｏｌ、１ｇ）を添加した。この溶液を−７８℃に冷却し、その後、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．２２ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ）を添加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０１ｍｍｏｌ、０．２２０ｇ）を滴下した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温および３０分間撹拌させた。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離させ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／９０％ヘプタンで溶出）で精製して、表題化合物（４１７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２４】
Ｄ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（ヒドロキシメチル）−３−プロピルフェニル）プロパン−２−オール
４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピルベンズアルデヒド（０．６３６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）／ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１．９０９ｍｍｏｌ、７２．２ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、疎水性フリットを通してろ過し、濃縮して、表題化合物（１６１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２５】
Ｅ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピルベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（ヒドロキシメチル）−３−プロピルフェニル）プロパン−２−オール（０．５０９ｍｍｏｌ、１６１ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．５２７ｍｍｏｌ、１５５ｍｇ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、その後、メタンスルホニルクロリド（０．６１１ｍｍｏｌ、７０．０ｍｇ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温に加温し、１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素（０．５１０ｍｍｏｌ、１５４ｍｇ）、その後、炭酸カリウム（１．５２９ｍｍｏｌ、２１１ｍｇ）を添加した。この混合物を１６時間加熱還流させた。混合物を冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製し、強カチオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５２】
【０３２６】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
【０３２７】
【化１０２】
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Ａ：２−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
チアゾール−２−アミン（１５０ｍｍｏｌ、１５ｇ）、４Å粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）およびヘキサフルオロアセトン三水和物（３００ｍｍｏｌ、６５．９ｇ）を混合し、１００℃に１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、茶色の液体を得て、これを放置状態で結晶化させた。この固形物をろ過により収集し、ヘプタン（１００ｍＬ）、次いで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１２．９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
Ｂ：２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
臭化銅（ＩＩ）（３０．４ｍｍｏｌ、６．８０ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中撹拌溶液に窒素下０℃で、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．５ｍｍｏｌ、３．４５ｇ）を添加した。次いで、アセトニトリル（４０ｍＬ）中２−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２５．４ｍｍｏｌ、６．７５ｇ）を少量ずつ添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を２Ｍ塩酸（３×７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／９０％ヘプタンで溶出）で精製して、表題化合物（７．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２９】
Ｃ：５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−カルバルデヒド
窒素パージした三つ口フラスコに、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、９．０９ｍｍｏｌ、３．６４ｍＬ）およびジエチルエーテル（８ｍＬ）を添加した。この溶液を−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル（７ｍＬ）中２−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．０３ｍｍｏｌ、１ｇ）を１５分間かけて滴下した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後、ジエチルエーテル（４ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５４ｍｍｏｌ、０．３３２ｇ）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、−６０℃に加温および１時間撹拌させた。混合物を−６０℃において４Ｍ塩酸で徐々にクエンチし、室温に加温させた。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、４Ｍ塩酸（５０ｍＬ）、その後水（５０ｍＬ）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタンから５０％酢酸エチル／５０％ヘプタンの勾配で溶出）で精製して、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３０】
Ｄ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−カルバルデヒド（１．７９１ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．３７ｍｍｏｌ、２０３ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で９０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）／メタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、シリカのプラグを通してろ過し、２０％メタノール／８０％ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３１】
Ｅ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（４−（（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（０．５３３ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．６００ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．５３３ｍｍｏｌ、６１．１ｍｇ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温に加温し、１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）尿素（０．６３５ｍｍｏｌ、１９２ｍｇ）、その後、炭酸カリウム（１．９０５ｍｍｏｌ、２６３ｍｇ）を添加した。この混合物を６時間加熱還流させ、次いで、冷却し、ジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＨＰＬＣ、強カチオン交換カラムクロマトグラフィーおよびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／９０％ジクロロメタン）で精製して、表題化合物（１．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５３】
【０３３２】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）尿素
【０３３３】
【化１０３】
0005756747.tif 000104
Ａ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−３−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン−２−オール（２．３６６ｍｍｏｌ、８１０ｍｇ）、３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．３６６ｍｍｏｌ、５２４ｍｇ）およびピリジン（４．７３ｍｍｏｌ、０．３８３ｍＬ、３７４ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で混合し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離させ、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８７５．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
Ｂ：２−（４−（（４−（３−アミノフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（３−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（１．６６０ｍｍｏｌ、８７５．３ｍｇ）および炭素上パラジウムを酢酸エチル（２０ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を２バール圧で１時間水素化した。この反応混合物を、ジカライトを通してろ過し、真空下で濃縮して、表題化合物（９５０．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
Ｃ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（４−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）尿素
２−（４−（（４−（３−アミノフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．３０２ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．３０２ｍｍｏｌ、６０．８ｍｇ）をジクロロメタン／ジメチルホルムアミドの混合物中で混合し、室温で１時間撹拌した。シクロプロピルメタナミン（０．６０３ｍｍｏｌ、４２．９ｍｇ）を添加し、この反応混合物を室温で１５分間撹拌したままにした。反応混合物をＳＣＸクロマトグラフィーで精製し、真空下で濃縮した。残渣を、０％−４％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（５２．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５４】
【０３３６】
組換えヒトＬＸＲαまたはＬＸＲβタンパク質を用いる、ラジオリガンド競合結合シンチレーション近接アッセイ（ＳｐＡ）
これらのアッセイを用いて、化合物の効力を、アゴニストラジオリガンド［３Ｈ］Ｔ０９０１３１７の結合と競合するそれらの能力で評価する。これらのアッセイは、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグ化タンパク質に融合した、肝臓Ｘ受容体アルファ（ＬＸＲα）または肝臓Ｘ受容体ベータ（ＬＸＲβ）の精製リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）（それぞれ、ＬＸＲα−ＬＢＤ−ＧＳＴおよびＬＸＲβ−ＬＢＤ−ＧＳＴ）、およびヒト核内ホルモン受容体ＬＸＲαまたはＬＸＲβのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）における化合物の結合親和性（ｐＫｉ）を決定するシンチレーション近接アッセイ（ＳｐＡ）技術を用いる。
【０３３７】
組換えヒトＬＸＲαおよびＬＸＲβの調製
ヒトＬＸＲαおよびＬＸＲβは、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）におけるＧＳＴ−融合タンパク質として発現させた。ＬＸＲαまたはＬＸＲβのＬＢＤは、ＰＣＲで増幅し、原核生物発現ベクターｐＧＥＸ−４Ｔ−１（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）中にサブクローンした。Ｅ．コリにおけるｐＧＥＸ−４Ｔ−１プラスミド由来のＬＸＲαまたはＬＸＲβの発現は、組換えグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）ＬＸＲα−ＬＢＤまたはＬＸＲβ−ＬＢＤの融合タンパク質の産生を生じた。
【０３３８】
ＬＸＲαまたはＬＸＲβのｐＧＥＸ−４Ｔ−１プラスミドを含むＥ．コリを繁殖させ、誘導し、遠心分離によって収穫した。この細菌ペレットを、５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）−ｐＨ８．０、１００ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および１錠のプロテイナーゼ阻害剤カクテルコンプリート／ＥＤＴＡフリー（Ｒｏｃｈｅ）（５０ｍｌのバッファー当たり）を含む溶解バッファーに再懸濁させた。この混合物をブランソンソニファイアー（Ｂｒａｎｓｏｎ  ｓｏｎｉｆｉｅｒ）を用いて氷上で超音波分解した。この懸濁液を遠心分離し、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）を上清に加えて、２５ｍＭの最終濃度を得た。組換えヒトＬＸＲα−ＬＢＤ−ＧＳＴまたはＬＸＲβ−ＬＢＤ−ＧＳＴタンパク質は、得られた上清から、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｆａｓｔ  ｆｌｏｗ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上でアフィニティークロマトグラフィーにより精製し、そのタンパク質は、グルタチオンを含むバッファー（５０ｍＭｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭグルタチオン）で溶出させた。タンパク質は、１０％グリセロールと一緒に２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２ｍＭＤＴＴ中に−８０℃で保存した。
【０３３９】
ＬＸＲαまたはＬＸＲβのＬＢＤへの結合
ＬＸＲαまたはＬＸＲβアッセイについて、組換えヒトＬＸＲα−ＬＢＤ−ＧＳＴまたはＬＸＲβ−ＬＢＤ−ＧＳＴタンパク質のアリコートを、０．５μｇ／ｍＬに希釈し、プロテインＡ結合シンチラント充填ＹｔＳｉ  ＳｐＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を最終濃度１ｍｇ／ｍＬ、およびヤギ抗−ＧＳＴ抗体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を最終濃度５μｇ／ｍＬで含む、最終容量１００μＬのＳｐＡバッファー（１０ｍＭ無水リン酸水素カリウム［Ｋ２ＨＰＯ４］、１０ｍＭリン酸一カリウム［ＫＨ２ＰＯ４］、２ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．１、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ））中でインキュベートした。Ｔ０９０１３１７（Ｋｄ＝１０ｎＭ）を各アッセイの基準として用いた。このアッセイ混合物（５０ｎＭ［３Ｈ］Ｔ０９０１３１７（５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ））に、±試験化合物を添加し、この混合物をプレートシェーカー上１５℃で２時間インキュベートした。試験化合物は、濃度範囲にわたってアッセイした。インキュベーション後に、アッセイプレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで読み取った。ＬＸＲαおよびＬＸＲβの結合アッセイにおけるＴ０９０１３１７のｐＫｉ値は、ｐＫｉ＝８．４±０．２である。５μＭの濃度のＴ０９０１３１７を最大結合対照として用いた。本発明の化合物は、これらのアッセイプロトコルを用いて、ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβで１０μＭにおいて５．０を超えるｐＫｉ値を示すまたは５０％を超える活性を示し、好ましい化合物は、ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβで７を超えるｐＫｉ値を示す。
【０３４０】
ＬＸＲαおよびＬＸＲβのトランス活性化アッセイ
ＬＸＲαおよびＬＸＲβの細胞内アゴニスト活性は、ルシフェラーゼレポーター構築物を含む天然エストロゲン応答要素（ＥＲＥ）、およびそれぞれ、真核生物発現構築物由来のヒトエストロゲン受容体α（ＥＲα）／ＬＸＲαまたはＥＲα／ＬＸＲβキメラ受容体タンパク質を安定して発現させる組換えチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ．Ｋ１）細胞を用いてインビトロで測定した。ＥＲα／ＬＸＲαおよびＥＲα／ＬＸＲβのキメラ受容体タンパク質は、ヒトＥＲα受容体ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合したヒトＬＸＲαまたはヒトＬＸＲβ受容体のＬＢＤを含む。これらのアッセイにおいて、ヒトＬＸＲαまたはＬＸＲβ受容体のＬＢＤに結合し得る化合物は、細胞内でキメラ受容体タンパク質を活性化することができる。活性化に続けて、ＥＲαＤＢＤは、ラットオキシトシンプロモータールシフェラーゼ構築物（ｐＲＯＬＵＣ）に存在する天然ＥＲＥを介してＥＲＥ媒介ルシフェラーゼ発現を誘導し得る。この系を用いて、ＬＸＲαおよびＬＸＲβのアゴニスト誘導ルシフェラーゼアッセイは、アゴニスト対照としてＴ０９０１３１７を用いて生成した。
【０３４１】
構築物
発現構築物は、ヒトＥＲα転写因子ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に隣接してヒトＬＸＲαまたはヒトＬＸＲβｃＤＮＡのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を挿入し、ｐＮＧＶ１．ＥＲαＤＢＤ−ＬＸＲαＬＢＤおよびｐＮＧＶ１．ＥＲαＤＢＤ−ＬＸＲβＬＢＤを生成させることによって調製した。ｐＮＧＶ１哺乳動物発現構築物（ＥＭＢＬヌクレオチド配列データベースファイルＡＳＰＮＧＶ１、アクセション番号Ｘ９９２７４）は、ネオマイシン（Ｇ４１８）のための選択マーカーを有する。ラットオキシトシンプロモーター（ＲＯ）のＥＲα応答要素は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に隣接して配置されたＥＲα応答要素（ＥＲＥ）のいくつかのコピーを含むプロモーター構築物（ｐＲＯＬＵＣ）を生成するために用いた。プロモーター構築物の構築は、ＨｉｎｄＩＩＩ／Ｍｂｏｌ制限酵素フラグメントとして切り出されたＲＯプロモーター領域（位置−３６３／＋１６）に基づき、ホタルルシフェラーゼコード配列に連結された（ＩｖｅｌｌおよびＲｉｃｈｔｅｒ．、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．７：２００６−２０１０頁（１９８４年））。ｐＲＯＬＵＣと組み合わせてｐＮＧＶ１．ＥＲαＤＢＤ−ＬＸＲαＬＢＤまたはｐＮＧＶ１．ＥＲαＤＢＤ−ＬＸＲβＬＢＤを発現する安定ＣＨＯ．Ｋ１細胞株は、ネオマイシンを用いる陽性発現クローンのトランスフェクションおよび選択後に生じた。最良細胞株（ＣＨＯ．Ｋ１  ＬＸＲαおよびＣＨＯ．Ｋ１  ＬＸＲβ）は、３μＭのＴ０９０１３１７に対する応答におけるアゴニストウィンドウ、および２０継代までの応答の安定性に基づいて選択した。
【０３４２】
ＬＸＲαおよびＬＸＲβのトランス活性化アッセイにおける試験化合物のアゴニスト活性のアッセイ
ＬＸＲαおよびＬＸＲβトランス活性化アッセイについて、それぞれ、ＣＨＯ．Ｋ１ ＬＸＲαまたはＣＨＯ．Ｋ１  ＬＸＲβの細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中３７℃で、２００μＬの（５％活性炭処理された子牛血清を含む）Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｅｌ培地（フェノールレッドを含まない）における２５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート中に播種した。播種後６時間後に、化合物を、濃度範囲にわたって１６時間細胞と一緒のインキュベーションによって特徴づけした。３μＭの濃度でのＴ０９０１３１７は、各アッセイにおいて最大アゴニスト対照として用いた。ルシフェラーゼ活性は、ルシフェラーゼアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて決定した。ルシフェラーゼ活性の決定は、各ウェルへの溶解バッファーの添加によって開始し、発光は、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔリーダーを用いて測定した。ＬＸＲαおよびＬＸＲβのトランス活性化アッセイにおけるＴ０９０１３１７のｐＥＣ５０値は、それぞれ、ｐＥＣ５０＝７．３±０．２および７．４±０．２である。試験化合物のアゴニスト活性は、最大アゴニスト対照に対して比較した。本発明の好ましい化合物は、これらのアッセイプロトコルを用いてＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβアゴニスト活性を有することが示された。