(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２１０】
0005703212.tif 000234
から選択される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩であって、
ここで、Ａが、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員複素環、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、前記フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ３およびＲ４が、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択されるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが水素であり、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６が、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、または
Ａが直接結合であり、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ３およびＲ６が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６ａが、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；
Ｒ７が水素であるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒａが水素であるか、または
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し；
Ｒｂが水素であるかまたは存在せず；
ＲｃおよびＲｄが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
ＲｅおよびＲｆが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ＲｇおよびＲｈが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ＲｉがＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｐが、０、１、２、または３である、化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員複素環、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ３およびＲ４が、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択されるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが水素であり、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６が、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、または
Ａが直接結合であり、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ３およびＲ６が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６ａが、水素、Ｆ、ＯＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ７が水素であるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒａが水素であるか、または
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し；
Ｒｂが水素であるかまたは存在せず；
ＲｃおよびＲｄが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
ＲｅおよびＲｆが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ｐが０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｐが０である、請求項１または２に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｐが１である、請求項１または２に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｐが２である、請求項１または２に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｐが３である、請求項１または２に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員複素環、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、１つまたは複数のＦ基で任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、およびＣＦ３から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、プロパ−１−エン−２−イル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、フェニル、および６−メチルピリジン−３−イルから選択される、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、およびヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニルまたはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（シクロプロピル）ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−メチルピラジン−２−イルおよびキノキサリン−２−イルから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、１−（メトキシ）シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、フェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−メチルオキセタン−３−イル、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、５−エチルピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−メチルピラジン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択される、請求項１または１０に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ａが直接結合である、請求項１〜１４のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＡがＣＲａＲｂである、請求項１〜１５のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびシクロプロピルメチルから選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、およびシクロプロピルメチルから選択される、請求項１、１０、または１４のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４が、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４が、水素およびメチルから選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに６員芳香族環を形成する、請求項１〜１６または２２のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ＡがＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが水素であり、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ６が、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ６が水素である、請求項１〜２６のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ａが直接結合であり、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ３およびＲ６が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ６が、水素、Ｆ、−ＯＣＨ３、メチル、およびシクロプロピルから選択される、請求項１、１０、１４、または１９のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ７が水素である、請求項１〜２９のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
ＡがＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
請求項１に定義されており、かつ以下の構造：
【化１−１】
0005703212.tif 000235
【化１−２】
0005703212.tif 000236
【化１−３】
0005703212.tif 000237
【化１−４】
0005703212.tif 000238
【化１−５】
0005703212.tif 000239
【化１−６】
0005703212.tif 000240
【化１−７】
0005703212.tif 000241
【化１−８】
0005703212.tif 000242
【化１−９】
0005703212.tif 000243
【化１−１０】
0005703212.tif 000244
【化１−１１】
0005703212.tif 000245
【化１−１２】
0005703212.tif 000246
【化１−１３】
0005703212.tif 000247
【化１−１４】
0005703212.tif 000248
を有する、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３３】
請求項１〜３１のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、あるいは請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３４】
過剰増殖性疾患を予防または治療するための組成物であって、有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、あるいは請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項３５】
前記疾患が癌である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、シタラビン、およびフルオロウラシルからなる群から選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
癌を予防または治療するための組成物であって、有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、あるいは請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、該組成物は、単独でまたは抗癌特性を有する１つまたは複数の追加の化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３９】
前記追加の化合物がＤＮＡ損傷剤である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、シタラビン、およびフルオロウラシルからなる群から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療するための組成物であって、請求項１〜３１のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、あるいは請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項４２】
前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４１および４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、シタラビン、およびフルオロウラシルからなる群から選択される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
治療で使用するための組成物であって、請求項１〜３１のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、あるいは請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項４６】
前記組成物が、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、シタラビン、およびフルオロウラシルからなる群から選択される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
過剰増殖性疾患を治療するための医薬品の製造における請求項１〜３１のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、あるいは請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項４９】
前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記治療がＤＮＡ損傷剤の使用も含む、請求項４８または４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、シタラビン、およびフルオロウラシルからなる群から選択される、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
癌治療を受けている患者の治療においてＣＨＫ１阻害剤として使用するための医薬品の製造における、請求項１〜３１のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、あるいは請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項５３】
前記癌は、卵巣癌、膵癌、結腸直腸癌、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記治療がＤＮＡ損傷剤の使用も含む、請求項５２または５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、シタラビン、およびフルオロウラシルからなる群から選択される、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
過剰増殖性疾患の治療における請求項１〜３１のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、あるいは請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物。
【請求項５７】
癌の治療で使用するための請求項１〜３１のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、あるいは請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物。
【請求項５８】
前記癌は、卵巣癌、膵癌、結腸直腸癌、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される、請求項５７に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
式１０の化合物を調製するための方法であって、
式９
【化２１１】
0005703212.tif 000249
（式中、Ｒ１ｂは、ハロゲン、ＣＦ３、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、前記フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルである）の化合物を、
式：
【化２１２】
0005703212.tif 000250
（式中、Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３であり；ＰＧは保護基または水素である）を有する適当に置換されたアミンと反応させて、式１０：
【化２１３】
0005703212.tif 000251
の化合物を調製することを含む、方法。
【請求項６０】
式１１の化合物を調製するための方法であって、
式１０：
【化２１４】
0005703212.tif 000252
（式中、Ｒ１ｂは、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、前記フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３である）の化合物をアルキル化して、式１１：
【化２１５】
0005703212.tif 000253
（式中、  Ｒ４ａはＣ１〜Ｃ４アルキルである）の化合物を提供することを含む、方法。
【請求項６１】
式１５の化合物を調製するための方法であって、
式１２：
【化２１６】
0005703212.tif 000254
（式中、Ｒ１ａは、ハロゲンまたはＯＨであり；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、前記フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３であり；ＰＧは保護基）の化合物を保護し、
カップリング反応を行ない、
この化合物を脱保護して、式１５：
【化２１７】
0005703212.tif 000255
（式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する）の化合物を提供することを含む、方法。
【請求項６２】
式１８の化合物を調製するための方法であって、
式１６：
【化２１８】
0005703212.tif 000256
（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、前記フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３であり；ＰＧは、保護基または水素である）の化合物を、脱プロトン化、続くリチオ化およびジスルフィドまたは塩化アンモニウムによる捕捉によりＲ１ｄを付加するように官能基化して化合物１７
【化２２４】
0005703212.tif 000257
（式中、Ｒ１ｄは、水素または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）を提供し、
次いで、化合物１７を脱保護して、式１８：
【化２１９】
0005703212.tif 000258
（式中、Ｒ１ｄは、水素または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）の化合物を提供することを含む、方法。
【請求項６３】
前記保護基が、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、またはベンジルである、請求項５９または６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはｐ−メトキシベンジルである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
癌治療を受けている患者の治療においてＣＨＫ１阻害剤として使用するための組成物であって、請求項１〜３１のいずれか１項に請求された化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、あるいは請求項３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項６６】
前記治療がＤＮＡ損傷剤の使用も含む、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、シタラビン、およびフルオロウラシルからなる群から選択される、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
構造：
【化２２０】
0005703212.tif 000259
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６９】
構造：
【化２２１】
0005703212.tif 000260
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７０】
構造：
【化２２２】
0005703212.tif 000261
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７１】
構造：
【化２２３】
0005703212.tif 000262
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの化合物を含む薬学的組成物、それらの化合物の作製方法、およびそれらの化合物の治療における使用に関する。より具体的には、本発明は、過剰増殖性疾患の治療および予防において有用な特定の置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、他のタンパク質をリン酸化するキナーゼ酵素である。これらのタンパク質のリン酸化は、通常、タンパク質の機能的変化をもたらす。ほとんどのキナーゼは、セリンおよびトレオニンまたはチロシンに作用するが、中にはその３つ全てに作用するキナーゼもある。これらの機能的変化を通じて、キナーゼは多くの細胞経路を調節することができる。タンパク質キナーゼ阻害剤は、これらのタンパク質キナーゼを阻害する化合物であり、したがって、細胞経路に影響を及ぼすために使用することができる。
【０００３】
チェックポイントキナーゼ１（「ＣＨＫ１」）は、セリン／トレオニンキナーゼである。ＣＨＫ１は、細胞周期進行を調節しており、細胞内のＤＮＡ損傷応答の主要因子である。ＣＨＫ１阻害剤は、化学療法や放射線などの、遺伝毒性のある種々の作用因子に対して腫瘍細胞を敏感にすることが示されている（Ｔｓｅ，Ａｒｃｈｉｅ  Ｎ．ら，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  １  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．」  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（７）（２００７）  １９５５−１９６０）。多くの腫瘍は、Ｇ１  ＤＮＡ損傷チェックポイント経路が欠損しており、ＤＮＡ損傷の修復と生存とを、ＳチェックポイントとＧ２チェックポイントに頼っていることが観察されている（Ｊａｎｅｔｋａ，Ｊａｍｅｓ  Ｗ．ら，「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ：Ｆｒｏｍ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ．」  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．４（２００７）  ４７３−４８６））。ＳチェックポイントとＧ２チェックポイントは、ＣＨＫ１によって調節される。ＣＨＫ１の阻害は、ＳチェックポイントとＧ２チェックポイントを解除することよって、ＤＮＡ修復を障害し、腫瘍細胞の死を増加させることが示されている。しかしながら、癌でない細胞は、機能するＧ１チェックポイントを有し、ＤＮＡ修復と生存とを可能にする。
【０００４】
チェックポイントキナーゼ２（「ＣＨＫ２」）もセリン／トレオニンキナーゼである。ＣＨＫ２の機能は、ＤＮＡ損傷による細胞周期停止とアポトーシスの誘導の中核をなす（Ａｈｎ，Ｊｉｎｗｏｏら，「Ｔｈｅ  Ｃｈｋ２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．」  ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  ３（２００４）  １０３９−１０４７）。ＣＨＫ２は、遺伝毒性のある損傷に応答して活性化され、いくつかの経路に沿ってチェックポイントシグナルを伝播させ、それによって、最終的にＧ１期、Ｓ期、およびＧ２／Ｍ期における細胞周期停止と、ＤＮＡ修復の活性化と、アポトーシス細胞死とが起こる（Ｂａｒｔｅｋ，Ｊｉｒｉら，「ＣＨＫ２  ｋｉｎａｓｅ  -  Ａ  Ｂｕｓｙ  Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ．」  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．２（１２）（２００１）  ８７７−８８６）。癌細胞は、１つまたは複数のゲノム完全性チェックポイントを欠いていることが多いので、ＣＨＫ２の阻害によって、γ線照射またはＤＮＡ損傷薬物などの、抗癌療法に対して癌細胞を選択的により敏感にすることができる。正常細胞であれば、それでも他のチェックポイントを活性化し、回復するであろうが、チェックポイントを奪われた癌細胞であれば、死ぬ可能性が高いであろう。ペプチドベースのＣＨＫ２阻害剤が、Ｇ２チェックポイントを無効にし、ｐ５３欠損癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対して敏感にしたことが示されている（Ｐｏｍｍｉｅｒ，Ｙｖｅｓら，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃｈｋ２  ｋｉｎａｓｅ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｍａｐｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒａｔｉｏｎａｌｅ．」  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ．Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．２２（２００５）  ２８５５−２８７２）。
【０００５】
ＣＨＫ１阻害剤および／またはＣＨＫ２阻害剤は公知であり、例えば、国際公開ＷＯ２００９／００４３２９号、国際公開ＷＯ２００８／０７５００７号、国際公開ＷＯ２００７／０９０４９３号、国際公開ＷＯ２００７／０９０４９４号、国際公開ＷＯ２００６／１０６３２６号、国際公開ＷＯ２００６／１２０５７３号、国際公開ＷＯ２００５／１０３０３６号、および国際公開ＷＯ０３／０２８７２４号を参照されたい。
【０００６】
キナーゼ阻害剤は公知であり、例えば、国際公開ＷＯ２００８／１０６６９２号、国際公開ＷＯ２００８／０１２６３５号、国際公開ＷＯ２００６／０４６０２３号、国際公開ＷＯ２００６／１２７５８７号、国際公開ＷＯ２００７／０７０５１４号、国際公開ＷＯ２００７／０８４６６７号、国際公開ＷＯ２００７／１２５３１０号、国際公開ＷＯ２００７／１２５３１５号、および国際公開ＷＯ２００７／１２５３２１号を参照されたい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、本発明は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２の阻害剤である化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２タンパク質キナーゼの阻害によって治療することができる疾患および状態の治療において有用である。
【０００８】
より具体的には、本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化１】
0005703212.tif 000002
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供するものであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ａ、およびｐは、本明細書で定義する通りである。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２によって調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。そのような疾患および障害の例としては、過剰増殖性障害（例えば、癌）、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛、および神経外傷性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、単独でまたは抗癌特性を有する１つもしくは複数の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様は、治療で使用するための本発明の化合物を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療で使用するための本発明の化合物を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患を治療するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、過剰増殖性疾患は癌である。
【００１５】
本発明の別の態様は、癌治療を受けている患者の治療においてＣＨＫ１阻害剤および／またはＣＨＫ２阻害剤として使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療における本発明の化合物の使用を提供する。さらなる態様では、過剰増殖性疾患は癌である。
【００１７】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療で使用するための本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、癌の治療で使用するための本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。式Ｉの特定の化合物は、式Ｉの他の化合物のための中間体として使用し得る。
【００２１】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化２１０】
0005703212.tif 000003
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩から選択される化合物であって、
ここで、Ａが、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員複素環、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、前記フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ３およびＲ４が、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択されるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが水素であり、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６が、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、または
Ａが直接結合であり、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ３およびＲ６が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６ａが、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；
Ｒ７が水素であるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒａが水素であるか、または
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し；
Ｒｂが水素であるかまたは存在せず；
ＲｃおよびＲｄが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
ＲｅおよびＲｆが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ＲｇおよびＲｈが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ＲｉがＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｐが、０、１、２、または３である、化合物。
（項目２）
Ａが、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員複素環、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ３およびＲ４が、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択されるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが水素であり、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６が、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、または
Ａが直接結合であり、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ３およびＲ６が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６ａが、水素、Ｆ、ＯＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ７が水素であるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒａが水素であるか、または
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し；
Ｒｂが水素であるかまたは存在せず；
ＲｃおよびＲｄが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
ＲｅおよびＲｆが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ｐが０、１、２、または３である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｐが０である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ｐが１である、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
ｐが２である、項目１または２に記載の化合物。
（項目６）
ｐが３である、項目１または２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員複素環、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている、項目１〜６のいずれか１項に請求された化合物。
（項目８）
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、１つまたは複数のＦ基で任意に置換されている、項目１〜７のいずれか１項に請求された化合物。
（項目９）
Ｒ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、およびＣＦ３から選択される、項目１〜８のいずれか１項に請求された化合物。
（項目１０）
Ｒ１が、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、プロパ−１−エン−２−イル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、フェニル、および６−メチルピリジン−３−イルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている、項目１〜９のいずれか１項に請求された化合物。
（項目１２）
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、およびヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニルまたはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されている、項目１〜９のいずれか１項に請求された化合物。
（項目１３）
Ｒ２が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（シクロプロピル）ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−メチルピラジン−２−イルおよびキノキサリン−２−イルから選択される、項目１〜９のいずれか１項に請求された化合物。
（項目１４）
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、１−（メトキシ）シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、フェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−メチルオキセタン−３−イル、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、５−エチルピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−メチルピラジン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択される、項目１または１０に請求された化合物。
（項目１５）
Ａが直接結合である、項目１〜１４のいずれか１項に請求された化合物。
（項目１６）
ＡがＣＲａＲｂである、項目１〜１５のいずれか１項に請求された化合物。
（項目１７）
Ｒ３が、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される、項目１〜１６のいずれか１項に請求された化合物。
（項目１８）
Ｒ３が、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびシクロプロピルメチルから選択される、項目１〜１７のいずれか１項に請求された化合物。
（項目１９）
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、およびシクロプロピルメチルから選択される、項目１、１０、または１４のいずれか１項に請求された化合物。
（項目２０）
Ｒ４が、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される、項目１〜１９のいずれか１項に請求された化合物。
（項目２１）
Ｒ４が、水素およびメチルから選択される、項目１〜２０のいずれか１項に請求された化合物。
（項目２２）
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成する、項目１〜１６のいずれか１項に請求された化合物。
（項目２３）
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに６員芳香族環を形成する、項目１〜１６または２２のいずれか１項に請求された化合物。
（項目２４）
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択される、項目１〜２３のいずれか１項に請求された化合物。
（項目２５）
ＡがＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが水素であり、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する、項目１〜１６のいずれか１項に請求された化合物。
（項目２６）
Ｒ６が、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、項目１〜２５のいずれか１項に請求された化合物。
（項目２７）
Ｒ６が水素である、項目１〜２６のいずれか１項に請求された化合物。
（項目２８）
Ａが直接結合であり、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ３およびＲ６が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する、項目１〜１６のいずれか１項に請求された化合物。
（項目２９）
Ｒ６が、水素、Ｆ、−ＯＣＨ３、メチル、およびシクロプロピルから選択される、項目１、１０、１４、または１９のいずれか１項に請求された化合物。
（項目３０）
Ｒ７が水素である、項目１〜２９のいずれか１項に請求された化合物。
（項目３１）
ＡがＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する、項目１〜１６のいずれか１項に請求された化合物。
（項目３２）
項目１に定義されており、かつ本明細書中の実施例１〜１８４のいずれか１つの中で命名されている式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか１項に請求された化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目３４）
ＣＨＫ１によって調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
（項目３５）
前記疾患が癌である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
ＤＮＡ損傷剤も投与する、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、アラ−Ｃ、および５−ＦＵからなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物を、単独でまたは抗癌特性を有する１つまたは複数の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
（項目３９）
前記追加の化合物がＤＮＡ損傷剤である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、アラ−Ｃ、および５−ＦＵからなる群から選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目４２）
前記過剰増殖性疾患が癌である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
ＤＮＡ損傷剤も投与する、項目４１および４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、アラ−Ｃ、および５−ＦＵからなる群から選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
治療で使用するための項目１〜３２のいずれか１項に請求された化合物。
（項目４６）
前記治療がＤＮＡ損傷剤の投与も含む、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、アラ−Ｃ、および５−ＦＵからなる群から選択される、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
過剰増殖性疾患の治療で使用するための項目１〜３２のいずれか１項に請求された化合物。
（項目４９）
前記過剰増殖性疾患が癌である、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
前記治療がＤＮＡ損傷剤の投与も含む、項目４８および４９に記載の化合物。
（項目５１）
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、アラ−Ｃ、および５−ＦＵからなる群から選択される、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
過剰増殖性疾患を治療するための医薬品の製造における項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目５３）
前記過剰増殖性疾患が癌である、項目５２に記載の使用。
（項目５４）
前記治療がＤＮＡ損傷剤の使用も含む、項目５２または５３に記載の使用。
（項目５５）
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、アラ−Ｃ、および５−ＦＵからなる群から選択される、項目５４に記載の使用。
（項目５６）
癌治療を受けている患者の治療においてＣＨＫ１阻害剤として使用するための医薬品の製造における、項目１〜３２のいずれか１項に請求された化合物の使用。
（項目５７）
前記治療がＤＮＡ損傷剤の使用も含む、項目５６に記載の使用。
（項目５８）
前記ＤＮＡ損傷剤が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、アラ−Ｃ、および５−ＦＵからなる群から選択される、項目５７に記載の使用。
（項目５９）
過剰増殖性疾患の治療における項目１〜３２のいずれか１項に請求された化合物を含む薬学的組成物。
（項目６０）
癌の治療で使用するための項目１〜３２のいずれか１項に請求された化合物を含む薬学的組成物。
（項目６１）
式Ｉ（または１０、１１、１５、もしくは１８）の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式９
【化２１１】
0005703212.tif 000004
（式中、Ｒ１ｂは、ハロゲン、ＣＦ３、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、前記フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルである）の化合物を、
式：
【化２１２】
0005703212.tif 000005
（式中、Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３であり；ＰＧは保護基（例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル、またはＲ４（式中、Ｒ４は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する）である）を有する適当に置換されたアミンと、標準的なＳＮＡｒ反応条件下で反応させて、式１０：
【化２１３】
0005703212.tif 000006
の化合物を調製することと、
（ｂ）式１０：
【化２１４】
0005703212.tif 000007
（式中、Ｒ１ｂは、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、前記フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３である）の化合物をアルキル化して、式１１：
【化２１５】
0005703212.tif 000008
（式中、  Ｒ４ａはＣ１〜Ｃ４アルキルである）の化合物を提供することと、
（ｃ）式１２：
【化２１６】
0005703212.tif 000009
（式中、Ｒ１ａは、ハロゲンまたはＯＨであり；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、前記フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３であり；ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはｐ−メトキシベンジル）の化合物を保護し、
カップリング反応を行ない、
この化合物を脱保護して、式１５：
【化２１７】
0005703212.tif 000010
（式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する）の化合物を提供することと、
（ｄ）式１６：
【化２１８】
0005703212.tif 000011
（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、前記フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３であり；ＰＧは、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル、またはＲ４などの、保護基であり；Ｒ４は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する）の化合物を官能基化し、
次いで、脱保護して、式１８：
【化２１９】
0005703212.tif 000012
（式中、Ｒ１ｄは、水素または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）の化合物を提供することと、を含む方法を提供する、方法。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の特定の実施形態に関する言及がここで詳細になされる。これらの実施形態の例は、添付の構造および式で示される。本発明は、列挙された実施形態と関連して記載されているが、列挙された実施例が本発明をその実施形態に限定するように意図されるものではないということが理解されるであろう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替物、変更、および等価物を包含するように意図される。当業者は、本発明の実施時に使用し得る、本明細書に記載の方法および材料と同様または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載されている方法および材料に決して限定されない。組み入れられた文献および同様の材料のうちの１つまたは複数が、本出願（定義された用語、用語の用法、記載された技術などを含むが、これらに限定されない）と異なるまたは矛盾する場合には、本出願が優先される。
【００２３】
定義
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の炭素原子ラジカルを含む。いくつかのアルキル部分は略記されており（例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）、およびブチル（「Ｂｕ」））、化合物の特定の異性体、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）などを示すためにさらなる略語が使用されている。これらの略語は、元素の略号および化学構造と併せて使用されることもある（例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」））。
【００２４】
本出願全体を通じて使用し得る追加の略語としては、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）、およびアセテート（「Ａｃ」）が挙げられる。
【００２５】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有する４〜７員環を含む。特定の例では、これらの用語は、５員環と６員環のみを含む「５〜６員複素環」のように、具体的にさらに限定され得る。例示的な複素環基としては、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、チオキサニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル、および１，４−ジアゼパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
例示的な部分不飽和複素環基としては、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、およびピラゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族環を含む。特定の例では、これらの用語は、５〜６員ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含有する）のように、具体的にさらに限定され得る。例示的なヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラザニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用される「Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアルキル」という用語は、アルキル基を介して結合しているアルカノイル基（すなわち、（アルカノイル）−（アルキル）−化合物）を表し、ここで、アルカノイル基およびアルキル基は合わせて２〜６個の炭素原子を有する。例示的なＣ２〜Ｃ６アルカノイルアルキル基としては、エタノイルメチル、エタノイルエチル、エタノイルプロピル、エタノイルブチル、プロパノイルメチル、プロパノイルエチル、プロパノイルプロピル、ブタノイルメチル、ブタノイルエチル、およびペンタノイルメチルが挙げられる。
【００２９】
「治療する」または「治療」という用語は、治療処置、予防処置、緩和処置、または防止処置を指す。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果としては、検出可能なものであれ、検出不可能なものであれ、症状の緩和、疾患の大きさの減少、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的なものであれ完全なものであれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合の予想される生存と比較して生存を延長させることも意味し得る。治療を必要とするものとしては、既に病気または障害を有するもの、および病気または障害に見舞われやすいものあるいは病気または障害を予防すべきものが挙げられる。
【００３０】
「治療有効量」または「有効量」という語句は、特定の疾患、状態、または障害の治療を必要とする哺乳動物に投与するときに、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療するかまたは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状を軽減するか、改善するか、または消失させる、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状の開始を予防するかまたは遅延させるのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。そのような量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の個性（例えば、体重）などの要因によって異なるが、それでも当業者によって日常的に決定され得る。
【００３１】
「癌」および「癌性」という用語は、典型的には異常な細胞増殖または調節されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指すものであるかまたはこれを説明するものである。「腫瘍」は、１つまたは複数の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例としては、扁平細胞癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌、および肺扁平上皮癌を含む）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌または腹部癌（胃腸癌を含む）、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎癌または腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、皮膚癌（黒色腫を含む）、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【００３２】
「薬学的に許容される」という語句は、処方物を構成する他の成分、および／またはそれを用いて治療される哺乳動物と化学的におよび／または毒物学的に適合する物質または組成物を示す。
【００３３】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。
【００３４】
本発明の化合物には、必ずしも薬学的に許容される塩であるとは限らないそのような化合物の他の塩であって、本発明の化合物を調製および／または精製するためのならびに／あるいは本発明の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得るものも含まれる。
【００３５】
「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載される疾患を有するかまたはそれを発症する危険性がある温血動物を意味し、これには、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、および霊長類（ヒトを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
ＣＨＫ１／２阻害剤
本発明は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２を阻害する特定の置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、およびその薬学的処方物を提供する。これらの化合物は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２によって調節される疾患、状態、および／または障害の治療において有用である可能性がある。
【００３７】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物：
【化２】
0005703212.tif 000013
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供するものであり、
ここで、Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員複素環、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、または
ＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、または
Ａは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；
Ｒ７は水素であるか、または
ＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒａは水素であるか、または
Ｒ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し；
Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；
ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｐは、０、１、２、または３である。
【００３８】
式Ｉの化合物には、以下の化合物が含まれる：
Ａが、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員複素環、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ３およびＲ４が、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択されるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが水素であり、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６が、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、または
Ａが直接結合であり、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ３およびＲ６が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６ａが、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；
Ｒ７が水素であるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒａが水素であるか、または
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し；
Ｒｂが水素であるかまたは存在せず；
ＲｃおよびＲｄが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
ＲｅおよびＲｆが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ＲｇおよびＲｈが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ＲｉがＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｐが、０、１、２、または３である。
【００３９】
式Ｉの化合物には、以下の化合物が含まれる：
Ａが、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、およびヘテロアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニルまたはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ３およびＲ４が、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択されるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが水素であり、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６が、水素、Ｆ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、または
Ａが直接結合であり、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ３およびＲ６が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６ａが水素であり；
Ｒ７が水素であるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒａが水素であるか、または
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し；
Ｒｂが水素であるかまたは存在せず；
ＲｉがＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｐが、０、１、２、または３である。
【００４０】
式Ｉの化合物には、以下の化合物が含まれる：
Ａが、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、およびヘテロアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニルまたはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ３およびＲ４が水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択されるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが水素であり、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６が、水素、Ｆ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、または
Ａが直接結合であり、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ３およびＲ６が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６ａが水素であり；
Ｒ７が水素であるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒａが水素であるか、または
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し；
Ｒｂが水素であるかまたは存在せず；
ＲｉがＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｐが０、１、２、または３である。
【００４１】
式Ｉの化合物には、以下の化合物が含まれる：
Ａが、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員複素環、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；
Ｒ３およびＲ４が、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択されるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが水素であり、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６が、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、または
Ａが直接結合であり、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ３およびＲ６が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６ａが、水素、Ｆ、ＯＨ、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ７が水素であるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒａが水素であるか、または
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し；
Ｒｂが水素であるかまたは存在せず；
ＲｃおよびＲｄが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
ＲｅおよびＲｆが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ｐが０、１、２、または３である。
【００４２】
式Ｉの化合物には、以下の化合物が含まれる：
Ａが、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、アルキルは１つまたは複数のハロゲン基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、およびヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニルまたはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されており；
Ｒ３が、水素、またはＯＨもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択されるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが水素であり、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６が水素であるか、または
Ａが直接結合であり、Ｒ３およびＲ６が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６ａが水素であり；
Ｒ７が水素から選択されるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
ＲａおよびＲｂが水素であるか、または
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し；
ｐが０、１、２、または３である。
【００４３】
式Ｉの化合物には、以下の化合物が含まれる：
Ａが、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、アルキルは１つまたは複数のハロゲン基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、およびヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニルまたはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されており；
Ｒ３が、水素、またはＯＨもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４が、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択されるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが水素であり、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６が水素であるか、または
Ａが直接結合であり、Ｒ３およびＲ６が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ６ａが水素であり；
Ｒ７が水素から選択されるか、または
ＡがＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７が、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
ＲａおよびＲｂが水素であるか、または
Ｒ４およびＲｂが存在せず、Ｒ３およびＲａが、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し；
ｐが１または２である。
【００４４】
特定の実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。
【００４５】
特定の実施形態では、ｐは、０、１、または２である。
【００４６】
特定の実施形態では、ｐは、１または２である。
【００４７】
特定の実施形態では、ｐは、式ＩＩａに示すように、０であり、
【化３】
0005703212.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＡは、本明細書で定義した通りである。
【００４８】
特定の実施形態では、ｐは、式ＩＩｂに示すように、１であり、
【化４】
0005703212.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＡは、本明細書で定義した通りである。
【００４９】
特定の実施形態では、ｐは、式ＩＩｃに示すように、２であり、
【化５】
0005703212.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＡは、本明細書で定義した通りである。
【００５０】
特定の実施形態では、ｐは、式ＩＩｄに示すように、３であり、
【化６】
0005703212.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびＡは、本明細書で定義した通りである。
【００５１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員複素環、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００５２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員複素環、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００５３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００５５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員複素環、フェニル、および５または６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、
またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００５６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、アルキルは１つまたは複数のハロゲン基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、１つまたは複数のＦ基で任意に置換されている。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、プロパ−１−エン−２−イル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、フェニル、および６−メチルピリジン−３−イルから選択される。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、プロパ−１−エン−２−イル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、フェニル、および６−メチルピリジン−３−イルから選択される。
【００５９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、およびＣＦ３から選択される。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００６１】
特定の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＦから選択される。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣＮである。
【００６３】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、ここで、アルケニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ１はプロパ−１−エン−２−イルである。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換された−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、または−ＳＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルは、１つまたは複数のハロゲン基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルは、３つのＦ基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３である。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルは、１つまたは複数のハロゲン基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルは、３つのＦ基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＦ３である。
【００７１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
【００７２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された５または６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで任意に置換された５または６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含有する。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールはピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は６−メチルピリジン−３−イルである。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００７４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００７５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、およびヘテロアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００７６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、（１）アルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；かつ（２）フェニル、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００７７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、（１）アルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；かつ（２）フェニル、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００７８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、（１）アルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；かつ（２）フェニルおよびヘテロアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００７９】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００８０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、およびヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニルまたはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、複素環は、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されており、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されている。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、１−（メトキシ）シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、フェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−メチルオキセタン−３−イル、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、５−エチルピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−メチルピラジン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択される。
【００８２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（シクロプロピル）ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−メチルピラジン−２−イルおよびキノキサリン−２−イルから選択される。
【００８３】
本発明では、Ｒ２は、オキソで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであってもよい。Ｒ２置換基は、式Ｉの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの３位にあるアミドのカルボニル基のすぐ隣にあるので、Ｒ２がオキソで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、（アミドのカルボニル基のすぐ隣にある）１つ目の炭素は、オキソ基で置換され得ない。
【００８４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（アルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリール上にない場合を除く）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（アルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリール上にない場合を除く）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、フェニル、複素環、およびヘテロアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（アルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリール上にない場合を除く）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００８７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、（１）−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、シクロアルキル、および複素環は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；かつ（２）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、（１）−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、シクロアルキル、および複素環は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；かつ（２）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００８９】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルアルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、（１）−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、シクロアルキル、および複素環は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；かつ（２）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。
【００９０】
本発明では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、または８〜１０員二環式ヘテロアリールであってもよい。これらの任意の置換基には、オキソ置換基が含まれる。このオキソ置換基は、Ｒ２が、フェニル、アリール、またはヘテロアリールである場合、置換基であり得ない。したがって、「オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）」とは、オキソ置換基が、フェニル、アリール、またはヘテロアリールに対する任意の置換基でないことを意味する。
【００９１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、−ＳＯ２Ｒｉ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）は、メトキシ（−ＯＣＨ３）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３）、またはイソプロポキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒｉ（式中、ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルである）で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、および−ＣＨ２（フェニル）から選択される。
【００９２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）はメトキシ（−ＯＣＨ３）である。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルはシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、シクロプロピルメチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｃ（シクロプロピル）ＣＦ３から選択される。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択される。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、−ＳＯ２Ｒｉ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシである。特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒｉ（式中、ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルである）で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、および−ＣＨ２（フェニル）である。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルはシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルはシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｃ（シクロプロピル）ＣＦ３である。
【００９７】
特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。特定の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００９９】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイルアルキルであり、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイルアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２はＣ２〜Ｃ６アルカノイルアルキルである。
【０１００】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、１−（メトキシ）シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−フェニルシクロプロピル、および２，２−ジメチルシクロプロピルから選択される。
【０１０１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルから選択される。
【０１０２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ２はハロゲンで置換されたフェニルであり、ここで、ハロゲンはＦまたはＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたフェニルであり、ここで、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、および２−フルオロ−５−メチルフェニルから選択される。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ２はハロゲンで置換されたフェニルであり、ここで、ハロゲンはＦまたはＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３で置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたフェニルであり、ここで、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、および２−フルオロ−５−メチルフェニルから選択される。
【０１０４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される２つの基で任意に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ２はハロゲンで置換されたフェニルであり、ここで、ハロゲンはＦまたはＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチルでる。特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたフェニルであり、ここで、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ２は、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、および２−フルオロ−５−メチルフェニルから選択される。
【０１０５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された飽和または部分不飽和の４〜６員複素環であり、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された飽和または部分不飽和の４〜６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、オキソ、シクロプロピルメチル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された飽和または部分不飽和の４〜６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、窒素および酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和４〜６員複素環であり、ここで、複素環は、オキソで任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソで任意に置換された飽和４〜６員複素環であり、ここで、複素環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、およびピロリジニルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換され部分不飽和４〜６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含有す部分不飽和４〜６員複素環であり、ここで、複素環は、オキソまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換された部分不飽和６員複素環であり、ここで、複素環は、１，２−ジヒドロピリジンおよび１，６−ジヒドロピリダジンから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルで任意に置換された１，２−ジヒドロピリジンまたは１，６−ジヒドロピリダジンである。特定の実施形態では、Ｒ２は、３−メチルオキセタン−３−イル、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、および５−オキソピロリジン−２−イルから選択される。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された飽和または部分不飽和の５または６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換された飽和または部分不飽和の５または６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、飽和５または６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、窒素および酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和５または６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、飽和５または６員複素環であり、ここで、複素環は、テトラヒドロフラニルおよびモルホリニルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、酸素ヘテロ原子を含有する飽和５員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、飽和５員複素環であり、ここで、複素環はテトラヒドロフランである。特定の実施形態では、Ｒ２は、酸素および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、飽和６員複素環であり、ここで、複素環はモルホリニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換され部分不飽和５または６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含有する部分不飽和５または６員複素環であり、ここで、複素環は、オキソまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含有する部分不飽和６員複素環であり、ここで、複素環は、オキソまたはＣ１〜Ｃ６アルキル任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換され部分不飽和６員複素環であり、ここで、複素環は、１，２−ジヒドロピリジンおよび１，６−ジヒドロピリダジンから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換され部分不飽和６員複素環であり、ここで、複素環は、１，２−ジヒドロピリジンおよび１，６−ジヒドロピリダジンから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルで任意に置換された１，２−ジヒドロピリジンまたは１，６−ジヒドロピリダジンである。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソおよびＣ１〜Ｃ３アルキルで置換された１，２−ジヒドロピリジンまたは１，６−ジヒドロピリダジンである。特定の実施形態では、Ｒ２は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル、およびモルホリン−２−イルから選択される。
【０１０７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された飽和５または６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換された飽和５または６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、飽和５または６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、窒素および酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和５または６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は飽和５員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、酸素ヘテロ原子を含有する飽和５員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は飽和５員複素環であり、ここで、複素環はテトラヒドロフランである。特定の実施形態では、Ｒ２は飽和６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、窒素および酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、窒素および酸素から選択される２個のヘテロ原子を含有する飽和６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は飽和６員複素環であり、ここで、複素環はモルホリニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、またはモルホリン−２−イルである。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された部分不飽和５または６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換された部分不飽和５または６員複素環である。特定の実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含有する部分不飽和５または６員複素環であり、ここで、複素環は、オキソまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含有する部分不飽和６員複素環であり、ここで、複素環は、オキソまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換された部分不飽和６員複素環であり、ここで、複素環は、１，２−ジヒドロピリジンおよび１，６−ジヒドロピリダジンから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルで任意に置換された１，２−ジヒドロピリジンまたは１，６−ジヒドロピリダジンである。特定の実施形態では、Ｒ２は、オキソおよびＣ１〜Ｃ３アルキルで置換された１，２−ジヒドロピリジンまたは１，６−ジヒドロピリダジンである。特定の実施形態では、Ｒ２は、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルおよび１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルから選択される。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された５または６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意に置換された５または６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンで任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、ハロゲンはＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、５−エチルピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、および５−メチルピラジン−２−イルから選択される。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された５または６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意に置換された５または６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンで任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、ハロゲンはＣｌまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンで任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、ハロゲンはＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イル、５−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、および５−メチルピラジン−２−イルから選択される。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された８〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された８〜１０員二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は８〜１０員二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つの窒素ヘテロ原子を含有する８〜１０員二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、８〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールはキノキサリンである。特定の実施形態では、Ｒ２はキノキサリン−２−イルである。
【０１１２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換された８〜１０員二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、８〜１０員二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、２個の窒素ヘテロ原子を含有する８〜１０員二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、８〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールはキノキサリンである。特定の実施形態では、Ｒ２はキノキサリン−２−イルである。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、およびシクロプロピルメチルから独立して選択される。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、およびシクロプロピルメチルから選択され、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ここで、シクロアルキルはシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、およびシクロプロピルメチルから選択される。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびシクロプロピルメチルから選択される。
【０１１８】
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、またはＯＨもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、またはＯＨもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ここで、シクロアルキルはシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびシクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）から選択される。
【０１１９】
特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
【０１２０】
特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、およびＯＨもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
【０１２１】
特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子とともに、構造：
【化７】
0005703212.tif 000018
に示すような、５または６員環を形成し、ここで、波線は、窒素がＡに結合する場所を表し、ｗは１または２である。Ｒ３およびＲ４が両方とも１つの窒素に結合しているので、この５または６員環は複素環式環である。
【０１２２】
特定の実施形態では、Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択される。特定の実施形態では、Ｒａは水素である。特定の実施形態では、Ｒｂは水素であるかまたは存在しない。
【０１２３】
特定の実施形態では、式ＩＩＩａに示すように、Ａは直接結合であり、
【化８】
0005703212.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびｐは、本明細書で定義した通りである。
【０１２４】
特定の実施形態では、式ＩＩＩｂに示すように、Ａは直接結合であり、ｐは１であって、
【化９】
0005703212.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７は、本明細書で定義した通りである。
【０１２５】
特定の実施形態では、式ＩＩＩｃに示すように、Ａは直接結合であり、ｐは２であって、
【化１０】
0005703212.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７は、本明細書で定義した通りである。
【０１２６】
特定の実施形態では、式ＩＶａに示すように、ＡはＣＲａＲｂであり、
【化１１】
0005703212.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、およびｐは、本明細書で定義した通りである。
【０１２７】
特定の実施形態では、式ＩＶｂに示すように、ＡはＣＲａＲｂであり、ｐは１であって、
【化１２】
0005703212.tif 000023
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒａ、およびＲｂは、本明細書で定義した通りである。
【０１２８】
特定の実施形態では、Ｒ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成する。Ｒ３が窒素原子に結合しているので、この５または６員の芳香族環はヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し、ここで、芳香族環はヘテロアリールであり、１個の窒素を含有する。特定の実施形態では、Ｒ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し、ここで、芳香族環は、ピロリルおよびピリジニルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに６員芳香族環を形成し、ここで、６員芳香族環はピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともにピリジニル環を形成する。特定の実施形態では、Ｒ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは一緒にピリジン−２−イルを形成する。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ５は水素である。特定の実施形態では、Ｒ５はＣＨ３である。
【０１３０】
特定の実施形態では、式Ｖａに示すように、ＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成して、
【化１３】
0005703212.tif 000024
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびｐは、本明細書で定義した通りであり、ｑは１または２である。Ｒ３が窒素原子に結合しているので、この５または６員環は、複素環である。Ｒ３およびＲ５が、別の環の単一の原子において環を形成するので、式ＩおよびＶａの化合物は、スピロ環式環を含有する。
【０１３１】
式Ｖａの特定の実施形態では、ｐは１である。
【０１３２】
式Ｖａの特定の実施形態では、ｑは１である。
【０１３３】
式Ｖａの特定の実施形態では、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７は水素である。
【０１３４】
特定の実施形態では、式Ｖｂに示すように、ＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５員環を形成して、
【化１４】
0005703212.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、およびｐは、本明細書で定義した通りである。
【０１３５】
式Ｖｂの特定の実施形態では、ｐは１である。
【０１３６】
式Ｖｂの特定の実施形態では、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７は水素である。
【０１３７】
特定の実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１３８】
特定の実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０１３９】
特定の実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｆ、−ＯＣＨ３、メチル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１４０】
特定の実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０１４１】
特定の実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ６はＦである。
【０１４２】
特定の実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨ３である。
【０１４３】
特定の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６はメチルである。
【０１４４】
特定の実施形態では、Ｒ６はシクロプロピルである。
【０１４５】
特定の実施形態では、式ＶＩａに示すように、Ａは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成して、
【化１５】
0005703212.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびｐは、本明細書で定義した通りであり、ｓは１または２である。Ｒ３が窒素原子に結合しているので、この５または６員環は複素環である。Ｒ３およびＲ６が別の環の２つの相互に結合している原子で環を形成するので、式ＩおよびＶＩａの化合物は、二環式環を含有する。
【０１４６】
式ＶＩａの特定の実施形態では、ｐは１または２である。
【０１４７】
式ＶＩａの特定の実施形態では、ｐは１である。
【０１４８】
式ＶＩａの特定の実施形態では、ｐは２である。
【０１４９】
式ＶＩａの特定の実施形態では、ｓは１である。
【０１５０】
式ＶＩａの特定の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は水素である。
【０１５１】
特定の実施形態では、式ＶＩｂに示すように、Ａは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５員環を形成して、
【化１６】
0005703212.tif 000027
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびｐは、本明細書で定義した通りである。
【０１５２】
式ＶＩｂの特定の実施形態では、ｐは１または２である。
【０１５３】
式ＶＩｂの特定の実施形態では、ｐは１である。
【０１５４】
式ＶＩｂの特定の実施形態では、ｐは２である。
【０１５５】
式ＶＩｂの特定の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は水素である。
【０１５６】
特定の実施形態では、Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択される。特定の実施形態では、Ｒ６ａは水素である。
【０１５７】
特定の実施形態では、Ｒ６ａは水素である。
【０１５８】
特定の実施形態では、Ｒ７は水素である。
【０１５９】
特定の実施形態では、式ＶＩＩａに示すように、ＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成して、
【化１７】
0005703212.tif 000028
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒａ、Ｒｂ、およびｐは、本明細書で定義した通りであり、ｔは１または２である。Ｒ３が窒素原子に結合しているので、この５または６員環は複素環である。Ｒ３およびＲ７が、別の環の２つの相互に結合している原子で環を形成するので、式ＩおよびＶＩＩａの化合物は、二環式環を含有する。
【０１６０】
式ＶＩＩａの特定の実施形態では、ｐは１である。
【０１６１】
式ＶＩＩａの特定の実施形態では、ｔは１である。
【０１６２】
式ＶＩＩａの特定の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒａ、およびＲｂは水素である。
【０１６３】
特定の実施形態では、式ＶＩＩｂに示すように、ＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５員環を形成して、
【化１８】
0005703212.tif 000029
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒａ、Ｒｂ、およびｐは、本明細書で定義した通りである。
【０１６４】
式ＶＩＩｂの特定の実施形態では、ｐは１である。
【０１６５】
式ＶＩＩｂの特定の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒａ、およびＲｂは水素である。
【０１６６】
特定の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。
【０１６７】
特定の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する。ＲｃおよびＲｄが窒素原子に結合しているので、この５または６員環は複素環である。
【０１６８】
特定の実施形態では、ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される
【０１６９】
特定の実施形態では、ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。
【０１７０】
特定の実施形態では、ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒｉはメチルである。
【０１７１】
本発明の別の実施形態は、式ＩＸａの化合物：
【化１９】
0005703212.tif 000030
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供するものであり、
ここで、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、フェニルおよび６−メチルピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（シクロプロピル）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピリミジン−２−イル、および５−エチルピリミジン−２−イルから選択され；
Ｂは、構造：
【化２０】
0005703212.tif 000031
から選択され、式中、波線はＢが式ＩＸａのピロロピリジンに結合している点を表す。
【０１７２】
式ＩＸａの特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、エチル、イソプロピル、および−ＳＣＨ３から選択される。
【０１７３】
本発明の別の実施形態は、式ＩＸｂの化合物：
【化２１】
0005703212.tif 000032
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供するものであり、
ここで、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、フェニル、および６−メチルピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（シクロプロピル）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、および１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルから選択され；
Ｂは、構造：
【化２２】
0005703212.tif 000033
から選択され、式中、波線はＢが式ＩＸｂのピロロピリジンに結合している点を表す。
【０１７４】
式ＩＸｂの特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、エチル、イソプロピル、および−ＳＣＨ３から選択される。
【０１７５】
本発明の別の実施形態は、式ＩＸｃの化合物：
【化２３】
0005703212.tif 000034
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供するものであり、
ここで、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、フェニル、および６−メチルピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（シクロプロピル）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルから選択され；
Ｂは、構造：
【化２４】
0005703212.tif 000035
から選択され、式中、波線はＢが式ＩＸｃのピロロピリジンに結合している点を表す。
【０１７６】
式ＩＸｃの特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、エチル、イソプロピル、および−ＳＣＨ３から選択される。
【０１７７】
本発明の別の実施形態は、式ＩＸｄの化合物：
【化２５】
0005703212.tif 000036
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供するものであり、
ここで、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、フェニル、および６−メチルピリジン−３−イルから選択され；
Ｒ２は、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択され；
Ｂは、構造：
【化２６】
0005703212.tif 000037
から選択され、式中、波線はＢが式ＩＸｄのピロロピリジンに結合している点を表す。
【０１７８】
式ＩＸｄの特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、エチル、イソプロピル、および−ＳＣＨ３から選択される。
【０１７９】
本発明の別の実施形態は、式Ｘの化合物：
【化２７】
0005703212.tif 000038
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供するものであり、
ここで、Ａは直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；
Ｒ２１は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、アルキルは１つまたは複数のハロゲン基で任意に置換されおり；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、およびヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニルまたはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されており；
Ｒ２３は、水素、またはＯＨもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、または
ＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ２３およびＲ２５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ２６は、水素から選択されるか、または
Ａは直接結合であり、Ｒ２３およびＲ２６は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
Ｒ２７は、水素から選択されるか、または
ＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ２３およびＲ２７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；
ＲａおよびＲｂは水素であるか、または
Ｒ２４およびＲｂは存在せず、Ｒ２３およびＲａは、それらが結合する原子とともに５または６員の芳香族環を形成し；
ｐは、０、１、２、または３である。
【０１８０】
本発明の特定の化合物は不斉中心またはキラル中心を含有し得、したがって様々な立体異性体形態で存在し得ることが理解されるであろう。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含むが、これらに限定されない、本発明の化合物の立体異性体形態は全て、本発明の一部を形成することが意図される。
【０１８１】
本明細書に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が考えられ、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の立体配置を表す塗りつぶした楔形または破線で特定されている場合、その立体異性体はそのように特定され、定義される。
【０１８２】
式Ｉのさらなる化合物のために、式Ｉの特定の化合物を中間体として使用し得ることも理解されるであろう。
【０１８３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を含むことが意図されることがさらに理解されるであろう。
【０１８４】
化合物の合成
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載に照らして、化学技術分野で周知の方法に類似する方法を含む合成経路により合成され得る。出発物質は、一般的に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、もしくはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌおよび／または）などの商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｖ．１−２３，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  １９６７−２００６版．（Ｗｉｌｅｙ  ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウェブサイト経由でも入手可能）、もしくはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベース経由でも入手可能）に一般的に記載される方法により調製される）。
【０１８５】
例示する目的のために、スキーム１〜５には、本発明の化合物および主要な中間体を調製する一般的方法が示されている。個々の反応工程のより詳細な記載については、以下の実施例の節を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用し得ることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬がこのスキームに記載され、かつ以下に論じられているが、種々の誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬を容易に代用することができる。さらに、以下に記載される方法で調製される化合物の多くは、本開示の観点から、当業者に周知の従来の化学反応を用いて、さらに改変することができる。
【０１８６】
【化２８】
0005703212.tif 000039
スキーム１に、化合物６の合成の一般的スキームを示し、ここで、Ｒ１ｂは、ハロゲンまたはＣＦ３である。化合物３（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル、フェニルスルホンアミド、またはシリルなどの保護基であり、Ｘ１はＣｌである）は、Ｌ’Ｈｅｕｒｅｕｘ，Ａｌｅｘａｎｄｒｅら，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ７−ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ  ｖｉａ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｏｒｔｈｏ−ｍｅｔａｌａｔｉｏｎｓ．」  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４５（２００４）：２３１７−２３１９、およびＴｈｉｂａｕｌｔ，Ｃａｒｌら，「Ｃｏｎｃｉｓｅ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４−ｆｌｕｏｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ．」  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．５（２００３）：５０２３−５０２５に記載されているように調製することができる。化合物３を官能基化して、標準的条件（テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）などの適当な溶媒中のｓ−ＢｕＬｉ）下でのリチオ化と、好適な求電子試薬（ＣＢｒ４、Ｉ２、ペルブロモメタン、Ｎ−フルオロ−Ｎ（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドなど）による捕捉とによってＲ１ａを付加し、化合物４（式中、Ｒ１ａはハロゲンである）を得ることができる。化合物４を、銅媒介カップリングを介して任意にさらに官能基化して、化合物５を得ることができる。保護基を標準的な条件（例えば、シリル基を除去するためのフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（「ＴＢＡＦ」））下で除去して、化合物６を得ることができる。
【０１８７】
スキーム１において、Ｒ１ａはまた、ＯＨであってもよく、Ｒ１ｂはまた、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であってもよく、ここで、アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されていてもよい。化合物３を官能基化して、標準的条件下でのリチオ化と、（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジンによる捕捉とによってＲ１ａを付加し、化合物４（式中、Ｒ１ａはＯＨである）が得られる。化合物４を任意にアルキル化して、化合物５を得ることができ、ここで式中、Ｒ１ｂは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され得る。
【０１８８】
【化２９】
0005703212.tif 000040
スキーム２に、化合物９の合成の一般的スキームを示し、ここで、Ｒ１ｂおよびＲ２は、本明細書で定義した通りである。化合物６の窒化を行なって化合物７を得ることができ、次に、これをアミン８に還元することができる。アミン８を、カップリング試薬（例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＴＵ」）、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（「ＢＯＰ−Ｃｌ」））の存在下で適当な酸とカップリングするか、または塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ヒューニッヒ塩基」もしくは「ＤＩＥＡ」））の存在下で酸塩化物とカップリングすることにより、化合物９が得られる。
【０１８９】
【化３０】
0005703212.tif 000041
スキーム３に、化合物１０および１１（両方とも式Ｉのサブセットである）の合成の一般的スキームを示し、ここで、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ａ、およびｐは、本明細書で定義した通りであり、Ｒ４ａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。標準的なＳＮＡｒ反応条件下で、適当に置換したアミン（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル、または本明細書で定義したＲ４などの、保護基である（ＰＧがＲ４である場合、脱保護は必要ない））と反応させることにより、化合物９を化合物１０に変換することができる。無水酸（例えば、ジオキサン中のＨＣｌ、ＴＦＡ）を用いた化合物１０の脱保護によって、遊離アミンが生じる。所望の場合、標準的条件下での（アルデヒドと還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）とを用いた）アミンの還元的アミノ化、またはアルキル化によって化合物１１を調製することができる。
【０１９０】
【化３１】
0005703212.tif 000042
スキーム４に、化合物１４の合成の一般的スキームを示し、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ａ、およびｐは、本明細書で定義した通りであり、Ｒ１ｃは、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ＰＧは、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル、または本明細書で定義したＲ４などの、保護基である。標準的なＳＮＡｒ反応条件下で、適当に置換したアミンと反応させることにより、化合物９ａ（式中、Ｒ１ａは、本明細書で定義した通りである）を化合物１２に変換することができる。化合物１２を標準的なＮ−保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルなど）で保護して、化合物１３を得ることができ、ここで、ＰＧは保護基である。次に、化合物１４を、適当なカップリング反応（例えば、限定されるものではないが、鈴木カップリング、ウルマンカップリング、または根岸カップリング）を用いて調製することができる。次に、化合物１４を強酸（例えば、ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）など）で脱保護し、化合物１５を得ることができる。
【０１９１】
【化３２】
0005703212.tif 000043
スキーム５に、化合物１８の合成の一般的スキームを示し、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ａ、およびｐは、本明細書で定義した通りであり、Ｒ１ｄは、水素またはチオエーテル（例えば、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））である。化合物１６（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル、または本明細書で定義したＲ４などの、保護基である）を官能基化して、標準的条件（例えば、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中のＭｅＬｉ）下での脱プロトン化、次いで標準的条件（例えば、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中のｎ−ＢｕＬｉ）下でのリチオ化と、限定されるものではないが、ジスルフィドまたは塩化アンモニウムなどの好適な求電子試薬による捕捉とによってＲ１ｄを付加し、化合物１７を得ることができる。次に、化合物１７を強酸（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡなど）で脱保護し、化合物１８を得ることができる。
【０１９２】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ（または１０、１１、１５、もしくは１８）の化合物を調製する方法が提供され、その方法は、以下を含む。
（ａ）式９；
【化３３】
0005703212.tif 000044
（式中、Ｒ１ｂは、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される）の化合物を、
式：
【化３４−１】
0005703212.tif 000045
（式中、Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３であり；ＰＧは保護基（例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル、またはＲ４（式中、Ｒ４は、ＯＨ、Ｆ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換された水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する）である）を有する適当に置換されたアミンと、標準的なＳＮＡｒ反応条件下で反応させて、式１０：
【化３４−２】
0005703212.tif 000046
の化合物を調製することと、
（ｂ）式１０：
【化３５】
0005703212.tif 000047
（式中、Ｒ１ｂは、ハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、ＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換された水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３である）の化合物をアルキル化して、式１１：
【化３６】
0005703212.tif 000048
（式中、  Ｒ４ａはＣ１〜Ｃ４アルキルである）の化合物を提供すること、
（ｃ）式１２：
【化３７】
0005703212.tif 000049
（式中、Ｒ１ａはハロゲンであり；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３であり；ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはｐ−メトキシベンジル）である）の化合物を保護し、
カップリング反応を行ない、
この化合物を脱保護して、式１５：
【化３８】
0005703212.tif 000050
（式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または５もしく６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されている）の化合物を提供することと、
（ｄ）式１６：
【化３９】
0005703212.tif 000051
（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の５または６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＲｅＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３であり；ＰＧは、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル、またはＲ４などの、保護基であり；Ｒ４は、水素、またはＯＨ、Ｆ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する）の化合物を官能基化し、
次いで、脱保護して、式１８：
【化４０】
0005703212.tif 000052
（式中、Ｒ１ｄは、水素または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）の化合物を提供すること。
【０１９３】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ（または１０、１１、１５、もしくは１８）の化合物を調製するための方法が提供され、その方法は、以下を含む。
（ａ）式９
【化４１】
0005703212.tif 000053
（式中、Ｒ１ｂは、ハロゲン、ＣＦ３、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルである）の化合物を、
式：
【化４２−１】
0005703212.tif 000054
（式中、Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３であり；ＰＧは保護基（例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル、またはＲ４であり、式中、Ｒ４は、ＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換された水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する）を有する適当に置換されたアミンと、標準的なＳＮＡｒ反応条件下で反応させて、式１０：
【化４２−２】
0005703212.tif 000055
の化合物を調製することと、
（ｂ）式１０：
【化４３】
0005703212.tif 000056
（式中、Ｒ１ｂは、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３である）の化合物をアルキル化して、式１１：
【化４４】
0005703212.tif 000057
（式中、  Ｒ４ａはＣ１〜Ｃ４アルキルである）の化合物を提供することと、
（ｃ）式１２：
【化４５】
0005703212.tif 000058
（式中、Ｒ１ａは、ハロゲンまたはＯＨであり；Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３であり；ＰＧは保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはｐ−メトキシベンジル）の化合物を保護し、
カップリング反応を行ない、
この化合物を脱保護して、式１５：
【化４６】
0005703212.tif 000059
（式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｃＲｄから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｃおよびＲｄは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する）の化合物を提供することと、
（ｄ）式１６：
【化４７】
0005703212.tif 000060
（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、飽和または部分不飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、飽和または部分不飽和の４〜６員複素環、５または６員ヘテロアリール、８〜１０員二環式アリール、８〜１０員二環式複素環、および８〜１０員二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、ヘテロアリール、およびアリールは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、オキソ（ただし、フェニル、アリール、またはヘテロアリール上にはない）、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２Ｒｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲｅＲｆ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており、ここで、フェニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、およびＮＲｇＲｈから選択される１つまたは複数の基で任意に置換されており；ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｇおよびＲｈは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；ＲｉはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ａは、直接結合またはＣＲａＲｂから選択され；Ｒ３は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ５は、水素およびＣＨ３から選択されるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは水素であり、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒ６は、水素、Ｆ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびシクロプロピルから選択されるか、またはＡは直接結合であり、Ｒ６ａは水素であり、Ｒ３およびＲ６は、それらが結合する原子とともに５員環を形成し；Ｒ６ａは、水素、Ｆ、ＯＨ、およびＣＨ３から選択され；Ｒ７は水素であるか、またはＡはＣＲａＲｂであり、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成し；Ｒａは水素であるか、またはＲ４およびＲｂは存在せず、Ｒ３およびＲａは、それらが結合する原子とともに芳香族５または６員環を形成し；Ｒｂは水素であるかまたは存在せず；ｐは、０、１、２、または３であり；ＰＧは、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、ベンジル、またはＲ４などの、保護基であり；Ｒ４は、水素、またはＯＨ、Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する原子とともに５または６員環を形成する）の化合物を官能基化し、
次いで、脱保護して、式１８：
【化４８】
0005703212.tif 000061
（式中、Ｒ１ｄは、水素または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）の化合物を提供すること。
【０１９４】
式Ｉの化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、一級または二級アミン）の保護が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質と調製方法の条件とによって変わる。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基およびその使用の一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【０１９５】
分離方法
お互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各々の工程または一連の工程の所望の生成物を、当該技術分野で一般的な技術によって所望の程度の均質性まで分離および／または精製（本明細書において以降では分離）する。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは任意の数の方法を含み、これらには、例えば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、および低圧の液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄膜または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術が含まれる。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。  
【０１９６】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的相違に基づいて、当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法）により、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
【０１９７】
その立体異性体が実質的に存在しない単一の立体異性体、例えば、エナンチオマーは、光学活性分割剤を用いるジアステレオマー形成などの方法を用いてラセミ混合物を分割することにより得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，ＥおよびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．ら．「Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ．」  Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の生成および分別結晶法または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の生成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）直接キラル条件下での実質的に純粋なまたは濃縮された立体異性体の分離を含む、任意の好適な方法で分離し、単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．，編．Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照されたい。
【０１９８】
（１）の方法では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのエナンチオマー的に純粋なキラル塩基を、カルボン酸やスルホン酸などの酸性官能基を持つ不斉化合物と反応させることによって生成させることができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶法またはイオンクロマトグラフィーで分離することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸などの、キラルカルボン酸またはキラルスルホン酸を添加することによって、ジアステレオマー塩を生成することができる。
【０１９９】
あるいは、（２）の方法により、分割されるべき基質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させてジアステレオマーの対を生成させる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体などのエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させることによって生成することができ、次いでジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋なまたは濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度を測定する方法は、例えば、クロロギ酸（−）メンチルなどのメンチルエステル（塩基の存在下）、またはラセミ混合物のモッシャーエスエル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ，Ｐｅｙｔｏｎ．「Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  （±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （Ｒ）−  ａｎｄ  （Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｐｕｒｉｔｙ．」  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２１（１９８２）：ｐｐ．４１６５−４１６７）などのキラルエステルを作製し、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを２つのアトロプ異性のエナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィーで分離し、単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１号）。  
【０２００】
（３）の方法により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーにより分離することができる（Ｌｏｕｇｈ，Ｗ．Ｊ．編．Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，１９８９；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｏら．「Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ．」  Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｖｏｌ．５１３（１９９０）  ３７５−３７８）。濃縮または精製したエナンチオマーは、旋光性や円二色性などの、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために用いられる方法により識別することができる。
【０２０１】
投与および薬学的処方物
本発明の化合物は、治療される状態に適した任意の好都合な経路で投与し得る。好適な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）、経皮、経直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、経膣、腹腔内、肺内、ならびに鼻腔内が挙げられる。
【０２０２】
化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、乳濁液、パッチなどで、投与し得る。このような組成物は、薬学的製剤において常用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節物質、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤を含有し得る。非経口投与が望ましい場合、組成物は、滅菌され、注射または注入に好適な溶液または懸濁液の形態とされる。
【０２０３】
典型的な処方物は、本発明の化合物と担体または賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．ら，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．ら．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。処方物は、薬物（すなわち、本発明の化合物もしくはその薬学的組成物）を簡便に提供するかまたは薬学的製品（すなわち、医薬品）の製造を補助するために、１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤、および他の公知の添加剤も含み得る。
【０２０４】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体または賦形剤とともに含む薬学的組成物を提供する。
【０２０５】
本発明の化合物を用いた治療方法
本発明は、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することによって、疾患または病気を治療または予防する方法を含む。一実施形態では、ヒト患者を、ＣＨＫ１活性を検出可能に阻害する量の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルで治療する。
【０２０６】
本発明の別の実施形態では、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２によって調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０７】
本発明の別の実施形態では、哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０２０８】
別の実施形態では、以下に特定する病気を含む癌を、そのような治療を必要とする哺乳動物において治療または予防する方法であって、この方法が、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０２０９】
特定の実施形態では、本発明のＣＨＫ１阻害剤（すなわち、式Ｉの化合物）は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与される。通常、ＤＮＡ損傷剤は、本発明のＣＨＫ１阻害剤の前に投与される。ＤＮＡ損傷剤としては、ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）、カンプトサール（登録商標）（イリノテカンまたはＣＰＴ−１１）、テモダール（登録商標）（テモゾロミド）、ゼローダ（登録商標）（カペシタビン）、ハイカムチン（登録商標）（トポテカン）、シスプラチン、エロキサチン（登録商標）（オキサリプラチン）、パラプラチン（登録商標）（カルボプラチン）、カンプトテシン、アラ−Ｃ（シタラビン）、５−ＦＵ（フルオロウラシル）、シトキサン（登録商標）（シクロホスファミド）、エトポフォス（登録商標）またはベプシド（登録商標）（エトポシドホスフェート）、ブモン（登録商標）（テニポシド）、アドリアマイシンＰＦＳ（登録商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ（登録商標）（ドキソルビシン）、ダウノルビシン、アリムタ（登録商標）（ペメトレキセド）、および放射線が挙げられる。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、アラ−Ｃ、および５−ＦＵからなる群から選択される。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、およびカペシタビンから選択される。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、ゲムシタビン、イリノテカン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、およびシタラビンから選択される。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、ゲムシタビンおよびイリノテカンから選択される。ＤＮＡ損傷剤は、その承認用量または推奨用量で投与される。
【０２１０】
ＣＨＫ１阻害剤には多くの抗癌剤の活性を増強する能力があるので、本発明の組成物および方法によって、様々な種類の腫瘍が治療され得ると予想される。これらの病気としては、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化器：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色種、変形性骨炎）、髄膜（髄腹腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、網膜細胞芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄腹腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫］、ファローピウス管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑奇胎（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；胸部：侵襲性乳癌（侵襲性乳管癌および侵襲性小葉癌）など；ならびに副腎：神経芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。過剰増殖性疾患という用語は、上で特定された病気を含む。本明細書で提供される「癌性細胞」という用語は、上で特定された病気のいずれか１つに罹患している細胞を含む。
【０２１１】
本発明の特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ突然変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、卵巣癌転移性乳癌、膵癌、肝胆癌（肝細胞癌、胆管癌、および胆道癌を含む）、胃癌、精巣癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫（マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫を含む）、ならびに前立腺癌（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）から選択される。
【０２１２】
本発明の特定の実施形態では、癌は固形腫瘍癌である。
【０２１３】
本発明の特定の実施形態では、癌は、膵癌、卵巣癌、および結腸直腸癌から選択される。
【０２１４】
本発明の特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ突然変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および神経膠腫から選択される。特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はイリノテカンである。
【０２１５】
本発明の特定の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、卵巣癌、転移性乳癌、膵癌、肝胆癌（肝細胞癌、胆管癌、および胆道癌を含む）、ならびに胃癌から選択される。特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はゲムシタビンである。
【０２１６】
本発明の特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ突然変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝胆癌（肝細胞癌、胆管癌、および胆道癌を含む）、胃癌、精巣癌、ならびに頭頸部扁平上皮癌から選択される。特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンからなる群から選択される。
【０２１７】
本発明の特定の実施形態では、癌は、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫（マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫を含む）、ならびに前立腺癌（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）から選択される。特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はシタラビンである。
【０２１８】
本発明の別の実施形態は、癌を治療するための医薬品の製造における本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２１９】
別の実施形態では、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２によって調節される疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【０２２０】
別の実施形態では、癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を、単独でまたは抗癌特性を有する１つまたは複数の追加の化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
【０２２１】
ＣＨＫ１阻害剤は、様々な抗癌剤（またはＤＮＡ損傷剤）がＣＨＫ１依存的な細胞周期チェックポイントの引き金を引く場合、そのような薬剤の活性を増強すると考えられる。
【０２２２】
本発明は、哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療するための組成物であって、治療有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、インターカレートする抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体調節物質、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン剤、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて含む組成物に関する。
【０２２３】
本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体調節物質、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン剤、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与するを含む方法に関する。
【０２２４】
別の実施形態は、治療で使用するための本発明の化合物を提供する。さらなる実施形態では、使用には、ＤＮＡ損傷剤の使用も含まれる。
【０２２５】
別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療で使用するための本発明の化合物を提供する。さらなる実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌（上で特定された病気を含む）である。さらなる実施形態では、使用には、ＤＮＡ損傷剤の使用も含まれる。
【０２２６】
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための薬学的組成物であって、一定量の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を一定量の化学療法剤と組み合わせて含む薬学的組成物に関し、ここで、一定量の化合物、立体異性体、または塩、および一定量の化学療法剤は併せて、異常な細胞増殖の阻害に有効である。多くの化学療法剤が当該技術分野で公知である。特定の実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アンチセンスＤＮＡもしくはＲＮＡ、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体調節物質、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン剤、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、および／またはプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される。
【０２２７】
本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖性障害を治療するための方法であって、哺乳動物に、一定量の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を放射線療法と組み合わせて投与することを含む方法に関し、ここで、放射線療法と組み合わせた、一定量の化合物または塩は、哺乳動物における異常な細胞増殖の阻害または過剰増殖性障害の治療に有効である。放射線療法を投与する技術は当該技術分野で公知であり、これらの技術を本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載の通りに決定することができる。
【０２２８】
本発明の化合物は、異常な細胞の殺傷および／または異常な細胞の増殖の阻害を目的とした放射線による治療に対して異常細胞をより敏感にすることができると考えられる。したがって、本発明はさらに、哺乳動物における異常細胞を放射線による治療に対して敏感にする方法であって、哺乳動物に、放射線治療に対して異常細胞を敏感にするのに有効な、一定量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。本方法で使用される化合物、立体異性体、または塩の量は、本明細書に記載されるような化合物の有効量を確認する手段によるか、または当業者に公知の方法によって決定することができる。
【０２２９】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾患を治療するための医薬品の製造における本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌（上で特定された病気を含む）であり得る。さらなる実施形態では、使用には、ＤＮＡ損傷剤の使用も含まれる。
【０２３０】
本発明の別の実施形態では、癌治療を受けている患者の治療（上で特定された病気を含む）においてＣＨＫ１阻害剤および／またはＣＨＫ２阻害剤として使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、使用には、ＤＮＡ損傷剤の使用も含まれる。
【０２３１】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療における本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌（上で特定された病気を含む）である。さらなる実施形態では、使用には、ＤＮＡ損傷剤の使用も含まれる。
【０２３２】
別の実施形態は、癌治療を受けている患者の治療においてＣＨＫ１阻害剤および／またはＣＨＫ２阻害剤として使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、使用には、ＤＮＡ損傷剤の使用も含まれる。
【０２３３】
別の実施形態では、過剰増殖性疾患の治療で使用するための本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３４】
別の実施形態では、  癌の治療で使用するための本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０２３５】
併用療法
本発明の化合物ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩は、単独でまたは治療用の他の治療剤と組み合わせて利用し得る。本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の薬物、例えば、異なる作用機序で働く抗炎症化合物と組み合わせて使用することができる。薬学的組合せ処方物または投薬レジメンの第２の化合物は、これらの化合物が互いに悪影響を及ぼさないように、本発明の化合物に補完的な活性を有することが好ましい。このような分子は、意図される目的に効果的な量で組み合わされて好適に存在する。化合物は、単一の薬学的組成物として一緒に、または別々に投与し得るが、別々に投与する場合、投与は同時に行なってもよいし、または任意の順序で順次行なってもよい。このような順次投与は、時間的に近くてもよいし、または時間的に離れていてもよい。  
【実施例】
【０２３６】
本発明を例示するために、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、単に本発明を実施する方法を示唆しようとするものであるということは理解されるべきである。当業者ならば、記載される化学反応を、いくつかの本発明の他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための別法も本発明の範囲内にあると見なされることを認識するであろう。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者にとって明らかな改変によって、例えば、干渉している基を適当に保護することによって、記載された試薬以外の当該技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することによって、および／または反応条件を日常的に改変することによって、うまく実施することができる。あるいは、本明細書に開示されているかまたは当該技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。
【０２３７】
以下に記載される実施例では、特に断りのない限り、温度は全てセ氏温度で示されている。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩなどの商業的供給源から購入し、特に断りのない限り、さらに精製することなく使用した。
【０２３８】
下記に示す反応は、通常、無水溶媒中、窒素もしくはアルゴンの陽圧下でまたは（特に断りのない限り）乾燥管を用いて行ない、反応フラスコには、通常、シリンジで基質および試薬を導入するためのゴム隔膜を取り付けた。ガラス製品は、オーブン乾燥および／または加熱乾燥させた。
【０２３９】
カラムクロマトグラフィーは、（特に断りのない限り）シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；（ＣＤ３）２ＳＯ：２．５０ｐｐｍ；（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６：７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＣＮ：１．９４ｐｐｍ）を参照標準として用いて、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、（ＣＤ３）２ＳＯ、（ＣＤ３）２ＣＯ、Ｃ６Ｄ６、ＣＤ３ＣＮ溶液として得た（ｐｐｍで報告）。ピーク多重度が記録される場合には、以下の略語が使用される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、示される場合には、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０２４０】
分取ＨＰＬＣ法：いくつかの最終化合物は、Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃシステムインターフェース、Ｇｉｌｓｏｎ  １５５  ＵＶ／ＶＩＳ検出器、８１９注入モジュールを備えたＧｉｌｓｏｎ  ２１５  Ｎｅｂｕｌａ液体ハンドラー／インジェクター、Ｇｉｌｓｏｎ  ３２２ポンプ、ならびにＷａｔｅｒｓ  ２５ｍｍ×１００ｍｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  １２０Ａ  品番：ＡＱ１２Ｓ１１１０２５ＲＣおよびＷａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＬＣ  ２５ｍｍ  Ｒａｄｉａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを用いる逆相ＨＰＬＣ（水中０−５０％のＣＨ３ＣＮ）で精製した。
【０２４１】
ＬＣＭＳ法：方法１：この方法は、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００機器で、勾配を５％から９５％への有機勾配（ＣＨ３ＣＮ）の勾配にし、移動相を１０ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液：Ｈ２Ｏ中の１％イソプロピルアルコールにして実行した。使用したカラムは、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、３ｕｍ、１２０  Ａｎｇｓｔｒｏｍ  ４．６×５０ｍｍであった。この方法では、４分間の実行時間を利用し、使用した機器は、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００機器であった。
【０２４２】
方法２：この方法は、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００機器で、勾配を５％から９５％への有機勾配（ＣＨ３ＣＮ）の勾配にし、移動相を１０ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液：Ｈ２Ｏ中の１％イソプロピルアルコールにして実行した。使用したカラムは、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、３ｕｍ、１２０  Ａｎｇｓｔｒｏｍ  ４．６×５０ｍｍであった。この方法では、５．５分間の実行時間を利用し、使用した機器は、Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００機器であった。
【０２４３】
方法３：この方法は、ＬＣＱ  Ｄｕｏ  Ｍ．Ｓを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  ＬＣ機器で実行し、カラム、溶媒、勾配、および実行時間は、方法２のものと同じであった。
【０２４４】
実施例Ａ
ＣＨＫ１酵素アッセイ
化合物を、３倍連続希釈でジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）に希釈し、次に、反応液に添加して、最終濃度１％のＤＭＳＯを得た。バキュロウイルスから精製された、カルボキシ末端に１０個の追加のヒスチジン残基を有する、ヒトＣＨＫ１キナーゼドメイン（アミノ酸１〜２７３）を用いる酵素アッセイで化合物を試験した。基質は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社の蛍光ＯｍｎｉａペプチドＳ／Ｔ１１であった。アッセイは、２５μＬの反応容量に２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、０．５ｎＭのＣＨＫ１酵素、２μＭのＳ／Ｔ１１ペプチド基質、６０ＭのＡＴＰ、試験化合物、１％のＤＭＳＯを含んでいた。アッセイは、白い３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ、Ｉｎｃ  ｏｆ  Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ、ＩＬから入手可能）中、室温で行なわれ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）（励起３４０ｎＭ、放出４９５ｎＭ）で５０秒ごとに４５分間データを回収した。各ウェルから回収したデータを直線に当てはめ、得られた率を用いて、対照のパーセントを算出した。各試験化合物のＩＣ５０値は、４つのパラメータフィットを用いる対照のパーセント対化合物濃度プロットから決定した。  
【０２４５】
下記の実施例１〜１８４を上記アッセイで試験し、５μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。下記の実施例１〜１８４の大部分は上記アッセイで試験して、１μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０２４６】
実施例Ｂ
【化４９】
0005703212.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート
工程Ａ：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．５０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（２５ｍＬ）中に入れた。次に、トリエチルアミン（３．２４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０分間撹拌した。次に、反応液を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機画分を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（５００：３のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、９５％収率）を得た。
【０２４７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．２０８ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を１：１のＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中に入れ、５０ＰＳＩのＨ２で８時間水素化した（パールシェーカー）。次に、反応液を濃縮し、粗油をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．９９ｇ、９５％収率）を油として得た。
【０２４８】
実施例Ｃ
【化５０】
0005703212.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペリジン−３−イルカルバメート
工程Ａ：１：１のＴＨＦ−水（１００ｍＬ）中のエチルピペリジン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）に、ベンジルカルボノクロリデート（４．５ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、エーテル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５：１）で精製して、１−ベンジル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（７．６０ｇ、８６％収率）を油として得た。
【０２４９】
工程Ｂ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ベンジル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応液をこの温度で２０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．８６７ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで加温した。室温で２時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に注ぎ、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５：１）で精製して、１−ベンジル３−エチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．１ｇ、９８％収率）を油として得た。
【０２５０】
工程Ｃ：エタノール（１５ｍＬ）中の１−ベンジル３−エチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ（１５．０ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８６℃で１時間撹拌した。エタノールを除去し、エーテル（３０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウムでｐＨ約３〜約４に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸（２．６ｇ、９２％収率）を油として単離した。
【０２５１】
工程Ｄ：ＤＰＰＡ（２．４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１７．７ｍＬ、１８４．６ｍｍｏｌ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸（２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を６時間還流加熱した後、密封管に移し、１２６℃で３日間加熱した。溶媒を除去した後、エーテル（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５：１）で精製して、ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４３％収率）を固体として得た。
【０２５２】
工程Ｅ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．６２ｇ、７２％収率）を固体として得た。
【０２５３】
実施例Ｄ
【化５１】
0005703212.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート
工程Ａ：１：１のＴＨＦ−水（１００ｍＬ）中のメチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（４．００ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．６８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）に、ベンジルカルボノクロリデート（３．５７ｍＬ、２５．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。エーテル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）で精製して、１−ベンジル３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．４５ｇ、５４％収率）を油として得た。
【０２５４】
工程Ｂ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ベンジル３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．４５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応液をこの温度で２０分間撹拌した。ＭｅＩ（１．１０ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで加温した。室温で２時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に注ぎ、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）で精製して、１−ベンジル３−メチル３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．７２ｇ、７５％収率）を油として得た。
【０２５５】
工程Ｃ：３ＭのＬｉＯＨ溶液（１４．７ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中の１−ベンジル３−メチル３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．７２ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を７８℃（浴）で１時間撹拌した。エタノールを除去し、エーテル（３０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウムでｐＨ約３〜約４に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸（２．５６ｇ、９９％収率）を油として単離した。
【０２５６】
工程Ｄ：ＤＰＰＡ（２．５２ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（２７．９ｍＬ、２９１．７ｍｍｏｌ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸（２．５６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１時間還流加熱した後、密封管に移し、１００℃（浴）で２４時間加熱した。溶媒を除去し、エーテル（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５：１）で精製して、ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６１％収率）を油として得た。
【０２５７】
工程Ｅ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１気圧のＨ２下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（１．１５ｇ、９６％）を固体として得た。
【０２５８】
実施例Ｅ
【化５２】
0005703212.tif 000065
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−３−イル）カルバメート
工程Ａ：０℃（氷浴）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（１０．００ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．８８ｍＬ、１４９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液をベンジルカルボノクロリデート（１０．５４ｍＬ、７４．９０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、０℃で撹拌した。２時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷した１０％ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、およびブライン（１×３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３Ｌ）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ６０）で精製した。生成物を含む画分をプールし、真空中で濃縮し、高真空下で１８時間乾燥させて、（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
工程Ｂ：（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、ミネラルオイル（０．７１７６ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウムの無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌させておいた。次に、混合物を０℃まで冷却し、ヨードメタン（１．０２４ｍＬ、１６．４５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で１８時間にわたって温まらせておいた。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を合わせ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１．２５Ｌ）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ＋）で精製して、（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．１０ｇ、７９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
工程Ｃ：（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、活性炭（２．４４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）上の５％ＰｄのＥｔＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液にゆっくりと添加した。反応混合物を空にし、Ｎ２（３サイクル）を再充填した。次に、反応容器を空にし、Ｈ２バルーンを用いてＨ２（３サイクル）を再充填した。混合物をＨ２雰囲気下で１時間撹拌し、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）でさらに洗浄しながら、セライトのパッドに通して濾過した。回収した濾液を真空中で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−３−イル）カルバメート（２．０１ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例Ｆ
【化５３】
0005703212.tif 000066
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルエチル（ピペリジン−３−イル）カルバメート
工程Ａ：（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、実施例Ｅ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、ミネラルオイル（０．７１７６ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウムの無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌させておいた。次に、混合物を０℃まで冷却し、ヨードエタン（１．３１５ｍＬ、１６．４５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温で１８時間にわたって温まらせておいた。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）中に抽出した。有機層を合わせ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ＋）で精製して、（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０１ｇ、９２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
工程Ｂ：（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１、５０ｍＬ）混合物溶液を活性炭（１．４７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）上の１０％パラジウムのＥｔＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液にＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＮ２（３サイクル）下で脱気し、Ｈ２バルーンを用いてＨ２（３サイクル）を再充填した。次に、混合物をＨ２雰囲気下で４時間撹拌した。次に、反応混合物を、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄しながらセライトのパッドに通して濾過した。回収した濾液を真空中で濃縮して、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルエチル（ピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例Ｇ
【化５４】
0005703212.tif 000067
ベンジル−ｃｉｓ−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバメート
工程Ａ：ｍ−ＣＰＢＡ（７．５３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応液を０℃で１５分間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（５．３６ｇ、９９％）を油として得た。
【０２６４】
工程Ｂ：ＤＣＥ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（５．４６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（４．４２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃（浴）℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、５８％）を固体として得た。
【０２６５】
工程Ｃ：ピリジン（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．１０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−ホスホニルクロリド（５．３９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．９５ｇ、７５％）を固体として得た。
【０２６６】
工程Ｄ：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．９５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．７２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物を１２８℃（浴）で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、エーテル（１００ｍＬ）を添加した。混合物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）で精製して、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、５４％）を得た。
【０２６７】
工程Ｅ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に１気圧のＨ２を満たし、室温で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ベンジルカルボノクロリデート（１．６１ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）で精製して、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．４４ｇ、２２％）を固体として得た。
【０２６８】
工程Ｆ：ジオキサン（３．２９ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌをｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．５８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。得られた固体を水（５ｍＬ）に溶解し、エーテル（１０ｍＬ）で抽出した。得られた水層を３０％炭酸カリウムでｐＨ約１０に塩基性化し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、ベンジル−ｃｉｓ−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバメート（０．３９ｇ、９４％）を固体として得た。
【０２６９】
実施例Ｈ
【化５５】
0005703212.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−４−メトキシピペリジン−３−イルカルバメート
工程Ａ：３−クロロベンゾペルオキシ酸（５１．１ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３３．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に０℃で少しずつ添加した。０℃で１０分後、反応液を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をエーテル（８００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×２００ｍＬ）、飽和Ｎ２ＳＯ３溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、ベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（３５．０ｇ、９９％）を油として得た。
【０２７０】
工程Ｂ：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中のベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１９．０ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１０．６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（４．３６ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃（浴）で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールを真空中で除去した。得られた混合物をエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層をブランで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、ｔｒａｎｓ−ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｒａｎｓ−ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの混合物（２２．０ｇ、９８％）を得た。
【０２７１】
工程Ｃ：４−メチルベンゼン−１−ホスホニルクロリド（３１．９ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｒａｎｓ−ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２２．０ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１７ｍＬ）の混合物に０℃で滴加した。０℃で５分後、反応混合物を室温まで温まらせ、室温で３日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）で精製して、ｔｒａｎｓ−ベンジル４−アジド−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｒａｎｓ−ベンジル３−アジド−４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７ｇ、１００％）の混合物を得た。
【０２７２】
工程Ｄ：ＮａＢＨ４（３．４１ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）をＣｕＳＯ４−５Ｈ２Ｏ（１０．７３ｇ、４２．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に０℃で少しずつ添加した。５分後、ｔｒａｎｓ−ベンジル４−アジド−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｒａｎｓ−ベンジル３−アジド−４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７ｇ、８５．９５ｍｍｏｌ；すぐ前の工程からの混合生成物）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を０℃で添加した。添加後、追加のＮａＢＨ４（１０．２ｇ、２７０．６ｍｍｏｌ）を４回に分けて１時間かけて添加した。０℃で１時間後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２４．０ｍＬ、１７１．９ｍｍｏｌ）およびジエチルホスホロクロリデート（１２．４ｍＬ、８５．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、室温で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、ベンジル７−（ジエトキシホスホリル）−３，７−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１７．５ｇ、５５％）を油として得た。
【０２７３】
工程Ｅ：ＢＦ３エーテレート（１．３５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をベンジル７−（ジエトキシホスホリル）−３，７−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１．９６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、ｔｒａｎｓ−ベンジル３−（ジエトキシホスホリルアミノ）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、９４％）を油として得た。
【０２７４】
工程Ｆ：メタノール（３０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ベンジル３−（ジエトキシホスホリルアミノ）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を１気圧の水素で満たし、室温で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ジエチルｔｒａｎｓ−４−メトキシピペリジン−３−イルホスホロアミデート（１．３０ｇ、９８％）を油として得た。
【０２７５】
工程Ｇ：メタノール（２０ｍＬ）中のジエチルｔｒａｎｓ−４−メトキシピペリジン−３−イルホスホロアミデート（１．３０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．７４ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．５６ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．４６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、ジエチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メトキシピペリジン−３−イルホスホロアミデート（１．７０ｇ、９８％）を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２７６】
工程Ｈ：６ＮのＨＣｌ（５．５６ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）をジエチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メトキシピペリジン−３−イルホスホロアミデート（１．７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に室温で添加し、６６℃（浴）で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ溶液（７ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（２．０８ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メトキシピペリジン−３−イルカルバメート（１．３７ｇ、９０％）を油として得た。
【０２７７】
工程Ｉ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メトキシピペリジン−３−イルカルバメート（１．３７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１気圧の水素で満たし、室温で１８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−メトキシピペリジン−３−イルカルバメート（０．９９ｇ、１００％）を固体として得た。
【０２７８】
実施例Ｉ
【化５６】
0005703212.tif 000069
ベンジル−ｔｒａｎｓ−４−メチルピペリジン−３−イルカルバメート
工程Ａ：Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、３：１のトルエン：ＴＨＦ中の１．４０Ｍメチルマグネシウムブロミド（１５．５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を−３０℃でゆっくりと添加した。その温度で１５分間撹拌した後、ベンジル７−（ジエトキシホスホリル）−３，７−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（２．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、実施例Ｈ、工程Ｄ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−３０℃で添加した。次に、混合物を２時間で０℃までゆっくりと加温した後、０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、ｔｒａｎｓ−ベンジル３−（ジエトキシホスホリルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４８％）を油として得た。
【０２７９】
工程Ｂ：メタノール（３０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ベンジル３−（ジエトキシホスホリルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１気圧の水素で満たし、室温で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ジエチルｔｒａｎｓ−４−メチルピペリジン−３−イルホスホロアミデート（０．６３ｇ、１００％）を油として得た。
【０２８０】
工程Ｃ：メタノール（２０ｍＬ）中のジエチルｔｒａｎｓ−４−メチルピペリジン−３−イルホスホロアミデート（０．６３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．３８ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．２９ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．２４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、ジエチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルホスホロアミデート（０．８５ｇ、９９％）を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２８１】
工程Ｄ：６ＮのＨＣｌ（４．１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をジエチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルホスホロアミデート（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に室温で添加し、６６℃（浴）で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ（７ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（１．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．６４ｇ、８４％）を固体として得た。
【０２８２】
工程Ｅ：メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．６４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１気圧の水素で満たし、室温で１８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．４３ｇ、９５％）を固体として得た。
【０２８３】
実施例Ｊ
【化５７】
0005703212.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバメート
工程Ａ：ＢＦ３エーテレート（３．１０ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）をベンジル７−（ジエトキシホスホリル）−３，７−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（３．００ｇ、８．１４ｍｍｏｌ；実施例Ｈ、工程Ｄ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた溶液を室温まで加温し、室温で３日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、ｔｒａｎｓ−ベンジル３−（ジエトキシホスホリルアミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．５３ｇ、１７％）を油として得た。
【０２８４】
工程Ｂ：メタノール（３０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ベンジル３−（ジエトキシホスホリルアミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．５４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０７４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物を１気圧の水素で満たし、室温で６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ジエチルｔｒａｎｓ−４−フルオロピペリジン−３−イルホスホロアミデート（０．３５ｇ、９９％）を油として得た。
【０２８５】
工程Ｃ：メタノール（２０ｍＬ）中のジエチルｔｒａｎｓ−４−フルオロピペリジン−３−イルホスホロアミデート（０．３５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．２１ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．１６ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．１３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、ジエチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−３−イルホスホロアミデート（０．４７ｇ、９９％）を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２８６】
工程Ｄ：６ＮのＨＣｌ（４．５５ｍＬ、２７．３０ｍｍｏｌ）をジエチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−３−イルホスホロアミデート（０．４７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加し、６６℃（浴）で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ（７ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（０．６０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバメート（０．２８ｇ、６７％）を固体として得た。
【０２８７】
工程Ｅ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバメート（０．２８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を１気圧の水素で満たし、室温で４時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−フルオロピペリジン−３−イルカルバメート（０．１９ｇ、９６％）を油として得た。
【０２８８】
実施例Ｋ
【化５８】
0005703212.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−４−シクロプロピルピペリジン−３−イルカルバメート
工程Ａ：Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液にＴＨＦ中の０．５０Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド（６１．２ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を−３０℃でゆっくりと添加した。その温度で１５分間撹拌した後、ベンジル７−（ジエトキシホスホリル）−３，７−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（２．８２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ；実施例Ｈ、工程Ｄ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−３０℃で添加し、次に混合物を室温までゆっくりと加温し、室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、ｔｒａｎｓ−ベンジル４−シクロプロピル−３−（ジエトキシホスホリルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８４ｇ、５９％）を得た。
【０２８９】
工程Ｂ：メタノール（３０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ベンジル４−シクロプロピル−３−（ジエトキシホスホリルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を１気圧の水素で満たし、室温で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ジエチルｔｒａｎｓ−４−シクロプロピルピペリジン−３−イルホスホロアミデート（１．２４ｇ、１００％）を油として得た。
【０２９０】
工程Ｃ：メタノール（２０ｍＬ）中のジエチルｔｒａｎｓ−４−シクロプロピルピペリジン−３−イルホスホロアミデート（１．２４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．６８ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．５１ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．４２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、ジエチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−シクロプロピルピペリジン−３−イルホスホロアミデート（１．６４ｇ、１００％）を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２９１】
工程Ｄ：６ＮのＨＣｌ（７．４６ｍＬ、４４．７６ｍｍｏｌ）をジエチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−シクロプロピルピペリジン−３−イルホスホロアミデート（１．６４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加し、６６℃（浴）で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ（７ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（１．９５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−シクロプロピルピペリジン−３−イルカルバメート（１．２０ｇ、８１％）を固体として得た。
【０２９２】
工程Ｅ：メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−シクロプロピルピペリジン−３−イルカルバメート（１．２０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を１気圧の水素で満たし、室温で１８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−４−シクロプロピルピペリジン−３−イルカルバメート（０．８７ｇ、１００％）を固体として得た。
【０２９３】
実施例Ｌ
【化５９】
0005703212.tif 000072
５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、１０．２５８ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中に入れた。次に、ｓ−ＢｕＬｉ（１６．１２ｍＬ、２２．５７ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（６．０７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を速やかに添加し、反応液をさらに３０分間撹拌した。反応液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ヘキサン中に抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して、５−クロロ−４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．１ｇ、６２％収率）を得た。
【０２９４】
５−クロロ−４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中に入れた。ＴＢＡＦ（１０．０９４ｍＬ、１０．０９４ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。次に、反応液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（５００：６のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．４ｇ、８９％収率）を得た。
【０２９５】
５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を０℃で発煙硝酸（１０ｍＬ）にゆっくりと添加した。添加し終わった後、反応液を１０分間撹拌し、次に氷でクエンチした。沈殿が生成されるまで水を添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物５−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、８６％収率）を得た。
【０２９６】
５−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を６ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）中に入れた。次に、ＳｎＣｌ２（５．２８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応液を１Ｍ  ＮａＯＨおよび氷の混合物中に注いだ。次に、得られた懸濁液のｐＨを８まで上昇させ、その後、３：１のＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを１０：１のヘキサン：ＤＣＭで研和して、生成物の５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．８ｇ、７７％収率）を得た。
【０２９７】
実施例１
【化６０】
0005703212.tif 000073
Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：３−クロロベンゾペルオキソ酸（１２１ｇ、６９８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」；５００ｍＬ）溶液を０℃で１時間かけてＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７５．０ｇ、６３５ｍｍｏｌ）に滴加した。反応液を室温で４時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、高真空下で乾燥させて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＮ−オキシドの３−クロロ安息香酸塩（１３５ｇ、７３％収率）を固体として得た。この物質を水（５００ｍＬ）に溶解し、３０％炭酸カリウム水溶液を添加して、ｐＨを約９〜１０にした。反応液を１時間撹拌した後、約０〜５℃まで冷却した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した後、高真空下で乾燥させて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＮ−オキシド（４２ｇ、６７％収率）を固体として得た。
【０２９８】
工程Ｂ：テトラメチルアンモニウムブロミド（７２ｇ、４７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＮ−オキシド（４２ｇ、３１３ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、次いでメタンスルホン酸無水物（１０９ｇ、６２６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温まで加温し、室温で１８時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、溶液を５０％ＮａＯＨの添加により中和した。次に、得られた溶液を水（５００ｍＬ）でさらに希釈し、０℃まで冷却した。生成した沈殿物を回収し、水ですすぎ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ、３：１  ｖ／ｖ）に希釈した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３ｇ、５３％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  １９６．９、１９８．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．５９分（方法１）。
【０２９９】
工程Ｃ：水素化ナトリウム（８．３７ｇ、２０９ｍｍｏｌ；６０％油分散）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。反応液を１５分間撹拌した。次に、クロロトリイソプロピルシラン（３８．７ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を１回で添加した。懸濁液を室温まで加温し、３０分間撹拌した。次に、懸濁液を約０〜５℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（約２００ｍＬ）でクエンチした。水相をヘキサン（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｇ、８４％収率）を油として得た。これは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３００】
工程Ｄ：−７８℃のＴＨＦ（２Ｌ）中の４−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１６６．５ｍＬ、２８３．０ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）で滴下処理した。次に、反応液を１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（４９．０８ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を−７８℃で撹拌した。２時間後、反応液を−７８℃でＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。水相をヘキサンで抽出した。合わせたヘキサン相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ヘキサンで溶出するシリカゲルのプラグに通した。合わせたヘキサン画分を真空中で濃縮して、４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３６．１ｇ、８７％収率）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，１８Ｈ）。
【０３０１】
工程Ｅ：−７８℃のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８．０ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）をｓｅｃ−ブチルリチウム（１５０ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ；シクロヘキサン中１．４Ｍ）で滴下処理した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のペルブロモメタン（７９．４ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を−７８℃で１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。水相をヘキサンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた油を、ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０ｇ、８４％収率）を油として得た。これは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３０２】
工程Ｆ：ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（８０．８ｍＬ、８０．８ｍｍｏｌ；１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０．０ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応液を２０分間撹拌した後、水（２００ｍＬ）およびエーテル（５００ｍＬ）を添加した。水相をエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃから結晶化させて、５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２．５ｇ、７２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２１４．９、２１６．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．７５分（方法１）。
【０３０３】
工程Ｇ：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を発煙硝酸（５０ｍＬ）に０℃で添加し、反応液を０℃で３０分間撹拌した。氷（３００ｍＬ）を添加し、反応液を室温まで温まらせた。得られた懸濁液を濾過し、高真空下で乾燥させて、５−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９．２ｇ、７６％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１３．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）。
【０３０４】
工程Ｈ：塩化スズ（ＩＩ）（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）に約０℃〜約５℃の温度でゆっくりと添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。６Ｎ  ＮａＯＨの添加により反応液のｐＨを７まで上昇させた。次に、水層をＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（５．１ｇ、６４％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２２９．９、２３１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．１１分（方法１）。
【０３０５】
工程Ｉ：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液をニコチン酸（３．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（６．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌した後、３ＭのＬｉＯＨ水溶液（４ｍＬ）を添加した。反応液を１時間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加した（２００ｍＬ）。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１×２００ｍＬ）で抽出し、水相を濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（３．５ｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．０９（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ．１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．１９分（方法１）。
【０３０６】
工程Ｊ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（１２０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（３５９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）で処理し、密封管中、１６０℃で２０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、２０−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２０ＣＶ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（６０ｍｇ、３２％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２７（ｍ，１Ｈ），９．１９（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．３３−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．０８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ５１５．１、５１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．８３分（方法１）。
【０３０７】
工程Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を最小限のメタノールに溶解し、溶液を２Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液に添加した。生成した沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（２２ｍｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０６（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１５、４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．７８分（方法１）。
【０３０８】
実施例１Ａ
【化６１】
0005703212.tif 000074
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：固体の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（５２ｍｇ、３４％収率）を、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｉ）を用いて、および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（１７９ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程Ｊに記載した通りに調製した。
【０３０９】
工程Ｂ：固体の（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（１２ｍｇ、３３％収率）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程Ｋに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０６（ｄ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１５、４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．７８分（方法１）。
【０３１０】
実施例１Ｂ
【化６２】
0005703212.tif 000075
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（６３ｍｇ、４１％）を、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｉ）を用いて、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（１７９ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程Ｊに記載した通りに調製した。
【０３１１】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（８ｍｇ、２０％収率）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程Ｋに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９３（ｄ，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，１Ｈ），８．５６−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．４５−３２３（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．１３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１５、４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．７８分（方法１）。
【０３１２】
実施例２
【化６３】
0005703212.tif 000076
Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン（１１５ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を、密封管中、１６０℃で２０時間撹拌した。濃縮後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、０−６０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２０ＣＶ）で精製して、Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（６０ｍｇ、４５．４％収率）を固体として得た。固体を最少量のメタノールに溶解した後、溶液をエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌに添加した。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１０．９１（ｄ，１Ｈ），１０．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４７（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，３Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４３、４４５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．９０分（方法１）。
【０３１３】
実施例３
【化６４】
0005703212.tif 000077
Ｎ−（４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（６ｍｇ、８３％収率）を、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｉ）を用いて、およびｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメート（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程ＪおよびＫに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９１（ｄ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．４３（ｄｔ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１５、４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．８７分（方法１）。
【０３１４】
実施例３Ａ
【化６５】
0005703212.tif 000078
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
固体の（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（１６０ｍｇ、８６％収率）を、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ｉ）を用いて、および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメート（７１７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程ＪおよびＫに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９９（ｄ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．６１（ｄｔ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１５、４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．８７分（方法１）。
【０３１５】
実施例３Ｂ
【化６６】
0005703212.tif 000079
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
固体の（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（６４ｍｇ、１３％収率）を、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を用いて、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメート（７１７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程ＪおよびＫに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９８（ｄ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．５９（ｄｔ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ０，３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１５、４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．９４分（方法１）。
【０３１６】
実施例４
【化６７】
0005703212.tif 000080
Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（８ｍｇ、３３％収率）を、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程ＪおよびＫに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０３（ｄ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．５８−９．３９（ｍ，２Ｈ），９．３１（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．６３（ｄｔ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４１、４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．８７分（方法１）。
【０３１７】
実施例５
【化６８】
0005703212.tif 000081
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（３３３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）に添加し、反応液を１６０℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、残渣をクロマトグラフィー（ＳＰ４、Ｃ−１８  ２５Ｍ＋カラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配、３０ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１０５ｍｇ、３５．１％収率）を固体として得た。
【０３１８】
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、最少量のメタノールに溶解した。溶液を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン撹拌溶液に滴加した。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（２０ｍｇ、２８％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０１（ｄ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０１、４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．９４分（方法１）。
【０３１９】
実施例６
【化６９】
0005703212.tif 000082
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（（イソプロピルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＩＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；実施例３Ａ）およびプロパンー２−オン（７７．４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ（１：１、３ｍＬ）溶液に添加し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３０分間撹拌した。次に、反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）で精製した。次に、単離した生成物を最小限のＣＨ２Ｃｌ２（溶解を促進させるためのＭｅＯＨを含む）に溶解し、エーテル（１０ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌに添加した。生成した固体を回収して、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（（イソプロピルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（４０ｍｇ、５３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０８（ｄ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．７６（ｄｔ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４５９．１、４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例７
【化７０】
0005703212.tif 000083
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１０ｍｇ、７％収率）を、５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を用いて、および安息香酸（１１２ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）をニコチン酸の代わりに用いて、実施例１の工程Ｉに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．６４−７．５２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３３．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．１１分（方法２）。
【０３２１】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド塩酸塩（１５ｍｇ、３７％収率）を、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミドの代わりに、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメート（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程ＪおよびＫに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．９３（ｄｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．３０分（方法２）。
【０３２２】
実施例８
【化７１】
0005703212.tif 000084
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：５−クロロ−４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．１ｇ、６２％収率）を、４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、およびヘキサクロロエタン（６．０７ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）をペルブロモメタンの代わりに用いて、実施例１の工程Ｅに記載した通りに調製した。
【０３２３】
工程Ｂ：０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（１０．１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。３０分後、反応液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、１．２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．４ｇ、８９％収率）を得た。
【０３２４】
工程Ｃ：５−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、８６％収率）を、５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに用いて、実施例１の工程Ｇに記載した通りに調製した。
【０３２５】
工程Ｄ：５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．８ｇ、７７％収率）を、５−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに用いて、実施例１の工程Ｈに記載した通りに調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  １８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
工程Ｅ：Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．４２ｇ、６７％収率）、５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの代わりに用いて、実施例１の工程Ｉに記載した通りに調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．４５分（方法２）。
【０３２７】
工程Ｆ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（９０ｍｇ、７４％収率）を、Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）をＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミドの代わりに、および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（２７６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程ＪおよびＫに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０１（ｄ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．２１−８．１７（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．９５分（方法２）。
【０３２８】
実施例９
【化７２】
0005703212.tif 000085
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（３−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（３０ｍｇ、６４％収率）を、プロパンー２−オン（１０４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて、および（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（４３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩の代わりに用いて、実施例６に記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ９．２０−９．１９（ｍ，１Ｈ），８．８８−８．８３（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．０６分（方法２）。
【０３２９】
実施例１０
【化７３】
0005703212.tif 000086
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルニコチンアミド
工程Ａ：Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルニコチンアミド（２５０ｍｇ、７６％収率）を、５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの代わりに、および５−メチルニコチン酸（３１０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をニコチン酸の代わりに用いて、実施例１の工程Ｉに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．９４（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．２９−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．６６分（方法２）。
【０３３０】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルニコチンアミド塩酸塩（７０ｍｇ、１９％収率）を、Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルニコチンアミド（２３０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）をＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミドの代わりに、および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（３７８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程ＪおよびＫに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．９４（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．０９分（方法２）。
【０３３１】
実施例１１
【化７４】
0005703212.tif 000087
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロニコチンアミド
工程Ａ：５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（３２０ｍｇ、９１％収率）を、５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの代わりに、および５−クロロニコチン酸（３５７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をニコチン酸の代わりに用いて、実施例１の工程Ｉに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．９４分（方法２）。
【０３３２】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロニコチンアミド塩酸塩（０．１３ｇ、８５％収率）を、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミドの代わりに、および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．６４７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をブチルピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程ＪおよびＫに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．８７（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０５，４０７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．２１分（方法２）。
【０３３３】
実施例１２
【化７５】
0005703212.tif 000088
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、ＮａＨ（１．６４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、６０％油分散）を添加した。１５分後、トリイソプロピルシリルクロリド（「ＴＩＰＳ−Ｃｌ」；６．９４ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をヘキサン（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して、４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、９９％収率）を油として得た。
【０３３４】
工程Ｂ：−７８℃のｓ−ＢｕＬｉ（５９．３ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．４Ｍ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）に添加し、反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＩ２（２０．５ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で２０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）および飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をヘキサン（２００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（３２．４ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１０分間撹拌した後、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン（「ＤＣＭ」；２０ｍＬ）に懸濁し、１０分間撹拌した。生成した固体を濾過により回収して、４−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．６ｇ、７３％収率）を固体として得た。
【０３３５】
工程Ｃ：０℃のＮａＨ（０．９６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、６０％ミネラルオイル中分散）をジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」；４０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．５７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）に添加し、０℃で２０分間撹拌した。ベンゼンホスホニルクロリド（２．８２ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。生成した固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、４−クロロ−５−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．２０ｇ、９８％収率）を得た。
【０３３６】
工程Ｄ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．９１０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、およびメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（２．１ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．４ｇ、８１％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３６０．９、３６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
工程Ｅ：２ＭのＬｉＯＨ（１９．１ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）溶液を４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．５９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加し、反応液を室温で２０時間撹拌した。混合物を飽和硫酸水素カリウムでｐＨ約８に中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５ｇ、９１％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２２０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
工程Ｆ：４−クロロ−５−（トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を発煙硝酸（１．６８ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加し、１０分間撹拌した。氷（２０ｇ）を添加し、次いで水（３０ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過により回収して、４−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２０ｇ、９０％収率）を固体として得た。
【０３３９】
工程Ｇ：約０℃〜約５℃の温度のＳｎＣｌ２二水和物（０．８５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、６ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ約８に中和した。混合物をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３×３０ｍＬ；３：１）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．１６ｇ、８９％収率）を固体として単離した。
【０３４０】
工程Ｈ：トリエチルアミン（「ＴＥＡ」；０．５０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（０．１８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ−Ｃｌ（０．３７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を３０分間撹拌し、水を添加した（１０ｍＬ）。生成した固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、３２％収率）を固体として得た。
【０３４１】
工程Ｉ：ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−３−イルカルバメート（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を１４３℃（浴）で３２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、１０−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、固体を得た。この固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（２ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した固体を濾過により回収して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（０．０４７ｇ、３９％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．４３（ｄ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．１９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例１３
【化７６】
0005703212.tif 000089
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．００ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間、ｓ−ＢｕＬｉ（１２．５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．４Ｍ）に添加した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（５．３９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で２０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、ヘキサン（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（６．８４ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦ（６．８４ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６３ｇ、６０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  １５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
工程Ｂ：４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を発煙硝酸（８．１８ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加し、５分間ゆっくりと撹拌した。氷（２０ｇ）を添加し、次いで水（４０ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過により回収して、４，５−ジフルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６５ｇ、８０％収率）を固体として得た。
【０３４４】
工程Ｃ：約０℃〜約５℃の温度のＳｎＣｌ２二水和物（３．６８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を６ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ約８に中和した。混合物をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３×３０ｍＬ；３：１）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．４５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、８１％収率）を固体として単離した。
【０３４５】
工程Ｄ：ニコチン酸クロリド塩酸塩（０．７０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．２２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で１０分間撹拌した後、ピリジンを除去した。ＴＨＦ（５ｍＬ）および２ＮのＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加し、反応液を２０分間撹拌した。ＴＨＦを除去し、水（２０ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過により回収し、乾燥させて、Ｎ−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．３３ｇ、９２％収率）を固体として得た。
【０３４６】
工程Ｅ：ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．２１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−３−イルカルバメート（０．３１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を１４３℃（浴）で２４時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、１０−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、固体を得た。この固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した固体を濾過により回収して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（０．２３ｇ、６６％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．８９（ｄ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．６４（ｄｔ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例１４
【化７７】
0005703212.tif 000090
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：トリエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（８１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」；１９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、実施例１Ａ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に室温で添加し、反応液を３０分間撹拌した。次に、反応液を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１．６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、８９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ６１５、６１７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝４．０８分（方法２）。
【０３４８】
工程Ｂ：トルエン／水（１０：１混合物、４．４ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０５ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．２０ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（９．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で脱気し、８０℃で１５時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷まさせた。混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、５−９５％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（８１ｍｇ、５１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝４．０１分（方法２）。
【０３４９】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程Ｋに記載した通りに、ＴＦＡ、次いでエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌで処理して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（３３ｍｇ、４８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ９．１６（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，１Ｈ），８．７２（ｄｔ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．１２分（方法２）。
【０３５０】
実施例１５
【化７８】
0005703212.tif 000091
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソブチルアミド
工程Ａ：イソ酪酸（３０６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（８８５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８８０ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、３ＭのＬｉＯＨ水溶液（４ｍＬ）を添加した。反応液を１時間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加した（２００ｍＬ）。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出した。次に、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２０ＣＶ）で精製して、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソブチルアミド（１５８ｍｇ、３０％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９９．９、３０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．０２分（方法３）。
【０３５１】
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（３２７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソブチルアミド（１４０ｍｇ）に添加し、反応液を、密封管中、１６０℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した。次に、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、１０−９０％勾配のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−イソブチルアミド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３イルカルバメート（１０５ｍｇ、４７％収率）を固体として得た。
【０３５２】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−イソブチルアミド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３イルカルバメート（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、最少量のメタノールに溶解した。溶液を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン撹拌溶液に滴加した。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソブチルアミド塩酸塩（６５ｍｇ、９１％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．７８（ｄ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５２−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＣＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ３８０、３８２（Ｍ）＋、保持時間＝１．８４分（方法１）。
【０３５３】
実施例１６
【化７９】
0005703212.tif 000092
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
工程Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（１６２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、実施例７、工程Ａ）に添加し、反応液を、密封管中、１６０℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した。次に、残渣をクロマトグラフィー（ＳＰ４、Ｃ−１８  ２５Ｍ＋カラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配、３０ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ベンズアミド−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（６１ｍｇ、４４％収率）を固体として得た。
【０３５４】
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ベンズアミド−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートをＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、最少量のメタノールに溶解した。溶液を２Ｎ  ＨＣｌのエーテル撹拌溶液に滴加した。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド塩酸塩（２６ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９２（ｄ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．２５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１４、４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．２５分（方法１）。
【０３５５】
実施例１７
【化８０】
0005703212.tif 000093
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−３−イル）カルバメート（３８４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｉ）に添加し、反応液を、密封管中、１６０℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した。次に、残渣をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、Ｃ−１８  ２５Ｍ＋カラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配、３０ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル（メチル）カルバメートを固体として得た。
【０３５６】
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル（メチル）カルバメート（５１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、最少量のメタノールに溶解した。溶液を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン撹拌溶液に滴加した。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（３３ｍｇ、８０％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９９（ｄ，１Ｈ），９．３０（ｄ，１Ｈ），８．９９−８．８６（ｍ，３Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．２５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．０２分（方法１）。
【０３５７】
実施例１８
【化８１】
0005703212.tif 000094
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド
工程Ａ：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．２５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、３−メチル安息香酸（３１１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（５８１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７５７ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌した。次に、３ＭのＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応液をさらに１０分間撹拌した後、水に注いだ。次に、混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド（２１０ｍｇ、５５．５％収率）を固体として得た。
【０３５８】
工程Ｂ：ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド（２１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、密封管中、１５５℃で撹拌した。次に、反応液を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（３−メチルベンズアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１５０ｍｇ、４７％収率）を得た。
【０３５９】
工程Ｃ：室温のＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（３−メチルベンズアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１２３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、反応液を１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固した。得られた残渣を最小限のＤＣＭに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌのエーテル撹拌溶液に添加した。生成した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルベンズアミド塩酸塩（０．１０２ｇ、８７．４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．２６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２８、４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．６８分（方法２）。
【０３６０】
実施例１９
【化８２】
0005703212.tif 000095
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−メチルニコチンアミド
工程Ａ：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、６−メチルニコチン酸（３１３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（５８１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７５７ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、３ＭのＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応液をさらに１０分間撹拌した後、水に注いだ。次に、混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−メチルニコチンアミド（２６０ｇ、６８．５％収率）を固体として得た。
【０３６１】
工程Ｂ：ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−メチルニコチン−アミド（２６０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（４４７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を密封管中で１５５℃まで加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（６−メチルニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１２ｍｇ、３％収率）を得た。
【０３６２】
工程Ｃ：室温のＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（６−メチルニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応液を１時間撹拌した後、濃縮乾固した。得られた残渣を最少量のＤＣＭに溶解した後、１Ｍ  ＨＣｌのエーテル撹拌溶液に添加した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−メチルニコチンアミド塩酸塩（０．００４ｇ、３３％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ９．０２−８．９９（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３，１７（ｍ１Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２９、４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．２５分（方法２）。
【０３６３】
実施例２０
【化８３】
0005703212.tif 000096
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルニコチンアミド
工程Ａ：５−メチルニコチン酸（４７７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（８８５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８８０ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、３ＭのＬｉＯＨ水溶液（４ｍＬ）を添加した。反応液を１時間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加した（２００ｍＬ）。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で１回抽出した後、水相を濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルニコチンアミド（２２８ｍｇ、３７．６％収率）を固体として得た。
【０３６４】
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（１７２ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）に添加し、反応液を、密封管中、１６０℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、残渣をクロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、９０／１０−１０／９０の水／ＡＣＮ、３０ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（５−メチルニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（４７ｍｇ、３１．０％収率）を固体として得た。
【０３６５】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（５−メチルニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、最少量のメタノールに溶解した。溶液を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン撹拌溶液に滴加した。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルニコチンアミド塩酸塩（２４ｍｇ、７４％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２９、４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．９０分（方法１）。
【０３６６】
実施例２１
【化８４】
0005703212.tif 000097
Ｎ−（５−ブロモ−４−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．５０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（２５ｍＬ）中に入れた。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．８５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０分間撹拌した。次に、反応液を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機画分を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５００：３のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、９５．３％収率）を得た。
【０３６７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．２０８ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を１：１のＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中に入れ、Ｈ２下、５０ＰＳＩで８時間振盪させた。次に、反応液を濃縮した。粗油をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３中に注ぎ、ＤＣＭ中に抽出した。有機画分を乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物であるｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．９９ｇ、９５．５％収率）を油として得た。
【０３６８】
工程Ｃ：Ｎ−（５−ブロモ−４−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ、７Ｈ、７ａＨ）−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０６０ｇ、７９％収率）を、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．２５０ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を用いて、およびｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．５０６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートの代わりに用いて、実施例１の工程ＪおよびＫに記載した通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ９．１４（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ１Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４１、４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．０４分（方法２）。
【０３６９】
実施例２２
【化８５】
0005703212.tif 000098
Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメート（２４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０５２０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を１４３℃（浴）で２４時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＭｅＯＨ、１０：１）で精製して、固体を得た。この固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した固体を濾過により回収して、Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（９３ｍｇ、５９％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ９．１４（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，１Ｈ），８．７１（ｄｔ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１５、４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例２３
【化８６】
0005703212.tif 000099
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：ＴＥＡ（０．６１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ−Ｃｌ（０．３３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、ＬｉＯＨ溶液（３ｍＬ、２Ｎ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．２２ｇ、６９％収率）を固体として得た。
【０３７１】
工程Ｂ：ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．２２ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．３６２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を１４３℃（浴）で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、１０−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、固体を得た。この固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した固体を濾過により回収して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（０．１１３ｇ、３６％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例２４
【化８７】
0005703212.tif 000100
Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｉ）と２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン（１３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とを密封管中で１６０℃まで４８時間加熱した。冷却後、反応液を濃縮乾固し、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（２９ｍｇ）を固体として得た。この固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した後、溶液を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に滴加した。得られた固体を回収し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（３５ｍｇ、２５％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０７（ｄ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，１Ｈ），８．９４−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６３、４６５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．７８分（方法１）。
【０３７３】
実施例２５
【化８８】
0005703212.tif 000101
Ｎ−（４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｉ）と、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（１５４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とを密封管中で１１０℃まで２４時間加熱した。冷却後、反応液を濃縮乾固し、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イルカルバメート（５４ｍｇ、３７％収率）を固体として得た。
【０３７４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イルカルバメート（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で３０分間撹拌した後、反応液を濃縮乾固した。残渣を最少量のメタノールに溶解した後、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に滴加した。得られた固体を回収し、ＤＣＭですすぎ、高真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（４１ｍｇ、９６％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．４５（ｄ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．６８−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３８７、３８９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．６３分（方法１）。
【０３７５】
実施例２６
【化８９】
0005703212.tif 000102
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアミド
工程Ａ：４−フルオロベンゾイルクロリド（０．１５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）に添加した。反応液を室温で１０分間撹拌した後、ピリジンを除去した。ＴＨＦ（５ｍＬ）および２ＮのＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。ＴＨＦを除去し、水（２０ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過により回収し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアミド（０．２４ｇ、７７％収率）を固体として得た。
【０３７６】
工程Ｂ：ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアミド（０．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．４０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を１４３℃（浴）で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、２０−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、固体を得た。固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した固体を濾過により回収して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（０．１４ｇ、４１％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．−９（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
実施例２７
【化９０】
0005703212.tif 000103
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピバルアミド
工程Ａ：ピバロイルクロリド（０．１２ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で１０分間撹拌した後、ピリジンを除去した。ＴＨＦ（５ｍＬ）および２ＮのＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、水（２０ｍＬ）を水性残渣に添加した。生成した固体を濾過により回収し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピバルアミド（０．１２８ｇ、６２％収率）を固体として得た。
【０３７８】
工程Ｂ：ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピバルアミド（０．１２８ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．２４５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を１４３℃（浴）で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、３０−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、固体を得た。固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した固体を濾過により回収して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピバルアミド塩酸塩（６６ｍｇ、３２％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０７（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．３１（４Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
実施例２８
【化９１】
0005703212.tif 000104
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．２００ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）、ピラジン−２−カルボン酸（０．２２７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．４６５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６０６ｍｌ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れ、室温で３０分間撹拌した。次に、３ＭのＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加し、反応液をさらに１０分間撹拌した後、水に注いだ。次に、混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した後、１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．１８０ｇ、６１％収率）を固体として得た。
【０３８０】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．１８０ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．３２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中に入れ、密封管中で１５５℃まで加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中５−９５％のＡＣＮ、Ｇｉｌｓｏｎシステム）で精製して、生成物、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（０．１０５ｇ、３８％収率）を得た。
【０３８１】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応液を室温で１時間撹拌した後、濃縮乾固した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中０−５０％のＡＣＮ、Ｇｉｌｓｏｎシステム）で精製した。次に、得られた生成物を最小限のＤＣＭ（溶解を促進させるためのＭｅＯＨを含む）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌのエーテル撹拌溶液に添加した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（０．０１９ｇ、３３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１６、４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例２９
【化９２】
0005703212.tif 000105
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程Ａ：０℃の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液をシクロプロパンカルボニルクロリド（１１８．３μＬ、１．３０４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を０℃で６０分間撹拌した後、ピリジンを真空中で除去した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１０９．５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣に水（５ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過し、さらなる水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１６５ｍｇ、６４％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．７８３（ｄ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９８、３００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．７１分（方法２）。
【０３８３】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（５３７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｊに記載した通りに処理した。粗物質をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、５−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２５ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（シクロプロパン−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１２０ｍｇ、４７％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．５７（ｄ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），０．７７（ｄ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７８、４８０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．５９分（方法２）。
【０３８４】
工程Ｃ：ＴＦＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１１０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌し、ＴＦＡを真空中で除去した。得られた油状残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。生成した固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで研和して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩（７０ｍｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．８１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７８．８、３７９．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．１８分（方法２）。
【０３８５】
実施例３０
【化９３】
0005703212.tif 000106
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド
工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）およびシクロペンタンカルボニルクロリド（１７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を実施例２９の工程Ａに記載した通りに処理して、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド（２１０ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３２６、３２７．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．１８分（方法２）。
【０３８６】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド（２０５ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（６２９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）で処理し、密封管中、１６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、５−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２５ＣＶ）で精製して、固体を得、これをＣＨ３ＣＮから結晶化させて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（シクロペンタンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（７０ｍｇ、２２％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０７．９［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋、保持時間＝４．０３分（方法２）。
【０３８７】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（シクロペンタンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の未希釈（ｎｅａｔ）ＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を室温で２０分間撹拌した。次に、ＴＦＡを真空中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）から蒸発させた。得られた油状残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌで処理した。室温で３０分後、生成した固体を濾過し、さらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド塩酸塩（３８ｍｇ、６２％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０６．０、４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．４２分（方法２）。
【０３８８】
実施例３１
【化９４】
0005703212.tif 000107
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
工程Ａ：２−メトキシ酢酸（３１３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（８８５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８８０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）に添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、３ＭのＬｉＯＨ水溶液（４ｍＬ）を添加した。反応液を１時間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加した（２００ｍＬ）。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（２３６ｍｇ、４５％収率）を固体として単離した。
【０３８９】
工程Ｂ：ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセト−アミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（１９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を密封管中で１６０℃まで１８時間加熱した。濃縮後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（２−メトキシアセトアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（５１ｍｇ、３２％収率）を固体として得た。
【０３９０】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（２−メトキシアセトアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートをＴＦＡ（３ｍＬ）中で３０分間撹拌した後、反応液を濃縮乾固した。残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  １２Ｍカラム、０−５０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２０ＣＶ）で精製して、固体を得た。固体を最少量のメタノールに溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に滴加した。得られた固体を回収し、ＤＣＭですすぎ、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド塩酸塩（２２ｍｇ、５５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．７８（ｄ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３６５、３８２（Ｍ）＋、保持時間＝１．８９分（方法１）。
【０３９１】
実施例３２
【化９５】
0005703212.tif 000108
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシプロパンアミド
工程Ａ：（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（１８１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（４４３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）に添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、３ＭのＬｉＯＨ水溶液（４ｍＬ）を添加した。反応液を１時間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加した（２００ｍＬ）。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、２０−１００％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２０ＣＶ）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシプロパンアミド（１３１ｍｇ、４８％収率）を固体として得た。
【０３９２】
工程Ｂ：ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−プロパンアミド（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（２２８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を密封管中で１６０℃まで１８時間加熱した。濃縮後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（８４ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。
【０３９３】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で３０分間撹拌した後、反応液を濃縮乾固した。残渣を最少量のメタノールに溶解した後、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に滴加した。得られた固体を回収し、ＤＣＭですすぎ、高真空下で乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−プロパンアミド塩酸塩（５１ｍｇ、７６％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．７９（ｄ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｑ，１Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７９、３９６（Ｍ）＋、保持時間＝１．９５分（方法１）。
【０３９４】
実施例３３
【化９６】
0005703212.tif 000109
Ｎ−（５−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｉ）およびｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を密封管中で１６０℃まで１８時間加熱した。濃縮後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレートを固体として得た。
【０３９５】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で３０分間撹拌した後、反応液を濃縮乾固した。残渣を最少量のメタノールに溶解した後、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に滴加した。得られた固体を回収し、ＤＣＭですすぎ、高真空下で乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（２８ｍｇ、４１％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．１５（ｄ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），４．９２−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ）＋、保持時間＝１．９９分（方法１）。
【０３９６】
実施例３４
【化９７】
0005703212.tif 000110
Ｎ−（４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
工程Ａ：０℃のベンジルカルボノクロリデート（４．５ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ：水（１００ｍＬ）中のエチルピペリジン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、エーテル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）で精製して１−ベンジル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（７．６０ｇ、８６％収率）を油として得た。
【０３９７】
工程Ｂ：−７８℃のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ベンジル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に添加し、反応液をこの温度で２０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．８６７ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで加温した。室温で２時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に注ぎ、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）で精製して、１−ベンジル３−エチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．１ｇ、９８％収率）を油として得た。
【０３９８】
工程Ｃ：ＬｉＯＨ（１５．０ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）中の１−ベンジル３−エチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を８６℃で１時間撹拌した。エタノールを除去し、エーテル（３０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウムでｐＨ約３〜約４に酸性化し、、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸（２．６ｇ、９２％収率）を油として単離した。
【０３９９】
工程Ｄ：ジフェニルホスホリルアジド（「ＤＰＰＡ」；２．４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１７．７ｍＬ、１８４．６ｍｍｏｌ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸（２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を６時間還流加熱した後、密封管に移し、１２６℃で３日間加熱した。溶媒を除去した後、エーテル（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）で精製して、ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４３％収率）を固体として得た。
【０４００】
工程Ｅ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．６２ｇ、７２％収率）を固体として得た。
【０４０１】
工程Ｆ：ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセト−アミド（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、実施例３１、工程Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（２１３ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を密封管中で１６０℃まで４８時間加熱した。濃縮後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、Ｎ−（４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（６５ｍｇ、４９％収率）を固体として、およびｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（２−メトキシアセトアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（３２ｍｇ、１９％収率）を油として得た。
【０４０２】
工程Ｇ：Ｎ−（４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を最少量のメタノールに溶解した後、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン撹拌溶液に添加した。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド塩酸塩（３６ｍｇ、５５％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９０（ｄ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７９、３９６（Ｍ）＋、保持時間＝１．９０分（方法１）。
【０４０３】
実施例３５
【化９８】
0005703212.tif 000111
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−メトキシピコリンアミド
工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を６−メトキシピコリン酸（１６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（３３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌した後、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加した。反応液を１時間撹拌した後、水を添加した（１０ｍＬ）。分離した固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−メトキシピコリンアミド（２２９ｍｇ、７２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７９６（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ．１Ｈ），７．７４（ｄｄ．１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３６５、３６６．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．７５分（方法２）。
【０４０４】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−メトキシピコリンアミド（２２８ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（３７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理し、密封管中、１６０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、Ｃ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、５−８５％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２５ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（６−メトキシピコリンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（９１．５ｍｇ、２７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４５．１、４４７．１、４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝４．０３分（方法２）。
【０４０５】
工程Ｃ：ＴＦＡ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（６−メトキシピコリンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で４５分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣を最小限のメタノールに溶解し、エタノール中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）６−メトキシピコリンアミド塩酸塩（２７ｍｇ、２９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２８、４４５、４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．６１分（方法２）。
【０４０６】
実施例３６
【化９９】
0005703212.tif 000112
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド
工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をピリミジン−２−カルボン酸（１２９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（３３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で４８時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加した。反応液を１時間撹拌した。分離した固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ、３８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７８７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３５．９、３３７．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．７０分（方法２）。
【０４０７】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（１９７ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）で処理し、密封管中、１６０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、５−８５％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２５ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ピリミジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（６７．６ｍｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１６、４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．４０分（方法２）。
【０４０８】
工程Ｃ：ＴＦＡ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（ピリミジン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で４５分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を最小限のメタノールに溶解し、エタノール中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１０ｍｇ、１６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，３Ｈ），８．１８−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３９９、４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．２５分（方法２）。
【０４０９】
実施例３７
【化１００】
0005703212.tif 000113
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピコリンアミド
工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を３−メチルピコリン酸（１４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（３３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過して、生成物を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で撹拌し、２ＭのＬｉＯＨ溶液（３ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去した後、水（１０ｍＬ）を添加した。反応液を１時間撹拌した。分離した固体を濾過し、水およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾過ケーキを乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピコリンアミド（１９７ｍｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７８７（ｄ，１Ｈ），７８４（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３４９．１、３５１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．４２分（方法３）。
【０４１０】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピコリンアミド（１９７ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（４５３ｍｇ、２．２６３ｍｍｏｌ）で処理し、密封管中、１６０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、５−８５％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２５ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（３−メチルピコリンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（８３．８ｍｇ、２８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２９．１、４３１．１、５３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝４．３２分（方法２）。
【０４１１】
工程Ｃ：ＴＦＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（３−メチルピコリンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  １２Ｍカラム、３−６５％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；１４ＣＶ）で精製した。残渣を最小限のメタノールに溶解し、エタノール中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピコリンアミド塩酸塩（６５．９ｍｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．６４−１．４８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１２、４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．６６分（方法２）。
【０４１２】
実施例３８
【化１０１】
0005703212.tif 000114
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１６１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（３３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で撹拌し、２ＭのＬｉＯＨ溶液（３ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去した後、水（１０ｍＬ）を添加した。反応液を１時間撹拌した。分離した固体を濾過し、水およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（２２９．５ｍｇ、７２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３６６、３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．３２分（方法３）。
【０４１３】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（２２９ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（５０５ｍｇ、２．５０７ｍｍｏｌ）で処理し、密封管中、１６０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、５−８５％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２５ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（６５ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２９．１、４４６．１、４９２．１、５４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．７９分（方法３）。
【０４１４】
工程Ｃ：ＴＦＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  １２Ｍカラム、３−６５％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；１４ＣＶ）で精製した。残渣を最小限のメタノールに溶解し、エタノール中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（５８ｍｇ、９４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２９．２、４４６．１、４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．０７分（方法３）。
【０４１５】
実施例３９
【化１０２】
0005703212.tif 000115
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド
工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）、３−メトキシベンゾイルクロリド（３８９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７５７μＬ、５．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れ、室温で３０分間撹拌した。３ＭのＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応液を１０分間撹拌した後、水に注いだ。次に、混合物を濾過し、ＤＣＭおよび水で洗浄して、固体のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド（２１９ｍｇ、５５％収率）を得た。
【０４１６】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド（２１５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（４１４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中に入れ、１５５℃まで７２時間加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、５−９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（３−メトキシベンズアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（２３８ｍｇ、７４％収率）を得た。
【０４１７】
工程Ｃ：ＴＦＡ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（３−メトキシベンズアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（２３８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を室温で２０分間撹拌した後、濃縮した。残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む０−５０％のＣＨ３ＣＮ／水）で精製して、そのＴＦＡ塩を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨに再溶解し、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル撹拌溶液に滴加した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド塩酸塩（９６ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．３６分（方法２）。
【０４１８】
実施例４０
【化１０３】
0005703212.tif 000116
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルニコチンアミド
工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）、２−メチルニコチン酸（２５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（４６５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６０６ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れ、室温で９０分間撹拌した。３ＭのＬｉＯＨ（５ｍＬ）を添加した。反応液を２０分間撹拌した後、水に注いだ。次に、混合物を濾過し、水およびＤＣＭで洗浄した。濾過した固体を乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルニコチンアミド（２５４ｍｇ、８４％収率）を得た。
【０４１９】
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（２−メチルニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１９０ｍｇ、４９．３％収率）を、実施例３９の工程Ｂに従って、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルニコチンアミド（２５４ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）から調製した。反応液を７２時間ではなく４８時間加熱した。
【０４２０】
工程Ｃ：ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌをＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（２−メチルニコチンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１９０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）に添加し、反応液を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、５−９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配）で精製した。化合物を再度Ｃ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、５−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配）で精製した。化合物を再度Ｃ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む０−５０％ＣＨ３ＣＮ／水）で精製して、そのＴＦＡ塩を得、これをＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに再溶解し、２Ｎ  ＨＣｌのエーテル撹拌溶液に滴加した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−ニコチンアミド塩酸塩（５２．１ｍｇ、２６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．１８分（方法２）。
【０４２１】
実施例４１
【化１０４】
0005703212.tif 000117
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミド
工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、実施例１，工程Ｈ），３−フルオロ安息香酸（２５６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ），ビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（４６５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６０６ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れ、室温で３０分間撹拌した。次に、３ＭのＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応液を１０分間撹拌した後、水に注いだ。水層をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミドを得た。
【０４２２】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミド（３０６ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（５２２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中に入れ、密封管中で１５５℃まで４２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、５−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（３−フルオロベンズアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１２５ｍｇ、２７％収率）を得た。
【０４２３】
工程Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンズアミド塩酸塩（４１．２ｍｇ、３５％収率）を、実施例３９の工程Ｃに従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（３−フルオロベンズアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１２５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋，保持時間＝２．３４分（方法２）。
【０４２４】
実施例４２
【化１０５】
0005703212.tif 000118
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド
工程Ａ：ＴＥＡ（０．６１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）、５−クロロピコリン酸（１６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ−Ｃｌ（３３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、ＬｉＯＨ溶液（２Ｎ、３ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド（２４０ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。
【０４２５】
工程Ｂ：ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（３８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を１４８℃（浴）で４０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、３０−７５％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、固体を得た。この固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した固体を濾過により回収して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド塩酸塩（５０ｍｇ、１４％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
実施例４３
【化１０６】
0005703212.tif 000119
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
工程Ａ：ＴＥＡ（０．６１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ），５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ−Ｃｌ（３３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、ＬｉＯＨ溶液（３ｍＬ、２Ｎ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１９５ｍｇ、５５％収率）を固体として得た。
【０４２７】
工程Ｂ：Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」；２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（２９０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を１４８℃（浴）で１８時間、および１６０℃で５時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、４５−８５％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、固体を得た。この固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した固体を濾過により回収して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２４ｍｇ、８％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例４４
【化１０７】
0005703212.tif 000120
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピコリンアミド
工程Ａ：ピコリン酸クロリド塩酸塩（２７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中の４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、実施例１１、工程Ｇ）に添加した。反応液を０℃で１０分間撹拌した後、ピリジンを除去した。ＴＨＦ（５ｍＬ）および２ＮのＬｉＯＨ（３ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。ＴＨＦを除去し、水（２０ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過により回収し、乾燥させて、Ｎ−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピコリンアミド（２８０ｍｇ、７９％収率）を固体として得た。
【０４２９】
工程Ｂ：ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピコリンアミド（２８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（４９０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を１５６℃（浴）で１０時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、４０−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、固体を得た。この固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した固体を濾過により回収して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピコリンアミド塩酸塩（１９５ｍｇ、４７％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
実施例４５
【化１０８】
0005703212.tif 000121
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：ＴＥＡ（１．２１ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２６０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ−Ｃｌ（６０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、ＬｉＯＨ溶液（３ｍＬ、２Ｎ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、６６％収率）を固体として得た。
【０４３１】
工程Ｂ：ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．１９０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を１５６℃（浴）で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、３０−７０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、固体を得た。この固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した固体を濾過により回収して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（０．００９６ｇ、３％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
実施例４６
【化１０９】
0005703212.tif 000122
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：ＴＥＡ（０．６１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（０．１６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ−Ｃｌ（０．２９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、ＬｉＯＨ溶液（３ｍＬ、２Ｎ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（０．２２３ｇ、７０％収率）を固体として得た。
【０４３３】
工程Ｂ：ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（０．２２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．３６６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を１５６℃（浴）で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、３０−７０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）で精製して、固体を得た。この固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した固体を濾過により回収して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩（０．０２２ｇ、６％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
実施例４７
【化１１０】
0005703212.tif 000123
Ｎ−（４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
工程Ａ：０℃のベンジルカルボノクロリデート（３．５７ｍＬ、２５．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（１００ｍＬ、１：１）中のメチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（４．００ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．６８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で２時間撹拌した。エーテル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）で精製して、１−ベンジル３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．４５ｇ、５４％収率）を油として得た。
【０４３５】
工程Ｂ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ベンジル３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．４５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）に添加し、反応液を−７８℃で２０分間撹拌した。ＭｅＩ（１．１０ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで加温した。室温で２時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に注ぎ、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）で精製して、１−ベンジル３−メチル３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．７２ｇ、７５％収率）を油として得た。
【０４３６】
工程Ｃ：エタノール（１５ｍＬ）中の１−ベンジル３−メチル３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．７２ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を３ＭのＬｉＯＨ溶液（１４．７ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を７８℃（浴）で１時間撹拌した。エタノールを除去し、エーテル（３０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウムでｐＨ約３〜約４に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸（２．５６ｇ、９９％収率）を油として単離した。
【０４３７】
工程Ｄ：ＤＰＰＡ（２．５２ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（２７．９ｍＬ、２９１．７ｍｍｏｌ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸（２．５６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１時間還流加熱した後、密封管に移し、１００℃（浴）で２４時間加熱した。溶媒を除去し、エーテル（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）で精製して、ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６１％収率）を油として得た。
【０４３８】
工程Ｅ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１気圧のＨ２下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（１．１５ｇ、９６％）を固体として得た。
【０４３９】
工程Ｆ：ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（０．０８５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｉ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（０．１５２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を１５６℃（浴）で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、１０−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２５ＣＶ）で精製して、固体を得た。この固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成した固体を濾過により回収して、Ｎ−（４−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（０．０７２ｇ、５４％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
実施例４８
【化１１１】
0005703212.tif 000124
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド
工程Ａ：４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．２００ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、実施例１１、工程Ｇ）およびピラジン−２−カルボン酸（０．２２１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。次に、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．４５４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．５９２ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間撹拌した。次に、３ＭのＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加し、反応液を１０分間撹拌した。次に、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、反応液を濾過した。得られた固体を１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨでスラリー化し、濾過して、固体のＮ−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．２３ｇ、７９％収率）を得た。
【０４４１】
工程Ｂ：Ｎ−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．２３０ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．４０４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中に入れ、密封管中で１５５℃まで１８時間加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、５−７５％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２５ＣＶ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピラジン−２−カルボキサミド）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（０．１２０ｇ、３５％収率）を得た。
【０４４２】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピラジン−２−カルボキサミド）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（０．１２０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。次に、反応液を濃縮乾固して、粗生成物を得、これをＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、０−５０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配；２５ＣＶ）で精製した。次に、精製した生成物をＤＣＭ（溶解を促進させるための最小限のＭｅＯＨを含む）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌのエーテル撹拌溶液に滴加した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、回収して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（０．０７１ｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
実施例４９
【化１１２】
0005703212.tif 000125
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド
工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（０．１６０ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）、キノキサリン−２−カルボン酸（０．２５４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．３７２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３５２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れ、１５時間撹拌した。次に、３ＭのＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加し、反応液を１０分間撹拌した。次に、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、反応液を濾過した。得られた固体を１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨでスラリー化し、濾過して、固体のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド（０．２４０ｇ、８９％収率）を得た。
【０４４４】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド（０．２４０ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（０．３７３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中に入れ、密封管中で１５５℃まで４８時間加熱した。次に、反応液を室温まで冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（５：７５の水：ＡＣＮ勾配、Ｇｉｌｓｏｎシステム）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（キノキサリン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（０．０４０ｇ、１１％収率）を得た。
【０４４５】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（キノキサリン−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（０．０４０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れた。次に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（水中０−５０％のＡＣＮ、Ｇｉｌｓｏｎシステム）で精製した。次に、精製した生成物をＤＣＭ（溶解を促進させるための最小限のＭｅＯＨを含む）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌのエーテル撹拌溶液に滴加した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、回収して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド塩酸塩（０．００７ｇ、１８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６６、４６８（Ｍ）＋（方法２）。
【０４４６】
実施例５０
【化１１３】
0005703212.tif 000126
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１Ａ）、ＤＩＥＡ（０．１００ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ；ｄ  ０．７４２）、およびオルトギ酸トリメチル（０．３２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に入れた。次に、イソブチルアルデヒド（０．０２６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１８時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（０．０１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１時間撹拌した。次に、反応液を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（水中０−５０％のアセトニトリル（「ＡＣＮ」）、Ｇｉｌｓｏｎシステム）で精製した。次に、精製した生成物をＤＣＭ（溶解を促進させるための最小限のＭｅＯＨを含む）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌのエーテル撹拌溶液に滴加した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、回収して、（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（０．０５０ｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ９．１６−９．１６（ｍ，１Ｈ），８．８３−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．７７−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．７８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７１、４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
実施例５１
【化１１４】
0005703212.tif 000127
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１Ａ）、オルトギ酸トリメチル（０．３２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１００ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ；ｄ  ０．７４２）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に入れた。次に、シクロプロパンカルボアルデヒド（０．０２２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１８時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（０．０１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１時間撹拌した。次に、反応液を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（水中０−５０％のＡＣＮ、Ｇｉｌｓｏｎシステム）で精製した。次に、精製した生成物をＤＣＭ（溶解を促進させるための最小限のＭｅＯＨを含む）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌのエーテル撹拌溶液に滴加した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、回収して、（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩（０．０５０ｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．９８−８．９８（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６８（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．００（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６９、４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
実施例５２
【化１１５】
0005703212.tif 000128
Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
工程Ａ：室温のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２０２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６０６μＬ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物をＢＯＰ−Ｃｌ（１６２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０分間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１０９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物を真空中で濃縮し、水（５ｍＬ）を残渣に添加した。生成した固体を濾過し、さらなる水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、７４％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，１Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３２７．９、３２９．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．４４分（方法２）。
【０４４９】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（２０５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（６２６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）で処理し、密封管中、１６０℃で１８時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、７−８０％のＣＨ３ＣＮ／水（２５ＣＶ）勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニットでのＣ−１８フラッシュクロマトグラフィー（２５Ｍ＋）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−（テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（６５ｍｇ、２０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ５０８．１、５１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．４２分（方法２）。
【０４５０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−（テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無希釈ＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。油状残渣を数滴のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌで処理した。生成した固体を濾過し、さらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、５％−６０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニットでのＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃ−１８、１２Ｍ＋）で精製した。単離した生成物を数滴の１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌで処理した。生成した沈殿物を濾過し、さらなるＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）、次いでＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（４−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド塩酸塩（２０ｍｇ、３７％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０８、４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．９９分（方法２）。
【０４５１】
実施例５３
【化１１６】
0005703212.tif 000129
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：室温のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ）、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（２２１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６０６μＬ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物をＢＯＰ−Ｃｌ（１６２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、さらなるＢＯＰ−Ｃｌ（８１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに４８時間撹拌した。次に、２ＭのＬｉＯＨ（３ｍＬ）を混合物に添加し、１時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、水：ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ；１０：１）を水性残渣に添加した。生成した固体を濾過し、さらなる水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、７１％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．３３９ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３８．９、３４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．１６分（方法２）。
【０４５２】
工程Ｂ：ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（５９１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、１５０℃で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、液体残渣を、１０−８０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配（２４ＣＶ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニットでのＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃ−１８  Ｆｌａｓｈ  ２５Ｍ＋）で精製した。単離した生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（４０ｍｇ、１３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ５１９、５２１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝４．０８分（方法２）。
【０４５３】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（３８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の無希釈ＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を数滴のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌで処理した。単離した固体を、４−６０％のＣＨ３ＣＮ／水（１４ＣＶ）勾配で溶出するＳＰ４ユニットでのＣ−１８逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃ−１８、１２Ｍ＋）で精製した。残渣を数滴のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。生成した沈殿物を濾過し、さらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（１１ｍｇ、２８％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．９５（ｄ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ４０２（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．４９分（方法２）。
【０４５４】
実施例５４
【化１１７】
0005703212.tif 000130
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシプロパンアミド
工程Ａ：室温のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ｈ），３−メトキシプロパン酸（２０４．２μＬ、２．１７４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６０５．９μＬ、４．３４７ｍｍｏｌ）の混合物をＢＯＰ−Ｃｌ（２０２．７ｍｇ、２．１７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、水（３ｍＬ）中の２Ｍ  ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、３０分間撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシプロパンアミド（１１５ｍｇ、４２％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１２．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．５７分（方法２）。
【０４５５】
工程Ｂ：ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシプロパンアミド（１１０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（２７９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１０−８５％のＣＨ３ＣＮ勾配（２５ＣＶ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニットでのＣ−１８逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ＋カラム）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒ뷯銈菣膃菣醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀臣꺁觧ꪳ苣뒼볯ꆼ볯鎼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀껥ꦸ臣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣뒼볯ꆼ苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁胣议룦銂闦뒻臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣醼裢閼볯薼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯込냦뺋藩袼볯钼볯뚼볯ꞁ뫦몇臣讂볯覽뷯钽뷯螽뷯₅뎼볯钼菣讃菣袃臣꺁볯銈볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽뷯钽뷯螽뷯₅ꎼ裢醼볯膀볯銼볯讼苣ꦃ菣覼臣뺲ꏨ鞁臣芀跥ꊛ臣龁铧邈觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀苣벃菣ꮃ볯銼뷯겼볯궸臣銼볯₭ꢼ볯貽苣뮷諥鞁臣芀鯥鎽苣궼뷯꾼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼韃볯趽볯覼臣覂鋨몙臣鮁胣颫鳧목룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢隃菣ꊃ裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣鞃菣醃菣ꊂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯颼뷯螽胣銼볯薼迥螎볯銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼볯캉醼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯馼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯ₒ鎽볯钼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯銼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯겼볯궼볯袼볯낼볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ鎼볯隼胣鎼볯颼볯궼볯ꢼ볯讼胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯馼裥袼雦閳볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯㲕牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰〷㈳㈱琮晩㸢〰㔰〷㈳㈱琮晩ꃂ〰㄰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣궃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ꆼ볯꒮룦꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯馼뷯趽뷯貽胣龮雦设볯膀럥讨볯覼胣銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯캖겼胣钼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣ꊼ볯낼裢ꎼ뷯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣醼駦鎖뻥膀铧邈臣龁鯥鎽苣뺿臩鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯쎓钼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣ꚁ胣꺼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯颼볯躏軧覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯覼듎볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯겼볯궼볯袼볯낼볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ鎼볯钼볯馼胣鎼볯隼볯馼볯궼볯ꢼ볯讼胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯馼裥袼雦閳볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼뷯銈볯閽볯ꢼ룤꺁볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯늼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯鎼볯颼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣蚯냥ꆮ룤醼볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣醼볯芙雩貾胣閁苣ꪁ苣袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣랷郥ꦉ臣뮷諥鞁胣醼볯邼蓢ꞁ臣覂臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁뛧醁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀볯邼裢颼볯薼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯込냦袼볯閼볯뚼볯뺋藩ꞁ뫦몇臣讂볯覽뷯钽뷯螽뷯₅뎼볯钼菣讃菣袃臣꺁볯銈볯颼胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꊼ뷯辽뷯膽뷯薽†볯貽뷯鎽뷯₈銼볯궼볯ꮂ菣ꂃ볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃苣鞾臣芀臣꺁觧ꪳ苣ꆄ룥袇볯ꚼ볯袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣릲諧议룦銂闦뒻臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣ꢂ菣蚃菣궸臣銼볯₭ꢼ볯貽臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁닦뾮觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣낕믦꺁菣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼苣뮷諥鞁臣芀铧邈臣龁닦뾮觧銂뿦躁臣膀ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣袼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣궃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯閼뷯螽胣醼볯薼迥螎볯銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼볯캉醼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯醼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯ꎼ볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯讼볯₉趽볯骽†볯鎼볯躼볯膀볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼볯膀뿤膌駦鎖볯銼볯閼볯蚈볯릖돦銼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㌰ㄲ⸲楴≦〾〰㜵㌰ㄲ⸲楴쉦゠〰㌱㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢隃菣ꊃ裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣꾂菣隃苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†럥讨볯骼껥ꦸ臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯궸臣閼裢隃菣ꊃ裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀껥붖뻤醼胣ꖷ꣧ꢼ볯膀苣꾂菣隃苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯캖겼胣钼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣ꊼ볯낼裢ꎼ뷯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯궼臣겼뷯꾼볯뮃볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣膀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀냦袼볯邼뷯겼볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣膀铧邈臣龁鯥鎽苣뺿臩鞁胣閁苣ꪁ苣뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣꺼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣꾂菣隃苣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯馼볯趽뷯膀볯醼볯躏軧覼苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯覼듎볯銼볯邼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯겼볯궼볯袼볯낼볯ꦼ볯覼†뷯込뷯ₚ鎼볯醼볯馼胣鎼볯钼볯邼볯궼볯ꢼ볯讼胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯隼裥袼雦閳볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼뷯銈볯閽볯ꢼ볯閼뷯겼볯궸臣꺼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢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