(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005647675.tif 000050
（式中、
Ｃ５−Ｃ６結合は飽和もしくは不飽和のいずれかであり；
Ｒ１はフェニルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり、両基はＲ１３から選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、シアノ、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−６Ｃ）シクロアルケニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ３は（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであり、ヒドロキシで任意に置換され、またはＲ３は、
【化２】
0005647675.tif 000051
から選択される基であり、またはＲ３は（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルであり、または
Ｒ３は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、この（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル部分は（１−４Ｃ）アルキルカルボニルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルで任意に置換されてもよく、または
Ｒ３はピロリジン−１−イル、アゼピン−１−イルもしくは１，４−オキサゼピン−１−イルであり、全て１以上の（１−４Ｃ）アルキル置換基で任意に置換され、
Ｒ８は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシまたは（２−４Ｃ）アルケニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（２−６Ｃ）アルキニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、ホルミル、シアノ、ニトロ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボキシ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルチオもしくは（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノであり、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシもしくは（２−６Ｃ）アルケニルであり、全てハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノもしくは（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノから選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ９は、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、フェニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールオキシもしくはフェノキシであり、全てＲ１４から選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノであり、ヒドロキシ、アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノで任意に置換され、または
Ｒ９は、２つの隣接位においていっしょになって表される縮合Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ環で置換されたフェニルであり、式中、ｍは１もしくは２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、メトキシ、ハロゲンもしくはメチルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（２−４Ｃ）アルケニルであり；
Ｒ１２は、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルであり、両基はＲ１５から選択される１以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノであり；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノもしくは（１−４Ｃ）アルキルスルホニルであり、または
Ｒ１４は、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで任意に置換される（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり；ならびに
Ｒ１５は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオまたは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノである）
の（ジヒドロ）イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１はフェニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり、両基はＲ１３から選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、シアノ、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、もしくは（５−６Ｃ）シクロアルケニルであり；ならびに
Ｒ３は、（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであり、ヒドロキシで任意に置換され、または
Ｒ３は、
【化３】
0005647675.tif 000052
から選択される基であり、または
Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルであり、または
Ｒ３は、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、この（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル部分は、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルで任意に置換されてもよく、または
Ｒ３は、ピロリジン−１−イル、アゼピン−１−イルもしくは１，４−オキサゼピン−１−イルであり、全て１以上の（１−４Ｃ）アルキル置換基で任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（２−６Ｃ）アルキニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、ホルミル、シアノ、ニトロ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボキシ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルチオもしくは（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノであり、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシもしくは（２−６Ｃ）アルケニルであり、全て、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、もしくは（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノから選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ９は、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、フェニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールオキシもしくはフェノキシであり、全てＲ１４から選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノであり、ヒドロキシ、アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノで任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はフェニルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり、両基はＲ１３から選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ３は、（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであり、ヒドロキシで任意に置換され、または
Ｒ３は、
【化４】
0005647675.tif 000053
から選択される基であり、または
Ｒ３はピロリジン−１−イルであり、１以上の（１−４Ｃ）アルキル置換基で任意に置換され、
Ｒ８は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシもしくは（２−４Ｃ）アルケニルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（２−６Ｃ）アルキニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくは（１−６Ｃ）アルキルチオであり、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシもしくは（２−６Ｃ）アルケニルであり、全てハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、もしくは（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノから選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ９は、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、フェニル、フェニルオキシもしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリールオキシであり、全てＲ１４から選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノであり、ヒドロキシ、アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノで任意に置換され、または
Ｒ９は、２つの隣接位においていっしょになって表されるジオキソメチレンで置換されたフェニルであり、
Ｒ１０はＨもしくはハロゲンであり；
Ｒ１１は（１−４Ｃ）アルキルもしくは（２−４Ｃ）アルケニルであり；
Ｒ１２は（１−４Ｃ）アルキルカルボニルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ１３はハロゲンであり、ならびに
Ｒ１４は、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、もしくは（１−４Ｃ）アルキルスルホニルであり、または
Ｒ１４は、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで任意に置換される（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（２−６Ｃ）アルキニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール−カルボニルアミノ、もしくは（１−６Ｃ）アルキルチオであり、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシもしくは（２−６Ｃ）アルケニルであり、全てハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、もしくは（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノから選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ９は、（１−５Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両基はＲ１４から選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノであり、ヒドロキシ、アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノで任意に置換される、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ５−Ｃ６結合が飽和である、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が（２−５Ｃ）ヘテロアリールである、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がチエン−２−イルまたはチアゾール−５−イルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がチエン−２−イルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、
【化５】
0005647675.tif 000054
もしくはピロリジン−１−イルであり、１以上の（１−４Ｃ）アルキル置換基で任意に置換される、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２が（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が（１−４Ｃ）アルコキシである、請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９は、ヒドロキシルで任意に置換される（１−６Ｃ）アルコキシ；（１−６Ｃ）アルキル；（２−４Ｃ）アルケニル；（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル；（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルで任意に置換される（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ；またはＲ１４から選択される１以上の置換基で任意に置換される（１−５Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニルである、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１４が、アミノ、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、もしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０がＨである、請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１４は、アミノ、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルである、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１はチエン−２−イルであり、Ｒ３は（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであり、ならびにＲ８は（１−４Ｃ）アルコキシである、請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８がメトキシである、請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
受胎障害の治療に使用する請求項１から請求項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
請求項１から請求項１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および１以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療に使用する請求項１から請求項１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
受胎障害治療用の薬剤を製造するための請求項１から請求項１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリンおよび５，６−ジヒドロ−イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン誘導体、上記を含む医薬組成物、ならびに不妊症治療用の薬剤を製造するための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピンは、代謝、体温調節、および生殖過程を含む様々な身体機能に重要な機能を果たす。ゴナドトロピンは、特定の生殖腺細胞型に作用し、卵巣および精巣の分化およびステロイド産生を開始する。下垂体ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、例えば、卵胞の成長および成熟の刺激に中枢の役割を果たす一方、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は排卵を誘発する［Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３，７８７−８０７（１９９０）；Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５，３０１−３４２（１９７９）］。現在、ＦＳＨは、臨床的に卵巣刺激に適用され、即ち、不妊無排卵女性では体外受精（ＩＶＦ）および排卵誘発のため卵巣刺激の制御［Ｉｎｓｌｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ３３，８５−９７（１９８８），Ｎａｖｏｔ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ  Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ５，３−１３（１９８８）］ならびに男性性腺機能低下症および男性不妊に適用される。
【０００３】
ゴナドトロピンＦＳＨは、ゴナドトロピン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響下で下垂体前葉から放出され、妊娠中は胎盤から放出される。女性では、ＦＳＨは卵胞の成長を促進する卵巣に作用し、エストロゲンの分泌を調節する主要ホルモンである。男性では、ＦＳＨは精細管の完全性に関与し、セルトリ細胞に作用し、配偶子形成を支持する。精製ＦＳＨは、女性の不妊症および男性のある種の精子形成不全を治療するために臨床的に使用される。治療目的の対象とされるゴナドトロピンは、ヒトの尿源から単離でき、低純度である［Ｍｏｒｓｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１４３（１９８８）］。または、ゴナドトロピンは組み換えゴナドトロピンとして調製できる。ヒト組み換えＦＳＨは市販されており、補助生殖に使用される［Ｏｌｉｊｖｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２，３７１−３８１（１９９６）；Ｄｅｖｒｏｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３３９，１１７０−１１７１（１９９２）］。
【０００４】
ＦＳＨホルモンの作用は、大きなＧタンパク質共役受容体ファミリーの一員である特定の膜受容体により媒介される。これらの受容体は７回膜貫通ドメインをもつ単一ポリペプチドから構成され、Ｇｓタンパク質と相互作用でき、アデニル酸シクラーゼの活性化をもたらす。
【０００５】
ＦＳＨ受容体（ＦＳＨＲ）は卵胞成長過程における非常に特異的な標的であり、卵巣でのみ発現する。低分子量ＦＳＨＲアゴニストは天然ＦＳＨと同様な臨床目的に使用でき、即ち、不妊症の治療および体外受精に先立つ卵巣刺激の制御用に使用できる。
【０００６】
最近、あるテトラヒドロキノリン誘導体がアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかの特性を有するＦＳＨＲ調節物質として国際出願ＷＯ２００３／００４０２８（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）で開示された。
【０００７】
アゴニスト特性を備える低分子量ＦＳＨ模倣剤が、国際出願ＷＯ２０００／０８０１５（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００４／０３１１８２（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００２／０９７０６（Ａｆｆｙｍａｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＷＯ２００５／０８７７６５（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）；ＷＯ２００６／１１７３６８（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００６／１１７３７０（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００６／１１７３７１（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）およびＷＯ２００６／１１７０２３（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）で開示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００３／００４０２８
【特許文献２】ＷＯ２０００／０８０１５
【特許文献３】ＷＯ２００４／０３１１８２
【特許文献４】ＷＯ２００２／０９７０６
【特許文献５】ＷＯ２００５／０８７７６５
【特許文献６】ＷＯ２００６／１１７３６８
【特許文献７】ＷＯ２００６／１１７３７０
【特許文献８】ＷＯ２００６／１１７３７１
【特許文献９】ＷＯ２００６／１１７０２３
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３，７８７−８０７（１９９０）
【非特許文献２】Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５，３０１−３４２（１９７９）
【非特許文献３】Ｉｎｓｌｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ３３，８５−９７（１９８８）
【非特許文献４】Ｎａｖｏｔ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ  Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ５，３−１３（１９８８）
【非特許文献５】Ｍｏｒｓｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１４３（１９８８）
【非特許文献６】Ｏｌｉｊｖｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２，３７１−３８１（１９９６）
【非特許文献７】Ｄｅｖｒｏｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３３９，１１７０−１１７１（１９９２）
【発明の概要】
【００１０】
ＦＳＨ受容体を選択的に活性化する低分子量ホルモン模倣剤が明らかに必要である。
【００１１】
この目的に対して、本発明は、イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリンおよび５，６−ジヒドロ−イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン誘導体を提供する。
【００１２】
より具体的には、本発明は、ジヒドロイミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン、および式Ｉ
【化１】
0005647675.tif 000002
【００１３】
のイミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｃ５−Ｃ６結合は飽和または不飽和であり得る。
【００１４】
この式においてＲ１からＲ１０は下記の定義を有する。
【００１５】
Ｒ１はフェニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリールである。これらの両基はＲ１０から選択される１以上の置換基で任意に置換できる。
【００１６】
さらに、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、シアノ、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（５−６Ｃ）シクロアルケニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルまたは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニルであり得る。
【００１７】
Ｒ３は（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであり、任意にヒドロキシで置換され、または
Ｒ３は、
【化２】
0005647675.tif 000003
【００１８】
から選択される基であり、または
Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルであり、または
Ｒ３は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、この（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル部分は（１−４Ｃ）アルキルカルボニルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルで任意に置換され、
Ｒ３はピロリジン−１−イル、アゼピン−１−イル、１，４−オキサゼピン−１−イルであり、全て１以上の（１−４Ｃ）アルキル置換基で任意に置換される。
【００１９】
Ｒ８は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシまたは（２−４Ｃ）アルケニルである。
【００２０】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（２−６Ｃ）アルキニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、ホルミル、シアノ、ニトロ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボキシ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルチオもしくは（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノであり、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシもしくは（２−６Ｃ）アルケニルである。これらの後者３基は全てハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノもしくは（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノから選択される１以上の置換基で任意に置換でき、または
Ｒ９は、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、フェニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールオキシもしくはフェノキシであり、全てＲ１４から選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ９は、ヒドロキシで任意に置換される（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノであり、または
Ｒ９は、２つの隣接位で共にフェニル置換され、縮合Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ環を表し、式中、ｍは１もしくは２である。
【００２１】
Ｒ１０は、Ｈ、メトキシ、ハロゲンまたはメチルである。
【００２２】
Ｒ１１は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（２−４Ｃ）アルケニルである。
【００２３】
Ｒ１２は、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルであり、両基はＲ１５から選択される１以上の置換基で任意に置換される。
【００２４】
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノである。
【００２５】
Ｒ１４は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオまたは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノもしくは（１−４Ｃ）アルキルスルホニルであり、または
Ｒ１４は、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで任意に置換される（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルである。
【００２６】
上記化合物中のＲ１５は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオまたは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノである。
【００２７】
本発明の（ジヒドロ）イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン誘導体は強力なＦＳＨ受容体活性剤であり、ならびに合成調製し得る、改変された安定性特性を示し得る、および異なって投与され得るという利点とともにアゴニストのように作用するため天然ＦＳＨと同様な臨床目的で使用できる。
【００２８】
従って、本発明のＦＳＨ受容体アゴニストは、例えば卵巣刺激の制御およびＩＶＦ手法などの受胎障害の治療に使用され得る。
【００２９】
本定義で用いる（１−４Ｃ）アルキルという用語は、１−４の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３０】
（１−６Ｃ）アルキルという用語は、１−６の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルが最も好ましい。
【００３１】
（１−４Ｃ）アルキルカルボニルという用語はアルキルカルボニル基を意味し、このアルキル基は既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含む。
【００３２】
（１−６Ｃ）アルキルカルボニルという用語はアルキルカルボニル基を意味し、このアルキル基は既定と同じ意味の１−６の炭素原子を含む。
【００３３】
（１−４Ｃ）アルキルスルホニルという用語はアルキルスルホニル基を意味し、このアルキル基は既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含む。
【００３４】
（１−４Ｃ）アルキルチオという用語は１−４の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味し、このアルキル基は既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含む。
【００３５】
（１−６Ｃ）アルキルチオという用語は１−６の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味し、このアルキル基は既定と同じ意味の１−４炭素原子を含む。（１−５Ｃ）アルキルチオ基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルチオが最も好ましい。
【００３６】
（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノという用語はアルキルスルホニルアミノ基を意味し、このアルキル基は既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含む。
【００３７】
（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノという用語はアルキルカルボニルアミノ基を意味し、このアルキル基は既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含む。
【００３８】
（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノという用語はアルキルカルボニルアミノ基を意味し、このアルキル基は既定と同じ意味の１−６の炭素原子を含む。
【００３９】
（２−４Ｃ）アルケニルという用語は、エテニルおよびブテニルなど、２−４の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルケニル基を意味する。
【００４０】
（２−６Ｃ）アルケニルという用語は、エテニル、２−ブテニルおよびｎ−ペンテニルなど、２−６の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルケニル基を意味する。
【００４１】
（２−６Ｃ）アルキニルという用語は、エチニル、プロピニルおよびｎ−ペンチニルなど、２−６の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキニル基を意味する。
【００４２】
（３−６Ｃ）シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなど、３−６の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４３】
（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルという用語はシクロアルキルカルボニル基を意味し、このシクロアルキル基は既定と同じ意味の３−６の炭素原子を含む。
【００４４】
（３−６Ｃ）シクロアルコキシという用語は、既定と同じ意味をもち、炭素原子を介して環外酸素原子に付着する３−６の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４５】
（５−６Ｃ）シクロアルケニルという用語は、シクロペンテニル、メチルシクロペンテニル、シクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルなど、５−６の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。
【００４６】
（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルという用語は、２−５の炭素原子、好ましくは３−４の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１−３ヘテロ原子を含み、これらは、可能であれば窒素を介して、または炭素原子を介して付着され得る。ヘテロ原子の好ましい数は１または２である。ピペリジン−１−イル、１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよびピロリジン−１−イルが好ましい。最も好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。ピペリジン−１−イル、１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルが最も好ましい。ピペリジン−１−イル、１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル、モルホリン−４−イル、およびピロリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルがさらにより好ましい。ピペリジン−１−イル、１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル、モルホリン−４−イル、およびピロリジン−１−イルが最も好ましい。
【００４７】
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルという用語は、２−６の炭素原子、好ましくは３−５の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１−３のヘテロ原子を含み、これらは、可能であれば窒素を介して、または炭素原子を介して付着され得る。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。ヘテロ原子の好ましい数は１または２である。ピペリジン−１−イル、１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルが最も好ましい。
【００４８】
（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニルという用語は、２−５の炭素原子、好ましくは３−４の炭素原子を有するヘテロシクロアルケニル基を意味し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１−３のヘテロ原子を含み、これらは、可能であれば窒素を介して、または炭素原子を介して付着され得る。ヘテロ原子の好ましい数は１または２である。３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよび（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルが最も好ましい。
【００４９】
（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルコキシという用語は、既定と同じ意味の２−５炭素原子を含み、炭素原子を介して環外酸素原子に付着するヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００５０】
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルという用語はヘテロシクロアルキルアルキル基を意味し、このヘテロシクロアルキル基は既定と同じ意味の２−６の炭素原子、好ましくは３−５の炭素原子を含み、このアルキル基は既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含む。
【００５１】
（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルという用語はヘテロシクロアルキルカルボニル基を意味し、このヘテロシクロアルキル基は既定と同じ意味の２−５の炭素原子、好ましくは３−５の炭素原子を含む。
【００５２】
（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノという用語はヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基を意味し、このヘテロシクロアルキル基は既定と同じ意味の２−５の炭素原子、好ましくは３−５の炭素原子を含む。
【００５３】
（１−５Ｃ）ヘテロアリールという用語は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはフリルのように、１−５の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１−４のヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。ヘテロ原子の好ましい数は１または２である。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、フリルおよびピリジニルである。チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニルおよびピリジニルが最も好ましい。（１−５Ｃ）ヘテロアリール基は、可能ならば、炭素原子または窒素を介して付着し得る。
【００５４】
（２−５Ｃ）ヘテロアリールという用語は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニル、またはフリルのように、２−５の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１−３のヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。好ましいヘテロ原子数は１または２である。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピリジニルである。（２−５Ｃ）ヘテロアリール基は、可能ならば、炭素原子または窒素を介して付着し得る。
【００５５】
（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニルという用語はヘテロアリールアミノカルボニル基を意味し、このヘテロアリール基は既定と同じ意味で好ましくは２−５の炭素原子を含む。
【００５６】
（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノという用語はヘテロアリールカルボニルアミノ基を意味し、このヘテロアリール基は既定と同じ意味で好ましくは２−５の炭素原子を含む。
【００５７】
（２−５Ｃ）ヘテロアリールオキシという用語はヘテロアリールオキシ基を意味し、このヘテロアリール基は既定と同じ意味で好ましくは２−５の炭素原子を含み、炭素原子を介して環外酸素原子に付着し得る。
【００５８】
（１−４Ｃ）アルコキシという用語は１−４の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は既定と同じ意味を有する。（１−３Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
【００５９】
（１−６Ｃ）アルコキシという用語は１−６の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は既定と同じ意味を有する。（１−４Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
【００６０】
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルという用語はアルコキシカルボニル基を意味し、このアルコキシ基は既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含む。（１−２Ｃ）アルコキシカルボニル基が好ましい。
【００６１】
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノという用語はアルコキシカルボニルアミノ基を意味し、このアルコキシ基は既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含む。
【００６２】
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルという用語はアルコキシアルキル基を意味し、このアルコキシ基は既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含み、既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含むアルキル基に付着する。
【００６３】
本明細書で用いる（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノという用語は、アルキル基で一置換または二置換されたアミノ基を意味し、それぞれが１−４の炭素原子を含み且つ既定と同じ意味を有する。
【００６４】
（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルという用語は（ジ）アルキルアミノカルボニル基を意味し、このアルキル基はそれぞれ既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含む。
【００６５】
（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボキシという用語は（ジ）アルキルアミノカルボキシ基を意味し、このアルキル基はそれぞれ既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含む。
【００６６】
（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルアミノという用語は（ジ）アルキルアミノカルボニルアミノ基を意味し、このアルキル基はそれぞれ既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含む。
【００６７】
本明細書で用いる（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルという用語は（ジ）アルキルアミノ基を意味し、このアルキル基はそれぞれ既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含み、アミノ基を介して、既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含むアルキル基と結合する。
【００６８】
（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノスルホニルアミノという用語は（ジ）アルキルアミノスルホニルアミノ基を意味し、このアルキル基はそれぞれ既定と同じ意味の１−４の炭素原子を含む。
【００６９】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００７０】
「置換」という用語は、存在環境下で指定原子の正常価数が超過でなく、且つ置換が安定化合物をもたらすという条件で、指定原子の１以上の水素が表示基からの選択で置換されることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせが安定化合物をもたらす場合に限り、このような組み合わせが許容される。「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度にまでの単離および有効な治療剤への製剤に耐えるほど十分堅固な化合物を意味する。
【００７１】
「任意に置換される」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００７２】
多官能基の上記定義において、付着点は最終基である。
【００７３】
薬学的に許容できる塩という用語は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触する用途に適した塩、および妥当な損益比に相応する塩を表す。薬学的に許容できる塩は当分野で周知である。これらは本発明化合物の最終の単離および精製中に得られ、または塩酸、リン酸、もしくは硫酸などの適切な鉱酸、または例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と遊離塩基機能とを個別に反応させることにより得られ得る。酸機能は、アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化リチウムなどの有機または鉱物の塩基と反応できる。
【００７４】
一態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１はフェニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリールである。これらの両基はＲ１３から選択される１以上の置換基で任意に置換できる。さらに、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、シアノ、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは（５−６Ｃ）シクロアルケニルであり得る。
【００７５】
他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ３は、（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであり、ヒドロキシで任意に置換され、または
Ｒ３は、
【化３】
0005647675.tif 000004
【００７６】
から選択される基であり、または
Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルであり、または
Ｒ３は、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、この（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル部分は、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルで任意に置換されてもよく、または
Ｒ３は、ピロリジン−１−イル、アゼピン−１−イル、１，４−オキサゼピン−１−イルであり、全て１以上の（１−４Ｃ）アルキル置換基で任意に置換される。
【００７７】
他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、２つの隣接位でのＲ９のフェニル置換はジオキソメチレンによる。
【００７８】
他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（２−６Ｃ）アルキニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルアミノ、ホルミル、シアノ、ニトロ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボキシ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルチオもしくは（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノであり、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシもしくは（２−６Ｃ）アルケニルである。これらの後ろ３基は全て、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、もしくは（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノから選択される１以上の置換基で任意に置換でき、または
Ｒ９は、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、フェニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールオキシもしくはフェノキシであり、全てＲ１４から選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノであり、ヒドロキシ、アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノで任意に置換される。
【００７９】
一態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｃ５−Ｃ６結合は飽和でない。
【００８０】
他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｃ５−Ｃ６結合は飽和である。
【００８１】
本発明はまた式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１はフェニルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり、両基はＲ１３から選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ３は、（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであり、ヒドロキシで任意に置換され、または
【化４】
0005647675.tif 000005
【００８２】
から選択される基であり、または
Ｒ３はピロリジン−１−イルであり、１以上の（１−４Ｃ）アルキル置換基で任意に置換され、
Ｒ８は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシもしくは（２−４Ｃ）アルケニルであり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（２−６Ｃ）アルキニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール−カルボニルアミノ、もしくは（１−６Ｃ）アルキルチオであり、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシもしくは（２−６Ｃ）アルケニルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アジド、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、もしくは（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノから選択される１以上の置換基で全て任意に置換され、
Ｒ９は、（１−５Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両基は、Ｒ１４から選択される１以上の置換基で任意に置換され、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノであり、ヒドロキシ、アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノで任意に置換され、
Ｒ１０はＨもしくはハロゲンであり、
Ｒ１１は（１−４Ｃ）アルキルもしくは（２−４Ｃ）アルケニルであり、
Ｒ１３はハロゲンであり、ならびに
Ｒ１４は、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、もしくは（１−４Ｃ）アルキルスルホニルであり、または
Ｒ１４は、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで任意に置換される。
【００８３】
さらなる他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１は（２−５Ｃ）ヘテロアリールである。
【００８４】
他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１はチエン−２−イルまたはチアゾル−５−イルである。
【００８５】
さらなる他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１はチエン−２−イルである。
【００８６】
さらなる他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ３は、（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、
【化５】
0005647675.tif 000006
0005647675.tif 000007
【００８７】
もしくはピロリジン−１−イルであり、１以上の（１−４Ｃ）アルキル置換基で任意に置換される。
【００８８】
他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１２は（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルである。
【００８９】
他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ８は（１−４Ｃ）アルコキシである。
【００９０】
さらなる他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ９は（１−６Ｃ）アルコキシであり、ヒドロキシで任意に置換され、または
Ｒ９は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールアミノカルボニルであり、または
Ｒ９は（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノであり、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルで任意に置換され、または
Ｒ９は（１−５Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニルであり、両基は、Ｒ１４から選択される１以上の置換基で任意に置換される。
【００９１】
他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１４は、アミノ、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、もしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルである。
【００９２】
さらなる他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１０はＨである。
【００９３】
さらなる他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１４は、アミノ、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルである。
【００９４】
他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ１はチエン−２−イルであり、Ｒ３は（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであり、Ｒ８は（１−４Ｃ）アルコキシである。
【００９５】
さらなる他の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ８はメトキシである。
【００９６】
本発明は、上記に定義する本発明の様々な態様におけるＲ１からＲ１５に関する全ての具体的な定義が式Ｉの（ジヒドロ）イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン化合物の定義内で任意の組み合わせで存在する化合物にも関する。
【００９７】
本発明の全化合物は少なくとも１０μＭのＥＣ５０を有する。
【００９８】
他の態様において、本発明は１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。さらなる他の態様において、本発明は１０ｎＭ未満のＥＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。
【００９９】
ＥＣ５０という用語は、化合物の最大限達成可能な効果と比較して半分の最大（５０％）刺激を誘発する試験化合物の濃度を意味する。値は、例えばＦＳＨ受容体遺伝子でトランスフェクションされ且つレポーター遺伝子の発現を指令するｃＡＭＰ応答要素／プロモーターで同時トランスフェクションされた細胞株で測定できる。値はＭａｔｈＩＱなどのソフトウェア・プログラム（２．０版、ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて決定できる。
【０１００】
イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリンおよび５，６−ジヒドロ−イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン化合物を調製する適切な方法は以下に記載する。
【０１０１】
５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン骨格の合成は文献に記載されている。
【０１０２】
特定の類似体への化学的アプローチは、酸性媒体における適切な官能性ジアミドの二重環化を含み、５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリンを提供する。従って、オキシ塩化リンによるＮ−｛［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの処理は、３−フェニル−８，９−ジメトキシ−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリンを生じる［Ｃｈｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３６（１９３１）］。同様な方法で、１−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリン［Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２７，３３０２（１９６２）］、および１−（３，４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシ−イミダゾ［４，５−ａ］イソキノリン［Ｂａｘｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３６４５（１９６５）］の調製が記載された。
【０１０３】
このアプローチは、例えば３−ニトロフェニル−５−アルキル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリン、および３−フリル−および３−フリルメチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリンを合成するために［Ｋａｍｅｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  ７１，３２５（１９５１）；Ｉｉｄａ，Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  ８０，１１２７（１９６０）］、ならびに１−ベンジル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリンの調製［Ｎａｇａｒａｊａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ）３３６（１９９３）］に利用された。上記の方法は特定の１−アミノカルボニル−３−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリンの合成に用いられた［ＥＰ０１９８２２７Ａ２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＫＧ）］。
【０１０４】
または、５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリン骨格の構築は、該環の段階的合成、例えば、まず３，４−ジヒドロイソキノリンの形成、続いてイミダゾ断片の環化により実現する。この様式で、３−アミノ置換された５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリン［ＤＥ２７４２４３３Ａ１（１９７６）（Ｓａｎｄｏｚ  ＧｍｂＨ，）；ＷＯ００２１９６１（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）］および１−シアノ−３−アルキル／フェニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリン［ＤＥ２８２１２２６Ａ（１９７８）（Ｃｈｉｎｏｉｎ  Ｇｙｏｇｙｓｚｅｒ  ｅｓ  Ｖｅｇｙｅｓｚｅｔｉ  Ｔｅｒｍｅｍｅｋ  Ｇｙａｒａ  ＲＴ）］が合成された。
【０１０５】
他の方法は、記載したように、まず適切に置換された５−フェニルイミダゾールの生成、続いて５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリンへの求核閉環により、３−フェニルスルホニル誘導体、および故に３−アミノ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリンをもたらす［ＷＯ００６９８６０；ＷＯ００６９８５７（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）］。同様に、ヘック型閉環はこの目的のために用いられ、１−アリル−５−（２−ブロモフェニル）イミダゾールは、従って、１−フェニル−６−アルケニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリンを得るために変換できる［Ｂｅｅｂｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４７，３２２５（２００６）］。
【０１０６】
５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリンを得るための根本的なアプローチは使用が限定されていることが分かり、１−（２−ブロモフェニル）イミダゾール−４−カルボキシレートは５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリン−１−カルボキシレートに変換できる［Ａｌｌｉｎｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６１，２６８９（２００５）］。１−フェネチル−５−ブロモ−イミダゾールから３−フェニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］−イソキノリンを得るために同一のアプローチが用いられた［Ａｌｄａｂｂａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３，５１０（２００６）］。
【０１０７】
不飽和イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン骨格が文献で知られている。
【０１０８】
例えば、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−８，９−メチレンジオキシ−イミダゾ−イソ［５，１−ａ］キノリンは、上記の経路［Ｉｉｄａ，Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  ８０，１１２７（１９６０）］に沿って、適切なジアミド前駆体の二重環化−脱水により合成した［Ｋａｍｅｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  ７１，３２５（１９５１）］。関連化合物のさらなる合成手法は、１−アミノメチル機能を含むイソキノリンの合成で開始し、アシル化および次の脱水で、イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリンに変換できる。３−アルキルおよび３−アリール−イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン［Ｒｅｉｍｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０８，３７７１（１９７５）］、１，３−ジ（フルオロ）アルキル［Ｚｉｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８０５（１９６８）］、および６−アルコキシ−３−（ヘテロ）アリールイミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン［ＷＯ０１９２２５８Ａ１（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ）］の合成はこの方法で達成された。他のアプローチは、アミノメチルイソキノリンおよびアルデヒドからの銅（ＩＩ）触媒酸化的集合を用い、１−フェニル−３−（２−ピリジル）−イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリンの構築をもたらす［Ｄｏｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｎｇ．Ｅｄ．４１，（１６）２９６２（２００２）］。
【０１０９】
ここで、本発明者達は、式Ｉの化合物、より具体的には５，６−ジヒドロ−イミダゾイソ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボンアミドおよびこれらの不飽和類似体のイミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン−３−カルボンアミド（ＩＩ）を説明する。イミダゾイソ［５，１−ａ］イソキノリンおよびＣ３で炭素アミド置換されるこれらの５，６−ジヒドロ誘導体は文献で報告されていない。
【０１１０】
本発明者達は一般式Ｉの化合物を説明し、この置換基は特許請求の範囲の定義に対応する。
【化６】
0005647675.tif 000008
【０１１１】
５，６−ジヒドロ−イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン骨格（ＩＶ）の合成はジアミド前駆体ＩＩＩの酸媒介性閉環により達成できる。反応条件は、引用する文献源から明白になり（上記参照）、Ｐ２Ｏ５、ＰＯＣｌ３、ポリリン酸、メタンスルホン酸、およびこれらの混合物と同様に、原物または有機溶媒で、および加熱の可能性もあり、これらの類の手法については当業者に知られている。
【化７】
0005647675.tif 000009
【０１１２】
ジアミドＩＩＩの構築は、適切に置換されたフェネチルアミン（Ｖ）とＮ−ホルミルグリシンの縮合により達成できる（方法Ａ）。一般式Ｖの適切なフェネチルアミンは、市販され、または例えば適切に置換されたベンゼンのクロロメチル化、続いてシアノ化および還元を経て容易に調製される。フェネチルアミンを調製する他の一般的方法はヘンリー反応であり、これはアルデヒドをニトロスチレンに変換し、水素化物試薬で還元時に、所望のアミンを提供する。使用する置換グリシンは市販され、または周知のストレッカー反応を経て合成できる。
【０１１３】
方法Ａ
【化８】
0005647675.tif 000010
【０１１４】
ジアミドＩＩＩへの補完的な代替アプローチは、フェネチルイソニトリル（ＶＩ）、アルデヒドおよびギ酸アンモニウムの多成分反応（文献でウギ反応として知られる）を用いる（方法Ｂ）。適切なイソニトリルは、標準的文献手法に従って、対応するＮ−ホルミルフェネチルアミン（上記一般式Ｖのフェネチルアミンから調製される）の脱水により容易に得られる。
【０１１５】
方法Ｂ
【化９】
0005647675.tif 000011
【０１１６】
Ｃ３にアミド官能基を導入するために、一般式ＩＶの化合物の位置選択的リチオ化、続いて原位置カルボキシル化およびアミンのカップリングが実施でき、一般構造ＩＩの５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボンアミドをもたらす。骨格のＣ３位での選択的リチオ化は、ＢｕＬｉなどのアルキルリチウム試薬により達成できる。ある場合では、骨格の他の置換基の反応条件に対する感度に応じて、代替塩基（フェニルリチウム、またはＬＤＡ、ＬＴＭＰもしくはＬｉＨＭＤＳなどのリチウムアミド）が使用される。Ｃ３位でのケトンの導入について同様の手法が用いられ得る。リチオ化反応、続いて、例えばアルデヒドによる処理、およびその後の酸化の後、必要なケトンが得られる。
【０１１７】
構造Ｉの個々の置換基、即ちＲ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、合成の開始時に既に存在し、または典型的な官能基変換による合成手法中のより適切と推定される任意の段階で形成され、Ｒ１’、Ｒ８’、Ｒ９’およびＲ１０’は所望のＲ１、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０に個別に変換できる。
【０１１８】
Ｃ１、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０位の置換基を操作するために、臭素、ヨウ素またはトリフラートなどのハロゲン原子が使用できる。これらは、ウルマン、スズキ、スティル、ソノガシラ、ヘックおよびバックウォルドのプロトコルなどの周知の有機金属反応を経て炭素−炭素の単結合、二重結合および三重結合、炭素窒素結合（アニリンおよびアミド）ならびにニトリルを含む置換基に変換できる。例えばオーダーメードの複素環構造（ボロン酸塩、もしくはスタンナンなどの）のカップリングにより、複素環構造を骨格の特定位に結合するこれらの手法はとりわけ有用である。
【０１１９】
または、ニトリルおよび炭素−炭素三重結合のような上記の官能性は、さらに付加環化反応により複素環に変換され、それぞれテトラゾールおよびトリアゾールを得る［Ｓｕｚｕｋｉ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４７５９（２００５）；Ｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６１，２２４５（２００５）；Ｒｏｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２４１９（２００４）；Ｍｕｃｉ  ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｃ−Ｎ  ａｎｄ  Ｃ−Ｏ  ｂｏｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｃｒｏｓｓ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ  ２１９，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ．，Ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１３１−２０９，（２００２）；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ  １，１０５１−１０９６（２００２）Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓｃｈｌｕｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，３４６，（１３−１５）１５９９（２００４）；Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ，Ｃ．Ｂｏｌｍ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ］。炭素−炭素二重結合はジヒドロキシル化／酸化を経てカルボン酸に変換でき、カルボン酸はさらに反応してカルボンアミドを生じ得る。アルコキシ基（メトキシおよびイソプロポキシなど）は開裂して反応し、代替エーテルまたはトリフラートなどの反応置換基を生じ得る（上記参照）。アルコキシ基（メトキシおよびイソプロポキシなど）は、周知の求電子試薬（ＢＢｒ３、ＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３等）により、または環化条件（ＩＩＩからＩＶ、とりわけＲ９’がイソプロポキシである場合）中メタンスルホン酸を併用して脱アルキル化できる。この最後の事例では、生成物は一般にＲ９’−メチルスルホン酸塩を含んだ。スルホン酸塩部分の鹸化は遊離フェノールを生じ、該フェノールは、容易に反応して反応性中間体（トリフラートなど、上記参照）を生じ得る、または銅塩の存在下で例えばボロン酸で処理し、ジアリールエーテル結合を生じ得る。
【０１２０】
上記アプローチの変更は、Ｒ１’がＨである構造ＩＶａの合成から成る。これらの類似体ＩＶａは、臭素またはＮＢＳなどの臭素化剤を用いる反応により、１，３−ジブロモ誘導体ＩＶｂに容易に変換できる。これらの１，３−ジブロモ化合物は、位置選択的ハロゲン−リチウム交換を受け１−ブロモ−３−リチオ化合物を生じ、該化合物はカルボキシル化／アミド化を経て一般式ＩＩａ（Ｒ１’＝Ｂｒ）の構造を生じる。存在する臭素原子はさらに上述した原理に沿って操作できる。
【化１０】
0005647675.tif 000012
【０１２１】
一般構造ＶＩＩＩの不飽和イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン−３−カルボンアミドは、これらの５，６−ジヒドロ類似体（ＶＩＩ）の脱水素化により入手でき、該類似体は、上記の方法に従って、適切な溶媒中でＤＤＱを用いた酸化により調製された。
【化１１】
0005647675.tif 000013
【０１２２】
この方法は一般に所望する全ての誘導体には適用できない。効率的な代替案は適切に官能化されたイミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン（ＩＸ）の生成を必要とし、選択的リチオ化およびカルボキシル化（上記参照）の後により、イミダゾイソ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボンアミドＶＩＩＩに変換できる。
【化１２】
0005647675.tif 000014
【０１２３】
イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン（ＩＸ）は下記の方法に従って合成できる。３，４−ジヒドロ−イソキノリン（Ｘ）は、Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｙ型反応により入手でき［Ｏｒｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４，６５８３（１９６２）；Ｂｅｒｍｅｊｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５，５０５８（２００２）］、α−イミン位で酸化され、ケトンＸＩを生じる。塩基触媒［Ｂｅｒｍｅｊｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５，５０５８，（２００２）；Ｃｈｏ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，３６，１１５１（１９９９）］もしくはパラジウム触媒の空気酸化［Ａｎｄｒｅｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４３，７５７（２００２）］、重クロム酸塩［Ｗｅｉｓｂａｃｈｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，７５２（１９６８）］または一重項酸素［Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６４，２１８９（１９８１）］の使用など、幾つかの方法が関連系について記載されている。続いて、ＸＩＩへの脱水素化は、高沸点溶媒においてパラジウム炭素の存在下で加熱することにより行われる。化合物ＸＩＩのオキシムへの変換に続いて還元し、所望のアミノメチル誘導体ＸＩＩＩを生じる。アミノ誘導体へのこのような官能基変換は当業者に周知である。この還元は、ＲａＮｉを用いた触媒還元の使用［Ｒｅｉｍｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０８，３７７１（１９７５）］またはＺｎを用いた溶解金属還元の使用［Ｎｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ５９３（１９７６）］で達成できる。一般式ＸＩＩＩを用いた化合物のホルミル化はＸＩＶを生じ、続いて脱水により式ＩＸの所望の誘導体を得る。
【０１２４】
所望の置換基は、関連する５，６−ジヒドロ類似体について本明細書で上述するように下記の同一戦略により導入できる。
【化１３】
0005647675.tif 000015
【０１２５】
代替アプローチは、Ｎ−ギ酸塩ＸＩＶの代わりに適切に官能化されたＮ−シュウ酸塩（ＸＶ）の閉環による直接的なイミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン−３−カルボキシレートＸＶＩの構築である。これらは、適切なアミド化試薬を用いた反応により一般構造ＩＩおよびＩの所望の誘導体に直接変換できる。
【化１４】
0005647675.tif 000016
【０１２６】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物を形成し得る。荷電化合物は、水で凍結乾燥する場合に水和種を形成すること、または適切な有機溶媒を用いて溶液で濃縮される場合に溶媒和種を形成することが当業者に知られている。本発明の化合物は、列挙する化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む。
【０１２７】
プロドラッグの論議は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供される。「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換される化合物（例えば、薬物前駆体）を意味し、式（Ｉ）の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を得る。変換は、例えば血中の加水分解を通して等、種々の機構（例えば代謝過程または化学過程により）により起こり得る。プロドラッグの使用の論議は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ    Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７により提供される。
【０１２８】
本発明の１以上の化合物は、非溶媒和および溶媒和の形態で、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒とともに存在し、本発明は溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することを意図する。「溶媒和」とは、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、様々な程度のイオン結合および共有結合を含み、水素結合を含む。ある事例では、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離できるであろう。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的例には、エタノレート、メタノレートなどを含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。
【０１２９】
式Ｉの化合物は本発明の範囲内でもある塩を形成できる。本発明の式Ｉの化合物についての言及は、他に指示がない限り、その塩についての言及を含むと解釈される。本明細書で用いる「塩」という用語は、無機および／または有機の酸で形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機の塩基で形成される塩基性塩を意味する。その上、式Ｉの化合物が、ピリジンまたはイミダゾールなどだが限定されない塩基性部分も、カルボン酸などだが限定されない酸性部分も含む場合、両性イオン（「内塩」）が形成されてもよく、本明細書で用いる「塩」という用語内に含まれる。薬学的に許容できる（即ち、非毒性、生理的に許容できる）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、塩が沈殿するような媒体で、または後に凍結乾燥される水性媒体で、例えば式Ｉの化合物と当量などの量の酸または塩基と反応させることにより形成され得る。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は不斉中心またはキラル中心を含み得るため、異なる立体異性型で存在する。式（Ｉ）の化合物の立体異性型全て、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の一部を成すことを意図する。その上、本発明は全ての幾何異性体および位置異性体を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランスの両形ならびに混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【０１３１】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法により、物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラル・アルコールまたはモシャー酸塩化物などのキラル補助基）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、ならびに個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば加水分解）することにより分離できる。また、式（Ｉ）の化合物の幾つかはアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーはキラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離できる。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物が異なる互変異性型で存在し得ることも可能であり、このような全ての型が本発明の範囲内に含まれる。また、例えば化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型の全てが本発明に含まれる。
【０１３３】
種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなど、エナンチオマー型（不斉炭素の不在下でさえ存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型を含む、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）が、位置異性体のように、本発明の範囲内に意図される。本発明化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まず、または例えばラセミ化合物としてもしくは全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲの立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用することを意図する。
【０１３４】
本発明は、天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により１以上の原子が置換されるという事実を除いて、本明細書で列挙するものと同一な本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体を含み、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどである。
【０１３５】
式（Ｉ）のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１８Ｆおよび１１Ｃによる標識物）は、化合物および／または基質の組織分布検定に有用である。トリチウム（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち１４Ｃ）の同位体は調製および検出が容易なため特に好ましい。さらに、重水素（即ち２Ｈ）などの重同位体による置換は、より良い代謝安定性（例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少）に起因するある種の治療上の利点を提供し得るため、状況次第で好ましい。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、スキームおよび／または下記の実施例で開示されるものと類似する下記の手法により、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置換することにより、調製できる。
【０１３６】
本発明の（ジヒドロ）イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン化合物はＦＳＨ受容体を刺激することが見出された。ゴナドトロピンの受容体結合の測定方法、ならびに生体活性を測定するインビトロおよびインビボ検定は周知である。一般に、発現受容体は試験化合物とインキュベーションされ、機能的応答の結合または刺激または阻害が測定される。
【０１３７】
機能的応答を測定するために、ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離ＤＮＡは適切な宿主細胞で発現する。このような細胞はチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞であるが、他の細胞も適切である。好ましくは、細胞は哺乳動物起源である（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５，７５９−７７６，（１９９１））。
【０１３８】
細胞株を発現する組み換えＦＳＨ受容体を構築する方法は当分野で周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ）。受容体の発現は所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現により実現する。部位特異的突然変異誘発、付加配列の連結、ＰＣＲ、および適切な発現系の構築に関する技術は全て、今では当分野で周知である。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部または全部は、標準固相技術を用いて合成で構築でき、好ましくは連結を容易にするため制限部位を含む。含まれるコード配列の転写および翻訳に適した制御要素がＤＮＡコード配列に提供され得る。周知のように、現在、多種多様な宿主と適合する発現系が利用でき、細菌などの原核宿主、および酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥細胞などの真核宿主を含む。
【０１３９】
受容体を発現する細胞は次いで試験化合物とインキュベーションし、試験化合物の結合または機能的応答の刺激を観察する。
【０１４０】
または、発現した受容体を含む単離細胞膜が試験化合物の結合を測定するために使用され得る。
【０１４１】
結合を測定するために、放射性化合物または蛍光化合物が使用され得る。このような化合物も本発明の一部である。
【０１４２】
代替案において、競合結合検定も実施され得る。
【０１４３】
他の検定は、受容体を介したｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することによるＦＳＨ受容体アゴニスト化合物のスクリーニングを含む。従って、このような方法は、宿主細胞における受容体の発現および該細胞の試験化合物への暴露を含む。次いでｃＡＭＰの量が測定される。ｃＡＭＰのレベルは、受容体との結合に及ぼす試験化合物の作用を刺激することにより、増加するであろう。
【０１４４】
内活性を測定するため、ヒト組み換えＦＳＨが参照化合物として使用できる。
【０１４５】
暴露細胞における例えばｃＡＭＰレベルの直接測定だけでなく、ＦＳＨ受容体をコードするＤＮＡのトランスフェクションに加えて、レポーター遺伝子をコードする第二ＤＮＡでもトランスフェクションされる細胞株も使用でき、該遺伝子の発現はｃＡＭＰのレベルに応答する。このようなレポーター遺伝子はｃＡＭＰ誘導性であり、または新規なｃＡＭＰ応答要素と連結されるような方法で構築され得る。一般に、レポーター遺伝子の発現は、ｃＡＭＰのレベル変動に反応する任意の応答要素により制御され得る。適切なレポーター遺伝子は、例えばＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、蛍ルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。このようなトランス活性化検定の原理は、当分野で周知であり、例えば、Ｓｔｒａｔｏｗａ，Ｃｈ．，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．およびＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，６，５７４−５８１（１９９５）に記載されている。
【０１４６】
本発明は、薬学的に許容できる助剤および任意の他の治療剤と混合して一般式Ｉを有する（ジヒドロ）イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン誘導体またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物にも関する。助剤は、組成物の他成分と適合でき且つその服用者に有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
【０１４７】
組成物は、例えば経口、舌下、皮下、静脈内、筋内、鼻、肺、局所、または直腸の投与などに適した組成物を含み、全て投与用の単位用量剤形である。
【０１４８】
経口投与では、活性成分は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液などの個別単位として提示され得る。
【０１４９】
非経口投与では、本発明の医薬組成物は、単位用量または複数用量の容器で、例えば密閉のバイアルおよびアンプルにおける、例えば所定量の注射液で提示され、使用前に、例えば水などの滅菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）条件でも保存され得る。
【０１５０】
例えば標準参照のＧｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，とりわけＰａｒｔ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されるように、このような薬学的に許容できる助剤と混合すると、活性剤は、ピル、錠剤などの固体用量単位に圧縮され、またはカプセルもしくは座剤に加工され得る。薬学的に許容できる液体によって、活性剤は、流体組成物として、例えば注射調製物として、溶液、懸濁液、乳濁液の剤形で、またはスプレー、例えば鼻腔用スプレーとして適用できる。
【０１５１】
固体用量単位を製造するため、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの従来の添加物の使用が検討される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容できる添加剤が使用できる。本発明の活性剤が固体組成物として共に投与できる適切な担体は、適量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはこれらの混合物を含む。非経口投与では、プロピレングリコールまたはブチレングリコールなどの薬学的に許容できる分散剤および／または湿潤剤を含む水性懸濁液、等張食塩水溶液および滅菌注射溶液が使用され得る。
【０１５２】
本発明は、医薬組成物に適した包装材料と組み合わせて、前述したような医薬組成物をさらに含み、該包装材料は前述したような用途の組成物の使用説明書を含む。
【０１５３】
活性成分またはその医薬組成物の投与の正確な用量および投薬計画は、特定化合物、投与経路、および薬剤が投与されるべき各被験者の年齢および状態で変更し得る。
【０１５４】
一般に、非経口投与は、吸収により依存する他の投与方法より低い用量を必要とする。しかしながら、ヒトに適した用量は体重１ｋｇ当たり０．０５−２５ｍｇであり得る。所望の用量は、１日を通して適切な間隔で投与される単回用量として、または複数回副用量として、または女性服用者の場合、月経周期を通して適切な日間隔で投与される用量として、提示され得る。用量および投与計画は女性および男性の服用者で異なり得る。
【０１５５】
本発明の化合物は治療で使用できる。これらは天然ＦＳＨと同じ臨床目的で使用できる。
【０１５６】
本発明のさらなる態様は、ＦＳＨ受容体を介した経路に応答する疾患の治療、好ましくは受胎障害の治療に使用する薬剤を製造するための一般式Ｉを有する（ジヒドロ）イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン化合物の使用にある。従って、その必要性がある患者は適量の本発明化合物を投与され得る。
【０１５７】
さらなる他の態様において、本発明は、不妊症の治療に使用する薬剤を製造するための一般式Ｉを有する（ジヒドロ）イミダゾイソ［５，１−ａ］キノリン化合物の使用にある。特に、該化合物は、排卵誘発（ＯＩ）または制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）プロトコルに使用できる。
【０１５８】
本発明は下記の実施例により説明する。
【発明を実施するための形態】
【０１５９】
実施例
概評
下記の略語が実施例で用いられる。ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド、ＭＯＭＣｌ＝メトキシメチルクロライド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラブチルウロニウムテトラフルオロボレート、ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＰＳ−ＰＰｈ３＝固相トリフェニルホスフィン、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム。
【０１６０】
他に明記しない限り、以下の実施例の全最終生成物は水／１，４−ジオキサン、水／ｔｅｒｔ−ブタノール、または水／アセトニトリルの混合物から凍結乾燥した。化合物がＴＦＡ塩として調製した場合、酸は凍結乾燥前に適量で溶媒混合物に添加した。
【０１６１】
実施例に記載する最終生成物の名称はＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ａｕｔｏｎｏｍプログラム（２．０２．３０４版）を用いて作成した。
【０１６２】
下記の調製ＨＰＬＣシステムは精製に用いた。
【０１６３】
任意で０．１％水性ＴＦＡの存在下で、表示の勾配を用いた水／アセトニトリル混合物と５μｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）１５０ｘ２１．２ｍｍカラム。流量：２０ｍｌ／分：検出：２１０ｎｍ：実行時間：３０分。
【０１６４】
マイクロ波反応は、自動サンプラーを備えたＢｉｏｔａｇｅ（モデル：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）マイロ波オーブンで実施した。
【０１６５】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  ＴＬＣプレート（５ｘ１０ｃｍ）シリカゲル６０Ｆ２５４で行った。
【化１５】
0005647675.tif 000017
【実施例１】
【０１６６】
９−ブロモ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドローイミダゾ［５，６−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（５１．３ｇ）、ヨードメタン（３８．３ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（８５ｇ）を含むＤＭＦ（２５０ｍｌ）の混合物は６０℃で１時間攪拌した。反応混合物は室温まで冷却し水（６００ｍｌ）に注いだ。固体は濾過により回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０１６７】
収率：４９．７ｇ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、７．５５，７．６，７．９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、１０．０８（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）．
（ｂ）．４−アミノ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
鉄粉末（１１２ｇ）は、実施例１ａの生成物（４９．７ｇ）と塩化アンモニウム（１０３ｇ）の混合物を含む水性エタノール（１０００ｍｌ  ５０％）に添加した。機械的攪拌で７８℃で２時間攪拌した後、反応混合物は室温まで冷却し、ジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。混合有機層は真空濃縮し、水（４００ｍｌ）を残渣に添加した。固体は濾過により回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０１６８】
収率：３８．３ｇ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．７５−７．３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、９．７５（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）．
（ｃ）．４−ブロモ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
実施例１ｂの生成物（３８．３ｇ）を含むアセトニトリル（６００ｍｌ）溶液は、ｎ−ブチルニトリル（４３．１ｍｌ）と臭化銅（Ｉ）（６３．６ｇ）を含むアセトニトリル（１．３ｌ）の混合物に滴下した。室温で１８時間攪拌後、反応混合物は酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）洗浄した。有機層は分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０１６９】
収率：２７．４ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．１／２１７．０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、７．３２，７．４，７．７５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、９．９５（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）．
（ｄ）．１−ブロモ−２−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン
実施例１ｃの生成物（２７．４ｇ）、酢酸アンモニウム（１０．８ｇ）およびニトロメタン（３５ｍｌ）を含む酢酸（１２５ｍｌ）の混合物は８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物は室温まで冷却し、水（１ｌ）に注いだ。固体は濾過により回収し、ジクロロメタン（２ｌ）に溶解した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。
【０１７０】
収率：２９．８ｇ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、７．０−７．９５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ＋ＣＨ＝ＣＨ）．
（ｅ）．２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン
０℃で窒素雰囲気下、ボラン−ＴＨＦ錯体（２６２ｍｌ  １Ｍ）溶液は実施例１ｄの生成物（１５ｇ）を含むＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液に滴下した。添加後、氷浴は除去した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）を添加した（僅かな発熱反応が起きた）。６５℃（Ｎ２）で１８時間攪拌後、反応混合物は室温まで冷却し、ＨＣｌ溶液（２５０ｍｌ  ２Ｎ）に注いだ。７０℃で１．５時間攪拌後、反応混合物は室温まで冷却し、ジエチルエーテルで２回抽出した。水性層はｐＨ＝１０まで固体ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。
【０１７１】
収率：１３．５ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．１／２３２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２）、２．９７（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｎ）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、６．６８，６．７２，７．４３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）．
（ｆ）．Ｎ−［２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ホルムアミド
実施例１ｅの生成物（２１．０ｇ）はギ酸エチル（１５０ｍｌ）中７０℃で５時間加熱した。反応混合物は真空濃縮し、粗生成物を得て、それ自体次の段階で使用した。
【０１７２】
収率：２１．２ｇ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８２（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２）、３．５８（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｎ）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．６（ｂｒ．ｓ，ＩＨ，−ＮＨ）、６．６９，６．７５，７．４５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、８．１５（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）．
（ｇ）．１−ブロモ−４−（２−イソシアノ−エチル）−２−メトキシ−ベンゼン
実施例１ｆの生成物（５．０ｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１３．５ｍｌ）を添加した。溶液は−１０℃まで冷却した。ＰＯＣｌ３（１．８ｍｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液は１０分で滴下した。−１０℃で１時間攪拌後、氷水（１００ｍｌ）を添加した。混合物は１．５時間室温で攪拌した。反応混合物は酢酸エチルで２回抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［２：１（ｖ／ｖ）］を用いてシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０１７３】
収率：４．０６ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１／２４２．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（ヘプタン／酢酸エチル，１／１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．９５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２）、３．６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｎ）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、６．７，６．７８，７．５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）．
（ｈ）．Ｎ−［２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ホルミルアミノ−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
実施例１ｇの生成物（４．０ｇ）、チオフェン−２−カルバルデヒド（１．８ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．２２ｇ）を含むメタノール（４０ｍｌ）の混合物は４時間還流した。室温で、混合物は少体積まで濃縮した。水（１００ｍｌ）および温酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加した。生成物は温酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層は、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。粗生成物は冷酢酸エチルから結晶化し、真空乾燥した（５０℃）。
【０１７４】
収率：３．４３ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１／３９９．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６６（ジクロロメタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１５３−１５４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２）、３．３２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｎ）、３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．７−８．８６（ｍ，１０  Ｈ，ＡｒＨ＋ＮＨ＋ＣＨＯ）．
（ｉ）．９−ブロモ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
Ｐ２Ｏ５（１０．０ｇ）は攪拌しながらメタンスルホン酸（５０ｍｌ）に添加した。混合物は、大半のＰ２Ｏ５が溶解するまで（３０分）、７５℃で攪拌した。実施例１ｈの生成物（５．８ｇ）は粉末として一部添加した。反応混合物は７５℃で１．５時間攪拌した。濃緑色の溶液が出現した。室温で、反応混合物は固体ＮａＨＣＯ３（１５０ｇ）に注ぎ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／アセトン勾配を用いてシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は回収し、真空濃縮し、高温エタノール（６０ｍｌ）に溶解した。ノリット（Ｎｏｒｉｔ）（３５０ｍｇ）を添加した。濾過後、濾過物は真空濃縮し、ジエチルエーテルを用いて粉砕した。固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０１７５】
収率：３．９ｇ．Ｍｐ：１７０−１７３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．１，７．３５（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．５２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、８．０５（ｓ，ＩＨ，−ＮＣＨＮ−）．
（ｊ）．９−ブロモ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ジイソプロピルアミン（０．６７ｇ）を含む新たに蒸留したＴＨＦ（５ｍｌ）溶液は−６０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ溶液（３．８１ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。混合物は−６０℃で１５分間攪拌した。実施例１ｉの生成物（１．０ｇ）を含む新たに蒸留されたＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液は−７８℃で滴下した。混合物は０℃に温めた。０℃で３０分攪拌後、反応混合物は再度−６０℃に冷却し、ＣＯ２ペレット上に注いだ。混合物はさらに１５分間攪拌し、真空濃縮した。残留固体は乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．４８ｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．９６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２２ｇ）およびＴＢＴＵ（１．３３ｇ）は逐次添加した。反応混合物は室温で４時間攪拌した。混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。混合有機層は水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。粗生成物はジイソプロピルエーテル／ヘプタン［１：１（ｖ／ｖ）］で粉砕した。
【０１７６】
収率：０．９ｇ．ＵＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３／４７６．３；Ｍｐ：１６０−１６１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６５（トルエン／酢酸エチル  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．１，７．３，７．３５（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）、７．９２（ｓ，ＩＨ，Ａｒ  ＨｌＯ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝３６ｎＭ
【化１６】
0005647675.tif 000018
【実施例２】
【０１７７】
８−メトキシ−９−ピリジン−３−イル−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、８−メトキシ−９−ピリジン−２−イル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、９−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、８−メトキシ−９−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、８−エトキシ−１−チオフェン−２−イル−９−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、９−（３−アセチルアミノ−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、８−メトキシ−９−（３−ピラゾル−１−イル−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、８−メトキシ−９−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、９−（３−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、９−（２−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、９−（３−アミノ−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、９−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、９−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、９−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、４−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、９−（３−メタンスルホニル−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、８−メトキシ−９−（２−メトキシ−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド、および９−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．８−メトキシ−９−ピリジン−３−イル−１−チオフェン−２−イル−５，６，６ａ，１０ａ−テトラヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
一般法Ａ
実施例１ｊの生成物（０．５ｇ）および３−（トリブチルスタンニル）−ピリジン（１１６ｍｇ）の混合物は乾燥脱気（Ｎ２散布）トルエン（２ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．２ｍｇ）を添加し、反応混合物は窒素雰囲気下で１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物は室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてトルエン／酢酸エチル）。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化した。
【０１７８】
収率：３０ｍｇ．ＵＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．３；Ｍｐ：２４１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．１−８．５（ｍ，９Ｈ，チオフェン＋ピリジン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１ｎＭ．
（ｂ）．８−メトキシ−９−ピリジン−２−イル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｃ）．９−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｄ）．８−メトキシ−９−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例２ｂ−２ｄは、実施例１ｊの生成物から出発して、実施例２ａの記載と同様な様式で調製した。
【表１】
0005647675.tif 000019
0005647675.tif 000020
【０１７９】
（ｅ）．８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−９−（３−トリフルオロメチル−フェニル）５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
一般法Ｂ
実施例１ｊの生成物（５０ｍｇ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ）を含む４ｍｌの脱気（Ｎ２散布）ＤＭＥ水溶液（１０％）の混合物。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．２ｍｇ）を添加した。反応混合物はＮ２下で９０℃で４．５時間攪拌した。室温で、反応混合物は酢酸エチルで希釈した。有機層は、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は調製ＨＰＬＣ（２０→１００％アセトニトリル；２％ＴＦＡ）により精製した。生成物を含む画分は混合し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残留生成物はジイソプロピルエーテルから結晶化した。
【０１８０】
収率：２７．５ｍｇ．ＵＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．３．Ｍｐ：１８５−１８６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．０９，７．４１，７．５５（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）、７．２５−７．７（ｍ，６ｘＩＨ，ＡｒＨ）．；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝６５ｎＭ．
（ｆ）．９−（３−アセチルアミノ−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｇ）．８−メトキシ−９−（３−ピラゾル−１−イル−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｈ）．８−メトキシ−９−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｉ）．９−（３−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｊ）．９−（２−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｋ）．９−（３−アミノ−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｌ）．９−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｍ）．９−（３，５−ジメチル−イソオキサゾル−４−イル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｎ）．９−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｏ）．４−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ｐ）．９−（３−メタンスルホニル−フェニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｑ）．８−メトキシ−９−（２−メトキシ−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ｒ）．９−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
【表２】
0005647675.tif 000021
0005647675.tif 000022
【０１８１】
方法Ａ＝スティル反応；方法Ｂ＝スズキ反応
実施例２ｆ―２ｒは、実施例１ｊの生成物から出発して、実施例２ｅの記載と同様な様式で調製した。
【化１７】
0005647675.tif 000023
【実施例３】
【０１８２】
８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３，９−ジカルボン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド）９−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミド
（ａ）．８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−９−ビニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
実施例１ｉの生成物（２．７ｇ）、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン・ピリジン（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ）を含むＤＭＥ脱気水溶液（８０ｍｌ、９０％）の混合物は、Ｎ２下９０℃で２４時間攪拌した。室温で、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は、溶離液としてのトルエン／ジオキサン［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイト色の結晶生成物を生じた。
【０１８３】
収率：６５０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１；Ｍｐ：１９５℃；Ｒｆ＝０．２０（トルエン／酢酸エチル  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、５．１８，５．４（ｄｄ，２Ｈ，＝ＣＨ２）、６．９（ｍ，ＩＨ，＝ＣＨ）、７．０５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．１２，７．３，７．５２（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．７８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．８５（ｓ，ＩＨ，−ＮＣＨＮ−）．
（ｂ）．８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−９−ビニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例３ａの生成物（６５０ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４ｍｌ；ヘプタン中１．６Ｍ）を−４０℃で添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレット上に注ぎ、１５分間攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（７ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（３００μｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３００μｌ）およびＴＢＴＵ（８００ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテルで粉砕し、固体は真空乾燥した（５０℃）。
【０１８４】
収率：２９０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１；Ｒｆ＝０．７３（トルエン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：１５４−１５５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．３３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、５．２，５．４（ｄｄ，２Ｈ，＝ＣＨ２）、６．９（ｍ，ＩＨ，＝ＣＨ）、７．０８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．１５，７．３２，７．６（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．８１（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝２８ｎＭ．
（ｃ）．９−ホルミル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
四酸化オスミウム（３００μｌ  ４％）水溶液は実施例３ｂの生成物（２７０ｍｇ）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（６００ｍｇ）を含む水（２ｍｌ）溶液を添加した。５５℃で３０分間攪拌後、反応物は水に注ぎ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのシリカゲル（トルエン／酢酸エチル）でクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８５】
収率：１６０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．１；Ｒｆ＝０．５（トルエン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：１０８−１１０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．３３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．１２，７．３，７．５９（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．３４（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、８．１２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、１０．２８（ｓ，ＩＨ，−ＣＨＯ）．
（ｄ）．３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−カルボン酸
実施例３ｃの生成物（１５０ｍｇ）、２−メチル−ｂｕｔ−２−エン（０．５ｍｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（２７０ｍｇ）を含む水（５ｍｌ）およびｔ−ブタノール（１２ｍｌ）の混合物は、ＮａＣｌＯ２水溶液（３ｍｌの水に２７０ｍｇ）で処理した。反応混合物は室温で１．５時間攪拌し、少体積まで真空濃縮し、水（１５ｍｌ）で希釈した。水性層はＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのシリカゲル［トルエン／アセトン（ｖ／ｖ）］でクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８６】
収率：１３０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２０（トルエン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１２５−１２８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）Ｈ２）、３．３３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．１０，７．３，７．５５（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、８．１２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、１２．５５（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ，ＣＯＯＨ）．
（ｅ）．８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３，９−ジカルボン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド）９−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミド
実施例３ｄの生成物（４０ｍｇ）、［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミン（２０ｍｇ）、ＴＢＴＵ（４０ｍｇ）およびＮ−エチルモルホリン（２０μｌ）を含むＤＭＦ（０．６ｍｌ）の混合物は室温で５時間攪拌した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／アセトン［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。単離生成物はジエチルエーテルで処理した。固体は回収し真空乾燥した（５０℃）。
【０１８７】
収率：２２ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４０（トルエン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１５４−１５６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、４．０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．１２，７．３５，７．５５（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）、７．３１（ｓ，ＩＨ，Ｈ７−Ａｒ）、８．１５（ｓ，ＩＨ，ＨｌＯ−Ａｒ）、９．２（ｓ，ＩＨ，チアジアズ．−Ｈ）、δ  １２．２（ｂｒ  ｓ，ＩＨ，ＮＨ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝３ｎＭ．
【実施例４】
【０１８８】
８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３，９−ジカルボン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド）９−［（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−アミド
５−エチル−２−アミノチアジアゾール（２０ｍｇ）と実施例３ｄの生成物（４０ｍｇ）のカップリングは、実施例３ｅに記載する方法に従って実施した。
【０１８９】
収率：２４ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４０（トルエン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：２３８−２４０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３）１．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．１２，７．３５，７．５５（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）、７．３１（ｓ，ＩＨ，Ｈ７−Ａｒ）、８．１４（ｓ，ｌＨ，ＨｌＯ−Ａｒ）、１２．２（ｂｒ  ｓ，ＩＨ，ＮＨ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝５８ｎＭ．
【実施例５】
【０１９０】
８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３，９−ジカルボン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド）９−イソプロピルアミド
イソプロピルアミン（２０μｌ）と実施例３ｄの生成物（４０ｍｇ）のカップリングは、実施例３ｅに記載する方法に従って実施した。
【０１９１】
収率：２５ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６４（トルエン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１９７−１９８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１３（ｄ，６Ｈ，ＣＨ２）、１．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）Ｈ２）、３．９２（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．０（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．１，７．３４，７．５（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）、７．２（ｓ，ＩＨ，Ｈ７−Ａｒ）、８．２１（ｓ，ＩＨ，ＨｌＯ−Ａｒ）、７．８８（ｄ，ＩＨ，ＮＨ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１８ｎＭ．
【化１８】
0005647675.tif 000024
【実施例６】
【０１９２】
９−アミノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；塩酸塩
（ａ）．８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−９−（トリフェニルシラニル−アミノ）−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１ｊの生成物（５６０ｍｇ）、トリフェニルシリルアミン（３７０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２６ｍｇ）およびＬｉＨＭＤＳ溶液（１．２ｍｌ  １Ｍ  ＴＨＦ溶液）を含む乾燥トルエン（１０ｍｌ）の脱気溶液は、窒素雰囲気下１００℃で２時間攪拌した。室温で、混合物は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はエーテル／ジイソピロピルエーテルで処理し、固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０１９３】
収率：４２０ｍｇ．ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４０（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：２１０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、２．９（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、２．８５（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．８８（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．０（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、４．８４（ｓ，ＩＨ，ＮＨ）、５．９，６．５９，７．１７（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、６．９６，７．０１（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ７＋ＡｒＨｌＯ）、７．３５−７．５（ｍ，１５Ｈ，ＡｒＨ）．
（ｂ）．９−アミノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；塩酸塩
実施例６ａの生成物（１３０ｍｇ）に、ＨＣｌを含むジオキサン（９００μｌ  ０．４Ｍ）およびメタノール（９００μｌ）の溶液を添加した。室温で１０分間攪拌後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）を添加した。残留固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０１９４】
収率：８７ｍｇ．ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３０（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：１８２−１８４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．０５（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．９２（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．１，７．３４，７．６（３ｘｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．２８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．７６（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝７４０ｎＭ．
【実施例７】
【０１９５】
９−（２−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例６ｂの生成物（２１．９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８５μｌ）、ＴＢＴＵ（７８．０ｍｇ）および２−ヒドロキシ−プロピオン酸（１８μｌ）を含むジクロロメタン（４ｍｌ）の混合物は室温で２時間攪拌した。反応混合物はジクロロメタンで希釈した。有機層は、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は調製ＨＰＬＣ（１０→９０％アセトニトリル）により精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥した。
【０１９６】
収率：１４ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．５３（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２２（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．５５（ｂｒ．ｓ，ＩＨ，ＯＨ）、３．８５（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．３（ｍ，３Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２およびＣＨ（ＯＨ））、６．７（ｓ，ＩＨ，Ｈ７−Ａｒ）、８．７（ｓ，ＩＨ，ＨｌＯ−Ａｒ）、７．１，７．３２，７．４３（３ｘｍ，３Ｈ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝３５ｎＭ．
【実施例８】
【０１９７】
９−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例６ｂの生成物（５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１００μｌ）、ＴＢＴＵ（１２０ｍｇ）および（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸（１５０ｍｇ）を含むジクロロメタン（４ｍｌ）の混合物は室温で４時間攪拌した。反応混合物はジクロロメタンで希釈した。有機層は、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ピペリジン（１２０μｌ）を添加した。混合物は室温で１０分攪拌し、真空濃縮した。残渣は調製ＨＰＬＣ（１０→９０％アセトニトリル）により精製した。
【０１９８】
収率：８ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］＋＝４８２．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．５３（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）Ｈ２）、３．２２（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．６（ｑ，ＩＨ，ＣＨＮＨ２）、３．９１（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．３２，４．４２（２ｘｍ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７８，８．８２（ｓ，２ｘＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．１４，７．３２，７．５（３ｘｍ，３  Ｈ，チオフェン）、９．６８（ｓ，ＩＨ，ＮＨ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝４９ｎＭ．
【実施例９】
【０１９９】
８−メトキシ−９−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例６ｂの生成物（３５ｍｇ）、ＴＢＴＵ（５０ｍｇ）およびニコチン酸（３５ｍｇ）を含むピリジン（２ｍｌ）の混合物は室温で１時間攪拌した。反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／アセトン［０→４０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はアセトニトリルから結晶化し、真空乾燥した（５０℃）。
【０２００】
収率：２９ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．３；Ｍｐ：１５９−１６１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２６（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．９６（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．８３（ｓ，ＩＨ，Ｈ７−Ａｒ）、８．９（ｓ，ＩＨ，ＨｌＯ−Ａｒ）、７．１８，７．３７，７．５２（３ｘｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．４３，８．１９，８．７５，９．０５（４ｘｍ，４  Ｈ，ピリジン）、８．３５（ｂｒ．ｓ，ＩＨ，ＮＨ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝２２４ｎＭ．
【実施例１０】
【０２０１】
８−メトキシ−９−［（チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
チアゾール（３０μｌ）を含む−６０℃の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）冷却溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６  Ｍ；１００μｌ）を添加した。−６０℃で１０分攪拌後、混合物はＣＯ２ペレットの添加により急冷し、続いて３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（１ｍｌ）およびＴＢＴＵ（５０ｍｇ）の溶液に、Ｎ−エチルモルホリン（４０μｌ）および実施例６ｂの生成物（６０ｍｇ）を添加した。２時間攪拌後、水を添加し、混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製し、続いてジエチルエーテルで粉砕した。
【０２０２】
収率：６５ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．１；Ｍｐ：１８５−１８６℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１５（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５（ｓ，３Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．３２（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．９７（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．１，７．４５および７．５１（３ｘｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．２３（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、８．１，８．１７（２ｘｄｄ，２Ｈ，チアゾール）、８．７（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、９．７１（ｓ，ＩＨ，ＮＨ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１２ｎＭ．
【実施例１１】
【０２０３】
８−メトキシ−９−［（チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例６ｂの生成物（６０ｍｇ）、チアゾール−４−カルボン酸（２５ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（４０μｌ）およびＴＢＴＵ（５０ｍｇ）を含むＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物は室温で２時間攪拌した。反応混合物はＮａＨＣＯ３水溶液（５％）に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン／酢酸エチルでシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテルで処理し、真空乾燥した（５０℃）。
【０２０４】
収率：４５ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１６（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：２４０−２４２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０５（ｍ，３Ｈ＋２Ｈ，Ｎ  ＣＨ３＋Ｃ（６）Ｈ２）、３．９７（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．１，７．４８および７．５１（３ｘｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．２１（ｓ，ＩＨ，Ｈ７−Ａｒ）、８．９０（ｓ，ＩＨ，ＨｌＯ−Ａｒ）、８．５２，９．２５（２ｘｄ，Ｈ２およびＨ５−チアズ）、９．７８（ｓ，ＩＨ，ＮＨ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１３ｎＭ．
【実施例１２】
【０２０５】
８−メトキシ−９−［（［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ）と実施例６ｂの生成物（８０ｍｇ）のカップリングは、実施例１１に記載する方法に従って実施した。
【０２０６】
収率：５５ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．０；Ｍｐ：２１０−２１２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１８（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）Ｈ２）、３．３２（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．９８（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．１，７．４８，７．５２（３ｘｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．２１（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、８．９０（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、８．５２および９．２５（２ｘｄ，２Ｈ，チアジアゾール）、１０．０（ｂｒ．ｓ，ＩＨ，ＮＨ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１５ｎＭ．
【化１９】
0005647675.tif 000025
【実施例１３】
【０２０７】
９−［２−（エチル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．９−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例６ｂの生成物（７５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ）を含むジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に臭化ブロムアセチル（４８μｌ）を添加した。室温で１５時間攪拌後、反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／アセトン［０→５０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２０８】
収率：５２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．１１。
【０２０９】
（ｂ）．９−［２−（エチル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１３ａの生成物（１９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１９μｌ）およびＮ−エチルメチルアミン（６．４μｌ）を含むジクロロメタン溶液は室温で２時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［０→８０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２１０】
収率：８ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、δ  １．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、２．３５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．５１（ｑ，２Ｈ，ＮＣＨ２）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．０９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２）、３．２５（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．９（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７８（ｓ，ＩＨ，Ｈ７−Ａｒ）、８．７５（ｓ，ＩＨ，ＨｌＯ−Ａｒ）、７．１５，７．３５，７．５（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）、９．６５（ｂｒ  ｓ，ＩＨ，ＮＨ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝２６ｎＭ．
【実施例１４】
【０２１１】
８−メトキシ−９−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１３ａの生成物（２５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４９μｌ）およびモルホリン（２５μｌ）を含むジクロロメタン溶液は室温で７２時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は調製ＨＰＬＣ（２０→１００％アセトニトリル）により精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥した。
【０２１２】
収率：２４ｍｇ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、２．６（ｔ，４Ｈ，ＣＨ２Ｎ  モルホリン）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．２４（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．７８（ｔ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ  モルホリン）、３．９２（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．３８（ｍ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．８０（ｓ，ＩＨ，Ｈ７−Ａｒ）、８．７５（ｓ，ＩＨ，ＨｌＯ−Ａｒ）、７．１５，７．３５，７．４８（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）、９．６５（ｂｒ  ｓ，ＩＨ，ＮＨ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１０ｎＭ．
【化２０】
0005647675.tif 000026
【実施例１５】
【０２１３】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１００ｇ）、無水炭酸カリウム（１８２ｇ）および２−ブロモプロパン（８１ｍｌ）を含むＤＭＦ（５００ｍｌ）の混合物は６５℃で２時間攪拌した。反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水および塩水で洗浄した。有機層は、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。
【０２１４】
収率：１２４ｇ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（ｓ，６Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．７（ｍ，ＩＨ）、６．９８（ｄ，ＩＨ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、９．８５（ｓ，ＩＨ）．
（ｂ）．１−イソプロポキシ−２−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン
実施例１５ａの生成物（１６．１ｇ）、ニトロメタン（１２０ｍｌ）および酢酸アンモニウム（６．１ｇ）の混合物は７０℃で１８時間攪拌した。室温で、沈殿物は濾過し、水および冷エタノールで洗浄した。固体はジクロロメタンに溶解し、塩水で洗浄した。有機層は、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。
【０２１５】
収率：１３．５４ｇ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（ｓ，６Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、４．６５（ｍ，ＩＨ）、６．９（ｄ，ＩＨ）、７．０（ｄ，ＩＨ）、７．１５（ｄｄ，ＩＨ）、７．５２（ｄ，ＩＨ）、７．９５（ｄ，ＩＨ）．
（ｃ）．２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン
実施例１５ｂの生成物（２０ｇ）を含むＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液は、水素化リチウムアルミニウム（１２．８グラム）を含む乾燥エーテル（７０ｍｌ）および乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）の混合物に滴下した。反応混合物は２時間加熱還流した。反応混合物は水（１５ｍｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍｌ）の添加により急冷し、続いてＮａＯＨ水溶液（１８ｍｌ、４Ｎ）およびＨ２Ｏ（４０ｍｌ）を添加した。得られる混合物は濾過した。濾過物は真空濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で洗浄した。固体ＮａＯＨはｐＨ＝１０になるまで水層に添加した。水層は酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。
【０２１６】
収率：１３．８ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．１
（ｄ）．Ｎ−［２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
実施例１５ｃの生成物（２０．０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｍｌ）を含む０℃のジクロロメタン（２００ｍｌ）混合物に塩化２−チオフェンアセチル（１３．０ｍｌ）を徐々に添加した。室温で１８時間攪拌後、反応混合物は真空濃縮し、続いてトルエンに溶解した。固体は濾過により取り除いた。濾過物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［０→９０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮し、生成物はジエチルエーテルから再結晶化した。固体は回収し真空乾燥した（５０℃）。
【０２１７】
収率：７．６ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．６
（ｅ）．７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
オキシ塩化リン（８．５ｍｌ）は実施例１５ｄの生成物（７．６ｇ）を含むアセトニトリル（７５ｍｌ）溶液に徐々に添加した。反応混合物は５０℃で４時間攪拌した。混合物は氷浴で冷却し、慎重に水に注いだ。混合物はｐＨ゜≧１０になるまでＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）で処理した。水性層はジクロロメタンで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン／メタノール［０→２０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２１８】
収率：７．２ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．２
（ｆ）．（７−イソプロポキシ−６−メトキシ−イソキノリン−１−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン
実施例１５ｅの生成物（７．２ｇ）を含むアセトニトリル（２００ｍｌ）懸濁液にＰｄ／Ｃ（１０％；２．７ｇ）を添加した。２時間の懸濁を通して空気を泡立てた。懸濁液は１８時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣はキシレン（２５０ｍｌ）に溶解し、さらにＰｄ／Ｃ（４．１ｇ  １０％）を添加した。１４０℃で１８時間攪拌後、反応混合物は濾過し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄した。濾過物は真空濃縮し、残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［０→６０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２１９】
収率：２．５ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．１
（ｇ）．（７−イソプロポキシ−６−メトキシ−イソキノリン−１−イル）−チオフェン−２−イル−メタノンオキシム
ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．１７ｇ）は実施例１５ｆの生成物（２．５ｇ）を含むピリジン（７５ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物は８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は水に溶解した。固体は濾過し、水および冷アセトンで洗浄し、真空乾燥し（５０℃）、オフホワイト色の固体を生じた。
【０２２０】
収率：２．３ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１
（ｈ）．Ｃ−（７−イソプロポキシ−６−メトキシ−イソキノリン−１−イル）−Ｃ−チオフェン−２−イル−メチルアミン
亜鉛粉末（２．２ｇ）は実施例１５ｇの生成物（２．２５ｇ）、アンモニア（６０ｍｌ）、および塩化アンモニウム（０．３ｇ）を含むエタノール（６０ｍｌ）混合物に少しずつ添加した。６０℃で３０分攪拌後（気体発生）、反応混合物は濾過した。固体はエタノールで洗浄した。濾過物は真空濃縮し、エタノールで３回共蒸発した。
【０２２１】
収率：３．２ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．４
（ｉ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
実施例１５ｈの生成物（２．２ｇ）および酢酸ジエトキシメチルエステル（１．８ｍｌ）を含むトルエン（２００ｍｌ）の混合物は１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン／酢酸エチル［０→２５％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２２２】
収率：６３０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．１。
【０２２３】
（ｊ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１５ｉの生成物（３４８ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）懸濁液に−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．７ｍｌ  ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分間攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（５ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（３４０μｌ）溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２４７μｌ）およびＴＢＴＵ（５２８ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［０→５０％］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮し、残渣はジエチルエーテルで粉砕し、真空乾燥した（５０℃）。
【０２２４】
収率：１４５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３；Ｍｐ：１６３−１６４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２９（ｄ，６Ｈ，イソプロポキシ  ＣＨ３）、１．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．３１（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．９５（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．２３（ｍ，ＩＨ，−ＣＨ）、６．８５（ｄ，ＩＨ，Ｈ６）、７．０３（ｓ，１  Ｈ７）、７．１８，７．３３，７．４７（３ｘｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．５２（ｓ，ＩＨ，ＨｌＯ−Ａｒ）、８．６２（ｄ，１，Ｈ５）．
【化２１】
0005647675.tif 000027
【実施例１６】
【０２２５】
８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チオフェン−２−イル−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
塩化エチルオキサリル（６．８１ｍｌ）は実施例１５ｈの生成物（５．０ｇ）およびピリジン（３８ｍｌ）を含むジクロロメタン（１８０ｍｌ）の混合物に滴下した。室温で４時間攪拌後、反応混合物は水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層は、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［０→９０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルから再結晶化した。固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０２２６】
収率：９０７ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２；Ｍｐ：１５７℃．
（ｂ）．９−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１６ａの生成物（４．７ｇ）を含むジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（１２．０ｍｌ）を添加した。黄色の溶液は室温で４８時間攪拌した。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。固体は濾過し、水で洗浄した。固体はジクロロメタン／メタノールに溶解した。溶液は、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン／メタノール［０→３％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２２７】
収率：３．８５ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１
（ｃ）．８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４３ｍｌ）は実施例１６ｂの生成物（１．０４ｇ）を含むピリジン（１４ｍｌ）懸濁液に添加した。反応混合物は室温で２時間攪拌した。水の添加後、混合物はジクロロメタンで抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［０→８０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２２８】
収率：８５０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２７（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）．
（ｄ）．８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チオフェン−２−イル−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１６ｃ（４００ｍｇ）、１８ａ（３８９ｍｇ）の生成物およびＫ２ＣＯ３（１６８ｍｇ）を含むＤＭＥ（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）の懸濁液はＮ２の散布により数分間脱酸素化した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ）を添加し、混合物は９０℃で３時間攪拌した。反応混合物は冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［０→５０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２２９】
収率：２６０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４８（トルエン／酢酸エチル  ３：２）；
（ｅ）．８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チオフェン−２−イル−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
水素化ナトリウム（油中６０％分散；２２．１ｍｇ）を含むＤＭＳＯ（２ｍｌ）懸濁液にＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１４７μｌ）を添加した（気体発生）。室温で１０分攪拌後、実施例１６ｄの生成物（２５０ｍｇ）を含むＤＭＳＯ／ＤＭＦ［４ｍｌ  １：１（ｖ／ｖ）］溶液を添加した。混合物は７０℃で７２時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（２５０μｌ）およびＴＢＴＵ（４００ｍｇ）を添加した。反応混合物は室温で１時間攪拌した。混合物は水に徐々に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［０→４０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮し、エタノール／水から再結晶した。固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０２３０】
収率：７０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２；Ｍｐ：１２１−１２３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５５（ｍ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、１．６３，１．９（２ｘｄ，６Ｈ，２  Ｘ−ＣＨ３）、３．３（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．９３（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、６．３−８．６５（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝９ｎＭ．
【実施例１７】
【０２３１】
８−メトキシ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１−チオフェン−２−イル−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．８−メトキシ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１−チオフェン−２−イル−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１６ｃの生成物（１４０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ―ピラゾール（１５０ｍｇ）を含むＤＭＥの混合物はＮ２を数分間通過することにより脱酸素化した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物は１２０℃のマイクロ波で１５分攪拌した。反応混合物は冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［０→７０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２３２】
収率：６５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２４（トルエン／酢酸エチル  ３：２）
（ｂ）．８−メトキシ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１−チオフェン−２−イル−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１７ａの生成物（６０ｍｇ）を含むＮＭＰ（３ｍｌ）溶液に固体のＮａＯＨ（２０ｍｇ）を添加した。７０℃で５時間攪拌後、反応混合物は室温に冷却した。Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５０μｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２１μｌ）およびＴＢＴＵ（８９ｍｇ）を添加した。反応混合物は室温で２時間攪拌した。混合物は飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［０→５０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はヘプタン／酢酸エチルから結晶化した。固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０２３３】
収率：３３ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２；Ｍｐ：２３９−２４１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２２（ヘプタン／酢酸エチル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５５（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．３４（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．９２，４．０２（ｓ，２ｘ３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３＋ＮＣＨ３−ピラゾール）、６．８９（ｄ，１，Ｈ６）、７．０９（ｓ，１，Ｈ７−Ａｒ）、７．６１（ｓ，１，ＨｌＯ−Ａｒ）、８．３９（ｓ，１，Ｈ５）、７．６２および７．８０（２ｘｓ，２Ｈ，ピラゾール）、７．２４，７．４１および７．５２（３ｘｍ，３，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝２３ｎＭ．
【化２２】
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【実施例１８】
【０２３４】
９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．２，４，６−トリス−（２−メチル−プロペニル）−シクロトリボロキサンピリジン
臭化２−メチル−１−プロペニルマグネシウムを含むＴＨＦ（５３６ｍｌ  ０．５Ｍ）はトリメチルボレート（５４ｍｌ）を含む−７０℃のＴＨＦ（３２０ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物は−７０℃で３０分攪拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を添加した。反応混合物は室温で１時間攪拌した。ｐＨは、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を添加することにより、４に調整した。反応混合物はエーテルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣を含むピリジン（８０ｍｌ）溶液は一晩室温で攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣ピリジンはトルエンとの共蒸発により除去した。残渣は室温で１時間真空（３ｍｍ）乾燥した。
【０２３５】
収率：２７．５ｇ．Ｍｐ：５７−６８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９，２．１（２ｘｓ，２ｘ３Ｈ，−ＣＨ３）、５．２２（ｓ，ＩＨ，−ＣＨ）、７．２−８．７（ｍ，５Ｈ，ピリジン）．
（ｂ）．トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステル
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（３０．０ｇ）およびピリジン（３９．２ｇ）を含むジクロロメタン（２００ｍｌ）攪拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６６．８ｇ）を含むジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を−３０℃で１０分の間にわたって滴下した。温度は−２０℃に上昇し、１５分維持した。反応混合物は氷水（２ｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。混合有機層はＨＣｌ水溶液（２Ｎ）、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２３６】
収率：５４．５ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３．３；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６５（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）
（ｃ）．３−メトキシ−４−（２−メチル−プロペニル）ベンズアルデヒド
実施例１８ａ（２２．０ｇ）および実施例１８ｂ（１５．８ｇ）の生成物を含むＤＭＥ（３５０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）の混合物はＮ２を混合物に通して５分間泡立てることにより脱気した。Ｋ２ＣＯ３（１２．６ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４ｇ）を添加した。反応混合物は９０℃で４時間加熱した。反応混合物は真空濃縮し、水で希釈した。水性層は酢酸エチルで抽出した。混合有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［９：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２３７】
収率：１５．３ｇ。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８３，１．９７（２ｘｓ，６，ＣＨ３），３．９０（ｓ，３，Ｏ  ＣＨ３），６．３５（ｂｒ  ｓ，１，ＣＨ＝Ｃ），９．９５（ｓ，ＣＨＯ）。
【０２３８】
（ｄ）．２−メトキシ−１−（２−メチル−プロペニル）−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン
この生成物は実施例１８ｃの生成物（１３．９ｇ）から出発して実施例１ｄの記載と同様な様式で調製した。
【０２３９】
収率：１７．０ｇ．Ｍｐ  １００−１０１℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．８３，１．９６（２ｘ  ｓ，６，ＣＨ３）、３．８７（ｓ，３，Ｏ  ＣＨ３）、６．３３（ｂｒ  ｓ，１，ＣＨ＝）、７．５８および７．９８（２ｘ  ｄｄ，２，ＣＨ＝ＣＨ）、６．９７，７．１３，７．２５（３  Ｈ，ＡｒＨ）、７．５８，７．９８（２ｘｄ，オレフィン−Ｈ）．
（ｅ）．２−［３−メトキシ−４−（２−メチル−プロペニル）−フェニル］−エチルアミン
この生成物は実施例１８ｄの生成物（１３．０ｇ）から出発して実施例１ｅの記載と同様な様式で調製した。
【０２４０】
収率：８．５ｇ．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．７３，２．９７（２ｘ  ｔ，ＣＨ２−ＣＨ２）、３．８２（ｓ，３，Ｏ  ＣＨ３）、１．８０および１．８３（２ｘｄ，６，（ＯＢ）２Ｃ＝）、６．２８（ｂｒ  ｓ，１，ＣＨ＝）、６．６８，６．７７，７．１１（３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）．
（ｆ）．Ｎ−｛２−［３−メトキシ−４−（２−メチル−プロペニル）−フェニル］−エチル｝−ホルムアミド
実施例１８ｅの生成物（７．７ｇ）はギ酸エチル（１００ｍｌ）中７０℃で８時間加熱した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン／酢酸エチル［２：１→１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２４１】
収率：５ｇ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．８，１．９（２ｘｓ，６Ｈ，ＣＨ３）、２．８３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８２（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、５．５５（ｂｒ．ｓ，ＩＨ，ＮＨ）、６．２７（ｓ，ＩＨ，−ＣＨ）、６．７−７．１３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、８．１５（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）．
（ｇ）．Ｎ−［２−（４−イソブチル−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ホルムアミド
実施例１８ｆの生成物（５ｇ）を含む酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（１ｇ  １０％）を添加した。混合物はパー装置で１８時間水素化した。反応混合物はデカライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物は真空濃縮し、生成物を生じ、次の反応にそのまま使用した。
【０２４２】
収率：５ｇ．１  Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、２．３９（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、２．７３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７２（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、５．５５（ｂｒ．ｓ，ＩＨ，ＮＨ）、６．７−６．９５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、８．０８（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）．
（ｈ）．１−イソブチル−４−（２−イソシアノ−エチル）−２−メトキシ−ベンゼン
実施例１８ｇの生成物（５．０ｇ）は乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１４．８ｍｌ）を添加した。溶液は−２０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（１．９８ｍｌ）は約１０分間滴下した。−２０℃で１時間攪拌後、氷水（２００ｍｌ）を添加した。混合物は室温で１．５時間攪拌した。反応混合物は酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル２／１（ｖ／ｖ））でクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４３】
収率：４ｇ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．８８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、２．４５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、２．９５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、６．７，７．０３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）．
（ｉ）．２−ホルミルアミノ−Ｎ−［２−（４−イソブチル−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
実施例１８ｈの生成物（４．０ｇ）、２−チオフェンカルボキサルデヒド（１．９２ｇ）、およびギ酸アンモニウム（２．５５ｇ）を含むメタノール（４０ｍｌ）の混合物は１８時間還流した。室温で、混合物は少体積まで濃縮した。水（１５０ｍｌ）を添加した。生成物は酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物はジイソプロピルエーテル／ヘプタンから結晶化した。
【０２４４】
収率：４．０ｇ．Ｍｐ：６９−７１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．８８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、２．４５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、２．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．４８，３．６２（２ｘｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７５（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、５．７（ｄ，ＩＨ，ＣＨ）、５．７８（ｂｒ．ｓ，ＩＨ，ＮＨ）、６．５−７．０２（ｍ，ＡｒＨ）、８．２（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）．
（ｊ）．９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
五酸化リン（７．２ｇ）はメタンスルホン酸（７６ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。混合物は７５℃で３０分加熱した（大半のＰ２Ｏ５は溶解した）。実施例１８ｉの生成物（３．８ｇ）は滴下した。反応混合物は７５℃で２時間攪拌した。室温で、反応混合物はＮａＨＣＯ３／水混合物に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／アセトン［３：１→１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は回収し、真空濃縮した。残渣はジイソプロピルエーテルから結晶化し、濾過し、真空乾燥した（５０℃）。
【０２４５】
収率：１．６ｇ．Ｍｐ：１４０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８７（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．８５（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、２．３９（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．８３（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．０３，７．３，７．３７（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．６（ｓ，ＩＨ，−  ＮＣＨＮ−）．
（ｋ）．９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１８ｊの生成物（１．０ｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．０７ｍｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注ぎ、１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（２０ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．７ｍｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．７ｍｌ）およびＴＢＴＵ（１．５２ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［２：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はヘプタンで粉砕し、真空乾燥した（５０℃）。
【０２４６】
収率：８９０ｍｇ．ＵＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．５；Ｍｐ：１２４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８２（ｄ，６Ｈ，イソプロピル）、１．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、１．８（ｍ，ＩＨ，−ＣＨ）、２．３５（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２）、３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２５（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．８２（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．０３，７．３（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．４２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝８ｎＭ．
【化２３】
0005647675.tif 000029
【実施例１９】
【０２４７】
８−エチル−９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−８−ビニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド塩酸塩
（ａ）．９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−８−オル
実施例１８ｊの生成物（２００ｍｇ）を含むジクロロメタン（７ｍｌ）溶液は−５０℃でＢＢｒ３（０．３ｍｌ）で処理した。室温で３０分攪拌後、反応混合物は冷メタノール（−５０℃；１０ｍｌ）に注ぎ、続いて真空濃縮した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加した。混合物は固体ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層は、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は酢酸エチルで粉砕した。固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０２４８】
収率：１００ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．４；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１５（トルエン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：２８１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８２（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、２．３（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、２．９（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．０５，７．２５，７．４８（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．４（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．７（ｓ，ＩＨ，−ＮＣＨＮ−）、９．４８（ｓ，ＩＨ，ＯＨ）．
（ｂ）．トリフルオロメタンスルホン酸９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−８−イルエステル
実施例１９ａの生成物（１００ｍｇ）を含むジクロロメタン（２ｍｌ）懸濁液に、−２０℃でピリジン（１００μｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２００μｌ）を添加した。室温で１時間攪拌後、水を添加した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン／酢酸エチル［２：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む混合画分は真空濃縮した。生成物はヘプタンで処理し、白色の結晶物質を生じた。
【０２４９】
収率：１０５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．０；Ｍｐ：１０１−１０２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２６（トルエン／酢酸エチル  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．８５（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、２．４８（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）Ｈ２）、４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．１５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．０５，７．３２，７．３８（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．５８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．７２（ｓ，ＩＨ，−ＮＣＨＮ−）．
（ｃ）．９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−８−ビニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
実施例１９ｂの生成物（１００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）および２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（１３０ｍｇ）を含む脱気ＤＭＥ水溶液（３ｍｌ  １０％）の混合物は、Ｎ２雰囲気下９０℃で７時間攪拌した。室温で、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２５０】
収率：６０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．０；Ｍｐ：１１８−１２０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２８（トルエン／酢酸エチル  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、２．４５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、５．２８，５．６６（２ｘｄ，２Ｈ，＝ＣＨ２）、６．９５（ｑ，ＩＨ，＝ＣＨ）、７．４（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．０５，７．３２，７．３８（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．５２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．６（ｓ，ＩＨ，−ＮＣＨＮ−）．
（ｄ）．９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−８−ビニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；塩酸塩
実施例１９ｃの生成物（５５ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）懸濁液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１２０μｌ  ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（１ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（１２０μｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１２０μｌ）およびＴＢＴＵ（１７０ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［４：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合物し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテル／ＨＣｌ、続いて酢酸エチルで粉砕し、白色粉末を生じ、真空乾燥した（５０℃）。
【０２５１】
収率：３０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．３；Ｍｐ：１３０℃．ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６５（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８２（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、１．６８（ｍ，ＩＨ，−ＣＨ）、２．４（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２）、３．０８（ｍ，５Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２＋ＮＭｅ）、４．２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、５．３，５．８（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２）、６．９−７．６（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝７６ｎＭ．
（ｅ）．８−エチル−９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１９ｄの生成物（８３ｍｇ）を含むエタノール（６ｍｌ）はＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ；１０％）で水素化した。室温で２時間攪拌後、反応混合物は濾過し、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾過物は真空濃縮した。残渣は調製ＨＰＬＣ（３０→１００％アセトニトリル）により精製した。
【０２５２】
収率：３７ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｄ，６Ｈ，ｉｓｏ−ブチル）、１．２２（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）、１．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、１．７４（ｍ，ＩＨ，−ＣＨ）、２．３５（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２）、２．６（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ２）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２３（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．０８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．４４（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．０５，７．３（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝２００ｎＭ．
【実施例２０】
【０２５３】
９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
実施例１９ｂの生成物（４５０ｍｇ）、ギ酸（４００μｌ）、トリブチルアミン（３ｍｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２０ｍｇ）、ＰｄＣｌ２．（ＰＰｈ３）２（１８０ｍｇ）を含む脱気ＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物は、Ｎ２下８０℃で１８時間攪拌した。室温で、反応混合物はＮａＨＣＯ３水溶液（５％）に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。残渣は溶離液としてのヘプタン／ジオキサン［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合物し、真空濃縮した。残留する残渣はジイソプロピルエーテルで粉砕し、真空乾燥（５０℃）後、オフホワイト色の固体を生じた。
【０２５４】
収率：２６０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（ヘプタン／ジオキサン  １：１）；Ｍｐ：１３６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、２．３８（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．９５−７．６７（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ＋チオフェン）．
（ｂ）．９−イソブチル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例２０ａの生成物（１５０ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（３５０μｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（１５０μｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１５０μｌ）およびＴＢＴＵ（２００ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチルでシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合物し、真空濃縮した。残渣はヘプタンで処理し、白色粉末を生じ、真空乾燥した（５０℃）。
【０２５５】
収率：１１０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）；Ｍｐ：１２６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．５３（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、１．７５（ｍ，ＩＨ，−ＣＨ）、２．３５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２２（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．０６（ｍ，１，チオフェン）、７．３３（ｍ，２，チオフェン）、６．９８（ｄｄ，１，Ｈ８）、７．１７（ｄ，１，Ｈ７）、７．５０（ｄ，１，ＨｌＯ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝４０７ｎＭ．
【化２４】
0005647675.tif 000030
【実施例２１】
【実施例２１】
【０２５６】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド；トリフルオロ酢酸塩
（ａ）．ホルミルアミノ−チオフェン−２−イル−酢酸
アミノ−チオフェン−２−イル−酢酸（５ｇ）を含むギ酸（５０ｍｌ）溶液に、酢酸（１８ｍｌ）を添加した。室温で６時間攪拌後、水（２５ｍｌ）を添加した。反応混合物は３０分攪拌した。混合物は真空濃縮し、水で粉砕した。固体は濾過により回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０２５７】
収率：３．０ｇ．Ｍｐ：１４７−１４９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．６３（ｄ，１  Ｈ）、７．０１，７．１１，７．５０（３ｘｍ，３Ｈ，チオフェン）、８．０８（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）、９．０２（ｄ，ＩＨ，ＮＨ）．
（ｂ）．２−ホルミルアミノ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
実施例２１ａの生成物（９００ｍｇ）、４−（２−アミノ−エチル）−２−メトキシ−フェノール塩酸塩（１．０ｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（２ｍｌ）、ＴＢＴＵ（２．２ｇ）およびＨＯＢＴ（５０ｍｇ）を含むＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物は室温で６時間攪拌した。反応混合物はＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層はＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は酢酸エチルで粉砕し、固体は真空乾燥した（５０℃）。
【０２５８】
収率：１．３ｇ．ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．３；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５８（ジクロロメタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１４７−１４９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．７３（ｄ，ＩＨ，−ＣＨ）、６．５０（ｄｄ，ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、６．４０（ｄ，ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、６．７３（ｄ，ＩＨ，Ａｒ−Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ，チオフェン）、７．４２（ｍ，ＩＨ，チオフェン）、８．２０（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）、８．４４（ｔ，１，ＮＨ）、８．６９（ｓ，ＩＨ，ＯＨ）、８．８５（ｄ，１，ＮＨ）．
（ｃ）．メタンスルホン酸８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル
実施例２１ｂの生成物（１．３ｇ）はメタンスルホン酸（３０ｍｌ）およびＰ２Ｏ５（３ｇ）で７５℃で４５分攪拌した。室温で、反応混合物は氷水に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。水性層は酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。生成物は溶離液としてのトルエン／アセトンでシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。単離物質は酢酸エチル／エーテル（１／１）で粉砕した。
【０２５９】
収率：０．９ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン／メタノール  ９／１）；Ｍｐ  ２０６−２０８℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０８（ｔ，２，（６）ＣＨ２）、４．１８（ｔ，２，（５）ＣＨ２）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．３０（ｓ，３，ＣＨ３ＳＯ２）、７．２８（ｓ，１，Ｈ７）、７．６０（ｓ，１，ＨｌＯ）、７．７０（ｓ，１，Ｈ３）、７．０６，７．５１，ａｎｄ  ７．３０（３ｘｍ，３，チオフェン）．
（ｄ）．８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−オル
実施例２１ｃの生成物（８５０ｍｇ）およびＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ中１．２ｇ）を含むメタノール（３０ｍｌ）の混合物は６５℃で２時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮し、１０ｍｌの容積を得た。混合物はＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨ＝７に中和した。室温で３０分攪拌後、固体は回収し真空乾燥した（５０℃）。
【０２６０】
収率：６１５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＝２９９．３；Ｍｐ：２２３−２２４℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６４（ジクロロメタン／アセトン  １：１）．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｈ６）、３．８０（ｓ，１，Ｏ  ＣＨ３）、４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｈ５）、６．９２（ｓ，１，Ｈ７）、７．２６（ｓ，１，ＨｌＯ）、７．７０（ｓ，ｌ，Ｈ３）、７．１０，７．２７，ａｎｄ  ７．４７（３ｘ  ｍ，３，チオフェン）、９．０（ｓ，１，ＯＨ）．
（ｅ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
実施例２１ｄの生成物（４００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ）および２−ブロモ−プロパン（２００μｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物は６０℃で６時間攪拌した。反応混合物は水（２０ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）で希釈した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はイソプロピルエーテルで粉砕し、固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０２６１】
収率：３７０ｍｇ．ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５８（トルエン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１２９−１３０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  １．１８（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、４．１８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、６．９８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．１，７．２５，７．５５（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．７５（ｓ，ＩＨ，Ｈ３）．
（ｆ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド；トリフルオロ−酢酸塩
実施例２１ｅの生成物（１００ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（２３９μｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（１ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（１００μｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０５μｌ）およびＴＢＴＵ（１４１ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としての水／アセトニトリルおよび２％  ＴＦＡを用いて逆相調製ＨＰＬＣにより精製した。
【０２６２】
収率：７５．１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈｆ＝４６８．５；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５５（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２５（ｄ，９Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．７５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８９（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、４．１８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、４．３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７７（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．１５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．１，７．４（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝０．９ｎＭ．
【実施例２２】
【０２６３】
（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩
実施例２１ｅの生成物（１００ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（２３８μｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（１ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（１００μｌ）の溶液に、２，２−ジメチル−ピロリジン（１５９ｍｇ）およびＴＢＴＵ（１４１ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としての水／アセトニトリルおよび２％  ＴＦＡを用いて逆相調製ＨＰＬＣにより精製した。
【０２６４】
収率：６１．１ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．３；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４４（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（ｄ，９Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．５８（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２．ピロリジン）、３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．８９（ｓ，３Ｈ，Ｏ  ＣＨ３）、３．９（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ２．ピロリジン）、４．１８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、４．４５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７７（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．０８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．１２，７．３８，７．４４（３ｘ  ｍ，３  Ｈ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝３ｎＭ．
【実施例２３】
【０２６５】
（２−エチル−ピロリジン−１−イル）−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩
実施例２１ｅの生成物（１００ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（２３８μｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（１ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（１００μｌ）の溶液に、２−エチル−ピロリジン（１４６ｍｇ）およびＴＢＴＵ（１４１ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としての水／アセトニトリルおよび２％  ＴＦＡを用いて逆相調製ＨＰＬＣにより精製した。
【０２６６】
収率：８３．７ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４８（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ  ０．８２，０．８８  ［２ｘｔ，３Ｈ，エチル（回転異性体）］，１．１５（２ｘｄｄ，６Ｈ，イソプロポキシ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｈ６）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｈ５）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、７．０（２ｘｓ，１  Ｈ，Ｈ７）、７．１２，７．２１（２ｘｓ，ＩＨ，ＨｌＯ）、７．１２（ｍ，ＩＨ，Ｈ−チオフェン）、７．３１（ｄｄｍ  ＩＨ，Ｈ−チオフェン）、７．５９（ｍ，ＩＨ，Ｈ−チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝６３ｎＭ．
【化２５】
0005647675.tif 000031
【実施例２４】
【０２６７】
（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−（９−メトキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン；塩酸塩
（ａ）．Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−２−ホルミルアミノ−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
実施例２１ａの生成物（９００ｍｇ）、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン（１ｍｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．７５ｍｌ）およびＴＢＴＵ（１．７ｇ）を含むＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物は室温で４時間攪拌した。反応混合物は氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで処理し、白色粉末を生じた。
【０２６８】
収率：１．２ｇ．Ｍｐ：１４７−１５０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６６（ジクロロメタン／アセトン  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ  ２．６５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）、５．７３（ｄ，ＩＨ，ＣＨ）、６．６５（ｄｄ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．７８（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．８２（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．９５（ｍ，２，チオフェン）、７．４２（ｍ，１，チオフェン）、８．０３（ｓ，１，ＣＨＯ）、８．４５（ｔ，１，ＮＨ）、８．８５（ｄ，１，ＮＨ）．
（ｂ）．８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
実施例２４ａの生成物（１．２ｇ）はメタンスルホン酸（３０ｍｌ）およびＰ２Ｏ５（３ｇ）中７５℃で４５分間攪拌した。室温で、反応混合物は氷水に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。水性層は酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／アセトン［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２６９】
収率：６８０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．０；Ｍｐ：１４６−１４７℃；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（トルエン／アセトン  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．７，３．９（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）、４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７６（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．０７，７．３３，７．３８（３ｘ  ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．３９（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．５２（ｓ，ＩＨ，ＮＣＨＮ）．
（ｃ）．（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−（９−メトキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン；塩酸塩
実施例２４ｂの生成物（１７１ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（３４２μｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（２１４μｌ）の溶液に、２−メチル−ピロリジン（３１８μｌ）およびＴＢＴＵ（３２０ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチルでシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合物し、真空濃縮した。残渣はヘプタンで処理し、白色粉末を生じ、真空乾燥した（５０℃）。
【０２７０】
収率：７１．０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）［回転異性体の混合物］δ  １．１８，１．２４（２ｘｄ，３  Ｈ，ＣＨ３  ピロリジン）、１．５２−２．１０（ｍ，４  Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２  ピロリジン）、２．９８（ｍ，２  Ｈ，Ｈ６）、３．５５，３．５７（２ｘｓ，３  Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８０（ｓ，３  Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９０（ｍ，２  Ｈ，ＮＣＨ２）、４．３８，４．４６（２ｘｍ，２  Ｈ，Ｈ５）、４．２３，４．９３  ［２ｘｍ，１  Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）］，７．０１（２ｘｓ，１  Ｈ，Ｈ７）、７．１３（ｍ，１  Ｈ，チエニル）、７．３０（２ｘｓ，１  Ｈ，ＨｌＯ）、７．３８，７．４１（２ｘｄ，１  Ｈ，チエニル）、７．５７（ｍ，１  Ｈ，チエニル）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝３３３ｎＭ．
【実施例２５】
【０２７１】
８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−アミド；塩酸塩
２−イソプロピルアミノ−エタノール（１００ｍｇ）と実施例２４ａの生成物（１８０ｍｇ）のカップリングは実施例２４ｃに記載の方法に従って実施した。
【０２７２】
収率：４２．０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）［回転異性体の混合物］δ  １．２０−１．３０（ｍ，６  Ｈ，２ｘＣＨ３  イソプロピル）、２．９８，３．０６（２ｘｍ，２  Ｈ，Ｈ６）、３．４０−３．７０（ｍ，２  Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３．５８，３．８０（２ｘｓ，６  Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１８，４．５８（２ｘｍ，２  Ｈ，Ｈ５）、４．３３，４．７２  ［２ｘｍ，１  Ｈ  ＣＨ（ＣＨ３）２］，７．０２，７．０５（２ｘｓ，ＩＨ，Ｈ７）、７．１３，７．１６（２ｘｍ，１  Ｈ，チエニル）、７．２８（２ｘｓ，１  Ｈ，ＨｌＯ）、７．４０（ｄ，１  Ｈ，チエニル）、７．５５，７．６３（２ｘｄ，１  Ｈ，チエニル）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１３８ｎＭ．
【実施例２６】
【０２７３】
（８，９−ジメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−［１，４］オキサゼパン−４−イル−メタノン；塩酸塩
［１，４］オキサゼパン塩酸塩（２００ｍｇ）と実施例２４ａの生成物（１５０ｍｇ）のカップリングは実施例２４ｃに記載の方法に従って実施した。
【０２７４】
収率：３５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９０（２ｘｍ，４，オキサゼパム）、３．００（ｍ，２，Ｈ６）、３．７０（ｍ，４，オキサゼパム）、３．８０（ｍ，２，オキサゼパム）、３．９５（ｍ，２，オキサゼパム）、３．６０，３．８０（２ｘｓ，６，ＯＣＨ３）、４．２５（ｍ，２，Ｈ５）、７．０１（ｓ，１，Ｈ７）、７．２８（ｄ，１，ＨｌＯ，回転異性体）、７．１２，７．４０，７．５８（３ｘｍ，３，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝３１４ｎＭ．
【化２６】
0005647675.tif 000032
【実施例２７】
【０２７５】
４−ブチル−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；トリフルオロ酢酸塩
（ａ）．１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例２１ｅの生成物（２５０ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（４８２μｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。ＤＭＦ（１ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（２５２μｌ）に溶解した残渣の溶液に、［１，４］ジアゼパン−５−オン（３３５ｍｇ）およびＴＢＴＵ（３５３ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン／メタノール［９：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合物し、真空濃縮した。残渣はヘプタンで処理し、白色粉末を生じ、真空乾燥した（５０℃）。
【０２７６】
収率：２１０ｍｇ．ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１８（トルエン／アセトン  １／１）．Ｍｐ  １９３−１９５℃；ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（ｍ，６Ｈ，イソプロピル回転異性体）、２．７５，３．４２，３．５７（３ｘｍ，３Ｈ，ジアゼパノン）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｈ６）、３．８８（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．３０（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、４．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．１５（ｍ，ＩＨ，ＮＨ）、６．７８（ｓ，ＩＨ，Ｈ７）、６．７８（ｓ，ＩＨ，Ｈ７）、７．０８（ｍ，Ｉ  Ｈ，チオフェン）、７．３０（ｍ，３Ｈ，チオフェン＋Ｈ１０）．
（ｂ）．４−ブチル−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；トリフルオロ酢酸塩
実施例２７ａの生成物（７０ｍｇ）、ＮａＨ（１５ｍｇ、油中６０％分散）および１−ヨード−ブタン（１ｍｍｏｌ）の混合物は室温で４時間攪拌した。反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は調製ＨＰＬＣ（２０→１００％アセトニトリル；ＴＦＡ）により精製した。
【０２７７】
収率：６３ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９５（ｂｒ  ｍ，６，ＣＨ３  ブチル）、１．３０（ｂｒ  ｍ，２，ＣＨ２−ブチル）、１．４０（ｂｒ  ｍ，２，ＣＨ２  ブチル）、１．２６（ｄ，６，イソプロピル）、３．０３（ｔ，２，ＣＨ２  Ｃ６）、４．４２（ｂｒ  ｍ，２，（Ｃ５）ＣＨ２）、６．７８（ｓ，１，Ｈ７）、７．２３（ｂｒ  ｓ，１，ＨｌＯ）、７．２８，７．３３，７．３８（３ｘ  ｍ，３，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝０．６ｎＭ．
【実施例２８】
【０２７８】
４−アリル−１−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；トリフルオロ酢酸塩
実施例２７ａの生成物（１４４ｍｇ）を含む１ｍｌのＤＭＦ（Ｎ２）溶液に、ＮａＨ（５０ｍｇ、油中６０％分散）を添加した。混合物は６０℃で１５分間加熱した。室温に冷却後、混合物は臭化アリル（３５μｌ）で処理した。混合物は１時間攪拌した。反応物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としての水／アセトニトリルおよび２％  ＴＦＡを用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２７９】
収率：１４０ｍｇ，Ｍｐ  １１５−１１７℃；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（ｍ，６Ｈ，イソプロポキシ，回転異性体）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ６）、４．４７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５）、５．２０（ｍ，２Ｈ，アリル）、５．７８（ｍ，ＩＨ，アリル）、６．７８（ｓ，ＩＨ，Ｈ７）、７．２８（ｂｒ  ｍ，ＩＨ，ＨｌＯ）、７．０８（ｂｒ  ｍ，ＩＨ，チオフェン）、７．３５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝３ｎＭ．
【化２７】
0005647675.tif 000033
【実施例２９】
【０２８０】
１−［７−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３，３，１］ノン−３−イル］−エタノン；トリフルオロ酢酸塩および（７−シクロブタンカルボニル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３，３，１］ノン−３−イル）−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン；トリフルオロ酢酸塩
（ａ）．７−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２１ｅの生成物（１５０ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（２９０μｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（１５２μｌ）の溶液に、３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）［Ｏ．Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈ，Ｅ．Ｌａｘｍａｎ，Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，８．（２０），４７６７（２００２）に従って調製］およびＴＢＴＵ（２１３ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［０→１００％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２８１】
収率：１５８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２７（トルエン／酢酸エチル  １：１）
（ｂ）．（３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン；塩化水素塩
実施例２９ａの生成物（１５８ｍｇ）とＨＣｌを含むジエチルエーテル（３ｍｌ、２Ｍ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）の溶液との混合物は室温で６時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮し、次の反応にそのまま使用した。
【０２８２】
収率：１４６ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２（ジクロロメタン／メタノール）．
（ｃ）．１−［７−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル）−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］エタノン；トリフルオロ酢酸塩
実施例２９ｂの生成物（６５．５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１０８μｌ）および塩化アセチル（１３．３μｌ）を含むジクロロメタンの混合物は室温で３時間攪拌した。反応混合物は水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は調製ＨＰＬＣ（２０→１００％アセトニトリル；２％  ＴＦＡ）により精製した。
【０２８３】
収率：４４ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．５；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）、１．２３（ｄ，６Ｈ，イソプロポキシ）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、６．７５（ｓ，ＩＨ，Ｈ７）、７．１０（ｓ＋ｍ，２Ｈ，ＨｌＯおよびチオフェン）、７．３４および７．４０（２ｘ  ｍ，２Ｈ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝２１ｎＭ．
（ｄ）．（７−シクロブタンカルボニル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−（９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン；トリフルオロ酢酸塩
塩化シクロブタンカルボニル（２１μｌ）と実施例２９ｂの生成物（６５．５ｍｇ）とのカップリングは、実施例２９ｃに記載の方法に従って実施した。
【０２８４】
収率：５０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２２（ｄ，６Ｈ，イソプロポキシ）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、６．７５（ｓ，ＩＨ，Ｈ７）、７．０３（ｓ，ＩＨ，ＨｌＯ）、７．１２（７．３８および７．４５（３ｘｍ，３Ｈ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝５ｎＭ．
【化２８】
0005647675.tif 000034
【実施例３０】
【０２８５】
９−（２−アジド−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；９−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．８−メトキシ−９−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
実施例２１ｄの生成物（２．１ｇ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２４．４ｇ）および２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（２．１ｍｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍｌ）混合物は室温で１８時間攪拌した。反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン／アセトン［１０／０→３：７（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２８６】
収率：２．１１ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７２（ジクロロメタン／アセトン  １：１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．７７（ｓ，ＩＨ  Ｈ７）、７．４５（ｓ，ＩＨ，ＨｌＯ）、７．５０（ｓ，ＩＨ，Ｈ３）、４．６５（ｂｒ  ｔ，ＩＨ，ＣＨ−ピラン）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）．
（ｂ）．８−メトキシ−９−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例３０ａの生成物（２．１１ｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（２４ｍｌ）懸濁液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（３．７１ｍｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（１１ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（１．７ｍｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．４ｍｌ）およびＴＢＴＵ（２．３８ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［０→５０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２８７】
収率：１．３３ｇ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２２（ｓ，３Ｈ，Ｎ  ＣＨ３）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．７５−３．９５（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２−ピラン）、４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、４．６５（ｔ，ＩＨ，ＣＨ−ピラン）、６．７５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．０８，７．３２（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．２８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）．
（ｃ）．９−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例３０ｂの生成物（１．３ｇ）を含むメタノール（１００ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ、６Ｍ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。
【０２８８】
収率：１．１ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝７ｎＭ。
【０２８９】
（ｄ）．メタンスルホン酸２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エチル−エステル
塩化メタンスルホニルは、実施例３０ｃの生成物（１．０９ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に滴下した。室温で１時間攪拌後、混合物は水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［０→１００％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２９０】
収率：１．２２ｇ。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．２。
【０２９１】
（ｅ）．９−（２−アジド−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例３０ｄの生成物（５００ｍｇ）を含むＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（１８３ｍｇ）を添加した。９０℃で２時間攪拌後、反応混合物は水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［０→１００％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０２９２】
収率：３３１ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．５２（ｔ，２Ｈ，−Ｎ３ＣＨ２．）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９３（ｔ，２Ｈ，−ＯＣＨ２）、４．４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７９（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．１，７．３，７．３６（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１５ｎＭ．
【実施例３１】
【０２９３】
９−（２−アミノ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例３０ｅの生成物（３２７ｍｇ）、Ｐｓ−ＰＰｈ３（８０５ｍｇ；１．６９ｍｍｏｌ／ｇ樹脂充填）および水（２ｍｌ）を含むジクロロメタン／ＴＨＦ（１：１（ｖ／ｖ）；２６ｍｌ）の混合物は４０℃で１８時間攪拌した。反応混合物は濾過し、濾過物は真空濃縮した。粗生成物は次の反応にそのまま使用した。少量の試料は調製ＨＰＬＣ（０→１００％アセトニトリル）により精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥した。
【０２９４】
収率：３１７ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．１８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．２５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ，−ＯＣＨ２）、３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ，−ＮＨ２ＣＨ２）、４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７７（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．１２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．０５，７．３，７．３６（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝９４ｎＭ．
【実施例３２】
【０２９５】
９−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
塩化セチル（１０．２μｌ）は、実施例３１の生成物（５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（５５μｌ）を含むジクロロメタン（２ｍｌ）の混合物に滴下した。室温で１８時間攪拌後、反応混合物はジクロロメタンで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は調製ＨＰＬＣ（０→１００％アセトニトリル）により精製した。
【０２９６】
収率：３４．８ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、２．０（ｓ，３Ｈ，−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）、３．０（ｔ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）Ｈ２）、３．２４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．５５（ｍ，２Ｈ，−ＮＣＨ２）、３．８３（ｔ，２Ｈ，−ＯＣＨ２）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．１（ｂｒ．ｓ，ＩＨ，−ＮＨ）、６．７９（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．３（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．１，７．２７，７．３５（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝５５９ｎＭ．
【実施例３３】
【０２９７】
｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル
クロロギ酸メチル（１１μｌ）と実施例３１の生成物（５０ｍｇ）とのカップリングは実施例３２に記載の方法に従って実施した。
【０２９８】
収率：３４．３ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．５（ｔ，２Ｈ，−ＮＣＨ２）、３．７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ３）、３．８３（ｔ，２Ｈ，−ＯＣＨ２）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、５．４８（ｂｒ．ｓ，ＩＨ，−ＮＨ）、６．７９（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．１，７．３，７．３５（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１４２ｎＭ．
【化２９】
0005647675.tif 000035
【実施例３４】
【０２９９】
９−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．８−メトキシ−９−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
実施例３０ａの生成物（１２０ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）懸濁液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．２ｍｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．１ｍｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１５ｍｌ）およびＴＢＴＵ（１７０ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［２：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０３００】
収率：９０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．３；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３５（トルエン／酢酸エチル  ７：３）；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  １．２５（ｔ，３，エチル）、１．５７（ｓ，９，ｔＢｕ）、３．０（ｔ，２，ＣＨ２（６））、３．４８，３．７５，３．９５，４．０（ｍ，６Ｈ，ピラン）、３．８２（ｑ，２，ＣＨ２Ｎ）、４．２８（ｔ，２，ＣＨ２（５））、４，６７（ｔ，１，ＣＨＯ（ＴＨＰ））、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．７６（ｓ，１，Ｈ７）、７．３８（ｓ，１，ＨｌＯ）．
（ｂ）．９−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例３４ａの生成物（８０ｍｇ）を含むメタノール（１．５ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）を添加した。反応混合物は室温で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／アセトン［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテルで粉砕し、真空乾燥（５０℃）後に白色固体を生じた。
【０３０１】
収率：３５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３５（ヘプタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１７８−１８６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）、１．５（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．６０（ｍ，２Ｈ，−ＮＣＨ２−）、３．７５（ｔ，２Ｈ，−ＯＣＨ２−）、３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、４．８４（ｔ，ＩＨ，ＯＨ）、７．０（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．３（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．１２，７．３８，７．５５（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝３ｎＭ．
【化３０】
0005647675.tif 000036
【実施例３５】
【０３０２】
８−メトキシ−９−メトキシメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；トリフルオロ酢酸塩
（ａ）．８−メトキシ−９−メトキシメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
実施例２１ｄの生成物（３．３ｇ）を含むＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（４４０ｍｇ  鉱油中６０％分散）を添加した。１０分間攪拌後、ＭＯＭ−Ｃｌ（１ｍｌ）を０℃で添加した。混合物はさらに３時間攪拌した。生成物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はヘプタンで粉砕した。
【０３０３】
収率：２．１ｇ．ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ３．４２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、５．０９（ｓ，２，０−ＣＨ２−Ｏ）、６．７８（ｓ，１，Ｈ７）、７．５２（ｓ，１，ＨｌＯ）、７．６８（ｓ，１，Ｈ３）．
（ｂ）．８−メトキシ−９−メトキシメトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；トリフルオロ酢酸塩
実施例３５ａの生成物（８００ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）懸濁液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．７５ｍｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（５ｍｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．８ｍｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．１３ｍｌ）およびＴＢＴＵ（１．１３ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［０→８０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０３０４】
収率：５１６ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．３８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、５．０２（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ２Ｏ−）、６．８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．４６（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．１，７．３８（ｍ，３ｘＩＨ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１９ｎＭ．
【実施例３６】
【０３０５】
８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；トリフルオロ酢酸塩
（ａ）．９−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ  ６Ｍ）は、実施例３５ｂの生成物（４６０ｍｇ）を含むメタノール（５０ｍｌ）および２−プロパノール（５０ｍｌ）の溶液に添加した。室温で３時間攪拌後、水を添加した。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空濃縮した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［０→５０％（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０３０６】
収率：２９３ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、５．５（ｓ，ＩＨ，ＯＨ）、６．７５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．０８（ｍ，ＩＨ，チオフェン）、７．３（ｍ，２Ｈ，チオフェン）、７．３１（ｓ，１，ＨｌＯ）．
（ｂ）．トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イルエステル
実施例３６ａの生成物（２４２ｍｇ）を含む０℃のピリジン（３ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４７μｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残留する残渣はトルエンで２回共蒸発した。
【０３０７】
収率：３４３ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．９２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．０８，７．２８，７．３６（３ｘ  ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．５５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）．
（ｃ）．８−メトキシ−９−（２−メチル−プロペニル）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；トリフルオロ酢酸塩
実施例３６ｂ（８０ｍｇ）および実施例１８ａ（９５ｍｇ）の生成物を含むＤＭＥ（１ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）の混合物は、５分間混合物中でＮ２を泡立てることにより脱気した。Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ）を添加した。反応混合物は９０℃で４時間加熱した。反応混合物は真空濃縮し、水で希釈した。水層は酢酸エチルで抽出した。混合有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は調製ＨＰＬＣ（０→１００％アセトニトリル；ＴＦＡ）により精製した。
【０３０８】
収率：５２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５（ｓ，１２Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル＋ＣＨ３）、１．８５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．１５（ｍ，５Ｈ，ＮＣＨ３＋Ｃ（６）Ｈ２）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．１５（ｓ，ＩＨ，＝ＣＨ）、６．７５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．３５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．１０，７．３５，７．４２（３ｘ  ｍ，３，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝２ｎＭ．
【化３１】
0005647675.tif 000037
【実施例３７】
【０３０９】
９−イソブチル−８−メトキシ−１−オキサゾル−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．２−ホルミルアミノ−Ｎ−｛２−［３−メトキシ−４−（２−メチル−プロペニル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド
実施例１８ｅの生成物（１．５ｇ）はホルミルアミノ−酢酸エチルエステル（１．３ｍｌ）中９０℃で加熱した。９０℃で４時間後、反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン／アセトン［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はヘプタンで粉砕し、真空乾燥（５０℃）後にオフホワイト色の固体を生じた。
【０３１０】
収率：０．８ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２．３；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４（ジクロロメタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：８０−８１℃．
（ｂ）．２−ホルミルアミノ−Ｎ−［２−（４−イソブチル−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド
実施例３７ａの生成物（７００ｍｇ）を含む酢酸エチル（１０ｍｌ）はＰｄ／Ｃ（１０％；１００ｍｇ）で水素化した。３０分後、反応混合物はセライトで濾過し、濾過物は真空濃縮した。残渣はヘプタンで粉砕し、真空乾燥した（５０℃）。
【０３１１】
収率：６１０ｍｇ．Ｍｐ：８７−９０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８３（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．８２（ｍ，ＩＨ，ＣＨ（ＣＨｓ）２）、２．３９（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．６８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．７（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２ＮＣＨＯ）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、６．６８（ｄ，ｌ，ＡｒＨ）、６．７７（ｄ，１，ＡｒＨ）、６．９８（ｄ，１，ＡｒＨ）、８．０（ｔ，１，ＮＨ）、８．０７（ｓ，１，ＣＨＯ）、８．２２（ｂｒ  ｄ，１，ＮＨ）．
（ｃ）．９−イソブチル−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
メタンスルホン酸（４ｍｌ）および五酸化リン（５００ｍｇ）の混合物は６５℃で２０分間（均一になるまで）加熱した。実施例３７ｂの生成物（６００ｍｇ）は少しずつ添加した。６５℃で１時間攪拌後、反応混合物は氷水に注ぎ、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣を含むアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、ＰＯＣｌ３（２．５ｍｌ）を添加した。混合物は８０℃で４５分間攪拌し、氷水に注ぎ、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和した。混合物は酢酸エチルで抽出した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン／アセトン［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０３１２】
収率：２００ｍｇ．ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：９２−９５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ  ０．８５（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．８８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．４２（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３．０（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．９２，７．２１，７．３２，７．６３（４ｘ  ｓ，４，ＡｒＨ）．
（ｄ）．１，３−ジブロモ−９−イソブチル−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
Ｂｒ２（９０μｌ）を含む酢酸（２ｍｌ）溶液は、実施例３７ｃの生成物（２００ｍｇ）および酢酸ナトリウム（７００ｍｇ）を含む酢酸（４ｍｌ）の混合物に添加した。この溶液の最後の部分は制御された方法で当量点まで添加した（続いて質量分析＋ＴＬＣ）。反応混合物は水で希釈した。少し過剰なＢｒ２を中和するためＮａ２Ｓ２Ｏ３をいくらか添加した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル）。
【０３１３】
収率：２１０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．１／１４５．３／４１７．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：９９−１０１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．９３（ｍ，ＩＨ，ＣＨ（ＣＨｓ）２）、２．５２（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓ）２）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７１（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．９１（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）．
（ｅ）．１−ブロモ−９−イソブチル−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例３７ｄの生成物（２１０ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）懸濁液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．３５ｍｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（３ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．１２ｍｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１５ｍｌ）およびＴＢＴＵ（０．２５ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［３：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣は冷ヘプタンで粉砕した。
【０３１４】
収率：１２０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．３／４５０．３；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４４（トルエン／酢酸エチル  ３：１）；Ｍｐ：１６０−１６１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９２（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．５（ｓ，６Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、１．９５（ｍ，ＩＨ，−ＣＨ（ＣＨｓ）２）、２．５２（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．９８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）．
（ｆ）．９−イソブチル−８−メトキシ−１−オキサゾル−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例３７ｅの生成物（４０ｍｇ）、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（１５０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）を含む脱気トルエン（２ｍｌ）混合物は１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［３：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はヘプタンで粉砕し、真空乾燥（５０℃）後にオフホワイト色の固体を生じた。
【０３１５】
収率：３５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．５；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２５（トルエン／酢酸エチル  ３：１）；Ｍｐ：１４７−１４８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、１．９（ｍ，ＩＨ，−ＣＨ）、３．０５（ｓ＋ｔ，３Ｈ，−ＮＣＨ３＋  Ｃ（６）Ｈ２）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．０（ｓ，１，Ｈ７）、７．３７（ｓ，１，ＨｌＯ）、８．１５（ｓ，１，Ｈ−オキサゾール）、８．６（ｓ，１，Ｈ−オキサゾール）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝３８０ｎＭ．
【実施例３８】
【０３１６】
９−イソブチル−８−メトキシ−１−チアゾル−５−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１５０ｍｇ）と実施例３７ｅの生成物（５０ｍｇ）のカップリングは実施例３７ｆに記載の方法に従って実施した。
【０３１７】
収率：３５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．５；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３（トルエン／酢酸エチル  ３：１）；Ｍｐ：１４４−１４５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．５（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、１．７８（ｍ，ＩＨ，−ＣＨ）、２．３０（ｄ，２，ＣＨ２Ａｒ）、３．０５（ｔおよびｓ，３Ｈ，Ｃ（Ｏ）Ｈ２＋Ｎ−ＣＨ３）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、７．０（ｓ  １，Ｈ７）、７．３２（ｓ，１，ＨｌＯ）、８．０５および９．１（２ｘ  ｓ，２，Ｈ−チアゾール）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１３ｎＭ．
【化３２】
0005647675.tif 000038
【実施例３９】
【０３１８】
９−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ジイソプロピルアミン（６０μｌ）を含む−４０℃の新たに蒸留したＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、Ｎ−ＢｕＬｉ（２４０μｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を滴下した。混合物は−６０℃で１０分間攪拌した。（ジフルオロメチル）ジフェニルホスフィンオキサイド（９０ｍｇ）を含むＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を添加した。混合物は−４０℃でさらに１５分間攪拌した。実施例３ｃの生成物（１３０ｍｇ）を含むＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物は７０℃で１．５時間攪拌した。室温で、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）を添加した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［３：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣は冷ヘプタンで粉砕し、真空乾燥（５０℃）後に白色固体を生じた。
【０３１９】
収率：６５ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．３；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６２（トルエン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：１５４−１５５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、５．５５（ｄｄ，ＩＨ，−ＣＨ＝ＣＦ２）、６．７７（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．８２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．０７，７．３０，７．３４（３ｘｍ，３，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝２２ｎＭ．
【化３３】
0005647675.tif 000039
【実施例４０】
【０３２０】
８−エトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．９−ブロモ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−８−オル
三臭化ホウ素（２．０ｍｌ）は、実施例１ｉの生成物（１．２ｇ）を含むジクロロメタン（４０ｍｌ）の冷溶液（−６０℃）に滴下した。反応混合物は冷メタノール（−５０℃；６０ｍｌ）に移した。混合物は室温に温め、真空濃縮した。水（４０ｍｌ）を添加した。混合物は飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、３０分間攪拌した。固体は濾過により回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０３２１】
収率：１．１５ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．０／３４９．０；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１０（トルエン／酢酸エチル  １：１）
（ｂ）．９−ブロモ−８−エトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
実施例４０ａ（１．４５ｇ）、水素化ナトリウム（油中６０％分散；２５０ｍｇ）、ヨウ化エチル（０．５ｍｌ）を含むＤＭＥ（１０ｍｌ）混合物は、５５℃で１時間攪拌した。室温で、水および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はヘプタン／ジイソプロピルエーテルで処理した。固体は濾過により回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０３２２】
収率：１．３ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１／３７７．０；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５５（トルエン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１５９−１６０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、４．１５（ｍ，５Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２＋ＯＣＨ２−）、７．１２，７．２８および７．５５（３ｘ  ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．２８（ｓ，１，Ｈ７）、７．７８（ｓ，１，ＨｌＯ）、７．８６（ｓ，１，Ｈ３）
（ｃ）．８−エトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例４０ｂの生成物（３６０ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、−６０℃でフェニルリチウム溶液（５００μｌ  ジブチルエーテル中２０％  ｗ／ｗ）を添加した。−６０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。反応混合物は室温でＮ２下１０分間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣を含む乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３００μｌ）の溶液に、Ｎ−エチルモルホリン（３００μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ）およびＴＢＴＵ（５００ｍｇ）を添加した。反応混合物は室温で２時間攪拌した。混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０３２３】
収率：１５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．３；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５８（ヘプタン／酢酸エチル  １；１）；Ｍｐ：１１１−１１２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ３）、１．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、４．０５（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ２）、４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７０（ｄｄ，１，Ｈ９）、６．７９（ｄ，１，Ｈ７）、７．６４（ｄ，１，ＨｌＯ）、７．０７，７．２９および７．３３（３ｘ  ｍ，３，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝４１７ｎＭ．
【化３４】
0005647675.tif 000040
【実施例４１】
【０３２４】
９−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．（Ｅ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−アクリル酸エチルエステル
実施例１ｊの生成物（１４５ｍｇ）、（Ｅ）−３−トリブチルスタンナニルアクリル酸エチルエステル（２３０μｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ）を含む脱気トルエン（３ｍｌ）混合物は攪拌し、１４０℃で１時間マイクロ波で加熱した。反応混合物は酢酸エチルおよび５％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。得られる混合物はセライトを通過した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてトルエン／酢酸エチル）。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はヘプタンで粉砕し、真空乾燥（５０℃）後に白色固体を生じた。
【０３２５】
収率：７０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６６（トルエン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：１２５−  １２９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（ｔ，３Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２２（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ２）、４．４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．２２（ｄ，ＩＨ，ＣＨ＝ＣＨ）、６．８２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．１，７．３２，７．３８（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、７．８９（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．８２（ｄ，ＩＨ，ＣＨ＝ＣＨ）．
（ｂ）．３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−カルバモイル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−プロピオン酸エチルエステル
実施例４１ａの生成物（４００ｍｇ）を含む酢酸エチル（２０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物は、パー装置で加圧下（３０ｐｓｉ）Ｐｄ／Ｃ（１０％；５００ｍｇ）で水素化した。７２時間後、反応混合物はセライトで濾過した。濾過物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はヘプタン／ジイソプロピルエーテルで粉砕し、真空乾燥（５０℃）後に白色固体を生じた。
【０３２６】
収率：１７０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６０（トルエン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：７８−８０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２２（ｔ，３Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、２．５，２．８（２ｘｔ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．０８（ｍ  ＩＨ，チオフェン）、７．３２，（ｍ，２Ｈ，チオフェン）、７．５２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）．
（ｃ）．９−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例４１ｂの生成物（１１０ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、塩化メチルマグネシウムを含むＴＨＦ（２００μｌ  ３Ｍ）溶液を添加した。反応の進行はＴＬＣにより監視した。室温で１時間攪拌後、反応混合物は飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテル［１：３（ｖ／ｖ）］で粉砕し、白色固体を生じた。
【０３２７】
収率：４５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．５；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４０（トルエン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：１４０−１４３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）、１．５２（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．６３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２）、２．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５４．４（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．０７（ｍ，ＩＨ，チオフェン）、７．３２（ｍ，２Ｈ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１９１ｎＭ．
【化３５】
0005647675.tif 000041
【実施例４２】
【０３２８】
８−メトキシ−９−フェノキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．８−メトキシ−９−フェノキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
実施例２１ｄの生成物（２５０ｍｇ）、フェニルボロン酸（１９０ｍｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ）、ピリジン（４００μｌ）およびモル篩（３．５ｇ  ４Ａ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）混合物は室温で４８時間攪拌した。反応混合物はセライトで濾過した。濾過物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および酢酸エチルで希釈した。この混合物は激しく振動し、セライトで濾過した。濾過物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてジクロロメタン／アセトン）。
【０３２９】
収率：１９０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．３；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６６（ジクロロメタン／アセトン  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．８８−８．０３（ｍ，ＨＨ，ＡｒＨ）．
（ｂ）．８−メトキシ−９−フェノキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例４２ａの生成物（１９０ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．３５ｍｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分間攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（３ｍｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１５ｍｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１ｍｌ）およびＴＢＴＵ（０．２ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのシリカゲル（トルエン／酢酸エチル）でクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はジイソプロピルエーテルで粉砕した。
【０３３０】
収率：１２５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈｆ＝４８８．３；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６５（トルエン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：１２２−１２６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．８７（ｄ，２，ＡｒＨ）、７．０５（ｔ，１，ＡｒＨ）、７．３１（ｔ，２，ＡｒＨ）、６．９１，７．１２および７．４３（３ｘｍ，３，チオフェン）、７．２２（ｓ，１，Ｈ７）、７．２６（ｓ，１，ＨｌＯ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１２８ｎＭ．
【実施例４３】
【０３３１】
８−メトキシ−９−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．８−メトキシ−９−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
３−メトキシフェニルボロン酸（１００μｌ）と実施例２１ｄの生成物（１４４ｍｇ）とのカップリングは実施例４２ａに記載の方法に従って実施した。
【０３３２】
収率：１１０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６６（ジクロロメタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１４７−１５０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．７，３．８（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）、４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．４１（ｍ，１，ＡｒＨ）、６．４８（ｍ，１，ＡｒＨ）、６．６３（ｍ，１，ＡｒＨ）、６．８８，７．０８および７．３８（３ｘｍ，３，チオフェン）７．２１（ｍおよびｓ，２，ＡｒＨ＋Ｈ７）、７．１８（ｓ，ｌ，ＨｌＯ）、７．７７（ｓ，１，Ｈ−イミダゾ）．
（ｂ）．８−メトキシ−９−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例４３ａの生成物（１００ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．１７ｍｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分間攪拌し、３５℃で真空濃縮した。ＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（６０μｌ）に溶解した残渣の溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１ｍｌ）およびＴＢＴＵ（０．１３ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル（溶離液としてトルエン／酢酸エチル）クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮し、残渣はジイソプロピルエーテルで粉砕した。
【０３３３】
収率：４５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．５；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２５（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：１２３−１２４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４６（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．７，３．８（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）、４．２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．４０，６．４７，６．６４，ａｎｄ  ７．２０（４ｘ  ｍ，４，ＡｒＨ）、７．９２，７．１３，ａｎｄ  ７，４３  ９３ｘ  ｍ，３，チオフェン）、７．２２および７．２７（２ｘ  ｓ，Ｈ７およびＨｌＯ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝４４７ｎＭ．
【化３６】
0005647675.tif 000042
【実施例４４】
【０３３４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−９−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３，３−ジメチル−ブチル酸
無水酢酸（１８ｍｌ）を含むジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液は、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（５ｇ）を含むギ酸（５０ｍｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下した。反応混合物は０℃で１時間および室温で３時間攪拌した。水（２５ｍｌ）を添加した。混合物はさらに３０分間攪拌し、真空濃縮し、トルエンで２回共蒸発した。残留する残渣はジエチルエーテルで粉砕した。固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０３３５】
収率：５．８ｇ．Ｍｐ：２１７−２１９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９５（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、４．１２（ｄ，ＩＨ，ＣＨ）、８．０５（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）、８．３５（ｄ，ＩＨ，ＮＨ）、１２．７（ｂｒ．ｓ，ＩＨ，ＣＯＯＨ）．
（ｂ）．（Ｓ）−Ｎ−［２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ホルミルアミノ−３，３−ジメチル−ブチルアミド
実施例１ｅの生成物（４ｇ）、実施例４４ａの生成物（３．１１ｇ）、ＤＩＰＥＡ（７．８４ｍｌ）およびＴＢＴＵ（６．２６ｇ）を含むＮＭＰ（７５ｍｌ）の混合物は室温で２時間攪拌した。反応混合物は飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は高温アセトンに溶解し、トルエンを添加した。室温に冷却後、固体は回収し、アセトンで（室温で）洗浄し、真空乾燥した（５０℃）。
【０３３６】
収率：２．７６ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２／３７３．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８３（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、２．７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２（ｄ，ＩＨ，ＣＨ）、６．７４（ｄｄ，１，ＡｒＨ）、６．９７（ｄ，１，ＡｒＨ）、７．４３（ｄ，１，ＡｒＨ）、８．０１（ｄ，１，ＣＨＯ）、８．１７（ｔ，１，ＮＨ）．
（ｃ）．９−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
五酸化リン（１．８ｇ）はメタンスルホン酸（３０ｍｌ）に添加した。混合物は８０℃で３０分攪拌した（大半のＰ２Ｏ５は溶解した）。実施例４４ｂの生成物（３．２ｇ）は固体として添加した。得られる混合物は８０℃で３０分間攪拌した。反応混合物は固体のＮａＨＣＯ３に注ぎ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は酢酸エチルで粉砕し、濾過した。濾過物は真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてトルエン／アセトン）。残渣を含むアセトニトリル（６０ｍｌ）溶液（溶解するまで加熱）に、ＰＯＣｌ３（５．４５ｍｌ）を添加した。反応混合物は８０℃で２時間攪拌した。反応混合物は固体ＮａＨＣＯ３に注ぎ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてトルエン／アセトン）。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はヘプタン／ジエチルエーテル（１：１）から一晩結晶化した。
【０３３７】
収率：１．４７ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．１／３３７．１．Ｍｐ  １５６−１５７℃．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（ｓ，９，ｔＢｕ）、２．９７（ｔ，２，Ｃ（６）Ｈ２）、４．０３（ｔ，２，Ｃ（５）Ｈ２）、３．９２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８０（ｓ，１，Ｈ７）、７．４２（ｓ，１，ＨｌＯ）、７．９５（ｓ，１，Ｈ３）．
（ｄ）．９−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
ジイソプロピルアミン（２１７ｍｇ）を含む新たに蒸留した０℃のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、Ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ  １．２３ｍｌ）溶液を滴下した。混合物は０℃で１５分間攪拌した。実施例４４ｃの生成物（３００ｍｇ）を含む新たに蒸留した−７８℃のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、新たに調製したＬＤＡ溶液（２．７６ｍｌ）を滴下した。混合物は０℃に温めた。０℃で３０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分間攪拌し続けた。反応混合物は真空濃縮した。残留固体を含む乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１５６ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（３０９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３ｍｇ）およびＴＢＴＵ（４３１ｍｇ）を添加した。反応混合物は室温で１８時間攪拌した。混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。混合有機層は水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。生成物はジイソプロピルエーテルで粉砕した。
【０３３８】
収率：２３０ｍｇ．ＵＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．４／４５０．４；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４５および１．５５（２ｘｓ，１８Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、２．９（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２５（ｔ，２ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．９１（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）．
（ｅ）．１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メトキシ−９−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例４４ｄの生成物（５０ｍｇ）、３−（トリブチルスタンニル）−ピリジン（１２３ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ）を含む脱気トルエン（２ｍｌ）の混合物は、攪拌し、１４０℃のマイクロ波で４５分間加熱した。反応混合物は酢酸エチルで希釈した。有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイト色の物質を生じた。
【０３３９】
収率：２１ｍｇ．ＵＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．６；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４７および１．５２（２ｘｓ，２ｘ９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．２５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．９（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．７５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．３７，７．８８，８．５８および８．８（４ｘ  ｍ，４，ピリジン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝３３ｎＭ．
【化３７】
0005647675.tif 000043
【実施例４５】
【０３４０】
８−メトキシ−９−モルホリン−４−イル−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；トリフルオロ酢酸塩
実施例３６ｂの生成物（１００ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１１９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）ビフェニル（９ｍｇ）、モルホリン（４０μｌ）を含むＤＭＥ（１ｍｌ）の混合物は、攪拌し、１５０℃のマイクロ波で１時間加熱した。室温で、反応混合物は濾過し、真空濃縮した。残渣は調製ＨＰＬＣにより精製した（０→１００％アセトニトリル；ＴＦＡ）。
【０３４１】
収率：５３ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、２．９（ｍ，４，ＣＨ２−モルホリン）、３．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．１５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．８５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−モルホリン）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７９（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．２２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）、７．１１，７．３８および７．４２（３ｘ  ｍ，３，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１１３ｎＭ．
【実施例４６】
【０３４２】
９−イソブチリルアミノ−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；トリフルオロ酢酸塩
実施例３６ｂの生成物（１２０ｍｇ）、イソブチルアミド（３８ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ）、キサントホス（１０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ）を含む乾燥ジオキサン（１ｍｌ）の混合物は、攪拌し、１５０℃のマイクロ波で１時間加熱した。室温で、反応混合物は濾過し、真空濃縮した。残渣は調製ＨＰＬＣにより精製した（０→１００％アセトニトリル；ＴＦＡ）。
【０３４３】
収率：５０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２（ｄ，６，イソプロ）、１．５（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、２．５２（ｍ，ＩＨ，−ＣＨ）、３．１（ｓ＋ｔ，５，ＮＣＨ３＋Ｃ（６）Ｈ２）、３．９３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．３８（ｔ，２，Ｃ（５）Ｈ２）、６．８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．６７（ｓ，１，ＡｒＨｌＯ）、７．１７，７．４７，７．５２（３ｘ  ｍ，３，チオフェン）、８．６８（ｂｒ．ｓ，１，−ＮＨ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１４８ｎＭ．
【化３８】
0005647675.tif 000044
【実施例４７】
【０３４４】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チアゾル−５−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．２−ホルミルアミノ−Ｎ−［２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド
ホルミルアミノ酢酸（３．１ｇ）、実施例１５ｃの生成物（６．３ｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（４ｍｌ）、ＤＣＣ（６．６ｇ）およびＨＯＢＴ（４．５ｇ）を含むＴＨＦ（３５ｍｌ）の混合物は、室温で４時間攪拌した。反応混合物はジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。濾過物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのジクロロメタン／アセトン［３／１→１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで粉砕した。固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０３４５】
収率：８ｇ．ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：７５−８２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ  １．２２（ｄ，６，イソプロプ．）、２．６５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．６８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、６．６７（ｄ，１，ＡｒＨ）、６．８０（ｂｒ  ｓ，１，ＡｒＨ）、６．８４（ｄ，１，ＡｒＨ）、７．９７（ｔ，１，ＮＨ，８．０７（ｓ，１，ＣＨＯ）、８．２２（ｂｒ  ｔ，１，ＮＨ）．
（ｂ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
実施例４７ａの生成物（２．０ｇ）を含むＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）は６０℃で２時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮し、トルエンと共蒸発した。残渣は水と３０分間攪拌した。水性層はＮａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてジクロロメタン／アセトン）。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで粉砕した。固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０３４６】
収率：５７０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２７（ジクロロメタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１４６−１４８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（ｄ，６Ｈ，イソプロ）、２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、４．５８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、６．９２（ｓ，１，ＡｒＨ）、６．１８（ｓ，１，ＡｒＨ）、７．２８（ｓ，１，Ｈｌ（イミダゾ））、７．６３（ｓ，１，Ｈ３（イミダゾ））．
（ｃ）．１，３−ジブロモ−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
Ｂｒ２（１８０  μｌ）を含む酢酸（３ｍｌ）溶液は、実施例４７ｂの生成物（４００ｍｇ）および酢酸ナトリウム（１．５ｇ）を含む酢酸（８ｍｌ）溶液に滴下した。５分後、反応混合物は水に注いだ。少量のチオ硫酸ナトリウムを添加した。水性層はＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてヘプタン／アセトン）。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣は、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで粉砕し、固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０３４７】
収率：３４０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．１／４１７．１／４１８．９；Ｍｐ：１５６−１５７℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  １．２８（ｄ，６Ｈ，イソプロ）、３．０（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、４．４８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、７．０２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．６（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）．
（ｄ）．１−ブロモ−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例４７ｃの生成物（１００ｍｇ）を含む乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．３５ｍｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分間攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含む乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（１２０μｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１５ｍｌ）およびＴＢＴＵ（０．２５ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／酢酸エチル［７：３（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣は冷ヘプタンから粉砕した。
【０３４８】
収率：１８０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３／４５２．３；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５６（トルエン／酢酸エチル  ７：３）；Ｍｐ：１３４−１３５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３（ｄ，６Ｈ，イソプロ）、１．４５（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．０２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、４．５（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）、７．０２（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．６８（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨｌＯ）．
（ｅ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−チアゾル−５−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例４７ｄの生成物（７５ｍｇ）、５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（２００μｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ）を含む脱気乾燥トルエン（２ｍｌ）の混合物は、Ｎ２雰囲気下１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮した。残渣は溶離液としてのトルエン／アセトン［３：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残留する残渣はヘプタンで粉砕し、真空乾燥した（５０℃）。
【０３４９】
収率：６５ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．５；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４０（トルエン／アセトン  ３：１）；Ｍｐ：１１２−１１４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１５（ｄ，６Ｈ，イソプロ）、１．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、３．０（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．０５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１８（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ＋Ｃ（５）Ｈ２）、７．０３，７．０５（２ｘ  ｓ，２，Ｈ７＋ＨｌＯ）、８．０７および９．１５（２ｘ  ｓ，２，チアゾール  Ｈ）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝６ｎＭ．
【化３９】
0005647675.tif 000045
【実施例４８】
【０３５０】
１０−フルオロ−９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フルオロ−４−ホルミル−６−メトキシ−フェニルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２ｍｌ）は、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ）およびピリジン（１．５ｍｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）の溶液に−２０℃で滴下した。１５分間攪拌後、反応混合物は氷に注ぎ、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で酸性化した。水性層は酢酸エチルで抽出し、有機層は水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。
【０３５１】
収率：１．８ｇ．ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４５（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：５６−５７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．０３（ｓ，３Ｈ  ＯＣＨ３）、７．３８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、９．９５（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）．
（ｂ）．３−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メチル−プロペニル）−ベンズアルデヒド
実施例４８ａ（１．６ｇ）、実施例１８ａ（１．６ｇ）の生成物、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）を含むＤＭＥ（２０ｍｌ）および水（４ｍｌ）の混合物は、Ｎ２で５分間洗い流すことにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物はＮ２下６時間９０℃で加熱した。室温で、混合物は酢酸エチルで希釈した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル）。
【０３５２】
収率：１．１ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６０（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６３，１．９７（２ｘｄ，６Ｈ，イソブチレン）、３．９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．９６（ｂｒ  ｓ，ＩＨ，＝ＣＨ）、７．２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、９．９１（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）．
（ｃ）．１−フルオロ−３−メトキシ−２−（２−メチル−プロペニル）−５−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン
実施例４８ｂの生成物（１．１ｇ）、酢酸アンモニウム（２．５ｇ）およびニトロメタン（３ｍｌ）を含む酢酸（２５ｍｌ）の混合物は８５℃で５分間加熱した。室温で、水（３０ｍｌ）を添加し、１５分間攪拌後、固体は回収し、真空乾燥した。
【０３５３】
収率：１．１ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６２（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）；Ｍｐ：１３１−１３３℃，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６５，１．９８（２ｘ  ｄｄ，６Ｈ，イソブチレン）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．９３（ｂｒ  ｓ，ＩＨ，＝ＣＨ）、６．７９（ｂｒ  ｓ，１，ＡｒＨ）、６．９３（ｄｄ，１，ＡｒＨ）、７．５６および７．９２（２ｘ  ｄｄ，２，ＣＨ＝ＣＨＮＯ２）．
（ｄ）．２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メチル−プロペニル）−フェニル］−エチルアミン
実施例４８ｃの生成物（１．１ｇ）を含むＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液は、ＬｉＡｌＨ４（９２０ｍｇ）を含むＴＨＦ／ジエチルエーテル（４０ｍｌ；１：１（ｖ／ｖ））懸濁液に滴下した。７５℃で１時間攪拌後、反応混合物は、水（１ｍｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ  ４Ｎ）および水（３ｍｌ）の滴下により急冷した。得られる懸濁液はセライトで濾過し、真空濃縮した。残渣はジエチルエーテルに溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。
【０３５４】
収率：１．０５ｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６２および１．９５（２ｘｄｄ，６Ｈ，イソブチレン）、２．７２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．９（ｓ，ＩＨ，ＣＨ）、６．５０（ｂｒ  ｓ，１，ＡｒＨ）、６．５５（ｄｄ，１，ＡｒＨ）．
（ｅ）．Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メチル−プロペニル）−フェニル］−エチル｝−ホルムアミド
実施例４８ｄの生成物（１．０５ｇ）を含むギ酸エチル（２０ｍｌ）は、８０℃で５分間加熱し、真空濃縮し、残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてヘプタン／アセトン）。
【０３５５】
収率：７２０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４５（ヘプタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：８１−８３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６２，１．９５（ｄｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、２．８２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．６（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ，ＮＨ）、５．９（ｓ，ＩＨ，＝ＣＨ）、６．５０（ｂｒ  ｓ，１，ＡｒＨ，）、６．５５（ｄｄ，１，ＡｒＨ）、８．１７（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）．
（ｆ）．Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−イソブチル−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−ホルムアミド
実施例４８ｅの生成物（７２０ｍｇ）を含む酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液は、Ｐｄ／Ｃ（１０％；１００ｍｇ）の存在下で水素化した。１６時間後、触媒は濾過した。濾過物は真空濃縮した。残渣はヘプタンで処理し、白色の結晶物質を得た。
【０３５６】
収率：６４０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．２；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４３（ヘプタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：７８−７９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｄ，６Ｈ，イソブチル）、１．８７（ｍ，ＩＨ，−ＣＨ）、２．４５（ｄｄ，２Ｈ，−ＣＨ２，イソブチル）、２．８（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．５８（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．５（ｂｒ．ｓ，ＩＨ，ＮＨ）、６．４７（ｂｒ  ｓ，１，ＡｒＨ）、６．５１（ｄｄ，１，ＡｒＨ）、８．１６（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）．
（ｇ）．１−フルオロ−２−イソブチル−５−（２−イソシアノ−エチル）−３−メトキシ−ベンゼン
ＰＯＣｌ３（０．２８ｍｌ）を含むＴＨＦ（３ｍｌ）溶液は、実施例４８ｆの生成物（６２０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍｌ）を含むＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に−２０℃で滴下した。−２０℃で１時間攪拌後、水を添加した。混合物は１．５時間攪拌し続けた。混合物はジエチルエーテルで抽出した。有機層は、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０３５７】
収率：５３０ｍｇ．ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７５（ヘプタン／アセトン  １：１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８２（ｄ，６Ｈ，イソブチル）、１．８（ｍ，ＩＨ，−ＣＨ）、２．４１（ｄｄ，２Ｈ，−ＣＨ２）、２．８８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、６．４５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）．
（ｈ）．Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−イソブチル−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−ホルミルアミノ−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
実施例４８ｇの生成物（５３０ｍｇ）、チオフェン−２−カルボキサルデヒド（２５３ｍｇ）および酢酸アンモニウム（３００ｍｇ）を含むメタノール（５ｍｌ）混合物は６時間還流した。室温で、反応混合物は水に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／アセトン［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣は、ヘプタン／ジイソプロピルエーテルで処理し、白色の結晶生成物を得た。
【０３５８】
収率：４７０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４３（ヘプタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１３１−１３２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８３（ｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）、１．８（ｑ，ＩＨ，−ＣＨ）、２．４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５．７２（ｄ，ＩＨ，ＣＨ）、６．５８（ｄ，１，ＡｒＨ）、６．６３（ｂｒ  ｓ，１，ＡｒＨ）、６．９３（ｍ，２，チオフェン）、７．４１（ｍ，１，チオフェン）、８．０２（ｂｒ  ｓ，１，ＣＨＯ）、８．４７（ｔ，１，ＮＨ）、８．８６（ｄ，１，ＮＨ）．
（ｉ）．１０−フルオロ−９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
メタンスルホン酸（１０ｍｌ）およびＰ２Ｏ５（１．５ｇ）の溶液は７５℃で３０分間加熱した。実施例４８ｈの生成物（４００ｍｇ）を添加した。混合物は７５℃で１時間攪拌した。反応混合物はＮａＨＣＯ３（３０ｇ）を含む水（３０ｍｌ）混合物に注いだ。混合物は５分間攪拌し、さらに水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層はＮａＯＨ（２Ｎ）水溶液、水、塩水で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてヘプタン／アセトン）。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣は、冷ジエチルエーテルで処理し、白色の結晶生成物を得た。
【０３５９】
収率：２８０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．０；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３２（ヘプタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１４８−１４９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８５（ｄ，６Ｈ，イソブチル）、１．８（ｍ，ＩＨ，ＣＨ−イソブチル）、２．４（ｄ，２，ＣＨ２．ｉｓｏｂｕｔｙｉ）、３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．８，６．９９，７．４（ｍ，３Ｈ，チオフェン）、６．９５（ｓ，ＩＨ，ＡｒＨ７）、７．８３（ｓ，１，Ｈ３  イミダゾ）．
（ｊ）．１０−フルオロ−９−イソブチル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例４８ｉの生成物（２５０ｍｇ）を含む−４０℃の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．５ｍｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分間攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．２ｍｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２ｍｌ）およびＴＢＴＵ（０．３５ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は溶離液としてのヘプタン／アセトン［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分は混合し、真空濃縮した。残渣はヘプタン／１０％ジイソプロピルエーテルから粉砕し、真空乾燥した（５０℃）。
【０３６０】
収率：１７０ｍｇ．ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６０（ヘプタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１４１−１４２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８５（ｄ，６，イソブチル）、１．４８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）、１．８（ｍ，ＩＨ，−ＣＨ−イソブチル）、２．４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２−イソブチル）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）Ｈ２）、３．０８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．８５（ｍ，１，Ｈ７）、６．９８（ｍ，２，チオフェン）、７．４３（ｍ，１，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝７ｎＭ．
【化４０】
0005647675.tif 000046
【実施例４９】
【０３６１】
アゼパン−１−イル−（８，９−ジメトキシ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン；塩酸塩
（ａ）．ホルミルアミノ−フェニル−酢酸
無水酢酸（７ｍｌ）、ギ酸（２０ｍｌ）およびフェニルグリシン（１．８ｇ）の混合物は６０℃で４時間攪拌した。室温で、水（２５ｍｌ）を添加した。混合物は室温で３０分間攪拌した。混合物は真空濃縮した。残渣は沸騰水（１０ｍｌ）から結晶化した。固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０３６２】
収率：１．１ｇ．Ｍｐ：１７３−１７８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．４（ｄ，ＩＨ，ＣＨ）、７．４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）、８．０５（ｓ，ＩＨ，ＣＨＯ）、８．９（ｄ，ＩＨ，ＮＨ）、１３．０（ｂｒ．ｓ，ＩＨ，ＣＯＯＨ）．
（ｂ）．Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−２−ホルミルアミノ−２−フェニル−アセトアミド
実施例４９ａの生成物（０．９ｇ）、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．９ｇ）、ＴＢＴＵ（１．８ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．９ｍｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物は室温で１６時間攪拌した。反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル／ヘプタン（ｖ／ｖ１：１）で処理した。固体は回収し、真空乾燥した（５０℃）。
【０３６３】
収率：１．２５ｇ．ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６５（ジクロロメタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１３６−１３７℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．６５（ｍ，２，ＣＨ２）、３．４０および３．５５（２ｘｍ，２，ＣＨ２）、５．４０（ｄ，１，ＣＨ）、８．２０（ｓ，１，ＣＨＯ）、５．６５（ｂｒ  ｔ，１，ＮＨ）、７．０８（ｂｄ，１，ＮＨ）、６．４９（ｄｄ，１，ＡｒＨ）、６．５８（ｄ，１，ＡｒＨ）、６．７２（ｄ，１，ＡｒＨ）、７．３２（ｍ，５，フェニル）．
（ｃ）．８，９−ジメトキシ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
メタンスルホン酸（６ｍｌ）およびＰ２Ｏ５（９００ｍｇ）の溶液は７５℃で３０分間加熱した。実施例４９ｂの生成物（１．０ｇ）を添加した。混合物は７５℃で１時間攪拌した。反応混合物はＮａＨＣＯ３／水に注いだ。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層はＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル／ヘプタンで粉砕した。
【０３６４】
収率：０．７５ｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．４；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３７（ヘプタン／アセトン  １：１）；Ｍｐ：１３０−１３３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｃ（６）Ｈ２）、３．５８，３．９（２ｘｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）、４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｃ（５）Ｈ２）、６．７５（ｓ，１，Ｈ７）、７．１２（ｓ，１，ＨｌＯ）、７．５６（ｓ，１，Ｈ３  イミダゾ）、７．３１（ｍ，１，ＡｒＨ）、７．４０（ｍ，２，ＡｒＨ）、７．７２（ｍ，２，ＡｒＨ）．
（ｄ）．アゼパン−１−イル−（８，９−ジメトキシ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−メタノン；塩酸塩
実施例４９ｃの生成物（１５０ｍｇ）を含む−４０℃の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．４ｍｌ、ヘプタン中１．６Ｍ）を添加した。−４０℃で１０分間攪拌後、反応混合物はＣＯ２ペレットに注いだ。混合物は１５分間攪拌し、３５℃で真空濃縮した。残渣を含むＤＭＦ（３ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．１ｍｌ）の溶液に、アゼパン（０．２ｍｌ）およびＴＢＴＵ（０．２５ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてトルエン／アセトン）。残渣はジエチルエーテルに溶解し、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中２Ｍ）で処理した。
【０３６５】
収率：４２ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．４；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４０（ヘプタン／酢酸エチル  ７：３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ  １．５７（ｍ，４Ｈ，アゼパン）、１．７８（ｍ，４Ｈ，アゼパン）、３．０２（ｍ，２Ｈ，Ｈ５）、３．６０（ｍ，２Ｈ，アゼパン）、３．８２（ｍ，２Ｈ，アゼパン）、３．４２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ６）、７．３７（ｍ，ＩＨ，フェニル）、７．４８（ｍ，２Ｈ，フェニル）、７．６６（ｍ，２Ｈ，フェニル）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝６３０ｎＭ．
【化４１】
0005647675.tif 000047
【実施例５０】
【０３６６】
１−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−エタノン；塩酸塩
（ａ）．（４−フルオロフェニル）−ホルミルアミノ酢酸
（４−フルオロフェニル）グリシン（１．９ｇ）を含むギ酸（２０ｍｌ）溶液に、無水酢酸（７ｍｌ）を添加した。５時間攪拌後、反応物は１０ｍｌに真空濃縮した。水（２５ｍｌ）を添加した。さらに３０分間攪拌後、反応混合物は真空濃縮した。残渣は水で粉砕し、濾過し、ならびに真空乾燥し、白色結晶を生じた。
【０３６７】
収率：１．７ｇ．Ｍｐ：１９０−２０３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ  ５．４０（ｄ，１，ＣＨ）、８．９７（ｄ，１，ＮＨ）、８．０８（ｓ，１，ＣＨＯ）、７．２２および７．４３（２ｘｍ，４，Ａｒ（Ｆ）Ｈ）、１３．１０（ｓ，１，ＣＯＯＨ）；１９  Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄβ）δ−１１４．９７．
（ｂ）．Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミルアミノアセトアミド
Ｎ−ホルミル−４−フルオロフェニルグリシン（９００ｍｇ）および２，３−ジメトキシフェネチルアミン（１ｍｌ）を含むＤＭＦ（５ｍｌ）混合物に、Ｎ−エチルモルホリン（０．７５ｍｌ）およびＴＢＴＵ（１．６ｇ）を添加した。４時間攪拌後、反応物は水（３０ｍｌ）の添加により急冷した。生成物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はメチル−ｔｅｒｔブチルエーテルで粉砕し、トルエンから再結晶化した。
【０３６８】
収率：１．５ｇ．Ｍｐ：１４７−１５０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６８，３．７０（２ｘｓ，６，ＯＣＨ３）、２．６１（ｔ，２，ＡｒＣＨ２）、３．２５（ｍ，２，ＣＨ２Ｎ−）、５．４８（ｄ，１，ＣＨ））、６．５８，６．７３，６．７８（３ｘ  ｍ，３，ＡｒＨ）、７．１２および７．３６（２ｘ  ｍ，４，Ｆ−Ａｒ−Ｈ）、８．４０（ｔ，１，ＮＨ）、８．０４（ｓ，１，ＣＨＯ）、８．８５（ｄ，１，ＮＨ）、８．４０（ｔ，１，ＮＨ）．
（ｃ）．１−（４−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
Ｐ２Ｏ５（１５０ｍｇ）およびメタンスルホン酸（１ｍｌ）の混合物は９０℃で３０分間加熱した。５０ｂの生成物（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物は９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物は氷水に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３の添加により中和した。生成物は酢酸エチルで抽出した。有機層は、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は、エーテル／ジイソプロピルエーテル混合物で処理した。
【０３６９】
収率：５５ｍｇ．Ｍｐ：１８５−１８８℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（ｓ，１，イミダゾール−Ｈ２）、７．６５および７．２５（２ｘ  ｍ，４，Ｆ−Ａｒ−Ｈ）、６．９６および６．９８（２ｘ  ｓ，２，Ｈ７およびＨｌＯ）、３．４８および３．７８（２ｘ  ｓ，６，ＯＣＨ３）、３．００（ｔ，２，Ｈ６）、４．１３（ｔ，２，Ｈ５）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）−１１５．７．
（ｄ）．１−（４−フルオロ−フェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
５０ｃの生成物（３００ｍｇ）を含む６ｍｌの乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）懸濁液に、−６０℃で窒素下、ｎ−ＢｕＬｉを含むヘキサン溶液（０．７ｍｌ、１．６Ｍ）を添加した。３０分間攪拌後、クロロギ酸エチル（１００μｌ）を添加した。混合物は、さらに１５分間、冷却の停止後、周辺温度で１５分間攪拌した。反応混合物は水の添加により急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてヘプタン／アセトン）。残渣はジイソプロピルエーテルで粉砕した。
【０３７０】
収率：６０ｍｇ．Ｍｐ：１９８−２００℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  １．４８（ｔ，３，ＣＨ３）、４．４８（ｑ，２，ＣＨ２）、３．５１および３．９０（２ｘｓ，６，ＯＣＨ３）、３．０６（ｔ，２，Ｈ６）、４．０９（ｔ，２，Ｈ５）、６．７８および６．９１（２ｘｓ，２，Ｈ７およびＨｌＯ）、７．０９および７．６６（２ｘ  ｍ，４，Ｆ−Ａｒ−Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）−１１４．３．
（ｅ）．１−｛４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−エタノン；塩酸塩
５０ｄの生成物（６０ｍｇ）を含むジオキサン（１ｍｌ）溶液はＬｉＯＨ（２０ｍｇ）を含む水（０．３ｍｌ）溶液で処理した。混合物は４５分間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）の添加により中和した。水性物質は凍結乾燥し、ＤＭＦ（１ｍｌ）で希釈した。Ｎ−アセチルホモピペリジン（３０ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（３０ｍｌ）およびＴＢＴＵ（６０ｍｇ）を添加した。反応混合物は４時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてジクロロメタン／アセトン）。生成物はアセトン／エーテルの混合物（ｖ：ｖ、１：１）に溶解し、１当量の０．４Ｎ  ＨＣｌ溶液を含むエーテルで処理した。
【０３７１】
収率：１０ｍｇ．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．４；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン／アセトン  １：１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ  ２．００（ｍ，３，ａｃｅｔｙｌ（回転異性体））、３．４７および３．８０（２ｘ  ｓ，６，ＯＣＨ３）、６．９５および７．０２（２ｘｓ，２，Ｈ７およびＨｌＯ）、７．３０および７．６９（２ｘ  ｍ，Ｆ−Ａｒ−Ｈ）；１１９Ｔτ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）−１１４．９；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝３１５ｎＭ．
【化４２】
0005647675.tif 000048
【実施例５１】
【０３７２】
９−（２−エチルテトラゾル−５−イル−）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
（ａ）．２−エチルテトラゾール
ＮａＨ（２．５０ｇ  鉱物油中６０％分散）を含むＤＭＦ（３３ｍｌ）懸濁液に、０−５℃のテトラゾール（４．４ｇ、６２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。さらに２０分攪拌後、ヨードエタン（９．８ｇ）を含むＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物は室温で２時間（僅かに発熱）保持し、続いて１２時間攪拌した。反応混合物は水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣は蒸留し、２−エチルテトラゾール（ｂｐ  ８０℃、５０ｍｂａｒ）を得た。
【０３７３】
収率：９２０ｍｇ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．７０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２）、８．５１（ｓ，１  Ｈ，Ｈ４）．
（ｂ）．２−エチル−５−トリブチルスタンナニル−２Ｈ−テトラゾール
実施例５１ａの生成物（１００ｍｇ）を含む−６０℃の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、窒素下、ＢｕＬｉを含むヘキサン溶液（７００μｌ、１．６Ｍ）を添加した。混合物は４０分間−６０℃で攪拌した（白色沈殿物を形成した）。塩化トリブチルスズ（３６０ｍｇ）を含むＴＨＦ（３ｍｌ）は滴下した。反応混合物は、−６０℃で１５分間、氷浴で３０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ  ５％）の添加により急冷した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ならびに真空濃縮した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（ペンタン／エーテル勾配）。
【０３７４】
収率：４００ｍｇ．Ｒｆ（ヘプタン／エーテル  ５／１）０．３０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｔ，９  Ｈ，３ｘＣＨ３  ブチル）、１．６３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３  エチル）、１．２０，１．３３，１．５８（３  ｍ，１８  Ｈ，ＣＨ２  ブチル）．
（ｃ）．９−（２−エチルテトラゾル−５−イル−）−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例１ｊの生成物（３００ｍｇ）、実施例５１ｂの生成物（３８０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈｅ３）４（５０ｍｇ）を含む脱気トルエン（６ｍｌ）溶液は、Ｎ２雰囲気下４８時間１１５℃で加熱した。反応混合物は冷却し、トルエン／酢酸エチルの勾配でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。残渣はジエチルエーテルで粉砕し、白色結晶を生じた。
【０３７５】
収率：１８０ｍｇ．Ｍｐ  １２１−１２３℃．ＴＬＣ  Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル  １／１）０．５；．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４９（ｓ，９Ｈ，ｔブチル）、１．６４（ｔ，３Ｈ，エチル）、３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｈ６）、３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｈ５）、４．６５（ｑ，２Ｈ，エチル）、３．１８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、６．４７（ｓ，ＩＨ，Ｈ２）、６．９０（ｓ，ＩＨ，Ｈ７）、８．１８（ｓ，ＩＨ，ＨｌＯ）、７．０４，７．１０，７．２７（３ｘｍ，３Ｈ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝５ｎＭ．
【化４３】
0005647675.tif 000049
【実施例５２】
【０３７６】
９−イソプロピルスルファニル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；塩酸塩
（ａ）．８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−９−トリイソプロピルシラニルスルファニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソ−キノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
水素化ナトリウム（８０ｍｇの６０％  ＮａＨ、乾燥ペンタンで油分を使わず洗浄）を含むトルエン（２ｍｌ）懸濁液は、窒素雰囲気下、トリイソプロピルシランチオール（４７０μｌ）で滴下処理した。気体の発生が消失した後、混合物はさらに１０分間攪拌した。実施例１ｊの生成物（９５０ｍｇ）を含むトルエン（１０ｍｌ）を添加し、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物は９０℃で１６時間加熱した。混合物は真空濃縮し、トルエン／酢酸エチルの溶離液でシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【０３７７】
収率：３７０ｍｇ．Ｍｐ  １６２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  １．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔブ）、０．９８（ｄ，１８，イソプロプ）、１．１２（ｍ，３，ＣＨ−イソプル）、３．０５（ｔ，２，Ｈ４）、４．３８（ｔ，２，Ｈ５）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．２５（ｓ，３，ＮＣＨ３）、６．７２（ｓ，１，Ｈ７）、７．８８（ｓ，１，ＨｌＯ）、７，０７，７．２８，７．３３（３ｘｍ，３，チオフェン）．
（ｂ）．９−メルカプト−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド
実施例５２ａの生成物の脱保護は、実施例５２ａの生成物（３７０ｍｇ）を含むＴＨＦ（７ｍｌ）溶液をＴＢＡＦを含むＴＨＦ（１ｍｌ、１Ｍ）溶液で処理することにより達成した。１時間攪拌後、混合物はＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。残渣は溶離液としてのヘプタン／酢酸エチルを用いてシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。残渣はジイソプロピルエーテルによる処理で結晶化した。
【０３７８】
収率：２５０ｍｇ．Ｍｐ  １８６℃；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．４０；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  １．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔブ）、３．０３（ｔ，２，Ｈ４）、４．３９（ｔ，２，Ｈ５）、３．９３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．２４（ｓ，３，ＮＣＨ３）、６．７６（ｓ，１，Ｈ７）、７．６３（ｓ，１，ＨｌＯ）、７，０８，７．３１，７．３４（３ｘｍ，３，チオフェン）．
（ｃ）．９−イソプロピルスルファニル−８−メトキシ−１−チオフェン−２−イル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；塩酸塩
実施例５２ｂの生成物（２０ｍｇ）を含むＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液は、窒素雰囲気下、ＮａＨ（３ｍｇ、鉱物油中６０％分散）で処理した。５分間攪拌後、２−ブロモプロパン（７μｌ）を添加した。反応混合物は１時間攪拌した。混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル）。単離生成物はエーテルに溶解し、弱酸性になるまで、ＨＣｌを含むエーテル（０．２Ｍ）溶液を添加することにより、塩酸塩に変換した。
【０３７９】
収率：８ｍｇ．Ｍｐ  １２７℃；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．５２（遊離塩基）；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  １．２０（ｄｄ，６Ｈ，イソプロピル）、１．６０（ｓ，９Ｈ，ｔブチル）、３．１２（ｍ，ＩＨ，ＣＨ  イソプロピル）、３．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ４）、３．２３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ５）、６．７８（ｓ，ＩＨ，Ｈ７）、７．５２（ｓ，ＩＨ，ＨｌＯ，７．１８，７．４１，７．６８（３  ｘｍ，３Ｈ，チオフェン）；ｈＦＳＨＲアゴ（ＣＨＯルク）ＥＣ５０＝１６ｎＭ
【実施例５３】
【０３８０】
ＣＨＯ細胞で発現したヒトＦＳＨ受容体での化合物のアゴニスト活性
ヒトＦＳＨ受容体での化合物のアゴニスト活性は、ヒトＦＳＨ受容体で安定にトランスフェクションされ、且つ蛍ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子の発現を指令するｃＡＭＰ応答要素（ＣＲＥ）／プロモーターで同時トランスフェクションされたチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で測定した。Ｇｓタンパク質共役ＦＳＨ受容体への化合物の結合はｃＡＭＰの増加をもたらし、今度はルシフェラーゼ・レポーターのトランス活性化の増大を誘導するであろう。細胞（３８４穴プレートの７，５００細胞／ウェル）は、加湿雰囲気（９５％）下の再現にて、５−７％ＣＯ２および３７℃で試験化合物（０．０３１６ｎＭから１０．０μＭの濃度）と共に、１μｇ／ｍｌのウシ・インスリン、５μｇ／ｍｌのヒト・アポトランスフェリン、８０Ｕ／ｍｌのペニシリンＧおよび８０μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを追加したＤｕｌｂｅｃｃｏ最小必須Ｆ１２改変培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で２回インキュベーションした。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。４時間のインキュベーション後、プレートは１時間室温に調整した。次いで、Ｌｕｃｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）溶液をウェルに添加し、細胞は少なくとも１時間室温で溶解させた。続いて、ルシフェラーゼ活性を発光計数器で測定した。シグナルは秒当たりカウント（ｃｐｓ）として表示する。化合物のＥＣ５０（化合物の最大達成効果と比較した半最大（５０％）ルシフェラーゼ刺激を誘発する試験化合物の濃度）および効力値（組み換えヒトＦＳＨの最大効果の百分率としての試験化合物の最大効果）は、ＭａｔｈＩＱソフトウェア・プログラム（２．０版、ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて決定した。ＥＣ５０データは合成実施例で示す。