(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病を治療するための医薬であって、式（Ｉ）
【化３５３】
0005711655.tif 000364
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルとＤＰＰ  ＩＶ阻害剤との組合せを含み、式中、
Ｄは、Ｏであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、ＣまたはＣＨであり；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０であり；
Ｒ１は、５〜１０員環窒素含有ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
医薬。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下：
【化３６５】
0005711655.tif 000365
【化３６６】
0005711655.tif 000366
からなる群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３５４】
0005711655.tif 000367
またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
血中グルコースレベルを低下させるための医薬であって、式（Ｉ）
【化３５５】
0005711655.tif 000368
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルとＤＰＰ  ＩＶ阻害剤との組み合わせを含み、式中、
Ｄは、Ｏであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、ＣまたはＣＨであり；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０であり；
Ｒ１は、５〜１０員環窒素含有ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
医薬。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下：
【化３６７】
0005711655.tif 000369
からなる群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３５６】
0005711655.tif 000370
またはその医薬的に許容される塩である、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、請求項６に記載の医薬。
【請求項１０】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項６に記載の医薬。
【請求項１１】
血中インスリンレベルを低下させるための医薬であって、式（Ｉ）
【化３５７】
0005711655.tif 000371
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルとＤＰＰ  ＩＶ阻害剤との組み合わせを含み、式中、
Ｄは、Ｏであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、ＣまたはＣＨであり；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０であり；
Ｒ１は、５〜１０員環窒素含有ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
医薬。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下：
【化３６８】
0005711655.tif 000372
【化３６９】
0005711655.tif 000373
からなる群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３５８】
0005711655.tif 000374
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１５】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１６】
血中インクレチンレベルを上げるための医薬であって、式（Ｉ）
【化３５９】
0005711655.tif 000375
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルとＤＰＰ  ＩＶ阻害剤との組み合わせを含み、式中、
Ｄは、Ｏであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、ＣまたはＣＨであり；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０であり；
Ｒ１は、５〜１０員環窒素含有ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
医薬。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下：
【化３７０】
0005711655.tif 000376
からなる群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３６０】
0005711655.tif 000377
またはその医薬的に許容される塩である、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、請求項１６に記載の医薬。
【請求項２０】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項１６に記載の医薬。
【請求項２１】
前記インクレチンが、ＧＬＰ−１およびＧＩＰからなる群より選択される、請求項１６に記載の医薬。
【請求項２２】
血中トリグリセリドレベルを低下させるための医薬であって、式（Ｉ）
【化３６１】
0005711655.tif 000378
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルとＤＰＰ  ＩＶ阻害剤との組み合わせを含み、式中、
Ｄは、Ｏであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、ＣまたはＣＨであり；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０であり；
Ｒ１は、５〜１０員環窒素含有ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
医薬。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下：
【化３７１】
0005711655.tif 000379
【化３７２】
0005711655.tif 000380
からなる群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３６２】
0005711655.tif 000381
またはその医薬的に許容される塩である、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２６】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２７】
グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬であって、式（Ｉ）
【化３６３】
0005711655.tif 000382
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルとＤＰＰ  ＩＶ阻害剤との組み合わせを含み、式中、
Ｄは、Ｏであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、ＣまたはＣＨであり；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０であり；
Ｒ１は、５〜１０員環窒素含有ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
医薬。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下：
【化３７３】
0005711655.tif 000383
からなる群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項２７に記載の医薬。
【請求項２９】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３６４】
0005711655.tif 000384
またはその医薬的に許容される塩である、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、請求項２７に記載の医薬。
【請求項３１】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項２７に記載の医薬。
【請求項３２】
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤と組み合わせて使用するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物。
【請求項３３】
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、（ａ）請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルおよび（ｂ）ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の使用。
【請求項３４】
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの使用であって、前記医薬がＤＰＰ  ＩＶ阻害剤とともに投与されるか、またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤とともに投与するために調製されるものであることを特徴とする、使用。
【請求項３５】
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることに使用するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物であって、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤とともに投与されるか、またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤とともに投与するために調製されるものであることを特徴とする、組成物。
【請求項３６】
ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤ですでに治療された患者において、糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの使用。
【請求項３７】
ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤ですでに治療された患者において、糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて使用するための、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
糖尿病は、Ｉ型糖尿病とＩＩ型糖尿病の、２つの臨床的な症候群に分けることができる。Ｉ型糖尿病（すなわちインスリン依存性糖尿病）は、インスリンを産生する膵臓ランゲルハンス島のβ細胞（以下、「膵島細胞」または「島細胞」と称する）が広範囲にわたって失われることを特徴とする、慢性の自己免疫疾患である。これらの細胞の破壊が進むと、インスリン分泌量が低下し、正常な血糖値（正常な血中グルコースレベル）に必要な量よりも分泌量が低下すると、やがて高血糖（血中のグルコースレベルが異常に高い状態）になる。この免疫応答の実際の引き金が何なのかは知られていないが、Ｉ型糖尿病患者は、膵臓β細胞（以下、「β細胞」と称する）に対して高レベルの抗体を有している。しかし、これらの抗体のレベルが高い全ての患者がＩ型糖尿病を発症するわけではない。
【０００２】
ＩＩ型糖尿病（すなわち非インスリン依存性糖尿病）は、筋肉、脂肪および肝臓の細胞がインスリンに正常に応答しなくなると、発症する。この応答しなくなること（インスリン抵抗性と呼ばれる）は、上述の細胞のインスリン受容体の数が減少すること、または細胞内のシグナル伝達経路の機能不全、またはこの両方が原因となる場合がある。β細胞は、まず、インスリン放出量を増やすことによって、インスリン抵抗性を相殺しようとする。時間が経過すると、β細胞は、正常なグルコースレベルを維持するのに充分なインスリンを産生することができなくなり、この事象は、ＩＩ型糖尿病へと進行したことを示す（Ｋａｈｎ  ＳＥ、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２０００）１０８  補遺６ａ、２Ｓ−８Ｓ）。
【０００３】
ＩＩ型糖尿病の特徴である空腹時の高血糖は、インスリン抵抗性と、β細胞の機能不全という病変が組み合わさった結果生じる。β細胞の機能不全には、以下の２つの要素がある。第１の要素は、基礎インスリン放出量の上昇が、肥満体のインスリン抵抗性を有する糖尿病の前状態およびＩＩ型糖尿病で観察されることである（非刺激性のグルコース濃度が低い状態で起こる）。第２の要素は、高血糖負荷に応答して、すでに上昇した基礎インスリン放出量よりもさらにインスリン放出量を上げることができないことである。この病変は、糖尿病の前状態では存在せず、血糖が正常なインスリン抵抗性状態から、明らかな糖尿病へと移行する間の状態を規定すると考えられる。現時点では、糖尿病の治療法は存在しない。糖尿病の従来の治療法は非常に限定的なものであり、合併症を最小限にするか、または遅らせるために、血中グルコースレベルを制御しようとすることに焦点が当てられている。現在の治療は、インスリン抵抗性を標的とする治療（メトホルミン、チアゾリジンジオン（「ＴＺＤ」））、またはβ細胞からのインスリン放出を標的とする治療（スルホニルウレア、エクセナチド）のいずれかである。スルホニルウレアおよびβ細胞を脱分極する作用がある他の化合物は、血中グルコースレベルと無関係にインスリンを分泌させるため、低血糖の副作用がある。承認薬であるByetta（登録商標）（エクセナチド）は、グルコース濃度が高い状態で、インスリン分泌のみを刺激するが、経口で利用可能ではなく、注射しなければならない。ＪａｎｕｖｉａＴＭ（シタグリプチン）は、最近承認された別の薬物であり、インクレチンホルモンの血中レベルを上げ、インスリン分泌量を高め、グルカゴン分泌量を下げ、他のよくわかっていない効果を有する。しかし、ＪａｎｕｖｉａＴＭおよび他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ(DPP IV)阻害剤は、他のホルモンおよびペプチドの組織濃度にも影響を与えることがあり、この広範囲にわたる影響が長く続くとどのような結果をもたらすかは、完全にはわかっていない。グルコース依存性の様式でインスリン分泌を刺激する経口薬物が、依然として必要とされている。
【０００４】
インスリン抵抗性が進行性であり、インスリンを分泌する膵臓β細胞が失われることは、ＩＩ型糖尿病の主な特徴である。通常は、筋肉および脂肪でインスリン感受性が低下すると、β細胞からのインスリン分泌量を上げて、相殺する。しかし、β細胞の機能が失われ、量が減ると、インスリンの量が不充分となり、糖尿病になる（Ｋａｈｎ  ＢＢ、Ｃｅｌｌ  ９２：５９３−５９６、１９９８；Ｃａｖａｇｈａｎ  ＭＫら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：３２９−３３３．２０００；Ｓａｌｔｉｅｌ  ＡＲ、Ｃｅｌｌ  １０４：５１７−５２９、２００１；Ｐｒｅｎｔｋｉ  ＭおよびＮｏｌａｎ  ＣＪ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１８０２−１８１２．（２００６）；およびＫａｈｎ  ＳＥ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６：４０４７−４０５８、２００１）。さらに、高血糖は、β細胞の機能低下を促進する（ＵＫＰＤＳ  Ｇｒｏｕｐ、Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．２８１：２００５−２０１２、１９９９；Ｌｅｖｙ  Ｊら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ．１５：２９０−２９６、１９９８；およびＺｈｏｕ  ＹＰら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：５１３１６−２３、２００３）。対立遺伝子変異がＩＩ型糖尿病のリスク増大と関連するいくつかの遺伝子が、β細胞で選択的に発現する（Ｂｅｌｌ
ＧＩ  ａｎｄ  Ｐｏｌｏｎｓｋｙ  ＫＳ，  Ｎａｔｕｒｅ  ４１４：７８８−７９１（２００１）；Ｓａｘｅｎａ  Ｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．（２００７）４月２６日；［オンラインで公開、印刷前］；およびＶａｌｇｅｒｄｕｒ  Ｓｔｅｉｎｔｈｏｒｓｄｏｔｔｉｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００７）４月２６日；［オンラインで公開、印刷前］）。
【０００５】
膵臓の島β細胞からのインスリン分泌は、血中グルコースレベルが上がることによって誘発される。グルコースは、主にβ細胞および肝臓の選択的トランスポータであるＧＬＵＴ２によって、β細胞に取り込まれる（Ｔｈｏｒｅｎｓ  Ｂ．Ｍｏｌ  Ｍｅｍｂｒ  Ｂｉｏｌ．２００１  １０月〜１２月；１８（４）：２６５−７３）。細胞内に入ると、グルコースは、グルコキナーゼによってリン酸化される。グルコキナーゼは、グルコース代謝の不可逆的な律速段階を触媒するため、β細胞での主要なグルコースセンサである（Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  ＦＭ．Ｃｕｒｒ  Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ．２００５年６月；５（３）：１７１−６）。グルコキナーゼによるグルコース−６−リン酸の産生速度は、β細胞周囲のグルコース濃度に依存し、したがって、この酵素は、血中のグルコースレベルおよび細胞による全体的なグルコース酸化速度に直接的な相関関係がある。グルコキナーゼが変異すると、ヒトにおけるグルコース依存性インスリン分泌に異常があらわれ、この事実は、このヘキソキナーゼファミリーのメンバーが、グルコースに対する島の応答に重要な役割をはたすことのさらなる証拠である（Ｇｌｏｙｎ  ＡＬら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５年４月８日；２８０（１４）：１４１０５−１３．２００５年１月２５日にオンラインで公開）。グルコキナーゼの低分子活性化剤は、インスリン分泌量を高め、この酵素の役割を糖尿病の治療に利用する経路を提供できる可能性がある（Ｇｕｅｒｔｉｎ  ＫＲ  ａｎｄ  Ｇｒｉｍｓｂｙ  Ｊ．Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６；１３（１５）：１８３９−４３；およびＭａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  ＦＭら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６年１月；５５（１）：１−１２）。解糖およびミトコンドリアでの酸化的リン酸化によるグルコース代謝によって、最終的にＡＴＰが産生され、β細胞で産生するＡＴＰの量は、β細胞が曝露されるグルコースの濃度と直接的に相関関係がある。
【０００６】
グルコース濃度が高いと、ＡＤＰに対するＡＴＰの比率が高くなり、チャンネル複合体のＳＵＲ１サブユニットとの相互作用を経て、Ｋｉｒ６．２チャンネルが閉じる。β細胞の形質膜で上述のチャンネルが閉じると、膜の脱分極が起こり、次いで、電位依存性カルシウムチャンネル（ＶＤＣＣ）が活性化する（Ａｓｈｃｒｏｆｔ  ＦＭおよびＧｒｉｂｂｌｅ  ＦＭ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４２：９０３−９１９、１９９９；およびＳｅｉｎｏ  Ｓ、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．６１：３３７−３６２、１９９９）。カルシウムイオンの進入および細胞内貯蔵部からのカルシウムの放出は、インスリン顆粒のエキソサイトーシスの引き金となり、インスリンが血流に分泌される。Ｋｉｒ６．２チャンネルを閉じる薬剤（例えば、スルホニルウレアおよびメタグリチニド）（Ｒｅｎｄｅｌｌ  Ｍ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４；６４（１２）：１３３９−５８；およびＢｌｉｃｋｌｅ  ＪＦ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２００６年４月；３２（２）：１１３−２０）によって、膜の脱分極が起こり、この薬剤は、グルコース依存性の様式で、インスリン分泌を刺激する。カリウムイオンチャンネルを開ける物質（例えば、ジアゾキシド）は、上昇したＡＴＰ／ＡＤＰ比がＫｉｒ６．２チャンネルを閉じることを防ぐことによって、インスリン分泌を阻害する（Ｈａｎｓｅｎ  ＪＢ．Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６；１３（４）：３６１−７６）。カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミルおよびニフェジピン）は、インスリン分泌も阻害する（Ｈｅｎｑｕｉｎ，Ｊ．Ｃ．（２００４）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５３、Ｓ４８−Ｓ５８）。スルホニルウレアおよびメタグリチニドは、臨床において有効なグルコース低下剤であるが、これらの物質は、血中グルコースレベルとは無関係に作用する。これらの物質がグルコースレベルとは無関係に作用するため、これらの薬物は低血糖を引き起こすことがある。
【０００７】
β細胞からのグルコース依存性インスリン分泌は、多くの神経伝達物質および血液由来のホルモンに依存し、局所的な島内部の因子に依存する。島の迷走神経支配によるＣＮＳ活性化によって、例えば、アセチルコリン、およびペプチド、例えば、血管作動性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）および下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）のような低分子が放出されることがある。Ｇαｑ接合型ＧＰＣＲ  Ｍ３ムスカリン受容体によるホスホリパーゼＣのアセチルコリン活性化により、細胞内の貯蔵部からＣａ＋＋が放出される（Ｇｉｌｏｎ  ＰおよびＨｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ．Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２００１年１０月；２２（５）５６５−６０４）。さらに、コリン作動性アゴニストによって、形質膜がわずかにＮａ＋依存性の脱分極を起こし、この脱分極は、グルコースから開始する脱分極と協調して働き、インスリン放出量を上げる（Ｇｉｌｏｎ  ＰおよびＨｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ．Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２００１年１０月；２２（５）  ５６５−６０４）。ＶＩＰおよびＰＡＣＡＰは、それぞれ、β細胞のＧα接合型ＧＰＣＲ（ＰＡＣ１、ＶＩＰＲ１およびＶＩＰＲ２）の重複するセットに結合し、アデニル酸シクラーゼを刺激し、細胞内ｃＡＭＰを増加させる（Ｆｉｌｉｐｓｓｏｎ  Ｋら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００１年９月；５０（９）１９５９−６９、Ｙａｍａｄａ  Ｈら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ．２００４年１２月；１５、１２３（１−３）１４７−５３およびＱａｄｅｒ  ＳＳら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２００７年５月；２９２（５）Ｅ１４４７−５５）。
【０００８】
β細胞のｃＡＭＰの増加は、刺激性のグルコースレベルで、インスリン分泌を実質的に増強する効果を有する（以下を参照）。残念なことに、グルコース刺激性インスリン分泌の多くの増強剤は、島の外側にも影響を及ぼしてしまうため、糖尿病治療薬として使用するには制限がある。例えば、最良の利用可能で選択的なムスカリン作動薬は、インスリン分泌を刺激するが、複数の組織で複数の望ましくない応答を刺激してしまう（Ｒｈｏａｄｅｓ  ＲＡおよびＴａｎｎｅｒ  ＧＡ編（２００３）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、第２版、Ｌｉｐｐｍｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＩＳＢＮ  ０−７８１７−１９３６−４）。同様に、ＶＩＰおよびＰＡＣＡＰの受容体は、複数の臓器系に存在し、生殖系、免疫系および他の多様な系に影響を及ぼし、グルコース依存性インスリン分泌の特異的な向上剤としてあまり魅力的ではない。
【０００９】
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（ＧＩＰ、胃抑制ポリペプチドとしても知られる）のようなインクレチンホルモンは、島細胞（β細胞を含む）表面で特定のＧαｓ接合型ＧＰＣＲ受容体に結合し、細胞内ｃＡＭＰを高める（非特許文献１）。これらのホルモンの受容体は他の細胞および組織にも存在するが、これらのペプチドの効果を全体的に合計すると、この臓器でのグルコース代謝制御に有益であると考えられる（非特許文献２、２００６年１２月２１日にオンラインで公開）。ＧＩＰおよびＧＬＰ−１は、それぞれ腸のＫ細胞およびＬ細胞で産生され、分泌され、これらのペプチドホルモンは、腸管内腔に入った栄養分の直接的な作用および食物の消化から生じる神経刺激の両方によって、食事に応答して放出される。ＧＩＰおよびＧＬＰ−１は、プロテアーゼジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）の作用によってヒトの循環での半減期は短く、このプロテアーゼの阻害剤は、インクレチンペプチドの活性形態のレベルを上げる能力があるため、血中グルコースレベルを低下させる場合がある。しかし、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を用いて得ることができるグルコース濃度の低下は、これらの薬物が、インクレチンホルモンの内因性放出に依存しているため、ある程度限界がある。ＧＩＰ受容体またはＧＬＰ−１受容体に結合するが、血清プロテアーゼ開裂には耐性があるペプチド（例えば、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）））およびペプチド結合体は、実質的に血中グルコースを低下させることがある（非特許文献３）が、これらのインクレチン模倣物は、注射しなければならず、高い確率で吐き気を誘発する傾向があり、ＩＩ型糖尿病の集団に一般的に使用するのに理想的な治療法であるとはいえない。ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤およびインクレチン模倣物の臨床的な成功は、理想とは程遠いが、血中でインクレチン活性を増加させるか、またはβ細胞内でｃＡＭＰを直接刺激する化合物の潜在的な有用性という点では、成功である。ある研究によって、ＧＩＰに対するβ細胞の応答性が、ＩＩ型糖尿病では低下していることが示された（非特許文献４；および非特許文献５）。この応答性を回復すること（非特許文献６）は、ｉｎ  ｖｉｖｏでβ細胞の機能を向上させる有望な方法である。
【００１０】
インクレチン活性を高めることは、グルコース依存性インスリン分泌によい効果を示し、血中グルコースを低下させる他の機構にもよい効果を示すと考えられるため、腸のＫ細胞およびＬ細胞からのインクレチン放出量を増やす治療アプローチを探索することは、興味深いことである。インクレチン放出量を高めることは、代謝制御不全のこの要素を改善すると考えられるため、ＧＬＰ−１分泌は、ＩＩ型糖尿病を軽減すると考えられる（非特許文献７）。腸管内のグルコースおよび脂肪のような栄養分は、先端の受容体と相互作用することによって、インクレチンの分泌を促す（非特許文献７）。ＧＬＰ−１およびＧＩＰの放出は、神経の刺激によって生じる場合があり、アセチルコリンおよびＧＲＰは、インスリン分泌に関してβ細胞に対する神経伝達物質の効果とよく似た様式で、インクレチン放出を高める（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２００６年７月；１０７０：１０−２６；およびＲｅｉｍａｎｎ  Ｆら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６年１２月；５５（補遺２）：Ｓ７８−Ｓ８５）。ソマトスタチン、レプチンおよび遊離脂肪酸は、インクレチン分泌を調整すると考えられる（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２００６年７月；１０７０：１０−２６；およびＲｅｉｍａｎｎ，Ｆ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００６年１２月；５５（補遺２）：Ｓ７８−Ｓ８５）。しかし、現時点で、この方法が、インクレチン分泌を促進する経路に選択的に治療利益を与える様式であるとは考えられない。糖尿病の治療においてインクレチン分泌を刺激する経口薬物が必要とされている。
【００１１】
インクレチンは、動物モデルにおいて、β細胞の増殖速度を高め、β細胞のアポトーシス率を低下させることがあり（Ｆａｒｉｌｌａ  Ｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２年１１月；１４３（１１）：４３９７−４０８）、ヒトの島において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでβ細胞の増殖速度を高め、β細胞のアポトーシス率を低下させることがある（Ｆａｒｉｌｌａ  Ｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００３年１２月；１４４（１２）：５１４９−５８）。これらの変化の正味の結果は、β細胞の数および島の大きさの増加であり、これによってインスリン分泌能力が高まるはずであり、抗糖尿病治療の別の望ましい目的である。さらに、ＧＬＰ−１は、アポトーシスをブロックすることによって、ストレプトゾトシンのような薬剤の破壊効果から島を保護することもわかっている（Ｌｉ  Ｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３年１月３日；２７８（１）：４７１−８）。サイクリンＤ１は、細胞周期の進行の重要な制御因子であるが、ＧＬＰ−１によって上方修正され、ｃＡＭＰおよびＰＫＡの活性を高める他の薬剤も同様の効果を有する（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈｓｅｎ  ＢＮら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６年３月；１８８（３）：４８１−９２；およびＫｉｍ  ＭＪら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６年３月；１８８（３）：６２３−３３）。サイクリンＤ１遺伝子の転写の増加は、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答要素結合性）転写因子のＰＫＡリン酸化に応答して起こる（Ｈｕｓｓａｉｎ  ＭＡら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００６年１０月；２６（２０）：７７４７−５９）。糖尿病治療において、β細胞の数および島の大きさを増加させる経口薬物が必要とされている。
【００１２】
さらに、この第２のメッセンジャーが、ホスホジエステラーゼによってＡＭＰに分解するのを抑制することによって、β細胞のｃＡＭＰレベルは高まる（Ｆｕｒｍａｎ  ＢおよびＰｙｎｅ  Ｎ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６年１０月；７（１０）：８９８−９０５）。β細胞にはいくつかの異なるｃＡＭＰホスホジエステラーゼが存在し、これらの多くは、グルコース依存性インスリン分泌を抑制するのに役立つことがわかっている。ｃＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤（ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ１０を含む）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでインスリン分泌量を高めることがわかっている（Ｈａｎ  Ｐら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９９年８月６日；２７４（３２）：２２３３７−４４；Ｈａｒｎｄａｈｌ  Ｌら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００２年１０月４日；２７７（４０）：３７４４６−５５；Ｗａｌｚ  ＨＡら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６年６月；１８９（３）：６２９−４１；Ｃｈｏｉ  ＹＨら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００６年１２月；１１６（１２）：３２４０−５１；およびＣａｎｔｉｎ  ＬＤら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００７年５月１５日、１７（１０）：２８６９−７３）が、これまでに、望ましくない影響を避けるのに必要な、細胞種への選択性を有するＰＤＥはみつかっていない。しかし、インクレチンおよびアデニル酸シクラーゼを刺激する他の薬剤の効果を増幅する可能性があるため、この分野は、依然として活発な観察対象である。
【００１３】
β細胞でｃＡＭＰが増加することによって、グルコース依存性インスリン分泌が高まり得る機構は、複数存在すると考えられる。従来から、ｃＡＭＰの細胞内効果の多くは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（プロテインキナーゼＡ、ＰＫＡ）によって媒介される（Ｈａｔａｋｅｙａｍａ  Ｈら、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６年１月１５日；５７０（Ｐｔ  ２）：２７１−８２）。ＰＫＡは、２つの制御ドメインと２つの触媒ドメインとの複合体からなっており、触媒ドメインへのｃＡＭＰの結合によって触媒ドメインが放出され、タンパク質リン酸化活性が高まる。このキナーゼ活性の下流にある効果の１つは、インスリンエクソサイトーシスの効率が高まることである（Ｇｒｏｍａｄａ  Ｊら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９８年１月；４７（１）：５７−６５）。別のｃＡＭＰ結合タンパク質は、Ｅｐａｃ、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）であり（Ｋａｓｈｉｍａ  Ｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００１年１２月７日；２７６（４９）４６０４６−５３  ２００１年１０月１１日にオンラインで公開；およびＳｈｉｂａｓａｋｉ  Ｔら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００４年２月２７日；２７９（９）７９５６−６１）、ｃＡＭＰ依存性であるが、ＰＫＡ非依存性のインスリンエクソサイトーシスの増大を媒介する。ｃＡＭＰによって活性化されたＥｐａｃは、細胞内Ｃａ＋＋の放出量を高めることがある（Ｈｏｌｚ  ＧＧ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００４年１月；５３（１）：５−１３）。インスリン分泌に対するｃＡＭＰの効果は、グルコースレベルの上昇に依存し、膵臓のβ細胞でｃＡＭＰが増えることは、ＩＩ型糖尿病の治療の重要なゴールである。
【００１４】
β細胞でのｃＡＭＰの細胞内レベルを高める薬剤は、グルコース依存性の様式でインスリン分泌を高める（ＭｉｕｒａＹおよびＭａｔｓｕｉ  Ｈ、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２００３）２８５、Ｅ１００１−Ｅ１００９）。ｃＡＭＰを高める１つの機構は、Ｇタンパク質接合型細胞表面受容体の作用によるものであり、アデニル酸シクラーゼ酵素を刺激し、より多くのｃＡＭＰを産生する。ＧＬＰ−１（エクセナチドの標的である）は、このような受容体の例である（Ｔｈｏｒｅｎｓ  Ｂら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９９３）４２、１６７８−１６８２）。糖尿病の治療において、ｃＡＭＰの細胞内濃度を上げる経口薬物が必要とされている。
【００１５】
ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤である。ＤＰＰ  ＩＶは、プロリンアミノ酸残基の後にあるペプチドを優先的に開裂するプロリルプロテアーゼである。ＤＰＰ  ＩＶは、ＧＬＰ−１を分解すると考えられている。ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、ＧＬＰ−１のＮ末端分解を防ぎ、前臨床試験で血中グルコースを下げることがわかっている。それに加え、ＤＰＰ  ＩＶ遺伝子を標的破壊したマウスは、血漿でのＧＬＰ−１およびＧＩＰレベルが高くなった。糖尿病を治療するための承認済ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤としては、シタグリプチン（ＪａｎｕｖｉａＴＭ）およびビルダグリプチン（ＧａｌｖｕｓＴＭ）が挙げられる。サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）は、現時点で治験中の別のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｄｒｕｃｋｅｒ  ＤＪ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００７年１月；１１７（１）：２４−３２
【非特許文献２】Ｈａｎｓｏｔｉａ  Ｔら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００７年１月；１１７（１）：１４３−５２
【非特許文献３】Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｃら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６年８月；１５（８）：８８７−９５
【非特許文献４】Ｎａｕｃｋ  ＭＡら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９３）９１：３０１−３０７
【非特許文献５】Ｅｌａｈｉ  Ｄら、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．（１９９４）５１：６３−７４
【非特許文献６】Ｍｅｎｅｉｌｌｙ  ＧＳら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．１９９３年１月；１６（１）：１１０−４
【非特許文献７】Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：６０９−６１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らの予期せぬ発見は、ＧＰＲ１１９（Ｇ−タンパク質共役受容体１１９）アゴニストおよびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を、糖尿病被験体に両方とも投与すると有用であるということである。一実施形態では、本発明は、糖尿病の治療が必要な患者に、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む、糖尿病を治療する方法を提供する。式（Ｉ）は、
【００１８】
【化１】
0005711655.tif 000002
またはその医薬的に許容される塩またはエステルであり、式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４置換アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが２であってＲ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、２個のＲ２メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である。
【００１９】
実施例１は、式（Ｉ）の化合物とＤＰＰ  ＩＶ阻害剤であるシタグリプチンとを両方とも投与すると、グルコースを低下させる効果を示す。実施例２は、式（Ｉ）の化合物と別のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤であるビルダグリプチンとを両方とも投与すると、グルコースを低下させる効果を示す。実施例３は、式（Ｉ）の化合物とビルダグリプチンとをともに投与した場合に観察される、ＤＩＯラットにおける血漿インスリンレベルの低下を示す。実施例４は、式（Ｉ）の化合物とシタグリプチンとを投与した場合に観察される、マウスにおけるインクレチン分泌刺激を示す。同様に、実施例５は、式（Ｉ）の化合物とビルダグリプチンとをともに投与した場合の、ＤＩＯラットにおけるインクレチン分泌刺激を示す。実施例６は、式（Ｉ）の化合物とシタグリプチンとを両方とも投与した場合の、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおけるインクレチン分泌刺激を示す。
【００２０】
本発明の一局面は、血中グルコースレベルを低下させることが必要な患者に、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、被験体の血中グルコースレベルを低下させる方法を提供する。
【００２１】
本発明の別の局面は、被験体の血中インスリンレベルを低下させることが必要な患者に、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、被験体の血中インスリンレベルを低下させる方法を提供する。図４は、食事誘発性肥満（ＤＩＯ）ラットを式（Ｉ）の化合物およびビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｔｐｉｎ）で治療する場合、ＤＩＯラットの血漿インスリンレベルを示す。
【００２２】
別の局面では、本発明は、血中インクレチンレベルを上げることが必要な患者に、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、被験体の血中インクレチンレベルを上げる方法を提供する。インクレチンは、ＧＬＰ−１およびＧＩＰである。図５および図５ａは、マウスまたはＤＩＯラットを式（Ｉ）の化合物およびシタグリプチンまたはビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｔｐｉｎ）で治療した場合、マウスにおいてＧＬＰ−１およびＧＩＰの血中レベルが上がることを示し（図５）、ＤＩＯラットにおいて血中ＧＬＰ−１レベルが上がることを示す（図５ａ）。図６は、経口グルコース負荷（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）試験後に、マウスおよびＤＩＯラットにおいてＧＬＰ−１およびＧＩＰの血中レベルが上がることを示す。
【００２３】
本発明のさらに別の局面は、血中トリグリセリドレベルを低下させる治療が必要な患者に、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、患者の血中トリグリセリドレベルを低下させる方法を提供する。
【００２４】
本発明のさらなる局面は、胃内容の排出を低下させることが必要な患者に、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、患者の胃内容の排出を低下させる方法を提供する。
【００２５】
本発明の別の局面は、膵島細胞におけるインスリン産生量を上げることが必要な患者に、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、患者の膵島細胞におけるインスリン産生量を上げる方法を提供する。
【００２６】
さらに別の局面では、本発明は、膵島機能を保存することが必要な患者に、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、患者の膵島機能を保存する方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される；
（項目１）
糖尿病の治療が必要な患者に、式（Ｉ）
【化３５３】
0005711655.tif 000003
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルおよびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む、糖尿病を治療する方法であって、式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４置換アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが２であってＲ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、２個のＲ２メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
方法。
（項目２）
前記式Ｉの化合物が、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３５４】
0005711655.tif 000004
またはその医薬的に許容される塩である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目１に記載の方法。
（項目６）
血中グルコースレベルを低下させることが必要な患者に、式（Ｉ）
【化３５５】
0005711655.tif 000005
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルおよびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む、血中グルコースレベルを低下させる方法であって、式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４置換アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが２であってＲ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、２個のＲ２メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
方法。
（項目７）
前記式Ｉの化合物が、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物からなる群より選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３５６】
0005711655.tif 000006
またはその医薬的に許容される塩である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、項目６に記載の方法。
（項目１０）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目６に記載の方法。
（項目１１）
血中インスリンレベルを低下させることが必要な患者に、式（Ｉ）
【化３５７】
0005711655.tif 000007
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルおよびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む、血中インスリンレベルを低下させる方法であって、式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４置換アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが２であってＲ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、２個のＲ２メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
方法。
（項目１２）
前記式Ｉの化合物が、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物からなる群より選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３５８】
0005711655.tif 000008
またはその医薬的に許容される塩である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
血中インクレチンレベルを上げることが必要な患者に、式（Ｉ）
【化３５９】
0005711655.tif 000009
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルおよびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む、血中インクレチンレベルを上げる方法であって、式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４置換アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが２であってＲ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、２個のＲ２メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
方法。
（項目１７）
前記式Ｉの化合物が、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物からなる群より選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３６０】
0005711655.tif 000010
またはその医薬的に許容される塩である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目１６に記載の方法。
（項目２１）
前記インクレチンが、ＧＬＰ−１およびＧＩＰからなる群より選択される、項目１６に記載の方法。
（項目２２）
血中トリグリセリドレベルを低下させることが必要な患者に、式（Ｉ）
【化３６１】
0005711655.tif 000011
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルおよびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む、血中トリグリセリドレベルを低下させる方法であって、式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４置換アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが２であってＲ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、２個のＲ２メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
方法。
（項目２３）
前記式Ｉの化合物が、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物からなる群より選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３６２】
0005711655.tif 000012
またはその医薬的に許容される塩である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目２２に記載の方法。
（項目２７）
グルコース依存性インスリン産生量を上げることが必要な患者に、式（Ｉ）
【化３６３】
0005711655.tif 000013
の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルおよびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む、グルコース依存性インスリン産生量を上げる方法であって、式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４置換アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが２であってＲ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、２個のＲ２メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である、
方法。
（項目２８）
前記式Ｉの化合物が、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物からなる群より選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化３６４】
0005711655.tif 000014
またはその医薬的に許容される塩である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンからなる群より選択される、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて、同時に、別個に、または順に使用するための組み合わせ製剤としての、項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤。
（項目３３）
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて組み合わせて使用するための、項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤。
（項目３４）
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて使用するための、項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤。
（項目３５）
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤と組み合わせて使用するための、項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物。
（項目３６）
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて、項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するための、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤。
（項目３７）
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、（ａ）項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物および（ｂ）ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の使用。
（項目３８）
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記医薬がＤＰＰ  ＩＶ阻害剤とともに投与されるか、またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤とともに投与するために調製される、使用。
（項目３９）
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の使用であって、前記医薬が、項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物とともに投与されるか、または項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物とともに投与するために調製される、使用。
（項目４０）
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることに使用するための、項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物であって、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤とともに投与されるか、またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤とともに投与するために調製される、化合物
（項目４１）
糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることに使用するための、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤であって、項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物とともに投与されるか、または項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物とともに投与するために調製される、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤。
（項目４２）
ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤ですでに治療された患者において、糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物の使用。
（項目４３）
項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物ですでに治療された患者において、糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の使用。
（項目４４）
ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤ですでに治療された患者において、糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げることにおいて使用するための、項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物。
（項目４５）
項目１に定義されるような式（Ｉ）の化合物ですでに治療された患者において、糖尿病を治療し；血中グルコースレベルを下げ；血中インスリンレベルを下げ；血中インクレチンレベルを上げ；血中トリグリセリドレベルを下げ；および／または、グルコース依存性インスリン産生量を上げるための医薬の製造における、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、実施例１で記載したような実験から得られたデータを示す図である。簡単に言うと、図１は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の投与に応答して、血中グルコースレベルが下がることを示す。
【図２】図２は、実施例２で記載したような実験から得られたデータを示す図である。簡単に言うと、図２は、ＤＩＯラットにおいて、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の投与に応答して、血中グルコースレベルが下がることを示す。
【図３】図３は、実施例２で記載したような実験から得られたデータを示す図である。簡単に言うと、図３は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の投与に応答して、血中グルコースレベルが下がることを示す。
【図４】図４は、実施例３で記載したような実験から得られたデータを示す図である。簡単に言うと、図４は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の投与に応答して、血漿インスリンレベルが下がることを示す。
【図５】図５は、実施例４で記載したような実験から得られたデータを示す図である。簡単に言うと、図５は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の投与に応答して、活性型ＧＬＰ−１の血漿レベルが上がることを示す。
【図６】図６は、実施例５で記載したような実験から得られたデータを示す図である。簡単に言うと、図６は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の投与に応答して、血漿ＧＬＰ−１レベルが上がることを示す。
【図７】図７は、実施例６で記載したような実験から得られたデータを示す図である。簡単に言うと、図７は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の投与に応答して、血漿ＧＬＰ−１レベルが上がることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（省略語および定義）
他の意味であると記載されていない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、以下に示す意味を有する。
【００２９】
「アルキル」は、炭素原子数が１〜１０個、ある実施形態では炭素原子数が１〜６個の一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｕ〜ｖアルキル」は、炭素原子数がｕ〜ｖ個のアルキル基を指す。この用語は、一例として、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）を含む。
【００３０】
「置換アルキル」は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される１〜５個、ある実施形態では１〜３個または１〜２個の置換基を有するアルキル基を指す。ここで、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。
【００３１】
「アルキリデン」または「アルキレン」は、炭素原子数が１〜１０個、ある実施形態では１〜６個の二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｕ〜Ｖアルキレン」は、炭素原子数がｕ〜ｖ個のアルキレン基を指す。アルキリデン基およびアルキレン基は、分枝鎖および直鎖のヒドロカルビル基を含む。例えば、「（Ｃ１〜６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを含むという意味である。
【００３２】
「置換アルキリデン」または「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、オキソ、チオン、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される１〜５個、ある実施形態では１〜３個または１〜２個の置換基を有するアルキリデン基を指す。ここで、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。
【００３３】
「アルケニル」は、炭素原子数が２〜１０個、ある実施形態では２〜６個または２〜４個で、少なくとも１箇所のビニル不飽和部（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。例えば、（Ｃｕ〜Ｖ）アルケニルは、炭素原子数がｕ〜ｖ個のアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニルなどを含むという意味である。
【００３４】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される１〜３個、ある実施形態では１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指す。ここで、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。但し、いずれのヒドロキシ置換またはチオール置換も、アセチレン性炭素原子には接続していない。
【００３５】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖一価炭化水素ラジカルまたは分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。用語「アルキニル」は、１個の三重結合と、１個の二重結合とを含むヒドロカルビル基も含むという意味である。例えば、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むという意味である。
【００３６】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される１〜３個、ある実施形態では１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指す。ここで、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。但し、いずれのヒドロキシ置換またはチオール置換も、アセチレン性炭素原子には接続していない。
【００３７】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書に定義されている。アルコキシとしては、一例を挙げると、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが挙げられる。
【００３８】
「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００３９】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換ヒドラジノ−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−基および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。アシルは、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００４０】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロ環および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環基を指す。ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００４１】
「アシルオキシ」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を指す。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００４２】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００４３】
「置換アミノ」は、−ＮＲ２１Ｒ２２基を指す。ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロシクリルおよび−ＳＯ２−置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成する。ただしＲ２１およびＲ２２は、両方とも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書でアルキルアミノと呼ばれることもある。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルである場合、置換アミノ基は、ジアルキルアミノと呼ばれることもある。一置換アミノと呼ぶ場合、Ｒ２１またはＲ２２のどちらかが水素であるが、両方とも水素ではないことを意味する。二置換アミノと呼ぶ場合、Ｒ２１もＲ２２も水素ではないことを意味する。
【００４４】
「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【００４５】
「アルコキシアミノ」は、−ＮＨＯ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書に定義されている。
【００４６】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指す。ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群より選択される。ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００４７】
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００４８】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００４９】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５０】
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５１】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５２】
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５３】
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲ２０−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであるか、またはＲ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５４】
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２５、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５５】
「アリール」は、炭素原子数が６〜１４個であり、環にヘテロ原子を含まない芳香族基を指し、１個の環を有するもの（例えば、フェニル）または複数個の縮合（融合）環を有するもの（例えば、ナフチルまたはアントリル）がある。芳香族環および非芳香族環の縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含み、環ヘテロ原子を含まない複数個の環を有する系の場合、用語「アリール」または「Ａｒ」は、結合点が芳香族炭素原子上にある場合に適用する（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルは、結合点が、芳香族フェニル環の２位にあるため、アリール基である）。
【００５６】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される１〜８個、ある実施形態では１〜５個、１〜３個または１〜２個の置換基を有するアリール基を指す。ここで、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。
【００５７】
「アリールアルキル」または「アリール（Ｃ１〜Ｃｚ）アルキル」は、−ＲＵＲＶ基を指す。ここで、ＲＵは、アルキレン基（８個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒｖは、本明細書に定義されるアリール基である。したがって、「アリールアルキル」は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルなどのような基を指す。同様に、「アリールアルケニル」は、−ＲＵＲＶラジカルを指す。ここで、ＲＵは、アルケニレン基（１個または２個の二重結合を有するアルキレン基）であり、Ｒｖは、本明細書に定義されるアリール基である。例えば、スチレニル、３−フェニル−２−プロペニルなどである。
【００５８】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、アリールは、本明細書に定義されるとおりであり、一例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００５９】
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、置換アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００６０】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指し、アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００６１】
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、置換アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００６２】
「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
【００６３】
「ヒドラジノ」は、−ＮＨＮＨ２基を指す。
【００６４】
「置換ヒドラジノ」は、−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８基を指し、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環および−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群より選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。但し、Ｒ２７およびＲ２８は、両方ともが水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００６５】
「シアノ」または「カルボニトリル」は、−ＣＮ基を指す。
【００６６】
「カルボニル」は、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指し、−Ｃ（＝Ｏ）−と同じ意味を有する。
【００６７】
用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００６８】
用語「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環を指す。ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００６９】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環基および−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環基を指し、Ｒ２０は、アルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００７０】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【００７１】
「シクロアルキル」は、炭素原子数が３〜１４個であり、環ヘテロ原子を含まない、飽和または部分的に飽和の環状基を指し、１個の環を有するものまたは複数個の環（融合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）環を有するものがある。芳香族環および非芳香族環を含み、環ヘテロ原子を含まない複数個の環を有する系の場合、用語「シクロアルキル」は、結合点が非芳香族炭素原子上にある場合に適用する（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−５−イル）。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルおよびシクロヘキセニルを指す。「（Ｃｕ〜Ｖ）シクロアルキル」は、環にｕ〜ｖ個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。「（Ｃｕ〜Ｖ）シクロアルケニル」は、環にｕ〜ｖ個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。
【００７２】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１箇所の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和部を有する、部分的に飽和のシクロアルキル環を指す。
【００７３】
「置換シクロアルキル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される１〜８個または１〜５個、ある実施形態では１〜３個の置換基を有する、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基を指す。ここで、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。用語「置換シクロアルキル」は、置換シクロアルケニル基を含む。
【００７４】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指し、シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００７５】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）基を指し、置換シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００７６】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルを指し、置換シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００７７】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指し、置換シクロアルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００７８】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
【００７９】
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ２９Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｎ（Ｒ２９）２を指し、Ｒ２９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、共通のグアニジノ窒素原子に接続する２個のＲ２９基は、場合により、これらが結合する窒素とともに、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成する。但し、少なくとも１個のＲ２９は水素ではなく、上述の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。
【００８０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００８１】
「ハロアルキル」は、アルキル基を１〜５個、ある実施形態では１〜３個のハロ基で置換したものを指し、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを指し、さらに、全ての水素原子がフッ素原子と置き換わったペルフルオロアルキルのようなアルキル基も含む。
【００８２】
「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基を１〜５個、ある実施形態では１〜３個のハロ基で置換したものを指し、例えば、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３などを指す。
【００８３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００８４】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキルラジカルの結合点が、ヘテロアルキルラジカルの炭素原子上にあるという理解の下で、シアノ、−ＯＲＷ、−ＮＲｘＲｙおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｚ（ｎは０〜２の整数である）から独立して選択される１個、２個または３個の置換基を有する、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。ＲＷは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノ−アルキルカルバモイルまたはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。Ｒｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−アルキルカルバモイルまたはジ−アルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルである。Ｒｚは、水素（但し、ｎは０である）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはヒドロキシアルキルである。代表例としては、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチルおよび２−メチルスルホニル−エチルが挙げられる。上述のそれぞれの場合、ＲＷ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、アミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ＯＨまたはアルコキシでさらに置換されていてもよい。さらに、炭素原子の数を示す添え字（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）は、シアノ、−ＯＲＷ、−ＮＲｘＲｙまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲＺ部分を除く、ヘテロアルキル基部分に存在する炭素原子の合計数を指す。
【００８５】
「ヘテロアリール」は、１〜１４個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜６個のヘテロ原子とを含み、５〜１８員環または５〜１８環系の芳香族基を指し、１個の環を有するもの（例えば、イミダゾリル）または複数個の環を有するもの（例えば、ベンズイミダゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−６−イル）がある。芳香族環および非芳香族環の縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む複数個の環を有する系の場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在し、結合点が芳香族環上にある場合に適用する（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）。一実施形態では、ヘテロアリール基の環窒素原子および／または環硫黄原子は、場合により、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）部分、スルフィニル部分またはスルホニル部分に酸化されていてもよい。より特定的には、ヘテロアリールとの用語は、限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピローリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンゾチエニルを含む。
【００８６】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基からなる群より選択される１〜８個、ある実施形態では、１〜５個または１〜３個または１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
【００８７】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを指し、ヘテロアリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００８８】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）を指し、ヘテロアリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００８９】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００９０】
「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ヘテロアリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００９１】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１〜１４個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素からなる群より選択される１〜６個のヘテロ原子とを有する、飽和または部分的に飽和の環状基を指し、１個の環を有するものまたは複数個の環（融合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）環を有するものがある。芳香族環および／または非芳香族環を含む複数個の環を有する系の場合、用語「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在し、結合点が、非芳香族環の原子上にある場合に適用する（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルおよびデカヒドロキノリン−６−イル）。一実施形態では、ヘテロ環基の窒素原子および／または硫黄原子は、場合により、Ｎ−オキシド部分、スルフィニル部分、およびスルホニル部分を提供するために酸化されていてもよい。より特定的には、ヘテロシクリルとしては、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、２−ピロリドン−１−イル、モルホリニルおよびピロリジニルが挙げられる。炭素原子の数を示す添え字（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）は、ヘテロ原子の数を除く、ヘテロシクリル基部分に存在する炭素原子の合計数を指す。
【００９２】
「置換へテロ環」または「置換ヘテロ環式」または「置換ヘテロシクロ」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義された置換基からなる群より選択される１〜５個、ある実施形態では、１〜３個の置換基で置換された、本明細書に定義されるようなヘテロ環基を指す。
【００９３】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００９４】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ（置換ヘテロシクリル）基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００９５】
「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００９６】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである。
【００９７】
ヘテロ環基およびヘテロアリール基の例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００９８】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００９９】
「オキソ」は、（＝Ｏ）原子を指す。
【０１００】
「オキシド」は、１個以上のヘテロ原子が酸化して得られる生成物を指す。例としては、Ｎ−オキシド、スルホキシドおよびスルホンが挙げられる。
【０１０１】
「スピロシクロアルキル」は、以下の構造によって例示されるような、共通の炭素原子上にある２個の水素原子が、２〜９個の炭素原子を有するアルキレン基と置換して生成する３〜１０員環の置換基を指す。ここで、以下の波線で示される結合に接続するメチレン基は、スピロシクロアルキル基で置換されている。
【０１０２】
【化３】
0005711655.tif 000015
【０１０３】
「スルホニル」は、二価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【０１０４】
「置換スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル基、−ＳＯ２−置換アルキル基、−ＳＯ２−アルケニル基、−ＳＯ２−置換アルケニル基、−ＳＯ２−アルキニル基、−ＳＯ２−置換アルキニル基、−ＳＯ２−シクロアルキル基、−ＳＯ２−置換シクロアルキル基、−ＳＯ２−アリール基、−ＳＯ２−置換アリール基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール基、−ＳＯ２−ヘテロ環基、−ＳＯ２−置換ヘテロ環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−のような基が挙げられる。
【０１０５】
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル基、−ＯＳＯ２−置換アルキル基、−ＯＳＯ２−アルケニル基、−ＯＳＯ２−置換アルケニル基、−ＯＳＯ２−シクロアルキル基、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル基、−ＯＳＯ２−アリール基、−ＯＳＯ２−置換アリール基、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール基、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール基、−ＯＳＯ２−ヘテロ環基、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０６】
「チオアシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−基、アルキル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−基、アリール−Ｃ（Ｓ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−基、ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−基および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−基を指し、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０７】
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【０１０８】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【０１０９】
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。
【０１１０】
「チオカルボニル」は、二価の−Ｃ（Ｓ）−基を指し、−Ｃ（＝Ｓ）−と同じ意味を有する。
【０１１１】
「チオン」は、（＝Ｓ）原子を指す。
【０１１２】
「チオシアネート」は、−ＳＣＮ基を指す。
【０１１３】
「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」および「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」は、本明細書で使用する場合、本明細書に開示される一般式によって包含される化合物を指す（この一般式の任意のサブグループ、およびこの一般式およびサブグループに含まれる任意の化合物の形態、例えば、酸化物、エステル、プロドラッグ、医薬的に許容される塩または溶媒和物）。他の意味であると特定されていない限り、この用語には、この化合物のラセミ体、立体異性体および互変異性体が含まれる。
【０１１４】
「ラセミ体」は、エナンチオマー混合物を指す。
【０１１５】
ある化合物の「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」または「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）」は、上に定義されるような化合物が、化学量論量または非化学量論量の溶媒と結合した化合物を指す。化合物の溶媒和物は、化合物のあらゆる形態（例えば、開示される一般式およびサブグループの酸化物、エステル、プロドラッグ、医薬的に許容される塩または溶媒和物）の溶媒和物を含む。好ましい溶媒は、揮発性であり、毒性がなく、および／またはヒトに投与することが許容されるものである。
【０１１６】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、１個以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有している場合、または非対称な置換を有する二重結合を有する場合、立体異性体形態で存在してもよく、したがって、個々の立体異性体として製造してもよいし、混合物として製造してもよい。他の意味であると記載されていない限り、その記載は、個々の立体異性体も混合物も含むことを意図している。立体化学を決定し、立体異性体を分離する方法は、当該技術分野で周知である（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの第４章、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２）。
【０１１７】
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の代替形態（例えば、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体）、または環の−ＮＨ−部分および環の＝Ｎ−部分の両方に接続する環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール）を指す。
【０１１８】
「プロドラッグ」は、患者に投与した場合、実施形態の化合物またはその活性代謝物または残基を直接的または間接的に与えることが可能な、実施形態の化合物の任意の誘導体を指す。本発明の化合物のプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂して親化合物または活性代謝物を放出するような様式で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。例えば、プロドラッグとしては、化合物Ｉのヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基が、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂し、それぞれ遊離のヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基を再生することが可能な任意の基に結合している化合物が挙げられる。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、実施形態の化合物が患者に投与されると、親種と比較して、実施形態の化合物のバイオアベイラビリティーを高める（例えば、経口投与された化合物がきわめて容易に血中に吸収されることによって）もの、または親化合物と比較して生体のある区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高めるものである。プロドラッグとしては、本発明の化合物のヒドロキシ官能基のエステル形態、アミド形態、およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）形態が挙げられる。エステルプロドラッグの例としては、ギ酸誘導体、酢酸誘導体、プロピオン酸誘導体、ブタン酸誘導体、アクリル酸誘導体およびエチルコハク酸誘導体が挙げられる。プロドラッグの一般的な総説は、Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４版、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（両方とも本明細書に参考として組み込まれる）に記載されている。
【０１１９】
用語「医薬的に許容される塩」は、当該技術分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンから誘導された、医薬的に許容される塩を指し、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。分子内に塩基性官能基が存在する場合、有機酸または無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）の酸性付加塩、または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、メタンスルホン酸，４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）から製造される塩が挙げられる。さらに、親化合物中に存在する酸性プロトンを金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン）またはアンモニウムイオンと置換するか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と共役させることによって塩を作成してもよい。医薬的に許容される塩は、患者に投与するのに適しており、望ましい薬理学的性質を有している。さらなる適切な塩としては、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；２００２年に記載されているものが挙げられる。
【０１２０】
他の意味であると示されていない限り、本明細書に明確に定義されていない置換基は、官能基の末端部分を命名し、次いで結合点に向かう方向で隣接する官能基を命名することによって命名している。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１２１】
上に定義された全ての置換された基、置換基にさらなる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、置換アリール基で置換された置換アリール基を置換基として有する置換アリールなど）は、本発明に含むことは意図されていないことが理解される。このような場合、置換の最大数は３個である。つまり、例えば、２個の他の置換アリール基で置換アリール基を順に置換することは、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールまでに限定される。
【０１２２】
同様に、上述の定義は、実現不可能な置換パターン（例えば、５個のフッ素基で置換されたメチル）を含むことを意図していないと理解される。このような実現不可能な置換パターンは、当業者に周知である。
【０１２３】
「任意の」または「場合により」は、本明細書で使用する場合、この語句の後に記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記載が、この事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により、アルキル基で一置換または二置換されたヘテロシクロ基」は、アルキルが存在してもしなくてもよいことを意味し、この記載は、ヘテロシクロ基がアルキル基で一置換または二置換されている状況と、ヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状況とを含む。
【０１２４】
本発明の組成物について記載すると、用語「医薬的に許容される担体または賦形剤」は、一般的に安全で、毒性が許容範囲にある医薬組成物を調製するのに有用な担体または賦形剤を意味する。許容される担体または賦形剤としては、獣医学用途およびヒトへの医療用途で許容されるものが挙げられる。「医薬的に許容される担体または賦形剤」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、このような１種類の担体または賦形剤または２種以上の担体または賦形剤の両方を含む。
【０１２５】
本発明の方法を参照する場合、以下の用語は、以下の意味で使用する。
【０１２６】
ある疾患を「治療する」または「治療」との用語は、
（１）疾患の発症を予防するか、または発症リスクを低下させること（すなわち、その疾患に曝露され得るか、またはその疾患に対する素因を有し得るが、疾患の症状をまだ経験していないか、示していない哺乳動物で疾患の臨床症状を発症させないこと）、
（２）疾患を抑制すること（すなわち、疾患またはその臨床症状を阻止することまたはその進行を遅らせること）、または
（３）疾患を軽減すること（すなわち、疾患またはその臨床症状を後退させること）を含む。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態は、疾患を軽減することからなる、疾患の治療である。
【０１２８】
用語「診断する」は、特定の疾患または状態が存在するかしないかを決定することを指す。さらに、この用語は、特定の疾患または状態のレベルまたは重篤度を決定すること、およびその疾患または状態が特定の治療計画に応答するか否かを決定するために監視することを含む。
【０１２９】
用語「治療的に有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が標的とする組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する目的化合物の量を意味する。「治療的に有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与される場合、その疾患の治療に影響を与えるのに十分な化合物の量を含む。「治療的に有効量」は、使用する化合物、疾患およびその重篤度、および治療対象の哺乳動物の年齢、体重などによって変わる。
【０１３０】
「患者」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト動物を含む。患者の例としては、限定されないが、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシおよびヒトが挙げられる。
【０１３１】
用語「哺乳動物」は、限定されないが、ヒト、ペット（例えば、イヌまたはネコ）、家畜（ウシ、ウマまたはブタ）および実験動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌまたはサル）が挙げられる。
【０１３２】
用語「インスリン抵抗性」は、一般的に、グルコース代謝障害であると定義することができる。より特定的には、インスリン抵抗性は、インスリンが、生体で作用する能力が広範囲の濃度にわたって低下し、予想される生体効果が得られなくなる状態であると定義することができる（例えば、Ｒｅａｖｅｎ  ＧＭ、Ｊ  Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ  Ｐｈｙｓ  ＆  Ｐｈａｒｍ（１９９８）９：３８７−４０６およびＦｌｉｅ  Ｊ、Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  （１９８３）３４：１４５−６０を参照）。インスリン抵抗性を獲得してしまったヒトは、グルコースを適切に代謝する能力が低下し、インスリン治療に対する応答が見られるにしても、かなり悪くなる。インスリン抵抗性の徴候としては、グルコースの取り込みに対するインスリン活性化が不十分になること、筋肉での酸化および蓄積、脂肪組織での脂肪分解に対するインスリン抑制が不十分であること、肝臓でのグルコース産生および分泌に対するインスリン抑制が不十分であることが挙げられる。インスリン抵抗性は、多嚢胞性卵巣症候群、耐糖能異常、妊娠糖尿病、メタボリック症候群、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症および種々の他の障害の原因となるか、何らかの関与がある。結局、個体がインスリン抵抗性を獲得してしまうと、糖尿病状態への到達が促進される場合がある。
【０１３３】
用語「糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）」または「糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）」は、一般的に、グルコースを産生および利用する代謝ができなくなり、適切な血中糖レベルを維持することができなくなることを特徴とする疾患または状態を意味する。これらの機能不全の結果、血中グルコースが増加する（「高血糖」と呼ばれる）。糖尿病には、大きく２つに分けてＩ型糖尿病とＩＩ型糖尿病がある。上述のように、Ｉ型糖尿病は、一般的に、インスリンが絶対的に不足し、グルコース利用を制御するホルモンが絶対的に不足することが原因である。ＩＩ型糖尿病は、インスリンレベルは通常レベルであるか、または高レベルであるが、組織がインスリンに適切に応答することができないことが原因であることが多い。ほとんどのＩＩ型糖尿病患者はインスリン抵抗性を有しており、相対的にインスリンが不足しており、インスリンを分泌しても、インスリンに対する応答に対する末梢組織の抵抗性を相殺することができない。さらに、多くのＩＩ型糖尿病患者は、肥満である。他のグルコース恒常性障害としては、正常なグルコース恒常性と糖尿病との中間的な代謝状態にある耐糖能、およびＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病の病歴がない妊婦で耐糖能異常が起こる妊娠糖尿病が挙げられる。
【０１３４】
用語「メタボリック症候群」は、腹部肥満、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病、高血圧および脂質異常症を含む、代謝異常の群を指す。これらの異常は、血管の疾病リスクの増大と関係があることが知られている。
【０１３５】
用語「腹部肥満」は、成人の高コレステロールの検出、評価および治療に対する、国際的なコレステロール教育プログラムの専門家による第３の報告書（ＮＣＥＰ／ＡＴＰ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）によって推奨されているように、胴回りの下限が男性で１０２ｃｍ以上、女性で８０ｃｍ以上であると定義されている。
【０１３６】
ＩＩ型糖尿病、耐糖能不全、および妊娠糖尿病を診断するガイドラインは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって概要が説明されている（例えば、Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９９）第２巻（補遺１）：Ｓ５−１９を参照）。
【０１３７】
用語「分泌促進剤」は、分泌を刺激する基質または化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進剤は、インスリンの分泌を刺激する基質または化合物である。
【０１３８】
糖尿病の「症状」との用語は、本明細書で使用する場合、限定されないが、一般的な使用意図に加え、多尿症、多渇症および多食症を含む。例えば、「多尿症」は、所定時間内に大量の尿を排泄することを意味し、「多渇症」は、慢性的で過剰なのどの渇きを意味し、「多食症」は、過剰に食べることを意味する。糖尿病の他の症状としては、例えば、特定の感染にかかりやすくなること（特に、真菌およびブドウ球菌への感染）、吐き気およびケトアシドーシス（血中でのケトン体産生量増加）が挙げられる。
【０１３９】
糖尿病の「合併症」との用語は、限定されないが、微小血管合併症および大血管合併症が挙げられる。微小血管合併症は、一般的に小さな血管が損傷を受ける合併症である。微小血管合併症としては、例えば、網膜症（眼の血管が損傷することによる、視力の悪化または視力を失うこと）、ニューロパチー（神経系への血管が損傷することによる、神経の損傷および肢部の障害）および腎症（腎臓の血管が損傷することによる、腎臓疾患）が挙げられる。大血管合併症は、一般的に、大きな血管が損傷することによる合併症である。大血管合併症としては、例えば、心臓血管疾患および末梢血管の疾患が挙げられる。心臓血管疾患は、心臓の血管の疾患を指す。例えば、Ｋａｐｌａｎ  ＲＭら、「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、ｐｐ．２０６−２４２（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９３）を参照。心臓血管疾患は、一般的に、例えば、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅとも呼ばれる）、冠状心疾患、卒中およびリウマチ性心疾患を含むいくつかの形態の１つである。末梢血管の疾患は、心臓から出る血管のいずれかに起こる疾患を指す。肢および腕の筋肉へ血液を運ぶ血管が狭くなることが多い。
【０１４０】
用語「アテローム性動脈硬化症」は、医薬関連分野で実務を行う医師に認識され、理解される血管の疾患および状態を包含する。アテローム性動脈硬化心臓血管疾患、冠状心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患とも呼ばれる）、脳血管疾患および末梢血管疾患は、全てアテローム性動脈硬化症の臨床的徴候であり、したがって、用語「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム性疾患」に包含される。
【０１４１】
用語「抗脂質異常症」とは、過剰な血中脂質濃度を所望の濃度まで下げることを指す。
【０１４２】
用語「調整する」は、ある機能または状態を治療し、予防し、抑制し、高めるかまたは誘導することを指す。例えば、化合物は、ヒトのインスリンを増加させ、高血糖を抑制することによってＩＩ型糖尿病を調整する。
【０１４３】
用語「トリグリセリド」（「ＴＧ」）は、本明細書で使用する場合、一般的な意味を含む。ＴＧは、３個の脂肪酸分子がグリセロール分子とエステル化したものである。ＴＧは、筋肉細胞でエネルギー発生のために使用するか脂肪酸を蓄える役割をはたすか、または脂肪組織に取り込まれ、蓄えられる脂肪酸を蓄える役割をはたす。
【０１４４】
コレステロールおよびＴＧは水不溶性のため、血漿内を移動させるために「リポタンパク質」として知られる特定の分子複合体に封入される必要がある。リポタンパク質は、過剰に産生されるか、および／またはうまく除去できないために、血漿中に蓄積することがある。少なくとも５種類の異なるリポタンパク質が存在し、大きさ、組成、密度および機能が異なっている。小腸細胞では、食物中の脂肪が、「カイロミクロン」と呼ばれる大きなリポタンパク質複合体に封入されており、この複合体は、ＴＧ濃度が高く、コレステロール濃度が低い。肝臓では、ＴＧおよびコレステロールエステルは、低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）と呼ばれるＴＧを豊富に含むリポタンパク質に封入され、血漿中に放出される。このリポタンパク質の主な機能は、肝臓で製造されたＴＧまたは脂肪組織から放出されたＴＧの内因的な輸送である。酵素作用によって、ＶＬＤＬは、還元されるか、または肝臓に取り込まれるか、または中密度リポタンパク質（「ＩＤＬ」）に変換される。次いで、ＩＤＬは、肝臓に取り込まれるか、またはさらに修飾され、低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）を生成する。ＬＤＬは、肝臓に取り込まれるか、肝臓で分解するか、または肝臓外の組織に取り込まれる。高密度リポタンパク質（「ＨＤＬ」）は、コレステロール逆転送と呼ばれるプロセスで、末梢組織からコレステロールを取り除くのに役立つ。
【０１４５】
用語「脂質異常症」は、リポタンパク質のレベルの低下および／または上昇（例えば、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬのレベル上昇、ＨＤＬのレベル低下）を含む、血漿中のリポタンパク質のレベルが異常なことを指す。
【０１４６】
用語「脂質異常症」としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
【０１４７】
（１）家族性高乳状脂粒血症、脂肪分子を分解するＬＰリパーゼ酵素がないことから生じる稀な遺伝性の障害である。ＬＰリパーゼがないことにより、血中に脂肪またはリポタンパク質が多量に蓄積することがある。
【０１４８】
（２）家族性高コレステロール血症、比較的よく発生する遺伝性の障害であり、根底にある欠損は、ＬＤＬ受容体の機能不全および／またはＬＤＬ受容体の不在をもたらす一連のＬＤＬ受容体遺伝子の変異である。ＬＤＬ受容体によるＬＤＬの除去がうまくいかず、血漿ＬＤＬレベルが上昇し、総コレステロールレベルが上昇する。
【０１４９】
（３）家族性混合型脂質異常症（多種リポタンパク質型高脂血症（multiplelipoprotein-type hyperlipidemia）としても知られる）は、患者および罹患した一等親血縁者が、さまざまなタイミングで、高コレステロールと高トリグリセリドという徴候を示す遺伝性の障害である。ＨＤＬコレステロールレベルは、穏やかに低下していくことが多い。
【０１５０】
（４）家族性低アポリポタンパクＢ−１００血症（Familial Defective Apolipoprotein B-100）は、比較的よく発生する常染色体優性異常である。この欠損は、１個のヌクレオチドがアルギニンからグルタミンに置換される変異によって生じ、ＬＤＬ粒子とＬＤＬ受容体との親和性が減少する。その結果、血漿ＬＤＬレベルが高くなり、総コレステロールレベルが高くなる。
【０１５１】
（５）家族性低βリポタンパク血症（Familial Dysbetaliproteinemia）は、ＩＩＩ型高リポタンパク血症とも呼ばれ、異常なアポリポタンパク質Ｅの機能によって血清中のＴＧレベルおよびコレステロールレベルがきわめて高くなる、あまり一般的ではない遺伝性の障害である。ＨＤＬレベルは、通常は正常値である。
【０１５２】
（６）家族性高トリグリセリド血症は、血漿ＶＬＤＬ濃度が高くなる一般的な遺伝性障害である。ＴＧレベルが穏やかに増加〜中程度増加し（通常はコレステロールレベルは増加しない）、関連して血漿ＨＤＬレベルが低下していくことも多い。
【０１５３】
脂質異常症のリスク因子としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。（１）疾患のリスク因子、例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、クッシング症候群、甲状腺機能低下症および特定の種類の腎不全の病歴、（２）薬物リスク因子（避妊ピル、ホルモン（例えば、エストロゲンおよびコルチコステロイド）、特定の利尿薬および種々のβ遮断薬を含む）、（３）食事性リスク因子（合計摂取カロリーの４０％超を食事性脂肪から摂取、合計摂取カロリーの１０％超を飽和脂肪酸から摂取、一日あたり３００ｍｇ超のコレステロールを摂取、習慣的かつ過剰なアルコール摂取、および肥満）。
【０１５４】
用語「肥満（ｏｂｅｓｅ）」および「肥満（ｏｂｅｓｉｔｙ）」は、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎによれば、Ｂｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ（「ＢＭＩ」）が男性で２７．８ｋｇ／ｍ２を超えること、女性で２７．３ｋｇ／ｍ２を超えることを指す（ＢＭＩは、体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）である）。肥満は、種々の医学的状態（糖尿病および脂質異常症を含む）と関連がある。肥満は、ＩＩ型糖尿病進行のリスク因子であることも知られている（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ  Ｅ、Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８９）１１：１７２−１８１、およびＫｎｏｗｌｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（１９９１）５３：１５４３−１５５１を参照）。
【０１５５】
用語「膵臓」は、脊椎動物（哺乳動物を含む）の消化系および内分泌系の腺器官を指す。膵臓は、消化酵素とホルモン（例えば、インスリン、ＧＬＰ−１およびＧＩＰ、および他のホルモン）とを分泌する。
【０１５６】
用語「島」または「ランゲルハンス島」は、島としてまとめられ、インスリンおよび他のホルモンを分泌する膵臓の内分泌細胞を指す。
【０１５７】
用語「β細胞」は、ランゲルハンス島に存在し、インスリン、アミリンおよび他のホルモンを分泌する細胞を指す。
【０１５８】
用語「内分泌細胞」は、血流にホルモンを分泌する細胞を指す。内分泌細胞は、体内の種々の腺および臓器系（膵臓、腸および他の臓器を含む）に存在する。
【０１５９】
用語「Ｌ細胞」は、ＧＬＰ−１を産生する腸管内分泌細胞を指す。
【０１６０】
用語「Ｋ細胞」は、ＧＩＰを産生する腸管内分泌細胞を指す。
【０１６１】
用語「インクレチン」は、食物摂取に応答してインスリンの分泌量を増やすホルモン群を指す。インクレチンとしては、ＧＬＰ−１およびＧＩＰが挙げられる。
【０１６２】
用語「インスリン」は、グルコース代謝を調節するポリペプチドホルモンを指す。インスリンは、インスリン感受性細胞のインスリン受容体に結合し、グルコース取り込みを媒介する。Ｉ型糖尿病を治療するのにインスリンを使用し、ＩＩ型糖尿病を治療するのにもインスリンを使用することがある。
【０１６３】
用語「ＧＬＰ−１」または「グルカゴン様ペプチド」は、Ｌ細胞によって主に産生されるペプチドホルモンである。ＧＬＰ−１は、インスリンの分泌量を高め、グルカゴンの分泌量を減らし、β細胞の量を増やし、インスリン遺伝子の発現量を増やし、胃で酸分泌および内容物排出を抑制し、満腹感が増大することによって、食物摂取量を減らす。
【０１６４】
用語「ＧＩＰ」または「胃抑制ペプチド」または「グルコース依存性のインスリン分泌促進ポリペプチド」は、主にＫ細胞によって産生されるペプチドホルモンを指す。ＧＩＰは、インスリンの分泌を刺激する。さらに、ＧＩＰは、脂質代謝に顕著な効果を示す。
【０１６５】
用語「ｃＡＭＰ」または「環状ＡＭＰ」または「環状アデノシン一リン酸」は、多くの生体プロセス（グルコース代謝および脂質代謝を含む）に関与する細胞内シグナル伝達分子を指す。
【０１６６】
用語「アゴニスト」は、受容体に結合し、細胞内での応答の引き金になる化合物を指す。アゴニストは、内因性リガンド、ホルモンの効果を模倣するものであり、例えば、内因性リガンドによって起こるのと類似の生理学的応答を発生させる。
【０１６７】
用語「部分アゴニスト」は、受容体に結合し、細胞内での部分応答の引き金になる化合物を指す。部分アゴニストは、内因性リガンドの生理学的応答を部分的にのみ発生させる。
【０１６８】
本発明は、細胞に基づくスクリーニングを用い、ＩＣ−ＧＰＣＲ２アゴニスト（配列番号１）として作用する化合物を発見したことから導かれた。ＣＭＶプロモータ制御下でＩＣ−ＧＰＣＲ２を発現する安定なＣＨＯ細胞株を使用し、均一時間分解蛍光アッセイを用い、細胞内のｃＡＭＰレベルを測定した。親細胞であるＣＨＯ細胞株をコントロールとして用い、増大したｃＡＭＰレベルを測定し、細胞内でｃＡＭＰを増加させる化合物（例えばエクセナチド）を特定した（生物学に関する実施例１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性の表を参照）。β細胞内ｃＡＭＰレベルが増加すると、グルコース依存性の様式でインスリン分泌量が高まるため（生物学に関する実施例２および３を参照）、本発明は、特に、ＩＩ型糖尿病および血糖調節がうまくいかないことに関連する他の疾患を治療するのに有用である。本発明に記載した新規アゴニストは、経口で活性であり（生物学に関する実施例３を参照）、エクセナチドとは顕著に異なる特徴を示す。さらに、本発明の新規アゴニストが島で特異的に発現すること（生物学に関する実施例４を参照）も、特に、糖尿病およびβ細胞の健康に関連する他の疾患の診断に有用である。
【０１６９】
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物およびDPP IV阻害剤を投与することによって糖尿病を処置する方法を提供する。
【０１７０】
（化合物）
ここで、式（Ｉ）の化合物にもどって、これは以下：
【０１７１】
【化４】
0005711655.tif 000016
によってあらわされる。
【０１７２】
式中、文字Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣ（Ｒ３）からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；添え字ｐは、０〜４の整数であり；添え字ｑは、０〜４の整数である。
【０１７３】
式（Ｉ）では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基および前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４置換アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されている。
【０１７４】
Ｒ２について考えると、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、２個のＲ２メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよい。
【０１７５】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーである。
【０１７６】
式（Ｉ）のＲ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか；または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成する。
【０１７７】
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである。
【０１７８】
上述のそれぞれの基について、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルである。
【０１７９】
さらに、本明細書で提供する化合物は、化合物の任意の医薬的に許容される塩および任意の同位体標識された異性体を含む。一般的に、本明細書に記載の方法で有用な化合物は、上の式を有する化合物であり、化合物の分子量は、１２００未満、さらに好ましくは１０００未満、さらに好ましくは約８００未満、さらに好ましくは約２００〜約６００である。
【０１８０】
一実施形態では、好ましいＲ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ１が芳香族置換基の場合、Ｒ１は、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される。
【０１８１】
Ｒ１が芳香族置換基（例えば、アリールまたはヘテロアリール）の場合、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１８２】
一実施形態では、好ましいＲ２は、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり、添え字ｑは、０〜２の整数である。
【０１８３】
別の好ましい実施形態では、ＤはＯである。式（Ｉ）の化合物では、ＤがＯの場合、好ましいＲ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ１が芳香族置換基の場合、Ｒ１は、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される。
【０１８４】
さらに、ＤがＯであり、Ｒ１が芳香族置換基（例えば、アリールまたはヘテロアリール）である場合、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１８５】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。この実施形態では、好ましいＲ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ１が芳香族置換基の場合、Ｒ１は、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される。さらに、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨである場合、Ｒ１は、芳香族置換基（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であり、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１８６】
本発明の一実施形態は、添え字ｐが１〜３の整数であり、Ｒ７が、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍが、０〜２の整数である式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１８７】
本発明のさらに別の局面は、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり；好ましいＲ１基が、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。Ｒ１が芳香族置換基の場合、Ｒ１は、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択され；添え字ｐは、１〜３の整数であり、Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数である。場合により、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。
【０１８８】
本発明の化合物のさらなる実施形態は、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１個がＮである、式（Ｉ）の化合物である。この実施形態では、Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である。
【０１８９】
式（Ｉ）の好ましい実施形態は、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１個がＮであり、ＤがＯである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１９０】
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１個がＮであり、ＤがＯである式（Ｉ）の化合物では、好ましいＲ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ１が芳香族置換基の場合、Ｒ１は、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択され；添え字ｐは、１〜３の整数であり、Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクロ基および前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数である。場合により、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。
【０１９１】
１つの好ましい実施形態は、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１個がＮであり、ＤがＯであり、Ｒ１が上の段落で記載されるとおりであり、添え字ｐは、１〜３の整数であり、Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよび前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；添え字ｍが、０〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１９２】
式（Ｉ）の好ましい別の化合物は、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり；ＤがＯ、ＳまたはＮＲ８である化合物を提供する。
【０１９３】
式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり；ＤがＯである化合物を提供する。
【０１９４】
Ｊ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり；ＤがＯである式（Ｉ）の化合物の場合、Ｒ７基は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜５員環ヘテロシクロ基、および５〜６員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるメンバーであり、添え字ｍは、０〜２の整数である。好ましいＲ７基は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａおよび５員環ヘテロアリール基からなる群より選択される。さらに好ましいＲ７基は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択され、添え字ｐは、１〜２の整数である。
【０１９５】
式（Ｉ）では、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり、ＤがＯである場合、好ましい化合物は、Ｒ７基が、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜５員環ヘテロシクロ基、および５〜６員環ヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるメンバーであり、添え字ｍが、０〜２の整数であり、Ｒ２が、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキルおよびＣ１〜５ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが、０〜２の整数である化合物である。好ましいＲ７基は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５ハロアルキル、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａおよび５員環ヘテロアリール基からなる群より選択される。さらに好ましいＲ７基は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択され、添え字ｐは、１〜２の整数である。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり、ＤがＯであり、Ｒ７基が、上述のメンバーであり、Ｒ１が、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましいＲ１基は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。さらに好ましくは、Ｒ１が、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群より選択される化合物である。さらに好ましくは、Ｒ１が、ピリミジニル、置換ピリミジニル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリルおよび−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａからなる群より選択され、Ｘ１が結合である化合物である。
【０１９７】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり、ＤがＯであり、ＸがＳであり、ＹがＣであり、ＺがＮであり；Ｒ１が、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリジルおよび置換ピリジルからなる群より選択され、Ｒ７が、それぞれ独立して、フルオロおよびテトラゾリルからなる群より選択される化合物である。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物を、本明細書の実施例の章で示す。式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例１〜２１０の化合物である。式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物である。
【０１９９】
特に、好ましい式（Ｉ）の化合物は、
【０２００】
【化５】
0005711655.tif 000017
またはその医薬的に許容される塩である。
【０２０１】
共同所有し、同時係属中の出願ＵＳＳＮ  １１／９６４，４６１号およびＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８９７８号に記載の手順にしたがって、式（Ｉ）の化合物を合成する。当業者は、上述の特許明細書に教示しているように、式（Ｉ）の化合物を簡単に合成することができる。
【０２０２】
一局面では、本発明は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群より選択される疾患または状態を治療する方法を提供する。この方法は、このような治療を必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む。
【０２０３】
本発明は、糖尿病を治療することが必要な被験体に式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む、糖尿病を治療する方法を提供する。式（Ｉ）は、
【０２０４】
【化６】
0005711655.tif 000018
またはその医薬的に許容される塩またはエステルであり、式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群より選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群より選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１個は、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
添え字ｐは、０〜４の整数であり；
添え字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２〜６アルケン、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−からなる群より選択され、ここで、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４置換アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より選択されるメンバーであり、添え字ｑが２であってＲ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、２個のＲ２メンバーが、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０置換アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環ヘテロシクロ基、アリール基および５〜１０員環ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、添え字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが組み合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、５〜６員環ヘテロアリールおよびアリールＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで、前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分は、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群より選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｎは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記アリール部分および前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個のメンバーで場合により置換されており、Ｒｍは、それぞれ独立して、水素または置換されていないＣ１〜６アルキルであり；
前記化合物の分子量は、１２００未満である。
【０２０５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例１〜２１０の化合物である。式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物である。
【０２０６】
さらに好ましい化合物は、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンまたはその医薬的に許容される塩である。この化合物の構造を以下に示す。
【０２０７】
【化７】
0005711655.tif 000019
一局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む、糖尿病を治療する方法を提供する。
【０２０８】
本発明で有用なＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン（Ｍｅｒｃｋ）、ビルダグリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｒ１４３８（アミノメチルピリジン）（Ｒｏｃｈｅ）、ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＳＮ９３０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、Ｐ３２／９８（イソロイシンチオゾリジド）（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＧＳＫ８２３０９３Ｃ（デナグリプチン）（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＹＲ−３２２（アログリプチン）（Ｔａｋｅｄａ）、ＮＮ−７２０１（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）、ＡＬＳ２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）である（Ｇｒｅｅｎ  ＢＤ，Ｆｌａｔｔ  ＰＲ，Ｂａｉｌｅｙ  ＣＪ、Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＢ（ＤＰＰ  ＩＶ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ｎｅｗｌｙ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｃｌａｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｖａｓｃ  Ｄｉｓ  Ｒｅｓ  ２００６，３：１５９−１６５）。好ましいＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチンである。さらに好ましいＣＰＰ４阻害剤は、シタグリプチンおよびビルダグリプチンである。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を単一投与量で投与するか、または別個の投与量で投与する。単一投与量を、１日に１回投与するか、または１日に複数回投与する。投与される式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤が、別個の投与量である場合、この投与量を、１日に１回投与してもよく、または１日に複数回投与してもよい。
【０２１０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を単一投与量で投与する場合、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を、単一の丸薬、単一の錠剤（ｔａｂｌｅ）または単一のカプセルになるように医薬として配合する。式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を別個の投与量で投与する場合、式（Ｉ）の化合物を丸薬、錠剤またはカプセルになるように医薬として配合し、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を別個の丸薬またはカプセルになるように配合する。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を別個の投与量で投与する場合、第１に式（Ｉ）の化合物を投与し、次に、式（Ｉ）の化合物を投与した後にＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与してもよい。または、第１にＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与し、次に、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与した後に、式（Ｉ）の化合物を投与してもよい。第１の投与および第２の投与を順に行う時間は、熟練医によって変更されてもよい。一実施形態では、第１の投与（式（Ｉ）の化合物またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤）の直後に、第２の投与（式（Ｉ）の化合物またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤）を行う。別の実施形態では、第２の投与は、第１の投与後２分以内、５分以内、１０分以内、１５分以内、３０分以内または６０分以内、１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内または１２時間以内である。さらに別の実施形態は、午前中に式（Ｉ）の化合物および／またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を患者に投与し、次いで、そのすでに治療された患者に、午後に式（Ｉ）の化合物および／またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することを提供する。
【０２１２】
本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、被験体の血中グルコースレベルを低下させる方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む。この方法は、本発明の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する前後に、血中グルコースレベルを測定する工程をさらに含む。血中グルコースレベルは、血液サンプルまたは尿サンプルから血中グルコースを測定する、多くの市販のグルコースモニタリングデバイスによって、または本明細書に教示されるように、容易に測定することができる。血中グルコースは、血液サンプルまたは尿サンプルを必要としない市販の血糖計（glucometer）で測定することもできる。
【０２１３】
本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、被験体の血中インスリンレベルを低下させる方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む。この方法は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する前後に、血中インスリンレベルを測定する工程をさらに含む。血中インスリンレベルは、血液サンプルまたは尿サンプルからインスリンを測定する、よく知られたインスリンモニタリングアッセイによって、または本明細書に教示されるように、容易に測定される。
【０２１４】
別の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、被験体の血中インクレチンレベルを上げる方法を提供する。インクレチンは、ＧＬＰ−１およびＧＩＰである。この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む。この方法は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する前後に、血中インクレチンレベルを測定する工程をさらに含む。血中インクレチンレベルは、よく知られたインクレチンモニタリングアッセイによって、または本明細書に教示されるように、容易に測定される。
【０２１５】
本発明のさらに別の局面は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、被験体の血中トリグリセリドレベルを低下させる方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む。この方法は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する前後に、血中トリグリセリドレベルを測定する工程をさらに含む。血中トリグリセリドレベルは、血液サンプルから血中トリグリセリドレベルを測定する多くの市販デバイスによって、容易に測定される。
【０２１６】
本発明のさらなる局面は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、患者の胃内容の排出を低下させる方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む。この方法は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する前後に、血中インクレチンレベルを測定する工程をさらに含む。血中インクレチンレベルは、よく知られたインクレチンモニタリングアッセイによって、または本明細書に教示されるように、容易に測定される。
【０２１７】
本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、被験体の膵島細胞でのインスリン産生量を上げる方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む。この方法は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する前後に、膵臓の膵島細胞またはβ細胞におけるインスリン産生量を測定する工程をさらに含む。膵島細胞およびβ細胞のインスリン産生量は、よく知られたアッセイによって、または本明細書に教示されるように、容易に測定される。
【０２１８】
さらに別の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することによる、被験体の膵島機能を保存する方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する工程を含む。この方法は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する前後に、膵島細胞またはβ細胞がインスリンを産生する機能を測定する工程をさらに含む。膵島細胞およびβ細胞のインスリン産生量は、よく知られたアッセイによって、または本明細書に教示されるように、容易に測定される。
【０２１９】
（組成物および治療方法）
本発明によれば、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を、ＩＩ型糖尿病の治療および／または血漿グルコースレベルの低下に有用な１つ以上の医薬組成物を調製するのに使用することができる。さらに、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を、要素として糖尿病を含む他の適応症（例えば、メタボリック症候群を含む）およびインスリン産生の増大の結果として改善可能な適応症（例えば、Ｉ型糖尿病の初期段階）の治療に有用な１つ以上の医薬組成物を調製するのに使用することができる。
【０２２０】
本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、その医薬的に許容される塩または加水分解可能な前駆体を含んでもよい。一般的に、上述の化合物を、治療的に有効な量で適切な担体または賦形剤と混合する。「治療的に有効な投薬量」、「治療的に有効量」、または交換可能に「薬理学的に許容される投薬量」または「薬理学的に許容される量」とは、所望の結果を達成する（ＩＩ型糖尿病の症状または合併症を改善する）のに充分な、本発明の化合物および医薬的に許容される担体の量を意味する。
【０２２１】
本発明の方法で使用する式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、治療のために投与する種々の処方物に組み込むことができる。さらに特定的には、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を、適切な医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて医薬組成物に配合することができ、固体形態、半固体形態、液体形態または気体形態の製剤（例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、坐剤、注射液、吸入剤およびエアロゾル）に配合することができる。式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を含有する１個の組成物になるように配合してもよい。または、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を、別個の医薬配合物になるように配合し、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を物理的に分ける単一の丸薬、錠剤またはカプセルになるように製造してもよい。化合物の投与は、経口投与、口腔内与、直腸投与、非経口投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与および／または気管内投与を含む種々の様式で達成することができる。さらに、デポー製剤または徐放性処方物で、化合物を全身ではなく局所的に投与することもできる。さらに、上述の化合物をリボソームで投与してもよい。
【０２２２】
ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、市販されている。特に、シタグリプチンは、ＪａｎｕｖｉａＴＭとして上市されている承認薬であり、ビルダグリプチンは、ＧａｌｖｕｓＴＭとして上市されている承認薬である。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、一般的な賦形剤、希釈剤および担体とともに配合し、圧縮して錠剤にするか、または簡便な経口投与のためにエリキシル剤または溶液として処方化するか、または筋肉内または静脈内に投与してもよい。上述の化合物を経皮投与してもよく、徐放性投薬形態などとして処方かしてもよい。
【０２２４】
本発明で使用するのに適した処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８５）ペンシルバニア州フィラデルフィア、第１７版）に記載されており、本明細書に参考として組み込まれる。さらに、薬物送達方法の簡単な総説としては、Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４９：１５２７−１５３３（本明細書に参考として組み込まれる）を参照。本明細書に記載の医薬組成物は、当業者に既知の様式で（すなわち、従来の混合プロセス、溶解プロセス、顆粒化プロセス、糖衣錠製造プロセス、微粉化プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって）製造することができる。以下の方法および賦形剤は、単に一例であり、いかなる様式にも限定するものではない。
【０２２５】
注射液の場合、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を水系溶媒または非水系溶媒（例えば、植物油または他の類似油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステル）に溶解し、懸濁するか、または乳化することによって、化合物を製剤に処方化することができ、所望な場合、従来の添加剤（例えば、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤）を加えてもよい。好ましくは、本発明の化合物は、水溶液（好ましくは、生理学的に適合性のバッファ、例えば、Ｈａｎｋｓ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液または生理食塩水に配合してもよい。経粘膜投与の場合、通過させる障壁に適した浸透剤を処方物に使用してもよい。このような浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られている。
【０２２６】
経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を、当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体と混合することによって、簡単に処方化することができる。このような担体は、治療対象の患者が経口摂取するために、化合物を、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、エマルション、親油性および親水性の懸濁物、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物などに配合することができる。経口用途の医薬製剤は、化合物と固体賦形剤とを混合し、場合により、得られた混合物を微粉化し、顆粒混合物を加工し、所望な場合、適切な補助剤を加えた後、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。適切な賦形剤は、特に、フィラー（例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖）、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン）である。所望な場合、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸塩（例えばアルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤を加えてもよい。
【０２２７】
糖衣錠コアは、適切なコーティングを用いて提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してもよく、この溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。判別のため、または活性化合物の投薬量の組み合わせが異なることを知らせるために、錠剤または糖衣錠コーティングに色素または顔料を加えてもよい。
【０２２８】
経口使用可能な医薬製剤としては、ゼラチン製のプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、およびゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造する軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、活性成分を、フィラー（例えば、ラクトース）、バインダー（例えばデンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と組み合わせて含有し、場合により、安定化剤を含有してもよい。軟質カプセルの場合、活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁してもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。経口投与用のあらゆる処方物は、経口投与に適した投与量であるべきである。
【０２２９】
口腔投与の場合、組成物は、従来の様式で、錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。
【０２３０】
吸入投与の場合、本発明にしたがって使用する化合物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を用い、加圧パックまたはネブライザからエアロゾルスプレーの形態で、または噴射剤を使わず、乾燥粉末吸入器によって簡便に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、一定量を送達するようにバルブを合わせることによって決定することができる。吸入器または注入器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、化合物と、適切な粉末基材（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末混合物を含有するように処方化してもよい。
【０２３１】
上述の化合物を、注射（例えばボーラス注射）または連続的な注入によって非経口投与するために処方化してもよい。注射用処方物は、単位投薬形態（例えば、アンプル）であってもよいし、防腐剤を加え、複数用量容器に入っていてもよい。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルの懸濁物、溶液またはエマルションの形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような処方化剤を含有してもよい。
【０２３２】
非経口投与用の医薬処方物は、活性化合物を水溶性形態にした水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁物は、適切な油性注射用懸濁物として調製してもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えばゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド）またはリポソームが挙げられる。水溶性注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を上げる基質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストラン）を含有してもよい。場合により、懸濁物は、化合物の溶解性を高め、高濃度溶液を調製可能な適切な１つ以上の安定化剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）を用いて構築するための粉末形態であってもよい。
【０２３３】
上述の化合物は、例えば、従来の坐剤基剤（例えば、ココアバター、カルボワックス、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリド、これらはすべて体温で溶解し、室温では固体である）を含有する直腸組成物（例えば、坐剤または停留浣腸）に処方化してもよい。
【０２３４】
上に記載した処方物に加え、化合物を、デポー製剤として処方化してもよい。このような長期にわたって作用する処方物は、移植によって投与してもよく（例えば皮下投与または筋肉内投与）、または、筋肉注射によって投与してもよい。したがって、例えば、上述の化合物を、適切なポリマー物質または疎水性物質とともに（例えば、許容される油のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂とともに配合してもよく、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）として配合してもよい。
【０２３５】
あるいは、疎水性医薬化合物のための他の送達系を利用してもよい。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物を送達するビヒクルまたは担体の周知の例である。現時点で好ましい実施形態では、長期間循環するもの（すなわちステルスリポソーム）を使用してもよい。このようなリポソームは、一般的に、Ｗｏｏｄｌｅら、米国特許第５，０１３，５５６号に記載されている。さらに、本発明の化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号および同第４，００８，７１９号に記載されるような、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与してもよい。
【０２３６】
毒性が強いという問題はあるが、特定の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）を使用してもよい。さらに、上述の化合物を、徐放性システム（例えば、治療薬剤を含有する疎水性固体ポリマーの半透過性マトリックス）で投与してもよい。種々の徐放性物質が確立されており、当該技術分野で周知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に依存し、化合物を数時間〜１００日間にわたって放出することが可能である。
【０２３７】
さらに、医薬組成物は、固体状態またはゲル状態の担体または賦形剤を含んでもよい。このような担体または賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（例えばポリエチレングリコール）が挙げられる。
【０２３８】
本発明で使用するのに適した医薬組成物は、活性成分を治療的に有効量含有する組成物を含む。もちろん、組成物の投与量は、治療対象の被験体、被験体の体重、疾患の重篤度、投与様式および主治医の判断によって変わる。有効量の決定は、特に、本明細書の詳細な開示を鑑みれば、充分に当業者の能力の範囲内である。
【０２３９】
本発明の方法で使用する任意の化合物で、治療的に有効な投薬量は、細胞培養アッセイ、動物モデルまたはヒト被験体への微量投与（microdosing）によって最初に概算することができる。
【０２４０】
さらに、本明細書で記載の化合物の毒性および効力は、細胞培養物または実験動物を用いた標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が死亡する投薬量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療的に有効な投薬量）を決定することによって、決定することができる。毒性がある投薬量と治療効果のある投薬量との投薬比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比率であらわすことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータを使用し、ヒトで使用しても毒性のない投薬範囲で処方化することができる。上述の化合物の投薬量は、好ましくは、ほとんど毒性がなく、ＥＤ５０を含む血中濃度範囲内の量である。投薬量は、使用する投薬形態および使用する投与経路に基づいて、この範囲内で変えてもよい。実際の処方物、投与経路および投薬量は、患者の状態を鑑みて、個々の医師が選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１章を参照）。
【０２４１】
担体物質と組み合わせて単一の投薬形態を製造することが可能な活性化合物の量は、治療対象の疾患、哺乳動物の種類および特定の投与態様によって変わる。しかし、一般的なガイドとして、本発明の化合物の適切な単位投薬量は、例えば、好ましくは、活性化合物を０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含むものである。好ましい単位投薬量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇである。さらに好ましい単位投薬量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇである。なおさらに好ましい単位投薬量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位投薬量は、１日に２回以上、例えば、２回、３回、４回、５回または６回投与されてもよいが、好ましくは、１日に１回または２回であり、７０ｋｇの成人の合計投薬量は、投与あたり、０．００１〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましい投薬量は、投与あたり、０．０１〜約１．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、このような治療は、数週間または数ヶ月続いてもよく、ある場合には、数年続いてもよい。しかし、任意の特定の患者に対する特定の投薬量は、当業者が充分に理解しているように、使用する特定の化合物の活性、治療対象の個体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与時間および投与経路、排泄速度、すでに投与している他の薬物、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の要因によって変わることが理解される。
【０２４２】
典型的な投薬量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤または１ｍｇ〜約３００ｍｇを１日に１回、または１日に複数回、または活性化合物の含有量が比例して高い徐放性カプセルまたは徐放性錠剤を１日に１回であってもよい。徐放性の効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって得ることができ、浸透圧でゆっくりと放出するカプセルによって得ることができ、または他の既知の制御放出様式で得ることができる。
【０２４３】
当業者にとって明らかなように、ある場合には、この範囲からはずれる投薬量を使用する必要がある場合もある。さらに、臨床医または治療する医師は、個々の患者の応答と組み合わせて、治療を開始する方法および時期、中断する方法および時期、調節する方法および時期、または中止する方法および時期がわかっていることを注記しておく。
【０２４４】
式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の投薬は、同時に投薬されてもよいし、数分以内に投与されてもよいし、何時間かあけて別個に投与されてもよい。例として、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を、午前中に一緒に投薬し、その日はそれ以上投薬しなくてもよい。または、午前中に、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投薬した後、式（Ｉ）の化合物および／またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の２回目の投薬を午後または食後に行ってもよい。
【０２４５】
当業者にとっては明らかなことであろうが、投薬量の式（Ｉ）の化合物および／またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を１日に１回または１日に数回投与するか、または食前または食後に投与することが必要な場合がある。さらに、臨床医または治療する医師は、個々の患者の応答と組み合わせて、治療を開始する方法および時期、中断する方法および時期、調節する方法および時期、または中止する方法および時期がわかっていることを注記しておく。
【０２４６】
さらに、本発明は、単位投薬量の式（Ｉ）の化合物および/またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を、経口用または注射用の投薬量で含むキットを提供する。単位投薬量を含有する容器に加え、ＩＩ型糖尿病、肥満、脂質異常症、アテローム性動脈硬化およびメタボリック症候群、および／またはそれぞれの関連する症状、合併症および障害を治療する薬剤の用途および付随する利益を記載したパッケージ情報添付物も含有する。好ましい化合物および単位投薬量は、本明細書に記載したとおりである。
【０２４７】
上述の組成物、方法およびキットの場合、それぞれの用途に好ましい化合物が、上に好ましいと記載した化合物であることを当業者は理解する。さらに、組成物、方法およびキットにするのにさらに好ましい化合物は、以下の非限定例に記載した化合物である。
【実施例】
【０２４８】
一般的な方法：水分および／または酸素に感受性の高い物質を含む全ての操作は、あらかじめ乾燥したガラス器具中で、乾燥窒素雰囲気下で行った。他の意味であると言及されていない限り、材料は商業的な供給業者から得て、さらに生成することなく使用した。
【０２４９】
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ，ＫａｈｎおよびＭｉｔｒａのプロトコル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）４３、２９２３）にしたがって、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２４０〜４００メッシュ）で行った。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋから購入した、あらかじめコーティングされたプレート（シリカゲル６０ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）を用いて行い、スポットは、紫外線を照射し、適切な染色試薬を用いて視覚化した。
【０２５０】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−４００共鳴分析計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）または残った溶媒のシグナルを用い（ＣＨＣｌ３＝δ  ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ  ２．５０）、ＴＭＳからどれだけ低磁場にあるかをｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）であらわす。１Ｈ  ＮＭＲの情報を、以下のフォーマットで表形式にする。プロトン数、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、結合定数（Ｊ、単位はＨｚ）、選択した場合には、位置の割り当て。正しいシグナル多重度が解像できない場合には、前にａｐｐを付けることがあり、問題のシグナルがブロードになっている場合には、ｂｒで示す。
【０２５１】
（中間体１：４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０２５２】
【化９】
0005711655.tif 000020
【０２５３】
４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（３．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、セライト濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再び溶解した。得られた溶液を、５％  ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０２５４】
【化１０】
0005711655.tif 000021
【０２５５】
（中間体２：２−［４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−ｌ−イル］−５−エチル−ピリミジンの調製）
【０２５６】
【化１１】
0005711655.tif 000022
【０２５７】
上述の中間体１に類似した様式で、中間体２を調製した。
【０２５８】
【化１２】
0005711655.tif 000023
【０２５９】
（中間体３：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２６０】
【化１３】
0005711655.tif 000024
【０２６１】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液１０ｍＬで処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。減圧下で全ての溶媒を除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０２６２】
（中間体４：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２６３】
【化１４】
0005711655.tif 000025
【０２６４】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体４を調製した。
【０２６５】
【化１５】
0005711655.tif 000026
【０２６６】
（中間体５：４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２６７】
【化１６】
0005711655.tif 000027
【０２６８】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体５を調製した。
【０２６９】
（中間体６：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２７０】
【化１７】
0005711655.tif 000028
【０２７１】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体６を調製した。
【０２７２】
（中間体７：４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２７３】
【化１８】
0005711655.tif 000029
【０２７４】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体７を調製した。
【０２７５】
（中間体８：４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２７６】
【化１９】
0005711655.tif 000030
【０２７７】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体８を調製した。
【０２７８】
（中間体９：４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２７９】
【化２０】
0005711655.tif 000031
【０２８０】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体９を調製した。
【０２８１】
（中間体１０：（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミンの調製）
【０２８２】
【化２１】
0005711655.tif 000032
【０２８３】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１０を調製した。
【０２８４】
（中間体１１：４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２８５】
【化２２】
0005711655.tif 000033
【０２８６】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１１を調製した。
【０２８７】
（中間体１２：４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２８８】
【化２３】
0005711655.tif 000034
【０２８９】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１２を調製した。
【０２９０】
（中間体１３：４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２９１】
【化２４】
0005711655.tif 000035
【０２９２】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１３を調製した。
【０２９３】
（中間体１４：４−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０２９４】
【化２５】
0005711655.tif 000036
【０２９５】
４−（４−ヒドロキシメチル−オキサゾール（ｗｘａｚｏｌ）−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開第２００６／０１３５５０１  Ａ１号にしたがって合成した４−（４−エトキシカルボニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを還元して得た）、ＴｓＣｌ（８１２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７５２ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で混合し、室温で５時間攪拌した。得られた溶液を５％  ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０２９６】
【化２６】
0005711655.tif 000037
【０２９７】
（中間体１５：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０２９８】
【化２７】
0005711655.tif 000038
【０２９９】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１５を調製した。
【０３００】
（中間体１６：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０３０１】
【化２８】
0005711655.tif 000039
【０３０２】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１６を調製した。
【０３０３】
（中間体１７：５−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−２−テトラゾール−１−イル−ピリジンの調製）
【０３０４】
【化２９】
0005711655.tif 000040
【０３０５】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１７を調製した。
【０３０６】
（中間体１８：（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−アミンの調製）
【０３０７】
【化３０】
0005711655.tif 000041
【０３０８】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１８を調製した。
【０３０９】
（中間体１９：４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０３１０】
【化３１】
0005711655.tif 000042
【０３１１】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体１９を調製した。
【０３１２】
（中間体２０：４−［４−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリンの調製）
【０３１３】
【化３２】
0005711655.tif 000043
【０３１４】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体２０を調製した。
【０３１５】
（中間体２１：４−［４−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリンの調製）
【０３１６】
【化３３】
0005711655.tif 000044
【０３１７】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体２１を調製した。
【０３１８】
（中間体２２：４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０３１９】
【化３４】
0005711655.tif 000045
【０３２０】
上述の中間体１に類似した様式で、中間体２２を調製した。
【０３２１】
（中間体２３：３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０３２２】
【化３５】
0005711655.tif 000046
【０３２３】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体２３を調製した。
【０３２４】
（中間体２４：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジンの調製）
【０３２５】
【化３６】
0005711655.tif 000047
【０３２６】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体２４を調製した。
【０３２７】
（中間体２５：４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンの調製）
【０３２８】
【化３７】
0005711655.tif 000048
【０３２９】
上述の中間体３に類似した様式で、中間体２５を調製した。
【０３３０】
（実施例１）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３１】
【化３８】
0005711655.tif 000049
【０３３２】
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１、４６３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（２５２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍＬ）中で混合し、還流下で一晩加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０３３３】
【化３９】
0005711655.tif 000050
【０３３４】
実施例２〜１９の化合物は、４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）、２−［４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−エチル−ピリミジン（中間体２）、４−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１４）から合成するか、または実施例１に記載した方法と類似の様式で、対応するフェノール、チオフェノール、アミンまたはアニリンを用いて合成した。有機合成分野の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度といった条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択可能であることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング法を使用してもよい。
【０３３５】
（実施例２）
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３６】
【化４０】
0005711655.tif 000051
【０３３７】
（実施例３）
４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３８】
【化４１】
0005711655.tif 000052
【０３３９】
（実施例４）
４−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４０】
【化４２】
0005711655.tif 000053
【０３４１】
（実施例５）
４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４２】
【化４３】
0005711655.tif 000054
【０３４３】
（実施例６）
４−｛４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４４】
【化４４】
0005711655.tif 000055
【０３４５】
（実施例７）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４６】
【化４５】
0005711655.tif 000056
【０３４７】
【化４６】
0005711655.tif 000057
【０３４８】
（実施例８）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４９】
【化４７】
0005711655.tif 000058
【０３５０】
（実施例９）
４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
【０３５１】
【化４８】
0005711655.tif 000059
【０３５２】
（実施例１０）
２−｛４−［４−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【０３５３】
【化４９】
0005711655.tif 000060
【０３５４】
（実施例１１）
５−エチル−２−｛４−［４−（３−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３５５】
【化５０】
0005711655.tif 000061
【０３５６】
（実施例１２）
５−エチル−２−（４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン
【０３５７】
【化５１】
0005711655.tif 000062
【０３５８】
（実施例１３）
５−エチル−２−｛４−［４−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３５９】
【化５２】
0005711655.tif 000063
【０３６０】
（実施例１４）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３６１】
【化５３】
0005711655.tif 000064
【０３６２】
（実施例１５）
６−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン
【０３６３】
【化５４】
0005711655.tif 000065
【０３６４】
（実施例１６）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３６５】
【化５５】
0005711655.tif 000066
【０３６６】
（実施例１７）
４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６７】
【化５６】
0005711655.tif 000067
【０３６８】
（実施例１８）
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６９】
【化５７】
0005711655.tif 000068
【０３７０】
（実施例１９）
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７１】
【化５８】
0005711655.tif 000069
【０３７２】
【化５９】
0005711655.tif 000070
【０３７３】
（実施例２０）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０３７４】
【化６０】
0005711655.tif 000071
【０３７５】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン（実施例１６）のＤＣＭ溶液に、室温で、３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（２当量）を加えた。反応物を１．５時間攪拌し、反応混合物に３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（１当量）をさらに加えた。反応物を室温でさらに４時間攪拌した。有機溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０３７６】
【化６１】
0005711655.tif 000072
【０３７７】
（実施例２１）
４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７８】
【化６２】
0005711655.tif 000073
【０３７９】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８、０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温でｍＣＰＢＡ（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、５％  ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０３８０】
【化６３】
0005711655.tif 000074
【０３８１】
（実施例２２）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３８２】
【化６４】
0005711655.tif 000075
【０３８３】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンのＨＣｌ塩（中間体３、４３ｍｇ、約０．１２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ３ｍＬを加え、次いでクロロギ酸イソプロピル（１．０Ｍトルエン溶液、０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０−７０％）を用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０３８４】
【化６５】
0005711655.tif 000076
【０３８５】
実施例２３〜４６の化合物は、実施例２２に記載した方法と類似の様式で、中間体３〜１３または中間体１５〜２５のうち１つと、対応する塩化スルホニル、塩化アルキル、臭化アルキル、クロロホルメート、酸塩化物、塩化カルバミルまたはイソシアネートとから合成した。有機合成分野の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度といった条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択可能であることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング法を使用してもよい。
【０３８６】
（実施例２３）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボキン酸ベンジルエステル
【０３８７】
【化６６】
0005711655.tif 000077
【０３８８】
（実施例２４）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【０３８９】
【化６７】
0005711655.tif 000078
【０３９０】
（実施例２５）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  アダマンタン−１−イルエステル
【０３９１】
【化６８】
0005711655.tif 000079
【０３９２】
【化６９】
0005711655.tif 000080
【０３９３】
（実施例２６）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【０３９４】
【化７０】
0005711655.tif 000081
【０３９５】
（実施例２７）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−フルオロ−フェニルエステル
【０３９６】
【化７１】
0005711655.tif 000082
【０３９７】
（実施例２８）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−フェニルエステル
【０３９８】
【化７２】
0005711655.tif 000083
【０３９９】
【化７３】
0005711655.tif 000084
【０４００】
（実施例２９）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ナフタレン−１−イルエステル
【０４０１】
【化７４】
0005711655.tif 000085
【０４０２】
（実施例３０）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【０４０３】
【化７５】
0005711655.tif 000086
【０４０４】
（実施例３１）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル
【０４０５】
【化７６】
0005711655.tif 000087
【０４０６】
（実施例３２）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−フルオロ−エチルエステル
【０４０７】
【化７７】
0005711655.tif 000088
【０４０８】
（実施例３３）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル
【０４０９】
【化７８】
0005711655.tif 000089
【０４１０】
【化７９】
0005711655.tif 000090
【０４１１】
（実施例３４）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチル−プロピルエステル
【０４１２】
【化８０】
0005711655.tif 000091
【０４１３】
（実施例３５）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ヘキシルエステル
【０４１４】
【化８１】
0005711655.tif 000092
【０４１５】
（実施例３６）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−エチル−ヘキシルエステル
【０４１６】
【化８２】
0005711655.tif 000093
【０４１７】
（実施例３７）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−ベンジルオキシ−エチルエステル
【０４１８】
【化８３】
0005711655.tif 000094
【０４１９】
（実施例３８）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル
【０４２０】
【化８４】
0005711655.tif 000095
【０４２１】
（実施例３９）
アダマンタン−１−イル−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０４２２】
【化８５】
0005711655.tif 000096
【０４２３】
（実施例４０）
｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン
【０４２４】
【化８６】
0005711655.tif 000097
【０４２５】
【化８７】
0005711655.tif 000098
【０４２６】
（実施例４１）
３，３−ジメチル−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
【０４２７】
【化８８】
0005711655.tif 000099
【０４２８】
（実施例４２）
オキソ−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル
【０４２９】
【化８９】
0005711655.tif 000100
【０４３０】
（実施例４３）
３−オキソ−３−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０４３１】
【化９０】
0005711655.tif 000101
【０４３２】
（実施例４４）
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【０４３３】
【化９１】
0005711655.tif 000102
【０４３４】
（実施例４５）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
【０４３５】
【化９２】
0005711655.tif 000103
【０４３６】
（実施例４６）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド
【０４３７】
【化９３】
0005711655.tif 000104
【０４３８】
（実施例４７）
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４３９】
【化９４】
0005711655.tif 000105
【０４４０】
４−［４−（４−メチルスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（３０ｍｇ、１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１２２ｍｇ、４当量）をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中で混合し、９０℃で１．５時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル（６０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物を得た。
【０４４１】
【化９５】
0005711655.tif 000106
【０４４２】
実施例４８〜７７の化合物は、実施例４７に記載した方法と類似の様式で、中間体３〜１３または中間体１５〜２５のうち１つと、対応する置換された２−クロロピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−クロロピリジン、２−フルオロピリジン、２−メタンスルホニル−ピリミジン、２−クロロピラジン、２−クロロピリダジンまたは他の適切なへテロ環とから合成した。有機合成分野の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度といった条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択可能であることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング法を使用してもよい。
【０４４３】
（実施例４８）
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メトキシ−ピリミジン
【０４４４】
【化９６】
0005711655.tif 000107
【０４４５】
（実施例４９）
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０４４６】
【化９７】
0005711655.tif 000108
【０４４７】
（実施例５０）
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン
【０４４８】
【化９８】
0005711655.tif 000109
【０４４９】
（実施例５１）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４５０】
【化９９】
0005711655.tif 000110
【０４５１】
（実施例５２）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４５２】
【化１００】
0005711655.tif 000111
【０４５３】
（実施例５３）
５−フルオロ−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４５４】
【化１０１】
0005711655.tif 000112
【０４５５】
（実施例５４）
５−ブロモ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４５６】
【化１０２】
0005711655.tif 000113
【０４５７】
（実施例５５）
５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４５８】
【化１０３】
0005711655.tif 000114
【０４５９】
（実施例５６）
４，５−ジクロロ−２−［４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４６０】
【化１０４】
0005711655.tif 000115
【０４６１】
（実施例５７）
４−クロロ−５−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４６２】
【化１０５】
0005711655.tif 000116
【０４６３】
（実施例５８）
２−クロロ−５−メチル−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４６４】
【化１０６】
0005711655.tif 000117
【０４６５】
（実施例５９）
５−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４６６】
【化１０７】
0005711655.tif 000118
【０４６７】
（実施例６０）
５−クロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４６８】
【化１０８】
0005711655.tif 000119
【０４６９】
（実施例６１）
５−ヘプチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４７０】
【化１０９】
0005711655.tif 000120
【０４７１】
（実施例６２）
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−ペンチル−ピリミジン
【０４７２】
【化１１０】
0005711655.tif 000121
【０４７３】
（実施例６３）
５−ヘプチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４７４】
【化１１１】
0005711655.tif 000122
【０４７５】
（実施例６４）
５−ペンチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４７６】
【化１１２】
0005711655.tif 000123
【０４７７】
（実施例６５）
５−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４７８】
【化１１３】
0005711655.tif 000124
【０４７９】
（実施例６６）
５−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４８０】
【化１１４】
0005711655.tif 000125
【０４８１】
（実施例６７）
５−プロピル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４８２】
【化１１５】
0005711655.tif 000126
【０４８３】
（実施例６８）
５−メトキシ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０４８４】
【化１１６】
0005711655.tif 000127
【０４８５】
（実施例６９）
５’−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０４８６】
【化１１７】
0005711655.tif 000128
【０４８７】
（実施例７０）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’，６”−ビス−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，２”］ターピリジン
【０４８８】
【化１１８】
0005711655.tif 000129
【０４８９】
【化１１９】
0005711655.tif 000130
【０４９０】
（実施例７１）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０４９１】
【化１２０】
0005711655.tif 000131
【０４９２】
（実施例７２）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボアルデヒド
【０４９３】
【化１２１】
0005711655.tif 000132
【０４９４】
（実施例７３）
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０４９５】
【化１２２】
0005711655.tif 000133
【０４９６】
（実施例７４）
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾオキサゾール
【０４９７】
【化１２３】
0005711655.tif 000134
【０４９８】
（実施例７５）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０４９９】
【化１２４】
0005711655.tif 000135
【０５００】
【化１２５】
0005711655.tif 000136
【０５０１】
（実施例７６）
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５０２】
【化１２６】
0005711655.tif 000137
【０５０３】
（実施例７７）
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５０４】
【化１２７】
0005711655.tif 000138
【０５０５】
（実施例７８）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５０６】
【化１２８】
0005711655.tif 000139
【０５０７】
工程１：４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５０８】
【化１２９】
0005711655.tif 000140
【０５０９】
４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、ＭｅＩ（５．７ｇ）を加えた。反応混合物を０℃に２時間保持し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０５１０】
工程２：４−カルバモイル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１１】
【化１３０】
0005711655.tif 000141
【０５１２】
４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（４ｍＬ）を室温で加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０５１３】
工程３：４−メチル−４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１４】
【化１３１】
0005711655.tif 000142
【０５１５】
４−カルバモイル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（３．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０５１６】
工程４：４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１７】
【化１３２】
0005711655.tif 000143
【０５１８】
４−メチル−４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ブロモピルビン酸エチル（０．７８ｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を加熱して３時間還流させた。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３ｇ）を溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０５１９】
工程５：４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２０】
【化１３３】
0005711655.tif 000144
【０５２１】
４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に２時間保持し、ＥｔＯＨを加えて反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０５２２】
工程６：４−（４−メタンスルホニルオキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２３】
【化１３４】
0005711655.tif 000145
【０５２４】
４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．１９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０５２５】
工程７：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２６】
【化１３５】
0005711655.tif 000146
【０５２７】
４−（４−メタンスルホニルオキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）中で混合し、４０℃で一晩加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０５２８】
【化１３６】
0005711655.tif 000147
【０５２９】
（実施例７９）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５３０】
【化１３７】
0005711655.tif 000148
【０５３１】
４−（４−ヒドロキシメチル−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（０．２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０５３２】
【化１３８】
0005711655.tif 000149
【０５３３】
（実施例８０）
４−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５３４】
【化１３９】
0005711655.tif 000150
【０５３５】
工程１：４−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５３６】
【化１４０】
0005711655.tif 000151
【０５３７】
４−（４−ホルミル−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＩ（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０５３８】
工程２：４−（４−［１−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５３９】
【化１４１】
0005711655.tif 000152
【０５４０】
４−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（０．０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０５４１】
【化１４２】
0005711655.tif 000153
【０５４２】
（実施例８１）
４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４３】
【化１４３】
0005711655.tif 000154
【０５４４】
工程１：Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−アセトアミジン
【０５４５】
【化１４４】
0005711655.tif 000155
【０５４６】
（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−アセトニトリル（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）と混合し、これに塩酸ヒドロキシルアミン（１．３２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、減圧下でエタノールを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０５４７】
工程２：４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４８】
【化１４５】
0005711655.tif 000156
【０５４９】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０６ｇ、９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（１．２３ｇ、９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物にＮ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−アセトアミジン（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、混合物をＨ２Ｏおよび食塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０５５０】
【化１４６】
0005711655.tif 000157
【０５５１】
（実施例８２）
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５２】
【化１４７】
0005711655.tif 000158
【０５５３】
工程１：  ４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５４】
【化１４８】
0005711655.tif 000159
【０５５５】
４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）と混合し、これに塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、室温で冷却し、減圧下でエタノールを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０５５６】
工程２：４−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５７】
【化１４９】
0005711655.tif 000160
【０５５８】
ヒドロキシ酢酸（１．６７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物に４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、室温まで冷却し、混合物をＨ２Ｏおよび食塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０５５９】
工程３：４−（５−メタンスルホニルオキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６０】
【化１５０】
0005711655.tif 000161
【０５６１】
４−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０５６２】
工程４：４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６３】
【化１５１】
0005711655.tif 000162
【０５６４】
４−（５−メタンスルホニルオキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３３ｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で混合し、５０℃で２時間加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０５６５】
【化１５２】
0005711655.tif 000163
【０５６６】
（実施例８３）
４−（５−ベンジルオキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６７】
【化１５３】
0005711655.tif 000164
【０５６８】
ベンジルオキシ酢酸（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物に４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、混合物をＨ２Ｏおよび食塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０５６９】
【化１５４】
0005711655.tif 000165
【０５７０】
（実施例８４）
５−エチル−２−｛４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５７１】
【化１５５】
0005711655.tif 000166
【０５７２】
４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８１）と４Ｎ  ＨＣｌとをジオキサン中で処理して調製した４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジンの粗ＨＣｌ塩（０．１８ｇ、約０．５ｍｍｏｌ）に、２−プロパノール（３ｍＬ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を得た。
【０５７３】
【化１５６】
0005711655.tif 000167
【０５７４】
（実施例８５）
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５７５】
【化１５７】
0005711655.tif 000168
【０５７６】
工程１：４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール
【０５７７】
【化１５８】
0005711655.tif 000169
【０５７８】
４−クロロメチルチアゾール塩酸塩（３．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４−メチルスルファニル−フェノール（２．５ｇ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（６．１ｇ、２．５当量）をアセトン（６０ｍＬ）中で混合し、加熱して４８時間還流させた。冷却した後、固体を濾別した。減圧下で乾燥するまで濾液を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルに再び溶解させた。溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で２回洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を除去し、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。
【０５７９】
工程２：４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５８０】
【化１５９】
0005711655.tif 000170
【０５８１】
４−（４−メタンスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール（３．９２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を−７８℃で攪拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．７３ｍＬ、１．０５当量、ヘキサン中１０．０Ｍ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（３．３０ｇ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。ＴＨＦのほとんどを減圧下で除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）で生成し、所望の生成物を泡状物として得た。
【０５８２】
【化１６０】
0005711655.tif 000171
【０５８３】
（実施例８６）
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５８４】
【化１６１】
0005711655.tif 000172
【０５８５】
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８５、６．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、室温でｍ−ＣＰＢＡ（８．４ｇ、２．２当量）を滴下した。得られた溶液を３０分間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２）で生成し、所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０５８６】
【化１６２】
0005711655.tif 000173
【０５８７】
（実施例８７）
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５８８】
【化１６３】
0005711655.tif 000174
【０５８９】
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８６、５．２９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１．８ｍＬ、１．２当量）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０５９０】
【化１６４】
0005711655.tif 000175
【０５９１】
（実施例８８）
５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５９２】
【化１６５】
0005711655.tif 000176
【０５９３】
工程１：４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩
【０５９４】
【化１６６】
0005711655.tif 000177
【０５９５】
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８７、４．２４ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。減圧下で混合物を乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を白色固体として得た。
【０５９６】
工程２：５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５９７】
【化１６７】
0005711655.tif 000178
【０５９８】
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（４．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（１．５５ｇ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（４．７ｇ、４当量）の２−プロパノール（３０ｍＬ）溶液を、密閉加圧管中で１６０℃（油浴の温度）で一晩攪拌した。冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０５９９】
【化１６８】
0005711655.tif 000179
【０６００】
（実施例８９）
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６０１】
【化１６９】
0005711655.tif 000180
【０６０２】
工程１：４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６０３】
【化１７０】
0005711655.tif 000181
【０６０４】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍＬ、１．０５当量、ヘキサン中１０．０Ｍ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、攪拌し、これに２−ブロモチアゾール（４．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。黄色混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（４．９ｇ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。次いで、混合物をさらに３０分間攪拌した後、水（５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（４５％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物を高粘度油状物として得た。
【０６０５】
工程２：４−フルオロ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６０６】
【化１７１】
0005711655.tif 000182
【０６０７】
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２．４ｍＬ、１．２当量）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を淡黄色油状物として得た。
【０６０８】
工程３：４−フルオロ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６０９】
【化１７２】
0005711655.tif 000183
【０６１０】
４−フルオロ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、攪拌し、これにｎ−ＢｕＬｉ（１．３３ｍＬ、１．０５当量、ヘキサン中１０．０Ｍ）を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、パラホルムアルデヒド（３８３ｍｇ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁物を入れた。得られた混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌し、一晩かけて徐々に室温まで加温した。水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（６０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０６１１】
工程４：４−（５−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６１２】
【化１７３】
0005711655.tif 000184
【０６１３】
４−フルオロ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２６ｍｇ、１．３当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で混合し、これに０℃でＭｓＣｌ（６３１ｍｇ、１．３当量）を加えた。混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の反応で直接使用した。
【０６１４】
工程５：４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６１５】
【化１７４】
0005711655.tif 000185
【０６１６】
４−（５−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（７３１ｍｇ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、１．５当量）をアセトン（３０ｍＬ）中で混合し、加熱して一晩還流させた。冷却した後、固体をセライトパッドで濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０６１７】
【化１７５】
0005711655.tif 000186
【０６１８】
（実施例９０）
５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６１９】
【化１７６】
0005711655.tif 000187
【０６２０】
工程１：４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩
【０６２１】
【化１７７】
0005711655.tif 000188
【０６２２】
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８９、１．３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。減圧下で混合物を乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を白色固体として得た。
【０６２３】
工程２：５−エチル−２−［４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０６２４】
【化１７８】
0005711655.tif 000189
【０６２５】
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１．２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（４２５ｍｇ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、４当量）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液を、密閉加圧管中で１６０℃（油浴の温度）で一晩攪拌した。冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０６２６】
【化１７９】
0005711655.tif 000190
【０６２７】
（実施例９１）
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６２８】
【化１８０】
0005711655.tif 000191
【０６２９】
工程１：４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６３０】
【化１８１】
0005711655.tif 000192
【０６３１】
２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６ｇ、１．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、１．５当量）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で混合し、加熱して一晩還流させた。冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０６３２】
工程２：４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６３３】
【化１８２】
0005711655.tif 000193
【０６３４】
４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、０℃でＬｉＡｌＨ４（１２８ｍｇ、１当量）で処理した。混合物を１時間攪拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えて反応を停止させた。固体をセライトパッドで濾別し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、所望の生成物を油状物として得た。
【０６３５】
工程３：４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６３６】
【化１８３】
0005711655.tif 000194
【０６３７】
４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５０ｍｇ、１．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液中に、ＭｓＣｌ（２８５□Ｌ、１．３当量）を滴下した。得られた混合物を一晩攪拌した。次いで、反応溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を油状物として得た。
【０６３８】
工程４：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６３９】
【化１８４】
0005711655.tif 000195
【０６４０】
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（４１７ｍｇ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（６０９ｍｇ、２当量）をアセトン（３０ｍＬ）中で混合し、加熱して一晩還流させた。冷却した後、固体をセライトパッドで濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。
【０６４１】
【化１８５】
0005711655.tif 000196
【０６４２】
（実施例９２）
１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン
【０６４３】
【化１８６】
0005711655.tif 000197
【０６４４】
工程１：１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩
【０６４５】
【化１８７】
0005711655.tif 000198
【０６４６】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９１、４３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。減圧下で混合物を乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０６４７】
工程２：１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン
【０６４８】
【化１８８】
0005711655.tif 000199
【０６４９】
１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３４ｍＬ、３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、イソブタンスルホニルクロリド（４１ｍＬ、１．２当量）を加えた。混合物を１時間攪拌し、反応溶液をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で直接精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０６５０】
【化１８９】
0005711655.tif 000200
【０６５１】
（実施例９３）
４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６５２】
【化１９０】
0005711655.tif 000201
【０６５３】
４−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．４ｍＬ）溶液に、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（０．５２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１．６ｇ）を加えた。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。
【０６５４】
【化１９１】
0005711655.tif 000202
【０６５５】
（実施例９４）
４−｛４−［（６−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６５６】
【化１９２】
0005711655.tif 000203
【０６５７】
５−アミノ−２−フルオロピリジン（０．４７６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（４−ホルミル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、反応物を室温で３時間攪拌した。有機層を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール：１０：１（ｖ／ｖ））で精製し、所望の生成物を得た。
【０６５８】
【化１９３】
0005711655.tif 000204
【０６５９】
（実施例９５）
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
工程１：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル
【０６６０】
【化１９４】
0005711655.tif 000205
【０６６１】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）中で混合し、これに臭化シアン（０．３７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを４８時間還流させ、室温でさらに４８時間攪拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の化合物を得た。
【０６６２】
工程２：１−（３−イソプロピル−［ｌ，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０６６３】
【化１９５】
0005711655.tif 000206
【０６６４】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル（０．４５０、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン（０．１５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ塩化亜鉛のＴＨＦ溶液（１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。懸濁物を１５分間放置し、白色沈殿を濾過によって集め、エタノールおよび水（１：１）中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解した。溶液を１時間還流させ、冷却し、固体沈殿を濾別した。濾液に過剰の炭酸ナトリウムを加え、中和した。過剰分を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水で洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の化合物を得た。
【０６６５】
【化１９６】
0005711655.tif 000207
【０６６６】
以下の３実施例は、必要なヒドロキシアミジンおよび４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリルを用い、実施例９５と類似の様式で合成した。
【０６６７】
（実施例９６）
１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０６６８】
【化１９７】
0005711655.tif 000208
【０６６９】
（実施例９７）
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０６７０】
【化１９８】
0005711655.tif 000209
【０６７１】
（実施例９８）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン
【０６７２】
【化１９９】
0005711655.tif 000210
【０６７３】
（実施例９９）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
工程１：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル
【０６７４】
【化２００】
0005711655.tif 000211
【０６７５】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）中で混合し、これに臭化シアン（０．３７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを４８時間還流させ、室温でさらに４８時間攪拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の化合物を得た。
【０６７６】
工程２：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
【０６７７】
【化２０１】
0005711655.tif 000212
【０６７８】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル（１．０７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌのエタノール／水（１：１）溶液に溶解した。溶液を１時間還流させ、冷却し、固体沈殿を濾別した。濾液に過剰の炭酸ナトリウムを加え、中和した。過剰の炭酸ナトリウムを濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水で洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、所望の化合物を得た。
【０６７９】
【化２０２】
0005711655.tif 000213
【０６８０】
（実施例１００）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボキシアミジン
【０６８１】
【化２０３】
0005711655.tif 000214
【０６８２】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（３００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（０．１２８ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合し、室温で３時間攪拌した。沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、予想生成物を得た。
【０６８３】
【化２０４】
0005711655.tif 000215
【０６８４】
（実施例１０１）
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１：３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６８５】
【化２０５】
0005711655.tif 000216
【０６８６】
３−チオカルバモイル−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）容器に、１，３−ジクロロアセトン（０．６１１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０．６７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（３．１２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、セライト濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再び溶解した。得られた溶液を５％  ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０６８７】
工程２：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６８８】
【化２０６】
0005711655.tif 000217
【０６８９】
３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１から）（３８６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（２１７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で混合し、還流下で４時間加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０６９０】
【化２０７】
0005711655.tif 000218
【０６９１】
（実施例１０２）
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６９２】
【化２０８】
0005711655.tif 000219
【０６９３】
工程１：３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６９４】
【化２０９】
0005711655.tif 000220
【０６９５】
３−チオカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（０．７６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０．８３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（３．８７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、セライト濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再び溶解した。得られた溶液を５％  ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０６９６】
工程２：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６９７】
【化２１０】
0005711655.tif 000221
【０６９８】
３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１から）（７７５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（４１５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（１．２５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で混合し、還流下で一晩加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０６９９】
【化２１１】
0005711655.tif 000222
【０７００】
（実施例１０３）
５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン
工程１：１−［４−（２−ピロリジン−３−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−テトラゾール
【０７０１】
【化２１２】
0005711655.tif 000223
【０７０２】
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０２から）（４１１ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、この溶液を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液１ｍＬで処理した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０７０３】
工程２：５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０７０４】
【化２１３】
0005711655.tif 000224
【０７０５】
１−［４−（２−ピロリジン−３−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩（工程１から）（３５０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．２３ｍＬ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（３９８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、９０℃で４時間加熱した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０）で精製し、所望の生成物を得た。
【０７０６】
【化２１４】
0005711655.tif 000225
【０７０７】
（実施例１０４）
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７０８】
【化２１５】
0005711655.tif 000226
【０７０９】
工程１：３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７１０】
【化２１６】
0005711655.tif 000227
【０７１１】
３−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（１．４９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（１．６３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（０．７６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、セライト濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再び溶解した。得られた溶液を５％  ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で順に洗浄した。乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０７１２】
工程２：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７１３】
【化２１７】
0005711655.tif 000228
【０７１４】
３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１から）（３００ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（１５５ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（４６７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で混合し、還流下で４時間加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０７１５】
【化２１８】
0005711655.tif 000229
【０７１６】
（実施例１０５）
５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
工程１：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０７１７】
【化２１９】
0005711655.tif 000230
【０７１８】
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、この溶液を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液２ｍＬで処理した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０７１９】
工程２：５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０７２０】
【化２２０】
0005711655.tif 000231
【０７２１】
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．０７４ｍＬ、２．０当量）およびＮａＨＣＯ３（１７１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、９０℃で４時間加熱した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５０：５０）で精製し、所望の生成物を得た。
【０７２２】
【化２２１】
0005711655.tif 000232
【０７２３】
【化２２２】
0005711655.tif 000233
【０７２４】
（実施例１０６）
４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７２５】
【化２２３】
0005711655.tif 000234
【０７２６】
ヒドロキシベンジル−４−メチルスルホン（１．７当量）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＮａＨ（２当量）を一度に加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、室温でさらに３０分間攪拌した。４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）（０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）で精製し、所望の生成物を得た。
【０７２７】
【化２２４】
0005711655.tif 000235
【０７２８】
（実施例１０７）
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イルアミン
【０７２９】
【化２２５】
0005711655.tif 000236
【０７３０】
５−ニトロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン（実施例１９２）（１．０７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３当量）および鉄粉末（３当量）を、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０：２０：１０）に懸濁させ、１００℃で５時間加熱した。反応混合物を熱いままでセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状物をＤＭＦおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）で精製し、予想生成物を得た。
【０７３１】
【化２２６】
0005711655.tif 000237
【０７３２】
（実施例１０８）
Ｎ−（２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド
【０７３３】
【化２２７】
0005711655.tif 000238
【０７３４】
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルアミン（実施例１０７）（０．３２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（２当量）を加えた。反応物を０℃まで冷却し、塩化アセチル（１当量）を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、予想生成物を得た。
【０７３５】
【化２２８】
0005711655.tif 000239
【０７３６】
（実施例１０９）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェニルカルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７３７】
【化２２９】
0005711655.tif 000240
【０７３８】
４−（４−カルボキシ−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（４当量）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．５当量）を加えた。反応物を室温で５分間攪拌した後、４−テトラゾール−１−イル−フェニルアミン（１．２当量）を加えた。反応物を一晩攪拌し、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機濾液を減圧下で濃縮し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）で精製し、予想生成物を得た。
【０７３９】
【化２３０】
0005711655.tif 000241
【０７４０】
（実施例１１０）
４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７４１】
【化２３１】
0005711655.tif 000242
【０７４２】
［４−（４−トリフルオロメタンスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３４）（１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、室温で、３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（２当量）を加えた。反応物を１．５時間攪拌し、反応混合物に３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（１当量）をさらに加えた。反応物を室温でさらに４時間攪拌した。有機溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、予想されたスルホン生成物とスルホキシド生成物との両方を得た。
【０７４３】
【化２３２】
0005711655.tif 000243
【０７４４】
（実施例１１１）
４−［４−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７４５】
【化２３３】
0005711655.tif 000244
【０７４６】
この化合物は、上の実施例の反応混合物から単離した。
【０７４７】
【化２３４】
0005711655.tif 000245
【０７４８】
実施例１１２〜１４５は、実施例１に記載した方法と類似の様式で、４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）、２−［４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−エチル−ピリミジン（中間体２）または４−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１４）と、対応するフェノール、チオフェノール、アミンまたはアニリンとから合成した。有機合成分野の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度といった条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択可能であることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング法を使用してもよい。
【０７４９】
（実施例１１２）
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７５０】
【化２３５】
0005711655.tif 000246
【０７５１】
（実施例１１３）
４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７５２】
【化２３６】
0005711655.tif 000247
【０７５３】
（実施例１１４）
４−｛４−［（４−テトラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７５４】
【化２３７】
0005711655.tif 000248
【０７５５】
（実施例１１５）
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【０７５６】
【化２３８】
0005711655.tif 000249
【０７５７】
【化２３９】
0005711655.tif 000250
【０７５８】
（実施例１１６）
Ｎ−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ホルムアミド
【０７５９】
【化２４０】
0005711655.tif 000251
【０７６０】
（実施例１１７）
Ｎ−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０７６１】
【化２４１】
0005711655.tif 000252
【０７６２】
（実施例１１８）
４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７６３】
【化２４２】
0005711655.tif 000253
【０７６４】
（実施例１１９）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０７６５】
【化２４３】
0005711655.tif 000254
【０７６６】
（実施例１２０）
２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【０７６７】
【化２４４】
0005711655.tif 000255
【０７６８】
【化２４５】
0005711655.tif 000256
【０７６９】
（実施例１２１）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７７０】
【化２４６】
0005711655.tif 000257
【０７７１】
（実施例１２２）
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７７２】
【化２４７】
0005711655.tif 000258
【０７７３】
（実施例１２３）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０７７４】
【化２４８】
0005711655.tif 000259
【０７７５】
【化２４９】
0005711655.tif 000260
【０７７６】
（実施例１２４）
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−プロピオニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７７７】
【化２５０】
0005711655.tif 000261
【０７７８】
（実施例１２５）
４−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７７９】
【化２５１】
0005711655.tif 000262
【０７８０】
（実施例１２６）
４−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７８１】
【化２５２】
0005711655.tif 000263
【０７８２】
（実施例１２７）
４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７８３】
【化２５３】
0005711655.tif 000264
【０７８４】
（実施例１２８）
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７８５】
【化２５４】
0005711655.tif 000265
【０７８６】
【化２５５】
0005711655.tif 000266
【０７８７】
（実施例１２９）
４−［４−（４−エトキシカルボニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７８８】
【化２５６】
0005711655.tif 000267
【０７８９】
（実施例１３０）
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７９０】
【化２５７】
0005711655.tif 000268
【０７９１】
（実施例１３１）
４−［４−（４−カルボキシ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７９２】
【化２５８】
0005711655.tif 000269
【０７９３】
（実施例１３２）
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７９４】
【化２５９】
0005711655.tif 000270
【０７９５】
（実施例１３３）
４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７９６】
【化２６０】
0005711655.tif 000271
【０７９７】
（実施例１３４）
４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７９８】
【化２６１】
0005711655.tif 000272
【０７９９】
（実施例１３５）
４−［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８００】
【化２６２】
0005711655.tif 000273
【０８０１】
（実施例１３６）
４−［４−（２−アセチルアミノ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８０２】
【化２６３】
0005711655.tif 000274
【０８０３】
【化２６４】
0005711655.tif 000275
【０８０４】
（実施例１３７）
４−（４−フェノキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８０５】
【化２６５】
0005711655.tif 000276
【０８０６】
（実施例１３８）
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８０７】
【化２６６】
0005711655.tif 000277
【０８０８】
（実施例１３９）
４−｛４−［（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０８０９】
【化２６７】
0005711655.tif 000278
【０８１０】
（実施例１４０）
４−［４−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８１１】
【化２６８】
0005711655.tif 000279
【０８１２】
（実施例１４１）
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン
【０８１３】
【化２６９】
0005711655.tif 000280
【０８１４】
（実施例１４２）
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８１５】
【化２７０】
0005711655.tif 000281
【０８１６】
（実施例１４３）
４−（４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８１７】
【化２７１】
0005711655.tif 000282
【０８１８】
（実施例１４４）
３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８１９】
【化２７２】
0005711655.tif 000283
【０８２０】
（実施例１４５）
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８２１】
【化２７３】
0005711655.tif 000284
【０８２２】
実施例１４６〜１５７は、実施例２２に記載した方法と類似の様式で、中間体３〜１３または中間体１５〜２５のうち１つと、対応する塩化スルホニル、塩化アルキル、臭化アルキル、クロロホルメート、酸塩化物、塩化カルバミルまたはイソシアネートとから合成した。有機合成分野の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度といった条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択可能であることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング法を使用してもよい。
【０８２３】
（実施例１４６）
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル
【０８２４】
【化２７４】
0005711655.tif 000285
【０８２５】
（実施例１４７）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルエステル
【０８２６】
【化２７５】
0005711655.tif 000286
【０８２７】
（実施例１４８）
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０８２８】
【化２７６】
0005711655.tif 000287
【０８２９】
（実施例１４９）
１−イソプロピル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０８３０】
【化２７７】
0005711655.tif 000288
【０８３１】
（実施例１５０）
１−プロピル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０８３２】
【化２７８】
0005711655.tif 000289
【０８３３】
（実施例１５１）
３，３−ジメチル−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン
【０８３４】
【化２７９】
0005711655.tif 000290
【０８３５】
（実施例１５２）
１−ブチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０８３６】
【化２８０】
0005711655.tif 000291
【０８３７】
（実施例１５３）
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン
【０８３８】
【化２８１】
0005711655.tif 000292
【０８３９】
（実施例１５４）
１−メタンスルホニル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０８４０】
【化２８２】
0005711655.tif 000293
【０８４１】
（実施例１５５）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ヘプチルエステル
【０８４２】
【化２８３】
0005711655.tif 000294
【０８４３】
（実施例１５６）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン
【０８４４】
【化２８４】
0005711655.tif 000295
【０８４５】
（実施例１５７）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【０８４６】
【化２８５】
0005711655.tif 000296
【０８４７】
実施例１５８〜２０５は、実施例４７に記載した方法と類似の様式で、中間体３〜１３または中間体１５〜２５のうち１つと、対応する２−クロロピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−クロロピリジン、２−フルオロピリジン、２−メタンスルホニル−ピリミジン、２−クロロピラジン、２−クロロピリダジンまたは他の適切なへテロ環とから合成した。有機合成分野の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度といった条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択可能であることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング法を使用してもよい。
【０８４８】
（実施例１５８）
５−エチル−２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８４９】
【化２８６】
0005711655.tif 000297
【０８５０】
（実施例１５９）
２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【０８５１】
【化２８７】
0005711655.tif 000298
【０８５２】
（実施例１６０）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８５３】
【化２８８】
0005711655.tif 000299
【０８５４】
【化２８９】
0005711655.tif 000300
【０８５５】
（実施例１６１）
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミン
【０８５６】
【化２９０】
0005711655.tif 000301
【０８５７】
（実施例１６２）
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−イソプロピル−ピリミジン
【０８５８】
【化２９１】
0005711655.tif 000302
【０８５９】
（実施例１６３）
【０８６０】
【化２９２】
0005711655.tif 000303
【０８６１】
【化２９３】
0005711655.tif 000304
【０８６２】
（実施例１６４）
５−エチル−２−｛４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８６３】
【化２９４】
0005711655.tif 000305
【０８６４】
（実施例１６５）
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８６５】
【化２９５】
0005711655.tif 000306
【０８６６】
（実施例１６６）
２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０８６７】
【化２９６】
0005711655.tif 000307
【０８６８】
（実施例１６７）
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０８６９】
【化２９７】
0005711655.tif 000308
【０８７０】
（実施例１６８）
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８７１】
【化２９８】
0005711655.tif 000309
【０８７２】
【化２９９】
0005711655.tif 000310
【０８７３】
（実施例１６９）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８７４】
【化３００】
0005711655.tif 000311
【０８７５】
（実施例１７０）
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８７６】
【化３０１】
0005711655.tif 000312
【０８７７】
（実施例１７１）
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０８７８】
【化３０２】
0005711655.tif 000313
【０８７９】
（実施例１７２）
５−デシル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８８０】
【化３０３】
0005711655.tif 000314
【０８８１】
（実施例１７３）
６−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【０８８２】
【化３０４】
0005711655.tif 000315
【０８８３】
（実施例１７４）
４−クロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８８４】
【化３０５】
0005711655.tif 000316
【０８８５】
（実施例１７５）
２−クロロ−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８８６】
【化３０６】
0005711655.tif 000317
【０８８７】
（実施例１７６）
６−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−カルボン酸
【０８８８】
【化３０７】
0005711655.tif 000318
【０８８９】
（実施例１７７）
５−クロロ−４，６−ジフルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８９０】
【化３０８】
0005711655.tif 000319
【０８９１】
（実施例１７８）
４−フルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８９２】
【化３０９】
0005711655.tif 000320
【０８９３】
（実施例１７９）
２−フルオロ−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８９４】
【化３１０】
0005711655.tif 000321
【０８９５】
（実施例１８０）
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０８９６】
【化３１１】
0005711655.tif 000322
【０８９７】
（実施例１８１）
４−イミダゾール−１−イル−６−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０８９８】
【化３１２】
0005711655.tif 000323
【０８９９】
（実施例１８２）
５−エチル−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０９００】
【化３１３】
0005711655.tif 000324
【０９０１】
【化３１４】
0005711655.tif 000325
【０９０２】
（実施例１８３）
５−メチル−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０９０３】
【化３１５】
0005711655.tif 000326
【０９０４】
（実施例１８４）
５−クロロ−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０９０５】
【化３１６】
0005711655.tif 000327
【０９０６】
（実施例１８５）
２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０９０７】
【化３１７】
0005711655.tif 000328
【０９０８】
（実施例１８６）
３−クロロ−６−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン
【０９０９】
【化３１８】
0005711655.tif 000329
【０９１０】
（実施例１８７）
２−テトラゾール−１−イル−５−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピラジン
【０９１１】
【化３１９】
0005711655.tif 000330
【０９１２】
【化３２０】
0005711655.tif 000331
【０９１３】
（実施例１８８）
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミン
【０９１４】
【化３２１】
0005711655.tif 000332
【０９１５】
（実施例１８９）
２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【０９１６】
【化３２２】
0005711655.tif 000333
【０９１７】
（実施例１９０）
５−ブチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０９１８】
【化３２３】
0005711655.tif 000334
【０９１９】
（実施例１９１）
４−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−モルホリン
【０９２０】
【化３２４】
0005711655.tif 000335
【０９２１】
（実施例１９２）
５−ニトロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０９２２】
【化３２５】
0005711655.tif 000336
【０９２３】
（実施例１９３）
３’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０９２４】
【化３２６】
0005711655.tif 000337
【０９２５】
（実施例１９４）
３’−クロロ−４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［ｌ，２’］ビピリジニル
【０９２６】
【化３２７】
0005711655.tif 000338
【０９２７】
（実施例１９５）
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０９２８】
【化３２８】
0005711655.tif 000339
【０９２９】
【化３２９】
0005711655.tif 000340
【０９３０】
（実施例１９６）
３’，５’−ジクロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０９３１】
【化３３０】
0005711655.tif 000341
【０９３２】
（実施例１９７）
３’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸エチルエステル
【０９３３】
【化３３１】
0005711655.tif 000342
【０９３４】
（実施例１９８）
５’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−カルボン酸メチルエステル
【０９３５】
【化３３２】
0005711655.tif 000343
【０９３６】
（実施例１９９）
５−エチル−２−｛３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０９３７】
【化３３３】
0005711655.tif 000344
【０９３８】
（実施例２００）
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０９３９】
【化３３４】
0005711655.tif 000345
【０９４０】
【化３３５】
0005711655.tif 000346
【０９４１】
（実施例２０１）
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０９４２】
【化３３６】
0005711655.tif 000347
【０９４３】
（実施例２０２）
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０９４４】
【化３３７】
0005711655.tif 000348
【０９４５】
（実施例２０３）
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０９４６】
【化３３８】
0005711655.tif 000349
【０９４７】
（実施例２０４）
５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０９４８】
【化３３９】
0005711655.tif 000350
【０９４９】
（実施例２０５）
【０９５０】
【化３４０】
0005711655.tif 000351
【０９５１】
（実施例２０６）
４−（４−｛［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル］  −チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９５２】
【化３４１】
0005711655.tif 000352
【０９５３】
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３８）（０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（２当量）を室温で一度に加えた。反応物を３０分間攪拌し、ヨウ化メチル（１０当量）を加えた。３時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製し、予想生成物を得た。
【０９５４】
【化３４２】
0005711655.tif 000353
【０９５５】
（実施例２０７）
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミン
【０９５６】
【化３４３】
0005711655.tif 000354
【０９５７】
実施例２０７は、実施例２０６と類似の様式で、｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（実施例１４１）を出発物質として用いて合成した。
【０９５８】
【化３４４】
0005711655.tif 000355
【０９５９】
（実施例２０８）
４−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９６０】
【化３４５】
0005711655.tif 000356
【０９６１】
実施例２０８は、実施例１に記載した方法と類似の様式で、４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）および２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−オールから調製した。
【０９６２】
【化３４６】
0005711655.tif 000357
【０９６３】
（実施例２０９）
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル
【０９６４】
【化３４７】
0005711655.tif 000358
【０９６５】
実施例２０９は、実施例２２に記載した方法と類似の様式で、４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（中間体４）およびクロロギ酸アリルから調製した。
【０９６６】
【化３４８】
0005711655.tif 000359
【０９６７】
（実施例２１０）
２−｛４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０９６８】
【化３４９】
0005711655.tif 000360
【０９６９】
工程１：４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０９７０】
【化３５０】
0005711655.tif 000361
【０９７１】
４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９３）（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液１．５ｍＬで処理した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、減圧下で全ての溶媒を除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０９７２】
工程２：２−｛４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０９７３】
【化３５１】
0005711655.tif 000362
【０９７４】
この化合物は、実施例４７に記載した方法と類似の様式で、４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩から調製した。
【０９７５】
【化３５２】
0005711655.tif 000363
【０９７６】
（生物学に関する実施例１）
（５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびシタグリプチンの経口での耐糖能試験）
本実施例は、マウスにおいて、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびシタグリプチンを共に投与すると、いずれかの化合物単独で治療した場合よりもグルコース可動域が向上することを示す。
【０９７７】
薬物を投与する前に、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを６時間断食させた。６時間断食させた後に血中グルコースを測定し（Ｔ３０分）、この動物を、空腹時グルコースレベルが均等になるようにグループに分けた。Ｔ３０に、マウスに薬物懸濁物を強制経口投与した。Ｔ０分に、グルコースを２ｇ／ｋｇ投与した。投与物の容積は、体重１ｋｇあたり５ｍＬであった。グルコースを投与する前にＴ０に血液をサンプリングし、血糖計でグルコースを測定するために、グルコース投与１５分後、３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後に血液をサンプリングした。各投薬群につき、１０匹のマウスを用いた。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびシタグリプチンの配合物は、１％  カルボキシメチルセルロース、２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を、本質的に実施例２に記載した様式で調製したものであった。この配合物は懸濁物であり、動物に投薬する間、連続的に撹拌しておいた。
【０９７８】
グルコースレベルを時間に対してプロットし、グルコース可動域曲線の下側の面積（ＡＵＣ）の増分を、Ｔ０からＴ１２０まで、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．１を用いて決定した。化合物治療群とビヒクル群とのＡＵＣ差の統計的有意性を、Ｄｕｎｎのポスト検定を用いたノンパラメトリックＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験によって決定した。ｐ値≦０．０５の差は有意であると考えられる。ＯＧＴＴ中の各時間点でのグルコースレベルの統計学的差異を、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉのポスト検定を用いた２要因ＡＮＯＶＡによって決定した。ｐ値≦０．０５の差は有意であると考えられる。
【０９７９】
図１に示されているデータは、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン３０ｍｇ／ｋｇのみで治療したマウスのＡＵＣが、約３２００ｍｇ．ｍｉｎ／ｄｌであったことを示している。シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｏｎ）１０ｍｇ／ｋｇのみで治療したマウスのＡＵＣは、約２８００ｍｇ．ｍｉｎ／ｄｌであった。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン３０ｍｇ／ｋｇおよびシタグリプチン１０ｍｇ／ｋｇの両方で治療したマウスのＡＵＣは、約１９００ｍｇ．ｍｉｎ／ｄｌであった。
【０９８０】
（生物学に関する実施例２）
（５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびビルダグリプチンの経口での耐糖能試験）
本実施例は、食事誘発性肥満（ＤＩＯ）ラットにおいて、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびシタグリプチンを共に投与すると、いずれかの化合物単独で治療した場合よりもグルコース可動域が向上することを示す。
【０９８１】
この試験には、計４０匹のＤＩＯラットが含まれていた。実験開始時に、動物は２３週齢であった（高脂肪食で１９週間）。ラットを、制御した明サイクル（６：００〜１８：００時間明状態）で、温度および湿度を制御した状況下においた。ラットに、ＯＧＴＴを行う１６時間前まで、高エネルギー高脂肪食（＃１２２６６Ｂ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ）および水を自由摂取させ、餌を取り出すことによって断食を開始した。
【０９８２】
ＨＥ食：高エネルギー食（４．４１ｋｃａｌ／ｇ−エネルギー％：炭水化物５１．４ｋｃａｌ％、脂質３１．８ｋｃａｌ％、タンパク質１６．８ｋｃａｌ％；餌番号１２２６６Ｂ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）。
【０９８３】
ＯＧＴＴの１週間前に、動物を１匹ずつの入れ物に移した（１ラット／ケージ）。ＯＧＴＴの前に、毎日操作を行いつつ３日間の慣らし期間をおき、動物をＰＯ注射手順に慣れさせた。
【０９８４】
動物を０日目の体重および空腹時血中グルコース濃度によって階層に分け、以下の治療群の１つに割りあてた。階層分けした後、異なる治療群の平均体重または空腹時血中グルコース濃度には統計学的差異はなかった。
【０９８５】
第１群。ビヒクル（ｎ＝１０）
第２群。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン（３００ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１０）
第３群。ビルダグリプチン（５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１０）
第４群。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン（３００ｍｇ／ｋｇ）＋ビルダグリプチン（５ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝１０）
（ビヒクルおよび化合物の調製）
ビヒクルは、１％  ＣＭＣ（ｗ／ｖ）、２％  ＴＷＥＥＮ８０（ｗ／ｖ）（ＣＭＣ／Ｔ８０）であった。ガラス製ビーカー中、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０）４ｇをＤＩ水１９４ｍＬに加え、撹拌した。この撹拌した溶液に、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、ナトリウム塩、中程度の粘度）２ｇを徐々に加えた。この溶液を、透明で均一の溶液が得られるまで一晩撹拌した。
【０９８６】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン投薬懸濁調製物を調製した。投薬容積５ｍｌ／ｋｇで３００ｍｇ／ｋｇを投薬するために、投薬懸濁物をビヒクルで６０ｍｇ／ｍｌ懸濁物になるように調製した。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン１９８０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍｌの場合）をガラスビーカーに加えた。このビーカーにビヒクル約１５ｍｌを加え、化合物を完全に濡らし（ゆっくりとかき混ぜることによって）、次いで、ＣＭＣ／Ｔ８０ビヒクルを加えて３３ｍＬにした。
【０９８７】
次いで、このビーカーにふたをして超音波洗浄器に入れ、目に見える塊がなくなるまで約３０分間以上超音波処理した。このビーカーにふたをして蒸発を防ぎ、磁気攪拌棒で一晩撹拌した。撹拌を止めると懸濁物が容器底部に沈殿するため、投薬手順の間は、ビーカーを撹拌プレート上に置いたままにしておかなければならない。
【０９８８】
（ビルダグリプチン溶液の調製）
投薬容積５ｍｌ／ｋｇで５ｍｇ／ｋｇを投薬するために、投薬溶液を１ｍｇ／ｍｌ溶液として調製した。ビルダグリプチンを単独で用いる実験では、ビルダグリプチン３３ｍｇをＣＭＣ／Ｔ８０ビヒクル３３ｍＬに溶解した。
【０９８９】
ビルダグリプチンおよび５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンの両方で動物を治療する場合、上述の５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン懸濁液３３ｍＬにビルダグリプチン３３ｍｇを加えた。
【０９９０】
（実験プロトコル）
ＯＧＴＴを行う前の３日間、ＤＩＯラットに対し操作を行い、強制経口手順に慣れさせた。ＯＧＴＴの１日前（−１日）に、動物をきれいなケージに移し、１８：３０から完全に断食させた。
【０９９１】
第０日に、それぞれの動物の体重および空腹時血中グルコース濃度を決定し、この値を使って階層分けした。
【０９９２】
経口でグルコース負荷を与える６０分前（ｔ＝−６０）に、強制経口によって動物に投薬した。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン化合物が沈殿するのを防ぐために、投薬手順の間はずっと懸濁物を撹拌しておいた。
【０９９３】
ｔ＝０分で、正確に投薬するためにシリンジに接続した胃管を介し、経口でグルコース負荷２ｍｇ／ｋｇを与えた。血漿グルコースレベルをモニタリングするために、ｔ＝−６０分、０分、２分、１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分に、血液サンプル１００μｌをヘパリン化した管に採取した。さらに、上述の各時間点で、血漿インスリン濃度および活性型ＧＬＰ−１の濃度を決定するために、血液サンプル２００μｌを集めた。ＥＤＴＡでコーティングした管にサンプリングした後、任意のＤＰＰ  ＩＶ活性を阻害するためにビルダグリプチン２μＬを加えた。
【０９９４】
ＯＧＴＴの後、動物をＣＯ２麻酔し、首を切断した。
【０９９５】
Ｂｉｏｓｅｎ分析装置（Ｂｉｏｓｅｎ  ｓ＿ｌｉｎｅ装置、ＥＫＦ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で血中グルコースレベルおよび血漿グルコースレベルを測定した。Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｓｙｓｔｅｍで、血漿インスリンレベルおよび活性型ＧＬＰ−１の血漿レベルを２ッ組で決定した。
【０９９６】
他の意味であると述べられていない限り、結果を平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）としてあらわしている。このデータの統計学的評価は、統計的有意性が確立されている場合（ｐ＜０．０５；ＦｉｓｈｅｒのＰＬＳＤ）、ビヒクル群と治療群との間で適切なポストホック分析を用いた１要因分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行う。
【０９９７】
図２および図３は、ＯＧＴＴ実験から得られたデータを示す。図２は、ＯＧＴＴ実験の経時変化を示す。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンとビルダグリプチンとを組み合わせると、それぞれの化合物単独の場合よりも、血漿グルコースレベルを有効に低下させた。
【０９９８】
図３は、Ｔ０〜Ｔ１２０分の血漿グルコースレベルのＡＵＣを示す。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンとビルダグリプチンとを組み合わせると、それぞれの化合物単独の場合よりも、血漿グルコースレベルを有効に低下させた。
【０９９９】
（生物学に関する実施例３）
（５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびビルダグリプチンで治療した場合の、ＤＩＯラットの血漿インスリンレベル）
実施例２に記載したように、ＤＩＯラットの血漿インスリンレベルを試験した。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびビルダグリプチンを実施例２のように調製した。
【１０００】
図４は、Ｔ０〜Ｔ２４０分の血漿インスリンレベルの経時変化を示す。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンとビルダグリプチンとを組み合わせると、それぞれの化合物単独の場合よりも、血漿インスリンレベルを有効に低下させた。
【１００１】
（生物学に関する実施例４）
（５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびシタグリプチンで治療したマウスのインクレチン分泌）
本実施例は、マウスに５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン（化合物１）およびシタグリプチンを共に投与すると、いずれかの化合物単独で治療した場合よりもインクレチン分泌が刺激されたことを示す。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン、シタグリプチン、ビルダグリプチンを実施例１および実施例２のように調製した。
【１００２】
薬物を投与する前に、マウスを６時間断食させた。６時間断食させた後に血中グルコースを測定し（Ｔ３０分）、この動物を、空腹時グルコースレベルおよび体重が均等になるように６つの群に分けた。Ｔ３０分に、本明細書の実施例１で調製した薬物懸濁物を、マウスに強制経口投与した。すべての群にシタグリプチン１００ｍｇ／ｋｇを与え、化合物１を１、３、１０、３０、３００ｍｇ／ｋｇ与えた。シタグリプチン１００ｍｇ／ｋｇを選択したのは、この投薬量が、マウスにおいて、この試験で評価する時間中、８０％  ＤＰＰ−ＩＶを８０％阻害するのに必要な量よりも多いからである（Ｋｉｍら、２００５）。Ｔ０分に、グルコース（２ｇ／ｋｇ）を強制経口投与した。グルコースを投与してから１０分後に、動物を麻酔し、終末心穿刺（terminal cardiac puncture）によって血液を抜き取った。インクレチン産生に対する影響に取り組むために、総ＧＩＰレベルを測定した。総（活性型＋不活性型）ＧＬＰ−１を測定するには十分な量の血漿が得られないため、活性型ＧＬＰ−１のみを測定した。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるシタグリプチンを一緒に投与すると、ＤＰＰ−ＩＶによる活性型ＧＬＰ−１の破壊が抑制された（Ｋｉｍら、２００５）。化合物＋シタグリプチン治療と、シタグリプチン単独との間のＧＬＰ−１レベル、ＧＩＰレベル、グルコースレベルの差の統計学的有意性を、Ｄｕｎｎｅｔのポスト検定を用いた１要因ＡＮＯＶＡによって決定した。ｐ値が０．０５未満の差は有意であると考えられる（Ｋｉｍ  Ｄ、Ｗａｎｇ  Ｌ、Ｂｅｃｏｎｉ  Ｍら、（２Ｒ）−４−ｏｘｏ−４−［３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−５，６−ｄｉｈｙｄｒｏ［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３−ａ］ｐｙｒａｚｉｎ−７（８Ｈ）−ｙｌ］−１−（２，４，５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｂｕｔａｎ−２−ａｍｉｎｅ：ａ  ｐｏｔｅｎｔ，ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４８（１）：１４１−５１．２００５）。
【１００３】
図５ａは、この実験から得られた結果を示す。シタグリプチン（ｓｉｔａｐｌｉｐｔｉｎ）１００ｍｇ／ｋｇに加え、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンの投薬量を増やすと、活性型ＧＬＰ−１の分泌が刺激された。
【１００４】
（生物学に関する実施例５）
（５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびシタグリプチンで治療したＤＩＯラットのインクレチン分泌）
実施例２に記載したように、ＤＩＯラットの活性型ＧＬＰ−１の血漿レベルを決定した。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびビルダグリプチンを実施例２のように調製した。
【１００５】
図６は、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンとシタグリプチンとを組み合わせると、それぞれの化合物単独の場合よりも、活性型ＧＬＰ−１の血漿レベルを有効に上げたことを示す。図５ｂは、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンとビルダグリプチンとを組み合わせると、それぞれの化合物単独の場合よりも、活性型ＧＬＰ−１の血漿レベルを有効に上げたことを示している。
【１００６】
（生物学に関する実施例６）
（５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびシタグリプチンで治療したＣ５７ＢＬ／６ＪマウスおよびＤＩＯラットのインクレチン分泌）
本実施例は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびシタグリプチンを共に投与すると、それぞれの化合物単独で治療した場合よりも、インクレチン分泌を刺激したことを示す。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびシタグリプチンを実施例１のように調製した。
【１００７】
薬物を投与する前に、マウスを６時間断食させた。５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびシタグリプチンを実施例１のように調製した。６時間断食させた後に血中グルコースを測定し（Ｔ３０分）、動物を、空腹時グルコースレベルおよび体重が均等になるように６つの群に分けた。Ｔ３０分に、薬物懸濁物をマウスに強制経口投与した。群に、ビヒクルまたは５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン３０ｍｇ／ｋｇを与えるか、またはシタグリプチン１ｍｇ／ｋｇを与えるか、またはシタグリプチン（１ｍｇ／ｋｇ）および５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン（３０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを与えた。Ｔ０分に、グルコース（２ｇ／ｋｇ）を強制経口投与した。グルコースを投与してから２分後に、動物を麻酔し、終末心穿刺によって血液を抜き取った。総（活性型＋不活性型）ＧＬＰ−１を測定するには十分な量の血漿が得られないため、活性型ＧＬＰ−１のみを測定した。化合物治療とビヒクルとの間のＧＬＰ−１レベルの差の統計学的有意性を、Ｄｕｎｎのポスト検定を用いたノンパラメトリックＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験によって決定した。ｐ値≦０．０５の差は有意であると考えられる。
【１００８】
図７は、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンおよびシタグリプチンを組み合わせると、それぞれの化合物単独の場合よりも、２分での活性型ＧＬＰ−１の血漿レベルを有効に上げたことを示している。
【１００９】
本明細書で参照するあらゆる特許、特許出願、刊行物および論文は、内容全体が本明細書に参考として組み込まれる。本明細書に引用した任意の参考文献と、本明細書の教示とが矛盾する場合、本明細書の教示内容を優先させる。同様に、当該技術分野で認識されている用語または句の定義と、本明細書に記載した用語または句の定義とが矛盾する場合、本明細書の教示内容を優先させる。
【１０１０】
上述の実施形態および実施例は、本発明を限定することを意図したものではない。本発明の原理にしたがって、多くの改変例および変形例が可能であることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図３】
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【図６】
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