(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材と、
前記基材の内表面上に形成される、第１の生分解性ポリマーおよび第１の薬剤を含む第１のコーティング層と、
前記基材の外表面上に形成される、第２の生分解性ポリマーおよび第２の薬剤を含む第２のコーティング層と、
を備え、前記第１の薬剤の溶出速度が前記第２の薬剤の溶出速度よりも速い、薬剤溶出ステントであって、
前記第１の薬剤が、心筋を保護することにより、心筋梗塞後の心筋リモデリングを抑制することが可能な薬剤であり、
前記第２の薬剤が、新生内膜の増殖を抑制することが可能な薬剤であり、
前記第１の薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アデノシン、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、アドレナリンβ受容体遮断薬からなる群より選択される少なくとも１種であり、
前記第２の薬剤が、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、パクリタキセルからなる群より選択される少なくとも１種である、薬剤溶出ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤溶出ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の生理活性物質を担持させることによって、生体内の管腔の留置部位で局所的にこの生理活性物質を放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、ステントの内表面部にヘパリンを、ステントの外表面部にラパマイシンをそれぞれコートしたステントが開示されている。また、特許文献２には、ステントストラットの外面に、第１の高分子材料および生理活性物質を含む第１のコーティング層を形成し、ステントストラットの内面に第２の高分子材料および生理活性物質を含む第２のコーティング層を形成したステントが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００５−２３７９５１号公報
【特許文献２】特表２００６−５００１６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記特許文献に記載のステントでは、新生内膜増殖による再狭窄の防止には効果を発揮するものの、ステント留置前に進行していた心筋梗塞後の心筋リモデリングを抑制できないという問題があった。
【０００６】
そこで、本発明は、生体内の管腔への留置後、早い段階で心筋を保護することにより、心筋梗塞後の心筋リモデリングを抑制し、かつ新生内膜増殖による再狭窄を防止することができるステントを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題に鑑み鋭意研究を積み重ねた。その結果、ステントの基材の内表面上に形成されたコーティング層に含まれる薬剤の溶出速度が、ステントの基材の外表面上に形成されたコーティング層に含まれる薬剤の溶出速度よりも速い薬剤溶出ステントにより、上記課題が解決しうることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、基材と、前記基材の内表面上に形成される、第１の生分解性ポリマーおよび第１の薬剤を含む第１のコーティング層と、前記基材の外表面上に形成される、第２の生分解性ポリマーおよび第２の薬剤を含む第２のコーティング層と、を備え、前記第１の薬剤の溶出速度が前記第２の薬剤の溶出速度よりも速い、薬剤溶出ステントである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、生体内の管腔への留置後、早い段階で心筋を保護することにより、心筋梗塞後の心筋リモデリングを抑制し、かつ新生内膜増殖による再狭窄を防止することができるステントが提供されうる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ステントの形状の一例を示す模式図である。
【図２】薬剤溶出ステントの断面形状の一例を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、基材と、前記基材の内表面上に形成される、第１の生分解性ポリマーおよび第１の薬剤を含む第１のコーティング層と、前記基材の外表面上に形成される、第２の生分解性ポリマーおよび第２の薬剤を含む第２のコーティング層と、を備え、前記第１の薬剤の溶出速度が前記第２の薬剤の溶出速度よりも速い、薬剤溶出ステントである。
【００１２】
以下、本発明の薬液溶出ステントの構成について、詳細に説明する。しかしながら、本発明は下記の形態に何ら制限されるものではない。
【００１３】
［ステントの基材、形状］
ステントは、血管などの生体内の管腔に生じた病変部（例えば、心筋梗塞がある程度進行した狭窄部等）を拡張し、かつそこに留置することができれば、その基材材料、形状等は特に限定されない。また、ステントは、バルーンエクスパンダブルタイプ、セルフエクスパンダブルタイプのいずれであってもよい。また、ステントの大きさは適用箇所に応じて適宜選択すれば良い。
【００１４】
本発明の薬剤溶出ステントの基材材料は、特に制限されない。その具体的な例としては、例えば、ＳＵＳ３０４などの各種ステンレス鋼（ＳＵＳ）、金、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、クロム、チタンおよびそれらの合金などの各種金属材料、各種セラミックス材料などの無機材料、金属−セラミックス複合体、直鎖状低密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレンなどのポリエチレン樹脂やポリプロピレン樹脂などのポリオレフィン樹脂、エポキシ樹脂、ウレタン樹脂、ジアリルフタレート樹脂（アリル樹脂）、ポリカーボネート樹脂、フッ素樹脂、アミノ樹脂（ユリア樹脂、メラミン樹脂、ベンゾグアナミン樹脂）、ポリエステル樹脂、ポリアミド樹脂、スチロール樹脂、アクリル樹脂、ポリアセタール樹脂、酢酸ビニル樹脂、フェノール樹脂、塩化ビニル樹脂、シリコーン樹脂（ケイ素樹脂）、ポリイミド樹脂、ポリフェニレンサルファイト、ポリエーテルスルホンなどの高分子材料が挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１５】
ステントの形状も特に制限されない。例えば、図１に示す態様において、ステント１は、弾性線材２からなり、内部に切欠き部を有する略菱形の要素２１を基本単位とする。複数の略菱形の要素２１の略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット２２をなしている。環状ユニット２２は、隣接する環状ユニットと線状の弾性部材２３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット２２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント１は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント１は、略菱形の切欠き部を有しており、この切欠き部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
【００１６】
ただし、本発明において、ステントの形状は図示した態様に限定されず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠き部を有し、この切欠き部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む。
【００１７】
ステントを構成する弾性線材２の断面形状についても、特に限定されず、例えば、矩形、円形、楕円形、矩形以外の多角形等が挙げられる。また、ステントの内表面上に第１のコーティング層（第１の薬剤）がコートされやすいように、図２のようにステントを構成する円筒体全体の曲率よりも各基材（各弾性線材２）の内側が湾曲しているような断面形状を有していてもよい。さらに、図示していないが、ステントの基材の外側が湾曲しているような断面形状を有していてもよい。
【００１８】
ステントの基材の製造方法は、特に限定されず、ステントの基材および形状に応じて、通常使用される製造方法から適宜選択すればよい。
【００１９】
［第１のコーティング層］
本発明の薬剤溶出ステントは、図２に示すように、基材（弾性線材２）の内表面上に、第１の生分解性ポリマーおよび第１の薬剤を含む第１のコーティング層３を備える。
【００２０】
前記第１の生分解性ポリマーとして用いられる生分解性ポリマーの具体的な例としては、例えば、ポリグリコール酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリ−Ｄ−グルコネート、ポリ−Ｌ−グルコネート、ポリ−Ｄ，Ｌ−グルコネート、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（乳酸−コ−δ−バレロラクトン）、ポリ（乳酸−コ−ε−カプロラクトン）、ポリ（乳酸−コ−β−リンゴ酸）、ポリ（乳酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコール酸−コ−ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（β−ヒドロキシブチレート−コ−β−ヒドロキシバレラート）、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−コ−セバシン酸］、ポリ（セバシン酸−コ−フマル酸）などのポリエステル；ポリ（アジピン酸無水物）、ポリ（スベリン酸無水物）、ポリ（セバシン酸無水物）、ポリ（ドデカンジオ酸無水物）、ポリ（マレイン酸無水物）などのポリ酸無水物；ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン無水物］、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物］、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン無水物］などのポリ［α，ω−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカン無水物］、ポリα−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸などが挙げられる。これら生分解性ポリマーは、単独でもまたは２種以上組み合わせても用いることができる。
【００２１】
前記第１の薬剤として用いられる薬剤は、特に制限されないが、心筋を保護することにより、心筋梗塞後の心筋リモデリングを抑制することが可能な薬剤が好ましく、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、アデノシン、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬（スタチン）、カルシウム拮抗薬、アドレナリンβ受容体遮断薬（β遮断薬）、硝酸薬、ニコランジル、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ-ＣＳＦ)、インシュリンなどの心筋保護薬あるいは心筋リモデリング防止薬；血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）などの血管新生剤が挙げられる。これらは単独でもまたは２種以上組み合わせても用いることができる。
【００２２】
これら第１の薬剤の中でも、心筋梗塞後のリモデリングをいち早く抑制するという観点から、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アデノシン、スタチン、カルシウム拮抗剤、β遮断薬などの心筋保護薬あるいは心筋リモデリング防止薬を用いることが好ましい。
【００２３】
ＡＣＥ阻害剤の具体的な例としては、例えば、ペリンドプリル、デラプリル、トランドプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ラミプリルなどが挙げられる。
【００２４】
ＡＲＢの具体的な例としては、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、イルベサルタンなどが挙げられる。
【００２５】
スタチンの具体的な例としては、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチンなどが挙げられる。
【００２６】
カルシウム拮抗薬の具体的な例としては、例えば、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベラパミルなどが挙げられる。
【００２７】
β遮断薬の具体的な例としては、例えば、ボピントロール、ピンドロール、カルテオロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、アセブトロール、セリプロロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、カルベジロール、アモスラロール、アロチノロールなどが挙げられる。
【００２８】
第１のコーティング層における前記第１の生分解性ポリマーの含有量は、第１のコーティング層の総質量を１００質量％として、１０〜７０質量％であることが好ましく、１０〜５０質量％であることがより好ましい。また、第１のコーティング層における前記第１の薬剤の含有量は、第１のコーティング層の総質量を１００質量％として、３０〜９０質量％であることが好ましく、５０〜９０質量％であることがより好ましい。
【００２９】
前記第１のコーティング層の厚さは、特に制限されないが、第１の薬剤の溶出速度を制御する観点から、１〜３０μｍであることが好ましく、２〜１０μｍであることがより好ましい。
【００３０】
前記第１のコーティング層は、必要に応じて他の成分を含んでもよい。その具体的な例としては、例えば、ヘパリンなどの抗凝固剤、抗血小板薬などが挙げられる。
【００３１】
［第２のコーティング層］
本発明の薬剤溶出ステントは、図２に示すように、基材（弾性線材２）の外表面上に、第２の生分解性ポリマーおよび第２の薬剤を含む第２のコーティング層４を備える。
【００３２】
前記第２の生分解性ポリマーとして用いられる生分解性ポリマーの具体的な例としては、例えば、ポリグリコール酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリ−Ｄ−グルコネート、ポリ−Ｌ−グルコネート、ポリ−Ｄ，Ｌ−グルコネート、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（乳酸−コ−δ−バレロラクトン）、ポリ（乳酸−コ−ε−カプロラクトン）、ポリ（乳酸−コ−β−リンゴ酸）、ポリ（乳酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコール酸−コ−ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（β−ヒドロキシブチレート−コ−β−ヒドロキシバレラート）、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−コ−セバシン酸］、ポリ（セバシン酸−コ−フマル酸）などのポリエステル；ポリ（アジピン酸無水物）、ポリ（スベリン酸無水物）、ポリ（セバシン酸無水物）、ポリ（ドデカンジオ酸無水物）、ポリ（マレイン酸無水物）などのポリ酸無水物；ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン無水物］、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物］、ポリ［１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン無水物］などのポリ［α，ω−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカン無水物］、ポリα−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸などが挙げられる。これら生分解性ポリマーは、単独でもまたは２種以上組み合わせても用いることができる。
【００３３】
なお、前記第１の生分解性ポリマーおよび前記第２の生分解性ポリマーは、同じ種類のものを用いてもよいし、違う種類のものを用いてもよい。前記第１の薬剤の溶出速度が前記第２の薬剤の溶出速度よりも速い構成になるよう、適宜選択すればよい。薬剤の溶出速度の制御方法についての詳細は、後述する。
【００３４】
前記第２の薬剤として用いられる薬剤は、特に制限されないが、新生内膜の増殖を抑制することが可能な薬剤が好ましく、例えば、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、パクリタキセル、スタチン、ピリミジン類似体、プリン類似体、白金配位錯体などの新生内膜増殖抑制剤；ヘパリンなどの抗凝固剤；アスピリン、チクロビジン、クロピドグレルなどの抗血小板薬が挙げられる。これらは単独でもまたは２種以上組み合わせても用いることができる。
【００３５】
中でも、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、パクリタキセルなどの新生内膜増殖抑制剤が好ましい。
【００３６】
第２のコーティング層における前記第２の生分解性ポリマーの含有量は、第２のコーティング層の総質量を１００質量％として、３０〜８０質量％であることが好ましく、４０〜６０質量％であることがより好ましい。また、第２のコーティング層における前記第２の薬剤の含有量は、第２のコーティング層の総質量を１００質量％として、２０〜７０質量％であることが好ましく、４０〜６０質量％であることがより好ましい。
【００３７】
前記第２のコーティング層の厚さは、特に制限されないが、第２の薬剤の溶出速度を制御する観点から、１〜３０μｍであることが好ましく、５〜２０μｍであることがより好ましい。
【００３８】
［溶出速度の制御］
本発明のステントは、ステントの内表面上に形成される第１のコーティング層に含まれる第１の薬剤の溶出速度が、ステントの外表面上に形成される第２のコーティング層に含まれる第２の薬剤の溶出速度よりも速い。
【００３９】
一般的に、生分解性ポリマーを含むコーティング層からの薬剤の溶出速度は、生分解性ポリマーの分解速度に依存する。したがって、薬剤の溶出速度をコントロールするためには、第１および第２の生分解性ポリマーの種類や重量平均分子量、第１のコーティング層および第２のコーティング層における生分解性ポリマーと薬剤との配合比、第１のコーティング層および第２のコーティング層の厚さ、あるいは第１のコーティング層および第２のコーティング層の表面状態などを適切に選択することが好ましい。これらを調節することにより、薬剤の溶出速度を制御することができる。
【００４０】
例えば、第１および第２の生分解性ポリマーの種類によって溶出速度を制御する場合、第１の生分解性ポリマーとして、ポリ（乳酸−コ−ε−カプロラクトン）あるいはポリ（乳酸−コ−グリコール酸）を用い、第２の生分解性ポリマーとして、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−グルコネート、ポリ−Ｌ−グルコネートあるいはポリ−Ｄ，Ｌ−グルコネートを用いることが好ましい。
【００４１】
例えば、第１および第２の生分解性ポリマーの重量平均分子量の違いによって溶出速度を制御する場合、前記第１の生分解性ポリマーの重量平均分子量を１０，０００〜１５０，０００の範囲とし、かつ前記第２の生分解性ポリマーの重量平均分子量を３０，０００〜３００，０００の範囲とすることが好ましい。なお、重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した値を採用する。
【００４２】
例えば、第１のコーティング層および第２のコーティング層における生分解性ポリマーと薬剤との配合比の違いによって溶出速度を制御する場合、第１のコーティング層中の第１の生分解性ポリマーの含有量を第１のコーティング層の総質量を１００質量％として１０〜５０質量％とし、第１のコーティング層における第１の薬剤の含有量を第１のコーティング層の総質量を１００質量％として５０〜９０質量％とすることが好ましい。そして、第２のコーティング層中の第２の生分解性ポリマーの含有量を第２のコーティング層の総質量を１００質量％として４０〜６０質量％とし、第２のコーティング層における第２の薬剤の含有量を第２のコーティング層の総質量を１００質量％として４０〜６０質量％とすることが好ましい。
【００４３】
例えば、第１のコーティング層および第２のコーティング層の厚さで制御する場合、前記第１のコーティング層の厚さを２〜１０μｍとし、前記第２のコーティング層の厚さを５〜２０μｍとすることが好ましい。
【００４４】
例えば、第１のコーティング層および第２のコーティング層の表面状態で制御する場合、第１のコーティング層表面のみにブラスト処理などを施してその表面積を増加させることによって、第１の薬剤の溶出速度を速くすることが好ましい。
【００４５】
以上のような溶出速度の制御方法は１つのみを採用しても良いし、２つ以上を採用しても良い。かような制御を行うことにより、第１の薬剤の溶出速度が第２の薬剤の溶出速度よりも速い薬剤溶出ステントを得ることができる。
【００４６】
［ステントの製造方法］
ステントの基材の製造方法は、上述した通り、ステントの基材および形状に応じて、通常使用される製造方法から適宜選択することができる。
【００４７】
（第１のコーティング層の形成）
ステントの基材の内表面上に第１のコーティング層を形成する方法は、特に制限されず、例えば、第１の薬剤、第１の生分解性ポリマー、および必要に応じて他の成分を有機溶媒に溶解した溶液（以下、単に第１のコーティング液とも称する）を、ステントの基材の内表面に塗布または噴霧し、その後溶媒を除去することにより第１のコーティング層が形成される。
【００４８】
前記有機溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ヘキサン、トルエンなどが挙げられる。
【００４９】
前記第１のコーティング液中の第１の生分解性ポリマーおよび第１の薬剤の合計の濃度は、０．１〜２０質量％であることが好ましい。
【００５０】
塗布または噴霧の方法は特に制限されず、塗布・印刷法、噴霧法（スプレー法）、スピンコート法、混合溶液含浸スポンジコート法など、従来公知の方法を適用することができる。さらに、塗布または噴霧後の溶媒除去は、減圧、送風、加熱などの方法により適宜行われる。
【００５１】
ステントの基材の内表面上に上記第１のコーティング液をコーティングするにあたっては、コーティング層のステント表面への密着性を高めるために、コーティング作業の前に、必要に応じて、ステント基材の表面の洗浄や表面処理を行ってもよい。表面処理の方法としては、例えば、酸化剤やフッ素ガスなどによる薬品処理、表面グラフト重合、プラズマ放電処理、コロナ放電処理、ＵＶ／オゾン処理、電子線照射などが挙げられる。
【００５２】
（第２のコーティング層の形成）
第２のコーティング層は、第２の生分解性ポリマーおよび第２の薬剤を有機溶媒に溶解した溶液（以下、単に第２のコーティング液とも称する）を、ステントの基材の外表面上に塗布することにより形成される。使用する溶媒や塗布・乾燥方法、洗浄や表面処理の方法などは、上記第１のコーティング層の形成の欄に記載の方法と同様の方法が採用されるので、ここでは説明を省略する。
【００５３】
前記第２のコーティング液中の第２の生分解性ポリマーおよび第２の薬剤の合計の濃度は、０．０１〜２０質量％であることが好ましい。
【００５４】
なお、第１のコーティング層および第２のコーティング層を形成する順序は特に制限されない。例えば、（１）第１のコーティング層を形成した後に第２のコーティング層を形成する；（２）第２のコーティング層を形成した後に第１のコーティング層を形成する；（３）第１のコーティング層と第２のコーティング層とを同時に形成する；などの方法が適宜採用されうる。
【００５５】
このようにして得られた本発明の薬剤溶出ステントは、生体内の管腔の病変部に直接、留置して用いることができる。そして、第１の薬剤（好ましくは心筋保護薬あるいは心筋リモデリング防止薬）は、第２の薬剤よりも速く標的部位に放出される。また、第２の薬剤（好ましくは新生内膜増殖抑制薬）は、ステントの留置部位に放出され、新生内膜の増殖を抑制する。したがって、生体内の管腔への留置後、早い段階で心筋を保護することにより、心筋梗塞後の心筋リモデリングを抑制し、かつ新生内膜増殖による再狭窄を防止することができる。
【符号の説明】
【００５６】
１    ステント、
２    弾性線材、
２１    略菱形の要素、
２２    環状ユニット、
２３    線状の弾性部材、
３    第１のコーティング層、
４    第２のコーティング層。
【図１】
0005784940.tif 000002
【図２】
0005784940.tif 000003