(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ
【化１】
0005784501.tif 000055
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））または−ＣＨ２であり；
（ｉｉ）Ｌは、単結合、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２およびＲ３は、独立して、
Ｈ
所望によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールアルコキシまたはヘテロアリールアルコキシ、
アリールＣ１−６アルキルまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって、３ないし６員環を形成するか；または
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
（ｖ）Ｒ５は、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ：
〔式中、
Ｄは、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｅは、単結合、Ｃ２−４アルキニレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｆは、
Ｈ、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロ、
ハロＣ１−４アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、または
所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−７シクロアルキルであり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、かつ所望により、１個以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよい。〕
であるか；または
ｂ）置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
ｃ）式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂのピロロ部分上の窒素に結合し、式Ａ
【化２】
0005784501.tif 000056
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、そしてＲ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールカルボニル、
アルキルスルホニル、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上のＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、Ｌが、単結合、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であるとき、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１−４アルキル、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよいか；
または、Ｒ６は、Ｌが単結合または−ＣＨ２−であるとき、
Ｈ、
アリールアミノ、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ、または
−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
（ｖｉｉ）Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０または１であり；
（ｉｘ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−（Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルキルまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３またはＲ１４は、Ｒ２またはＲ４と架橋形成してよい。）であり；
（ｘ）Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキルであり、
（ｘｉ）Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｘｉｉ）Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、所望により、１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
（ｘｉｉｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。］
で示される遊離形または塩形態の化合物。
【請求項２】
Ｆがピリジルである、請求項１に記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項３】
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））または−ＣＨ２であり；
（ｉｉ）Ｌが、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ４が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ２およびＲ３が、独立して、
Ｈ、
所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールアルコキシ、
ヘテロアリールアルコキシ、
アリールＣ１−６アルキルまたは
ヘテロアリールＣ１−６アルキルであるかまたは、
Ｒ２およびＲ３は一体となって、３ないし６員環を形成するか；または、
Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
（ｖ）Ｒ５が、
式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂのピロロ部分上の窒素に結合し、式Ａ
【化３】
0005784501.tif 000057
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、そしてＲ１０は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上のＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−４アルキルであり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
（ｖｉｉ）Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０または１であり；
（ｉｘ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルキルまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルであるかまたはＲ１４は、Ｒ２またはＲ４と架橋形成してよい。）であり；
（ｘ）Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、所望により、１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
（ｘｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。］
で示される化合物である、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ−Ａで示される化合物であり、
式中、
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
（ｉｉ）Ｌが、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−または−Ｓ−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
（ｖ）Ｒ５が、
式ＩＩ−Ａのピロロ部分上の窒素に結合し、式Ａ
【化４】
0005784501.tif 000058
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、そしてＲ１０は、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上のＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、
所望により１個以上のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいアリールであり；
（ｖｉｉ）Ｒ７は、Ｈであり、
（Ｖｉｉｉ）ｎ＝０である、
請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項５】
ＱがＣ（＝Ｏ）であり、Ｌが−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−または−Ｓ−である式ＩＩ−Ａの化合物である、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項６】
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
（ｉｉ）Ｌが、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−または−Ｓ−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
（ｖ）Ｒ５が、
−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、
Ｄがメチレンであり；
Ｅがフェニレンであり；
Ｆがヘテロアリールであり；
（ｖｉ）Ｒ６が、所望により１個以上のハロまたはヒドロキシで置換されていてよいアリールであり；
（ｖｉｉ）Ｒ７がＨであり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０である。]
で示される式ＩＩ−Ａの化合物である、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項７】
式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ
【化５】
0005784501.tif 000059
［式中、
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））または−ＣＨ２であり；
（ｉｉ）Ｌが、単結合、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ４が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、または所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールＣ１−６アルキルまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか；
または、
Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
（ｖ）Ｒ５が、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ
〔式中、
Ｄは、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｅは、単結合、Ｃ２−４アルキニレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｆは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、または所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−７シクロアルキルであり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、かつ所望により、１個以上の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルで置換されていてよい。〕であるか；または
ｂ）置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
ｃ）式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのピロロ部分上の窒素に結合し、式Ａ
【化６】
0005784501.tif 000060
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、そしてＲ１０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリールＣ１−４アルキル、
アリールアミノ、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ、または
−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
（ｖｉｉ）Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０または１であり；
（ｉｘ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルキルまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルである。）であり；
（ｘ）Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキルであり、
（ｘｉ）Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｘｉｉ）Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアリールであり、ここで該アリールは、所望により、１個以上のハロ、またはヒドロキシで置換されていてよく、
（ｘｉｉｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。］
で示される遊離形または塩形態の化合物。
【請求項８】
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
（ｉｉ）Ｌが、−Ｎ（Ｈ）−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
（ｖ）Ｒ５が、
−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで、
Ｄがメチレンであり；
Ｅがフェニレンであり；
Ｆがヘテロアリールであり；
（ｖｉ）Ｒ６が、Ｈまたは所望により１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリールであり；
（ｖｉｉ）Ｒ７がＨであり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０である、
請求項７記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項９】
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
（ｉｉ）Ｌが、−Ｎ（Ｈ）−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
（ｖ）Ｒ５が、
−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、
Ｄがメチレンであり；
Ｅがフェニレンであり；
Ｆが１個以上のハロ、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリールであり；
（ｖｉ）Ｒ６が、Ｈまたは所望により１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリールであり；
（ｖｉｉ）Ｒ７はＨであり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０である、
請求項７記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１０】
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）であり；
（ｉｉ）Ｌが、−Ｎ（Ｈ）−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
（ｖ）Ｒ５が、
−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、
Ｄがメチレンであり；
Ｅがフェニレンであり；
Ｆがピリジルであり；
（ｖｉ）Ｒ６が、Ｈまたは所望により１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリールであり；
（ｖｉｉ）Ｒ７はＨであり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０である、
請求項７記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１１】
以下：
【化７】
0005784501.tif 000061
【化８】
0005784501.tif 000062
【化９】
0005784501.tif 000063
の何れかから選択される、請求項１または７記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１２】
以下：
【化１０】
0005784501.tif 000064
の何れかから選択される、請求項１または７記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１３】
以下：
【化１１】
0005784501.tif 000065
の何れかから選択される、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１４】
以下：
【化１２】
0005784501.tif 000066
の何れかから選択される、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１５】
以下：
【化１３】
0005784501.tif 000067
で示される、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１６】
以下：
【化１４】
0005784501.tif 000068
で示される、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１７】
以下：
【化１５】
0005784501.tif 000069
の何れかから選択される、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年１２月６日出願の、米国仮特許出願第６１／１２０，４４０号に基づく優先権を主張し、その内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、所望により置換されていてよい４，５，７，８−テトラヒドロ−（所望により、４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ）−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリミジン、または４，５，７，８，９−ペンタヒドロ−（所望により、４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ）−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリミジン、例えば、下記の式ＩＩ（式ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂ）および式Ｉ（式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、および例えば統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンＤ１受容体の細胞内経路の障害、または増強したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る障害、例えば女性性機能障害、ならびにＰＤＥ１を発現する細胞におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベルに特徴付けられる他の疾患または状態、および減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる他の疾患または状態、を伴う疾患の処置において、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤として有用な新規の化合物である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１ファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥであるＣａ２＋−カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥ）のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）シグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。３個の既知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃは全て、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳全体で発現され、海馬のＣＡ１からＣＡ３層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた、肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは、主に線条体、歯状回、嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓においても検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
【０００４】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性な５’−モノホスフェート（５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ）に加水分解することにより、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を下方制御する。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に基底核または線条体として公知の脳領域内での脳細胞におけるシグナル伝達の仲介に重要な役割を果たす。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は、増大した細胞内カルシウム濃度をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化ならびにＣａＭ−ＰＤＥの活性化をもたらし、結果として減少したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。一方、ドーパミンＤ１受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼの活性化をもたらし、結果として増加したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。これらの環状ヌクレオチドは、次に、ＤＡＲＰＰ−３２（ドーパミンおよびｃＡＭＰにより調節されるホスホタンパク質）およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のような下流のシグナル伝達経路要素をリン酸化する、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）および／またはタンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）を活性化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２は、次に、リン酸化タンパク質−１（ＰＰ−１）の活性を阻害し、それによりプロゲステロン受容体（ＰＲ）のような基質タンパク質のリン酸化状態を増大させ、生理的応答の減少をもたらす。げっ歯動物での実験は、ドーパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化を介するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成の低下が、いくつかのげっ歯動物における交尾受容性と関係する脊柱前弯応答（lordosis response）を含む、種々の生理的応答と関係するプロゲステロンシグナル伝達を増強することを示唆している。引用によりその内容が本明細書中に包含されるMani, et al., Science (2000) 287: 1053を参照。
【０００５】
ＣａＭ−ＰＤＥは、故に、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、ＤＡＲＰＰ−３２、およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核（線条体）におけるドーパミンにより調節されたシグナル伝達経路および他の細胞内シグナル伝達経路に影響を与え得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性、特にホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性は、脳組織内で自発運動および学習および記憶の調節因子として機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、エンドルフィン細胞内シグナル伝達経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の調節のための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、分解からｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを保護することによりドーパミンＤ１アゴニスト作用を増強するように作用し、同様にＰＤＥ１活性を阻害することによりドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。細胞内カルシウムレベルの慢性的上昇は、多くの障害、特にアルツハイマー、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、ならびに卒中および心筋梗塞をもたらす循環系の障害における細胞死と関係がある。故に、ＰＤＥ１阻害剤は、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、ナルコレプシーおよび認知障害のような、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患において有用な可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた、女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患においても有用である。
【０００７】
故に、ＰＤＥ１活性、とりわけＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物が必要とされる。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、遊離形または塩形態の、所望により置換されていてよい４，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリミジンまたは４，５，７，８，９−ペンタヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリミジン、例えば、式ＩＩ、例えば、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ：
【化１】
0005784501.tif 000002
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））または−ＣＨ２であり；
（ｉｉ）Ｌは、単結合、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）であり、そしてＲ２およびＲ３は、独立して、
Ｈ、
所望によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）（例えば、Ｒ２およびＲ３は、両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、そしてＲ３は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。）、
アリール、
ヘテロアリール、
（所望により、ヘテロ）アリールアルコキシ、
（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって、３ないし６員環を形成するか；または
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、
（好ましくは、Ｒ３およびＲ４がｃｉｓ配置であるとき、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置である。）；
【０００９】
（ｖ）Ｒ５は、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ：
〔式中、
Ｄは、Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン）であり；
Ｅは、単結合、Ｃ２−４アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
Ｆは、
Ｈ、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、または
所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、かつ所望により、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよく、
例えば、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、１個以上の、ハロで置換されたピリジル（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジクロロピリド−２−イル）、ハロＣ１−４アルキルで置換されたピリジル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）またはＣ１−４アルキルで置換されたピリジル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）であるか、またはＦは、アリール、例えば、１個以上のハロで置換されたフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であるか、またはＦは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イルである。〕であるか；または
ｂ）例えば、ハロＣ１−４アルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
【００１０】
ｃ）式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂのピロロ部分上の窒素に結合し、式Ａ
【化２】
0005784501.tif 000003
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）
Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イルまたはピリド−４−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００１１】
（ｖｉ）Ｒ６は、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）、
Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）、または
−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
（ｖｉｉ）Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０または１であり；
【００１２】
（ｉｘ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルコキシ、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３またはＲ１４は、Ｒ２またはＲ４と架橋形成してよい。）であり；
（ｘ）Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）であり、
（ｘｉ）Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｘｉｉ）Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル）、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
アリール（例えば、フェニル）、または
ヘテロアリール（例えば、ピリジル）であり、
ここで該アリールおよびヘテロアリールは、所望により、１個以上の
ハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、
ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）、
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、
ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
Ｃ１−４カルボキシ、または
さらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
（ｘｉｉｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。］
で示される化合物を提供する。
【００１３】
別の局面において、本発明は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ、例えば、式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ：
【化３】
0005784501.tif 000004
［式中、
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））または−ＣＨ２であり；
（ｉｉ）Ｌが、単結合、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１が、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ４が、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）であり、そしてＲ２およびＲ３が、独立して、
Ｈ、または所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル（例えば、Ｒ２およびＲ３が、両方ともメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。）、
アリール、
ヘテロアリール、
（所望により、ヘテロ）アリールアルコキシ、または
（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、
（好ましくは、Ｒ３およびＲ４がｃｉｓ配置であるとき、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置である。）；
【００１４】
（ｖ）Ｒ５が、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ
〔式中、
Ｄは、Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン）であり；
Ｅは、単結合、Ｃ２−４アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
Ｆは、
Ｈ、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、または
所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、かつ所望により、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてよく、例えば、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、１個以上の、ハロで置換されたピリジル（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジクロロピリド−２−イル）、ハロＣ１−４アルキルで置換されたピリジル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）またはＣ１−４アルキルで置換されたピリジル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）であるか、またはＦは、アリール、例えば、１個以上のハロで置換されたフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であるか、またはＦは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イルである。〕であるか；または
【００１５】
ｂ）例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
ｃ）式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのピロロ部分上の窒素に結合し、式Ａ
【化４】
0005784501.tif 000005
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、または
チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００１６】
（ｖｉ）Ｒ６は、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）、または
−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上のハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
（ｖｉｉ）Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０または１であり；
（ｉｘ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルコキシ、または（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルキルである。）であり；
（ｘ）Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）であり、
（ｘｉ）Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｘｉｉ）Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール（例えば、フェニル）であり、ここで該アリールは、所望により、１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、またはヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）で置換されていてよく、
（ｘｉｉｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。］
で示される化合物を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、遊離形または塩形態の、以下の式Ｉ（Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の化合物を提供する：
１．１  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））または−ＣＨ２である。）；
１．２  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂまたは１．１（式中、Ｑは−Ｃ（＝Ｓ）である。）；
１．３  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂまたは１．１（式中、Ｑは−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））である。）；
１．４  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂまたは１．１（式中、Ｑは−ＣＨ２である。）；
１．５  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂまたは１．１（式中、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）である。）；
１．６  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ、または１．１−１．５の何れか（式中、Ｌは、単結合、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である。）；
１．７  式１．６（式中、Ｌは、単結合である。）；
１．８  式１．６（式中、Ｌは−Ｎ（Ｈ）−である。）；
１．９  式１．６（式中、Ｌは−ＣＨ２−である。）；
１．１０  式１．６（式中、Ｌは−Ｓ−である。）；
１．１１  式１．６（式中、Ｌは−Ｓ（Ｏ）−である。）；
１．１２  式１．６（式中、Ｌは−Ｓ（Ｏ２）−である。）；
１．１３  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ、または１．１−１．１２の何れか（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。）；
１．１４  式１．１３（式中、Ｒ１はＨである。）；
１．１５  式１．１３（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）である。）；
１．１６  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ、または１．１−１．１５の何れか（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
Ｈまたは所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル（例えば、Ｒ２およびＲ３は、両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、そしてＲ３は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。）、
アリール、
ヘテロアリール、
（所望により、ヘテロ）アリールアルコキシであるか、または
（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−６アルキルである。）；
【００１８】
１．１７  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ、または１．１−１．１５の何れか（式中、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成する（好ましくは、Ｒ３およびＲ４がｃｉｓ配置であるとき、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置である。）。）；
１．１８  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂまたは１．１−１．１７の何れか（式中、Ｒ５は、−Ｄ−Ｅ−Ｆである。）；
１．１９  式１．１８（式中、Ｄは、Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン）である。）；
１．２０  式１．１９（式中、Ｄはメチレンである。）；
１．２１  式１．１８−１．２０の何れか（式中、Ｅは、単結合、Ｃ２−４アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）である。）；
１．２２  式１．１８−１．２０の何れか（式中、Ｅは、アリーレン（例えば、フェニレン）である。）；
１．２３  式１．１８−１．２０の何れか（式中、Ｅは、フェニレンである。）；
１．２４  式１．１８−１．２０の何れか（式中、Ｅは、ヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）である。）；
１．２５  式１．１８−１．２０の何れか（式中、Ｅは、Ｆがパラ置換されたフェニレンである。）；
１．２６  式１．１８−１．２０の何れか（式中、Ｅは、ヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）である。）；
１．２７  式１．１８−１．２０の何れか（式中、Ｅは単結合である。）；
１．２８  式１．１８−１．２７の何れか（式中、Ｆは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、または所望によりＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル，またはモルホリニル）である。）；
【００１９】
１．２９  式１．２８（式中、Ｆは、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。）；
１．３０  式１．２８（式中、Ｆは、トリフルオロメチルである。）；
１．３１  式１．２８（式中、Ｆは、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）である。）；
１．３２  式１．２８（式中、ＦはＣｌである。）；
１．３３  式１．２８（式中、Ｆは、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル）である。）；
１．３４  式１．２８（式中、Ｆは、ピリジルである。）；
１．３５  式１．２８（式中、Ｆは、ピリド−２−イルである。）；
１．３６  式１．２８（式中、Ｆは、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリニル）である。）；
１．３７  式１．２８（式中、Ｆは、シクロヘキシルである。）；
１．３８  式１．２８（式中、Ｆは、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）である。）；
１．３９  式１．２８（式中、Ｆは、シクロペンチルである。）；
１．４０  式１．２８（式中、Ｆは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。）；
１．４１  式１．２８（式中、Ｆは、アリール（例えば、フェニル）である。）；
１．４２  式１．２８（式中、Ｆは、フェニルである。）；
１．４３  式１．２８（式中、Ｆは、４−フルオロフェニルである。）；
１．４４  式１．２８（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、そしてＲ１５は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）である。）；
【００２０】
１．４５  式１．１８−１．４４の何れか（式中、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、かつ所望により、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてよく、例えば、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、１個以上の、ハロで置換されたピリジル（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジクロロピリド−２−イル）、ハロＣ１−４アルキルで置換されたピリジル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）またはＣ１−４アルキルで置換されたピリジル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）であるか、またはＦは、アリール、例えば、１個以上のハロで置換されたフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であるか、またはＦは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イルである。）；
１．４６  式１．４５（式中、Ｆは、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換される。）；
１．４７  式１．４５（式中、Ｆは、６−フルオロピリド−２−イルである。）；
１．４８  式１．４５（式中、Ｆは、３−フルオロピリド−２−イルである。）；
１．４９  式１．４５（式中、Ｆは、４−フルオロピリド−２−イルである。）；
１．５０  式１．４５（式中、Ｆは、５−フルオロピリド−２−イルである。）；
１．５１  式１．４５（式中、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、所望により１個以上のハロＣ１−４アルキル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）で置換されていてよいピリジルである。）；
１．５２  式１．４５（式中、Ｆは、５−トリフルオロメチルピリド−２−イルである。）；
１．５３  式１．４５（式中、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、所望により１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）で置換されていてよいピリジルである。）；
１．５４  式１．４５（式中、Ｆは、５−メチルピリド−２−イルである。）；
１．５５  式１．２８（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、そしてＲ１５はメチルである。）；
１．５６  式１．２８（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、そしてＲ１５はトリフルオロメチルである。）；
１．５７  式１．２８（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、そしてＲ１５は−ＯＨである。）；
【００２１】
１．５８  式１．２８（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、そしてＲ１５は、−ＯＣ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）である。）；
１．５９  式１．２８（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、そしてＲ１５は、−ＯＣＨ３である。）；
１．６０  式１．２８（式中、Ｆは、−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）である。）；
１．６１  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂまたは１．１−１．１７の何れか（式中、Ｒ５は、例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルである。）；
１．６２  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂまたは１．１−１．１７の何れか（式中、Ｒ５は、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのピロロ部分上の窒素の１つに結合し、式Ａ
【化５】
0005784501.tif 000006
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分である。）
【００２２】
１．６３  式１．６２（式中、Ｒ５は、例えば、ハロアルキルでパラ置換された、置換ヘテロアリールメチルである。）；
１．６４  式１．６２（式中、Ｒ５は、式Ａの部分（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、そしてＲ１０がフェニルである。）である。）；
１．６５  式１．６２（式中、Ｒ５は、式Ａの部分（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、そしてＲ１０が、ピリジルまたはチアジアゾリルである。）である。）；
１．６６  式１．６２（式中、Ｒ５は、式Ａの部分（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、そしてＲ１０が、ハロアルキルである。）である。）；
１．６７  式１．６２（式中、Ｒ５は、式Ａの部分（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、独立してＨであり、そしてＲ１０がアルキルスルホニルである。）である。）；
１．６８  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂまたは１．１−１．６７の何れか（式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）、または−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上のハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい。）；
【００２３】
１．６９  式１．６８（式中、Ｒ６はＨである。）；
１．７０  式１．６８（式中、Ｒ６は、所望により１個以上のハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール（例えば、フェニル）である。）；
１．７１  式１．６８（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルである。）；
１．７２  式１．６８（式中、Ｒ６は、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。）；
１．７３  式１．６８（式中、Ｒ６は、フルオロフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）またはヒドロキシフェニル（例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）である。）；
１．７４  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂまたは１．１−１．７３の何れか（式中、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）である。）；
１．７５  式１．７４（式中、Ｒ７はＨである。）；
１．７６  式１．７４（式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
１．７７  式１．７４（式中、Ｒ７は、メチルである。）；
１．７８  式１．７４（式中、Ｒ７は、エチルである。）；
１．７９  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂまたは１．１−１．７８の何れか（式中、ｎ＝０である。）；
１．８０  式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂまたは１．１−１．７８の何れか（式中、ｎ＝１である。）；
１．８１  式１．８０（式中、ｎ＝１であり、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルコキシ、または（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルキルである。）である。）；
１．８２  化合物が式Ｉ−Ａである、上記の式の何れか；
【００２４】
１．８３  化合物が以下からなる群から選択される、上記の式の何れか：
【化６】
0005784501.tif 000007
【化７】
0005784501.tif 000008
【化８】
0005784501.tif 000009
【００２５】
１．８４  上記の式の何れか（化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば、実施例１６に記載の通り、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは７５０ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）。
【００２６】
さらに別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、以下の化合物を提供する：
２．１  式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡもしくはＩＩ−Ｂの化合物または１．１−１．６、１．１４−１．６７、１．７４−１．８４の何れか（式中、Ｌは、単結合または−ＣＨ２−である。）；
２．２  式２．１（式中、Ｒ６は、
Ｈ、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）、または
−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）である。
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよい。）；
２．３  式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または１．１−１．６、１．１４−１．６７、１．７４−１．８４の何れか（式中、Ｌは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である。）；
【００２７】
２．４  式２．３（式中、Ｒ６は、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）、
Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよい。）；
２．５  式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または２．１−２．４の何れか（式中、Ｒ５は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂのピロロ部分上の窒素に結合し、式Ａ
【化９】
0005784501.tif 000010
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
アリール（例えば、フェニル）、または
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イルまたはピリド−４−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分である。）
【００２８】
２．６  式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂまたは２．１−２．５の何れか（式中、ｎ＝０である。）；
２．７  式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂまたは２．１−２．５の何れか（式中、ｎ＝１である。）；
２．８  上記の式の何れか（式中、Ｌは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、そしてＲ６は、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）、
Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により、１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよい。）；
２．９  式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物または上記の式の何れか（式中、残りの置換基は、式１．１−１．８４の何れかに定義の通りである。）；
【００２９】
２．１０  上記の式の何れか（化合物は、以下の何れかから選択される。）
【化１０】
0005784501.tif 000011
【化１１】
0005784501.tif 000012
【化１２】
0005784501.tif 000013
【００３０】
２．１１  上記の式の何れか（化合物は、以下の何れかから選択される。）
【化１３】
0005784501.tif 000014
【化１４】
0005784501.tif 000015
【化１５】
0005784501.tif 000016
【００３１】
２．１２  上記の式の何れか（化合物は、以下の何れかから選択される。）
【化１６】
0005784501.tif 000017
【化１７】
0005784501.tif 000018
【００３２】
２．１３  上記の式の何れか（化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により、とりわけＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば、実施例１６に記載の通り、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、さらに好ましくは７５０ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、とりわけ１０ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）。
【００３３】
一態様において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物であって、
式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））または−ＣＨ２であり；
（ｉｉ）Ｌは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）であり、そしてＲ２およびＲ３は、独立して、
Ｈ
所望によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）（例えば、Ｒ２およびＲ３は、両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、そしてＲ３は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。）、
アリール、
ヘテロアリール、
（所望により、ヘテロ）アリールアルコキシ、
（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって、３ないし６員環を形成するか；または
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、
（好ましくは、Ｒ３およびＲ４がｃｉｓ配置であるとき、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置である。）；
【００３４】
（ｖ）Ｒ５は、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ：
〔式中、
Ｄは、Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン）であり；
Ｅは、単結合、Ｃ２−４アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
Ｆは、
Ｈ、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、または
所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、かつ所望により、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよく、
例えば、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、１個以上の、ハロで置換されたピリジル（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジクロロピリド−２−イル）、ハロＣ１−４アルキルで置換されたピリジル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）またはＣ１−４アルキルで置換されたピリジル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）であるか、またはＦは、アリール、例えば、１個以上のハロで置換されたフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であるか、またはＦは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イルである。〕であるか；または
【００３５】
ｂ）例えば、ハロＣ１−４アルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
ｃ）式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂのピロロ部分上の窒素に結合し、式Ａ
【化１８】
0005784501.tif 000019
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）
Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
ヘテロ、
Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イルまたはピリド−４−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００３６】
（ｖｉ）Ｒ６は、Ｌが単結合、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であるとき、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）、
Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよいか；
または、Ｌが単結合または−ＣＨ２−であるとき、
Ｒ６は、
Ｈ、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）、または
−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
【００３７】
（ｖｉｉ）Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０または１であり；
（ｉｘ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−（Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルコキシ、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３またはＲ１４は、Ｒ２またはＲ４と架橋形成してよい。）であり；
（ｘ）Ｒ１５は、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）であり、
（ｘｉ）Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｘｉｉ）Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、所望により、１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
（ｘｉｉｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである、
化合物を提供する。
【００３８】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物であって、
式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））または−ＣＨ２；
（ｉｉ）Ｌは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）であり、そしてＲ２およびＲ３は、独立して、
Ｈ
所望によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）（例えば、Ｒ２およびＲ３は、両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、そしてＲ３は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。）、
アリール、
ヘテロアリール、
（所望により、ヘテロ）アリールアルコキシ、
（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって、３ないし６員環を形成するか；または
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、
（好ましくは、Ｒ３およびＲ４がｃｉｓ配置であるとき、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置である。）；
【００３９】
（ｖ）Ｒ５は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂのピロロ部分上の窒素に結合し、式Ａ
【化１９】
0005784501.tif 000020
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）
Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イルまたはピリド−４−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００４０】
（ｖｉ）Ｒ６は、Ｌが単結合、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であるとき、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）、
Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよいか；
または、Ｌが単結合または−ＣＨ２−であるとき、
Ｒ６は、
Ｈ、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）、または
−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
【００４１】
（ｖｉｉ）Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０または１であり；
（ｉｘ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−（Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルコキシ、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３またはＲ１４は、Ｒ２またはＲ４と架橋形成してよい。）であり；
（ｘ）Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、所望により、１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
（ｘｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。
【００４２】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物である。
式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））または−ＣＨ２であり；
（ｉｉ）Ｌは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）であり、そしてＲ２およびＲ３は、独立して、
Ｈ
所望によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）（例えば、Ｒ２およびＲ３は、両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、そしてＲ３は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。）、
アリール、
ヘテロアリール、
（所望により、ヘテロ）アリールアルコキシ、
（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は一体となって、３ないし６員環を形成するか；または
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、
（好ましくは、Ｒ３およびＲ４がｃｉｓ配置であるとき、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置である。）；
【００４３】
（ｖ）Ｒ５は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂのピロロ部分上の窒素に結合し、式Ａ
【化２０】
0005784501.tif 000021
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、
Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イルまたはピリド−４−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよく、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００４４】
（ｖｉ）Ｒ６は、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）、
Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
（ｖｉｉ）Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝０または１であり；
【００４５】
（ｉｘ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルコキシ、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３またはＲ１４は、Ｒ２またはＲ４と架橋形成していてよく；
（ｘ）Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、所望により、１個以上のハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）またはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
（ｘｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。
【００４６】
他に具体的に記載がないか、または文脈から明らかでないとき、本明細書中、下記の用語は、以下の意味を有する：
（ａ）本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。
【００４７】
（ｂ）本明細書で用いる“シクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし９個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性単もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族性炭化水素部分であって、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。該シクロアルキルは、所望により、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個以上の原子を含んでいてよく、該シクロアルキルは、所望により、ヘテロシクロアルキルであってよい。
【００４８】
（ｃ）“ヘテロシクロアルキル”は、他に特記しない限り、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし９個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性単もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族炭化水素部分（ここで、少なくとも１個の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳで置換される。）であって、該ヘテロシクロアルキルは、所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシ、またはカルボキシで置換されていてよい。
【００４９】
（ｄ）本明細書で用いる“アリール”は、単もしくは二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルであり、所望により、例えばアルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。
【００５０】
（ｅ）本明細書で用いる“ヘテロアリール”は、芳香族部分（ここで、芳香環を構成する原子の１個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素である。）、例えばピリジルまたはチアジアゾリルであり、それは、所望により、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００５１】
（ｆ）参照を容易にするため、本発明の化合物のピラゾロ−ピリミジンコア上の原子を、他に特記されない限り、式Ｉに示す番号付けに従って番号を付す。
【００５２】
（ｇ）式中、Ｅはフェニレンであって、番号付けは以下の通りである：
【化２１】
0005784501.tif 000022
【００５３】
（ｈ）置換基末端が“ｅｎｅ”、例えばアルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンであるとき、該置換基は、架橋を意味するか、または２個の他の置換基と結合していることを意味する。故に、メチレンは、−ＣＨ２−であることを意図し、フェニレンは、−Ｃ６Ｈ４−であることを意図し、そしてアリールアルキレンは、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−であることを意図する。
【００５４】
（ｉ）本発明の化合物は、以下の通りに番号付けされる。
【化２２】
0005784501.tif 000023
【００５５】
本発明の化合物、例えば、置換４，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリミジンまたは４，５，７，８，９−ペンタヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリミジン、例えば、式Ｉの化合物（式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）、例えば、式１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩの化合物（例えば、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ）、式２．１−２．１３の何れかは、遊離形または塩形態で、例えば酸付加塩として存在していてよい。本明細書中、他に特記しない限り、“本発明の化合物”のような語句は、全ての形態、例えば遊離形または酸付加塩形態の化合物、または該化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の化合物を包含すると理解されるべきである。本発明の化合物は、医薬としての使用を意図され、故に、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的使用に適さない塩類は、例えば、遊離形の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩類の単離または精製に有用である可能性があり、そのためそれらも包含される。
【００５６】
本発明の化合物は、いくつかの場合に、プロドラッグ形態でも存在していてよい。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変換される化合物である。例えば、本発明の化合物がヒドロキシまたはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は、生理学的に加水分解性の、かつ許容されるエステルを形成し得る。本明細書で用いる通り、“生理学的に加水分解性の、かつ許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解されて、投与されるべき用量でそれ自体生理学的に許容される酸（ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）を産生する本発明の化合物のエステルを意味する。故に、本発明の化合物がヒドロキシ基を含むとき、例えば化合物−ＯＨであるとき、かかる化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは、体内で加水分解されて、一方で、生理学的に加水分解性のアルコール（化合物−ＯＨ）を、他方で酸（例えば、ＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル）を形成し得る。あるいは、本発明の化合物がカルボン酸を含むとき、例えば化合物−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるとき、かかる化合物の酸エステルプロドラッグである化合物−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、加水分解されて、化合物−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成し得る。故に、明らかである通り、該用語は慣用の薬学的プロドラッグ形態を包含する。
【００５７】
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法、および下記の疾患および障害の処置（とりわけ、例えばパーキンソン病、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、統合失調症における認知障害、ナルコレプシー、ならびに女性性機能障害のような増強したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して軽減され得る疾患、または精神病もしくは緑内障のような疾患または障害のような、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患の処置）のための本発明の化合物の使用方法を提供する。このリストは、包括的であることを意図せず、以下に記載の他の疾患および障害を包含し得る。
【００５８】
別の態様において、本発明はさらに、遊離形、薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
本発明の詳しい説明
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、本明細書に記載および例示の方法を用いて、それと同様の方法により、また化学分野で公知の方法により製造され得る。かかる方法には、下記の方法が包含されるが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質が市販されていないとき、それらは、化学分野から選択される方法により、公知の化合物の合成法と同様または類似の技術を用いて製造され得る。種々の出発物質および／または本発明の化合物は、ＷＯ２００６／１３３２６１およびＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７０５５１に記載の方法を用いて製造され得る。本明細書中に引用される全ての文献は、参照によりその内容を本明細書中に包含される。
【００６０】
本発明の化合物は、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体、ならびにそれらの多形体である水和物、溶媒和物および複合体を包含する。本発明の範囲内のいくつかの個々の化合物は、二重結合を包含し得る。本発明において二重結合の記載は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両方を包含することを意味する。さらに、本発明の範囲内のいくつかの化合物は、１個以上の不斉中心を含み得る。本発明は、光学的に純粋な立体異性体の何れかならびに立体異性体の何れかの組合せの使用を包含する。
【００６１】
本発明の化合物は、それらの安定および不安定同位体を包含することも意図される。安定同位体は、豊富な同種の核種（すなわち、元素）に比べて１個のさらなる中性子を含む非放射性同位体である。かかる同位体を含む化合物の活性は保持され得て、かつかかる化合物は、非同位性類似体の薬物動態を測定するのにも有用であり得ることが予期される。例えば、本発明の化合物のある位置の水素原子は、重水素（非放射性の安定同位体）で置換され得る。公知の安定同位体の例には、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏが含まれるが、これらに限定されない。あるいは、豊富な同種の核種（すなわち、元素）に比べて複数のさらなる中性子を含む放射性同位体である不安定同位体、例えば、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆは、対応する豊富な種のＩ、ＣおよびＦと置換できる。本発明の化合物の有用な同位体の別の例は、１１Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本発明の化合物の放射性イメージングおよび／または薬物動態学的研究に有用である。
【００６２】
融点は補正されておらず、（ｄｅｃ）は分解を示す。温度は、摂氏（℃）で示し；他に特記しない限り、操作は、室温または環境温度、すなわち１８−２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行う。ＮＭＲデータは、主要構造プロトンのデルタ値であり、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示す。シグナル形について常套の略語を用いる。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで示す。質量スペクトル（ＭＳ）について、同位体分裂により複数の質量スペクトルピークが得られるとき、最低質量の主要イオンを分子について報告する。溶媒混合組成は、容量パーセントまたは容量比として示される。ＮＭＲスペクトルが複雑なとき、特徴的シグナルのみを記載する。
【００６３】
用語および略語：
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルｆｏｒアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ｅｑｕｉｖ．＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム（０）
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００６４】
本発明の合成方法を以下に説明する。Ｒ基の意味は、他に特記しない限り、上記の式Ｉに記載の通りである。
【００６５】
本発明の一局面において、化合物（Ｉ）−Ａおよび（Ｉ）−Ｂは、それぞれ１−Ａおよび１−Ｂの化合物を、例えばＤＭＦのような溶媒中、Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下、室温でまたは加熱しながら、Ｒ５−Ｘと反応させて形成され得る：
【化２３】
0005784501.tif 000024
（式中、全ての置換基は、上記の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂに定義の通りであり；Ｘは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。）。
【００６６】
あるいは、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂの化合物（式中、Ｌは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）２−である。）は、それぞれ１−Ｃおよび１−Ｄの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、またはそのままの状態で、加熱しながら、Ｒ６−Ｌ−Ｈと反応させることにより合成され得る：
【化２４】
0005784501.tif 000025
（式中、全ての他の置換基は、上記の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂに定義の通りであり；Ｘは、ハロゲン基のような脱離基である。）。
【００６７】
化合物１−Ｃ（例えば、式中、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘはクロロ基である。）は、例えば、化合物１−Ｅを、強塩基またはＬｉＨＭＤＳのようなリチウム反応材の存在下、ヘキサクロロエタンのような塩素化剤と反応させて製造され得る。化合物１−Ｄ（例えば、式中、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘはクロロ基である。）は、例えば、化合物１−Ｆを、ＣＣｌ４のような溶媒中、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）のような塩素化剤と反応させて製造され得る。時には、Ｒ５がＨのとき、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基のような保護基が、反応前に付加され得る。このような状況下、ピロロ窒素にＰＭＢを有する化合物１−Ｃまたは１−Ｄは、ＴＦＡ／ＴＦＭＳＡのような反応材を用いて脱保護され、次いで、結果物（脱保護ピロロ化合物）を、塩基性条件下で、Ｒ５Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。）と反応させて、１−Ｃまたは１−Ｄ類似体を得ることができる。
【化２５】
0005784501.tif 000026
【００６８】
化合物（Ｉ）−Ｅおよび（Ｉ）−Ｆは、それぞれ１−Ｇおよび１−Ｈの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、かつＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、室温で、または加熱しながら、Ｒ５−Ｘと反応させることにより形成され得る：
【化２６】
0005784501.tif 000027
（式中、全ての置換基は、上記の式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂに定義の通りであり；Ｘは、ハロゲン基、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。）。
【００６９】
中間体２（例えば、式中、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）である。）は、例えば、中間体３を、水素化ナトリウムおよびパラ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドと反応させて製造され得る。
【化２７】
0005784501.tif 000028
【００７０】
あるいは、また好ましくは、中間体２（例えば、式中、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）である。）は、例えば、中間体３を、ＴＨＦのような溶媒中、水素化ナトリウムのような強塩基およびＴｓＣＨＲ７ＮＣのような反応材と反応させて製造される。
【化２８】
0005784501.tif 000029
【００７１】
中間体３は、例えば、中間体４を、トリフェニルホスフィンの存在下、ジエチルアゾジカルボキシレートと反応させて製造され得る。
【化２９】
0005784501.tif 000030
【００７２】
あるいは、また好ましくは、中間体３は、例えば、中間体４を、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンリガンドの存在下、ジエチルアゾジカルボキシレートのような脱水剤と反応させて製造され得る。
【化３０】
0005784501.tif 000031
【００７３】
次に、中間体４は、ＷＯ２００６／１３３２６１に開示の方法と同様に、例えば、５−Ａの化合物を、例えば、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）の存在下、例えば、アミノアルコール、例えば、塩酸（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンと反応させて製造され得る。
【化３１】
0005784501.tif 000032
（式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり；Ｘは、ハロゲンまたはメチルチオ基のような脱離基である。）
【００７４】
あるいは、かつ好ましくは、中間体４は、例えば、５−Ａの化合物を、強塩基、例えばＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）の存在下、アミノアルコールと反応させて製造される。
【化３２】
0005784501.tif 000033
（式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり；Ｘは、ハロゲンまたはメチルチオ基のような脱離基である。）
【００７５】
さらに別法としては、中間体４は、例えば、５−Ｂの化合物を、強塩基、例えばＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、およびＢＯＰのようなカップリング剤の存在下、室温で、アミノアルコールと反応させて製造され得る。
【化３３】
0005784501.tif 000034
【００７６】
中間体６（式中、Ｘは、ハロ、例えば、Ｃｌである。）は、化合物７のハロゲン化により、例えば、化合物７を、ＤＭＦのような溶媒中、例えば、炭素テトラクロライドの存在下で、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＩ２と反応させて製造され得る。
【化３４】
0005784501.tif 000035
【００７７】
化合物８は、化合物９を、例えば、ＴＦＡの存在下、例えば、アニリンのようなアミンと反応させて形成され得る。
【化３５】
0005784501.tif 000036
【００７８】
次いで、本発明のチオン化合物、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−ＢまたはＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物（式中、ＱはＣ（＝Ｓ）である。）は、本発明の化合物（式中、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）である。）を、塩基、例えば、ピリジンの存在下、マイクロ波バイアル中、Ｐ４Ｓ１０と、例えば、マイクロ波で混合物を高温まで、例えば、約１５０℃まで加熱しながら反応させて製造され得る。次いで、本発明のイミン化合物、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−ＢまたはＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物（式中、ＱはＣ（＝Ｎ（Ｒ２０））である。）は、チオン誘導体を、ＨｇＣｌ２の存在下、例えば、ＴＨＦのような溶媒中で、ＮＨ２（Ｒ２０）と、例えば、マイクロ波で、反応混合物を高温まで、例えば、約１１０℃まで加熱しながら反応させて、チオン誘導体（すなわち、式Ｉ−ＡまたはＩ−ＢまたはＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物（式中、ＱはＣ（＝Ｓ）である。）から変換され得る。
【００７９】
本発明の化合物、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−ＢまたはＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物（式中、ＱはＣ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）はまた、ケトン誘導体、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−ＢまたはＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ（式中、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）である。）を、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、リチウムアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈのような還元剤と反応させて製造され得る。
【００８０】
本発明の化合物のＬが−Ｓ−（チオール）である化合物または化合物（Ｉ）−Ｅは、化合物（ＩＶｂ）を、例えば、フェニルジスルフィドおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アザニド（ＬｉＨＭＤＳ）と反応させて製造され得る。
【化３６】
0005784501.tif 000037
（式中、Ｒ６はフェニルである。）
【００８１】
あるいは、かつ好ましくは、本発明の化合物のＬが−Ｓ−（チオール）である化合物または化合物（Ｉ）−Ｃは、化合物１−Ｇを、リチウムビス（トリメチルシリル）アザニド（ＬｉＨＭＤＳ）のような塩基の存在下、ジスルフィドと反応させて製造され得る。
【化３７】
0005784501.tif 000038
【００８２】
本発明のスルフィニル誘導体、例えば、式Ｉ（式中、Ｌは−ＳＯまたは−ＳＯ２である。）は、（Ｉ）−Ｃを、アセトニトリルおよびメタノールのような溶媒中、オキソンまたは過酸化物のような酸化剤を用いて酸化することにより製造され得る。
【００８３】
故に、本発明は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢまたはＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物の製造方法であって、例えば、
（ｉ）中間体１−Ａまたは１−Ｂを、例えば、塩基性条件下で、式Ｒ５−Ｘの化合物（式中、Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、またはトシレートであり、Ｒ５は、上記の式Ｉに定義の通りである。）と反応させる
ことを含む、方法を提供する。
【化３８】
0005784501.tif 000039
【００８４】
本発明の化合物の使用方法
遊離形または塩形態の、本発明の化合物、本明細書に記載の化合物の何れか、例えば、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂの化合物の何れか、例えば、１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、例えば、２．１−２．１３の何れかは、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素（ＮＯ）のような環状ヌクレオチド合成の誘導因子の阻害または低下レベルにより増大したＰＤＥ１発現または減少したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ発現がもたらされるような、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ仲介経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。故に、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解をＰＤＥ１Ｂにより阻止することにより、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルが増大するため、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成誘導物質の活性を増強する。
【００８５】
本発明は、以下の状態：
（ｉ）パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
（ｉｉ）鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止、および薬物中毒を含む精神障害；
（ｉｉｉ）脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む、循環器および心血管障害；
（ｉｖ）喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害；
（ｖ）ＰＤＥ１発現細胞における、低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ（または、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または
（ｖｉ）低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態、
の１種以上の処置方法であって、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたは１．１−１．８４の何れかの化合物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、治療的有効量の式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、例えば、２．１−２．１３の何れかの化合物、またはそれを含む組成物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、上記の状態の処置方法を提供する。
【００８６】
とりわけ好ましい態様において、本発明は、ナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療剤として用いられてよく、別の活性剤と併用または共投与して用いられてもよい。故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１．１−１．８４の何れかの化合物、および
（ｉｉ）例えば、（ａ）中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン；（ｂ）モダフィニル、（ｃ）抗鬱剤、例えば三環系薬（イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリンを含む）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチンおよびセルトラリンを含む）；および／または、（ｄ）ガンマヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）から選択される、覚醒を促進するか、または睡眠を調節する化合物
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、ナルコレプシーの処置法をさらに含む。さらに別の態様において、上記のナルコレプシーの処置または予防方法は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、または式２．１−２．１３の何れかを、単一の治療剤として投与するか、または別の活性剤と併用投与または共投与することを含む。
【００８７】
別の態様において、本発明は、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１．１−１．８４の何れかの化合物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る状態の処置または予防方法をさらに提供する。本発明はまた、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、式２．１−２．１３の何れかを投与することを含む、本明細書に記載の処置方法も提供する。さらに別の態様において、本発明はさらに、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、有効量の本発明の、例えば、式Ｉの化合物または１．１−１．８４の何れかの化合物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る状態の処置または予防方法を提供する。別の局面において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、有効量の本発明の化合物、例えば、式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの何れかの化合物、例えば、式２．１−２．１３の何れかの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の処置方法を提供する。プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る疾患または状態には、女性性機能障害、続発性無月経（例えば、運動性無月経（exercise amenorrhoea）、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症）、月経前緊張症、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、および甲状腺機能低下症が含まれるが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、子宮粘膜への影響を介して卵の着床を促進するため、および妊娠に対する免疫反応または低プロゲステロン機能により流産しやすい女性における妊娠の維持を補助するために用いられ得る。例えば本明細書に記載の新規のＰＤＥ１阻害剤はまた、例えば、閉経後の女性、ならびにエストロゲン誘導性子宮内膜増殖症および癌腫において、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと併用して投与されて、ホルモン補充療法の効果を増大するのにも有用であり得る。本発明の方法はまた、家畜動物に、例えば、飼育された非ヒトメス哺乳動物に性的受容性（sexual receptivity）および／または発情を誘発するのに有用である。
【００８８】
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療剤として上記の処置または予防方法に用いられてよく、他の活性剤と組み合わせて、または共投与して、例えばホルモン補充療法と併用して用いられてもよい。故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの何れか、または１．１−１．８４の何れかの化合物、および
（ｉｉ）例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類似体（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル）、ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体（例えば、プロゲスチン）から選択される、ホルモン
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害の処置方法をさらに含む。別の態様において、本発明は、ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、式２．１−２．１３の何れかである、上記の方法を提供する。
【００８９】
本発明はまた、細胞または組織を、ＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物または１．１−１．８４の何れかと接触させることを含む、該細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を増強または促進する方法も提供する。本発明はさらに、細胞または組織を、遊離形または塩形態の本発明の化合物、例えば、式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物または２．１−２．１３の何れかと接触させることを含む、該細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を増強または促進する方法も提供する。
【００９０】
本発明はまた、ＰＤＥ１関連、とりわけＰＤＥ１Ｂ関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害、またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減され得る障害の処置方法であって、ＰＤＥ１Ｂを阻害する（ここで、ＰＤＥ１Ｂ活性は、ＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１ ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する。）本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ、または１．１−１．８４の何れかの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
【００９１】
同様に、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、有効量の式ＩＩの化合物、例えば、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂまたは２．１−２．１３の何れかの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰＤＥ１−関連、とりわけＰＤＥ１Ｂ−関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害、またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減され得る障害の処置方法を提供する。
【００９２】
上記の“本発明の化合物”は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ−ＡもしくはＩ−Ｂの化合物、例えば、１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡもしくはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかを含む。
【００９３】
別の局面において、本発明はまた、眼科適合性の担体中、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のホスホジエステラーゼ タイプＩ（ＰＤＥ１）阻害剤、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物、例えば、１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかを、それを必要とする患者の眼に局所投与することを含む、緑内障または高眼圧の処置方法を提供する。しかしながら、該処置は、別法として全身的治療を含み得る。全身的治療には、例えば、血流に直接達し得る処置、または経口投与法が含まれる。
【００９４】
本発明はさらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む局所的眼科使用のための医薬組成物；例えば、本発明の、遊離形または眼科的に許容される塩形態の、ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物、例えば、１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかを、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共同して含む、点眼液、懸濁液、クリームまたは軟膏を提供する。
【００９５】
所望により、ＰＤＥ１阻害剤は、緑内障または高眼圧の処置に有用な第二の薬剤と連続してまたは同時に投与され得る。２個の活性剤が投与されるとき、治療的有効量の各薬剤は、単剤としての活性に必要とされる量以下であり得る。従って、閾値以下の量（すなわち、単剤としての効果に必要なレベル以下の量）が、治療的に有効であると考えられ、また、それを有効量と呼ぶこともあり得る。実際、異なる作用機序および異なる副作用プロファイルを有する異なる薬剤を投与することの利点は、何れかまたは両方の薬剤の投与量および副作用を低下させ、ならびに単剤療法としてそれらの活性を増強または促進し得る。
【００９６】
故に、本発明は、緑内障および高眼圧から選択される状態の処置方法であって、それを必要とする患者に、組合せ剤中、眼圧を低下させることが公知の薬剤の量およびＰＤＥ１阻害剤の量は、該状態の処置に有効であるように、有効量の、例えば、眼圧を低下させることが公知の薬剤の閾値以下の量を、有効量の、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物、例えば、１．１−１．８４何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかの閾値以下の量と、併用、同時または連続投与することを含む方法を提供する。
【００９７】
一態様において、薬剤の一方または両方を眼へ局所的に投与する。故に、本発明は、眼圧を低下させることが公知の薬剤の低用量を、有効量ＰＤＥ１阻害剤と併用、同時または連続投与することにより、緑内障または高眼圧の処置の副作用を低減する方法を提供する。しかしながら、全身的治療投与のような局所投与以外の方法も利用可能である。
【００９８】
ＰＤＥ１阻害剤と併用するための任意のさらなる１個または複数の薬剤は、例えば、一般的に、プロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリンの注入、または例えばチモロールでの局所ベータ−ブロッカー処置、ならびに炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドの阻害剤の全身投与を含む、既存薬剤から選択される。フィゾスチグミンおよびエコチオパートのようなコリンエステラーゼ阻害剤も利用可能であり、ピロカルピンの効果と同様の効果を有する。故に、緑内障の処置に現在用いられる薬剤には、以下のものが含まれる。例えば、
１．房水（aqueous humor）のぶどう膜強膜流出を増加させる、ラタノプラスト（キサラタン）、ビマトプラスト（ルミガン）およびトラボプラスト（トラバタン）のようなプロスタグランジン類似体。ビマトプラストはまた、索状流出も増加させる。
２．毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール（ベタガン）およびベタキソロールのような局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
３．体液産生を減少させ、ぶどう膜強膜流出を増加させる二重機序で作用する、ブリモニジン（アルファガン）のようなα２−アドレナリンアゴニスト。
４．小柱網および場合により恐らくβ２−アゴニスト作用によるぶどう膜強膜流出経路を介する体液の流出を増大する、エピネフリンおよびジピベフリン（プロピン）のような低選択性（less−selective）交感神経刺激剤。
５．毛様筋の収縮、小柱網の引き締め、および房水の流出増大によって作用する、ピロカルピンのような縮瞳薬（副交感神経興奮薬）。
６．毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により房水の分泌を低下させる、ドルゾラミド（トルソプト）、ブリンゾラミド（エイゾプト）、アセタゾラミド（ダイアモックス）のような炭酸脱水酵素阻害剤。
７．緑内障および胃排出遅延の処置にも用いられる、フィゾスチグミン。
【００９９】
例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤、ならびに（ｉ）プロスタノイド、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプラスト、またはビマトプラスト；（ｉｉ）ブリモニジン、アプラクロニジン、またはジピベフリンのようなアルファアドレナリンアゴニスト、および（ｉｉｉ）ピロカルピンのようなムスカリンアゴニストから選択される薬剤、を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、遊離形または眼科的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ−１阻害剤をビマトプラスト、アブリモニジン（abrimonidine）、ブリモニジン、チモロール、またはそれらの組合せと共に、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連して含む、眼科用製剤を提供する。しかしながら、組合せの選択に加えて、当業者は、適当な選択的受容体サブタイプアゴニストまたはアンタゴニストを選択し得る。例えば、αアドレナリンアゴニストに関して、当業者は、α１アドレナリン受容体に選択的なアゴニスト、または例えばブリモニジンのようなα２アドレナリン受容体に選択的なアゴニストを選択し得る。βアドレナリン受容体アンタゴニストに関して、当業者は、適当な治療用途に応じてβ１、β２、またはβ３の何れかに選択的なアンタゴニストを選択し得る。当業者はまた、Ｍ１−Ｍ５のような特定の受容体サブタイプに選択的なムスカリンアゴニストを選択し得る。
【０１００】
ＰＤＥ１阻害剤は、点眼液、クリームまたは軟膏を含む、眼科用組成物の形態で投与され得る。該眼科用組成物は、眼圧低下剤をさらに含み得る。
【０１０１】
さらに別の例において、開示したＰＤＥ−１阻害剤は、閾値以下の量の、ビマトプラスト点眼液、酒石酸ブリモニジン点眼液、または酒石酸ブリモニジン／マレイン酸チモロール点眼液であり得る眼圧低下剤を組み合わされ得る。
【０１０２】
上記の方法に加えて、ＰＤＥ１阻害剤が、精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態の処置に有用であることもまた、驚くべきことに発見されている。理論に捕らわれることなく、クロザピンのような定型および非定形の抗精神病薬は、主にドーパミンＤ２受容体でそれらのアンタゴニスト活性を有すると考えられている。しかしながら、ＰＤＥ１阻害剤は、主として、ドーパミンＤ１受容体でのシグナル伝達の増強に作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、種々の脳領域、例えば、側坐核ニューロンおよび前頭前皮質においてＮＭＤＡ受容体機能を増強し得る。この機能強化は、例えば、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体で見られ、例えば、Ｓｒｃおよびキナーゼのタンパク質キナーゼＡファミリーの活性化により起こり得る。
【０１０３】
故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のホスホジエステラーゼ−１（ＰＤＥ１）阻害剤、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物、例えば、１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかを、それを必要とする患者に投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病の新規な処置方法を提供する。
【０１０４】
ＰＤＥ１阻害剤は、単一治療剤として上記の予防的処置法に用いられ得るが、他の活性剤と組み合わせて、または同時に投与しても用いられ得る。故に、本発明は、治療的有効量の、以下：
（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物、例えば、１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−１３の何れか；ならびに
（ｉｉ）抗精神病薬、例えば、
定型の抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール（Haldol, Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）；
フェノチアジン、例えば、クロルプロマジン（Thorazine, Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril, Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）；
チオキサンテン、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール（Depixol, Fluanxol）、チオチオチキセン（Navane）、ズクロペンチキソール（Clopixol, Acuphase）；
非定型の抗精神病薬、例えば、
クロザピン（クロザリル）、オランザピン（ジプレキサ）、リスペリドン（リスパダール）、クエチアピン（セロクエル）、ジプラシドン（ジオドン）、アミスルプリド（ソリアン）、パリペリドン（インヴェガ）、アリピプラゾール（エビリファイ）、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、
を、それを必要とする患者に、同時、逐次または共投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、または躁病の処置法をさらに含む。
【０１０５】
特定の態様において、本発明の化合物は、特に統合失調症の処置または予防に有用である。
【０１０６】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明の化合物、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物、例えば、１．１−１．８４の何れか、またはＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかは、特にパーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障および女性性機能障害の処置に有用である。
【０１０７】
さらに別の局面において、本発明は、有効量のプロスタグランジン類似体、例えばビマトプラストを、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物、例えば、１．１−１．８４何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかと、一時に、同時に、または連続して、それを必要とする患者の眼に投与することにより、まつげの伸張または成長促進の方法を提供する。
【０１０８】
さらに別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物、例えば、１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかを、それを必要とする患者に投与することを含む、外傷性脳傷害の処置方法を提供する。外傷性脳傷害（ＴＢＩ）には、局所性およびびまん性脳損傷の両方を含む、原発性傷害ならびに続発性傷害が含まれる。続発性損傷は、炎症性応答により起こされるか、または悪化され、かつ最初の（原発性）傷害の後に進行する、別個の細胞内過程（例えば、活性酸素種による毒性、グルタミン酸受容体の過剰刺激、カルシウムの過剰流入ならびに炎症性上方制御）から生じる生物学的反応の、複数の、並列の、相互作用および相互依存的カスケードである。異常なカルシウムホメオスタシスは、灰白質および白質の両方における続発性傷害の進行の重要な要素であると考えられている。ＴＢＩに関しては、引用によりその全体が本明細書中に包含されるPark et al., CMAJ (2008) 178(9):1163−1170を参照のこと。研究は、ｃＡＭＰ−ＰＫＡシグナル伝達カスケードが、ＴＢＩ後に下方制御され、ｃＡＭＰレベルを上昇または回復するロリプラムのようなＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の処置が、組織病理学的結果を改善し、ＴＢＩ後の炎症を減少させることを明らかにした。本発明の化合物はＰＤＥ１阻害剤であるため、これらの化合物はまた、例えば、外傷性脳傷害後のｃＡＭＰレベルおよび／またはカルシウムホメオスタシスの回復により、ＴＢＩの処置にも有用であると考えられる。
【０１０９】
本発明はまた、
（ｉ）医薬としての使用のための、例えば、何れかの方法または上記の何れかの疾患もしくは状態の処置における使用のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかの化合物、
（ｉｉ）上記の何れかの疾患または状態の処置のための医薬の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかの使用、
（ｉｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかを、薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物、ならびに
（ｉｖ）上記の何れかの疾患または状態の処置に用いるために、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかを、薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物
を提供する。
【０１１０】
故に、本発明は、以下の疾患：パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止および／または薬物中毒；脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または、女性性機能障害、運動性無月経（exercise amenorrhoea）、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症または癌腫；および／または、ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）および／または減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかの化合物の使用を提供する。
【０１１１】
本発明はまた、以下：
ａ）緑内障または高眼圧、
ｂ）精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態、または
ｃ）外傷性脳傷害
の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明の化合物、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物、例えば、１．１−１．８４の何れか、または式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物、例えば、２．１−２．１３の何れかの使用を提供する。
【０１１２】
用語“処置”および“処置する”は、疾患の症状の予防および処置または改善ならびに疾患の原因の処置を包含することが理解されるべきである。
【０１１３】
処置方法に関して、用語“有効量”は、特定の疾患または障害を処置するために治療的有効量を含むことを意図する。
【０１１４】
用語“肺高血圧”とは、肺動脈高血圧を含むことを意図する。
【０１１５】
用語“患者”は、ヒト患者または非ヒト（すなわち、動物）が含まれる。特定の態様において、本発明は、ヒトおよび非ヒトの両方を包含する。別の態様において、本発明は、非ヒトを含む。他の態様において、該用語はヒトを包含する。
【０１１６】
本明細書に用いる用語“含む”は、それに制限されないことを意図し、さらなる記載されていない要素または工程を除くことを意図しない。
【０１１７】
本発明の化合物は、特に、パーキンソン病、ナルコレプシーおよび女性性機能障害の処置に有用である。
【０１１８】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂまたは１．１−１．８４の何れか、またはＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、２．１−２．１３の何れかは、単一の治療剤として用いられ得るが、他の活性剤と併用して、または同時投与でも用いられ得る。例えば、本発明の化合物は、ドーパミンのようなＤ１アゴニストの活性を増強するため、それらは、例えば、パーキンソン病罹患患者の処置において、レボドパおよびレボドパ補助薬（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト、ならびに抗コリン剤のような常用のドーパミン作動薬と同時に、連続して、または一時に投与され得る。加えて、新規の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、本明細書に記載の本発明の化合物もまた、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと併用投与されて、ホルモン補充療法またはエストロゲン誘発性子宮内膜増殖症もしくは癌腫の処置の有効性を増強し得る。
【０１１９】
本発明の実施に用いられる投与量は、もちろん、例えば処置すべき特定の疾患または状態、用いられる特定の本発明の化合物、投与方法、および所望の治療によって変わり得る。本発明の化合物は、経口的、非経腸的、経皮的、または吸入を含む何らかの適当な経路で投与されてよく、好ましくは経口投与される。一般的に、例えば上記の疾患の処置について満足のいく結果は、約０．０１ないし２．０ｍｇ／ｋｇ量の投与量で経口投与して得られることが示される。従って、より大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与のための表示される１日投与量は、約０．７５ないし１５０ｍｇの範囲で、都合よくは１日１回もしくは分割用量で２ないし４回、または持続放出形態で投与され得る。故に、経口投与のための単回投与量形態は、例えば、約０．２ないし７５または１５０ｍｇ、例えば約０．２または２．０から、５０、７５または１００ｍｇまでの本発明の化合物を、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み得る。
【０１２０】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤分野で公知の技術を用いて製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などが含まれ得る。
【実施例】
【０１２１】
実施例
本発明の種々の化合物の合成方法を以下に記載する。他の本発明の化合物およびそれらの塩は、以下の方法と同様の方法を用いて、および／または発明の詳細な説明に一般的に記載の方法と同様の方法および化学分野で公知の方法により、製造され得る。
【０１２２】
実施例１
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化３９】
0005784501.tif 000040
【０１２３】
１）  ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
３−メチルウラシル（１２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、次いでＢＯＰ（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２分間撹拌し、次いで（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＢＵ（５１ｕＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取（semi−preparative）ＨＰＬＣにより精製し、純粋な生成物を得た（１６ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
２）  （３ａＳ，８ａＲ）−７−メチル−１，２，３，３ａ，７，８ａ−ヘキサヒドロ−３ｂ，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−６−オン
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（１６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加する。５分後、トルエン中、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ、０．４５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を０．０２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理する。沈殿を濾取し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。水層を高真空下で蒸発乾固し、生成物を固体として得て（１０８ｍｇ、収率９２％）、それをさらに精製することなく次工程に用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
３）  （６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（９５％、１１２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの無水ＴＨＦ中に懸濁し、次いで、無水ＴＨＦ５ｍＬ中、（３ａＳ，８ａＲ）−７−メチル−１，２，３，３ａ，７，８ａ−ヘキサヒドロ−３ｂ，７，８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−６−オン（２８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（９７％、３４７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物を滴下する。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチする。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（５×１０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で蒸発乾固し、粗生成物（３２０ｍｇ、収率９４％）を褐色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程に用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
４）  （６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
無水ＤＭＦ中、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジン（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌する。混合物を０．２μＬマイクロフィルターを通して濾過する。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、４１ｍｇの純粋な生成物をオフホワイト色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例２：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化４０】
0005784501.tif 000041
【０１２８】
本化合物の合成法は、実施例１と同様であって、工程４で２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンの代わりに２−（４−（クロロメチル）フェニル）−６−フルオロピリジンを用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２９】
実施例３：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１，５−ジメチル−２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化４１】
0005784501.tif 000042
【０１３０】
本化合物の合成法は、実施例１と同様であって、工程３でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドの代わりに１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼンを用い、工程４で２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンの代わりに２−（４−（クロロメチル）フェニル）−６−フルオロピリジンを用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例４：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−クロロ−５−メチル−２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化４２】
0005784501.tif 000043
【０１３２】
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４およびＤＭＦ（８／１、ｖ／ｖ）の混合物中に溶解する。溶液を０℃に冷却し、次いで、ＣＣｌ４およびＤＭＦ（８／１、ｖ／ｖ）中、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０．９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物をオフホワイト色固体として得る（１６．５ｍｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例５：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−１−（フェニルアミノ）−２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化４３】
0005784501.tif 000044
【０１３４】
粗（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−クロロ−５−メチル−２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（約０．０３ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、次いでトリクロロ酢酸（５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、アニリン（５．８ｕＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、Biotage マイクロ波装置中、１００℃で２時間加熱する。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２．２ｍｇの生成物を固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例６：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化４４】
0005784501.tif 000045
【０１３６】
本化合物の合成法は、実施例１と同様であって、工程４で２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンの代わりに、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンを用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例７：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化４５】
0005784501.tif 000046
【０１３８】
ＴＨＦ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）中、１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳを、室温で、アルゴン下、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（１．６９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。３０分後、混合物を、０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、その後、塩化メチレンで抽出する。集まった有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発乾固する。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１６５ｍｇの純粋な生成物をオフホワイト色固体として得る（収率：３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例８：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化４６】
0005784501.tif 000047
【０１４０】
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＴＦＡおよびトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＦＭＳＡ）をゆっくり添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒およびＴＦＡを減圧下で除去する。残渣を中和し、ＤＭＦ中に溶解し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、７７ｍｇの（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンを得る。無水ＤＭＦ中、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジン（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で４時間撹拌する。混合物を、０．２μＬマイクロフィルターを通して濾過する。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して純粋な生成物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例９：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化４７】
0005784501.tif 000048
【０１４２】
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（５．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、Biotage マイクロ波チューブ中に入れ、次いでアニリン（０．２ｍＬ）を添加する。混合物を、１５０℃で１時間加熱する。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例１０：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化４８】
0005784501.tif 000049
【０１４４】
本化合物の合成法は、実施例９と同様であって、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンの代わりに、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンを用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例１１：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化４９】
0005784501.tif 000050
【０１４６】
本化合物の合成法は、実施例９と同様であって、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンの代わりに、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンを用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例１２：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−１−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化５０】
0005784501.tif 000051
【０１４８】
本化合物の合成法は、実施例９と同様であって、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンの代わりに、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−１−クロロ−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンを用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例１３：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化５１】
0005784501.tif 000052
【０１５０】
本化合物の合成法は、実施例９と同様であって、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンの代わりに、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−クロロ−２−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンを用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例１４：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化５２】
0005784501.tif 000053
【０１５２】
本化合物の合成法は、実施例９と同様であって、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−５−メチル−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンの代わりに、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−クロロ−２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンを用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例１５：
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルチオ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
【化５３】
0005784501.tif 000054
【０１５４】
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびフェニルジスルフィド（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、４００μＬの無水ＴＨＦ中に溶解し、次いで、ＴＨＦ中、１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１５０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。混合物をＤＭＦで希釈し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を淡黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例１６
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ（ＰＤＥ１Ｂ）は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を５’−グアノシン一リン酸（５’−ＧＭＰ）に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた、蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインのような修飾ｃＧＭＰ基質を、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換し得る。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生は、例えばＩＭＡＰ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。
【０１５６】
簡単には、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインに見出され、ｃＧＭＰ−フルオレセインに見出されない、遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合する。得られるＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに大きく相関する。大きな、ゆっくり崩壊する複合体中に結合された小さいフルオロフォアは、それらが発光するとき放出される光子が、蛍光を励起するのに用いられるのと同じ極性を有するため、非結合フルオロフォアと区別され得る。
【０１５７】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰと結合不可能であり、故に、ほとんど蛍光偏光を有しないｃＧＭＰ−フルオレセインは、ＩＭＡＰと結合したとき、ＧＭＰ−フルオレセインに変換され、蛍光偏光（Δｍｐ）の大幅な増加が得られる。故に、ホスホジエステラーゼの阻害は、Δｍｐの減少として検出される。
【０１５８】
酵素アッセイ
材料：全ての化学物質は、Molecular Devices（Sunnyvale, CA）により市販されるＩＭＡＰ試薬（反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ）を除いて、Sigma−Aldrich（St. Louis, MO）により市販される。
アッセイ：３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ（Sigma, St. Louis, MO）は、５０％グリセロールで２．５Ｕ／ｍｌに再構成される。１ユニットの酵素は、ｐＨ７．５、３０℃で、１分当たり、１．０μｍｏｌｅの３’，５’−ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解し得る。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液（３０μＭ ＣａＣｌ２、１０Ｕ／ｍｌのカルモジュリン（Sigma P2277）、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ３）に添加して、最終濃度１．２５ｍＵ／ｍｌを得る。９９μｌの希釈した酵素溶液を平底９６ウェルのポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯ中に溶解した１μｌの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を酵素と混合し、室温で１０分間、予めインキュベートする。
【０１５９】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレート中、４部の酵素および１部の基質溶液（０．２２５μＭ）中、阻害剤混合物を合わせて開始される。反応液は、暗所にて室温で１５分間インキュベートする。反応を、３８４ウェルプレートの各ウェルに６０μｌの結合試薬（１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中、１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ）を添加して停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートし、ＩＭＡＰ結合を完了まで促進させ、次いで、Envisionのマルチモードマイクロプレートリーダー（PerkinElmer, Shelton, CT）に入れて、蛍光偏光（Δｍｐ）を測定する。
【０１６０】
低下したΔｍｐとして測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害の指標である。ＩＣ５０値は、０．００３７ｎＭないし８０，０００ｎＭの範囲の８ないし１６種の濃度での化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで、ＩＣ５０値を非線形回帰ソフトウェア（XLFit; IDBS, Cambridge, MA）を用いて概算するのを可能にする、ΔｍＰに対する薬剤濃度をプロットして決定される。
【０１６１】
本発明の化合物は、ＰＤＥ１阻害活性に関して、本明細書に記載のアッセイまたはそれと同様のアッセイで試験され得る。例示的化合物は、一般的に、ＰＤＥ１Ａに対して１００μＭ未満、１０μＭ未満、５００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。実施例１、３および５の化合物は、一般的に、特にＰＤＥ１Ａに対して、およそ１０μＭ未満、５００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１６２】
実施例１７
雌ラットにおける性反応に対するＰＤＥ１阻害剤の効果
雌ラットにおける脊柱前弯応答に対するＰＤＥ１阻害剤の効果は、Mani, et al., Science(2000) 287: 1053に記載の通りに測定される。卵巣摘除し、挿管した野生型ラットを２μｇのエストロゲンで刺激し、次いで２４時間後に、プロゲステロン（２μｇ）、本発明のＰＤＥ１阻害剤（０．１ｍｇ、１．０ｍｇまたは２．５ｍｇ）またはゴマ油ビヒクル（対照）を脳室内（ｉｃｖ）注入して刺激する。該ラットを雄ラットの存在下で脊柱前弯応答について試験する。脊柱前弯応答を、前弯指数(lordosis quotient)（ＬＱ＝前弯症数／１０マウント×１００）により定量する。