(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経刺激システムであって、
神経刺激を送達するように構成された刺激出力回路と、
１つまたは複数の心臓信号を受け取るように構成された検知入力部と、
刺激出力回路および検知回路に接続された制御回路であって、
１つまたは複数の心臓信号を使用して心拍間隔および回復パラメータを測定するように構成された測定回路、
回復パラメータの回復を解析するように構成された回復解析部であって、複数の心拍間隔で測定された回復パラメータの値を使用して回復勾配を計算するように構成された勾配計算部を含み、回復勾配が、心拍間隔の変化に対する回復パラメータの変化率である、回復解析部、および
回復勾配を使用して神経刺激の送達を制御するように構成された刺激制御部
を含む制御回路と
を備え、
回復パラメータは回復について解析される心臓パラメータであり、
刺激制御部は、
回復勾配と指定された目標範囲とを比較するように構成された比較部と、
比較の結果を使用して神経刺激の送達を調整するように構成された刺激調整部であって、計算された回復勾配が指定された目標範囲内であることに応答して、神経刺激の送達を停止するように構成されている刺激調整部と
を含むシステム。
【請求項２】
測定回路が、１つまたは複数の心臓信号を使用して回復パラメータとして活動電位持続時間（ＡＰＤ）パラメータを測定するように構成されたＡＰＤ測定回路を含み、ＡＰＤパラメータがＡＰＤを表す、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
測定回路が、１つまたは複数の心臓信号を使用して回復パラメータとして伝導速度（ＣＶ）パラメータを測定するように構成されたＣＶ測定回路を含み、ＣＶパラメータがＣＶを表す、請求項１または２に記載のシステム。
【請求項４】
測定回路が、１つまたは複数の心臓信号を使用して回復パラメータとしてＱＴ間隔を測定するように構成されたＱＴ測定回路を含み、ＱＴ間隔が、心周期におけるＱ波と後続するＴ波との間の時間間隔である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
測定回路が、１つまたは複数の心臓信号を使用して回復パラメータとしてＴ波形態（ＴＭ）パラメータを測定するように構成されたＴＭ測定回路を含み、ＴＭ形態パラメータが、Ｔ波に関連する振幅または時間間隔を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
刺激調整部が、計算された回復勾配が指定された目標範囲外であることに応答して、複数のパラメータのうちの１つまたは複数のパラメータを調整するように構成されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
刺激調整部が、計算された回復勾配が指定された目標範囲外であることに応答して、神経刺激の送達を開始するように構成されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
制御回路が、指定されたスケジュールに従って回復解析部によって回復勾配の計算を開始するように構成された解析開始部を備える、請求項１〜７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
解析開始部が、およそ２１時間の周期で回復解析部による回復勾配の計算を開始するように構成されている、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
解析開始部が、毎日の指定された時刻に回復解析部による回復勾配の計算を開始するように構成されている、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
制御回路が、指定されたタイプのトリガ事象を検出するとともに前記指定されたタイプのトリガ事象の検出に応じて回復解析部による回復勾配の計算を開始するように構成された解析開始部を備える、請求項１〜７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
測定回路が、１つまたは複数の心臓信号を使用してさらなる回復パラメータを測定するように構成され、回復解析部が、複数の回復勾配であって、各々が、回復パラメータおよび前記さらなる回復パラメータのうちの１つの、心拍間隔の変化に対する変化率である、複数の回復勾配を計算するように構成され、制御回路が、複数の回復勾配を使用して神経刺激の送達を制御するように構成されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、概して神経刺激に関し、より詳細には、心臓回復（ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を使用して神経刺激の送達を制御するシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
さまざまな生理学的機能を調節しさまざまな疾患を治療するために、神経刺激が利用されてきた。一例は、心臓病または心筋梗塞を患っている患者における迷走神経刺激（ＶＮＳ：ｖａｇｕｓ  ｎｅｒｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）療法等、自律神経調節療法（ＡＭＴ：ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）を用いる心臓機能の調節である。心筋は、心臓迷走神経を含む交感神経および副交感神経によって刺激される。人為的に与えられる電気刺激を含む、迷走神経における活動は、心拍および収縮性（心筋収縮の強度）を調節する。迷走神経に与えられる電気刺激は、心拍および収縮性を低減し、心周期の心収縮期を延長し心周期の心拡張期を短縮することが知られている。ＶＮＳのこの能力は、たとえば心筋リモデリングを制御するために利用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
患者の生理学的状態およびＡＭＴに対する反応は経時的に変化するため、その療法の適応的制御を提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
神経刺激システムは、さまざまな心拍間隔で心臓パラメータを測定し、心拍間隔の変化に対する心臓パラメータの変化率である回復勾配（ｒｅｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｓｌｏｐｅ）を計算することを含む、心臓パラメータの回復の解析を行う。さまざまな実施形態において、本システムは、回復勾配を使用して、神経刺激の適応的制御を提供する。さまざまな実施形態において、活動電位持続時間（ＡＰＤ：ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｕｒａｔｉｏｎ）、伝導速度（ＣＶ）、ＱＴ間隔（ＱＴ）および／またはＴ波形態（ＴＭ）パラメータ等、１つまたは複数の心臓パラメータが測定され、各パラメータの回復に対して解析され、後にそれを用いて神経刺激の送達が制御される。
【０００５】
一実施形態では、神経刺激システムは、刺激出力回路、検知入力部および制御回路を含む。刺激出力回路は神経刺激を送達する。検知入力部は、１つまたは複数の心臓信号を受け取る。制御回路は、測定回路、回復解析部および刺激制御部を含む。測定回路は、１つまたは複数の心臓信号を使用して心拍間隔および回復パラメータを測定する。回復解析部は、回復パラメータの回復を解析し、勾配計算部を含む。勾配計算部は、複数の心拍間隔において測定された回復パラメータの値を使用して回復勾配を計算する。回復勾配は、心拍間隔の変化に対する回復パラメータの変化率である。刺激制御部は、回復勾配を使用して神経刺激の送達を制御する。
【０００６】
一実施形態では、神経刺激の送達を制御する方法が提供される。１つまたは複数の心臓信号が検知される。心拍間隔の指定された範囲を網羅する複数の心拍間隔において、検知された１つまたは複数の心臓信号を使用して、回復パラメータが測定される。複数の心拍間隔で測定された回復パラメータの値を使用して、回復勾配が計算される。回復勾配は、心拍間隔の変化に対する回復パラメータの変化率である。神経刺激の送達は、回復勾配を使用して制御される。
【０００７】
この概要は、本出願の教示のうちのいくつかの概説であり、本主題の排他的なまたは網羅的な扱いであるようには意図されていない。本主題に関するさらなる詳細は、詳細な説明および添付の特許請求の範囲にある。本発明の他の態様は、以下の詳細な説明を読みかつ理解し、その一部を形成する図面を見ることにより、当業者には明らかとなろう。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの法的均等物によって定義される。
【０００８】
図面は、概して、本明細書において考察されるさまざまな実施形態を例として示す。図面は、単に例示を目的とするものであり、正確な縮尺であるとは限らない。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】神経刺激システムの一実施形態および神経刺激システムが使用される環境の一部の図である。
【図２】神経刺激回路の一実施形態を示すブロック図である。
【図３】神経刺激回路の別の実施形態を示すブロック図である。
【図４】心内電位図から活動電位持続時間（ＡＰＤ）パラメータを測定する一実施形態の図である。
【図５】心内電位図から伝導速度（ＣＶ）パラメータを測定する一実施形態の図である。
【図６】心内電位図からＣＶパラメータを測定する別の実施形態の図である。
【図７】微小ベクトル心電図（ＥＣＧ）からＱＴ間隔（ＱＴ）を測定する一実施形態の図である。
【図８】心内電位図またはＥＣＧからＴ波形態（ＴＭ）パラメータを測定する一実施形態の図である。
【図９】心内電位図またはＥＣＧからＴＭパラメータを測定する別の実施形態の図である。
【図１０】心内電位図またはＥＣＧからＴＭパラメータを測定する別の実施形態の図である。
【図１１】回復曲線の図である。
【図１２】回復曲線の図である。
【図１３】神経刺激回路を含む植込み型システムの一実施形態および植込み型システムが使用される環境の一部の図である。
【図１４】図１３の植込み型システムの一実施形態を示すブロック図である。
【図１５】心臓回復を利用して神経刺激を制御する方法の一実施形態を示すフローチャートである。
【図１６】固有の心拍間隔を使用して心臓回復を解析する方法の一実施形態を示すフローチャートである。
【図１７】ペーシングされた心拍間隔を使用して心臓回復を解析する方法の一実施形態を示すフローチャートである。
【図１８】固有の心拍間隔を使用して解析された心臓回復を利用して神経刺激を制御する方法の一実施形態を示すフローチャートである。
【図１９】ペーシングされた心拍間隔を使用して解析された心臓回復を利用して神経刺激を制御する方法の一実施形態を示すフローチャートである。
【図２０】指定された心拍間隔範囲に対してモニタリングされた回復パラメータ値の図である。
【図２１】指定された心拍間隔範囲に対してモニタリングされた回復パラメータ値を使用して神経刺激を調整する方法の一実施形態を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下の詳細な説明では、その一部を形成し、本発明を実施することができる具体的な実施形態が例として示された添付図面を参照する。これらの実施形態は、当業者が本発明を実施することができるように十分詳細に記載されており、実施形態を組み合わせることができ、または他の実施形態を利用することができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく構造的変更、論理的変更および電気的変更を行うことができることが理解されるべきである。以下の詳細な説明は例を提供し、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲およびそれらの法的均等物によって定義される。
【００１１】
本開示において「一」実施形態、「１つの」実施形態または「さまざまな」実施形態と言及する場合、それは、必ずしも同じ実施形態に対するものではなく、こうした言及は２つ以上の実施形態を企図していることが留意されるべきである。
【００１２】
本明細書は、心臓回復を示す１つまたは複数の検知されたパラメータを使用して神経刺激療法を適応的に制御する方法およびシステムについて考察する。神経刺激は、自律神経調節療法（ＡＭＴ）を含む。心臓回復は、心臓組織の動的電気生理学的不均質性（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ）を示す。さまざまな実施形態において、適応的制御は、１つまたは複数の心臓血管機能を調節する際に神経刺激の有効性を維持するための治療の用量設定を含む。
【００１３】
さまざまな実施形態において、１つまたは複数の心臓パラメータの回復が解析される。本明細書において、「回復パラメータ」は、回復について解析される心臓パラメータを指す。本方法およびシステムで使用される回復パラメータの例としては、活動電位持続時間（ＡＰＤ）、伝導速度（ＣＶ）、ＱＴ間隔および／またはＴ波形態（ＴＭ）が挙げられる。ＡＰＤは、心臓筋細胞を伝播する時の活動電位の持続時間である。ＣＶは、活動電位が心臓筋細胞を伝播する速度である。ＱＴ間隔は、心室脱分極と再分極との間（すなわち、心電図または心内電位図におけるＱ波と後続して隣接するＲ波との間）の時間間隔である。ＴＭ形態は、Ｔ波振幅、Ｔ波幅、およびＴ波のピークと終わりとの間の時間間隔等、Ｔ波から測定される振幅およびタイミングのパラメータを含む１つまたは複数のＴＭパラメータによって表される。心臓パラメータの回復は、その心臓パラメータと心拍間隔との間の機能的な関係である。一実施形態では、心拍間隔は、ＲＲ間隔（心電図または心内電位図から測定される２つの連続したＲ波間の時間間隔）として測定された心拡張間隔である。回復曲線は、心拍間隔に対してプロットされた回復パラメータの曲線である。ＲＲ間隔を変更し、その結果得られる回復パラメータの値を測定し、ＲＲ間隔に対して回復パラメータのこれらの値をプロットすることによって回復曲線を構成することができる。一実施形態では、回復曲線は、線形回帰を使用して構成された線である。回復勾配は、回復曲線の勾配であり、心拍間隔の変化に対する回復パラメータの変化率である。
【００１４】
迷走神経刺激（ＶＮＳ）は、アセチルコリン（ＡＣｈ）の放出を引き起こし、それにより、用量依存的にＡＰＤが延長されるかまたは短縮される。ＶＮＳはまた、心筋に不整脈が起こりにくいように不整脈源性基質を変更するように作用することも可能である。回復曲線の急峻度は、基質の催不整脈性の信頼できる指標であることが分かった。したがって、本方法およびシステムでは、回復曲線の急峻度、すなわち回復勾配を使用して、ＡＭＴを含む神経刺激の有効性を示す。
【００１５】
さまざまな実施形態では、ＡＰＤおよびＣＶは、各々、サロゲートによって近似され、ＡＰＤおよび／またはＣＶ回復曲線は、それらのサロゲートを用いて計算される。一実施形態では、ＡＰＤサロゲートは、１つまたは複数の位置で心内電位図から計算される興奮回復間隔（ＡＲＩ：ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）を含む。一実施形態では、ＣＶサロゲートは、２つの別個の電位図記録部位における単一事象の観察の間の潜時を含む。別の実施形態では、ＣＶサロゲートは、電位図から測定されたＱＲＳ幅を含む。本明細書では、「ＡＰＤパラメータ」は、ＡＰＤを表す１つまたは複数のパラメータを含み、「ＣＶパラメータ」は、ＣＶを表す１つまたは複数のパラメータを含む。ＡＰＤパラメータを、直接測定するかまたはサロゲートによって近似することができる。ＣＶパラメータもまた、直接測定するかまたはサロゲートによって近似することができる。
【００１６】
心拍間隔を、心拍数として表すことも可能である。ＲＲ間隔を、患者の心拍数として測定することができる心室拍動数として表すことも可能である。こうした「拍（動）数」と「間隔」との間の関係は、周波数とその対応する期間との間の関係である。心拍数が、１分間の拍動数（ｂｐｍ）で与えられる場合、その対応するミリ秒での心拍間隔は、６０，０００を心拍数で割る（６０，０００は１分間におけるミリ秒の数である）ことによって計算される。心拍間隔を用いるあらゆるプロセスは、代わりに心拍数が使用される場合、相応して変更されるべきである。
【００１７】
生成された回復曲線または勾配を使用して、患者の心臓機能を改善するかまたは維持する目的で神経刺激療法が誘導される。さまざまな実施形態では、１つまたは複数の回復曲線を使用して、神経刺激療法の有効性が示される。神経刺激療法が患者に施されている間の回復曲線の各々の急峻度は、治療有効性の尺度を提供する。さまざまな実施形態において、１つまたは複数の回復曲線は、各々、１つまたは複数の心臓パラメータおよび関連する心拍間隔の測定された値を用いて線形回帰により構成される。各心臓回復曲線の勾配は、神経刺激療法の適応的制御のために計算され使用される。さまざまな実施形態において、１つまたは複数の回復曲線を使用して、必要に応じて神経刺激療法を自動的に用量設定するかまたは調節するためのフィードバックループが形成される。
【００１８】
図１は、神経刺激システム１００の一実施形態およびシステム１００が使用される環境の一部の図である。図示する実施形態では、システム１００は、神経刺激回路１１０、心臓ペーシング回路１１４および検知回路１１８を含む。さまざまな実施形態において、システム１００は、患者が心臓ペーシング療法で治療されている場合にのみ心臓ペーシング回路１１４を含む。利用可能な場合、心臓ペーシング回路１１４を用いて、心臓回復を解析する目的で心拍間隔を制御することができる。
【００１９】
１つまたは複数の電極１１１が、神経リード１１２を介して神経刺激回路１１０に電気的に接続され、患者の心臓１０１の機能を調節するために神経刺激回路１１０からの神経刺激の送達を可能にするように神経１０２にまたはその近くに配置される。神経１０２は、迷走神経等、患者の自律神経系の神経を表す。１つまたは複数の電極１１５が、心臓リード１１６を介して心臓ペーシング回路１１４に電気的に接続され、心臓ペーシング回路１１４からのペーシングパルスの送達を可能にするように心臓１０１内にまたはその近くに配置される。検知回路１１８は、電極１１１および／または電極１１５を使用して１つまたは複数の心臓信号を検知する。神経刺激回路１１０および心臓ペーシング回路１１４が別個の装置に構成されるさまざまな実施形態では、検知回路１１８を、検知される１つまたは複数の心臓信号のタイプに応じて、神経刺激回路１１０の一部、心臓ペーシング回路１１４の一部、または両方として構成することができる。後述するように、神経刺激回路１１０は、１つまたは複数の心臓信号を使用して心臓回復を解析し、解析の結果を用いて神経刺激の送達を制御する。
【００２０】
図２は、神経刺激回路１１０の一実施形態を表す、神経刺激回路２１０の一実施形態を示すブロック図である。神経刺激回路２１０は、検知入力部２２０、刺激出力回路２２２および制御回路２３０を含む。検知入力部２２０は、検知回路１１８から１つまたは複数の心臓信号を受け取る。刺激出力回路２２２は、神経刺激を送達する。１つの実施形態では、神経刺激は電気パルスの形態であり、刺激出力回路２２２は電気パルスを生成し送達する。制御回路２３０は、測定回路２３２、回復解析部２３４および刺激制御部２３６を含む。測定回路２３２は、１つまたは複数の心臓信号を使用して心拍間隔および回復パラメータを測定する。回復解析部２３４は、回復パラメータの回復を解析し、勾配計算部２３８を含む。勾配計算部２３８は、複数の心拍間隔において測定された回復パラメータの値を使用して回復勾配を計算する。回復勾配は、心拍間隔の変化に対する回復パラメータの変化率である。刺激制御部２３６は、回復勾配を使用して神経刺激の送達を制御する。
【００２１】
さまざまな実施形態において、検知回路１１８によって検知される１つまたは複数の心臓信号には、１つまたは複数の心内電位図、１つまたは複数の皮下心電図（ＥＣＧ）および／または１つあるいは複数の表面ＥＣＧがある。電極１１１および１１５は、こうした１つまたは複数の心臓信号の検知を可能にするさまざまな電極を表す。１つの実施形態では、検知回路１１８は、測定回路２３２がパラメータの確実な測定を行うことができるように、１つまたは複数の心臓信号の検知を可能にする電極１１１および／または１１５に選択的に接続されるようにプログラム可能である。こうした１つまたは複数の心臓信号の一例として、Ｐ波が回復パラメータの測定のために検出された場合にはＰ波振幅の大きい心臓信号が挙げられる。１つの実施形態では、検知回路１１８は、測定回路２３２が信号平均化または測定されたパラメータの平均化によりパラメータの確実な測定を行うことができるように、２つ以上の心臓信号の検知を可能にする電極１１１および／または１１５に選択的に接続されるようにプログラム可能である。
【００２２】
さまざまな実施形態において、本明細書において考察されるそのさまざまな要素を含む神経刺激回路１１０は、ハードウェアおよびソフトウェアの組合せを用いて実装される。さまざまな実施形態において、測定回路２３２、回復解析部２３４および刺激制御部２３６（本明細書において考察されるそれらのさまざまな要素を含む）を、１つまたは複数の特定の機能を行うように構成された特定用途向け回路、またはこうした機能を行うようにプログラムされた汎用回路を用いて実装することができる。こうした汎用回路としては、限定されないが、マイクロプロセッサまたはその一部、マイクロコントローラまたはその一部、およびプログラマブルロジック回路またはその一部が挙げられる。
【００２３】
図３は、神経刺激回路１１０の別の実施形態を表す、神経刺激回路３１０の一実施形態を示すブロック図である。神経刺激回路３１０は、検知入力部２２０、刺激出力回路２２２および制御回路３３０を含む。制御回路３３０は、測定回路３３２、回復解析部３３４、刺激制御部３３６、解析開始部３４０およびクロック３４１を含む。
【００２４】
測定回路３３２は、測定回路２３２の一実施形態を表し、心拍間隔測定回路３４２および回復パラメータ測定回路３４４を含む。心拍間隔測定回路３４２は、１つまたは複数の心臓信号のうちの１つを用いて心拍間隔を測定する。１つの実施形態では、心拍間隔測定回路３４２は、心室電位図を使用して心拍間隔としてＲＲ間隔を測定する。ＲＲ間隔は、心室電位図における２つの連続したＲ波の間の時間間隔である。回復パラメータ測定回路３４４は、複数の心拍間隔において１つまたは複数の回復パラメータの各々の値を測定する。１つまたは複数の回復パラメータの例としては、ＡＰＤパラメータ、ＣＶパラメータ、ＱＴ間隔およびＴＭパラメータが挙げられる。さまざまな実施形態において、回復パラメータ測定回路３４４は、１つまたは複数の回復パラメータを、各々直接測定されるパラメータとして、または測定されるサロゲートとして測定する。図示する実施形態では、回復パラメータ測定回路３４４は、ＡＰＤ測定回路３４６、ＣＶ測定回路３４８、ＱＴ測定回路３５０およびＴＭ測定回路３５１を含む。さまざまな実施形態において、回復パラメータ測定回路３４４は、ＡＰＤ測定回路３４６、ＣＶ測定回路３４８、ＱＴ測定回路３５０、ＴＭ測定回路３５１、またはこれらの回路のうちの２つあるいは３つのあらゆる組合せを含む。
【００２５】
ＡＰＤ測定回路３４６は、１つまたは複数の心臓信号を使用してＡＰＤパラメータを測定する。図４は、心内電位図からＡＰＤパラメータを測定する一実施形態の図である。図示する実施形態では、ＡＰＤ測定回路３４６は、心内電位図を使用してＡＰＤパラメータとして興奮回復間隔（ＡＲＩ）を測定する。ＡＲＩは、心内電位図における、Ｒ波における最大の負の振幅変化（下降勾配）に関連する第１点と、Ｔ波における最大の正の振幅変化（上昇勾配）に関連する第２点との間の時間間隔である。
【００２６】
ＣＶ測定回路３４８は、１つまたは複数の心臓信号を使用してＣＶパラメータを測定する。図５は、心内電位図からＣＶパラメータを測定する一実施形態の図である。図示する実施形態では、ＣＶ測定回路３４８は、第１心内電位図における心臓事象の発生と第２心内電位図における心臓事象の発生との間の時間間隔（ＣＶ）を測定する。第１心内電位図および第２心内電位図は、実質的に異なる部位に配置された電極を使用して検知される。図示する実施形態では、心臓事象はＲ波である。図６は、心内電位図からＣＶパラメータを測定する別の実施形態の図である。図示する実施形態では、ＣＶ測定回路３４８は、心内電位図からＣＶパラメータ（ＣＶ）としてＱＲＳ幅を測定する。
【００２７】
ＱＴ測定回路３５０は、１つまたは複数の心臓信号を使用してＱＴ間隔を測定する。１つの実施形態では、微小ベクトルＥＣＧが、植込み型医療機器のハウジングの電極および／または植込み型医療機器に接続された１つまたは複数の神経リードを使用して測定される。図７は、微小ベクトルＥＣＧからＱＴ間隔を測定する一実施形態の図である。別の実施形態では、ＱＴ測定回路３５０は、表面ＥＣＧ信号を使用してＱＴ間隔を測定する。図示する実施形態では、ＱＴ測定回路３５０は、心周期におけるＱ波と後続するＴ波との間の時間間隔であるＱＴ間隔を測定する。
【００２８】
ＴＭ測定回路３５１は、１つまたは複数の心臓信号を使用してＴＭパラメータを測定する。図８は、心内電位図、皮下ＥＣＧまたは表面ＥＣＧからＴＭパラメータを測定する一実施形態の図である。図示する実施形態では、ＴＭ測定回路３５１は、Ｔ波のピークの電圧等、Ｔ波の振幅を測定する。図９は、１つまたは複数の心臓信号を使用してＴＭパラメータを測定する別の実施形態の図である。図示する実施形態では、ＴＭ測定回路３５１は、Ｔ波の幅、たとえばＴ波振幅が指定された閾値を超えている間の時間間隔を測定する。図１０は、１つまたは複数の心臓信号を使用してＴＭパラメータを測定する別の実施形態の図である。図示する実施形態では、ＴＭ測定回路３５１は、Ｔ波のピークと終わりとの間の時間間隔を測定する。１つの実施形態では、Ｔ波振幅が指定された閾値未満になった時にＴ波の終わりが生じる。
【００２９】
図１１および図１２は、種々のＲＲ間隔で測定された回復パラメータ値を使用して線形回帰によって得られた回復曲線の図である。例示の目的で、図１１および図１２の回復パラメータは、図４〜図１０に示すＡＰＤパラメータ、ＣＶパラメータ、ＱＴ間隔およびＴＭパラメータ、ならびに本明細書において考察するような回復解析に適した他の任意の回復パラメータのうちのいずれかを表す。回復曲線は、実質的に異なる勾配ＡおよびＢを有する。勾配ＡおよびＢは、各々、ＲＲ間隔の変化に対する回復パラメータの変化率である回復勾配である。さまざまな実施形態において、勾配ＡおよびＢは、各々、ＲＲ間隔の変化に対するＡＰＤパラメータの変化率であるＡＰＤ回復勾配、ＲＲ間隔の変化に対するＣＶパラメータの変化率であるＣＶ回復勾配、ＲＲ間隔の変化に対するＱＴ間隔の変化率であるＱＴ回復勾配、またはＲＲ間隔の変化に対するＴＭパラメータの変化率であるＴＭ回復勾配を表す。
【００３０】
回復解析部３３４は、回復解析部２３５の一実施形態を表し、勾配計算部２３８の一実施形態を表す勾配計算部３３８を含む。図示する実施形態では、回復解析部３３４は、ＡＰＤパラメータ、ＣＶパラメータ、ＱＴ間隔およびＴＭパラメータの各々の回復を解析し、勾配計算部３３８は、ＡＰＤ回復勾配、ＣＶ回復勾配、ＱＴ回復勾配およびＴＭ回復勾配の各々を計算する。さまざまな実施形態において、回復解析部３３４は、ＡＰＤパラメータ、ＣＶパラメータ、ＱＴ間隔またはＴＭパラメータのうちの１つまたは複数の各々の回復を解析し、勾配計算部３３８は、ＡＰＤ回復勾配、ＣＶ回復勾配、ＱＴ回復勾配またはＴＭ回復勾配のうちの１つまたは複数の各々を計算する。１つの実施形態では、図１１および図１２に示すように、勾配計算部３３８は、線形回帰を使用して各回復勾配を計算する。回復勾配は、心拍間隔の複数の値に対してプロットされた回復パラメータの測定された値の線形回帰からもたらされる回復曲線の勾配である。
【００３１】
刺激制御部３３６は、刺激制御部２３６の一実施形態を表し、勾配計算部３３８によって提供される１つまたは複数の回復勾配を使用して神経刺激の送達を制御する。さまざまな実施形態において、刺激制御部３３６は、１つまたは複数の心血管障害を治療するようにプログラムされた刺激パラメータによって神経刺激の送達を制御する。１つまたは複数の心血管障害の例としては、心不全、心房および心室不整脈、心筋梗塞（心筋梗塞後障害を含む）、腎不全、高血圧症および失神が挙げられる。さまざまな実施形態において、刺激制御部３３６は、各計算された回復勾配が指定された目標範囲内にあるか否かを判断し、判断の結果を使用して刺激パラメータを調整する。刺激制御部３３６は、比較部３５２および刺激調整部３５４を含む。比較部３５２は、各回復勾配を、１つまたは複数の閾値を含む指定された目標範囲と比較する。刺激調整部３５４は、比較の結果を使用して神経刺激の送達を調整する。１つの実施形態では、神経刺激が送達されている時に回復勾配が指定された目標範囲内にあることは、神経刺激が有効であったこと、または患者が神経刺激を必要としないことを示す。したがって、刺激調整部３５４は、回復勾配が指定された目標の範囲内にあることに応じて神経刺激の送達を停止または維持する。神経刺激が送達されている時に回復勾配が指定された目標範囲外にあることは、神経刺激が有効でなかったことを示す。したがって、刺激調整部３５４は、計算された回復勾配が指定された目標範囲外であることに応じて刺激パラメータを調整する。神経刺激が送達されていない時に回復勾配が指定された目標範囲外にあることは、患者が神経刺激を必要とすることを示す。したがって、刺激調整部３５４は、計算された回復勾配が指定された目標範囲外にあることに応じて神経刺激の送達を開始する。
【００３２】
複数の回復パラメータが解析されるさまざまな実施形態では、測定回路３３２は、検知された１つまたは複数の心臓信号を使用して心拍間隔および複数の回復パラメータを測定し、回復解析部３３４は、各々が心拍間隔の変化に対する複数の回復パラメータのうちの１つの変化率である複数の回復勾配を計算し、刺激制御部３３６は、複数の回復勾配を使用して神経刺激の送達を制御する。１つの実施形態では、複数の回復パラメータに対する目標範囲は、複数の回復勾配の各勾配に対する下位（ｓｕｂ）目標範囲を含む。下位目標範囲は、１つまたは複数の閾値を含む。比較部３５２は、各勾配をその下位目標範囲と比較し、比較の結果の重み付き合計を使用することにより、回復勾配が指定された目標範囲内にあるか否かを判断する。
【００３３】
解析開始部３４０は、回復解析部３３４による回復解析を開始する。各回復解析は、１つまたは複数の回復勾配の計算を含む。刺激調整部３５４は、調整を必要とする結果となる回復勾配の各計算に応じて、神経刺激の送達を調整する。さまざまな実施形態では、解析開始部３４０は、周期的に等、指定されたスケジュールに従って回復解析を開始する。クロック３４１は指定されたスケジュールのタイミングをとる。１つの実施形態では、解析開始部３４０は、毎日指定された時刻に回復解析を開始する。別の実施形態では、解析開始部３４０は、およそ２１時間の周期で回復解析を開始する。この２１時間周期により、回復解析は、１週間の患者の概日リズムにおける各段階をおよそ網羅することができる。他のさまざまな実施形態において、解析開始部３４０は、指定されたタイプのトリガ事象を検出し、指定されたタイプのトリガ事象の検出に応じて回復解析を開始する。１つの実施形態では、指定されたタイプのトリガ事象は、患者の心拍間隔が実質的に変化することが予測される期間の開始を示し、したがって回復解析を可能にする。こうしたトリガ事象の例としては、運動の開始を示す患者からの信号、および制御回路３３０または他の装置からの信号が挙げられ、制御回路３３０または他の装置からの信号は、患者の心拍間隔を回復解析に必要な心拍間隔の範囲となるように制御する刺激シーケンスの開始を示す。１つの実施形態では、刺激シーケンスは心臓ペーシングシーケンスである。別の実施形態では、刺激シーケンスは神経刺激シーケンスである。
【００３４】
図１３は、神経刺激回路１１０（そのさまざまな実施形態を含む）を含む植込み型システム１３６０の一実施形態、および植込み型システム１３６０が使用される環境の一部の図である。１つの実施形態では、システム１３６０は、本明細書において考察されるようなそのさまざまな実施形態を含むシステム１００を含む。
【００３５】
システム１３６０は、植込み型システム１３６２および外部システム１３６６を含む。植込み型システム１３６２は、植込み型医療機器（ＩＭＤ：ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅ）１３６４を含む。外部システム１３６６およびＩＭＤ１３６４は、テレメトリリンク１３６５を介して通信する。さまざまな実施形態において、ＩＭＤ１３６４は、神経刺激回路１１０（そのさまざまな実施形態を含む）を含む神経刺激器である。さまざまな実施形態において、ＩＭＤ１３６４は、心調律管理（ＣＲＭ）装置を神経検知・刺激装置と一体化され、したがって、システム１００（そのさまざまな実施形態を含む）の一部を含む。ＣＲＭ装置は、心臓電気活動を検知し、心臓ペーシングパルスを送達する。ＣＲＭ装置の例としては、ペースメーカ、除細動器、ペースメーカと除細動器とを組み合わせたもの、心臓再同期療法（ＣＲＴ）装置および心臓リモデリング制御療法（ＲＣＴ：ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）装置が挙げられる。さまざまな実施形態において、神経活動は、心臓刺激の必要性を示すためにかつ／またはペーシングパルス送達のタイミングを制御するために検知される。さまざまな実施形態において、心臓活動は、神経刺激を心周期と同期させるため等、神経刺激パルス送達のタイミングを制御するために検知される。
【００３６】
図１４は、植込み型システム１４６０の一実施形態を示すブロック図である。システム１４６０は、システム１３６０の一実施形態を表し、植込み型システム１４６２および外部システム１４６６を含む。
【００３７】
植込み型システム１４６２は、植込み型システム１３６２の一実施形態を表し、リードおよび電極１４７４ならびにＩＭＤ１４６４を含む。リードおよび電極１４７４は、神経刺激の送達、および任意選択的にＩＭＤ１４６４からの心臓ペーシングを可能にする。ＩＭＤ１４６４は、ＩＭＤ１３６３の一実施形態を表し、ＩＭＤ回路１４７０とＩＭＤ回路１４７０を封入する植込み型ハウジング１４７２とを含む。１つの実施形態では、ＩＭＤ回路１４７０は、神経刺激回路１１０、２１０または３１０を含む。別の実施形態では、ＩＭＤ回路１４７０は、心臓ペーシング回路１１４および／または検知回路１１８をさらに含む。さまざまな実施形態において、電極は、１つまたは複数のリードおよび／または植込み型ハウジング１４７２の上に組み込まれている。１つの実施形態では、リードおよび電極１４７４は、本明細書で考察する心室電位図等の心内電位図を検知する心内リードを含む。１つの実施形態では、リードおよび電極１４７４は、植込み型神経刺激器のハウジング上の電極、および／または本明細書によって考察される微小ベクトルＥＣＧを検知する１つまたは複数の神経刺激リードを含む。外部システム１４６６は、外部システム１３６６の一実施形態であり、テレメトリリンク１３６５を介してＩＭＤ１４６４に通信可能に結合されている。外部システム１４６６は、ユーザインタフェース１４８０を含む。ユーザインタフェース１４８０は、提示デバイス１４８２およびユーザ入力デバイス１４８４を含む。提示デバイス１４８２は、たとえば、回復解析に使用される信号およびパラメータと回復解析の結果とを提示する。図示する実施形態では、提示デバイス１４８２は、表示画面１４８６およびプリンタ１４８８を含む。ユーザ入力デバイス１４８４は、パラメータ入力デバイス１４９０およびコマンド入力デバイス１４９２を含む。パラメータ入力デバイス１４９０は、使用者が刺激パラメータを調整するのを可能にする。１つの実施形態では、パラメータ入力デバイス１４９０はまた、使用者が、回復解析のために１つまたは複数の回復パラメータを選択するのを可能にする。コマンド入力デバイス１４９２は、使用者が、回復解析およびそれに続く神経刺激の調整を開始するためのコマンド等、システム１４６０の動作を制御するコマンドを入力するのを可能にする。
【００３８】
一実施形態では、外部システム１４６６は、ユーザインタフェース１４８０を含むプログラマを含む。１つの実施形態では、外部システム１４６６は、テレメトリリンク１３６５を介してＩＭＤ１４６４に通信可能に結合された外部装置と、遠隔地にあり、通信ネットワークを介して外部装置に通信可能に結合された遠隔装置とを含む、患者管理システムを含む。外部装置および／または遠隔装置はユーザインタフェース１４８０を含む。
【００３９】
図１５は、心臓回復を利用して神経刺激を制御する方法１５００の一実施形態を示すフローチャートである。１つの実施形態では、方法１５００は、システム１００（本明細書において考察されるそのさまざまな実施形態を含む）を使用して行われる。
【００４０】
１５０２において、患者から１つまたは複数の心臓信号が検知される。１５０４において、複数の心拍間隔において、検知された１つまたは複数の心臓信号を使用して、回復パラメータが測定される。回復パラメータの例としては、上述したようなＡＰＤパラメータ、ＣＶパラメータ、ＱＴ間隔およびＴＭパラメータが挙げられる。複数の心拍間隔は、心拍間隔の指定された範囲を網羅する。１つの実施形態では、検知された１つまたは複数の心臓信号のうちの１つを使用して、心拍間隔として患者の固有のＲＲ間隔が測定される。別の実施形態では、心拍間隔は、患者に心臓ペーシングパルスを送達することによって制御される。１５０６において、回復勾配は、複数の心拍間隔において測定された回復パラメータの値を使用して計算される。回復勾配は、心拍間隔の変化に対する回復パラメータの変化率である。１５０８において、回復勾配を使用して神経刺激の送達が制御される。
【００４１】
図１６〜図１９は、方法１５００およびその一部の具体的な実施形態を表す方法を示す。図１６および図１７は、回復パラメータに対して回復勾配を計算することを含む、患者に対して心臓回復を解析する方法を示す。図１８および図１９は、心臓回復の解析の結果を使用して、ＡＭＴ等の神経刺激の患者への送達を制御する方法を示す。１つの実施形態では、図１６〜図１９に示す方法は、システム１００（本明細書において考察されるそのさまざまな実施形態を含む）を使用して行われる。
【００４２】
図１６は、固有の心拍間隔を使用して心臓回復を解析する方法１６００の一実施形態を示すフローチャートである。１６０２において、１つまたは複数の心臓信号が検知される。１６０４において、現心拍間隔が測定される。１６０６において、現心拍間隔に対し、検知された１つまたは複数の心臓信号を使用して回復パラメータが測定される。１６０８において、心拍間隔の指定された範囲が網羅されたか否かが判断される。心拍間隔の指定された範囲が網羅されていない場合、ステップ１６０２、１６０４、１６０６および１６０８が繰り返される。心拍間隔の指定された範囲が網羅された場合、１６１０において、測定された心拍間隔において測定された回復パラメータの値を使用して現回復勾配が計算される。１６１２において、計算された現回復勾配が格納される。
【００４３】
図１７は、ペーシングされた心拍間隔を使用して心臓回復を解析する方法１７００の一実施形態を示すフローチャートである。患者の固有の心拍間隔の値が指定された範囲を網羅しないために方法１６００を満足に行うことができない場合、および心臓ペーシングが患者に送達するために利用可能である場合、方法１７００を使用することができる。１７０２において、患者は、指定された初期ペーシングレートに設定された現ペーシングレートでペーシングされる。１７０４において、１つまたは複数の心臓信号が検知される。１７０６において、現ペーシングレートに対して、検知された１つまたは複数の心臓信号を使用して、回復パラメータが測定される。１７０８において、現ペーシングレートが目標ペーシングレートと比較される。現ペーシングレートが目標レートを超えない場合、１７１０において、現ペーシングレートは指定された値だけ上げられ、その後、ステップ１７０４、１７０６および１７０８が繰り返される。これにより、心拍間隔の指定された範囲をさまざまなペーシングレートによって網羅することができる。現レートが目標レートを超える場合、１７１２において、測定された回復パラメータを使用して現回復勾配が計算される。１７１４において、計算された現回復勾配が格納される。
【００４４】
図１８は、固有の心拍間隔を使用して解析された心臓回復を利用して神経刺激を制御する方法１８００の一実施形態を示すフローチャートである。１８０２において、周期的に等、指定されたスケジュールに従って回復解析が開始される。これにより、心臓回復の解析に基づくフィードバック制御を使用して、神経刺激を調整することができる。１８０４において、１つまたは複数の心臓信号が検知される。１８０６において、現心拍間隔が、検知された１つまたは複数の心臓信号のうちの１つを使用して測定される。１８０８において、検知された１つまたは複数の心臓信号を使用して現心拍間隔に対して回復パラメータが測定される。１８１０において、心拍間隔の指定された範囲が網羅されたか否かが判断される。心拍間隔の指定された範囲が網羅されていない場合、ステップ１８０４、１８０６、１８０８および１８１０が繰り返される。心拍間隔の指定された範囲が網羅された場合、１８１２において、測定された回復パラメータを使用して現回復勾配が計算される。１８１４において、計算された回復勾配が指定された目標範囲内であるか否かが判断される。計算された回復勾配が指定された目標範囲内である場合、１８１６において、神経刺激の送達が、（計算された回復勾配が、たとえば患者が追加の神経刺激を必要としないことを示すとみなされた場合）停止されるか、または（計算された回復勾配が、たとえば神経刺激が有効であることを示すとみなされた場合）維持される。計算された回復勾配が指定された目標範囲内でない場合、１８１８において、神経刺激に対する１つまたは複数の刺激パラメータが（たとえば神経刺激の強度を増大させるように）調整される。１つまたは複数の刺激パラメータの例としては、パルス振幅、パルス幅、パルス周波数またはパルス間隔、デューティ比、（たとえば単相または二相）波形、極性および傾斜（振幅の増大率または低減率）が挙げられる。
【００４５】
図１９は、ペーシングされた心拍間隔を使用して解析された心臓回復を利用して神経刺激を制御する方法１９００の一実施形態を示すフローチャートである。患者の固有の心拍間隔の値が指定された範囲を網羅しないために方法１８００を満足に行うことができない場合、および心臓ペーシングが患者に送達するために利用可能である場合、方法１９００を使用することができる。１９０２において、周期的に等、指定されたスケジュールに従って、回復解析が開始される。これにより、心臓回復の解析に基づくフィードバック制御を使用して、神経刺激を調整することができる。１９０４において、患者は、指定された初期ペーシングレートに設定された現ペーシングレートでペーシングされる。１９０６において、１つまたは複数の心臓信号が検知される。１９０８において、現ペーシングレートに対して、検知された１つまたは複数の心臓信号を使用して、回復パラメータが測定される。１９１０において、現ペーシングレートが目標ペーシングレートと比較される。現ペーシングレートが目標レートを超えない場合、１９１２において、現ペーシングレートが指定された値だけ上げられ、その後、ステップ１９０６、１９０８および１９１０が繰り返される。これにより、心拍間隔の指定された範囲をさまざまなペーシングレートによって網羅することができる。現レートが目標レートを超える場合、１９１４において、測定された回復パラメータを使用して現回復勾配が計算される。１９１６において、計算された回復勾配が指定された目標範囲内であるか否かが判断される。計算された回復勾配が指定された目標範囲内である場合、１９１８において、神経刺激の送達が、（計算された回復勾配が、たとえば患者が追加の神経刺激を必要としないことを示すとみなされた場合）停止されるか、または（計算された回復勾配が、たとえば神経刺激が有効であることを示すとみなされた場合）維持される。計算された回復勾配が指定された目標範囲内でない場合、１９２０において、神経刺激に対する１つまたは複数の刺激パラメータが（たとえば神経刺激の強度を増大させるように）調整される。１つまたは複数の刺激パラメータの例としては、パルス振幅、パルス幅、パルス周波数またはパルス間隔、デューティ比、（たとえば単相または二相）波形、極性および傾斜（振幅の増大率または低減率）が挙げられる。
【００４６】
方法１５００、１６００、１７００、１８００および１９００の各々における回復パラメータの例としては、上述したようなＡＰＤパラメータ、ＣＶパラメータ、ＱＴ間隔およびＴＭパラメータが挙げられる。１つの回復パラメータを、方法１５００、１６００、１７００、１８００および１９００の各々の例として考察するが、これらの方法のさまざまな実施形態において、ＡＰＤパラメータ、ＣＶパラメータ、ＱＴパラメータおよび／またはＴＭパラメータを含む１つまたは複数の回復パラメータが測定され解析され、１つまたは複数の回復勾配がもたらされる。神経刺激の送達は、１つまたは複数の回復勾配を使用して制御される。
【００４７】
１つの実施形態では、複数の回復パラメータが測定され、複数の回復勾配が計算される。複数の回復勾配に対する目標範囲は、各々が複数の計算された回復勾配のうちの１つに対する１つまたは複数の閾値を含む下位目標範囲を含む。複数の回復勾配の各々がその下位目標範囲と比較される。ステップ１８１４または１９１６の１つの実施形態では、複数の回復勾配の各々がその下位目標範囲内にある時、計算された回復勾配は指定された目標範囲内にある。ステップ１８１４または１９１６の別の実施形態では、計算された回復勾配は各々その下位目標範囲と比較され、比較の結果の重み付き合計を使用することにより、計算された回復勾配が指定された目標範囲内にあるか否かが判断される。
【００４８】
図２０は、指定された心拍間隔範囲に対してモニタリングされた回復パラメータ値の図である。１つの実施形態では、神経刺激の送達の調整を行う目的で回復パラメータの値がモニタリングされ、その神経刺激の送達の調整は、神経刺激の送達を開始し、停止し、維持すること、および神経刺激を制御する１つまたは複数の刺激パラメータを調整することを含む。回復パラメータの例としては、ＡＰＤパラメータ、ＣＶパラメータ、ＱＴ間隔およびＴＭパラメータが挙げられる。モニタリングされた回復パラメータの値およびモニタリングされた回復パラメータの値に関連する他のパラメータの値が、神経刺激の送達を調整するために使用されるように格納される。さまざまな実施形態において、２つ以上の回復パラメータの値が、モニタリングされ、格納され、神経刺激の送達を調整するために使用される。
【００４９】
図２０に示すような例では、回復パラメータは、心拍間隔の指定された範囲（範囲１…範囲Ｎ）に対してモニタリングされる。１つの実施形態では、回復パラメータ測定回路３４４は、患者の心拍間隔が指定された範囲内になると、心拍間隔の指定された範囲１〜Ｎの各々に対して回復パラメータを測定する。図２０に示すような（「１日目」に測定された）基準値および（「１日目」の後に測定された）後続値を含む測定値は、測定の時点での刺激パラメータの関連する値とともに、制御回路３３０に格納される。１つの実施形態では、回復パラメータ測定回路３４４は、方法１５００、１６００、１７００、１８００または１９００の実行中に回復パラメータの基準値および／または後続値を測定し格納する。さまざまな実施形態では、刺激制御部３３６は、回復パラメータの格納された値を使用して神経刺激の送達を制御する。１つの実施形態では、刺激調整部３５４は、回復パラメータの指定された目標値または目標値範囲に対して神経刺激の送達を調整する。たとえば、心拍間隔の指定された範囲に対して、神経刺激が送達されていない時に回復パラメータが望ましくない値または望ましくない方向の変化を有する場合、刺激調整部３５４は、神経刺激の送達を開始する。別の例では、神経刺激が送達されている時に、回復パラメータが望ましい方向に変化するが、望ましい目標値または目標値範囲に達しない場合、刺激調整部３５４は、神経刺激の強度を変更するように刺激パラメータを調整する。別の実施形態では、刺激制御部３３６は、回復解析と並行して神経刺激の送達を調整する。たとえば、刺激制御部３３６は、指定された回復勾配に対応する測定された回復パラメータの指定された目標値または目標値範囲に対して刺激パラメータを調整することにより、方法１８００のステップ１８１８または方法１９００のステップ１９２０を実行する。各々が心拍間隔の値または値範囲および刺激パラメータの値に関連する、回復パラメータの格納された値により、刺激パラメータを回復パラメータの望ましい値または値範囲にマッピングすることが可能になる。一実施形態では、刺激調整部３５４は、このマッピングを使用して刺激パラメータを調整する。さまざまな実施形態では、回復パラメータの測定された値を使用して刺激調整部３５４によって調整される刺激パラメータの例としては、パルス振幅、パルス幅、パルス周波数またはパルス間隔、デューティ比、（単相または二相）波形、極性、傾斜（振幅の増大率または低減率）および刺激持続時間（たとえば、治療セッションの持続時間によって指定される１日用量または周期的用量）が挙げられる。
【００５０】
図２１は、指定された心拍間隔範囲に対してモニタリングされた回復パラメータ値を使用して神経刺激を調整する方法２１００の一実施形態を示すフローチャートである。１つの実施形態では、方法１５００は、システム１００（本明細書で考察するそのさまざまな実施形態を含む）を使用して行われる。回復パラメータの例としては、ＡＰＤパラメータ、ＣＶパラメータ、ＱＴ間隔およびＴＭパラメータが挙げられる。さまざまな実施形態において、神経刺激を調整することは、神経刺激の送達を開始し、停止し、維持すること、および神経刺激を制御する１つまたは複数の刺激パラメータを調整することを含む。例として１つの回復パラメータを具体的に考察するが、さまざまな実施形態では、２つ以上の回復パラメータの値をモニタリングし神経刺激の送達を調整するために使用することができる。さまざまな実施形態では、方法２１００は独立して、あるいは方法１８００のステップ１８１８または方法１９００のステップ１９２０として並行して行われる。
【００５１】
２１０２において、患者の心拍間隔の指定された範囲に対して回復パラメータが測定される。１つの実施形態では、患者の固有の心拍間隔が指定された範囲内になると、回復パラメータが測定される。別の実施形態では、患者の固有の心拍間隔が心臓ペーシングまたは神経刺激に応答して指定された範囲内になると、回復パラメータが測定される。２１０４において、患者の心拍間隔の指定された範囲に対して、回復パラメータの測定された値が、測定の時点の刺激パラメータの値とともに格納される。２１０６において心拍間隔の指定された範囲すべてが網羅されるまで、ステップ２１０２および２１０４が繰り返される。これにより、回復パラメータ、心拍間隔および刺激パラメータの一揃いの値および／または値範囲がもたらされ、これらは心拍間隔の各指定された範囲に対して刺激パラメータの回復パラメータへのマッピングを可能にする。２１０８において、回復パラメータ、心拍間隔および刺激パラメータの値および／または値範囲の格納された組を使用して、神経刺激が調整される。さまざまな実施形態において、神経刺激の送達が開始され、停止され、または維持され、かつ／または２１０８において、刺激パラメータのうちの１つまたは複数が調整される。調整される刺激パラメータの例としては、パルス振幅、パルス幅、パルス周波数またはパルス間隔、デューティ比、（単相または二相）波形、極性、傾斜（振幅の増大率または低減率）および刺激持続時間（たとえば、治療セッションの持続時間によって指定される１日用量または周期的用量）が挙げられる。
【００５２】
患者が神経刺激によって治療されている間、ステップ２１０２、２１０４、２１０６および２１０８を含む測定、格納および調整のプロセスが繰り返される。２１１０において、指定されたスケジュールに従ってまたは指定されたタイプの事象に応答して次の測定の時間となった場合、ステップ２１０２、２１０４、２１０６および２１０８が繰り返される。
【００５３】
上記詳細な説明は、限定的ではなく例示的であるように意図されていることが理解されるべきである。当業者には、上記説明を読み理解することにより、他の実施形態が明らかとなろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を、こうした特許請求の範囲に権利が与えられる均等物の全範囲とともに参照することによって判断されるべきである。
以下、上記の実施形態から把握できる技術的思想を付記する。
（付記１）
神経刺激システムであって、
神経刺激を送達するように構成された刺激出力回路と、
１つまたは複数の心臓信号を受け取るように構成された検知入力部と、
刺激出力回路および検知回路に接続された制御回路であって、
１つまたは複数の心臓信号を使用して心拍間隔および回復パラメータを測定するように構成された測定回路、
回復パラメータの回復を解析するように構成された回復解析部であって、複数の心拍間隔で測定された回復パラメータの値を使用して回復勾配を計算するように構成された勾配計算部を含み、回復勾配が、心拍間隔の変化に対する回復パラメータの変化率である、回復解析部、および
回復勾配を使用して神経刺激の送達を制御するように構成された刺激制御部
を含む制御回路と、
を備えるシステム。
（付記２）
測定回路が、１つまたは複数の心臓信号を使用して回復パラメータとして活動電位持続時間（ＡＰＤ）パラメータを測定するように構成されたＡＰＤ測定回路を含み、ＡＰＤパラメータがＡＰＤを表す、付記１に記載のシステム。
（付記３）
測定回路が、１つまたは複数の心臓信号を使用して回復パラメータとして伝導速度（ＣＶ）パラメータを測定するように構成されたＣＶ測定回路を含み、ＣＶパラメータがＣＶを表す、付記１または２に記載のシステム。
（付記４）
測定回路が、１つまたは複数の心臓信号を使用して回復パラメータとしてＱＴ間隔を測定するように構成されたＱＴ測定回路を含み、ＱＴ間隔が、心周期におけるＱ波と後続するＴ波との間の時間間隔である、付記１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
（付記５）
測定回路が、１つまたは複数の心臓信号を使用して回復パラメータとしてＴ波形態（ＴＭ）パラメータを測定するように構成されたＴＭ測定回路を含み、ＴＭ形態パラメータが、Ｔ波に関連する振幅または時間間隔を表す、付記１〜４のいずれか一項に記載のシステム。
（付記６）
刺激制御部が、
回復勾配と指定された目標範囲とを比較するように構成された比較部と、
比較の結果を使用して神経刺激の送達を調整するように構成された刺激調整部と、
を備える、付記１〜５のいずれか一項に記載のシステム。
（付記７）
刺激調整部が、計算された回復勾配が指定された目標範囲外であることに応答して、複数のパラメータのうちの１つまたは複数のパラメータを調整するように構成されている、付記６に記載のシステム。
（付記８）
刺激調整部が、計算された回復勾配が指定された目標範囲外であることに応答して、神経刺激の送達を開始するように構成されている、付記６に記載のシステム。
（付記９）
刺激調整部が、計算された回復勾配が指定された目標範囲内であることに応答して、神経刺激の送達を停止するかまたは維持するように構成されている、付記６に記載のシステム。
（付記１０）
制御回路が、指定されたスケジュールに従って回復解析部によって回復勾配の計算を開始するように構成された解析開始部を備える、付記１〜９のいずれか一項に記載のシステム。
（付記１１）
解析開始部が、およそ２１時間の周期で回復解析部による回復勾配の計算を開始するように構成されている、付記１０に記載のシステム。
（付記１２）
解析開始部が、毎日の指定された時刻に回復解析部による回復勾配の計算を開始するように構成されている、付記１０に記載のシステム。
（付記１３）
制御回路が、指定されたタイプのトリガ事象を検出するとともに前記指定されたタイプのトリガ事象の検出に応じて回復解析部による回復勾配の計算を開始するように構成された解析開始部を備える、付記１〜９のいずれか一項に記載のシステム。
（付記１４）
測定回路が、１つまたは複数の心臓信号を使用してさらなる回復パラメータを測定するように構成され、回復解析部が、複数の回復勾配であって、各々が、回復パラメータおよび前記さらなる回復パラメータのうちの１つの、心拍間隔の変化に対する変化率である、複数の回復勾配を計算するように構成され、制御回路が、複数の回復勾配を使用して神経刺激の送達を制御するように構成されている、付記１〜１３のいずれか一項に記載のシステム。
（付記１５）
神経刺激の送達を制御する方法であって、
１つまたは複数の心臓信号を検知するステップと、
心拍間隔の指定された範囲を網羅する複数の心拍間隔において、検知された１つまたは複数の心臓信号を使用して、回復パラメータを測定するステップと、
複数の心拍間隔において測定された回復パラメータの値を使用して回復勾配を計算するステップであって、回復勾配が、心拍間隔の変化に対する回復パラメータの変化率である、ステップと、
回復勾配を使用して神経刺激の送達を制御するステップと、
を含む方法。
（付記１６）
心臓ペーシングパルスを送達することによって複数の心拍間隔を導入するステップを含む、付記１５に記載の方法。
（付記１７）
回復パラメータを測定するステップが、１つまたは複数の心臓信号を使用して、活動電位持続時間（ＡＰＤ）を表すＡＰＤパラメータ、伝導速度（ＣＶ）を表しＣＶパラメータ、ＱＴ間隔、またはＴ波に関連する振幅または時間間隔の表すＴ波形態（ＴＭ）パラメータを測定することを含む、付記１５または１６に記載の方法。
（付記１８）
１つまたは複数の心臓信号を検知するステップが、心内電位図を検知することを含み、回復パラメータを測定するステップが、心内電位図を使用してＡＰＤパラメータとして興奮回復間隔（ＡＲＩ）を測定することを含み、ＡＲＩが、心内電位図における、Ｒ波における最大の負の振幅変化（下降勾配）に関連する第１点と、Ｔ波における最大の正の振幅変化（上昇勾配）に関連する第２点との間の時間間隔である、付記１７に記載の方法。
（付記１９）
１つまたは複数の心臓信号を検知するステップが、第１心内電位図および第２心内電位図を検知することを含み、回復パラメータを測定するステップが、第１心内電位図における心臓事象の発生と第２心内電位図における心臓事象の発生との間の時間間隔であるＣＶパラメータを測定することを含む、付記１７または１８に記載の方法。
（付記２０）
回復パラメータを測定するステップが、１つまたは複数の心臓信号を使用してＱＲＳ幅であるＣＶパラメータを測定することを含む、付記１９に記載の方法。
（付記２１）
１つまたは複数の心臓信号を検知するステップが、皮下心電図（ＥＣＧ）を検知することを含み、回復パラメータを測定するステップが、皮下ＥＣＧを使用してＱＴ間隔を測定することを含む、付記１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（付記２２）
回復パラメータを測定するステップが、Ｔ波の振幅であるＴＭパラメータを測定することを含む、付記１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（付記２３）
回復パラメータを測定するステップが、Ｔ波の幅であるＴＭパラメータを測定することを含む、付記２２に記載の方法。
（付記２４）
回復パラメータを測定するステップが、Ｔ波のピークと終わりとの間の時間間隔であるＴＭパラメータを測定することを含む、付記２２に記載の方法。
（付記２５）
神経刺激の送達を制御するステップが、
回復勾配を指定された目標範囲と比較することと、
比較の結果を使用して神経刺激の送達を調整することと
を含む、付記１５〜２４のいずれか一項に記載の方法。
（付記２６）
指定されたスケジュールに従って回復勾配の計算を開始するステップを含む、付記１５〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（付記２７）
指定されたタイプのトリガ事象を検出するステップと、
前記指定されたタイプのトリガ事象の検出に応じて回復勾配の計算を開始するステップと、
を含む、付記１５〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（付記２８）
心拍間隔の指定された範囲を網羅する複数の心拍間隔における検知された１つまたは複数の心臓信号を使用してさらなる回復パラメータを測定するステップと、
複数の心拍間隔において測定された前記さらなる回復パラメータの値を使用してさらなる回復勾配を計算するステップであって、前記さらなる回復勾配が、心拍間隔の変化に対する前記さらなる回復パラメータの変化率である、ステップと、
回復勾配および前記さらなる回復勾配を使用して神経刺激の送達を制御するステップと、
を含む、付記１５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【図７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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