(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−６レベルの上昇に苦しむ対象の感染性疾患および／または癌の治療のためにＩＬ−６の発現を阻害するための薬剤の製造における、式Ｉ：
【化１】
0005813626.tif 000078
（Ｉ）
［式中：
ＱはＮまたはＣＲａ３であり；
ＶはＮまたはＣＲａ４であり；
ＷはＮまたはＣＨであり；
ＵはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、およびＳ＝Ｏから選択され；
ＸはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＡｃ、およびＮＨＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ３、およびＲａ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒａ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アミド、およびハロゲンから選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６は水素、メチルおよびフッ素から独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；かつ
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４の少なくとも１つは水素ではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の使用。
【請求項２】
ＩＬ−６レベルの上昇に苦しむ対象のＩＬ−６の発現を阻害するための薬剤の製造における、式ＩＩ：
【化２】
0005813626.tif 000079
（ＩＩ）
［式中：
ＰはＮまたはＣＲａ１であり；
ＶはＮまたはＣＲａ４であり；
ＷはＮまたはＣＨであり；
ＵはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、およびＳ＝Ｏから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ３、およびＲａ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒａ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロ環、アミノ、アミド、フルオロ、およびブロモから選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６は水素、メチル、およびフッ化物から独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびアミノから独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は結合して、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロ環を形成してもよく；かつ
Ｘ−Ｒｄは２−ヒドロキシエトキシ、メトキシ、ベンジルオキシエトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、アミノカルボニルエトキシ、メチルアミノカルボニルエトキシ、（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルエトキシ、ベンジルアミノカルボニルエトキシ、４−ヒドロキシブトキシ、（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）エトキシ、（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）エトキシ、メチルカルボニルアミノエトキシ、メチルカルボニルアミノメチル、（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）エトキシ、メタンスルホニルアミノエトキシ、イソブチリルアミノエトキシ、メチルアミノエトキシ、イソプロピルスルホニルアミノエトキシ、メチルカルボニルアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、ホルムアミド−Ｎ−２−エトキシ、メチルホルムアミド−Ｎ−２−エトキシ、ジメチルスルホニルアミノエトキシ、シアノアミノエトキシ、（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ、（ピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ、（イソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ、（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ、３−ヒドロキシプロピル、および２−ヒドロキシエチルから選択され；
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４の少なくとも１つは水素ではなく；
−ＸＲｄが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである場合、Ｒｂ３はピロリジンではなく；かつ
−ＸＲｄが−ＯＭｅである場合、Ｒａ２は−ＣＨ２モルホリノではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の使用。
【請求項３】
ＵがＣ＝Ｏであり
ＰがＣＲａ１であり；
ＶがＮまたはＣＲａ４であり；
ＷがＮまたはＣＨであり；
Ｒａ１が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｒａ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロ環、アミド、およびアミノから選択され；
Ｒａ３およびＲａ４が水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が水素、メチル、およびフッ化物から独立して選択され；かつ
Ｒｂ３およびＲｂ５が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびアミノから独立して選択され、ここでＲｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６が、結合してフェニル環を形成してもよい、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒａ２が水素、ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびヘテロ環から選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
Ｒａ３が水素、メトキシ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、および
【化３】
0005813626.tif 000080
から選択され；
ｎが１、２、または３であり；かつ
Ｒ５がフェニルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
Ｒａ４が水素、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
Ｒｂ３およびＲｂ５が水素、メチル、ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６が、結合してフェニル環を形成してもよい、請求項２に記載の使用。
【請求項８】
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物が、
５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−アミノ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−７−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジイソプロポキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−アセトアミド；
２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］アセトアミド；
２−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
７−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−｛３−メチル−４−［２−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルベンジル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−ベンジル］−アセトアミド；
２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−｛２−［４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−ホルムアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソブチルアミド；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
２−（４−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルフェノキシ）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルフェノキシ）エチル）イソブチルアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド；
２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ホルムアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルホルムアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ジメチルアミノ−Ｎ−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）シアナミド；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメトキシフェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；および
２−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物である、請求項２に記載の使用。
【請求項９】
５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−アミノ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−７−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジイソプロポキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］アセトアミド；
２−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−｛３−メチル−４−［２−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルベンジル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−ベンジル］−アセトアミド；
２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−｛２−［４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−ホルムアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
２−（４−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルフェノキシ）エチル）アセトアミド；
２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ホルムアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルホルムアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ジメチルアミノ−Ｎ−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）シアナミド；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメトキシフェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；および
２−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
対象のＩＬ−６レベルの上昇が関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後後期および慢性固形臓器拒絶（post transplantation late and chronic solid organ rejection）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性脈管障害、眼炎症、ブドウ膜炎、鼻炎、虚血再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、胃腸アレルギー、および結膜炎から選択される疾患と関連する、請求項２〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
対象のＩＬ−６レベルの上昇が癌と関連する、請求項２〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
癌が多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、固形腫瘍、前立腺および膀胱癌、心臓粘液腫、腫瘍誘発悪液質、癌関連うつ、脳腫瘍に続発する脳浮腫、ホルモン非依存性前立腺癌、Ｂ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ならびに転移性腎細胞癌から選択される、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００９年４月２２日に出願された米国仮出願第６１／１７１，６２０号の利益を主張するものであって、その内容は全体において参照することによって本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、天然または合成キナゾロン誘導体を投与することによってインターロイキン−６（ＩＬ−６）および／または血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）を制御する方法、ならびに心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態、例えば、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節炎、癌、多発性硬化症、乾癬、および炎症性腸疾患、ならびに自己免疫疾患を治療および／または予防する方法に関する。本発明は新規合成キナゾロン化合物、およびそれらの化合物を含む医薬組成物も提供する。
【背景技術】
【０００３】
冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は依然として先進工業国における死亡の主な原因である。ＣＨＤの第一要因はアテローム性動脈硬化症であり、これは動脈血管壁において脂質が沈着し、血管の狭窄をもたらし、最終的には血管系が硬化することによって特徴付けられる疾患である。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症は動脈内皮への局所傷害で開始し得、次いで単球が動員、成熟し、動脈内膜層（intimal arterial layer）で平滑筋細胞が増殖し、病変における脂質の沈着および泡沫細胞の蓄積が伴う、ということが一般的に受け入れらている。アテローム硬化性プラークが発症するにつれて、罹患した血管がより進行的に閉塞し、最終的に虚血または梗塞をもたらしうる。それゆえ、治療を必要としている患者におけるアテローム性動脈硬化症の進行を阻害または予防するための治療を開発することが望まれ続けている。
【０００５】
心血管疾患はいくつかの原因要素、例えば高コレステロール血症、高脂血症、および血管内皮細胞における血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）と関連している。ＶＣＡＭ−１は、リンパ球、単球、好酸球、および好塩基球の接着を促進する。特定のメラノーマ細胞はＶＣＡＭ−１を内皮へ接着するために使用することができ、さらに、ＶＣＡＭ−１はアテローム硬化部位への単球の動員に関与しうる。その結果、ＶＣＡＭ−１は薬物標的として興味深い。
【０００６】
ＶＣＡＭ−１遺伝子は免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーのメンバーであり、サイトカイン活性化内皮細胞によって発現される細胞表面シアロ糖タンパク質をコードしている。この１型膜タンパク質は白血球内皮細胞接着およびシグナル伝達を媒介し、アテローム性動脈硬化症および関節リウマチの発症において役割を果たしうる。ＶＣＡＭ−１はＣＤ１０６としても知られており、免疫系においていくつかの役割を有している。ＶＣＡＭ−１タンパク質は６または７個の免疫グロブリンドメインを含有しており、内皮細胞がサイトカインによって刺激された後にのみ大血管および小血管の両方で発現される。
【０００７】
内皮への白血球の接着は、多くの炎症状態、例えばアテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、ならびに細菌およびウイルス感染における基礎的な初期の現象を表す。内皮への白血球の動員は、内皮細胞の表面上の誘導性の接着分子受容体が、免疫細胞上のそれらのカウンター受容体と相互作用する時に開始する。血管内皮細胞は、特定の接着分子、例えばＶＣＡＭ−１、細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）、およびＥ−セレクチンを選択的に発現することによってどの型の白血球（例えば、単球、リンパ球、好中球）が動員されるかを決定する。
【０００８】
アテローム硬化性病変の初期の段階では、ＶＣＡＭ−１の局所的内皮発現およびインテグリンカウンター受容体ＶＬＡ−４を発現する単核白血球の選択的動員がある。好中球ではなく単球およびリンパ球上のＶＬＡ−４の選択的発現のために、ＶＣＡＭ−１は単核白血球の選択的接着の媒介に重要である。続く白血球の泡沫状マクロファージへの変換は、成熟アテローム硬化性プラークの特徴である白血球および血小板の動員、平滑筋細胞増殖、内皮細胞活性化、ならびに細胞外マトリックス合成を拡大する助けとなる非常に様々な炎症性サイトカイン、増殖因子、および化学誘引物質の合成をもたらす。
【０００９】
ＶＣＡＭ−１は慢性炎症性疾患、例えば喘息、関節リウマチ、および糖尿病などのメディエーターである。例えば、喘息においてＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１が増加することが知られている（Pilewski et al. (1995) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 1-3; Ohkawara et al. (1995) Am J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 4-12）。ＶＣＡＭ−１によって媒介される非心血管炎症性疾患のさらなる例は、関節リウマチおよび骨関節炎、喘息、皮膚炎、ならびに多発性硬化症を含む。ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１についてのインテグリン受容体（それぞれＶＬＡ−４およびＬＦＡ−１）を遮断すると、オボアルブミン感作ラットモデルにおいてアレルギー性気道応答の初期および後期の両応答が抑制される（Rabb et al. (1994) Am. J. Respir. Care Med. 149, 1186-1191）。リウマチ滑膜の微小血管系においては、ＶＣＡＭ−１を含む内皮接着分子の発現の増加ももたらす（Koch et al. (1991) Lab. Invest. 64, 313-322; Morales-Ducret et al. (1992) Immunol. 149, 1421-31）。
【００１０】
ＶＣＡＭ−１またはそのカウンター受容体であるＶＬＡ−４に対する中和抗体は、疾患を自発的に発症するマウスモデル（ＮＯＤマウス）の糖尿病の発症を遅延させることができる（Yang et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10494-10498; Burkly et al. (1994) Diabetes 43, 523-534; Baron et al. (1994) J. Clin. Invest. 93, 1700-1708）。ＶＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗体は動物モデルの同種移植拒絶においても有益な効果を有しうるが、これはＶＣＡＭ−１発現の阻害剤が移植拒絶の予防においても有用性を有しうることを示唆している（Oroez et al. (1992) Immunol. Lett. 32, 7-12）。
【００１１】
ＶＣＡＭ−１は膜結合型および可溶型の両方で細胞によって発現される。可溶型はインビトロで血管内皮細胞の走化性を誘導し、ラット角膜で血管形成応答を刺激することが示されている（Koch et al. (1995) Nature 376, 517-519）。ＶＣＡＭ−１の阻害剤は、腫瘍増殖および転移を含む血管形成成分を有する疾患の治療に潜在的な治療的価値を有する（Folkman & Shing (1992) Biol. Chem. 10931-10934）。
【００１２】
心血管疾患は現在、先進国世界における死亡および能力障害の主な原因であるため、その治療のための新たな方法および医薬品を同定する強い要求がある。それゆえ、炎症過程のメディエーター、例えばＶＣＡＭ−１などに影響しうる合成化合物を同定および操作する必要がある。
【００１３】
インターロイキン−６（ＩＬ−６）は２２〜２７ｋＤａの分泌型糖タンパク質で、増殖刺激性および炎症促進性活性を示す。ＩＬ−６はインターフェロン−β２（ＩＦＮ−β２）、ＩＬ−１誘導性の２６ｋＤａのタンパク質、肝細胞刺激因子、細胞傷害性Ｔ細胞分化因子、およびＢ細胞刺激性因子とも呼ばれている（Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665）。ＩＬ−６は単球／マクロファージ、線維芽細胞、および内皮細胞で最初に同定された。
【００１４】
ＩＬ−６は様々な細胞型によって分泌され、２つの膜糖タンパク質、すなわちＩＬ−６と低親和性で結合する８０ｋＤａの受容体成分（ＩＬ−６Ｒ）およびそれ自身はＩＬ−６と結合しないが複合体によるＩＬ−６の高親和性結合に必要な１３０ｋＤａのシグナル伝達成分（ｇｐ１３０としても知られている）からなる高親和性受容体複合体に結合することによってその活性を発揮する。ＩＬ−６Ｒは膜貫通メタロプロテイナーゼによって切断することができ、可溶性ＩＬ−６Ｒを生じる。
【００１５】
ＩＬ−６レベルは、感染、外傷、および免疫学的攻撃によって刺激される他のサイトカインの合成の増加と関連して、多数の感染性、炎症性、自己免疫疾患、およびいくつかの癌における血液循環において急速に上昇する（Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665）。ＩＬ−６は様々な疾患および障害、例えば多発性骨髄腫（Rossi et al. (2005) Bone Marrow Transplantation 36, 771-779）、リンパ腫（Emilie et al. (1994) Blood 84, 2472-2479）、神経障害、例えば神経変性、星状細胞増加症、および脳血管形成（Campbell et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10061-10065）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）、炎症性疾患、アルツハイマー病、心筋梗塞、パジェット病、骨粗鬆症、固形腫瘍、前立腺および膀胱癌（Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665）、敗血症ショック、移植、中枢神経系の急性感染、心臓粘液腫（Wijdenes et al. (1991) Mol. Immunol. 28, 1183-1192）、腫瘍誘発悪液質（Cahlin et al. (2000) Cancer Res. 60, 5488-5489）、癌関連うつ、および脳腫瘍に続発する脳浮腫（Musselman et al. (2001) Am. J. Psychiatry 158, 1252-1257）に関係している。炎症およびＩＬ−６は現在、特に心臓発作に関連すると考えられている（Taubes (2002) Science 296, 242）。
【００１６】
一般的に、ＩＬ−６はいくつかの炎症性疾患、自己免疫疾患、および新生物疾患において異常に産生されることが知られている；さらに、ＩＬ−６の異常産生はこれらの疾患のメカニズムの一態様であることが提唱されている（Hirano et al. (1990) Immunol. Today, 11, 443-449; Sehgal (1990) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 195, 183-191; Grau (1990) Eur. Cytokine Net 1, 203-210; Bauer et al. (1991) Ann. Hematol. 62, 203-210; Campbell et al. (1991) J. Clin. Invest. 7, 739-742; Roodman et al. (1992) J. Clin. Invest. 89, 46-52）。特に、ＩＬ−６は神経病理学的過程と関連し、その血中レベルは中枢神経系を侵す疾患において増加することが知られている。ＩＬ−６は、神経細胞におけるタウタンパク質の認知症関連リン酸化を刺激することによってタウエピトープ（tau epitope）のレベルを増加させることが発見されており（Quintanilla et al. (2004) Exp. Cell Res. 295, 245-257）、ＩＬ−６が欠損しているマウスはグルタミン酸毒性に対する抵抗性が増強され、神経細胞の生存率が増加する（Fisher et al. (2001) J. Neuroimmunol. 119, 1-9）。ＩＬ−６は、電位感受性カルシウムチャネルを通じて、神経伝達物質Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）のためのカルシウム流入シグナルを増幅することも発見されているが、これはＩＬ−６レベルの増加が中枢神経系疾患における病理学的変化の誘発において役割を有しうることの手がかりを提供するものである（Qiu et al. (1998) 18,10445-10456）。ＩＬ−６の異常なレベルは他の疾患、例えば心臓粘液腫、子宮癌（Kishimoto et al. (1988) Ann. Rev. Immunol. 6, 485）；多発性骨髄腫；組織球腫（Taga et al. (1987) J. Exp. Med. 166, 967）、形質細胞腫、血液病、例えば形質細胞疾患、白血病、およびリンパ腫（Kishimoto (1989) Blood 74, 1; Taga et al. (1987) J. Exp. Med. 166, 967; Klein et al. (1991) Blood 78, 1198-1204）；増殖性糸球体腎炎；活性型多クローン性Ｂ細胞（Ｉ〜ＩＶ型）アレルギー性疾患、関節リウマチ（Hirano et al. (1988) Eur. J. Immunol. 18, 1797）、糖尿病（Campbell et al.(1991) J. Clin. Invest. 87, 739-742）、多発性硬化症、ＳＬＥ、敗血症ショック、細菌感染、ウイルス感染、骨粗鬆症（Roodman et al. (1992) J. Clin. Invest. 89, 46-52; Jilka et al. (1992) Science 257, 88-91）；慢性免疫不全症候群および自己免疫不全症候群、例えばＡＩＤＳ（Med. Immunol. 15, 195-201 (1988)）、ならびに炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）（ＷＯ９９／４７１７０）における発症メカニズムであることも報告されている。ＩＬ−６はいくつかの中枢神経系疾患と関連することが知られている（Frei et al. (1991) J. Neuroimmunol. 31, 147）。
【００１７】
インターロイキン−６は多くの進行癌、例えばホルモン非依存性前立腺癌によって分泌され、該癌についての増殖因子であると信じられている。さらに、癌細胞によるＩＬ−６の分泌は、進行癌の特徴である悪液質、すなわち消耗症候群の原因になると信じられている。それゆえ、ＩＬ−６のレベルを減少させることは、該癌の治療に有用となりうる。ＩＬ−６はＢ細胞発生においても重要な役割を果たす。有意な抗体成分を有する自己免疫疾患、例えば関節リウマチなどは、ＩＬ−６レベルの減少によって治療されうる。Ｂ細胞増殖を引き起こす障害、例えば多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫なども、ＩＬ−６活性を減少させることによって治療されうる。さらに、ＩＬ−６は、骨吸収を促進することによって骨再形成において重要な役割を果たす。ＩＬ−６活性の減少は骨吸収を減少させる効果を有するであろうし、骨粗鬆症を治療するために用いられうる。
【００１８】
したがって、これらの様々な疾患および状態の発症メカニズムと関連すると信じられているＩＬ−６のレベルを減少するための様々な試みがなされている。ステロイド製剤は当該技術分野でサイトカインを抑制するために用いられているが、該医薬は長期間投与されれば重篤な副作用、例えば消化性潰瘍などの原因となりうる。
【００１９】
抗ＩＬ−６抗体は、いくつかの疾患および障害の治療に効果的であることが示されている。例えば、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体は、インビボおよびインビトロの両方で骨髄腫細胞の増殖を遮断することが示されている（Rossi et al. (2005) Bone Marrow Transplantation 36, 771-779）。慢性関節リウマチ患者への抗ＩＬ−６抗体の投与は、該疾患の症状を軽減することが発見された（Wendling et al. (1993) J. Rheumatol. 20, 259-262）。抗ＩＬ−６抗体は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫（Emilie et al. (1994) Blood 84, 2472-2479）、および転移性腎臓細胞癌（Blay et al. (1997) Int. J. Cancer 72, 424-430）の治療に効果的であることも示されている。様々な他の疾患および障害を治療するための抗ＩＬ−６抗体の投与を含む臨床結果は、Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665に概説されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
それゆえ、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの１つ以上の化合物を哺乳類に投与することによって、哺乳類のインターロイキン−６（ＩＬ−６）および血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）を制御する方法を提供する。本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの１つ以上の化合物を哺乳類に投与することによって、哺乳類の心血管疾患および炎症性疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節炎、癌、多発性硬化症、乾癬、および炎症性腸疾患、ならびに自己免疫疾患を治療および／または予防する方法も提供する。本発明は、新規化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、およびそれらの化合物を製造する方法をさらに提供する。
【００２１】
理論に束縛されることを望むものではないが、式ＩおよびＩＩの化合物は、化合物を摂取する対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害することによって作用すると信じられる。しかしながら、作用のメカニズムに関わらず、式Ｉおよび／または式ＩＩの１つ以上の化合物の投与は、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１のレベルを減少させ、その結果、心血管疾患および／または炎症性疾患を治療し、またはその発生率を減少させるであろう。
【００２２】
本発明の１つの態様は、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式Ｉ：
【化１】
0005813626.tif 000002
（Ｉ）
［式中：
ＱはＮおよびＣＲａ３から選択され；
ＶはＮおよびＣＲａ４から選択され；
ＷはＮおよびＣＨから選択され；
ＵはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、およびＳＲ１から選択され；
ＸはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＡｃ、およびＮＨＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ３、およびＲａ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒａ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アミド、およびハロゲンから選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６は水素、メチルおよびフッ素から独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；かつ
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４の少なくとも１つは水素ではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【００２３】
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法は、少なくとも１つの式ＩＩ：
【化２】
0005813626.tif 000003
（ＩＩ）
［式中：
ＰはＮおよびＣＲａ１から選択され；
ＶはＮおよびＣＲａ４から選択され；
ＷはＮおよびＣＨから選択され；
ＵはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、およびＳＲ１から選択され；
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２、およびＮＨから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ３、およびＲａ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒａ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロ環、アミド、アミノ、フルオロ、およびブロモから選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６は水素、メチル、およびフッ化物から独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびアミノから独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は結合して、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロ環を形成してもよく；かつ
ＲｄはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、ここでＲｄは、Ｒｂ３またはＲｂ５と結合してヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４の少なくとも１つは水素ではなく；
−ＸＲｄが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである場合、Ｒｂ３はピロリジンではなく；かつ
−ＸＲｄが−ＯＭｅである場合、Ｒａ２は−ＣＨ２モルホリノではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
本明細書で用いられている下記の単語、語句および記号は、それらが用いられている文脈において別段の指示がある範囲を除いて、一般的に下記の意味を有することが意図されている。下記の略語および用語は、全体にわたって示された意味を有する：
【００２５】
用語「式Ｉの化合物」および「式ＩＩの化合物」は、本明細書で定義されているいずれかの立体異性体、互変異性体、および／または医薬的に許容される塩を含むことを意図する。式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、それらの化合物の結晶形および非晶形、例えば、化合物の多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体配座多形、および非晶形、ならびにその混合物も含む。「結晶形」、「多形」、および「新規形」は本明細書で互換的に用いられてよく、特定の結晶形または非晶形を指し示していない限り、化合物の全ての結晶形および非晶形、例えば、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体配座多形、および非晶形、ならびにその混合物を含むことが意図されている。式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物は、示された化合物の医薬的に許容される形態、例えばキレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、およびその混合物なども含む。
【００２６】
上記のように、プロドラッグも式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の範囲内に含まれる。いくつかの実施態様では、本明細書で記載されている「プロドラッグ」は、患者に投与された時、例えば、プロドラッグの代謝過程の際に式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物になるいずれかの化合物を含む。プロドラッグの例は官能基、例えば式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物中のカルボン酸基などの誘導体を含む。代表的なカルボン酸基のプロドラッグは、限定されるものではないが、カルボン酸エステル、例えばアルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステル、およびアリールオキシアルキルエステルなどを含む。
【００２７】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形成される。用語「式Ｉの化合物」および「式ＩＩの化合物」は、化合物の溶媒和物を含むことを意図する。同様に、「塩」は塩の溶媒和物を含む。適切な溶媒和物は医薬的に許容される溶媒和物、例えば、一水和物および半水和物を含む水和物などである。
【００２８】
「キレート」は、化合物が金属イオンに２つ（またはそれ以上）の点で配位することによって形成される。用語「化合物」は、化合物のキレートを含むことを意図する。同様に、「塩」は塩のキレートを含む。
【００２９】
「非共有結合複合体」は、化合物と別の分子の相互作用であって、該化合物と該分子の間に共有結合が形成されない相互作用によって形成される。例えば、複合体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を通じて生じうる。該非共有結合複合体は用語「化合物」に含まれる。
【００３０】
本明細書で用いられている「心血管疾患」は、ＶＣＡＭ−１および／またはＩＬ−６によって媒介される心臓および循環系の疾患、障害および状態を指す。コレステロール関連障害または脂質関連障害を含む代表的な心血管疾患は、限定されるものではないが、急性冠症候群、狭心症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性頸動脈硬化症、脳血管疾患、脳梗塞、うっ血性心不全、先天性心疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠動脈プラーク安定化、脂質異常症、異常リポタンパク血症、内皮機能障害、家族性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、低αリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症、高コレステロール血症、高血圧症、高脂血症、間欠性跛行、虚血、虚血再灌流傷害、虚血性心疾患、心虚血、代謝症候群、多発脳梗塞性認知症、心筋梗塞、肥満症、末梢血管疾患、再灌流傷害、再狭窄、腎動脈アテローム硬化症、リウマチ心疾患、脳卒中、血栓障害、一過性虚血発作、ならびにアルツハイマー病、肥満症、糖尿病、シンドロームＸ、インポテンス、多発性硬化症、パーキンソン病および炎症性疾患と関連するリポタンパク異常症を含む。
【００３１】
本明細書で用いられている「炎症性疾患」は、ＶＣＡＭ−１および／またはＩＬ−６によって媒介される疾患、障害および状態を指す。代表的な炎症性疾患は、限定されるものではないが、関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後後期および慢性固形臓器拒絶（post transplantation late and chronic solid organ rejection）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性脈管障害、眼炎症、ブドウ膜炎、鼻炎、虚血再灌流傷害、血管形成後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、胃腸アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、狭心症、ならびに小動脈疾患を含む。
【００３２】
「対象」は、治療、観察、または実験の目的物であり、または目的物となるであろう動物、例えば哺乳類を指す。本明細書に記載されている方法は、ヒト治療および獣医学的適用の両方で有用でありうる。１つの実施態様では、対象はヒトである。
【００３３】
本明細書で用いられている「治療」または「〜を治療すること」は、疾患もしくは障害、またはその少なくとも１つの識別可能な症状の改善を指す。別の実施態様では、「治療」または「〜を治療すること」は、必ずしも患者によって識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの改善を指す。さらに別の実施態様では、「治療」または「〜を治療すること」は、疾患または障害の進行を身体的に減少させること、例えば、識別可能な症状の安定化をもたらすこと、生理的に減少させること、例えば、身体的パラメーターの安定化をもたらすこと、またはその両方を指す。さらに別の実施態様では、「治療」または「〜を治療すること」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。例えば、コレステロール障害を治療することは、血中コレステロールレベルを減少させることを含んでよい。
【００３４】
本明細書で用いられている「予防」または「〜を予防すること」は、特定の疾患または障害に罹患するリスクの減少を指す。
【００３５】
２つの文字または記号の間に用いられているのではないダッシュ（「−」）は、置換基についての結合点を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通じて結合している。
【００３６】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載されている現象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、該記載は該現象または該状況が生じた場合および生じない場合を含む。例えば「任意に置換されたアリール」は、以下で定義する「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。当業者であれば理解できるであろうが、１つ以上の置換基を含有するいずれかの基について、該基は立体的に非実用的、合成的に実行不可能および／または本質的に不安定ないずれかの置換または置換パターンを導入することは意図していない。
【００３７】
本明細書で用いられている用語「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールに結合したカルボニルラジカルを指す。代表的なアシル基は、限定されるものではないが、アセチル、ホルミル、プロピオニル、およびベンゾイルなどを含む。
【００３８】
本明細書で用いられている用語「アルデヒド」または「ホルミル」は、−ＣＨＯを指す。
【００３９】
本明細書で用いられている用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖状または分岐状炭化水素を指し、例えば本明細書でそれぞれ（Ｃ２−Ｃ２２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルと表記される、２〜２２、２〜８、または２〜６個の炭素原子の直鎖状または分岐状の基などを指す。代表的なアルケニル基は、限定されるものではないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、および４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルを含む。
【００４０】
本明細書で用いられている用語「アルコキシ」は、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を指す。「アルコキシ」基は、酸素に結合したアルケニル基（「アルケニルオキシ」）または酸素に結合したアルキニル基（「アルキニルオキシ」）基も含む。代表的なアルコキシ基は、限定されるものではないが、本明細書でそれぞれ（Ｃ１−Ｃ２２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシと表記される１〜２２、１〜８、または１〜６個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する基を含む。代表的なアルコキシ基は、限定されるものではないが、メトキシおよびエトキシを含む。
【００４１】
本明細書で用いられている用語「アルキル」は、飽和直鎖状または分岐状炭化水素を指し、例えば本明細書でそれぞれ（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと表記される１〜２２、１〜８、または１〜６個の炭素原子の直鎖状または分岐状の基などを指す。代表的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルを含む。
【００４２】
本明細書で用いられている用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖状または分岐状炭化水素を指し、例えば本明細書でそれぞれ（Ｃ２−Ｃ２２）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルと表記される２〜２２、２〜８、または２〜６個の炭素原子の直鎖状または分岐状の基などを指す。代表的なアルキニル基は、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルを含む。
【００４３】
本明細書で用いられている用語「アミド」は、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｒｂ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの形態であって、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から独立して選択される形態を指す。アミドは炭素、窒素、Ｒｂ、またはＲｃを通じて別の基に結合していてよい。アミドは環式であってもよく、例えばＲｂおよびＲｃは、結合して３〜１２員環、例えば３〜１０員環または５もしくは６員環を形成していてよい。用語「アミド」は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、およびその環式バージョンなどの基を包含する。用語「アミド」は、カルボキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＨまたは塩、例えば−アミド−ＣＯＯＮａなど、カルボキシ基に結合したアミノ基（例えば、−アミノ−ＣＯＯＨまたは塩、例えば−アミノ−ＣＯＯＮａなど）も包含する。
【００４４】
本明細書で用いられている用語「アミン」または「アミノ」は、−ＮＲｄＲｅまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−の形態であって、ＲｄおよびＲｅがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から独立して選択される形態を指す。アミノは窒素を通じて親分子基に結合していてよい。アミノは環式であってもよく、例えばＲｄおよびＲｅのいずれか２つが結合して、またはＮと共に３〜１２員環（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）を形成していてよい。用語アミノは、いずれかのアミノ基の対応する第４級アンモニウム塩も含む。代表的なアミノ基は、ＲｄまたはＲｅの少なくとも１つがアルキル基であるアルキルアミノ基を含む。
【００４５】
本明細書で用いられている用語「アリール」は、単環式、二環式、または他の多環式の炭素環である芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の環と任意に縮合していてよい。本発明のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される基で置換されていてよい。代表的なアリール基は、限定されるものではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびにベンゾ縮合した炭素環部分、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどを含む。代表的なアリール基は、限定されるものではないが、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリール」と表記される単環式芳香族環系も含む。
【００４６】
本明細書で用いられている用語「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアリール置換基を有するアルキル基（例えば、−アリール−アルキル−）を指す。代表的なアリールアルキル基は、限定されるものではないが、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリールアルキル」と表記される単環式芳香族環系を有するアリールアルキルを含む。
【００４７】
本明細書で用いられている用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合したアリール基を指す。代表的なアリールオキシ基は、限定されるものではないが、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリールオキシ」と表記される単環式芳香族環系を有するアリールオキシを含む。
【００４８】
本明細書で用いられている用語「アリールチオ」は、硫黄原子に結合したアリール基を指す。代表的なアリールチオ基は、限定されるものではないが、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリールチオ」と表記される単環式芳香族環系を有するアリールチオを含む。
【００４９】
本明細書で用いられている用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基に結合したアリール基、例えば、−Ｓ（Ｏ）２−アリール−を指す。代表的なアリールスルホニル基は、限定されるものではないが、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリールスルホニル」と表記される単環式芳香族環系を有するアリールスルホニルを含む。
【００５０】
本明細書で用いられている用語「ベンジル」は、−ＣＨ２−フェニル基を指す。
【００５１】
本明細書で用いられている用語「二環式アリール」は、別の芳香族または非芳香族の炭素環またはヘテロ環と縮合したアリール基を指す。代表的な二環式アリール基は、限定されるものではないが、ナフチルまたはその部分的還元型、例えばジ−、テトラ−、もしくはヘキサヒドロナフチルなどを含む。
【００５２】
本明細書で用いられている用語「二環式ヘテロアリール」は、別の芳香族または非芳香族の炭素環またはヘテロ環と縮合しているヘテロアリール基を指す。代表的な二環式ヘテロアリールは、限定されるものではないが、１つまたは両方の環がヘテロ原子を含有する５，６または６，６縮合系を含む。用語「二環式ヘテロアリール」は、１つまたは両方の環が環ヘテロ原子を含有する縮合芳香族系の還元型または部分的還元型も包含する。該環系は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有していてよい。該二環式系は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される１つ以上の基で任意に置換されていてよい。代表的な二環式ヘテロアリールは、限定されるものではないが、キナゾリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピリジニル、およびベンゾフラニルを含む。
【００５３】
本明細書で用いられている用語「カルバメート」は、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形態であって、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉがそれぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から独立して選択される形態を指す。代表的なカルバメートは、限定されるものではないが、アリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメート（例えば、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの少なくとも１つがアリールならびにヘテロアリール、例えばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなどから独立して選択されるもの）を含む。
【００５４】
本明細書で用いられている用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００５５】
本明細書で用いられている用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその対応するカルボン酸塩（例えば、−ＣＯＯＮａ）を指す。用語カルボキシは「カルボキシカルボニル」、例えばカルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは塩、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａなども含む。
【００５６】
本明細書で用いられている用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００５７】
本明細書で用いられている用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基を指す。
【００５８】
本明細書で用いられている用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンに由来する３〜１２個の炭素、または、本明細書で「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と表記される３〜８個の炭素の飽和または不飽和の環式、二環式、または架橋二環式炭化水素基を指す。代表的なシクロアルキル基は、限定されるものではないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、およびシクロペンテンを含む。シクロアルキル基はアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドまたはチオケトンで置換されていてよい。シクロアルキル基は他の飽和もしくは不飽和シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基と縮合していてもよい。
【００５９】
本明細書で用いられている用語「ジカルボン酸」は、少なくとも２つのカルボン酸基を含有する基、例えば飽和または不飽和炭化水素のジカルボン酸ならびにその塩などを指す。代表的なジカルボン酸はアルキルジカルボン酸を含む。ジカルボン酸はアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドまたはチオケトンで置換されていてよい。ジカルボン酸は、限定されるものではないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（−）−リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸を含む。ジカルボン酸はそのカルボン酸誘導体、例えば無水物、イミド、およびヒドラジド（例えば、コハク酸無水物およびコハク酸イミド）などをさらに含む。
【００６０】
用語「エステル」は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、または−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−であって、Ｏが水素に結合しておらず、かつ、ＲｊおよびＲｋがアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択されてよい構造を指す。Ｒｋは水素であってよいが、Ｒｊは水素になることはできない。エステルは環式であってよく、例えば炭素原子とＲｊ、酸素原子とＲｋ、またはＲｊとＲｋが結合して３〜１２員環を形成していてよい。代表的なエステルは、限定されるものではないが、ＲｊまたはＲｋの少なくとも１つがアルキルであるアルキルエステル、例えば−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、および−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−を含む。代表的なエステルは、例えばＲｊまたはＲｋの少なくとも１つがヘテロアリール基、例えばピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジンであるアリールまたはヘテロアリールエステル、例えばニコチン酸エステルも含む。代表的なエステルは、酸素が親分子に結合している構造−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を有する逆エステル（reverse esters）も含む。代表的な逆エステル（reverse esters）はスクシネート、Ｄ−アルギニナート、Ｌ−アルギニナート、Ｌ−リシネート、およびＤ−リシネートを含む。エステルはカルボン酸無水物および酸ハロゲン化物も含む。
【００６１】
用語「エーテル」は、構造−ＲｌＯ−Ｒｍ−であって、ＲｌおよびＲｍが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびエーテルであってよい構造を指す。エーテルはＲｌまたはＲｍを通じて親分子基に結合していてよい。代表的なエーテルは、限定されるものではないが、アルコキシアルキルおよびアルコキシアリール基を含む。エーテルはポリエーテル、例えば、ＲｌおよびＲｍの１つまたは両方がエーテルであるものも含む。
【００６２】
本明細書で用いられている用語「ハロ」、「ハロゲン」または「Ｈａｌ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００６３】
本明細書で用いられている用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」は１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルケニルまたはアルキニル基も包含する。
【００６４】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、または硫黄などを含有する単環式、二環式、または多環式の芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリールは非芳香族環と縮合していてもよい。ヘテロアリール基の説明に役立つ実例は、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、ならびにオキサゾリルを含む。代表的なヘテロアリール基は、限定されるものではないが、環が２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書で「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と表記される単環式芳香族環を含む。
【００６５】
本明細書で用いられている用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の３、４、５、６、または７員環を指す。ヘテロ環は芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってよい。ヘテロ環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロ環は、上記ヘテロ環のいずれかがアリール、シクロアルキル、およびヘテロ環から独立して選択される１または２個の環と縮合している二環式、三環式、および四環式基も含む。代表的なヘテロ環は、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリアゾリルを含む。
【００６６】
本明細書で用いられている用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
【００６７】
本明細書で用いられている用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合したヒドロキシを指す。
【００６８】
本明細書で用いられている用語「ヒドロキシアリール」は、アリール基に結合したヒドロキシを指す。
【００６９】
本明細書で用いられている用語「ケトン」は、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ（例えばアセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）または−Ｒｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ−を指す。ケトンはＲｎまたはＲｏを通じて別の基に結合していてよい。ＲｎまたはＲｏはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアリールであってよく、またはＲｎおよびＲｏは結合して３〜１２員環を形成していてよい。
【００７０】
本明細書で用いられている用語「モノエステル」は、カルボン酸の１つがエステルとして官能化されており、かつ、もう一方のカルボン酸が遊離のカルボン酸またはカルボン酸の塩であるジカルボン酸の類似体を指す。モノエステルの例は、限定されるものではないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸、およびマレイン酸のモノエステルを含む。
【００７１】
本明細書で用いられている用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００７２】
本明細書で用いられている用語「パーフルオロアルコキシ」は、全ての水素原子がフッ素原子に交換されているアルコキシ基を指す。
【００７３】
本明細書で用いられている用語「パーフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子に交換されているアルキル基を指す。代表的なパーフルオロアルキル基は、限定されるものではないが、Ｃ１−Ｃ５パーフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルなどを含む。
【００７４】
本明細書で用いられている用語「パーフルオロシクロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子に交換されているシクロアルキル基を指す。
【００７５】
本明細書で用いられている用語「フェニル」は、６員の炭素環式芳香族環を指す。フェニル基はシクロヘキサンまたはシクロペンタン環と縮合していてもよい。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換されていてよい。
【００７６】
本明細書で用いられている用語「ホスフェート」は、構造−ＯＰ（Ｏ）Ｏ２−、−ＲｘＯＰ（Ｏ）Ｏ２−、−ＯＰ（Ｏ）Ｏ２Ｒｙ−、または−ＲｘＯＰ（Ｏ）Ｏ２Ｒｙ−であって、ＲｘおよびＲｙがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または水素であってよい構造を指す。
【００７７】
本明細書で用いられている用語「スルフィド」は、構造−ＲｚＳ−であって、Ｒｚがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであってよい構造を指す。スルフィドは環式であってよく、３〜１２員環を形成していてよい。本明細書で用いられている用語「アルキルスルフィド」は、硫黄原子に結合したアルキル基を指す。
【００７８】
本明細書で用いられている用語「スルフィニル」は、構造−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｐＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｐＳ（Ｏ）ＯＲｑ−、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲｑ−であって、ＲｐおよびＲｑがアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヒドロキシルであってよい構造を指す。代表的なスルフィニル基は、限定されるものではないが、ＲｐまたはＲｑの少なくとも１つがアルキル、アルケニル、またはアルキニルであるアルキルスルフィニルを含む。
【００７９】
本明細書で用いられている用語「スルホンアミド」は、構造−（Ｒｒ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ−または−Ｒｔ（Ｒｒ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓであって、Ｒｔ、Ｒｒ、およびＲｓが、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであってよい構造を指す。代表的なスルホンアミドは、アルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアルキル）、アリールスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアリール）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがシクロアルキル）、およびヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがヘテロシクリル）を含む。
【００８０】
本明細書で用いられている用語「スルホネート」は、−ＯＳＯ３−を指す。スルホネートは塩、例えば−ＯＳＯ３Ｎａおよび−ＯＳＯ３Ｋなど、ならびに酸−ＯＳＯ３Ｈを含む。
【００８１】
用語「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈ−ならびにその対応する塩（例えば、−ＳＯ３Ｋ−および−ＳＯ３Ｎａ−）を指す。
【００８２】
本明細書で用いられている用語「スルホニル」は、構造ＲｕＳＯ２−であって、Ｒｕがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであってよい構造（例えば、アルキルスルホニル）を指す。本明細書で用いられている用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基を指す。「アルキルスルホニル」基は任意にアルケニルまたはアルキニル基を含有してよい。
【００８３】
用語「チオケトン」は、構造−Ｒｖ−Ｃ（Ｓ）−Ｒｗ−を指す。ケトンは、ＲｖまたはＲｗを通じて別の基に結合していてよい。ＲｖまたはＲｗはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアリールであってよく、またはＲｖおよびＲｗは結合して３〜１２員環を形成していてよい。
【００８４】
「アルキル」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ケトン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド、およびＮから選択される少なくとも１つの基で置換され、分断され、または分岐されていてよい。置換基は分岐し、置換または非置換のヘテロ環またはシクロアルキルを形成していてよい。
【００８５】
「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」および「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド、およびＮから選択される少なくとも１つの基で置換され、分断され、または分岐されていてよい。置換基は分岐し、置換または非置換のヘテロ環またはシクロアルキルを形成していてよい。
【００８６】
本明細書で用いられている「適切な置換基」は、本発明の化合物またはこれらを製造するために有用な中間体の合成的または医薬的有用性を無効にしない基を指す。適切な置換基の例は、限定されるものではないが：Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６のアルキル、アルケニルまたはアルキニル；Ｃ１−６アリール、Ｃ２−５ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６アルコキシ；Ｃ６アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；アミノ、例えば−ＮＨ（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、またはＣ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、または−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２；ホルミル；ケトン、例えば−ＣＯ（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ６アリール）エステル、例えば−ＣＯ２（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６アルキル）ならびに−ＣＯ２（Ｃ６アリール）を含む。当業者であれば、本発明の化合物の安定性ならびに薬理学的および合成的活性に基づいて適切な置換基を容易に選択することができるであろう。
【００８７】
本明細書で用いられている用語「医薬的に許容される担体」は、医薬的投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。医薬活性物質のための該媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。組成物は、補助的機能、追加的機能、または治療機能の増強を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
【００８８】
本明細書で用いられている用語「医薬的に許容される組成物」は、１つ以上の医薬的に許容される担体と共に製剤化される、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００８９】
本明細書で用いられている用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応がなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的なベネフィット／リスク比に比例し、かつ、それらの意図された使用に効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン型を表す。その考察は、Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14、およびRoche, E.B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、その両文献は参照することによって本明細書に援用される。
【００９０】
用語「医薬的に許容される塩」は、本組成物中に用いられる化合物に存在してよい酸性または塩基性基の塩を指す。本組成物に含まれる塩基性化合物は、様々な無機および有機酸と様々な塩を形成することができる。該塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造するために用いられてもよい酸は、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩（matate）、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、糖酸塩（saccharate）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を含む無毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成する酸である。本組成物に含まれるアミノ部分を含む化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成してよい。本組成物に含まれる酸性の化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩（base salts）を形成することができる。該塩の例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩を含む。
【００９１】
さらに、本明細書で記載されている化合物が酸付加塩として得られた場合、遊離塩基は酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を製造する通常の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、該溶液を酸で処理することによって製造されてよい。当業者であれば、無毒性の医薬的に許容される付加塩を製造するために用いられてよい様々な合成方法を認識できるであろう。
【００９２】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有してよく、それゆえ、立体異性体、例えば幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してよい。本明細書で用いられている用語「立体異性体」は、全ての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体炭素原子（stereogenic carbon atom）の周りの置換基の立体配置に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示されてよい。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびその混合物を包含する。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」で示されてよいが、当業者であれば構造が黙示的にキラル中心を表示してよいことを認識できるであろう。
【００９３】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくは立体中心を含有する市販の出発物質から合成的に製造することができ、または、ラセミ混合物を製造し、次いで当業者に周知の分割方法を用いることによって製造することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助基に付着し、生じたジアステレオマーの混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、補助基から光学的に純粋な生成物を遊離させる方法、（２）光学活性な分割剤を利用して塩形成を行う方法、または（３）キラルクロマトグラフィーカラムを用いて光学エナンチオマーの混合物の直接分離を行う方法、によって例示される。立体異性体の混合物は、周知の方法、例えば、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体として化合物を結晶化する方法、またはキラル溶媒中で化合物を結晶化する方法などによってそれらの構成成分の立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、周知の不斉合成法によって立体異性体的に純粋な（stereomerically-pure）中間体、試薬、および触媒から得ることもできる。
【００９４】
本発明の化合物には幾何異性体が存在してもよい。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環周りの置換基の配置に起因する様々な幾何異性体およびその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置として示され、用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準名に従って用いられる。特に示さない限り、二重結合を描写している構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を包含する。
【００９５】
あるいは、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と表記されてもよく、ここで「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周りの置換基の配置は、「シス」または「トランス」として示される。用語「シス」は環の面の同じ側にある置換基を表し、用語「トランス」は環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の面の同じ側と反対側の両方に配置された化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【００９６】
本明細書で開示される化合物は互変異性体として存在してよく、互変異性体構造の１つのみが描写されている場合であっても、本発明の範囲に両互変異性型が包含されることが意図されている。例えば、下記の化合物Ａに対するいずれかの請求は、互変異性体構造Ｂを含み（逆の場合も同じ）、さらにその混合物を含むと理解されるべきである。
【化３】
0005813626.tif 000004
【００９７】
代表的な実施態様
式Ｉ  方法および化合物
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＱがＣＲａ３から選択され；
ＶがＮおよびＣＲａ４から選択され；
ＷがＮおよびＣＨから選択され；
ＵがＣ＝Ｏであり；
ＸがＯＨ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＡｃ、およびＮＨＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒａ１が水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒａ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アミド、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒａ３およびＲａ４が水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；かつ
Ｒｂ３およびＲｂ５がＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される、
少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【００９８】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
ＱがＣＲａ３から選択され；
Ｒａ３が水素、メトキシ、
【化４】
0005813626.tif 000005
、および
【化５】
0005813626.tif 000006
から選択され、ここで
ｎが０、１、または３であり；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、およびハロゲンから独立して選択され、ここでｎが１である場合、Ｒ２およびＲ２’、Ｒ１およびＲ１’、Ｒ１およびＲ２’、またはＲ２およびＲ１’が二重結合を形成してもよく、ここで該二重結合がシス、トランス、またはその混合物であってよく；
ＲｘがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびアリールから選択され；
Ｒｎ１およびＲｎ２がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびアリールから独立して選択され；かつ
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【００９９】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ３が水素、メトキシ、
【化６】
0005813626.tif 000007
、および
【化７】
0005813626.tif 000008
から選択され、ここで
ｎが１、２、または３であり；
Ｒ５がメチル、フェニル、およびピリジニルから選択される１つ以上の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；かつ
Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１００】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ３が水素、メトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、２−ベンジルオキシ−エトキシ、および２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エトキシから選択され；かつ
Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
ＶがＮおよびＣＲａ４から選択され；
Ｒａ４が水素および非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択され；かつ
Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ４が水素およびメトキシから選択され；かつ
Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
ＸがＯＨであり；かつ
Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ１が水素、メトキシ、
【化８】
0005813626.tif 000009
、および
【化９】
0005813626.tif 000010
から選択され、ここで
ｎが０、１、または３であり；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、およびハロゲンから独立して選択され、ここでｎが１である場合、Ｒ２およびＲ２’、Ｒ１およびＲ１’、Ｒ１およびＲ２’、またはＲ２およびＲ１’が二重結合を形成してもよく、ここで該二重結合がシス、トランス、またはその混合物であってよく；
ＲｘがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびアリールから選択され；
Ｒｎ１およびＲｎ２がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびアリールから独立して選択され；かつ
Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０５】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ１が水素、メトキシ、
【化１０】
0005813626.tif 000011
、および
【化１１】
0005813626.tif 000012
から選択され；
ｎが１、２、または３であり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；かつ
Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ１が水素、メトキシ、２−メトキシ−エトキシ、および２−ジメチルアミノ−エトキシから選択され；かつ
Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０７】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ２が水素、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨＲ９、およびヘテロ環またはアミノで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ９がアシル、およびヘテロアリールから選択され；かつ
Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０８】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ２が水素、メトキシ、アセトアミド、モルホリン−４−イルメチル、ピリジン−２−イルアミノ、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、およびメタンスルホンアミドから選択され；かつ
Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０９】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択され；かつ
Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｂ３およびＲｂ５がメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、および塩素から独立して選択され；かつ
Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、およびＲｂ６が段落［０２１］で定義した通りである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１１１】
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２，４−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシ−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−アミノ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−７−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル）メタンスルホンアミド、
から選択される少なくとも１つの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１１２】
本発明の別の態様は、
５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−アミノ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−７−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル）メタンスルホンアミド、
から選択される式Ｉの化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１１３】
式ＩＩ  方法および化合物
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＰがＣＲａ１であり；
ＶがＮおよびＣＲａ４から選択され；
ＷがＮおよびＣＨから選択され；
ＵがＣ＝Ｏであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＣＨ２、およびＮＨから選択され；
Ｒａ１が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｒａ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロ環、アミド、およびアミノから選択され；
Ｒａ３およびＲａ４が水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が水素、メチル、およびフッ化物から独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびアミノから独立して選択され、ここでＲｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６が、結合してフェニル環を形成してもよく；かつ
ＲｄがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、ここでＲｄが、Ｒｂ３またはＲｂ５と結合してヘテロ環を形成してもよい、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ１が水素、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選択され；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、Ｒｂ６、およびＲｄが段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１１５】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；かつ
Ｒａ１が水素、メチル、メトキシ、塩素、およびフッ素から選択され；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、Ｒｂ６、およびＲｄが段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ２が水素、ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびヘテロ環から選択され；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、Ｒｂ６、およびＲｄが段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１１７】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；かつ
Ｒａ２が水素、メトキシ、アセトアミド、モルホリノ、モルホリン−４−イルメチル、および（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルから選択され；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、Ｒｂ６、およびＲｄが段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１１８】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ３が水素、メトキシ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、および
【化１２】
0005813626.tif 000013
から選択され；
ｎが１、２、または３であり；
Ｒ５がフェニルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、Ｒｂ６、およびＲｄが段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１１９】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ３が水素、メトキシ、塩素、フッ素、イソプロポキシ、メチル、２−ベンジルオキシ−エトキシ、および２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エトキシから選択され；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、Ｒｂ６、およびＲｄが段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２０】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ４が水素、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選択され；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、Ｒｂ６、およびＲｄが段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２１】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ４が水素、メトキシ、または塩素であり；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、Ｒｂ６、およびＲｄが段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２２】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が水素、メチル、ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、ここでＲｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６が、結合してフェニル環を形成してもよく；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ６、およびＲｄが段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２３】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が水素、メチル、メトキシ、およびモルホリノメチルから独立して選択され、ここでＲｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６が、結合してフェニル環を形成してもよく；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ６、およびＲｄが段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２４】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
ＲｄがＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
【化１３】
0005813626.tif 000014
、および
【化１４】
0005813626.tif 000015
から選択され；
ｍが１、２、および３から選択され；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ２’が水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、ここでＲ２およびＲ２’が脱離して二重結合が形成されてもよく；
ＹがＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−ＣＨ２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、−ＮＨアシル、−ＮＨアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨヘテロシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２２］で定義した通りであり；かつ
ＲｄがＲｂ３またはＲｂ５と結合してヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、−Ｎ（アルキル）２について、アルキル鎖が結合してアリールまたはヘテロ環を形成することができない、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２５】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
ＲｄがＲｂ３またはＲｂ５と結合して、置換フラニルおよび置換ピロリルから選択されるヘテロ環を形成し；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２６】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
ＲｄがＲｂ３またはＲｂ５と結合して、２−ヒドロキシメチル−フラン−５−イルおよび２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノールから選択されるヘテロ環を形成し；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２７】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｘ−Ｒｄが２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、メトキシ、ベンジルオキシエトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、アミノカルボニルエトキシ、メチルアミノカルボニルエトキシ、（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルエトキシ、ベンジルアミノカルボニルエトキシ、４−ヒドロキシブトキシ、（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）エトキシ、（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）エトキシ、メチルカルボニルアミノエトキシ、メチルカルボニルアミノメチル、（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）エトキシ、メタンスルホニルアミノエトキシ、イソブチリルアミノエトキシ、メチルアミノエトキシ、イソプロピルスルホニルアミノエトキシ、メチルカルボニルアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、ホルムアミド−Ｎ−２−エトキシ、メチルホルムアミド−Ｎ−２−エトキシ、ジメチルスルホニルアミノエトキシ、シアノアミノエトキシ、（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ、（ピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ、（イソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ、（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ、３−ヒドロキシプロピル、および２−ヒドロキシエチルから選択され；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２８】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｘ−Ｒｄがヒドロキシエトキシ、メチルカルボニルアミノエトキシ、（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルエトキシ、およびイソブチリルアミノエトキシから選択され；かつ
Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６が段落［０２２］で定義した通りである、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２９】
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法、ならびに炎症性疾患または心血管疾患を治療する方法は、
３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジイソプロポキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−アセトアミド；
２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］アセトアミド；
２−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
７−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−｛３−メチル−４−［２−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルベンジル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−ベンジル］−アセトアミド；
２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−｛２−［４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−ホルムアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソブチルアミド；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
２−（４−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルフェノキシ）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルフェノキシ）エチル）イソブチルアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド；
２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ホルムアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルホルムアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ジメチルアミノ−Ｎ−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）シアナミド；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメトキシフェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；および
２−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
から選択される少なくとも１つの式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１３０】
本発明の別の態様は、
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジフルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジイソプロポキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］アセトアミド；
２−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
７−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−｛３−メチル−４−［２−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルベンジル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−ベンジル］−アセトアミド；
２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
Ｎ−｛２−［４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−ホルムアミド；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
２−（４−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルフェノキシ）エチル）アセトアミド；
２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ホルムアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルホルムアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ジメチルアミノ−Ｎ−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）シアナミド；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメトキシフェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；および
２−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
から選択される式ＩＩの化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１３１】
医薬組成物
少なくとも１つの式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物を含み、１つ以上の医薬的に許容される担体と共に製剤化される医薬組成物を提供する。これらの製剤は、経口、直腸、局所、頬側および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適切なものを含む。いずれか特定の場合の最も適切な投与形態は、治療される状態の程度および重症度、ならびに用いられる特定の化合物の性質に依存するであろう。
【０１３２】
経口投与に適切な製剤は分離した単位（discrete units）、例えばそれぞれ粉末もしくは顆粒として本発明の化合物の所定量を含有するカプセル剤、カシュ剤、ロゼンジ剤、または錠剤にて存在してよく；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として存在してよく；または、水中油型もしくは油中水型乳剤として存在してよい。示したように、該製剤は、活性化合物としての少なくとも１つの本発明の化合物と、担体または賦形剤（１つ以上の補助的な成分を構成してよい）を会合させるステップを含む薬学のいずれかの適切な方法によって製造されてよい。担体は製剤の他の成分に適合するという意味で許容されなければならず、かつ、受容者に有害であってはならない。担体は固体もしくは液体、またはその両方であってよく、活性化合物として本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物と共に単位用量製剤に製剤化されてよく、例えば、約０.０５％〜約９５重量％の少なくとも１つの活性化合物を含有してよい錠剤に製剤化されてよい。他の化合物を含む他の薬理活性物質が存在してもよい。本発明の製剤は、本質的に成分を混合することからなる薬学の周知技術のいずれかによって製造されてよい。
【０１３３】
固体組成物用の通常の無毒性固体担体は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムなどを含む。薬理学的に投与可能な液体組成物は、例えば本明細書に記載されている少なくとも１つの本発明の活性化合物および任意の医薬アジュバントを、賦形剤、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、またはエタノールなどの中で溶解または分散し、それによって溶液または懸濁液を形成することによって製造することができる。一般に、適切な製剤は、少なくとも１つの本発明の活性化合物を液体もしくは微粉化した固体担体、またはその両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって製造されてよい。例えば、錠剤は、任意に１つ以上の補助的な成分が併用されてよい少なくとも１つの本発明の化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することによって製造されてよい。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と混合されてよい自由流動形態（free-flowing form）、例えば粉末または顆粒の形態にある少なくとも１つの本発明の化合物を、適切な機械内で圧縮することによって製造されてよい。成形錠剤は、粉末形態の少なくとも１つの本発明の化合物を不活性液体希釈剤で湿らす適切な機械内で成形することによって製造されてよい。
【０１３４】
頬側（舌下）投与に適切な製剤は、風味付けされた基剤（flavored base）、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に少なくとも１つの本発明の化合物を含むロゼンジ剤、ならびに不活性基剤（inert base）、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中に少なくとも１つの化合物を含むパステル剤（pastilles）を含む。
【０１３５】
非経口投与に適切な本発明の製剤は、対象とする受容者の血液とほぼ等張である式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物の少なくとも１つの無菌水性調製液（sterile aqueous preparations）を含む。これらの調製液（preparations）は、皮下、筋肉内、または皮内注射による投与もなされてよいが、静脈内投与される。該調製液（preparations）は、本明細書で記載されている少なくとも１つの化合物を水と混合し、得られた溶液を無菌にし、かつ、血液と等張にすることによって都合よく製造されてよい。本発明の注射用組成物は、約０.１〜約５％ｗ／ｗの活性化合物を含有してよい。
【０１３６】
直腸投与に適切な製剤は、単位用量坐剤として存在する。これらは本明細書で記載されている少なくとも１つの化合物を１つ以上の通常の固体担体、例えば、ココアバターと混合し、次いで生じた混合物を成形することによって製造されてよい。
【０１３７】
皮膚への局所適用に適切な製剤は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル、または油の形態を取ってよい。用いられてもよい担体および賦形剤は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの２つ以上の組み合わせを含む。活性化合物（すなわち、少なくとも１つの式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物）は、一般的に組成物の約０.１％〜約１５％ｗ／ｗの濃度で、例えば、約０.５〜約２％の濃度で存在する。
【０１３８】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、対象の体重、投与様式、および処方医師の判断に依存してよい。例えば、投薬スケジュールは、知覚投与量（perceived dosage）約１μｇ〜約１０００ｍｇのカプセル化化合物の１日１回（daily）または１日２回投与を含んでよい。別の実施態様では、例えば月単位または年単位で、カプセル化化合物の１用量の間欠投与が利用されてよい。カプセル化は作用部位への接近を促進し、有効成分の同時投与を可能にし、理論的には相乗効果を生じる。標準的な投与計画に従って、医師は容易に最適投与量を決定し、該投与量を達成するために投与を容易に修正することができるであろう。
【０１３９】
本明細書で開示されている化合物または組成物の治療的有効量は、化合物の治療有効性によって測定することができる。しかしながら、投与量は、患者の要求、治療される状態の重症度、および用いられる化合物に依存して変化してよい。１つの実施態様では、本明細書で開示されている化合物の治療的有効量は、最大血漿濃度を達成するために十分な量である。予備的用量（Preliminary doses）は、例えば動物試験に従って決定され、ヒト投与のための投与量のスケーリングは当該技術分野の慣例に従って行われる。
【０１４０】
毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％を死に致らしめる用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療効果のある用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順によって決定することができる。毒性効果および治療効果の間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療係数を示す組成物が好ましい。
【０１４１】
細胞培養アッセイまたは動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投与量の範囲を公式化するために用いることができる。１つの動物モデルにて達成される治療効果のある投与量は、ヒトを含む別の動物に使用するために当該技術分野で周知の換算係数を用いて換算することができる（例えば、Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4):219-244 (1966)および等価表面積投与量係数（Equivalent Surface Area Dosage Factors）についての表１を参照のこと）。
【表１】
0005813626.tif 000016
【０１４２】
該化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、または毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化してよい。一般的に、治療的有効量は、対象の年齢、状態、および性別、ならびに対象の医学的状態の重症度によって変化してよい。投与量は医師によって決定されてよく、観察された治療効果に適合するように必要に応じて調整されてよい。
【０１４３】
１つの実施態様では、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物は、別の治療薬と組み合わせて投与される。本発明の化合物単独の投与と比較して、他の治療薬は付加的または相乗的価値を提供することができる。治療薬は、例えば、スタチン；ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオンもしくはフィブラート；ナイアシン、ＲＶＸ、ＦＸＲもしくはＬＸＲアゴニスト；胆汁酸再取り込み阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；コレステロール合成阻害剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、イオン交換樹脂；抗酸化剤；アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）；チロホスチン；スルホニル尿素ベースの薬物；ビグアナイド；α−グルコシダーゼ阻害剤；アポリポタンパク質Ｅ制御因子；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質；ＬＤＬ低下薬（LDL-lowing drug）；ＨＤＬ上昇薬（HDL-raising drug）；ＨＤＬエンハンサー；アポリポタンパク質Ａ−ＩＶおよび／もしくはアポリポタンパク質遺伝子の制御因子；またはいずれかの心血管薬であってよい。
【０１４４】
別の実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物は、１つ以上の抗炎症剤と組み合わせて投与される。抗炎症剤は、免疫抑制剤、ＴＮＦ阻害剤、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、および疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）などを含んでよい。代表的な抗炎症剤は、例えば、プレドニゾン；メチルプレドニゾロン（メドロール（Medrol（登録商標）））、トリアムシノロン、メトトレキセート（リウマトレックス（Rheumatrex（登録商標））、トレキソール（Trexall（登録商標）））、ヒドロキシクロロキン（プラキニル（Plaquenil（登録商標）））、スルファサラジン（アザルフィジン（Azulfidine（登録商標）））、レフルノミド（アラバ（Arava（登録商標）））、エタネルセプト（エンブレル（Enbrel（登録商標）））、インフリキシマブ（レミケード（Remicade（登録商標）））、アダリムマブ（ヒュミラ（Humira（登録商標）））、リツキシマブ（リツキサン（Rituxan（登録商標）））、アバタセプト（オレンシア（Orencia（登録商標）））、インターロイキン−１、アナキンラ（キネレット（Kineret（商標）））、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンまたはスルファサラジンを含む。
【０１４５】
治療方法
本発明は、ＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１などの炎症のマーカーのレベルの変化によって特徴付けられる、心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態を治療または予防する方法を提供する。これらの方法は、少なくとも１つの本発明の化合物、すなわち、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を、対象（例えば哺乳類、例えばヒトなど）に投与する工程を含む。別の実施態様では、少なくとも１つの本発明の化合物は、１つ以上の式ＩまたはＩＩの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬的に許容される組成物として投与されてよい。
【０１４６】
１つの実施態様では、炎症性疾患および関連疾患状態は、ＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の阻害が望ましい疾患および状態である。
【０１４７】
いくつかの実施態様では、本発明の方法は、心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態、例えば、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節炎、癌、多発性硬化症、乾癬、および炎症性腸疾患、ならびに自己免疫疾患などに対する予防策として、対象、例えばヒトなどに少なくとも１つの式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与する工程を含む。
【０１４８】
１つの実施態様では、少なくとも１つの式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態、例えば、家族性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、異常リポタンパク血症、関節炎、癌、多発性硬化症、またはアルツハイマー病などに対する遺伝的素因を有する対象、例えばヒトなどに予防策として投与される。
【０１４９】
別の実施態様では、少なくとも１つの式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、心血管疾患または炎症性疾患を含む疾患に対する非遺伝的素因を有する対象、例えばヒトなどに予防策として投与される。該非遺伝的素因の例は、心臓バイパス手術およびＰＴＣＡ（再狭窄をもたらしうる）、アテローム性動脈硬化症の加速化形態、女性における糖尿病（多嚢胞卵巣をもたらしうる）、および心血管疾患（インポテンスをもたらしうる）を含む。したがって、本発明の組成物は、１つの疾患または障害の予防と同時に、別の疾患または障害の治療のために用いられてよい（例えば、多嚢胞卵巣を予防する一方で糖尿病を治療する；インポテンスを予防する一方で心血管疾患を治療する）。
【０１５０】
血管形成および心臓切開手術、例えば冠動脈バイパス手術は、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症を治療するために必要となりうる。これらの外科手術は侵襲的な外科装置および／または移植片を用いることを必要とし、再狭窄および血栓症の高リスクと関連する。したがって、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、心血管疾患の治療に用いられる侵襲的手法と関連する再狭窄および血栓症のリスクを減少させるために、外科装置（例えば、カテーテル）および移植片（例えば、ステント）上のコーティングとして用いられてもよい。
【０１５１】
別の実施態様では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１つの疾患または障害を予防する一方で、同時に別の疾患または障害を治療するために用いられてよい（例えば、多嚢胞卵巣を予防する一方で糖尿病を治療する；インポテンスを予防する一方で心血管疾患を治療する）。
【０１５２】
実施例
本発明は、下記の非限定的実施例によってさらに説明されるが、ここで下記の略語は下記の意味を有するものとする。略語が定義されていない場合、それは一般的に受け入れられている意味を有するものとする。
ＡｃＯＨ        ＝  酢酸
ＢＩＮＡＰ      ＝  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ          ＝  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＢＤＭＳ      ＝  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｄｂａ          ＝  ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ          ＝  ジクロロメタン
ＤＭＡＰ        ＝  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ          ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ＝  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ        ＝  １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＨ        ＝  エタノール
ＥｔＯＡｃ      ＝  酢酸エチル
ＩＢＸ          ＝  ２−ヨードキシ安息香酸
ＭｅＯＨ        ＝  メタノール
ＨＯＢｔ        ＝  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ          ＝  テトラヒドロフラン
ＴＥＡ          ＝  トリエチルアミン
ｐ−ＴＳＡ      ＝  ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＢＡＦ        ＝  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＤＭＡ          ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ＝  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＴＰＡＰ        ＝  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＮＭＯ          ＝  Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド
ＤＤＱ          ＝  ２，３−ジシアノ−５，６−ジクロロ−パラベンゾキノン
ＤＭＥ          ＝  １，２−ジメトキシエタン
ＴＦＡ          ＝  トリフルオロ酢酸
ＤＰＰＦ        ＝  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  ＝  酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
【０１５３】
実施例１．  ５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化１５】
0005813626.tif 000017
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０.０ｇ、６６.６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（４.００ｇ、９９.９ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物を室温で１時間攪拌した。臭化ベンジル（９.５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、生成物を酢酸エチルによる抽出によって単離した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として２〜５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドを白色固体として得た。収量：１５.２ｇ（９５％）。
【０１５４】
２−アミノ−４，６−ジフルオロベンズアミド（２.１３ｇ、１２.４ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（２.９８ｇ、１２.４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（２.５０ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.２３６ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中混合物を、１１０〜１２０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、水を加え、沈殿した固体を濾別し、水およびエーテルで洗浄し、２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを淡黄色固体として得た。収量：１.９９ｇ（４１％）。
【０１５５】
２−ジメチルアミノエタノール（１８０ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（６１ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００ｍｇ、０.５１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、生成物２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得た。収量：２２０ｍｇ（９３％）。
【０１５６】
２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２２０ｍｇ、０.４７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２５％（ｗ／ｗ）のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２０５ｍｇ、３.８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として５％ＮＨ３のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製し、純粋な生成物２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得た。収量：１１０ｍｇ（４９％）。
【０１５７】
２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％、炭上）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉにて室温で２時間水素化した。混合物をセライト濾過し、溶媒を真空蒸発させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として５％ＮＨ３のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た。収量：７０ｍｇ（７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７.５８（ｓ，２Ｈ），６.８０（ｓ，１Ｈ），６.４０（ｓ，１Ｈ），４.２０（ｔ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），２.９０（ｔ，２Ｈ），２.４０（ｓ，３Ｈ），２.２５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３８４.０９（Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例２．  ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化１６】
0005813626.tif 000018
２−メトキシ−エタノール（２ｍＬ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（０.２７６ｇ、６.９０ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した。化合物２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２５ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：０.２８ｇ（９８％）。
【０１５９】
２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２８ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２５％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１.５ｍＬ、７.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０〜９０℃まで６時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化した。沈殿した固体を濾別し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として２０〜５０％の酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：０.１ｇ（３５％）。
【０１６０】
化合物２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（２０／２０ｍＬ）中にて、室温でＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０.０５ｇ）を用いて４時間水素化した。セライト濾過後、溶媒を真空蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として２０〜５０％の酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.０５ｇ（６１.７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.８１（ｓ，２Ｈ），６.７０（ｓ，１Ｈ），６.５１（ｓ，１Ｈ），４.１９（ｔ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.７０（ｔ，２Ｈ），３.４０（ｓ，３Ｈ），２.２１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３７１.１１（Ｍ＋１）。
【０１６１】
実施例３．  ７−（２−アミノ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化１７】
0005813626.tif 000019
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（０.４００ｇ、２.３２ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.５６０ｇ、２.３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（０.４５０ｇ、２.５５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（４４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５〜１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧除去した。残渣を水で希釈し、固体を収集し、メタノール（２０ｍＬ）と混合し、０.５時間攪拌した。固体を濾過し、２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得た。収量：０.４１ｇ（４５％）。
【０１６２】
２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３９ｇ、１.０ｍｍｏｌ）および２５％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０.７０ｇ、３.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）溶液を、室温で１６時間攪拌した。酢酸（１.０ｍＬ）を加え、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、０.５時間攪拌した。固体を濾過し、さらに水（３０ｍＬ）ですすぎ、乾燥し、２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得た。収量：０.３９ｇ（９２％）。
【０１６３】
２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３９０ｇ、０.９６０ｍｍｏｌ）および２−ジメチルアミン−エタノール（０.２５８ｇ、２.８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０.１３５ｇ、２.９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間維持し、次いで水（２０ｍＬ）に注いだ。水層をｐＨ９.０に調節し、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物を、溶出液として１％トリエチルアミンを含むジクロロメタン中の１０％メタノールを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、７−（２−アミノ−エトキシ）−２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得た。収量：０.２５ｇ（５８％）。
【０１６４】
７−（２−アミノ−エトキシ）−２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２５ｇ、０.５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に１０％湿パラジウム炭（０.１７ｇ）を加え、反応混合物を水素バルーン下にて室温で１６時間水素化に付した。触媒をセライト濾過し、メタノールを除去した。生じた物質を酢酸エチルとエーテルの混合物（２０ｍＬ／２０ｍＬ）でさらに洗浄し、表題化合物を得た。収量：０.１３ｇ（７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.７０（ｓ，１Ｈ），８.９８（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｓ，２Ｈ），６.７８（ｓ，１Ｈ），６.４８（ｓ，１Ｈ），４.２５（ｔ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），２.８１（ｔ，２Ｈ），２.３５（ｓ，６Ｈ），２.２４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３８４.１４（Ｍ＋１）。
【０１６５】
実施例４．  ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化１８】
0005813626.tif 000020
水素化ナトリウム（０.３４０ｇ、８.６２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた。無水２−メトキシ−エタノール（１.６４ｇ、２１.６ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下にて１５分間にわたって滴下した。攪拌を０℃で５分間継続した。氷浴を除去し、室温で１０分間攪拌を継続した。次いで、２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.４３６ｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を加えた。色は緑色に変化し、攪拌を１００℃で４時間継続した（反応の進行をＴＬＣによってモニターした）。反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷酢酸（２ｍＬ）でクエンチした。水（７５ｍＬ）を加えた。白色沈殿物が形成され、それを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３％メタノール）によって精製し、２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：０.０９ｇ（１８％）。
【０１６６】
２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.０８３ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、パラジウム炭（７５ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉにて室温で１６時間水素化し、次いでセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.０４３ｇ（４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７.８０（ｓ，２Ｈ），７.００（ｓ，１Ｈ），６.５２（ｓ，１Ｈ），４.２０（ｍ，２Ｈ），３.８０（ｍ，５Ｈ），３.４８（ｓ，３Ｈ），２.２２（ｓ，６Ｈ）。
【０１６７】
実施例５．  ７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化１９】
0005813626.tif 000021
水素化ナトリウム（２.００ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（５.００ｇ、３３.３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、窒素下にて３０分間にわたって滴下した。室温で３０分間攪拌を継続し、混合物を０℃まで冷却した。クロロメトキシメタン（５.０６ｍＬ、６６.６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン＝１：３）によって精製し、４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドを無色油状物として得た。収量：５.９７ｇ（９２％）。
【０１６８】
４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（４.００ｇ、２０.６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（３.５５ｇ、２０.６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％）（５.４５ｇ、３０.９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.２０ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１２０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。メタノール（５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、分離した固体を濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、５，７−ジフルオロ−２−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：１.４０ｇ（２０％）。
【０１６９】
５，７−ジフルオロ−２−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.４０ｇ、４.０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、５.０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で１６時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、７−フルオロ−５−メトキシ−２−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：１.１ｇ（７６％）。
【０１７０】
水素化ナトリウム（０.１７６ｇ、４.４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、室温で窒素下にてベンジルオキシエタノール（１.０２ｇ、６.７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３０分間攪拌し、透明な溶液を得た。次いで、７−フルオロ−５−メトキシ−２−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２００ｇ、０.５５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて１０５℃で１６時間攪拌した。反応を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。油残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝６：２：１）に付し、非常に類似した極性の２つの成分の混合物を得た。混合物を５０％酢酸水溶液（６０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）と混合した。生じた混合物を７０℃で１時間攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝７：２：１）によって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。収量：４５ｍｇ（１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９.６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.６９（ｓ，２Ｈ），７.４０−７.３０（ｍ，５Ｈ），６.７９（ｄ，１Ｈ），６.５０（ｄ，１Ｈ），４.６６（ｓ，２Ｈ），４.２７（ｔ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.８８（ｔ，２Ｈ），２.３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４４７.５９（Ｍ＋１）。
【０１７１】
実施例６．  ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−７−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化２０】
0005813626.tif 000022
５，７−ジフルオロ−２−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.０４ｇ、３.００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％）のメタノール溶液（３.９ｍＬ、１８.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、沈殿した白色の固体を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥した。固体を１０％メタノールのエーテル（２０ｍＬ）溶液でさらに洗浄し、次いでエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。収量０.９５ｇ（８８％）。
【０１７２】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液；１.００ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１.４８ｇ、２３９ｍｍｏｌ）にゆっくりと加え、窒素下にて０℃まで冷却した。冷却槽を除去し、混合物を室温でさらに１５分間攪拌し、その後３−（ブロモメチル）ピリジンハイドロブロミド（２.５３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で２.５日間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−エタノールを無色液体として得た。収量０.９０ｇ、５９％。
【０１７３】
７−フルオロ−５−メトキシ−２−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３０ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エタノール（０.２０ｇ、１.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液）（０.３０ｇ、６.９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下にて室温で３時間攪拌し、次いで油浴中にて９５℃で２.５日間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水（およそ５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−メトキシ−２−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得た。収量１５０ｍｇ（３５％）。
【０１７４】
５−メトキシ−２−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）エトキシ］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.１０ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、硫酸（０.５ｍＬ）を加えた。溶液を７５℃の油浴中で５時間攪拌した。次いで混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ｐＨが８に達するまで２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加えた。混合物を減圧濃縮した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥した。沈殿物をメタノールでさらに洗浄し、表題化合物を得た。収量：６７ｍｇ（７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.６９（ｓ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），８.５９（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（ｓ，２Ｈ），７.７９（ｄｔ，Ｊ＝７.６ and ２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４１−７.３８（ｍ，１Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.６３（ｓ，２Ｈ），４.３０（ｍ，２Ｈ），３.８６（ｍ，２Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），２.２３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ：４４６.５２（Ｍ−１）。
【０１７５】
実施例７．  ７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化２１】
0005813626.tif 000023
２−アミノ−４−フルオロ−ベンズアミド（０.７７ｇ、５.００ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１.２０ｇ、５.００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、１.１０ｇ、６.００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.１９ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１２０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加えた。分離した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、白色固体を得た。収量：０.７４ｇ（３９％）。
【０１７６】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液；０.３６ｇ、９.００ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた。次いで、２−ジメチルアミノ−エタノール（１.０７ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で滴下した。添加後、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.５６ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で混合物をおよそｐＨ８まで中和した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２中のメタノール５％中の７Ｎアンモニア）によって精製し、２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：０.３２ｇ（４８％）。
【０１７７】
２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３０ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）をメタノールおよびＴＨＦの混合物（１：１、６０ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（１０ｗｔ％、０.２０ｇ）を加え、反応混合物を４５ｐｓｉで６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をエーテル中の１０％メタノールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１８ｇ（７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｓ，２Ｈ），７.１３（ｓ，１Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ），４.２１（ｔ，Ｊ＝５.４６Ｈｚ，２Ｈ），２.６８（ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，２Ｈ），２.２４（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３５４.１６（１００％）。
【０１７８】
実施例８．  ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化２２】
0005813626.tif 000024
６−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、４−ブロモピリジニウム塩酸塩（4-bromopridinium hydrochloride）（２０７ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１８ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）およびＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（３２８ｍｇ、３.４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を電子レンジ中にて１４０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液として５％の７Ｎアンモニアのメタノールおよびジクロロメタン溶液）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：５８ｍｇ（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.１３（ｓ，１Ｈ），９.１６（ｓ，１Ｈ），８.９２（ｓ，１Ｈ），８.２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｓ，２Ｈ），７.６５（ｍ，２Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ），２.２２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３５９.２６（Ｍ＋１）（１００％）。
【０１７９】
実施例９．  ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化２３】
0005813626.tif 000025
６−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）のピリジン（３.５ｍＬ）溶液に、２−ブロモピリジン（２０２ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１８ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）およびＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（３２９ｍｇ、３.４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を電子レンジ（１００Ｗ）にて１２５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として３％メタノール、３７％酢酸エチルおよび６０％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。化合物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物をベージュ色固体として得た。収量：３５ｍｇ（９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９.４０（ｓ，１Ｈ），８.８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.６０（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），８.２３（ｄ，Ｊ＝３.９１Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.９９ and ２.７４Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｓ，２Ｈ），７.７２−７.４４（ｍ，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝８.６０Ｈｚ，１Ｈ），６.８３−６.７８（ｍ，１Ｈ），２.２３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３５９.０１（Ｍ＋１）（１００％）。
【０１８０】
実施例１０．  ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２４】
0005813626.tif 000026
２−アミノ−５−ブロモベンズアミド（１２.０ｇ、５５.８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（８.４ｇ、５５.８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２００ｍＬ）溶液を、ＮａＨＳＯ３（７.７ｇ、７２.５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１.１ｇ、５.６ｍｍｏｌ）で処理した。反応を１３５℃で２.５時間加熱し、その時点で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過によって収集した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥し、６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１３.１ｇ、６８％）を得た。
【０１８１】
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２.０ｇ、５.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をビニルトリブチルすず（２.６ｍＬ、８.７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.６７０ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、およびＬｉＣｌ（０.７３０ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）で処理した。反応を３０分間還流攪拌し、次いで真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出し、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−ビニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.７８０ｇ、４６％）を得た。
【０１８２】
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−ビニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.５００ｇ、１.７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＩＯ４（１.０９ｇ、５.１０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＯｓＯ４（０.２ｍＬ、０.０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩攪拌し、次いで真空濃縮した。９２：７：１〜６：３：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルバルデヒド（０.４７５ｇ、９５％）を得た。
【０１８３】
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルバルデヒド（０.１１５ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１５ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（０.１３ｍＬ、１.２０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０.２５０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。この後、混合物を真空濃縮し、９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０.０３６ｇ、２５％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｓ，２Ｈ），７.６５−７.６９（ｍ，２Ｈ），３.５７（ｓ，２Ｈ），２.１５−２.３９（ｍ，１７Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８４】
実施例１１．  Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）メチル）メタンスルホンアミドの製造
【化２５】
0005813626.tif 000027
メチル−５−メチル−２−ニトロベンゾエート（２.３ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（５.３ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０.２８５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を還流温度で一晩加熱した。次いで、生じた混合物をＨ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３、および食塩水で順次洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。５％〜２０％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル  ５−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゾエート（１.３ｇ、４０％）を得た。
【０１８５】
メチル  ５−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゾエート（１.３ｇ、４.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にフタルイミドカリウム（１.０ｇ、５.２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１時間攪拌し、真空濃縮した。１５％〜７０％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル  ５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−ニトロベンゾエート（１.４ｇ、８８％）を得た。
【０１８６】
メチル  ５−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−ニトロベンゾエート（０.５０ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液をヒドラジン（０.１４ｍＬ、４.４ｍｏｌ）で処理し、反応を室温で一晩攪拌した。この後、混合物を真空濃縮し、３０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル  ５−（アミノメチル）−２−ニトロベンゾエート（０.２３ｇ、７８％）を得た。
【０１８７】
メチル  ５−（アミノメチル）−２−ニトロベンゾエート（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.３１ｍＬ、２.２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０.０８ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１５分間攪拌し、真空濃縮し、２％〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル  ５−（メチルスルホンアミドメチル）−２−ニトロベンゾエート（０.１８ｇ、５７％）を得た。
【０１８８】
メチル  ５−（メチルスルホンアミドメチル）−２−ニトロベンゾエート（０.１８ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物をＮ２でフラッシュした。Ｐｄ／Ｃ（０.０１８ｇ）を加え、反応をＨ２で２時間フラッシュした。次いで、生じた混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。１５％〜６０％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル  ２−アミノ−５−（メチルスルホンアミドメチル）−ベンゾエート（０.０８５ｇ、５３％）を得た。
【０１８９】
メチル  ２−アミノ−５−（メチルスルホンアミドメチル）ベンゾエート（０.０８５ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０２８ｇ、０.６５ｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間攪拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで中和した。生じた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、２−アミノ−５−（メチルスルホンアミドメチル）安息香酸（０.０６６ｇ、８２％）を得た。
【０１９０】
２−アミノ−５−（メチルスルホンアミドメチル）安息香酸（０.０６６ｇ、０.２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＥＤＣＩ（０.０６２ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０.０４４ｇ、０.３２ｍｏｌ）およびＮＭＭ（０.０３５ｍＬ、０.３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で１.５時間攪拌した。次いで、ＮＨ４ＯＨ（０.０３ｍＬ、０.３５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０.０３ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで濃縮した。９２：７：１〜７：２.５：０.５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２−アミノ−５−（メチルスルホンアミドメチル）ベンズアミド（０.０３５ｇ、５３％）を得た。
【０１９１】
２−アミノ−５−（メチルスルホンアミドメチル）ベンズアミド（０.０３５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.０２２ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ２（０.０３９ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を３時間還流し、次いで真空濃縮した。９２／７／１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、０.１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜５０％ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製し、最後に７：２.５：０.５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０.０３０ｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.０９（ｓ，１Ｈ），７.８３−７.９０（ｍ，２Ｈ），７.６５−７.７８（ｍ，３Ｈ），６.８１−７.５４（ｍ，２Ｈ），４.３０（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ），２.９１（ｓ，３Ｈ），２.２４（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例１２．  ２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２６】
0005813626.tif 000028
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６６.６７ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシラン（１５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１.１ｇ、６.６７ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中混合物を加熱し、７０℃で１４時間攪拌した。次いで反応を冷却し、水（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた残渣をカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：１）によって精製し、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１５.４ｇ、７５％）を得た。
【０１９３】
パールボトル（Parr bottle）中の５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−ベンズアミド（２ｇ、７.９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（０.５ｇ）と混合し、室温で１４時間、水素化（３５ｐｓｉ）に付した。次いで、懸濁液をセライトパッドに通し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド（１.６９ｇ、９６％）を得た。
【０１９４】
２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド（０.２ｇ、０.９０５ｍｍｏｌ）、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.２８ｇ、０.９０５ｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（０.１６２ｇ、０.９０５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.２２４ｇ、１.１７７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中混合物を、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０Ｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムでおよそｐＨ８〜９まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、固体残渣を得た。カラム（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝６：１：２）によるさらなる精製によって、２−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−６−モルホリン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６６ｍｇ、１４％）を得た。
【０１９５】
上記化合物（６６ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で５時間攪拌した。次いで混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝６：１：２）に付し、表題化合物を淡黄色固体（３５ｍｇ、６８％）として得た。ＭＰ２７９.５〜２８１℃。
【０１９６】
実施例１３．  ２−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２７】
0005813626.tif 000029
還流冷却器を備えた１Ｌフラスコ中で、ジメチル  アセトン−１，３−ジカルボキシレート（２００ｇ、１.１４８ｍｏｌ）、シアナミド（４８.３ｇ、１.１４８ｍｏｌ）、およびＮｉ（ａｃａｃ）２（１４.７５ｇ、０.０５７４ｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中混合物を加熱還流した。反応混合物を１６時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾別し、固体をメタノール（２００ｍＬ）と混合し、３０分間攪拌し、再度濾過し、メチル  ２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（９３ｇ、４４％）を得た。
【０１９７】
還流冷却器を備えた１Ｌフラスコに、メチル  ２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（９３.０ｇ、０.５０５ｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（４２５ｍＬ）を加え、反応混合物を３５分間加熱還流した。約３００ｍＬのＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残渣を氷および水（４００ｍＬ）に注ぎ、それをＫＯＨでおよそｐＨ６〜７までさらに中和した。沈殿物を濾別し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を濃縮し、カラムに通し、ヘキサン：酢酸エチル  ４：１で溶出し、メチル  ２−アミノ−４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（２２.５ｇ、２０.１％）を得た。
【０１９８】
還流冷却器を備えた５００ｍＬフラスコに、メチル  ２−アミノ−４.６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（２２.５ｇ、０.１０１ｍｏｌ）および２５ｗｔ％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（８８ｍＬ、０.４０７ｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）と共に加えた。混合物を５時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。酢酸（１５ｍＬ）を混合物に加え、およそｐＨ７に調節した。メタノールを除去し、残渣を水（１００ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過し、さらに水（３×２００ｍＬ）ですすぎ、メチル  ２−アミノ−４，６−ジメトキシピリジン−３−カルボキシレート（１８.５ｇ、８６.４％）を得た。
【０１９９】
還流冷却器を備えた５００ｍＬフラスコに、メチル  ２−アミノ−４，６−ジメトキシピリジン−３−カルボキシレート（１８.５ｇ、０.０８７２ｍｏｌ）、および水酸化カリウム（１９.５ｇ、０.３４９ｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を８０℃まで１６時間加熱した。溶媒を除去し、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ６に調節した。凍結乾燥によって水を除去した。得られ固体をメタノールで抽出し、２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ニコチン酸（１７.２ｇ、１００％）を得た。
【０２００】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ニコチン酸（１７.２ｇ、０.０８７２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍＬ）に加えた。次いで１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１.７３ｇ、０.１１３ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２.９６ｇ、０.０９５９ｍｏｌ）および４−メチル  モルホリン（９.７ｇ、０.０９５９ｍｏｌ）を懸濁液に加えた。室温で１０分間攪拌後、５０％ｖ／ｖの水酸化アンモニウム（１８.３ｇ、０.２６２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間維持した。ＴＨＦを除去し、残渣を冷水（１００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ニコチンアミド（１０.８ｇ、６２.３％）を得た。
【０２０１】
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（６.８４ｇ、０.０４５５ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨの鉱油中懸濁液（６０％、２.２３ｇ、０.０５５８ｍｏｌ）を加えた。（２−ブロモ−エチオキシメチル）−ベンゼン（(2-Bromo-ethyoxymethyl)-benzene）（１０.０ｇ、０.０４６５ｍｏｌ）を加え、反応を６５℃で一晩維持した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、（４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１０.５ｇ、８１％）を得、それをさらに精製することなく次の反応ステップに用いた。
【０２０２】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ニコチンアミド（２.５５ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）および４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（３.６８ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（２.５２ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（１.９８ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を収集し、メタノールでさらに洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノール）によって精製し、表題化合物をオフホワイト固体（０.８８ｇ、１４.７％）として得た。ＭＰ２０４.５〜２０５.９℃。
【０２０３】
実施例１４．  ２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２８】
0005813626.tif 000030
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシラン（１５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１.１ｇ、６.７ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中混合物を加熱し、７０℃で１４時間攪拌した。次いで反応を冷却し、水（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた残渣をカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製し、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１５.４ｇ、７５％）を得た。
【０２０４】
２−アミノ−４，６−ジメチル−ニコチンアミド（０.２５ｇ、１.５ｍｍｏｌ）、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.４６８ｇ、１.５ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（０.２７１ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.３５８ｇ、１.８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中混合物を、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムでおよそｐＨ８〜９まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、固体残渣を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝６：１：２）によって精製し、２−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−５，７−ジメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５６ｍｇ、８％）を得た。
【０２０５】
２−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−５，７−ジメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１０７ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。次いで混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝６：１：２）に付し、２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（３６ｍｇ、４５％）を得た。
【０２０６】
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメチル−３Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（３６ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をＨＣｌのエーテル溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３０分間攪拌した。次いで反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた固体残渣を最少容量のＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１）に再溶解し、ヘキサンでトリチュレートした。固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：２０）で洗浄し、表題化合物を黄色固体（１６.６ｍｇ、４１％）として得た。
【０２０７】
実施例１５．  ５，７−ジフルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２９】
0005813626.tif 000031
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６６.６７ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシラン（１５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１.１ｇ、６.６７ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（４.００ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中混合物を加熱し、７０℃で１４時間攪拌した。次いで反応を冷却し、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた残渣をカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製し、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１５.４ｇ、７５％）を得た。
【０２０８】
２−アミノ−４，６−ジフルオロ安息香酸（０.５ｇ、２.９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０.８８７ｇ、４.６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.９７５ｇ、７.２２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１.６ｍＬ、１１.５５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。次いで、水酸化アンモニウム（５０％水溶液、１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。生じた混合物を室温で６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、２−アミノ−４，６−ジフルオロベンズアミド（０.２５ｇ、５０％）を得た。
【０２０９】
２−アミノ−４，６−ジフルオロベンズアミド（０.２５ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.４４８ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（０.２６ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.２７６ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中混合物を、１５５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、不純な生成物を得た。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解し、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、油残渣を得た。カラム（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝３：１）によるさらなる精製によって、淡黄色固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、スラリーを製造した。固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、表題化合物を淡黄色固体（４９ｍｇ、全収率５％）として得た。
【０２１０】
実施例１６．  ２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジイソプロポキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化３０】
0005813626.tif 000032
３，５−ジヒドロキシ安息香酸（１０.０ｇ、６４.９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍＬ）溶液に、室温で濃硫酸（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。生じた混合物を３６時間還流攪拌した。反応を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、３，５−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステルを無色油状物として得た。収量：８.２ｇ（６９％）。
【０２１１】
３，５−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル（６.０ｇ、３３ｍｍｏｌ）および２−ヨード−プロパン（９.９ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（１３.７ｇ、９８.９ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で１４時間攪拌した。次いで反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）に付し、３，５−ジイソプロポキシ安息香酸エチルエステルを得た。収量：８.８０ｇ（１００％）。
【０２１２】
３，５−ジイソプロポキシ安息香酸エチルエステル（８.８０ｇ、３３.１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３.１８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）、およびＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、３時間還流攪拌した。次いでそれを室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸でおよそｐＨ２まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、３，５−ジイソプロポキシ安息香酸を白色固体として得た。収量：７.６０ｇ（９７％）。
【０２１３】
３，５−ジイソプロポキシ安息香酸（７.６０ｇ、３１.９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５.３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホロイルアジド（diphenylphosphoroyl azide）（８.３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）溶液を、１６時間還流攪拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、０.２Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）に付し、３，５−ジイソプロポキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。収量：５.６０ｇ（５７％）。
【０２１４】
３，５−ジイソプロポキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５.６０ｇ、１８.２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）溶液を３０分間還流攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、３，５−ジイソプロポキシフェニルアミントリフルオロ酢酸塩を油状物として得た。収量：５.２７ｇ（９０％）。
【０２１５】
３，５−ジイソプロポキシフェニルアミントリフルオロ酢酸塩（５.２７ｇ、１６.４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに塩化オキサリル（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を１時間還流攪拌した。過剰な塩化オキサリルを蒸留によって除去し、残渣にメタノール（１００ｍＬ）を加えた。次いでそれを室温で３０分間攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、４，６−ジイソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを半固体として得た。収量：４.３３ｇ（１００％）。
【０２１６】
水酸化カリウム（１５.３ｇ、２７３ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を、４，６−ジイソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（４.３３ｇ、１６.４ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物に過酸化水素をゆっくりと加えた。生じた混合物を７０℃で３０分間攪拌し、０℃まで冷却した。混合物を０℃にて２Ｎ塩酸でおよそｐＨ４まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、２−アミノ−４，６−ジイソプロポキシ−安息香酸を半固体として得た。収量：２.９１ｇ（７０％）。
【０２１７】
２−アミノ−４，６−ジイソプロポキシ安息香酸（２.９１ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３.２０ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３.１０ｇ、２３.０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４.２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、室温で２０分間攪拌した。次いで、５０％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液（２０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で１４時間攪拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール＝６：２：１）に付し、２−アミノ−４，６−ジイソプロポキシベンズアミドを得た。収量：１.２ｇ（４１％）。
【０２１８】
２−アミノ−４，６−ジイソプロポキシベンズアミド（０.３０ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.２８ｇ、１.４ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（０.２５ｇ、１.４ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液を、１５０℃で１２時間攪拌した。過剰な溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ジクロロメタン／ヘキサン／メタノール＝４：４：４：１）に付し、表題化合物を淡黄色固体として得た。収量：３５ｍｇ（６.９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９.７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.６６（ｓ，２Ｈ），６.７８（ｄ，１Ｈ），６.４２（ｄ，１Ｈ），４.７２（ｍ，１Ｈ），４.６３（ｍ，１Ｈ），３.９７（ｔ，３Ｈ），３.９２（ｔ，２Ｈ），２.３３（ｓ，６Ｈ），１.４５（ｄ，３Ｈ），１.４１（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４２７.１３（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例１７．  ２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化３１】
0005813626.tif 000033
５−メチル−２−ニトロ安息香酸（２５.０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、濃硫酸（３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。生じた溶液を４８時間還流攪拌した。次いで反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、５−メチル−２−ニトロ安息香酸エチルエステルを得た。収量：２８.９ｇ（１００％）。
【０２２０】
５−メチル−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（２８.９ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２４.６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（７.４１ｇ、３０.６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４００ｍＬ）溶液を、８０℃で中圧水銀ランプから照射しながら３時間攪拌した。次いでランプを除去し、反応を４０℃まで冷却した。この溶液にモルホリン（１４.６ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３.０ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。生じた混合物を４０℃で１４時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エチルエーテル＝１：２）に付し、５−モルホリン−４−イルメチル−２−ニトロ安息香酸エチルエステルを油状物として得た。収量：２０ｇ（４９％）。
【０２２１】
５−モルホリン−４−イルメチル−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（２０ｇ、６８ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に、鉄粉（１３.０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を６０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した。固体を濾別し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、全ての溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に再溶解し、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル安息香酸エチルエステルを油状物として得た。収量：１７.７ｇ（１００％）。
【０２２２】
２−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル安息香酸エチルエステル（３.８２ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０.７３３ｇ、３０.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）溶液を、２.５時間還流攪拌した。次いで反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、さらに高真空下で２４時間乾燥し、リチウム  ２−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルベンゾエートを得た。完全変換が推定され、得られた固体をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０２２３】
リチウム  ２−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルベンゾエート（３.７０ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５.８７ｇ、３０.６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４.５４ｇ、３３.６ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（５.０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、室温で４０分間攪拌した。次いで、５０％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液（２０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で１４時間攪拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、２−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルベンズアミドを淡黄色固体として得た。収量：１.２ｇ（３３％）。
【０２２４】
２−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルベンズアミド（０.６０ｇ、２.６ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.５８ｇ、３.９ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（１.１４ｇ、６.４４ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０.８８ｇ、４.６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液を、１５０℃で１２時間攪拌した。過剰な溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール＝４：４：８：１）に付し、２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを淡黄色固体として得た。収量：０.１５ｇ（１４％）。
【０２２５】
２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.１５ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＨＣｌのエチルエーテル溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間攪拌し、懸濁液を製造した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た。収量：５２ｍｇ（２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.４９（ｓ，１Ｈ），８.１３（ｄ，１Ｈ），７.９３（ｄ，１Ｈ），７.７７（ｓ，２Ｈ），４.５８（ｓ，２Ｈ），４.０５（ｍ，２Ｈ），３.９８（ｔ，２Ｈ），３.９１（ｔ，２Ｈ），３.８０（ｍ，２Ｈ），３.４１（ｍ，２Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），２.４４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４１０.０５（Ｍ＋１）。
【０２２６】
実施例１８．  ２−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化３２】
0005813626.tif 000034
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１.５０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（６.５２ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）および４−クロロメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（１.５０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて８０℃で４日間攪拌し、次いで室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてヘキサン中の２０％酢酸エチル）を用いて精製し、４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。収量：０.９５ｇ（３６％）。
【０２２７】
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.３５ｇ、１.８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.５２０ｇ、１.９８ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％）（０.３５０ｇ、１.９８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.１７ｇ、０.９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１２０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加え、分離した固体を濾過し、水で洗浄し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：０.３４ｇ（４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.８（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｓ，２Ｈ），６.６４（ｓ，１Ｈ），６.４４（ｓ，１Ｈ），４.９５（ｄ，１Ｈ），４.４０（ｔ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８４−３.６６（ｍ，６Ｈ），３.４６（ｔ，２Ｈ），２.２８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４０１.０４（Ｍ＋１）（１００％）。
【０２２８】
実施例１９．  ２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩の製造
【化３３】
0005813626.tif 000035
臭素（３３.７ｍＬ、６５７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５６.０ｍＬ、６５７ｍｍｏｌ）を室温で混合して新鮮なジオキサンジブロミドを得、次いでそれをエチルエーテル（９００ｍＬ）で希釈した。２，６−ジメトキシトルエン（５０.０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）のエーテル（４５０ｍＬ）溶液に、新たに製造したジオキサンジブロミドのエーテル（９００ｍＬ）溶液を、室温で攪拌しながら３０分以上かけて加えた。添加後、混合物を室温でさらに１.５時間攪拌し、水（５００ｍＬ）を含有するビーカーに注ぎ、分配した。水溶液を捨て、エーテル層を水（２×５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、３−ブロモ−２，６−ジメトキシトルエンを無色油状物として得た。収量：７６ｇ、（１００％）。
【０２２９】
冷却ウェル（cooling well）を用いて３００ｍＬのアンモニアを−７８℃で収集し、次いでそれを０.５ｇのカリウムおよび０.５ｇの硝酸第二鉄と混合した。最初の青色が脱色（discharged）した後、−７８℃でカリウム（１４.２ｇ、３６４ｍｍｏｌ）を分割して加え、各添加前に青色が脱色（discharged）されるようにした。カリウムの添加終了後、溶液を−７８℃で１５分間攪拌した。この溶液に、３−ブロモ−２，６−ジメトキシトルエン（４２.０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。生じた混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで０℃で１時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、褐色油状物を粗生成物として得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によってさらに精製し、３，５−ジメトキシ−４−メチルアニリンを得た。収量：２２.１ｇ（７３％）。
【０２３０】
３，５−ジメトキシ−４−メチルアニリン（２２.１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３８０ｍＬ）および水（３８０ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（４５.６ｇ、３３１ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３４.６ｇ、１５９ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１４時間攪拌した。次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた固体残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によって精製し、固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（２０ｍＬ／３００ｍＬ）の混合溶媒を用いてスラリーを得、固体を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色針状固体として得た。収量：２８.６ｇ（８１％）。
【０２３１】
（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８.６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４５０ｍＬ）溶液をＮＢＳ（１９.０５ｇ、１０７.１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１.５５ｇ、９.３７ｍｍｏｌ）と混合し、中圧水銀ランプから照射しながら８０℃で２時間攪拌した。次いで水（１５０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、固体残渣を得た。カラム（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によるさらなる精製によって、（２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量：３４.９ｇ（９４％）。
【０２３２】
（２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４.９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４５０ｍＬ）溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（２１.５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１.５５ｇ、９.３７ｍｍｏｌ）と混合し、中圧水銀ランプから照射しながら８０℃で４時間攪拌した。次いで水（１５０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、固体残渣を得た。カラム（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によるさらなる精製によって、（２−ブロモ−４−ブロモメチル−３，５−ジメトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量：３９.０ｇ（９１％）。
【０２３３】
（２−ブロモ−４−ブロモメチル−３，５−ジメトキシフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９.０ｇ、９１.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液をモルホリン（４５.０ｍＬ、５１５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で７時間攪拌した。反応を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をカラム（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によってさらに精製し、（２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量：３５ｇ（８８％）。
【０２３４】
（２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.０ｇ、６.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（０.３３３ｇ、８.３３ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１.５時間攪拌した。次いで、生じた混合物を−７８℃まで冷却し、ｎＢｕＬｉ（３.３３ｍＬ、８.３３ｍｍｏｌ）と混合した。反応を−７８℃で１.５時間攪拌し、その後ｔＢｕＬｉ（８.１６ｍＬ、１３.９ｍｍｏｌ）を添加した。ｔＢｕＬｉの添加後、反応を−７８℃で１時間攪拌し、次いで二酸化炭素ガスで８時間泡立たせ、温度を徐々に室温まで上昇させた。水（０.５０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えることによって反応をクエンチし、ロータリーエバポレーターで濃縮した。固体残渣を最小量のメタノールでスラリーにし、固体を濾別した。次いで濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、固体を再度メタノールでスラリーにし、濾過した。３回繰り返した後、濾液を濃縮し、不純な６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，４−ジメトキシ−３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸を得た。粗収量：１.８０ｇ（４０％）。
【０２３５】
粗６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，４−ジメトキシ−３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸（１.８０ｇ、４.５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１.３１ｇ、６.８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１.２３ｇ、９.０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３.３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。次いで、５０％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液（２０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で１４時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル＝２：１：４）によってさらに精製し、（２−カルバモイル−３，５−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量：０.９０ｇ（５０％）。
【０２３６】
（２−カルバモイル−３，５−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.９０ｇ、２.７ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）および１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）の溶液を５０℃で１時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をさらにカラム（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル＝３：２：３）によって精製し、６−アミノ−２，４−ジメトキシ−３−モルホリン−４−イルメチルベンズアミドを得た。収量：０.６ｇ（８９％）。
【０２３７】
６−アミノ−２，４−ジメトキシ−３−モルホリン−４−イルメチルベンズアミド（０.５０ｇ、１.７ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.５０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（０.９０ｇ、５.１ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０.８０ｇ、４.２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）溶液を、１５０℃で１４時間攪拌した。過剰な溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール＝１：２：５：１）に付し、２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを淡黄色固体として得た。収量：０.１２ｇ（１５％）。
【０２３８】
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.１２ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＨＣｌのエチルエーテル溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間攪拌し、懸濁液を得た。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た。収量：３２ｍｇ（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７.６２（ｓ，２Ｈ），７.０８（ｓ，１Ｈ），４.００（ｍ，４Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.７０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２.６７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２.４０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４７０.１７（Ｍ＋１）。
【０２３９】
実施例２０．  ２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化３４】
0005813626.tif 000036
マグネチックスターラーを入れたフラスコ（２５０ｍＬ）に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（4-hydroxybenzalde）（１０.０ｇ、８１.８ｍｍｏｌ）、２−クロロエタノール（２６.３ｇ、３２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２.６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、およびエタノール（８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。炭酸カリウムを濾過し、エタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５％の水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）によって粗生成物を精製し、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを得た。収量：１０.０ｇ（７３％）。
【０２４０】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.４００ｇ、２.００ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（０.３４０ｇ、２.００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（０.３９０ｇ、２.２０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（３８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５〜１２０℃で５時間攪拌し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、固体を収集し、メタノール（５０ｍＬ）と混合し、３０分間攪拌した。固体を濾過し、エーテル（３０ｍＬ）ですすぎ、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.４２ｇ（６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.９８（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｄ，２Ｈ），７.０８（ｄ，２Ｈ），６.７８（ｓ，１Ｈ），６.５２（ｓ，１Ｈ），４.９８（ｓ，１Ｈ），４.１０（ｔ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.７４（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３４３.１３（Ｍ＋１）。
【０２４１】
実施例２１．  ２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化３５】
0005813626.tif 000037
４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（１.０ｇ、５.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.４０ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、窒素下にて２−クロロエタノール（０.８０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間加熱還流し、次いで溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、０.２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗油状物（１.０３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ＝３／７）によって精製し、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−カルバルデヒドを無色油状物として得た。収量：０.６ｇ（４８％）。
【０２４２】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.４５ｇ、２.３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）溶液に、窒素下にて４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−カルバルデヒド（０.５０ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を加え、次いで亜硫酸水素ナトリウム（０.２６ｇ、２.５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.２２ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１３０℃で１５時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗オレンジ色固体（０.３７ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ；溶出液として３／７の塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、次いで９／１の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）によって精製し、塩化メチレンおよびエーテルでトリチュレートすることによって、表題化合物を淡オレンジ色固体として得た。収量：０.１６ｇ（３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.３４（ｄ，１Ｈ），８.１９（ｄ，１Ｈ），７.６２（ｄ，１Ｈ），７.４４−７.５３（ｍ，２Ｈ），６.８４（ｄ，１Ｈ），６.７５（ｓ，１Ｈ），６.４３（ｓ，１Ｈ），４.２２−４.２４（ｍ，２Ｈ），４.０１−４.０３（ｍ，２Ｈ），９.９０（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３９３.２７（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例２２．  ２−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化３６】
0005813626.tif 000038
４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（３.６６ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）の５０％（ｖ／ｖ）水酸化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化カリウム（２４.９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（７.６２ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を迅速に加えた。暗色溶液を室温で１時間攪拌すると、色が黄色に変化した。攪拌を室温で１６時間継続した。色は灰色に変化した。次いで、セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。濾液を濃ＨＣｌでおよそｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（１×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１５０ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンズアルデヒドをオフホワイト固体（出発物質および生成物の１：１混合物）として得た。収量：５.３４ｇ（粗収量）。
【０２４４】
脱気した４−ヒドロキシ−３−ヨード−ベンズアルデヒド（５.３４ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０.５３ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.１４ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（８.６４ｇ、７５.０ｍｍｏｌ）、およびプロパルギルアルコール（１.１８ｇ、２１.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で２４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液として３０％酢酸エチルのヘキサン溶液）を用いて精製し、２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドを淡黄色固体として得た。収量：１.３６ｇ（２ステップで２６％）。
【０２４５】
２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（０.４５０ｇ、２.５５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.５００ｇ、２.５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％；０.５１０ｇ、２.８０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１２０℃で６時間攪拌し、室温まで冷却した。分離した固体を濾過し、エーテル（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：０.５７２ｇ（６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.４４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.８ and １.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），６.７６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.６１（ｓ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３５３.２０（Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例２３．  ７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化３７】
0005813626.tif 000039
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１.００ｇ、６.７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（８.７０ｇ、２６.６ｍｍｏｌ）を加え、次いで（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２.９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空蒸発させ、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドを無色油状物として得た。それを（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランと混合し、さらに精製することなく次のステップに用いた。収量：２.５ｇ（７１％）。
【０２４７】
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（０.５０ｇ、２.９ｍｍｏｌ）および４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１.３ｇ、２.９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（０.６０ｇ、３.５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.１ｇ、０.６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、水を加え、沈殿した固体を濾別し、２−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。収量：０.４９０ｇ（３６％）。
【０２４８】
２−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.４９０ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２.３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾別し、７−フルオロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：０.２１ｇ（５５％）。
【０２４９】
７−フルオロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２１ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液にイミダゾール（８０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（０.２０ｍＬ、０.６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０〜４００メッシュ；５〜１０％の酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製し、２−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得た。収量：０.３６ｇ（定量的）。
【０２５０】
２−ベンジルオキシ−エタノール（３ｍＬ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０.２４ｇ、６.０ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。この混合物に２−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３６ｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾別し、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１２ｇ（４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.８３（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｓ，２Ｈ），７.３７（ｍ，５Ｈ），６.７５（ｓ，１Ｈ），６.５３（ｓ，１Ｈ），４.９１（ｓ，１Ｈ），４.５８（ｓ，２Ｈ），４.３０（ｓ，２Ｈ），３.８４−３.７３（ｍ，９Ｈ），２.３１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４９１.５５（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例２４．  ７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化３８】
0005813626.tif 000040
２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（２.００ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５.１７ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（２.７６ｇ、３４.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で１６時間攪拌した。リン酸緩衝液（ｐＨ７、１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって２−メトキシメトキシメチル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドをオレンジ色油状物として得た。収量２.４１ｇ（９６％）。
【０２５２】
２−メトキシメトキシメチル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（２.３１ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（１.２０ｇ、７.００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％；１.５４ｇ、８.４０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.２６ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１２０℃で４時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加えた。分離した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、５，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシメトキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量０.９６ｇ（３７％）。
【０２５３】
５，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシメトキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.９５ｇ、２.５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、窒素下にて０℃でナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％）のメタノール溶液を加えた。次いで、反応混合物を０℃で６時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を氷酢酸でおよそｐＨ６まで酸性化した。分離した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、７−フルオロ−５−メトキシ−２−（２−メトキシメトキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量０.９４ｇ（９５％）。
【０２５４】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液；０.４８ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた。室温で窒素下にて２−ベンジルオキシエタノール（３.６５ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、７−フルオロ−５−メトキシ−２−（２−メトキシメトキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.４６ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を氷酢酸でおよそｐＨ６まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、次いでSimpliflashシステム（溶出液として０〜２％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製し、７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−メトキシ−２−（２−メトキシメトキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量０.２８ｇ（４５％）。
【０２５５】
７−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−５−メトキシ−２−（２−メトキシメトキシメチル−ベンゾ−フラン−５−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２７ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）の５０％酢酸水溶液（１５ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０.３ｍＬ）を加えた。反応混合物を７５℃で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でおよそｐＨ７まで中和した。分離した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として２：２０：７８のメタノール／酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１３ｇ（５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.０３（ｂｓ，１Ｈ），８.４３（ｓ，１Ｈ），８.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.５８ and １.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.２９（ｍ，５Ｈ），６.８８（ｓ，１Ｈ），６.７７（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），５.５１（ｓ，１Ｈ），４.６０（ｔ，Ｊ＝４.６８Ｈｚ，４Ｈ），４.３１（ｓ，２Ｈ），３.９０−３.８３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７３.４８（１００％）。
【０２５６】
実施例２５．  ２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミドの製造
【化３９】
0005813626.tif 000041
［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−酢酸（０.２０ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０.１２ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０.０８４ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｎ−メチルアミン（ＴＨＦ中の２.０Ｍ溶液、１.３ｍＬ、２.６０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を窒素下にて室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加え、分離した固体を濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１３ｇ（６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.９１（ｓ，２Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），４.２６（ｓ，２Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），２.７２（ｄ，Ｊ＝４.３０Ｈｚ，３Ｈ），２.３０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３９８.５３（Ｍ＋１）（１００％）。
【０２５７】
実施例２６．  ２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドの製造
【化４０】
0005813626.tif 000042
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（９.００ｇ、６０.０ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２４.９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（１１.４ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて９５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣に水（１５０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（９０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでエーテルで洗浄した。大量の白色沈殿物が形成されるまで、濃ＨＣｌをゆっくりと水溶液に加えた。固体を濾過し、水で洗浄し、風乾し、（４−ホルミル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸を白色固体として得た。収量：１１.１ｇ（８９％）。
【０２５８】
（４−ホルミル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸（３.１２ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（２.９４ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、３.０２ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.２８５ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１２０℃で１７時間攪拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄し、風乾し、１.２９ｇの［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−酢酸を得た。濾液を濃縮乾固し、水を加えた。懸濁液を３０分間攪拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄した。風乾後、３.７８ｇ以上の［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−酢酸が得られた。収量：５.０７ｇ（８８％）。
【０２５９】
［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−酢酸（０.４００ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ；０.２４０ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ；０.１７ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、４−メチルモルホリン（０.２０ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ｐ−アニシジン（０.２６ｇ、２.０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下にて室温で２.５日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を加え、３０分間攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ；溶出液として５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮乾固した。固体を少量のジクロロメタンに溶解し、エーテルを加えることによって沈殿物を析出させた。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２６ｇ（５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０.３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.５２（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｓ，２Ｈ），７.５８（ｄｄ，Ｊ＝６.８ and ２.０Ｈｚ，２Ｈ），６.９３（ｄｄ，Ｊ＝６.８ and ２.０Ｈｚ，２Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.４４（ｓ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４９０.５５（Ｍ＋１）。
【０２６０】
実施例２７．  Ｎ−ベンジル−２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］アセトアミドの製造
【化４１】
0005813626.tif 000043
［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸（０.２５ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ；０.１３７ｇ、０.７１５ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ；０.１１０ｇ、０.７１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、室温で４−メチルモルホリン（０.０８ｍＬ、０.７１５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ベンジルアミン（０.１４２ｍＬ、１.３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下にて室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として３％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、次いでエーテル−ヘキサン混合液でトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量：６０ｍｇ（３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.８６（ｓ，１Ｈ），８.７９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｓ，２Ｈ），７.３４−７.２１（ｍ，５Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.５０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.３８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），４.３３（ｓ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），２.３０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４７４.４９（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例２８．  ２−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化４２】
0005813626.tif 000044
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（５.００ｇ、３３.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、４−ブロモブタン−１−オール（６.１１ｇ、３９.９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６.２４ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液として４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）を用いて精製し、４−（４−ヒドロキシブトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを無色液体として得た。収量：０.６６ｇ（７％）。
【０２６２】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.５０ｇ、２.５３ｍｍｏｌ）および４−（４−ヒドロキシブトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.６６ｇ、２.５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（０.５０ｇ、２.７９ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（９６ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。分離した固体を濾過し、乾燥した。固体をジエチルエーテルで再度洗浄し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１.６９ｇ（８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９.１０（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｓ，２Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），３.７８（ｍ，２Ｈ），２.３６（ｓ，６Ｈ），１.９４（ｍ，２Ｈ），１.８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３９９.１２（Ｍ＋１）（１００％）。
【０２６３】
実施例２９．  ７−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４３】
0005813626.tif 000045
実施例３３に記載されている方法に従って、２−アミノ−４−クロロ安息香酸から出発して表題化合物を製造し、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.４６（ｓ，１Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝８.４９Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｓ，２Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ），７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.４９，２.００Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｔ，Ｊ＝５.５１Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｔ，Ｊ＝４.８８Ｈｚ，２Ｈ），３.７６−３.６９（ｍ，２Ｈ），２.３２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３４５［Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例３０．  ８−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４４】
0005813626.tif 000046
実施例３３に記載されている手順に従って、２−アミノ−３−クロロ安息香酸から出発して表題化合物を製造し、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １２.５５（ｓ，１Ｈ），８.０９（ｄｄ，Ｊ＝７.８８，１.３７Ｈｚ，１Ｈ），８.００−７.９３（ｍ，３Ｈ），７.４６（ｔ，Ｊ＝７.８８Ｈｚ，１Ｈ），４.９１（ｔ，Ｊ＝５.５４Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｔ，Ｊ＝４.９０Ｈｚ，２Ｈ），３.７７−３.６９（ｍ，２Ｈ），２.３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３４５［Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例３１．  ２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４５】
0005813626.tif 000047
実施例３３に記載されている手順に従って、２−アミノ−３−メトキシ安息香酸から出発して表題化合物を製造し、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.３４（ｓ，１Ｈ），７.８７（ｓ，２Ｈ），７.６９（ｄｄ，Ｊ＝７.６３，１.５９Ｈｚ，１Ｈ），７.４５−７.３４（ｍ，２Ｈ），４.９０（ｔ，Ｊ＝５.５３Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｔ，Ｊ＝４.９２Ｈｚ，２Ｈ），３.７７−３.６９（ｍ，２Ｈ），２.３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３４１［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例３２．  ５−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４６】
0005813626.tif 000048
２−アミノ−６−クロロ安息香酸（５.００ｇ、２９.１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０.０ｍＬ）中混合物を、窒素下にて室温で攪拌した。ピリジン（４.７２ｍＬ、５８.３ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリホスゲン（２.８５ｇ、９.６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０.０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、混合物を５５℃で２時間加熱し、次いで２５℃まで冷却し、一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、混合物を濾過し、冷ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（３.５４ｇ、６２％）を白色固体として得た。
【０２６７】
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（３.５０ｇ、１７.７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＮＨ３のＥｔＯＨ溶液（１１.５ｍＬ、２３.０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０.０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を水（５０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過し、２−アミノ−６−クロロベンズアミド（１.６０ｇ、４９％）を黄褐色固体として得た。
【０２６８】
２−アミノ−６−クロロベンズアミド（０.４９０ｇ、３.００ｍｍｏｌ）、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.９２５ｇ、３.００ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（９４％、０.４６８ｇ、４.５０ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.１７１ｇ、０.９００ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０.０ｍＬ）中混合物を、１４０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンをオフホワイト固体として得た。粗物質は、特性評価することなく次のステップに直接用いた。
【０２６９】
ＴＢＡＦを用いる脱シリル化について記載した下記の実施例３３の方法に従って、表題化合物を２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンから収率２１％にて製造し、白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.３２（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，２Ｈ），７.８２−７.５５（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｄｄ，Ｊ＝７.５４，１.３５Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｔ，Ｊ＝５.５１Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｔ，Ｊ＝４.９０Ｈｚ，２Ｈ），３.７７−３.６８（ｍ，２Ｈ），２.３２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３４５［Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例３３．  ２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４７】
0005813626.tif 000049
２−ニトロ−４−メトキシ安息香酸（１.００ｇ、５.１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０.０ｍＬ）中混合物を、窒素下にて室温で攪拌した。パラジウム炭素（１０％ｗｔ、５０％ウェット（wet）、０.５５９ｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）を加えた。丸底フラスコに新しいセプタム（septa）で蓋をし、真空下で脱気した。フラスコを水素で満たし、再度脱気した。これを２回繰り返し、水素充填バルーンをフラスコにつないだ。混合物を室温で４時間攪拌した。次いで混合物を窒素で泡立て、過剰な水素と置換した。混合物をセライト５２１で濾過し、濾液を減圧濃縮し、２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（０.８９０ｇ、＞９９％）をオフホワイト固体として得た。粗物質は、特性評価することなく次のステップに直接用いた。
【０２７１】
２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（０.４９０ｇ、３.００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１.１２ｇ、５.８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.７８８ｇ、５.８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.５９０ｇ、５.８３ｍｍｏｌ）および１４.８Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（０.７８１ｍＬ、１０.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、２−アミノ−４−メトキシベンズアミドを黄褐色固体として得た。
【０２７２】
２−アミノ−４−メトキシベンズアミド（０.４９０ｇ、３.００ｍｍｏｌ）、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.９２５ｇ、３.００ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（９４％、０.４６８ｇ、４.５０ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.１７１ｇ、０.９００ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０.０ｍＬ）中混合物を、８０℃で３６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンをピンク色固体として得た。粗物質は、特性評価することなく次のステップに直接用いた。
【０２７３】
２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１.０９ｇ、２.３０ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＴＢＡＦ（１１.６ｍＬ、１１.６ｍｍｏｌ）中混合物を、室温で３時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、エーテルでトリチュレートし、生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（０.０９６０ｇ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.１８（ｓ，１Ｈ），８.０２（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｓ，２Ｈ），７.１６（ｄ，Ｊ＝２.４６Ｈｚ，１Ｈ），７.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.７９，２.４６Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｔ，Ｊ＝５.５３Ｈｚ，１Ｈ），３.９１（ｓ，３Ｈ），３.８９−３.８２（ｍ，２Ｈ），３.７７−３.６７（ｍ，２Ｈ），２.３２（ｓ，６Ｈ），２.２２（ｄ，Ｊ＝６.９２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３４１［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例３４．  ２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４８】
0005813626.tif 000050
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（７.５ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）溶液に、２−アミノ−５−ブロモベンズアミド（５.２ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（３.９ｇ、３６.５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０.４６ｇ、２.４ｍｍｏｌ）を加え、反応を１６０℃で加熱した。１時間後、生じた混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、濾過し、６−ブロモ−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６.７ｇ、５５％）を白色固体（６.７ｇ、５５％）として得た。
【０２７５】
６−ブロモ−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５.０ｇ、９.９ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルすず（４.３ｍＬ、１４.９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０.７０ｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中混合物を、一晩還流攪拌した。次いで、付加的なＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０.１０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびビニルトリブチルすず（２.０ｍＬ、６.８ｍｍｏｌ）を加え、反応を継続して一晩還流した。生じた混合物を室温まで冷却し、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出）で精製し、２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−ビニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２.０ｇ、４５％）を得た。
【０２７６】
２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−ビニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.６３ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ４（０.９０ｇ、４.２ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（０.１１ｍＬ、０.０１４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２〜９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出）で精製し、２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルバルデヒド（０.５２ｇ、８２％）を得た。
【０２７７】
２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルバルデヒド（０.１１ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１５ｍＬ）溶液を１−メチルピペラジン（０.０５ｍＬ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０.１０３ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出）で精製し、２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１４ｇ、９８％）を得た。
【０２７８】
２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.０８７ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１.３ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで、生じた混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出）で精製し、表題化合物（０.０７０ｇ、１００％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.３１（ｓ，１Ｈ），８.０２（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｓ，２Ｈ），７.５６−７.７９（ｍ，２Ｈ），４.９２（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），３.７７−３.９３（ｍ，２Ｈ），３.６４−３.７５（ｍ，２Ｈ），３.５８（ｓ，２Ｈ），２.２１−２.４５（ｍ，１４Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例３５．  ５，７−ジメトキシ−２−｛３−メチル−４−［２−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化４９】
0005813626.tif 000051
２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３７ｇ、１.００ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０.１８ｇ、１.１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、エーテル（３０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、固体を濾過し、乾燥し、１−ベンゾイル−３−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２−メチル−フェノキシ］−エチル｝−チオ尿素を白色固体として得た。収量：０.５３ｇ（９９％）。
【０２８０】
１−ベンゾイル−３−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−２−メチル−フェノキシ］−エチル｝−チオ尿素（０.４２ｇ、０.７８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１.３０ｍＬ、２６.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：３５ｍｇ（２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １２.２６（ｓ，１Ｈ），１１.８２（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｍ，２Ｈ），７.８９（ｓ，２Ｈ），７.４０（ｍ，３Ｈ），６.８４（ｓ，１Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.６２（ｍ，２Ｈ），２.２９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５１３.５３（Ｍ＋１）。
【０２８１】
実施例３６．  ２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化５０】
0005813626.tif 000052
アセトアミドオキシム（５.００ｇ、６７.５ｍｍｏｌ）およびトリクロロ無水酢酸（４９.３ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を、１２０〜１３０℃で３時間攪拌した。次いで混合物を真空下で蒸留した。およそ５０〜７０℃／およそ５ｍｍＨｇで画分を収集した。収集した画分を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、３−メチル−５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾールを無色液体として得た。収量：７.６９ｇ（５２％）
【０２８２】
３−メチル−５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール（５６ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（９２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１７９ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、窒素下にて室温で３.５日間攪拌した。水を加え、混合物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液として５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製し、表題化合物をベージュ色固体として得た。収量：７５ｍｇ（６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９.６８（ｓ，１Ｈ），７.７１（ｓ，２Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），５.８０（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），４.００−３.９７（ｍ，５Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｍ，２Ｈ），２.３４（ｓ，６Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５２.５７（Ｍ＋１）。
【０２８３】
実施例３７．  Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−アセトアミドの製造
【化５１】
0005813626.tif 000053
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１５.０ｇ、０.１０ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（４.８０ｇ、０.１２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間攪拌し続けた。２−（２−ブロモ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２５.４ｇ、０.１０ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を６５℃まで５時間加熱した。酢酸（３ｍＬ）を加え、ＤＭＦを除去し、残渣を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；酢酸エチルおよびヘキサン  １：１で溶出）によって精製し、４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドを得た。収量：１１.０ｇ（３４％）。
【０２８４】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ニコチンアミド（０.４０ｇ、２.０２ｍｍｏｌ）、および４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.６５ｇ、２.０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、０.４０ｇ、２.２０ｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０.１２ｇ、６.００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４５℃まで１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、分離した固体を濾過し、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ；メタノール、酢酸エチルおよびジクロロメタン  ５：２０：７５）によって精製し、２−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを淡黄色固体として得た。収量：０.４３ｇ（４３％）。
【０２８５】
ヒドラジン水和物（０.２ｍＬ、４.１ｍｍｏｌ）を、２−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０.４３ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を７０℃まで４時間加熱し、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ；５％の７Ｎアンモニアのメタノールおよびジクロロメタン溶液で溶出）によって精製し、２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体として得た。収量：０.２２ｇ（６９％）。
【０２８６】
２−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０.２１ｇ、０.５６ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（５１ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌した。分離した固体を濾過し、冷水およびエーテルで洗浄し、次いで真空乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１９ｇ（８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.１５（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，２Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.７９（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，３Ｈ），３.４２（ｑ，Ｊ＝５.６Ｈz，２Ｈ），２.２８（ｓ，６Ｈ），１.８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４１１.１５（Ｍ−１）。
【０２８７】
実施例３８．  Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルベンジル）アセトアミドの製造
【化５２】
0005813626.tif 000054
４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（４.４９ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）、水（２５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（８.０ｍＬ）を超音波処理し、０℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（１.６７ｇ、２４.２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を、２０分以上かけて加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、固体Ｎａ２ＣＯ３を加えておよそｐＨ７に調節した。液体部分をシアン化銅（Ｉ）（２.４２ｇ、２７.０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３.６５ｇ、５６.１ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液に７０℃で２５分間にわたって分割して加え、混合物を７０℃で４５分間加熱した。混合物を冷却し、トルエン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として２５％ジクロロメタンのヘキサン溶液）による精製によって、４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリルをオレンジ色固体として得た。収量：２.３ｇ（４９％）。
【０２８８】
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル（１.８４ｇ、８.７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９５ｍＬ）溶液に、窒素下にて−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液；３.８５ｍＬ、９.６３ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて滴下した。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、無水ＤＭＦ（１.００ｍＬ、１２.９１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、０℃で２５分間攪拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、およそｐＨ３にした。溶液を水（３７０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（７×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、４−ホルミル−２，６−ジメチルベンゾニトリルを黄色がかったオレンジ色固体（１.２０ｇ、８６％）として得た。
【０２８９】
４−ホルミル−２，６−ジメチルベンゾニトリル（１.２０ｇ、７.５３ｍｍｏｌ）、無水ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、トリメチルオルトホルメート（１８.０ｍＬ、１６４.５ｍｍｏｌ）、およびカンファースルホン酸（０.０５０ｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）を、窒素下にて室温で２３時間攪拌した。トリエチルアミン（７.５ｍＬ）を加え、溶液を蒸発させて油状物にした。油状物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（５×７５ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、４−（ジメトキシメチル）−２，６−ジメチルベンゾニトリルを金色がかった赤色油状物として得た。収量：１.４０ｇ（９０％）。
【０２９０】
４−（ジメトキシメチル）−２，６−ジメチルベンゾニトリル（０.８６ｇ、４.１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で、固体水素化アルミニウムリチウム（０.３４ｇ、８.９４ｍｍｏｌ）を１５分以上かけて分割して加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で２０時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、固体Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、１０分間攪拌し、次いで室温で１５分間攪拌した。固体を濾過によって除去し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、（４−（ジメトキシメチル）−２，６−ジメチルフェニル）メタンアミンを金色がかった褐色半固体として得た。収量：０.８７ｇ（１００％）
【０２９１】
（４−（ジメトキシメチル）−２，６−ジメチルフェニル）メタンアミン（０.８７ｇ、４.１８ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、およびＥｔ３Ｎ（５.８４ｍＬ、４１.８９ｍｍｏｌ）に、窒素下にて０℃で、無水酢酸（０.４４ｍＬ、４.６５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＡＰ（０.０１８ｇ、０.１４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温で２３時間攪拌した。混合物を蒸発させて固体にした。固体をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）と共に１５分間攪拌した。有機相を分離し、水相をＣＨＣｌ３（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、Ｎ−（４−（ジメトキシメチル）−２，６−ジメチルベンジル）アセトアミドを淡オレンジ色固体（１.００ｇ、９５％）として得た。
【０２９２】
Ｎ−（４−（ジメトキシメチル）−２，６−ジメチルベンジル）アセトアミド（０.８３ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸／水（１：１、１０ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で１.７５時間攪拌した。溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。水相をＣＨＣｌ３（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、Ｎ−（４−ホルミル−２，６−ジメチルベンジル）アセトアミドを褐色固体として得た。収量：０.５６ｇ（８２％）
【０２９３】
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.３３４ｇ、１.７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ホルミル−２，６−ジメチルベンジル）アセトアミド（０.３５ｇ、１.７０ｍｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、０.３４３ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０６５ｇ、０.３４１ｍｍｏｌ）を、１２０℃で１９.５時間加熱した。溶液を真空蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）でトリチュレートした。黄色固体を濾別し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ；溶出液として６％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）でトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２０２ｇ（３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.８９（ｓ，１Ｈ），７.９３（ｔ，Ｊ＝４.４９Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｓ，２Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），６.５１（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），４.２８（ｄ，Ｊ＝４.６９Ｈｚ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），２.３７（ｓ，６Ｈ），１.８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３８２.１８（１００％），３８３.１９。
【０２９４】
実施例３９．  Ｎ−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−ベンジル］−アセトアミドの製造
【化５３】
0005813626.tif 000055
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ニコチンアミド（３００ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ホルミル−２，６−ジメチル−ベンジル）−アセトアミド（３４２ｍｇ、１.６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、３００ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１５０℃で１７時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させた。水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：７８ｍｇ（１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７.７９（ｓ，２Ｈ），６.４０（ｓ，１Ｈ），４.４６（ｓ，２Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），２.４６（ｓ，６Ｈ），１.９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３８３.１３（Ｍ＋１）。
【０２９５】
実施例４０．  ２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化５４】
0005813626.tif 000056
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５００ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１.１４ｇ、１１.５３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）のＤＭＦ：ＴＨＦ（１０：５ｍｌ）溶液を、４０℃で２４時間加熱した。次いで、水（１００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得た。溶出液として２％メタノールのジクロロメタン溶液を用いるSimpliflashシステムによって粗生成物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：８１ｍｇ（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９.４４（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｓ，２Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.９１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３.３３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ），３.１４（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ），２.３７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４５０.０７（Ｍ−１）（１００％）。
【０２９６】
実施例４１．  Ｎ−｛２−［４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−ホルムアミドの製造
【化５５】
0005813626.tif 000057
３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６，８−ジメトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０.８０ｇ、２.１６ｍｍｏｌ）、イソインドール−１，３−ジオン（０.３５ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０.８５ｇ、３.２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０.５６ｇ、３.２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄し、２−｛２−［４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオンをオフホワイト固体として得た。収量：１.１１ｇ（粗収量）。
【０２９７】
ヒドラジン水和物（０.２９ｍＬ、６.０７ｍｍｏｌ）を、２−｛２−［４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１.０１ｇ、２.０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を７０℃まで５時間加熱した。溶媒を除去し、溶出液としてジクロロメタンを含むメタノール中の５％の７Ｎアンモニアを用いるSimpliflashシステムによって残渣を精製し、３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６，８−ジメトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを白色固体として得た。収量：０.５９ｇ（８０.２％）。
【０２９８】
３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６，８−ジメトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０.３０ｇ、０.８ｍｍｏｌ）のギ酸（２０ｍＬ）溶液を、７２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に水（１００ｍＬ）を加え、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。生成物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得た。溶出液としてジクロロメタンを含むメタノール中の５％の７Ｎアンモニアを用いるSimpliflashシステムによって粗生成物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：９７ｍｇ（３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０.７０（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｓ，２Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.６４（ｓ，１Ｈ），６.４５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.７７（ｍ，２Ｈ），３.４８（ｍ，３Ｈ），２.２５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３９７.１１（Ｍ＋１）（１００％）。
【０２９９】
実施例４２．  ２−（３，５−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５６】
0005813626.tif 000058
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２.００ｇ、５.４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０.９７７ｍＬ、７.０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２７.０ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（０.５４３ｍＬ、７.０２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。１日後、付加的なＥｔ３Ｎ（０.９７７ｍＬ、７.０２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０.５４３ｍＬ、７.０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）、および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。不溶性の白色固体を濾過によって収集し、２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（０.８９０ｇ、３７％）を得た。
【０３００】
化合物２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（０.２００ｇ、０.４４６ｍｍｏｌ）および３３％ＣＨ３ＮＨ２のＥｔＯＨ（５.００ｍＬ）溶液の混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル（１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）で精製し、生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（０.０９６８ｇ、５７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ７.９０（ｓ，２Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝２.２９Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｄ，Ｊ＝２.２９Ｈｚ，１Ｈ），３.９４−３.８０（ｍ，８Ｈ），２.９８（ｔ，Ｊ＝５.４６Ｈｚ，２Ｈ），２.４５（ｓ，３Ｈ），２.３３−２.２８（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３８４［Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例４３．  Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）プロパン−２−スルホンアミドの製造
【化５７】
0005813626.tif 000059
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０.６００ｇ、４.００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモエチル）−フタルイミド（１.２２ｇ、４.８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０.８２９ｇ、６.００ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（３.００ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０.０ｍＬ）中混合物を、８０℃で２.５時間加熱した。反応を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフし、予想されたエーテル（０.３００ｇ、２３％）を黄色固体として得た。このエーテル（０.２９３ｇ、０.９０７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.１７８ｇ、０.９０７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（９４％、０.１００ｇ、０.９０７ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０１７３ｇ、０.０９０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１１.３ｍＬ）中混合物を１.５時間還流攪拌し、次いで室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）でクロマトグラフし、予想された生成物（０.０７５ｇ、１７％）を淡黄色固体として得た。上記化合物（０.２１３ｇ、０.４２６ｍｍｏｌ）および２ＭメチルアミンのＴＨＦ（２５.０ｍＬ）中混合物を、室温で１７時間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.０３６ｇ、２３％）を白色固体として単離した。
【０３０２】
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１２５ｇ、０.３３８ｍｍｏｌ）、２−プロピルスルホニルクロリド（０.０４０ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（０.１００ｍＬ、０.６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.５ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣによって混合物をさらに精製し、所望の生成物を得た。生成物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（０.０８０ｇ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １１.８５（ｓ，１Ｈ），８.０９（ｓ，２Ｈ），７.３３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８２−３.８６（ｍ，５Ｈ），３.２１−３.３９（ｍ，３Ｈ），２.３１（ｓ，６Ｈ），１.２６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例４４．  ２−（４−（２−（イソプロピルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５８】
0005813626.tif 000060
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２００ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびアセトン（０.１９８ｍＬ、２.７１ｍｍｏｌ）溶液を、ＰｔＯ２（０.０５０ｇ）で処理した。反応混合物を１気圧の水素下で４８時間攪拌した。次いで、混合物をエタノール洗浄しながらセライト濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０.１５５ｇ、７０％）を得た。０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣによって生成物をさらに精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  ７.９０（ｓ，２Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｓ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８３−３.８９（ｍ，８Ｈ），２.８９（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），２.７５−２.８４（ｍ，１Ｈ），２.３０（ｓ，６Ｈ），１.０１（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例４５．  Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルフェノキシ）エチル）アセトアミドの製造
【化５９】
0005813626.tif 000061
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンについて記載されているようにして（実施例４３を参照）、３−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから２−（４−（２−アミノエトキシ）−３−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを合成した。
【０３０５】
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１２ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中懸濁液を、Ｅｔ３Ｎ（０.０５ｍＬ、０.４１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０.０２６ｍＬ、０.３７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、９７：３〜９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ〜９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、粗生成物を得た。０.０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相Ｃ１８カラムによるさらなる精製によって、表題化合物（０.０８０ｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.６５（ｓ，１Ｈ），７.９３−８.１８（ｍ，３Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），６.７１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.０７（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.３５−３.５２（ｍ，２Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ），１.８３（ｓ，３Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例４６．  ２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６０】
0005813626.tif 000062
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０.３００ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（０.０７８ｇ、２.０５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。付加的な３７％ホルムアルデヒド水溶液（１.０ｍＬ）を加え、１時間攪拌し、その時点で、付加的なＮａＢＨ４（０.１００ｇ、２.６３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ〜９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣによって残渣をさらに精製し、表題化合物を白色固体（０.０７０ｇ、４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，２Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８４−３.８９（ｍ，８Ｈ），２.６４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），２.３０（ｓ，６Ｈ），２.２４（ｓ，６Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例４７．  Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
【化６１】
0005813626.tif 000063
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１１０ｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０.０８０ｍＬ、０.５７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アセチル（０.０２２ｍＬ、０.３１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下にて室温で１０分間攪拌し、濃縮し、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次いで、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体（０.０７８ｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アミド回転異性体の混合物，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １１.８５（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，２Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），３.８４−３.９５（ｍ，８Ｈ），３.６５−３.７４（ｍ，２Ｈ），３.１２（ｓ，１.５Ｈ），２.９２（ｓ，１.５Ｈ），２.２７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，６Ｈ），２.１１（ｓ，１.５Ｈ），２.０３（ｓ，１.５Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０８】
実施例４８．  Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ホルムアミドの製造
【化６２】
0005813626.tif 000064
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.０８６ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）およびギ酸メチル（０.０２８ｍＬ、０.４６ｍｍｏｌ）溶液を、室温で５時間攪拌した。この時点で、さらなる分量のギ酸メチル（５ｍＬ、８０.６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４日間加熱還流した。混合物を濃縮し、９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（０.０６５ｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １１.８４（ｓ，１Ｈ），８.２９−８.３７（ｍ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｓ，２Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.７９−３.８４（ｍ，５Ｈ），３.４７−３.５３（ｍ，２Ｈ），２.２９（ｓ，６Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０９】
実施例４９．  Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルホルムアミドの製造
【化６３】
0005813626.tif 000065
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.０８０ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ギ酸メチル（５ｍＬ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流し、濃縮し、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固体（０.０８０ｇ、９３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（アミド回転異性体の混合物，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １１.８５（ｓ，１Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｓ，２Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），３.８８−３.９３（ｍ，５Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.６２−３.６８（ｍ，２Ｈ），３.０８（ｓ，０.５Ｈ），２.８８（ｓ，０.５Ｈ），２.２５−２.３５（ｍ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１０】
実施例５０．  Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ジメチルアミノ−Ｎ−スルホンアミドの製造
【化６４】
0005813626.tif 000066
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をＥｔ３Ｎ（０.０８３ｇ、０.８２ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジメチルスルファモイルクロリド（０.０６５ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素下にて室温で１時間攪拌した。次いで、ＤＢＵ（０.１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌を継続した。次いで、反応混合物を１８時間加熱還流し、付加的なジメチルスルファモイルクロリド（０.１５０ｍＬ）を加え、加熱還流をさらに２時間継続した。反応混合物を冷却し、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％（９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣによって、生じた固体をさらに精製した。次いで固体をＣＨ３ＣＮでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）  δ  ９.２０（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｓ，２Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.７２−４.８０（ｍ，１Ｈ），３.９３−３.９８（ｍ，８Ｈ），３.４６−３.５６（ｍ，２Ｈ），２.８７（ｓ，６Ｈ），２.３８（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例５１．  Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）シアナミドの製造
【化６５】
0005813626.tif 000067
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＮ（０.０４３ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０.０４４ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。２％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（０.１２０ｇ、７４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.８５（ｓ，１Ｈ），７.８２−７.９２（ｍ，２Ｈ），７.０３−７.１４（ｍ，１Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），６.５９（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），３.８１−３.９３（ｍ，８Ｈ），３.１５−３.２９（ｍ，２Ｈ），２.２８（ｓ，６Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例５２．  ２−（３，５−ジメチル−４−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６６】
0005813626.tif 000068
５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（１.０ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１.０３ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）および塩化ブロモアセチル（１.６０ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、２−ブロモ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アセトアミドを白色固体（１.２ｇ、５５％）として得た。
【０３１３】
２−ブロモ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（０.２２３ｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下にて１.０Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（３.０ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１：１の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、Ｎ−（２−ブロモエチル）−５−メチルイソオキサゾール−３−アミンを白色固体（０.０６１ｇ、３０％）として得た。
【０３１４】
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.０３６ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０.０５０ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下にて室温で３０分間攪拌した。この後、Ｎ−（２−ブロモエチル）−５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（０.０６０ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）溶液を加え、反応を２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、１：１の酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３，５−ジメチル−４−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）ベンズアルデヒド（０.０２８ｇ、２６％）を得た。
【０３１５】
３，５−ジメチル−４−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）ベンズアルデヒド（０.１２１ｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.０８７ｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.０５０ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０.００８ｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物を、窒素下にて１５５℃で９時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物（０.１２９ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １１.９９（ｓ，１Ｈ），７.９９（ｓ，２Ｈ），６.７７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），５.２９（ｓ，１Ｈ），４.７０−４.７２（ｍ，１Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.５５−３.６１（ｍ，４Ｈ），２.２２（ｓ，６Ｈ），２.２１（ｓ，３Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例５３．  ２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６７】
0005813626.tif 000069
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１４５ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のt−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.０６ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（０.０４５ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を攪拌し、還流温度で一晩加熱し、次いで真空濃縮した。９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（０.０３８ｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８.２９（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ），７.８７（ｓ，２Ｈ），７.３１（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５８（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ），６.５１（ｓ，１Ｈ），３.９５（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.６５−３.７１（ｍ，２Ｈ），２.２５（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例５４．  ２−（４−（２−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６８】
0005813626.tif 000070
イソオキサゾール−３−アミン（２.２８ｇ、２７.１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、窒素下にて０℃でＥｔ３Ｎ（２.７４ｇ、２７.１ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化ブロモアセチル（４.２６ｇ、２７.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、２時間攪拌し、水（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、２−ブロモ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドを黄褐色固体（４.５ｇ、８１％）として得た。
【０３１８】
２−ブロモ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド（１.０ｇ、４.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下にて１.０Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（１４.６ｍＬ、１４.６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３.５時間攪拌し、次いでさらなる分量のＢＨ３・ＴＨＦ（５.０ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに１５時間後、反応を１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１：１の酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、Ｎ−（２−ブロモエチル）イソオキサゾール−３−アミン（０.１３３ｇ、１４％）を得た。
【０３１９】
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.４７１ｇ、３.１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.６５０ｇ、４.７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ−（２−ブロモエチル）イソオキサゾール−３−アミン（０.６００ｇ、３.１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を３時間加熱還流し、濃縮し、３０％の酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４−（２−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを白色固体（０.２６０ｇ、３２％）として得た。
【０３２０】
４−（２−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.２５３ｇ、０.９７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.１９０ｇ、０.９７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.１１１ｇ、１.０７ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０１８ｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中混合物を、窒素下にて１５０℃で４４時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物（０.１５０ｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ  １１.８２（ｓ，１Ｈ），８.３９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｓ，２Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.５１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.４４（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ），６.０２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.４６−３.５１（ｍ，２Ｈ），２.２７（ｓ，６Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例５５．  ２−（４−（２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルアミノ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６９】
0005813626.tif 000071
上記実施例５１に記載されている方法に従って、表題化合物を２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（０.０７１ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）から収率３５％にて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.８２（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｓ，２Ｈ），７.２２（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５１（ｓ，１Ｈ），５.３８（ｓ，１Ｈ），３.９０−４.０２（ｍ，２Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.７７（ｓ，６Ｈ），３.５９−３.７２（ｍ，２Ｈ），２.２７（ｓ，６Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２２】
実施例５６．  ２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメトキシフェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化７０】
0005813626.tif 000072
４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシルベンズアルデヒド（５.８７ｇ、３２.２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびピリジン（８.６ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０.０ｇ、３５.４ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、室温で１６時間攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物、トリフルオロメタンスルホン酸  ４−ホルミル−２，６−ジメトキシフェニルエステルを、さらに精製することなく次のステップに用いた。収量：１０.０ｇ（９８.９％）。
【０３２３】
トリフルオロメタンスルホン酸  ４−ホルミル−２，６−ジメトキシフェニルエステル（８.００ｇ、２５.４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下にて室温で、トリエチルアミン（５.１４ｇ、５０.８ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（２１.９ｇ、２５４.０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（０.８４ｇ、２.０３ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０.４０ｇ、１.７７ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を１１５℃で１６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に入れ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；ヘキサン／酢酸エチル＝３：１で溶出）によって精製し、３−（４−ホルミル−２，６−ジメトキシフェニル）−アクリル酸メチルエステルを得た。収量：４.０ｇ（６２％）。
【０３２４】
３−（４−ホルミル−２，６−ジメトキシフェニル）−アクリル酸メチルエステル（５.００ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、１.５Ｎ水酸化ナトリウム（４５ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で１６時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、酢酸（４.０ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。固体を濾過し、冷水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、３−（４−ホルミル−２，６−ジメトキシフェニル）−アクリル酸を黄色固体として得た。収量：４.２０ｇ（８９％）。
【０３２５】
３−（４−ホルミル−２，６−ジメトキシフェニル）−アクリル酸（４.２０ｇ、１７.７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３.５ｍＬ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０ｗｔ％）を加えた。懸濁液を１ｂａｒの水素圧下で１６時間勢いよく攪拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させた。冷却した１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に残渣を注ぎ、固体を濾過し、冷水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、３−（４−ホルミル−２，６−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸および３−（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸の混合物を白色固体として得た。収量：３.３０ｇ。
【０３２６】
ＬｉＡｌＨ４（１.００ｇ、２６.３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に、３−（４−ホルミル−２，６−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸および３−（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸（３.３０ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を２時間還流攪拌した。懸濁液をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、さらなる分量のＬｉＡｌＨ４（０.６０ｇ、１５.８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１時間還流した。反応を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）で慎重にクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２まで酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、３−（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−プロパン−１−オールを無色結晶性固体として得た。収量：３.０８ｇ（９８.７％）。
【０３２７】
３−（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメトキシフェニル）−プロパン−１−オール（３.０８ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に活性ＭｎＯ２（４.１５ｇ、４７.６ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１６時間還流攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；２：１のヘキサンおよび酢酸エチルで溶出）によって精製し、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドを得た。収量：１.１０ｇ（３６％）。
【０３２８】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.３５ｇ、１.７８ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.４０ｇ、１.７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（０.３５ｇ、１.９６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（３４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５〜１２０℃で５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによってｐＨ７に調節した。固体を収集し、エーテルで洗浄し、さらにメタノール（３０ｍＬ）と混合し、１時間攪拌し、濾過し、真空乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２５ｇ（３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１.１３（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｓ，２Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｓ，６Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.５２（ｍ，２Ｈ），２.８６（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ  ２Ｈ），２.２７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），１.８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４０１.４９（Ｍ＋１）。
【０３２９】
実施例５７．  ２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化７１】
0005813626.tif 000073
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（５.００ｇ、３２.８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびピリジン（８ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０.１９ｇ、３６.１ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、室温で１６時間攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、トリフルオロメタンスルホン酸  ４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステルを得た。収量：８.００ｇ、（８５％）。
【０３３０】
トリフルオロメタンスルホン酸  ４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステル（５.００ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下にて室温で、トリエチルアミン（３.５０ｇ、３４.５ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１７.５０ｇ、１７４.７ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（０.４０ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.２０ｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を１００℃で５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に入れ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製し、３−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェニル）−アクリル酸エチルエステルをベージュ色固体として得た。収量：３.００ｇ（７３％）。
【０３３１】
３−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（３.００ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３.０ｍＬ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、４００ｍｇ）を加えた。懸濁液を２５ｐｓｉの圧力下で５時間水素化した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させた。冷却した１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に残渣を注ぎ、固体を濾過し、冷水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、３−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルをベージュ色固体として得た。収量：２.８０ｇ（９３％）。
【０３３２】
ＬｉＡｌＨ４（０.５１ｇ、２６.３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、３−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２.５ｇ、１１.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を３時間還流攪拌した。次いで、反応を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）で慎重にクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌでおよそｐＨ１〜２まで酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、３−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オールを無色結晶性固体として得た。収量：１.８０ｇ（９０％）。
【０３３３】
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（１.８ｇ、９.１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に活性ＭｎＯ２（２.７９ｇ、３２.０ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１６時間還流攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として２：１のヘキサンおよび酢酸エチル）によって精製し、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを得た。収量：１.２ｇ（６７％）。
【０３３４】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.４８ｇ、２.４４ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（０.４０ｇ、２.０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、０.４０ｇ、２.２５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７８ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによっておよそｐＨ７に調節した。固体を濾過し、水で洗浄した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として５％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。収量：０.３５ｇ（４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.０２（ｓ，１Ｈ），７.７５−７.７３（ｍ，２Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.７５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），４.４８（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，６Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.４４（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈz，２Ｈ），２.６５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ  ２Ｈ），１.７１−１.６７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３７１.５１（Ｍ＋１）。
【０３３５】
実施例５８．  ２−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
【化７２】
0005813626.tif 000074
脱気したメチル−３−アミノ−４−ヨードベンゾエート（２.００ｇ、７.２２ｍｍｏｌ）の５：１のＤＭＦ−トリエチルアミン（３０ｍＬ）の混合液中溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０.２５ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.４１ｇ、２.１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱気した。脱気した２−（３−ブチニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.７ｍＬ、１０.８３ｍｍｏｌ）の５：１のＤＭＦ−トリエチルアミン（１２ｍＬ）の混合液中溶液を、窒素下にて７５℃で４５分間にわたって滴下した。添加直後、ＴＬＣは反応の終了を示した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として２：１のヘキサンおよび酢酸エチル）によって精製し、３−アミノ−４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブト−１−イニル］安息香酸メチルエステルを褐色固体として得た。収量：１.７０ｇ（７８％）。
【０３３６】
３−アミノ−４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブト−１−イニル］安息香酸メチルエステル（１.６８ｇ、５.５５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下にて０℃で塩化アセチル（０.４３ｍＬ、６.１１ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を０℃で継続した。３０分後、ＴＬＣは反応の終了を示した。ピリジンを減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を除去し、３−アセチルアミノ−４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブト−１−イニル］安息香酸メチルエステルをベージュ色固体として得た。収量：１.６７ｇ（８７％）。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３３７】
フッ化テトラブチルアンモニウム（９.６７ｍＬ、９.６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液を、３−アセチルアミノ−４−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブト−１−イニル］安息香酸メチルエステル（１.６７ｇ、４.８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。生じた赤褐色溶液を２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン）によって精製し、２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを淡褐色固体として得た。収量：１.２７ｇ（８７％）。
【０３３８】
水素化アルミニウムリチウム（０.３２ｇ、８.３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（１.２７ｇ、４.１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下にて−３０℃〜−２０℃で１５分間にわたって滴下した。温度を室温まで温め、１５時間攪拌を継続した。反応混合物を０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をSimpliflashシステム（溶出液として３：２の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、｛２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノールを白色固体として得た。収量：０.６１ｇ（５３％）。
【０３３９】
｛２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタノール（０.６１ｇ、２.２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（０.６２ｇ、２.２１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物は透明な溶液になった。室温で２時間攪拌を継続すると、この間、一部の固体が沈殿した。水（５０ｍＬ）を加え、固体を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを淡褐色固体として得た。収量：０.６０ｇ（９９％）。
【０３４０】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.４８ｇ、２.４２ｍｍｏｌ）および２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（０.６０ｇ、２.２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、０.６０ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.１７ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間加熱し、次いで室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧除去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ；溶出液として７％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製した。収量：０.４５ｇ（５６％）。化合物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。収量：１２３ｍｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.８９（ｓ，１Ｈ），１１.２５（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.２７（ｓ，１Ｈ），４.８０（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.７８−３.７３（ｍ，２Ｈ），２.９２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６６.５４（１００％，Ｍ＋１）。
【０３４１】
実施例５９．  ｈＩＬ−６  ｍＲＮＡの定量化
この実施例では、組織培養細胞中のｈＩＬ−６  ｍＲＮＡを定量化し、本発明の化合物で処理した場合のｈＩＬ−６の転写阻害を測定した。
【０３４２】
９６ウェルプレートに、１００μＬ  ＲＰＭＩ  １６４０＋１０％ＦＢＳ中のヒト白血病性単球リンパ腫細胞株（Ｕ９３７）を蒔き（３.２×１０５細胞／ウェル）、興味のある化合物の添加前にＰＭＡ（６０ｎｇ／ｍＬ）で３日間マクロファージに分化させた。大腸菌由来のリポ多糖１μｇ／ｍＬで刺激する前に、細胞をＤＭＳＯ中の試験化合物で１時間前処理した。収集前に細胞を３時間インキュベートした。収集時に、細胞を２００μＬ  ＰＢＳ中ですすいだ。細胞溶解溶液（７０μＬ）を細胞に１０分間加え、次いで、提供されたプロトコールに従って「ｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレート」（インビトロジェン社）を用いてｍＲＮＡを調製した。
【０３４３】
次いで、単離した溶出ｍＲＮＡを、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）プライマープローブミックスと共にＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ  ｋｉｔのコンポーネントを用いるワンステップ定量的リアルタイムＰＣＲ反応に用いた。１０μＬのテンプレートを１.７５μＬのＩＬ−６プライマープローブ、および１μＬのｈシクロフィリンプライマープローブで増幅し、反応を多重に行った。コントロールと比較した各未知サンプルの誘導倍率（fold induction）を決定する前に、ｈシクロフィリンに対するｈＩＬ−６についてのＣｔ値を正規化し、リアルタイムＰＣＲデータを分析した。
【０３４４】
表２において、活性化合物とは、濃度１０μＭ以下でＩＬ−６  ｍＲＮＡの≧２０％阻害をもたらす化合物である。
【表２−１】
0005813626.tif 000075
【表２−２】
0005813626.tif 000076
【０３４５】
実施例６０．  ｈＶＣＡＭ−１  ｍＲＮＡの定量化
この実施例では、組織培養細胞中のｈＶＣＡＭ−１  ｍＲＮＡを定量化し、本発明の化合物で処理した場合のｈＶＣＡＭの転写阻害を測定した。
【０３４６】
９６ウェルプレートに、１００μＬ  ＥＧＭ完全培地中のヒト臍帯静脈内皮細胞株（ＨＵＶ−ＥＣ−Ｃ）を蒔き（５.０×１０３細胞／ウェル）、興味のある化合物の添加前に２４時間インキュベートした。腫瘍壊死因子α（１０ｎｇ／ｍＬ）で刺激する前に、細胞をＤＭＳＯ中の試験化合物で１時間前処理した。収集前に細胞をさらに２４時間インキュベートした。収集時に、細胞を２００μＬ  ＰＢＳ中ですすぎ、次いで細胞溶解溶液（７０μＬ）を細胞に１０分間加えた。次いで、提供されたプロトコールに従って「ｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレート」（インビトロジェン社）を用いてｍＲＮＡを調製した。
【０３４７】
次いで、溶出ｍＲＮＡを、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）プライマープローブミックスと共にＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ  ｋｉｔのコンポーネントを用いるワンステップ定量的リアルタイムＰＣＲ反応に用いた。１０μＬのテンプレートを１.７５μＬのｈＶＣＡＭ−１プライマープローブ、および１μＬのｈシクロフィリンプライマープローブで増幅し、反応を多重に行った。コントロールと比較した各未知サンプルの誘導倍率（fold induction）を決定する前に、ｈシクロフィリンに対するｈＶＣＡＭ−１についてのＣｔ値を正規化し、リアルタイムＰＣＲデータを分析した。
【０３４８】
表３において、活性化合物とは、濃度１０μＭ以下でＶＣＡＭ−１  ｍＲＮＡの≧２０％阻害をもたらす化合物である。
【表３】
0005813626.tif 000077