(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
0005780969.tif 000033
（Ｉ）
（式中のＡは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＲであり、Ｒはメチルを示し；
Ｂはエチルを示し；
Ｒ１は水素または−ＸＲ１０を示し；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１を示し；
Ｘは硫黄または酸素を示し；
Ｒ１０は、１〜６個の炭素原子を有し、同じか異なる１個以上のＲ３基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル；
２〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル； 
２〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル；
３〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル；または 
２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルを示し；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なり、それぞれ水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを示し； 
Ｒ２１は、１〜６個の炭素原子を有し、同じか異なる１個以上の基Ｒ２２により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル； 
３〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル； または
−ＯＲ１１，  −ＳＲ１１，  −ＮＲ１２Ｒ１３
を示し；
Ｒ１１は、１〜６個の炭素原子を有し、基Ｒ２３により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル；または
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるフェニル基を示し；  
Ｒ１２およびＲ１３は同じかまたは異なり、それぞれ：
水素；
１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル； 
２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル； または
フェニル環がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるベンジル基を示すか；または 
Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合した窒素原子と共に、４〜６個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、該環が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された他のヘテロ原子を任意に含有し、同じか異なる１個以上のアルキル基により任意に置換されることができ；
Ｒ２２およびＲ２３は同じかまたは異なり、それぞれハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；アミノ；Ｎ−モノアルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐアルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｐアリール；３〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるフェニル；または  
４，５もしくは６個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる１〜３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環であり、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換され得る複素環を示し；
ｐは０，１または２である）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
［（Ｒ）−メトキシ−Ｓａｒ］３［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ］３［４’−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４−シクロスポリンＡ；
［４’−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ；
［４’−Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ；
［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ；
［４’−トリメチルアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ；
［４’−プロピオニルオキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ；
［４’−ブチリルオキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ；
［４’−イソブチリルオキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ；
［４’−（ｔｒａｎｓ−２−メチル−２−ブテノイル）オキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  ｐ−ニトロフェニル−４’−カーボネート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−カルバメート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ，Ｎ−ジエチル−４’−カルバメート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−メチル−４’−カルバメート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−エチル−４’−カルバメート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−アリル−４’−カルバメート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−（ｎ−ブチル）−４’−カルバメート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−４’−カルバメート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−ベンジル−４’−カルバメート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−（ｐ−メトキシベンジル）−４’−カルバメート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  アゼチジン−４’−カルバメート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  ピロリジン−４’−カルバメート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  ピペリジン−４’−カルバメート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｓ−ベンジル−４’−チオカルボネート；
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  ４−メチル−１−ピペラジン−４’−カルバメート；および
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン−４’−カルバメートからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に規定された一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容し得る賦形剤、担体もしくは希釈剤とを含有する組成物。
【請求項４】
人間以外の動物の疾病または疾患を治療または予防するための、請求項１または２に規定された一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、および、任意の薬学的に許容し得る賦形剤、担体もしくは希釈剤の使用。
【請求項５】
（ａ）下記の式（ＩＩ）；
【化２】
0005780969.tif 000034
（ＩＩ）
（式中のＡ，Ｂ，Ｒ１およびＲ２は、請求項１に規定されるものであり、Ｒ３０は保護基を示す）の化合物を脱保護して保護基Ｒ３０を水素で置換する工程；または
（ｂ）下記の式（ＶＩ）；
【化３】
0005780969.tif 000035
（ＶＩ）
（式中のＡ，ＢおよびＲ１は、請求項１に規定されるもの）の化合物を金属触媒の存在下で式（Ｒ２１ＣＯ）２Ｏ（式中のＲ２１は請求項１に規定されるもの）の無水物と反応させる工程を備える請求項１に規定される式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の説明
本願は２００８年１２月３１日付け出願の米国仮出願第６１／１４２，０６８号の優先権の利点を主張するものであり、その内容のすべてをここに参照して援用する。
【０００２】
技術分野
本明細書に開示するものは、新規化合物、それを含む組成物、その製造方法、合成中の中間体、およびその治療としての使用、例えば抗ウイルス剤としての使用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
シクロスポリンＡは、その免疫抑制活性および抗真菌剤、抗寄生虫剤および抗炎症剤を含む広範囲の治療用途ならびに抗ＨＩＶ活性にて周知である。シクロスポリンＡおよび特定の誘導体が抗ＨＣＶ活性を有するとして報告されている、Watashi et al, Hepatology, 2003, 38: 1282-1288, Nakagawa et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313: 42-7, and Shimotohno and K. Watashi, 2004, American Transplant Congress, Abstract No. 648 (American Journal of Transplantation 2004, Volume 4, Issue s8, Pages 1-653)を参照。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ヒドロキシル基を４−位に導入して修飾したシクロスポリンＡ（シクロスポリン）誘導体が文献で知られている。例えば、［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡが欧州特許第４８４，２８１号明細書に記載され、ＨＩＶ−Ｉ複製に対して活性であると述べられている。３−エーテル／チオエーテル［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ誘導体が、米国特許第５，９４８，７５５号、第５，９９４，２９９号、第５，９４８，８８４号および第６，５８３，２６５号；国際公開第２００６／０３９６６８号および第０７／０４１６３１号に記載されている。４−位に（４−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン）および１−位に（３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ）を有する特定のシクロスポリンＡ誘導体が、国際公開第２００６／０３９６６８号、米国特許第７，１９６，１６１Ｂ２号明細書およびCarry et al, Synlett (2004), No. 2, pages 316-320に記載されている。４−位に（４−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン）を有するシクロスポリンＡ誘導体が、国際公開第９８／４９１９３号、米国特許第５，９７７，０６７号明細書およびCarry et al, Synlett (2004), No. 2, pages 316-320に記載されている。これら化合物は、生物学的活性を有するものとして記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の開示
本発明の一つの態様は、一般式（Ｉ）の化合物を提供するものである：
【０００６】
【化１】
0005780969.tif 000002
【０００７】
式中のＡは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＲまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｒであり、Ｒはメチル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２（チオアルキル）、−ＣＨ２（カルボキシル）、−ＣＨ２アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはアルコキシカルボニルを示し；
【０００８】
Ｂはエチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ−プロピルを示し；
【０００９】
Ｒ１は水素、低級アルキル、アリルまたは−ＸＲ１０を示し；
【００１０】
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１を示し；
【００１１】
Ｘは−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−または酸素を示し、ｎは０，１または２であり；
【００１２】
Ｒ１０は、１〜６個の炭素原子を有し、同じか異なる１個以上のＲ３基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル；
２〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル； 
２〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル；
３〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル；または 
２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルを示し；
【００１３】
Ｒ３は、ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されたフェニル；５または６個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる１〜３個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の複素環からなる群から選択され、ここで複素環が環の炭素原子によりアルキルに結合され；
【００１４】
Ｒ４およびＲ５は同じかまたは異なり、それぞれ
水素；
１〜６個の炭素原子を有し、１個以上の同じか異なる基Ｒ７により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル；
２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニル；
１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより任意に置換される３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル；
ハロゲン、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１〜５個の置換基により任意に置換されるフェニル基；
５もしくは６個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる１〜３個のヘテロ原子を有し、飽和もしくは不飽和の複素環であり、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換され得る複素環を示すか；または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合した窒素原子と共に、４〜６個の環原子を有する飽和または不飽和の複素環を形成し、該環は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された他のヘテロ原子を任意に含有し、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択された同じか異なる１〜４個の置換基により任意に置換されることができ；
【００１５】
Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを示し；
【００１６】
Ｒ７はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたは−ＮＲ８Ｒ９を示し；
【００１７】
Ｒ８およびＲ９は同じかまたは異なり、それぞれ水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを示し；
【００１８】
Ｒ２１は水素または１〜６個の炭素原子を有し、同じか異なる１個以上の基Ｒ２２により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル； 
２〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル； 
２〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル； 
３〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル；
−ＯＲ１１，  −ＳＲ１１，  −ＮＲ１２Ｒ１３；
アミノカルボニル、Ｎ−モノ（低級アルキル）アミノカルボニルもしくはＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル；  
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１〜５個の置換基により任意に置換されるフェニル；または 
４〜６個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる１〜３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環であり、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される複素環を示し；
【００１９】
Ｒ１１は：
１〜６個の炭素原子を有し、同じか異なる１個以上の基Ｒ２３により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル；
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１〜５個の置換基により任意に置換されるフェニル基を示し；  
【００２０】
Ｒ１２およびＲ１３は同じかまたは異なり、それぞれ：
水素；
１〜６個の炭素原子を有し、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル； 
２〜６個の炭素原子を有し、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル； 
２〜６個の炭素原子を有し、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル；
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるフェニル； 
フェニル環がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるベンジル基を示すか；または 
Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合した窒素原子と共に、４〜６個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、該環が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された他のヘテロ原子を任意に含有し、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択された同じか異なる１〜４個の置換基により任意に置換されることができ；
【００２１】
Ｒ２２およびＲ２３は同じかまたは異なり、それぞれハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；アミノ；Ｎ−モノアルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐアルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｐアリール；３〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるフェニル；または  
４，５もしくは６個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる１〜３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環であり、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換され得る複素環を示し；
【００２２】
ｐは０，１または２であり；
【００２３】
ｍは２から４の整数であり；または
【００２４】
薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物である。
【００２５】
特定の場合においては、置換基Ａ，Ｂ，Ｒ１およびＲ２が、光学異性体および／または立体異性体に関与し得る。これら形態の全てが本発明に包含される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の他の態様は、一般式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤、担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。
【００２７】
本発明の他の態様は、一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩を提供する。薬学的に許容し得る塩の例としては、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウムとの塩、またはアルカリ土類金属、例えばマグネシウムもしくはカルシウムとの塩、アンモニウム塩もしくは窒素塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジルフェノールエチルアミン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リジン、ロイシンまたはジベンジルアミンの塩が挙げられる。 
【００２８】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を使用して、感染症、神経変性疾患、虚血/再かん流損傷、炎症性疾患または自己免疫疾患を治療または予防する方法を提供する。該方法は、通常疾患または疾病を有する被検体にかかる疾患または疾病を治療または予防するのに有効な量の化合物または組成物を投与することを備える。典型的な感染は、ＨＣＶまたはＨＩＶ感染および本明細書に詳細に記載する他のものを含む。
【００２９】
本発明の他の態様は、治療用の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。
【００３０】
本発明の他の態様は、感染症、神経変性疾患、虚血/再かん流損傷、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療または予防用の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。
【００３１】
本発明の他の態様は、薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。
【００３２】
本発明の他の態様は、感染症、神経変性疾患、虚血/再かん流損傷、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療または予防用の薬剤の製造における使用のための式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。
【００３３】
詳細な説明
定義
本明細書に開示の化合物および複合体に関する場合、以下の用語は特記せぬ限り以下の意味を有する。
【００３４】
「シクロスポリン」は、当業者に既知のあらゆるシクロスポリン化合物またはその誘導体とする。例えばRuegger et al., 1976, HeIv. Chim. Acta. 59: 1075-92; Borel et al., 1977, Immunology 32: 1017-25を参照し、その内容のすべてを本明細書に参照して援用する。式（Ｉ）の典型的な化合物は、シクロスポリンの誘導体である。特記しない限り、本明細書に記載のシクロスポリンは、シクロスポリンＡであり、本明細書に記載のシクロスポリン誘導体は、シクロスポリンＡの誘導体である。
【００３５】
以下に使用するシクロスポリンの命名法および番号付け方式は、J. Kallen et al., "Cyclosporins: Recent Developments in Biosynthesis, Pharmacology and Biology, and Clinical Applications", Biotechnology, second edition, H. -J. Rehm and G. Reed, ed., 1997, p 535-591により使用されるものであり、以下に示す：
位置          シクロスポリンＡ中のアミノ酸
１            Ｎ−メチル−ブテニル−トレオニン（ＭｅＢｍｔ）
２            ［α］−アミノ酪酸（Ａｂｕ）
３            サルコシン（Ｓａｒ）
４            Ｎ−メチル−ロイシン（ＭｅＬｅｕ）
５            バリン（Ｖａｌ）
６            Ｎ−メチル−ロイシン（ＭｅＬｅｕ）
７            アラニン（Ａｌａ）
８            （Ｄ）−アラニン（（Ｄ）−Ａｌａ）
９            Ｎ−メチル−ロイシン（Ｍｅ−Ｌｅｕ）
１０            Ｎ−メチル−ロイシン（Ｍｅ−Ｌｅｕ）
１１            Ｎ−メチルバリン（Ｍｅ−Ｖａｌ）
【００３６】
これは以下に示すような式（Ｉ）の化合物の飽和環状炭素原子に相当する：  
【化２】
0005780969.tif 000003
【００３７】
「アルキル」は、特に１１個までの炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基、より詳細には１〜８個の炭素原子、さらにより詳細には１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を指す。炭素水素鎖は、直鎖または分岐鎖のいずれかである。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチル等のような基により例示される。
【００３８】
「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖とし得る特に１１個までの炭素原子、より詳細には１〜６個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等のような基により例示される。
【００３９】
「アルケニル」は、一つの実施形態では１１個までの炭素原子、別の実施形態では２〜８個の炭素原子、他の実施形態では２〜６個の炭素原子を有する一価のオレフィン系不飽和ヒドロカルビル基を指し、直鎖または分岐鎖とすることができ、少なくとも１部位または１〜２部位のオレフィン系不飽和を有する。いくつかの実施形態において、アルケニル基はエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換ビニル等を含む。
【００４０】
「アルケニレン」は、特に１１個までの炭素原子、より詳細には２〜６個の炭素原子を有する二価のオレフィン系不飽和ヒドロカルビル基を指し、直鎖または分岐鎖とすることができ、少なくとも１部位、特に１〜２部位のオレフィン系不飽和を有する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）等のような基により例示される。
【００４１】
「アルキニル」は、特に１１個までの炭素原子、より詳細には２〜６個の炭素原子を有するアセチレン系不飽和ヒドロカルビル基を指し、直鎖または分岐鎖とすることができ、少なくとも１部位、特に１〜２部位のアセチレン系不飽和を有する。アルキニル基の特定の非制限の例として、アセチレン、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ）等が挙げられる。
【００４２】
「アルコキシ」は、Ｒがアルキル基である基−ＯＲ基を指す。アルキル基は１１個までの炭素原子を有し、より詳細には低級アルキル基として１〜８個の炭素原子、さらにより詳細には１〜６個の炭素原子を有する。特定のアルコキシ基の一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。
【００４３】
「Ｎ−アルキルアミノ」は、基Ｈ−ＮＲ’−を指し、ここでＲ’は水素およびアルキル基から選択される。アルキル基は１１個までの炭素原子を有し、より詳細には低級アルキルとして１〜８個、さらにより詳細には１〜６個の炭素原子を有する。
【００４４】
「アルコキシカルボニル」は、アルコキシがここに規定するようなものであるラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−アルコキシを指す。
【００４５】
「アリル」は、ラジカルＨ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ２）−を指す。 
【００４６】
「アミノ」は、ラジカル−ＮＨ２を指す。
【００４７】
「アリール」は、任意に置換される芳香族炭化水素基、例えばフェニルを指す。
【００４８】
「アリールアミノ」は、Ｒ’が水素、アリールおよびヘテロアリールであるアリールＮＲ’−基を指す。 
【００４９】
「Ｂｍｔ」は２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−メチル−６（Ｅ）−オクテン酸を指す。
【００５０】
「Ｃｐｄ」は化合物を意味する。
【００５１】
「カルボキシル」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを指す。
【００５２】
「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」は、ラジカル-NRR'を意味し、ＲおよびＲ’は独立して本明細書に規定するようなアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリーを示す。
【００５３】
「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードを指す。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、任意に置換される飽和または不飽和複素環式ラジカルを指す。一般に、複素環は４〜７個の環原子、例えば５または６個の環原子を含有する。ヘテロアリールの例として、チエニル、フリル、ピローリル、オキサジニル、チアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、テトラヒドロフリルオキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。
【００５５】
「ヒドロキシ」は、ラジカル−ＯＨを指す。
【００５６】
「チオアルキル」は、Ｒがアルキル基である基−ＳＲを指す。アルキル基は１１個までの炭素原子を有し、より詳細には低級アルキル基として１〜８個の炭素原子、さらにより詳細には１〜６個の炭素原子を有する。一例として、限定しないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられる。
【００５７】
「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的特性を保持し、薬学的使用に対し毒性または不所望なものでない本明細書に開示した化合物のあらゆる塩を指す。かかる塩は、当業界で周知の種々の有機または無機の対イオンから生じるものとする。かかる塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２、２、２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸等のような有機または無機酸で形成した酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが（ａ）金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオン、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛およびバリウムの水酸化物のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アンモニアにより置換されるか、または（ｂ）有機塩基、例えば脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等と配位する際に形成された塩が挙げられる。
【００５８】
かかる塩は、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等をさらに含み、また化合物が塩基官能価を含む場合、非毒性の有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩および水素酸塩のようなヒドロハライド、硫酸塩、リン酸塩、スルファミド酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾエート、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート））、エタンスルホン酸塩、１、２−エタン−二硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キニン塩酸は、ムコン酸塩等を含む。 
【００５９】
「生理的に許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の非毒性で、生理的に許容し得る陽イオン性の対イオンを指す。かかるカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウム等により例示される。
【００６０】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の非共有結合分子間力によって結合した溶媒をさらに含む本明細書に開示した化合物またはその塩を指す。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。
【００６１】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは配列または原子の空間配置が異なる化合物を「異性体」と称することは理解すべきである。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と称する。
【００６２】
互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と称し、互いに重ね合わせることができない鏡像のものは「鏡像異性体」と称する。化合物が非対称中心を有する場合、例えば４つの異なる基に結合される場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その非対称中心の絶対的な配置を特徴とすることができ、カー ン・インゴ ルド・プレローグ順位則(Cahn et al, 1966, Angew. Chem. 78: 413-447, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5: 385-414 (errata: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5:511); Prelog and Helmchen, 1982, Angew. Chem. 94: 614-631, Angew. Chem. Internal. Ed. Eng. 21 : 567-583; Mata and Lobo, 1993, Tetrahedron: Asymmetry 4: 657-668) によって（Ｒ）または（Ｓ）を示すか、若しくは分子が偏光の平面を回転する方法を特徴とすることができ、右旋性または左旋性を示す（即ち、それぞれ（＋）−または（−）−異性体とする）。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはその混合物のいずれかとして存在することができる。同等割合の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と称する。
【００６３】
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物が１つ以上の非対称中心を有することができる；従ってかかる化合物を（Ｒ）もしくは（Ｓ）−鏡像異性体またはその混合物として産生することができる。他に示さない限り、例えば式の任意の位置に立体化学の指定により、明細書および請求項における特定の化合物の記載または命名法は、それぞれ鏡像異性体および混合物の双方、ラセミ化合物またはその他のものを含有することを意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離方法が当業界で周知である。特定の実施形態において、本発明は本明細書に記載した化合物の塩基での処理による立体異性体を提供する。
【００６４】
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、「立体化学的に純粋」である。立体化学的に純粋な化合物は、当業者に「純粋」として認識される立体科学的純度のレベルを有する。当然、この純度のレベルは１００％未満である。特定の実施形態において、「立体化学的に純粋」とは、代替異性体を実質的に有さない化合物を示す。特定の実施形態において、化合物は他の異性体を８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％有さない。
【００６５】
「サルコシン」または「Ｓａｒ」は、当業者に既知の−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−の構造を有するアミノ酸残基を指す。当業者は、サルコシンをＮ−メチルグリシンとして認識する場合がある。
【００６６】
ここで用いる「被検体」および「患者」の用語を本明細書では互換的に使用する。「被検体」（“subject”および“subjects”）という用語は、動物、いくつかの実施形態においては非霊長類（例えばウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス）、霊長類（例えばカニクイザルのようなサル、チンパンジーおよびヒト）およびヒトを含む哺乳類を指す。他の実施形態において、被検体は家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ等）またはペット（例えばイヌまたはネコ）である。一つの実施形態において、被検体はヒトである。
【００６７】
ここで用いる「治療薬（“therapeutic agent”および“therapeutic agents”）」という用語は、疾病もしくはその１つ以上の兆候の治療、処置もしくは改善に使用し得るあらゆる薬剤を指す。特定の実施形態において、「治療薬」という用語は、本明細書に開示の化合物を指す。特定の他の実施形態において、「治療薬」という用語は、本明細書に開示の化合物を指さない。一つの実施形態において、治療薬は疾病もしくはその１つ以上の兆候の治療、処置、予防もしくは改善に有用であることが既知か、以前からもしくは最近使用されている薬剤である。 
【００６８】
「治療に有効な量」とは、疾患を治療するため被検体に投与するとき、かかる疾患の治療を行うに十分である化合物、複合体または組成物の量を意味する。「治療有効量」は、とりわけ化合物、疾患およびその重篤度ならびに治療すべき被検体の年齢、体重等に応じて変えることができる。
【００６９】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【００７０】
あらゆる疾患または疾病の「治療する」または「治療」は、一つの実施形態において、被検体に存在する疾患または疾病を改善することを指す。他の実施形態において、「治療する」または「治療」は、被検体によって見分けにくい少なくとも一つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに他の実施形態において、「治療する」または「治療」は、物理的（例えば、識別可能な兆候の安定化）もしくは生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）またはその両方のいずれかで疾患または疾病を調節することを指す。さらに他の実施形態において、「治療する」または「治療」は、疾患または疾病の発症を遅延することを指す。
【００７１】
ここで用いる「予防薬（“prophylactic agent”および“prophylactic agents”）」の用語は、疾病もしくはその１つ以上の兆候の予防に使用し得るあらゆる薬剤を指す。特定の実施形態において、「予防薬」の用語は、本明細書に開示の化合物を指す。特定の他の実施形態において、「予防薬」の用語は、本明細書に開示の化合物でないものとする。一つの実施形態において、予防薬は疾患の発症、発達、進行および／もしくは重篤度を予防もしくは妨げるのに有用であることが知られているか、以前からもしくは最近使用されている薬剤である。
【００７２】
ここで用いる「予防（“prevent”、“preventing”および“prevention”）」の用語は、療法（例えば予防薬または治療薬）の投与または療法の組み合わせ（例えば予防薬または治療薬の組み合わせ）の投与による被検体における疾病の一つ以上の兆候の再発、発症または発達の予防を指す。
【００７３】
ここで用いる「予防に有効な量」という熟語は、疾患と関連のある１つ以上の兆候の発達、再発もしくは発症の予防をもたらすか、他の療法（例えば、他の予防薬）の予防効果を増強もしくは改善するのに十分な療法（例えば予防薬）の量を指す。
【００７４】
「ラベル」という用語は、物品の直接容器上の記入、印刷または図画の物体の表示、例えば薬学的な活性剤を含有するバイアルに表示された資料を指す。
【００７５】
「ラベル付け」という用語は、あらゆる物品、またはその容器、包装紙若しくはかかる物品を伴うあらゆるものに対する全てのラベルおよび他の記入、印刷もしくは図画の物体、例えば薬学的な活性剤の容器に伴うか関連した添付文書、指示のビデオテープもしくはＤＶＤを指す。
【００７６】
化合物
一つの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物を提供するもので、ここで：
【００７７】
Ａは、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＲまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｒであり、式中のＲはメチル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２（チオアルキル）、−ＣＨ２（カルボキシル）または−ＣＨ２アルコキシカルボニルを示し；
【００７８】
Ｂは、エチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはｎ−プロピルを示し；
【００７９】
Ｒ１は、水素、低級アルキル、アリルまたは−ＸＲ１０を示し；
【００８０】
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１を示し；
【００８１】
Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−または酸素を示し、ｎは０，１または２であり；
【００８２】
Ｒ１０は、
１〜６個の炭素原子を有し、同じか異なる１個以上の基Ｒ３により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル；
２〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル；
２〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル；
３〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル；または 
２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシカルボニルを示し；
【００８３】
Ｒ３は、ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるフェニル；５または６個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる１〜３個のヘテロ原子を有し、飽和または不飽和の複素環で、環の炭素原子によってアルキルに結合して複素環からなる群から選択され；
【００８４】
Ｒ４およびＲ５は同じかまたは異なり、それぞれ：  
水素；
１〜６個の炭素原子を有し、同じか異なる１個以上のＲ７基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル； 
２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニル； 
１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより任意に置換される３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル；
ハロゲン、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１〜５個の置換基により任意に置換されるフェニル； 
５または６個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる１〜３個のヘテロ原子を有し、飽和もしくは不飽和の複素環であり、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される複素環を示すか；または 
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合した窒素原子と共に、４〜６個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、前記環は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された他のヘテロ原子を任意に含有し、またアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択された同じか異なる１〜４個の置換基により任意に置換することができ；
【００８５】
Ｒ６は、水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを示し；
【００８６】
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたは−ＮＲ８Ｒ９を示し；
【００８７】
Ｒ８およびＲ９は同じかまたは異なり、それぞれ水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを示し；
【００８８】
Ｒ２１は：水素または１〜６個の炭素原子を有し、同じか異なる１個以上の基Ｒ２２により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル； 
２〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル； 
２〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル； 
３〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル； 
アミノカルボニル、Ｎ−モノ（低級アルキル）アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル; 
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１〜５個の置換基により任意に置換されるフェニル；または 
４〜６個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる１〜３個のヘテロ原子を有し、飽和もしくは不飽和の複素環で、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される複素環を示し；
【００８９】
Ｒ２２は：
ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；アミノ；Ｎ−モノアルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐアルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｐアリル；３〜６個の炭素原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換されるシクロアルキル；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１〜５個の置換基により任意に置換されるフェニル；または４，５または６個の環原子および窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された同じか異なる１〜３個のヘテロ原子を有し、飽和もしくは不飽和の複素環で、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される複素環を示し；
【００９０】
ｐは、０，１または２であり；
【００９１】
ｍは、２〜４の整数であり；
【００９２】
またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。 
【００９３】
特定の実施形態において、Ａは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＲを示す。さらなる実施形態において、Ａは−ＣＨ２ＣＨ２Ｒを示す。一つの実施形態において、Ａは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＲを示す。
【００９４】
一つの実施形態において、Ａは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＲまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｒであり、式中のＲはメチル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２（チオアルキル）、−ＣＨ２（カルボキシル）または−ＣＨ２（アルコキシカルボニル）を示す。
【００９５】
一つの実施形態において、Ｒはメチルを示す。 
【００９６】
一つの実施形態において、Ｂはエチルを示す。
【００９７】
一つの実施形態において、Ｒ１は水素または−ＸＲ１０を示す。他の実施形態において、Ｒ１はメチルを示す。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ１０は基Ｒ３により任意に置換される１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを示す。さらなる実施形態において、Ｒ１０は基Ｒ３により任意に置換されるメチルまたはエチルを示す。さらなる実施形態において、Ｒ１０は基Ｒ３により置換されたエチルを示す。他の実施形態において、Ｒ１０はメチルを示す。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ５を示し、ここでＲ４およびＲ５は同じかまたは異なり、それぞれ水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを示す。さらなる実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ５を示し、ここでＲ４およびＲ５はそれぞれメチルまたはエチルを示す。またさらなる実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ５を示し、ここでＲ４およびＲ５はそれぞれメチルを示す。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｘは酸素、硫黄または窒素である。特定の実施形態において、Ｘは酸素または硫黄である。さらなる実施形態において、Ｘは酸素である。またさらなる実施形態において、Ｘは硫黄である。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｒ２１は１〜４個の炭素原子を有し、１個以上の基Ｒ２２により任意に置換される直鎖または分岐鎖のアルキルを示す。さらなる実施形態において、Ｒ２１は基Ｒ２２により任意に置換されるメチルを示す。またさらなる実施形態において、Ｒ２１はメチルを示す。
【０１０２】
さらなる実施形態において、Ｒ２１は： 
１〜６個の炭素原子を有し、同じか異なる１個以上の基Ｒ２３により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル； 
３〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル；
−ＯＲ１１，−ＳＲ１１もしくは−ＮＲ１２Ｒ１３を示す。
【０１０３】
一つの実施形態において、Ｒ２２はアルコキシ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノを示す。さらなる実施形態において、Ｒ２２はアミノ、Ｎ−モノアルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノを示す。またさらなる実施形態において、Ｒ２２はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノを示す。またさらなる実施形態において、Ｒ２２はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミノ基を示す。
【０１０４】
一つの実施形態において、Ｒ１１は： 
１〜６個の炭素原子を有し、基Ｒ２３により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル； 
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１〜５個の置換基により任意に置換されるフェニル基を示す。
【０１０５】
一つの実施形態において、Ｒ２３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１つ以上の置換基により任意に置換されるフェニル基を示す。他の実施形態において、Ｒ２３はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノにより任意に置換されるフェニルを示す。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は同じかまたは異なり、それぞれ：
水素； 
１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル； 
２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル； 
フェニル環がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１〜５個の置換基により任意に置換されるベンジルを示すか；または 
【０１０７】
Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合した窒素原子と共に、４〜６個の環原子を有する飽和複素環を形成し、該環が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された他のヘテロ原子を任意に含有し、また同じか異なる１個以上のアルキル基により任意に置換することができる。
【０１０８】
他の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は同じか異なり、それぞれ水素；１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル；３〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル；フェニル環がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノからなる群から選択された同じか異なる１個または２個の置換基により任意に置換されるベンジルを示すか；またはＲ１２およびＲ１３は、これらが結合した窒素原子と共に、４〜６個の環原子を有する飽和複素環を形成し、該環がさらなる窒素原子を任意に含有し、また同じか異なる１個以上のアルキル基により任意に置換することができる。
【０１０９】
さらに他の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は同じかまたは異なり、それぞれ水素；１〜６個の炭素原子を有し、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル；３〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル；フェニル環がアルコキシにより任意に置換されるベンジルを示すか；またはＲ１２およびＲ１３は、これらが結合した窒素原子と共に、４〜６個の環原子を有する飽和複素環を形成し、該環がさらなる窒素原子を任意に含有し、また同じか異なる１個以上のアルキル基により任意に置換することができる。
【０１１０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を提供し、この場合Ａは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３を示し；Ｂはエチルを示し；Ｒ１は水素または−ＸＲ１０を示し；Ｘは酸素または硫黄を示し；Ｒ１０はアルキル（例えばメチル）を示し；Ｒ２１は１〜４個の炭素原子を有し、１個以上の基Ｒ２２により任意に置換される直鎖または分岐鎖のアルキルを示す。さらなる実施形態において、Ｒ２１は基Ｒ２２により任意に置換されるメチルを示す。またさらなる実施形態において、Ｒ２１はメチルを示す。
【０１１１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここの場合Ａは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３を示し；Ｂはエチルを示し；Ｒ１は水素または−ＸＲ１０を示し；Ｘは酸素または硫黄を示し；Ｒ１０はアルキル（例えばメチル）を示し；Ｒ２１は、１〜４個の炭素原子を有し、１個以上の基Ｒ２２により任意に置換される直鎖または分岐鎖のアルキルを示し、Ｒ２２はアルコキシ、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノを示す。さらなる実施形態において、Ｒ２２はアミノ、Ｎ−モノアルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノを示す。またさらなる実施形態において、Ｒ２２はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノを示す。またさらなる実施形態において、Ｒ２２はＮ，Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミノを示す。
【０１１２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を提供し、この場合Ａは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３を示し；Ｂはエチルを示し；Ｒ１は水素または−ＸＲ１０を示し；Ｘは酸素または硫黄を示し；Ｒ１０はアルキル（例えばメチル）を示し；Ｒ２１は基Ｒ２２により任意に置換される低級アルキルを示し；Ｒ２２はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミノ）を示す。
【０１１３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで：
【０１１４】
Ａは、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３を示し；
【０１１５】
Ｂは、エチルを示し；
【０１１６】
Ｒ１は、水素または−ＸＲ１０を示し；
【０１１７】
Ｘは、酸素または硫黄を示し；
【０１１８】
Ｒ１０は、アルキル（例えばメチル）を示し；
【０１１９】
Ｒ２１は：
１〜４個の炭素原子を有し、基Ｒ２２により任意に置換される直鎖または分岐鎖のアルキル；
−ＯＲ１１、−ＳＲ１１または−ＮＲ１２Ｒ１３を示し；  
【０１２０】
Ｒ１１はニトロにより置換されたフェニルまたはベンジルを示し；  
【０１２１】
Ｒ１２およびＲ１３は同じかまたは異なり、それぞれ：  
水素；  
１〜６個の炭素原子を有し、アミノ、Ｎ−モノアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択された同じか異なる１個以上の置換基により任意に置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキル； 
１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルを示すか；または 
Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合した窒素原子と共に、４〜６個の環原子を有する飽和複素環を形成し、該環が他の窒素原子を任意に含有し、またアルキル（例えばメチル）により任意に置換することができ；
【０１２２】
Ｒ２２はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ）を示し；
【０１２３】
Ｒ２２は、アルコキシ（例えばメトキシ）により任意に置換されたフェニルを示すか；またはＲ２３はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ）を示す。
【０１２４】
一つの実施形態において、提供される式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
化合物                          名称
Ａ  ［（Ｒ）−メトキシ−Ｓａｒ］３［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］シクロスポリンＡ
Ｂ  ［（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ］３［４’−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４−シクロスポリンＡ
Ｃ  ［４’−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ
Ｄ  ［４’−Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ
Ｅ  ［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ
Ｆ  ［４’−トリメチルアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ 
Ｇ  ［４’−プロピオニルオキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ
Ｈ  ［４’−ブチリルオキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ
Ｉ  ［４’−イソブチリルオキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ
Ｊ  ［４’−（トランス−２−メチル−２−ブテノイル）オキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ
Ｋ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  ｐ−ニトロフェニル−４’−カーボネート
Ｌ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−カルバメート
Ｍ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ，Ｎ−ジエチル−４’−カルバメート
Ｎ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−メチル−４’−カルバメート
Ｏ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−エチル−４’−カルバメート
Ｐ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−アリル−４’−カルバメート
Ｑ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−（ｎ−ブチル）−４’−カルバメート
Ｒ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−４’−カルバメート
Ｓ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−ベンジル−４’−カルバメート
Ｔ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ−（ｐ−メトキシベンジル）−４’−カルバメート
Ｕ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  アゼチジン−４’−カルバメート
Ｖ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  ピロリジン−４’−カルバメート 
Ｗ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  ピペリジン−４’−カルバメート 
Ｘ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｓ−ベンジル−４’−チオカーボネート
Ｙ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  ４−メチル−ｌ−ピペラジン−４’−カルバメート
Ｚ  ［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン−４’−カルバメート 
【０１２５】
以後、文字ＡからＺを用いて上記化合物を同定する。 
【０１２６】
上記化合物ＡからＪは、親構造としてのシクロスポリンＡの誘導体として命名し、化合物ＫからＺはカーボネートおよびカルバメート誘導体として命名する。これら化合物は、異なる親構造を使用した代わりの命名法によって命名し得ることが理解される。例えば、［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡという名称の化合物Ｅはまた、［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  ４’−アセテートと称することができ、以下の式の化合物であり：
【化３】
0005780969.tif 000004
また［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−カルバメートという名称の化合物Ｌは［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）オキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡと称することができ、以下の式の化合物である： 
【化４】
0005780969.tif 000005
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物を当業者に明白なあらゆる方法によって調製、分離または得ることができる。典型的な調製方法を後述する例で詳細に説明する。
【０１２８】
本発明の特徴によると、式（Ｉ）の化合物を下記の式（ＩＩ）の化合物の脱保護によって調製することができる： 
【化５】
0005780969.tif 000006
【０１２９】
ここで、Ｒ３０は保護基を示し、該保護基を水素で置換するようにする。保護基は、選択的に除去することができるあらゆる基、例えばアシル保護基（例えばアセチル、トリクロロアセチル）またはベンゾイル基とすることができる。反応は、他の基に対し最小の影響で保護基の除去を可能とする条件下で生じる。例えば、保護基がアセチルの場合、保護基をナトリウムメトキシドのような金属アルコキシドとの反応によって除去することができる。Ｒ２およびＲ３０がそれぞれアシルを示す場合、Ｒ２に影響を及ぼすことなくＲ３０を水素と置換することができる。生成物を直接結晶化によるか、またはその後のシリカゲルまたは逆相媒体を使用したクロマトグラフィー法によって分離することができる。
【０１３０】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を提供するもので、ここでＲ２およびＲ３０が共にアセチルを示す場合、Ｒ１は水素、チオメチル、メトキシ、アセトキシまたはエチレン−（２，２−ジエチルアミノ）以外のものである。
【０１３１】
上記式（ＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｒ２１ＣＯ）２Ｏの無水物と塩基（例えばピリジン）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような求核触媒の存在下ジクロロメタンのような溶媒中で約０℃から約２５℃の間の温度にて反応させることにより調製することができる。
【化６】
0005780969.tif 000007
【０１３２】
或いはまた、式（ＩＩＩ）の化合物を塩化アシル（Ｒ２１ＣＯＣｌ）とトリエチルアミンのような塩基の存在下ジクロロメタンのような溶媒中約０℃から約２５℃の間の温度にて反応させてもよい。いずれかのアシル化方法用の他の溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルが挙げられる。特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１３３】
Ｒ３０が保護基（例えばアセチル、トリクロロアセチル）またはベンゾイル基を示す上記式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＶ）の化合物をハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸性条件下で脱保護することによって調製することができる： 
【化７】
0005780969.tif 000008
【０１３４】
ここで、Ｐ１は保護基、例えばシリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）を示す。特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【０１３５】
上記式（ＩＶ）の化合物は、下記の式（Ｖ）の化合物を式（Ｒ２１ＣＯ）２Ｏの無水物で塩基（例えばピリジン）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような求核触媒の存在下ジクロロメタンのような溶媒中約０℃から約２５℃の間の温度にて処理することによって調製することができる：
【化８】
0005780969.tif 000009
【０１３６】
ここで、Ｐ１は保護基、例えばシリル基（トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）を示す。或いはまた、式（Ｖ）の化合物をハロゲン化アシル（Ｒ２１ＣＯＣｌ）とトリエチルアミンのような塩基の存在下ジクロロメタンのような溶媒中約０℃から約２５℃の間の温度にて反応させてもよい。いずれかのアシル化方法用の他の溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルが挙げられる。特定の実施形態において、式（Ｖ）の化合物を提供する。
【０１３７】
上記式（Ｖ）の化合物は、下記の式（ＶＩ）の化合物を塩化シリル（例えば塩化トリメチルシリル）またはシリルトリフレート（例えばトリイソプロピルシリルトリフレートまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート）と塩基（例えばピリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミン）およびのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような求核触媒の存在下ジクロロメタンのような溶媒中約０℃から約２５℃の間の温度にて反応させることにより調製することができる。 
【化９】
0005780969.tif 000010
【０１３８】
この反応は、一般に高レベルの位置選択性で生じる。 
【０１３９】
本発明のさらなる特徴によると、式（Ｉ）の化合物は、上記式（ＶＩ）の化合物を式（Ｒ２１ＣＯ）２Ｏの無水物と金属触媒の存在下反応させることによって調製することができる。金属触媒の例としては、ビスマス（ＩＩＩ）化合物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）；スカンジウム（ＩＩＩ）化合物、例えばスカンジウムトリフレート；インジウム（ＩＩＩ）化合物、例えばインジウムトリフレート；シリル化合物、例えばトリメチルシリルトリフレート；有機スズ触媒（通常選択的なアシル化反応用の軽度な条件下）；ハロゲン化亜鉛（ＩＩ）、例えば塩化亜鉛が挙げられる。反応をビスマス（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートのようなビスマス（ＩＩＩ）化合物を用いて行うことが好ましい。反応は、通常式（Ｒ２１ＣＯ）２Ｏの無水物そのものを溶媒として使用するか、非プロトン性溶媒中にて行う。溶媒の例としては、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。反応は通常約−２０℃から８０℃、好ましくは約０℃から約２５℃で行う。
【０１４０】
式（ＶＩ）の化合物は、当業者に既知の方法、例えば米国特許第５，９４８，８８４号、第５，９９４，２９９号および第６，５８３，２６５号、国際公開第９９／３２５１２号および第９９／６７２８０号に開示された方法に従って調製することができる。これら参考文献の内容をすべてここに参照して援用する。
【０１４１】
本発明のさらなる特徴によれば、Ｘが硫黄である一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、−ＸＲ１０を水素により置換した一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の対応する化合物を強塩基で処理してポリアニオンを形成し、その後ポリアニオンを硫黄親電子物質で処理して基−Ｓ−Ｒ１０を導入することにより調製することができる。かかる硫黄親電子物質の例として、式Ｒ１０−Ｓ−Ｓ−Ｒ１０のジスルフィドまたはＨａｌがハロゲンである式Ｒ１０−Ｓ−Ｈａｌのスルフェニルハライドが挙げられる。通常、反応を不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）下低温（例えば約−８０℃から約−３５℃）にて不活性溶剤、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびジエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中で行う。有効な塩基の例として、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ＬＤＡ／ｎ―ブチルリチウム、ナトリウムアミド／アンモニアおよびリチウムＮ，Ｎ−トリメチルシリルアミン／塩化セシウムが挙げられる。硫黄親電子物質の添加後、検査前に温度を大気条件まで徐々に上げる。
【０１４２】
本発明のさらなる特徴によれば、Ｘが酸素である一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、Ｘが硫黄である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の対応する化合物を１）適当な溶媒中過剰量の式Ａｒ−（アルキレン）−ＯＨの適切なアルコールまたは２）酢酸中に酢酸水銀で処理し、その後過剰量の式Ｒ１０−ＯＨのアルコールを添加することによって調製することができる。通常、反応はブレンステッド酸によって達成され、上昇した温度（例えば５０から６０℃）にてテトラヒドロフランおよびジオキサンのような不活性溶媒の存在下で行う。プロトン供与酸の例としては、硫酸、塩酸、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸が挙げられる。一つの実施形態において、酢酸中の酢酸水銀を用いてほぼ鏡像異性的に純粋なＲ異性体を産生する。
【０１４３】
本発明の更なる特徴によれば、Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｎおよびｎが１もしくは２、またはＲ２２が−Ｓ（＝Ｏ）ｐアルキルもしくは１−Ｓ（＝Ｏ）ｐアリールおよびｐが１もしくは２である一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物は、Ｘが硫黄またはＲ２２がチオアルキルもしくはチオアリルである式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の対応する化合物を不活性溶媒中酸化剤を用いて、０℃から溶媒の還流温度までの温度で酸化することにより調製する。有機もしくは無機の酸化剤を使用して有機硫化物をスルホキシドもしくはスルホンに酸化することができる。この変換に用いるのに優れた酸化剤は、過酸化水素、クロム酸、硝酸、二酸化マンガン、オゾン、過酸、二酸化セレニウム、ナトリウム過ヨウ素酸塩、メタ−クロロパーオキシ安息香酸、超原子価ヨウ素試薬、過ホウ酸ナトリウムおよび四酸化二窒素である。クロロホルムもしくはジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、またはハロゲン化溶媒およびアルコールの溶媒混合物を通常使用する。Ｓｃ（ＯＴｆ）３、タングステン酸ナトリウムおよびＶＯ(acac)2のような金属触媒を用いて酸化を容易にすることができる。尿素−過酸化水素を用いて過酸化水素を置換することができる。スルホキシドはまた、相転移触媒を用いる異質条件下硫化物を過ヨウ素酸ナトリウムで酸化することにより作成することができる。 
【０１４４】
Ｒ１が−ＸＲ１０を示し、Ｒ１０が１〜６個の炭素原子を有し、同じか異なる一個以上の基Ｒ３によって置換される直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを示し、Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５および−ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５である式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１０が１〜６個の炭素原子を有し、１個以上のヒドロキシにより置換する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルである式（ＩＩ）の対応する化合物から選択的なヒドロキシの酸化を行い、続いて式ＨＮＲ４Ｒ５またはＨＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５の化合物での還元的アミノ化を行うことによって調製することができる。選択的酸化は、例えばデス・マーチン・ペルヨージナン、クロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムまたはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを使用して行うことができる。
【０１４５】
上述したように、本明細書に開示の化合物は中性型または塩の形態とすることができる。塩の形態は当業者に既知のあらゆる塩形態とすることができる。特に有用な塩形態は、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、メタンスルホン酸塩またはプロピオン酸塩と配位するものである。
【０１４６】
本明細書に開示の化合物を塩基部分で置換する場合、酸付加塩を形成することができる。酸付加塩を調製するのに使用し得る酸は、遊離塩基と組み合わせた際に薬学的に許容し得る塩、即ち陰イオンが塩の製薬学的な投与量で被検体に非毒性である塩を産生するものを含む。本発明の範囲内の薬学的に許容し得る塩は、以下の酸に由来するものである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸および硝酸のような無機酸；および酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２、２、２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸等の有機酸である。
【０１４７】
対応する酸付加塩としては、塩酸塩および臭化水素酸塩のようなヒドロハライド、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩、１、２−エタン−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キニン酸塩、ムコン酸塩等が挙げられる。
【０１４８】
本発明の更なる特徴によると、本明細書に開示の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、既知の方法の適応または適合による遊離塩基と適当な酸の反応によって調製することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を水溶液、水溶性アルコール溶液または適当な酸を含有する他の適当な溶媒に溶解し、溶液を蒸発して塩を分離することによるか、または遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させ、ここで塩を直接分離するかまたは溶液の濃縮によって得ることができるかのいずれかによって調製することができる。
【０１４９】
本明細書に開示の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物の酸添加塩は、既知の方法の適応または適合により塩から再生することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の親化合物をその酸付加塩からアルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液で処理することによって再生することができる。
【０１５０】
本明細書に開示の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物を酸性部分で置換する場合、塩基付加塩を形成することができる。本発明の範囲内で例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩を含む薬学的に許容し得る塩は、以下の塩基に由来するものである：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、水酸化バリウム；および脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンのような有機アミン、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェノールエチルアミン、N-メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等。
【０１５１】
本明細書に開示の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物の金属塩は、水性または有機溶媒中で所定金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩または類似の反応性化合物を遊離酸形態の化合物と接触させることによって得ることができる。用いる水性溶媒は、水とするか、水と有機溶媒の混合物とすることができ、特定の実施形態において、有機溶媒はメタノールまたはエタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトロヒドロフランのような脂肪族エーテルまたは酢酸エチルのようなエステルである。このような反応は、通常大気温度で行うが、所要に応じて加熱しながら行ってもよい。
【０１５２】
本明細書に開示の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物のアミン塩は、アミンを水性または有機溶媒中に遊離酸形態の化合物と接触させることによって得ることができる。適当な水性溶媒は、水および水とメタノールもしくはエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリルまたはアセトンのようなケトンとの混合物を含む。アミノ酸塩を同様に調製することができる。
【０１５３】
本明細書に開示の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、塩から既知の方法の適応または適合により再生することができる。  例えば、式（Ｉ）の化合物の親化合物をその塩基付加塩から酸、例えば塩酸での処理によって再生することができる。 
医薬品組成物および投与法
【０１５４】
本明細書に開示の方法に用いる式（Ｉ）の化合物を、特定の実施形態において一般式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を含有する医薬品組成物を適切であれば塩形態で単独または希釈剤またはアジュバンドのような一つ以上の互換性および製薬学的に許容し得る担体若しくは他の抗ＨＣＶ剤との組み合わせの形態で使用して投与することができる。臨床診療において、本発明のシクロスポリン化合物をあらゆる従来の経路、特に経口、非経口、直腸または吸入（例えばエアゾールの形状）によって投与することができる。一つの実施形態において、本明細書に開示の化合物を経口投与する。
【０１５５】
経口投与用の固体組成物として、錠剤、丸剤、硬いゼラチンカプセル、粉末または顆粒を使用することができる。これら組成物において、本発明に係る活性製品をサッカロース、ラクトースまたは澱粉のような一つ以上の不活性希釈剤またはアジュバントと混合する。
【０１５６】
これら組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤または放出制御用のコーティングを含有することができる。
【０１５７】
水または液体パラフィンのような不活性希釈剤を含有する経口投与用の液体組成物として、薬学的に許容し得る溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを使用することができる。これら組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤または香味剤を含有することができる。
【０１５８】
非経口投与用の組成物はエマルジョンまたは滅菌溶液とすることができる。溶媒または賦形剤として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油もしくは注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを使用することが可能である。これら組成物はまた、アジュバント、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含有することができる。殺菌は、いくつかの方法、例えば細菌フィルターの使用、放射線または加熱によって実施することができる。これらは、使用時に滅菌水またはあらゆる他の注射可能な滅菌媒体に溶解し得る滅菌固体組成物の形状で調製することもできる。
【０１５９】
直腸投与用の組成物は、有効成分に加えてカカオバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する坐薬または直腸カプセルである。
【０１６０】
組成物はまたエアゾールとすることができる。液体エアゾールの形状での使用のためには、組成物が安定な滅菌溶液または使用時に非発熱性の滅菌水、食塩水もしくはあらゆる他の薬学的に許容し得る賦形剤に溶解した固体組成物とすることができる。直接吸入すべき乾燥エアゾールの形状での使用のためには、有効成分を微粉砕し、水溶性の固形希釈剤または賦形剤、例えばデキストラン、マンニトールまたはラクトースと混合する。
【０１６１】
一つの実施形態において、本明細書に開示の組成物は医薬品組成物または単一ユニット投与形態である。本発明の医薬品組成物および単一ユニット投与形態は、予防または治療に有効な量の一つ以上の予防薬または治療薬（例えば式（Ｉ）の化合物または他の予防薬または治療薬）と、通常一つ以上の薬学的に許容し得る担体または賦形剤とを含む。特定の実施形態および本件において、「薬学的に許容し得る」という用語は、動物、特にヒトにおける使用に関して連邦政府または州政府の監督官庁により承認されたか、米国薬局方または他の通常認識された薬局方に記載されたものを意味する。「担体」という用語は、治療剤を投与する際の希釈剤、アジュバント（たとえばフロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤またはビヒクルを指す。このような製剤担体は、滅菌液体、例えば水と、落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油等のような石油、動物、野菜または合成由来のものを含む油である。特定の実施形態において、医薬品組成物を静脈内に投与する場合、水が担体である。食塩水溶液、デキストロースおよびグリセロール水溶液を、特に注射可能な溶液に対する液体担体として用いることもできる。適当な薬剤担体の例が、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000)に記載されている。 
【０１６２】
典型的な医薬品組成物および投薬形態は、一つ以上の賦形剤を含有する。適当な賦形剤が薬学における当業者に周知であり、適当な賦形剤の非制限例として澱粉、グルコース、ラクトース、サッカロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。特定の賦形剤が医薬品組成物または投薬形態への取り込みに適切であるかどうかは、限定しないが投薬形態を被検体に投与する方法および投薬形態中の特定の活性成分を含む当業界で周知の様々な要因に依存する。組成物または単一ユニット投薬形態は、必要に応じて、少量の湿潤剤、乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【０１６３】
本発明のラクトースの無い組成物は、当業界で周知で、例えば米国薬事法（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に記載された賦形剤を含有することができる。一般に、ラクトースの無い組成物は、薬学的に互換性があり、製薬学的に許容し得る量の活性成分、結合剤／充填剤および潤滑剤を含有する。典型的なラクトースの無い投薬形態は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ澱粉およびステアリン酸マグネシウムを含有する。
【０１６４】
本発明は、さらに活性成分を含有する無水の医薬品組成物および投薬形態を包含し、その理由は水がいくつかの化合物の分解を促進することができるからである。例えば、水の添加（例えば５％）は、貯蔵寿命または長期に渡る製剤の安定性のような特徴を決定するために、製剤業界において長期保存をシミュレーションする手段として幅広く受け入れられている。例えばJens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照。実際、水および熱はいくつかの化合物の分解を加速する。従って、水の製剤への作用が非常に重要であり、その理由は水分および／または湿気が通常製剤の製造、取扱い、包装、保管、出荷および使用中に直面するからである。
【０１６５】
本発明の無水医薬品組成物および投薬形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿気条件を用いて調製することができる。ラクトースと、一級または二級のアミンを有する少なくとも一つの活性成分とを含有する医薬品組成物および投薬形態は、特定の実施形態において、製造、包装および／または保存中に実質的な水分および／または湿気との接触が予期される場合に無水である。
【０１６６】
無水医薬品組成物は、その無水性が維持されるように調製し、保存すべきである。従って、無水組成物は、これらを適当な処方キットに包含し得るように水への暴露を防ぐことが知られた材料を使用して包装する。適当な包装の例は、限定しないが、密封したフォイル、プラスチック、ユニット投与容器（例えばバイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックを含む。
【０１６７】
本発明はさらに、活性成分が分解する速度を減少する一つ以上の化合物を含有する医薬品組成物および投薬形態を包含する。かかる化合物は、ここで「安定剤」と称し、限定しないがアスコルビン酸のような酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤を含む。
【０１６８】
医薬品組成物および単一ユニット投薬形態は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続性放出製剤等の形状をとることができる。経口処方剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等のような標準の担体を含むことができる。このような組成物および投薬形態は、一つの実施形態において予防または治療に有効な量の精製された形態の予防薬または治療薬を、被検体への適切な投与用形態を付与するのに適した量の担体と共に含有する。製剤は投与様式に適しているべきである。一つの実施形態において、医薬品組成物または単一ユニット投薬形態は無菌で、動物被検体のような被検体、一つの実施形態においてはヒト被検体のような哺乳類の被検体への投与に適した形状である。
【０１６９】
本発明の医薬品組成物は、その意図する投与ルートに互換性を有するように処方される。投与ルートの例は、限定しないが、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮下、経口、口腔、舌下、吸入、鼻腔内、経皮、局所、経粘膜、腫瘍内、滑膜生内および直腸の投与を含む。特定の実施形態において、組成物をヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内または局所投与に適合した医薬品組成物として常法に従って処方する。一実施形態において、医薬品組成物をヒトへの皮下投与用に常法に従って処方する。通常、静脈内投与用の組成物は、滅菌された等張性水性緩衝剤の溶液である。所要に応じて、組成物はまた可溶化剤および注射部位の痛みを和らげるためのリグノカインのような局所麻酔薬を含んでもよい。
【０１７０】
投薬形態の例としては、限定しないが、錠剤;カプレット;軟ゼラチンカプセルのようなカプセル;カシェ;トローチ;菱形剤;分散液;坐薬;軟膏;湿布（湿布薬）;ペースト;粉末;包帯;クリーム;絆創膏;溶液;パッチ;エアゾール（例えば点鼻薬または吸入器）;ゲル；懸濁液（例えば水性または非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン）、溶液およびエリキシルを含む被検体への経口または粘膜投与に適した液体投薬形態；被検体への非経口投与に適した液体投薬形態；および被検体への非経口投与に適した液体投薬形態を提供するために再構築し得る無菌の固体（例えば結晶性または非結晶性の固体）が挙げられる。
【０１７１】
本発明の投薬形態の組成物、形状および種類は、通常その使用に応じて異なる。例えば、ウイルス感染の初期治療に用いる投薬形態は、同じ感染の維持療法に用いる投薬形態より多い量の一つ以上の活性成分を含有することができる。同様に、非経口投薬形態は同じ疾病または疾患を治療するのに用いる経口投薬形態より少ない量の一つ以上の活性成分を含有することができる。本発明に包含される特定の投薬形態および互いに異なる他の方法は、当業者に直ちに明白である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)を参照。
【０１７２】
一般に、本発明の組成物の成分はユニット投薬形態、例えば乾燥凍結粉末または水の無い濃縮物として活性剤の量を示すアンプルまたは小袋のような密封した容器に個々に供給されるか、または一緒に混合される。組成物を点滴によって投与すべき場合、それは滅菌製薬品質の水または食塩水を含有する点滴ボトルで分注することができる。組成物を注射によって投与する場合、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルを提供することができるので、成分を投与前に混合してもよい。
【０１７３】
本発明の典型的な投薬形態は、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物または水和物を、一日一回の服用で朝にまたは一つの態様においてはその日に摂取する食べ物との分割投与で、一日当たり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内で含有する。特定の実施形態において、本発明の投薬形態は約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、１００、２００、２５０、５００または１０００ｍｇの活性型シクロスポリンを有する。
【０１７４】
経口投薬形態
経口投与に適した本明細書に開示の医薬品組成物は、限定しないが、限定はしないが、錠剤（例えば咀嚼錠）、カプレット、カプセルおよび液体（例えば風味をつけたシロップ）のような個別の投薬形態として示すことができる。このような投薬形態は所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の薬学方法によって調製することができる。一般的にRemington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)を参照。
【０１７５】
特定の実施形態において、経口投薬形態は固体であり、前項に詳細に記載したように無水成分を用いる無水条件下で調製される。しかしながら、本発明の範囲は無水の固形経口投薬形態を超えて拡大する。このようにさらなる形態を本明細書に記載する。 
【０１７６】
本発明の典型的な経口投薬形態は、従来の薬学的配合技術に従って活性成分を少なくとも一つの賦形剤と密接に混合することによって調製する。賦形剤は、投与に望まれる調製形態に応じて多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアゾール投薬形態の使用に適した賦形剤は、限定しないが、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤および着色剤を含む。固体経口投薬形態（例えば粉末、錠剤、カプセルおよびカプレット）の使用に適した賦形剤は、限定しないが、澱粉、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤を含む。
【０１７７】
投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬ユニット形態を示し、この場合固体賦形剤を用いる。必要に応じて、錠剤を標準の水性または非水性の技術によってコーティングすることができる。このような投薬形態をあらゆる薬学方法によって調製することができる。一般に、医薬品組成物および投薬形態は、活性成分を液体担体、微粉細固体担体またはその両方と均一且つ密接に混合し、その後必要に応じて生成物を所望の体裁に成形することによって調製することができる。
【０１７８】
例えば、錠剤を圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械で粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合して圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造することができる。
【０１７９】
本発明の経口投与形態に使用し得る賦形剤の例としては、限定しないが、結合剤、充填剤、崩壊剤および潤滑剤が挙げられる。医薬品組成物および投薬形態の使用に適した結合剤は、限定しないが、穀物澱粉、ポテトデンプンまたは他の澱粉、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＮｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロースおよびそれらの混合物のような天然および合成のゴムを含む。
【０１８０】
本明細書に開示の医薬品組成物および投薬形態の使用に適した充填剤の例は、限定しないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、α澱粉およびそれらの混合物を含む。本発明の医薬品組成物中の結合剤または充填剤は、通常医薬品組成物または投薬形態の約５０から約９９重量％で存在する。
【０１８１】
微結晶性セルロースの適当な形態は、限定しないが、AVICEL PH 101、AVICEL PH 103 AVICEL RC 581、AVICEL PH 105（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能）およびそれらの混合物として販売されている物質を含む。特定の結合剤は、AVICEL RC 581として販売されている微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適当な無水または低水分賦形剤または添加剤は、AVICEL PH103およびSTARCH 1500LMを含む。
【０１８２】
崩壊剤を本発明の組成物に用いて、水性環境にさらした際に崩壊する錠剤を提供する。過剰の崩壊剤を含有する錠剤は保管中崩壊する一方、少なすぎる含有量のものは所望の速度または所望の条件下で崩壊しない場合がある。従って、活性成分の放出を有害に変えるのに過剰でもなく、非常に少なくもない十分な量の崩壊剤を用いて本発明の固体投薬形態を形成するべきである。使用する崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて異なり、当業者に容易に認められる。典型的な医薬品組生物は、約０．５から約１５重量％の崩壊剤、特に約１から約５重量％の崩壊剤を含有する。
【０１８３】
本発明の医薬品組成物および投薬形態に使用し得る崩壊剤は、限定しないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、ジャガイモまたはタピオカの澱粉、α澱粉、他の澱粉、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴムおよびそれらの混合物を含む。
【０１８４】
本発明の医薬品組成物および投薬形態に使用し得る潤滑剤は、限定しないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天およびそれらの混合物を含む。さらなる潤滑剤として、例えばシロイドシリカゲル（W.R. Grace社から製造されているAEROSIL 200）、合成シリカの凝固エアゾール（Degussa社から市販されている）、ＣＡＢＯ  ＳＩＬ（Cabot社から販売されている発熱性の二酸化ケイ素製品）およびそれらの混合物が挙げられる。少しでも使用する場合、潤滑剤はそれらが組み込まれる医薬品組成物または投薬形態の約１重量％未満の量にて通常使用される。
【０１８５】
遅延放出投薬形態
式（Ｉ）の化合物のような活性成分を放出制御手段または当業者に周知の送達装置によって投与することができる。一例として、限定しないが、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号および第6,699,500号に記載されたものが挙げられ、それぞれここに参照して援用する。このような投薬形態を用いて、例えば所望の放出プロフィールを異なる割合で提供するために浸透圧法、多層コーティング、微粒子、リボソーム、微小球またはそれらの組み合わせを使用した一つ以上の活性成分の徐放または放出制御を提供することができる。本明細書に記載のものを含む当業者に既知の適当な放出制御製剤を、本発明の活性成分での使用に関し容易に選択することができる。従って、本発明は限定しないが放出制御に適合した錠剤、カプセル、ゲルカプセルおよびカプレットのような経口投与に適した単一ユニット投薬形態を包含する。
【０１８６】
全ての放出制御製剤製品は、非制御対応物により達成されるもの超えて薬物療法を改善するといった共通の目的を有する。理想的には、薬物治療に最適に設計された放出制御調剤の使用が、最小限の時間で疾患を治療または制御するための最小限の薬剤物質を用いることを特徴とする。放出制御製剤の利点として、薬物の延長した活性、減少した投薬回数および上昇した被検体への対応性が挙げられる。さらに、制御放出製剤を使用して、薬物の血液レベルのような作用または他の特徴の発症時間に影響を及ぼすことができ、従って副作用（例えば逆作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１８７】
大抵の放出制御製剤は、まず所望の治療効果を速やかにもたらす量の薬物（活性成分）を放出し、このレベルの治療的または予防的な効果を長期間に渡って維持する薬物の他の量を段階的且つ絶えず放出するように設計される。この一定レベルの薬物を体内で維持するために、薬物は体内から代謝、分泌される薬物量を置き換えるような速度にて投薬形態から放出される必要がある。活性成分の放出制御は、限定しないが、ｐＨ、温度、酵素、水または他の生理的条件もしくは化合物を含む様々な条件によって刺激されることができる。
【０１８８】
特定の実施形態において、薬物を静脈内点滴、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソームまたは他の投与様式を使用して投与することができる。一つの実施形態においては、パンプを使用することができる（Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald et al, 1980, Surgery 88: 507; Saudek et al, 1989, N. Engl. J. Med. 321 : 574を参照）。他の実施形態においては、ポリマー物質を用いることができる。さらに他の実施形態において、放出制御システムを施術者により決められた、即ち全身服用量の画分のみを必要とする適切な部位で被検体に配置することができる（例えばGoodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照）。他の放出制御システムがLangerによる論評(Langer, 1990, Science 249: 1527-1533)に記載されている。活性成分を固体内部マトリックス、例えば、外部の重合膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/エチルアクリレート共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニルとの共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロルヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体および体液に不溶なエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体により包囲されたポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または未可塑化のポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーン共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルのような親水性重合体、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋した部分加水分解ポリ酢酸ビニルに分散させることができる。次いで、活性成分は放出速度制御ステップにおいて外部重合膜を介して拡散する。このような非経口組成物における活性成分の割合は、その特定の性質ならびに被検体の必要性に非常に依存する。
【０１８９】
非経口投薬形態
固体の無水経口投薬形態を使用することができるが、本発明はまた非経口投薬形態を提供する。非経口投薬形態を被検体に、限定しないが皮下、静脈内（急速静注法を含む）、筋肉内および動脈内を含む様々なルートによって投与することができる。かかる投与は通常汚濁物に対する被検体の自然免疫能を回避するため、一つの実施形態における非経口投薬形態は、滅菌であるかまたは被検体への投与前に滅菌することができる。非経口投薬形態の例としては、限定しないが、注射に備えた溶液、注射用の薬学的に許容し得るビヒクルに溶解または懸濁された乾燥生成物、注射に備えた懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。 
【０１９０】
本発明の非経口投薬形態を提供するのに使用し得る適当なビヒクルが当業者に周知である。一例として、限定しないが、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射および乳酸化リンガー注射のような水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのような水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステートおよび安息香酸ベンジルのような非水性ビヒクルが挙げられる。
【０１９１】
本明細書に開示の一つ以上の活性成分の溶解度を上昇する化合物を本発明の非経口投薬形態に混入することもできる。
【０１９２】
経皮、局所および粘膜の投薬形態
一つの実施形態において、固体の無水経口投薬形態を使用することができる。他の態様において、経皮、局所および粘膜の投薬形態を提供する。本発明の経皮、局所および粘膜の投薬形態は、限定しないが、点眼薬、スプレー、エアゾール、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、または他の当業者に知られた形態を含む。例えば、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000); およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した投薬形態をうがい薬または経口ゲルとして処方することができる。さらに、経皮投薬形態は、皮膚に適用し、特定の期間着用して所望量の活性成分の浸透を可能にすることができる「蓄積タイプ」または「マトリックスタイプ」のパッチを含む。
【０１９３】
本発明に包含される経皮、局所および粘膜投薬形態を提供するのに使用し得る適当な賦形剤（例えば担体および希釈剤）および他の成分が製剤の当業者に周知であり、所定の医薬品組成物または投薬形態を適用する特定の組織に依存する。その事実を考慮して、典型的な賦形剤としては、限定しないが、非毒性および薬学的に許容し得るローション、チンキ、クリーム、エマルジョン、ゲルまたは軟膏を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン1 ,3−ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱油およびそれらの混合物が挙げられる。また、必要に応じて、保湿剤または湿潤剤を医薬品組成物および投薬形態に添加することができる。このような追加成分の例が当業界で周知である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th、18thおよび20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)を参照。
【０１９４】
治療すべき特定の組織に応じて、追加の成分を本発明の活性成分での治療前、それと共に、またはその後に使用することができる。例えば、浸透促進剤を使用して活性成分の組織への送達を助けることができる。適当な浸透促進剤は、限定しないが、アセトン;エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリルのような種々のアルコール;ジメチルスルホキシドのようなアルキルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ポリビニルピロリドンのようなピロリドン; Kollidon品質（ポビドン、ポリビドン）;尿素;ならびにＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート80）およびＳｐａｎ60（ソルビタンモノステアレート）のような種々の水溶性または不溶性の糖エステルを含む。
【０１９５】
医薬品組成物もしくは投薬形態のｐＨまたは医薬品組成物もしくは投薬形態を適用する組織のｐＨを調節して一つ以上の活性成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度または緊張力を調整して送達を改善することができる。また、ステアリン酸塩のような化合物を医薬品組成物または投薬形態に添加して、送達を改善するように一つ以上の活性成分の親水性または親油性を有利に変更することができる。この点に関して、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質ビヒクル；乳化剤または界面活性剤；および送達促進剤または浸透促進剤として機能を果たすことができる。活性成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を使用して得られる組成物の物性をさらに調整することができる。
【０１９６】
被検体の疾患を治療または予防する方法
本明細書に開示の化合物、例えば一般式（Ｉ）の化合物はサイクロフィリンと称する酵素に作用し、その触媒活性を阻害することができる。従って、他の態様において、本明細書に開示の化合物または組成物、例えば式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を必要とする被検体に投与することを備えるサイクロフィリンを阻害する方法を提供する。サイクロフィリンは、ヒト、酵母、バクテリア、原生動物、後生動物、昆虫、植物またはウイルスを含む広範囲の異なる生命体に生じる。感染性生命体の場合、本発明の化合物によるサイクロフィリン触媒活性の阻害が、しばしば生命体に対する抑制効果をもたらす。さらに、ヒトにおけるサイクロフィリンの触媒活性は多くの異なる疾患状態において役割を果たす。該触媒活性の阻害は、しばしば治療効果と関連する。従って、本明細書に記載の特定の化合物を、ＨＣＶおよびＨＩＶが原因であるもの（以下に詳細に記載する）ならびに菌類の病原体、原生動物およびメタゾア寄生体が原因であるものを含む感染の治療に使用することができる。さらに、本明細書に開示の特定の化合物を使用してアルツハイマー病、パーキンソン病および神経障害のような神経変性疾患を治療することができる。本明細書に開示の化合物の他の使用は、脊髄もしくは頭部の損傷後の麻痺性障害または心筋梗塞症後の心臓障害のような虚血および再かん流に関連する組織の損傷に対する保護である。さらに、本明細書に開示の化合物は、損傷または他の根本的な病状、例えば緑内障の目の神経の障害による再生プロセス、例えば髪、肝臓、歯肉または神経組織の再生を誘発することができる。
【０１９７】
本明細書に開示の特定の化合物を使用して慢性炎症性疾患および自己免疫疾患を治療することができる。免疫抑制薬として、本明細書に開示の特定の化合物が免疫介在性の組織または臓器の移植拒否の予防のために投与する際に有用である。また、本明細書に開示の特定の化合物による免疫反応の調節は、慢性関節リウマチ、全身紅斑性狼瘡、高イムノグロブリンE血症、橋本甲状線炎、多発性硬化症、汎発性強皮症、重症筋無力症、1型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎のような自己免疫疾患の治療における有効性を見出された。さらなる使用は、炎症性のおよび過剰増殖性の皮膚病ならびに免疫を介する疾患の皮膚症状、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮下気腫、紅斑性狼瘡、にきびおよび円形脱毛症；角結膜炎、春季カタル、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、類肉腫症、多発性骨髄腫等の様々な眼病（自己免疫やその他）；COPD、喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性の喘息、外部喘息および塵喘息）、特に慢性的または常習的な喘息（例えば、遅発型喘息および気道過敏症）、気管支炎、アレルギー性鼻炎等の疾患を含む閉塞性気道疾患；胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症が原因の脈管損害のような粘膜および血管の炎症の治療および予防を含む。さらに、本明細書に開示の特定の化合物によって過剰増殖性血管病、例えば内膜平滑筋細胞増殖、再狭窄および血管閉塞、特に生物学的または機械的に介在する血管損傷を治療または予防することができる。他の治療可能な疾患は、限定しないが、虚血腸管疾患;炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷と関連する腸の病変およびロイコトリエンB4を介在する疾患;腸の炎症／アレルギーである小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎;消化管と関係の薄い症状を有する食品関連のアレルギー疾患（例えば片頭痛、鼻炎および湿疹）;腎疾患である間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、容血性尿毒症症候群および糖尿病性ネフロパシ;神経系の疾患である多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎および神経根神経病;内分泌疾患である甲状腺機能亢進症およびバセドー病;血液疾患である赤芽球癆、無形成性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨大赤芽球性貧血および赤血球形成不全;骨疾患である骨粗鬆症;呼吸器疾患である類肉腫症、肺線維症および原因不明の間質性肺炎;皮膚病である皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫;循環疾患である動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎および心筋症;膠原病である硬皮症、ヴェゲナーの肉芽腫およびシェーグレン症候群;脂肪過多;好酸性筋膜炎;歯周病である歯肉、歯周組織、歯槽骨および歯のセメント質の病変;ネフローゼ症候群である糸球体腎炎;脱毛の予防もしくは毛芽の提供および／または髪生��の促進および、育毛による男性型脱毛症または老人性脱毛症;筋ジストロフィー;膿皮症およびセザリー症候群;アジソン病;活性酸素の介在された疾患、例えば臓器損傷である保存、移植または虚血性疾患（例えば、血栓症および心臓の梗塞）に応じて生じる臓器（例えば心臓、肝臓、腎臓および消化管）の虚血-再かん流傷害;薬物または放射線が原因の腸の疾患であるエンドトキシン−ショック、偽膜性大腸炎および大腸炎;腎疾患である虚血性急性腎不全および慢性腎不全;肺-酸素または薬物が原因の肺疾患である中毒症（例えば、パラコートおよびブレオマイシン）、肺癌および肺気腫;眼性疾患である白内障、鉄症、網膜炎、網膜色素変性、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕化および角膜アルカリ熱傷;皮膚炎である多形性紅斑、線状IgA水疱症およびセメント皮膚炎;ならびに他の歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば大気汚染）、老化、発癌、癌の転移および高山病が原因の疾患;ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出によって原因となられる疾患;口腔、皮膚、目、外陰部、関節、副睾丸、肺、腎臓等に影響を及ぼすベーチェット病である腸、血管または神経ベーチェット病、ならびにベーチェット病を含む。さらに、本明細書に開示の特定の化合物は、肝臓疾患、例えば免疫原性の疾病（例えば、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎からなる群のような慢性自己免疫肝疾患）、肝臓部分的切除、急性肝壊死、肝硬変（例えばアルコール性肝硬変）、肝不全である劇症肝炎、遅発性肝不全および急性肝不全の慢性肝疾患の治療および予防に有用である。 
【０１９８】
一つの実施形態において、本発明は被検体の炎症性または免疫性の障害を治療または予防する方法を提供するもので、ＡおよびＢが上記に規定したようなもので、Ｒ１は水素を示し、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１を示し、Ｒ２１は１〜３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはｎ−ブチルを示す上記一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物を被検体に投与することを備える。この実施形態の一つの態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１を示し、Ｒ２１は１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル（例えばメチル）を示す。この実施形態の他の態様において、Ａは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３を示し、Ｂはエチルを示し、Ｒ１は水素を示し、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１を示し、Ｒ２１は１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキルを示す。この方法の化合物は新規で、本発明のさらなる実施形態を形成する。
【０１９９】
免疫抑制特性を有する上記式（Ｉ）の化合物は、免疫不全患者（例えばＨＩＶまたはＡＩＤＳを有する患者）の治療に適していない場合があることが理解される。
【０２００】
被検体のＨＣＶおよび／またはＨＩＶ感染の治療または予防方法
本発明は、本明細書に開示の化合物または組成物、例えば式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を必要とする被検体のウイルス感染の治療または予防のために使用する方法を提供する。一般に、該方法は有効量の化合物または組成物を被検体に投与してウイルス感染を治療または予防する工程を備える。特定の実施形態において、ウイルス感染はＨＣＶ感染もしくはＨＩＶ感染またはＨＣＶおよびＨＩＶ重感染である。
【０２０１】
特定の実施形態において、被検体はＨＣＶに感染したか、またはＨＣＶの感染の危険性があるあらゆる被検体とすることができる。感染または感染の危険性は、当業界の熟練者に適切であると考えられるあらゆる技術に従って決定することができる。特定の実施形態において、被検体はＨＣＶに感染したヒトである。
【０２０２】
ＨＣＶは当業者に知られたあらゆるＨＣＶとすることができる。現在、当業者に知られているＨＣＶの少なくとも６つの遺伝子型および少なくとも５０個の亜類型が存在する。ＨＣＶは当業者に既知のあらゆる遺伝子型または亜類型とすることができる。特定の実施形態において、ＨＣＶは依然として特徴付けられていない遺伝子型または亜類型とする。特定の実施形態において、被検体は単一の遺伝子型のＨＣＶに感染させたものとする。特定の実施形態において、被検体は複数の亜類型または多数の遺伝子型のＨＣＶに感染させたものとする。
【０２０３】
特定の実施形態において、ＨＣＶは遺伝子型１で、あらゆる亜類型とすることができる。例えば、特定の実施形態において、ＨＣＶは亜類型１ａ、１ｂまたは１ｃである。遺伝子型１のＨＣＶ感染は、現在のインターフェロン療法に対し反応が薄いと考えられる。本発明の方法は、遺伝子型１のＨＣＶ感染の療法に有利であることができる。
【０２０４】
特定の実施形態において、ＨＣＶは遺伝子型１以外のものである。特定の実施形態において、ＨＣＶは遺伝子型２で、あらゆる亜類型とすることができる。例えば、特定の実施形態において、ＨＣＶは亜類型２ａ、２ｂまたは２ｃである。特定の実施形態において、ＨＣＶは遺伝子型３で、あらゆる亜類型とすることができる。例えば、特定の実施形態において、ＨＣＶは亜類型３ａ、３ｂまたは３ｃである。特定の実施形態において、ＨＣＶは遺伝子型４で、あらゆる亜類型とすることができる。例えば、特定の実施形態において、ＨＣＶは亜類型４ａである。特定の実施形態において、ＨＣＶは遺伝子型５で、あらゆる亜類型とすることができる。例えば、特定の実施形態において、ＨＣＶは亜類型５ａである。特定の実施形態において、ＨＣＶは遺伝子型６で、あらゆる亜類型とすることができる。例えば、特定の実施形態において、ＨＣＶは亜類型６ａ、６ｂ、７ｂ、８ｂ、９ａまたは１１ａである。例えばSimmonds, 2004, J Gen Virol. 85: 3173-88; Simmonds, 2001, J. Gen. Virol. 82: 693-712を参照とし、ここに参考として完全に援用する。
【０２０５】
特定の実施形態において、被検体は一度もＨＣＶ感染に対する療法または予防を受けたことがない。さらなる実施形態において、被検体は以前にＨＣＶ感染に対する療法または予防を受けたことがある。例えば、特定の実施形態において、被検体はＨＣＶ療法に反応していない。実際、最近のインターフェロン療法下で、５０％までまたはそれ以上のＨＣＶ被検体者が療法に反応していない。特定の実施形態において、被検体は療法を受けたことがあるが、ウイルス感染またはその一つ以上の症状を患った被検体とすることができる。特定の実施形態において、被検体は療法を受けたことがあるが、持続性ウイルス性応答の達成に乏しい被検体とすることができる。特定の実施形態において、被検体はＨＣＶ感染の療法を受けたことがあるが、療法１２週間後ＨＣＶのＲＮＡレベルにおける２ｌｏｇ１０減少を示すのに失敗したものである。療法１２週間後の血清ＨＣＶのＲＮＡにおける２ｌｏｇ１０減少を越えるのを示さない被検体は、９７〜１００％の確立で反応しないと考えられる。本明細書に開示の化合物は最近のＨＣＶ療法以外の機構によって働くため、これら化合物はこのような非応答者を治療するのに効果的であるべきだと考えられる。
【０２０６】
特定の実施形態において、被検体は療法に伴う一つ以上の有害事象のためＨＣＶ療法を中断した被検体である。特定の実施形態において、被検体は最近の療法が示されない被検体である。例えば、ＨＣＶに対する特定の療法は、神経精神病学的事象を伴う。インターフェロン（ＩＦＮ）−αとリバビリンは高い割合のうつ病を伴う。うつ病の症状は、数々の医学的障害において比較的悪い結果と関連している。自殺、自殺および殺人願望、うつ病、薬物中毒の再発／過剰摂取および攻撃的な行動を含む生死に関わるか、致命的な神経精神病学的事象が、ＨＣＶ療法中の被検体に過去の精神的な障害の有無にかかわらず生じる。インターフェロン誘発うつ病は、慢性Ｃ型肝炎の治療、特に精神医学的障害を有する被検体に対し制限がある。精神的な副作用は、インターフェロン療法にて一般的で、ＨＣＶ感染の最近の療法の中断の約１０％から２０％の原因となる。
【０２０７】
従って、本発明はうつ病のような神経精神病学的現象の危険性が最近のＨＣＶ療法での治療に禁忌を示す被検体におけるＨＣＶ感染の治療または予防方法を提供する。本発明はまた、うつ病のような神経精神病学的現象、またはその危険性が最近のＨＣＶ療法での治療の中断を示す被検体におけるＨＣＶ感染の治療または予防方法を提供する。本発明はさらに、うつ病のような神経精神病学的現象またはその危険性が最近のＨＣＶ療法の服用量減少を示す被検体におけるＨＣＶ感染の治療または予防方法を提供する。
【０２０８】
また最近の療法は、インターフェロンもしくはリバビリンまたはその両方またはあらゆるインターフェロンまたはリバビリンの投与用製剤製品の他の成分に対して過敏な被検体において禁忌を示す。最近の療法は、異常血色素症（例えばサラセミアメジャー、鎌状赤血球貧血）を有する被検体および最近の療法の血液学的な副作用からの危険性にある他の被検体には示されない。一般的な血液学的副作用は、骨髄抑制、好中球減少および血小板減少を含む。さらに、リバビリンは赤血球に対し毒性であり、溶血を伴う。従って、本発明はまた、インターフェロンもしくはリバビリンまたはその両方に敏感な被検体、異常血色素症、例えばサラセミアメジャーおよび鎌状赤血球貧血症を有する被検体、ならびに最近の療法の血液学的副作用の危険性の他の被検体におけるＨＣＶ感染の治療または予防方法を提供する。
【０２０９】
特定の実施形態において、被検体は本発明方法の投与前にＨＣＶ療法を受け、その療法を中断した。さらなる実施形態において、被検体は療法を受け、その療法を本発明方法の投与と共に受け続ける。本発明の方法は、当業者の判断に従ってＨＣＶに対する他の療法と同時投与することができる。有利な実施形態において、本発明の方法または組成物をＨＣＶに対する他の療法の減少した服用量と同時投与することができる。
【０２１０】
特定の実施形態において、本発明はインターフェロンでの治療では効果がない被検体を治療する方法を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、被検体はインターフェロン、インターフェロンα、ペグインターフェロンα、インターフェロンとリバビリン、インターフェロンαとリバビリンおよびペグインターフェロンαとリバビリンからなる群から選択される一つ以上の薬剤での治療に応答するのに失敗した被検体とすることができる。いくつかの実施形態において、被検体はインターフェロン、インターフェロンα、ペグインターフェロンα、インターフェロンとリバビリン、インターフェロンαとリバビリンおよびペグインターフェロンαとリバビリンからなる群から選択される一つ以上の薬剤での治療に若干応答した被検体とすることができる。
【０２１１】
さらなる実施形態において、本発明は妊婦または妊娠の可能性がある被検体におけるＨＣＶ感染の治療方法を提供するもので、その理由は最近の療法がまた妊婦に禁忌を示すからである。 
【０２１２】
特定の実施形態において、本発明の方法または組成物を肝臓移植後の被検体に投与する。Ｃ型肝炎は米国において肝臓移植の主因であり、肝臓移植を経た多くの被検体は移植後も依然としてＨＣＶ陽性のままである。本発明は、このようなＨＣＶを再発した被検体を本発明に開示された化合物または組成物で治療する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明はＨＣＶ感染の再発を予防するため、肝臓移植前、移植中または移植後の被検体を治療する方法を提供する。
【０２１３】
一般式（Ｉ）のシクロスポリン化合物は、レトロウイルス疾病、特にＡＩＤＳおよびＡＩＤＳに伴う症候群の予防および疾患に特に有用とすることができる。予防は、特にＨＩＶウイルス、詳細には一次感染後に生じる数ヶ月または数年に疾病を発症する危険性を示す無症候性血清反応陽性者の被検体の治療を意味すると解釈される。この態様において、本発明に係る一般式（Ｉ）のシクロスポリン化合物はあらゆる細胞毒性または細胞増殖抑制作用の無い濃度で抗レトロウイルス活性を示す。
【０２１４】
本発明の特定の実施形態において、被検体はＨＩＶに感染しているか、または感染の危険性があるあらゆる被検体とすることができる。感染または感染の危険性は、当業界の熟練者により適切であると考えられるあらゆる技術に従って決定することができる。特定の実施形態において、被検体はＨＩＶに感染したヒトである。ＨＩＶは当業者に既知のあらゆるＨＩＶとすることができる。
【０２１５】
本発明の特定の実施形態において、被検体は一度もＨＩＶ感染に対する治療または予防を受けたことがない。本発明のさらなる実施形態において、被検体は以前ＨＩＶ感染に対する治療または予防を受けた。例えば、特定の実施形態において、被検体はＨＩＶ療法に応答しなかった。特定の実施形態において、被検体は療法を受けたことがあるが、ウイルス感染またはその一つ以上の症状を患った被検体とすることができる。特定の実施形態において、被検体は療法を受けたことがあるが、持続性ウイルス応答を達成するのに失敗した被検体とすることができる。 
【０２１６】
特定の実施形態において、被検体は療法に伴う一つ以上の有害事象のためＨＩＶ療法を中断した被検体である。特定の実施形態において、被検体は最近の療法が示されていない被検体である。特定の実施形態において、被検体はＨＩＶ療法を受け、その療法を本発明方法の投与前に中断した。さらなる実施形態において、被検体は療法を受け、その療法を本発明方法の投与と共に受け続ける。本発明の方法は、当業者の判断に従ってＨＩＶに対する他の療法と同時投入することができる。有利な実施形態において、本発明の方法または組成物をＨＩＶに対する他の療法の減少服用量と同時に投与することができる。
【０２１７】
特定の実施形態において、本発明はＨＩＶに対する治療に効果が無い被検体を治療する方法を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、被検体は一つ以上のＨＩＶに対する治療薬での治療に応答するのに失敗した被検体とすることができる。いくつかの実施形態において、被検体は一つ以上のＨＩＶに対する治療薬での治療に若干応答した被検体とすることができる。
【０２１８】
特定の実施形態において、被検体はＨＣＶとＨＩＶの重感染であるか、その危険性がある。例えば、米国において、ＨＩＶ被検体の３０％はＨＣＶと重感染し、証拠としてＨＩＶに感染した人々はＣ型肝炎感染のより速いコースを有すること示すMaier and Wu, 2002, World J Gastroenterol 8: 577- 57がある。本発明の方法を用いてこのような被検体におけるＨＣＶ感染を治療または予防することができる。これら被検体におけるＨＣＶの排除が末期肝臓疾患による死亡率を低下すると考える。実際、進行性の肝臓疾患の危険性が重篤なＡＩＤＳ指標免疫不全を有する被検体において有さない者より高い。例えばLesens et aｌ, 1999, J. Infect. Dis. 179: 1254-1258を参照。有利なことに、本発明の化合物はＨＩＶ被検体においてＨＩＶを抑制することを示した。例えば、米国特許第５，９７７，０６７号、第５，９９４，２９９号、第５，９４８，８８４号、第６，５８３，２６５号、国際公開第９９／３２５１２号および第９９／６７２８０号を参照し、その内容をここに参考として完全に援用する。したがって、特定の実施形態において、本発明は必要とする被検体におけるＨＩＶ感染およびＨＣＶ感染の治療または予防方法を提供する。 
【０２１９】
投薬およびユニット投薬形態
ヒトの治療において、医師は予防または治療処置に従って、かつ治療すべき被検体に特異的な年齢、体重、感染の段階および他の要因に従って最も適切であると考えられる薬量学を決定する。一般に、投与量は成人において約１〜約１５００ｍｇ／日、若しくは約５０〜約１３００ｍｇ／日または約１００〜約１１００ｍｇ／日である。一つの実施形態において、投与量は約２５０〜約１０００ｍｇ／日である。
【０２２０】
さらなる態様において、本発明は必要とする被検体に有効量の本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容し得る塩をＨＩＶおよび／またはＨＣＶに対する高い治療指数で投与することにより被検体のＨＩＶおよび／またはＨＣＶ感染を治療または予防する方法を提供する。治療指数は、当業者に既知のあらゆる方法、例えば以下の実施例に記載した方法に従って測定することができる。特定の実施形態において、治療指数は化合物が有毒である濃度対ＨＩＶおよび／またはＨＣＶに有効である濃度の比率である。毒性は、細胞毒性（例えばＩＣ５０またはＩＣ９０）および致死量（例えばＬＤ５０またはＬＤ９０）を含む当業者に既知のあらゆる技術によって測定することができる。同様に、有効濃度は、効果的な濃度（例えばＥＣ５０またはＥＣ９０）および有効投与量（例えばＥＤ５０またはＥＤ９０）を含む当業者に既知のあらゆる技術によって測定することができる。特定の実施形態において、同様の測定値を比率（例えばＩＣ５０／ＥＣ５０、ＩＣ９０／ＥＣ９０、ＬＤ５０／ＥＤ５０またはＬＤ９０／ＥＤ９０）で比較する。特定の実施形態において、治療指数は2.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、125.0、150.0と同じ程度またはそれ以上とすることができる。
【０２２１】
障害またはその一つ以上の兆候の予防または治療に有効な本発明の化合物または組成物の量は、疾病または疾患の特徴ならびに重篤度、活性成分の投与経路によって異なる。回数および投薬量はまた、投与された特異的療法（例えば治療薬または予防薬）、障害、疾病または疾患の重篤度、投与経路ならびに被検体の年齢、身体、体重、反応および過去の病歴に応じた各被検体に特異的な因子によって異なる。有効投与量は、生体外または動物モデルの試験システムに由来した投与量―応答曲線から推定することができる。
【０２２２】
典型的な組成物の投与量として、被検体またはサンプル重量のｋｇ当たり活性成分の量ｍｇまたはμｇ（例えば約１０μｇ／ｋｇから約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇまたは１００μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ）が挙げられる。本明細書に開示の特定の化合物に対して、被検体に投与する投薬量は通常、活性成分の重量に基づいて被検体の体重の１ｋｇ当たり約０．１４０ｍｇから約３ｍｇである。特定の態様において、被検体に投与する投薬量は、被検体の体重に対し約０．２０ｍｇ／ｋｇから約２．００ｍｇ／ｋｇ、または約０．３０ｍｇ／ｋｇから約１．５０ｍｇ／ｋｇである。
【０２２３】
一般に、本明細書に記載した疾患に対する本明細書に開示の組成物の推薦される一日の投与量範囲は、一回で一日一度の服用量または一日に分割した服用量として与えて、一日あたり約０．１ｍｇから約１５００ｍｇの範囲内である。一つの実施形態において、一日の服用量は等しく分割した服用量で一日二回投与する。一日の投与量範囲は特に約５０ｍｇ／日から約１３００ｍｇ／日、より詳細には約１００ｍｇ／日から約１１００ｍｇ／日、またはさらにより詳細には約２５０ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日であるべきである。いくつかの場合において、本明細書に開示した範囲外の活性成分の投与量を使用する必要がある場合があり、当業者に明白である。さらに臨床医または治療医師が療法を被検体の反応と共に中断、調整または終了するかどうかを知っているか留意すべきである。
【０２２４】
種々の治療に有効な量を異なる疾病および疾患に適用することができ、当業者が容易に分かる。同様に、かかる障害を予防、管理、治療または改善するのに十分であるが、本発明の組成物と関連する副作用を生じるのに不十分であるかまたは減少するのに十分な量はまた、上記投薬量および投薬回数スケジュールに包含される。さらに、被検体に本明細書に開示の組成物を複数の投薬量で投与する場合、全ての投薬量が同じである必要はない。例えば、被検体に投与する服用量を増やして組成物の予防または治療効果を改善するか、または減らして特定の被検体が経験する一つ以上の副作用を軽減することができる。
【０２２５】
特定の実施形態において、被検体の障害またはその一つ以上の兆候を予防、治療、管理または改善するために投与する本明細書に開示の組成物または活性成分の重量に基づく本明細書に開示の組成物の投与量は、被検体の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇ若しくはそれ以上である。他の実施形態において、本明細書に開示の組成物の服用量、すなわち被検体の障害またはその一つ以上の兆候を予防、治療、管理または改善するために投与する本明細書に開示の組成物の服用量は、約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．１〜約２．５ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．２５〜約１５ｍｇ、約０．２５〜約１２ｍｇ、約０．２５〜約１０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇまたは約１ｍｇ〜約２．５ｍｇの単位投与量である。
【０２２６】
特定の実施形態において、治療または予防は本明細書に開示の化合物または組成物の一つ以上の負荷量と、それに続く一つ以上の維持量で開始することができる。かかる実施形態において、負荷量は例えば１日〜４８週間または１日から５週間において約６０〜約４００ｍｇ／日または約１００〜約２００ｍｇ／日とすることができる。負荷量の後に一つ以上の維持量とすることができる。それぞれの維持量は、独立して約５ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日または約１０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日、より詳細には約２５ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日の間、さらにより詳細には約２５ｍｇ／日から約８０ｍｇ／日の間とすることができる。特定の実施形態において、維持量を毎日投与し、単一の服用量または分割服用量として投与することができる。
【０２２７】
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物または組成物の服用量を投与して被検体の血液または血清中に活性成分の定常濃度を達成することができる。定常濃度は、当業者に利用可能な技術による測定によって決定することができるか、または身長、体重および年齢のような被検体の身体的な特徴に基づくことができる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物または組成物の十分な量を投与して被検体の血液または血清中に約３００〜約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４００〜約１６００ｎｇ／ｍＬまたは約６００〜約１２００ｎｇ／ｍＬの定常濃度を達成する。１〜５日間負荷量を投与して約１２００〜約８０００ｎｇ／ｍＬまたは約２０００〜約４０００ｎｇ／ｍＬの定常血液または血清濃度を達成することができる。維持量を投与して被検体の血液または血清中に約３００〜約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４００〜約１６００ｎｇ／ｍＬまたは約６００〜約１２００ｎｇ／ｍＬの定常濃度を達成することができる。
【０２２８】
特定の実施形態において、本発明の同じ組成物の投与を繰り返すことができ、投与を少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヵ月、７５日、３ヵ月または６ヵ月に分けることができる。他の実施形態において、同じ予防薬または治療薬の投与を繰り返すことができ、投与を少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヵ月、７５日、３ヵ月または６ヵ月に分けることができる。
【０２２９】
特定の態様において、本発明は本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与に適当な形状で含有する単位投与量を提供する。かかる形状を上に詳細に記載する。特定の実施形態において、単位投与量は活性成分約１〜約１５００ｍｇ、約５〜約２５０ｍｇまたは約１０〜約５０ｍｇを含有する。特定の実施形態において、単位投与量は約1、5、10、25、50、100、125、250、500または1000mgの活性成分を含有する。かかる単位投与量は当業者によく知られている技術に従って調製することができる。
【０２３０】
併用療法
本発明は、ＨＩＶおよび／またはＨＣＶ感染の治療または予防に効果的な第二薬剤を必要とする被検体に投与することを備えた治療または予防の方法を提供する。第二薬剤は、ＨＩＶおよび／またはＨＣＶ感染の治療または予防に効果的な当業者に既知のあらゆる薬剤とすることができる。第二薬剤は、現在当業者に既知の第二薬剤とするか、または第二薬剤はＨＩＶおよび／またはＨＣＶの治療または予防のため最近開発された第二薬剤とすることができる。特定の実施形態において、第二薬剤はＨＩＶおよび／またはＨＣＶの治療または予防に現在承認されている。
【０２３１】
特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物を第二薬剤と組み合わせて投与する。さらなる実施形態において、第二薬剤を２つの第二薬剤と組み合わせて投与する。なおさらなる実施形態において、第二薬剤を二つ以上の第二薬剤と組み合わせて投与する。
【０２３２】
適当な第二薬剤としては、ＨＣＶ酵素の小分子で、経口の生物学的に利用可能な阻害薬、ウイルスＲＮＡを攻撃する核酸に基づく薬剤、宿主免疫反応を調節し得る薬剤が挙げられる。典型的な第二薬剤は、（ｉ）現在承認されている治療薬（ペグインターフェロンとリバビリン）、（ｉｉ）ＨＣＶ酵素標的化合物、（ｉｉｉ）ウイルスゲノム標的療法（例えばＲＮＡ干渉またはＲＮＡｉ）および（ｉｖ）リバビリン、インターフェロン（ＥＳｆＦ）およびＴｏｌｌ受容体作用薬のような免疫調節性剤を含む。
【０２３３】
特定の実施形態において、第二薬剤はＮＳ３−４Ａプロテアーゼの調節薬である。ＮＳ３−４Ａプロテアーゼは、ＮＳ３タンパク質のアミノ末端ドメインおよび小ＮＳ４Ａ補因子を含むヘテロ二量体プロテアーゼである。その活性はウイルスＲＮＡ複製複合体の成分を生成するために重要である。
【０２３４】
一つの有用なＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤は、ＢＩＬＮ２０６１（Ciluprevir; Boehringer Ingelheim）、すなわちペプチド産物阻害剤の大環状模倣体である。ＢＩＬＮ２０６１での臨床試験を中止（臨床前の心臓毒性）したにもかかわらず、それはヒトで試験すべき最初のＮＳ３阻害剤であった。Lamarre et al., 2003, Nature 426: 186-189を参照とし、ここに参考として完全に援用する。
【０２３５】
他の有用なＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤は、ＶＸ−９５０（Ｖｅｒｔｅｘ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、すなわちＮＳ３−４Ａプロテアーゼのプロテアーゼ開裂産物由来のペプチド模倣薬の阻害剤である。ケトアミドによる酵素の活性部位において安定化すると考えられる。例えば、Lin et al, 2005, J Biol Chem. Manuscript M506462200 (epublication); Summa, 2005, Curr Opin Investig Drugs. 6: 831-7を参照とし、内容をここに完全に援用した。
【０２３６】
特定の実施形態において、第二薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂの調節薬、ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）である。ＮＳ５Ｂタンパク質内に含まれるＲｄＲｐはＲＮＡ鋳型を使用してＲＮＡを合成する。この生化学活性は哺乳類細胞に存在しない。
【０２３７】
ＲｄＲｐの一つの有用な調節剤は、ＮＭ２８３（Valopicitabine; Idenix/Novartis）であり、これはＨＣＶ感染の治療または予防のための第２相試験におけるＮＭ１０７（２’−Ｃ−メチル−シチジン）の経口プロドラッグ（バリンエステル）である。例えば、米国特許第２００４００７７５８７号明細書を参照とし、内容をここに参考として完全に援用した。
【０２３８】
ＲｄＲｐの他の有用な調節剤は、７−デアザヌクレオシドの類似体を含む。例えば、７−デアザ−２’−Ｃ−メチル−アデノシンは、優れた薬物動態学的特徴を有するＣ型肝炎ウイルス複製の有力且つ選択的な阻害剤である。Olsen et al., 2004, Antimicrob. Agents Chemother. 48: 3944-3953の内容をここに完全に参考として援用した。
【０２３９】
さらなる実施形態において、第二薬剤はＮＳ５Ｂの非ヌクレオシド調節剤である。ＮＳ５Ｂ阻害剤のヌクレオシド阻害剤（ＮＮＩ）の少なくとも三つの異なる種類が診療所で評価されている。
【０２４０】
ＮＳ５Ｂの有用な非ヌクレオシド調節剤は、ＪＴＫ−００３およびＪＴＫ−００９を含む。ＪＴＫ−００３は第２相まで発展している。ＮＳ５Ｂの有用な非ヌクレオシド調節剤は、ベンゾイミダゾールまたはインドール核に基づく６，５−融合複素環化合物を含む。例えば、Hashimoto et al、国際公開第２００４００７７５８７号明細書を参照とし、内容をここに参考として完全に援用した。
【０２４１】
さらなる有用なポリメラーゼＮＮＩは、Ｒ８０３（Rigel）と、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６およびＨＣＶ−７９６（ViroPharma/Wyeth）を含む。追加の有用なＮＮＩは、ＮＳ５Ｂポリメラーゼの可逆性アロステリックな阻害剤で、ベンゾイミダゾールに基づく阻害剤によって占領された部位に近接しているが、明らかに異なる部位に結合するチオフェン誘導体を含む。例えば、Biswal, et al, 2005, J. Biol. Chem. 280: 18202-18210を参照。
【０２４２】
さらに本発明の方法に有用なＮＮＩは、ベンゾ−１，２，４−チアジアジンのようなベンゾチアジアジンを含む。ベンゾ−１，２，４−チアジアジンの誘導体はＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼの高度に選択的な阻害剤であることが示された。Dhanak, et al, 2002, J. Biol. Chem. 277: 38322-38327の内容をここに完全に参照して援用する。
【０２４３】
本発明の方法にさらに有用なＮＮＩおよびその機構が、LaPlante et al, 2004 Angew Chem. Int. Ed. Engl. 43: 4306-4311; Tomei et al, 2003, J. Virol. 77: 13225-13231 ; Di Marco et al, 2005, J. Biol. Chem. 280: 297 '65- 70; Lu, H., WO 2005/000308; Chan et al, 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 797-800; Chan et al, 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 793-796; Wang et al, 2003, J. Biol. Chem. 278: 9489-9495; Love, et al, 2003, J. Virol. 11: 7575-7581; Gu et al, 2003, J. Biol. Chem. 278: 16602-16607; Tomei et al, 2004, J. Virol. 78: 938-946; and Nguyen et al, 2003, Antimicrob. Agents Chemother. 47: 3525-3530に記載され；内容をここに完全に参照して援用する。
【０２４４】
さらなる実施形態において、第二薬剤はＨＣＶポリヌクレオチドを対象にする小抑制ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）または短ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）のようなＨＣＶのＲＮＡと干渉し得る薬剤である。組織培養において、ウイルスゲノムに向けられたｓｉＲＮＡおよびベクターコード化短ヘアピン型ＲＮＡであるｓｈＲＮＡは、ＨＣＶレプリコンの複製を効果的にブロックする。例えば、Randall et al, 2003, Proc. Natl Acad. Sci. USA 100: 235-240を参照とし、内容をここに完全に援用した。
【０２４５】
さらなる実施形態において、第二薬剤は被検体の免疫反応を調節する薬剤である。例えば、特定の実施形態において、第二薬剤はインターフェロン（ＩＦＮ）、ペグインターフェロン、ＩＦＮとリバビリンまたはベグインターフェロンとリバビリンのようなＨＣＶ感染に対して現在承認された治療薬とすることができる。特定の実施形態において、インターフェロンはＩＦＮα、ＩＦＮ２αおよびＩＦＮα２ｂ、特にペグインターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））またはペグインターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））を含む。
【０２４６】
さらなる実施形態において、第二薬剤はＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の調節薬である。ＴＬＲは内在的な抗ウイルス反応を刺激する標的であると考えられる。適当なＴＬＲとして、限定しないが、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９が挙げられる。トール様受容体はバクテリア、ウイルスおよび寄生虫のような微生物の侵入の存在を察知すると考えられる。それらはマクロファージ、単球、樹枝細胞およびＢ細胞を含む免疫細胞によって発現する。ＴＬＲの刺激または活性化は、抗菌性遺伝子、炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの誘導によって急性炎症性反応を開始することができる。
【０２４７】
特定の実施形態において、第二薬剤はＣｐＧモチーフを含有するポリヌクレオチドである。非メチル化ＣｐＧモチーフを含有する合成オリゴヌクレオチドは、ＴＬＲ−９の有力な作用薬である。これらオリゴヌクレオチドでの樹枝細胞の刺激は、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン−１２およびＩＦＮ−αの産生をもたらす。ＴＬＲ−９リガンドはまた、Ｂ細胞増殖および抗体分泌の有力な刺激剤である。一つの有用なＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、診療所にて評価されたＣＰＧ−１０１０１（Actilon; Coley Pharmaceutical Group）である。
【０２４８】
ＴＬＲの他の有用な調節薬はＡＮＡ９７５（Anadys）である。ＡＮＡ９７５は、ＴＬＲ−７により作動すると考えられ、誘導による強力な抗ウイルス反応およびＩＦＮ−αのような炎症性サイトカインの放出を誘発することが既知である。
【０２４９】
他の実施形態において、第二薬剤はＣｅｌｇｏｓｉｖｉｒである。Ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒはα-グルコシダーゼＩ阻害剤であり、宿主に従うグリコシル化により作動する。前臨床研究において、ＣｅｌｇｏｓｉｖｉｒはＩＦＮαとリバビリンと強力な相乗効果を示す。例えば、Whitby et al, 2004, Antivir Chem Chemother. 15(3): 141-51を参照。Ｃｅｌｏｇｏｓｉｖｉｒは、現在カナダにおいて慢性ＨＣＶ患者の第二相単剤療法研究で評価されてる。 
【０２５０】
さらなる免疫調節性剤およびその機構または標的がSchetter & Vollmer, 2004, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 7: 204-210; Takeda et al, 2003, Annu. Rev. Immunol. 21 : 335-376; Lee et al, 2003, Proc. Natl Acad. Scull USA 100: 6646-6651; Hosmans et al, 2004, Hepatology 40 (Suppl. 1), 282 A; および米国特許第６，９２４，２７１号に記載され、その内容をここに参照として援用する。
【０２５１】
特定の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物をＨＩＶ感染の治療または予防に効果的な第二薬剤と組み合わせて投与する方法を提供する。第二薬剤は、ＨＩＶ感染の治療に効果的な当業者に既知のあらゆる薬剤とすることができる。第二薬剤は現在既知であるか、最近開発されたものとすることができる。
【０２５２】
特定の実施形態において、本発明の第二薬剤を式（Ｉ）の化合物と調製または包装することができる。当然、当業者の判断に従ってこのような共製剤が薬剤の活性または投与方法のいずれかと干渉しない場合にのみ、第二薬剤を式（Ｉ）の化合物と調製した。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および第二薬剤を別途に処方する。当業者の便宜のため、これらを一緒に包装するか、別途に包装することができる。
【０２５３】
第二薬剤の投与量を本発明の併用療法に使用すべきである。特定の実施形態において、ＨＣＶ感染の予防または治療に使用されてきたか、または現在使用されているものより少ない投与量を本発明の併用療法に使用する。推薦される第二薬剤の投与量を当業者の知識から得ることができる。臨床用に承認された第二薬剤に対して、推薦される投与量は、例えばGoodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th ed., Hardman et al, eds., McGraw-Hill, New York (1996); Physician 's Desk Reference (PDR) 57th ed., Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ (2003)に記載され、内容をここに参照して援用する。 
【０２５４】
様々な実施形態において、治療薬（例えば式（Ｉ）の化合物および第二薬剤）を５分間隔未満、３０分間隔未満、１時間間隔、約１時間間隔、約１時から２時間の間隔、約２時間から３時間の間隔、約３時間から４時間の間隔、約４時間から５時間の間隔、約６時間から７時間の間隔、約７時間から８時間の間隔、約８時間から９時間の間隔、約９時間から１０時間の間隔、約１０時間から１１時間の間隔、約１１時間から１２時間の間隔、約１２時間から１８時間の間隔、約１８時間から２４時間の間隔、約２４時間から３６時間の間隔、約３６時間から４８時間の間隔、約４８時間から５２時間の間隔、約５２時間から６０時間の間隔、約６０時間から７２時間の間隔、約７２時間から８４時間の間隔、約８４時間から９６時間の間隔または約９６時間から１２０時間の間隔で投与する。特定の実施形態において、二つ以上の治療薬を同じ特許ビジットの範囲内で投与する。
【０２５５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および第二薬剤を周期的に投与する。周期療法は、一定期間の第一の治療薬（例えば第一の予防薬または治療薬）の投与、その後一定期間の第二治療薬（例えば第二の予防薬または治療薬）の投与、その後一定期間の第三治療薬（例えば第三の予防薬または治療薬）の投与等を含み、これら薬剤の一つに対する耐性の進展を低減し、薬剤の一つの副作用を回避または減少し、および／または治療の効力を改善するためにこの一連の投与、即ちサイクルを繰り返すことである。
【０２５６】
特定の実施形態において、同じ薬剤の投与を繰り返すことができ、投与を少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヵ月、７５日、３ヵ月または６ヵ月に分けることができる。他の実施形態において、同じ薬剤の投与を繰り返すことができ、投与を少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヵ月、７５日、３ヵ月または６ヵ月の間に分けることができる。 
【０２５７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および第二薬剤を患者、例えばヒトのような哺乳類に順番に、また式（Ｉ）の化合物が他の薬剤と共に作用して他の投与のものの場合より上昇した利点を提供し得るような時間隔内で投与する。例えば、第二の活性剤を同時または異なる時点で任意の順番で順次投与することができる；しかしながら、同時に投与しない場合、所望の治療または予防効果を付与するようにこれらを十分に近い時間で投与すべきである。一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物および第二活性剤は、それらの効果を重複する時点で発揮する。それぞれの第二活性剤をあらゆる適切な形状およびあらゆる適当な経路で別途投与することができる。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を第二活性剤の投与前、その最中またはその後に投与する。
【０２５８】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物および第二薬剤を約1時間未満の間隔、約1時間の間隔、約1時間から約２時間の間隔、約２時間から約３時間の間隔、約３時間から約４時間の間隔、約４時間から約５時間の間隔、約５時間から約６時間の間隔、約６時間から約７時間の間隔、約７時間から約８時間の間隔、約８時間から約９時間の間隔、約９時間から約１０時間の間隔、約1０時間から約１１時間の間隔、約1１時間から約１２時間の間隔、２４時間の間隔以下または４８時間の間隔以下で投与する。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および第二薬剤を同時に投与する。
【０２５９】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および第二薬剤を約２〜３日の間隔、約４〜６日の間隔、約１週間の間隔、約１〜２週間の間隔、２週間を超える間隔で投与する。
【０２６０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および第二薬剤を患者に周期的に投与する。周期的な療法は、一定期間の第一薬剤の投与、その後の一定期間の第二薬剤の投与および／または第三薬剤ならびにこの一連の投与の繰り返しを含む。周期的な療法は治療薬の一つ以上への耐性の進展を減少し、治療薬の一つの副作用を回避または減少し、および／または治療の効力を改善することができる。
【０２６１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および第二活性剤を約３週間未満、２週間に約１回、１０日おきに約１回または１週間に１回の周期で投与する。一回の周期は、周期あたり約９０分間、周期あたり約１時間、周期当たり約４５分間にわたる点滴による式（Ｉ）の化合物および第二薬剤の投与を含む。それぞれの周期は、少なくとも１週間の休止、少なくとも２週間の休止、少なくとも３週間の休止を含むことができる。投与する周期の数は、約１〜約１２周期、より一般的には約２〜約１０周期、より一般的には約２〜約８周期である。
【０２６２】
他の実施形態において、複数の治療単位を同時に患者に投与する、即ち第二薬剤の個々の投与量を式（Ｉ）の化合物が第二活性剤と共に作動し得るような時間隔で別々に投与する。例えば、一つの成分を二週間毎に一回または三週間毎に一回投与し得る他の成分と組み合わせて一週間に一回投与することができる。換言すれば、治療薬を同時にまたは同じ日に投与しない場合でも、投薬計画を同時に実施する。
【０２６３】
第二薬剤は式（Ｉ）の化合物と付加的または相乗的に働くことができる。一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を同じ医薬品組成物で一つ以上の第二薬剤と同時に投与する。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を別個の医薬品組成物で一つ以上の第二薬剤と同時に投与する。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を第二薬剤の投与前またはその後に投与する。本発明は、同じか異なる投与経路、例えば経口および非経口による式（Ｉ）の化合物および第二薬剤の投与を意図する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を限定しないが毒性を含む有害な副作用を潜在的に生じる第二薬剤と共に同時に投与する場合、第二薬剤を有害な副作用が誘発される閾値以下の投与量で有利に投与することができる。
【０２６４】
キット
本発明はまた、ＨＩＶおよび／またはＨＣＶ感染の治療または予防の方法に用いるためのキットを提供する。キットは、本明細書に開示の医薬化合物または組成物と、細菌感染の治療または予防の使用に関する健康管理供給者に情報を提供する説明書とを含むことができる。説明書は、印刷形状、フロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤもしくはＤＶＤのような電子媒体形状、または該説明書を入手し得るウェブサイトアドレスの形状で提供することができる。本明細書に開示の化合物または組成物の単位投与量は、被検体に投与した際に化合物または組成物の治療または予防に有効な血漿レベルを被検体にて少なくとも１日間維持し得るような投与量をふくむことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物または組成物を滅菌した水性医薬品組成物または乾燥粉末（例えば凍結乾燥）の組成物として含むことができる。一つの実施形態において、化合物は式（Ｉ）によるものである。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、適当な包装を提供する。ここで用いる「包装」はシステムに慣習的に使用され、被検体への投与に適した本明細書に開示の化合物または組成物を一定の限度内で保持することができる固体マトリックスまたは材料を指す。このような材料として、ガラスおよびプラスチック（例えばポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリカーボネイト）のボトル、バイアル、紙、プラスチックおよびプラスチック箔積層包装材料等が挙げられる。ｅビーム滅菌技術を用いる場合、包装は内容物の滅菌を可能とするに十分低い密度を有するべきである。
【０２６６】
本発明のキットはまた、本明細書に開示の化合物または組成物に加えて、上記方法に記載したような化合物または組成物との使用のための第二薬剤または第二薬剤を含有する組成物を含有することができる。
【０２６７】
以下の実施例は本発明に用いる式（Ｉ）の典型的な化合物の合成を示し、以下の参考例はその調製における中間体の合成を示す。これらの例は本発明の範囲を限定するものとして意図するものでなく、また構成するものでもない。本発明は特に本明細書に記載されたようなもの以外で実施することができること明白である。本発明の数々の修正変更が、本明細書の教示を考慮して可能であり、したがって本発明の範囲内にある。
【０２６８】
実施例１
ナトリウムメトキシド（２５重量％、２．５モル当量）のメタノール溶液を［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［２’−メトキシ−Ｓａｒ］３［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（２７５ｍｇ）のメタノール溶液に添加し、生成した混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、酢酸を添加して過剰量のナトリウムメトキシドを中和した。メタノールを減圧下で取り除き、残渣を分取クロマトグラフィーを用いて精製して［（Ｒ）−メトキシ−Ｓａｒ］３［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（化合物Ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは５．８３，７．１３，７．７４および７．８９ｐｐｍでピークを示した。
【０２６９】
同様の方法で処理することによって、以下の化合物を調製した：
【表１】
0005780969.tif 000011
【０２７０】
実施例２
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（２００ｍｇ）および無水酢酸（０．０３５ｍＬ）の混合物のジクロロメタン溶液をトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）四水和物で処理し、生成した混合物を室温で２．５日にわたって撹拌した。粗生成物はシリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィーによって精製して［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（化合物Ｅ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは７．１４，７．５１，７．６１および７．８９ｐｐｍでピークを示し；ＬＣ  ＭＳ  ６３１．０  （Ｍ＋２）／２であった。
【０２７１】
同様の方法で処理することによって、以下の化合物を調製した：
【０２７２】
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【０２７３】
0005780969.tif 000013
【０２７４】
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【０２７５】
0005780969.tif 000015
【０２７６】
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【０２７７】
実施例３
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（２１０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４４ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１２６ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥したジクロロメタンに溶解した。炭酸ビス（４‐ニトロフェニル）(１５７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ) を添加し、混合物を３０分間撹拌した。冷浴を取り除き、反応物を室温で３６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、シリカゲルで濃縮した。ヘプタン中の１０％メタノール／酢酸エチルの勾配混合物の０〜１００％で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体として［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡｐ−ニトロフェニル４’−カーボネート（化合物Ｋ）を得た。
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【０２７８】
実施例４
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡｐ−ニトロフェニル４’−カルボネート（化合物Ｋ）（８０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解した。容器を排気し、アルゴンを再充填し、次いでトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ，０．２８９ｍｍｏｌ）、その後ジメチルアミン（０．１４５ｍＬ，０．２８９ｍｍｏｌ）を添加した。すぐに黄色に変わった反応混合物を室温で３０分間撹拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発した。ヘプタン中の５％メタノール／酢酸エチルの勾配混合物の０〜１００％で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色固体として［４‘−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］4シクロスポリンＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−カルバメート（化合物Ｌ）を得た。 
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【０２７９】
同様の方法で処理することによって、以下の化合物を調製した：
【０２８０】
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【０２８１】
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【０２８２】
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【０２８３】
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【０２８４】
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【０２８５】
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【０２８６】
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【０２８７】
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【０２８８】
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【０２８９】
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【０２９０】
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【０２９１】
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【０２９２】
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【０２９３】
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【０２９４】
参考例１
カンファースルホン酸を［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［２’−アセトキシ−Ｓａｒ］３［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（１３０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に添加し、生成した混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次いで濃縮して［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［（Ｒ）−メトキシ−Ｓａｒ］３−［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡを得た。１Ｈ  ＮＭＲは５．６５ｐｐｍでサルコシン陽子を示した。
【０２９５】
参考例２
酢酸水銀（１００ｍｇ）を［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［２’−チオフェニル−Ｓａｒ］３−［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（１００ｍｇ）の氷酢酸溶液に添加し、生成した混合物を５０℃で３時間撹拌した。その後、溶媒を取り除き、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、最終生成物を１Ｈ  ＮＭＲによって分析し、［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［２’−アセトキシ−Ｓａｒ］３−［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４−シクロスポリンＡを得た。
【０２９６】
参考例３
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３１０ｍｇ）、臭化テトラエチルアンモニウム（０．３５ｍｇ）および無水酢酸（０．１６ｍＬ）を［２’−チオフェニル−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（５５０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン溶液に添加した。生成した混合物を室温で約２．５日間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムを使用し、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製して［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［２’−チオフェニル−Ｓａｒ］３［４’−アセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡを得た。 
【０２９７】
参考例４
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（１．２２ｇ）の乾燥したｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）溶液をナトリウムアミド（１．０ｇ）の液体アンモニア（３０ｍＬ）懸濁液に−３３℃で不活性雰囲気下添加した。生成した混合物を−３３℃で不活性雰囲気下９０分間撹拌した。その後、フェニルジスルフィド（４．４ｇ）を添加し、反応混合物を−３３℃で不活性雰囲気下さらに２時間撹拌した。その後、反応混合物をＴＢＭＥおよび水で希釈し、十分に混合し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、その後濃縮した。残渣はシリカゲルカラムを使用し、まず酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で、その後酢酸メタノールおよび酢酸エチルの混合物で溶離するクロマトグラフィーにより精製して［２’−チオフェニル−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡを得た。
【０２９８】
参考例５
ヨウ化カリウム（２０ｍｇ，１．１等量）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ，１．１等量）およびジメチルアミン（０．０６ｍＬ，２．０ＭのＴＨＦ溶液，１．１等量）を［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［２’−メチルチオ−Ｓａｒ］３［４’−クロロアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（１００ｍｇ）の乾燥アセトニトリル溶液に添加し、生成した混合物を室温で４０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、塩水で洗浄し、その後濃縮した。粗生成物はシリカゲルカラムを使用し、ヘプタン中の酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーによって精製して［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［２’−メチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−Ｎ’Ｎ−ジメチルアミノアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡを得た。
【０２９９】
また同様の方法で処理することにより、［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［４’−Ｎ’Ｎ−ジメチルアミノアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡおよび［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［４’−Ｎ’Ｎ−ジエチルアミノアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡを調製した。 
【０３００】
参考例６
クロロ酢酸無水物（１２０ｍｇ，１０等量）およびピリジン（０．０６ｍＬ，１０等量）を４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ，１．０等量）を含有する［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［２’−メチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（９０ｍｇ）のジクロロメタン溶液に添加し、生成した混合物を室温で５時間撹拌した。クロロ酢酸無水物（０．０５ｇ，５．０等量）およびピリジン（０．０３ｍＬ，５．０等量）の第二バッチを添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。クロロ酢酸無水物（０．０５ｇ，５．０等量）およびピリジン（０．０３ｍＬ，５．０等量）の第三バッチを添加し、反応混合物を１２時間撹拌した後、クロロ酢酸無水物（０．０５ｇ，５．０等量）およびピリジン（０．０３ｍＬ，５．０等量）の最終バッチを添加し、反応混合物をさらに１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を１．０Ｎ塩酸の冷水、飽和重炭酸ナトリウムの冷水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣はシリカゲルカラムを使用し、酢酸エチルおよびヘプタンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［２’−メチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−クロロアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡを得た。
【０３０１】
また同様の方法で処理することにより、［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［４’−クロロアセトキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡを調製した。  
【０３０２】
参考例７
スカンジウムトリフルオロメタンスルホネート（１１ｍｇ，０．３３等量）を［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［２’−メチルチオ−Ｓａｒ］３［４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（１００ｍｇ）のジクロロメタン溶液に添加し、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を直接１２ｇのシリカゲルカートリッジに装填し、ヘプタン中の酢酸エチルで溶離した。所望の生成物を含有する画分を統合し、減圧下濃縮し、真空乾燥して［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［２’−メチルチオ−Ｓａｒ］３［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡを得た。 
【０３０３】
参考例８
無水酢酸（０．０７ｍＬ，１０等量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０４４ｇ，５等量）を［２’−メチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（１００ｍｇ）のピリジン溶液に添加し、生成した混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を１．０Ｎ塩酸の冷水、飽和重炭酸ナトリウムの水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣はシリカゲルカラムを使用し、酢酸エチルおよびヘプタンで溶離するクロマトグラフィーによって精製して［３’−アセトキシ−Ｎ−メチル−Ｂｍｔ］１［２’−メチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡを得た。
【０３０４】
参考例９
トリエチルアミン（０．０６ｍＬ，２．２等量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５ｍＬ，１．１等量）を［２’−メチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（２５０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン溶液に添加した。生成した混合物を室温で約２．５時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣はシリカゲルカラムを使用し、酢酸エチル中ヘプタンおよび５％メタノールの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製して［２’−メチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡを得た。
【０３０５】
参考例１０
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡ（５．０ｇ）の乾燥ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）溶液をナトリウムアミド（４．０ｇ）の液体アンモニア（１２５ｍＬ）懸濁液に−３３℃で不活性雰囲気下添加した。生成した混合物を−３３℃で不活性雰囲気下９０分間撹拌した。その後、メチルジスルフィド（７．７ｇ）を添加し、反応混合物を−３３℃で不活性雰囲気下さらに２時間撹拌した。その後、反応混合物をＴＢＭＥおよび水で希釈し、十分に混合し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣はシリカゲルカラムを使用し、まず酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で、その後酢酸メタノールおよび酢酸エチルの混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製して［２’−メチルチオ−Ｓａｒ］３−［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡを得た。
【０３０６】
［４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルロイシン］４シクロスポリンＡを欧州特許第４８４，２８１号に開示された方法に従って調製し、開示物を特にここに参照して援用した。
【０３０７】
ＨＣＶ活性
式（Ｉ）の化合物をＨＣＶに対する活性についてKriger et al, 2001 , Journal of Virology 75: 4614-4624, Pietschmann et al, 2002, Journal of Virology 76: 4008-4021に記載されたようなものを応用した方法を使用し、また米国特許第６，６３０，３４３号に記載されたようなＨＣＶのＲＮＡ構築物を使用して試験した。化合物を、ヒト肝癌細胞株ＥＴ（ｌｕｂ  ｕｂｉ  ｎｅｏ／ＥＴ）、安定したルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポータを含有するＨＣＶのＲＮＡレプリコンにおいて検査した。ＨＣＶのＲＮＡレプリコンＥＴは、ホタルルシフェラーゼ（ＬＵＣ）の産生を促進するＨＣＶの５’末端（ＨＣＶ内部リボソーム結合配列（ＩＲＥＳ）およびＨＣＶコアタンパク質の最初の数個のアミノ酸を有する）、ユビキチンおよびネオマイシンホスホトランフェラーゼ（ＮｅｏＲ）融合タンパク質を含有する。ユビキチンの開裂はＬＵＣおよびＮｅｏＲタンパク質を放出する。ＥＭＣＶのＩＲＥＳ要素は、ＨＣＶ構造タンパク質ＮＳ３−ＮＳ５の翻訳を制御する。ＮＳ３タンパク質はＨＣＶポリタンパク質を開裂してＨＣＶ複製に必要な成熟ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質を放出する。レプリコンの３’末端に本物のＨＣＶの３’ＮＴＲがある。ＬＵＣレポータの活性はＨＣＶ複製レベルに直接比例し、陽性対照の抗ウイルス化合物はＬＵＣの端点を使用した再現可能な抗ウイルス反応をもたらす。
【０３０８】
化合物を、それぞれ０．０３〜３μＭまたは１〜１００μＭの範囲の５つの半対数希釈濃度（ｈａｌｆ−ｌｏｇ  ｃｏｎｃｅｎｒａｔｉｏｎｓ）でＤＭＳＯに溶解した。ＥＴ株の亜密集培地を細胞数（細胞毒性）または抗ウイルス活性の分析専用の９６穴プレートに播種し、次の日化合物を適切な穴に添加した。７２時間後の細胞が依然亜密集のとき細胞を処理した。抗ウイルス活性をＥＣ５０およびＥＣ９０として示し、ウイルス複製をそれぞれ５０％および９０％減少するのに有効な化合物の濃度である。化合物のＥＣ５０およびＥＣ９０値をＬＵＣ活性由来のＨＣＶのＲＮＡレプリコンとして評価したＨＣＶのＲＮＡレベルから導く。細胞毒性をＩＣ５０およびＩＣ９０として示し、それぞれ細胞生存率を５０％および９０％だけ阻害する化合物の濃度である。化合物のＩＣ５０およびＩＣ９０値を、比色分析を用いて細胞数および細胞毒性の指標として算出した。ＬＵＣレポータの活性はヒト細胞株におけるＨＣＶのＲＮＡレベルと直接比例する。ＨＣＶレプリコンアッセイを、インターフェロン−α−２ｂを陽性対照として用いる平行実験において検証した。シクロスポリンをまた比較の目的で試験した。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ヒト肝臓細胞でＨＣＶ複製をシクロスポリンよりも広い範囲で強く阻害する。さらに細胞毒性のレベルを考えたとき、特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はシクロスポリンより幅広い安全性の限界（抗ウイルスＩＣ５０対細胞毒性ＥＣ５０）を示す。 
【０３０９】
ＨＩＶ活性
また、式（Ｉ）の化合物を、ヒト免疫不全ウイルス−１（ＨＩＶ）に対する抗レトロウイルス活性についてヒトＴ−リンパ芽細胞株、ＣＥＭ−ＳＳのＨＩＶ株であるＨＩＶ−ＩＩＩＢ（Weislow et al., 1989, J. Natl. Cancer Inst. 81:577-586）での感染を使用して試験した。このＭＴＳ細胞保護作用アッセイにおいて、それぞれの実験は細胞対照の穴（細胞のみ）、ウイルス対照の穴（細胞とウイルス）、薬物毒性の穴（細胞と薬物のみ）、薬物比色対照の穴（薬物のみ）および実験の穴（薬物、細胞とウイルス）を含む。化合物をまずＤＭＳＯに溶解し、２０または２μＭのいずれかの高濃度から始める６つの半対数希釈を使用して試験した。ＨＲＶ−ＩＲＦをそれぞれの穴に約９０％の細胞殺滅を感染後６日で与えるように決めたウイルス量である５０μＬの容積で添加した。アッセイ終了時、アッセイプレートを可溶性テトラゾリウム系色素ＭＴＳ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６試薬、Ｐｒｏｍｅｇａ）で染色して細胞生存率を求め、化合物の毒性を定量化した。ＭＴＳを代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって代謝して細胞生存率および化合物の細胞毒性の定量分析を提供する可溶性ホルマザン生成物を得る。陽性対照としてジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジンまたはＡＺＴ）を使用した並列実験においてアッセイを認証した。アッセイは、化合物のＥＣ５０（ウイルス複製を５０％阻害する濃度）、ＩＣ５０（細胞成長の５０％阻害をもたらす濃度）および選択指数（ＩＣ５０／ＥＣ５０）の決定を含む。
【０３１０】
シクロフィリン結合活性
式（Ｉ）の化合物のシクロフィリン阻害結合を、Quesniauxその他 (Quesniaux et al., 1987, Eur. J Immunol. 27: 1359-1365)に記載された方法を応用した競合ＥＬＩＳＡを使用して求めた。Ｄ−Ｌｙｓ８−シクロスポリンＡ（Ｄ−Ｌｙｓ８−Ｃｓ）に結合したスクシニルスペーサの活性化エステルを、８位のＤ−リジル残基によってウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に結合した。ＢＳＡを０．１ＭのｐＨ９．０のホウ酸塩緩衝剤（１．４ｍＬ中４ｍｇ）に溶解した。ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に溶解した１００倍のモル過剰なＤ−Ｌｙｓ８−ＣｓをＢＳＡに激しい撹拌下滴加した。カップリング反応を室温で温和な撹拌下２から３時間実行し、共役物をリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ，ｐＨ７．４）に対して広範囲に透析した。共役タンパク質のアリコートのアセトン沈殿後、共有結合したＤ−Ｌｙｓ−Ｃｓはアセトン溶液に残存せず、シクロスポリンの共有結合の範囲を算出した。
【０３１１】
マイクロタイタープレートをＤ−Ｌｙｓ８−Ｃｓ−ＢＳＡ共役物で被覆した（２４時間４０℃でＰＢＳ中２ｐｇ／ｍＬ）。プレートをＴｗｅｅｎ（登録商標）／ＰＢＳで、またＰＢＳのみで洗浄した。非特異的な結合をブロックするため、２％ＢＳＡ／ＰＢＳ（ｐＨ７．４）をウェルに添加し、３７℃で２時間培養した。試験すべき化合物の５倍の希釈系列を別途のマイクロタイタープレート中のエタノールで作成した。出発濃度はヒト組み換えシクロフィリンでのアッセイのため０．１ｍｇ／ｍＬであった。０．１μｇ／ｍＬのシクロフィリン溶液１９８μＬをマイクロタイターに添加し、その直後に２μＬの希釈したシクロスポリンＡ（参考化合物として使用）または本明細書に開示した化合物を添加した。シクロスポリンＡの無い被覆ＢＳＡ−Ｃｓ複合体およびシクロフィリンの間の反応を一晩４℃で平衡にした。シクロフィリンを、ＰＢＳを含有する１％ＢＳＡに希釈し、４℃で一夜培養した抗シクロフィリンラビット免疫血清で検出した。プレートを上記のように洗浄した。次いで、結合したラビット抗体を、１％ＢＳＡ−ＰＢＳに希釈し、３７℃で２時間培養したアルカリホスファターゼに共有結合したヤギの抗ラビットＩｇＧによって検出した。プレートを上記のように洗浄した。４−ニトロフェニルホスフェート（ｐＨ９．８のジエタノールアミン緩衝剤中１ｇ／１）を用いて３７℃で１〜２時間培養した後、酵素反応は分光光度計を使用して４０５ｎｍで分光測光法によって測定した。結果を本明細書に開示の化合物およびシクロスポリンＡのそれぞれ５０％の阻害を達成するのに必要とされる濃度におけるＬｏｇ１０差であるシクロフィリン結合比率として表わした。
【０３１２】
結果は以下の通りである：式（Ｉ）の代表的な化合物のシクロフィリンを阻害する能力を示す化合物ＡからＦは０．３５以下のシクロフィリンＡ結合比率を有し、シクロフィリンＢは０．２１以下の結合比率を有する。
【０３１３】
式（Ｉ）の化合物を、Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるＴ細胞刺激（ＩＬ−２）について抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８の共刺激で試験した。全ての化合物は１０μＭ（ｎ＝２）から出発して０．００１５μＭの０．５−Ｌｏｇ９点の滴定を有する。シクロスポリンＡ（コントロール）は、また５００ｎｇ／ｍＬから始めて０．５−Ｌｏｇ９点の滴定を有する。試験すべき全ての化合物をジメチルスルホキシドに溶解した。細胞毒性を平行Ａｌｍａｒ  Ｂｌｕｅプレートで評価した。Ｊｕｒｋａｔ細胞を９６穴プレートの１９０μＬの成長培地中に一穴あたり２×１０５細胞で播種した。細胞をＲＰＭＩ１６４０培地、１０％ウシ胎仔血清およびＬ−グルタミン中３７℃で５％二酸化炭素を用いて培養した。培養から１時間後、細胞を固定抗ＣＤ３（０．４μｇ／穴）、抗ＣＤ２８可溶（２μｇ／ｍＬ）で刺激した。６時間後、試料の上清を採取し、−８０℃にて保存した。上清試料５０μＬをＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）１−ｐｌｅｘアッセイを用いてＩＬ−２について試験した。
【０３１４】
次のＩＬ−２活性の結果を得た：化合物Ｅに対するＥＣ５０値は、０．０１μＭ未満である。化合物ＧおよびＨに対するＥＣ５０値は、０．１μＭ未満である。化合物ＡおよびＩからＬに対するＥＣ５０値は、０．１から０．９μＭである。化合物Ｂ、ＣおよびＤに対するＥＣ５０値は、１０μＭを超える。シクロスポリンＡに対するＥＣ５０値は、２．７ｎｇ／ｍＬである。試験した式（Ｉ）の化合物のいずれも細胞毒性を示さなかった。
【０３１５】
ミトコンドリア膜透過性遷移
ミトコンドリア膜透過性遷移（ＭＰＴ）を、Ｃａ２＋によって誘導されたミトコンドリアの膨張を測定することによって求めた。方法はBlattnerその他, 2001, Analytical Biochem., 295: 220に記載された方法を応用した。ミトコンドリアをリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で潅流して血液を除去したラットの肝臓からサッカロース系緩衝剤におけるおだやかな均質化を用いた標準の方法を使用して調製し、その後分画遠心法によってまず細胞破片を取り除き、次いでミトコンドリアをペレットにした。膨張が１５０マイクロモルのＣａ２＋（塩化カルシウムの濃縮溶液から添加）によって誘発され、５３５〜５４０ｎｍでの散乱を測定することによってモニターした。代表的な化合物を膨張が誘発される５分前に添加した。ＥＣ５０を式（Ｉ）の化合物の有無での膨張を比較することによって求めた。
【０３１６】
上記の試験において、化合物ＡからＷは１０μＭ以下のＥＣ５０値を与え、式（Ｉ）の化合物のミトコンドリアへの浸透およびＭＰＴの阻害能力を示した。化合物Ｘは３０μＭを超える値を付与した。