(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキル硫酸エステル塩と、
下記一般式（I）
0005681940.tif 000019
〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に以下の基を示す；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＲ１４、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、ＣＯＯＨ、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｑ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリル、−ＣＯＲ１９、−ＣＯＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｓ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２６Ｒ２７、−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ３Ｒ３１または−Ｓｉ（Ｒ３２）３を示し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＲ１４、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、ＣＯＯＨ、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｑ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリル、−ＣＯＲ１９、−ＣＯＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｓ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２６Ｒ２７、−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ３Ｒ３１または−Ｓｉ（Ｒ３２）３を示し；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルを示し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、シアノ、メタンスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノを示し；
Ｒ５はＣ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル、Ｑ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−６モノヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−６トリヒドロキシアルキルを示し；
Ｒ６およびＲ７は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−６モノヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−６トリヒドロキシアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルまたはシアノ（Ｃ１−３アルキル）を示すか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成し；
ｎは１〜３を示し；
Ｒ８およびＲ９は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンを示すか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂環式環を形成してもよく；
Ｚ１は、水素、ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＨ、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリールを示し；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一でも異なってもよく、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、シアノ（Ｃ１−３アルキル）またはＣ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキルを示すか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は同一でも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、シアノ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、３〜１０員脂環式環、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示すか、またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｑ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ１７は、水素またはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１８は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ２０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ２１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルを示し；
Ｒ２３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルを示し；
Ｒ２５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ２６およびＲ２７は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、シアノ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、または３〜１０員脂環式環を示すか、またはＲ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ２８およびＲ２９は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、シアノ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、または３〜１０員脂環式環を示すか、またはＲ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ３０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ３１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ３２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ６−１０アリールを示し；
<Ｐ群>
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、３〜１０員ヘテロシクリルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＮ、−ＮＯ２、および３〜１０員ヘテロシクリル。
<Ｑ群>
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６モノヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−６トリヒドロキシアルキル、３〜１０員ヘテロシクリルアミン、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲ１９、およびＣ１−４アルキルで置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリル。〕で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩と
を含む、医薬製剤。
【請求項２】
前記Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記Ｒ４が、水素である、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、下記：
0005681940.tif 000020
で表される化合物またはその互変異性体である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
アルキル硫酸エステル塩が、Ｃ１０−１４アルキル硫酸エステル塩である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
アルキル硫酸エステル塩がラウリル硫酸エステル塩である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
医薬製剤が固形製剤である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
固形製剤が、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、またはドライシロップである、請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩が粒子であって、該粒子の平均粒子径が１０μｍ以下である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
崩壊剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
崩壊剤がスーパー崩壊剤である、請求項１１記載の医薬製剤。
【請求項１３】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、および大豆ポリサッカライドからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１１記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記医薬製剤がカプセル剤であり、該１つのカプセル剤中に、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、フリー体換算で、前記医薬製剤の総量（ただし、カプセルの重量を除く）に対する含有割合が１０重量％以下で含有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩が、前記１つのカプセル剤中に、フリー体換算で、合計量で２０ｍｇ以上含有される、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記医薬製剤がカプセル剤であり、結晶セルロースを後末添加した、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記医薬製剤が錠剤である、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
下記：
0005681940.tif 000021
で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、ラウリル硫酸ナトリウム及びスーパー崩壊剤を含む、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記錠剤が、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、錠剤の総量に対してフリー体換算で、１〜５０重量％含む、請求項１７または１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩と、アルキル硫酸エステル塩との重量比が、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩のフリー体換算で、１：１０〜８：１である請求項１７〜１９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の含量（重量）が、フリー体換算で、１〜５００ｍｇである、請求項１７〜２０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２２】
アルキル硫酸エステル塩と、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩とを含む混合物を提供する工程；
混合物に対して、水を添加せずに、または混合物の総重量に対して２５重量％以下の割合の量の精製水を該混合物に添加して、混合物を造粒する工程；および
該造粒された混合物を乾燥して乾燥末を提供する工程
を含む、請求項１に記載の医薬製剤を含有する医薬用固形製剤の製造方法。
【請求項２３】
さらに、前記乾燥末を整粒して整粒末を提供する工程；
該整粒末と、ステアリン酸マグネシウムを含む添加物とを混合して配合末を提供する工程；および
該配合末を打錠して請求項１７〜２１のいずれかに記載の錠剤の医薬製剤とする工程
を含む、請求項２２記載の製造方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬用固形製剤のゲル化防止剤としての、アルキル硫酸エステル塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノピラゾール誘導体含有医薬品製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、癌に対する分子標的薬として期待されている多くは、たとえばエルロチニブやラパチニブのような受容体型チロシンキナーゼを阻害する阻害剤である。またそれらの多くは、標的遺伝子の変異、遺伝子過増幅、過剰発現を示す癌に対して高い薬効を発揮している。しかしながら、それらの分子標的薬は自身の標的遺伝子ではない遺伝子が変化している癌に対しては薬効を示すことができず、そのような癌に対する有効な治療法は依然として確立されていない。つまり、癌で変化している新しい遺伝子に対する阻害剤は、これまで効果がなかった癌患者の治療に対して大きく貢献できることが期待される。【０００３】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、受容体型チロシンキナーゼファミリーに属しているキナーゼで、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２，ＦＧＦＲ３，ＦＧＦＲ４によりＦＧＦＲファミリーを構成している。リガンドは線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）であり、２２種の構造的に類似したタンパク質がファミリーを構成している。ＦＧＦＲはそれぞれ過剰発現、遺伝子過増幅、変異、転座によって活性化し、癌を引き起こす原因の１つとなっていることが知られており、そのＦＧＦＲのシグナルはＭＡＰＫ経路やＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路に流れ、癌においては、細胞増殖、血管新生、細胞遊走、浸潤、転移などに関わっていることが知られている（非特許文献１）。【０００４】
このようなＦＧＦＲファミリーキナーゼは、どれも癌との関連が強く示唆されており、これらＦＧＦＲファミリーキナーゼを癌組織内で阻害することは、上述の癌種に対する有望な治療法となり得ると考えられていた。
これに対し、本願出願人らは、既に、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーキナーゼを癌組織内で阻害することができる低分子化合物を提供している（特許文献１）。【０００５】
医薬品の提供においては、製剤が体内で有効に吸収されること等が必要であり、特許文献１に記載されるピラゾール化合物においても有効な製剤化が必要である。たとえば、製剤の形態のうち、カプセル製剤については、有効成分（原薬）を小さい空間に封入し、投与するため、カプセルが崩壊した後、原薬を分散させることが重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／０１６５５２８
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Cytokine & Growth Factor Reviews 16 (2005) 139-149
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本願発明者らは、インドール環を有する本発明で用いるアミノピラゾール化合物の製剤化を試みた。具体的には、「[５−アミノ−１−(２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール―４−イル]−(１Ｈ−インドール−２−イル)−メタノン」（本願実施例１に記載の化合物１）の未粉砕のものを用いて製造した製剤は崩壊し分散したが、粒子径が大きいためその後の溶出が遅く、生体内での吸収が懸念された。一方、これを粉砕した場合、水への溶解速度が速くなり、カプセルが完全に崩壊する前に化合物の粒子の表面が水と接触してゲル化し、粒子同士が結合してしまうため、カプセル製剤中の化合物粉末が有効に崩壊せず、未粉砕の原薬よりも溶出が遅くなることが判明した。
さらに製造方法の改良や界面活性剤の添加により溶出性を改善することを試みたが、同様に原薬の溶解速度が速くなり、製剤が崩壊する前にゲル化し、崩壊を阻害するため、有効な製剤化が困難であった。
すなわち、本発明は、本発明で用いるアミノピラゾール化合物を含む医薬製剤の溶出性の向上を図ることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本願発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究し、本発明で用いるアミノピラゾール化合物は、製剤にアルキル硫酸エステル塩を添加することにより、化合物粒子がゲル化することなく溶出性に優れた製剤とすることができることを見出し、本願発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕
アルキル硫酸エステル塩と、
下記一般式（I）
0005681940.tif 000002
〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に以下の基を示す；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＲ１４、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、ＣＯＯＨ、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｑ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリル、−ＣＯＲ１９、−ＣＯＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｓ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２６Ｒ２７、−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ３Ｒ３１または−Ｓｉ（Ｒ３２）３を示し；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＲ１４、−ＳＯＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、ＣＯＯＨ、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｑ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリル、−ＣＯＲ１９、−ＣＯＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｓ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２６Ｒ２７、−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＳＯ２Ｒ３０、−ＳＯ３Ｒ３１または−Ｓｉ（Ｒ３２）３を示し；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルを示し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキル、シアノ、メタンスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノを示し；
Ｒ５はＣ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル、Ｑ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−６モノヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−６トリヒドロキシアルキルを示し；
Ｒ６およびＲ７は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−６モノヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−６トリヒドロキシアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルまたはシアノ（Ｃ１−３アルキル）を示すか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成し；
ｎは１〜３を示し；
Ｒ８およびＲ９は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンを示すか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂環式環を形成してもよく；
Ｚ１は、水素、ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＨ、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリールを示し；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一でも異なってもよく、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、シアノ（Ｃ１−３アルキル）またはＣ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキルを示すか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は同一でも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、シアノ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、３〜１０員脂環式環、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示すか、またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｑ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ１７は、水素またはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１８は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ２０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ２１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルを示し；
Ｒ２３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルを示し；
Ｒ２５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ２６およびＲ２７は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、シアノ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、または３〜１０員脂環式環を示すか、またはＲ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ２８およびＲ２９は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、シアノ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、または３〜１０員脂環式環を示すか、またはＲ２８およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ３０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ３１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルを示し；
Ｒ３２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ６−１０アリールを示し；
<Ｐ群>
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、３〜１０員ヘテロシクリルアミノ、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＮ、−ＮＯ２、および３〜１０員ヘテロシクリル。
<Ｑ群>
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６モノヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−６トリヒドロキシアルキル、３〜１０員ヘテロシクリルアミン、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲ１９、およびＣ１−４アルキルで置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリル。〕で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩と
を含む、医薬製剤。
〔２〕
前記Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである、〔１〕に記載の医薬製剤。
〔３〕
前記Ｒ４が、水素である、〔１〕または〔２〕に記載の医薬製剤。
〔４〕
前記Ｒ１およびＲ２が水素である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔５〕
式（Ｉ）で表される化合物が、下記：
0005681940.tif 000003
で表される化合物またはその互変異性体である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔６〕
アルキル硫酸エステル塩が、Ｃ１０−１４アルキル硫酸エステル塩である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔７〕
アルキル硫酸エステル塩がラウリル硫酸エステル塩である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔８〕
医薬製剤が固形製剤である、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔９〕
固形製剤が、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、またはドライシロップである〔８〕記載の医薬製剤。
〔１０〕
前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩が粒子であって、該粒子の平均粒子径が１０μｍ以下である、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔１１〕
崩壊剤をさらに含む、〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔１２〕
崩壊剤がスーパー崩壊剤である〔１１〕記載の医薬製剤。
〔１３〕
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、および大豆ポリサッカライドからなる群から選ばれる少なくとも１種である〔１１〕記載の医薬製剤。
〔１４〕
前記医薬製剤がカプセル剤であり、該１つのカプセル剤中に、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、フリー体換算で、前記医薬製剤の総量（ただし、カプセルの重量を除く）に対する含有割合が１０重量％以下で含有する、〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔１５〕
前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩が、前記１つのカプセル剤中に、フリー体換算で、合計量で２０ｍｇ以上含有される、〔１４〕に記載の医薬製剤。
〔１６〕
前記医薬製剤がカプセル剤であり、結晶セルロースを後末添加した、〔１〕〜〔１５〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔１７〕
前記医薬製剤が錠剤である、〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔１８〕
下記：
0005681940.tif 000004
で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、ラウリル硫酸ナトリウム及びスーパー崩壊剤を含む、〔１７〕に記載の医薬製剤。
〔１９〕
前記錠剤が、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、錠剤の総量に対してフリー体換算で、１〜５０重量％含む、〔１７〕または〔１８〕に記載の医薬製剤。
〔２０〕
前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩と、アルキル硫酸エステル塩との重量比が、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩のフリー体換算で、１：１０〜８：１である〔１７〕〜〔１９〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔２１〕
前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の含量（重量）が、フリー体換算で、１〜５００ｍｇである、〔１７〕〜〔２０〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔２２〕
アルキル硫酸エステル塩と、〔１〕に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩とを含む混合物を提供する工程；
混合物に対して、水を添加せずに、または混合物の総重量に対して２５重量％以下の割合の量の精製水を該混合物に添加して、混合物を造粒する工程；および
該造粒された混合物を乾燥して乾燥末を提供する工程
を含む、〔１〕に記載の医薬製剤を含有する医薬用固形製剤の製造方法。
〔２３〕
さらに、前記乾燥末を整粒して整粒末を提供する工程；
該整粒末と、ステアリン酸マグネシウムを含む添加物とを混合して配合末を提供する工程；および
該配合末を打錠して〔１７〕〜〔２１〕のいずれかに記載の錠剤の医薬製剤とする工程
を含む、〔２２〕記載の製造方法。
〔２４〕
医薬用固形製剤のゲル化防止剤としての、アルキル硫酸エステル塩の使用。
〔２５〕
〔１〕に記載の式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬用固形製剤のゲル化防止剤としての、アルキル硫酸エステル塩の使用。
〔２６〕  医薬製剤が癌の予防又は治療用である、〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔２７〕  〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の医薬製剤の医薬的に有効な量を、癌の予防または治療を必要とする患者に投与することからなる、癌の予防または治療方法。
〔２８〕  癌の予防剤または治療剤の製造のための、〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
〔２９〕  癌の予防または治療に用いるための、〔１〕〜〔２１〕のいずれかに記載の医薬製剤。
また本発明は、本発明の「医薬製剤」と同様の構成要件を含む「組成物」を含み、このような「組成物」は「医薬製剤」と同様の効果を奏する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明で用いるアミノピラゾール化合物を含む医薬製剤は、アルキル硫酸エステル塩を含有しているため、化合物粒子がゲル化することなく溶出性に優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】カプセル錠において、ラウリル硫酸ナトリウムの含有量を一定（１０．０ｍｇ）にし、化合物１の含有量（フリー体換算）を１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇにした場合のそれぞれのカプセル剤における溶出曲線を示すグラフである（実施例２、３、４）。
【図２】カプセル錠において、化合物１の含有量（フリー体換算）を２０．０ｍｇとしたときの、結晶セルロースの存在、非存在下でのそれぞれのカプセル剤における溶出曲線を示すグラフである（実施例５、６）。
【図３】錠剤において、化合物１の含有量（フリー体換算）を５０．０ｍｇ、１００．０ｍｇにした場合のそれぞれの錠剤における溶出曲線を示すグラフである（実施例９、１０）。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明に係る医薬製剤（「医薬製剤」を「医薬組成物」ということがある。）は、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩（以下「本発明で適用される化合物」ということがある。）と、アルキル硫酸エステル塩とを含む。
【００１４】
化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩
本明細書における「アルキル」は、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合を含有せず、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキル基は直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アルキル基としては、好ましくは炭素原子数１〜６（Ｃ１−６、以下たとえば「Ｃｐ−ｑ」とは炭素原子数がｐ〜ｑ個であることを意味する。）のアルキル基、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルキル基などが挙げられる。
【００１５】
アルキルとしては、具体的には、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３−ジメチルプロピル基、３，３−ジメチルブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００１６】
本明細書における「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の炭化水素基であり、直鎖状または分枝鎖状のものを含む。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、あるいはシスまたはトランス配置をとることができる。アルケニル基として、好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基などが挙げられる。
【００１７】
アルケニルとして、具体的には、たとえば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基（シス、トランスを含む）、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
【００１８】
本明細書における「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の炭化水素基であり、直鎖状または分枝鎖状のものを含む。好ましくはＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【００１９】
アルキニルとしては具体的には、たとえば、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などが挙げられる。
【００２０】
アルケニルまたはアルキニルには、それぞれ１個または２個以上の二重結合または三重結合を有することができる。
【００２１】
本明細書における「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして、好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては具体的には、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。
【００２２】
本明細書における「シクロアルキルアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル」で置換した基を意味する。シクロアルキルアルキルとして、好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキルなどが挙げられ、具体的には、たとえば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基などが挙げられる。
【００２３】
本明細書における「ヘテロ原子」は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）または硫黄原子（Ｓ）を意味する。
【００２４】
本明細書における「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００２５】
本明細書における「ハロアルキル」は、同一又は異なる、好ましくは１〜９個、さらに好ましくは１〜５個の前記「ハロゲン原子」が前記「アルキル」に結合した基を示す。
具体的には、たとえば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペルフルオロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、−ＣＦ２ＣＦ３など）、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。
【００２６】
本明細書における「アルコキシ」は、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基などが挙げられる。アルコキシとして、具体的には、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基などがあげられる。
本明細書における「ハロアルコキシ」は、同一又は異なる、好ましくは１〜９個、さらに好ましくは１〜５個の前記「ハロゲン原子」が前記「アルコキシ」に結合した基を示す。
具体的には、たとえば、クロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などが挙げられる
【００２７】
本明細書における「アリール」は、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６−１０アリールなどが挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル基、ナフチル基（たとえば、１−ナフチル基、２−ナフチル基）などが挙げられる。
【００２８】
本明細書における「脂環式環」は、１価の非芳香族炭化水素環を意味する。脂環式環は、環中に不飽和結合を有してもよく、２個以上の環を有する多環性の基であってもよい。また環を構成する炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよい。脂環式環を構成する原子の数は、好ましくは３〜１０である（３〜１０員脂環式環）。脂環式環としては、例えば、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環などが挙げられる。
【００２９】
本明細書における「ヘテロアリール」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の１価の複素環基を意味する。ヘテロアリールは、部分的に飽和されていてもよく、単環でも縮合環（たとえば、ベンゼン環または単環へテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール）でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５〜１０である（５〜１０員ヘテロアリール）。
【００３０】
ヘテロアリールとしては具体的には、たとえば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾジオキソリル基、インドリジニル基、イミダゾピリジル基などが挙げられる。
【００３１】
本明細書における「ヘテロシクリル」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の１価の複素環基を意味する。ヘテロシクリルは、環中に二重、三重結合を有していてもよく、炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは３〜１０である（３〜１０員ヘテロシクリル）。
【００３２】
ヘテロシクリルとしては具体的には、たとえば、オキセタニル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チアジアゾリジニル基、アゼチジニル基、オキサゾリドン基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾオキサゾリル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが挙げられる。
【００３３】
本明細書における「アリールアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義「アリール」で置換した基を意味する。アリールアルキルとしては、好ましくはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルなどが挙げられる。具体的には、たとえば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００３４】
本明細書における「ヘテロアリールアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロアリール」で置換した基を意味する。ヘテロアリールアルキルとして、好ましくは、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキルなどが挙げられ、具体的には、たとえば、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、チエニルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジルメチル基、キノリルメチル基、ピリジルエチル基などが挙げられる。
【００３５】
本明細書における「ヘテロシクリルアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロシクリル」で置換した基を意味する。ヘテロシクリルアルキルとして、好ましくは、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキルなどが挙げられ、具体的にはたとえば、モルホリニルメチル基、モルホリニルエチル基、チオモルホリニルメチル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、ピペラジニルメチル基、ピペラジニルエチル基、オキセタニルメチル基などが挙げられる。
【００３６】
本明細書における「モノヒドロキシアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の１個の水素原子を１個の水酸基で置換した基を意味する。モノヒドロキシアルキルとして、好ましくは、Ｃ１−６モノヒドロキシアルキル、Ｃ2-６モノヒドロキシアルキルなどが挙げられ、具体的には、たとえば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基などがこれに含まれる。
【００３７】
本明細書における「ジヒドロキシアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の２個の水素原子を２個の水酸基で置換した基を意味する。ジヒドロキシアルキルとして、好ましくは、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ２−６ジヒドロキシアルキルなどが挙げられ、具体的には、たとえば１，２−ジヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシプロピル基、１，３−ジヒドロキシプロピル基などがこれに含まれる。
【００３８】
本明細書における「トリヒドロキシアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の３個の水素原子を３個の水酸基で置換した基を意味する。トリヒドロキシアルキルとして、好ましくは、Ｃ１−６トリヒドロキシアルキル、Ｃ２−６トリヒドロキシアルキルなどが挙げられる。
【００３９】
本明細書における「アルコキシアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義の「アルコキシ」で置換した基を意味する。アルコキシアルキルとして、好ましくは、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキルなどが挙げられ、具体的には、例えば、メトキシエチルなどがこれに含まれる。
【００４０】
本明細書における「アルコキシアルコキシアルキル」は、前記定義「アルコキシアルキル」中の末端のアルキル中の任意の水素原子を、前記定義の「アルコキシ」で置換した基を意味する。アルコキシアルコキシアルキルとして、好ましくは、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルコキシＣ２−４アルキルなどが挙げられる。
【００４１】
本明細書における「アミノアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、アミノ基で置換した基を意味する。アミノアルキル基として、好ましくは、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アミノアルキルなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書における「アルキルアミノ」は、前記定義の「アルキル」が１個結合したアミノ基であることを意味する。アルキルアミノとして、好ましくは、Ｃ１−４アルキルアミノなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書における「ジアルキルアミノ」は、前記定義の「アルキル」が２個結合したアミノ基であることを意味し、該アルキルは同一でも異なってもよい。ジアルキルアミノとして、好ましくは、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノなどが挙げられる。
【００４４】
本明細書における「アルキルアミノアルキル」は、前記定義の「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義の「アルキルアミノ」で置換した基を意味する。アルキルアミノアルキルとして、好ましくは、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ２−４アルキルなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書における「ジアルキルアミノアルキル」は、前記定義の「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義の「ジアルキルアミノ」で置換した基を意味する。ジアルキルアミノアルキルとして、好ましくは、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−４アルキルなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書における「ヘテロシクリルアミノ」は、前記定義の「ヘテロシクリル」が１個結合したアミノ基であることを意味する。ヘテロシクリルアミノとして、好ましくは、３〜１０員ヘテロシクリルアミノなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書における「シアノアルキル」は、前記定義の「アルキル」中の任意の水素原子をシアノ基で置換した基を意味する。シアノアルキルとして、好ましくは、シアノ（Ｃ１−３アルキル）などが挙げられる。
【００４８】
本明細書における「アルキルスルホニル」は、前記定義の「アルキル」が結合したスルホニル基（即ち、アルキル−ＳＯ２−）であることを意味する。アルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ１−３アルキルスルホニルなどが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニルなどがこれに含まれる。
【００４９】
本明細書における「アルキルスルホニルアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を前記定義の「アルキルスルホニル」で置換した基を意味する。アルキルスルホニルアルキルとして、好ましくは、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ２−４アルキルなどが挙げられる。
【００５０】
本発明に適用される化合物はフリー体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
「フリー体」とは、塩、水和物、溶媒和物等となっていない化合物自体を意味する。
【００５１】
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあげられる。本発明における特に好ましい塩は、リンゴ酸塩である。
【００５２】
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。
【００５３】
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。
【００５４】
本発明に適用される化合物は大気中に放置しておくことにより、水分を吸収したり、吸着水が付いたりして、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に含まれる。
さらに、本発明適用される化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も、本発明の塩に含まれる。
【００５５】
本発明に適用される化合物の構造上生ずる他の全ての異性体（幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等）および異性体混合物は、本発明に包含される。
【００５６】
本発明に適用される化合物には、結晶多形が存在することがあり、その全ての多形体は、本発明に包含される。
【００５７】
本発明に適用される化合物には、そのプロドラッグが含まれる。プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
【００５８】
本発明に適用される化合物には、その分子内の１つ以上の原子が同位体で置換されたものが含まれる。本発明において同位体とは、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子を意味する。本発明化合物に含まれる、同位体の置換対象となる原子の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それらの同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際に有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体置換体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
【００５９】
本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物として、好適には、以下のとおりである。
【００６０】
前記Ｒ１は、好ましくは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、ＣＯＯＨ、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルである。ここでいう５〜１０員ヘテロアリールとしては具体的にはイミダゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基が特に好ましく、３〜１０員ヘテロシクリルとしては具体的にはモルホリニル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基が特に好ましい。
【００６１】
前記Ｒ１は、より好ましくは、水素である。
【００６２】
前記Ｒ２は、好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ５、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｑ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである。ここでいう５〜１０員ヘテロアリールとしては具体的にはピリジル基が特に好ましい。
【００６３】
前記Ｒ２は、より好ましくは、水素である。
【００６４】
前記Ｒ１および前記Ｒ２は、好ましくは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成することができる。ここで、該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは、ハロゲン原子を置換基に有することができる。結合している原子と一緒になって形成する３〜１０員ヘテロシクリルとしては具体的にはジオキソラニル基、ジオキサニル基が特に好ましい。
【００６５】
前記Ｒ３は、好ましくは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、より好ましくは、水素、またはＣ１−４アルキルであり、さらに好ましくはＣ１アルキルであり、特に好ましくはメチルである。
【００６６】
前記Ｒ４は、好ましくは、水素、またはハロゲンであり、より好ましくは水素である。
【００６７】
前記Ｒ５は、好ましくは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル、Ｑ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−６モノヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−６トリヒドロキシアルキルである。
【００６８】
前記Ｒ５は、より好ましくは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル、Ｑ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルである。ここでいう３〜１０員ヘテロシクリルアルキルとしては、具体的にはピペラジニルエチル基、オキセタニルメチル基、モルホリニルエチル基が特に好ましく、３〜１０員ヘテロシクリルとしては具体的にはオキセタニル基、テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。
【００６９】
前記Ｒ６および前記Ｒ７は、好ましくは、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ２−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−６モノヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−６トリヒドロキシアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、またはシアノ（Ｃ１−３アルキル）である。
【００７０】
前記Ｒ６および前記Ｒ７は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、またはＣ１−６ジヒドロキシアルキルである。ここでいう３〜１０員ヘテロシクリルアルキルとしては具体的にはモルホリニルエチル基が特に好ましく、ここでいう５〜１０員ヘテロアリールアルキルとしてはピリジルエチル基が特に好ましい。
【００７１】
あるいは、前記Ｒ６および前記Ｒ７は、好ましくは、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成することができる。
【００７２】
前記ｎは１〜３の整数を示し、好ましくは、ｎは１である。
【００７３】
前記Ｒ８および前記Ｒ９は、好ましくは、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンであり、より好ましくは、水素である。
【００７４】
あるいは、前記Ｒ８および前記Ｒ９は、好ましくは、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂環式環を形成することができる。
【００７５】
前記Ｚ１は、好ましくは、水素、ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＨ、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、より好ましくは、ＮＲ１０Ｒ１１または-ＯＨ、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルである。ここでいう３〜１０員ヘテロシクリルとしては、具体的にはピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基が特に好ましい。
【００７６】
前記Ｒ１０および前記Ｒ１１は、好ましくは、同一でも異なってもよく、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、シアノ（Ｃ１−３アルキル）またはＣ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキルであり、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ１−３アルコキシＣ２−４アルキルである。
【００７７】
あるいは、前記Ｒ１０および前記Ｒ１１は、好ましくは、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成することができる。
【００７８】
前記Ｒ１２および前記Ｒ１３は、好ましくは、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、シアノ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、または３〜１０員脂環式環であり、より好ましくは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルである。
【００７９】
あるいは、前記Ｒ１２および前記Ｒ１３は、好ましくは、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成することができる。特に好ましくは３〜１０員ヘテロシクリルアルキルであり、具体的にはピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基がより好ましい。
【００８０】
前記Ｒ１４は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルであり、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルである。
【００８１】
前記Ｒ１５は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００８２】
前記Ｒ１６は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルであり、より好ましくはＣ１−４アルキルである。
【００８３】
前記Ｒ１７は、好ましくは、水素またはＣ１−４アルキルであり、より好ましくは水素である。
【００８４】
前記Ｒ１８は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｐ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルであり、より好ましくは、Ｃ１−４アルキルである。
【００８５】
前記Ｒ１９は、好ましくは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルであり、より好ましくは、水素、またはＱ群から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールもしくは３〜１０員ヘテロシクリルである。ここでいう３〜１０員ヘテロシクリルとしては、具体的にはピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基がより好ましい。
【００８６】
前記Ｒ２０は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００８７】
前記Ｒ２１は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００８８】
前記Ｒ２２は、好ましくは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。
【００８９】
前記Ｒ２３は、好ましくは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００９０】
前記Ｒ２４は、好ましくは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。
【００９１】
前記Ｒ２５は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００９２】
前記Ｒ２６および前記Ｒ２７は、好ましくは、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、シアノ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、または３〜１０員脂環式環である。
【００９３】
あるいは、前記Ｒ２６および前記Ｒ２７は、好ましくは、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成することができる。
【００９４】
前記Ｒ２８および前記Ｒ２９は、好ましくは、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、シアノ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、または３〜１０員脂環式環である。
【００９５】
あるいは、前記Ｒ２８および前記Ｒ２９は、好ましくは、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成することができる。
【００９６】
前記Ｒ３０は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００９７】
前記Ｒ３１は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００９８】
前記Ｒ３２は、好ましくは、Ｃ１−４アルキルまたはＣ６−１０アリールである。
【００９９】
前記Ｐ群に含まれる置換基として、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、３〜１０員ヘテロシクリルアミノ、−ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または３〜１０員ヘテロシクリルであり、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、または３〜１０員ヘテロシクリルである。ここでいう３〜１０員ヘテロシクリルとしては、具体的にはモルホリニル基が特に好ましい。
【０１００】
前記Ｑ群に含まれる置換基として、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６モノヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキルまたはＣ１−６トリヒドロキシアルキル、３〜１０員ヘテロシクリルアミノ、−ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲ１９、またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルであり、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６モノヒドロキシアルキル、−ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲ１９、またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルである。ここでいう３〜１０員ヘテロシクリルとしては具体的にはピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基がより好ましい。
【０１０１】
本発明で適用される化合物としては、具体的には、例えば以下の化合物が挙げられる。
（１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（または、［５−アミノ−１−（２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン）；
（２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ヨード−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１１）  ２−［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（１２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−エチニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２８）  ２−［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
（２９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（３０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（３１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（３２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（３３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（３４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（３５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（３６）  ［５−アミノ−１−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（３７）  ２−［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
（３８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（３９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（４１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（４２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（４３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−｛６−［（メチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（４５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（４６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（４７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（４８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（４９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（５１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（５２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ヨード−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（５３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（５４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（５５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（５６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（５７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（５８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（５９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（６０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−エチニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（６１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−イル）−メタノン；
（６２）  ［５−アミノ−１−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（６３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（６４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−ブトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（６５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（６６）  Ｎ−｛２−［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタンスルホンアミド；
（６７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（６８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（６９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（７０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（７１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（７２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（７３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（７４）  ５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（７５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（７６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（７７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（７８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（７９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（８０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（８１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（８２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（８３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−イル）−メタノン；
（８４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（８５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（８６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（８７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（８８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（８９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ピリダジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（９０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（９１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（９２）  ２−［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
（９３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（９４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（９５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（９６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−フルオロ−５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（９７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（９８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（９９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１００）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１０１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１０２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１０３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１０４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１０５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１０６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１０７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１０８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１０９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジン−５'−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１１０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１１１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１１２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１１３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１１４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１１５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１１６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１１７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（１１８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１１９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１２０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１２１）  ［５−アミノ−１−（２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１２２）  ［５−アミノ−１−（２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１２３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１２４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１２５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１３２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１３３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１３４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１３５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１３６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１３７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１３８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１３９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［４−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１４０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１４１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１４２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１４３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１４４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１４５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１４６）  ［５−アミノ−１−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１４７）  ［５−アミノ−１−（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１４８）  ［５−アミノ−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１４９）  ［５−アミノ−１−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１５０）  ［５−アミノ−１−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１５１）  ［５−アミノ−１−（２−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１５２）  １−（４−｛２−［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（１５３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１５４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１５５）  １−（４−｛２−［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
（１５６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１５７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１５８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１５９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１６０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１６１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１６３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１６４）  ２−［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
（１６５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１６６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１６７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１６８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１６９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１７０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１７１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１７２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１７３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１７４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１７５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１７６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１７７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−フェノキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１７８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１７９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１８０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１８１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１８２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１８３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１８４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１８５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１８６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１８７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１８８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１８９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（２，３−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］インドール−７−イル）−メタノン；
（１９０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４，６−ジ−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１９１）  ２−［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
（１９２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１９３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−トリフルオロメチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１９４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１９５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（１９６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１９７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１９８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（１９９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２００）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２０４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２０５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２０６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン；
（２０７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；
（２０８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２０９）  ［５−アミノ−１−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２１０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２１１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２１２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２１３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２１４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２１５）  ［５−アミノ−１−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２１６）  ［５−アミノ−１−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２１７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２１８）  ［５−アミノ−１−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２１９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２２０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２２１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２２２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２２３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２２４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２２５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２２６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２２７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２２８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２２９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（６−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（２３０）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２３１）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［６−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２３２）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２３３）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２３４）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（［１，４'］ビピペリジニル−１'−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２３５）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（２３６）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（２３７）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２３８）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
（２３９）  ［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［５−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
【０１０２】
このうち、好ましくは、（１）［５−アミノ−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；またはその互変異性体である。
【０１０３】
化合物として、特に好ましくは下記化合物またはその互変異性体である。（以下、下記化合物を「化合物１」という。）
0005681940.tif 000005
【０１０４】
このような本発明に適用される化合物は、特許文献１（ＷＯ２０１１／１６５２８）に記載されているとおり公知であり、特許文献１に記載の方法によって調製することができる。
【０１０５】
本発明で適用される化合物において、種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【０１０６】
本発明で適用される化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明にかかる化合物が当該化合物の塩または水和物として得られる場合、当該化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
【０１０７】
本発明に適用される化合物は、特許文献１（ＷＯ２０１１／１６５２８）に記載されているとおり、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーキナーゼの阻害作用を有する化合物として有用であり、癌（例えば、乳癌、急性骨髄性白血病、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、食道癌、血管新生、胃癌、子宮体癌、卵巣癌、脳腫瘍（グリオブラストーマを含む。）、大腸癌、多発性骨髄腫、肝細胞癌、肺癌（小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌を含む。）および甲状腺癌など）の予防および／または治療に有用である。
【０１０８】
アルキル硫酸エステル塩
本明細書における「アルキル硫酸エステル塩」は、アルキル−ＯＳＯ２ＯＨの塩である。
アルキルとしては、好ましくはＣ１０−１４（直鎖）アルキルが挙げられ、さらに好ましくはＣ１２アルキルである。
塩としては、たとえば、好ましくは前記で定義した無機塩基塩が挙げられ、好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。
塩のうちでは、ナトリウム塩が好ましい。
「アルキル硫酸エステル塩」としては、より好ましくはラウリル硫酸塩であり、特に好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１０９】
本発明に係る医薬製剤においては、アルキル硫酸エステル塩を含有しているので、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩を製剤化した際に、製剤が水等に溶解する場合における含有化合物のゲル化を防止、抑制し、溶出性を向上させることができる。
【０１１０】
この場合、本発明に係る医薬製剤中の、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩と、アルキル硫酸エステル塩との重量比は、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩のフリー体換算で、好ましくは１：１０〜８：１、より好ましくは１：２〜８：１、さらに好ましくは１：１〜５：１、さらに好ましくは１：１〜３：１、さらに好ましくは２：１であることが望ましい。
また、本発明に係る医薬製剤中の、化合物１もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩（好ましくはリンゴ酸塩）と、ラウリル硫酸ナトリウムとの重量比は、前記化合物１もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩（好ましくはリンゴ酸塩）のフリー体換算で、好ましくは１：１０〜８：１、より好ましくは１：２〜８：１、さらに好ましくは１：１〜５：１、さらに好ましくは１：１〜３：１、さらに好ましくは２：１であることが望ましい。
【０１１１】
従って、前記アルキル硫酸エステル塩は、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤、特にその医薬用固形製剤のためのゲル化防止剤としての使用に極めて有用である。
【０１１２】
医薬製剤
本発明に係る医薬製剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩と、アルキル硫酸エステル塩とを含む。
【０１１３】
このような医薬製剤は、固形製剤であることが好ましく、固形製剤は、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、トローチ剤、坐剤等として製剤化することができる。
このうち、本発明に係る医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤またはドライシロップ剤とすることが好ましく、より好ましくは、カプセル剤または錠剤とすることが望ましい。これらは、製剤分野において通常用いられる成分、範囲の形状、大きさ、硬度等を有していればよく、その形態等に特に限定はない。
たとえば、カプセル剤としては、カプセル製剤において通常用いられている日本薬局方カプセル／５号〜００号／ゼラチンなどを用いることができる。
また、錠剤としては、錠剤として通常用いられている、直径５〜１５ｍｍ、厚さ３ｍｍから５ｍｍ、硬度６０Ｎ（ニュートン）から１００Ｎなどの形態のものを用いることができる。
【０１１４】
このような医薬製剤に含まれる本発明で適用される化合物は、好ましくは粒子である。粒子は平均粒子径が好ましくは１０μｍ以下であり、より好ましくは１μｍ〜１０μｍである。
【０１１５】
本発明に係る医薬製剤は、前記アルキル硫酸エステル塩および前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を含み、さらに、好ましくは崩壊剤を含むことができる。
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、および大豆ポリサッカライドなどが挙げられる。
【０１１６】
さらに本発明の崩壊剤の中でも、膨潤率が２００％以上の膨潤型崩壊剤である「スーパー崩壊剤」として知られる崩壊剤が好ましい。
【０１１７】
スーパー崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、大豆ポリサッカライドなどが挙げられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。
【０１１８】
本発明に係る医薬製剤がカプセル剤である場合、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩と、アルキル硫酸エステル塩との重量比は、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩のフリー体換算で好ましくは１：１０〜８：１、より好ましくは１：２〜８：１、さらに好ましくは１：１〜５：１、さらに好ましくは１：１〜３：１、さらに好ましくは２：１であることが望ましい。
また、本発明に係る医薬製剤がカプセル剤である場合、前記化合物１もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩（好ましくはリンゴ酸塩）と、ラウリル硫酸ナトリウムとの重量比は、前記化合物１もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩（好ましくはリンゴ酸塩）のフリー体換算で、好ましくは１：１０〜８：１、より好ましくは１：２〜８：１、さらに好ましくは１：１〜５：１、さらに好ましくは１：１〜３：１、さらに好ましくは２：１であることが望ましい。
【０１１９】
本発明のカプセル剤において添加されるアルキル硫酸塩は、０．５重量％〜１０重量％であればよく、好ましくは１重量％〜５重量％、特に好ましくは４重量％〜５重量％である。
また、本発明のカプセル剤において添加される好ましいアルキル硫酸塩であるラウリル硫酸ナトリウムは、０．５重量％〜１０重量％であればよく、好ましくは１重量％〜５重量％、特に好ましくは４重量％〜５重量％である。
【０１２０】
１つのカプセル剤中に、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩は、フリー体換算で、医薬製剤の総量（ただしカプセルの重量を除く。以下、本明細書において、医薬製剤がカプセル剤の場合の医薬製剤の総量について同様である。）に対する含有割合は好ましくは１０重量％以下、より好ましくは０．１〜１０重量％、さらに好ましくは０．５重量％〜１０重量％、特に好ましくは０．５重量％〜８重量％であることが望ましい。
また、化合物１もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩（好ましくはリンゴ酸塩）は、フリー体換算で医薬製剤の総量（ただしカプセルの重量を除く。以下、本明細書において、医薬製剤がカプセル剤の場合の医薬製剤の総量について同様である。）に対する含有割合は好ましくは１０重量％以下、より好ましくは０．１〜１０重量％、さらに好ましくは０．５重量％〜１０重量％、特に好ましくは０．５重量％〜８重量％であることが望ましい。
【０１２１】
本発明に係る医薬製剤がカプセル剤である場合、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の、カプセル剤の総量に対する含有量は、フリー体換算で、１カプセル剤当たり、好ましくは１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜２００ｍｇ、より好ましくは２０〜１００ｍｇである。
また、本発明に係る医薬製剤がカプセル剤である場合、前記化合物１もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩（好ましくはリンゴ酸塩）の、カプセル剤の総量に対する含有量は、フリー体換算で、１カプセル剤当たり、好ましくは１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜２００ｍｇ、より好ましくは２０〜１００ｍｇである。
【０１２２】
このようなカプセル剤においては、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩が、フリー体換算で２０ｍｇ以上の場合は、その濃度を１０重量％以下とすることが特に好ましい。
また、化合物１もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩（好ましくはリンゴ酸塩）が、フリー体換算で２０ｍｇ以上の場合は、その濃度を１０重量％以下とすることが特に好ましい。
【０１２３】
本発明のカプセル剤において添加されるクロスカルメロースナトリウム等のスーパー崩壊剤は、カプセル剤の総量に対して、１重量％〜１０重量％であればよく、好ましくは２重量％〜８重量％、特に好ましくは４重量％〜６重量％である。
【０１２４】
カプセル剤においては、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の含有割合がこのような範囲にあると、服用時における上記化合物のゲル化を抑制して優れた溶出性を発揮できる。
【０１２５】
本発明に係る医薬製剤が錠剤である場合、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の、錠剤の総量に対する含有量は、フリー体換算で、１錠剤当たり、好ましくは１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜２００ｍｇ、より好ましくは５０〜１００ｍｇである。
また、本発明に係る医薬製剤が錠剤である場合、前記化合物１もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩（好ましくはリンゴ酸塩）の、錠剤の総量に対する含有量は、フリー体換算で、１錠剤当たり、好ましくは１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜２００ｍｇ、より好ましくは５０〜１００ｍｇである。
【０１２６】
本発明に係る医薬製剤は、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の含有量が、製剤中で高い含有割合となる場合、たとえば、フリー体換算で、医薬製剤の総量に対して１０重量％以上となる場合、医薬製剤を錠剤とすることが好ましい。
また、本発明に係る医薬製剤が錠剤である場合、前記化合物１もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩（好ましくはリンゴ酸塩）の含有量が、製剤中で高い含有割合となる場合、たとえば、フリー体換算で、医薬製剤の総量に対して１０重量％以上となる場合、医薬製剤を錠剤とすることが好ましい。
【０１２７】
本発明で適用される化合物の合計量が１０重量％以上となる場合に医薬製剤を錠剤とすると、カプセル剤と比較して医薬製剤の崩壊性が向上し、溶出性を一層向上させることができる。
【０１２８】
錠剤における前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の、錠剤の総量に対する含有割合は、フリー体換算で、１錠剤当たり好ましくは１〜５０重量％、さらに好ましくは１〜４０重量％である。
また、錠剤における前記化合物１もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩（好ましくはリンゴ酸塩）の、錠剤の総量に対する含有割合は、フリー体換算で、１錠剤当たり好ましくは１〜５０重量％、さらに好ましくは１〜４０重量％である。
【０１２９】
医薬製剤が錠剤である場合において、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩と、アルキル硫酸エステル塩との重量比は、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩のフリー体換算で、好ましくは１：１０〜８：１、より好ましくは１：２〜８：１、さらに好ましくは１：１〜５：１、さらに好ましくは１：１〜３：１、さらに好ましくは２：１であることが望ましい。
また、医薬製剤が錠剤である場合において、前記化合物１もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩（好ましくはリンゴ酸塩）と、ラウリル硫酸ナトリウムとの重量比は、前記化合物１もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩（好ましくはリンゴ酸塩）のフリー体換算で、好ましくは１：１０〜８：１、より好ましくは１：２〜８：１、さらに好ましくは１：１〜５：１、さらに好ましくは１：１〜３：１、さらに好ましくは２：１であることが望ましい。
【０１３０】
本発明の錠剤において添加されるアルキル硫酸塩は、４重量％〜４０重量％であればよく、好ましくは５重量％〜２０重量％、特に好ましくは１０重量％〜２０重量％である。
また、本発明の錠剤において添加される好ましいアルキル硫酸塩であるラウリル硫酸ナトリウムは、４重量％〜４０重量％であればよく、好ましくは５重量％〜２０重量％、特に好ましくは１０重量％〜２０重量％である。
【０１３１】
本発明において崩壊剤を添加する場合、剤型が錠剤である場合はカプセル剤である場合と比較して、通常の崩壊剤ではなくスーパー崩壊剤を用いることが医薬製剤の崩壊性の向上し、溶出性の一層向上の観点で特に好ましい。
本発明の錠剤において添加されるクロスカルメロースナトリウム等のスーパー崩壊剤は、錠剤の全重量に対して、１重量％〜１０重量％であればよく、好ましくは２重量％〜８重量％、特に好ましくは４重量％〜６重量％である。
【０１３２】
本発明に係る医薬製剤には、上記成分の他、通常用いられる担体として、たとえば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などの添加剤を含有することができる。これらは一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して製剤化できる。
本発明に係る医薬製剤における担体の含有量は、医薬製剤の総量から、本発明で適用される化合物、アルキル硫酸エステル塩および必要に応じ含有する崩壊剤の合計の含有量を引いた残量であればよい。
たとえば、担体の含有割合は、製剤の形態によって相違するが、カプセル剤の場合、カプセル剤の総量に対して好ましくは０．１〜９９．４重量％、崩壊剤を含有する場合は好ましくは０．１〜９８．４重量％である。
錠剤の場合、錠剤の総量に対する含有割合は、１錠剤当たり好ましくは０．１〜９５重量％、錠剤がスーパー崩壊剤を含有する場合は好ましくは０．１〜９４重量％である。
【０１３３】
例えば、経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩、アルキル硫酸エステル塩、必要に応じ崩壊剤と、担体、たとえば賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【０１３４】
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
【０１３５】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。
【０１３６】
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。
【０１３７】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
【０１３８】
着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
【０１３９】
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、製剤化する。
【０１４０】
本発明にかかる医薬製剤の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【０１４１】
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜１００ｍｇを１日１〜数回に分けて投与する。
【０１４２】
医薬製剤の製造方法
本発明に係る医薬製剤の製造方法は、アルキル硫酸エステル塩と、前記本発明で適用される化合物とを含む混合物を提供する工程；
混合物に対して、水を添加せずに、または混合物の総重量に対して２５重量％以下の割合の量の精製水を該混合物に添加して、混合物を造粒する工程；および
該造粒された混合物を乾燥して乾燥末を提供する工程
を含む。
【０１４３】
本発明で適用される化合物は、予め粒子の状態にして混合物に供することが好ましい。
化合物の粒子の調製は、常法により行うことができ、たとえば、ジェットミルのような高圧噴射粉砕などの方法により粒子を得ることができる。
【０１４４】
前記混合物を提供する工程において、アルキル硫酸エステル塩と前記本発明で適用される化合物とを含む前記混合物は、より好ましくは、各アルキル硫酸エステル塩と前記本発明で適用される化合物の各成分、さらに、必要に応じ医薬品の原料として通常用いられる上記成分を、公知の攪拌混合造粒装置等に投入して混合して得られる。
混合温度および混合時間は成分に悪影響を与えない範囲であれば特に限定されず、たとえば好ましくは０〜５０℃、好ましくは５分〜１５分程度である。
【０１４５】
前記混合物を造粒する工程においては、得られた混合物に対し、水を添加せずに混合物を造粒する方法と、混合物の総重量に対して２５重量％以下の割合の量の精製水を該混合物に添加して、混合物を造粒する方法がある。
水を添加せずに混合物を造粒する方法としては、例えば、乾式造粒法が挙げられる。乾式造粒法とは、得られた混合物を大きな応力（圧力）を加えて、水を添加せずに造粒する造粒法である。乾式造粒法の代表的な例としては、ローラーコンパクターを使用して，混合粉末を圧縮成形することにより造粒を行う方法がある。この際の圧縮成型圧は、好ましくは５〜９ｋＮ／ｃｍ、より好ましくは６〜８ｋＮ／ｃｍである。
【０１４６】
水を添加して混合物を造粒する方法としては、例えば、湿式造粒法が挙げられる。湿式造粒法とは、得られた混合物に対し、好ましくは攪拌しながら、精製水を添加し、前記混合物を造粒する方法である。
添加する精製水は、混合物の総重量に対して２５重量％以下、好ましくは１５〜２５％重量％、より好ましくは１８重量％〜２３重量％、さらに好ましくは２０〜２２重量％の割合の量であることが望ましい。
なお、造粒方法により、造粒時にかかる応力は条件によって異なり（例えば、撹拌造粒の場合は、ブレードの回転数を上げれば大きくなる。また、機器によりその大きさは異なる。）、応力が上がれば少ない水分、応力が小さければより多くの水分が必要であることは一般に知られているので、水分量を限定するものではない。
【０１４７】
造粒工程における温度および時間は、成分に悪影響を与えない範囲であって攪拌条件などにより異なり特に限定されず、たとえば好ましくは０〜５０℃、好ましくは３分〜５分程度である。
【０１４８】
前記乾燥末を提供する工程においては、造粒して得られた混合物を、真空乾燥などの常法に従って乾燥して、乾燥末を得ることができる。
乾燥温度および乾燥時間は成分に悪影響を与えない範囲であれば特に限定されず、たとえば好ましくは５０〜８０℃、好ましくは３０分〜２時間程度である。
【０１４９】
本発明に係る医薬製剤の製造方法は、さらに以下の工程を含んでもよい。
前記乾燥末を整粒して整粒末を提供する工程；
該整粒末と、ステアリン酸マグネシウムを含む添加物とを混合して配合末を提供する工程；および
該配合末を打錠して錠剤の医薬製剤とする工程。
【０１５０】
乾燥末を整粒して整粒末を提供する工程において整粒方法は特に限定されず、篩、整粒機などの常法を用いて行うことができる。
【０１５１】
得られた整粒末に対し、必要に応じステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸等の追加の添加物を添加して混合し、配合末を得ることができる。
混合温度および時間は成分に悪影響を与えない範囲であれば特に限定されず、たとえば好ましくは０〜５０℃、好ましくは３分〜５分程度である。
【０１５２】
前記配合末は、カプセルに充填することによりカプセル剤とすることができる。
【０１５３】
さらに、常法により、配合末を打錠することにより、錠剤を得ることができる。
【０１５４】
本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０１５５】
本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。全ての出発物質および試薬は、商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。
下記実施例において用いたカプセル剤は、カプセル製剤において通常用いられているもの（日本薬局方カプセル、２号、ゼラチン）を用いた。
また、錠剤は、錠剤として通常用いられている形態（直径９ｍｍ、厚さ、３．５ｍｍから４．５ｍｍ、硬度６０Ｎ（ニュートン）から１００Ｎ）に調製した。【０１５６】
１．化合物１の製造
化合物１（下記の[５−アミノ−１−(２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール―４−イル]−(１Ｈ−インドール−２−イル)−メタノン）のリンゴ酸塩を、公知の国際公開第２０１１／１６５２８号公報に記載された実施例１Ａ等に記載の方法に従って製造した。【０１５７】
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【０１５８】
実施例１Ａ
[５−アミノ−１−(２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール―４−イル]−(１Ｈ−インドール−２−イル)−メタノン  Ｌ−りんご酸塩の合成
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[５−アミノ−１−(２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール―４−イル]−(１Ｈ−インドール−２−イル)−メタノン  水和物（１９０ｇ、０．５０７ ｍｏｌ）とＬ-リンゴ酸（６８ｇ、０．５０７ｍｏｌ）を秤量し、シメチルスホキシド（０．４１８Ｌ、２．２ｖ／ｗ）、アセトン（０．４１８Ｌ、２．２ｖ／ｗ）に溶解した後に桐山ロート（Ｎｏ４ろ紙）にてろ過を行い、１０Ｌジャケット付きセパラブルフラスコに投入後、５０度にて反応液を溶解した。【０１５９】
Ｌ-リンゴ酸（５４４．４ｇ、４．０６ｍｏｌ）を秤量し、アセトン（１．２５Ｌ、６．６ｖ／ｗ）、酢酸（０．４１８Ｌ、２．２ｖ／ｗ）に溶解した後、桐山ロート（Ｎｏ４ろ紙）にてろ過し、１０Ｌジャケット付きセパラブルフラスコに内温が４５度を下回らないように投入し、種晶（０．９５ｇ、０．５％）をアセトン（７．５ｍＬ）に懸濁後、１０Ｌジャケット付きセパラブルフラスコに投入した。【０１６０】
７時間後、懸濁液を２５度に冷却し、桐山ロートにて結晶をろ過後、結晶をアセトン（０．８５Ｌ、５ｖ／ｗ）にて２回洗浄し、得られた湿性末を１０Ｌジャケット付きセパラブルフラスコに投入した。アセトン（２．８５Ｌ、１５ｖ／ｗ）を投入し、懸濁液を５０度にて３時間撹拌し、桐山ロートにて結晶をろ過後、結晶をアセトン（０．８５Ｌ、５ｖ／ｗ）にて２回洗浄した。湿性末を外温４０度にて３時間減圧乾燥し、[５−アミノ−１−(２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール―４−イル]−(１Ｈ−インドール−２−イル)−メタノン  Ｌ−りんご酸塩（５５６．９ｇ、７３％）を得た。【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１１．６９（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．２５−７．００（１０Ｈ，ｍ），４．２５−４．２２（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６９−２．３２（９Ｈ，ｍ）
ＦＡＢポジティブモード  ｍ／ｚ  １５７．１、２３２．１、２８９．２、３５７．２〔（Ｍ＋Ｈ）＋〕【０１６２】
２．ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）が他の界面活性剤と比較し有用であること【０１６３】
（医薬製剤の製造）
表１に記載の各成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を乳鉢に仕込み、予混合した。この混合物に、２０重量％相当（混合物に対する割合）の精製水を添加して撹拌造粒した後、乾燥し、乾燥末を得た。
乾燥末を篩にて整粒し、得られた整粒末とステアリン酸マグネシウムを乳鉢にて混合し、配合末を得た。【０１６４】
この配合末をカプセルに充填し、カプセル剤を製造した。【０１６５】
【表１】
0005681940.tif 000008
【０１６６】
（製剤評価）
実施例１及び比較例１から５につき、日本薬局方溶出試験第１液を用いて、溶出試験器中における崩壊性を目視にて観察した。その結果を表２に示す。なお、製剤（カプセル剤、錠剤など）における溶出性は、製剤の内容物である医薬品の吸収性評価の一助になるものである。また、製剤は水溶液中で崩壊し、溶出するため、崩壊性の評価は、簡易的な溶出性の評価である。【０１６７】
【表２】
0005681940.tif 000009
【０１６８】
（界面活性剤の効果）
表３に示す界面活性剤及び日本薬局方溶出試験第１液を用いて、界面活性剤濃度が５％になるように調整した。これに化合物１リンゴ酸塩を充分に添加し、撹拌し、２４時間後の溶解度を測定した。【０１６９】
【表３】
0005681940.tif 000010
【０１７０】
界面活性剤は化合物１の溶解性を向上させるが、ラウリル硫酸ナトリウムと同等以上の溶解性を向上させたポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテルは、崩壊を改善させるには至らなかった。
したがって、界面活性剤による溶解度向上が崩壊性を促進するものではないことが示唆された。【０１７１】
３．化合物１の溶出性の確認
上記のとおり崩壊する製剤が得られたので、溶出性を確認した。【０１７２】
表４に示すように、化合物１の含量が１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇのカプセル剤（以下、「１ｍｇ製剤、２０ｍｇ製剤」などという。）を製造し、溶出試験により確認した。１〜１０ｍｇ製剤は問題がなく、成分が即放されたが、２０ｍｇ製剤は溶出遅延が認められた。【０１７３】
前記カプセル剤は、崩壊するものの試験液中に分散する化合物１の粒子が、２０ｍｇ製剤は、１〜１０ｍｇ製剤と比較し大きいためと推定される。すなわち、２０ｍｇ製剤は、該化合物１の濃度が高いために、十分に粒子同士の結合を壊せないためである。【０１７４】
そこで、２０ｍｇ製剤の場合は、更に賦形剤である結晶セルロースを後末添加することにより、原薬粒子間の結合を防ぐことで、溶出を改善することができた。【０１７５】
（製剤製造）
実施例２〜４及び実施例６
表４に記載の各成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を高速攪拌混合造粒機に仕込み、予混合した。この混合物に２２重量％相当（混合物に対する割合）の精製水を添加して撹拌造粒した後、真空乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末とステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し、カプセル剤を製造した。【０１７６】
実施例５
表４に記載の各成分（結晶セルロース（後末）及びステアリン酸マグネシウムを除く）を高速攪拌混合造粒機に仕込み、予混合した。この混合物に２３重量％相当（混合物に対する割合）の精製水を添加して撹拌造粒した後、真空乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末、結晶セルロース（後末）及びステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し、カプセル剤を製造した。【０１７７】
【表４】
0005681940.tif 000011
【０１７８】
（製剤評価）
実施例２〜５及び実施例６について、試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル１％を含む日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験パドル法にて、毎分７５回転で試験を行った時の溶出曲線を図１及び図２に示す。【０１７９】
図１に示すように、実施例２、３、４は、それぞれ含量が１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇのカプセル製剤であり、即放性の製剤であることを示している。図２に示すように、これを同じ要領で製造し、２０ｍｇのカプセル製剤を製造すると実施例６のように溶出が低下する傾向があった。実施例５のように、結晶セルロースを後末添加することにより即放性の製剤とすることができる。【０１８０】
４．化合物１が高濃度の場合の溶出性と錠剤化
用量が２０ｍｇ以上のカプセルを作るには、原薬の濃度を高めるか、カプセルを大きくすることにより通常対処する。しかし、実施例５及び実施例６より、原薬の濃度を高めることは難しく、また、大きなカプセルは嚥下が困難であるため、市場では受け入れ難い。よって２０ｍｇより高含量製剤を開発するには別の剤形が好ましい。【０１８１】
高含量カプセルの溶出不良が起こるのは崩壊不良のためである。すなわち、崩壊剤が効果的に作用せず充分に製剤を崩壊できないことに起因する。通常、崩壊剤は、毛管現象（Ｗｉｃｋｉｎｇ）系（水を浸潤させ，粒子間の結合力を壊す）と膨潤（Ｓｗｅｌｌｉｎｇ）系（水を吸収して膨潤し、粒子間の結合を壊す）に分類される。化合物１の崩壊不良は粒子同士が水分により吸着してしまうため、膨潤系の崩壊剤は効果が高いと考えられた。【０１８２】
一方、膨潤系の崩壊剤も充分に膨潤し、粒子間の結合を壊せるものが必要である。クロスカルメロースナトリウムなどのスーパー崩壊剤は、膨潤率が２００％を超える崩壊剤である。本願発明者らの研究により、化合物１に関し、このような崩壊剤を用いても通常用いられるカプセルにおいて、１カプセル２０ｍｇ以上のカプセル剤を崩壊させることは困難であることが判明した。
本願発明者らは、この原因は、カプセルに粉末を充填した際に生じる空隙であることを解明した。すなわち、膨潤した崩壊剤がこの空隙に逃げてしまい、粒子間の結合を壊す力を分散してしまっていたためである。【０１８３】
そこで、空隙をなくすため、錠剤化を試みた。下記に示すとおり、膨潤率が高い崩壊剤及び空隙をなくす製剤化により高含量の製剤についても、優れた崩壊性及び溶出性を得ることができた。【０１８４】
（製剤製造）
実施例７、８及び参考例１、２
表５に記載の各成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を、乳鉢に仕込み、予混合した。この混合物に、２０重量％相当（混合物に対する割合）の精製水を添加して撹拌造粒した後、乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を篩にて整粒し、得られた整粒末とステアリン酸マグネシウムを乳鉢にて混合し、配合末を得た。この配合末を打錠し、錠剤としたものを実施例７、８とし、この配合末をカプセル充填し、カプセル剤としたものを参考例１、２とした。【０１８５】
【表５】
0005681940.tif 000012
【０１８６】
（製剤評価）
実施例７、８及び参考例１、２につき、日本薬局方溶出試験第１液を用いて、溶出試験器中における崩壊性を目視にて観察した。その結果を表６に示す。【０１８７】
【表６】
0005681940.tif 000013
【０１８８】
さらに、上記のとおり錠剤とすることにより崩壊する製剤が得られたので、下記実施例９、１０に示すように、錠剤を機器で製造し、溶出性を確認した。なお、利便性を考慮し、配合末量を１．２５倍にし、主薬含量５０ｍｇと１００ｍｇの錠剤を製造した。【０１８９】
（製剤製造）
実施例９、１０
表７に記載の各成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を、高速攪拌混合造粒機に仕込み、予混合した。この混合物に、実施例９は２０重量％相当（混合物に対する割合）の精製水を、実施例１０は１８重量％相当の精製水を添加して撹拌造粒した後、真空乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末とステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、配合末を得た。この配合末を打錠し、錠剤としたものを実施例９、１０とした。【０１９０】
【表７】
0005681940.tif 000014
【０１９１】
（製剤評価）
実施例９及び１０につき、試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル１％を含む日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験パドル法にて、毎分７５回転で試験を行った時の溶出曲線を図３に示す。【０１９２】
５．化合物１に対するＳＬＳとスーパー崩壊剤との組合せについての評価
ＳＬＳとスーパー崩壊剤の組合せが極めて適していることは、以下の比較例からも示唆される。【０１９３】
実施例７、８及び９、１０から、ＳＬＳを用いる場合において、化合物１が５０〜１００ｍｇの高含量の製剤でも錠剤化することにより崩壊することが明らかとなった。これに対し、下記の比較例６及び７に示すように、ＳＬＳの代わりに、他の界面活性剤を用いて錠剤化した場合、スーパー崩壊剤の存在下においても、しかも化合物１が２０ｍｇという低含量の場合でも６０分以内に崩壊しなかった。このことは、化合物１を含む医薬製剤に対し、ＳＬＳの添加の優位性のみならず、ＳＬＳとスーパー崩壊剤との組合せの優位性をも示すものである。【０１９４】
（製剤製造）
表８に記載の各成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を乳鉢に仕込み、予混合した。この混合物に２０重量％相当（混合物に対する割合）の精製水を添加して撹拌造粒した後、乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を篩にて整粒し、得られた整粒末とステアリン酸マグネシウムを乳鉢にて混合し、配合末を得た。
この配合末を打錠し、錠剤を製造した。【０１９５】
【表８】
0005681940.tif 000015
【０１９６】
（製剤評価）
比較例６及び７につき，日本薬局方溶出試験第１液を用いて、溶出試験器中における崩壊性を目視にて観察した。その結果を表９に示す。【０１９７】
【表９】
0005681940.tif 000016
【０１９８】
６．製造方法
難溶性薬物である化合物１を製剤化するにあたり、造粒方法を最適化することにより溶出性が改善することを試みたが、一般的な造粒を行うと崩壊しなかった。上述のように、ＳＬＳを添加することにより崩壊性が改善された。【０１９９】
（製剤製造）
実施例１１〜１４
表１０に記載の各成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を高速攪拌混合造粒機に仕込み、予混合した。この混合物に、表１０に記載の重量割合の精製水（混合物に対する割合）を、添加して撹拌造粒した後、真空乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末とステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、配合末を得た。この配合末を打錠し、錠剤とした。【０２００】
【表１０】
0005681940.tif 000017
【０２０１】
（製剤評価）
実施例９及び実施例１１〜１４につき、日本薬局方溶出試験第１液を用いて、溶出試験器中における崩壊性を目視にて観察した。その結果を表１１に示す。【０２０２】
【表１１】
0005681940.tif 000018
【０２０３】
以上の結果から、精製水の分量としては、混合物に対する割合が２５重量％以下であることが好ましい。
【産業上の利用可能性】
【０２０４】
本発明に係る医薬製剤は、アルキル硫酸エステル塩を含有しているため、化合物粒子がゲル化することなく溶出性に優れていることから、医薬製剤として極めて有用である。
【要約】
本発明に係る医薬製剤は、アルキル硫酸エステル塩と、
下記一般式（I）
0005681940.tif 000022
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、明細書に記載の定義のとおりである）で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩とを含む。【図１】
0005681940.tif 000023
【図２】
0005681940.tif 000024
【図３】
0005681940.tif 000025