(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの複素環式化合物、
【化１】
0005756011.tif 000032
その立体異性体、互変異性体および／または生理学的に忍容される酸付加塩。
（式中、
Ａは、ＣＲＡ１ＲＡ２およびＮＲＢからなる群から選択され、ここで、
ＲＡ１およびＲＡ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、ＮＨ２およびＯＨからなる群より選択され、ならびに
ＲＢは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立に、ＣＲ２およびＮからなる群から選択され、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、互いに独立に、ＣＲ１、ＣＲ３およびＮからなる群から選択され、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の２つ以下はＣＲ１であり、
Ｇは、１個の窒素原子および、場合により、１、２または３個のさらなる窒素原子を環員として含む、６員の複素芳香環であり、前記複素芳香環は、窒素環原子に対してα位にある炭素原子を経由して基ＮＲ４に結合しており、および前記複素芳香環は、場合により、１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ５または１、２もしくは３個の置換基Ｒ５および１個の置換基Ｒ１を有し、
ただし、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもがＣＲ１でないならば、Ｇは、１個の置換基Ｒ１を有し、
それぞれのＲ１は、独立に、以下の式
【化２】
0005756011.tif 000033
0005756011.tif 000034
（式中、
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ６１であり、
Ｒ６１は、水素またはＲ６の意味のうちの１つを有し、および
＃は、分子の残りの部分の結合点である。）
およびその立体異性体の１つから選択され、
それぞれのＲ２は、独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシおよびＮＲａＲｂからなる群から選択されるか、
または、基Ｘ２およびＸ３の炭素原子の位置で結合している２個の基Ｒ２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員または６員の、飽和または不飽和の環を形成しており、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を環員として含んでもよく、場合により、１、２または３個の置換基Ｒ７を有しており、
それぞれのＲ３は、独立に、水素、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、前記Ａｒは、フェニルならびに１個の窒素原子および、場合により、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される、１、２または３個のさらなるヘテロ原子を環員として含む、５員または６員の、Ｎ−またはＣ−で結合されている複素芳香環基からなる群から選択され、前記Ａｒは、非置換であるまたは１または２個の基Ｒ８を有し、および前記Ａｒは、ＣＨ２基を経由して結合されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、およびその出現において独立に、Ｒ３に対して与えられた意味の１つを有し、
それぞれのＲ８は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、フェニル基ならびに１個の窒素原子および、場合により、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される、１、２または３個のさらなるヘテロ原子を環員として含む、芳香族の、５員または６員の、Ｃで結合した複素芳香環基からなる群から選択され、前記フェニル基および前記複素芳香族基は、互いに独立に、非置換であるまたは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３または４個の基で置換されており、ならびに
ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択される、
または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子とともに、３員、４員、５員、６員または７員の、飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族のＮ−複素環を形成し、前記Ｎ−複素環は、１個のヘテロ原子またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子含有基を、環員としてさらに含んでいてもよい。）
【請求項２】
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１または２個が、ＣＲ１である、請求項１に記載の複素環式化合物。
【請求項３】
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもがＣＲ１ではなく、Ｇが置換基Ｒ１を有する、請求項１に記載の複素環式化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＮであり、基Ｘ２およびＸ３のうちの１個がＣＲ２であり、他のものがＣＲ２またはＮであり、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１個が、ＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、残りの３個の基がＣＲ１またはＣＲ３である、請求項１から３のいずれかに記載の、複素環式化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ３がＣＲ２であり、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１個がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、残りの３個の基がＣＲ１またはＣＲ３である、請求項４に記載の複素環式化合物。
【請求項６】
Ｘ１がＮであり、Ｘ４がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、Ｘ２およびＸ３がＣＲ２であり、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７がＣＲ１またはＣＲ３である、請求項５に記載の、複素環式化合物。
【請求項７】
Ｘ４がＣＲ１またはＣＲ３である、請求項６に記載の、複素環式化合物。
【請求項８】
Ｘ２がＮであり、Ｘ１およびＸ３がＣＲ２であり、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１個がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、残りの３個の基がＣＲ１またはＣＲ３である、請求項１から請求項３までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
【請求項９】
Ｘ２がＮであり、Ｘ１およびＸ３がＣＲ２であり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７がＣＲ１またはＣＲ３である、請求項８に記載の、複素環式化合物。
【請求項１０】
Ｘ３がＮであり、Ｘ１およびＸ２がＣＲ２であり、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１個がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、残りの３個の基がＣＲ１またはＣＲ３である、請求項１から請求項３までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
【請求項１１】
Ｘ３がＮであり、Ｘ１およびＸ２がＣＲ２であり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７がＣＲ１またはＣＲ３である、請求項１０に記載の複素環式化合物。
【請求項１２】
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１個がＣＲ１である、請求項１から請求項１１までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
【請求項１３】
Ｘ５またはＸ６がＣＲ１である、請求項１２に記載の、複素環式化合物。
【請求項１４】
それぞれのＲ３が、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される、請求項１から請求項１３までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
【請求項１５】
それぞれのＲ２が、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから選択される、請求項１から請求項１４までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
【請求項１６】
基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１個がＮであり、基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１個がＣＨであり、および基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１個がＣＲ２であり、Ｒ２は、請求項１または１５において与えられた意味の１つを有する、請求項１から請求項１５までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
【請求項１７】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ３がＣＲ２であり、Ｘ５およびＸ６のうちの１つはＣＲ１であり、他のものはＣＲ３であり、Ｘ４およびＸ７は、ＣＲ３であり、Ｇは、置換基Ｒ１を有さない；または、Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ３がＣＲ２であり、Ｘ４、Ｘ５およびＸ７は、ＣＲ３であり、Ｘ６がＣＲ３であり、Ｇは、１個の置換基Ｒ１を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
【請求項１８】
Ｇが、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、およびトリアジン−２−イルから選択される、６員の複素芳香環であり、前記複素芳香環が、請求項１において規定されている置換基Ｒ５を１、２、または３個有してもよく、または、請求項１において規定されている置換基Ｒ５を１または２個および請求項１において規定されている置換基Ｒ１を１個有してもよい、請求項１から請求項１７までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
【請求項１９】
Ｇが、ピリジン−２−イルおよびピラジン−２−イルから選択される、６員の複素芳香環であり、前記複素芳香環が、請求項１において規定されている置換基Ｒ５を１、２、または３個有してもよく、または請求項１において規定されている置換基Ｒ５を１または２個および請求項１において規定されている置換基Ｒ１を１個有してもよい、請求項１８に記載の、複素環式化合物。
【請求項２０】
Ｇが置換基Ｒ１を６位に有する、請求項１９に記載の、複素環式化合物。
【請求項２１】
Ａが、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＣＨ３である、請求項１から請求項２０までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１から請求項２０までのいずれかに記載の、複素環式化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３である、請求項２１に記載の、複素環式化合物であって、
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−７−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エステル；
１−（７−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（６−（３−（７−メトキシキノリン−４−イル）ウレイド）ピラジン−２−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エステル；
１−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル）−３−（７−メトキシ−キノリン−４−イル）尿素；
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−７−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸エステル；
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−７−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸エステル；
１−（７−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（６−（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
１−（６−（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素；
１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素；
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−６−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エステル；および
１−（７−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素；
から選択される、前記複素環式化合物。
【請求項２４】
請求項１から請求項２３までのいずれかにおいて規定されている少なくとも１種の複素環式化合物、その立体異性体、互変異性体および／または生理学的に忍容される酸付加塩ならびに、場合により、生理学的に許容される担体および／または補助物質の少なくとも１種を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βの活性を調節する化合物での治療に対して感受性を有する医学的障害の治療のための薬物を調製するための、請求項１から２３のいずれかにおいて規定されている複素環式化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは生理学的に忍容される酸付加塩の使用。
【請求項２６】
医学的障害が、神経変性障害または炎症性障害である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
医学的障害が、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性認知症、急性脳卒中および他の外傷性障害、脳血管発作、脳および脊髄外傷、末梢神経障害、双極性障害、網膜症、緑内障、リウマチ性関節炎および変形性関節炎から選択される、請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）を阻害するために有用な新規の複素環式化合物、前記化合物を製造する方法、前記化合物を含む組成物、および前記化合物を用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）は、それぞれ分子量が５１および４７ｋＤａの、２つのアイソフォーム、ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βによりコードされている、セリン／スレオニンキナーゼである。
【０００３】
これらは、そのキナーゼ触媒領域において９７％の配列類似性を共有する。ＧＳＫ−３αアイソフォームは、延伸されたグリシンリッチのＮ−末端テイルを有する。ＧＳＫ−３βのマイナーなスプライスバリアントは、（全体の約１５％までの発現で）キナーゼ領域内に１３個のアミノ酸挿入で同定されている。このバリアントは、タウに対する活性が減少していた。ＧＳＫ−３は、進化の過程で高度に保存されており、キナーゼ領域において高度の相同性を有して、これまでのところすべての哺乳類において見出されている。両者のアイソフォームとも、哺乳類の組織において、脳を含めて、どこにでも発現されている。薬理学的なＧＳＫ−３阻害薬は、アイソフォームの１つを選択的に阻害することはできない。
【０００４】
ＧＳＫ−３βは、代謝の制御、分化および生存において重要な役割を演じている。この酵素は、最初、リン酸化およびそれゆえグリコーゲン合成酵素を阻害する能力を有する酵素として同定された。次いで、ＧＳＫ−３βは、アルツハイマー病においておよびいくつかのタウオパシーにおいて、過剰リン酸化された状態にあることも見出されたエピトープにおけるタウタンパクをリン酸化する酵素である、タウタンパクキナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であると認識された。
【０００５】
興味あることに、ＧＳＫ−３βをタンパクキナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化すると、キナーゼ活性の消失をもたらし、この阻害作用は、神経栄養因子の効果のいくつかを媒介し得ると提案されてきた。その上、β−カテニン（細胞生存に関与しているタンパク質）のＧＳＫ−３βによるリン酸化は、ユビキチン化依存性のプロテオソーム経路によるその分解をもたらす。
【０００６】
それゆえ、ＧＳＫ−３β活性を阻害すると神経栄養活性を引き起こし得るように見える。リチウム、すなわちＧＳＫ−３βの不競合的な阻害剤は、あるモデルでは神経突起生成を増進し、Ｂｃｌ−２などの生存因子の誘発およびＰ５３およびＢａｘなどのアポトーシス促進性因子の発現を阻害することを通じて、神経生存をも増加させ得るという証拠が存在する。
【０００７】
さらなる研究により、β−アミロイドが、ＧＳＫ−３β活性およびタウタンパクリン酸化を増加させることが示された。その上、この過剰リン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒効果は、塩化リチウムおよびＧＳＫ−３βアンチセンスｍＲＮＡによりブロックされる。これらの観察を一緒にすると、ＧＳＫ−３βは、アルツハイマー病における２つの主要な生理学的なプロセス：すなわち、異常なＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセッシングおよびタウタンパクの過剰リン酸化の間のリンクであり得ることを示唆している。
【０００８】
これらの実験に基づく観察は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物は、神経病理学的な事象ならびにアルツハイマー病に付随する認識および注意欠陥、ならびに他の急性および慢性の神経変性障害の治療における適用を見出し得ることを示唆する。これらには、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭側頭頭頂部型認知症、皮質基底核変性、ピック病、進行性核上性麻痺、好銀性顆粒病）、および血管性認知症を含む他の認知症、急性脳卒中および他の外傷性障害、脳血管発作（例えば、加齢による黄反変性症）、脳および脊髄外傷、末梢神経障害、双極性障害、網膜症、緑内障が含まれるが、これらに限られるわけではない。
【０００９】
ＧＳＫ−３βはさらに、リウマチ性関節炎および変形性関節炎などの炎症性障害の治療においても有用性を有し得る。
【００１０】
ＧＳＫ−３βはまた、インシュリン非依存性糖尿病および肥満、骨粗鬆症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病、およびいくつかのウイルス誘発性腫瘍などの癌などの他の疾病の治療においても有用性を有し得る。
【００１１】
ＧＳＫ−３、その作用、その治療上の可能性およびその可能な阻害薬に関する概説は、Ａ．Ｍａｒｔｉｎｅｚら（編）による、「Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３（ＧＳＫ−３）ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年に与えられている。
【００１２】
Ｂ．Ｂａｒｔｈら（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第７（６）巻、１９９６年、３００−３１２頁）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害薬として有用な、６−アルキル置換のピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５−オンを記述している。彼らはまた、中間体として窒素の位置で非置換であるいくつかのピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、すなわち、ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−トリフルオロメチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−９−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メトキシピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンおよび３−クロロ−８，１０−ジメチルピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンを記述している。
【００１３】
Ｇ．Ｈｅｉｎｉｓｃｈら（Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２０００年、第３３３巻、２３１−２４０頁）は、対応するＮ−アルキル誘導体の合成における中間体として窒素の位置で非置換であるピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、すなわち、３−クロロピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３，８−ジクロロピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンおよび３−クロロ−９−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンを記述している。
【００１４】
Ｉ．Ｏｔｔら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４年、第４７巻、４６２７−４６３０頁）は、腫瘍治療において多剤耐性調節剤として有用な、６−アルキル置換のピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５−オンを記述している。彼らはまた、中間体として窒素の位置で非置換であるいくつかのピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、例えば、３−クロロ−９−トリフルオロメチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンを記述している。
【００１５】
Ｇ．Ｈｅｉｎｉｓｃｈら（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、第３３０巻、２９−３４頁およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９７年、第４５巻、６７３−６８２頁）は、中でも３−クロロ−８−ニトロ−１１−プロピル−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアジピン−５−オンを記述している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ａ．Ｍａｒｔｉｎｅｚｒａら編、「Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３（ＧＳＫ−３）ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年
【非特許文献２】Ｂ．Ｂａｒｔｈら（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第７（６）巻、１９９６年、３００−３１２頁）
【非特許文献３】Ｇ．Ｈｅｉｎｉｓｃｈら、（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、第３３３巻、２３１−２４０頁）
【非特許文献４】Ｉ．Ｏｔｔら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４年、第４７巻、４６２７−４６３０頁）
【非特許文献５】Ｇ．Ｈｅｉｎｉｓｃｈら（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、第３３０巻、Ｓ．２９−３４頁およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９７年、第４５巻、６７３−６８２頁）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
（発明の要旨）
本発明の目的は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物、特に、ＧＳＫ−３βに対して阻害活性を有しおよびそのために、異常なＧＳＫ−３β活性により引き起こされる疾病、特に、神経変性および／または炎症性障害の予防および／または治療処置のための組成物の活性成分として有用である化合物を提供することである。より特には、目的は、アルツハイマー病などの神経変性障害の予防および／または治療を可能とする組成物の活性成分として有用である新規の化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
驚くべきことに、前記の問題は、一般式Ｉの複素環式化合物、
【００１９】
【化１】
0005756011.tif 000002
その立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／または生理学的に忍容される酸付加塩を提供することにより解決されることが見出された。
（式中、
Ａは、ＣＲＡ１ＲＡ２およびＮＲＢからなる群から選択され、ここで、
ＲＡ１およびＲＡ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、ＮＨ２およびＯＨからなる群より選択され、ならびに
ＲＢは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立に、ＣＲ２およびＮからなる群から選択され、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、互いに独立に、ＣＲ１、ＣＲ３およびＮからなる群から選択され、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の２つ以下はＣＲ１であり、
Ｇは、１個の窒素原子および、場合により、１、２または３個のさらなる窒素原子を環員として含む、５員または６員の複素芳香環であり、前記複素芳香環は、窒素環原子に対してα位にある炭素原子を経由して基ＮＲ４に結合しており、および前記複素芳香環は、場合により、１、２、３もしくは４個の置換基Ｒ５または１、２もしくは３個の置換基Ｒ５および１個の置換基Ｒ１を有し、
ただし、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもがＣＲ１でないならば、Ｇは、１個の置換基Ｒ１を有し、
それぞれのＲ１は、独立に、１個の窒素原子および、場合により、Ｎ，ＯおよびＳから選択される、１、２または３個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、および、場合により、１、２または３個の置換基Ｒ６を有する、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４員の２環式または３環式の、飽和または不飽和の複素環であり、
それぞれのＲ２は、独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルおよびＮＲａＮｂからなる群から選択されるか、
または、基Ｘ２およびＸ３の炭素原子の位置で結合している２個の基Ｒ２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員または６員の、飽和または不飽和の環を形成しており、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を環員として含んでもよく、場合により、１、２または３個の置換基Ｒ７を有しており、
それぞれのＲ３は、独立に、水素、ＣＮ、ＮＲａＮｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、前記Ａｒは、フェニルならびに１個の窒素原子および、場合により、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される、１、２または３個のさらなるヘテロ原子を環員として含む、５員または６員の、Ｎ−またはＣ−で結合されている複素芳香環基からなる群から選択され、前記Ａｒは、非置換である、または１または２個の基Ｒ８を有し、および前記Ａｒは、ＣＨ２基を経由して結合されていてもよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、およびその出現において独立に、Ｒ３に対して与えられた意味の１つを有し、
それぞれのＲ８は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、フェニル基ならびに１個の窒素原子および、場合により、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される、１、２または３個のさらなるヘテロ原子を環員として含む、芳香族の、５員または６員の、Ｃで結合した複素芳香環基からなる群から選択され、前記フェニル基および前記複素芳香族基は、互いに独立に、非置換である、または、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３または４個の基で置換されており、ならびに
ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択される、
または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子とともに、３員、４員、５員、６員または７員の、飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族のＮ−複素環を形成し、前記Ｎ−複素環は、１個のヘテロ原子またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子含有基を、環員としてさらに含んでいてもよい。）
【００２０】
したがって、本発明は、本明細書および請求項で規定される式Ｉの化合物に、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／または生理学的に忍容される酸付加塩に関する。
【００２１】
さらなる態様によれば、本発明は、本明細書に規定される少なくとも１種の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／または生理学的に忍容される酸付加塩を、場合により、生理学的に許容される担体および／または補助物質の少なくとも１種とともに含む、医薬組成物に関する。
【００２２】
さらなる態様によれば、本発明は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βの活性を調節する化合物での治療に対して感受性を有する医学的障害の治療のための薬剤組成物を調製するための、本明細書に規定される少なくとも１種の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／または生理学的に忍容される酸付加塩の使用に関する。
【００２３】
さらなる態様によれば、本発明は、本明細書に規定される少なくとも１種の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／または生理学的に忍容される酸付加塩の有効量を、その必要のある患者に投与するステップを含む、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βの活性を調節する化合物での治療に対して感受性を有する医学的障害を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
与えられた構造の式Ｉの化合物が種々の空間的配置で、例えば、１個以上の不斉中心、多置換の環もしくは二重結合を有するならば、または種々の互変異性体として存在し得る場合、エナンチオマー混合物、特にラセミ体、ジアステレオマー混合物、および互変異性体混合物を使用することができ、しかし好ましくは、式Ｉの化合物および／またはその塩の、対応する実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体を使用することも可能である。
【００２５】
式Ｉの化合物の生理学的に忍容される塩、特に、生理学的に忍容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。生理学的に忍容される有機および無機の酸の適切な例としては、塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、しゅう酸、マレイン酸、フマール酸、酪酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸が含まれる。他の使用し得る酸は、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］、第１０巻、２２４頁以下、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、ＢａｓｅｌおよびＳｔｕｔｔｇａｒｔ、１９６６年に記載されている。
【００２６】
本発明の用語において、「プロドラッグ」は、インビボで代謝され、式Ｉの本発明の化合物を与える化合物である。プロドラッグの典型的な例は、例えば、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｅｔｈ（編者）「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６年、６７１−７１５頁に記載されている。例は、リン酸塩、カルバミン酸塩、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素等である。本発明の場合は、適切なプロドラッグは、外部の窒素原子、例えば、複素環基Ｒ１の２級の窒素環原子または置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８である、１級のもしくは２級のアミノ基の窒素環原子（＝Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８の少なくとも１個がＮＲａＲｂであり、その際、ＲａおよびＲｂの少なくとも１個がＨである。）が、アミド／ペプチド結合を形成して、この窒素原子が、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）により、ベンジルにより、またはＣＯを経由して結合しているアミノ酸、例えば、ＣＯを経由して結合しているグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニン等により、置換された状態になるような、式Ｉの化合物であり得る。さらに、適切なプロドラッグは、カーバミン酸アルキルカルボニルオキシアルキルであり、前記窒素原子は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｙ基を有し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。こうしたカーバーメート化合物は、例えば、Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ、Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ、Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ、Ｊ．  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８８年、第３１（２）巻、３１８−３２２頁に記載されている。これらの基は、代謝条件下で除かれ、前記窒素原子が代わりに水素原子を有する化合物Ｉを与える。
【００２７】
式Ｉの化合物はまた、対応する互変異性体の形態で存在し得る。これは、例えば、Ｒ２および／またはＲ３がＯＨである化合物Ｉの場合であり、こうした置換基は窒素環原子に対してα位にある炭素原子に結合している。このことは、例えば、次の互変異性体式を与える。
【００２８】
【化２】
0005756011.tif 000003
変数に関する上記の定義において記述した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々のグループの構成員を個々に列挙するための集合用語である。接頭語Ｃｎ−Ｃｍは、それぞれの場合においてその基における炭素原子の可能な数を示す。
【００２９】
ハロゲンという用語は、それぞれの場合に、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特には、フッ素、塩素または臭素を表す。
【００３０】
Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、メチルまたはエチルであり、Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、それに加えて、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００３１】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルキルに対する上記の残基およびペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルも含まれる。
【００３３】
Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキルは、（上記に述べたように）１または２個の炭素原子を有するアルキル基であり、水素原子の少なくとも１個は、例えば、これらの基の１、２、３、４または５個の水素原子が、上記したように、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、  ２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルのように、ハロゲン原子で置き換えられている。
【００３４】
Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルは、（上記に述べたように）１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、水素原子の少なくとも１個は、例えば、これらの基の１、２、３、４または５個の水素原子が、上記したように、ハロゲン原子で置き換えられている。例は、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキルに対して上に挙げたもののほかに、１−クロロプロピル、１−ブロモプロピル、１−フルオロプロピル、２−クロロプロピル、２−ブロモプロピル、２−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジクロロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジクロロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジクロロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、３，３−ジクロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，１，２−トリクロロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリクロロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，２，３−トリクロロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、２，２，３−トリクロロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル、１−クロロブチル、１−ブロモブチル、１−フルオロブチル、２−クロロブチル、２−ブロモブチル、２−フルオロブチル、３−クロロブチル、３−ブロモブチル、３−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、４−フルオロブチル等である。
【００３５】
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルは、（上記に述べたように）１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、水素原子の少なくとも１個は、上記したように、ハロゲン原子で置き換えられている。例は、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルに対して上に挙げたもののほかに、クロロペンチル、ブロモペンチル、フルオロペンチル、クロロヘキシル、ブロモヘキシル、フルオロヘキシル等である。
【００３６】
Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル）は、（上記に述べたように）１または２個の炭素原子を有するアルキル基であり、水素原子の少なくとも１個は、例えば、これらの基の１、２、３、４または５個の水素原子が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルのように、フッ素原子で置き換えられている。
【００３７】
Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）は、（上記に述べたように）１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、水素原子の少なくとも１個は、例えば、これらの基の１、２、３、４または５個の水素原子が、フッ素原子で置き換えられている。例は、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルに対して上に挙げたもののほかに、１−フルオロプロピル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロプロピル、（Ｓ）−２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル、２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、１−フルオロブチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、（Ｒ）−２−フルオロブチル、（Ｓ）−２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、（Ｒ）−３−フルオロブチル、（Ｓ）−３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチル等である。
【００３８】
Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）は、（上記に述べたように）１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、水素原子の少なくとも１個は、例えば、これらの基の１、２、３、４または５個の水素原子が、フッ素原子で置き換えられている。例は、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルに対して上に挙げたもののほかに、１−フルオロペンチル、（Ｒ）−１−フルオロペンチル、（Ｓ）−１−フルオロペンチル、２−フルオロペンチル、（Ｒ）−２−フルオロペンチル、（Ｓ）−２−フルオロペンチル、３−フルオロペンチル、（Ｒ）−３−フルオロペンチル、（Ｓ）−３−フルオロペンチル、４−フルオロペンチル、（Ｒ）−４−フルオロペンチル、（Ｓ）−４−フルオロペンチル、５−フルオロペンチル、（Ｒ）−５−フルオロペンチル、（Ｓ）−５−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、（Ｒ）−１−フルオロヘキシル、（Ｓ）−１−フルオロヘキシル、２−フルオロヘキシル、（Ｒ）−２−フルオロヘキシル、（Ｓ）−２−フルオロヘキシル、３−フルオロヘキシル、（Ｒ）−３−フルオロヘキシル、（Ｓ）−３−フルオロヘキシル、４−フルオロヘキシル、（Ｒ）−４−フルオロヘキシル、（Ｓ）−４−フルオロヘキシル、５−フルオロヘキシル、（Ｒ）−５−フルオロヘキシル、（Ｓ）−５−フルオロヘキシル、６５−フルオロヘキシル、（Ｒ）−６−フルオロヘキシル、（Ｓ）−６−フルオロヘキシル等である。
【００３９】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、そしてこれが酸素原子を経由して分子の残りの部分に結合している。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００４０】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、そしてこれが酸素原子を経由して分子の残りの部分に結合している。例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシに対して上に挙げたもののほかに、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシが含まれる。
【００４１】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシとも呼ぶが）、特に、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシとも呼ぶが）は、１から６個、特には、１から４個（フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルコキシ基であり、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ等におけるように、少なくとも１個の、例えば、１、２、３、４またはすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられており、特にはフッ素原子で置き換えられている。
【００４２】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、そしてこれが、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルのように、カルボニル基（ＣＯ）を経由して分子の残りの部分に結合している。
【００４３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、そしてこれがカルボニル基（ＣＯ）を経由して分子の残りの部分に結合している。例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルに対して上に挙げたもののほかに、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルおよびその構造異性体が含まれる。
【００４４】
Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルは、上記に規定したように、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のハロアルキル基であり、そしてこれが、カルボニル基（ＣＯ）を経由して分子の残りの部分に結合している。
【００４５】
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルは、上記に規定したように、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のハロアルキル基であり、そしてこれが、カルボニル基（ＣＯ）を経由して分子の残りの部分に結合している。
【００４６】
Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルカルボニルは、上記に規定したように、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のフルオロアルキル基であり、そしてこれが、カルボニル基（ＣＯ）を経由して分子の残りの部分に結合している。
【００４７】
Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルカルボニルは、上記に規定したように、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のフルオロアルキル基であり、そしてこれが、カルボニル基（ＣＯ）を経由して分子の残りの部分に結合している。
【００４８】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、１から６個、特に、１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル）、特には、１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル）を有する直鎖または分岐のアルコキシ基であり、そしてこれが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピロキシカルボニル、およびイソプロピロキシカルボニルのように、カルボニル基（ＣＯ）を経由して分子の残りの部分に結合している。
【００４９】
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルは、上記に規定したように、１から６個、特に、１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシカルボニル）、特には、１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシカルボニル）を有する直鎖または分岐のハロアルコキシ基であり、そしてこれが、カルボニル基（ＣＯ）を経由して分子の残りの部分に結合している。
【００５０】
Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシカルボニルは、上記に規定したように、１から６個、特に、１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシカルボニル）、特には、１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシカルボニル）を有する直鎖または分岐のハロアルコキシ基であり、そしてこれが、カルボニル基（ＣＯ）を経由して分子の残りの部分に結合している。
【００５１】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのように、３から６個の炭素原子を有する脂環基である。シクロアルキル基は、非置換である、または１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基、好ましくは、メチル基を有してもよい。置換されているならば、１個のアルキル基は、１−メチルシクロプロピル、または１−メチルシクロブチルにおけるように、シクロアルキル基の１位に位置するのが好ましい。同様に、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルは、シクロプロピルおよびシクロブチルのように、３から４個の炭素原子を有する脂環基である。
【００５２】
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのように、３から７個の炭素原子を有する脂環基である。シクロアルキル基は、非置換である、または１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基、好ましくは、メチル基を有してもよい。置換されているならば、１個のアルキル基は、１−メチルシクロプロピル、または１−メチルシクロブチルにおけるように、シクロアルキル基の１位に位置するのが好ましい。
【００５３】
Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのように、３から６個の炭素原子を有する脂環基であり、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチル、または１，２，２−トリフルオロシクロブチルにおけるように、少なくとも１個、例えば、１、２、３、４またはすべての水素原子がハロゲン原子、好ましくは、フッ素原子で置き換えられている。
【００５４】
Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのように、３から７個の炭素原子を有する脂環基であり、少なくとも１個、例えば、１、２、３、４またはすべての水素原子がハロゲン原子、好ましくは、フッ素原子で置き換えられている。例としては、Ｃ３−Ｃ６−フルオロシクロアルキルに対して上に挙げたもののほかに、１−フルオロシクロヘプチル、２−フルオロシクロヘプチル、３−フルオロシクロヘプチル、４−フルオロシクロヘプチル、１，２−ジフルオロシクロヘプチル、１，３−ジフルオロシクロヘプチル、１，４−ジフルオロシクロヘプチル、２，２−ジフルオロシクロヘプチル、２，３−ジフルオロシクロヘプチル、２，４−ジフルオロシクロヘプチル、２，５−ジフルオロシクロヘプチル、２，６−ジフルオロシクロヘプチル、２，７−ジフルオロシクロヘプチル、３，３−ジフルオロシクロヘプチル、３，４−ジフルオロシクロヘプチル、３，５−ジフルオロシクロヘプチル、３，６−ジフルオロシクロヘプチル、４，４−ジフルオロシクロヘプチル、４，５−ジフルオロシクロヘプチル等が含まれる。
【００５５】
Ｃ２−Ｃ４−アルケニルは、例えば、ビニル、アリール（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリール（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）等の２、３または４個の炭素原子を有する不飽和が１個の炭化水素基である。
【００５６】
Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニルは、２、３または４個の炭素原子を有する不飽和が１個の炭化水素基であり、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル、１−フルオロ−２−プロペニル等におけるように、少なくとも１個、例えば、１、２、３、４またはすべての水素原子がハロゲン原子、好ましくは、フッ素原子で置き換えられている。
【００５７】
１個の窒素原子および、場合により、１、２または３個の窒素原子を環員としてさらに含み、複素芳香環が窒素原子のα位の炭素原子を経由して結合している、５員または６員の複素芳香環の例は、ピロール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１  ，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イルおよびトリアジン−２−イルである。
【００５８】
１個の窒素原子および、場合により、１、２または３個の、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含む、Ｎ−またはＣ−で結合した、５員または６員の複素芳香環の例は、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１  ，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよびトリアジン−２−イルである。
【００５９】
１個のヘテロ原子またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子含有基を環員としてさらに含む、Ｎ−で結合した、３員、４員、５員、６員または７員の、飽和または不飽和の芳香族または非芳香族Ｎ−複素環に対する例は、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−２−イル、［１  ，２，４］−トリアゾリジン−１−イル、［１  ，２，４］−トリアゾリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−１−イル、１−オキソチオモルホリン−１−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−１−イル、アゼパン−１−イル、アジリン−１−イル、アゼチン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピラゾリン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、オキサゾリン−３−イル、イソオキサゾリン−２−イル、チアゾリン−３−イル、イソチアゾリン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリダジン、１，６−ジヒドロピリダジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリミジン、１，６−ジヒドロピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピラジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イルおよび［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イルである。
【００６０】
６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４員の２環式または３環式基は、好ましくは、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員の２環式基または８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４員の３環式基である。
【００６１】
１個の窒素原子および、場合により、１、２または３個の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含み、場合により、１、２または３個の置換基Ｒ６を含む、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４員の２環式または３環式の、飽和または不飽和の複素環に対する例としては、以下の式を有する基、
【００６２】
【化３】
0005756011.tif 000004
0005756011.tif 000005
0005756011.tif 000006
0005756011.tif 000007
0005756011.tif 000008
0005756011.tif 000009
0005756011.tif 000010
0005756011.tif 000011
および類似のものならびにそのすべての立体異性体が含まれる。
（式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙが、二重結合の一部または架橋原子であるならば）、ＮＨ、Ｎ（Ｙが、二重結合の一部または架橋原子であるならば）、ＯまたはＳ、好ましくは、ＮＨまたはＯ、さらに好ましくは、ＮＨであり、
ただし、Ｙが、二重結合の一部または架橋原子であるならば、Ｙは、ＯまたはＳではなく、
Ｒ６は、上記の一般的な意味の１つまたは以下に挙げる好ましい意味の１つを有し、
ａは、０、１、２または３、好ましくは、０、１または２、より好ましくは、０または１であり、および
＃は、分子の残りの部分の結合点である。）
【００６３】
Ｒ６および／または結合点はまた、水素原子を置換して窒素原子上に位置し得る。Ｒ６および結合点はまた、同一の環上に位置する、または上式に置き換えられ得る。しかし、これらは、上記に示したように、別の環上に位置するのが好ましい。好ましくは、結合点は、窒素原子上に位置する。もし存在するならば、Ｒ６もまた、窒素原子上に位置するのが好ましい。
【００６４】
本発明の好ましい態様に関して、例えば、化合物Ｉの変数Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢ、Ａ、Ｇの好ましい意味に、好ましい化合物Ｉにおよび本発明に従う方法または使用の好ましい実施形態に関して、上記および以下に行う記述は、それぞれの場合に、それ自体でまたは特にこれらの組合せで適用される。
【００６５】
本発明の化合物は、縮合した複素芳香族系に結合した（より正確には、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６および／またはＸ７の位置に関して）１または２個の置換基Ｒ１および／または複素芳香環Ｇに結合した１個の置換基Ｒ１を有することにより特徴付けられる。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態では、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１または２個はＣＲ１である。この場合、複素芳香環Ｇは置換基Ｒ１を有さないことが好ましい。より好ましくは、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個だけがＣＲ１である。この場合もまた、複素芳香環Ｇは置換基Ｒ１を有さないことが好ましい。
【００６７】
基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１または２個がＣＲ１である場合、基Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１または２個がＣＲ１であり、Ｘ４がＣＲ１とは異なることが好ましい。より好ましくは、Ｘ６がＣＲ１であり、場合により、Ｘ５およびＸ７の１個がまたＣＲ１である。基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個のみがＣＲ１である場合、基Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個が基ＣＲ１であることが好ましい。より好ましくは、Ｘ５またはＸ６のどちらかが基ＣＲ１である。特に、Ｘ６が基ＣＲ１である。
【００６８】
本発明の代替の好ましい実施形態では、複素芳香環Ｇは置換基Ｒ１を有する。この場合、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもＣＲ１ではないことが好ましい。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態では、２環式の複素芳香族部分の必須で存在する窒素環原子は、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３の位置にある。したがって、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１個、好ましくは、１または２個は、Ｎであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は上記の意味の１つを有する。好ましくは、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１個、好ましくは、１または２個は、Ｎであり、場合により、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個もまた、Ｎである。
【００７０】
本発明の１つの好ましい実施形態では、Ｘ１がＮであり、基Ｘ２およびＸ３の１個がＣＲ２であり、他のものがＣＲ２またはＮであり、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、残りの３個は、ＣＲ１またはＣＲ３である。より好ましくは、Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ３がＣＲ２であり、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、残りの３個は、ＣＲ１またはＣＲ３である。さらにより好ましくは、Ｘ１がＮであり、Ｘ４がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、Ｘ２およびＸ３がＣＲ２であり、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７がＣＲ１またはＣＲ３である。Ｘ１からＸ７のこれらのすべての組合せにおいて、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１または２個、好ましくは、１個がＣＲ１であることが好ましい。特に好ましくは、Ｘ６がＣＲ１である。代わりに、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもＣＲ１ではなく、Ｇは１個の置換基Ｒ１および、場合により、１、２または３個の置換基Ｒ５を有する。
【００７１】
本発明の代替の好ましい実施形態では、Ｘ２がＮであり、基Ｘ１およびＸ３の１個がＣＲ２であり、他のものがＣＲ２またはＮであり、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、残りの３個は、ＣＲ１またはＣＲ３である。より好ましくは、Ｘ２がＮであり、Ｘ１よびＸ３がＣＲ２であり、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、残りの３個は、ＣＲ１またはＣＲ３である。さらにより好ましくは、Ｘ２がＮであり、Ｘ４がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、Ｘ１およびＸ３がＣＲ２であり、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７がＣＲ１またはＣＲ３である。Ｘ１からＸ７のすべてのこれらの組合せにおいて、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１または２個、好ましくは、１個が、ＣＲ１であることが好ましい。特に好ましくは、Ｘ６がＣＲ１である。代わりに、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもＣＲ１ではなく、Ｇは１個の置換基Ｒ１および、場合により、１、２または３個の置換基Ｒ５を有する。
【００７２】
本発明の代替の好ましい実施形態では、Ｘ３がＮであり、基Ｘ１およびＸ２の１個がＣＲ２であり、他のものがＣＲ２またはＮであり、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、残りの３個は、ＣＲ１またはＣＲ３である。より好ましくは、Ｘ３がＮであり、Ｘ１よびＸ２がＣＲ２であり、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、残りの３個は、ＣＲ１またはＣＲ３である。さらにより好ましくは、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、Ｘ１およびＸ２がＣＲ２であり、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７がＣＲ１またはＣＲ３である。Ｘ１からＸ７のすべてのこれらの組合せにおいて、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１または２個、好ましくは、１個が、ＣＲ１であることが好ましい。特に好ましくは、Ｘ６がＣＲ１である。代わりに、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもＣＲ１ではなく、Ｇは１個の置換基Ｒ１および、場合により、１、２または３個の置換基Ｒ５を有する。
【００７３】
しかし、Ｘ１がＮである第１の実施形態が、より好ましい。したがって、本発明のより好ましい実施形態においては、Ｘ１がＮであり、基Ｘ２およびＸ３の１個がＣＲ２であり、他のものがＣＲ２またはＮであり、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、残りの３個は、ＣＲ１またはＣＲ３である。さらにより好ましくは、Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ３がＣＲ２であり、基Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、残りの３個は、ＣＲ１またはＣＲ３である。特に、Ｘ１がＮであり、Ｘ４がＣＲ１、ＣＲ３またはＮであり、Ｘ２およびＸ３がＣＲ２であり、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７がＣＲ１またはＣＲ３である。Ｘ１からＸ７のこれらのすべての組合せにおいて、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１または２個、好ましくは、１個が、ＣＲ１であることが好ましい。特に好ましくは、Ｘ５またはＸ６がＣＲ１である。代わりに、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもＣＲ１ではなく、Ｇは１個の置換基Ｒ１および、場合により、１、２または３個の置換基Ｒ５を有する。特に、Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ３がＣＲ２、好ましくは、ＣＨであり、Ｘ５およびＸ６の１個がＣＲ１で他のものがＣＲ３、好ましくは、ＣＨであり、Ｘ４およびＸ７がＣＲ３、好ましくは、ＣＨであり、Ｇが置換基Ｒ１を有さない（および好ましくは、置換基Ｒ５も有さない）またはＸ１がＮであり、Ｘ２およびＸ３がＣＲ２、好ましくは、ＣＨであり、Ｘ４、Ｘ５およびＸ７がＣＲ３、好ましくは、ＣＨであり、Ｘ６がＣＲ３、好ましくは、Ｃ−メトキシであり、Ｇが１個の置換基Ｒ１を有する（および好ましくは、置換基Ｒ５を有さない）。
【００７４】
縮合複素芳香環系の置換基としてまたはＧの置換基（またはその両方）としてのいずれかで必須に存在する、Ｒ１は、１個の窒素原子および、場合により、ＮおよびＯから選択され、好ましくは、Ｎである、１、２または３個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、場合により、上記した一般的な意味の１つまたは以下に述べる好ましい意味の１つを有する、１、２または３個の置換基Ｒ６を含む、７員、８員、９員、または１０員の２環式飽和複素環であることが好ましい。さらに好ましくは、Ｒ１は、１個の窒素原子および、場合により、ＮおよびＯから選択され、好ましくは、Ｎである、１または２個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、場合により、上記した一般的な意味の１つまたは以下に述べる好ましい意味の１つを有する、１、２または３個の置換基Ｒ６を含む、７員、８員、９員、または１０員の２環式飽和複素環である。さらにより好ましくは、Ｒ１は、１個の窒素原子および、場合により、ＮおよびＯから選択され、好ましくは、Ｎである、１個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、場合により、上記した一般的な意味の１つまたは以下に述べる好ましい意味の１つを有する、１、２または３個の置換基Ｒ６を含む、７員、８員、９員、または１０員の２環式飽和複素環である。
【００７５】
好ましい基Ｒ１の例は、以下の式を有する。
【００７６】
【化４】
0005756011.tif 000012
0005756011.tif 000013
（式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯ、好ましくは、ＮＨまたはＯ、より好ましくは、ＮＨであり、
Ｒ６は、上記した一般的な意味の１つまたは以下に述べる好ましい意味の１つを有し、
ａは、０、１、２または３、好ましくは、０、１、または２、より好ましくは、０または１であり、および
＃は、分子の残りの部分の結合点である。）
【００７７】
Ｒ６および／または結合点はまた、水素原子を置換して窒素原子上に位置し得る。Ｒ６および結合点はまた、同一の環上に、または上式に置き換えられ得る。しかし、これらは、上記に示したように、別の環上に位置するのが好ましい。好ましくは、結合点は、窒素原子上に位置する。もし存在するならば、Ｒ６もまた、窒素原子上に位置するのが好ましい。
【００７８】
より好ましくは、Ｒ１は、場合により、ＮおよびＯから選択され、好ましくは、Ｎである、１個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、および、場合により、上記した一般的な意味の１つまたは以下に述べる好ましい意味の１つを有する、１、２または３個、好ましくは、１または２個、より好ましくは、１個の、置換基Ｒ６を有する、窒素環原子を経由して結合した、７員、８員、９員、または１０員の２環式飽和複素環である。
【００７９】
さらにより好ましくは、Ｒ１は、以下の式の１つから選択される。
【００８０】
【化５】
0005756011.tif 000014
0005756011.tif 000015
（式中、
Ｙ１は、ＣＨ２、ＯまたはＮＲ６１、好ましくは、ＯまたはＮＲ６１、より好ましくは、ＮＲ６１であり、
Ｒ６１は、Ｈまたは上記のＲ６の一般的な意味の１つまたは以下に述べる好ましい意味の１つを有し、および
＃は、分子の残りの部分の結合点である。）
【００８１】
特に好ましくは、Ｒ１は、ＮおよびＯから選択され、好ましくは、Ｎである、１個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、および、場合により、上記した一般的な意味の１つまたは以下に述べる好ましい意味の１つを有する、１、２または３個、好ましくは、１または２個、より好ましくは、１個の、置換基Ｒ６を有する、窒素環原子を経由して結合した、７員、８員、９員、または１０員の２環式飽和複素環である。
【００８２】
特に、Ｒ１は、以下の式の１つから選択される。
【００８３】
【化６】
0005756011.tif 000016
0005756011.tif 000017
0005756011.tif 000018
（式中、
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ６１、好ましくは、ＮＲ６１であり、
Ｒ６１は、Ｈまたは上記のＲ６の一般的な意味の１つまたは以下に述べる好ましい意味の１つを有し、および
＃は、分子の残りの部分の結合点である。）
【００８４】
特には、Ｒ１は、以下の式から選択される。
【００８５】
【化７】
0005756011.tif 000019
（式中、
Ｒ６１は、Ｈまたは上記のＲ６の一般的な意味の１つまたは以下に述べる好ましい意味の１つを有し、および
＃は、分子の残りの部分の結合点である。）
【００８６】
好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシカルボニルおよびベンジルから選択される。より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシカルボニルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシカルボニルから、特には、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される。特には、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルである。
【００８７】
したがって、上式中のＲ６１は、好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシカルボニルおよびベンジルから選択される。より好ましくは、Ｒ６１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシカルボニルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ６１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシカルボニルから、特には、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される。特には、Ｒ６１は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルである。
【００８８】
好ましくは、化合物Ｉ中に存在するすべての基Ｒ３の１つは、上記の一般的な意味の１つまたは以下に述べる好ましい意味の１つを有し、化合物Ｉ中に存在する他の基Ｒ３は、すべて水素である、すなわち、最大限でも、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個は、ＣＲ３であり、Ｒ３は水素とは異なるのが好ましい。
【００８９】
好ましくは、それぞれのＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから、特には、水素およびＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される。最大限でも、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１個は、ＣＲ３であり、Ｒ３は水素とは異なるのが好ましい。Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１または２個が、ＣＲ１であるならば、Ｒ３は、特に水素である。
【００９０】
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもがＣＲ１でないならば、１個のＲ３は、水素とは異なることが好ましい。
【００９１】
好ましくは、それぞれのＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから選択される。最大限でも、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１個は、ＣＲ２であり、Ｒ２は水素とは異なるのが好ましい。したがって、好ましい実施形態では、基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１個は、Ｎであり、基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１個は、ＣＨであり、基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１個は、ＣＲ２であり、Ｒ２は上記の意味の１つを有する。特に、すべての基Ｒ２は、水素である。
【００９２】
複素芳香族基Ｇは、１、２、または３個、好ましくは、１または２個の窒素環原子を有し、これらの窒素原子の１個とα位で結合している６員の複素芳香環であることが好ましい。好ましくは、Ｇは、１、２または３個の置換基Ｒ５または１または２個の置換基Ｒ５および１個の置換基Ｒ１を有してもよい、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イルおよびトリアジン−２−イルから選択され、ここで、それぞれのＲ５は、独立に、上記の一般的な意味の１つまたは以下の好ましい意味の１つを有し、Ｒ１は、上記の一般的なまたは好ましい意味の１つを有する。
【００９３】
より好ましくは、Ｇは、１、２または３個の置換基Ｒ５または１または２個の置換基Ｒ５および１個の置換基Ｒ１を有してもよい、ピリジン−２−イルおよびピラジン−２−イルから選択され、ここで、それぞれのＲ５は、独立に、上記の一般的な意味の１つまたは以下の好ましい意味の１つを有し、Ｒ１は、上記の一般的なまたは好ましい意味の１つを有する。特に、Ｇは、１、２または３個の置換基Ｒ５または１または２個の置換基Ｒ５および１個の置換基Ｒ１を有してもよい、ピラジン−２−イルであり、ここで、それぞれのＲ５は、独立に、上記の一般的な意味の１つまたは以下の好ましい意味の１つを有し、Ｒ１は、上記の一般的なまたは好ましい意味の１つを有する。
【００９４】
Ｇが置換されている場合、Ｒ５およびＲ１から選択される置換基をただ１個有するのが好ましい。Ｇは、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもがＣＲ１でない場合に、Ｒ１のみで置換されているのが好ましい。
【００９５】
好ましい置換基Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシおよび基ＮＲａＲｂから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、上記の意味の１つを有する。Ｒ５がＮＲａＲｂを表す場合、ＲａおよびＲｂは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−２−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびモルホリン−４−イルなどの、それが結合している窒素原子とともに、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を環員としてさらに含んでもよい、３−、４−、５員または６員の、Ｎ−で結合した飽和の複素環を形成する。特に、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルであり、より特には、ＣＦ３である。
【００９６】
好ましくは、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１または２個がＣＲ１である場合、Ｇは、非置換であり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもがＣＲ１でない場合、１個の置換基Ｒ１を有し、置換基Ｒ５を有さない。後者の場合には、Ｒ１は、基ＮＲ４に対するＧの結合点が、窒素環原子の１位および２位であるのに比べて、６位で結合しているのが好ましい。
【００９７】
基Ａにおいて、ＲＡ１およびＲＡ２は、好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、ＮＨ２およびＯＨから、より好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−フルオロアルキルから選択され、特には、両者はＨである。
【００９８】
基Ａにおいて、ＲＢは、好ましくは、水素、メチルおよびエチルから、より好ましくは、水素およびメチルから選択される。特には、ＲＢは、水素である。
【００９９】
Ａは、好ましくは、ＣＨ２、ＮＨまたはＮＣＨ３から、より好ましくは、ＮＨまたはＮＣＨ３から選択される。特には、Ａは、ＮＨである。
【０１００】
Ｒ４は、好ましくは、水素、メチルおよびエチルから、より好ましくは、水素およびメチルから選択される。特には、Ｒ４は、水素である。
【０１０１】
特に好ましい化合物は、式Ｉの化合物、その立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／または生理学的に忍容される酸付加塩である。
（ここで、
Ａは、ＣＨ２、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群から選択され、好ましくは、ＮＨであり、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２およびＸ３は、互いに独立に、ＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＲ３およびＮから選択され、好ましくは、ＣＲ３であり、
Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、互いに独立に、ＣＲ１、ＣＲ３からなる群から選択され、
ただし、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のただ１個がＣＲ１であり、Ｘ６がＣＲ１でありＸ５およびＸ７がＣＲ３であるまたはＸ５がＣＲ１でＸ６でありおよびＸ７がＣＲ３であることが好ましく、
Ｇは、１、２または３個の置換基Ｒ５を有してもよい、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イルおよびトリアジン−２−イルから選択される６員環の複素芳香環であり、
Ｒ１は、場合により、ＮおよびＯから選択される１個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、および、場合により、１、２または３個の置換基Ｒ６を含む、窒素環原子を経由して結合した、７員、８員、９員、または１０員の２環式飽和複素環であり、
それぞれのＲ２は、独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され、好ましくは、水素であり、
１個のＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシからなる群、および好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択され、他の基Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は、水素、メチルおよびエチル、好ましくは、水素およびメチルからなる群から選択され、特には、水素であり、
Ｒ５およびＲ７は、互いに独立に、およびそれぞれの出現に独立に、Ｒ３に対して与えられた意味の１つを有し、好ましくは、水素でありおよびＲ５はまた好ましくは、ＣＦ３であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシカルボニルから選択され、ならびに
ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される、
または、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子とともに、ＯおよびＮからなる群から選択される、１個のさらなるヘテロ原子を環員として含んでもよい、３−、４−、５員または６員の飽和またはＮ−複素環を形成する。
【０１０２】
代替として、特に好ましい化合物は、式Ｉの化合物、その立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／または生理学的に忍容される酸付加塩である。
ここで、
Ａは、ＣＨ２、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群から選択され、好ましくは、ＮＨであり、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２およびＸ３は、互いに独立に、ＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＲ３およびＮから選択され、好ましくは、ＣＲ３であり、
Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、互いに独立にＣＲ３であり、
Ｇは、１個の基Ｒ１を有し、さらに、１または２個の置換基Ｒ５を有してもよい、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イルおよびトリアジン−２−イルから選択される６員の複素芳香環であり、
Ｒ１は、場合により、ＮおよびＯから選択される１個のさらなるヘテロ原子を環員として含み、および、場合により、１、２または３個の置換基Ｒ６を有する、窒素環原子を経由して結合した、７員、８員、９員、または１０員の２環式飽和複素環であり、
それぞれのＲ２は、独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され、好ましくは、水素であり、
１個のＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシからなる群、および好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択され、他の基Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は、水素、メチルおよびエチル、好ましくは、水素およびメチルからなる群から選択され、特には、水素であり、
Ｒ５およびＲ７は、互いに独立に、およびそれぞれの出現に独立に、Ｒ３に対して与えられた意味の１つを有し、好ましくは、水素であり
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシカルボニルから選択され、ならびに
ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される、
またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子とともに、ＯおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子１個を環員としてさらに含んでもよい、３−、４−、５員または６員の飽和またはＮ−複素環を形成する。
【０１０３】
特に好ましい化合物Ｉは、式Ｉ．１からＩ．２６のもの、その立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／または生理学的に忍容される酸付加塩であり、ここで、Ｒ１およびＲ３は上記に規定した一般的なまたは好ましい意味を有する。式Ｉの化合物、特に、式Ｉ．１からＩ．２６の化合物における、Ｒ１およびＲ３の特に好ましい意味は、以下に規定される。
【０１０４】
【化８】
0005756011.tif 000020
0005756011.tif 000021
0005756011.tif 000022
Ｉ．１からＩ．１２の化合物中のピラジンまたはピリジン置換基Ｇはまた、ＣＦ３置換基を有してもよい。
【０１０５】
化合物Ｉ、特に式Ｉ．１からＩ．２６の化合物における好ましい基Ｒ１は、以下の式の基から選択される。
【０１０６】
【化９】
0005756011.tif 000023
0005756011.tif 000024
（式中、Ｒ６１はＨでありまたはＲ６に対して与えられた好ましい意味の１つを有する。近接する基のくさび型または点線の結合を置き換える位置にある「通常の」結合は、可能なすべての立体異性体および対応する立体異性体の混合物を象徴している。
【０１０７】
式Ｉ．１からＩ．２６までにより表される好ましい化合物の例は、以下に続く表１から表１７７２４に列挙されている。表においては、Ｒ３の位置は次のように特徴づけられる。
【０１０８】
【化１０】
0005756011.tif 000025
【０１０９】
表１
Ｒ１が、式ａの基であり、Ｒ６１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから選択される、式Ｉ．１の化合物。
表２
Ｒ１が、式ｂの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表３
Ｒ１が、式ｃの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表４
Ｒ１が、式ｄの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表５
Ｒ１が、式ｅの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表６
Ｒ１が、式ｆの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表７
Ｒ１が、式ｇの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表８
Ｒ１が、式ｈの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表９
Ｒ１が、式ｉの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表１０
Ｒ１が、式ｊの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表１１
Ｒ１が、式ｋの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表１２
Ｒ１が、式ｌの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表１３
Ｒ１が、式ｍの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表１４
Ｒ１が、式ｎの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表１５
Ｒ１が、式ｏの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表１６
Ｒ１が、式ｐの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表１７
Ｒ１が、式ｑの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表１８
Ｒ１が、式ｒの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表１９
Ｒ１が、式ｓの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表２０
Ｒ１が、式ｔの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表２１
Ｒ１が、式ｕの基であり、Ｒ６１が、表１で与えられた意味の１つを有する、式Ｉ．１の化合物。
表２２
Ｒ１が、式ａａの基である、式Ｉ．１の化合物。
表２３
Ｒ１が、式ｂｂの基である、式Ｉ．１の化合物。
表２４
Ｒ１が、式ｃｃの基である、式Ｉ．１の化合物。
表２５
Ｒ１が、式ｄｄの基である、式Ｉ．１の化合物。
表２６
Ｒ１が、式ｅｅの基である、式Ｉ．１の化合物。
表２７
Ｒ１が、式ｆｆの基である、式Ｉ．１の化合物。
表２８
Ｒ１が、式ｇｇの基である、式Ｉ．１の化合物。
表２９
Ｒ１が、式ｈｈの基である、式Ｉ．１の化合物。
表３０
Ｒ１が、式ｉｉの基である、式Ｉ．１の化合物。
表３１
Ｒ１が、式ｊｊの基である、式Ｉ．１の化合物。
表３２
Ｒ１が、式ｋｋの基である、式Ｉ．１の化合物。
表３３
Ｒ１が、式ｌｌの基である、式Ｉ．１の化合物。
表３４
Ｒ１が、式ｍｍの基である、式Ｉ．１の化合物。
表３５
Ｒ１が、式ｎｎの基である、式Ｉ．１の化合物。
表３６
Ｒ１が、式ｏｏの基である、式Ｉ．１の化合物。
表３７
Ｒ１が、式ｐｐの基である、式Ｉ．１の化合物。
表３８
Ｒ１が、式ｑｑの基である、式Ｉ．１の化合物。
表３９
Ｒ１が、式ｒｒの基である、式Ｉ．１の化合物。
表４０
Ｒ１が、式ｓｓの基である、式Ｉ．１の化合物。
表４１
Ｒ１が、式ｔｔの基である、式Ｉ．１の化合物。
表４２
Ｒ１が、式ｕｕの基である、式Ｉ．１の化合物。
表４３から８４
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定される式Ｉ．２の化合物。
表８５から１２６
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定される式Ｉ．３の化合物。
表１２７から１６８
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定される式Ｉ．４の化合物。
表１６９から２１０
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定される式Ｉ．５の化合物。
表２１１から２５２
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定される式Ｉ．６の化合物。
表２５３から２９４
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定される式Ｉ．７の化合物。
表２９５から３３６
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定される式Ｉ．８の化合物。
表３３７から３７８
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定される式Ｉ．９の化合物。
表３７９から４２０
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定される式Ｉ．１０の化合物。
表４２１から４６２
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定される式Ｉ．１１の化合物。
表４６３から５０４
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定される式Ｉ．１２の化合物。
表５０５から５４６
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３がＨである式Ｉ．１３の化合物。
表５４７から５８８
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が５−メチルである式Ｉ．１３の化合物。
表５８９から６３０
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が６−メチルである式Ｉ．１３の化合物。
表６３１から６７２
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が７−メチルである式Ｉ．１３の化合物。
表６７３から７１４
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が８−メチルである式Ｉ．１３の化合物。
表７１５から７５６
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が５−トリフルオロメチルである式Ｉ．１３の化合物。
表７５７から７９８
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が６−トリフルオロメチルである式Ｉ．１３の化合物。
表７９９から８４０
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が７−トリフルオロメチルである式Ｉ．１３の化合物。
表８４１から８８２
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が８−トリフルオロメチルである式Ｉ．１３の化合物。
表８８３から９２４
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が５−メトキシである式Ｉ．１３の化合物。
表９２５から９６６
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が６−メトキシである式Ｉ．１３の化合物。
表９６７から１００８
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が７−メトキシである式Ｉ．１３の化合物。
表１００９から１０５０
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が８−メトキシである式Ｉ．１３の化合物。
表１０５１から１０９２
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が５−トリフルオロメトキシである式Ｉ．１３の化合物。
表１０９３から１１３４
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が６−トリフルオロメトキシである式Ｉ．１３の化合物。
表１１３５から１１７６
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が７−トリフルオロメトキシである式Ｉ．１３の化合物。
表１１７７から１２１８
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が８−トリフルオロメトキシである式Ｉ．１３の化合物。
表１２１９から２４３６
Ｒ１、Ｒ６１およびＲ３の組合せが表１から１２１８で規定される式Ｉ．１４の化合物。
表２４３７から３６５４
Ｒ１、Ｒ６１およびＲ３の組合せが表１から１２１８で規定される式Ｉ．１５の化合物。
表３６５５から４８７２
Ｒ１、Ｒ６１およびＲ３の組合せが表１から１２１８で規定される式Ｉ．１６の化合物。
表４８７３から６０９０
Ｒ１、Ｒ６１およびＲ３の組合せが表１から１２１８で規定される式Ｉ．１７の化合物。
表６０９１から６１３２
Ｒ１、Ｒ６１およびＲ３の組合せが表１から１２１８で規定される式Ｉ．１８の化合物。
表６１３３から７３５０
Ｒ１、Ｒ６１およびＲ３の組合せが表１から１２１８で規定される式Ｉ．１９の化合物。
表７３５１から８５６８
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３がＨである式Ｉ．２０の化合物。
表８５６９から８６１０
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が６−メチルである式Ｉ．２０の化合物。
表８６１１から８６５２
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が７−メチルである式Ｉ．２０の化合物。
表８６５３から８６９４
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が８−メチルである式Ｉ．２０の化合物。
表８６９５から８７３６
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が６−トリフルオロメチルである式Ｉ．２０の化合物。
表８７３７から８７７８
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が７−トリフルオロメチルである式Ｉ．２０の化合物。
表８７７９から８８２０
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が８−トリフルオロメチルである式Ｉ．２０の化合物。
表８８２１から８８６２
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が６−メトキシである式Ｉ．２０の化合物。
表８８６３から８９０４
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が７−メトキシである式Ｉ．２０の化合物。
表８９０５から８９４６
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が８−メトキシである式Ｉ．２０の化合物。
表８９４７から８９８８
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が６−トリフルオロメトキシである式Ｉ．２０の化合物。
表８９８９から９０３０
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が７−トリフルオロメトキシである式Ｉ．２０の化合物。
表９０３１から９０７２
Ｒ１およびＲ６１の組合せが表１から２１で規定されるまたはＲ１が表２２から４２で規定され、およびＲ３が８−トリフルオロメトキシである式Ｉ．２０の化合物。
表９０７３から１０７９４
Ｒ１、Ｒ６１およびＲ３の組合せが表７３５１から９０７２で規定される式Ｉ．２１の化合物。
表１０７９５から１２５１６
Ｒ１、Ｒ６１およびＲ３の組合せが表７３５１から９０７２で規定される式Ｉ．２２の化合物。
表１２５１７から１２５５８
Ｒ１、Ｒ６１およびＲ３の組合せが表７３５１から９０７２で規定される式Ｉ．２３の化合物。
表１２５５９から１４２８０
Ｒ１、Ｒ６１およびＲ３の組合せが表７３５１から９０７２で規定される式Ｉ．２４の化合物。
表１４２８１から１６００２
Ｒ１、Ｒ６１およびＲ３の組合せが表７３５１から９０７２で規定される式Ｉ．２５の化合物。
表１６００３から１７７２４
Ｒ１、Ｒ６１およびＲ３の組合せが表７３５１から９０７２で規定される式Ｉ．２６の化合物。
【０１１０】
式Ｉ．１からＩ．２６の上記の化合物の中で、式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．９、Ｉ．１０、Ｉ．１３、Ｉ．１４、Ｉ．１５、Ｉ．１７およびＩ．１８の化合物に優位性が与えられる。さらなる優位性は、式Ｉ．２、Ｉ．１０、Ｉ．１３、Ｉ．１７およびＩ．１８の化合物に与えられる。特別な優位性が、式Ｉ．２、Ｉ．１０、Ｉ．１３およびＩ．１７に与えられる。
【０１１１】
本発明の化合物は、当業者になじみのある通常の手法に対する類似法で調製し得る。特に、式Ｉの化合物は、次のスキームに従って調製し得るが、その中の変数は、別に記載されない限り、上記に規定したようである。
【０１１２】
【化１１】
0005756011.tif 000026
（Ｘ４’、Ｘ５’、Ｘ６’およびＸ７’は、ＮまたはＣＲ３であり、ここで、Ｘ４’、Ｘ５’、Ｘ６’およびＸ７’の少なくとも１個は、ＣＨであり、Ｒ１’は、窒素原子を経由して水素原子に結合している基Ｒ１であり、Ｚはハロゲンである。）
【０１１３】
ＡがＮＲＢである式Ｉの化合物の合成のためには、アミン１は、（有機化学の標準の方法により、対応するアシルハライドとアジド金属塩との反応により調製された）アシルアジド２との反応によりアシル化でき、一般式３の二置換尿素を得る。反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒の存在下で、実行する。反応は、通常２０から１２０℃の温度で実行する。（カーチス転位として公知の）この変換を記述するための他の条件は、次の論文に記載されている。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８６年、第５１巻、３００７頁および５１２３頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７年、第５２巻、４８７５頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８４年、第２５巻、３５１５頁およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９４７年、第３巻、３３７頁。
【０１１４】
次いで、Ｚの置換は、２−または３−環のアミンＲ１’−Ｈでの３の反応により達成でき、一般式Ｉの置換生成物を与える。ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の１または２個がＣＲ１である。置換は、塩基（例えば、ＮａＨまたはＫ２ＣＯ３）を用いて、またはＰｄ２（ＤＢＡ）３などの触媒を用いてパラジウム媒介のカップリングを経由して、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの配位子の存在下で実行し得る。同じ生成物が、適切にモノ保護されたアミンを反応させ、次いで脱保護する（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いて脱保護されるＮ−ＢＯＣ誘導体）２段の手順によっても得ることができる。
【０１１５】
一般式Ｉの二置換尿素化合物、すなわち、ＡがＮＲＢである式Ｉの化合物は、スキーム２に挙げた経路によっても調製し得る。
【０１１６】
【化１２】
0005756011.tif 000027
（Ｘ４’、Ｘ５’、Ｘ６’およびＸ７’は、ＮまたはＣＲ３であり、ここで、Ｘ４’、Ｘ５’、Ｘ６’およびＸ７’の少なくとも１個は、ＣＨであり、Ｒ１’は、窒素原子を経由して水素原子に結合している基Ｒ１であり、Ｚはハロゲンである。）
【０１１７】
アミン１は、イソシアネート４との反応によりアシル化することができ、一般式３の二置換尿素を与える。反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、実行する。反応は、通常２０から１２０℃の温度で実行する。
【０１１８】
次いで、Ｚの置換は、スキーム１に記載のようにして達成できる。
【０１１９】
一般式Ｉの二置換尿素化合物、すなわち、ＡがＮＲＢである式Ｉの化合物は、スキーム３に挙げた経路によっても調製し得る。
【０１２０】
【化１３】
0005756011.tif 000028
（Ｘ４’、Ｘ５’、Ｘ６’およびＸ７’は、ＮまたはＣＲ３であり、ここで、Ｘ４’、Ｘ５’、Ｘ６’およびＸ７’の少なくとも１個は、ＣＨであり、Ｒ１’は、窒素原子を経由して水素原子に結合している基Ｒ１であり、Ｚはハロゲンである。）
【０１２１】
アミン１は、トリクロロアセトアミド５へ塩化トリクロロアセチルとの反応により変換できる。反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、実行する。反応は、通常２０から１２０℃の温度で実行する。トリクロロアセトアミド５は、アミン６と反応させることができ、一般式３の二置換尿素を与える。
【０１２２】
次いで、Ｚの置換は、スキーム１に記載のようにして達成できる。
【０１２３】
一般式Ｉのアミド類縁体、すなわち、ＡがＣＨ２である式Ｉの化合物は、スキーム４に挙げた経路によっても調製し得る。
【０１２４】
【化１４】
0005756011.tif 000029
（Ｘ４’、Ｘ５’、Ｘ６’およびＸ７’は、ＮまたはＣＲ３であり、ここで、Ｘ４’、Ｘ５’、Ｘ６’およびＸ７’の少なくとも１個は、ＣＨであり、Ｒ１’は、窒素原子を経由して水素原子に結合している基Ｒ１であり、Ｚはハロゲンである。）
【０１２５】
カルボン酸７は、アミド８へ、当業者になじみの標準のアミド形成条件を用いてアミン６との反応により変換できる。反応は、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦなどの適切な溶媒の存在下で、実行する。反応は、通常２０から１２０℃の温度で実行する。ＨＯＢＴなどのカップリング試薬またはカルボニルジイミダゾールが使用される。
【０１２６】
次いで、Ｚの置換は、スキーム１に記載のようにして達成できる。
【０１２７】
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもＣＲ１ではない化合物Ｉの合成は、上記反応経路の最終ステップを除くことによりまたはアミン１もしくは基Ｚを有さず、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のいずれもＣＲ１ではないカルボン酸７を出発物質として用いることにより達成できる。その代わり、化合物２、４および６中の基Ｇは、基Ｒ１を有している。
【０１２８】
他に示されない限り、上記に記述した反応は、一般に、溶媒中で、室温と使用溶媒の沸点との間の温度で実行される。代わりに、反応に必要とされる活性化エネルギーは、有用であると証明されているものであるが、マイクロ波を用いて、特に、遷移金属で触媒される反応の場合に、反応混合物に与えることができる（マイクロ波を用いる反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００１年、第５７巻、９１９９頁以後、９２２５頁以後を参照、また、一般的なものとして、「Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ａｎｄｒｅ  Ｌｏｕｐｙ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年参照）。
【０１２９】
化合物Ｉの酸付加塩は、通常の方法で、適当な場合には、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはジプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、または酢酸エチルなどのエステル中の溶液中で、対応する酸と遊離塩基とを混合することにより調製される。
【０１３０】
本発明はさらに、少なくとも１種の化合物Ｉ、その立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／または生理学的に忍容される酸付加塩および、場合により、生理学的に許容される担体および／または補助物質の少なくとも１種を含む、薬剤組成物に関する。
【０１３１】
本発明はまた、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βの活性を調節、好ましくは、阻害する化合物での治療に対して感受性を有する障害の治療のための薬物を調製するための、化合物Ｉ、その立体異性体、プロドラッグ、互変異性体または生理学的に忍容される酸付加塩の使用に関する。
【０１３２】
さらに、本発明は、少なくとも１種の化合物Ｉ、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは生理学的に忍容される酸付加塩の、または上記で規定された薬剤組成物の有効量を、その必要のある患者に投与するステップを含む、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βの活性を調節する化合物での治療に対して感受性を有する医学的障害を治療する方法に関する。
【０１３３】
本発明に従う式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび生理学的に忍容される酸付加塩は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βに対する活性を調節する能力がある。特に、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび生理学的に忍容される酸付加塩は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βに対する阻害活性を有する。式Ｉの化合物の中では、低濃度で有効な阻害を達成するものが好ましい。特に、ＩＣ５０＜１μＭｏｌの水準で、より好ましくは、ＩＣ５０＜０．５μＭｏｌの水準で、特に好ましくは、ＩＣ５０＜０．２μＭｏｌおよび最も好ましくは、ＩＣ５０＜０．１μＭｏｌの水準で、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βを阻害する式Ｉの化合物が好ましい。
【０１３４】
それゆえ、本発明に従う式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、そのプロドラッグおよび生理学的に忍容されるその酸付加塩は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βの活性を調節する化合物での治療に対して感受性を有する医学的障害の治療のために有用である。上記したように、異常なＧＳＫ−３β活性により引き起こされる疾病およびそれゆえ式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／または生理学的に忍容される酸付加塩を供給することにより治療し得る疾病としては、特に、アルツハイマー病などの神経変性障害が含まれる。さらに、本発明の化合物はまた、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭側頭頭頂部型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺、好銀粒子性障害）および血管性認知症を含む他の認知症などの他の神経変性障害、急性脳卒中および他の外傷性障害、脳血管発作（例えば、加齢による黄斑変性症）、脳および脊髄外傷、末梢神経障害、双極性障害、網膜症および緑内障の治療のために有用である。さらに、本発明の化合物はまた、統合失調症の治療のために有用である。
【０１３５】
式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、そのプロドラッグおよび／または生理学的に忍容される酸付加塩を供給することにより治療され得る疾病としては、さらに、リウマチ性関節炎および変形性関節炎などの炎症性障害が含まれる。
【０１３６】
本発明の意味の範囲内で、治療としてはまた、特に、再発予防または局面予防としての予防的な治療（予防）、ならびに急性または慢性の兆候、症状および／または機能不全の治療が含まれる。治療は、例えば、症状の抑制として症候的に適応させ得る。短期間で効果を表し得る、中程度の期間に渡って適応させ得る、または長期治療、例えば、維持的療法の文脈の範囲内でもあり得る。
【０１３７】
治療の文脈の範囲内で、式Ｉの化合物の本発明に従う使用は方法を含む。この方法では、１種以上の化合物Ｉ、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは生理学的に忍容される酸付加塩の有効量が、薬学的および獣医学的慣用に従って処方された規則に従い、治療されるべき個人、好ましくは、哺乳類、特に、ヒト、繁殖用動物または家畜に投与される。そのような治療が適用されるかどうか、およびどのような形態で実行されるべきかは、個々のケースに依存し、現存する兆候、症状および／または機能不全、特定の兆候、症状および／または機能不全を引き起こす危険性、および他の要因を考慮する医学的判断（診断）に従う。
【０１３８】
一般に、治療は、好ましくは、一日の投与量が、経口投与の場合は、約０．１から１０００ｍｇ／体重ｋｇ、または非経口投与の場合は、約０．１から１００ｍｇ／体重ｋｇで、治療されるべき個人に提供されるように、適当な場合には、他の活性化合物または活性化合物含有の製剤と共にまたは交互に、単回のまたは繰り返しの毎日の投与により行われる。
【０１３９】
本発明はまた、個人、好ましくは、哺乳類、特には、ヒト、繁殖用動物または家畜を治療するための薬剤組成物に関する。したがって、本発明に従う化合物は、本発明に従う化合物の少なくとも１種および、適当な場合には、他の活性化合物と共に、薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤組成物の形態で、慣用に従い投与される。このような組成物は、例えば、経口で、経腸で、経皮で、皮下で、血管内に、筋肉内でまたは経鼻で投与され得る。
【０１４０】
適切な薬剤製剤の例としては、散剤、顆粒剤、錠剤、特にフィルム状錠剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、ハードゼラチンカプセル剤およびソフトゼラチンカプセル剤などのカプセル剤、坐剤、または膣用医薬品形態などの固体医薬品形態、軟膏剤、クリーム剤、ヒドロゲル剤、ペースト剤または貼付剤などの半固体の医薬品形態、ならびに溶液剤、乳剤、特に水中油型乳剤、懸濁剤、例えば、ローション剤、注射製剤、および点滴製剤、および点眼剤、および点耳剤などの液体医薬品形態が含まれる。体内埋め込み放出装具もまた、本発明の阻害剤を投与するために用い得る。さらに、リポソームまたはマイクロスフィアを用いることもできる。
【０１４１】
薬剤組成物を製造する場合、本発明に従う化合物は、場合により、１種または複数の賦形剤と混合または希釈される。賦形剤は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒体として働く固体、半固体または液体材料であり得る。
【０１４２】
適切な賦形剤は、専門家向け医学モノグラフに挙げられている。さらに、製剤は、薬学的に許容される担体または、流動促進剤、湿潤剤、乳化および分散化剤、保存剤、抗酸化剤、抗刺激剤、キレート剤、コーティング補助剤、乳化安定剤、フィルム形成剤、ゲル形成剤、防臭剤、嬌味薬、樹脂、水性コロイド、溶剤、可溶化剤、中和剤、拡散促進剤、顔料、四級アンモニウム化合物、油性化および過油性化剤、軟膏剤、クリーム剤または油剤のための原料、シリコーン誘導体、展開補助剤、安定化剤、滅菌剤、坐剤用基剤、結合剤、フィラー、流動促進剤、崩壊剤、またはコーティング剤などの錠剤補助剤、噴射剤、乾燥剤、乳白剤、増粘剤、ワックス、可塑剤および白色鉱油などの慣用の補助物質を含み得る。この点に関して製剤は、例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．、「Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，  ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］」、第４版、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：  ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９６年に記述されているように、専門家の知識に基づいている。
【０１４３】
以下の実施例を、本発明を制限することなく本発明を説明するのに使用する。
【０１４４】
（実施例）
化合物は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚのＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ）での、ｄ６−ジメチルスホキシドまたはｄ−クロロホルム中のプロトン−ＮＭＲにより、または通常はＣ１８材料を用いる速傾斜でのＨＰＬＣ−ＭＳにより記録した質量分析（エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）モード）で、または融点のいずれかで分析した。
【０１４５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、パーツパーミリオン（ＰＰＭ）で表したケミカルシフト（δ）を指す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいてシフトの相対面積値は、分子中の特定の官能型に対する水素原子の数に対応する。シフトの特性は、多重性に関して、一重線（ｓ）、幅広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、幅広い二重線（ｄ．ｂｒ）、三重線（ｔ）、幅広い三重線（ｔ．ｂｒ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として表す。
【０１４６】
１．調製実施例
【実施例１】
【０１４７】
（３ａＲ，６ａＳ）−Ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−７−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エステル
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９８ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エステル（９５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気化で攪拌した。これに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配する前に、混合物を１２時間、還流下で加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出し、合一した抽出相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して減圧下で濃縮して、粗物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１２７ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４７６．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【実施例２】
【０１５０】
１−（７−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
塩酸（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍｌ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−７−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エステル（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、１時間かけて室温に到達させ、さらに１６時間攪拌を継続した。濃縮後、生成物を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して表題化合物（５０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。生成物は塩酸塩として分析した。
【０１５１】
ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【実施例３】
【０１５２】
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−（３−（７−メトキシキノリン−４−イル）ウレイド）ピラジン−２−イル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エステル
この化合物は、１−（６−ブロモピラジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素および（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エステルを出発化合物として用いて、実施例１に対して記載された方法により調製し、白色固体（９６ｍｇ、６５％）として得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）、９．６５（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５０６．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【実施例４】
【０１５５】
１−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル）−３−（７−メトキシ−キノリン−４−イル）尿素
この化合物は、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−（３−（７−メトキシキノリン−４−イル）ウレイド）ピラジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エステルを出発化合物として用いて、実施例２に対して記載された方法により調製され、黄色固体（７２ｍｇ、１００％）として得た。生成物は塩酸塩として分析した。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、３．５−３．７（ｍ，６Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．９２（ｍ，２Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１５７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋、３０％）
【実施例５】
【０１５８】
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−７−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸エステル
この化合物は、１−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素および（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸エステルを出発化合物として用いて、実施例１に対して記載された方法により調製された。
【０１５９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【実施例６】
【０１６０】
Ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−７−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸エステル
この化合物は、１−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素およびｔｅｒｔ−ブチル−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸エステルを出発化合物として用いて、実施例１に対して記載された方法により調製された。
【０１６１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）、４９１．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ＋、１００％）
【実施例７】
【０１６２】
１−（７−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
この化合物は、実施例５からの（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）−キノリン−７−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸エステルを出発化合物として用いて、実施例２に対して記載された方法により調製された。
【０１６３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例８】
【０１６４】
１−（６−（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
この化合物は、ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピロールおよび１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素を出発化合物として用いて、実施例１に対して記載された方法により調製された。
【０１６５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例９】
【０１６６】
１−（６−（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素
この化合物は、実施例１に対して記載された方法により調製された。
【０１６７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例１０】
【０１６８】
１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素
この化合物は、実施例１に対して記載された方法により調製された。
【０１６９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例１１】
【０１７０】
（１Ｓ，４Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−６−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エステル
この化合物は、実施例１に対して記載された方法により調製された。
【０１７１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例１２】
【０１７２】
１−（７−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
この化合物は、実施例６からのｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−７−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸エステルから出発して、実施例２に対して記載された方法により調製された。
【０１７３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７４】
２．生物学的試験
本発明に従う化合物は、ＧＳＫ−３に対して優れた親和性（＜１μＭ、しばしば、＜１００ｎＭ）を示し、多キナーゼ標的に対して優れた選択性を示した。
【０１７５】
方法−生化学的ｈＧＳＫ−３β分析
ビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥをリン酸化してヒトグリコーゲン合成酵素−３β（ｈＧＳＫ−３β）を阻害する能力について化合物を試験した。化合物を、０．５μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰ、１０μＭのＡＴＰ、０．０１２５ＵのｈＧＳＫ−３（Ｕｐｓｔａｔｅ細胞シグナル伝達溶液）および５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＤＴＴ、０．００７５％のトリトン、２％のＤＭＳＯ（全容積は５０μｌ）中の１μＭの基質（ビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥ）とともに３０分間、室温でインキュベートした。等容量の１００ｍＭのＥＤＴＡ，４ＭのＮａＣｌを加えてインキュベーションを停止した。この混合物の８０μｌをストレプトアビジンを塗布したフラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に加えた。洗浄ステップに続いて、３３Ｐの組込みを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａマイクロプレート液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で定量した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで、種々の濃度で得たカウントに対して、投与量−レスポンスのシグモイド曲線にフィッティングしてＩＣ５０の値を求めた。
【０１７６】
方法−β−カテニンレポーター−遺伝子分析
ＬＥＦ／ＴＣＦ（Ｔ細胞因子）レポーター遺伝子分析において、β−カテニン調節の遺伝子の転写を調節する能力について、化合物を試験した。ＳＹ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽細胞腫細胞を、チミジンキナーゼ最小プロモーターの上流のＴＣＦ結合サイトの３個のコピーの２セットおよびホタルルシフェラーゼのオープンリーディングフレームを含む、８０ｎｇ／ウェルのＴＯＰＦＬＡＳＨプラスミド（Ｕｐｓｔａｔｅ細胞シグナル伝達溶液）で、またはチミジンキナーゼ最小プロモーターの上流の突然変異ＴＣＦ結合サイトの３個のコピーおよびホタルルシフェラーゼのオープンリーディングフレームを含む、８０ｎｇ／ウェルのＦＯＰＦＬＡＳＨプラスミド（Ｕｐｓｔａｔｅ細胞シグナル伝達溶液）で、一時的に形質移入させた。さらに、全部の細胞を、低から中くらいのウミシイタケルシフェラーゼの発現レベルを与えるように、単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼプロモーターを含む、２０ｎｇ／ウェルのｐＲＬ−ＴＫプラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ）で一時的に形質移入させた。形質移入媒体を、試験物質を含むが血清を含まない媒体と交換し、２４時間、３７℃でインキュベートした。インキュベーションを止め、示されているように、デュアルＧＩｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量し、Ｐｈｅｒａｓｔａｒリーダー（ＢＭＧ）で定量した。
【０１７７】
ホタルルシフェラーゼ活性は、ウェル当たりのウミシイタケルシフェラーゼの活性に対して正規化した。続いて、正規化したＴＯＰＦＬＡＳＨレスポンスを正規化したＦＯＰＦＬＡＳＨレスポンスと比較し、このようにして、ＬＥＦ／ＴＣＦ特有の信号を得た。最大レスポンス値は、正規化したＴＯＰＦＬＡＳＨとＦＯＰＦＬＡＳＨ信号の間の最大比である。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて投与量−レスポンスのシグモイド曲線にフィッティングを行った。
【０１７８】
結合試験の結果を、以下の表に挙げた。
【０１７９】
【表１】
0005756011.tif 000030
0005756011.tif 000031