(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
0005656880.tif 000165
（式中、
Ｒ１は、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールであり、前記９員環又は１０員環の二環式へテロアリールは、１〜３の窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキルもしくはハロによって任意に置換され、又は
Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、ハロ、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルであり；
Ｘは、−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１１又は−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環もしくは７員環のヘテロシクリル又は９員環もしくは１０員環の二環式へテロシクリルを形成し、前記６員環もしくは７員環のヘテロシクリル又は前記９員環もしくは１０員環の二環式へテロシクリルは、任意に、酸素原子、イオウ原子又はさらなる窒素原子を含有し、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、任意にハロによって置換されるフェニル、及び１もしくは２の窒素原子を含有する６員環ヘテロアリールから独立して選択される１〜３の置換基によって任意に置換され、又は
７員環架橋へテロシクリルであり、前記７員環架橋へテロシクリルは、任意にさらなる窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３の置換基によって任意に置換され、又は
１０員環スピロ二環式へテロシクリルであり、前記１０員環スピロ二環式へテロシクリルは、任意に酸素原子を含有し、又は
Ｒ２は水素であり、且つＲ３は、−ＯＲ１２及び−ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素又はメチルであり；
Ｒ６、Ｒ１２及びＲ１５はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５及びＲ７はそれぞれ独立してＣ１−６アルキル又はフェニルであり、前記フェニルは、ハロ及び−ＯＲ１５から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換され；
Ｒ８及びＲ９は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、任意に酸素原子を含有する５員環もしくは６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑフェニル又はＣ３−６シクロアルキルであり、前記Ｃ３−６シクロアルキルはＣ１−６アルキルから独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換され；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、任意に酸素原子を含有する６員環のヘテロシクリルを形成し；
ｍ、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である）。
【請求項２】
Ｒ１が、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールであって、前記９員環又は１０員環の二環式へテロアリールが、１又は２の窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキル又はハロによって任意に置換される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、ハロ、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルである請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ４が水素である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリノ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−｛５−［（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（５−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［２−（１−ピロリジニルメチル）−４−（モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（｛４−［２−（４−モルフォリニル）エチル］−４−ピペラジニル｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［２−（２−メチルプロピル）−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリノ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−｛４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−［５−［１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−［２，２−ジメチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
４−（５−クロロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−［５−（シクロヘキシルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（フェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］オキシ｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［（メチルオキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（２−クロロ−５−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−｛４−［５−（６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デック−９−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
２−［（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
１−［（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）アミノ］−３−（４−モルフォリニル）−２−プロパノール；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−［（１，１−ジオキシド−４−トリモルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−［（２−エチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
９−（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン；
４−｛５−［（２，２−ジメチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−［（２−メチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−メタンスルホンアミド；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［（２−メチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−３−（４−モルフォリニル）−１−プロパンアミン；
Ｎ−（２−メチルオキシ）−５−｛４−［５−（テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−［５−｛４−［５−（｛［２−ヒドロキシ−３−（４−モルフォリニル）プロピル］アミノ｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−メタンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−｛４−［５−（｛［２−ヒドロキシ−３−（４−モルフォリニル）プロピル］アミノ｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；もしくは
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド； 
である化合物又はその塩。
【請求項７】
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミドである化合物又はその塩。
【請求項８】
薬学上許容可能な塩の形態である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、及び１以上の薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩を含む、薬物療法における使用のための薬物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩を含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための薬物。
【請求項１２】
不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための薬物の製造における請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩の使用。
【請求項１３】
不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する前記疾病が、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、血液悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植の拒絶、移植片拒絶、肺損傷又は疼痛である請求項１１に記載の薬物。
【請求項１４】
不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病が喘息である請求項１１に記載の薬物。
【請求項１５】
不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病がＣＯＰＤである請求項１１に記載の薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼ（以後ＰＩ３キナーゼ）の活性又は機能の阻害剤である特定の新規化合物、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、及び種々の疾患の治療における該化合物又は組成物の使用を指向する。さらに具体的には、本発明の化合物は、例えば、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγの活性又は機能の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼの活性又は機能の阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性大腸疾患を含む炎症性疾患；血栓症及びアテローム性硬化症を含む循環器疾患；血液悪性腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植の拒絶；移植片拒絶；肺損傷；及び関節リウマチや変形性関節症に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性の疼痛、肝後性神経痛、糖尿病性腎症、炎症性の神経痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性の疼痛を含む疼痛のような疾病の治療に有用であってもよい。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜は、種々のシグナル伝達経路に関与することができるセカンドメッセンジャーの大きな保存庫を代表する。リン脂質のシグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能と調節に関して、クラスＩのＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋδ）は、膜リン脂質のプールからセカンドメッセンジャーを生成する。クラスＩのＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２をＰＩ（３，４，５）Ｐ３に変換し、それがセカンドメッセンジャーとして機能する。ＰＩ及びＰＩ（４）ＰもＰＩ３Ｋの基質であり、リン酸化されて、それぞれＰＩ３Ｐ及びＰＩ（３，４）Ｐ２に変換され得る。さらに、これらのホスホイノシチド類は、５’−特異的な及び３’−特異的なホスファターゼによって他のホスホイノシチド類に変換され得る。したがって、ＰＩ３Ｋの酵素活性は結果的に、２種類の３’−ホスホイノシチド亜型を直接又は間接的に生成し、それらが細胞内シグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャーとして機能する（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；及び非特許文献４）。今日までに、８種類の哺乳類のＰＩ３Ｋが特定されており、配列相同性、構造、結合相手、活性化の方式及び基質の嗜好性に基づいて３つの主なクラス（Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ）に分けられている。試験管内では、クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）及びホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩ（３，４）Ｐ２）及びホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）を生じることができる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩ及びＰＩ４Ｐをリン酸化することができる。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる（非特許文献１；非特許文献５；及び非特許文献２）。
【０００３】
クラスＩのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０の触媒サブユニットと調節性サブユニットから成るヘテロダイマーであり、ファミリーは、調節相手と調節機序に基づいてさらにクラスＩａとクラスＩｂの酵素に分けられる。クラスＩａの酵素は、５つの異なった調節性サブユニット（ｐ８５α、Ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β及びｐ５５γ）と二量体を形成する３つの異なった触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）からなり、すべての触媒サブユニットがすべての調節性サブユニットと相互作用することができ、種々のヘテロダイマーを形成する。クラスＩａのＰＩ３Ｋは一般に、活性化された受容体又はＩＲＳ−１のようなアダプタータンパク質の特定のリン酸化チロシン残基との調節性サブユニットＳＨ２の相互作用を介して、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に反応して活性化される。小型のＧＴＰアーゼ（例えば、ｒａｓ）もまた、受容体チロシンキナーゼの活性化と併せてＰＩ３Ｋの活性化に関与する。ｐ１１０αとｐ１１０βは双方共、あらゆる種類の細胞に構成的に発現されているが、ｐ１１０δの発現は、白血球集団と一部の上皮細胞に限局されている。対照的に、単一のクラスＩｂの酵素は、ｐ１０１の調節性サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂの酵素は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）系に反応して活性化され、その発現は、白血球に限定されると思われる。
【０００４】
スキームＡ：ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ（３，４，５）Ｐ３への変換
【化１】
0005656880.tif 000002
【０００５】
上記スキームＡで説明されるように、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の第３炭素のヒドロキシルをリン酸化する。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２及びＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを生成するホスホイノシチドのリン酸化は、細胞の増殖、細胞の分化、細胞の成長、細胞のサイズ、細胞の生存、アポトーシス、接着、細胞の運動性、細胞の移動、走化性、反転、細胞骨格の再構成、細胞の形状変化、小胞の輸送、及び代謝経路に必須であるものを含む種々のシグナル伝達経路に対するセカンドメッセンジャーを生じる（非特許文献３；及び非特許文献６）。
【０００６】
これらのリン酸化されたシグナル伝達産物を生成することに関与するＰＩ３キナーゼの活性は元々、ウイルスの癌タンパク質、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼ及びイノシトール環の３’−ヒドロキシルでのそのリン酸化された誘導体に関連するとして特定された（非特許文献７）。しかしながら、さらに最近の生化学的研究によってクラスＩのＰＩ３キナーゼ（例えば、クラスＩＡのアイソフォームＰＩ３Ｋδ）は、二重特異性のキナーゼ酵素であることが明らかにされ、それは、それらが、タンパク質キナーゼの活性と共に、脂質キナーゼ（ホスホイノシチドのリン酸化）も示し、分子内調節機序としての自己リン酸化を含む、基質としてのその他のタンパク質のリン酸化が可能であることを意味する（非特許文献８）。ＰＩ３Ｋが本質的な役割を担う細胞性の過程には、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再組織化、心筋の増殖、インスリンによるグリコーゲン合成の刺激、ＴＮＦαが介在する好中球の感作とスーパーオキシドの生成、及び白血球の移動と内皮細胞への接着が挙げられる。
【０００７】
ＰＩ３キナーゼの活性化は、細胞の増殖、分化及びアポトーシスを含む幅広い範囲の細胞性の応答に関与すると考えられる（非特許文献９；及び非特許文献１０）。ＰＩ３キナーゼは白血球活性化の多数の側面に関与すると思われる。ｐ８５に会合するｐＩ３キナーゼは、抗原に対する応答でＴ細胞活性化の重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインに物理的に会合することが示されている（非特許文献１１；及び非特許文献１２）。ＣＤ２８を介したＴ細胞の活性化は抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖反応の程度と持続時間を高める。これらの効果は、重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン２（ＩＬ−２）を含む多数の遺伝子の転写の増大と連関している（非特許文献１３）。
【０００８】
ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧβ−γ−依存性の調節のメディエータとして特定されているが、Ｇβ−γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである（非特許文献１４）。最近（非特許文献１５）、ＰＩ３Ｋγは、種々のＧ（ｉ）共役受容体を介して炎症性シグナルを中継し、肥満細胞の機能、白血球の背景での刺激、及び例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、増殖因子、ウイルス又はホルモンを含む免疫学の中心となることが記載されている（非特許文献１６；非特許文献１５；及び非特許文献１７）。
【０００９】
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的な阻害剤は、各酵素の機能を解読する貴重なツールを提供する。２種類の化合物、ＬＹ２９４００２及びワートマニン（以後）がＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩのＰＩ３キナーゼの４つのメンバーの間で区別しないので非特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらクラスＩＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１５〜２０μＭであり（非特許文献１８）、また、ＣＫ２タンパク質キナーゼ及びホスホリパーゼの阻害活性に対して５〜１０μＭである。ワートマニンは、この酵素の触媒ドメインに共有結合することによってＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する真菌代謝産物である。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は、細胞外の因子に対するその後の細胞性の応答を排除する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激し、Ｐｔｄｌｎｓ（３，４，５）Ｐ３を合成することによってケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。この合成は、侵襲微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化に相関する。ワートマニンによる好中球の治療は、ｆＭＬＰが誘導する呼吸バースト反応を予防する（非特許文献１９）。実際、ワートマニンによるこれらの実験は、他の実験的証拠と共に、造血系列の細胞、特に好中球、単球及びその他の種類の白血球におけるＰＩ３Ｋの活性は、急性及び慢性に炎症に関連する非記憶免疫応答の多くに関与することを示している。
【化２】
0005656880.tif 000003
【００１０】
ワートマニンを用いた研究に基づいて、ＰＩ３キナーゼの機能が、Ｇタンパク質共役受容体を介した白血球のシグナル伝達の一部の側面に必要とされるという証拠がある（非特許文献１９）。さらに、ワートマニン及びＬＹ２９４００２は好中球の移動及びスーパーオキシドの放出を阻止することが示されている。
【００１１】
癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の脱制御は、例えば、細胞の成長と増殖の増大又は細胞生存の増加によって悪性腫瘍の形成に寄与することが今やよく理解されている。また、ＰＩ３Ｋファミリーが介在するシグナル伝達経路は、増殖と生存を含む多数の細胞過程において中心的な役割を有し、これらの経路の脱制御は、広範なヒトの癌及びその他の疾患の原因因子であることも今や知られている（非特許文献２０及び非特許文献２１）。ＰＩ３Ｋのエフェクタータンパク質は、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３と特異的に相互作用する、変換されたプレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインを介して原形質膜に移行することによってシグナル伝達経路及びネットワークを開始する（非特許文献２２）。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３とＰＨドメインを介してシグナル伝達するエフェクタータンパク質には、セリン／スレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｒａｃ又はＡｒｆ  ＧＥＦ（グアニンヌクレオチド交換因子）及びＡｒｆ  ＧＡＰ（ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質）が挙げられる。
【００１２】
Ｂ細胞及びＴ細胞では、ＰＩ３Ｋは、Ｂ細胞においてＢｒｕｔｏｎのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を誘導し、Ｔ細胞においてインターロイキン２誘導可能なＴ細胞キナーゼを誘導するタンパク質チロシンキナーゼ（ＩＴＫ）のＴｅｃファミリーの活性化を介して重要な役割を有する。ＰＩ３Ｋの活性化に際して、ＢＴＫ又はＩＴＫは原形質膜に移行し、そこでその後Ｓｒｃキナーゼによってリン酸化される。活性化されたＩＴＫの主な標的の１つは、ホスホリパーゼＣγ（ＰＬＣγ１）であり、それは、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に加水分解し、活性化Ｔ細胞にてタンパク質キナーゼＣを活性化することができるカルシウムレベルとジアシルグリセロール（ＤＡＧ）の細胞内での上昇を開始する。
【００１３】
クラスＩＡのｐ１１０αとｐ１１０βとは異なって、ｐ１１０δは組織限定的に発現される。リンパ球及びリンパ系組織におけるその高い発現レベルは、免疫系におけるＰＩ３Ｋが介在するシグナル伝達における役割を示唆している。ｐ１１０δのデッドノックインマウスも生存可能であり、その表現型は免疫シグナル伝達における欠損に限局される（非特許文献２３）。これらのトランスジェニックマウスは、Ｂ細胞及びＴ細胞のシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋδの機能に見識を提供してきた。特に、ｐ１１０δは、ＣＤ２８及び／又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）のシグナル伝達の下流でのＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３の形成に必要とされる。ＴＣＲの下流でのＰＩ３Ｋのシグナル伝達の重要な効果は、Ａｋｔの活性化であり、それは、サイトカイン産生のための種々の転写因子と同様に抗アポトーシス因子をリン酸化する。その結果、不活性のｐ１１０δを持つＴ細胞は、増殖及びＴｈ１とＴｈ２のサイトカイン分泌に欠陥を有する。ＣＤ２８を介したＴ細胞の活性化は、抗原によるＴＣＲ活性化の閾値を低下させ、増殖反応の程度と持続時間を増大させる。これらの効果には、重要なＴ細胞増殖因子であるＩＬ−２を含む多数の遺伝子の転写におけるＰＩ３Ｋδ依存性の増加が介在する。
【００１４】
したがって、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、喘息、ＣＯＰＤ及び嚢胞性線維症のような呼吸器疾患に関連するＴ細胞が介在する炎症反応を調節することにおけるその役割を介して治療利益を提供することが期待される。さらに、Ｔ細胞指向の治療法はコルチコステロイド保持特性を提供してもよいという適応がある（非特許文献２４）ということは、それが、呼吸器疾患にて単体として、又は吸入もしくは経口のグルココルチコステロイドとの併用で有用な治療法を提供してもよいことを示唆している。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、喘息における長時間作用型β作動薬（ＬＡＢＡ）のような他の従来の治療法と並行して使用してもよい。
【００１５】
血管系では、ＰＩ３Ｋδは、内皮細胞によって発現され、ＴＮＦαに反応したこれら細胞の接着促進性状態を調節することによって好中球の輸送に参加する（非特許文献２５）。ＴＮＦαが誘導する内皮細胞のシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋδの役割は、Ａｋｔのリン酸化及びＰＤＫ１活性の薬理学的阻害によって立証される。さらに、ＰＩ３Ｋδは、ＶＥＧＦ経路を介して血管の透過性及び気道組織の浮腫に関係するとみなされている（非特許文献２６）。これらの所見は、喘息における白血球の管外遊出と血管の透過性の組み合わせ低下による喘息におけるＰＩ３Ｋδ阻害の追加の利益を示唆している。加えて、試験管内及び生体内の双方で肥満細胞の機能にＰＩ３Ｋδ活性が必要とされる（非特許文献２７；及び非特許文献２８）ということはさらに、ＰＩ３Ｋの阻害が、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性の適応に治療上有益であるはずであることを示唆している。
【００１６】
Ｂ細胞の増殖、抗体分泌、Ｂ細胞抗原とＩＬ−４受容体のシグナル伝達、Ｂ細胞の抗原提示機能におけるＰＩ３Ｋδの役割も定着しており（非特許文献２３；非特許文献２９；及び非特許文献３０）、例えば、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスのような自己免疫疾患における役割を示している。したがって、ＰＩ３Ｋ阻害剤はまた、これらの適応についても有益であってもよい。
【００１７】
ＰＩ３Ｋδの薬理学的阻害は、ＩＣＡＭ被覆のアガロースマトリクスインテグリン依存性偏向系においてｆＭＬＰ依存性の好中球走化性を阻害する（非特許文献３１）。ＰＩ３Ｋδの阻害は、好中球が介在する貪食作用及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する殺菌活性に影響を及ぼすことなく、好中球の活性化、接着及び移動を調節する（非特許文献３２）。全体として、データは、ＰＩ３Ｋδの阻害が、生来の免疫防御に必要とされる好中球機能を全体的に阻害すべきではないことを示唆している。好中球におけるＰＩ３Ｋδの役割は、例えば、ＣＯＰＤ又は関節リウマチのような組織リモデリングを含む炎症性疾患の治療にさらなる範囲を提供する。
【００１８】
加えて、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素はまた直接又は間接的に、多種多様なヒトの癌における腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠がある（非特許文献３３）。例えば、ＰＩ３Ｋδの阻害は、例えば、急性骨髄性白血病のような悪性血液疾患の治療に治療的役割を有し得る（非特許文献３４）。さらに、ｐ１１０αでの変異（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）を活性化することは、結腸癌、乳癌及び肺癌のようなその他の種々の腫瘍に関係している（非特許文献３５）。
【００１９】
また、ＰＩ３Ｋは、痛みを伴う炎症症状における中枢性感作の成立に関与することが示されている（非特許文献３６）。
【００２０】
ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物を調製する試みが行われており、多数のそのような化合物が当該技術で開示されている。しかしながら、ＰＩ３キナーゼが介在する多数の病理反応に照らして、種々の症状の治療に使用することができるＰＩ３キナーゼの阻害剤について継続するニーズが存在したままである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Vanhaesebroeck et al., Trends Biochem. Sci. 22(7) p. 267-72 (1997)
【非特許文献２】Leslie et al., Chem. Rev. 101(8) p. 2365-80 (2001)
【非特許文献３】Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p. 615-75 (2001)
【非特許文献４】Toker, Cell. Mol. Life Sci. 59(5) p. 761-79 (2002)
【非特許文献５】Vanhaesebroeck et al., Exp. Cell Res. 253(1) p. 239-54 (1999)
【非特許文献６】Stein et al., Mol. Med. Today 6(9) p. 347-57 (2000)
【非特許文献７】Panayotou et al. Trends Cell Biol. 2 p. 358-60 (1992)
【非特許文献８】Vanhaesebroeck et al., EMBO J. 18(5) p. 1292-302 (1999)
【非特許文献９】Parker, Current Biology, 5(6) p. 577-99 (1995)
【非特許文献１０】Yao et al. Science 267(5206) p. 2003-05 (1995)
【非特許文献１１】Pages et al. Nature 369 p. 327-29 (1994)
【非特許文献１２】Rudd, Immunity 4 p. 527-34 (1996)
【非特許文献１３】Fraser et al. Science 251(4991) p. 313-16 (1991)
【非特許文献１４】Lopez-Ilasaca et al. J. Biol. Chem. 273(5) p. 2505-8 (1998)
【非特許文献１５】Laffargue et al. Immunity 16(3) p. 441-51 (2002)
【非特許文献１６】Lawlor et al., J. Cell Sci. 114 (Pt 16) p. 2903-10 (2001)
【非特許文献１７】Stephens et al., Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p. 203-13 (2002)
【非特許文献１８】Fruman et al. Ann. Rev. Biochem. 67 p. 481-507 (1998)
【非特許文献１９】Thelen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 p. 4960-64 (1994)
【非特許文献２０】Katso et al. Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17 p. 615-617
【非特許文献２１】Foster et al. J. Cell Science (2003) 116(15) p. 3037-3040
【非特許文献２２】Vanhaesebroeck et al. Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 p. 535-602
【非特許文献２３】Okkenhaug et al., Science (2002) 297 p. 1031-4
【非特許文献２４】Alexander et al. Lancet (1992) 339 p. 324-8
【非特許文献２５】Puri et al. Blood (2004) 103(9) p. 3448-56
【非特許文献２６】Lee et al. J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2) p. 403-9
【非特許文献２７】Ali et al. Nature (2004) 431 p.1007-11
【非特許文献２８】Ali et al. J Immunol. (2008) 180(4) p. 2538-44
【非特許文献２９】Al-Alwan et al. J. Immunol. (2007) 178(4) p. 2328-35
【非特許文献３０】Bilancio et al. Blood (2006) 107(2) p. 642-50
【非特許文献３１】Sadhu et al. J. Immunol. (2003) 170(5) p. 2647-54
【非特許文献３２】Sadhu et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4) p. 764-9.
【非特許文献３３】Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer (2002) 2(7) p. 489-501
【非特許文献３４】Billottet et al. Oncogene (2006) 25(50) p. 6648-59
【非特許文献３５】Samuels et al. Science (2004) 304(5670) p. 554
【非特許文献３６】Pezet et al. The J. of Neuroscience (2008) 28 (16) p. 4261-4270
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明者らは、キナーゼ活性、特にＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である新規化合物を発見した。ＰＩ３キナーゼ阻害剤である化合物は、不適切なキナーゼ活性、特に不適切なＰＩ３キナーゼ活性に関連する疾病の治療、例えば、ＰＩ３キナーゼの機序が介在する疾病の治療及び予防に有用であってもよい。そのような疾病には、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性大腸疾患を含む炎症性疾患；血栓症及びアテローム性硬化症を含む循環器疾患；血液悪性腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植の拒絶；移植片拒絶；肺損傷；及び関節リウマチや変形性関節症に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性の疼痛、肝後性神経痛、糖尿病性腎症、炎症性の神経痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性の疼痛を含む疼痛が挙げられる。
【００２３】
一実施形態では、本発明の化合物は他のキナーゼよりもＰＩ３キナーゼに対して選択性を示してもよい。
【００２４】
一実施形態では、本発明の化合物は他のＰＩ３キナーゼよりもＰＩ３Ｋδに対して選択性を示してもよい。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は特定の新規化合物を指向する。具体的には、一実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩を指向し、
【化３】
0005656880.tif 000004
【００２６】
式中、Ｒ１、Ｘ及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物について以下と同義である。
【００２７】
さらなる実施形態では、本発明は式（ＩＢ）の化合物及びその塩を指向し、
【化４】
0005656880.tif 000005
【００２８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＢ）の化合物について以下と同義である。
【００２９】
化合物は、キナーゼ活性、特にＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような不適切なＰＩ３キナーゼ活性に関係する疾患の治療に有用であってもよい。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物を指向する。本発明はその上さらに、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学上許容可能なその塩、又は式（Ｉ）の化合物もしくは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物を用いてＰＩ３キナーゼ活性を阻害し、それに関連する疾病を治療する方法を指向する。本発明は一層さらに本発明の化合物を調製する方法を指向する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩（以下「本発明の化合物」）を指向し、
【化５】
0005656880.tif 000006
【００３１】
式中、
Ｒ１は、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールであり、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮもしくは−ＮＨＳＯ２Ｒ５によって任意に置換され、又は
Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、ハロ、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルであり；
Ｘは、−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１１又は−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環もしくは７員環のヘテロシクリル又は９員環もしくは１０員環の二環式へテロシクリルを形成し、６員環もしくは７員環のヘテロシクリル又は９員環もしくは１０員環の二環式へテロシクリルは任意に、酸素原子、イオウ原子又はさらなる窒素原子を含有し、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、任意にハロによって置換されるフェニル、及び６員環ヘテロアリールが１もしくは２の窒素原子を含有する６員環ヘテロアリールから独立して選択される１〜３の置換基によって任意に置換され、又は
７員環架橋へテロシクリルが任意にさらなる窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３の置換基によって任意に置換される７員環架橋へテロシクリルであり、又は
１０員環スピロ二環式へテロシクリルが任意に酸素原子を含有する１０員環スピロ二環式へテロシクリルであり、又は
Ｒ２は水素であり、且つＲ３は、−ＯＲ１２及び−ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素又はメチルであり；
Ｒ６、Ｒ１２及びＲ１５はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル又はフェニルであり、フェニルは、ハロ及び−ＯＲ１５から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換され；
Ｒ８及びＲ９は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、任意に酸素原子を含有する５員環もしくは６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑフェニル又はＣ３−６シクロアルキルであり、Ｃ３−６シクロアルキルはＣ１−６アルキルから独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換され；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、任意に酸素原子を含有する６員環のヘテロシクリルを形成し；
ｍ、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物及びその塩を指向し、
【化６】
0005656880.tif 000007
【００３３】
式中、
Ｒ１は、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールであり、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮもしくは−ＮＨＳＯ２Ｒ５によって任意に置換され、又は
Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、ハロ、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルであり；
Ｘは、−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１１又は−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環もしくは７員環のヘテロシクリル又は９員環もしくは１０員環の二環式へテロシクリルを形成し、６員環もしくは７員環のヘテロシクリル又は９員環もしくは１０員環の二環式へテロシクリルは任意に、酸素原子、イオウ原子又はさらなる窒素原子を含有し、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、任意にハロによって置換されるフェニル、及び６員環ヘテロアリールが１もしくは２の窒素原子を含有する６員環ヘテロアリールから独立して選択される１〜３の置換基によって任意に置換され、又は
７員環架橋へテロシクリルが任意にさらなる窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３の置換基によって任意に置換される７員環架橋へテロシクリルであり、又は
１０員環スピロ二環式へテロシクリルが任意に酸素原子を含有する１０員環スピロ二環式へテロシクリルであり、又は
Ｒ２は水素であり、且つＲ３は、−ＯＲ１２及び−ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素又はメチルであり；
Ｒ６、Ｒ１２及びＲ１５はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル又はフェニルであり、フェニルは、ハロ及び−ＯＲ１５から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換され；
Ｒ８及びＲ９は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、任意に酸素原子を含有する５員環もしくは６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑフェニル又はＣ３−６シクロアルキルであり、Ｃ３−６シクロアルキルは１又は２のＣ１−６アルキルの置換基によって任意に置換され；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、任意に酸素原子を含有する６員環のヘテロシクリルを形成し；
ｍ、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である。
【００３４】
さらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物及びその塩を指向し、
【化７】
0005656880.tif 000008
【００３５】
式中
Ｒ１は、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールであり、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮもしくは−ＮＨＳＯ２Ｒ５によって任意に置換され、又は
Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、ハロ、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環のヘテロシクリル又は１０員環の二環式へテロシクリルを形成し、６員環のヘテロシクリル又は１０員環の二環式へテロシクリルは任意に、酸素原子、イオウ原子又はさらなる窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、任意にハロによって置換されるフェニル、及び６員環ヘテロアリールが１もしくは２の窒素原子を含有する６員環ヘテロアリールから独立して選択される１〜２の置換基によって任意に置換され、又は
７員環架橋へテロシクリルが任意にさらなる窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３の置換基によって任意に置換される７員環架橋へテロシクリルであり、
Ｒ４は水素又はメチルであり；
Ｒ６は水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル又はフェニルであり、フェニルは、ハロから独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換され；
Ｒ８及びＲ９は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、任意に酸素原子を含有する５員環もしくは６員環のヘテロシクリルを形成し；
ｍは１又は２である。
【００３６】
一実施形態では、Ｒ１は、９員環もしくは１０員環の二環式へテロアリールが１もしくは２の窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキルもしくはハロによって任意に置換される９員環もしくは１０員環の二環式へテロアリールであり、又はＣ１−６アルキル、−ＯＲ６、ハロ、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、９員環もしくは１０員環の二環式へテロアリールが１もしくは２の窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキルもしくはハロによって任意に置換される９員環もしくは１０員環の二環式へテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、インドリルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、ハロ、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ６、ハロ、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ６及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルである。
【００３７】
一実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、又はＣ１−６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３である。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環のヘテロシクリル又は１０員環の二環式へテロシクリルを形成し、６員環のヘテロシクリル又は１０員環の二環式へテロシクリルは任意に、酸素原子、又はさらなる窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、任意にハロによって置換されるフェニル、及び６員環へテロアリールが１もしくは２の窒素原子を含有する６員環へテロアリールから独立して選択される１〜２の置換基によって任意に置換され、又は７員環架橋へテロシクリルが任意にさらなる窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３の置換基によって任意に置換される７員環架橋へテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環もしくは７員環のヘテロシクリル又は９員環もしくは１０員環の二環式へテロシクリルを形成し、６員環もしくは７員環のヘテロシクリル又は９員環もしくは１０員環の二環式へテロシクリルは任意に、酸素原子、イオウ原子又はさらなる窒素原子を含有し、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、任意にハロによって置換されるフェニル、及び６員環ヘテロアリールが１もしくは２の窒素原子を含有する６員環ヘテロアリールから独立して選択される１〜３の置換基によって任意に置換され、又は１０員環スピロ二環式へテロシクリルが任意に酸素原子を含有する１０員環スピロ二環式へテロシクリルであり、又はＲ２は水素であり、且つＲ３は、−ＯＲ１２及び−ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環のヘテロシクリルを形成し、６員環のヘテロシクリルは任意に、酸素原子、又はさらなる窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、任意にハロによって置換されるフェニルから独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換される。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環のヘテロシクリルを形成し、６員環のヘテロシクリルは任意に、酸素原子、又はさらなる窒素原子を含有し、Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換される。さらなる実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環のヘテロシクリルを形成し、６員環のヘテロシクリルは任意に、酸素原子を含有し、Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換される。
【００３９】
一実施形態では、Ｒ４は水素である。さらなる実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ５はＣ１−６アルキル、又はハロから独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるフェニルである。さらなる実施形態では、Ｒ５はメチルのようなＣ１−４アルキルである。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ６はメチルのようなＣ１−４アルキルである。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ７はＣ１−６アルキル、又はハロから独立して選択される１もしくは２の置換基によって任意に置換されるフェニルである。別の実施形態では、Ｒ７はメチルのようなＣ１−４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ７はハロから独立して選択される１〜２の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
【００４３】
一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、ピロリジニル又はモルフォリニルを形成する。別の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、ピロリジニルを形成する。さらなる実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、モルフォリニルを形成する。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑフェニル又はＣ３−６シクロアルキルであり、Ｃ３−６シクロアルキルは１又は２のＣ１−６アルキルの置換基によって任意に置換される。さらなる実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｑフェニル又はＣ３−６シクロアルキルであり、Ｃ３−６シクロアルキルは１又は２のＣ１−４アルキルの置換基によって任意に置換される。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ１１は、メチルのようなＣ１−４アルキル、又はフェニルである。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ１２は水素である。
【００４７】
一実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、４−モルフォリニルを形成する。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ１５は、メチルのようなＣ１−４アルキルである。
【００４９】
一実施形態では、ｍは１又は２である。別の実施形態では、ｍは１である。さらなる実施形態では、ｍは２である。
【００５０】
一実施形態では、ｎは１である。さらなる実施形態では、ｎは２である。
【００５１】
一実施形態では、ｐは０又は１である。別の実施形態では、ｐは０である。さらなる実施形態では、ｐは１である。
【００５２】
一実施形態では、ｑは１である。
【００５３】
本発明は上述の置換基の組み合わせすべてを網羅することが理解されるべきである。
【００５４】
本発明の化合物には、実施例１〜６２の化合物及びその塩が含まれる。
【００５５】
一実施形態では、化合物は、
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリノ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−｛５−［（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（５−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［（１Ｒ，４Ｒ）−１，４，５−トリメチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［２−（１−ピロリジニルメチル）−４−（モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（｛４−［２−（４−モルフォリニル）エチル］−４−ピペラジニル｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ジメチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［２−（２−メチルプロピル）−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリノ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−｛４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−［５−［１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−［２，２−ジメチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
４−（５−クロロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−［５−（シクロヘキシルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（フェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］オキシ｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［（メチルオキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（２−クロロ−５−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−｛４−［５−（６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デック−９−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
２−［（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール；
１−［（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）アミノ］−３−（４−モルフォリニル）−２−プロパノール；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−［（１，１−ジオキシド−４−トリモルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−［（２−エチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
９−（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン；
４−｛５−［（２，２−ジメチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−［（２−メチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−メタンスルホンアミド；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［（２−メチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−３−（４−モルフォリニル）−１−プロパンアミン；
Ｎ−（２−メチルオキシ）−５−｛４−［５−（テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−［５−｛４−［５−（｛［２−ヒドロキシ−３−（４−モルフォリニル）プロピル］アミノ｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−メタンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−｛４−［５−（｛［２−ヒドロキシ−３−（４−モルフォリニル）プロピル］アミノ｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；又はその塩である。
【００５６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−｛［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−［５−［（４，４ジメチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−｛［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−｛［２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（５−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−｛［（１Ｒ，４Ｒ）−１，４，５−トリメチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−｛［２−（１−ピロリジニルメチル）−４−（モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−｛［４−［２−（４−モルフォリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ジメチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［２−（２−メチルプロピル）−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−（２−クロロ−５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝  −３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−［４−（５−（４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−［５−［１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−５−［４−（５−｛［２，２−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；又はその塩である。
【００５７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；又はその塩である。
【００５８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−｛５−［（４，４−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−｛［４−［２−（４−モルフォリニル）エチル］−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン；
Ｎ−（２−クロロ−５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−［（２，２−ジメチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−｛４−［５−（６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デック９−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−［（２−エチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
９−（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン；
４−（５−［（２，２−ジメチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−［（２−メチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチルオキシ）−２−｛４−［５−（テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−［４−（５−｛［２−ヒドロキシ−３−（４−モルフォリニル）プロピル］アミノ｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−｛５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−｛５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド又はその塩である。
【００５９】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド；又はその塩である。
【００６０】
用語及び定義
「アルキル」は、特定の数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６の構成原子、例えば、１〜４の構成原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は１、２又は３の分枝を有する。アルキルには、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチル）、及びヘキシルが挙げられる。
【００６１】
「シクロアルキル」は、特定の数の構成原子を有する飽和炭化水素環を指す。シクロアルキル基は単環系である。例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは、３〜８の構成原子を有するシクロアルキル基を指す。一実施形態では、シクロアルキル基は３又は４の構成原子を有する。さらなる実施形態では、シクロアルキル基は５又は６の構成原子を有する。シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００６２】
「エナンチオマーとして濃縮された」は、過剰なエナンチオマーがゼロを超える生成物を指す。例えば、「エナンチオマーとして濃縮された」は、エナンチオマー過剰が５０％ｅｅを超える、７５％ｅｅを超える、及び９０％ｅｅを超える生成物を指す。
【００６３】
「エナンチオマー過剰」又は「ｅｅ」は、比率として表現される、他方を越えた一方のエナンチオマーの過剰である。その結果、ラセミ混合物では双方のエナンチオマーが等量で存在するので、エナンチオマー過剰はゼロ（０％ｅｅ）である。しかしながら、一方のエナンチオマーが生成物の９５％を構成するように濃縮されると、エナンチオマー過剰は、９０％ｅｅとなる（濃縮されたエナンチオマー９５％の量から他方のエナンチオマー５％の量を差し引く）。
【００６４】
「エナンチオマーとして純粋」は、エナンチオマー過剰が９９％ｅｅ以上である生成物を指す。
【００６５】
「半減期」（又は「半減期」（複数））は、物質の半分の量が、試験管内又は生体内で化学的に識別可能な別の種に変換されるのに必要とされる時間を指す。
【００６６】
「ハロ」は、ハロゲンラジカル、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００６７】
「ヘテロアリール」は、特に定義されない限り、環（単数）又は環（複数）に構成原子として１〜３のヘテロ原子、例えば、１又は２のヘテロ原子を含有する芳香族環を指す。１を超えるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は異なったヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は、本明細書で定義されるような１以上の置換基によって任意に置換されてもよい。本明細書ではヘテロアリール基は、単環式の環系、又は縮合された二環式の環系である。単環式のヘテロアリール環は６の構成原子を有する。二環式のヘテロアリール環は９又は１０の構成原子を有する。単環式のヘテロアリールには、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルが挙げられる。一実施形態では、単環式のヘテロアリールはピリジニルである。二環式のヘテロアリールには、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、フロピリジニル及びナフトリジニルが挙げられる。
【００６８】
「ヘテロ原子」は、窒素原子、イオウ原子、又は酸素原子を指す。
【００６９】
「ヘテロシクリル」は、特に定義されない限り、環に構成原子として１又は２のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の環を指す。しかしながら、ヘテロシクリル環は芳香族ではない。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは飽和される。他の実施形態では、ヘテロシクリルは不飽和であるが、芳香族ではない。１を超えるヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基は異なったヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロシクリル基は、本明細書で定義されるような１以上の置換基によって任意に置換されてもよい。本明細書ではヘテロシクリル基は、６又は７の構成原子を有する単環式の環系、９又は１０の構成原子を有する二環式の環系、７の構成原子を有する架橋環系、又は１０の構成原子を有するスピロ二環式の環系である。単環式のヘテロシクリルには、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルが挙げられる。二環式のヘテロシクリルには、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル及びオクタヒドロ２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルが挙げられる。架橋へテロシクリルには、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。スピロ二環式の環系には、６−オキソアザスピロ［４．５］デシルが挙げられる。
【００７０】
「構成原子」は、鎖又は環を形成する原子（単数）又は原子（複数）を指す。鎖において及び環の中で１以上の構成原子が存在する場合、各構成原子は鎖又は環における隣接する構成原子と共有結合する。鎖又は環の上で置換基を構成する原子は鎖又は環における構成原子ではない。
【００７１】
「任意に置換される」は、本明細書で定義されるような１以上の置換基によって、例えば、ヘテロアリールのような基が置換されない又は置換されることを示す。
【００７２】
基に関して「置換される」は、基の中での構成原子に連結された水素原子が置き換えられることを示す。用語「置換される」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される価数に従い、置換が結果的に安定な化合物（すなわち、再構成、環化又は排除のような形質転換を自然に受けないもの）を生じるという暗黙の条件を含むことが理解されるべきである。特定の実施形態では、置換が原子の許容された価数に従う限り、単一の原子が１を超える置換基で置換されてもよい。好適な置換基は、各置換される基又は任意に置換される基について本明細書で定義される。
【００７３】
「薬学上許容可能な」は、正常な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激又はその他の問題又は合併症なしで、理に適った利益／リスクの比と釣り合っている、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である化合物、物質、組成物及び剤形を指す。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、これらの方法、スキーム及び実施例で使用される記号及び変換は、最新の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryで使用されるものに従う。標準の１文字略記又は３文字略記を一般に用いてアミノ酸残基を表すが、それは、特に言及されない限り、Ｌ配置であることが想定される。特に言及されない限り、出発物質はすべて市販品から得られ、さらに精製することなく使用した。具体的には、実施例及び明細書全体を通して以下の略記を使用してもよい。
【００７５】
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＣｌ塩化水素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分光法
Ｍ：モル
ＭＤＡＰ：質量指向型自動分取ＨＰＬＣ
ＭｅＣＮ：アセト二トリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎｓ：分
ｍｌ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｒｔ：保持時間
ＳＣＸ：強陰イオン交換
ＳＰＥ：固相抽出
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィ
ＵＶ：紫外
ブラインについての参照はすべてＮａＣｌの飽和水溶液である。
【００７６】
「本発明の化合物」の範囲に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（水和物を含む）、錯体、多型体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体及び光学異性体、並びにその塩すべてである。
【００７７】
本発明の化合物は固体形態又は液体形態で存在してもよい。固体状態では、本発明の化合物は結晶性形態又は非結晶性形態、又はその混合物で存在してもよい。結晶形態である本発明の化合物については、結晶化の間に溶媒分子が結晶の格子に取り込まれる薬学上許容可能な溶媒和物が形成されてもよいことを熟練者は十分に理解するであろう。溶媒和物はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン及びＥｔＯＡｃ等の非水性溶媒を含んでもよいし、あるいはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような溶媒和物を全て含む。
【００７８】
その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明の特定の化合物が、多型性（すなわち、異なった結晶構造で存在する能力）を示してもよいことを熟練者は十分に理解すえうであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形」として知られる。本発明はこのような全ての多形を含む。多形は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配列及び結晶固体状の他の図形描写的特性が異なる。よって、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性及び溶解特性等の異なる物理的特性を持ち得る。多形は一般に同定に使用可能な異なる融点、ＩＲスペクトル及びＸ線粉末回折図を示す。当業者ならば、例えば化合物の製造に用いられる反応条件又は試薬を変更又は調節することによって種々の多形が作製可能なことが分かるであろう。例えば、温度、圧力又は溶媒における変化は多形をもたらし得る。さらに、ある多形はある条件下で別の多形へ自発的に変換し得る。
【００７９】
本発明はまた、同位体で標識された化合物も含み、それは、自然界で最も一般に見られる原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する原子によって１以上の原子が置き換えられることを別にすれば、式（Ｉ）の化合物及びその塩と同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、及び１８Ｆのような水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素の同位体が挙げられる。
【００８０】
式（Ｉ）に係る化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有してもよいので、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、又はその他の立体異性体の形態として存在してもよい。キラル炭素原子のようなキラル中心は、アルキル基のような置換基にも存在してもよい。式（Ｉ）又は本明細書で説明される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、構造は、立体異性体及びその混合物すべてを包含することが意図される。したがって、１以上のキラル中心を含有する本発明に係る化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマーを濃縮した混合物、又はエナンチオマーとして純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
【００８１】
１以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）に係る化合物の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法によって分割され得る。例えば、そのような分割は、（１）ジアステレオマーの塩、錯体もしくはその他の誘導体の形成によって、（２）立体異性体に特異的な試薬、例えば、酵素による酸化もしくは還元による選択的な反応によって、又は（３）キラル環境における気体−液体もしくは液体のクロマトグラフィ、例えば、キラルリガンドを結合したシリカのようなキラル支持体上で、もしくはキラル溶媒の存在下にて実施され得る。上述の分離手順の１つによって所望の立体異性体が別の化学体に変換される場合、所望の形態を遊離させるのにさらなる工程が必要とされることを熟練者は十分に理解するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性のある試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によって、又はエナンチオマーの１つを不斉変換により他のものに変換することによって合成されてもよい。
【００８２】
式（Ｉ）に係る化合物はまた、幾何的不斉の中心を含有してもよい。式（Ｉ）において、又は本明細書で説明される任意の化学構造において存在する幾何的不斉の中心の立体化学が特定されない場合、構造は、トランス幾何異性体、シス幾何異性体、及びその混合物すべてを包含することが意図される。同様に、互変異性体が１つの形態で等量に存在しようと、優勢に存在しようと互変異性体すべても式（Ｉ）に含まれる。
【００８３】
式（Ｉ）及びその塩に対する本明細書での参照が、遊離の酸もしくは遊離の塩基としての、又はその塩としての、例えば、薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を網羅することが理解されるべきである。したがって、一実施形態では、本発明は、遊離の酸又は遊離の塩基としての式（Ｉ）の化合物を指向する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩を指向する。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩を指向する。
【００８４】
式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩が調製されてもよいことを熟練者は十分に理解するであろう。実際、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩は、そのような塩が分子にさらに大きな安定性又は溶解性を付与し、それによって投与形態への製剤化を円滑にするので、各遊離の塩基又は遊離の酸よりも好まれ得る。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩を指向する。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容可能な塩」は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果を最少限に抑える塩を指す。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離と精製の間にその場で、又は、遊離の酸もしくは遊離の塩基の形態で精製された化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸と別々に反応させることによって調製され得る。
【００８６】
薬学上許容可能ではない対イオン又は会合溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）の他の化合物及び薬学上許容可能なその塩の調製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内である。したがって、本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその塩を包含する。
【００８７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）に係る化合物は酸性官能基を含有してもよい。好適な薬学上許容可能な塩には、そのような酸性官能基の塩が挙げられる。代表的な塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩及び亜鉛塩のような薬学上許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び亜鉛のような薬学上許容可能な金属カチオンの炭酸塩及び重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、及び例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びシクロヘキシルアミンのようなヒドロキシアルキルアミンを含む薬学上許容可能な有機１級、２級及び３級のアミン類が挙げられる。
【００８８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）に係る化合物は、塩基性官能基を含んでもよく、したがって、好適な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸及び薬学上許容可能な有機酸が含まれる。代表的な薬学上許容可能な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）及びナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００８９】
化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作製され得る。特に示されない限り、予め定義された変数は、予め定義された意味を有し続ける。説明的な一般的合成法を以下に提示し、その後、実施例の分割にて本発明の特定の化合物を調製する。
【００９０】
Ｒ１及びＸが上記と同義であり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物、又はその塩は、室温のような好適な温度、例えば、約２０℃にて、例えば、イソプロパノール又は１，４−ジオキサンのような好適な溶媒中において、例えば、水酸化ナトリウムのような好適な無機塩基性水溶液で処理することによって、式（ＩＩ）の化合物から調製されてもよく、
【化８】
0005656880.tif 000009
【００９１】
式中、Ｒ１及びＸは上記と同義であり、Ｒ４ａは、好適な保護基、例えば、ベンゼンスルホニルである。
【００９２】
製造工程１
Ｒ１及びＲ４ａが上記と同義であり、ＸがＣＨ２ＮＲ２Ｒ３である式（ＩＩ）の化合物及びＲ１が上記と同義であり、ＸがＣＨ２ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ４がメチルある式（Ｉ）の化合物、又はその塩は、例えば、ジクロロメタンのような好適な溶媒、及び２０〜５０℃のような好適な温度、例えば、約２０℃にて、例えば、モルフォリンのような上記と同義の式ＨＮＲ２Ｒ３の好適なアミンで処理することによって、式（ＩＩＩ）：
【化９】
0005656880.tif 000010
【００９３】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ１は上記と同義であり、Ｒ４ｂはメチルであり、Ｒ４ａは上記と同義であり、Ｘ１はＣＨ２Ｘ２であり、Ｘ２は好適な脱離基、例えばＣｌである。あるいは、この製造工程は、アセト二トリルのような好適な溶媒にて、１−（１−メチルエチルピペラジン）のような好適なアミンの存在下で、ヨウ化ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、２０〜１００℃のような好適な温度にて実施されてもよい。あるいは、この製造工程は、モルフォリンのような好適なアミンの存在下で、アセト二トリルのような好適な溶媒の存在下又は非存在下で、５０〜１２０℃のような好適な温度、例えば、約８０℃にてマイクロ波照射のもとで実施されてもよい。
【００９４】
Ｒ１、Ｘ１及びＲ４ｂが上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物及びＲ１及びＲ４ａが上記と同義であり、Ｘが、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０又は−（ＣＨ２）ｐＣ３−６シクロアルキルである式（ＩＩ）の化合物は、クロロホルムのような好適な溶媒にて、５０〜１２０℃のような好適な温度、例えば、約１００℃にてマイクロ波照射のもとで、例えば、塩化クロロアセチル又は塩化２−メチルプロパノイルのような好適なアシル化剤で処理することによって、式（ＩＶ）：
【化１０】
0005656880.tif 000011
【００９５】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ１及びＲ４ｂは上記と同義である。あるいは、この製造工程は、トルエンのような好適な溶媒にて、６０〜２００℃のような好適な温度、例えば、約１００℃にて、熱によって、又はマイクロ波照射のもとで実施されてもよい。
【００９６】
例えば、Ｒ１が１，１−ジメチルエチル１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートのような保護基をＲ１が含有する化合物については、５０〜１３０℃のような好適な温度、例えば、約１００℃にて、酢酸のような好適な酸によって処理する、追加の脱保護の工程が必要とされる。好適な保護基の例及びその取り外しの意味は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis' (3rd Ed., J. Wiley and Sons, 1999)に見つけることができる。
【００９７】
Ｒ１及びＲ４ｂが上記と同義である式（ＩＶ）の化合物は、ジブチル（オキソ）スズ酸塩のような好適な触媒の存在下で、トルエンのような好適な溶媒の存在下で、５０〜１２０℃のような好適な温度、例えば、約１１０℃にて、式（Ｖ）：
【化１１】
0005656880.tif 000012
【００９８】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ１及びＲ４ｂは上記と同義である。
【００９９】
Ｒ１及びＲ４ｂは上記と同義である式（Ｖ）の化合物は、例えば、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムのような好適なパラジウム触媒の存在下で、１，４−ジオキサンと水の混合物のような好適な溶媒にて、リン酸三カリウムのような好適な塩基の存在下で、５０〜１５０℃のような好適な温度、例えば、約６０℃にて、好適なボロン酸、又は例えば、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（市販）のようなボロン酸エステルで処理することによって、式（ＶＩ）
【化１２】
0005656880.tif 000013
【０１００】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ｂは上記と同義である。あるいは、この製造工程は、マイクロ波照射のもとで、又は６０〜２００℃のような好適な温度、例えば、約１００℃にて、実施されてもよい。
【０１０１】
Ｒ４ｂがメチルである式（Ｖ）の化合物は、例えば、テトラヒドロフランのような好適な溶媒において、約０℃のような好適な温度にて水素化ナトリウムのような好適な塩基を用いてメチル化した後、ヨードメタンのようなアルキル化剤を添加し、室温のような好適な温度にて撹拌することによって式（ＶＩＩ）
【化１３】
0005656880.tif 000014
【０１０２】
の化合物から調製されてもよい。式（ＶＩＩ）の化合物は市販されている。
【０１０３】
Ｒ４ｂが、好適な保護基、例えば、ベンゼンスルホニルである式（ＶＩ）の化合物は、例えば、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において、０℃〜５０℃のような好適な温度、例えば、約２０℃にて、塩化ベンゼンスルホニルのような好適なスルホニル化剤で処理することによって、上記と同義の式（ＶＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
【０１０４】
製造工程１ｂ
Ｒ１及びＲ４ａが上記と同義であり、ＸがＣＨ２ＳＯ２Ｒ１１である式（ＩＩ）の化合物及びＲ１が上記と同義であり、ＸがＣＨ２ＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ４がメチルである式（Ｉ）の化合物、又はその塩は、エタノールのような好適な溶媒において、マイクロ波照射のもとで、又は５０〜２００℃のような好適な温度、例えば、約１００℃にて、メタンスルフィン酸ナトリウムのような好適なスルフィン酸塩で処理することによって、上記と同義の式（ＩＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
【０１０５】
製造工程１ｃ
Ｒ１及びＲ４ａが上記と同義であり、Ｘが（ＣＨ２）ｎＲ１０である式（ＩＩ）の化合物及びＲ１が上記と同義であり、Ｘが（ＣＨ２）ｎＲ１０であり、Ｒ４がメチルである式（Ｉ）の化合物、又はその塩は、例えば、炭酸カリウムのような好適な溶媒において、マイクロ波照射のもとで、又は８０〜１５０℃のような好適な温度、例えば、約１１０℃にて、メタノールのような好適なアルコールで処理することによって、上記と同義の式（ＩＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
【０１０６】
製造工程２
Ｘ及びＲ４ａが上記と同義であり、Ｒ１が上記と同義の−ＮＨＳＯ２Ｒ７によって置換されたピリジニルである式（ＩＩ）の化合物、及びＸが上記と同義であり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ１が上記と同義の−ＮＨＳＯ２Ｒ７によって置換されたピリジニルである式（Ｉ）の化合物、又はその塩は、クロロホルムのような好適な溶媒にて、ピリジンのような好適な塩基と共に、室温のような好適な温度、例えば、約２０℃にて、塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルのような式Ｒ７ＳＯ２Ｃｌの好適な塩化スルホニルで処理することによって、式（ＸＶＩ）：
【化１４】
0005656880.tif 000015
【０１０７】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｘ及びＲ４ｂは上記と同義であり、Ｘは、ＮＨ２であり、ＺはＣ１−６アルキル、−ＯＲ６又はハロである。
【０１０８】
Ｘ、Ｒ４ｂ及びＹが上記と同義である式（ＸＶＩ）の化合物と、Ｒ１、Ｘ及びＲ４ａが上記と同義である式（ＩＩ）の化合物と、Ｒ１及びＸが上記と同義であり、Ｒ４がメチルである式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩は、例えば、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムのような好適なパラジウム触媒の存在下で、１，４−ジオキサンと水の混合物のような好適な溶媒にて、リン酸三カリウムもしくは２Ｍの炭酸ナトリウム溶液のような好適な塩基の存在下で、マイクロ波照射のもとで、又は５０〜２００℃のような好適な温度、例えば、約８５℃にて、好適なボロン酸、又は例えば、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（市販されている）のようなボロン酸エステルで処理することによって、式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
0005656880.tif 000016
【０１０９】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｘ及びＲ４ｂは上記と同義である。
【０１１０】
Ｒ４ｂが上記と同義であり、Ｘが−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、ジクロロメタンのような好適な溶媒において、２０〜５０℃のような好適な温度、例えば、約２０℃にて、モルフォリンのような上記と同義のＮＨＲ２Ｒ３のアミンで処理することによって式（Ｘ）：
【化１６】
0005656880.tif 000017
【０１１１】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ｂは上記と同義であり、ＸはＣＨ２Ｘ２であり、Ｘ２は好適な脱離基、例えば、Ｃｌである。あるいはこの製造工程は、アセト二トリルのような好適な溶媒において、１−（１−メチルエチル）ピペラジンのような好適なアミンの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基の存在下で、ヨウ化ナトリウムのような好適なヨウ化物の存在下で、２０〜１００℃のような好適な温度、例えば、約８０℃にて、実施されてもよい。
【０１１２】
Ｒ４ｂが上記と同義であり、Ｘ１が−ＣＨ２Ｃｌ又はＣＨ２Ｂｒである式（ＩＸ）の化合物は、トルエンのような好適な溶媒の存在下で、マイクロ波照射のもとで、及び６０〜２００℃のような好適な温度、例えば、約１１５℃にて、塩化クロロアセチルのような好適なアシル化剤で処理することによって式（Ｘ）：
【化１７】
0005656880.tif 000018
【０１１３】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ｂは上記と同義である。
【０１１４】
Ｒ４ｂが上記と同義であり、ＸがＣ１−６アルキルである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、トルエンのような好適な溶媒の存在下で、マイクロ波照射のもとで、８０〜１５０℃のような好適な温度、例えば、約１３０℃にて、塩化クロロアセチルのような好適なアシル化剤で処理することによって、Ｒ４ｂが上記と同義である式（Ｘ）の化合物から直接調製されてもよい。
【０１１５】
Ｒ４ｂが上記と同義である式（Ｘ）の化合物は、ジブチル（オキソ）スズ酸塩のような好適な触媒の存在下で、トルエンのような好適な溶媒において、マイクロ波照射のもとで、５０〜１２０℃のような好適な温度、例えば、約１１０℃にて、アジ化トリメチルシリルのような好適なアジドで処理することによって、上記と同義の式（ＶＩ）の化合物から調製されてもよい。
【０１１６】
製造工程３
Ｒ４ｂが上記と同義であり、Ｘが上記と同義の−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒において、マイクロ波照射のもとで、５０〜１５０℃のような好適な温度、例えば、約１００℃にて、水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム内塩のような好適な脱水剤で処理することによって式（ＸＩ）：
【化１８】
0005656880.tif 000019
【０１１７】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ２、Ｒ１及びＲ４ｂは上記と同義である。
【０１１８】
Ｒ２及びＲ３が上記と同義であり、Ｒ４ｂが２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランである式（ＸＩ）の化合物は、トリフルオロ酢酸のような好適な酸触媒の存在下で、酢酸エチルのような好適な溶媒において、２０〜１００℃のような好適な温度、例えば、約５０℃にて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランで処理することによって式（ＸＩＩ）：
【化１９】
0005656880.tif 000020
【０１１９】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ２及びＲ３は上記と同義である。
【０１２０】
Ｒ２及びＲ３が上記と同義である式（ＸＩＩ）の化合物は、例えば、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムのようなアミドカップリング剤の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において、２０〜５０℃のような好適な温度、例えば、約２０℃にて、４−モルフォリニル酢酸のような好適なＲ２Ｒ３Ｎ−酢酸で処理することによって式（ＸＩＩＩ）：
【化２０】
0005656880.tif 000021
【０１２１】
の化合物から調製されてもよい。
【０１２２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムのようなアミドカップリング剤の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において、室温のような好適な温度、例えば、約２０℃にて、ｔ−ブチルカルバゼートのような好適なヒドラジドで処理することによって式（ＸＩＶ）：
【化２１】
0005656880.tif 000022
【０１２３】
の化合物から調製されてもよい。脱保護の後、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において、室温のような好適な温度、例えば、約２０℃にて、塩化水素のような好適な酸で処理することによる。式（ＸＩＶ）の化合物は市販されている。
【０１２４】
製造工程４
Ｒ１及びＲ４ｂが上記と同義である式（Ｖ）の化合物は、例えば、クロロ（ジ−２−ノルボニルホスフィノ）（２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）のような好適なパラジウム触媒の存在下で、１，４−ジオキサンと水の混合物のような好適な溶媒において、リン酸三カリウムのような好適な塩の存在下で、マイクロ波照射のもとで、５０〜２００℃のような好適な温度、例えば、約１００℃にて、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（市販）のような好適なハロゲン化合物で処理することによって式（ＸＶ）：
【化２２】
0005656880.tif 000023
【０１２５】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ｂは上記と同義である。
【０１２６】
Ｒ４ｂが上記と同義である式（ＸＶ）の化合物は、例えば、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムのような好適なパラジウム触媒の存在下で、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において、酢酸カリウムのような好適な塩基の存在下で、マイクロ波照射のもとで、５０〜１５０℃のような好適な温度、例えば、約８０℃にて、４，４，４’、４’−６，６，６’、６’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（市販）のような好適なボリナンで処理することによって上記と同義の式（ＶＩ）の化合物から調製されてもよい。
【０１２７】
製造工程５
Ｒ４ｂが上記と同義であり、Ｘが上記と同義のＣＨ２ＮＲ２Ｒ３である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒において、５０〜１５０℃のような好適な温度、例えば、７５℃にて、水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムのような好適な脱水剤で処理することによって式（ＸＶＩＩ）：
【化２３】
0005656880.tif 000024
【０１２８】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４ｂは上記と同義である。
【０１２９】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４ｂが上記と同義である式（ＸＶＩＩ）の化合物は、５０〜１５０℃のような好適な温度、例えば、１００℃にて、塩化チオニルのような好適な塩素化剤で処理し、その後、テトラヒドロフランのような好適な溶媒において２０〜１００℃のような好適な温度、例えば、２０℃にて、２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］アセトヒドラジドのような好適なヒドラジドと、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基で処理することによって式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２４】
0005656880.tif 000025
【０１３０】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ｂは上記と同義である。
【０１３１】
Ｒ２及びＲ３が上記と同義である式（ＸＩＸ）：
【化２５】
0005656880.tif 000026
【０１３２】
のヒドラジドは、メタノールのような好適な溶媒において、５０〜１５０℃のような好適な温度、例えば、約７０℃にて、ヒドラジン水和物のような好適なヒドラジンで処理することによって、式（ＸＸ）：
【化２６】
0005656880.tif 000027
【０１３３】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ２及びＲ３は上記と同義である。式（ＸＸ）の化合物は文献に記載されたように調製され得る。ＮＲ２Ｒ３が（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリンである化合物については、Journal of Fluorine Chemistry, 1998, 193-201を参照のこと。
【０１３４】
Ｒ４ｂが上記と同義である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランと水の混合物のような好適な溶媒において、室温のような好適な温度、例えば、約２０℃にて、水酸化リチウムのような好適な塩基で処理することによって式（ＸＸＩ）：
【化２７】
0005656880.tif 000028
【０１３５】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ｂは上記と同義である。
【０１３６】
Ｒ４ｂがメチルである式（ＸＸＩ）の化合物は、例えば、テトラヒドロフランのような好適な溶媒において約０℃のような好適な温度にて、水素化ナトリウムのような好適な塩基を用いてメチル化し、その後、０℃〜室温のような好適な温度にて、ヨードメタンのようなアルキル化剤を添加し、撹拌することによって式（ＸＸＩＩ）：
【化２８】
0005656880.tif 000029
【０１３７】
の化合物から調製されてもよい。
【０１３８】
Ｒ４ｂがベンゼンスルホニルのような好適な保護基である式（ＸＸＩ）の化合物は、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において、０℃〜５０℃のような好適な温度、例えば、約２０℃にて、塩化ベンゼンスルホニルのような好適なスルホニル化剤で処理することによって式（ＸＸＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
【０１３９】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、５０〜１５０℃のような好適な温度、例えば、約７０℃にて、濃塩酸のような好適な酸とメタノールのような好適なアルコールで処理することによって式（ＸＸＩＩＩ）：
【化２９】
0005656880.tif 000030
【０１４０】
の化合物から調製されてもよい。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は市販されている。
【０１４１】
製造工程６
Ｒ７が上記と同義であり、Ｚが上記と同義のＯＲ６である式（ＸＸＩＶ）；
【化３０】
0005656880.tif 000031
【０１４２】
の化合物は、例えば、ピリジンのような好適な溶媒において、室温のような好適な温度、例えば約２０℃にて、塩化メタンスルホニルのような好適な塩化スルホニルで処理することによって、式（ＸＸＶ）：
【化３１】
0005656880.tif 000032
【０１４３】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｚは上記と同義のＯＲ６である。
【０１４４】
Ｚが上記と同義のＯＲ６又はハロである式（ＸＸＶ）の化合物は、例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体のような好適なパラジウム触媒の存在下で、酢酸カリウムのような好適な塩基の存在下で、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒において、５０〜１２０℃のような好適な温度、例えば、約８０℃にて、４，４，４’、４’、５，５，５’、５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランのような好適なボロランで処理することによって、式（ＸＸＶＩ）：
【化３２】
0005656880.tif 000033
【０１４５】
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｚは上記と同義のＯＲ６又はハロである。式（ＸＸＶＩ）の化合物は市販されている。
【０１４６】
したがって、一実施形態では、本発明は、以下を含む本発明の化合物を調製する方法を提供する：
ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記と同義であり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物又はその塩について、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記と同義であり、Ｒ４ａが好適な保護基である式（ＩＩ）：
【化３３】
0005656880.tif 000034
【０１４７】
の化合物を好適な水性無機塩基と反応させること；
ｂ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記と同義であり、Ｒ４がメチルである式（Ｉ）の化合物又はその塩について、Ｒ１が上記と同義であり、Ｒ４ｂがメチルであり、Ｘ１が−ＣＨ２Ｘ２であり、Ｘ２が脱離基である式（ＩＩＩ）：
【化３４】
0005656880.tif 000035
【０１４８】
の化合物を、Ｒ２及びＲ３が上記と同義であるＨＮＲ２Ｒ３のアミンと反応させること；又は
ｃ）Ｒ１及びＸが上記と同義であり、Ｒ４がメチルである式（Ｉ）の化合物、又はその塩について、Ｘが上記と同義であり、Ｒ４ｂがメチルである式（ＶＩＩＩ）：
【化３５】
0005656880.tif 000036
【０１４９】
の化合物を好適なボロン酸もしくはボロン酸エステルと反応させること。
【０１５０】
使用方法
本発明の化合物はキナーゼ活性、特にＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼ活性阻害剤である化合物は、根底にある病理が不適切なＰＩ３キナーゼ活性に（少なくとも部分的に）起因する疾病、例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に有用であり得る。「不適切なＰＩ３キナーゼ活性」は、特定の患者において予測される正常なＰＩキナーゼ活性から逸脱するＰＩ３キナーゼ活性を指す。不適切なＰＩ３キナーゼ活性は、例えば、活性の異常な上昇、又はＰＩキナーゼ活性のタイミングもしくは制御の異常の形態を取り得る。そのような不適切な活性は、タンパク質キナーゼの過剰発現又は突然変異から生じ、不適切な又は制御されない活性化をもたらす。したがって、別の態様では、本発明は、そのような疾病を治療する方法を指向する。
【０１５１】
そのような疾病には、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性大腸疾患を含む炎症性疾患；血栓症及びアテローム性硬化症を含む循環器疾患；血液悪性腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植の拒絶；移植片拒絶；肺損傷；及び関節リウマチや変形性関節症に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性の疼痛、肝後性神経痛、糖尿病性腎症、炎症性の神経痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性の疼痛を含む疼痛が挙げられる。
【０１５２】
本発明の治療方法は、それを必要とする患者に、安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む。本発明の個々の実施形態には、それを必要とする患者に、安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することによって上述の疾病のいずれか１つを治療する方法が含まれる。
【０１５３】
本明細書において疾病に関して「治療」とは、（１）疾病又は疾病の１以上の生体発現を改善又は予防すること、（２）（ａ）疾病に至る、もしくは疾病の原因となる生体カスケードにおける１以上の点、又は（ｂ）疾病の１以上の生体発現を妨げること、（３）疾病に関連する１以上の徴候又は影響を緩和すること、又は（４）疾病又は疾病の１以上の生体発現の進行を遅らせることを意味する。
【０１５４】
上記に示したように、疾病の「治療」には疾病も予防を含む。当業者ならば、「予防」は絶対的な用語ではないことが分かるであろう。医学では、「予防」は疾病もしくはその生体発現の見込みもしくは重篤度を実質的に軽減するため、又はそのような疾病もしくはその生体発現の開始を遅らせるための薬剤の予防的投与を表すと理解される。
【０１５５】
本明細書において式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩、又は他の薬学上有効な薬剤に関して「安全かつ有効な量」とは、患者の症状を治療するのに十分であるが、健全な医学的判断の範囲内で重大な副作用を（妥当な利益／リスク比で）避けるのに十分低い化合物の量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性及び半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される疾病；治療される疾病の重篤度；治療される患者の年齢、大きさ、体重及び健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果等の因子によって異なるが、やはり当業者により慣例的に決定することができる。
【０１５６】
本明細書で使用されるとき、「患者」は、ヒト（成人及び小児を含む）又はその他の動物を指す。一実施形態では、「患者」はヒトを指す。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、全身投与及び局所投与の双方を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与及び直腸投与が挙げられる。非経口投与は、腸内又は経皮以外の投与経路を指し、通常、注射又は注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内及び皮下注射又は注入が挙げられる。局所投与には、皮膚適用ならびに眼内、耳内、腟内、吸入及び鼻腔内投与が挙げられる。吸入とは、口からの吸入であれ鼻道からの吸入であれ患者の肺への投与を指す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は経口投与可能である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は吸入により投与可能である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は鼻腔内投与可能である。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は１回投与されてもよいし、又は複数用量が所定の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与されてもよい。用量は例えば１日に１回、２回、３回又は４回投与されてもよい。一実施形態では、用量は１日に１回投与される。さらなる実施形態では、用量は１日に２回投与される。用量は所望の治療効果が達成されるまで、又は所望の治療効果を維持するために無期限に投与され得る。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の好適な投与計画は、当業者が測定することができる吸収、分布及び半減期等の化合物の薬物動態特性によって異なる。さらに、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の好適な投与計画は、このような投与計画が施される期間を含め、当業者の知識及び判断の範囲内で、治療される疾病、治療される疾病の重篤度、治療される患者の年齢及び健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、熟練者の知識と経験の範囲内での同様の因子によって異なる。好適な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の応答が得られれば、又は時間と共に個々の患者が変更を必要とした際に判断を必要としてもよいことが熟練者によって理解されるであろう。
【０１５９】
通常、毎日の投与量は、選択される投与の特定の経路によって変化し得る。通常、経口投与についての毎日の投与量は、全体重のｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、全体重のｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲である。例えば、経口投与についての毎日の投与量は、患者当たり０．５ｍｇ〜２ｇ、例えば、患者当たり１０ｍｇ〜１ｇであってもよい。
【０１６０】
さらに、式（Ｉ）の化合物はプロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与した際に、最終的に生体内で式（Ｉ）の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての式（Ｉ）の化合物の投与は、当業者に、以下の（ａ）生体内において化合物の活性の開始を改変すること、（ｂ）生体内において化合物の作用期間を改変すること、（ｃ）生体内において化合物の輸送又は分布を改変すること；（ｄ）生体内において化合物の溶解度を改変すること、及び（ｅ）副作用又は化合物が直面する他の問題点を克服することの１以上をなすことを可能とする。プロドラッグを製造するために用いられる典型的な機能的誘導体は、生体内において化学的又は酵素的に開裂可能な化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩及びカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【０１６１】
したがって、本発明は、それを必要とするヒトに、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病を治療する方法を提供する。
【０１６２】
一実施形態では、不適切なＩＰ３キナーゼ活性が介在する疾病は、呼吸器疾患（喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む）；アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含む）；自己免疫疾患（関節リウマチ及び多発性硬化症を含む）；炎症性疾患（炎症性大腸疾患を含む）；循環器疾患（血栓症及びアテローム性硬化症を含む）；血液悪性腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植の拒絶；移植片拒絶；肺損傷；及び疼痛（関節リウマチや変形性関節症に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性の疼痛、肝後性神経痛、糖尿病性腎症、炎症性の神経痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性の疼痛を含む）からなる群から選択される。
【０１６３】
一実施形態では、不適切なＩＰ３キナーゼ活性が介在する疾病は呼吸器疾患である。別の実施形態では、不適切なＩＰ３キナーゼ活性が介在する疾病は喘息である。さらなる実施形態では、不適切なＩＰ３キナーゼ活性が介在する疾病は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【０１６４】
一実施形態では、不適切なＩＰ３キナーゼ活性が介在する疾病は疼痛である。
【０１６５】
一実施形態では、本発明は、薬物療法での使用のために式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、不適切なＩＰ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するために式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、不適切なＩＰ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の使用を提供する。
【０１６６】
組成物
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、必ずではないが通常、患者への投与に先立って医薬組成物に処方される。したがって、別の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を指向する。さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む、不適切なＩＰ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療又は予防のための医薬組成物を指向する。
【０１６７】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を取り出し、次いで粉剤又はシロップ等で患者に与えられるバルク形態で調製され、又は包装されてもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、それぞれ物理的に識別できる単位が式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有する単位投与形態で調製され、又は包装されてもよい。単位投与形態で調製される場合、本発明の医薬組成物は通常、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、又は１ｍｇ〜７００ｍｇ、又は５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有してもよい。
【０１６８】
本発明の医薬組成物は通常、式（Ｉ）の化合物を１つ又は薬学上許容可能なその塩を１つ含有する。
【０１６９】
本明細書において「薬学上許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物に形状又は稠度を与える際に含められる薬学上許容可能な材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は混合された場合に、患者に投与された際に式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の有効性を実質的に低下させる相互作用及び薬学上許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるように、医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は当然のことながら例えば十分に高い純度の薬学上許容可能なものでなければならない。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩、及び薬学上許容可能な賦形剤（単数又は複数）は一般に所望の投与経路によって患者に投与するのに適合した投与形に処方される。例えば、投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤及びカシェ剤等の経口投与；（２）再構成用の無菌溶液、懸濁液及び散剤等の非経口投与；（３）経皮パッチ等の経皮投与；（４）坐剤等の直腸投与；（５）エアゾール、溶液及び乾燥粉末等の吸入；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム及びゲル等の局所投与用に適合したものが含まれる。
【０１７１】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、組成物中で働き得る特定の機能のために選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与された際に、ある臓器又は身体の部分から別の臓器又は身体の部分へと式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の運搬又は輸送を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択されてもよい。
【０１７２】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、以下のタイプの賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯臭剤、着色剤、固化防止剤、保水剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある特定の薬学上許容可能な賦形剤が１を超える機能を果たし、製剤中にどれくらいの賦形剤が存在するか、及び製剤中に他のどんな賦形剤が存在するかによって別の機能を果たし得ることが分かるであろう。
【０１７３】
当業者は本発明に用いるのに適切な量の好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択可能とするための知識及び技量を持っている。さらに、薬学上許容可能な賦形剤を記載する当業者に利用可能な資料が多数存在し、好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１７４】
本発明の医薬組成物は当業者に既知の技術及び方法を用いて製造される。当技術分野で一般に用いられる方法のいくつかがRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１７５】
したがって、別の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物の製造方法であって、成分を混合することを含む方法を対象とする。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物は、例えば周囲温度及び大気圧で混合することによって調製され得る。
【０１７６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は経口投与用に製剤化されるであろう。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は吸入投与用に製剤化されるであろう。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は鼻内投与用に製剤化されるであろう。
【０１７７】
一態様では、本発明は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と、希釈剤又は増量剤を含む錠剤又はカプセルのような固形の経口投与形態を指向する。好適な希釈剤及び増量剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びゲル化前デンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、微小結晶セルロース）、硫酸カルシウム及びリン酸二塩基カルシウムが挙げられる。経口の固形投与形態はさらに結合剤を含んでもよい。好適な結合剤には、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びゲル化前デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーゴム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体（例えば、微小結晶セルロース）が挙げられる。経口の固形投与形態はさらに崩壊剤を含んでもよい。好適な崩壊剤には、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカメロース、アルギン酸、及びナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。経口の固形投与形態はさらに潤滑剤を含んでもよい。好適な潤滑剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルクが挙げられる。
【０１７８】
適宜、経口投与用の投与単位処方はマイクロカプセル化することができる。組成物は、例えば、ポリマーやワックス等にて被覆する又は包埋することによって放出を延長する又は持続するようにも調製することができる。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、目標設定可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、薬剤の制御された放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性のブロックコポリマーに結合させてもよい。
【０１８０】
別の態様では、本発明は液体の経口投与形態を指向する。溶液、シロップ及びエリキシルのような経口用液体は、所与の分量が、所定の量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有するように投与単位形態にて調製することができる。シロップは、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を好適に好まれる水溶液に溶解することによって調製することができる一方で、エリキシルは、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を介して調製することができる。懸濁液は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を非毒性のビヒクルに分散することによって製剤化することができる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油のような香味添加剤、又は天然の甘味剤又はサッカリン又はその他の人工的な甘味剤等も添加することができる。
【０１８１】
別の態様では、本発明は、吸入による患者への投与に適合する投与形態を指向する。例えば、乾燥粉末、エアゾール、懸濁液又は溶液組成物として。
【０１８２】
吸入によって肺へ送達するための乾燥粉末組成物は一般に、微細粉末としての式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、微細粉末としての１以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。乾燥粉末に用いるのに特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に既知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール及び単糖類、二糖類及び多糖類が含まれる。微細粉末は例えば微粉化及び粉砕によって製造され得る。一般に、サイズが減じられた（例えば微粉化された）化合物は約１〜約１０ミクロンのＤ５０値（例えば、レーザー回折を用いて測定）によって定義することができる。
【０１８３】
乾燥粉末は乾燥粉末状の複数（非定量用量）の薬剤を保存するのに好適なリザーバを備えたリザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）を介して患者に投与され得る。ＲＤＰＩは一般に、リザーバから送達位置へ各薬剤用量を定量するための手段を含む。例えば、これらの定量手段は定量カップを含んでもよく、この定量カップは、カップがリザーバからの薬剤で満たされ得る第一の位置から、定量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能となる第二の位置まで可動である。
【０１８４】
あるいは、乾燥粉末は多用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）に用いるためのカプセル（例えば、ゼラチン又はプラスチック）、カートリッジ又はブリスターパックで提供されてもよい。ＭＤＰＩは、薬剤が薬剤の複数の所定用量（又はその一部）を含有する（又はそうでなければ担持する）多用量パックに含まれている吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提供される場合、それは乾燥粉末状の薬剤の収容のための複数のブリスターを含む。これらのブリスターは一般に、それらからの薬剤の放出を容易にするために規則的に配置される。例えば、これらのブリスターは一般に、円板型のブリスターパック上に円形に配置してもよいし、又は例えばストリップ又はテープを含む細長い形状に配置してもよい。各カプセル、カートリッジ又はブリスターは、例えば２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含み得る。
【０１８５】
エアゾールは式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を液化噴射剤に懸濁又は溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素及び他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１，３，４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン及びペンタンが含まれる。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含んでなるエアゾールは一般に、定量吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このような装置は当業者に既知である。
【０１８６】
エアゾールは、ＭＤＩとともに一般に用いられるさらなる薬学上許容可能な賦形剤、例えば、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒及び製剤の物理的安定性を改良するため、バルブ性能を改良するため、溶解度を改良するため、又は風味を改良するための他の賦形剤を含んでもよい。
【０１８７】
したがって、本発明のさらなる態様として、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と噴射剤としてのフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを、所望により界面活性剤及び／又は補助溶媒と組み合わせて含んでなる医薬エアゾール製剤が提供される。
【０１８８】
本発明の別の態様によれば、噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン及びその混合物から選択される医薬エアゾール製剤が提供される。
【０１８９】
本発明の製剤は好適な緩衝剤の添加によって緩衝され得る。
【０１９０】
例えばゼラチンの、吸入器又は吹送器で用いるためのカプセル及びカートリッジとしては、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩とラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤の吸入用粉末混合物を含有するものが処方され得る。各カプセル又はカートリッジは一般に２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその学上許容される塩を含有する。あるいは、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩はラクトース等の賦形剤を用いずに提示されてもよい。
【０１９１】
本発明に係る局所用組成物における、活性のある式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の割合は、調製される製剤の厳密なタイプによって左右されるが、一般に０．００１〜１０重量％の範囲である。一般に、ほとんどのタイプの製剤では、用いる割合は０．００５〜１％、例えば０．０１〜０．５％の範囲である。しかしながら、吸入又は吹送用の粉末では、用いる割合は通常０．１〜５％の範囲であろう。
【０１９２】
エアゾール製剤は好ましくは、各定量用量又はエアゾールの「パフ」が２０μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２０μｇ〜２０００μｇ、より好ましくは約２０μｇ〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物を含むように調整される。投与は１日１回又は数回、例えば２、３、４又は８回であってよく、各回に例えば１、２又は３用量を与える。エアゾールによる全一日用量は１００μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２００μｇ〜２０００μｇの範囲である。吸入器又は吹送器にてカプセル及びカートリッジによって送達される全一日用量及び定量用量は一般にエアゾール製剤で送達されるものの二倍である。
【０１９３】
懸濁エアゾール製剤の場合、粒子（例えば微粉化）薬剤の粒径は、エアゾール製剤を投与した際に実質的に全ての薬剤の肺への吸入を可能とするようなものであるべきであるので、１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、特に、１〜１０ミクロン、例えば１〜５ミクロン、より好ましくは２〜３ミクロンの範囲である。
【０１９４】
本発明の製剤は、適切な容器内の選択された噴射剤中に薬剤及び式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、例えば、音波処理又は高剪断ミキサーを用いて分散又は溶解させることによって調製され得る。この製造工程は望ましくは湿度制御条件下で行われる。
【０１９５】
本発明に係るエアゾール製剤の化学的及び物理的安定性ならびに医薬許容性は当業者のよく知られている技術によって測定され得る。よって、例えば、これらの成分の化学安定性はＨＰＬＣアッセイによって、例えば、製品の長期保存後に測定され得る。物理的安定性データは、例えば、リーク検査、バルブ送達アッセイ（作動１回当たりの平均ショット重量）、用量再現性アッセイ（作動１回当たりの有効成分）及び噴霧分布分析による等の他の慣例分析技術から得られる。
【０１９６】
本発明に係る懸濁液エアゾール製剤の安定性は、例えば、後方光散乱装置を用いた凝集粒度分布の測定、又はカスケードインパクション又は「ツインインピンジャー(twin impinger)」分析法による粒度分布の測定等の慣例技術によって測定され得る。本明細書において「ツインインピンジャー」アッセイとは、British Pharmacopaeia 1988, A204-207頁, Appendix XVII Cに定義されているような「装置Ａを用いた加圧吸入において放出された用量の沈着の測定」を意味する。このような技術はエアゾール製剤の「吸着可能画分」を計算することを可能にする。「吸着可能画分」を計算するために用いられる１つの方法は、上記のツインインピンジャー法を用いて作動１回当たりに送達された有効成分の全量のパーセンテージとして表される、作動１回当たりに下方衝突室(impingement chamber)に集められる有効成分の量である「微粒子画分」を参照することによる。
【０１９７】
用語「定量吸入器」又はＭＤＩは、缶とその缶を覆う固定されたキャップとキャップ内に設置された製剤定量バルブとを含んでなるユニットを意味する。ＭＤＩシステムは好適なチャネリングデバイスを含む。好適なチャネリングデバイスは例えば、バルブアクチュエーターと、薬剤が充填された容器から定量バルブを通って患者の鼻又は口へ送達され得る円筒状又は円錐状の小路、例えばマウスピースアクチュエーターとを含んでなる。
【０１９８】
ＭＤＩ容器は一般に、用いられる噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器、例えば、プラスチック又はプラスチックコーティングされたガラス瓶又は好ましくは金属缶、例えば、所望により陽極処理、ラッカーコーティング及び／又はプラスチックコーティングされていてもよいアルミニウム又はその合金（例えば、国際公開第９６／３２０９９号パンフレットにより本願明細書に組み込まれ、この場合、内面の一部又は全部が所望により１以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせられた１以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている）を含んでなり、この容器は定量バルブで閉じられている。キャップは、超音波溶接、ねじ止め又はクリンピングによって缶に固定され得る。本明細書に教示されるＭＤＩは当技術分野の方法によって製造され得る（例えば、Byron, 上記及び国際公開第９６／３２０９９号パンフレット参照）。好ましくは、容器はキャップアセンブリに嵌めこまれ、その際、キャップ内に薬剤定量バルブが設置され、このキャップが定位置に圧着されている。
【０１９９】
本発明の一実施形態では、缶の金属内面はフルオロポリマー、より好ましくは非フルオロポリマーを混合したものでコーティングされる。本発明の別の実施形態では、缶の金属内面はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされる。本発明のさらなる実施形態では、缶の金属内面の全体がポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされる。
【０２００】
定量バルブは作動１回につき定量された量の製剤を送達し、バルブからの噴射剤の漏れを防ぐためにガスケットを組み込むように設計される。ガスケットは任意の好適なエラストマー材料、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、ＥＰＤＭ、黒及び白のブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴム及びネオプレンを含んでなり得る。好適なバルブはエアゾール工業で周知の製造業者、例えば、Valois, France（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Bespak plc, UK（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５７）及び3M-Neotechnic Ltd, UK（例えば、Ｓｐｒａｙｍｉｓｅｒ（商標））から市販されている。
【０２０１】
種々の実施形態では、ＭＤＩはまた、限定されるものではないが、米国特許第６，１１９，８５３号明細書、同第６，１７９，１１８号明細書、同第６，３１５，１１２号明細書、同第６，３５２，１５２号明細書、同第６，３９０，２９１号明細書及び同第６，６７９，３７４号明細書に記載されているものを含む、ＭＤＩを貯蔵及び癌揺するための上包装等の他の構造、ならびに限定されるものではないが、米国特許第６，３６０，７３９号明細書及び同第６，４３１，１６８号明細書に記載されているもの等の用量容器ユニットと併用可能である。
【０２０２】
医薬エアゾール製造の当業者によく知られている慣例の大量製造法及び機械を、充填容器の商業的生産のための大規模バッチの製造に使用することができる。よって、例えば、懸濁液エアゾール製剤を製造するための１つの大量製造法では、定量バルブをアルミ缶に圧着して空の容器を形成する。粒状薬剤を投入槽に加え、液化噴射剤を任意の賦形剤とともに投入槽から製造槽へと加圧充填する。薬剤懸濁液は充填機へ再循環する前に混合され、その後、その薬剤懸濁液のアリコートが定量バルブから容器へと充填される。溶液エアゾール製剤を製造するための大量製造法の一例では、定量バルブをアルミ缶に圧着して空の容器を形成する。液化噴射剤を任意の賦形剤及び溶解薬剤とともに投入槽から製造槽へと加圧充填する。
【０２０３】
別法では、液化製剤のアリコートを、製剤が蒸発しないよう十分に冷たい条件下で開放容器に加えた後、定量バルブをその容器に圧着する。
【０２０４】
一般に、医薬用に製造されたバッチでは、各充填容器は放出試験前に、重量検査を行い、バッチ番号を記し、貯蔵用トレイに包装する。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含んでなる懸濁液及び溶液はまた、ネブライザーによって患者に投与されてもよい。噴霧に用いられる溶媒又は懸濁液薬剤は、水、水性生理食塩水、アルコール又はグリコール等の任意の薬学上許容可能な液体、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、又はその混合物であり得る。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんど又は全く示さない塩を用いる。アルカリ金属塩又はアンモニウムハロゲン塩等の有機塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）、又はカリウム塩、ナトリウム塩及びアンモニウム塩等の有機塩の双方、又は有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸がこの目的で使用できる。
【０２０６】
この懸濁液又は溶液に他の薬学上許容可能な賦形剤を加えてもよい。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸及び酒石酸等；ＥＤＴＡ又はクエン酸及びその塩等の錯体形成剤；又はビタミンＥもしくはアスコルビン酸等の酸化防止剤等の酸化防止剤の添加によって安定化され得る。これらは式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を安定化させるために単独で用いても一緒に用いてもよい。塩化ベンザルコニウム又は安息香酸及びその塩等の保存剤を加えてもよい。界面活性剤は特に懸濁液の物理的安定性を改良するために加えることができる。これらにはレシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸及びソルビタンエステルが含まれる。
【０２０７】
さらなる態様では、本発明は、鼻内投与に適合させた投与形態を指向する。
【０２０８】
鼻への投与のための製剤には、加圧エアゾール製剤及び加圧ポンプにより鼻に投与される水性製剤が挙げられてもよい。加圧せずに鼻腔に局所的に投与されるように適合させた製剤は特に関心がある。好適な製剤はこの目的で希釈剤又は担体としての水を含有する。肺又は鼻への投与のための水性製剤には、例えば、緩衝化剤、等張性改変剤等のような従来の賦形剤が提供されてもよい。水性製剤は噴霧法によっても鼻に投与されてもよい。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、流体分配器からの送達のための流体製剤として製剤化されてもよく、例えば、流体分配器は、流体分配器のポンプ機構に使用者が適用した力がかかると、それを介して定量容量の流体製剤が分配される分配ノズル又は分配開口部を有する。そのような流体分配器には一般に、流体製剤の複数の定量容量のリザーバが提供され、連続したポンプ作動の際、用量が分配可能である。分配ノズル又は開口部は、鼻腔内に流体製剤を噴霧分配するために使用者の鼻孔内に挿入するように構成され得る。前述の型の流体分配器は、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットに記載され、説明されているが、その全体の内容が参照によって本明細書に組み入れられる。分配器は、流体製剤を含有する容器上に搭載される圧縮ポンプを有する流体流出装置を収納する筺体を有する。筺体は、筺体に関して内側に移動可能な少なくとも１つの、指で操作できるサイドレバーを有して筺体における容器を上方に向け、ポンプが圧縮して、筺体の鼻用ノズルを介してポンプの主幹から定量用量の製剤をポンプで出すようにする。一実施形態では、流体分配器は、国際公開第０５／０４４３５４号パンフレットの図３０〜４０で説明された一般型である。
【０２１０】
担体が固形物である鼻内投与用に適合させた医薬組成物には、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲である粒経を有し、すぐ近くに保持される粉末の容器から鼻までの鼻道を介した急速な吸入によって投与される粗粉末が挙げられる。担体が液体である、鼻スプレー又は点鼻剤としての投与に好適な組成物には、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の水溶液又は油溶液が挙げられる。
【０２１１】
経皮投与用に適合させた医薬組成物は、長期間患者の上皮に密着させたままにすることが意図される個々の貼付剤として提示されてもよい。例えば、有効成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)で一般に記載されたようなイオントフォレーシスによって貼付剤から送達されてもよい。
【０２１２】
局所投与用に適合させた医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、粉剤、溶液、ペースト、ジェル、スプレー又は油として製剤化されてもよい。
【０２１３】
軟膏、クリーム及びジェルは、例えば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒の添加と共に、水性又は油性の基剤で製剤化されてもよい。したがって、そのような基剤には、例えば、水及び／又は、例えば、流動パラフィンもしくは植物油のような油、例えば、ラッカセイ油もしくはヒマシ油、又は例えば、ポリエチレングリコールのような溶媒が挙げられてもよい。基剤の性質に従って仕様されてもよい増粘剤及びゲル化剤には、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン、及びセルロース誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。
【０２１４】
ローションは、水性又は油性の基剤で製剤化されてもよく、一般にまた、１以上の乳化剤、安定剤、分配剤、懸濁剤又は増粘剤も含有するであろう。
【０２１５】
外用の粉剤は、任意の好適な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース又はデンプンで形成されてもよい。点滴剤は、１以上の分配剤、可溶化剤、懸濁剤又は保存剤も含む水性又は非水性の基剤で製剤化されてもよい。
【０２１６】
局所製剤は、冒された領域に１日当たり１回以上の塗布によって投与されてもよく；皮膚上の領域での閉鎖包帯が有利に使用されてもよい。接着性のリザーバ系によって連続した又は延長された送達が達成されてもよい。
【０２１７】
眼、又はその他の外側組織、例えば、口及び皮膚の治療については、組成物を局所用の軟膏又はクリームとして塗布することができる。軟膏で製剤化する場合、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、パラフィン又は水のいずれかに混和性の基剤と共に用いられてもよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、水中油のクリーム基剤又は油中水の油性基剤で製剤化されてもよい。
【０２１８】
非経口投与用に適合させた医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び製剤を意図される受入者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性の無菌の注射用溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単位用量又は複数回用量の容器、例えば、密封アンプルで提示されてもよく、使用直前に無菌の液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注射の溶液及び懸濁液は、無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製されてもよい。
【０２１９】
本発明に係る化合物及び医薬製剤は、例えば、抗炎症薬、抗コリン作用薬（特に、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレノレセプターアゴニスト、抗感染薬（抗生物質もしくは抗ウイルス薬等）、又は抗ヒスタミン薬から選択される１以上の他の治療薬と併用可能であるか、又はそれらを含み得る。よって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、例えば抗炎症薬（コルチコステロイド又はＮＳＡＩＤ等）、抗コリン作用薬、β２−アドレノレセプターアゴニスト、抗感染薬（抗生物質もしくは抗ウイルス薬等）、又は抗ヒスタミン薬から選択される１以上の他の治療上有効な薬剤とともに含んでなる組合せを提供する。本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、β２−アドレノレセプターアゴニスト及び／又は抗コリン作動薬及び／又はＰＤＥ−４阻害剤及び／又は抗ヒスタミン薬とともに含んでなる組合せを包含する。
【０２２０】
本発明の特的の化合物は、他のＰＩ３キナーゼよりもＰＩ３Ｋδに対して選択性を示し得る。したがって、本発明は、さらなる態様にて、別のＰＩ３キナーゼ、例えば、ＰＩ３γに選択性である式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と共にＰＩ３Ｋδに選択性である式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む組み合わせを提供する。
【０２２１】
本発明の一実施形態は、１つ又は２つの他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。
【０２２２】
当業者には、適切であれば、他の治療成分は、その治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は溶解度等の物理的特徴を至適化するために、塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩の形態で、又は酸付加塩として、又はプロドラッグとして、又はエステル、例えば低級アルキルエステルとして、又は溶媒和物、例えば水和物として使用可能であることが明らかであろう。また、適切であれば、これらの治療成分は光学的に純粋な形態で使用可能であることも自明であろう。
【０２２３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をβ２−アドレノレセプターアゴニストとともに含んでなる組合せを包含する。
【０２２４】
β２−アドレノレセプターアゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ体又はＲ−エナンチオマー等の単一のエナンチオマーであり得る）、サルブタモール（ラセミ体又はＲ−エナンチオマー等の単一のエナンチオマーであり得る）、フォルモテロール（ラセミ体又はＲ，Ｒ−ジアステレオマー等の単一のジアステレオマーであり得る）、サルメファモール、フェノテロールカルモテロール、エテンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、又はフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。一実施形態では、例えば、約１２時間以上有効な気管支拡張を提供する化合物である長時間作用型のβ２−アドレノレセプターアゴニストが好ましい。
【０２２５】
他のβ２−アドレノレセプターアゴニストには、国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／０７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレット、国際公開第０３／０７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／０９１２０４号パンフレット、国際公開第０４／０１６５７８号パンフレット、国際公開第２００４／０２２５４７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７８０７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７７３号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７６８号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６２号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６６号パンフレット、国際公開第０１／４２１９３号パンフレット及び国際公開第０３／０４２１６０号パンフレットに記載されているものが挙げられる。
【０２２６】
β２−アドレノレセプターアゴニストの例には、
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；及び
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
が挙げられる。
【０２２７】
β２−アドレノレセプターアゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸及び４−フェニル安息香酸から選択される薬学上許容可能な酸を伴って形成された塩の形態であり得る。
【０２２８】
好適な抗炎症剤には、コルチコステロイドが挙げられる。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と併用することができる好適なコルチコステロイドは、経口及び吸入コルチコステロイド及び抗炎症性活性を有するそれらのプロドラッグである。例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステル又は１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１及びＳＴ−１２６が含まれる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。一実施形態で��、コルチコステロイドは６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。
【０２２９】
コルチコステロイドの例には、国際公開第２００２／０８８１６７号パンフレット、国際公開第２００２／１００８７９号パンフレット、国際公開第２００２／１２２６５号パンフレット、国際公開第２００２／１２２６６号パンフレット、国際公開第２００５／００５４５１号パンフレット、国際公開第２００５／００５４５２号パンフレット、国際公開第２００６／０７２５９９号パンフレット及び国際公開第２００６／０７２６００号パンフレットに記載されているものが挙げられる。
【０２３０】
トランス活性化よりもトランス抑制に選択性を持ち得るグルココルチコイド促進作用を有し、併用療法に有用であり得る非ステロイド系化合物には、以下の特許：国際公開第０３／０８２８２７号パンフレット、国際公開第９８／５４１５９号パンフレット、国際公開第０４／００５２２９号パンフレット、国際公開第０４／００９０１７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／０８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／０８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／０５９８９９号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０２／０２５６５号パンフレット、国際公開第０１／１６１２８号パンフレット、国際公開第００／６６５９０号パンフレット、国際公開第０３／０８６２９４号パンフレット、国際公開第０４／０２６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０６１６５１号パンフレット及び国際公開第０３／０８２７７号パンフレットに包含されているものが挙げられる。さらなる非ステロイド系化合物は、国際公開第２００６／０００４０１号パンフレット、国際公開第２００６／０００３９８号パンフレット及び国際公開第２００６／０１５８７０号パンフレットに包含されている。
【０２３１】
抗炎症剤の例には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
【０２３２】
ＮＳＡＩＤの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤又はＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えばＣＣＲ３アンタゴニスト）又はサイトカイ合成阻害剤、又は５−リポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）は好ましくは経口投与向けである。ｉＮＯＳ阻害剤の例としては、国際公開第９３／１３０５５号パンフレット、国際公開第９８／３０５３７号パンフレット、国際公開第０２／５００２１号パンフレット、国際公開第９５／３４５３４号パンフレット及び９９／６２８７５号パンフレットに開示されているものが含まれる。ＣＣＲ３阻害剤の例としては、国際公開第０２／２６７２２号パンフレットに開示されているものが含まれる。
【０２３３】
一実施形態において、本発明は、特に吸入に適合した製剤の場合には、式（Ｉ）の化合物とホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤との併用を提供する。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、又はＰＤＥ４阻害剤として働くことが見出されており、ＰＤＥ４だけの阻害剤である化合物であり得、ＰＤＥ４だけでなくＰＤＥ３及びＰＤＥ５等のＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない。
【０２３４】
化合物としては、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン及びシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が含まれる。また、１９９６年９月３日発行された米国特許第５，５５２，４３８号（この特許及びそれが開示している化合物はすべてにおいて参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているシス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても知られる）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態も含まれる。
【０２３５】
その他の化合物としては、Elbion (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9)製のＡＷＤ−１２−２８１；ＮＣＳ−６１３と呼称される９−ベンジルアデニン誘導体（ＩＮＳＥＲＭ）；Chiroscience and Schering-Plough製のＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として識別され、Ｐｆｉｚｅｒに属するベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；国際公開第９９／１６７６６号パンフレットで協和発酵によって開示されているベンゾジオキソール誘導体；協和発酵製のＫ−３４；Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)製のＶ−１１２９４Ａ；ロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）及びByk-Gulden製のフタラジノン（国際公開第９９／４７５０５号パンフレット、その開示内容は参照より本明細書に組み込まれる）；プマフェントリン、Byk-Gulden、現在のAltanaによって製造及び公開されているＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合阻害剤である（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Almirall-Prodesfarmaにより開発中のアロフィリン；Vernalis製のＶＭ５５４／ＵＭ５６５；又はＴ−４４０(Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)及びＴ２５８５が含まれる。
【０２３６】
さらなる化合物は国際公開第０４／０２４７２８号パンフレット(Glaxo Group Ltd)、国際公開第０４／０５６８２３号パンフレット(Glaxo Group Ltd)及び国際公開第０４／１０３９９８号パンフレット(Glaxo Group Ltd)（例えば、その中に開示されている実施例３９９又は５４４）に開示されている。さらなる化合物はまた、国際公開第２００５／０５８８９２号パンフレット、国際公開第２００５／０９０３４８号パンフレット、国際公開第２００５／０９０３５３号パンフレット及び国際公開第２００５／０９０３５４号パンフレット（全てGlaxo Group Limitedの名）に開示されている。
【０２３７】
抗コリン作用薬の例としては、ムスカリン性受容体においてアンタゴニストとして働く化合物、特に、Ｍ１もしくはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３もしくはＭ２／Ｍ３受容体の二重アンタゴニスト、又はＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体の汎アンタゴニストである化合物がある。吸入による投与のための例示的化合物としては、イプラトロピウム（例えば、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名称で販売されている臭化物としてのＣＡＳ  ２２２５４−２４−６）、オキシトロピウム（例えば、臭化物としてのＣＡＳ  ３０２８６−７５−０）及びチオトロピウム（例えば、Ｓｐｉｒｉｖａの名称で販売されている臭化物としてのＣＡＳ  １３６３１０−９３−５）が含まれる。また、レバトロパン酸塩（例えば、臭化水素酸塩としてのＣＡＳ  ２６２５８６−７９−８）及び国際公開第０１／０４１１８号パンフレットに開示されているＬＡＳ−３４２７３も注目される。経口投与用の例示的化合物としては、ピレンゼピン（ＣＡＳ  ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（ＣＡＳ  １３３０９９−０４−４又は臭化水素酸塩としてはＥｎａｂｌｅｘの名称で販売されているＣＡＳ  １３３０９９−０７−７）、オキシブチニン（Ｄｉｔｒｏｐａｎの名称で販売されているＣＡＳ  ５６３３−２０−５）、テロジリン（ＣＡＳ  １５７９３−４０−５）、トルテロジン（ＣＡＳ  １２４９３７−５１−５又は酒石酸塩としてはＤｅｔｒｏｌの名称で販売されているＣＡＳ  １２４９３７−５２−６）、オチロニウム（例えば、Ｓｐａｓｍｏｍｅｎの名称で販売されている臭化物としてのＣＡＳ  ２６０９５−５９−０）、塩化トロスピウム（ＣＡＳ  １０４０５−０２−４）及びソリフェナシン（ＣＡＳ  ２４２４７８−３７−１又はコハク酸塩としては、ＹＭ−９０５としても知られ、Ｖｅｓｉｃａｒｅの名称で販売されているＣＡＳ  ２４２４７８−３８−２）が含まれる。
【０２３８】
さらなる化合物は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００５／０３７２８０号パンフレット、国際公開第２００５／０４６５８６号パンフレット及び国際公開第２００５／１０４７４５号パンフレットに開示されている。本組合せには、
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；及び
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８−メチル−８−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
他の抗コリン作用剤には、例えば
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；及び／又は
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第６０／４８７９８１号に開示されている化合物が挙げられる。
【０２４０】
さらなる抗コリン作用剤には、例えば
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている化合物が挙げられる。
【０２４１】
さらなる化合物には、
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。
【０２４２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をＨ１アンタゴニストとともに含んでなる組合せを提供する。Ｈ１アンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、アメレキサノン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロロフェニラミン、クレマスチン、サイクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特に、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが含まれる。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をＨ３アンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）とともに含んでなる組合せを提供する。Ｈ３アンタゴニストの例としては、例えば、国際公開第２００４／０３５５５６号パンフレット及び国際公開第２００６／０４５４１６号パンフレットに開示されている化合物が含まれる。本発明の化合物と併用可能な他のヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）、例えば、Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)に開示されている化合物が含まれる。
【０２４３】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をＰＤＥ４阻害剤とともに含んでなる組合せを提供する。
【０２４４】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をβ２−アドレノレセプターアゴニストとともに含んでなる組合せを提供する。
【０２４５】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をコルチコステロイドとともに含んでなる組合せを提供する。
【０２４６】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を非ステロイド系ＧＲアゴニストとともに含んでなる組合せを提供する。
【０２４７】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を抗コリン作動薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【０２４８】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を抗ヒスタミン薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【０２４９】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をＰＤＥ４阻害剤及びβ２−アドレノレセプターアゴニストとともに含んでなる組合せを提供する。
【０２５０】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を抗コリン作動薬及びＰＤＥ−４阻害剤とともに含んでなる組合せを提供する。
【０２５１】
上記に言及された組合せは便宜には医薬組成物の形態で用いるために提供することができ、したがって、上記に定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤又は担体とともに含んでなる医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。
【０２５２】
このような組合せの個々の化合物は個別又は組み合わせた医薬製剤で、逐次もしくは同時のいずれかで投与され得る。一実施形態では、個々の化合物は組み合わせた医薬製剤で同時に投与される。既知の治療薬の適切な用量は当業者により容易に認識されるであろう。
【０２５３】
したがって、本発明は、さらなる態様において、別の治療上有効な剤と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２５４】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害剤と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２５５】
したがって、本発明は、さらなる態様において、β２−アドレノレセプターアゴニストと組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２５６】
したがって、本発明は、さらなる態様において、コルチコステロイドと組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２５７】
したがって、本発明は、さらなる態様において、非ステロイド系ＧＲアゴニストと組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２５８】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗コリン作用薬と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２５９】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗ヒスタミン薬と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２６０】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害剤及びβ２−アドレノレセプターアゴニストと組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２６１】
したがって、本発明は、さらなる態様において、抗コリン作用薬及びＰＤＥ４阻害剤と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２６２】
以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
【０２６３】
実施例
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物及び方法を製造及び使用するための指針を与えるものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変更及び改変をなし得ることが分かるであろう。
【０２６４】
化合物又は試薬の名称の後に供給業者の名称が提供される場合、例えば、「化合物Ｘ（アルドリッチ）」又は「化合ブルＸ／アルドリッチ」のような場合、これは、化合物Ｘがそのような供給業者名の供給業者から入手可能であることを意味する。本明細書で参照されなければ、化合物又は試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、ＴＣＩ等のような標準的な供給元から購入することができる。
【０２６５】
同様に、文献又は特許参照が化合物名の後にある場合、例えば、化合物Ｙ（ＥＰ０１２３４５６）のような場合、これは化合物の調製が指名された参照に記載されていることを意味する。
【０２６６】
実施例の名称は、構造を名称と一致させる化合物命名プログラム（例えば、 ACD/Name Batch v 9.0）を用いて得られた。
【０２６７】
一般的な実験の詳細
【０２６８】
液体クロマトグラフィ質量分光分析（ＬＣＭＳ）法
ＬＣＭＳ解析は以下に記入される方法の１つを用いて実施した。
【０２６９】
方法Ａ
ＬＣＭＳ計測は以下からなる。 
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ。４０℃に設定したカラムオーブン。
【０２７０】
溶媒Ａ：水０．１％蟻酸＋１０ｍＭの酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％蟻酸
注入量：０．５μＬ
注入法：部分ループ過剰充填
ＵＶ検出：２２０〜３３０ｎｍ
ＵＶ試料採取速度：秒当たり４０ポイント
ＭＳ走査範囲：１００〜１０００ａｍｕ
ＭＳ走査速度：０．１秒の走査間遅延を伴った０．２秒走査
ＭＳ走査機能：プラス／マイナスの切り替えを持ったエレクトロスプレー
サイクル時間：２分３０秒
勾配
【表１】
0005656880.tif 000037
【０２７１】
方法Ｂ
ＨＰＬＣ解析は、３０℃にてＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ、ｉ．ｄ．３．５μｍ、包装直径）にて実施した。
【０２７２】
溶媒Ａ＝０．１％ｖ／ｖ蟻酸水溶液
溶媒Ｂ＝０．１％ｖ／ｖ蟻酸のアセト二トリル溶液
用いた勾配は：
【表２】
0005656880.tif 000038
【０２７３】
ＵＶの検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いて質量分光計で記録した。
【０２７４】
質量指向型自動分取ＨＰＬＣ法
化合物の精製に使用した質量指向型自動分取ＨＰＬＣの方法を以下に記載する。
【０２７５】
方法Ａ
【０２７６】
カラム
使用したカラムは通常、その寸法が内径２０ｍｍ×長さ１００ｍｍであるＳｕｐｅｌｃｏＬＣＡＢＺ＋＋カラムである。固定相の粒度は５μｍである。
【０２７７】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％蟻酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％蟻酸
仕上げ溶媒＝ＭｅＯＨ：水８０：２０＋５０ｍＭの酢酸アンモニウム
針すすぎ溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ：８０：１０：１０
【０２７８】
方法
当該化合物の分析保持時間によって、使用された方法は５つである。 
それらはすべて１５分の実行時間を有し、それは、１０分間の勾配とその後の５分間のカラム洗い流しと再平衡化工程を含む。 
ＭＤＰ  １．５−２．２＝０−３０％  Ｂ
ＭＤＰ  ２．０−２．８＝５−３０％  Ｂ
ＭＤＰ  ２．５−３．０＝１５−５５％  Ｂ
ＭＤＰ  ２．８−４．０＝３０−８０％  Ｂ
ＭＤＰ  ３．８−５．５＝５０−９０％  Ｂ
流速
上記方法はすべて２０ｍＬ／分の流速を有する。
【０２７９】
この方法によって単離された塩基性化合物は蟻酸塩であると考えられる。
【０２８０】
方法Ｂ
【０２８１】
カラム
小規模の分取カラム
内径２１．２ｍｍ×長さ１００ｍｍであるＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＡＢＺ−Ｐｌｕｓカラム。固定相の粒度は５μｍである。 
大規模の分取カラム
内径３０．０ｍｍ×長さ１５０ｍｍであるＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＡＢＺ−Ｐｌｕｓカラム。固定相の粒度は１２μｍである。
【０２８２】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％蟻酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％蟻酸
ＺＱへの仕上げ溶媒＝ＭｅＯＨ：水８０：２０＋５０ｍＭの酢酸アンモニウム
２７６７針すすぎ溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ：８０：１０：１０
【０２８３】
３０ｍｇまでの規模の小さい分取用の方法
１０の方法が使用できる。方法の選択は、当該化合物の分析保持時間に依存する（ＭＤＰ＝上記ＬＣＭＳ法Ａによって決定されるような保持時間）。
【０２８４】
方法の５つは、１５分の実行時間を有し、これは、１０分間の勾配とその後の５分間のカラム洗い流しと再平衡化工程を含む。他の５つは、２５分の実行時間を有する。ここで、方法は、Ｂの有機含量について同じ出発点と終点を有するが、勾配は２０分を超えて拡大され、さらに大きなクロマトグラフィ解像を提供する。
【０２８５】
ＭＤＰ  １．５−２．２＝００−３０％  Ｂ
ＭＤＰ  ２．０−２．８＝１０−４０％  Ｂ
ＭＤＰ  ２．５−３．０＝１５−５５％  Ｂ
ＭＤＰ  ２．８−４．０＝３０−８０％  Ｂ
ＭＤＰ  ３．８−５．５＝６０−９０％  Ｂ
上記方法についての流速は２０ｍＬ／分である。
【０２８６】
９０ｍｇまでの規模の大きい分取用の方法
カラムの寸法と相の粒度の差異のために、有機含量の比率は規模の小さい方法でやや異なる。小さい規模については、１０の方法が使用できる。方法の選択は、当該化合物の分析保持時間に依存する（ＭＤＰ＝上記ＬＣＭＳ法Ａによって決定されるような保持時間）。方法の５つは、１５分の実行時間を有し、それは、１０分間の勾配とその後の５分間のカラム洗い流しと再平衡化工程を含む。他の５つは、２５分の実行時間を有する。ここで、方法は、Ｂの有機含量について同じ出発点と終点を有するが、勾配は２０分を超えて拡大され、さらに大きなクロマトグラフィ解像を提供する。
【０２８７】
ＭＤＰ  １．５−２．２＝００−３０％  Ｂ
ＭＤＰ  ２．０−２．８＝１０−４０％  Ｂ
ＭＤＰ  ２．５−３．０＝２５−５５％  Ｂ
ＭＤＰ  ２．８−４．０＝４０−７５％  Ｂ
ＭＤＰ  ３．８−５．５＝６０−９０％  Ｂ
上記方法についての流速は２０ｍＬ／分である。
【０２８８】
この方法によって単離された塩基性化合物は蟻酸塩であると考えられる。
【０２８９】
方法Ｃ
【０２９０】
カラムの詳細：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ｐｒｅｐ  ＨＴ  （寸法２１２×１００ｍｍ、５ｕｍ、包装）
ソフトウエア／ハードウエア：Ａｇｉｌｅｎｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤハードウエア、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ３２精製ソフトウエア。ＵＶ／質量イオントリガーで補正。
【０２９１】
溶媒
Ａ＝０．１%ｖ／ｖトリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸のアクリロニトリル溶液
２０ｍＬ／分の溶媒速度、勾配溶液：
化合物を溶出するのに９分間かけて５％のＷａｔｅｒ（０．１％ＴＦＡ）：９５％ＭＥＣＮ（０．１％ＴＦＡ）に上昇させる１分９０％の水（０．１％のＴＦＡ）：１０％のＭＥＣＮ（０．１％ＴＦＡ）。
【０２９２】
方法Ｄ
【０２９３】
カラムの詳細：ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８のカラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ、ｉｄ．５μｍの包装直径）
溶媒
Ａ＝アンモニア水でｐＨ１０に調整した１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセト二トリル
ＵＶの検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いて質量分光計で記録した。
【０２９４】
方法Ｅ−高ｐＨ
カラムの詳細：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８のカラム５μｍ  ＯＢＤ（１９×１００ｍｍ）
採用した溶媒は、
Ａ＝アンモニア水でｐＨ１０に調整した１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセト二トリル＋０．１％アンモニア水
採取は、ＵＶ、ＭＳ又は２つの組み合わせによって始動した。ＵＶの検出は一般に２３０ｎｍ、２１０ｎｍ、又は２５４ｎｍの選択された波長で行った。質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いて質量分光計で記録した。
【０２９５】
方法Ｆ−低ｐＨ
カラムの詳細：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８のカラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ、ｉｄ．５μｍの包装直径）
採用した溶媒は、
Ａ＝０．１%ｖ／ｖトリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸のアクリロニトリル溶液
採取は、ＵＶ、ＭＳ又は２つの組み合わせによって始動した。ＵＶの検出は一般に２３０ｎｍ、２１０ｎｍ、又は２５４ｎｍの選択された波長で行った。質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いて質量分光計で記録した。
【０２９６】
方法Ｇ
ＨＰＬＣによる精製は、常温にてＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ、ｉｄ．５μｍの包装直径）にて実施した。
【０２９７】
採用した溶媒は、
Ａ＝０．１%ｖ／ｖ蟻酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖ蟻酸のアクリロニトリル溶液
採用した勾配は、
【表３】
0005656880.tif 000039
【０２９８】
ＵＶの検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであった。
【０２９９】
中間体及び実施例
【０３００】
中間体１
６−ブロモ−１−［（４−メチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化３６】
0005656880.tif 000040
【０３０１】
室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（０．５ｇ、２．２５２ミリモル）の撹拌されている溶液に、水素化ナトリウム（０．１０８ｇ、４．５０ミリモル）を加えた。次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．５５８ｇ、２．９３ミリモル）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。浅黄色の混合物を室温にて２０分間撹拌した。撹拌している水（１００ｍＬ）に混合物を注ぎ、沈殿した生成物を濾過によって回収した。クリーム色の固形物を６５℃での真空にて乾燥させて表題の化合物（０．７９４ｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．３８分、ＭＨ＋３７７．８。
【０３０２】
中間体２ａ
６−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化３７】
0005656880.tif 000041
【０３０３】
トルエン中で６−ブロモ−１−［（４−メチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（０．７９ｇ、２．１ミリモル）と、アジ化トリメチルシリル（０．４８４ｇ、４．２０ミリモル）と、酸化ジブチルスズ（０．１０５ｇ、０．４２０ミリモル）の撹拌された溶液をマイクロ波（ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ）にて１１０℃で１時間加熱した。得られたクリーム色の固形物を濾過によって回収し、トルエンで洗浄し、６５℃での真空にて乾燥させて、ほぼ無色の固形物（０．３ｇ）として表題の化合物を得た。母液を蒸発させ、残留物をシクロヘキサン（１０ｍＬ）で粉末化し、浅黄色の固形物（０．３８ｇ）としてさらなる量の表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．４８分、ＭＨ＋４２０。
【０３０４】
中間体２ｂ
６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化３８】
0005656880.tif 000042
【０３０５】
トルエン（７００ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１８．３４ｇ、５０．６ミリモル）に、ジブチル（オキソ）スズ酸塩（２．５２ｇ、１０．１３ミリモル）とアジ化トリメチルシリル（１３．３２ｇ、１０１ミリモル）を２分間かけて加えた。窒素のもとで１１０℃にて混合物を４時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで蒸発させて固体にし、真空下で一晩乾燥させた。固形物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉末化し、粉砕して真空下で濾過してベージュの固形物（１８．０７ｇ）を得た。固形物を濾液と再び合わせ、メタノール（４５ｍＬ）で粉末化し、濾過してメタノールで洗浄して淡桃色の固形物を得た。これを濾液と再びあわせ、メタノール（３００ｍＬ）中で約２０分間撹拌し、次いで濾過して、淡桃色の固形物（１７．９ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１６分、ＭＨ＋４０７。
【０３０６】
中間体３ａ
６−ブロモ−４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール
【化３９】
0005656880.tif 000043
【０３０７】
トルエン（３ｍＬ）中の６−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．２３７ｇ、０．５６５ミリモル）と塩化クロロアセチル（０．１３６ｍＬ、１．６９６ミリモル）の撹拌された混合物をマイクロ波（ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ）にて１３０℃で２０分間加熱した。真空で溶媒を取り除き、エーテル（１０ｍＬ）で粉末化して無色の固形物（０．１８ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．５２分、ＭＨ＋４６８。
【０３０８】
同様に調製されたのは：
中間体３ｂ
６−ブロモ−４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
【化４０】
0005656880.tif 000044
【０３０９】
であった。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３８分、ＭＨ＋４５４。
【０３１０】
中間体４
６−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化４１】
0005656880.tif 000045
【０３１１】
アセト二トリル（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール（０．１ｇ、０．２１４ミリモル）とモルフォリン（０．０５６ｍＬ、０．６４１ミリモル）の撹拌された混合物をマイクロ波（ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ）にて８０℃で４５分間加熱した。混合物を蒸発させ、残留固形物をエーテル（１０ｍＬ）で粉末化してクリーム色の固形物として表題の化合物を得、濾過によって回収した（０．０７ｇ）。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．９０分、ＭＨ＋５２０。
【０３１２】
中間体５
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化４２】
0005656880.tif 000046
【０３１３】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の６−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（７５ｍｇ、０．１４５ミリモル）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５２．８ｇ、０．２１７ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（５．２９ｍｇ、７．２３マイクロモル）とリン酸三カリウム（９２ｍｇ、０．４３４ミリモル）の撹拌された混合物をマイクロ波（ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ）にて１００℃で３０分間加熱した。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（フリット）、及び蒸発させた。溶離液としてエーテル及び酢酸エチル／エーテル（２：１）を用いたシリカ（５ｇ）カートリッジにて残留固形物を精製した。適切な分画を乾燥するまで蒸発させ、クリーム色の固形物（２４ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．８５分、ＭＨ＋５５５。
【０３１４】
中間体６
６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化４３】
0005656880.tif 000047
【０３１５】
６ーブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（５ｇ、２２．５２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．３５１ｇ、３３．８ミリモル）を分けて加え、混合物を２０℃で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、塩化ベンゼンスルホニル（３．１６ｍＬ、２４．７７ミリモル）を一滴ずつ加えた。混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで真空にて濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の間で分割した。疎水性フリットによって有機層を分離し、真空にて蒸発させて黄色の固形物（７．９４ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．２５分、Ｈ１−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）−δｐｐｍ：８．７（１Ｈ，ｓ），８．３（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｍ）。
【０３１６】
中間体７
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化４４】
0005656880.tif 000048
【０３１７】
６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（５ｇ、１３．８０ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４．０３ｇ、１６．５７ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（１．０１０ｇ、１．３８０ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（８．７９ｇ、４１．４ミリモル）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、冷却し、真空で蒸発させた。残留物を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の間で分割した。懸濁した固形物を回収し、有機物を疎水性フリットによって分離し、およそ５０ｍＬに濃縮した。沈殿した固形物をベージュの固形物（１．９３ｇ）として回収し、酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配を用いたシリカ（３００ｇ）のカートリッジによって濾液を精製して、浅黄色の固形物（０．９１ｇ）として表題の化合物を得た。分割の間に回収した固形物を、フロリジルに予備吸着させ、ジクロロメタンと酢酸エチルの勾配を用いたＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにおけるシリカ（１００ｇ）カートリッジにより精製することによって精製し、浅黄色の固形物（０．４５ｇ）としてさらなる量の表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．２４分、ＭＨ＋３９９。
【０３１８】
中間体８
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化４５】
0005656880.tif 000049
【０３１９】
トルエン（９０ｍＬ）におけるスラリーとしての６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１．９３ｇ、４．８４ミリモル）をアジ化トリメチルシリル（１．２４１ｍＬ、９．３５ミリモル）とジブチル（オキソ）スズ酸塩（０．２１７ｇ、０．８７２ミリモル）で処理し、約１２０℃で５．７５時間加熱し、次いで２０℃で１８時間放置した。不均質な溶液を乾燥するまで蒸発させ、次いでジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、これを４０℃の水槽で温め、固形物の溶解を助けた。次いで溶液を濾過し、ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩを用いて６０分間かけて０〜５０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカ（１００ｇ）カートリッジに直接負荷した。適切な分画を合わせ、乾燥するまで蒸発させて以下の生成物を得た。
【０３２０】
ＤＣＭ／メタノールに溶解し、シリカに吸着させた純粋ではない所望のテトラゾールと矛盾しない黄色の固形物（０．２５７ｇ）。ＤＣＭ中０〜２５％のメタノールで３０分間かけてこれを溶出して、浅黄色の固形物（０．０９ｇ）としての表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１０分、ＭＨ＋４４２。
【０３２１】
表題の化合物に矛盾しない浅黄色の固形物（０．２５ｇ）。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．９９分、ＭＨ＋４４２。
【０３２２】
濾過（上記参照）からの元々の残留物をＤＣＭ／メタノール（約２５０ｍＬ）の混合物に溶解し、フロリジルに吸着させた。シリカ（１００ｇ）カートリッジにて６０分間かけて０〜２５％のメタノールでこれを溶出して浅黄色の固形物（１．０７ｇ）としてさらなる量の表の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１０分、ＭＨ＋４４２。
【０３２３】
中間体９
４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
【化４６】
0005656880.tif 000050
【０３２４】
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．４１ｇ、３．１９ミリモル）を無水クロロホルム（２０ｍＬ）でスラリー化し、塩化クロロアセチル（１．０２３ｍＬ、１２．７８ミリモル）で処理し、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱し、混合物をマイクロ波反応のために４つのバッチに分割した。混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、黄色／茶色の固形物（０．２３７ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．２５分、ＭＨ＋４９０。
【０３２５】
濾液を真空で濃縮して黄色／茶色の固形物を得た。これをクロロホルム（約７ｍＬ）で粉末化し、得られた黄色の沈殿物を濾過で回収し、クロロホルム（２ｍＬ）で洗浄し、固形物を一晩風乾して表題の化合物（０．５６２ｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．２５分、ＭＨ＋４９０。
【０３２６】
真空で濾液を蒸発させ、次いでクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、一晩放置し、混合物をシリカ（１００ｇ）カートリッジに負荷し、シクロヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで６０分間かけて溶出して表題の化合物（０．２１３ｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．２５分、ＭＨ＋４９０。
【０３２７】
中間体１０
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【化４７】
0005656880.tif 000051
【０３２８】
方法１
｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝ボロン酸（４．９ｇ、１９．５６ミリモル）と、６−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（５．８９ｇ、１５．６５ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（１．４３１ｇ、１．９５６ミリモル）と、リン酸三カリウム（１２．４６ｇ、５８．７ミリモル）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）と水（３３．３ｍＬ）に入れ、混合物を８５℃にて２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を取り除いた。残留物を水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）の間で分割した。疎水性フリットを用いて有機層を回収し、真空にて溶媒を取り除いた。シクロヘキサンにおける０〜１００％の酢酸エチルで４０分間かけて溶出するシリカ（３×１００ｇ）カートリッジでのクロマトグラフィによって残留物を精製して、浅黄色の固形物（０．９２ｇ）としての表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１６分、ＭＨ＋５０２／５０４。
【０３２９】
ジクロロメタン中の０〜２５％のメタノールによって３０分間かけてカラムを溶出し、さらに、シクロヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで４０分間かけて溶出することによって精製してさらなる量の表題の化合物（０．５９ｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１６分、ＭＨ＋５０２。
【０３３０】
方法２
あるいは、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１１４ミリモル）と、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（３５．９ｍｇ）と、リン酸三カリウム（７２．８ｍｇ、０．３４３ミリモル）と、クロロ（ジ−２−ノルボニルホスフィノ）（２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１２．８２ｍｇ、０．０２３ミリモル）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．６６７ｍＬ）に入れ、マイクロ波照射のもとで８０℃にて５分間、混合物を加熱した。追加のクロロ（ジ−２−ノルボニルホスフィノ）（２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）を加え、マイクロ波照射のもとで１００℃にて５分間、混合物を加熱した。追加のクロロ（ジ−２−ノルボニルホスフィノ）（２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）を加え、１００℃にてさらに１０分間、混合物を加熱した。真空にて溶媒を取り除き、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の間で残留物を分割した。有機層を回収し、濃縮して、次いでシクロヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、浅黄色のゴム（１０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．０分、ＭＨ＋５０２。
【０３３１】
中間体１１
Ｎ−｛２−クロロ−５−［１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド
【化４８】
0005656880.tif 000052
【０３３２】
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（１．６ｇ、３．１９ミリモル）と、アジ化トリメチルシリル（０．７３４ｇ、６．３７ミリモル）と、ジブチル（オキソ）スズ酸塩（０．０７９ｇ、０．３１９ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）に入れ、混合物を１００℃にて１６時間加熱した。週末にわたってこの温度にて混合物を撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空で溶媒を取り除いた。残留物をフロリジルに吸着させ、シクロヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出し、次いで０〜２０％のメタノールで溶出するシリカ（１００ｇカートリッジ）にてクロマト分画し、表題の化合物（１．３ｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．０６分、ＭＨ＋５４５。
【０３３３】
中間体１２
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【化４９】
0005656880.tif 000053
【０３３４】
Ｎ−｛２−クロロ−５−［１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド（１．３ｇ、２．３８５ミリモル）とクロロアセチルクロリド（０．２８５ｍＬ、３．５８ミリモル）をトルエン（３５ｍＬ）に入れ、混合物を１０５℃にて３０分間加熱した。温度を１１５℃に上げ、混合物を１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空にて溶媒を取り除いた。シクロヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出し、次いでジクロロメタン中０〜２０％のメタノールで溶出するシリカ（１００ｇカートリッジ）でのクロマトグラフィによってこれを精製し、黄色の固形物（０．３３２ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、３．０６分、ＭＨ＋５９３／５９５。
【０３３５】
中間体１３
Ｎ−（２−クロロ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【化５０】
0005656880.tif 000054
【０３３６】
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０８４ミリモル）とモルフォリン（０．０１５ｍＬ、０．１６９ミリモル）をアセト二トリル（５ｍＬ）に入れ、混合物を８０℃にて４時間加熱した。さらに、モルフォリン（１５μＬ）を加え、反応物を一晩加熱させ続けた。混合物を室温に冷却し、混合物をＳＣＸ（５ｇ）カートリッジに負荷した。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出した。シクロヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出し、次いで０〜２０％のメタノールで溶出するシリカ（２０ｇカートリッジ）でのクロマトグラフィによって混合物を精製し、表題の化合物（５２ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．０４分、ＭＨ＋６４４。
【０３３７】
中間体１４
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【化５１】
0005656880.tif 000055
【０３３８】
５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンアミン［市販］（１０ｇ、４８．２ミリモル）をピリジン（７５ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（７．４６ｍＬ、９６ミリモル）を加え、混合物を一晩撹拌した。さらに、塩化メタンスルホニル（２．１ｍＬ）を加え、反応物を室温にて５時間撹拌した。さらなる部分の塩化メタンスルホニル（２．１ｍＬ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。２Ｍの塩酸の添加によってｐＨを約ｐＨ６に合わせた。次いでジクロロメタン（１５０ｍＬで２回）で混合物を抽出し、合わせた有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空で溶媒を取り除いた。残留物をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、２Ｍの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで真空で溶媒を取り除いた。残留物を水（２５０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。次いで水性層を酸性化し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。固形物を一晩風乾し、白っぽい固形物（１３．４５ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．８１分、ＭＨ＋２８５。
【０３３９】
中間体１５
｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝ボロン酸
【化５２】
0005656880.tif 000056
【０３４０】
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（５ｇ、１７．５１ミリモル）と、酢酸カリウム（５．１６ｇ、５２．５ミリモル）と、４，４，４’、４’、５，５，５’、５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４．８９ｇ、１９．２６ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（１．２８１ｇ、１．７５１ミリモル）を１，４−ジオキサン（５１ｍＬ）に入れ、混合物を９０℃にて１６時間加熱した。反応物を９０℃にてさらに５時間撹拌したままにした。さらに、触媒（０．３ｇ）と、酢酸カリウム（１．７ｇ）と、４，４，４’、４’、５，５，５’、５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｇ）を加え、混合物を９５℃にて一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、疎水性フリットを介して混合物を濾過し、真空で溶媒を取り除いた。残留物を水（２５０ｍＬ）とジクロロメタン（２５０ｍＬ）の間で分割した。有機層を回収し、真空で溶媒を取り除いた。ジクロロメタン中０〜２５％のメタノールで４０分間かけて溶出するシリカ（３×１００ｇ）カートリッジで残留物をカラム分画し、暗茶色の油（４．９ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．４６分、ＭＨ＋２５１。
【０３４１】
中間体１６
１，１−ジメチルエチル２−［（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート
【化５３】
0005656880.tif 000057
【０３４２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（５ｇ、２０．７４ミリモル）に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（８．６８ｇ、２２．８２ミリモル）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４２ｍＬ、３１．１ミリモル）を加え、透明な溶液を２０℃にて１０分間撹拌した。これに、ｔ−カルバジド酸ブチル（３．２９ｇ、２４．８９ミリモル）を加え、窒素のもとで不均質な反応物を２０℃にて２４時間撹拌した。混合物を７日間放置した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、単相混合物を３０分間放置し、次いで真空下で濾紙を介して混合物を濾過し、二相の濾液を得た。有機層を分離し、疎水性フリットを通過させ、乾燥するまで蒸発させて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する黄色の液体を得た。濾紙上で回収した固形物を風乾し、ベージュの固形物（６ｇ）を得、それをメタノール（７５ｍＬ）とクロロホルム（７５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１０分間放置し、次いで上清を移し、メタノールで予備溶出したアミノプロピル（７０ｇ）カートリッジに直接負荷した。残りのスラリーにさらなる量のメタノール（３０ｍＬ）とクロロホルム（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、熱銃で２、３分間加熱した。混合物を１０分間放置し、上清をカートリッジに加えた。次いでカートリッジをメタノールで溶出し、溶離液を蒸発させて黄色の固形物（３．４７ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、２．７８分、ＭＨ＋３５５。
【０３４３】
水性物をジクロロメタン（１００ｍＬで２回）でさらに抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットに通し、次いで乾燥するまで蒸発させてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する淡黄色の液体を得た。上記の２種類の液体を合わせ、シクロヘキサンで予備溶出したシリカ（２×１００ｇ）カートリッジに均等に負荷した。ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩを用いて４０分間かけて０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンでカートリッジを溶出してベージュの固形物（０．６９３ｇ）としてさらなる量の表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、２．７８分、ＭＨ＋３５５。
【０３４４】
中間体１７
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボヒドラジド
【化５４】
0005656880.tif 000058
【０３４５】
１，１−ジメチルエチル２−［（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレートを１，４−ジオキサン（３０ｍＬ、１２０ミリモル）中の４Ｍの塩化水素で処理し、窒素のもとで２０℃にて２４時間撹拌した。溶媒を吹き飛ばし、白色の固形物を残し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と共に次いでメタノール（１０ｍＬ）と共に共沸し、白色固形物（２．３４ｇ）を得た。この物質の一部（０．５０５ｇ）をメタノールに溶解し、メタノールで予備調整したＳＣＸ（１０ｇ）カートリッジで精製した。メタノールを溶出し、その後、エタノール中の２Ｍのアンモニアを溶出した。塩基性の分画を合わせ、乾燥するまで蒸発させて、ベージュの固形物（０．１８０ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、２．０６分、ＭＨ＋２５７。
【０３４６】
残りの物質をメタノールに溶解し、メタノールで予備調整したＳＣＸ（５０ｇ）カートリッジで精製した。メタノールを溶出し、その後、エタノール中の２Ｍのアンモニアを溶出した。塩基性の分画を合わせ、乾燥するまで蒸発させて、ベージュの固形物（０．４７７ｇ）としてさらなる量の表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、２．０６分、ＭＨ＋２５５。
【０３４７】
中間体１８
６−ブロモ−Ｎ’−（４−モルフォリニルアセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボヒドラジド
【化５５】
0005656880.tif 000059
【０３４８】
ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．８４１ｇ、２．２１２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、次いで４−モルフォリニル酢酸（０．３０４ｇ、２．０９２ミリモル）及びその後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８６ｍＬ、２．２１２ミリモル）で処理した。透明な溶液を２０℃で１０分間撹拌し、次いでこれに、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボヒドラジド（０．５１３ｇ、２．０１１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の部分溶液として加えた。窒素のもとで透明な溶液を２０℃にて７２時間撹拌した。次いで容量を約１ｍＬに減らし、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、メタノールで予備溶出したアミノプロピルカートリッジに負荷した。完全に負荷されたカートリッジを２時間放置し、次いでメタノールで溶出し、溶離液を蒸発させて橙色の油を得た。これをジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、シリカ（１０ｇ）カートリッジに負荷した。これをメタノールと酢酸エチルの勾配で溶出し、ベージュの固形物（０．７９２ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、１．９６分、ＭＨ＋３８４。
【０３４９】
中間体１９
６−ブロモ−Ｎ’−（４−モルフォリニルアセチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボヒドラジド
【化５６】
0005656880.tif 000060
【０３５０】
酢酸エチル（３ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ’−（４−モルフォリニルアセチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボヒドラジド（０．２３２ｇ、０．６０７ミリモル）を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１１１ｍＬ、１．２１４ミリモル）で処理し、次いで、窒素のもと、５０℃にて加熱した。トリフルオロ酢酸（４滴）を加え、５０℃にて加熱を１．５時間続けた。さらなる部分の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１１１ｍＬ、１．２１４ミリモル）とトリフルオロ酢酸（０．０４７ｍＬ、０．６０７ミリモル）を加え、加熱をさらに１．５時間継続した。室温にて溶液を１８時間放置した。透明な溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬで２回）で洗浄し、相分離カートリッジを介して濾過し、次いで乾燥するまで吹き飛ばし、真空下で放置した。粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、メタノールとクロロホルムの勾配で溶出するシリカ（５ｇ）カートリッジで精製し、適切な分画を蒸発させてベージュのゴム状の固形物（０．１９９ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、１．３９分、ＭＨ＋４６８。
【０３５１】
中間体２０
６−ブロモ−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化５７】
0005656880.tif 000061
【０３５２】
マイクロ波バイアル中の６−ブロモ−Ｎ’−（４−モルフォリニルアセチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボヒドラジド（０．０５３ｇ、０．１１４ミリモル）をテトラヒドロフラン’１ｍＬ）と水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム内塩（Ｂｕｒｇｒｅｓｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ）（０．０５４ｇ、０．２２７ミリモル）で処理した。混合物をＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波にて高出力で１００℃において３０分間加熱した。溶液を水（４ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（１０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機物を、疎水性フリットを介して濾過し、次いで乾燥するまで吹き飛ばして黄色のゴム（６０ｍｇ）を得た。この物質をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メタノールとクロロホルムの勾配で溶出するシリカ（２ｇ）カートリッジで精製して、黄色のゴム（４４ｍｇ）を得た。これをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、メタノールで予備調整したＳＣＸ（１ｇ）カートリッジに負荷した。メタノール次いでエタノール中２Ｍのアンモニアを溶出した。基本分画を乾燥するまで吹き飛ばし表題の化合物（２５ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、２．３７分、ＭＨ＋４５０。
【０３５３】
中間体２１
２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンアミン
【化５８】
0005656880.tif 000062
【０３５４】
１Ｌの丸底フラスコ中の５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（１８．９３ｇ、９３ミリモル、Ａｓｙｍｃｈｅｍから入手可能）に窒素パージした１，４−
ジオキサン（５００ｍＬ）、次いで４，４，４’、４’、５，５，５’、５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４７．４ｇ、１９６ミリモル）と、酢酸カリウム（２７．５ｇ、２８０ミリモル）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（７．６１ｇ、９．３２ミリモル）を加えた。次いで窒素のもとで混合物を８０℃にて撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分割した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、水性層をさらに酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で一晩乾燥させた。１０カラム容量の０〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出する１．５Ｋｇのシリカカートリッジで残留物を精製した。適切な分画を合わせ、乾燥するまで蒸発させた。三流物をシクロヘキサンで粉末化し、固形物を濾別し、真空で乾燥させて、淡ピンク色の固形物（１．１ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．９１分、ＭＨ＋２５１。
【０３５５】
上記の濾液から第２の収穫物が得られ、乾燥したのち、淡ピンク色の固形物（２．９５ｇ）としてさらなる量の表題の化合物を得た。
【０３５６】
中間体２２
Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
【化５９】
0005656880.tif 000063
【０３５７】
２−（メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンアミン（０．５ｇ、１．９９９ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．３０９ｍＬ、４．００ミリモル）を加え、２０℃にて１８時間、混合物を撹拌し、真空にて溶媒を取り除いた。残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットで分離し、ジクロロメタンとメタノールの勾配を用いたＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩでのシリカ（７０ｇ）カートリッジによって精製して茶色の固形物（０．４６ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．９８分、ＭＨ＋３２９。
【０３５８】
中間体２３
６−ブロモ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
【化６０】
0005656880.tif 000064
【０３５９】
６−ブロモ−４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１．７ｇ、３．７５ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチルモルフォリン（０．８６３ｇ、７．４９ミリモル）を加え、混合物を５０℃にて１８時間撹拌した。ジクロロメタンとメタノールの勾配を用いたＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩでのシリカ（１００ｇ）カートリッジによって粗生成物を精製して浅黄色の固形物（１．７９ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．２２分、ＭＨ＋５３４。
【０３６０】
同様にして調製したのは、
中間体２４
６−ブロモ−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
【化６１】
0005656880.tif 000065
【０３６１】
であった。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．９３分、ＭＨ＋５４７。
【０３６２】
中間体２５
５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン
【化６２】
0005656880.tif 000066
【０３６３】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）における６−ブロモ−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．８２ｇ、１．５４０ミリモル）の溶液に、２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンアミン（０．５０１ｇ、２．００２ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０．２２５ｇ、０．３０８ミリモル）と、リン酸三塩基カリウム（０．９８１ｇ、４．６２ミリモル）を加えた。混合物を８０℃にて２時間加熱し、冷却し、真空にて濃縮し、残留物をジクロロメタンと水（２０ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、ジクロロメタンとメタノール（１％トリエチルアミン）の勾配を用いたＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩでのシリカ（１００ｇ）カートリッジによって精製して、橙色の固形物（０．８８ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．０８分、ＭＨ＋５７６。
【０３６４】
中間体２６
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
【化６３】
0005656880.tif 000067
【０３６５】
５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（２００ｍｇ、０．３４７ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０５４ｍＬ、０．６９５ミリモル）を一滴ずつ加え、混合物を２０℃で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、濾過によって茶色の固形物（１０６ｍｇ）として表題の化合物を回収した。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．０５分、ＭＨ＋６５４。
【０３６６】
中間体２７
Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
【化６４】
0005656880.tif 000068
【０３６７】
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．２５０ｍＬ）における６−ブロモ−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．１８３ミリモル）の溶液に、Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（７８ｍｇ、０．２３８ミリモル）と二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（２６．８ｍｇ、０．０３７ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（１１７ｍｇ、０．５５０ミリモル）を加えた。マイクロ波照射のもと、６０℃にて１０分間、混合物を加熱し、次いで真空にて溶媒を取り除き、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、ジクロロメタンとメタノールの勾配を用いてシリカ（５ｇ）カートリッジによって精製して、茶色の固形物（１２２ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．８７分、ＭＨ＋６６７。
【０３６８】
中間体２８
Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化６５】
0005656880.tif 000069
【０３６９】
５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（１３．７ｇ、６７．５ミリモル）のピリジン（２００ｍＬ）冷却溶液（０℃）に、塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（１４．３７ｇ、６７．６ミリモル）を１５分間かけてゆっくり加えた（反応物は不均質になった）。氷槽を取り外し、常温にて１６時間、反応物を撹拌した。真空にてほとんどのピリジンを取り除き、残留物を水（５００ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別し、大量の水で洗浄して２１ｇの粗精製の所望の生成物を得た。母液にさらなる固形物が現れ、濾別し、水で洗浄してさらに１．５ｇの所望の物質を得た。２つのバッチを合わせ、７０ｍＬの塩化メチレンで粉末化し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて表題の化合物（１５ｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、１．１１分、ＭＨ＋３７８／３８０。
【０３７０】
中間体２９
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
0005656880.tif 000070
【０３７１】
２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンアミン（３ｇ、１２．００ミリモル）の撹拌したピリジン（１２ｍＬ）溶液に、塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（１．７７４ｍＬ、１３．１９ミリモル）を加え、室温にて２時間、反応混合物を撹拌した。２ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて層を分離した。水性層を追加のＤＣＭ（１５ｍＬで２回）で洗浄した。次いで、有機層を合わせ、真空にて乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させて茶色の油を得た。反応混合物には未だ幾分のピリジンがあったので、２ＭのＨＣｌと１５ｍＬのＤＣＭを加えてもう１回抽出した。真空で溶媒を取り除いて橙色の固形物（４．３ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．２０分、ＭＨ＋＝４２６。［ＮＢ．ボロン酸（ＨＰＬＣ溶出による加水分解産物）に一致するＲｔ＝０．７３分、ＭＨ＋＝３４４を観測する］
【０３７２】
中間体３０
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化６７】
0005656880.tif 000071
【０３７３】
水素化ナトリウム（０．２７５ｇ、６．８９ミリモル）を含有するフラスコにテトラヒドロフラン（２７ｍＬ）を加え、混合物を０℃にて１０分間撹拌した。６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１．３９ｇ、６．２６ミリモル）を少しずつ加え、発泡が見られなくなるまで１０分間、混合物を撹拌した。ヨードメタン（０．４３１ｍＬ、６．８９ミリモル）を加え、０℃にて１時間、混合物を撹拌した。氷槽を取り外し、室温の水槽にフラスコを入れた。反応物を１９時間撹拌したままにし、次いで真空で混合物を蒸発させた。酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配を用いてシリカ（１００ｇ）カートリッジにより残留固形物を精製して白色固形物（３７０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、２．６０分、ＭＨ＋２３７。
【０３７４】
中間体３１
６−ブロモ−１−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化６８】
0005656880.tif 000072
【０３７５】
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（５１４ｍｇ、２．１７７ミリモル）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、ジブチル（オキソ）スズ酸塩（１０８ｍｇ、０．４３５ミリモル）とアジ化トリメチルシリル（０．５７３ｍＬ、４．３５ミリモル）を２分間かけて加えた。次いで窒素のもとで１１０℃にて２８時間、混合物を撹拌した。さらにアジ化トリメチルシリル（０．０３ｍＬ、０．２２８ミリモル）を加え、窒素のもとで混合物を１１０℃にて４４時間撹拌し続けた。真空にて溶媒を取り除き、白色固形物を得た。メタノール中２Ｍの水酸化ナトリウムを加え、混合物を５０℃に加熱し、次いで熱い間に濾過して不溶性の不純物を除いた。濾液を冷却し、２Ｍの塩酸を一滴ずつ加えることによって酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、真空オーブンで乾燥させて、白色固形物（６０４ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、２．１２分、ＭＨ＋２７９。
【０３７６】
中間体３２
６−ブロモ−４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
【化６９】
0005656880.tif 000073
【０３７７】
６−ブロモ−１−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（６０４．６ｍｇ、２．１６６ミリモル）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した。塩化クロロアセチル（０．５２０ｍＬ、６．４９ミリモル）を加え、混合物を１１０℃にて４６時間撹拌した。さらに塩化クロロアセチル（０．１７４ｍＬ、２．１１６ミリモル）を加え、反応物を１１０℃にて２６時間撹拌し続けた。反応混合物を冷却し、真空で溶媒を取り除いた。得られた白色固形物をＤＣＭで洗浄し、真空下で溶媒を取り除き、高真空下で固形物を１８時間乾燥させて白色固形物（５２８ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、２．６７分、ＭＨ＋３２９。
【０３７８】
中間体３３
６−ブロモ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
【化７０】
0005656880.tif 000074
【０３７９】
方法１
６−ブロモ−４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(２６０ｍｇ、０．７９４ミリモル）と（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン（１．５ｍＬ、０．７９４ミリモル）をマイクロ波バイアルに加えた。マイクロ波照射のもと、９０℃にて１５分間、反応混合物を加熱した。アルゴン気流のもとで反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸の１０％水溶液で洗浄した。有機層を回収し、真空にて溶媒を取り除き、橙色の固形物（２４０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．９０分、ＭＨ＋４０８。
【０３８０】
方法２
６−ブロモ−Ｎ’−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］アセチル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボヒドラジド（４８５ｍｇ、１．１４３ミリモル）を高真空ラインにて乾燥させ、次いでＢｕｒｇｅｓｓ試薬（水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム内塩）（４０９ｍｇ、１．７１５ミリモル）と共に無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）の懸濁液に加え、７５℃にて２時間加熱した。次いで真空にて溶媒を取り除き、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）の間で残留物を分割した。層を分離し、水性層をさらにジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機物を真空で濃縮した。ジクロロメタンに負荷し、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンを用いたＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩシリカ（Ｓｉ）２０ｇで２０分間かけて精製するカラムクロマトグラフィによって、得られた固形物を精製した。適切な分画を合わせ、真空で濃縮して白色固形物（２００ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分、ＭＨ＋４０８。
【０３８１】
中間体３４
６−ブロモ−１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化７１】
0005656880.tif 000075
【０３８２】
６−ブロモ−４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（２６０ｍｇ、０．７９４ミリモル）と１−（１−メチルエチル）ピペラジン（１．５ｍＬ、０．７９４ミリモル）をマイクロ波バイアルに加えた。マイクロ波照射のもと、９０℃にて１５分間、反応混合物を加熱した。窒素気流のもとで反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸の１０％水溶液で洗浄した。疎水性フリットによって層を分離し、２Ｍの水酸化ナトリウムで水性層をｐＨ＝７に中和し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、真空にて溶媒を取り除いて、橙色の固形物（３１０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．６４分、ＭＨ＋４２１。
【０３８３】
中間体３５
６−ブロモ−４−｛５−［（２，２−ジメチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
【化７２】
0005656880.tif 000076
【０３８４】
６−ブロモ−４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．４４１ミリモル）のアセト二トリル（２ｍＬ）溶液に、２，２−ジメチルモルフォリン（１０２ｍｇ、０．８８２ミリモル、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）を加え、７０℃にて１８時間、混合物を加熱した。混合物を室温に冷却し、さらなる部分の２，２−ジメチルモルフォリン（１０２ｍｇ、０．８８２ミリモル）と、ＤＩＰＥＡ（０．１５４ｍＬ、０．８８２ミリモル）と、ヨウ化ナトリウム（６６．１ｍｇ、０．４４１ミリモル）を加えた。次いで混合物を再び７０℃にて２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。疎水性フリットを介して有機層を分離し、真空で溶媒を取り除いた。得られた黄色の油を６０℃の真空オーブンにて一晩乾燥させて浅黄色の固形物を得、それをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ（１０ｍＬ）続いて水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを用いて層を分離した。真空でＤＣＭを取り除き、クリーム色の固形物（２１４ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．２５分、ＭＨ＋５３４。
【０３８５】
中間体３６
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化７３】
0005656880.tif 000077
【０３８６】
５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（１８５ｍｇ、０．３２１ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（０．０４８ｍＬ、０．３５４ミリモル）を一滴ずつ加えた。室温にて２時間、混合物を撹拌した。塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（０．０４８ｍＬ、０．３５４ミリモル）を一滴ずつ加え、室温で１時間、混合物を撹拌し続けた。水（１０ｍＬ）を加え、得られた茶色の沈殿物を濾過によって回収し、真空で７２時間にわたって乾燥させて、茶色の固形物（１９４ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．１９分、ＭＨ＋７５２。
【０３８７】
中間体３７
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化７４】
0005656880.tif 000078
【０３８８】
６−ブロモ−１−［（４−メチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルの１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）懸濁液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４．７９ｇ、１０．７２ミリモル、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｕｒｏｐｅから入手可能）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（２．０６１ｇ、２．８２ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（８．９７ｇ、４２．３ミリモル）を加えた。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃にて１時間加熱した。溶媒を取り除き、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で残留物を分割した。層を濾過し、濾液を分割し、濃縮し、次いで、シクロヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカートリッジ（３００ｇ）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、浅黄色の固形物（２．５ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、３．３９分、ＭＨ＋４１３。
【０３８９】
中間体３８
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（１：１）
【化７５】
0005656880.tif 000079
【０３９０】
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（０．６６８ｇ、１．６７９ミリモル）と６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（０．５６１ｇ、１．３６０ミリモル）をトルエン（６０ｍＬ）中でスラリー化し、アジ化トリメチルシリル（０．８８７ｍＬ、６．６８ミリモル）とジブチル（オキソ）スズ酸塩（０．１５１ｇ、０．６０８ミリモル）で処理した。窒素のもとで１２０℃にて１６時間、反応混合物を加熱し、次いで追加のアジ化トリメチルシリル（０．２２１ｍＬ、１．６７ミリモル）を加えた。さらに２時間加熱した後、溶液を乾燥するまで蒸発させ、メタノール（３０ｍＬ）で処理し、フロリジルに吸着させた。フロリジルをシリカカートリッジ（１００ｇ）に負荷し、０〜３０％のメタノール＋０．１％トリエチルアミン／ジクロロメタンで溶出した。適切な分画を合わせ、濃縮して茶色の固形物（１．７２４ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、３．０８分、ＭＨ＋４４２及びＲｔ、３．２２分、ＭＨ＋４５６。
【０３９１】
中間体３９
１，１−ジメチルエチル４−［４−シアノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化７６】
0005656880.tif 000080
【０３９２】
丸底フラスコに、６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１０ｇ、２７．６ミリモル）と、１，１−ジメチルエチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１４．２１ｇ、４１．４ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（１７．５８ｇ、８３ミリモル）を充填した。得られた混合物を、予め窒素でパージした１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）と水（１２ｍＬ）で処理した。次いで混合物を二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（１．５４７ｇ、２．７６ミリモル）で処理し、窒素のもとで２時間、加熱して還流した。追加の二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（１．５４７ｇ、２．７６ミリモル）を加え、混合物をさらに１時間加熱して還流した。熱い反応混合物をセライトを介して濾過し、クロロホルムでよく洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ／シクロヘキサン（１：１、５０ｍＬ）に溶解し、０〜４０％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ（７５０ｇ、カートリッジ）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮して黄色固形物（６．１６ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．５０分、ＭＨ＋４９９。
【０３９３】
中間体４０
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化７７】
0005656880.tif 000081
【０３９４】
丸底フラスコに、１，１−ジメチルエチル４−［４−シアノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６．１６ｇ、１２．３６ミリモル）を充填し、次いでトルエン（２５０ｍＬ）を充填した。次いで得られた溶液をジブチル（オキソ）スズ酸塩（０．５５４ｇ、２．２２４ミリモル）とアジ化トリメチルシリル（３．３ｍＬ、２５．０９ミリモル）で処理した。混合物を一晩９０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をメタノール／ＤＣＭに溶解し、シリカ（２０ｇ）に予備吸着させた。これをシリカカートリッジ（７５０ｇ）の上に置き、ＤＣＭ中０〜４０％のメタノールで溶出した。生成物を含有する分画を蒸発させて緑色の泡状物を得、それを酢酸（５０ｍＬ）に入れ、混合物を一晩１００℃で加熱した。混合物をさらに２４時間加熱し、室温に冷却して水（２５０ｍＬ）を加えた。沈殿物が形成され、それを濾過によって回収し、週末にわたって乾燥させて淡灰色の固形物（１．８ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．０７分、ＭＨ＋４４０。
【０３９５】
濾液に白っぽい沈殿物が形成され、それを濾過によって回収し、４５℃の真空オーブンで一晩乾燥させて白っぽい固形物（４５４ｍｇ）としてさらなる量の表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．０７分、ＭＨ＋４４０。
【０３９６】
中間体４１
６−ブロモ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール
【化７８】
0005656880.tif 000082
【０３９７】
トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．６１５ミリモル）と塩化アセチル（０．７２２ｍＬ、１０．１５ミリモル）の撹拌した混合物をマイクロ波照射のもとで１３０℃にて２０分間加熱した。反応混合物を１３０℃でさらに２０分間加熱し、次いで乾燥するまで蒸発させた。得られた黄色の固形物をメタノール（１０ｍＬ）で処理し、ベージュの固形物と上清を得た。上清をピペットで取り出し、その過程を２回繰り返し、得られた固形物を真空下で乾燥させてベージュの固形物（７５ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ、３．２８分、ＭＨ＋４３３／４３５。
【０３９８】
中間体４２
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化７９】
0005656880.tif 000083
【０３９９】
６−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１ｇ、２．６６ミリモル）と、４，４，４’、４’−６，６，６’、６’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（０．８９９ｇ、３．１９ミリモル）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（０．３８９ｇ、０．５３２ミリモル）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と共にマイクロ波照射のもとで、８０℃にて３０分間加熱した。真空で溶媒を取り除き、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で残留物を分割した。有機層を回収し、真空で溶媒を取り除いた。シクロヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカ（１００ｇ、カートリッジ）でのカラムクロマトグラフィによって残留物を精製した。得られた残留物をトルエンで共沸し、真空ラインで乾燥させてクリーム色の固形物（０．９９ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．５３分、ＭＨ＋４３８。
【０４００】
中間体４３
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【化８０】
0005656880.tif 000084
【０４０１】
Ｎ−｛２−クロロ−５−［１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９２ミリモル）と塩化アセチル（８．４８μＬ、０．１１９ミリモル）をトルエン（２ｍＬ）に入れ、１０分間放置した後、マイクロ波照射のもと１２０℃にて４０分間加熱した。追加の塩化アセチル（８．４８μＬ、０．１１９ミリモル）を加え、１２０℃にて反応混合物をさらに４０分間加熱した。溶媒を取り除き、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンその後０〜２０％のメタノールで溶出するシリカカートリッジ（２０ｇ）でのカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、白色固形物（１６ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．１１分、ＭＨ＋５５９及び［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋６００。
【０４０２】
中間体４４
６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン
【化８１】
0005656880.tif 000085
【０４０３】
１，１−ジメチルエチル６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８２９ミリモル、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃから入手可能）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．５ｍＬ）を加えた。得られた生気のない黄色の溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液を蒸発させて灰色の油（２０３ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９１（２Ｈ，ｂｒ．Ｓ），３．７３（２Ｈ，ｄｄ），２．９８−３．１１（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．７０（６Ｈ，ｍ）
【０４０４】
中間体４５
９−（｛５−［６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル−６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン
【化８２】
0005656880.tif 000086
【０４０５】
アセト二トリル（２ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．４４１ミリモル）を６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン（１６０ｍｇ、０．７９３ミリモル）と、ＤＩＰＥＡ（０．１５４ｍＬ、０．８８２５ミリモル）とヨウ化ナトリウム（６６ｍｇ、０．４４ミリモル）で処理した。反応混合物を７０℃にて５時間加熱し、次いで冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ水溶液で洗浄した。疎水性フリットを用いて有機層を分離し、水で洗浄し、窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。シリカカートリッジ（２０ｇ）に負荷し、４０分間かけて０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出することによって、得られた残留物を精製した。適切な分画を合わせ、蒸発させて黄色の固形物（７４ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、１．３２分、ＭＨ＋５５８／５６０。
【０４０６】
以下に記入した化合物は、上記の一般的な方法を用いて合成された。以下に記入した化合物のそれぞれについてカラムクロマトグラフィは必要とされなかった。
【表４】
0005656880.tif 000087
【０４０７】
中間体４８
６−ブロモ−４−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
【化８３】
0005656880.tif 000088
【０４０８】
アセト二トリル（２ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［５−（ブロモメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．４４１ミリモル）を（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−（１−メチルエチル）ピペラジン（１３８ｍｇ、０．８８３ミリモル、文献準備用にはJ. Med. Chem, 1999, 42, 1123-1144を参照）と、ＤＩＰＥＡ（０．１５４ｍＬ、０．８８２５ミリモル）とヨウ化ナトリウム（６６ｍｇ、０．４４ミリモル）で処理した。反応混合物を７０℃にて５時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。疎水性フリットを用いて有機層を分離し、水で洗浄し、窒素気流のもとで溶媒を取り除いて茶色の油として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．８０分、ＭＨ＋５７３／５７５。
【０４０９】
以下に記入した化合物は、上記の一般的な方法を用いて合成された。
【表５】
0005656880.tif 000089
【０４１０】
中間体５１
Ｎ−｛［５−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−３−（４−モルフォリニル）−１−プロパンアミン
【化８４】
0005656880.tif 000090
【０４１１】
６−ブロモ−４−（５−クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．６６１ミリモル）とヨウ化ナトリウム（９９ｍｇ、０．６６１ミリモル）を丸底フラスコに秤量し、アセト二トリル（２ｍｌ）に溶解した後、［３−（４−モルフォリニル）プロピル］アミン（１９１ｍｇ、１．３２２ミリモル、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）とＤＩＰＥＡ（０．２３１ｍＬ、１．３２２ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、シリカに予備吸着させ、それを２０ｇのシリカカートリッジの上に加え、その後、２０分間かけて０〜１５％のＭｅＯＨ（＋１％トリエチルアミン）／ＤＣＭで溶出した。適切な分画を合わせ、真空で溶媒を取り除き、黄色の油状固形物（３２８ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．３５分、ＭＨ＋４２１／４２３。
【０４１２】
中間体５２
Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−（１−フェニルスルホニル）−４−［５−（テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【化８５】
0005656880.tif 000091
【０４１３】
６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−４−［５−（テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（２７９ｍｇ、０．５３８ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液の半分を反応容器に充填した。Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（１１４ｍｇ、０．３４７ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（３９．５ｍｇ、０．０５４ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（１７１．５ｍｇ、０．８０８ミリモル）と水（０．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃にて２０分間加熱した。混合物を１ｇのシリカＳＰＥカートリッジに通し、ＭｅＯＨで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で残留物を分割し、疎水性フリットで分離し、窒素気流のもとで溶媒を再び取り除いた。以下の方法を用いた分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製した：
カラムの充填：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８
カラムの粒度：５．０μｍ
カラムの寸法：１００×１９ｍｍＩＤ
溶媒Ａ：０．１％ｖ／ｖ蟻酸水溶液
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ｖ／ｖ蟻酸
温度：常温
流速：２０ｍＬ／分
注入容量：５００μＬ
注入媒体：１：１ＤＭＳＯ／ＭえＣＮ
ＵＶ検出：ダイオードアレイ２１０〜４００ｎｍ（平均）
ＭＳ検出：エレクトロスプレー、＋ｖｅ／−ｖｅ切り替え、１００〜１０００ａｍｕ、セントロイド方式
ＭＳ走査機能：エレクトロスプレー、＋ｖｅ／−ｖｅ切り替え、セントロイド方式
【表６】
0005656880.tif 000092
【０４１４】
適切な分画を乾燥させて、クリーム色の固形物（５０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．７８分、ＭＨ＋６４０。
【０４１５】
以下に記入した化合物は、上記の一般的な方法を用いて合成された。
【表７】
0005656880.tif 000093
【０４１６】
中間体５４
１−［（｛５−（６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）アミノ］−３−（４−モルフォリニル）−２−プロパノール
【化８６】
0005656880.tif 000094
【０４１７】
６−ブロモ−４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．６６１ミリモル）とヨウ化ナトリウム（１３８ｍｇ、０．９２１ミリモル）を丸底フラスコに秤量し、アセト二トリル（２ｍＬ）に溶解した後、１−アミノ−３−モルフォリン−４−イルプロパン−２−オール（２１２ｍｇ、１．３２２ミリモル、Ｅｎａｍｉｎｅ社から入手可能）とＤＩＰＥＡ（０．２３１ｍＬ、１．３２２ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、ＤＣＭで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。疎水性フリットで有機層を分離し、２ＭのＮａＯＨの添加によって水性層をｐＨ７に中和して固形物の沈殿の形成を生じた。真空下でこれを濾過し、風乾してクリーム色の固形物（２２０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．６３分、ＭＨ＋５７７／５７９。
【０４１８】
中間体５５
Ｎ−［５−（４−｛５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
【化８７】
0005656880.tif 000095
【０４１９】
６−ブロモ−４−｛５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．１８４ミリモル）の溶液に、Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（７２．５ｍｇ、０．２２１ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（３６ｍｇ、０．０４９ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（１２６ｍｇ、０．５９４ミリモル）を加えた。マイクロは照射のもと１００℃にて２０分間、混合物を加熱した。混合物を１ｇのシリカＳＰＥカートリッジに通し、ＭｅＯＨで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で残留物を分割し、疎水性フリットで分離し、窒素気流のもとで溶媒を再び取り除いた。残留物をＤＣＭに溶解し、１０ｇのシリカＳＰＥカートリッジの上に加え、その後、０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで２０分間かけて溶出した。生成物を含有する分画を合わせ、真空で溶媒を取り除いて橙色の油（９５ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ、０．６９分、ＭＨ＋６５５。
【０４２０】
以下に記入した化合物は、上記の一般的な方法を用いて合成された。
【表８】
0005656880.tif 000096
【０４２１】
中間体５７
６−ブロモ−４−｛５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
【化８８】
0005656880.tif 000097
【０４２２】
６−ブロモ−４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．６６１ミリモル）とヨウ化ナトリウム（９９ｍｇ、０．６６１ミリモル）を丸底フラスコに秤量し、アセト二トリル（２ｍＬ）に溶解した後、（Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン（１６７ｍｇ、１．３２２ミリモル、ＡＢＣＲ社から入手可能）とＤＩＰＥＡ（０．２３１ｍＬ、１．３２２ミリモル）を加えた。混合物を７０℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。疎水性フリットで有機層を分離した。水性抽出物を合わせ、ＮａＯＨでｐＨ７に中和し、次いでさらなるＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出し、その他の有機抽出物と合わせ、窒素気流のもとで蒸発させて橙色の油を得た。これをＤＣＭに溶解し、１０ｇのシリカカートリッジの上に負荷し、その後１５分間かけて０〜１５％のＭｅＯＨ（＋１％トリエチルアミン）／ＤＣＭで溶出した。適切な分画を合わせ、真空で溶媒を取り除き、クリーム色の固形物（２２０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７３分、ＭＨ＋５４３／５４５。
【０４２３】
中間体５８
５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン
【化８９】
0005656880.tif 000098
【０４２４】
６−ブロモ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．４９２ミリモル）と、２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンアミン（１２３ｍｇ、０．４９２ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（７２．０ｍｇ、０．０９８ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（３１３ｍｇ、１．４７７４ミリモル）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）に加え、次いでマイクロ波照射のもと１００℃にて２０分間加熱した。窒素のもとで溶媒を取り除き、クロマトグラフィ（２０ｇのＳｉカートリッジ、勾配：０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＋０〜２０％のＭｅＯＨ）によって粗生成物を精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を取り除いて茶色の固形物（１３０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７６分、ＭＨ＋４５０。
【０４２５】
中間体５９
メチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
【化９０】
0005656880.tif 000099
【０４２６】
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（４．６５ｇ、１９．２９ミリモル、Ｓｉｎｏｖａから入手可能）の撹拌したメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（４６．９ｍＬ、１５４３ミリモル）を加え、反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固形物の沈殿を生じた。混合物を氷で冷却し、黄色の沈殿物を濾別し、メタノールで洗浄して黄色の固形物（２．５４ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９０分、ＭＨ＋２５５／２５７。
【０４２７】
中間体６０
メチル６−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
【化９１】
0005656880.tif 000100
【０４２８】
メチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（４．１１ｇ、１６．１１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に０℃にて水素化ナトリウム（１．２８９ｇ、３２．２ミリモル）を少しずつ加えた。暗橙色の混合物を０℃にて１０分間撹拌し、次いで塩化４−メチルベンゼンスルホニル（３．３８ｇ、１７．７２ミリモル）で処理した。得られた淡クリーム色の混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで水（１０００ｍＬ）に注いだ。真空下でクリーム色の沈殿物を濾別し、５０℃の真空オーブンで１８時間乾燥させて、黄色の固形物（５．５１ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．５７分、ＭＨ＋４０９／４１１。
【０４２９】
中間体６１
６−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
【化９２】
0005656880.tif 000101
【０４３０】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）におけるメチル６−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（５．５１ｇ、１３．４６ミリモル）の撹拌された懸濁液に水酸化リチウム（０．７７４ｇ、３２．３ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。撹拌しながら、反応混合物を２ＮのＨＣｌ（８００ｍＬ）に注いだ。形成された沈殿物を真空下で濾別し、５０℃の真空オーブンで１８時間乾燥させて、黄色の固形物（３．５ｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．１０分、ＭＨ＋３９５／３９７。
【０４３１】
中間体６２
２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］アセトヒドラジド
【化９３】
0005656880.tif 000102
【０４３２】
酢酸メチル［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］（５．０５ｇ、２７．０ミリモル、文献準備用にはJournal of Fluorine Chemistry (1998) 193-201を参照）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（２．０１３ｍＬ、２７．０ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃にて１８時間加熱した。真空にて溶媒を部分的に濃縮し、メタノールを除き、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して黄色の固形物（３．３５ｇ）として表題の化合物を得た。 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．０６（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ．，）３．７５−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７１（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ）
【０４３３】
中間体６３
６−ブロモ−Ｎ’−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］アセチル｝−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボヒドラジド
【化９４】
0005656880.tif 000103
【０４３４】
６−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１．５ｇ、３．８０ミリモル）を塩化チオニル（８．３１ｍＬ、１１４ミリモル）に懸濁し、１００℃にて３０分間加熱した。真空で塩化チオニルを取り除き、過剰物は無水ジエチルエーテルで共沸し、黄色の固形物を得た。これを無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］アセトヒドラジド（１．０６６ｇ、５．６９ミリモル）とＤＩＰＥＡ（２．６５ｍＬ、１５．１８ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃にて２０分間加熱した。真空で溶媒を取り除き、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で残留物を分割した。層を分離し、有機物を真空で濃縮し、黄色の泡状物を得た。ジクロロメタン中でシリカカートリッジ（５０ｇ）に負荷し、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンで３０分間かけて溶出するカラムクロマトグラフィによってこれを精製した。適切な分画を合わせ、真空うで蒸発させて黄色の固形物（９５０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．０６分、ＭＨ＋５６４／５６６。
【０４３５】
中間体６４
６−ブロモ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール
【化９５】
0005656880.tif 000104
【０４３６】
６−ブロモ−Ｎ’−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］アセチル｝−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボヒドラジド（９５０ｍｇ、１．６８３ミリモル）をデシケータ中の五酸化リン上で一晩乾燥させた。６−ブロモ−Ｎ’−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］アセチル｝−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボヒドラジド（９５０ｍｇ、１．６８３ミリモル）と水酸化メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウム（６０２ｍｇ、２．５２ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁し、７５℃にて２時間加熱した。真空で溶媒を取り除き、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）の間で残留物を分割した。層を分離し（疎水性フリット）、水性層をさらなるジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機物を真空で濃縮して黄色の固形物を得た。ジクロロメタン中でシリカカートリッジ５０ｇに負荷し、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンを４０分間かけて用いるカラムクロマトグラフィによってこれを精製した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて、白色固形物（６８０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２５分、ＭＨ＋５４６／５４８。
【０４３７】
中間体６５
５−｛４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン
【化９６】
0005656880.tif 000105
【０４３８】
６−ブロモ４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール（６８０ｍｇ、１．２４４ミリモル）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶解した。２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンアミン（３１１ｍｇ、１．２４４ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（１８２ｍｇ、０．２４９ミリモル）と、リン酸三カリウム一水和物（８６０ｍｇ、３．７３ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃にて２時間加熱した。２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンアミン（０．１当量、３１ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃にてさらに１８時間加熱した。真空で溶媒を取り除き、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で残留物を分割した。層を分離し（疎水性フリット）、真空で有機層を濃縮し、０〜３０％のメタノール（＋１％トリエチルアミン）／ジクロロメタンを４０分間かけて用いるシリカカートリッジ（１００ｇ）にて精製した。適切な分画を合わせ、真空で濃縮して茶色のゴムを得た。ジクロロメタン中でシリカカートリッジ（５０ｇ）に負荷し、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサン＋０~２０%のメタノールを４０分間かけて用いるカラムクロマトグラフィによってこれを精製した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて、黄色の固形物（３２０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１０分、ＭＨ＋５９０。
【０４３９】
中間体６６
メチル６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
【化９７】
0005656880.tif 000106
【０４４０】
水素化ナトリウム（０．６９０ｇ、１７．２５ミリモル）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）を加えた。混合物を氷槽にて１０分間撹拌し、次いでメチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（４ｇ、１５．６８ミリモル）を少しずつ加え、さらなる泡立ちがなくなるまで撹拌した（１０分間）。次いでヨードメタン（５ｍＬ、８０ミリモル）をフラスコに加え、混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで氷槽を外し、室温の水槽を用い、反応物を一晩放置した（３０時間）。真空で溶媒を取り除き、黄色のクリームを得た。粗生成物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分割し、次いで真空で溶媒を取り除き、黄色の固形物（２．２ｇ）を得た。５０ｇのＳｉカートリッジを用いたシリカにて、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの勾配を３０分間かけて用いるＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＩＩで実行するクロマトグラフィによってこれを精製した。得られた分画をＨＰＬＣで分析し、２つの位置異性体を含有する分画を別々に合わせ、真空で溶媒を取り除いた。表題の化合物、メチル６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレートは白色固形物（７３０ｍｇ）として単離された。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．０３分、ＭＨ＋２７０。位置化学はＮＭＲによって確認した。
【０４４１】
メチル６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレートも白色固形物（７５０ｍｇ）として単離された。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９７分、ＭＨ＋２７０。位置化学はＮＭＲによって確認した。
【０４４２】
中間体６７
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
【化９８】
0005656880.tif 000107
【０４４３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）におけるメチル６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（７３０ｍｇ、２．７１ミリモル）の撹拌された懸濁液に水酸化リチウム（１５６ｍｇ、６．５１ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。この時間の間にクリーム色の懸濁液は淡茶色の溶液に変わった。撹拌しながら、反応混合物を２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注いだ。形成された沈殿物を真空下で濾別し、５０℃の真空オーブンで１８時間乾燥させて白色固形物（４８０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７９分、ＭＨ＋２５５。
【０４４４】
中間体６８
６−ブロモ−Ｎ’−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］アセチル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボヒドラジド
【化９９】
0005656880.tif 000108
【０４４５】
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（４８０ｍｇ、１．８８２ミリモル）を塩化チオニル（４．１２ｍＬ、５６．５ミリモル）に懸濁し、１００℃にて３０分間加熱した。真空で塩化チオニルを取り除き、過剰物を無水ジエチルエーテルと共に共沸して黄色の固形物を得た。これを無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）に溶解し、２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］アセトヒドラジド（５２９ｍｇ、２．８２ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１．３１５ｍＬ、７．５３ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で２０分間加熱した。真空で溶媒を取り除き、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で残留物を分割した。層を分離し、有機相を真空で濃縮して緑色の固形物を得、ジクロロメタンに負荷し、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサン＋０〜２０％のＭｅＯＨを用いて３０分間かけてＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩシリカ（Ｓｉ）２０ｇで精製するカラムクロマトグラフィによってそれを精製した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて黄色の固形物（４８５ｍｇ）として表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．４９分、ＭＨ＋４２４。
【０４４６】
実施例１
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化１００】
0005656880.tif 000109
【０４４７】
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（２５ｍｇ、０．０４５ミリモル）と２Ｍの水酸化ナトリウム（３ｍＬ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）における撹拌された溶液を室温にて１時間撹拌した。２Ｍの塩酸（３ｍＬ）で溶液を処理し、生成物が沈殿するまで小さな嵩に蒸発させた。得られた固形物を濾過によって回収し、水で洗浄してクリーム色の固形物（１５ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．８４分、ＭＨ＋４０１。
【０４４８】
実施例２
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【化１０１】
0005656880.tif 000110
【０４４９】
Ｎ−（２−クロロ−５−｛１ー［（４−メチルフェニル）スルホニル］４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（５２ｍｇ、０．０８１ミリモル）をイソプロパノール（３ｍＬ）に入れ、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０ミリモル）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、窒素気流のもとで乾燥するまで吹き飛ばした。混合物を水（１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。２Ｍの塩酸の添加によって有機層を酸性化し、溶媒を取り除いた。質量指向型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって残留物を精製し、表題の化合物（８ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．６６分、ＭＨ＋４９０。
【０４５０】
実施例３
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリノ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１０２】
0005656880.tif 000111
【０４５１】
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン（１２．５７ｍｇ、０．１１ミリモル）と４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（５１ｍｇ、０．１０４ミリモル）をアセト二トリル（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６２ｍＬ、０．１５ミリモル）を加え、その後ヨウ化ナトリウム（１４．９９ｍｇ、０．１ミリモルを加えた。７０℃にて１８時間、溶液を撹拌し、窒素気流のもとで乾燥するまで吹き飛ばした。イソプロパノール（０．５ｍＬ）を加え、その後２Ｍの水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を加え、１８時間撹拌し、混合物を中和し、窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。粗生成物をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶解し、質量指向型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製し、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて真空で溶媒を蒸発させて表題の化合物（４ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．１１分、ＭＨ＋４２９。
【０４５２】
以下に記入した化合物は、上記の一般的な方法を用いて合成された。
【表９】
0005656880.tif 000112
【０４５３】
以下の実施例は、以下のような追加の精製工程によって上記のように合成された。
【０４５４】
予め精製した溶液を中和し、溶媒を取り除き、次いで質量指向型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によって精製し、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて真空で溶媒を蒸発させて以下の表題の化合物を得た（ＬＣＭＳ：方法Ｂ）。
【表１０】
0005656880.tif 000113
【０４５５】
実施例１２
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（｛４−［２−（４−モルフォリニル）エチル］−４−ピペラジニル｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化１０３】
0005656880.tif 000114
【０４５６】
４−［２−（１−ピペラジニル）エチル］モルフォリン（１４．１ｍｇ、０．１１ミリモル）と４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１０２ミリモル）をアセト二トリル（０．２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１５ミリモル）を加え、その後ヨウ化ナトリウム（１５．３ｍｇ、０．１０２ミリモル）を加えた。７０℃にて１８時間、溶液を撹拌し、窒素気流のもとで乾燥するまで吹き飛ばした。イソプロパノール（０．３ｍＬ）を加え、次いで２Ｍの水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）を加え、５時間撹拌し、混合物を中和し、窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。粗生成物を蟻酸（０．０５ｍＬ９と共に、ジメチルスルホキシド（０．３ｍＬ）とメタノール（０．１５ｍＬ）に溶解し、次いで質量指向型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって精製し、表題の化合物（２６．４ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．３０分、ＭＨ＋５１３。
【０４５７】
以下の実施例は、以下のような追加の脱保護と精製の工程によって上記のように合成された。
【０４５８】
イソプロパノール（０．３ｍＬ）を加え、次いで２Ｍの水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）を加え、一晩撹拌し、混合物を中和し、メタノール（１ｍＬ）で予備調整した重炭酸塩ＳＰＥ（０．５ｇ）カートリッジに適用し、メタノール（２ｍＬ）で溶出した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、以下の表題の化合物を得た（ＬＣＭＳ：方法Ｂ）
【表１１】
0005656880.tif 000115
【０４５９】
実施例１８
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド
【化１０４】
0005656880.tif 000116
【０４６０】
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０４２ミリモル）と１−（１−メチルエチル）ピペラジン（５００ｍｇ、３．９０ミリモル）をバイアルに入れ、マイクロ波にて９０℃で１５分間加熱した。窒素気流のもとで１−（１−メチルエチル）ピペラジンを吹き出し、残留物をイソプロパノール（２ｍＬ）に懸濁し、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。窒素気流のもとで溶媒を吹き出し、質量指向型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって残留物を精製し、浅黄色のゴム（４ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６３分、ＭＨ＋５３１。
【０４６１】
実施例１９
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリノ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド
【化１０５】
0005656880.tif 000117
【０４６２】
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０８４ミリモル）と（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン（０．５ｍＬ、０．０８４ミリモル）をバイアルに入れ、マイクロ波にて９０℃で１５分間加熱した。反応物をマイクロ波にてさらに２０分間加熱した。（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリンを取り除き、残留物をイソプロパノール（３ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ）に入れ、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を取り除き、質量指向型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって残留物を精製した。所望の生成物が回収されなかったので、廃棄物を真空で濃縮し、残留物を質量指向型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、白色の固形物（１２ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７２分、ＭＨ＋５１８。
【０４６３】
実施例２０
Ｎ−｛２−クロロ−５−｛４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【化１０６】
0005656880.tif 000118
【０４６４】
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（３０ｍｇ，０．０５ミリモル）とモルフォリン（１ｍＬ、１１．４８ミリモル）をバイアルに入れ、マイクロ波にて９０℃で１５分間加熱した。窒素気流のもとでモルフォリンを吹き飛ばし、残留物をイソプロパノール（２ｍＬ）に懸濁し、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。室温にて混合物を２時間撹拌した。溶媒を吹き飛ばし、ジクロロメタン中の０〜２５％のメタノールで溶出するシリカゲル（２０ｇ）にカートリッジにおけるクロマトグラフィによって残留物を精製した。真空で溶媒を取り除き、残留物をＳＣＸ（１０ｇ）に負荷し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出した。残留物を質量指向型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、白色の固形物（５ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６７分、ＭＨ＋４９０。
【０４６５】
実施例２１
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
【化１０７】
0005656880.tif 000119
【０４６６】
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（１０６ｍｇ、０．１６２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．００ミリモル）を加え、混合物を２０℃にて１８時間撹拌した。真空にて混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、ジクロロメタンとメタノールの勾配を用いたシリカ（５ｇ）カートリッジによって精製し、淡茶色の固形物５０ｇを得、それをＭＤＡＰによって精製して白色の固形物（３２ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７３分、ＭＨ＋５１４。
【０４６７】
同様に調製したのは以下だった。
【表１２】
0005656880.tif 000120
【０４６８】
実施例２３
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
【化１０８】
0005656880.tif 000121
【０４６９】
６−ブロモ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１２３ミリモル）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３２．９ｍｇ、０．１３５ミリモル）と、炭酸ナトリウム（３９．１ｍｇ、０．３６９ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（９．００ｍｇ、０．０１２ミリモル）をマイクロ波バイアルに加え、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解した。マイクロ波照射のもと１１０℃にて１５分間、反応混合物を加熱した。２ｇのシリカカートリッジに反応混合物を通し、次いでメタノールで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を蒸発させ、酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配を用いたシリカ（２０ｇ）カートリッジによって残留固形物を精製し、白色の固形物（５．５ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８９分、ＭＨ＋４４３。
【０４７０】
実施例２４
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１０９】
0005656880.tif 000122
【０４７１】
６−ブロモ−１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４５ｍｇ、０．１０７ミリモル）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２６．１ｍｇ、０．１０７ミリモル）と、炭酸ナトリウム（３４．１ｍｇ、０．３３２ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（７．８５ｍｇ、１０．７３マイクロモル）をマイクロ波バイアルに加え、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解した。マイクロ波照射のもと１１０℃にて１５分間、反応混合物を加熱した。２ｇのシリカカートリッジに反応混合物を通し、次いでメタノールで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を蒸発させ、先ず、酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配を用いたシリカ（２０ｇ）カートリッジによって、次いで質量指向型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって残留固形物を精製した。窒素気流のもとで溶媒を蒸発させ、白色の固形物（２０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６３分、ＭＨ＋４５６。
【０４７２】
実施例２５
Ｎ−［５−［１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
【化１１０】
0005656880.tif 000123
【０４７３】
６−ブロモ−１−メチル−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４０ｍｇ、０．０９５ミリモル）と、Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（３１．３ｍｇ、０．０９５ミリモル）と、炭酸ナトリウム（３０．３ｍｇ、０．２８６ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（６．９８ｍｇ、９．５４マイクロモル）をマイクロ波バイアルに加え、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解した。マイクロ波照射のもと１１０℃にて１５分間、反応混合物を加熱した。窒素気流のもとで反応混合物を蒸発させ、残留固形物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、フリットを介して濾過し、質量指向型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。窒素気流のもとで溶媒を蒸発させ、残留物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、ドライアイス槽で凍結し、凍結乾燥機に１８時間入れて、白色の固形物（２０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５６分、ＭＨ＋５４１。
【０４７４】
実施例２６
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
【化１１１】
0005656880.tif 000124
【０４７５】
６−ブロモ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（４５ｍｇ、０．１１１ミリモル）と、Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（３６．４ｍｇ、０．１１１ミリモル）と、炭酸ナトリウム（３５．２ｍｇ、０．３３２ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（８．１０ｍｇ、０．０１１ミリモル）をマイクロ波バイアルに加え、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解した。マイクロ波照射のもと１１０℃にて１５分間、反応混合物を加熱した。２ｇのシリカカートリッジに反応混合物を通し、次いでメタノールで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を蒸発させ、質量指向型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって残留固形物を精製し、窒素気流のもとで溶媒を蒸発させ、白色の固形物（１０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７７分、ＭＨ＋５２８。
【０４７６】
実施例２７
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１１２】
0005656880.tif 000125
【０４７７】
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１９４ｍｇ、０．２１２ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（２ｍＬ、４．００ミリモル）を加えた。室温にて２時間、混合物を撹拌した。窒素気流のもとで溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ９の間で残留物を分割した。疎水性フリットによって有機層を分離し、水で洗浄し、真空で溶媒を取り除いた。残留固形物を質量指向型自動分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって残留固形物を精製し、窒素気流のもとで溶媒を蒸発させ、クリーム色の固形物（１０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８９分、ＭＨ＋６１２。
【０４７８】
実施例２８
Ｎ−［５−（４−｛５−［２，２−ジメチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
【化１１３】
0005656880.tif 000126
【０４７９】
６−ブロモ−４−｛５−［２，２−ジメチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１１２ｍｇ、０．２１０ミリモル）の溶液に、Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（６９．０ｍｇ、０．２１０ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（３０．８ｍｇ、０．０４２ミリモル）と、リン酸三塩基カリウム（１３４ｍｇ、０．６３１ミリモル）を加えた。マイクロ波照射のもと１００℃にて２０分間、混合物を加熱し、次いで真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分割した。疎水性フリットによって層を分離し、有機層を濃縮し、次いでＤＣＭに再溶解し、２０ｇのシリカＳＰＥカートリッジの上に負荷し、次いでＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩにて０〜１００％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後、０〜２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによって溶出した。所望の分画を合わせ、真空で溶媒を取り除き、淡橙色の固形物（８０ｍｇ）を得、それを１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、１．０００ミリモル）で処理し、２０℃にて１８時間撹拌した。窒素気流のもとで混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。生成物を含有する分画を窒素気流のもとで乾燥するまで蒸発させ、白色の固形物（２４ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７５分、ＭＨ＋５１４。
【０４８０】
実施例２９
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化１１４】
0005656880.tif 000127
【０４８１】
クロロホルム（４ｍＬ）中の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（１：１）（１００ｍｇ、０．０８４ミリモル）と塩化２−メチルプロパノイル（０．１７５ｍＬ、１．６７２ミリモル）をマイクロ波照射のもと１００℃にて３０分間加熱し、その後１００℃にて３０分間加熱し、その後１００℃にて１時間加熱した。反応混合物をイソプロパノール（１ｍＬ）で処理し、次いで乾燥するまで吹き飛ばした。固形物をイソプロパノール（２ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、フロリジルに吸着させた。フロリジルをシリカカートリッジ（１０ｇ）の上に置き、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出した。適切な分画を合わせ、濃縮して３５ｍｇの黄色固形物を得た。固形物をイソプロパノール（１ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．００３ｍＬ）で処理し、２０℃にて２０時間撹拌した。次いで混合物を２Ｍの塩酸水溶液（１ｍＬ）で処理し、乾燥するまで吹き飛ばし、イソプロパノール（２ｍＬ）とジクロロメタン（１ｍＬ）にて超音波処理によってスラリー化した。混合物をフロリジルに吸着させ、シリカカートリッジ（１０ｇ）に負荷し、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出した。分画が集まらなかったので、廃棄物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、シリカカートリッジ（１０ｇ）に負荷し、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製した。適切な分画を合わせ、蒸発させて白色の膜（１１ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．６３分、ＭＨ＋３４４。
【０４８２】
実施例３０
４−（５−クロロヘキシル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１１５】
0005656880.tif 000128
【０４８３】
クロロホルム（４ｍＬ）中の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（１：１）（１００ｍｇ、０．０８４ミリモル）と塩化シクロヘキサンカルボニル（０．２２４ｍＬ，１．６７２ミリモル）をマイクロ波照射のもと１００℃にて３０分間加熱し、その後１００℃にて３０分間加熱し、その後１００℃にて１時間加熱した。追加の塩化シクロヘキサンカルボニル（０．１１４ｍＬ，０．８４９ミリモル）を加え、反応物をマイクロ波照射のもと１００℃にてさらに１時間加熱した。反応混合物をイソプロパノール（２ｍＬ）で処理し、吹き飛ばすことによって溶媒を２ｍＬに減らし、フロリジルに吸着させた。フロリジルをシリカカートリッジ（１０ｇ）の上に置き、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出した。適切な分画を合わせ、濃縮して１５ｍｇのベージュの固形物を得た。固形物をイソプロパノール（０．５ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．４９８ｍＬ）で処理し、２０℃にて２０時間撹拌した。次いで混合物を２Ｍの塩酸水溶液（１ｍＬ）で処理し、乾燥するまで吹き飛ばし、イソプロパノール（２ｍＬ）とジクロロメタン（１ｍＬ）にて超音波処理によってスラリー化した。混合物をフロリジルに吸着させ、シリカカートリッジ（１０ｇ）に負荷し、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出した。適切な分画を合わせ、蒸発させて無色の膜（３ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．０６分、ＭＨ＋３８４。
【０４８４】
実施例３１
４−［５−（シクロヘキシルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１１６】
0005656880.tif 000129
【０４８５】
クロロホルム（４ｍＬ）中の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（１：１）（１００ｍｇ、０．０８４ミリモル）と塩化シクロヘキシルアセチル（０．２５７ｍＬ，１．６７２ミリモル）をマイクロ波照射のもと１００℃にて１時間加熱した。反応混合物をイソプロパノール（２ｍＬ）で処理し、吹き飛ばすことによって溶媒を２ｍＬに減らし、フロリジルに吸着させた。フロリジルをシリカカートリッジ（１０ｇ）の上に置き、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出した。適切な分画を合わせ、濃縮して１７ｍｇの黄色固形物を得た。固形物をイソプロパノール（０．５ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．４９８ｍＬ、０．９９５ミリモル）で処理し、２０℃にて２０時間撹拌した。次いで混合物を２Ｍの塩酸水溶液（１ｍＬ）で処理し、乾燥するまで吹き飛ばし、イソプロパノール（２ｍＬ）とジクロロメタン（１ｍＬ）にて超音波処理によってスラリー化した。混合物をフロリジルに吸着させ、シリカカートリッジ（１０ｇ）に負荷し、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出した。適切な分画を合わせ、蒸発させて白っぽい固形物（３．２ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．２５分、ＭＨ＋３９８及び［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋４３９。
【０４８６】
実施例３２
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（フェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【化１１７】
0005656880.tif 000130
【０４８７】
クロロホルム（４ｍＬ）中の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（１：１）（１００ｍｇ、０．０８４ミリモル）と塩化フェニルアセチル（０．２２４ｍＬ，１．６９９ミリモル）をマイクロ波照射のもと１００℃にて３０分間加熱し、その後１００℃にてさらに３０分間加熱した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で処理し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を次いでジクロロメタンに溶解し、シリカカートリッジ（１０ｇ）に負荷し、０〜２５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィで精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して茶色の固形物を得た。固形物をイソプロパノール（０．５ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５１０ｍＬ、１．０１９ミリモル）で処理し、２０℃にて１時間撹拌した。追加のイソプロパノール（０．５ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５１０ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理し、２０℃にてさらに１８時間撹拌した。２Ｍの塩酸水溶液によって混合物を中和し、乾燥するまで蒸発させ、イソプロパノール（５ｍＬ）と共に共沸させた。残留物を磯プロパノール（５ｍＬ）に溶解し、フロリジルに吸着させ、シリカカートリッジ（１０ｇ）の上に置き、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出した。適切な分画を合わせ、蒸発させて白っぽい固形物（９ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．８２分、ＭＨ＋３９２。
【０４８８】
実施例３３
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【化１１８】
0005656880.tif 000131
【０４８９】
クロロホルム（２ｍＬ）中の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（１：１）（７５ｍｇ、０．１２７ミリモル）と塩化３−（メチルオキシ）プロパノイル（３１．２ｍｇ，０．２５５ミリモル）をマイクロ波照射のもと１００℃にて１時間加熱した。溶媒を吹き飛ばし、残留物をイソプロパノール（２ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に溶解し、室温にて２時間撹拌した。溶媒を取り除き、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサン、次いで０〜２５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ（２０ｇ、カートリッジ）でのカラムクロマトグラフィによって残留物を精製した。質量指向型自動分取ＨＰＬＣによるさらなる精製によって表題の化合物（３ｍｇ）を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分、ＭＨ＋３６０及び［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋４０１。
【０４９０】
実施例３４
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１１９】
0005656880.tif 000132
【０４９１】
クロロホルム（２ｍＬ）中の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（１：１）（１００ｍｇ、０．１７０ミリモル）と塩化ベンジルオキシアセチル（６２．７ｍｇ，０．３４０ミリモル）をマイクロ波照射のもと１００℃にて１時間加熱した。溶媒を吹き飛ばし、残留物をイソプロパノール（２ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に溶解し、室温にて２時間撹拌した。溶媒を取り除き、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するシリカ（２０ｇ、カートリッジ）でのカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、透明なゴム（５．８ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．１１分、ＭＨ＋４２１及び［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋４６３。
【０４９２】
塩化｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］オキシ｝アセチル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）によって同様に調製されたのは以下だった。
【表１３】
0005656880.tif 000133
【０４９３】
実施例３６
｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メタノール
【化１２０】
0005656880.tif 000134
【０４９４】
４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（２５ｍｇ、０．０５１ミリモル）と、シクロヘキシルメタノール（１７．４８ｍｇ、０．１５３ミリモル）と、炭酸カリウム（２１．１６ｍｇ、０．１５３ミリモル）をＮ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）に入れ、マイクロ波照射のもと１００℃にて２０分間、混合物を加熱した。追加のシクロヘキシルメタノール（１７．４８ｍｇ、０．１５３ミリモルを加え、混合物を１１０℃にて２０分間、次いで１１０℃にてさらに２０分間加熱した。溶媒を取り除き、質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、白色固形物（５ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７７分、ＭＨ＋３３２。
【０４９５】
実施例３７
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［（メチルオキシ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【化１２１】
0005656880.tif 000135
【０４９６】
４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（２５ｍｇ、０．０５１ミリモル）をメタノール（１．５ｍＬ、３７．１ミリモル）に入れ、炭酸カリウム（７．０５ｍｇ、０．０５１ミリモル）を加えた。マイクロ波照射のもと、１１０℃にて２０分間、混合物を加熱した。溶媒を取り除き、質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して、白色固形物（３ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９１分、ＭＨ＋３４６及び［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋３８７。
【０４９７】
実施例３８
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１２２】
0005656880.tif 000136
【０４９８】
６−ブロモ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール（７０ｍｇ、０．１６２ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶解し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４７．１ｍｇ、０．１９４ミリモル、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｕｒｏｐｅから入手可能）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン二塩化パラジウムＩＩ（５．９１ｍｇ、８．０８マイクロモル）と、水（０．８ｍＬ）と、２Ｍの重炭酸カリウム水溶液（０．２４２ｍＬ、０．４８５ミリモル）を加えた。マイクロ波照射のもと１５０℃にて１５分間、反応混合物を加熱した。溶液をシリカカートリッジ（０．５ｇ）に負荷し、メタノールで溶出した。溶離液を濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、フロリジルに吸着させた。これをシリカカートリッジ（１０ｇ）の上に置き、２５〜５０％の酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出した。適切な分画を蒸発させて黄色の固形物（２７ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．２２分、ＭＨ＋３１６。
【０４９９】
実施例３９
Ｎ−（２−クロロ−５−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド
【化１２３】
0005656880.tif 000137
【０５００】
Ｎ−（２−クロロ−５−｛４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド（１６ｍｇ、０．０２９ミリモル）と２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０ミリモル）をイソプロパノール（５ｍＬ）に入れ、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残留物を水（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の間で分割した。２Ｍの塩化水素で水溶液を約ｐＨ１に酸性化し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、白色固形物（１０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７６分、ＭＨ＋４０５及び［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋４４６。
【０５０１】
実施例４０
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【化１２４】
0005656880.tif 000138
【０５０２】
エタノール（０．８ｍＬ）中の４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１０２ミリモル）とメタンスルフィン酸ナトリウム（１０．４２ｍｇ、０．１０２ミリモル）をマイクロ波照射のもと、１００℃にて３０分間、次いで１５０℃にて３０分間、その後１５０℃にてさらに３０分間加熱した。追加のメタンスルフィン酸ナトリウム（１０．４２ｍｇ、０．１０２ミリモル）を加え、反応物を１５０℃にてさらに３０分間加熱した。溶媒を取り除き、得られたベージュの固形物をイソプロパノール（１ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．００３ｍＬ、２．００６ミリモル）で処理し、２０℃にて２０時間撹拌した。２Ｍの塩酸水溶液によって混合物を中和し、乾燥するまで蒸発させ、イソプロパノール（２ｍＬ）と共に共沸させた。残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分割し、激しく振盪した。水性層をピペットで取り出し、次いで不均質な溶液をメタノール（５ｍＬ）で処理し、フロリジルに吸着させ、溶媒を取り除いた。フロリジルをシリカカートリッジ（１０ｇ）の上に置き、０〜３％のメタノール／ジクロロメタンで溶出した。適切な分画を合わせ、濃食して１６ｍｇのベージュの固形物を得た。質量指向型自動分取ＨＰＬＣによるさらなる精製によって白色固形物（５ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７９分、ＭＨ＋３９２。
【０５０３】
実施例４１
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【化１２５】
0005656880.tif 000139
【０５０４】
エタノール（０．８ｍＬ）中の４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．１１０ミリモル）とメタンスルフィン酸ナトリウム二水和物（３３．１ｍｇ、０．１６５ミリモル、ＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅから入手可能）をマイクロ波照射のもと、１００℃にて３０分間、次いで１５０℃にて２０分間加熱した。混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）で処理し、フロリジルに吸着させた。これをシリカカートリッジ（１０ｇ）の上に置き、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサン、次いで０〜２０％のメタノール／酢酸エチルで溶出した。適切な分画を合わせ、濃縮して３３ｍｇの黄色固形物を得た。固形物をイソプロパノール（１ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．９９９ｍＬ、１．９９８ミリモル）で処理し、２０℃にて２０時間撹拌した。２Ｍの塩酸水溶液で混合物を中和し、乾燥するまで吹き飛ばし、質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を蒸発させ、次いでメタノールと共に共沸させて白色の固形物（８ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９５分、ＭＨ＋４５６。
【０５０５】
実施例４２
Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−｛４−［５−（６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デック−９−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【化１２６】
0005656880.tif 000140
【０５０６】
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）と水（１ｍＬ）における９−（｛５−［６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル−６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン（７４ｍｇ、０．１３３ミリモル）の溶液に、Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（４７．８ｍｇ、０．１４６ミリモル）と二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（１９．３９ｍｇ、０．０２７ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（８４ｍｇ、０．３９８ミリモル）を加えた。マイクロ波照射のもと、１００℃にて２０分間、混合物を加熱した。混合物を１ｇのシリカＳＰＥカートリッジに通し、ＭｅＯＨで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、再び窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。保護された化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０００ミリモル）に溶解し、室温で４時間撹拌した。窒素気流のもとで混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、粗精製残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を窒素気流のもとで吹き飛ばし、白色固形物（７１．５ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８２分、ＭＨ＋５４０。
【０５０７】
実施例４３
２−［（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール
【化１２７】
0005656880.tif 000141
【０５０８】
アセト二トリル（２ｍＬ）中の４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．１８４ミリモル）を２−アミノエタノール（０．０５５ｍＬ、０．９１８ミリモル）で処理し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。アセト二トリル上清をピペットで取り出し、固形物をさらなるアセト二トリル（５ｍＬ）で洗浄した。固形物をメタノールとＤＭＳＯ（１：１、３ｍＬ）に溶解し、２ｇのＳＣＸカートリッジに負荷した。メタノールを溶出し、次いでエタノール中２Ｍのアンモニアを溶出した。塩基性分画を乾燥するまで吹き飛ばし、茶色の固形物を得た。完全に保護した中間体をイソプロパノール（１．０００ｍＬ）、次いで２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．００１ｍＬ、２．００２ミリモル）で処理し、２０℃にて２０時間撹拌した。２Ｍの塩酸水溶液の添加によって溶液を中和し、次いで乾燥するまで吹き飛ばして茶色の固形物を得た。これを小さなバイアルに移し、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）で処理し、次いで濾過し、ＭＤＡＰ（方法Ｆ）で精製した。適切な分画を乾燥するまで吹き飛ばしてベージュの固形物（１０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５７分、ＭＨ＋３７５。
【０５０９】
実施例４４
１−［（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）アミノ］−３−（４−モルフォリニル）−２−プロパノール
【化１２８】
0005656880.tif 000142
【０５１０】
アセト二トリル（２ｍＬ）中の４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．１８４ミリモル）を１−アミノ−３−（４−モルフォリニル）−２−プロパノール（１４７ｍｇ、０．９１８ミリモル、Ｅｎａｍｉｎｅ社から入手可能）で処理し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。固形物から溶液をピペットで取り出し、固形物をＤＭＳＯ（ｍＬ）に溶解し、５ｇのＳＣＸカートリッジに負荷した。メタノールを溶出し、次いでエタノール中２Ｍのアンモニアを溶出した。塩基性分画を乾燥するまで吹き飛ばした。完全に保護した中間体をイソプロパノール（１．０００ｍＬ）、次いで２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．００１ｍＬ、２．００２ミリモル）で処理し、２０℃にて２０時間撹拌した。２Ｍの塩酸水溶液の添加によって溶液を中和し、次いで乾燥するまで吹き飛ばして茶色の固形物を得た。ＭＤＡＰ（方法Ｅ）で物質を精製した。適切な分画を乾燥するまで吹き飛ばして茶色の膜（２７ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．９６分、ＭＨ＋４７４。
【０５１１】
実施例４５
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
【化１２９】
0005656880.tif 000143
【０５１２】
６−ブロモ−４−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１７２ｍｇ、０．３００ミリモル）と、Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（１０８ｍｇ、０．３３０ミリモル）と二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（４３．９ｍｇ、０．０６０ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（１９１ｍｇ、０．９００ミリモル）をマイクロ波バイアルに加え、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）に溶解した。混合物をマイクロ波照射のもと１００℃にて２０分間加熱した。混合物を１ｇのシリカＳＰＥカートリッジに通し、ＭｅＯＨで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、再び窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。保護された化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０００ミリモル）に溶解し、室温で４時間撹拌した。窒素気流のもとで混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、粗精製残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、高ｐＨのＭＤＡＰ（方法Ｅ）によって精製した。適切な分画を乾燥するまで吹き飛ばして白色固形物（４０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７６分、ＭＨ＋５５５。
【０５１３】
以下に記入した化合物は、上記の一般的な方法を用いて合成された。
【表１４】
0005656880.tif 000144
【０５１４】
実施例４７
Ｎ−［５−（４−｛５−［（２−エチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
【化１３０】
0005656880.tif 000145
【０５１５】
６−ブロモ−４−｛５−［（２−エチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１７０ｍｇ、０．３１９ミリモル）と、Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（１１５ｍｇ、０．３５１ミリモル）と二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（４６．７ｍｇ、０．０６４ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（２０３ｍｇ、０．９５８ミリモル）をマイクロ波バイアルに加え、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物をマイクロ波照射のもと１００℃にて２０分間加熱した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、再び窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。保護された化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０００ミリモル）に溶解し、室温で４時間撹拌した。窒素気流のもとで混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、粗精製残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を窒素気流のもとで吹き飛ばし、黄色の固形物を得た。固形物を高ｐＨのＭＤＡＰ（方法Ｅ）によってさらに精製した。適切な分画を窒素気流のもとで吹き飛ばして白色固形物（１２ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９０分、ＭＨ＋５１４。
【０５１６】
実施例４８
９−（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン
【化１３１】
0005656880.tif 000146
【０５１７】
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）における９−（｛５−［６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル−６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン（１００ｍｇ、０．１７９ミリモル）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５６．６ｍｇ、０．２３３ミリモル、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｅｕｒｏｐｅから入手可能）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（２６．２ｍｇ、０．０３６ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（１１４ｍｇ、０．５３７ミリモル）を加えた。マイクロ波照射のもと１００℃にて２０分間混合物を加熱した。１ｇのシリカＳＰＥカートリッジに混合物を通し、ＭｅＯＨで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、再び窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって精製した。窒素気流のもとで適切な分画を吹き飛ばし、黄色の固形物を得た。固形物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．００ミリモル）に溶解し、室温にて３時間撹拌した。窒素気流のもとで混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、１，４−ジオキサン／水（１：１、２ｍＬ）から一晩、残留物を凍結乾燥させ、クリーム色の固形物（２１ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９３分、ＭＨ＋４５５。
【０５１８】
実施例４９
４−｛５−［（２，２−ジメチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１３２】
0005656880.tif 000147
【０５１９】
ジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）における６−ブロモ−４−｛５−［（２，２−ジメチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１７６ｍｇ、０．２９８ミリモル）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１０２ｍｇ、０．４２０ミリモル、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｅｕｒｏｐｅから入手可能）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（４３．５ｍｇ、０．０６０ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（１９８ｍｇ、０．９３３ミリモル）を加えた。マイクロ波照射のもと１００℃にて２０分間混合物を加熱した。１ｇのシリカＳＰＥカートリッジに混合物を通し、ＭｅＯＨで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、再び窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。粗精製残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって精製した。窒素気流のもとで、生成物を含有する分画を吹き飛ばし、黄色の固形物を得た。保護された化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．００ミリモル）に溶解し、室温にて３時間撹拌した。窒素気流のもとで混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、茶色の固形物（３１ｍｇ）を得、それをＤＭＳＯ（７５０μＬ）に溶解し、質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって精製した。窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。適切な分画を窒素気流のもとで吹き飛ばして浅黄色のゴム（２．４ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８６分、ＭＨ＋４２９。
【０５２０】
実施例５０
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１３３】
0005656880.tif 000148
【０５２１】
６−ブロモ−４−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１７２ｍｇ、０．３００ミリモル）と、２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド（１２８ｍｇ、０．３００ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（４３．９ｍｇ、０．０６０ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（１９１ｍｇ、０．９００ミリモル）をマイクロ波バイアルに加え、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）に溶解した。マイクロ波照射のもと１００℃にて２０分間混合物を加熱した。１ｇのシリカＳＰＥカートリッジに混合物を通し、ＭｅＯＨで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、再び窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。保護された化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．００ミリモル）に溶解し、室温にて４時間撹拌した。窒素気流のもとで混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を窒素気流のもとで吹き飛ばして浅黄色の固形物（４．９ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６５分、ＭＨ＋６５３。
【０５２２】
以下に記入した化合物は、上記の一般的な方法を用いて合成された。
【表１５】
0005656880.tif 000149
【０５２３】
実施例５２
Ｎ−［５−（４−｛５−［（２−メチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−メタンスルホンアミド
【化１３４】
0005656880.tif 000150
【０５２４】
６−ブロモ−４−｛５−［（２−メチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（２６９ｍｇ、０．５１９ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、このストック溶液の半分を反応容器に充填した。Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．３３５ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（３８ｍｇ、０．０５２ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（１６５ｍｇ、０．７７９ミリモル）を加えた。マイクロ波照射のもと、１００℃にて２０分間、次いで１００℃にて４０分間、最後に１００℃にて２０分間、反応混合物を加熱した。さらなるＮ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（３４．１ｍｇ、０．１０４ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（７．５９ｍｇ、１０．３８マイクロモル）とリン酸三塩基カリウム（３３．０ｍｇ、０．１５６ミリモル）を加え、マイクロ波照射のもと、１００℃にて２０分間、混合物を加熱した。１ｇのシリカＳＰＥカートリッジに混合物を通し、ＭｅＯＨで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、再び窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。分取ＨＰＬＣを用いて以下のように粗生成物を精製した：
カラム充填：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｂｆｉｒｅＣ１８
カラムの粒度：５．０μｍ
カラムの寸法：１００×１９ｍｍＩＤ
溶媒Ａ：０．１％ｖ／ｖ蟻酸水溶液
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ｖ／ｖ蟻酸
温度：常温
流速：２０ｍＬ／分
注入容量：５００μＬ
注入媒体：１：１ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ
ＵＶ検出：ダイオードアレイ２１０〜４００ｎｍ（平均化）
ＭＳ検出：エレクトロスプレー、＋ｖｅ／−ｖｅ切り替え、１００〜１０００ａｍｕ、セントロイド方式
ＭＳ走査機能：エレクトロスプレー、＋ｖｅ／−ｖｅ切り替え、セントロイド方式
【表１６】
0005656880.tif 000151
【０５２５】
適切な分画を乾燥するまで吹き飛ばした。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０００ミリモル）と混合物を２０℃にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離した。窒素気流のもとで乾燥するまで有機層を蒸発させてクリーム色の固形物（２７ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６３分、ＭＨ＋５００。
【０５２６】
実施例５３
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−｛５−［（２−メチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【化１３５】
0005656880.tif 000152
【０５２７】
６−ブロモ−４−｛５−［（２−メチル−４−モルフォリニル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（２６９ｍｇ、０．５１９ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、このストック溶液の半分を反応容器に充填した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（８２ｍｇ、０．３３７ミリモル）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（３８ｍｇ、０．０５２ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（１６５ｍｇ、０．７７９ミリモル）と水（０．２５ｍＬ）を加えた。マイクロ波照射のもと、１００℃にて２０分間、反応混合物を加熱した。１ｇのシリカＳＰＥカートリッジに混合物を通し、ＭｅＯＨで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、再び窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。分取ＨＰＬＣを用いて以下のように粗精製残留物を精製した：
カラム充填：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｂｆｉｒｅＣ１８
カラムの粒度：５．０μｍ
カラムの寸法：１００×１９ｍｍＩＤ
溶媒Ａ：０．１％ｖ／ｖ蟻酸水溶液
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ｖ／ｖ蟻酸
温度：常温
流速：２０ｍＬ／分
注入容量：２００μＬ
注入媒体：１：１ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ
ＵＶ検出：ダイオードアレイ２１０〜４００ｎｍ（平均化）
ＭＳ検出：エレクトロスプレー、＋ｖｅ／−ｖｅ切り替え、１００〜１０００ａｍｕ、セントロイド方式
ＭＳ走査機能：エレクトロスプレー、＋ｖｅ／−ｖｅ切り替え、セントロイド方式
【表１７】
0005656880.tif 000153
【０５２８】
適切な分画を乾燥するまで吹き飛ばした。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０００ミリモル）を加え、混合物を２０℃にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離した。窒素気流のもとで乾燥するまで有機層を蒸発させた。残留物を再び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０００ミリモル）に溶解し、室温にて３時間撹拌した。窒素気流のもとで混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液の間で分割し、疎水性フリットによって有機層を分離し、窒素気流のもとで溶媒を取り除いてクリーム色の固形物（１８ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７５分、ＭＨ＋４１５。
【０５２９】
実施例５４
Ｎ−（｛５−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−３−（４−モルフォリニル）−１−プロパンアミン
【化１３６】
0005656880.tif 000154
【０５３０】
ＮＮ−｛［５−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−３−（４−モルフォリニル）−１−プロパンアミン（１００ｍｇ、０．２３７ミリモル）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５７．７ｍｇ、０．２３７ミリモル、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｅｕｒｏｐｅから入手可能）と、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（３４．７ｍｇ、０．０４７ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（１５１ｍｇ、０．７１２ミリモル）を加えた。マイクロ波照射のもと、１００℃にて２０分間、１２０℃にて４０分間、最終的に１５０℃にて２０分間、混合物を加熱した。１ｇのシリカＳＰＥカートリッジを介して反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、残留物をＤＣＭと水の間で分割し、疎水性フリットによって有機層を分離し、再び窒素気流のもとで溶媒を取り除いて茶色の油（７５ｍｇ）を得た。粗精製残留物を質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって精製し、窒素気流のもとで適切な分画を吹き飛ばして無色のゴム（１０９ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．４３分、ＭＨ＋４５８。
【０５３１】
実施例５５
Ｎ−（２−メチルオキシ）−５−｛４−［５−（テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【化１３７】
0005656880.tif 000155
【０５３２】
Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−（１−フェニルスルホニル）−４−［５−（テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−３−ピリジニル）メタンスルホンアミドの１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０００ミリモル）を加え、２０℃にて２時間、混合物を撹拌した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって層を分離した。窒素気流のもとで乾燥するまで有機層を蒸発させて淡茶色の固形物（３５ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．５１分、ＭＨ＋５００。
【０５３３】
以下に記入した化合物は、上記の一般的な方法を用いて合成された。
【表１８】
0005656880.tif 000156
【０５３４】
実施例５７
Ｎ−［５−｛４−［５−（｛［２−ヒドロキシ−３−（４−モルフォリニル）プロピル］アミノ｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−メタンスルホンアミド
【化１３８】
0005656880.tif 000157
【０５３５】
１−［（｛５−［６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）アミノ］−３−（モルフォリニル）−２−プロパノール（１００ｍｇ、０．３４６ミリモル）と、Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（８１ｍｇ、０．２４７ミリモル）と二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（２５．３５ｍｇ、０．０３４５ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（１１０．５ｍｇ、０．５１９５ミリモル）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）の混合物に加えた。マイクロ波照射のもと、８０℃にて３０分間、次いで１００℃にて１０分間、反応混合物を加熱した。次いで１ｇのシリカＳＰＥカートリッジに混合物を通し、ＭｅＯＨで洗浄した。窒素気流のもとで溶媒を取り除き、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、再び窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。保護された化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１ｍＬ）に溶解し、室温にて１時間撹拌した。２ＭのＨＣｌの添加によって混合物を中和し、ＤＭＳＯに溶解し、フィルターチューブを介して濾過し、高ｐＨＭＤＡＰ（方法Ｅ）によって精製した。適切な分画及び廃棄物を真空で乾燥するまで蒸発させた。残留物を１：１のＤＭＳＯ／水に溶解し、以下の方法を用いた分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【０５３６】
カラム充填：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ
カラムの粒度：５．０μｍ
カラムの寸法：１００×１９ｍｍＩＤ
溶媒Ａ：０．１％ｖ／ｖＴＦＡ水溶液
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ｖ／ｖＴＦＡ
温度：常温
流速：２０ｍＬ／分
注入容量：５００μＬ
ＵＶ検出：ダイオードアレイ２１０〜４００ｎｍ（平均化）
ＭＳ検出：エレクトロスプレー、＋ｖｅ／−ｖｅ切り替え、１００〜１０００ａｍｕ、セントロイド方式
ＭＳ走査機能：エレクトロスプレー、＋ｖｅ／−ｖｅ切り替え、セントロイド方式
【表１９】
0005656880.tif 000158
【０５３７】
粗精製の残留物を回収し、類似の方法を用いるが、１０〜３０％のＭｅＣＮ／ＴＦＡと以下の勾配を用いて再精製した。
【表２０】
0005656880.tif 000159
【０５３８】
適切な分画を乾燥させて浅黄色の固形物（１２ｍｇ）として表題の化合物を得た。
【０５３９】
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．４０分、ＭＨ＋５５９。
【０５４０】
以下に記入した化合物は、上記の一般的な方法を用いて合成された。
【表２１】
0005656880.tif 000160
【０５４１】
実施例５９
Ｎ−［５−（４−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
【化１３９】
0005656880.tif 000161
【０５４２】
Ｎ−［５−（４−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（９５ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１ｍＬ、０．１４３ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。窒素気流のもとで混合物を乾燥させ、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）の間で分割した。疎水性フリットを通すことによって有機層を分離し、真空で溶媒を取り除いて橙色の油を得た。シクロヘキサンでこれを粉末化して橙色の固形物（２６ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（Ｋ４１０１９０３−１）：Ｒｔ＝０．４９分、ＭＨ＋５２５。
【０５４３】
実施例６０
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド
【化１４０】
0005656880.tif 000162
【０５４４】
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド（８４ｍｇ、０．１１０ミリモル）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１ｍＬ、０．１１０ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。窒素気流のもとで混合物を乾燥させ、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）の間で分割した。有機層を分離し、疎水性フリットを通すことによって乾燥させ、真空で溶媒を取り除き、茶色のゴムを得た。これをＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、高ｐＨのＭＤＡＰ（方法Ｅ、拡大実行）によって精製した。生成物を含有する分画を窒素気流のもとで乾燥させてクリームの固形物（２．４ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．６３分、ＭＨ＋６２３。
【０５４５】
実施例６１
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１４１】
0005656880.tif 000163
【０５４６】
５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（１３０ｍｇ、０．２８９ミリモル）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、次いで塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（０．０５８ｍＬ、０．４３４ミリモル）を加えた。ピリジン（０．０９４ｍＬ、１．１５７ミリモル）を反応混合物に加え、室温（２５℃）にて１８時間撹拌した。窒素のもとで溶媒を２４時間吹き飛ばし、茶色の油を得た。０〜２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配でカラムクロマトグラフィによって２０分間かけて物質の半分を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、溶媒を取り除いて茶色の油を得、それをエーテルでさらに粉末化した。窒素のもとで溶媒を取り除き、橙色の固形物を得た。この固形物をＤＭＳＯに溶解し、質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって精製した。窒素のもとで溶媒を取り除き、白色の固形物（５ｍｇ）を得た。粗精製の物質の別の半分を質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって精製し、適切な分画を合わせ、溶媒を窒素のもとで取り除き、白色の固形物（２５ｍｇ）を得た。２つのバッチを合わせ、白色の固形物として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９９分、ＭＨ＋６２６。
【０５４７】
実施例６２
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２．６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化１４２】
0005656880.tif 000164
【０５４８】
５−｛４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（１５０ｍｇ、０．２５４ミリモル）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、次いで塩化２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニル（７９ｍｇ、０．３８２ミリモル）を加えた。ピリジン（０．０８２ｍＬ、１．０１８ミリモル）を反応混合物に加え、室温にて５時間撹拌した。化合物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と２Ｍの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。２ＭのＨＣｌで反応混合物をｐＨ７に中和し、次いで窒素気流のもとで溶媒を取り除いた。固形物をＤＭＳＯに溶解し、次いでフィルターチューブを介して濾過し、質量指向型自動分取ＨＰＬＣによって精製した。窒素のもとで溶媒を取り除き、白色の固形物（６０ｍｇ）として表題の化合物を得た。 
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８８分、ＭＨ＋６０６。
【０５４９】
生物学的データ
ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタ及びガンマのアッセイ
アッセイの原理
アッセイの読み取りは、シグナル生成における単離されたプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインへのＰＩＰ３の特異的で高い親和性の結合を活用する。手短には、ＰＩＰ３生成物は、ユーロピウム（Ｅｕ）標識した抗ＧＳＴモノクローナル抗体と、ＧＳＴのタグを付けたｐＨドメインと、ビオチン−ＰＩＰ３とストレプトアビジン−ＡＰＣからなるエネルギー転移複合体からのビオチン化ＰＩＰ３の転移によって検出される。Ｅｕの励起は、エネルギーのＡＰＣへの転移と感作された蛍光の６６５ｎｍでの放射をもたらす。ＰＩ３キナーゼ活性で形成されたＰＩＰ３は、ＰＨドメインの結合部位で競合し、結果的にエネルギー転移の喪失とシグナルの低下を生じる。
【０５５０】
アッセイのプロトコール
固体の化合物を通常、０．１μＬの１００％ＤＭＳＯと共に、３８４穴Ｖ底の低容量Ｇｒｅｉｎｅｒプレートの全ウェル（カラム６と１８を除く）に入れる。プレートのカラム１〜カラム１２及びカラム１３〜カラム２４で化合物を連続希釈し（１００％ＤＭＳＯにて４倍）、カラム６とカラム１８はＤＭＳＯのみを含有するようにして各試験化合物について１１の濃度を得る。
【０５５１】
アッセイは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（カタログ番号３３−００１）の特定のＰＩ３キナーゼキットを用いて実行される。
【０５５２】
アッセイキットは以下からなる：
４×ＰＩ３Ｋ反応緩衝液（２００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７、６００ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのＭａＣｌ２、＜１％のコール酸塩、＜１％のＣｈａｐｓ、０．０５％のアジ化ナトリウム（ｗ／ｖ）を含有する）
ＰＩＰ２（１ｍＭ）
３×ビオチン−ＰＩ３Ｋ（５０μＭ）
検出ミックスＣ（２６７ｍＭのＫＦを含有する）
検出ミックスＡ（６０μｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＡＰＣを含有する）
検出ミックスＢ（３６μｇ／ｍＬのユーロピウム−抗ＧＳＴ（抗−ＧＳＴ−Ｋ）と９０μｇ／ｍＬのＧＳＴ−ＧＲＰ１−ＰＨ−ドメインと１ｍＭのＤＴＴを含有する）
停止溶液（１５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する。
【０５５３】
１００％阻害対照（活性なし）のためにカラム１８のみに３μＬの反応緩衝液（１ｍＭのＤＴＴを含有する）を手動で加える。
【０５５４】
カラム１８を除く全ウェルに３μＬの２×酵素溶液を手動で加える。化合物を１５分間予備インキュベートする。
【０５５５】
全ウェル（カラム６は０％阻害対照を表す）に３μＬの２×基質溶液を手動で加える。
【０５５６】
１時間プレートを静置する（ガンマの場合、５０分間のインキュベートのみが必要とされる）
全ウェルに３μＬの停止溶液を手動で加える。
【０５５７】
１時間プレートを静置する（光から覆って）
ＢＭＧのＲｕｂｙｓｔａｒでアッセイを読み取り、比率データを利用して１１点の曲線を算出する
ＮＢ  基質溶液（濃度）は各アイソフォームで異なる（以下参照）。
【０５５８】
アルファ
５００μＭのＡＴＰを含有する２×基質溶液、１６μＭのＰＩＰ２及び０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３
ベータ
８００μＭのＡＴＰを含有する２×基質溶液、１６μＭのＰＩＰ２及び０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３
デルタ
１６０μＭのＡＴＰを含有する２×基質溶液、１０μＭのＰＩＰ２及び０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３
ガンマ
３０μＭのＡＴＰを含有する２×基質溶液、１６μＭのＰＩＰ２及び０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３
【０５５９】
分析方法
ＸＣ５０  ４−パラメータ対数曲線を介して処理したデータは、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅのアルゴリズムに適合する。
【０５６０】
高い及び低い対照（それぞれ０％及び１００％の阻害）の間で％阻害を正規化する。
【０５６１】
一次モジュール適合：傾き、最小及び最大の漸近線は変化する。
【０５６２】
二次モジュール適合：（１）最小の漸近線を適合させる、（２）最大の漸近線を適合させる、（３）最小と最大の漸近線を適合させる。
【０５６３】
曲線適合ＱＣ：ｐＸ５０  ９５％ＣＬ比＞１０
−２０＜最小の漸近線＜２０
８０＜最大の漸近線＜１２０
【０５６４】
上記のＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタ及び／又はガンマのアッセイ又は類似のアッセイの１以上にて実施例１〜６２の化合物を調べ、５以上の平均ｐＩＣ５０を有することが分かった。