(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式のいずれかで表わされる、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、多官能化合物又はその薬学的に受容可能な塩。
【化１】
0005681102.tif 000029
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は２００８年５月３０日出願の米国仮特許出願番号６１／０５７，７７４の特典を主張する。
【０００２】
前記出願、及び前記明細書に引用されているか又はその手続処理に際して引用された全ての文献（“出願引用文献”）及び前記出願引用文献が引用しているか又は参照している全ての文献、本明細書が引用しているか又は参照している全ての文献（“本明細書引用文献”）、並びに本明細書引用文献が引用しているか又は参照している全ての文献は、本明細書において言及しているか又は本明細書にて参照により本明細書の一部としているいずれかの文献において言及している生製品についての製造業者の使用説明書、解説書、製品仕様書及び製品指示書と共に、その全文を参照により本明細書の一部とし、また、本発明の実施において使用し得る。
【０００３】
本発明の実施態様は、治療薬に結合した放射標識された標的剤を含有してなる多官能化合物、その医薬組成物、及び治療薬に結合した放射標識された標的剤を含有してなる多官能化合物の使用方法を目的する。また、本発明は、更に、前記多官能化合物の調製法を目的とする実施態様をも包含する。かかる多官能化合物は、本明細書に開示するように、疾患処置のためのイメージングの研究において、また、治療薬として使用し得る。
【背景技術】
【０００４】
転移性癌治療のための化学療法の介在は、癌治療の最も広く受け容れられている形態の一つである。好結果を与える多くの化学療法は、その大部分、それらの生物学的作用メカニズムとは無関係に、実験的発見を通じて、開発された。化学療法の処方は、広範囲の前臨床及び臨床研究の結果、様々な改善を受けてはいるが、それでもなお、化学療法による処置の基本的に本質的な欠点が存在する。例えば、それらの比較的狭い治療指数は、全身毒性及び新生物性細胞に対する低選択性と相俟って、化学療法に基づく患者治療の主たる欠点の証拠となる。更に、化学療法の処方は、腫瘍に支配的な生化学的プロフィールを必ずしも利用し得るものではなく、その結果、患者に対して特定個人向けの仕様とはならない治療となり、最終的に有効な結果を引き出し得ないこととなり得る。
【０００５】
分子イメージングは、所定の腫瘍の生化学的プロフィールを明らかにし、潜在的により絞り込まれ且つ有効な処置に導く手助けとなる。その腫瘍が特定のトレーサーに応答する癌患者の場合、成功率が最も高い処置に向けた治療の手がかりを提供する。更に、処置が始まった後に、追跡イメージングを行なうことは、前記治療法の効験のある特性を判定する一助となり得るし、また代替治療法について必要かどうかについて、迅速に判定する指針となる。例えば、抗血管新生又は抗炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡ−ＩＸ）療法によって恩恵を受ける癌患者の亜集団が存在する。これらの場合、非常に高価な抗体に基づく治療法又は非常に毒性の高い処置（即ち、化学療法）の使用は、患者の処置に先立って制限すべきであり、予測的な分子イメージング試験は、明らかに、健康上の及び経費上の利益をもたらすことになろう。
【０００６】
分子イメージング剤又はマーカー剤の数種の例が、例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；及び特許文献７に記載されている。
【０００７】
従って、生物化学的及び生物物理学的フィードバックを与え、病気に適合するように誂えられた治療法を可能にする改善された薬物を得ることは、当技術分野の進歩に繋がっていくであろう。また、所望の効能を維持しつつ、末梢での副作用を最小化するために治療薬の濃度を局所的に高めることも、当技術分野の進歩となるであろう。それ故、癌処置用の新規な薬物及び方法が絶えず必要とされている。
【０００８】
本出願におけるいずれの文献の引用又は同定も、かかる文献が本発明の先行技術として利用し得るということを認めるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願第１１／３９９，２９４号明細書
【特許文献２】米国特許出願第１１／４１３，５９６号明細書
【特許文献３】米国特許出願第１１／６７３，９０９号明細書
【特許文献４】米国特許出願第１１／９０１，７０４号明細書
【特許文献５】米国特許出願第１１／９０１，７３０号明細書
【特許文献６】米国特許出願第１２／０７４，５８３号明細書
【特許文献７】米国特許出願第１２／１８０，４４４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
診断による解決：分子イメージング（ＭＩ）先導標的化癌治療；“標的の表出”
分子イメージング（ＭＩ）は、臨床上のイメージングを目的として使用する場合、幾つかの有益な結果を与える。例えば、分子イメージングは、特異性の高い癌治療薬について、より有効な臨床治験を実施するための取り組みに採用することができる。より具体的に言えば、患者募集集団は、その腫瘍生物学が前記癌薬物の作用メカニズムにマッチする集団を反映するものとなろう。従って、抗血管新生治療法の臨床治験は、例えば、腫瘍がＰＥＴイメージングにより明らかとなる18Ｆ−血管新生トレーサーの取り込みが陽性であり、従って腫瘍の血管新生の兆候を示す患者のみを対象とすることとなろう。
【００１１】
分子イメージングは、また、特定個人向け仕様の治療法を先導する際に有益な役割を果たす。患者に特異的な処置処方計画を決定するために、患者を先ずバイオマーカーを用いてイメージングし、腫瘍部位に特異的な癌標的（例えば、ＣＡ−ＩＸ又はインテグリン−αｖβ３）が存在するか存在しないかを確立し、それによって、毒性があるか又は経費の掛かる可能性のある所定の処置が成功するか否かに関して、意思決定経路を明らかにする。具体例としては、分子イメージングによって腫瘍部位の血管新生因子が明らかになった場合、血管新生療法が可能な処置方針と見做されよう。
【００１２】
最後に、分子イメージングは、患者の処置応答をモニターするために、特別に関連付けて考えるものである。適切なバイオマーカーによる分子イメージングは、時間及び処置の両方の関数として、生化学的変化を可視化する一助となり得る。臨床医は、並行して、現行の治療薬処方が、例えば、血管成長の低下、腫瘍縮小又は細胞死等によって観察されるように、所望の生物学的作用を引き出しているか否かを判断することができる。この補足的分析方法は、生化学的及び生物物理学的フィードバックを提供し、治療に対する患者の応答を潜在的により高感度に評価することを可能とする。
【００１３】
診断−治療による解決：“標的の表出と破壊”
分子イメージングにより特異的標的の存在（即ち、“標的の表出”）を確認した後、臨床医は“標的の破壊”を行なうために、最も好適な処置プロトコールを決定する。かかる処置プロトコールには、化学療法剤又は抗体の投与を含み得る。小分子バイオマーカーによる陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングは、それらの非常に速いトレーサー動力学のため、この方法にとって最適なものであり、イメージング（“表出”）と処置（“破壊”）の開始とを二、三時間以内に実施することができる。この方法には、２つの主要な変法がある：１）活性な治療剤に結合した標的薬剤の投与；及び／又は２）プロドラッグを活性な化学療法剤に変換する、触媒抗体に結合した標的薬剤の投与。プロドラッグは、活性な化学療法薬物に比較して、不活性であっても、比較的に不活性であってもよく、又は生物学的に低い活性を示すものでもよい。
【００１４】
従って、本発明の実施態様は、既に公知となっている製品、前記製品の製造法、又は前記製品の使用方法を本発明内に包含するものではなく、出願人が権利を保持し、それによって既に公知となっている製品、製造法、又は方法の特許権の一部放棄を開示するものである。更に留意すべきは、本発明が米国特許庁（ＵＳＰＴＯ）（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１２、第一節）又は欧州特許庁（ＥＰＯ）（ＥＰＣ８３条）の書面による説明及び実施可能性要件に合致しない製品、前記製品の製造法、又は前記製品の使用方法を本発明の範囲内に包含しようとするものではなく、出願人が権利を保持し、それによって既に公知となっている製品、製造法、又は方法の特許権の一部放棄を開示するものであるということである。
【００１５】
留意すべきは、本開示において、特に請求項及び／又はパラグラフにおいて、“含んでなる”、“含有してなる”、“からなる”等の用語は、米国特許法においてその用語に帰する意味を有し得ることであり；例えば、それらの用語は、“含む”、“含まれる”、“含んでいる”等を意味し得る；また、“基本的に〜からなっている”及び“基本的に〜からなる”等の用語は、米国特許法においてそれらの用語に帰される意味を有し得ることであり；例えば、それらの用語は明確に述べられてはいない要素も許容するが、先行技術に見出される要素又は本発明の基本的若しくは新規な特徴に影響を与える要素は除外する。
【００１６】
これらの、また、その他の実施態様は、以下の「詳細な説明」に開示されているか、又はそこから明瞭であり、また、そこに包含されている。
【００１７】
以下の詳細な説明は例示として示すものであって、記載した特定の実施態様のみに本発明を限定しようとするものではなく、添付の図面と組み合わせることで最もよく理解し得る。前記図面は以下のとおりである：
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、“表出及び破壊”化学療法の全体的な方策の戯画的表現である。
【図２】図２は、抗体を用いる“表出及び破壊”化学療法の全体的な方策である。
【図３】図３は、多官能“表出及び破壊”接合体のための三官能性連結基の一般化構造である。
【図４】図４は、Ｕ８７ＭＧ異種移植腫瘍に対する18Ｆ−ＲＧＤ−Ｋ５によるベースライン動的走査を示す。
【図５】図５は、ＢＸＰＣ３異種移植腫瘍に対する18Ｆ−ＲＧＤ−Ｋ５による静的走査を示す。
【図６】図６は、Ｕ８７ＭＧ異種移植腫瘍に対する18Ｆ−４２によるベースライン動的走査を示す。
【図７】図７は、ＢＸＰＣ３異種移植腫瘍に対する18Ｆ−４２による静的走査を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下の実施態様、側面及びこれらの変化は、例示及び説明のためのものであり、範囲を限定しようとするものではない。
【００２０】
一実施態様においては、治療剤に結合した標的剤を使用する方法が提供され、ここで、前記方法は、診断及びその後の処置の２段階を含んでなる（図１）。先ず、18Ｆ−標識化標的特異薬剤、“標的剤” 18Ｆ−ＴＡ等の、標識化された薬剤を用いてＰＥＴイメージングを実施し、その腫瘍がこの標的と会合しているか又は標的を担持しているか否かを判定する（“標的の表出”）。かかる標的剤には、インテグリン−αｖβ３を標的とする18Ｆ−標識化トレーサーが包含され得る。もし標的が存在するなら、この処置は、化学療法剤に結合した標的剤（ＴＡ）を、注射等により患者に投与することを含んでなる。かかる化学療法剤には、例えば、細胞毒性剤であるドキソルビシンが包含され得る（例えば、ＵＳＳＮ１１／３９９，２９４参照）。ＴＡ−化学療法剤接合剤は、優先的に腫瘍に結合し、その結果、治療薬が局所的に高い濃度となり、それによって標的を処置する（即ち、“標的の破壊”）。この高度に局在化した濃度の治療薬は、化学療法剤の有効性を上昇させ、有害な副作用を最小化させて、最終的に所望の高治療指数に至る。
【００２１】
本方法の代替的な実施態様においては、18Ｆ等のＰＥＴ同位体は、ＴＡ−化学療法剤接合体に直接付着可能であるので、“リアルタイム”ＰＥＴイメージングが可能となるので、これにより、18Ｆ−標識化ＴＡ−ＣＡ接合体が実際に腫瘍に結合するか否かを判定できる。
【００２２】
別の実施態様においては、標的剤を抗体に結合させる方法が提供される（図２）。本方法においては、同様の原則が採用されるが、その処置方法は僅かながら変化する。腫瘍の最初の評価は、18Ｆ−標識化標的特異薬剤、即ち、“標的剤”（18Ｆ−ＴＡ）を用いたＰＥＴイメージング等のイメージング手順により、実施され、腫瘍がこの標的を担持するか否かを判定する（“標的の表出”）。
【００２３】
一実施態様においては、標的剤は、インテグリン−αｖβ３を標的とする18Ｆ−標識化トレーサーであってもよい。標的が存在する場合、前記処置療法は２つの可能な経路に沿って進め得る。先ず、処置は、触媒抗体に結合したＴＡを投与することから開始し、次いで、触媒抗体により選択的に活性化されたプロドラッグを投与する。前記触媒抗体は、局所において不活性なプロドラッグを活性な化学療法剤に特異的に変換するので、高局所濃度の活性化学療法剤が存在し、それが“標的を破壊”し、有効性を増大させ、副作用を最小化する（即ち、高治療指数を達成する）。
【００２４】
別法として、別の態様では、18Ｆ−ＴＡイメージング剤（この処理剤は既に触媒抗体用の結合部位を備えている）の使用を含み得る。この代替的実施態様は、ＰＥＴイメージング（“表出”）及び処置（“破壊”）プロトコールのより繋ぎ目の少ない方法を提供し得る。
【００２５】
更なる実施態様において、前記処置は、抗体ＡＢに結合した標的剤ＴＡを投与することから開始し得る。抗体標的化合物は、例えば、ＵＳＳＮ１０／４２０，３７３に記載されている。この実施態様において、ＴＡは前記抗体の特異性を付与し、“標的を破壊”する腫瘍部位でのかかる複合体の局在化は、腫瘍のサイズを低下させることが知られている（Popkov, M.; Rader, C.; Gonzalez, B.; Sinha, S.; Barbas, C.F. Int. J. Cancer 2006, 119, 1194-1207）。
【００２６】
更に別の実施態様においては、18Ｆ−ＴＡイメージング剤も、また、既に触媒抗体用の結合部位を備えていてもよい。
【００２７】
本発明の一実施態様においては、式（Ｉ）で表わされる、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、多官能化合物又はその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００２８】
【化１】
0005681102.tif 000002
【００２９】
式中：
Ａは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、これらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲa−、Ｃ1-6アルキル、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-15からなる群から選択される連結基であり、ここで、Ｒaは、Ｈ又はＣ1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又はＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｖは−Ｎ3又はＣ2−Ｃ4アルキニルであり；
Ｘはカルボキシル基の活性化部分であり；
Ｙは求電子基であり；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１ないし１０の整数である。
【００３０】
本発明の別の実施態様においては、式（Ｉａ）で表わされる、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、多官能化合物又はその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００３１】
【化２】
0005681102.tif 000003
【００３２】
式中：
Ａは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びにこれらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲa−、Ｃ1-6アルキル、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-15からなる群から選択される連結基であり、ここで、Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又は−ＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｘは、カルボキシル基の活性化部分であり；
Ｙは、求電子基であり；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１ないし１０の整数である。
【００３３】
本発明の別の実施態様においては、式（Ｉｂ）で表わされる、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、多官能化合物又はその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００３４】
【化３】
0005681102.tif 000004
【００３５】
式中：
Ａは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びにこれらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲa−、Ｃ1-6アルキル、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-15からなる群から選択される連結基であり、ここで、Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又は−ＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｘは、カルボキシル基の活性化部分であり；
Ｙは、求電子基であり；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１ないし１０の整数である。
【００３６】
ある実施態様において、本出願のフラグメントＡの分子量は、少なくとも１０ダルトン、５０ダルトン、７５ダルトン、１００ダルトン又は少なくとも５００ダルトンである。
【００３７】
一実施態様において、ペプチド模倣体、即ち、ペプチドの模倣体、特に本出願ペプチドの模倣体のペプチド部分は、当技術分野において既知の標準的方法を用いて、固相法により、例えば、これらに限定されるものではないが、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）又は９−フルオレニルメトキシ−カルボニル（ＦＭＯＣ）保護基のいずれかに基づく方法により、調製し得る。
【００３８】
幾つかの実施態様において、骨格Ａは、ヒアルロン酸誘導体であって、それらのアミド及びエステル誘導体を包含する。かかるヒアルロン酸誘導体は、これらに限定されないが、例えば、ＷＯ９５／２４４２９に記載されている（この開示を参照により本発明の一部とする）。ＷＯ９５／２４４２９は、ヒアルロン酸及び二糖類サブユニットを含んでなるヒアルロン酸の誘導体を始めとする、カルボキシ多糖類の高反応性エステルを開示しており、ここで、前記二糖類サブユニットの少なくとも１つは、カルボキシル基に置換基を有する置換二糖類サブユニットである。ヒアルロン酸誘導体又はヒアルロン酸上の官能基は、ペプチド、アルデヒド、アミン、アリールアジド、ヒドラジド、マレイミド、スルフヒドリル及び活性エステルからなる群から選択し得る。
【００３９】
一実施態様において、Ａは、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びこれらの誘導体からなる群から選択される。
【００４０】
別の実施態様において、Ａは、アミノ酸残基又はジペプチドである。
【００４１】
なお別の実施態様において、Ａは、リジン残基である。
【００４２】
更に別の実施態様において、Ｖは、アジドであり；
【００４３】
更に別の実施態様において、Ｖは、Ｃ2−Ｃ4アルキニルであり；
【００４４】
更に別の実施態様において、Ｖは、エチニルであり；
【００４５】
特別の実施態様において、前記ペプチドは、天然及び／又は非天然アミノ酸、ペプチド模倣体、これらのペプチドの保存的アミノ酸置換体、ペプチド及びポリペプチドの同族体並びにこれらの組合せから構成され、その調製及び使用は、本明細書に提供したとおりであり、当業者周知である。
【００４６】
更に別の実施態様においては、式（Ｉ）で表わされる化合物が提供される；
式中：
Ａは、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びそれらの誘導体からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、それぞれ独立して、結合又はＣ1-6アルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又はＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ、１である。
【００４７】
特別の実施態様において、Ａは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びヒアルロン酸、並びにそれらの誘導体からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、それぞれ独立して、結合又はＣ1-6アルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又はＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｖは、−Ｎ3であり；
Ｘは、１−オキシピロリジン−２，５−ジオン又は１−オキシカルボニル−２，５−ジオンであり；
Ｙは、マレイミジル又はＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−マレイミジルであり；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ、１である。
【００４８】
別の実施態様においては、式（II）で表わされる、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、多官能化合物又はその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００４９】
【化４】
0005681102.tif 000005
【００５０】
式中：
Ａは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3及びＬ4は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲa−、Ｃ1-6アルキル及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-15からなる群から選択される連結基であり、ここで、Ｒaは、Ｈ又はＣ1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又は−ＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｅは、標的剤であり；
Ｇは、化学療法剤又は抗体であり；
Ｗは、トリアゾールであり；
Ｚは、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなる部分であり、前記キレート化剤は、陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１ないし１０の整数である。
【００５１】
別の実施態様においては、式（IIａ）で表わされる、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、多官能化合物又はその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００５２】
【化５】
0005681102.tif 000006
【００５３】
式中：
Ａは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3及びＬ4は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲa−、Ｃ1-6アルキル及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-15からなる群から選択される連結基であり、ここで、Ｒaは、Ｈ又はＣ1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又は−ＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｅは、標的剤であり；
Ｇは、化学療法剤又は抗体であり；
Ｚは、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなる部分であり、前記キレート化剤は、陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１ないし１０の整数である。
【００５４】
別の実施態様においては、式（IIｂ）で表わされる、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、多官能化合物又はその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００５５】
【化６】
0005681102.tif 000007
【００５６】
式中：
Ａは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3及びＬ4は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲa−、Ｃ1-6アルキル及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-15からなる群から選択される連結基であり、ここで、Ｒaは、Ｈ又はＣ1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又は−ＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｅは、標的剤であり；
Ｇは、化学療法剤又は抗体であり；
Ｚは、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなる部分であり、前記キレート化剤は、陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１ないし１０の整数である。
【００５７】
一実施態様において、Ａは、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びそれらの誘導体からなる群から選択される。
【００５８】
別の実施態様において、Ａは、アミノ酸残基又はジペプチドである。
【００５９】
更に別の実施態様において、Ａは、リジン残基である。
【００６０】
別の実施態様において、Ａは、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びそれらの誘導体からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3及びＬ4は、それぞれ独立して、結合又はＣ1-6アルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又はＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり；
また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ、１である。
【００６１】
特別の実施態様において、Ａは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びヒアルロン酸、並びにそれらの誘導体からなる群から選択され、
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、それぞれ独立して、結合又はＣ1-6アルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又はＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｌ4は、Ｃ1-6アルキルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又はＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｅは、ＲＧＤ誘導体又はＣＡ−ＩＸ配位子であり；
Ｇは、化学療法剤又は抗体であり；
Ｗは、トリアゾールであり；そして、
Ｚは、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなり、前記キレート化剤は、陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ、１である。
【００６２】
一実施態様において、前記化学療法剤は、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ストレプトゾトシン、ベバシズマブ、プレドニソン及びパクリタキセルからなる群から選択される。
【００６３】
別の実施態様において、前記抗体は触媒抗体である。
【００６４】
更に別の実施態様において、前記非放射性元素は、Ｆ、Ｉ及びＢｒからなる群から選択され、前記放射性核種は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択される。
【００６５】
なお別の実施態様において、前記放射性核種は、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ及び64Ｃｕからなる群から選択される。
【００６６】
別の実施態様においては、治療有効量の式（Ｉ）又は（II）で表わされる化合物と薬学的に受容可能な医薬品添加物とを含有してなり、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、医薬組成物が提供される。
【００６７】
更に別の実施態様においては、癌の処置の必要な患者の癌の処置方法であって、ａ）腫瘍部位の癌標的に特異的な標識化バイオマーカーを用いて患者に分子イメージング手法を実施することにより、患者の治療処置について予め適格性を定めること；及び、ｂ）化学療法剤に結合した標的剤又は抗体に結合した標的剤を含有してなる治療有効量の化合物を投与すること；を含んでなる方法が提供される。
【００６８】
特別の実施態様において、前記分子イメージング手法は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）である。
【００６９】
別の実施態様において、前記化合物は、上記の化合物のいずれか１種の化合物又は組成物である。
【００７０】
なお別の実施態様において、治療有効量は、癌の処置に有効である。
【００７１】
また、本発明の実施態様には、アルギニン酸塩等のアミノ酸の塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩が包含される。本発明化合物の一部のものは、分子内塩又は双性イオンを形成していてもよい。本発明化合物のある種のものは、溶媒和されていない形態でも水和物の形態を始めとする溶媒和された形態でも存在することができ、それらも本発明の範囲内にあるものとする。上記化合物のある種のものは、また、１種以上の固相又は結晶相又は多形としても存在し得、かかる多形又はかかる多形の混合物の多様な生物活性も、本発明の範囲内に含まれる。また、薬学的に受容可能な医薬品添加物と本発明化合物の少なくとも１種の治療有効量とを含有してなる医薬組成物が提供される。
【００７２】
本発明化合物又はその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用の溶液又は凍結乾燥粉末として製剤化し得る。粉末剤は、その使用に先立って適切な希釈剤又は他の薬学的に受容可能な担体を添加することにより、再構成し得る。液状製剤は、一般に、緩衝化等張性水溶液として存在し得る。これらに限定されるものではないが、適切な希釈剤の例としては、規定等張性食塩水、水又は酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム緩衝溶液に溶解した５％デキストロースを挙げることができる。かかる製剤は、特に、非経口投与に適しているが、経口投与にも使用し得る。医薬品添加物、例えば、これらに限定されるものではないが、ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム又はクエン酸ナトリウム、を添加することができる。別法として、これらの化合物はカプセル化しても、タブレットにしても、又は経口投与用のエマルジョンもしくはシロップに調製してもよい。薬学的に受容可能な固体又は液体の担体を、前記組成物を強化し若しくは安定化するために又は組成物の調製を容易にするために、添加してもよい。これらに限定されるものではないが、液状担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩水、アルコール、及び／又は水を挙げることができる。これらに限定されるものではないが、固体の担体の例としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天、及び／又はゼラチン等を挙げることができる。前記担体は、また、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の徐放性物質を、単独で又はワックスと共に含んでいてもよい。固体担体の量は、多様であるが、好ましくは、投与単位当り約２０ｍｇないし約１ｇである。医薬製剤は、薬剤学の常套の技法に従って、例えば、これらに限定されないが、錠剤形態の場合、要すれば、粉砕、混合、顆粒化及び圧縮により；又はハードゼラチンカプセル形態の場合、粉砕、混合及び充填により、調製し得る。液状担体を使用する場合、前記製剤は、例えば、これらに限定されないが、シロップ、エリキシル、エマルション、又は水性若しくは非水性懸濁液の形態であってよい。かかる液状製剤は、直接経口投与し得るし、又はソフトゼラチンカプセルに充填し得る。これら投与法のそれぞれに適切な製剤は、例えば、これらに限定されないが、文献（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa）に見出し得る。
【００７３】
一実施態様において、本発明化合物又は薬学的に受容可能なその塩は、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態で存在し得る。
【００７４】
別の実施態様において、本発明化合物又は薬学的に受容可能なその塩は、立体異性体の混合物の形態で存在し得る。
【００７５】
本明細書において、他に特に断りのない限り、使用する用語の定義は、有機合成及び薬学の技術分野で使用される標準的定義である。典型的な実施態様、側面及び変形は、図及び図面にて説明し、また、前記実施態様、側面及び変化、そして本明細書に開示した図と図面は、説明のためのものであって限定するためのものではないと考えるべきである。
【００７６】
“アルキル”基とは、炭素原子鎖を有する直鎖、分枝、飽和又は不飽和の脂肪族基であり、前記鎖内に又は表示されるように、炭素原子間に挿入された酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を有していてもよい。アルキル基は、置換されていてもよい。アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ20）アルキルであってもよい。（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、例えば、これらに限定されないが、１個ないし６個の炭素原子の鎖をもつアルキル基であって、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１，３−ブタジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル等の基である。基又は連結基の一部を形成する“Ｃ1−Ｃ6アルキル”等のアルキル基は、二価のアルキル基であり、また、“アルキレン”基とも称される。同様に、二価基として示される構造のアルケニル基、アルキニル基、アリール基等は、それぞれ、アルケニレニル、アルキニレニル、アリーレニル基とも称される。
【００７７】
アリール基等の別の基をもつことが示された、例えば、“アリールアルキル”と表示された、アルキルは、前記アルキル基（限定されるものではないが、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルにおけるような）及び／又はアリール基内に表示された原子数を有する直鎖、分枝、飽和又は不飽和の脂肪族二価基であるものとし、原子が何も示されていない場合、前記アリールと前記アルキル基の間の結合を意味する。かかる基の非排他的例は、ベンジル、フェニルエチル等である。
【００７８】
“アルキレン”基又は“アルキレニル基”は、表示された原子数を前記アルキル内に有する直鎖、分枝、飽和又は不飽和の脂肪族の二価基であり；例えば、これらに限定されるものではないが、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレニル−である。
【００７９】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する不飽和基をいい、直鎖、分枝鎖及び環状の基を含む。アルケン基は、置換基を有していてもよい。典型的な基としては、これらに限定されないが、例えば、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニルが挙げられる。
【００８０】
用語“アルコキシ”又は“アルキルオキシ”とは、二価の酸素に結合した直鎖又は分枝のアルキル基である。前記アルキル基は、上記定義のとおりである。かかる置換基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。用語“アルコキシアルキル”とは１個以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。アルコキシ基は置換基を有していてもよい。用語“アリールオキシ”とは、フェニル−Ｏ−等の、酸素に結合したアリール基をいう。
【００８１】
用語“アルキニル”とは少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和基をいい、直鎖、分枝鎖及び環状基を含む。アルキン基は、置換基を有していてもよい。典型的な基としては、これらに限定されるものではないが、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニルが挙げられる。
【００８２】
用語“炭素環”（又はカルボシクリル）は、本明細書において、Ｃ3ないしＣ8の単環状、飽和、部分的飽和又は芳香族の環をいう。炭素環は、置換基を有していてもよい。炭素環の非排他的例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンジル、ナフテン、アントラセン、フェナントラセン、ビフェニル及びピレンが含まれる。
【００８３】
“ヘテロシクリル”又は“ヘテロ環”とは、環を形成する原子の１個以上がＮ、Ｏ又はＳ等のヘテロ原子である炭素環基である。前記炭素環化合物は飽和、部分的飽和又は芳香族であってもよい。ヘテロ環は置換基を有していてもよい。ヘテロシクリル（又はヘテロ環）の非排他的例には、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、アセトニジル−４−オン、１，３−ジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル等が含まれる。
【００８４】
モノシクリル又はポリシクリル基等の“シクリル”は、単環状アルキル、若しくは、直線的に融合した、角融合した若しくは架橋した、多環状アルキルであるか、又はその組合せである。かかるシクリル基は、ヘテロシクリル類似体を含むものとする。シクリル基は、飽和、部分的飽和又は芳香族であってもよい。
【００８５】
“ハロゲン”又は“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００８６】
用語“置換されていてもよい”又は“置換された”とは、基中の１個ないし４個の水素原子が１個ないし４個の置換基で置換されていてもよい特異的な基をいい、限定されるものではないが、例えば、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、へテロシクリル、アジド、アミノ、グアニジノ、アミジノ、ハロ、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシ、カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、ホスホノ、スルホニル、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシアルキル及びペルハロアルキルから、独立して、選択される。更に、Ｚ部分に関してその他で使用される用語“置換されていてもよい”又は“置換された”とは、上に規定したように、１個ないし４個の置換基により置換された基、又は金属キレート化剤若しくは部分を含んでなる基、更には陽電子放出体若しくはガンマ線放出体を含んでなる基を包含する。かかる陽電子放出体には、これらに限定されるものではないが、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐが含まれる。
【００８７】
本明細書において、天然又は非天然アミノ酸の“側鎖”という用語は、ＮＨ2ＣＨ（Ｑ）ＣＯ2Ｈに示されるような、アミノ酸化学式における“Ｑ”基をいう。
【００８８】
本明細書において、用語“極性アミノ酸部分”とは、極性の天然又は非天然アミノ酸の側鎖Ｑをいう。極性天然アミノ酸には、これらに限定されるものではないが、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン及びリジンが含まれる。
【００８９】
本明細書において、“天然アミノ酸”とは、天然産のアミノ酸：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン及びリジンが含まれる。
【００９０】
用語“非天然アミノ酸”とは、例えば、Ｄ及びＬ型並びにα−及びβ−アミノ酸誘導体を始めとする、天然アミノ酸のいずれかの誘導体をいう。本明細書において非天然アミノ酸として分類されるある種のアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、は、自然界において、ある種の有機体又は特定のタンパク質内に見出し得ることに言及しておく。非天然アミノ酸及びアミノ酸誘導体の以下の非排他的例は、その用途に従って、使用し得る（括弧内は、一般的略号）：β−アラニン（β−ＡＬＡ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、オルニチン、２−アミノ酪酸（２−Ａｂｕ）、β−デヒドロ−２−アミノ酪酸（８−ＡＵ）、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（ＡＣＰＣ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、γ−カルボキシグルタミン酸、２−アミノ−チアゾリン−４−カルボン酸、５−アミノ吉草酸（５−Ａｖａ）、６−アミノへキサン酸（６−Ａｈｘ）、８−アミノオクタン酸（８−Ａｏｃ）、１１−アミノウンデカン酸（１１−Ａｕｎ）、１２−アミノドデカン酸（１２−Ａｄｏ）、２−アミノ安息香酸（２−Ａｂｚ）、３−アミノ安息香酸（３−Ａｂｚ）、４−アミノ安息香酸（４−Ａｂｚ）、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸（スタチン、Ｓｔａ）、アミノオキシ酢酸（Ａｏａ）、２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（ＡＴＣ）、４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン酸（ＡＣＨＰＡ）、パラ−アミノフェニルアラニン（４−ＮＨ2−Ｐｈｅ）、ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）、パラ−ブロモフェニルアラニン（４−Ｂｒ−Ｐｈｅ）、オルト−クロロフェニルアラニン（２−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、メタ−クロロフェニルアラニン（３−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、パラ−クロロフェニルアラニン（４−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、メタ−クロロチロシン（３−Ｃｌ−Ｔｙｒ）、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン（Ｂｐａ）、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（ＴＬＧ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）、３，４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−Ｃｌ2−Ｐｈｅ）、３，４−ジフルオロフェニルアラニン（３，４−Ｆ2−Ｐｈｅ）、３，５−ジヨードチロシン（３，５−Ｉ2−Ｔｙｒ）、オルト−フルオロフェニルアラニン（２−Ｆ−Ｐｈｅ）、メタ−フルオロフェニルアラニン（３−Ｆ−Ｐｈｅ）、パラ−フルオロフェニルアラニン（４−Ｆ−Ｐｈｅ）、メタ−フルオロチロシン（３−Ｆ−Ｔｙｒ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｆｅ）、ホモチロシン（Ｈｔｙｒ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＯＨ−Ｔｒｐ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、パラ−ヨードフェニルアラニン（４−Ｉ−Ｐｈｅ）、３−ヨードチロシン（３−Ｉ−Ｔｙｒ）、インドリン−２−カルボン酸（Ｉｄｃ）、イソニペコチン酸（Ｉｎｐ）、メタ−メチルチロシン（３−Ｍｅ−Ｔｙｒ）、１−ナフチルアラニン（１−Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン（２−Ｎａｌ）、パラ−ニトロフェニルアラニン（４−ＮＯ2−Ｐｈｅ）、３−ニトロチロシン（３−ＮＯ2−Ｔｙｒ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、オルト−ホスホチロシン（Ｈ2ＰＯ3��Ｔｙｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Ｏｉｃ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、ペンタフルオロフェニルアラニン（Ｆ5−Ｐｈｅ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、プロパルギルグリシン（Ｐｒａ）、ピログルタミン酸（ＰＧＬＵ）、サルコシン（Ｓａｒ）、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、チエニルアラニン及びチアゾリジン−４−カルボン酸（チオプロリン、Ｔｈ）。更に、Ｎ−アルキル化アミノ酸、並びに、（Ｌｙｓ及びＯｒｎ等の）アシル化又はアルキル化されているアミン含有側鎖をもつアミノ酸も使用し得る。
【００９１】
本明細書において、用語“保護基”又は“ＰＧ”は当業者が一般的に実施するとおりに定義するものとする。保護基の例は、これらに限定されないが、例えば、文献（Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991）に要約されている。保護基の賢明な選択は、採用する特別の合成法とルートに左右され得るものであり、当業者が決定し得る。分子内に多重の保護基が存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよく、それらの具体的な目的及びその合成方法のシナリオに依存する。
【００９２】
本明細書において、又は本明細書において明確に定義する場合、“Ｌ1”、“Ｌ2”、“Ｌ3”、“Ｌ4”及び“Ａ”を始めとする“連結基”とは、１個ないし２００個の原子を含んでなる鎖をいい、これらに限定されるものではないが、Ｃ、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、ＣＯ、−Ｃ（ＮＲ）−、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分等を含み得る。ここで、Ｒは、Ｈであるか、又は（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-8）シクロアルキル、アリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、アミノ、アリール、へテロアリール、ヒドロキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシからなる群から選択され、これらは、いずれも、置換されていても置換されていなくてもよい。前記連結基鎖は、飽和、不飽和又は芳香族の環の一部を含み得、これらに限定されるものではないが、単環状（例えば、１，５−シクロヘキシレニル基、糖模倣部分及び糖部分）、多環状及びヘテロ芳香族環（例えば、２，４−ピリジニル基等）を含む。例えば、“（Ｃ1-3）アルキル”の表記は、“Ｃ1−Ｃ3アルキル”と互換的に使用され、同じ意味を有する。
【００９３】
本明細書において、下記に示すように、連結基等の二価基が一般構造式：−Ａ−Ｂ−によって表される場合、以下の２つの構造式で表示するように、可能な配列のいずれでも付着し得る基を表すものとする：
【００９４】
【化７】
0005681102.tif 000008
は、
【００９５】
【化８】
0005681102.tif 000009
であってもよい。
【００９６】
ペプチド構造の“模倣体”は、前記ペプチド構造の機能的活性に必要なペプチド構造の化学構造が、ペプチド構造の立体配座を模倣する他の化学構造で置換されている化合物である。用語の“模倣体”及び特にペプチド模倣体、は、イソスターを含む。用語“イソスター”は、その立体配座が第二の構造に特異的な結合部位に適合し得る故に、該第二の化学構造と置換わり得る第一の化学構造を含む。この用語は、特に、当業者に周知である、ペプチド主鎖の変性体（即ち、アミド結合模倣体）を包含する。かかる変性には、これらに限定されないが、例えば、アミド窒素、α−炭素、アミドカルボニルの変性、アミド結合の完全置換、伸張又は欠失が含まれる。例えば、これらに限定されるものではないが、Ψ［ＣＨ2Ｓ］、Ψ［ＣＨ2ＮＨ］、Ψ［ＣＳＮＨ］、Ψ［ＮＨＣＯ］、Ψ［ＣＯＣＨ2］、及びΨ［（Ｅ）又は（Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ］を始めとする数種のペプチド主鎖の変性が知られている。本明細書において、Ψはアミド結合の不存在を示す。アミド基と置き換わる構造を括弧内に特定する。その他の可能な変性は、これらに限定されるものではないが、Ｎ−アルキル（又はアリール）置換（Ψ［ＣＯＮＲ］）である。前記化合物の他の誘導体の例には、これらに限定されないが、例えば、Ｃ−末端ヒドロキシメチル誘導体、Ｏ−変性誘導体（例えば、Ｃ−末端ヒドロキシメチルベンジルエーテル）、Ｎ−末端変性誘導体、例えば、アルキルアミド及びヒドラジド等の置換アミド、並びにＣ−末端フェニルアラニン構造がフェネチルアミド類似体で置換された化合物（例えば、トリペプチドＶａｌ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅの類似体としてのＶａｌ−Ｐｈｅ−フェネチルアミド）等が含まれる。
【００９７】
“ペプチド模倣体”は、遊離の酸の形態であってもよく、又はＣ−末端カルボン酸基がアミド化されたものでもよい。本明細書において提供されるペプチドの同族体は、典型的には、かかるペプチドとの構造の類似性を有する。ポリペプチドの“同族体”は、１つ以上の保存的アミノ酸置換体を含み、このものは、前記アミノ酸が属する分類の同一又は異なるメンバーから選択することができる。これらに限定されるものではないが、その例として、特定のサイズ又は特徴（電荷、疎水性及び親水性等）を有するアミノ酸のグループ分けに属するアミノ酸は、一般に、ポリペプチドの構造を実質的に変化させずに、別のアミノ酸と置換し得る。
【００９８】
保存的アミノ酸置換は、以下の分類のアミノ酸残基の１個内からの残基の交換から生じるものと定義する：分類Ｉ：Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＰｒｏ（小脂肪族側鎖とヒドロキシ基側鎖の代表）；分類ＩＩ：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ及びＴｙｒ（−ＯＨ又はＳＨ基を含む側鎖を代表）；分類ＩＩＩ：Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｎ及びＧｌｎ（カルボキシ基含有側鎖）；分類ＩＶ：Ｈｉｓ、Ａｒｇ及びＬｙｓ（塩基性側鎖の代表）；及び分類Ｖ：Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＨｉｓ（疎水性側鎖の代表）。本分類は、また、関連性のあるアミノ酸、例えば、これらに限定されるものではないが、分類Ｉに、３Ｈｙｐ及び４Ｈｙｐ；分類ＩＩに、ホモシステイン；分類ＩＩＩに、２−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、β−カルボキシアスパラギン酸、及び対応するアミノ酸アミド；分類ＩＶに、オルニチン、ホモアルギニン、Ｎ−メチルリジン、ジメチルリジン、トリメチルリジン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、サルコシン及びヒドロキシリジン；分類Ｖに、置換フェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、２−アミノオクタン酸、２−アミノヘプタン酸、スタチン及びβ−バリン；並びに、分類Ｖに、ナフチルアラニン、置換フェニルアラニン、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及びハロゲン化チロシンを包含する。
【００９９】
頭−尾（主鎖）のペプチド環化は、小型ペプチドの構造を剛直にするために使用されている（参照：Camarero and Muir, J. Am. Chem. Soc., 121: 5597-5598 (1999); Hruby, V.J., et al., "Conformational restrictions of biologically active peptides via amino acid side chain groups (アミノ酸側鎖基による生物活性ペプチドの立体配座制限)", Life Sci. 31 (3): 189-199 (Jul. 1982); Koivunen, E., et al., "Phage libraries displaying cyclic peptides with different ring sizes: ligand specificities of the RGD-directed integrins (異なる環サイズをもつ環状ペプチドを表示するファージライブラリー；ＲＧＤ−指向配位子特異性)", Biotechnology 13(3): 265-270 (Mar. 1995); Zhang, L., et al., "Synthesis and Application of Unprotected Cyclic Peptides as Building Blocks for Peptide Dendrimers (ペプチドデンドリマー用構築ブロックとしての未保護環状ペプチドの合成と応用)", J. Am. Chem. Soc. 119(10): 2363-2370 (Mar. 1997); Scott, C., et al., Structural requirements for the biosynthesis of backbone cyclic peptide libraries (主鎖環状ペプチドライブラリーの生合成のための構造的要件), Chemistry and Biology, 2001, vol.8, pp. 801-815。
【０１００】
“ポリペプチド同族体”には、変性したポリペプチドを包含する。ポリペプチドの変性には、これらに限定されるものではないが、１個以上の構成アミノ酸における化学的及び／又は酵素的誘導体化であり、例えば、アセチル化、ヒドロキシ化、メチル化、アミド化、及び炭水化物又は脂質部分、補助因子等の付着を始めとする、側鎖の変性、主鎖の変性、Ｎ−及びＣ−末端変性である。
【０１０１】
“触媒抗体”とは、免疫系により天然に産生される大型のタンパク質をいい、酵素同様に多様な化学反応を開始する能力を有する。触媒抗体は、担体タンパク質に結合した小型分子に対して引き出され、特異的結合部位を含む。それらの生来の形態において、触媒抗体は、長さが異なりジスルフィド架橋により互いに結合する２対のポリペプチド鎖から構成される。様々な抗体分子が当技術分野において公知であり、共通の構造を共有しているが、それらは抗原認識に関わる抗体の軽鎖及び重鎖のＮ−末端領域が異なっている。これらの領域は、その構成アミノ酸の配列及び数が大きく変化し、それ故、抗原結合ドメインの膨大な多様性をもたらす。
【０１０２】
化学療法剤は、例えば、これらに限定されるものではないが、中枢神経系疾患、アルツハイマー又はパーキンソン病等の神経変性疾患、癌、ＨＩＶ等の自己免疫疾患、心臓血管系疾患、炎症性疾患、感染症等を始めとする様々な苦痛と疾患の処置のための薬剤である。典型的な薬剤としては、これらに限定されるものではないが、抗新生物剤、抗血管形成剤、抗腫瘍剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、及び抗カビ剤が挙げられる。
【０１０３】
標的剤とは、例えば、生物、組織、細胞若しくは細胞外液又はそれらの任意の組み合わせ中に位置する標的分子の標的部分を認識し、それに結合し、又は付着する部分から構成される化合物であり得る。標的剤には、例えば、これらに限定されるものではないが、インテグリン標的剤等のペプチド標的剤、タンパク質、抗体、薬物、ペプチド模倣体、糖タンパク質、糖脂質、グリカン、脂質、核酸、炭水化物、リン脂質等が包含される。標的剤は、これに限定されるものではないが、５，０００ダルトン以下の質量からなる有機分子である。
【０１０４】
“薬学的に受容可能な塩”とは、一般に所望の薬理学的活性を有すると考えられ、動物とヒトへの医薬としての適用のために安全で、非毒性であり、受容可能と考えられる塩成分を意味する。かかる塩の例としては、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との間で、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、サリチル酸等の有機酸との間で形成される酸付加塩が挙げられる。
【０１０５】
“治療有効量”とは、本明細書にリストアップした生物作用のいずれかを引き出す薬物量を意味する。“置換又は未置換の”又は“置換されていてもよい”とは、例えば、これらに限定されるものではないが、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ8）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ8）アルキル等の基が、特に他に断りのない限り、未置換であってもよく、又は、これらに限定されるものではないが、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＭｅ、シアノ等の群から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
【０１０６】
以下の手順は、これらの例に限定されないが、本発明化合物の調製に使用し得る。これらの化合物の調製に使用する出発原料及び試薬は、市販品供給業者、例えば、アルドリッチケミカルカンパニー（ミルウォーキー；ウィスコンシン）、バッケム（トランス；カリフォルニア）、シグマ（セントルイス；ミズーリ）等から入手し得るか、又は、これらに限定されるものではないが、以下の文献記載の手法に従って、当業者周知の方法により調製する；Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y.; and Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989。
【０１０７】
一部の事例において、保護基を導入し、最終的に除去してもよい。アミノ基、ヒドロキシ基及びカルボキシ基に対する適切な保護基は、例えば、文献（Greene et al., Protective groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991）に記載されている。標準の有機化学反応は、多数の異なる試薬類、例えば、これらに限定されるものではないが、文献（Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989）に記載された試薬類、を使用して達成し得る。
【０１０８】
一実施態様において、表出及び破壊の複合体は、多官能性連結基を用いて調製し得る。
【０１０９】
一実施態様において、多官能性連結基は一般的に変数記号“Ａ”として表す。
【０１１０】
別の実施態様において、多官能性連結基は、三官能性連結基であってもよく（図３）、ここで、前記連結基は、標的剤、巨大分子及び放射標識部位に連結する接合用の３つの部位から構成される。
【０１１１】
別の一実施態様において、接合用の３つの部位は、直接放射標識用及び間接放射標識用両方の、アミン反応性部分、硫黄反応性部分及びアジドを含んでなるものであってもよい。
【０１１２】
特別の一実施態様においては、三官能性連結基により代表されるように、前記連結基は４工程で容易に組立て得る。リジン等の保護されたアミノ酸から出発して（式中、ＰＧは保護基であり；参照例：Greene et al., Protective groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991）、側鎖アミンを、例えば、グリシンアジドのＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）エステル（２）により、アシル化し得る（反応スキーム１）。次いで、保護基を除去し、更に、例えば、連結基を用いて、アミン基をアシル化して、（６）等の新たなマレイミド誘導体を生じる。最終的に、遊離の酸をＮＨＳエステル（８）として活性化し得る。
【０１１３】
【化９】
0005681102.tif 000010
反応スキーム１．  リジン由来の三官能性連結基の一般的合成
【０１１４】
別の特別の実施態様においては、アルキン含有三官能性連結基により代表されるように、前記連結基は、例えば、反応スキーム２に示すように、容易に組立てることができる。（９）等の保護されたアミノ酸誘導体（式中、ＰＧは、やはり、保護基である）から出発して、保護基を除去し、次いで、例えば、連結基を用いてアミノ基をアシル化し、（１１）等のマレイミド誘導体を生じる。次いで、前記遊離の酸をＮＨＳエステルとして活性化し、（１２）等のアルキン由来三官能性連結基を得る。
【０１１５】
【化１０】
0005681102.tif 000011
【０１１６】
別の実施態様においては、反応スキーム３〜５に例示するように、先ず、標的剤を三官能性連結基に接合させ、次いで、巨大分子と接合させ、更に１８Ｆ等の放射性核種で放射標識する。
【０１１７】
【化１１】
0005681102.tif 000012
【０１１８】
【化１２】
0005681102.tif 000013
【０１１９】
【化１３】
0005681102.tif 000014
【０１２０】
更に別の実施態様においては、前記巨大分子のクリアランス特性が１８Ｆ−イメージングと両立し得る。
【０１２１】
なお別の実施態様においては、非放射標識化標準品は、非放射標識化前駆体と試薬とを用いて合成し得る。これらに限定されないが、例えば、１８Ｆの代わりに１９Ｆを用いて非放射標識化標準品を提供し得る。
【０１２２】
更に別の実施態様において、前記化合物は、放射性核種とキレートを形成する基質を包含していてもよい（反応スキーム６）。この例においては、標的剤が最初に連結基に接合し、次いで、巨大分子が標的剤を含んでなる化合物に接合し、更に、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）及びその誘導体等のキレート化剤が、アジドを介して前記連結基に付着し得る。キレート化工程において、放射性金属（６４Ｃｕ等）を加えて、ＤＯＴＡ基とキレートを形成させ得る。これらに限定されるものではないが例えば、ジエチレントリアミノペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）及びその誘導体を始めとする他のキレート化剤も使用し得る。参照例：米国特許第５，３５８，７０４号；第５，２６２，５３２号；第５，２１９，５５３号；第５，１８８，８１６号；第５，１５５，２１５号；第５，０８７，４４０号；第４，８８５，３６３号；及びMeyer, et al., Invest. Radiol. 25:S53 (1990)。
【０１２３】
【化１４】
0005681102.tif 000015
【０１２４】
なお別の実施態様においては、標的剤を先ず連結基に接合させ、次いで、抗体係留部分を付着させ（Guo, F.; Das, S.; Mueller, B.M.; Barbas III, C.F.; Lerner, R.A.;Sinha, S. Proc. Natl. Acad. Sci. 2006, 103, 11009-11014）、更にアジドを介して連結基にＤＯＴＡを接合させる（反応スキーム７）。次いで、抗体は、係留部分への付着により、接合させ得る。最終工程で放射性金属（Ｃｕ−６４等）を加え、ＤＯＴＡ基とキレート化する。
【０１２５】
【化１５】
0005681102.tif 000016
【０１２６】
ここで以下の非限定実施例により更に本発明を説明する。
【０１２７】
（実施例１）
三官能性連結基の合成
【０１２８】
【化１６】
0005681102.tif 000017
【０１２９】
化合物（３６）の合成：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のグリシンアジド酸（１．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ；ＣＨ2Ｃｌ2中５％溶液）を入れた丸底フラスコを、室温で２時間、ＥＤＣ（３．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）（１．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物にＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−リジン（４．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、一夜室温で、攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、その水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過、濃縮乾固した。粘稠な油をＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して白色泡状固体（４．０ｇ、８２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３０】
化合物（４）の合成：
化合物（３６）（４．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコにピペリジン（２０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。真空下にピペリジンを除去し、残渣をＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、化合物（４）（２．２ｇ、１００％収率）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３１】
化合物（６）の合成：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物（４）（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（５）（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０５６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、更にその混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応は完結したと判断した。粗生成物は精製することなく次工程にて使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３２】
三官能性連結基（８）の合成：
粗生成物（６）を入れた丸底フラスコにＤＣＣ（０．０５４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（０．０３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を更にＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応は完結したと判断した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３３】
（実施例２）
“表出と破壊”前駆体及び非標識化標準品の合成
【０１３４】
【化１７】
0005681102.tif 000018
【０１３５】
化合物（３７）の合成：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（３６）（１２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。市販品として入手し得る保護化ＲＧＤｆＫ（ｔ−Ｂｏｃ保護Ｄ、Ｐｂｆ保護Ｒ）（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。反応液を真空で濃縮し、同時にアセトニトリル（３×５ｍＬ）と共蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に懸濁し、３０分間音波処理し、濾過、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（５×５ｍＬ）で洗浄した。得られる白色固体を真空乾燥し、白色固体の化合物（３７）（２３０ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３４．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３６】
化合物（３８）の合成：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物（３７）（２２１ｍｇ）を入れた丸底フラスコに、ピペリジン（０．８３ｍＬ）を加え、反応液を室温で一夜攪拌した。混合物をＡＣＮとの共蒸発により濃縮乾固した。残渣をエーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、音波処理し（３０分）、濾過した。固体を水（１５ｍＬ）で洗い、再び濾過し、次いで凍結乾燥により乾燥して化合物（３８）（１５０ｍｇ、８１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２３．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３７】
化合物（３９）の合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物（３８）（３０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（９．３μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（５）（１４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。混合物を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ×３）との共蒸発により真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁した；ほぼ黄色の沈殿を濾過収集し、化合物（３９）（３３ｍｇ、１００％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２７４．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３８】
化合物（４０）の合成：
ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）及びＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の化合物（３９）（３０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、水（０．２ｍＬ）中のグルタチオン（１０．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２０分間攪拌する。反応液を真空で濃縮し、水（２ｍＬ×３）及びジエチルエーテル（２ｍＬ×３）で洗い、真空乾燥して白色固体化合物（４０）（２４ｍｇ、６５％収率）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５８１．６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３９】
化合物（４１）の合成：
（４０）（２４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＴＦＡ：ＴＰＳ：水（９５：２．５：２．５）の混合物１ｍＬを加え、この溶液を室温で４時間攪拌する。反応液を真空で濃縮し、水（５ｍＬ）に再溶解し、０．４５ミクロンのフィルターで濾過し、いずれも０．０５％のＴＦＡを含有する、濃度勾配を有する水とＡＣＮとの混合物を用いるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して化合物（４１）（１０ｍｇ、５２％収率）を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、４００ＭＨｚ）δ：７．１７−７．０５（ｍ、５Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、４Ｈ），３．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２０−２．７０（ｍ、１２Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ、６Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、５Ｈ）、１．２２−１．１０（ｍ、４Ｈ）、０．８２−０．７８（ｍ、２Ｈ）；マススペクトル（ｌｏ−ｒｅｓ）：Ｃ52Ｈ76Ｎ18Ｏ18Ｓについての計算値：１２７２．５；実験値：１２７３．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４０】
化合物（４２）の合成：
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中（４１）（１ｍｇ、０．７８５ｕｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＣｕＳＯ4（０．２Ｍ／水、３．９μＬ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．５Ｍ／水、１．５７μＬ）及びフルオロペンチン（３．３８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で３０時間攪拌する。反応液を真空で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、いずれも０．０５％のＴＦＡを含有する、濃度勾配を有する水とＡＣＮとの混合物を用いてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後に化合物（４２）（１ｍｇ、９４％収率）を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、４００ＭＨｚ）δ：７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ、５Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１０−２．６０（ｍ、１５Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ、６Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、５Ｈ）、１．２２−１．１０（ｍ、５Ｈ）、０．８２−０．７８（ｍ、２Ｈ）；19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3、３７６ＭＨｚ）δ：−７６．１４、−２１９．４３（ｔｔ、Ｊ＝４７Ｈｚ、２７Ｈｚ）；マススペクトル（ｌｏ−ｒｅｓ）：Ｃ57Ｈ83ＦＮ18Ｏ18Ｓについての計算値：１３５８．６；実験値：１３５９．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４１】
（実施例３）
１８Ｆ−標識手順及び［Ｆ−１８］−標識化標的剤（18Ｆ−ＴＡ）のプロセス制御の説明
各工程の一般的考察は、フローチャートに従う。自動化合成手順が好適な方法であるが、方法全体は、遠隔ハンドリング手段による遮蔽した隔離装置内において手作業で実施することができる。
【０１４２】
典型的な標識化順序を以下に示す。簡単に説明すると、［Ｆ−１８］中間体を調製し、精巧に組み上げた骨格に接合させて、最終の［Ｆ−１８］−標識化トレーサーとする。この特別の実施例において、接合反応は、クリックケミストリーにより実施する。
【０１４３】
【化１８】
0005681102.tif 000019
【０１４４】
一般的［Ｆ−１８］ＴＡ工程のフローチャート
【０１４５】
［Ｆ−１８］フッ化物イオンの製造法
【０１４６】
フッ素−１８［Ｆ−１８］は、以下の反応スキームに示されるように、安定な同位体、酸素−１８（Ｏ−１８）、のプロトンボンバードメントにより製造する：
18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ
衝撃用に増強したＯ−１８の化学的形状は［Ｏ−１８］Ｈ2Ｏである。生成した［Ｆ−１８］フッ素は、水性［Ｆ−１８］フッ化物イオンである。標的の水を約１〜２ｍＬの標的に充填し、約３５０ｐｓｉに加圧する。タンタル標的体に高強度耐久性金属ホイルを取り付ける。前記ホイルは、“ハーバー（Harvar；登録商標）”と称される合金である。ハーバー（Harvar；登録商標）の主成分は、コバルト、ニッケル、クロム及び鉄である。この薄手のハーバー（Harvar；登録商標）ホイルの窓から、プロトンが入り込み、更に加圧水とプロトン照射に耐え得る十分な耐久性を有している。両方の標的がタンタル金属で造られており、専らＦ−１８の生産に使用される。
【０１４７】
プロトンボンバードメントの後、［Ｆ−１８］フッ化物イオン含有の［Ｏ−１８］Ｈ2Ｏを、遮蔽した封入体（“ホットセル”）に移す。次いで、水性［Ｆ−１８］フッ化物を［Ｏ−１８］Ｈ2Ｏから分離する。
【０１４８】
［Ｆ−１８］フッ化物の抽出及び無水形態への変換
【０１４９】
前節で説明したようにサイクロトロン標的で生成させた水性［Ｆ−１８］フッ化物イオンを、アニオン交換樹脂カートリッジを通過させる。［Ｏ−１８］Ｈ2Ｏはアニオン交換樹脂を容易に通過するが、［Ｆ−１８］フッ化物は保持される。［Ｆ−１８］フッ化物は、炭酸カリウム（３ｍｇ）／水（０．４ｍＬ）の溶液を用いてカラムから溶出され、反応容器に捕集される。アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解したクリプトフィックス（Kryptofix；登録商標）２２２（２０ｍｇ）を、反応容器中の水性［Ｆ−１８］フッ化物混合物に添加する。クリプトフィックスは、カリウムイオンを取り込み、強力なＫ+／Ｆイオン対の形成を防止する。これにより、［Ｆ−１８］フッ化物イオンの化学的反応性が増大する。
【０１５０】
別法として、炭酸カリウム及びクリプトフィックス（Kryptofix；登録商標）２２２の代わりに、ＴＢＡ−ＨＣＯ3を使用し得る。ＴＢＡ−ＨＣＯ3を使用して［Ｆ−１８］ＴＢＡＦを生成させ18Ｆ−標識化反応を実施することは、当技術分野で周知である。
【０１５１】
前記混合物を、不活性ガスの気流下及び／又は減圧下、７０〜９５℃（２５０ミリバール）に加熱して乾燥し、追加量のアセトニトリルを加えて、フッ素化物混合物がフッ素化のために十分に乾燥するようにする。この蒸発ステップにより水分が除去され、［Ｆ−１８］を無水形態に変換する。この形態は、水性の［Ｆ−１８］フッ化物よりも遥かに反応性が高い。
【０１５２】
無水［Ｆ−１８］フッ化物とトシル酸ペンチンとの反応
【０１５３】
ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ又はＭｅＣＮ等の18Ｆ−フッ素化に適合する極性非プロトン性溶媒（０．５ｍＬ）等に溶解したトシル酸エステル前駆体（２０ｍｇ±５ｍｇ、７５μｍｏｌ）の溶液を、無水［Ｆ−１８］フッ化物を入れた反応容器に加える。この容器を約１１０±５℃に３分間加熱し、反応スキーム１１に説明するように、［Ｆ−１８］フッ化物によるトシレート脱離基の置換を引き起こす。18Ｆ−フルオロペンチンを、反応容器からクリック前駆体を含む混合物中に蒸留する。この蒸留はトシル酸エステルが反応混合物に加えられるや否や直ぐに始まり得る。
【０１５４】
【化１９】
0005681102.tif 000020
【０１５５】
１８Ｆ−フルオロペンチンと前駆体との一般的カップリングによる標識化［Ｆ−１８］ＴＡの調製
【０１５６】
２００μＬのＥｔＯＨ：水（１：１）に溶かした標的剤前駆体（ＴＡ−前駆体）（４１）（３．０−４．０ｍｇ）、ＴＢＴＡ（１５ｍｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ）、及び２５０μＬの０．１Ｍ−ＣｕＳＯ4を含有する溶液中に、18Ｆ−ペンチンを蒸留する。反応液を室温で１０〜２０分間反応させる。ＨＰＬＣにより精製するに先立ち、反応液を水（３．５ｍＬ）で希釈し、４ｍＬのＨＰＬＣ負荷ループに充填する。
【０１５７】
［Ｆ−１８］ＴＡのＨＰＬＣ精製
【０１５８】
粗［Ｆ−１８］ＴＡ（１８Ｆ−４２）を含む反応混合物を、ＨＰＬＣサンプルループに移し、セミ分取用ＨＰＬＣカラム（ＡＣＥ  Ｃ１８ピラミド、７μ、２５０×１０ｍｍ、フェノメネックス  ルナ（Phenomenex Luna）、Ｃ１８、５μ、１０×２５０ｍｍ、フェノメネックス  ジェミニ（Phenomenex Gemini）Ｃ１８、２５０×１０ｍｍ、又はフェノメネックス  シネルジイ（Phenomenex Synergi）ハイドロ−ＲＰ  Ｃ１８、２５０×１０ｍｍのいずれか；勾配系、５．５ｍＬ／分まで；但し、高い背圧がある場合には低い流速を用いるか、又は系を低流速で開始し、次いで最大の流速に上昇させてもよい）を用いて、クロマトグラフィー分離により精製する。カラム流出物は、直列に接続したＵＶ（２５４又は２８０ｎｍ）検出器及び放射検出器を用いてモニターされる。精製した［Ｆ−１８］ＴＡトレーサーは、放射検出器が主ピークを示し始める時間と一致する対応ＴＡ参照標準について決定される、保持時間帯で、カラムから捕集する。この系での［Ｆ−１８］ＴＡの保持時間は、約２０〜４０分間で変動する。
【０１５９】
【表１】
0005681102.tif 000021
【０１６０】
精製［Ｆ−１８］ＴＡの一般的製剤化、滅菌濾過及び無菌充填
【０１６１】
ＨＰＬＣ精製カラムから溶出した精製［Ｆ−１８］ＴＡフラクション（１８Ｆ−４２）は、水（４０〜１００ｍＬ）で希釈され、Ｃ１８セプパック（SepPak）カートリッジに捕集する。Ｃ１８セプパックカートリッジを水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、０．５〜１．０ｍＬのＥｔＯＨで生成物を溶出する。次いで、サンプルを滅菌水（４．５〜９．０ｍＬの水）で希釈して、最大１０％ＥｔＯＨ：水中［Ｆ−１８］ＴＡの最終製剤を得る。
【０１６２】
最終製品の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析
【０１６３】
移動相：Ａ−０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル；Ｂ−０．０５％ＴＦＡ／脱イオン水；流速：１ｍＬ／分
【０１６４】
【表２】
0005681102.tif 000022
【０１６５】
【表３】
0005681102.tif 000023
【０１６６】
【表４】
0005681102.tif 000024
【０１６７】
（実施例４）
ＰＥＴイメージングの検討
【０１６８】
非侵襲マイクロＰＥＴイメージングの検討は、Ｕ８７ＭＧ腫瘍モデル（ヒトグリア芽細胞腫；インテグリンαｖβ3陽性）又はＢＸＰＣ３腫瘍モデル（ヒト膵臓腺癌）を用い、イソフルラン麻酔下に実施され、静的（注射後９０分に３０分の走査開始）又は動的イメージング（１２０分間連続走査）を取り込む。それぞれのマウスには、１００ないし３００ｕＣｉのトレーサーを与えた。18Ｆ−ＲＧＤＫ５によるベースライン走査が実施され、前記腫瘍が実際インテグリンαｖβ3陽性であることが示された。引き続く走査を、18Ｆ−４２でも実施し、トレーサーが腫瘍：筋肉比≧１．５ないし１で、腫瘍部位に優位に局在化することが示された。標的剤ＲＧＤは、グルタチオンを腫瘍部位に局在化させることに成功した。
【０１６９】
図４は、Ｕ８７ＭＧ異種移植腫瘍に対する18Ｆ−ＲＧＤ−Ｋ５によるベースライン動的走査を示す。
【０１７０】
図５は、ＢＸＰＣ３異種移植腫瘍に対する18Ｆ−ＲＧＤ−Ｋ５による静的走査を示す。
【０１７１】
図６は、Ｕ８７ＭＧ異種移植腫瘍に対する18Ｆ−４２によるベースライン動的走査を示す。
【０１７２】
図７は、ＢＸＰＣ３異種移植腫瘍に対する18Ｆ−４２による静的走査を示す。
【０１７３】
本発明を更に以下の数字を付した項目により説明する：
【０１７４】
１．式（Ｉ）で表わされる、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、多官能化合物又はその薬学的に受容可能な塩。
【０１７５】
【化２０】
0005681102.tif 000025
【０１７６】
［式中：
Ａは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲa−、Ｃ1-6アルキル、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-15からなる群から選択される連結基であり、
ここで、Ｒaは、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又はＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｖは、−Ｎ3又はＣ2−Ｃ4アルキニルであり；
Ｘは、カルボキシル基の活性化部分であり；
Ｙは、求電子基であり；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１ないし１０の整数である。］
【０１７７】
２．Ａが、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びそれらの誘導体からなる群から選択されるものである１項記載の化合物。
【０１７８】
３．Ａが、アミノ酸残基又はジペプチドである１項又は２項記載の化合物。
【０１７９】
４．Ａが、リジン残基である１〜３項のいずれかに記載の化合物。
【０１８０】
５．Ａが、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びそれらの誘導体からなる群から選択されるものであり；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3が、それぞれ独立して、結合又はＣ1-6アルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又は−ＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ、１である、
１〜４項のいずれかに記載の化合物。
【０１８１】
６．Ａが、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択されるものであり；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3が、それぞれ独立して、結合又はＣ1-6アルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又は−ＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｘが、１−オキシピロリジン−２，５−ジオン又は１−オキシカルボニル−２，５−ジオンであり；
Ｙが、マレイミジル又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−マレイミジルであり；そして、
ｍ、ｎ及びｐが、それぞれ、１である、
１〜６項のいずれかに記載の化合物。
【０１８２】
７．式（II）で表わされる、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、多官能化合物又はその薬学的に受容可能な塩。
【０１８３】
【化２１】
0005681102.tif 000026
【０１８４】
［式中：
Ａは、官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択される低分子量骨格であり；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3及びＬ4は、それぞれ独立して、結合、又は、アミノ酸残基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲa−、Ｃ1-6アルキル、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）1-15からなる群から選択される連結基であり、
ここで、Ｒaは、Ｈ又はＣ1-5アルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又はＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｅは、標的剤であり；
Ｇは、化学療法剤又は抗体であり；
Ｗは、トリアゾールであり；
Ｚは、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなる部分であり、前記キレート化剤は、陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく；そして、
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１ないし１０の整数である。］
【０１８５】
８．Ａが、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びそれらの誘導体からなる群から選択されるものである７項記載の化合物。
【０１８６】
９．Ａが、アミノ酸残基又はジペプチドである７項又は８項記載の化合物。
【０１８７】
１０．Ａが、リジン残基である７〜９項のいずれかに記載の化合物。
【０１８８】
１１．Ａが、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体及びそれらの誘導体からなる群から選択されるものであり；
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3及びＬ4が、それぞれ独立して、結合又はＣ1-6アルキルであり；
ここで、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又は−ＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’はＨ又はＣ1-5アルキルであり、また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；そして、
ｍ、ｎ及びｐが、それぞれ、１である、
７〜１０項のいずれかに記載の化合物。
【０１８９】
１２．官能化単環状及び多環状炭化水素、官能化単環状及び多環状へテロ環、アミノ酸残基、直鎖ペプチド、環状ペプチド、合成ペプチド、半合成ペプチド、ペプチド模倣体並びにヒアルロン酸、並びに、それらの誘導体からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ2及びＬ3が、それぞれ独立して、結合又はＣ1-6アルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又はＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’はＨ又はＣ1-5アルキルであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｌ4が、Ｃ1-6アルキルであり、ここで、前記Ｃ1-6アルキルの１個又は２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−又はＮＲ’−で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ1-5アルキルであり、
また、前記Ｃ1-6アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｅが、ＲＧＤ誘導体又はＣＡ−ＩＸ配位子であり；
Ｇが、化学療法剤又は抗体であり；
Ｗが、トリアゾールであり；
Ｚが、非放射性元素、陽電子放出体若しくはガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種、又は陽電子放出体若しくはガンマ線放出体のキレート化剤を含んでなり、前記キレート化剤は陽電子放出体又はガンマ線放出体とキレートを形成していてもよく；そして、
ｍ、ｎ及びｐが、それぞれ、１である、
７〜１１項のいずれかに記載の化合物。
【０１９０】
１３．前記化学療法剤が、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ストレプトゾトシン、ベバシズマブ、プレドニソン及びパクリタキセルからなる群から選択されるものである７〜１２項のいずれかに記載の化合物。
【０１９１】
１４．前記抗体が触媒抗体である７〜１３項のいずれかに記載の化合物。
【０１９２】
１５．前記触媒抗体がプロドラッグを活性薬物に変換する７〜１４項のいずれかに記載の化合物。
【０１９３】
１６．前記非放射性元素が、Ｆ、Ｉ及びＢｒからなる群から選択され、前記放射性核種が、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択されるものである７〜１５項のいずれかに記載の化合物。
【０１９４】
１７．前記放射性核種が、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ及び64Ｃｕからなる群から選択されるものである７〜１６項のいずれかに記載の化合物。
【０１９５】
１８．下記式のいずれか１つを含んでなる化合物：
【０１９６】
【化２２】
0005681102.tif 000027
【０１９７】
【化２３】
0005681102.tif 000028
【０１９８】
１９．治療有効量の７〜１８項のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能な医薬品添加物とを含有してなり、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態であってもよい、医薬組成物。
【０１９９】
２０．癌の処置を必要とする患者の癌の処置方法であって、
ａ）腫瘍部位における癌標的に特異的な標識化バイオマーカーを用いて患者に対して分子イメージング手法を実施することにより、患者に対する治療処置について予め適格性を定めること；及び、
ｂ）化学療法剤に結合した標的剤又は抗体に結合した標的剤を含有してなる治療有効量の７〜１８項のいずれか１項に記載の化合物又は１９項に記載の医薬組成物を投与すること；を含んでなる方法。
【０２００】
２１．前記分子イメージング手法が陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）である２０項に記載の方法。
【０２０１】
２２．前記治療有効量が癌の処置に有効である２０項又は２１項に記載の方法。
【０２０２】
本発明の好適な実施態様につき詳細に説明してきたが、理解すべきは、上記項目によって定義した本発明は、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、その多くに明瞭な変動が可能であり、上記の説明において述べた特定の細部に限定されるものではないことである。
【図１】
0005681102.tif 000030
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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