(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンを含む抗菌性、抗ウイルス性および抗真菌性製剤であって、
該Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンは、ポリ（アクリル酸）である水膨潤性ポリマー中に分散され、および
該Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンは、２５℃で少なくとも３０日間９０％安定である、製剤。
【請求項２】
該Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンの濃度が０．０１重量％〜５．０重量％であり、該ポリマーの濃度が０．０１重量％〜１０．０％重量であり、ｐＨが３．０〜９．０である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
クリーム、ゲル、ローション、軟膏、ペーストまたはエアロゾールの製剤形である請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
３−オクタノンである香料をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
請求項１に記載の製剤を含有することを特徴とする、手用滅菌剤、抗菌性洗剤またはワイプ、局所皮膚または創傷滅菌剤、洗顔料、ボディソープ、座瘡治療または抗座瘡リンス、女性衛生用品、シャンプー、およびデンタルリンスを含む群から選択されるパーソナルケア用または化粧用物品。
【請求項６】
バクテリア活性、微生物活性、胞子活性、真菌活性またはウイルス活性によって引き起こされる感染を治療するための請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
該感染がバクテリアの皮膚感染である、請求項６に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国仮出願第６１／０８８，３０２号（２００８年８月１２日）、および米国仮出願第号６１／２２９，６２４（２００９年７月２９日出願）の利益を主張する。米国出願第６１／０８８，３０２号および第６１／２２９，６２４号の両内容は、それらの全てを参照することにより、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本発明は、１またはそれ以上の水膨潤性ポリマー中に分散された１またはそれ以上のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物を含む安定な抗菌性製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
特定の塩素化アミン化合物（例えば塩素化タウリン誘導体）は、高い抗菌活性と低い細胞傷害性を持ち、およびバクテリア、ウイルス、真菌および他の感染病原体を殺すのに有効であることが示されている。例えば、米国特許第７，４６２，３６１号（M. Bassiri et al.）を参照。しかしながらそれらの反応性が原因で、これらの化合物は、さまざまな適用で使用するために製剤化することは困難かもしれない。
【０００４】
特性（例えば皮膚または粘膜への接着、および該組織上に十分に滞在する時間（residency times）を得るために、ポリマー中の該化合物（例えばゲル）を製剤化することが好ましいが、特定の製剤の剤の存在下では安定でなく、およびそれと反応し、または分解する化合物もある。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本願の開示は、水膨潤性ポリマー中に分散されたＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物を含む安定な抗菌性製剤を記載し、ここで、該化合物は、約２５℃で少なくとも３０日間９０％安定である。
【０００６】
特定の実施態様において、該Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物は、式（Ｉ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｒ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ３Ｒ４）−Ｙ−Ｚ（Ｉ）
［式中、
Ａは、水素、ＨａｌＮＨ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここでＨａｌはクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり；
Ｒ１は、水素または適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル、および−ＣＯＯＨからなる群から選択される基であり；
Ｒ２は、水素または適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される基であるか、
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって適宜置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒは、炭素−炭素一重結合または３〜６個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり；
ｎは、０または１〜１３の整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌ、ＮＨａｌ２、ならびに適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択され；
Ｙは、一重結合、−Ｏ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）ＮＲｃ−、−ＮＲＣＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｄ−、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２−、またはヘテロアリーレン（ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、水素、ならびに適宜置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）；１または２個のメチレン基はモノまたはジ置換されたメチレン基で任意に置き換えられている二価の（Ｃ１−１８）アルキレン基；および二価の（Ｃ１−１８）ヘテロアルキレン基〔ここで該二価の（Ｃ１−１８）ヘテロアルキレン基は１または２個のメチレン基が１または２個の−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−基で任意に置き換えられた二価の（Ｃ１−１８）アルキレン基であり、ここで、Ｒ’は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、ならびに適宜置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（−Ｏ）−および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、さらにここで、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル（該ヘテロシクロアルキル基は２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する）である〕からなる群から選択され；
Ｚは、水素、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＨ）２、−［Ｘ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７］Ｑ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、水素であるか、または（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、およびＲｅは水素であるか、または（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；またはその塩、そのアミンオキシド、またはその誘導体またはバイオアイソスターまたはプロドラッグ；
Ｘは、Ｎ、Ｐ、およびＳからなる群から選択され；
Ｑは、対イオンであるかまたは存在せず；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらは各々適宜置換されていてもよく；またはＲ５とＲ６はそれらが結合しているＸ原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、それは適宜置換されていてもよく；および
Ｒ７は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それらは各々適宜置換されていてもよく、またさらに、ＸがＮのときはＯであってもよく、ただしＸがＳのとき、Ｒ７は存在せず；
ただし、Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルのとき、ｎは整数１１を超えない］
の化合物またはその誘導体でありうる。
【０００７】
実施態様において、水膨潤性ポリマーはポリ（エチレンオキシド）またはポリ（アクリル酸）である。
【０００８】
実施態様において、該製剤は約２℃〜約４０℃の範囲の温度において少なくとも３５日間、９５％安定である。別の実施態様において、該製剤は約２℃〜約４０℃の範囲の温度において少なくとも７０日間、９２％安定である。さらに別の実施態様において、該製剤は約２℃〜約２５℃の範囲の温度において少なくとも１８０日間、９５％安定である。
【０００９】
実施態様において、該製剤はポリマー不含Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物製剤を超える、増強された抗菌活性を有する。
【００１０】
本願開示はＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物および１またはそれ以上の香料を含む、安定な製剤を記載する。本願開示はまた、水膨潤性ポリマー中に分散されたＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物、および香料を含む、安定な製剤を記載する。実施態様において、該香料はシネオールまたは３−オクタノンである。
【００１１】
本願開示はまた、該安定な製剤を使用する方法を記載し、これには
バクテリア活性、微生物活性、胞子活性、真菌活性またはウイルス活性によって引き起こされる感染を予防または治療する方法、有効量の製剤を投与することを含む該方法が含まれる。１つの方法において、本明細書に記載される抗菌性製剤の有効量を対象の皮膚、毛、爪、または粘膜に投与する。実施態様において、感染はバクテリア感染であり得、例えば皮膚のバクテリア感染である。
【００１２】
本明細書に記載される該製剤の利点の１つは、それらの安定性であり、様々な適用でそれらの有用性を増加させる。
【００１３】
１またはそれ以上の実施態様の詳細は、添付の図面および下記の説明により説明される。他の特徴、目的および利点は、明細書および図面、ならびに特許請求の範囲から明かとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、２−８℃および４０℃の両方で、３５日間までのさまざまな期間で保存された後の、１％Noveon（登録商標）ＡＡ−１ポリカルボフィル中に１％Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン（「ＮＶＣ−４２２」）である製剤の安定性を示すグラフであり、ゼロ日目に対する、測定日でのＮＶＣ−４２２の相対濃度によって測定された。
【図２】図２は、図１と同様の、１％Noveon（登録商標）ＡＡ−１ポリカルボフィル中に２％ＮＶＣ−４２２である製剤の安定性を示すグラフである。
【図３】図３は、図１と同様の、２−８℃、２５℃および４０℃で、１８８日間保存後の１％Noveon（登録商標）ＡＡ−１ポリカルボフィル中に１％ＮＶＣ−４２２である製剤の安定性を示すグラフである。
【図４】図４は、図１と同様の、１％Polyox（登録商標）205中に０．３％ＮＶＣ−４２２である製剤の安定性を示すグラフである。
【図５】図５は、図１と同様の、０．５％シネオールの水性処方物中に２％ＮＶＣ−４２２である製剤の安定性を示すグラフである。
【図６】図６は、０．６％ＮＶＣ−４２２単独の溶液、ならびに０．７５％ＡＡ−１中である製剤（左プレート）および３％Polyox（登録商標）205中である製剤（右プレート）の、抗菌活性を示す放射状の拡散アッセイの結果を示す；該ポリマー単独の活性を対照用に示す（各プレートの左）。サンプルは２重である。
【図７】図７は、図６と同様の、１％ＮＶＣ−４２２単独、およびシネオール含有パヒューム処方物中製剤での放射状の拡散アッセイの結果を示す。
【図８】図８は、図７と同様の、カンファーまたは３−オクタノンのパヒューム処方物中に１％ＮＶＣ−４２２である製剤の放射状の拡散アッセイの結果をしめす。
【図９】図９は、０．３％ＮＶＣ−４２２単独の水性溶液および１％Polyox（登録商標）中製剤のＳ．アウレウスに対する時間−殺結果を示すグラフである。ＮＶＣ−４２２不含Polyox（登録商標）の結果を対照用に示す。
【図１０】図１０は、０．６％ＮＶＣ−４２２単独の水性溶液、および３％Polyox（登録商標）中製剤のＳ．アウレウスに対する時間−殺結果を示すグラフである。ＮＶＣ−４２２不含Polyox（登録商標）の結果を対照用に示す。
【図１１】図１１は、ＮＶＣ−４２２不含ポリマーと比べた、０．６％ＮＶＣ−４２２水性溶液、および０．７５％ＡＡ−１中製剤中での最小バイオフィルム除去濃度（ＭＢＥＣ）アッセイを示し；水を対照として使用した。
【図１２】図１２は、図１１と同様だが、３％Polyox（登録商標）205中である製剤のＭＢＥＣアッセイの結果を示す。
【００１５】
詳細な説明
本願開示に従って使用されるとおり、下記の用語は、特に断らない限り、下記の意味を持つと理解される：
【００１６】
「アルキル」は、親アルカンの単一の炭素原子から１つの水素原子が除去されることによって得られた、飽和した分岐鎖または直鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基には、これらに限定されないが例えば、メチル；エチル；プロピル類（例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル）、シクロプロパン−１−イル等；ブチル類（例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル；ペンチル類；ヘキシル類；オクチル類；ドデシル類；およびオクタデシル類等が挙げられる。アルキル基には、１〜約２２個の炭素原子、例えば、１〜２２個の炭素原子、例えば１〜１２個の炭素原子、または、例えば、１〜６個の炭素原子が含まれる。二価の基（例えば二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基等）は、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とそれぞれ称されうる。
【００１７】
「アルキルシクロアルキル」は、明細書に記載のとおり、シクロアルキルラジカルに結合したアルキルラジカル（上記で定義される）を意味する。アルキルシクロアルキル基には、これらに限定されないが例えば、メチルシクロペンチル、メチルシクロブチル、およびエチルシクロヘキシル等が含まれる。アルキルシクロアルキル基は、４〜約３２個の炭素原子を含み、すなわち該アルキル基は１〜約２２個の炭素原子を含み得、該シクロアルキル基は３〜約１０個の炭素原子を含みうる。
【００１８】
「活性薬剤」は、医薬的に活性な化合物を意味し、例えば抗真菌性化合物、抗菌性化合物または抗ウイルス性化合物が挙げられる。活性薬剤には、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物（その塩および誘導体を含む）が含まれる。
【００１９】
「アシル」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書に記載される、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらは、本明細書に記載のように、各々適宜置換されていてもよい。代表例として、これらに限定されないが例えば、ホルミル、アセチル、シクロ（cylco）ヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、およびベンジルカルボニル等が挙げられる。
【００２０】
「アシルアミノ」（あるいは「アシルアミド」）は、ラジカル−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲ’およびＲは、各々独立して、本明細書に記載される、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらは、本明細書に記載のように、各々適宜置換されていてもよい。代表例として、これらに限定されないが例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ（すなわち、アセトアミド）、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ（すなわち、ベンズアミド）、およびベンジルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００２１】
「アシルオキシ」は、ラジカル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書に記載される、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらは各々、本明細書に記載のように、適宜置換されていてもよい。代表例として、これらに限定されないが例えば、アセチルオキシ（またはアセトキシ）、ブタノイルオキシ、およびベンゾイルオキシ等が挙げられる。
【００２２】
「アルコキシ」は、ラジカル−ＯＲを意味し、ここでＲは、本明細書に記載される、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、それらは各々、本明細書に記載のように、適宜置換されていてもよい。代表例として、これらに限定されないが例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２３】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−アルコキシを意味し、ここで、アルコキシは本明細書に記載のとおりである。
【００２４】
「アルキルスルホニル」は、ラジカル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを意味し、ここでＲは、本明細書に記載される、アルキルまたはシクロアルキル基であり、それらは各々、本明細書に記載のように、適宜置換されていてもよい。代表例として、これらに限定されないが例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、およびブチルスルホニル等が挙げられる。
【００２５】
「アリール」は、芳香族炭化水素基を意味し、それは、芳香族単環、または一緒になって縮合した、共有結合した、または共通の基（例えばメチレン基またはエチレン基）と連結した芳香族多環であり得る。アリール基には、これらに限定されないが例えば、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、ビフェニル、クリセン、シクロペンタジエン、ジフェニルメチル、フルオランテン、フルオレン、インダン、インデン、ナフタレン、ペンタレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレン、およびトリフェニレン等から生じる基が挙げられる。アリール基は６〜約２０個の炭素原子、例えば、６〜２０個の炭素原子、例えば６〜１０個の炭素原子を含む。
【００２６】
「アリールアルキル」は、炭素原子に結合する水素原子の１つがアリール基で置き換えられているアルキル基を意味する。アリールアルキル基には、これらに限定されないが例えば、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられる。特定のアルキル基が意図される場合、命名法のアリールアルカニル（alkanyl）、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルが使用されうる。アリールアルキル基は、７〜約４２個の炭素原子を含み、例えば該アルキル基は１〜約２２個の炭素原子を含み、該アリール基が６〜約２０個の炭素原子を含み得る。
【００２７】
「カルボキシレート」は、基ＲＣＯ２−を意味し、ここでＲは、本明細書に記載される水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり得、それらは各々、本明細書に記載のように、適宜置換されていてもよい。
【００２８】
「カルバモイル」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を意味し、ここで各Ｒ基は、独立して、本明細書に記載される、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、それは本明細書に記載のように適宜置換されていてもよい。
【００２９】
「シクロアルキル」は、飽和環式アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルキル基には、これらに限定されないが例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサン等から得られる基が挙げられる。シクロアルキル基は、３〜約１０個の炭素原子、例えば３〜１０個の炭素原子、または例えば３〜６個の炭素原子を含む。
【００３０】
「電子求引性基」は、共鳴効果または誘起効果を介して電気陰性である原子または官能基を意味する。該原子および官能基の例には、これらに限定されないが例えば、−ＣＯ２Ｒ０、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｒ０、−Ｐ０３Ｒ０Ｒ００、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、およびハロアルキルが挙げられ、ここで、Ｒ０およびＲ００は独立して、本明細書に記載される、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル基であり、それらは各々適宜置換されていてもよい。
【００３１】
「ハライド」は、負電荷を持つハロゲンを意味し、例えばフルオリド、クロリド、ブロミド、およびヨージドが挙げられる。
【００３２】
「ハロ」は、ハロゲンを意味し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロアルキル」とは、炭素原子の１またはそれ以上（および結合する水素原子）が、各々独立して、同一または異なったヘテロ原子団で置き換えられているアルキルラジカルを意味し、ヘテロ原子団には、これらに限定されないが例えば、−ＮＲ０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−等が挙げられ、ここでＲ０は上記で定義されるとおりである。ヘテロアルキル基には、これらに限定されないが例えば、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ、−Ｓ−ＣＨ３、−ＮＲ０−ＣＨ３、−ＣＨ、および−ＮＲ００−ＣＨ３等が挙がられ、ここでＲ０およびＲ００は上記に定義される。ヘテロアルキル基は、１〜約２２個の炭素およびヘテロ原子、例えば１〜２２個の炭素およびヘテロ原子、例えば１〜１２個の炭素およびヘテロ原子、例えば１〜６個の炭素およびヘテロ原子を含み得る。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、炭素原子の１またはそれ以上（および結合している水素原子）が、各々独立して、同一または異なったヘテロ原子で置き換えられている、アリール基を意味する。代表的なヘテロ原子団には、これらに限定されないが例えば、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ０−が挙げられ、ここでＲ０は上記に定義されるとおりである。代表的なヘテロアリール基には、これらに限定されないが例えば、アクリジン、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、およびキサンテン等から生じる基が挙げられる。ヘテロアリール基は５〜約２０個の原子、例えば５〜２０個の原子、例えば５〜１０個の原子を含む。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子の１またはそれ以上（および結合する水素原子）が独立して同一または異なったヘテロ原子で置き換えられている不飽和シクロアルキルラジカルを意味する。炭素原子を置き換えるための代表的なヘテロ原子には、これらに限定されないが例えば、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ等が挙げられる。代表的なヘテロシクロアルキル基には、これらに限定されないが例えば、エポキシド類、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、およびキヌクリジン等から生じる基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は３〜１０個の炭素原子を含む。
【００３６】
「ヒドロキシ」は、基ＯＨを意味する。
【００３７】
「低級」とは、１〜６個の炭素原子を含有する残基（residue）、例えばアルキル残基（residue）を意味しする。
【００３８】
「ホスフェート」は、基（Ｒ）ｎＰＯ４（３−ｎ）−を意味し、ここでｎは０、１または２であり、かつ、Ｒは、本明細書に定義される、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり得、それらは各々適宜置換されていてもよい。
【００３９】
「医薬的に許容される」とは、一般に安全であり、非毒性であり、および生物学的にも他の場合にも好ましくないものではない、医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医ならびにヒト医薬的使用にふさわしいことを含む。
【００４０】
感染を「予防する」、「予防すること」および「予防」とは、患者のリスクを感染の進行から減少させること、または患者の感染の頻度または重症度を減少させることを意味する。
【００４１】
「塩」は、溶液中でまたは固体として、アニオンまたはカチオンと結合した、カチオンまたはアニオン（例えば式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、およびＩＩＩのカチオン性またはアニオン性化合物）を意味する。塩には、医薬的に許容される塩ならびに該同一塩の溶媒付加形態（溶媒和物）が含まれる。反応スキームで明記されない限り、本明細書に記載されるある化合物が特定の塩（例えばクロリド）として名付けられ、または、記載されている場合、他の全ての塩形態も本開示の範囲に含まれる。本明細書に記載される組成物および製剤に適する塩の例が、下記に記載される。
【００４２】
「安定な」または「安定性」は、一定温度または温度範囲にて一定時間にわたって、Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物の最小濃度を保有する、所定の製剤の能力を意味する。例えば、特定の製剤形は約２５℃で保存されたとき、少なくとも９０日間、９０％の安定性有し得、それらの条件下で、それは、Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物の初期濃度の少なくとも約９０％を保つことを意味する。
【００４３】
「スルフェート」は、基−ＯＳＯ３ＨまたはＳＯ４２−を意味する。
【００４４】
「スルホネート」は、基−ＯＳＯ２Ｒを意味し、ここで、Ｒはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり得る。
【００４５】
「対象」は、動物を意味し、哺乳類（例えばヒト）が含まれる。
【００４６】
「置換」基は、１またはそれ以上の（例えば１〜５個、例えば１〜３個）水素が、置換基（例えばアシル、アルコキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル”アミノ、アシルオキシ、アリール、カルボキシル、カルバモイル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアリール、オキソ、ヒドロキシ、アシルアミノ、電子求引性基、またはその組み合わせ）で置き換えられた基を意味する。特定の態様において、置換基として、これらに限定されないが例えば、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニルおよびカルボキシルが挙げられる。
【００４７】
本開示の態様は、式（Ｉ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｒ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ３Ｒ４）−Ｙ−Ｚ（Ｉ）
［式中、
Ａは、水素、ＨａｌＮＨ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここでＨａｌはクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり；
Ｒ１は、水素または適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル、および−ＣＯＯＨからなる群から選択される基であり；
Ｒ２は、水素または適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される基であるか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、適宜置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒは、炭素−炭素一重結合または３〜６個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり，
ｎは、０または１〜１３の整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌ、ＮＨａｌ２、ならびに適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択され；
Ｙは、一重結合、−Ｏ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）ＮＲｃ−、−ＮＲＣＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｄ−、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２−、またはヘテロアリーレン（ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、水素、ならびに適宜置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される）；１または２個のメチレン基はモノまたはジ置換されたメチレン基で任意に置き換えられている二価の（Ｃ１−１８）アルキレン基；および二価の（Ｃ１−１８）ヘテロアルキレン基〔ここで該二価の（Ｃ１−１８）ヘテロアルキレン基は１または２個のメチレン基が１または２個の−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−基で任意に置き換えられた二価の（Ｃ１−１８）アルキレン基であり、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、および適宜置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（−Ｏ）−および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、さらにここでＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル（該ヘテロシクロアルキル基は２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する）である〕
からなる群から選択され；
Ｚは水素、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＨ）２、−［Ｘ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７］Ｑ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、水素であるか、または（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、およびＲｅは水素であるか、または、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；またはその塩、そのアミンオキシド、またはその誘導体またはバイオアイソスターまたはプロドラッグ；
Ｘは、Ｎ、Ｐ、およびＳからなる群から選択され；
Ｑは、対イオンであるかまたは存在せず；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらは各々適宜置換されていてもよく；またはＲ５とＲ６はそれらが結合しているＸ原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、それは適宜置換されていてもよく；および
Ｒ７はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それらは各々適宜置換されていてもよく、またさらに、ＸがＮのときはＯであってもよく、ただしＸがＳのとき、Ｒ７は存在せず；
ただし、Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルのとき、ｎは整数１１を超えない］
のＮ−ハロゲン化化合物およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物またはその誘導体を含む活性薬剤に関する。
【００４８】
１つの態様において、本明細書で示された該アミド類はスルホン酸、カルボン酸およびリン酸の−ＮＲｐＲｑアミド類であり、ここでＲｐおよびＲｑは独立して水素、（Ｃ１−６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００４９】
特定の式（Ｉ）の化合物において、ＡがＨａｌＮＨ−である。別の式（Ｉ）の化合物において、ＡがＨａｌ２Ｎ−である。
【００５０】
特定の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される基であるか、またはＲ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、適宜置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。例えば、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチル基を形成することができる。
【００５１】
特定の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２が各々独立して、適宜置換されたアルキルである。例えば、Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり得る。別の例として、Ｒ１がメチルであって、かつ、Ｒ２がエチルであり得る。別の例として、Ｒ１がメチルであって、Ｒ２が２−メチルプロピルであり得る。
【００５２】
特定の式（Ｉ）の化合物において、Ｒは炭素−炭素一重結合である。特定の式（Ｉ）の化合物において、ｎが１〜３の整数である。
【００５３】
特定の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３およびＲ４が共に水素である。
【００５４】
特定の式（Ｉ）の化合物において、Ｙが一重結合である。別の式（Ｉ）の化合物において、Ｙが二価の（Ｃ１−１８）ヘテロアルキレン基であり、ここで、該二価の（Ｃ１−１８）ヘテロアルキレン基は、１または２個のメチレン基が１または２個の−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−で任意に置き換えられている二価の（Ｃ１−１８）アルキレン基であり、ここで、Ｒ’は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、ならびに適宜置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、さらにここでＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル（該ヘテロシクロアルキル基は２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する）である。例えば、Ｙは−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−であり得る。別の例において、Ｙは−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−であり得る。
【００５５】
特定の式（Ｉ）の化合物において、Ｚは−ＳＯ３Ｈである。別の式（Ｉ）の化合物において、Ｚは−［Ｘ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７］Ｑであり、ここでＸはＮ、Ｓ、またはＰであり；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、適宜置換されたアルキルであり；および、Ｑは対イオンである。例えば、Ｚは−Ｓ（ＣＨ３）２＋であり得、および、ＱはＣｌ−であり得る。別の例において、Ｚは−Ｎ（ＣＨ３）２（ＣＨ２−ＣＦ３）＋であり得、およびＱはＣｌ−であり得る。
【００５６】
式（Ｉ）のバリエイション１つにおいて、Ａが水素またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここでＨａｌはクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンである。別のバリエイションにおいて、Ｚが水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＨ）２である。別のバリエイションにおいて、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキルまたは基−ＣＯＯＨであり；およびＲ２が水素またはＣ１−６アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。別のバリエイションにおいて、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＨ２または−ＮＨａｌ２であり；および、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルである。１つのバリエイションにおいて、該二価のシクロアルキレンラジカルにおいて、または、該二価のラジカル−（ＣＨ２）ｎ−において、１つの水素が−ＮＨａｌ２で置換されていてもよい。
【００５７】
式（Ｉ）の１つのバリエイションにおいて、Ａが水素、Ｈａｌ２Ｎ−またはＨａｌＨＮであり、ここでＨａｌがクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり；Ｒ１が水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは基−ＣＯＯＨであり；Ｒ２が水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環を形成し；Ｒが炭素−炭素一重結合または３〜６個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり；ｎが０または１〜１３の整数であり；Ｒ３が水素、（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨＨａｌ、または−ＮＨａｌ２であり；Ｒ４が水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｙが一重結合であり；およびＺが水素、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｂ（ＯＨ）２からなる群から選択される。この態様の範囲内において、Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルであるとき、ｎは整数１１を超えない。該二価のシクロアルキレンラジカルにおいて、または、該二価のラジカル−（ＣＨ２）ｎ−において、１つの水素は−ＮＨａｌ２で置換されていてもよい。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は計３個以下の−ＮＨａｌ２基またはＮＨＨａｌ基、例えば、１または２個の−ＮＨａｌ２基または−ＮＨＨａｌ基を有しうる。特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は１個の−ＮＨａｌ２基を有し、これは、酸性のＲ１（Ｒ１が−ＣＯＯＨのとき）またはＺ基のアルファ−、ベータ−、ガンマ−、デルタ−、イプシロ−またはオメガ−位置にあり得る。
【００５９】
本願開示の別の態様は、式（ＩＡ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−Ｘ’（ＩＡ）
［式中、
Ａは、水素、ＨａｌＮＨ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌは、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルまたは基−ＣＯＯＨであり；
Ｒ０は、水素またはＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１およびＲ０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒは、炭素−炭素一重結合または３〜６個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり；
ｎは、０または１〜１３の整数であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２または−ＮＨａｌ２であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり；および
Ｘ’は、水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＨ）２であり；
ただし、Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルであるとき、ｎは整数１１を超えない］
の化合物またはその誘導体に関する。
【００６０】
該二価のシクロアルキレンラジカルにおいて、または、該二価のラジカル−（ＣＨ２）ｎ−において、１つの水素は−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２で置換され得る。
【００６１】
本願開示の別の態様は、Ｎ−ハロゲン化およびＮＮ−ジハロゲン化された式（ＩＢ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−Ｙ−Ｚ  （ＩＢ）
［式中、
Ａは、水素、Ｈａｌ２Ｎ−、およびＨａｌＨＮからなる群から選択され、ここで、Ｈａｌは、クロロおよびブロモからなる群から選択されるハロゲンであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１４）アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３−１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−１２）シクロアルキルまたは（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、フルオロ、（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロアルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１４）アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３−１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−１２）シクロアルキルまたは（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙは、一重結合、−Ｏ−、１または２個のメチレン基がモノまたはジ置換されたメチレン基で任意に置き換えられている二価の（Ｃ１−１８）アルキレン基、および（Ｃ１−１８）ヘテロアルキレン基からなる群から選択され；および
Ｚは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２および−Ｐ（−Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され；
ただし、Ｒ１が（Ｃ１−５）アルキルであるとき、または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成するとき、Ｙは−Ｏ−または１または２個のメチレン基が置換メチレン基で置き換えられている二価の（Ｃ１−１８）アルキレン基でなければならず、または、Ｙは二価の（Ｃ１−１８）ヘテロアルキレン基でなければならず、ここで該（Ｃ１−１８）ヘテロアルキレン基は、１または２個のメチレン基が−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置き換えられいる（Ｃ１−１８）アルキレン基であり、ここで、Ｒ’は水素であるか、または、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（−Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、さらにここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル（該ヘテロシクロアルキル基は２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する）である］
の化合物またはその誘導体に関する。
【００６２】
本願開示の別の態様は、式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜７個の炭素環員を有する環系を形成する（ここで、任意に、１または２個の環員は窒素である）、式（ＩＢ）の化合物に関する。
【００６３】
本願開示の別の態様は、式（ＩＣ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）（ＣＨ２）ｎＹ（ＣＨ２）ｍ−Ｚ  （ＩＣ）
［式中、
Ａは、ＨａｌＨＮ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌは、クロロおよびブロモからなる群から選択されるハロゲンであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、（Ｃ１−６）アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル（それらは各々適宜置換されていてもよい）からなる群から選択されるか；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基（それらは各々適宜置換されていてもよい）を形成し；
Ｙは、一重結合、−Ｏ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（＝Ｏ）−−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）ＮＲｃ−、−ＮＲｃＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｄ−、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２−またはヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、水素、ならびに適宜置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚは、−［Ｘ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７］Ｑであり、ここでＸ、Ｑ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記式（Ｉ）で定義されるとおりであり；
ｎは、０であるがまたは１〜１２の整数であり；および
ｍは、１〜１２の整数である］
のＮ−ハロゲン化化合物およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物またはその誘導体に関する。
【００６４】
本願開示の別の態様は、下記、式（ＩＤ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ３Ｒ４）−Ｚ（ＩＤ）
［式中、
Ａは、水素、ＨａｌＮＨ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、適宜置換された、（Ｃ１−６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される基から選択されるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは、０または１〜１３の整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、フルオロ、ならびに適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択され；
Ｚは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＨ）２および−［Ｘ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７］Ｑからなる群から選択され、ここで、Ｘ、Ｑ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記式（Ｉ）で定義されるとおりである］
のＮ−ハロゲン化化合物およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物またはその誘導体に関する。
【００６５】
本願開示の別の態様は、式（ＩＩ）
【化１】
0005681630.tif 000002
［式中、
Ｘ１は、クロロまたはブロモであり；
Ｘ２は、水素であるか、または、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−３）アルキルおよびハロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、（Ｃ１−５）アルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１４）アリールおよび２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−１２）炭素環、または、環中にＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する（Ｃ３−１２）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ０およびＲ００は、各々独立して水素、フルオロであるか、またはＲ１およびＲ２と同様であり；または
Ｒ１およびＲ０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜７個の炭素環員を有する環を形成し、ここで、任意に、１または２個の環員は窒素であり、および、任意に、Ｒ００およびＲ２は、それらが結合している２つの炭素原子と一緒になって二重結合を形成し；または
Ｘ１がクロロまたはブロモであるとき、Ｘ２はＲ０と一緒に、１〜４個の炭素原子を有するアルキレニル基を形成し、該アルキレニル基は、−ＮＸ１−およびＲ１およびＲ２基を有する該炭素原子、ならびに該Ｒ００および該−Ｙ−Ｚ基を有する該炭素原子と一緒になって、１または２個のメチレン基が置換されたメチレン基（該置換基はフルオロ、クロロまたは（Ｃ１−５）アルキル）で置き換えられていてもよいか、または１または２個のメチレン基が−ＮＲ’−または＞Ｃ＝Ｏで置き換えられていてもよい（ここでＲ’は下記に定義されるとおりである）飽和ヘテロ環を形成し；
Ｙは、一重結合、−Ｏ−、および１または２個のメチレン基が、モノまたはジ置換されたメチレン基で任意に置き換えられるか、または任意に１または２個のメチレン基が、１または２個の−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−または−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−で置き換えられた二価の（Ｃ１−１８）アルキレニル基〔ここでＲ’は水素であるか、または、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、さらにここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルまたは４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル（該ヘテロシクロアルキル基は２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する）である〕からなる群から選択され；
Ｒ１が（Ｃ１−５）アルキルであるとき、または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成するとき、Ｘ２は（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、またはハロ（Ｃ１−５）アルキルでなければならず；または
Ｒ１が（Ｃ１−５）アルキルであるとき、Ｒ２は、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルでなければならず；または
Ｒ１が（Ｃ１−５）アルキルであるとき、または、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成するとき、Ｙは−Ｏ−であるか、または、１または２個のメチレン基が、置換メチレン基によって、または、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって置き換えられた二価の（Ｃ１−１８）アルキレニル基〔ここでＲ’は水素であるか、または、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、さらにここでＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル（該ヘテロシクロアルキル基は２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する）である〕でなければならず；
Ｚは、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、その塩またはエステル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではない、その酸アイソスターからなる群から選択されるか；または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここでＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素であるか、または独立して（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクリルからなる群から選択され、およびＲｅは水素であるか、または（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール，（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクリルからなる群から選択される］
のＮ−ハロゲン化化合物およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物またはその塩、アミンオキシド、またはその誘導体またはバイオアイソスターまたはプロドラッグに関する。
【００６６】
本願開示の別の態様は、下記の式（ＩＩＩ）：
【化２】
0005681630.tif 000003
［式中、
Ｘ１は、クロロまたはブロモであり；
Ｘ２は水素であるか、または、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルおよびハロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択され；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、２、３、４または５の整数であり、およびｍとｎは合わせて２、３、４または５であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ８Ｒ８−、＞Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ９］−、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０］−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏおよび−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０］−からなる群から選択され；
Ｙは一重結合、−Ｏ−、および１または２個のメチレン基が、モノまたはジ置換されたメチレン基で任意に置き換えられるか、または任意に１または２個のメチレン基が、１または２個の−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられた二価の（Ｃ１−１８）アルキレニル基〔ここでＲ’は水素であるか、または、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、さらにここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル（該ヘテロシクロアルキル基は２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する）である〕から選択され；
Ｚは、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素であるか、または、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、６〜１４個の環原子を含有するアリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、およびＲｅは水素であるか、または、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ５−６）カルボシクリル〔１、２または３個の炭素環員は−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって任意に置き換えられ、ここでＲ’は、水素であるか、または、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、さらにここでＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、４〜１０個の環原子を含み、環中に少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル（該ヘテロシクロアルキル基は２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有する）である〕からなる群から選択され、；
Ｒ９は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１２）アリールおよび（Ｃ５−６）カルボシクロアルキル〔１、２、または３個の炭素環員は−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−によって置き換えられ、ここでＲ’は、水素であるか、または、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、２〜１０個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１２）ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキルアリール、（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される〕からなる群から選択され；
Ｒ１０は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ７−１２）アリールアルキル、（Ｃ７−１２）アルキルアリールおよび（Ｃ７−１２）アリールアルコキシからなる群から選択される］
のＮ−ハロゲン化化合物およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物またはその誘導体に関する。
【００６７】
式（ＩＩＩ）の特定の化合物において、Ｗが、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ８Ｒ８−、＞Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ９］−、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０］−、および−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０］−からなる群から選択され；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、上記で定義されたとおりであり；Ｙが一重結合であるか、または二価の（Ｃ１−５）アルキレニル基であり；Ｚが−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２である；またはその塩。
【００６８】
本明細書に記載される化合物の誘導体には、医薬的に許容される塩、カルボキシレート類、スルホネート類およびホスホネート類のＣ１−６アルキルエステル、および−ＮＨ２基のモノおよびジＣ１−６アルキルアミド類が含まれる。
【００６９】
上記の組成物には、以下の化合物（またはその誘導体、本明細書に記載のとおり）が挙げられる：
Ｎ，Ｎ−ジクロロタウリン；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチルタウリン；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２，３，３−テトラメチル−β−アラニン；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン；
Ｎ，Ｎ  ジクロロ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン；
Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２，２−ジメチルタウリン；
Ｎ，Ｎ−ジブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン；
Ｎ，Ｎ−ジヨードタウリン；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−３，３−ジメチルホモタウリン；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチル−２−アミノエタンスルホン酸；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１−メチル−エタンスルホン酸；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ  アミノ−トリメチレン  ホスホン酸；
Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸（phosphonopantanoic acid）；
Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノ−エチルホスホン酸  ジメチルエステル；
Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノ−エチルホスホン酸  ジエチルエステル；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１−アミノ−１−メチルエタン  ホスホン酸；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１−アミノ−２−メチルエタン  ホスホン酸；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１−アミノ−２−メチルプロパン  ホスホン酸；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−ロイシン  ホスホン酸；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−アミノ−４−ホスホノ酪酸；
（±）Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ  ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−β−アラニン  ボロン酸；
Ｎ−クロロタウリン；
Ｎ−クロロ−２−メチルタウリン；
Ｎ−クロロ−２，２，３，３−テトラメチル−β−アラニン；
Ｎ−クロロ−２，２−ジメチルタウリン；
Ｎ−クロロ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン；
Ｎ−ブロモ−２，２−ジメチルタウリン；
Ｎ−ブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン；
Ｎ−ヨードタウリン；
Ｎ−クロロ−３，３−ジメチルホモタウリン；
Ｎ−クロロ−２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸；および
Ｎ−クロロ−１−メチル−エタンスルホン酸；
Ｎ−クロロアミノ−トリメチレン  ホスホン酸；
Ｎ−ブロモ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸（phosphonopantanoic acid）；
Ｎ−クロロアミノ−エチルホスホン酸  ジメチルエステル；
Ｎ−クロロアミノ−エチルホスホン酸  ジエチルエステル；
Ｎ−クロロ−１−アミノ−１−メチルエタン  ホスホン酸；
Ｎ−クロロ−１−アミノ−２−メチルエタン  ホスホン酸；
Ｎ−クロロ−１−アミノ−２−メチルプロパン  ホスホン酸；
Ｎ−クロロ−ロイシン  ホスホン酸；
Ｎ−クロロ−４−アミノ−４−ホスホノ酪酸；
（±）Ｎ−クロロ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸；
Ｎ−クロロ−（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸；
Ｎ−クロロ  ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸；
Ｎ−クロロ−２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸；
Ｎ−クロロ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−クロロ−β−アラニン  ボロン酸；
（１−（ジクロロアミノ）シクロヘキシルメタンスルホン酸；
（１−（クロロアミノ）シクロヘキシル）メタンスルホン酸；
２−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウム  クロリド；
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−ｌ−アンモニウム  クロリド；
３−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウム  クロリド；
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウム（ammononium）クロリド；
１−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペリジニウム  クロリド；
１−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペリジニウム  クロリド；
（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウム  クロリド；
（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウム  クロリド；
（４−（ジクロロアミノ）−４−メチルペンチル）トリメチルホスホニウム  クロリド；
（４−（クロロアミノ）−４−メチルペンチル）トリメチルホスホニウム  クロリド；
３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム  クロリド；
３−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム  クロリド；
２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム
クロリド；および
２−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム  クロリド。
【００７０】
一般名「タウリン」は、「２−アミノエタンスルホン酸」を意味し、「タウリン」を含有して称される化合物は、この化学モチーフを含むと理解される。例えば、「Ｎ，Ｎ−ジクロロタウリン」は「２−（ジクロロアミノ）−エタンスルホン酸」と呼ばれ得、および「Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン」はまた、「２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパンスルホン酸」と呼ばれ得る。
【００７１】
上記のＮ−ハロゲン化化合物またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物は、中性、カチオン性、または塩形態であり得る。化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって特定されうる。化学構造および化学名が矛盾する場合、該化学構造が化合物の同一性を決定する。該化合物は、１またはそれ以上のキラル中心および／または二重結合を含み得、それ故、立体異性体（例えば二重結合異性体（すなわち、幾何２０異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在しうる。従って、キラル中心での立体化学が規定されていないとき、本明細書に示された化学構造は、それらのキラル中心での全ての可能な配置を包含し、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオマー的に純粋）およびエナンチオマーおよび立体異性混合物を含む。エナンチオマーのおよび立体異性の混合物は、当業者によく知られた分割手法またはキラル合成技術を用いて、それらの構成エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。該化合物は、エノール型、ケト型およびその混合物を含む、いくつかの互変異性型で存在しうる。従って、本明細書に示される化学構造は、示された化合物の全ての可能な互変異性型を包含する。化合物は、非溶媒和体ならびに溶媒和体で存在し得、水和物の形が含まれ、Ｎ−オキサイドとして存在しうる。
【００７２】
適当な塩には、下記のものが挙げられる：
（１）無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等）と形成される；または有機酸（例えば酢酸、酪酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、吉草酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸（glucoheptonic acid）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸等）と形成される、従来の化学的手法によって作られた酸付加塩
；または（２）従来の化学的手法によって作られる、該親化合物中にある酸性のプロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン）によって置き換えられたときか；または有機塩基（例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびＮ−メチルグルカミン等）を配位させているとき、形成される塩形態。
【００７３】
酸付加塩の例には、これらに限定されないが例えば、置換アミド類などの塩基性残基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−が存在するとき）の無機塩または有機酸塩、または酸性残基（例えば、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）が存在するとき）のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、これらに限定されないが例えば、ヒドロハライド類、スルフェート類、メトスルフェート類（四級アンモニウムスルフェート類）、メタンスルホネート類、トルエンスルホネート類、ニトレート類、ホスフェート類、マレエート類、アセテート類、ラクテート類、オキサレート類、フマレート類（fumerates）、およびスクシネート類等が挙げられる。医薬的に許容される酸付加塩には、さらに、塩酸、スルホン酸、リン酸、硝酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸（fumeric acid）および他の酸との塩が含まれる。
【００７４】
適当な塩のリストは、例えば、S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), および Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams ＆ Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5（これらは参照することにより本明細書に含まれる）にある。
【００７５】
本明細書に記載されるＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物は、水膨潤性ポリマー、すなわち、水中で水和して粘稠な溶液または懸濁液を形成するポリマーを含む安定な製剤中にある。
【００７６】
水膨潤性ポリマーの例には、ポリ（アクリル酸）ポリマー（例えばCarbopol（登録商標）、Lubrizolコーポレイションから入手可能）およびポリ（エチレンオキシド）ポリマー（例えばPolyox（登録商標）、ダウケミカルカンパニーから入手可能）が挙げられる。Carbopol（登録商標）ホモポリマーは、アリル スクロースまたはアリル ペンタエリトリトールと架橋したアクリル酸のポリマーである。Carbopol（登録商標）コポリマーは、アクリル酸およびアリル  ペンタエリトリトールと架橋したＣ１０−Ｃ３０アルキル アクリレートのポリマーである。Carbopol（登録商標）共重合体は、カルボマーホモポリマーまたはポリエチレングリコールのブロックコポリマーおよび長鎖アルキル酸エステルを含有するコポリマーである。Carbopolの適当なグレードには、これらに限定されないが、例えば、Carbopol（登録商標）ホモポリマー、Carbopol（登録商標）コポリマー、Carbopol（登録商標）共重合体、Noveon（登録商標）ＡＡ−１ポリカルボフィル（「ＡＡ−１」）、Noveon（登録商標）ＣＡ−１ポリカルボフィル（中和されたカルシウム）、Noveon（登録商標）ＣＡ−２ポリカルボフィル（中和されたカルシウム）および他のCarbopol（登録商標）およびポリカルボフィルの市販のグレードが挙げられる。Polyox（登録商標）の適当なグレードには、これらに限定されないが、WSR N-10、WSR N-80、WSR N-750、WSR N-3000、WSR-205（特定の図（figure）における「Polyox」の「Polyox（登録商標）205」）、WSR-1105、WSR N-12K、WSR N-60K、WSR-301、WSR Coagulant、WSR-308 UCARFLOCポリマー300、UCARFLOCポリマー302、UCARFLOCポリマー304およびUCARFLOCポリマー309（ダウケミカルカンパニーから入手可能）が挙げられる。ポリ（１−ビニル−２−ピロリジノン）（ポビドン）もまた使用され得る。
【００７７】
該製剤は、該Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物と該ポリマーとを水を用いて混合することによって製造されうる。水／オイルエマルション、水和剤（hydrating agent）、湿潤剤、および界面活性剤等もまた使用されうる。Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物の濃度は約０．０１％〜約５．０％（重量で）の範囲であり得る。ポリマーの濃度は水中で約０．０１％〜約１０％（重量で）であり得る。例えば、特定の実施態様において、Ｎ−ハロゲン化化合物またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物の濃度は約０．１％〜約２．０％（重量で）の範囲であり得る。高濃度のポリマーが、高濃度のＮ−ハロゲン化アミン化合物またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物を製剤化するためにが必要とされうる。例えば、１％ＡＡ−１製剤は、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンを約２％まで有し得、対して、２％ＡＡ−１製剤は、該化合物を約３．５％まで有し得る。種々ポリマーおよびＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物が所定の製剤中で合わされるとき、これらの割合は異なり得る。
【００７８】
本明細書に記載される製剤は概して下記のように調製された。ポリマーを精製水中で一般的な医薬賦形剤（例えば塩化ナトリウム、塩およびバッファー）と共にまたは無しにゆっくりと水和した。Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物（例えばＮ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン、または「ＮＶＣ−４２２」）を、次いで加えた。次いで、該溶液を混合し、適当な酸または塩基、例えばＮａＯＨおよびＨＣｌを用いてｐＨを約３．０および約９．０の間に調整した。
【００７９】
本明細書に記載される安定な製剤は、少なくとも３０日間、約２５℃で少なくとも９０％安定である。特定の実施態様において、安定な製剤はより高い安定性を有しうる。所定の製剤の安定性は、概して、該製剤で使用される特定のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物およびポリマーに依存する。安定性はまた、本明細書に記載されるとおり、概して、保存期間および温度（temperate）に応じる。
【００８０】
図１に関して、１％ＡＡ−１ポリマー中に１％Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン（ＮＶＣ−４２２）である製剤は、温度約２℃〜約８℃、および約４０℃で保存したとき、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンの初期濃度の少なくとも９５％を少なくとも３５日間の期間保持する（ＵＶ／ＶｉｓまたはＨＰＬＣで測定）。従って、約２℃〜約４０℃で保存したとき少なくとも３５日間、該製剤は９５％安定である（または９５％安定性を有する）と記載される。この図および他の安定性の図において、塩素化アミン化合物の相対濃度は、例えば、該製剤からの水の蒸発に起因して１００％を超えてわずかに増加しうるということに留意される。
【００８１】
図２に関して、１％ＡＡ−１中に２％ＮＶＣ−４２２である製剤は、約２℃〜約４０℃で保存されたとき、少なくとも３５日間で９５％安定性を有する。
【００８２】
図３に関して、１％ＡＡ−１ポリマー中に１％ＮＶＣ−４２２である製剤は、温度約２℃〜約２５℃で保存されたとき、少なくとも１８８日間、９５％安定性を有し、および約４０℃で保存されたとき、少なくとも１８８日間、８５％安定性を有する。
【００８３】
図４に関して、１％Polyox（登録商標）205中に０．３％ＮＶＣ−４２２である製剤は、約２℃〜約４０℃で保存されたとき、少なくとも７０日間、９２％安定性を有する。
【００８４】
全ての水膨潤性ポリマーが、本明細書に記載されるＮ−ハロゲン化化合物またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物の安定な製剤を形成するために使用され得るとは限らない。例えば、ＨＣｌでｐＨ４．０に調整した、２．５％Carbopol（登録商標）Aqua-CC中に１％ＮＶＣ−４２２である製剤は、サンプルを調製し、安定性分析を行うのに要する時間の間に、ＮＶＣ−４２２の初期濃度の約４１％に分解し（ＵＶ／ＶｉｓまたはＨＰＬＣによって測定した）、約２５℃での第２日までに初期濃度の約２３％に分解したことが認められた。従って、この製剤は、安定でないと見なされた。さらに、Carbopol（登録商標）R-1 NF中、またはCarbopol（登録商標）Ultrez 10 NF中のＮＶＣ−４２２の製剤もまた不安定であった。それらのサンプルの安定性を測定することは不可能であった。なぜなら、該製剤は、調製された後、直ちに濁るかまたは変色したからである。
【００８５】
本明細書に記載される安定な製剤または組成物は、１またはそれ以上の他の成分、例えば、溶媒、共溶媒、ゲル化剤、湿潤剤、塗膜形成剤、担体、浸透促進剤、可塑剤、または他の不活性成分、およびその組み合わせを含みうる。
【００８６】
適当な溶媒および共溶媒には、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール等）、およびＮ−ハロゲン化化合物および／または  Ｎ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物および香料が溶解できる他の溶媒が挙げられる。
【００８７】
安定な製剤は、適当な酸および塩基、例えばＨＣ１およびＮａＯＨで変えられ得る。さまざまな実施態様において、該製剤は、ｐＨが約３．０〜９．０、例えば約３．０〜約７．０、例えば約３．０〜約６．０、および例えば約３．５〜約４．５であり得る。
【００８８】
安定な製剤は塩およびバッファーを含み得る。例えば、食塩溶液（例えばＮａＣ１）が使用されうる。適当なバッファーには、これらに限定されないが例えば、ＣｌａｒｋおよびＬｕｂｓ溶液、ｐＨ２．２−４．０(Bower and Bates, J. Res Natn. Bur. Stand. 55, 197 (1955))；ベータ，ベータ−ジメチルグルタル酸−ＮａＯＨバッファー溶液、ｐＨ３．２−７．０(Stafford, Watson, and Rand, BBA 18, 318 (1955))；酢酸ナトリウム−酢酸バッファー溶液、ｐＨ３．７−５．６；コハク酸−ＮａＯＨバッファー溶液、ｐＨ３．８−６．０(Gomeri, Meth. Enzymol. 1, 141 (1955))；カコジル酸ナトリウム−ＨＣ１バッファー溶液、ｐＨ５．０−７．０(Pumel, Bull. Soc. Chim.  Biol. 30, 129 (1948))；Ｎａ２ＨＰＯ４−ＮａＨ２ＰＯ４バッファー溶液、ｐＨ５．８−７．０(Gomeri and Sorensons, Meth. Enzmol. 1, 143 (1955))；カリウム  ビフタレート／ＨＣ１、ｐＨ３．０〜３．８；カリウム  ビフタレート／ＮａＯＨ  ｐＨ４．０−６；ＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ、ｐＨ６．０−７．０；および一カリウムリン酸／ＮａＯＨ、ｐＨ６．０〜ｐＨ８．０またはＮａＯＨ／ホウ酸、ｐＨ７．８〜ｐＨ８．０（化学を試験するためのＯＥＣＤガイドライン“Hydrolysis as a Function of pH,” Adopted 12 May 1981, 111, pp. 10-11を参照）が挙げられる。
【００８９】
安定な製剤はまた、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005) at pages 317-318（これは参照することによりその全ては本明細書に組み込まれる）に認められる医薬的に許容される賦形剤を含みうる。
【００９０】
安定な製剤は、さまざまな製剤型であり得、例えば、懸濁液、エマルション、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、およびペースト等、ならびに粉末、粉末等、エマルション、懸濁液ならびに溶液および等の混合物、およびガス状製剤（例えばエアロゾール）が挙げられる。
【００９１】
特定の適用について、Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物を含む溶液に良いにおいを与える、またはその不快な臭いをマスクすることが望ましい可能性がある。従って、別の態様において、安定な製剤は、１またはそれ以上の本明細書に記載されるＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物および１またはそれ以上の香料（すなわちフレグランス、コロン、またはパヒューム）を含み得る。Ｎ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物と混合可能である香料のいずれのタイプも使用されうる。該安定な香料は、概して、水性溶媒（例えば水（酸、塩基、バッファー等と共にまたは無しに））中に存在しうるが、本明細書に記載される他の溶媒、共溶媒、賦形剤等を使用しても製剤化されうる。適当な香料には、パヒュームおよびフレグランス中で、または、これらとして使用されるアルコール類、アルデヒド類、ケトン類、ニトリル類、およびエステル類が挙げられる。適当な香料の例には、これらに限定されないが、例えば、メントール、アネトール、カルボン、オイゲノール、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、ａ−テルピネオール、サリチル酸メチル、酢酸メチル、酢酸シトロネリル、シネオール（例えば１，８−シネオール、またオイカリプトールとして知られる）、カンファー、リナロール、エチルリナロール、バニリン、チモール、イソアミルフェニルエーテル、イソボルネオール、イソボルネオールメチルエーテル、２，２−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステル、２−三級ペンチル  シクロヘキサニル  アセテート、７−オクテン−２−オール−２，６−ジメチル  アセテート、１−メチル−４−イソプロピル  シクロヘキサン−８−イル  アセテート、テトラヒドロゲラニオール、２，６−ジメチルヘプタン−２−オール、ジフェニルメタン、酸化ジフェニル、アルファ−フェンチル  アセテート、１，３−ジオキサン−２，４，６−トリメチル−４−フェニル、４−メチル−２−（２−メチルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、エチル  トリシクロ［５．２．１．０．２，６］デカン−２−カルボキシレート、２−メチルデカノニトリル、２−ブチル−４，４，６−トリメチル−１，３−ジオキサン、２−ブチル−４，４，６−トリメチル−１，３−ジオキサン、リメトール、３，１２−トリデカジエン  ニトリル、メチルラベンダーケトン、オクタナール（octanal）ジメチル  アセタール、オレンジフラワーエーテル（すなわち４−（１−メトキシ−ｌ−メチルエチル）−１−メチルシクロヘキセン）、ｐ−三級ブチル  シクロヘキサノール、ベンゼン  ペンタノール、３−オクタノール、３，７−ジメチル−３−オクタノール、２，６−ジメチル−２−オクタノール、２−オクタノン、３−オクタノン、チミルメチルエーテル、オルト−三級ブチル  シクロヘキサニル  アセテート、ベンゼン、［２−（１−エトキシエトキシ）エチル−１−エトキシ−１−（２−フェニルエトキシ）エタン、シクロヘキシルフェニルエチルエーテル、１−（４−イソプロピルシクロヘキシル）エタノール、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エチル−５−メトキシトリシクロ［２．２．１．０．２．６］ヘプタン、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エチル−６−メトキシトリシクロ［２．２．１．０．２．６］ヘプタンが挙げられる。。パヒュームおよびフレグランスに使用される植物のエッセンシャルオイル（およびその成分）、（例えばスペアミントオイル、ペパーミントオイル、レモンオイル、オレンジオイル、セージオイル、ローズマリーオイル、シナモンオイル、ピメントオイル、桂皮オイル、エゴマオイル、ウィンターグリーンオイル、クローブオイル、およびユーカリオイル）もまた使用されうる。
【００９２】
香料のいずれの適当な濃度がパヒューム製剤に使用されうる。特定の実施態様において、香料は約０．０１％〜約１０％、例えば約０．０２％〜約１％、または例えば約０．０５％〜約０．５％の濃度で存在しうる。１またはそれ以上の香料が所定のパヒューム製剤で使用されうる。
【００９３】
安定な製剤はまた、Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物、水膨潤性ポリマー、および香料を含み得る。限定を意図しない例として、安定な製剤は１％ＡＡ−１および０．１％シネオールにおいて１％Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンを含み得る。別の例において、製剤は、１％Polyox（登録商標）205および０．２％３−オクタノン中に０．３％Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンを含み得る。別の例は下記の実施例２〜５に示される。
【００９４】
図５に関して、０．５％シネオール中に２％ＮＶＣ−４２２である水性製剤は、約２５℃にて少なくとも１５５日間、９５％安定性を有する。０．１％、０．２％、０．３％および０．４％の濃度のシネオールを使用する製剤もまた、この安定性プロファイルに適合した。各々、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、および０．５％の３−オクタノン中に２％ＮＶＣ−４２２である水性製剤は、約２５℃にて少なくとも１３２日間、９０％安定性を有した。
【００９５】
本明細書に記載される製剤の抗菌活性もまた、放射状の拡散アッセイによって示されうる。図６は、０．６％ＮＶＣ−４２２単独および０．７５％ＡＡ−１処方物中（左プレート）および３％Polyox（登録商標）205処方物中（右プレート）での製剤の放射状の拡散アッセイの結果を示す；ポリマー単独の活性を、対照用に示す（各プレートの左）。図７および８はいくつかのＮＶＣ−４２２のパヒューム製剤の同様の結果を示す。更なる詳細は実施例７−８を参照。
【００９６】
特定のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物のポリマー製剤は、Ｎ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物単独を含む溶液と比較して、増強した抗菌性（例えば抗菌性、抗ウイルス性、抗真菌性等）活性を有しうる。例えば、図９は、１％Polyox（登録商標）ＷＳＲ−２０５（特定の図（figure）において「Polyox２０５」、または「Polyox」）中に０．３％ＮＶＣ−４２２である製剤は、０．３％ＮＶＣ−４２２を単独で使用したときよりもより急速にＳ．アウレウス（aureous）を殺すことを示す。しかしながら、ポリマーに対するＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミン化合物の割合の全てが、該増強した活性を示すとは限らない。図１０は３％Polyox（登録商標）205中に０．６％ＮＶＣ−４２２である製剤は、０．６％ＮＶＣ−４２２溶液（ポリマー不含）とほぼ同じ割合でＳ．アウレウスを殺すことを示す。
【００９７】
図１１に関して、０．７５％ＡＡ−１中に０．６％ＮＶＣ−４２２である製剤に曝されたときに、０．６％ＮＶＣ−４２２（水性溶液中）または０．７５％ＡＡ−１単独溶液に曝されたときと比較して、より多くの量のＳ．アウレウスが殺された。実施例９も参照。図１２は、３％Polyox（登録商標）205中に０．６％ＮＶＣ−４２２である製剤の増強した活性を示す。これらの増強した製剤例におけるＳ．アウレウスを殺す度合いは、該製剤の個々の成分の単なる相加作用より、より大きいことが明らかに認められる。
【００９８】
本明細書に記載される製剤は対象へ適用するための抗菌性製剤として使用され得、およびバクテリア活性、微生物活性、胞子活性、真菌活性またはウイルス活性によって引き起こされる感染を予防または治療する方法、有効量の製剤を投与することを含む該方法において有用であり得る。該製剤は、該ポリマーを含まない該抗菌剤の適用と比較して、改良された接着、活性、該抗菌剤の持続放出、および他の特性を提供しうる。これらの製剤は、対象の外部領域（例えば皮膚、毛、および爪）に、粘膜（例えば、頬粘膜、食道粘膜、胃粘膜、腸粘膜、嗅粘膜、口腔粘膜、気管支粘膜、子宮内膜）、および体の他の領域（例えば目、尿道、直腸および腟）に適用されうる。例えば、１％ＡＡ−１中に１．５％ＮＶＣ−４２２である製剤は、バクテリアの皮膚感染（例えば座瘡、蜂巣炎、膿瘡、毛包炎（folliculitus）、フルンケル症、および膿痂疹）を治療するための方法に使用され得、該方法は、目的の領域に有効量の該製剤を投与することを含む。
【００９９】
本明細書に記載される製剤はまた、パーソナルケア用または化粧用物品（例えば手用殺菌剤、抗菌性洗剤またはワイプ、抗菌性制汗剤または脱臭剤、局所皮膚または創傷殺菌剤、洗顔料、ボディソープ、座瘡治療または抗座瘡リンス、女性衛生用品、シャンプー、およびデンタルリンス（例えばマウスウォッシュ））として、またはそれらの一部として使用されうる。
【０１００】
本明細書に記載される製剤はまた、他の適用、例えば溶液中または表面の微生物の増殖を制御または減らすことに有用であり得（例えばコンタクトレンズクレンザーとして）、バクテリアの不活性化、眼科用、一般的な外科的準備（preparation）（例えば、腫瘍学）、手術器具消毒、医療装置および機器消毒、歯科用機器消毒および表面領域の消毒を含む食品衛生での適用に有用であり得る。
【０１０１】
該本明細書に記載される製剤はまた、真菌の感染、例えば急性または慢性鼻副鼻腔炎または他の真菌の感染（例えば耳炎、皮膚炎、気管支炎（Bronchititis）、肺炎（例えばニューモシスティス・カリニ）、生殖器の真菌の感染（例えば膣炎、子宮内膜炎、亀頭炎（Balnitis））、消化管の真菌の感染（例えば口内炎、食道炎、腸炎）、または尿道の真菌の感染（例えば腎盂腎炎（Pyelonephrititis）、尿管炎、膀胱炎、または尿道炎）の治療用として有用であり得る。さらに、該本明細書に記載される製剤は、多くの他の微生物、例えば、エシェリキア・コリ、リステリア・モノサイトゲネス、スタフィロコッカス・アウレウス、メチシリン耐性Ｓ．アウレウス（ＭＲＳＡ）、シュードモナス・エルジノーサ、乳酸菌、イースト、バンコマイシン耐性腸球菌、カビ、および胞子（炭疽菌の胞子およびアカントアメーバの嚢胞を含む）に対する抗菌活性を有しうる。特に、本発明の製剤は、炭疽菌のいくつかの異なる株の治療に有用であり得る。バンコマイシン耐性バクテリア、ＭＲＳＡ、および他のものは、本発明の組成物によって容易に破壊される。歯周病に関わり、本発明の化合物によって破壊されるバクテリアの例には、Bacteriodes gingivalis、B. intermedius、Actinomyces actinomycetemcomitansおよびB. forsythusが挙げられる。乳腺炎（ウシ乳房感染）に関わり、および該化合物によって殺されるバクテリアの例には、ストレプトコッカス・アガラクチアおよびストレプトコッカス・インファンタリウスが挙げられる。他の適用も想定されうる。
【実施例】
【０１０２】
実施例１：ＡＡ−１ゲル製剤
１％ＡＡ−１中に１％Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンである製剤を下記のように調製した。Noveon（登録商標）ＡＡ−１ポリカルボフィルの１．５％（ｗ／ｖ）溶液を、該ゲル化剤を、該ゲル化剤が凝集するのを防ぐために攪拌しながら、ゆっくりと水に加えることによって調製した。Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン（ｗ／ｖ）の４％溶液を別に調製した。該２つの溶液量を、ついで、混合して、１％Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン／１％ＡＡ−１溶液を得た。溶液のｐＨを、約５．０に、ＨＣｌ（および必要であればＮａＯＨ）を用いて調整した。
【０１０３】
実施例２：シネオール製剤
０．２％シネオール中に１％Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン（「ＮＶＣ−４２２」）である溶液を、１％ＮＶＣ−４２２（ｗ／ｖ）をの０．９％食塩溶液（ＮａＣｌ）（１００ｍｌ）に混合し、続いて、０．２％１，８−シネオール（ｖ／ｖ）を添加することによって調製した。生じた溶液は、澄明で無色であり、およびスパイシーな、ユーカリ様のにおいを有した。
【０１０４】
実施例３：３−オクタノン製剤
０．５％３−オクタノン中に１％ＮＶＣ−４２２である溶液を、１％ＮＶＣ−４２２（ｗ／ｖ）を０．９％食塩（ＮａＣｌ）溶液（１００ｍｌ）に混合し、続いて、０．５％３−オクタノン（ｖ／ｖ）を添加することによって調製した。生じた溶液は澄明で無色であり、および強くて、甘い、花のにおいがした。
【０１０５】
実施例４：カンファー製剤
０．１％カンファー中に１％ＮＶＣ−４２２である溶液を、１％ＮＶＣ−４２２（ｗ／ｖ）を０．９％食塩（ＮａＣｌ）溶液（１００ｍｌ）に混合し、続いて、０．１％カンファー（ｗ／ｖ）を添加することによって、調製した。生じた溶液は澄明で無色であり、および木のような、バニラまたはユーカリ様のにおいを有した。
【０１０６】
実施例５：皮膚適用のためのゲル
手用衛生剤、座瘡リンス、または他の皮膚適用のためのゲルを下記のように調製した。１％ＮＶＣ−４２２／１％ＡＡ−１溶液を実施例１に従って調製した。ついで、約０．１％シネオール（ｖ／ｖ）を加え、生じた製剤をよく混合した。
【０１０７】
実施例６：抗菌性ゲル製剤の時間−殺アッセイ
単離したＳ．アウレウスコロニーを、５ｍＬのＴｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  ブロス（ＴＳＢ）に入れ、３７℃で４−６時間増殖させた。ストックタイター（Stock titer）をドロッププレート（drop plate）法によって決定した。該培養液を１．５ｘ１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬ（ｐＨ４．０滅菌食塩水）の最終接種菌液に希釈することによって、Ｓ．アウレウスの研究用ストック（working stock）を調製した。各試験された製剤（９００μＬ）を滅菌ガラス管に入れた。１．５ｘ１０８ＣＦＵ／ｍＬを含有するＳ．アウレウス懸濁液のアリコート（０．１ｍＬ）をテスト試料容器に接種し、１．５ｘ１０７ＣＦＵ／ｍＬの最終接種菌液を得た。接種された製剤を、ボルテックスを用いて接種の後直ちに３秒間混合し、室温温度でインキュベートした。接種されたサンプルに関し、下記のように、接種後０、５、１５、３０および６０分後にプレートカウントを行った：
接種された抗菌性テスト薬剤（０．１ｍＬ）をＤ／Ｅ中和ブロス（０．９ｍＬ）に入れた。
Ｄ／Ｅブロス中の各サンプルのアリコート（０．１ｍＬ）を適当にラベル付けされた寒天皿にドロッププレート（drop plate）した。
【０１０８】
全てのプレートを、バクテリアの増殖評価のために、３７℃で２４時間インキュベートした。該培養時間の終わりに、プレート上に存在するコロニーの数を数えた。得られたＣＦＵカウントに該希釈係数を掛けることによって各時点での生存の総数を計算した。
【０１０９】
図９にグラフ形状で示された結果は、０．３％ＮＶＣ−４２２／１％Polyox（登録商標）での処理は、３０分で完全な殺菌をもたらし、一方、０．３％ＮＶＣ−４２２単独での処理は、１時間で完全な殺菌をもたらしたことを示す。１％Polyox（登録商標）単独（プラセボ）は、抗菌性活性を示さなかった。
【０１１０】
図１０にグラフ形状で示された結果は、０．６％ＮＶＣ−４２２／３％Polyox（登録商標）および０．６％ＮＶＣ−４２２単独での処理は、１５分で完全な殺菌をもたらしたことを示す。３％Polyox（登録商標）単独（プラセボ）は、抗菌性活性を示さなかった。
【０１１１】
実施例７：抗菌性ゲル製剤の放射状の拡散アッセイ
０．６％ＮＶＣ−４２２（薬物コントロール）、液体、ｐＨ＝５．０；３％Polyox（登録商標）ＷＳＲ２０５（プラセボ）液体、Ｒ．Ｔ．ｐＨ＝５．０；０．６％ＮＶＣ−４２２／３％Polyox（登録商標）ＷＳＲ２０５、液体、Ｒ．Ｔ．、ｐＨ＝５．０；０．７５％ＡＡ−１（プラセボ）、０．６％ＮＶＣ−４２２／０．７５％ＡＡ−１および０．２３％ＡＡ−１（別のプラセボ）を含有するバイアルを調製した。最初の３個の被験物質は澄明な液体として現れ、一方、最後の３個は、ゲルとして現れた。該サンプルを、Ｓ．アウレウス２９２１３に対する放射状の拡散アッセイで試験した。各製剤（１００μｌ）を、各々２つのプレートで、２重に、試験した（ｎ＝４トータル）。
【０１１２】
結果は図６に示される。これらの結果は下記のように要約されうる：
０．６％ＮＶＣ−４２２、ｐＨ５は、１５．３ｍｍのクリアリングゾーン（clearing zone）を生じた（テーブル１）。
３％Polyox（登録商標）および０．７５％ＡＡ−１（ＮＶＣ−４２２無し）（プラセボ）は、クリアリングゾーンを生じなかった。
テスト製剤（０．６％ＮＶＣ−４２２／３％Polyox（登録商標）および０．６％ＮＶＣ−４２２／０．７５％ＡＡ−１）は、各々、１２．５ｍｍのクリアリングゾーンを生じ、製剤中のＮＶＣ−４２２の活性は、食塩水中のＮＶＣ−４２２と比較して幾分減少しうることを示した。
【表１】
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【０１１３】
実施例８：抗菌性パヒューム製剤の放射状の拡散アッセイ
Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン（「ＮＶＣ−４２２」）の抗菌活性を示す放射状の拡散アッセイを下記のように行った。製剤サンプルを、Ｓ．アウレウス（ＡＴＣＣ６５３８）に対する放射状の拡散アッセイにおいて試験した。Ｓ．アウレウスの標準培養物を、トリプシン大豆ブロス（ＴＳＢ）中で４〜６時間増殖させた。該培養物を、６００ｎｍでの吸光度測定によって、１×１０８ＣＦＵ／ｍＬに調節した。各トリプシン大豆寒天（ＴＳＡ）プレートを滅菌綿棒を用いて接種し、インキュベーター中、３５℃で２時間乾燥した。プレート毎に計６ウェル（８ｍｍ生検パンチを用いて）を作り、製剤（１００μｌ）を各ウェルにピペットで入れた。該ＴＳＡプレートを３５℃で終夜インキュベートした。クリアリングゾーンの平均直径を、翌日測定した。各製剤を２つのウェルに適用した。図７−８に関して、左の列は、ＮＶＣ−４２２単独の活性を示し、中央の列は、パヒューム製剤中のＮＶＣ−４２２の活性を示し、右の列は、香料単独（負の対照）の活性を示す。これらの結果は、ＮＶＣ−４２２は試験されたパヒューム製剤中で抗菌性活性を有することを示す。
【０１１４】
実施例９：カルガリーバイオフィルムデバイス（ＭＢＥＣ商標）アッセイ
方法：
生存細胞カウント
下記の方法を用いる処置の前に、Ｓ．アウレウス６５３８バイオフィルムを、「最小バイオフィルム除去濃度」（「ＭＢＥＣ」）プレート中、ＴＳＢ中、３５℃で、２４時間増殖させた：
貯蔵用（stock）寒天プレートから、十分に単離したコロニーを、各生物体についてＡＴＣＣ製品仕様書（product specification sheet）に指定された適当なブロス培地（４〜５ｍｌ）に移すことによって、標準接種菌液（standard inoculum）を調製する。振盪機で３７℃にて４〜６時間インキュベートする。
標準接種菌液（〜２ｍｌ）をブロス培地（２０ｍｌ）を含有する５０ｍｌの円錐管に加える。接種菌液濃度を吸光度測定０．０４〜０．０５（６００ｎｍ）になるように調製する。管をゆっくり振盪し、滅菌溶液ボウル（basin）に移す。希釈された接種菌液（１５０μｌ）を該カルガリーバイオフィルムデバイスプレートの各ウェルにピペットで入れる。プレートを振盪機上に置き、プレートを３７℃でインキュベートする。該振盪機を１００〜１５０回転／分（ＲＰＭ）にセットする。
希釈された標準接種菌液について、連続希釈法の寒天プレーティング、または他の方法（例えば濁度基準との比較）によって、実際のバクテリアのタイターを決定する。希釈された接種菌液は約１０６ＣＦＵ／ｍｌとすべきである。
ＰＢＳ（２００μＬ）、Ｄ／Ｅ中和ブロス（２００μＬ）、Ｄ／Ｅ中和ブロス（２７０μｌ）を黒色Ｃｏｓｔａｒプレートの各ウェルにピペットで入れる。
２４時間後、リッド（lid）を外し、２００μＬのＰＢＳプレート中で１分間リンスし、浮遊細胞をゆすぎ落とす。該リッド（lid）をＤ／Ｅ中和ブロス（２００μＬ）を含有する別のプレートに入れ、水浴中で１５分間超音波処理する。超音波処理の後、該分散させたバイオフィルムから３０μＬを取り出し、Ｄ／Ｅ中和ブロス（２７０μｌ）を含有するプレートに連続希釈する。
【０１１５】
計６０分間製剤を含有するプレートで処置する前に、バイオフィルムでコーティングされたペグ（peg）を含有するＭＢＥＣリッド（lid）を、まず、各ウェルにＰＢＳ（２００μｌ）を含有するプレート中で１分間リンスした。該リッド（lid）を、各ウェルにＤ／Ｅ中和ブロス（２００μｌ）を含有するプレート中で中和し、直ちに１５分間超音波処理した。連続希釈を行って、生存細胞カウントを計算した。
【０１１６】
吸光度測定
上述の方法を用いる処置の前に、Ｓ．アウレウス６５３８バイオフィルムを、ＭＢＥＣプレート中で、２４時間、３５℃にて、２４時間、ＴＳＢ中にて増殖させた。計６０分間、製剤を含有するプレートで処置する前に、バイオフィルムでコーティングされているペグ（peg）を含有するＭＢＥＣリッド（lid）を、まず、各ウェルにＰＢＳ（２００μｌ）を含有するプレート中で、１分間リンスした。リッド（lid）を、各ウェルにＴＳＢ（１５０μｌ）を含有するプレートに該リッドを移す前に、各ウェル中にＤ／Ｅ中和ブロス（２００μｌ）を含有するプレート中で１分間中和した。プレートを３５℃で終夜インキュベートした。吸光度を翌日に６５０ｎｍにて測定した。
【０１１７】
結果：
０．６％ＮＶＣ−４２２（ＰＨ０８１１／３７−１）０．２３％ＡＡ−１（ＰＨ０８１１／３６−２）０．７５％ＡＡ−１（ＰＨ０８１１／３６−３）、０．６％ＮＶＣ−４２２／０．７５％ＡＡ−１（ＰＨ０８１１／３６−４）、３％Polyox（登録商標）ＷＳＲ２０５（ＰＨ０８１１／３６−５）、０．６％ＮＶＣ−４２２／３％Polyox（登録商標）ＷＳＲ２０５（ＰＨ０８１１／３６−６）を含有するバイアルを調製した。全ての溶液は、ｐＨ５．０であった。全てのサンプルを、Ｓ．アウレウス６５３８に対するＭＢＥＣ９６ウェルアッセイで同時に試験した。
【０１１８】
生存細胞カウント結果（２つの独立した実験の平均、ｎウェル≦８）が図１１および図１２中に示される。図１１に関して、０．７５％ＡＡ−１中に０．６％ＮＶＣ−４２２である製剤での処置は、水と比較して、平均約５ｌｏｇ１０の減少ををもたらした。０．６％ＮＶＣ−４２２単独、および０．２３％または０．７５％ＡＡ−１単独での処置は、水と比較して、おおよそ１．５ｌｏｇ１０の減少をもたらした。図１２に関して、３％Polyox（登録商標）中に０．６％ＮＶＣ−４２２である製剤での処置は、水と比較して平均約５ｌｏｇ１０の減少をもたらした。０．６％ＮＶＣ−４２２単独および３％Polyox（登録商標）単独での処置は、水と比較して、約１．５ｌｏｇ１０の減少をもたらした。
【０１１９】
テーブル２は吸光度測定（６５０ｎｍ）を示す。０．１より大きい吸光度値は、不完全なバイオフィルム根絶と示される。
【表２】
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【０１２０】
要約すれば、０．６％ＮＶＣ−４２２／３％Polyox（登録商標）または０．６％ＮＶＣ−４２２／０．７５％ＡＡ−１での処置は、４ｌｏｇ１０の減少をもたらした。０．６％ＮＶＣ−４２２単独での処置は、水と比較して１ｌｏｇ１０の減少をもたらした。３％Polyox（登録商標）、０．２３％ＡＡ−１または０．７５％ＡＡ−１単独での処置は、わずかな抗菌性活性またはゲルの粘性に起因するペグ（peg）からの生物量（biomass）の機会的除去のいずれかを有した。吸光度測定は、０．６％ＮＶＣ−４２２／３％Polyox（登録商標）または０．６％ＮＶＣ−４２２／０．７５％ＡＡ−１による完全なバイオフィルム根絶があったという生存細胞カウント結果と一致した。
【０１２１】
多くの本発明の実施態様が記載された。それにもかかわらず、さまざまな変更が本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされうることが理解されるであろう。従って、他の実施態様が特許請求の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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