(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの酸付加塩であって、酸が、クエン酸である、前記酸付加塩。
【請求項２】
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の結晶形態。
【請求項３】
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のアモルファス形態。
【請求項４】
そのXRPDパターンが図1に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のアモルファス形態。
【請求項５】
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
【表１】
0005710490.tif 000023
【請求項６】
そのXRPDパターンが図3に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
【請求項７】
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
【表２】
0005710490.tif 000024
【請求項８】
そのXRPDパターンが図4に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
【請求項９】
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
【表３】
0005710490.tif 000025
【請求項１０】
そのXRPDパターンが図5に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
便秘を治療するための、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を含む、便秘治療用医薬。
【請求項１４】
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の製造方法であって、
a)  (R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを処理して(R)-3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る工程、
b)  (R)-3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをマロン酸ジエチルと反応させて(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸ジエチルを得る工程、
c)  (R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸ジエチルを水酸化カリウム水溶液を用いて加水分解して(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸を得る工程、
d)  (R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸を脱炭酸して(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)酢酸を得る工程、
e)  (R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)酢酸を還元して(R)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る工程、
f)  (R)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを塩化メタンスルホニルと反応させて(R)-3-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る工程、
g)  (R)-3-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをヨウ化ナトリウムと反応させて(R)-3-(2-ヨードエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る工程、
h)  (R)-3-(2-ヨードエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをカリウムtert-ブトキシドにより処理して(R)-3-ビニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る工程、
i)  (R)-3-ビニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを5-ブロモピリミジンとパラジウム触媒カップリングさせることにより(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンを得る工程、
j)  (R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンを脱保護して(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンを得る工程、
k)  (R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの遊離塩基をクエン酸で処理して(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩に変換する工程、
を含む、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの立体特異的合成、その塩形態、およびこれらの塩の新規の多形形態に関する。本発明はまた、これらの塩形態の医薬組成物、ならびに非常に多様な状態および疾患、例えば痛み、炎症、および中枢および自律神経系の機能不全に関連する状態および疾患を治療する方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
化合物(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンは、他のニコチン性サブタイプ（例えば、α7サブタイプ、神経節、および筋肉サブタイプ）と比較してα4β2ニコチン性サブタイプに選択性を有するニューロンニコチン性受容体(NNR)アゴニストである。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンは、中枢神経系(CNS)障害および痛みの治療または予防に効果をもたらす。
【０００３】
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンは、下記の構造式：
【化１】
0005710490.tif 000002
【０００４】
を有する。
【０００５】
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンなどの薬物候補の商業的開発には、大規模製造工程に適応する費用効率の高い合成方法の開発を含む多数の段階が含まれる。商業的開発には、好適な純度、化学的安定性、薬学的特性、ならびに取り扱いおよび加工の便利さを高める特徴を有する薬物物質の塩形態に関する研究も含まれる。さらに、薬物物質を含む組成物は十分な保存可能期間を持たなければならない。すなわち、それらは、かなりの期間に渡って保存した場合にも、物理化学的性質（例えば、これに限定されないが、化学組成、水含有量、密度、吸湿性、および溶解度）の顕著な変化を示してはならない。さらに、患者に投与した場合に再現性のある一定の薬物血漿濃度プロファイルを示すことも重要なファクターである。
【０００６】
固体の塩形態はこれらの特性を選択的に示す傾向があるので経口製剤に好適であり、(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンなどの塩基性の薬物の場合には、多くの場合酸付加塩が好ましい塩形態である。しかしながら、異なる塩形態は、これらの特性を与える能力に関して非常に多様であり、そのような特性を合理的な正確さで予測することは不可能である。例えば、ある塩は室温で固体であるが、他の塩は室温で液体、粘性のオイル、またはガムである。さらに、ある塩形態は極端な条件下でも熱および光に安定であるが、他のものははるかに穏やかな条件下で容易に分解する。したがって、医薬組成物において使用するための塩基性薬物の好適な酸付加塩の開発は高度に予測不可能なプロセスである。
【０００７】
5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの合成およびそのヘミガラクタル酸塩、キラルクロマトグラフィーによるその光学異性体への分離および異性体のガラクタル酸塩は、公開されたWO 04/078752および米国特許第7,098,331号（これらをそれぞれ参照により本明細書に組み入れる）に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO 04/078752
【特許文献２】米国特許第7,098,331号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、大規模生産にスケールアップ可能な(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの立体特異的合成が望ましい。さらに、遊離塩基型の(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンは水溶性および安定性が低い粘性のオイルであるために、純度、安定性、溶解度、およびバイオアベイラビリティを含む改善された特性を示す塩形態が必要とされている。これらの新規の塩形態の選択的特性には、活性成分の製造およびその商業製品への製剤の容易さまたは効率を高めるような特性が含まれる。最後に、活性成分の製造およびその商業製品への製剤の容易さまたは効率を高めることができるこれらの塩の安定な多形形態が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの酸付加塩である。ある実施形態において、酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ケトグルタル酸、マロン酸、L-酒石酸、フマル酸、クエン酸、L-リンゴ酸、馬尿酸、L-乳酸、安息香酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ニコチン酸、プロピオン酸、オロチン酸、4-ヒドロキシ安息香酸、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸、ジ-p-アニソイル-D-酒石酸、ジ-ベンゾイル-D-酒石酸、10-カンファースルホン酸、カンファー酸、またはフェンシホス(phencyphos)より選択される。
【００１１】
本発明の一態様は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンのマレイン酸塩である。本発明の別の態様は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンのオロチン酸塩である。本発明のさらなる態様は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンのクエン酸塩である。
【００１２】
本発明の一態様は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩である。本発明の別の態様は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の結晶多形である。
【００１３】
本発明の一態様は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの立体特異的合成である。本発明の他の態様および実施形態は以下の本明細書中に記載する。本発明の範囲は、態様、実施形態および好ましい例の組合せを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】アモルファス形態の(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のXRPDパターンを示す図である。
【図２】I型(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のXRPDパターンを示す図である。
【図３】II型(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のXRPDパターンを示す図である。
【図４】III型(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のXRPDパターンを示す図である。
【図５】IV型(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のXRPDパターンを示す図である。
【図６】I型(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩のXRPDパターンを示す図である。
【図７】I型(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩のXRPDパターンを示す図である。
【図８】II型(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩のXRPDパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
以下の定義は、定義される用語を明確にすることを意図するものであり、限定することを意図するものではない。本明細書において使用される特定の用語が特に定義されていない場合、その用語が曖昧であると見なされるべきではない。むしろ、用語はその一般に認められた意味で使用される。
【００１６】
「本発明の化合物」という表現は、本明細書において使用される場合、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその酸付加塩を指す。酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ケトグルタル酸、マロン酸、L-酒石酸、フマル酸、クエン酸、L-リンゴ酸、馬尿酸、L-乳酸、安息香酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ニコチン酸、プロピオン酸、オロチン酸、4-ヒドロキシ安息香酸、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸、ジ-p-アニソイル-D-酒石酸、ジ-ベンゾイル-D-酒石酸、10-カンファースルホン酸、カンファー酸、または2-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-4-フェニル-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-オン（フェンシホス）より選択される。この表現は水和物または溶媒和物の形態を含む。
【００１７】
さらに、本明細書において使用される場合、用語「化合物」は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの遊離塩基形態、あるいは塩形態を意味するために使用されるが、これは文脈から容易に識別できる。当業者はその違いを識別することが可能であろう。
【００１８】
本明細書において使用される場合、用語「製薬上許容される」は、製剤の他の成分と共存可能であり、医薬組成物の受容者に有害でない、担体、希釈剤、賦形剤または塩形態を指す。
【００１９】
本明細書において使用される場合、用語「医薬組成物」は、場合により1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと混合された本発明の化合物を指す。医薬組成物は、好ましくは環境条件に対する一定の安定性を有し、製造および商業化の目的に適するものである。
【００２０】
本明細書において使用される場合、用語「有効量」、「治療量」、または「有効用量」は、目的とする薬理効果または治療効果を発揮し、疾患の有効な予防または治療をもたらすのに十分な活性成分の量を指す。疾患の予防は、疾患の進行を遅らせるまたは防止することにより、ならびに疾患に伴う症状の発現を遅らせるまたは防止することにより現れる。疾患の治療は症状の減少または消失、疾患の進行の阻害または反転、ならびに患者の健康へのその他の寄与により現れる。
【００２１】
有効量は、患者の状態、疾患の症状の重篤度、および医薬組成物の投与方法などのファクターに依存して変化し得る。典型的には、有効量で投与されるために、化合物は5 mg/患者の体重kgより少ない量で投与される必要がある。多くの場合、化合物は、約1 mg/患者の体重kgより少ない量から約100μg/患者の体重kgより少ない量、時には約10μg/kgから100μg/患者の体重kgより少ない量の間で投与され得る。前記の有効量は、典型的には、単回投与として、または24時間以上の時間に渡り投与される1回以上の投与として投与される量を表す。ヒトの患者に対しては、化合物の有効量は、約1mg/24時間/患者以上、約1000 mg/24時間/患者以下、多くの場合約500 mg/24時間/患者以下の量で化合物を投与することが要求され得る。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「実質的に結晶」という表現は、20%よりも多い、好ましくは30%よりも多い、より好ましくは40%よりも多い（例えば、50、60、70、80、または90%よりも多い）結晶を含む。
【００２３】
本明細書において定義される用語「安定性」は、化学的安定性および固体状態の安定性を含む。ここで、「化学的安定性」という表現は、本発明の塩を、単離された形で、または製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントとの混合物として提供される製剤の形態で（例えば、錠剤、カプセル等などの経口投与剤形で）、通常の貯蔵条件下で、顕著な化学的劣化または分解を起こさずに貯蔵する可能性を含み、「固体状態の安定性」という表現は、本発明の塩を、単離された形で、または製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントとの混合物として提供される固体製剤の形態で（例えば、錠剤、カプセル等などの経口投与剤形で）、通常の貯蔵条件下で、顕著な固体状態の変質（例えば結晶化、再結晶化、固体状態相転移、水和、脱水、溶媒和または脱溶媒和）を起こさずに貯蔵する可能性を含む。
【００２４】
「通常の貯蔵条件」の例は、-80℃〜50℃の間の1つ以上の温度、好ましくは0℃〜40℃の間、より好ましくは室温、例えば15℃〜30℃で、0.1〜2 barの間の圧力、好ましくは大気圧で、5〜95%の間、好ましくは10〜60%の相対湿度で、および460 lux以下のUV/可視光照射での、長期間、例えば6か月以上に渡る貯蔵を含む。このような条件下で、本発明の塩は、必要に応じて、5%未満、より好ましくは2%未満、特に1%未満の、化学的な劣化もしくは分解、または固体状態の変質を示す。当業者は、上記の温度、圧力、および相対湿度に関する上限および下限が通常の貯蔵条件の極端な例であること、および通常の貯蔵においてこれらの極端な例のある種の組合せ（例えば、50℃の温度および0.1 barの圧力）が実現することはないであろうことを理解するであろう。
化合物
本発明の一実施形態は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン（式I）またはその製薬上許容される塩を含む。
【化２】
0005710490.tif 000003
【００２５】
一実施形態において、式Iの化合物またはその製薬上許容される塩は実質的に純粋である。一実施形態において、式Iの化合物またはその製薬上許容される塩は(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンを実質的に含まない。一実施形態において、式Iの化合物またはその製薬上許容される塩は、(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンと比較して約75重量％の量で、好ましくは85重量％よりも多く、より好ましくは95重量％よりも多く、より好ましくは98重量％よりも多く、最も好ましくは99重量％以上の量で存在する。
【００２６】
本発明の一実施形態は、(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンを重量で25%未満、好ましくは15%未満、より好ましくは5%未満、さらに好ましくは2%未満、最も好ましくは1%未満しか含まない(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩を調製する方法を含む。本発明の別の実施形態は、キラルクロマトグラフィーによる分離工程を使用しない、(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンを重量で25%未満、好ましくは15%未満、より好ましくは5%未満、さらに好ましくは2%未満、最も好ましくは1%未満しか含まない(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩を調製する方法を含む。
【００２７】
本発明の一実施形態は、(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンを重量で25%未満、好ましくは15%未満、より好ましくは5%未満、さらに好ましくは2%未満、最も好ましくは1%未満しか含まない(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩を調製する方法を含む。本発明の別の実施形態は、キラルクロマトグラフィーによる分離工程を使用しない、(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンを重量で25%未満、好ましくは15%未満、より好ましくは5%未満、さらに好ましくは2%未満、最も好ましくは1%未満しか含まない(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩を調製する方法を含む。そこで、本発明の一実施形態において、クロマトグラフィーによる分離に依存しない、実質的に純粋な(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの製造方法が提供される。本発明の一実施形態は、商業規模で本発明の化合物を製造する方法を含む。すなわち、本発明の方法は、21 CFR Parts 210および211（参照により本明細書に組み入れる）に準拠した完全に認証されたcGMP商業規模医薬品原料（commercial scale active pharmaceutical ingredient）(API)製造である。
【００２８】
本発明の一実施形態は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩を医薬品の製造に使用することを含む。
【００２９】
本発明の一実施形態は、種々の疾患および機能不全を治療または予防するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法を含む。より具体的には、疾患または機能不全は、CNS障害、炎症、細菌および／またはウイルス感染に関連する炎症反応、痛み、メタボリック症候群、自己免疫疾患または本明細書にさらに詳細に記載される他の疾患からなる群より選択される。本発明の別の実施形態は、診断薬としての用途および本明細書に記載される受容体結合の研究における用途を有する化合物を含む。
【００３０】
本発明の一実施形態は、治療上有効な量の(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩および1種以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物を含む。本発明の一実施形態は、中枢神経系の疾患および機能不全を治療するための医薬品の製造における本発明の医薬組成物の使用を含む。本発明の別の実施形態は、実施例のいずれか一つに関連する(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩を含む。本発明の別の実施形態は、治療活性物質として使用するための(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩を含む。本発明の別の実施形態は、それを必要とする被験体においてNNRを調節するために使用するための(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩を含む。本発明の別の実施形態は、NNRにより仲介される状態または疾患の治療または予防に使用するための(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩を含む。本発明の別の実施形態は、それを必要とする被験体においてNNRを調節するために使用するための医薬品の製造における(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩の使用を含む。本発明の別の実施形態は、NNRにより仲介される状態または疾患の治療または予防に使用するための医薬品の製造における(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩の使用を含む。本発明の別の実施形態は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩の投与による、それを必要とする被験体においてNNRを調節する方法を含む。
【００３１】
他に記載しない限り、本明細書において記載される構造は、1個以上の同位体濃縮された原子が存在する点のみが異なる化合物を包含することを意図している。例えば、水素原子が重水素またはトリチウムにより置換されている点、または炭素原子が13Cまたは14Cにより置換されている点、または窒素原子が15Nにより置換されている点、または酸素原子が17Oまたは18Oにより置換されている点以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明に包含される。このような同位体ラベルされた化合物は研究または診断手段として有用である。
【００３２】
本明細書に述べるように、本発明は、ここで詳細に同定される特定の代表的な化合物を含む。本発明の化合物は、公知の標準的な合成法を含む種々の方法により製造し得る。実例となる一般的な合成方法を下に記載した後、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００３３】
下記のすべての実施例において、合成化学の一般原則に従って必要な場合には感受性または反応性の基に対する保護基を使用する。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って取り扱う(T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999))。これらの基は、化合物合成の適切な段階で、当業者に公知の方法を用いて除去される。方法ならびに反応条件および実行の順序の選択は本発明の化合物の調製と整合性のあるものでなければならない。
【００３４】
本発明はまた、中間物質として有用な化合物の合成法を提供する。
【００３５】
一般的合成法
本発明の一態様は、スキーム1に概要を示す(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン(11)の立体特異的合成方法を含む。市販されている(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物1)を塩化メタンスルホニルにより処理して、(R)-3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物2)を得た後、これをマロン酸ジエチルおよび好適な塩基（例えば、カリウムtert-ブトキシドまたはナトリウムエトキシド）と反応させて、キラル炭素の周りで反転した立体化学を有する(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸ジエチル(化合物3)を得る。
【００３６】
これらの反応に好適な溶媒は、トルエン、キシレン、1-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エタノール、tert-ブタノール、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群より選択され得る。一実施形態において、メタンスルホン酸エステル形成のための溶媒はトルエンであり、マロネート置換のための溶媒は1-メチル-2-ピロリジノンである。別の実施形態において、マロネート置換のための溶媒はエタノールである。これらの反応に好適な塩基は、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウム金属、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、水素化カリウムおよび水素化リチウムからなる群より選択され得る。一実施形態において、メタンスルホン酸エステル形成のための塩基はトリエチルアミンであり、マロネート置換のための塩基はカリウムtert-ブトキシドである。別の実施形態において、マロネート置換のための塩基はナトリウムエトキシドである。
【００３７】
ジエステル3の水酸化カリウム水溶液による加水分解により、(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸（化合物4）が生成し、これを脱炭酸して(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)酢酸（化合物5）を得る。これらの反応に好適な溶媒は、水、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、1-メチル-2-ピロリジノン、トルエン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物からなる群より選択される。一実施形態において、エステル加水分解の溶媒は水性テトラヒドロフランであり、脱炭酸の溶媒は1-メチル-2-ピロリジノンである。別の実施形態において、エステル加水分解の溶媒はエタノールであり、脱炭酸の溶媒はジメチルスルホキシドとトルエンの混合物である。加水分解反応に好適な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化バリウムおよび炭酸セシウムからなる群より選択され得る。一実施形態において、塩基は水酸化カリウムである。化合物5の還元により(R)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（化合物6）が得られ、これを塩化メタンスルホニルと反応させ、次いでヨウ化ナトリウムと反応させて、それぞれ(R)-3-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（化合物7）および(R)-3-(2-ヨードエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（化合物8）を得る。還元反応に好適な溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、およびそれらの混合物からなる群より選択され得る。一実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。好適な還元剤は、ボラン、ジボラン、ボラン-テトラヒドロフラン錯体、ボラン-ジメチルエーテル錯体およびボラン-ジメチルスルフィド錯体からなる群より選択され得る。メタンスルホン酸エステル形成に好適な溶媒は、トルエン、キシレン、エーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群より選択され得る。一実施形態において、メタンスルホン酸エステル形成の溶媒はトルエンである。メタンスルホン酸エステル形成に好適な塩基は、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択され得る。一実施形態において、メタンスルホン酸エステル形成のための塩基はトリエチルアミンである。ヨウ素置換に好適な溶媒は、1-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エタノール、tert-ブタノール、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物からなる群より選択され得る。一実施形態において、ヨウ素置換の溶媒は1,2-ジメトキシエタンである。
【００３８】
最後に、化合物8をカリウムtert-ブトキシドにより処理して化合物9を得る。この反応に好適な溶媒は、1,2-ジメトキシエタン、1-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびそれらの混合物からなる群より選択され得る。一実施形態において、溶媒は1,2-ジメトキシエタンである。この反応に好適な塩基は、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシドおよびジアザビシクロウンデカンからなる群より選択され得る。別の実施形態において、塩基はカリウムtert-ブトキシドである。
【００３９】
化合物9と5-ブロモピリミジンとのパラジウム触媒カップリングにより、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン(10)が得られ、これを最終段階において脱保護して、(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン(11)を得る。パラジウム触媒カップリング反応に好適な溶媒は、1-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびアセトニトリルからなる群より選択され得る。一実施形態において、溶媒はジメチルアセトアミドである。パラジウム触媒カップリング反応に好適な塩基は、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および酢酸ナトリウムからなる群より選択され得る。一実施形態において、塩基は酢酸ナトリウムである。パラジウム触媒カップリング反応に好適なホスフィンリガンドは、トリ-n-ブチルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィンおよび1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンからなる群より選択され得る。一実施形態において、ホスフィンリガンドは1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである。パラジウム触媒カップリング反応に好適なパラジウム触媒は、酢酸パラジウム、塩化パラジウムおよびトリス(ジベンジルアセトン)ジパラジウムからなる群より選択され得る。一実施形態において、パラジウム触媒は酢酸パラジウムである。脱保護反応に好適な溶媒は、水、ジクロロメタン、クロロホルムおよびジクロロエタンからなる群より選択され得る。一実施形態において、溶媒は水である。脱保護反応に好適な酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸および硫酸からなる群より選択され得る。一実施形態において、酸は塩酸である。
【００４０】
有機合成における当業者は、さまざまな診断の用途に適した放射線同位体により標識された本発明の化合物を製造するための多くの手段が存在することを理解するであろう。例えば、11C-標識された5-ブロモピリミジンと化合物9とのカップリングまたはそれに続く記載される通りの保護基の除去によりポジトロン断層撮影法への使用に好適な化合物を製造することができる。
【化３】
0005710490.tif 000004
【００４１】
塩形態
本発明の一態様は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの新規の塩形態に関する。遊離塩基型の(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンは、水溶性の低い粘性のオイルである。しかしながら、遊離塩基は無機酸および有機酸の両方と反応して、医薬組成物の調製に有利な物理的特性（例えば結晶化度、水溶性、および化学的分解に対する安定性）を有するある種の酸付加塩を形成する。典型的には、これらの塩形態は製薬上許容される塩である。
【００４２】
本発明の一態様は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの酸付加塩を含む。酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ケトグルタル酸、マロン酸、L-酒石酸、フマル酸、クエン酸、L-リンゴ酸、馬尿酸、L-乳酸、安息香酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ニコチン酸、プロピオン酸、オロチン酸、4-ヒドロキシ安息香酸、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸、ジ-p-アニソイル-D-酒石酸、ジ-ベンゾイル-D-酒石酸、10-カンファースルホン酸、カンファー酸、およびフェンシホスより選択される。本発明はまた、これらの塩形態の水和物および溶媒和物を包含する。
【００４３】
本発明を構成する塩の化学量論は変化し得る。例えば、酸と(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンのモル比は1:2または1:1であるのが典型的であるが、他の比、例えば3:1、1:3、2:3、3:2および2:1も可能である。本明細書に記載される塩が形成される方式に依存して、塩は塩形成の間に存在した溶媒を吸蔵する結晶構造を有する可能性がある。したがって、塩は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンに対する溶媒の多様な化学量論を有する水和物および他の溶媒和物として存在する可能性がある。
【００４４】
本発明の一実施形態において、塩は、1:2の酸対(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの化学量論を有する。別の実施形態において、塩は1:1の酸対(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの化学量論を有する。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。本発明の別の実施形態は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。本発明の別の実施形態は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。
【００４６】
本発明のさらなる態様は、前記塩の調製方法を含む。塩を形成する正確な条件は、実験的に決定し得る。塩は制御された条件下での結晶化により得ることができる。
【００４７】
塩形態を調製する方法は多様である。(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン塩形態の調製は、典型的には以下の工程を含む。
【００４８】
(i) 遊離塩基、または適度に純粋な(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基の好適な溶媒中の溶液と、純粋な形の任意の酸または任意の酸の好適な溶媒中の溶液とを、典型的には0.5〜1当量の酸を用いて混合し、
(ii)(a) 必要に応じて得られた塩溶液を冷却して沈殿を生じさせ、または
(ii)(b) 好適な貧溶媒を加えて沈殿を生じさせ、または
(ii)(c) 最初の溶媒を蒸発させ、新しい溶媒を加えて、工程(ii)(a)または工程(ii)(b)のいずれかを繰り返し、
(iii) 濾過して塩を収集し、場合により再結晶する。
【００４９】
使用する化学量論、溶媒混合物、溶質濃度、および温度は多様であり得る。塩形態を調製または再結晶するために使用することができる代表的な溶媒には、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、アセトン、酢酸エチル、トルエン、水、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、n-ヘプタン、およびアセトニトリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明の一実施形態は、実質的に結晶形態の(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ケトグルタル酸、マロン酸、L-酒石酸、フマル酸、クエン酸、L-リンゴ酸、馬尿酸、L-乳酸、安息香酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ニコチン酸、プロピオン酸、オロチン酸、4-ヒドロキシ安息香酸、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸、ジ-p-アニソイル-D-酒石酸、ジ-ベンゾイル-D-酒石酸、10-カンファースルホン酸、カンファー酸、およびフェンシホス塩を含む。
【００５１】
当業者は、粉末X線回折(XRPD)を用いて結晶化度(%)を測定することができる。他の技術、例えば固体NMR、FT-IR、ラマン分光法、示差走査熱量測定(DSC)および微小熱量測定も使用することができる。本発明の化合物に関しては、80%以上が結晶である形態の塩を製造可能であることが見出されている。
【００５２】
これらの結晶性塩のいくつかは、それらが医薬調製品の製造において使用可能であることを保証するのに十分な安定性を示す。このような安定性はさまざまな方法により立証することができる。大気中の水分を捕捉および放出する傾向は、動的蒸気吸着(DVS)により評価することができる。高温高湿に対する安定性は、固体塩を40℃/75%RHで8日間まで貯蔵した後、重さ、顕微鏡下での外観、およびXRPDに関してそれぞれ再試験することにより研究することができる。
【００５３】
多形
本発明の化合物は、1種以上の形態で結晶化し得る。これは多形として知られる性質で、このような多形形態（「多形」）は本発明に包含される。多形は、一般に温度、圧力、または両方の変化に反応して生じ得る。多形はまた、結晶化工程の違いの結果として生じ得る。多形は、当技術分野において公知のさまざまな物理的特性、例えばXRPDパターン（回折図形）、種々の溶媒に対する溶解度、および融点により識別することができる。
【００５４】
本発明は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの塩形態（塩の水和物および溶媒和物を含む）の種々の多形形態を包含する。このような多形形態はそれらの粉末X線回折(XRPD)パターン（回折図形）により特徴付けられる。
【００５５】
本発明の一実施形態は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の結晶形態を含む。本発明の別の実施形態は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のアモルファス形態を含む。本発明の別の実施形態は、そのXRPDパターンが図1に示すものと実質的に一致する(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のアモルファス形態を含む。
【００５６】
本発明の一実施形態は、下記のピークの少なくとも1つを含むXRPDパターンにより特徴付けられる(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩I型の多形形態を含む。
【表１】
0005710490.tif 000005
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、そのXRPDパターンが図2に示されるものと実質的に一致する(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩I型の多形形態を含む。
【００５８】
本発明の一実施形態は、下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型の多形形態を含む。
【表２】
0005710490.tif 000006
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、そのXRPDパターンが図3に示されるものと実質的に一致する(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型の多形形態を含む。
【００６０】
本発明の一実施形態は、下記のピークの少なくとも1つを含むXRPDパターンにより特徴付けられる(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩III型の多形形態を含む。
【表３】
0005710490.tif 000007
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、そのXRPDパターンが図4に示されるものと実質的に一致する(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩III型の多形形態を含む。
【００６２】
本発明の一実施形態は、下記のピークの少なくとも1つを含むXRPDパターンにより特徴付けられる(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩IV型の多形形態を含む。
【表４】
0005710490.tif 000008
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、そのXRPDパターンが図5に示されるものと実質的に一致する(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩IV型の多形形態を含む。
【００６４】
本発明の一実施形態は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩の結晶形態を含む。
【００６５】
本発明の一実施形態は、下記のピークの少なくとも1つを含むXRPDパターンにより特徴付けられる(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩I型の多形形態を含む。
【表５】
0005710490.tif 000009
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、そのXRPDパターンが図6に示されるものと実質的に一致する(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩I型の多形形態を含む。
【００６７】
本発明の一実施形態は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の結晶形態を含む。
【００６８】
本発明の一実施形態は、下記のピークの少なくとも1つを含むXRPDパターンにより特徴付けられる(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩I型の多形形態を含む。
【表６】
0005710490.tif 000010
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、そのXRPDパターンが図７に示されるものと実質的に一致する(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩I型の多形形態を含む。
【００７０】
本発明の一実施形態は、下記のピークの少なくとも1つを含むXRPDパターンにより特徴付けられる(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩II型の多形形態を含む。
【表７】
0005710490.tif 000011
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、そのXRPDパターンが図8に示されるものと実質的に一致する(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩II型の多形形態を含む。
【００７２】
上記の通り、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの塩形態は溶媒和、例えば水和された形態ならびに溶媒和されていない形態で存在し得る。本発明はそれらの形態のすべてを包含する。
【００７３】
本発明はまた、1個以上の原子が、自然界に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されている同位体標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み入れることが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、および17Oが挙げられる。このような同位体標識された化合物は、研究または診断手段として有用である。
【００７４】
医薬組成物
本発明の化合物をバルク活性物質の形態で投与することも可能であるが、化合物を医薬組成物または製剤の形態で投与することが好ましい。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【００７５】
本発明の化合物を投与する方法は多様であり得る。本発明の化合物は、好ましくは経口投与される。経口投与に好ましい医薬組成物としては、錠剤、カプセル、カプレット、シロップ、溶液、および懸濁液が挙げられる。本発明の医薬組成物は、徐放性錠剤およびカプセル製剤などの制御放出剤形として提供してもよい。
【００７６】
医薬組成物は、注入による投与、すなわち、静脈内、筋内、皮下、腹腔内、動脈内、髄腔内、および脳室内投与をおこなうことも可能である。静脈内投与が好ましい注入法である。注入に好適な担体は当業者に周知であり、5%デキストロース溶液、生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水が含まれる。
【００７７】
製剤は、他の手段、例えば直腸投与を用いて投与してもよい。直腸投与に有用な製剤、例えば坐剤は当業者に周知である。化合物は、吸入により、例えばエアロゾルの形態で；局所投与で、例えばローションの形態で；経皮投与で、例えば経皮パッチを用いて（例えばNovartis and Alza Corporationより市販されている技術を用いて）、粉末注入により、または口腔、舌下、または鼻内吸収により、投与することもできる。
【００７８】
医薬組成物はユニットドーズの形態で、またはマルチドーズもしくはサブユニットドーズとして製剤してもよい。
【００７９】
本明細書に記載される医薬組成物の投与は、断続的に、または段階的な、連続的な、一定のもしくは制御された速度で実施することができる。医薬組成物は温血動物、例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、牛、またはサルなどの哺乳動物に投与し得るが、人間に投与するのが有利である。さらに、医薬組成物を投与する1日のうちの時間および1日あたりの回数はさまざまであってよい。
【００８０】
本発明の化合物は、さまざまな疾患および状態の治療に使用することができ、そこでは、それらの疾患または状態の治療または予防に有用なさまざまな他の好適な治療薬と組み合わせて使用してもよい。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物を他の治療化合物と組み合わせて投与することを含む。例えば、本発明の化合物は、他のNNRリガンド（例えば、バレニクリン）、抗酸化剤（例えば、フリーラジカル捕捉剤）、抗細菌剤（例えば、ペニシリン系抗生物質）、抗ウイルス剤（例えば、ジドブジンおよびアシクロビルのようなヌクレオシド類似物）、抗凝血剤（例えば、ワルファリン）、抗炎症剤（例えば、NSAID）、解熱剤、鎮痛剤、麻酔薬（例えば、手術において使用されるもの）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジルおよびガランタミン）、抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、およびクエチアピン）、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンおよびメトトレキセート）、神経保護剤、ステロイド（例えば、ステロイドホルモン）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン(predisone)、およびヒドロコルチゾン）、ビタミン、ミネラル、栄養補助食品、抗うつ剤（例えば、イミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、エスシタロプラム、セルトラリン、ベンラファキシン、およびデュロキセチン）、精神安定剤（例えば、アルプラゾラムおよびブスピロン）、鎮痙剤（例えば、フェニトインおよびガバペンチン）、血管拡張剤（例えば、プラゾシンおよびシルデナフィル）、気分安定剤（例えば、バルプロエートおよびアリピプラゾール）、抗癌剤（例えば、抗増殖剤）、降圧剤（例えば、アテノロール、クロニジン、アムロピジン、ベラパミル、およびオルメサルタン）、緩下薬、便軟化剤、利尿剤（例えば、フロセミド）、抗痙攣薬(anti-spasmotics)（例えば、ジサイクロミン）、抗運動障害薬、および抗潰瘍薬剤（例えば、エソメプラゾール）と組み合わせて使用することができる。このような薬理活性剤の組合せは一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合には、投与は同時にまたは連続的に、任意の順序で実施することができる。化合物または薬剤の量および投与の相対的なタイミングは、所望の治療効果を達成するように選択する。本発明の化合物と他の治療薬とを組み合わせて投与する場合、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物、または(2)それぞれ1種の化合物を含む別々の医薬組成物としての併用投与により組み合わせる。あるいは、組合せは、まず1つの治療薬を投与し、次に他方を投与する、連続的方式により別々に投与してもよい。このような連続的投与は、短い時間内に、または離れた時間に実施してよい。
【００８１】
本発明の別の態様は、被験体に、治療上または予防上有効な量の本発明の化合物の投与、および化学療法、放射線療法、遺伝子療法、または免疫療法を含む1種以上の他の治療法を実施することを含む併用療法を含む。
【００８２】
治療の方法
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン、その製薬上許容される塩、またはそれを含む医薬組成物は、他のタイプのニコチン化合物が治療薬として有用であると提案されているまたは示されている種々の状態または疾患、例えば、CNS障害、炎症、細菌および／またはウイルス感染に関連する炎症性反応、痛み、メタボリック症候群、自己免疫疾患または本明細書にさらに詳細に記載される他の疾患の予防または治療に使用することができる。この化合物はまた、受容体結合の研究（in vitroおよびin vivo）において診断薬として使用することも可能である。このような治療に関するおよびその他の教示は、例えば先に本明細書に引用した参照文献、例えば、Williams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994)、Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995)、Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996)、Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996)、Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996)、Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999)；Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999)、Lavand’homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999)、Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997)、Bannon et al., Science 279: 77 (1998)、PCT WO 94/08992、PCT WO 96/31475、PCT WO 96/40682、および米国特許第5,583,140号(Bencherif et al.)、第5,597,919号(Dull et al.)、第5,604,231号(Smith et al.)および第5,852,041号(Cosford et al) に記載されている。
【００８３】
CNS障害
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン、その製薬上許容される塩、またはそれを含む医薬組成物は、神経変性障害、神経精神障害、神経障害、および依存症を含む種々のCNS障害の治療または予防に有用である。化合物およびそれらの医薬組成物は、認知障害および認知機能障害（加齢関連およびその他）；注意障害および認知症（感染性因子または代謝障害によるものを含む）を治療または予防するために；神経保護を提供するために；けいれんおよび多発性脳梗塞を治療するために；気分障害、衝動強迫および常習行為を治療するために；鎮痛を提供するために；炎症（例えばサイトカインおよび核因子カッパBに仲介されるもの）を抑制するために；炎症性疾患を治療するために；痛みの緩和を提供するために；ならびに細菌、真菌、およびウイルス感染を治療するための抗感染剤として感染を治療するために、使用することができる。疾患の中でも、本発明の化合物および医薬組成物を治療または予防に使用することができる病気および状態は、加齢関連記憶障害(AAMI)、軽度認知障害(MCI)、加齢関連認知低下(ARCD)、初老期認知症、早期発症型アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病、認知症でない認知障害(CIND)、レビー小体認知症、HIV認知症、エイズ認知症複合、血管性認知症、ダウン症、頭部外傷、外傷性脳損傷(TBI)、ボクサー認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病およびプリオン病、脳卒中、虚血、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、失読症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、統合失調症における認知機能障害、統合失調症における認知障害、パーキンソニズム、例えばパーキンソン病、脳炎後パーキンソン病、Gaumのパーキンソン認知症、前頭側頭認知症パーキンソン型(FTDP)、ピック病、ニーマン・ピック病、ハンチントン病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキナジア、運動過剰症、進行性核上麻痺、進行性核上不全麻痺、むずむず脚症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動ニューロン疾患(MND)、多系統萎縮症(MSA)、大脳皮質基底核変性症、ギランバレー症候群(GBS)、および慢性炎症性脱髄性多発神経障害(CIDP)、てんかん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、躁病、不安神経症、うつ病、月経前不快、パニック障害、過食症、拒食症、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、双極性障害、全般性不安障害、強迫神経症、爆発的な激怒、反抗的行為障害、トゥレット症候群、自閉症、薬物およびアルコール依存症、タバコ依存症および摂食障害である。
【００８４】
認知障害または認知機能障害は、精神障害または精神状態と関連している場合がある。精神障害または精神状態としては、統合失調症および他の精神異常、例えば、これらに限定されないが、精神異常、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、および一般身体疾患による精神病性障害、認知症および他の認知障害、例えば、これらに限定されないが、軽度認知障害、初老期認知症、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、加齢性記憶障害、レビー小体認知症、血管性認知症、エイズ認知症複合、失読症、パーキンソニズム、例えばパーキンソン病、パーキンソン病の認知障害および認知症、多発性硬化症の認知障害、外傷性脳損傷により引き起こされる認知障害、他の一般身体疾患による認知症、不安障害、例えば、これに限定されないが、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の前歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害および一般身体疾患による全般性不安障害、気分障害、例えば、これらに限定されないが、大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性鬱病、双極性躁病、双極性障害I型、躁病、鬱病または混合性エピソードを伴う鬱病、双極性障害II型、気分循環性障害、および一般身体疾患による気分障害、睡眠障害、例えば、これらに限定されないが、睡眠異常、原発性不眠症、原発性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時異常行動、悪夢障害、夜驚症および夢遊病、精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、広播性発達障害、注意欠陥および破壊的行動障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、幼年期、小児期、または成人の哺育および摂食障害、チック障害、排泄障害、物質関連障害、例えば、これらに限定されないが、物質依存、物質乱用、薬物中毒、薬物離脱、アルコール関連障害、アンフェタミンまたはアンフェタミン様関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入薬関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジンまたはフェンシクリジン様関連障害、および鎮静剤、睡眠薬または精神安定剤関連障害、人格障害、例えば、これらに限定されないが、強迫性人格障害および衝動制御障害が挙げられる。
【００８５】
上記の状態または疾患は、例えば、the American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000に、さらに詳細に論じられている。
【００８６】
炎症
神経系は、主として迷走神経を通してマクロファージ腫瘍壊死因子(TNF)の放出を阻害することにより、先天性免疫応答の大きさを調節することが知られている。この生理的メカニズムは「コリン作動性抗炎症経路」として知られている（例えば、Tracey, “The inflammatory reflex,” Nature 420: 853-9 (2002)を参照されたい）。過剰な炎症および腫瘍壊死因子合成は、種々の疾患における罹患率およびさらには死亡率を上げる原因となる。これらの疾患としては、内毒素血症、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化、突発性肺線維症、および炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
本明細書に記載の化合物を投与することにより治療または予防することが可能な炎症性疾患としては、慢性および急性炎症、乾癬、内毒素血症、痛風、急性偽痛風、急性痛風性関節炎、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、同種移植拒絶、慢性移植片拒絶反応、喘息、アテローム性動脈硬化、単核食細胞依存性肺損傷、突発性肺線維症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、鎌状赤血球症における急性胸部症候群、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性胆管炎、アフタ性口内炎、回腸嚢炎、糸球体腎炎、ループス腎炎、血栓症、および移植片対宿主反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
細菌および／またはウイルス感染に関連する炎症反応
多くの細菌および／またはウイルス感染は、毒素の形成によりもたらされる副作用、ならびに細菌またはウイルスおよび／または毒素に対する体の自然な反応を伴う。上で論じた通り、感染に対する体の反応は、しばしば著しい量のTNFおよび／または他のサイトカインの生成を伴う。これらのサイトカインの過剰発現は著しい損傷、例えば、敗血性ショック（細菌が敗血症である場合）、内毒素性ショック、尿路性敗血症、ウイルス性肺炎、および毒素性ショック症候群を引き起こす可能性がある。
【００８９】
サイトカインの発現はNNRにより仲介され、これらの受容体のアゴニストまたは部分アゴニストを投与することにより阻害することができる。したがって、これらの受容体のアゴニストまたは部分アゴニストである本明細書に記載の化合物を、細菌感染ならびにウイルスおよび真菌感染に関連する炎症反応を最小化するために使用することができる。これらの細菌感染の例としては、炭疽、ボツリヌス中毒症、および敗血症が挙げられる。これらの化合物のいくつかは、抗微生物特性をも有する。
【００９０】
これらの化合物は、細菌、ウイルスおよび真菌感染に対処するための既存の治療法、例えば抗生物質、抗ウイルス剤および抗真菌剤と組み合わせた補助療法として使用することも可能である。抗毒素も、感染因子により製造される毒素と結合して、結合した毒素を炎症反応を引き起こすことなく体内を通過させる目的で使用することができる。抗毒素の例は、例えば、米国特許第6,310,043(Bundle et al)に開示されている。細菌毒素および他の毒素に有効な他の薬剤も有効である可能性があり、それらの治療効果は本明細書に記載の化合物との共投与により補完され得る。
【００９１】
痛み
本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、痛み（急性、持続性および慢性の痛みを含む）の治療および予防に特に有用である。本発明の化合物およびそれらの医薬組成物を用いて治療または予防することができる痛みのタイプおよび痛みを伴う状態としては、侵害受容性疼痛、神経性疼痛、神経障害性疼痛、女性特有の痛み、炎症性疼痛、線維筋痛症、手術後疼痛、医学的状態（例えば、AIDSまたは他の疾患）による痛み、関節炎痛、顎関節障害、熱傷痛、傷害の痛み、背部痛、座骨神経痛、足の痛み、頭痛、腹痛、筋肉および結合組織の痛み、関節痛、突出痛、癌の痛み、体性痛、内臓痛、慢性疲労症候群、心因性疼痛、および疼痛性障害が挙げられる。
【００９２】
神経障害性疼痛症候群は、末梢および中枢神経系の両方の疼痛シグナル伝達系の内部で起こる異常な変化の結果である。それらの多様な病因および症状のために、それらは一貫性を持って治療することが特に困難である。神経障害性疼痛症候群の例としては、三叉神経痛またはヘルペス神経痛、末梢性神経障害（糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害）、帯状疱疹後神経痛、エントラップメントニューロパシー（カーパル・トンネル(carpel-tunnel)症候群）、神経根障害、複合性局所疼痛症候群、灼熱痛、腰痛、自発痛（外部刺激のない痛み）、ならびに求心路遮断性症候群、例えば、腕神経叢裂離および脊髄損傷が原因であるものが挙げられる。痛覚過敏症（弱い刺激による強い痛み）、異痛（無害な刺激による痛み）、感覚異常（外部刺激のない状態でのしびれまたは刺すような痛みの感覚）、および錯感覚（自発性または誘発性の不快な異常感覚）もまた、典型的には神経障害性疼痛の類型であると特徴づけられる。本発明の化合物およびそれらの医薬組成物はこれらの神経障害性疼痛の類型および関連する状態の治療および予防に特に有用である。
【００９３】
他の疾患
CNS障害、炎症、および痛みの治療に加えて、本発明の化合物は、NNRが役割を果たすある種の他の状態、疾病および障害を予防または治療するために使用することができる。例としては、自己免疫疾患、例えば、紅斑性狼瘡、サイトカイン放出に関連する疾患、感染に続発する悪液質（例えば、エイズ、エイズ関連症候群および新生物において起こるもの）、肥満、天疱瘡(pemphitis)、尿失禁、網膜疾患、感染症、筋無力症、イートン・ランバート症候群、高血圧、骨粗鬆症、血管収縮、血管拡張、心不整脈、I型糖尿病、II型糖尿病、過食症、拒食症、下痢、便秘、および潰瘍、ならびに公開PCT出願WO 98/25619に記載された適応症が挙げられる。本発明の化合物は、けいれん、例えば、てんかんの症候であるものを治療するため、ならびに梅毒およびクロイツフェルト・ヤコブ病などの状態を治療するためにも投与することができる。
【００９４】
診断への使用
本発明の化合物は、特にそれらが適切な標識を含むように修飾されている場合、診断用組成物、例えば、プローブにおいて使用することができる。プローブは、例えば、特定の受容体、特にα4β2受容体サブタイプの相対的な数および／または機能を測定するために使用することができる。この目的で、最も好ましくは、本発明の化合物は放射性同位体部分、例えば11C、18F、76Br、123Iまたは125Iにより標識される。
【００９５】
投与された化合物は、使用する標識に適した公知の検出法を用いて検出することができる。検出法の例としては、陽電子放射断層撮影(position emission topography)(PET)および単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)が挙げられる。上記の放射線標識はPET（例えば、11C、18Fまたは76Br）およびSPECT（例えば、123I）画像化に有用であり、半減期は11Cでは約20.4分であり、18Fでは約109分であり、123Iでは約13時間であり、76Brでは約16時間である。非飽和濃度で選択された受容体サブタイプを可視化するためには高い比放射能が望まれる。投与される用量は典型的には毒性のある範囲よりも低く、高いコントラストの画像を与えるものである。化合物は毒性のないレベルで投与可能であると考えられる。用量の決定は、放射線標識画像化の分野において当業者に公知の方法により実施する。例えば、米国特許第5,969,144号(London et al)を参照されたい。
【００９６】
化合物は公知の技術を用いて投与することができる。例えば、米国特許第5,969,144号(London et al)を参照されたい。化合物は、診断用組成物の製剤において有用なタイプの成分などの他の成分を組み入れた製剤組成物として投与することができる。本発明の実施において有用な化合物は、最も好ましくは、高い純度を有する形態で使用する。例えば、米国特許第5,853,696号(Elmalch et al)を参照されたい。
【００９７】
化合物を被験体（例えばヒト被験体）に投与した後、その化合物の被験体内での存在を、選択されたNNRサブタイプの存在、量、および機能性を示すために適切な技術により画像化および定量することができる。ヒトに加えて、化合物は、動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、およびサルに投与することも可能である。任意の適切な技術および装置を用いてSPECTおよびPET画像化を実施することができる。Villemagne et al., In: Arneric et al. (Eds.) Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998)および米国特許第5,853,696号(Elmalch et al)を参照されたい。
【００９８】
放射線標識された化合物は、選択的NNRサブタイプ（例えば、α4β2）に高い親和性で結合し、好ましくは他のニコチン性コリン作動性受容体サブタイプ（例えば、筋肉および神経節に関連する受容体サブタイプ）への非特異的結合は無視できる程度である。それ自体で、化合物は、種々のCNS疾患および障害に関連する診断のために、被験体の体内、特に脳内のニコチン性コリン作動性受容体サブタイプの非侵襲的画像化のための薬剤として使用することができる。
【００９９】
一態様において、診断用組成物は被験体（例えばヒトの患者）における疾患を診断する方法において使用することができる。前記方法は、患者に検出可能に標識した本明細書に記載の化合物を投与し、その化合物の選択されたNNRサブタイプ（例えば、α4β2受容体サブタイプ）への結合を検出することを含む。PETおよびSPECTなどの診断手段を使用する分野での当業者は、本明細書に記載の放射線標識された化合物を、中枢神経系および自律神経系の機能不全に関連する状態および疾患を含む非常にさまざまな状態および疾患を診断するために使用することができる。このような疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、および統合失調症を含む多種多様なCNS疾患および障害が挙げられる。評価することができるこれらのおよび他の代表的疾病および障害としては、米国特許第5,952,339号(Bencherif et al)に記載されるものが挙げられる。
【０１００】
別の態様において、診断用組成物は、被験体（例えばヒトの患者）の選択的ニコチン性受容体サブタイプをモニターする方法において使用することができる。この方法は、検出可能に標識された本明細書に記載の化合物を患者に投与し、その化合物の選択されたニコチン性受容体サブタイプ、すなわち、α4β2受容体サブタイプへの結合を検出することを含む。
【０１０１】
受容体結合
本発明の化合物は、NNRサブタイプ、特にα4β2受容体サブタイプに結合する化合物の結合アッセイにおける対照リガンドとして使用することができる。この目的で、本発明の化合物は、好ましくは3Hまたは14Cなどの放射線同位体部分により標識される。このような結合アッセイの例は、下に詳細に記載する。
【実施例】
【０１０２】
以下の実施例は本発明を説明するために提供するものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。これらの実施例において、すべての割合およびパーセンテージは、他に記載しない限り重量による。
【０１０３】
実施例1：(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの塩形態の解析のための装置および実験プロトコール
粉末X線回折(XRPD)
粉末X線回折パターンは、Bruker AXS C2 GADDS回折計により、CuKα線(40kV、40mA)、自動XYZステージ、自動サンプル位置調整のためのレーザービデオ顕微鏡およびHiStar 2次元面積検出器を用いて収集した。X線光学は、0.3mmのピンホールコリメータと組み合わせた単一のゲーベル多層ミラーから構成される。ビーム広がり（すなわち、サンプル上でのX線ビームの有効サイズ）は、約4 mmであった。θ-θ連続スキャンモードをサンプル-検出器距離20 cmで使用し、これにより3.2°〜29.7°の有効2θ範囲を与えた。典型的には、サンプルを120秒間X線に暴露した。周囲条件下で試験したサンプルは、粉砕をおこなわずに供給された粉末を用いる平板試料として調製した。約1〜2 mgのサンプルをスライドグラス上で軽く圧縮して平らな表面を得た。非周囲条件下で試験したサンプルは、熱伝導性化合物と共にシリコンウエハー上に乗せた。次に、サンプルを、約10℃/分で適切な温度に加熱し、次いで約5分間等温に維持した後、データ収集を開始した。ピーク位置は±0.1°の精度で°2θとして報告する。
【０１０４】
単結晶XRD (SXD)
データは、Oxford Cryosystems Cryostream冷却装置を装備したBruker AXS 1K SMART CCD回折計により収集した。構造をSHELXSまたはSHELXDプログラムのいずれかを用いて解析し、Bruker AXS SHELXTL一式の一部としてのSHELXLプログラムにより精密化した。他に記載しない限り、炭素原子に結合する水素原子は幾何学的に位置し、ライディング等方性変位パラメーター(a riding isotropic displacement parameter)により精密化させた。ヘテロ原子に結合する水素原子は差フーリエ合成により位置を決定し、等方性変位パラメーターにより制限なく精密化させた。
【０１０５】
核磁気共鳴(NMR)スペクトル
NMRスペクトルは、オートサンプラーを装備し、DRX400コンソールにより制御されるVarian Unity 300 MHz装置またはBruker 400MHz装置により収集した。標準的なBruker搭載実験を用いてTopspin v 1.3（パッチレベル8）により動作するICONNMR v4.0.4 (build 1)を使用して自動実験を可能にした。通常通りでない分光法については、Topspinを単独で使用してデータを得た。
【０１０６】
融点
Fisher-Johnsホットステージ融点装置を、約5℃/分の加熱速度となるように設定して使用した。
【０１０７】
示差走査熱量測定(DSC)
DSCデータは、50ポジション・オートサンプラーを装備したTA Instruments Q1000またはMettler DSC 823eにより収集した。装置は、認証されたインジウムを用いてエネルギーおよび温度の較正をおこなった。典型的には0.5〜1.5 mgの各サンプルを、ピンホールをあけたアルミニウムパンの中で、10℃/分で25℃から175〜200℃まで加熱した。サンプル上への30 mL/分の窒素パージを継続した。
【０１０８】
熱重量分析(TGA)
TGAデータは、16ポジション・オートサンプラーを装備したTA Instruments Q500 TGAまたは34ポジション・オートサンプラーを装備したMettler TGA/SDTA 851eにより収集した。TA Instruments Q500：装置は認証されたアルメル(Alumel)を用いて温度較正した。典型的には、5〜10 mgの各サンプルをあらかじめ風袋を計った白金のるつぼおよびアルミニウムDSCパン上に乗せ、10℃/分で室温から350℃まで加熱した。サンプル上に60 mL/分の窒素パージを継続した。Mettler TGA/SDTA 851e：装置は認証されたインジウムを用いて温度較正した。典型的には、5〜10 mgの各サンプルをあらかじめ風袋を計ったアルミニウムのるつぼ上に乗せ、10℃/分で室温から350℃まで加熱した。サンプル上に50 mL/分の窒素パージを継続した。
【０１０９】
偏光顕微鏡法(PLM)
サンプルを、画像キャプチャーのためにデジタルビデオカメラを取り付けたLeica LM/DM偏光顕微鏡により観察した。少量の各サンプルをスライドグラスに乗せ、個々の粒子を可能な限り離して、浸漬油中に浸してスリップグラスにより被覆した。サンプルを、λ着色フィルターと組み合わせて、適切な倍率で部分偏光により観察した。
【０１１０】
ホットステージ顕微鏡(HSM)
ホットステージ顕微鏡は、Mettler-Toledo MTFP82HTホットステージおよび画像キャプチャーのためのデジタルビデオカメラと組み合わせたLeica LM/DM偏光顕微鏡を用いて実施した。少量の各サンプルを、個々の粒子を可能な限り離してスライドグラスに乗せた。サンプルを、典型的には10℃/分で室温から加熱しながら、λ着色フィルターと組み合わせて、適切な倍率で部分偏光により観察した。
【０１１１】
動的水蒸気吸着(DVS)
吸着等温線は、SMS Analysisスイート・ソフトウェアにより制御されたSMS DVS Intrinsic水蒸気吸着分析装置を用いて測定した。サンプル温度は、計器制御により25℃に維持した。湿度は、乾燥した窒素流および加湿した窒素流を合計流速が200 mL/分となるように混合することにより制御した。相対湿度を、サンプルの近くに置いた較正したRotronicプローブ（1.0〜100 %RHのダイナミックレンジ）により測定した。サンプルの重さの変化（質量緩和）を、%RHの関数として微量天秤（精度±0.005 mg）により常にモニターした。
【０１１２】
典型的には、5〜20 mgのサンプルを、周囲条件下で、風袋を計った網状のステンレス鋼バスケット上に置いた。サンプルを40% RHおよび25℃（典型的周囲条件）でロードおよびアンロードした。水蒸気吸着等温線を、下に概略を示す通りに実施した（2スキャンで1つの完全なサイクルが得られる）。標準的な等温線は25℃で、10% RHの間隔で0〜90% RHの範囲で実施した。
【０１１３】
DVS一般法パラメーター
【表８】
0005710490.tif 000012
【０１１４】
等温線が完了した後サンプルを回収して、XRPDにより再分析した。
【０１１５】
カール・フィッシャー法(KF)による水分測定
各サンプルの水含有量を、Mettler Toledo DL39 Coulometerにより、Hydranal Coulomat AG試薬およびアルゴンパージを用いて測定した。重量を量った固体のサンプルを、水の浸入を防ぐためにスバシール(subaseal)に連結した白金製TGAパン上の容器に導入した。1回の滴定に約10 mgのサンプルを使用し、2回の測定を実施した。
【０１１６】
HPLCによる熱力学的水溶性
遊離型の親化合物の最大最終濃度が≧10 mg/mLとなるのに十分な量の化合物を水中に懸濁することにより水溶性を測定した。懸濁液を25℃で24時間平衡化した後、pHを測定した。次に、懸濁液をガラス繊維Cフィルターにより濾過して96ウェルプレートに入れた。次に、濾液を101倍に希釈した。HPLCにより、約0.1 mg/mLのDMSO中の標準溶液を基準として定量した。異なる体積の標準、希釈したおよび希釈していないサンプル溶液をインジェクトした。標準のインジェクションにおける主要なピークと同じ保持時間に見いだされたピークの積分により決定されたピーク面積を用いて溶解度を計算した。フィルタープレート上に十分な固体が存在した場合には、XRPDを収集した。
【０１１７】
熱力学的水溶性法のためのHPLC法のパラメーター
【表９】
0005710490.tif 000013
【０１１８】
分析は、ダイオードアレー検出器を装備したAgilent HP1100シリーズシステムにより、ChemStationソフトウェアvB.02.01-SR1を用いて実施した。
【０１１９】
HPLCによる化学的純度
純度分析を、ダイオードアレー検出器を装備したAgilent HP1100シリーズシステムにより、ChemStationソフトウェアvB.02.01-SR1を用いて実施した。
【０１２０】
化学的純度測定のためのHPLC法のパラメーター
【表１０】
0005710490.tif 000014
【０１２１】
イオンクロマトグラフィー
データは、Metrohm 761 Advanced Compact IC（カチオン用）およびMetrohm 861 Advanced Compact IC（アニオン用）により、IC Netソフトウェアv2.3を用いて収集した。サンプルをDMSO中の1000 ppmストックとして調製した。サンプルは、試験の前にDMSOにより100 ppmに希釈した。定量は、分析されるイオンの既知の濃度の標準溶液との比較により実施した。
【０１２２】
アニオン用のイオンクロマトグラフィー法
【表１１】
0005710490.tif 000015
【０１２３】
カチオン用のイオンクロマトグラフィー法
【表１２】
0005710490.tif 000016
【０１２４】
pKa測定および予測
データは、D-PASアタッチメントを有するSirius GlpKa装置により収集した。測定は、水溶液中でUVにより、およびメタノール水混合物中で電位差測定法により、25℃で実施した。滴定媒体は、0.15 M KCl（水溶液）によりイオン強度調節(ISA)をおこなった。メタノール水混合物において得られた値は、Yasuda-Shedlovsky外挿により0%共溶媒に修正した。データをRefinement Proソフトウェアv1.0を用いて精密化した。pKa値の予測は、ACD pKa予測ソフトウェアv9を用いて実施した。
【０１２５】
Log Pの決定
データは、Sirius GlpKa装置により、3つの比のオクタノール：イオン強度を調節した(ISA)水を用いて電位差滴定により収集し、Log P、Log Pion、およびLog D値を得た。データは、Refinement Proソフトウェアv1.0を用いて精密化した。Log P値の予測は、ACD v9およびSyracuse KOWWIN v1.67ソフトウェアを用いて実施した。
【０１２６】
実施例2. (R)-3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2)の合成
方法A： -20〜-30℃の(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200 g、1.07 mol)およびトリエチルアミン(167 g、1.63 mol)のトルエン(700 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(156 g、1.36 mol)を、温度を-10〜-20℃に維持しながら滴下した。溶液を室温に温めて攪拌を続けた。1時間ごとに反応溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して反応の完了を確認した。反応が完了した後、懸濁液を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を〜600 mLの希重炭酸ナトリウム水溶液により洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して、2を粘性のオイル(260 g、92%)として得た。これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ5.27 (m, 1H), 3.44-3.76 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０１２７】
方法B： 反応器に(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00 kg、10.7 mol)、トルエン(8.70 kg)およびトリエチルアミン(1.75 kg、17.3 mol)を入れた。反応器に窒素を15分間流した。混合物を攪拌し、3℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(1.72 kg、mol)を、氷浴で連続的に冷却しながらゆっくりと（2時間かけて）加えた（発熱反応）（添加が完了した後、温度は14℃であった）。この時点で混合物は粘性でトリエチルアミン塩酸塩が析出していたが、これを20℃に温めながら12時間攪拌した。GCおよびTLC分析（ニンヒドリン染色）の両方により出発物質が残っていないことが示された。混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾液を反応器に戻した。次に、濾液を、5%重炭酸ナトリウム水溶液により、それぞれの洗浄において15分間攪拌した後15分間静置する方法を用いて洗浄した(2×3 kg)。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過した。揮発性成分を、まず50℃で4時間、次いで室温で10時間、濾液から減圧除去した。残渣は3.00 kg（収率106%）であり、クロマトグラフィーおよびNMR分析により、これがトルエンを含むこと以外は先に調製されたサンプルと同一であることが確認された。
【０１２８】
実施例3. (R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸ジエチル(3)の合成
調製A： カリウムtert-ブトキシド(187 g、1.62 mol)の1-メチル-2-ピロリジノン(1.19 L)溶液に、温度を35℃未満に維持しながらマロン酸ジエチル(268 g、1.67 mol)を加えた。溶液を40℃に加熱して20〜30分間攪拌した。(R)-3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(112 g、420 mmol)を加えて、溶液を65℃に加熱して6時間攪拌した。2時間ごとに反応溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して、反応の完了を確認した。反応が完了した後(10〜12時間)、混合物を約25℃に冷却した。脱イオン水(250 mL)を溶液に加え、2N塩酸(650 mL)を加えてpHを3〜4に調節した。得られた懸濁液を濾過し、水(1.2 L)およびクロロホルム(1.4 L)を加えた。溶液を完全に混合し、クロロホルム層を集めて減圧蒸発させ、黄色のオイルを得た。オイルをヘキサン(2.00 L)に溶解し、脱イオン水(2×1.00 L)により洗浄した。有機層を50〜55℃で減圧濃縮して、淡黄色のオイル(252 g)を得た。これを1H NMRにより分析して、49.1%の3(123.8 g)および48.5%のマロン酸ジエチル(122g)、および2%の1-メチル-2-ピロリジノン(5 g)が存在することが示された。この材料をさらに精製することなく次の段階に使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ4.20 (q, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.27 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.61 (m,1H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (t, 6H)。
【０１２９】
調製B： 反応器を窒素雰囲気下に維持して、200プルーフエタノール(5.50 kg)および21%（重量）のナトリウムエトキシドのエタノール溶液(7.00 kg、21.6 mol)を加えた。混合物を攪拌し、30℃に温めた。マロン酸ジエチル(3.50 kg、21.9 mol)を20分間かけて加えた。次に、反応混合物を40℃に1.5時間温めた。(R)-3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.00 kgの実施例2、方法Bの生成物、10.7 mol)の200プルーフエタノール(5.50 kg)中の溶液を加えて、得られた混合物を2時間加熱還流した(78℃)。GCおよびTLC分析（ニンヒドリン染色）の両方により出発物質が残っていないことが示された。次に、混合物を攪拌しながら25℃に冷却し、水(2.25 kg)により希釈し、濃塩酸(1.27 kg、12.9 mol)の水(5.44 kg)溶液によりゆっくりと処理した。この混合物をメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)(14.1 kgおよび11.4 kg)により、それぞれの洗浄において15分間攪拌した後15分間静置する方法を用いて2回洗浄した。MTBE洗浄液を合わせて無水硫酸ナトリウム(1 kg)により乾燥し、濾過し、50℃で6時間減圧濃縮した。残渣（赤いオイル）の重さは4.45 kgであり、GC分析により49%が目的の生成物であった（(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを出発物質として全体で62%の収率)。
【０１３０】
実施例4.(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸(4)の合成
方法A： 実施例3、方法Aの生成物(232 g)（123.8 g (380 mmol)の3および121.8 g(760 mmol)のマロン酸ジエチルを含む）のテトラヒドロフラン(1.2 L)中の溶液に、21%水酸化カリウム溶液（450 gを0.50 Lの脱イオン水に溶解した）を、温度を25℃未満に維持しながら加えた。反応混合物を45℃に加熱して1時間攪拌した。1時間ごとに反応溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して反応の完了を確認した。反応が完了した後(2〜3時間)、混合物を約25℃に冷却した。水層を集めて5℃に冷却した。4N塩酸(750 mL)を加えてpHを2に調節し、得られた懸濁液を5〜10℃に30分間維持した。混合物を濾過し、フィルターケーキをヘキサン(1 L)により洗浄した。水性の濾液をクロロホルム(1 L)により抽出し、クロロホルム層を別に取っておいた。濾過の工程で収集した固体を40℃に加熱することによりクロロホルム(1 L)に再溶解した。溶液を濾過して溶解していない無機固体を除去した。クロロホルム層を合わせて50〜55℃で減圧濃縮して、わずかに着色した白色の固体(15 g)を得た。固体を合わせて、酢酸エチル(350 mL)に溶解して懸濁液を得て、これを55〜60℃に2時間温めた。懸濁液を熱いうちに濾過して、得られたケーキを酢酸エチル(2×150 mL)およびヘキサン(2×250 mL)により洗浄して、83.0 g(80.1%)の4を白色の固体として得た。これをさらに生成することなく次の段階に使用した。1H NMR (d4-CH3OH, 400 MHz) δ3.60 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.29-3.32 (m, 2H), 2.72 (m, 1H),  2.09 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【０１３１】
方法B： 実施例3、方法Bの生成物(4.35 kg)（2.13 kg(6.47 mol)の3を含む）のテトラヒドロフラン(13.9 kg)中の溶液を、窒素雰囲気下で、攪拌し、冷却した水酸化カリウム(1.60 kg、40.0 mol)の脱イオン水(2.00 kg)中の溶液に、温度を35℃未満に維持しながら加えた。反応混合物を加熱し、40〜45℃に24時間維持した。この時点で、GCおよびTLC分析は反応が完了したことを示した。混合物を25℃に冷却して、MTBE(34 kg)により、15分間攪拌した後15分間静置する方法を用いて洗浄した。水層を集めて1℃に冷却した。次に、濃塩酸(2.61 kg、26.5 mol)の脱イオン水(2.18 kg)中の混合物を、添加中および添加の15分後までの混合物の温度を<15℃に維持しながら、ゆっくりと加えた。さらに塩酸を加えることにより、溶液のpHを3.7に調節した。濾過により白色の固体を収集し、水(16 kg)により洗浄し、室温で6日間真空乾燥した。乾燥した固体の重さは1.04 kgであった。濾液を<10℃に冷却し、その温度を維持しながらさらに塩酸を加えることによりpHを下げた(1.6 Lの6 N塩酸を使用した；9.6 mol；最終pH = 2)。白色の固体を濾過により収集し、水(8 L)により洗浄し、40℃で3日間減圧乾燥した。乾燥した固体の重さは0.25 kgであった。合わせた固体(1.29 kg、収率73%)はクロマトグラフィーにより先に調製されたサンプルと同一であることが確認された。
【０１３２】
実施例5.(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)酢酸(5)の合成
方法A： (R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸(83 g)の1-メチル-2-ピロリジノン(0.42 L)中の溶液を窒素雰囲気下、110〜112℃で2時間攪拌した。1時間ごとに反応溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して反応の完了を確認した。反応が完了した後、反応溶液を20〜25℃に冷却した。溶液を脱イオン水(1.00 L)と混合し、MTBE(1.00 L)を加えた。相を分離し、有機層を集めた。水相をMTBE(1.00 L)、次いでクロロホルム(1.00 L)により抽出した。有機層を合わせて、50〜55℃で減圧濃縮し、オイルを得た。このオイルをMTBE(2.00 L)に溶解し、0.6N塩酸(2×1.00 L)により2回洗浄した。有機層を集めて50〜55℃で減圧濃縮し、半固体を得た。半固体を1:4酢酸エチル／ヘキサン(100 mL)に懸濁し、50℃に加熱して30分間置いた後、-10℃に冷却して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られたオイルをMTBE(250 mL)に溶解して0.6N塩酸(2×100 mL)により2回洗浄した。有機層を50〜55℃で減圧濃縮し、得られた半固体を1:4酢酸エチル／ヘキサン(50 mL)に懸濁し、50℃に加熱して30分間置いた後、-10℃に冷却して濾過した。固体を集めて、ヘキサン(200 mL)に懸濁し、濾過により集めて54.0 g(77.6%)の5を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ11.00 (br s, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.45 (M, 1H), 3.30 (M, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.59 (M, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０１３３】
方法B： (R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸(1.04 kg、3.81 mol)の1-メチル-2-ピロリジノン(6.49 kg)中の溶液を、窒素雰囲気下、110℃で5時間攪拌した。この時点で、TLCおよびHPLC分析により反応が完了したことが示された。反応混合物を25℃に冷却し(4時間)、水(12.8 kg)およびMTBE(9.44 kg)と混合した。混合物を20分間激しく攪拌し、相を分離させた(10時間)。有機相を集めて、水相をMTBE(9.44 kg)と混合し、15分間攪拌し、静置した(45分間)。有機相を集めて、水相をMTBE(9.44 kg)と混合し、15分間攪拌し、静置した(15分間)。3つの有機相を合わせて1N塩酸(8.44 kgずつ)により3回洗浄し、水(6.39 kg)により1回洗浄した。それぞれの洗浄には、15分間攪拌した後15分間静置する方法を用いた。得られた溶液を無水硫酸ナトリウム(2.0 kg)により乾燥し、濾過した。濾液を31℃で減圧濃縮し(2時間)、固体を得た。この固体を39℃で4時間、25℃で16時間、減圧下で加熱し、704 g(81%)の5を得た(GCにより純度99.7%)。
【０１３４】
方法C（出発物質として2を使用する5の効率化された合成）： ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21重量パーセント、343 g、1.05 mol)、エタノール(無水、300 mL)およびマロン酸ジエチル(168 g、1.05 mol)の混合物を攪拌しながら40℃に1.5時間加熱した。この混合物に、3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(138 g、0.592 mol)のエタノール(100 mL)溶液を加えて、反応混合物を78℃に8時間加熱した。反応混合物を冷却して、水(2.0 L)により希釈し、6M HCl(100 mL)によりpH = 3に酸性化した。水性エタノール混合物をトルエン(1.0 L)により抽出し、有機相を減圧濃縮して、230 gの赤いオイルを得た。赤いオイルを85℃で22.5重量パーセントの水酸化カリウム水溶液(748 g、3.01 mol)に加えた。添加が完了した後、反応温度を102℃までゆっくりと上げると、エタノールの蒸発が起こった。反応温度が102℃に達して、蒸発が弱まった後、加熱をさらに90分間続けた。反応混合物を室温に冷却し、トルエン(2×400 mL)により洗浄した。水層に、内部温度を20℃未満に維持しながら、600 mLの6M塩酸を加えた。これにより沈殿が形成された。沈殿形成は約4〜5のpHで開始した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを300 mLの水により洗浄した。固体を減圧乾燥して、77 gの(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸をわずかに着色した白色の固体として得た(3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチルに対して収率54%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ3.47 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 2.86 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 1.59 (m, 1H); 1.39 (s, 9H)。
【０１３５】
(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸(15 g、55 mmol)のトルエン(150 mL)およびジメチルスルホキシド(2 mL)中の懸濁液を2時間加熱還流した。混合物を室温に戻し、MTBE(150 mL)により希釈した。有機溶液を10%クエン酸水溶液(2×200 mL)により洗浄し、溶媒を減圧除去して、11.6 gの(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-3-イル)酢酸をわずかに着色した白色の固体として得た(収率92%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ12.1 (s, 1H); 3.36-3.48 (m, 1H); 3.20-3.34 (m, 1H); 3.05-3.19 (m, 1H; 2.72-2.84 (m, 1H); 2.30-2.42 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 2H); 1.85-2.00 (m, 1H); 1.38-1.54 (m, 1H), 1.35 (2, 9H)。
【０１３６】
実施例6.(R)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6)の合成
方法A： (R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)酢酸(49.0 g、214 mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(200 mL)中の溶液を-10℃に冷却した。250 mL(250 mmol)の1MボランのTHF溶液を、温度を0℃未満に維持しながらフラスコにゆっくりと加えた。溶液を室温に温めて、1時間攪拌した。1時間ごとに溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して反応の完了を確認した。反応が完了した後、溶液を0℃に冷却し、10%水酸化ナトリウム溶液(80 mL)を、気体の発生を制御するために30分間かけて滴下した。溶液を500 mLの1:1ヘキサン／酢酸エチル溶液により抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、10 gのシリカゲルにより乾燥した。濾過によりシリカゲルを除去し、100 mLの1:1ヘキサン／酢酸エチルにより洗浄した。有機層を合わせて減圧濃縮し、6(42 g、91.3 %)を淡橙色のオイルとして得た。これは静置すると固化した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.67 (m, 2H), 3.38-3.62 (m, 2H), 3.25 (m, 1H),  2.90 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０１３７】
方法B： ボラン-THF錯体(3.90 kgまたはLの1M THF溶液、mol)を、攪拌した(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)酢酸(683 g、3.03 mol)のTHF(2.5 kg)溶液に、窒素雰囲気下で、水浴を使用して温度を23〜28℃の間に維持しながら、ゆっくりと加えた。添加には1.75時間を要した。攪拌を25℃で1時間続けた。この時点の後、GC分析により反応が完了したことが示された。反応混合物を<10℃に冷却し、25℃未満に維持しながら10%水酸化ナトリウム水溶液(1.22 kg)をゆっくりと加えた。添加には40分を要した。混合物を25℃で1時間攪拌した後、1:1(v/v)ヘプタン／酢酸エチル(7 L)と混合した。混合物を15分間攪拌した後、相を分離させた(1時間)。有機相を取り出し、水層を第2の7 Lの1:1ヘプタン／酢酸エチルと混合した。これを15分間攪拌した後、相を分離させた(20分)。再度有機相を取り出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(4.16 kg)により、15分間攪拌した後1時間静置する方法を用いて洗浄した。有機相にシリカゲル(140 g)を混合して1時間攪拌した。無水硫酸ナトリウム(700 g)を加えて、混合物を1.5時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを1:1ヘプタン／酢酸エチル(2 L)により洗浄した。濾液を<40℃で6時間減圧濃縮した。得られたオイルの重さは670 g(収率103%)であり、痕跡量のヘプタンを含有したが、それ以外は先に調製した6のサンプルと同一であることがNMR分析により確認された。
【０１３８】
実施例7.(R)-3-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7)
方法A： (R)-3-(2-ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(41.0 g、190 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(40 mL)のトルエン(380 mL)溶液を加えて、-10℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(20.0 mL、256 mmol)を、温度を約-5〜0℃に維持するためにゆっくりと加えた。溶液を室温に温め、1時間攪拌した。1時間ごとに溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して、反応の完了を確認した。反応が完了した後、溶液を濾過し、濾液を5%重炭酸ナトリウム溶液(250 mL)により洗浄した。有機相を集めて、飽和塩化ナトリウム水溶液(250 mL)により洗浄した。有機相を集めて、シリカゲル(10 g)により乾燥し、減圧濃縮して、7(53.0 g、92.8 %)を、淡黄色の粘性のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41-3.63 (m, 2H),3.27 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０１３９】
方法B： 窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(460 g、4.55 mol)および(R)-3-(2-ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例7、方法Bで得たサンプル全体、3.03 mol)のトルエン(5.20 kg)中の溶液を攪拌し、5℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(470 g、4.10 mol)を、氷浴による冷却を用いて温度を15℃未満に維持しながら、1.25時間かけてゆっくりと加えた。混合物を35℃までゆっくりと（1.5時間かけて）温め、この温度に1.25時間維持した。この時点で、GC分析により反応が完了したことが示された。混合物を25℃に冷却し、固体を濾過し、フィルターケーキをトルエン(1.28 kg)により洗浄した。濾液に10%重炭酸ナトリウム水溶液(4.0 kg)を加えて15分間攪拌し、30分間かけて相を分離させた。次に有機相に飽和塩化ナトリウム水溶液(3.9 kg)を加えて30分間攪拌し、20分間かけて相を分離させた。有機相にシリカゲル(160 g)を混合して1時間攪拌した。無水硫酸ナトリウム(540 g)を加えて、混合物をさらに40分間攪拌した。次に、混合物を濾過し、フィルターケーキをトルエン(460 g)により洗浄した。濾液を50℃で5時間減圧濃縮し、得られたオイルを23℃でさらに8時間減圧下に置いた。これにより、798 gの7が得られ、GC分析により、純度93%であることが確認された。
【０１４０】
実施例8.(R)-3-ビニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(9)の合成
方法A： (R)-3-((メチルスルホニルオキシ)エチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(49.0 g、167 mmol)、ヨウ化ナトリウム(30.0 g、200 mmol)および1,2-ジメトキシエタン(450 mL)の溶液を、50〜60℃で4時間攪拌した。1時間ごとに溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して、反応の完了を確認した。反応が完了した後、溶液を-10℃に冷却し、固体のカリウムtert-ブトキシド(32.0 g、288 mmol)を、温度を0℃未満に維持しながら加えた。反応混合物を室温に温め、1時間攪拌した。1時間ごとに混合物のサンプルを取り、HPLCにより分析して、反応の完了を確認した。反応が完了した後、混合物を珪藻土(乾燥状態で25 g)のパッドにより濾過した。ケーキを1,2-ジメトキシエタン(100 mL)により洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮し、懸濁した固体を有する橙色のオイルを得た。オイルをヘキサン(400 mL)に溶解し、30分間攪拌し、濾過して固体を除去した。有機層をシリカゲル(10 g)により乾燥し、減圧濃縮して、9(26.4 g、82.9 %)を無色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ5.77 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 1.2 Hz, J = 16 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41-3.59 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 1H), 1.46 (m, 9H)。
【０１４１】
方法B： (R)-3-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(792 gの実施例7、方法Bの生成物、〜2.5 mol)、ヨウ化ナトリウム(484 g、3.27 mol)および1,2-ジメトキシエタン(7.2 L)の溶液を、窒素雰囲気下、55℃で4.5時間攪拌した。この時点で、GC分析により、反応が完了したことが示された。溶液を<10℃に冷却し、固体のカリウムtert-ブトキシド(484 g、4.32 mol)を、温度を15℃未満に維持しながら、少しずつ加えた(添加時間1.25時間)。反応混合物を5℃で1時間攪拌し、ゆっくりと（6時間）20℃に温め、20℃で1時間攪拌した。溶液を珪藻土(乾燥状態で400 g)のパッドにより濾過した。フィルターケーキを1,2-ジメトキシエタン(1.6 kg)により洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮し、半固体の残渣にヘプタン(6.0 L)を加えて2時間攪拌した。濾過により固体を除去し（フィルターケーキを440 mLのヘプタンにより洗浄した）、濾液を20℃で減圧濃縮して、455 gの9(純度90.7%)を得た。この物質のサンプル(350 g)を20〜23 torrで分留して、296 gの精製された9(沸点130〜133℃)(GC分析により純度>99%)を得た。
【０１４２】
実施例9.(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン(11)の合成
(R)-3-ビニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(25 g、127 mmol)、5-ブロモピリミジン(30.3 g、190 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(2.11 g、3.8 mmol)、および酢酸ナトリウム(18.8 g、229 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(250 mL)中の溶液に窒素を1時間通して、酢酸パラジウム(850 mg、3.8 mmol)を加えた。反応混合物を40℃/時間の速度で150℃まで加熱し、16時間攪拌した。混合物を10℃に冷却し、内部温度を20℃未満に維持しながら水(750 mL)を加えて反応を止めた。MTBE(300 mL)を加えた後、珪藻土(乾燥状態で40 g)を加えた。懸濁液を室温で1時間攪拌し、珪藻土の層により濾過した。残渣をMTBE(2×100 mL)により洗浄し、濾液を、オーバーヘットスターラーを取り付け、活性炭(40 g)を入れた2-L容器に移した。懸濁液を室温で2時間攪拌した後、珪藻土により濾過した。残渣をMTBE(2×100 mL)により洗浄し、濾液を減圧濃縮して、28.6 gの橙色のオイルを得た。オイルをMTBE(100 mL)に溶解しSi-Thiol(登録商標)(2.0 g、1.46 mmolチオール/g、Silicycle Inc.)を加えた。懸濁液を窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌し、微細なフィルターにより濾過し、ガラス容器に入れた。
【０１４３】
6 M HCl溶液(70 mL)に、内部温度を20℃〜23℃の間に維持しながら、30分かけて濾液を加えた。混合物を1時間激しく攪拌し、有機層を除去した。残った水層に45 wt% KOH(50 mL)を加えて塩基性にして、得られた懸濁液をクロロホルム(300 mL)により1回抽出した。溶媒を減圧蒸発させて（浴温45℃）、16.0 g(71.8%)の(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基を赤いオイルとして得た。これをすぐにイソプロパノール(50 mL)に溶解して塩の形成に使用した。
【０１４４】
実施例10.(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の合成
クエン酸(17.6 g、91.6 mmol)のイソプロパノール(250 mL)および水(25 mL)中の溶液に、(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(16.0 g、91.2 mmol)のイソプロパノール(50 mL)溶液を55℃で滴下した。得られた溶液に、(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型の種結晶(200 mg)を入れ、15分間攪拌した。懸濁液を65℃に加熱して1時間攪拌した後、懸濁液を-10℃/時間の速度で20℃まで冷却し、20℃で12時間静置した。懸濁液を粗いガラスフィルターにより濾過し、集めた固体をイソプロパノール(64 mL)およびメチルtert-ブチルエーテル(64 mL)により洗浄した。得られた流動性の黄褐色の固体を70℃で減圧乾燥して、17.4 g(36%)の(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩（II型とIII型の混合物）を黄褐色の固体として得た。1H NMR (D2O, 400 MHz) δ: 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 6.50 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7 Hz, J = 17 Hz, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3,08-3.19 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.77 (d; J =16 Hz, 2H), 2.65 (d, J =16 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H)。
【０１４５】
実施例11：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの塩酸付加塩のスクリーニング
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基を、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、またはイソプロピルアルコールのいずれかに溶解した。得られた溶液を1当量のHClにより処理した。HClは、以下の形態：1Mのジエチルエーテル溶液、1Mの水溶液、5Mのイソプロピルアルコール溶液または4Mのジオキサン溶液の1つとして供給した。混合物を50℃/室温(4時間サイクル)で24時間インキュベートした。実験の結果、安定な固体が得られた場合、その物質をXRPDにより分析した。
【０１４６】
実施例12：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの「モノ」酸付加塩のスクリーニング
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(10 mg、0.057 mmol)を、酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルのいずれかに溶解した。溶液を1当量の対応する酸（下記参照）により処理し、50℃に温め、一晩かけてゆっくりと室温に冷却した。次に、溶媒を加熱せずに減圧蒸発させ、残渣をXRPDにより分析した。次に固体を40℃、75%RHの湿度室で1週間貯蔵し、XRPDにより再分析した。
【０１４７】
実験により結晶性の固体が得られなかった場合には、サンプルをテトラヒドロフランおよびイソプロピルアルコール中で熟成させ、固体が得られた場合には、固体をXRPDにより分析し、湿度室に1週間貯蔵して安定性を評価した。
【０１４８】
上記の「モノ」酸付加塩を形成する方法を用いて、以下の酸：塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ケトグルタル酸、マロン酸、L-酒石酸、フマル酸、クエン酸、L-リンゴ酸、馬尿酸、L-乳酸、安息香酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ニコチン酸、プロピオン酸、オロチン酸、4-ヒドロキシ安息香酸、およびジ-p-トルオイル-D-酒石酸をスクリーニングした。
【０１４９】
実施例13.(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの「ヘミ」酸付加塩のスクリーニング
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(10 mg、0.057 mmol)を酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルのいずれかに溶解した。次に、溶液を0.5当量の対応する酸（下記参照）により処理し、50℃に温め、一晩かけてゆっくりと室温に冷却した。次に、溶媒を加熱せずに減圧蒸発させ、残渣をXRPDにより分析した。次に、固体を40℃、75%RHの湿度室で1週間貯蔵し、XRPDにより再分析した。
【０１５０】
実験により結晶性の固体が得られなかった場合には、サンプルをテトラヒドロフランおよびイソプロピルアルコール中で熟成させ、固体が得られた場合には、固体をXRPDにより分析し、湿度室に1週間貯蔵して安定性を評価した。
【０１５１】
上記の「ヘミ」酸付加塩を形成する方法を用いて、以下の酸：硫酸、マレイン酸、リン酸、ケトグルタル酸、マロン酸、L-酒石酸、フマル酸、クエン酸、L-リンゴ酸、コハク酸、アジピン酸、およびジ-p-トルオイル-D-酒石酸をスクリーニングした。
【０１５２】
実施例14：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの選択された塩の一般的スケールアップ法
いくつかの(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン塩を選択して、〜200 mgにスケールアップしてさらなる解析をおこなった。これらの塩形態には、クエン酸塩（モノおよびヘミ）、オロチン酸塩（モノ）、4-ヒドロキシ安息香酸塩（モノ）、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩（モノおよびヘミ）、マレイン酸塩（モノおよびヘミ）、およびフマル酸塩（モノおよびヘミ）が含まれる。
【０１５３】
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(189 mg、1.077 mmol)をアセトニトリルに溶解した。次に、モノ塩の調製には1.1当量の対応する酸、およびヘミ塩の調製には0.5当量の対応する酸により溶液を処理した。混合物を50℃まで温め、一晩かけてゆっくりと室温に冷却した。
【０１５４】
得られた固体を濾過し、吸引しながら乾燥した後、XRPDおよび1H-NMRにより分析した。それぞれの塩についてTGA実験を実施して水および他の溶媒の含有量を測定し、DSC実験をおこなって単離された形態の安定性および新しい形態の可能性を確認した。DVS実験を用いて塩の吸湿性を評価した。それぞれの塩について、HPLCによる純度および熱力学的溶解度も測定した。
【０１５５】
実施例15：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩I型
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩I型を、モノ塩スクリーニング法に従って、酢酸イソプロピルから、テトラヒドロフラン中での蒸発および熟成により得た。あるいは、モノクエン酸塩I型を、モノ塩スクリーニング法に従って、アセトニトリルから、イソプロピルアルコール中での蒸発および熟成により得た。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩I型のXRPD回折図形を図2に示す。
【０１５６】
実施例16：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型およびIII型混合物のメタノール中の懸濁液を50℃に加熱し、1時間攪拌した。次に、懸濁液を-30℃/時間の速度で20℃まで冷却した後、直ちに+30℃/時間の速度で50℃まで加熱し直した。50℃に到達した時に加熱を止め、懸濁液を冷却し、室温で16時間攪拌した。懸濁液を濾過し、フラスコに残ったすべての物質を追加のメタノールにより洗い出した。残渣を70℃で16時間減圧乾燥して、(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型を得た。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型のXRPD回折図形を図3に示す。
【０１５７】
実施例17：アモルファス(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩
アモルファス(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩を、(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型の水溶液を凍結乾燥することにより調製した。アモルファス(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のXRPD回折図形を図1に示す。
【０１５８】
実施例18：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩III型
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩III型を、アモルファス(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩を室温で2時間静置することにより調製した。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩III型のXRPD回折図形を図4に示す。
【０１５９】
実施例19：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩IV型
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩IV型を、II型をアセトン／メチルイソブチルケトン中で熟成することにより得た。モノクエン酸塩IV型のXRPD回折図形を図5に示す。
【０１６０】
実施例20：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノ-(R)-(-)-オロチン酸塩
丸底フラスコ中で、攪拌し、加熱した(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.084 g、6.18 mmol)の2-プロパノール(10 mL)溶液に、オロチン酸(0.965 g、6.18 mmol)を固体として加えた。得られた固体の混合物を5分間加熱還流し、室温に冷却して一晩攪拌した。淡いベージュ色の粉末を濾過し、2-プロパノール(10.8 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン中（抽気）で20時間乾燥して、1.872 g(77.9%)のわずかに着色した白色から白色の固まりのある固体を得た。mp 230〜233℃。1H NMR (D2O): δ8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.93 (s, 1H, =オロチン酸のCH、モノ塩の化学量論を示す), 3.38 (dd, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.78 (m, 1H)。 元素分析の結果は、過剰のオロチン酸の存在および1:1.1の塩基：オロチン酸の化学量論を示唆している。元素分析：C10H13N3・C5H4N2O4の計算値：(C, 54.38%;  H, 5.17%,  N, 21.14%); 測定値：(C, 53.49%, 53.44%;  H, 5.04%, 5.10%;  N, 20.79%, 20.84%)。
【０１６１】
実施例21：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩I型
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(189 mg、1.077 mmol、新しく調製したもの)をアセトニトリル(5 ml)に溶解した。次に、溶液を、室温で1.1当量のオロチン酸溶液(1Mのエタノール溶液)により処理した。混合物を50℃に温め、一晩かけてゆっくりと室温に冷却した。得られた固体を濾過し、吸引しながら乾燥した後、XRPDおよび1H-NMRにより分析した。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩I型のXRPD回折図形を図6に示す。
【０１６２】
実施例22：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩I型
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(189 mg、1.077 mmol、新しく調製したもの)をアセトニトリル(5 ml)に溶解した。次に、溶液を、室温で1.1当量のマレイン酸溶液(1Mのテトラヒドロフラン溶液)により処理した。混合物を50℃まで温め、一晩かけてゆっくりと室温に冷却した。得られた固体を濾過し、吸引しながら乾燥した後、XRPDおよび1H-NMRにより分析した。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩I型のXRPD回折図形を図7に示す。
【０１６３】
実施例23：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩II型
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩（I型）をエタノール中にスラリー化し、50℃/室温の4時間サイクルで48時間インキュベートした。固体のXRPD分析により、II型であることが示された。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩II型のXRPD回折図形を図8に示す。
【０１６４】
実施例24：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノシュウ酸塩
攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン(1.00 g、5.70 mmol)のエタノール(10 mL)溶液にシュウ酸(0.516 g、5.73 mmol)を固体として加えた。溶液をさらに温めると塩が沈殿した。攪拌を促進するために、混合物をエタノール(6 mL)により希釈し、固まりをスパチュラにより砕いた。混合物を室温に冷却し、一晩静置した。淡いベージュ色の粉末を濾過し、エタノールにより洗浄し、50℃の真空オーブン中で6時間乾燥して、1.40 g(92.3%)の乳白色のふわふわしたの粉末を得た。mp 149〜151℃。1H NMR (DMSO-d6): δ9.03 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 6.56 (m, 2H), 3.40 (dd, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 13C NMR (DMSO-d6): δ164.90 (シュウ酸のC=O), 156.97, 154.17, 133.66, 130.31, 124.20, 48.70, 44.33, 40.98, 30.42。 元素分析：C10H13N3・C2H2O4に対する計算値(C, 54.33%;  H, 5.70%,  N, 15.84%)；測定値(C, 54.39%, 54.29%;  H, 5.68%, 5.66%;  N, 15.68%, 15.66%)。
【０１６５】
実施例25：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンヘミ-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩
固体のジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩は、「ヘミ」塩スクリーニング法に従って、酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルから蒸発により、または酢酸イソプロピルの蒸発の後にテトラヒドロフランにより熟成することにより、またはアセトニトリルの蒸発の後にイソプロピルアルコールにより熟成することにより得た。
【０１６６】
より大量の塩を製造するために以下の方法を使用した。攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.007 g、5.74 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に(+)-O,O’-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(1.103 g、2.85mmol)を固体として加えた。混合物を加熱還流した後、溶解しなかった少量の不溶性の固体が沈殿した。明るい琥珀色の溶液（少量の微細な固体の入った）を4〜5時間攪拌した後、室温で一晩静置した。明るいベージュ色の粉末である塩の沈殿は遅かった。15日間攪拌した後、固体を濾過し、エタノール(5 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン中で21時間乾燥して、1.50 g(71.5%)のわずかに着色した白色から少し黄色がかった色の粉末を得た。mp 178〜180℃。1H NMR (DMSO-d6)により、1:0.5塩基：酸の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ10.30 (broad s, 〜1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.87 (d, 2H, -C6H4-、ヘミ塩の化学量論を示している), 7.27 (d, 2H, -C6H4-、ヘミ塩の化学量論を示している), 6.40 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.58 (s, 1H, 酸部分のCH(CO2H)-O-、ヘミ塩の化学量論を示している), 3.21 (dd, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.30 (s, 3H, 酸部分の-CH3、ヘミ塩の化学量論を示している), 1.93 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)。
【０１６７】
実施例26：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンヘミ-ジ-p-ベンゾイル-D-酒石酸塩
攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.003 g、5.72 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に(+)-O,O’-ジ-ベンゾイル-D-酒石酸(1.025 g、2.72 mmol)を固体として加えた。混合物をホットプレート上で還流温度近くまで加熱し、明るい琥珀色の溶液を生成した。得られた溶液を室温に冷却し、一晩静置した。固体が存在しなかったので、溶液をドラフト中でゆっくりと蒸発させ、褐色の粘着性の固体を得た。酢酸イソプロピル(10 mL)を加えて、スパチュラで解体し、攪拌すると、淡いベージュ色の固体が堆積する。混合物を一晩攪拌した。固体を濾過し、酢酸イソプロピル(2×5 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン中で24時間乾燥して、1.93 g(95.2%)のわずかに着色した白色の粉末を得た。mp 155〜160℃。1H NMR (DMSO-d6)により、1:0.5塩基：酸の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ10.25 (broad s, 〜1H), 9.02 (s, 1H), 9.80 (s, 2H), 7.98 (d, 2H C6H5-), 7.57 (m, 1H, C6H5-), 7.48 (m, 2H, C6H5-), 6.38 (m, 2H), 5.61 (s, 1H, 酸部分の-CH(CO2H)-O-、ヘミ塩の化学量論を示している), 3.22 (dd, 1H), 3.14 (dt, 1H), 3.00 (dt, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)。
【０１６８】
実施例27：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンヘミ-ジ-p-アニソイル-D-酒石酸塩
攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(0.999 g)のエタノール(10 mL)溶液に(+)-ジ-p-アニソイル-D-酒石酸(1.199 g)を固体として加えた。得られた溶液には少量の固体が存在したが、すべての固体を溶解させるためにこの溶液を攪拌および加熱した。溶液は濃い固まりになった。室温で4〜5時間静置した後、追加のエタノール(10 mL)を加えた。明るいベージュ色からクリーム色の固体を含む混合物を一晩攪拌した。固体を濾過し、エタノール(10 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン中で21時間乾燥して、1.91 g(87.3%)の白色の粉末を得た。mp 173〜177℃。1H NMR (DMSO-d6)により、1:0.5塩基：酸の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ10.20 (broad s, 〜1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.93 (d, 2H, -C6H4-、ヘミ塩の化学量論を示している), 7.00 (d, 2H, -C6H4-、ヘミ塩の化学量論を示している), 6.40 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.56 (s, 1H, 酸部分のCH(CO2H)-O-、ヘミ塩の化学量論を示している), 3.76 (s, 3H, 酸部分の-OCH3、ヘミ塩の化学量論を示している), 3.22 (dd, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)。
【０１６９】
実施例28：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノ-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩
固体のジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩を、「モノ」塩スクリーニング法に従って、酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルから蒸発により得た。
【０１７０】
より大量の塩を製造するために以下の方法を使用した。攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.000 g、5.70 mmol)のエタノール(21 mL)溶液に(+)-O,O’-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(2.205 g、5.71 mmol)を固体として加えた。直ちに塩の沈殿が生じた。混合物をホットプレート上で攪拌しながら還流温度近くまで穏やかに加熱した後、得られた混合物を室温に冷却した。得られた固体を濾過し、エタノール(3×5 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン中で13時間乾燥して、3.081 g(96.1%)の明るいベージュ色の粉末を得た。mp 181〜184℃。1H NMR (DMSO-d6)により、1:1の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ9.60 (broad s, 〜1H), 9.03 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.83 (d, 4H, -C6H4-、モノ塩の化学量論を示している), 7.27 (d, 4H, -C6H4-、モノ塩の化学量論を示している), 6.44 (d, 2H), 5.62 (s, 2H, 酸部分のCH(CO2H)-O-、モノ塩の化学量論を示している), 3.30 (dd, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.33 (6H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している), 2.02 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。
【０１７１】
実施例29：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノ-ジ-p-ベンゾイル-D-酒石酸塩
丸底フラスコ中で攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(0.999 g、5.69 mmol)のエタノール(21 mL)溶液に(+)-O,O’-ジ-p-ベンゾイル-D-酒石酸(2.05 g、5.72 mmol)を固体として加えて、溶液とした。攪拌しながらさらに加熱した後、暖かい溶液中に塩の沈殿が生じた。得られた混合物を週末の2日間をかけて室温に冷却した。得られた固体をブフナーロートにより濾過し、エタノール(4×5 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン（抽気）中で13時間乾燥して、2.832 g(93.0%)の明るいベージュ色からわずかに着色した白色の粉末を得た。mp 165〜171℃。1H NMR (DMSO-d6)により、1:1の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ9.65 (broad s, 〜1H), 9.03 (s, 1H), 9.83 (s, 2H), 7.94 (d, 4H, C6H5-), 7.60 (m, 2H, C6H5-), 7.50 (m, 4H, C6H5-), 6.45 (m, 2H), 5.67 (s, 2H, 酸部分の-CH(CO2H)-O-、モノ塩の化学量論を示している), 3.31 (dd, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。
【０１７２】
実施例30：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノ-(1S)-10-カンファースルホン酸塩
丸底フラスコ中で攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.00 g)の2-プロパノール(23 mL、5.70 mmol)溶液に(1S)-(+)-10-カンファースルホン酸(1.329 g、5.72 mmol)を固体として加えた。室温に冷却すると、固体の沈殿は存在しなかった。溶液を一晩静置した。白色の固体を含んだゼラチン状の物質が観察された。2日間攪拌した後、このゼリー状の白色の固まりを攪拌することが困難であったので、混合物を2-プロパノール(10.5 mL)により希釈した。一晩攪拌した後、得られた白色の粉末をブフナーロートにより濾過し、2-プロパノール(5 mL)により洗浄し（注：この固体は2-プロパノールにいくらか溶解するようである）、50℃の真空オーブン（抽気）中で6時間乾燥して、1.47 g(63.2%)の白色の粉末を得た。mp 172〜173℃。1H NMR (DMSO-d6により1:1の塩の化学量論が確認された。7日間静置した後、結晶化に使用した液体中に2回目の明るいベージュ色の針状結晶の形成が観察された。この物質を濾過し、2-プロパノール(10 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン（抽気）中で21時間乾燥して、0.245 gの明るいベージュ色の針状結晶を得た。mp 173〜174℃。1H NMR (DMSO-d6): δ9.03 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 6.57 (m, 2H), 3.41 (dd, 1H) 3.33 (m, 1H, 部分的にH2Oにより隠れている), 3.21 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.89 (d, 1H, 酸部分の-CH2-、モノ塩の化学量論を示している), 2.64 (m, 1H), 2.41 (d, 1H, 酸部分の-CH2-、モノ塩の化学量論を示している), 2.25 (t, 0.5 H), 2.20 (t 0.5 H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (t, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.28 (m, 2H, 酸部分の-CH2-、モノ塩の化学量論を示している), 1.03 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している), 0.73 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している)。
【０１７３】
実施例31：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノ-(1R,2S)-(+)-カンファー酸塩
丸底フラスコ中で攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.00 g、5.70 mmol)のエタノール(14 mL)溶液に(1R,2S)-(+)-カンファー酸(1.149 g、5.74 mmol)を固体として加えた。加熱すると、すべての固体が溶解し、黄色の溶液が得られた。室温で一晩静置しても沈殿は形成されない。溶液をロータリーエバポレーターにより濃縮して、琥珀色の泡を得た。これを50℃で6時間減圧乾燥して（抽気）、2.098 gの粘性の琥珀色のオイルを得た。酢酸イソプロピル(10 mL)を加えて、溶液を室温で一晩静置した。粘着性の赤みがかった琥珀色のオイルの中に結晶核化のいくらかの兆候が見られた。さらに酢酸イソプロピル(10 mL)および2-プロパノール(20滴)を加えて、混合物を穏やかに加熱して48時間に渡って攪拌した。得られたいくらかの橙色の固まりを有する乳性のクリーム状の固体をスパチュラにより砕き、混合物（無色の液体）を一晩攪拌した。固体をブフナーロートにより濾過し、冷酢酸イソプロピル(10 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン（抽気）中で21時間乾燥して、2.034 g(94.9%)の、わずかに着色した白色からクリーム色の粉末を得た。mp 157〜159℃。1H NMR (DMSO-d6)により1:1の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ9.00 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H),  3.17 (dd, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H) 2.74 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.30 (sextet, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.15 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している), 1.07 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している), 0.75 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している)。
【０１７４】
実施例32：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノ-ジ-p-アニソイル-D-酒石酸塩
丸底フラスコ中で攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.008 g、5.75 mmol)のエタノール(22 mL)溶液に(+)-ジ-p-アニソイル-D-酒石酸(2.388 g、5.71 mmol)を固体として加えた。すべての(+)-ジ-p-アニソイル-D-酒石酸を加える前に塩の沈殿が生じた。塩は加熱しても溶解しなかったが、固体の外観が変化し、軽い、綿毛状の白色の粉末に変化した。混合物を室温に冷却し、48時間に渡って攪拌した。得られた固体をブフナーロートにより濾過し、エタノール(5×5 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン（抽気）中で13時間乾燥して、3.20 g(94.4%)のわずかに着色した白色から白色の、白亜状の粉末を得た。mp 173〜176℃。1H NMR (DMSO-d6)により1:1の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ9.65 (broad s, 〜1H), 9.03 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.89 (d, 4H, -C6H4-、モノ塩の化学量論を示している), 7.01 (d, 4H, -C6H4-、モノ塩の化学量論を示している), 6.44 (m, 2H), 5.60 (s, 2H, 酸部分のCH(CO2H)-O-、モノ塩の化学量論を示している), 3.79 (s, 6H, 酸部分の-OCH3、モノ塩の化学量論を示している), 3.30 (dd, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。
【０１７５】
実施例33：(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノ-(R)-(-)-フェンシホス塩
丸底フラスコ中で攪拌した(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.006 g、5.73 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に(R)-(-)-フェンシホス(1.391 g、5.77 mmol)を固体として加えた。室温で攪拌すると大部分の固体が溶解し、穏やかに加熱するとすべての固体が溶解した。琥珀色の溶液を攪拌しながら加熱還流し、室温に冷却して一晩静置した。得られた白色の針状結晶をブフナーロートにより濾過し、冷エタノール(5 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン（抽気）中で18時間乾燥して、0.811 g(33.9%)のわずかに着色した白色の結晶を得た。mp 197〜201℃。1H NMR (DMSO-d6)により、1:1の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ9.81 (broad s, 〜1H), 9.02 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 7.27 (m, 5H, C6H5-), 6.56 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.00 (d, 1H, 酸部分の-O-CH-、モノ塩の化学量論を示している), 4.00 (d, 1H, 酸部分の-O-CH2-、モノ塩の化学量論を示している), 3.48 (dd, 1H, 酸部分の-O-CH2-、モノ塩の化学量論を示している), 3.36 (dd, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 0.79 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している), 0.60 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している)。
【０１７６】
本明細書において、本発明の特定の実施形態を例証し、詳細に記載したが、本発明はそれに限定されない。上記の詳細な説明は本発明の例として提供されたものであって、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。変更は当業者には明白であり、本発明の趣旨から逸脱しないすべての変更は、添付する特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
本願発明は以下の態様を含む。
［項目１］
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの酸付加塩であって、酸が、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ケトグルタル酸、マロン酸、L-酒石酸、フマル酸、クエン酸、L-リンゴ酸、馬尿酸、L-乳酸、安息香酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ニコチン酸、プロピオン酸、オロチン酸、4-ヒドロキシ安息香酸、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸、ジ-p-アニソイル-D-酒石酸、ジ-ベンゾイル-D-酒石酸、10-カンファースルホン酸、カンファー酸、およびフェンシホスより選択される、前記酸付加塩。
［項目２］
酸が、クエン酸、オロチン酸、またはマレイン酸である、項目1に記載の酸付加塩。
［項目３］
塩が実質的に結晶形態である、項目1または2に記載の酸付加塩。
［項目４］
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の結晶形態。
［項目５］
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のアモルファス形態。
［項目６］
そのXRPDパターンが図1に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のアモルファス形態。
［項目７］
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
【表１３】
0005710490.tif 000017
［項目８］
そのXRPDパターンが図3に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
［項目９］
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
【表１４】
0005710490.tif 000018
［項目１０］
そのXRPDパターンが図4に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
［項目１１］
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
【表１５】
0005710490.tif 000019
［項目１２］
そのXRPDパターンが図5に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
［項目１３］
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩の結晶形態。
［項目１４］
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩の多形形態。
【表１６】
0005710490.tif 000020
［項目１５］
そのXRPDパターンが図6に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩の多形形態。
［項目１６］
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の結晶形態。
［項目１７］
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の多形形態。
【表１７】
0005710490.tif 000021
［項目１８］
そのXRPDパターンが図7に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の多形形態。
［項目１９］
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の多形形態。
【表１８】
0005710490.tif 000022
［項目２０］
そのXRPDパターンが図8に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の多形形態。
［項目２１］
項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
［項目２２］
項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、痛み、炎症、またはCNS障害を治療または予防する方法。
［項目２３］
痛み、炎症、またはCNS障害を治療または予防するための医薬品の製造における、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物の使用。
［項目２４］
痛み、炎症、またはCNS障害の治療または予防において使用するための、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
［項目２５］
項目1〜20の化合物の製造方法であって、(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが25重量％未満の量で存在する、前記方法。
［項目２６］
(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが15重量％未満の量で存在する、項目25に記載の方法。
［項目２７］
(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが5重量％未満の量で存在する、項目25に記載の方法。
［項目２８］
(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが2重量％未満の量で存在する、項目25に記載の方法。
［項目２９］
(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが1重量％未満の量で存在する、項目25に記載の方法。
［項目３０］
キラルクロマトグラフィーによる分離工程を必要としない、項目25〜29のいずれか1項に記載の方法。
［項目３１］
医薬品等級の(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩の製造方法。
［項目３２］
商業的製造に大量化することが可能な(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩の製造方法。
［項目３３］
方法が、完全に認証されたcGMP商業規模API製造である、項目32に記載の方法。
［項目３４］
項目25〜33のいずれか1項により合成された製品。
［項目３５］
合成中間物質として、(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸ジエチル、(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸、(R)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、および(R)-3-(2-ヨードエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの1つ以上を使用する、項目25〜33に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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