(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ａ
0005710269.tif 000040
に記載の化合物及びその塩であって、ここで、
ＺＡは、ＣＲＡであり；
ＲＡは、Ｈ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＮであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ又はＣＦ３であり；
Ｗは、
0005710269.tif 000041
であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立してＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１は、−ＯＲ７であり；
各Ｒ７は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、又はヘテロシクリルであり；
Ｘ４は、
0005710269.tif 000042
であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ又は−ＳＲ１６であり；
Ｒ６’は、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ここで、Ｒ７の各上記アルキルは、一又は複数の−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６で独立して置換されていてもよく；
各ｎは、独立して０、１、２又は３であり；
ｐは０、１又は２であり；
Ｒ１６は、Ｈであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立してＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルから選択される化合物。
【請求項２】
ＲＡが、Ｈ、Ｆ又はＣｌである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、又はエチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ又はＦである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、又はエチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、又はエチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＨである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＨ又はメチルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１が、
0005710269.tif 000043
から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ４が、
0005710269.tif 000044
から選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピペリジン−４−イルオキシ）−アミド；及び
５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
からなる群から選択されるか、又は、その薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項１５】
更なる化学療法剤を更に含有する請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するため、又は過剰増殖障害を処置するための医薬であって、請求項１４に記載の薬学的組成物の治療的有効量を含んでなる医薬。
【請求項１７】
哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するため、又は過剰増殖障害を処置するための医薬であって、請求項１５に記載の薬学的組成物の治療的有効量を含んでなる医薬。
【請求項１８】
更なる化学療法剤を更に含んでなる、請求項１６に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願とのクロスリファレンス）
本願は、その開示の全体が出典明示によりここに援用される２００７年１２月２１日出願の米国仮出願第６０／０１５９４２号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、抗癌活性を有するアザインドリジン化合物に係り、より詳細には、ＭＥＫキナーゼ活性を阻害するアザインドリジン化合物に関する。本発明はまた該化合物を、哺乳動物細胞又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｓがどのように細胞外増殖シグナルを伝達するかを理解せんと探求していた際に、ＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路が、膜結合Ｒａｓと核との間の重大な経路であることが明らかになった。ＭＡＰＫ経路は、３つの主要なキナーゼ、すなわち、Ｒａｆ、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）及びＥＲＫ（ＭＡＰキナーゼ））が関与するリン酸化事象のカスケードを包含する。活性ＧＴＰ結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化及び間接的なリン酸化を生じる。ついで、Ｒａｆは、ＭＥＫ１及び２を、２つのセリン残基（ＭＥＫ１についてはＳ２１８及びＳ２２２、そしてＭＥＫ２についてはＳ２２２及びＳ２２６）においてリン酸化する（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２００１，３３２，４１７−４３１）。ついで、活性化ＭＥＫは、その既知の基質（ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１及びＥＲＫ２）のみをリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫ１についてはＹ２０４及びＴ２０２において起こり、ＥＲＫ２についてはＹ１８５及びＴ１８３において起こる（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２００１，３３２，４１７−４３１）。リン酸化ＥＲＫは、二量体化し、ついで核内に移行し、そこに蓄積する（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら，Ｃｅｌｌ １９９８，９３，６０５−６１５）。核では、ＥＲＫは、限定されないが、核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソーム構築及び転座、及びｍＲＮＡプロセシング及び翻訳を含む幾つかの重要な細胞機能に関与する（Ａｈｎら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ ２０００，６，１３４３−１３５４）。全体として、増殖因子を用いての細胞の処置は、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２の活性化をもたらし、増殖及びある場合には分化を生じる（Ｌｅｗｉｓら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，７４，４９−１３９）。
【０００４】
ＭＡＰキナーゼ経路に関与するプロテインキナーゼの遺伝子の変異及び／又は過剰発現は、増殖性疾患において、制御されない細胞増殖、及び最終的には腫瘍形成をもたらすことの強力な証拠が存在する。例えば、幾つかの癌は、増殖因子の連続的な生産に起因するこの経路の連続的な活性化を生じる変異を含んでいる。他の変異は、活性化ＧＴＰ結合Ｒａｓ複合体の不活性化における欠損をもたらし得、これもまた、ＭＡＰキナーゼ経路の活性化を生じる。変異したＲａｓの腫瘍形成形態は、５０％の結腸癌及び９０％を超える膵臓癌において見出され、また他の多くの型の癌において見出されている（Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３，２６０，１８３４−１８３７）。最近、ｂＲａｆ変異が、６０％を超える悪性黒色腫において同定されている（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１７，９４９−９５４）。ｂＲａｆにおけるこれらの変異は、構成的に活性なＭＡＰキナーゼカスケードを生じる。原発性腫瘍試料及び細胞株の研究もまた、膵臓、結腸、肺、卵巣及び腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の構成的又は過剰な活性化を示している（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｒ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９，１８，８１３−８２２）。
【０００５】
ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼカスケード経路における、魅力的な治療標的であることが明らかになった。ＭＥＫ（Ｒａｓ及びＲａｆの下流）は、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に対して非常に特異的である。実際に、ＭＥＫリン酸化のための既知の基質は、ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１及びＥＲＫ２のみである。ＭＥＫの阻害は、幾つかの研究において、潜在的な治療的恩恵を有していることが示されている。例えば、低分子ＭＥＫインヒビターは、ヌードマウス異種移植片におけるヒト腫瘍増殖を阻害すること（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら，Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９９，５（７），８１０−８１６；Ｔｒａｃｈｅｔら，ＡＡＣＲ、２００２年４月６日〜１０日，ポスター番号５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．ＩＢＣ ２ｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ，２００２年９月９日〜１０日）、動物における静的異痛症を遮断すること（国際公開第０１／０５３９０号，２００１年１月２５日公開）及び急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害すること（Ｍｉｌｅｌｌａら，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００１，１０８（６），８５１−８５９）が示されている。
【０００６】
数種の低分子ＭＥＫインヒビターはまた例えば国際公開第０２／０６２１３号、国際公開第０３／０７７８５５号及び国際公開第０３／０７７９１４号において議論されている。種々の増殖性疾患状態、例えば、ＭＥＫの過剰活性に関連する状態、並びにＭＥＫカスケードにより調節される疾患を処置するための効果的かつ安全な治療剤としての、新規ＭＥＫインヒビターに対する必要性が、依然として存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、一般に、抗癌活性及び／又は抗炎症活性、より詳細には、ＭＥＫキナーゼ阻害活性を有する式Ｉ−ａ又はＩ−ｂのアザインドリジン類（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）に関する。ある種の過剰増殖性及び炎症性障害は、ＭＥＫキナーゼ機能の調節、例えば該タンパク質の変異又は過剰発現により特徴付けられる。従って、本発明の化合物及びその組成物は、過剰増殖性障害、例えば癌、及び／又は炎症性疾患、例えば関節リウマチの処置において有用である。
【０００８】
0005710269.tif 000002
ここで、
ＺＡはＣＲＡ又はＮであり；
ＲＡはＨ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＮであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｗは、
0005710269.tif 000003
であり；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１はＲ７及び−ＯＲ７から選択され；Ｘ１がＲ７のとき、Ｘ１（つまり、Ｒ７）は場合によってはＲ５とそれらが結合した窒素原子と一緒になってＯ、Ｓ及びＮから選択される０−２の更なるヘテロ原子を有する４−７員の飽和又は不飽和環を形成し、ここで、上記環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１６から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｘ４は
0005710269.tif 000004
であり；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、又は−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６であり；
Ｒ６’はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ｐは０、１、２又は３であり；
各ｎは独立して０、１、２又は３であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、及びＲＡの各上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１６から独立して選択される一又は複数の基で独立して置換されていてもよく；
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル，カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
又はＲ１６及びＲ１７はそれらが結合する窒素と一緒にＯ、Ｓ及びＮから選択される０−２のヘテロ原子を有する３−８員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで、上記環は、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから選択され；
各Ｙ’は独立してＯ、ＮＲ２１、又はＳであり；
Ｒ２１はＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０００９】
本発明は、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）及びに担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明はまた式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有し、更に第二の化学療法剤及び／又は第二の抗炎症剤を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における異常な細胞増殖を阻害するため、又は過剰増殖障害を処置するために有用である。本組成物はまた哺乳動物（例えば、ヒト）における炎症性疾患を処置するために有用である。
【００１０】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖障害を処置する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）あるいはその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を包含する。
【００１１】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）あるいはその組成物を、単独でか又は第二の抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明は、、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために本化合物を使用する方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ここで、本発明の特定の実施態様が詳細に参照される。本発明の特定の実施態様の例は、添付の構造及び式に図示されている。本発明は、列挙される実施態様に関連して記載されるが、本発明をこれらの実施態様に限定することは意図されないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、改変物、及び均等物を網羅することが意図される。当業者は、本発明の実施に使用され得る、ここに記載されるものと類似か又は等価である多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、決して記載される方法及び材料に限定されない。援用される文献、特許、及び類似の材料のうちの一つ以上が、限定しないが、定義される用語、用語の使用法、記載される技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合、本願が優先する。
【００１４】
（定義）
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１個〜１２個の炭素原子の飽和した直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基は、「シス」配向及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」配向及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例としては、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては３個〜１２個の炭素原子、又は二環式環としては７個〜１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を意味する。７個〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系又はビシクロ［６，６］系として配置され得、そして９個又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］系又はビシクロ［６，６］系として、あるいは橋架け系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナン）として配置され得る。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、６個〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において、「Ａｒ」と表わされる。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環に縮合した芳香族環を含む、二環式の基を含む。代表的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、本明細書中で交換可能に使用され、そして飽和又は部分不飽和（すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の、３個〜１８個の環原子（このうちの少なくとも一の環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、以下に記載される一又は複数の置換基で必要に応じて独立して置換されている）の炭素環式基をいう。複素環は、３個〜７個の環員（２個〜６個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環であっても、７個〜１０個の環員（４個〜９個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、又はビシクロ［６，６］系）であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）（特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章）；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０年〜現在）（特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻）；並びにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまたこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００２０】
「ヘテロアリール」なる用語は、５〜１８原子（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む）の、５員環又は６員環の一価の芳香族基を意味し、縮合環系（これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルが挙げられる）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルが挙げられる）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、チアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【００２１】
複素環基又はヘテロアリール基は、可能である場合、炭素で結合（炭素結合）しても窒素で結合（窒素結合）してもよい。例えば、限定ではなく、炭素結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、又は６位、ピリダジンの３位、４位、５位、又は６、ピリミジンの２位、４位、５位、又は６、ピラジンの２位、３位、５位、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールのの２位、３位、４位、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２位、４位、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３位、４位、又は５位、アジリジンの２位又は３位、アゼチジンの２位、３位、又は４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位で結合する。
【００２２】
例えば、限定ではなく、窒素が結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位で結合する。
【００２３】
「ハロ」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩをいう。ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は、酸化形態（例えば、Ｎ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２）を含む。
【００２４】
「処置する」及び「処置」なる用語は、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害（例えば、癌の発生又は広がり）を予防するか又は遅くする（減らす）ことである。本発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。処置を必要とするものとしては、その状態又は障害をすでに有するもの、及びその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
【００２５】
「治療有効量」なる語句は、（ｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態、又は障害を処置又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の一又は複数の症状を減衰、軽減又は排除するか、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症状の発生を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍のサイズを減少させ得；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の転移を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の増殖をある程度まで阻害し得；そして／又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。薬物が、存在する癌細胞の増殖を防止し得、そして／又は殺傷し得る場合、この薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。癌治療のためには、効力は、例えば、疾患の無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること、及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定され得る。
【００２６】
「異常な細胞増殖」及び「過剰増殖性障害」なる用語は、本願において交換可能に使用される。「異常な細胞増殖」とは、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、正常な調節機構に無関係な細胞の増殖（例えば、接触阻止の損失）をいう。これには、例えば、（１）変異したチロシンキナーゼの発現又はレセプターチロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；並びに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞の、異常な増殖が挙げられる。
【００２７】
「癌」及び「癌性」なる用語は、調節されない細胞増殖により代表的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を言うか、又は記述する。「腫瘍」は、一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の鱗状癌腫が挙げられる）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（胃腸癌を含む）、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌又は腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、急性白血病、並びに頭部／脳及び頸部の癌が挙げられる。
【００２８】
「化学療法剤」は、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ステント（Ｓｕｔｅｎｔ）（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤（例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレデパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミン及びメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンが挙げられる）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンが挙げられる）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）及びビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログが挙げられる）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログのＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１が挙げられる）；エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メク���レタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）であり、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）（ディネマイシンＡが挙げられる）；ビスホスホネート（例えば、クロドロネート）；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸アナログ（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）；アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）（例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン）；葉酸補充剤（例えば、葉酸）；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；��メコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）（例えば、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｒｈｏ＾ｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えば、レチノイン酸）；並びに上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００２９】
「化学療法剤」の定義に含まれるものはまた（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ））が挙げられる））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン（例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものであり、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ）；（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現インヒビター）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（例えば、遺伝子治療ワクチンであり、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標））；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤（例えば、ベバシツマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；並びに（ｘ）上記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。他の抗脈管形成剤としては、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）インヒビター、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）インヒビター、及びＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。本発明の化合物／組成物と組み合わせて使用され得るような有用なマトリックスメタロプロテアーゼインヒビターの例は、国際公開第９６／３３１７２号、国際公開第９６／２７５８３号、欧州特許出願公開第８１８４４２号、欧州特許出願公開第１００４５７８号、国際公開第９８／０７６９７号、国際公開第９８／０３５１６号、国際公開第９８／３４９１８号、国際公開第９８／３４９１５号、国際公開第９８／３３７６８号、国際公開第９８／３０５６６号、欧州特許出願公開第６０６０４６号、欧州特許出願公開第９３１７８８号、国際公開第９０／０５７１９号、国際公開第９９／５２９１０号、国際公開第９９／５２８８９号、国際公開第９９／２９６６７号、国際公開第９９／０７６７５号、欧州特許出願公開第９４５８６４号、米国特許第５８６３９４９号、米国特許第５８６１５１０号、及び欧州特許出願公開第７８０３８６号に記載されており、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの例としては、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；国際公開第０１／３２６５１号の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号の実施例２４０）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）；国際公開第０１／６０８１４号）、並びにＰＣＴ公開番号第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号、及び国際公開第９８／１３３５４号に開示されるもののような化合物が挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物（例えば実施例５−１０の表題化合物の何れか一）と組み合わせて使用され得る化学療法剤の他の例としては、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド−３キナーゼ）のインヒビター（例えば、Ｙａｇｕｃｈｉら、（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５−５５６；米国特許第７１７３０２９号；米国特許第７０３７９１５号；米国特許第６６０８０５６号；米国特許第６６０８０５３号；米国特許第６８３８４５７号；米国特許第６７７０６４１号；米国特許第６６５３３２０号；米国特許第６４０３５８８号；国際公開第２００６／０４６０３１号；国際公開第２００６／０４６０３５号；国際公開第２００６／０４６０４０号；国際公開第２００７／０４２８０６号；国際公開第２００７／０４２８１０号；国際公開第２００４／０１７９５０；米国特許出願公開第２００４／０９２５６１号；国際公開第２００４／００７４９１号；国際公開第２００４／００６９１６号；国際公開第２００３／０３７８８６；米国特許出願公開第２００３／１４９０７４号；国際公開第２００３／０３５６１８号；国際公開第２００３／０３４９９７号；米国特許出願公開第２００３／１５８２１２号；欧州特許出願公開第１４１７９７６号；米国特許出願公開第２００４／０５３９４６号；特開２００１−２４７４７７号；特開０８−１７５９９０号；特開０８−１７６０７０号；米国特許第６７０３４１４号；及び国際公開第９７／１５６５８号に報告されているものであり、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される）が挙げられる。このようなＰＩ３Ｋインヒビターの具体的な例としては、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．）、及びＧＤＣ−０９４１（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｇｅｎｔｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【００３１】
「炎症性疾患」なる用語は、本願において使用される場合、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない）、肺における慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び腎臓における線維性疾患、クローン病、ループス、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹及び強皮症）、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する疾患及び障害、肺、肝臓、腎臓などの器官における線維症性器官不全、並びに心血管系の炎症性合併症（例えば、急性冠状血管症候群）を含むが、これらに限定されない。
【００３２】
「抗炎症剤」とは、炎症の処置において有用な化合物である。抗炎症剤の例としては、注射可能なタンパク質治療剤（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）及びＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標））が挙げられる。抗炎症剤の他の例としては、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン又はアスピリン（膨潤を減少させ、そして疼痛を軽減する））；疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキサート）；５−アミノサリチレート（スルファサラジン及び硫黄を含まない薬剤）；コルチコステロイド；免疫調節剤（例えば、６−メルカプトプリン（「６−ＭＰ」）、アザチオプリン（「ＡＺＡ」）、シクロスポリン、並びに生物学的応答調節剤（例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）及びＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）））；線維芽細胞増殖因子；血小板由来増殖因子；酵素遮断薬（例えば、Ａｒａｖａ（登録商標）（レフルノミド））；及び／又は軟骨保護薬剤（例えば、ヒアルロン酸、グルコサミン、及びコンドロイチン）が挙げられる。
【００３３】
「プロドラッグ」なる用語は、本願において使用される場合、酵素又は加水分解により、活性化し得るか又はより活性な親化合物の形態に変換され得る、本発明の化合物の前駆体又は誘導体の形態を意味する。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，３７５−３８２頁，６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）及びＳｔｅｌｌａら，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編），２４７−２６７頁，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、エステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞傷害性の遊離薬物に転換され得る５−フルオロシトシンプロドラッグ及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬物の例としては、本発明の化合物、及び上に記載されたような化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「代謝物」とは、身体内で代謝により生成される、特定の化合物又はその塩の生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野において知られている慣用的な技術、及び本明細書中に記載されるもののような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して、同定され得る。このようなプロドラッグは、例えば、投与される化合物の、酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を得るのに十分な時間にわたって哺乳動物に接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
【００３５】
「リポソーム」とは、薬物（例えば、本明細書中に開示されるＭＥＫインヒビター、及び必要に応じて、化学療法剤）を哺乳動物に送達するために有用な、種々の型の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞体である。リポソームの成分は、生物学的膜の脂質配置と同様に、二重層の形成で通常配置される。
【００３６】
「パッケージ挿入物」なる用語は、治療製品の指示、使用、投薬量、投与、禁忌及び／又は使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販パッケージ内に慣例的に含まれる指示書を指すために使用される。
【００３７】
「キラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重ならない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重なる分子を意味する。
【００３８】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学構成及び結合を有するが、単結合の周りでの回転によっては相互に交換され得ない空間中で異なる原子の配向を有する化合物を意味する。
【００３９】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順（例えば、結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィー）のもとで分離され得る。
【００４０】
「エナンチオマー」とは、互いの鏡像と重ならない化合物の２つの立体異性体をいう。
【００４１】
本明細書中で使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；並びにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）、並びにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合物は、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、キラル中心の周りでのその分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）又は１は、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、このような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、キラル反応又はプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物であり、光学活性がないものをいう。
【００４２】
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としてもまた公知）は、プロトンの移動を介する相互変換（例えば、ケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性）を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
【００４３】
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機塩又は無機塩を意味する。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩）、並びにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン）の包含を含み得る。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化する、任意の有機部分又は無機部分であり得る。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有し得る。多重に荷電した原子が薬学的に許容可能な塩の一部分である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に許容可能な塩は、一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有し得る。
【００４４】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法（例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）又は有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）などでの、遊離塩基の処理）によって調製され得る。
【００４５】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法（例えば、無機塩基又は有機塩基（例えば、アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物など）での、遊離酸の処理）によって調製され得る。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニン）、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及び環状アミン（例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン）から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「薬学的に許容可能な」なる語句は、その物質又は組成物が、その製剤を構成する他の成分、及び／又はこの製剤で処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
【００４７】
「溶媒和物」は、一又は複数の溶媒分子と、本発明の化合物との、会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００４８】
「保護基」なる用語は、化合物上の他の官能基が反応している間に、この化合物の特定の官能基をブロック又は保護するために通常使用される置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」とは、この化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチル及びトリアルキルシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びこれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【００４９】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物」なる用語は、他に示されない限り、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）及びプロドラッグを包含する。
【００５０】
本発明は、キナーゼインヒビターとして有用な、特に、ＭＥＫキナーゼインヒビターとして有用な、上に記載されたような式Ｉ−ａ又はＩ−ｂのアザインドリジン化合物を提供する。本発明は、式ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂ（つまり、ＺＡがＣＲＡである）の化合物を包含し、他の全ての変量は、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂにおいて定義されたとおりである。
0005710269.tif 000005
【００５１】
本発明の一の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、又は−ＳＲ１６であり、他の全ての変量は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂにおいて定義されたとおりである。
【００５２】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、メチル、エチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、又はメチルであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、又は−ＳＲ１６であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５３】
本発明の他の実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、メチル、エチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、又はメチルであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ２は、Ｈであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１６、又は−ＳＲ１６であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５４】
本発明の他の実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ３であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、又はメチルであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ３はＨであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、ＲＡは、Ｈ、ハロ、又はＣＦ３であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
他の実施態様では、ＲＡは、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５５】
本発明の一実施態様では、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ４はＨであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５６】
本発明の他の実施態様では、Ｒ５はＨ又はメチルであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ５はＨであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ５はメチルであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｘ１はＯＲ７であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５７】
本発明の他の実施態様では、Ｘ１は、ＯＲ７（ここで、Ｒ７は、Ｈ又はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１６から独立して選択される一又は複数の基で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）である）であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５８】
本発明の他の実施態様では、Ｘ１は、ＯＲ７（ここで、Ｒ７は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１６から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば４−から６−員のヘテロシクリル）である）であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００５９】
本発明の他の実施態様では、Ｘ１は、ＯＲ７（ここで、Ｒ７は、１個の窒素環原子を有する４−から６−員のヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１６から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい）であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６０】
本発明の他の実施態様では、Ｘ１は、
0005710269.tif 000006
であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６１】
本発明の他の実施態様では、Ｘ１は、
0005710269.tif 000007
であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｘ１はＲ７であり；全ての他の変量は式Ｉ又はＩ−ａに定義された通りであり、又は上記の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６２】
本発明の他の実施態様では、Ｘ１は、Ｒ７（ここで、Ｒ７はＨ又はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１６から独立して選択される一又は複数の基で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル（例えばＣ１−Ｃ６アルキル）である）であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６３】
本発明の他の実施態様では、Ｘ１は、
0005710269.tif 000008
であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ５はＨであり、Ｘ１は、
0005710269.tif 000009
であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ５はＨであり、ＲＡはＨであり、Ｘ１は、
0005710269.tif 000010
であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｘ１は、
0005710269.tif 000011
であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ５はメチルであり、Ｘ１は、
0005710269.tif 000012
であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６４】
本発明の一実施態様では、Ｘ１はＲ７であり、Ｘ１（つまり、Ｒ７）は、Ｒ５とそれらが結合した窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−２の更なるヘテロ原子を有する４−５員の飽和環状環を形成し、ここで該環状環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１６から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６５】
本発明の他の実施態様では、Ｗは、
0005710269.tif 000013
であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｗは−ＯＲ７（ここで、Ｒ７はＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルである）であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｗは−ＯＲ７（ここで、Ｒ７はＨである）であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｗは−ＯＲ７（ここで、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６６】
本発明の一実施態様では、Ｒ６は、ハロ、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、又は−ＳＲ１６であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ６は、ハロ、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−カルボシクリル、又は−ＳＲ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ１−Ｃ２アルキルであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｒ６’はＨ、ハロ、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、ｐは１又は２であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６７】
本発明の他の実施態様では、Ｘ４は、
0005710269.tif 000014
であり；全ての他の変量は式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
【００６８】
本発明の他の実施態様は、実施例５−１０に記載の化合物と以下の化合物を含む：
0005710269.tif 000015
【００６９】
式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物の調製
式Ｉ−ａ又はＩ−ｂのアザインドリジン化合物は、スキーム及び実施例において以下に記載される手順に従って、又は当該分野において公知である方法によって、調製される。出発物質及び種々の中間体は、市販供給源から得られ得るか、市販の化合物から調製され得るか、又は周知の合成方法（例えば、国際公開第０２／０６２１３号、国際公開第０３／０７７８５５号及び国際公開第０３／０７７９１４号に記載される方法）を使用して調製され得る。
【００７０】
例えば、式（ＩＩ−ａ）のアザインドリジン類は、スキーム１及び２に概説される合成経路を使用して調製され得る。
0005710269.tif 000016
【００７１】
式（ＩＶ）のアニリン類（適切な置換基Ｒ１を取り込む）は、商業的に得ることができ、又は文献に記載の方法に従って調製されうる。式（ＶＩ）の化合物は、トリエチルアミン等の塩基及びＤＭＡＰ等の触媒の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中での式（Ｖ）の酸塩化物との反応により式（ＩＶ）のアニリン類から調製することができる。式（ＶＩ）の化合物は、エタノール等の溶媒中、水酸化カリウム等の塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）のハロゲン化アルキルと反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物に転化されうる。式（ＩＸ）の化合物は、５０℃から還流までの温度でトルエン等の溶媒中でオキシ塩化リンで処理することにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
式（Ｘ）の化合物は、室温から還流温度までの温度でメタノール、エタノール又はジオキサン等の溶媒中で水酸化ナトリウム等の塩基と反応させることにより、式（ＩＸ）の化合物から得ることができる。あるいは、式（Ｘ）の化合物は、−７８℃から還流までの温度でジクロロメタン等の溶媒中、三臭化ホウ素等のルイス酸で処理することにより式（ＩＸ）の化合物から調製することができる。
【００７２】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の官能化ヒドロキシルアミン（市販されているか、又はスキーム３に従って調製される）又はアミン、及び適切なカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザ−ベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）と、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールの存在下で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタン）中で、およそ室温である温度で反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、アミン又はヒドロキシルアミンＤＮＨＲとの、ルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下での、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中での、室温から還流温度までの温度での反応により、直接得ることができる。
【００７３】
あるいは、式（ＩＸ）の化合物はスキーム２に従って調製することができる。
0005710269.tif 000017
【００７４】
式（ＶＩＩ）のクロロメチルピリミジン類は、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で溶媒（例えばＴＨＦ）中において０℃から還流までの温度でシアノ酢酸エステル（例えばシアノ酢酸メチルエステル）と反応させ、式（ＸＶ）の化合物を形成することができる。式（ＸＶＩ）の化合物は、５０℃から還流温度の温度で又は９０℃から１８０℃の温度でマイクロ波照射を使用して、酸（例えばトリフルオロ酢酸）、ニート、又は溶媒（例えばジオキサン）で処理することにより、式（ＸＶ）の化合物から調製することができる。式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物から、ハロゲン化アリール又はトリフルオロメタンスルホン酸アリール（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は酢酸パラジウム）、塩基（例えば、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エン又は炭酸セシウム）、配位子（例えば、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジメトキシ）ビフェニル又はトリ−ブチル−ホスフィン）の存在下において、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン）中で、室温からその溶媒の還流温度の温度、又は７０℃から１５０℃の温度でのマイクロ波照射下での反応により、得ることができる。式（ＩＸ）の化合物は、スキーム１に記載の方法を使用して、式（ＸＩ）の化合物に転化されうる。
【００７５】
式（ＸＩＩ）のヒドロキシルアミンは、文献中に記載される公開された方法を使用して、又はスキーム３にまとめられる合成経路を使用して、調製され得る。
0005710269.tif 000018
【００７６】
一般式（ＸＸ）の第一級又は第２級アルコールは、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。それらは、ホスフィン及びカップリング試薬、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルを用いて、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと反応されて、一般式（ＸＸＩ）の化合物を与え得る。一般式（ＸＸＩ）の化合物は、ヒドラジン又はメチルヒドラジンを用いて脱保護されて、一般式（ＸＩＩ−ａ）のヒドロキシルアミンを与え得る。式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、更に、還元剤（例えば、トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム、シアノ水酸化ホウ素ナトリウム、又はボランーピリジン）を用いて、溶媒（ジクロロエタン）中で、外気温〜還流温度で、アルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化により修飾される。加えて、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、更に、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、アルキルハライドによるアルキル化により修飾されて、一般式（ＸＩＩ−ｂ）のヒドロキシアミンを提供し得る。
【００７７】
適切な官能基が存在する場合、式（Ｉ）の化合物、又はこれらの調製において使用される任意の中間体は、置換反応、酸化反応、還元反応、又は切断反応を使用して、１以上の標準的な合成方法によって更に誘導体化され得ることが理解される。特定の置換アプローチとしては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリングの手順が挙げられる。
【００７８】
例えば、アリールブロミド基又はアリールクロリド基は、ヨウ素供給源（例えば、ヨウ化ナトリウム）、触媒（例えば、ヨウ化銅）及び配位子（例えば、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン）を用いて、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で、この反応混合物を還流温度で加熱するＦｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応を使用して、アリールヨージドに変換され得る。アリールトリアルキルシランは、このシランを、ヨウ素供給源（例えば、一塩化ヨウ素）で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、ルイス酸（例えば、テトラフルオロホウ酸銀）を用いてか又は用いずに、−４０℃から還流までの温度で処理することによって、アリールヨージドに変換され得る。
【００７９】
更なる例では、第一級アミン（−ＮＨ２）基は、アルデヒド又はケトン、及びボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノホウ素化水素ナトリウム）を使用して、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、１，２−ジクロロエタン）又はアルコール（例えば、エタノール））中で、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下で、およそ周囲温度で還元的アルキル化プロセスを使用して、アルキル化され得る。第二級アミン（−ＮＨ−）基は、アルデヒドを使用して、同様にアルキル化され得る。
【００８０】
更なる例では、第一級アミン基又は第二級アミン基は、アシル化により、アミド基（−ＮＨＣＯＲ’又はＮＲＣＯＲ’）に変換され得る。アシル化は、適切な酸塩化物との、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によってか、又は適切なカルボン酸との、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート））の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、達成され得る。同様に、アミン基は、適切な塩化スルホニルとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応により、スルホンアミド（−ＮＨＳＯ２Ｒ’又はＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）基に変換され得る。第一級アミン基又は第二級アミン基は、適切なイソシアネートとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンの存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、ウレア基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”又はＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【００８１】
アミン（−ＮＨ２）は、ニトロ（−ＮＯ２）基の還元（例えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウム）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、酢酸エチル又はアルコール（例えば、メタノール））中での触媒的水素化による）によって、得られ得る。あるいは、この変換は、例えば、金属（例えば、スズ又は鉄）を使用する、酸（例えば、塩酸）の存在下での化学的還元によって、行われ得る。
【００８２】
更なる例では、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、ニトリル（−ＣＮ）の還元（例
えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウム又はラネーニッケル）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル））中での、−７８℃からその溶媒の還流温度までの温度での触媒的水素化）によって得られ得る。
【００８３】
更なる例では、アミン（−ＮＨ２）基は、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）から、対応するアシルアジド（−ＣＯＮ３）への変換、クルティウス転位、及び得られるイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解により、得られ得る。
【００８４】
アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、アミン及びボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム）を使用する、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はアルコール（例えば、エタノール））中での、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下での、およそ周囲温度での還元的アミノ化によって、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【００８５】
更なる例では、アルデヒド基は、適切なホスホラン又はホスホネートを使用して、当業者に公知である標準的な条件下での、Ｗｉｔｔｉｇ反応又はＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の使用によって、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換され得る。
【００８６】
アルデヒド基は、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する、適切な溶媒（例えば、トルエン）中でのエステル基（例えば、−ＣＯ２Ｅｔ）又はニトリル（−ＣＮ）の還元によって、得られ得る。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知である任意の適切な還元剤を使用する、アルコール基の酸化によって得られ得る。
【００８７】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの性質に依存して酸又は塩基により触媒される加水分解によって、対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）に変換され得る。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸により触媒される加水分解は、例えば、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での、水性溶媒中での処理によってか、又は無機酸（例えば、塩酸）での、水性溶媒中での処理によって、達成され得る。
【００８８】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、適切なアミンとの、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、アミド（ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【００８９】
更なる例では、カルボン酸は、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）への変換、引き続くＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成によって、１炭素だけ（すなわち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈへ）同族体化され得る。
【００９０】
更なる例では、−ＯＨ基は、対応するエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ’）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）から、例えば、ジエチルエーテル中もしくはテトラヒドロフラン中で複合金属水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、又はメタノールなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元によって生成され得る。あるいは、アルコールは、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、又はテトラヒドロフランなどの溶媒中でボランを使用する還元によって、調製され得る。
【００９１】
アルコール基は、当業者に知られている条件を使用して、脱離基（例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基）又はアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基））に変換され得る。例えば、アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応して、対応する塩化物を与え得る。塩基（例えば、トリエチルアミン）がまた、この反応において使用され得る。
【００９２】
別の例において、アルコール基、フェノール基又はアミド基は、フェノール又はアミドを、アルコールと、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及び活性化剤（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、又はアゾジカルボン酸ジメチル）の存在下でカップリングすることによって、アルキル化され得る。あるいは、アルキル化は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用する脱保護、引き続くアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル）の添加によって、達成され得る。
【００９３】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基（例えば、リチウム塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウム））を用いて、必要に応じて低温（例えば、約−７８℃）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で処理することによるハロゲン−金属交換に供され、次いで求電子試薬でクエンチされて、所望の置換基を導入され得る。従って、例えば、ホルミル基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを求電子試薬として使用することによって、導入され得る。あるいは、芳香族ハロゲン置換基は、金属（例えば、パラジウム又は銅）により触媒される反応に供されて、例えば、酸置換基、エステル置換基、シアノ置換基、アミド置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、チオ置換基、又はアミノ置換基を導入され得る。使用され得る適切な手順としては、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ又はＨａｒｔｗｉｇにより記載された手順が挙げられる。芳香族ハロゲン置換基はまた、適切な求核試薬（例えば、アミン又はアルコール）との反応後に、求核置換を受け得る。有利には、このような反応は、高温で、マイクロ波照射の存在下で行われ得る。
【００９４】
本発明の化合物は、これらの化合物がＭＥＫの活性及び活性化を阻害する能力について（一次アッセイ）、並びに増殖する細胞に対するこれらの化合物の生物学的効果について（二次アッセイ）、以下に記載されるように試験される。実施例１のＭＥＫ活性アッセイにおいて５μＭ未満（より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満）のＩＣ５０、実施例２のＭＥＫ活性化アッセイにおいて５μＭ未満（より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満）のＩＣ５０、実施例３の細胞増殖アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは１μＭ未満、更により好ましくは０．５μＭ未満、最も好ましくは０．１μＭ未満）のＥＣ５０、及び／又は実施例４のＥＲＫリン酸化アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは１μＭ未満、更により好ましくは０．５μＭ未満、最も好ましくは０．１μＭ未満）のＥＣ５０を有する本発明の化合物は、ＭＥＫインヒビターとして有用である。
【００９５】
本発明は、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明はまた、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有し、更に第二の化学療法剤及び／又は第二の抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するため、又は過剰増殖障害を処置するために有用である。本発明の組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置するために有用である。
【００９６】
本発明の化合物（例えば実施例５−１０の表題化合物の何れか一）及び組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患又は神経変性疾患を処置するために有用である。このような疾患／障害の例としては、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎及びアトピー性皮膚炎、腎臓疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛又はニューロパシー性疼痛、並びにウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及びエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。慢性疼痛としては、本発明の目的で、突発性の疼痛、及び慢性アルコール症、ビタミン欠損、尿毒症、甲状腺機能低下症、炎症、関節炎に関連する疼痛、並びに手術後疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。ニューロパシー性疼痛は、炎症、手術後疼痛、幻想肢痛、火傷の疼痛、通風、三叉神経痛、急性のヘルペス性疼痛及びヘルペス後疼痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、叢捻除、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫傷損傷、絞窄損傷、組織損傷、肢切断、関節炎疼痛、並びに末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷が挙げられるがこれらに限定されない多数の状態に関連する。
【００９７】
本化合物（例えば実施例５−１０の表題化合物の何れか一）及び組成物はまた哺乳動物（例えば、ヒト）において膵臓炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病により誘発される腎疾患が挙げられる）を処置するために有用である。
【００９８】
本化合物（例えば実施例５−１０の表題化合物の何れか一）及び組成物はまた哺乳動物（例えば、ヒト）における未分化胚芽細胞の着床の予防のために有用である。
【００９９】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物を投与する工程を包含する。本発明にはまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法が包含され、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（並びに／あるいはその溶媒和物及び／又は塩）又はその組成物を投与する工程を包含する。
【０１００】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物を、第二の化学療法剤（例えば、ここに記載されるもの）と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（並びに／あるいはその溶媒和物及び／又は塩）又はその組成物を、第二の抗炎症剤（例えば、ここに記載されるもの）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０１０１】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患又は神経変性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物（必要に応じて、第二の治療剤を更に含有する）を投与する工程を包含する。このような疾患／障害の例としては、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎及びアトピー性皮膚炎、腎臓疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛又はニューロパシー性疼痛並びにウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及びエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において膵臓炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病により誘導される腎疾患が挙げられる）を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物（必要に応じて、第二の治療剤を更に含有する）を投与する工程を包含する。
【０１０３】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において未分化胚芽細胞の着床を予防する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物（必要に応じて、第二の治療剤を更に含有する）を投与する工程を包含する。
【０１０４】
本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理状態の、インビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は処置のために使用する方法を包含する。
【０１０５】
本発明の化合物は、異常な細胞を、このような細胞の殺傷及び／又は増殖の阻害の目的で、放射線を用いる処置に対してより感受性にし得ることがまた考えられる。従って、本発明は更に、哺乳動物（例えば、ヒト）において、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作するための方法に関し、この方法は、この哺乳動物に、ある量の式Ｉ−ａ又はＩ−ｂの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物を投与する工程を包含し、この量は、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作する際に効果的である。
【０１０６】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする、任意の方法によって行われ得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入が挙げられる）、局所投与、吸入投与及び直腸投与が挙げられる。
【０１０７】
投与される活性化合物の量は、処置される被験体、障害又は状態の重篤度、投与の割合、化合物の性質、及び処方する医師の判断に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５ｇ／日〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日の量である。いくつかの例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合においては、いかなる危険な副作用も引き起こすことなく、更に大きい用量が使用され得る。ただし、このようなより大きい用量は、最初に、１日にわたる投与のために、数個の小さい用量に分割される。
【０１０８】
活性化合物は、単独の治療剤として、又は一又は複数の化学療法剤又は抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの処置は、処置の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬又は別々の投薬によって、達成され得る。
【０１０９】
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁物）、非経口注射のために適切な形態（例えば、滅菌された溶液、懸濁液又はエマルジョン）、局所投与のために適切な形態（例えば、軟膏又はクリーム）、あるいは直腸投与のために適切な形態（例えば、坐剤）であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤、及び活性成分として本発明による化合物を含有する。更に、この組成物は、他の医薬品又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含有し得る。
【０１１０】
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液（例えば、プロピレングリコール又はデキストロース水溶液）中の、活性化合物の溶液又は懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望であれば、適切に緩衝され得る。
【０１１１】
適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、さらなる成分（例えば、香味料、結合剤、賦形剤など）を含有し得る。従って、経口投与のために、種々の賦形剤（例えば、クエン酸）を含有する錠剤は、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合シリケート）、並びに結合剤（例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシア）と一緒に使用され得る。更に、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び滑石）が、しばしば、打錠プロセスのために有用である。類似の型の固体組成物はまた、軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物又はエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせ）と一緒に、種々の甘味剤又は矯味矯臭剤、着色物質又は色素、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせられ得る。
【０１１２】
特定の量の活性化合物を用いて様々な薬学的組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、又は明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅｓｔｅｒ，Ｐａ．，第１５版（１９７５）を参照のこと。
【実施例】
【０１１３】
（略語）
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ          １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＣｌ            塩酸
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＭＳ            工業用メチル化酒精
ＭｅＯＨ          メタノール
ＮＣＳ            Ｎ−クロロスクシンイミド
ＲＴ              室温
【０１１４】
（一般的な実験条件）
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、三重共鳴５ｍｍプローブを備えるＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。以下の略語が使用されている：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０１１５】
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を使用して実施した。
【０１１６】
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を備えるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００ ＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ四重極質量分析計で実施された実験。Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８ １００×３．０ｍｍカラム及び１ｍｌ／分の流量を使用する。最初の溶媒系は、最初の１分間については０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の１４分間にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、更に５分間にわたって一定に維持した。
【０１１７】
方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器及び１００位置オートサンプラーを備えるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００ ＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析計で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２） ３０×４．６ｍｍカラム及び２ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。溶媒系は、最初の０．５０分間については９５％の溶媒Ａ及び５％の溶媒Ｂであり、続いて次の４分間にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、更に０．５０分間にわたって一定に維持した。
【０１１８】
マイクロ波実験を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ又はＯｐｔｉｍｉｚｅｒＴＭを使用して実施した。これは、単一モードの共振子及び動的磁場調整を使用し、これらの両方が、再現性及び制御を与える。４０〜２５０℃の温度が達成され得、２０ｂａｒまでの圧力が達成され得る。
【０１１９】
実施例１  ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、１５ｎＭの最終濃度で使用する。
【０１２０】
該アッセイは、５０μＭのＡＴＰの存在下で、基質としてＥ．Ｃｏｌｉ中で産生された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して、３０分間実施する。この基質のリン酸化を検出し、Ｃｉｓｂｉｏにより供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体からなる。これらを、それぞれ４μｇ／ｍｌ及び０．８４μｇ／ｍｌの最終濃度で使用する。抗ホスホ抗体は、Ｔｈｒ２０２及びＴｙｒ２０４で二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両方の抗体がＥＲＫ１に結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光はマルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０１２１】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０１２２】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１２３】
実施例５−６及び８−１０の表題化合物は、実施例１に記載したアッセイにおいて、０．５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０１２４】
実施例２  ｂＲａｆアッセイ（ＭＥＫ活性化アッセイ）
昆虫細胞中で発現させた構成的に活性化したｂＲａｆ変異体を、酵素活性の供給源として使用する。
【０１２５】
該アッセイは、２００μＭのＡＴＰの存在下で、Ｅ．Ｃｏｌｉ中で発現した組換えＧＳＴ−ＭＥＫ１を基質として使用して、３０分間実施する。基質のリン酸化を検出し、ＨＴＲＦ（試薬は、Ｃｉｓｂｉｏにより供給される）を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１）ＭＥＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体は、Ｓｅｒ２１７及びＳｅｒ２２１において二重にリン酸化されたＭＥＫ、又はＳｅｒ２１７で１箇所でリン酸化されたＭＥＫを認識する。両方の抗体がＭＥＫに結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光をマルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０１２６】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０１２７】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１２８】
実施例３  細胞増殖アッセイ
化合物を、以下の細胞株を使用して、細胞増殖アッセイにおいて試験する：
ＨＣＴ１１６    ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５        ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）。
【０１２９】
両方の細胞株を、１０％のＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中で、３７℃の５％ＣＯ２加湿インキューベーター内で維持する。
【０１３０】
細胞を、９６ウェルプレートに２０００細胞／ウェルで播種し、２４時間後、これらの細胞を、０．８３％のＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露する。細胞を更に７２時間増殖させ、そして等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。これにより細胞を溶解し、放出されたＡＴＰの量に比例する（従って、ウェル内の細胞の数に比例する）発光シグナルを生成する。この発光シグナルは、マルチウェル発光計を使用して検出し得る。
【０１３１】
ＥＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１３２】
このアッセイにおいて、実施例５−６及び８−９の表題化合物は、双方の細胞株において１１．５μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０１３３】
実施例４  ホスホ−ＥＲＫ細胞ベースアッセイ
化合物を、細胞ベースのホスホ−ＥＲＫ ＥＬＩＳＡで以下の細胞株を使用して試験する：
ＨＣＴ１１６    ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５        ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）
【０１３４】
両方の細胞株を、１０％のＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に、３７℃の５％ＣＯ２加湿インキューベーター内で維持する。
【０１３５】
細胞を、９６ウェルプレートに２０００細胞／ウェルで播種し、２４時間後、これらの細胞を、０．８３％のＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露する。細胞を更に２時間又は２４時間増殖させ、ホルムアルデヒド（最終２％）で固定し、メタノールを用いて透過化する。ＴＢＳＴ−３％ ＢＳＡでブロックした後に、固定した細胞を一次抗体（ウサギ由来の抗ホスホＥＲＫ）と一緒に４℃で一晩インキュベートする。細胞をヨウ化プロピジウム（ＤＮＡ蛍光色素）と一緒にインキュベートし、そして細胞ｐ−ＥＲＫの検出を、蛍光性Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅｓ）に結合した抗ウサギ二次抗体を使用して実施する。蛍光を、Ａｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ）（レーザー走査マイクロプレートサイトメーター）を使用して分析し、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８シグナルをＰＩシグナル（細胞数に比例する）に対して標準化する。
【０１３６】
ＥＣ５０は、所定の化合物がベースラインと最大応答との間の半分のシグナルを達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１３７】
このアッセイにおいて、実施例５−６及び８−９の表題化合物は、双方の細胞株においても１μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０１３８】
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル
0005710269.tif 000019
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１５．１ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．９ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化エチルマロニル（９．８ｍＬ、７６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、ついで真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中２０−３０％酢酸エチルの勾配）を施して、表題化合物を白色固形物（１９．５ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５２。
【０１３９】
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−ピリミジン−４−イルメチル−マロンアミド酸エチルエステル
0005710269.tif 000020
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル（２０．５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、４−クロロメチル−ピリミジン（５．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３．２８ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）をＩＭＳ（２００ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中１０−４０％酢酸エチルの勾配）を施して、表題化合物をオフホワイト色の固形物（６．９ｇ、３９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２９分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４４。
【０１４０】
７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
0005710269.tif 000021
トルエン（１２０ｍＬ）中のＮ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−ピリミジン−４−イルメチル−マロンアミド酸エチルエステル（４ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の溶液にオキシ塩化リン（Ｖ）（４．２ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を還流下で１６時間加熱した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０−４０％酢酸エチルの勾配）を施し、暗褐色の固形物を得た。その固形物をエーテル（１０ｍＬ）で粉砕し、表題化合物を淡褐色の固形物として得た（０．６３ｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２６。
【０１４１】
７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸
0005710269.tif 000022
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中の７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃で１時間加熱した。水性塩酸（１Ｍ）を、ｐＨ〜５まで滴下して加え、沈殿物を形成させた。反応混合物を濾過し、固形残基を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（６７ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９８。
【０１４２】
Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステル
0005710269.tif 000023
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニルアミン（１３ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．３ｍＬ、８６．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メチルマロニル（１１．５ｍＬ、８２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃で２時間加熱した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中１０−３０％の酢酸エチルの勾配）を施し、表題化合物を白色固形物として得た（１５．４ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９４分、Ｍ＋Ｈ＋＝２５８。
【０１４３】
Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−２−ピリミジン−４−イルメチル−マロンアミド酸メチルエステル
0005710269.tif 000024
Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステル（１５．４ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）、４−クロロメチル−ピリミジン（５．１３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３．３６ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）をＩＭＳ（１５０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配）を施し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（４．９ｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５０。
【０１４４】
７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
0005710269.tif 000025
ジオキサン（３０ｍＬ）中のＮ−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−２−ピリミジン−４−イルメチル−マロンアミド酸メチルエステル（２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液にオキシ塩化リン（Ｖ）（２．７ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で１時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中１０−２０％酢酸エチルの勾配）を施し、表題化合物を淡褐色の固形物として得た（０．８０ｇ、４２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．７０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３２。
【０１４５】
７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸
0005710269.tif 000026
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（６３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化リチウム一水和物（１６１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５５℃で２時間攪拌した後、室温まで冷却した。水性塩酸（１Ｍ）を、ｐＨ〜３まで滴下して加えた。反応混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮して、表題化合物を暗褐色の固形物として得た（６００ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３１８。
【０１４６】
５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
0005710269.tif 000027
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（５７６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（２０６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流下で３時間加熱した。更なるＮＣＳ（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流下で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０−４０％酢酸エチルの勾配）を施し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（３００ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４６。
【０１４７】
５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸
0005710269.tif 000028
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（０．６５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を還流下で１時間加熱した。反応混合物をを０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）を添加して注意深く反応を停止させた。反応混合物を水性塩酸（２ｍＬ、１Ｍ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、生成物を暗褐色の固形物として得た（３３５ｍｇ、１１５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３２。
【０１４８】
実施例５：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
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工程１：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
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７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その間に試薬が溶解した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配）を施し、表題化合物を黄色固形物として得た（５４ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８３。
【０１４９】
工程２：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
ＩＭＳ（３ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に水性塩酸（０．５ｍＬ、１Ｍ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。生成物をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た（２０ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）１１．３２（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．０Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｓ）、７．１８−７．１４（１Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、５．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．１４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５７．
【０１５０】
実施例６：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
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７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。反応を室温で１６時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物をジオキサン中の塩酸（２ｍＬ、４Ｍ）に溶解させ、ＲＴで１０分間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物に逆相ＨＰＬＣ（２０−８０％アセトニトリル／水０．１％ギ酸の勾配、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ ＰｈＣ６，５ミクロン、２５０×２０ｍｍ）を施した。生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色固形物として得た（２２ｍｇ、２０％）。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）１１．３９（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．９、１．８Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｓ）、７．１４−７．１７（１Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、５．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．８０−４．８１（１Ｈ、ｍ）、４．５３（１Ｈ、ｓ）、３．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．６Ｈｚ）、３．５６−３．６６（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．５７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８７。
【０１５１】
実施例７：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピペリジン−４−イルオキシ）−アミド
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工程１：  ４−｛［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボニル］−アミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−アミノオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させた。反応物をＲＴで１時間攪拌し、その間に試薬が溶解した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配）を施し、表題化合物を褐色固形物として得た（１８０ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６９分、Ｍ＋Ｈ＋ −ｔＢｕ＝５４０（１００％）、Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ＝４９６（９５％）。
【０１５２】
工程２：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピペリジン−４−イルオキシ）−アミド
４−｛［７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボニル］−アミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩酸（１ｍＬ、４Ｍ）に溶解させた。反応を室温で３０分攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物に逆相ＨＰＬＣ（１０−６０％アセトニトリル／水０．１％ギ酸の勾配、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ ＰｈＣ６、５ミクロン、２５０×２０ｍｍ）を施した。生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色固形物として得た（３７ｍｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７３（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．９８、１．９２Ｈｚ）、７．４１−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．１６−７．１３（１Ｈ、ｍ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．９２Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、３．７２−３．６２（１Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１２．７２、４．４９Ｈｚ）、２．４１−２．３１（２Ｈ、ｍ）、１．６７（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１２．８４、４．０１Ｈｚ）、１．３２−１．２１（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．１７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４９６。
【０１５３】
実施例８：  ７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
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工程１：  ７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド
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７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（２８７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（１３３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１９１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。反応を室温で１時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中３０−１００％酢酸エチルの勾配）を施し、表題化合物を褐色固形物として得た（２４６ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４７。
【０１５４】
工程２：  ７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
メタノール（１ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（２４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中の塩酸溶液（１ｍＬ、４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エタノール中０−１０％ＤＣＭの勾配）を施し、淡褐色の固形物を得た。その固形物をアセトニトリル（３ｍＬ）で粉砕して、表題化合物をベージュ色の固形物として得た（１００ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３８（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．０５Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．４１−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．０９、２．０９Ｈｚ）、６．８２−６．７９（１Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、６．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ）、４．８２（１Ｈ、ｓ）、４．５３（１Ｈ、ｓ）、３．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６８、３．５１Ｈｚ）、３．６７−３．５７（２Ｈ、ｍ）、３．３１−３．２４（２Ｈ、ｍ）。（ＳＭｅ 溶媒と一致）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．１４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０７。
【０１５５】
実施例９：  ７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
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工程１：  ７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
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７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（１０６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。反応を室温で１６時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配）を施し、表題化合物を褐色固形物として得た（１３９ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０３。
【０１５６】
工程２：  ７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
ＩＭＳ中の７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミドの溶液に水性塩酸（４Ｎ、０．５ｍＬ）を加えた。反応を室温で１時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール中０−１０％ＤＣＭの勾配）を施して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（７３ｍｇ、５６％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３１（１Ｈ、ｓ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．４２−７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１０、２．０９Ｈｚ）、６．８２−６．７９（１Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、６．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３４、４．４７Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．３５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７７。
【０１５７】
実施例１０：  ５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
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工程１：  ５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド
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５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。反応を室温で３時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中２５−１００％酢酸エチルの勾配）を施し、表題化合物を褐色固形物として得た（５７ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６３分、Ｍ＋Ｈ＋＝５６１。
【０１５８】
工程２：  ５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
メタノール（１ｍＬ）中の５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中の塩酸溶液（１ｍＬ、４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−１０％メタノールの勾配）を施し、淡褐色の固形物を得た。その固形物をアセトニトリル（３ｍＬ）で粉砕して、表題化合物をオフホワイト色の固形物を得た（１３ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：８．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５７Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．７８、１．９１Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．６１、１．５８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．９０、１．１１Ｈｚ）、６．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ）、３．８９−３．８０（１Ｈ、ｍ）、３．７９−３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．５６−３．４２（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．７０分、Ｍ＋Ｈ＋＝５２１。