(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005711129.tif 000143
（式中、
Ｗ、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＣＨ、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり、
ＺはＣ（Ｒ６）であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素又はＣ１〜６アルキルであり、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と共に５員若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成することができ、それらのいずれも１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲａで任意選択的に置換され、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してハロ又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換され、
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に、１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換された５員又は６員の複素環を形成することができ、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｂ）Ｒｃ及びＲｄから選択され、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して水素又はＲｄであり、
Ｒｄはヒドロカルビル（例えばＣ１〜６アルキル）、カルボシクリル、カルボシクリル−Ｃ１〜６アルキル及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれがハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択される、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で任意選択的に置換され、
ｌは０、１又は２であり、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２又は３である）
の化合物
（但し、前記化合物は、以下の化合物の１つではない。
８−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
［２−（２，６−ジエチル−フェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デク−８−イル）−６−メチル−ピリミジン−５−イルメチル］−メチル−（１Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミン、
（５Ｒ）−７−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、及び
７−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−１−アダマンチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン）
又はその製薬学的に許容可能な塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
0005711129.tif 000144
（式中、Ｔは結合又は−ＣＨ２−である）
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ及びＹがそれぞれＣＨである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＣ（Ｒ４）又はＮである請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がハロである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がハロ又はＣ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がハロ又はＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びチオフェニルから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に、環アミド基を含有する複素環を形成し、該複素環が１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に、オキサゾリドン又は２−オキソピロリジンを形成し、それらのいずれも１個、２個又は３個のＲａで任意選択的に置換される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
８−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン、
８−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（３−クロロ−５−フェニルピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５
］デカン−１−オン
のいずれか１つから選択される化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１１】
がんの治療及び／又は予防に使用するための、
式（Ｉ）：
【化３】
0005711129.tif 000145
（式中、
Ｗ、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＣＨ、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり、
ＺはＣ（Ｒ６）であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素又はＣ１〜６アルキルであり、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と共に５員若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成することができ、それらのいずれも１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲａで任意選択的に置換され、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してハロ又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換され、
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に、１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換された５員又は６員の複素環を形成することができ、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｂ）Ｒｃ及びＲｄから選択され、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して水素又はＲｄであり、
Ｒｄはヒドロカルビル（例えばＣ１〜６アルキル）、カルボシクリル、カルボシクリル−Ｃ１〜６アルキル及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれがハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシから独立して選択される、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で任意選択的に置換され、
ｌは０、１又は２であり、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２又は３である）
の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩若しくはＮ−オキシド。
【請求項１２】
前記がんが結腸、乳房又は肝臓のがんである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩若しくはＮ−オキシドと製薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬製剤。
【請求項１４】
請求項１１又は１２に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩若しくはＮ−オキシドと製薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む、がんの治療及び／又は予防に使用するための医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物、及び治療法、特にがんの治療、予防、又は進行の遅延におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｗｎｔシグナル伝達経路の発癌性である脱制御が、結腸、乳房及び肝臓を含む様々な組織でのがんの発症の原因因子である（例えば非特許文献１を参照されたい）。効果的な抗がん剤、特にＷｎｔシグナル伝達経路の阻害剤が依然として必要とされている。
【０００３】
特許文献１は心血管障害の治療に有用な複素環式のナトリウム／プロトン交換阻害剤を開示している。イミダゾリルピペリジニル基で置換されたピリミジン化合物が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第０１／２７１０７号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，“Ｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｗｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｄｅｃ  ２００６  Ｖｏｌ．５，９９７
【発明の概要】
【０００６】
本発明によると、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
0005711129.tif 000002
【０００８】
（式中、
Ｗ、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＣＨ、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり、
ＺはＣ（Ｒ６）又はＮであり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素又はＣ１〜６アルキルであり、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と共に５員若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成することができ、それらのいずれも１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲａで任意選択的に置換され、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してハロ又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも任意選択的に１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで置換され、
ＺがＮである場合、Ｒ５はＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８−、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ７）Ｒ８、又は１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲａで任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、
ＺがＣ（Ｒ６）である場合、Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８−、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｌＲ８、又は１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲａで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル基若しくはヘテロシクリル基であり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、Ｒ５、（ＣＨ２）ｍＲ５、若しくは−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に、１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換された、５員又は６員の複素環を形成することができ、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、又はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個若しくは３個任意選択的に含有するＣ１〜６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲａで任意選択的に置換され、又は
Ｒ７及びＲ８はそれらが結合する原子と共に、１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換された５員又は６員の複素環を形成するように連結されることができ、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｂ）Ｒｃ及びＲｄから選択され、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して水素又はＲｄであり、
Ｒｄはヒドロカルビル（例えばＣ１〜６アルキル）、カルボシクリル、カルボシクリル−Ｃ１〜６アルキル及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれが独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で任意選択的に置換され、
ｌは０、１又は２であり、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２又は３である）
の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグが提供される。
【０００９】
さらなる態様において本発明は、がんの治療、予防、又は進行の遅延に使用される式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
0005711129.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｗ、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して＝ＣＨ−、＝Ｃ（Ｒ４）−又は＝Ｎ−であり、
ＺはＣ（Ｒ６）又はＮであり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素又はＣ１〜６アルキルであり、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と共に５員若しくは６員の炭素環若しくは複素環を形成することができ、それらのいずれも１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲａで任意選択的に置換され、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してハロ又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも任意選択的に１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで置換され、
ＺがＮである場合、Ｒ５はＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ７）Ｒ８、又は１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲａで任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、
ＺがＣ（Ｒ６）である場合、Ｒ５はＨ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｌＲ８、又は１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲａで任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、Ｒ５、又は−（ＣＨ２）ｍＲ５であり、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に、１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換された５員又は６員の複素環を形成することができ、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、又はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個若しくは３個任意選択的に含有するＣ１〜６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲａで任意選択的に置換され、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｂ）Ｒｃ及びＲｄから選択され、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して水素又はＲｄであり、
Ｒｄはヒドロカルビル及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれが独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で任意選択的に置換され、
ｌは０、１又は２であり、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２又は３である）
の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
本発明は式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩と、製薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬製剤も提供する。
【００１３】
さらなる態様において本発明は、がんの治療、予防、又は進行の遅延用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩の使用に関する。がんを治療する又は予防する又はがんの進行を遅らせる方法であって、被験体に本発明の化合物を治療的に有効な量投与する工程を含む方法も提供される。
【００１４】
本発明の化合物は例えば遊離酸、遊離塩基、エステル、Ｎ−オキシド及び他のプロドラッグ、塩及び互変異性体のような様々な形態で存在することができ、本開示は化合物の全ての変形形態を含む。
【００１５】
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例とともに記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分又は化学基は不適合でない限り、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
［定義］
ヒドロカルビル
「ヒドロカルビル」という用語は本明細書で使用される場合、水素原子及び炭素原子のみからなる部分への言及を含み、かかる部分は脂肪族部分及び／又は芳香族部分を含み得る。該部分は例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個又は１２個の炭素原子を含み得る。ヒドロカルビル基の例としては、Ｃ１〜６アルキル（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、アリール（例えばベンジル）により又はシクロアルキル（例えばシクロプロピルメチル）により置換されたＣ１〜６アルキル、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）、アルケニル（例えば２−ブテニル）、アルキニル（例えば２−ブチニル）、アリール（例えばフェニル、ナフチル又はフルオレニル）等が挙げられる。
【００１７】
アルキル
「アルキル」及び「Ｃ１〜６アルキル」という用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル部分への言及を含む。この用語はメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル等の基への言及を含む。特に、アルキルは１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有し得る。
【００１８】
アルケニル
「アルケニル」及び「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は本明細書で使用される場合、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有し、適用可能であれば立体化学的にＥ体又はＺ体のいずれかの少なくとも１つの二重結合をさらに有する直鎖又は分枝鎖のアルキル部分への言及を含む。この用語はエテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル及び３−ヘキセニル等の基への言及を含む。
【００１９】
アルキニル
「アルキニル」及び「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は本明細書で使用される場合、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合をさらに有する直鎖又は分枝鎖のアルキル部分への言及を含む。この用語はエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル及び３−ヘキシニル等の基への言及を含む。
【００２０】
アルコキシ
「アルコキシ」及び「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は本明細書で使用される場合、−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは直鎖又は分枝鎖であり、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含む）への言及を含む。一つの実施形態群では、アルコキシは１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する。この用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等の基への言及を含む。
【００２１】
シクロアルキル
「シクロアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子を有する脂環式部分への言及を含む。該基は架橋環系又は多環系であってもよい。大抵のシクロアルキル基は単環である。この用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル等の基への言及を含む。
【００２２】
アリール
「アリール」という用語は本明細書で使用される場合、６個、７個、８個、９個又は１０個の環炭素原子を含む芳香族環系への言及を含む。アリールはフェニルであることが多いが、２つ以上の環を有し、その少なくとも１つが芳香族である多環系であってもよい。この用語はフェニル、ナフチル等の基への言及を含む。
【００２３】
カルボシクリル
「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は本明細書で使用される場合、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の環炭素原子を有する飽和環部分（例えばシクロアルキル）又は不飽和環部分（例えばアリール）への言及を含む。特にカルボシクリルは３員〜１０員の環又は環系、特に５員環又は６員環を含み、飽和であっても又は不飽和であってもよい。炭素環式部分は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、フェニル、ナフチル等から選択される。
【００２４】
へテロシクリル
「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は本明細書で使用される場合、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の環原子を有し、その少なくとも１つが窒素、酸素、リン、ケイ素及び硫黄から選択される飽和複素環部分（例えばヘテロシクロアルキル）又は不飽和複素環部分（例えばヘテロアリール）への言及を含む。特にヘテロシクリルは３員〜１０員の環又は環系、より具体的には５員環又は６員環を含み、飽和であっても又は不飽和であってもよい。
【００２５】
複素環部分は例えば、オキシラニル、アジリニル、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、特にチオモルホリノ、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル等から選択される。
【００２６】
ヘテロシクロアルキル
「ヘテロシクロアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、３個、４個、５個、６個又は７個の環炭素原子、並びに窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される、１個、２個、３個、４個又は５個の環ヘテロ原子を有する飽和複素環部分への言及を含む。該基は多環系であってもよいが、大抵は単環である。この用語はアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキシラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、インドリジジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリジジニル等の基への言及を含む。
【００２７】
ヘテロアリール
「ヘテロアリール」という用語は本明細書で使用される場合、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の環原子を有し、その少なくとも１つが窒素、酸素及び硫黄から選択される芳香族の複素環系への言及を含む。該基は、少なくとも１つが芳香族である２つ以上の環を有する多環系であってもよいが、大抵は単環である。この用語はピリミジニル、フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ピラジニル、プリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、フェノチアジニル、トリアジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プテリジニル等の基への言及を含む。
【００２８】
ハロゲン
「ハロゲン」という用語は本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩへの言及を含む。特にハロゲンはＦ又はＣｌであってもよく、その中でもＦがより一般的である。
【００２９】
置換された
「置換された」という用語は部分に関して本明細書で使用される場合、該部分における１つ以上、特に最大５個、より具体的には１個、２個又は３個の水素原子を、対応する数の記載される置換基で互いに独立して置き換えることを意味する。「任意選択的に置換された」という用語は本明細書で使用される場合、置換又は非置換を意味する。
【００３０】
当然のことながら、置換基は化学的に可能な位置にしかなく、当業者が不適切な努力をせずに、特定の置換が可能であるかを（実験的に又は理論的に）決めることができることが理解されるであろう。例えば、遊離の水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は、不飽和結合（例えばオレフィン結合）により炭素原子と結合する場合、不安定であり得る。さらに当然のことながら、本明細書中に記載の置換基自体が任意の置換基（上述のように当業者により認識されるような適切な置換に限定される）により置換されてもよいことが理解されるであろう。
【００３１】
製薬学的に許容可能な
「製薬学的に許容可能な」という用語は本明細書で使用される場合、正しい医学的判断の範囲内において過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症もなく、合理的なリスク対効果比に応じてヒト又は動物の組織に接触して使用するのに好適である化合物、材料、組成物及び／又は剤形への言及を含む。この用語はヒト目的及び獣医学的目的の両方での許容性を含む。
【００３２】
独立して
２つ以上の部分が原子又は基のリストから「それぞれ独立して」選択されると記載されている場合、これは該部分が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。そのためそれぞれの部分の同一性は１つ以上の他の部分の同一性とは独立している。
【００３３】
化合物
本発明は式（Ｉ）：
【００３４】
【化３】
0005711129.tif 000004
【００３５】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｍ及びｎは本明細書で規定の通りである）の化合物、並びにその製薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド及びプロドラッグを提供する。
【００３６】
本発明の様々な実施形態が以下に記載されている。それぞれの実施形態で明記されている特徴を他の明記された特徴と組合せて、さらなる実施形態を提供することができることが理解されるであろう。
【００３７】
一実施形態において、ｍ及びｎはそれぞれ独立して１又は２から選択される。
【００３８】
一実施形態において、ｍ及びｎは１である。
【００３９】
一実施形態において、ｍ及びｎの一方が１であり、もう一方が２である。
【００４０】
一実施形態において、ｍ及びｎはそれぞれ２である。
【００４１】
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素若しくはメチルであり、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と共に、Ｏ及びＮから選択される環ヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の複素環を形成する。
【００４２】
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素又はメチルである。
【００４３】
一実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素である。
【００４４】
一実施形態において、Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＣＨ及びＣ（Ｒ４）から選択され、ＷはＣＨ、Ｃ（Ｒ４）及びＮから選択される。
【００４５】
一実施形態において、Ｘ及びＹはそれぞれＣＨであり、ＷはＣＨ、Ｃ（Ｒ４）又はＮである。
【００４６】
一実施形態において、ＷはＣＨ、Ｃ（Ｒ４）又はＮである。特定の実施形態では、ＷはＣ（Ｒ４）又はＮである。さらなる実施形態では、ＷはＣ（Ｒ４）である。Ｒ４がハロ、例えばクロロ又はブロモである化合物に特に言及する。
【００４７】
一実施形態において、式（Ｉ）で示されるヘテロアリール環はＮ−オキシドの形態で少なくとも１つの環窒素原子を含有する。好適には、かかる実施形態では、環窒素原子はＮ−オキシドの形態にある、Ｘ原子とＹ原子との間に配置された窒素原子である。
【００４８】
一実施形態において、Ｒ３はハロ（例えばクロロ若しくはブロモ）、又はＣ１〜６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換される。例えば、Ｒａはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから選択され得る。
【００４９】
さらなる実施形態において、Ｒ３はハロ（例えばクロロ若しくはブロモ）、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル及び５員若しくは６員のヘテロアリールから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個又は３個のＲａで任意選択的に置換される。例えば、Ｒａはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）ｌＣ１〜４アルキル（ここではｌは０、１又は２である）及びＣ１〜４アルコキシから選択され得る。
【００５０】
一実施形態において、Ｒ３はハロ（例えばクロロ若しくはブロモ）、又はＣ１〜６アルキル（例えばメチル若しくはエチル）、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びチオフェニルから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換される。例えば、Ｒａはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから選択され得る。一実施形態では、Ｒ３はハロである。一実施形態では、Ｒ３はＣ１〜６アルコキシである。
【００５１】
一実施形態において、Ｒ３はハロ（例えばクロロ若しくはブロモ）、又はＣ１〜６アルキル（例えばメチル若しくはエチル）、Ｃ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びチオフェニルから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個又は３個のＲａで任意選択的に置換される。例えば、Ｒａはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）ｌＣ１〜４アルキル（ここではｌは０、１又は２である）及びＣ１〜４アルコキシから選択され得る。
【００５２】
一実施形態において、Ｒ３はハロである。一実施形態では、Ｒ３はＣ１〜６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ３はクロロ、ブロモ又はフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ３はクロロ又はブロモである。
【００５３】
一実施形態において、Ｒ４はハロ（例えばクロロ若しくはブロモ）、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル及び５員若しくは６員のヘテロアリールから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個又は３個のＲａで任意選択的に置換される。さらなる実施形態では、Ｒ４はハロ（例えばクロロ若しくはブロモ）、又はＣ１〜６アルキル（例えばメチル若しくはエチル）、Ｃ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、フェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びチオフェニルから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個又は３個のＲａで任意選択的に置換される。例えばＲａはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）ｌＣ１〜４アルキル（ここではｌは０、１又は２である）及びＣ１〜４アルコキシから選択され得る。
【００５４】
一実施形態において、ＺはＣ（Ｒ６）である。Ｒ６が水素、メチル、メトキシ又はメトキシメチルである化合物に特に言及する。一実施形態では、Ｒ６は水素、メチル又は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８から選択される。特定の実施形態では、Ｒ６は水素、メチル又は−ＮＨ−フェニルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ６は水素又はメチルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００５５】
一実施形態において、Ｒ５はＨ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８又はヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ５は−ＣＮである。一実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７である。Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である化合物に特に言及する。
【００５６】
一実施形態において、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に、１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換された複素環を形成する。特定の実施形態では、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に、１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換された、環アミド基、例えばオキサゾリドン又は２−オキソピロリジンを含む複素環を形成する。例えば、Ｒａはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから選択され得る。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ５は、任意選択的に置換されたイミダゾリル基ではない。
【００５８】
さらなる実施形態において、ＺがＮである場合、Ｒ５はＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、又は１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲａで任意選択的に置換された５員若しくは６員のヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、ＺがＮである場合、Ｒ５は１つ以上のＲａで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８である。
【００５９】
一実施形態において、ＺがＣ（Ｒ６）である場合、Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｌＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｌＲ８、又は１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲａで任意選択的に置換された、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、若しくは５員若しくは６員のヘテロシクリル基である。
【００６０】
さらなる実施形態において、ＺがＣ（Ｒ６）である場合、Ｒ５はＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｌＲ８、又は１個、２個若しくは３個のＲａで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル基、若しくは５員若しくは６員のヘテロシクリル基である。
【００６１】
さらなる実施形態において、ＺがＣ（Ｒ６）である場合、Ｒ５はＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は１個、２個若しくは３個のＲａで任意選択的に置換された、Ｃ１〜４アルキル基、若しくは５員若しくは６員のヘテロシクリル基である。
【００６２】
一実施形態において、Ｒ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に、１個、２個又は３個のＲａで任意選択的に置換された５員又は６員の複素環を形成するように連結される。一実施形態では、Ｒ５及びＲ６は共に−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｑ−基（ここではｑは２又は３である）を形成する。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、又はＣ１〜６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも任意選択的に１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで置換される。
【００６４】
さらなる実施形態において、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、又はＣ１〜６アルキル、フェニル及び５員若しくは６員のヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個又は３個のＲａで任意選択的に置換される。さらなる実施形態では、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つが水素である。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ７及びＲ８は共通する窒素原子と接続され、それらが結合する窒素原子と共に、１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換された５員又は６員の複素環を形成するように連結される。特定の実施形態では、Ｒ７及びＲ８はそれらが結合する窒素原子と共に、１個、２個又は３個のＲａで任意選択的に置換された、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環を形成するように連結される。
【００６６】
一実施形態において、Ｒａ基はそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｂ）Ｒｃ及びＲｄから選択される。さらなる実施形態では、Ｒａ基はそれぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ及びＲｄから選択される。
【００６７】
一実施形態において、ＲｄはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル及び５員又は６員のヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれがハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で任意選択的に置換される。
【００６８】
さらなる実施形態において、ＲｄはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル及び５員又は６員のヘテロシクリルから選択され、それらのそれぞれがハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換される。
【００６９】
一実施形態において、上記化合物は以下の式：
【００７０】
【化４】
0005711129.tif 000005
【００７１】
（式中、Ｔは結合又は−ＣＨ２−である）
の化合物である。
【００７２】
一実施形態において、上記化合物は以下の式：
【００７３】
【化５】
0005711129.tif 000006
【００７４】
の化合物である。
【００７５】
一実施形態において、上記化合物は以下の式：
【００７６】
【化６】
0005711129.tif 000007
【００７７】
の化合物である。
【００７８】
一実施形態において、上記化合物は以下の式：
【００７９】
【化７】
0005711129.tif 000008
【００８０】
の化合物である。
【００８１】
一実施形態において、上記化合物は以下の式：
【００８２】
【化８】
0005711129.tif 000009
【００８３】
の化合物である。
【００８４】
一実施形態において、上記化合物は以下の式：
【００８５】
【化９】
0005711129.tif 000010
【００８６】
の化合物である。
【００８７】
一実施形態において、上記化合物は以下の式：
【００８８】
【化１０】
0005711129.tif 000011
【００８９】
（式中、
Ｗは＝Ｃ（Ｒ４）−又は＝Ｎ−であり、
ＺはＣ（Ｒ６）であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素であり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してハロ又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、それらのいずれも１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換され、
Ｒ５はＨ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８又はヘテロシクリルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＨ、Ｒ５、又は（ＣＨ２）ｍＲ５であり、又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に、１個、２個、３個、４個又は５個のＲａで任意選択的に置換された５員又は６員の複素環を形成することができ、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、又はＮ及びＯから選択されるヘテロ原子を１個、２個若しくは３個を任意選択的に含有するＣ１〜６アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される基であり、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｂ）Ｒｃ及びＲｄから選択され、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して水素又はＲｄであり、
Ｒｄはヒドロカルビル及びヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれが独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で任意選択的に置換され、
ｌは０、１又は２であり、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１又は２である）
の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグである。
【００９０】
さらなる態様において本発明は添付の実施例で挙げられた化合物のいずれか１つを提供する。
【００９１】
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。本開示の製薬学的に許容可能な塩を従来の化学的方法により塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、かかる塩は遊離酸又は遊離塩基の形態のこれらの化合物を水若しくは有機溶媒、又はそれら２つの混合物（一般的にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳ，１９８５，ｐ．１４１８に見ることができ、その開示は参照することにより本明細書の一部をなすものとする。Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｄｓ，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２も参照されたい。
【００９２】
このため本発明は開示される化合物の製薬学的に許容可能な塩を含み、ここで親化合物はその酸性又は塩基性の塩、例えば従来の非毒性の塩、又は例えば無機若しくは有機の酸若しくは塩基から生成される第四級アンモニウム塩を作ることにより修飾される。かかる酸付加塩の例としては酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基性の塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機塩基による塩、及びアルギニン、リジン等のアミノ酸による塩等が挙げられる。また、塩基性の窒素含有基は低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルの硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、ベンジル及びフェネチルの臭化物のようなアラルキルハロゲン化物等のような作用物質で四級化することができる。
【００９３】
本発明は、例えば１つ以上の官能基が保護又は誘導体化されているが、ｉｎ  ｖｉｖｏで遊離酸に変換可能であるカルボン酸のエステルの場合のように、又はｉｎ  ｖｉｖｏで遊離アミノ基に変換可能である保護アミンの場合のように、ｉｎ  ｖｉｖｏで官能基に変換することができる本発明の活性薬剤種のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は本明細書で使用される場合、特に例えば血液中での加水分解によりｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物へと迅速に変換される化合物を表す。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、及びＪｕｄｋｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６（２３），４３５１−４３６７（１９９６）で徹底的に議論されおり、これらのそれぞれが参照することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００９４】
そのためプロドラッグはそれらの可逆的な誘導体に変換されている官能基を有する薬物を含む。典型的に、かかるプロドラッグは加水分解により活性薬物へと変換される。かかる基の例としてはカルボン酸基（エステル、例えばアシルオキシアルキルエステル及びアミドを含む可逆的な誘導体）、アルコール基（硫酸エステル、リン酸エステル及びカルボン酸エステルを含む可逆的な誘導体）、アミン基（アミド、カルバメート、イミン及びエナミンを含む可逆的な誘導体）、並びにカルボニル基、例えばアルデヒド基及びケトン基（イミン、オキシム、アセタール／ケタール、エノールエステル、オキサゾリジン及びチアゾキソリジンを含む可逆的な誘導体）が挙げられる。
【００９５】
プロドラッグは酸化反応又は還元反応により活性薬物に変換可能な化合物も含む。酸化的活性化の例としてはＮ−脱アルキル化及びＯ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、Ｎ−酸化及びエポキシ化を挙げることができる。還元的活性化の例としてはアゾ還元、スルホキシド還元、ジスルフィド還元、生体還元的アルキル化及びニトロ還元を挙げることができる。
【００９６】
プロドラッグの代謝活性化としてはヌクレオチド活性化、リン酸化反応の活性化及び脱炭酸反応の活性化も挙げられる。さらなる情報に関しては、参照することにより本明細書の一部をなすものとする“Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ”，  Ｒ  Ｂ  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（特に第８章、４９７頁〜５４６頁）を参照されたい。
【００９７】
保護基の使用は‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ  （１９７３）、及び‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｚ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９１）に完全に記載されている。
【００９８】
このため、本開示の化合物の保護された誘導体自体は薬理活性を保有し得ないが、例えば非経口又は経口で投与することができ、その後、体内で代謝され、薬理学的に活性のある本発明の化合物を生成することが当業者により理解されるであろう。したがってかかる誘導体は「プロドラッグ」の例である。記載される化合物のプロドラッグは全て本開示の範囲内に含まれる。
【００９９】
本明細書中で言及される幾つかの基（特にヘテロ原子と共役結合とを含有するもの）は互変異性型で存在することができ、これらの互変異性体は全て本開示の範囲内に含まれる。より一般的には、例えば有機酸及びその対応するアニオンの場合、多くの種が平衡状態で存在し得る。したがって種に対する本明細書中の言及はその全ての平衡形態への言及を含む。
【０１００】
本開示の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、そのため光学異性及び／又はジアステレオ異性を示し得る。従来の技法、例えばクロマトグラフィ又は分別晶出を用いて、全てのジアステレオ異性体を分離することができる。従来の技法、例えば分別晶出又はＨＰＬＣを用いた化合物のラセミ混合物又は他の混合物の分離により、様々な立体異性体を単離することができる。代替的には、ラセミ化若しくはエピマー化を起こさない条件下での適切な光学的に活性のある出発原料の反応、又は例えばホモキラル酸を用いた誘導体化に続いて、従来の手段（例えばＨＰＬＣ、シリカによるクロマトグラフィ）によるジアステレオマー誘導体の分離により、所望の光学異性体を作製することができる。立体異性体は全て本開示の範囲内に含まれる。単一のエナンチオマー又はジアステレオマーが開示されている場合、本開示には他のエナンチオマー又はジアステレオマーも、ラセミ体も含まれる。これに関して、本明細書中で挙げられる特定の化合物に特に言及する。
【０１０１】
幾何異性体も本開示の化合物に存在し得る。本開示は炭素間二重結合の周りの置換基の配置によって生じる様々な幾何異性体及びそれらの混合物を考慮し、かかる異性体をＺ体又はＥ体の立体配置を有するような異性体として指定する。ここで「Ｚ体」という用語は置換基が炭素間二重結合の同じ側にあることを表し、「Ｅ体」という用語は置換基が炭素間二重結合の反対側にあることを表す。
【０１０２】
そのため本開示は規定の化合物の全ての変異形態、例えば規定の化合物の任意の互変異性体、又は任意の製薬学的に許容可能な塩、エステル、酸、又は他の変異形及びその互変異性体、並びに投与の際に、上記で規定される化合物を直接的若しくは間接的に提供すること、又はかかる化合物と平衡状態で存在可能な種を提供することが可能な物質を含む。
【０１０３】
［合成］
本発明の化合物を本明細書に開示のプロセスに従って調製することができる。これらのプロセスは本発明を説明するためだけにあり、限定するものとして解釈するべきでないことが理解される。本発明の化合物を得るために、当業者にとって既知の同様の又は類似の試薬及び／又は条件を利用するプロセスを使用してもよい。
【０１０４】
得られた最終産物又は中間体の任意の混合物を、構成物質の物理化学的な差異に基づき、既知の方法で、例えばクロマトグラフィ、蒸留、分別晶出、又はその環境下で適切若しくは可能である場合、塩の形成により、純粋な最終産物又は中間体へと分離することができる。
【０１０５】
［投与及び医薬製剤］
本発明の化合物は通常、経口、静脈、皮下、頬側（ｂｕｃｃａｌｌｙ）、直腸、皮膚、鼻内、気管、気管支、任意の他の非経口経路により、経口スプレー若しくは鼻腔内スプレーとして、又は吸入で投与される。該化合物は、製薬学的に許容可能な剤形中に遊離化合物、又は例えば製薬学的に許容可能な非毒性の有機若しくは無機の酸付加塩若しくは塩基付加塩のいずれかとしてプロドラッグ若しくは活性のある化合物を含む医薬調製物の形態で投与することができる。治療対象の障害及び患者、並びに投与経路に応じて、該組成物を様々な用量で投与することができる。
【０１０６】
したがって典型的には、本発明の医薬化合物を宿主に経口又は非経口（「非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）」は本明細書で使用する場合、静脈内、筋肉内，腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内の注射及び注入を含む投与形式を表す）投与することができる。ヒトのようなより大きい動物の場合、該化合物を単独で、又は製薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤若しくは担体と組み合わせて組成物として投与してもよい。
【０１０７】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物及び投与形式に対して所望の治療反応を達成するのに効果的な量の活性な化合物（複数可）の量が得られるように変化させることができる。選択される投与量レベルは特定の化合物の活性、投与経路、治療下の病態の重症度、並びに治療下の患者の病態及び既往歴に応じて変わる。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに要求されるよりも低いレベルの化合物の用量から開始し、所望の効果を達成するまで投与量を漸増させることは当該技術分野の技術範囲内である。
【０１０８】
或る特定の実施形態において、適切な投与量レベルは概して、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇであり、単回又は複数回で投与することができる。特定の実施形態では、投与量レベルは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な投与量レベルは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内の投与量は０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日、又は５ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に関しては、治療対象の患者への投与量の症状に応じた（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ）調整のために、該組成物を、１．０ミリグラム〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０ミリグラム、５．０ミリグラム、１０．０ミリグラム、１５．０ミリグラム、２０．０ミリグラム、２５．０ミリグラム、５０．０ミリグラム、７５．０ミリグラム、１００．０ミリグラム、１５０．０ミリグラム、２００．０ミリグラム、２５０．０ミリグラム、３００．０ミリグラム、４００．０ミリグラム、５００．０ミリグラム、６００．０ミリグラム、７５０．０ミリグラム、８００．０ミリグラム、９００．０ミリグラム及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤形態で提供してもよい。該化合物を１日に１回〜４回、例えば１日に１回又は２回のレジメンで投与してもよい。投与量レジメンを最適な治療反応を与えるように調整してもよい。
【０１０９】
本発明のさらなる態様によれば、このようにして製薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１１０】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は好適には、製薬学的に許容可能な水性又は非水性の滅菌の溶液、分散液、懸濁液又はエマルション及び使用の直前に滅菌の注射溶液又は分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。好適な水性担体及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、並びにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチン等のコーティング材料の使用により、分散液の場合、要求される粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１１１】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有してもよい。様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール又はフェノールソルビン酸の封入により、微生物の活動の抑制を確かなものとすることができる。これらの組成物は例えば糖又は塩化ナトリウム等の等張剤を含むのが望ましい場合もある。注射可能な医薬剤形の持続的吸収は、吸収を遅らせる作用物質（例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の封入により引き起こされ得る。
【０１１２】
幾つかの場合、薬物の効果を延長させるためには、皮下注射又は筋肉内注射から薬物が吸収されるのを遅らせるのが望ましい。これは難水溶性の結晶性材料又は非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成され得る。このため薬物の吸収速度はその溶解速度に応じて変わり、この溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に応じて変わり得る。代替的には、非経口投与される薬物形態の吸収遅延は油ビヒクル中に薬物を溶解又は懸濁することにより達成される。
【０１１３】
デポー注射製剤は生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドで薬物のマイクロカプセル（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリクスを形成することにより好適に作製される。ポリマーに対する薬物の比及び利用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としてはポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤は身体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルションに薬物を封入することによっても調製することができる。例えば細菌保持フィルターによる濾過、又は使用直前に滅菌水若しくは他の滅菌した注射媒体に溶解若しくは分散することができる滅菌した固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことにより、注射製剤を滅菌することができる。
【０１１４】
経口投与用の固体剤形としてはカプセル、錠剤，ピル、粉末及び顆粒が挙げられる。かかる固体剤形では、典型的には活性のある化合物を少なくとも１つの不活性な製薬学的に許容可能な賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又は１つ以上のａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸等の充填剤又は増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、或る特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、並びにそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤及びピルの場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。同様の種類の固体組成物を、例えばラクトース又は乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を用いた軟及び硬充填ゼラチンカプセル中で充填剤として利用してもよい。
【０１１５】
好適には、経口製剤は溶解補助剤を含有する。該溶解補助剤は製薬学的に許容可能であれば同一性については限定されない。例としては、非イオン性界面活性剤、例えばスクロース脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば三オレイン酸ソルビタン）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルチオエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、脂肪酸アルキロールアミド、及びアルキルアミンオキシド；胆汁酸及びその塩（例えばケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸及びその塩、並びにそのグリシン又はタウリン複合体）；イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸ソープ、アルキルスルホン酸塩、アルキルリン酸塩、リン酸エーテル、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩；トリエタノールアミンソープ、及びアルキル第４級アンモニウム塩；並びに両性の界面活性剤、例えばベタイン及びアミノカルボン酸塩が挙げられる。
【０１１６】
腸溶コーティング等のコーティング及びシェル並びに医薬製剤化の分野で既知の他のコーティングを用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形を調製することができる。コーティングは任意選択的に乳白剤を含有してもよく、腸管の或る特定の部分に及び／又は遅延して、活性成分（複数可）だけ又は活性成分（複数可）を選択的に放出するような組成であってもよい。包埋組成物の例としてはポリマー性の物質及びワックスが挙げられる。
【０１１７】
活性のある化合物は適切な場合、１つ以上の上述の賦形剤を有するマイクロカプセル封入形態であってもよい。
【０１１８】
活性のある化合物は微粉化形態であってもよく、例えば微粉末化してもよい。
【０１１９】
経口投与用の液体剤形は製薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。液体剤形は活性のある化合物に加えて、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有し得る。経口組成物は不活性希釈剤の他に、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤を含み得る。懸濁液は活性のある化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカントガム、並びにそれらの混合物を含有し得る。
【０１２０】
直腸投与用又は膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックス等の好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することにより調製することができる坐剤であるのが好ましく、該坐剤は室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔中で溶けて、活性のある化合物を放出する。
【０１２１】
本発明の化合物をリポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野で既知のように、リポソームは一般的にリン脂質又は他の脂質物質から生じる。リポソームは水性媒体中に分散する単層又は多層の含水液晶（ｈｙｄｒａｔｅｄ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｒｙｓｔａｌｓ）により形成される。リポソームを形成することが可能な任意の非毒性の生理学的に許容可能であり、かつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存料、賦形剤等を含有することができる。好ましい脂質はリン脂質、及び天然及び合成の両方のホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１２２】
リポソームを形成する方法は当該技術分野、例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ３３  ｅｔ  ｓｅｑにおいて既知である。
【０１２３】
本発明の化合物の局所投与用の剤形は粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤を含む。滅菌条件下で活性のある化合物を製薬学的に許容可能な担体、及び要求され得る任意の必要な保存料、緩衝剤又は噴射剤と混合する。眼科用配合物、眼用の軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内であるとして考慮されている。
【０１２４】
［使用］
本発明の化合物は様々な疾患及び病態の治療に有用であり得る。上記治療法の被験体はヒト又は動物であり得る。本発明の化合物は所望の効力、選択性及びミクロソーム安定性を示し得る。
【０１２５】
特に本発明の化合物はがん、例えば結腸、乳房又は肝臓のがんの治療又は予防に有用であり得る。
【０１２６】
以下の実施例は本発明を説明する。
【０１２７】
一般的な合成
例示的な化合物を以下の反応スキームに従って調製した。
【０１２８】
カップリング試薬としてＨＡＴＵを利用する、Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸と一連のアミンとのカップリングからなる３工程の手順。酸性条件下での得られたピペリジンの脱保護、その後のマイクロ波により媒介されるＳＮＡｒカップリングにより、良好な収率でアミド類縁体Ａが得られた。
【０１２９】
【化１１】
0005711129.tif 000012
【０１３０】
試薬及び条件：ａ）ＲＲ’ＮＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）４ＭのＨＣｌ−ジオキサン、ＭｅＯＨ  １：１、ｃ）３，４，５−トリクロロピリジン、ＮＥｔ３、ＮＭＰ、２２０℃、６０分。
【０１３１】
４−クロロピリジン及び３，４−ジクロロピリジンの両方が塩酸塩として市販されていた。過剰量のイソニペコタミドを用いて水中で反応を行うと、所望の生成物Ｂ及び生成物Ｃへの優れた変換が起こった。該生成物は反応混合物を０℃に冷却すると結晶化することが見出された。
【０１３２】
【化１２】
0005711129.tif 000013
【０１３３】
初めにピペリジンのアミドを合成し、それからピリジンフラグメントとカップリングさせた。すなわち、１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンをカルボン酸とカップリングし、アミドを得た。Ｎ脱保護により、遊離ピペリジンを生成し、これに３，４，５−トリクロロピリジンとのＳＮＡｒカップリングを行い、類縁体Ｄを得た。
【０１３４】
【化１３】
0005711129.tif 000014
【０１３５】
試薬及び条件：ａ）ＲＣＯ２Ｈ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）４ＭのＨＣｌ−ジオキサン、ＭｅＯＨ  １：１、ｃ）３，４，５−トリクロロピリジン、ＮＥｔ３、ＮＭＰ、２２０℃、６０分。
【０１３６】
Ｗｕｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，６３５１）により報告されたように、３，５−ルチジンの選択的塩素化により中間体４−クロロ−３，５−ジメチルピリジンを合成した。
【０１３７】
【化１４】
0005711129.tif 000015
【０１３８】
この中間体４−クロロ−３−メチルピリジンは塩酸塩として市販されていた。
【０１３９】
それから水性条件下でピリジンとイソニペコタミドとのカップリングを進め、良好な収率で類縁体Ｅ及び類縁体Ｆを得た。
【０１４０】
【化１５】
0005711129.tif 000016
【０１４１】
電子不足のピリジン類の酸化に関してＣａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，２２９９）により開発された条件を用いて、ピリジン環の酸化を達成することができる。過酸化水素−尿素複合体及び無水トリフルオロ酢酸から高い反応性を有する酸化剤である過トリフルオロ酢酸をｉｎ  ｓｉｔｕで生成する。
【０１４２】
【化１６】
0005711129.tif 000017
【０１４３】
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンを安息香酸とカップリングしアミドを得て、その後脱保護し、３，４，５−トリクロロピリジンとカップリングして、Ｈを得た。同様に３，４，５−トリクロロピリジンを市販のＮ−アセチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン及びＮ−エチルピペラジンとカップリングし、それぞれ化合物Ｉ、化合物Ｊ、化合物Ｋを得た。
【０１４４】
【化１７】
0005711129.tif 000018
【０１４５】
試薬及び条件：ａ）ＰｈＣＯ２Ｈ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）４ＭのＨＣｌ−ジオキサン、ＭｅＯＨ  １：１、ｃ）３，４，５−トリクロロピリジン、ＮＥｔ３、ＮＭＰ、２２０℃、６０分。
【０１４６】
エチレンジアミンに由来するアミド類縁体を合成するのにこのスキームを使用した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基をカップリング反応中に熱的に除去し、ｂｉｓカップリング生成物Ｌを得た。
【０１４７】
【化１８】
0005711129.tif 000019
【０１４８】
カルボキシベンジル誘導体Ｍを以下のスキームに従って合成したが、水素化による脱保護を試みたところ、塩化物基が水素化し、Ｎが得られた。
【０１４９】
【化１９】
0005711129.tif 000020
【０１５０】
このために、Ｓｔａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．１９７９，４９５）により報告されたようなルイス酸媒介性の切断条件を用いて、ヨウ化トリメチルシリルを用いて保護基を選択的に切断し、良好な収率でＯを得た。
【０１５１】
【化２０】
0005711129.tif 000021
【０１５２】
それから化合物Ｏを様々なアルデヒドを利用して還元的にアミノ化し、化学量論量のアルデヒドを利用した場合にはさらなる類縁体Ｐを得、又は過剰量のアルデヒドを用いた場合にはさらなる類縁体Ｑを得た。
【０１５３】
【化２１】
0005711129.tif 000022
【０１５４】
第一級アミド官能性を有する一連の類縁体を従来の方法により合成した。このため、ローソン試薬により第一級アミドを処理することでチオアミドＲが得られ、一方ビニレンカーボネートによる処理ではオキサゾロンＳが得られた。チオアミドＲは、クロロアセトアルデヒドにより処理することでさらにチアゾールＴに変換することができた。
【０１５５】
【化２２】
0005711129.tif 000023
【０１５６】
３，４，５−トリクロロピリジンと４−シアノピペリジンとのカップリングによりニトリル類縁体Ｕが得られ、これを酸性条件下で加水分解し、カルボン酸Ｖを得た。
【０１５７】
【化２３】
0005711129.tif 000024
【０１５８】
３，４，５−トリクロロピリジン及び３，５−ジブロモ−４−クロロピリジンを３−シアノピロリジンとカップリングすることにより、ニトリル中間体が得られ、これを加水分解してアミド類縁体Ｗを得ることができた。Ｗの２つのエナンチオマー型はキラルＨＰＬＣにより分離することができた。
【０１５９】
【化２４】
0005711129.tif 000025
【０１６０】
同様に、中間体ピロリジンと３，４，５−トリハロ−ピリジンとのカップリングによりエチレンジアミン系アミド類縁体Ｙを合成することができた。
【０１６１】
【化２５】
0005711129.tif 000026
【０１６２】
４−ピリミドンのハロゲン化、その後の必要な環状アミンとのカップリングにより、５−ハロピリミジン類縁体Ｚを合成した。
【０１６３】
【化２６】
0005711129.tif 000027
【０１６４】
初めに２−クロロピリミジン中間体を合成し、その後水素化分解する、より確実な経路も確立した。中間体の５−ブロモピリミジンはまた、鈴木反応により、アリール類縁体ＡＡを生じた。
【０１６５】
【化２７】
0005711129.tif 000028
【０１６６】
同様に、アリールボロン酸及びヘテロアリールボロン酸と５−ブロモピリジン類縁体とによる鈴木反応により、優れた収率でアリール類縁体ＢＢが得られた。
【０１６７】
【化２８】
0005711129.tif 000029
【０１６８】
同じ方法で二重カップリングを避けるように注意しながら、ジクロロ−ピリジン及びジブロモ−ピリジンから３−ハロ−５−アリールピリジン類縁体ＣＣを調製した。また過剰量のボロン酸を使用することにより、二重の鈴木反応は円滑に進行し、ｂｉｓ−アリール類縁体ＤＤのみを得ることができた。
【０１６９】
【化２９】
0005711129.tif 000030
【０１７０】
（中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート  １）
【０１７１】
【化３０】
0005711129.tif 000031
【０１７２】
［一般的手順Ａ］
Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（０．２０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌した後、塩酸メチルアミン（７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに１６時間撹拌した後、該溶液を１Ｍの水酸化ナトリウムの溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、１Ｍの塩酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させ、淡黄色の油として表題の化合物を得た（６９ｍｇ、３３％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３００９、２９３２、１６７７、１５２２、１４２９、１２７９、１１６６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２ＮａＯ３として２６５．１５２３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｎａ］＋は２６５．１５２５であった。
【０１７３】
（中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート  ２）
【０１７４】
【化３１】
0005711129.tif 000032
【０１７５】
Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（０．２０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を用いて一般的手順Ａに従い、淡褐色の油として表題の化合物を得た（１５６ｍｇ、７０％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２０、２８６１、１６８４、１６３１、１４１７、１３６７、１１５１、１０３０；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２ＮａＯ３として２７９．１６７９が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｎａ］＋は２７９．１６７７であった。
【０１７６】
（中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート  ３）
【０１７７】
【化３２】
0005711129.tif 000033
【０１７８】
Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（０．２０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を用いて一般的手順Ａに従い、ベージュ色の固体として表題の化合物（融点１７２℃〜１７４℃）を得た（３１１ｍｇ、９６％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２２、２９８１、１６８４、１６７１、１５０７、１３６７、１２４１、１１６５；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ３３Ｎ３ＮａＯ５として３９４．２３１２が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｎａ］＋は３９４．２３１０であった。
【０１７９】
（中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート  ４）
【０１８０】
【化３３】
0005711129.tif 000034
【０１８１】
Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ−エチレンジアミン（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を用いて一般的手順Ａに従い、黄色のろう状で表題の化合物を得た（１７０ｍｇ、９６％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３３６１、３０２４、２９４３、１７１３、１６８３、１５１９、１４２８、１２３６、１１６６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ５として４０６．２３３７が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は４０６．２３３０であった。
【０１８２】
（中間体５：Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド  ５）
【０１８３】
【化３４】
0005711129.tif 000035
【０１８４】
［一般的手順Ｂ］
０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル−４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート  １（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に、４Ｍの塩酸の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加した。１５分撹拌した後、該溶液を室温に戻し、さらに３時間撹拌した後溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＳＣＸ−２カートリッジでのクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ、その後０．５ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）により精製し、無色の油として表題の化合物を得た（４１ｍｇ、９９％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３００８、２９４８、１６６３、１５２５、１２２７、１１９９；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１５Ｎ２Ｏとして１４３．１１７９が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は１４３．１１７８であった。
【０１８５】
（中間体６：Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド  ６）
【０１８６】
【化３５】
0005711129.tif 000036
【０１８７】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート  ２（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及び４Ｍの塩酸の１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）を用いて一般的手順Ｂに従い、淡黄色の油として表題の化合物を得た（６７ｍｇ、７１％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３００３、２９４７、１６２５、１４９７、１４０１、１３２０、１２４０、１１３７、１１０５；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１７Ｎ２Ｏとして１５７．１３３５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は１５７．１３３８であった。
【０１８８】
（中間体７：Ｎ−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ７）
【０１８９】
【化３６】
0005711129.tif 000037
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート  ３（０．３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び４Ｍの塩酸の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を用いて一般的手順Ｂに従い、無色の油として表題の化合物を得た（１０９ｍｇ、７６％）。υｍａｘ  ｃｍ−１  ３２８４、３９４０、１６４７、１５５０、１１３９、１０３５；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１８Ｎ３Ｏとして１７２．１４４４が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は１７２．１４４５であった。
【０１９１】
（中間体８：ベンジル２−（ピペリジン−４−カルボキサミド）エチルカルバメート  ８）
【０１９２】
【化３７】
0005711129.tif 000038
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート  ４（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び４Ｍの塩酸の１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を用いて一般的手順Ｂに従い、無色の油として表題の化合物（融点１６５℃〜１６７℃）を得た（１０８ｍｇ、７６％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０１３、２９４６、１７１３、１６６１、１５１９、１２６０、１２２６、１１４０、１０１４；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３Ｏ３として３０６．１８１２が要求されるところ、実測［ＭＨ］＋は３０６．１８０８であった。
【０１９４】
（中間体９：ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボキシレート  ９）
【０１９５】
【化３８】
0005711129.tif 000039
【０１９６】
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ベンゾイン酸（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を用いて一般的手順Ａに従い、ベージュ色の固体（融点１０５℃〜１０７℃）として表題の化合物を得た（７５ｍｇ、９８％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０１１、２９３０、２８６６、１６９１、１６２６、１４２１、１２４９、１１５８；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２ＮａＯ３として３１３．１５２３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｎａ］＋は３１３．１５２８であった。
【０１９７】
（中間体１０：４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボキシレート  １０）
【０１９８】
【化３９】
0005711129.tif 000040
【０１９９】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボキシレート  ９（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び４Ｍの塩酸の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を用いて一般的手順Ｂに従い、無色の油として表題の化合物を得た（４７ｍｇ、９６％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０１５、２９５４、１６２２、１４３５、１２９０、１１３６、１０１８；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏとして１９１．１１７９が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は１９１．１１７９であった。
【０２００】
（中間体１１：ベンジル−２−（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）エチルカルバメート  １１）
【０２０１】
【化４０】
0005711129.tif 000041
【０２０２】
ベンジル−２−（ピペリジン−４−カルボキサミド）エチルカルバメート  １４（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリクロロピリジン（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）を用いて一般的手順Ｃ（実施例１を参照されたい）に従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１４７℃〜１４９℃）を得た（４２ｍｇ、４８％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３４５３、３００９、２８５３、１７１３、１６６８、１５１６、１２６０、１１４７、１０１３；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３として４５１．１２９８が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は４５１．１３０１であった。
【０２０３】
（中間体１２：ベンジル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート  １２）
【０２０４】
【化４１】
0005711129.tif 000042
【０２０５】
Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、１−Ｃｂｚ−ピペラジン（０．２１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を用いて一般的手順Ａに従い、白色固体として中間体の化合物ベンジル−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（３３９ｍｇ、７２％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０１４、２８６３、１６８８、１６４４、１４２７、１３６７、１２０５、１１６８。
【０２０６】
次に、ベンジル−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンー４ーカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び４Ｍの塩酸の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を用いて一般的手順Ｂに従い、白色固体として表題の化合物１２を得た（１２０ｍｇ、４６％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０１６、２９４９、１６９９、１６３９、１４３１、１２５０、１２２７、１１２５、１０１９；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２６Ｎ３Ｏ３として３３２．１９６９が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３３２．１９６８であった。
【０２０７】
（中間体１３：ベンジル−４−（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート  １３）
【０２０８】
【化４２】
0005711129.tif 000043
【０２０９】
ベンジル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート  １２（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリクロロピリジン（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（９３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｃ（実施例１を参照されたい）に従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、白色固体として表題の化合物１３を得た（５８ｍｇ、３６％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２３、１６９９、１６３５、１５５９、１４３２、１２８５、１２３２、１０１５；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３として４７７．１４５５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は４７７．１４５７であった。
【０２１０】
（中間体１４：（Ｒ，Ｓ）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル  １４）
【０２１１】
【化４３】
0005711129.tif 000044
【０２１２】
ｉ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノピロリジン（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に塩酸（ジオキサン中の４Ｍの溶液５ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＳＣＸ−２カートリッジで精製し（ＭｅＯＨ、その後０．５ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）、無色の油として（Ｒ，Ｓ）−３−シアノピロリジンを得た（１３６ｍｇ、１００％）。
【０２１３】
ｉｉ）（Ｒ，Ｓ）−３−シアノピロリジン（０．１２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリクロロピリジン（０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（８ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で２２０℃で６０分加熱し、それを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９９：１）により精製し、無色の油として表題の化合物を得た（１５５ｍｇ、５０％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０５３、２２４５、１５５８、１４６８、１４０２；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ３として２４２．０２４６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２４２．０２４９であった。
【０２１４】
（中間体１５：（Ｒ，Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １５）
【０２１５】
【化４４】
0005711129.tif 000045
【０２１６】
（Ｒ，Ｓ）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボン酸（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｚ−エチレンジアミン塩酸塩（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．８２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、クエン酸の飽和溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、無色の油として表題の化合物１５を得た（０．４３ｇ、１００％）。この化合物をさらに精製することなく直接使用した。
【０２１７】
（中間体１６：｛２−［（ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル  １６）
【０２１８】
【化４５】
0005711129.tif 000046
【０２１９】
（Ｒ，Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １５（４３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に、４Ｍの塩酸の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加した。２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨ、その後０．５ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１２９℃〜１３１℃）を得た（２６０ｍｇ、８１％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３４５１、３０１４、１７１４、１６６３、１５１７、１２２７；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３として２９２．１６５６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２９２．１６５４であった。
【０２２０】
（中間体１７：（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［１−（３，５−ジクロローピリジンー４ーイル）−ピロリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル  １７）
【０２２１】
【化４６】
0005711129.tif 000047
【０２２２】
３，４，５−トリクロロピリジン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｓ）−｛２−［（ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル  １６（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９９：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１４８℃〜１５０℃）を得た（６１ｍｇ、５１％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２８、１７１６、１６６８、１５１５、１４６４、１２２１；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３として４３７．１１４１が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は４３７．１１４２であった。
【０２２３】
（中間体１８：３，５−ジブロモ−４−クロロピリジン  １８）
【０２２４】
【化４７】
0005711129.tif 000048
【０２２５】
０℃に冷却した４−（１Ｈ）−ピリドン（０．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）に臭素（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で７５分撹拌した後、混合物を濾過し、ケーキを冷水（３×５０ｍＬ）及びヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、白色固体として３，５−ジブロモ−４−（１Ｈ）−ピリドンを得た（２．０９ｇ、８３％）。
【０２２６】
３，５−ジブロモ−４−（１Ｈ）−ピリドン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を氷水（２５ｇ）に注ぎ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の添加により塩基性にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、白色固体として表題の化合物（融点１０１℃〜１０３℃）を得た（２７５ｍｇ、１００％）。ｍ／ｚ  ２７２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２７】
（中間体１９：（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸（ｃａｒｂ−ａｍｉｃ  ａｃｉｄ）ベンジルエステル  １９）
【０２２８】
【化４８】
0005711129.tif 000049
【０２２９】
３，５−ジブロモ−４−クロロピリジン  １８（７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １６（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｃ（実施例１を参照されたい）に従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９９：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１３２℃〜１３４℃）を得た（８６ｍｇ、６０％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２９、３０２４、１７２９、１６６５、１５１８、１４４６、１２４９、１２２９、１０４６、１０１６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｂｒ２Ｎ４ＮａＯ３として５４６．９９５１が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｎａ］＋は５４６．９９４６であった。
【０２３０】
（中間体２０：４，５−ジクロロピリミジン塩酸塩  ２０）
【０２３１】
【化４９】
0005711129.tif 000050
【０２３２】
４−ピリミドン（１．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の氷酢酸溶液（２０ｍＬ）中に１時間塩素を吹き込み、反応混合物をさらに２時間撹拌した。塩素をさらに１５分該溶液中に吹き込み、該混合物をさらに９０分撹拌した。該混合物を濾過し、ケーキをヘキサン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、白色固体として表題の化合物を得た（２．２８ｇ）。
【０２３３】
５−クロロピリミドン塩酸塩（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン懸濁液（４ｍＬ）を９０℃で９０分加熱し、その後室温まで冷却して濾過した。粗生成物を減圧下での昇華により精製し、結晶性の白色固体として表題の化合物２０を得た（２７３ｍｇ）。この化合物は空気に不安定であり、次の工程に即座に使用した。
【０２３４】
（中間体２１：５−ブロモ−４−クロロピリミジン塩酸塩  ２１）
【０２３５】
【化５０】
0005711129.tif 000051
【０２３６】
臭素（１．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の氷酢酸溶液（１０ｍＬ）をカニューレにより１５分かけて４−ピリミドン（１．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の氷酢酸溶液（２０ｍＬ）に添加した。５時間撹拌した後、混合物を濾過し、ケーキをヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄して、白色固体として表題の化合物を得た（１．５２ｇ）。
【０２３７】
５−ブロモピリミドン臭化水素酸塩（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン懸濁液（４ｍＬ）を９０℃で１時間加熱し、その後０℃まで冷却した。混合物を濾過し、ＰＯＣｌ３（２×２ｍＬ）で洗浄し、クリーム色の固体として表題の化合物を得た（３８８ｍｇ）。この化合物は空気に不安定であり、次の工程に即座に使用した。
【０２３８】
（中間体２２：４−クロロ−５−メチルピリミジン塩酸塩  ２２）
【０２３９】
【化５１】
0005711129.tif 000052
【０２４０】
４−ヒドロキシ−２−メルカプト−５−メチルピリミジン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の水懸濁液（５０ｍＬ）及びアンモニア（３ｍＬ）に、ラネーニッケルの水懸濁液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を１６時間加熱還流し、それからセライト（１０ｇ）で熱時濾過し（ｈｏｔ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた固体をトルエン（２×５０ｍＬ）で共沸させることにより、白色固体を得た（０．７５ｇ、９７％）。
【０２４１】
５−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．６０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２．０ｍＬ）との混合物を９０℃で２．５時間加熱した。該混合物を減圧下で蒸発乾固し、得られた固体を減圧下での昇華により精製し、白色固体として表題の化合物を得た。この化合物は空気に不安定であり、次の工程に即座に使用した。
【０２４２】
（中間体２３：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３）
【０２４３】
【化５２】
0005711129.tif 000053
【０２４４】
イソニペコタミド（３８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリクロロピリジン（６００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１８ｍＬ）を用いて一般的手順Ｃ（実施例１を参照されたい）に従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ、９５：５〜９１：９）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（０．６７６ｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  １．４６分、ｍ／ｚ  ２７４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３ＯＣｌ２として２７３．０４３６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２７３．０４４６であった。
【０２４５】
（中間体２４：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボチオアミド  ２４）
【０２４６】
【化５３】
0005711129.tif 000054
【０２４７】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、ローソン試薬（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２．５時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９９：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２１ｍｇ、４０％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｓとして２９０．０２８０が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２９０．０２８０であった。
【０２４８】
（実施例１：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１）
【０２４９】
【化５４】
0005711129.tif 000055
【０２５０】
［一般的手順Ｃ］
Ｎ−メチルピペリジンー４ーカルボキサミド  ５（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリクロロピリジン（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１．５ｍＬ）に、トリエチルアミン（７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で２２０℃で６０分加熱し、室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１７５℃〜１７７℃）を得た（４６ｍｇ、８８％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３４６２、３００６、２８５３、１６６５、１５５８、１３８５、１１４６、１０９６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして２８８．０６６５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２８８．０６６４であった。
【０２５１】
（実施例２：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ２）
【０２５２】
【化５５】
0005711129.tif 000056
【０２５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド  ６（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリクロロピリジン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１２０℃〜１２２℃）を得た（６６ｍｇ、８０％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２６、２８５０、１６３１、１５５９、１１４０、１０９２、９３４；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして３０２．０８２１が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３０２．０８２３であった。
【０２５４】
（実施例３：（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン  Ｅ３）
【０２５５】
【化５６】
0005711129.tif 000057
【０２５６】
モルホリノ（ピペリジン−４−イル）メタノン（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリクロロピリジン（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１７２℃〜１７４℃）を得た（１５ｍｇ、３５％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３００６、２８５８、１６３２、１５５９、１４４８、１１１６、１０２０；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２として３４４．０９２７が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３４４．０９２９であった。
【０２５７】
（実施例４：１−（３−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ４）
【０２５８】
【化５７】
0005711129.tif 000058
【０２５９】
［一般的手順Ｄ］
アセトニトリル（１ｍＬ）中１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物に、０．５Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で１５０℃で４５分加熱し、それから室温まで冷却し、ＳＣＸ−２カートリッジで精製した（ＭｅＯＨ、その後０．５ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、不純な表題の化合物を得た（７ｍｇ）。分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、９０：１０−１０：９０、３０分）によるさらなる精製により、白色固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．６０分、ｍ／ｚ  ３７６（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ３として３７６．１４２８が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３７６．１４２１であった。
【０２６０】
（実施例５：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ５）
【０２６１】
【化５８】
0005711129.tif 000059
【０２６２】
ベンジル−Ｎ−（アミノ−エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ７（４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリクロロピリジン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１５７℃〜１５９℃）を得た（８１ｍｇ、６４％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０１３、１６７０、１５７４、１５１０、１２３１、１０９２；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ４Ｎ５Ｏとして４６２．０４１７が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は４６２．０４２１であった。
【０２６３】
（実施例６：４−（３−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  Ｅ６）
【０２６４】
【化５９】
0005711129.tif 000060
【０２６５】
４−クロロ−３−メチルピリジン塩酸塩（５０ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）及びイソニペコタミド（０．１２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）をマイクロ波反応装置で１００℃で４５分加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、該混合物を濾過して、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無色の結晶性固体として表題の化合物（融点１７５℃〜１７７℃）を得た（３３ｍｇ、４９％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１８ＣＮ３Ｏとして２２０．１４４４が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２２０．１４４５であった。
【０２６６】
（実施例７：４−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−３，５−ジクロロピリジン−１−オキシド  Ｅ７）
【０２６７】
【化６０】
0005711129.tif 000061
【０２６８】
０℃に冷却した１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び過酸化水素−尿素複合体（７２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）に、無水トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、該溶液を室温に戻し、さらに１６時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の飽和溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を取り除いた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１３０℃〜１３３℃）を得た（２０ｍｇ、１９％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２６、２８５５、１７２４、１４５２、１２７３、１１０７。
【０２６９】
（実施例８：（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン  Ｅ８）
【０２７０】
【化６１】
0005711129.tif 000062
【０２７１】
４−ベンゾイルピペラジン１０（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリクロロピリジン（７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１３２℃〜１３４℃）を得た（１９ｍｇ、２３％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３００５、１６２７、１４３５、１２８６、１１５３、１０１０；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして３３６．０６６５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３３６．０６６１であった。
【０２７２】
（実施例９：１−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  Ｅ９）
【０２７３】
【化６２】
0005711129.tif 000063
【０２７４】
アセチルピペラジン（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリクロロピリジン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１４４℃〜１４６℃）を得た（１８ｍｇ、２４％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３００８、２９０９、２８５６、１６３８、１５５８、１４７０、１４４１、１２８２、１２４０、１１５２、１０９８；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして２７４．０５０８が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２７４．０５１３であった。
【０２７５】
（実施例１０：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン  Ｅ１０）
【０２７６】
【化６３】
0005711129.tif 000064
【０２７７】
Ｎ−メチルピペラジン（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリクロロピリジン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、無色の油として表題の化合物を得た（４４ｍｇ、６５％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ２９４２、２８４９、２８０３、１５５８、１４４９、１２８９、１１５１；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３として２４６．０５５９が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２４６．０５６０であった。
【０２７８】
（実施例１１：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−エチルピペラジン  Ｅ１１）
【０２７９】
【化６４】
0005711129.tif 000065
【０２８０】
Ｎ−エチルピペラジン（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリクロロピリジン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、無色の油として表題の化合物を得た（４７ｍｇ、６６％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ２９７５、２８２０、１５５９、１４４８、１２４５、１１５１、９５７；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３として２６０．０７１６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２６０．０７１９であった。
【０２８１】
（実施例１２：１−（３−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１２）
【０２８２】
【化６５】
0005711129.tif 000066
【０２８３】
イソニペコタミド（４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロピリジン（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、無色の油として表題の化合物（融点２１０℃〜２１２℃）を得た（１８ｍｇ、２２％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ２３６０、２３４２、１６５３、１５８１、１３８２、１２２３、１１３５、１０４１；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏとして２４０．０８９８が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２４０．０８９９であった。
【０２８４】
（実施例１３：Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１３）
【０２８５】
【化６６】
0005711129.tif 000067
【０２８６】
０℃に冷却したベンジル−２−（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）エチルカルバメート  １１（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル及びジクロロメタン溶液（１：１混合、４０ｍＬ）に、ヨウ化トリメチルシリル（０．５７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。６０分撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製し、無色の油として表題の化合物を得た（１９３ｍｇ、６１％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３００２、２８５３、１６６３、１５５９、１５１２、１４５７、１２６４、１１４６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ４Ｏとして３１７．０９３０が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３１７．０９２８であった。
【０２８７】
（実施例１４：Ｎ−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１４）
【０２８８】
【化６７】
0005711129.tif 000068
【０２８９】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に、ベンズアルデヒド（１６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、無色の油として表題の化合物を得た（１９ｍｇ、３０％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０１５、２８５０、１６５９、１５５８、１５１２、１２３６、１１４６、１０３６、９３４；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ４Ｏとして４０７．１４００が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は４０７．１４０１であった。
【０２９０】
（実施例１５：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１５）
【０２９１】
【化６８】
0005711129.tif 000069
【０２９２】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に、アニスアルデヒド（１９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、無色の油として表題の化合物を得た（１３ｍｇ、１９％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３００８、２８３９、１６６０、１５１３、１２４９、１１７４、１０３６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２として４３７．１５０６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は４３７．１５０８であった。
【０２９３】
（実施例１６：Ｎ−（２−（クロロヘキシルメチルアミノ）エチル）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１６）
【０２９４】
【化６９】
0005711129.tif 000070
【０２９５】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に、シクロヘキサンカルバルデヒド（１９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１７４℃〜１７７℃）を得た（１５ｍｇ、２３％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ２９３２、２８５６、１６６５、１５５８、１４５７、１２３６、１１４６、１０３７；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ３１Ｃｌ２２Ｎ４Ｏとして４１３．１８６９が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は４１３．１８７５であった。
【０２９６】
（実施例１７：Ｎ−（２−（ジベンジルアミノ）エチル）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１７）
【０２９７】
【化７０】
0005711129.tif 000071
【０２９８】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１３（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に、ベンズアルデヒド（１９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。４５分撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、白色固体（融点１４７℃〜１４９℃）として表題の化合物を得た（１４ｍｇ、５４％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３００７、２８３７、１６５８、１５５８、１５０９、１４５７、１１４６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ４Ｏとして４９７．１８６９が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は４９７．１８７２であった。
【０２９９】
（実施例１８：Ｎ−（２−（ビス（シクロヘキシルメチル）アミノ）エチル）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１８）
【０３００】
【化７１】
0005711129.tif 000072
【０３０１】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１３（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に、シクロヘキサンカルバルデヒド（２３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点２３６℃〜２３８℃）を得た（２８ｍｇ、８７％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ２９２６、２８５２、１６５６、１５１０、１３８４、１０９９；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ４Ｏとして５０９．２８０８が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は５０９．２８０８であった。
【０３０２】
（施例１９：Ｎ−（２−ベンズアミドエチル）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１９）
【０３０３】
【化７２】
0005711129.tif 000073
【０３０４】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ１３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、安息香酸（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（８２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、クエン酸の飽和溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点２０９℃〜２１１℃）を得た（２４ｍｇ、３６％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２９、３００６、１６５６、１５２３、１３８５、１２２８、１０１７；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４ＮａＯ２として４４３．１０１２が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｎａ］＋は４４３．１０１３であった。
【０３０５】
（実施例２０：（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン  Ｅ２０）
【０３０６】
【化７３】
0005711129.tif 000074
【０３０７】
０℃に冷却したベンジル−４−（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート  １３（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ヨウ化トリメチルシリル（２４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をこの温度で９０分攪拌した後、ヨウ化トリメチルシリル（４８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に戻した。さらに４５分撹拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳＣＸ−２カートリッジでのクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ、その後０．５ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）により精製し、黄色の固体として表題の化合物（融点２５６℃〜２５８℃）を得た（２７ｍｇ、９４％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４ＮａＯとして３６５．０９０６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｎａ］＋は３６５．０９０９であった。
【０３０８】
（実施例２１：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド  Ｅ２１）
【０３０９】
【化７４】
0005711129.tif 000075
【０３１０】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル  １４（８３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の硫酸溶液（３ｍＬ）を９０分撹拌し、それから氷水（１００ｇ）に注いだ。２Ｍの水酸化ナトリウムの溶液の添加により混合物を塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、白色固体として表題の化合物（融点１６１℃〜１６３℃）を得た（６５ｍｇ、７３％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０５３、２９８５、１６８９、１５５８、１４６５；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして２６０．０３５２が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２６０．０３５５であった。
【０３１１】
（実施例２２：１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド  Ｅ２２、及び
実施例２３：１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル  Ｅ２３）
【０３１２】
【化７５】
0005711129.tif 000076
【０３１３】
３，５−ジブロモ−４−クロロピリジン（７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−シアノピロリジン（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（７２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９９：１）により精製し、白色固体として表題の化合物Ｅ２２（融点１５９℃〜１６１℃）を得た（９ｍｇ、１０％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２２、３００８、１６７８、１５９１、１４４６、１２３５；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１２Ｂｒ２Ｎ３Ｏとして３４７．９３４２が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３４７．９３３９であった。
【０３１４】
この精製手順により、無色の油として１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル  Ｅ２３も単離した（１３ｍｇ、１５％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０１４、２９８８、２２４６、１７３１ｍ  １４５１ｍ  １３７４、１２４８、１０４５、１０１６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０Ｂｒ２Ｎ３として３２９．９２３６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３２９．９２３８であった。
【０３１５】
（実施例２４：（Ｒ，Ｓ）−１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド  Ｅ２４）
【０３１６】
【化７６】
0005711129.tif 000077
【０３１７】
０℃に冷却した（Ｒ，Ｓ）−（２｛［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル １７（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、ヨードトリメチルシラン（６６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨ、その後０．５ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）で精製し、無色の油として表題の化合物を得た（１６ｍｇ、４６％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０１４、１７３１、１６６４、１５５９、１５１９、１４６５、１２４８、１０４６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４ＮａＯとして３２５．０５９３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｎａ］＋は３２５．０５９５であった。
【０３１８】
（実施例２５：１−（３，５−ジブロモ−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド  Ｅ２５）
【０３１９】
【化７７】
0005711129.tif 000078
【０３２０】
０℃に冷却したベンジル−２−（１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド）エチルカルバメート  １９（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、ヨードトリメチルシラン（７０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＳＣＸ−２カートリッジで精製し（ＭｅＯＨ、その後０．５ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）、無色の油として表題の化合物を得た（４０ｍｇ、８３％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２２、２８７１、１６６４、１５５６、１４５０、１３９９；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１６Ｂｒ２Ｎ４ＮａＯとして４１２．９５８３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は４１２．９５８２であった。
【０３２１】
（実施例２６：４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  Ｅ２６）
【０３２２】
【化７８】
0005711129.tif 000079
【０３２３】
４−クロロ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びイソニペコタミド（０．２２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）をマイクロ波反応装置で１７５℃で６０分加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（５ｍｇ、４％）、ｍ／ｚ  ２３４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏとして２３４．１６０１が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２３４．１６００であった。
【０３２４】
（実施例２７：１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ２７）
【０３２５】
【化７９】
0005711129.tif 000080
【０３２６】
３，５−ジブロモ−４−クロロピリジン  １８（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、イソニペコタミド（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（５１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、淡黄色の固体として表題の化合物（融点１５８℃〜１６０℃）を得た（２９ｍｇ、４３％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０５３、２９８５、１６８７、１５９１；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１４Ｂｒ２Ｎ３Ｏとして３６１．９４９８が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３６１．９５００であった。
【０３２７】
（実施例２８：１−（５−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ２８）
【０３２８】
【化８０】
0005711129.tif 000081
【０３２９】
４，５−ジクロロピリミジン塩酸塩  ２０（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌した後、イソニペコタミド（０．４２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、グラジエント９８：２−９６：４）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点２０１℃〜２０２℃）を得た（５１ｍｇ、２０％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２３、３０１４、１７２４、１６８２、１４４８、１３６０、１２１９、１０３７；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４ＣＮ４Ｏとして２４１．０８５１が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２４１．０８５１であった。
【０３３０】
（実施例２９：１−（５−ブロモピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ２９）
【０３３１】
【化８１】
0005711129.tif 000082
【０３３２】
５−ブロモ−４−クロロピリミジン塩酸塩  ２１（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌した後、イソニペコタミド（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９８：２）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１８８℃〜１９０℃）を得た（６０ｍｇ、５８％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０１２、２８５３、１６８２、１５６６、１４４７、１３５９、１１４４、１０１７、９５０；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ４Ｏとして２８５．０３４６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２８５．０３４４であった。
【０３３３】
（実施例３０：１−（５−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３０）
【０３３４】
【化８２】
0005711129.tif 000083
【０３３５】
５−メチル−４−クロロピリミジン塩酸塩  ２２（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分撹拌した後、イソニペコタミド（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、グラジエント９８：２−９：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（融点１８２℃〜１８４℃）を得た（２５ｍｇ、２５％）。υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２４、１６７８、１５８１、１４３９、１３５９、１１４７、９４８；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏとして２２１．１３９７が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２２１．１３９４であった。
【０３３６】
（実施例３１：１−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３１）
【０３３７】
【化８３】
0005711129.tif 000084
【０３３８】
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びイソニペコタミド（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４．５時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９８：２）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１７４ｍｇ、９５％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＣｌＮ４ＮａＯとして３４０．９７７５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３４０．９７７６であった。
【０３３９】
（実施例３２：１−（２−クロロ−５−フェニルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３２）
【０３４０】
【化８４】
0005711129.tif 000085
【０３４１】
１−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３１（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、５ｍｏｌ％）のＤＭＥ溶液（８ｍＬ）に、０．５Ｍの炭酸ナトリウムの溶液を添加した。混合物を２２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、ＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨ、その後０．５ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）で精製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９８：２）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（５８ｍｇ、５９％）。ｍ／ｚ  ３１７（１００％、ＭＨ＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏとして３１７．１１６５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３１７．１１６１であった。
【０３４２】
（実施例３３：１−（５−フェニルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３３）
【０３４３】
【化８５】
0005711129.tif 000086
【０３４４】
酢酸（２ｍＬ）中１−（２−クロロ−５−フェニルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３２（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１０ｗｔ％パラジウム炭素（３．５ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で１８時間撹拌した。該混合物をセライトで濾過し、ＡｃＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（９ｍｇ、２９％）。ｍ／ｚ  ２８３（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏとして２８３．１５５３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２８３．１５４９であった。
【０３４５】
（実施例３５：２−（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）チアゾール  Ｅ３４）
【０３４６】
【化８６】
0005711129.tif 000087
【０３４７】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボチオアミド  ２４（２３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に、クロロアセトアルデヒド（５０ｗｔ％のＨ２Ｏ溶液）（０．２６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１７時間加熱還流した。該混合物を濃縮し、クロロホルム（１０ｍＬ）を残渣に添加した。溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、クロロホルム（１０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、褐色の油を得た（４０ｍｇ）。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１、その後ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、淡褐色固体として表題の化合物を得た（５ｍｇ、２０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｒｔ  ２．７９分、ｍ／ｚ  ３１４（１００％、Ｍ＋）。
【０３４８】
（実施例３５：２−（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキサゾール  Ｅ３５）
【０３４９】
【化８７】
0005711129.tif 000088
【０３５０】
８０℃の１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のポリリン酸溶液（５ｍＬ）に、ビニレンカーボネート（３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注いだ。該混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を水（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、無色の油を得た（１２ｍｇ）。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１、その後ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１３ｍｇ、１２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｒｔ  ２．６６分、ｍ／ｚ  ２９８（１００％、Ｍ＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして２９８．０５０８が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２９８．０５０７であった。
【０３５１】
（実施例３６：１−（３−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３６）
【０３５２】
【化８８】
0005711129.tif 000089
【０３５３】
３−ブロモ−４−クロロ−ピリジン（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、イソニペコタミド（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、グラジエント９９：１から９５：５）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（４９ｍｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｒｔ  ０．８０分、ｍ／ｚ  ２８４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ３Ｏとして２８４．０３９３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２８４．０３９２であった。
【０３５４】
（実施例３７：１−（３−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３７）
【０３５５】
【化８９】
0005711129.tif 000090
【０３５６】
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３６（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１．２ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．４９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を５０分間のとして一般的手順Ｄ（実施例４を参照されたい）に従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、グラジエント９７：３−９５：５）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（４９ｍｇ、８９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｒｔ  １．２８分、ｍ／ｚ  ３１２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ２として３１２．１７０６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３１２．１７０５であった。
【０３５７】
（実施例３８：１−（３−（チオフェン−２−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３８）
【０３５８】
【化９０】
0005711129.tif 000091
【０３５９】
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３６（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として、一般的手順Ｄ（実施例４を参照されたい）に従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２３ｍｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｒｔ  １．１７分、ｍ／ｚ  ２８８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３ＯＳとして２８８．１１６５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２８８．１１６３であった。
【０３６０】
（実施例３９及び実施例４０：１−（３−ブロモ−５−フェニルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３９及び１−（３，５−ジフェニルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ４０）
【０３６１】
【化９１】
0005711129.tif 000092
【０３６２】
１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ２７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で１７０℃で４５分加熱し、それからそれを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）に注いだ。該混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９８：２）により精製し、モノカップリング（ｍｏｎｏ−ｃｏｕｐｌｅｄ）生成物及びビスカップリング（ｂｉｓ−ｃｏｕｐｌｅｄ）生成物を２：３の比の混合物として得た。分析試料を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ  ５：９５）によりさらに精製した。
【０３６３】
１−（３−ブロモ−５−フェニルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３９：（４．２ｍｇ、８％）、融点２２０℃〜２２２℃；υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０２９、１６８４、１４４１、１３８３；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ３Ｏとして３６０．０７０６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３６０．０７０６であった。
【０３６４】
１−（３，５−ジフェニルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ４０：（１４ｍｇ、２８％）、υｍａｘ（ＣＨＣｌ３）／ｃｍ−１  ３０３９、１７３１、１３７５、１２４９、１０４５、１０１６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏとして３５８．１９１４が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３５８．１９１１であった。
【０３６５】
（実施例４１：１−（３−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘ−ａｍｉｄｅ）  Ｅ４１）
【０３６６】
【化９２】
0005711129.tif 000093
【０３６７】
１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ２７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で１７０℃で６０分加熱し、それからそれを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）に注いだ。該混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９８：２）により精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、３０分かけてグラジエント９０：１０から１０：９０）によりさらに精製した（１１ｍｇ、９％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ３Ｏとして４２８．０５８０が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は４２８．０５７４であった。
【０３６８】
（実施例４２：１−（３−クロロ−５−フェニルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ４２）
【０３６９】
【化９３】
0005711129.tif 000094
【０３７０】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ２３（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄ（実施例４を参照されたい）に従った。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、３０分かけてグラジエント９０：１０から１０：９０）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（６ｍｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｒｔ  １．６３分、ｍ／ｚ  ３１６（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３ＮａＯとして３３８．１０３１が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｎａ］＋は３３８．１０３０であった。
【０３７１】
（実施例４３：１−（３−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ４３）
【０３７２】
【化９４】
0005711129.tif 000095
【０３７３】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンボロン酸（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄ（実施例４を参照されたい）に従った。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、２３：７７）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（９ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｒｔ  １．６７分、ｍ／ｚ  ３４６（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ２として３４６．１３１７が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３４６．１３１７であった。
【０３７４】
（実施例４４：１−（３−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ４４）
【０３７５】
【化９５】
0005711129.tif 000096
【０３７６】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄ（実施例４を参照されたい）に従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１８ｍｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｒｔ  １．０６分、ｍ／ｚ  ３０６（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏとして３０６．１１１６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３０６．１１１４であった。
【０３７７】
（実施例４５：１−（３−クロロ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ４５）
【０３７８】
【化９６】
0005711129.tif 000097
【０３７９】
［一般的手順Ｅ］
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチル−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、５ｍｏｌ％）のアセトニトリル懸濁液（３ｍＬ）に、０．５Ｍの炭酸ナトリウムの溶液（０．７７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で１５０℃で４５分加熱した。冷却したら、反応物を真空下で濃縮し、シリカに充填して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、９７：３−８０：２０、ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｓ）により精製し、無色透明な油として表題の化合物を得た（２４ｍｇ、２６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  １．４９分、ｍ／ｚ  ３３４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５ＯＣｌとして３３３．１３５６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３３３．１３５４であった。
【０３８０】
（実施例４６：１−（３−クロロ−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ４６）
【０３８１】
【化９７】
0005711129.tif 000098
【０３８２】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）ピリミジン−５−ボロン酸（５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（３ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．７７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｅに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、９６：４−８２：１８、ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｓ）により精製し、白色固体として１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを回収すると共に（４１ｍｇ、５５％  ＲＳＭ）、灰色がかった白色の固体として表題の化合物を得た（１１ｍｇ、１１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  ２．１４分、ｍ／ｚ  ３６４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ５ＯＳＣｌとして３６３．０９２０６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３６３．０９２２であった。
【０３８３】
（実施例４７：１−（３−クロロ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ４７）
【０３８４】
【化９８】
0005711129.tif 000099
【０３８５】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−４−ピナコールボラニル−１Ｈ−ピラゾール（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（３ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．７７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｅに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、９４：６−８０：２０、ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｓ）により精製し、１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを回収すると共に（３０ｍｇ、４０％  ＲＳＭ）、白色固体として表題の化合物を得た（１６ｍｇ、１８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  １．４０分、ｍ／ｚ  ３３４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５ＯＣｌとして３３３．１３５６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３３３．１３５６であった。
【０３８６】
（実施例４８：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル  Ｅ４８）
【０３８７】
【化９９】
0005711129.tif 000100
【０３８８】
３，４，５−トリクロロピリジン（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、イソニペコタミド（０．３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９９：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２２８ｍｇ、３３％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３として２５６．０４０３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２５６．０４０９であった。
【０３８９】
（実施例４９：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル  Ｅ４９）
【０３９０】
【化１００】
0005711129.tif 000101
【０３９１】
−７８℃の１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル  Ｅ４８（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に、１ＭのＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分撹拌した後、室温に温めた。６０分後、ヨウ化メチル（３１μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温でさらに６０分（１時間）撹拌した後、水（５ｍＬ）を添加した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し乾燥させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、１００：０−８０：２０、ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｍ）により精製し、１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルを回収すると共に（２３ｍｇ、２５％）、白色固体として表題の化合物を得た（３４ｍｇ、３６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  ３．０９分、ｍ／ｚ  ２７０（１００％、Ｍ＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３として２６９．０４８７が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２８９．０４８８であった。
【０３９２】
（実施例５０：１−（３−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ５０）
【０３９３】
【化１０１】
0005711129.tif 000102
【０３９４】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、不純な表題の化合物を得て（１９ｍｇ）、それを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、グラジエント１：９から９：１）によりさらに精製して、白色固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．７１分、ｍ／ｚ  ３３４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ３Ｏでは３３４．１１１７が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３３４．１１１６であった。
【０３９５】
（実施例５１：１−（３−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ５１）
【０３９６】
【化１０２】
0005711129.tif 000103
【０３９７】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、（４−トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、それを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、グラジエント１：９から９：１）によりさらに精製して、白色固体として表題の化合物を得た（１０ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  ２．２６分、ｍ／ｚ  ３８４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏでは３８４．１０８５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３８４．１０８４であった。
【０３９８】
（実施例５２：１−（３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ５２）
【０３９９】
【化１０３】
0005711129.tif 000104
【０４００】
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３６（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を用いて、反応時間を５０分間反応として一般的手順Ｄに従った。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物（１５ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ３．５分）Ｒｔ  １．４６分、ｍ／ｚ  ３１４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ３Ｏでは３１４．１６６３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３１４．１６５８であった。
【０４０１】
（実施例５３：１−（３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ５３）
【０４０２】
【化１０４】
0005711129.tif 000105
【０４０３】
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３６（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−イソキサゾールボロン酸（７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（４ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（１．１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｅに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、９７：３−８０：２０、ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｓ）により精製し、１−（３−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１０ｍｇ、１０％  ＲＳＭ）と共に白色固体として表題の化合物を得た（１８ｍｇ、１７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  ０．７６分、ｍ／ｚ  ３０１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、Ｒｔ  １．２２分）Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として３００．１５８７が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３００．１５９１であった。
【０４０４】
（実施例５４及び実施例５５：８−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン  Ｅ５４及び１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ５５）
【０４０５】
【化１０５】
0005711129.tif 000106
【０４０６】
３，４，５−トリクロロピリジン（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３．６ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｄに従い、橙色／白色の油性の粗固体を得た（１０５ｍｇ）。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、８０：２０−１０：９０、ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｓ）により精製し、灰色がかった白色（ｏｆｆ  ｗｈｉｔｅ）の固体として不純な表題の化合物Ｅ５４（３９ｍｇ）、及び灰色がかった白色の固体として不純な表題の化合物Ｅ５５（９７ｍｇ）を得た。両方の生成物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏでの再結晶化によりさらに精製して、灰色がかった白色の固体として表題の化合物Ｅ５４（１３ｍｇ、５％）、及び灰色がかった白色の固体として表題の化合物Ｅ５５（４６ｍｇ、１９％）を得た。
【０４０７】
８−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン  Ｅ５４：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  ３．２６分、ｍ／ｚ  ３７７（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｃｌ２Ｏとして３７６．０８５８が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３６４．０８６９であった。
【０４０８】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ５５：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  ２．９９分、ｍ／ｚ  ３６５（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｃｌ２Ｏとして３６４．０８５８が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３６４．０８５１であった。
【０４０９】
（実施例５６：１−（３−クロロ−５−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ５６）
【０４１０】
【化１０６】
0005711129.tif 000107
【０４１１】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド２３（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として、一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２６ｍｇ、９５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．１９分、ｍ／ｚ  ３１８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏは３１８．１１１６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３１８．１１１４であった。
【０４１２】
（実施例５７：１−（３−（チオフェン−３−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ５７）
【０４１３】
【化１０７】
0005711129.tif 000108
【０４１４】
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３６（１７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−ボロン酸（９．２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．１７ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を用いて、反応時間を５０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１３ｍｇ、７６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．１２分、ｍ／ｚ  ２８８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３ＯＳとして２８８．１１６５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２８８．１１６３であった。
【０４１５】
（実施例５８：１−（３−クロロ−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ５８）
【０４１６】
【化１０８】
0005711129.tif 000109
【０４１７】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（３ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．７７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｅに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、９４：６−８０：２０、ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｓ）により精製し、１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを回収すると共に（５２ｍｇ、５７％  ＲＳＭ）、非常に淡い黄色の固体として表題の化合物を得た（３４ｍｇ、３５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  １．５５分、ｍ／ｚ  ３４８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２２Ｎ５ＯＣｌとして３４７．１５１３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３４７．１５０８であった。
【０４１８】
（実施例５９：８−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン  Ｅ５９）
【０４１９】
【化１０９】
0005711129.tif 000110
【０４２０】
３，４，５−トリクロロピリジン（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン・ＨＣｌ（８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、ＡＳＷ  ＭｅｄＣｈｅｍ  Ｉｎｃ．から市販されている）、ＮＭＰ（３．０ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｃに従い、橙色／白色の油性の粗固体を得た（４５８ｍｇ）。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９７：３）により精製し、油性の白色固体として不純な表題の化合物を得た（１１０ｍｇ）。Ｅｔ２Ｏ中で粉砕する（ｔｒｉｔｕｌａｔｉｏｎ）ことによりさらに精製し、白色固体として表題の化合物を得た（５７ｍｇ、３５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  ２．６６分、ｍ／ｚ  ３００（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｃｌ２Ｏとして２９９．０５９３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３００．０６６５であった。
【０４２１】
（実施例６０：８−（３−クロロ−５−フェニルピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン  Ｅ６０）
【０４２２】
【化１１０】
0005711129.tif 000111
【０４２３】
８−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン  Ｅ５９（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１．４ｍｌ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．３５ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｅに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９７：３）により精製した後、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、グラジエント１：９から９：１）によりさらに精製し、出発原料を無色透明な油として回収すると共に（１０ｍｇ、２３％  ＲＳＭ）、白色固体として表題の化合物を得た（１２ｍｇ、２８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  ２．２２分、ｍ／ｚ  ３４２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３ＣｌＯとして３４１．１２９５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３４１．１３０１であった。
【０４２４】
（実施例６１：（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール  Ｅ６１）
【０４２５】
【化１１１】
0005711129.tif 000112
【０４２６】
３，４，５−トリクロロピリジン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イルメタノール（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、８５：１５）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（５１ｍｇ、７１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  ２．４９分、ｍ／ｚ  ２６１（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ２Ｏとして２６１．０５５６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２６１．０５５８であった；ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ６．６８分、１００％。
【０４２７】
（実施例６２：（Ｒ，Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フェニルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル  Ｅ６２）
【０４２８】
【化１１２】
0005711129.tif 000113
【０４２９】
（Ｒ，Ｓ）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル  １４（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、５ｍｏｌ％）、０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を用いて、反応時間を３０分間反応として一般的手順Ｄに従った。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、グラジエント１：９から９：１）によりさらに精製し、白色固体として表題の化合物を得た（８ｍｇ、２７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．６４分、ｍ／ｚ  ２８４（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０４３０】
（実施例６３：エチル１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート  Ｅ６３）
【０４３１】
【化１１３】
0005711129.tif 000114
【０４３２】
エチルＮ−Ｂｏｃ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．８６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した後、蒸発させ、トルエン（２×２５ｍｌ）で共沸させた。粗生成物をＮＭＰ（４．３ｍｌ）中に溶解し、３，４，５−トリクロロピリジン（１３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、その後トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応装置で２２０℃で６０分加熱した。該混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、淡褐色／橙色の粗油を得た（１７５ｍｇ）。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン、ＥｔＯＡｃ、９９：１−８８：１２、ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｓ）により精製し、無色透明な油として表題の化合物を得た（８５ｍｇ、５６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  ３．３６分、ｍ／ｚ  ３１７（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２として３１６．０７４５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３１６．０７４５であった。
【０４３３】
（実施例６４：（Ｒ，Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フェニルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド  Ｅ６４）
【０４３４】
【化１１４】
0005711129.tif 000115
【０４３５】
（Ｒ，Ｓ）−１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド  Ｅ２１（２３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間反応として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体を得た（１４ｍｇ）。続いてそれを分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、３０分かけてグラジエント９０：１０から１０：９０）によりさらに精製して、白色固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．３２分、ｍ／ｚ  ３０２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏとして３０２．１０５５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３０２．１０４７であった。
【０４３６】
（実施例６５：１−（５−クロロ−３，４’−ビピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ６５）
【０４３７】
【化１１５】
0005711129.tif 000116
【０４３８】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間反応として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（５ｍｇ、１８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．１０分、ｍ／ｚ  ３１７（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏとして３１７．１１６４が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３１７．１１６０であった。
【０４３９】
（実施例６６：１−（３−シクロプロピルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ６６）
【０４４０】
【化１１６】
0005711129.tif 000117
【０４４１】
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３６（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を用いて、反応時間を５０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ  １０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（４ｍｇ、１９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  ０．９７分、ｍ／ｚ  ２４６（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏとして２４６．１６０１が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２４６．１５９６であった。
【０４４２】
（実施例６７：１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ６７）
【０４４３】
【化１１７】
0005711129.tif 000118
【０４４４】
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３６（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を用いて、反応時間を５０分として一般的手順Ｄに従った。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、９５：５）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１１ｍｇ、４６％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏとして２７２．１５０６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２７２．１５０９であった。
【０４４５】
（実施例６８：１−（３−フェニルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ６８）
【０４４６】
【化１１８】
0005711129.tif 000119
【０４４７】
トルエン（１．５ｍＬ）中１−（３−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３６（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物に、リン酸カリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で１７０℃で４５分加熱し、それから炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（５ｍｇ、２５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．２８分、ｍ／ｚ  ２８２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）、ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏとして２８２．１６０１が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２８２．１５９７であった。
【０４４８】
（実施例６９：（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン  Ｅ６９）
【０４４９】
【化１１９】
0005711129.tif 000120
【０４５０】
０℃の１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、１ＭのボランＴＨＦ複合体のＴＨＦ溶液（１１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後、室温に戻し、さらに１８時間撹拌した。反応物に２ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。混合水性抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性にし、それからＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、無色の粗油を得た（８ｍｇ）。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９７：３からＣＨ２Ｃｌ２、１ＭのＮＨ３メタノール溶液、９：１）により精製し、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．４５分、ｍ／ｚ  ２６０（９１％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５１】
（実施例７０：１−（３−クロロ−５−（４−ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ７０）
【０４５２】
【化１２０】
0005711129.tif 000121
【０４５３】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、（４−ジメチルアミノ）ベンゼンボロン酸（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）、その後分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、グラジエント１：９から９：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（４ｍｇ、１３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．５４分、ｍ／ｚ  ３５９（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２４Ｃｌ３Ｎ４Ｏでは３５９．１６３３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３５９．１６３３であった。
【０４５４】
（実施例７１：１−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ７１）
【０４５５】
【化１２１】
0005711129.tif 000122
【０４５６】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、３０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（８ｍｇ、２９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．２０分、ｍ／ｚ  ３２０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏでは３２０．１２７３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３２０．１２７２であった。
【０４５７】
（実施例７２：１−（５−クロロ−６’−（ジメチルアミノ）−３，３’−ビピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ７２）
【０４５８】
【化１２２】
0005711129.tif 000123
【０４５９】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−ボロン酸２ＨＣｌ塩（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（２ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（１．３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｅに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、９６：４−８２：１８、ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｓ）、その後分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、灰色がかった白色の固体として表題の化合物を得た（６ｍｇ、９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  １．２８分、ｍ／ｚ  ３６０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２２Ｎ５ＯＣｌとして３５９．１５１３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３５９．１５１１であった。
【０４６０】
（実施例７３：Ｎ−（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド  Ｅ７３）
【０４６１】
【化１２３】
0005711129.tif 000124
【０４６２】
３，４，５−トリクロロピリジン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−アセトアミドピペリジン（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）を用いて一般的手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、１：１：０．０５）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（７ｍｇ、９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  ２．２５分；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして２８８．０６６５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２８８．０６６４であった。ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ５．９８分、１００％。
【０４６３】
（実施例７４：１−（３−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド  Ｅ７４）
【０４６４】
【化１２４】
0005711129.tif 000125
【０４６５】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド  Ｅ２１（２３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンボロン酸（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として不純な表題の化合物を得た（１５ｍｇ）。分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、３０分かけてグラジエント９０：１０から１０：９０）によるさらなる精製により、白色固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．４０分、ｍ／ｚ  ３３２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、３．５分）Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３ＮａＯ２として３５４．０９８０が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｎａ］＋は３５４．０９８０であった。
【０４６６】
（実施例７５：１−（５−クロロ−３，３’−ビピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ７５）
【０４６７】
【化１２５】
0005711129.tif 000126
【０４６８】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（７ｍｇ、２５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．０６分、ｍ／ｚ  ３１７（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏとして３１７．１１６４が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３１７．１１６１であった。
【０４６９】
（実施例７６：１−（３−クロロ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ７６）
【０４７０】
【化１２６】
0005711129.tif 000127
【０４７１】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド２３（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（３ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．７７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｅに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、９６：４−８２：１８、ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｓ）により精製し、白色固体として１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを回収すると共に（３２ｍｇ、４３％  ＲＳＭ）、灰色がかった白色の固体として表題の化合物を得た（２０ｍｇ、２１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  １．７６分、ｍ／ｚ  ３４８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ５Ｏ２Ｃｌとして３４７．１１４９が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３４７．１１４７であった。
【０４７２】
（実施例７７：１−（３−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ７７）
【０４７３】
【化１２７】
0005711129.tif 000128
【０４７４】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンゼンボロン酸（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として不純な表題の化合物を得て（１６ｍｇ）、その後それを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、グラジエント１：９から９：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．９１分、ｍ／ｚ  ３５２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏでは３５２．１０２３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３５２．１０１７であった。
【０４７５】
（実施例７８：１−（３−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ７８）
【０４７６】
【化１２８】
0005711129.tif 000129
【０４７７】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１８ｍｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．０６分、ｍ／ｚ  ３０６（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏでは３０６．１１１６が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３０６．１１１４であった。
【０４７８】
（実施例７９：１−（３−クロロ−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ７９）
【０４７９】
【化１２９】
0005711129.tif 000130
【０４８０】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．７７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｅに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、９６：４−８０：２０、ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｓ）により精製し、脱ハロゲン化モノクロロ出発原料を回収すると共に（７ｍｇ、１１％）、出発原料と生成物との混合物を得た（５０ｍｇ、２：５）。生成物／出発原料混合物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、グラジエント１：９から９：１、１５分）によりさらに精製し、白色固体として１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを回収すると共に（３０ｍｇ、４０％）、無色透明な油として表題の化合物を得た（９ｍｇ、１０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  ２．３１分、ｍ／ｚ  ３２２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３ＯＳＣｌとして３２１．０７０３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３２１．０７００であった。
【０４８１】
（実施例８０：１−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ８０）
【０４８２】
【化１３０】
0005711129.tif 000131
【０４８３】
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３６（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７．００ｍＬ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（９４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水とで分液し（それぞれ１００ｍｌ）、分離した有機層を水（２×７５ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、透明な淡黄色の粗油を得た（８２ｍｇ）。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、９８：２−８４：１６、ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｓ）、その後シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ、９６：４−８２：１８、ｂｉｏｔａｇｅ  １４＋Ｍ）により精製し、白色固体として表題の化合物と１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド副産物との混合物を得た（２０ｍｇ）。該混合物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、９：２０、２５分）によりさらに精製し、白色固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  ２．４６分、ｍ／ｚ  ３２０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３ＯＣｌＢｒとして３１６．９９３１が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３１８．０００３であった。
【０４８４】
（実施例８１：１−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ８１）
【０４８５】
【化１３１】
0005711129.tif 000132
【０４８６】
１−（３−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ３６（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を用いて、反応時間を５０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２８ｍｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．５１分、ｍ／ｚ  ３５０（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏとして３５０．１４７５が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３５０．１４７８であった。
【０４８７】
（実施例８２及び実施例８３：１−（３−ブロモ−５−ｏ−トリルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ８２及び１−（３，５−ジ−ｏ−トリルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ８３）
【０４８８】
【化１３２】
0005711129.tif 000133
【０４８９】
１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ２７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置で１７０℃で４５分加熱し、それからそれを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）に注いだ。該混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９８：２）により精製し、白色固体として不純な表題の化合物を得た（２３ｍｇ）。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、白色固体として両方の表題の化合物が得られた。
【０４９０】
１−（３−ブロモ−５−ｏ−トリルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ８２：（１３ｍｇ、２４％）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．８５分、ｍ／ｚ  ３７６（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏとして３７４．０８６３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３７４．０８６０であった。
【０４９１】
１−（３，５−ジ−ｏ−トリルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドＥ８３：（３．３ｍｇ、６％）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．６６分、ｍ／ｚ  ３８６（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏとして３８６．２２２７が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３８６．２２２５であった。
【０４９２】
（実施例８４：１−（３−クロロ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ８４）
【０４９３】
【化１３３】
0005711129.tif 000134
【０４９４】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ２３（２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、無色の油として不純な表題の化合物を得た（１７ｍｇ）。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．７１分、ｍ／ｚ  ４０６（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ４では４０６．１５２８が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は４０６．１５２６であった。
【０４９５】
実施例８５：１−（５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ８５
【０４９６】
【化１３４】
0005711129.tif 000135
【０４９７】
１−（５−ブロモピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ２９（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．１１ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（５ｍｇ、４１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．３３分、ｍ／ｚ  ３１２（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９８】
実施例８６：１−（３−クロロ−５−フェニルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル  Ｅ８６
【０４９９】
【化１３５】
0005711129.tif 000136
【０５００】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル  Ｅ４８（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、５ｍｏｌ％）、０．５Ｍの炭酸ナトリウム（１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３．５ｍＬ）を用いて、反応時間を４５分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、９０：１０−１０：９０、３０分）により精製し、表題の化合物を得た（２５ｍｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  ２．２４分、ｍ／ｚ  ２９８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０１】
（実施例８７：１−（３−クロロ−５−フェニルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  Ｅ８７）
【０５０２】
【化１３６】
0005711129.tif 000137
【０５０３】
１−（３−クロロ−５−フェニルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル  Ｅ８６（１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｍの塩酸（１ｍＬ）中で１００℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、ＳＣＸ−２カートリッジで精製した（ＭｅＯＨ、その後０．５ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、表題の化合物を得た（５ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  ２．１３分、ｍ／ｚ  ３１７（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０４】
（実施例８８：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  Ｅ８８）
【０５０５】
【化１３７】
0005711129.tif 000138
【０５０６】
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル  Ｅ４８（２５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｍの塩酸（２ｍＬ）中で１００℃で３時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、ＳＣＸ−２カートリッジで精製した（ＭｅＯＨ、その後０．５ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）。粗生成物（１６ｍｇ）をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、４分）Ｒｔ  ２．８３分、ｍ／ｚ  ２７５（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２として２７５．０３４９が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は２７５．０３４９であった。
【０５０７】
（実施例８９：ベンジル−２−（１−（３−クロロ−５−フェニルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）エチルカルバメート  Ｅ８９）
【０５０８】
【化１３８】
0005711129.tif 000139
【０５０９】
ベンジル−２−（１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）エチルカルバメート  １１（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．６５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．５ｍＬ）を用いて、反応時間を４５分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、１０：１）により精製し、不純な表題の化合物を得た（３２ｍｇ）。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  ２．４３分、ｍ／ｚ  ４９４（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１０】
（実施例９０：Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−クロロ−５−フェニルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ９０）
【０５１１】
【化１３９】
0005711129.tif 000140
【０５１２】
０℃のベンジル−２−（１−（３−クロロ−５−フェニルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）エチルカルバメート  Ｅ８９（３９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）に、ＴＭＳＩ（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間かけて室温に戻し、それから減圧下で濃縮し、ＳＣＸ−２カートリッジで精製して（ＭｅＯＨ、その後０．５ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）、表題の化合物を得た（２３ｍｇ、８１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．３３分、ｍ／ｚ  ３５９（４０％、［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏとして３５９．１６２３が要求されるところ、実測［Ｍ＋Ｈ］＋は３５９．１６３３であった。
【０５１３】
（実施例９１：１−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ９１）
【０５１４】
【化１４０】
0005711129.tif 000141
【０５１５】
１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  Ｅ２７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１．４ｍＬ）及び０．５Ｍの炭酸ナトリウム（０．２７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間を３０分間として一般的手順Ｄに従った。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、９８：２）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（３９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、３．５分）Ｒｔ  １．６８分、ｍ／ｚ  ４１８（１００％、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１６】
（実施例９２：活性アッセイ）
ルシフェラーゼレポーター細胞に基づくアッセイを用いて、Ｗｎｔ経路の阻害活性を評価した。ルシフェラーゼレポーター細胞株を、エストロゲンレポーター−ＤＳＨ（ＥＲ−ＤＳＨ）構築物とＴＣＦ−ルシフェラーゼ−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ構築物とを含有していたＨＥＫ２９３細胞において発生させた。
【０５１７】
エストロゲン（２μＭ）を添加することでＥＲ−ＤＳＨ  ＨＥＫ２９３細胞株においてＴＣＦ依存性の転写を誘導することにより、ハイスループットアッセイを行い、それにより２４時間でレポーター活性の少なくとも１４倍の増大が測定された。
【０５１８】
その後化合物を評価するのに、一次及び二次デコンボリューション（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ）アッセイを用いた。初めに、ＴＣＦ−ルシフェラーゼレポータープラスミドを単独又はＥＲ誘導性のＤＳＨプラスミドと組み合わせて一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞における阻害活性に関して化合物を試験した。エストラジオール又はＢＩＯのいずれかを用いると経路の誘導が起こった。一般的な転写と比較してＷｎｔシグナル伝達に対して特異性を有する化合物を同定するために、同時トランスフェクト対照としてＴＫ−Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼプラスミドを用いた。
【０５１９】
本発明の特定の化合物は上述のルシフェラーゼアッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。好ましい化合物は１μＭ未満のＩＣ５０を有し、最も好ましい化合物は０．５μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０５２０】
上記のルシフェラーゼレポーターアッセイにおける本発明の特定の化合物の例示的な活性値を以下の表Ａに示す。
【０５２１】
【表１】
0005711129.tif 000142
【０５２２】
それから経路をＤＮ−ＬＲＰ（Ｗｎｔ受容体の構成要素）、Ａｘ−２（アキシンの優性阻害形態）、ＤＮ−β−カテニン（β−カテニンの安定化形態）及びＶＰ１６−ＴＣＦ（β−カテニンの非存在下で活性を有するＴＣＦ転写因子）の構成的発現により誘導した同様のアッセイにおいて化合物をさらに試験した。
【０５２３】
また化合物の成長阻害活性をヒト結腸直腸細胞株（ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９及びＳＷ４８０）の小さいパネルに対して求めた。
【０５２４】
或る特定の化合物はＨＴ２９細胞株に対するＧＩ５０が１００μＭ未満であり、ルシフェラーゼレポーターベクターに対するＩＣ５０が１００μＭ未満であることが見出された。