(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｅｒｂ−２陽性転移性乳癌治療のための組み合わせ物であって、ネラチニブと、カペシタビンとを含む、組み合わせ物。
【請求項２】
前記乳癌が、局所進行性乳癌である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
活性構成要素の一方または両方が治療有効量以下の量で提供される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
ネラチニブとカペシタビンとが経口的に送達されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
ネラチニブとカペシタビンとが、並行して、逐次的に、同時に、指定の順序で、または特定の時間的関係に従って投与されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
ネラチニブが単位用量で投与されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
カペシタビンが単位用量で投与されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
カペシタビンが１日１２５０ｍｇ〜３０００ｍｇの量で投与されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
カペシタビンが２１日の期間中に少なくとも１回投与されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
３〜６サイクルにわたって投与されることを特徴とする、請求項９に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
ネラチニブが少なくとも４０ｍｇの量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
ネラチニブが少なくとも１２０ｍｇの量で投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
ネラチニブが少なくとも２４０ｍｇの量で投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
ネラチニブが毎日投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
ネラチニブが少なくとも１日１回投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
ネラチニブが少なくとも２週間続けて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
ネラチニブがカペシタビンの前に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
ネラチニブがカペシタビンの後に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
ネラチニブおよびカペシタビンが同時に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
カペシタビンの投与が２４週間後に中断されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
Ｅｒｂ−２陽性転移性乳癌治療のための組み合わせ物であって、該組み合わせ物はネラチニブとカペシタビンとを含み、ここで
（ａ）少なくとも１単位用量のネラチニブが、サイクルの１日目に開始して毎日経口投与されることを特徴とし；そして
（ｂ）少なくとも１単位用量のカペシタビンが、サイクルの１〜１４日目に経口投与されることを特徴とし、
１サイクルが２１日を含む、組み合わせ物。
【請求項２２】
哺乳動物においてＥｒｂ−２陽性転移性乳癌を治療するための組合せレジメンにおいて、同時に、別々に、または逐次的に送達するための、カペシタビン、ネラチニブ、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体を含んでいる製品。
【請求項２３】
（ａ）少なくとも１単位用量のカペシタビンと、
（ｂ）少なくとも１単位用量のネラチニブと
を含む、一個体の哺乳動物においてＥｒｂ−２陽性転移性乳癌を治療するための医薬パック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
乳癌は、女性において最もよく診断される悪性病変であり、世界的に、女性の癌関連死の上位２位につける原因の１つである［Ｐａｒｋｉｎ  ＤＭ、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ＬＭ．Ｕｓｅ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２００６年１〜２月、１２増刊１：Ｓ７０〜８０］。乳癌の発生率は、次の１０年間で５百万人の女性に達すると推定されている。
【０００３】
原発性乳癌の女性の中で、４０〜５０％は転移性疾患になるが、転移性疾患は、積極的な細胞傷害性化学療法およびより新しい生物製剤にもかかわらず、依然として不治のままである［Ｓｍｉｔｈ  Ｉ．Ｇｏａｌｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２００６年２月、３３（１増刊２）：Ｓ２〜５］。結果として、治療は、緩和および生活の質の向上、疾患の進行の阻止、ならびに生存期間の延長を目指すものとなっている。
【０００４】
赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子相同体（ｅｒｂ）ファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、以下の４メンバー、すなわち、ｅｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ［上皮増殖因子受容体］）、ｅｒｂＢ−２（ＨＥＲ２、ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）、およびｅｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）からなる。ｅｒｂＢファミリーの受容体は、細胞増殖、腫瘍形成、および転移に関与し、複数の腫瘍タイプにおいて異常に発現する。乳癌では、ｅｒｂＢ−２の発癌性の役割が最も多く文書で証明されており、遺伝子の増幅（陽性の蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション［ＦＩＳＨ］によって測定される）または過剰発現（免疫組織化学［ＩＨＣ］３＋によって測定される）が、乳癌の２５％〜３０％において起こる。ｅｒｂＢ−２を過剰発現する乳癌を有する対象は、ｅｒｂＢ−２を過剰発現しない腫瘍を有する対象に比べて、より侵襲性の高い疾患およびより不良な予後と関連している［Ｐｅｇｒａｍ  ＭＤら、Ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＨＥＲ２／ｎｅｕ  ｇｅｎｅ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ  （ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ＆Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０００；１０３：５７  ７５］。
【０００５】
現在、転移性乳癌（ＭＢＣ）の治療には多くの異なる細胞傷害性薬剤が利用可能であり、複数の要素が治療選択の決め手となる。こうした要素として、以前の補助療法、腫瘍の特徴、対象の特徴、および対象の好みが挙げられる。アントラサイクリンおよびタキサンは、乳癌において最も活性のある細胞傷害性薬剤であるので、アントラサイクリン／タキサンを含んでいるレジメンは、補助療法の要である。
【０００６】
カペシタビンは、１９９８年以来市場に出回っており、その当初はＦＤＡによって転移性乳癌治療用に認可された最初の経口化学療法薬であった［ＦＤＡ．Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、米国政府、２００６］。カペシタビン（５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン）は、抗腫瘍活性を有するフルオロピリジンカルバメート類似体である。カペシタビンは、単剤療法として、また併用療法レジメンの中で、結腸直腸癌および乳癌を含めた様々な形態の癌の治療および姑息的管理に使用される。臨床的な実用性が実証されているにもかかわらず、カペシタビンの使用にはいくつかの不都合が伴い、それによって用量が制限される場合があり、またカペシタビンを使用する治療に患者が耐えられなくなる場合もある。カペシタビンを使用する全身療法の際に一般的に見られる有害反応としては、下痢、口内炎、悪心および嘔吐、手足症候群、貧血、高ビリルビン血症、皮膚炎、ならびに脱毛が挙げられる。カペシタビンの全身投与に伴う他の有害作用として、便秘、腹痛、浮腫、食欲減退、呼吸困難、背痛、好中球減少、爪障害、発熱、無力症、疲労、衰弱、頭痛眩暈、食欲不振、関節痛、筋肉痛、好中球減少性発熱、咳、咽頭炎、白血球減少、および血小板減少が挙げられる。
【０００７】
乳癌治療への抗体トラスツズマブの使用が記載されている。しかし、細胞外ドメイン（ＥＣＤ）切断型ｅｒｂＢ−２受容体は、抗体によってもはや認識され得ないことから［Ｘｉａ，Ｗ、Ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ＥｒｂＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ｐ９５ＥｒｂＢ２）  ｉｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＥｒｂＢ３  ｙｅｔ  ｒｅｍａｉｎｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄｕａｌ  ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＧＷ５７２０１６．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００４、２３：６４６〜６５３］、またはｅｒｂＢ−１シグナル伝達が同時に活性化されるために［Ｒａｍｐａｕｌ，ＲＳら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ａｄｖ  Ａｎａｔ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００５、１２：２７１〜２７３；Ｚａｃｚｅｋ，Ａら、Ｔｈｅ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｏｆ  ＥＧＦＲ，ＨＥＲ２，ＨＥＲ３  ａｎｄ  ＨＥＲ４  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．Ｈｉｓｔｏｌ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ  ２００５、２０：１００５〜１０１５］、乳癌細胞がトラスツズマブに耐性を有するようになる場合もある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
固形腫瘍および／または乳癌のための追加の有効な療法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、Ｅｒｂ−１過剰発現（増幅）型および／またはＥｒｂ−２過剰発現（増幅）型新生物のための併用療法が提供される。この併用療法は、２種の抗新生物薬ＨＫＩ−２７２（ネラチニブ）とカペシタビンが組み込まれているレジメンを含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
新生物治療のための併用レジメンにおける、ネラチニブ、ボスチニブ、およびエルロチニブから選択される４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物と、カペシタビンの使用。
（項目２）
新生物が乳癌である、項目１に記載のレジメン。
（項目３）
乳癌が、Ｅｒｂ−２陽性転移性乳癌および局所進行性乳癌から選択される、項目１に記載のレジメン。
（項目４）
新生物がＥｒｂ−２陽性固形腫瘍である、項目１に記載のレジメン。
（項目５）
活性構成要素の一方または両方を治療有効量以下の量で提供する、項目１に記載のレジメン。
（項目６）
４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物とカペシタビンを経口的に送達する、項目１から５のいずれか一項に記載のレジメン。
（項目７）
４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物とカペシタビンを、並行して、逐次的に、同時に、指定の順序で、または特定の時間的関係に従って投与する、項目１から６のいずれか一項に記載のレジメン。
（項目８）
４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物を単位用量で投与する、項目１から７のいずれか一項に記載のレジメン。
（項目９）
前記カペシタビン化合物を単位用量で投与する、項目１から８のいずれか一項に記載のレジメン。
（項目１０）
カペシタビンを１日約１２５０ｍｇ〜約３０００ｍｇの量で投与する、項目１から９のいずれか一項に記載のレジメン。
（項目１１）
カペシタビンを、２１日の期間中に少なくとも１回投与する、項目１から１０のいずれか一項に記載のレジメン。
（項目１２）
カペシタビンレジメンを３〜６サイクル継続する、項目１１に記載のレジメン。
（項目１３）
ＨＫＩ−２７２を少なくとも約４０ｍｇの量で投与する、項目１に記載のレジメン。
（項目１４）
ＨＫＩ−２７２を少なくとも約１２０ｍｇの量で投与する、項目１３に記載のレジメン。
（項目１５）
ＨＫＩ−２７２を少なくとも約２４０ｍｇの量で投与する、項目１４に記載のレジメン。
（項目１６）
前記ＨＫＩ−２７２化合物を毎日投与する、項目１に記載のレジメン。
（項目１７）
前記ＨＫＩ−２７２化合物を少なくとも１日１回投与する、項目１に記載のレジメン。
（項目１８）
前記ＨＫＩ−２７２化合物を少なくとも２週間続けて投与する、項目１に記載のレジメン。
（項目１９）
ＨＫＩ−２７２化合物を前記カペシタビン化合物の前に投与する、項目１に記載のレジメン。
（項目２０）
ＨＫＩ−２７２化合物をカペシタビンの後に投与する、項目１に記載のレジメン。
（項目２１）
ＨＫＩ−２７２化合物およびカペシタビンを同時に投与する、項目１に記載のレジメン。
（項目２２）
カペシタビンの投与を約２４週間後に中断する、項目１に記載のレジメン。
（項目２３）
乳癌治療のためのレジメンであって、前記レジメンの１サイクルが２１日を含み、前記レジメンが、
（ａ）少なくとも１単位用量のＨＫＩ−２７２を、前記サイクルの１日目に開始して毎日経口投与することと、
（ｂ）少なくとも１単位用量のカペシタビンを、前記サイクルの１〜１４日目に経口投与することと
を含むレジメン。
（項目２４）
哺乳動物において新生物を治療するための組合せレジメンにおいて、同時に、別々に、または逐次的に送達するための、カペシタビン、ＨＫＩ−２７２、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体を含んでいる製品。
（項目２５）
（ａ）少なくとも１単位用量のカペシタビンと、
（ｂ）少なくとも１単位用量のＨＫＩ−２７２と
を含む、一個体の哺乳動物において新生物を治療するための医薬パック。
【００１０】
別の態様では、ＨＫＩ−２７２の投与とカペシタビンの投与とを含む、対象において固形腫瘍新生物を治療するための併用療法が提供される。
【００１１】
さらに別の態様では、併用療法は、乳癌の治療に有用である。
【００１２】
さらに別の態様では、ＥｒｂＢ−２陽性転移性または局所進行性乳癌の治療に利用される併用療法が提供される。この併用療法は、ＨＫＩ−２７２とカペシタビンの組合せを送達することを含む。
【００１３】
さらに別の態様では、一個体の哺乳動物において新生物を治療するための医薬パックが提供され、医薬パックは、（ａ）少なくとも１単位用量のカペシタビンと、（ｂ）少なくとも１単位用量のＨＫＩ−２７２とを包含する。
【００１４】
別の態様では、医薬組成物について記載し、医薬組成物は、カペシタビン、ＨＫＩ−２７２、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体を含んでいる。
【００１５】
さらに別の態様では、その必要のある哺乳動物において、Ｅｒｂ−１および／またはＥｒｂ−２の過剰発現または増幅を伴う新生物を治療する方法が提供され、この方法は、単位用量のカペシタビン化合物の投与と、単位用量のＨＫＩ−２７２化合物の投与とを包含する。
【００１６】
別の態様では、Ｅｒｂ−１過剰発現（増幅）型および／またはＥｒｂ−２過剰発現（増幅）型新生物のための併用療法が提供される。この併用療法は、２種の抗新生物薬ＳＫＩ−６０６（ボスチニブ）とカペシタビンが組み込まれたレジメンを含む。
【００１７】
別の態様では、ＳＫＩ−６０６（ボスチニブ）の投与とカペシタビンの投与とを包含する、対象において固形腫瘍新生物を治療するための併用療法が提供される。
【００１８】
さらに別の態様では、併用療法は、乳癌の治療に有用である。
【００１９】
さらに別の態様では、ＥｒｂＢ−２陽性転移性または局所進行性乳癌の治療に利用される併用療法が提供される。この併用療法は、ＳＫＩ−６０６とカペシタビンの組合せを送達することを含む。
【００２０】
さらに別の態様では、一個体の哺乳動物において新生物を治療するための医薬パックが提供され、医薬パックは、（ａ）少なくとも１単位用量のカペシタビンと、（ｂ）少なくとも１単位用量のＳＫＩ−６０６とを包含する。
【００２１】
別の態様では、医薬組成物について記載し、医薬組成物は、カペシタビン、ＳＫＩ−６０６、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体を含んでいる。
【００２２】
さらに別の態様では、その必要のある哺乳動物において、Ｅｒｂ−１および／またはＥｒｂ−２の過剰発現または増幅を伴う新生物を治療する方法が提供され、この方法には、単位用量のカペシタビン化合物の投与と、単位用量のＳＫＩ−６０６化合物の投与とが組み込まれている。
【００２３】
本発明の他の態様および利点は、以下の本発明の詳細な説明から容易に明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
２種の活性化合物ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）とカペシタビンを利用する抗新生物レジメンについて記載する。このレジメンは、Ｅｒｂ−２（ＨＥＲ−２）に関連する新生物の治療に特によく適合する。別の実施形態では、このレジメンは、Ｅｒｂ−１に関連する新生物の治療に使用される。一実施形態では、これら２種の構成要素だけが、レジメンにおける抗新生物構成要素である。別の実施形態では、レジメンは、抗新生物性でない他の活性薬剤の送達をさらに包含する。
【００２５】
本明細書において、「ＨＫＩ−２７２化合物」とは、一実施形態では、以下のコア構造を有する化合物：
【００２６】
【化１】
0005681108.tif 000002
またはその誘導体もしくは薬学的に許容できる塩を指す。適切な誘導体として、たとえば、エステル、エーテル、またはカルバメートを挙げることができる。上に表したコア構造は、詳細には、化学名［（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド］を有する、ＨＫＩ−２７２またはネラチニブと呼ばれるＨＫＩ−２７２化合物である。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法において有用なＨＫＩ−２７２化合物は、ＨＫＩ−２７２である。
【００２７】
別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物は、次の構造を有する。
【００２８】
【化２】
0005681108.tif 000003
式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、
Ｒ２は、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、チアゾリル、またはフェニルであり、Ｒ２は、３個までの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、ＯまたはＳであり、
Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ５は、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、
ｎは、０または１である。
【００２９】
用語「ハロゲン」とは、本明細書では、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦを指す。
【００３０】
ＨＫＩ−２７２をその１種とする、こうしたＨＫＩ−２７２化合物類は、強力なＨＥＲ−２阻害剤として働く能力を特徴とする。たとえば、参照により本明細書に援用される米国特許第６，２８８，０８２号および第６，２９７，２５８号ならびに米国特許出願公開第２００７／０１０４７２１号を参照されたい。こうした化合物およびその調製については、参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２００５／００５９６７８号に詳述されている。便宜上、本明細書では終始「ＨＫＩ−２７２化合物」を使用する。しかし、別の実施形態では、以下で詳述する組合せの１つまたは複数において、上で示した（１種または複数の）構造の別の化合物をＨＫＩ−２７２の代わりに用いる。
【００３１】
ＨＫＩ−２７２、他のＨＫＩ−２７２化合物、ならびにその製造方法および製剤方法については、記載されている。たとえば、米国特許出願公開第２００５／００５９６７８号および米国特許第６，００２，００８号を参照されたい。これらの文書に記載の方法を使用して、本発明において使用する置換３−キノリン化合物を調製することもできる。これらの文書に記載の方法に加えて、国際特許公開第ＷＯ９６／３３９７８号および第ＷＯ９６／３３９８０号も、ＨＫＩ−２７２化合物の調製に有用な方法を記載している。それらの方法は、特定のキナゾリン類の調製について説明するものではあるが、対応する置換がなされた３−シアノキノリン類の調製にも応用できる。
【００３２】
カペシタビンの化学名は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジンである。カペシタビンは、米国特許第４，９６６，８９１号および第５，４７２，９４９号を含めた米国特許で扱われている。カペシタビンは現在、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）［ＲＯＣＨＥ］として市販されている。カペシタビンの製造方法は、米国特許第５，４５３，４９７号および第５，４７６，９３２号で教示されている。必要に応じて、前述の特許および出願のいずれかおよびすべてを、開示されているとおりに本発明に従って使用する。
【００３３】
ＨＫＩ−２７２化合物およびカペシタビン化合物、ならびにこれらの対応する薬学的に許容できる塩またはエステルは、個々にまたは混合物として、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、位置異性体などの異性体を包含する。
【００３４】
２種の活性構成要素ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）とカペシタビンを利用する抗新生物レジメンについて記載する。このレジメンは、Ｅｒｂ−２（ＨＥＲ−２）に関連する新生物の治療に特によく適合する。別の実施形態では、このレジメンは、Ｅｒｂ−１に関連する新生物の治療に使用される。一実施形態では、これら２種の構成要素だけが、レジメンにおける抗新生物構成要素である。別の実施形態では、レジメンには、抗新生物性でない他の活性薬剤の送達がさらに組み込まれている。
【００３５】
本明細書において、ＳＫＩ−６０６とは、一実施形態では、以下のコア構造を有するＳｒｃ阻害剤化合物、
【００３６】
【化３】
0005681108.tif 000004
またはその誘導体もしくは薬学的に許容できる塩を指す。適切な誘導体として、たとえば、エステル、エーテル、またはカルバメートを挙げることができる。上に表したコア構造は、ＳＫＩ−６０６またはボスチニブと呼ばれ、化学名４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ７−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリル）を有する。他の４−アニリノ−３−シアノキノリン類は、米国特許第６，００２，００８号、第６，２８８，０８２号、第６，２９７，２５８号、第６，７８０，９９６号、第７，２９７，７９５号、および第７，３９９，８６５号に記載されている。
【００３７】
ＳＫＩ−６０６化合物およびカペシタビン化合物、ならびにこれらの対応する薬学的に許容できる塩またはエステルは、個々にまたは混合物として、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、位置異性体などの異性体を包含する。
【００３８】
「薬学的に許容できる塩およびエステル」とは、薬学的に許容でき、所望の薬理学的性質を有する塩およびエステルを指す。そのような塩には、たとえば、化合物中に存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応し得る場合に生成することのできる塩が挙げられる。適切な無機塩として、たとえば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムと共に形成される塩が挙げられる。また適切な有機塩としては、たとえば、アミン塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびＮ−メチルグルカミンなどの有機塩基、ならびにＮ−テトラブチルアンモニウム塩などのＮ−テトラアルキルアンモニウム塩を形成し得る塩基と共に形成される塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩として、親化合物中のアミンなどの塩基性部分と、無機酸（たとえば、塩化水素酸および臭化水素酸）および有機酸（たとえば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、ならびにアルカンおよびアレーンスルホン酸、たとえば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸）との反応から形成される酸付加塩も挙げることができる。薬学的に許容できる塩の他の適切な例として、限定はしないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））、ならびにカプロン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、リノール酸塩、およびリノレン酸塩などの脂肪酸の塩が挙げられる。
【００３９】
薬学的に許容できるエステルとしては、本発明の化合物中に存在するカルボキシ基、スルホニルオキシ基、およびホスホノキシ基から形成されるエステル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、および１，１−ジメチルエチルエステルを含めた、１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキルエステルまたは１〜６個の炭素原子を含んでいる分枝鎖アルキル基、シクロアルキルエステル、アルキルアリールエステル、ならびにベンジルエステルなどが挙げられる。２個の酸性基が存在するとき、薬学的に許容できる塩またはエステルは、一酸一塩もしくはモノエステルでも、または二塩もしくはジエステルでもよく、同様に、２個を超える酸性基が存在する場合では、そのような基の一部または全部が、塩化またはエステル化されたものであってもよい。本発明で利用する化合物は、塩化もしくはエステル化されていない形で、または塩化および／もしくはエステル化された形で存在してもよく、そのような化合物の命名は、もとの（非塩化および非エステル化）化合物と、その薬学的に許容できる塩およびエステルの両方を包含するものとする。また、本発明で利用する１種または複数の化合物は、２種以上の立体異性体の形で存在する場合もあり、そのような化合物の命名は、すべての単一立体異性体およびそうした立体異性体の（ラセミ混合物または他の形態のいずれであっても）すべての混合物を包含するものとする。
【００４０】
一実施形態によれば、新生物治療のためのＨＫＩ−２７２とカペシタビン化合物の組合せの使用が提供される。一実施形態では、新生物は、Ｅｒｂ−２に関連するまたは過剰発現する新生物である。一実施形態では、新生物は乳癌である。たとえば、乳癌は、Ｅｒｂ−２陽性転移性乳癌または局所進行性乳癌であってもよい。別の実施形態では、新生物は、Ｅｒｂ−２陽性固形腫瘍である。
【００４１】
別の実施形態によれば、新生物治療のためのＳＫＩ−６０６とカペシタビン化合物の組合せの使用が提供される。一実施形態では、新生物は、Ｅｒｂ−２に関連するまたは過剰発現する新生物である。一実施形態では、新生物は乳癌である。たとえば、乳癌は、Ｅｒｂ−２陽性転移性乳癌または局所進行性乳癌であってもよい。別の実施形態では、新生物は、Ｅｒｂ−２陽性固形腫瘍である。
【００４２】
本明細書では、用語「有効量」または「薬学的有効量」は、新生物を治療するために対象に投与されたとき、対象において病変もしくは腫瘍成長を抑制し、緩慢にし、軽減し、もしくは排除し、または疾患の進行を抑制し、緩慢にし、もしくは軽減し、かつ／または対象の無進行生存率を増加させるのに十分なものである。
【００４３】
一実施形態によれば、ＨＫＩ−２７２化合物とカペシタビン化合物の組合せの使用は、このＨＫＩ化合物および／またはカペシタビン化合物を治療有効量以下の投与量で使用する組合せの使用も提供する。治療有効量以下の投与量とは、薬物を単独で送達（単剤療法）したときに有効となる量より少ない用量を指す。それほど望ましくはないが、活性薬剤の一方を、治療量以上の量、すなわち単独で使用するときより多い投与量で組合せにおいて使用することが可能である。この実施形態では、（１種または複数の）他の活性薬剤は、治療量または治療量以下の量で使用することができる。
【００４４】
別の実施形態によれば、ＳＫＩ−６０６化合物とカペシタビン化合物の組合せの使用は、このＳｒｃ阻害剤化合物および／またはカペシタビン化合物を治療有効量以下の投与量で使用する組合せの使用も提供する。治療有効量以下の投与量とは、薬物を単独で送達（単剤療法）したときに有効となる量より少ない用量を指す。それほど望ましくはないが、活性薬剤の一方を、治療量以上の量、すなわち単独で使用するときより多い投与量で組合せにおいて使用することが可能である。この実施形態では、（１種または複数の）他の活性薬剤は、治療量または治療量以下の量で使用することができる。
【００４５】
用語「治療する」または「治療」とは、４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）およびカペシタビン化合物を対象に投与して、新生物に関連する症状または状態の発生を予防しもしくは遅らせること、緩和すること、または阻止もしくは抑制することを指す。
【００４６】
本明細書では、ｅｒＢ−２（Ｈｅｒ−２およびｎｅｕと区別なく使用する）を増幅／過剰発現する新生物として、特定の乳癌が挙げられる。ｅｒｂ−２が増幅または過剰発現される他の新生物として、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および非小細胞肺癌を含めた肺癌を挙げることもできる。
【００４７】
ＥｒｂＢ１が発現または過剰発現される新生物としては、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌、および卵巣癌を含めて、様々なヒト固形腫瘍が挙げられる。サンプルをスクリーニングして、新生物がｅｒｂ−１および／またはｅｒＢ−２／Ｈｅｒ−２を過剰発現するかを判定する方法は、当業者に知られている。
【００４８】
本明細書では、４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）およびカペシタビン化合物を提供することに関して、用語「提供する」とは、前記化合物およびカペシタビン化合物を直接投与する、または体内で有効量の前記化合物および／もしくはカペシタビン化合物を生成するプロドラッグ、誘導体、もしくは類似体を投与することを意味する。
【００４９】
本明細書では、指摘のある場合を除き、用語「個体」、「対象」、および「患者」は、区別なく使用され、哺乳動物を含めた任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、非ヒト霊長類、およびヒトを指す。望ましくは、用語「個体」、「対象」、または「患者」は、ヒトを指す。ほとんどの実施形態では、対象または患者は、治療処置の必要がある。したがって、用語「対象」または「患者」は、本明細書では、４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）およびカペシタビン化合物を投与することのできる任意の哺乳動物患者または対象を意味する。
【００５０】
ＨＫＩ−２７２化合物およびカペシタビン化合物を使用するレジメン
本明細書では、治療的組合せレジメンの構成要素、すなわち、ＨＫＩ−２７２化合物とカペシタビン化合物は、同時に投与することができる。あるいは、２種の構成要素を、時差的なレジメンで、すなわち、ＨＫＩ−２７２化合物を、サイクルの過程の中でカペシタビン化合物とは異なる時期に与えて、投与することもできる。この時間差は、少なくとも２種の薬剤の投与間に数分、数時間、数日、数週間、またはより長期間の範囲に及んでよい。したがって、併用（または組合せ）という用語は、必ずしも、同時に、または単位用量もしくは単一組成物として投与されることを意味するのではなく、構成要素のそれぞれが、所望の治療期間の間に投与される。薬剤は、異なる経路で投与されてもよい。一実施形態では、１「サイクル」は、２１日（３週間）を包含する。
【００５１】
こうしたレジメンまたはサイクルは、必要に応じて、繰り返してもよく、または変更してもよい。他の投与レジメンおよび変形形態は、予測可能であり、医師の指導を通して決定される。
【００５２】
一実施形態では、カペシタビンを、２１日の期間中に少なくとも１回投与する。カペシタビンは、２１日の期間中に１４日間毎日投与することがより望ましい。通常、レジメンは、この投与を３〜６サイクル繰り返すものである。
【００５３】
一実施形態では、カペシタビンおよび／またはＨＫＩ−２７２化合物を、治療において１回だけ投与する。別の実施形態では、カペシタビンおよび／またはＨＫＩ−２７２化合物を、２１日の期間中に少なくとも１回投与する。別の実施形態では、カペシタビンおよび／またはＨＫＩ−２７２化合物を、２１日の期間中に少なくとも２回投与する。さらに別の実施形態では、カペシタビンおよび／またはＨＫＩ−２７２化合物を、サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０および／または２１日目に投与する。
【００５４】
さらに別の実施形態では、カペシタビンおよび／またはＨＫＩ−２７２化合物を、少なくとも１日１回投与する。さらに別の実施形態では、カペシタビンおよび／またはＨＫＩ−２７２化合物ＨＫＩ−２７２化合物を１日目に投与する。さらに別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物を、少なくとも１日１回経口投与する。別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物を、少なくとも１日１、２、３または４回投与する。別の実施形態では、カペシタビン化合物を、１日１、２、３または４回投与する。
【００５５】
一実施形態では、単一負荷用量のカペシタビン化合物および／またはＨＫＩ−２７２化合物を投与する。カペシタビン化合物および／またはＨＫＩ−２７２化合物の単一負荷用量は、後続の用量と同じ用量でもよく、または単一負荷用量は、残りの治療の間終始患者に投与される用量より多くてもよい。別の実施形態では、カペシタビン化合物／またはＨＫＩ−２７２化合物は、１サイクルあたり１回だけ、すなわち１サイクルあたり１日、多めの用量で投与することもできる。
【００５６】
ＨＫＩ−２７２および／またはカペシタビンの単回投与および反復投与が企図される。これらの化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる（１種または複数の）担体および賦形剤と組み合わせて別々に製剤することができる。
【００５７】
ＳＫＩ−６０６およびカペシタビンを使用するレジメン
本明細書では、治療的組合せレジメンの構成要素、すなわち、ＳＫＩ−６０６化合物とカペシタビン化合物は、同時に投与することができる。あるいは、２種の構成要素を、時差的なレジメンで、すなわち、ＳＫＩ−６０６化合物を、サイクルの過程の中でカペシタビン化合物とは異なる時期に与えて、投与することもできる。この時間差は、少なくとも２種の薬剤の投与間に数分、数時間、数日、数週間、またはより長期間の範囲に及んでよい。したがって、併用（または組合せ）という用語は、必ずしも、同時に、または単位用量もしくは単一組成物として投与されることを意味するのではなく、構成要素のそれぞれが、所望の治療期間の間に投与される。薬剤は、異なる経路で投与されてもよい。一実施形態では、１「サイクル」は、２１日（３週間）を含む。
【００５８】
こうしたレジメンまたはサイクルは、必要に応じて、繰り返してもよく、または変更してもよい。他の投与レジメンおよび変形形態は、予測可能であり、医師の指導を通して決定される。
【００５９】
一実施形態では、カペシタビンを、２１日の期間中に少なくとも１回投与する。カペシタビンは、２１日の期間中に１４日間毎日投与することがより望ましい。通常、レジメンは、この投与を３〜６サイクル繰り返すものである。
【００６０】
一実施形態では、カペシタビンおよび／またはＳＫＩ−６０６化合物を、治療において１回だけ投与する。別の実施形態では、カペシタビンおよび／またはＳＫＩ−６０６化合物を、２１日の期間中に少なくとも１回投与する。別の実施形態では、カペシタビンおよび／またはＳＫＩ−６０６化合物を、２１日の期間中に少なくとも２回投与する。さらに別の実施形態では、カペシタビンおよび／またはＳＫＩ−６０６化合物を、サイクルの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０および／または２１日目に投与する。
【００６１】
さらに別の実施形態では、カペシタビンおよび／またはＳＫＩ−６０６化合物を、少なくとも１日１回投与する。さらに別の実施形態では、カペシタビンおよび／またはＳＫＩ−６０６化合物ＳＫＩ−６０６化合物を１日目に投与する。さらに別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物を、少なくとも１日１回経口投与する。別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物を、少なくとも１日１、２、３または４回投与する。別の実施形態では、カペシタビン化合物を、１日１、２、３または４回投与する。
【００６２】
一実施形態では、単一負荷用量のカペシタビン化合物および／またはＳＫＩ−６０６化合物を投与する。カペシタビン化合物および／またはＳＫＩ−６０６化合物の単一負荷用量は、後続の用量と同じ用量でもよいし、または単一負荷用量は、残りの治療の間終始患者に投与される用量より多くてもよい。別の実施形態では、カペシタビン化合物／またはＳＫＩ−６０６化合物は、１サイクルあたり１回だけ、すなわち１サイクルあたり１日、多めの用量で投与することもできる。
【００６３】
ＳＫＩ−６０６および／またはカペシタビンの単回投与および反復投与が企図される。これらの化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる（１種または複数の）担体および賦形剤と組み合わせて別々に製剤することができる。
【００６４】
一実施形態では、本発明で使用する医薬担体の適切な例として、限定はしないが、賦形剤、希釈剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、および担体として機能し得る他の物質が挙げられる。用語「薬学的に許容できる賦形剤」とは、一般に安全であり、非毒性であり、望ましい医薬組成物の調製において有用である賦形剤を意味し、ヒトの医薬への使用だけでなく獣医学での使用にも許容される賦形剤を包含する。こうした賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合では気体であってもよい。医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン（１９８５）に記載のものなどの、許容される製薬手順に従って調製する。薬学的に許容できる担体は、製剤中の他の成分と適合性があり、生物学的に許容されるものである。錠剤またはカプレット製剤に適する薬学的に許容できる賦形剤または担体としては、たとえば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの不活性賦形剤；トウモロコシデンプンやアルギン酸などの造粒崩壊剤；ゼラチンやデンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤；４−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの抗酸化剤が挙げられる。錠剤またはカプレット製剤は、コーティングしていなくてもよく、または、当技術分野でよく知られている従来のコーティング剤および手順を使用してコーティングして、消化管内でのその崩壊およびその後の活性成分の吸収を変更し、またはその安定性および／もしくは外観を改善してあってもよい。
【００６５】
一実施形態によれば、ＨＫＩ−２７２化合物は、たとえば、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で経口的に投与することができる。一実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物は、約０．１〜約９０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与する。別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物は、約１〜約８０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与する。別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物は、約１０〜約７０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与する。さらに別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物は、約１５〜約６０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与する。さらに別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物は、その投与を行うサイクルの期間中、１日約２０〜約２４０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、または少なくとも約１６０ｍｇの用量範囲で投与する。当業者ならば、実験的な活性試験を常法に従って実施して、バイオアッセイにおける化合物の生物活性を求め、したがって別の経路で化合物を送達するときに投与すべき投与量を決定できるであろう。
【００６６】
一実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物の経口投与量は、少なくとも約７００ｍｇ／週である。別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物の経口投与量は、約８００ｍｇ／週〜少なくとも約１７００ｍｇ／週である。別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物の経口投与量は、約８４０ｍｇ／週〜約１６８０ｍｇ／週である。別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物の経口投与量は、約９００ｍｇ／週〜約１６００ｍｇ／週である。別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物の経口投与量は、約１０００ｍｇ／週〜約１５００ｍｇ／週である。さらに別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物の経口投与量は、約１１００ｍｇ／週〜約１４００ｍｇ／週である。さらに別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物の経口投与量は、約１２００ｍｇ／週〜約１３００ｍｇ／週である。正確な投与量は、治療を受ける個々の対象との経験に基づき、投与を行う医師によって決定される。他の投与レジメンおよび変形形態は、予測可能であり、医師の指導を通して決定される。
【００６７】
カペシタビンは、大腸癌または乳癌の単剤療法について現在認可／推奨されているカペシタビンの用量に従って、すなわち、１日２回経口投与される１２５０ｍｇ／ｍ２に相当する量（２５００ｍｇ／ｍ２の合計１日量に相当）を１４日間、その後７日の休止期間を経る、３週間のサイクルとして、必要とされる期間、使用することができる。典型的には、治療の平均継続期間は、３週間サイクルを３〜６周である。現在認可されている単位剤形は、１５０ｍｇのカペシタビンを含んでいる薄桃色のフィルムコート錠と、５００ｍｇのカペシタビンを含んでいる桃色のフィルムコート錠である。別の実施形態では、カペシタビンの用量を、本発明の併用療法での使用向けに減らしてもよい。別法として、高用量のカペシタビンを、サイクル内の特定の日に送達する用量を減らして、１日〜数日の期間使用することもできる。たとえば、開始経口１日量は、その投与を行うサイクルの期間中、たとえば、１日１２５０ｍｇ〜３０００ｍｇ、１５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、１５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、２０００ｍｇ〜約３６００ｍｇ、または約２４００ｍｇ〜約３６００ｍｇの範囲であってもよい。別の実施形態では、本発明の組合せによって、カペシタビンのより少ない１日量（治療量以下）の使用が可能になり、したがって、用量を制限する副作用のリスクが最小限に抑えられる。一実施形態では、カペシタビンの１日量は、７５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、９００〜１８００ｍｇ、または約１２５０ｍｇ〜１４５０ｍｇ／日である。
【００６８】
正確な投与量は、治療を受ける個々の対象との経験に基づき、投与を行う医師によって決定される。他の投与レジメンおよび変形形態は、予測可能であり、医師の指導を通して決定される。一実施形態では、カペシタビン化合物は、静脈内注入によってまたは経口的に、好ましくは錠剤またはカプセル剤の形で投与する。
【００６９】
本明細書に記載したように、組み合わせて投与すると、治療有効量以下の量のＨＫＩ−２７２化合物とカペシタビン化合物を使用して、治療効果を得ることができる。一実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物は、カペシタビン化合物と共に提供するとき、５〜５０％少ない投与量で提供する。別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物は、カペシタビン化合物と共に提供するとき、１０〜２５％少ない投与量で提供する。別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物は、カペシタビン化合物と共に提供するとき、１５〜２０％少ない投与量で提供する。一実施形態では、結果としてのＨＫＩ−２７２化合物投与量は、約８〜４０ｍｇである。別の実施形態では、結果としてのＨＫＩ−２７２化合物投与量は、約８〜３０ｍｇである。別の実施形態では、結果としてのＨＫＩ−２７２化合物投与量は、約８〜２５ｍｇである。治療有効量以下の量のＨＫＩ−２７２化合物とカペシタビン化合物は、治療の副作用を軽減することが見込まれる。
【００７０】
ＳＫＩ−６０６化合物は、たとえば、約０．０１〜６００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で経口的に投与することができる。一実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物は、約０．１〜約６００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与する。別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物は、約１〜約５００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与する。別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物は、約１０〜約５００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与する。さらに別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物は、約１００〜約６００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与する。さらに別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物は、その投与を行うサイクルの期間中、１日約２００〜約４００ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、または少なくとも約１６０ｍｇの用量範囲で投与する。当業者ならば、実験的な活性試験を常法に従って実施して、バイオアッセイにおける化合物の生物活性を求め、したがって別の経路で化合物を送達するときに投与すべき投与量を決定できるであろう。
【００７１】
一実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物の経口投与量は、少なくとも約１０００ｍｇ／週である。別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物の経口投与量は、約１０００ｍｇ／週〜少なくとも約３０００ｍｇ／週である。別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物の経口投与量は、約８００ｍｇ／週〜約２８００ｍｇ／週である。別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物の経口投与量は、約８００ｍｇ／週〜約２１００ｍｇ／週である。別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物の経口投与量は、約１０００ｍｇ／週〜約２５００ｍｇ／週である。さらに別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物の経口投与量は、約１１００ｍｇ／週〜約２４００ｍｇ／週である。さらに別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物の経口投与量は、約１２００ｍｇ／週〜約２８００ｍｇ／週である。正確な投与量は、治療を受ける個々の対象との経験に基づき、投与を行う医師によって決定される。他の投与レジメンおよび変形形態は、予測可能であり、医師の指導を通して決定される。
【００７２】
カペシタビンは、大腸癌または乳癌の単剤療法について現在認可／推奨されているカペシタビンの用量に従って、すなわち、１日２回経口投与される２５０〜５００ｍｇ／ｍ２に相当する量（５００〜１０００ｍｇ／ｍ２の合計１日量に相当）を１４日間、その後７日の休止期間を経る、３週間のサイクルとして、必要とされる期間使用することができる。典型的には、治療の平均継続期間は、３週間サイクルを３〜６周である。現在認可されている単位剤形は、１５０ｍｇのカペシタビンを含んでいる薄桃色のフィルムコート錠と、５００ｍｇのカペシタビンを含んでいる桃色のフィルムコート錠である。別の実施形態では、カペシタビンの用量を、本発明の併用療法での使用向けに減らしてもよい。別法として、高用量のカペシタビンを、サイクル内の特定の日に送達する用量を減らして、１日〜数日の期間使用することもできる。たとえば、開始経口１日量は、その投与を行うサイクルの期間中、たとえば、１日１００ｍｇ〜１５００ｍｇ、２５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、５００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約３６００ｍｇの範囲であってもよい。別の実施形態では、本発明の組合せによって、カペシタビンのより少ない１日量（治療量以下）の使用が可能になり、したがって、用量を制限する副作用のリスクが最小限に抑えられる。一実施形態では、カペシタビンの１日量は、５００ｍｇ〜１０００ｍｇ、２５０〜１５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜２０００ｍｇ／日である。
【００７３】
別法として、本明細書に記載の組合せにおける活性薬剤の１種または複数を、治療量以上の量、すなわち、単独で使用するときより多い投与量で組合せにおいて使用する。この実施形態では、（１種または複数の）他の活性薬剤は、治療量または治療量以下の量で使用する。
【００７４】
一実施形態では、本明細書で提供するレジメンは、ｅｒＢ−２（ＨＥＲ−２）を過剰発現する新生物を特徴とする新生物の治療に使用する。別の実施形態では、本明細書で提供するレジメンは、ｅｒＢ−１を過剰発現する新生物の過剰発現を特徴とする新生物の治療に使用する。さらに別の実施形態では、本明細書に記載のレジメンは、乳癌の治療に使用する。特定の実施形態では、乳癌は、ｅｒＢ−２を過剰発現する転移性または局所進行性乳癌であってもよい。
【００７５】
加えて、カペシタビン化合物／または４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）は、化学療法が完了した後に、維持療法として投与することもできる。
【００７６】
レジメンの任意選択の構成要素
本明細書に記載のレジメンは、抗新生物薬ではないが新生物疾患および／または療法の症状を緩和する他の活性薬剤の投与を包含してもよい。
【００７７】
さらに別の実施形態では、組合せには、止瀉薬を包含してもよい。当業者ならば、ロペラミド、または塩酸ジフェノキシレートおよび硫酸アトロピンを含むがこれらに限定されない、本発明での使用に適する止瀉薬を容易に選択できるはずである。別法として、止瀉薬は、カペシタビン化合物および／または４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）での治療より前に、またはそれに引き続いて、患者に投与することもできる。
【００７８】
さらなる実施形態では、組合せは、鎮吐薬をさらに含んでいる。鎮吐薬の例としては、限定はしないが、特に、メトクロプラミド、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、およびパロノセトロンが挙げられる。別法として、鎮吐薬は、カペシタビン化合物および／または４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）での治療より前に、またはそれに引き続いて、患者に投与することもできる。
【００７９】
さらに別の実施形態では、組合せは、抗ヒスタミン剤も含んでいる。抗ヒスタミン剤の例としては、限定はしないが、特に、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート（Ｇｒａｖｏｌ）、メクリジン、プロメタジン（Ｐｅｎｔａｚｉｎｅ、Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ、Ｐｒｏｍａｃｏｔ）、またはヒドロキシジンが挙げられる。別法として、抗ヒスタミン剤は、カペシタビン化合物および／またはＨＫＩ−２７２化合物での治療より前に、またはそれに引き続いて、患者に投与することもできる。
【００８０】
さらに別の実施形態では、組合せは、好中球減少を予防および／または治療するために増殖因子を包含していてもよい。そのような増殖因子は、米国臨床腫瘍学会の実施ガイドライン（ＡＳＣＯ、２００６）に従い、当業者によって容易に選択することができる。別法として、増殖因子は、カペシタビン化合物および／または４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）での治療より前に、またはそれに引き続いて、患者に投与することもできる。
【００８１】
さらに別の実施形態では、レジメンを、他の抗新生物薬と組み合わせて使用することもできる。
【００８２】
腫瘍治療ではよくあるように、投与レジメンは、疾患の重症度、疾患に対する応答、任意の治療関連毒性、年齢、および患者の健康を含めた数多くの要素に基づき、治療を行う医師によって綿密に監視される。投与レジメンは、投与経路により変わることが見込まれる。
【００８３】
前述の投与量およびスケジュールは、特定の疾患状態および患者の総合的状態により変わり得る。たとえば、毒性を軽減するために、組合せ治療の構成要素の上述の用量を減らすことが必要または望ましい場合もある。投与量およびスケジュールは、４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）とカペシタビンの組合せに加えて、１種または複数の追加の化学療法薬を使用する場合も、変わる場合がある。スケジュールは、任意の特定の患者を治療している従業者が、その専門的技量および知識を使用しながら決定することができる。
【００８４】
医薬パックおよびキット
また、一個体の哺乳動物のための抗新生物治療単位を含んでいる製品または医薬パックであって、単位剤形にした１単位、１〜４単位、またはそれ以上の単位のＨＫＩ−２７２化合物と、場合により、１単位、１〜４単位、またはそれ以上の単位のＨＫＩ−２７２およびカペシタビン化合物と、場合により別の活性薬剤とを収容している１つまたは複数の容器を含む製品または医薬パックも包含する。組合せは、パーツキット（ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）の形にしてもよい。
【００８５】
ＨＫＩ−２７２化合物および／またはカペシタビン化合物については、化合物の組合せの各化合物が単位用量の形になっていることが望ましい。用語「単位用量」または「単位用量形態」とは、本明細書では、限定はしないが、上述のような、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、小袋またはバイアルに入った粉末、生理食塩水注入バッグを含めて、単一用量形態を述べるものである。
【００８６】
単位用量形態は、約０．１〜約３００ｍｇのＨＫＩ−２７２化合物を含んでいる。別の実施形態では、単位用量形態は、約５〜約３００ｍｇのＨＫＩ−２７２化合物を含んでいる。別の実施形態では、単位用量形態は、約５０〜約３００ｍｇのＨＫＩ−２７２化合物を含んでいる。別の実施形態では、単位用量形態は、約７５〜約３００ｍｇのＨＫＩ−２７２化合物を含んでいる。さらに別の実施形態では、単位用量形態は、約１００〜約３００ｍｇのＨＫＩ−２７２化合物を含んでいる。さらに別の実施形態では、単位用量形態は、約１２０〜約３００ｍｇのＨＫＩ−２７２化合物を含んでいる。さらに別の実施形態では、単位用量形態は、約１６０〜約３００ｍｇのＨＫＩ−２７２化合物を含んでいる。別の実施形態では、単位用量形態は、約２００〜約３００ｍｇのＨＫＩ−２７２化合物を含んでいる。さらに別の実施形態では、単位用量形態は、約２４０〜約３００ｍｇのＨＫＩ−２７２化合物を含んでいる。別の実施形態では、単位用量形態は、およそ少なくとも約１２０ｍｇを含んでいる。さらに別の実施形態では、単位用量形態は、少なくとも約１６０ｍｇを含んでいる。別の実施形態では、単位用量形態は、少なくとも約２４０ｍｇを含んでいる。
【００８７】
現在、単位用量のカペシタビンは、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）の商標で１５０ｍｇまたは５００ｍｇの錠剤として市販されている。しかし、要望または必要に応じて、他の適切な単位用量を調製してもよい。
【００８８】
したがって、本発明は、新生物の治療のために対象にＨＫＩ−２７２化合物とカペシタビン化合物を投与することを包含する。一実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物を、カペシタビン化合物とは別々に投与する。別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物を、カペシタビン化合物より前に投与する。別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物を、カペシタビン化合物に引き続いて投与する。さらに別の実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物とカペシタビン化合物を、同時ではあるが別個に投与する。一実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物とカペシタビン化合物を、複合製剤として一緒に投与する。
【００８９】
一実施形態では、製品は、ＨＫＩ−２７２化合物とカペシタビン化合物を、その必要のある哺乳動物において新生物を治療する際に同時に、別々に、または逐次的に使用するための複合製剤として含んでいる。一実施形態では、ＨＫＩ−２７２化合物は、カペシタビン化合物とは別個に製剤される。
【００９０】
一実施形態では、医薬パックは、一個体の哺乳動物のための新生物の治療単位を含んでおり、単位剤形になっているＨＫＩ−２７２化合物の複数単位、および単位剤形になっているカペシタビン化合物の複数単位を含んでいる。別の実施形態では、医薬パックは、一個体の哺乳動物のための新生物の治療単位を含んでおり、単位剤形になっているＨＫＩ−２７２化合物の複数単位、および単位剤形になっているカペシタビン化合物の複数単位を含んでいる。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の医薬パックは、一個体の哺乳動物のための転移性乳癌の治療単位を含んでいる。
【００９１】
また、一個体の哺乳動物のための抗新生物治療単位を含んでいる製品または医薬パックであって、単位剤形にした１単位、１〜４単位、またはそれ以上の単位のＳＫＩ−６０６化合物と、場合により、１単位、１〜４単位、またはそれ以上の単位のＳＫＩ−６０６およびカペシタビン化合物と、場合により別の活性薬剤とを収容している１つまたは複数の容器を含む製品または医薬パックも包含する。組合せは、パーツキットの形にしてもよい。
【００９２】
ＳＫＩ−６０６化合物および／またはカペシタビン化合物については、化合物の組合せの各化合物が単位用量の形になっていることが望ましい。用語「単位用量」または「単位用量形態」とは、本明細書では、限定はしないが、上述のような、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、小袋またはバイアルに入った粉末、生理食塩水注入バッグを含めて、単一用量形態を述べるものである。
【００９３】
単位用量形態は、約０．１〜約６００ｍｇのＳＫＩ−６０６化合物を含んでいる。別の実施形態では、単位用量形態は、約５〜約６００ｍｇのＳＫＩ−６０６化合物を含んでいる。別の実施形態では、単位用量形態は、約５０〜約５００ｍｇのＳＫＩ−６０６化合物を含んでいる。別の実施形態では、単位用量形態は、約１００〜約５００ｍｇのＳＫＩ−６０６化合物を含んでいる。さらに別の実施形態では、単位用量形態は、約１５０〜約５００ｍｇのＳＫＩ−６０６化合物を含んでいる。さらに別の実施形態では、単位用量形態は、約２００〜約４００ｍｇのＳＫＩ−６０６化合物を含んでいる。別の実施形態では、単位用量形態は、およそ少なくとも約１２０ｍｇを含んでいる。さらに別の実施形態では、単位用量形態は、少なくとも約１６０ｍｇを含んでいる。別の実施形態では、単位用量形態は、少なくとも約２００ｍｇを含んでいる。
【００９４】
現在、単位用量のカペシタビンは、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）の商標で１５０ｍｇまたは５００ｍｇの錠剤として市販されている。しかし、要望または必要に応じて、他の適切な単位用量を調製してもよい。
【００９５】
したがって、本発明は、新生物の治療のために対象にＳＫＩ−６０６化合物とカペシタビン化合物を投与することを包含する。一実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物を、カペシタビン化合物とは別々に投与する。別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物を、カペシタビン化合物より前に投与する。別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物を、カペシタビン化合物に引き続いて投与する。さらに別の実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物とカペシタビン化合物を、同時ではあるが別個に投与する。一実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物とカペシタビン化合物を、複合製剤として一緒に投与する。
【００９６】
一実施形態では、製品は、ＳＫＩ−６０６化合物とカペシタビン化合物を、その必要のある哺乳動物において新生物を治療する際に同時に、別々に、または逐次的に使用するための複合製剤として含んでいる。一実施形態では、ＳＫＩ−６０６化合物は、カペシタビン化合物とは別個に製剤される。
【００９７】
一実施形態では、医薬パックは、一個体の哺乳動物のための新生物の治療クールを含んでおり、単位剤形になっているＳＫＩ−６０６化合物の複数単位、および単位剤形になっているカペシタビン化合物の複数単位を含んでいる。別の実施形態では、医薬パックは、一個体の哺乳動物のための新生物の治療単位を含んでおり、単位剤形になっているＳＫＩ−６０６化合物の複数単位、および単位剤形になっているカペシタビン化合物の複数単位を含んでいる。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の医薬パックは、一個体の哺乳動物のための転移性乳癌の治療単位を含んでいる。
【００９８】
個々の構成要素または個々の構成要素２種以上を含んでいる組成物の投与には、適切な任意の経路を用いることができる。そのような経路は、たとえば、経口、静脈内（ｉ．ｖ．）、呼吸器（たとえば、経鼻または気管支内）、注入、非経口（静脈内を除く、病巣内、腹腔内、および皮下注射など）、腹腔内、経皮（上皮および粘膜組織を含めた、身体の表面および身体通路の内層にわたるすべての投与を含める）、および経膣（子宮内投与を含める）から選択することができる。他の投与経路も実現可能であり、限定はしないが、リポソームを介した送達、局所、経鼻、舌下、尿道、くも膜下腔内、眼もしくは耳への送達、植込錠、直腸、または鼻腔内が挙げられる。
【００９９】
構成要素は、同じ経路で送達してもよいが、本明細書に記載の製品またはパックは、４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）化合物とは異なる経路によって送達されるカペシタビン化合物を含んでいてもよく、たとえば、構成要素の１種または複数を経口的に送達し、他の構成要素は別の経路によって投与してもよい。一実施形態では、４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）を経口送達用に調製し、カペシタビン化合物を静脈内送達用に調製する。場合により、他の活性構成要素を、４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）および／またはカペシタビン化合物と同じまたは異なる経路によって送達してもよい。他の変形形態は、当業者には明白となるはずである。
【０１００】
さらに別の実施形態では、治療レジメンの化合物または構成要素は、１週間に１回投与する。特定の状況では、治療単位の間、４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）の投薬を短期間（たとえば、１、２または３週間）遅らせ、または中断してもよい。このような遅れまたは中断は、治療単位の間に１回またはそれ以上存在してよい。有効量は、当業者に知られており、４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）の形態にも左右される。当業者ならば、実験的な活性試験を常法に従って実施して、バイオアッセイにおける４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）の生物活性を求め、したがって投与すべき適切な投与量を決定できるであろう。
【０１０１】
組み合わせて使用される４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）とカペシタビン化合物または任意選択の他の化合物、ならびに本明細書に記載の製品は、適切ないかなる方法で製剤してもよい。しかし、単位用量中の各化合物の量は、組成物のタイプ、レジメン、単位投与量の大きさ、賦形剤の種類、および当業者によく知られている他の要素に応じて広い範囲で変化し得る。一実施形態では、単位用量は、たとえば、いずれかの化合物を０．０００００１重量パーセント（％ｗ）〜１０％ｗ含有してよい。別の実施形態では、単位用量は、約０．００００１％ｗ〜１％ｗを含有し、残りが１種または複数の賦形剤であってもよい。
【０１０２】
本明細書に記載の組成物は、経口投与、たとえば、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ、および経口の液剤、懸濁液、または溶液；たとえば無菌の溶液、懸濁液、または乳濁液としての非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含める）；局所投与、たとえば軟膏またはクリーム；直腸投与、たとえば坐剤；または、腫瘍への直接の注射による、局部的送達による、もしくは局所的送達によるものでもよい投与経路に適する形態であってもよい。他の実施形態では、組合せ治療の一方または両方の構成要素を、内視鏡的に、気管支内に、病巣内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、腹腔内に、または腫瘍内に送達してもよい。一般に、本明細書に記載の組成物は、当技術分野でよく知られている従来の賦形剤または担体を使用して、従来の方法で調製することができる。経口用途向けの医薬組成物は、活性成分が、不活性固体賦形剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルの形にしてもよく、または活性成分が、水、もしくはラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油などの油と混合される軟ゼラチンカプセルとしてもよい。一実施形態では、前記カペシタビン化合物と前記４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）の一方または両方を、前記対象に経口的に送達する。
【０１０３】
カプセル剤は、（１種または複数の）活性化合物を、不活性充填剤および／または希釈剤、たとえば、薬学的に許容できるデンプン（たとえばトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、結晶性セルロースや微結晶性セルロースなどの粉末セルロース、穀粉、ゼラチン、ゴム質などと混ぜた混合物を含んでいてもよい。
【０１０４】
有用な錠剤またはカプレット製剤は、従来の圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法によって製造することができ、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプン、および粉末にした糖を含めて、薬学的に許容できる希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含める）、懸濁化剤、または安定剤を利用することができる。好ましい表面改質剤には、非イオンおよび陰イオン表面改質剤がある。表面改質剤の代表例として、限定はしないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。
【０１０５】
本明細書における経口製剤、たとえば、上述の錠剤、カプレット剤、またはカプセル剤は、標準の遅延放出製剤または持続放出製剤を利用して、（１種または複数の）活性化合物の吸収を変更したものでもよい。経口製剤はまた、適切な可溶化剤または乳化剤を必要に応じて含有する水または果汁中の活性成分を投与することからなるものでもよい。
【０１０６】
注射用途に適する医薬形態には、無菌の水溶液または水性懸濁液、および無菌注射溶液または分散液を即時調製するための無菌粉末がある。すべての場合において、この医薬形態は、無菌でなければならず、注射容易性が存在する程度に流動性でなければならない。また製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌や真菌などの微生物による汚染作用から保護されなければならない。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってもよい。カペシタビンを含有する好ましい注射製剤については、当技術分野に記述がある。一実施形態では、化合物を、非経口投与または腹腔内投与することができる。遊離塩基または薬理学的に許容できる塩としてのこうした活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中に調製することができる。またグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの油中混合物中に分散液を調製することもできる。普通の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有してよい。一実施形態では、カペシタビンとＨＫＩ−２７２化合物の一方または両方を静脈内に送達する。
【０１０７】
本明細書における使用では、経皮投与は、上皮および粘膜組織を含めた、身体の表面および身体通路の内層にわたるすべての投与を包含する。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および経膣）にした本化合物または薬学的に許容できるその塩を使用して実施することができる。経皮投与は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収用の薬剤が皮膚を介して血流に送達されるのを可能にする担体とを含有する経皮パッチの使用によって実現することができる。担体は、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、密封デバイス（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｄｅｖｉｃｅ）などの、いくつもの形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型いずれかの粘稠な液体または半固体エマルジョンであってもよい。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散させた吸収性粉末からなるペーストも適する場合がある。担体と共にもしくは担体なしで活性成分を含有するリザーバーを覆う半透膜や、活性成分を含有する基材などの、様々な密封デバイスを使用して、活性成分を血流中に放出することもできる。他の密封デバイスは、文献で知られている。
【０１０８】
坐剤製剤は、坐剤の融点を変更するためにろうを加えたまたは加えていないカカオ脂、およびグリセリンを含めた、伝統的な材料から製造することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も使用することができる。
【０１０９】
別の実施形態では、４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）とカペシタビン化合物の一方または両方を、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスによって取り込まれるリポソームの使用によって、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスをもたらす、リポソームに結合しているかまたはオリゴヌクレオチドに直接結合しているリガンドを用いて、送達することができる。リポソームの使用によって、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドを保持するか、または別の形で特定の臓器に優先的に向けられる場合、１種または複数の化合物の送達をｉｎ  ｖｉｖｏで標的細胞に集中させることができる（たとえば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３〜３０６、１９９６；Ｃｈｏｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８〜７０８、１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．、Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６〜１５８７、１９８９を参照されたい）。他の場合では、１つまたは複数の構成要素の好ましい製剤を、凍結乾燥した粉末にすることができる。
【０１１０】
カプセル化材料を化合物の１種または複数で用いてもよく、用語「組成物」は、他の担体を含むかまたは含まずにカプセル化材料と組み合わされた、製剤としての活性成分も包含し得る。たとえば、化合物をマイクロスフェアとして送達して、身体でゆっくりと放出させることもできる。一実施形態では、マイクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出がなされる薬物含有マイクロスフェアの皮内注射によって（Ｒａｏ，Ｊ．、Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３〜６４５、１９９５を参照されたい、生分解性で注射可能なゲル製剤として（たとえば、Ｇａｏ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７〜８６３、１９９５を参照されたい）、または経口投与用のマイクロスフェアとして（たとえば、Ｅｙｌｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９〜６７４、１９９７）投与することができる。経皮および皮内のどちらの経路でも、数週間または数カ月間一定の送達がなされる。カシェ剤も、本発明の化合物、たとえば抗アテローム硬化医薬の送達で使用することができる。
【０１１１】
一実施形態では、キットは、ＨＫＩ−２７２化合物を含有する適切な組成物を収容している第一の容器と、カペシタビン化合物を含有する適切な組成物を収容している第二の容器とを包含する。したがって、癌の治療または予防において使用するためのキットが提供される。このキットは、ａ）第一の単位剤形中の薬学的に許容できる賦形剤または担体と一緒のＨＫＩ−２７２化合物と、ｂ）第二の単位剤形中の薬学的に許容できる賦形剤または担体と一緒のカペシタビン化合物と、ｃ）前記第一および第二の剤形を収容している容器とを包含する。
【０１１２】
別の実施形態では、医薬パックは、単位剤形にした１単位のＨＫＩ−２７２化合物を収容している容器と、１単位のカペシタビン化合物を収容している容器と、場合により、別の活性薬剤を収容している容器とを含む、一個体の哺乳動物のための抗新生物治療クールを含んでいる。
【０１１３】
別の実施形態では、キットは、ＳＫＩ−６０６化合物を含有する適切な組成物を収容している第一の容器と、カペシタビン化合物を含有する適切な組成物を収容している第二の容器とを包含する。したがって、癌の治療または予防において使用するためのキットが提供される。このキットは、ａ）ＳＫＩ−６０６化合物を薬学的に許容できる賦形剤または担体と共に含有する第一の単位剤形と、ｂ）カペシタビン化合物を薬学的に許容できる賦形剤または担体と共に含有する第二の単位剤形と、ｃ）前記第一および第二の剤形を収容している容器とを含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、組成物は、すぐに投与できる形でパックに入っている。他の実施形態では、組成物は、場合により、投与用の最終溶液を作るのに必要となる希釈剤と共に、パックの中で濃縮された形になっている。さらに他の実施形態では、製品は、固体形態の本明細書に記載の化合物と、場合により、適切な溶媒または担体を収容している別個の容器とを含んでいる。
【０１１５】
さらに他の実施形態では、上記パック／キットは、他の構成要素、たとえば、製品の希釈、混合、および／または投与についての説明書、他の容器、シリンジ、針などを含む。こうした他のパック／キット構成要素は、当業者に容易にわかるものである。
【０１１６】
上で言及した任意選択の化学療法薬および任意選択の化合物に加えて、本明細書に記載のレジメンおよび方法は、薬物療法でない他の手順の前に、それと並行して、またはそれに引き続いて実施することができる。一実施形態では、４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）とカペシタビン化合物での治療より前に、それと並行して、またはそれに引き続いて、放射線照射を実施することができる。
【０１１７】
さらなる実施形態では、カペシタビンと４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）を含んでいる製品が提供される。この製品は、哺乳動物において新生物を治療する際に同時に、別々に、または逐次的に使用するための複合製剤として有用である。
【０１１８】
さらに別の実施形態では、一個体の哺乳動物において新生物を治療するための医薬パックが提供される。医薬パックは、少なくとも１単位のカペシタビンと、少なくとも１単位の４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）を含んでいる。
【０１１９】
別の実施形態では、医薬組成物が提供され、この医薬組成物は、カペシタビンと、４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体とを含有する。医薬組成物は、哺乳動物における新生物治療に有用であることが望ましい。
【０１２０】
さらに別の実施形態では、その必要のある哺乳動物において、ＨＥＲ−２の過剰発現または増幅を伴う新生物を治療する方法が提供される。この方法には、単位用量のカペシタビン化合物の投与と、単位用量の４−アニリノ−３−シアノキノリン化合物（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）の投与とを包含する。一実施形態では、本発明の方法に従う治療の対象患者を特定するために、一般に受け入れられているスクリーニング方法を用いて、標的とするまたは疑いのある疾患または状態に関連する危険因子を判定し、または対象において存在する疾患または状態の病状を判定する。こうしたスクリーニング方法としては、たとえば、標的とするまたは疑いのある疾患または状態に関連する危険因子があるか判定する従来の精密検査が挙げられる。こうした方法および他の常法に従う方法によって、本発明の方法および製剤を使用する療法が必要となる患者を、臨床医が選択できるようになる。一実施形態では、「個体」、「対象」、または「患者」は、化学療法による治療を以前に受けたことがなくてよい。別の実施形態では、「個体」、「対象」、または「患者」は、化学療法による治療を以前に受けたことがあってよい。別の実施形態では、「個体」、「対象」、または「患者」は、アニロキナゾリン（ａｎｉｌｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ）クラスの阻害剤を以前に投与されたことがあってよい。別の実施形態では、「個体」、「対象」、または「患者」は、ラパチニブまたはゲフィチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）をアニロキナゾリンクラスの阻害剤として以前に投与されたことがあってよい。記載の組合せによる治療より前の患者の血球数が、本明細書に記載の組合せの投与が許容されるために十分に安定していることが望ましい。一実施形態では、カペシタビンと４−アニリノ−３−シアノキノリン（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）化合物の投与より前の患者の好中球数は、少なくとも１５００である。別の実施形態では、カペシタビンと４−アニリノ−３−シアノキノリン（たとえば、ＨＫＩ−２７２、ＳＫＩ−６０６、ＥＫＢ−５６９）化合物の投与より前の患者の血小板数は、少なくとも１００，０００／Ｌである。
【０１２１】
以下の実施例は、本発明の組合せの使用について例示するものである。当業者に知られている理由で、たとえば構成要素の処方、送達の経路、および投薬に、変更または修正を行ってよいことは容易に理解されよう。
【実施例】
【０１２２】
ＦＤＡによって、その腫瘍がｅｒｂＢ−２を過剰発現し、アントラサイクリン、タキサン、およびトラスツズマブを含めた事前療法を受けたことのある、進行性または転移性乳癌の対象の治療用に最近認可されたので、ラパチニブとカペシタビンの組合せを、この試験における比較療法として選択した。登録試験では、両方の薬物の組合せについて、２４％のＯＲＲ（奏功率）および２７週間のＴＴＰ中央値が示されている（自主的な審査による）。
【０１２３】
予備薬物動態（ＰＫ）分析では、ネラチニブ吸収は比較的遅く、全般的に３〜６時間以内に最大濃度（Ｃｍａｘ）に到達したことが示された。経口投与後、ネラチニブのＣｍａｘおよび濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、概して用量依存的に増大した。定常状態ＣｍａｘおよびＡＵＣ平均値は、１８０ｍｇ用量群でそれぞれ７０．１ｎｇ／ｍＬおよび９７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、２４０ｍｇ用量群でそれぞれ７３．５ｎｇ／ｍＬおよび９３９ｎｇ・ｈ／ｍＬ、３２０ｍｇ用量群でそれぞれ９０．４ｎｇ／ｍＬおよび１３３３ｎｇ・ｈ／ｍＬ、４００ｍｇの最高用量でそれぞれ１０５ｎｇ／ｍＬおよび１７０４ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。ネラチニブ曝露（ＡＵＣ）は、毎日投与を繰り返した後２１日目の定常状態曝露を、８０〜４００ｍｇのネラチニブの投与後１日目の曝露と比較したとき、１．２〜２．７倍増加した（平均累積比）。平均累積比は、２４０ｍｇ用量の後に１．２であり、この推奨される試験において使用すべき用量で１日量を繰り返し投与した後では、ネラチニブの有意な累積がなかったことが示された。
【０１２４】
データは、ネラチニブのゆっくりとした分布を示し、経口吸収後の見かけの分布体積は大きかった（１日目のＶｚ／Ｆ：約３１８８〜６１８１Ｌ）。１日目の経口投与後、ネラチニブは、約１３〜１７時間の見かけの平均終末半減期（ｔ１／２）で消失した。ネラチニブのｔ１／２、Ｃｍａｘ、およびＡＵＣには、中程度から大幅なばらつきがあり、変動係数（ＣＶ）は、概して８％〜９０％の範囲であった。
【０１２５】
進行中の第２相試験では、ネラチニブは、ｅｒｂＢ−２を過剰発現する進行性または転移性乳癌の対象において、２４０ｍｇの経口１日量として投与されており、対象は、転移性もしくは局所進行性疾患のための事前のトラスツズマブ療法（６週間以上）を受け、またはｅｒｂＢ−２を標的とした治療の前の曝露なしに、４つまでの細胞傷害性化学療法治療レジメンを事前に受けている。予備的な結果が、自主的な評価に基づき効果が評価可能な１２４人の対象、および治験責任医師による評価により評価可能な１３１人の対象について得られた。トラスツズマブを含んでいる療法を事前に受けている、転移性状況にある対象では、ＯＲＲが２６％（９５％ＣＩ：１６〜３９％、自主的に評価）および３５％（９５％ＣＩ：２３〜４７％、治験責任医師により評価）であったのに対し、トラスツズマブ未経験対象では、５１％（９５％ＣＩ：３８〜６４％、自主的に評価）および６２％（９５％ＣＩ：４９〜７４％；治験責任医師により評価）のＯＲＲが観察された。自主（および治験責任医師）評価の無増悪生存期間（ＰＦＳ）中間値は、事前にトラスツズマブを投与されたことのある対象で２３（２２）であり、１６週のＰＦＳ率は６１％（５７％）であった。トラスツズマブ未経験対象では、自主的（および治験責任医師）評価によるＰＦＳは４０（３５）であり、１６週のＰＦＳ率は７５％（７８％）であった。
【０１２６】
最も多くを占めるＡＥ（有害事象）は下痢であるが、可逆性であり、薬物適用、一時的な治療の中断、または用量の縮小によって一般に管理可能である。ネラチニブと関係があるとされた下痢は、対象の９４％という頻度で発生した。その中で、グレード３〜４の下痢は、対象の２５％が経験した。他の一般的なＡＥは、悪心（ネラチニブと関係があるものは対象の３０％、グレード３〜４は２％）、嘔吐（関係があるものは２３％、グレード３〜４は２％）、疲労（関係があるものは２０％、グレード３〜４は＜２％）、および食欲不振（関係があるものは１６％、グレード３〜４は４％）であった。これらのデータは、２４０ｍｇの経口１日量のネラチニブが概してよく忍容され、またネラチニブが、ｅｒｂＢ−２陽性進行性乳癌の対象において有意な抗腫瘍活性を有することを示している［Ｂｕｒｓｔｅｉｎ，ＨＪ、Ａｗａｄａ  Ａ、Ｂａｄｗｅ  Ｒら、２００７、Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｐｏｓｔｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ＳＡＢＣＳ、米国サンアントニオ］。
【０１２７】
（実施例１）
ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）とカペシタビンの組合せによる抗腫瘍活性
固形腫瘍を有する対象が、ネラチニブとカペシタビンの組合せの各用量群に登録される。各対象は、１つの用量群のみに参加する。この試験の目的では、サイクルは２１日間と定める。
【０１２８】
各対象は、１つの用量レベルのみで参加する。対象には、２１日サイクルの１〜１４日目は経口カペシタビン（７５０または１０００ｍｇ／ｍ２ＢＩＤ（１日２回））と組み合わせて、経口ネラチニブ錠（１６０または２４０ｍｇ）が毎日投与される（１５〜２１日目はカペシタビン投与なし）。比較目的で、ラパチニブ［ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）］を、製造者の指示に従って継続的に１日１回経口投与する。
【０１２９】
【表１】
0005681108.tif 000005
【０１３０】
本明細書では、完全寛解（ＣＲ）とは、すべてのターゲット病巣の消失をいう。部分寛解（ＰＲ）とは、最大直径（ＬＤ）の合計が、ベースライン合計ＬＤを基準として少なくとも３０％減少することをいう。安定疾患は、ＰＲに適格となるのに十分な縮小もなければ、治療開始以来の最小合計ＬＤを基準として、ＰＤに適格となるのに十分な増大もないと定義される。
【０１３１】
（実施例２）
ｅｒｂＢ−２陽性乳癌におけるＨＫＩ−２７２＋カペシタビン
転移性乳癌と診断されている患者を、２１日サイクルを３回繰り返す、ＨＫＩ−２７２とカペシタビンのレジメンを使用して治療する。対照群には、経口ＨＫＩ−２７２単剤療法（１日２４０ｍｇ）（１群）、またはラパチニブ［ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、経口１日１２５０ｍｇ］とカペシタビン［ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、経口１日２０００ｍｇ］の組合せ（２群）が、製造者の勧告に従って投与される患者を含める。
【０１３２】
患者には、２１日サイクルの１〜１４日目は経口カペシタビン（７５０ｍｇまたは１０００ｍｇを１日２回）と組み合わせて、経口ＨＫＩ−２７２錠（１６０ｍｇまたは２４０ｍｇ）を毎日投与する（１５〜２１日目はカペシタビン投与なし）。ＨＫＩ−２７２の経口投与は、１サイクル目に開始し、各サイクルの残りの日数も継続する。
【０１３３】
結果は、カペシタビンと組み合わせたＨＫＩ−２７２が、ラパチニブとカペシタビンの組合せと比べて客観的反応率を有意に向上させること、および／または対象の腫瘍増悪までの時間（ＴＴＰ）が、カペシタビン単剤療法と比べて延長されることを示すと予想される。さらに、ＨＫＩ−２７２とカペシタビンの組合せによって、より少ない有効投与量で済むようになることを考慮すると、ラパチニブとカペシタビンの組合せと比べて、副作用が最小限に抑えられることも予想される。
【０１３４】
本明細書で引用するすべての刊行物は、参照により本明細書に援用される。本発明について、特定の実施形態に即して述べてきたが、本発明の精神から逸脱することなく変更を行ってもよいことは理解されよう。そうした変更は、付属の特許請求の範囲内にあるものとする。
【０１３５】
（実施例３）
ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）とカペシタビンの組合せによる抗腫瘍活性
固形腫瘍を有する対象が、ボスチニブとカペシタビンの組合せの各用量群に登録される。各対象は、１つの用量群のみに参加する。この試験の目的では、サイクルは２１日間と定める。
【０１３６】
各対象は、１つの用量レベルのみで参加する。対象には、２１日サイクルの１〜１４日目は経口カペシタビン（５００〜１０００ｍｇ／ｍ２ＢＩＤ（１日２回））と組み合わせて、経口ボスチニブ錠（２００〜４００ｍｇ）が毎日投与される（１５〜２１日目はカペシタビン投与なし）。比較目的で、ラパチニブ［ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）］を、製造者の指示に従って継続的に１日１回経口投与する。
【０１３７】
【表２】
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【０１３８】
本明細書では、完全寛解（ＣＲ）とは、すべてのターゲット病巣の消失をいう。部分寛解（ＰＲ）とは、最大直径（ＬＤ）の合計が、ベースライン合計ＬＤを基準として少なくとも３０％減少することをいう。安定疾患は、ＰＲに適格となるのに十分な縮小もなければ、治療開始以来の最小合計ＬＤを基準として、ＰＤに適格となるのに十分な増悪もないと定義される。
【０１３９】
（実施例４）
ｅｒｂＢ−２陽性乳癌におけるＳＫＩ−６０６＋カペシタビン
転移性乳癌と診断されている患者を、２１日サイクルを３回繰り返す、ＳＫＩ−６０６とカペシタビンのレジメンを使用して治療する。対照群には、経口ＳＫＩ−６０６単剤療法（１日２００〜４００ｍｇ）（１群）、またはラパチニブ［ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、経口１日１２５０ｍｇ］とカペシタビン［ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、経口１日１０００ｍｇ］の組合せ（２群）が、製造者の勧告に従って投与される患者を含める。
【０１４０】
患者には、２１日サイクルの１〜１４日目は経口カペシタビン（２５０ｍｇまたは５００ｍｇを１日２回）と組み合わせて、経口ＳＫＩ−６００錠（２００ｍｇまたは４００ｍｇ）を毎日投与する（１５〜２１日目はカペシタビン投与なし）。ＳＫＩ−６０６の経口投与は、１サイクル目に開始し、各サイクルの残りの日数も継続する。
【０１４１】
結果は、カペシタビンと組み合わせたＳＫＩ−６０６が、ラパチニブとカペシタビンの組合せと比べて客観的反応率を有意に向上させること、および／または対象の腫瘍増悪までの時間（ＴＴＰ）が、カペシタビン単剤療法と比べて延長されることを示すと予想される。さらに、ＳＫＩ−６０６とカペシタビンの組合せによって、より少ない有効投与量で済むようになることを考慮すると、ラパチニブとカペシタビンの組合せと比べて、副作用が最小限に抑えられることも予想される。
【０１４２】
本明細書で引用するすべての刊行物は、参照により本明細書に援用される。本発明について、特定の実施形態に即して述べてきたが、本発明の精神から逸脱することなく変更を行ってもよいことは理解されよう。そうした変更は、付属の特許請求の範囲内にあるものとする。