(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【化１】
0005831997.tif 000022
【請求項２】
下記の化学式で示される、請求項１に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ａ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｂ）；
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｃ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｅ）；
（Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｇ）
（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｈ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｊ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（２−メチル−４−フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｋ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｌ）；
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｍ）；
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｎ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｃ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）フェニル）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｄ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｅ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｆ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｇ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｈ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｊ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｋ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｌ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｍ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−クロロスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｎ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ａ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｂ）；
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｃ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｅ）；
（Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｇ）；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｈ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｊ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｋ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｌ）；
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｍ）；
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｎ）
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ａ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｂ）；
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｃ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｅ）；
（Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｇ）；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｈ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｊ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｋ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｌ）；
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｍ）；
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｎ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ａ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｂ）；
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｃ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｅ）；
（Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｇ）；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｈ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｊ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｋ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｌ）；
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｍ）；
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｎ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１０ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１０ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１１ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１１ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１２ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１２ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１４ａ）；
（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１４ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１５ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１５ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１６ａ）；
（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１６ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１７ａ）；
（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１７ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１８ａ）；
（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１８ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１９ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１９ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２０ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２０ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２１ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２１ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２２ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２２ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２３ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２３ｂ）。
【請求項３】
下記の構造式で示される、請求項１に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【化２】
0005831997.tif 000023
0005831997.tif 000024
0005831997.tif 000025
0005831997.tif 000026
0005831997.tif 000027
0005831997.tif 000028
0005831997.tif 000029
【請求項４】
抗がん剤として用いられる、請求項１に記載の一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項５】
前記式４ｂ、４ｃ及び５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、白血病細胞株、非小細胞肺細胞株、結腸細胞株、ＣＮＳ細胞株、腎臓細胞株、前立腺細胞株、卵巣細胞株、乳細胞株および黒色腫細胞株の９つのがん型に由来するヒトがん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示す、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項６】
前記式４ｂ及び４ｃで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＳＲ、ＲＰＭＩ−８２２６の６つの白血病のがん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．６６から３．２６、及び０．６３４から１．５４μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項７】
前記式５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＳＲ、ＲＰＭＩ−８２２６の５つの白血病のがん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、２．４５から３．８５μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項８】
前記式４ｂ、４ｃ及び５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２の９つの非小細胞肺がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、２．２２から１３．１、１．２４から１．７１、及び１．８２から６．０９μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項９】
前記式４ｂ、４ｃ及び５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０の７つの結腸がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．９９から４．０８、１．０３から１．９５、及び１．８１から３．３３μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項１０】
前記式４ｂ、４ｃ及び５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１の６つのＣＮＳがん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、２．８５から６．９１、１．３０から１．６２、及び１．８７から７．９０μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項１１】
前記式４ｂ、４ｃ及び５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、ＵＯ−３１の７つの腎臓がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．５６から３．７７、０．３７０から２．１５、及び１．８８から５．０８μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項１２】
前記式４ｂ、４ｃ、５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５の２つの前立腺がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、３．２４から４．８７、０．４１９から２．１９、及び３．４２から３．６７μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項１３】
前記式４ｂ、４ｃ及び５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＳＫ−ＯＶ−３の７つの卵巣がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、３．０９から２０．６、１．３９から２．４５、及び２．２３から１０．９μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項１４】
前記式４ｂ、４ｃ及び５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＴＤ−４７Ｄ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８の５つの乳がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示す請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項１５】
前記式５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＢＴ−５４９の乳がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０が、少なくとも４８時間の暴露期間で、８．６０μＭとなる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項１６】
前記式４ｂ、４ｃ及び５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、ＬＯＸ ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、ＵＡＣＣ−６２の９つの黒色腫がん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．７７から４．５４、１．３５から１．６７、及び１．４９から８．４２μＭの範囲内となる、請求項２に記載の３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物。
【請求項１７】
下記ステップ（ｉ）〜（iv）を有する、請求項１に記載の一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物の生成プロセス。
（ｉ）４−ヨード−２−メチルベンゼンアミン（２４）と、フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、６−メトキシナフタレン、３−ピリジル、２−チオフェニルエチニル化合物を示す式（２５ａ−ｅ）の置換アリール（ヘテロ）エチニル化合物とを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４、助触媒としてＣｕＩ、塩基としてブチルアミン、および溶媒としてエーテルを用いる薗頭カップリング条件を採用して処理し、その反応を６−８時間行うことによって、Ｇがフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、６−メトキシナフタレン、３−ピリジル、２−チオフェニルで示される２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミン化合物（２６ａ−ｅ）を得る。
【化３】
0005831997.tif 000030
（ii）アントラニル酸（２７）と無水酢酸とを、１５０−１５５℃の温度範囲、３０−４５分間処理することにより、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）を得る。
【化４】
0005831997.tif 000031
（iii）ステップ（ｉ）で得られた２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミン化合物（２６ａ−ｅ）と、ステップ（ii）で得られた２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）とを、１２０−１２５℃の還流条件下で加熱された酢酸において、８−１０時間混合することにより、２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ−ｅ）を得る。
【化５】
0005831997.tif 000032
（iv）ステップ（iii）で得られた２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ−ｅ）と、式３０ａ−ｎ、３１ａ−ｂ、３２ａ−ｂおよび３３ａ−ｂのアルデヒド類とを、１２０−１２５℃の還流条件下で加熱された酢酸において、８−１０時間処理することにより、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物を得る。
【化６】
0005831997.tif 000033
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有望な抗がん剤として一般式Ａに示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物、およびその生成プロセスに関する。
【化１】
0005831997.tif 000002
【０００２】
一般式Ａに示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物における代表的な化合物の構造式は以下の通りである：
【化２】
0005831997.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）、ＤＮＡ複製および修復、細胞増殖および細胞分化および細胞自然死を含むゲノム修復に関連する様々な生理機能を有するクロマチンと結合する核酵素。これらＰＡＲＰ酵素を抑制すると、ゲノムの機能障害が生じ、最終的に細胞死に至る（Ferraris,D.V.J.Med.Chem.2010,53,4561）。
【０００４】
キナゾリノン（１）は、天然起源のアルカロイドであり、生理活性の天然物と合成化合物との成長種における中心構造サブユニットでもある(Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.2004,21,650''and also D'yakonov, A.L.;Telezhenetskaya,M.V.Chem.Nat.Comput.1997,33,221)。
【０００５】
近年、様々なキナゾリノン化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）および多剤耐性関与タンパク質（ＭＲＰ１）の二重抑制剤として知られている。これらのタンパク質は腫瘍細胞に耐性をもたらすため、これらのタンパク質を抑制することは、がん化学療法において有用であった(Wang,S.;Ryder,H.;Pretswell,I.;Depledge,P.;Milton,J.;Hancox,T.C.;Dale,I.;Dangerfield,W.;Charlton,P.;Faint,R.;Dodda,R.;Hassan,S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,571)。
【０００６】
近年、キナゾリノン化合物のライブラリは、塩基窒素を備える３−置換脂肪族鎖という決定的な構造的特徴を有する２−スチリルキナゾリノン化合物を含んでおり、様々ながん
細胞株に対する細胞毒性を示す(Liu,J.F.;Kaselj,M.;Isome,Y.;Ye,P.;Sargent,K.;Sprague,K.;Cherrak,D.;Wilson,C.J.;Si,Y.;Yohannes,D.;Ng,S.C.JCombChem.2006,8,7-10)。
【０００７】
様々な置換２−フェニル−４−キナゾリノン及び２，３−ジヒドロ−２−フェニル−４−キナゾリノンは、卵巣がん１Ａ９及びＰ−糖タンパク質耐性ＫＢ−ＶＩＮ細胞株に対して、高い選択性で細胞毒性を示す。これらの化合物はチューブリン重合抑制剤として作用する(Hour,M.J.;Huang,L.J.;Kuo,S.C.;Xia,Y.;Bastow,K.;Nakanishi,Y.;Hamel,E.;Lee,K.H.J.Med.Chem.2000,43,4479)。
【０００８】
さらに、新種の２−スチリル置換４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体（２）は、チューブリン重合の抑制により抗がん活性を示すという薬理活性な化合物において重要な成分を形成する(Jiang,J.B.;Hesson,D.P.;Dusak,B.A.;Dexter,D.L.;Kang,G.J.;Hamel,E.J.Med.Chem.1990,33,1721”and also Raffa,D.;Edler,M.C.;Daidone,G.;Maggio,B.;Merikech,M.;Plescia,S.;Schillaci,D.;Bai,R.;Hamel,E.Eur.J.Med.Chem.2004,39,299)。
【０００９】
一方、２−メチルキナゾリノン及び２−アリールキナゾリノンを含有する新系列は、ＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの抑制剤として作用する(Griffin,R.J.;Srinivasan,S.;Bowman,K.;Calvert,A.H.;Curtin,N.J.;Newell,D.R.;Pemberton,L.C.;Golding,B.T.J.Med.Chem.1998,41,5247)。
【００１０】
近年、３−アリールエチニル置換キノリン−８−カルボキサミドの系列が合成され、新種のＰＡＲＰ抑制剤として知られている(Lord,A.M.;Mahon,M.F.;Lloyd,M.D.;Threadgill,M.D.J.Med.Chem.2009,52,868-877)。さらに３−エチニル−１Ｈ−インダゾール（３）の
新系列が合成されている。これは、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１及びｍＴＯＲキナーゼを対象とするＰＩ３Ｋ経路の必須成分に対して低マイクロモル抑制を示す。これらの化合物は、単分子層ヒトがん細胞培養と３次元がんモデルの双方において著しい増殖抑制作用を示し、これらは、ＰＩ３Ｋ／ＰＤＫ１／ｍＴＯＲ多重抑制剤として知られている(Barile,E.;De,S.K.;Carlson,C.B.;Chen,V.;Knutzen,C.;Riel-Mehan,M.;Yang,L.;Dahl,R.;Chiang,G.;Pellecchia,M.)。
【００１１】
近年、構造−活性関係の研究によれば、硬い三重結合の機能性は、エチニルトリアゾールリボヌクレオシドへの実際の抗ウイルス活性および増殖抑制作用に寄与する。エチニルトリアゾールリボヌクレオシドは、生体内外の双方のすい臓がんＭｉａＰａＣａ−２細胞に対して、細胞自然死に起因する増殖抑制作用を強く示す。
【００１２】
エチニル基の役割は、付加されたπ電子共役系によるものと思われる。π電子共役系は、より大きな芳香族結合表面と共役系を補完するより良い形状とにより与えられる強力な相互作用によって、対応する生物学的標的に有益な結合特性を提供する。(Wan J,Xia Y,Liu Y,Wang M,Rocchi P,Yao J,Qu F,Neyts J,Iovanna JL,Peng L.J.Med.Chem.2009,52,1144-1155)。
【００１３】
この状況を考慮すると、いくつかのアリールエチニル基はキナゾリノンのＮ−３位に組み込まれている。さらに、キナゾリノン環の２位においても構造変化が行われている。従って、新しく設計され合成された分子は、キナゾリノン及びフェニルエチニル部分からなり、ＰＡＲＰの抑制に作用すると思われる有望な抗がん活性を有する。また、これらは、構造的に単純で小さい分子である。
【化３】
0005831997.tif 000004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の主な目的は、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物の生成に係るプロセスを提供することである。
本発明のさらに別の目的は、抗がん剤としての、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の概要）
以上に基づき、本発明は、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物を提供する。
【化４】
0005831997.tif 000005
【００１６】
本発明のさらに別の実施態様において、３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物の代表的な群の構造式は以下の通りである：
【化５】
0005831997.tif 000006
【００１７】
本発明のさらに別の実施態様において、前記化合物は、抗がん剤として有効である。
本発明のさらに別の実施態様において、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物における前記化合物の化学式は、以下の通りである：
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ａ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｂ）；
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｃ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｅ）；
（Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｇ）
（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｈ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｊ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（２−メチル−４−フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｋ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｌ）；
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｍ）；
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｎ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｃ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）フェニル）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｄ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｅ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｆ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｇ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｈ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｊ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｋ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｌ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−フルオロスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｍ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（４−クロロスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｎ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ａ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｂ）；
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｃ）
；
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｅ）；
（Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｇ）；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｈ）；（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｉ）；（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｊ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｋ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｌ）；
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｍ）；
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｎ）
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ａ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｂ）；
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｃ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｅ）；
（Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｇ）；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｈ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｊ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｋ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｌ）；
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｍ）；
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７ｎ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−メチルスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ａ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｂ）；
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｃ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｅ）；
（Ｅ）−２−（４−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｇ）；
（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｈ）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｉ）；
（Ｅ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｊ）；
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｋ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｌ）；
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｍ）；
（Ｅ）−２−（４−クロロスチリル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（８ｎ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１０ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１０ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１１ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１１ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１２ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１２ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３ａ）；（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１４ａ）；
（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１４ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１５ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１５ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１６ａ）；
（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１６ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１７ａ）；
（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１７ｂ）；
（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１８ａ）；（Ｅ）−２−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ビニル）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１８ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１９ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１９ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２０ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２０ｂ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２１ａ）；
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２１ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２２ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２２ｂ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２３ａ）；
（Ｅ）−３−（２−メチル−４−（チオフェン−２−イルエチニル）フェニル）−２−（２−（キノリン−６−イル）ビニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２３ｂ）。
【００１８】
本発明のさらに別の実施態様において、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物の構造式は以下の通りである：
【化６】
0005831997.tif 000007
0005831997.tif 000008
0005831997.tif 000009
0005831997.tif 000010
0005831997.tif 000011
0005831997.tif 000012
0005831997.tif 000013
【００１９】
本発明のさらに別の実施態様において、３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は抗がん剤として有用である。
【００２０】
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、９つのがん型−白血病細胞株、非小細胞肺細胞株、結腸細胞株、ＣＮＳ細胞株、腎臓細胞株、前立腺細胞株、卵巣細胞株、乳細胞株および黒色腫細胞株−に由来する６０のヒトがん細胞株に対する生体外の抗がん活性を示す。
【００２１】
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、６つの白血病のがん細胞株（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＳＲ、ＲＰＭＩ−８２２６）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．６６から３．２６、０．６３４から１．５４、２．４５から３．８５、及び０．３９５から４．６６μＭの範囲内となる。
【００２２】
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、９つの非小細胞肺がん細胞株（Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、２．２２から１３．１、１．２４から１．７１、１．８２から６．０９、及び２．４８から４０．５μＭの範囲内となる。
【００２３】
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、７つの結腸がん細胞株（ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０）対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．９９から４．０８、１．０３から１．９５、１．８１から３．３３、及び１．２２から１７．２μＭの範囲内となる。
【００２４】
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−ア
リールエチニル置換キナゾリノン化合物は、６つのＣＮＳがん細胞株（ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１）対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、２．８５から６．９１、１．３０から１．６２、１．８７から７．９０、及び７．４０μＭの範囲内となる。
【００２５】
本発明のさらに別の実施態様において、前記式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、８つの腎臓がん細胞株（７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、ＵＯ−３１、ＲＸＦ３９３）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．５６から３．７７、０．３７０から２．１５、１．８８から５．０８、及び４．９１μＭの範囲内となる。
【００２６】
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、２つの前立腺がん細胞株（ＰＣ−３、ＤＵ−１４５）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、３．２４から４．８７、０．４１９から２．１９、及び３．４２から３．６７μＭの範囲内となる。
【００２７】
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、７つの卵巣がん細胞株（ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＳＫ−ＯＶ−３）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、３．０９から２０．６、１．３９から２．４５、２．２３から１０．９、及び１９．３μＭの範囲内となる。
【００２８】
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、６つの乳がん細胞株（ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＴＤ−４７Ｄ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＢＴ−５４９）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、２．０２から３．８９、１．１４から１．６１、２．２０から８．６０、及び３．８０から６３．８μＭの範囲内となる。
【００２９】
本発明のさらに別の実施態様において、式４ｂ、４ｃ、５ｄ及び６ｌで示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、９つの黒色腫がん細胞株（ＬＯＸ  ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、ＵＡＣＣ−６２）に対する生体外の抗がん活性を示し、ＧＩ５０がそれぞれ、少なくとも４８時間の暴露期間で、１．７７から４．５４、１．３５から１．６７、１．４９から８．４２、及び１．８５から４２．６μＭの範囲内となる。
【００３０】
本発明のさらに別の実施態様において、一般式Ａの３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物の生成プロセスであり、前記プロセスは、以下のステップからなる：
（ｉ）４−ヨード−２−メチルベンゼンアミン（２４）と、フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、６−メトキシナフタレン、３−ピリジル、２−チオフェニルエチニル化合物を示す式（２５ａ−ｅ）の置換アリール（ヘテロ）エチニル化合物とを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４、助触媒としてＣｕＩ、塩基としてブチルアミン、および溶媒としてエーテルを用いる薗頭カップリング条件を採用して処理し、その反応を６−８時間行うことによって、Ｇがフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、６−メトキシナフタレン、３−ピリジル、２−チオフェニルで示される２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼ
ンアミン化合物（２６ａ−ｅ）を得る：
【化７】
0005831997.tif 000014
（ii）アントラニル酸（２７）と無水酢酸とを、１５０−１５５℃の温度範囲、３０−４５分間処理することにより、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）を得る；
【化８】
0005831997.tif 000015
（iii）ステップ（ｉ）で得られた２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミ
ン化合物（２６ａ−ｅ）と、ステップ（ii）で得られた２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）とを、１２０−１２５℃の還流条件下で加熱された酢酸において、８−１０時間混合することにより、２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ−ｅ）を得る；
【化９】
0005831997.tif 000016
（iv）ステップ（iii）で得られた２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチ
ニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ−ｅ）と、式３０ａ−ｎ、３１ａ−ｂ、３２ａ−ｂおよび３３ａ−ｂのアルデヒド類とを、１２０−１２５℃の還流条件下で加熱された酢酸において、８−１０時間処理することにより、一般式（Ａ）の４ａ−ｎから８ａ−ｎ、９ａ−ｂから２３ａ−ｂで示される最終化合物を得る；
【化１０】
0005831997.tif 000017
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】式３０ａ−ｎ、３１ａ−ｂ、３２ａ−ｂ、３３ａ−ｂ、２５ａ−ｅ、２６ａ−ｅ、２９ａ−ｅの化合物の構造式を示す。
【図２】スキーム１は、一般式Ａで示す化合物の生成フロー図を示しており、試薬および条件は、（ｉ）置換フェニルアセチレン誘導体、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｕｌ、ＢｕＮＨ２、エーテル、室温２５から３０℃、６時間；（ii）Ａｃ２Ｏ、１５０℃、３０分間；（iii）アリールエチニルアニリン誘導体、ＡｃＯＨ、還流、８時間；(iv)置換アルデヒド類、ＡｃＯＨ、還流、８時間、である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、様々な細胞株において、有望な抗がん活性を示す。合成された分子には、計り知れない生物学的意義がある。これによれば、スキーム１に図示されるように、新しい同族種が設計されて合成されることになる。それは、以下のようになる：
（ｉ）様々なフェニルアセチレンと４−ヨード−２−メチルベンゼンアミンとを薗頭カップリングにより反応させる。
（ii）１５０℃、３０分で無水酢酸と反応させることにより、アンスラニル酸を環化させる。
（iii）還流条件下の酢酸において２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミ
ンと２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンとの反応を組み込むことにより、２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得る。
（iv）有望な抗がん剤として３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンと様々な置換アルデヒド類とを室温で反応させることにより合成され、最終化合物として得られる。
（ｖ）カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルムおよびメタノールのような異なる溶媒を用いて精製する。
３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物は、６０のヒトがん細胞株に対して、著しい抗がん活性を示す。
【実施例】
【００３３】
以下の実施例は本発明の一例であり、これにより本発明の範囲を限定して解釈されるものではない。
【００３４】
（実施例１）
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｂ）
４−ヨード−２−メチルベンゼンアミン（２４、２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、エチニルベンゼン（２５ａ、１０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９．３ｍｇ、０．０６相当）、助触媒としてＣｕＩ（２２．８ｍｇ，０．１２相当）、塩基としてブチルアミン（２６１ｍｇ、３相当）、および溶媒としてエーテルを用いる薗頭カップリング条件を採用することにより反応させ、その反応を６時間行った。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、その反応混合物を水層からエーテル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。さらに、その化合物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン１：９）６０−１２０を用いて精製した。これにより、純粋な生成物として、２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミン化合物（２６ａ）を得た。
【００３５】
アントラニル酸（２７、１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と無水酢酸とを１５０℃で反応させて３０分還流した。その反応の完了後、炭酸水素ナトリウムを添加して、水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。これにより、純粋な生成物として２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）を得た。
【００３６】
２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミン（２６ａ、２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（２８、１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸中で撹拌し溶液として、８時間還流した。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。これにより、２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ）を得た。
【００３７】
２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ、３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｂ、１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸において反応させた。
それから、その結果混合物を還流条件下で８時間撹拌した。そして、その反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
その結果生成物（４ｂ）を、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いることにより、精製した。
Mp161-162℃; 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz) δ 8.29(s,1H), 8.27(d,J=15.1Hz,1H), 7.77(d,J=3.6Hz,2H), 7.57(d,J=9.4,1H), 7.52(dd,J=3.9,7.5Hz,2H), 7.46(t,J=3.9Hz,1H),
7.40-7.27(m,3H), 7.26-7.06(m,6H), 6.25(d,J=15.3Hz,1H), 2.16(s,3H); LRMS(ESI,m/z)455(M)+
【００３８】
（実施例２）
（Ｅ）−２−（２，５−ジヒドロキシスチリル）−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４ｃ）
４−ヨード−２−メチルベンゼンアミン２４（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、エチニルベンゼン（２５ａ、１０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６
９．３ｍｇ、０．０６相当）、助触媒としてＣｕＩ（２２．８ｍｇ、０．１２相当）、塩基としてブチルアミン（２６１ｍｇ、３相当）、および溶媒としてエーテルを用いる薗頭カップリング条件を採用することにより反応させ、その反応を６時間行った。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、その反応混合物を水層からエーテル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。さらに、その化合物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン１：９）６０−１２０を用いて精製した。これにより、純粋な生成物として、２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミン化合物（２６ａ）を得た。
【００３９】
アントラニル酸（２７、１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と無水酢酸とを１５０℃で反応させて３０分還流した。その反応の完了後、炭酸水素ナトリウムを添加して、水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。これにより、純粋な生成物として２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）を得た。  
【００４０】
２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼンアミン（２６ａ、２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（２８、１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸中で撹拌し溶液として、８時間還流した。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。これにより、２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ）を得た。
【００４１】
２−メチル−３−（２−メチル−４−（フェニルエチニル）フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ａ、３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｃ、１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸において反応させた。それから、その結果混合物を還流条件下で８時間撹拌した。そして、その反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その結果生成物（４ｃ）を、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いることにより、精製した。
Mp170-172℃; 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz) δ 8.26(s,1H), 8.02(d,J=15.2Hz,1H), 7.88-7.62(m,3H), 7.57-7.33(m,6H), 7.26-7.16(m,3H), 7.03(d,J=8.3Hz,1H), 6.81(d,J=8.3Hz,1H), 6.52(d,J=15.2Hz,1H), 1.82(s,3H); LRMS(ESI,m/z)471(M)+
【００４２】
（実施例３）
（Ｅ）−３−（４−（（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）フェニル）−２−（２，４−ジヒドロキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５ｄ）
４−ヨード−２−メチルベンゼンアミン２４（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチニルベンゼン（２５ｂ、１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９．３ｍｇ、０．０６相当）、助触媒としてＣｕＩ（２２．８ｍｇ、０．１２相当）、塩基としてブチルアミン（２６１ｍｇ、３相当）、および溶媒としてエーテルを用いる薗頭カップリング条件を採用することにより反応させ、その反応を６時間行った。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、その反応混合物を水層からエーテル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。さらに、その化合物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン１：９）６０−１２０を用いて精製した。これにより、純粋な生成物として、４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼンアミン（２６ｂ）を得た。
【００４３】
アントラニル酸（２７、１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と無水酢酸とを１５０℃で反応させて３０分還流した。その反応の完了後、炭酸水素ナトリウムを添加して、水層から酢酸エ
チル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。これにより、純粋な生成物として２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）を得た。
【００４４】
４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼンアミン（２６ｂ、２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８、１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸中で撹拌し溶液として、８時間還流した。
ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。これにより、３−（４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ｂ）を得た。
【００４５】
３−（４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ｂ、４０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｄ、１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸において反応させた。
それから、その結果混合物を還流条件下で８時間撹拌した。そして、その反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
その結果生成物（５ｄ）を、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いることにより、精製した。
Mp93-95℃; 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz) δ 8.23(d,J=15.9Hz,1H), 8.20(s,1H), 7.79-7.66(m,3H), 7.51-7.34(m,6H), 7.26(s,1H), 7.10(d,J=8.3Hz,1H), 6.89(d,J=8.3Hz,1H), 6.21(d,J=15.2Hz,1H), 6.18(s,1H), 2.06(s,3H), 1.14(s,9H); LRMS(ESI,m/z)527(M)+
【００４６】
（実施例４）
（Ｅ）−３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−（３，４，５−ｔｒｉメトキシスチリル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（６ｌ）；
４−ヨード−２−メチルベンゼンアミン２４（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、２−エチニル−６−メトキシナフタレン（２５ｃ、１８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９．３ｍｇ、０．０６相当）、助触媒としてＣｕＩ（２２．８ｍｇ、０．１２相当）、塩基としてブチルアミン（２６１ｍｇ、３相当）、および溶媒としてエーテルを用いる薗頭カップリング条件を採用することにより反応させ、その反応を６時間行った。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、その反応混合物を水層からエーテル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。さらに、その化合物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン１：９）６０−１２０を用いて精製した。これにより、純粋な生成物として、４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルベンゼンアミン（２６ｃ）を得た。
【００４７】
アントラニル酸（２７、１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と無水酢酸とを１５０℃で反応させて３０分還流した。その反応の完了後、炭酸水素ナトリウムを添加して、水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、真空中で濃縮した。これにより、純粋な生成物として２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン化合物（２８）を得た。
【００４８】
４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルベンゼンアミン（２６ｃ）と、２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（２８
、１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸中で撹拌し溶液として、８時間還流した。ＴＬＣによりこの反応の完了が表示された後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。これにより、３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ｃ）を得た。
【００４９】
３−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチニル）−２−メチルフェニル）−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２９ｃ、４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、３，４，５−ｔｒｉメトキシベンズアルデヒド（３０ｌ、１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを、酢酸において反応させた。それから、その結果混合物を還流条件下で８時間撹拌した。そして、その反応混合物をＮａＨＣＯ３により冷却して、氷のように冷たい水層から酢酸エチル（４×２５ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その結果生成物（６ｌ）を、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いることにより、精製した。
Mp129-130℃; 1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz) δ 8.79(t,J=8.5,1H), 7.99(s,1H), 7.87(d,J=14.5Hz,1H), 7.81-7.63(m,5H), 7.59-7.44(m,3H), 7.24(d,J=10.2Hz,1H), 7.14(dd,J=2.9,7.7Hz,2H), 7.08(s,1H), 6.49(s,1H), 6.41(d,J=15.3Hz,1H), 3.93(s,3H), 3.80(s,9H),2.20(s,3H); LRMS(ESI,m/z)609(M)+
【００５０】
生物活性
いくつかの生物活性の研究が、アメリカ、メリーランド州の国立がん研究所（ＮＣＩ）で行われた。
抗がん活性：表１に示すように、その化合物について、９つのがん型（白血病細胞株、非小細胞肺細胞株、結腸細胞株、ＣＮＳ細胞株、腎臓細胞株、前立腺細胞株、卵巣細胞株、乳細胞株および黒色腫細胞株）に由来する６０のヒトがん細胞に対する抗がん活性を評価した。
【００５１】
それぞれの化合物について、それぞれの細胞株との反応曲線を作成した。この際、細胞株は、５つの濃度のうち最小のものを１０倍希釈して調整された。
４８時間連続して薬物暴露させたプロトコルを用いて、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）タンパク質測定を行い、細胞の生存能力または成長を評価した。
なお、表１では、６０の細胞株における４ｂ、４ｃ、５ｄおよび６ｌの化合物について、ＧＩ５０で評価しており、ＧＩ５０は、処理された細胞の成長を未処理の細胞の成長の５０％に半減するのに必要な濃度を示す。また、―ａは、その細胞株では半減しないことを示し、―ｂは、その用いられた濃度ではＧＩ５０の数値が得られないことを示す。
【００５２】
【表１】
0005831997.tif 000018
【００５３】
表２では、６０の細胞株における４ｂ、４ｃ、５ｄおよび６ｌの化合物について、Ｌｏｇ１０ＧＩ５０のグラフ中央値（ＭＧ＿ＭＩＤ）で評価しており、Ｌｏｇ１０ＧＩ５０は、正味の細胞成長を５０％抑制するｍｏｌ／Ｌ濃度の対数値を示す。
【００５４】
【表２】
0005831997.tif 000019
【００５５】
表３では、６０の細胞株における４ｂ、４ｃ、５ｄおよび６ｌの化合物について、Ｌｏｇ１０ＬＣ５０のグラフ中央値（ＭＧ＿ＭＩＤ）で評価しており、Ｌｏｇ１０ＬＣ５０は、正味の細胞死を５０％とする化合物濃度の対数値を示す。
【００５６】
【表３】
0005831997.tif 000020
【００５７】
表４では、６０の細胞株における４ｂ、４ｃ、５ｄおよび６ｌの化合物について、ｌｏｇ１０ＴＧＩのグラフ中央値（ＭＧ＿ＭＩＤ）で評価しており、ｌｏｇ１０ＴＧＩは、正味の細胞成長を完全に抑制した結果の化合物濃度の対数値を示す。
【００５８】
【表４】
0005831997.tif 000021
【００５９】
発明の効果
１．一般式（Ａ）で示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物を提供する。
２．さらに、一般式（Ａ）で示される３−アリールエチニル置換キナゾリノン化合物の精製プロセスを提供する。
【図１】
0005831997.tif 000034
【図２】
0005831997.tif 000035