(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガランタミン又はその塩、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびカルメロースを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠剤であって、５〜１０重量％のカルボキシメチルスターチナトリウムおよび１〜５重量％のカルメロースを含有する口腔内崩壊錠剤。
【請求項２】
無機賦形剤を含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項３】
無機賦形剤が無水リン酸水素カルシウムである請求項２記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項４】
結晶セルロースを含有する請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項５】
滑沢剤を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項６】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項５記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項７】
０．００１〜０．８重量％の滑沢剤を含有する請求項５または６記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項８】
滑沢剤の添加方法が外部滑沢法である請求項５〜７のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項９】
甘味剤を含有する請求項１〜８のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１０】
甘味剤がアスパルテームである請求項９記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１１】
ガランタミン又はその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、カルメロース、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを含有する口腔内崩壊錠剤であって、５〜１０重量％のカルボキシメチルスターチナトリウムおよび１〜５重量％のカルメロースを含有する請求項１〜１０のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１２】
３〜１０重量％のガランタミン又はその塩、５〜１０重量％のカルボキシメチルスターチナトリウム、３０〜５０重量％の無水リン酸水素カルシウム、２０〜４０重量％の結晶セルロース、１〜５重量％のカルメロース、０．５〜７．５重量％のアスパルテームおよび０．００１〜０．８重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する請求項１１記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１３】
日本薬局方の溶出試験法において、試験開始１５分後のガランタミンの溶出率のばらつきが８．５％以内である請求項１〜１２のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１４】
ガランタミン又はその塩、およびカルボキシメチルスターチナトリウムおよびカルメロースを含有し、日本薬局方の溶出試験法において、試験開始１５分後のガランタミンの溶出率のばらつきが８．５％以内である請求項１３記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１５】
日本薬局方の崩壊試験法において、崩壊時間が１〜６０秒である請求項１〜１４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１６】
硬度が１０〜２００Ｎである請求項１〜１５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１７】
ガランタミンの塩がガランタミン臭化水素酸塩である請求項１〜１６のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病の治療剤であるガランタミンの口腔内崩壊錠剤に関する。詳しくは、ガランタミン又はその塩、およびカルボキシメチルスターチナトリウムを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、認知機能低下、人格の変化を主な症状とする認知症の一種であり、徐々に進行する認知障害（記憶障害、見当識障害、学習障害、注意障害、空間認知機能や問題解決能力の障害など）である。
アルツハイマー病の進行を抑制する薬物として、ガランタミンが注目されている。ガランタミンは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、その臭化水素酸塩は、下式
【化１】
0005656258.tif 000002
で示される。ガランタミンの化学名は［４ａＳ−（４ａα，６β，８ａＲ＊）］−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３−ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オールである。ガランタミン臭化水素酸塩の水溶解度は２０℃で約３３ｍｇ／ｍLである。このような水溶解度の高い薬物の場合、溶出率のばらつきが大きくなる恐れがある。
【０００３】
アルツハイマー病の認知症患者の多くは、高齢者であり、嚥下能力が低いため、錠剤の服用が困難である。このような高齢者でも容易に錠剤を服用でき、かつ十分な薬効が得られるようにするため、口腔内で速やかに崩壊し、かつ溶出性の改善された口腔内崩壊錠剤の開発が望まれている。ガランタミンに関する製剤としては、ラクトース−水和物と微結晶性セルロースとの噴霧乾燥混合物（７５：２５）並びに崩壊剤を含有する錠剤が公知であるが（特許文献１）、その文献中には口腔内崩壊錠剤について記載されていない。
【０００４】
口腔内崩壊錠剤に関し、以下の文献が挙げられる。
特許文献２には、活性成分、結晶セルロース、無機賦形剤及びカルメロースを含有する口腔内崩壊錠剤が記載されている。
特許文献３には、抗精神病薬であるリスペリドン、結晶セルロース、無機賦形剤及びカルメロースを含有する口腔内崩壊錠剤が記載されている。
特許文献４には、メチルプレドニゾロンおよび１０重量％以上のカルボキシメチルスターチナトリウムを含有する口腔内崩壊錠剤が記載されている。
非特許文献１には、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、カルメロース及び滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを含有する口腔内崩壊錠剤が記載されている。
しかし、崩壊性が良好な錠剤であっても、薬物によっては、溶出性が改善されず、また、複数回の溶出試験を行うと溶出率のばらつきが大きくなる場合があるが、上記文献には薬物の溶出率や溶出率のばらつきの改善については、記載されていない。
【０００５】
一方、溶出率を改善した製剤に関し、以下の文献が挙げられる。
特許文献５には、ネフィラセタムの粒子径を大きくすることによって、ネフィラセタムの溶出率を改善したことが記載されている。
特許文献６には、主薬（Ｎ−ヒドロキシ−４−５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ベントキシ−ベンズアミジン）、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびリン酸水素カルシウムを含有する経口用製剤が記載されており、主薬の溶出性を改善したことが記載されている。
しかし、上記文献には錠剤が口腔内で崩壊することは、記載されていない。
【０００６】
【特許文献１】特表２０００−５１１９１８
【特許文献２】ＷＯ２００７／０１８１９２
【特許文献３】ＷＯ２００８／０８１７７４
【特許文献４】特表平１−５０１９３４
【特許文献５】特開２００２−１０４９６６
【特許文献６】特表２００８−５２０６５５
【非特許文献１】協和化学工業株式会社のパンフレット（直打用賦形剤  無水リン酸水素カルシウムＧＳ）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、ガランタミンについて、溶出率が高く、溶出率のばらつきが小さい口腔内崩壊錠剤の開発が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討し、ガランタミンの溶出性を改善した口腔内崩壊錠剤を形成する添加剤としてカルボキシメチルスターチナトリウムが有用であることを見出した。特に、カルボキシメチルスターチナトリウムの含量が、錠剤全重量に対し、１〜３０重量％、好ましくは３〜１５重量％、より好ましくは５〜１０重量％であれば、その効果は顕著である。以下、ガランタミンや添加物の含量は、錠剤全重量に対する含量で表す。本明細書中の添加剤としては、例えば、医薬品添加物事典２００７（２００７年、株式会社薬事日報社発行）、日本薬局方に記載されたものや通常医薬に用いられるものであればよい。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）ガランタミン又はその塩、およびカルボキシメチルスターチナトリウムを含有する
ことを特徴とする口腔内崩壊錠剤、
（２）１〜３０重量％のカルボキシメチルスターチナトリウムを含有する上記（１）記載の口腔内崩壊錠剤、
（３）５〜１０重量％のカルボキシメチルスターチナトリウムを含有する上記（１）記載の口腔内崩壊錠剤、
（４）無機賦形剤を含有する上記（１）から（３）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤、
（５）無機賦形剤が無水リン酸水素カルシウムである上記（４）記載の口腔内崩壊錠剤、
（６）セルロース類を含有する上記（１）から（５）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤、
（７）セルロース類が結晶セルロースおよび／またはカルメロースである上記（６）記載の口腔内崩壊錠剤、
（８）５〜１０重量％のカルボキシメチルスターチナトリウムおよび１〜５重量％のカルメロースを含有する上記（７）記載の口腔内崩壊錠剤、
（９）滑沢剤を含有する上記（１）から（８）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤、
（１０）滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである上記（９）記載の口腔内崩壊錠剤、
（１１）０．００１〜０．８重量％の滑沢剤を含有する上記（９）または（１０）記載の口腔内崩壊錠剤、
（１２）滑沢剤の添加方法が外部滑沢法である上記（９）から（１１）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤、
（１３）甘味剤を含有する上記（１）から（１２）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤、
（１４）甘味剤がアスパルテームである上記（１３）記載の口腔内崩壊錠剤、
（１５）ガランタミン又はその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを含有する上記（１）から（１４）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤、
（１６）ガランタミン又はその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、カルメロース、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを含有する上記（１５）記載の口腔内崩壊錠剤、
（１７）１〜２０重量％のガランタミン又はその塩、１〜３０重量％のカルボキシメチルスターチナトリウム、１０〜６０重量％の無水リン酸水素カルシウム、１０〜５０重量％の結晶セルロース、０．１〜１０重量のカルメロースおよび０．００１〜０．８重量のステアリン酸マグネシウムを含有する上記（１６）記載の口腔内崩壊錠剤、
（１８）３〜１０重量％のガランタミン又はその塩、５〜１０重量％のカルボキシメチルスターチナトリウム、３０〜５０重量％の無水リン酸水素カルシウム、２０〜４０重量％の結晶セルロース、１〜５重量％のカルメロース、０．５〜７．５重量％のアスパルテームおよび０．１〜０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する上記（１６）記載の口腔内崩壊錠剤、
（１９）日本薬局方の溶出試験法において、試験開始１５分後のガランタミンの溶出率が８５％以上である上記（１）から（１８）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤、
（２０）日本薬局方の溶出試験法において、試験開始１５分後のガランタミンの溶出率のばらつきが８．５％以内である上記（１）から（１９）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤、
（２１）ガランタミン又はその塩、およびカルボキシメチルスターチナトリウムを含有し、日本薬局方の溶出試験法において、試験開始１５分後のガランタミンの溶出率が８５％以上である上記（１９）記載の口腔内崩壊錠剤、
（２２）ガランタミン又はその塩、およびカルボキシメチルスターチナトリウムを含有し、日本薬局方の溶出試験法において、試験開始１５分後のガランタミンの溶出率のばらつきが８．５％以内である上記（２０）記載の口腔内崩壊錠剤、
（２３）日本薬局方の崩壊試験法において、崩壊時間が１〜６０秒である上記（１）から（２２）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤、
（２４）硬度が１０〜２００Nである上記（１）から（２３）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤、
（２５）ガランタミンの塩がガランタミン臭化水素酸塩である上記（１）から（２４）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤、
（２６）口腔内崩壊錠剤においてガランタミンの溶出率を制御する方法であって、カルボキシメチルスターチナトリウムを含有させることを特徴とする方法、
（２７）日本薬局方の溶出試験法において、試験開始１５分後のガランタミンの溶出率を８５％以上に制御する上記（２６）記載の方法、  
（２８）日本薬局方の溶出試験法において、試験開始１５分後のガランタミンの溶出率のばらつきを８．５％以内に制御する上記（２６）記載の方法、  
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のガランタミン含有口腔内崩壊錠剤（以下、「本製剤」という。）は、良好な溶出性及び崩壊性を示す。また、錠剤の硬度も実用性に耐えられるレベルである。本製剤は、好ましくは、日本薬局方の溶出試験法において、溶出試験開始１５分後の溶出率が８５％以上であり、溶出率のばらつきが８．５％以内である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】崩壊剤を変更した場合のガランタミンの溶出挙動
【図２】カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量を変更した場合のガランタミンの溶出挙動
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
ガランタミンの塩としては、好ましくは製薬上許容される塩が用いられる。「製薬上許容される塩」としては、例えば臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩、アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩、およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。より好ましくはガランタミン臭化水素酸塩である。ガランタミン又はその塩の含量は、１〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％、より好ましくは３〜１０重量％である。これらの含量よりも少なければ、相対的に錠剤の崩壊時間が短くなる可能性があり、多ければ、錠剤の崩壊時間が遅くなる恐れがある。
【００１３】
カルボキシメチルスターチナトリウムとは、デンプンのカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩であり、別名デンプングリコール酸ナトリウムともいう。具体的には、パピールＮｏ．５０（日澱化学工業）、エキスプロタブ（木村産業）、プリモジェル（松谷化学工業）およびボンタブ（日澱化学工業）等である。本製剤において、カルボキシメチルスターチナトリウムは、主に崩壊性改善の目的で用いられるが、溶出性改善の目的で用いられる場合もある。
【００１４】
カルボキシメチルスターチナトリウムの含量は、１〜３０重量％、好ましくは３〜１５重量％、より好ましくは５〜１０重量％である。これらの含量よりも少なければ、崩壊時間を短縮することができず、溶出率が低くなったり、また、溶出のばらつきが大きくなったりする可能性があり、多ければ、錠剤の硬度が低下する恐れがある。
【００１５】
本製剤は、無機賦形剤を含有してもよい。具体的には、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムであり、特に好ましくは無水リン酸水素カルシウム（嵩密度：０．７１〜１．０ｇ／ｍＬ）である。無水リン酸水素カルシウムとして、具体的には、無水リン酸水素カルシウムＧＳ（協和化学工業株式会社製）、フジカリン（富士化学工業株式会社）、無水リン酸水素カルシウム軽質（協和化学工業株式会社製）、無水リン酸水素カルシウム重質（協和化学工業株式会社製）等が挙げられる。これらの無機賦形剤は、単独でもよいが、二種以上併用することもできる。
【００１６】
無機賦形剤の含量は、１０〜６０重量％、好ましくは２０〜５５重量％、より好ましくは３０〜５０重量％である。これらの含量よりも少なければ、錠剤の硬度が低下する可能性があり、多ければ、溶出性を改善することができない恐れがある。
【００１７】
無機賦形剤の嵩密度は、通常０．３０〜１．０ｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜１．０ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．６〜１．０ｇ／ｍＬである。この嵩密度の範囲外であれば、錠剤の硬度が低下し、崩壊時間が遅延する可能性がある。
【００１８】
本製剤は、セルロース類を含有してもよい。具体的には、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。好ましくは、結晶セルロースおよびカルメロースが挙げられる。これらのセルロース類は、錠剤の崩壊を促進し、また単独でもよいが、二種以上併用することができる。
【００１９】
セルロース類の含量は、０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜４５重量％、より好ましくは１〜４０重量％である。これらの含量よりも少なければ、錠剤の硬度が低下したり、または崩壊時間が長くなったりする可能性があり、多ければ、錠剤が大きくなり、服用性が悪くなる恐れがある。
【００２０】
結晶セルロースとして、具体的には、セオラスＰＨ−１０１、セオラスＰＨ−１０２、セオラスＰＨ−２００、セオラスＰＨ−３０１、セオラスＰＨ−３０２、アビセルＰＨ−Ｆ２０JP、セオラスＫＧ−８０２、セオラスＫＧ−１０００、セオラスUF−７０２、セオラスUF−７１１（旭化成工業（株）製）、ＶＩＶＡＰＵＲ（グレード１０５、１０１、１０３、３０１、１０２、１１２）、ＡＲＢＯＣＥＬ(グレードＭ８０、Ｐ２９０、Ａ３００）、プロソルブＳＭＣＣ５０、プロソルブＳＭＣＣ９０（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ社製）等が挙げられる。結晶セルロースの平均粒子径は、１０〜２００μｍ、好ましくは３０〜１３０μｍ、より好ましくは４０〜１２０μｍである。具体的には、セオラスＰＨ１０２（旭化成工業（株）製、平均粒子径約１００μｍ）である。この平均粒子径の範囲外であれば、錠剤の硬度が低下し、崩壊時間が遅延する可能性がある。
【００２１】
結晶セルロースの含量は、１０〜５０重量％、好ましくは１５〜４５重量％、より好ましくは２０〜４０重量％である。これらの含量よりも少なければ、錠剤の硬度が低下したり、または崩壊時間が長くなったりする可能性があり、多ければ、錠剤が大きくなり、服用性が悪くなる恐れがある。
【００２２】
本製剤の無機賦形剤、特に無水リン酸水素カルシウムとセルロース類、特に結晶セルロースの配合比は、適宜決めることができるが、８：２〜２：８、好ましくは３：７〜５：５、より好ましくは、約６：４の割合である。セルロース類の配合比がこれよりも高いとセルロース類のざらつきにより食感が低下する可能性がある。またセルロース類の配合比がこれより低いと錠剤硬度が低下する恐れがある。  
【００２３】
カルメロースは、別名カルボキシメチルセルロースであり、具体的には、ＮＳ−３００（五徳薬品株式会社）等が挙げられる。錠剤中にカルメロースを含有すれば、経時保存した場合でも、錠剤の崩壊性遅延を抑制することができる。
【００２４】
カルメロースの含量は、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜７．５重量％、より好ましくは１〜５重量％ある。これらの含量よりも少なければ、錠剤の崩壊時間が長くなる可能性があり、多ければ、錠剤の硬度が低下し、または溶出率がばらつく恐れがある。
【００２５】
本製剤は、滑沢剤を含有してもよい。具体的にはステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられるが、好ましくはステアリン酸金属塩である。ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられるが、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２６】
滑沢剤の含量は、０．００１〜０．８重量％、好ましくは０．０１〜０．６５重量％、より好ましくは０．１〜０．５重量％である。これらの含量よりも少なければ、打錠することができない可能性があり、多ければ、錠剤の崩壊時間が遅延する恐れがある。
【００２７】
本製剤は、甘味剤を含有してもよい。甘味剤とは、糖類、糖アルコールと比較し少量で強い甘味を感じる物が好ましく、非糖質の天然甘味料や合成甘味料が好ましい。具体的には、白糖の甘味度を１とした場合、５０倍以上の甘味度を有する甘味剤である。例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、ステビア又はその塩、スクラロース、ソーマチン等が挙げられる。
【００２８】
甘味剤の含量は、０．１〜１０重量％、好ましくは０．２５〜９重量％、より好ましくは０．５〜８重量％である。これらの含量よりも少なければ、甘味を生じることができない可能性があり、多ければ、錠剤の硬度が低下する恐れがある。
【００２９】
本製剤は、より好ましくは賦形剤として糖類を実質的に含まないことを特徴とする。該糖類としては、具体的には、ショ糖、ブドウ糖、果糖、水飴、乳糖、白糖等が挙げられる。これらの糖類を用いた場合、錠剤の崩壊時間が長くなり、錠剤の硬度が低下する可能性がある。なお、ここでいう「糖類」とは、厚生労働省の栄養表示基準の通り、単糖類および二糖類を意味する。また、「糖類を実質的に含まない」とは、糖類の含量が０．５重量％未満、好ましくは０．２５重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満となる場合である。
また、本製剤は、より好ましくは賦形剤として糖アルコールを実質的に含まないことを特徴とする。該糖アルコール類としては、具体的には、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール等が挙げられる。これらの糖アルコールを用いた場合、錠剤の崩壊時間が長くなり、錠剤の硬度が低下する可能性がある。ここで、「糖アルコール」とは、糖類分子のカルボニル基を還元して得られる多価アルコールを指す。また、「糖アルコールを実質的に含まない」とは、糖アルコールの含量が０．５重量％未満、好ましくは０．２５重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満となる場合である。
【００３０】
本製剤は、流動化剤を含有してもよい。流動化剤とは、打錠前の粉末の流動性を高めるためのものである。具体的には軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、重質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられるが、好ましくは軽質無水ケイ酸である。
【００３１】
流動化剤の含量は、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜２．５重量％である。これらの含量よりも少なければ、打錠前の混合粉体の流動性が低下する可能性があり、多ければ、錠剤の崩壊時間が遅延する恐れがある。
【００３２】
本製剤は、さらに必要であれば、錠剤の製造に用いられる上述以外の添加剤を含んでいてもよい。またこれらの添加剤は、単独または任意の割合で混合して使用してもよい。上述以外の添加剤としては、例えば、崩壊剤、着色剤、矯味剤、香料、結合剤、コーティング剤等が挙げられる。
崩壊剤として、具体的には、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ等が挙げられる。
着色剤として、具体的には、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末等が挙げられる。
矯味剤として、具体的には、アスコルビン酸およびその塩、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩、無水クエン酸、L−グルタミン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、酢酸、酒石酸およびその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツ等が挙げられる。
香料とは、着香剤といわれるものを含み、具体的にはオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられる。
結合剤として、具体的には、アラビアゴム、アラビアゴム末、部分アルファー化デンプン、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
コーティング剤として、具体的には、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、セラック、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。
【００３３】
これらの添加剤は、本製剤における溶出性、崩壊性、成形性を損なわない範囲であれば、通常、任意の量を単独あるいは混合して使用することができる。好ましい薬物および添加剤の組合せは、１）ガランタミン又はその塩／カルボキシメチルスターチナトリウム／無水リン酸水素カルシウム／結晶セルロース／ステアリン酸マグネシウム、２）ガランタミン又はその塩／カルボキシメチルスターチナトリウム／無水リン酸水素カルシウム／結晶セルロース／アスパルテーム／ステアリン酸マグネシウム、３）ガランタミン又はその塩／カルボキシメチルスターチナトリウム／無水リン酸水素カルシウム／結晶セルロース／アスパルテーム／軽質無水ケイ酸／ステアリン酸マグネシウム、４）ガランタミン又はその塩／カルボキシメチルスターチナトリウム／無水リン酸水素カルシウム／結晶セルロース／カルメロース／ステアリン酸マグネシウム、５）ガランタミン又はその塩／カルボキシメチルスターチナトリウム／無水リン酸水素カルシウム／結晶セルロース／カルメロース／アスパルテーム／ステアリン酸マグネシウム、および６）ガランタミン又はその塩／カルボキシメチルスターチナトリウム／無水リン酸水素カルシウム／結晶セルロース／カルメロース／アスパルテーム／軽質無水ケイ酸／ステアリン酸マグネシウムである。
【００３４】
ガランタミン又はその塩／カルボキシメチルスターチナトリウム／無水リン酸水素カルシウム／結晶セルロース／ステアリン酸マグネシウムの組み合わせにおいて、それぞれの含有量は、ガランタミン又はその塩が１〜２０重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが１〜３０重量％、無水リン酸水素カルシウムが１０〜６０重量％、結晶セルロースが１０〜５０重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．００１〜０．８重量％である。好ましくは、ガランタミン又はその塩が２〜１５重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが３〜１５重量％、無水リン酸水素カルシウムが２０〜５５重量％、結晶セルロースが１５〜４５重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．０１〜０．６５重量％である。より好ましくは、ガランタミン又はその塩が３〜１０重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが５〜１０重量％、無水リン酸水素カルシウムが３０〜５０重量％、結晶セルロースが２０〜４０重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．１〜０．５重量％である。
【００３５】
ガランタミン又はその塩／カルボキシメチルスターチナトリウム／無水リン酸水素カルシウム／結晶セルロース／アスパルテーム／ステアリン酸マグネシウムの組み合わせにおいて、それぞれの含有量は、ガランタミン又はその塩が１〜２０重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが１〜３０重量％、無水リン酸水素カルシウムが１０〜６０重量％、結晶セルロースが１０〜５０重量％、アスパルテームが０．１〜１０重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．００１〜０．８重量％である。好ましくは、ガランタミン又はその塩が２〜１５重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが３〜１５重量％、無水リン酸水素カルシウムが２０〜５５重量％、結晶セルロースが１５〜４５重量％、アスパルテームが０．２５〜９重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．０１〜０．６５重量％である。より好ましくは、ガランタミン又はその塩が３〜１０重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが５〜１０重量％、無水リン酸水素カルシウムが３０〜５０重量％、結晶セルロースが２０〜４０重量％、アスパルテームが０．５〜８重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．１〜０．５重量％である。
【００３６】
ガランタミン又はその塩／カルボキシメチルスターチナトリウム／無水リン酸水素カルシウム／結晶セルロース／アスパルテーム／軽質無水ケイ酸／ステアリン酸マグネシウムの組み合わせにおいて、それぞれの含有量は、ガランタミン又はその塩が１〜２０重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが１〜３０重量％、無水リン酸水素カルシウムが１０〜６０重量％、結晶セルロースが１０〜５０重量％、アスパルテームが０．１〜１０重量％、軽質無水ケイ酸が０．０１〜１０重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．００１〜０．８重量％である。好ましくは、ガランタミン又はその塩が２〜１５重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが３〜１５重量％、無水リン酸水素カルシウムが２０〜５５重量％、結晶セルロースが１５〜４５重量％、アスパルテームが０．２５〜９重量％、軽質無水ケイ酸が０．０５〜５重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．０１〜０．６５重量％である。より好ましくは、ガランタミン又はその塩が３〜１０重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが５〜１０重量％、無水リン酸水素カルシウムが３０〜５０重量％、結晶セルロースが２０〜４０重量％、アスパルテームが０．５〜８重量％、軽質無水ケイ酸が０．１〜２．５重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．１〜０．５重量％である。
【００３７】
ガランタミン又はその塩／カルボキシメチルスターチナトリウム／無水リン酸水素カルシウム／結晶セルロース／カルメロース／ステアリン酸マグネシウムの組み合わせにおいて、それぞれの含有量は、ガランタミン又はその塩が１〜２０重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが１〜３０重量％、無水リン酸水素カルシウムが１０〜６０重量％、結晶セルロースが１０〜５０重量％、カルメロースが０．１〜１０重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．００１〜０．８重量％である。好ましくは、ガランタミン又はその塩が２〜１５重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが３〜１５重量％、無水リン酸水素カルシウムが２０〜５５重量％、結晶セルロースが１５〜４５重量％、カルメロースが０．５〜７．５重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．０１〜０．６５重量％である。より好ましくは、ガランタミン又はその塩が３〜１０重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが５〜１０重量％、無水リン酸水素カルシウムが３０〜５０重量％、結晶セルロースが２０〜４０重量％、カルメロースが１〜５重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．１〜０．５重量％である。
【００３８】
ガランタミン又はその塩／カルボキシメチルスターチナトリウム／無水リン酸水素カルシウム／結晶セルロース／カルメロース／アスパルテーム／ステアリン酸マグネシウムの組み合わせにおいて、それぞれの含有量は、ガランタミン又はその塩が１〜２０重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが１〜３０重量％、無水リン酸水素カルシウムが１０〜６０重量％、結晶セルロースが１０〜５０重量％、カルメロースが０．１〜１０重量％、アスパルテームが０．１〜１０重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．００１〜０．８重量％である。好ましくは、ガランタミン又はその塩が２〜１５重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが３〜１５重量％、無水リン酸水素カルシウムが２０〜５５重量％、結晶セルロースが１５〜４５重量％、カルメロースが０．５〜７．５重量％、アスパルテームが０．２５〜９重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．０１〜０．６５重量％である。より好ましくは、ガランタミン又はその塩が３〜１０重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが５〜１０重量％、無水リン酸水素カルシウムが３０〜５０重量％、結晶セルロースが２０〜４０重量％、カルメロースが１〜５重量％、アスパルテームが０．５〜８重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．１〜０．５重量％である。
【００３９】
ガランタミン又はその塩／カルボキシメチルスターチナトリウム／無水リン酸水素カルシウム／結晶セルロース／カルメロース／アスパルテーム／軽質無水ケイ酸／ステアリン酸マグネシウムの組み合わせにおいて、それぞれの含有量は、ガランタミン又はその塩が１〜２０重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが１〜３０重量％、無水リン酸水素カルシウムが１０〜６０重量％、結晶セルロースが１０〜５０重量％、アスパルテームが０．１〜１０重量％、軽質無水ケイ酸が０．０１〜１０重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．００１〜０．８重量％である。好ましくは、ガランタミン又はその塩が２〜１５重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが３〜１５重量％、無水リン酸水素カルシウムが２０〜５５重量％、結晶セルロースが１５〜４５重量％、アスパルテームが０．２５〜９重量％、軽質無水ケイ酸が０．０５〜５重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．０１〜０．６５重量％である。より好ましくは、ガランタミン又はその塩が３〜１０重量％、カルボキシメチルスターチナトリウムが５〜１０重量％、無水リン酸水素カルシウムが３０〜５０重量％、結晶セルロースが２０〜４０重量％、アスパルテームが０．５〜８重量％、軽質無水ケイ酸が０．１〜２．５重量％およびステアリン酸マグネシウムが０．１〜０．５重量％である。
【００４０】
本製剤は、唾液により、口腔内で速やかに崩壊する錠剤である。本製剤の崩壊時間は、日本薬局方による崩壊試験法において、１〜６０秒、好ましくは１〜４０秒、より好ましくは１〜３０秒、口腔内での口溶け時間は、１〜６０秒、好ましくは１〜４０秒、より好ましくは１〜３０秒である。本製剤は、錠剤の口腔内での崩壊後もざらつきを残さずに滑らかに服用可能である。
【００４１】
また、本製剤は、良好な溶出性を示し、日本薬局方による溶出試験法において、試験開始１５分後のガランタミンの溶出率が８０％以上、好ましくは８５％以上、より好ましくは８７．５％以上、特に好ましくは９０％以上である。溶出試験を複数回行う場合、溶出率はその平均値とする。
【００４２】
本製剤において、日本薬局方による溶出試験法における溶出率のばらつき、すなわち溶出試験を複数回行った場合、試験開始１５分後のガランタミンの溶出率の最高値と最低値の差は、９．０％以内、好ましくは８．５％以内、より好ましくは５．０％以内、さらに好ましくは２．５％以内、特に好ましくは１．０％以内である。
【００４３】
本製剤の硬度は、錠剤硬度計で測定した場合、１０〜２００Ｎ、好ましくは２０〜１５０Ｎ、より好ましくは３０〜１００Ｎ程度である。この硬度より低ければ、保存中やＰＴＰ包装から錠剤を取り出す際に錠剤が破損する恐れがあり、高ければ錠剤の崩壊時間が遅延する可能性がある。
【００４４】
本製剤の投与量は、患者の重篤度、年令にもよるが、成人１日当りの投与量は、活性成分として約８〜２４ｍｇである。なお、本製剤は口腔内で崩壊させることなく服用することや水と一緒に服用することもできる。
【００４５】
本製剤の製造は、従来行われている錠剤の製造方法を用いることができる。すなわち粉末を混合し、直接圧縮して打錠する直接粉末圧縮法(直接打錠法、直打法とも言う)、または粉末を顆粒とし、その顆粒を打錠する顆粒圧縮法によって、本製剤を製造することができる。以下、本製剤の製造方法を具体的に説明する。
例えば、ガランタミン又はその塩と添加剤をＶ型混合機などの適当な混合機で混合して得られる錠剤用混合末を、後述する打錠機を用いて直接圧縮打錠して製造する。錠剤用混合末は、撹拌造粒機により強力に混合する方法や粉砕機により混合粉砕する方法、乾式造粒機により圧縮造粒する方法や、必要により結合剤を分散または溶解させた水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール又はこれらの混合液を用いて湿式造粒を行う方法等により得られる。錠剤用混合末を製造する際には必要に応じ、結合剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、甘味剤、着色剤などを混合してもよい。なお、本発明において、ガランタミン又はその塩および添加物の粒子径は特に限定されない。
【００４６】
このようにして得られた錠剤用混合末を例えば、単発打錠機、ロータリー式打錠機などを用いて打錠圧２ｋN〜１５ｋNで圧縮成形し、錠剤を製造することができる。これより圧力が低いと錠剤硬度が不足し取扱上十分な硬度を確保できず、圧力が高いと崩壊が遅延するため好ましくない。
【００４７】
また、臼、杵に滑沢剤を付着して打錠する外部滑沢打錠法によって、錠剤を製造することができる。外部滑沢打錠法を行う装置としては、（株）菊水製作所製のＥＬＳＰ１−タイプIIIなどがある。外部滑沢打錠法であれば、少量の滑沢剤でも打錠することができる。少量の滑沢剤であれば、錠剤の崩壊時間が短縮し、しかも薬物の安定性を高めることができる。
【００４８】
本製剤の成形に関しては、どのような形状も採用することができ、例えば丸形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状および積層錠、有核錠などであってもよく、さらにはコーティングによって被覆することもできる。また、識別性向上のためのマーク、文字などの刻印さらには分割用の割線を付けてもよい。
【００４９】
本発明において、前もってガランタミンを含有した苦味抑制製剤（例えば、粉・粒体）を製造した後、これら製剤とともに上記添加剤を混合し、錠剤を製造することもできる。この場合、苦味を抑制した口腔内崩壊錠剤を製造することが可能である。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例、比較例および参考例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
製造した錠剤は、下記試験法によって、溶出率、錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
（１）溶出試験法
第十五改正日本薬局方一般試験法の溶出試験法 第２法(パドル法)を準用し、毎分５０回転で試験した。試験液は日本薬局方規定の精製水を用い、溶出試験開始５、１０、１５、３０分後に溶出液をサンプリングし、第十五改正日本薬局方一般試験法 紫外可視吸光度測定法を準用して、分析波長289nmにおけるガランタミンの吸光度を測定し、溶出率を算出した。同一処方錠剤の溶出率を３回測定し、平均値を算出した。以下、該平均値を溶出率と言うことがある。また、溶出試験開始１５分後の溶出率の最高値と最低値の差を溶出率のばらつきとした。
（２）硬度試験法
錠剤硬度計（ＥＲＷＥＫＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＧ製）を用いて測定した。試験は３錠で行い、その平均値を示す。（３０Ｎ以上を実用性の基準とする）
（３）崩壊試験法
第十五改正日本薬局方崩壊試験法を準用し、試験液は日本薬局方規定の精製水を用い、補助盤なしにおける２錠の崩壊時間を測定し、その最大値を示す。（３０秒以内を実用性の基準とする）
【００５１】
（錠剤製造方法）
ガランタミン臭化水素酸塩、崩壊剤、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、アスパルテーム、軽質無水ケイ酸を所定量計量し、ポリ袋内で混合し、混合末を得た。杵・臼に滑沢剤を塗布した後、これらの混合末を１錠あたり約１４０ｍｇとなるよう秤取し、臼に充填し、圧縮試験機で打錠した。この際の杵の形状は丸型、直径は７ｍｍであった。
【００５２】
（崩壊剤の検討）
（実施例１、比較例１〜３）
崩壊剤を検討するために、表１に示す処方の粉末を混合、直接圧縮打錠し、当該錠剤の硬度、崩壊時間および溶出試験開始１５分後の溶出率を測定した。なお、ガランタミン臭化水素酸塩は、ヤンセンファーマ社製を、崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウムとしてエキスプロタブ（木村産業株式会社製）、カルメロースとしてＮＳ−３００（五徳薬品株式会社製）、カルメロースカルシウムとしてＥＣＧ５０５（五徳薬品株式会社製）、クロスポビドンとしてポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ Technologies社製）を用いた。また、結晶セルロースとしてセオラスＰＨ−１０２（旭化成ケミカルズ株式会社製）、無水リン酸水素カルシウムとして無水リン酸水素カルシウムＧＳ（協和化学株式会社製）、アスパルテームとしてPAL SWEET DIET  （味の素株式会社製）、軽質無水ケイ酸としてAEROSIL２００  （日本アエロジル社製）、ステアリン酸マグネシウムとしてステアリン酸マグネシウム NF (植物性) （Mallinckrodt社製）を使用した。打錠圧は、4kNとした。
（実験結果）
実験結果を表１、溶出挙動を図１に示す。いずれの錠剤においても、錠剤の硬度は、３０Ｎ以上と実用レベルであり、崩壊時間は１０秒以内と非常に速かった。しかし、比較例１、２で示すように、崩壊剤としてカルメロース、カルメロースカルシウムを用いた場合、溶出率は８０％以上であったが、そのばらつきは１７．３％、９．８％であった。また、比較例３で示すように、クロスポビドンを用いた場合、１５分後の溶出率は８０％以上に到達せず、そのばらつきも約１０％であった。一方、実施例１で示すように、崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリウムを用いた場合、溶出率は９０％以上となり、そのばらつきは１％以内と非常に小さかった。
【表１】
0005656258.tif 000003
【００５３】
（カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量の検討）
（実施例１、２、比較例４）
カルボキシメチルスターチナトリウムの最適含有量を検討するために、カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量を２重量％、５重量％、１０％重量％とし錠剤を製造した。その錠剤の硬度、崩壊時間および溶出試験開始１５分後の溶出率を評価した。打錠圧は、約４ｋNとした。
（実験結果）
実験結果を表２、溶出挙動を図２に示す。いずれの錠剤においても、崩壊時間は１０秒以内と非常に速かった。錠剤の硬度は、いずれも３０Ｎ以上と実用レベルであったが、カルボキシメチルスターチナトリウムの量が増大するに応じて低下する傾向にあった。溶出率は、比較例４で示すように、カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量を２重量％とした場合、約８０％であり、そのばらつきは、約６％であった。一方、実施例１、２で示すように、カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量を５重量％、１０重量％とした場合、溶出率は、９０％以上であり、そのばらつきは、１％以内であった。
【表２】
0005656258.tif 000004
【００５４】
（カルボキシメチルスターチナトリウムおよびカルメロースを併用した場合の溶出性の検討）
（実施例２、３、参考例１）
カルボキシメチルスターチナトリウム以外の崩壊剤として、カルメロースを併用した場合の溶出率、崩壊性、および錠剤硬度を評価した。カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量を５％とし、カルメロースの含有量を５重量％、１０重量％とした。なお、実施例２、参考例１の打錠圧は、約４ｋＮ、錠剤の質量は、１４０ｍｇ、実施例３の打錠圧は、約５ｋＮ、錠剤の質量は、２１０ｍｇとした。
（実験結果）
実験結果を表３、溶出挙動を図３に示す。いずれの錠剤においても、錠剤の硬度は３０Ｎ以上と実用レベルであり、崩壊時間は１０秒以内と非常に速かった。また、実施例２、３の溶出率は、９０％以上であり、そのばらつきは、１％以内であった。
【表３】
0005656258.tif 000005
【００５５】
（ガランタミンの含有量の検討）
（実施例３、４）
ガランタミンの含有量を変化させた場合の溶出率、崩壊性、および錠剤硬度を評価した。ガランタミンの含有量を３．７重量％とし、打錠圧は、約４ｋＮとした。
（実験結果）
実験結果を表４に示す。いずれの錠剤においても、錠剤の硬度は３０Ｎ以上と実用レベルであり、崩壊時間は１０秒以内と非常に速かった。また、実施例４の溶出率は、９０％以上であり、そのばらつきは、２．５％以内であり、ガランタミンの含有量を変更しても、溶出率やそのばらつきは、ほとんど変わらなかった。
【表４】
0005656258.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本製剤は、口腔内で速やかに崩壊し、かつ消化管内でガランタミンが速やかに溶出するので、嚥下が困難であるアルツハイマー患者にも有用であり、十分な薬効を得ることができる。
【図１】
0005656258.tif 000007
【図２】
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