(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＡＣ）
【化１】
0005833537.tif 000254
（上式中、
R1,R2は、H、Hal、CF3、OCF3、CNもしくはNO2、OH、A、OAであり、
Wは、CH又はNであり、
Ryは、CH3、F、Br又はClであり、
G1, G2は互いに独立に、H、Hal又はCH3であり、但しＧ1及びＧ2のうちの１つが、Ｈ以外であり、かつＲy、Ｇ1、Ｇ2のうちの１つが、Ｆ、Ｂｒ、又はＣｌであり、
Rbは、(CH2)nOAであり、ここで、ｎは１、２、又は３であり、
Aは、1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、ここで、１個以上はHal、OR3、COOR3、CN、N(R3)2により置換されていてよく、そして１個以上の非隣接CH2-基は、O、-NR3CO-、-CO-もしくはSにより、及び/又は-CH=CH-もしくは-C≡C-基又は3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキレン基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキレンであり、
Halは、F、Cl、又はBrであり、
R3は、H又は１〜１２のＣ原子を有する枝分かれ若しくは直鎖アルキルであり、2つのジェミナル基R3はそれらが結合している原子とともに環を形成することができ、
Q-Sは、下記の基
【化２】
0005833537.tif 000255
である）で表される化合物、その溶媒和物、互変異性体、塩又は立体異性体、或いはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
前記化合物が、以下の群：
【表１】
0005833537.tif 000256
【表２】
0005833537.tif 000257
の請求項１に記載の式（I）の化合物、その溶媒和物、互変異性体、塩又は立体異性体、或いはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式（I）の化合物、又はその塩の製造方法であって、
式Aの化合物
【化３】
0005833537.tif 000258
（上式中、W及びRb、Ry、G1、及びG2は請求項１に記載の意味であり、そしてTはOH又は脱離基である）又は、式Aの化合物（式中、TはOHである）とイソブチルクロロホルメートとの反応生成物を、
式Bの化合物
【化４】
0005833537.tif 000259
（上式中、R1、R2、Q及びSは請求項１に示す意味である）と、適切な塩基の存在下に、又は、TがOHである場合には、適切な縮合試薬の存在下に反応させ、そして得られた生成物を環化し、そして場合により、式（I）の塩基又は酸をその塩の１つに転化させることを特徴とする、方法。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の少なくとも１種の化合物、その互変異性体、塩、溶媒和物又は立体異性体、或いはすべての比率でのそれらの混合物、及び、場合により、賦形剤及び/又は補助剤を含む、スフィンゴシン-１-ホスフェート関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物。
【請求項５】
前記スフィンゴシン-１-ホスフェート関連疾患が、過剰免疫応答に付随する自己免疫疾患又は症状である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の化合物、その互変異性体、塩、溶媒和物又は立体異性体、或いはすべての比率でのそれらの混合物を含む、免疫調節異常の治療及び/又は予防のための医薬組成物。
【請求項７】
前記免疫調節異常は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎からなる群より選ばれる、自己免疫性又は慢性炎症性疾患である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
スフィンゴシン-１-ホスフェート関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための請求項１又は２に記載の化合物、その互変異性体、塩、溶媒和物又は立体異性体、或いはすべての比率でのそれらの混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオキサジアゾール、その医薬としての使用ならびに多発性硬化症及びその他の疾患を治療するためのその使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
詳細には、本発明は式（I）
【化１】
0005833537.tif 000002
（上式中、R1, R2はH, Hal, CF3, OCF3, CNもしくはNO2, OH, A, OAであり、
SはNHCOMe, COOR3, SO2A, CONA2 であり、
Qは (CH2)mX(CH2)m* であり、又は、SがNHCOMe, SO2Aである場合には、Q は、また、単結合であり、
Xは-NR3-, -COO-であり、
WはCH又はNであり、
Ra はAr又はHetであり、
Rb はCH3, CH2CH3, OR3, Hal, OCF3,(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nN(R3)2, CN, NO2, N(R3)2, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A , (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 もしくはNR3COA, NR3SO2N(R3)2であり、又は、Qが (CH2)mX(CH2)m*（Xは-COO- 又は-NR3-であり、R3 はHである）である場合には、Rb は、また、CF3であり、
Aは1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、１個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, COOR3, CN, N(R3)2 により置換されていてよく、そして１個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, -NR3CO-, -CO-もしくはS及び/又は-CH=CH-もしくは-C≡C-基又は3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキレン基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキレンであり、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環であり、その環はHal, CH3, -CH2CH3 OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, OCF3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOAもしくはSO2A, フェニル、ピリジル、-[C(R3)2]n-COOR3 及び/又は-O[C(R3)2]n-CON(R3)2により一置換、二置換又は三置換されていてよく、ここで、基Arを分子の残部に結合している原子に隣接している少なくとも１つの原子が前記置換基の１つを有するようになっており、
Hetは1〜4個の N, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環はHal, -CH3, -CH2CH3, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-シクロアルキル、OR3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, フェニル、ピリジル及び/又はSO2Aにより一置換、二置換又は三置換されていてよく、ここで、基Hetを分子の残部に結合している原子に隣接している少なくとも１つの原子が前記置換基の１つを有するようになっており、
R3はH又はAであり、2 つのジェミナル基R3 はそれらが結合している原子とともに環を形成することができ、
nは0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8であり、そして
m, m*は互いに独立に、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8であり、
ただし、下記の化合物
【化２】
0005833537.tif 000003
を除く）の化合物に関する。 
【０００３】
別の特定の実施形態において、式（I）の置換基の定義は下記のとおりである。
R1, R2は互いに独立に、H, Hal, CF3, OCF3, CNもしくはNO2, OH, A, OAであり、
SはOR3 又はCOOR3であり、
Qは (CH2)mX(CH2)m*であり、
Xは-NA-であり、
WはCHであり、
Ra はArであり、
Rb はCH3, Hal, OCH3, OCH2CH3, OCF3,(CH2)nOH, CH(CH3)OCH3, (CH2)nN(R3)2, CN, NO2, N(R3)2, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A , (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 又はNR3COA, NR3SO2N(R3)2であり、
又は、もしR1 がHal, CF3, OCF3, CN, NO2, OH, A, OAであるならば、
又は、もしR2 がBr, Cl, I, CF3, OCF3, CN, NO2, OH, A, OAであるならば、
又は、もしRa が6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環であって、CHF2, Hal, OR3, N(R3)2, NO2, CN, OCF3, CH3, CH2CH3によって二置換又は三置換されているものであるならば、
又は、mが2〜8であるならば、
Rb は、また、 (CH2)nOA又はAであり、
Aは1〜6個のC-原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルであり、ここで、１個のH-原子はHal, OH, COOR3, CN, N(R3)2 より置換されていてよく、そして１個のCH2-基はO, -NR3-, -NR3CO-, -CO-もしくはS及び/又は-CH=CH-もしくは-C≡C-基により置換されていてよく、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環であり、その環はCHF2, Hal, OR3, N(R3)2, NO2, CN, OCF3により一置換、二置換又は三置換されており、
又は、もしRb がHal, OCH3, OCH2CH3, OCF3,(CH2)nOH, (CH2)nN(R3)2, CN, NO2, N(R3)2, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A , (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2N(R3)2であるならば、
又は、もしR2 がBr, Cl, I, CF3, OCF3, CNもしくはNO2, OH, A, OAであるならば、
又は、もしR1 がHal, CF3, OCF3, CNもしくはNO2, OH, A, OAであるならば、
Arは、また、Aにより置換されていてよく、ここで、基Arを分子の残部に結合している原子に隣接している少なくとも１つの原子が前記置換基の１つを有するようになっており、
R3はH又はAであり、
nは0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8であり、そして
m 及びm*は互いに独立に、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8である。
【０００４】
上記化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率の混合物を含む）。
【０００５】
別の特定の実施形態において、式(I）中の置換基の定義は下記のとおりである。
R1, R2は互いに独立にH, Hal, CF3, OCF3, CNもしくはNO2, OH, A, OAであり、
SはOR3 又はCOOR3であり、
Qは (CH2)mX(CH2)m* であり、
Xは-NA-であり、
WはCHであり、
Ra はArであり、
Rb はCH3, Hal, OCF3, CN, NO2, N(R3)2 であり、
Aは1〜6個の C-原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルであり、ここで、１個のH-原子はHal, OH, COOR3, CN, N(R3)2 により置換されていてよく、そして１個のCH2-基はO, -NR3-, -NR3CO-, -CO-もしくはS及び/又は-CH=CH- もしくは-C≡C-基により置換されていてよく、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環であり、その環はA, CHF2, Hal, OR3, N(R3)2, NO2, CN, OCF3により一置換、二置換又は三置換されており、ここで、基Arを分子の残部に結合している原子に隣接している少なくとも１つの原子が前記置換基の１つを有するようになっており、
R3はH又はAであり、 
nは0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8であり、そして
m及びm* は互いに独立に、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8である。
【０００６】
特定の実施形態において、式（I）の置換基の定義は下記のとおりである。
R1, R2はH, Hal, CF3, OCF3, CNもしくはNO2, OH, A, OAであり、
SはNHCOMe, OR3, COOR3, SO2A, CONHA, CONA2 又はZであり、
QはX(CH2)m, (CH2)mX(CH2)m であり、又は、もしSがNHCOMe, SO2A, CONHA又はZであるならば、Qは、また、単結合であり、
Xは-O-, -NR3-, -COO-又は-CONR3-であり、
WはCH又はNであり、
Ra はAr又はHetであり、
Rb はA, Hal, OCF3,(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nN(R3)2, CN, NO2, N(R3)2, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A , (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 もしくはNR3COA, NR3SO2N(R3)2であり、又は、もしR1 又はR2 がHalであるならば、又は、もしS がCOOR3であるならば、又は、Ra がHet又は置換Arであるならば、また、CF3, OR3であり、
Aは1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、ここで、１個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, COOR3, CN, N(R3)2 により置換されていてよく、ここで、１個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, -NR3-, -NR3CO-, -CO-もしくはS及び/又は-CH=CH-もしくは-C≡C-基又は3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキレン基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキレン基であり、
Zは1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、ここで、１個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はOR3, COOR3, CON(R3)2, CN, SO2A, N(R3)2 により置換されており、及び/又は１個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基は-O-, -COO-, -NR3-, -NR3CO-, -NBoc-, -CO-もしくは-S-, -SO2-及び/又は-CH=CH-もしくは-C≡C-基又は3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキレンにより置換されており、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキレンであり、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環であり、その環はHal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CF3, OCF3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOAもしくはSO2A, フェニル、ピリジル、-[C(R3)2]n-COOR3 及び/又は-O[C(R3)2]n-CON(R3)2により一置換、二置換又は三置換されていてよく、ここで、基Arを分子の残部に結合している原子に隣接している少なくとも１つの原子が前記置換基の１つを有するようになっており、
Hetは1〜4個の N, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環はHal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-シクロアルキル、OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, フェニル、ピリジル及び/又はSO2Aにより一置換、二置換又は三置換されていてよく、ここで、基Hetを分子の残部に結合している原子に隣接している少なくとも１つの原子が前記置換基の１つを有するようになっており、
R3はH又はAであり、; 2 つのジェミナル基R3 はそれらが結合している原子とともに環を形成していてよく、
nは0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8であり、そして
mは1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8である。
【０００７】
上記化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率の混合物を含む）。
【０００８】
別の特定の実施形態において、式（I）の定義は下記のとおりである。
R1, R2は互いに独立に、H, Hal, CF3, OCF3, CNもしくはNO2, OH, A, OAであり、
SはOR3 又はCOOR3であり、
Qは (CH2)mX(CH2)mであり、
Xは-NA-であり、
WはCHであり、
Ra はArであり、
Rb はCH3, Hal, OCF3,(CH2)nOH, CH(CH3)OCH3, (CH2)nN(R3)2, CN, NO2, N(R3)2, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A , (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 又はNR3COA, NR3SO2N(R3)2であり、
Aは1〜6個のC-原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルであり、ここで、１個のH-原子はHal, OH, COOR3, CN, N(R3)2 により置換されていてよく、１個のCH2-基はO, -NR3-, -NR3CO-, -CO-もしくはS及び/又は-CH=CH-もしくは-C≡C-基により置換されていてよく、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環であり、その環はA, CHF2, Hal, OR3, N(R3)2, NO2, CN, OCF3により一置換、二置換又は三置換されており、ここで、基Arを分子の残部に結合している原子に隣接している少なくとも１つの原子が前記置換基の１つを有するようになっており、
R3はH又はAであり、
nは0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8であり、そして
mは1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8である。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は式 (AB)
【化３】
0005833537.tif 000004
（上式中、W, Ra, Rb, R1, R2, R3, S, m及びnは上記に規定されるとおりである）の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率の混合物を含む）を提供する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は式（AC）
【化４】
0005833537.tif 000005
（上式中、Ry はCH3, CH2CH3, F, Br, Clであり、好ましくはF, CH3であり、
G1, G2 は互いに独立にH, Hal又はCH3であり、好ましくはHであり、
そしてRb, W, R1, R2, Q及びSは上記に規定されるとおりである）の化合物を提供する。
【００１１】
非常に好ましい実施形態において、本発明は式（AE）
【化５】
0005833537.tif 000006
（上式中、G1, G2, Ry, Rb, R1, R2, R3 は上記に規定されるとおりであり、好ましくはG1, G2 はHである）の化合物を提供する。
【００１２】
式(I)の化合物は好ましくはスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)に対するレセプター上に結合性である。S1Pは生体活性スフィンゴ脂質の代謝物である。それは造血細胞から分泌され、貯蔵されそして活性化血小板から解放される。それはGタンパク質共役レセプター(GPCR)のファミリーに対してアゴニストとして作用する。５種のスフィンゴシン-1-リン酸レセプターは特定されており(S1P1, S1P2, S1P3, S1P4及びS1P5であり、内皮分化遺伝子としても知られており、それらはそれぞれEdg1, Edg5, Edg3, Edg6及びEdg8である)、それらはヒト及びげっ歯類において広範な細胞及び組織分布を有し、そして良好に保存される。
【００１３】
S1Pは生存、増殖及び免疫応答などの多くの細胞機能に関与している。本発明の化合物は好ましくはS1P1/Edg1レセプターアゴニストとして作用し、そしてこのため、白血球細胞輸送を調節し、二次リンパ組織においてリンパ球を捕捉し、そして有効な免疫応答に要求される細胞−細胞相互作用を妨害することにより免疫抑制活性を有する。本発明は、また、このような化合物を含む医薬組成物及び治療又は予防の方法にも関する。
【００１４】
FTY720又はフィンゴリモドである非選択的S1P1 アゴニストは免疫抑制活性を発揮し、そして再発寛解型多発性硬化症の治療において治療効果を示す。この化合物を用いた多くの文献は既に出版されている: Cyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560-570, 2005, Rosen H Trends Immunol 28:102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006, Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med 355:1088-1089, 2006。
【００１５】
免疫抑制剤は種々の自己免疫疾患及び慢性炎症性疾患においてさらに有用であり、かかる疾患としては、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、1型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎及びその他の疾患、たとえば、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、アトピー性皮膚炎及び喘息が挙げられる。免疫抑制剤は、また、癌、リンパ腫及び白血病の治療のための化学療法レジメンの一部としても有用である。
【００１６】
特許出願WO2006/131336号明細書はビフェニル環を含むオキサジアゾール誘導体を記載している。シクロアルキル基によって置換されたフェニル基を含むさらなるオキサジアゾール誘導体はBioorg Med. Chem. Lett. 16 (2006) 3679-3683から知られている。
【００１７】
オキサジアゾール誘導体は特許出願EP07117921.2に記載されている。
【００１８】
本発明の化合物は改良された薬理学的特性及び／又はその他の特性を有する選択的S1P1アゴニストであることが発見された。
【００１９】
本発明はS1P1レセプター信号伝達の阻害、活性化、抑制及び/又は調節が役割を担う病気の治療及び/又は予防のための医薬の調製のために式（I）の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を使用する。
【００２０】
このため、本発明は、好ましくは、S1P1/Edg1レセプターのアゴニストであり、特に、S1P3/Edg3レセプターよりも選択性がある化合物を含む。S1P1/Edg1レセプター選択的アゴニストは現在の治療よりも有利であり、そしてリンパ球隔離剤の治療範囲を広げ、それにより、より高い用量での良好な認容性が可能になり、そのため、効力が改良される。
【００２１】
本発明は、さらに、単独で又は他の活性化合物又は療法と組み合わせで、血管機能の改良のための医薬の製造にも関する。
【００２２】
式（I）に係るオキサジアゾール化合物は下記の一般方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製できる。典型的又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶剤など)が与えられている場合に、特に指示がないかぎり他の実験条件も使用できるものと理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶剤によって変化しうるが、このような条件はルーチンの最適化手順を用いて当業者により決定されうる。
【００２３】
下記の略語はそれぞれ下記の定義を指す。
aq (水性), h (時), g (グラム), L (リットル), mg (ミリグラム), MHz (メガヘルツ), μM (マイクロモル濃度) min. (分), mm (ミリリットル), mmol (ミリモル), mM (ミリモル濃度), m.p. (融点), eq (当量), mL (ミリリットル), μL (マイクロリットル), ACN (アセトニトリル), BINAP (2,2’-ビス(ジスフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン), BOC (tert-ブトキシ-カルボニル), CBZ (カルボベンゾキシ), CDCl3 (重水素化クロロホルム), CD3OD (重水素化メタノール), CH3CN (アセトニトリル), c-hex (cHex), DCC (ジシクロヘキシルカルボジイミド), DCM (DCM), dppf (1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン), DIC (ジイソプロピルカルボジイミド), DIEA (ジイソプロピルエチル-アミン), DMF (ジメチルホルムアミド), DMSO (ジメチルスルホキシド), DMSO-d6 (重水素化ジメチルスルホキシド), EDC (1-(3-ジメチル-アミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド), ESI (エレクトロ-スプレイイオン化), EtOAc (EtOAc), Et2O (ジエチルエーテル), EtOH (エタノール), FMOC (フルオレニルメチルオキシカルボニル), HATU (ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ [4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスフェート), HPLC (高速液体クロマトグラフィー), i-PrOH (2-プロパノール), K2CO3 (炭酸カリウム), LC (液体クロマトグラフィー), MD Autoprep (質量分析計直結オートプレップ), MeOH (メタノール), MgSO4 (硫酸マグネシウム), MS (質量分析), MTBE (メチルtert-ブチルエーテル), Mtr. ( 4-メトキシ-2, 3, 6-トリメチルベンゼンスルホニル), MW(マイクロ波), NBS (N-ブロモスクシンイミド), NaHCO3 (重炭酸ナトリウム), NaBH4 (水素化ホウ素ナトリウム), NMM (N-メチルモルホリン), NMR (核磁気共鳴), POA (フェノキシアセテート), Py (ピリジン), PyBOP（登録商標） (ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート), RT (RT), Rt (保持時間), SPE (固相抽出), TBTU (2-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート), TEA (トリエチルアミン), TFA (トリフルオロ酢酸), THF (THF), TLC (薄層クロマトグラフィー), UV (紫外線)。
【００２４】
R1, R2, Ra, Rb, W, Q及びSの種類により、異なる合成ストラテジーを式（I）の化合物の合成のために選択することができる。下記のスキームに例示されるプロセスにおいて、R1, R2, Ra, Rb, W, Q及びSは本記載中の上記に規定されるとおりである。
【００２５】
一般に、本発明の式（I）に係るオキサジアゾール化合物は容易に入手されうる出発材料から調製されうる。もし、このような出発材料が市販されていなければ、それは標準的な合成技術によって調製されうる。以下に記載される下記一般方法及び手順を使用して式(I)の化合物を調製することができる。下記のスキーム中に示す反応条件、たとえば、温度、溶剤又は共反応体は例としてのみ示し、限定するものでない。
【００２６】
式（I）及び関連式の化合物（式中、Ra, Rb, R1, R2, Q及びSは上記に規定されるとおりである）は当業者によく知られた適切な相互転化技術を用いて式（I）及び関連式の別の化合物（式中、Ra, Rb, R1, R2, Q及びSは上記に規定されるとおりである）に転化されうる。
【００２７】
一般に、式 (I’)の化合物（式中、R1, R2, Ra, Rb, W及びQは上記に規定されるとおりである）は、THF, メタノール、エタノールもしくは水又はそれらの混合物などの適切な溶剤中に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの金属水酸化物、又は、ジオキサン、DCMなどの適切な溶剤中にHCl又はTFAなどの酸を、約20°C〜約50°Cの温度、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１時間〜24時間用いるなどの当業者によく知られた条件を用いて、式(I”)のエステル誘導体（式中、R3 は上記に規定されるとおりであり、より好ましくはR3 はメチル又はtert-ブチル基である）の加水分解により調製されうる(スキーム１)。
【化６】
0005833537.tif 000007
【００２８】
下記より選択される式(I”)のエステル誘導体を調製するための方法は実施例においてより詳細に記載される。
Tert-ブチル N-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート
エチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-beta-アラニナート
Tert-ブチル [(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテート
エチル 4-(2,3-ジフルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェノキシ)ブタノエート
Tert-ブチル 3-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]プロパノエート
Tert-ブチル 3-[(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]プロパノエート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル 3-[(3-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]プロパノエート
Tert-ブチル N-メチル-N-(3-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-メチル-N-(3-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
メチル 2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾエート、例13 工程1
メチル N-(2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-beta-アラニナート
エチル N-(4-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンゾイル)-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル) ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート 
Tert-ブチル N-(3-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル [(3-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[3',4'-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
エチル N-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]-beta-アラニナート
メチル N-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-メチル-N-(3-｛5-[4-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-メチル-N-(3-｛5-[4-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
メチル 2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾエート
メチル N-(2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-beta-アラニナート
Tert-ブチル [(3-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-ブロモ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-イソプロピル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-エチル-N-(3-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-エチル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[2'-クロロ-5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-エチル-N-(3-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート
tert-ブチル 2-((2-メトキシ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
Tert-ブチル N-メチル-N-(4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル) フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-[2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)エチル]-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-｛4-[5-(2-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート 
Tert-ブチル N-(tert- オキシカルボニル)-N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-｛4-[5-(2-エトキシ-2'-エチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-メチル-N-(4-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-イソプロピル-N-(3-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-イソプロピル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニナート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-エチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-エチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-クロロ-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-3-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル 4-[メチル(4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)アミノ]ブタノエート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル [(2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-クロロ-3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-クロロ-3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-(2-エチル-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3,4-ジフルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
tert-ブチル 2-((2-クロロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
Tert-ブチル N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-｛3-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-｛3-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-クロロ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-クロロ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[2-クロロ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-5-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-(ジフルオロメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-メトキシエチル)-N-(4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル [(4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(1-メトキシエチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル [(4-｛5-[2-(1-メトキシエチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテート
Tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
Tert-ブチル 2-((2,6-ジフルオロ-4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
Tert-ブチル N-(2-エチル-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)-N-メチルグリシネート。
【００２９】
又は、式（I”’）のアルコール誘導体はスキーム1aに示すとおり、対応する式（I）のアミン誘導体（式中、Q = (CH2)mX(CH2)m であり、ここで、X = -NR3-であり、そしてS, m, R1, R2, R3, Ra 及びRb は上記に規定されるとおりである）に転化されうる。 式(I”’)の化合物は最初に、対応するメチルもしくはトシル基 (I””)に転化され、それは、その後、アミンHN(R3)(CH2)mSと反応して、式 (I)の化合物（式中、Q-S = (CH2)mN(R3)(CH2)mSであり、そしてS, m, R1, R2, R3, Ra 及びRb は上記に規定されるとおりである）を提供することができる (スキーム1a)。アルコール (I””)はスキーム1aに示すとおり、当業者によく知られた条件を用いて、対応するアルデヒド (I””’)に酸化でき、その条件は、たとえば、限定するわけではないが、スワーン酸化（Swern oxidation）条件又はベンジル系アルコールのための酸化剤としてのMnO2の使用である。その後、適切なアミンHN(R3)(CH2)mSによる式(I””’)の化合物の還元アミノ化により、式 (I)の化合物（式中、S, m, R1, R2, R3, Ra 及びRb は上記に規定されるとおりである）を提供する。
【００３０】
【化７】
0005833537.tif 000008
【００３１】
下記から選択される式(I”’)のアルコール誘導体を調製するための方法は実施例においてより詳細に記載される。
(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)メタノール
2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)エタノール
2-(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エタノール
(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-メチルフェニル)メタノール
(4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノール  
(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチルフェニル)メタノール
(3-フルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノール
(2,6-ジフルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノール
(2-メチル-4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノール。
【００３２】
下記から選択される式 (I””’)のアルデヒド誘導体を調製するための方法は実施例においてより詳細に記載される。
4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-メチルベンズアルデヒド
4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド
4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチルベンズアルデヒド。
【００３３】
式 (I)の化合物（式中、R1, R2, Ra, Rb, W, Q及びSは上記に規定されるとおりである）は、スキーム２に示すとおりの２工程手順において得ることができる。第一の工程は式 (VII)のカルボン酸を式 (VI)のアミドキムとカップリングさせることからなる（式中、R1, R2, Ra, Rb, W, Q及びSは上記に規定されるとおりである）。このようなカップリングの一般手順は実施例において示しており、TEA, DIEA, NMMなどの塩基の存在下又は非存在下に、DCM, ACN, THF又はDMFなどの適切な溶剤中で、約20°C〜約50°Cの上昇温度、好ましくは室温にて、数時間、たとえば、１〜24時間、標準的なカップリング剤（限定するわけではないが、たとえば、EDC, HATU, TBTU）を用いて、O-置換アミドキシム (V)をカルボン酸 (VII)及びアリールアミドキシム (VI)から調製するための当業者によく知られた条件及び方法を用いる。又は、TEA, DIEA, NMMなどの塩基の存在下に、DCM, THF又はDMFなどの適切な溶剤中で、約20°C〜約50°Cの上昇温度、好ましくは室温にて、数時間、たとえば、１時間〜24時間、当業者によく知られた条件及び方法を用いて、カルボン酸誘導体(たとえば、アシルクロリド(VIIa))をアミドキシム (VI)とカップリングさせることができる（スキーム３）。第二の工程はオキサジアゾール (I)を生成するためのO-置換アミドキシム (V)の環化及び脱水からなる。条件は実施例において下記に示しており、オキサジアゾールを調製するための当業者によく知られた方法、たとえば、室温〜約150°Cへの上昇温度、典型的には150°Cにて、可能にはマイクロ波炉を用い、15分間〜24時間、好ましくは30分間、ACN, THF, ピリジン, DMFなどの適切な溶剤又は溶剤混合物中、DIEA, TEA又はテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの塩基の存在下又は非存在下に加熱分解を用いる。
【００３４】
【化８】
0005833537.tif 000009
【化９】
0005833537.tif 000010
【００３５】
式 (VII)の化合物（式中、Ra, Rb 及びWは上記に規定されるとおりである）は市販されているか、又は、下記の実施例において記載されるとおりの標準的な合成技術を用いて調製でき、たとえば、対応するハロゲン化安息香酸又はアルキルベンゾエート上での芳香族求核置換又は金属触媒カップリング反応により調製できる。又は、下記のスキーム4に示されるとおり、式 (VII)の化合物（式中、Ra, Rb 及びWは上記に規定されるとおりである）は金属触媒クロスカップリング反応、次いで、得られたエステル (XI)の加水分解により得ることができる。より詳細には、それはアルキルベンゾエート (VIII)（式中、Rc は好ましくはBr, I又はトリフレートなどのスルホネートエステルであることができる）とボロン酸 (Xa)又はエステル (Xb)との間のスズキ-ミヤウラカップリング反応により得ることができ、スキーム4に示されるようなよく知られたスズキ-ミヤウラ反応を用いる(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I.及びToshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577)。典型的な手順において、アルキルベンゾエート (VIII)及びボロン酸 (Xa)又はエステル (Xb)を種々の温度にて、従来の加熱法によって加熱し、又は、限定するわけではないが、炭酸塩、たとえば、K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3などの塩基及び触媒量のPd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2などのパラジウム触媒（可能にはPPh3, S-Phos, X-Phosなどのリガンドを添加）の存在下に、THF、トルエン、ジオキサン、MeOH, ACN, DMF, 水などの適切な溶剤又は溶剤混合物中で、マイクロ波を用いて加熱する。上記のすべての異なる組み合わせを用いてよい。又は、アルキルベンゾエート (IX)(式中、Rc は上記に規定されるとおりである)及びボロン酸 (Xc)又はエステル (Xd)は上記のとおりの同一のパラジウム触媒手順下にカップリングされうる。得られたエステル (XI)は当業者によく知られた条件を用いて加水分解されることができ、たとえば、限定するわけではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの金属水酸化物を、THF、メタノール、エタノール又は水などの適切な溶剤中で、約20°C〜約60°Cの上昇温度で、好ましくは室温にて、数時間、たとえば、１〜24時間用いる。
【００３６】
【化１０】
0005833537.tif 000011
【００３７】
式(VII)の化合物（式中、Ra, Rb 及びWは上記に規定されるとおりである）の別の調製経路は式(XII)又は (XIII)のアルキルベンゾエートボロン酸又はそのエステル誘導体（式中、Rd はボロン酸又はテトラメチル-ジオキサボロランである）と、場合により置換されていてよいアリール、それぞれ (Xe)及び(Xf) （式中、Rc は好ましくはBr, I又はトリフレートなどのスルホネートエステルである）との間のスズキ-ミヤウラカップリング反応によるものであることができ、下記スキーム５及び上記に示すようなよく知られたスズキ-ミヤウラ反応条件を用いる。得られたエステルは上述の条件及び下記実施例に記載される条件下に式 (VII)の化合物へと加水分解されうる。
【００３８】
【化１１】
0005833537.tif 000012
【００３９】
式 (VII)の化合物(式中、Ra, Rb 及びWは上記に規定されるとおりである)の別の調製経路はスキーム６に示すとおり、場合によりTEA, DIEA, NMMなどの適切な塩基の存在下に、THF又はDMFなどの溶剤中で、約20°C〜約100°Cの上昇温度で、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１〜24時間、式 (Xg)のアミノ誘導体RaHを、式 (VIIIa)のアルキルベンゾエート又は式 (VIIIb)の安息香酸へ付加させることであることができる。式 (Xg)のアミノ誘導体RaHは、また、溶剤として、ニートで使用されてもよい。又は、式(VII)の化合物は、スキーム６に示すとおり、上述の反応条件及び下記実施例に記載される反応条件下に、式(Xh)のアミノ誘導体RbHをアルキルベンゾエート (IXa)又は安息香酸 (IXb)に付加させることにより得ることができる。式 (XI)のエステルが最初に得られる場合には、それは上述の条件及び下記実施例に記載される条件下に、式 (VII)の化合物へと加水分解されうる。又は、式 (Xg)及び (Xh)のアミノ誘導体は上述の条件及び下記実施例に記載される条件と同様の条件下にそれぞれベンゾニトリル (XIVa)及び (XIVb)に付加されることもできる。得られた式(XIV)のベンゾニトリルは、当業者によく知られた条件を用いて対応するエステル (XI)へと加水分解でき、その条件は、限定するわけではないが、たとえば、THF, メタノールもしくは水又はそれらの混合物などの適切な溶剤中で、約20°C〜約100°Cの上昇温度で、好ましくは78°Cで、12時間〜48時間、HClなどの酸を使用することである。
【００４０】
【化１２】
0005833537.tif 000013
【００４１】
式 (VIIIa)及び (IXa)の化合物(式中、Ra, Rb 及びWは上記に規定されるとおりである)は市販されているか、又は、実施例において後述されるとおりの標準的な合成技術によって調製されうる。典型的には、それらはそれぞれ対応する安息香酸(VIIIb)及び(IXb)のエステル化により調製でき、たとえば、限定するわけではないが、塩化オキサリルにより対応する酸塩化物を生成し、次いで、約0°C〜約50°Cの範囲の温度で、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１〜24時間、適切なアルコールを付加させ、たとえば、メチルカルボキシレートのためにはMeOHを付加させる。
【００４２】
又は、式 (VII)の化合物(式中、Ra, Rb 及びWは上記に規定されるとおりである)は、下記のスキーム７に示すとおり、金属触媒カップリング反応を行い、次いで、得られた式 (XI)のエステルを加水分解することにより得ることができる。より特定的には、それは式 (VIII)又は (IX)のアルキルベンゾエート(式中、Rc は好ましくはBr, I又はトリフレートなどのスルホネートエステルであることができる)及びそれぞれ (Xg)又は(Xh)のアミノ誘導体との間のバックワルド・ハートウィグクロスカップリング反応により得ることができ、下記のスキーム７に示すような、よく知られたバックワルド・ハートウィグクロスカップリング反応条件を用いる(Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr.Chem. 2002, 219, 131-209; Jiang, L.; Buchwald, S. L. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (第２版) 2004, 2, 699-760)。典型的な手順において、式 (VIII)及び(IX)のアルキルベンゾエート及びそれぞれアミノ誘導体 (Xg)及び (Xh)を、塩基（限定するわけではないが、炭酸塩、たとえば、K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3）及び触媒量のPd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2などのパラジウム触媒（可能にはBINAP, X-phosなどのホスフィンリガンドを添加）の存在下に、THF, トルエン、ジオキサン、MeOH, ACN, DMF, 水などの適切な溶剤又は溶剤混合物中で、従来の加熱方法により又はマイクロ波技術を用いて種々の温度に加熱する。上記のすべての異なる組み合わせを用いてよい。その後、式 (XI)の得られたエステルを当業者によく知られた条件を用いて加水分解することができ、その条件は、限定するわけではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの金属水酸化物を、THF、メタノール、エタノール又は水などの適切な溶剤又はその混合物中で、約20°C〜約60°Cの上昇温度で、好ましくは室温にて、数時間、たとえば、１〜24時間用いることである。
【００４３】
【化１３】
0005833537.tif 000014
【００４４】
又は、式 (VII)の化合物（式中、Wは上記に規定されるとおりであり、そしてRa 又はRb はOAである）は、臭化アルキル (Xi)又は(Xj)をそれぞれ対応する式 (VIIIp)又は (IXc)の中間体に、DMF中のK2CO3 などの塩基の存在下に、約90°Cで添加することにより調製されうる。このような転化は、また、実施例において後述するとおり、式(I)の化合物（式中、Ra 又はRb はOHである）に対しても行える。
【００４５】
【化１４】
0005833537.tif 000015
【００４６】
式 (VIII)の化合物は市販されているか、又は、実施例において後述するとおり、標準的な合成技術によって調製されうる。典型的には、Rb が (CH2)OH, (CH2)OA, (CH2)N(R3)2 又は (CH2)SO2Meであり、Rc がF, Cl, Br, I又はトリフレートなどのスルホネートエステルであり、そしてR3 が上記に規定されるとおりである場合には、式 (VIII)の化合物、それぞれ (VIIIf), (VIIIg), (VIIIh)及び (VIIIj)は対応するトルイル誘導体 (VIIIc)を臭素化し、次いで、室温〜130°Cの温度で、可能にはマイクロ波の使用を伴い、ベンジル臭素誘導体 (VIIId)上で適切な基、たとえば、限定するわけではないが、HOAc中のNaOAcなどの酢酸塩、アルコラート塩、たとえば、対応するアルコール、THF又は DMF中のNaOA、HOAなどのアルコール（それ自体が溶剤として使用できる）、適切な溶剤、限定するわけではないが、THF, MeCN, DMFなどの中のHN(R3)2 などのアミン又はNaSAなどのチオラート塩とSN2 反応させることにより調製できる(スキーム９を参照されたい)。限定するわけではないが、約60°CでEtOH中の水酸化ナトリウムなどの当業者によく知られた条件を用いて、式 (VIIIe)の化合物のアセテート基を加水分解することにより、式 (VIIIf)の化合物が提供された。限定するわけではないが、mCPBAなどの当業者によく知られた条件を用いて、式 (VIIIi)の化合物の硫化物酸化により、式 (VIIIj)の化合物が提供された。Rbが (CH2)OHである場合の式 (VIIIf)の化合物は、対応するアルキルスルホネート(VIIIk)へとさらに転化でき、それはスキーム９に示されるとおり、(VIIIb)と同様にSN2 反応のための出発材料として使用できる。このような誘導化は、また、後の段階で、実施例において後述するとおり、式 (I)の化合物(式中、Rb は (CH2)OHである)上でも行うことができる。
【００４７】
【化１５】
0005833537.tif 000016
【００４８】
又は、式 (VIIIf)の化合物は、スキーム10に記載されるとおり、(VIIIc)の二重臭素化、次いで、(VIIIm)の加水分解により調製されうる。得られた式 (VIIIn)のベンズアルデヒド誘導体は、限定するわけではないが、NaBH4などの適切な還元剤とともに、(VIIIf)のベンジル系アルコール、化合物 (VIIIo)を生じさせる。金属触媒クロスカップリング反応又はSNAr反応による式 (VIIIn)の化合物の式 (XIa)への転化は最初に行われることができる。その後、スキーム10に示すとおり、還元により、対応する式(XIa)のアルコールが提供される。
【００４９】
【化１６】
0005833537.tif 000017
【００５０】
Rb が (CH2)nNR3SO2A又は (CH2)nNR3COAであり、ここで、n=0であり、そしてRa, R3 及びWが上記に規定されるとおりである場合には、式 (XIe)又は (XIf)の化合物は、それぞれ、スキーム11に示されるとおり、式 (XIc)の化合物から合成されうる。ニトロ基の還元の後に、得られるアニリン(XId)は、限定するわけではないが、TEA, DIEA, NMM, ピリジンなどの塩基の存在下に、DCM, DMF,ピリジンなどの溶剤又は溶剤混合物中で、ASO2Clの添加によりスルホンアミド(XIe)へと転化され、又は、ACOClの添加によりアミド (XIf)へと転化されうる。このような誘導化は、また、後の段階で、実施例において後述するとおり、式(I)の化合物(式中、RbはNH2である)に対しても行うことができる。
【００５１】
【化１７】
0005833537.tif 000018
【００５２】
式 (VIIb)の化合物（式中、Rb は (CH2)3OAである）はスキーム12に示すとおり、順次のソノガシラ及びスズキ-ミヤウラクロスカップリング反応により化合物 (VIIIp)から合成されうる。得られた式 (VIIa)の化合物を、限定するわけではないが、H2 雰囲気中のPd/Cなどの当業者によく知られた標準的な技術により還元して、式 (VIIb)の化合物を提供することができる。
【００５３】
【化１８】
0005833537.tif 000019
【００５４】
又は、式(VII)の化合物（式中、Ra, Rb 及びWは上記に規定されるとおりである）は、スキーム13に示すとおり、2工程プロセスにおいて式 (XV)の化合物から調製されうる。第一の工程は、通常、限定するわけではないが、nBuLi又はtBuLiなどのアルキルリチウム塩によるハロゲン-金属交換である。第二の工程は求電子性物質として気体又は固体状態のCO2の添加である。
【００５５】
【化１９】
0005833537.tif 000020
【００５６】
下記から選択される式 (VII)の安息香酸の調製方法は実施例においてより詳細に記載される。
3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸 
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2-[(ジメチルアミノ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸 
4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)安息香酸, 
4-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸 
4-[(2S)- 2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)安息香酸
2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2-エトキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-エチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2-クロロ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-(ジフルオロメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸。
【００５７】
式 (VI)の化合物(式中、R1, R2, Q及びSは上記に規定されるとおりである)は、EtOH、水などの溶剤又は溶剤混合物中で、約20°C〜約50°Cの範囲の温度で、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１〜24時間、ヒドロキシルアミンを、式(XVI)の対応する置換ベンゾニトリルへ付加させることによりスキーム14により調製されうる。
【００５８】
【化２０】
0005833537.tif 000021
【００５９】
下記から選択される式 (VI)のアミドキシムの調製方法は実施例においてより詳細に記載される。
エチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンゾイル｝-beta-アラニナート 
tert-ブチル(｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)アセテート
tert-ブチル 3-[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]プロパノエート
tert- イル(｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)アセテート
エチル 4-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノキシ｝ブタノエート
N'-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド 
tert-ブチル 3-(｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)プロパノエート
tert-ブチル [｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]アセテート
tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル] ベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-beta-アラニナート
tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチル-beta-アラニナート
3-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ) ベンゼンカルボキシイミドアミド
4-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エトキシ)-3-フルオロ-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
3-｛[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド 
3-｛[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド 
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-ブロモベンジル｝-N-メチルグリシネート
メチル 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロベンゾエート 
メチル 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンゾエート
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝ -N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
3-｛エチル-[3-(n-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ベンジル]-アミノ｝-プロピオン酸tert-ブチルエステル
tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)-beta-アラニナート
tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-beta-アラニナート 
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝ -N-メチル-beta-アラニナート
メチル 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,5-ジフルオロベンゾエート 
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メトキシベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
tert-ブチル N-｛2-フルオロ-3-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
3-｛[3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ベンジル]-イソプロピル-アミノ｝-プロピオン酸tert-ブチルエステル
tert-ブチル N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル4-[｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]ブタノエート
tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート 
N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンズイミドアミド
tert-ブチル 2-((2-エチル-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
N'-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ベンズイミドアミド
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(2-メトキシエチル)グリシネート
N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
tert-ブチル 2-((2,6-ジフルオロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル｝酢酸。
【００６０】
【化２１】
0005833537.tif 000022
【００６１】
式 (XVI)の化合物（式中、R1, R2, Q及びSは上記に規定されるとおりである）は市販されているか、又は、当業者によく知られた標準的な合成技術によって調製されうる。通常、Sが上記のとおりのCOOR3 である場合には、式 (XVIa)の化合物はスキーム15に示すとおり、対応する式 (XVII)のカルボン酸をアルコールにカップリングさせることにより調製でき、限定するわけではないが、対応する式 (XVII)の化合物の酸塩化物を塩化オキサリルにより生成する条件を用い、次いで、MeOHなどの適切なアルコールを、約0°C〜約50°Cの範囲の温度で、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１時間〜24時間、添加する。それは、また、TEA, DIEA, NMMなどの塩基の存在下又は非存在下に、MeOHなどの適切なアルコール中で、約20°C〜約50°Cの温度、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１〜24時間、限定するわけではないがEDC, HATU, TBTUなどの標準的なカップリング剤によっても調製できる。
【００６２】
又は、式 (XVIb)の化合物（式中、Q = (CH2)mX(CH2)mであり、X = -O-であり、そしてR1, R2, m及びSは上記に規定されるとおりである）はLiHMDS, NaH, NaOHなどの塩基の存在下に、THF又はトルエン-水などの溶剤又は溶剤混合物中で、連鎖移動剤、たとえば、限定するわけではないが、 (Bu4N)HSO4 の存在下に、室温〜約100°Cの範囲の温度で、スキーム16に示すとおりに、求電子性種である、LG-(CH2)mS （LG-が脱離基で、限定するわけではないが、たとえば、Br, I, OMsである）の添加によりアルコール(XVIII)から調製できる。又は、アルコール (XVIII)は対応するメシル又はトシル基に転化でき、その後、それはアルコール (X = -O-)又はアミン (X = -NR3-)と反応して、式 (XVIb)及び (XVIc)の化合物をそれぞれ提供し、ここで、Q = (CH2)mX(CH2)m であり、R1, R2, m及びSは上記に規定されるとおりである (スキーム 16)。アルコール(XVIII)はスキーム16により、対応するアルデヒド (XVIIIb)へと酸化されうる。
【００６３】
その後、適切なアミンによる式(XVIIIb)の化合物の還元的アミノ化では、式 (XVIc)の化合物(式中、Q = (CH2)mX(CH2)m であり、ここで、X = -NR3-であり、そしてR1, R2, m 及びSは上記に規定されるとおりである)をスキーム16により提供する。スキーム16に記載される異なる転化は、実施例において記載されるとおり、適切な置換パターンにより式 (I)の化合物に行うことができる。
【００６４】
【化２２】
0005833537.tif 000023
【００６５】
又は、スキーム17に示すとおり、限定するわけではないがDIEA, TEA, K2CO3, Cs2CO3などの塩基の存在下に、MeCN, THF, DMFなどの適切な溶剤中で、アルコール又はアミンを式(XVIIIc)の臭化ベンジルに添加することにより、式(XVIb)及び (XVIc)の化合物(式中、Q = (CH2)X(CH2)mであり、それぞれ X = -O-又は-NR3-であり、R1, R2, m及びSは上記に規定されるとおりである)を生じる。
【００６６】
【化２３】
0005833537.tif 000024
【００６７】
式 (XIX)のフェノール誘導体は、当業者によく知られそして下記の実施例に記載されるとおりの条件を用いて、ミツノブ又はアルキル化反応により式 (XVId)の化合物へと転化されうる。典型的には、LG-(CH2)mS(式中、LG-は脱離基であり、たとえば、限定するわけではないが、Br, I, OMsである)によるフェノールアルキル化はTHF又はDMFなどの溶剤中で、DIEA, TEA, K2CO3 又はCs2CO3などの塩基の存在下に、室温〜約100°Cの範囲の温度で行われる。
【００６８】
【化２４】
0005833537.tif 000025
【００６９】
又は、式 (XX)のアニリン誘導体は、当業者に知られた、スキーム19及び実施例に記載されるとおりの条件を用いてアルキル化反応により式 (XVIe)の化合物へと転化されうる。典型的には、LG-(CH2)mS（式中、LG-は脱離基であり、たとえば、限定するわけではないが、Br, I, OMsである）によるアニリンのアルキル化はTHF又はDMF等の溶剤中で、DIEA, TEA, K2CO3 又はCs2CO3などの塩基の存在下に、室温〜約100°Cの範囲の温度で行われる。
【００７０】
【化２５】
0005833537.tif 000026
【００７１】
又は、式(XVI)の化合物（式中、Q, S, R1及びR2 は上記に規定されるとおりである）は、Jenkins, T. J.ら、J. Med. Chem. 2007, 50, 566によって、スキーム20に記載されるとおりに、テトラブチルアンモニウムブロミドの存在下に、DMFなどの溶剤中で、約20°C〜約100°Cの範囲の温度で、好ましくは約60°Cで、数時間、たとえば、12時間、シアン化物塩、典型的には、限定するわけではないが、シアン化ナトリウムによる芳香族求核置換によって、対応するアリールフルオリド (XIII)から得ることができる。
【００７２】
スキーム20に示すとおり、式(XIV)のアリールブロミドの金属触媒シアン化を別のやり方として用いることができる。パラジウム触媒、たとえば、限定するわけではないが、Pd2(dba)3 又はPd(PPh3)4（dppfなどのリガンドを場合により添加）の存在下のZn(CN)2 (Maligres, P. E. ら、Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8195による)及び亜鉛誘導体、たとえば、限定するわけではないが、Znダスト及びZn(OAc)2 (Chidambaram, R. ら、 Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1441-1444による)の添加を、DMFなどの溶剤中で、室温〜150°Cの上昇温度で、通常、100°Cで行うことにより、式 (XI)の化合物が生成される。式 (XIV)のアリールブロミドのシアン化も、パラジウムの非存在下に、DMF中のCuCNを用いて行うことができる (Couture. C.; Paine, A.J. Can. J. Chem. 1985, 63, 111-120による)。
【００７３】
シアン基は、スキーム20に示すとおり、式（XXI）のアニリンから出発してサンドマイヤー反応により導入されうる。対応するジアゾニウム塩への転化は水中のHClなどの鉱酸の存在下に亜硝酸ナトリウムを用いて行うことができる。それは、その後、水中のCuCN及びKCNの混合物から調製されたシアン化銅と約20°C〜約100°Cの温度でさらに反応して、式 (XI)の化合物を提供することができる (Barraclough, P. ら、Arch. Pharm. 1990, 323, 507-512)。式 (XXI)の出発のアニリン誘導体は市販されているか、又は下記の実施例に記載されるとおりに、Pd/C 触媒水素化することにより対応するニトロ基の還元により得ることができる。
【００７４】
【化２６】
0005833537.tif 000027
【００７５】
もし、上記の一般合成法が式（I）の化合物を得るために適用できないならば、当業者に知られた適切な調製方法を使用すべきである。
【００７６】
本発明の化合物の医薬上許容されるカチオン性塩は、補助溶剤中において、酸形態のものを、通常には１当量の適切な塩基と反応させることにより容易に調製される。典型的な塩は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン（benethamine）、ジエチルアミン、ピペラジン及びトロメタミンである。塩は乾燥までの濃縮又は非溶媒の添加により分離される。ある場合には、塩は所望のカチオン塩が沈殿する溶剤を用いて、酸の溶液とカチオン(エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム)の溶液を混合することにより調製されうる。又は、塩は、さもなければ、濃縮及び非溶媒の添加によって分離されうる。
【００７７】
さらなる一般法によると、式 (I)及び任意の下位式の化合物は、当業者によく知られた相互転化技術を用いて式（I）及び任意の下位式の化合物の別の化合物へと転化できる。
【００７８】
一般に、式（I）の任意の個々の化合物の合成経路は各分子の特定の置換基及び必要な中間体の入手容易性によるであろう。また、このようなファクターは当業者に理解されるであろう。すべての保護及び脱保護法に関して、Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994及びTheodora W. Greene 及びPeter G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
【００７９】
本発明の化合物は適切な溶剤の蒸発からの結晶化により溶剤分子と結合して分離されうる。塩基性中心を含む式（I）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は従来の様式で調製されうる。たとえば、遊離塩基の溶液を適切な酸により、ニート又は適切な溶液中で処理し、そして得られた塩をろ過又は反応溶剤の真空中での蒸発により分離することができる。医薬上許容される塩基付加塩は酸中心を含む式（I）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより類似の様式で得ることができる。両方のタイプの塩はイオン交換樹脂技術を用いて形成し又は相互転化させることができる。
【００８０】
使用する条件により、反応時間は、一般に、数分から１４日間であり、そして反応温度は、約-30°C〜140°Cであり、通常、-10°C〜90°Cであり、特に、約0°C〜約70°Cである。
【００８１】
式（I）の化合物は加溶媒分解剤又は水素化分解剤で処理することにより官能性誘導体の１つから式（I）の化合物を解放することによりさらに得ることができる。
【００８２】
加溶媒分解又は水素化分解のための好ましい出発材料は式（I）に一致するものであるが、１つ以上の遊離アミノ基及び／又はヒドロキシル基の代わりに、対応する保護アミノ基及び／又はヒドロキシル基を含み、好ましくは、N-原子に結合したH原子の代わりにアミノ保護基を有するものであり、特に、HN基の代わりにR'-N基（R' はアミノ保護基を意味する）を有するもの、及び／又は、ヒドロキシル基のH原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するものであり、たとえば、式（I）に一致するが、-COOH基の代わりに-COOR”基（R”はヒドロキシル保護基である）を有するものである。
【００８３】
出発材料の分子中に複数の「同一又は異なる」保護アミノ基及び／又はヒドロキシル基が存在していることも可能である。もし、存在している保護基が互いに異なるならば、それらは多くの場合に選択的に開裂されうる。
【００８４】
用語「アミノ保護基」は一般的な用語で知られており、そして化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するのに適するが、所望の化学反応が分子内の他の部分で行われた後に除去するのが容易である基に関する。典型的なこのような基は、特に、未置換又は置換アシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（又は、反応シーケンス）の後に除去されるので、そのタイプ及びサイズはさらに重要ではないが、1〜20個、特に、1〜8個の炭素原子を有するものであることが好ましい。用語「アシル基」は本方法の関係で最も広い意味で理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族又は複素環式カルボン酸もしくはスルホン酸から誘導されるアシル基を含み、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特に、アラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例はアルカノイル、たとえば、アセチル、プロピニル及びブチリル; アラルカノイル、たとえば、フェニルアセチル; アロイル、たとえば、ベンゾイル及びトリル; アリールオキシアルカノイル、たとえば、POA;アルコキシカルボニル、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、BOC (tert-ブトキシカルボニル)及び2-ヨードエトキシカルボニル;アラルコキシカルボニル、たとえば、CBZ (「カルボベンゾキシ」)、4-メトキシベンジルオキシカルボニル及びFMOC;及びアリールスルホニル、たとえば、Mtrである。好ましいアミノ保護基はBOC及びMtrであり、さらには、CBZ, Fmoc, ベンジル及びアセチルである。
【００８５】
用語「ヒドロキシル保護基」は同様に一般用語で知られており、そして化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適するが、所望の化学反応が分子内の他の部分で行われた後に除去するのが容易である基に関する。典型的なこのような基は、上記の未置換又は置換アリール、アラルキル又はアシル基であり、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所望の化学反応又は反応シーケンスの後に除去されるので、その種類及びサイズは重要ではないが、1〜20個、特に、1〜10個の炭素原子を有するものであることが好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、4-メトキシベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トルエンスルホニル、tert-ブチル及びアセチルであり、ベンジル及びtert-ブチルは特に好ましい。
【００８６】
式（I）の化合物は、使用される保護基によって、たとえば、強酸を用いて、有利にはTFA又は過塩素酸を用い、また、塩酸又は硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、又は、ベンゼンスルホン酸もしくはp-トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、その官能性誘導体から解放される。追加の不活性溶剤の存在も可能であるが、必ずしも必要ない。適切な不活性溶剤は好ましくは有機物であり、たとえば、酢酸などのカルボン酸、THF又はジオキサンなどのエーテル、DMFなどのアミド、DCMなどのハロゲン化炭化水素、さらには、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール及び水である。上記の溶剤の混合物もさらに適切である。TFAはさらなる溶剤の添加なしに好ましくは過剰量で使用され、そして過塩素酸は、好ましくは酢酸及び70% 過塩素酸の9:1の比率での混合物の形態で使用される。開裂のための反応温度は有利には約0〜約50°C、好ましくは15〜30°C (室温)である。
【００８７】
BOC, OBut及びMtr基は、たとえば、好ましくは、DCM中のTFAを用いて、又は、ジオキサン中の約3〜5N HClを用いて15〜30°Cで開裂でき、そしてFMOC基は、DMF中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンの約5〜50%溶液を15〜30°Cで用いて開裂できる。
【００８８】
水素化分解的に除去されうる保護基 (たとえば、CBZ, ベンジル又は、オキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の解放)は、たとえば、触媒（たとえば、パラジウムなどの貴金属触媒であって、有利には炭素などの担体上に担持されている）の存在下に水素により処理することにより開裂されうる。ここで、適切な溶剤は、上記のものであり、詳細には、たとえば、メタノール又はエタノールなどのアルコール、又は、DMFなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約0〜100°Cの温度及び約1〜200 barの圧力で行われ、好ましくは20〜30°C及び1〜10バールで行われる。CBZ基の水素化分解は、たとえば、メタノール中5〜10% Pd/Cで、又は、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、メタノール/DMF中Pd/Cで、20〜30°Cでうまく進行する。
【００８９】
適切な不活性溶剤の例は、炭化水素、たとえば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン、塩素化炭化水素、たとえば、トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルム又はDCM、アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノール、エーテル、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）又はジオキサン、グリコールエーテル、たとえば、エチレングリコールモノメチルエーテルもしくはモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、ケトン、たとえば、アセトン又はブタノン、アミド、たとえば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン（NMP）又はジメチルホルムアミド（DMF）、ニトリル、たとえば、アセトニトリル、スルホキシド、たとえば、ジメチルスルホキシド（DMSO）、二硫化炭素、カルボン酸、たとえば、ギ酸又は酢酸、ニトロ化合物、たとえば、ニトロメタン又はニトロベンゼン、エステル、たとえば、EtOAc、又は、上記の溶剤の混合物である。
【００９０】
エステルは、たとえば、水、水/THF, 水/THF/エタノール又は水/ジオキサン中のLiOH, NaOH又はKOHを用いて、0〜100°Cの温度でケン化されうる。さらに、エステルは、たとえば、酢酸、TFA又はHClを用いて加水分解されうる。
【００９１】
遊離アミノ基は、さらに、有利にはDCM又はTHFなどの不活性溶剤中で、及び／又はトリエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下に、-60°C〜+30°Cの温度で、酸塩化物又は酸無水物を用いて従来の様式でアシル化され、又は、未置換もしくは置換アルキルハロゲン化物を用いてアルキル化され、又は、CH3-C(=NH)-OEtと反応されうる。
【００９２】
それゆえ、本発明は式（I）の化合物及びその塩の調製方法に関し、
式Ａ
【化２７】
0005833537.tif 000028
【００９３】
（上式中、W, Ra 及びRb は上記の意味であり、TはOH又は脱離基、たとえば、Cl, Br, I、イミダゾリル、ペンタフルオロフェノキシである）の化合物、又は、式Ａ（式中、TはOHである）とイソブチルクロロホルメートとの反応の生成物を、式Ｂの化合物
【００９４】
【化２８】
0005833537.tif 000029
【００９５】
(上式中、R1 及びR2 Q及びSは上記の意味である)と、好ましくは、溶剤の存在下に、適切な塩基、たとえば、TEA, DIEA又はNMMなどのアミンの存在下に、又は、TがOHである場合には、EDC, HATUなどの適切な縮合剤の存在下に反応させ、そして得られた生成物を、好ましくはDIEA, TEA又はテトラブチルアミノニウムフルオリド(tetrabatylaminonium fluorideなどのアミンの存在下に環化させ、そして、場合により、式Ｉの塩基又は酸をその１つの塩に転化させることを特徴とする。
【００９６】
明細書全体をとおして、用語「脱離基」は好ましくはCl, Br, I又は反応的に変性されたOH基、たとえば、活性化エステル、イミダゾリド又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、又は、６〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ (好ましくはフェニル又はp-トリルスルホニルオキシ)である。
【００９７】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは文献に記載されている(たとえば、標準的な研究において、たとえば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)。活性化されたエステルは有利にはその場で形成され、たとえば、HOBt又はN-ヒドロキシスクシンイミドの添加により形成される。
【００９８】
式（I）は、また、光学的活性形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、これらの化合物の水和物及び溶媒和物をも包含する。用語「化合物の溶媒和物」は化合物への不活性溶媒分子の付加物であって、互いの引力により形成されるものを意味するものと理解される。溶媒和物は、たとえば、一水和物もしくは、二水和物又はアルコレートである。
【００９９】
用語「医薬上使用可能な誘導体」は、たとえば、式Iの化合物の塩及びいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと理解される。
【０１００】
用語「プロドラッグ誘導体」は、たとえば、アルキルもしくはアシル基、糖類又はオリゴペプチドによって変性されており、そして生体中で急速に開裂して、活性化合物を生成する式Iの化合物を意味するものと理解される。これらとしては、また、本発明に係る化合物の生体分解可能なポリマー誘導体が挙げられ、たとえば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるとおりである。
【０１０１】
式（I）は、また、式Iの化合物の混合物を包含し、たとえば、２つのジアステレオマーの、たとえば、比1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100又は1:1000である混合物を包含する。
これらは特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【０１０２】
好ましい実施形態において、本発明は式 (I)の化合物（式中、R1, R2, W, Q, S及びRb は上記に規定されるとおりであり、Ra は分子の残部に結合した炭素に隣接した炭素において一置換されたAr又はHetである）に関する。
【０１０３】
別の好ましい実施形態において、本発明は本発明は式 (I)の化合物（式中、Qはオキサジアゾール部分に対してメタ位にある）に関する。
【０１０４】
式 (I)の好ましい実施形態は、式IA, IB, IC及びIDの化合物である。
【０１０５】
【化２９】
0005833537.tif 000030
【０１０６】
（上式中、Rb, R1, R2, Q 及びSは上記に規定されるとおりであり、RS はHal, CH3, CH2CH3, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, OCF3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA又はSO2Aである）
【０１０７】
【化３０】
0005833537.tif 000031
【０１０８】
（上式中、Ra, Rb, Q及びSは上記に規定されるとおりである）
【０１０９】
【化３１】
0005833537.tif 000032
【０１１０】
（上式中、Ra, Rb, R1, R2, R3 及びnは上記に規定されるとおりであり、YはNR3である）
【０１１１】
【化３２】
0005833537.tif 000033
【０１１２】
(上式中、Ra, Rb, R1, R2, R3及びnは上記に規定されるとおりであり、YはNR3であり、又は、Yは、また、O, CONR3であることができる)。
【０１１３】
式(I)の他の好ましい実施形態は式 (IE)〜 (IH)の化合物である。
【化３３】
0005833537.tif 000034
【０１１４】
（上式中、DはR2 又はQ-Sであり、より好ましくはDはH, F, Cl, -CO2H, -SO2CH3, O(CH2)nCOOR3, -CO-NH-(CH2)n-CO2R3, -CO-NR3-アルキル-CO2R3, -CO-NR3-(C3-C6シクロアルキル)-CO2R3, -(CH2)nNR3-(アルキル)-CO2R3, -NH(CH2)nCO2R3, -(CH2)nO(CH2)nCO2R3であり、
EはR1であり、より好ましくはEはH, F, Cl, -CO2H, -SO2CH3, O(CH2)nCOOR3,  -CO-NH-(CH2)n-CO2R3, -CO-NR3-アルキル-CO2R3, -CO-NR3-(C3-C6シクロアルキル)-CO2R3, -(CH2)nNR3-(アルキル)-CO2R3, -NH(CH2)nCO2R3, -(CH2)nO(CH2)nCO2R3であり、R3 及びnは上記に規定されるとおりである）。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は式 (IJ) 
【化３４】
0005833537.tif 000035
【０１１６】
（上式中、Tc は1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはCH3 基であり、
Tb はCH3, CH2CH3であり、
Ta はCH3, Hal, CH2CH3であり、
d は1, 2又は3であり、好ましくは1又は2であり、
bは1, 2又は3であり、好ましくは1又は2であり、
G1 及びG2 は上記に規定されるとおりであり、好ましくはHであり、
R3 は上記に規定されるとおりであり、好ましくはH, CH3 又はCH2CH3であり、
G3 は下記の基
【０１１７】
【化３５】
0005833537.tif 000036
【０１１８】
のいずれかである）の化合物を提供する。
【０１１９】
別の好ましい実施形態において、式 (I)の化合物は、S1P3 レセプターよりもS1P1 レセプターに20倍を超える選択性を示し、好ましくは50倍を超える、より好ましくは100 倍を超える、さらにより好ましくは1000倍を超える選択性を示す。
【０１２０】
本発明の好ましい化合物は、高い経口生体利用性及び/又は低いクリアランスを有する。より特定的には、本発明の化合物は比Cl/F（式中、Clはクリアランスであり、そしてFは生体利用性である）が0.5以下であり、より好ましくは0.4以下であり、そして最も好ましくは0.3以下であることを特徴とする。
【０１２１】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は血漿曲線下面積（Plasma Area Under Curve）(AUC∞)が80000 h*ng/ml以上であり、より好ましくは100000 h*ng/mlを超える。
【０１２２】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物はS1P3 レセプターよりもS1P1 レセプターに20倍を超える選択性を示し、好ましくは50倍を超え、より好ましくは100 倍を超え、さらにより好ましくは1000倍を超える選択性を示し、かつ、比Cl/F（式中、Clはクリアランスであり、そしてFは生体利用性である）が0.5以下であり、より好ましくは0.4以下であり、そして最も好ましくは0.3以下であることを示す。
【０１２３】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物はS1P3 レセプターよりもS1P1 レセプターに20倍を超える選択性を示し、好ましくは50倍を超え、より好ましくは100 倍を超え、さらにより好ましくは1000倍を超える選択性を示し、かつ、血漿曲線下面積（Plasma Area Under Curve）(AUC∞)が80000 h*ng/ml以上であり、より好ましくは100000 h*ng/mlを超える。
【０１２４】
下記の例１〜１５１から選択される本発明の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）は好ましい。
【表１】
0005833537.tif 000037
【０１２５】
【表２】
0005833537.tif 000038
【０１２６】
【表３】
0005833537.tif 000039
【０１２７】
【表４】
0005833537.tif 000040
【０１２８】
【表５】
0005833537.tif 000041
【０１２９】
【表６】
0005833537.tif 000042
【０１３０】
【表７】
0005833537.tif 000043
【０１３１】
【表８】
0005833537.tif 000044
【０１３２】
【表９】
0005833537.tif 000045
【０１３３】
【表１０】
0005833537.tif 000046
【０１３４】
【表１１】
0005833537.tif 000047
【０１３５】
【表１２】
0005833537.tif 000048
【０１３６】
同一の化学構造中に１回を超えて出てくるすべての基及びmなどの添え字に関しては、その意味は互いに独立である。
【０１３７】
上記及び下記において、基又はパラメータRa, Rb, R1, R2, R3, W, Q, S, T, X, X1, X2, A, Ar, Het, m及びnは、特に指示がないかぎり、式 (I)及びその下位式に示した意味である。
【０１３８】
Ａはアルキルであり、非枝分かれ（直鎖）又は枝分かれであり、そして1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11又は12個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらには、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、さらには、また、ペンチル、1-, 2-もしくは3-メチルブチル、1,1-, 1,2-もしくは2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-, 2-, 3-もしくは4-メチルペンチル、1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-もしくは3,3-ジメチルブチル、1-もしくは2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-もしくは1,2,2-トリメチルプロピル、さらには、好ましくは、たとえば、トリフルオロメチルである。
【０１３９】
Ａは非常に特に好ましくは、1, 2, 3, 4, 5又は6個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル 又は1,1,1-トリフルオロエチルである。Ａはさらに、(CH2)nO(CH2)nOR3, (CH2)nNR3(CH2)2N(R3)2であり、特に (CH2)2O(CH2)2OR3 又は (CH2)2NH(CH2)2N(R3)2である。
【０１４０】
シクロアルキルは3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルである。シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
【０１４１】
シクロアルキルアルキレンは1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17又は18個の炭素原子を有する炭素鎖により分子の残部に結合しているシクロアルキル基である。シクロアルキルアルキレンは好ましくはシクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレンル、シクロヘキシルメチレン又はシクロヘプチルメチレンである。
【０１４２】
アルキレンは1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11又は12個の炭素原子を有する二価炭素鎖である。アルキレンは好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレン、さらには、枝分かれアルキレンである。
【０１４３】
Ra は好ましくはAr, Het又はOAであり、特にAr又はHetである。
【０１４４】
Ar 又はHetは好ましくは、substituted with メチル、トリフルオロメチル メトキシ 又はNO2により置換されている。
【０１４５】
もし、HetがN-原子を含有する飽和複素環であるならば、Hetは好ましくはN-原子を介して分子の残部に結合している。α-位はこのN-原子の隣である。
【０１４６】
Ra は非常に好ましくは、下記の基の１つである。
【化３６】
0005833537.tif 000049
【０１４７】
Rb は好ましくはH, A, OR3, CF3, NO2, NH3, Hal, CH2OR3, (CH2)mOA、特にCH2OCH3, CH2NHSO2A, NHSO2A、たとえば、NHSO2CH3, CH2NHCOCH3, CH2N(CH3)2, CH2NH2, NHCONH2 又はCF3である。非常に好ましくはRb は下記の基のうちの１つである。
-CH3, -OH, NO2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OC2H5, -CH2OCH(CH3)2, -CH2NHCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2SO2CH3, -(CH2)3OCH3, -OCH3, -O(CH2)2OCH3, -OCH2CH(CH3)2, -CF3, CN, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2N(CH3)2, Cl。
【０１４８】
R3 は好ましくはH, (C1-C6 アルキル), (C1-C6 フルオロアルキル)であり、より好ましくはR3 はHである。N原子に結合している2つのジェミナルR3 は特に、
【化３７】
0005833537.tif 000050
（上式中、nは0, 1, 2又は3である）である。
【０１４９】
Halは好ましくはF, Cl又はBrであり、特にF又はClである。
【０１５０】
好ましくは、R1 及びR2 の少なくとも１つはF又はClである。
【０１５１】
R1 は好ましくはF又はO-アルキルであり、特に、F又はOCH3である。
R2 は好ましくはHである。
Wは好ましくはCHである。
Qは好ましくはオキサゾール部分に対してパラ位又はメタ位にある。
Sは好ましくはCOOR3 であり、特にCOOHである。
【０１５２】
基Q-Sは好ましくは下記の基から選ばれる。
【化３８】
0005833537.tif 000051
又は、基Q-Sは-CONH(CH2)nCOOH, -CH2CONH(CH2)nCOOH , CH2CON(CH3)(CH2)nCOOH, -CH2CONH(CH2)nNHCOCH3, -CH2NH(CH2)nCOOH , -CH2N(CH3)(CH2)nCOOH, -(CH2)3N(CH3)(CH2)nCOOtBu , -CH2N(iPr)(CH2)nCOOH, -CH2N(iBu)(CH2)nCOOH , -CH2N(C2H4OH)(CH2)nCOOH, -CH2N(C2H5)(CH2)nCOOH, -CH2N(C3H7)(CH2)nCOOH, -CH2N(CH3)(CH2)CH(OH)CH2OH, -CH2N(C2H4OH)2, -CH2CONH(CH2)nN(CH3)2, -SO2Me, -O(CH2)nCOOH, -O(CH2)nOH, -CH2O(CH2)nCOOH, NHCH2CH(OH)CH2OH, CONHCH2CH(OH)CH2OH, -CONHCH2CH(CH3)COOEt, -CONHCH2CH(CH3)COOHである。
【０１５３】
nは好ましくは0, 1, 2, 3, 4又は5であり、より好ましくは0, 1, 2, 3又は4である。
mは好ましくは1, 2又は3である。
【０１５４】
芳香族炭素環は好ましくはフェニル、ナフチル又はビフェニルである。
【０１５５】
Arは、たとえば、フェニル、o-, m-又はp-トリル、o-, m-又はp-エチルフェニル、o-, m-又はp-プロピルフェニル、o-, m-又はp-イソプロピルフェニル、o-, m-又はp-tert-ブチルフェニル、o-, m-又はp-ヒドロキシフェニル、o-, m-又はp-ニトロフェニル、o-, m-又はp-アミノフェニル、o-, m-又はp- (N-メチルアミノ)フェニル、o-, m-又はp- (N-メチルアミノカルボニル)フェニル、o-, m-又はp-アセトアミドフェニル、o-, m-又はp-メトキシフェニル、o-, m-又はp-エトキシフェニル、o-, m-又はp-エトキシカルボニルフェニル、o-, m-又はp- (N,N-ジメチルアミノ)フェニル、o-, m-又はp- (N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、o-, m-又はp-(N-エチルアミノ)フェニル、o-, m-又はp- (N,N-ジエチルアミノ)フェニル、o-, m-又はp-フルオロフェニル、o-, m-又はp-ブロモフェニル、o-, m-又はp-クロロフェニル、o-, m-又はp- (メチルスルホンアミド)フェニル、o-, m-又はp- (メチルスルホニル)フェニル、o-, m-又はp-アミノ-スルファニル-フェニル、o-, m-又はp-フェノキシフェニルであり、さらに、好ましくは2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-又は3,5-ジメチルフェニル、2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-又は3,5-ジフルオロフェニル、2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-又は3,5-ジクロロフェニル、2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-又は3,5-ジブロモ-フェニル、2,4-又は2,5-ジニトロフェニル、2,5-又は3,4-ジメトキシフェニル、3-ニトロ-4-クロロ-フェニル、3-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-3-クロロ-、2-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-5-クロロ-又は2-アミノ-6-クロロフェニル、2-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノ-又は3-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2,3-ジアミノフェニル、2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-又は3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、p-ヨードフェニル、3,6-ジクロロ-4-アミノフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロモ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-6-メチルフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル又は2,5-ジメチル-4-クロロフェニルである。
【０１５６】
Arは好ましくは、たとえば、未置換であるか又は、A, Hal, OR3, CF3, OCF3, NO2 及び/又はCNにより一置換、二置換又は三置換されたフェニルである。もしArがフェニルであるならば、それは好ましくは、Arを分子の残部に結合しているC-原子に対してオルト位において置換されている。オルト位は、また、化学名中、数字「２」によっても示される。Arは好ましくは-CH3, -(CH2)nOR3, -(CH2)nNR3SO2Aにより置換されている。
【０１５７】
Arは好ましくは、たとえば、未置換であるか又は、OCH3, OH, CH3, CF3により一置換又は二置換され、好ましくは一置換されたフェニルであり、たとえば、2’-メトキシ-フェニル-、2’-トリフルオロメチル-フェニル-であり、好ましくは少なくとも2’置換基を含有するアリール、2’-クロロ-フェニル、2’,6’-ジメチル-フェニル-又は2’-アルキル-フェニル-、好ましくは2’-メチル-フェニル-である。
【０１５８】
Arは非常に特に好ましくは、下記の基のうちの１つ、
【化３９】
0005833537.tif 000052
であり、好ましくは
【化４０】
0005833537.tif 000053
であり、ここで、X1 及びX2 は互いに独立に、F, Cl, -OCH3, -CH3, -C2H5, -CF3, -OCF3, -O-イソプロピル、-O-イソブチル、-OCH2CN, -OCH2シクロプロピル、-CH2OH, -CH2O-イソプロピル、-CH2O-イソブチル、-CH2OCH2シクロプロピル、-CH2NMe2, -CH2OC2H5, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHSO2NMe2, -NHSO2プロピル、-CH2モルホリン、-CH2ピロリジン、-CH2NHMe, -SO2Me, -CH2SO2Me, -C≡C-CH2OMe, -(CH2)3OMe, -O(CH2)2OMe, -CO2H, -OH, -NO2, -CN, -NHSO2CH3及び/又はフェニルもしくはピリジルもしくはピペリジンもしくはモルホリンであって、好ましくは未置換である。
【０１５９】
Hetは好ましくは6〜14 員環系であり、さらなる置換がなされていたとしても、たとえば、2-又は3-フリル、2-又は3-チエニル、1-, 2-又は3-ピロリル、1-, 2-, 4-又は5-イミダゾリル、1-, 3-, 4-又は5-ピラゾリル、2-, 4-又は5-オキサゾリル、3-, 4-又は 5-イソオキサゾリル、2-, 4-又は5-チアゾリル、3-, 4-又は5-イソチアゾリル、2-, 3-又は4-ピリジル、2-, 4-, 5-又は6-ピリミジニルであり、さらに、好ましくは1,2,3-トリアゾール-1-,-4-又は-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-, -3-又は-5-イル、1-又は5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾール-4-又は-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-又は-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-又は-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-又は-5-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-又は-5-イル、3-又は4-ピリダジニル、ピラジニル、1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-又は7-インドリル、インダゾリル、4-又は5-イソインドリル、1-, 2-, 4-又は5-ベンズイミダゾリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-又は 7-ベンゾピラゾリル、2-, 4-, 5-,6-又は7-ベンゾオキサゾリル、3-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンズイソオキサゾリル、2-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンゾチアゾリル、2-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンゾイソチアゾリル4-, 5-, 6-又は7-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-キノリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-イソキノリル、3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-シノリニル、2-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-キナゾリニル、5-又は6-キノキサリニル、2-, 3-, 5-, 6-, 7-又は8-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニルであり、さらに好ましくは1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-又は-5-イル又は2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルである。
【０１６０】
複素環式基はまた、部分的に又は完全に水素化されていてよい。
【０１６１】
このため、Hetは、また、たとえば、2,3-ジヒドロ-2-, -3-, -4-又は-5-フリル、2,5-ジヒドロ-2-,-3-, -4-又は5-フリル、テトラヒドロ-2-又は-3-フリル、1,3-ジオキソラン-4-イル、テトラヒドロ-2-又は-3-チエニル、2,3-ジヒドロ-1-, -2-, -3-, -4-又は-5-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1-, -2-, -3-, -4-又は-5-ピロリル、1-, 2-又は3-ピロリジニル、テトラヒドロ-1-,-2-又は-4-イミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1-, -2-, -3-, -4- 又は-5-ピラゾリル、テトラヒドロ-1-, -3-又は-4-ピラゾリル、1,4-ジヒドロ-1-, -2-, -3- 又は-4-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-, -2-, -3-,-4-, -5-又は-6-ピリジル、1-, 2-, 3-又は4-ピペリジニル、2-, 3-又は4-モルホリニル、テトラヒドロ-2-, -3-又は-4-ピラニル、1,4-ジオキサネイル（dioxaneyl）、1,3-ジオキサン-2-, -4-又は-5-イル、ヘキサヒドロ-1-, -3-又は-4-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-1-, -2-, -4-又は-5-ピリミジニル、1-, 2-又は3-ピペラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-又は-8-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-又は-8-イソキノリニル、2-, 3-, 5-, 6-, 7-又は8-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、さらに好ましくは2,3-メチレンジオキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2,3-エチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、3,4-(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-又は-6-イル、2,3-(2-オキソメチレンジオキシ)フェニル、又は、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-6-又は-7-イル、さらに好ましくは2,3-ジヒドロベンゾフラニル又は2,3-ジヒドロ-2-オキシフラニルであることができる。
【０１６２】
Hetは非常に好ましくは下記の基のうちの１つである。
【化４１】
0005833537.tif 000054
（上式中、X1, X2及びR3 は上記に規定されるとおりである）
【０１６３】
式Ｉの化合物は１個以上のキラル中心を有することができ、それゆえ、種々の立体異性体形態を生じることができる。式Ｉはこれらのすべての形態を網羅する。
【０１６４】
したがって、本発明は、特に、上記の基の少なくとも１つが上記に示した好ましい意味の１つを有する式(I)の化合物及びその使用に関する。化合物の幾つかの好ましい群は下記の下位式Ia〜Ioにより表すことができ、それらは式 (I)に一致し、そしてそこではより詳細に示していない基は式Ｉに示した意味を有するが、ここで、
Iaにおいて、 Raは Ar又はHetであり、
Ibにおいて、Raはフェニルであり、そのフェニルは未置換であるか又は一置換又は二置換されており、好ましくはF, OCH3, CH3, CF3により一置換されており、たとえば、2’-メトキシ-フェニル-、2’-トリフルオロメチル-フェニル-、2’-クロロ-フェニル、2’,6’-メチル-フェニル-、2’-アルキル-フェニル-又はピリジルであり、
Icにおいて、R1はFであり、
Idにおいて、R2はHであり、
Ieにおいて、Qはオキサジアゾール-部分に対してパラ位にある単結合であり、
SはCOOHであり、
Ifにおいて、Raはヘテロシクロアルキルであり、好ましくは少なくともα置換基を有し、たとえば、2-メチル-ピペリジン-1-イルであり、
Igにおいて、R1はFであり、
R2 はHであり、
Raはヘテロシクロアルキルであり、好ましくは少なくともα置換基を有し、たとえば、2-メチル-ピペリジン-1-イルであり、
Rbはトリフルオロアルキルであり、
Ihにおいて、R1 はFであり、
R2 はHであり、
Raはヘテロシクロアルキルであり、好ましくは少なくともα置換基を有し、たとえば、2-メチル-ピペリジン-1-イルであり、
Rb はニトロであり、
Iiにおいて、R1はFであり、
R2 はHであり、
RaはArであり、好ましくは少なくとも2’置換基を有し、たとえば、2’-メチル-フェニル-、2’-メトキシ-フェニル-、2’-トリフルオロメチル-フェニル-であり、
Rbはアルキル、ニトロ、アルコキシであり、
Ijにおいて、R1はFであり、
R2 はHであり、
RaはHetであり、たとえば、4-メチル-3-チエニル-であり、
Rbはアルキル、アルコキシであり、
Ikにおいて、R1はFであり、
R2 はHであり、
RaはArであり、たとえば、2’-トリフルオロメチル-フェニル-、2’-クロロ-フェニル、 2’,6’-メチル-フェニル-、2’-メチル-フェニルであり、
Rb はHであり、
Ilにおいて、R1はFであり、
R2 はHであり、
Raはヘテロシクロアルキルであり、好ましくは未置換ヘテロシクロアルキルであり、たとえば、ピペリジン-1-イル、モルホリニルであり、
Rbはニトロ、メチル、トリフルオロメチルであり、
Imにおいて、R1はFであり、
R2はHであり、
RaはArであり、たとえば、2’-アルキル-フェニル-であり、
Rbはアルキルであり、
Inにおいて、R1はFであり、
R2 はHであり、
RaはA又はヘテロシクロアルキルであり、好ましくは未置換であり、たとえば、フェニル, ピペリジン-1-イルであり、
Rbはメチルであり、
Ioにおいて、R1 はFであり、
R2はHであり、
Raはオルト置換されたAr又はオルト置換されたHetであり、たとえば、2-メチルフェニル、2-メチルピペリジン、2-メチルモルホリン、2-メチルチエニルであり、
Rbは-CH2OCH3である。
【０１６５】
又は、式Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In及びIoにおいて、WはCHであり、Qはオキサジアゾール部分に対してパラ位にある単結合であり、そしてSはCOOHである。
【０１６６】
又は、式Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In及びIoにおいて、QSは-COOR3 , -CON(R3)(CH2)nCO2R3, -CONR3(C3-C6シクロアルキル)CO2R3, -CH2N(R3)(CH2)nCO2R3, -CH2NR3(C3-C6シクロアルキル)CO2R3, -CH2O(CH2)nCO2R3, -CH2O(C3-C6シクロアルキル)CO2R3, -O(CH2)nCO2R3, -O(C3-C6シクロアルキル)CO2R3 であり、n及びR3 は上記に規定されるとおりである。
【０１６７】
上記の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【０１６８】
式Iの化合物及びその調製のための出発材料は、さらに、文献（たとえば、標準的な研究、たとえば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されるとおり、本質的に既知の方法により、その反応に関して知られている適切な反応条件下に調製される。すべての保護及び脱保護法に関しては、Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及び、Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
【０１６９】
より詳細に示していないが、本質的に知られている変法を使用してもよい。
【０１７０】
所望ならば、出発材料はその場で生成してもよく、それにより、反応混合物から分離せず、その代わりに、式Ｉの化合物へと即座に転化される。
【０１７１】
式Ｉの化合物の調製のための出発化合物は一般に知られている。しかしながら、それがもしも新規であるならば、本質的に既知の方法により調製されうる。
【０１７２】
反応は好ましくは不活性溶剤中で行われる。適切な不活性溶剤の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、1,2 -ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム又はDCMなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF（THF）又はジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル、アセトン又はブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（DMF）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸又は酢酸などのカルボン酸、ニトロメタン又はニトロベンゼンなどのニトロ化合物、EtOAcなどのエステル、又はそれらの溶剤の混合物である。
【０１７３】
医薬品の塩及び他の形態
式Iの上記の化合物は最終的な非塩形態で使用することができる。他方、本発明は、また、医薬上許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用にも関し、その塩は当該技術分野において知られた手順によって、種々の有機酸及び無機酸、有機塩基及び無機塩基から誘導されうる。式Iの化合物の医薬上許容される塩形態は、そのほとんどは従来法により調製される。もし式Iの化合物がカルボキシル基などの酸性中心を含むならば、１つのその適切な塩は化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を提供することにより形成されうる。このような塩基は、たとえば、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、及び、様々な有機塩基、たとえば、ピペリジン、ジエタノールアミン及びN-メチルグルカミン（メグルミン）、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン（benethamine）、ジエチルアミン、ピペラジン、リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリン及びトロメタミンである。塩基性中心を含む式Iの特定の化合物の場合には、酸付加塩は、これらの化合物を医薬上許容される有機酸及び無機酸で処理することにより形成でき、そのような酸は、たとえば、塩化水素又は臭化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸及び対応する塩、たとえば、硫酸（塩）、硝酸（塩）及びリン酸（塩）など、メタンスルホネート、エタンスルホネート、トルエンスルホネート及びベンゼンスルホネートなどのアルキルスルホネート及びモノアリールスルホネート、及び、他の有機酸及び対応する塩、たとえば、炭酸（塩）、酢酸（塩）、トリフルオロ酢酸(塩)、酒石酸(塩)、マレイン酸(塩)、コハク酸（塩）、クエン酸(塩)、安息香酸(塩)、サリチル酸(塩)、アスコルビン酸（塩）などである。したがって、式Iの化合物の医薬上許容される酸付加塩としては下記のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸塩、臭化物、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、けい皮酸塩、ジグルコネート（digluconate）、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（galacterate）（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、2 - ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、二塩基性リン酸塩、2 - ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸��、フタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。両方のタイプの塩は好ましくはイオン交換技術を用いて形成され又は相互転化されうる。
【０１７４】
さらに、式Iの化合物の塩基性塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マンガン（III）、マンガン（II）、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩が挙げられるが、それらに限定することを意図しない。上記の塩のうち、好ましいのは、アンモニウム、アルカリ金属塩、ナトリウム及びカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される式Iの化合物の塩としては、第一級、第二級及び第三級アミンの塩が挙げられ、また、天然に存在する置換アミンをも含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含み、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン（N-メチル-D-グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）であるが、これらに限定することを意図しない。
【０１７５】
塩基性N2-含有基を含む本発明の式Iの化合物は、たとえば、（C1- C4）アルキルハロゲン化物、たとえば、メチル、エチル、イソプロピル及びtert -ブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジ（C1- C4）アルキル硫酸塩、たとえば、ジメチル、ジエチル及びジアミル硫酸塩；（C10-C18）アルキルハロゲン化物、たとえば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物；及びアリール（C1-C4）アルキルハロゲン化物、たとえば、ベンジルクロライド及び臭化フェネチルなどの薬剤を用いて第四級化されうる。式Iの水溶性及び油溶性の化合物の両方はこのような塩を用いて調製することができる。
【０１７６】
好ましい上記医薬塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩及びトロメタミンが挙げられるが、それらに限定することを意図しない。
【０１７７】
式Iの塩基性化合物の酸付加塩は遊離塩基形態のものを所望の酸の十分な量と接触させることによって、従来の様式で塩の形成をもたらすことにより調製される。遊離塩基は、塩形態のものを塩基と接触させ、そして従来の様式で遊離塩基を分離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶剤への溶解性などの特定の物理的特性に関して、それらの対応する塩の形態とは特定の点で異なる。しかしながら、本発明の目的では、塩は、それ以外の点では、それぞれの遊離塩基形態に対応している。
【０１７８】
上述のように、式Iの化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミン等の金属又はアミンとともに形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル- D-グルカミン及びプロカインである。
【０１７９】
式Iの酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態のものを所望の塩基の十分な量と接触させ、従来の様式で塩の形成をもたらすことによって調製される。遊離酸は、塩形態のものを酸と接触させ、従来の様式で遊離酸を分離することによって再生することができる。遊離酸形態は極性溶剤への溶解性などの特定の物理的特性に関して、それらの対応する塩形態とは特定の点で異なる。しかしながら、発明の目的では、塩は、それ以外の点で、それぞれの遊離酸形態に対応している。
【０１８０】
式Iの化合物がこのタイプの医薬上許容される塩を形成することができる１つより多くの基を含むならば、式Iは、また、多重塩(multiple salts)を包含する。典型的な多重塩の形態としては、たとえば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、ジフマレート（difumarate）、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム及び三塩酸塩が挙げられる、これらに限定することを意図しない。
【０１８１】
上記に関し、用語「医薬上許容される塩」は、この関係で、式Iの化合物をその１つの塩形態で含む活性成分を意味し、特に、もしこの塩形態が活性成分の遊離形態又は以前に使用された活性成分の他の任意の塩形態と比較して活性成分に改良された薬物動態的特性を付与するならば、式Iの化合物をその１つの塩形態で含む活性成分を意味するものと理解される。活性成分の医薬上許容される塩形態は、また、以前に有しなかった望ましい薬物動態学的特性を初めてこの活性成分に与えることができ、そして、体内での治療効力に関してこの活性成分の薬物動態に正の影響をさらに有することができる。 
【０１８２】
その分子構造のために、式Iの化合物はキラルであることができ、そしてしたがって、種々のエナンチオマー形態を生じることができる。それゆえ、ラセミ形態又は光学活性形態で存在することができる。
【０１８３】
本発明に係る化合物のラセミ体又は立体異性体の医薬活性は異なることがあるので、エナンチオマーを使用することが望ましいことがある。これらの場合には、最終製品又はさらには中間体は当業者に知られた化学的又は物理的手段によりエナンチオマー化合物に分離されることができ、又は、合成においてそのようなものとして使用されることができる。
【０１８４】
ラセミアミンの場合には、ジアステレオマーは光学活性分割剤との反応により混合物から形成される。適切な分割剤の例は、光学活性酸、たとえば、R及びS形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なN-保護アミノ酸（たとえば、N-ベンゾイルプロリン又はN-ベンゼンスルホニルプロリン）、又は、様々な光学活性カンファースルホン酸である。また、光学活性分割剤（たとえば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート又は炭水化物の他の誘導体又はシリカゲル上に固定化されたキラル誘導体化メタクリレートポリマー）の補助を借りるクロマトグラフィーエナンチオマー分割も有利である。この目的のための適切な溶離剤は水性又はアルコール性溶剤混合物、たとえば、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルで、たとえば、82:15:3の割合のものである。
【０１８５】
本発明は、さらに、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分との組み合わせでの式（I）の化合物の使用に関し、その医薬活性成分は、好ましくは多発性硬化症の治療に使用される医薬、たとえば、クラドリビン又は他の共薬剤、たとえば、インターフェロン、たとえば、ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロン、好ましくはインターフェロンβ、及び／又は血管機能を改良する化合物である。これらのさらなる医薬、たとえば、インターフェロンβは、たとえば、皮下、筋肉内又は経口経路により、同時に又は逐次的に投与されうる。これらの組成物はヒト及び動物用医薬品の医薬剤として使用されうる。
【０１８６】
医薬製剤は投与単位の形態で投与されることができ、それは投与単位当たりに予め決められた量の活性成分を含む。このような単位は、たとえば、0.5 mg〜1 g、好ましくは1 mg〜700 mg、特に好ましくは5 mg〜100 mgの本発明に係る化合物を含み、治療される疾患、投与方法、ならびに、患者の年齢、体重及び症状によって決まり、又は、医薬製剤は投与単位の形態で投与されることができ、それは投与単位当たりに予め決められた量の活性成分を含む。好ましい投与単位製剤は、上記のような１日用量又は部分用量、あるいは、活性成分の対応する割合分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬業界で一般に知られている方法を用いて調製されうる。
【０１８７】
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法によって投与できるように適合されてよく、その方法は、たとえば、経口投与（頬側投与又は舌下投与を含む）、直腸投与、経鼻投与、局所投与（頬側投与、舌下投与又は経皮投与を含む)、膣内投与又は非経口投与 (皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与又は皮内投与を含む)方法である。このような製剤は、活性成分を、賦形剤又は補助剤と調合することなどによる医薬業界で知られたすべての方法を用いて調製されうる。
【０１８８】
経口投与に適合された医薬製剤は個別の単位、たとえば、カプセル又は錠剤；粉末又は顆粒；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液；可食性フォーム又はフォーム食品；又は水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与されうる。
【０１８９】
このように、たとえば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合には、活性成分は、経口の無毒性で医薬上許容される不活性賦形剤、たとえば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせられてよい。粉末は、化合物を適切な微粒サイズに粉砕し、そしてそれを同様に粉砕された医薬賦形剤、たとえば、デンプン又はマンニトールなどの可食性炭水化物と混合することにより調製される。香料、防腐剤、分散剤及び染料は同様に存在しうる。
【０１９０】
カプセル剤は上記のとおりの粉末混合物を調製し、そして成形されたゼラチンシェルをそれにより充填することにより調製される。流動促進剤及び潤滑剤、たとえば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はポリエチレングリコールの固体の形態を充填操作前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤はカプセル剤を取った後の医薬剤の利用性を改良するために、同様に添加されてよい。
【０１９１】
さらに、所望又は必要ならば、適切なバインダー、潤滑剤及び崩壊剤ならびに染料は同様に混合物に取り込むことができる。適切なバインダーとしては、たとえば、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえば、グルコース又はβ-ラクトース、たとえば、トウモロコシから作られる甘味料、天然及び合成ゴム、たとえば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するわけではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、たとえば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒し又はドライプレスし、潤滑剤及び崩壊剤を添加し、そして全混合物をプレスして、錠剤を得ることにより製剤される。粉末混合物は、適切な様式で粉砕された化合物を、上記のとおりの希釈剤又は基剤と、場合によりバインダー、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、たとえば、パラフィン、吸収促進剤、たとえば、第四級塩及び／又は吸収剤、たとえば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムと混合することにより調製される。粉末混合物は、バインダー、たとえば、シロップ、デンプンペースト、アカディアの粘液、又は、セルロースもしくはポリマー材料の溶液によって粉末混合物を湿潤化し、そして篩いを通してそれをプレスすることにより造粒されうる。造粒に代わる方法として、粉末混合物をタブレット成形機に通し、不均一形状の塊を提供し、それを破砕して顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤キャスティング成形型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加により潤滑されうる。その後、潤滑された混合物をプレスして錠剤を得る。活性成分を、また、自由流動性不活性賦形剤と組み合わせて、その後、造粒工程又はドライプレス工程を実施することなく、直接的にプレスして錠剤を得ることができる。シェラックシール層、糖類又はポリマー材料の層及びワックスの光沢層からなる透明又は不透明保護層が存在することができる。これらのコーティング剤に染料を添加して、異なる投与単位を区別できるようにすることができる。
【０１９２】
溶液、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口液体は、所与の量が予め決められた量の化合物を含むように投与単位の形態で調製することができる。適切な香味剤を含む水溶液中に化合物を溶解することでシロップを調製することができ、一方、エリキシル剤は非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製される。非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより懸濁液を調製することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、防腐剤、香味添加剤、たとえば、ハッカ油又は天然甘味料もしくはサッカリン、又は、他の人工甘味料などは同様に添加されうる。
【０１９３】
経口投与用の投与単位製剤は、所望ならば、マイクロカプセル内に封入されうる。製剤は、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質を埋め込み又はコーティングすることにより解放を延期し又は遅延させるように調製することができる。
【０１９４】
式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体、及び、他の活性成分は、また、たとえば、リポソームデリバリーシステムの形態で投与されることができ、たとえば、小さな単層リポソーム、大きな単層リポソーム及び多層リポソームの形態で投与されうる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなど、様々なリン脂質から形成することができる。
【０１９５】
式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体、及び、他の活性成分は、また、化合物の分子が結合されている個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用いて送達されうる。化合物は、また、標的薬剤キャリアとしての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリシンであって、パルミトイル基で置換されたものを包含することができる。化合物は、さらに医薬剤の制御放出を達成するのに適している生分解性ポリマーのクラス、たとえば、ポリ乳酸、ポリ-ε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合されうる。
【０１９６】
経皮投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮との長期の密接触のための独立プラスターとして投与されうる。Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般的な用語で記載されているとおりのイオントフォレーシスにより、活性成分をプラスターから送達させることができる。
【０１９７】
局所投与に適合された医薬コンパウンドは軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルとして製剤されうる。
【０１９８】
口眼又は及び皮膚などの他の外部組織の治療のために、製剤は好ましくは局所軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏を与えるための製剤の場合には、活性成分は、パラフィン又は水混和性クリーム基剤のいずれかとともに使用されうる。又は、活性成分は水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤とともにクリームを与えるように配合されうる。
【０１９９】
眼への局所塗布に適合した医薬製剤としては、活性成分を適切なキャリア、特に水性溶剤中に溶解させ又は懸濁させた点眼薬が挙げられる。
【０２００】
口の中での局所塗布に適合した医薬製剤としては、ロゼンジ、トローチ及びマウスウォッシュが挙げられる。
【０２０１】
直腸投与に適合した医薬製剤は坐剤又は浣腸の形態で投与することができる。
【０２０２】
キャリア物質が固体である経鼻投与に適合した医薬製剤は、たとえば、20〜500 ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、これは、嗅ぎ取る様式で投与され、すなわち、鼻の近くに保持した粉末含有容器から鼻腔を介した迅速な吸入により投与される。キャリア物質としての液体とともに鼻スプレー又は点鼻薬として投与される適切な製剤は、水又は油中の活性成分溶液を含む。
【０２０３】
吸入による投与に適合した医薬製剤は微粒子ダスト又はミストを包含し、かかるダスト又はミストはエアロゾル、ネブライザー又は吸入器とともに様々なタイプの加圧ディスペンサーによって発生されうる。
【０２０４】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として投与することができる。
【０２０５】
非経口投与に適合した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び、治療されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有する水性及び非水性無菌注入液;及び、懸濁媒体及び増粘剤を含みうる無菌水性及び非水性懸濁液が挙げられる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、たとえば、密封アンプル及びバイアルで投与されることができ、そして使用の直前に、注入の目的のために、水などの無菌キャリア液体の添加のみが必要となるように、凍結乾燥状態で保存されうる。
【０２０６】
処方箋にしたがって調製される注入溶液及び懸濁液は、無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０２０７】
特に上述した成分に加えて、製剤は特定のタイプの製剤に関する技術分野における通常の他の薬剤をも含むことができ、したがって、たとえば、経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよいことは言うまでもない。
【０２０８】
式Iの化合物及び他の有効成分の治療有効量は、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な疾患状態、及びその重症度、製剤の性質及び投与の方法を含む多くのファクターに依存し、最終的には治療を行う医師又は獣医によって決定される。しかし、化合物の有効量は一般に0.1〜100 mg／kgレシピエント（哺乳動物）体重／日、特に通常、1〜10 mg／kg体重/日の範囲である。このため、成体の哺乳動物の体重70 kgについての１日当たりの実際量は、通常、70〜700mgであり、この量は個々の用量／日として投与されるか、又は、１日当たりの一連の部分用量（たとえば、2、3、4、5又は6回）として投与され、それにより、1日当たりの総量が同一になるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の有効量は、本質的に化合物の有効量の割合として決定することができる。
【０２０９】
本発明はさらに、スフィンゴシン1-リン酸関連疾患を患う対象の治療方法であって、この対象に式Iの化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。本発明は、好ましくは、スフィンゴシン1-リン酸-1関連疾患が過敏性免疫応答に関連する自己免疫疾患又は症状である方法に関する。
【０２１０】
本発明はさらに、免疫調節異常を治療するのに有効な量の式Iの化合物を対象に投与することを含む、免疫調節異常を患う対象の治療方法に関する。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が下記のものからなる群より選択される自己免疫性又は慢性炎症性疾患である方法に関する：筋萎縮性側索硬化症（ALS）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症及び喘息。本発明はさらに、免疫調節異常が骨髄移植又は臓器移植の拒絶反応あるいは移植片対宿主病である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が下記のものからなる群より選択される方法に関する：臓器又は組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、自己免疫症候群、たとえば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、感染後自己免疫疾患、たとえば、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症（dystrophia epithelialis corneae）、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、ダスト喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（polyneuritis）、多発性神経炎（multiple neuritis）、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症（photoallergic sensitivity）、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、セメント質歯の病変、糸球体腎炎、脱毛を予防又は発毛させる及び/又は毛髪の生成及び毛髪の成長を促進することによる男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症���群、アジソン病、保存、移植又は虚血性疾患時に起こる臓器の血再灌流障害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬剤又は放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、瘢痕硝子体、角膜アルカリ火傷、皮膚炎多形紅斑、線状IgA水疱症（linear IgA ballous dermatitis）及びセメント皮膚炎（cement dermatitis）、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、老化によって引き起こされる疾患、発癌、癌の転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン- C4解放により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック又は無酸素症、B型-ウイルス肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪（"acute-on-chronic" liver failure）、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、HCMV感染症、エイズ、癌、老人性痴呆症、外傷及び慢性細菌感染。
【０２１１】
式（I）の好ましい化合物はS1P1 レセプターへの結合に関するGTPγSにおけるEC50が約10 μM未満、好ましくは約5 μM未満、より好ましくは約1 μM未満であり、さらに好ましくは約0.1 μM未満であることを示す。最も好ましくは、式（I）の化合物はS1P1 レセプターへの結合に関するEC50が約0.01 μM未満であることを示す。
【０２１２】
式（I）の好ましい化合物は、約20倍を超えてS1P3レセプターよりもS1P1レセプターに選択性があることを示す。より好ましくは、式（I）の化合物はS1P3と比較してS1P1に対して50倍選択的であり、より好ましくは100倍選択的である。
【０２１３】
本発明の化合物はAdvanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (7.00 リリース)のプログラム“ACD/Name Batch”において使用される標準により名称付けした。製品バージョン: 7.10, ビルド: 15 Sep 2003。
【０２１４】
下記において、幾つかの実施例によって本発明をさらに例示する。その実施例は本発明の範囲を限定するものとして見られるものと解釈されない。
【０２１５】
例
本発明の化合物は特許出願PCT/EP2008/063180に記載された手順によって合成される。式(I)に係るオキサジアゾール化合物は溶液相及び固相化学手順又は混合溶液及び固相手順の両方を用いて、幾つかの合成アプローチにより、容易に入手可能な出発材料から調製でき、合成経路の例は下記の実施例において記載されている。
【０２１６】
下記の実験記載において使用した市販の出発材料は特に報告しないかぎりAldrich又はFlukaから購入したものであった。
【０２１７】
下記の実施例において提供されるHPLC, NMR及びMSデータは以下のとおりに得られた。
HPLC データ:
方法 A: HPLC カラム: XbridgeTM C8 カラム 50 mm x 4.6 mm、2 mL/minの流速; H2O中0.1% TFA〜ACN中0.07% TFAの８分勾配
方法 B: HPLC カラム: ATLANTIS C18 75 x 4.6 mm 5U、1 mL/minの流速; A-0.1% HCOOH B-ACN
方法C: HPLC カラム: C18 BDS, 50 x 4.6mm, SC＼307、0.8 mL/minの流速; A-0.1% TFA, B- ACN: 流速- 0.8 mL/ min
方法 D: HPLC カラム: ATLANTIS C18 75 x 4.6mm, 5U、0.8ml/minの流速; A-0.1%TFA, B- ACN
方法: E: HPLC カラム: ATLANTIS C18 75 x 4.6mm, 5U、0.8ml/minの流速; A-10mM NH4OAC, B- ACN
方法 F: HPLC カラム: Phenomenex Luna 5μm C18 (2), 100 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ)、2 ml/minの流速; 95:5 ([H2O中0.1% (V/V) ギ酸] : [MeCN中0.1% (V/V) ギ酸])〜5:95% ([H2O中 0.1% (V/V)ギ酸] : [MeCN中0.1% (V/V)ギ酸])の3.5分勾配、その後、5:95 ([0H2O中.1% (V/V)ギ酸] : [MeCN中0.1% (V/V)ギ酸])で２分間保持
方法G: HPLC カラム: Waters Xterra MS 5μm C18, 100 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ)、2 ml/minの流速; 95:5 ([H2O中10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)〜5:95 ([H2O中10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)の3.5分勾配、その後、5:95 (H2O中[10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)で1.5分間保持.
方法H: HPLC カラム: Waters Sunfire 5μm C18, 150 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ)、1 ml/minの流速; 95:5 ([0H2O中.1% (V/V)ギ酸] : [MeOH中0.1% (V/V) ギ酸]) 〜MeOH中0.1% (V/V)ギ酸の30分勾配、その後、MeOH中0.1% (V/V) ギ酸で5分間保持
方法 I: HPLC カラム: Supelco, Ascentis（登録商標） Express C18又はHichrom Halo C18, 2.7μm C18, 100 x 4.6mmに方法Hの勾配を適用 
方法J: HPLC カラム: Waters Xterra 5μm C18 (2), 250 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ)、1 ml/minの流速; 95:5 ([H2O中10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)〜MeCNの19.5分勾配、その後、MeCNで４分間保持
方法K: HPLC カラム: Waters Xbridge 5μm C18, 150 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ)、1 ml/minの流速; 95:5 ([H2O中10mM重炭酸アンモニウム] : MeOH)〜MeOHの22分勾配、その後、MeOHで４分間保持
【０２１８】
すべての方法に関してUV検知(マックスプロット)
マススペクトル： 
方法 A: LC/MS Waters ZMD (ESI); GC/MS: GC Agilent 6890N & MS Agilent 5973
方法 B: UPLC/MS: Waters Acquity, カラムWaters Acquity UPLC BEH C18 1.7 m 2.1 x 50 mm, 条件: 溶剤A (水中10 mM重炭酸アンモニウム+ 5% ACN)、溶剤B (ACN), 5% B〜100% Bの３分間にわたる勾配、UV 検知 (PDA, 230-400 nm)及びMS 検知 (SQ ディテクタ、ポジティブ及びネガティブESI モード、コーン電圧30 V)
【０２１９】
1H-NMR データ:
特に報告がなければBruker DPX-300 MHz
分取HPLC精製:
分取HPLC精製は、特に報告がないかぎり、カラム（登録商標）PrepMS C18 10m, 50 x 300 mmを装備したHPLC waters Prep LC 4000 Systemで行った。すべてのHPLC 精製はACN/H2O又はACN/H2O/TFA (0.1%)の勾配を用いて行った。
質量分析計直結オートプレップ（Mass Directed Autoprep）精製
特に報告がないかぎり、Sunfire Prep C18 OBD column 19 x 100 mm 5 mを装備した質量分析計自動精製（mass directed autopurification） Fractionlynx（Waters）を用いて分取HPLC精製を行った。すべてのHPLC精製をACN/H2O又はACN/H2O/HCOOH (0.1%)の勾配を用いて行った。
マイクロ波化学処理は単一モードマイクロ波反応器Emrys（登録商標）Optimiser（Personal Chemistry）にて行った。
【０２２０】
一般手順：
手順１：アミドキシム部分の生成
ニトリル誘導体 (1当量) のEtOH (1-5 mL / mmolニトリル誘導体)中の溶液に、50% NH2OH水溶液 (5当量)を添加した。得られた混合物を、室温〜80°Cの範囲の温度で1〜72時間攪拌した。期待される化合物の沈殿が観測される場合には、沈殿物をろ過し、そしてEtOH, iPrOH又は水などの適切な溶剤中で洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。すべての他の場合には、期待される化合物の沈殿が観測されるまで、反応混合物を減圧下に濃縮し、水又はiPrOHなどの適切な溶剤で希釈した。沈殿物をろ過し、そしてiPrOH又は水などの適切な溶剤で洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。沈殿が起こらない場合には、濃縮された混合物をEtOAc及び水中に溶解し、有機相を水で（２回）洗浄し、そしてブラインで(２回)洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。
【０２２１】
手順2: アミドキシム部分の生成
ニトリル誘導体 (1当量)のEtOH (1-5 mL / mmolニトリル誘導体)中の溶液に、NH2OH.HCl (1.1 当量)及びEt3N (1.2当量)を添加した。得られた混合物を室温〜80°Cの範囲の温度で、1〜72時間攪拌した。期待される化合物が沈殿する場合には、沈殿物をろ過し、そしてEtOH, iPrOH又は水などの適切な溶剤で洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。すべての他の場合には、沈殿まで、反応混合物を減圧下に濃縮し、水又はiPrOHなどの適切な溶剤で希釈した。沈殿物をろ過し、そしてiPrOH又は水などの適切な溶剤で洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。沈殿が起こらない場合には、濃縮された混合物をEtOAc及び水中に溶解し、有機相を水で（２回）洗浄し、そしてブラインで(２回)洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。
【０２２２】
手順3: オキサジアゾール環の生成
DIEA (2.0〜2.2当量)及びHATU (1.0〜1.1当量)を、0°Cに冷却されたカルボン酸誘導体 (1当量)の無水DMF (4 mL / mmolカルボン酸誘導体)中の溶液に添加した。得られた混合物を0°Cで5〜30分間攪拌した。その後、アミドキシム誘導体(1.0〜1.2当量)をニートで又はDMF溶液として添加した。得られた混合物を0°C又は室温で30分〜18時間攪拌した。反応混合物をEt2O, MTBE又はEtOAcなどの適切な溶剤で希釈し、その後、水及びブラインで洗浄した。水性層を１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を減圧下に除去した。残留物をトルエン (6 mL / mmolカルボン酸誘導体)及びピリジン(2 mL / mmolカルボン酸誘導体)に吸収させ、又はACN (8.5 mL / mmolカルボン酸誘導体)に吸収させた。得られた混合物を80°C〜還流温度に12〜72時間加熱した。反応混合物をEt2O, MTBE又はEtOAcなどの適切な溶剤で希釈し、そして水及びブラインで洗浄した。水性層を１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を減圧下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー又は沈殿による精製により、期待されるオキサジアゾール誘導体が提供された。
【０２２３】
手順4: オキサジアゾール環の生成
DIEA (2.0〜2.2当量)及びHATU (1.0〜1.1当量)を、0°Cに冷却されたカルボン酸誘導体 (1 当量)の無水DMF (4 mL / mmolカルボン酸誘導体)中の溶液に添加した。得られた混合物を0°Cで5〜30分間攪拌した。その後、アミドキシム誘導体 (1.0〜1.2当量)をニートで又はDMF溶液として添加した。得られた混合物を0°C又は室温で30分〜18時間攪拌した。反応混合物をEt2O, MTBE又はEtOAcなどの適切な溶剤で希釈し、その後、水及びブラインで洗浄した。水性層を１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を真空下で除去した。残留物をACN (8.5 mL / mmolカルボン酸誘導体)に吸収させた。得られた混合物を150°Cで30分間、MW照射下に加熱した。反応混合物をEt2O, MTBE又はEtOAcなどの適切な溶剤で希釈し、その後、水及びブラインで洗浄した。水性層を１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を減圧下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー又は沈殿による精製により、期待されるオキサジアゾール誘導体が提供された。
【０２２４】
手順5: オキサジアゾール環の生成
カルボン酸誘導体 (1 当量)の乾燥トルエン (3.5 mL / mmolカルボン酸誘導体)中の懸濁液に、室温にてN2 下に、塩化オキサリル(1.5当量)及びDMF (0.02当量)を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、その後、真空下に濃縮した。得られた酸塩化物をその後、乾燥トルエン (2.5 mL / mmolカルボン酸誘導体)中に溶解し、そして室温にてN2 下に、アミドキシム誘導体 (1 当量)のピリジン (1.3 mL / mmolアミドキシム)及びトルエン (1.3 mL / mmolアミドキシム)中の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、その後、一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空下に濃縮した。得られたオイルをEtOAc中に吸収させ、水、NaHCO3 飽和溶液(２回)、NaCl飽和溶液で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は沈殿による精製により、期待されるオキサジアゾール誘導体が提供された。
【０２２５】
手順6: オキサジアゾール環の生成
NMM (3〜5当量)及びイソブチルクロロホルメート (1.0〜1.1当量)を、カルボン酸誘導体 (1.0当量)の、ジオキサン又は酢酸イソプロピルなどの適切な溶剤中の溶液に添加し、0°C〜室温の温度で10分〜数時間攪拌した。その後、アミドキシム誘導体 (1.0〜1.2 当量)を、一回で添加し、そして反応混合物を0°C〜室温の温度で、20分〜数時間攪拌し、その後、80°C〜還流の温度で12〜24時間加熱した。反応混合物を、Et2O, MTBE又はEtOAc等の適切な溶剤で希釈し、そして、その後、水及びブラインで洗浄した。水性層を１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を減圧下蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー又は沈殿による精製により、期待されるオキシジアゾール誘導体が提供された。
【０２２６】
手順7: オキサジアゾール環の生成
マイクロ波容器に、カルボン酸誘導体 (1当量)、アミドキシム誘導体 (1.1 当量)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド (1.1当量)、THF (2.7 mL / mmolカルボン酸)及びCH3CN (2.7 mL / mmolカルボン酸)を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、その後、150°Cで30分間、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を、ACNで濯いだSPE NH2 及びSPE SCXをとおして通過させ、そして溶剤を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー又は沈殿による精製により、期待されるオキサジアゾール誘導体が提供された。
【０２２７】
手順8: Tert-ブチルエステル加水分解
tert-ブチルエステル誘導体 (1当量)に、ジオキサン中の塩酸 (4N, 20-50当量)を添加し、そして反応混合物を室温で１時間〜24時間攪拌した。その後、溶液を乾燥まで蒸発させ、そしてCH3CN, DCM, MTBE又はEt2Oなどの溶剤からの沈殿により残留物を精製し、 題記の化合物を提供した。
【０２２８】
手順9: メチルもしくはエチルエステルの加水分解
メチルもしくはエチルエステル誘導体 (1 当量)の、MeOHもしくはEtOH (5 mL / mmol エステル誘導体)又はMeOH/THF 1:1又はEtOH/THF 1:1 (5 mL / mmolエステル誘導体)中の溶液に、水酸化ナトリウム (5M, 5当量)を添加し、そして反応混合物を室温で１〜24 時間攪拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物をEtOAcで吸収させ、そしてHClの1N 水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を提供した。
【０２２９】
手順 10:ベンジルブロミドの第一級アミン及び第二級アミンによる置換
ブロモベンジル誘導体 (1 当量)の、CH3CN又はDMF (1.5-3 mL / mmolブロモベンジル 誘導体)中の溶液に、K2CO3 又はNaHCO3 (2-3 当量)及び第一級アミン又は第二級アミン (1.2当量)を添加した。反応混合物を室温又は60 °Cで一晩攪拌した。真空下に溶剤を除去し、そして得られた混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は再結晶化による精製により、期待されるベンジルアミン誘導体を提供した。
【０２３０】
手順11: スズキクロスカップリング反応
アリールブロミド (1 当量)、ボロン酸もしくはエステル誘導体 (1.2〜2.0 当量)、フッ化セシウム (3 当量)及びビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (II)クロリド (0.01〜0.05当量)の混合物をジオキサン (10 mL/gアリールブロミド)及び水 (4 mL/gアリールブロミド)中で窒素雰囲気下に調製した。得られた混合物を80°C〜還流の温度で1 〜15時間加熱した。反応混合物をMTBE (40 mL/gアリールブロミド)で希釈し、そして水性層を除去した。有機層を乾燥し(MgSO4 又はNa2SO4)、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３１】
手順12: 芳香族シアノ化
アリールハロゲン化物 (1当量)、シアン化ナトリウム (1.5 当量)及びテトラブチルアンモニウムブロミド (1.5当量)の混合物をDMA (2 mL / mmolアリールハロゲン化物)中に溶解させ、そして120°Cで1〜3時間、マイクロ波照射下に加熱した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は再結晶化による精製により、期待されるアリールシアン化物誘導体を提供した。
【０２３２】
手順13: ベンジル臭素化
トルイル誘導体 (1 当量)のCH3CN (1.5 mL / mmolトルイル誘導体)中の溶液に、N-ブロモスクシンイミド (1.2 当量)及び2,2'-アゾビス (2-メチルプロピオニトリル) (0.02当量)を添加した。反応混合物を70°Cで1〜48時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、そして混合物を真空下に濃縮した。残留物をDCMに吸収させ、 NaHCO3の10%水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は再結晶化による精製により、期待されるベンジル ブロミド誘導体を提供した。
【０２３３】
手順14: アミド生成
カルボン酸誘導体 (1 当量)のDCM (40 mL / mmol)中に溶液に、DCM (10 mL)中の塩化オキサリル (3 当量)及びDMF (0.04 当量)を添加し、そして得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を蒸発まで乾燥させ、残留物をTHF (10 mL / mmol)に吸収させ、その後、アミン誘導体(1 当量)及びDIEA (4 当量)のTHF (8 mL / mmol)中の混合物に添加した。反応混合物を室温で2〜24時間攪拌し、SPE NH2 カラムをとおしてろ過し、そしてACNで濯いだ。溶剤の蒸発後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を提供した。
【０２３４】
手順 15: スズキクロスカップリング反応
アリールブロミド (1 当量)、ボロン酸もしくはエステル誘導体 (1.2〜2.0当量)、フッ化セシウム (3 当量)、酢酸パラジウム (0.05〜0.2当量)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (0.1〜0.4 当量)の混合物を、ジオキサン (10 mL/g アリールブロミド)及び水 (5 mL/g アリールブロミド)中で窒素雰囲気下に調製した。得られた混合物を80°C〜還流の温度で1〜15時間加熱した。反応混合物をMTBE (40 mL/gアリールブロミド)で希釈し、そして水性層を除去した。有機層を乾燥し (MgSO4 又はNa2SO4)、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３５】
中間体 1: 3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
【化４２】
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工程1: メチル 4-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゾエート:
N2下にて、メチル 4-ブロモ-3-メチルベンゾエート (Aldrich 532878, 50.0 g, 218.3 mmol)のCHCl3 (1L)中の溶液に、NBS (46.6 g, 261.9 mmol)を一回で添加し、そしてα, α'-アゾイソブチロニトリル (0.72 g, 4.37 mmol)を添加した。混合物を70°Cで2日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして水 (500 mL)を添加した。有機層をNaHCO3 飽和水溶液(500 mL)、水 (340 mL)、その後、ブライン (500 mL)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した。それをペンタン (2 x 500 mL)で洗浄し、題記の化合物を黄色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.24 (d, J= 1.91 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). HPLC (方法A) Rt 4.44 min (純度: 97.9%)。
【０２３６】
工程2: メチル 4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート:
メチル4-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゾエート (37.5 g, 121.8 mmol)のMeOH (1 125 mL)中の溶液を4日間還流した。濃縮後に、混合物をEtOAc (500 mL)と水(200 mL)との間で分割した。有機層をNaHCO3 の5%水溶液 (200 mL)、ブライン (200 mL)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物をベージュ色固形分として提供した (29.8 g, 94%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.06-8.05 (m, 1H), 7.83 (d, J= 1.23 Hz, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)。LC/MS (方法 B): 227.2 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 4.42 min (純度: 93.0%)。
【０２３７】
工程3: メチル 3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート
メチル 4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (中間体 1, 工程 2, 5.00 g, 19.3 mmol)、3-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸(4.46 g, 29.0 mmol)、ビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) クロリド (271 mg, 0.39 mmol)及びフッ化セシウム (8.79 g, 57.9 mmol)の混合物をジオキサン (50 mL)及び水 (20 mL)中で窒素雰囲気下に調製した。反応混合物を100°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、MTBE (250 mL)で希釈し、そして層を分離させた。有機層を水 (100 mL)及びブライン (100 mL)で洗浄した。水性層をMTBE (150 mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4 上で乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, EtOAc / n-ヘキサン)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (4.85 g, 87%)。HPLC (方法A), Rt 5.0 min (純度: 99.5%)。LC/MS (方法B): 289.0 (M+H)+。
【０２３８】
工程4: 3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
NaOHの5 N水溶液(5.0 mL, 25 mmol)を、メチル 3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート (4.85 g, 16.8 mmol)のEtOH (50 mL)中の溶液に添加した。反応混合物を60°Cで1時間加熱し、その後、減圧下に濃縮した。残留物をMTBE (100 mL)、水 (50 mL)及びのHClの5N 水溶液(6 mL)に吸収させた。層を分離させ、有機層を水(50 mL)及びブライン (50 mL)で洗浄した。水性層をMTBE (50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。MTBE及びペンタンの混合物からの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (3.85 g, 83%)。HPLC (方法A), Rt 4.2 min (純度: 99.8%)。LC/MS (方法B) 273.0. (M-H)-。
【０２３９】
中間体 2: 3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
【化４３】
0005833537.tif 000056
工程1: 5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒドベンズアルデヒド
2-メチルピペリジン (15.4 mL, 130.0 mmol)及び無水炭酸ナトリウム (13.8 g, 130.0 mmol)を、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (13.2 g, 65.0 mmol)のDMSO (160 mL)及び水 (40 mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を120°Cで16時間加熱した。反応混合物を水(1 L)で希釈し、そしてEt2O (2x750 mL)で抽出した。有機層をブライン(500 mL, HClの5N 水溶液でpH 5-6に調節)で洗浄し、合わせ、そして乾燥した(MgSO4)。溶剤を減圧下に除去し、題記の化合物を黄褐色オイルとして提供した(16.3 g, 89%)。それをさらなる精製を行わずに次の工程において用いた。HPLC (方法A), Rt 2.20 min (純度: 93.7%)。 UPLC/MS, M+(ESI): 282.1, 284.1。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.40 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.81 (ddd, J=11.7, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.58-1.42 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０２４０】
工程2: [5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(2.2 g, 57.8 mmol)を、小分けして、5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド (16.3 g, 57.8 mmol)のMeOH (300 mL)中の5°Cに冷却された溶液に添加した。30分後に、反応混合物をNH4Clの飽和水溶液 (300 mL)で希釈し、そしてEtOAc (600 mL + 300 mL)で抽出した。有機層をNH4Clの飽和水溶液 (150 mL)及びブライン (300 mL)で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去し、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した (15.9 g, 97%)。それをさらなる精製を行わずに次の工程において用いた。HPLC (方法A), Rt 2.1 min (純度: 94.9%)。UPLC/MS, M+(ESI): 284.1, 286.0。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.38 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.40 (brs, 1H), 4.86 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.06-2.88 (m, 2H), 2.61 (td, J=11.4, 3.2 Hz, 1H), 1.88-1.58 (m, 4H), 1.53-1.32 (m, 2H), 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
【０２４１】
工程3: 1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-メチルピペリジン
メタンスルホニルクロリド (4.0 mL, 51.6 mmol)を、[5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタノール (13.43 g, 47.3 mmol)及びDIEA (17.7 mL, 104 mmol) の無水DCM (130 mL)中の0°Cに冷却された溶液に添加した。１時間後、反応混合物をMeOH (150 mL)で希釈し、そして50°Cで3時間加熱した。溶剤を減圧下除去し、褐色のオイルを提供した。残留物をEt2O (450 mL)で吸収させ、その後、水(150 mL, NaOH の5N水溶液でpH 8に調節)、NH4Clの飽和水溶液 (2x150 mL)及びブライン (150 mL)で洗浄した。水性層をEt2O (150 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し (MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去し、題記の化合物を黄褐色のオイルとして提供した (13.0 g, 92%)。それをさらなる精製を行わずに次の工程において用いた。HPLC (方法A), Rt 2.9 min (純度: 97.1%)。UPLC/MS, M+(ESI): 298.1, 300.1。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.59 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.51 (m,1H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H), 0.79 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
【０２４２】
工程 4: 3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
tert-ブチルリチウムのペンタン中の1.5M溶液(64 mL, 95 mmol)を、-78°Cに冷却された無水Et2O (130 mL)中に添加した。1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-メチルピペリジン (13.0 g, 43.5 mmol)の無水Et2O (20 mL)中の溶液をゆっくりと添加した。40分後に、反応混合物を過剰の新たに破砕したドライアイス上に注ぎ、30分間攪拌した。混合物をEt2O/EtOAc (1:1, 800 mL)で希釈し、そして水(200 mL, HCl の5N水溶液によりpH=4-5に調節)で洗浄した。水性層をEtOAc (400 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去して、黄色のオイルを提供した。それをiPr2O (約20 mL)及びペンタン (約20 mL)で研和した。沈殿物をろ過し、ペンタンで洗浄し、減圧下に乾燥し、題記の化合物をベージュ色粉末として提供した。HPLC (方法A), Rt: 1.6 min (純度: 93.5%)。UPLC/MS, M+(ESI): 264.2, M-(ESI): 262.2。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.22 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.63 (m,1H), 1.88-1.65 (m, 4H), 1.55-1.40 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
【０２４３】
中間体 3: 2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
【化４４】
0005833537.tif 000057
工程1: メチル 2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート:
メチル4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (中間体 1 工程 2, 40.0 g, 154.4 mmol)、o-トルイルボロン酸 (23.1 g, 169.8 mmol)、K2CO3 (106.7 g, 772 mmol)、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (1.78 g, 1.54 mmol)をトルエン (200 mL)及び水 (200 mL)にN2 雰囲気下で吸収させた。反応混合物を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッド上でろ過し、EtOAc (1 L)で洗浄した。ろ液を濃縮し、黄色のオイルを提供し、それをEtOAc (800 mL)に吸収させた。有機層をNaHCO3 の飽和水溶液 (250 mL)、水 (250 mL)及びブライン (250 mL)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を黄色のオイルとして提供し、それをさらなる精製を行わずに用いた (41.9 g, 定量的)。HPLC (方法A) Rt 5.34 min (純度: 89.4%)。
【０２４４】
工程2: 2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸:
メチル2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート (40.0 g, 148.0 mmol)のEtOH (1.2 L)中に溶液を室温にて、NaOHの5N水溶液(90 mL, 450 mmol)で処理した。反応混合物を60°Cで１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして濃縮して、黄色固形分を提供し、それを水 (800 mL) 中に吸収させ、そして水性相をEtOAcで２回洗浄した。水性層を濃HCl水溶液 (40 mL, pH約2)で酸性化し、そしてEtOAc (2 x 400 mL)で抽出した、合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(35.1 g, 92%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.99 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 255.2 (M-H)-。HPLC (方法A) Rt 4.52 min (純度: 96.4%)。
【０２４５】
中間体 4: 4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
【化４５】
0005833537.tif 000058
工程 1: 4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-フルオロ-3-トリフルオロ-メチルベンゾニトリル (5 g, 26.4 mmol)及び2-メチルピペリジン (6.25 mL, 52.9 mmol)の混合物を100°CでN2 下に12時間加熱した。反応混合物を水 (100 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2×100 mL)で抽出した。有機層を水 (2×100 mL)及びブライン溶液 (100 mL)で洗浄した。溶剤を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル(60-120 メッシュ)を用い、そして石油エーテル/EtOAcを溶離剤として用いて精製し、題記の化合物をオフホワイト色固形分として提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (br s, 1H), 2.95-3.03 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.71-1.77 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.76 (d, 3H)。HPLC (方法C) Rt 5.09 min (純度: 98.8%)。
【０２４６】
工程2: メチル 4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (7.4 g, 27.6 mmol)及びHClのメタノール (250 mL)中の混合物を75°Cで48時間加熱した。反応混合物を乾燥まで蒸発させ、そして残留物をEtOAc (200 mL)とNaHCO3 (100 mL)の10%水溶液と間で分割した。有機層を水、ブラインで洗浄し、真空下に濃縮し、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した。それを、さらなる精製を行わずに次の工程において用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.21-8.25 (d, 1H), 7.45-7.47 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.99-3.04 (m, 3H), 2.50 (t, 1H), 1.78-1.81 (m, 3H), 1.72-1.77 (m, 3H), 1.42-1.45 (m, 3H)。
【０２４７】
工程3: 4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
メチル 4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート (6.6 g, 21.9 mmol)のTHF (50 mL)及び水 (5 mL)中の攪拌されている溶液に、水酸化リチウム (1.84 g, 43.8 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した。溶剤を真空下に除去し、そして得られた塊を水で希釈した。水性層をDCM (2×50 mL)で洗浄し、その後、濃HCl水溶液 (pH=4)で酸性化した。それはEtOAc (2×100 mL)で抽出した。EtOAc 層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.30 (bs, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 0.77 (d, 3H)。LC/MS (方法A): 288.1 (M+H)+。HPLC (方法B) Rt 3.71 min (純度: 98.3%)。
【０２４８】
中間体 6: エチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンゾイル｝-beta-アラニナート
【化４６】
0005833537.tif 000059
工程1: エチルN-(4-シアノ-2-フルオロベンゾイル)-beta-アラニナート
4-シアノ-2-フルオロ安息香酸 (ABCR, 1.65 g, 10 mmol)を、DCM (40 mL)中に溶解させた。DMF (8 μl)を室温で添加し、次いで、塩化オキサリル (0.98 mL, 11.6 mmol)を添加した。一旦、ガスの放出が止まったら、反応混合物を乾燥まで蒸発させた。その後、残留物をDCM (10 mL)中に溶解させ、そしてbeta-アラニンエチルエステルヒドロクロリド (1.54 g, 10 mmol)を添加し、次いで、N-エチルジイソプロピルアミン (3.40 mL, 20 mmol)を10分間にわたって滴下して加えた。その後、反応混合物を水及びNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、そして真空中で蒸発させ、題記の化合物を白色粉末として提供した(2.27 g, 86%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.67 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=10.0, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.57 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 263.2 (M-H)-。HPLC (方法A) Rt 2.68 min (純度: 98.5%)。
【０２４９】
工程2: エチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンゾイル｝-beta-アラニナート
エチルN-(4-シアノ-2-フルオロベンゾイル)-beta-アラニナート (2.0 g, 7.4 mmol)から出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色固形分として得られた(2.1 g, 95 %)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.57 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 296.2 (M-H)-, 298.2 (M+H)+。
【０２５０】
中間体 7: 2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
【化４７】
0005833537.tif 000060
工程1: メチル2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート
メチル4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (中間体 1 工程2, 12.0 g, 46.3 mmol)のトルエン (150 mL)及び水 (35 mL)中の溶液に、N2下にて、2-エチルベンゼンボロン酸 (9.02 g, 60.1 mmol)を添加し、次いで、炭酸カリウム(19 g, 139 mmol)及びPd(PPh3)4 (2.67 g, 2.31 mmol)を添加した。反応混合物をN2 で脱気し、そして100°C で12時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (100 mL)、水 (2x100 mL)及びブライン(100 mL)で洗浄した。その後、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/ EtOAc)により精製し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した (12.0 g, 83%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.25 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.35 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.08 (1H, d), 4.12-4.21 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.28-2.43 (2H, m), 1.03 (3H, t)。
【０２５１】
工程 2: 2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
メチル 2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート (12.0 g, 42.2 mmol)のTHF (150 mL)及び水 (30 mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物 (5.31 g, 126.6 mmol)を小分けにして添加した。室温で12時間後に、反応混合物を濃縮し、水性相を濃HCl水溶液で酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。溶剤を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した (9.0 g, 80%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.9 (1H, bs), 8.08 (1H, s), 7.89 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.04 (1H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 3.17 (3H, s), 2.29-2.38 (1H, m), 2.22 (1H, m), 0.94 (3H, m)。LC/MS (方法A): 269.0 (M-H)-。HPLC (方法B) Rt 5.06 min (純度: 97.4%)。
【０２５２】
中間体 8: 2-[(ジメチルアミノ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
【化４８】
0005833537.tif 000061
工程 1: メチル 3-[(アセチルオキシ)メチル]-4-ブロモベンゾエート
メチル4-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゾエート (中間体 1 工程 1, 6.5 g, 21 mmol) のAcOH (32.5 mL)中の溶液に、酢酸ナトリウム (3.46 g, 42 mmol)を添加し、そして反応混合物を100°Cで15時間攪拌した。真空中での濃縮の後に、残留物をEtOAcと水との間で分割した。有機層をNaHCO3の5%水溶液及びブラインで洗浄し、そしてMgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー (シリカ, chex/EtOAc)による精製により、題記の化合物を白色固形分として提供した (4.78 g, 79%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.03 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 5.18 (s, 2H ), 3.87 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。HPLC (方法A) Rt 4.37 min (純度 98.1%)。
【０２５３】
工程2: 2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
メチル 3-[(アセチルオキシ)メチル]-4-ブロモベンゾエート (4.7 g, 16.4 mmol)、o-トリルボロン酸(2.45 g, 18 mmol)、炭酸カリウム (11.3 g, 82 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.89 g, 1.64 mmol)のトルエン (23.5 mL)及び水 (23.5 mL)中の混合物を2時間還流した。室温への冷却後に、反応混合物をセライトパッドをとおしてろ過し、それをトルエン (50 mL)にてさらに洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc (250 mL)に吸収させ、そしてNaHCO3の飽和水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その後、残留物をEtOH (180 mL)で吸収させ、そしてNaOHの5N水溶液(12 mL, 60 mmol)で60°Cにて1.5時間処理した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を水 (500 mL)に吸収させ、そして水性層をEtOAcで２回洗浄した (2x200 mL)。水性層を濃HCl水溶液でpH 2まで酸性化し、そしてEtOAc (2x100 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を黄色固形分として提供した (3.46 g, 87%)。HPLC (方法A) Rt 3.77 min (純度 96.1%)。
【０２５４】
工程 3: メチル2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート
(トリメチルシリル)ジアゾメタン (21 mL, 12.4 mmol)を、滴下して、2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸 (2.0 g, 8.3 mmol)のMeOH (20 mL)及びトルエン (20 mL)中の溶液に0°Cで添加した。0°Cで10分後に、得られた混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、題記の化合物を提供し(2.1 g, 定量的)、さらなる精製を行わずに次の工程において用いた。HPLC (方法A) Rt 3.95 min (純度 95.5%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.23 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 4H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.61 (t, J=5.7 Hz, 1H)。
【０２５５】
工程 4: メチル 2-[(ジメチルアミノ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート
メチル2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート(2.12 g, 8.27 mmol)のDCM (65 mL)中の溶液に、DIEA (7.03 mL, 41.4 mmol)及びメタンスルホニルクロリド (768 μL, 9.93 mmol)を0°Cにて添加し、そして25分間攪拌した。この後、ジメチルアミンのTHF中の2M溶液(12.4 mL, 24.8 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をDCMとNaOHの5N水溶液との間で分割した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。クロマトグラフィー (シリカ, DCM/MeOH)による精製により、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(2.03 g, 86%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.27 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.24-3.10 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.01 (s, 3H)。HPLC (方法A) Rt 2.90 min (純度 100.0%)。LC/MS (方法B): 284.1 (M-H)-。
【０２５６】
工程 5: 2-[(ジメチルアミノ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
メチル 2-[(ジメチルアミノ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート (687 mg, 2.42 mmol)の水 (20 mL)中の溶液を、室温にて、HClの5N水溶液(12 mL, 60 mmol)にて処理した。反応混合物を4時間還流し、その後、真空下に蒸発させた。残留物をACNに吸収させ、真空下に蒸発させ、題記の化合物を淡黄色粉末として提供した (719 mg, 96%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.23 (br s, 1H), 10.31 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 HPLC (方法A) Rt 2.52 min (純度 100.0%)。
【０２５７】
中間体 9: 4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)安息香酸塩酸塩
【化４９】
0005833537.tif 000062
工程 1: 5-ブロモ-2-(2-エチルピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド
5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (20 g, 99 mmol)のDMSO (230 mL)及び水 (70 mL)中の溶液に、2-エチルピペリジン (14.4 mL, 108 mmol)及び炭酸ナトリウム (20.9 g, 197 mmol)を添加した。得られた混合物を110°Cで30分間加熱した。反応混合物を室温にて冷却し、水 (1000 mL)で希釈し、そしてMTBE (2x500 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (Na2SO4)、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル)による精製後に、題記の化合物を黄色オイルとして得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.15 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.24 (1H, m), 3.11 (2H, m), 2.85 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.34-1.67 (7H, m), 0.64 (3H, t)。
【０２５８】
工程 2: [5-ブロモ-2-(2-エチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタノール
5-ブロモ-2-(2-エチルピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド (10 g, 48.4 mmol)のメタノール (100 mL)中の溶液に、窒素下にて、水素化ホウ素ナトリウム(1.28 g, 48.4 mmol) を、0°Cにて小分けして添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、その後、メタノールを蒸発させて除去した。得られた粗生成物を水 (100 mL)に吸収させ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、その後、乾燥し (Na2SO4)、そして、減圧下に濃縮し、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した (8.8 g, 88%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.55 (1H, s), 7.34-7.54 (1H, m), 7.08 (1H, d), 5.19 (1H, t), 4.62 (1H, d), 4.46 (1H, d),  2.77-2.84 (2H, m), 2.45 (1H, m), 1.74 (2H, t), 1.55 (2H, t), 1.33 (2H, m), 1.17 (2H, m), 0.62 (3H, t)。
【０２５９】
工程3: 1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-エチルピペリジン
水素化ナトリウム (2.3 g, 93 mmol)の無水DMF (130 mL)中の溶液に、 [5-ブロモ-2-(2-エチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタノール (15 g, 48.3 mmol )のDMF (20 mL)中の溶液を0°Cにて滴下して加えた。30分後に、ヨウ化メチルを0°Cにて滴下して加えた。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液 (30 mL)でクエンチし、その後、水 (100 mL)で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した(15.2 g, 97%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.02 (1H, d), 4.49-4.59 (2H, m), 3.43 (3H, s), 2.88 (1H, d), 2.75 (1H, bs), 2.51(1H, bs), 1.79-1.86 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.88 (2H, m), 0.70 (3H, t)。
【０２６０】
工程4: 4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)安息香酸塩酸塩
1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-エチルピペリジン (1.42 g, 4.55 mmol)の無水THF中の溶液に、n-ブチルリチウム (2.4 mL, 6.82 mmol)を滴下して、-78°Cにて加えた。-78°Cにて、１時間後に、反応混合物を破砕ドライアイス(100 g)上に注いだ。過剰の二酸化炭素が逃げた後に、反応混合物をHClの2N水溶液で酸性化した。沈殿物をろ過し、そして乾燥して、題記の化合物を固形分として提供した(1.0 g, 70%)。HPLC (方法A), Rt: 2.5 min (純度: 97.7%)。LC/MS (方法A): 278.0 (M+H)+。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.20 (1H, d), 8.07 (1H, s), 7.92 (1H, d), 5.05 (2H, m), 3.89 (1H, bs), 3.69 (4H, m), 2.39 (1H, d), 2.02-2.14 (2H, m), 1.72-1.95 (3H, m), 1.46 (2H, m), 0.88 (3H, t)。
【０２６１】
中間体 10: 4-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
【化５０】
0005833537.tif 000063
工程1: 4-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.0 g, 5.29 mmol)及び (R)-(-)-2-メチルピペリジン (3.1 mL, 26.4 mmol)の混合物を、DMSO (10 mL)中で調製し、それを100°Cで窒素下に12時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、その後、水、NaHCO3 の飽和水溶液及びNH4Clの飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した。それをさらなる精製を行わずに次の工程において用いた。HPLC (方法A) Rt 5.65 min (82.6%)。LC/MS (方法B): 269.1 (M+H)+。
【０２６２】
工程2: 4-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
粗4-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.40 g, 5.22 mmol)をMeOH (7 mL)及びNaOHの5N水溶液 (7 mL, 35 mmol)中に溶解させた。得られた混合物を100°Cで7時間加熱した。反応混合物をHClの5N水溶液によりpH 2に酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、そして水で洗浄し、薄褐色固形分として提供した。Et2O及びcHexの混合物からの再結晶化の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.23-8.12 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.61-2.45 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.67-1.18 (m, 4H), 0.71 (d, J=6.1 Hz, 3H)。HPLC (方法A), Rt 4.80 min (純度: 99.9%)。LC/MS (方法B): 286.2 (M-H)-, 288.0 (M+H)+。
【０２６３】
中間体 11 : 4-[(2S)- 2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
【化５１】
0005833537.tif 000064
中間体 10の工程１及び２に記載した手順にしたがって、題記の化合物を調製したが、 (S)-(+)-2-メチルピペリジンから出発した。それをベージュ色粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.23-8.12 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.61-2.45 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.67-1.18 (m, 4H), 0.71 (d, J=6.1 Hz, 3H)。HPLC (方法A), Rt 4.79 min (純度: 99.9%)。LC/MS (方法B): 286.2 (M-H)-, 288.0 (M+H)+。
【０２６４】
中間体 12: 2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
【化５２】
0005833537.tif 000065
工程 1: メチル 2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート
メチル 4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (中間体 1 工程 2, 10 g, 38.6 mmol)のトルエン (80 mL)及び水 (20 mL)中の溶液に、窒素下にて、2-フルオロフェニルボロン酸 (7.0 g, 50.2 mmol)を添加し、次いで、炭酸カリウム (16 g, 115.8 mmol)及びPd(PPh3)4 (2.23 g, 1.9 mmol)を添加した。100°Cにて３時間後に、反応混合物をEtOAc (200 mL)で希釈し、そしてNaHCO3 (100 mL)の飽和水溶液、水 (2x100 mL)及びブラインにて洗浄した。有機層を乾燥し (Na2SO4)、そして減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)により精製し、題記の化合物を淡黄色のオイルとして提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.26 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.42 (1H, m), 7.35 (1H, d), 7.14-7.27 (3H, m), 4.34 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.30 (3H, s)。
【０２６５】
工程 2: 2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
メチル 2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート (12.0 g, 43.7 mmol)の、THF (50 ml)、MeOH (50 ml)及び水 (25ml)の混合物中の溶液に、水酸化リチウム一水和物 (5.50 g, 131.2 mmol)を小分けして添加した。室温で12時間後に、反応混合物を濃縮し、そして水性残留層を濃HCl水溶液で酸性化し、その後、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、合わせ、乾燥し (Na2SO4)、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した(10.5 g, 92%)。LC/MS (方法B): 259.0 (M-H)-。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.07 (1H, brs), 8.10 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.48 (1H, m), 7.27-7.37 (4H, m), 4.26 (2H, s), 3.18 (3H, s)。
【０２６６】
中間体 13: 2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
【化５３】
0005833537.tif 000066
工程1: メチル 2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート
メチル4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (中間体 1 工程 2, 15.0 g, 57.9 mmol)のトルエン (120 mL)及び水 (30 mL)中の溶液に、窒素下に、2-クロロフェニルボロン酸 (19.9 g, 127.4 mmol)を添加し、次いで、炭酸カリウム (16 g, 115.8 mmol)及びPd(PPh3)4 (3.34 g, 2.8 mmol)を添加した。100°Cで３時間後に、反応混合物をEtOAc (200 mL)で希釈し、そしてNaHCO3 の飽和水溶液(100 mL)、水 (2x100 mL) 及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (Na2SO4)、そして減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (シリカゲル、石油エーテル/EtOAc)により精製し、題記の化合物を淡黄色オイルとして提供した。LC/MS (方法B): 291.0 (M+H)+。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.21 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.48 (1H, m), 7.34 (2H, m), 7.26 (2H, m), 4.33 (1H, d), 4.20 (1H, d), 3.94 (3H, s), 3.27 (3H, s)。
【０２６７】
工程2: 2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
メチル 2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート (11 g, 37.8 mmol)の、THF (50 ml)、MeOH (50 ml)及び水 (25ml)の混合物中の溶液に、水素化リチウム一水和物(4.76 g, 113.5 mmol)を小分けにして添加した。室温にて12時間後に、反応混合物を濃縮し、そして水性残留物層を濃HCl水溶液で酸性化し、その後、EtOAc (2x100 mL)で抽出した。有機層を水 及びブラインで洗浄し、合わせ、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した (7.5 g, 72%)。LC/MS (方法B): 275.0 (M-H)-。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.0 (1H, brs), 8.08 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.44 (2H, m), 7.29 (2H, m), 4.21 (1H, d), 4.13 (1H, d), 3.16 (3H, s)。
【０２６８】
中間体 14: 3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)安息香酸
【化５４】
0005833537.tif 000067
工程1: 5-ブロモ-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒド
5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (15 g, 73.8 mmol)のDMSO (150 mL)及び水 (40 mL)中の溶液に、2-メチルピロリジン (9.8 mL, 96 mmol)及び炭酸ナトリウム (15.7 g, 148 mmol)を添加した。得られた混合物を110°Cで8時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、水 (1000 mL)で希釈し、そしてMTBE (2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (Na2SO4)、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)による精製の後に、題記の化合物を黄色オイルとして得た(17 g, 85%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.94 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.51 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.92 (1H, m), 3.68 (1H, m), 2.97 (1H, t), 2.49-2.18 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.57-1.68 (2H, m), 1.10 (3H, d)。
【０２６９】
工程 2: [5-ブロモ-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)フェニル]メタノール
5-ブロモ-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒド (17 g, 63.4 mmol)のメタノール (150 mL)中の溶液に、窒素下にて、水素化ホウ素ナトリウム(2.41 g, 63.4 mmol)を0°Cにて小分けして添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後、メタノールを蒸発させて除去した。得られた粗生成物を水 (250 mL)に吸収させ、そしてEtOAc (150 mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、その後、乾燥し (Na2SO4)、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した(16 g, 93%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.53 (1H, d), 7.27 (1H, d), 6.87 (1H, d), 5.22 (1H, t), 4.42 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.36 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.49 (1H, m) 2.09 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.47 (1H, m), 0.90 (3H, d)。
【０２７０】
工程3: 1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-メチルピロリジン
水素化ナトリウム (2.84 g, 119 mmol)の無水 DMF (80 mL)中の溶液に、 [5-ブロモ-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)フェニル]メタノール (16 g, 59.2 mmol )のDMF (50 mL)中の溶液を、滴下して、0°Cにて加えた。30分後に、ヨウ化メチル(7.3 mL, 119 mmol) を滴下して0°Cにて加えた。反応混合物を、NH4Clの飽和水溶液 (20 mL)によりクエンチし、その後、水 (200 mL)で希釈し、そしてEtOAc (150 ml)で抽出した。有機層を乾燥し (Na2SO4)、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した(16.5 g, 98%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (1H, s), 7.29 (1H, m), 6.86 (1H, d), 4.45 (2H, s), 3.55 (1H, m), 3.41 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.12-2.51 (1H, m), 1.91 (1H, m) 1.81 (1H, m), 1.58 (1H, m), 0.99 ( 3H, d)。
【０２７１】
工程4: 3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)安息香酸
1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-メチルピロリジン (16.5 g, 58 mmol)の無水 THF (160 mL)中の溶液に、n-ブチルリチウムを滴下して-78°Cにて加えた。-78°Cで３時間後に、反応混合物を破砕ドライアイス (100 g)上に注いだ。一旦、過剰の二酸化炭素が逃げたら、反応混合物を蒸発させ、その後、1.5 N HClで酸性化した。沈殿物をろ過し、石油エーテルで洗浄し、題記の化合物を固形分として提供した。LC/MS (方法B): 249.9 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.4 (1H, brs), 7.84 (1H, s), 7.70 (1H, d), 6.85 (1H, d), 4.32-4.42 (2H, m), 3.59-3.87 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.13 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.55 (1H, m), 0.99 (3H, d)。
【０２７２】
中間体 15: tert-ブチル (｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)アセテート
【化５５】
0005833537.tif 000068
工程1: tert-ブチル [(4-シアノベンジル)オキシ]アセテート
NaOH (30 g、60 mLの水中)及びtert-ブチル ブロモアセテート (3.75 mL, 25.2 mmol)を、4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル (3.0 g, 22.53 mmol)及びテトラブチルアンモニウム水素スルフェート (765 mg, 2.25 mmol)のトルエン (60 mL)中の溶液中に添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。水性層を除去し、そしてEtOAcで２回抽出した。有機層を合わせ、そしてNH4Clの飽和水溶液及びブラインで洗浄し、その後、乾燥し (MgSO4)、そして濃縮して、題記の化合物を無色のオイルとして提供した(4.37 g, 78%)。 HPLC (方法A) Rt 4.7 min (純度: 95.2%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０２７３】
工程2: tert-ブチル(｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)アセテート
tert-ブチル [(4-シアノベンジル)オキシ]アセテートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色固形分として得られた(4.50 g, 91%)。 HPLC (方法A) Rt 2.8 min (純度: 99.2%)。LC/MS (方法B): 279.1 (M-H)-, 281.0 (M+H)+。 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.58 (brs, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.90 (brs, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０２７４】
中間体 16: tert-ブチル 3-[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]プロパノエート
【化５６】
0005833537.tif 000069
工程1: 3-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル
メチルアミンの攪拌されている溶液(水中40%、200 mL)に、N2下に、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (10 g, 51 mmol)を小分けしてゆっくりと10分間にわたって00Cで添加した。室温で３時間攪拌した後に、反応混合物をDCMで抽出した。その後、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)により精製し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した(6.1 g, 82%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
【０２７５】
工程2: tert-ブチル3-[(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]プロパノエート
3-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル (6.1 g, 41.7 mmol)及び重炭酸ナトリウム (7.0 g, 83.4 mmol)のACN (70 mL)中の攪拌されている混合物に、tert-ブチル3-ブロモ-プロパノエート (7 mL, 41.7 mol)を滴下して加えた。室温で12時間攪拌した後に、反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)により精製して、題記の化合物を淡黄色液体として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.70 (s, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
【０２７６】
工程3: tert-ブチル 3-[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]プロパノエート
tert-ブチル3-[(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]プロパノエートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色ガム状固形分として得られた(4.50 g, 84%)。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 308.2 (M+H)+。 HPLC (方法B) Rt 5.18 min (純度: 96.5%)。
【０２７７】
中間体 17: tert-ブチル(｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)アセテート
【化５７】
0005833537.tif 000070
工程1: tert-ブチル [(3-シアノベンジル)オキシ]アセテート
中間体 15 工程 1に関して記載した手順にしたがって題記の化合物を調製したが、3-シアノベンジルアルコールから出発した。それは無色のオイルとして得られた(4.4 g, 78%)。HPLC (方法A) Rt 4.55 min (純度: 98.3%)。
【０２７８】
工程 2: tert-ブチル(｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)アセテート
tert-ブチル [(3-シアノベンジル)オキシ]アセテートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それを白色粉末として分離した(4.48 g, 90%)。LC/MS (方法B): 281.2 (M+H)+, 279.2 (M-H)-。 HPLC (方法B) Rt 2.75 min (純度: 100%)。
【０２７９】
中間体 18: エチル4-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノキシ｝ブタノエート
【化５８】
0005833537.tif 000071
工程1: エチル4-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノキシ)ブタノエート
5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノール(Avocado, 2.5 g, 12.0 mmol)のDMF (50 mL)中の溶液に、エチル4-ブロモブチレート (2.57 g, 13.2 mmol)及びK2CO3 (2.5 g, 18 mmol)を添加した。反応混合物を80°Cで3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水 (3x) 及びブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した (3.53 g, 91%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.36 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。LC/MS (方法B): 323.1, 325.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.94 min (純度: 99.8%)。
【０２８０】
工程 2: エチル4-(5-シアノ-2,3-ジフルオロフェノキシ)ブタノエート
エチル4-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノキシ)ブタノエート (2.9 g, 9.0 mmol)の無水DMF (30 mL)中の溶液に、シアン化銅 (I) (1.6 g, 18.0 mmol)を窒素雰囲気下に添加した。得られた混合物を120°Cに16時間加熱した。追加量のシアン化銅 (I) (0.8 g, 9.0 mmol)を添加し、そして反応混合物を120°Cで24時間攪拌した。第二の追加量のシアン化銅 (I) (0.8 g, 9.0 mmol)を添加した。120°Cでさらに24時間後に、反応混合物を冷却し、そしてセライトパッドをとおしてろ過し、それをEtOAcで濯いだ。有機層をNH4OHの水溶液及びブラインで何度も洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮して、題記の化合物をベージュ色固形分として提供した(2.29 g, 95%)。HPLC (方法A) Rt 4.73 min (純度: 84.4%)。
【０２８１】
工程 3: エチル 4-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノキシ｝ブタノエート
エチル 4-(5-シアノ-2,3-ジフルオロフェノキシ)ブタノエート (2.20 g, 8.17 mmol)から出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色固形分として得られた (2.39 g, 97%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.78 (br s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 5.95 (br s, 2H), 4.16-4.03 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 301.2 (M-H)-, 303.2 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.01 min (純度: 88.2%)。
【０２８２】
中間体 19: N'-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化５９】
0005833537.tif 000072
3-メチルスルホニルベンゾニトリルから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色粉末として得られた (2.69 g, 75%)。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.23 (s, 3H)。
【０２８３】
中間体 20: tert-ブチル3-(｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)プロパノエート
【化６０】
0005833537.tif 000073
工程 1: tert-ブチル3-[(3-シアノベンジル)オキシ]プロパノエート
中間体 15 工程1に関して記載した手順にしたがって題記の化合物を調製したが、3-シアノベンジルアルコール及びtert-ブチル3-ブロモプロピオネートから出発した。それは無色のオイルとして分離された (630 mg, 32%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.76 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 4.53 (brs, 2H), 3.64 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.49 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。LC/MS (方法B) 262.2 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.75 min (純度: 99.9%)。
【０２８４】
工程 2: tert-ブチル3-(｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)プロパノエート
tert-ブチル3-[(3-シアノベンジル)オキシ]プロパノエートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された (640 mg, 91%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.60 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 5.80 (brs, 2H), 4.47 (brs, 2H), 3.63 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.47 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。HPLC (方法A) Rt 2.89 min (純度: 97%)。
【０２８５】
中間体 21: tert-ブチル[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]アセテート
【化６１】
0005833537.tif 000074
工程 1: tert-ブチル [(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]アセテート
サルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリド(8.1 g, 44.9 mmol)及びトリエチルアミン (17 mL, 122.4 mmol)のACN (100 mL)中の攪拌されている溶液に、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (8.0 g, 40.8 mmol)を10分間にわたって0°Cで小分けして添加した。 室温で3時間攪拌した後に、反応混合物を水に注ぎ、そしてDCMで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を淡緑色液体として提供した (9.0 g, 85%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.72 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.54 (1H, m), 3.66 (2H, s), 3.18 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.41 (9H, s)。
【０２８６】
工程 2: tert-ブチル[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]アセテート
tert-ブチル [(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]アセテートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それを白色粉末として得た (8.5 g, 84%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.57 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.30 (2H, m), 5.75 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.15 (2H, s), 2.23 (3H, s), 1.41 (9H, s)。LC/MS (方法B): 294.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.31 min (純度: 97.5%)。
【０２８７】
中間体 22: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)-beta-アラニナート
【化６２】
0005833537.tif 000075
工程1: tert-ブチル 3-[(3-シアノベンジル)アミノ]プロパノエート
β-アラニンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (7.1 g, 39.2 mmol)及びトリエチルアミン (14.2 mL, 107 mmol)の乾燥アセトニトリル (100 mL)中の攪拌されている溶液に、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (7.0 g, 35.7 mmol)を10分間にわたって小分けにして0°Cで添加した。室温で5時間攪拌した後に、反応混合物を水 (100 mL)で希釈し、そしてジクロロメタン (2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０２８８】
工程 2: tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(3-シアノベンジル)-beta-アラニナート
tert-ブチル3-[(3-シアノベンジル)アミノ]プロパノエート (3.7 g, 14.2 mmol)の無水THF (100 mL)中の溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート (3.1 g, 14.2 mmol)を添加した。得られた混合物を50°Cで6時間加熱した。その後、得られた混合物を減圧下に濃縮し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した (5.0 g, 98%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.73 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.36 (m, 18H)。
【０２８９】
工程 3: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)-beta-アラニナート
tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(3-シアノベンジル)-beta-アラニナート (5.0 g, 13.8 mmol)から出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは淡黄色オイルとして分離された (5.1 g, 93%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.61 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 18H)。LC/MS (方法B): 394.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 3.47 min (純度: 97.7%)。HPLC (方法 E) Rt 3.71 min (純度: 97.2%)。
【０２９０】
中間体 23: tert-ブチルN-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-beta-アラニナート
【化６３】
0005833537.tif 000076
工程 1: tert-ブチルN-(5-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート
5-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド (1.5 g, 7.0 mmol)及びtert-ブチルN-メチル-beta-アラニナート (1.3 g, 8.4 mmol, Biorg. Med. Chem. (11) 2003, 3083-3099に記載されるとおりに調製)から出発して一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは淡黄色オイルとして分離された (1.9 g, 92%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.74 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 293.2 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 2.44 min (純度: 86.4%)。
【０２９１】
工程 2: tert-ブチルN-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(5-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート (1.39 g, 4.75 mmol)から出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された(1.6 g, 定量的)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.73 (dd, J=7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.03 (dd, J=9.5, 8.7 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.69 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 324.3 (M-H)-, 326.2 (M+H)+。
【０２９２】
中間体 24: tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
【化６４】
0005833537.tif 000077
工程 1: 3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾニトリル
3-フルオロ-5-メチルベンゾニトリル (Hognda Trading Co) (100 g, 0.74 mol)の溶液をACN (1 L)中で窒素雰囲気下に調製した。N-ブロモスクシンイミド (105 g, 0.59 mol)及びAIBN (2.4 g, 0.014 mol)を添加し、そして反応混合物を70℃で90分間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を、0℃で冷却された DCM中に溶解させ、15 分間攪拌した。沈殿したスクシンイミドをろ過し、そしてろ液を濃縮して、黄色のオイルを提供した。粗生成物を-20℃に冷却された石油エーテル(200 mL)で吸収させ、そして30 分間攪拌した。沈殿物をろ過し真空下に濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.83 (m, 2H) 7.73 (m, 1H), 4.72 (s, 2H)。HPLC (方法A) Rt 4.17 min (純度: 99.4%)。
【０２９３】
工程 2: tert-ブチルN-(3-シアノ-5-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾニトリル及びサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして分離された (3.5 g, 98%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.74 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 3.70 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B) 262.2 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.42 min (純度: 93.3%)。
【０２９４】
工程3: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-(3-シアノ-5-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色固形分として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.75 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 5.87 (brs, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 311.9 (M+H)+, 310.0 (M-H-)。HPLC (方法A) Rt 1.89 min (純度: 53%)。
【０２９５】
中間体 25: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチル-beta-アラニナート
【化６５】
0005833537.tif 000078
工程 1: tert-ブチルN-(3-シアノ-5-フルオロベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート
3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾニトリル (中間体 24 工程 1, 750 mg, 3.5 mmol)及びtert-ブチルN-メチル-beta-アラニナート (670 mg, 4.2 mmol, Biorg. Med. Chem. (11) 2003, 3083-3099に記載されるとおりに調製)から出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは淡黄色オイルとして分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.73 (ddd, J=8.6, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.45 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.60 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 293.3 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.61 min (純度: 96.2%)。
【０２９６】
工程2: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチル-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(3-シアノ-5-フルオロベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート (495 mg, 1.7 mmol)から出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして分離された (524 mg, 95%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.73 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.11 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.60 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 324.3 (M-H)-。
【０２９７】
中間体 26: 3-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化６６】
0005833537.tif 000079
3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)ベンゾニトリル (1.0 g, 5.2 mmol)から出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色固形分として分離された (476 mg, 41%)。LC/MS (方法B): 226.2 (M+H)+。
【０２９８】
中間体 27: N'-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化６７】
0005833537.tif 000080
4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)ベンゾニトリル (1.0 g, 6.1 mmol, Org. Lett. 2004, 6 (11), pp 1693-1696に記載されるとおりに調製)から出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色固形分として分離された。
【０２９９】
中間体 28: 4-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エトキシ)-3-フルオロ-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化６８】
0005833537.tif 000081
工程 1: 4-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (ABCR, 2.0 g, 14.6 mmol)の溶液を無水DMF (40 mL)中で調製し、その後、 (2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(3.3 mL, 15.3 mmol)及びK2CO3 (3.0 g, 21.9 mmol)を添加した。反応混合物を80°Cで4時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を提供した(4.3 g, 99%)。HPLC (方法A) Rt 6.19 min (純度: 94.2%)。
【０３００】
工程2: 4-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エトキシ)-3-フルオロ-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
4-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エトキシ)-3-フルオロベンゾニトリルから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは薄いピンク色の固形分として分離された (4.4 g, 92%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.53 (br s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 1H), 5.74 (br s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 0.79 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。LC/MS (方法B): 327.3 (M-H)-, 329.2 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.38 min (純度: 96.2%)。
【０３０１】
中間体 29: 3-｛[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化６９】
0005833537.tif 000082
工程1: 3-｛[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル及び3-(メチルアミノ)-1,2-プロパンジオールから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された (920 mg, 82%)。LC/MS (方法B): 221.1 (M+H)+。
【０３０２】
工程2: 3-｛[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
3-｛[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリルから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された。LC/MS (方法B): 254.1 (M+H)+。
【０３０３】
中間体 30: 3-｛[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化７０】
0005833537.tif 000083
工程1: 3-｛[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル及びジエタノールアミンから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして得られた (820 mg, 73%)。LC/MS (方法B): 219.1 (M-H)-, 221.1 (M+H)+。
【０３０４】
工程2: 3-｛[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
3-｛[ビス (2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリルから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして得られた。
【０３０５】
中間体 31: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
【化７１】
0005833537.tif 000084
工程 1: tert-ブチルN-(4-シアノベンジル)-N-メチルグリシネート
alpha-ブロモ-p-トルニトリル(10.0 g, 51 mmol)、サルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (10.2 g, 56 mmol)及び炭酸カリウム (21.2 g, 153 mmol)のアセトン (100 mL)中の混合物を60°Cで一晩攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、そして塩をアセトンで洗浄した (2x150 mL)。ろ液を減圧下に濃縮した。残留物を水 (200 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2x150 mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (200 mL)で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した。それをさらなる精製を行わずに用いた(11.7 g, 88%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 260.9 (M+H)+。
【０３０６】
工程 2: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
ヒドロキシルアミンの50%水溶液(13.25 mL, 225 mmol)を一度に、tert-ブチルN-(4-シアノベンジル)-N-メチルグリシネート (11.70 g, 45 mmol)のEtOH (75 mL)中の溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、白色固形分を提供した。固形分を水 (200 mL)中に懸濁させ、20分間攪拌し、その後、ろ過し、水で洗浄し、そして乾燥して、題記の化合物を白色粉末として提供した (12.54 g, 95%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.58 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 294.0 (M+H)+。
【０３０７】
中間体 32: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
【化７２】
0005833537.tif 000085
工程1: tert-ブチルN-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
4-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド (250 g, 1.17 mol)、サルコシンtert-ブチル エステルヒドロクロリド (212.2 g, 1.17 mol)及び炭酸カリウム (484 g, 3.50 mol)のアセトン (2 L)中の混合物を50°Cで24時間、そして室温で18時間攪拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を真空下に濃縮した。残留物を水 (1 L)で吸収させ、そして酢酸エチル (2x1 L)で抽出した。合わせた有機層を水 (1L)で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を黄褐色オイルとして提供した (325 g, 定量的)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.82 (dd, J=9.9, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 279.2 (M+H)+。
【０３０８】
工程 2:  tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
ヒドロキシルアミンの50%水溶液 (345 mL, 5.85 mol)を10 分間にわたって、tert-ブチルN-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート (325 g, 1.17 mol)のEtOH (2.1 L)中の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌した。溶剤を真空下に濃縮し、そして水 (2 L)を添加した。得られた懸濁液をろ過し、水 (1L)で洗浄し、そして真空下に乾燥して、題記の化合物を白色粉末として提供した(323 g, 89%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.74 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。 LC/MS (方法B): 312.3 (M+H)+。
【０３０９】
中間体 33: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-ブロモベンジル｝-N-メチルグリシネート
【化７３】
0005833537.tif 000086
工程1: tert-ブチルN-(2-ブロモ-4-シアノベンジル)-N-メチルグリシネート
2-ブロモ-4-シアノベンジルブロミド (Carbocor)及びサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色固形分として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 338.9, 340.9 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.10 min (純度: 99.6%)。
【０３１０】
工程 2: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-ブロモベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-(2-ブロモ-4-シアノベンジル)-N-メチルグリシネートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された(303 mg, 97%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.74 (s, 1H), 7.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 371.9, 373.9 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 1.53 min (純度: 98.6%)。
【０３１１】
中間体 34: メチル 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロベンゾエート
【化７４】
0005833537.tif 000087
工程1: メチル4-ブロモ-2-クロロベンゾエート
塩化チオニル (1.23 mL, 17.0 mmol)を、4-ブロモ-2-クロロ安息香酸 (Combi-Blocks CA-4187, 1.0 g, 4.25 mmol)のMeOH (20 mL)中の溶液に0°Cにて滴下して加えた。その後、反応混合物を完了まで室温にて攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解させ、そしてNaHCO3 の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4) 、そして真空下に濃縮して、題記の化合物を提供した (871 mg, 82%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。HPLC (方法A) Rt 4.22 min (純度: 98.5%)。
【０３１２】
工程 2: メチル 2-クロロ-4-シアノベンゾエート
トリフェニルホスフィンポリマーバウンド (239 mg, 0.72 mmol)及びパラジウム (II) アセテート (75 mg, 0.33 mmol)の混合物をDMF (12 mL)中で窒素雰囲気下に調製し、室温にて2時間攪拌した。シアン化亜鉛 (561 mg, 4.77 mmol)及びメチル4-ブロモ-2-クロロベンゾエート (1.19 g, 4.77 mmol)を添加し、そして得られた混合物をマイクロ波照射下に140°Cで50分間加熱した。反応混合物をろ過し、そして樹脂をEt2O (3x10 mL)で洗浄した。合わせた有機層を水 (3x5 mL)及びブライン (10 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.23 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)。HPLC (方法A) Rt 3.39 min (純度: 97.6%)。
【０３１３】
工程3: メチル 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロベンゾエート
メチル 2-クロロ-4-シアノベンゾエートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それはベージュ色固形分として得られた(631 mg, 定量的)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.02 (br s, 1H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.03 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 227.2 (M-H)-, 229.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 1.44 min (純度: 63.4%)。
【０３１４】
中間体 35: メチル4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンゾエート
【化７５】
0005833537.tif 000088
工程1: メチル 4-シアノ-2-フルオロベンゾエート
塩化オキサリル (9.0 mL, 106.6 mmol)及びDMF (0.5 mL)を、4-シアノ-2-フルオロ安息香酸 (ABCR, 16 g, 96.9 mmol)の無水DCM (300 mL)中の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温にて攪拌し、その後、減圧下に蒸発させた。残留物を無水THF (150 mL)に吸収させ、そしてメタノール (50 mL)及びトリエチルアミン (25.8 mL, 193.8 mmol)の溶液に4°Cにて滴下して加えた。反応混合物をHClの0.1N水溶液(200 mL)希釈し、そしてEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3の半飽和水溶液(200 mL)及び水 (200 mL)で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した (17.8 g, 定量的)。HPLC (方法A) Rt 2.81 min (純度: 93.9%)。
【０３１５】
工程 2: メチル 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンゾエート
メチル4-シアノ-2-フルオロベンゾエートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色固形分として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。 LC/MS (方法B): 210.9 (M-H)-, 212.9 (M+H)+。HPLC (方法A), Rt 0.97 min (純度: 100%)。
【０３１６】
中間体 36: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
【化７６】
0005833537.tif 000089
工程1: tert-ブチル N-(4-シアノベンジル)グリシネート
4-シアノベンジルブロミド及びtert-ブチルグリシネートから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.60 (br s, 1H), 1.41 (s, 9H)。 HPLC (方法A) Rt 2.17 min (純度: 97.2%)。
【０３１７】
工程2: tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-シアノベンジル)グリシネート
tert-ブチルN-(4-シアノベンジル)グリシネート (1.1 g, 4.5 mmol)、ジ-tert-ブチル ジカーボネート (1.1 g, 4.9 mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン (1.1 mL, 6.7 mmol)の混合物をDCM (22 mL)中で調製し、そして室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、そしてNaHCO3 の飽和水溶液(2x)及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして濃縮して、題記の化合物を無色のオイルとして提供した(1.2 g, 77%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.84-7.78 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 18H)。LC/MS (方法B): 347.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.10 min (純度: 100.0%)。
【０３１８】
工程 3: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-シアノベンジル)グリシネートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして得られた (1.26 g, 97%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.59 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 18H)。LC/MS (方法B): 380.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.31 min (純度: 98.1%)。
【０３１９】
中間体 37: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-エチル-beta-アラニナート
【化７７】
0005833537.tif 000090
【０３２０】
工程 1 : 3-[(エチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (20.0 g, 0.1 mol)を、エチルアミンのTHF中の2M溶液(150 mL)に、0°Cにて小分けして添加した。5時間後に、反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を水で吸収させ、そしてDCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ、題記の化合物を黄色液体として提供した (12 g, 73%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.46 (m, 2H), 0.99 (m, 3H)。
【０３２１】
工程2: tert-ブチル N-(3-シアノベンジル)-N-エチル-beta-アラニナート
3-[(エチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル (5 g, 31 mmol)及びtert-ブチルアクリレート (4.6 mL, 31 mmol)の混合物をニートで80°Cで12時間加熱した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)により精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.69 (m, 2H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.93 (t, 3H)。
【０３２２】
工程 3: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-エチル-beta-アラニナート
tert-ブチルN-(3-シアノベンジル)-N-エチル-beta-アラニナートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された (5.2 g, 86 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ  9.59 (1H, s), 7.59 (2H, m), 7.52 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.95 (t, 3H)。LC/MS (方法A) 322.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 2.09 min (純度: 97.2%)。
【０３２３】
中間体 38: tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)-beta-アラニナート
【化７８】
0005833537.tif 000091
工程1: 3-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (20.0 g, 0.125 mol)を、エタノールアミン (11.4 g, 0.19 mol)及び重炭酸ナトリウム (21.0 g, 0.25 mol)のACN (200 mL)中の混合物に、0°Cにて小分けして添加した。得られた混合物を4時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を水に吸収させ、そしてDCM (200 mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (9.8 g, 54%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 4.47 (brs, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.12 (brs, 1H)。
【０３２４】
工程 2: tert-ブチルN-(3-シアノベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-beta-アラニナート
Tert-ブチルアクリレート (3.56 ml, 29 mmol)を、3-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル (4.9 g, 28 mmol)の無水DMF (5 mL)中の溶液中に、窒素雰囲気下に添加した。得られた混合物を80°Cで12時間加熱した。反応混合物を水 (100 mL)で希釈し、そして酢酸エチル (100 mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、題記の化合物を無色の液体として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.36 (t, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.38 (s, 9H)。
【０３２５】
工程 3: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)-beta-アラニナート
tert-ブチルN-(3-シアノベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-beta-アラニナートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された (4.0 g, 87%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (t, 1H),  7.28 (d, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.37 (s, 9H)。LC/MS (方法A) 338.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 1.89 min (純度: 98.2%)。
【０３２６】
中間体 39: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-beta-アラニナート
【化７９】
0005833537.tif 000092
工程 1: tert-ブチルN-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート
4-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド (Fluorochem, 2.0 g, 9.3 mmol)及びtert-ブチルN-メチル-beta-アラニナート (1.8 g, 11.2 mmol、Biorg. Med. Chem. (11) 2003, 3083-3099に記載されるとおりに調製)から出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして分離された (2.4 g, 87%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 (dd, J=10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 293.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.44 min (純度: 88.5%)。
【０３２７】
工程2: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート (1.4 g, 4.8 mmol)から出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして得られた (2.4 g, 90%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.74 (br s, 1H), 7.49 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=11.6, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 5.87 (br s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.60 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 326.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 1.57 min (純度: 95.0%)。
【０３２８】
中間体 40: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチル-beta-アラニナート
【化８０】
0005833537.tif 000093
工程1: tert-ブチルN-(4-シアノベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート
4-シアノベンジルブロミド (1.5 g, 7.7 mmol)及びtert-ブチルN-メチル-beta-アラニナート (1.5 g, 9.2 mmol, Biorg. Med. Chem. (11) 2003, 3083-3099に記載されるとおりに調製)から出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして分離された (1.9 g, 89%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.60 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 275.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.40 min (純度: 82.5%)。
【０３２９】
工程2: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチル-beta-アラニナート
tert-ブチルN-(4-シアノベンジル)-N-メチル-beta-アラニナート (1.9 g; 6.8 mmol)から出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして分離された (1.6 g, 77%)。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.57 (br s, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.59 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 308.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 1.52 min (純度: 82.3%)。
【０３３０】
中間体 41: tert-ブチルN-(3-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
【化８１】
0005833537.tif 000094
工程 1: 4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸
メチル4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (中間体 1, 工程2, 7.0 g, 27.0 mmol)のEtOH (210 mL)中の溶液に、NaOHの5 N 水溶液(16 mL, 80.0 mmol)を添加した。得られた混合物を60°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残留物を水で吸収させ、そしてEtOAcで洗浄した。その後、水性層をHClの1N水溶液で酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した (5.81 g, 87%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 13.19 (br s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.40 (s, 3H)。 LC/MS (方法B): 245.0 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 3.63 min (純度: 97.4%)。
【０３３１】
工程 2: tert-ブチル N-(3-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
塩化オキサリル(7.8 mL, 91.8 mmol)及びDMF (100 μL)を、4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸 (15.0 g, 61.2 mmol)の無水トルエン (225 mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、その後、真空下に濃縮し、アシル塩化物誘導体を黄色オイルとして提供した。このアシル塩化物を無水トルエン (150 mL)に吸収させ、そして中間体 21 (18.0 g, 61.2 mmol)のトルエン (75 mL)及びピリジン (75 mL)中の溶液中に滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、その後、18時間加熱して還流した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物をEtOAc (400 mL)に吸収させ、そして水 (150 mL)、NaHCO3 の飽和水溶液(2x150 mL)及びブライン (150 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、黄色固形分を提供し、それをMeOHで洗浄し、題記の化合物をベージュ色粉末として提供した。HPLC (方法A) Rt 4.8 min (純度: 96.3%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 8.07-7.91 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
【０３３２】
中間体 42: メチル4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,5-ジフルオロベンゾエート
【化８２】
0005833537.tif 000095
工程1: メチル 4-シアノ-2,5-ジフルオロベンゾエート
メチル2,4,5-トリフルオロベンゾエート (DSL Chemicals, 950 mg, 5 mmol)、シアン化ナトリウム (306 mg, 6.25 mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(2.01 g, 6.25 mmol)をDMF (10 mL)中に溶解させ、そして得られた混合物を60°Cで一晩加熱した。追加量のシアン化ナトリウム (306 mg, 6.25 mmol)を添加し、そして混合物を60°Cでさらに24時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてブラインで数回洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、EtOAc/cHex)により精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.77 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 463.2 (M-H)-, 465.2 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.63 min (純度: 99.9%)。
【０３３３】
工程 2: メチル4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,5-ジフルオロベンゾエート
メチル 4-シアノ-2,5-ジフルオロベンゾエートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色固形分として得られた(304 mg, 98%)。LC/MS (方法B): 229.0 (M-H)-, 231.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 1.08 min (純度: 98.7%)。
【０３３４】
中間体 43: tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-クロロベンジル｝-N-メチルグリシネート
【化８３】
0005833537.tif 000096
工程1: 3-(ブロモメチル)-5-クロロベンゾニトリル
3-クロロ-5-メチルベンゾニトリル (FluoroChem Ltd)から出発して、一般手順13にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色粉末として分離された。LC/MS (方法B): 295.1 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.61 min (純度: 96.8%)。
【０３３５】
工程2: tert-ブチルN-(3-クロロ-5-シアノベンジル)-N-メチルグリシネート
3-(ブロモメチル)-5-クロロベンゾニトリル及びサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして分離された(570 mg, 78%)。LC/MS (方法B): 295.1 (M+H)+。
【０３３６】
工程3: tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-クロロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチルN-(3-クロロ-5-シアノベンジル)-N-メチルグリシネートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それを黄色がかったオイルとして分離した(550 mg, 88%)。LC/MS (方法B): 326.2 (M-H)-。
【０３３７】
中間体 44 : tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メトキシベンジル｝-N-メチルグリシネート
【化８４】
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工程1: tert-ブチル N-(4-シアノ-2-メトキシベンジル)-N-メチルグリシネート
4-シアノ-2-メトキシベンジルブロミド(Carbocore)及びサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それを無色のオイルとして分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 291.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 2.52 min (純度: 93.5%)。
【０３３８】
工程2: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メトキシベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチルN-(4-シアノ-2-メトキシベンジル)-N-メチルグリシネート (1.0 g, 3.4 mmol)から出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それを黄色のオイルとして分離した(860 mg, 77%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.58 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 324.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 1.49 min (純度: 88.6%)。
【０３３９】
中間体 45 : tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
【化８５】
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工程1: tert-ブチル N-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)グリシネート
4-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド(Fluorochem)及びtert-ブチルグリシネートから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それを黄色のオイルとして分離した (1.8 g, 74%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.82-7.77 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.58 (br s, 1H), 1.40 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 265.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.23 min (純度: 98.0%)。
【０３４０】
工程2: tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)グリシネート
tert-ブチルN-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)グリシネート (1.8 g, 6.8 mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート (1.6 g, 7.5 mmol)のDCM (36 mL)中の溶液に、N-エチルジイソプロピルアミン (1.7 mL, 10.2 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3.5 時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、そしてNaHCO3 の飽和水溶液(2x)及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして濃縮して、題記の化合物を黄色がかったオイルとして提供した(2.1 g, 85%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.84 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 1.48-1.31 (m, 18H)。LC/MS (方法B): 365.1 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 5.20 min (純度: 97.1%)。
【０３４１】
工程 3: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)グリシネート (2.1 g, 5.8 mmol)から出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それを黄色のオイルとして分離した (1.7 g, 74%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.76 (s, 1H), 7.54-7.31 (m, 3H), 5.88 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 18H)。LC/MS (方法B): 396.2 (M-H)-, 398.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 3.39 min (純度: 95.6%)。
【０３４２】
中間体 46: 5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
【化８６】
0005833537.tif 000099
工程1: メチル 5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート
メチル4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (中間体 1, 工程 2, 3.00 g, 11.6 mmol)、5-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸(2.67 g, 17.4 mmol)、ビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (II)クロリド (162 mg, 0.23 mmol)及びフッ化セシウム (5.28 g, 34.7 mmol)の混合物をジオキサン (30 mL)及び水 (12 mL)中にて窒素雰囲気下に調製した。反応混合物を90°Cで3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MTBE (150 mL)で希釈し、そして層を分離した。有機層をブライン (50 mL)で洗浄した。水性層をMTBE (100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc / ヘプタン)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (2.88 g, 86%)。HPLC (方法A), Rt 5.0 min (純度: 98.7%)。LC/MS (方法B): 288.9 (M+H)+。
【０３４３】
工程 2: 5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
NaOHの5N水溶液 (3 mL, 15 mmol)を、メチル5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート (2.88 g, 10.0 mmol)のEtOH (30 mL)中の溶液に添加し、そして60°Cで1時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物をMTBE (100 mL)、水 (50 mL)及びHClの5N水溶液 (4 mL)に吸収させた。層を分離した。有機層を水 (50 mL) 及びブライン (50 mL)で洗浄した。水性層をMTBE (50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。MTBE及びヘプタンの混合物からの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (2.31 g, 84%)。HPLC (方法A) Rt 3.9 min (純度: 100%)。LC/MS (方法B): 273.1 (M-H)-。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.05 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.98 (dd, J=9.5, 2.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
【０３４４】
中間体 48: 2-エトキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
【化８７】
0005833537.tif 000100
工程 1: メチル 2-ヒドロキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート
メチル4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート (CombiBlocks, 25 g, 108 mmol)、o-トリルボロン酸 (22 g, 162 mmol)、無水炭酸カリウム (44 g, 324 mmol)及びPd(PPh3)4 (6.25 g, 5.4 mmol)の混合物を、トルエン (500 mL)及び水 (100 mL)の混合物中で調製し、その後、N2で脱気した。反応混合物を110°Cで12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドをとおしてろ過し、そしてNaHCO3の10% 水溶液、水 及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (Na2SO4)、そして真空下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/ EtOAc)により精製し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(20g, 77%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.85 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20-7.25, (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
【０３４５】
工程 2: メチル 2-エトキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート
メチル2-ヒドロキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート(10 g, 41.2 mmol)の無水ACN (100 mL)中の攪拌されている溶液に、無水炭酸カリウム (17.1 g, 123.6 mmol)を添加し、次いで、臭化エチル (15.4 mL, 206 mmol)を添加した。反応混合物を50°Cで48時間加熱し、その後、室温に冷却し、そしてろ過した。ろ液を真空下に濃縮し、題記の化合物を褐色液体として提供した (11 g, 98%)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.70 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.16-7.29 (m, 5H), 4.09 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)。
【０３４６】
工程 3: 2-エトキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
メチル2-エトキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート (11 g, 40.6 mmol)の、THF (100 mL)及び水 (10mL)の混合物中の攪拌されている溶液に、水酸化リチウム (6.82 g, 162.7 mmol)を小分けして添加した。室温で24時間後に、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水に吸収させた。水性層を濃HCl水溶液で酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(9.7 g, 93%)。 LC/MS (方法B): 255.0 (M-H)-。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.02 (br s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.18 (t, 3H)。
【０３４７】
中間体 49: 2-エトキシ-2'-エチルビフェニル-4-カルボン酸
【化８８】
0005833537.tif 000101
工程 1: メチル2'-エチル-2-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシレート
メチル4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート (Combi-Blocks CA-4189, 3.00 g, 13.0 mmol)、2-エチルフェニルボロン酸 (2.92 g, 19.5 mmol)、フッ化セシウム (5.92 g, 39.0 mmol; 3.00)、酢酸パラジウム (58 mg, 0.26 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (320 mg, 0.78 mmol)の混合物をジオキサン (30 mL)及び水 (15 mL)中で調製し、そして90°Cで2時間加熱した。追加量の2-エチルフェニルボロン酸 (1.46 g, 9.7 mmol)、酢酸パラジウム (58 mg, 0.26 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (320 mg, 0.78 mmol)を添加し、そして混合物をさらに2時間攪拌した。追加量の2-エチルフェニルボロン酸(0.73 g, 4.9 mmol)、酢酸パラジウム(29 mg, 0.13 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (160 mg, 0.39 mmol)を添加し、そして混合物をさらに2時間攪拌した。反応混合物をMTBE (150 mL)で希釈し、その後、水 (50 mL)及びブライン (50 mL)で洗浄した。水性層をMTBE (75 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、ヘプタン/EtOAc)による精製の後に、題記の化合物を黄色オイルとして得た (3.13 g, 94%)。HPLC (方法A) Rt 4.5 min (純度: 99.2%)。LC/MS (方法B): 255.1 (M-H)-。
【０３４８】
工程 2: メチル2-エトキシ-2'-エチルビフェニル-4-カルボキシレート
メチル2'-エチル-2-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシレート (3.13 g, 12.2 mmol) の無水ACN (45 mL)中の攪拌されている溶液に、無水炭酸カリウム (5.05 g, 36.6 mmol)、次いで、臭化エチル (4.5 mL, 61 mmol)を添加した。反応混合物を50°Cで15時間攪拌し、その後、室温に冷却し、そしてろ過した。ろ液を真空下に濃縮した。オイルをMTBEに吸収させ、活性炭で処理し、セライトパッドをとおしてろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、ヘプタン/EtOAc)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た(2.73 g, 79%)。HPLC (方法A) Rt 5.4 min (純度: 99.7%)。
【０３４９】
工程 3: 2-エトキシ-2'-エチルビフェニル-4-カルボン酸
NaOHの5N水溶液 (3 mL, 15 mmol)を、メチル2-エトキシ-2'-エチルビフェニル-4-カルボキシレート (2.72 g, 9.6 mmol)のEtOH (30 mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を60°Cで1時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を水 (50 mL) 及びHClの５N水溶液 (5 mL)に吸収させ、その後、MTBE (100 mL + 50 mL)で２回抽出した。有機層をブライン (50 mL)で洗浄し、合わせ、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。MTBE及びヘプタンからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た(2.04 g, 79%)。HPLC (方法A) Rt 4.5 min (純度: 100%)。LC/MS (方法B): 269.1 (M-H)-。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.00 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.45-2.32 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
【０３５０】
中間体 53: 2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
【化８９】
0005833537.tif 000102
工程 1: メチル 2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート
メチル4-ブロモ-3-メチルベンゾエート (ABCR, 15.0 g, 65 mmol)のトルエン (200 mL)及び水 (200 mL)中の溶液に、o-トリルボロン酸 (10.7 g, 78 mmol)、次いで、炭酸カリウム (45.3 g, 32.7 mmol)及びテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (3.78 g, 3.3 mmol)を添加した。混合物をN2 で脱気し、そして120°Cで6時間還流した。反応の完了の後に、反応混合物を室温に冷却した。有機相を分離し、減圧下に蒸発させた。粗化合物をシリカカラムをとおしてヘキサンを溶離剤として用いて通過させ、題記の化合物を白色固形分として得た (15 g, 95%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.91 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。HPLC (方法B), Rt 3.01 min (純度: 98.71%)。
【０３５１】
工程 2: 2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
メチル 2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート (15 g, 62.2 mmol)のTHF (100 mL)中の溶液に、水酸化ナトリウムの10%水溶液(100 mL)を添加し、そして混合物を100°Cで一晩加熱した。THFを減圧下に除去し、そして水性残留物をEtOAcで洗浄した。水性層を、その後、HClの3N水溶液で酸性化し(pH 2〜3まで)、そしてDCMで抽出した。有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を白色固形分として得た (13.5 g, 95%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.89 (bs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 227.0 (M+H)+。 HPLC (方法B), Rt 4.1 min (純度: 99.6%)。
【０３５２】
中間体 55: 2'-(ジフルオロメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
【化９０】
0005833537.tif 000103
工程 1: メチル 2'-(ジフルオロメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボキシレート
メチル3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート (Combiblocks PN-8756, 1.86 g, 6.74 mmol)、1-ブロモ-2-ジフルオロメチル-ベンゼン (Fluorochem 023878, 1.67 g, 8.08 mmol)、フッ化セシウム(3.07 g, 20.2 mmol)及びPdCl2(PPh3)2 (142 mg, 0.20 mmol)の混合物をジオキサン (20 mL)及び水 (10 mL)中で窒素雰囲気下に調製した。得られた混合物を90°Cで2時間加熱した。反応混合物をMTBE (60 mL)で希釈し、その後、水 (2x50 mL) 及びブライン (50 mlL)で洗浄した。水性層をMTBE (50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4)、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM/ヘプタン)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (1.42 g, 76%)。HPLC (方法A) Rt 5.0 min (純度: 99.1%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.84 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.55 (t, J=54.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
【０３５３】
工程 2: 2'-(ジフルオロメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
NaOHの５N水溶液 (1.5 mL, 7.5 mmol)を、メチル2'-(ジフルオロメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボキシレート (1.42 g, 5.14 mmol)のEtOH (15 mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を70°Cで1時間加熱し、その後、蒸発させた。残留物を水 (25 mL)及びHClの５N水溶液 (3 mL)に吸収させ、その後、MTBE (2x50 mL)で抽出した。有機層をブライン(25 mL) で洗浄し、合わせ、乾燥し (MgSO4)、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を白色粉末として提供した (1.26 g, 93%)。HPLC (方法A) Rt 4.2 min (純度: 98.9%)。LC/MS (方法B): 261.1 (M-H)-。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.1 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.55 (t, J=54.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。
【０３５４】
中間体 58: tert-ブチルN-｛2-フルオロ-3-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
【化９１】
0005833537.tif 000104
工程 1: 3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾニトリル
2-フルオロ-3-メチルベンゾニトリル (Matrix Scientific)から出発して、一般手順13にしたがって題記の化合物を調製した。それをオレンジ色固形分として得た。HPLC (方法A) Rt 3.72 (純度: 99.3%)
【０３５５】
工程2: tert-ブチルN-｛2-フルオロ-3-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネートを、3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾニトリル及びサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって製造した。それをオイルとして分離した (1.05 g, 88%)。それを一般手順２に付し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した (1 g, 85%)。HPLC (方法A) Rt 1.09 (純度: 92%)。
【０３５６】
中間体 59: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-イソプロピル-beta-アラニナート
【化９２】
0005833537.tif 000105
工程1: 3-[(イソプロピルアミノ)メチル]ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル及びイソプロピルアミンから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それを黄色の液体として分離した(5.7 g, 92%)。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.75 (m, 1H), 0.83 (d, J= 8.8 Hz, 6H)。
【０３５７】
工程2: tert-ブチル N-(3-シアノベンジル)-N-イソプロピル-beta-アラニナート
3-[(イソプロピルアミノ)メチル]ベンゾニトリル (5.7 g, 32.7 mmol)、tert-ブチルアクリレート (4.78 ml, 32.7 mmol)及びDBU (5.0 ml, 32.7 mmol)の混合物をニートで80°Cにて24時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc) による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ  7.73 (s, 1H,), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.25 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.83 (d, J= 8.8 Hz, 6H)。
【０３５８】
工程3: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-イソプロピル-beta-アラニナート
tert-ブチルN-(3-シアノベンジル)-N-イソプロピル-beta-アラニナートから出発して、一般手順2にしたがって題記の化合物を調製した。それを無色のオイルとして得た (4.8 g, 90%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ  9.56 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H),  7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H),  5.73 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.27 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 6H)。LC/MS (方法A): 336.3 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.19 min (純度: 97.4%)。
【０３５９】
中間体 60: tert-ブチルN-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロベンジル｝-N-メチルグリシネート
【化９３】
0005833537.tif 000106
工程 1: 3-(ブロモメチル)-4-クロロベンゾニトリル
4-クロロ-3-メチルベンゾニトリル (TransWorld Chemicals)から出発して、一般手順13にしたがって題記の化合物を調製し、そして淡黄色粉末として分離した (1.8 g, 59%)。HPLC (方法A) Rt 4.05 (純度: 97%)。
【０３６０】
工程 2: tert-ブチルN-(2-クロロ-5-シアノベンジル)-N-メチルグリシネート
3-(ブロモメチル)-4-クロロベンゾニトリル及びサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それを無色のオイルとして得た (1.9 g, 86%)。LC/MS (方法B): 295.1 (M+H)+。
【０３６１】
工程 3: tert-ブチルN-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-(2-クロロ-5-シアノベンジル)-N-メチルグリシネートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製し、それを無色のオイルとして分離した (1.55 g, 73%)。LC/MS (方法B): 328.1 (M+H)+。
【０３６２】
中間体 61: tert-ブチル 4-[｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]ブタノエート
【化９４】
0005833537.tif 000107
工程 1: tert-ブチル4-[(4-シアノベンジル)(メチル)アミノ]ブタノエート
4-シアノベンジルブロミド及びtert-ブチル4-(メチルアミノ)ブタノエートヒドロクロリド (Watanabe)から出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして得た (586 mg, 定量的)。LC/MS (方法B): 289.2 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.02 (純度: 91.8%)。
【０３６３】
工程 2: tert-ブチル4-[｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]ブタノエート
tert-ブチル 4-[(4-シアノベンジル)(メチル)アミノ]ブタノエートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製し、そしてそれをオフホワイト色固形分として分離した (468 mg, 73%)。HPLC (方法A) Rt 2.1 (純度: 98.7%)。LC/MS (方法B): 322.2 (M+H)+。
【０３６４】
中間体 62: 2'-クロロ-3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
【化９５】
0005833537.tif 000108
工程 1:メチル2'-クロロ-3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート
メチル4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (中間体 1, 工程 2, 3.00 g, 11.6 mmol)、2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸 (2.42 g, 13.9 mmol)、フッ化セシウム (5.27 g, 34.7 mmol)、酢酸パラジウム (52 mg, 0.23 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (285 mg, 0.69 mmol)の混合物をジオキサン (30 mL)及び水 (15 mL)中で調製し、その後、90°Cで１時間加熱した。追加量の2-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸 (2.42 g, 13.9 mmol)、酢酸パラジウム (52 mg, 0.23 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (285 mg, 0.69 mmol)を添加し、その後、得られた混合物を90°Cにさらに１時間維持した。反応混合物をMTBE (200 mL)で希釈し、そして水 (2x100 mL)及びブライン (100 mL)で洗浄した。水性層をMTBE (100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4)、そして活性炭で処理した。セライトパッドをとおしたろ過の後に、溶液を真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、ヘプタン/EtOAc)による精製の後に、題記の化合物を淡黄色オイルとして得た。HPLC (方法A) Rt 4.9 min (純度: 99.6%)。LC/MS (方法B): 309.0 (M+H)+。
【０３６５】
工程 2: 2'-クロロ-3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
NaOHの５N水溶液 (2.3 mL, 11.5 mmol)を、メチル 2'-クロロ-3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート (2.38 g, 7.7 mmol)のEtOH (25 mL)中の溶液に添加し、そして還流下に30分間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を水 (30 mL)及びHClの5N 水溶液(4 mL)に吸収させ、その後、MTBE (100 mL, その後、 50 mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、乾燥し(MgSO4)、そして活性炭で処理した。セライトパッドをとおしたろ過の後に、溶液を真空下に濃縮した。MTBE及びヘプタンの混合物からの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (2.01 g, 88%)。HPLC (方法A) Rt 4.1 min (純度: 99.5%)。LC/MS (方法B): 293.0 (M-H)-。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.13 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.23 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H)。
【０３６６】
中間体 63: tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-4,5-ジフルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
【化９６】
0005833537.tif 000109
工程 1: 5-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゾニトリル
2,3-ジフルオロ-5-メチルベンゾニトリル (Capot Chemical Ltd)から出発して、一般手順13にしたがって題記の化合物を調製し、そして無色のオイルとして分離した。HPLC (方法A) Rt 4.45 (純度: 96.6%)。
【０３６７】
工程2: tert-ブチルN-(3-シアノ-4,5-ジフルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
5-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゾニトリル及びtert-ブチルN-メチルグリシネートヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それを黄色オイルとして得た (618 mg, 88%)。HPLC (方法A) Rt 2.75 (純度: 97%)。
【０３６８】
工程 3: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-4,5-ジフルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチルN-(3-シアノ-4,5-ジフルオロベンジル)-N-メチルグリシネートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製し、それを無色のオイルとして分離した(630 mg, 93%)。HPLC (方法A) Rt 1.61 (純度: 59.6%)。
【０３６９】
中間体 65: tert-ブチル2-((3-クロロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
【化９７】
0005833537.tif 000110
【０３７０】
工程 1: tert-ブチル2-((4-シアノ-3-クロロベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
4-メチル-2-クロロベンゾニトリル (1.51 g, 10 mmol)、N-ブロモスクシンイミド (2.14 g, 12.0 mmol)及びAIBN (33 mg, 0.20 mmol)のACN (40 mL)中の溶液を還流下に18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてNa2CO3 の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。残留物をサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリド(1.44 g, 7.92 mmol)及びK2CO3 (2.74 g, 19.8 mmol)でACN (10 mL)中で処理した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。溶剤を真空下で蒸発させた。残留物をDCM及び水の混合物に溶解させ、そしてその後、疎水性フリットをとおして注いだ。溶剤を真空下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、イソヘキサン/Et2O)により精製し、題記の化合物を提供した (1.95 g, 定量的)。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.57 (1H, s), 7.36 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.21 (2H, s), 2.36 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
【０３７１】
工程 2: tert-ブチル2-((3-クロロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
tert-ブチル 2-((4-シアノ-3-クロロベンジル)(メチル)アミノ)アセテート (1.95 g, 6.60 mmol)及び50% 水性ヒドロキシルアミン(2.02 mL)のエタノール (10 mL)中の溶液を80℃で5時間加熱した。溶剤を真空下に蒸発させた。残留物をDCM及び水の間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして注ぎ、そして真空中で蒸発させ、題記の化合物を提供した (2.16 g, 定量的)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.42 (2 H, m), 7.28 (1H, m), 4.97 (2H, s), 3.69 (2H, s), 3.18 (2H, s), 2.37 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
【０３７２】
中間体 66: N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンズイミドアミド
【化９８】
0005833537.tif 000111
【０３７３】
工程 1: (4-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール
4-ブロモ-2-メチル安息香酸 (1.0 g, 4.65 mmol)のEt2O (15 mL)中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム (370 mg, 10.23 mmol)を添加し、そして混合物を４時間攪拌した。反応混合物を水 (100 mL)で希釈し、そしてEtOAc (4x100 mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し (MgSO4)、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)で精製し、題記の化合物を無色のガムとして提供した (752 mg, 80%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.30 (2 H, m), 7.24 (1H, m), 4.65 (2H, s), 2.32 (3H, s)。
【０３７４】
工程 2: 4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾニトリル
(4-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール (603 mg, 3.0 mmol)、Pd2(dba)3 (110 mg, 0.12 mmol)、S-Phos (99 mg, 0.24 mmol)及びシアン化亜鉛 (421 mg, 3.6 mmol)の混合物を、DMF/水の混合物 (99:1, 5 mL)中で窒素雰囲気下に調製し、そして130℃で30 分間、マイクロ波照射下に加熱した。懸濁液をセライトパッドをとおしてろ過し、そしてフィルターケークをEtOAcで洗浄した。ろ液を水及びブラインで洗浄した。有機相を疎水性フリットをとおして通過させ、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)により精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58-7.48 (2H, m), 7.44 (1H, s), 4.75 (2H, d, J=5.5 Hz), 2.33 (3 H, s), 1.85-1.78 (1 H, m)。
【０３７５】
工程3: N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンズイミドアミド
アミドキシムを手順１にしたがって調製したが、4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾニトリルから出発した。それを白色固形分として得た (741 mg, 71%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.51 (1H, s), 7.46 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=7.7 Hz), 5.72 (2H, s), 5.09 (1H, s), 4.50 (2H, s), 2.26 (3H, s)。
【０３７６】
中間体 67: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-エチルベンジル｝-N-メチルグリシネート
【化９９】
0005833537.tif 000112
工程1: tert-ブチル N-(4-シアノ-2-ビニルベンジル)-N-メチルグリシネート
tert-ブチルN-(2-ブロモ-4-シアノベンジル)-N-メチルグリシネート (中間体 33 工程1, 658 mg, 1.94 mmol)、ビニルホウ酸ピナコールエステル (597 mg, 3.88 mmol)、K2CO3 (536 mg, 3.88 mmol)及びテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム (0) (224 mg, 0.19 mmol)の混合物を、ジオキサン/水の混合物 (5:1; 6 mL)中で調製し、そして100℃で18時間加熱した。反応混合物をDCM/水で希釈し、そして分離した。有機層を疎水性フリットをとおして通過させ、そして溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/EtOAc)により精製し、題記の化合物を提供した (508 mg, 92%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (1H, s), 7.58-7.43 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J=17.4, 11.0 Hz), 5.69 (1H, d, J=17.4 Hz), 5.42 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.80 (2H, s), 3.18 (2H, s), 2.36 (3H, s), 1.50 (9H, s)。
【０３７７】
工程 2: tert-ブチルN-(4-シアノ-2-エチルベンジル)-N-メチルグリシネート
tert-ブチルN-(4-シアノ-2-ビニルベンジル)-N-メチルグリシネート (500 mg, 1.75 mmol)及び10% パラジウム（炭素上）(50 mg)のメタノール (5 mL)中の混合物を水素雰囲気下に18時間攪拌した。懸濁液をセライトパッドをとおしてろ過し、そしてフィルターケークをDCMで洗浄した。ろ液を真空中で蒸発させ、題記の化合物を提供した (474 mg, 94%)。
【０３７８】
工程3: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-エチルベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチルN-(4-シアノ-2-エチルベンジル)-N-メチルグリシネート (570 mg, 1.98 mmol)及び50% 水性ヒドロキシルアミン (0.6 mL, 10 mmol)のエタノール(10 mL)中の溶液を80℃で18時間加熱した。溶剤を真空中に蒸発させた。残留物をDCM及び水の間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして通過させ、そして真空中に蒸発させ、題記の化合物を提供した (658 mg, 定量的)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46 (1H, s), 7.39 (2H, s), 4.85 (2H, br s), 3.73 (2H, s), 3.16 (2H, s), 2.73 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.37 (3H, s), 1.47 (9H, s), 1.25-1.19 (3H, m)。
【０３７９】
中間体 70: N'-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ベンズイミドアミド
【化１００】
0005833537.tif 000113
一般手順１にしたがって題記の化合物を調製したが、3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル (8.43 g, 63.4 mmol)から出発した。それを白色固形分として得た (9.15 g, 86%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.63 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.56 (1H, m), 7.35 (2H, m), 5.82 (2H, s), 5.27 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.7 Hz)。
【０３８０】
中間体 71: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(2-メトキシエチル)グリシネート
【化１０１】
0005833537.tif 000114
工程1: 4-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル
2-メトキシエチルアミン(2.2 mL, 25.5 mmol)を、4-シアノベンジルブロミド (1.0 g, 5.1 mmol)のACN (10 mL)中の溶液に添加し、そして得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。粗生成物をEtOAc中に溶解させ、その後、NaHCO3 の飽和水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を提供した (958 mg, 99%)。LC/MS (方法B): 191.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 1.44 min (純度: 93.4%)。
【０３８１】
工程 2: tert-ブチルN-(4-シアノベンジル)-N-(2-メトキシエチル)グリシネート
Tert-ブチルブロモアセテート (1.64 mL, 11.1 mmol)を、4-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル (958 mg, 5.04 mmol)及びK2CO3 (3.06 g, 22.2 mmol)のACN (20 mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc中に希釈し、その後、水及びブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, cHex/EtOAc)により精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。LC/MS (方法B): 305.1 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 3.09 min (純度: 91.1%)。
【０３８２】
工程3 : tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(2-メトキシエチル)グリシネート
tert-ブチル N-(4-シアノベンジル)-N-(2-メトキシエチル)グリシネートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製し、それをオイルとして分離した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.58 (br s, 1H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.79-2.71 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 338.2 (M+H)+。
【０３８３】
中間体 72: N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１０２】
0005833537.tif 000115
4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それを白色固形分として得た(13.1 g, 95%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.58 (1H, s), 7.66 (2H, m), 7.34 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.79 (2H, s), 5.23 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.6 Hz)。
【０３８４】
中間体 74: tert-ブチル2-((4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
【化１０３】
0005833537.tif 000116
工程1: tert-ブチル 2-((4-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.85 g, 10 mmol)、N-ブロモスクシンイミド (2.14 g, 12.0 mmol)及びAIBN (0.033 g, 0.2 mmol)のACN (40 mL)中の溶液を還流下に18時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。懸濁液をろ過し、そしてろ液を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、イソヘキサン/EtOAc)により精製した。材料をサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (0.516 g, 2.84 mmol)及びK2CO3 (0.980 g, 7.1 mmol)でACN (10 mL)中で処理した。混合物を70℃で18時間加熱した。溶剤を真空下に蒸発させた。残留物を、DCM及び水の混合物中に溶解させ、その後、疎水性フリットをとおして注いだ。溶剤を真空下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、イソヘキサン/EtOAc)により精製し、題記の化合物を提供した (0.543 g, 70%)。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ δ 8.15 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.90 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.2 Hz), 3.90 (2H, s), 3.26 (2H, s), 2.37 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
【０３８５】
工程2: tert-ブチル2-((4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
tert-ブチル 2-((4-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート (0.541 g, 1.65 mmol)及び50% 水性ドロキシルアミン (0.50 mL)のエタノール (2 mL)中の溶液を75℃で2時間加熱した。溶剤を真空中でに蒸発させた。残留物をDCM及び水の間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして通過させ、そして真空中で蒸発させ、題記の化合物を提供した (0.460 g, 77 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.86 (2H, br s), 3.86 (2H, s), 3.23 (2H, s), 2.37 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
【０３８６】
中間体 75: tert-ブチル2-((2-クロロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
【化１０４】
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1: tert-ブチル2-((4-シアノ-2-クロロベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
4-メチル-3-クロロベンゾニトリル (4.69 g, 31 mmol)、N-ブロモスクシンイミド (6.04 g, 34.2 mmol)及びベンゾイルペルオキシド (0.750 g, 3.10 mmol)のACN (20 mL)中の溶液を還流下に18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、Na2CO3 の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。残留物の一部 (1.0 g, 4.34 mmol)を、サルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリド(1.57 g, 8.69 mmol)及びK2CO3 (2.39 g, 17.4 mmol)でジオキサン (5 mL)中で処理した。得られた混合物を100℃で2時間加熱し、その後、真空下に濃縮した。残留物をDCM及び水の混合物中に溶解させ、その後、疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空下に蒸発させ、題記の化合物を提供した(0.952 g, 74%)。
【０３８７】
工程2: tert-ブチル2-((2-クロロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
tert-ブチル2-((4-シアノ-2-クロロベンジル)(メチル)アミノ)アセテート (1.25 g, 4.25 mmol)及び50%水性ヒドロキシルアミン (1.30 mL)のエタノール (10 mL)中の溶液を80℃で５時間加熱した。溶剤を真空下に蒸発させた。残留物をDCM及び水の間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして通過させ、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を提供した (1.34 g, 76 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.0, 1.8 Hz), 4.84 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.25 (2H, s), 2.42 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
【０３８８】
中間体 76: tert-ブチル 2-((2,6-ジフルオロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
【化１０５】
0005833537.tif 000118
工程1: tert-ブチル2-((4-シアノ-2,6-ジフルオロベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
3,5-ジフルオロ-4-メチルベンゾニトリル (1.53 g, 10 mmol)及びAIBN (0.033 g; 0.20 mmol)のACN (40 mL)中の脱気された溶液に、N-ブロモ-スクシンイミド(2.14 g, 12.0 mmol)を添加した。反応混合物を90℃で24時間加熱した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を水及びDCMの間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして通過させ、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をCAN中に溶解させ、その後、サルコシンt-ブチルエステルヒドロクロリド (1.09 g, 6.0 mmol)及びK2CO3 (2.07 g, 15 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で18時間加熱した。懸濁液をろ過し、そしてろ液を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、イソヘキサン/EtOAc)により精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.22 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.94 (2H, s), 3.21 (2H, s), 2.41 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
【０３８９】
工程2: tert-ブチル 2-((2,6-ジフルオロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
tert-ブチル2-((4-シアノ-2,6-ジフルオロベンジル)(メチル)アミノ)アセテート (0.281 g, 0.95 mmol)及び50% 水性ヒドロキシルアミン (0.32 mL)のエタノール (1.3 mL)中の溶液を75℃で18時間加熱した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をEtOAc及び水の間で分割し、その後、有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させ、題記の化合物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.22-7.13 (2H, m), 4.81 (2H,br s), 3.91 (2H, s), 3.20 (2H, s), 2.40 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
【０３９０】
中間体 77: 2-(1-メトキシエチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
【化１０６】
0005833537.tif 000119
工程1: 4-ブロモ-2'-メチルビフェニル-2-カルボアルデヒド
5-ブロモ-2-ヨードベンズアルデヒド (3B Scientific Corp., 5.83 g, 18.8 mmol)、o-トリルボロン酸(2.55 g, 18.8 mmol)、フッ化セシウム (8.55 g, 56.4 mmol)及びビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) クロリド (263 mg, 0.38 mmol)の混合物を、ジオキサン (60 mL)及び水 (25 mL)で、窒素雰囲気下で調製し、そして50°Cで16時間加熱した。反応混合物を室温にて冷却し、MTBE (250 mL)で希釈し、そして層を分離した。有機層を水 (100 mL) 及びブライン (100 mL)で洗浄した。水性層をMTBE (150 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (Na2SO4)、そして真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、ヘキサン/EtOAc)による精製の後に、題記の化合物を淡黄色固形分として得た(4.63 g, 90%)。HPLC (方法A) Rt 5.6 min (純度: 93%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)。
【０３９１】
工程 2: 1-(4-ブロモ-2'-メチルビフェニル-2-イル)エチルメチルエーテル
メチルリチウムのEt2O中の溶液 (1.6M, 6.8 mL, 10.9 mmol)を滴下して、4-ブロモ-2'-メチルビフェニル-2-カルボアルデヒド (2.0 g, 7.3 mmol)の無水THF (30 mL)中の-78°Cに冷却された溶液に窒素雰囲気下に添加した。得られた混合物を-78°Cで45分間加熱し、そしてEt2O中の追加量のメチルリチウム(1.6M, 3.4 mL, 5.5 mmol)を添加した。10分後に、ヨードメタン (4.1 ml, 65.4 mmol)を添加した。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で5日間攪拌した。反応混合物をMTBE (100 mL)で希釈し、その後、水 (2x50 mL) 及びブライン (50 mL)で洗浄した。水性層をMTBE (100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、ヘプタン/MTBE)による精製後に、題記の化合物を淡黄色オイルとして得た (1.90 g, 86%)。HPLC (方法A) Rt 5.7 min (純度: 91%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.62 (d, J=2.2 Hz, 0.4H), 7.59 (d, J=2.2 Hz, 0.6H), 7.52 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 3H), 7.13-7.02 (m, 2H), 4.05 (q, J=6.4 Hz, 0.4H), 3.84 (q, J=6.4 Hz, 0.6H), 3.05 (s, 1.2H), 3.03 (s, 1.8H), 2.03 (s, 1.8H), 1.98 (s, 1.2H), 1.17 (d, J=6.4 Hz, 1.8H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 1.2H)。
【０３９２】
工程 3: 2-(1-メトキシエチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
tert-ブチルリチウムのペンタン中の溶液 (1.5M, 8.05 mL, 12.1 mmol)を、-78°Cに冷却された無水Et2O (40 mL)中に、窒素雰囲気下に添加した。その後、1-(4-ブロモ-2'-メチルビフェニル-2-イル)エチルメチルエーテル (1.84 g, 6.03 mmol)の無水 Et2O (10 mL)中の溶液を10分にわたって滴下して添加した。得られた混合物を-78°Cで25分間攪拌し、その後、大過剰のドライアイスを添加し、そして冷却浴を取り外した。温度が室温に戻るまで反応混合物を攪拌し、その後、水 (20 ml)及びNaOHの5N水溶液(0.5 mL)で希釈した。層を分離し、そして水性層をEt2O (20 ml)で洗浄した。有機層をNaOHの0.1N 水溶液(20 mL)を酸性化した。合わせた水性層をHClの5N水溶液で酸性化し(pH約1まで)、そしてMTBE (2x50 mL)で抽出した。有機層をブライン (30 mL)で洗浄し、合わせ、乾燥し (Na2SO4)、真空下に濃縮し、淡黄色固形分を提供した。Et2O及びヘプタンの混合物からの結晶化後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法A) Rt 4.2 min (純度: 98.2%)。LC/MS (方法B): 269.1 (M-H)-。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.03 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 0.4H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 0.6H), 7.89 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 0.4H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 0.6H), 7.13 (d, J=6.9 Hz, 0.4H), 7.07 (d, J=6.9 Hz, 0.6H), 4.12 (q, J=6.4 Hz, 0.4H), 3.92 (q, J=6.4 Hz, 0.6H), 3.05 (s, 1.2H), 3.04 (s, 1.8H), 2.03 (s, 1.8H), 1.98 (s, 1.2H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 1.8H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 1.2H)。
【０３９３】
例1: N-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニン塩酸塩
【化１０７】
0005833537.tif 000120
Tert-ブチルN-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナートを、中間体 7及び中間体 16から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を若干オレンジ色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.75 (br s, 1H), 10.31 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.24 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.35 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.87 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.46-2.23 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 484.5 (M-H)-, 486.4 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.31 min (純度: 99.2%)。
【０３９４】
例2: N-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニン塩酸塩
【化１０８】
0005833537.tif 000121
Tert-ブチルN-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナートを、中間体 2及び中間体 16から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.18 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.02 -7.95 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.62 (brs, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.72-2.52 (m, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 190-1.57 (m, 4H), 1.55-1.30 (m, 2H), 0.86 (d, J=6.2 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 479.4 (M+H)+, 477.5 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 2.97 min (純度: 100%)。
【０３９５】
例 3: N-(2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-beta-アラニン
【化１０９】
0005833537.tif 000122
エチルN-(2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-beta-アラニナートを、中間体 2及び中間体 6から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順９にしたがって加水分解し、題記の化合物を淡黄色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.3 (brs, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.90 (dd, J=8.0Hz, 1H), 7.81 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 3H), 1.88-1.30 (m, 7H), 0.85 (d, J=6.2 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 497.4 (M+H)1, 495.4 (M-H)-。HPLC (方法A) Rt 3.01 min (純度: 97.2%)。
【０３９６】
例 4: [(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]酢酸塩酸塩
【化１１０】
0005833537.tif 000123
Tert-ブチル[(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテートを、中間体 2及び中間体 17から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を黄色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.18 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H),  4.57 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.90-1.35 (m, 7H), 0.86 (d, J=6.2 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 452.4 (M+H)+, 450.4 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 3.31 min (純度: 94.6%)。
【０３９７】
例 5: 4-(2,3-ジフルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸
【化１１１】
0005833537.tif 000124
エチル4-(2,3-ジフルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェノキシ)ブタノエートを、中間体 3及び中間体 18から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順９にしたがって加水分解し、題記の化合物を淡黄色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.21 (br s, 1H), 8.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.44 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 5H)。LC/MS (方法B): 493.3 (M-H)-, 495.3 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 5.79 min (純度: 98.2%)。
【０３９８】
例6: 1-(2-(メトキシメチル)-4-｛3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝フェニル)-2-メチルピペリジン塩酸塩
【化１１２】
0005833537.tif 000125
中間体 2及び中間体 19から出発して、一般手順３にしたがって題記の化合物を調製し、それを白色粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.56 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.44 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.22 -8.09 (m, 3H), 7.90 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.84-1.30 (m, 6H), 0.86 (d, J=6.1 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 442.3 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.81 min (純度: 99.3%)。
【０３９９】
例 7: 3-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]プロパン酸
【化１１３】
0005833537.tif 000126
Tert-ブチル 3-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]プロパノエートを、中間体 3及び中間体 20から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.25 (brs, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.17 (dd, J=7.9 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.71 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.55 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 459.3 (M+H)+, 457.4 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 5.62 min (純度: 95.5%)。
【０４００】
例 8: N,N-ジメチル-1-(2'-メチル-4-｛3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル｝ビフェニル-2-イル)メタンアミン
【化１１４】
0005833537.tif 000127
中間体 8及び中間体 19から出発し、一般手順３にしたがって題記の化合物を調製し、白色粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.59 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.15 (dd, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (brs, 2H), 2.09 (s, 6H), 2.02 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 448.3 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.51 min (純度: 98.5%)。
【０４０１】
例 9: 3-[(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]プロパン酸塩酸塩
【化１１５】
0005833537.tif 000128
Tert-ブチル3-[(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]プロパノエートを、中間体 2及び中間体 20から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を淡黄色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.19 (m, 1H), 8.06 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 4.60 (s, 2H),  4.57 (m, 2H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.54 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.85-1.30 (m, 6H), 0.86 (d, J=6.1 Hz, 3H)。 LC/MS (方法B): 466.4 (M+H)+, 464.4 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 3.30 min (純度: 98.3%)。
【０４０２】
例 10: N-(3-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１１６】
0005833537.tif 000129
Tert-ブチルN-(3-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 12及び中間体 21から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (s, 2H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 4.47 (bs, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 460.4 (M-H)-, 462.3 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.82 min (純度: 96.0%)。
【０４０３】
例 11 : N-(3-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１１７】
0005833537.tif 000130
Tert-ブチルN-(3-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 13及び中間体 21から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (s, 2H), 8.22 (m, 2H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.29 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 476.4 (M-H)-, 478.3 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 3.99 min (純度: 98.4%)。
【０４０４】
例12: 3-[(3-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]プロパン酸塩酸塩
【化１１８】
0005833537.tif 000131
Tert-ブチル3-[(3-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]プロパノエートを、中間体 4及び中間体 20から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物をオイルとして提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.22 (brs, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.71 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.95 (m, 1H),  2.62 (m, 1H), 2.53 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.70-1.20 (m, 4H), 0.78 (d, J=6.0 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 490.4 (M+H)+, 488.4 (M-H)-。HPLC (方法A) Rt 5.73 min (純度: 96.4%)。
【０４０５】
例 13 : N-メチル-N-(3-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシン
【化１１９】
0005833537.tif 000132
Tert-ブチルN-メチル-N-(3-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネートを、中間体 21 及び中間体 4から出発して、一般手順７にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.50-8.37 (m, 2H), 8.32 (br s, 1H), 8.21 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.82-7.67 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.69-2.57 (m, 1H). 1.89-1.16 (m, 6H), 0.79 (d, J=6.1 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 487.4 (M-H)-, 489.4 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.10 min (純度: 100%)。
【０４０６】
例 15: N-(2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-beta-アラニン
【化１２０】
0005833537.tif 000133
工程 1: 2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝安息香酸
メチル2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾエートを、中間体 3及び中間体 34から出発して、一般手順７にしたがって調製した。それを、その後、手順９にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.77 (br s, 1H), 8.34 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 3H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 433.2 (M-H)-, 435.2 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.35 min (純度: 98.5%)。CHN 分析: [C24H19N2O4Cl] 計算値: C 66.29%, H 4.40%, N 6.44%, Cl 8.15%; 実測値: C 66.04%, H 4.52%, N 6.49%, Cl 8.23%。
【０４０７】
工程2: N-(2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-beta-アラニン
メチルN-(2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-beta-アラニナートを、2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝安息香酸及びbeta-アラニンメチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順14にしたがって調製した。それを一般手順9にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色フォームとして提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.25 (brs, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.22-8.08 (m, 3H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 506.4 (M+H)+, 504.4 (M-H)-。HPLC (方法B) Rt 5.16 min (純度: 97.9%)。
【０４０８】
例 16: N-(4-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンゾイル)-beta-アラニン
【化１２１】
0005833537.tif 000134
エチルN-(4-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンゾイル)-beta-アラニナートを、中間体 7及び中間体 6から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順9にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.31 (s, 1H), 8.61-8.55 (m, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=10.7, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.53 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.47-2.19 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 502.4 (M-H)-, 504.4 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 5.03 min (純度: 97.4%)。
【０４０９】
例 17: N-(3-｛5-[4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１２２】
0005833537.tif 000135
Tert-ブチルN-(3-｛5-[4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 9及び中間体 21から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順9にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。LC/MS (方法B): 479.4 (M+H)+, 477.4 (M-H)-。HPLC (方法A) Rt 2.74 min (純度: 98.5%)。
【０４１０】
例 18: N-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１２３】
0005833537.tif 000136
Tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル) ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニナートを、中間体 7及び中間体 22から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.24 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.48-2.19 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 470.4 (M-H)-, 472.4 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.26 min (純度: 99.1%)。
【０４１１】
例 19 : N-(2-フルオロ-5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニンジヒドロクロリド塩
【化１２４】
0005833537.tif 000137
Tert-ブチルN-(2-フルオロ-5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナートを、中間体 2及び中間体 23から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物をピンク色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.20 (s, 1H), 8.47 (dd, J=6.9, 2.2 Hz, 1H), 8.30-8.21 (m, 1H), 8.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.63-4.48 (m, 4H), 3.23 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 1.92-1.57 (m, 4H), 1.44 (s, 2H), 0.86 (d, J=6.1 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 553.6 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.55 min (純度: 96.5%)。
【０４１２】
例 20 : N-(3-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１２５】
0005833537.tif 000138
Tert-ブチルN-(3-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 3及び中間体 24から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.21-8.12 (m, 2H), 8.03-7.93 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.31-4.08 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。 LC/MS (方法B): 474.3 (M-H)-, 476.2 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.16 min (純度: 99.5%)。[C27H26N3O4F - HCl] 補正値: C 63.34%, H 5.32%, N 8.21%, Cl 6.92%; 実測値: C 62.95%, H 5.24%, N 8.23%, Cl 6.67%。
【０４１３】
例 21 : N-(3-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニン塩酸塩
【化１２６】
0005833537.tif 000139
Tert-ブチルN-(3-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナートを、中間体 3及び中間体 25から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6/D2O, 300 MHz) δ 8.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.99 (ddd, J=9.1, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.82 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 488.3 (M-H)-, 490.2 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.21 min (純度: 99.4%)。
【０４１４】
例 22 : 3-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アミノ]プロパン-1,2-ジオール
【化１２７】
0005833537.tif 000140
中間体 3及び中間体 26から出発して、一般手順４にしたがって題記の化合物を提供した。それを分取HPLCにより精製し、生成物を褐色粉末として提供した。LC/MS (方法B): 444.4 (M-H)-, 446.3 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.71 min (純度: 99.4%)。
【０４１５】
例23 : 2-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェノキシ)エタノール
【化１２８】
0005833537.tif 000141
中間体 3及び中間体 27から出発して、一般手順４にしたがって題記の化合物を調製し、生成物を無色のオイルとして提供した。LC/MS (方法B): 417.3 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 5.43 min (純度: 96.4%)。
【０４１６】
例24 : メチルN-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]グリシネート
【化１２９】
0005833537.tif 000142
工程1: (3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)酢酸
｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル｝酢酸を、3-シアノフェニル酢酸から出発して、一般手順１にしたがって調製した。それを無色のオイルとして分離した(1.2 g, 定量的)。それを一般手順４にしたがって、題記の化合物の合成においてさらなる精製を行わずに中間体 3とともに用いた。題記の化合物を分離し、そしてさらなる精製を行わずに次の工程において用いた(1.5 g, 定量的)。LC/MS (方法B): 415.1 (M+H)+。
【０４１７】
工程2: メチルN-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]グリシネート
粗 (3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)酢酸 (308 mg; 0.74 mmol)のDMF (6 mL)中の溶液に、0°Cにて、DIEA (267 μL, 1.5 mmol)及びHATU (282 mg; 0.74 mmol)を添加した。10分後に、グリシンメチルエステルヒドロクロリド (93 mg; 0.74 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。Et2Oを添加し、そして混合物を水で洗浄した。有機相を、その後、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した。LC/MS (方法B): 484.4 (M-H)-, 486.3 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.40 min (純度: 99.1%)。
【０４１８】
例 25 : N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセトアミド
【化１３０】
0005833537.tif 000143
粗 (3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)酢酸 (例24, 工程1に記載の調製物, 308 mg; 0.74 mmol)のDMF (6 mL)中の溶液に、0°Cにて、DIEA (267 μL, 1.5 mmol)及びHATU (282 mg; 0.74 mmol)を添加した。10分後に、N-アセチルエチレンジアミン (75 mg, 0.74 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。Et2Oを添加し、そして混合物を水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を白色でフワフワの固形分として提供した。LC/MS (方法B): 499.3 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.89 min (純度: 100.0%)。
【０４１９】
例26 : N-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]グリシン
【化１３１】
0005833537.tif 000144
【０４２０】
例24から出発して、一般手順９にしたがって題記の化合物を調製した。それを無色のフォームとして分離したLC/MS (方法B): 470.3 (M-H)-, 472.3 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.99 min (純度: 89.0%)。
【０４２１】
例27: N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンズアミド
【化１３２】
0005833537.tif 000145
工程1: 2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝安息香酸
メチル2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾエートを、中間体 3及び中間体 35から出発して、一般手順７にしたがって調製した。その後、それを一般手順９にしたがって加水分解し、題記の化合物をベージュ色の固形分として提供した。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 13.64 (br s, 1H), 8.33 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 7.96 (dd, J=11.1, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 419.1 (M+H)+ ; 417.2 (M-H)-。 HPLC: Rt 5.19 min (純度: 99.2%)。
【０４２２】
工程2: N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンズアミド
2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝安息香酸 (75 mg, 0.18 mmol)を無水DMF (1 mL)中に溶解させた。N-エチルジイソプロピルアミン (65 μl, 0.38 mmol)を添加し、次いで、HATU (72 mg, 0.19 mmol)を添加し、そして反応物を室温にて15分間攪拌した。3-アミノ-1,2-プロパンジオール(17 mg, 0.19 mmol)を添加し、そして反放物を室温で一晩攪拌した。EtOAcを添加し、そして有機相を、HClの1N 水溶液及びブラインで３回洗浄した。それをMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。それを分取HPLCにより精製し、題記の化合物を褐色固形分として提供した。LC/MS (方法B): 492.2 (M+H)+, 490.3 (M-H)- 。 HPLC (方法A) Rt 4.82 min (純度: 95.9%)。
【０４２３】
例 28: 2-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェノキシ)エタノール
【化１３３】
0005833537.tif 000146
3-[4-(2-｛[Tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エトキシ)-3-フルオロフェニル]-5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾールを、中間体 3及び中間体 28から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それをTHF (5 mL)中に可溶化し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中の１M溶液 (900 μL, 0.90 mmol)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮した。EtOAcを添加し、そして有機相をNH4Clの飽和水溶液、NaHCO3 の飽和水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空下に濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を無色の固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.31 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.46-7.26 (m, 5H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.99 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 4H), 3.79 (q, J=5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 435.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.24 min (純度: 100.0%)。
【０４２４】
例 30 : N-｛3-[5-(2-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１３４】
0005833537.tif 000147
Tert-ブチルN-｛3-[5-(2-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシネートを、中間体 48及び中間体 21から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.91-7.67 (m, 4H), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.19 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.25 (t, J=6.9 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 456.2 (M-H)-, 458.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.16 min (純度: 99.8%)。元素分析: [C27H27N3O4-HCl-0.2H2O] 補正値: C 65.17%, H 5.75%, N 8.44%,Cl 7.12%; 実測値: C 65.24%, H 5.55%, N 8.38%, Cl 7.10%。
【０４２５】
例 34 : N-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン
【化１３５】
0005833537.tif 000148
Tert-ブチル N-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 14及び中間体 21から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.07 (m, 2H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.53-4.41 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.08 (d, J=5.9 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 449.2 (M-H)-, 451.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 2.97 min (純度: 97.7%)。
【０４２６】
例 35: N-(3-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１３６】
0005833537.tif 000149
Tert-ブチル N-(3-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 41及び3-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸(Combiblocks BB-3475)から出発して、一般手順11にしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、cHex/EtOAc)による精製の後に、一般手順８にしたがってエステル誘導体を加水分解した。ACNからの沈殿による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法A), Rt 4.1 min (純度: 93.4%)。LC/MS (方法B): 474.1 (M-H)-, 476.0 (M+H)+。融点: 216-218°C。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.35 (m, 2H), 8.21 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.24 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.95 (d, J=2.1 Hz, 3H)。
【０４２７】
例 36: N-(3-｛5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１３７】
0005833537.tif 000150
Tert-ブチルN-(3-｛5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 41及び4-フルオロ-2-メチルベンゼンボロン酸から出発して、一般手順11にしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, cHex/EtOAc)による精製の後に、エステル誘導体を一般手順８にしたがって加水分解した。ACNからの沈殿による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法A), Rt 3.9 min (純度: 98.4%)。LC/MS (方法B): 474.2 (M-H)-, 476.0 (M+H)+。融点: 214-216°C。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.34 (m, 2H), 8.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.23 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
【０４２８】
例37: N-(3-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１３８】
0005833537.tif 000151
Tert-ブチルN-(3-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 41及び5-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発して、一般手順11にしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, cHex/EtOAc)による精製の後に、エステル誘導体を一般手順８にしたがって加水分解した。ACNからの沈殿による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法A), Rt 4 min (純度: 96.1%)。LC/MS (方法B): 474.1 (M-H)-, 476.0 (M+H)+ 融点: 177-183°C。元素分析: [C27H26N3O4F-HCl-0.9H20] 補正値: C 61.40%, H 5.50%, N 7.96%; 実測値: C 61.39%, H 5.13%, N 8.03%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.34 (m, 2H), 8.20 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (dd, J=9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.26 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
【０４２９】
例38 : [(3-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル] -1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]酢酸塩酸塩
【化１３９】
0005833537.tif 000152
Tert-ブチル[(3-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテートを、中間体 4及び中間体 17から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物をオレンジ色オイルとして提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.73 (br s, 1H), 8.45 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.68-1.23 (m, 4H), 0.79 (d, J=6.2 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 474.1 (M-H)-, 476.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.89 min (純度: 96.2%)。
【０４３０】
例 39 : 3-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)(メチル)アミノ]プロパン-1,2-ジオール
【化１４０】
0005833537.tif 000153
中間体 3及び中間体 29から出発して、一般手順３にしたがって題記の化合物を調製した。それを無色のオイルとして分離した。LC/MS (方法B): 474.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.36 min (純度: 98.0%)。
【０４３１】
例 40 : 2,2'-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)イミノ]ジエタノール
【化１４１】
0005833537.tif 000154
中間体 3及び中間体 30から出発して、一般手順３にしたがって題記の化合物を調製した。それを褐色固形分として分離した。LC/MS (方法B): 474.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.37 min (純度: 98.5%)。
【０４３２】
例 41 : N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセトアミド
【化１４２】
0005833537.tif 000155
(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)酢酸 (例24 工程1に記載の調製物, 100 mg, 0.24 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、0°Cにて、DIEA (126 μL, 0.72 mmol)及びHATU (92 mg, 0.24 mmol)を添加した。10分後に、2-ジメチルアミノエチルアミン (21 mg, 0.24 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。Et2Oを添加し、そして混合物を水で洗浄した。有機相を、その後、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。LC/MS (方法B): 485.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.59 min (純度: 91.3%)。
【０４３３】
例42: N-(3-｛5-[3',4'-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１４３】
0005833537.tif 000156
Tert-ブチルN-(3-｛5-[3',4'-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 41及び3,4-ジフルオロ-2-メチルフェニルボロン酸ピナコールエステル (Frontier D1970)から出発して、一般手順 11にしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, cHex/EtOAc)による精製の後に、エステル誘導体を一般手順８にしたがって加水分解した。ACN及び水の混合物からの沈殿による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法A), Rt 4.1 min (純度: 98.3%)。LC/MS (方法B): 492.1(M-H)-, 494.0 (M+H)+。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.35 (m, 2H), 8.20 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.24 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.99 (d, J=2.4 Hz, 3H)。
【０４３４】
例43 : N-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]-beta-アラニン
【化１４４】
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工程 1: エチルN-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]-beta-アラニナート
(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)酢酸 (例24 工程1に記載の調製物, 209 mg, 0.48 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、0°Cにて、DIEA (252 μL, 1.5 mmol)及びHATU (183 mg, 0.48 mmol)を添加した。10分後に、beta-アラニンエチルエステルヒドロクロリド(82 mg, 0.53 mmol)のDMF (1 mL)中の溶液を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。EtOAcを添加し、そして混合物を水で洗浄した。その後、有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮し、題記の化合物を提供した (100 mg, 40%)。LC/MS (方法B): 514.1 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.73 min (純度: 99.5%)。
【０４３５】
工程2: N-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]-beta-アラニン
エチルN-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]-beta-アラニナートから出発して、一般手順９にしたがって題記の化合物を調製し、54 mg (57%)を白色粉末として提供した。LC/MS (方法B): 484.2 (M-H)-, 486.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.09 min (純度: 97.4%)。
【０４３６】
例44 : N-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]-N-メチルグリシン
【化１４５】
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工程 1: メチルN-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]-N-メチルグリシネート
(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)酢酸(例24 工程1に記載の調製物, 209 mg, 0.48 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、0°Cにて、DIEA (252 μL, 1.5 mmol)及びHATU (183 mg, 0.48 mmol)を添加した。10分後に、サルコシンメチルエステルヒドロクロリド(74 mg, 0.53 mmol)のDMF (1 mL)中の溶液を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。EtOAcを添加し、そして混合物を水で洗浄した。その後、有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮し、題記の化合物を提供した。LC/MS (方法B): 500.2 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.73 min (純度: 98.9%)。
【０４３７】
工程 2: N-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]-N-メチルグリシン
メチルN-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]-N-メチルグリシネートから出発して、一般手順９にしたがって題記の化合物を調製し、35 mg (72%)を白色粉末として提供した。LC/MS (方法B): 484.2 (M-H)-, 486.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.26 min (純度: 98.9%)。
【０４３８】
例45 : N-メチル-N-(3-｛5-[4-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシン塩酸塩
【化１４６】
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Tert-ブチルN-メチル-N-(3-｛5-[4-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネートを、中間体 10及び中間体 21から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。LC/MS (方法B): 487.3 (M-H)-, 489.3 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.09 min (純度: 99.8%)。
【０４３９】
例46 : N-メチル-N-(3-｛5-[4-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシン塩酸塩
【化１４７】
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Tert-ブチルN-メチル-N-(3-｛5-[4-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネートを、中間体 11及び中間体 21から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。LC/MS (方法B): 487.3 (M-H)-, 489.3 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.10 min (純度: 100.0%)。
【０４４０】
例47: N-(2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-beta-アラニン
【化１４８】
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工程1: メチル 2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾエート
塩化オキサリル (190 mg, 1.50 mmol)を、中間体 3 (143 mg, 0.50 mmol)及びDMF (触媒量)の無水DCM (2 mL)中の懸濁液に添加し、そして得られた混合物を室温で1時間攪拌した。乾燥まで蒸発させた後に、残留物を無水 THF (2 mL)に吸収させ、そして中間体 42 (108 mg, 0.50 mmol)及びDIEA (193 mg, 1.50 mmol)の無水THF (1 mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を150°Cで30分間、マイクロ波照射下に加熱した。その後、それをSPE-NH2 カラムをとおしてろ過し、それをさらにTHFで洗浄した。蒸発後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、cHex/EtOAc)により精製し、題記の化合物をオフホワイト色の固形分として提供した。LC/MS (方法B): 451.2 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 6.0 min (純度: 89.6%)。
【０４４１】
工程 2: 2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝安息香酸
メチル2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾエートから出発して、一般手順９にしたがって題記の化合物を得た。それをベージュ色粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.92 (bs, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=5.3, 10.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=5.8, 10.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.11 (m, 4H), 4.22 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 435.2 (M-H)-; 437.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.05 min (純度: 99.8%)。
【０４４２】
工程 3: N-(2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-beta-アラニン
メチルN-(2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-beta-アラニナートを、2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝安息香酸及びbeta-アラニンメチルエステルから出発して、一般手順14にしたがって調製した。それを一般手順９にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.32 (brs, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 508.0 (M+H)+, 506.1 (M-H)-。HPLC (方法B) Rt 4.83 min (純度: 98%)。
【０４４３】
例48 : [(3-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ酢酸
【化１４９】
0005833537.tif 000162
Tert-ブチル[(3-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテートを、中間体 5及び中間体 17から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって脱保護し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.78 (br s, 1H), 8.55 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.03 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 467.1 (M-H)-, 468.9 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.24 min (純度 100.0%)。
【０４４４】
例51 : N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１５０】
0005833537.tif 000163
Tert-ブチルN-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 3及び中間体 31から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.24-8.15 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.26-4.14 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 456.1 (M-H)-, 458.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.01 min (純度: 99.5%)。
【０４４５】
例52 : N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１５１】
0005833537.tif 000164
Tert-ブチルN-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 3及び中間体 32から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.34 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=10.2, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.26-4.11 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 474.2 (M-H)-, 476.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.06 min (純度: 99.6%)。
【０４４６】
例53 : N-(2-ブロモ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１５２】
0005833537.tif 000165
Tert-ブチルN-(2-ブロモ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 3及び中間体 33から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.26-4.15 (m, 2H), 4.05 (br s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 534.0, 536.0 (M-H)-, 535.9, 537.9 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.22 min (純度: 98.2%)。
【０４４７】
例54 : N-(4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１５３】
0005833537.tif 000166
Tert-ブチルN-(4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 12及び中間体 31から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 3H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 460.1 (M-H)-, 462.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.77 min (純度: 99.7%)。
【０４４８】
例55 : N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１５４】
0005833537.tif 000167
Tert-ブチルN-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 12及び中間体 32から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.36 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=10.3, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 478.1 (M-H)-, 480.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 3.83 min (純度: 99.6%)。
【０４４９】
例56: N-(3-フルオロ-5-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１５５】
0005833537.tif 000168
Tert-ブチルN-(3-フルオロ-5-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 4及び中間体 24から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を淡黄色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.45 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.70-1.25 (m, 4H), 0.79 (d, J=6.1 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 507.2 (M+H)+, 505.2 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 4.79 min (純度: 100%)。
【０４５０】
例 57: N-(3-フルオロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１５６】
0005833537.tif 000169
Tert-ブチルN-(3-フルオロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 12及び中間体 24から出発して、一般手順３にしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、ヘプタン/EtOAc)による精製の後に、エステル誘導体を一般手順８にしたがって加水分解した。ACNからの沈殿による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た(873 mg, 70% 2工程で)。HPLC (方法A), Rt 3.9 min (純度: 100%)。LC/MS (方法B): 478.1 (M-H)-, 480 (M+H)+。元素分析: [C26H23N3O4F2-HCl] 補正値: C 60.53%, H 4.69%, N 8.14%, Cl 6.87%; 実測値: C 60.32%, H 4.57%, N 7.93%, Cl 6.86%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.36 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46-7.33 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.83 (s, 3H)。
【０４５１】
例 58 : N-イソプロピル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリセリン塩酸塩
【化１５７】
0005833537.tif 000170
工程 1: (3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)メタノール
中間体 3及び中間体 70から出発して、一般手順３にしたがって題記の化合物を調製し、そして黄色のオイルとして分離した。HPLC (方法A) Rt 5.16 min (純度: 97.0%)。
【０４５２】
工程2: N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)プロパン-2-アミン
(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)メタノール (100 mg, 0.26 mmol)をDCM (2 mL)中に溶解させた。N-エチルジイソプロピルアミン (0.090 mL, 0.52 mmol)を添加し、そして混合物を0°Cに冷却した。メタンスルホニルクロリド (22 μl, 0.29 mmol)を添加し、そして得られた混合物を0°Cで10分間攪拌し、その後、室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物を、イソプロピルアミン (223 μl, 2.60 mmol)のACN (2 mL)中の溶液に添加し、そして室温で15時間攪拌した。それをEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。真空下での濃縮の後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, cHex/EtOAc、1% TEAを含有)により精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。HPLC (方法A) Rt 4.25min (純度: 97.1%)。
【０４５３】
工程3: tert-ブチルN-イソプロピル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)プロパン-2-アミン (64 mg, 0.15 mmol)をACN (2 mL)中に溶解させた。K2CO3 (83 mg, 0.60 mmol)及びtert-ブチルブロモアセテート (48 μl, 0.32 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥した。真空下に濃縮した後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, cHex/EtOAc)により精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した(58 mg, 72%)。HPLC (方法A) Rt 5.54 min (純度: 97.7%)。
【０４５４】
工程4: N-イソプロピル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシン塩酸塩
Tert-ブチルN-イソプロピル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート (58 mg, 0.11 mmol)を、HClのジオキサン中の４N溶液 (1.34 ml, 5.35 mmol)中に溶解させた。反応混合物を室温で36時間攪拌し、その後、真空下に濃縮した。粗生成物をACN中に懸濁させ、そして沈殿物をろ過し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.60 (br s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.23-8.15 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.46 (s, 2H); 4.23 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.18-3.85 (m, 2H), 3.81-3.58 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 6H)。LC/MS (方法B): 484.3 (M-H)-, 486.3 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.67min (純度: 100%)。
【０４５５】
例59 : N-イソブチル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシン塩酸塩
【化１５８】
0005833537.tif 000171
例 58 工程1〜4に関して記載された手順にしたがって題記の化合物を調製したが、イソブチルアミンを工程2において用いた。それを白色粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.34 (m, 2H), 8.23-8.15 (m, 2H), 7.85-7.64 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.46 (s, 2H); 4.23 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.09-3.81 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.07-2.80 (m, 1H), 2.22-1.93 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 6H)。LC/MS (方法B): 498.3 (M-H)-, 500.3 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.91 min (純度: 97.0%)。
【０４５６】
例60 : N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシン塩酸塩
【化１５９】
0005833537.tif 000172
Tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネートを、中間体 3及び中間体 36から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 442.1 (M-H)-, 444.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.96 min (純度: 99.7%)。
【０４５７】
例 61 : N-(4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシン塩酸塩
【化１６０】
0005833537.tif 000173
Tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネートを、中間体 12及び中間体 36から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.22-8.17 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.28 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 446.0 (M-H)-, 448.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 3.74 min (純度: 98.4%)。
【０４５８】
例 62: N-エチル-N-(3-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１６１】
0005833537.tif 000174
Tert-ブチルN-エチル-N-(3-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニナートを、中間体 12及び中間体 37から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.73 (brs, 1H), 10.22 (brs, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.21 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H) 7.48-7.33 (m, 3H), 4.51 (brs, 2H), 4.37 (brs, 2H),  3.40-3.25 (m, 7H), 3.14 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 490.2 (M+H)+, 488.2 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 3.91 min (純度: 99.2%)。
【０４５９】
例 63: N-エチル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１６２】
0005833537.tif 000175
Tert-ブチルN-エチル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニナートを、中間体 3及び中間体 21から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって脱保護し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.75 (brs, 1H), 10.20 (brs, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.20 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H) 7.40-7.26 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.20 (m, 2H),  3.39-3.23 (m, 7H), 3.14 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 486.2 (M+H)+, 484.3 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 4.15 min (純度: 99.3%)。
【０４６０】
例 65: N-(3-｛5-[2'-クロロ-5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１６３】
0005833537.tif 000176
Tert-ブチルN-(3-｛5-[2'-クロロ-5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 41及び2-クロロ-5-フルオロフェニルボロン酸 (Combiblocks BB-2251)から出発して、一般手順11にしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, cHex/EtOAc)による精製の後に、エステル誘導体を一般手順8にしたがって脱保護した。ACNからの沈殿による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法A), Rt 4 min (純度: 97.1%)。LC/MS (方法B): 494.1 (M-H)-, 495.9 (M+H)+。元素分析: [C26H23N3O4ClF-HCl-0.25H20] 補正値: C 58.16%, H 4.60%, N 7.83%, Cl 13.21%; 実測値: C 58.18%, H 4.61%, N 7.77%, Cl 13.23%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.35 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.32 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。
【０４６１】
例 66: N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１６４】
0005833537.tif 000177
Tert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニナートを、中間体 3及び中間体 38から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって脱保護し、題記の化合物を白色フォームとして提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (m, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.07 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.04 (s, 3H)。 LC/MS (方法B): 502.2 (M+H)+, 500.3 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 3.69 min (純度: 93.9%)。
【０４６２】
例 73 : N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニン塩酸塩
【化１６５】
0005833537.tif 000178
Tert-ブチルN-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナートを、中間体 3及び中間体 39から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.36 (br s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.90 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法A): 488.1 (M-H)-, 490.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.09 min (純度: 99.1%)。
【０４６３】
例 74 : N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニン塩酸塩
【化１６６】
0005833537.tif 000179
Tert-ブチルN-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-beta-アラニナートを、中間体 3及び中間体 40から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.25-8.15 (m, 3H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47-7.27 (m, 4H), 7.15 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.41-3.23 (m, 5H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法A): 470.2 (M-H)-, 472.1 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.03 min (純度: 99.1%)。
【０４６４】
例77: N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-プロピルグリシン塩酸塩
【化１６７】
0005833537.tif 000180
例58 工程1〜4に関して記載された手順にしたがって題記の化合物を調製したが、工程２においてプロピルアミンを用いた。それを白色粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.18 (br s, 1H), 8.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=1.9,7.9 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 3H),  7.12-7.18 (m, 1H), 4.23 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.58 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.47 (m, 2H), 0.84 (t, J=6.9 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 484.3 (M-H)-, 486.3 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.75 min (97.9%)。
【０４６５】
例78 : N-エチル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシン塩酸塩
【化１６８】
0005833537.tif 000181
例58 工程1〜4に関して記載された手順にしたがって題記の化合物を調製したが、工程２においてエチルアミンを用いた。それを白色粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.23 (br s, 1H), 8.40-8.32 (m, 2H), 8.25-8.14 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 3H), 7.22-7.10 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.23 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H)。 LC/MS (方法B): 470.2 (M-H)-, 472.2 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.57 min (97.1%)。
【０４６６】
例 79: 2-((2-メトキシ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸塩酸塩
【化１６９】
0005833537.tif 000182
工程 1: tert-ブチル2-((2-メトキシ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
中間体 44及び中間体 3から出発して、手順７にしたがって題記の化合物を調製した。それを無色のガムとして分離した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J=7.9, 1.9 Hz), 7.80 (1H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35-7.24 (4H, m), 7.13 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.23 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.24 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.49 (9H, s)。
【０４６７】
工程 2: 2-((2-メトキシ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸塩酸塩
tert-ブチル2-((2-メトキシ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート (52 mg, 0.09 mmol)に、HClのジオキサン中の4N溶液(3 mL)を添加し、そして混合物をチューブ中で70°Cにて3時間加熱した。その後、溶剤を真空中で除去し、題記の化合物を白色固形分として提供した(36 mg, 78%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28 (1H, s), 8.16 (1 , dd, J=7.9, 1.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J=7.8, 1.5 Hz), 7.65-7.58 (2 H, m), 7.40 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.30-7.25 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.20-4.11 (2H, m), 3.97 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.25-3.20 (5H, m), 2.48 (3H, s), 2.00 (3H, s)。LC/MS (方法B): 488 (M+H)+。 HPLC (方法 F) Rt 3.15 min (純度: 97.2%)。
【０４６８】
例80: 2-((2-メトキシ-4-(5-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸塩酸塩
【化１７０】
0005833537.tif 000183
例79 工程1及び2に関して記載された手順にしたがって題記の化合物を調製したが、中間体 4から出発して、題記の化合物をベージュ色固形分として提供した(41 mg, 73%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.41 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.35 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.64-7.54 (2H, m), 3.95-3.90 (5H, m), 3.25 (2H, s), 3.20-3.10 (1H, m), 2.92 (1H, d, J=11.0 Hz), 2.59 (1H, t, J=10.0 Hz), 2.42 (3H, s), 1.81-1.70 (2H, m), 1.65-1.51 (2H, m), 1.50-1.39 (1H, m), 1.39-1.20 (1H, m), 0.75 (3H, d, J=6.0 Hz)。LC/MS (方法B): 519.0 (M+H)+。HPLC (方法 G) Rt 3.67 min (純度: 97.9%)。
【０４６９】
例 82 : N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシン塩酸塩
【化１７１】
0005833537.tif 000184
Tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネートを、中間体 12及び中間体 45から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.35 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=10.2, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.27 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 464.1 (M-H)-, 466.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.26 min (純度: 100.0%)。
【０４７０】
例 83 : N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシン塩酸塩
【化１７２】
0005833537.tif 000185
Tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネートを、中間体 3及び中間体 45から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.90 (br s, 2H), 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=10.2, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。 LC/MS (方法B): 460.2 (M-H)-, 462.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.49 min (純度: 99.9%)。
【０４７１】
例 85 : N-(2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシンジヒドロクロリド塩
【化１７３】
0005833537.tif 000186
Tert-ブチルN-(2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 4及び中間体 32から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.46 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=10.2, 1.4 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.68-2.58 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.68-1.27 (m, 4H), 0.79 (d, J=6.1 Hz, 3H)。 LC/MS (方法B): 505.2 (M-H)-, 507.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 5.24 min (純度: 100.0%)。
【０４７２】
例 86: [(2-｛3-[5-(2-メトキシメチル-2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル｝-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸
【化１７４】
0005833537.tif 000187
工程 1: 2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)エタノール
中間体 3及び中間体 68から出発して、一般手順３にしたがって題記の化合物を調製した。それを無色のオイルとして分離した(2.2 g, 98%)。LC/MS (方法B): 401.2 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 5.70 min (純度: 91.8%)。
【０４７３】
工程 2: 2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェネチルメタンスルホネート
2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)エタノール (0.2 mmol)のDCM (2 mL)中の溶液に、0°Cにて、DIEA (71 μL, 0.4 mmol)及び塩化メシル (17 μL, 0.22 mmol)を添加した。得られた混合物を0 °Cで10分間攪拌し、室温へと温め、そして2時間攪拌した。混合物をDCM (20 mL)で希釈し、そしてNaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。水性層をDCM (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し (MgSO4)、ろ過し、そして溶剤を真空中で除去した。粗残留物をさらなる精製を行わずに次の工程においてすべて用いた。
【０４７４】
工程3: tert-ブチルN-[2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)エチル]-N-メチルグリシネート
2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェネチルメタンスルホネート (0.2 mmol)のジオキサン (2 mL)中の溶液に、炭酸カリウム (165 mg, 1.2 mmol)及びtert-ブチルN-メチルグリシネート塩酸塩 (0.60 mmol)を添加した。混合物を130°Cで72 時間加熱し、DCM (5 mL)及び水 (5 mL)で希釈した。水性層をDCM (3 x 20 mL)で抽出し、合わせた有機画分を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして溶剤を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/ EtOAc)により精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した(86 mg, 72%)。
【０４７５】
工程 4: [(2-｛3-[5-(2-メトキシメチル-2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル｝-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸
tert-ブチルN-[2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)エチル]-N-メチルグリシネート (86 mg, 0.15 mmol)に、HClのジオキサン中の4N溶液を添加し、そして混合物をチューブ中で70°Cにて3時間加熱した。その後、溶剤を真空中で除去し、そして残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を淡黄色オイルとして提供した。LC/MS (方法A): 472 (M+H)+, 470 (M-H)-。 HPLC (方法 K) Rt = 18.0 min (純度: 92.2%)。
【０４７６】
例 87: [(2-｛4-[5-(2-メトキシメチル-2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル｝-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸
【化１７５】
0005833537.tif 000188
工程 1: 2-(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エタノール
例113に関して記載された手順にしたがって題記の化合物を調製したが、中間体 69及び中間体 3から出発し、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (1H, s), 8.20-8.10 (3H, m), 7.38 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.35-7.24 (4 H, m), 7.12 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.13 (2H, s), 3.90 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.33 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.10 (3H, s)。LC/MS (方法A): 401 (M+H)+。 HPLC (方法 H) Rt 21.0 min (純度: 93.4%)。
【０４７７】
工程 2: [(2-｛4-[5-(2-メトキシメチル-2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル｝-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸
例86 工程2〜4に関して記載された手順にしたがって題記の化合物を調製したが、2-(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エタノール及びtert-ブチルN-メチルグリシネートヒドロクロリドから出発して、題記の化合物を白色固形分として提供した。LC/MS (方法B): 470.0 (M-H)-; 472.0 (M+H)+。HPLC (方法F) Rt 3.22 min (純度: 96.8%)。
【０４７８】
例88 : N-(3-フルオロ-5-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１７６】
0005833537.tif 000189
Tert-ブチルN-(3-フルオロ-5-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 1及び中間体 24から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.95 (d, J=2.1 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 492.1 (M-H)-, 494.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.19 min (純度: 100.0%)。
【０４７９】
例 90 : N-(4-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１７７】
0005833537.tif 000190
Tert-ブチルN-(4-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 1及び中間体 31から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.35 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.25-8.18 (m, 3H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.95 (d, J=2.1 Hz, 3H)。 LC/MS (方法B): 474.1 (M-H)-, 476.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.06 min (純度: 100.0%)。
【０４８０】
例 91 : N-(2-フルオロ-4-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１７８】
0005833537.tif 000191
Tert-ブチルN-(2-フルオロ-4-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 1及び中間体 32から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.35 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.28-4.09 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.95 (d, J=2.2 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 492.1 (M-H)-, 494.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.12 min (純度: 100.0%)。
【０４８１】
例 92 : N-｛4-[5-(2-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１７９】
0005833537.tif 000192
Tert-ブチルN-｛4-[5-(2-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネートを、中間体 48及び中間体 32から出発して、一般手順４にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.07 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=10.2, 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.17 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.24 (t, J=6.9 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 474.2 (M-H)-, 476.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.25 min (純度: 99.6%)。
【０４８２】
例 93: N-(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１８０】
0005833537.tif 000193
Tert-ブチルN-(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 3及び中間体 43から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.34 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.07 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 492.0 (M+H)+, 490.1 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 4.31 min (純度: 99%)。
【０４８３】
例 94: (2-｛3-[5-(2-メトキシメチル-2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェニル｝-エチルアミノ)-酢酸
【化１８１】
0005833537.tif 000194
例86に関して記載された手順にしたがって題記の化合物を調製したが、工程３においてtert-ブチルグリシネートを用い、題記の化合物を白色固形分として提供した。LC/MS (方法B): 458 (M+H)+。HPLC (方法G) Rt 3.12 min (純度: 90.5%)。
【０４８４】
例 99: N-｛4-[5-(2-エトキシ-2'-エチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１８２】
0005833537.tif 000195
Tert-ブチルN-｛4-[5-(2-エトキシ-2'-エチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシネートを、中間体 49及び中間体 31から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した (225 mg, 75%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.21 (m, 2H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.22 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 472.2 (M+H)+, 470.3 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 4.87 min (純度: 100%)。
【０４８５】
例 102: 2-((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-メチルベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
【化１８３】
0005833537.tif 000196
工程 1: (4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-メチルフェニル)メタノール
例113において記載した手順にしたがって題記の化合物を調製したが、中間体 73及び中間体 3を用いた。それを無色のガムとして分離した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (1H, s), 8.21-8.11 (2H, m), 7.38-7.22 (6H, m), 7.14 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.77 (2H, s), 4.25-4.17 (2H, m), 3.32 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.11-2.02 (3H, m)。 LC/MS (方法A): 401 (M+H)+。HPLC (方法G) Rt 4.25 min (純度: 95.9%)。
【０４８６】
工程 2: 4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-メチルベンズアルデヒド
(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-メチルフェニル)メタノール (401 mg, 1.0 mmol)を、ジオキサン (10 mL)中に溶解させ、そして二酸化マンガン (1.0 g, 11.6 mmol)を添加した。混合物を70℃で一晩加熱し、その後、溶剤を真空中で除去した。残留物を、揮発油及びジエチルエーテルの混合物とともに研和し、題記の化合物を白色固形分として提供した (361 mg, 90%)。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.10 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.19 (1H, dd, J=7.8, 1.9 Hz), 7.87 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.38-7.24 (4H, m), 7.14 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.24-4.21 (2H, m), 3.34 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.09 (3H, s)。
【０４８７】
工程 3: 2-((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-メチルベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
シアノホウ水素化ナトリウム(29.7 mg; 0.47 mmol)を、4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-メチルベンズアルデヒド (185 mg, 0.43 mmol)及び2-(メチルアミノ)酢酸 (65 mg, 0.87 mmol)の、メタノール (3 mL)、DCM (3 mL)及び酢酸 (75 μl)の混合物中の溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、溶剤を真空中で除去した。残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を淡黄色ガムとして提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.37-8.32 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J=7.8, 1.9 Hz), 8.06 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.47-7.37 (5H, m), 7.38-7.29 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.23 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.28 (3H, s), 3.25 (2H, s), 2.67 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.07 (3H, s)。LC/MS (方法A): 472 (M+H)+。 HPLC (方法 F) Rt 3.19 min (純度: 99.2%)。
【０４８８】
例105: 2-((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
【化１８４】
0005833537.tif 000197
中間体 74 (0.112 g, 0.31 mmol)及び中間体 3 (0.067 mg, 0.26 mmol)のMeCN (2 mL)中の溶液に、EDC (0.069 g, 0.36 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (2 mL)で希釈し、そしてマイクロ波中で150 ℃で30分加熱した。反応を繰り返し、そして合わせてワークアップした。溶剤を真空中で除去し、残留物をDCM中に溶解させた。混合物を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をSCXクロマトグラフィーにより精製した。材料を、HClのジオキサン中の4N溶液(4 mL)で処理し、得られた混合物を70℃で18時間攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、そして残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物をオレンジ色オイルとして提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.98 (1H, br s), 8.50 (1H, s), 8.43-8.34 (2H, m), 8.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.34-7.21 (4H, m), 7.12 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.26-4.18 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.07 (3H, s)。LC/MS (方法A): 526 (M+H)+。 HPLC (方法 F) Rt 3.74 min (純度: 99.4 %)。
【０４８９】
例 106: 2-(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-メチルベンジルアミノ)酢酸
【化１８５】
0005833537.tif 000198
例102において記載した手順にしたがって題記の化合物を調製したが、工程３においてアミノ酢酸を用いた。それを白色固形分として分離した (16 mg, 5%)。  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.35 (1H, s), 8.22-8.17 (1H, m), 8.11 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.57-7.48 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.41-7.36 (2H, m), 7.38-7.30 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.23 (2H, m), 4.09 (2H, s), 3.44 (2H, s), 3.28 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.07 (3H, s)。LC/MS (方法A): 458 (M+H)+。 HPLC (方法 F) Rt 3.05 min (純度: 99.1%)。
【０４９０】
例 107: 2-(3-メチル-4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジルアミノ)酢酸
【化１８６】
0005833537.tif 000199
例 102において記載した手順にしたがって題記の化合物を調製したが、工程１において中間体 5及び工程３においてアミノ酢酸を用い、題記の化合物を白色固形分として提供した(13 mg, 7%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.60-8.55 (1H, m), 8.57-8.50 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.53-7.46 (2H, m), 7.42-7.37 (2H, m), 7.35-7.29 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=7.5 Hz), 3.99 (2H, s), 3.21 (2H, s), 2.73-2.65 (3H, m), 2.06 (3H, s)。LC/MS (方法A): 482 (M+H)+。 HPLC (方法 H) Rt 16.24 min (純度: 94.1%)。
【０４９１】
例 108: N-イソプロピル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１８７】
0005833537.tif 000200
Tert-ブチルN-イソプロピル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-beta-アラニナートを、中間体 3及び中間体 59から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した(104 mg, 17%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.70 (brs, 1H), 9.84 (brs, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.25-8.15 (m, 2H), 7.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.47 (brs, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.35 (m, 6H)。 LC/MS (方法B): 500.1 (M+H)+, 498.2 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 4.21 min (純度: 98.6%)。
【０４９２】
例 118 : N-(4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１８８】
0005833537.tif 000201
Tert-ブチルN-(4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 13及び中間体 31から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって脱保護し、題記の化合物を白色粉末として提供した。LC/MS (方法B): 476.2 (M-H)-, 478.1 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 3.95 min (純度: 99.5%)。融点: 194-200°C。
【０４９３】
例 119 : N-(4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１８９】
0005833537.tif 000202
Tert-ブチルN-(4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 13及び中間体 32から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって脱保護し、題記の化合物を白色粉末として提供した。LC/MS (方法B): 494.2 (M-H)-, 496.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.01 min (純度: 98.0%)。融点: 181-188 °C。
【０４９４】
例 121: N-(4-｛5-[2'-クロロ-3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１９０】
0005833537.tif 000203
Tert-ブチルN-(4-｛5-[2'-クロロ-3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 62及び中間体 32から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.36 (brs, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 4.48 (brs, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.12 (brs, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 514.1 (M+H)+, 512.2 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 3.90 min (純度: 100%)。
【０４９５】
例 122: N-(4-｛5-[2'-クロロ-3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１９１】
0005833537.tif 000204
Tert-ブチルN-(4-｛5-[2'-クロロ-3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 62及び中間体 31から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.35 (brs, 1H), 8.22 (m, 3H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 4.48 (brs, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.11 (brs, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 496.1 (M+H)+, 494.2 (M-H)-。HPLC (方法A) Rt 3.96 min (純度: 100%)。
【０４９６】
例 124: 2-((2-エチル-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
【化１９２】
0005833537.tif 000205
工程 1: tert-ブチルN-(2-エチル-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)-N-メチルグリシネート
中間体 67 (0.385 g, 1.20 mmol)及び中間体 3 (0.308 g, 1.20 mmol)のMeCN (3 mL)中の溶液に、EDC (0.231 g, 1.20 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (2 mL)により希釈し、そして150℃でマイクロ波照射下に30 分間加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物をDCM中に溶解させた。混合物を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、イソヘキサン/EtOAc)により精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (CDCl3, 40MHz) δ 8.43 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.20-8.17 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.99-7.97 (1H, m), 7.53-7.51 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.34-7.25 (4H, m), 7.14 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.20 (2H, s), 2.85 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.41 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.47 (9H, s), 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz)。
【０４９７】
工程 2: 2-((2-エチル-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
tert-ブチルN-(2-エチル-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)-N-メチルグリシネート (0.210 g; 0.39 mmol)に、HClのジオキサン中の4N溶液(10 mL)を添加し、反応混合物を室温にて18時間攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を熱EtOAcとともに研和し、題記の化合物をオフホワイト色の固形分として提供した(0.142 g, 75%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.34 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.20-8.17 (1H, m), 8.06-8.03 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8 Hz), 7.45 (1H, d, J=8 Hz), 7.39-7.28 (3H, m), 7.16 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.45 (2H, br s), 4.25-4.14 (4H, m), 3.26 (3H, s), 2.95-2.89 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.82 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz)。LC/MS (方法A): 486 (M+H)+。HPLC (方法 F) Rt 3.31 min (純度: 95.9 %)。
【０４９８】
例 125: 2-((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチルベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
【化１９３】
0005833537.tif 000206
工程 1: (4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチルフェニル)メタノール
オキサジアゾールを、例113に記載した手順にしたがって調製したが、中間体 66及び中間体 3を用い、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.20 (1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 8.09-8.03 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38-7.25 (4H, m), 7.19-7.13 (1H, m), 4.81 (2H, s), 4.28-4.22 (2H, m), 3.35 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.10 (3H, s)。LC/MS (方法A): 401 (M+H)+。 HPLC (方法 H) Rt 11.0 min (純度: 95.8%)。
【０４９９】
工程 2: 4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチルベンズアルデヒド
アルデヒドを、例102 工程 2に関して記載された手順にしたがって調製したが、 (4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチルフェニル)メタノールから出発して、題記の化合物を白色固形分として提供した(191 mg, 95%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.36 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.22-8.15 (2H, m), 8.14 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.37-7.23 (4H, m), 7.13 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.27-4.18 (2H, m), 3.34 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.08 (3H, s)。
【０５００】
工程3: 2-((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチルベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
シアノホウ水素化ナトリウム (35 mg, 0.55 mmol)を、4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチルベンズアルデヒド (194 mg, 0.49 mmol)及び2-(メチルアミノ)酢酸 (86 mg, 0.97 mmol)の、メタノール (3 mL)、DCM (3 mL)及び酢酸 (75 μl)の混合物中の溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、そしてその後、溶剤を真空中で除去した。残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.47-8.31 (1H, m), 8.15-8.09 (1H, m), 8.06-7.99 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.33-7.20 (4H, m), 7.11 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.33 (2H, s), 4.21 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.30 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.07 (3H, s)。LC/MS (方法A): 472 (M+H)+。 HPLC (方法 F) Rt 3.19 min (純度: 98.5%)。
【０５０１】
例126: N-(3,4-ジフルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１９４】
0005833537.tif 000207
Tert-ブチル N-(3,4-ジフルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 3及び中間体 63から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (brs, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.45 (brs, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.07 (brs, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 494.3 (M+H)+, 492.3 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 4.13 min (純度: 99.2%)。
【０５０２】
例 127: N-(4-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１９５】
0005833537.tif 000208
Tert-ブチルN-(4-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 46及び中間体 31から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (brs, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.05 (dd, J=9.3 Hz, 1H), 4.48 (brs, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.11 (brs, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 476.4 (M+H)+, 474.4 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 4.03 min (純度: 100%)。
【０５０３】
例 128: 2-((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-クロロベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
【化１９６】
0005833537.tif 000209
工程1: tert-ブチル2-((2-クロロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
中間体 75 (0.270 g, 0.83 mmol)及び中間体 3 (0.192 g, 0.75 mmol)のACN (2 mL)中の溶液に、EDC (0.201 g, 1.05 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (2 mL)で希釈し、そして150℃でマイクロ波照射下に45分間加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物をDCM中に溶解させた。混合物を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、イソヘキサン/EtOAc)により精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.17 (1H, dd, J=7.9, 1.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.35-7.21 (4H, m), 7.13 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.29-4.17 (2H, m), 3.90 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.29 (2H, s), 2.46 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.50 (9H, s)。
【０５０４】
工程 2: 2-((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-クロロベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
tert-ブチル 2-((2-クロロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート (0.192 g, 0.35 mmol)に、HClのジオキサン中の4N溶液(2 mL)を添加し、そして反応混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールにより溶離し、次いで、DCM及びアンモニア性MeOH (7M)により溶離してSCX-2クロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.32 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.17 (1H, dd, J=7.9, 1.9 Hz), 8.08-8.01 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.38-7.33 (2H, m), 7.33-7.26 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.26-4.13 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.25 (3H, s), 2.94 (2H, s), 2.30 (3H, s), 2.04 (3H, s)。LC/MS (方法A): 492 (M+H)+。HPLC (方法 F) Rt 3.29 min (純度: 98.0 %)。
【０５０５】
例130: N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１９７】
0005833537.tif 000210
Tert-ブチル N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシネートを、中間体 53及び中間体 31から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.20 (m, 3H), 8.07 (m, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.41-7.26 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 4.48 (brs, 2H), 4.11 (brs, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 428.3 (M+H)+, 426.4 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 4.14 min (純度: 100%)。
【０５０６】
例 131: N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１９８】
0005833537.tif 000211
Tert-ブチルN-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネートを、中間体 53及び中間体 32から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.17 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.15 (brs, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 446.2 (M+H)+, 444.2 (M-H)-。HPLC (方法A) Rt 4.24 min (純度: 100%)。
【０５０７】
例 132: N-｛3-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシン塩酸塩
【化１９９】
0005833537.tif 000212
Tert-ブチルN-｛3-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシネートを、中間体 53及び中間体 21から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (brs, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.12 (brs, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 428.2 (M+H)+, 426.3 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 4.16 min (純度: 100%)。
【０５０８】
例 133: N-｛3-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシン塩酸塩
【化２００】
0005833537.tif 000213
Tert-ブチルN-｛3-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネートを、中間体 53及び中間体 24から出発して、一般手順３にしたがって調製した。それを一般手順８にしたがって加水分解し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.19 (brs, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 4.53 (brs, 2H), 4.13 (brs, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 446.2 (M+H)+, 444.3 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 4.30 min (純度: 99.9%)。
【０５０９】
例 137: N-(4-｛5-[2'-(ジフルオロメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化２０１】
0005833537.tif 000214
Tert-ブチルN-(4-｛5-[2'-(ジフルオロメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 31及び中間体 55から出発して、一般手順６にしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, cHex/EtOAc)による精製の後に、エステル誘導体を一般手順８にしたがって脱保護した。ACN及び数滴にHClの5N水溶液の混合物からの沈殿による精製後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法A), Rt 4.0 min (純度: 98.9%)。LC/MS (方法B): 462.3 (M-H)-, 464.2 (M+H)+。融点: 229-234°C。元素分析: [C26H23N3O3F2-HCl] 補正値: C 62.46%, H 4.84%, N 8.40%, Cl 7.09%; 実測値: C 62.29%, H 4.99%, N 8.43%, Cl 7.18%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.64 (t, J=54.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０５１０】
例 140: N-(4-｛5-[2-(1-メトキシエチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩
【化２０２】
0005833537.tif 000215
Tert-ブチルN-(4-｛5-[2-(1-メトキシエチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネートを、中間体 31及び中間体 77から出発して、一般手順６にしたがって調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、ヘプタン/MTBE)による精製の後に、エステル誘導体を一般手順８にしたがって脱保護した。ACN及びHClの1N水溶液の混合物からの沈殿による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法A), Rt 4.1 min (純度: 96.9%)。LC/MS (方法B): 469.9 (M-H)-, 471.9 (M+H)+。融点: 179-181°C。元素分析: [C28H29N3O4-HCl-0.4H20] 補正値: C 65.27%, H 6.03%, N 8.16%, Cl 6.88%; 実測値: C 65.31%, H 6.06%, N 8.33%, Cl 6.85%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.32 (d, J=1.9 Hz, 0.4H), 8.30 (d, J=1.9 Hz, 0.6H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.16 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44-7.27 (m, 4H), 7.19 (d, J=7.1 Hz, 0.4H), 7.12 (d, J=7.1 Hz, 0.6H), 4.46 (s, 2H), 4.22 (q, J=6.4 Hz, 0.4H), 4.09 (s, 2H), 3.99 (q, J=6.4 Hz, 0.6H), 3.13 (s, 1.2H), 3.11 (s, 1.8H), 2.80 (s, 3H), 2.08 (s, 1.8H), 2.04 (s, 1.2H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 1.8H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 1.2H)。
【０５１１】
例 142: 4-[(4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)アミノ]ブタン酸
【化２０３】
0005833537.tif 000216
シアノホウ水素ナトリウム (18 mg, 0.28 mmol)を、4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド (0.25 mmol)及び4-アミノブタン酸(0.25 mmol)の、メタノール (3 mL)、DCM (3 mL)及び酢酸 (38 μl)の混合物中の溶液に添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、そして正圧下にフリットをとおしてろ過した。溶剤を真空中で除去し、そして残留物を逆相HPLCにより精製し、題記の化合物をオフホワイト色の固形分として提供した。LC/MS (方法A): 494 (M-H)-, 496 (M+H)+。 HPLC (方法K) Rt = 17.93 min (純度: 93.64%)。
【０５１２】
例143: 2-((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
【化２０４】
0005833537.tif 000217
例105及び中間体 74に関する記載の手順にしたがって題記の化合物を調製したが、4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから出発して、題記の化合物を淡黄色ガムとして提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.31 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.14 (1H, dd, J=7.9, 1.9 Hz), 8.00 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.35-7.25 (3H, m), 7.12 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.27-4.11 (2H, m), 3.90 (2H, s), 3.34 (2H, s), 3.23 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.03 (3H, s)。 LC/MS (方法A): 526 (M+H)+。HPLC (方法 F) Rt 3.28 min (純度: 99.8%)。
【０５１３】
例 144: 2-((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-クロロベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
【化２０５】
0005833537.tif 000218
工程1: tert-ブチル2-((3-クロロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
中間体 65 (0.298 g, 0.91 mmol)及び中間体 3 (0.79 g, 0.70 mmol)のMeCN (2 mL)中の溶液に、EDC (0.188 g, 0.98 mmol)を添加した。反応混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (2 mL)により希釈し、150℃でマイクロ波照射下に20分間加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物をDCM中に溶解させた。混合物を水で洗浄し、有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、イソヘキサン/EtOAc)により精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.17 (1H, dd, J=7.9, 1.9 Hz), 7.99 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.59 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 7.37-7.21 (4H, m), 7.13 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.31 (3H, s), 3.22 (2H, s), 2.41 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.50 (9H, s)。
【０５１４】
工程2: 2-((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-クロロベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
tert-ブチル2-((2-クロロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート (0.192 g, 0.35 mmol)に、HClのジオキサン中の4N溶液(2 mL)を添加し、そして反応混合物80℃で2 時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、メタノールで溶離し、次いで、DCM及びアンモニア性MeOH (7M)で溶離してSCX-2クロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色のガムとして提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.32-7.19 (4H, m), 7.10 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.28 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.05 (3H, s)。LC/MS (方法A): 492 (M+H)+。 HPLC (方法F) Rt 3.19 min (純度: 98.8 %)。
【０５１５】
例 146: 2-((3-フルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸塩酸塩
【化２０６】
0005833537.tif 000219
工程 1: (3-フルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノール
例125及び中間体 66に関して記載された手順にしたがって題記の化合物を調製したが、4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸から出発して、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.24-8.14 (2H, m), 7.36-7.21 (6H, m), 7.13 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.81 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.23 (2H, t, J=13.4 Hz), 3.32 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.90 (1H, t, J=6.0 Hz)。LC/MS (方法A): 405 (M+H)+。HPLC (方法 F) Rt 4.25 min (純度: 99.1%)。
【０５１６】
工程 2: 2-((3-フルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸塩酸塩
例125 工程2及び3に関して記載した手順にしたがって題記の化合物を調製したが、 (3-フルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノールから出発して、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.31 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.24 (1H, t, J=7.7 Hz), 8.18 (1H, dd, J=7.9, 1.9 Hz), 7.66 (1H, d, J=11.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.1, 1.6 Hz), 7.43 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.37-7.26 (3H, m), 7.13 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.42 (2H, s), 4.24-4.12 (2H, m), 4.08 (2H, s), 3.23 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.02 (3H, s)。LC/MS (方法A): 476 (M+H)+。 HPLC (方法F) Rt 3.08 min (純度: 99.4%)。
【０５１７】
例 147:2-(2,6-ジフルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジルアミノ)酢酸塩酸塩
【化２０７】
0005833537.tif 000220
工程1: (2,6-ジフルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノール
中間体 64 (0.091 g; 0.45 mmol)及び中間体 3 (0.096 mg; 0.375 mmol)のMeCN (2.5 mL)中の溶液に、EDC (0.101 g; 0.53 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (2.5 mL)で希釈し、150 ℃でマイクロ波中で30分間加熱した。反応を３回繰り返し、そして合わせてワークアップした。溶剤を真空中で除去し、そして残留物をDCM中で溶解させた。混合物を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をイソヘキサン/EtOAc (100% イソヘキサン〜100% EtOAc)で溶離してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を提供した(0.276 g, 58%)。1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 8.42 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1 H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.82-7.73 (2 H, m), 7.37-7.21 (4 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.86 (2 H, m), 4.23 (2 H, m), 3.34 (3 H, s), 2.08 (3 H, s), 1.96 (1 H, t, J = 6.7 Hz)。LC/MS (方法B): 423 (M+H)+。 HPLC (方法F) Rt 4.89 min (純度: 99.1 %)。
【０５１８】
工程2: 2-(2,6-ジフルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジルアミノ)酢酸塩酸塩
例125に関して記載された手順にしたがって題記の化合物を調製したが、工程2で(2,6-ジフルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノール及び工程3で2-アミノ酢酸を用いて、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.33 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.45 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.35-7.29 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.37 (2H, s), 4.26-4.15 (2H, m), 3.97 (2H, s), 3.25 (3H, s), 2.04 (3H, s)。LC/MS (方法A): 480 (M+H)+。HPLC (方法 I) Rt 8.77 min (純度: 97.6%)。
【０５１９】
例 149: 2-((2,3-ジフルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸塩酸塩
【化２０８】
0005833537.tif 000221
中間体 3を用いた以外は例148に関して記載した手順、及び、2,3-ジフルオロ-4-メチルベンゾニトリルを用いた以外は中間体 76に関して記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.37 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.21 (1H, dd, J=7.9, 1.9 Hz), 8.10 (1H, ddd, J=8.3, 6.2, 1.6 Hz), 7.77 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.41-7.30 (3H, m), 7.18 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.57 (2H, s), 4.23 (2H, m), 4.17 (2H, s), 3.29 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.07 (3H, s)。LC/MS (方法A): 494 (M+H)+。HPLC (方法F) Rt 3.19 min (純度: 99.2 %)。
【０５２０】
例 151: 2-((2,6-ジフルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸塩酸塩
【化２０９】
0005833537.tif 000222
例148に関して記載された手順にしたがって題記の化合物を調製したが、中間体 3を用い、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.34 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J=7.9, 1.9 Hz), 7.91 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.45 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.36-7.28 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.44 (2H, s), 4.27-4.15 (2H, m), 4.03 (2H, s), 3.25 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.04 (3H, s)。LC/MS (方法A): 494 (M+H)+。 HPLC (方法 F) Rt 3.22 min (純度: 97.1%)。
【０５２１】
例 156: インビトロアッセイ
膜調製:リガンド及び35S-GTPγS結合実験における使用のためにS1P1 又はS1P3を発現するCHO細胞から膜を調製した。細胞を50 mM TRIS, pH 7.4, 2 mM EDTA, 250 mM スクロース(バッファーA) 及び1×コンプリートプロテアーゼ阻害カクテル（Complete protease inhibitor cocktail）(Roche)中に懸濁させ、そして、細胞破壊ボム(Parr Instrument)を用いて、窒素減圧によって4°Cにて細胞を破壊した。4°Cで10分間、1000 RPMで遠心分離した後に、上層液をバッファーA中で希釈し（x2）、そして4°Cで 19000 RPMにて再び75分間遠心分離した。その後、ペレットを10 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM EDTA, 250 mM スクロース (バッファーB)、及び1×コンプリートEDTA-フリープロテアーゼ阻害カクテル（Complete EDTA-free protease inhibitor cocktail）中に懸濁させ、そしてポッターを用いて均一化した。膜を液体N2により急速冷凍し、-80°Cで貯蔵した。
【０５２２】
レセプター結合アッセイ：[33P]スフィンゴシン1-リン酸 (3000 Ci/mmol; American Radiolabeled Chemicals, Inc.)を競争により20%DMSO中の試験化合物に添加した。膜及びWGA SPAビーズ (GE Healthcare)を添加し、96-ウェルプレート中に最終体積100 μl又は384-ウェルプレート中に最終体積50μlとし、アッセイ濃度は、30 pM又は15 pM [33P]スフィンゴシン1-リン酸(それぞれS1P1又はS1P3に関して), 50 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.4% 脂肪酸不含BSA, 96-ウェルプレート中1〜5 μg/ウェルのタンパク質、それに対して384-ウェルプレート中0.6〜1 μg/ウェルのタンパク質、及び、96-ウェルプレート中100 μg/ウェルのWGA SPA ビーズ、それに対して384-ウェルプレート中75 μg/ウェルのWGA SPA ビーズであった。結合を室温で60分間シェーカー上で行い、そして結合放射活性をPerkinElmer 1450 MicroBetaカウンターで測定した。３つのサンプルを平均し、全結合（ウェル中DMSOのみ）及び非特異的な結合（非ラベル化S1Pの１０００倍過剰）に対する阻害百分率として標準化した。結合データをGraphPad Prism プログラム又はGenedataソフトウエアを用いて分析した。
【０５２３】
35S-GTPγS 結合の測定: 上記のとおりに調製した膜 (1〜10 μgタンパク質)を、96-ウェルシンチプレート (PerkinElmer)中、DMSO中で希釈した試験化合物とともに、140 μlの20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2 μg/ウェルのサポニン（Saponin）、0.2%の脂肪酸不含BSA (アッセイバッファー), 125 mM NaCl及び1.5 μM GDP中でインキュベートした。アッセイバッファー中の60 μlの1.5 nM [35S]-GTPγS (1100 Ci/mmol; GE Healthcare)を添加することにより、アッセイを開始した。30°Cでシェーカー上で60分間のインキュベーション後に、プレートを10分間、2000 RPMで遠心分離した。上層液を捨て、そして膜結合放射活性をPerkinElmer 1450 MicroBetaカウンターで測定した。３つのサンプルを平均し、そして化合物の非存在下でのS1P 活性化に対する％応答として表現した (n = 2)。
【０５２４】
細胞機能アッセイ：細胞画像化分析を用いた384-ウェルフォーマット中のヒト細胞株(U2OS)におけるスフィンゴシン-1-リン酸レセプター1(S1P1)の内部移行
Jo, E.; Sanna, M. G.; Gonzalez-Cabrera, P. J.; Thangada, S.; Tigyi, S.; Osborne, D. A.; Hla, T.; Parrill, A. L.; Rosen, H. Chem. Biol. 2005, 12, 703
S1P1 内部移行アッセイを384ウェルプレート (透明ボトム3712を有するCorning（登録商標）384 ブラック)中で、S1P1-U2OS細胞（BioImage (C039A)より）、ヒト上皮細胞株 (ヒト骨肉腫上皮細胞（Human Bone Osteosarcoma Epithelial Cells）)を用いて行った。これらの細胞は緑色蛍光タンパク質(EGFP)に融合されたヒトS1P1 レセプターを発現した。標準CMVプロモータ (サイトメガウイルスプロモータ)はS1P1-EGFPの発現を制御し、そして培地にジェネテシンを添加することにより連続発現を維持した。
S1P1 レセプター除感作はエンドソームに対する膜局在化S1P1-EGFP融合タンパク質の内部移行を誘導した。そのことは細胞画像化分析によってモニターできる。
細胞を低血清培地 (Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM)、Glutamax-1及び高グルコース、1% ペニシリン/ストレプトマイシン, 1% ウシ胎児血清 (FCS), 0.5 mg/ml ジェネテシンを含む)中に一晩蒔いておく。
次の日に、S1P1-U2OS細胞を20 μlの血清不含培地 (DMEM、Glutamax-1及び高グルコース、0.1%の脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA)、10 mM, N’-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2 エタンスルホン酸 (HEPES) 1M)中で２時間、37°C/5%CO2にてインキュベートする。
その後、合計体積24 μlに対して4 μlの化合物/アゴニスト (6x/3%DMSO)で細胞を処理し、そしてプレートを37°C/5%CO2にて1時間インキュベートする。
S1P1-U2OS細胞を25 μlのパラホルムアルデヒド8%で固定し、そしてHoechst 33345 染料 (1:1000)で20分間染色する。
その後、リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄し、そしてプレートをシールする。
レセプターS1P1-EGFPの内部移行は、「スポット計数/オブジェクト」(「オブジェクト」は細胞核に対応し、そして「スポット」はS1P1-EGFPレセプターに対応する)を計算することによりセロミックス（Cellomics）で測定する。内部移行データはvHCSビューにより観測し、そしてジェネデータ（Genedata）（登録商標）ソフトウエアを用いて分析した。
【０５２５】
上記のアッセイにおいて測定して、S1P1レセプターの効力が高いアゴニストとしての活性を示すので、式（Ｉ）の化合物は免疫調節剤としての有用性を有する。式（Ｉ）及び下位式の化合物のS1P1に関するEC50は0.1μM未満である。式（Ｉ）の好ましい化合物は、S1P1レセプターに関するEC50が0.01μM未満であることを示す。式（Ｉ）のより好ましい化合物は、S1P1に関するEC50が0.001μM未満であることを示す。上記の35S-GTPγS結合アッセイにおいて評価して、S1P1レセプターに関するEC50／S1P3レセプターに関するEC50の比により測定して、S1P3レセプターよりもS1P1レセプターに対して選択性を示す。EC50 S1P1 /EC50 S1P3 の比は20を超え、好ましくは50を超え、より好ましくは100を超え、そしてさらにより好ましくは1000を超える。
【０５２６】
化合物の「効力」又は「活性」は上記の35S-GTPγS 結合アッセイにおいて評価したEC50値によって決定される。本発明によれば、最も低いEC50値は最も効力が高く又は活性な化合物であることを特徴付ける。
【０５２７】
下記の結果が得られた。
【表１３】
0005833537.tif 000223
【０５２８】
【表１４】
0005833537.tif 000224
【０５２９】
【表１５】
0005833537.tif 000225
【０５３０】
【表１６】
0005833537.tif 000226
【０５３１】
【表１７】
0005833537.tif 000227
【０５３２】
【表１８】
0005833537.tif 000228
【０５３３】
【表１９】
0005833537.tif 000229
【０５３４】
【表２０】
0005833537.tif 000230
【０５３５】
【表２１】
0005833537.tif 000231
【０５３６】
【表２２】
0005833537.tif 000232
【０５３７】
【表２３】
0005833537.tif 000233
【０５３８】
【表２４】
0005833537.tif 000234
【０５３９】
【表２５】
0005833537.tif 000235
【０５４０】
【表２６】
0005833537.tif 000236
【０５４１】
【表２７】
0005833537.tif 000237
【０５４２】
【表２８】
0005833537.tif 000238
【０５４３】
【表２９】
0005833537.tif 000239
【０５４４】
【表３０】
0005833537.tif 000240
【０５４５】
【表３１】
0005833537.tif 000241
【０５４６】
【表３２】
0005833537.tif 000242
【０５４７】
【表３３】
0005833537.tif 000243
【０５４８】
【表３４】
0005833537.tif 000244
【０５４９】
【表３５】
0005833537.tif 000245
【０５５０】
【表３６】
0005833537.tif 000246
【０５５１】
【表３７】
0005833537.tif 000247
【０５５２】
【表３８】
0005833537.tif 000248
【０５５３】
【表３９】
0005833537.tif 000249
【０５５４】
【表４０】
0005833537.tif 000250
【０５５５】
【表４１】
0005833537.tif 000251
【０５５６】
【表４２】
0005833537.tif 000252
【０５５７】
例157: S1P アゴニストのインビボ効力を評価する動物モデル
マウスにおけるS1Pアゴニスト-誘発リンパ球減少症のモデル
雌のC57BL/6マウス (Elevage Janvier) (週齢8週間)に、経口経路でS1Pアゴニストを受けさせる。薬物処理の２〜120時間後に、イソフルラン麻酔下に心臓内又は後眼窩穿刺によって、ヘパリン化(100 IU/kg, ip)マウスにおいて血液をサンプリングする。白血球細胞 (リンパ球及び好中球)をBeckman/Coulterカウンターを用いて計数する。血液サンプルの品質を赤血球及び血小板を計数することにより評価する。
【０５５８】
マウスにおけるMOG-誘発実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のモデル
MOGに対する免疫化により週齢９週の雌のマウス(C57BL/6, Elevage Janvier)にEAEを誘発させた。マウスは、ip経路により百日咳毒素(Alexis, 200 μlのPBS中300 ng/マウス)を受け、そして背中への皮下注射により、コンプリートフロイドアジュバントマウス(DIFCO)中にMOG35-55ペプチド (NeoMPS, 200 μg/マウス)、結核菌（Mycobacterium Tuberculosis） (0.25 mg/マウス)を含有する100 μlのエマルジョンを受けた。２日後に、百日咳毒素 (Alexis, 200 μlのPBS中、300 ng/マウス)の追加の注射をip経路により行った。EAE誘発後に、マウスの体重を毎日測定し、そして神経学的損傷を、麻痺(尾、後肢及び前肢)、失禁及び死亡を評価する15点臨床スケール評価を用いて定量化した。
【０５５９】
薬物動態学データ：
例２０の化合物のN-(3-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン塩酸塩の薬物動態特性は下記のとおりである。
【０５６０】
【表４３】
0005833537.tif 000253
【０５６１】
臨床スコア
-1-尾
-スコア= 0  正常なマウスは移動時に尾を直立させる。
-スコア= 1  尾の末端が弛緩性であり、落下する傾向がある場合。
-スコア= 2  尾が完全に弛緩性であり、テーブルの上を引きずる場合。
-2-後肢
-スコア= 0  正常なマウスは活発に歩き、そして足を引きずらない。
-スコア= 1  以下の試験のいずれかにポジティブの場合:
-a- フリップ試験：親指及び人差し指の間に尾を保持しながら、動物の背中を向けてひっくり返し、そして正しい位置に戻るのに要する時間を観察する。健康なマウスは即座に回転するであろう。遅れは後肢の弱さを示唆する。
-b- ワイヤーカゴの上にマウスを置き、片側から反対側に横切るのを観察する。もし一方又は両方の肢がバーの間で頻繁に滑るならば、部分的な麻痺があると考えられる。
-スコア= 2  両方の上記の試験がポジティブである。
-スコア= 3  一方又は両方の後肢が麻痺の兆候を示すが、幾つかの動きが保存されている;たとえば、動物が離れる前に短い時間、ワイヤーカゴ上部の下側を掴みそして保持することができる。
-スコア= 4  両方の後肢が麻痺しておりそして移動時にマウスがそれを引きずっている場合。
-3-前肢:
-スコア= 0  正常なマウスは掴みそして歩くために積極的に前肢を用い、そして頭を直立させて保持する。
-スコア= 1  歩くのが可能であるが、肢の一方又は両方が弱いので困難である。たとえば、マウスがワイヤーケージ上部の下側を掴むのが困難である場合に前肢は弱いと考えられる。弱さの別の兆候は頭の下垂である。
-スコア= 2  １つの前肢が麻痺している場合 (掴むことができず、麻痺している肢の周りにマウスが回転する)。このときに、頭はその筋緊張の多くも失っている。
-スコア= 3  マウスは動くことができず、そして食事及び水に到達できない。
-4-膀胱:
スコア= 0  正常なマウスは膀胱の完全な制御ができる。
スコア= 1  マウスは、その下半身が尿でびしょ濡れになる場合に失禁していると考えられる。
-5-死亡:
スコア= 15
【０５６２】
各動物の最終スコアを上記のすべてのカテゴリーを加算することにより決定する。生きている動物の最大スコアは10である。
１２日目に (麻痺の最初の兆候)、臨床スコア及び体重減少にしたがって実験グループ(n = 10)にマウスを階級化した。半治癒的処置は第１４日目に開始した。
【０５６３】
例158: 医薬製剤の調製
製剤１-錠剤
式（Ｉ）の化合物を、約１：２質量比で乾燥ゼラチンバインダーとともに乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を打錠機にて240〜270 mgの錠剤 (80〜90 mgの本発明に係る活性化合物／錠剤)に加工する。
【０５６４】
製剤２-カプセル剤
式（Ｉ）の化合物を約１：１質量比でデンプン希釈剤とともに乾燥粉末として混合する。混合物を250 mg カプセルに充填する (125 mgの本発明に係る活性化合物／カプセル剤)。
【０５６５】
製剤３−液体
式（Ｉ）の化合物 (1250 mg)、スクロース (1.75 g)及びキサンタンガム (4 mg)をブレンドし、No. 10メッシュU.S.シーブを通して通過させ、その後、水中の微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89, 50 mg)の事前に調製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム (10 mg)、香料及び着色剤を水で希釈し、攪拌しながら添加する。その後、十分な水を添加して、合計体積を5 mLとする。
【０５６６】
製剤４−錠剤
式（Ｉ）の化合物を約1:2 の質量比で乾燥ゼラチンバインダーとともに乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸を潤滑剤として添加する。混合物を打錠機にて450〜900 mgの錠剤 (150〜300 mgの本発明に係る活性化合物)に加工する。
【０５６７】
製剤５−注入剤
式（Ｉ）の化合物を緩衝化無菌化塩水の注入可能な水性媒体中に溶解させ、約5 mg/MLの濃度とする。