(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−フェネチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−フェネチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−フェネチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−ネオペンチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−ネオペンチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５−ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５−ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５−ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
の化合物の一つ以上から選択される化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−ネオペンチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−ネオペンチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
から選択される化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項３】
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−ネオペンチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
から選択される化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項４】
請求項１−３のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、及び医薬的に受容可能な担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
線維素溶解の調節が有益である疾病又は症状の治療或いは予防のための、治療的に有効な量の請求項１−３のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物を含んでなる医薬。
【請求項６】
前記疾病又は症状が、遺伝性出血性疾患、脳卒中、月経過多及び肝疾患から選択される、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
線維素溶解の調節が有益である疾病又は症状の治療或いは予防のための医薬の製造における、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
前記疾病が、遺伝性出血性疾患、脳卒中、月経過多及び肝疾患から選択される、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物、これらを含んでなる医薬組成物、及び線維素溶解に関する疾病又は症状、例えば遺伝性出血性疾患、脳卒中、月経過多及び肝疾患の治療、並びに遺伝性血管浮腫の治療のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
出血は、外傷、手術、出血性疾患、脳卒中、月経過多及び肝疾患における普通の臨床的問題である。出血の治療は、一次及び二次の止血、並びに線維素溶解の阻害における薬剤を含む。
【０００３】
線維素溶解系は、不活性な酵素前駆体のプラスミノーゲン（ＰＬＧ）を含んでなり、これは、活性な酵素、プラスミン（ＰＬＮ）に活性化することができる。ＰＬＮは、不溶性なフィブリンを、可溶性のフィブリン断片に分解する。この活性の結果は、フィブリン血餅の溶解である。プラスミノーゲンのプラスミンへの活性化は、フィブリンに結合した後、血餅の表面で起こる。活性化の介在物質は、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）又は組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）である。
【０００４】
線維素溶解過程の活性化は、血栓性症状の治療のために使用することができる。逆に、線維素溶解の阻害は、出血性症状の治療のために使用することができ、又は使用される。線維素溶解の阻害のための幾つかの可能な標的が存在する。プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）の活性化、ｕ−ＰＡ及び／又はｔ−ＰＡ活性の阻害、ＰＬＮ活性の阻害、及び抗プラスミン因子の活性化が例である。ｔＰＡ、ｕＰＡ及びＰＬＮのタンパク質分解部位の特異的阻害は困難である。然しながら、リシン類似体によるプラスミン（プラスミノーゲン）とフィブリンの結合の阻害による出血の制御は、ヒトにおいて安全な、そして有効な作用の機構として証明されている。
【０００５】
リシン模倣剤による線維素溶解の阻害は、例えば月経過多、血友病及びフォンビルブランド病における手術後の出血損失を、血栓性合併症の危険度を増加することなく減少するための確認された概念である。
【０００６】
化合物の潜在的使用は、一般的な病理学的機序の伝播性癌、並びに心血管性、炎症性、及び多くの他の疾病のようなプラスミン誘導のタンパク質分解を遮断することである。
抗線維素溶解剤も、更に遺伝性血管浮腫を治療するために好結果で使用されている。この疾病において、口、喉及び舌の皮膚又は粘膜が急速に腫上がる。腫れは、四肢又は生殖器のような他の場所で起こることができる。理由は十分に理解されていないが、抗線維素溶解剤は、遺伝性血管浮腫の予防又は急性の治療として使用することができる。
【０００７】
現時点で月経過多を治療するために市販されている化合物のトラネキサム酸は、非常に高い、そして多数回の投与量を必要とし、そして消化管への副作用を有する。その使用は、“Ｔｒａｎｅｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ．Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；  Ｄｕｎｎ，Ｃ．Ｊ．；Ｇｏａ  Ｋ．Ｌ．；Ｄｒｕｇｓ  １９９９，Ｊｕｎｅ  ５７（６）：１００５−１０３２中に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｔｒａｎｅｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ．Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；  Ｄｕｎｎ，Ｃ．Ｊ．；Ｇｏａ  Ｋ．Ｌ．；Ｄｒｕｇｓ  １９９９，Ｊｕｎｅ  ５７（６）：１００５−１０３２。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、過剰な出血を予防又は治療するための医薬的化合物を提供することであり、この治療又は予防的治療は、向上した効力、選択性、浸透性、期間、少ない副作用及び改良された生体利用率のような一つ又はそれより多い改良を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例５５のＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、実施例５５のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンである。
【図３】図３は、実施例１４３のＸＲＰＤパターンである。
【図４】図４は、実施例１４３のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンである。
【図５】図５は、実施例１０４のＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６は、実施例１０４のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンである。
【図７】図７は、実施例６５のＸＲＰＤパターンである。
【図８】図８は、実施例６５のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンである。
【図９】図９は、実施例１４のＸＲＰＤパターンである。
【図１０】図１０は、実施例１４のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１１】図１１は、実施例１８のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１２】図１２は、実施例１１５のＸＲＰＤパターンである。
【図１３】図１３は、実施例１０のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、以下の式Ｉ：
【００１２】
【化１】
0005711723.tif 000002
【００１３】
の化合物又は医薬的に適したその塩を提供し、式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、重水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、独立にＲ３である一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、フッ素（一つ又は複数）、一つ又はそれより多いフッ素を含有するＣ１−Ｃ６アルキル、一つ又はそれより多い重水素を含有するＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシを含有するＣ１−Ｃ６アルキルであり、アリール及びヘテロアリールは一つ又はそれより多いハロゲン、フッ素化されたアルコキシ、フッ素化されたアルキル、スルホニル、一つ又はそれより多い重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトリルで所望により置換されていてもよいか、
或いはＲ３は、一つ又はそれより多い以下の基：
ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＯＲ４
で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いフッ素で所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、重水素、アルコキシ、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸であり；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキルから独立に選択されるか、又はこれらは、一緒に４−８員の炭素環を形成することができ；
或いはＲ１及びＲ２は、Ｏ又はＮを所望により含んでなり、そしてＣ１−１０アルキルで所望により置換されていてもよい３−１０員の炭素環、又はＲ３で所望により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールを形成する。
【００１４】
本発明の一つの態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、独立に水素、重水素、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、独立にＲ３である一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよく、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、フッ素（一つ又は複数）、一つ又はそれより多いフッ素を含有するＣ１−Ｃ６アルキル、一つ又はそれより多い重水素を含有するＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシを含有するＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記アリール及びヘテロアリールは、一つ又はそれより多いハロゲン、フッ素化されたアルコキシ、フッ素化されたアルキル、スルホニル、一つ又はそれより多い重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトリルで所望により置換されていてもよく、
或いはＲ３は、一つ又はそれより多い以下の基：
ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＯＲ４
で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いフッ素で所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、重水素、アルコキシ、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸であり；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキルから独立に選択されるか、又はこれらは、一緒に４−８員の炭素環を形成することができ；
或いはＲ１及びＲ２は、Ｏ又はＮを所望により含んでなり、そしてＣ１−１０アルキル又はアリール、Ｒ３で所望により置換されていてもよいヘテロアリールで所望により置換されていてもよい３−１０員の炭素環を形成する。
【００１５】
用語アルキルは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル及び３−８員の環を形成するアルキルを含む。用語ヘテロアリールは、一つ又はそれより多いＮ、Ｏ、又はＳから選択される、即ちＣではない異種原子を持つ５又は６員の環系の変種である。
【００１６】
本発明のもう一つの側面によれば、以下の式Ｉａ：
【００１７】
【化２】
0005711723.tif 000003
【００１８】
の化合物又は医薬的に適したその塩が提供され、式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立に水素、Ｒ３で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３は、アリール、或いはＯＲ４であり、このアリールは、一つ又はそれより多いフッ素で所望により置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００１９】
本発明のもう一つの側面によれば、一つ又はそれより多い以下の化合物：
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−フェネチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−フェネチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−フェネチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−ネオペンチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−ネオペンチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、４Ｓ）−２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５−ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５−ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（Ｔｒａｎｓ−２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５−ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
から選択される化合物が提供される。
【００２０】
式Ｉの化合物は、立体異性及び／又は互変異性の形態で存在することができる。全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、互変異性体及びこれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれることは理解されることである。
【００２１】
異なった異性体は、異なった生物学的活性を有することができる。異なった立体構造を持つ一般式Ｉの異なった化合物が、最高の生物学的活性を示すことがその事例であることができる。例えば、一つの化合物において、（２Ｒ，４Ｓ）立体配置が最高の生物学的活性を有することができるが、もう一つの化合物において、（２Ｓ，４Ｓ）が最高の活性を有することができる。
【００２２】
本発明の一つの側面によれば、以下の立体配置：
【００２３】
【化３】
0005711723.tif 000004
【００２４】
を持つ式ＩＩの化合物が提供される。
本発明の一つの側面によれば、以下の立体配置：
【００２５】
【化４】
0005711723.tif 000005
【００２６】
を持つ式ＩＩＩの化合物が提供される。
本発明の一つの側面によれば、以下の立体配置：
【００２７】
【化５】
0005711723.tif 000006
【００２８】
を持つ式ＩＶの化合物が提供される。
本発明の一つの側面によれば、以下の立体配置：
【００２９】
【化６】
0005711723.tif 000007
【００３０】
を持つ式Ｖの化合物が提供される。
本発明のもう一つの側面によれば、少なくとも一つの化合物及び医薬的に受容可能な担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００３１】
本発明のもう一つの側面によれば、線維素溶解の調節が有益である重度の出血、遺伝性又は後天性出血性疾患、脳卒中、月経過多及び肝疾患のような疾病又は症状の治療或いは予防のための、並びに遺伝性血管浮腫の治療のための、そのような治療を必要とする温血動物に、治療的に有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法が提供される。式Ｉによる化合物の使用の他の分野は、歯科の手術を含む手術に関する出血損失を減少する創傷治癒、及び例えば手術の準備において抗血栓剤で治療された患者を治療するためであるものである。化合物は、更に種々の状況において必要な輸血を減少するために使用することもできる。更に化合物は、フォンビルブランソ病、血友病又は抗血栓処置を受けている患者の事例の予防的治療において使用することもできる。
【００３２】
本発明のもう一つの側面によれば、前記疾病又は症状が、遺伝性出血性疾患、脳卒中、月経過多及び肝疾患から選択される方法が提供される。
本発明のもう一つの側面によれば、線維素溶解の調節が有益である疾病又は症状の治療或いは予防が提供される。
【００３３】
本発明のもう一つの側面によれば、前記疾病又は症状が、遺伝性出血性疾患、脳卒中、月経過多及び肝疾患から選択されることが提供される。
本発明のもう一つの側面によれば、線維素溶解の調節が有益である疾病又は症状の治療或いは予防のための医薬の製造における本発明による化合物の使用が提供される。
【００３４】
本発明のもう一つの側面によれば、前記疾病が、遺伝性出血性疾患、脳卒中、月経過多及び肝疾患から選択される治療又は予防が提供される。
式Ｉ−Ｖの化合物は、以下の経路によって調製することができる：
スキームＡ．中間体の調製
【００３５】
【化７】
0005711723.tif 000008
【００３６】
【化８】
0005711723.tif 000009
【００３７】
【化９】
0005711723.tif 000010
【００３８】
【化１０】
0005711723.tif 000011
【００３９】
【化１１】
0005711723.tif 000012
【００４０】
【化１２】
0005711723.tif 000013
【００４１】
【化１３】
0005711723.tif 000014
【００４２】
スキームＢ．５−イソオキサゾール−３−オンの調製
【００４３】
【化１４】
0005711723.tif 000015
【００４４】
注記：星印の付いた立体配置の指定は、他に明確に示されない限り、印の付いた炭素原子のその絶対配置ではなく、相対配置の確定と解釈されるべきである。
先に記載した方法が、本発明による化合物を製造する唯一の方法ではなく、しかし当業者は、配列の順序、反応条件及び他のパラメーターをそれに合うように変更することができることは当業者にとって明白となるものである。変更されるパラメーターの例は、異なった溶媒、酸及び塩基、並びに温度を使用すること、そして更にアミン、ヒドロキシル又は他の潜在的に反応性の基を保護することである。適した保護基及びそのような基を加え、そして除去するための方法の詳細は、一般的に、当技術において公知である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｏｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第３版（１９９９）を参照されたい。
【００４５】
鏡像異性体の分割は、例えばカラム分離を使用することによって、キラル酸又は塩基を使用する再結晶化によって、いずれもの段階で行うことができる。分割は、更に酵素的に選択的な反応によって行うこともできる。別の方法として、鏡像異性体は、立体特異的に合成することができる。
【００４６】
本明細書中で記述した使用、方法、医薬及び組成物において、使用される式Ｉ−Ｖの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、或いはその混合物の量、並びに投与される投与量は、使用される式Ｉ−Ｖの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物；及び／又は投与及び／又は治療の所望のモードにより変更することができる。然しながら、一般的に、式Ｉ−Ｖによる化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物が、約０．１ｍｇないし約４００ｍｇ／動物の体重ｋｇの日量で投与された場合、満足な結果が得られる。このような投与量は、一日１ないし４回の分割投与で、又は継続放出の形態で与えることができる。ヒトにおいて、合計の日量は、例えば、約５ｍｇないし約７，０００ｍｇ、そして更に特に約１０ｍｇないし約１５００ｍｇの範囲であることができる。経口投与のために適した単位剤形は、一般的に、例えば、約２ｍｇないし約１，４００ｍｇの少なくとも一つの式Ｉ−Ｖによる化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物を、少なくとも一つの固体及び／又は液体の医薬的担体、潤滑剤、及び／又は希釈剤と共に混合されて含んでなる。
【００４７】
然しながら、いずれもの特定の患者のための投与の具体的な投与量レベル及び頻度は、変更することができ、そして一般的に制約されるものではないが、例えば、投与される形態中の具体的な式Ｉ−Ｖの化合物（類）、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物の生体利用率；具体的な式Ｉ−Ｖの化合物（類）、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別、及び食餌；投与のモード及び時間；排出の速度；薬物の組合せ；並びに特定の症状の重篤度を含む各種の因子に依存するものである。
【００４８】
式Ｉ−Ｖによる化合物（類）、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物は、治療される症状、及び放出されるＩ−Ｖ、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物の量に適したいずれもの手段によって投与することができる。
【００４９】
式Ｉ−Ｖによる化合物（類）、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物は、制約されるものではないが、例えば、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、硬膜外、腹腔内、胸腔内、静脈内、髄腔内、脳室内、子宮内避妊具により、及び関節への注射によることを含むいずれもの経路によって、慣用的な医薬組成物の形態で、貼布又は鼻血のような局所治療のための栓子のようなデバイスで適用することによって投与することができる。
【００５０】
一つの態様において、投与の経路は、経口、静脈内、子宮内避妊具による又は筋肉内である。
式Ｉ−Ｖの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物は、それ自体で、或いは腸内又は非経口投与のための適当な医薬製剤の形態で使用することができる。
【００５１】
受容可能な固体の医薬組成物は、制約されるものではないが、例えば、散薬、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、及び座薬を含む。
固体の医薬組成物において、医薬的に受容可能な担体は、制約されるものではないが、例えば、少なくとも一つの固体、少なくとも一つの液体、及びこれらの混合物を含む。固体の担体は、更に希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、カプセル化剤、及び／又は錠剤崩壊剤であることができる。適した担体は、制約されるものではないが、例えば、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ラクトース；糖；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカントゴム；メチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；低融点ワックス；ココアバター；及びこれらの混合物を含む。
【００５２】
散薬は、例えば、微細に分割された固体を、少なくとも一つの微細に分割された式Ｉ−Ｖの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物と混合することによって調製することができる。
【００５３】
錠剤は、例えば、少なくとも一つの式Ｉ−Ｖによる化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物を、適した比率で、必要な結合特性を有する医薬的に受容可能な担体と混合し、そして所望の形状及び大きさに圧縮することによって調製することができる。
【００５４】
座薬は、例えば、少なくとも一つの式Ｉ−Ｖの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物を、直腸の温度では液体であるが、しかし直腸温度より低い温度では固体である少なくとも一つの適した非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができ、ここにおいて、最初に非刺激性の賦形剤が溶融され、そして式Ｉの化合物がその中に分散される。次いで溶融された均一の混合物を都合のよい大きさの金型に注ぎ、そして冷却し、そして固化させる。例示的な非刺激性の賦形剤は、制約されるものではないが、例えば、ココアバター；グリセリンゼラチン；水素化植物油；各種の分子量のポリエチレングリコールの混合物；及びプロピレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
【００５５】
受容可能な液体の医薬組成物は、制約されるものではないが、例えば、溶液、懸濁液、及び乳液を含む。
非経口投与のために適した例示的な液体の医薬組成物は、制約されるものではないが、例えば、少なくとも一つの式Ｉ−Ｖによる化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物の滅菌水又は水ポリエチレングリコール溶液；及び少なくとも一つの式Ｉ−Ｖによる化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物のポリエチレングルコール水溶液を含む。
【００５６】
経口投与のための水溶液は、少なくとも一つの式Ｉ−Ｖによる化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物を水中に溶解し、そして適した着色剤、芳香剤、安定剤、及び／又は増粘剤を所望により加えることによって調製することができる。
【００５７】
経口投与のための水性懸濁液は、少なくとも一つの微細に分割された式Ｉ−Ｖの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物を、水中に、例えば、天然  合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性物質と一緒に分散することによって調製することができる。
【００５８】
一つの態様において、医薬組成物は、約０．０５％ないし約９９％ｗ（重量パーセント）の少なくとも一つの式Ｉ−Ｖによる化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物を含有する。全ての重量パーセントは、全組成物に基づいている。
【００５９】
もう一つの態様において、医薬組成物は、約０．１０％ないし約５０％ｗｔ（重量パーセント）の少なくとも一つの式Ｉ−Ｖによる化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその混合物を含有する。全ての重量パーセントは、全組成物に基づいている。
【００６０】
本明細書中で更に提供されるものは、成分を一緒に混合又は配合し、そして混合した成分を錠剤又は座薬に形成する；成分をカプセル中にカプセル化する；又は成分を注射用溶液中に溶解することを含んでなる医薬組成物を調製するための方法である。
【００６１】
本発明による化合物は、先に開示した症状を治療するための他の薬剤と組合せて使用することができる。その例は、ＮＳＡＩＤ阻害剤のような非ステロイド系抗炎症剤、及びプロゲステロン及び／又はエストロゲンのようなホルモン治療、副作用を予防するための抗血小板剤又は抗血栓剤、第ＶＩＩ因子及び第ＶＩＩＩ因子、フォンビルブランド因子のような凝固因子である。
【００６２】
分析法
本発明による化合物の生物学的活性を評価するために使用される分析法は、血餅溶解緩衝アッセイであった。
【００６３】
プラスミノーゲンの阻害の測定を、ｐＨ７．４の１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．００８％のＴｗｅｅｎ−８０、１３μｇ／ｍＬのヒトＧｌｕ−プラスミノーゲン（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ，Ｉｔａｌｙ）、１．７ｍｇ／ｍＬのヒトフィブリノーゲン（Ａｎｉａｒａ，ＵＳＡ）、０．０２ｎＭのヒト一本鎖組織型プラスミノーゲン活性化因子（Ｂｉｏｐｏｏｌ，Ｓｗｅｄｅｎ）、１％のＤＭＳＯ及び０．０５ＮＩＨ  Ｕ／ｍＬのヒトトロンビン（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）を含有する２００μＬの反応混合物中で行った。
【００６４】
試験物質を、１０％ＤＭＳＯ中の反応混合物に加えた。反応をトロンビンの添加によって開始した。
フィブリン形成及び分解を、４０５ｎｍで１５時間、３７℃で分光光度計で追跡した。
【００６５】
生物学的活性
先に記載した血餅溶解緩衝アッセイにより測定した。
実施例１は、２．８５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例２は、１６９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例３は、１．１６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例４は、１５０μＭのＩＣ５０値を示した。実施例５は、２．８６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例６は、４７．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例７は、２．６２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例８は、２．３６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例９は、１６．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１０は、１．４６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１１は、４．３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１２は、２．２５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１３は、１．２８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１４は、１．１５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１５は、５．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１６は、５６．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１７は、４．６５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１８は、１．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１９は、１．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例２０は、５．１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例２１は、１０７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例２２は、１．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例２３は、１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例２４は、４２．８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例２５は、２．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例２６は、７３．８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例２７は、１．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例２８は、２８３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例２９は、２４μＭのＩＣ５０値を示した。実施例３０は、０．７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例３１は、３３．１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例３２は、２３．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例３３は、１．４３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例３４は、１５０μＭのＩＣ５０値を示した。実施例３５は、１４．４μＭのＩＣ５０値を示した。実施例３６は、１．９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例３７は、２２８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例３８は、１．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例３９は、９７．３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例４０は、１．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例４１は、４０．９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例４２は、３４．９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例４３は、７７．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例４４は、２．３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例４５は、２．３５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例４６は、９０．７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例４７は、１．４μＭのＩＣ５０値を示した。実施例４８は、４４．３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例４９は、２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例５０は、５．３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例５１は、０．９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例５２は、１９４０μＭのＩＣ５０値を示した。実施例５３は、７２．９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例５４は、３７２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例５５は、０．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例５６は、４３．８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例５７は、４０μＭのＩＣ５０値を示した。実施例５８は、２．１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例５９は、７０．７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例６０は、１．９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例６１は、８５８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例６２は、７．１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例６３は、３．２２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例６４は、３１．４μＭのＩＣ５０値を示した。実施例６５は、２．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例６６は、７．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例６７は、１．３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例６８は、８１．１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例６９は、９２．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例７０は、２．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例７１は、１１．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例７２は、０．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例７３は、１．５４μＭのＩＣ５０値を示した。実施例７４は、５２．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例７５は、３．１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例７６は、１９０μＭのＩＣ５０値を示した。実施例７７は、８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例７８は、６４．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例７９は、３．３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例８０は、４４μＭのＩＣ５０値を示した。実施例８１は、１．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例８２は、２０．３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例８３は、４２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例８４は、１．７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例８５は、１７３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例８６は、１５．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例８７は、１０．７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例８８は、３１．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例８９は、１．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例９０は、１０２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例９１は、５．９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例９２は、１．１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例９３は、６９．８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例９４は、４．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例９５は、１．０４μＭのＩＣ５０値を示した。実施例９６は、７．３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例９７は、０．７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例９８は、２．５１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例９９は、０．８１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１００は、１．９３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１０１は、４．７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１０２は、２．１８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１０３は、９４μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１０４は、１．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１０５は、７．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１０６は、８８．８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１０７は、１．７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１０８は、７０．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１０９は、５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１１０は、１．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１１１は、３１．３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１１２は、５．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１１３は、１．１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１１４は、６．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１１５は、０．８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１１６は、５．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１１７は、０．８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１１８は、２２５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１１９は���１０．７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１２０は、０．８９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１２１は、１２０μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１２２は、４．４μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１２３は、１４７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１２４は、１．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１２５は、９２．９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１２６は、３．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１２７は、１．４μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１２８は、３１．４μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１２９は、１０．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１３０は、１．１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１３１は、１２８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１３２は、２．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１３３は、１２０μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１３４は、０．８５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１３５は、６９．１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１３６は、４．９４μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１３７は、１μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１３８は、１２３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１３９は、２．９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１４０は、０．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１４１は、６９．５μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１４２は、１．８μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１４３は、０．９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１４４は、８８．２μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１４５は、４．３μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１４６は、６．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１４７は、４４．６μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１４８は、２．７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１４９は、０．９μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１５０は、８７μＭのＩＣ５０値を示した。実施例１５１は、７．７μＭのＩＣ５０値を示した。
【００６６】
Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折（本明細書中でＸＲＰＤ又はＸＲＤと呼ばれる）パターンを、試料をバックグラウンドゼロの単一のケイ素の結晶の保持器に設置し、そして試料を薄い層に広げることによって決定した。ＶＡＮＴＥＣ−１検出器を持つＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅシータ−２シータ回折計を使用し、試料を高速回転し（計数の統計値を改良するため）、そして３０ｋＶ及び５０ｍＡで操作される銅電子管によって発生されるＸ線で照射した。自動可変発散スリットを使用した。
【００６７】
Ｘ線回折分析は、標準的な方法によって行い、これは、例えば、Ｋｉｔａｉｇｏｒｏｄｓｋｙ，Ａ．Ｉ．（１９７３），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；又はＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ中に見出すことができる。Ｘ線粉末回折のデータは、内部参照を使用することによる補正はされていない。測定は、可変スリットで行った。
【００６８】
Ｘ線粉末回折パターンの２シータ値は、機械によって、そして更に試料の調製の変化によって、そして更にバッチ間の変化によって僅かに変化することができ、そして従って引用される値は、絶対値として解釈されないことは理解されるものである。ピークの相対強度が、配向効果によって変化することができ、従って本明細書中に含まれるＸＲＤによる追跡中に示される強度は例示であり、そして絶対値の比較のために使用されることを意図していないことも、更に理解されるものである。
【００６９】
化合物は、非溶媒和物又は溶媒和物（水和物及び混合溶媒和物を含む）として結晶化することができる。溶媒分子は、程度の差はあるが構造中に強く結合している。非溶媒和物及び溶媒和物間、又は化学量論的及び非化学量論的溶媒和物間の転換が出現することができる。転換は、可逆性又は非可逆性のいずれかであることができる。相対湿度又は他の溶媒の存在は、構造中に存在する溶媒の量により程度の差はあるが、Ｘ線粉末回折パターンに影響することができる。
【００７０】
実施例１０、１４、１８、５５、６５、１０４、１１５及び１４３の典型的な試料のＸ線粉末回折パターンを、図１−１３に示す。
【実施例】
【００７１】
実施例中で使用される略語のリスト
ＡｃＯＨ−酢酸
ＣＶ−カラム体積
ＤＭＥ−１，２−ジメトキシエタン
ＤＥＥ−ジエチルエーテル
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド
ＤＩＰＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ｄｐｐｆ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＨ−エタノール
ＦＡ−ギ酸
ｈ−時間
ｍｉｎ−分
ＭＴＢＥ−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＩＰＡ−イソプロピルアルコール
ＬＡＨ−水素化アルミニウムリチウム
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＢＤＭＳＣｌ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン
ＴＢＡＦ−フッ化テトラブチルアンモニウム
ＭｅＯＨ−メタノール
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
Ｐｈ−フェノール
ｓａｔｄ−飽和
参考化合物の調製
参考化合物１
２−ベンジル−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−ベンジル−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）（ＳＹＮＴＥＣＨから）のＤＭＥ（２５０ｍＬ）中の窒素雰囲気下の溶液に、イソシアン化トルエン−４−スルホニルメチル（１５．２ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、２５０ｍＬのＤＭＥ中）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５６ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中の１Ｍ）を、１時間かけて、温度が−１０℃より低く保たれるように同時に加えた。溶液を−１０℃で２時間撹拌し、そして次いで１６時間かけて室温に到達させた。反応混合物にＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、そして溶液を２０分間撹拌し、そして次いでＤＥＥ（×３）及びＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０−６０％のＥｔＯＡＣの勾配）を使用して精製して、２−ベンジル−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．８５ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３８−１．４６（ｍ，９Ｈ），１．６３−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．６２−３．３３（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．４１（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
工程２：２−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−ベンジル−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．８５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（４３ｍＬ）を加えた。２０分の撹拌後、溶液をマイクロ波反応バイアルに移し、そして１４０℃で３０分間単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。溶媒を蒸発した。残渣をＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ、５０ｍＬ）中に溶解し、そして懸濁液を還流下で１時間加熱した。溶媒の除去は油状物をもたらし、これを飽和ＮａＨＣＯ３（約８０ｍＬ）中に取込み、そして更に固体のＮａＨＣＯ３で中和した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、これを液相分離器を使用して乾燥し、そして蒸発して、２−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル（７．３６ｇ、８０％）を、油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１８−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．４７−３．１５（ｍ，５Ｈ），３．６６−２．６９（２ｓ，ｔｏｔ  ｉｎｔｅｇｒａｌ，３Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
工程３：２−ベンジル−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル（７．３６ｇ、３１．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．０２ｍＬ、６３．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、１００ｍＬのＤＣＭ中のクロロギ酸メチル（３．１８ｍＬ、４１．０１ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、液相分離器を使用して乾燥し、そして蒸発した。残渣をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、続いてＬｉＯＨ（１．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温の窒素下で７２時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を水中に取込んだ。ｐＨをＨＣｌ（１０％）の添加によって＜２に調節した。次いで水相をＤＣＭ（×５）で抽出した。混合した有機層を液相分離器を使用して乾燥し、そして蒸発して、２−ベンジル−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を、油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ−Ｈ）−。
【００７４】
参考化合物２
２−イソブチル−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサン酸
ＤＬ−β−ホモロイシン（４５ｇ、０．３１ｍｏｌ）の１ＮのＮａＯＨ（１Ｌ）中の０℃の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８７．８ｇ、０．４０３ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、０℃に冷却し、そして１ＮのＨＣｌ（約１０００ｍＬ）で中和した。固体を濾過して除去し、そして真空下で乾燥して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサン酸（４８．０ｇ、６３％）を固体として得た。
【００７５】
工程２：２−イソブチル−４，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサン酸（４４．０ｇ、０．１７９ｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中の０℃で撹拌された溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（５１．５６ｇ、０．２６９ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２．８ｇ、０．２６９ｍｏｌ）及びメルドラム酸（２５．８ｇ、０．１７９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１ＮのＫＨＳＯ４（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を乾燥酢酸エチル（１．５Ｌ）中に溶解し、そして還流下で一晩加熱した。反応混合物を１ＮのＫＨＳＯ４（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（６５：３５）を溶出剤として使用して精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキサン酸を、固体（３５ｇ、７２％）として得た。
【００７６】
工程３：６−イソブチル−ピペリジン−２，４−ジオン
２−イソブチル−４，６−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ、０．１１４ｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の３Ｍ、１００ｍＬ）を加え、そして室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてジエチルエーテルを使用する結晶化によって精製して、６−イソブチル−ピペリジン−２，４−ジオン（１４ｇ、７４％）を、白色の固体として得た。
【００７７】
工程４：２−イソブチル−ピペリジン−４−オール
ＬＡＨ（１６．１ｇ、０．４１４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌された氷冷の懸濁液に、６−イソブチル−ピペリジン−２，４−ジオン（１４．０ｇ、０．０８３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をＮ２下で滴下により加えた。反応混合物を室温に温め、そしてＮ２下で４８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして水（１６．１ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１６．１ｍＬ）及び水（１６．１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を濾過し、そして固体を熱ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、２−イソブチル−ピペリジン−４−オールを、固体（９ｇ、粗製）として得た。
【００７８】
工程５：４−ヒドロキシ−２−イソブチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−イソブチル−ピペリジン−４−オール（９．０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を、ＴＨＦ及び飽和ＮａＨＣＯ３の５０：５０の溶液（１００ｍＬ）中に取込み、そして混合物を０℃に冷却した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．７ｇ、０．０６３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、滴下により加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。濃縮した生成物をカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃを使用して精製して、二つの化合物の混合物を得た。混合物を分離用ＨＰＬＣによって更に精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−イソブチルピペリジン−１−カルボキシレートを、淡い黄色の液体（４．５ｇ、３９．５％）として得た。
【００７９】
工程６：２−イソブチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ヒドロキシ−２−イソブチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の０℃で撹拌された溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（Ｈ）−オン（９．１ｇ、０．０２１４６ｍｏｌ）を分割して加え、そして得られた溶液を室温に温め、そしてＮ２下で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で数回抽出し、混合した有機相を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。濃縮した生成物をカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃを使用して精製して、９０％のＨＰＬＣによる純度を持つ生成物を得た。不純な生成物を分離用ＨＰＬＣによって更に精製して、２−イソブチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、液体（２．１ｇ、４６％）として得た。
【００８０】
工程７：４−シアノ−２−イソブチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物を、２−イソブチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、イソシアン化トルエン−４−スルホニルメチル（５．２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３．４ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中の１Ｍ）から、参考化合物１、工程１に記載したように調製し、これにより、粗製の４−シアノ−２−イソブチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
工程８：２−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
化合物を、粗製の４−シアノ−２−イソブチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４３ｇ、約２４．２ｍｍｏｌ）から、参考化合物１、工程２に記載したように調製し、これにより、粗製の２−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
工程９：２−イソブチル−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
化合物を、粗製の２−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（２．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．５５ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（１．３１ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）、そしてその後のＬｉＯＨ（１．３当量）から、参考化合物１、工程３に記載したように調製し、これにより、粗製の２−イソブチル−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ−Ｈ）−。
【００８３】
参考化合物３
１−（メトキシカルボニル）−２−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸
工程１：４−オキソ−２−フェネチル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル
４−メトキシピリジン（９．３０ｍＬ、９１．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解し、そして−１５℃に冷却した。塩化フェネチルマグネシウム（９３ｍＬ、９３．４７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を滴下により加え、そして懸濁液を形成した。−２０℃で３０分間撹拌した後、クロロギ酸メチル（９．２３ｍＬ、１１９．１３ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。撹拌を−１０℃で１時間続け、そして次いでＨＣｌ（１０％）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、そして次いで濃縮した。水相をエーテル（×２）で洗浄し、そして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、４−オキソ−２−フェネチル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（２１．７ｇ、８２％）を、油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．９８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
工程２：４−オキソ−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
４−オキソ−２−フェネチル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（２１．７ｇ、約７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中のＰｄ／Ｃ（５％）で、５バールで２０時間水素化した。混合物をシリカのプラグを通して濾過し、そして次いで蒸発して、生成物を、油状物（１９．８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．６９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ），４．１５−４，４８（ｂｒｍ，２Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ２６２  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
工程３：４−シアノ−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
４−オキソ−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（１９．８ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５０ｍＬ）中の窒素雰囲気下の溶液に、イソシアン化トルエン−４−スルホニルメチル（１６．６ｇ、８５．０ｍｍｏｌ、２５０ｍＬのＤＭＥ中）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９７ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中の１Ｍ）を、温度が−１０℃より低く保たれるように１時間かけて同時に加えた。次いで混合物を−１０℃で２時間撹拌し、そして１６時間かけて周囲温度に到達させた。有機反応混合物に、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、これを２０分間撹拌し、そして次いでエーテル（×３）及びＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機相を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２４．８ｇの残渣を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０−８０％のＥｔＯＡｃの勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物（１３．２ｇ、６４％）を、ジアステレオ異性体（大部分ｃｉｓ異性体）の混合物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７１（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｂｒｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｍ，１Ｈ），７．０１−７．４０（ｍ，５Ｈ）．Ｃｉｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【００８６】
工程４：１−（メトキシカルボニル）−２−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸
マイクロ波反応バイアル中の４−シアノ−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（１３．２ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）に、６ＭのＨＣｌを加えた。混合物を１００℃で３０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして得られた有機相を１０％のＨＣｌで一回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、粗製の生成物を３．４７ｇ得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ−Ｈ）−。
【００８７】
参考化合物４
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン
ピリジン−４−イルメタノール（２５．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）及びイミダゾール（１９．８ｇ、０．２９ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（３３ｍＬ）中の窒素雰囲気下の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（４２．６ｇ、０．２９ｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間撹拌し、その時間中に沈殿物が形成した。反応混合物を揮発性物質の除去（約１００ｍＬ）によって濃縮し、続いて水（５００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を食塩水（×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン（５１．７０ｇ、９８％）を、油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  −０．０１（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ）。
【００８８】
工程２：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン（５．３３ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の−３０℃に冷却された懸濁液に、臭化（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）マグネシウム（１０５ｍＬ、２６．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の０．２５Ｍ）を１０分かけて加えた。カルボノクロリド酸メチル（２．４４３ｍＬ、３１．０２ｍｍｏｌ）を滴下により１０分かけて加えた。反応混合物を２時間かけて０℃に到達させた。有機溶媒を蒸発し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで１ＮのＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、９ｇの粗製の残渣を得て、これを二つの等量部分で自動化カラムクロマトグラフィー（バイオタージ、３４０ｇのＫＰ−ＳＩＬ）、溶出剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃの０−５０％勾配によって精製し、これにより、生成物を、透明な油状物として得た（６．５ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）（複合）δ  −０．０７−０．２１（ｍ，６Ｈ），０．９−１．３０（ｍ，１８Ｈ），２．０−７．４（ｍ，１５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
工程３：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（６．５ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６バールのＨ２雰囲気で２０時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、生成物（６．２７ｇ、９６％）を、油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  −０．０７−０．１８（ｍ，６Ｈ），０．７７−１．０１（ｍ，９Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，９Ｈ），１．３６−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７８−４．１０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
工程４：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６．２７ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の懸濁液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１８．７９ｍＬ、１８．７９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を加え、そして反応混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（×１）で、次いで食塩水（×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣を自動化カラムクロマトグラフィー（バイオタージ，（３４０ｇのＫＰ−ＳＩＬ）溶出剤ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２０−９０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、生成物（３．２１ｇ、７０％）を、油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３０（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ  １Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
工程５：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．９ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１８ｍＬ）中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５．８３ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）及び水（２７ｍＬ）を加えた。アセトニトリル（１８ｍＬ）を、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０４１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。得られた二相性の混合物を室温で２時間激しく撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭで希釈し、水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、生成物を、油状物（３．０ｇ、９８％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ−Ｈ）−。
【００９２】
参考化合物５
１−（メトキシカルボニル）−２−ネオペンチルピペリジン−４−カルボン酸
工程１：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−ネオペンチルピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル
化合物を、参考化合物４、工程１に記載したように調製された４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピリジン、塩化ネオペンチルマグネシウム（４０．５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）及びカルボノクロリド酸メチル（３．７７ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）から出発して、参考化合物４、工程２に記載したように調製した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。１５：１から１０；１へのヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用して、表題化合物（９．３ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  −０．００（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），１．０９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．９０（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．６１（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．９７（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．７９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
工程２：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−ネオペンチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−ネオペンチルピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチルから出発して、参考化合物４、工程３に記載したように調製し、これは、表題化合物をもたらした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
工程３：４−（ヒドロキシメチル）−２−ネオペンチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−ネオペンチルピペリジン−１−カルボン酸メチル及びＴＢＡＦ（３４．２ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）から出発して、参考化合物４、工程４に記載したように調製した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘプタン中の３０％から１００％へのＥｔＯＡｃの勾配を溶出剤として使用し、これは、表題化合物をもたらした。
【００９５】
工程５：１−（メトキシカルボニル）−２−ネオペンチルピペリジン−４−カルボン酸
化合物を、４−（ヒドロキシメチル）−２−ネオペンチルピペリジン−１−カルボン酸メチル、過ヨウ素酸ナトリウム（１５．０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、参考化合物４、工程５に記載したように調製し、これは、表題化合物をもたらした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ−Ｈ）−。
【００９６】
参考化合物６
１−（メトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸
工程１：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メチルピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル
化合物を、参考化合物４、工程１に記載したように調製された４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中の３Ｍ）（１３．１ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）及びカルボノクロリド酸メチル（３．６１ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）から出発して、参考化合物４、工程２に記載したように調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、０−１５％のＥｔＯＡｃの勾配を使用；ｓｎａｐの３６０カラム）によって精製し、これにより、表題化合物をわずかに黄色の油状物（２．４８ｇ、２３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  −０．０３（ｄ，６Ｈ），０．６６−１．０４（ｍ，１２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
工程２：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メチルピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチルから出発して、参考化合物４、工程３に記載したように調製し、これは、表題化合物をもたらした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
工程３：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル及びＴＢＡＦ（１０．６５ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）から出発して、参考化合物４、工程４に記載したように調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、ヘプタン中の４０％−９０％のＥｔＯＡｃの勾配、３４０のｓｎａｐカラム）によって精製し、これは、表題化合物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．９５−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．９５（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．６２（ｍ，１Ｈ）。
【００９９】
工程５：１−（メトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸
化合物を、４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル、過ヨウ素酸ナトリウム（３．５３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０２５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、参考化合物４、工程５に記載したように調製し、これは、表題化合物をもたらした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００（Ｍ−Ｈ）−。
【０１００】
参考化合物７
１−（メトキシカルボニル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル
化合物を、参考化合物４、工程１に記載したように調製された４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン、塩化（２−メチル−２−フェニルプロピル）マグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、９３ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリド酸メチル（３．６１ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）から出発して、参考化合物４、工程２に記載したように調製して、生成物（１７．５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
工程２：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、粗製の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（１７．５ｇ）から出発して、参考化合物４、工程３に記載したように調製し、これは、表題化合物（１６．５ｇ）をもたらした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
工程３：４−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、粗製の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１６．５ｇ）及びＴＢＡＦ（４６．５ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）から出発して、参考化合物４、工程４に記載したように調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、ヘプタン中の４０−６５％の勾配のＥｔＯＡｃ、３４０のｓｎａｐカラム、２回の実行）によって精製し、これは、表題化合物をもたらした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
工程４：１−（メトキシカルボニル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
化合物を、４−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１６．８ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から出発して、参考化合物４、工程５に記載したように調製し、これは、表題化合物（７．２４ｇ、８７％）をもたらした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０４】
参考化合物８
２−（シクロヘキシルメチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−ベンジルイソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（４．２９ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１５６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解して、黄色の溶液を得た。次いで臭化ベンジル亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ）（７５ｍＬ、３７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色の混合物を、油浴中で６０℃で１８時間温めた。反応混合物をメタノールの添加によってクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水で洗浄した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣をバイオタージのＴｈｏｍｐｓｓｏｎの１６０ｇのシリカで、１ＣＶの均一濃度の９：１のヘプタン／酢酸エチル、次いで６ＣＶの９：１−７５：２５の直線勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分を蒸発して、２−ベンジルイソニコチン酸メチルを、オレンジ色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ）。
【０１０５】
工程２：２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−ベンジルイソニコチン酸メチル（１．２９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍＬ）に加えた。反応混合物を８バールの室温のビュッヒ水素化反応器中で３日間水素化した。メタノール（１００ｍＬ）を加え、そして触媒を濾過して除去した。溶媒を蒸発した。粗製の生成物をＮａ２ＣＯ３（水溶液）及び酢酸エチル間に分配した。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）で濾過し、そして溶媒を蒸発した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．７８−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．２７（ｍ，５Ｈ），１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄｄｄ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，５Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔｔ，１Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔｄ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
工程３：２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．７９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、カルボノクロリド酸メチル（１．０６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に室温で加え、そして２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）を通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。粗製生成物２．２ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．７１−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｄｔ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，６Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，３Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０１０７】
工程４：２−（シクロヘキシルメチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．２０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ（０．２６６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌し、そして還流下で３０分間加熱した。反応混合物を１ＭのＫＨＳＯ４及びジエチルエーテル間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、セライト（登録商標）を通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。粗製の生成物を再びＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ（０．２３ｇ）を反応フラスコに加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応物を上記のように仕上げて、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．８５（ｄｄｄ，２Ｈ），１．１９（ｄｄｄｄ，５Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，４Ｈ），１．７２（ｔｔ，２Ｈ），１．９７（ｑｄ，３Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，３Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
参考化合物９
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（３，４−ジフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（５．０６ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４１６ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０６６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（３０ｍＬ）中で撹拌し、そして単一ノードのマイクロ波反応器中で１００℃で３０分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）及び８％のＮａＨＣＯ３（水溶液）（４００ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。水層をＤＣＭ（４００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇカラムの３回の自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２ＣＶのヘプタン中の５％ＥｔＯＡｃから、それに続く９ＣＶのヘプタン中の５％から２０％ＥｔＯＡｃへの勾配を移動相として使用した。２−（３，４−ジフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル（５．８２ｇ、８０％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ４．００（ｓ，３Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１０９】
工程２：２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（３，４−ジフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル（５．８２１ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を、塩化水素（ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ）（３７．４ｍＬ、４６．７２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。残ったＨＣｌ塩をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（０．１５９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をビュッヒ水素化反応器中で５バール及び室温で６時間水素化した。触媒を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして濾液を真空中で蒸発して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（６．１０ｇ、９０％）を、蒼白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
工程３：２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（６．１ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．１３ｍＬ、５２．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。クロロギ酸メチル（１．９４４ｍＬ、２５．０９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ（１７０ｍＬ）を加えた。有機相を０．１ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（６．５８ｇ、１００％）を、暗色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
工程４：２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（６．５７８ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（０．８００ｍＬ）中に溶解した。臭化リチウム（１４．５９ｇ、１６７．９７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１．７１ｍＬ、８３．９８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてある程度の溶媒を真空中で蒸発した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を水（１５０ｍＬ）で抽出した。混合した水相を３ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．６６ｇ、９０％）を、明るい褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
参考化合物１０
２−（４−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（４−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩
２−クロロイソニコチン酸メチル（４．５ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（４．５１ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２４７ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、二つの２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。固体を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発して、暗赤色のスラリーを得た。残渣にＨＣｌ（メタノール中の１．２５Ｍ、１００ｍＬ）を加えた。混合物を４５℃で４時間撹拌し、次いで濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を氷冷下で加え、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、褐色の固体を得た。粗製物をＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）中に溶解し、そしてある程度の固体を濾過して除去した。氷水で冷却し、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を撹拌中に滴下により加え、そして懸濁液が形成した。懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、そしてＭＴＢＥで洗浄して、２−（４−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（６．４ｇ、９１％）を、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）ｄ  ４．０７（ｓ，３Ｈ），７．３７−７．５１（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
工程２：２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（４−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（６．４ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．２７１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで２１時間水素化した。触媒を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして濾液を蒸発した。ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３を加え、そして相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、褐色の油状物を得た。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇのカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０ＣＶのＤＣＭ中の０％から５％へのＭｅＯＨの勾配（１％のＥｔ３Ｎを含有）を移動相として使用し、そして次いでＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ（１％のＥｔ３Ｎを含有）で均一濃度で溶出した。２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．２ｇ、７４％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
工程３：２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（７．４ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（６．５２ｍＬ、３７．４３ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸メチル（２．９５ｍＬ、３７．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（８．０７ｇ、９７％）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
工程４：２−（４−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（８．９７ｇ、３０．３８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（１．２００ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（２１．１０ｇ、２４３．００ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（１６．８４ｍＬ、１２１．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた褐色の懸濁液を還流下で１時間加熱した。水（１２０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を加えた。有機相を水（２×２５ｍＬ）で抽出した。集めた水層を６ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（４−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（８．４ｇ、９８％）を、褐色の油状物として単離した。
【０１１６】
参考化合物１１
２−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（４−クロロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩
２−ブロモイソニコチン酸メチル（３．３９ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（３．６８ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２５ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３４１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、二つの別個の２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、オレンジ色の固体を得た。固体をＭＴＢＥ中に溶解し、次いでＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）を加えて、粗製の２−（４−クロロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（４．３ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
工程２：２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（４−クロロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（４．４６ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．３５６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで１時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発して、褐色の固体を得た。固体をＤＣＭ中に溶解し、そして１ＭのＫ２ＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層を液相分離器で乾燥し、そして蒸発した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、そしてＳＣＸ−２カチオン交換カラム（４×１０ｇのカラムに加えた。それぞれのカラムをＤＣＭ、ＭｅＯＨで洗浄し、そして次いでＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した（それぞれ１ＣＶ）。ＮＨ３／ＭｅＯＨ層を蒸発して、２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３．１３ｇ、７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
工程３：２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３．１３ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（５．３９ｍＬ、３０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。カルボノクロリド酸メチル（１．３６０ｍＬ、１７．２７ｍｍｏｌ）を滴下により溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を０．１ＭのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで液相分離器を通して乾燥し、そして蒸発して、２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３．９７ｇ、定量的）を、オレンジ色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
工程４：２−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３．９７ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５５ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（８．８５ｇ、１０１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ３Ｎ（７．１０ｇ、５０．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた黄色の懸濁液を還流で２時間加熱した。水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水（２×）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２×）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．４９ｇ、９２％）を、黄色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
参考化合物１２
１−（メトキシカルボニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル
２−ブロモイソニコチン酸メチル（２．７１ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３．５８ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６１ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１６２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、二つの２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。ＤＣＭ及び水を加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、褐色の固体を得た。残渣をＤＣＭ中に溶解し、そしてＳＣＸ−２カチオン交換カラムに加えた。カラムをＤＣＭ、ＭｅＯＨで洗浄し、そして次いでＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した（それぞれ１ＣＶ）。ＮＨ３／ＭｅＯＨ層を蒸発して、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル（２．６ｇ、７３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
工程２：２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル（２．６ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．２１０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで３時間水素化した。触媒を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発した。ＤＣＭ及び１ＭのＫ２ＣＯ３を加え、そして相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．４ｇ、５２％）を、僅かに褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
工程３：２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（２．１２８ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸メチル（０．５３７ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を滴下により溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、０．１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、水相分離器を通して乾燥し、そして蒸発して、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（１．７ｇ、定量的）を、オレンジ色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
工程４：１−（メトキシカルボニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（１．７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２２ｍＬ）及び水（０．４４０ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（３．４２ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ３Ｎ（２．７４ｍＬ、１９．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた黄色の懸濁液を還流下で２時間加熱した。水（５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水（２回）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２回）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、１−（メトキシカルボニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．４８ｇ、９１％）を、僅かに黄色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
参考化合物１３
１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（８．３０ｇ、４３．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０４ｇ、４３．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６３３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、二つの２０ｍＬマイクロ波バイアル中のメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。２滴の水を一つのバイアルに加え、そしてバイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。固体を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発して、暗赤色のスラリーを得た。ＤＣＭ及び水を加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、褐色の固体を得た。粗製物をＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）中に溶解し、そして固体を濾過して除去した。塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、（７．２９ｍＬ、２９．１４ｍｍｏｌ）を撹拌中に滴下により加え、そして懸濁液が形成された。懸濁液を室温で２．５時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、そしてＭＴＢＥで洗浄した。ＭＴＢＥ及びＮａＨＣＯ３を固体に加え、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発して、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル（５．７５ｇ、７０％）を、ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ４．００（ｓ，３Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
工程２：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル（４．９８５ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）を、酢酸（４５ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．２３２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで５時間水素化した。更なる酸化白金（ＩＶ）（０．１１６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を５バールで１時間続けた。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発した。ＤＣＭ及び１０％のＫ２ＣＯ３を加え、そして相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（５．０４ｇ、９９％）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
工程３：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．９７３ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（３．６２ｍＬ、２０．７７ｍｍｏｌ）を、続いてカルボノクロリド酸メチル（１．６３６ｍＬ、２０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間４５分撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製の２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（６．０５ｇ、１０１％）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
工程４：１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．９９６ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（１．２００ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（１２．０６ｇ、１３８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（９．６３ｍＬ、６９．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた褐色の懸濁液を還流下で１時間加熱した。水及びＭＴＢＥを加えた。有機相を水（×２）で抽出した。混合した水層を３．８ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（×２）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、そして蒸発した。痕跡の水をＭｅＣＮによって共沸的に除去した。１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．７１ｇ、９９％）を、褐色の油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
参考化合物１４
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（４．４８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中に溶解し、そして４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．８７ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．１８ｇ、６３．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２１３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色の懸濁液を窒素下の８０℃で加熱した。９時間後、水及びジエチルエーテルを加え、そして相を分離した。有機相を蒸発し、そして水をＭｅＣＮによって共沸的に除去した。残渣をバイオタージの二回の実行（ヘプタン中の０から２０％のＥｔＯＡｃ、５ＣＶ；バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム）によって精製して、黄色の油状物を得た。バイオタージ（ヘプタン中の０から２０％のＥｔＯＡｃ、８ＣＶ；バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム）により再び精製した。２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３９ｇ、６２％）を、黄色の油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３２（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２９】
工程２：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩
２−クロロイソニコチン酸メチル（１．７ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３９３ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０４５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（１４ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物をメタノール中に懸濁し、固体を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発して、暗赤色のスラリーを得た。ＤＣＭ及び水を加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして褐色の固体まで蒸発した。固体をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして固体を濾過して除去した。塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、３．５０ｍＬ、１３．９９ｍｍｏｌ）を撹拌中に滴下により加え、そして懸濁液が形成された。懸濁液を室温で３日間撹拌した。固体を濾過によって収集し、そしてＭＴＢＥで洗浄して、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（２．１４ｇ、７０％）を、僅かに褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．９４−８．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０１３０】
工程３：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（３ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．１１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで１３時間水素化した。混合物に酸化白金（ＩＶ）（４０ｍｇ）を加え、そして混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで１時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発した。ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３を加え、そして相を分離した。食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（２．５６ｇ、９５％）を、褐色の油状物として得た。
【０１３１】
工程４：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（２．５６ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（２．４２９ｍＬ、１３．９４ｍｍｏｌ）を、続いてカルボノクロリド酸メチル（０．９ｍＬ、１１．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（ｐＨ４）で、続いて食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３．１７ｇ、定量的）を、褐色の油状物として得た。
【０１３２】
工程５：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３．１７ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（１．２００ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（６．６１ｇ、７６．０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。トリエチルアミン（５．２７ｍＬ、３８．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた褐色の懸濁液を還流下で１．５時間加熱した。水（１２０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を加えた。有機相を水（２×２５ｍＬ）で抽出した。集めた水層を０．５ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．７３ｇ、９０％）を、泡状物として単離した。
【０１３３】
参考化合物１５
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩
２−クロロイソニコチン酸メチル（７ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（１０ｇ、５６．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、二つの２０ｍＬのマイクロ波バイアル中の等しい部分のメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。固体を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発して、暗赤色のスラリーを得た。ＤＣＭ及び食塩水を加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。粗製物をＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）中に溶解し、そして固体を濾過して除去した。塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、１０．２０ｍＬ、４０．８０ｍｍｏｌ）を撹拌中に滴下により加え、そして懸濁液が形成された。懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、そしてＭＴＢＥで洗浄した。２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（９．６ｇ、７７％）を、暗褐色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３０（ｓ，９Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
工程２：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（９．６ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．７１３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で５バールで水素化した。８時間後、反応混合物を珪藻土のフィルターカートンを通して濾過し、残渣をメタノールで洗浄し、そして濾液を蒸発した。２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（９．６６ｇ、９９％）を、褐色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．２６（ｓ，９Ｈ），１．８８−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，４Ｈ），９．４３（ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
工程３：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（９．６６ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、そしてカルボノクロリド酸メチル（２．８ｍＬ、３５．５６ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、そして３．８ＮのＨＣｌで洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（１０．６ｇ、定量的）を、暗褐色の油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
工程４：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（１０．９３７ｇ、３２．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液に、臭化リチウム（６．５８ｍＬ、２６２．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．１９ｍＬ、１３１．２１ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を還流下で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発し、そして残渣を水中に溶解した。水層をＭＴＢＥで洗浄し、次いで３．８ＮのＨＣｌの添加によって酸性化した。水層をＤＣＭで三回抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（９．５ｇ、９１％）を、明るい褐色の泡状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
参考化合物１６
１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（７．５８ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４１６ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６３３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、そして二つのマイクロ波バイアル中に分割した。それぞれのバイアルを１００℃で単一ノードのマイクロ波反応器中で３５分間加熱した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣を２回のバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０ＣＶのヘプタン中の２０−７０％のＥｔＯＡｃの勾配を、そして次いで５ＣＶのヘプタン中の７０％ＥｔＯＡｃを移動相として使用した。生成物を２５３ｎｍの波長を使用して収集した。生成物の画分を収集し、そして真空中で蒸発して、２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−イソニコチン酸メチル（５．６６ｇ、６６．７％）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．０９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，１Ｈ）。
【０１３８】
工程２：２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−イソニコチン酸メチル（５．６６３ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化水素（ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ、４０ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、そして次いで真空中で蒸発した。ＨＣｌ塩をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．２２１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで２時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で蒸発して、２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（５．８４ｇ、９０％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
工程３：２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（５．２ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．７８ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてカルボノクロリド酸メチル（１．４７２ｍＬ、１８．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５０分間撹拌した。ＤＣＭ（１６０ｍＬ）を加えた。有機相を０．１ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発して、粗製の２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．９５ｇ、１０８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
工程４：１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．９５２ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（１．０００ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（１１．６４ｇ、１３３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（９．２９ｍＬ、６６．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を還流下で１．５時間加熱した。ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を水（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した水相を３ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して、１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．７６ｇ、８３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
参考化合物１７
１−（メトキシカルボニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−クロロイソニコチン酸メチル（３ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（５．０１ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４５０ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、二つの別個の２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、オレンジ色の固体を得た。固体をＭＴＢＥで希釈し、次いでＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）を加えて、懸濁液を得た。固体を濾過によって収集して、６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（３．２ｇ、５７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
工程２：２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２．５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．０３６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで１時間加熱した。更なる触媒を加え、そして水素化を１時間続けた。触媒を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発して、２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２．２ｇ、８６％）を、褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
工程３：２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（３ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４．０３ｍＬ、２３．１０ｍｍｏｌ）中に溶解した。カルボノクロリド酸メチル（１．０１９ｍＬ、１２．９３ｍｍｏｌ）を滴下により溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を０．１ＭのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで液相分離器を通して乾燥し、そして蒸発して、粗製の２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３ｇ、９４％）を、暗褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｓ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
工程４：１−（メトキシカルボニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
粗製の２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．９ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５ｍＬ）及び水（０．７００ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（２．９１ｇ、３３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ３Ｎ（２．３３４ｍＬ、１６．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた黄色の懸濁液を還流下で１時間加熱した。水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水（２回）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２回）中に抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の１−（メトキシカルボニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．５ｇ、９０％）を、僅かに黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
参考化合物１８
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（１７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中で撹拌し、そして単一ノードのマイクロ波反応器中で１００℃で３０分間加熱した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの５０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２ＣＶのヘプタン中の５％のＥｔＯＡｃから、それに続く９ＣＶのヘプタン中の５％から２０％へのＥｔＯＡｃへの勾配を、移動相として使用した。生成物を２９５ｎｍの波長を使用して収集した。生成物の画分を収集し、そして真空中で蒸発して、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）イソニコチン酸メチル（２１３ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
工程２：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）イソニコチン酸メチル（２．０２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、塩化水素（ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ、１１．７４ｍＬ、１４．６７ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をビュッヒ水素化反応器中で５バール及び室温で３時間水素化した。更なる酸化白金（ＩＶ）（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を３時間続けた。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして濾液を真空中で蒸発した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．１６７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。水素化を３時間続けた。更なる酸化白金（ＩＶ）（０．１６７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を２時間続けた。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして濾液を真空中で蒸発して、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２．３６０ｇ、１０１％）を、黒色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
工程３：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２．３６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．２４ｍＬ、１８．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。クロロギ酸メチル（０．６９０ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１７０ｍＬ）を加えた。有機相を０．１ｍのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発して、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．４９０ｇ、９９％）を、暗色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
工程４：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．４９ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解した。水（０．４００ｍＬ）及び臭化リチウム（５．１０ｇ、５８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＥＡ（４．０９ｍＬ、２９．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を還流で１時間加熱した。ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を水（１５０ｍＬ）で抽出した。混合した水相を３ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．１２５ｇ、４７．１％）を、白色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
参考化合物１９
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（２，４−ジフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩
２−クロロイソニコチン酸メチル（３ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４．１４ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８１２ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、二つの別個の２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、褐色の固体を得た。固体をＭＴＢＥ中に溶解し、そして１５分間撹拌し、次いで濾過した。オレンジ色のＭＴＢＥ層を塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、４．３７ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間室温で撹拌した。形成した固体を濾過によって収集した。２−（２，４−ジフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（４．０ｇ、８０％）を、僅かにオレンジ色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
工程２：２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（２，４−ジフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（３．９３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．３１２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器で室温及び５バールで２時間水素化した。触媒を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２．３４ｇ、５８％）を、僅かに黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
工程３：２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２．３４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（３．５０ｍＬ、２０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。カルボノクロリド酸メチル（０．８８４ｍＬ、１１．２３ｍｍｏｌ）を滴下により溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、０．１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで液相分離器を通して乾燥し、そして蒸発して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．３８ｇ、９５％）を、オレンジ色の油状物として得た。
【０１５２】
工程４：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．３８ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５ｍＬ）及び水（０．７００ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（５．２８ｇ、６０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ３Ｎ（４．２４ｍＬ、３０．３９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた黄色の懸濁液を還流下で２時間加熱した。水（５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水（２回）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２回）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．２７、定量的）を、僅かに黄色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
参考化合物２０
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩
２−クロロイソニコチン酸メチル（４ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（６．１０ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４１６ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５０６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、二つの別個の２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、暗いオレンジ色の固体を得た。固体をＭＴＢＥ中に溶解し、そして１５分間撹拌し、次いで濾過した。オレンジ色のＭＴＢＥ層を塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、５．８３ｍＬ、２３．３１ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過によって収集して、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（７．２２ｇ、定量的）を、僅かにオレンジ色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
工程２：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（７．２６ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．５４６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで１時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発して、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（７．４５ｇ、定量的）を、褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
工程３：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（７．４５ｇ、２７．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（１１．９７ｍＬ、６８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。カルボノクロリド酸メチル（３．０２ｍＬ、３８．３９ｍｍｏｌ）を滴下により溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、０．１ＭのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで液相分離器を通して乾燥し、そして蒸発して、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（７．７７ｇ、８６％）を、オレンジ色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
工程４：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（７．７７ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（２．０００ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（１６．３７ｇ、１８８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ３Ｎ（１３．１４ｍＬ、９４．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた黄色の懸濁液を還流下で２時間加熱した。水（２００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水（２回）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２回）で抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（７．２８ｇ、９８％）を、黄色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
参考化合物２１
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩
２−クロロイソニコチン酸メチル（３．５ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（３．９１ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１１４ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４４３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、二つの別個の２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、暗褐色の固体を得た。固体をＭＴＢＥ中に溶解し、そして１５分間撹拌し、次いで濾過した。ＭＴＢＥ層を塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、５．１０ｍＬ、２０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過によって収集した。２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル（２．３５０ｇ、３８．１％）を、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ４．１３（ｓ，３Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．８２−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），８．５６（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），９．０８（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
工程２：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（２．３５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．１７７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をビュッヒ水素化反応器中で５バール及び室温で９時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして溶媒を蒸発した。残渣をメタノール（５０．０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（１４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。水素化を５バール及び室温で４時間続けた。触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を蒸発した。粗製の２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２．４ｇ、１００％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
工程３：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２．４ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解して、無色の溶液を得た。ＤＩＰＥＡ（３．３９ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリド酸メチル（０．７３６ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１４時間撹拌した。０．１ＭのＨＣｌを加え、そして水相をＤＣＭで抽出した。混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。粗製の２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．５ｇ、９７％）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
工程４：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（５．２７ｇ、６０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（４．２０ｍＬ、３０．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を還流下で７時間加熱した。ＭＴＢＥ（１７０ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）を加え、相を分離し、そして有機層を水で抽出した。混合した水層を３．８ＭのＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．１３ｇ、８９％）を、褐色の固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
参考化合物２２
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（４ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．６３ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６９１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．７５ｇ、３８．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中に懸濁し、そして８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過した。有機層を水（３×５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣を２回のバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１５ＣＶのヘプタン中の０％から３０％へのＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。生成物を２５８ｎｍの波長を使用して収集した。２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１００ｇ、４２．９％）を、無色の油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３２（ｓ，１２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）。
【０１６２】
工程２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（１．２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５８０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で混合した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解された２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を単一ノードのマイクロ波反応器中で１００℃で１５分間加熱した。ＤＣＭ（１２５ｍＬ）及び水（１２５ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。水相をＤＣＭ（１２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。３ＣＶのヘプタン中の１０％のＥｔＯＡｃ、そして次いで１２ＣＶのヘプタン中の１０から５０％のＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。生成物を２５３ｎｍの波長を使用して収集した。２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル（１．４７３ｇ、７９％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ４．００（ｓ，３Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１６３】
工程３：２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル（１．４７３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化水素（ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ、９．８６ｍＬ、１１．０９ｍｍｏｌ）を撹拌中に滴下により加えた。溶媒を１５分後に蒸発し、そしてＨＣｌ塩をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．０６３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで１．５時間水素化した。酸化白金（ＩＶ）（０．０３８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を１時間続けた。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空中で蒸発して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（１．６３９ｇ、９６％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
工程４：２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（１．６３９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３１６ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。カルボノクロリド酸メチル（０．５０３ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして０．１ＭのＨＣｌ（２×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、液相分離器を通して乾燥し、そして真空中で蒸発して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（１．６２５ｇ、９３％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
工程５：２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（１．６２５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び水（０．４００ｍＬ）中に溶解した。臭化リチウム（３．４２ｇ、３９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いでトリエチルアミン（２．７３ｍＬ、１９．７１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を還流下で１．５時間加熱した。水（２００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を水（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した水相を３ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．４３０ｇ、９２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６６】
参考化合物２３
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（２，４−ジクロロフェニル）イソニコチン酸メチル
炭酸カリウム（１．８１２ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロイソニコチン酸メチル（３ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（５．００ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（３０．６ｍＬ）を、二つの２０ｍＬのマイクロバイアル中に分割し、そして１００℃で３５分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を水及びＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで抽出し、そして蒸発した。１５ＣＶのヘプタン中の５％のＥｔＯＡｃから３０％のＥｔＯＡｃを２８０ｎｍで使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２−（２，４−ジクロロフェニル）イソニコチン酸メチル（２．３ｇ、４７％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９８（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
工程２：２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（２，４−ジクロロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（２．６０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（０．０１９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そしてビュッヒ水素化反応器中で５バールで９０分間水素化した。反応混合物を濾過し、そして蒸発して、粗製の２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２．８ｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
工程３：２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２．８ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２４．１８ｍＬ）で希釈した。ＤＩＰＥＡ（３．７６ｍＬ、２１．５６ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリド酸メチル（０．８１５ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３×０．１ＭのＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。液相分離器を通して濾過した。蒸発して、２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．７８ｇ、９３％）を、油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
工程４：２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．７８ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２７．１ｍＬ）及び水（０．５４２ｍＬ）中に溶解した。臭化リチウム（５．５８ｇ、６４．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．４８ｍＬ、３２．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を還流下で４時間加熱し、水及びＭＴＢＥで希釈し、そして有機層を水で抽出した。混合した水相を３ＭのＨＣｌで酸性化し、ＭＴＢＥで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．４４０ｇ、９１％）を、泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
参考化合物２４
２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（３，５−ジクロロフェニル）イソニコチン酸メチル
炭酸カリウム（２．４１６ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）、２−クロロイソニコチン酸メチル（５ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．３４ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６３３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（４５．７ｍＬ）を、三つの２０ｍＬのマイクロバイアル中に分割し、そして１００℃で、単一ノードのマイクロ波反応器中で２０分間加熱した。反応混合物を水及びＤＣＭで希釈し、水層をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を蒸発した。１５ＣＶのヘプタン中の５％のＥｔＯＡｃから３０％のＥｔＯＡｃを２８０ｎｍで使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２−（３，５−ジクロロフェニル）イソニコチン酸メチル（６．１ｇ、７４％）を、白色の粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ４．０１（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），８．２３−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１７１】
工程２：２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（３，５−ジクロロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（６．８８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（０．０４９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてビュッヒ水素化反応器中で５バールで４時間水素化した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで全ての生成物が溶解するまで洗浄し、そして蒸発した。２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（４．８ｇ、６９％）を、黄色みがかった固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
工程３：２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（４．８ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４１．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６．４６ｍＬ、３６．９７ｍｍｏｌ）中に溶解した。クロロギ酸メチル（１．３７４ｍＬ、１７．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、そして０．３ＭのＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発して、２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．３ｇ）を、油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
工程４：２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．３ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５１．７ｍＬ）中に溶解した。水（１．０３３ｍＬ）、臭化リチウム（１０．６４ｇ、１２２．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．５３ｍＬ、６１．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を還流下で２．５時間加熱した。これを水及びＭＴＢＥで希釈た。水層を水で抽出した。混合した水相を３ＭのＨＣｌで酸性化し、ＭＴＢＥで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．６０ｇ、９０％）を、緑色がかった泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
参考化合物２５
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（７．４１ｇ、２８．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中に溶解した。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．４３ｇ、３３．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０３５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．６２ｇ、５７．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を油浴中で８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０ＣＶのヘプタン中の０％から２５％への勾配を移動相として使用した。２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．３８ｇ、６１．４％）を、無色の固体として得た。
【０１７５】
工程２：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（３ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．３７ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８１２ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、二つの別個の２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発して、暗褐色の固体を得た。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０ＣＶのヘプタン中の８：１から３：１へのＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチン酸メチル（４．４８ｇ、８１％）を、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９６（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．８２−８．８８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
工程３：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチン酸メチル（４．４７ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール中に溶解し、そして塩化水素（メタノール中の１．２５Ｍ、１７．０２ｍＬ、２１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を蒸発し、そして残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に再溶解した。酸化白金（ＩＶ）（０．３２２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５バールで、室温で５時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして溶媒を蒸発した。粗製の２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（４．９７ｇ、９８％）を、無色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
工程４：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（４．９７ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６．０５ｍＬ、３４．７３ｍｍｏｌ）中に溶解した。カルボノクロリド酸メチル（１．３１３ｍＬ、１６．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。０．１ＭのＨＣｌを加え、そして水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。粗製の２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．３９ｇ、１０２％）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
工程５：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．３５ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（２．０００ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（９．８０ｇ、１１２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（７．８２ｍＬ、５６．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を還流下で７時間加熱した。ＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）及び水（１８０ｍＬ）を加え、相を分離し、そして有機層を水で抽出した。混合した水層を３．８ＭのＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．０９ｇ、９９％）を、無色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７９】
参考化合物２６
１−（メトキシカルボニル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル
２−ブロモイソニコチン酸メチル（４ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（４．８９ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８４ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４０２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、二つの別個の２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、褐色の固体を得た。残渣をＤＣＭ中に溶解し、そしてＳＣＸ−２カチオン交換クロマトグラフィーによって精製した。２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル（２．６２ｇ、５２％）を、僅かに黄色の固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
工程２：２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル（２．６２ｇ、）を、ＭＴＢＥ中に溶解し、次いでＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発して、２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（２．９４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を得て、これをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．２２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで１時間水素化した。触媒を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発して、２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２．７５ｇ、９２％）を、褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
工程３：２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２．７５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（３．８８ｍＬ、２２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。カルボノクロリド酸メチル（０．９７９ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）を滴下により溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（０．１Ｍ、１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで液相分離器を通して乾燥し、そして蒸発して、２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．７７ｇ、９４％）を、オレンジ色の油状物として得た。
【０１８２】
工程４：１−（メトキシカルボニル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．７７ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５ｍＬ）及び水（０．７００ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（５．８１ｇ、６６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ３Ｎ（４．６６ｍＬ、３３．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた黄色の懸濁液を還流下で２時間加熱した。水（５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水（２回）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２回）で。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、１−（メトキシカルボニル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．２３ｇ、８４％）を、僅かに黄色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８３】
参考化合物２７
１−（メトキシカルボニル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（３．２５ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（５．００ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．９３ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、二つの２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（２０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物をメタノール中に懸濁し、濾過し、そして濾液を蒸発して、暗赤色のスラリーを得た。ＤＣＭ及び水を加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、褐色の固体を得た。粗製の褐色の固体をＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）中に溶解し、そして固体を濾過して除去した。塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、４．７４ｍＬ、１８．９４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして懸濁液が形成した。懸濁液を室温で４５分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、そしてＭＴＢＥで洗浄した。ＭＴＢＥ及び飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル（１．６７６ｇ、３３％）を、ベージュ色の固体として得た。ＭＴＢＥの濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、褐色の固体を得た。残渣をバイオタージ（ヘプタン中の０から２０％のＥｔＯＡｃ、６ＣＶ；バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇカラム）によって精製して、２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル（０．８６ｇ、１７％）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９７（ｓ，３Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．９０−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
工程２：２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル（２．５０９ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を、酢酸（２５ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．１０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで６時間水素化した。触媒を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発した。ＤＣＭ及び１０％のＫ２ＣＯ３を加え、そして相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（２．４３４ｇ、９５％）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
工程３：２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（２．２３２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．７０７ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いでカルボノクロリド酸メチル（０．９６５ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製の２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．９７１ｇ、定量的）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
工程４：１−（メトキシカルボニル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．９７１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）及び水（０．６００ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（６．２３ｇ、７１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（４．９７ｍＬ、３５．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた褐色の懸濁液を還流下で加熱した。水及びＭＴＢＥを加えた。有機相を水（２回）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（×２）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、そして蒸発した。痕跡の水をＭｅＣＮによって共沸的に除去した。１−（メトキシカルボニル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．３８８ｇ、８４％）を、黄色の油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
参考化合物２８
２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中に溶解された５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジフルオロベンゼン（４．８ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．２２ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７６４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．１４ｇ、４２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で１０時間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０ＣＶのヘプタン中の０％から３０％へのＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．０１ｇ、６９％）を単離した。
【０１８８】
工程２：２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩
２−クロロイソニコチン酸メチル（３．０１ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３２２ｍＬ、２１．９１ｍｍｏｌ）を、三つのマイクロ波反応バイアルに均等に分配した。２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．０１ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（４５ｍＬ）中に溶解して、無色の溶液を得た。溶液を三つの等しい部分に分割し、そしてバイアルに加えた。バイアルに蓋をし、そして単一ノードのマイクロ波反応器中で、１００℃でそれぞれ１０分間加熱した。バイアルの内容物を混合し、そして溶媒を蒸発した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。残渣をＭＴＢＥ中に溶解し、そして固体を濾過して除去した。塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、３．６５ｍＬ、１４．６１ｍｍｏｌ）を加え、そして沈殿物を収集して、２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（１．７２ｇ、４２％）を、固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ４．０６（ｓ，３Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
工程３：２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（１．９４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を、メタノール中に溶解した。酸化白金（ＩＶ）（０．１３８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５バールの室温でビュッヒ水素化反応器中で７時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を蒸発した。２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（１．８２０ｇ、９２％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
工程４：２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（１．８２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２．４３０ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリド酸メチル（０．５２７ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。０．１ＭのＨＣｌを加え、そして水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発して、２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（１．８３ｇ、９４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（１．８３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）及び水（０．６００ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（３．６６ｇ、４２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（２．９２ｍＬ、２１．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を還流下で４時間加熱した。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、相を分離し、そして有機層を水で抽出した。混合した水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．６００ｇ、９１％）を、明るい黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９１】
参考化合物２９
１−（メトキシカルボニル）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
４−ブロモ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．０７ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７１ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中で混合し、そして三つのマイクロ波バイアルに分割した。反応混合物を単一ノードのマイクロ波反応器中で１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を水（３×）及び食塩水で洗浄した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。バイオタージ装置を使用する自動化カラムクロマトグラフィー。０％酢酸エチルから出発して３０％までの、ヘプタン−酢酸エチルを使用する勾配溶出。４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６６ｇ、４２％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３３（ｓ，１２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
工程２：２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（０．９９６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０４２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、二つのマイクロ波バイアル中のメタノール（２０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。溶液を水及び酢酸エチル間で分配した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。バイオタージ機器を使用する自動化カラムクロマトグラフィー。ヘプタン−酢酸エチル、０％から５０％を使用する勾配溶出。２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル（１．２２ｇ、７１％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ２．５７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０１９３】
工程３：２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル（２．３２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。ビュッヒ水素化反応器中の室温及び６バールで２時間の水素化。触媒を濾過して除去した。更なる酸化白金（ＩＶ）を加え、そして水素化を出発物質が消費されるまで続けた。触媒を濾過して除去し、そして溶媒を蒸発して、粗製の２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（２．６０ｇ、１１０％）を得た。
【０１９４】
工程４：２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（２．９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１．８６６ｇ、１４．４４ｍｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。カルボノクロリド酸メチル（１．０９１ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１ＭのＫＨＳＯ４及びジエチルエーテルを加え、そして相を分離した。有機層をＮａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして蒸発して、２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３．０９ｇ、８９％）を得た。
【０１９５】
工程５：１−（メトキシカルボニル）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３．０９ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中に溶解し、臭化リチウム（５．９７ｇ、６８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（３．４８ｇ、３４．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を還流下で１時間加熱した。水（６０ｍＬ）及びＭＴＢＥを加えた。有機相を水（×２）で抽出した。集めた水層にＭＴＢＥを加え、そして溶液をＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、１−（メトキシカルボニル）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．６５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１９６】
参考化合物３０
２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．７ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６５２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．５３ｇ、３６．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、二つのマイクロ波バイアル中に分割し、そして１２０℃で単一ノードのマイクロ波反応器中で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）、食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣を２回のバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１２ＣＶのヘプタン中の０％から３０％へのＥｔＯＡｃの勾配を、移動相として使用した。生成物を２６５ｎｍの波長を使用して収集した。２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３０ｇ、５９．５％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３２（ｓ，１２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ）。
【０１９７】
工程２：２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（１．８３８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８８８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２３３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに入れた。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解された２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を単一ノードのマイクロ波反応器中で、１００℃で合計４０分間加熱した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。３ＣＶのヘプタン中の５％のＥｔＯＡｃから、それに続く９ＣＶのヘプタン中の５％から３０％へのＥｔＯＡｃの勾配を、移動相として使用した。生成物を２５０ｎｍの波長を使用して収集した。２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル（１．８１０ｇ、５３％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９９（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ）。
【０１９８】
工程３：２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル（３．１４７ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして塩化水素（ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ、２３．８１ｍＬ、２９．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、そして蒸発した。メタノール（２０ｍＬ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．１１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液をビュッヒ水素化反応器中で５バール及び室温で４．５時間水素化した。酸化白金（ＩＶ）（０．１１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を４時間続けた。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で蒸発して、２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（３．１２ｇ、８７％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
工程４：２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（３．１１８ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．０２ｍＬ、１７．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。カルボノクロリド酸メチル（１．０２４ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で１．５時間撹拌した。更なるカルボノクロリドメチル（０．３４１ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を０．５時間続けた。ＤＣＭ（１７０ｍＬ）を加えた。有機相を０．１ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発して、２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．８５ｇ、８６％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
工程５：２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．８５１ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（５．１９ｇ、５９．８２ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（４．１５ｍＬ、２９．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で１時間加熱した。ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を水（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した水相を３ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２×４５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して、２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メトキシ−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．３６３ｇ、８６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
参考化合物３１
１−（メトキシカルボニル）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩
炭酸カリウム（２．６６ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロイソニコチン酸メチル（５．５ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（８．５０ｇ、４１．６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６９６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（５０．３ｍＬ）を、三つのマイクロ波バイアルに分割し、そして単一ノードのマイクロ波反応器中で１００℃で２０分間加熱した。ＤＣＭで希釈し、濾過し、そして蒸発した。１０ＣＶのヘプタン中の５％のＥｔＯＡｃから２０％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって２８０ｎｍで精製した。残渣をエーテル中に溶解し、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、８．０１ｍＬ、３２．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして溶媒を蒸発して、２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（９．１５ｇ、８６％）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  ２．４１（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），７．６３−７．７６（ｍ，３Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
工程２：２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（９ｇ、２７．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（０．１８５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、ビュッヒ水素化反応器中で５バールで５時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を蒸発して、２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（８ｇ、８７％）を、黄色みがかった固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
工程３：２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（８．２ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．６０ｍＬ、６０．６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。カルボノクロリド酸メチル（２．２５７ｍＬ、２９．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。有機相を２回１ＭのＨＣｌ及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（８．９ｇ、定量的）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
工程４：１−（メトキシカルボニル）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（８．９ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８０ｍＬ）中に溶解した。水（１．６ｍＬ）、臭化リチウム（１７．２１ｇ、１９８．１４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３．７３ｍＬ、９９．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で２．５時間加熱した。冷却した後、これを水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして混合した有機層を水で洗浄した。混合した水層を２ＭのＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の１−（メトキシカルボニル）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（７．７９ｇ、９１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
参考化合物３２
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩
２−クロロイソニコチン酸メチル（２．８ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．０９ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６９２ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３５４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、二つの別個の２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（３０ｍＬ）中で混合した。バイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、暗いオレンジ色の固体を得た。固体をＭＴＢＥ中に溶解し、そして１５分間撹拌し、次いで濾過した。オレンジ色のＭＴＢＥ層を塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、４．０８ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過によって収集した。２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（５．４ｇ、９９％）を、僅かにオレンジ色の固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
工程２：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（５．４ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．３６５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで２時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発して、２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（５．１ｇ、９３％）を、僅かに褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
工程３：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（５．５０ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（７．０３ｍＬ、４０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。カルボノクロリド酸メチル（１．７７４ｍＬ、２２．５３ｍｍｏｌ）を滴下により溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を０．１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで液相分離器を通して乾燥し、そして蒸発して、２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．３３ｇ、９１％）を、褐色の油状物として得た。
【０２０８】
工程４：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．３３ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５ｍＬ）及び水（０．７００ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（１０．１９ｇ、１１７．３７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ３Ｎ（８．１８ｍＬ、５８．６８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた黄色の懸濁液を還流下で１時間加熱した。水（５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水（２回）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２回）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．８２ｇ、９４％）を、僅かに黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
参考化合物３３
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０８ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中に溶解し、次いで４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１６ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７５６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．１０ｇ、４１．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８０℃の油浴で１０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０ＣＶのヘプタン中の０％から２０％へのＥｔＯＡｃの勾配を、移動相として使用した。２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン（３．７２ｇ、６１％）を単離した。
【０２１０】
工程２：２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（２．８６ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２７８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１６１ｍＬ、１９．２４ｍｍｏｌ）を、三つのマイクロ波反応バイアルに等しく分配した。メタノール（４５ｍＬ）中に溶解した２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．７２ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）を、三つの等しい部分に分割し、そしてバイアルに加えた。バイアルに蓋をし、そして単一ノードのマイクロ波反応器中で、１００℃でそれぞれ１０分間加熱した。バイアルの内容物を混合し、そして溶媒を蒸発した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０ＣＶの７：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃを、移動相として使用した。粗製の２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル（２．９２ｇ、７６％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
工程３：２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチン酸メチル（２．９ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール中に溶解し、そして塩化水素（メタノール中の１．２５Ｍ、１１．６３ｍＬ、１４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を蒸発し、そして残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に再溶解し、酸化白金（ＩＶ）（０．２２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５バール及び室温で、ビュッヒ水素化反応器中で２時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を蒸発して、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（３．１２ｇ、９４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
工程４：２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（３．１２ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（４．４５ｍＬ、２５．５５ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリド酸メチル（０．９６６ｍＬ、１２．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。０．１ＭのＨＣｌを加え、そして水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発して、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３．２ｇ、８６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
工程５：２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３．２ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）及び水（０．８００ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（６．１２ｇ、７０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（４．８８ｍＬ、３５．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を還流で５時間加熱した。ＭＴＢＥ（１１０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を加え、相を分離し、そして有機層を水で抽出した。混合した水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．０７ｇ、定量的）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１４】
参考化合物３４
１−（メトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−フェニルイソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（２．５ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．６６ｇ、２１．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０２ｇ、２１．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のメタノール（１５ｍＬ）中で混合した。２滴の水を加え、そしてバイアルに蓋をし、そして１００℃で１０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。固体を濾過によって除去し、そして濾液を部分的に蒸発して、暗赤色のスラリーを得た。ＤＣＭ及び水を加え、そして相を分離した。水相（ｐＨ９）をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、暗赤色の油状物を得た。化合物をバイオタージのＳＮＡＰ３４０ｇＫＰ−ＳＩＬで、均一濃度の９：１のヘプタン／酢酸エチルで２ＣＶ、次いで５ＣＶの９：１から６：４へのヘプタン／酢酸エチルの直線勾配の溶出剤で精製して、２−フェニルイソニコチン酸メチル（１．８３ｇ、５８％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９８（ｓ，３Ｈ），７．３９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），８．０１−８．０９（ｍ，  ２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
工程２：２−フェニルピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−フェニルイソニコチン酸メチル（１．８３ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．０９７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で、室温及び５バールで２．５時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発した。ＤＣＭ及び１０％のＫ２ＣＯ３を加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製の２−フェニルピペリジン−４−カルボン酸メチル（２．１３１ｇ）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
工程３：２−フェニルピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−フェニルピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．３３ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３．７８ｍＬ、２１．７２ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いでカルボノクロリド酸メチル（１．７１０ｍＬ、２１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間４５分撹拌した。更なるＤＩＰＥＡ（１．７２０ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリド酸メチル（０．７７７ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で更に３０分続けた。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、２−フェニルピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．８８ｇ、定量的）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
工程４：１−（メトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−４−カルボン酸
２−フェニルピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．８８ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（４．２５ｍＬ、１６９．６３ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（１１．７６ｍＬ、８４．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた黄色の懸濁液を還流で１時間加熱した。水（６０ｍＬ）及びＭＴＢＥを加えた。有機相を水（２回）で抽出した。集めた水層にＭＴＢＥを加え、そして溶液を３．８ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（２回）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、そして蒸発した。痕跡の水をＭｅＣＮによって共沸的に除去した。１−（メトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−４−カルボン酸（５．２５ｇ、９４％）を、僅かに黄色の半固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
参考化合物３５
２−シクロヘキシル−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−フェニルイソニコチン酸メチル（３．１８２ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）（参考化合物３４、工程１から）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして塩化水素（ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ、１４．３３ｍＬ、１７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を蒸発して、僅かに黄色の固体を得た。残渣をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（０．１０２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で８バールで５時間水素化した。更なる酸化白金（ＩＶ）（１２１ｍｇ）を加え、そして水素化を一晩（１５時間）８バールで続けた。酸化白金（ＩＶ）（１２０ｍｇ）を加え、そして水素化を６０℃で５時間続けた。酸化白金（ＩＶ）（１２０ｍｇ）を加え、そして水素化を６０℃で一晩（１５時間）続けた。反応混合物を珪藻土を含有するフィルターカートンを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発し、そして残渣を真空中で乾燥して、白色の固体を得た。残渣をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に再溶解した。酸化白金（ＩＶ）（３４０ｍｇ）を加え、そして水素化を８バールで、６０℃で一晩（２２時間）続けた。反応混合物を珪藻土を含有するフィルターカートンを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発し、そして残渣を真空中で乾燥して、２−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（３．５０ｇ、８９％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
工程２：２−シクロヘキシルピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１．３４４ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）を、２−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（３．５０ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８８ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に加えた。反応溶液を３時間撹拌した。１．８８ｍＬのＤＩＰＥＡ及び１．３４５ｍＬのクロロギ酸メチルを加え、そして反応を一晩（１６時間）続けた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。相を分離し、そして有機相を液相分離器を使用して乾燥して、粗製の２−シクロヘキシルピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（４．９０ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
工程３：２−シクロヘキシル−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−シクロヘキシルピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（４．９０ｇ、粗製）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）及び水（０．６００ｍＬ）中に溶解した。臭化リチウム（９．２８ｇ、１０６．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．４０ｍＬ、５３．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流下で２時間加熱した。水（６０ｍＬ）及びＭＴＢＥを加えた。有機相を水（２回）で抽出した。ＭＩＢＥを集めた水層に加え、そして溶液を２ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（２回）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２−シクロヘキシル−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．２８ｇ、９１％（２工程で））を、僅かに黄色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
参考化合物３６
１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−カルバモイルイソニコチン酸エチル
イソニコチン酸エチル（１０ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（３．５３ｍＬ、６６．１５ｍｍｏｌ）のホルムアミド（８０ｍＬ、２０１２．４１ｍｍｏｌ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（２．３９９ｍＬ、９９．２３ｍｍｏｌ）及び粉末の硫化鉄（ＩＩ）七水和物（２７．６ｇ、９９．２３ｍｍｏｌ）を、別個に、そして同時に１５分かけて効率的に撹拌しながら、そして氷浴中で冷却しながら加えた。完全な添加後、氷浴を外し、そして撹拌を２時間続けた。２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸ナトリウム（１３２ｍＬ、１３２．３１ｍｍｏｌ）（クエン酸三ナトリウム）を加え、そして混合物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってｐＨ８にした。得られた混合物をＤＣＭで３回抽出し、そして混合した有機抽出物を冷水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。固体の残渣は、生成物を小部分含有していた。粗製の生成物を更に２回上記と同じ処理にかけた後、殆どの所望の生成物が粗製の生成物中に存在し、これをＥｔＯＨから再結晶させた。収量：４．３ｇ。母液をバイオタージで、８０／２０−１０／９０のヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用して更に０．８ｇの生成物を得た。２−カルバモイルイソニコチン酸エチル（５．１ｇ、４０％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３４（ｔ，３Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  １９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
工程２：２−カルバモイルピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩
２−カルバモイルイソニコチン酸エチル（４．２４ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中でスラリー化し、そしてＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１７．４７ｍＬ、２１．８３ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．２４８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をビュッヒ水素化装置中で５バールで水素化した。３時間後、なお出発物質が残っていた。酸化白金（ＩＶ）（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を２時間続け、この時点で酸化白金（ＩＶ）（０．３８７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、そして蒸発して、２−カルバモイルピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩（３．９３ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），１．３１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），２．２６（ｄ，１Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
工程３：２−カルバモイルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル
２−カルバモイルピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩（２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中でスラリー化し、そしてＤＩＰＥＡ（３．４３ｍＬ、１９．６５ｍｍｏｌ）を、続いてカルボノクロリド酸ベンジル（１．１６１ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで２５ｍＬの２ＭのＨＣｌ及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。粗製の生成物を、４ＣＶのヘプタン／ＥｔＯＡｃ、続いて１０ＣＶの１００％のＥｔＯＡｃによる１００ｇのバイオタージカラムで精製した。２−カルバモイルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（１．９９ｇ、７６％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），４．９９−５．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
工程４：２−シアノピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル
２−カルバモイルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（２．４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０ｍＬ、６１８．２１ｍｍｏｌ）中に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、そしてＳＯＣｌ２（３．１４ｍＬ、４３．０７ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして一晩室温で放置した。反応混合物を蒸発し、そして希ＨＣｌ及びＤＣＭ間に分配した。水層をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。粗製の２−シアノピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（２．２５ｇ、９９％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．２１（ｔ，３Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．２５−５．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０２２５】
工程５：２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル
２−シアノピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（２．５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてアジ化ナトリウム（０．８２２ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（１．７４０ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして２ＭのＨＣｌで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（２．８ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
工程６：２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル及び２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（３．４５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてヨードメタン（２．９９ｍＬ、４８．００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．９８ｇ、２８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。水層を２回ＥｔＯＡｃで抽出し、そして混合した有機相を水で洗浄し、そして蒸発した。粗製の生成物を１２カラム体積（ＣＶ）の８８／１２−０／１００のヘプタン／ＥｔＯＡｃによる１００ｇのバイオタージカラムで精製した。２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（１．８４ｇ、５１％）及び２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（１．１４ｇ、３２％）を単離した。２−メチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｑ，２Ｈ），５．５５−５．６２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．３−メチル異性体：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
工程７：１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（０．９２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（０．２３９ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間１０分撹拌し、そして次いで水で希釈し、そして２ＭのＨＣｌで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（８２８ｍｇ、定量的）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，１Ｈ），２．６３−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
参考化合物３７
１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（１．１４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）（参考化合物３６、工程６から）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（０．２８０ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次いで水で希釈し、そして２ＭのＨＣｌで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（９９０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｐ，１Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０９（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｑ，２Ｈ），５．４４（ｔ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
参考化合物３８
２−（シクロヘキシルオキシメチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（ヒドロキシメチル）イソニコチン酸メチル
反応を、二つの別個の１０００ｍＬの丸底フラスコで行った。イソニコチン酸メチル（７０ｇ、５１０．４４ｍｍｏｌ）及び硫酸（２．３４０ｍＬ、４３．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中の還流下の溶液に、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（２１０ｇ、９１８．８０ｍｍｏｌ）の水（３５０ｍＬ）中の溶液を２０分かけて加えた。反応物を２０分間還流し、そして次いで室温まで冷却させた。固体を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨを減圧下で濾液から除去し、そして次いで氷冷下の固体のＮａ２ＣＯ３の注意深い段階的添加によって中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。暗褐色の残渣をシクロヘキサン（３×３００ｍＬ）で処理し、そしてシクロヘキサン層をデカントした。残った暗褐色の残渣を２回のバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０ＣＶのヘプタン中の２５％から１００％へのＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。２−（ヒドロキシメチル）イソニコチン酸メチル（２７．５ｇ、３２％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９０（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  １６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
工程２：２−（フェノキシメチル）イソニコチン酸メチル
２−（ヒドロキシメチル）イソニコチン酸メチル（２．２３２ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、そしてフェノール（１．４２６ｍＬ、１６．０２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．７１ｍＬ、１６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（３．２４ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を滴下により加え、氷浴を外し、そして反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０ＣＶの４：１のヘプタン中のＥｔＯＡｃを移動相として使用した。２−（フェノキシメチル）イソニコチン酸メチル（２．６５ｇ、８２％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９６（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
工程３：２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（フェノキシメチル）イソニコチン酸メチル（２．６ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、次いで酸化白金（ＩＶ）（０．２４３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をビュッヒ水素化反応器中で５バール及び室温で６時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を蒸発した。残渣をＤＣＭ中に取込み、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（２ｇ、７３％）を単離した。
【０２３２】
工程４：２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（２．１３ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２．０３４ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリド酸メチル（０．７８８ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。０．１ＭのＮＨ４Ｃｌを加え、そして水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．５４ｇ、９７％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
工程５：２−（シクロヘキシルオキシメチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．５４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（５．６３ｇ、６４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（４．４９ｍＬ、３２．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を還流下で４時間加熱した。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、相を分離し、そして有機層を水で抽出した。混合した水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（シクロヘキシルオキシメチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．４３ｇ、定量的）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
参考化合物３９
２−（ジフルオロメチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−ホルミルイソニコチン酸メチル
２−（ヒドロキシメチル）イソニコチン酸メチル（８．３６ｇ、５０ｍｍｏｌ）（参考化合物３８、工程１から）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（２５ｇ、５８．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間３０分撹拌した。スルホチオ酸ナトリウム（５９．３ｇ、３７５．００ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ３中に溶解し、そして反応混合物に加えた。懸濁液を室温で１５分間激しく撹拌し、ＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出し、そして混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。５ＣＶの８０：２０から６５：３５へのヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。２−ホルミルイソニコチン酸メチル（７ｇ、８５％）を、オフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ４．００（ｓ，３Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  １６５（Ｍ）＋。
【０２３５】
工程２：２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸メチル
２−ホルミルイソニコチン酸メチル（２．５１ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（２．６１ｍＬ、１９．７６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。冷却を外し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を０℃で加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。混合した有機相を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの５０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０ＣＶの５：１のヘプタン中のＥｔＯＡｃを移動相として使用した。２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸メチル（２．４ｇ、８４％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ４．００（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ）。
【０２３６】
工程３：２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸メチル（２．４ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０ｍＬ）中に溶解した。酸化白金（ＩＶ）（０．２９１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５バール及び室温で７時間、ビュッヒ水素化装置中で水素化した。触媒を濾過によって除去し、新たな酸化白金（ＩＶ）（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を５バール及び室温で６時間続けた。触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を蒸発した。残渣をＤＣＭ中に取込み、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．８５ｇ、７５％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
工程４：２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．８５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２．３３５ｍＬ、１３．４１ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリド酸メチル（０．９０５ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。０．１ＭのＮＨ４Ｃｌを加え、そして水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。粗製の２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．３５ｇ、９８％）を単離した。
【０２３８】
工程５：２−（ジフルオロメチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．３５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中に溶解し、そして水中の１Ｍの水酸化リチウム（１２．１６ｍＬ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌ及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を液相分離器を通す濾過によって乾燥し、そして蒸発した。２−（ジフルオロメチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．２ｇ、９９％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
参考化合物４０
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０ｇ、５２．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして窒素雰囲気下で１℃に冷却した。ＬＡＨ（５７．２ｍＬ、５７．２３ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃より低く保つような速度で溶液に滴下により加えた。得られた混合物を２０℃に到達させ、そしてこの温度で概略１時間撹拌した。次いで反応混合物を１０℃に冷却し、そして２．２ｍＬの水、２．２ｍＬの１５重量／容量％のＮａＯＨ水溶液及び６．６ｍＬの水の連続したゆっくりした添加によって注意深くクエンチし、そして３０分間２０℃で撹拌した。固体を濾過によって除去し、そしてＴＨＦで洗浄した。反応溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発して、粗製の（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール（７．２２ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），１．５１−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，２Ｈ）。
【０２４０】
工程２：４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール（７．２２ｇ、４８．０８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２５．２ｇ、９６．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解し、そして窒素雰囲気下で０℃に冷却した。四臭化炭素（３１．９ｇ、９６．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解し、そして反応混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発した。ペンタン（２５０ｍＬ）をオレンジ色の残渣に加え、これはトリフェニルホスフィンオキシドの沈殿を起こした。オフホワイト色の固体を濾過して除去した。濾液を蒸発し、そしてＩＳＯＬＵＴＥのシリカフラッシュカラム（５０ｇ）で精製した。ペンタン、続いてＥｔＯＡｃ：ペンタン（１％ＥｔＯＡｃ）を溶出剤として使用した。４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（５．４８ｇ、５４％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，２Ｈ）。
【０２４１】
工程３：臭化（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）亜鉛（ＩＩ）
亜鉛粉末（１．４３ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）を、乾燥したフラスコに入れ、そして真空下の７０℃で３０分間加熱した。乾燥ＤＭＡ（２９ｍＬ）及びヨウ素（０．０９２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を赤褐色の色が消えるまで７０℃で加熱した（概略５分）。４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（３．１ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を約４２時間続けた。得られた溶液を次の変換において使用した。
【０２４２】
工程４：２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）イソニコチン酸メチル
窒素下の２−クロロイソニコチン酸メチル（１．６６４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１９８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液に、新しく調製した臭化（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）亜鉛（ＩＩ）（１４．５５ｍｍｏｌ、２９ｍＬのＤＭＡ中の０．５Ｍ）を加え、そして得られた褐色の混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、飽和ＮＨ４Ｃｌ及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、そしてＳＣＸ−２カチオン交換カラムに加えた。カラムをＤＣＭ、ＭｅＯＨで洗浄し、そして次いでＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。ＮＨ３／ＭｅＯＨ層を蒸発して、２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）イソニコチン酸メチル（２ｇ、６７％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３０−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
工程５：２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）イソニコチン酸メチル（５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）で処理し、そして蒸発して、２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−イソニコチン酸メチル塩酸塩（５．６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を得て、これをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、次いで酸化白金（ＩＶ）（０．４１６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をビュッヒ水素化反応器中で５バールで一晩水素化した。触媒を濾過して除去し、そして溶媒を蒸発して、２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（５．１ｇ、８９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
工程６：２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（５．１ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（７．１４ｍＬ、４０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。カルボノクロリド酸メチル（１．８０３ｍＬ、２２．９０ｍｍｏｌ）を溶液に滴下により加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０．１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで液相分離器を通して乾燥し、そして蒸発して、粗製の２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．７ｇ、１０５％）を得た。
【０２４５】
工程７：２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．７ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（１１．８８ｇ、１３６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ３Ｎ（９．５３ｍＬ、６８．３９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。得られた黄色の懸濁液を還流で２時間加熱した。水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水（２回）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２回）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．８２ｇ、８８％）を、白色の固体として得た。
【０２４６】
参考化合物４１
２−（４−フルオロフェネチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５．５ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−フルオロスチリルボロン酸（７．９８ｇ、４８．０８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．９３ｍＬ、４８．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４６４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、五つの等しい部分に分割し、そしてそれぞれの部分をマイクロ波反応容器に入れた。容器を真空にし、そして窒素で充填し戻した。メタノール（１５ｍＬ）をそれぞれの容器に加え、容器を密封し、そして単一ノードのマイクロ波反応器中で１００℃でそれぞれ１０分間加熱した。容器の内容物を集め、そして水及びＤＣＭを加え、相を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１５ＣＶのヘプタン中の６：１から４：１のＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）イソニコチン酸メチル（３．８８ｇ、４７％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９８（ｓ，３Ｈ），７．０４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
工程２：２−（４−フルオロフェネチル）イソニコチン酸メチル
（Ｅ）−２−（４−フルオロスチリル）イソニコチン酸メチル（３．６ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中に溶解した。木炭上のパラジウム（０．１４９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を常圧及び室温で１８時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を蒸発した。２−（４−フルオロフェネチル）イソニコチン酸メチル（３．６３ｇ、９９％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
工程３：２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（４−フルオロフェネチル）イソニコチン酸メチル（３．８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．２５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をビュッヒ水素化装置中で５バール及び室温で５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を蒸発した。残渣をＤＣＭ中に取込み、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３．８９ｇ、定量的）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
工程４：２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３．８９ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３．０６ｍＬ、１７．５８ｍｍｏｌ）を、続いてカルボノクロリド酸メチル（１．６１５ｍＬ、２０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。０．１ＭのＨＣｌ及びＤＣＭを加えた。相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３．１９ｇ、６７％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
工程５：２−（４−フルオロフェネチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３．１８ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中に溶解し、そして臭化リチウム（６．８３ｇ、７８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（５．４５ｍＬ、３９．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を還流下で５時間加熱した。ＭＴＢＥ及び水を加え、相を分離し、そして有機層を水で抽出した。混合した水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥで抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。粗製の２−（４−フルオロフェネチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．３７ｇ）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
参考化合物４２
２−（３，３−ジメチルブチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン（５．５８ｇ、２５ｍｍｏｌ）（参考化合物４、工程１から）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に窒素下で溶解し、そして混合物を−１５℃に冷却した。塩化（３，３−ジメチルブチル）マグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ）（５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、２０分間で滴下により加えて、黄色の溶液を得て、これを−１５℃で３０分間撹拌した。次いで、カルボノクロリド酸メチル（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を１分間で加えた。反応を−１５℃で３０分間続け、そして次いで混合物を−６０℃に冷却した。２時間後、温度は室温に達した。水（２０ｍＬ）を加え、そして溶媒を蒸発した。水相をＤＣＭ（×２）で抽出し、そして混合した有機相を液相分離器を通した。溶媒を蒸発して、黄色の油状物を得た。残渣をバイオタージ（ヘプタン中の０から１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（３．６７ｇ、４４％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
工程２：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（３．６３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。６バールでビュッヒ水素化反応器中で３．５時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を蒸発して、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．６２ｇ、９９％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
工程３：２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．６０６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発した。ＤＣＭ中に再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、油状物を得た。残渣をバイオタージ（溶出剤はヘプタン中の３０−７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．４５ｇ、９８％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
工程４：２−（３，３−ジメチルブチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．４４ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（６．０９ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、続いて水（３０ｍＬ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で３時間５０分撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（×３）で抽出し、そして混合した有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製の２−（３，３−ジメチルブチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．４２ｇ、９４％）を、黒色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
参考化合物４３
２−（４−フルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（４−フルオロベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５．６ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７５４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして塩化（４−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ）（１００ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ）を加えた。褐色の溶液を６０℃で１９時間撹拌した。反応をメタノール（５０．０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及び水で洗浄した。有機層を蒸発し、ＤＣＭ中に溶解し、そしてＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、そして次いで液相分離器を通す通過によって乾燥した。溶媒を蒸発して、褐色の油状物を得た。化合物をバイオタージのＳＮＡＰの３４０ｇＫＰ−ＳＩＬの２回の実行で、２ＣＶの均一濃度の８：２のヘプタン／酢酸エチル、次いで５ＣＶの８：２から５：５へのヘプタン／酢酸エチルの直線勾配の溶出剤によって精製して、７．０８ｇ（８８％）の２−（４−フルオロベンジル）イソニコチン酸メチルを、黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．６８−８．７１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
工程２：２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（４−フルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（５．０６ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．２３４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で一晩室温及び５バールで水素化した。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発した。ＤＣＭ及び１０％のＫ２ＣＯ３を加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３．８１６ｇ、７３．６％）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
工程３：２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．９８１ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４．１４ｍＬ、２３．７９ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いでカルボノクロリド酸メチル（１．８７３ｍＬ、２３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５０分間撹拌した。更なるカルボノクロリド酸メチル（数滴）を加え、そして反応を室温で１時間続けた。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．８２ｇ、９５％）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
工程４：２−（４−フルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．７９７ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（１３．０２ｇ、１４９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（１０．３９ｍＬ、７４．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた黄色の懸濁液を還流で１．５時間加熱した。水（６０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を加えた。有機相を水（×２）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（×２）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、そして蒸発した。痕跡の水をＭｅＣＮによって共沸的に除去した。２−（４−フルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．４３ｇ、８０％）を、ベージュ色の固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
参考化合物４４
２−（３−フルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（３−フルオロベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５．６ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７５４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして塩化（３−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ）（１００ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ）を加えた。褐色の溶液を６０℃で４時間撹拌した。反応をメタノール（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。化合物をバイオタージのＳＮＡＰの３４０ｇのＫＰ−ＳＩＬで、２ＣＶの均一濃度の８：２のヘプタン／酢酸エチルで、次いで５ＣＶの８：２から５：５へのヘプタン／酢酸エチルの直線勾配の溶出剤の２回の実行によって精製して、２−（３−フルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（６．７６６ｇ、８５％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．６８−８．７３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
工程２：２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（３−フルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（６．７６６ｇ、２７．５９ｍｍｏｌ）を、酢酸（７０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．３１３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで４．５時間水素化した。更なる酸化白金（ＩＶ）（０．３１３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を５バールで２時間４０分続けた。触媒を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発した。ＤＣＭ及び１０％のＫ２ＣＯ３を加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製の２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（７．６ｇ、１１０％）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
工程３：２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（７．６ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６．３２ｍＬ、３６．２９ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いでカルボノクロリド酸メチル（３．３ｍＬ、４１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（９．３０ｇ、９９％）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
工程４：２−（３−フルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（９．１５３ｇ、２９．５９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（２０．５６ｇ、２３６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（１６．４１ｍＬ、１１８．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた褐色の懸濁液を還流で２時間加熱した。水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えた。有機相を水（×２）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（×２）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを含有するフィルターを通して濾過し、そして蒸発した。２−（３−フルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（７．０７ｇ、８１％）を、黄色の固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
参考化合物４５
２−（２−フルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（２−フルオロベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５．２ｇ、３０．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして塩化（２−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ）（９０ｍＬ、４５．００ｍｍｏｌ）を加え、そして褐色の溶液を６０℃で１８時間撹拌した。反応をメタノール（５０．０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで蒸発した。化合物をバイオタージのＳＮＡＰの３４０ｇのＫＰ−ＳＩＬで、２ＣＶの８：２の均一濃度のヘプタン／酢酸エチル、次いで５ＣＶの８：２から５：５へのヘプタン／酢酸エチルの直線勾配の溶出剤の２回の実行によって精製して、２−（２−フルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（５．４２ｇ、７３％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
工程２：２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（２−フルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（５．４２ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．２５１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で４時間室温及び５バールで水素化した。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発した。ＤＣＭ及び１０％のＫ２ＣＯ３を加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．４９ｇ、８１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
工程３：２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．４９ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．３５ｍＬ、５３．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１．７９８ｍＬ、２３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。相を分離し、そして有機相を液相分離器使用して乾燥して、粗製の２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（６．１６ｇ、１１２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
工程４：２−（２−フルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（６．１６ｇ、粗製）を、アセトニトリル（４５ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中に溶解した。臭化リチウム（１３．８４ｇ、１５９．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．０５ｍＬ、７９．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流で一晩加熱した。水（９０ｍＬ）及びＭＴＢＥを加えた。有機相を水（×２）で抽出した。集めた水層にＭＴＢＥを加え、そして溶液を２ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（×２）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２−（２−フルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．４８ｇ、７６％）を、僅かに黄色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
参考化合物４６
Ｃｉｓ−１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（１８ｇ、１０４．９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解した。塩化（４−トリフルオロメチル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ）（２７３ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を黄色の溶液に加え、そしてフラスコを一晩６０℃に温めた。反応混合物をメタノールを加えることによってクエンチした。溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。粗製物をバイオタージ装置を使用するクロマトグラフィーにかけた。溶出液、０−１００から出発し１００−０までの酢酸エチル−ヘプタンの直線勾配。２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル（１１．５ｇ、３７．１％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ）。
【０２６８】
工程２：２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル（１１．５ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ）を、酢酸（２００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。酸化白金（ＩＶ）（０．１７７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び７バールで６時間水素化した。触媒を濾過して除去した。新たな酸化白金（ＩＶ）（０．１８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を９バールで７時間続けた。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル及びＮａ２ＣＯ３（水溶液）間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（９．５ｇ、８１％）を単離した。
【０２６９】
工程３：２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（９．５ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（８．２４ｍＬ、４７．２９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解した。カルボノクロリド酸メチル（３．５８ｇ、３７．５０ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌し、エーテルで希釈し、そして１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（１０．９ｇ、９６％）を得た。
【０２７０】
工程４：１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（１０．９ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８０ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（２１．０７ｇ、２４２．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．８２ｍＬ、１２１．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた黄色の懸濁液を還流で加熱した。水（６０ｍＬ）及びＭＴＢＥを加えた。有機相を水（×２）で抽出した。集めた水層にＭＴＢＥを加え、そして溶液をＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸（９．１４ｇ、８７％）を得た。
【０２７１】
工程５：Ｃｉｓ−１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸（１４．６５ｇ、４２．４３ｍｍｏｌ）を、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）中に懸濁し、そして還流下で１分間加熱し、次いで室温で３日間撹拌した。固体を単離し、そして真空下で乾燥した。Ｃｉｓ−１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸（９．３ｇ、６３．５％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ）。
【０２７２】
参考化合物４７
１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：４−シアノ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
４−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８．７５ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｇｅｎｅ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の窒素下の溶液に、１００ｍＬのＤＭＥ中の１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（８．１３ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８３ｍＬ、８３．２６ｍｍｏｌ）（１Ｍ）を、３０分かけて−２０ないし−１０℃で同時に加えた。溶液を−２０℃で２時間撹拌し、そして次いで一晩で室温まで温まらせた。オレンジ色の反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、溶液を２０分間撹拌し、そして次いでジエチルエーテル（３×）及びＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機相を食塩水で１回洗浄し、そして次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、褐色の油状物を得た。油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの２０−６０％の勾配を溶出剤として使用して精製した。４−シアノ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７．９６ｇ、８７．９％）を、黄色の油状物として単離した。
【０２７３】
工程２：１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
水（５０ｍＬ）中の、４−シアノ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、過酸化水素（５ｍＬ、２０６．７８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３．６１ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ）を、８０℃で一晩加熱した。１ＭのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．６７ｇ、７５％）を得た。
【０２７４】
参考化合物４８
１−（メトキシカルボニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（８．１ｇ、４７．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０９１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解した。塩化（３−トリフルオロメチル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ）（１４２ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）をオレンジ色の溶液に加え、そしてフラスコを一晩６０℃に温めた。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、そして殆どの溶媒を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。粗製物をバイオタージ装置を使用するクロマトグラフィーにかけた。溶出剤、２０−８０から出発し、そして４０−６０までの直線勾配の酢酸エチル−ヘプタン。２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル（１２．８３ｇ、９２％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．６７−８．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０２７５】
工程２：２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル（１２．８３ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．１９７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５０ｍＬ）に加えた。反応混合物をビュッヒ水素化反応器中で６時間室温及び５バールで水素化した。触媒を濾過して除去し、そして新たな酸化白金（ＩＶ）（０．２６ｇ）を加えた。水素化を一晩６バールで続けた。触媒を濾過して除去し、そして溶媒を蒸発した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。粗製の２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１４．４ｇ、１１０％）を単離した。
【０２７６】
工程３：２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（６．０ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（６．９４ｍＬ、３９．８３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解した。カルボノクロリド酸メチル（２．２５８ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。エーテルを加え、そして反応混合物を１ＭのＨＣｌ及びＮａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（６．１ｇ、８５％）を得た。
【０２７７】
工程４：１−（メトキシカルボニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（６．１ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）及びＬｉＢｒ（１１．７９ｇ、１３５．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（９．４１ｍＬ、６７．９０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を還流で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして一晩撹拌した。酢酸エチル及び３ＭのＨＣｌ間に溶解した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、１−（メトキシカルボニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．８ｇ、９９％）を得た。
【０２７８】
参考化合物４９
１−（メトキシカルボニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：臭化（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）
乾燥したフラスコ中で、亜鉛粉末（２．４８９ｇ、３８．０７ｍｍｏｌ）を無水のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に窒素下で懸濁した。得られた懸濁液を６０℃に温め、次いで１，２−ジブロモエタン（０．１２６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの温度で１５分間撹拌した。これを室温に冷却し、次いでクロロトリメチルシラン（０．１４９ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．４６ｍＬ、２９．２８ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして撹拌を室温で４時間続けた。撹拌機のスイッチを切って、沈殿物を沈降させた。上清を次の変換に使用した。
【０２７９】
工程２：２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、新しく製造した臭化（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）（８．９１ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ）を、２−クロロイソニコチン酸メチル（３．３５ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．３９９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の窒素下の乾燥フラスコ中の溶液に加えた。得られた赤色の混合物を６０℃で一晩（１６時間）加熱した。室温に冷却した後、反応を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。相の分離後、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣を１００ｍＬのＭＴＢＥ中に溶解した。不溶性物質を濾過して除去し、そして濾液を蒸発した。ＳＮＡＰ３４０ｇＫＰ−ＳＩＬのバイオタージによる、１ＣＶのヘプタン／酢酸エチルの８：２の均一濃度、次いで６ＣＶの８：２から５：５へのヘプタン／酢酸エチルの直線勾配の精製により、２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル（４．６１ｇ、８０％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
工程３：２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル（４．６１３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．２６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で３時間室温及び５バールで水素化した。更なる酸化白金（ＩＶ）（１６０ｍｇ）を加え、そして水素化を室温の５バールで２時間続けた。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発した。ＤＣＭ及び１０％のＫ２ＣＯ３を加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．２０ｇ、８９％）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
工程４：２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の、クロロギ酸メチル（１．３９９ｍＬ、１８．０７ｍｍｏｌ）を、２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．１９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．２８ｍＬ、４１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を１．５時間室温で撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。相を分離し、そして有機相を液相分離器を使用して乾燥して、粗製の２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．４２ｇ、１０９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
工程５：１−（メトキシカルボニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
粗製の２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．４２ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）及び水（０．８００ｍＬ）中に溶解した。臭化リチウム（９．６６ｇ、１１１．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．７１ｍＬ、５５．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流で１時間４５分加熱した。水（９０ｍＬ）及びＭＴＢＥを加えた。有機相を水で抽出した。集めた水層にＭＴＢＥを加え、そして溶液を２ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（×２）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、１−（メトキシカルボニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．７２ｇ、９８％）を、僅かに黄色の半固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
参考化合物５０
１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：臭化（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）
乾燥したフラスコ中で、亜鉛粉末（０．７６９ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に窒素下で懸濁した。得られた懸濁液を６０℃に温め、次いで１，２−ジブロモエタン（０．０４２ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの温度で１５分間撹拌した。これを室温に冷却し、次いでクロロトリメチルシラン（０．０５０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を２分かけて加え、次いで撹拌を室温で２２時間続けた。撹拌を停止し、沈殿物を沈降させた。上清を次の変換に使用した。
【０２８４】
工程２：２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（４．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６４７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の窒素下の乾燥フラスコ中の溶液に、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の、新しく調製した臭化（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）（１２．５６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた鮮やかな黄色の混合物を６０℃で２時間３０分加熱し、次いで室温に冷却した。反応を１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。これを酢酸エチルで希釈した。相の分離後、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣を５０ｍＬのＭＴＢＥ中に懸濁し、そして超音波処理し、次いで黄色の不溶性物質を濾過して除去し、そしてＭＴＢＥで洗浄した。濾液の体積は約１５０ｍＬに増加し、次いで５ｍＬのＭｅＯＨを、続いて塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ）（７．００ｍＬ、２８．００ｍｍｏｌ）を加えた。無色の沈殿物が形成し、次いでこれを再溶解した。溶媒を蒸発した。残渣を約１５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、そして次いでＭＴＢＥ及びヘプタンを加えた。油状物が形成し、これを摩砕し、そして数分後固体が形成し始めた。これを超音波処理し、そして次いで室温で２０分間撹拌した。形成した固体を収集し、そしてＭＴＢＥで洗浄し、そして乾燥した。固体をＤＣＭ中に溶解し、そして１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄した。相の分離後、水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソニコチン酸メチル（８．０４ｇ、９２％）を、淡黄色の油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．６８−８．７２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
工程３：２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソニコチン酸メチル（８．０４ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．３４３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を５バールでビュッヒ水素化反応器中で５時間水素化した。反応混合物を珪藻土のフィルターカートンを通して濾過し、そして触媒をメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、そして１０％のＮａ２ＣＯ３で洗浄した。相の分離後、水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（８．１９ｇ、１００％）を、暗褐色の油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
工程４：２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（８．１９ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．４０ｍＬ、３０．９７ｍｍｏｌ）を、続いてカルボノクロリド酸メチル（２．２３６ｍＬ、２８．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル及び３．８ＭのＨＣｌ間に分配した。相の分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（９．７２ｇ、１００％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
工程５：１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（９．７２ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）中の溶液に、臭化リチウム（１８．２ｇ、２０９．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５ｍＬ、１０８．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。水及びＭＴＢＥを加えた。有機相を水で２回抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に調節し、そして次いでＤＣＭ（３×）で抽出した。混合物を珪藻土のフィルターカートンを通して濾過した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸（８．７５ｇ、９４％）を、淡黄色の固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８８】
参考化合物５１
２−（４−クロロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（４−クロロベンジル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−クロロベンジル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７３７ｇ、２６．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２００ｍＬ）中の窒素下の溶液に、２００ｍＬのＤＭＥ中の１−（イソシアノメチル−スルホニル）−４−メチルベンゼン（７．９０ｇ、４０．４７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１ｍＬ、８０．９４ｍｍｏｌ）を、温度が０℃より上に上昇することがないように、１時間かけて同時に加えた。溶液を−２０℃で２時間撹拌し、そして次いで一晩で室温まで温まらせた。水（２００ｍＬ）をオレンジ色の反応混合物に加え、そして溶液を２０分間撹拌し、そして次いで３×ジエチルエーテル及び３×ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を混合し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、褐色の残渣を得た。更なる精製をバイオタージ（３４０ｇのカラム、３回実行、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２０−６０％ＥｔＯＡｃの勾配）で行って、２−（４−クロロベンジル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５４ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ，１．２１−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．５８−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．５５−３．２７（ｍ，４Ｈ），４．０６−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．６０（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．３４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５，２３７（Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０２８９】
工程２：２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩
濃ＨＣｌ（２０ｍＬ、６５１．１１ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロベンジル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５４ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を２０分間撹拌した。混合物を２０ｍＬのマイクロ波バイアルに移した。バイアルに蓋をし、そして１４０℃で３０分間、単一ノードのマイクロ波反応器中で加熱した。反応溶液の濃縮により、粗製の２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（５．３４ｇ、１１１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４，２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
工程３：２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
粗製の２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（５．３４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ、６０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を２時間還流し、そして次いで濃縮して、僅かに黄色の固体を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に取込んだ。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、混合した有機層を液相分離器で乾燥し、そして蒸発して、２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３．８５ｇ、８７％）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８，２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
工程４：２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３．７２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．８５ｍＬ、２７．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１．４３１ｍＬ、１８．４８ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。反応溶液を一晩（１６時間）撹拌した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、液相分離器を使用して乾燥し、そして蒸発して、２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（４．７４ｇ、１１０％）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６，３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
工程５：２−（４−クロロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（４．７４ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解し、続いてＬｉＯＨ（０．４３０ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を水中に取込んだ。ｐＨを２ＭのＨＣｌの添加によって＜２に調節した。生成物は良好に溶解せず、そして水相をＤＣＭ及び酢酸エチルにより抽出する試みは失敗した。代わりに、混合物を濃縮し、次いで濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、黄色の固体の物質を得た。水相はある程度の生成物を明らかに含有し、そしてＤＣＭ（×３）で抽出し、そして液相分離器で乾燥して、約５００ｍｇを得た。粗製の２−（４−クロロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．２７ｇ、定量的）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２，３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
参考化合物５２
１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：臭化（４−（メチルスルホニル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）
亜鉛粉末（２．８１ｇ、４２．９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に窒素下で懸濁し、そして６０℃に加熱した。１，２−ブロモエタン（０．３３６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間６０℃で撹拌した。これを周囲温度に冷却し、ＴＭＳＣｌ（０．１５６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間周囲温度で撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解された１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（８．９２ｇ、３５．８１ｍｍｏｌ）を１５分かけて加え、そして得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。撹拌を停止し、そして上清を次の反応で使用した。
【０２９４】
工程２：２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５．１２ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３７９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に窒素下で溶解した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、新しく調製した臭化４−（メチルスルホニル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）（１１．２６ｇ、３５．８１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６０℃で３時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加えた。これをＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。バイオタージ装置を使用して精製した。酢酸エチル及びヘキサンを溶出剤として使用した。勾配、酢酸エチルの０％から１００％まで。２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−イソニコチン酸メチル（８．０ｇ、８８％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．００（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
工程３：２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）イソニコチン酸メチル（８．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を、酢酸（２５０ｍＬ）中に溶解した。活性炭を加え、そして３０分間撹拌した。活性炭を濾過して除去した。溶液に、ＰｔＯ２（０．１１９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をビュッヒ水素化反応器中で一晩室温及び９バールで水素化した。触媒を濾過して除去した。溶媒を蒸発した。粗製物をＮａ２ＣＯ３（水溶液）及び酢酸エチル間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして蒸発して、２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（５．３８ｇ、６５．９％）を得た。
【０２９６】
工程４：２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（５．８８ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（４．９３ｍＬ、２８．３２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解した。カルボノクロリド酸メチル（２．１４１ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を１ＭのＫＨＳＯ４及びジエチルエーテル間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして蒸発して、２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．５ｇ、７９％）を得た。
【０２９７】
工程５：１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．５ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（１０．３４ｇ、１１９．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．２５ｍＬ、５９．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を還流で２時間加熱した。水及びＭＴＢＥを加えた。有機相を水（×２）で抽出した。集めた水層に酢酸エチルを加え、そして溶液をＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いで酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、セライトを通して濾過し、そして蒸発して、１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．２ｇ、７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９８】
参考化合物５３
２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（３，４−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５．６ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７５４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に窒素下で溶解した。臭化（３，４−ジフルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ）（１００ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ）を加え、そして褐色の溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応をメタノール（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。化合物をバイオタージのＳＮＡＰの３５０ｇのＫＰ−ＳＩＬにより、２ＣＶの８：２の均一濃度のヘプタン／酢酸エチル、次いで６ＣＶの８：２から５：５へのヘプタン／酢酸エチルの溶出剤の直線勾配で精製して、２−（３，４−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（７．７ｇ、９０％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
工程２：２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（３，４−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（７．７ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）を、酢酸（７５ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．３３２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで４時間４５分水素化した。更なる酸化白金（ＩＶ）（０．１６６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を５バールで２時間続けた。更なる酸化白金（ＩＶ）（０．１６６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を５バールで１時間２０分続けた。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発した。ＤＣＭ及び１０％のＫ２ＣＯ３を加え、そして相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製の２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（８．１３３ｇ、１０３％）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
工程３：２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（８．１１５ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６．３０ｍＬ、３６．１６ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いでカルボノクロリド酸メチル（３．３ｍＬ、４１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ  飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を液相分離器を通し、そして蒸発した。残渣を８０／２０のエーテル／ペンタン中に再溶解し、溶液を１ＭのＨＣｌで５回、次いで飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（７．０５ｇ、７１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
工程４：２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（７．０１０ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中に溶解した。臭化リチウム（１４．８８ｇ、１７１．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．８７ｍＬ、８５．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた黄色の懸濁液を還流で３時間加熱した。水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えた。有機相を水（×２）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（×２）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（６．６２ｇ、９９％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
参考化合物５４
２−（２，５−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（２，５−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５．６ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７５４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、臭化（２，５−ジフルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ）（１００ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ）を、窒素下で滴下により加えた。反応混合物を６０℃で１５時間加熱した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして次いで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をエタノール中に懸濁し、濾過し、そして固体をエタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いでＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、（８．１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を２０分間撹拌し、固体を収集し、ＭＴＢＥ（×２）で洗浄し、そして空気乾燥した。固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を液相分離器を使用して乾燥し、そして蒸発して、２−（２，５−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（６．８ｇ、７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
工程２：２−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（２，５−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（６．８ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（０．２９３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（６８ｍＬ）中の混合物を、ビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで５時間水素化した。更なるＰｔＯ２（１９０ｍｇ）を加え、そして水素化を室温及び５バールで更に８０分間続けた。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして触媒をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして有機層を液相分離器を使用して乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をイソ−ヘキサン／エーテル中に溶解し、そして濾過した。溶媒を真空中で蒸発して、２−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（６．６５ｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
工程３：２−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（６．６５ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５．１６ｍＬ、２９．６３ｍｍｏｌ）中の溶液に、カルボノクロリド酸メチル（２．５３ｍＬ、３２．１０ｍｍｏｌ）を滴下により室温の窒素下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を０．１５ＭのＨＣｌ（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、液相分離器を使用して乾燥し、そして蒸発して、２−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（８．１ｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
工程４：２−（２，５−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（８．０８ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８５ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）中の溶液に、臭化リチウム（４．９５ｍＬ、１９７．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３．６９ｍＬ、９８．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で２．５時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。水（１５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そして有機相を水で２回抽出した。水相を混合し、そして４．０ＭのＨＣｌを１のｐＨが得られるまで加えた。水相をＭＴＢＥ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発して、２−（２，５−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（７．４ｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
参考化合物５５
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（２，６−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５．６００ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７５４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に窒素下で溶解し、そして臭化（２，６−ジフルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１００ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を６０℃で４時間撹拌してから、これを室温に冷却し、そしてメタノール（５０．０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。粗製の生成物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に溶解し、固体を濾過して除去し、そしてＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、８．１６ｍＬ、３２．６４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を１０分間撹拌してから、沈殿物を濾過して除去し、ＭＴＢＥで洗浄し、ＭＴＢＥ／飽和ＮａＨＣＯ３中に溶解した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（２，６−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（５．０３ｇ、５８．６％）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．８７−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．６３−８．７０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
工程２：２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（２，６−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（５．０３１ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）を、酢酸（４９ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．２１７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで５時間水素化した。更なる酸化白金（ＩＶ）（０．１０８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を１時間続けた。更なる酸化白金（ＩＶ）（０．１０８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を再び１．５時間水素化した。更なる酸化白金（ＩＶ）（０．１０８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。合計８．５時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、そして触媒をＭｅＯＨで洗浄した。溶離液を濃縮し、そしてＤＣＭ及び１ＭのＫ２ＣＯ３を加えた。相を分離し、そして有機相を食塩水で洗浄してから、これを乾燥し、そして濃縮して、２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（５．０１ｇ、９７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
工程３：２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（５．００８ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２１ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（３．８９ｍＬ、２２．３２ｍｍｏｌ）を、続いてカルボノクロリド酸メチル（２．０５０ｍＬ、２６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間後、溶液を０．１ＭのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．９８ｇ、９８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
工程４：２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．９８ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（１２．６９ｇ、１４６．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．１３ｍＬ、７３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を還流で３．５時間加熱し、次いで水（６０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）を加えた。有機相を水（×２）で抽出した。混合した水相を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（×２）で抽出した。混合した有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして濃縮して、２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．７２ｇ、８２％）を、明るい黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
参考化合物５６
２−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（３，５−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５．６００ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７５４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に窒素下で溶解し、次いで塩化（３，５−ジフルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１００ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を６０℃で３時間撹拌してから、これを室温に冷却し、そしてメタノール（５０．０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤の２ＣＶの８：２の均一濃度のヘプタン／ＥｔＯＡｃ、次いで６ＣＶのヘプタン中の２０％から５０％へのＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用して精製した。２−（３，５−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（７．４２ｇ、８６％）を、油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｔｔ，１Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．６７−８．７５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
工程２：２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（３，５−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（７．４１７ｇ、２８．１８ｍｍｏｌ）を、酢酸（７２ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．３２０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで５時間水素化した。反応化合物をセライトを通して濾過し、そして触媒をＭｅＯＨで洗浄した。溶離液を濃縮し、そしてＤＣＭ及び１ＭのＫ２ＣＯ３を加えた。相を分離し、そして有機相を食塩水で洗浄してから、これを乾燥し、そして濃縮して、２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（７．０８ｇ、９３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
工程３：２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（７．０８２ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５．５０ｍＬ、３１．５６ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いでカルボノクロリド酸メチル（２．８８ｍＬ、３６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで更なるカルボノクロリド酸メチル（０．７ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで０．１ＭのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（８．５５ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
工程４：２−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（８．４５９ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８５ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）中に溶解した。臭化リチウム（１７．９５ｇ、２０６．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４．３３ｍＬ、１０３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を還流で１．５時間加熱してから、水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えた。有機相を水（×２）で抽出した。混合した水相を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（×２）で抽出した。混合した有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。粗製の生成物をＭＴＢＥ中に再溶解し、そして０．１ＭのＨＣｌ（×２）及び水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（６．８８ｇ、８５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
参考化合物５７
２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（２，４−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５．２ｇ、３０．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に窒素下で溶解し、そして塩化（２，４−ジフルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、９０ｍＬ、４５．００ｍｍｏｌ）を加え、そして褐色の溶液を６０℃で一晩（１８時間）撹拌した。反応をメタノール（５０．０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、赤色の油状物を得た。粗製物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に再溶解し、そして固体を濾過して除去した。塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、７．５８ｍＬ、３０．３１ｍｍｏｌ）を撹拌中に滴下により加え、そして懸濁液が形成した。懸濁液を室温で１５分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、そしてＭＴＢＥで洗浄した。固体をＭＴＢＥ／飽和ＮａＨＣＯ３中に溶解した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（２，４−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（７．０１１ｇ、８８％）を、赤色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），６．７７−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
工程２：２−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（２，４−ジフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル（７．０１１ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．３０２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で４．５時間室温及び５バールで水素化した。酸化白金（ＩＶ）（１７４ｍｇ）を加え、そして水素化を室温の５バールで２時間水素化した。更なる酸化白金（ＩＶ）（１８５ｍｇ）を加え、そして水素化を室温の５バールで２時間続けた。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発した。ＤＣＭ及び１０％のＫ２ＣＯ３を加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（７．１０３ｇ、９９％）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
工程３：２−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（７．１ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、３７．３２ｍｍｏｌ）を、続いてカルボノクロリド酸メチル（２．３ｍＬ、２９．２１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加を完了した後、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで２ＭのＨＣｌを加えた。有機層をＭＴＢＥで希釈し、二相性の混合物を濾過して、不溶性物質を除去し、そして相の分離後、有機層を食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（８．５１ｇ、９９％）を、暗色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
工程４：２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
臭化リチウム（１８．０６ｇ、２０７．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（１４．４２ｍＬ、１０４．００ｍｍｏｌ）を、続いてアセトニトリル（４０ｍＬ）中の、２−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（８．５１ｇ、２６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で２時間３０分加熱し、次いで室温に冷却し、そして水及びＭＴＢＥを加えた。有機相を水で２回抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に調節し、そして次いでＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（７．４８ｇ、９２％）を、オレンジ色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
参考化合物５８
２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：臭化（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）
乾燥したフラスコ中で、亜鉛粉末（１．５２６ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中に窒素下で懸濁した。得られた懸濁液を６０℃に温め、次いで１，２−ジブロモエタン（０．０８４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの温度で１５分間撹拌した。これを室温に冷却し、次いでクロロトリメチルシラン（０．０９９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で２０分間撹拌した。次いで、無水のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中に溶解した１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）を、７分かけて加え、そして撹拌を室温で１時間続け、次いで撹拌を停止して、固体を沈降させた。上清を次の変換で使用した。
【０３１９】
工程２：２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（３．０ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６０６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に窒素下で溶解した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、新しく調製した臭化（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）（５．４１ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）を、黄色の溶液に加え、そしてフラスコを６０℃で一晩温めた。反応混合物をメタノールを加えることによってクエンチした。溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣をバイオタージ装置を使用するクロマトグラフィーにかけた。溶出剤、２０−８０から出発し、そして６０−４０までの直線勾配の酢酸エチル−ヘプタン。２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル（４．１ｇ、７５％収率）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．７０−８．７４（ｍ，１  Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
工程３：２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル（４．５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．３６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を５バールでビュッヒ水素化反応器中で３時間４５分水素化した。反応混合物を珪藻土のフィルターカートンを通して濾過し、そして触媒をメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、そして１０％のＮａ２ＣＯ３で洗浄した。相の分離後、水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．１１ｇ、９０％）を、淡黄色の油状物として得て、これは静置により部分的に固化した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
工程４：２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．１０ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の氷浴で冷却された溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ）を、続いてカルボノクロリド酸メチル（１．１１２ｍＬ、１４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加を完了した後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル及び３．８ＭのＨＣｌ間に分配した。相の分離後、有機層を食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、粗製の２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（４．９４ｇ、１０２％）を、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
工程５：２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（４．９４ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中の溶液に、臭化リチウム（９．１０ｇ、１０４．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．２６ｍＬ、５２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。水を加え、そしてアセトニトリルを蒸発によって除去した。水層を更に水で希釈し、次いでＭＴＢＥで洗浄した。有機層を水で抽出した。混合した水層を３．８ＭのＨＣｌで酸性化し、無色の沈殿物が形成された。水層をＤＣＭで３回抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．５８ｇ、９６％）を、淡黄色の粘性の油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
参考化合物５９
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：臭化（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）
乾燥したフラスコ中で、亜鉛粉末（３．０５ｇ、４６．６９ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に窒素下で懸濁した。得られた懸濁液を６０℃に温め、次いで１，２−ジブロモエタン（０．１６８ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの温度で１５分間撹拌した。これを室温に冷却し、次いでクロロトリメチルシラン（０．２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間１５分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ）を、六つの等しい部分で１０分ごとに氷冷下で加えた。完全な添加後、氷浴を外し、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで撹拌を停止して、固体を沈降させた。上清を次の変換で使用した。
【０３２４】
工程２：２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（５．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６９３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の窒素下の乾燥フラスコ中の溶液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、新しく調製した臭化（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）（１２．５５ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた鮮やかな黄色の混合物を６０℃で２時間２０分加熱し、次いで室温に冷却した。反応を１０％のＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。これを酢酸エチルで希釈した。相の分離後、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣を１５０ｍＬのＭＴＢＥ中に懸濁し、そして超音波処理し、次いで黄色の不溶性物質を濾過して除去し、そしてＭＴＢＥで洗浄した。濾液の体積は約２００ｍＬに増加し、次いで塩化水素（７．５０ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）（ジオキサン中の４Ｍ）を滴下により加えた。無色の沈殿物が形成した。得られた懸濁液を約１時間撹拌し、次いで２分間超音波処理した。形成された固体を収集し、そしてＭＴＢＥで洗浄し、そして乾燥した。固体をＤＣＭ中に溶解し、そして１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄した。相の分離後、水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル（８．２６ｇ、８８％）を、淡いオレンジ色の油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．６８−８．７５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
工程３：２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソニコチン酸メチル（８．２６ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．４４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を５バールでビュッヒ水素化反応器中で８時間水素化した。反応混合物を珪藻土のフィルターカートンを通して濾過し、そして触媒をメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、そして１０％のＮａ２ＣＯ３で洗浄した。相の分離後、水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（８．４ｇ、１００％）を、淡黄色の油状物として単離し、これは静置により部分的に固化した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
工程４：２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（５．９６ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の氷浴で冷却された溶液に、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ、２２．９６ｍｍｏｌ）を、続いてカルボノクロリド酸メチル（１．６１７ｍＬ、２０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。添加を完了した後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル及び３．８ＭのＨＣｌ間に分配した。相の分離後、有機層を食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（７．１７ｇ、１０２％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０３２７】
工程５：２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（７．１７ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中の溶液に、臭化リチウム（１３．２０ｇ、１５２．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．５４ｍＬ、７６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。水を加え、そしてアセトニトリルを蒸発によって除去した。水層を更に水で希釈し、次いでＭＴＢＥで洗浄した。有機層を水で抽出した。混合した水層を３．８ＭのＨＣｌで酸性化し、無色の沈殿物が形成した。固体をＤＣＭで６回抽出した。水層をＤＣＭで２回再び抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（６．５６ｇ、９５％）を、オフホワイト色の固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
参考化合物６０
１−（メトキシカルボニル）−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：臭化（３，４，５−トリフルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）
亜鉛粉末（２．６２ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１．６９６ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）を、乾燥したフラスコに入れ、そして真空下で３０分間１５０℃で加熱した。フラスコを室温に到達させた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び１，２−ジブロモエタン（０．１１５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を沸騰が起こるまで加熱し、そして次いでフラスコを室温に到達させた。クロロトリメチルシラン（０．０３４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を再び沸騰が起こるまで加熱した。フラスコを氷浴で冷却し、そして次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した５−（ブロモメチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼン（６ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。氷浴を外し、そして反応物を室温で２０時間撹拌した。固体を沈降させ、そして上清を次の変換で使用した。
【０３２９】
工程２：２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル塩酸塩
２−クロロイソニコチン酸メチル（３．５ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．２０８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで新しく製造した臭化（３，４，５−トリフルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の１．０６Ｍ）（２５．１ｍＬ、２６．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、そしてＴＨＦを蒸発した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ＮＨ４Ｃｌ及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して、赤色の油状物（５ｇ）を得た。ＭＴＢＥ（７０ｍＬ）を加え、不溶性物質を濾過して除去し、そしてＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液に、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、５．１０ｍＬ、２０．４０ｍｍｏｌ）を滴下により加え、オレンジ色の沈殿物が形成した。混合物を氷浴で冷却した。沈殿物を濾過して取出し、冷ＭＴＢＥで洗浄し、そして真空中で乾燥して、２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（４．００ｇ、６１．７％）を、オレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．０２（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．８７−８．９３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
工程３：２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）イソニコチン酸メチル塩酸塩（４ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．１４３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで３時間水素化した。更なる酸化白金（ＩＶ）（０．０２９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を２０分間続けた。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で蒸発して、２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（３．９６ｇ、９７％）を、褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
工程４：２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（３．９５７ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．６８ｍＬ、２６．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてカルボノクロリド酸メチル（１．０５９ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、液相分離器を通して乾燥し、そして真空中で蒸発して、２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（４．０１ｇ、９５％）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
工程５：１−（メトキシカルボニル）−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（４．０１ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中に溶解した。臭化リチウム（２．３２９ｍＬ、９２．９０ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（６．４４ｍＬ、４６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間還流した。反応物を室温に冷却した。水（２００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を水（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した水相を３ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（２×４００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して、１−（メトキシカルボニル）−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．４２ｇ、８９％）を、明るい褐色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３３】
参考化合物６１
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：臭化（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）亜鉛（ＩＩ）
乾燥したフラスコ中で、亜鉛粉末（２．４９３ｇ、３８．１３ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中に窒素下で懸濁した。得られた懸濁液を６０℃に温め、次いで１，２−ジブロモエタン（０．１３７ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの温度で１５分間撹拌した。これを室温に冷却し、次いでクロロトリメチルシラン（０．１６１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で４５分間撹拌した。次いで、無水のテトラヒドロフラン（２３．００ｍＬ）中に溶解された１−（ブロモメチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（９ｇ、３１．７７ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。撹拌を室温で１６時間続け、次いで撹拌を停止して、固体を沈降させた。上清を次の変換で使用した。
【０３３４】
工程２：２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（４ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５３９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の窒素下の乾燥したフラスコ中の溶液に、臭化（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）亜鉛（ＩＩ）（１１．０８ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４６ｍＬ）中の新しく調製した溶液を加えた。得られた鮮やかな黄色の溶液を６０℃で３５分間加熱し、次いで室温で１時間撹拌した。反応をメタノール（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、褐色の油状物を得た。粗製物をＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）中に再溶解し、そして固体を濾過して除去した。塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ、６．４２ｍＬ、２５．６６ｍｍｏｌ）を撹拌中に滴下により加え、そして懸濁液が形成された。懸濁液を室温で１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、そしてＭＴＢＥで洗浄した。ＭＴＢＥ／飽和ＮａＨＣＯ３中に再溶解した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）イソニコチン酸メチル（７．１３２ｇ、９０％）を、褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２８（ｓ，１８Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
工程３：２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）イソニコチン酸メチル（３．５３８ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を、酢酸（３０ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．１１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で室温及び５バールで５時間４５分水素化した。触媒を濾過して除去し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして溶離液を蒸発した。ＤＣＭ及び１０％のＫ２ＣＯ３を加え、そして相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製の２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３．８０ｇ、１０６％）を、ベージュ色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
工程４：２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３．６９１ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（２．２３３ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）を、続いてカルボノクロリド酸メチル（１．２６２ｍＬ、１６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３．９１ｇ、９１％）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
工程５：２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（３．８８６ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（６．６９ｇ、７７．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．３４ｍＬ、３８．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた黄色の懸濁液を還流で加熱した。５時間後、水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）を加えた。有機相を水（×２）で抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そして次いでＭＴＢＥ（×３）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．７２３ｇ、９９％）を、黄色のゴム状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
参考化合物６２
２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：臭化ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５亜鉛（ＩＩ）
乾燥したフラスコ中で、亜鉛粉末（２．４ｇ、３６．７０ｍｍｏｌ）を、無水のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に窒素下で懸濁した。得られた懸濁液を６０℃に温め、次いで１，２−ジブロモエタン（０．１２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの温度で２０分間撹拌した。これを室温に冷却し、次いでクロロトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３０分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５（５ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）（９９．２％重水素化）を分割して３０分かけて加え、次いで撹拌を室温で１８時間続けた。撹拌を停止して、沈殿物を沈降させた。上清を次の変換で使用した。
【０３３９】
工程２：２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５イソニコチン酸メチル
２−クロロイソニコチン酸メチル（３．９５ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５３２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の窒素下の乾燥したフラスコ中の溶液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、新しく調製した臭化ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５亜鉛（ＩＩ）（６．８６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた鮮やかな黄色の混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応を１０％のＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。これを酢酸エチルで希釈した。相の分離後、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中に懸濁し、そして超音波処理し、黄色の不溶性物質を濾過して除去し、そしてＭＴＢＥで洗浄した。濾液の体積は約１５０ｍＬに増加し、次いで５ｍＬのＭｅＯＨを、続いて塩化水素（５．７５ｍＬ、２３．００ｍｍｏｌ）（ジオキサン中の４Ｍ）を加えた。無色の沈殿物が形成した。混合物を１０分間撹拌し、５分間超音波処理し、次いで固体を収集し、そしてＭＴＢＥで洗浄した。固体をＭｅＯＨと共に分液漏斗に移し、そしてＭＴＢＥで希釈した。次いで１０％のＮａ２ＣＯ３を加え、そして激しく振盪した。相の分離後、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５イソニコチン酸メチル（４．７８ｇ、８９％）を、淡黄色の油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．６６−８．７４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
工程３：２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５イソニコチン酸メチル（４．６９ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）を、酢酸（３ｍＬ）中に溶解し、そして酸化白金（ＩＶ）（０．３６４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をビュッヒ水素化反応器中で４バールで４時間水素化した。反応混合物を珪藻土のフィルターカートンを通して濾過し、メタノールで洗浄し、そして溶媒を蒸発した。残渣をＭＴＢＥ中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。相の分離前に、水相を１０％のＫ２ＣＯ３に添加によってｐＨ９に調節した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５ピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．６ｇ、９６％）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
工程４：２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル
２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５ピペリジン−４−カルボン酸メチル（４．６ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２８．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の溶液に、カルボノクロリド酸メチル（１．８ｍＬ、２２．８６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。撹拌を室温で４５分間続け、次いで溶媒を蒸発した。残渣をＭＴＢＥ及び１ＮのＨＣｌ間に分配した。有機層を食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．５５ｇ、９７％）を、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
工程５：２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（５．５５ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中に溶解し、次いで臭化リチウム（１３．０１ｇ、１４９．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．３８ｍＬ、７４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の懸濁液を還流下で加熱した。２時間１０分後、反応混合物を室温に冷却し、次いで水及びＭＴＢＥを加えた。有機相を水で２回抽出した。集めた水層を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に調節し、そして次いでＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２−ベンジル−２，３，４，５，６−ｄ５−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．１６ｇ、９８％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
化合物の調製の実施例。５−イソオキサゾール−３−オンの形成
実施例１
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−ベンジル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−ベンジル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
塩化マグネシウム（３．１１ｇ、３２．６６ｍｍｏｌ）及びマロン酸エチルカリウム（８．３４ｇ、４８．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の懸濁液を、窒素雰囲気下の５０℃で４時間撹拌した（フラスコ１）。もう一つのフラスコ中で、カルボニルジイミダゾール（６．３５ｇ、３９．１９ｍｍｏｌ）を、２−ベンジル−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（９．０５７ｇ、３２．６６ｍｍｏｌ）（参考化合物１）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５℃の窒素雰囲気下の懸濁液に分割して加えた。この反応混合物を１時間５℃で撹拌した（フラスコ２）。次いでフラスコ２の内容物を滴下によりフラスコ１に加え、そして得られた混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで１回抽出し、そして混合した有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、１１．０２ｇの油状物を得た。自動化カラムクロマトグラフィー（バイオタージ）（２回の実行−３４０ｇカラム、勾配１０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用する精製により、ｔｒａｎｓ−２−ベンジル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６．３５ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２７（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．５３−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄ，４Ｈ），４．１９（ｄｄ，３Ｈ），４．４２−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．３７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋、及びｃｉｓ−２−ベンジル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．１５ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２５（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．８４−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．２５（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．４２（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０３４４】
工程２：Ｔｒａｎｓ−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−ベンジル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６．３５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．７７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／０．９ｍＬ）中の−３０℃の溶液に加えた。１０分後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．４６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１８ｍＬ）中の溶液を加えた。撹拌を−３０℃で３０分間続けた。次いで反応混合物を８０℃に保たれた濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に注いだ。溶液を３０分間撹拌した。有機溶媒を蒸発し、そして水相をＤＥＥ（×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、３．６８ｇの固体を得て、これをＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ、２５０×内径２０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡの９５／５／０．２緩衝液中の２０−７０％アセトニトリルの勾配を１８分かけて１９ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｔｒａｎｓ−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．５４ｇ、５４．６％）を、固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．５０−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，３Ｈ），４．０４−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．８４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
ラセミのｔｒａｎｓ−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．５４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＡを、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＦＡの８０／２０／０．４／０．１の移動相で使用するキラル分離にかけ、これは、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．９９ｇ）をもたらした。
【０３４６】
工程４：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．９９ｇ）に、ＨＢｒ（ＨＯＡｃ中の３３％、２０ｍＬ）を加え、そして溶液を８時間撹拌した。揮発性物質を濃縮し、そして残渣をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ、２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−４０％のアセトニトリルの勾配を、１５分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。表題化合物を単離した（０．６２ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．４７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ）；［α］２０Ｄ  ＋４７．０（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：２５９．１４４７；実測値：２５９．１４４９。
【０３４７】
実施例２
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
表題化合物を、実施例１、工程３の調製において得た（０．９３ｇ）。
【０３４８】
工程２：５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
実施例１、工程４に記載したものと同じ方法により、（（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルを使用して、表題化合物（０．５５ｇ、２７％）を得た。［α］２０Ｄ  −４３．０（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：２５９．１４４７；実測値：２５９．１４４９。
【０３４９】
実施例３
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−ベンジル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．１５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）（実施例１、工程１から）のＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中の溶液を、ＮａＯＨ（０．２６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．３ｍＬ）中の−３０℃の溶液に加えた。１０分後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．４９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．１ｍＬ）中の溶液を加えた。撹拌を−３０℃で３０分間続けた。次いで反応混合物を８０℃に保たれた濃ＨＣｌ（７ｍＬ）中に注いだ。溶液を３０分間撹拌した。有機溶媒を蒸発し、そして水相をエーテル（×３）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、２．２ｇの固体を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ、２５０×内径２０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ緩衝液中の２０−７０％アセトニトリルの勾配を１８分かけて１９ｍＬ／分の流量で使用して精製した。表題化合物を単離した（１．１ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７６−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
工程２：（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
ラセミのｃｉｓ−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．１ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤを、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＦＡの９０／１０／０．１の移動相を４０℃で使用するキラル分離にかけ、これは、（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４７ｇ）をもたらした。
【０３５１】
工程３：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４７ｇ）に、ＨＢｒ（ＨＯＡｃ中の３３％、１０ｍＬ）を加え、そして溶液を１６時間撹拌した。揮発性物質を濃縮し、そして残渣をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ、２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−４０％のアセトニトリルの勾配を、１５分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。表題化合物を単離した（０．２６ｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．０７（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．３４（ｍ，５Ｈ）；［α］２０Ｄ  ＋６７．８（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：２５９．１４４７；実測値：２５９．１４４２。
【０３５２】
実施例４
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
表題化合物を、実施例３、工程２において得た（０．４７ｇ）。
【０３５３】
工程２：５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
実施例３、工程３に記載したものと同じ方法により、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルを使用して、表題化合物（０．２３ｇ、２６％）を得た；ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：２５９．１４４７；実測値：２５９．１４３３。
【０３５４】
実施例５
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−イソブチル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−イソブチル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、粗製の２−イソブチル−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．２８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）（参考化合物２）、塩化マグネシウム（０．９５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、マロン酸エチルカリウム（２．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１．９８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、工程１に記載したように調製し、これは、ｔｒａｎｓ−２−イソブチル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６０ｇ、５４％）、及びｃｉｓ−２−イソブチル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．５９ｇ、２０％）をもたらした。Ｔｒａｎｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．９１（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），１．４２−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．８４（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．３０−４−６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃｉｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．８０（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．３１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
工程２：Ｔｒａｎｓ−２−イソブチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、ｔｒａｎｓ−２−イソブチル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、工程２に記載したように調製し、これにより、生成物（１．０２ｇ、７１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．９５（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
工程３：Ｔｒａｎｓ−５−（２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
ラセミのｔｒａｎｓ−２−イソブチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（ＨＯＡｃ中の３３％）中で１６時間撹拌した。揮発性物質を濃縮し、そして残渣をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ、２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−２５％のアセトニトリルの勾配を、１０分かけて、１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。表題化合物（０．２６ｇ）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ２ｏ）δ  ０．７６（ｄ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．３１（ｍ，４Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−５−（２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣを、６０／４０／０．４／０．２のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＦＡ／ＴＥＡの移動相で使用するキラル分離にかけ、これは、表題化合物（１１７ｍｇ、４０％）をもたらした。［α］２０Ｄ  ＋２１．１（Ｈ２Ｏ，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：２２５．１６０３；実測値：２２５．１５９９。
【０３５８】
実施例６
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例５、工程４から得た（１１３ｍｇ、３９％）。ＨＲＭＳ［Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：２２５．１６０３；実測値：２２５．１５９６。
【０３５９】
実施例７
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−２−イソブチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、実施例５、工程１中で得たｃｉｓ−２−イソブチル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルから出発して、実施例５、工程２に記載したように調製し、これは、表題化合物（０．２９ｇ、５１％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．８５（２ｄ，６Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
工程２：Ｃｉｓ−５−（２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
ラセミのｃｉｓ−２−イソブチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（１２ｍＬ、ＨＯＡｃ中の３３％）中で２４時間撹拌した。揮発性物質を濃縮し、そして残渣をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ、２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−２５％のアセトニトリルの勾配を、１０分かけて、１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。表題化合物（１６０ｍｇ）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ２ｏ）δ  ０．７９（２ｄ，６Ｈ），１．３４−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０３６１】
工程３：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｃｉｓ−５−（２−イソブチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣを、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＦＡ／ＴＥＡの６０／４０／０．４／０．２の移動相で使用するキラル分離にかけ、これは、表題化合物（８５ｍｇ、３７％）をもたらした。［α］２０Ｄ  ＋１９．５（Ｈ２Ｏ，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：２２５．１６０３；実測値：２２５．１５９３。
【０３６２】
実施例８
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェネチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、粗製の１−（メトキシカルボニル）−２−フェネチルピペリジン−４−カルボン酸（５．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）（参考化合物３）、塩化マグネシウム（１．８６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、マロン酸エチルカリウム（４．９９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３．８１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、工程１に記載したように調製し、これは、ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．５６ｇ、３６％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２９ｇ、４％）をもたらした。Ｔｒａｎｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２８（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．００−４．６３（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．４１（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃｉｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２５（ｔ，３Ｈ），１．６３−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
工程２：Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．５３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、工程２に記載したように調製し、これは、表題化合物（１．３５ｇ、５８％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．５５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．６０（ｍ  ２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．４０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例１、工程３に記載したように、ラセミのｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．３５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、３０℃の８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡの移動相のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤを使用するキラル分離にかけて、これは、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をもたらした。
【０３６５】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェネチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．５３ｇ）から出発し、そして実施例１、工程４の方法によって、表題化合物を得た（０．３０ｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，５Ｈ）．［α］２０Ｄ  ＋２４．６（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：２７３．１６０３；実測値：２７３．１５９８。
【０３６６】
実施例９
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェネチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
表題化合物を、実施例８、工程３の調製から得た（０．６２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）。
【０３６７】
工程２：５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェネチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
実施例８、工程４に記載されたものと同じ方法によって、そして（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチルから出発して、表題化合物（０．６２ｇ、２４％）を得た：［α］２０Ｄ  −２３．０（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：２７３．１６０３；実測値：２７３．１５９２。
【０３６８】
実施例１０
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェネチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、実施例８、工程１からのｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、工程２に記載したように調製して、表題化合物（０．０７ｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．６５（ｍ，１Ｈ），１．７９−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例１、工程３に記載された方法によって、ラセミのｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、４０℃の８０／２０のヘプタン／ＩＰＡの移動相のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣを使用するキラル分離にかけ、これは、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．０３２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をもたらした。
【０３７０】
工程３：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェネチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェネチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．０３２ｇ）から出発し、そして実施例１、工程４の方法によって、表題化合物を得ることができた（１２．６ｍｇ、２１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．１５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．７５（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，５Ｈ）．［α］２０Ｄ  ＋５４．１（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：２７３．１６０３；実測値：２７３．１６０１。
【０３７１】
実施例１１
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、粗製の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．０７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）（参考化合物４）、塩化マグネシウム（０．８８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びマロン酸エチルカリウム（２．３５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）並びにその後のカルボニルジイミダゾール（１．９８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１、工程１に記載したように調製し、これは、ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．５５ｇ、１５％）、及びｃｉｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６５ｇ、４４％）をもたらした。Ｔｒａｎｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．０８−１．３２（ｍ，１２Ｈ），１．３２−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．５３−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．９３−４．６１（ｍ，４Ｈ），７．０３−７．３６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃｉｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２１−１．３５（ｍ，１２Ｈ），１．５９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
工程２：Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．５４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、工程２に記載されたように調製し、これは、Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２４ｇ、４８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２９（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．７３（ｍ，３Ｈ），４．０６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例１、工程３に記載された方法によって、ラセミのｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、８０／２０／０．１のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＦＡの移動相の、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤを使用するキラル分離にかけ、これは、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をもたらした。
【０３７４】
工程４：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発し、そして実施例１、工程４に記載された方法によって、表題化合物（５０．３ｍｇ、２５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２９（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ）；［α］２０Ｄ  ＋５６．７（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：３１５．２０７２；実測値：３１５．２０６９。
【０３７５】
実施例１２
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、ｃｉｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１、工程２に記載したように調製し、これは、ｃｉｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．６９ｇ、４７％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３１（ｓ，９Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
工程２：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例１、工程３に記載した方法によって、ラセミのｃｉｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．６９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、８０／２０／０．１のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＦＡの移動相の、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤを使用するキラル分離にかけ、これは、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をもたらした。
【０３７７】
工程３：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を使用し、そして実施例１、工程４に記載した方法によって、表題化合物を得ることができた（０．１２５ｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．０５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ）．［α］２０Ｄ  −７．５（ＣＨＣｌ３  ｃ＝０．２）．ＨＲＭＳ［Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：３１５．２０７２；実測値：３１５．２０５８。
【０３７８】
実施例１３
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ネオペンチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−ネオペンチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、粗製の１−（メトキシカルボニル）−２−ネオペンチルピペリジン−４−カルボン酸（４．９５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）（参考化合物５）、塩化マグネシウム（２．３８１ｇ、２５．０１ｍｍｏｌ）、マロン酸エチルカリウム（５．５７ｇ、３２．７０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３．７４ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、工程１に記載したように調製し、これは、ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−ネオペンチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．４０ｇ、３８％）、及びｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−ネオペンチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．２ｇ、１９％）をもたらした。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．９３（ｍ，９Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
工程２：Ｔｒａｎｓ−２−ネオペンチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−ネオペンチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（４．４９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、工程２に記載したように調製し、これは、ｔｒａｎｓ−２−ネオペンチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．２６ｇ、３１％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．９４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−ネオペンチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例１、工程３に記載した方法によって、ラセミのｔｒａｎｓ−２−ネオペンチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．２６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、８０／２０／０．１のヘプタン／ＩＰＡ／ＦＡの移動相の、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤを使用するキラル分離にかけ、これは、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ネオペンチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．６４ｇ、２．１６ｍｍｏ）をもたらした。
【０３８１】
工程４：（２Ｓ，４Ｓ）−５−（２−ネオペンチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ネオペンチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．６４ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）から出発し、そして実施例１、工程４に記載した方法によって、表題化合物（０．４４ｇ、８５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  ０．８６（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄｄ，１Ｈ），１．２７（ｄｄ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ  ＋１８．４（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１３Ｈ２３Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：２３９．１７５９；実測値：２３９．１７４２。
【０３８２】
実施例１４
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−ネオペンチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−２−ネオペンチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−ネオペンチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．６８ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、工程２に記載したように調製し、これは、ｃｉｓ−２−ネオペンチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６０ｇ、６６％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．８９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄｄ，１Ｈ），１．４５（ｄｄ，１Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２９７。
【０３８３】
工程２：（２Ｒ，４Ｓ）−２−ネオペンチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例１、工程３に記載した方法によって、ラセミのｃｉｓ−２−ネオペンチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、６０／４０／０．１のヘプタン／ＩＰＡ／ＦＡの移動相の、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣを使用するキラル分離にかけ、これは、（２Ｒ，４Ｓ）−２−ネオペンチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をもたらした。
【０３８４】
工程３：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−ネオペンチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ネオペンチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から出発し、そして実施例１、工程４に記載された方法によって、表題化合物を得た（０．４４ｇ、６９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ）．［α］２０Ｄ  ＋４３．８（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１３Ｈ２３Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：２３９．１７５９；実測値：２３９．１７５３。
【０３８５】
実施例１５
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、粗製の１−（メトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸（０．９０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）（参考化合物６）、塩化マグネシウム（０．４２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）及びマロン酸エチルカリウム（１．１４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、並びにその後のカルボニルジイミダゾール（０．８７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１、工程１に記載したように調製し、これは、ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３１ｇ、２６％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．５０ｇ、４１％）をもたらした。Ｔｒａｎｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１８（ｄｄ，３Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ）．Ｃｉｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１３（ｄ，３Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０３８６】
工程２：Ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１、工程２に記載したように調製し、これは、ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１４９ｇ、５４％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２１（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例１、工程３に記載した方法によって、ラセミのｔｒａｎｓ−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１４９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、２２℃で８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＨの移動相の、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪを使用するキラル分離にかけ、これは、（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．０５１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をもたらした。
【０３８８】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．０５１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発し、そして実施例１、工程４に記載した方法によって、表題化合物を得た（３２ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．３１（ｄ，３Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２５（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ  ＋８．４（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）。
【０３８９】
実施例１６
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程−１：（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
表題化合物を、実施例１５、工程３から得た（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）。
【０３９０】
工程２：５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
実施例１、工程４に記載したものと同じ方法を使用し、そして（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、６４％）。
【０３９１】
実施例１７
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１、工程２に記載したように調製し、これは、ｃｉｓ−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２３ｇ、５２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．０８（ｄ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例１、工程３に記載した方法によって、ラセミのｃｉｓ−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、７０／３０のヘプタン／ＩＰＡの移動相の、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣを使用するキラル分離にかけ、これは、（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１０１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をもたらした。
【０３９３】
工程３：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１０１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発し、そして実施例１、工程４に記載した方法によって、表題化合物を得た（０．０４６ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．３２−１．４４（ｄ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５２（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ）．；［α］２０Ｄ  ＋０（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）。
【０３９４】
実施例１８
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、粗製の１−（メトキシカルボニル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−４−カルボン酸（７．２４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）（参考化合物７）、塩化マグネシウム（２．１６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及びマロン酸エチルカリウム（５．７９ｇ、３４ｍｍｏｌ）、並びにその後のカルボニルジイミダゾール（４．４１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、工程１に記載したように調製し、これによりｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．５９ｇ、１８％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．３８ｇ、２７％）を得た。Ｔｒａｎｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２０−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．５９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．５１（ｍ，５Ｈ）．Ｃｉｓ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２０−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．５７−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６８（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．４４（ｍ，５Ｈ）。
【０３９５】
工程２：Ｔｒａｎｓ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．５８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、工程２に記載したように調製し、これは、ｔｒａｎｓ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．８２ｇ、５６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２９−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．７０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．６７（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３１（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
ラセミのｔｒａｎｓ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．８２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、４０℃で８０／２０のヘプタン／ＩＰＡの移動相の、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣを使用するキラル分離にかけ、これは、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３６１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をもたらした。
【０３９７】
工程４：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３６１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から出発し、そして実施例１、工程４に記載された方法によって、表題化合物を得た（０．２１ｇ、６９％）１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．２４（ｍ，７Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，４Ｈ）．；［α］２０Ｄ  ＋６６．７（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１８Ｈ２５Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：３０１．１９１６；実測値：３０１．１８８８。
【０３９８】
実施例１９
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
化合物を、ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．３８ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１、工程２に記載されたように調製し、これは、ｃｉｓ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．９３ｇ、４２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
工程２：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
ラセミのｃｉｓ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．９３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、４０℃の温度で８０／２０のヘプタン／ＩＰＡの移動相の、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣを使用するキラル分離にかけ、これは、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４３２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をもたらした。
【０４００】
工程３：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４３２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）から出発し、そして実施例１、工程４に記載した方法によって、表題化合物を得た（０．１６ｇ、４３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．０８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ）；［α］２０Ｄ  ＋５７．９（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １：１，ｃ＝１）；ＨＲＭＳ［Ｃ１８Ｈ２５Ｎ２Ｏ２］＋に対する計算値：３０１．１９１６；実測値：３０１．１８９２。
【０４０１】
実施例２０
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
マロン酸エチルカリウム（１．７５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（０．６６５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた。反応フラスコを４時間５０℃で激しく撹拌した（フラスコ１）。２−（シクロヘキシルメチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．９５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）（参考化合物８）及びカルボニルジイミダゾール（１．３４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に５℃で加えた（フラスコ２）。フラスコ２の内容物をフラスコ１に室温で加えた。反応混合物を蒸発して、殆どのＴＨＦを除去した。粗製物を水及びジエチルエーテル間に分配した。有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）を通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣をバイオタージ装置を使用する自動化カラムクロマトグラフィーにかけた。１５−８５で出発し、そして４０−６０で終了する酢酸エチル−ヘプタンを使用する勾配溶出により、ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３８ｇ、１６％）、及びｃｉｓ−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．２８ｇ、５３％）を得た。Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．８８（ｄ，２Ｈ），０．９９−１．３２（ｍ，８Ｈ），１．３８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，８Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ）．Ｃｉｓ−異性体  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．７２−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．３１（ｍ，８Ｈ），１．３８−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｄｔ，１Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０４０２】
工程２：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液を、ＮａＯＨ（２２１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／０．２５ｍＬ）の−３０℃の溶液に加えた。１０分後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．５９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．３３９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を−３０℃で３０分間続けた。反応溶液を８０℃の６ＭのＨＣｌ（６ｍＬ）中に注ぎ、そして３０分間加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）を通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。粗製物１．７ｇ。逆相クロマトグラフィーを使用する精製により、０．３ｇ、２２％を得た。４０℃で８０／２０のヘプタン／エタノールの移動相の、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪを使用するキラル分離により、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．９１（ｄ，２Ｈ），１．０６−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．６８（ｄｔ，７Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ）．［α］２０Ｄ  ＋３．２（ＭｅＣＮ，ｃ＝１）。
【０４０３】
工程３：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
ＨＢｒ（酢酸中の３３％）（７ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコに加えた。反応物を一晩激しく撹拌した。溶媒を蒸発した。分離用ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１１、小型カラム、試料をメタノール／水（５０／５０）中に溶解、勾配０−４０、２０分）を使用する精製により、表題化合物（６２ｍｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  ０．９４（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｓ，２Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０４０４】
実施例２１
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：（２Ｒ，４Ｒ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
実施例２０、工程１の調製からのｃｉｓ−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．２８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶液を、ＮａＯＨ（０．１５９ｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．２ｍＬ）中の−３０℃に溶液に滴下により加えた。１０分間撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．２９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のメタノール／水（５ｍＬ／５ｍＬ）中の溶液を−３０℃で加えた。撹拌を３０分間−３０℃で続けた。溶液をＨＣｌ（６Ｍ）中に８０℃で滴下により加えた。８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）を通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。酸性の逆相クロマトグラフィーの、３５％から７５％へのアセトニトリルの勾配により、ｃｉｓ−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．６２ｇ、５３．１％）を得た。４０℃の温度における８０／２０のヘプタン／イソプロピルアルコールの移動相の、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣを使用するキラル分離により、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２８ｇ）、ｅ．ｅ．９８．５％、及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２７ｇ）、ｅ．ｅ．９８．５％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３，ＲＲ）δ  ０．６７−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．２０（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｄｄ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，５Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｐ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ）．［α］２０Ｄ  −３０．７（ＭｅＣＮ，ｃ＝１）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３，ＳＳ）δ  ０．７０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．２０（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｄｄ，１Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｐ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ）［α］２０Ｄ  ＋２９．９（ＭｅＣＮ，ｃ＝１）。
【０４０５】
工程２：５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
ＨＢｒ（酢酸中の３３％）（５ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を一晩激しく撹拌した。溶媒を蒸発した。分離用ＬＣ（ｐＨ＝１１、小型カラム、サンドウィッチ化は行わない、試料をメタノール／水（５０／５０）中に溶解、勾配１５−５５、２０分）を使用する精製。表題化合物（５７ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  ０．７８−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄｄ，３Ｈ），１．２８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄｄ，６Ｈ），２．０４（ｄ，１Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｔ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０４０６】
実施例２２
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
ＨＢｒ（酢酸中の３３％）（５ｍＬ）を、実施例２１、工程１の調製からの（２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を一晩激しく撹拌した。溶媒を蒸発した。分離用ＬＣ（ｐＨ＝１１、小型カラム、試料をアセトニトリル／水（４０／６０）中に溶解、勾配１５−５５、２０分）を使用する精製により、表題化合物（７５ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  ０．８０−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｄ，１Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔｄ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０４０７】
実施例２３
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．６５５ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）（参考化合物９）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（４．６０ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温の窒素下で５時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸、カリウム塩（６．４７ｇ、３７．７９ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（３．６０ｇ、３７．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に懸濁し、特大の撹拌子で５０℃の窒素下で５時間撹拌した。次いでフラスコ２中の白色の懸濁液をフラスコ１に加えた。濃厚な白色の懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を３ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ１に酸性化した。溶媒を真空中で蒸発した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２ＣＶのヘプタン中の１０％のＥｔＯＡｃから、それに続く９ＣＶのヘプタン中の１０％から４０％へのＥｔＯＡｃの勾配を、移動相として使用した。Ｃｉｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５．２３ｇ、７４．９％）、及びｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．５０２ｇ、７．１９％）を得た。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２３−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．７４−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．８５−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２３−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．５１−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．１４−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．６６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
工程２：Ｃｉｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５．２３ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（５．００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（３．７３ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−４０℃で４０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（０．８６８ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３．５時間−４０℃で続けた。次いで反応混合物を８０℃に予熱した６Ｍの塩酸の溶液（７３．２ｍＬ、４３８ｍｍｏｌ）に加え、そして２０分間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の２０−６０％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．４１ｇ、７１．２％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌ２（２５０×３０）、５μｍの粒子サイズ、移動相：ＣＯ２中の１５％ＭｅＯＨ（１７５バール）、流量１３０ｍＬ／分、温度４０℃）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．７０ｇ、５０％）を、キラル純度９９．０％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋４９．９（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８１−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０４１０】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．７ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸（ＡｃＯＨ中の３３％、２５ｍＬ、１５１．９２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の５−３０％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１００ｍＬ／分で使用して精製した。化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−３０％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１００ｍＬ／分で使用して再度精製した。５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（０．９２３ｇ、６５．５％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，１Ｈ），２．１９（ｄ，１Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３５（除外されたシグナル），３．９０−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２８１．１１０１．実測値：２８１．１１０６。
【０４１１】
実施例２４
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５０２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）（実施例２３、工程１から）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（０．５００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．３５８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−４０℃で２０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（０．０８３ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３．５時間−４０℃で続けた。次いで反応混合物を塩酸（７．０２ｍＬ、４２．１３ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された溶液に加え、そして２０分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の２０−６０％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２４２ｍｇ、５２．６％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  １．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，１Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，１Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），５．５１−５．７１（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１２】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２４２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸（ＡｃＯＨ中の３３％、４ｍＬ、２４．３１ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ、移動相０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム；Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１３７ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．７４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２８１．１１０１．実測値：２８１．１１１４。
【０４１３】
実施例２５
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（４−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（８．４ｇ、２９．８６ｍｍｏｌ）（参考化合物１０）を、メチルＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（７．２６ｇ、４４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温の窒素下で２時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（９．１５ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（５．１２ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を特大の撹拌子を使用して５０℃の窒素下で３時間撹拌した（フラスコ２）。ここでフラスコ１中のベージュ色の懸濁液をフラスコ２中の白色の懸濁液に加えた。得られたベージュ色の懸濁液を窒素下の室温で２３時間撹拌した。混合物を３ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）でｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２００ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機相を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で抽出し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。ジアステレオ異性体をバイオタージ（ヘプタン中の２０％から５５％のＥｔＯＡＣ、８ＣＶ；バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム）で分離して、ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．２６ｇ、１２％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６．５８ｇ、６２％）を、無色の油状物として得た。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２７（ｔ，３Ｈ），１．８３−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．９３−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１８−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．３０（ｍ，３Ｈ），５．５０−５．６９（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１４】
工程２：Ｃｉｓ−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６．５８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして窒素下で−４０℃に冷却した。水（５．００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．７４９ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして無色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、１．１４８ｍＬ、１８．７３ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間２０分撹拌した。混合物を６Ｍの塩酸（９４ｍＬ、５６１．８０ｍｍｏｌ）の予熱した（８０℃）溶液中に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、５．８ｇの黄色の固体を得た。２．９ｇのこの固体をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）による分離用ＨＰＬＣへの３回の注入により、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＨＯＡｃ緩衝液中の３０−７５％のアセトニトリルの勾配を、１５分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．７ｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７９−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．４０（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄｄｄ，１Ｈ），５．０５−５．１４（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×５０）、２０μｍ粒子サイズ、移動相：ＥｔＯＨ、流量１１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８６０ｍｇ、５０％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋５７．０（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０４１６】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．８６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１５．５２ｍＬ、８８．６０ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：Ａｂｉｌｅｎｔ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ１９×１５０ｍｍ）によって、そしてＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径１９ｍｍ）で、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−３０％のアセトニトリルの勾配を２０分かけて１９ｍＬ／分の流量で使用して精製した。５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１６７ｍｇ、２３％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．２７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），５．６７−５．７７（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２６３．１１９６．実測値：２６３．１２０１。
【０４１７】
実施例２６
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．２６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）（実施例２５、工程１から）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（０．５００ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（０．１４３ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を５分間で加え、そして無色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．２２０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間２０分撹拌した。混合物を６Ｍの塩酸（１７．９３ｍＬ、１０７．５８ｍｍｏｌ）の予熱（８０℃）された溶液中に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．１ｇ、９５％）を、褐色の固体として１．１ｇ得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、６ｍＬ、３４．２６ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：Ａｂｉｌｅｎｔ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ１９×１５０ｍｍ）によって精製した。５−（ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（５４ｍｇ、２２％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．７５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２６３．１１９６．実測値：２６３．１２０１。
【０４１９】
実施例２７
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（４−クロロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．４９ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）（参考化合物１１）を、メチルＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解し、次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２．８５ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温の窒素下で３時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（３．５９ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に懸濁し、次いで塩化マグネシウム（２．００９ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で３時間、大型の磁気撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２に移した。得られた白色の懸濁液を窒素下の室温で一晩撹拌した。混合物を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いでＭＴＢＥ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、僅かに黄色の油状物を得た。残渣をｎ−ヘプタン中の２０−６０％のＥｔＯＡｃの勾配（８ＣＶ）による、バイオタージ（３４０ｇ）の自動化カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２０５ｍｇ、５％）、及びｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．２７ｇ、５３％）を得た。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２１−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．８２−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．９１−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ−Ｈ）−．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１６−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．４７−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．００−４．３９（ｍ，３Ｈ），５．４５−５．７１（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
工程２：Ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．１１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水酸化ナトリウム（１．６８７ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．３５２ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２９．５ｍＬ、１７７．２６ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、白色の固体を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１０−６０％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（９２３ｍｇ、４７％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（９２３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＲｅｐｒｏＳｉｌ（２５０×５０）、８μｍ粒子サイズ、移動相：ＥｔＯＨ、流速１００ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４４７ｍｇ、４８％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋６７．７（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７９−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．４０（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ）で、及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４５８ｍｇ、４９％）を、キラル純度９９．６％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−６７．６（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．３８（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．０９（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ）で得た。
【０４２２】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４４７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１０．４６ｍＬ、５９．７３ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２３３ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３２（ｑ，１Ｈ），１．４４（ｄｑ，１Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｔ，１Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２７９．０９００．実測値：２７９．０９０５。
【０４２３】
実施例２８
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４５８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程３から）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１０．７２ｍＬ、６１．２０ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１９８ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３２（ｑ，１Ｈ），１．４４（ｄｑ，１Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｔ，１Ｈ），２．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．０７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２７９．０９００．実測値：２７９．０８８７。
【０４２４】
実施例２９
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（実施例２７、工程１から）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、そして窒素下で−４０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（０．１４７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０３１ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２．５８ｍＬ、１５．４６ｍｍｏｌ）の予熱した（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製のＴｒａｎｓ−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１５５ｍｇ、９２％）を、僅かに黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、３．６３ｍＬ、２０．７１ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２３．５ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），５．８９−５．９８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２７９．０９００．実測値：２７９．０８８９。
【０４２６】
実施例３０
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
１−（メトキシカルボニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．４７９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）（参考化合物１２）を、メチルＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．０８６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温の窒素下で３時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１．３６８ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中に懸濁し、次いで塩化マグネシウム（０．７６５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で３時間大型の磁気撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２に移した。得られた白色の懸濁液を窒素下の室温で一晩撹拌した。混合物を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いでＭＴＢＥ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、僅かに黄色の油状物を得た。残渣をｎ−ヘプタン中の２０−５５％のＥｔＯＡｃの勾配（８ＣＶ）によるバイオタージ（３４０ｇ）の自動化カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１５７ｍｇ、９％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６７９ｍｇ、３８％）を得た。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１９−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．７５−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．９１−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１６−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．４６−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．４２（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．３６−７．５６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
工程２：Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６７９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（０．８００ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（０．４９８ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色い溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．１０４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（８．７１ｍＬ、５２．２７ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、白色の固体を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１０−６０％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３１１ｍｇ、５０％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３１１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：４０／６０のヘプタン／ＩＰＡ、流量１２ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１５５ｍｇ、５０％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋５４．４（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７８−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．４２（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．５０（ｍ，４Ｈ）で、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１５２ｍｇ、４９％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−５５．７（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４８（ｍ，４Ｈ）で得た。
【０４２９】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１５５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、３．３０ｍＬ、１８．８３ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（４３ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３５（ｑ，１Ｈ），１．４７（ｄｑ，１Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），２．００（ｄ，１Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．１１６４．実測値：３１３．１１４４。
【０４３０】
実施例３１
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１５２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（実施例３０、工程３から）を、臭化水素（酢酸中の３３％、３．３０ｍＬ、１８．８３ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２８ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３５（ｑ，１Ｈ），１．４７（ｑｄ，１Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），２．００（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｄｔ，１Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．１１６４．実測値：３１３．１１５８。
【０４３１】
実施例３２
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１５７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（実施例３０、工程１から）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（０．２００ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（０．１１５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０２４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間１５分撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２．０１４ｍＬ、１２．０９ｍｍｏｌ）の予熱した（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製のｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１２８ｍｇ、８８％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１２８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、２．７２ｍＬ、１５．５５ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（ｔｒａｎｓ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（３１ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．７７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｔ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．１１６４．実測値：３１３．１１５３。
【０４３３】
実施例３３
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．６２９ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）（参考化合物１３）を、メチルＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解し、次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（４．１３ｇ、２５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温の窒素下で３時間４５分撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（５．２１ｇ、３０．５８ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（２．９１ｇ、３０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で３．５時間特大の撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。フラスコ１中のベージュ色の懸濁液をフラスコ２中の白色の懸濁液に加えた。得られたベージュ色の懸濁液を窒素下の室温で２３時間撹拌した。混合物を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ及び水を加えた。相を分離し、そして有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で抽出した。有機層を蒸発し、そして痕跡の水をＭｅＣＮによって共沸的に除去して、褐色の油状物を得た。ジアステレオ異性体を、バイオタージ（ヘプタン中の２０％から５５％のＥｔＯＡｃ、８ＣＶ；バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム）の２回の実行によって分離した。Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４７４ｇ、７％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．５３２ｇ、５２％）を、無色の油状物として単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２６（ｔ，３Ｈ），１．７２−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．９２−５．０６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１３−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｔ，１Ｈ），２．４４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．３６（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
工程２：Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．３０７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（２ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（０．２３０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして無色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．３５２ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間２０分撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（３０ｍＬ、１８０．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、黄色の固体を得た。化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣの３回の注入によって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−２５％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６８２ｇ、７９％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．８３−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄｄｄ，１Ｈ），５．１０−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６８２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×３０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：ＣＯ２中の１５％のＭｅＯＨ（１７５バール）、流量１３０ｍＬ／分、温度４０℃）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５８０ｍｇ、３４％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋５３．３（アセトニトリル、ｃ＝１）、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５９１ｍｇ、３５％）を、キラル純度９８．８％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−７４．２（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０４３６】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１２ｍＬ、６８．５２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（３４１ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．６８−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），２．２１（ｄ，１Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．１１６４．実測値：３１３．１１５０。
【０４３７】
実施例３４
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５９１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）（実施例３３、工程３から）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１２ｍＬ、６８．５２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で撹拌した。２４時間後、更なる臭化水素（酢酸中の３３％、５ｍＬ、２８．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を室温で合計１．５日間続けた。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（３３７ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，１Ｈ），２．２１（ｄ，１Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０４（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．１１６４．実測値：３１３．１１５６。
【０４３８】
実施例３５
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４７６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）（実施例３３、工程１から）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（０．４ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（０．０４７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして無色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０７１ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３．５時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（６ｍＬ、３６．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液中に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製のＴｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４３２ｇ、定量的）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１４８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、３ｍＬ、１７．１３ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．１１６４．実測値：３１３．１１６６。
【０４４０】
実施例３６
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．７３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）（参考化合物１４）を、メチルＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２．０７９ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温の窒素下で２時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（２．６２ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（６０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（１．４６５ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で３時間特大の撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。ここでフラスコ１中のベージュ色の懸濁液をフラスコ２中の白色の懸濁液に加えた。得られたベージュ色の懸濁液を窒素下の室温で２３時間撹拌した。混合物を０．５ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）でｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機相を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で抽出し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、粗製の２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．１４ｇ、９５％）を、褐色の油状物として得た。
【０４４１】
工程２：Ｃｉｓ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．１４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（５．００ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（０．３２２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を５分間で加え、そして無色の混合物を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．４９４ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−５５℃で６時間３０分撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（６０ｍＬ、３６０．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、褐色の油状物を得た。粗製物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣの３回の注入によって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＨＯＡｃ緩衝液中の４０−８５％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６９０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２９（ｓ，９Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６９０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＲｅｐｒｏＳｉｌ（２５０×３０）、８μｍ粒子サイズ、移動相：４０／６０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３４０ｍｇ、４９％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋５５．８（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０４４３】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、５．４９ｍＬ、３１．３５ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１０７ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．２６（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３０１．１９１６．実測値：３０１．１９０９。
【０４４４】
実施例３７
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
塩化マグネシウム（５．３８ｇ、５６．５１ｍｍｏｌ）及び３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（９．６２ｇ、５６．５１ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして５０℃の窒素下で１８時間特大の撹拌子を使用して撹拌し、次いで室温に冷却した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（９．５ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）（参考化合物１５）のメチルＴＨＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（７．２３ｇ、４４．６２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した（フラスコ２）。次いで、フラスコ２の内容物をフラスコ１に両頭針によって移した。メチルＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。３．８ＭのＨＣｌを加え（約１５０ｍＬ）、そして得られた二相性の混合物を２時間激しく撹拌した。相を分離した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。残渣を二つの等しい部分でバイオタージ（バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム、１ＣＶのヘプタン中の２０％、次いで７ＣＶの２０％から６０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．０９ｇ、９．４％）を、淡黄色の油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２２−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．２３（ｍ，３Ｈ），５．４６−５．７１（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０４４５】
工程２：Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．０９ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（１．２ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（０．１１２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を１分かけて加え、そして得られた溶液を−４０℃で２０分間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン（水中の５０％、０．１７８ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を１分かけて加え、そして撹拌を−４０℃で３時間続けた。次いで混合物を６Ｍの塩酸（３０ｍＬ、１８０．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液中に移し、そして混合物を８０℃で１時間撹拌し続けた。次いで室温に冷却した。メタノールを蒸発し、次いで水を加えた。ＤＣＭで３回抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。粗製のｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（９１０ｍｇ、９０％）を、オフホワイト色の泡状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３２（ｓ，９Ｈ），１．４６−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．４６−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．７２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
工程３：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、５ｍＬ、７１．３７ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１８２ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．２３（ｓ，９Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔｄ，１Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３０１．１９１６．実測値：３０１．１９１９
実施例３８
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．７５６ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（７０ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（３．３９ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。濃厚な白色の沈殿物が形成された。メチルＴＨＦ（７０．０ｍＬ）を加え、そして懸濁液を窒素下の室温で６時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（４．７４ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（７０．０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（２．６５ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃の窒素下で６時間加熱した（フラスコ２）。次いでフラスコ２中の白色の懸濁液をフラスコ１中の濃厚な白色の懸濁液に加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。温度を６時間５０℃に増加した。ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）中の更なる３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（４．７４ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（２．６５ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）と共に加えた。反応物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を３ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。有機相を水（２×４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２ＣＶのヘプタン中の５０％のＥｔＯＡｃから、それに続く１０ＣＶのヘプタン中の５０％から８０％へのＥｔＯＡｃの勾配を、移動相として使用した。Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．７０ｇ、４７．１％）、及びｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．５０５ｇ、８．８１％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（ｔ，３Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．９５−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ−Ｈ）−．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２３（ｔ，３Ｈ），１．１２−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔｄ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），５．４９−５．７７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
工程２：Ｃｉｓ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を加え、そして反応物を−４０℃に冷却した。水（１０．００ｍＬ）中の３．８Ｍの水酸化ナトリウム（１．６６３ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−４０℃で２０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０％、０．３８７ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−４０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を６Ｍの塩酸（６３．２ｍＬ、３７９．１３ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された溶液に加え、そして反応物を３０分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１５−４５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．２００ｇ、４９．９％）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｔ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．２００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＲｅｐｒｏＳｉｌ（２５０×３０）、８μｍ粒子サイズ、移動相：ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５３６ｍｇ、４５％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋５９．５（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｔ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ）で得た。
【０４４９】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５３６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％、５ｍＬ、７１．３７ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（３０９ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３９（ｑ，１Ｈ），１．４９（ｄｑ，１Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），２．７６（ｔ，１Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：３２３．１０６５．実測値：３２３．１０４２。
【０４５０】
実施例３９
５−（（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５０５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）（実施例３８、工程１から）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁し、そして−４０℃に冷却した。水中の３．８Ｍの水酸化ナトリウム（０．３２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ヒドロキシルアミン（水中の５０％、０．０７５ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を−４０℃で３時間続けた。次いで反応混合物を６Ｍの塩酸（６．１４ｍＬ、３６．８２ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された溶液に加え、そして２０分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１５−４０％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１９ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｔｒａｎｓ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３０１ｍｇ、６４．５％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．６１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．８０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
工程２：５−（（Ｔｒａｎｓ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、２ｍＬ、２８．５５ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（ｔｒａｎｓ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１１９ｍｇ、４７％）を得た。ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：３２３．１０６５．実測値  ３２３．１０５４。
【０４５２】
実施例４０
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
１−（メトキシカルボニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）（参考化合物１７）を、メチルＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．０９８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温の窒素下で３時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１．１５３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（８０ｍＬ）中に懸濁し、次いで塩化マグネシウム（０．６４５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で３時間大型の磁気撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。３時間後、フラスコ１の内容物をフラスコ２に移した。得られた白色の懸濁液を窒素下の室温で一晩撹拌した。混合物を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いでＭＴＢＥ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、僅かに黄色の油状物を得た。生成物をｎ−ヘプタン中の２０％で１ＣＶ続いて２０−６０％のＥｔＯＡｃの勾配（８ＣＶ）によりバイオタージ（３４０ｇ）でフラッシュした。Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７０ｍｇ、５％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．０８５ｇ、７２％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１８−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｔ，１Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，３Ｈ），５．７２（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
工程２：Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．０８５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解し、そして−４５℃に窒素下で冷却した。水酸化ナトリウム（０．７９３ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４５℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．１６５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４５℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（１３．８９ｍＬ、８３．３２ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、白色の固体を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１０−６０％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、１６％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×５０）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：５０／５０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７４．５ｍｇ、４７％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋３２．０（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０４５５】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７４．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１．５８ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（４３ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，１Ｈ），２．０４（ｄ，１Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔｔ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１４．１１１６．実測値：３１４．１１３４。
【０４５６】
実施例４１
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（実施例４０、工程１から）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、そして−４５℃に窒素下で冷却した。水酸化ナトリウム（０．０５１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４５℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、１０．６６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４５℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（０．８９６ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製のＴｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６０ｍｇ、定量的）を、僅かに黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１．２７ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（Ｔｒａｎｓ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１１．４ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．７７−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１４．１１１６．実測値：３１４．１１２２。
【０４５８】
実施例４２
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．１２５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）（参考化合物１８）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．９１１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温の窒素下で６時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム塩（１．５０９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（０．８４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁し、そして特大の撹拌子で５０℃の窒素下で２０時間撹拌した（フラスコ２）。次いでフラスコ２中の白色の懸濁液をフラスコ１に加えた。濃厚な白色の懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を３ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ１に酸性化した。溶媒を真空中で蒸発した。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）及び水を加え、振盪し、そして相を分離した。有機層を水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２ＣＶのヘプタン中の１０％のＥｔＯＡｃから、それに続く９ＣＶのヘプタン中の１０％から４０％へのＥｔＯＡｃの勾配を、移動相として使用した。Ｃｉｓ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．９６３ｇ、７０．４％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
工程２：Ｃｉｓ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（９６３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（１ｍＬ）中に溶解されたＮａＯＨ（０．６４１ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして２０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．１４９ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６ＭのＨＣｌ（１２．５８ｍＬ、７５．４８ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された溶液に加え、そして２０分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の３５−７５％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４３６ｍｇ、４９．１％）を、白色の固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６０】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２１２ｍｇ、４９％）を、キラル純度９８．７％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋３．０（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３４（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，ｂｒ．，１Ｈ），５．６０−５．８７（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．６９（ｍ，２Ｈ）で、及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２１０ｍｇ、４８％）を、キラル純度９９．３％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−１．１（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３３（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，１Ｈ），３．１１（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，ｂｒ．，１Ｈ），５．５８−５．８５（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６７（ｍ，２Ｈ）で得た。
【０４６１】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸（酢酸中の３３％、１ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径１９ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の１０−５０％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１９ｍＬ／分の流量で使用して精製した。５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（４．００ｍｇ、９．５２％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．３６（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：３０７．１４８０．実測値：３０７．１５０２。
【０４６２】
実施例４３
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例４２、工程３から）を、臭化水素酸（ＡｃＯＨ中の３３％、１ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径１９ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の１０−５０％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１９ｍＬ／分の流量で使用して精製した。５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（７．００ｍｇ、１６．６５％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．３６（ｓ，９Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ）。
【０４６３】
実施例４４
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．２０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）（参考化合物１９）を、メチルＴＨＦ（７０ｍＬ）中に溶解し、次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２．１４６ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温の窒素下で５時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（２．２５２ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（７０．０ｍＬ）中に懸濁し、次いで塩化マグネシウム（１．２６０ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で５時間大型の磁気撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。３時間後、フラスコ１の内容物をフラスコ２に移した。得られた白色の懸濁液を窒素下の室温で一晩撹拌した。混合物を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いでＭＴＢＥ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、僅かに黄色の油状物を得た。生成物を１ＣＶのｎ−ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（２０％）、続いてｎ−ヘプタン中の２０−６０％のＥｔＯＡｃの勾配（８ＣＶ）によるバイオタージ（３４０ｇ）でフラッシュした。カラムを−ｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃ（１ＣＶ）で予備処理した。Ｃｉｓ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８７０ｍｇ、３２％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
工程２：Ｃｉｓ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中に溶解し、そして−４５℃に窒素下で冷却した。水酸化ナトリウム（０．６９３ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４５℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．１４４ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４５℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（１２．１３ｍＬ、７２．７８ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、白色の固体を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１０−６０％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３９７ｍｇ、４９％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３９７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×５０ｍｍ）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：６０／４０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１８７ｍｇ、４７％）を、キラル純度９９．１％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋６５．０（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０４６６】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、４．３６ｍＬ、２４．８７ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（９３ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３６（ｑ，１Ｈ），１．４６（ｄｑ，１Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｔ，１Ｈ），２．８９（ｔｔ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２８１．１１０１．実測値：２８１．１１０６。
【０４６７】
実施例４５
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（６．４９ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）（参考化合物２０）を、メチルＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（５．００ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温の窒素下で３時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（６．３０ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に懸濁し、次いで塩化マグネシウム（３．５２ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で３時間大型の磁気撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。３時間後、フラスコ１の内容物をフラスコ２に移した。得られた白色の懸濁液を窒素下の室温で一晩撹拌した。混合物を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いでＭＴＢＥ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、僅かに黄色の油状物を得た。生成物を１ＣＶのヘプタン中の２０％、続いてｎ−ヘプタン中の２０−６０％のＥｔＯＡｃの勾配（８ＣＶ）によるバイオタージ（３４０ｇ）でフラッシュした。カラムを−ｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃ（１ＣＶ）で予備処理した。Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．５ｇ、６％）、及びｃｉｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．３１ｇ、２９％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２７（ｔ，３Ｈ），１．７９−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．９８−５．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．２４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２２（ｔ，３Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ，１Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
工程２：Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．３１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水酸化ナトリウム（１．７６１ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．３６７ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（３０．８ｍＬ、１８５．０１ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、僅かに黄色の固体を得た。化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の１０−５５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１ｇ、４７％）を、その後、単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×５０）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：５０／５０のヘプタン／ＩＰＡ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５０４ｍｇ、５０％）を、キラル純度９９．７％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋６５．５（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０４７０】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．５０４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１１．２０ｍＬ、６３．９３ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（３１３ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３５（ｑ，１Ｈ），１．４６（ｄｑ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．９４（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｄｔ，１Ｈ），２．９０（ｔｔ，１Ｈ），３．１０（ｔｄ，１Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９７．０８０６．実測値：２９７．０７８６。
【０４７１】
実施例４６
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）（実施例４５、工程１から）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水酸化ナトリウム（０．３８１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０７９ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（６．６７ｍＬ、４０．０５ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製のｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４５ｇ、９８％）を、僅かに黄色の乾燥したフィルム状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１０．００ｍＬ、５７．０８ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（８２ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．８６（除外されたシグナル），３．９５（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９７．０８０６．実測値：２９７．０８０６。
【０４７３】
実施例４７
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．１３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）（参考化合物２１）を、メチルＴＨＦ（５０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解し、次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．６４１ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（２．０６７ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（２５ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（１．１５６ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で１５時間特大の撹拌子を使用して撹拌した。フラスコ１の内容物をフラスコ２に加え、そして得られた白色の懸濁液を室温で２０時間撹拌した。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１．０３３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（２５ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（０．５７８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃で１５時間撹拌し、そして次いで反応混合物に加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。０．１ＭのＨＣｌ及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃの２：１から１：１の勾配、バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム、１０ＣＶ）によって精製した。２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６５５ｇ、６３．６％）を、無色の油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
工程２：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６５５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（２．２００ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（０．１８０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．２７６ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−４５℃で１時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２２．１６ｍＬ、１３２．９８ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液にピペットで移し、そして混合物を８０℃で１５分間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ緩衝液中の１５−５５％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した（３回の実行）。２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．９９５ｇ、６５．４％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．９９５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をキラルクロマトグラフィーにかけた：分離１：キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×５０ｍｍ）、２０μｍ粒子サイズ、移動相：７０／３０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）。分離２：キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×５０ｍｍ）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：９０／１０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）。（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３８２ｍｇ、３８％）を、キラル純度９８．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋７１．２（アセトニトリル、ｃ＝１）で単離した。Ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、１３％）を単離した。
【０４７６】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３８２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、８．５ｍＬ、４８．４６ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（３０４ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．２４（ｑ，１Ｈ），１．４７（ｄｑ，１Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，１Ｈ），２．８７（ｔｔ，１Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９７．０８０６．実測値：２９７．０８３４。
【０４７７】
実施例４８
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（実施例４７、工程３から）を、臭化水素（酢酸中の３３％、２．９ｍＬ、１６．４９ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（９４ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９７．０８０６．実測値：２９７．０８２３。
【０４７８】
実施例４９
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．４３０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）（参考化合物２２）を、メチルＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．１０２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１．３８８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（０．７７６ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃で６時間撹拌した（フラスコ２）。フラスコ２からの白色の懸濁物をフラスコ１に加えた。白色の懸濁液が形成された。懸濁液を室温で１８時間撹拌した。懸濁液を３ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を水（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２ＣＶのヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃ、それに続く１０ＣＶのヘプタン中の２０−６０％ＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．１５３ｇ、６６．０％）、及びｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１０７ｇ、６．１２％）を、無色の油状物として単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１９−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，３Ｈ），４．０４−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．８４−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．８６−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１９−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３８−２．９８（ｍ，６Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．８２（ｍ，３Ｈ），４．００−４．３７（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），６．８６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
工程２：Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．７３１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（２ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（１．１８１ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−４０℃で２０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．２４７ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして撹拌を３時間続けた。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２３．１８ｍＬ、１３９．０９ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された溶液に移し、そして撹拌を８０℃で２０分間続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加えた。相を振盪し、そして有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１０−６０％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．９２１ｇ、５７．９％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１６（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．９２１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×５０ｍｍ）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：１／１のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４４６ｍｇ、４８％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋６１．８（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０４８１】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４４６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％、６．８ｍＬ、３８．９７ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２６６ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３１（ｑ，１Ｈ），１．４４（ｄｑ，１Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，１Ｈ），２．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９７．０８０６．実測値：２９７．０７９５。
【０４８２】
実施例５０
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（実施例４９、工程１）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（０．２００ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（０．１１７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして溶液を２０分間撹拌した。次いでヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０２４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３．５時間続けた。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２．２９０ｍＬ、１３．７４ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された溶液に移し、そして撹拌を８０℃で２０分間続けた。溶媒を真空中で蒸発し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。相を振盪し、分離し、そして有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径２０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１０−６０％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１９ｍＬ／分の流量で使用して精製した。（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４９．０ｍｇ、３１．２％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，１Ｈ），２．７３−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．７８（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％、２ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で５時間撹拌した。反応物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２３ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９７．０８０６．実測値：２９７．０８０７。
【０４８４】
実施例５１
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．４４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）（参考化合物２３）を、メチルＴＨＦ（３６．７ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．７８７ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温の窒素下で６時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（２．２５０ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（３６．７ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（１．２５９ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素下で６時間撹拌した（フラスコ２）。次いでフラスコ２中の白色の懸濁物をフラスコ１中の褐色の懸濁液に加えた。得られた懸濁液を室温で４０時間撹拌した。混合物を３ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水及びメチルＴＨＦを加え、相を分離した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。１０ＣＶのヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃから５０％のＥｔＯＡｃ、５０％で３ＣＶを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１２ＣＶのＥｔＯＡｃ中の２０％のＥｔＯＡｃから３０％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって再度精製した。２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．５５ｇ、５２％）を単離した。
【０４８５】
工程２：２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．５５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５．７９ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（１．５７９ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．０１４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で２０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．２３６ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を−４０℃で３．５時間続けた。次いで反応混合物を６Ｍの塩酸（１９．９１ｍＬ、１１９．４５ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された溶液に移し、そして加熱を２０分間続けた。次いで溶媒を蒸発した。ＤＣＭ及び水を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の２５−６５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．８７０ｇ、６０．８％）を、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．８７０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣにかけた：分離１：鏡像異性体を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＲｅｐｒｏＳｉｌ（２５０×５０ｍｍ）、８μｍ粒子サイズ、移動相：６０／４０／０．１のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＦＡ、流量１２０ｍＬ／分）を使用して分離して、一つのｃｉｓ−及び一つのｔｒａｎｓ−鏡像異性体の混合物を得た。分離２：鏡像異性体を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×２０ｍｍ）、５μｍ粒子サイズ、移動相：８０／２０／０．１のヘプタン／ＩＰＡ／ＦＡ、流量１８ｍＬ／分）を使用して分離した。（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３３４ｍｇ、３８％）を単離した。キラル純度９９．７％ｄｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋６５．１（アセトニトリル、ｃ＝１．０）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ）。（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３４０ｍｇ、３９％）を単離した。キラル純度９９．９％ｄｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−６５．１（アセトニトリル、ｃ＝１．０）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ）。（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６７ｍｇ、８％）を単離した。キラル純度９８．７％ｄｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋１１．５（アセトニトリル、ｃ＝１．０）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７２（ｄｑ，１Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔｔ，１Ｈ），３．４３（ｄｔ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，ｂｒ．，１Ｈ），５．６１−５．７１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）。（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７５ｍｇ、９％）を単離した。キラル純度９８．５％ｄｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−１０．９（アセトニトリル、ｃ＝１．０），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７２（ｄｑ，１Ｈ），��．０１−２．１９  （ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔｔ，１Ｈ），３．４３（ｄｔ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，ｂｒ．，１Ｈ），５．６１−５．７１  （ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ）。
【０４８７】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％、４．７ｍＬ、２６．９９ｍｍｏｌ）で希釈し、そして周囲温度で２４時間撹拌した。蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１７３ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．２２（ｑ，１Ｈ），１．４７（ｄｑ，１Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，１Ｈ），２．８７（ｔｔ，１Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．０５１１．実測値：３１３．０４９３。
【０４８８】
実施例５２
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）（実施例５１、工程３から）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％、４８１２μＬ、２７．４８ｍｍｏｌ）で希釈し、そして周囲温度で２４時間撹拌した。蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．２２（ｑ，１Ｈ），１．４７（ｄｑ，１Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，１Ｈ），２．８７（ｔｔ，１Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．０５１１．実測値：３１３．０４９０。
【０４８９】
実施例５３
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例５１、工程３から）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％、９４８μＬ、５．４１ｍｍｏｌ）で希釈し、そして周囲温度で２４時間撹拌した。蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（３６ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．４６−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｔ，１Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．０５１１．  実測値：３１３．０４９９。
【０４９０】
実施例５４
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（実施例５１、工程３から）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％、１０６２μＬ、６．０６ｍｍｏｌ）で希釈し、そして周囲温度で２４時間撹拌した。蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（３８ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．４７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｔ，１Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．０５１１．実測値：３１３．０４９４。
【０４９１】
実施例５５
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．６ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）（参考化合物２４）を、メチルＴＨＦ（６９．２ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（３．３７ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で一晩窒素下で撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（４．２４ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（６９．２ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（２．３７３ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃で一晩窒素下で撹拌した（フラスコ２）。次いでフラスコ２中の白色の懸濁物をフラスコ１中の褐色の懸濁液に加えた。得られた懸濁液を室温で４０時間撹拌した。混合物を３ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水及びメチルＴＨＦを加えた。相を分離し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。１０ＣＶのヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃから５０％のＥｔＯＡｃ、５０％で３ＣＶを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．６ｇ、１１％）、及びｃｉｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．５７ｇ、６４％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２２−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．８３−４．９２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
工程２：Ｃｉｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．５７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３６．４ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（３．６４ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．３３５ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で２０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．５４４ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を−４０℃で３．５時間続けた。次いで反応混合物を６Ｍの塩酸（４５．９ｍＬ、２７５．１１ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された溶液に移し、そして加熱を２０分間続けた。次いで溶媒を蒸発した。ＤＣＭ及び水を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の２５−６５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．０００ｇ、６０．７％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，１Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．０００ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×５０ｍｍ）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：７０／３０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．０５ｇ、５０％）を、キラル純度９９．６％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋６７．１（アセトニトリル、ｃ＝１）で、及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．０６ｇ、５０％）を、キラル純度９７．６％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−５８．４（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０４９４】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％、４．６７ｍＬ、８０．８２ｍｍｏｌ）中に溶解した。一晩撹拌し、そして蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（６０７ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３２（ｑ，１Ｈ），１．４４（ｄｑ，１Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，１Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．０５１１．実測値：３１３．０５１３。
【０４９５】
実施例５６
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）（実施例５５、工程３から）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％、４．６７ｍＬ、８０．８２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして一晩撹拌した。蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（５０９ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３２（ｑ，１Ｈ），１．４４（ｄｑ，１Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，１Ｈ），２．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．０５１１．実測値：３１３．０５１６。
【０４９６】
実施例５７
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）（実施例５５、工程１から）を、ＭｅＯＨ（６．１１ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（０．６１１ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（０．３９３ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で２０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０９１ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を−４０℃で３．５時間続けた。次いで反応混合物を６Ｍの塩酸（７．７１ｍＬ、４６．２４ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された溶液に移し、そして加熱を２０分間続けた。次いで溶媒を蒸発した。ＤＣＭ及び水を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を液相分離器で乾燥し、そして蒸発して、粗製のｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％、４．３ｍＬ、２４．２４ｍｍｏｌ）で希釈し、そして周囲温度で４８時間撹拌した。蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１６２ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７７−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１３．０５１１．実測値：３１３．０５１３。
【０４９８】
実施例５８
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．０７ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）（参考化合物２５）を、メチルＴＨＦ（１００ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２．７１ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で５時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（３．４１ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（５０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（１．９１０ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で１５時間特大の撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２に加え、そして得られた白色の懸濁液を室温で２０時間撹拌した。混合物を０．１ＭのＨＣｌ及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（３：１から１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配、バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム、１０ＣＶ）で精製した。Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．４４ｇ、７０．９％）、及びｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４２０ｇ、８．６６％）を、無色の油状物として単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２３−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，３Ｈ），５．０３−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１６−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｑ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｔ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，ｂｒ．，３Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），５．６８（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
工程２：Ｃｉｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．２２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（３．００ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（０．３１１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．４７６ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（３８．２ｍＬ、２２９．２８ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で１５分間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって（４回の実行）、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＨＯＡｃ緩衝液中の２５−６５％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．８２ｇ、６１％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８２−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．８２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×５０ｍｍ）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：１／１のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（９１７ｍｇ、５０％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋４９．７（アセトニトリル、ｃ＝１．０）で得た。
【０５０１】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４５８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、８．９３ｍＬ、５０．９８ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２４６ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３７（ｑ，１Ｈ），１．４７（ｄｑ，１Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，１Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋に対する計算値：３４７．１０１９．実測値：３４７．０９９５。
【０５０２】
実施例５９
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）（実施例５８、工程１から）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（０．４００ｍＬ）中に溶解された水酸化ナトリウム（４０．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、６２μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（４．９８ｍＬ、２９．９１ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液中に移し、そして混合物を８０℃で１５分間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。粗製のｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３６５ｍｇ、９４％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
工程２： ５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３６５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、７．１１５ｍＬ、４０．６２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１８５ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｔ，１Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋に対する計算値：３４７．１０１９．実測値：３４７．１００２。
【０５０４】
実施例６０
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
１−（メトキシカルボニル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．９４ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）（参考化合物２６）を、メチルＴＨＦ（７０ｍＬ）中に溶解し、次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．４８７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温の窒素下で３時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１．８７３ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（７０．０ｍＬ）中に懸濁し、次いで塩化マグネシウム（１．０４８ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で３時間大型の磁気撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。次いでフラスコ１の内容物をフラスコ２に移した。得られた白色の懸濁液を窒素下の室温で一晩撹拌した。混合物を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いでＭＴＢＥ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、僅かに黄色の油状物を得た。生成物をｎ−ヘプタン中の２０−６０％のＥｔＯＡｃの勾配によるバイオタージ（３４０ｇ）でフラッシュした（８ＣＶ）。カラムをｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃで予備処理した（１ＣＶ）。Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５９ｍｇ、２．５％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８１０ｍｇ、３４％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．０７−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．６０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０９（ｍ，３Ｈ），４．７２−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２０−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４７−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，１Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．３７（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），６．７８−６．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
工程２：Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８１０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水酸化ナトリウム（０．６１５ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．１２８ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（１０．７７ｍＬ、６４．６２ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、白色の固体を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１０−６０％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３５５ｍｇ、４８％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：６０／４０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１６４ｍｇ、４６％）を、キラル純度９８．７％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋６０．６（アセトニトリル、ｃ＝０．５）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．４０（ｍ，３Ｈ），３．００−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．９７−５．０７（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ）で、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、４５％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−５２．９（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，２Ｈ）で得た。
【０５０７】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、（３．６３ｍＬ、２０．７１ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（９３ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．２９（ｑ，１Ｈ），１．４３（ｄｑ，１Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，１Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９９．１００７．実測値：２９９．１００２。
【０５０８】
実施例６１
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（実施例６０、工程３から）を、臭化水素（酢酸中の３３％、（３．５４ｍＬ、２０．２１ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（８５ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．２９（ｑ，１Ｈ），１．４３（ｑｄ，１Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔｄ，１Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９９．１００７．実測値：２９９．１０３７。
【０５０９】
実施例６２
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（実施例６０、工程１から）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水酸化ナトリウム（０．０４５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、９．３３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間１５分撹拌した。次いで反応混合物を６Ｍの塩酸（０．７８４ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで加え、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製のｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５３ｍｇ、定量的）を、僅かに黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５３．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１．１８ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（ｔｒａｎｓ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１１ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．７２−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９９．１００７．実測値：２９９．１０３１。
【０５１１】
実施例６３
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
１−（メトキシカルボニル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．３８８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）（参考化合物２７）を、メチルＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．８３１ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温の窒素下で６時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（２．３０６ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（１．２９０ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で５．５時間特大の撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。ここでフラスコ１中の懸濁液をフラスコ２中の白色の懸濁液に加えた。得られたベージュ色の懸濁液を窒素下の室温で一晩撹拌した。混合物を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥ及び水を加えた。相を分離し、そして有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、そして蒸発した。痕跡の水をＭｅＣＮによって共沸的に除去して、黄色の油状物を得た。残渣をバイオタージ（ヘプタン中の２０％から５０％のＥｔＯＡｃ、８ＣＶ；バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム）で精製した。Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．８７７ｇ、６４％）を、無色の油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１９−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．４９−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，３Ｈ），５．００−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
工程２：Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．８８８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（１．８００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．１９５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして無色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．２９９ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間２０分撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２４ｍＬ、１４４．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍの２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣの３回の注入によって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の５−３０％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルの混合物（１．０２７ｇ、５９％）を、冷凍乾燥後、白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルの混合物（１．０２７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：８０／２０のヘプタン／ＩＰＡ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２５９ｍｇ、２５％）を、キラル純度Ａ％９９．９、旋光度［α］２０Ｄ＝＋５０．３（アセトニトリル、ｃ＝１）で、及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２０３ｍｇ、２０％）を、キラル純度９９．９Ａ％、旋光度［α］２０Ｄ＝＋４．５（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０５１４】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、（４ｍＬ、２２．８４ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１６１ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３６（ｑ，１Ｈ），１．４５（ｄｑ，１Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，１Ｈ），２．９０（ｔｔ，１Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９９．１００７．実測値：２９９．１０２１。
【０５１５】
実施例６４
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２０３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（実施例６３、工程４から）を、臭化水素（酢酸中の３３％、（４ｍＬ、２２．８４ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．６２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｔｔ，１Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｔ，１Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９９．１００７．実測値：２９９．１０２３。
【０５１６】
実施例６５
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）（参考化合物２８）を、メチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．１６６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１．４６９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（０．８２２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で７時間特大の撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。フラスコ２にフラスコ１中の内容物を加え、そして得られた白色の懸濁液を室温で２０時間撹拌した。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（０．７３４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（０．４１１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃で５時間撹拌し、そして次いで反応混合物に加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。０．１ＭのＨＣｌ及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー（２：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ、バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム、１０ＣＶ）によって精製した。Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．４４８ｇ、７４．８％）、及びｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１７８ｇ、９．１９％）を、無色の油状物として単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２３−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．７４−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，３Ｈ），４．０４−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．８４−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２０−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｔ，１Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．４５（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
工程２：Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．４４５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（１．４ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．１５０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．２３０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（１８．４９ｍＬ、１１０．９３ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ緩衝液中の１５−５５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。化合物を２２０ｎｍのＵＶによって検出した。Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．８３１ｇ、６２．３％）を、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×５０ｍｍ）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：１／１のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３９０ｍｇ、４７％）を、キラル純度９９．７％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋５５．９（アセトニトリル、ｃ＝１．０）で得た。
【０５１９】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１０ｍＬ、１４２．７５ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２７２ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．２９（ｑ，１Ｈ），１．４３（ｄｑ，１Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，１Ｈ），２．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１５．０７１２．実測値：３１５．０７０７。
【０５２０】
実施例６６
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（実施例６５、工程１から）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（０．２００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（１８．５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０２８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌した。混合物を６Ｍの塩酸（２．２７８ｍＬ、１３．６７ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。粗製のｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１５８ｍｇ、９６％）を、明るい黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、３．３２ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（ｔｒａｎｓ−２−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２６ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．７５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），３．８６（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ）  ７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３１５．０７１２．実測値：３１５．０７１５。
【０５２２】
実施例６７
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
マロン酸エチルカリウム（１．５６７ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（０．７３１ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた。反応フラスコを、４時間５０℃で激しく撹拌した（フラスコ１）。１−（メトキシカルボニル）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．６５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）（参考化合物２９）及びカルボニルジイミダゾール（１．８６７ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に室温で加えた（フラスコ２）。フラスコ２の内容物をフラスコ１に加え、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及びジエチルエーテル間に溶解した。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。バイオタージ装置を使用するクロマトグラフィー。０−１００で出発し、そして１００−０で終了する酢酸エチル−ヘプタンを使用する勾配溶出。Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．６９ｇ、２２％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．４０ｇ、４４％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２５（ｔ，３Ｈ），１．００−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６６−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．８８−４．９６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ）．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２２（ｔ，３Ｈ），１．４７−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．１１−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．７５（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）。
【０５２３】
工程２：Ｃｉｓ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（２ｍＬ）中に溶解したＮａＯＨ（０．１３５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして得られた無色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．２２３ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を−４０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を６ＭのＨＣｌの予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。混合物をジエチルエーテル及び水間に溶解した。相を分離し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を除去した。分離用ＨＰＬＣによって精製した。４０−６０で出発し、そして５５−４５で終了するアセトニトリル−酸性緩衝液を使用する勾配溶出。Ｃｉｓ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３７ｇ、２９％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．３７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ  ＯＪ（２５０×５０）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：５０／５０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１７７ｍｇ、４８％）を、キラル純度９９．２％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋５７．１（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），１０．６３（ｂｒ，１Ｈ）で、及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１６８ｍｇ、４５％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−５７．１（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｔ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ）で得た。
【０５２５】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１７７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（酢酸中の３３％、５．６ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（０．０８２ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３１−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，３Ｈ），２．５７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３２７．１３２０．実測値：３２７．１３１１。
【０５２６】
実施例６８
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１６８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（実施例６７、工程３から）を、ＨＢｒ（酢酸中の３３％、５．６ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（０．０６８ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３１−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３２７．１３２０．実測値：３２７．１３１８。
【０５２７】
実施例６９
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．６９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）（実施例６７、工程１から）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（０．７ｍＬ）中に溶解したＮａＯＨ（０．０６６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして得られた無色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．１１０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を−４０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を６ＭのＨＣｌの予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。混合物をジエチルエーテル及び水間に溶解した。相を分離し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして蒸発して、粗製のｔｒａｎｓ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．５４ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．７３（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）。
【０５２８】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１３９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（酢酸中の３３％、５．６ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３２７．１３２０．実測値：３２７．１２９８。
【０５２９】
実施例７０
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．３６３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）（参考化合物３０）を、メチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．５６５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温の窒素下で２０時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（２．１９０ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１．２２５ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中に懸濁し、そして特大の撹拌子で５０℃の窒素下で２０時間撹拌した（フラスコ２）。次いでフラスコ２中の白色の懸濁液をフラスコ１に加えた。濃厚な白色の懸濁液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を３ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ１に酸性化した。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）及び水を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇカラムの自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。２ＣＶのヘプタン中の４０％のＥｔＯＡｃから、続いて１０ＣＶのヘプタン中の４０％から８０％へのＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。Ｃｉｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．４８９ｇ、５２．９％）、及びｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．１１０ｇ、３．９１％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２５（ｔ，３Ｈ），１．４９−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．８６−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ）．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２４（ｔ，３Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．１５−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．７１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ）。
【０５３０】
工程２：Ｃｉｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．４８９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（１．５００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．８９６ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−４０℃で２０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．２０９ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３．５時間−４０℃で続けた。次いで混合物を塩酸（１７．５９ｍＬ、１０５．５４ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された溶液に加え、そして２０分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の２０−６５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．５９４ｇ、４２．９％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０５３１】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×５０）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：６０／４０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２２６ｍｇ、４８％）を、キラル純度９９．８％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋４８．２（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８２−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ）で得た。
【０５３２】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２２６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸（ＡｃＯＨ中の３３％、５ｍＬ、３０．３８ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１３３ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３０（ｑ，１Ｈ），１．４３（ｄｑ，１Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，１Ｈ），２．８６（ｔｔ，１Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３４９．０９７５．実測値：３４９．０９７２。
【０５３３】
実施例７１
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（実施例７０、工程１から）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（０．５００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．０６６ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。−４０℃で２０分後、ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、７．７１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を４時間続けた。次いで反応混合物を６Ｍの塩酸（１．２９９ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された溶液に加え、そして１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、振盪し、そして相を分離した。有機相を液相分離器で乾燥し、そして真空中で蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の２０−６５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１９ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７．００ｍｇ、６．８５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．６１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄｔ，１Ｈ），２．５６（ｄ，１Ｈ），２．７６（ｔ，１Ｈ），２．８９（ｔ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％、２ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（Ｔｒａｎｓ−２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（７．００ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．７３−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３４９．０９７５．実測値：３４９．０９８３。
【０５３５】
実施例７２
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
１−（メトキシカルボニル）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（７．７９ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）（参考化合物３１）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、そして次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（５．４９ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（７．６８ｇ、４５．１２ｍｍｏｌ）及び無水の塩化マグネシウム（４．３０ｇ、４５．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中に懸濁し、そして５０℃の窒素下で一晩撹拌し、そして次いで室温まで冷却させた（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２に加え、そして窒素下で４８時間撹拌した。反応物を２ＭのＨＣｌの添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、混合した有機相を蒸発し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィー（９カラム体積の８８／１２−３３／６７のヘプタン／ＥｔＯＡｃによる１００ｇのバイオタージカラム）によって精製して、ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６．２８ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２３−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．９１−５．０１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
工程２：Ｃｉｓ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６．２８ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。３．８ＭのＮａＯＨ（３．９８ｍＬ、１５．１２ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）中に溶解し、そして混合物に加え、そして反応物を−４０℃で４０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．９２６ｍＬ、１５．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３．５時間−４０℃で続けた。次いで反応混合物を６ＭのＨＣｌ（７６ｍＬ、４５３．５３ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された温溶液に加え、そして２０分間撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭ間に分配した。水相をＤＣＭで２回抽出し、そして混合した有機相を乾燥し、そして蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の３５−７５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用する２回の実行で精製した。Ｃｉｓ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．２ｇ、５５％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３７】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×５０）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：７５／２５のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．４５ｇ、４５％）を、キラル純度９９．３％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋４９．０（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７９−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）で得た。
【０５３８】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．４５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＨＯＡｃ中の３３％、１９．８２ｍＬ、１１３．１８ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして一晩撹拌した。混合物を蒸発し、そして９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の１５−５５％のアセトニトリルの勾配を２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用する、ＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）で精製した。５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（８１０ｍｇ、６５％）を、白色の粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３５（ｑ，１Ｈ），１．５２（ｄｑ，１Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３２７．１３２０．実測値：３２７．１３１２。
【０５３９】
実施例７３
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．８２ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解し、次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（４．０３ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温の窒素下で５時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（４．２３ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に懸濁し、次いで塩化マグネシウム（２．３６５ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で５時間大型の磁気撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２に移した。得られた白色の懸濁液を窒素下の室温で一晩撹拌した。混合物を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いでＭＴＢＥ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、僅かに黄色の油状物を得た。残渣をシリカ（１ＣＶのヘプタン中のＥｔＯＡｃ（２０％）、それに続くｎ−ヘプタン中の２０−６０％のＥｔＯＡｃの勾配（８ＣＶ）によるバイオタージ（３４０ｇ））のクロマトグラフィーによって精製した。カラムを−ｎ−ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃ（１ＣＶ）で予備処理した。Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４１３ｍｇ、７％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．８３ｇ、４９％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２２−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１８−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｔ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，ｂｒ．，３Ｈ），４．０８−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），５．７５（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．２２−７．４３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
工程２：Ｃｉｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解し、そして−４５℃に窒素下で冷却した。水酸化ナトリウム（２．１０４ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４５℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．４３８ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４５℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（３６．８ｍＬ、２２１．０５ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通して、そして蒸発して、僅かに黄色の固体を得た。化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の１０−６０％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．１２ｇ、７６％）を、無色の油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．１２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×５０ｍｍ）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：５０／５０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（９５８ｍｇ、４５％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋４８．０（アセトニトリル、ｃ＝１．０）、で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，３Ｈ）。
【０５４２】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．９６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１９．４８ｍＬ、１１１．２５ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（６８７ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３６（ｑ，１Ｈ），１．４８（ｄｑ，１Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，１Ｈ），２．９２（ｔｔ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３３１．１０７０．実測値：３３１．１０８６。
【０５４３】
実施例７４
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）（実施例７３、工程１から）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、そして−４５℃に窒素下で冷却した。水酸化ナトリウム（０．３０２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４５℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０６３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４５℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（５．２８ｍＬ、３１．６８ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通して、そして蒸発して、僅かに黄色の油状物を得た。粗製のｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３９８ｍｇ、定量的）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、８．１２ｍＬ、４６．３５ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１４６ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．６３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｔ，１Ｈ），２．８７−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３３１．１０７０．実測値：３３１．１０７４。
【０５４５】
実施例７５
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．０７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）（参考化合物３３）を、メチルＴＨＦ（６０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２．１４０ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（２．７０ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（１．５０８ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で２２時間特大の撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２に移し、そして得られた白色の懸濁液を室温で２０時間撹拌した。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１．３４８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（０．７５４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃で５時間撹拌し、そして次いで反応混合物に加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。０．１ＭのＨＣｌ及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（５：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ、バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム、１０ＣＶ）によって精製した。生成物４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．１９０ｇ、５９．３％）を、無色の油状物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
工程２：２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．１９ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（２．０００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．２１９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．３３６ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２７．０ｍＬ、１６１．８９ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ緩衝液中の１５−５５％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．６７０ｇ、３３．０％）を、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．４４（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４７】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×５０）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：５０／５０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１２０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３１９ｍｇ、４７％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋５３．４（アセトニトリル、ｃ＝０．５）で、及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３３２ｍｇ、４９％）を、キラル純度９９．３％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−４７．６（アセトニトリル、ｃ＝０．５）で得た。
【０５４８】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３１９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、６．５ｍＬ、３６．９７ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３３（ｑ，１Ｈ），１．４５（ｄｑ，１Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｔ，１Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３３１．１０７０．実測値：３３１．１０５８。
【０５４９】
実施例７６
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３３２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％（６．７４ｍＬ、３８．４７ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１７４ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．３２（ｑ，１Ｈ），１．４５（ｄｑ，１Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｔ，１Ｈ），２．８７（ｔｔ，１Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３３１．１０７０．実測値：３３１．１０６７。
【０５５０】
実施例７７
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル
１−（メトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−４−カルボン酸（５．１３３ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）（参考化合物３４）を、メチルＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（４．７４ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温の窒素下で一晩撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（５．９７ｇ、３５．０９ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（９０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（３．３４ｇ、３５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温の窒素下で一晩撹拌した（フラスコ２）。次いでフラスコ１中の僅かに黄色の懸濁液をフラスコ２中の白色の懸濁液に加えた。得られた白色の懸濁液を窒素下の室温で６時間３０分撹拌した。他方、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（５．９７ｇ、３５．０９ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（９０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（３．３４ｇ、３５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で２時間撹拌し、そして次いで反応混合物に加えた。得られた白色の懸濁液を室温の窒素下で３日間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥを加えた。相を分離し、そして有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄した。溶媒を蒸発して、黄色の油状物を得た。ジアステレオ異性体をシリカのカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、ヘプタン中の０％から５０％のＥｔＯＡｃの勾配；バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム）によって分離して、ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．１４ｇ、１９％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．７７ｇ、６２％）を得た。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２２−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．９６−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１３−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．３４（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
工程２：Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．９１３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（１．５００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．２３０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を５分間で加え、そして無色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．３５２ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で２時間１５分撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２４ｍＬ、１４４．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＭＴＢＥ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を蒸発して、僅かに黄色の油状物を得た。化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−３０％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用する２回の注入で精製した。Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．３４４ｇ、７７％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄｄｄ，１Ｈ），５．０８−５．１３（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル
ラセミのｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．３４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＲｅｐｒｏＳｉｌ（２５０×５０）、８μｍ粒子サイズ、移動相：ＥｔＯＨ、流量１００ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル（６２１ｍｇ、４６％）を得た。キラル純度９９．９％ｅｅ。旋光度［α］２０Ｄ＝＋６５．８（アセトニトリル、ｃ＝１）。
【０５５３】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル（６２１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、７ｍＬ、９９．９２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（３０６ｍｇ、６１％）を得た（単離した試料はＤＭＳＯを含有していた）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．７６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４８（ｍ，５Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２４５．１２９０．実測値：２４５．１２７０。
【０５５４】
実施例７８
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．１０４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）（実施例７７、工程１から）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（１．０００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．１３２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして無色の溶液を−４０℃で３０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．２０３ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を６分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で２時間３０分撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（１４ｍＬ、８４．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＭＴＢＥ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を蒸発して、褐色の油状物を得た。残渣をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−３０％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル（７２２ｍｇ、７２％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．６６（ｄｑ，１Ｈ），１．８６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），２．７９−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル
ラセミのｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル（７７２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：７５／２５のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１５ｍＬ／分）にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル（２４９ｍｇ、３２％）を得た。旋光度［α］２０Ｄ＝＋２３．０（アセトニトリル、ｃ＝１）、キラル純度９９．７ｅｅ。
【０５５６】
工程３：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル（２４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、３ｍＬ、４２．８２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２５５ｍｇ、１２７％）を得た（単離された試料はＤＭＳＯを含有していた）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ２．１０−２．４３（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｄｔ，１Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，５Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２４５．１２９０．実測値：２４５．１２７１。
【０５５７】
実施例７９
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキシル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−シクロヘキシル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
塩化マグネシウム（２．０８５ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）及びマロン酸エチルカリウム（３．７３ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の懸濁液を、窒素雰囲気下の５０℃で２．５時間撹拌した（フラスコ１）。もう一つのフラスコ中で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２．９６ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）を、２−シクロヘキシル−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．２８ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）（参考化合物３５）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の０℃の溶液に分割して加え、そして窒素雰囲気下に置いた。氷浴を外し、そして溶液を２時間室温で撹拌した（フラスコ２）。次いでフラスコ１の内容物をフラスコ２に加え、そして得られた混合物を一晩（２０時間）撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ中に取込んだ。水相をＥｔＯＡｃで１回抽出し、そして混合した有機相を水、１０％のＮａ２ＣＯ３で洗浄し、そして次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を０．１ＭのＮａＯＨで洗浄し、そして再び乾燥し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。化合物を、７ＣＶの９：１から１：１へのヘプタン／酢酸エチルの直線勾配のＳＮＡＰの３４０ｇＫＰ−ＳＩＬのバイオタージの２回の実行で更に精製した。Ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキシル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３４９ｍｇ、６．９％）、及びｃｉｓ−２−シクロヘキシル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．５０１、４９％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．９０−１．２９（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．３７−２．０５（ｍ，１０Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．８０−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．３３−１．９０（ｍ，９Ｈ），１，９６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８４−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
工程２：Ｃｉｓ−２−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−シクロヘキシル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６４４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（１．５００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．１９４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして無色の溶液を−４０℃で３０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．２９７ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２１ｍＬ、１２６．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＭＴＢＥ／水を加えた。相を分離し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、僅かに黄色の泡状物を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１５−７５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量による２回の注入を使用して精製した。Ｃｉｓ−２−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８１４ｍｇ、５５％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．８３−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．９５−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．８８−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８１４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×５０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：６０／４０のヘプタン／ＩＰＡ、流量１５ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４２７ｍｇ、５０％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋３８．５（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０５６０】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４２７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中の３３％）中で一晩（１９時間）撹拌した。溶媒の蒸発、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｉ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２２８ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．０５−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．９１（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２５１．１７６０．実測値：２５１．１７５０。
【０５６１】
実施例８０
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキシル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３４９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）（実施例７９、工程１から）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（０．５００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（４１．１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして無色の溶液を−４０℃で３０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０６３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を−４０℃で２時間２０分撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（５ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＭＴＢＥ／水を加えた。相を分離し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１５−７５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、５３％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．８２−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．８３（ｍ，８Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．７９−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８７−４．８３（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−２−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２１２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：ＥｔＯＨ、流量１２ｍＬ／分）にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７９ｍｇ、３７％）を、キラル純度９９．３％ｅｅで得た。旋光度［α］２０Ｄ＝＋５．１（アセトニトリル、ｃ＝１）。
【０５６３】
工程３：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シクロヘキシル−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中の３３％）中で一晩（１９時間）撹拌した。溶媒の蒸発、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｉ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）により精製して、５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オンを２２ｍｇ（３５％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．００−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９６−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２５１．１７６０．実測値：２５１．１７５４。
【０５６４】
実施例８１
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．８２８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）（参考化合物３６）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解し、そして次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．５８３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（０．８１６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及び無水の塩化マグネシウム（０．４５７ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．００ｍＬ）中に懸濁し、そして５０℃の窒素下で一晩撹拌し、そして次いで室温まで冷却させた（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２に加え、そして窒素下で週末にかけて（７２時間）撹拌した。反応を２ＭのＨＣｌの添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、混合した有機相を蒸発し、そして１２ＣＶの８８／１２−１００／０のヘプタン／ＥｔＯＡｃによる５０ｇのバイオタージカラムで精製した。４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４９９ｍｇ、５９％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２２−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｔ，１Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），５．１１−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
工程２：２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．４９９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（０．６ｍＬ）中に溶解した３．８ＭのＮａＯＨ（０．３１６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−４０℃で４０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０７４ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３．５時間−４０℃で続けた。次いで混合物を６ＭのＨＣｌ（６．０１ｍＬ、３６．０３ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された溶液に加え、そして２０分間撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭ間に分配した。水相をＤＣＭで２回抽出し、そして混合した有機相を乾燥し、そして蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の１５−５５％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３２７ｍｇ、７１％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．９６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｔ，１Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．５８−５．６４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、及びｔｒａｎｓ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８６６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣにかけた：Ｃｉｓ異性体を、分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：６５／４５／０．１のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、流量１８ｍＬ／分）を使用してｔｒａｎｓ異性体から分離した。Ｃｉｓ鏡像異性体を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：５０／５０／０．１のヘプタン／ＩＰＡ／ＤＥＡ、流量１５ｍＬ／分）を使用して分離して、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３０１ｍｇ、３５％）を、キラル純度９９．１％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋２８．９（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．９６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｔ，１Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｐ，１Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｔ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｔ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ）で、及びｔｒａｎｓ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（９９ｍｇ、１１％）を単離した。
【０５６７】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％）（４．１ｍＬ、２３．４９ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして１時間反応させた。混合物を蒸発し、そして残渣を水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。水相を、ＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−１５％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１４３ｍｇ、７３％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７０（ｑｄ，１Ｈ），１．８５（ｑ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１０Ｈ１４Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２５１．１２５６．実測値：２５１．１２３３。
【０５６８】
実施例８２
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（実施例８１、工程３から）を、臭化水素（ＨＯＡｃ中の３３％、１．３５ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして１時間反応させた。混合物を蒸発し、そして残渣を水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。水相をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−１５％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。５−（Ｔｒａｎｓ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（４５ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．８３−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１０Ｈ１４Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２５１．１２５６．実測値：２５１．１２６２。
【０５６９】
実施例８３
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．４９５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）（参考化合物３７）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、そして次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．３４９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（０．４８８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び無水の塩化マグネシウム（０．２７３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．００ｍＬ）中に懸濁し、そして５０℃の窒素下で一晩撹拌し、そして次いで室温まで冷却させた（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２に加え、そして窒素下で週末にかけて（７２時間）撹拌した。反応を２ＭのＨＣｌの添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、混合した有機相を蒸発し、そして１２ＣＶの８８／１２−１００／０のヘプタン／ＥｔＯＡｃによる５０ｇのバイオタージカラムで精製した。Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４８２ｍｇ、８１％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２５（ｔ，３Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｐ，１Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｑ，２Ｈ），５．３６−５．４２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
工程２：２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．９４７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（１ｍＬ）中に溶解した３．８ＭのＮａＯＨ（０．６００ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−４０℃で４０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．１４０ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３．５時間−４０℃で続けた。次いで反応混合物を６ＭのＨＣｌ（１１．４０ｍＬ、６８．３８ｍｍｏｌ）の８０℃に予熱された温溶液に加え、そして２０分間撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭ間に分配した。水相をＤＣＭで２回抽出し、そして混合した有機相を乾燥し、そして蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の１５−５５％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４８８ｍｇ、５６％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８６−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．７８−４．０９（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４８８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：６０／４０／０．１のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２３１ｍｇ、４７％）を、キラル純度９８％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋１４．５（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０５７２】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．２３１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＨＯＡｃ中の３３％、５．２６ｍＬ、３０．０５ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして１時間反応させた。混合物を蒸発し、そして残渣を水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。水相を、ＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−１０％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。化合物は２２０ｎｍのＵＶによって検出した。生成物の画分（ＤＭＳＯを含有）を収集し、そしてアセトニトリルを蒸発した。水相を冷凍乾燥した。殆どのＤＭＳＯが残存し、従って残渣を２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、そして２ｇのＳＣＸ−２カラムに付加し、そしてカラムをＭｅＯＨで洗浄した。１０ｍＬのＭｅＯＨ中の１０％のトリエチルアミンをそれを通して流してアミンを遊離した。溶媒を蒸発し、そして残渣を水から冷凍乾燥して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．４７（ｄｑ，１Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［（２×Ｃ１０Ｈ１４Ｎ６Ｏ２）＋Ｈ］＋に対する計算値：５０１．２４３５．実測値：５０１．２４１８。
【０５７３】
実施例８４
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（シクロヘキシルオキシメチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．４２５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）（参考化合物３８）を、メチルＴＨＦ（６０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．９７０ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（２．４８２ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（１．３８８ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で２２時間特大の撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２に加え、そして得られた白色の懸濁液を室温で２０時間撹拌した。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１．２４１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（０．６９４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃で５時間撹拌し、そして次いで反応混合物に加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。０．１ＭのＨＣｌ及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（５：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ；バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム、１０ＣＶ）で精製した。Ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２１０ｍｇ、７％）、及びｃｉｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．１３ｇ、３８％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１４−２．１４（ｍ，１７Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．２４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１６−２．１９（ｍ，１７Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．９７−４．２７（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．５７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
工程２：Ｃｉｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．１３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（１．４００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．１２８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．１９７ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌した。混合物を６Ｍの塩酸（１５．８０ｍＬ、９４．８２ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１５−５５％のアセトニトリルの勾配を、２５分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４２３ｍｇ、４１％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１２−２．１５（ｍ，１４Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：７０／３０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１９０ｍｇ、４５％）を、キラル純度９８．３％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋５５．９（アセトニトリル、ｃ＝１）で、及び（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１９４ｍｇ、４６％）を、キラル純度９８．６％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−５５．４（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０５７６】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、４．４３ｍＬ、２５．２７ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（５ｍｇ、３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．０３−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．８３（ｍ，３Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋に対する計算値：２８１．１８６５．実測値：２８１．１８６０。
【０５７７】
実施例８５
５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１９４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（実施例８４、工程３から）を、臭化水素（酢酸中の３３％、４．５２ｍＬ、２５．８０ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（４．５ｍｇ、３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．０４−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．８４（ｍ，３Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋に対する計算値：２８１．１８６５．実測値：２８１．１８９３。
【０５７８】
実施例８６
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（実施例８４、工程１から）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（０．３００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（２３．８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０３７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌した。混合物を６Ｍの塩酸（２．９４ｍＬ、１７．６２ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１５−５５％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１２１ｍｇ、６３％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、（２．７５ｍＬ、１５．６９ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１５ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．０９−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．８８（ｍ，４Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋に対する計算値：２８１．１８６５．実測値：２８１．１８７９。
【０５８０】
実施例８７
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（ジフルオロメチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）（参考化合物３９）を、メチルＴＨＦ（６０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２．２５６ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（２．８４ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（６０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（１．５９０ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で２２時間特大の撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２に加え、そして得られた白色の懸濁液を室温で２０時間撹拌した。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（０．７１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で懸濁し、そして塩化マグネシウム（０．４１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃で６時間激しく撹拌した。懸濁液を反応混合物に加え、そして撹拌を室温で１７時間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１５ＣＶのヘプタン中の５：１から１：１へのＥｔＯＡｃの勾配を、移動相として使用した。Ｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２０３ｍｇ、７％）、及びｃｉｓ−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．３８ｇ、４８％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２９（ｔ，３Ｈ），１．４７−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．１１−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２８（ｔ，３Ｈ），１．３９−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．１１−４．７０（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
工程２：Ｃｉｓ−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．３８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（２．０００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．１８０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．２７５ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２３．２０ｍＬ、１３９．２２ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機相を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の５−５５％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６５０ｍｇ、５２％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８２】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：７０／３０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２７８ｍｇ、４３％）を、キラル純度９９．５％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋７３．７（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８９−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄｔ，１Ｈ），９．００（ｂｒ，１Ｈ）で得た。
【０５８３】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、７．９３ｍＬ、４５．２９ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径１９ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−１０％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１９ｍＬ／分の流量で使用して精製した。５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２２４ｍｇ）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｔ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ９Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２１９．０９４５．実測値：２１９．０９５０。
【０５８４】
実施例８８
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（シクロヘキシルオキシメチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２０３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（実施例８７、工程１から）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（０．３００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（２６．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０４０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−４０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（３．４１ｍＬ、２０．４８ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の５−５５％のアセトニトリルの勾配を、１５分かけて１９ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１２２ｍｇ、６７％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．３５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．７４（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．７５−６．０９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８５】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１２２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、８．２１ｍＬ、４６．８７ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径１９ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−１０％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１９ｍＬ／分の流量で使用して精製した。５−（Ｔｒａｎｓ−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（８６ｍｇ、８９％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．８０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
実施例８９
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．８２ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）（参考化合物４０）を、メチルＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いでジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（３．６７ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温の窒素下で３時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（４．６２ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に懸濁し、次いで塩化マグネシウム（２．５９ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で３時間大型の磁気撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２に移した。得られた黄色の懸濁液を窒素下の室温で一晩撹拌した。混合物を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、無色の油状物を得た。残渣を２０−５０％の勾配（８ＣＶ）によるバイオタージ（３４０ｇ）の自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。カラムを２０％で予備処理した（１ＣＶ）。Ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、５％）、及びｃｉｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．６６ｇ、４５％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１５−２．１１（ｍ，１８Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１５−２．１３（ｍ，１８Ｈ），２．７７−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０５８７】
工程２：Ｃｉｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．６６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（２．０００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（２．００９ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．４１９ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（３０ｍＬ、１８０．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、白色の固体を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ緩衝液中の５−５５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６ｇ、６５％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１０−２．１２（ｍ，１５Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８８】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：８０／２０のヘプタン／ＩＰＡ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７８７ｍｇ、４９％）を、キラル純度９９．８％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋２８．８（アセトニトリル、ｃ＝１）で、及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７５２ｍｇ、４７％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−３０．２（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０５８９】
工程４：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．７８７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１７．３１ｍＬ、９８．８２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（４２４ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９８−１．４１（ｍ，５Ｈ），１．５１−２．６１（ｍ，１２Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），５．５９−５．６７（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３０１．１７２８．実測値：３０１．１７１３。
【０５９０】
実施例９０
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．７５２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）（実施例８９、工程３から）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１６．５４ｍＬ、９４．４２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（４１５ｍｇ、６６％）を得た。ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３０１．１７２８．実測値：３０１．１７４１。
【０５９１】
実施例９１
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（実施例８９、工程１から）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（０．３００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．２２７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして黄色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０４７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間１５分撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（４ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ及び水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、粗製のｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２６７ｍｇ、９７％）を、僅かに黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０５９２】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２６７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、５．８７ｍＬ、３３．５３ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（ｔｒａｎｓ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（６３ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  ０．９９−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８７（ｍ，７Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３０１．１７２８．実測値  ３０１．１７５１。
【０５９３】
実施例９２
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（４−フルオロフェネチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．３４ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）（参考化合物４１）を、メチルＴＨＦ（１００ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（３．４１ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で４時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（４．３０ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（２．４０４ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で４時間特大の撹拌子を使用して撹拌した（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２に加え、そして混合物（白色の懸濁液）を室温で１９時間撹拌した。新しいフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（４．３０ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（２．４０４ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で４時間特大の撹拌子を使用して撹拌し、そしてその後、反応混合物に加えた。混合物を室温で、更に１６時間室温で撹拌した。０．１ＭのＨＣｌ及びＤＣＭを加え、相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、液相分離器を通して濾過し、そして蒸発した。残渣を二つのバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。移動相、４ＣＶの２：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ、次いで６ＣＶの２：１から１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配。Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．７４ｇ、１４％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．１７ｇ、６０％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２４（ｔ，３Ｈ），１．５０−２．１１（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６７−７．７７（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｐ，１Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，２Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２３−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．４１−２．１１（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．６５（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｔ，２Ｈ），７．１３（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
工程２：Ｃｉｓ−２−（４−フルオロフェネチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．１５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（３．００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．３３２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．５０９ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（４２．９ｍＬ、２５７．３６ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌した。ＤＣＭ及び水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発した。化合物（４回の実行に分割）をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−２５％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（４−フルオロフェネチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．９ｇ、６６％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．５３−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．４６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェネチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェネチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（４−フルオロフェネチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェネチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５８２ｍｇ、４２％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋５１．６（アセトニトリル、ｃ＝１）で、及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェネチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６７６ｍｇ、４８％）を、キラル純度９９．４％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−４５．０（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０５９６】
工程４：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェネチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、９．８４ｍＬ、５６．１９ｍｍｏｌ）中に溶解して、黄色の溶液を得た。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２２８ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．４８（ｄｄ，１Ｈ），１．６４−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），２．３０（ｄ，１Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９１．１５０９．実測値：２９１．１４９７。
【０５９７】
実施例９３
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェネチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５０７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）（実施例９２、工程３から）を、臭化水素（酢酸中の３３％、（１１．５ｍＬ、６５．４９ｍｍｏｌ）中に溶解して、黄色の溶液を得た。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２７８ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．４８（ｑ，１Ｈ），１．７０（ｄｑ，１Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９１．１５０９．実測値：２９１．１４８３。
【０５９８】
実施例９４
５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェネチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）（実施例９２、工程１から）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（０．７００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（７７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．１１８ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（９．９４ｍＬ、５９．６４ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に移し、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌した。ＤＣＭ及び水を加えた。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を液相分離器を通し、そして蒸発した。残渣をバイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの１００ｇカラムの自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０ＣＶのＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＨＣＯＯＨ＝５０：１：０．１を、移動相として使用した。Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェネチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５５０ｍｇ、８２％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．０１−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．６９（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．９１−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
工程２：５−（Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェネチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、３．１ｍＬ、１７．７０ｍｍｏｌ）中に溶解して、黄色の溶液を得た。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェネチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（８０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．４２−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９１．１５０９．実測値：２９１．１５２２。
【０６００】
実施例９５
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
塩化マグネシウム（０．８５２ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及びマロン酸エチルカリウム（２．２８３ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液を、窒素雰囲気下の５０℃で３．５時間撹拌した（フラスコ１）。もう一つのフラスコ中でカルボニルジイミダゾール（１．７４０ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）を、２−（３，３−ジメチルブチル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．４２７ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）（参考化合物４２）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に０℃の窒素雰囲気下で分割して加えた。この溶液を１．５時間撹拌した（フラスコ２）。フラスコ１の内容物を１０分かけてフラスコ２に加え、そして得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ中に取込んだ。水相をＥｔＯＡｃで１回抽出し、そして混合した有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、黒色の油状物を得た。バイオタージ（３４０ｇカラム、７ＣＶのヘプタン中の２０−３０％のＥｔＯＡｃの勾配）を使用する分離により、ｔｒａｎｓ−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５７４ｍｇ、２４％）、及びｃｉｓ−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．７４ｇ、７２％）を、黄色の油状物として得た。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．８５（ｓ，９Ｈ），１．０３−１．９５（ｍ，１０Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８３−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
工程２：Ｃｉｓ−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．７８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．９ｍＬ）中の溶液を、ＮａＯＨ（２８８ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．４ｍＬ／０．３ｍＬ）中の溶液に−３０℃で加えた。１０分後、ＭｅＯＨ（５．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．２ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（７２６ｍｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４１８ｍｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を−３０℃で３０分間続けた。反応溶液を６ＭのＨＣｌ（７．７ｍＬ）中に８０℃で注ぎ、そして８０℃で１時間加熱した。有機溶媒の濃縮及びＤＣＭ（×２）による抽出、液相分離器を使用する乾燥及び蒸発により、オレンジ色の油状物を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ緩衝液中の３０−６０％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７１７ｍｇ、４４％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．７９（ｓ，９Ｈ），１．０１−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７１７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：８０／２０のヘプタン／ＩＰＡ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３４１ｍｇ、４８％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋３６．５（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０６０３】
工程４：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、２０ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の５−３０％のアセトニトリルの勾配を、１５分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２３５ｍｇ、８５％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  ０．９０（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），２．２２（ｄ，１Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２５３．１９１６．実測値：２５３．１８９８。
【０６０４】
実施例９６
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５４９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）（実施例９５、工程１から）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液を、ＮａＯＨ（７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．３ｍＬ／０．０８ｍＬ）中の溶液に−３０℃で加えた。１０分後、ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２２３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１２９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を−３０℃で３０分間続けた。反応溶液を６ＭのＨＣｌ（２．４ｍＬ）中に８０℃で注ぎ、そして８０℃で１時間加熱した。有機溶媒の濃縮及びＤＣＭ（×２）による抽出、液相分離器を使用する乾燥及び蒸発により、オレンジ色の油状物を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ緩衝液中の３０−６０％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｔｒａｎｓ−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１９４ｍｇ、３９％）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ０．８９（ｓ，９Ｈ），１．０２−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．５１（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
工程２：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：８５／１５のヘプタン／ＩＰＡ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８３ｍｇ、４３％）を、キラル純度９９．３％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−１２．３（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０６０６】
工程３：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、４ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径１９ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の５−３０％のアセトニトリルの勾配を、１５分かけて１９ｍＬ／分の流量で使用して精製した。５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（３９．８ｍｇ、７９％）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  ０．９２（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２５３．１９１６．実測値：２５３．１９２５。
【０６０７】
実施例９７
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（４−フルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．４２８ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）（参考化合物４３）を、メチルＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（３．６５ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で一晩窒素下で撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（４．５９ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（２．５７ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で３時間撹拌した（フラスコ２）。ここでフラスコ１中の僅かに黄色の懸濁液をフラスコ２中の白色の懸濁液に加えた。得られた白色の懸濁液を窒素下の室温で一晩撹拌した。混合物を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥを加えた。相を分離し、そして有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び水で抽出した。溶媒を蒸発して、黄色の油状物を得た。ジアステレオ異性体をバイオタージ（ヘプタン中の０％から７０％のＥｔＯＡｃ、７ＣＶ；バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム）で分離した。混合した画分をバイオタージ（ヘプタン中の３０％から６５％のＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ；バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの５０ｇカラム）で再度精製した。Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４５８ｇ、１０．３６％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．５３１ｇ、５７．３％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２０−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１５−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．５９−３．００（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．９６−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄ，ｂｒ．，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
工程２：Ｃｉｓ−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．５３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（２．０００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．２７７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして無色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．４２４ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（３０ｍＬ、１８０．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、黄色の固体を得た。化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣの３回の注入によって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−３５％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．５１６ｇ、６５．５％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８３−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．５１６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：５０／５０のヘプタン／（９５／５のＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ）、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルを、６４７ｍｇ（４３％）、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋１７．８（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０６１０】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６４７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１５ｍＬ、８５．６５ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＩＩ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．０８（ｑ，１Ｈ），１．３７（ｄｑ，１Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２７７．１３５２．実測値：２７７．１３３３。
【０６１１】
実施例９８
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４５４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）（実施例９７、工程１から）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（１ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．０５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、そして無色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．０７６ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を５分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（６ｍＬ、３６．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、僅かに黄色の油状物を得た。化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−３０％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２６８ｇ、６４．５％）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．４７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．７１−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．７６（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄ，ｂｒ．，１Ｈ），４．５９（ｄ，ｂｒ．，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．２６８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×３０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：ＣＯ２中の１０％のＥｔＯＨ（１７５バール）、流量１５０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８１ｍｇ、３０％）を、キラル純度９９．８％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋２９．３（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０６１３】
工程３：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、２ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで更なる臭化水素（酢酸中の３３％、０．５ｍＬ）を加え、そして撹拌を一晩続け、次いで更なる臭化水素（酢酸中の３３％、１ｍＬ）を加え、そして撹拌を一晩続けた。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（４６．９ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．８１−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２７７．１３５２．実測値：２７７．１３４６。
【０６１４】
実施例９９
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
２−（３−フルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（７．１１２ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）（参考化合物４４）を、メチルＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、そしてジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（５．８６ｇ、３６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温の窒素下で３．５時間撹拌した（フラスコ１）。別個のフラスコ中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（７．３８ｇ、４３．３５ｍｍｏｌ）をメチルＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に懸濁し、そして塩化マグネシウム（４．１３ｇ、４３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃の窒素下で３時間撹拌した（フラスコ２）。ここでフラスコ１中のオレンジ色の懸濁液をフラスコ２中の白色の懸濁液に加えた。得られた黄色の懸濁液を窒素下の室温で３日間撹拌した。混合物を３．８ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＭＴＢＥを加えた。相を分離し、そして有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び水で抽出した。溶媒を蒸発して、オレンジ色の油状物を得た。油状物の４２％をバイオタージ（ヘプタン中の２０％から５０％のＥｔＯＡｃ、６ＣＶ＋５０％、４ＣＶ；バイオタージ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬの３４０ｇカラム）で精製して、ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（６６４ｍｇ、１８％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．８ｇ、４９％）を得た。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２０（ｔ，３Ｈ），１．５６−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
工程２：Ｃｉｓ−２−（３−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．８２６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（２．０００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．２００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を２０分間で加え、そして黄色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．３０６ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で３．５時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２５ｍＬ、１５０．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、褐色の半固体を得た。化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣの２回の注入によって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−２５％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｃｉｓ−２−（３−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．１４１ｇ、６８％）を、白色の固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８３−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（３−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．１４１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：８０／２０のヘプタン／ＴＨＦ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５４５ｍｇ４８％）を、キラル純度９９．７％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋１７．８（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０６１７】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（５４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、１０ｍＬ、５７．１０ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で２３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｉ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（２８６ｍｇ、６３．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．０９（ｑ，１Ｈ），１．３６（ｄｑ，１Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２７７．１３５２．実測値：２７７．１３４３。
【０６１８】
実施例１００
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．６６３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）（実施例９９、工程１から）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に窒素下で冷却した。水（１ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．０７３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を２０分間で加え、そして黄色の溶液を−４０℃で２０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．１１１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を５分間で加えた。得られた溶液を−４０℃で４時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（９ｍＬ、５４．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＤＣＭ／水を加えた。相を分離し、そして有機相を液相分離器を通し、そして蒸発して、褐色の半固体を得た。化合物をＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０−２５％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２１４ｍｇ、３５％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．４７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．００−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．８３−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×３０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：ＣＯ２中の１０％のＥｔＯＨ（１７５バール）、流量１５０ｍＬ／分）にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルを、７７ｍｇ（３８．５％）、キラル純度９９．６％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋６４．９（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０６２０】
工程３：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸中の３３％、２ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：Ａｂｉｌｅｎｔ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）によって精製して、５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（５１．４ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．８４−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２７７．１３５２．実測値：２７７．１３５７。
【０６２１】
実施例１０１
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
塩化マグネシウム（２．６０ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）及びマロン酸エチルカリウム（４．６５ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の懸濁液を、窒素雰囲気下の５０℃で２．５時間撹拌した（フラスコ１）。もう一つのフラスコ中でジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（３．６９ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）を、２−（２−フルオロベンジル）−１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．４８３ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）（参考化合物４５）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に０℃の窒素雰囲気下で分割して加えた。氷浴を外し、そして溶液を２時間室温で撹拌した（フラスコ２）。フラスコ１の内容物をフラスコ２にゆっくりと加え、そして得られた混合物を１９時間窒素下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ中に取込んだ。水相をＥｔＯＡｃで１回抽出し、そして混合した有機相をＨ２Ｏ、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、そして次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。化合物をバイオタージ  のＳＮＡＰの３４０ｇＫＰ−ＳＩＬの２回の実行により、最初２ＣＶの８：２のヘプタン／酢酸エチル、次いで７ＣＶの８：２から３：７への直線勾配で更に精製した。Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．１４５ｇ、１４％）、及びｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．１９ｇ、５８％）を単離した。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２０−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７７−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．１９−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．５２−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．７１（ｍ，５Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．０２−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．２４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２２】
工程２：Ｃｉｓ−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．９５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（２．０００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．２１３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして無色の溶液を−４０℃で３０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．３２７ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を−４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（２５ｍＬ、１５０．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で２０分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＭＴＢＥ／水を加えた。相を分離し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、僅かに黄色の泡状物を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１５−７５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用する２回の注入で精製した。Ｃｉｓ−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．０９ｇ、６１％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８０−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４０（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．９４−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．０９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＨ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４９２ｍｇ、４５％）を、キラル純度９８．２％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−３（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０６２４】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４９２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％）中で一晩（１９時間）撹拌した。溶媒の蒸発、及び分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｉ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）による精製により、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（５０４ｍｇ、１２４％）を得た。試料は、ＤＭＳＯ及び酢酸を含有していた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２７７．１３５２．実測値：２７７．１３４４。
【０６２５】
実施例１０２
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１．１４５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）（実施例１０１、工程１から）を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（１．０００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．１９４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして−４０℃で３０分間撹拌し続けた。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、０．１９２ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた溶液を−４０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を６Ｍの塩酸（１５ｍＬ、９０．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に急いで注ぎ、そして混合物を８０℃で５５分間撹拌し続けた。溶媒を蒸発し、そしてＭＴＢＥ／水を加えた。相を分離し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、黄色の泡状物を得た。化合物をＫｒｏｍａｓｉｌのＣ８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣによって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ緩衝液中の１５−７５％のアセトニトリルの勾配を、３０分かけて１００ｍＬ／分の流量で使用して精製した。Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４６８ｍｇ、４５％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．４６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．０４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２６】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４６８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×３０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：ＣＯ２中の２０％のＥｔＯＨ（１７５バール）、流量１３０ｍＬ／分、温度４０℃）にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１９９ｍｇ、４３％）を、キラル純度９８．５％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋２８．８（アセトニトリル、ｃ＝１）で、及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１８５ｍｇ、４０％）を、キラル純度９９．７％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−２８．９（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０６２７】
工程３：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１９９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％）中で一晩（１７時間）撹拌した。溶媒の蒸発、及び分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｉ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）による精製により、５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（１１５ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，２Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２７７．１３５２．実測値：２７７．１３５２。
【０６２８】
実施例１０３
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）（実施例１０２、工程２から）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％）中で一晩（１７時間）撹拌した。溶媒の蒸発、及び分離用ＨＰＬＣ（装置：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｉ、移動相：０．２％のＮＨ３中の５−９５％のＭｅＣＮの勾配、ｐＨ１０、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ）による精製により、５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（７５ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，２Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２７７．１３５２．実測値：２７７．１３５７。
【０６２９】
実施例１０４
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
塩化マグネシウム（７．３９ｇ、７７．５８ｍｍｏｌ）及び３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（１３．２０ｇ、７７．５８ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（１００ｍＬ）中に窒素下で懸濁し、そして得られた懸濁液を、５０℃で特大の撹拌子で撹拌しながら４時間撹拌し、次いで室温に冷却した（フラスコ１）。別個のフラスコ中でメチルＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｃｉｓ−１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸（１４．１ｇ、４０．８３ｍｍｏｌ）（参考化合物４６）に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１０ｇ、６１．６７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で４時間３０分撹拌した（フラスコ２）。次いで、フラスコ２の内容物をフラスコ１に両頭針によって移し、メチルＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた懸濁液を室温で１９時間３０分撹拌した。メチルＴＨＦ（５０ｍＬ）中の更なる塩化マグネシウム（３．７ｇ、３８．８６ｍｍｏｌ）及び３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（６．６ｇ、３８．７８ｍｍｏｌ）を５０℃で２時間３０分超音波処理し、次いで反応混合物に加えた。室温で２１時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ（約１５０ｍＬ）及びＭＴＢＥ間に分配した。相を分離した。有機相を食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。粗製のｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１４．９ｇ、８８％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２１−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．６３−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２６（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
工程２：Ｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｃｉｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１４．９ｇ、３５．８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。水（１４．４ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（１．４９５ｇ、３７．３８ｍｍｏｌ）を２分かけて加え、そして得られた溶液を−４０℃で２０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％、２．２ｍＬ、３５．９０ｍｍｏｌ）を１分かけて加え、そして撹拌を−４０℃ないし−４５℃間で８０分間続けた。次いで混合物を６Ｍの塩酸（４００ｍＬ、２４００．００ｍｍｏｌ）の予熱された（８０℃）溶液に注ぎ、そして混合物を８０℃で１時間撹拌し続けた。次いで室温に冷却した。メタノールを蒸発し、次いで水を加えた。ＤＣＭで３回抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。粗製のｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１２．８８ｇ、９４％）を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
粗製のｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１２．８８ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ）を、分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＫｒｏｍａｓｉｌのＣ１８（２５０×２０）、１０μｍ粒子サイズ、移動相：５０／５０／０．１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＦＡ、流量１２０ｍＬ／分）によって精製して、純粋なｃｉｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８．７ｇ）を得て、次いでこれをキラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：８５／１５のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、流量１８ｍＬ／分）を使用して分離して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．９０ｇ、３０％）を、キラル純度９８．５％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋１１．９（アセトニトリル、ｃ＝１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．８６−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）で得た。
【０６３２】
工程４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（４．８８９ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を、臭化水素（ＡｃＯＨ中の３３％、３０ｍＬ、４２８．２４ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして室温で１８時間撹拌した。化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣ（２回の等量の注入）によって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０５−４０％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流速で使用して精製した。生成物を含有する画分を冷凍乾燥し、そして再び臭化水素で上記の通りに処理した。化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅのＣ１８カラム（１０μｍ  ２５０×内径５０ｍｍ）の分離用ＨＰＬＣ（３回の等量の注入）によって、９５／５／０．２のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ３緩衝液中の０５−４０％のアセトニトリルの勾配を、２０分かけて１００ｍＬ／分の流速で使用して精製した。５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（３．３４ｇ、８０％）を、無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ  １．０４−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｑｄ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３２７．１３２０．実測値：３２７．１３０５。
【０６３３】
実施例１０５
５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
工程１：Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
マロン酸エチルカリウム（１．０６５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（０．４９６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた。反応混合物を４時間５０℃で激しく撹拌した（フラスコ１）。１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）（参考化合物４７）及びカルボニルジイミダゾール（１．２６８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に５℃で加えた（フラスコ２）。フラスコ２の内容物をフラスコ１に加え、そして得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発し、そして反応混合物を水及びジエチルエーテル間に分配した。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。バイオタージ装置を使用するクロマトグラフィー。１５−８５で出発し、そして４０−６０で終了する酢酸エチル−ヘプタンを使用する勾配溶出。Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．９３ｇ、４２．９％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．２０−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．７４−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．７０（ｍ，５Ｈ），４．０１−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
工程２：Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（０．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液を、ＮａＯＨ（０．０４２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のメタノール／水（３ｍＬ／０．２ｍＬ）中の溶液に−３０℃で滴下により加えた。１０分間撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１３４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．０７７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のメタノール／水（５ｍＬ／５ｍＬ）中の溶液を−３０℃で加えた。撹拌を３０分間−３０℃で続けた。溶液を６ＭのＨＣｌに８０℃で滴下により加えた。３０分間８０℃で撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチル間に溶解した。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。酸性の逆相クロマトグラフィー、３５％から７５％へのアセトニトリルの勾配。Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２０５ｍｇ、５５．４％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  １．６３（ｄ，２Ｈ），１．９８（ｄ，２Ｈ），２．８１−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄ，３Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（２０５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０）、５μｍ粒子サイズ、移動相：９０／１０／０．１のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＦＡ、流量１８ｍＬ／分）にかけて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７７ｍｇ、３８．５％）を、キラル純度９９．３％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝＋３４．６（アセトニトリル、ｃ＝１）で、及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８７ｍｇ、４３．５％）を、キラル純度９９．９％ｅｅ、旋光度［α］２０Ｄ＝−３０．２（アセトニトリル、ｃ＝１）で得た。
【０６３６】
工程４：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
臭化水素（酢酸中の３３％、５ｍＬ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコに加えた。反応物を一晩激しく撹拌した。溶媒を蒸発した。分離用ＬＣ（ｐＨ＝１１、小型カラム、試料をＭｅＯＨ中に溶解、勾配５−４５、２０分）を使用する精製により、５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．７３−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：３２７．１３２０．実測値：３２７．１２８９。
【０６３７】
実施例１０６
５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
臭化水素（酢酸中の３３％、５ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコに加えた。反応物を一晩激しく撹拌した。溶媒を蒸発した。分離用ＬＣ（ｐＨ＝１１、小型カラム、試料をＭｅＯＨ中に溶解、勾配５−４５、２０分）を使用する精製により、５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（４８ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  １．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ