(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェルビナク又はその塩を有効成分とする皮膚沈着色素排出促進用皮膚外用剤。
【請求項２】
皮膚沈着色素が、日焼けにより皮膚に沈着した色素である請求項１記載の皮膚沈着色素排出促進用皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、日焼け等の原因により皮膚に沈着した色素の排出を促進する医薬又は化粧料に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、ホルモンの異常や紫外線の刺激、加齢が原因となって、表皮色素細胞内でメラニン産生が亢進し、メラニンが表皮に過剰に沈着するために生じる。しみ、そばかす等の色素沈着を防ぐ方法としては、メラニンの生成を抑制する物質であるアスコルビン酸及びその誘導体、プラセンタエキス、ハイドロキノンβ−Ｄ−グルコース（アルブチン）、コウジ酸、トラネキサム酸及びエラグ酸を配合したクリームやローション等の皮膚外用剤を塗布する方法が知られている（特許文献１〜３等）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特公昭５６−１８５６９号公報
【特許文献２】特公昭４８−３０３７０号公報
【特許文献３】特公昭６４−８３０１０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、これらの美白化粧料は、メラニンの生成を抑制する作用はあるが、既に沈着してしまった色素を減少させる作用はほとんどないか、極めて弱いものである。レチノイン酸及びその誘導体、あるいはその受容体作動薬が、色素沈着を減少させる作用を有するが、これらは紅斑の誘発、表皮の肥厚といった好ましからぬ副作用を有している。
従って、本発明の課題は、既に生じてしまった皮膚の沈着色素を減少させることのできる安全性の高い外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、種々の薬物についての皮膚沈着色素排出促進効果、すなわち、日焼けを生じさせることにより色素が沈着し、かつ炎症が治まった皮膚に対して種々の薬物を塗布して沈着色素量の減少効果を検討したところ、非ステロイド系抗炎症剤のうち、ジクロフェナク、フェルビナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン又はそれらの塩が沈着色素排出促進効果を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、ジクロフェナク、フェルビナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン又はそれらの塩を有効成分とする皮膚沈着色素排出促進剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
ジクロフェナク、フェルビナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン又はその塩は、色素が沈着し、かつ炎症が治まった状態の皮膚に塗布すると、既に生じている沈着色素の排出を促進する効果を有する。本発明の皮膚沈着色素排出促進剤の有効成分は、抗炎症薬として知られている成分であるが、炎症が治まった状態の皮膚に適用しても有効であること、さらにはすべての抗炎症薬に共通の作用様式ではなく、ジクロフェナク、フェルビナク、イブプロフェン、ケトプロフェン及びロキソプロフェンに特有の作用であると考えられる。また、既に生じている沈着色素を減少させる作用を有することから、しみ、そばかす、肝斑などの沈着色素を低減させる作用を有し、真の意味での美白剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ＤＦ−Ｎａ、ＩＭ及びＦＬＢ各製剤をヒト日焼け皮膚に適用したときのΔメグザ値を示す。
【図２】ＤＦ−Ｎａ、ＩＭ及びＦＬＢ各製剤をヒト日焼け皮膚に適用したときのΔ紅斑値を示す。
【図３】ＤＦ−Ｎａ製剤及びゲル基剤をヒト日焼け皮膚に適用したときのΔメグザ値（平均値及び標準偏差、各群ｎ＝４）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の皮膚沈着色素排出促進剤の有効成分は、ジクロフェナク、フェルビナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン又はそれらの塩である。ジクロフェナクは、２−（２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル酢酸であり、フェルビナクは４−ビフェニル酢酸であり、イブプロフェンは２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸であり、ケトプロフェンは２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸であり、これらはいずれも非ステロイド系抗炎症剤として知られている。しかし、これらの抗炎症剤が、沈着色素の排出を促進する作用を有することは知られていない。皮膚に紫外線を含む太陽光が照射されると、皮膚は赤く炎症をおこすとともに、メラニンが生成され表皮細胞に沈着するから、抗炎症剤を投与すれば日焼けに伴う炎症を抑制することは周知である。しかし、本発明者らは、後記実施例に示すように、ジクロフェナク、フェルビナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェンは日焼けにより色素が沈着し、炎症が治まったことを確認した後にこれらを投与すると、沈着した色素が減少することを見出したのであり、当該沈着色素排出促進作用は、これらの成分の抗炎症作用によるものではないことは明らかである。
【００１０】
ジクロフェナク、フェルビナク、イブプロフェン、ケトプロフェン及びロキソプロフェンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
【００１１】
ジクロフェナク、フェルビナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン又はそれらの塩は、自体公知の合成方法により製造することができる。
【００１２】
本発明の皮膚沈着色素排出促進剤は、既に生じてしまった皮膚の沈着色素の排出を促進する医薬、医薬部外品又は化粧品である。当該沈着色素は、日焼けにより皮膚に沈着した色素、すなわちメラニンである。皮膚沈着色素の状態としては、日焼け、肝斑（しみ）、雀卵斑（そばかす）、老人性色素斑、リール黒皮症、アジソン病、光線性花弁状色素斑、ニキビ、アトピー性皮膚炎など炎症後の色素沈着等が挙げられる。従って、本発明の皮膚沈着色素排出促進剤を用いれば、日焼け、肝斑（しみ）、雀卵斑（そばかす）、老人性色素斑、リール黒皮症、アジソン病、光線性花弁状色素斑、ニキビ、アトピー性皮膚炎など炎症後の色素沈着等の着色が減少する。
【００１３】
本発明の皮膚沈着色素排出促進剤の投与形態は、外用剤、内服剤など任意の公知の投与経路で投与されうるが、皮膚外用剤の形態が好ましい。当該皮膚外用剤としては、水溶液、Ｗ／Ｏ型又はＯ／Ｗ型エマルション、軟膏等が挙げられる。より具体的には、クリーム、乳液、化粧水、パック、ジェル、シート、パップ、軟膏、テープ、硬膏、リニメント、ローション、エアゾール、パウダー等が挙げられる。なお、内服剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等が挙げられる。
【００１４】
本発明の皮膚沈着色素排出促進剤中のジクロフェナク、フェルビナク、イブプロフェンケトプロフェン、ロキソプロフェン又はそれらの塩の含有量は、剤形によっても異なるが、０．００１〜２０質量％が好ましく、さらに０．１〜１０質量％がより好ましい。これらの含有量とすることにより、良好な皮膚沈着色素排出促進作用が得られるとともに、皮膚刺激等の副作用も生じない。
【００１５】
本発明の皮膚沈着色素排出促進剤には、上記成分の他、従来公知の美白成分、例えばアスコルビン酸及びその誘導体、プラセンタエキス、ハイドロキノンβ−Ｄ−グルコース、コウジ酸、トラネキサム酸、エラグ酸等を配合することができる。また、さらに、着色顔料、防腐剤、シリコーン油、炭化水素類、植物油、ロウ類、エステル油、低級アルコール、高級アルコール、界面活性剤、抗酸化剤、増粘剤、中和剤、紫外線吸収剤、紫外線防御剤等を配合することができる。
【００１６】
本発明の皮膚沈着色素排出促進剤は、色素沈着部位に適用すればよく、その適用量はジクロフェナク、フェルビナク、イブプロフェンケトプロフェン、ロキソプロフェン又はそれらの塩の量として通常１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度が好ましい。
【実施例】
【００１７】
以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明する。なお、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１８】
実施例１  ヒト太陽光誘発沈着色素排出促進試験１
ジクロフェナクナトリウム、フェルビナク及びインドメタシンを用いて太陽光誘発沈着色素排出促進作用を検討した。
Ａ．試験方法
（１）被験者
健康成人男性（４３歳）
（２）試験薬剤
（ｉ）ジクロフェナクナトリウム１％含有ゲル製剤（略号：ＤＦ−Ｎａ）
（ii）フェルビナク３％含有ゲル製剤（略号：ＦＬＢ）
（フェルビナク３％、ｌ−メントール３％含有）
（iii）インドメタシン１％含有ゲル製剤（略号：ＩＭ）
（インドメタシン１％、ｌ−メントール３％含有）
（３）測定装置
メグザメーターＭＸ１８（Ｃｏｕｒａｇｅ−Ｋｈａｚａｋａ  Ｉｎｃ，Ｇｅｒｍａｎｙ））
（４）日焼け用デバイス
日焼け用デバイスは、直径２２ｍｍの穴が８個開いたシートをシート状ゴムにアルミ箔を裏打ちして作成した。
（５）実験方法
１）太陽光曝露法
ヒトの左右上腕部内側（日常的に太陽光に曝露しない部位）に日焼け用デバイスを装着し、晴天の日を選択し上腕部内側を太陽光に曝した。これにより約直径２２ｍｍの日焼け部位８個を上腕部内側に生成させた。
２）太陽光曝露日及び時間
・曝露日
計９日間
・曝露時間
昼間の１５分間
３）薬物投与条件
太陽光曝露最終日から１週間後、日焼けによる炎症が発症していないのを確認し、日焼け部位への薬剤の塗布を開始した。
４）薬物投与方法
試験薬剤を毎日、入浴後（就寝前）に１回、各薬剤の投与部位に塗布した。なお、薬物の配置は１列目と２列目で逆順に塗布し（各薬剤２部位）、薬物の位置が偏らないようにした。なお、このとき、薬剤非塗布部位（Ｎｏｎｔｒｅａｒｔ）を２部位、日焼けを行わず、薬剤も非塗布の部位（Ｉｎｔａｃｔ  ｓｋｉｎ）を１部位設けた。
５）投与時間及び投与期間
計６５日
入浴後（就寝前）、１日１回投与
６）メグザ値及び紅斑値の測定
各適用部位をメグザメーターを用い、メグザ値及び紅斑値を計測した。
水道水で湿らせたケイドライ（日本製紙クレシア株式会社）で薬剤を除去し、１０分間放置したのち、測定を行った。測定はＤａｙ０（投与前）、Ｄａｙ１０、Ｄａｙ２２、Ｄａｙ３１、Ｄａｙ４８、Ｄａｙ６５に行った。
【００１９】
Ｂ．結果
ジクロフェナクナトリウム製剤、インドメタシン製剤及びフェルビナク製剤をヒト日焼け皮膚に適用したときのメグザ値を表１に、投与前メグザ値との差（Δメグザ値）を表２、図１に、紅斑値を表３に、投与前紅斑値との差（Δ紅斑値）を表４、図２に示した。
【００２０】
太陽光曝露していないＩｎｔａｃｔ  ｓｋｉｎ部位において、メグザ値の変動は見られなかったが、太陽光に曝露し日焼けを形成した薬剤非塗布部位では経時的にメグザ値の低下が観察された。これは日焼けした皮膚の新生に伴う生理的な変動と考えられた。もし、薬剤に皮膚新生の促進作用があるならば、生理的な変動を上回る変化があると期待される。しかし、投与前における各部位のメグザ値が異なることから、単純比較は困難である。そこで、投与前メグザ値との差（Δメグザ値）を算出し、各適用部位の推移を薬剤非塗布部位と比較した。ジクロフェナクナトリウム製剤及びフェルビナク製剤適用部位では適用期間を通じて薬剤非塗布部位よりΔメグザ値が低く推移した。インドメタシン製剤適用部位では薬剤非塗布部位よりむしろ高値であった。
一方、紅斑値は適用期間を通じていずれの薬剤適用部位も薬剤非塗布部位と同様の推移を示し、いずれの製剤も炎症を伴う反応を誘引、あるいは抑制しないものと考えられた。
なお、インドメタシン製剤適用部位ではΔメグザ値が薬剤非塗布部位と比べて高値であった。また、このときインドメタシン製剤適用部位でシワの形成が見られている。
【００２１】
メグザメーターは皮膚色を解析してメラニンと紅斑を測定する機器で、メグザ値は皮膚メラニン量と関連がある測定値である。試験した製剤において、紅斑値に対する作用は見られなかったが、メグザ値においてはジクロフェナクナトリウム製剤及びフェルビナク製剤適用群で低下作用が見られ、皮膚に沈着したメラニンの低下に寄与していることが示された。ジクロフェナクナトリウム及びフェルビナクは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）に分類される薬物である。日焼けにおけるメラニンの生成は炎症反応によって促進されると考えられており、ＮＳＡＩＤｓにより炎症を抑制することで、結果としてメラニン生成を抑制する可能性は容易に推察される。しかしながら、太陽光の曝露から１週間が経過して、日焼けが形成された後に試験を開始していること、紅斑値（炎症と関連）には影響を及ぼさなかったこと、インドメタシンでは作用が見られなかったことを考え合わせると、上述とは異なる作用機序であると考えられる。すなわち、すでに生成したメラニンを皮膚から排出していると考えられる。したがって、ジクロフェナクナトリウム及びフェルビナクにおいて、日焼けの予防ではなく、皮膚に沈着した色素の排出効果が確認された。また、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェンについても皮膚に沈着した色素の排出効果を有すると考えられる。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
【表２】
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【００２４】
【表３】
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【００２５】
【表４】
0005797470.tif 000005
【００２６】
試験例３  ヒト太陽光誘発沈着色素排出促進試験２
試験例１で用いたジクロフェナクナトリウム製剤と基剤との対比試験を行った。試験方法は試験例１と同じである。薬剤は、ジクロフェナクナトリウム１％含有ゲル及びそのゲル基剤（アジピン酸イソプロピル、イソプロパノール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、乳酸、ピロ亜硫酸ナトリウムを含有）で、塗布部位は各薬剤４部位とした。その結果を図３に示す。図３から、ジクロフェナクナトリウムゲルに用いられているゲル基剤だけでは色素排出促進作用はなく、ゲルに含まれているジクロフェナクナトリウムに色素排出促進作用があることが確認された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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