(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造の化合物：
【化１】
0005711724.tif 000049
（式中、
Ｒ１−Ｒ５は各々独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、ハロ、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；ここで、Ｒ８およびＲ９の少なくとも一方は置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルキルであり；および
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一方は置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；並びに
ここで、Ｒ１とＲ８は結合して環式環を形成してよい。）
または、医薬的に許容されるこの塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
化合物が以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0005711724.tif 000050
【請求項３】
２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３’−クロロペンタノフェノンおよび２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３’−クロロブチロフェノンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つ以上がＨ以外の置換基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
置換基がハロを含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ハロがクロロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０およびＲ１１の一方はＨであり、Ｒ１０およびＲ１１の他方は置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８およびＲ９の一方はＣ２−Ｃ７アルキルであり、Ｒ８およびＲ９の他方はＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃ２−Ｃ７アルキルが、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシルおよびイソブチルからなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１１】
モノアミン再取り込みの阻害に応答性のある疾患の進行を治療または遅延させるための医薬組成物であって、下記構造を有する少なくとも一種の化合物または医薬的に許容されるこの塩、溶媒和物もしくは立体異性体の治療有効量を含む医薬組成物：
【化３】
0005711724.tif 000051
（式中、
Ｒ１−Ｒ５は各々独立して、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、ハロ、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；ここで、Ｒ８およびＲ９の少なくとも一方は置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一方は置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；および
ここで、Ｒ１とＲ８とは結合して環式環を形成してよい。）。
【請求項１２】
疾患が、依存症、鬱病、肥満、双極性障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、性的欲求低下障害、抗鬱薬−誘発性的機能不全、オルガズム機能不全、季節性情動障害／冬季鬱病、躁病、過食および他の摂食障害、パニック障害、強迫障害、統合失調症、分裂情動性障害、パーキンソン病、ナルコレプシー、不安障害、不眠症、慢性疼痛、片頭痛およびむずむず脚症候群からなる群より選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
依存症が、コカイン、メタンフェタミンまたはニコチンへの依存症である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
連邦政府支援による研究または開発
本発明は、国立衛生研究所により認められたＤＡ１８８１５および国立薬物乱用研究所により認められたＤＡ１２９７０の下、米国政府の支持により行われた。米国政府は、本発明において確実な権利を有する。
【０００２】
本出願は、モノアミン再取り込み阻害剤として機能することができる種々の化合物および化合物の調製方法に関する。本出願は、１種以上のモノアミン再取り込み阻害剤を含むと共に１種以上のさらなる治療薬も含んでよい医薬組成物にも関する。本出願は、依存症や鬱病のような、モノアミン再取り込みの阻害に反応に得る種々の症状を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
薬物の乱用および依存症は、米国における重大な医療の問題である。２００７  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｕｓｅ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈによれば、１２歳以上の１９９０万人の米国人がこの時点で違法薬物を使用していたことが報告されており、これは調査以前の月において彼らが違法薬物を使用していたことを意味している。この推定は、１２歳以上の人口の０．８％を示す。３２０万人がアルコールと違法薬物との両方の乱用または依存に分類され、３７０万人がアルコールは除いて違法薬物を乱用または依存していることが推定された。
【０００４】
コカインは、乱用率が高いものの１つであり、新規コカイン使用者の毎年の人数は着実に増え続けている。２００７年には、１２歳以上のコカイン使用者がこの時点で２１０万人いた。コカインは中毒性の強い薬物であり、心臓鼓動の乱れや心臓発作のような心臓血管系作用；胸痛や呼吸不全のような呼吸器作用；脳卒中、発作および頭痛を含む神経学的作用；および、腹痛および吐き気のような胃腸合併症を含む重度の医学的合併症に至ることが多い。この直接的作用に加えて、コカイン乱用は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および薬物耐性結核の蔓延の増加に寄与してきた。結果として、コカイン中毒になっている患者を治療するための薬物療法の開発に相当な努力が払われてきたが、臨床で利用するための効果的薬物は未だ入手されていない。
【０００５】
間接的ドーパミン作動薬が、コカイン中毒症の治療への見込みを示し得るクラスの化合物であると仮定されてきた。間接的ドーパミン作動薬の開発に向けられた研究は、３−フェニルトロパンの類似体、１，４−ジアルキルピペラジン、フェニルピペリジン、ベンズトロピン、メチルフェニデートおよびマジンドールを含む構造的にさまざまなクラスの化合物を扱ってきた。
【０００６】
ブプロピオン（（±），２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３’−クロロプロピオフェノン，Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））は、過去３０年間広く用いられてきたよく知られている抗鬱薬である。この作用の根底となる神経化学的機構は未だよく定義されていないが、ブプロピオンは、少なくとも部分的に、間接的ドーパミン作動薬として機能すると考えられている。ブプロピオンは、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の再取り込みを阻害することが知られているが、他の多くの抗鬱薬とは異なり、セロトニン（５ＨＴ）再取り込みにはほとんど作用がない。この抗鬱作用は、ノルアドレナリン作動系への作用が原因であるとされていたが、一部の報告では、ブプロピオンが、ＮＥ再取り込み阻害剤よりも、ＤＡ再取り込み阻害剤として、より効き目があることが示唆されている。微小透析研究は、ブプロピオンの急性投与が、細胞外ＤＡを増加させることを示した。行動薬理学的研究において、ブプロピオンは、自発運動活性を誘発し、薬物弁別（ＤＳ）研究においてコカインとアンフェタミンとに汎化され、条件付け場所嗜好性（ＣＰＰ）を呈し、ラットと非ヒト霊長類との両方において自己投与されることが示された。さらに、ブプロピオンは、リスザル類における固定間隔（ＦＩ）スケジュール刺激−ショック終了研究において反応を増すことが報告された。これらの研究は、ブプロピオン作用をＤＡ再取り込み阻害剤として示すようである、即ち、ブプロピオンが、間接的ドーパミン作動薬の特性を有することを示している。
【０００７】
ブプロピオンは、中毒症において効果を示した。ブプロピオンは、ニコチン中毒症のための徐放性製剤中に処方されてきており、最近では、この目的でＺｙｂａｎ（登録商標）として販売されている。コカイン乱用に対するブプロピオンの臨床試験において、診査分析は、鬱病の患者が好転し得ることを示した。別の臨床研究は、メタドン維持患者におけるコカイン中毒症に対するブプロピオン−増強随伴性マネジメントを評価し、随伴性マネジメントにブプロピオン処理を組み合わせると、コカイン使用量をうまく減少させ得ることを発見したが、ブプロピオン単独での効果についての証拠はなかった。ブプロピオンは、メタンフェタミン依存性のための治療薬としても研究された。１つの研究において、ブプロピオンは、メタンフェタミン−誘発自覚効果および手がかり誘発渇望を低下させた。もう１つの研究において、ブプロピオンでの処理が、比較的軽度の利用者においてメタンフェタミン使用量を減少させた。
【０００８】
ブプロピオンは、鬱病およびニコチン中毒症の両方に対して優れた治療薬であるが、調製され評価されたこの化学的類似体は比較的少ない。同じ作用機構により機能するブプロピオンの構造類似体は、鬱病およびニコチン中毒症の治療において効果的であり、他のタイプの中毒症および肥満を含む他の関連疾患においても効果的であり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、モノアミン再取り込み阻害剤として有用な化合物、および、このような化合物を合成する方法を提供する。細胞によるモノアミン再取り込みの阻害に反応性があり得る種々の症状または障害の治療において有用であり得る、このような化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明は、さらに、限定はされないが鬱病および依存症を含むこのような症状および障害を治療する方法を提供する。例えば、１つの態様において、本発明は、症状を治療する方法であって、この症状の治療を必要としている被験者に、本発明の化合物または医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含んでなる方法に関する。
【００１０】
従って、１つの態様において、本発明は、１種以上のモノアミンの再取り込みを阻害する化合物を提供する。一部の実施態様において、本発明は、下記構造の化合物：
【００１１】
【化１】
0005711724.tif 000002
（式中、
Ｒ１−Ｒ５は各々独立して、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３；Ｃ１−３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２から選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択される、またはＲ６とＲ７とは一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ２を構成し；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択され；および
ここで、Ｒ１とＲ８は結合して環式環を形成してよい；
ただし、Ｒ８およびＲ９の一方がＣＨ３である場合、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一方は置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。）
または、医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたはそれらの異性体を提供する。
【００１２】
一部の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１０およびＲ１１の一方はＨであり、および、Ｒ１０およびＲ１１の他方は置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルである。）を提供する。特定の態様において、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。一部の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１０およびＲ１１の一方はＨであり、および、Ｒ１０およびＲ１１の他方は置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチルである。）を提供する。
【００１３】
一部の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ８およびＲ９の一方または両方がＣ２−Ｃ７アルキルである。）を提供する。特定の態様において、Ｒ８およびＲ９の一方がＣ２−Ｃ７アルキルであり、およびＲ８およびＲ９の他方がＨである。例えば、一部の態様において、Ｃ２−Ｃ７アルキルは、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシルまたはイソブチルからなる群より選択される。
【００１４】
一部の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の１つまたは２つ以上が、Ｈ以外の置換基である。）を提供する。例えば、特定の態様において、置換基はハロを含み、特別の実施態様において、クロロを含む。さらに、特定の態様において、Ｒ６とＲ７とは一緒になって＝Ｏを構成する。
【００１５】
特定の態様において、本発明は、２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン、２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３’−クロロブチロフェノン、２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３’−クロロペンタノフェノン、２−（Ｎ−シクロブチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン、２−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロブチロフェノン、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，４’−ジクロロブチロフェノン、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロペンタノフェノン、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，４’−ジクロロペンタノフェノン、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロヘキサノフェノン、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロヘプタノフェノン、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロオクタノフェノンおよび２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロフェニル−４−メチルペンタノフェノンから選択される化合物を提供する。
【００１６】
本発明のもう１つの態様において、患者におけるモノアミン再取り込みを阻害することにより軽減される疾患の進行を治療または遅延させるための方法であって、式Ｉで示される少なくとも一種の化合物を治療有効量投与することを含んでなる方法が提供される。この治療薬が投与される疾患は、依存症、鬱病、肥満、双極性障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、性的欲求低下障害、抗鬱薬−誘発性的機能不全、オルガズム機能不全、季節性情動障害／冬季鬱病、躁病、過食および他の摂食障害、パニック障害、強迫障害、統合失調症、分裂情動性障害、パーキンソン病、ナルコレプシー、不安障害、不眠症、慢性疼痛、片頭痛およびむずむず脚症候群からなる群であってよいが、これらに限定されない。特に、この方法は、コカイン、メタンフェタミンまたはニコチンへの依存症のための治療に関することがある。
【００１７】
本発明のさらなる態様において、式Ｉで示される化合物および医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明を、ここで、添付の図面を参照して、以下により詳細に説明し、本発明の一部の実施形態を示すが、全ての実施形態を示すのではない。実際、これらの発明を多くの異なる形で具現化してよく、ここで前述した実施形態に限定されると解すべきでなく；むしろ、これらの実施形態は、適用可能な法律的要求をこの開示が満たすように提供される。明細書および添付の請求の範囲に記載のように、単一型「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特記されない限り複数型を含む。
【００１９】
本発明は、モノアミン再取り込み阻害剤として機能し得る化合物、ならびに、この調製方法および医薬組成物を提供する。モノアミン再取り込みの阻害に反応し得る種々の疾患を治療するために、このような化合物を用いる方法も提供する。特に、これらの組成物および方法を、種々の薬物依存症、鬱病および肥満の治療において用いることができる。この治療は、本発明の化合物を単一の活性薬剤として用いることを含み得る。他の実施形態において、この治療は、１種以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて本発明の化合物を用いることを含み得る。本発明で用いられる特性の医薬組成物（または組成物）、および本発明により提供される治療方法を、以下にさらに説明する。
【００２０】
定義
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、飽和した直鎖、分岐または環式の炭化水素基（即ち、シクロアルキル）を意味する。特定の実施形態において、アルキルは、１から１０個の炭素原子を含む基（Ｃ１−１０アルキル）を意味する。さらなる実施形態において、アルキルは、１から８個の炭素原子を含む基（Ｃ１−８アルキル）、１から６個の炭素原子を含む基（Ｃ１−６アルキル）または１から４個の炭素原子を含む基（Ｃ１−４アルキル）を意味する。他の実施形態において、アルキルは、３から１０個の炭素原子を含む基（Ｃ３−１０アルキル）、３から８個の炭素原子を含む基（Ｃ３−８アルキル）または３から６個の炭素原子を含む基（Ｃ３−６アルキル）を意味する。特定の実施形態において、アルキルは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルを意味する。
【００２１】
「置換されていてもよい」という用語は、以下の置換基の１種以上のような、１種以上の異なる置換基をこの中に含んでいてよい基を意味する：ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩ）；ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３）；ヒドロキシル；アミノ；カルボキシレート；カルボキサミド；アルキルアミノ；アリールアミノ；アルコキシ；アリールオキシ；ニトロ；アジド；シアノ；チオ；スルホン酸；スルフェート；ホスホン酸；ホスフェート；およびホスホナート。
【００２２】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの飽和したＣ−Ｃ結合が二重結合により置換されたアルキルを意味する。特定の実施形態において、アルケニルは、２から１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ２−１０アルケニル」）を意味する。さらなる実施形態において、アルケニルは、２から８個の炭素原子を含む基（「Ｃ２−８アルケニル」）、２から６個の炭素原子を含む基（「Ｃ２−６アルケニル」）または２から４個の炭素原子を含む基（「Ｃ２−４アルケニル」）を意味する。特定の実施形態において、アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルであり得る。
【００２３】
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの飽和したＣ−Ｃ結合が三重結合により置換されたアルキル基を意味する。特定の実施形態において、アルキニルは、２から１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ２−１０アルキニル」）を意味する。さらなる実施形態において、アルキニルは、２から８個の炭素原子を含む基（「Ｃ２−８アルキニル」）、２から６個の炭素原子を含む基（「Ｃ２−６アルキニル」）または２から４個の炭素原子を含む基（「Ｃ２−４アルキニル」）を意味する。特定の実施形態において、アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであり得る。
【００２４】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子により結合された直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する（即ち、−Ｏ−アルキル）（ここで、アルキルが前述の通りである。）を意味する。特定の実施形態において、アルコキシは、１から１０個の炭素原子を含む酸素結合基（「Ｃ１−１０アルコキシ」）を意味する。さらなる実施形態において、アルコキシは、１から８個の炭素原子を含む酸素結合基（「Ｃ１−８アルコキシ」）、１から６個の炭素原子を含む酸素結合基（「Ｃ１−６アルコキシ」）、１から４個の炭素原子を含む酸素結合基（「Ｃ１−４アルコキシ」）または１から３個の炭素原子を含む酸素結合基（「Ｃ１−３アルコキシ」）を意味する。
【００２５】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２６】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、１種以上のアルキル置換基（ここで、アルキルは前述のように定義される。）を有するチオ基を意味する。
【００２７】
「アシルアミド」という用語は、１種以上のアシル置換基（ここで、アシルは以下のように定義される。）を有するアミド基を意味する。
【００２８】
本明細書で用いられる「アシル」という用語は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒにより表すことができる基を意味する（ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル；アルコキシ；メトキシメチルを含むアルコキシアルキル；置換されていてもよいベンジルを含むアラルキル；フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル；ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されていてもよいフェニルを含むアリール；メタンスルホニルを含むアルキルまたはアラルキルスルホニルのようなスルホナートエステル；アミノ、モノ、ジまたはトリホスフェートエステル；トリチルまたはモノメトキシトリチル；ジメチル−ｔ−ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルのようなトリアルキルシリル、から選択される。）。
【００２９】
本明細書で用いられる「アラルキル」および「アリールアルキル」という用語は、前述のように定義されたアルキル基を介して分子に結合している前述のように定義されたアリール基を意味する。
【００３０】
本明細書で用いられる「アルカリール」および「アルキルアリール」という用語は、前述のように定義されたアリール基を介して分子に結合している前述のように定義されたアルキル基を意味する。
【００３１】
本明細書で用いられる「アミノ」という用語は、構造ＮＲ２により表される基を意味し、第一アミン、アルキルにより置換されている第二および第三アミン（即ち、アルキルアミノ）を含む。即ち、Ｒ２は二個の水素原子、２つのアルキル基、または１つの水素と１つのアルキル基を表す。
【００３２】
「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環を意味する。
【００３３】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、各環に８までの構成要素を含む安定な単環式、二環式または三環式炭素環を意味し、少なくとも１つの環は、ヒュッケル４ｎ＋２則により定義される芳香族である。本発明によるアリール基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびビフェニルがある。
【００３４】
本明細書で用いられる「類似体」という用語は、１種以上の個々の原子または官能基が、異なる原子または異なる官能基により置換されている化合物を意味し、通常、性質の類似した化合物が得られる。
【００３５】
本明細書で用いられる「誘導体」という用語は、類似の出発化合物から、別の分子または原子をこの出発化合物に結合させることにより形成される化合物を意味する。さらに、本発明による誘導体は、一種の前駆体化合物から１個以上の原子または分子の付加により形成される、または二種以上の前駆体化合物の組み合わせにより形成される１種以上の化合物を包含する。
【００３６】
本明細書で用いられる「プロドラッグ」という用語は、哺乳動物に投与されたときに、全体がまたは部分的に、本発明の化合物に転化される化合物を意味する。
【００３７】
本明細書で用いられる「活性代謝産物」という用語は、本発明の化合物またはこのプロドラッグを哺乳動物に投与したときに、このような化合物またはプロドラッグの代謝により生じる生理学的活性化合物を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられる「治療有効量」または「治療有効投与量」という用語は互いに代替可能であり、本明細書に記載の治療方法に従う所望の治療効果を誘発するのに充分な、本発明の化合物または生物学的に活性なこの変異体の濃度を意味する。
【００３９】
本明細書で用いられる「医薬的に許容されるキャリア」という用語は、生物学的活性薬剤の貯蔵、投与および／または治癒効果を手助けするために当分野で従来から用いられているキャリアを意味する。
【００４０】
本明細書で用いられる「間欠投与」という用語は、本発明の組成物の治療有効投与量を投与し、続いて、中断の期間を設け、次に、治療有効投与量をもう一度投与する、等を意味する。
【００４１】
本明細書で用いられる「モノアミン」という用語は、モノアミン神経伝達物質および神経修飾物質を包含する。特に、この用語は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンを意味するために用いられる。モノアミントランスポーターは、個体のシナプス前へのこれらのモノアミンの再取り込みまたは再吸収を手助けする。
【００４２】
活性薬剤
本発明は、以下の構造：
【００４３】
【化２】
0005711724.tif 000003
（式中、
Ｒ１−Ｒ５は各々独立して、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２から選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択される、またはＲ６とＲ７とは一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ２を構成し；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択され；および
ここで、Ｒ１とＲ８は結合して環式環を形成してよい；
ただし、Ｒ８およびＲ９の一方がＣＨ３である場合、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一方は置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。）
を有するブプロピオン類似化合物、または、医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体を提供する。
【００４４】
本発明のこのような化合物は、モノアミン再取り込み効果に影響を与えることができる。特に、一部の実施形態において、本発明の化合物は、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンの再取り込みを阻害することができる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ドーパミンの再取り込みを選択的に阻害することができる。
【００４５】
式Ｉの好ましい実施形態において、Ｒ１−Ｒ５は独立してＨまたはハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ５はＨであり、およびＲ２−Ｒ４は水素またはハロゲンであってよい。一部の好ましい実施形態において、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり、および他方は置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルである。さらなる好ましい実施形態において、Ｒ６とＲ７とは一緒になって＝Ｏを構成する。一部の好ましい実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方はＨであり、およびＲ１０およびＲ１１の他方は置換されていてもよいシクロアルキルである。一部のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方はＨであり、およびＲ１０およびＲ１１の他方は置換されていてもよいシクロプロピルである。１つの実施形態によれば、Ｒ８またはＲ９の少なくとも一方はＣ２−Ｃ１０アルキルである、および／または、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一方はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。
【００４６】
特定の実施形態において、以下の構造：
【００４７】
【化３】
0005711724.tif 000004
（式中、
Ｒ１−Ｒ５は各々独立して、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択され；および
ここで、Ｒ１とＲ８とは結合して環式環を形成してよい；
ただし、Ｒ８およびＲ９の一方がＣＨ３である場合、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一方は置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。）
を有する化合物、または、医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が提供される。
【００４８】
式Ｉａの好ましい実施形態において、Ｒ１−Ｒ５は独立してＨまたはハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ５はＨであり、およびＲ２−Ｒ４はＨまたはハロゲンであってよい。一部の好ましい実施形態において、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり、および他方は置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルである。さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方はＨであり、およびＲ１０およびＲ１１の他方は置換されていてもよいシクロアルキルである。一部のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方はＨであり、およびＲ１０およびＲ１１の他方は置換されていてもよいシクロプロピルである。
【００４９】
さらなる特定の実施形態において、以下の構造：
【００５０】
【化４】
0005711724.tif 000005
（式中、
Ｒ１−Ｒ５は各々独立して、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、置換されていてもよいＣ２−４アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１３、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択され；および
ここで、Ｒ１とＲ８とは結合して環式環を形成してよい。）
を有する化合物、または、医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が提供される。
【００５１】
式Ｉｂの好ましい実施形態において、Ｒ１−Ｒ５は独立してＨまたはハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ５はＨであり、およびＲ２−Ｒ４はＨまたはハロゲンであってよい。一部の好ましい実施形態において、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり、および他方は置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【００５２】
一部の実施形態において、１つ以上のキラル中心を有する化合物が提供される。本発明の化合物のラセミ混合物は活性であり、選択的であり、および生物学的に利用可能であり得るが、単離された異性体も有用であり得る。
【００５３】
活性薬剤としてここに開示された化合物はキラル中心を含んでよく、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかである、または、これらの混合物を含んでよい。従って、本発明は、適用可能な場合、本明細書に記載の化合物の立体異性体も含み、個々に用いても任意の割合で混合されていてもよい。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物およびこれらの組み合わせであってよいが、これらに限定されない。このような立体異性体は、従来技術を用いて、鏡像異性出発材料を反応させることにより、または本発明の化合物の異性体を分離することにより、調製および分離することができる。異性体は、幾何異性体を含み得る。幾何異性体としては、例えば、二重結合を交差するトランス異性体またはシス異性体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物のうちの、他の異性体が考えられる。これらの異性体は、純粋な状態で、または、本明細書に記載の化合物の他の異性体との混合して用いてよい。
【００５４】
光学活性形を調製し、および活性を決めるために、当分野で種々の方法が知られている。このような方法としては、本明細書に記載の標準的試験、および当分野で知られる他の類似の試験がある。本発明の化合物の光学異性体を得るために用いることができる方法としては、例えば、以下のものが挙げられる。
【００５５】
ｉ）個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手作業で分離する、結晶の物理的分離。別々のエナンチオマーの結晶が存在し（即ち、材料が集合体であり）、および結晶が視覚的に異なる場合、この技術を特に用いることができる；
ｉｉ）ラセミ化合物の溶液から個々のエナンチオマーを別々に結晶化させる、同時結晶化。ラセミ化合物が固体状態において集合体である場合にのみ可能である；
ｉｉｉ）エナンチオマーと酵素との異なる反応速度に基づいて、ラセミ化合物を部分的または完全に分離する、酵素的光学分割；
ｉｖ）合成の少なくとも１つのステップが、所望のエナンチオマーの鏡像異性的に純粋または濃縮された合成前駆体を得るために酵素的反応を利用する合成技術である、酵素的不斉合成；
ｖ）キラル触媒またはキラル助剤を用いて達成され得る、生成物における非対称性（即ち、対掌性）を生じさせる条件下においてアキラル前駆体から所望のエナンチオマーが合成される、化学的不斉合成；
ｖｉ）ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに転化させる鏡像異性的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させる、ジアステレオマー分離。得られるジアステレオマーを、次に、ここでより明確である構造的相違に基づいてクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、この後、キラル助剤を除去して所望のエナンチオマーを得る；
ｖｉｉ）ラセミ化合物からのジアステレオマーが平衡して、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液が優勢になる、または、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの選択的結晶化により平衡が混乱して、このために、最終的に原理的には全ての材料が、所望のエナンチオマーからの結晶性ジアステレオマーに転化される、一次および二次不斉転換。次に、所望のエナンチオマーは、このジアステレオマーから離される；
ｖｉｉｉ）速度論的条件下におけるエナンチオマーとキラル非ラセミ試薬または触媒との不均一反応速度に基づく、ラセミ化合物の部分的または完全光学分割を含む（または、部分的に光学分割された化合物のさらなる光学分割による。）、速度論的光学分割；
ｉｘ）非キラル出発材料から所望のエナンチオマーが得られ、および、立体化学的完全性が、合成中に低下しないまたは最小限のみ低下する、非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成；
ｘ）ラセミ化合物のエナンチオマーが、固定相との異なる相互作用故に、液体移動相において分離される、キラル液体クロマトグラフィー。固定相をキラル材料から構成するかまたは移動相がさらなるキラル材料を含んで異なる相互作用を引き起こすことができる；
ｘｉ）固定非ラセミキラル吸着相を含むカラムを用いて、ラセミ化合物を揮発させ、エナンチオマーを気体移動相におけるこの異なる相互作用に基づいて分離する、キラルガスクロマトグラフィー；
ｘｉｉ）特定のキラル溶媒中への１つのエナンチオマーの選択的溶解に基づいてエナンチオマーを分離する、キラル溶媒を用いる抽出；および
ｘｉｉｉ）ラセミ化合物を薄膜障壁に接触させて配する、キラル膜通過輸送。障壁は典型的には２つの混和性流体を分離し、一方がラセミ化合物を含んでおり、濃度または圧力差のような駆動力が、膜障壁を通過する選択的輸送を引き起こす。分離は、ラセミ化合物の一方のエナンチオマーのみを通過させる、膜の非ラセミキラル特性の結果として生じる。
【００５６】
一方のエナンチオマーが過剰に存在する、特に、９５％以上、または１００％を含む９８％以上の程度に存在するエナンチオマー混合物のような、エナンチオマー濃縮された組成物中に、本発明の化合物が場合により提供される。
【００５７】
一部の実施形態において、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ６とＲ７とは同じ置換基ではなく、Ｒ６およびＲ７が結合している炭素においてキラル中心を形成している。）が提供される。この化合物はＲまたはＳエナンチオマーであってよい。一部の実施形態において、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ８とＲ９とは同じ置換基ではなく、Ｒ８およびＲ９が結合している炭素においてキラル中心を形成している。）が提供される。この化合物はＲまたはＳエナンチオマーであってよい。一部の実施形態において、Ｒ６とＲ７とは同じ置換基ではなく、Ｒ６およびＲ７が結合している炭素においてキラル中心を形成している、および、Ｒ８とＲ９とは同じ置換基ではなく、Ｒ８およびＲ９が結合している炭素においてキラル中心を形成している。これらの化合物は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）異性体であってよい。
【００５８】
本明細書で用いられる（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）という用語は、組成物が、列挙異性体を、他の異性体と比べて多くの割合で含んでいることを意味する。好ましい実施形態において、これらの用語は、組成物が、列挙異性体を少なくとも９０重量％および１種以上の他の異性体を１０重量％以下含む、または、より好ましくは、列挙異性体を約９５重量％および１種以上の他の異性体を５重量％以下含むことを意味する。これらの割合は、組成物中に存在する本発明の化合物の合計量に基づく。
【００５９】
本発明の化合物は、これ自体利用してよい、または、医薬的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体として利用してよい。例えば、化合物は医薬的に許容される塩として提供されてよい。使用する場合、薬物化合物の塩は薬理学的におよび医薬的に許容されなくてはならないが、医薬的に許容されない塩が、遊離活性化合物または医薬的に許容されるこの塩を調製するために都合よく用いられる場合があり、本発明の特許請求の範囲から排除されない。このような薬理学的におよび医薬的に許容される塩は、文献に詳述されている標準的方法を用いて、薬物を有機または無機酸と反応させることにより調製することができる。本発明による有用な化合物の医薬的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩が挙げられる。しかしながら、医薬的に許容されない酸の塩が、例えば、化合物の調製および精製において有用である場合がある。本発明による適切な酸付加塩としては、有機および無機酸が挙げられる。好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成される塩が挙げられる。他の有用な酸付加塩としては、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデリン酸、サリチル酸等が挙げられる。医薬的に許容される塩の特別の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−ｌ，４−ジオアート、ヘキシン−ｌ，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ乳酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
酸付加塩を、適切な塩基での処理により、遊離塩基に再転化してよい。本発明により有用な化合物上に存在してよい酸部分の塩基性塩は、同様の方法により、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン等のような医薬的に許容される塩基を用いて調製してよい。
【００６１】
本発明による活性薬剤化合物のエステルは、化合物の分子構造中に存在し得るヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基の官能化により調製することができる。アミドおよびプロドラッグも、当業者に知られている技術を用いて調製することができる。例えば、アミドは、適切なアミン反応体を用いてエステルから調製、または、アンモニアもしくは低級アルキルアミンとの反応により無水物もしくは酸塩化物から調製することができる。さらに、本発明の化合物のエステルおよびアミドは、適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて０℃−６０℃の温度で、カルボニル化剤（例えば、蟻酸エチル、無水酢酸、塩化メトキシアセチル、塩化ベンゾイル、イソシアン酸メチル、クロロ蟻酸エチル、塩化メタンスルホニル）および適切な塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム）と反応させることにより生成することができる。プロドラッグは、典型的には、成分の共有結合により調製され、個体の代謝系により修飾されるまでは治療不活性である化合物が得られる。医薬的に許容される溶媒の例としては、限定はされないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンと組み合わせた本発明による化合物が挙げられる。
【００６２】
固体組成物の場合、本発明の方法で用いられる化合物は異なる形態で存在し得ると解される。例えば、化合物は、安定および準安定結晶形ならびに等方性形および無定形で存在してよく、これらの全てが本発明の特許請求の範囲内であるとされる。
【００６３】
本発明による活性薬剤として有用である化合物が塩基である場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で、または、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデリン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸およびガラクツロン酸）、アルファ−ヒドロキシ酸（クエン酸および酒石酸）、アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族酸（安息香酸および桂皮酸）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）等のような有機酸で遊離塩基を処理することを含む、当分野で知られている任意の適切な方法により所望の塩を調製することができる。
【００６４】
活性薬剤として本明細書に記載の化合物が酸である場合、アミン（第一、第二または第三）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物等のような無機または有機塩基で遊離酸を処理することを含む、当分野で知られている任意の適切な方法により所望の塩を調製することができる。適切な塩の例としては、アミノ酸（グリシンおよびアルギニン）、アンモニア、第一、第二および第三アミン、および環式アミン（ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン）から誘導される有機塩、および、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００６５】
本発明は、さらに、本明細書に記載の活性薬剤化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物を含む。本明細書に記載の任意の化合物を、化合物の活性、生物学的利用能または安定性を増すための、または、化合物の特性を変えるためのプロドラッグとして投与することができる。プロドラッグの典型例は、活性化合物の官能基の上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物を含む。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化および／または脱リン酸化して活性化合物を生成することができる化合物が挙げられる。
【００６６】
多くのプロドラッグリガンドが知られている。通常、遊離アミンまたはカルボン酸残基のような化合物の１個以上のヘテロ原子のアルキル化、アシル化または他の親油性修飾により、極性が低下し、および細胞内への移動が成される。遊離アミンおよび／またはカルボン酸部分の上の１個以上の水素原子に取って代わることができる置換基の例としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる：
アリール；ステロイド；炭水化物（糖類を含む。）、１，２−ジアシルグリセロール；アルコール類；アシル（低級アシルを含む。）；アルキル（低級アルキルを含む。）；スルホン酸エステル（メタンスルホニルおよびベンジルのようなアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含み、ここで、フェニル基は、本明細書に記載のアリールの定義において提供されたような１つ以上の置換基で場合により置換される。）；置換されていてもよいアリールスルホニル；脂質（リン脂質を含む。）；ホスホチジルコリン；ホスホコリン；アミノ酸残基または誘導体；アミノ酸アシル残基または誘導体；ペプチド；コレステロール；または、生体内に投与された場合に遊離アミンおよび／またはカルボン酸部分を提供する他の医薬的に許容される脱離基。これらの任意のものを、開示された活性薬剤と組み合わせて用いて、所望の効果を達成することができる。
【００６７】
特定の実施形態において、本発明は化合物（Ｒ６とＲ７とが一緒になって＝Ｏを構成している。）を提供する。特定の実施形態において、本発明は化合物（Ｒ８およびＲ９は独立してＨおよび置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択される。）を提供する。一部の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は独立してＨおよび置換されていてもよいＣ１−７アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は独立してＨおよび置換されていてもよいＣ２−７アルキル、好ましくはＣ２−６アルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり、およびＲ８およびＲ９の他方は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり、およびＲ８およびＲ９の他方は置換されていてもよいＣ１−７アルキル、好ましくは置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり、およびＲ８およびＲ９の他方は置換されていてもよいＣ２−７アルキル、好ましくは置換されていてもよいＣ２−６アルキルである。一部の実施形態において、Ｃ２−Ｃ７アルキルは、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシルまたはイソブチルからなる群より選択される。一部の実施形態において、Ｒ８およびＲ９の一方はＨであり、およびＲ８およびＲ９の他方は置換されていてもよいＣ１−４アルキル、好ましくはＣ２−４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方はＨであり、およびＲ１０およびＲ１１の他方は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方はＨであり、およびＲ１０およびＲ１１の他方はｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の一方はＨであり、およびＲ１０およびＲ１１の他方は置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群より選択される。特定の実施形態において、本発明は化合物（Ｒ１−Ｒ５の一以上がＨ以外の置換基である。）を提供する。例えば、一部の実施形態において、Ｒ１−Ｒ５の１つ以上がハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。
【００６８】
本発明の特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：
【００６９】
【化５】
0005711724.tif 000006
２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン；
【００７０】
【化６】
0005711724.tif 000007
２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３’−クロロブチロフェノン；
【００７１】
【化７】
0005711724.tif 000008
２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３’−クロロペンタノフェノン；
【００７２】
【化８】
0005711724.tif 000009
２−（Ｎ−シクロブチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン；
【００７３】
【化９】
0005711724.tif 000010
２−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン；
【００７４】
【化１０】
0005711724.tif 000011
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロブチロフェノン；
【００７５】
【化１１】
0005711724.tif 000012
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，４’−ジクロロブチロフェノン；
【００７６】
【化１２】
0005711724.tif 000013
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロペンタノフェノン；
【００７７】
【化１３】
0005711724.tif 000014
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，４’−ジクロロペンタノフェノン；
【００７８】
【化１４】
0005711724.tif 000015
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロヘキサノフェノン；
【００７９】
【化１５】
0005711724.tif 000016
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロヘプタノフェノン；
【００８０】
【化１６】
0005711724.tif 000017
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロオクタノフェノン；および
【００８１】
【化１７】
0005711724.tif 000018
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロフェニル−４−メチルペンタノフェノン。
【００８２】
本発明の式Ｉで示されるさらなる代表的非限定的化合物（Ｒ１１はシクロアルキル）を、以下の表１に示す。
【００８３】
【化１８】
0005711724.tif 000019
表１  式Ｉで示される代表的化合物
【００８４】
【表１】
0005711724.tif 000020
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0005711724.tif 000022
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【００８５】
式Ｉａで示される本発明のさらなる代表的非限定的化合物（Ｒ８はエチルまたはプロピル）を、以下の表２に示す。
【００８６】
【化１９】
0005711724.tif 000026
表２  式Ｉａで示される代表的化合物
【００８７】
【表２】
0005711724.tif 000027
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0005711724.tif 000029
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0005711724.tif 000032
【００８８】
本発明の式Ｉｂで示される代表的非限定的化合物を、以下の表３に示す。
【００８９】
【化２０】
0005711724.tif 000033
表３  式Ｉｂで示される代表的化合物
【００９０】
【表３】
0005711724.tif 000034
0005711724.tif 000035
0005711724.tif 000036
0005711724.tif 000037
【００９１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は式Ｉａで示される化合物であり、以下のものの１つまたは２つ以上を含む：ケトンに対してα位であるアルキル基、フェニル環上の１種以上の置換基、および／または、アミン上の１種以上のアルキル置換基。このような化合物は、モノアミントランスポーター結合特性において向上した活性を示し、モノアミン取り込みを効果的に阻害し得る。
【００９２】
調製方法
本発明は、式Ｉ、式Ｉａおよび／または式Ｉｂで表される構造を有する化合物を調製する方法も含む。スキーム１は、本発明の式Ｉａで示される化合物のために用いられる一般的合成を示す。一般的に、ブプロピオンを調製するために用いられおよびチェナード（Ｃｈｅｎａｒｄ）および共同研究者による修正された初期手順に従った。以下を参照されたい：Ｍｅｈｔａ，Ｎ．Ｂ．，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ，１９８３，４５（５（ｓｅｃ．２）），５６−５９およびＣｈｅｎａｒｄ，Ｂ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ）−１−ｐｒｏｐａｎｏｌ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｅｗ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ  Ｗｈｉｃｈ  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３１３８−３１４５。これらの両方を、ここで参照により援用する。簡単に説明すると、ベンゾニトリルを置換フェノンに転化し、これをカルボニルに対してα位の炭素において臭素化してブロモ中間体を形成し、これを次に、求核置換によりアミンと反応させてアミンを形成することができる。当業者は、必要に応じ、この方法を、合成の化学に影響を与え得る種々の官能基を含むように適合させることができる。
【００９３】
【化２１】
0005711724.tif 000038
スキーム１
【００９４】
組成物
本発明の化合物を、原料のままの化学的形態で投与することができるが、本発明の化合物を、医薬製剤として送達することが好ましい。従って、本発明により、１種以上のモノアミンの再取り込みを阻害することができる少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。このようなものとして、本発明の組成物は、前述のような式Ｉで示される化合物または医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩または溶媒和物を、１種以上の医薬的に許容されるキャリアと共に含み、場合により、他の治療成分を含む。
【００９５】
「医薬的に許容されるキャリア」とは、薬剤の貯蔵、投与および／または治癒効果を手助けするために当分野で従来から用いられているキャリアを意図する。キャリアは、組成物の他の成分と適合性であるという意味で医薬的に許容されなくてはならず、受容者に不当に有害であってはならない。キャリアは、薬剤の望ましくない副作用を低減させることもある。このようなキャリアが当分野で知られている。Ｗａｎｇｅｔ  ａｌ．，（１９８０）Ｊ  Ｐａｒｅｎｔ．Ｄｒｕｇ  Ａｓｓｎ．３４（６），４５２−４６２を参照されたい。この全体を参照によりここで援用する。
【００９６】
本発明の組成物中に用いるためのアジュバントまたは副成分としては、バインダー、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、希釈剤、界面活性剤、安定剤、防腐剤、香味剤および着色剤などのような当分野で一般的に許容されると見なされる任意の医薬成分を含むことができる。組成物は、さらに、希釈剤、緩衝剤、バインダー、崩壊剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む。）、風味剤、味マスキング剤、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム）、甘味料、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ  ２０」および「ＴＷＥＥＮ  ８０」のようなポリソルベート、およびＦ６８およびＦ８８のようなプロロニック、ＢＡＳＦ製）、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリンのようなリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪エステル、ステロイド（例えば、コテステロール））、およびキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のこのような適切なカチオン）を含んでよい。本発明による組成物中に用いるのに適した他の医薬賦形剤および／または添加剤が、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」，５２ｎｄ  ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．，Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０００に列挙されている。
【００９７】
バインダーは、通常、錠剤の密着性を手助けし、錠剤が圧縮後に無傷であることを確保するために用いられる。適切なバインダーとしては、デンプン、多糖類、ゼラチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ロウならびに天然および合成ガムが挙げられるが、これらに限定されない。許容される充填剤としては、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微結晶セルロース、ならびに可溶性材料、例えばマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールが挙げられる。潤滑剤は、錠剤製造を容易にするのに有用であり、植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸が挙げられる。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするのに有用であり、通常、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガムおよび架橋ポリマーが挙げられる。希釈剤は、錠剤に嵩を与えるために通常含まれ、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉砂糖を挙げることができる。本発明の組成物中に用いるのに適した界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性界面活性剤であってよい。安定剤は、酸化反応のような、活性薬剤の分解につながる反応を阻害または減少させるために組成物中に含まれてよい。
【００９８】
本発明の組成物としては、組成物が本明細書に記載の化合物の投与を達成することを条件に、短期、急速発現、急速消失、制御放出、徐放、遅延放出およびパルス放出製剤が挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．；Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。ここで、この全体を参照により援用する。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口（静脈内、筋肉内、皮下、皮内および経皮を含む。）、局所（皮膚、口腔内および舌下を含む。）、および直腸投与を含む種々の送達方式に適切である。最も有用および／または有益な投与方式は、特に、受容者の症状および治療される疾患に依存して変わり得る。
【０１００】
医薬組成物は、単一剤型で入手できるようにすることが都合よく、このような組成物は、医薬分野で一般的に知られている任意の方法により調製することができる。一般的に、このような調製方法は、本発明の式Ｉで示される化合物（または、医薬的に許容されるこのエステル、アミド、塩または溶媒和物）のような活性薬剤を、１種以上の成分からなっていてよい適切なキャリアまたは他のアジュバントと（種々の方法により）組み合わせることを含む。有効成分と１種以上のアジュバントとの組み合わせを、次に、物理的に処理して、送達のための適切な形態の組成物を得る（例えば、錠剤に賦形する、または水性懸濁液を形成する。）。
【０１０１】
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性薬剤を含む錠剤、カプセル、カプレットおよびウエハー（速溶性または泡立ち剤を含む。）のような種々の形態をとってよい。組成物は、粉末または顆粒、水性または非水性液中の溶液または懸濁液、および液体エマルジョン（水中油および油中水）の状態であってもよい。活性薬剤は、ボーラス、舐剤またはペーストとして送達してもよい。前記剤型を調製する方法は当分野で通常知られており、このような方法は、本発明の化合物の送達において用いるためのそれぞれの剤型の調製に適している、と一般に解される。
【０１０２】
本発明の化合物を含む錠剤は、圧縮または成形のような当業者によく知られた標準的方法により、場合により、１種以上のアジュバントまたは副成分を用いて製造することができる。錠剤は場合により被覆するかまたは切り込み線を付けてよく、および、活性薬剤の徐放または制御放出を提供するように調製してよい。
【０１０３】
固体剤型は、被覆の適用のように、活性薬剤の遅延放出を提供するように調製してよい。遅延放出被覆は当分野で知られており、これを含む剤型を任意の既知の適切な方法により調製することができる。このような方法は、通常、固体剤型（例えば、錠剤またはカプレット）の調製後に、遅延放出被覆組成物を塗布することを含む。塗布は、エアレススプレー、流動床被覆、被覆パンの使用等のような方法により行うことができる。遅延放出被覆として用いるための材料は、分子量の大きなもの、例えば、セルロース材料（例えば、セルロースブチレートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびカルボキシメチルエチルセルロース）、ならびに、アクリル酸、メタクリル酸およびこれらのエステルのポリマーおよびコポリマーであり得る。
【０１０４】
本発明の固体剤型は、徐放性（即ち、活性薬剤を長期間にわたって放出する。）であってもよく、および遅延放出性であってもなくてもよい。徐放性製剤は、当分野で知られており、および通常、不溶性プラスチック、親水性ポリマーまたは脂肪化合物のような徐々に分解または加水分解し得る材料からなるマトリクス中に薬物を分散させることにより調製される。または、固体剤型はこのような材料で被覆されてよい。
【０１０５】
非経口投与用の組成物としては水性および非水性滅菌注射溶液が挙げられ、これらは、さらに、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および、組成物を意図する受容者の血液と等張にする溶質のようなさらなる薬剤を含んでいてよい。これら組成物としては、懸濁剤および増粘剤を含んでいる水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。このような非経口投与用の組成物は、例えば密封アンプルおよびバイアルのような単回投与または複数回投与容器内に提供されてよく、使用直前に滅菌液体キャリア、例えば、（注射用）水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件下に貯蔵されてよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０６】
本発明の化合物は経皮投与することもでき、この場合、受容者の表皮との親密な接触を長期間維持するように適合された積層構造（通常、「パッチ」と呼ばれる。）に活性薬剤が混入される。典型的には、このようなパッチは、単層「接着剤中薬物」パッチとして、または活性薬剤が接着層と離れた層中に含まれている多層パッチとして得られる。いずれのタイプのパッチも、通常、裏当て層および、受容者の皮膚に付着する前に取り除かれるライナーを含む。経皮薬物送達パッチは、半透過性膜および接着層により受容者の皮膚から離れている裏当て層の下側にある貯留層も含んでよい。経皮薬物送達は、受動拡散により生じる、または、電気輸送またはイオン泳動を用いて手助けすることができる。
【０１０７】
本発明の化合物の直腸送達用の組成物としては、直腸坐剤、クリーム、軟膏および液剤が挙げられる。坐剤は、ポリエチレングリコールのような当分野で通常知られているキャリアと組み合わされた活性薬剤として提供されてよい。このような剤型は、迅速にまたは長時間かかって崩壊するように設計することができ、崩壊を完成する時間は、約１０分のような短時間から約６時間のような長時間に及び得る。
【０１０８】
式Ｉで示される化合物は、経口、口腔内、直腸、局所、鼻腔内、眼内または非経口（腹腔内、静脈内、皮下または筋肉内注射を含む。）投与に適したものを含む組成物中に処方することができる。組成物は単位剤型として提供されるのが都合よく、薬学の分野でよく知られているいかなる方法によって調製してもよい。全ての方法が、式Ｉで示される化合物を、１種以上の副成分からなるキャリアに接触させる工程を含む。通常、組成物を調製するために、本発明の化合物を液体キャリアと接触させて溶液または懸濁液を形成する、または、本発明の化合物を、固形物を形成する、場合により微粒子状産物を形成するのに適した製剤成分と接触させ、次に、理由がある場合、所望の送達形状に造形する。本発明の固体組成物は、微粒子状の場合、典型的には、約１ナノメーターから約５００ミクロンの範囲の寸法を有する粒子を含む。通常、静脈内投与を意図した固体組成物において、粒子は、典型的には、直径が約１ｎｍから約１０ミクロンの範囲である。
【０１０９】
組成物中の式Ｉで示される化合物の量は、選択される特定の化合物、剤型、標的患者集団および他の考慮事項によって変わり、当業者により容易に決められる。組成物中の式Ｉで示される化合物の量は、本発明の化合物に関わる治療効果の少なくとも１つを達成するために、治療有効量の化合物を必要としている患者に送達するために必要な量である。実際面では、これは、特定の化合物、この活性、治療すべき症状の重傷度、患者集団、組成物の安定性等に依存して広範囲に変化する。組成物は、通常、約１重量％から約９９重量％、典型的には約５重量％から約７０重量％、およびより典型的には約１０重量％から約５０重量％の本発明の化合物を含み、組成物中に含まれる賦形剤／添加剤の相対的量にも依存するであろう。
【０１１０】
組み合わせ
特定の実施形態において、本発明の化合物と組み合わされて用いられる活性薬剤は、本明細書に記載の症状を治療するのに有用であると一般的に認められている１種以上の化合物を含む。例えば、特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と１種以上の既知の抗鬱薬とを組み合わせて投与することを含む、鬱病の治療方法を提供する。本発明で有用な抗鬱薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、三環系抗鬱薬、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（５−ＨＴ−ＮＥ二重再取り込み阻害剤）、およびノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）を含む。
【０１１１】
１つの実施形態において、式Ｉで示される化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤である１種以上の化合物と組み合わせてよい。セロトニン再取り込み阻害剤は、シナプス前細胞へのこの再取り込みを阻害することによりセロトニンの細胞外濃度を増し、これにより、シナプス後受容体に結合およびシナプス後受容体を刺激するために利用できるセロトニンの濃度を上昇させる。最近では、ブプロピオンを１種以上の抗鬱薬と組み合わせて用いる、最も一般的には、プロピオンを１種以上のＳＳＲＩと組み合わせることが多い。ＳＳＲＩとしては、例えば、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標））、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ（登録商標））、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標））、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ（登録商標））、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ（登録商標））、ネファゾドン（ＳＥＲＺＯＮＥ（登録商標））およびフルボキサミン（ＬＵＶＯＸ（登録商標））が挙げられる。
【０１１２】
もう１つの実施形態において、式Ｉで示される化合物を、モノアミンオキシダーゼの機能を少なくとも部分的に阻害する１種以上の化合物と組み合わせてよい。モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）は、モノアミンオキシダーゼの活性を阻害することにより作用すると理解されている化合物、即ち、典型的には脱アミノ化によりモノアミン化合物を破壊するように機能する人体の脳および肝臓において通常見られる酵素を含む。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の２種類のアイソフォーム、即ちＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂが存在する。ＭＡＯ−Ａアイソフォームは、典型的に神経伝達物質として発生するモノアミン（例えば、セロトニン、メラトニン、エピネフリン、ノルエピネフリンおよびドーパミン）を選択的に脱アミノ化する。即ち、ＭＡＯＩは、歴史的に、抗鬱薬として、および、広場恐怖および社会不安のような他の社会的障害の治療のために処方されてきた。ＭＡＯ−Ｂアイソフォームは、フェニルエチルアミンおよび微量アミンを選択的に脱アミノ化する。ドーパミンは、両方のアイソフォームにより同等に脱アミノ化される。ＭＡＯＩは、可逆的または不可逆的であり得、特定のアイソフォームに対して選択的であり得る。例えば、ＭＡＯＩであるモクロベミド（ＭａｎｅｒｉｘまたはＡｕｒｏｒｉｘとしても知られている。）は、ＭＡＯ−ＢよりもＭＡＯ−Ａに対して約３倍、より選択的であることが知られている。
【０１１３】
一般的にＭＡＯＩであると理解されているどの化合物も、本発明により有用であり得る。本発明の組成物を調製するために本発明の化合物と組み合わせることが有用であるＭＡＯＩの非限定的例としては、以下のものが挙げられる：イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ（登録商標））；モクロベミド（Ａｕｒｏｒｉｘ、ＭａｎｅｒｉｘまたはＭｏｃｌｏｄｕｒａ）；フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ（登録商標））；トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ（登録商標））；セレギリン（ＥＬＤＥＰＲＹＬ（登録商標）、ＥＭＳＡＭ（登録商標）または１−デプレニル）；ラザベミド；ニアラミド；イプロニアジド（マルシリド、イプロジド、イプロニド、リビボルまたはプロピルニアジダ）；イプロクロジド；トロキサトン；ハルマラ；ブロファロミン（Ｃｏｎｓｏｎａｒ）；ベンモキシン（Ｎｅｕｒａｌｅｘ）；および特定のトリプタミン、例えば、５−ＭｅＯ−ＤＭＴ（５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプラミン）または５−ＭｅＯ−ＡＭＴ（５−メトキシ−α−メチルトリプタミン）。
【０１１４】
さらにもう１つの本発明の実施形態によれば、式Ｉで示される化合物を、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）である１種以上の化合物と組み合わせることができる。ＮＲＩは、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）としても知られており、通常、シナプス間隙からシナプス前神経終末へのノルエピネフリンの再取り込みを阻害することにより、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるノルエピネフリンの濃度を上昇させるように機能する。ノルエピネフリンはカテコールアミンであり神経伝達物質として機能するフェニルエチルアミンであり、多くの症状に影響を与えることが知られている。ＣＮＳにおけるノルエピネフリンの再取り込みを阻害すると一般的に利用されている化合物を、本発明により用いることができる。本発明により有用であるＮＲＩの非限定的例としては、アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ（登録商標））、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ（登録商標）、ＶＥＳＴＲＡ（登録商標）またはＮＯＲＥＢＯＸ（登録商標））、ビロキサジン（ＥＭＯＶＩＴ（登録商標）、ＶＩＶＡＬＡＮ（登録商標）、ＶＩＶＡＲＩＮＴ（登録商標）またはＶＩＶＩＬＡＮ（登録商標））、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ（登録商標）、ＬＵＤＩＯＭＩＬ（登録商標）またはＰＳＹＭＩＯＮ（登録商標））、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）またはＺＹＢＡＮ（登録商標））、およびラダファキシンが挙げられる。
【０１１５】
本発明により有用である特定の抗鬱薬のさらなる非限定的例としては、アミトリプチリン、ノルトリプチリンおよびデシプラミンのような三環系抗鬱薬；ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標））、ズロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標））およびミルナシプランのようなセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤；マプロチリンおよびミルタザピンのような四環系抗鬱薬；および、トラゾドンのようなトリアゾロピリジンを含む他のクラスの化合物が挙げられる。
【０１１６】
前記化合物および前記クラスの化合物は、気分障害、睡眠障害または注意欠陥障害の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることができるタイプの活性薬剤の単なる例であり、本発明を制限することを意図するものではない。むしろ、種々のさらなる活性薬剤を、本発明による１種以上の化合物と組み合わせることができる。例えば、抗鬱薬、麻薬拮抗薬またはＡＤＨＤ治療薬として通常認識されている薬剤を、本発明の１種以上の化合物と組み合わせて用いることができる。さらに、本発明により、前述の症状の治療のために二種以上のさらなる活性薬剤を本発明の化合物と組み合わせることができる。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせることができるさらなる活性薬剤の非限定的例としては、気分安定剤（例えば、リチウム、オランザピン、ベラパミル、クエチアピン、ラモトリジン、カルバマゼピン、バルプロエート、オキシカプバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾールおよびジプラシドン）；抗精神病薬（例えば、ハロペリドールおよび他のブチロフェノン類、クロロプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジンおよび他のフェノチアジン類、およびクロザピン）；セロトニン受容体拮抗薬（５−ＨＴ２および５−ＨＴ３拮抗薬）（例えば、オンダンセトロン、トロピセトロン、カテンセリン、メチセルジド、シプロヘプタジンおよびピゾチフェン）；セロトニン受容体作動薬（５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬）（例えば、ブスピロン）；覚醒剤［例えば、カフェイン、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（登録商標）、メチルフェニデート（ＭＥＴＡＤＡＴＥ（登録商標）、ＲＩＴＡＬＩＮ（登録商標）またはＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標））、ペモリン（ＣＹＬＥＲＴ（登録商標））、またはモダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ（登録商標））］；およびガンマヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）（ＸＹＲＥＭ（登録商標））が挙げられる。前記化合物は、所定のクラスの化合物および特定の化合物として記載したが、特定のクラスの化合物の間（例えば、気分安定剤、抗精神病薬、抗鬱薬およびセロトニン受容体拮抗薬の間）には実質的重複があると解される。即ち、特定のクラスの化合物を例示している特定の化合物が、１種以上のさらなるクラスの化合物と同一とされても適切である。従って、前記分類は、本明細書に記載の症状を治療するために本発明の化合物と組み合わせることが有用であるタイプの化合物の範囲を限定すると見なすべきでない。
【０１１８】
ブプロピオンも、一般に、ニコチン中毒症の治療のために他の治療薬と組み合わされる。即ち、１つの実施形態において、本発明の化合物は、ニコチン中毒症の治療のために、１種以上のニコチン代用物と組み合わされる。本発明の化合物と組み合わされてよいニコチン置換療法としては、経皮ニコチンパッチ（例えば、Ｈａｂｉｔｒｏｌ（登録商標）、Ｎｉｃｏｄｅｒｍ  ＣＱ（登録商標）およびＮｉｃｏｔｒｏｌ（登録商標））、ニコチンガム（例えば、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標））、ニコチンロゼンジ（例えば、Ｃｏｍｍｉｔ（登録商標））、ニコチン含有舌下錠剤（例えば、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）Ｍｉｃｒｏｔａｂｓ）、およびニコチン鼻内噴霧器または吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、１種以上のニコチン様薬剤と組み合わされてもよい。本発明の化合物と共に用いてよいニコチン様薬剤の１つの特定のクラスとして、バレニクリン（Ｃｈａｎｔｉｘ（登録商標））を含むα４−β２ニコチン性受容体部分作動薬が挙げられる。治療すべき症状が、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリン再取り込みの阻害に反応を示す場合、本発明の化合物と他の治療薬との組み合わせも本発明に含まれる。
【０１１９】
式Ｉで示される化合物および１種以上の他の治療薬は、単一の組成物中に含まれてよい、または、一緒に、または任意の順番で連続して（引き続いて）投与してよい。連続投与の場合、式Ｉで示される化合物および１種以上の他の治療薬の各々をこれ自体の医薬組成物として製剤化することができ、各々を任意の順番で連続して投与する。または、式Ｉで示される化合物および１種以上の他の治療薬を一緒に製剤化することができる。組成物を、経口、全身、局所、静脈内、腹腔内、膣内、眼内、経頬、経粘膜または経皮投与用に製剤化することができる。
【０１２０】
（使用法）
さらなる実施形態において、本発明は、患者においてモノアミン再取り込みを阻害することにより軽減される疾患を治療するかまたはこの進行を遅延させるための方法であって、式Ｉで示される少なくとも１つの化合物を治療有効量患者に投与することを含む方法を提供する。特に、本発明は、動物、特にヒトおよび他の哺乳動物における中毒症および抑鬱症状、およびこれらの症状の関連影響を治療する分野に関する。本発明は、モノアミン再取り込みの阻害により改善され得る他の症状の治療にも関する。本発明は、特に、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込みの阻害の１つまたは２つ以上により改善され得る症状の治療に関する。一部の実施形態において、本発明の化合物は、１種以上のモノアミントランスポーターに選択的である。一部の実施形態において、化合物は、セロトニントランスポーターよりも、ドーパミンおよびノルエピネフリントランスポーターに、より強力に結合する。好ましい実施形態において、化合物は、ノルエピネフリンまたはセロトニントランスポーターよりも、ドーパミントランスポーターに、より強力に結合する。
【０１２１】
中毒症は、この一般的意味を有する、例えば、個人が、物質の使用に関する機能障害または苦痛にも関わらずこの物質の使用に固執するときに存在する症状である。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、活性の遅延発現および長期持続を示す。これらの特徴により、本発明の化合物は、普通は活性の迅速発現および／または短期持続を示す乱用物質への中毒症の治療に特に適しているようになる。１種以上の物質への中毒症を有する被験者に本発明の化合物を投与することは、コカイン、メタンフェタミンおよびニコチン中毒症の治療に特に適している。
【０１２２】
本発明の化合物は、鬱病および抑鬱症状を治療するために適用することもできる。鬱病はこの一般的意味を有する、例えば、憂鬱気分、興味または喜びの喪失、罪悪感または低い自尊心、睡眠または食欲の障害、低エネルギーおよび集中力不足と共に現れる一般的精神障害、または、力量不足であるという悲観的感情と非活動的な意気消沈が特徴の精神状態である。不眠症、食欲不振、体重減少および低下したエネルギーおよび性的衝動のような肉体的変化も、鬱病の結果として生じ得る。鬱病としては、慢性軽度鬱と定義される気分変調性障害または気分変調、および大鬱、および鬱の他のステージまたは水準が挙げられる。産後鬱も含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物は、１種以上のモノアミンの再取り込みの阻害に反応し得る他の症状のために用いることもできる。一部の実施形態において、本発明の化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの阻害に反応性のある症状の患者を治療するために用いることができる。例えば、一部の実施形態において、式Ｉで示される化合物を、双極性障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、性的欲求低下障害、抗鬱薬−誘発性的機能不全、オルガズム機能不全、季節性情動障害／冬季鬱病、肥満および食事依存症、躁病、過食および他の摂食障害、パニック障害、強迫障害、統合失調症、分裂情動性障害、パーキンソン病、ナルコレプシー、不安障害、不眠症、慢性疼痛、片頭痛およびむずむず脚症候群の患者を治療するために用いることができる。
【０１２４】
治療方法は、通常、式Ｉで示される化合物を治療有効量投与すること、場合により、１種以上の医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物中に含ませて投与することを含む。治療有効量は、１種以上のモノアミンの再取り込みを阻害するのに充分であることが好ましい。治療有効量は、患者が治療を受ける疾患の症状から患者を救済するのに充分であることがさらに好ましい。
【０１２５】
例えば、１つの実施形態において、コカイン中毒症を治療する方法が提供される。このような方法において、コカイン中毒症の患者を治療するための本発明の化合物の治療有効量は、ドーパミン作動性効果を発現することができる量であってよい。過剰のドーパミンをシナプス前細胞に戻すように運ぶドーパミントランスポーターを遮断することによりドーパミンの再取り込みを阻害することにより、コカインは機能する。コカインは活性の発現が迅速で、持続が短い。慢性的コカインの使用は、ドーパミンの枯渇およびドーパミン作動性信号伝達の欠如に関係する離脱症候群を生じさせる。本発明の化合物に活性の遅延発現および長期持続を提供することにより、本発明の化合物は、慢性コカイン使用者におけるドーパミン作動性の欠如を逆転させることができる。
【０１２６】
鬱病患者を治療するための本発明の化合物の治療有効量は、気分の変化、強度の悲しみおよび絶望の感覚、精神機能低下、集中力の消失、悲観的悩み、動揺および卑下のような症状からの、および／または、不眠症、食欲不振および体重減少、および減少したエネルギーおよび性的衝動のような身体的変化からの救済を提供することができる量であってよい。ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンの１つまたは２つ以上の濃度は鬱病患者において低く、従って、適切なトランスポーターによるこれらモノアミンのいずれかの再取り込みの阻害は、モノアミン濃度を調節し、鬱病の症状を治療するために効果的であり得る。
【０１２７】
特定の組成物の治療有効投与量は、薬物間でおよび患者間で少し異なり、患者の症状および送達経路のような因子に依存する。他の医薬的活性薬剤と一緒に投与した場合、本発明の化合物の量が少なくても治療的に有効である。さらに、治療有効量は、治療すべき特定の症状に依存して変わり得る。
【０１２８】
本発明の化合物は、一日一回または複数回投与することができる。日用量は、単一の投与単位または複数の小さな投与単位の状態での単回投与により、または、細分された投与分の特定の間隔での複数回投与により投与することができる。可能な送達経路としては、口腔内、皮下、経皮、筋肉内、静脈内、経口または吸入が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物は、非薬剤系の療法を含む他のタイプの療法と共に用いてよい。例えば、依存症は、通常、行動療法と組み合わせて１種以上の治療手段を用いて治療される。即ち、一部の実施形態において、本発明の方法は、１種以上の他のタイプの非薬剤系治療と組み合わせて、モノアミン再取り込み阻害剤として機能することができる化合物を被験者に投与することを含む。
【実施例１】
【０１３０】
合成
核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルを、３００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００）または５００ＭＨｚ（Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ＡＮＯＶＡ）スペクトロメーターにおいて記録した。プロトン共鳴についての化学シフトデータを、内部（ＣＨ３）４Ｓｉ（δ  ０．０）に対するｐｐｍ（δ）で報告した。元素分析を、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡにより行った。シリカゲルＧＨＬＦ（２５０μＭ厚）を予め被覆したプレート上で、分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。ＴＬＣ視覚化を、ＵＶランプを用いてまたはヨウ素チャンバー内で行った。全ての感湿反応は、窒素供給源からの直通により維持された窒素陽圧下に行った。無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．またはＶＷＲから購入した。本明細書に記載される化合物は、実施例２に提示されるデータと相互参照され得る数字−文字の組み合わせを用いて表される。
【０１３１】
ａ）本発明の化合物の合成
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−クロロブタノフェノン（２ｏ）の合成
工程１．３’−クロロブタノフェノン（９ｏ）
３−クロロベンゾニトリル８ｄ（３．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）を、磁気攪拌子を備える２５０ｍＬフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて０℃に冷却した。塩化プロピルマグネシウム（２６．２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）をシリンジで１０分間かけて注入した。反応液を窒素下に室温で攪拌した。９６時間後、フラスコを０℃に冷却した．反応液を、０．１Ｍ塩酸（７５ｍＬ）を加えることにより急冷した。室温で１時間攪拌した後、溶液を分液漏斗に移した。水（５０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加えて反応液を塩基性化し、および水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、９ｏ  ３．５１ｇ（８８％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．３８−７．４０（ｔ，１Ｈ）、２．９０−２．９５（ｔ，２Ｈ）、１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ）、０．９９−１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０１３２】
工程２．２−ブロモ−３’−クロロブタノフェノン（１０ｏ）。
【０１３３】
ケトン９ｏ（３．５１ｇ、０．０１ｍｏｌ）および塩化メチレン（７５ｍＬ）を、磁気攪拌子を備える５００ｍＬフラスコ中に配した。溶液を窒素下に攪拌し、および臭素（０．９８ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）をシリンジでフラスコに注入した。少量の臭素を最初に加えて反応を触媒した。反応開始後、残りの臭素を１０分間かけて加えた。１４時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化した。水層を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液で洗い、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物５．２０ｇを得た。オレンジ色油状物を、５：１  ヘキサン／塩化メチレンを溶離剤として用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０ｏ  ４．０４ｇ（８０％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８６−７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｔ，１Ｈ）、４．９９−５．０５（ｔ，１Ｈ）、２．０７−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．０７−１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０１３４】
工程３．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロブタノフェノン（２ｏ）フマレート
中間体１０ｏ（３．９０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（７．８４ｍＬ、０．０７５ｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える密封管中に配した。管を密封し、油浴を用いて７５℃で加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで抽出した（３×）。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に除去した。油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、２ｏ  ３．５１ｇ（９３％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８４−７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．４８（ｔ，１Ｈ）、４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）、０．９２−０．９９（ｔ，３Ｈ）。
【０１３５】
１当量のフマル酸を２ｏのＥｔ２Ｏ溶液に添加することにより、アミン２ｏをフマル酸塩に転化した。メタノールおよびＥｔ２Ｏから再結晶することにより、２ｏフマル酸塩２．６４ｇを白色固形物として得た。融点：１５５−１５６℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．７６−７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６０−７．６８（ｔ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）、５．２０−５．２５（ｔ，１Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．１５−１．２２（ｔ，３Ｈ）。分析値（Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１３６】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロペンタノフェノン（２ｐ）の合成
工程１．３’−クロロペンタノフェノン（９ｐ）
３−クロロベンゾニトリル８ｄ（３．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）を、磁気攪拌子を備える２５０ｍＬフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて０℃に冷却した。塩化ブチルマグネシウム（２６．２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）をシリンジで１０分間かけて注入した。反応混合物を室温で窒素下に攪拌した。９６時間後、フラスコを０℃に冷却し、０．１Ｍ塩酸（７５ｍＬ）を加えることにより急冷した。室温で１時間攪拌した後、溶液を分液漏斗に移し、水（５０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、９ｐ  ４．０４ｇ（９４％）を淡黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｔ，１Ｈ）、２．９８−２．９１（ｔ，２Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【０１３７】
工程２．２−ブロモ−３’−クロロペンタノフェノン（１０ｐ）
ケトン１０ｐ（４．０４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）および塩化メチレン（７５ｍＬ）を、磁気攪拌子を備える５００ｍＬフラスコ中に配した。溶液を窒素下に攪拌し、臭素（０．９８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）をシリンジでフラスコに注入した。少量の臭素を最初に加えて反応を触媒した。反応開始後、残りの臭素を１０分間かけて加えた。１４時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化した。混合物を塩化メチレンで抽出した（３×）。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物６．０２ｇを得た。オレンジ色油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製（５：１  ヘキサン−塩化メチレン）して、１０ｐ  ３．６９ｇ（６５％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｔ，１Ｈ）、５．０９−５．０２（ｔ，１Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１３８】
工程３．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロペンタノフェノン（２ｐ）フマレート
中間体１０ｐ（３．６０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（６．８６ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて７５℃で加熱した。９時間後、反応混合物を室温まで冷却し、分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで抽出した（３ｘ）。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、２ｐ  ３．２５ｇ（９３％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｔ，１Ｈ）、４．１５−４．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）、０．９４−０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【０１３９】
２ｂについて記載した手順を用いて、アミン２ｐをフマル酸塩に転化した。メタノールおよびＥｔ２Ｏから再結晶することにより、２ｐフマル酸塩２．６４ｇを白色固形物として得た。融点：１５９−１６０℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９８−７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｔ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、４．７４−４．６９（ｔ，１Ｈ）、１．９１−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．９１−０．８５（ｔ，３Ｈ）
分析値（Ｃ１９Ｈ２６ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１４０】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロヘキサノフェノン（２ｑ）の合成
工程１．３’−クロロヘキサノフェノン（９ｑ）
３−クロロベンゾニトリル８ｄ（５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）を、磁気攪拌子を備えるフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて０℃に冷却し、窒素下に攪拌した。臭化ペンチルマグネシウム（２２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）をシリンジで１０分間かけて注入した。１時間後、反応混合物を室温まで温めた。６日後、フラスコを０℃に冷却し、冷たい１Ｍ塩酸（７５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌させた。溶液を分液漏斗に移し、水酸化アンモニウムで塩基性化した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、９ｑ  ７．５５ｇ（９９％）を淡黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｔ，１Ｈ）、２．９７−２．９１（ｔ，２Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３３（ｍ，４Ｈ）、０．９４−０．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０１４１】
工程２．２−ブロモ−３’−クロロヘキサノフェノン（１０ｑ）
ケトン９ｑ（７．５５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、窒素下に攪拌した。臭素（１．９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）をシリンジでフラスコに注入した。フラスコをヒートガンで短時間加熱して反応を開始した（約１分間）。発生したＨＢｒを、ゴム隔壁中に配されたシリンジ針を通して逃がした。５時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、水層をクロロホルムで抽出した（３ｘ）。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、１０ｑ  １０．６６ｇ（１００％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｔ，１Ｈ）、５．０８−５．０２（ｔ，１Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．３４（ｍ，４Ｈ）、０．９６−０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【０１４２】
工程３．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロヘキサノフェノン（２ｑ）フマレート
中間体１０ｑ（１０．６６ｇ、０．０３７ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０ｍＬ）を、磁気攪拌子および還流冷却器を備えるフラスコ中に配した。反応混合物を６０℃で窒素下に還流させた。２６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、塩化メチレンで抽出した（３ｘ）。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物約１０ｇを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー［ＣＭＡ  ８０（８０％ＣＨ２Ｃｌ２，１８％ＣＨ３ＯＨ，２％濃ＮＨ４ＯＨ）］で精製して、２ｑ  ２．７５ｇ（２７％）を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｔ，１Ｈ）、４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．２５（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）、０．９２−０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０１４３】
アミン２ｑを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。メタノールおよび酢酸エチルから再結晶することにより、２ｑフマル酸塩３．０６ｇを白色結晶性固形物として得た。融点：１７２−１７３℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｔ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）、５．２３−５．１９（ｔ，１Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３９−１．１９（ｍ，４Ｈ）、０．８６−０．８１（ｔ，３Ｈ）。分析値（Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１４４】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロヘプタノフェノン（２ｒ）の合成
工程１．３’−クロロヘプタノフェノン（９ｒ）
３−クロロベンゾニトリル８ｄ（５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を、磁気攪拌子を備えるフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて０℃に冷却し、窒素下に攪拌した。臭化ヘキシルマグネシウム（２２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）をシリンジで１０分間かけて注入した。１時間後、反応混合物を室温まで温めた。６日後、フラスコを０℃に冷却し、冷たい１Ｍ塩酸（７５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌させた。溶液を分液漏斗に移し、水酸化アンモニウムで塩基性化した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、９ｒ  ７．７４ｇ（９５％）を淡黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｔ，１Ｈ）、２．９７−２．９１（ｔ，２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．２３（ｍ，６Ｈ）、０．９２−０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０１４５】
工程２．２−ブロモ−３’−クロロヘプタノフェノン（１０ｒ）
ケトン９ｒ（７．７４ｇ、０．０３４ｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、窒素下に攪拌した。臭素（１．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）をシリンジでフラスコに注入した。フラスコをヒートガンで短時間加熱して反応を開始した（約１分間）。発生したＨＢｒを、ゴム隔壁中に配されたシリンジ針を通して逃がした。５時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、得られた水層をクロロホルムで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、１０ｂ  １０．４２ｇ（１００％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｔ，１Ｈ）、５．０８−５．０２（ｔ，１Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．３３（ｍ，６Ｈ）、０．９２−０．８７（ｍ，３Ｈ）。
【０１４６】
工程３．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロヘプタノフェノン（２ｒ）フマレート
中間体１０ｒ（１０．４２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１８ｍＬ）を、磁気攪拌子および還流冷却器を備えるフラスコ中に配した。反応混合物を６０℃で窒素下に還流させた。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物約１０ｇを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー［ＣＭＡ  ８０（８０％ＣＨ２Ｃｌ２，１８％ＣＨ３ＯＨ，２％濃ＮＨ４ＯＨ）］で精製して、２ｒ  ３．０８ｇ（３０％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｔ，１Ｈ）、４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）、０．８９−０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【０１４７】
アミン２ｒを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。酢酸エチルから再結晶させることにより、２ｒフマル酸塩３．０２ｇを白色結晶性固形物として得た。融点：１６２−１６３℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１３−８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．８０−７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｔ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、５．１９−５．１５（ｔ，１Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２５−１．１５（ｍ，６Ｈ）、０．８６−０．８１（ｍ，３Ｈ）。分析値（Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１４８】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロオクタノフェノン（２ｓ）の合成
工程１．３’−クロロオクタノフェノン（９ｓ）
磁気攪拌子を備える火炎乾燥フラスコに、１−ヨードヘプタン（１４．４６ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を溶媒系１００ｍＬ中で加えた。溶媒は、３：２体積比の無水ｎ−ペンタン−無水Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ：４０ｍＬ）であった。溶液を−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下に攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．２当量、７５ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ）を、シリンジポンプを用いて２回、３０分間で滴下して加えた。反応液が淡黄色に変化し、白色沈殿が形成された。添加完了後、溶液を室温まで温めた。３０分間温めた後、反応混合物を−７８℃に冷却し、３’−クロロベンゾニトリル８ｂ（１０ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、反応混合物を室温まで温めた。反応液が黄色がかったオレンジ色に変化した。３時間後、窒素下に溶媒を除去し、１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物１７ｇを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（６：１  ヘキサン−塩化メチレン）で精製して、９ｓ  １５．８ｇ（９１％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｔ，１Ｈ）、２．９７−２．９１（ｔ，２Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．２９（ｍ，８Ｈ）、０．８６−０．９１（ｔ，３Ｈ）。
【０１４９】
工程２．２−ブロモ−３’−クロロオクタノフェノン（１０ｓ）
磁気攪拌子を備えるフラスコ中で、ケトン９ｓ（１５ｇ、０．０６３ｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、窒素下に攪拌した。臭素（３．２３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）をシリンジで短時間で注入した。反応混合物は最初に暗いオレンジ色に変化したが、この色は時間とともに消えた。反応混合物を窒素下に攪拌し、反応混合物中に発生した臭化水素ガスを、ゴム隔壁中に配されたシリンジ針を通してフード中に逃がした。２時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、１０ｓ  １９．９５ｇ（１００％）をオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｔ，１Ｈ）、５．０８−５．０２（ｔ，１Ｈ）、２．１９−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．３０（ｍ，８Ｈ）、０．９１−０．８６（ｍ，３Ｈ）。
【０１５０】
工程３．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロオクタノフェノン（２ｓ）フマレート
中間体１０ｓ（１９ｇ、０．０６０ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（６３ｍＬ）を、磁気攪拌子および還流冷却器を備えるフラスコ中に配した。反応混合物を６０℃で窒素下に還流させた。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、２ｓ  １７．２ｇ（９３％）を暗いオレンジ色油状物として得た。オレンジ色油状物を、さらに精製することなく用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｔ，１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．１７（ｍ，１０Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）、０．８９−０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【０１５１】
アミン２ｓを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。メタノールおよびＥｔ２Ｏから再結晶することにより、２ｓフマル酸塩９．６１ｇを白色結晶性固形物として得た。融点：１３９−１４０℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１３−８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．５９（ｔ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、５．２３−５．１９（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．１９−１．１０（ｍ，８Ｈ）、０．８２−０．７９（ｍ，３Ｈ）。分析値（Ｃ２２Ｈ３２ＣｌＮＯ５・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１５２】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロフェニル−４−メチルペンタノフェノン（２ｔ）の合成
工程１．３’−クロロフェニル−４−メチルペンタノフェノン（９ｔ）
３’−クロロベンゾニトリル８ａ（４．５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（無水、１５０ｍＬ）を、磁気攪拌子を備えるフラスコ中に配した。グリニャール試薬（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＭｇＢｒ（５．８ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下に７２時間攪拌した。反応混合物はオレンジ色になった。１Ｍ塩酸の溶液（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。黄色溶液を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物４．５ｇを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（７：１  ヘキサン−塩化メチレン）で精製して、９ｔ  ２．２０ｇ（３２％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｔ，１Ｈ）、２．９７−２．９１（ｔ，２Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ，３Ｈ）、０．９６−０．９４（ｄ，６Ｈ）。（注釈：グリニャール試薬は、テトラヒドロフラン中で、臭化アルキルとマグネシウムとを一緒に添加することにより得た。）
【０１５３】
工程２．２−ブロモ−３’−クロロフェニル−４−メチルペンタノフェノン（１０ｔ）
ケトン９ｔ（２．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）および塩化メチレン（１５０ｍＬ）を、磁気攪拌子を備える５００ｍＬフラスコ中に配した。臭素（０．５３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）をシリンジで短時間で注入した。反応混合物は最初に暗いオレンジ色に変化したが、この色は時間とともに消えた。反応液を窒素下に攪拌し、反応中に発生した臭化水素ガスを逃がした。４時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物２．９２ｇを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（７：１  ヘキサン−塩化メチレン）で精製して、１０ｔ  ２．４２ｇ（８１％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｔ，１Ｈ）、５．１６−５．１０（ｔ，１Ｈ）、２．１５−１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．００−０．９７（ｄ，６Ｈ）。
【０１５４】
工程３．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロフェニル−４−メチルペンタノフェノン（２ｔ）フマレート
中間体１０ｔ（２．４２ｇ、０．０８４ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（８．８２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。白色沈殿が形成された。反応混合物を冷却し、分液漏斗に移した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物２．３０ｇを得た。黄色を帯びた油状物を、フラッシュクロマトグラフィー［７：１  ヘキサン−（９：ｌ  Ｅｔ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎ）］で精製して、２ｑ  ８００ｍｇ（３４％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｔ，１Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）、０．８２−０．７９（ｄ，６Ｈ。）
【０１５５】
アミン２ｔを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。Ｅｔ２Ｏから再結晶することにより、２ｔフマル酸塩７２８ｍｇを白色固形物として得た。融点：１７２−１７４℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９９−７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｔ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．１０−１．０７（ｄ，３Ｈ）、０．９４−０．９１（ｄ，３Ｈ）。分析値（Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮＯ５・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１５６】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロフェニル−４−シクロヘキシルブタノフェノン（２ｕ）の合成
工程１．１−ヨード−３−シクロヘキシルプロパン
１−クロロ−３−シクロヘキシルプロパン（６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５．６ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える５００ｍＬフラスコ中で、アセトン（２００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を７２時間還流させ、冷却した。白色沈殿を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。黄色溶液を分液漏斗に移し、１Ｍチオ硫酸ナトリウムを加えた。水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、生成物８．２０ｇ（８５％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２０−３．１４（ｔ，２Ｈ）、１．８９−１．６５（ｍ，７Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ，６）、０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
工程２．３’−クロロフェニル−４−シクロヘキシルブタノフェノン（９ｕ）
火炎乾燥フラスコにて、１−ヨード−３−シクロヘキシルプロパン（８．２０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を、３：２体積比の無水ｎ−ペンタン−無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、磁気攪拌子で攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．１当量、４１ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ）を、シリンジポンプを用いて３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物は淡黄色に変化し、白色沈殿が形成された。添加完了後、反応混合物を５分間攪拌した。溶液を室温まで温め、４５分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、３’−クロロベンゾニトリル８ａ（４．５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、反応混合物を室温まで温めた。反応液はオレンジ色に変化した。１６時間後、窒素下に溶媒を除去した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えた。１０分後、１Ｍ塩酸（３５ｍＬ）を加えた。溶液を分液漏斗に移した。水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物１０．７８ｇを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１１：１  ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、９ｕ  ４．１ｇ（４７％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８４−７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｔ，１Ｈ）、２．９５−２．８８（ｔ，２Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ，７Ｈ）、１．２９−１．１６（ｍ，６Ｈ）、０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５８】
工程３．２−ブロモ−３’−クロロフェニル−４−シクロヘキシルブタノフェノン（１０ｕ）
ケトン９ｕ（３．９７ｇ、０．０１５ｍｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）を、磁気攪拌子を備える５００ｍＬフラスコ中に配した。臭素（０．７７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をシリンジで短時間で注入した。反応混合物は最初に暗いオレンジ色に変化したが、この色は時間とともに消えた。反応混合物を窒素下に攪拌し、反応中に発生した臭化水素ガスをフード中に逃がした。４時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液の添加後、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物４．７９ｇを得た。オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（５：１  ヘキサン−塩化メチレン）で精製して、１０ｕ  ３．７９ｇ（７４％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｔ，１Ｈ）、５．０４−４．９８（ｔ，１Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．３４−１．１８（ｍ，６Ｈ）、０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０１５９】
工程４．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロフェニル−４−シクロヘキシルブタノフェノン（２ｕ）
中間体１０ｕ（２．５６ｇ、０．００７５ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（７．８３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、反応混合物を７５℃で５時間攪拌した。白色沈殿が形成された。反応液を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、２ｕ  ２．１０ｇ（８４％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｔ，１Ｈ）、４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．６３（ｍ，７Ｈ）、１．３３−１．１６（ｍ，６Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）、０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
アミン２ｕを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。イソプロパノールおよびヘキサンから再結晶させることにより、２ｕフマル酸塩１．１６ｇを白色固形物として得た。融点：１５０−１５２℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｔ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）、５．２２−５．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ，５Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２０−１．０５（ｍ，６Ｈ）、０．８５−０．７０（ｍ，２Ｈ）。分析値（Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１６１】
２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン（２ｘ）の合成
２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン（２ｘ）塩酸塩
２−ブロモ−ｌ−（３−クロロフェニル）プロパノール（１４．７ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（５．２ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に含む溶液を、テフロン（登録商標）キャップを用いてガラス反応器中に密封し、５０℃に１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗い、脱水（ＭｇＳＯ４）し濃縮した。粗生成物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４／１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、オレンジ色油状物２．７７ｇ（２１％）を得た。この材料をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた固形物を濾過し、再結晶（メタノール／エーテル）して、純２ｘ塩酸塩１．４０ｇ（４３％）を得た。融点（分解）：１８１−１８３℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ−３Ｈｚ）、７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，９Ｈｚ）、５．３０−５．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９７−０．９３（ｍ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１３５．１，１３３．２，１３０．０，１２８．４，１２６．４，９８．４，５８．１，２８．７，１９．６，８．６，６．６，６．３；ＥＳＩ−ＭＳ  計算値：Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２２４．７；実測値２２４．１。分析値（Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮＯ５・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１６２】
２−（Ｎ−シクロブチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン（２ｙ）の合成
２−（Ｎ−シクロブチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン（２ｙ）塩酸塩
２−ブロモ−ｌ−（３−クロロフェニル）プロパン−１−オン（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（１ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。次にシクロブチルアミン（０．１９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを含むエルレンマイアーフラスコに注ぎ込み、１０分間攪拌した。２相混合物を、分液漏斗において分けた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次に、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８−９に塩基性化した。塩基性化された水溶液をエーテルで２回抽出し、併せた有機抽出物をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、最初の体積の約半分まで濃縮した（注：乾燥するまで濃縮しないこと、さもなければ化合物が分解する。）。攪拌下のエーテル溶液に、溶液からの固形物の析出が止まるまで、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏをゆっくり加えた（典型的には、０．５−１ｍＬが必要であった。）。３時間攪拌後、固形物を濾過し、エーテルで洗い、乾燥した。未反応シクロブチルアミン塩酸塩を除去するために、粗固形物を次にＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させ、冷凍庫内に一晩放置した。次に固形物を濾過し、エーテルで洗い、乾燥して、２ｙ塩酸塩６０．１ｍｇ（収率２２％）を白色フレーク状固形物として得た（融点：１８６−１８７℃）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝１５．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｑ，Ｊ＝２１．０，１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４−３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）ｐｐｍ  １９６．１，１３６．７，１３５．９，１３２．１，１２９．７，１２８．４，５７．７，５１．７，２８．１，２７．８，１６．５，１５．８；分析値（Ｃ１３Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１６３】
２−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン（２ｚ）の合成
重炭酸ナトリウム（６．０ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）プロパノン（６．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を含む溶液中に懸濁させた。シクロペンチルアミン（３．８８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で６時間攪拌した。混合物を注意深く１０％塩酸（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。混合後、水層を分離し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗い、濃ＮＨ４ＯＨ−水（１：１）混合物でアルカリ性にした。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（２ｘ１００ｍＬ）、併せたエーテル抽出物を脱水（Ｋ２ＣＯ３）し濾過した。溶媒を除去して、黄色油状物６．４ｇを得た。フマル酸塩である２ｚフマル酸塩が形成され、メタノール−Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色固形物を得た。融点：１７１−１７３℃（分解）。１ＨＮＭＲ（Ｄ６ＭＳＯ）δ９．７６（ｂｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．４６（ｍ，８Ｈ）、１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）分析値（Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１６４】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，４’−ジクロロブチロフェノン（２ａａ）の合成
工程１．３’，４’−ジクロロブチロフェノン（９ａａ）
０℃に冷却された無水テトラヒドロフラン４０ｍＬ中に８ｅ  ３．００ｇ（０．０１７ｍｏｌ）を含む溶液に、塩化プロピルマグネシウム２１ｍＬ（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を滴下して加えた。反応溶液を室温まで温め、室温で窒素下に１４４時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、５％塩酸水溶液１５０ｍＬを滴下して加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、褐色油状物３．８７ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５：１  ヘキサン−塩化メチレン）により精製して、９ａａ  ３．１５ｇ（８３％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、１．８４−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）。
【０１６５】
工程２．２−ブロモ−３’，４’−ジクロロブチロフェノン（１０ａａ）
塩化メチレン７０ｍＬ中に９ａａ  ３．９１ｇ（０．０１８ｍｏｌ）を含む溶液に、臭素１０滴を加えた。窒素下に室温で数分間攪拌後、臭素の特徴的赤色が消え、反応の開始が示唆された。臭素１ｍＬ（１８．３０ｍｍｏｌ）の残りを滴下して加え、反応溶液を窒素下に室温で９．５時間攪拌した。反応溶液を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および固体重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを９にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、１０ａａ  ５．６２ｇ（＞１００％）をオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８６−７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｔ，１Ｈ）、２．３０−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｔ，３Ｈ）。
【０１６６】
工程３．２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，４’−ジクロロブチロフェノン（２ａａ）フマレート
圧力管に、最少量の塩化メチレンと共に１０ａａ  ５．４９ｇ（０．０１９ｍｏｌ）を入れた。塩化メチレンの大部分が陽圧窒素フローにより除去され、ｔｅｒｔ−ブチルアミン２９ｍＬ（２７８．２１ｍｍｏｌ）を一度に加え、管を密封し、５５℃に加熱された油浴中に配した。５５℃で１５時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを１０にし、生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、褐色油状物５．５５ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１：５０  Ｅｔ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン）により精製して、２ａａ  ３．８８ｇ（７３％）をオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｔ，３Ｈ）。
【０１６７】
２ａａ  ３．３０ｇ（０．０１３ｍｏｌ）を塩化メチレン−メタノール中に含む溶液に、フマル酸１．４８ｇ（０．０１３ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１５分間攪拌し、溶媒を真空下に除去して、白色固形物を得た。メタノール−Ｅｔ２Ｏから再結晶することにより、２ａフマル酸塩２．６５ｇを白色固形物として得た。融点：１８５−１８６℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１３−８．０９（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｔ，１Ｈ）、２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。分析値（Ｃ１８Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１６８】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，４’−ジクロロペンタノフェノン（２ｂｂ）の合成
工程１．３’，４’−ジクロロペンタノフェノン（９ｂｂ）
８ｅ  ４．０ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を０℃に冷却された無水テトラヒドロフラン７５ｍＬ中に含む溶液に、塩化ブチルマグネシウム２８ｍＬ（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）を滴下して加えた。反応溶液を室温まで温め、窒素下に１４４時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、５％塩酸水溶液２００ｍＬを滴下して加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、褐色固形物５．７１ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：１  ヘキサン−塩化メチレン）により精製して、９ｂｂ  ４．３０ｇ（８０％）を淡褐色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．３３（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１６９】
工程２．２−ブロモ−３’，４’−ジクロロペンタノフェノン（１０ｂｂ）
９ｂｂ  ４．２３ｇ（０．０１８ｍｏｌ）を塩化メチレン７０ｍＬ中に含む溶液に、臭素１０滴を加えた。窒素下に室温で数分間攪拌後、臭素の特徴的赤色が消え、反応の開始が示唆された。臭素１ｍＬ（１８．３０ｍｍｏｌ）の残りを滴下して加え、反応溶液を窒素下に室温で９．５時間攪拌した。反応溶液を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および濃水酸化アンモニウムを用いてｐＨを９にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、１０ｂｂ  ５．７０ｇ（１００％）をオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８６−７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，１Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）。
【０１７０】
工程３．２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，４’−ジクロロペンタノフェノン（２ｂｂ）フマレート
圧力管に、最少量の塩化メチレンと共に、１０ｂｂ  ５．５６ｇ（０．０１８ｍｏｌ）を入れた。塩化メチレンの大部分が陽圧窒素フローにより除去され、ｔｅｒｔ−ブチルアミン２８ｍＬ（２６９．０１ｍｍｏｌ）を一度に加え、管を密封し、７０℃に加熱された油浴中に配した。７０℃で３時間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチルアミンが反応管から逃げ出し始め、反応混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを１０にし、生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、オレンジ色油状物５．０ｇを得た。このＴＬＣ（９：１：２０  Ｅｔ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン）は、出発材料／生成物の８０／２０混合物を示した。混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１９ｍＬ（１７９．３０ｍｍｏｌを用いる２４時間の最初の反応条件、および最初の処理条件に付して、オレンジ色油状物５．６１ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１：６０  Ｅｔ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン）により精製して、２ｂｂ  ２．４４ｇ（４５％）をオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、４．１０−  ４．０５（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）、０．９４−０．８８（ｍ，３Ｈ）。２ｂｂ  ２．２７ｇ（０．００７５ｍｏｌ）を塩化メチレン−メタノール中に含む溶液に、フマル酸０．８７ｇ（０．００７５ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１５分間攪拌し、溶媒を真空下に除去して、白色固形物を得る。メタノール−Ｅｔ２Ｏから再結晶することにより、２ｂｂフマル酸塩１．８６ｇを白色固形物として得た。融点：１７７−１７９℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｔ，１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｂｓ，１０Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ）。分析値（Ｃ１９Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１７１】
ａ）比較用化合物の合成
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピオフェノン（２ｂ）の合成
工程１．２−ブロモプロピオフェノン（１０ｂ）
プロピオフェノン９ｂ  ５ｇ（０．０３７ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中に含む溶液に、Ｂｒ２  １．９２ｍＬ（３７．３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。溶液を１５分間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３  ４０ｍＬ、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  ４０ｍＬおよびブライン４０ｍＬで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、１０ｂ  ７．９ｇ（９０％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８−８．０２（ｄ，２Ｈ）、７．６３−７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．５６−７．４７（ｔ，２Ｈ）、５．４０−５．２４（ｑ，１Ｈ）、１．９７−１．９０（ｄ，３Ｈ）。
【０１７２】
工程２．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピオフェノン（２ｂ）フマレート
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、１０ｂ  ６．２７ｇ（０．０２７ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアミン４２．２ｍＬ（４０２ｍｍｏｌ）に溶解した。フラスコをゴム隔壁で密封し、２時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍＬに取り入れ、Ｅｔ２Ｏ  ５０ｍＬを加えた。酸性層を集め、５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２の３×２５ｍＬで抽出した。併せた有機層をブライン５０ｍＬで洗い、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去して、２ｂ  ３．３２ｇ（４３％）を淡黄色油状物として得た。フマル酸１当量を、２ｂのＥｔ２Ｏ溶液に加えることによりフマル酸塩を調製した。塩をＣＨ３ＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶することにより、白色結晶性固形物を得た。融点：１８３−１８５℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０２（ｄ，２Ｈ）、７．６１−７．５７（ｔ，２Ｈ）、７．５５−７．４８（ｔ，２Ｈ）、４．４５−４．３４（ｑ，１Ｈ）、１．３２−１．３０（ｄ，３Ｈ）、１．１６−１．０４（ｓ，９Ｈ）。分析値（Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１７３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−フルオロプロピオフェノン（２ｃ）の合成
工程１．２−ブロモ−３’−フルオロプロピオフェノン（１０ｃ）
３−フルオロプロピオフェノン９ｃ  ２．２８ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  ６０ｍＬ中に含む溶液に、臭素１０滴を加えた。窒素下に室温で数分間攪拌後、臭素の特徴的赤色が消え、反応の開始が示唆された。臭素０．７ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）の残りを滴下して加え、反応溶液を窒素下に室温で１１時間攪拌した。反応溶液を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを９にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、透明油状物３．３９ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５：１  ヘキサン−塩化メチレン）により精製して、１０ｃ  ２．８７ｇ（８３％）を透明油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．７３（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．３０−５．１８（ｑ，１Ｈ）、１．９１（ｄ，３Ｈ）。
【０１７４】
工程２．２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−フルオロプロピオフェノン（２ｃ）フマレート
密封可能反応管に、最少量の塩化メチレンと共に１０ｃ  ２．８７ｇ（０．０１９ｍｏｌ）を加えた。塩化メチレンの大部分が陽圧窒素フローにより除去され、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１３ｍＬ（１２４．２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、管を密封し、５５℃に加熱された油浴中に配した。５５℃で１７時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却させ、急冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを１０にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、淡黄色油状物２．７４ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１：５０  Ｅｔ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン）により精製して、２ｃ  １．９４ｇ（７０％）を透明油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０−７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．２６（ｑ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０１７５】
２ｃ  １．９４ｇ（０．００８７ｍｏｌ）をメタノール中に含む溶液に、フマル酸１．００ｇ（０．００８７ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１５分間攪拌し、溶媒を真空下に除去して白色固形物を得た。メタノール／Ｅｔ２Ｏから再結晶することにより、２ｃフマル酸塩２．５２ｇを白色固形物として得た。融点：１７３−１７５℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４−８．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．９４−７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ）、５．２７−５．１８（ｑ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。分析値（Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１７６】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−ブロモプロピオフェノン（２ｄ）の合成
工程１．２−ブロモ−３’−ブロモプロピオフェノン（１０ｄ）
磁気攪拌子を備える２５０ｍＬフラスコ中、３’−ブロモプロピオフェノン９ｄ（８．０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を室温でメタノール３０ｍＬに溶解した。臭素（９．０５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。４８％臭化水素酸２０滴を加え、反応混合物をＮ２下に攪拌した。７２時間後、溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去して、油状物１１．６６ｇを得た。暗いオレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン−塩化メチレン）で精製して、１０ｄ  ６．９９ｇ（６４％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０５−７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｔ，１Ｈ）、５．６０−５．５０（ｑ，１Ｈ）、１．８７−１．８３（ｄ，３Ｈ）。
【０１７７】
工程２．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−ブロモプロピオフェノン（２ｄ）フマレート
中間体１０ｄ（６．９９ｇ、０．００２４ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２５．２ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて８０℃に加熱した。２時間後、混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、２ｄ  ６．４２ｇ（９４％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８３−７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｔ，１Ｈ）、４．５５−４．４５（ｑ，１Ｈ）、１．２８−１．２３（ｄ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０１７８】
アミン２ｄを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。メタノールおよびＥｔ２Ｏから塩を再結晶することにより、２ｄフマル酸塩１．７５ｇを白色結晶として得た。融点（分解）：１７４℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１８−８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｔ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、５．２８−５．１９（ｑ，１Ｈ）、１．６０−１．５６（ｄ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。分析値（Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１７９】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−メチルプロピオフェノンの合成
工程１．３’−メチルプロピオフェノン（９ｅ）
３−メチルベンゾニトリル８ａ（３．２５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）を、磁気攪拌子を備える２５０ｍＬフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて０℃に冷却した。臭化エチルマグネシウム（３３．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１０分間かけて滴下して加えた。溶液を３０分間攪拌し、室温まで温めた。Ｎ２下に７２時間攪拌後、破砕氷３０ｍＬを加えた。混合物を分液漏斗に移し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、９ｅ  ３．８６ｇ（９４％）を透明油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．０５−２．９５（ｑ，２Ｈ）、１．２５−１．１９（ｔ，３Ｈ）。
【０１８０】
工程２．２−ブロモ−３’−メチルプロピオフェノン（１０ｅ）
ケトン９ｅ（３．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）を、磁気攪拌子を備える５００ｍＬフラスコ中に配した。溶液をＮ２下に攪拌し、臭素（１．２１ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）をシリンジでフラスコに注入した。（注：反応を開始するために少量の臭素を加えた；反応が生じると色が消えた；反応混合物の開始後、残りの臭素を１０分間かけて加えた。）。針を隔壁内に配して、反応混合物中に形成された臭化水素ガスをフラスコから逃がした。１０時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化した。混合物を濾過し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物５．３８ｇを得た。暗いオレンジ色油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン−塩化メチレン）により精製して、１０ｅ  ３．１４ｇ（５９％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ）、５．３５−５．２５（ｑ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８９（ｄ，３Ｈ）。
【０１８１】
工程３．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−メチルプロピオフェノン（２ｅ）フマレート
化合物１０ｅ（３．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３．８８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて７０℃に加熱した。２時間後、混合物を分液漏斗に移した。水（５０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（５滴）を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。油状物をメタノールに溶解し、メタノールを減圧下に除去して、１２ｅ  ２．８３ｇ（９８％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．３０（ｑ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．２９−１．２３（ｄ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０１８２】
アミン２ｅを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。メタノールおよびＥｔ２Ｏから塩を再結晶することにより、２ｅフマル酸塩３．４３ｇを白色結晶として得た。融点（分解）：１７２−１７４℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｔ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）、５．２９−５．１９（ｑ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．５５（ｄ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）分析値（Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ５・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１８３】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４’−クロロプロピオフェノンの合成
工程１．２−ブロモ−４’−クロロプロピオフェノン（１０ｆ）
４’−クロロプロピオフェノン９ｆ（４．５８ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える２５０ｍＬフラスコにおいて室温でメタノール３０ｍＬに溶解した。臭素（１．６７ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。４８％臭化水素酸７滴を加え、反応混合物をＮ２下に攪拌した。１１０時間後、溶液を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、１０ｆ  ６．６０ｇ（９８％）をオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．５０−７．４４（ｄ，２Ｈ）、５．２７−５．１９（ｑ，１Ｈ）、１．９２−１．８９（ｄ，３Ｈ）。
【０１８４】
工程２．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４’−クロロプロピオフェノン（２ｆ）フマレート
中間体１０ｆ（６．６０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２８．０２ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて７５℃で加熱した。１．５時間後、混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、２ｆ  ６．２１ｇ（９７％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０−８．０４（ｄ，２Ｈ）、７．５９−７．５３（ｄ，２Ｈ）、４．５５−４．４６（ｑ，１Ｈ）、１．２７−１．２５（ｄ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０１８５】
アミン２ｆを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。メタノールから塩を再結晶することにより、２ｆフマル酸塩３．９２ｇを白色結晶として得た。融点（分解）：１９７℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８−８．１３（ｄ，２Ｈ）、７．６７−７．６２（ｄ，２Ｈ）、５．２５−５．１６（ｑ，１Ｈ）、１．６０−１．５６（ｄ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）分析値（Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１８６】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４’−ブロモプロピオフェノン（２ｇ）の合成
工程１．２−ブロモ−４’−ブロモプロピオフェノン（１０ｇ）
フラスコに、４’−ブロモプロピオフェノン（５．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）およびジクロロメタン２５ｍＬおよび１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液（０．２５ｍＬ、０．０００２５ｍｏｌ）を仕込んだ。臭素（７．６ｍＬ、０．１４８ｍｏｌ、先に滴下したものを含む合計）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の溶液を加えた。少量の臭素を最初に加えて反応を触媒した。反応開始後、残りの臭素を３０分間かけて加えた。１８時間攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ込み、固体重炭酸ナトリウムを僅かにアルカリ性になるまで加えた。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、１０ｇ  ３５．１ｇ（９６％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１−７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．６５−７．６０（ｄ，２Ｈ）、５．２６−５．１９（ｑ，１Ｈ）、１．９２−１．８９（ｄ，３Ｈ）。
【０１８７】
工程２．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４’−ブロモプロピオフェノン（２ｇ）フマレート
中間体１０ｇ（８．０４ｇ、０．０２８ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２８．９ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて８０℃に加熱した、２時間後、混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、２ｇ  ７．５３ｇ（９６％）を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１−７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．７５−７．７０（ｄ，２Ｈ）、４．５４−４．４５（ｑ，１Ｈ）、１．２５−１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０１８８】
アミン２ｇを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。メタノールから塩を再結晶することにより、２ｇフマル酸塩６．０５ｇを白色結晶として得た。融点（分解）：２０６℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０−８．０５（ｄ，２Ｈ）、７．８４−７．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、５．２４−５．１５（ｑ，１Ｈ）、１．５９−１．５６（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。分析値（Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１８９】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４’−メチルプロピオフェノン（２ｈ）の合成
工程１．２−ブロモ−４’−メチルプロピオフェノン（１０ｈ）
４’−メチルプロピオフェノン９ｈ（４．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）を、磁気攪拌子を備える２５０ｍＬフラスコ中に配した。溶液をＮ２下に攪拌し、臭素（１．３８ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）をシリンジでフラスコに注入した。（注：反応を開始するために少量の臭素を加えた；反応が生じると色が消えた；反応の開始後、残りの臭素を１０分間かけて加えた。）。針を隔壁内に配して、反応中に発生した臭化水素ガスをフラスコから逃がした。１０時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化した。ｐＨが９になると、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、１０ｈ  ６．３３ｇを白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４−７．８９（ｄ，２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｄ，２Ｈ）、５．３３−５．２３  （ｑ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．８７（ｄ，３Ｈ）。
【０１９０】
工程２．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４’−メチルプロピオフェノン（２ｈ）フマレート
化合物１０ｈ（６．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２７．７６ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて８０℃に加熱した。２時間後、混合物を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、２ｈ  ５．６０ｇ（９７％）を淡いオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４−７．８９（ｄ，２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｄ，２Ｈ）、４．４０−４．３０（ｑ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２９−１．２５（ｄ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０１９１】
アミン２ｈを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。メタノールおよびＥｔ２Ｏから塩を再結晶することにより、２ｈフマル酸塩４．５０ｇを白色結晶として得た。融点（分解）：１９３−１９５℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８−８．０４（ｄ，２Ｈ）、７．４５−７．４１（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）、５．２４−５．１６（ｑ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．５８−１．５５（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。分析値（Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１９２】
２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３’，４’−ジフルオロプロピオフェノン（２ｉ）の合成
工程１．２−ブロモ−３’，４’−ジフルオロプロピオフェノン（１０ｉ）
３，４−ジフルオロプロピオフェノン９ｉ  ２ｇ（０．０１２ｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬ中に含む溶液に、Ｎ２下に、臭素０．７３ｍＬ（１４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４８％臭化水素酸数滴を加えて反応を開始し、反応混合物を室温で１１７時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて急冷した。生成物を酢酸エチルで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空ポンプで短時間乾燥して、１０ｉ  ２．９７ｇ（１０１％）を透明油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．１３（ｍ，１Ｈ）、５．２２−５．１４（ｑ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。
【０１９３】
工程２．２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３’，４’−ジフルオロプロピオフェノン（２ｉ）フマレート
密封可能反応管に、最少量の塩化メチレンと共に１０ｉ  ２．３１ｇ（０．００９３ｍｏｌ）を入れた。溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン９．７ｍＬ（９２．７０ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、油浴にて７５℃に加熱した。３時間攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて急冷し、生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空ポンプで短時間乾燥して、２ｉ  ２．２５ｇ（１００％）を黄色油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１：２０  Ｅｔ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン）により精製して、２ｉ  １．４２ｇ（５２％）を黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．２６（ｑ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０１９４】
２ｉ  １．３５ｇ（０．００６ｍｏｌ）をメタノール中に含む溶液に、フマル酸６４９ｍｇ（５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３０分間攪拌し、溶媒を真空下に除去してオフホワイト固形物を得、これをメタノールおよびＥｔ２Ｏから再結晶することにより、２ｉフマル酸塩１．２９ｇを白色結晶として得た。融点：１８５℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ，１Ｈ）、５．２４−５．１５（ｑ，１Ｈ）、１．５８（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。分析値（Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１９５】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，４’−ジクロロプロピオフェノン（２ｊ）の合成
工程２．２−ブロモ−３’，４’−ジクロロプロピオフェノン（１０ｊ）
磁気攪拌子を備える２５０ｍＬフラスコ中で、室温で、３’，４’−ジクロロプロピオフェノン９ｊ（３．９４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解した。臭素（１．１９ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。４８％臭化水素酸７滴を加え、反応混合物をＮ２下に攪拌した。１１０時間後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、１０ｊ  ５．４７ｇ（１００％）をオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｄ，１Ｈ）、５．２２−５．１４（ｑ，１Ｈ）、１．９２−１．８９（ｄ，３Ｈ）。
【０１９６】
工程３．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，４’−ジクロロプロピオフェノン（２ｊ）フマレート
中間体１０ｉ（５．４７ｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０．３９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。管を密封し、油浴を用いて７５℃に加熱した。１．５時間後、混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去した。油状物をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下に除去して、２ｊ  ５．１０ｇ（９６％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０４−８．００（ｄ，１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｄ，１Ｈ）、４．５４−４．４５（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０１９７】
アミン２ｊを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。メタノールから塩を再結晶することにより、２ｊフマル酸塩１．９９ｇを白色結晶として得た。融点（分解）：１９６−１９７℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１１−８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．８２−７．７８（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）、５．２４−５．１５（ｑ，１Ｈ）、１．５８−１．５５（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。分析値（Ｃ１７Ｈ２２Ｃｌ２ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１９８】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロ−４’−メチルプロピオフェノン（２ｋ）の合成
工程１．３’−クロロ−４’−メチルプロピオフェノン（９ｋ）
３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル８ｂ  ２．５ｇ（０．０１７ｍｏｌ）を０℃に冷却された無水ＴＨＦ１００ｍＬ中に含む溶液に、Ｎ２下に、１Ｍ  ＥｔＭｇＢｒ／ＴＨＦの３３．０ｍＬ（３３．０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して５分間かけて加えた。反応混合物を室温まで温め、７２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ  ７５ｍＬをゆっくり加えた。混合物を０℃で１．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬで希釈し、３×７５ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。併せた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍＬ、ブライン５０ｍＬで洗い、脱水（ＭｇＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去して、９ｋ  ２．９６ｇ（９８％）を淡黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．３（ｄ，１Ｈ）、７．３９−７．２０（ｄ，１Ｈ）、３．００−２．９１（ｑ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０１９９】
工程２．２−ブロモ−３’−クロロ−４’−メチルプロピオフェノン（１０ｋ）
９ｋ  １．５ｇ（０．００８ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  ４０ｍＬ中に含む溶液に、Ｂｒ２  １．３１ｇ（０．００８ｍｏｌ）を１５分かけて加えた。溶液を１６時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液６０ｍＬで希釈し、有機層を分離した。水層を２×５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去してオレンジ色油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２００ｇ；石油Ｅｔ２Ｏ、１：１  石油エーテル−Ｅｔ２Ｏ）により、１０ｋ  １．４ｇ（６５％）を僅かにオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０６−８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３０（ｄ，１Ｈ）、５．２９−５．１８（ｑ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．９７−１．８８（ｄ，３Ｈ）。
【０２００】
工程３．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロ−４’−メチルプロピオフェノン（２ｋ）フマレート
攪拌子を備える２５ｍＬ圧力管において、１０ｋ  １．２５ｇ（０．００４８ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアミン７．５３ｍＬ（７１．７ｍｍｏｌ）に溶解した。管を密封し、油浴で８０℃に加熱した。２．５時間後、反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ  ２０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬに取り込んだ。有機層を分離し、水層を２ｘ１０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。併せた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬ、ブライン２０ｍＬで洗い、脱水（ＭｇＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去して、僅かに不純な２ｋ  １．２ｇ（９９％）を黄色油状物として得た。フマル酸塩を、２ｂについて記載したように調製した。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから再結晶することにより、２ｋフマル酸塩１．２４ｇを白色結晶性固形物として得た。融点：１９６−１９８℃。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０６−８．００（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．５５（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，２Ｈ）、４．６９−４．５８（ｑ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２０−１．１７（ｄ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。分析値（Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０１】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４’−ブロモ−５’−メチルプロピオフェノン（２ｌ）の合成
工程１．２−ブロモ−４’−ブロモ−５’−メチルプロピオフェノン（１０ｌ）
４−ブロモ−５−メチルプロピオフェノン９ｌ  １．５ｇ（０．００８２ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  ４０ｍＬ中に含む溶液に、Ｂｒ２  ０．３２ｍＬ（６．２７ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。溶液を１５分間攪拌した。反応混合物を３×４０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブライン４０ｍＬで洗い、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、１０ｌ  １．９ｇ（９９％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ）、５．３１−５．２０（ｑ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．９７−１．８２（ｄ，３Ｈ）。
【０２０２】
工程２．２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４’−ブロモ−５’−メチルプロピオフェノン（２ｌ）フマレート
攪拌子を備える２５ｍＬ圧力管において、１０ｌ  １．９０ｇ（０．０６２ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアミン９．７９ｍＬ（９３．２ｍｍｏｌ）に溶解した。管を密封し、油浴で６０℃に加熱した。２．５時間後、冷却された反応混合物をＥｔ２Ｏ  ５０ｍＬ中に注ぎ込み、３×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブライン５０ｍＬで洗い、脱水（ＭｇＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去して、僅かに不純な２ｌ  １．８ｇ（９７％）をオレンジ色油状物として得た。フマル酸塩を、２ｂについて記載したように調製し、ＭｅＯＨから２回再結晶して、２ｌフマル酸塩１．０５ｇを白色結晶性固形物として得た。融点：１９８−２００℃。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，２Ｈ）、４．７０−４．５３（ｑ，２Ｈ）、２．５０−２．４５（ｓ，１Ｈ）、２．３８−２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２５−１．２０（ｄ，３Ｈ）、１．０４（２，９Ｈ）。分析値（Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，５’−ジフルオロプロピオフェノン（２ｍ）の合成
工程１．２−ブロモ−３’，５’−ジフルオロプロピオフェノン（１０ｍ）
３，５−ジフルオロプロピオフェノン９ｍ  ３．００ｇ（０．０１８ｍｏｌ）を塩化メチレン７０ｍＬ中に含む溶液に、臭素１０滴を加えた。窒素下に室温で数分間攪拌後、臭素の特徴的赤色が消え、反応の開始が示唆された。臭素０．９ｍＬ（１７．６３ｍｍｏｌ）の残りを滴下して加え、反応溶液を窒素下に室温で一晩攪拌した。反応溶液を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを９にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、１０ｍ  ４．３６ｇ（９９％）を透明油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．４９（ｂｄｄ，２Ｈ）、７．０９−７．０１（ｍ，１Ｈ）、５．３０−５．１０（ｑ，１Ｈ）、１．９１（ｄ，３Ｈ）。
【０２０４】
工程２．２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，５’−ジフルオロプロピオフェノン（２ｍ）フマレート
密封可能反応管に、最少量の塩化メチレンと共に１０ｍ  ４．３６ｇ（０．０１８ｍｏｌ）を入れた。塩化メチレンの大部分が陽圧窒素フローにより除去され、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１９ｍＬ（１７５．０５ｍｍｏｌ）を一度に加え、管を密封し、８０℃に加熱された油浴中に配した。８０℃で２時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却させ、急冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを１０にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、オレンジ色油状物４．０９ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１：５０  Ｅｔ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン）により精製して、２ｍ  ３．２９ｇ（７８％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．５０（ｄｄ，２Ｈ）、７．０８−７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．２２（ｑ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０２０５】
２ｍ  ３．２２ｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）をメタノール中に含む溶液に、フマル酸１．５４ｇ（０．０１３ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１５分間攪拌し、溶媒を真空下に除去して白色固形物を得た。メタノール−Ｅｔ２Ｏから再結晶することにより、２ｍフマル酸塩４．００ｇを白色固形物として得た。融点：１７０−１７２℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４−７．８１（ｄｄ，２Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ）、５．２１−５．１５（ｑ，１Ｈ）、１．５８（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。分析値（Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２０６】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，５’−ジクロロプロピオフェノン（２ｎ）の合成
工程１．３’，５’−ジクロロプロピオフェノン（９ｎ）
３，５−ジクロロベンゾニトリル８ｃ  ５．２４ｇ（０．０３１ｍｏｌ）を０℃に冷却された無水テトラヒドロフラン１００ｍＬ中に含む溶液に、塩化エチルマグネシウム３５ｍＬ（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を滴下して加えた。反応溶液を室温まで温め、窒素下に室温で７４時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、５％塩酸水溶液２５０ｍＬを滴下して加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、濃水酸化アンモニウムでｐＨを１１にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、褐色固形物６．２１ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５：１  ヘキサン−塩化メチレン）により精製して、９ｎ  ４．９４ｇ（８０％）を白色非結晶性固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、３．００−２．９２（ｑ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）。
【０２０７】
工程２．２−ブロモ−３’，５’−ジクロロプロピオフェノン（１０ｎ）
９ｎ  ５．５９ｇ（０．０２８ｍｏｌ）を塩化メチレン９０ｍＬ中に含む溶液に、臭素１０滴を加えた。窒素下に室温で数分間攪拌後、臭素の特徴的赤色が消え、反応の開始が示唆された。臭素１．４０ｍＬ（２７．５３ｍｍｏｌ）の残りを滴下して加え、反応溶液を窒素下に室温で９．７５時間攪拌した。反応溶液を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液によりｐＨを８にした。生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、１０ｂ  ８．７３ｇ（＞１００％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、５．１９−５．１１（ｑ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。
【０２０８】
工程３．２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’，５’−ジクロロプロピオフェノン（２ｎ）フマレート
密封可能反応管に、最少量の塩化メチレンと共に１０ｎ  ４．００ｇ（０．０１４ｍｏｌ）を入れた。塩化メチレンの大部分が陽圧窒素フローにより除去され、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１５ｍＬ（１４１．８６ｍｍｏｌ）を一度に加え、管を密封し、６５℃に加熱された油浴中に配した。６５℃で２時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを１０にし、生成物を塩化メチレンで抽出し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を高真空下に短時間乾燥して、２ｎ  ４．２０ｇをオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、４．２７−４．１９（ｑ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１：４０  Ｅｔ２Ｏ−Ｅｔ３Ｎ−ヘキサン）により精製して、２ｎ  ２．６７ｇ（６９％）を黄色油状物として得た。
【０２０９】
２ｎ  ２．５０ｇ（０．００９ｍｏｌ）をメタノール中に含む溶液に、フマル酸１．０５ｇ（０．００９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、白色固形物が溶液から沈殿し、これを真空濾過により集めて、２ｎフマル酸塩１．６９ｇを白色固形物として得た。融点：１７８−１８０℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、４．６７−４．５９（ｑ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。分析値（Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２１０】
２−（Ｎ−プロピルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン（２ｖ）の合成
２−（Ｎ−プロピルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン（２ｖ）フマレート
２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）プロパン−１−オン（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を無水エーテル（１ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。次にｎ−プロピルアミン（０．１８ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を水およびエーテルで希釈し、５分間攪拌した。２相混合物を分液漏斗に分けて入れた。水層をエーテルで２回抽出し、併せた有機抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で２回洗った。併せた酸性水層を、次に、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８−９に塩基性化した。塩基性化された水層をエーテルで２回抽出し、併せた有機抽出物をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、最初の体積の約半分まで濃縮した。（注：以下の全ての濃縮工程において、乾燥するまで濃縮してはならない。さもなければ、化合物が分解する。）。未反応プロピルアミンを除去するために、ＭｅＯＨ（〜２０ｍＬ）を加え、溶液を〜５−１０ｍＬまで濃縮した。この方法を２回以上繰り返し、エーテル３０ｍＬを加え、続いて、１Ｍ  ＨＣｌ／エーテルを、溶液からの固形物の析出が停止するまで滴下して加えた（典型的には、０．５−１ｍＬが必要であった。）。１時間攪拌後、固形物を濾過し、エーテルで洗い、乾燥して、２ｖの塩酸塩６７．１ｍｇ（収率２５％）を白色フレーク状固形物として得た。融点：１８８−１８９℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｑ，Ｊ＝２１．０，１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝１５．０，９．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，７５ＭＨｚ）ｐｐｍ  １９６．１，１３６．０，１３５．９，１３２．１，１２９．７，１２８．４，５９．６，４９．０，２０．９，１６．３，１１．２。分析値（ＣＩ２ＨＩ７Ｃｌ２ＮＯ・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２１１】
２ｖの初期製剤は、ＨＣｌ／エーテルの代わりにフマル酸を用いるフマル酸塩であるが、繰り返しが困難であり、収率が＜５％であった。次に、塩酸塩は、単離の信頼性が高いことがわかった。生物学的試験に用いられたものであるので、フマル酸塩を報告する。フマル酸塩は、塩酸塩から、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、続いてエーテルで抽出することにより得た。次に、フマル酸を、メタノール中の溶液として加え、溶液を固形物が現れるまで濃縮して、これを濾過し、エーテルで洗い、乾燥して２ｖフマル酸塩を得た。融点：１９０−１９２℃（分解）。分析値（Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮＯ５・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２１２】
２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン（２ｗ）フマレートの合成
重炭酸ナトリウム（４ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を、１０ｇ（６．００，０．０２４ｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に含む溶液中に懸濁させた。懸濁液を、氷−ブライン浴において冷却し、イソプロピルアミン（０．６９ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に含む溶液を１０分間かけて滴下して加えた。添加完了後、混合物を冷たい状態で４時間攪拌し、塩酸（１０％、５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との混合物中に注ぎ込んだ。水層を分離し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗い、水酸化アンモニア：水（１：１）でアルカリ性にした。混合物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、併せたエーテル抽出物を脱水（Ｋ２ＣＯ３）し、濾過し、濃縮して、黄色油状物１．２６ｇを得た。フマル酸塩を、２ｂについて記載したように形成し、メタノール／Ｅｔ２Ｏから再結晶した。融点：１７４−１７８℃（分解）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．３０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６７（ｐ．１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、１．００（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。分析値（Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮＯ５・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２１３】
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン（２ｃｃ）の合成
工程１．２−ブロモ−３’−クロロプロピオフェノン（１０ｃｃ）
３’−クロロプロピオフェノン（１０．０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）を、磁気攪拌子を備える５００ｍＬフラスコ中に配した。溶液を窒素下に攪拌し、臭素（３．０４ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）をシリンジでフラスコに注入した。少量の臭素を最初に加えて反応を触媒した。反応開始後、残りの臭素を１０分間かけて加えた。発生した臭化水素ガスを０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に吹き込んだ。１６時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物１４．０６ｇを得た。暗いオレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン−塩化メチレン）で精製して、１０ｃｃ  １３．９０ｇ（９５％）を淡いオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｔ，１Ｈ）、５．２９−５．１９（ｑ，１Ｈ）、１．９４−１．８９（ｄ，３Ｈ）。
【０２１４】
工程２．２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン（２ｃｃ）塩酸塩
化合物１０ｃｃ（５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）を、磁気攪拌子を備える圧力管中に配した。Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４．９７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を管に加えた。管を密封し、攪拌し、７５℃で６時間還流した。管を室温まで冷却し、開封した。８日間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、アルミナを充填したフリット漏斗を通して濾過した。溶媒を減圧下に除去して、２ｃｃ  ３．６５ｇ（７１％）を緑色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｔ，１Ｈ）、４．６６−  ４．５６（ｑ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．３０−１．２５（ｄ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）。
【０２１５】
アミン２ｃｃを、２ｂについて記載した手順を用いて塩酸塩に転化した。イソプロパノールおよびＥｔ２Ｏから再結晶することにより、２ｃｃ・ＨＣｌ  ２．２２ｇを白色結晶性固形物として得た。融点：１８１−１８２℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１９−８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６７−  ７．６０（ｔ，１Ｈ）、５．５９−５．５０（ｑ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．６３−１．５８（ｄ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。分析値（Ｃ１４Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２１６】
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン（２ｄｄ）の合成
化合物１０ｃｃ（２．７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）を磁気攪拌子を備える密封管中に配した。管をアセトン／ドライアイス浴を用いて−７８℃に冷却した。ジメチルアミン（約５ｍＬ、沸点−７℃）を凝縮して管に入れた。管を密封し、氷水浴中に配し、攪拌した。１２時間攪拌後、管を再びアセトン−ドライアイス浴を用いて−７８℃に冷却し、開封した。管を室温まで温めさせた。室温で４時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。水（７５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１０滴）を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し濾過した。溶媒を減圧下に除去して、油状物３．１４ｇ（９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９９−７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４４−７．３６（ｔ，１Ｈ）、４．０５−３．９５（ｑ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、１．２２−１．２８（ｄ，３Ｈ）。
【０２１７】
アミン２ｄｄを濾過し、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。メタノールおよびＥｔ２Ｏから再結晶することにより、２ｄｄフマル酸塩１．８０ｇを白色固形物として得た。融点：１４４−１４５℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．００−７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｔ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）。（注：αプロトンを重溶媒と交換した；従って、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは僅かに変化する。）。分析値（Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２１８】
２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン（２ｅｅ）フマレートの合成
化合物１０ｃｃ（４．３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える２５０ｍＬフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて０℃に冷却した。ジエチルアミン（３．７７ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下に攪拌した。１２時間後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層をＥｔ２Ｏを用いて３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、アルミナを充填したフリット漏斗を通して濾過した。溶媒を減圧下に除去して、２ｅｅ  ３．９８ｇ（９５％）を淡緑色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０３−７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｔ，１Ｈ）、４．４２−４．３２（ｑ，１Ｈ）、２．６９−２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．２４−１．１９（ｄ，３Ｈ）、１．０７−０．９９（ｔ，６Ｈ）。
【０２１９】
アミン２ｅｅを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。イソプロパノールおよびヘキサンから再結晶させることにより、２ｅｅフマル酸塩２．４６ｇを白色結晶性固形物として得た。融点：１１９−１２０℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｔ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）、５．３０−５．２０（ｑ，１Ｈ）、３．４３−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．０９（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．４６（ｄ，３Ｈ）、１．３８−１．３０（ｔ，６Ｈ）。分析値（Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２２０】
２−ピペリジノ−３’−クロロプロピオフェノン（２ｆｆ）フマレートの合成
化合物１０ｃｃ（４．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備える１００ｍＬフラスコ中に配した。フラスコを氷水浴を用いて０℃に冷却した。ピペリジン（３．７８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下に攪拌した。１２時間後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層をＥｔ２Ｏを用いて３回抽出した。続いて、さらなるピペリジン（４ｍＬ）を加えた。２４時間攪拌後、溶液を分液漏斗に移した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応液を塩基性化し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、アルミナを充填したフリット漏斗を通して濾過した。パックをヘキサンで洗った。溶媒を減圧下に除去した。過剰ピペリジンの全てが除去されたことを確保するために、メタノールおよびトルエンを加え、減圧下に除去して、２ｆｆ  ３．３２ｇ（７２％）を淡いオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５−８．００（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｔ，１Ｈ）、４．０２−３．９２（ｑ，１Ｈ）、２．５６−２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．４７−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．２０（ｄ，３Ｈ）。
【０２２１】
アミン２ｆｆを、２ｂについて記載した手順を用いてフマル酸塩に転化した。イソプロパノールおよびヘキサンから再結晶させることにより、２ｆｆフマル酸塩２．８４ｇを白色結晶性固形物として得た。融点：１５７−１５８℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０１−７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６３−７．５３（ｔ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，３Ｈ）、５．２２−５．１２（ｑ，１Ｈ）、３．５０−３．２０（ｍ，４Ｈ）、１．９９−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５５（ｄ，３Ｈ）。（注：フマル酸塩ピーク、６．７０，３個のプロトンについて積分。これは元素分析により支持される。）。分析値（Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮＯ７）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２２２】
（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノール（７）ヘミフマレートの合成
表記化合物は、以前に報告（Ｍｕｓｓｏ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ２−ａｍｉｎｏ−１−ｐｈｅｎｙｌ−１−ｐｒｏｐａｎｏｌｓ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７，７，１−６）されているように調製し、ヘミフマル酸塩であると特性評価された。融点：１７８−１８０℃。分析値（Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【実施例２】
【０２２３】
生物学的研究
ａ）モノアミントランスポーター結合および取り込み研究
ＨＥＫ２９３細胞において安定的に発現されている（ｈ）ＤＡＴ、（ｈ）ＳＥＲＴおよび（ｈ）ＮＥＴ、ならびに類似体２ａ−２ｆｆおよび７のための非選択的放射性リガンド［１２５Ｉ］ＲＴＩ−５５を用いて、競合的結合アッセイを決めた（以下の表４を参照）。［３Ｈ］ドーパミン（［３Ｈ］ＤＡ）、［３Ｈ］セロトニン（［３Ｈ］５ＨＴ）および［３Ｈ］ノルエピネフリン（［３Ｈ］ＮＥ）の再取り込みを遮断する化合物の性能を評価するために、ＨＥＫ−（ｈ）ＤＡＴ、−（ｈ）ＳＥＲＴおよび−（ｈ）ＮＥＴ細胞も用いた（表４）。
【０２２４】
優れたＤＡＴ結合（低いＫｊ値）および［３Ｈ］ＤＡ取り込み（低いＩＣ５０値）を示すブプロピオン類似体を、（ａ）ケトン基に対してα位にあるメチル基を、中位寸法アルキル基に置き換え、（ｂ）３−クロロフェニル環上の置換基の種類および数を変え、および（ｃ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル基を他のＮ−アルキル基に置き換える、ことにより得た。大部分の場合、結合アッセイの順位有効性は、取り込み値の有効性を反映するので、モノアミン取り込み値のみを検討する。
【０２２５】
ブプロピオンは、ＤＡおよびＮＥ取り込み阻害に対して、ＩＣ５０値がそれぞれ９４５および４４３ｎＭである。ＳＥＲＴへの結合に対するＫｊ値は１０μＭより大きいので、５ＨＴ取り込みＩＣ５０は決めなかった。即ち、ブプロピオンは、ＤＡ取り込みを阻害する性能が、コカインよりも３．５倍少ない。ブプロピオンおよびコカインは、ＮＥ取り込みに対する性能がほとんど同等であるが、５ＨＴ取り込みに対してＩＣ５０値が３１８ｎＭであるコカインは、ブプロピオンよりも性能が高い。ブプロピオン中のαメチル基をエチル、プロピルまたはブチル基に置き換えることにより得られる類似体２ｏ−２ｑは、ＩＣ５０値が、ブプロピオンの９４５ｎＭに対して、それぞれ３１、３３および６９ｎＭであり、最もＤＡ効果的な類似体であった。より大きなヘキシルおよびイソブチルα置換基を有する類似体２ｓ−２ｔは、ＩＣ５０値が１３５および４４０ｎＭであり、従って、やはり、ブプロピオンよりも優れたＤＡ取り込み阻害剤であった。ブプロピオン中のαメチル基を、かなり大きな２−（シクロヘキシル）エチルα置換基に置き換えて２ｕを得ると、ＤＡ性能が完全に失われた（ＩＣ５０値＞１０μＭ）。
【０２２６】
ブプロピオンの芳香族置換基パターンを変えることによっても、ＤＡ取り込み阻害に対する優れたＩＣ５Ｏ値を示す類似体が得られる。例えば、ＩＣ５０値が２７１および６５０ｎＭである３，４−ジクロロフェニル類似体２ｊおよび３−クロロ，４−メチルフェニル類似体２ｋは、ブプロピオンよりも性能がそれぞれ３．５倍および２倍高かった。ＩＣ５０値が９５０ｎＭである３−ブロモフェニルおよび４−ブロモ，３−メチルフェニル類似体２ｄおよび２１は、ブプロピオンと性能が同等であった。２ｊのαメチル基をエチルまたはプロピル基に置き換えて類似体２ａａおよび２ｂｂを得たところ、２ｊよりもＩＣ５Ｏ値が僅かに低かった。３−クロロフェニル環をチオフェン環に置き換えて化合物３を得たところ、ＤＡ取り込み阻害に対して効果がなかった。
【０２２７】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル基を、Ｎ−シクロプロピルまたはＮ−シクロブチル基に置き換えて、ＩＣ５０値が２６５および２５８ｎＭである２ｘおよび２ｙを得たところ、ブプロピオンよりも性能が３．６倍および３．７倍高かった。Ｎ−シクロペンチル類似体２ｚはＩＣ５０が９８０ｎＭであり、ブプロピオンの値とほとんど同じであった。ＩＣ５０値が２０００ｎＭであるＮ−イソプロピル類似体２ｗは、ブプロピオンよりも性能が２倍低かった。驚くべきことに、Ｎ−プロピル類似体２ｖは、不活性であった。Ｎ，Ｎ−二置換類似体２ｃｃ−２ｆｆは、ＤＡ取り込み阻害に対して高い効果を有するものはなかった。最良の化合物は、ＩＣ５０値が１０３３ｎＭであるＮ−ピペリジノ類似体２ｆｆであった。
【０２２８】
ブプロピオンと同様に、大部分のブプロピオン類似体が、５ＨＴ取り込み阻害に対してはほとんど効果を示さなかった。５ＨＴ取り込み阻害に対してＩＣ５０値がそれぞれ４００、４７３および１８５ｎＭである、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−メチル−４−ブロモフェニルおよびＮ−シクロペンチル類似体２ｋ、２ｌおよび２ｙが、最も有効であった。
【０２２９】
大部分の類似体が、ブプロピオンよりも５倍を超えるＮＥ取り込み阻害は示さなかった。しかしながら、ＩＣ５０値がそれぞれ４３、８６および１３５である類似体２ｂｂ、２ｙおよび２ａａは、ＮＥ取り込み阻害が、ブプロピオンよりも３４、１７および１０倍優れていた。
【０２３０】
２ｚ中のシクロペンチル基を、シクロブチルまたはシクロプロピル基に置き換えて２ｙおよび２ｘをそれぞれ得たところ、モノアミン取り込み特性が著しく変化した。化合物２ｚは、ＤＡ取り込みに対してＩＣ５０値が９８０ｎＭであったが、２ｙおよび２ｘについてはそれぞれ２５８および２６５ｎＭであった。驚くべきことに、ＮＥ取り込みに対する２ｚのＩＣ５０の値２２１ｎＭは、シクロブチル類似体２ｙについて８６ｎＭに改良されたが、シクロプロピル類似体２ｘについては２１５０ｎＭに増した。シクロペンチル類似体２ｚは全体として５ＨＴ取り込み阻害剤として不活性であるが、シクロブチル類似体２ｙはこのトランスポーターについてＩＣ５０が１８５ｎＭであり、研究した他のブプロピオン類似体よりも優れている（表４）。２ｚ中のシクロペンチルを２ｘ中のシクロプロピルに変えることによっても、５ＨＴ取り込み阻害が向上するが、ＩＣ５０値が３１８０ｎＭであるにすぎない。２ｘの開環類似体であると見なすことができる２ｖが、３つのトランスポーター全てに不活性であることを発見した。ブプロピオン類似体２ｂのカルボニルを還元して化合物７を得ると、ＤＡＴおよびＮＥＴへの親和性が損なわれるが、５ＨＴ取り込みに対する性能は著しく増加し、ブプロピオンにおける＞１００００ｎＭから化合物７における１２４０ｎＭになることを発見した。
【０２３１】
表４．ブプロピオン類似体についてのＣ６ｈＤＡＴ、ＨＥＫ−ｈＳＥＲＴおよびＨＥＫ−ｈＮＥＴ細胞におけるドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリントランスポーターの結合および取り込みの研究の比較
【０２３２】
【表４】
0005711724.tif 000039
0005711724.tif 000040
0005711724.tif 000041
ａ：
各々が３回繰り返し測定した３種類の独立した試験の平均値±標準誤差値
ｂ：
Ｍｕｓｓｏｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ２−ａｍｉｎｏ−１−ｐｈｅｎｙｌ−１−ｐｒｏｐａｎｏｌｓ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７，７，（１），１−６から得られたデータ
ｃ：
未検
【０２３３】
さらに、２ｘは、ＥＣ５０が２８３ｎＭであるセロトニントランスポーターのための基質であり、５ＨＴにおける効果を向上させることができる（以下の表５を参照）。ＮＥにおける弱い効果と組み合わされたＤＡおよび５ＨＴにおける向上した効果は、２ｘが、ブプロピオンよりも、コカイン、メタンフェタミンおよびニコチン中毒症を治療するための優れた薬物療法を提供することを示している。実際、２ｘは、以下に示す全ての試験動物アッセイにおいて、ブプロピオンよりも優れていることがわかった。
【０２３４】
表５．ラット脳シナプトソームを用いる一連のＮ−シクロプロピルブプロピオン類似体の５−ＨＴ放出／基質活性の比較
【０２３５】
【表５】
0005711724.tif 000042
【０２３６】
ｂ）自発運動活性研究
既に報告されている方法により、マウスを用いて、まず１時間の研究、続いて８時間の研究において、ブプロピオン類似体の自発運動活性を評価した。この結果を、両研究においてコカインについて得られた自発運動活性と、および８時間の研究におけるブプロピオンについて得られた活性と比較した。コカインは、１時間の研究における複数の別々の実験において決められるように、ＩＣ５０値が８．５−１１ｍｇ／ｋｇであった。ブプロピオンについてのＥＤ５０値は６．５ｍｇ／ｋｇであった。コカインの自発運動効果を１００％とし、全ての類似体をコカインの最大効果と比較した。ＥＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ）、（１時間研究における）最初の３０分間におけるコカインの最大効果に対する％としての化合物の最大効果、（８時間研究における）最大刺激が生じる３０分の期間を基準に計算されたコカインの最大効果に対する％としての化合物の最大効果、および最大効果の期間、を以下の表６に示す。
【０２３７】
１時間観察プロトコールにおいて、７種類の類似体はコカインに近いＩＣ５０値を有していた（ＩＣ５０＝５．２−１２．１ｍｇ／ｋｇ）。１４種類の化合物のＩＣ５０値は１３．５−５４．６ｍｇ／ｋｇであり、１３種類の類似体は自発運動活性を示さなかった。７種類の類似体は、コカインに似た刺激を示した（ピーク＞８４％）。自発運動活性を有する残りの２０種類の化合物は、コカインのピーク効果の４１−８１％のピーク効果を有していた。８時間自発運動観察プロトコールにおいて、列挙した７種類の化合物およびブプロピオンは、コカインに類似の自発運動効果を有していた（ピーク＞８４％）。残りの列挙された１６種類の類似体は、３１−７８％の効果を有していた。ＥＤ５０値は、２ｈについての４．４ｍｇ／ｋｇから２ｋについての６０．８ｍｇ／ｋｇの範囲であった。５種類の類似体２ｂ、２ｃ、２ｍ、２ｘおよび２ｚは、１時間試験および８時間試験の両方において自発運動活性を有しており、７種類の類似体２ｄ、２ｈ、２ｒ、２ｓ、２ｔ、２ａａおよび２ｃｃは、両方の試験において弱い刺激剤であった。４種類の類似体２ｏ、２ｐ、２ｗおよび２ｄｄは、１時間プロトコールにおいてコカインに類似の活性を示したが、８時間経時研究において著しく弱くなった。５種類の類似体２ｂ、２ｃ、２ｍ、２ｘおよび２ｚは、両方の研究において強力な刺激剤であった。４種類の化合物２ｋ、２ａａ、２ｂｂおよび２ｅｅは、１時間試験において穏やかな活性を示し、経時研究において活性が増加した。化合物２ｇ、２ｕ、２ｆｆおよび６は、１時間試験において不活性であったが、８時間プロトコールにおいて弱い刺激活性を示した。複数の化合物２ｇ、２ｊ、２ｐ、２ｓ、２ｔ、２ｄｄ、２ｆｆおよび６は、１時間以上の時間において、最大刺激効果の期間を有していた。ブプロピオンの最大刺激効果の期間は０−３０分であり、コカインおよび類似体２ｂ−ｄ、２ｍ、２ｏ、２ｑおよび２ｘ−２ｂｂの期間と同じくらいであった。化合物２ｊ、２ｔおよび２ｆｆは、最大効果の期間が２６０−３５０分であり、刺激活性の発現が遅かった。化合物２ｊ、２ｐ、２ｔ、２ｆｆおよび６も、自発運動活性の持続が３時間超であった。ブプロピオンは、自発運動活性の持続が約２−４．５時間であった。ブプロピオンよりもＤＡ取り込み阻害剤として３１、２９および１４倍効果が高い類似体２ｏ−ｑは、自発運動活性の持続がそれぞれ３６０、２１０−４８０および４０−４６０分と非常に長かった。さらに、ブプロピオンよりもＤＡ取り込み阻害剤として３．６倍効果が高く５ＨＴ取り込み阻害剤として効果が高い類似体２ｘは、自発運動活性の持続が３５０分であり、ブプロピオンよりも長い。類似体２ｏも、自発運動活性の発現がかなり遅い。シクロペンチルブプロピオン類似体２ｚは、ＥＤ５０値が１０．６であり、作用が長く持続する。
【０２３８】
表６．１時間および８時間観察プロトコールにおけるブプロピオン類似体についての自発運動活性の比較
【０２３９】
【表６】
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0005711724.tif 000044
ａ：
化合物の最大効果の５０％を発生させる投与量
ｂ：
最初の３０分間におけるコカインの最大効果に対する％としての化合物の最大効果
ｃ：
最大刺激が生じる３０分の期間に基づいて計算されるコカインの最大効果に対する％としての化合物の最大効果
ｄ：
最大効果の期間
ｅ：
幾つかの実験についてのＥＤ５０の範囲
ｆ：
自発運動活性がない、または抑鬱効果
【０２４０】
ｃ）コカイン弁別
腹腔内投与を用いるラットにおける薬物弁別タスクにおいて標準的２レバーオペラントチャンバーを用いるレバー選択によるコカインキューとの汎化について、化合物を評価した。表７は、レバー選択が７５％になるＥＤ５０値と共に、化合物の種々の投与量におけるコカインレバーを選択するラットの％を示す。既に報告されている経口投与による経時的研究を用いるコカインの汎化（以下の表８）についても類似体を評価した（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ３−Ｐｈｅｎｙｌｔｒｏｐａｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｎ  Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｃｏｃａｉｎｅ  Ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  Ｏｒａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，５５３，（１−３），１４９−１５６）。実験の４５、９０、１８０または３６０分前に１ｍＬ／ｋｇの体積で化合物を経口投与した。化合物についての結果を、コカインレバーを選択する被験体の％として表に示した。
【０２４１】
一部のブプロピオン類似体は、最初のコカイン弁別研究において、ＥＤ５０値４．８４−３６．７ｍｇ／ｋｇでのコカインキューの完全汎化を示した。ブプロピオンは、コカインの弁別刺激効果を部分的にのみ代用した。最大代用を呈する最少投与量（１０ｍｇ／ｋｇ）により、６７％コカイン適切応答が得られた。しかしながら、５−２５ｍｇ／ｋｇ後のビヒクル制御に対して応答率が増加した。５および１０ｍｇ／ｋｇにおいて６７％の部分的汎化を示すＮ−シクロプロピル類似体２ｘも、ブプロピオンと同様に２５−１００ｍｇ／ｋｇにおいて応答率に影響を与えた。自発運動活性試験において活性の長い持続を示した、より効果的なＤＡ取り込み阻害剤２ｏ−２ｑは、全て、２５ｍｇ／ｋｇにおいて完全汎化を示した。
【０２４２】
経時的研究で試験した全ての類似体は、少なくとも１つの時点において完全汎化を示した（以下の表８参照）。ＥＤ５０値は、５．３６−５２．４ｍｇ／ｋｇの範囲であった。ブプロピオンは、５０ｍｇ／ｋｇ投与の４５分後に完全汎化を示し、５０ｍｇ／ｋｇ投与の９０分後に部分的汎化を示した。ブプロピオン投与の４５分後の薬物適切応答についてのＥＤ５０は、２３．２ｍｇ／ｋｇであった。
【０２４３】
類似体２ｐは、５０ｍｇ／ｋｇ投与の４５分後に部分的汎化を示し、４５および９０分後に完全汎化を示し、１００ｍｇ／ｋｇ投与の１８０分後に部分的汎化を示した。化合物２ｘは、１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇ投与の４５分後に部分的汎化を示し、２５ｍｇ／ｋｇ投与の９０および１８０分後に完全汎化を示した。
【０２４４】
ＤＡ取り込みに対するＩＣ５０値とコカイン汎化に対するＥＤ５０値との間に一般的相関があったとしても、幾つかの例外がある。例えば、コカイン弁別研究における最も有効な類似体は２ｄｄであり、ＥＤ５０値が４．８４ｍｇ／ｋｇであった。しかしながら、ＤＡ取り込み阻害についての２ｄｄのＩＣ５０値は１５３４ｎＭであり、ブプロピオンについては９４３ｎＭであった。ＥＤ５０値が２７１ｎＭである類似体２ｊは、ＤＡ取り込み阻害剤としてブプロピオンよりも３．５倍効果が高かったが、部分的汎化さえ示さなかった。
【０２４５】
経時的研究において、ブプロピオンは、５０ｍｇ／ｋｇ投与の４５分後に完全汎化を示し、５０ｍｇ／ｋｇ投与の９０分後に部分的汎化を示した。ブプロピオン投与の４５分後の薬物適切応答についてのＥＤ５０は２３．２ｍｇ／ｋｇであった。化合物２ｘは、１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇ投与の４５分後には部分的汎化しか示さず（遅延発現）、２５ｍｇ／ｋｇ投与の９０および１８０分後には完全汎化を示した（長期持続）。
【０２４６】
表７．腹腔内投与後にコカインを識別できるように訓練されたラットにおけるブプロピオン類似体の効果
【０２４７】
【表７】
0005711724.tif 000045
0005711724.tif 000046
ａ応答率コメント
Ａ＝平均応答率は、５−２５ｍｇ／ｋｇ投与後のビヒクル制御に対して増加し、５ｍｇ／ｋｇにおいて最大効果を示した（ビヒクル制御１２７％）。平均応答率は、ブプロピオン５０ｍｇ／ｋｇ投与後のビヒクル制御の３０％に減少した。
Ｂ＝応答率は著しい変化を示すことができなかった。
Ｃ＝応答率は、１００ｍｇ／ｋｇ投与後に低下した。
Ｄ＝応答率は、２５ｍｇ／ｋｇ投与後に増加した。
Ｅ＝応答率は、５ｍｇ／ｋｇ投与後に増加した。
Ｆ＝応答率は、２５−１００ｍｇ／ｋｇ投与後に低下した。
Ｇ＝応答率は、５０−１００ｍｇ／ｋｇ投与後に低下した。
Ｈ＝応答率は、２５ｍｇ／ｋｇ投与後に低下した。
Ｉ＝応答率は、１０−２５ｍｇ／ｋｇ投与後に低下した。
ｂ：
５０ｍｇ／ｋｇ投与において悪影響が見られた。
【０２４８】
表８．経時研究におけるラット（経口投与）におけるブプロピオンおよびブプロピオン類似体の薬物弁別効果
【０２４９】
【表８】
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0005711724.tif 000048
ａ応答率コメント
Ａ＝応答率において著しい変化がない。
Ｂ＝応答率は５０および１００ｍｇ／ｋｇ投与において低下した。
Ｃ＝応答率は２００ｍｇ／ｋｇ投与において低下した。
Ｄ＝ラット６匹のうちの４匹は、２００ｍｇ／ｋｇ投与の１８０分後に第一固定比率を達成することができなかった。
Ｅ＝応答率は、５０ｍｇ／ｋｇ投与の９０分後に低下した。
Ｆ＝応答率は、２．５および５ｍｇ／ｋｇ投与の４５分後に低下した。
Ｇ＝応答率は、２ｓ  １０ｍｇ／ｋｇ投与の４５分後のビヒクル制御に対して増加した。
Ｈ＝応答率は、９０分の予備処理間隔で２ｘに応じて著しい変化を示すことができなかった。２ｘ  ２５ｍｇ／ｋｇ投与後に２／２４匹のラットにおいて唾液分泌が観察された。
Ｉ＝２５ｍｇ／ｋｇ投与後に（１／２４）匹のラットにおいて、および５０ｍｇ／ｋｇ投与後に（１／２４）匹のラットにおいて、摂餌量の低下が観察された。
ｂ投与量＝２０ｍｇ／ｋｇ。
ｃ投与量＝４０ｍｇ／ｋｇ。
ｄ投与量＝８０ｍｇ／ｋｇ。
【０２５０】
ｄ）生物学的研究の概観
要約すれば、優れたＤＡＴ結合（低いＫｊ値）および［３Ｈ］ＤＡ取り込み（低いＩＣ５０値）を示すブプロピオン類似体を、（ａ）ケトン基に対してα位にあるメチル基を、中位寸法アルキル基に置き換え、（ｂ）３−クロロフェニル環上の置換基の種類および数を変え、および（ｃ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル基を他のＮ−アルキル基に置き換える、ことにより得た。多くのブプロピオン類似体が、ブプロピオンよりも優れた間接的ドーパミン作動薬であることを示すモノアミン効果および動物挙動プロフィールを示した。類似体２ｏ−２ｑおよび２ｘは、最適な全体的プロフィールを有しており、２ｘが最も興味深い。化合物２ｘは、ＤＡ取り込み阻害においてブプロピオンよりも効果的であり、ＮＥ取り込みと比較したＤＡ取り込みの選択性が、ブプロピオンよりも高かった。ブプロピオンと異なり、２ｘは、５ＨＴ取り込み阻害剤としての効果も有する。本発明者らの研究所および他の研究所の研究は、コカイン自己投与の減少を、５ＨＴ取り込み阻害により高め得ることを示す動物挙動研究を報告した。最初の薬物弁別研究における２ｘの活性は、ブプロピオンの活性に非常に類似している。より重要なことに、２ｘは、経時的弁別研究においてブプロピオンよりも効果的であり、作用の発現が遅く、持続が長かった。コカイン、メタンフェタミンおよびニコチンの乱用を治療するための間接的ドーパミン作動薬薬物療法に必要であると考えられる試験管内効果および動物挙動特性は、いずれも、ブプロピオンよりも２ｘにおいて優れている。
【０２５１】
ここに提示された本発明の多くの変更および他の実施形態を、本発明が関する技術分野の当業者は理解することができ、前記記載および添付の図面に示された教示の利益を得ることができる。従って、本発明が開示された特定の実施形態に限定されないこと、および変更および他の実施形態が添付の特許請求の範囲に含まれると意図されることを理解すべきである。特定の用語がここで用いられているが、これらは一般的意味および説明的意味でのみ用いられ、限定の意図はない。