(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005656634.tif 000252
またはその医薬的に許容される塩、あるいはそのジアステレオマーまたはエナンチオマーであって、
式中、Ｄは、
【化２】
0005656634.tif 000253
からなる群から選択され、各Ｒ３８は、独立して、ハロ、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６および−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９からなる群から選択され、
各ｊは、独立して、０〜４の整数であり、ｎは、０〜６の整数であり、ｘは、１〜６の整数であり、各ｉは、独立して、１〜３の整数であり、上述のＲ３８基の−（ＣＨ２）ｉ−部分および−（ＣＨ２）ｎ−部分は、任意でアルキルにより置換されており、
Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎＡ４Ｒ３７からなる群から選択され、各ｎは、独立して、０〜６の整数であり、Ａ４は、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｍは、
【化３】
0005656634.tif 000254
であり、
Ｚは、−Ｏ−であり、
Ａｒは、６員の芳香族環系であり、０〜４個のＲ２基で置換されており、
Ｇは、
【化４】
0005656634.tif 000255
であり、
Ｒ３７は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリールおよび二級アミノ基を保護するのに使用する保護基からなる群から選択され、但し、Ｒ３６とＲ３９との双方が同じ窒素に結合している場合、Ｒ３６とＲ３９の双方共が、この窒素に酸素を介して直接結合することはなく、
Ｒ９９は、それぞれの場合に、独立して、−Ｈおよび−ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、それぞれの場合に、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
各Ｒ３は、独立して、−ＨおよびＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および飽和または不飽和の３〜７員の炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｉｃ）基からなる群から選択され、
Ｑは、０〜４個のＲ２０で任意で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜１０員環系であり、
各Ｒ２０は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｘ３およびＸ４は、これらは結合している原子とともに、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、
＊は、Ｄに対する結合点であり、
†は、Ｚに対する結合点である、化合物。
【請求項２】
Ｒ３８が、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが、
【化５】
0005656634.tif 000256
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、フェニルであり、０〜４個のＲ２基で任意で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが、
【化６】
0005656634.tif 000257
であり、Ｒ３８が、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６であり、Ｒ３６が、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３が、０〜６の整数であり、Ｒ３７が、任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、以下の構造の１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【化７】
0005656634.tif 000258
【化８】
0005656634.tif 000259
【化９】
0005656634.tif 000260
【化１０】
0005656634.tif 000261
【化１１】
0005656634.tif 000262
【化１２】
0005656634.tif 000263
【化１３】
0005656634.tif 000264
【化１４】
0005656634.tif 000265
【化１５】
0005656634.tif 000266
【化１６】
0005656634.tif 000267
【化１７】
0005656634.tif 000268
【請求項７】
化合物が、以下の構造を有する、請求項６に記載の化合物。
【化１８】
0005656634.tif 000269
【請求項８】
化合物が、以下の構造を有する、請求項６に記載の化合物。
【化１９】
0005656634.tif 000270
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、タンパク質チロシンキナーゼ活性に関する阻害活性を有する医薬組成物。
【請求項１０】
タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
患者における血管形成を阻害する方法における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
患者における眼の疾患を治療する方法における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物に関する。特に、本発明は、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害し、受容体のシグナル伝達を阻害する（例えば、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達を阻害する）化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達を阻害する化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願）
本出願は、米国特許仮出願第６０／９６８，６７３号（２００７年８月２９日出願）の利益を請求する。上述の参考文献の教示全体が、本明細書に参考として組み込まれる。
【０００３】
（関連技術の概要）
チロシンキナーゼは、成長因子受容体（例えば、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよびｅｒｂＢ２）型キナーゼまたは非受容体（例えば、ｃ−ｓｒｃおよびｂｃｒ−ａｂｌ）型キナーゼに分類され得る。受容体型のチロシンキナーゼは、約２０種類の異なるサブファミリーで構成されている。非受容体型のチロシンキナーゼには、多くのサブファミリーが存在する。これらのチロシンキナーゼは、多様な生体活性を有する。受容体型チロシンキナーゼは、細胞膜に広がっており、成長因子の細胞外結合領域と、膜貫通領域と、キナーゼとして機能し、タンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、したがって細胞増殖に影響を与える細胞内部分とを有する大きな酵素である。異常なタンパク質キナーゼ活性または不適切なタンパク質キナーゼ活性は、このような異常なキナーゼ活性に関連する病状を発症する原因となり得る。
【０００４】
血管形成は、特定の正常な生理プロセス（例えば、胚形成および創傷治癒）の重要な要素であるが、異常な血管形成は、いくつかの病的な障害、特に腫瘍増殖の原因となる。ＶＥＧＦ−Ａ（血管内皮増殖因子Ａ）は、腫瘍の新血管形成（血管形成）を促進する大きな要因である。
【０００５】
ＶＥＧＦは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−１）およびキナーゼ挿入領域を含有する受容体（ＫＤＲ）の２種類の高親和性を有する受容体を介してシグナルを伝達することによって、内皮細胞の増殖および移動を誘発する。これらのシグナル応答は、受容体の二量化および内在する受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性の活性化に非常に依存する。ジスルフィド結合ホモダイマーとしてＶＥＧＦが結合し、受容体の二量化およびＲＴＫ領域の活性化を刺激する。キナーゼ活性によって、細胞質の受容体チロシン残基を自己リン酸化し、この部分が、シグナル伝達系の伝搬に関与する分子の結合部位として働く。両受容体の複数の経路が解明されつつあるが、ＫＤＲシグナル伝達が最も広範囲に研究されており、細胞分裂反応が、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２の分裂促進因子を活性化するタンパク質キナーゼに関与することが示唆されている。
【０００６】
血管形成は、すべての固形腫瘍増殖の必須条件であるため、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達を中断させることは、癌のきわめて魅力的な治療標的であり、成熟した内皮細胞は、相対的に休止状態のまま存在する（女性生殖系および創傷治癒を除く）。中和抗体、受容体アンタゴニスト、可溶性受容体、アンチセンス構造体および優性阻害法の使用などのＶＥＧＦシグナル伝達を阻害する多くの実験的試みが試された。
【０００７】
ＶＥＧＦ阻害のみによる抗血管形成治療は魅力的であるが、いくつかの課題があり、この試みを制限してしまう可能性がある。ＶＥＧＦ発現濃度自体が、多くの多様な刺激によって上昇し得、おそらく最も重要なことは、ＶＥＧＦｒ阻害によって生じる腫瘍の低酸素状態によって、腫瘍浸潤および転移を促進する因子を誘発してしまい、癌治療薬としてのＶＥＧＦ阻害剤の効果を潜在的に弱めてしまい得ることである。
【０００８】
ＨＧＦ（肝細胞成長因子）およびＨＧＦ受容体ｃ−ｍｅｔは、腫瘍細胞によってＶＥＧＦ阻害活性が弱まってしまう性質に関与しているとされている。腫瘍細胞の周囲にある間質線維芽細胞から誘導されるＨＧＦ、または腫瘍自体から発現するＨＧＦは、腫瘍の血管形成、侵潤および転移に重要な役割をはたすことが示唆されている。例えば、特定の癌細胞の浸潤性増殖は、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ（ＨＧＦ受容体）経路に関与する腫瘍−間質相互作用によって、顕著に高まる。
【０００９】
元々は肝細胞の強力な分裂促進因子として特定されたＨＧＦは、主に、間質細胞で分泌され、分泌されたＨＧＦは、周囲分泌様式でｃ−Ｍｅｔを発現する種々の癌細胞の運動性および侵潤性を高め得る。ＨＧＦがｃ−Ｍｅｔに結合すると、受容体がリン酸化し、Ｒａｓ／分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のシグナル伝達経路が活性化され、癌細胞の悪性挙動が高まってしまう。さらに、ＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔ経路自体の刺激によって、ＶＥＧＦ発現が誘発され、そのＶＥＧＦ自体が血管新生作用に直接関与する。
【００１０】
したがって、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦｒシグナル伝達およびＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔシグナル伝達の両方を標的とする抗腫瘍抗血管新生法は、それ自体で腫瘍細胞がＶＥＧＦ阻害に打ち勝ってしまうことを回避し、改良された癌治療法を与え得る。
チロシンキナーゼは、眼の疾患、障害および状態（例えば、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）および糖尿病性網膜症（ＤＲ））の病状にも関与している。このような疾患による失明は、網膜の新血管形成による異常と関係づけられている。
【００１１】
新しい血管の形成は、受容体型チロシンキナーゼを活性化させるＶＥＧＦおよびＨＧＦ等の成長因子によって調節されており、これにより、シグナル伝達経路が開始し、黄斑に血漿が漏出し、視力が失われる。近年、Ａｘｌ受容体型チロシンキナーゼが、細胞の生存、移動性および侵潤性を調節することによって、血管形成プロセスに関与していると考えられている。したがって、これらのキナーゼは、新血管形成が関与する眼の疾患を治療する魅力的な標的である。
【００１２】
したがって、眼の新血管形成を制御する方略を開発し、眼球の疾患を治療する方略を開発することが必要である。
本願発明者らは、タンパク質チロシンキナーゼ活性の強力な阻害剤（例えば、ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲおよびＨＧＦ受容体ｃ−ｍｅｔの強力な阻害剤）である低分子を記載する。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患（例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患）を治療する新規化合物および方法を提供する。さらに、本発明は、受容体型チロシンキナーゼのシグナル伝達阻害に応答する疾患、例えば、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達阻害およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達阻害に応答する疾患を治療する新規化合物および方法も提供する。一実施形態では、疾患は、細胞増殖性疾患である。本発明の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤である。
一実施形態では、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達の両方を阻害可能な、２つの機能をあわせもつ阻害剤である。したがって、本発明は、ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲおよびＨＧＦ受容体ｃ−ｍｅｔを含む、タンパク質チロシンキナーゼ受容体のシグナル伝達（例えば、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達）の新規阻害剤を提供する。
【００１４】
第１の態様では、本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005656634.tif 000002
およびそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび複合体、およびラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを提供する。式中、Ｄ、Ｍ、Ｚ、ＡｒおよびＧは、本明細書で定義されるとおりである。本発明の化合物が、キナーゼ阻害剤として有用なため、正常な状態および病状の両方において、キナーゼの役割を調べる研究ツールとして有用である。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達の阻害剤として有用なため、正常な状態および病状の両方において、ＶＥＧＦおよびＨＧＦの役割を調べる研究ツールとして有用な化合物を提供する。
「式（Ｉ）の化合物」（または同じ意味で、「第１の態様の化合物」または「本発明の化合物」など）と記載する場合、他の意味であると示されていない限り、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび複合体、ラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互変異性体を含む記載であることが理解される。
【００１６】
第２の態様では、本発明は、本発明の化合物、またはそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、医薬的に許容される塩、プロドラッグまたは複合体、またはラセミ混合物またはスケールミック混合物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーと、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物を提供する。例えば、本発明は、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達の阻害剤である化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物を提供する。
【００１７】
第３の態様では、本発明は、本発明の化合物、または本発明の組成物とキナーゼとを接触させることを含む、キナーゼ活性、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性（例えば、成長因子受容体のチロシンキナーゼ活性）を阻害する方法を提供する。この態様の別の実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼのシグナル伝達（例えば、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達）を阻害する方法を提供する。阻害は、細胞内で行われてもよいし、多細胞生物内で行われてもよい。細胞内で行われる場合、本発明のこの態様の方法は、本発明の化合物、または本発明の組成物と細胞とを接触させることを含む。多細胞生物内で行われる場合、本発明のこの態様の方法は、本発明の化合物、または本発明の組成物と多細胞生物とを接触させることを含む。一実施形態では、生物は、哺乳動物、例えば霊長類であり、例えばヒトである。
【００１８】
第４の態様では、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物または治療に有効な量の本発明の組成物を、処置が必要な患者に投与することを含む、血管形成を阻害する方法を提供する。この態様の一実施形態では、阻害される血管形成は、腫瘍増殖に関与するものである。別の実施形態では、阻害される血管形成は、網膜の血管形成である。この態様の別の実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば霊長類であり、例えばヒトである。
【００１９】
第５の態様では、本発明は、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患（例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患）を治療する方法を提供する。この態様の別の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物または治療に有効な量の本発明の組成物を、処置が必要な生物に投与することを含む、受容体型チロシンキナーゼのシグナル伝達阻害に応答する疾患、例えば、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達阻害およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達阻害に応答する疾患を治療する方法を提供する。この態様の一実施形態では、生物は、哺乳動物、例えば霊長類であり、例えばヒトである。
【００２０】
第６の態様では、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物または治療に有効な量の本発明の組成物を、処置が必要な患者に投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供する。この態様の特定の実施形態では、細胞増殖性疾患は癌である。一実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば霊長類であり、例えばヒトである。
【００２１】
第７の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物または治療に有効な量の本発明の組成物を、処置が必要な患者に投与することを含む、眼の疾患、障害または状態を治療する方法を提供する。この態様の一実施形態では、疾患は、脈絡膜の血管形成によって生じる。この態様のいくつかの実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば霊長類であり、例えばヒトである。
【００２２】
第８の実施形態では、本発明は、キナーゼ活性、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性（例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性）を阻害する医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。この態様の別の実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼのシグナル伝達、例えば、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達を阻害する医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。この態様の特定の実施形態では、本発明は、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患を治療する医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。この態様の特定の実施形態では、疾患は、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害（例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害）に応答する。この態様の別の実施形態では、疾患は、受容体型チロシンキナーゼのシグナル伝達阻害、例えば、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達阻害およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達阻害に応答する。別の実施形態では、疾患は、細胞増殖性疾患であり、例えば、癌である。この態様の別の実施形態では、疾患は、眼の疾患、障害または状態である。この態様の一実施形態では、眼の疾患、障害または状態は、脈絡膜の血管形成によって生じる。この態様の別の実施形態では、疾患は、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症または網膜浮腫である。
【００２３】
第９の態様では、本発明は、キナーゼ活性、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性（例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性）を阻害するための、本発明の化合物またはその組成物の使用を提供する。この態様の別の実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼのシグナル伝達、例えば、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達を阻害するための、本発明の化合物またはその組成物の使用を提供する。
【００２４】
第１０の態様では、本発明は、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患（例えば、成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患）を治療するための、本発明の化合物またはその組成物の使用を提供する。この態様の別の実施形態では、本発明は、受容体型チロシンキナーゼのシグナル伝達阻害に応答する疾患、例えば、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達阻害およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達阻害に応答する疾患を治療するための、本発明の化合物またはその組成物の使用を提供する。この態様の一実施形態では、疾患は、細胞増殖性疾患であり、例えば、癌である。この態様の別の実施形態では、疾患は、眼の疾患、障害または状態である。この態様の一実施形態では、眼の疾患、障害または状態は、脈絡膜の血管形成によって生じる。
上の記載は、単に本発明の特定の態様をまとめたものであり、限定することを意図したものでは全くない。これらの態様、および他の態様と実施形態を、以下に、より詳細に説明する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明は、キナーゼ活性、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ活性、例えば、受容体型タンパク質キナーゼ活性、例えば、ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲおよびＨＧＦ受容体ｃ−ｍｅｔを阻害する化合物および方法を提供する。さらに、本発明は、血管形成を阻害する組成物および方法、キナーゼ活性の阻害に応答する疾患を治療する組成物および方法、細胞増殖性の疾患および状態を治療する組成物および方法、および眼の疾患、障害および状態を治療する組成物および方法を提供する。本明細書で参照する特許および科学文献は、当業者が利用可能な知識を反映したものである。本明細書で引用した登録済特許、公開済特許明細書および参考文献は、それぞれが、明確に、個々に参考として組み込まれていることが示されているかのように、同じように参考として組み込まれる。矛盾がある場合、本特許の開示内容が優先する。
【００２６】
本発明の目的のために、以下の定義を使用する（他の意味であると明確に記載されていない限り）。
簡単にするために、化学部分は、本文全体で、一価の化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）として定義され、記載されている。しかしながら、このような用語は、当業者には明らかな適切な構造環境下で、対応する多価部分を記載するのに使用される。例えば、「アルキル」部分は、一般的に、一価の基（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、特定の環境下では、二価の結合部分が「アルキル」であり得、この場合、当業者は、アルキルは、用語「アルキレン」と同等の二価の基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であると理解する。同様に、二価の基が必要な場合で、「アリール」と記載されている場合、当業者は、この用語「アリール」が、対応する二価の部分であるアリーレンを指すことを理解する。すべての原子が、結合形成のための通常の価数を有すると理解される（すなわち、炭素は４、Ｎは３、Ｏは２、Ｓは、Ｓの酸化状態によって２、４または６）。時として、ある部分が、例えば「（Ａ）ａ−Ｂ−であり、式中ａは、０または１である」などと定義される場合がある。このような場合、ａが０の場合、この部分は、Ｂ−であり、ａが１の場合、この部分はＡ−Ｂ−である。
【００２７】
簡単にするために、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロシクリルまたは「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロアリールという記載は、環に「ｎ」個〜「ｍ」個の環原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを意味し、「ｎ」および「ｍ」は整数である。したがって、例えば、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり、ピロリジニル（Ｃ５）およびピペラジニルおよびピペリジニル（Ｃ６）を含み、Ｃ６ヘテロアリールとしては、例えば、ピリジルおよびピリミジルが挙げられる。
【００２８】
用語「ヒドロカルビル」は、直鎖、分枝鎖または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルを指し、アルキル、アルケニルまたはアルキニルはそれぞれ、本明細書で定義されるとおりである。「Ｃ０」ヒドロカルビルは、共有結合を示すために使用される。したがって、「Ｃ０〜Ｃ３ヒドロカルビル」は、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニルおよびシクロプロピルを含む。
【００２９】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、または１〜８個の炭素原子、あるいは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２〜１２個の炭素原子を有し、または２〜８個の炭素原子を有し、または２〜６個の炭素原子を有する。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０〜Ｃ３アルキル」の場合など）は、共有結合である。
【００３０】
用語「アルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、または２〜８個の炭素原子、あるいは２〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族基を意味する。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。
用語「アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、または２〜８個の炭素原子、あるいは２〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族基を意味する。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。
【００３１】
用語「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」は、本明細書で使用されるとき、それぞれ、２個の他の化学基の間に存在し、この２個の他の化学基を接続する役割を有する、上に定義されるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味する。アルキレン基の例としては、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンが挙げられる。アルケニレン基の例としては、限定されないが、エテニレン、プロペニレンおよびブテニレンが挙げられる。アルキニレン基の例としては、限定されないが、エチニレン、プロピニレンおよびブチニレンが挙げられる。
用語「炭素環」は、本明細書で使用するとき、シクロアルキル部分またはアリール部分を意味する。
【００３２】
用語「シクロアルキル」は、約３〜１５個の炭素を有し、または３〜１２個の炭素を有し、または３〜８個の炭素を有し、または３〜６個の炭素を有し、または５個または６個の炭素を有する、飽和、部分的に不飽和または不飽和の単環、二環、三環または多環の炭化水素基を意味する。特定の代替的な実施形態では、シクロアルキル基は、アリール環基、ヘテロアリール環基またはヘテロ環基に縮合している。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロペンテン−２−エノン、シクロペンテン−２−エノール、シクロヘキサ−２−エノン、シクロヘキサ−２−エノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」は、飽和、部分的に不飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味することを意図し、ここで、この基に含まれる１個以上の炭素原子は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子と交換される。
【００３３】
用語「アリール」は、１個〜３個の芳香族環を含む、単環、二環、三環または多環の芳香族部分を意味する。特定の実施形態では、アリールは、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族部分であり、またはアリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基であり、またはＣ６アリール基である。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフルオレニルが挙げられる。
【００３４】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキル基に共有結合したアリール基を含む基を意味する。アラルキル基が、「任意で置換された」と記載されている場合、アリール部分またはアルキル部分が、独立して、任意で置換されているか、または置換されていない状態のいずれか、または両方を含むことが意図される。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、限定されないが、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。簡単にするために、「アリールアルキル」と記載されている場合、この用語および関連する用語は、化合物中の基の順番が、「アリール−アルキル」であることを示す。同様に、「アルキル−アリール」は、化合物中の基の順番が、「アリール−アルキル」であることを示す。
【００３５】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環の」または「ヘテロ環」は、約３〜約１４個の原子を有し、１個以上の原子が、独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される、単環、二環、三環または多環の構造を意味する。環構造は、飽和であってもよく、不飽和であってもよく、または部分的に飽和であってもよい。特定の実施形態では、ヘテロ環基は、非芳香族であり、この場合、この基は、ヘテロシクロアルキルとしても知られる。
【００３６】
二環構造または多環構造の場合、１個以上の環が、芳香族であってもよく、例えば、インダンおよび９，１０−ジヒドロアントラセンのように、二環ヘテロ環の１個の環、または三環ヘテロ環の１個または２個の環が、芳香族であってもよい。ヘテロ環基の例としては、限定されないが、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニルおよびモルホリノが挙げられる。特定の実施形態では、ヘテロ環基は、アリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基に縮合している。このような縮合したヘテロ環の例としては、限定されないが、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランが挙げられる。環のＯ原子またはＳ原子が、別のＯ原子またはＳ原子と隣接している化合物は、特に、この用語の範囲から除かれる。  
【００３７】
特定の実施形態では、ヘテロ環基は、ヘテロアリール基である。本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を有し、あるいは５個、６個、９個または１０個の環原子を有し、環平面を６個、１０個または１４個のπ電子が占めており、炭素原子に加え、１個以上のヘテロ原子が、独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される、単環、二環、三環または多環の基を意味する。例えば、ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびインドリニルが挙げられる。ヘテロアリール基の他の例としては、限定されないが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピローリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。
【００３８】
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」または「ヘテロシクリレン」は、本明細書で使用されるとき、それぞれ、２個の他の化学基の間に存在し、この２個の他の化学基を接続する役割を有する、上に定義されるアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基を意味する。
【００３９】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アゼチジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンジドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロキノリニル、１，３−ジオキソラン、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル
【００４０】
（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フラニル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、フリル、フラザニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、
【００４１】
２−オキソピロロジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロピリジル、２Ｈ−ピローリル、ピローリル、キナゾリニル、キノリニル、
【００４２】
４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン（ｔｈｉａｍｏｒｐｈｏｌｕｉｙｌ  ｓｕｌｆｏｎｅ）、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、トリアジニルアゼピニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）およびキサンテニルが挙げられる。
【００４３】
用語「アゾリル」は、本明細書で使用するとき、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される２個以上のヘテロ原子を環原子として含有し、ヘテロ原子の少なくとも１個が窒素原子である、５員の飽和または不飽和のヘテロ環基を意味する。アゾリル基の例としては、限定されないが、任意で置換されたイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用するとき、他の意味であると記載されていない限り、ある部分（例えば、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなど）が、「任意で置換された」と記載されている場合、その基が、任意で、１〜４個、または１〜３個、または１個または２個の、独立して選択される水素以外の置換基を有することを意味する。
【００４５】
適切な置換基としては、限定されないが、ハロ基、ヒドロキシ基、オキソ基（例えば、オキソで置換された環の−ＣＨ−は、−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ基、ハロヒドロカルビル基、ヒドロカルビル基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基、アミノアルキル基、アシル基、カルボキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルカンスルホニル基、アレーンスルホニル基、アルカンスルホンアミド基、アレーンスルホンアミド基、アラルキルスルホンアミド基、アルキルカルボニル基、アシルオキシ基、シアノ基およびウレイド基が挙げられる。
【００４６】
置換基自体がさらに置換されない置換基の例は（それ以外の意味であると明確に示されていない限り）、以下のとおりである。
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環または別のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロ環、Ｃ５〜Ｃ１５ヘテロアリール、これらの環のいずれかで、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールに縮合またはスピロ縮合したもの（上述の基は、それぞれ、上述の（ａ）に列挙した１個以上の部分で、さらに任意で置換される）、
【００４７】
および
（ｃ）−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１
ここで、ｓは、０（この場合、置換された部分に、窒素が直接結合している）〜６であり、Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルＣ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【００４８】
Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、
【００４９】
Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル、アリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、アリール−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリール−ＮＨ−スルホニルアロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−または保護基であり、上述の基は、それぞれ、上述の（ａ）に列挙した１個以上の部分で、さらに任意で置換されているか、または
【００５０】
Ｒ３０およびＲ３１は、これらが結合しているＮとともに、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、これらは、それぞれ、上述の（ａ）、保護基および（Ｘ３０−Ｙ３１−）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意で置換され、上述のヘテロシクリルは、架橋され得（メチレン架橋、エチレン架橋またはプロピレン架橋と二環部分を形成し）、
Ｘ３０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、
【００５１】
Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−からなる群から選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、（ａ）からの１〜３個の置換基で任意で置換されており、
【００５２】
Ｙ３１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−および−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される。
【００５３】
置換された部分は、１個以上の（例えば、１〜４個、または１〜３個、または１個または２個の）水素が、独立して、別の化学置換基で置き換えられる部分である。非限定例として、置換されたフェニルとしては、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが挙げられる。別の非限定例として、置換されたｎ−オクチルとしては、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチル−オクチルが挙げられる。酸素で置換され、カルボニル−ＣＯ−を形成するメチレン（−ＣＨ２−）も、この定義に含まれる。
【００５４】
環構造（例えば、フェニル、チオフェニルまたはピリジニル）の隣接する原子に２個の任意の置換基が結合している場合、この置換基は、これらが結合している原子とともに、任意で、１個、２個または３個のヘテロ原子を環に含む５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロ環を形成する。
【００５５】
特定の実施形態では、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、ヘテロ環および／またはアリール基は、置換されていない。
他の実施形態では、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、ヘテロ環および／またはアリール基は、１〜３個の独立して選択された置換基で置換されている。
【００５６】
アルキル基の置換基の例としては、限定されないが、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、１個のハロゲン置換基または複数個のハロを含む置換基、後者の場合、例えば、ＣＦ３基、またはＣｌ３を有するアルキル基）、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅが挙げられ、
【００５７】
Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環またはアリールであるか、またはＲｂおよびＲｃが、これらが結合しているＮとともに、任意でヘテロ環を形成し、Ｒｅは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環またはアリールである。上述の例示的な置換基では、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリールのような基は、それ自体が任意で置換され得る。
【００５８】
アルケニル基およびアルキニル基の置換基の例としては、限定されないが、アルキルまたは置換アルキル、およびアルキル置換基の例として引用した基が挙げられる。
【００５９】
シクロアルキル基の置換基の例としては、限定されないが、ニトロ、シアノ、アルキル
または置換アルキル、およびアルキル置換基の例として引用した基が挙げられる。置換基の他の例としては、限定されないが、スピロ結合した環状置換基または縮合した環状置換基が挙げられ、例えば、スピロ結合したシクロアルキル、スピロ結合したシクロアルケニル、スピロ結合したヘテロ環（ヘテロアリールを除く）、縮合したシクロアルキル、縮合したシクロアルケニル、縮合したヘテロ環または縮合したアリールが挙げられ、上述のシクロアルキル置換基、シクロアルケニル置換基、ヘテロ環置換基およびアリール置換基は、それ自体が、任意で置換され得る。
【００６０】
シクロアルケニル基の置換基の例としては、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、およびアルキル置換基の例として引用した基が挙げられる。置換基の他の例としては、限定されないが、スピロ結合した環状置換基または縮合した環状置換基が挙げられ、例えば、スピロ結合したシクロアルキル、スピロ結合したシクロアルケニル、スピロ結合したヘテロ環（ヘテロアリールを除く）、縮合したシクロアルキル、縮合したシクロアルケニル、縮合したヘテロ環または縮合したアリールが挙げられ、上述のシクロアルキル置換基、シクロアルケニル置換基、ヘテロ環置換基およびアリール置換基は、それ自体が、任意で置換され得る。
【００６１】
アリール基の置換基の例としては、限定されないが、ニトロ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、およびアルキル置換基の例として引用した基が挙げられる。置換基の他の例としては、限定されないが、縮合した環状の基、例えば、縮合したシクロアルキル、縮合したシクロアルケニル、縮合したヘテロ環、または縮合したアリールが挙げられ、上述のシクロアルキル置換基、シクロアルケニル置換基、ヘテロ環置換基およびアリール置換基は、それ自体が、任意で置換され得る。アリール基（非限定例として、フェニル）の置換基のさらに他の例としては、限定されないが、ハロアルキル、およびアルキル置換基の例として引用した基が挙げられる。
【００６２】
ヘテロ環基の置換基の例としては、限定されないが、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキル、置換アルキル、およびアルキル置換基の例として引用した基が挙げられる。ヘテロ環基の他の置換基の例としては、限定されないが、スピロ結合した環状置換基または縮合した環状置換基が挙げられ、例えば、スピロ結合したシクロアルキル、スピロ結合したシクロアルケニル、スピロ結合したヘテロ環（ヘテロアリールを除く）、縮合したシクロアルキル、縮合したシクロアルケニル、縮合したヘテロ環または縮合したアリールが挙げられ、上述のシクロアルキル置換基、シクロアルケニル置換基、ヘテロ環置換基およびアリール置換基は、それ自体が、任意で置換され得る。
【００６３】
特定の実施形態では、ヘテロ環基は、炭素上、窒素上および／または硫黄上で、１つ以上の位置で置換されている。窒素上の置換基の例としては、限定されないが、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルが挙げられる
。硫黄上の置換基の例としては、限定されないが、オキソおよびＣ１〜６アルキルが挙げられる。特定の実施形態では、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、独立して、任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、独立して、任意で四級化されていてもよい。
【００６４】
環基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル）上での例示的な置換基としては、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルが挙げられる。
アルキル基の例示的な置換基としては、ハロゲンおよびヒドロキシが挙げられる。
「ハロヒドロカルビル」は、本明細書で使用するとき、ヒドロカルビル部分であり、この場合、１個〜すべての水素が、１個以上のハロで置き換えられる。
【００６５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用するとき、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。本明細書で使用するとき、用語「アシル」は、アルキルカルボニル置換基またはアリールカルボニル置換基を指す。用語「アシルアミノ」は、窒素原子に接続したアミド基（すなわち、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−）を指す。用語「カルバモイル」は、カルボニル炭素原子に結合したアミド基（すなわち、ＮＨ２−ＣＯ−）を指す。アシルアミノ置換基またはカルバモイル置換基の窒素原子は、任意で、さらに置換される。用語「スルホンアミド」は、硫黄原子または窒素原子のいずれかにより結合されたスルホンアミド置換基を指す。用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルは、同じであっても異なっていてもよい）、アリールアミノおよび環状のアミノ基を含むことを意図する。用語「ウレイド」は、本明細書で使用するとき、置換された尿素部分または置換されていない尿素部分を指す。
【００６６】
用語「ラジカル」は、本明細書で使用するとき、１個以上の不対電子を含む化学部分を意味する。
任意の置換基が、「１個以上の」基から選択される場合、この定義は、特定の群から１個以上選択されるすべての置換基、または特定の群のずべての組み合わせの中から選択されるすべての置換基を含むことが理解される。
【００６７】
さらに、環状部分（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）の置換基には、環状の親部分に縮合し、二環または三環の縮合環系を形成する、５〜６員の単環部分、および９〜１４員の二環部分が含まれる。さらに、環状部分の置換基には、環状の親部分に共有結合で結合し、二環または三環の縮合環系を形成する、５〜６員の単環部分、および９〜１４員の二環部分が含まれる。例えば、任意で置換されたフェニルとしては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
【化２】
0005656634.tif 000003
「置換されていない」部分（例えば、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールなど）は、いかなる任意の置換基をも有さない、上に定義される部分を意味する。
【００６８】
飽和、部分的に不飽和または不飽和の３〜８員の炭素環は、例えば、４〜７環の、または５員または６環の、飽和または不飽和の炭素環である。飽和または不飽和の３〜８員の炭素環の例としては、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００６９】
飽和、部分的に不飽和または不飽和の３〜８員のヘテロ環は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。飽和または不飽和の３〜８員のヘテロ環は、例えば、１個または２個のヘテロ原子を含有し、環を構成する残りの原子は、炭素原子である。または、飽和または不飽和の３〜８員のヘテロ環は、飽和または不飽和の４〜７員のヘテロ環であり、または飽和または不飽和の５員または６員のヘテロ環である。飽和または不飽和の３〜８員のヘテロ環基の例としては、チエニル、ピリジル、１，２，３−トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピペラジノ、ピペリジル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペラジノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピローリルおよびアゼパニルが挙げられる。
【００７０】
飽和または不飽和のカルボン酸基およびヘテロ環基は、別の飽和基またはヘテロ環基と縮合し、二環基（例えば、飽和または不飽和の９〜１２員の二環炭素環基またはヘテロ環基）を形成し得る。二環基としては、ナフチル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，４−ベンゾキサニル、インダニル、インドリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００７１】
炭素環基またはヘテロ環基が、２個のＣ１〜６アルキル基で置換される場合、この２個のアルキル基で、アルキレン鎖（例えば、Ｃ１〜３アルキレン鎖）を形成し得る。この架橋構造を有する炭素環基またはヘテロ環基としては、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびノルボルナニルが挙げられる。
【００７２】
用語「キナーゼ阻害剤」およびキナーゼ活性「阻害剤」などは、キナーゼと相互作用し、キナーゼの酵素活性を阻害可能な化合物を特定するために使用する。
用語「キナーゼ酵素活性を阻害」は、キナーゼが、ドナー分子（例えばＡＴＰ）から、特定の標的分子（基質）にリン酸基を移す性質を低下させることを意味するために使用する。例えば、キナーゼ活性の阻害率は、少なくとも約１０％であり得る。本発明のいくつかの実施形態では、このようなキナーゼ活性の低下率は、少なくとも約２５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％である。他の実施形態では、キナーゼ活性は、少なくとも９５％、または９９％低下する。ＩＣ５０値は、キナーゼ活性が、酵素が阻害されていない場合の５０％まで低下する、キナーゼ阻害剤の濃度である。
【００７３】
用語「ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達阻害剤」および「ＨＧＦ受容体のシグナル伝達阻害剤」は、本明細書に定義するような構造を有する化合物を特定するために使用され、この化合物は、それぞれ、ＶＥＧＦ受容体およびＨＧＦ受容体と相互作用し、ＶＥＧＦ受容体およびＨＧＦ受容体の活性を阻害することが可能である。いくつかの実施形態では、このような活性低下は、少なくとも約５０％であり、または少なくとも約７５％であり、または少なくとも約９０％である。他の実施形態では活性は、少なくとも９５％、または９９％低下する。
【００７４】
用語「阻害に有効な量」は、キナーゼ活性を阻害するのに十分な量を示すことを意味する。キナーゼは、細胞内にあってもよく、多細胞生物内にあってもよい。多細胞生物は、例えば、植物、真菌類または動物、例えば、哺乳動物であってもよく、例えばヒトであってもよい。真菌類は、植物または哺乳動物（例えばヒト）を感染させる場合があり、したがって、植物または哺乳動物の内部および／または表面に存在し得る。キナーゼが多細胞生物内にある場合、本発明のこの態様の方法は、本発明の化合物または組成物を、生物に投与するステップを含む。
【００７５】
例示的な実施形態では、このような阻害は、特異的である。すなわち、キナーゼ阻害剤は、ドナー分子（例えばＡＴＰ）から、特定の標的分子（基質）にリン酸基を移す性質を、これ以外の関連のない影響を生体に与えるのに必要な阻害剤濃度よりも低い濃度で、低下させる。例えば、キナーゼ阻害活性に必要な阻害剤の濃度は、これ以外の関連のない影響を生体に与えるのに必要な阻害剤濃度よりも、少なくとも２分の１、または少なくとも５分の１、または少なくとも１０分の１、または少なくとも２０分の１である。
用語「治療に有効な量」は、本明細書で使用するとき、患者に投与する際に所望の治療効果を生じさせる、本発明の化合物の量である。治療効果は、治療される疾患および所望の結果によって異なる。したがって、治療効果は、病状の治療であり得る。さらに、治療効果は、キナーゼ活性の阻害であり得る。「治療に有効な量」を成す本発明の化合物の量は、化合物、病状および疾患の重篤度、処置する患者の年齢などによって異なる。当業者は、治療に有効な量を通常の作業で決定することができる。
【００７６】
一実施形態では、治療効果は、血管形成の阻害である。語句「血管形成の阻害」は、本発明の化合物が、血管の成長を遅らせる能力（好ましくは、阻害剤と接触していない血管と比較した場合に、阻害剤と接触した新しい血管の成長を遅らせる能力）を示すために使用される。一実施形態では、血管形成は、腫瘍の血管形成である。語句「腫瘍の血管形成」は、癌の増殖（例えば、腫瘍）の中を通る血管の増殖を意味する。別の実施形態では、血管形成は、眼の異常な血管形成である。
【００７７】
例示的な実施形態では、血管形成は、接触していない血管と比較して、少なくとも２５％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％遅くなる。あるいは、血管形成は、１００％阻害される（すなわち、血管は、大きさも数も増えない）。特定の実施形態では、語句「血管形成の阻害」は、血管の数を減らすか、または大きさを小さくすることを含む。したがって、血管形成を阻害する本発明の化合物は、血管の成長を遅らせ得、血管の成長を止め得、または血管の成長を退行させ得る。
【００７８】
別の実施形態では、治療効果は、眼の疾患、障害または状態の治療である。語句「眼の疾患または障害の治療」は、本発明の化合物が、滲出性および／または炎症性の眼の疾患または障害、網膜の血管透過性および／または完全性の欠陥に関連する障害、焦点出血を生じる網膜の微小血管の破裂に関連する障害、眼の裏側の疾患、網膜疾患、または眼の表側の疾患、または他の眼の疾患、障害または状態を治療する能力を意味する。
【００７９】
一実施形態では、眼の疾患、障害または状態としては、限定されないが、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、滲出性黄斑変性（「滲出型」または新生血管加齢性黄斑変性（滲出型ＡＭＤ）としても知られる）、黄斑浮腫、加齢性円盤状黄斑変性、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、脈絡網膜炎、脈絡膜血管新生、新生血管黄斑症、血管新生緑内障、動脈閉塞症および静脈網膜症（例えば、網膜の静脈閉塞または網膜の動脈閉塞）、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞、高血圧性の眼底変化、眼虚血症候群、網膜小動脈瘤、Ｃｏａｔ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、
【００８０】
霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症および他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条、疾患（例えば、糖尿病性黄斑浮腫）、眼の損傷または眼の手術のような病因の結果として生じる黄斑浮腫、例えば、損傷、外傷または腫瘍によって生じる網膜虚血または網膜変性、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜脈管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素変性、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、Ｔｈｙｇｅｓｏｎ角膜炎、進行性Ｍｏｏｒｅｎ潰瘍、細菌感染またはウイルス感染による眼球の炎症性疾患、または眼の手術による眼球の炎症性疾患、眼の物理的損傷によって生じる眼球の炎症性疾患、および眼球の炎症性疾患によって生じる症状（痒み、炎症、浮腫および潰瘍、紅斑、多形滲出性紅斑、紅斑結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、血管神経性浮腫、喉頭水腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎または中耳炎が挙げられる。
【００８１】
別の実施形態では、眼の疾患、障害または状態としては、限定されないが、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜浮腫、網膜の静脈閉塞、血管新生緑内障、未熟児網膜症、色素性の網膜変性、ブドウ膜炎、角膜血管新生または増殖性硝子体網膜症が挙げられる。
別の実施形態では、眼の疾患、障害または状態は、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症または網膜浮腫である。
【００８２】
別の実施形態では、治療効果は、網膜の血管新生阻害である。語句「網膜の血管新生阻害」は、本発明の化合物が、眼の血管（例えば、網膜の静脈に由来する新しい血管）の成長を遅らせる（例えば、網膜の静脈に由来し、網膜の内側（硝子体）表面に沿って広がる新しい血管の成長を遅らせる）能力を意味する。
【００８３】
例示的な実施形態では、網膜の血管新生は、接触していない血管と比較して、少なくとも２５％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％遅くなる。あるいは、網膜の血管新生は、１００％阻害される（すなわち、血管は、大きさも数も増えない）。特定の実施形態では、語句「網膜の血管新生の阻害」は、接触していない血管と比較して、血管の数を減らすか、または大きさを小さくすることを含む。したがって、網膜の血管新生を阻害する本発明の化合物は、血管の成長を遅らせ得、血管の成長を止め得、または血管の成長を退行させ得る。
【００８４】
別の実施形態では、治療効果は、細胞増殖の阻害である。語句「細胞増殖の阻害」は、本発明の化合物が、接触していない細胞と比較して、阻害剤と接触した細胞の成長を遅らせる能力を示すために使用される。細胞増殖の評価は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｍｉａｍｉ，Ｆｌａ．）または血球計を用い、接触した細胞と接触していない細胞を計測することによって行うことができる。細胞が充実性増殖の場合（例えば、固体腫瘍または臓器）、このような細胞増殖の評価は、カリパスで成長を測定することによって、または接触した細胞と接触していない細胞とで成長の大きさを比較することによって行うことができる。
【００８５】
例示的な実施形態では、阻害剤と接触した細胞の成長は、接触していない細胞と比較して、少なくとも２５％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％遅くなる。あるいは、細胞増殖は、１００％阻害される（すなわち、血管は、大きさも数も増えない）。特定の実施形態では、語句「細胞増殖の阻害」は、接触していない細胞と比較して、接触した細胞の数が減るか、大きさが小さくなることを含む。したがって、接触した細胞において、細胞増殖を阻害する本発明の化合物は、接触した細胞の成長を遅らせるか、プログラムされた細胞死（すなわち、アポトーシス）を起こさせるか、または壊死性の細胞死を起こさせ得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、接触した細胞は、腫瘍性細胞である。用語「腫瘍性細胞」は、異常な細胞成長を示す細胞を示すために使用される。特定の実施形態では、腫瘍性細胞の異常な細胞成長は、細胞成長の増大である。腫瘍性細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで成長の接触阻止性が失われ、ｉｎ  ｖｉｖｏで転移が不可能な良性腫瘍細胞である過形成細胞であり得、またはｉｎ  ｖｉｖｏで転移が可能であり、除去を試みた後に再発するおそれのある癌細胞であり得る。用語「腫瘍形成」は、新生物性の成長をもたらす、細胞増殖の誘発を示すために使用される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、接触した細胞は、動物内にある。したがって、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物または組成物を、処置が必要な動物に投与することを含む、動物の細胞増殖性疾患または状態を治療する方法を提供する。特定の例示的な実施形態では、動物は、哺乳動物であり、例えば、家畜動物である。いくつかの実施形態では、動物は、ヒトである。
【００８８】
用語「細胞増殖性疾患または状態」は、異常な細胞成長、好ましくは、異常に増大した細胞増殖を特徴とする、任意の状態を指すことを意味する。阻害および治療で治癒する可能性がある、このような増殖性疾患または状態の例としては、限定されないが、癌が挙げられる。特定の種類の癌の例としては、限定されないが、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、白血病および腎臓癌が挙げられる。特定の実施形態では、本発明は、体内に少なくとも１つの腫瘍性細胞が存在する動物に、治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、動物において、腫瘍性細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【００８９】
用語「患者」は、本発明の目的のために本明細書で使用するとき、ヒトおよび他の動物（例えば、哺乳動物）および他の生物を含む。したがって、本発明の化合物、組成物および方法は、ヒトの治療および動物用途に適用可能である。特定の実施形態では、患者は、哺乳動物であり、例えばヒトである。
用語「治療する」、「治療」などは、本明細書で使用するとき、生物の病状の治療を含み、（ｉ）特に、動物が、病状にかかりやすいと診断されたが、まだ発症しているとは診断されていない場合に、その病状が発生することを防ぐこと、（ｉｉ）その病状を抑制すること、すなわち、進行を部分的に止めるか、完全に止めること、（ｉｉｉ）病状を軽減させること、すなわち、病状の症状を回復させるか、または疾患の状態を弱めること、および（ｉｖ）病状を好転させるか、または回復させること、好ましくは、その疾患を完全になくすか、または治癒すること、のうち少なくとも１つを含む。
【００９０】
本発明の特定の実施形態では、生物は、動物であり、例えば哺乳動物であり、例えば霊長類であり、例えばヒトである。当該技術分野で知られているように、全身送達と局所送達、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用、状態の重篤度などの調節が必要な場合があり、当業者は、通常の実験によって解明することができる。特定の実施形態では、用語「治療する」、「治療」などは、本明細書で使用するとき、生物の病状の治療を含み、上述の（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のうち、少なくとも１つを含む。
【００９１】
投与は、任意の経路で行ない得、それには、限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮の、局所、経鼻、気管または直腸内が含まれる。特定の実施形態では、特定の実施形態では、本発明の組成物は、病院で静脈投与される。特定の他の実施形態では、例えば、投与は、経口経路で行なわれる。
【００９２】
眼の疾患、障害および状態を投与する経路の例としては、限定されないが、全身、眼球周辺、眼球後方、細管内、硝子体内注射、局所（例えば、点眼）、結膜下注射、嚢下、経強膜、前房内、網膜下、電気穿孔および徐放性インプラントが挙げられる。他の注射部位への他の投与経路、または眼の状態に対する他の投与形態は、当業者に既知であるか、または当業者によって予想されるものであり、本発明の範囲内であることが意図されている。
【００９３】
本発明の特定の実施形態では、眼の疾患、障害および状態のための投与経路としては、局所、舌下注射、硝子体内注射、または他の眼球経路、全身、または眼球手術後の患者に対する、当業者に既知の他の方法が挙げられる。
本発明の特定の他の実施形態では、眼の疾患、障害および状態のための投与経路としては、局所、硝子体内、経強膜、眼球周辺、結膜、Ｔｅｎｏｎ嚢下、前房内、網膜下、結膜下、眼球後方または小管内が挙げられる。
【００９４】
本発明の特定の他の実施形態では、眼の疾患、障害および状態のための投与経路としては、局所投与（例えば、点眼）、全身投与（例えば、経口または静脈内）、結膜下注射、眼球周囲への注射、硝子体内注射および外科インプラントが挙げられる。
本発明の特定の他の実施形態では、眼の疾患、障害および状態のための投与経路としては、硝子体内注射、眼球周辺への注射および徐放性インプラントが挙げられる。
本発明の特定の他の実施形態では、眼球内注射は、硝子体の内部（硝子体内）、結膜の下（結膜下）、眼の裏側（眼球後方）、強膜、Ｔｅｎｏｎ嚢の下（Ｔｅｎｏｎ嚢下）で行われてもよく、デポー剤の形態であってもよい。
【００９５】
本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる塩を形成する。本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と記載することは、他の意味であると示されていない限り、その塩に対する記載を含むと理解される。
用語「塩」は、本明細書で使用するとき、無機および／または有機の酸および塩基を用いて形成される酸性塩および／または塩基性塩を示す。さらに、本発明の化合物が塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）と、酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）とを両方とも含む場合、双性イオン（「分子内イオン」）が形成され得、この物質も、本明細書で使用する用語「塩」に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、毒性のない（望ましくない毒性による影響が最小限であるか、全くない）、生理学的に許容される）塩が好ましいが、例えば、調製中に使用可能な単離ステップまたは精製ステップにおいて、他の塩も有用である。例えば、塩が沈殿する媒体中で本発明の化合物と、所定量（例えば、当量）の酸または塩基とを反応させることによって、または水性媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって、本発明の化合物の塩を作成することができる。
【００９６】
塩基性部分（例えば、限定されないが、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環）を含有する本発明の化合物は、種々の有機酸および無機酸と塩を形成することができる。例示的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて生成する塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ブチル酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、
【００９７】
ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸を用いて生成する塩）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシル酸塩）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００９８】
酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）を含有する本発明の化合物は、種々の有機塩基および無機塩基と塩を形成することができる。例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（（例えば、有機アミン）、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて生成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン）との塩、アミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などで四級化され得る。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、用語「医薬的に許容される塩」は、上述の特定された化合物の望ましい生体活性を保持しており、望ましくない毒性による影響が最小限であるか、全くない塩を意味する。このような塩の例としては、限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）を用いて生成する塩、および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモイン酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびポリガラクトウロン酸）を用いて生成する塩が挙げられる。
【０１００】
他の塩としては、当業者に既知の医薬的に許容される四級塩が挙げられ、具体的には、式−−ＮＲ＋Ｚ−−の四級アンモニウム塩（Ｒは、水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚは対イオンであり、Ｚは、対イオンであり、これには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩又はカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、けい皮酸塩、マンデロ酸塩（ｍａｎｎｄｅｌｏａｔｅ）、ベンジロン酸塩（ｂｅｎｚｙｌｏａｔｅ）及びジフェニル酢酸塩などのイオン）が含まれる。
【０１０１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の本発明の化合物、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、医薬的に許容される塩、複合体またはプロドラッグ、またはラセミ混合物、スケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーまたは互変異性体を含む組成物を提供する。例えば、本発明の一実施形態では、組成物は、本明細書に記載の本発明の化合物、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、医薬的に許容される塩、複合体またはプロドラッグを、少なくとも約３０％のエナンチオマー過剰状態またはジアステレオマー過剰状態で含む。本発明の特定の実施形態では、上述の化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、医薬的に許容される塩、複合体またはプロドラッグは、少なくとも約５０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％のエナンチオマー過剰状態またはジアステレオマー過剰状態で存在する。
【０１０２】
本発明の特定の他の実施形態では、上述の化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、医薬的に許容される塩、複合体またはプロドラッグは、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のエナンチオマー過剰状態またはジアステレオマー過剰状態で存在する。本発明の他の実施形態では、上述の化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、医薬的に許容される塩、複合体またはプロドラッグは、実質的にラセミ混合物として存在する。
【０１０３】
本発明のいくつかの化合物は、キラル中心および／または幾何異性体（Ｅ異性体およびＺ異性体）中心を有して得、本発明が、このようなすべての光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を包含することが理解されるべきである。さらに、本発明は、本明細書に開示した化合物のあらゆる互変異性体形態を含む。本発明の化合物がキラル中心を含む場合、本発明は、このような化合物の純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、このような化合物のあるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーを多く含む混合物、およびこのような化合物のラセミ混合物およびスケールミック混合物を包含する。
【０１０４】
例えば、組成物は、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を、少なくとも約３０％のエナンチオマー過剰状態またはジアステレオマー過剰状態で含み得る。本発明の特定の実施形態では、この化合物は、少なくとも約５０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％のエナンチオマー過剰状態またはジアステレオマー過剰状態で存在する。本発明の特定の実施形態では、この化合物は、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のエナンチオマー過剰状態またはジアステレオマー過剰状態で存在する。
【０１０５】
本発明のキラル中心は、Ｓ配置またはＲ配置であり得る。ラセミ形態は、物理的な方法（例えば、分画結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）で分割することができる。個々の光学異性体は、キラル前駆体／中間体から出発するか、またはラセミ体から出発し、任意の適切な方法（例えば、限定されないが、任意の活性な酸と塩を形成し、その後結晶化といった従来の方法が挙げられる）によって得ることができる。
【０１０６】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含む。用語「プロドラッグ」は、担体に共有結合しており、プロドラッグを哺乳動物被検体に投与すると、活性成分を放出可能な化合物を示すことを意図する。活性成分の放出は、ｉｎ  ｖｉｖｏで起こる。プロドラッグは、当業者に既知の技術によって調製することができる。これらの技術は、一般的に、所与の化合物の適切な官能基を改変する。しかし、これらの改変された官能基は、ｉｎ  ｖｉｖｏで通常の操作を行うことによって、元の官能基が再生する。本発明の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、または類似の基が改変された化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されないが、本発明の化合物のヒドロキシ官能基またはアミノ官能基のエステル（例えば、酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物は、そのまま、または、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの形態で、またはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドの形態で、プロドラッグとして投与され得る。カルボキシ基またはヒドロキシル基を含有する、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解し、親分子である酸またはアルコールを生成する、医薬的に許容されるエステルである。
【０１０８】
カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルとしては、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル）およびＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が挙げられ、本発明の化合物の任意の適切なカルボキシ基でエステルを形成することができる。
【０１０９】
ヒドロキシル基を含有する、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルとしては、無機エステル（例えば、リン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル）、およびｉｎ  ｖｉｖｏでエステルが加水分解し、その結果、親分子のヒドロキシル基が得られる関連する化合物が挙げられる。a−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシから、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成する基の選択肢としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、
【０１１０】
ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイルの置換基の例としては、環窒素原子から、メチレン基を介し、ベンゾイル環の３位または４位に結合するモルホリノおよびピペラジノが挙げられる。カルボキシ基を含有する、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドの適切な選択肢は、例えば、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミドであり、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。
【０１１１】
対象に投与すると、プロドラッグは、代謝プロセスまたは化学プロセスによって化学変換を受け、本発明の化合物が得られるか、または例えば、その塩および／または溶媒和物が得られる。本発明の化合物の溶媒和物としては、例えば、水和物が挙げられる。
本明細書全体で、１つ以上の化学置換基の実施形態が特定される。種々の実施形態の組み合わせも包含される。例えば、本発明は、化合物中のＤの特定の実施形態を記載し、Ｇ基の特定の実施形態を記載する。したがって、一例として、Ｄの例が記載されたとおりであり、Ｇ基の例が記載されたとおりである化合物も、本発明の範囲内に包含される。
【０１１２】
（化合物）
一実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化３】
0005656634.tif 000004
およびそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび複合体、およびラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーに関する。
【０１１３】
ここで式中、Ｄは、芳香族環系、ヘテロ芳香族環系、シクロアルキル環系またはヘテロ環系からなる群から選択され、これらはそれぞれ、任意で、１〜５個の独立して選択されるＲ３８で置換されており、
Ｍは、任意に置換された、縮合ヘテロ環部分であり、
Ｚは、共有結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）−からなる群から選択され、
【０１１４】
Ａｒは、５〜７員のシクロアルキル環系、芳香族環系、ヘテロ環系またはヘテロ芳香族環系であり、これらのいずれも、０〜４個のＲ２基で任意で置換されており、
Ｇは、Ｂ−Ｌ−Ｔ基であり、ここで、
Ｂは、存在しないか、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
【０１１５】
Ｌは、存在しないか、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜２アルキル−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１〜２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０〜４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）−Ｃ０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、および少なくとも１個の窒素を含むヘテロ原子を環に１〜３個含有する、任意で置換された４〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、上述のＬ基のアルキル基は、任意で置換され、
【０１１６】
Ｔは、−Ｈ、−Ｒ１３、−Ｃ０〜５アルキル、−Ｃ０〜５アルキル−Ｑ、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキル−Ｑ、−Ｃ０〜５アルキル−Ｏ−Ｑ、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ０〜５アルキル−Ｑ、−Ｃ０〜５アルキル−ＳＯ２−Ｃ０〜５アルキル−Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜５アルキル−Ｑ、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ０〜５−アルキル−Ｑ、−Ｃ（＝ＮＲ１４）−Ｃ０〜５−アルキル−Ｑ、−Ｃ０〜５アルキル−Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ０〜５アルキル−Ｑ、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ０〜５アルキル−Ｑ、−Ｃ（＝ＮＲ１４）−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ０〜５アルキル−Ｑ、−（Ｃ０〜５アルキル−Ｃ（Ｏ））０−１−Ｃ０〜５アルキル−Ｑからなる群から選択され、各Ｃ０〜５アルキルは、任意で置換されているか、
【０１１７】
またはＧは、
【化４】
0005656634.tif 000005
基であるか、
【０１１８】
または、Ｇは、
【表１】
0005656634.tif 000006
【表２】
0005656634.tif 000007
からなる群から選択され、
【０１１９】
ここで、各Ｒ３８は、独立して、ハロ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳＯ（０〜２）（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｊ（ＣＨ２）ｊＲ９９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｊＲ１００からなる群から選択され、
【０１２０】
各ｊは、独立して、０〜４の整数であり、または１〜２であり、ｎは、０〜６の整数であり、ｘは、１〜６の整数であり、または２〜３であり、各ｉは、独立して、１〜３の整数であり、上述のＲ３８基の−（ＣＨ２）ｉ−部分および−（ＣＨ２）ｎ−部分は、任意で置換されており（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されており）、任意で、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含み、ｎは、２〜６の整数であり、
【０１２１】
Ｒ３６は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎＡ４Ｒ３７からなる群から選択され、各ｎは、独立して、０〜６の整数であり、Ａ４は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、上述のＲ３６基のアルキル部分、シクロアルキル部分、アリール部分およびヘテロシクリル部分は、任意で置換されており、但し、Ｒ３６とＲ３９とが同じ窒素に結合している場合、Ｒ３６とＲ３９の双方共が、この窒素に酸素を介して直接結合することはなく、
【０１２２】
Ｒ３７およびＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員ヘテロシクリル）、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、任意で置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＡ４−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＡ４−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、任意で置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＡ４−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび任意で置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＡ４−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
Ｒ３９は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリールおよび二級アミノ基を保護するのに使用する保護基からなる群から選択され、但し、Ｒ３６とＲ３９とが同じ窒素に結合している場合、Ｒ３６とＲ３９の双方共が、この窒素に酸素を介して直接結合することはなく、
【０１２３】
各Ｒ４０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ｎは、０〜６の整数であり、
【０１２４】
Ｒ９９は、それぞれの場合に、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ３Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６アリール、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、任意で置換されており、
【０１２５】
Ｒ１００は、４〜８個の酸素原子を含有する、任意で置換された１２〜２４員の大環状ヘテロ脂環式環であり（例えば、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６または２１−クラウン−７）、
【０１２６】
Ｒ５は、Ｈ、任意で置換された（Ｃ１〜Ｃ５）アシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意で置換されており、
Ｒ２は、それぞれの場合に、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６アリール、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、任意で置換されており、
【０１２７】
Ｔ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、
各Ｒ３は、独立して、−ＨおよびＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、任意で置換されているか、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している共通の窒素とともに、任意で置換された５〜７員ヘテロシクリルを形成し、この任意で置換された５〜７員ヘテロシクリルは、任意で、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択されるヘテロ原子を環にさらに少なくとも１個含有し、
【０１２８】
各Ｒ１３は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６アリール、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜５（シクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、任意で置換されたＣ１〜４アルキルカルボニル、および飽和または不飽和の３〜７員の炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｉｃ）基またはヘテロ環基からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、任意で置換されており、
【０１２９】
２個のＲ１３は、これらが結合している１個以上の原子とともに、１〜４個のＲ６０で任意で置換されたヘテロ脂環式環を形成し得、このヘテロ脂環式環は、４個までのヘテロ原子を環に含有することができ、このヘテロ脂環式環は、環に縮合したアリールまたはヘテロアリールを含み得、この場合、アリールまたはヘテロアリールは、さらなる１〜４個のＲ６０で任意で置換されており、
【０１３０】
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＮ、−ＯＲ３、任意で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意で置換されたヘテロ脂環式環アルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたアリールアルキルおよび任意で置換されたヘテロ脂環式環の群から選択され、
【０１３１】
Ｒ６０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、任意で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリールアルキルおよび任意で置換されたアリールアルキルからなる群から選択されるか、または
２個のＲ６０は、非芳香族炭素に結合しているとき、オキソであり得、
Ｑは、０〜４個のＲ２０で任意で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜１０員環系であり、
【０１３２】
各Ｒ２０は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−Ｏ−トリハロメチル、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６アリール、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、任意で置換されたＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシで任意で置換されたＣ１〜４アルキルで任意で置換されたアミノ、および飽和または不飽和の３〜７員の炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｉｃ）基またはヘテロ環基からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、任意で置換されており、
【０１３３】
Ｌ１は、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ１４）からなる群から選択され、
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＨ）−、＞Ｃ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＣＨ２−からなる群から選択され、
【０１３４】
Ｌ３は、−ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−およびＮからなる群から選択され、
Ｌ４は、−ＣＨ−およびＮからなる群から選択され、
ｎ１は、０〜５の整数であり、
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ＯＨ、Ｎ−Ｏ−アルキルおよびＮＣＮからなる群から選択され、
【０１３５】
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、アルキルは、任意で置換されているか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している原子とともに、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成し、
【０１３６】
Ｅは、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、置換されていない−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換されていない−Ｏ−（シクロアルキル）、置換された−Ｏ−（シクロアルキル）、置換されていない−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換された−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換されていない−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換された−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよび置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または
【０１３７】
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、これらが結合している原子とともに、Ｃ３〜Ｃ７環系を形成し、この環系は、任意で置換されており、
各Ｒ１３ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ＯＨ、置換されていない−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａは、これらが結合している原子とともに、任意で、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロ環系を形成し、この環系は、任意で置換されており、
【０１３８】
Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａおよびＲ１７ａは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−Ｏ−トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、
【０１３９】
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、任意で置換されたＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシで任意に置換されたＣ１〜４アルキルで任意に置換されたアミノ、および飽和または不飽和の３〜７員の炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｉｃ）基またはヘテロ環基からなる群から選択され、ｎは、０〜６の整数であり、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、任意で置換されているか、または
【０１４０】
Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、これらが結合している原子とともに、場合により、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロ環系を形成し、この環系は、任意で置換されており、
Ｒ１８ａおよびＲ１９ａは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、置換されていない−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ペルフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキルおよび−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択されるか、または
【０１４１】
Ｒ１８ａおよびＲ１９ａは、これらが結合している原子とともに、３〜６員のシクロアルキルまたはヘテロ環を形成し、これらはそれぞれ、１〜４個のハロ（例えばＦ）で任意で置換されており、
Ｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）０〜５（５〜１０員シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロ環）および−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）からなる群から選択され、これらは、それぞれ任意で置換されており、
【数１】
0005656634.tif 000008
は、単結合または二重結合であり、
【数２】
0005656634.tif 000009
が二重結合の場合、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−Ｏ−アルキル、ＮＨおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択されるか、または
【数３】
0005656634.tif 000010
が単結合の場合、Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）およびアルキル−チオからなる群から選択され、
【０１４２】
ＬａおよびＬ１ａは、独立して、−ＣＨ−、Ｎ、−Ｃ（ハロゲン）−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−からなる群から選択され、
Ｌ２ａおよびＬ３ａは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｌ４ａは、存在しないか、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、
【化５】
0005656634.tif 000011
基は、芳香族または非芳香族であり、但し、２個のＯは、互いに隣接しておらず、
【０１４３】
ＫおよびＫ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（ＮＣＮ）−および−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−からなる群から選択され、
Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＯＨ、−アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
【化６】
0005656634.tif 000012
からなる群から選択される置換基で任意で置換されており、
【０１４４】
Ｕ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系であり、
Ｅ１は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｅ２は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−からなる群から選択され、
【０１４５】
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＯＭｅ、ＮＯＥｔおよびＮＣＮからなる群から選択され、
ｎ２は、０、１、２、３または４である。
本発明の化合物の一実施形態では、Ｄは、芳香族環系またはヘテロ芳香族環系であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されている。
【０１４６】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、１個のＲ３８基で置換されている。
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員の芳香族環系または５員または６員のヘテロ芳香族環系であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されている。
【０１４７】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、６員の芳香族環系または６員のヘテロ芳香族環系であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されている。
【０１４８】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、６員の芳香族環系であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されている。
本発明の別の実施形態では、Ｄは、６員のヘテロ芳香族環系であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されている。
【０１４９】
本発明の別の実施形態によれば、Ｄは、以下：
【表３】
0005656634.tif 000013
からなる群から選択され、上述の群に含まれる部分は、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されている。
【０１５０】
本発明の別の実施形態によれば、Ｄは、以下：
【表４】
0005656634.tif 000014
からなる群から選択され、上述の群に含まれる部分は、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されている。
【０１５１】
本発明の別の実施形態によれば、Ｄは、フェニル、ピリジル、フラニル、イミダゾリル、テトラヒドロピリジル、チエニル、ピラゾリルであり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されている。
【０１５２】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されている、フェニルである。
【０１５３】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されている、ピリジルである。
本発明の別の実施形態では、Ｄは、１個のＲ３８基で任意で置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態では、Ｄは、１個のＲ３８基で任意で置換されたピリジルである。
本発明の別の実施形態では、Ｄは、１個のＲ３８基で置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態では、Ｄは、１個のＲ３８基で置換されたピリジルである。
本発明の別の実施形態では、Ｄは、１個のＲ３８基で置換されたイミダゾリルである。
【０１５４】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６からなる群から選択される。
【０１５５】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、ハロ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９および−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｒ３６は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＡ４Ｒ３７からなる群から選択され、例えば、−Ｒ３６は（ＣＨ２）ｎＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎＳＲ３７であり、各ｎは、独立して０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、Ｈ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルおよび任意で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１５６】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６であり、ｊは１であり、ｎは２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（ＣＨ２）ｎＡ４Ｒ３７である。
【０１５７】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ３７であり、ｊは１または２であり、ｎは２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＲ３７であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＲ３７であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１５８】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＲ３７であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＲ３７であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（例えば、−（ＣＨ２）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）である。
【０１５９】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９（ＣＨ２）２ＯＲ３７である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＲ３７であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１６０】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９であり、Ｒ３６およびＲ３９は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３６Ｒ３９であり、Ｒ３６およびＲ３９は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、ｎは、例えば２である。
【０１６１】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ＮＨＣ３シクロアルキル）である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、Ｘ１は、例えば、ＯまたはＳである。
【０１６２】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１〜３Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１〜３Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。
【０１６３】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１〜３Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２である。
【０１６４】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１〜２ＮＲ３９（ＣＨ２）１〜３Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ２）１〜３Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１〜２ＮＲ３９（ＣＨ２）１〜３Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。
【０１６５】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ２）１〜３Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ２）１〜３Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１ＮＲ３９（ＣＨ２）２Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２である。
【０１６６】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１ＮＨ（ＣＨ２）２Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１ＮＨ（ＣＨ２）２Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１ＮＨ（ＣＨ２）２Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２である。
【０１６７】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２および−ＮＲ１３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２からなる群から選択される。
【０１６８】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９から選択され、Ｒ９９は、ＮＨ２および−ＮＲ３Ｒ４から選択される。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９から選択され、Ｒ９９は、ＮＨ２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（ＣＨ２）ｉ［Ｏ（ＣＨ２）ｉ］ｘ（ＣＨ２）ｊＲ９９から選択され、Ｒ９９は、ＮＨ２である。
【０１６９】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１ＮＨ（ＣＨ２）２〜３［Ｏ（ＣＨ２）２］２〜３（ＣＨ２）０〜１Ｒ９９から選択され、Ｒ９９は、ＮＨ２である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、−（ＣＨ２）１ＮＨ（ＣＨ２）３［Ｏ（ＣＨ２）２］３（ＣＨ２）１Ｒ９９および−（ＣＨ２）１ＮＨ（ＣＨ２）２［Ｏ（ＣＨ２）２］２Ｒ９９から選択され、Ｒ９９は、ＮＨ２である。
【０１７０】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ３８は、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６から選択され、−（ＣＨ２）ｎ−基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばＭｅ）で任意で置換されており、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７）であり、各ｎ３は、独立して０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）である。
【０１７１】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、本明細書の実施形態で記載したＲ３８で置換されており、さらに、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。
【０１７２】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、フェニルまたはピリジニルであり、Ｒ３８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２または−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、Ｘ１は、例えば、ＯまたはＳである。
本発明の別の実施形態では、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
本発明の別の実施形態では、Ｒ３９は、Ｈである。
【０１７３】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、１個または２個の（または１個の）Ｒ３８で任意で置換された、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、各Ｒ３８が、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６からなる群から選択され、各ｊが、独立して０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎが、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、
【０１７４】
ｉが２または３であり、Ｒ３９が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、各ｎ３が、独立して０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数から選択され、Ｒ３７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【０１７５】
本発明の別の実施形態によれば、Ｄは、１個または２個の（または１個の）Ｒ３８で任意で置換された、フェニルまたはピリジニル（またはピリジニル）であり、各Ｒ３８が、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６からなる群から選択され、各ｊが、独立して０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎが、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、ｉが２または３であり、
【０１７６】
Ｒ３９が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、各ｎ３は、独立して０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【０１７７】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、１個または２個の（または１個の）Ｒ３８で任意で置換された、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、各Ｒ３８が、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、Ｘ１が、例えば、ＯまたはＳであり、ｊが、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎが、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、
【０１７８】
Ｒ３９が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【０１７９】
本発明の別の実施形態によれば、Ｄは、１個または２個の（または１個の）Ｒ３８で任意で置換された、フェニルまたはピリジニル（例えばピリジニル）であり、各Ｒ３８が、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択され、Ｘ１が、例えば、ＯまたはＳであり、ｊが、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、
【０１８０】
ｎが、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３９が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎＡ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎＳＲ３７）からなる群から選択され、各ｎが、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数から選択され、Ｒ３７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【０１８１】
本発明の別の実施形態によれば、Ａ４はＯである。
本発明の別の実施形態では、Ｍは、以下：
【表５】
0005656634.tif 000015
からなる群から選択される構造であり、
【０１８２】
式中、
＊は、Ｄに対する結合点であり、
†は、Ｚに対する結合点であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｎ−（Ｙ−アリール）−、−Ｎ−ＯＭｅ、−ＮＣＨ２ＯＭｅおよびＮ−Ｂｎからなる群から選択され、
【０１８３】
Ｙは、結合または−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｈ））ｔ−であり、ｔは、１〜６の整数であり、
Ｒｘは、それぞれの場合に、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意で置換されており、
Ａ２は、ＮおよびＣＲからなる群から選択され、Ｒは、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルは、任意で置換されており、
【０１８４】
各Ａ３は、独立して、ＣＨ、Ｃ−ＤおよびＮからなる群から選択され、例えば、ＣＨまたはＮであり、
各Ｒ８０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、シアノ、ＯＲ８３、Ｎ（Ｒ８３）２、ＣＯ２Ｒ８３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８３）２、ＳＯ２Ｒ８３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８３）２、ＮＲ８３ＳＯ２Ｒ８３、ＮＲ８３Ｃ（Ｏ）Ｒ８３、ＮＲ８３ＣＯ２Ｒ８３、−ＣＯ（ＣＨ２）１Ｒ８３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１Ｒ８３、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
【０１８５】
各Ｒ８３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、または
【０１８６】
２個のＲ８３は、これらは結合しているＮ原子とともに、ヘテロ環を形成する。
本発明の別の実施形態では、Ｍは、以下：
【表６】
0005656634.tif 000016
からなる群から選択される構造であり、
式中、
Ｊは、ＣＲ８０またはＮであり、
Ｒ８２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−アルコキシおよび−ＣＨ２ＯＭｅからなる群から選択され、
＊、†、Ｒ８０およびＹは、上に定義されるとおりである。
【０１８７】
本発明の別の実施形態では、Ｍは、以下：
【表７】
0005656634.tif 000017
【０１８８】
からなる群から選択される構造であり、
式中、
†は、上に定義されるとおりであり、
Ｒ２２は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−アリール、アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｍｅおよび−Ｂｎからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｍは、
【化７】
0005656634.tif 000018
である。
【０１８９】
本発明の別の実施形態では、Ａ１はＳである。
本発明の別の実施形態では、Ａ２は、−ＣＨ−または−Ｃ（ＣＮ）−である。
本発明の別の実施形態では、Ａ３は、−Ｃ（Ｒｑ）−またはＮであり、Ｒｑは、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、シアノ、ＯＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＣＯ２Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＳＯ２Ｒｒ、ＳＯ２ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＳＯ２Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣＯ２Ｒｒ、−ＣＯ（ＣＨ２）０〜４Ｒｒ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）０〜４Ｒｒ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
【０１９０】
各Ｒｒは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態によれば、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ５−からなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈ、任意で置換された（Ｃ１〜Ｃ５）アシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意で置換されている。
【０１９１】
本発明の別の実施形態によれば、Ｚは、−Ｏ−である。
本発明の別の実施形態によれば、Ａｒは、６員の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系である。
【０１９２】
本発明の別の実施形態によれば、Ａｒは、６員の芳香族環系である。
本発明の別の実施形態によれば、Ａｒは、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンは、それぞれ、０〜４個のＲ２基で任意で置換されている。
【０１９３】
本発明の別の実施形態によれば、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。  本発明の別の実施形態では、Ｇは、Ｂ−Ｌ−Ｔである。
本発明の別の実施形態では、Ｇは、
【化８】
0005656634.tif 000019
である。
【０１９４】
本発明の別の実施形態では、Ｇは、以下：
【表８−１】
0005656634.tif 000020
【表８−２】
0005656634.tif 000021
【表８−３】
0005656634.tif 000022
【０１９５】
からなる群から選択される。
【０１９６】
本発明の化合物の別の実施形態では、Ｇは、以下：
【表９−１】
0005656634.tif 000023
【表９−２】
0005656634.tif 000024
【表９−３】
0005656634.tif 000025
【０１９７】
【化９】
0005656634.tif 000026
からなる群から選択され、
式中、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｑ、Ｒ６０およびＲ３は、上に定義されるとおりであり、
任意のメチレン基は、独立して、Ｒ２５で任意で置換されており、
【０１９８】
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３、Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、任意で置換されたアリール、任意で置換されたアリールアルキル、任意で置換されたヘテロアリールアルキル、および任意で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるか、または
【０１９９】
２個のＲ２５は、これらは結合している１個以上の炭素とともに、３〜７員の脂環式環またはヘテロ脂環式環を形成し得、または
１個の炭素上にある２個のＲ２５は、オキソであり得、
Ｒ９は、１個以上の水素原子が、−Ｒ２４、−Ｔ１−Ｒ１５または−ＮＲ１６Ｒ１７で任意で置換されたＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）部分、およびＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェノキシ、アセチルで任意で置換された飽和または不飽和の３〜８員炭素環基またはヘテロ環基、
【０２００】
または飽和または不飽和の５員または６員のヘテロシクリル環からなる群から選択され、この３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基が、２個のＣ１〜６アルキル基で置換されている場合、この２個のアルキル基は組み合わさってアルキレン鎖を形成し得、または３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基は、別の飽和または不飽和の３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基と縮合した二環基であり得、
【０２０１】
Ｔ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ２４は、飽和または不飽和の３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基をあらわし、
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、同じであっても異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキルまたは飽和または不飽和の３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基をあらわし、Ｒ２４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７によってあらわされる３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、または飽和または不飽和の５員または６員のヘテロシクリル環で任意で置換されており、この３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基が、２個のＣ１〜６アルキル基で置換されている場合、この２個のアルキル基は組み合わさってアルキレン鎖を形成し得、３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基は、別の飽和または不飽和の３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基と縮合した二環基であり得、
【０２０２】
Ｒ１８およびＲ１９は、同じであっても異なっていてもよく、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環基またはヘテロ環基で任意で置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェノキシ、アセチルまたは飽和または不飽和の５員または６員のヘテロシクリル環で任意で置換されており、
【０２０３】
３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基が、２個のＣ１〜６アルキル基で置換されている場合、この２個のアルキル基は組み合わさってアルキレン鎖を形成し得、または３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基は、別の飽和または不飽和の３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基と縮合した二環基であり得る）、（３）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェノキシ、アセチルまたは飽和または不飽和の５員または６員のヘテロシクリル環で任意で置換された、飽和または不飽和の３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基（３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基が、２個のＣ１〜６アルキル基で置換されている場合、２個のアルキル基は組み合わさってアルキレン鎖を形成し得るか、または３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基は、別の飽和または不飽和の３〜８員の炭素環基またはヘテロ環基と縮合した二環基であり得る）をあらわし、
【０２０４】
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｘ３およびＸ４は、これらは結合している原子とともに、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し、
【０２０５】
各Ｅ３は、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−および−Ｓ（Ｏ）０〜２からなる群から選択され、
Ｊ２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）からなる群から選択され、
【０２０６】
Ｊ３は、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−をあらわし、
Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ１２ｂ）からなる群から選択され、
Ｒ１２ｂは、水素原子またはＣ１〜４アルキルであり、
各Ｖは、独立して、＝Ｎ−および＝Ｃ（Ｈ）−からなる群から選択され、
Ｒ２１およびＲ２３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、置換されていない−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換されていない−Ｏ−（シクロアルキル）、置換された−Ｏ−（シクロアルキル）、置換されていない−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換された−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＳＨ、置換されていない−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換された−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよび置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または
【０２０７】
Ｒ２１およびＲ２３は、これらは結合している原子とともに、Ｃ３〜Ｃ７環系を形成し、この環系は、任意で置換されており、
ｄは、０、１、２または３であり、
ｅは、０、１、２または３であり、
ｆは、０または１である。
【０２０８】
本発明の別の実施形態によれば、Ｇは、以下：
【表１０−１】
0005656634.tif 000027
【表１０−２】
0005656634.tif 000028
からなる群から選択される。
【０２０９】
本発明の別の実施形態によれば、Ｇは、以下：
【表１１−１】
0005656634.tif 000029
【表１１−２】
0005656634.tif 000030
【表１１−３】
0005656634.tif 000031
【０２１０】
からなる群から選択され、式中、上式の各メチレンは、記載されている環のメチレン基以外は、独立して、任意でＲ２５で置換されており、
Ｒ５ａは、−Ｈまたは任意で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１０は、アゾリルであり、１個以上の水素原子は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、トリハロメチル、ニトロらなる群から選択される部分で、およびＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルおよびＣ３〜５環状アルキルのうち１個または２個で任意に独立して置換されたアミノからなる群から選択される部分で任意で置換されている。
【０２１１】
本発明の化合物の別の実施形態では、２個のカルボニル基の間にあるメチレン基は、任意で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは任意で置換されたスピロ環のいずれかで一置換または二置換されている。
【０２１２】
本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ１０は、以下：
【表１２】
0005656634.tif 000032
からなる群から選択され、
【０２１３】
Ａ８は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、トリハロメチル、ニトロ、１個または２個のＣ１〜４アルキルで任意で独立して置換されたアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルおよびＣ３〜５環状アルキルからなる群から選択される。
【０２１４】
本発明の別の実施形態によれば、Ｇは、以下：
【表１３】
0005656634.tif 000033
からなる群から選択される。
【０２１５】
本発明の別の実施形態によれば、Ｇは、以下：
【表１４】
0005656634.tif 000034
からなる群から選択される。
【０２１６】
本発明の別の実施形態によれば、Ｇは、以下：
【表１５−１】
0005656634.tif 000035
【０２１７】
【表１５−２】
0005656634.tif 000036
【０２１８】
【表１５−３】
0005656634.tif 000037
からなる群から選択される。
【０２１９】
本発明の別の実施形態によれば、Ｇは、以下：
【表１６】
0005656634.tif 000038
からなる群から選択される。
【０２２０】
本発明の別の実施形態によれば、Ｇは、以下：
【表１７】
0005656634.tif 000039
からなる群から選択される。
【０２２１】
本発明の別の実施形態によれば、Ｇは、以下：
【表１８】
0005656634.tif 000040
からなる群から選択される。
【０２２２】
本発明の別の実施形態によれば、Ｅ、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３のうち任意のものは、独立して、−ＮＨ−である。
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１８ａおよびＲ１９ａの片方は−ＣＦ３であり、他方は−Ｈである。
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ−Ｈである。
本発明の別の実施形態によれば、Ｘは、ＳまたはＯ（例えばＳ）である。  本発明の別の実施形態によれば、Ｒ
１３はＨである。
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ−Ｈである。
本発明の別の実施形態によれば、ＸはＯであり、Ｒ１８ａおよびＲ１９ａの片方は−ＣＦ３であり、他方は−Ｈであり、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ−Ｈである。
【０２２３】
本発明の別の実施形態によれば、Ｗは、以下：
【表１９】
0005656634.tif 000041
からなる群から選択され、式中、Ｐ１は、５〜７員環であり、Ｐ１が縮合される芳香族環の２個の共有する炭素原子を含み、Ｐ１は、任意で、１〜３個のヘテロ原子を含有している。
本発明の別の実施形態によれば、Ｗは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピローリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、これらは、任意で置換されている。
【０２２４】
本発明の別の実施形態によれば、Ｗは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピローリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、これらは、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａおよびＲ１７ａのうち、１個以上で任意で置換されている。
【０２２５】
本発明の別の実施形態によれば、Ｗは、任意で置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態によれば、Ｗは、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａおよびＲ１７ａのうち、１個以上で任意で置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態によれば、Ｗは、ハロゲンと、アルケニルまたはアルキニルのいずれかとによって置換されている。
本発明の別の実施形態によれば、Ｗは、ハロゲンと、アルケニルまたはアルキニルのいずれかとによって置換されたフェニルである。
本発明の化合物の別の実施形態では、Ｑは、以下：
【表２０】
0005656634.tif 000042
【０２２６】
からなる群から選択され、式中、Ｐ１は、５〜７員環であり、Ｐ１が縮合される芳香族環の２個の共有する炭素原子を含み、Ｐ１は、任意で、１〜３個のヘテロ原子を含有している。
本発明の化合物の別の実施形態では、Ｑは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピローリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、これらは、１〜４個のＲ２０で任意で置換されている。
本発明の別の実施形態によれば、Ｑは、任意で置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態によれば、Ｑは、１個以上のＲ２０で任意で置換されたフェニルである。
【０２２７】
本発明の別の実施形態によれば、Ｑは、ハロゲンと、アルケニルまたはアルキニルのいずれかとによって置換されている。
本発明の別の実施形態によれば、Ｑは、ハロゲンと、アルケニルまたはアルキニルのいずれかとによって置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、両方ともＨであり、Ｒ１６ａは、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１７ａは、ハロゲン（例えばフッ素）である。
別の実施形態では、Ｌ３およびＬ４は、独立して、−ＣＨ−またはＮである。
本発明の別の実施形態では、Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２２８】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
Ｍは、
【化１０】
0005656634.tif 000043
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
【０２２９】
Ｇは、
【化１１】
0005656634.tif 000044
であり、Ｑは、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２３０】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６からなる群から選択されており（例えば、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６であり）、各ｊは、独立して０〜４（または１〜４、または１または２、または１）から選択される整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、ｉは２または３であり、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎＳＲ３７）からなる群から選択され、各ｎは、独立して０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）から選択される整数であり、Ｒ３７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２３１】
Ｍは、
【化１２】
0005656634.tif 000045
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
【０２３２】
Ｇは、
【化１３】
0005656634.tif 000046
であり、Ｑは、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２３３】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、フェニルまたはピリジニル（例えばピリジニル）であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
Ｍは、
【化１４】
0005656634.tif 000047
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
【０２３４】
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
Ｇは、
【化１５】
0005656634.tif 000048
であり、Ｑは、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２３５】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、フェニルまたはピリジニル（例えばピリジニル）であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６からなる群から選択されており（例えば、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６であり）、各ｊは、独立して０〜４（または１〜４、または１または２、または１）から選択される整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、ｉは２または３であり、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２３６】
Ｍは、
【化１６】
0005656634.tif 000049
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
【０２３７】
Ｇは、
【化１７】
0005656634.tif 000050
であり、Ｑは、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２３８】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
Ｍは、
【化１８】
0005656634.tif 000051
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
【０２３９】
Ｇは、
【化１９】
0005656634.tif 000052
であり、Ｑは、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２４０】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６からなる群から選択されており（例えば、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６であり）、各ｊは、独立して０〜４（または１〜４、または１または２、または１）から選択される整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、ｉは２または３であり、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２４１】
Ｍは、
【化２０】
0005656634.tif 000053
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
Ｇは、
【化２１】
0005656634.tif 000054
であり、Ｑは、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２４２】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、フェニルまたはピリジニル（例えばピリジニル）であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
Ｍは、
【化２２】
0005656634.tif 000055
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
【０２４３】
Ｇは、
【化２３】
0005656634.tif 000056
であり、Ｑは、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２４４】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、フェニルまたはピリジニル（例えばピリジニル）であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６からなる群から選択されており（例えば、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６であり）、各ｊは、独立して０〜４（または１〜４、または１または２、または１）から選択される整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、ｉは２または３であり、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２４５】
Ｍは、
【化２４】
0005656634.tif 000057
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
Ｇは、
【化２５】
0005656634.tif 000058
【化２６】
0005656634.tif 000059
であり、Ｑは、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２４６】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
Ｍは、
【化２７】
0005656634.tif 000060
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
【０２４７】
Ｇは、
【化２８】
0005656634.tif 000061
であり、Ｇの上述のフェニル基は、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２４８】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６からなる群から選択されており（例えば、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６であり）、各ｊは、独立して０〜４（または１〜４、または１または２、または１）から選択される整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、ｉは２または３であり、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２４９】
Ｍは、
【化２９】
0005656634.tif 000062
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
【０２５０】
Ｇは、
【化３０】
0005656634.tif 000063
であり、Ｇの上述のフェニル基は、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２５１】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、フェニルまたはピリジニル（例えばピリジニル）であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
Ｍは、
【化３１】
0005656634.tif 000064
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
【０２５２】
Ｇは、
【化３２】
0005656634.tif 000065
【化３３】
0005656634.tif 000066
であり、Ｇの上述のフェニル基は、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２５３】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、フェニルまたはピリジニル（例えばピリジニル）であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６からなる群から選択されており（例えば、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６であり）、各ｊは、独立して０〜４（または１〜４、または１または２、または１）から選択される整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、ｉは２または３であり、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２５４】
Ｍは、
【化３４】
0005656634.tif 000067
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
【０２５５】
Ｇは、
【化３５】
0005656634.tif 000068
であり、Ｇの上述のフェニル基は、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２５６】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択されており（例えば、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２５７】
Ｍは、
【化３６】
0005656634.tif 000069
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
【０２５８】
Ｇは、
【化３７】
0005656634.tif 000070
であり、Ｑは、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２５９】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、フェニルまたはピリジニル（例えばピリジニル）であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択されており（例えば、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２６０】
Ｍは、
【化３８】
0005656634.tif 000071
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
Ｇは、
【化３９】
0005656634.tif 000072
であり、Ｑは、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２６１】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択されており（例えば、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２６２】
Ｍは、
【化４０】
0005656634.tif 000073
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
Ｇは、
【化４１】
0005656634.tif 000074
であり、Ｑは、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２６３】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、フェニルまたはピリジニル（例えばピリジニル）であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択されており（例えば、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２６４】
Ｍは、
【化４２】
0005656634.tif 000075
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
Ｇは、
【化４３】
0005656634.tif 000076
であり、Ｑは、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２６５】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択されており（例えば、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２６６】
Ｍは、
【化４４】
0005656634.tif 000077
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
Ｇは、
【化４５】
0005656634.tif 000078
であり、Ｇの上述のフェニル基は、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
【０２６７】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、フェニルまたはピリジニル（例えばピリジニル）であり、これらはそれぞれ、１〜５個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１〜３個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されているか、または１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
各Ｒ３８は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−アリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−ＮＲ１３Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１３−ヘテロアリールＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群から選択されており（例えば、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３６が、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ３（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ３（５〜１０員ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎ３ＳＲ３７）からなる群から選択され、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
【０２６８】
Ｍは、
【化４６】
0005656634.tif 000079
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり（例えば−Ｏ−）、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり（例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され）、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されており、
Ｇは、
【化４７】
0005656634.tif 000080
であり、Ｇの上述のフェニル基は、０〜４個（または０〜２個、または１個）の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されており、各Ｒ２０は、例えば、ハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルまたは任意で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ａｒは、０〜４個のＲ２基（例えば、０〜４個のハロ）で任意で置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
【０２６９】
Ｍは、
【化４８】
0005656634.tif 000081
であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基で任意で置換されており、
Ｇは、
【化４９】
0005656634.tif 000082
であり、Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されている。
【０２７０】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、
Ｍは、
【化５０】
0005656634.tif 000083
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基で任意で置換されており、
Ｇは、
【化５１】
0005656634.tif 000084
であり、Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されている。
【０２７１】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、５員または６員のアリールまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、Ｒ３８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６であり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、−（ＣＨ２）ｎ−基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばＭｅ）で任意で置換されており、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７）であり、各ｎ３は、独立して０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）であり、
Ｍは、
【化５２】
0005656634.tif 000085
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基で任意で置換されており、
Ｇは、
【化５３】
0005656634.tif 000086
であり、Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されている。
【０２７２】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、イミダゾリル、ピリジニルまたはフェニルであり、これらはそれぞれ、１個または２個の独立して選択されるＲ３８基で任意で置換されており、Ｒ３８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６であり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、−（ＣＨ２）ｎ−基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばＭｅ）で任意で置換されており、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３Ａ４Ｒ３７（例えば−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７）であり、各ｎ３は、独立して０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）であり、
Ｍは、
【化５４】
0005656634.tif 000087
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基で任意で置換されており、
Ｇは、
【化５５】
0005656634.tif 000088
であり、Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されている。
【０２７３】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばＭｅ）および−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたイミダゾリルであり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化５６】
0005656634.tif 000089
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基で任意で置換されており、
Ｇは、
【化５７】
0005656634.tif 000090
であり、Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されている。
【０２７４】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、窒素原子上でＣ１〜Ｃ６アルキル（例えばＭｅ）で置換され、炭素原子上で−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたイミダゾリルであり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化５８】
0005656634.tif 000091
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基で任意で置換されており、
Ｇは、
【化５９】
0005656634.tif 000092
であり、Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されている。
【０２７５】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばＭｅ）および−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたイミダゾリルであり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化６０】
0005656634.tif 000093
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲン（例えば、１個のＦ）で置換されたフェニルであり、
Ｇは、
【化６１】
0005656634.tif 000094
であり、Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されている。
【０２７６】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばＭｅ）および−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたイミダゾリルであり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化６２】
0005656634.tif 000095
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲン（例えば、１個のＦ）で置換されたフェニルであり、
Ｇは、
【化６３】
0005656634.tif 000096
であり、
Ｒ１３はＨであり、
Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されている。
【０２７７】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばＭｅ）および−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたイミダゾリルであり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（例えばＭｅ）であり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化６４】
0005656634.tif 000097
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲン（例えば、１個のＦ）で置換されたフェニルであり、
Ｇは、
【化６５】
0005656634.tif 000098
であり、
Ｒ１３はＨであり、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれＨであるか、またはこれらが結合している炭素とともに、シクロプロピルを形成し、
Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換された、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはフェニルである。
【０２７８】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばＭｅ）および−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたイミダゾリルであり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（例えばＭｅ）であり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化６６】
0005656634.tif 000099
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲン（例えば、１個のＦ）で置換されたフェニルであり、
Ｇは、
【化６７】
0005656634.tif 000100
であり、
Ｒ１３はＨであり、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれＨであるか、またはこれらが結合している炭素とともに、シクロプロピルを形成し、
Ｑは、０〜２個の独立して選択されるＲ２０（例えば、ハロゲン（例えばＦ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３）で任意で置換された、シクロプロピル、イソオキサゾールまたはフェニルである。
【０２７９】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたピリジニルであり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化６８】
0005656634.tif 000101
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、６員アリールまたは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、０〜４個のＲ２基で任意で置換されており、
Ｇは、
【化６９】
0005656634.tif 000102
であり、Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されている。
【０２８０】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたピリジニルであり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化７０】
0005656634.tif 000103
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲン（例えば、１個のＦ）で置換されたフェニルであり、
Ｇは、
【化７１】
0005656634.tif 000104
であり、Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されている。
【０２８１】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたピリジニルであり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化７２】
0005656634.tif 000105
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲン（例えば、１個のＦ）で置換されたフェニルであり、
Ｇは、
【化７３】
0005656634.tif 000106
であり、例えば、
【化７４】
0005656634.tif 000107
であり、
Ｒ１３はＨであり、
Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換されている。
【０２８２】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたピリジニルであり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化７５】
0005656634.tif 000108
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲン（例えば、１個のＦ）で置換されたフェニルであり、
Ｇは、
【化７６】
0005656634.tif 000109
例えば、
【化７７】
0005656634.tif 000110
であり、
Ｒ１３はＨであり、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれＨであるか、またはこれらが結合している炭素とともに、シクロプロピルを形成し、
Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０で任意で置換された、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはフェニルである。
【０２８３】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたピリジニルであり、ｊは、０〜４（または１〜４、または１または２、または１）の整数であり、ｎは、０〜６（または２〜６、または２〜４、または１または２）の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６（または０〜４、または０〜２、または１または０、または０）の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはＭｅ）であり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化７８】
0005656634.tif 000111
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲン（例えば、１個のＦ）で置換されたフェニルであり、
Ｇは、
【化７９】
0005656634.tif 000112
、例えば、
【化８０】
0005656634.tif 000113
であり、
Ｒ１３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれＨであるか、またはこれらが結合している炭素とともに、シクロプロピルを形成し、
Ｑは、０〜２個の独立して選択されるＲ２０（例えば、ハロゲン（例えばＦ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＣＦ３）で任意で置換された、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジンまたはフェニルである。
【０２８４】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたテトラヒドロピリジンであり、ｊは、０〜４の整数であり、ｎは、０〜６の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化８１】
0005656634.tif 000114
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニルであり、
Ｇは、
【化８２】
0005656634.tif 000115
であり、
Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０（例えば、ハロゲン、−ＣＦ３または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で任意で置換された、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはフェニルである（例えば、シクロプロピル、フェニルまたはイソオキサゾール）。
【０２８５】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、窒素上で−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたテトラヒドロピリジンであり、ｊは、０〜４の整数であり、ｎは、０〜６の整数であり、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈであり、
Ｍは、
【化８３】
0005656634.tif 000116
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニルであり、
Ｇは、
【化８４】
0005656634.tif 000117
であり、
Ｑは、０〜４個の独立して選択されるＲ２０（例えば、ハロゲン、−ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ６アルキル）で任意で置換された、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはフェニルである（例えば、シクロプロピル、フェニルまたはイソオキサゾール）。
【０２８６】
本発明の別の実施形態では、Ｄは、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６で置換されたフェニルであり、ｊは、０〜４の整数であり、ｎは、０〜６の整数であり、−（ＣＨ２）ｎ−基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意で置換されており、Ｒ３６は、−（ＣＨ２）ｎ３ＯＲ３７であり、ｎ３は、０〜６の整数であり、Ｒ３７は、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｍは、
【化８５】
0005656634.tif 000118
であり、
Ｚは−Ｏ−であり、
Ａｒは、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニルであり、
Ｇは、
【化８６】
0005656634.tif 000119
であり、
Ｑは、０〜４個の独立して選択されるハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意で置換されたフェニルまたはイソオキサゾールであり、
Ｒ１３はＨであり、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれＨであるか、またはこれらが結合している炭素とともに、シクロプロピルを形成する。
【０２８７】
上の式を有する特定の化合物は、一般的に、以下のスキームによって調製することができる。上の式を有する化合物の互変異性体および溶媒和物（例えば、水和物）も、本発明の範囲に含まれる。溶媒和の方法は、一般的に当該技術分野で既知である。したがって、本発明の化合物は、遊離形態、水和物形態または塩形態であり得、以下のスキームによって例示される方法で得ることができる。
以下の実施例および調製例には、本発明の製造および使用の様式およびプロセスを記載しており、限定するものではなく、例示するものである。添付の特許請求の範囲で定義される本発明の精神および範囲に含まれる他の実施形態が存在し得ることを、理解するべきである。
【０２８８】
本発明の化合物の例としては、以下の実施形態に記載するものが挙げられる。化合物は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａのバージョン１０．０またはバージョン８．０．３を用いて命名されており、このソフトウエアは、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍ，１００  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１４０から入手可能であるか、またはここから得た。
【０２８９】
本明細書に記載のデータは、本発明のキナーゼ阻害剤の阻害効果を示すものである。このデータから、本発明の化合物が、キナーゼ活性、タンパク質チロシンキナーゼ活性、またはその他の実施形態（例えば、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達またはＨＧＦ受容体のシグナル伝達）を阻害するだけではなく、癌および腫瘍成長を含む増殖性疾患を治療する治療薬としても有用であることが、合理的に予想される。
（合成スキームおよび実験手順）
本発明の化合物は、当業者に既知の方法を利用した、以下に示す反応スキームまたは実施例によって調製することができる。これらのスキームを用い、本発明の化合物を製造するのに使用可能ないくつかの手順を説明する。当業者は、他の一般的な合成手順を使用してもよいことを理解するであろう。本発明の化合物は、市販の出発成分から調製することができる。当業者に周知の手順にしたがって、出発成分に対して任意の種類の置換を行い、本発明の化合物を得ることができる。
【０２９０】
（特定の実施例）
【化８７】
0005656634.tif 000120
【０２９１】
（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（４６））
ステップ１。５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３８）［Ｓｈａｆｉｅｅ  Ａ．，Ｒａｓｔｋａｒｙ  Ｎ．，Ｊｏｒｊａｎｉ  Ｍ．，Ｓｈａｆａｇｈｉ  Ｂ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，２，６９−７６］。
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（２．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、プロパン−１，３−ジオール（４．０１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）およびＣＳＡ（０．３０６ｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）を加え、発生する水を共沸除去しながら反応混合物を加熱して２４時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色油状物３８（２．５３ｇ、収率５７％）を得て、この物質は、放置すると固化し、黄色固体になった。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
ステップ２。５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３９）
３８（２９５ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（０．７７２ｍＬ、１．９２９ｍｍｏｌ、２．５Ｍ／ヘキサン）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。温度を−７８℃に維持しながら、ヨウ素（４４５ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に混合したものをゆっくりと滴下し、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３９（３０５ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
ステップ３。２−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４０）
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１）［Ｋｌｅｍｍ，Ｌ．Ｈ．；Ｌｏｕｒｉｓ，Ｊ．Ｎ．；Ｂｏｉｓｖｅｒｔ，Ｗ．；Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｃ．；Ｍｕｃｈｉｒｉ，Ｄ．Ｒ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２２，１９８５，１２４９−１２５２］（１１．７ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（３０．４６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、２．５Ｍ／ヘキサン）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ＺｎＣｌ２溶液（７６．１５ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２８７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、３９（５．８２ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液とともに加え、反応混合物をＮ２ガス雰囲気下、加熱して４時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水酸化アンモニウムおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質をＥｔ２Ｏで微粉化し、表題化合物４０（５．７９ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
ステップ４。２−（５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１）。
４０（５．９ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．５２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．３４６ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）をＰｈ２Ｏ（７ｍＬ）中で混合し、４時間で１８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液はＥｔＯＡｃ）で精製し、４１（２．５ｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
ステップ５。２−（５−（ジメトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４２）
４１（２．５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ＣＳＡ（１２７ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して５時間還流させた。次いで、室温まで冷却し、固体ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残った固体をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏで微粉化し、４２（１．８ｇ、収率７４％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
ステップ６。２−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（４３）
４２（１．８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液に希ＨＣｌ（２０ｍＬ、２Ｍ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、乾燥するまで濃縮した。残った固体をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏで微粉化し、４３（１．３ｇ、収率８１％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
ステップ７。Ｎ−（（２−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシエタンアミン（４４）
４３（１．３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁物に、室温で、２−メトキシエタンアミン（１．２２６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．９８ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．４６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。さらにＤＣＭを加えて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、４４（１．５ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく、粗物質を次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
ステップ８。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（４５）
４４（１．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（１．０７３ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ）で精製し、４５（１．３ｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
ステップ９。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（４６）
４５（１．１ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かし、この溶液に、塩化アンモニウム（２１１ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）および亜鉛（１．６１ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱し、２４時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＣＭと水とに分配し、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物４６（１．０４ｇ、収率１００％）を得て、これを粗製物のままでさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
【化８８】
0005656634.tif 000121
【０３０１】
（実施例１２）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミド（４８）
ステップ１０。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（４７）
【０３０２】
室温で、４６（３７５ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物に溶かし、この溶液に、室温でイソチオシアン酸フェニルアセチル（１８９ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃの勾配を有する溶出液）で精製し、４７（４００ｍｇ、８０％）を赤色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ１１。Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミド（４８）
４７（４００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（０．８７４ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、３５％ＭｅＯＨ水溶液から、９５％ＭｅＯＨ水溶液の線形勾配を有する溶出液、０．０５％ギ酸含有、操作時間６０分間）で精製し、４８を、ＴＦＡ塩、白色固体として得た（３０５ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
（実施例１３）  Ｎ
１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（４９）
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（４７ａ）
【０３０４】
４６（３３３ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、室温で３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロピオン酸（２２６ｍｇ、２当量、１．２６２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２４２ｍｇ、２当量、１．２６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液から、ＥｔＯＡｃの勾配を有する溶出液）で精製し、４７ａ（３５７ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２。Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（４９）
４７（３５７ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．７９９ｍＬ、２０当量、１０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、３５％ＭｅＯＨ水溶液から、９５％ＭｅＯＨ水溶液の線形勾配を有する溶出液、０．０５％ギ酸含有、操作時間６０分間）で精製し、４９を、ＴＦＡ塩、黄色固体として得た（２７０ｍｇ、収率８８％）。化合物４９の特性を表１に示す。
【０３０５】
（実施例１４）
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５０）
化合物４６（スキーム２）から出発し、３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン）酸の代わりに、３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロピオン酸［ＵＳ  ２００７／０００４６７５  Ａ−１］を用い、化合物４９と同様の方法で、表題化合物５０を得た。５０の特性を表１に示す。
【０３０６】
（実施例１５）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（５１）
化合物４６（スキーム２）から出発し、３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン）酸の代わりに、１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸［ＵＳ  ２００７／０００４６７５  Ａ−１］を用い、化合物４９と同様の方法で、表題化合物５１を得た。５１の特性を表１に示す。
【０３０７】
（実施例１６）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−カルボキサミド（５２）
化合物４６（スキーム２）から出発し、ＤＣＭ中、Ｈｕｎｉｇ塩基存在下、３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン）酸の代わりに、２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−カルボニルクロリド［ＵＳ  ２００７／０００４６７５  Ａ−１］を用い、化合物４９と同様の方法で、表題化合物５２を得た。５２の特性を表１に示す。
【０３０８】
【表２１】
0005656634.tif 000122
【０３０９】
【化８９】
0005656634.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル（２−メトキシエチル）カルバメート（８０）
【０３１０】
ステップ１。４−ブロモ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（７５）
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）、２−クロロエタノール（２．７ｍＬ、４０．８２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１０．７１ｇ、４０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６８ｍＬ）溶液に、０℃でＤＥＡＤ（６．４ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで処理し、得られた懸濁物を濾過した。濾液を集め、減圧下で濃縮して表題化合物７５を得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
ステップ２。２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）エタンアミン（７６）
２−メトキシエタンアミン（８．９ｍＬ、１０２．０６ｍｍｏｌ）および塩化物７５（７．１３ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、６０℃で５時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌでさらに抽出し、酸抽出物を集め、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした（ｐＨ約１１）。塩基性水溶液をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物７６（８．４４ｇ、９９％）を褐色泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
ステップ３。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル（２−メトキシエチル）カルバメート（７７）
７６（８．４４ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（８．９１ｇ、４０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６８ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーカラムに移し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で抽出し、表題化合物７７（４．２ｇ、３５％）を透明シロップ状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．０８（Ｍ＋１）。
【０３１３】
ステップ４。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メトキシエチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カルバメート（７８）
７７（３６９．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３２３．２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（３１２．３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．１ｍＬ）と混合し、窒素下で加熱し、一晩還流させた。ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製物７８（約１．０６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル（２−メトキシエチル）カルバメート（７９）
７８（３６９．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２４）［ＵＳ  ２００６／０２８７３４３  Ａ１］（４６６．６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１．９ｍＬ）中で混合し、窒素下で加熱し、一晩還流させた。ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ＥｔＯＡｃ、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ溶液で溶出）で精製し、表題化合物７９（２０３ｍｇ、３９％）を褐色シロップ状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．２（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
ステップ６。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル（２−メトキシエチル）カルバメート（８０）
ニトロ化合物７９から出発し、以下に説明する化合物１２６合成手順（スキーム６、ステップ４、実施例４９）にしたがって、表題化合物８０を収率１００％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．３（１００％）（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
（実施例２４）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミド（８１）
アミン８０（スキーム３）から出発し、化合物４８（実施例１２）と同様の方法で、表題化合物８１を得た。８１の特性を表２に示す。
【０３１７】
（実施例２５）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（８２）
アミン８０（スキーム３）から出発し、１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパン−カルボン酸を用い、化合物５１（実施例１５）と同様の方法で、表題化合物８２を得た。８２の特性を表２に示す。
【０３１８】
（実施例２６）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（８３）
アミン８０（スキーム３）から出発し、１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸を用い、化合物５１（実施例１５）と同様の方法で、表題化合物８３を得た。８３の特性を表２に示す。
【０３１９】
（実施例２７）
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（８４）
アミン８０（スキーム３）から出発し、３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロピオン酸を用い、化合物５０（実施例１４）と同様の方法で、表題化合物８４を得た。８４の特性を表２に示す。
【０３２０】
【表２２】
0005656634.tif 000124
【０３２１】
【表２３】
0005656634.tif 000125
【化９０】
0005656634.tif 000126
【０３２２】
（実施例３３）
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（３−（２−メトキシエチルアミノ）プロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（１０２）
【０３２３】
ステップ１。１−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（９８）
７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（８５）［ＵＳ  ２００７／０００４６７５  Ａ１］（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２３．４、１．６２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、塩化アクリロイル（１３１．３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物９８（１７２ｍｇ、収率１００％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．１（Ｍ＋１）。
【０３２４】
ステップ２。１−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（２−メトキシエチルアミノ）プロパン−１−オン（９９）
化合物９８（１７１．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（０．１４ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９８．１ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、酸性の水相に１Ｎ  ＮａＯＨを加えて塩基性にし（ｐＨ約１１）、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物９９（８９．０ｍｇ、収率４５％）をクリーム色泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．２（Ｍ＋１）。
【０３２５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル（２−メトキシエチル）カルバメート（１００）
化合物９９（８９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７７８ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４６．６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、シリカゲルカラムに入れ、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出させ、表題化合物１００（１０６ｍｇ、収率９９％）を赤色シロップ状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１．３（Ｍ＋１）。
【０３２６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル（２−メトキシエチル）カルバメート（１０１）
ニトロ化合物１００から出発し、以下に説明する化合物１２６合成手順と同じ手順（スキーム６、ステップ４）にしたがい、表題化合物１０１を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．３（Ｍ＋１）。
【０３２７】
ステップ５および６。Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（３−（２−メトキシエチルアミノ）プロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（１０２）
化合物８４と同様の方法で（実施例２７、表２）、表題化合物１０２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．６Ｈｚ，，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．９Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１．１Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．９Ｈ），２．８４（ｍ，１．１Ｈ），２．７４（ｍ，０．９Ｈ）（二塩酸塩と推定される）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６．３（Ｍ＋１）。
【０３２８】
【化９１】
0005656634.tif 000127
【０３２９】
（実施例３６）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−カルボキサミド（１１０）
【０３３０】
ステップ１。５−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フラン−２−カルボアルデヒド（１０７）
７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２４）［ＵＳ  ２００６／０２８７３４３  Ａ１］（５．００ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、スキーム４）］、５−ホルミル−２−フランボロン酸（２．１９ｇ，１５．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８．５３ｇ、８０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／エタノール／水混合物（６０ｍＬ／４０ｍＬ／４０ｍＬ）中で攪拌して懸濁させ、窒素を用いて１５分間脱気し、窒素下、６５℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。ケーキを水およびＡｃＯＥｔで順次洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物を水、飽和塩化アンモニウム溶液、水および塩水で順次洗浄し、濃縮した。残渣をケーキと合わせ、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液は、ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ：１０／９０から２０／９０、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ：５／９５）で精製し、次いでＡｃＯＥｔで微粉化し、アルデヒド１０７（３．８８６ｇ、収率８４％）を淡粘土色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
ステップ２。Ｎ−（（５−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−メトキシエタンアミン（１０８）
１０７（２．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（１．９５４ｇ、２６．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．５２ｇ、２６．０２ｍｍｏｌ）および酢酸（１．４９ｍＬ、２６．０２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン懸濁物を、窒素下室温で５日間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ８〜９）を注意深く加えて反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物１０８を黄色から橙色の粘着性油状物として得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
ステップ３および４。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フラン−２−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１０９）
化合物４５（スキーム１）および化合物１２６（スキーム６）と同様の手順にしたがって、１０８から、２ステップで表題化合物１０９を黄色粘着性泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
ステップ５および６。Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−カルボキサミド（１１０）
化合物５２の合成に使用する手順（実施例１６、表１）と同様の手順にしたがって、２ステップで表題化合物１１０をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
化合物４８（スキーム２、実施例１２）および化合物５１（表２）と同様の方法で、アミン１０９から２ステップで化合物１１１〜１１３（実施例３７〜３９）を調製した。化合物１１１〜１１３（実施例３７〜３９）の特性性を表３に示す。
【化９２】
0005656634.tif 000128
【０３３５】
【表２４】
0005656634.tif 000129
【表２５】
0005656634.tif 000130
【０３３６】
５−ブロモピコリンアルデヒド（Ｗａｎｇ  Ｘ．，Ｒａｂｂａｔ  Ｐ．，Ｏ’Ｓｈｅａ  Ｐ．，Ｔｉｌｌｙｅｒ  Ｒ．，Ｇｒａｂｏｖｓｋｉ  Ｅ．Ｊ．Ｊ．，Ｒｅｉｄｅｒ  Ｐ．Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，４３３５）および７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２４）［ＵＳ  ２００６／０２８７３４３  Ａ１］から出発し、スキーム５に示す手順と同様の合成手順にしたがって、化合物１１４〜１１５（実施例４０〜４１）を調製した。化合物１１４〜１１５（実施例４０〜４１）の特性を表４に示す。
【化９３】
0005656634.tif 000131
【０３３７】
【表２６】
0005656634.tif 000132
【０３３８】
【化９４】
0005656634.tif 000133
【０３３９】
（実施例４９）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−カルボキサミド（１２８）
ステップ１。６−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（１２３）
７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２４）［ＵＳ  ２００６／０２８７３４３  Ａ１］（６ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、６−ブロモピリジン−３−カルボアルデヒド（３．２２ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．５００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジスタンナン（３．２９ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２０時間加熱した。次いで、濃縮し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムに移し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０、９９／１、９８／２、９７／３）で溶出させ、表題化合物１２３（２．８６４ｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
ステップ２：Ｎ−（（６−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシエタンアミン（１２４）
１２３（７００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（１８５μＬ、１６０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中で混合し、室温で１０分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで、４〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて精製し、１２４（６７５ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１２５）
１２４（４７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および無水Ｂｏｃ（３３８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで、溶出液としてＥｔＯＡｃを用いて精製し、１２５（４４３ｍｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１２６）
１２５（４４３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／水＝２：１混合物（１０．５ｍＬ）に溶解し、この溶液を鉄粉末（３８０ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で１時間攪拌した。反応混合物をセライト栓で濾過し、濃縮して表題化合物１２６を得て、これをさらに精製することなく使用した（４４０ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
ステップ５。ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１２７）
１２６（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびｉｓｏ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１３３μＬ、９９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、０℃で３−オキソ−３−フェニルイミダゾリン−１−カルボニルクロリド（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機相を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで、０〜５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶液を溶出液として用いて精製し、１２７（６１ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
ステップ６。Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−カルボキサミド（１２８）
１２７（６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にＨＣｌガスを吹き込んだ。フラスコを密閉し、混合物を室温で３０時間攪拌した。生成した沈殿物を濾過によって集め、ＤＣＭで洗浄し、１２８（５２ｍｇ、収率８４％）を、三塩酸塩と推定されるものとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
【化９５】
0005656634.tif 000134
４−（２−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１３９）
【０３４６】
ステップ１。６−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（１３６）
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１）（４．０２ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液［Ｋｌｅｍｍ，Ｌ．Ｈ．；Ｌｏｕｒｉｓ，Ｊ．Ｎ．；Ｂｏｉｓｖｅｒｔ，Ｗ．；Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｃ．；Ｍｕｃｈｉｒｉ，Ｄ．Ｒ．；Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，２２，１９８５，１２４９−１２５２］を、アセトニトリル／ドライアイス浴中で−４０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（９．９５ｍＬ、２４．８８ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン）をシリンジで滴下した。暗色混合物を１５分間攪拌した。塩化亜鉛（２４．８８ｍＬ、２４．８８ｍｍｏｌ、１Ｍエーテル）をシリンジで加えた。混合物を０℃まで加温し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．０９５ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を加えた。暗色混合物を１０分間攪拌し、６−ブロモピリジン−３−カルボアルデヒド（４．４１ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで加熱すると、沈殿物をすぐに生成した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、２ｍＬ  ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止させ、一晩放置した。吸引濾過によって固体を単離し、少量のＴＨＦで洗浄し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との混合物に懸濁させ、吸引濾過で単離し、最後に酢酸（１００ｍＬ）で微粉化し、減圧下で乾燥し、表題化合物１３６（４．９５ｇ、収率７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
ステップ２。２−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３７）
１３６（２．６９ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２．１８４ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸（０．２２７ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付け、還流するまで加熱した。３時間後、混合物を冷却し、セライト濾過した（熱いままで）。濾液を水、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ＮａＯＨ（ａｑ）および塩水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１３７（２．７７ｇ、収率８９％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：２−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３８）
上述の化合物４１（スキーム１）の合成手順にしたがって、但し、化合物４０を化合物１３７に代え、表題化合物１３８を収率７２％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
ステップ４：４−（２−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１３９）
上述の化合物１２６（スキーム６）合成法にしたがって、但し、化合物１２５を化合物１３８に代え、表題化合物１３９を収率９５％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
【化９６】
0005656634.tif 000135
【０３５０】
（実施例５１）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１４２）
ステップ１。Ｎ−（４−（２−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１４０）
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、アニリン１３９（スキーム７）（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．４６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチルと水とに分配し、有機相を集め、水、１Ｍ  ＮａＯＨ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液は、２％メタノール／酢酸エチル）で精製し、１４０（０．２３ｇ、収率３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
ステップ２。Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−ホルミルピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１４１）
化合物１４０（０．２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、無色溶液を得た。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）で希釈し、加熱して２時間還流させた。次いで、冷却し、濃縮した。沈殿した生成物を吸引濾過で単離した。この湿った固体に少量のトルエン（５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、水を共沸させて除去した。残渣を減圧下で乾燥し、アルデヒド１４１（０．２１ｇ、収率１０３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
ステップ３：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１４２）
アルデヒド１４１（０．２０ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（０．１５８ｍＬ、１．８１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、無色溶液を得た。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３８４ｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。２−メトキシエチルアミン（０．１５８ｍＬ、１．８１０ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３８４ｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物をさらに２０時間攪拌した。次いで、濃縮し、水とジクロロメタンとに分配した。有機相を集め、Ｈ２Ｏ、１Ｍ  ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、４０〜９０％ＭｅＯＨ／水、３０分、約２０分間溶出させる）で精製し、凍結乾燥し、表題化合物１４２を得た。出発物質（５０ｍｇ）も単離した。
回収した出発物質を、上述の反応条件で、但し酢酸（５ｍＬ）中で、メトキシエチルアミン１ｍＬおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム０．０３０ｇを用いて再び処理した。５分間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を上述のようにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣで精製した。単離した生成物（表題化合物１４２）を、無色固体として上述の物質と合わせた（０．１３ｇ、収率５９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
【化９７】
0005656634.tif 000136
【０３５４】
ステップ１。Ｎ−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシエタンアミン（１４３）
６−ブロモピリジン−３−カルボアルデヒド（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、２−メトキシエチルアミン（２．８０ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７．９８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。この反応混合物に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えた。有機相を集め、水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３回）。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９５／５で溶出させて精製し、表題物質１４３（２．９５８ｇ、収率４５％）を褐色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１４４）
１４３（１３．０７２ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．８６ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／３、６／４、５／５で溶出させて精製し、表題化合物１４４（１６．１９６ｇ、収率８８％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
ステップ３。ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１４５）
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１）（８．８４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２０．８６ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、塩化亜鉛（５２．１ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）（１Ｍエーテル）を−７８℃で加え、反応混合物を室温まで加温した。１時間後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１．００４ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）および１４４（６ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）と混合したものを加え、混合物を加熱して１時間還流させた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／５、３／７、０／１０で溶出させて精製し、化合物１４５を得た（５．４１ｇ、収率７２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
ステップ４。ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１２６）
４−アミノ−２−フルオロフェノール（１．９３３ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０１７ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、塩化物１４５（６ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４５分間加熱した。混合物を冷却し、４０〜４５℃で水（２５０ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌した。沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し（３０ｍＬ×２回）、一晩乾燥した。粗固体をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で１時間微粉化し、表題化合物１２６（４．１８ｇ、収率５８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
ステップ５。ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１２６ａ）
４−アミノ−３−フルオロフェノールのＤＭＳＯ（１２ｍＬ）溶液に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８２４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、中間体１４５（２．４５１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１．５時間分間加熱した。混合物を冷却し、４０〜４５℃で水（５０ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加え、ＨＣｌを加えてｐＨを７に調整した。濾紙で濾過することによって固体を除去し、二相に分離した。有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９９／１、９８／２、９５／５で溶出させて精製し、中間体１２６ａを得た（０．９５２ｇ、収率３２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
【化９８】
0005656634.tif 000137
【０３６０】
（実施例５２）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１４６）
アニリン１２６（０．５８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、０．４３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）と混合し、これに１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
【０３６１】
次いで、酢酸エチルと水とに分配し、有機相を水、１Ｍ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、表題化合物１４６を得た（０．６０ｇ、収率７４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．３０（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
ステップ２。Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１４７）
化合物１４６（０．５９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）と混合し、これにＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。この溶液を１８時間攪拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンと１Ｍ  ＮａＯＨとに分配し、濾過し、不溶性物質を除去した。有機相を集め、１Ｍ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して表題化合物１４７を得た（０．３５ｇ、収率６９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
【化９９】
0005656634.tif 000138
【０３６４】
（実施例５３）
１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレア
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（２−フルオロ−４−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）フェノキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１４８）
トリホスゲン（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、カルバミルクロリド懸濁物を得た。この懸濁液の半分量を、アニリン１２６溶液（０．２６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。混合物を加熱して２時間還流させ、冷却した。次いで、水、１Ｍ  ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣から、シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）によって１４８を得た（０．２８ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
ステップ２：１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレア（１４９）
化合物１４８（０．２７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）と混合し、これにＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。この溶液を１８時間攪拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンと１Ｍ  ＮａＯＨとに分配し、濾過して不溶性物質を除去した。有機相を集め、１Ｍ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで微粉化し、表題化合物１４９を得た（０．１０ｇ、収率４５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．６７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
【化１００】
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【０３６７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェネチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１５６）
ステップ１：２−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド（１５１）
３−ヨードフェニル酢酸（１．１２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．７５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、２−メトキシエチルアミン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を集め、１Ｍ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、純粋な１５１（１．２３ｇ、８９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２および３。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヨードフェネチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１５３）
【０３６８】
ＴｉＣｌ４（ジクロロメタン中１Ｍ、７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えると、暗青色溶液が得られた。この溶液に、アミド１５１（１．２２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７０ｍＬ）溶液を加え、得られた暗色混合物を２０時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンとＮＨ４ＯＨ（ａｑ）とに分配し、濾過した。濾液を分離し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、アミン１５２の粗製物を得た。この物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、表題化合物１５３を得た（０．９５ｇ、収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０３６９】
ステップ４。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メトキシエチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）カルバメート（１５４）
化合物１５３（０．９５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＮ２流で脱気し、還流下で３時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下でトルエンを除去した。残渣を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を集め、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して表題化合物１５４を得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ５。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェネチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１５５）
【０３７０】
ヨードチエノピリジン２４（スキーム４）（０．８９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびボロネート１５４（２．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解した。フッ化セシウム（０．９６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．６０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を水（各５ｍｌ）に溶解し、反応混合物に加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１８時間還流させ、冷却した。混合物を酢酸エチルと水とに分配し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、表題化合物１５５（０．４４ｇ、収率３７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
ステップ６。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェネチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１５６）
ニトロ化合物１５５（０．４４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および亜鉛粉（０．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）と混合し、これに塩化アンモニウム（０．０７５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）と混合したものを加えた。得られた混合物を加熱して２時間還流させ、冷却し、セライト濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、表題化合物１５６を得た（０．３６ｇ、収率８８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
【化１０１】
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【０３７３】
（実施例５５）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（１５７）
ステップ１および２。Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（１５７）
１５６（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１：１無水エタノール／トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ｐ−フルオロフェニルアセチルイソチオシアネート（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１：１無水エタノール／トルエン（５ｍＬ）と混合したものを加え、反応物を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、中間体であるＢｏｃ保護された生成物［スキーム中には示されていない］を白色固体として得た。この中間体をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、室温で６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ−１８カラム、３５〜８５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯ２Ｈ、３０分、線形勾配を有する溶出液）で精製し、凍結乾燥して表題化合物１５７を得た（０．１００ｇ、収率５０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）（ギ酸塩と推定される）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３３．２（Ｍ＋Ｈ）。  
【０３７４】
（実施例５６）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１５９）
【０３７５】
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（７−（２−フルオロ−４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェネチル（２−メトキシエチル）カルバメート（１５８）
アニリン１５６（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）と混合し、これに１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、酢酸エチルと水とに分配し、有機相を集め、水、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、表題化合物１５８を得た（０．１４ｇ、収率６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
ステップ２。Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１５９）
化合物１５８（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、室温で６時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ−１８カラム、３５〜８５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯ２Ｈ、３０分、線形勾配を有する溶出液）で精製し、凍結乾燥して表題化合物１５９を得た（０．０８０ｇ、収率６５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）；２．８４−２．７８（ｍ，４Ｈ）；２．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．４８−１．４６（ｍ，４Ｈ）（ギ酸塩と推定される）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
【表２７】
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【０３７８】
【表２８】
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【０３７９】
【表２９】
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【０３８０】
【表３０】
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【０３８１】
【表３１】
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【０３８２】
【表３２】
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【０３８３】
【表３３】
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【０３８４】
【表３４】
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【０３８５】
【表３５】
0005656634.tif 000149
【０３８６】
【表３６】
0005656634.tif 000150
【０３８７】
【表３７】
0005656634.tif 000151
【０３８８】
【表３８】
0005656634.tif 000152
【０３８９】
【表３９】
0005656634.tif 000153
【０３９０】
【表４０】
0005656634.tif 000154
【０３９１】
【表４１】
0005656634.tif 000155
【０３９２】
【表４２】
0005656634.tif 000156
【０３９３】
【表４３】
0005656634.tif 000157
【０３９４】
【表４４】
0005656634.tif 000158
【０３９５】
【表４５】
0005656634.tif 000159
【０３９６】
【表４６】
0005656634.tif 000160
【０３９７】
【表４７】
0005656634.tif 000161
【０３９８】
【表４８】
0005656634.tif 000162
【０３９９】
【表４９】
0005656634.tif 000163
【０４００】
【表５０】
0005656634.tif 000164
【０４０１】
【表５１】
0005656634.tif 000165
【０４０２】
【表５２】
0005656634.tif 000166
【０４０３】
【表５３】
0005656634.tif 000167
【０４０４】
【表５４】
0005656634.tif 000168
【０４０５】
【表５５】
0005656634.tif 000169
【０４０６】
【表５６】
0005656634.tif 000170
【０４０７】
【表５７】
0005656634.tif 000171
【０４０８】
【表５８】
0005656634.tif 000172
【０４０９】
【表５９】
0005656634.tif 000173
【０４１０】
【表６０】
0005656634.tif 000174
【０４１１】
【表６１】
0005656634.tif 000175
【０４１２】
【表６２】
0005656634.tif 000176
【０４１３】
【表６３】
0005656634.tif 000177
【０４１４】
【表６４】
0005656634.tif 000178
【０４１５】
【表６５】
0005656634.tif 000179
【０４１６】
【表６６】
0005656634.tif 000180
【０４１７】
【表６７】
0005656634.tif 000181
【０４１８】
【表６８】
0005656634.tif 000182
【０４１９】
【表６９】
0005656634.tif 000183
【０４２０】
【表７０】
0005656634.tif 000184
【０４２１】
【化１０２】
0005656634.tif 000185
（実施例１７９）
１−シクロプロピル−３−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ウレア（２８７）
２８６（１５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、化合物４７または４７ａ、スキーム２と同様の方法で得た）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（３７．９ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＴＥＡ（３．３ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、０．１４当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．０８９ｍｇ、０．０４当量、９．３１Ｍ）を加え、反応混合物を加熱して３日間還流させた。３日後に反応を停止させ（完結していない）、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶液）で精製し、表題化合物２８７（２１ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。化合物２８７の特性を表６に示す。
【０４２２】
【化１０３】
0005656634.tif 000186
（実施例１８０）
（１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ウレア（２８９））
【０４２３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（２−フルオロ−４−ウレイドフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（２８８）
化合物１２６（３．０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１３．６ｍＬ）溶液に、０℃で、シアン酸ナトリウム（０．７４３ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、２当量）の水（５．２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えると、反応混合物は懸濁物になった。３０分後、固体を濾過によって集め、生成物のケーキを水で洗浄し（２０ｍＬ×２回）、減圧下で乾燥し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１  Ｆｌａｓｈ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０の勾配を有する溶出液）で精製し、２８８を白色固体として得た（２．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
ステップ２：１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ウレア（２８９）
化合物２８８（０．３３ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１．６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５３ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１  Ｆｌａｓｈ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５／５／０．１〜９／１／０．２の勾配を有する溶出液）で精製し、２８９を白色固体として得た（０．２５６ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、収率９４％）。化合物２８９の特性を表６に示す。
【０４２５】
【化１０４】
0005656634.tif 000187
（実施例１９１）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド（３０３）
【０４２６】
ステップ１。１−フェニルイミダゾリジン−２−チオン（３０１）
Ｎ−フェニルエチレンジアミン（３ｍＬ、２３．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４．５１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＣＭを加え、溶液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物３０１を得た（１．４５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、収率３５．３％）。ｍ／ｚ：１７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル（６−（７−（２−フルオロ−４−（３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル（２−メトキシエチル）カルバメート（３０２）
１２６（スキーム６または９）（０．２００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８１ｍＬ）溶液に、ジホスゲン（０．０２３ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を激しく２時間攪拌した。１−フェニルイミダゾリジン−２−チオン（３０１、０．１０２ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（０．０４６ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃで懸濁させ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５．０ｃｍ  ＩＤ；勾配：８０％ＭｅＯＨ水溶液から９５％ＭｅＯＨ水溶液、６０分）で精製し、表題化合物３０２（０．０６８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率２４．５％）をクリーム状固体として得た。ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）＋７２９．４（１００％）。
【０４２８】
ステップ２。Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド（３０３）
３０２（０．０９３ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０００ｍＬ）懸濁物にＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物３０３（０．０７１４ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。
【０４２９】
【表７１】
0005656634.tif 000188
本発明の他の化合物を表７に示す。
【０４３０】
【表７２】
0005656634.tif 000189
【０４３１】
【表７３−１】
0005656634.tif 000190
【０４３２】
【表７３−２】
0005656634.tif 000191
【０４３３】
本発明の他の化合物を表８に示す。
【表７４】
0005656634.tif 000192
【０４３４】
【表７５】
0005656634.tif 000193
【０４３５】
【表７６】
0005656634.tif 000194
【０４３６】
【表７７】
0005656634.tif 000195
【０４３７】
【表７８】
0005656634.tif 000196
【０４３８】
【表７９】
0005656634.tif 000197
【０４３９】
【表８０】
0005656634.tif 000198
【０４４０】
【表８１】
0005656634.tif 000199
本発明の他の化合物を表９に示す。
【０４４１】
【表８２】
0005656634.tif 000200
【０４４２】
【表８３】
0005656634.tif 000201
【０４４３】
【表８４】
0005656634.tif 000202
【０４４４】
【表８５】
0005656634.tif 000203
【０４４５】
【表８６】
0005656634.tif 000204
【０４４６】
【表８７】
0005656634.tif 000205
【０４４７】
【表８８】
0005656634.tif 000206
【０４４８】
【表８９】
0005656634.tif 000207
【０４４９】
【表９０】
0005656634.tif 000208
【０４５０】
【表９１】
0005656634.tif 000209
【０４５１】
本発明の他の化合物を表１０に示す。
【表９２】
0005656634.tif 000210
【０４５２】
【表９３】
0005656634.tif 000211
本発明の他の化合物を表１１に示す。
【０４５３】
【表９４】
0005656634.tif 000212
【０４５４】
【表９５】
0005656634.tif 000213
【０４５５】
【表９６】
0005656634.tif 000214
【０４５６】
【表９７】
0005656634.tif 000215
【０４５７】
【表９８】
0005656634.tif 000216
【０４５８】
【表９９】
0005656634.tif 000217
【０４５９】
【表１００】
0005656634.tif 000218
【０４６０】
【表１０１】
0005656634.tif 000219
【０４６１】
【表１０２】
0005656634.tif 000220
【０４６２】
【表１０３】
0005656634.tif 000221
本発明の他の化合物を表１２に示す。
【０４６３】
【表１０４−１】
0005656634.tif 000222
【０４６４】
【表１０４−２】
0005656634.tif 000223
本発明の他の化合物を表１３に示す。
【０４６５】
【表１０５】
0005656634.tif 000224
【０４６６】
【表１０６】
0005656634.tif 000225
【０４６７】
【表１０７】
0005656634.tif 000226
【０４６８】
【表１０８】
0005656634.tif 000227
【０４６９】
（医薬組成物）
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、当該技術分野で周知の任意の方法によって配合され得、任意の経路（限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮の、局所、経鼻、気管または直腸内が挙げられる）で投与するように調製することができる。特定の実施形態では、本発明の組成物は、病院で静脈投与される。特定の他の実施形態では、例えば、経口経路で投与され得る。
担体の性質は、投与経路によって変わる。本明細書で使用されるとき、用語「医薬的に許容される」は、細胞、細胞培養物、組織または臓器のような生体系に適合性を有し、活性成分の生体活性を妨害しない、毒性のない物質を意味する。したがって、本発明の組成物は、阻害剤に加え、希釈剤、賦形剤、塩、バッファ、安定化剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の物質を含有し得る。医薬的に許容される処方物の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。
【０４７０】
本明細書で使用されるとき、用語「医薬的に許容される塩」は、上述の特定された化合物の望ましい生体活性を保持しており、望ましくない毒性による影響が最小限であるか、全くない塩を指す。このような塩の例としては、限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）を用いて生成する塩、および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモイン酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびポリガラクトウロン酸）を用いて生成する塩が挙げられる。この化合物は、当業者に既知の医薬的に許容される四級塩として投与されてもよく、具体的には、式−−ＮＲ＋Ｚ−−の四級アンモニウム塩（Ｒは、水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚは、対イオンであり、これには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩又はカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、けい皮酸塩、マンデロ酸塩（ｍａｎｎｄｅｌｏａｔｅ）、ベンジロン酸塩（ｂｅｎｚｙｌｏａｔｅ）及びジフェニル酢酸塩などのイオン）が含まれる。
【０４７１】
治療される患者に深刻な毒作用をもたらすことなく、治療的に有効な量を患者に輸送するに十分な量で、活性化合物は、医薬的に許容される担体または希釈剤中に含まれる。医薬的に許容される誘導体の有効用量範囲は、由来する親化合物の重量を元に算出することができる。誘導体がそのままで活性を示す場合には、有効用量は、誘導体の重量を使用して上述の手段と同様に、または当業者に既知の他の手段により算出することができる。
（ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達の阻害）
別の実施形態では、本発明は、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達を阻害することが望ましい細胞と、本発明のＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達阻害剤およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達阻害剤とを接触させるステップを含む、細胞においてＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体のシグナル伝達およびＨＧＦ受容体のシグナル伝達を阻害するため、生体プロセスにおいて、ＶＥＧＦおよびＨＧＦの役割をｉｎ  ｖｉｔｒｏで調べる研究ツールとして有用である。この実施形態の一実施形態では、この方法によって、接触した細胞の細胞増殖を阻害する。
【０４７２】
（アッセイの実施例）
（ｃ−ｍｅｔおよびＶＥＧＦの活性阻害）
以下のプロトコルを使用し、本発明の化合物をアッセイする。
（アッセイの実施例１）
受容体型チロシンキナーゼのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ（ｃ−Ｍｅｔ／ＨＧＦ受容体およびＶＥＧＦ受容体ＫＤＲ）
これらの試験は、化合物が、組み換えヒトｃ−Ｍｅｔ／ＨＧＦ受容体の酵素活性およびＶＥＧＦ受容体の酵素活性を阻害する性質を測定する。
ｃ−Ｍｅｔまたはｃ−Ｍｅｔ  ＩＣの細胞内領域に対応する１．３ｋｂ  ｃＤＮＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＰ０００２３６−１  アミノ酸１０７８〜１３３７）を、この酵素のヒスチジンタグ化態様を製造するために、ｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ２Ａベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ部位でクローン化する。この構築物を使用し、Ｂａｃ−Ｎ−ＢｌｕｅＴＭシステムを用い、製造業者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の指示にしたがって組み換えバキュロウイルスを作成する。
【０４７３】
組み換えバキュロウイルス構築物に感染すると、Ｈｉ−５細胞（Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ  Ｎｉ）でｃ−Ｍｅｔ  ＩＣタンパク質が発現する。簡潔に述べると、Ｈｉ−５細胞を、懸濁物中で成長させ、血清を含まない培地（ゲンタマイシンを追加したＳｆ９００  ＩＩ）中に細胞密度約２×１０６細胞／ｍｌで維持し、これをロータリーシェーカーで１２０ｒｐｍで撹拌しながら、２７℃で、上述のウイルスに感染の多重度（ＭＯＩ）０．２で７２時間感染させる。３９８ｇで１５分間遠心分離処理し、感染した細胞を集める。精製を行うまでの間、細胞のペレットを−８０℃で凍結させておく。
【０４７４】
細胞抽出および精製で記載するすべてのステップは、４℃で行う。Ｃ−Ｍｅｔ  ＩＣ組み換えバキュロウイルスに感染したＨｉ−５細胞を凍結させたペレットを解凍し、バッファＡ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ  ８．０）、１０％グリセロール，１μｇ／ｍｌ  ペプスタチン、２μｇ／ｍｌ  アプロチニンおよびロイペプチン、５０μｇ／ｍｌ  ＰＭＳＦ、５０μｇ／ｍｌ  ＴＬＣＫおよび１０μＭ  Ｅ６４、０．５ｍＭ  ＤＴＴおよび１ｍＭ  レバミソール）を細胞１ｇあたり３ｍｌ使用し、穏やかに再び懸濁させる。懸濁物を、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーで均質にした後、２２５００ｇ、４℃で３０分遠心分離処理する。上澄み（細胞抽出物）を、ｃ−Ｍｅｔ  ＩＣ精製の出発物質として使用する。
【０４７５】
０．０５Ｍ  ＮａＣｌを追加したバッファＢ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０％グリセロール）で平衡状態にしたＱｓｅｐｈａｒｏｓｅＦＦカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に、上澄みを置く。１０カラム容積（ＣＶ）平衡バッファで洗浄した後、結合したタンパク質を、０．０５Ｍ  ＮａＣｌ−バッファＢ溶液から１Ｍ  ＮａＣｌ−バッファＢまでの塩線形勾配を有する５ＣＶの溶液で溶出させる。典型的には、選択されたフラクションの伝導度は６．５〜３７ｍＳ／ｃｍとなる。このＱｓｅｐｈａｒｏｓｅ溶出物は、ＮａＣｌ濃度が０．３３Ｍであると予想され、ＮａＣｌ濃度を０．５Ｍに高めるために、５Ｍ  ＮａＣｌ溶液を追加し、最終イミダゾール濃度を１５ｍＭにするために、５Ｍ  イミダゾール（ｐＨ８．０）溶液を追加する。この物質を、１５ｍＭ  イミダゾールを追加したバッファＣ（５０ｍＭ  ＮａＰＯ４（ｐＨ８．０）、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール）で平衡化したＨｉｓＴｒａｐアフィニティカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に入れる。１０ＣＶの平衡バッファで洗浄した後、８ＣＶのバッファＣ＋４０ｍＭ  イミダゾールで洗浄し、結合したタンパク質を、線形勾配（１５から５００ｍＭ）を有する８ＣＶのイミダゾール−バッファＣ溶液で溶出させる。このクロマトグラフィーのステップから、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づいて、Ｃ−Ｍｅｔ  ＩＣを多く含むフラクションを集めておく。この酵素を集めたものを、ＰＤ−１０カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて、バッファをバッファＤ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、１０％  グリセロールおよび２ｍＭ  β−メルカプトエタノール）に対して交換する。Ｃ−Ｍｅｔ  ＩＣタンパク質調製物の最終濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌであり、純度は約８０％である。精製したｃ−Ｍｅｔ  ＩＣタンパク質のストックに、ＢＳＡを１ｍｇ／ｍｌで追加し、等分し、酵素アッセイで使用するまで−８０℃で凍結させておく。
【０４７６】
ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲの場合、ＶＥＧＦＲ２またはＫＤＲの触媒領域に対応する１．６−ｋｂ  ｃＤＮＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＡＦ０３５１２１  アミノ酸８０６〜１３５６）を、この酵素のＧＳＴタグ化態様を製造するために、ｐＤＥＳＴ２０  ＧａｔｅｗａｙベクターのＰｓｔ  Ｉ部位でクローン化する。この構築物を使用し、Ｂａｃ−ｔｏ−ＢａｃＴＭシステムを用い、製造業者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の指示にしたがって組み換えバキュロウイルスを作成する。
【０４７７】
組み換えバキュロウイルス構築物に感染すると、Ｓｆ９細胞（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）でＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２８０６−１３５６タンパク質が発現する。簡潔に述べると、Ｓｆ９細胞を、懸濁物中で成長させ、血清を含まない培地（ゲンタマイシンを追加したＳｆ９００  ＩＩ）中に細胞密度約２×１０６細胞／ｍｌで維持し、これをロータリーシェーカーで１２０ｒｐｍで撹拌しながら、２７℃で、上述のウイルスに感染の多重度（ＭＯＩ）０．１で７２時間感染させる。３９８ｇで１５分間遠心分離処理し、感染した細胞を集める。精製を行うまでの間、細胞のペレットを−８０℃で凍結させておく。
【０４７８】
細胞抽出および精製で記載するすべてのステップは、４℃で行う。ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２８０６−１３５６組み換えバキュロウイルスに感染したＳｆ９細胞を凍結させたペレットを解凍し、バッファＡ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ  ８．０）、１０％グリセロール，１μｇ／ｍｌ  ペプスタチン、２μｇ／ｍｌ  アプロチニンおよびロイペプチン、５０μｇ／ｍｌ  ＰＭＳＦ、５０μｇ／ｍｌ  ＴＬＣＫおよび１０μＭ  Ｅ６４、０．５ｍＭ  ＤＴＴおよび１ｍＭ  レバミソール）を細胞１ｇあたり３ｍｌ使用し、穏やかに再び懸濁させる。懸濁物を、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーで均質にし、均質物に１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を加えた後、２２５００ｇ、４℃で３０分遠心分離処理する。上澄み（細胞抽出物）を、ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２８０６−１３５６精製の出発物質として使用する。
【０４７９】
ＰＢＳ（ｐＨ７．３）で平衡状態にしたＧＳＴ寒天カラム（Ｓｉｇｍａ）に、上澄みを置く。ＰＢＳ（ｐＨ７．３）＋１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で４カラム容積（ＣＶ）の洗浄をして、バッファＢ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、２０％グリセロールおよび１００ｍＭ  ＮａＣｌ）で４ＣＶ洗浄し、結合したタンパク質を、５ｍＭ  ＤＴＴおよび１５ｍＭグルタチオンを追加したバッファＢ溶液５ＣＶで溶出させる。このクロマトグラフィーのステップから、Ｕ．Ｖ．での痕跡に基づいて、ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２８０６−１３５６を多く含むフラクション（すなわち、高いＯ．Ｄ．２８０を有するフラクション）を集めておく。ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２８０６−１３５６タンパク質調製物の最終濃度は、約０．７ｍｇ／ｍｌであり、純度は約７０％である。精製したＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２８０６−１３５６タンパク質のストックを等分し、酵素アッセイで使用するまで−８０℃で凍結させておく。
【０４８０】
ｃ−Ｍｅｔ／ＨＧＦ受容体およびＶＥＧＦＲ／ＫＤＲの阻害を、ＤＥＬＦＩＡＴＭアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定する。基質であるポリ（Ｇｌｕ４，Ｔｙｒ）を、黒色の高結合性ポリスチレン９６ウェルプレートに固定する。コーティングされたプレートを洗浄し、４℃で保存する。アッセイ中、ポリプロピレン９６ウェルプレート中、氷上で４分間、酵素を阻害剤およびＭｇ−ＡＴＰであらかじめインキュベートしておき、コーティングされたプレートに移す。その後、キナーゼ反応を３０℃で１０〜３０分間行う。このアッセイでのＡＴＰ濃度は、Ｃ−Ｍｅｔの場合１０ｕＭ（Ｋｍの５倍）であり、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲの場合０．６ｕＭ（Ｋｍの２倍）である。酵素濃度は、２５ｎＭ（Ｃ−Ｍｅｔ）または５ｎＭ（ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ）である。インキュベート後、キナーゼ反応をＥＤＴＡで停止させ、プレートを洗浄する。ユーロピウム標識された抗−ホスホＭｏＡｂとともにインキュベートすることによって、リン酸化生成物を検出する。プレートを洗浄した後、Ｇｅｍｉｎｉ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）での時間分解蛍光によって、結合したＭｏＡｂを検出する。所定の濃度範囲で化合物を評価し、ＩＣ５０（酵素活性を５０％阻害する化合物濃度）を決定する。結果を表２のＢ列およびＣ列に示す。
【０４８１】
（アッセイの実施例２）
ＭＫＮ４５細胞における、ｃ−Ｍｅｔリン酸化の阻害
以下のアッセイを使用し、ｃ−Ｍｅｔリン酸化の阻害を決定する。
ｃ−Ｍｅｔ受容体は、上皮由来の腫瘍から得た多くの癌細胞株で発現する。ＭＫＮ４５胃癌細胞で、ｃ−Ｍｅｔ遺伝子は増幅し、この受容体を数倍過剰発現させ、構造的に活性化させる。このため、ＨＧＦを加えたことによる刺激とは独立して、構造的に高レベルのＥＲＫ１／２も、この細胞で検出される（Ｓｍｏｌｅｎ  ＧＡ，Ｓｏｒｄｅｌｌａ  Ｒ，Ｍｕｉｒ  Ｂ，Ｍｏｈａｐａｔｒａｇ、Ｂａｒｍｅｔｔｌｅｒ  Ａ，Ａｒｃｈｉｂａｌｄ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＥＴ  ｍａｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ａ  ｓｕｂｓｅｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＨＡ−６６５７５２．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ２００６）。本願発明者らは、これらの細胞において、ｃ−Ｍｅｔリン酸化を調べる高感度の方法を開発した。前の世代のｃ−Ｍｅｔ阻害剤を用いた以前の試験で、本願発明者らは、ｃ−ＭＥＴの自己触媒チロシン残基（Ｔｙｒ  Ｙ１２３０−３４−３５）の活性化に対する抗体を用いて、ｃ−Ｍｅｔリン酸化阻害のＩＣ５０が、新規ＥＬＩＳＡでの試みと、標準的なウェスタンブロット手順とで同じであることを確かめた。
【０４８２】
細胞の処理：ＭＫＮ４５細胞を、３×１０４細胞／ウェルの密度で、１０％  ＦＢＳを追加したＲＰＭＩ培地の入った９６ウェルのウェルに接種する。ＨＡ−ＴＰＲ−ＲＯＮを発現する２９３Ｔ（クローン１８）細胞を、密度３×１０４細胞／ウェルで、１０％  ＦＢＳを追加したＤＭＥＭ培地の入った９６ウェルのウェルに接種する。細胞を４８時間成長させた後、目的の化合物で処理する。ウェルを３ッ組にし、所定量の阻害剤を培地に加える。３時間処理した後、培地を吸引し、５０μＬ／ウェル低張性溶解バッファ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩、２００μＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  フッ化ナトリウム、１０μｇ／ｍＬ  ロイペプチン、１０μｇ／ｍＬ  アプロチニン／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ  ペプスタチンおよび５０μｇ／ｍＬ  Ｎａ−ｐ−トシル−Ｌ−リジンクロロメチルケトン塩酸塩を加えたもの）中で凍結−解凍サイクルを１回行うことによって、細胞を溶解させる。
【０４８３】
リン酸化したｃ−ＭｅｔをＥＬＩＳＡによって直接検出：処理プレートのウェルから得た溶解サンプル（５μＬ）を、白色の高結合性ポリスチレン９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に入った結合バッファ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ）８０μＬに移す。４℃で一晩インキュベートしてタンパク質を結合させた後、溶解物を吸引し、５％  ＢＳＡを追加したＴＢＳＴを用い、ウェルを３７℃で１時間ブロックする。５％  ＢＳＡを追加したＴＢＳＴで１／１５０００に希釈した一次抗体である抗−ホスホ−チロシン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，４Ｇ１０）とともに、プレートを室温で１時間インキュベートする。プレート洗浄機（ＳｋａｎＷａｓｈｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｓｅｓ）でプレートを３回洗浄し、５％  ＢＳＡを追加したＴＢＳＴで１／１５０００に希釈したレポーター抗体である抗−ウサギ−西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）とともに、プレートを室温で１時間インキュベートする。プレート洗浄機でプレートを３回洗浄し、化学発光基質溶液（ＥＣＬ，Ｒｏｃｈｅ）とともにインキュベートする。発光シグナルをＰｏｌａｒ  Ｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ  ａｐｐａｒａｔｕｓ（ＢＭＧ  ＬａｂＴｅｃｈ）で捕捉する。
３ッ組のサンプルの平均値を用い、４パラメータフィットモデルを用い、ＩＣ５０曲線を作成する。この曲線は、例えば、ＧｒａＦｉｔ  ５．０ソフトウェアを用いて算出する。アッセイを標準化するために、それぞれの実験の試験プレートには内部標準が含まれている。結果を表２のＦ列に示す。
【０４８４】
（アッセイの実施例３）
ｃ−ＭＥＴ依存性の運動の阻害
リガンドＨＧＦによってｃ−Ｍｅｔ受容体が活性化すると、細胞の運動制御に関与するシグナル伝達経路を誘発する。前立腺癌細胞ＤＵ１４５は、高濃度のｃ−Ｍｅｔ受容体を発現し、細胞散乱による細胞アッセイにおいて、ＨＧＦに応答することが示されている（Ｍｉｕｒａ  Ｈ，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  Ｋ，Ｔｓｕｊｉｍｕｒａ  Ａ，Ｍａｔｓｕｍｉｙａ  Ｋ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｋ，Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｎ  Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｅｌｌ−ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＵ１４５  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００１；５８（６）：１０６４−９）。Ａ５４９細胞は、高濃度のｃ−Ｍｅｔを発現し、細胞を用いた創傷治癒アッセイにおいて、ＨＧＦを用いて刺激すると運動性を示すことがわかっている肺癌細胞である（Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｔ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｋ，Ｋｉｒｉｔｏｓｈｉ  Ａ，Ｔａｎｏ  Ｙ，Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｔ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｂｙ  ｔｕｍｏｒ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｆｆｅｃｔｓ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ−ｓｔｒｏｍａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９７；５７（１５）：３３０５−１３）。
【０４８５】
ＤＵ１４５における分散アッセイ。すでに記載されているように、ＤＵ１４５前立腺癌細胞について、所定の改変を行い、分散アッセイを行う（Ｍｉｕｒａ  Ｈ，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  Ｋ，Ｔｓｕｊｉｍｕｒａ  Ａ，Ｍａｔｓｕｍｉｙａ  Ｋ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｋ，Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｎ  Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｅｌｌ−ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＵ１４５  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００１；５８（６）：１０６４−９）。簡潔に述べると、ＤＵ１４５細胞（ＡＴＣＣ）を、７×１０３細胞／ウェルの密度で、１０％  ＦＢＳを追加したＭＥＭ培地の入った２４ウェルプレートに接種し、４８時間培養し、小さくまとまった細胞のコロニーを形成させる。次いで、阻害剤を所定範囲の量（０．０００３２〜１０ｕＭ）で３時間加える。次いで、ＨＧＦ（ヒトＨＧＦ遺伝子を過剰発現する２９３Ｔ細胞から得た馴化培地の形態）を加えることによって細胞を刺激し、移動させ、さらに２４時間培養を続ける。ＩＣ５０値は、分散の際に阻害効果を生じる最後の量であると定義される。標準化するために、ＤＵ１４５分散アッセイのそれぞれの試験プレート全てで、対照試験を行う。結果を表２のＥ列に示す。
【０４８６】
Ａ５４９細胞における、創傷治癒アッセイ。１０％  ＦＢＳを追加したＤＭＥＭ低グルコース培地を２４ウェルに入れ、この培地に、Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ）を、７．５×１０４細胞／ウェルの密度で接種し、密集状態になるまで成長させた（４８時間）。この培地に、阻害剤を所定範囲の量（０．０００３２〜１０ｕＭ）で３時間加え、この時点で、Ｐ１０００ピペットチップで細胞を擦ることによって、裂け目を入れる。次いで、ＨＧＦ（ヒトＨＧＦ遺伝子を過剰発現する２９３Ｔ細胞から得た馴化培地の形態）を加えることによって細胞を刺激し、移動させ、さらに２４時間培養を続ける。ＩＣ５０値は、裂け目が閉じるのを２５％より多く阻害する最後の量であると定義される。標準化するために、全ての各アッセイプレートごとに、対照試験を行う。結果を表２のＤ列に示す。
（生物学的アッセイの結果）
上述のアッセイで測定した、本発明のいくつかの化合物の活性を表２に示す。表中、「ａ」は、２５０ｎＭ未満の濃度で阻害活性があることを示し、「ｂ」は、２５０ｎＭ以上で、５００ｎＭ未満の濃度で阻害活性があることを示し、「ｃ」は、５００ｎＭ以上で、１０００ｎＭ未満の濃度で阻害活性があることを示し、「ｄ」は、１０００ｎＭ以上で阻害活性があることを示す。
【０４８７】
【表１０９】
0005656634.tif 000228
【０４８８】
【表１１０】
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【０４８９】
【表１１１】
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【０４９０】
【表１１２】
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【０４９１】
【表１１３】
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【０４９２】
【表１１４】
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【０４９３】
【表１１５】
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【０４９４】
【表１１６】
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【０４９５】
【表１１７】
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【０４９６】
【表１１８】
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【０４９７】
【表１１９】
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【０４９８】
【表１２０】
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【０４９９】
【表１２１】
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【０５００】
【表１２２】
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【０５０１】
【表１２３】
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【０５０２】
【表１２４】
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【０５０３】
（アッセイの実施例４）
ｉｎ  ｖｉｖｏ固体腫瘍疾患モデル
この試験は、化合物の固形腫瘍増殖を阻害する能力を測定するものである。
１×１０６細胞／マウスのＵ８７、Ａ４３１またはＳＫＬＭＳを皮下注射することによって、メスの無胸腺ＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｉｎｃ．）の脇腹に腫瘍異種移植片を定着させる。定着させた後、ヌードマウス宿主で、腫瘍を皮下で連続的に継代する。この宿主動物から得た腫瘍フラグメントを、その後に行う化合物評価実験で使用する。化合物評価実験のために、体重約２０ｇのメスヌードマウスに、ドナー腫瘍から約３０ｍｇの腫瘍フラグメントを外科的に皮下移植する。腫瘍の大きさが約１００ｍｍ３になったら（移植してから約７〜１０日後）、動物を無作為に治療群と対照群に分ける。それぞれの群には、６〜８匹の腫瘍を有するマウスが含まれており、それぞれ耳にタグが付けられており、実験中は、個別に経過を監視する。
【０５０４】
マウスを計量し、カリパスを用い、１日目から腫瘍の測定を始め、週に３回測定する。これらの腫瘍測定値を、周知の式（Ｌ＋Ｗ／４）３  ４／３πによって、腫瘍容積に変換する。対照の腫瘍が約１５００ｍｍ３になったら実験を終了する。このモデルで、化合物で治療した群の平均腫瘍容積の変化／対照群（治療をしていないか、またはビヒクルで処置）の平均腫瘍容積の変化  ×  １００（ΔＴ／ΔＣ）を１００から引き、それぞれの試験化合物について、腫瘍成長阻害率（％ＴＧＩ）を得る。腫瘍の容積に加え、３週間目まで、動物の体重を週に２回監視する。結果を表３に示す。表中、「Ａ」は、腫瘍成長阻害率が２５％未満であることを示し、「Ｂ」は、腫瘍成長阻害率が２５％以上、５０％未満であることを示し、「Ｃ」は、腫瘍成長阻害率が５０％以上、７５％未満であることを示し、「Ｄ」は、腫瘍成長阻害率が７５％以上であることを示す。
表３。ＰＥＧ  ４００／０．１Ｎ  ＨＣｌ塩水（４０／６０）をビヒクルとして用い、１日に１回、選択した化合物を経口投与した場合の、ｉｎ  ｖｉｖｏでの効力
【０５０５】
【表１２５】
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【０５０６】
【表１２６】
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【０５０７】
【表１２７】
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【０５０８】
【表１２８】
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【０５０９】
【表１２９】
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【０５１０】
【表１３０】
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【０５１１】
【表１３１】
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【０５１２】
（アッセイの実施例５）
ｉｎ  ｖｉｖｏ脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）モデル
この試験は、化合物のＣＮＶの進行を阻害する能力を測定するものである。ＣＮＶは、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）患者において、重篤な失明を引き起こす主因である。
この試験では、オスのＢｒｏｗｎ−Ｎｏｒｗａｙラット（Ｊａｐａｎ  Ｃｌｅａ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用した。
ペントバルビタールをラットの腹腔内に注射し、麻酔し、０．５％  トロピカミドおよび０．５％  塩酸フェニレフリンを用い、右の瞳孔を広げた。Ｇｒｅｅｎ  ｌａｓｅｒ  Ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｏｒ（Ｎｉｄｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｊａｐａｎ）のスリットランプデリバリーシステムを用い、網膜の血管の間を６箇所レーザで焼き、ＨｅａｌｏｎＴＭ（ＡＭＯ  Ｉｎｃ）を用いた顕微鏡スライドガラスをコンタクトレンズとして使用した。レーザの出力は、０．１秒間で１００ｍＷまたは２００ｍＷであり、スポット直径は１００μｍであった。レーザで焼いている間に、泡の発生がみられた。この現象は、ＣＮＶ発生にとって重要なＢｒｕｃｈ膜の破壊の指標である。
【０５１３】
レーザ照射の後（０日目）、ラットを、ＳＡＳソフトウェア（ＳＡＳ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｊａｐａｎ，Ｒ８．１）を用いて体重の基づいて群に分けた。動物を麻酔した後、右の瞳孔を広げ（上述のように）、１日目および／または３日目および／または７日目に、動物の右眼に、化合物またはビヒクルを、３０および／または１００ｎｍｏｌ／眼の量で硝子体内注射した（５または１０μＬ／眼）。注射前に、化合物をＣＢＳ、ＰＢＳ、または他の適切なビヒクルに溶解または懸濁させた。
１０日目に、動物をエーテルで麻酔し、高分子量のフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）−デキストラン（ＳＩＧＭＡ、２×１０６ＭＷ）を尾の静脈から注射した（２０ｍｇ／ラット）。ＦＩＴＣ−デキストランを注射して約３０分後、動物をエーテルまたは二酸化炭素で安楽死させ、眼を取り出し、１０％ホルマリン中性バッファ溶液で固定化した。固定化して１時間経過後、眼球から角膜、水晶体および網膜を除去することによって、ＲＰＥ−脈絡膜−強膜の平坦な面を得た。この平坦な面を、顕微鏡用スライド上で５０％  グリセロールにのせ、レーザで焼いた部分を蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、励起フィルタ：４６５〜４９５ｎｍ、吸収フィルタ：５１５〜５５５ｎｍ）で撮影した。Ｓｃｉｏｎ画像を用い、写真で過剰に蛍光を発している部分を測定することによって、ＣＮＶ領域を得た。
【０５１４】
６箇所の火傷の平均ＣＮＶ領域を、ＣＮＶ領域の個々の値として使用し、化合物治療群の平均ＣＮＶ領域を、ビヒクル治療群の平均ＣＮＶ領域と比較した。本発明のいくつかの化合物の結果を表４に示し、結果は、ＣＮＶ進行阻害率（％）として示した（「Ａ」は、３０％以上の阻害率を示し、「Ｂ」は、１０％以上、３０％未満の阻害率を示す）。
【０５１５】
【表１３２】
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