(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムであって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源と、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器と、
少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信し、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、少なくとも２０対１の信号対雑音比で計算し、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すように構成されたプロセッサとを備えており、
時間依存性の出力電流が、ベースライン電流と、雑音電流と、心拍に対応する時間依存性かつ周期性の電流との関数であり、
計算された減衰度が、少なくとも部分的に、生体サンプルの同じ対象領域からの光の強さによって生成された時間依存性の出力電流の対数の標準偏差にもとづいている、システム。
【請求項２】
生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムであって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源と、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器と、
少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信し、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、少なくとも２０対１の信号対雑音比で計算し、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すように構成されたプロセッサとを備えており、
時間依存性の出力電流が、ベースライン電流と、雑音電流と、心拍に対応する時間依存性かつ周期性の電流との関数であり、
計算された減衰度が、少なくとも部分的に、生体サンプルの同じ対象領域からの光の強さによって生成された時間依存性の出力電流の対数の標準偏差の近似にもとづいている、システム。
【請求項３】
生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムであって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源と、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器と、
少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信し、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、少なくとも２０対１の信号対雑音比で計算し、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すように構成されたプロセッサとを備えており、
プロセッサは、
比例定数によって除算された時間依存性の出力電流の対数の標準偏差の関数
【数１】
0005676432.tif 000044
としてプロセッサによって計算される時間に対するサンプル内の血液に起因する光の吸収の変化のピークツーバリーの高さを計算するようにさらに構成されており、
Ａ（ｔ）が、時間の関数としてのサンプル内の血液に起因する光の吸収の変化であり、ΔＡが、１心拍の時間期間におけるＡ（ｔ）のプロットのピークツーバリーの高さであり、ＩＤ（ｔ）が、時間依存性の検出器電流であり、ｌｏｇＩＤ（ｔ）が、時間依存性の検出器電流の対数であり、ｋが、比例定数であり、σ［Ａ（ｔ）］が、Ａ（ｔ）の標準偏差であり、σ［ｌｏｇＩＤ（ｔ）］が、ｌｏｇＩＤ（ｔ）の標準偏差を表わしている、システム。
【請求項４】
生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムであって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源と、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器と、
少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信し、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、正規化係数によって計算し、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すように構成されたプロセッサとを備え、
プロセッサは、生体サンプルの同じ対象領域からの光の強さによって生成された時間依存性の出力電流の対数の標準偏差を使用して正規化係数を計算するように構成されている、システム。
【請求項５】
プロセッサが、複数の波長（λｉがｉ番目の波長を表わす）における正規化係数Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）を、検出器の時間依存性の出力信号ＩＤ（λｉ，ｔ）にもとづいて、
【数２】
0005676432.tif 000045
と計算するように構成され、
ここで、σ［ｌｏｇＩＤ（λｉ，ｔ）］が、検出器の時間依存性の出力信号ＩＤ（λｉ，ｔ）の対数の標準偏差であり、ｔが、時間であり、Ｃが、血糖の濃度であり、Ｔが、生体サンプルの温度であり、Ｎが、使用される波長の総数である、請求項４に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項６】
プロセッサが、血糖レベルＣｏｐｔｉｃａｌを、
【数３】
0005676432.tif 000046
に従って計算するように構成され、
ここで、Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）が、正規化係数であり、αｉ（Ｔ）が、波長λｉに対応する温度依存性の回帰係数であり、Ｎが、使用される波長の数である、請求項５に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項７】
プロセッサは、温度依存性の回帰係数αｉ（Ｔ）の値を、部分最小二乗回帰を使用して抽出するように構成されている、請求項６に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項８】
プロセッサが、血糖レベルＣｏｐｔｉｃａｌを、温度に依存しない回帰係数にもとづいて、
【数４】
0005676432.tif 000047
に従って計算するように構成され、
ここで、Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）が、正規化係数であり、ｂｉが、サンプルの温度に依存しない回帰係数であり、ηが、サンプルの温度についての回帰係数であり、Ｃが、血糖濃度であり、Ｔが、生体サンプルの温度であり、Ｎが、使用される波長の数である、請求項５に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項９】
プロセッサは、サンプルの温度に依存しない回帰係数ｂｉおよびサンプル温度についての回帰係数ηの値を、部分最小二乗回帰を使用して抽出するように構成されている、請求項８に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項１０】
生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムであって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源と、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器と、
少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信し、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、比係数によって計算し、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すように構成されたプロセッサとを備え、
プロセッサは、生体サンプルの同じ対象領域からの光の強さによって生成された時間依存性の出力電流の対数の標準偏差を使用して比係数を計算するように構成されている、システム。
【請求項１１】
プロセッサが、複数の波長（λｉがｉ番目の波長を表わし、λｊがｊ番目の波長を表わす）における比係数Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）を、
【数５】
0005676432.tif 000048
に従って計算するように構成され、
ここで、Ｃが、血糖濃度であり、Ｔが、生体サンプルの温度であり、ＩＤ（λｉ，ｔ）が、時間依存性の出力電流であり、σ［ｌｏｇＩＤ（λｉ，ｔ）］が、時間依存性の出力電流の対数の標準偏差であり、ｔが、時間である、請求項１０に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項１２】
プロセッサが、血糖レベルＣｏｐｔｉｃａｌを、光学的測定、Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）、および波長λｉに対応する温度依存性の回帰係数であるｆｉ（Ｔ）にもとづいて、
【数６】
0005676432.tif 000049
に従って計算するように構成されている、請求項１１に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項１３】
プロセッサは、波長λｉに対応する温度依存性の回帰係数ｆｉ（Ｔ）の値を、部分最小二乗回帰を使用して抽出するように構成されている、請求項１２に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項１４】
プロセッサが、血糖レベルＣｏｐｔｉｃａｌを、温度に依存しない回帰係数ｈｉ、生体サンプルの温度Ｔについての回帰係数β、およびＮ個の波長についての比係数Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）にもとづいて、
【数７】
0005676432.tif 000050
に従って計算するように構成されている、請求項１１に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項１５】
プロセッサは、温度に依存しない回帰係数ｈｉおよび生体サンプルの温度Ｔについての回帰係数βの値を、部分最小二乗回帰を使用して抽出するように構成されている、請求項１４に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項１６】
生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムであって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源と、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器と、
少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信し、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を計算し、少なくとも１つの光検出器の温度依存性の検出器応答によって引き起こされる不確定性の影響を除去し、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すように構成されたプロセッサとを備え、
プロセッサは、生体サンプルの同じ対象領域からの光の強さによって生成された時間依存性の出力電流の対数の標準偏差を計算することによって、少なくとも１つの光検出器の温度依存性の検出器応答によって引き起こされる不確定性の影響を除去するように構成されている、システム。
【請求項１７】
プロセッサは、検出器の時間依存性の出力電流信号ＩＤ（λｉ，ｔ）および検出器の時間依存性の強さの信号Ｐ（λｉ，ｔ）にもとづいて、以下の式
【数８】
0005676432.tif 000051
を計算することによって、少なくとも１つの光検出器の温度によって引き起こされる不確定性の影響を除去するように構成され、
ここで、λｉが、ｉ番目の波長を表わしており、ｌｏｇＩＤ（λｉ，ｔ）が、検出器の時間依存性の出力電流信号の対数であり、ｌｏｇＰ（λｉ，ｔ）が、該当の検出器によって受光される時間依存性の光の強さの対数である、請求項１６に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項１８】
生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムであって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源と、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器と、
少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信し、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を計算し、少なくとも１つの光検出器の温度依存性の検出器応答によって引き起こされる不確定性の影響を除去し、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すように構成されたプロセッサとを備え、
少なくとも１つの光検出器が、フィードバック抵抗器を有する前置増幅器を含む、システム。
【請求項１９】
プロセッサは、プロセッサで時間依存性の電圧信号の対数の標準偏差を計算することによって、フィードバック抵抗器を有する前置増幅器を含む少なくとも１つの光検出器の温度依存性の検出器応答によって引き起こされる不確定性の影響を除去するように構成されている、請求項１８に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項２０】
プロセッサが、正規化係数Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）を、時間の関数としての前置増幅器の出力電圧Ｖｉ（ｔ）および標準偏差σにもとづいて、
【数９】
0005676432.tif 000052
に従って計算するように構成されている、請求項１８に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項２１】
プロセッサが、比係数Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）を、時間の関数としての前置増幅器の出力電圧Ｖｉ（ｔ）および標準偏差σにもとづいて、
【数１０】
0005676432.tif 000053
に従って計算するように構成されている、請求項１８に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項２２】
デジタル化された電圧出力を有するアナログ−デジタル変換器をさらに備えている、請求項１８に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項２３】
プロセッサが、正規化係数Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）を、アナログ−デジタル変換器の電圧出力Δ（ＡＤＣ）ｉにもとづいて、
【数１１】
0005676432.tif 000054
に従って計算するように構成されており、
ここで、σは標準偏差である、請求項２２に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項２４】
プロセッサが、比係数Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）を、アナログ−デジタル変換器の電圧出力Δ（ＡＤＣ）ｉにもとづいて、
【数１２】
0005676432.tif 000055
に従って計算するように構成されており、
ここで、σは標準偏差である、請求項２２に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステム。
【請求項２５】
生体サンプル内のグルコースを検出するための方法であって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源を利用するステップと、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器を利用するステップと、
プロセッサによって、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信するステップと、
受信した出力信号にもとづいて、
対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、少なくとも２０対１の信号対雑音比で計算するステップと、
プロセッサによって、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すステップとを含み、
対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を計算するステップが、少なくとも部分的に、生体サンプルの同じ対象領域からの光の強さによって生成された時間依存性の出力電流の対数の標準偏差にもとづく、方法。
【請求項２６】
生体サンプル内のグルコースを検出するための方法であって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源を利用するステップと、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器を利用するステップと、
プロセッサによって、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信するステップと、
受信した出力信号にもとづいて、
対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、少なくとも２０対１の信号対雑音比で計算するステップと、
プロセッサによって、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すステップと、
比例定数によって除算された時間依存性の出力電流の対数の標準偏差の関数である時間に対するサンプル内の血液に起因する光の吸収の変化のピークツーバリーの高さ
【数１３】
0005676432.tif 000056
をプロセッサによって計算するステップとを含んでおり、
ここで、Ａ（ｔ）が、時間の関数としてのサンプル内の血液に起因する光の吸収の変化であり、ΔＡが、１心拍の時間期間におけるＡ（ｔ）のプロットのピークツーバリーの高さであり、ＩＤ（ｔ）が、時間依存性の検出器電流であり、ｌｏｇＩＤ（ｔ）が、時間依存性の検出器電流の対数であり、ｋが、比例定数であり、σ［Ａ（ｔ）］が、Ａ（ｔ）の標準偏差であり、σ［ｌｏｇＩＤ（ｔ）］が、ｌｏｇＩＤ（ｔ）の標準偏差を表わしている、方法。
【請求項２７】
生体サンプル内のグルコースを検出するための方法であって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源を利用するステップと、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器を利用するステップと、
プロセッサによって、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信するステップと、
受信した出力信号にもとづいて、
生体サンプルの同じ対象領域からの光の強さによって生成された時間依存性の出力電流の対数の標準偏差を使用して正規化係数を計算するステップと、
プロセッサによって、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、正規化係数によって計算するステップと、
プロセッサによって、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すステップとを含んでいる、方法。
【請求項２８】
プロセッサによって、複数の波長（λｉがｉ番目の波長を表わす）における正規化係数Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）を、検出器の時間依存性の出力信号ＩＤ（λｉ，ｔ）にもとづいて、
【数１４】
0005676432.tif 000057
と計算するステップをさらに含んでおり、
ここで、σ［ｌｏｇＩＤ（λｉ，ｔ）］が、検出器の時間依存性の出力信号ＩＤ（λｉ，ｔ）の対数の標準偏差であり、ｔが、時間であり、Ｃが、血糖の濃度であり、Ｔが、生体サンプルの温度であり、Ｎが、使用される波長の総数である、請求項２７に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項２９】
プロセッサによって、血糖レベルＣｏｐｔｉｃａｌを、
【数１５】
0005676432.tif 000058
に従って計算するステップをさらに含んでおり、
ここで、Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）が、正規化係数であり、αｉ（Ｔ）が、波長λｉに対応する温度依存性の回帰係数であり、Ｎが、使用される波長の数である、請求項２８に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項３０】
温度依存性の回帰係数αｉ（Ｔ）の値を、プロセッサによって部分最小二乗回帰を利用して抽出するステップをさらに含んでいる、請求項２９に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項３１】
プロセッサによって、血糖レベルＣｏｐｔｉｃａｌを、温度に依存しない回帰係数にもとづいて、
【数１６】
0005676432.tif 000059
に従って計算するステップをさらに含んでおり、
ここで、Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）が、正規化係数であり、ｂｉが、サンプルの温度に依存しない回帰係数であり、ηが、サンプルの温度についての回帰係数であり、Ｃが、血糖濃度であり、Ｔが、生体サンプルの温度であり、Ｎが、使用される波長の数である、請求項２８に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項３２】
サンプルの温度に依存しない回帰係数ｂｉおよびサンプル温度ηについての回帰係数の値を、プロセッサによって部分最小二乗回帰を利用して抽出するステップをさらに含んでいる、請求項３１に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項３３】
生体サンプル内のグルコースを検出するための方法であって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源を利用するステップと、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器を利用するステップと、
プロセッサによって、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信するステップと、
生体サンプルの同じ対象領域からの光の強さによって生成された時間依存性の出力電流の対数の標準偏差を使用して比係数を計算するステップと、
プロセッサによって、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、比係数によって計算するステップと、
プロセッサによって、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すステップとを含んでいる、方法。
【請求項３４】
プロセッサによって、複数の波長における比係数Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）を、
【数１７】
0005676432.tif 000060
に従って計算するステップをさらに含んでおり、
ここで、λｉがｉ番目の波長を表わし、λｊがｊ番目の波長を表わし、Ｃが、血糖濃度であり、Ｔが、生体サンプルの温度であり、ＩＤ（λｉ，ｔ）が、時間依存性の出力電流であり、σ［ｌｏｇＩＤ（λｉ，ｔ）］が、時間依存性の出力電流の対数の標準偏差であり、ｔが、時間である、請求項３３に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項３５】
プロセッサによって、血糖レベルＣｏｐｔｉｃａｌを、光学的測定、Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）、および波長λｉに対応する温度依存性の回帰係数であるｆｉ（Ｔ）にもとづいて、
【数１８】
0005676432.tif 000061
に従って計算するステップをさらに含んでいる、請求項３４に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項３６】
波長λｉに対応する温度依存性の回帰係数の値ｆｉ（Ｔ）を、プロセッサによって部分最小二乗回帰を利用して抽出するステップをさらに含んでいる、請求項３５に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項３７】
プロセッサによって、血糖レベルＣｏｐｔｉｃａｌを、温度に依存しない回帰係数ｈｉ、生体サンプルの温度Ｔについての回帰係数β、およびＮ個の波長についての比係数Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）にもとづいて、
【数１９】
0005676432.tif 000062
に従って計算するステップをさらに含んでいる、請求項３４に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項３８】
温度に依存しない回帰係数ｈｉおよび生体サンプルの温度Ｔについての回帰係数βの値を、プロセッサによって部分最小二乗回帰を利用して抽出するステップをさらに含んでいる、請求項３７に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項３９】
生体サンプル内のグルコースを検出するための方法であって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源を利用するステップと、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器を利用するステップと、
プロセッサによって、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信するステップと、
受信した出力信号にもとづいて、
プロセッサによって、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を比係数によって計算するステップと、
生体サンプルの同じ対象領域からの光の強さによって生成された時間依存性の出力電流の対数の標準偏差を計算することによって、プロセッサによって、少なくとも１つの光検出器の温度依存性の検出器応答によって引き起こされる不確定性の影響を除去するステップと、
プロセッサによって計算された減衰度にもとづいて、プロセッサによって、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すステップとを含んでいる、方法。
【請求項４０】
少なくとも１つの光検出器が、フィードバック抵抗器を有する前置増幅器を含む、請求項３９に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項４１】
プロセッサを利用して、正規化係数Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）または比係数Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）の少なくとも一方を計算するステップをさらに含んでおり、
正規化係数Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）は、時間の関数としての前置増幅器の出力電圧Ｖｉ（ｔ）および標準偏差σにもとづいて、
【数２０】
0005676432.tif 000063
に従って計算され、
比係数Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）は、時間の関数としての前置増幅器の出力電圧Ｖｉ（ｔ）および標準偏差σにもとづいて、
【数２１】
0005676432.tif 000064
に従って計算される、請求項４０に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項４２】
デジタル化された電圧出力を有するアナログ−デジタル変換器を利用するステップをさらに含んでいる、請求項４０に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項４３】
プロセッサを利用して、正規化係数Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）または比係数Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）の少なくとも一方を計算するステップをさらに含んでおり、
正規化係数Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）は、アナログ−デジタル変換器の電圧出力Δ（ＡＤＣ）ｉにもとづいて、
【数２２】
0005676432.tif 000065
に従って計算され、ここで、σは標準偏差であり、
比係数Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）は、アナログ−デジタル変換器の電圧出力Δ（ＡＤＣ）ｉにもとづいて、
【数２３】
0005676432.tif 000066
に従って計算され、ここで、σは標準偏差である、請求項４２に記載の生体サンプル内のグルコースを検出するための方法。
【請求項４４】
生体サンプル内のグルコースを検出するための方法であって、
サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源を利用するステップと、
少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器を利用するステップと、
プロセッサによって、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信するステップと、
受信した出力信号にもとづいて、
対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、少なくとも２０対１の信号対雑音比で計算するステップと、
プロセッサによって、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すステップとを含み、
対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を計算するステップは、少なくとも部分的に、時間依存性の出力電流の対数の標準偏差の近似にもとづいている、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００８年５月２２日付の米国特許仮出願第６１／０５５，３０３号の優先権を主張し、この米国特許仮出願の開示が、参照により本明細書に組み込まれる。さらに本特許出願は、２００８年８月１５日付の米国特許仮出願第６１／０８９，１５２号の優先権を主張し、この米国特許仮出願の開示が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、放置されると、時間とともに神経、血管、眼、腎臓、および心臓などといった体の組織の多くを深刻に痛めることになる慢性疾患である。国立糖尿病消化器病腎臓病研究所（ＮＩＤＤＫ）は、２００７年に米国において２３６０万人の人々、すなわち人口の７．８％が、糖尿病を抱えていたと推定している。世界的には、世界保健機構（ＷＨＯ）が、１億８０００万人を超える人々が糖尿病を抱えており、その数が２０３０年までに３億６６００万人（米国においては３０３０万人）へと増加すると予想している。ＷＨＯによれば、１１０万人の人々が、２００５年に糖尿病が原因で亡くなったと推定される。ＷＨＯは、糖尿病による死者が、２００６年から２０１５年の間で全体として５０％超の増加を示し、中流上層の所得の国々においては８０％超の増加を示すと予想している。
【０００３】
個人および社会全体にとって、糖尿病に起因する経済的な負担も多大である。米国糖尿病協会によれば、糖尿病の年間の総経済コストは、２００７年に米国において１７４０億米ドルに上ったと推定されている。これは、２００２年からの４２０億米ドルの増加である。この３２％の増加は、金額が毎年８０億米ドル超も上昇したことを意味している。
【０００４】
糖尿病の処置の不可欠の要素は、糖尿病患者による自宅環境での血糖濃度の自己監視（ＳＭＢＧ）である。血糖レベルを頻繁に検査することによって、糖尿病患者は、長期的な負の健康への影響を抑制および防止し続けるために、薬物、食生活、および運動をより良好に管理することができる。実際、１，４４１名の糖尿病患者を数年にわたって追跡調査した「糖尿病の抑制および合併症についての試験（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ（ＤＣＣＴ））」において、毎日の複数回の血糖検査を伴う徹底的な抑制プログラムに従った者については、標準的な治療群と比べて、糖尿病性眼疾患を発症した者がわずかに４分の１であり、腎臓病を発症した者が半分であり、神経疾患を来した者が３分の１であり、これら３つの合併症の初期状態をすでに呈していた者で、症状をさらに悪化させた者がはるかに少ないことが、示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．Ｗａｇｎｅｒ、Ｃ．Ｍａｌｃｈｏｆｆ、およびＧ．Ａｂｂｏｔｔ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、７（４）、２００５、６１２〜６１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在の監視の技法は、分析に先立って皮膚を通って血液を引き出すという不便かつ痛みを伴う性質ゆえに、習慣的な使用をためらわせるものであり、多くの糖尿病患者が、良好な血糖の管理に必要な勤勉さを欠く結果となっている。結果として、グルコース濃度の非侵襲での測定が、糖尿病の管理にとって望ましくかつ有益な展開である。非侵襲の監視装置は、毎日の複数回の検査を痛みのないものにし、糖尿病を抱える子供達にとってより心地良いものにする。２００５年に公開された研究（Ｊ．Ｗａｇｎｅｒ、Ｃ．Ｍａｌｃｈｏｆｆ、およびＧ．Ａｂｂｏｔｔ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、７（４）、２００５、６１２〜６１９）によれば、非侵襲の血糖監視装置によって、糖尿病を抱える者がより頻繁にＳＭＢＧを実行し、生活の質が改善されてきたと考えられる。
【０００７】
血糖を割り出すために、いくつかの非侵襲の手法が存在している。非侵襲での血液化学検出の１つの技法は、光スペクトルデータを収集して分析することを含んでいる。
【０００８】
スペクトルまたは分光法から得られる他のデータから、グルコース濃度などの血液の性状についての情報を抽出することは、検出対象の領域に血液以外の成分（例えば、皮膚、脂肪、筋肉、骨、間質液）が存在するがゆえに、複雑な問題である。そのような他の成分が、これらの信号に、読み取りを変質させてしまうような方法で影響を及ぼす可能性がある。特に、得られる信号の大きさが、信号のうちの血液に対応する部分よりもはるかに大きくなり、したがって血液の性状についての情報を正確に抽出する能力を制限する可能性がある。
【０００９】
本発明は、上述の課題のうちの１つ以上を克服することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様において、生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムが開示される。このシステムは、サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源と、少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器と、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信し、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、少なくとも２０対１の信号対雑音比で計算し、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すプロセッサと、を含む。
【００１１】
本発明の別の態様において、生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムが開示される。システムは、サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源と、少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器と、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信し、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、正規化係数によって計算し、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すプロセッサと、を含む。
【００１２】
本発明のさらに別の態様において、生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムが開示される。システムは、サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源と、少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器と、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信し、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、比係数によって計算し、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すプロセッサと、を含む。
【００１３】
本発明のまた別の態様において、生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムが開示される。システムは、サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源と、少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器と、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信し、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を計算するとともに、少なくとも１つの光検出器の温度依存性の検出器応答によって引き起こされる不確定性の影響を除去し、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すプロセッサと、を含む。
【００１４】
本発明のさらにまた別の態様において、生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムが開示される。システムは、サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源と、フィードバック抵抗器を有する前置増幅器を含み、少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置されている少なくとも１つの光検出器と、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信し、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を計算するとともに、少なくとも１つの光検出器の温度依存性の検出器応答によって引き起こされる不確定性の影響を除去し、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すプロセッサと、を含む。
【００１５】
本発明の他の態様において、生体サンプル内のグルコースを検出するためのシステムが開示される。システムは、前置増幅器とフィードバック抵抗器とを有する少なくとも１つの光検出器を含む。
【００１６】
本発明のさらに別の態様において、生体サンプル内のグルコースを検出するための方法が開示される。方法は、サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源を利用するステップ、少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器を利用するステップ、プロセッサによって、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信するステップ、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、少なくとも２０対１の信号対雑音比で計算するステップ、およびプロセッサによって、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すステップ、を含んでいる。
【００１７】
本発明のまた別の態様において、生体サンプル内のグルコースを検出するための方法が開示される。方法は、サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源を利用するステップ、少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器を利用するステップ、プロセッサによって、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信するステップ、受信した出力信号にもとづいて、プロセッサによって、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、正規化係数によって計算するステップ、およびプロセッサによって、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すステップ、を含んでいる。
【００１８】
本発明のさらに別の態様において、生体サンプル内のグルコースを検出するための方法が開示される。方法は、サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源を利用するステップ、少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器を利用するステップ、プロセッサによって、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信するステップ、プロセッサによって、受信した出力信号にもとづいて、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を、比係数によって計算するステップ、およびプロセッサによって、計算された減衰度にもとづいて、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すステップ、を含んでいる。
【００１９】
本発明の別の態様において、生体サンプル内のグルコースを検出するための方法が開示される。方法は、サンプルの対象領域に達するように構成された少なくとも１つの光源を利用するステップ、少なくとも１つの光源からの光を受光し、検出された光の強さを表わす時間依存性の電流を有する出力信号を生成するように配置された少なくとも１つの光検出器を利用するステップ、プロセッサによって、少なくとも１つの光検出器から出力信号を受信するステップ、受信した出力信号にもとづいて、プロセッサによって、対象領域に存在するサンプル内の血液に起因する減衰度を比係数によって計算するステップ、プロセッサによって、少なくとも１つの光検出器の温度依存性の検出器応答によって引き起こされる不確定性の影響を除去するステップ、およびプロセッサによって計算された減衰度にもとづいて、プロセッサによって、対象領域に存在するサンプルに関する血糖レベルを割り出すステップ、を含んでいる。
【００２０】
これらは、あくまでも本発明の無数の態様のうちの一部にすぎず、本発明に関する無数の態様のすべてを含む列挙と考えてはならない。
【００２１】
本発明をよりよく理解するために、添付の図面を参照することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】典型的な実施形態による動脈血の光の吸収に対応するパルス波のプロットを示している。
【図２】スペクトルデータを得るための典型的なシステムを示している。
【図３】図１のデータを使用して式（９）に従って計算されたＡ（ｔ）のプロットを示している。
【図４】光電流をデジタル化に先立って電圧へと変換する前置増幅器回路の基本的な例示の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下の詳細な説明においては、多数の例示の具体的詳細が、本発明の完全な理解をもたらすために説明される。しかしながら、本発明をそれらの具体的詳細によらずに実施することができ、またはそれらの詳細をさまざまに変更して実施することが可能であることを、当業者であれば理解できる。他の場合において、知られている方法、手順、および構成要素は、本発明が曖昧にならないよう、詳しくは説明されていない。
【００２４】
光学分光法を、人間の指などの生体サンプルによって吸収および散乱させられる、すなわち、減衰させられる光の量を割り出すために使用することができる。サンプルによって吸収される光の量を測定することによって、被験者のグルコース、コレステロール、およびヘモグロビンのレベルを、非侵襲で割り出すことが可能である。指先での測定が、指先に毛細血管がきわめて集中しているという理由、および指先において動脈血の静脈血への変換が生じるという理由で、通常は好ましい。しかしながら、本発明の技法は、指先における使用に限られない。例えば、生体サンプルは、人間の耳たぶであってもよい。
【００２５】
光は、人間の指などの生体サンプルを透過するときに、皮膚、筋肉、骨、脂肪、間質液、および血液などといった指の種々の成分によって減衰させられる。しかしながら、人間の指による光の減衰が、心拍に対応する小さな周期性パターンを呈することが、確認されている。この周期性パターンが、人体の多数の他の部分（耳たぶが、多数の例のうちの１つである）の測定にも存在すると考えられる。
【００２６】
図１は、光が被験者の指を通過した後で検出器によって受光される光の強さに対応する検出器の光電流ＩＤ（ｔ）のプロット１０２を示している。見て取ることができるとおり、検出器の光電流が、周期性パターンを呈している。この周期性パターンは、被験者の毛細血管（または、他の組織）中の血液の量を周期的に増加および減少させる被験者の心拍に起因している。周期性パターンの大きさは、検出器によって生成される全体としての光電流に比べて小さいが、かなりの情報を、プロット１０２の周期性パターンから抽出することが可能である。例えば、人間の心拍が毎分６０拍であると仮定すると、任意の脈拍の始まりとその脈拍の終わりとの間の時間は、１秒である。この１秒の期間の間に、光電流は、最大またはピークの読み取り値１０４と最小または谷の読み取り値１０６を有する。プロットのピークの読み取り値１０４が、毛細血管に存在する血液の量が最も少ないときに相当し、谷の読み取り値１０６が、毛細血管に存在する血液の量が最も多いときに相当する。周期性のプロットのピークおよび谷によってもたらされる情報を使用することによって、皮膚、脂肪、骨、筋肉、および間質液などといった毛細血管内に存在するのではない指の主要な構成要素による光の吸収および散乱が除外される。これらの毛細血管内に存在するのではない主要な構成要素は、それらが１拍の心拍の時間期間の間に変化する可能性が低いため、除外される。換言すると、血液によって吸収および散乱させられる、すなわち、減衰させられる光を、プロット１０２のピークおよび谷にもとづいて検出することができる。
【００２７】
光検出装置によって生成される周期性の光電流のピークをＩＰとし、隣接する周期性の光電流の谷をＩＶとし、人間の指が存在しないときに光検出装置によって生成される光電流をＩ０とすると、ピークおよび谷の光電流に対応する透過率を、
【数１】
0005676432.tif 000002
および
【数２】
0005676432.tif 000003
と定義することができる。
【００２８】
対応するピークおよび谷の吸光度は、
【数３】
0005676432.tif 000004
および
【数４】
0005676432.tif 000005
である。ＡＶとＡＰとの間の差が、非血液の構成要素を除外した指の血液による光の吸収および散乱を表わしている。
【００２９】
【数５】
0005676432.tif 000006
式（５）に示したアルゴリズムに見ることができるとおり、ΔＡは、Ｉ０に依存していない。したがって、ΔＡの計算において、サンプルが存在しないときに光検出装置によって生成される電流を明らかにする必要はない。ΔＡを計算するためには、サンプルを透過する光の強さに対応する光電流を監視すれば充分である。
【００３０】
図２は、典型的な実施形態において使用するための典型的な装置の簡単なブロック図を示している。光学測定システム（全体が番号２００によって指し示されている）が、サンプル（この典型的な実施形態においては、人間の指）内の血液によってのみ吸収および散乱させられる光の量を割り出すために、「脈動」の考え方を使用する。電池などの電源２０１が、光源２０２へと電力を供給し、光源２０２が、被験者の指の上へと向けられた複数の光ビーム２０４、２０６、２０８、２１０を生成する。典型的な実施形態においては、光ビーム２０４、２０６、２０８、２１０の各々が、典型的には８００ｎｍから１６００ｎｍの範囲内の同じ波長または異なる波長範囲を有する。本明細書においては、光学測定システム２００が、４つの光ビームを生成するものとして説明されるが、他の実施形態においては、光源２０２を、より少数の光ビームまたはさらなる光ビームを生成するように変更できると考えられる。
【００３１】
第１の開口２１２は、光ビーム２０４、２０６、２０８、２１０が指の対象領域に達するように保証する。第２の開口２１４は、光ビームのうちの指を透過した部分がレンズ２１６に達するように保証する。光ビーム２０４、２０６、２０８、２１０が、指および光学測定システム２００の構成部品によって減衰させられ、したがって減衰後の光ビーム２１８、２２０、２２２、２２４が、指から放射される。減衰後の光ビーム２１８、２２０、２２２、２２４が、レンズ２１６に達し、レンズ２１６が、検出器ブロック２２６により効率的にあたるように減衰後の光ビーム２１８、２２０、２２２、２２４を集める。
【００３２】
検出器ブロック２２６は、レンズ２１６の直下に位置しており、フォトダイオードのアレイなど、複数の光検出装置（ＬＳＤ）２２８、２３０、２３２、２３４を備えている。光学測定システム２００の一態様によれば、光検出装置２２８、２３０、２３２、２３４の各々が、それぞれ該当の干渉フィルタ（ＩＦ）２３６、２３８、２４０、２４２によって定められるとおりの特定の波長の光を検出する。干渉フィルタは、光の１つ以上のスペクトル帯または線を通し、残りを遮る。
【００３３】
光検出装置２２８、２３０、２３２、２３４の各々が、その特定の光検出装置によって受光される光の強さに比例するそれぞれの光電流信号を生成する。フォトダイオードによって生成される光電流信号を、アナログ電圧信号またはデジタル信号など、他の形態の信号へと変換することができる。プロセッサ２４３が、検出器ブロック２２６へと接続され、光電流信号２４４、２４６、２４８、２５０の変化を計算するように構成されている。
【００３４】
一態様によれば、プロセッサ２４３が、式（５）に示したようなアルゴリズムを実行し、指の血液のみによって引き起こされた光の吸収の変化（ΔＡ）を計算する。その後に、この血液の光の吸収の定量的計算を、血液の特性を明らかにするために使用することができる。例えば、計算された光の吸収の値を、メモリ（図示せず）に保存された種々のグルコースレベルに対応する所定の値と比較することによって、被験者の血糖レベルを明らかにすることができる。
【００３５】
指での脈動の検出という方法論に関連する困難は、周期性パターンの振幅（すなわち、ピークツーバリーの差）が、典型的には指を透過した光の強さによって生成される光電流の全体の１％から２％であるがために、信号対雑音（Ｓ／Ｎ）比が低いことにある。ΔＡの割り出しにおいて１００：１のＳ／Ｎ比を得るためには、指による光の吸収の測定に使用される装置のベースライン雑音が、１０Ｈｚの帯域幅の範囲で吸光度（ピークツーピーク）において３．０×１０−５以下でなければならない。
【００３６】
しかしながら、１０Ｈｚの帯域幅における３．０×１０−５の吸光度（ピークツーピーク）のベースライン雑音レベルは、いくつかの電池駆動の手持ち式の非侵襲の血液化学測定装置によって使用される低い光の出力レベルでは、得ることが困難である。１つの技術的解決策は、データの平均化を含む。Ｓ／Ｎ比を向上させるために、下記の式によって定義されるΔＡの平均値が、さらなる計算において血糖濃度を抽出するために使用される。
【数６】
0005676432.tif 000007
【００３７】
式（６）において、Ｍは、脈動測定の時間期間の最中の心拍の数である。しかしながら、この手法では、心拍のレートが毎秒１回程度であるということから、データ取得時間が長くなる。例えば、Ｓ／Ｎ比を５倍に高めるためには、２５秒が必要であると考えられ、Ｓ／Ｎ比を１０倍に高めるためには、１００秒が必要であると考えられる。これに比べ、現在の市販の血液採取式のグルコースメータは、５秒以内に血糖レベルを割り出すことができる。さらに、検出時間が長くなると、指の動き、光出力のドリフト、装置の温度変化、などに起因して、測定誤差が大幅に増加する。したがって、血糖レベルを迅速かつ正確に測定するための新規な技法について、ニーズが存在する。
【００３８】
標準偏差によるＳ／Ｎ比の改善
図１に示されている検出器の時間依存性の光電流出力ＩＤ（ｔ）を、心拍に対応する時間依存性かつ周期性の小さな光電流ΔＩ（ｔ）と、雑音電流ｎ（ｔ）と、一定のベースライン光電流ＩＢとの和として表現することができる。
【数７】
0005676432.tif 000008
【００３９】
上記の式を、
【数８】
0005676432.tif 000009
と書き直すことができる。
【００４０】
式（８）の両辺を常用対数に変換すると、
【数９】
0005676432.tif 000010
が得られる。
【００４１】
全体が番号３００によって指し示されている図３が、図１のデータを使用して式（９）に従って計算した典型的なＡ（ｔ）のプロット３０２を示している。図３に示したパルス関数Ａ（ｔ）に関して、１心拍の時間期間において、以下の重要な関係
【数１０】
0005676432.tif 000011
が存在しており、ここで、σ［Ａ（ｔ）］は、Ａ（ｔ）の標準偏差であり、ｋは、比例定数である。
【００４２】
ＩＢが一定であり、
【数１１】
0005676432.tif 000012
であるということに鑑み、
【数１２】
0005676432.tif 000013
が得られる。
【００４３】
したがって、１心拍の時間期間におけるＡ（ｔ）のプロットのピークツーバリーの高さを、ＩＤ（ｔ）の対数の標準偏差から、直接得ることができる。
【数１３】
0005676432.tif 000014
式（１２）の大きな利点は、後述のように、高いＳ／Ｎ比を短いデータ取得時間（約１秒）で達成できる点にある。
【００４４】
図２によって示される指による脈動の測定において、和ΔＩ（ｔ）＋ｎ（ｔ）の値は、典型的には、大きな一定のベースライン光電流ＩＢの２％未満である。したがって、式（９）を、
【数１４】
0005676432.tif 000015
と近似することができる。
【００４５】
同様に、Ａ（ｔ）の標準偏差を、
【数１５】
0005676432.tif 000016
と近似することができる。
【００４６】
式（１４）は、式（１２）の大きな雑音軽減能力を実証している。例えば、比
【数１６】
0005676432.tif 000017
（または、１０％）を有する比較的大きなベースライン雑音について、ベースライン雑音ｎ（ｔ）のσ［Ａ（ｔ）］への寄与は、０．００５（または、０．５％）未満であると推定され、検出時間を増加させることなくＳ／Ｎ比を２０倍に向上させたことになる。このように、劇的な雑音の低減を、データ取得時間を増加させることなく得ることができ、指での脈動の測定を、１心拍の時間期間（約１秒である）内に完了させることができ、ΔＡの割り出しにおける１００対１のＳ／Ｎ比という要件を、１０Ｈｚの帯域幅において約６．０×１０−４の吸光度（ピークツーピーク）のベースライン雑音を有する光学システムを使用して満足させることができる。光学システムのベースライン雑音において、低い光の照明力に起因するショットノイズが支配的である場合には、２０分の１への雑音の低減が、光の照明力を２０２＝４００倍に増やすに等しいことを、指摘しておかなければならない。
【００４７】
より高いＳ／Ｎ比をきわめて短いデータ取得時間、例えば、１秒未満にて得るというこの能力は、測定の最中の指の動き、温度変化、および光の出力のドリフトなどの要因によって引き起こされる検出誤差を大幅に減らし、このように脈動の検出という方法論の精度および再現性を劇的に改善する。
【００４８】
さらに、すべての波長の透過光が心拍に起因する同一のパルス形状を有するため、ｋの値が、波長とともに変化することがない。結果として、定数ｋが、次の段落において説明されるデータの正規化において打ち消され、σ［ｌｏｇＩＤ（ｔ）］が、光学的測定と血糖レベルとの間の相関を確立するためのさらなる回帰分析において使用される。これは、σ［ｌｏｇＩＤ（ｔ）］が、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥＸＣＥＬ（Ｒ）などの最も一般的なスプレッドシートプログラムにおいて利用することができる２つの標準的な数学関数しか含んでいないため、データ分析のプロセスを大幅に簡単化する。ＥＸＣＥＬ（Ｒ）は、Ｏｎｅ  Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗａｙ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ９８０５２−６３９９に事業所を有するＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの連邦登録商標である。
【００４９】
正規化
各々の波長λｉにおいて、吸光度ΔＡ（λｉ）は、心拍に起因する指先の光学検出領域の血液の量の増加（ΔＢ）に、以下の式
【数１７】
0005676432.tif 000018
によって結び付けられ、ここで、ε（Ｃ，λｉ，Ｔ）は、波長λｉ、指の温度Ｔ、および血糖濃度Ｃにおける血液の吸収／散乱係数である。変数ΔＢが個人ごとに異なり、同じ人物についても日ごとに異なる可能性があることは、よく理解されている。
【００５０】
変数ΔＢからの不確定性を、下記の式
【数１８】
0005676432.tif 000019
によって定められるとおり、各々の波長λｉにおける正規化係数Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）を導入することによって打ち消すことができ、ここで、Ｎは、使用される波長の総数である。好ましくは、Ｎは、典型的には２０から３０の範囲である。
【００５１】
式（１２）および（１６）にもとづき、Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）は、以下の式
【数１９】
0005676432.tif 000020
によって各々の波長λｉにおける検出器の光電流ＩＤ（λｉ，ｔ）に結び付けられる。
【００５２】
式（１７）によって示されるとおり、定数ｋが打ち消され、σ［ｌｏｇＩＤ（ｔ）］が、光学的測定と血糖レベルとの間の相関を確立するためのさらなる回帰分析において使用される。これは、データがすべての検出チャネルから同時に取得されるがゆえに可能である。
【００５３】
光学的測定と血糖濃度との間の相関を、以下の式
【数２０】
0005676432.tif 000021
によって確立することができ、ここで、Ｃｏｐｔｉｃａｌは、光学的測定によって予測される血糖濃度であり、Ｑｉ（Ｃ，Ｔ）は、式（１６）および（１７）によって定められ、αｉ（Ｔ）は、波長λｉに対応する温度依存性の回帰係数である。αｉ（Ｔ）の値を、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰などの適切な統計学的方法を使用して抽出することができる。
【００５４】
式（１８）は、多数の較正をさまざまな指の温度において行うことができる理想的な事例を表わしている。現実には、限られた数の較正（例えば、１５から２０回）しか行うことができないことが多く、その各々を、異なる指の温度で行うことができる。この状況において、指の温度を独立変数として取り扱うことができ、上記の式を、
【数２１】
0005676432.tif 000022
と近似することができ、ここで、ｂｉは、波長λｉに対応する温度非依存の回帰係数であり、ηは、指の温度のついての回帰係数である。ｂｉの値およびηの値を、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰などの適切な統計学的方法を使用して抽出することができる。
【００５５】
比による方法論
代案として、変数ΔＢからの不確定性を、波長λｉにおける比係数Ｙｉｊを導入することによって打ち消すことができ、
【数２２】
0005676432.tif 000023
ここで、ｊは、装置がＮ個の波長のすべてにおいて信号を収集すると仮定して、１からＮまでの任意の数であってもよい。
【００５６】
上述した正規化アルゴリズムと同様に、光学的測定と血糖レベルとの間の相関を、以下の式
【数２３】
0005676432.tif 000024
に従って確立することができ、ここで、Ｃｏｐｔｉｃａｌは、光学的測定によって予測される血糖濃度であり、Ｙｉｊ（Ｃ，Ｔ）は、式（２０）によって定められ、ｆｉ（Ｔ）は、波長λｉに対応する温度依存性の回帰係数である。ｆｉ（Ｔ）の値を、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰などの統計学的方法を使用して得ることができる。
【００５７】
式（２１）は、多数の較正をさまざまな指の温度において行うことができる理想的な事例を表わしている。現実には、限られた数の較正（例えば、１５から２０回）しか行うことができないことが多く、その各々を、異なる指の温度で行うことができる。この状況において、指の温度を独立変数として取り扱うことができ、上記の式を、
【数２４】
0005676432.tif 000025
と近似することができ、ここで、ｈｉは、波長λｉに対応する温度非依存の回帰係数であり、βは、指の温度のついての回帰係数である。ｈｉの値およびβの値を、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰などの適切な統計学的方法を使用して抽出することができる。
【００５８】
装置の温度依存性の応答の影響の除去
シリコンフォトダイオード検出器の検出器感度が、波長および温度の関数であることは、よく理解される。全体が番号２００によって指し示されている図２に示した装置の構成において、波長λｉに対応するｉ番目のシリコンダイオード検出器によって受光される光の強さが、以下の式
【数２５】
0005676432.tif 000026
に従って光電流へと変換される。
【００５９】
上記の式（２３）において、Ｐ（λｉ，ｔ）が、検出器によって受光される光の強さであり、Ｓ０（λｉ）が、波長λｉおよび２５℃における検出器の光感度であり、γ（λｉ）が、波長λｉにおける光感度の温度係数であり、ＴＤｉ（ｔ）が、ｉ番目のフォトダイオード検出器の温度である。温度係数γ（λｉ）は、波長につれて変化する。例えば、Ｈａｍａｍａｔｓｕ社のＳ１３３７という製品系列のフォトダイオード検出器においては、γ（λｉ）が、９００ｎｍにおけるほぼゼロから、１１００ｎｍにおける１．０％／℃超までの範囲である。これは、糖尿病を抱えた者によって通常の家庭／職場の環境において使用される手持ち式の装置において、個々のダイオード検出器の各々の温度を一定に保つことがきわめて困難であるため、図２に示した装置の構成において、潜在的な問題となる。
【００６０】
検出器の温度ＴＤｉ（ｔ）に起因するこの不確定性を、式（１１）および（１２）によって示されるアルゴリズムを使用して取り除くことができる。式（２３）の両辺を常用対数に変換すると、
【数２６】
0005676432.tif 000027
が得られる。
【００６１】
Ｓ０（λｉ）が一定であり、検出器の温度ＴＤｉ（ｔ）が、約１秒というきわめて短いデータ取得の時間期間においてほぼ一定のままであることを考慮して、
【数２７】
0005676432.tif 000028
が得られる。したがって、検出器の温度ＴＤｉ（ｔ）によって引き起こされる不確定性を、この標準偏差の方法論を使用することによって取り除かれる。
【００６２】
電圧検出モード
図２に示した装置の構成において、ｉ番目のフォトダイオード検出器の光電流ＩＤ（λｉ，ｔ）が、典型的には、デジタル化に先立って前置増幅器を使用して電圧へと変換される。図４が、典型的な前置増幅器（全体が番号４００によって指し示されている）の概略の回路図を示している。
【００６３】
ｉ番目のフォトダイオード検出器４０８に組み合わせられたｉ番目の前置増幅器４００の出力電圧４１２を、
【数２８】
0005676432.tif 000029
と表わすことができる。
【００６４】
上記の式（２６）において、Ｒ０ｉは、２５℃におけるｉ番目の前置増幅器のフィードバック抵抗器４０２の抵抗値であり、χｉは、抵抗器の温度係数であり、ＴＲｉ（ｔ）は、抵抗器の温度である。式（２６）の両辺を常用対数に変換すると、
【数２９】
0005676432.tif 000030
が得られる。
【００６５】
Ｒ０ｉが一定であり、抵抗器の温度ＴＲｉ（ｔ）が、約１秒というきわめて短いデータ取得の時間期間の間に変化することがないことを考慮して、
【数３０】
0005676432.tif 000031
が得られる。
【００６６】
式（２５）を式（２８）に代入し、
【数３１】
0005676432.tif 000032
が得られる。
このようにして、抵抗器の温度ＴＲ（ｔ）によって引き起こされる不確定性が取り除かれる。
【００６７】
電圧検出モードのもとで、式（１７）の正規化係数を、
【数３２】
0005676432.tif 000033
と表わすことができる。
【００６８】
したがって、光学的測定と血糖濃度との間の数学的な相関を、対応する較正条件のもとで、式（１８）または（１９）に従って確立することができる。
【００６９】
同様に、式（２０）によって定められる比係数を、
【数３３】
0005676432.tif 000034
と表わすことができる。
【００７０】
したがって、光学的測定と血糖濃度との間の数学的な相関を、対応する較正条件のもとで、式（２１）または（２２）に従って確立することができる。典型的な前置増幅器４００の概略の回路図は、フィードパックキャパシタ４０４、演算増幅器４０６、および接地接続４１０も示している。
【００７１】
デジタル化
前置増幅器４００からの電圧出力４１２は、通常は、アナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）を使用してデジタル化される。次いで、デジタル化された信号が、データの分析のためにコンピュータへと送信される。波長λｉの光の強さを集めるｉ番目のフォトダイオード検出器４０８に接続されたｉ番目の前置増幅器に連絡しているｉ番目のＡＤＣの出力を、以下の式
【数３４】
0005676432.tif 000035
によって表わすことができる。
【００７２】
上記の式（３２）において、（ＡＤＣ）０ｉは、ｉ番目のＡＤＣのオフセットであり、Ｇｉは、検出において使用される公称のＡＤＣの利得であり、ＩＤ（λｉ，ｔ）は、ｉ番目のフォトダイオード検出器の光電流であり、ＩＤａｒｋ，ｉは、ｉ番目のフォトダイオード検出器の暗電流であり、
【数３５】
0005676432.tif 000036
は、ｉ番目の前置増幅器のフィードバック抵抗器の抵抗であり、Ａ０ｉは、ｉ番目の前置増幅器のオフセットである。
【００７３】
３つの因子（ＡＤＣ）０ｉ、ＩＤａｒｋ，ｉ、およびＡ０ｉの寄与を、該当の指の測定の直前または直後に光源をオフにして暗測定を実行することによって、取り除くことが可能である。光源がオフにされるとき、上記の式（３２）は、
【数３６】
0005676432.tif 000037
となる。
【００７４】
上記の２つの式（３２）および（３３）の間の差が、光電流に相当するＡＤＣの出力を反映する。
【数３７】
0005676432.tif 000038
式（３４）の両辺を常用対数に変換すると、
【数３８】
0005676432.tif 000039
が得られる。
【００７５】
ＧｉおよびＲｉを、指の測定と暗測定との間の時間間隔が短い限りにおいて、定数であると考えることができる。したがって、
【数３９】
0005676432.tif 000040
が得られる。
式（２５）を式（３６）に代入し、
【数４０】
0005676432.tif 000041
がさらに得られる。
【００７６】
式（３６）にもとづいて、式（１７）によって定められる正規化係数を、
【数４１】
0005676432.tif 000042
と表わすことができる。
【００７７】
したがって、光学的測定と血糖濃度との間の数学的な相関を、対応する較正条件のもとで、式（１８）または（１９）に従って確立することができる。
【００７８】
正規化と同様に、式（２０）によって定められる比係数を、
【数４２】
0005676432.tif 000043
と表わすことができる。
【００７９】
したがって、光学的測定と血糖濃度との間の相関を、対応する較正条件のもとで、式（２１）または（２２）に従って確立することができる。
【００８０】
このように、新規な発明のいくつかの実施形態を図示および説明した。以上の説明から明らかであるとおり、本発明の個々の態様は、本明細書において説明した実施例の特定の詳細には限られず、したがって他の変形および応用またはそれらの均等物に、当業者であれば想到できると考えられる。用語「有する（ｈａｖｅ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに同様の用語は、上記の明細書において使用されるとき、「が必要である」という意味ではなく、「随意である」または「含んでもよい」の意味で使用されている。しかしながら、本発明の構成について、多数の変更、変形、変種、ならびに他の用途および応用が、本明細書および添付の図面を検討したならば、当業者にとって明らかになる。本発明の技術的思想および技術的範囲から逸脱しないそのような変更、変形、変種、ならびに他の用途および応用はすべて、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明に包含されると考えられる。本明細書に開示した実施形態が、従属請求項のいずれかに記載される特徴のあらゆるすべての組み合わせを含むことを、理解すべきである。
【図１】
0005676432.tif 000067
【図２】
0005676432.tif 000068
【図３】
0005676432.tif 000069
【図４】
0005676432.tif 000070