(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形態の、式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ：
【化１】
0005710492.tif 000062
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６アルキル｛該アルキル基は、所望によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよい。｝であり；
（ｉｖ）Ｒ３は、式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化２】
0005710492.tif 000063
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり；そしてＲ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
アリール、または
ヘテロアリール
｛ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよい。｝
である。〕
で示される部分であり、
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、または
アリール
｛ここで、該アリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基で置換されていてよい。｝
であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物。
【請求項２】
遊離形または塩形態の、式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂ：
【化３】
0005710492.tif 000064
［式中、
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、所望によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよい。｝
であり；
（ｉｖ）Ｒ３は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆ〔ここで、
Ｄは、メチレンであり；
Ｅは、ハロで置換されていてよいフェニレンであり、
Ｆは、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
アリール、
所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキル｛該シクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝または
所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール｛ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロまたはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝
である。〕であるか；または
２）式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化４】
0005710492.tif 000065
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり；そしてＲ１０は、
ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。〕
で示される部分であり、
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、または
アリール｛ここで、該アリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基で置換されていてよい。｝であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物。
【請求項３】
遊離形または塩形態の、式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ：
【化５】
0005710492.tif 000066
［式中、
（ｉ）Ｘは、Ｏであり、
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、
Ｈ、または
Ｃ１−６アルキルであり、
（ｉｖ）Ｒ３は、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ〔式中、
Ｄは、メチレンであり；
Ｅは、
所望により１個以上のハロで置換されていてよいフェニレンであり；そして
Ｆは、
Ｃ１−６アルキル、
アリール｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のハロおよび／またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝、
ヘテロアリール｛ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝、
ヘテロＣ３−９シクロアルキル｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝、
Ｃ１−６アルコキシ、
ハロ、または
ハロＣ１−６アルキルである。〕であるか、または
ｂ）Ｒ３は、式Ａ
【化６】
0005710492.tif 000067
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり；そして、
Ｒ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−９シクロアルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
アリール｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のハロおよび／またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝、
ヘテロアリール｛ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝、または
ヘテロＣ３−９シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝である。〕
で示される部分であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
アリールまたはアリールＣ１−６アルキル｛ここで、該アリール基は、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシおよび／または別のアリールで置換されていてよい。｝
であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、請求項１〜３の何れか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がイソブチルまたは２，２−ジメチルプロピルである、請求項１〜４の何れか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項６】
Ｒ４またはＲ５がＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１〜５の何れか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項７】
Ｒ４またはＲ５がフェニルである、請求項１〜５の何れか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基で置換されていてよいフェニルである、請求項１〜７の何れか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、式ＩＩ−Ａのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化７】
0005710492.tif 000068
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり；そしてＲ１０は、所望によりハロまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。〕
で示される部分である、請求項１〜８の何れか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１０】
遊離形または塩形態の、以下：
【化８】
0005710492.tif 000069
【化９】
0005710492.tif 000070
の何れかから選択される、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１１】
遊離形または塩形態の、以下：
【化１０】
0005710492.tif 000071
【化１１】
0005710492.tif 000072
の何れかから選択される、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１２】
遊離形または塩形態の、以下：
【化１２】
0005710492.tif 000073
【化１３】
0005710492.tif 000074
の何れかから選択される、請求項１〜３の何れか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか一項記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１４】
以下の状態：パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害(cognitive impairment)、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止、および／または薬物中毒；脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または、女性性機能障害、運動性無月経（exercise amenorrhoea）、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫；および／または、ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）、および／または減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の何れかの処置または予防的処置のための医薬であって、請求項１〜１２の何れか一項記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の化合物を含む、医薬。
【請求項１５】
該状態がパーキンソン病である、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
該状態が認知障害である、請求項１４記載の医薬。
【請求項１７】
該状態がナルコレプシーである、請求項１４記載の医薬。
【請求項１８】
中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤、およびガンマヒドロキシ酪酸から選択される１個または複数個の化合物と同時、逐次または共投与される、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
該状態が女性性機能障害である、請求項１４記載の医薬。
【請求項２０】
エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル、プロゲステロンおよびプロゲスチンからなる群から選択される１個または複数個の化合物と同時、逐次または共投与される、請求項１９記載の医薬。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の化合物および眼科用に適合性の担体を含む、緑内障または高眼圧の処置または予防的処置のための、眼への局所投与用の医薬。
【請求項２２】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の化合物を含む、精神病、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病の処置または予防的処置のための医薬。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の化合物を含む、外傷性脳損傷の処置または予防的処置のための医薬。
【請求項２４】
有効量のプロスタグランジン類似体と同時、逐次または共投与される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の化合物を含む、まつげの伸張または成長促進のための医薬。
【請求項２５】
以下の疾患：パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止、および／または薬物中毒；脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または、女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫；および／または、ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）、および／または減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の、処置または予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の化合物または請求項１３記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
緑内障または高眼圧；
精神病、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病；
外傷性脳損傷；
から選択される疾患または状態の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の化合物または請求項１３記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止、および／または薬物中毒；脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または、女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫；および／または、ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）、および／または減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態、
緑内障または高眼圧；
精神病、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病；ならびに
外傷性脳損傷；
から選択される何れかの疾患または状態の処置における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または関連して含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年１２月６日出願の米国仮特許出願第６１／１２０，４４３号および２００９年８月２１日出願の米国仮特許出願第６１／２３５，８８８号に基づく優先権を主張し、それらの内容は、それぞれ引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、所望により置換されていてよい（５−または７−アミノ）−３，４−ジヒドロ−（所望により、４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２（６Ｈ）−オン、好ましくは下記の式Ｉの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、および例えば統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンＤ１受容体の細胞内経路の障害、または増強したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る障害、例えば女性性機能障害、を伴う疾患の処置において、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤として有用な新規の化合物である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１ファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥであるＣａ２＋−カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥ）のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）シグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。３個の既知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃは全て、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳全体で発現され、海馬のＣＡ１からＣＡ３層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた、肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは、主に線条体、歯状回、嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓においても検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
【０００４】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性な５’−モノホスフェート（５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ）に加水分解することにより、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を下方制御する。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に基底核または線条体として公知の脳領域内での脳細胞におけるシグナル伝達の仲介に重要な役割を果たす。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は、増大した細胞内カルシウム濃度をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化ならびにＣａＭ−ＰＤＥの活性化をもたらし、結果として減少したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。一方、ドーパミンＤ１受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼの活性化をもたらし、結果として増加したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。これらの環状ヌクレオチドは、次に、ＤＡＲＰＰ−３２（ドーパミンおよびｃＡＭＰにより調節されるホスホタンパク質）およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のような下流のシグナル伝達経路要素をリン酸化する、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）および／またはタンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）を活性化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２は、次に、リン酸化タンパク質−１（ＰＰ−１）の活性を阻害し、それによりプロゲステロン受容体（ＰＲ）のような基質タンパク質のリン酸化状態を増大させ、生理的応答の減少をもたらす。げっ歯動物での実験は、ドーパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化を介するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成の低下が、いくつかのげっ歯動物における交尾受容性と関係する脊柱前弯応答（lordosis response）を含む、種々の生理的応答と関係するプロゲステロンシグナル伝達を増強することを示唆している。引用によりその内容が本明細書中に包含されるMani, et al., Science (2000) 287: 1053を参照。
【０００５】
ＣａＭ−ＰＤＥは、故に、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、ＤＡＲＰＰ−３２、およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核（線条体）におけるドーパミンにより調節されたシグナル伝達経路および他の細胞内シグナル伝達経路に影響を与え得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性、特にホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性は、脳組織内で自発運動および学習および記憶の調節因子として機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、エンドルフィン細胞内シグナル伝達経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の調節のための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、分解からｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを保護することによりドーパミンＤ１アゴニスト作用を増強するように作用し、同様にＰＤＥ１活性を阻害することによりドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。細胞内カルシウムレベルの慢性的上昇は、多くの障害、特にアルツハイマー、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、ならびに卒中および心筋梗塞をもたらす循環系の障害における細胞死と関係がある。故に、ＰＤＥ１阻害剤は、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、ナルコレプシーおよび認知障害のような、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患において有用な可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた、女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患においても有用である。
【０００７】
故に、ＰＤＥ１活性、とりわけＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物が必要とされる。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、遊離形または塩形態の、所望により置換されていてよい（５−または７−アミノ）−３，４−ジヒドロ−（所望により、４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２（６Ｈ）−オン、より好ましくは式ＩＩ、例えば、式ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂ：
【化１】
0005710492.tif 000002
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ７））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
【０００９】
（ｉｉｉ）Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）｛ここで、該アルキル基は、所望により、ハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよく、例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。｝、例えば、Ｒ２は、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであってよく、
Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチルまたは２−アミノプロピル）、
アリールＣ０−６アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）；
−Ｇ−Ｊ｛ここで、
Ｇは、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｊは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン（pyrolyin）−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルである。｝、
例えば、−Ｇ−Ｊは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよい、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルであり（ここで該シクロアルキルは、所望により、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよい（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン（pyrrolindin）−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル）。）；
【００１０】
（ｉｖ）Ｒ３は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆ〔ここで、
Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）またはアリールアルキレン（例えば、ｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であり；
Ｅは、
単結合、
Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン）、
Ｃ２−６アルキニレン（例えば、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、
Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）｛ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてよい。｝、
ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、
アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、
アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）；
所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）であり、
Ｆは、
Ｈ、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）｛該シクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである。｝
所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル））、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば、６−フルオロピリド−２−イルである。｝；
アミノ（例えば、−ＮＨ２）、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。〕であるか；または
【００１１】
２）置換ヘテロアリールアルキル（例えばハロアルキルで置換されている。）；
または
３）式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化２】
0005710492.tif 000003
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そしてＲ１０は、
ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、または例えばチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニル；
｛ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。｝であり、
好ましくは、Ｒ１０は、フェニルまたはピリジル、例えば、所望により上記の置換基で置換されていてよい２−ピリジルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
【００１２】
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して：
Ｈ
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、
アリール（例えば、フェニル）または
ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、オキソ（例えば、＝Ｏ）、またはＣ３−８シクロアルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−８シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、所望により１個以上のオキソで置換されていてよく、例えば、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルである。｝であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり；そして
（ｉｘ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
（ｘ）Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば，メトキシ）で置換されていてよい。｝である。］
で示される化合物を提供する。
【００１３】
別の局面において、本発明は、遊離形または塩形態の、式Ｉ、例えば、式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ：
【化３】
0005710492.tif 000004
［式中、
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１が、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）｛ここで、該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよい。｝（例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。）、
所望により１個以上のアミノ（例えば、ＮＨ２）で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル｛ここで、該シクロアルキルは、所望によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、そして所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチルである。）、
所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）、
ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル）、
アリールＣ０−６アルキル（例えば、ベンジル）、
ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）；
−Ｇ−Ｊ｛ここで、
Ｇは、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｊは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルであり；
【００１４】
（ｉｖ）Ｒ３は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆ〔ここで、
Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）またはアリールアルキレン（例えば、ｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であり；
Ｅは、
単結合、
Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン）、
Ｃ２−６アルキニレン（例えば、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、
−Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）｛ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてよい。｝、
ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、
アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、
アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）；
所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）であり、
Ｆは、
Ｈ、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）｛該シクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである。｝
所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル））、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば、６−フルオロピリド−２−イルである。｝；
アミノ（例えば、−ＮＨ２）、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。〕であるか；または
【００１５】
２）置換ヘテロアリールアルキル（例えばハロアルキルで置換されている。）；
または
３）式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化４】
0005710492.tif 000005
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そしてＲ１０は、
ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、または例えばチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
【００１６】
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−８シクロアルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり；そして
（ｖｉｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物を提供する。
【００１７】
さらなる態様において、式Ｉの化合物は、Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｃ（＝Ｓ）であり、そしてＲ６が、ＨまたはＣ１−６アルキルである、遊離形または塩形態の化合物である。さらに別の態様において、式ＩＩの化合物は、Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｃ（＝Ｓ）であり、そしてＲ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、オキソ（例えば、＝Ｏ）またはＣ３−８シクロアルキルである、遊離形または塩形態の化合物である。
【００１８】
本発明はさらに、遊離形または塩形態の、以下の式Ｉ（Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の化合物を提供する：
1.1  式Ｉ（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−である。）；
1.2  式Ｉ（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−である。）；
1.3  式Ｉ（式中、Ｑは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である。）；
1.4  式Ｉ、または１．１−１．３の何れか（式中、Ｒ３は、−Ｄ−Ｅ−Ｆである。）；
1.5  式1.4（式中、Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）またはアリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）である。）；
1.6  式1.4（式中、Ｄは単結合である。）；
1.7  式1.4（式中、Ｄは、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）である。）；
1.8  式1.4（式中、Ｄはメチレンである。）；
1.9  式1.4（式中、Ｄは、アリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）である。）；
1.10  式1.4（式中、Ｄは、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−である。）；
1.11  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）、Ｃ２−６アルキニレン（例えば、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、−Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）｛ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）、ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）で置換されていてよい。｝；ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）である。）；
1.12  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、単結合である。）；
1.13  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）である。）；
1.14  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、Ｃ２−６アルキニレン（例えば、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）である。）；
【００１９】
1.15  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、メチレンである。）；
1.16  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、エチニレンである。）；
1.17  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、プロプ−２−イン−１−イレンである。）；
1.18  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、−Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）（式中、該アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてよい。）である。）；
1.19  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−である。）；
1.20  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、ヘテロアリーレン（例えば、ピリジレンまたはピリミジレン）である。）；
1.21  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、ピリジレンである。）；
1.22  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、ピリミジレンである。）；
1.23  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）である。）；
1.24  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）である。）；
1.25  式1.4−1.10の何れか（式中、Ｅは、所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいて良いＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）である。）；
【００２０】
1.26  式1.4−1.25の何れか（式中、Ｆは、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）｛該シクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである。｝；所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリ（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ１−６アルキル、例えば、６−フルオロピリド−２−イル；アミノ（例えば、−ＮＨ２）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）で置換されていてよい。｝、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３または−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）；
【００２１】
1.27  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、Ｈである。）；
1.28  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）である。）；
1.29  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、フルオロまたはクロロである。）；
1.30  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）である。）；
1.31  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、イソプロピルである。）；
1.32  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、イソブチルである。）；
1.33  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。）；
1.34  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、トリフルオロメチルである。）；
1.35  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、アリール（例えば、フェニル）である。）；
1.36  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、フェニルである。）；
1.37  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリニル）｛該シクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである。｝である。）；
【００２２】
1.38  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。）；
1.39  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
1.40  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）で置換されていてよいヘテロアリール（式中、該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。）である。）；
1.41  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてよいピリド−２−イルである。）；
1.42  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、６−フルオロ−ピリド−２−イルである。）；
1.43  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）である。）；
1.44  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）である。）；
1.45  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）である。）；
【００２３】
1.46  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）である。）；
1.47  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルキル−オキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル）である。）；
1.48  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、アミノ（例えば、−ＮＨ２）である。）；
1.49  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルコキシである。）；
1.50  式1.4−1.26の何れか（式中、Ｆは、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）である。）；
1.51  式1.1−1.26の何れか（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３である。）；
1.52  式1.1−1.26の何れか（式中、Ｆは、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）；
1.53  式1.1−1.26の何れか（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。）；
1.54  式１．１−１．２６の何れか（式中、Ｆは、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。）；
1.55  式Ｉまたは1.1−1.25の何れか（式中、Ｒ３は、例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルである。）；
【００２４】
1.56  式Ｉまたは1.1−1.25の何れか（式中、Ｒ３は、式Ｉのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化５】
0005710492.tif 000006
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そしてＲ１０は、
ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、または例えばチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。〕で示される部分である。）
【００２５】
1.57  式1.56（式中、Ｒ３は、式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨであり、そしてＲ１０はフェニルである。）；
1.58  式1.56（式中、Ｒ３は、式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨであり、そしてＲ１０は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。）；
1.59  式1.56（式中、Ｒ３は、式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨであり、そしてＲ１０は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてよいピリド−２−イルである。）；
1.60  式1.56（式中、Ｒ３は、式Ａの部分であり、Ｘ、ＹおよびＺは、全てＣである。）；
1.61  式1.56（式中、Ｒ１０は、ピリミジニルである。）；
1.62  式1.56（式中、Ｒ１０は、５−フルオロピリミジニルである。）；
1.63  式1.56（式中、Ｒ１０は、ピラゾール−１−イルである。）；
1.64  式1.56（式中、Ｒ１０は、１，２，４−トリアゾール−ｌ−イルである。）；
1.65  式1.56（式中、Ｒ１０は、アミノカルボニルである。）；
1.66  式1.56（式中、Ｒ１０は、メチルスルホニルである。）；
1.67  式1.56（式中、Ｒ１０は、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。）；
1.68  式1.56（式中、Ｒ１０は、５−フルオロピリミジン−２−イルである。）；
1.69  式1.56（式中、Ｒ１０は、トリフルオロメチルである。）；
1.70  式1.56（式中、Ｒ３は、式Ａの部分であり、ＸおよびＺはＣであり、そしてＹはＮである。）；
【００２６】
1.71  式Ｉまたは１．１−１．７０の何れか（式中、Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）｛ここで、該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよく、例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。｝；−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）｛ここで、該シクロアルキルは、所望によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、そして該アルキルシクロアルキルは、所望により１個以上のアミン（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよい。｝、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル、Ｃ１−６アルキル（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチルである。）；所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル；Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）；−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）；ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル）；アリールＣ０−６アルキル（例えば、ベンジル）；ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）；Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）｝；−Ｇ−Ｊ｛Ｇは、単結合であるか、またはアルキレン（例えば、メチレン）であり、そしてＪは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル）である。）である。｝；
【００２７】
1.72  式1.69（式中、Ｒ２は、Ｈである。）；
1.73  式1.69（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）｛ここで、該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、トリフルオロエチル）またはヒドロキシ（例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）で置換されていてよい。｝である。）；
1.74  式1.69（式中、Ｒ２は、イソブチルである。）；
1.75  式1.69（式中、Ｒ２は、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。）；
1.76  式1.69（式中、Ｒ２は、１−ヒドロキシプロパン−２−イルである。）；
1.77  式1.69（式中、Ｒ２は、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）｛ここで、該シクロアルキルは、所望によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよい。｝であり、そして所望により１個以上のアミノ（例えば、−ＮＨ２）（例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルである。）、またはＣ１−６アルキルで置換されていてよい（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチルである。）。）；
1.78  式1.69（式中、Ｒ２は、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチルである。）；
1.79  式1.69（式中、Ｒ２は、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イルまたは１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
【００２８】
1.80  式1.69（式中、Ｒ２は、１−メチルピロリジン−３−イルである。）；
1.81  式1.69（式中、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である。）；
1.82  式1.69（式中、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）である。）；
1.83  式1.69（式中、Ｒ２は、ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）である。）、
1.84  式1.69（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）である。）；
1.85  式1.69（式中、Ｒ２は、アリールＣ０−６アルキル（例えば、ベンジル）である。）；
1.86  式1.69（式中、Ｒ２は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。）；
1.87  式Ｉまたは1.1−1.70の何れか（式中、Ｒ２は、−Ｇ−Ｊ；Ｇは、単結合であるか、またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；そして、Ｊは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
1.88  式1.87（式中、Ｇは、アルキレン（例えば、メチレン）である。）；
1.89  式1.87（式中、Ｇは、メチレンである。）；
【００２９】
1.90  式1.87（式中、Ｊは、所望によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
1.91  式1.87（式中、Ｊは、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イルである。）；
1.92  式1.87（式中、Ｊは、（１−メチルピロリジン−２−イル）である。）；
1.93  上記の式の何れか（ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、またはアリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝；
1.94  式1.93（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｈである。）；
1.95  式1.93（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）である。）；
1.96  式1.93（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、イソプロピルである。）；
1.97  式1.93（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。）；
1.98  式1.93（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）である。）；
1.99  式1.93（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよいアリール（例えば、フェニル）である。）；
【００３０】
1.100  式1.93（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、４−ヒドロキシフェニルである。）；
1.101  式1.93（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、４−フルオロフェニルである。）；
1.102  式1.93（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよいヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）である。）；
1.103  式1.93（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、フェニルである。）；
1.104  上記の式の何れか（式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−８シクロアルキルである。）；
1.105  式1.104（式中、Ｒ６は、Ｈである。）；
1.106  式1.104（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
1.107  式v（式中、Ｒ６は、メチルである。）；
1.108  上記の式の何れか（式中、Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールである。）；
1.109  式1.108（式中、Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（例えば、−ＮＨ２）である。）；
1.110  式1.108（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
【００３１】
1.111  式1.108（式中、Ｒ１３は、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）である。）；
1.112  式1.108（式中、Ｒ１３は、−ＯＣＨ３である。）；
1.113  式1.108（式中、Ｒ１３は、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。）；
1.114  式1.108（式中、Ｒ１３は、トリフルオロメチルである。）；
1.115  式1.108（式中、Ｒ１３は、アリール（例えば、フェニル）である。）；
1.116  式1.108（式中、Ｒ１３は、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。）；
1.117  上記の式の何れか（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
1.118  式Ｉまたは1.1−1.117の何れか（式中、Ｒ１４またはＲ１５の何れかは、独立して、Ｈである。）；
1.119  式Ｉまたは1.1−1.117の何れか（式中、Ｒ１４またはＲ１５の何れかは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
1.120  式Ｉまたは1.1−1.117の何れか（式中、Ｒ１４またはＲ１５の何れかは、メチルである。）；
【００３２】
1.121  上記の式の何れか（ここで、式Ｉの化合物は、
【化６】
0005710492.tif 000007
である。）；
【００３３】
1.122  上記の式の何れか（ここで、式Ｉの化合物は、
【化７】
0005710492.tif 000008
である。）
【００３４】
1.123  上記の式の何れか（ここで、式ＩのＲ３は、４−メトキシベンジルである。）；
1.124  上記の式の何れか（ここで、式ＩのＲ３は、４−（６−フルオロピリド−２−イル）ベンジルである。）；
1.125  上記の式の何れか（ここで、式Ｉの−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）は、フェニルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノまたはフルオロフェニルアミノである。）；
1.126  上記の式の何れか（ここで、式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される。
【化８】
0005710492.tif 000009
【化９】
0005710492.tif 000010
【化１０】
0005710492.tif 000011
【００３５】
1.127  上記の式の何れか（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば、実施例２３に記載の通り、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば２５μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）。
【００３６】
特定の態様において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式Ｉの化合物（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｓ）であり、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）
【００３７】
特定の態様において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式Ｉの化合物であって、式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、アルキル（例えば、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、アルキルアミノアルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、またはアルコキシアリールアルキル（例えば、４−メトキシベンジル）であり；
（ｉｖ）Ｒ３は、例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または
Ｒ３は、式Ｉのピロロ部分上の窒素に結合し、そして式Ａ
【化１１】
0005710492.tif 000012
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または、例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが、窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００３８】
（ｖ）Ｒ４は、アリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖｉ）Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−８シクロアルキルであり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり；そして
（ｉｘ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである化合物である（以下、式Ｉ（ｉ）の化合物）。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式Ｉの化合物であって、式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、アルキルアミノアルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、またはアルコキシアリールアルキル（例えば、４−メトキシベンジル）であり；
（ｉｖ）Ｒ３は、−Ｄ−Ｅ−Ｆ〔式中、
１．Ｄは、単結合、アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であり；
２．Ｅは、アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−）、アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）、アミノアルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；そして
３．Ｆは、アルキル（例えば、イソブチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、１，２，４−トリアゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）、アミノ（例えば、−ＮＨ２）、Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｏ−ハロアルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）である。〕であり；
（ｖ）Ｒ４は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり； 
（ｖｉ）Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−８シクロアルキルであり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり；そして
（ｘ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたはアルキル（ここで、他に特記しない限り、“ａｌｋ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルであり、“シクロアルキル”は、Ｃ３−８シクロアルキルである。）である化合物である（以下、式Ｉ（ｉｉ）の化合物）。
【００４０】
さらに別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、以下の式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂの化合物を提供する：
2.1  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ７））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）；
2.2  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−である。）；
2.3  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）である。）；
2.4  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ７））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である。）；
2.5  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.4の何れか（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。）；
2.6  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.4の何れか（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。）；
2.7  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.6の何れか（式中、Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）｛該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシ（例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）で置換されていてよく、例えば、Ｒ２は、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであってよい。｝、
Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチルまたは２−アミノプロピル）、
アリールＣ０−６アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）；
−Ｇ−Ｊ｛式中、
Ｇは、単結合であるか、またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｊは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル））、アミノ（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）であり、
例えば、−Ｇ−Ｊは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルであってよく、該シクロアルキルは、所望によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよい（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル）である。｝である。）；
【００４１】
2.8  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または２．１−２．７の何れか（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）であり、ここで、該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシ（例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）で置換されていてよく、例えば、Ｒ２は、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであってよい。）；
2.9  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.7の何れか（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）である。）；
【００４２】
2.10  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.9の何れか（式中、Ｒ３は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆ〔式中、
Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールアルキレン（例えば、ｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であり；
Ｅは、
単結合、
Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン）、
Ｃ２−６アルキニレン（例えば、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、
−Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）（ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてよい。）、
ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、
アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、
アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）；
所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）であり、
Ｆは、
Ｈ、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）（該シクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよい。）（例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル）、
所望によりＣ１−６アルキル（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）で置換されていてよいヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば、６−フルオロピリド−２−イルである。）；
アミノ（例えば、−ＮＨ２）、
Ｃ１−６アルコキシ、
-Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。〕であるか；または
【００４３】
２）例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または３）式Ｉのピロロ部分上の窒素に結合し、そして式Ａ
【化１２】
0005710492.tif 000013
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、
【００４４】
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよく、
好ましくは、Ｒ１０は、フェニルまたはピリジル、例えば、所望により上記の置換基で置換されていてよい２−ピリジルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが、窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分である。）；
【００４５】
2.11  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.9の何れか（式中、Ｒ３は、式Ｉのピロロ部分の窒素に結合し、そして、式Ａ：
【化１３】
0005710492.tif 000014
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたは別のアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよく、
好ましくは、Ｒ１０は、フェニルまたはピリジル、例えば、所望により上記の置換基で置換されていてよい；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが、窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。〕で示される部分である。）
【００４６】
2.12  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.9の何れか（式中、Ｒ３は、式Ｉのピロロ部分の窒素に結合し、そして、式Ａ：
【化１４】
0005710492.tif 000015
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、
Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたは別のアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよく、
好ましくは、Ｒ１０は、所望により上記の置換基で置換されていてよい、例えば所望によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルである；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが、窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。〕で示される部分である。）
【００４７】
2.13  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.12の何れか（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、
アリール（例えば、フェニル）または、
ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。）；
2.14  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.13の何れか（式中、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５は、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよいアリール（例えば、フェニル）である。）；
【００４８】
2.15  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.14何れか（式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、オキソ（例えば、＝Ｏ）、またはＣ３−８シクロアルキルである。）；
2.16  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.14の何れか（式中、Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）である。）；
2.17  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.16の何れか（式中、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、所望により１個以上のオキソ（例えば、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）で置換されていてよい。）；
2.18  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.16の何れか（式中、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
2.19  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.18の何れか（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。）；
2.20  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.19の何れか（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）で置換されていてよい。）である。）；
2.21  式ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂ、または2.1−2.19の何れか（式中、Ｒ１６は、Ｈであり、そしてＲ１７は、アリール（フェニル）であり、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）で置換されていてよい。）；
【００４９】
2.22  化合物が以下からなる群から選択される、上記の式の何れか：
【化１５】
0005710492.tif 000016
【化１６】
0005710492.tif 000017
【００５０】
2.23  化合物が以下からなる群から選択される、上記の式の何れか：
【化１７】
0005710492.tif 000018
【化１８】
0005710492.tif 000019
【００５１】
2.24  上記の式の何れか（化合物が、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により、とりわけＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば、実施例２３に記載の通り、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１０μＭ未満、好ましくは２５μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）。
【００５２】
別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、（所望により、１−、３−、５−、６−および／または７−置換）−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−（２，４−ジオンまたは４−チオキソ−２−オン）を提供する。
【００５３】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ：
【化１９】
0005710492.tif 000020
［式中、
（ｉ）Ｘ＝ＯまたはＳであり；
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、
−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−９シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル）｛ここで、該シクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルおよびアミノ（例えば、−ＮＨ２）から選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル、
−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−９シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル；オキセタン−２−イル；テトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、１−メチルピロリジン−２−イルまたは１−メチルピロリジン−３−イル、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）、
ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）、
アリールＣ０−６アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）｛ここで、該アリール基は、所望により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい。｝例えば、４−メトキシベンジル、
ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジルメチル）であり、
【００５４】
（ｉｖ）Ｒ３は、
ａ）水素、
ｂ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ〔式中、
Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、またはアリールＣ１−６アルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であり；
Ｅは、
アリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−）（ここで、該アリーレンは、所望により１個以上のハロで置換されていてよい。）、
アリールＣ１−６アルキレン（例えば、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）、
アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、
アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）、
ヘテロアリーレン（例えば、ピリド−３−イレン）またはヘテロＣ３−９シクロアルキレン（例えば、ピペリジン−４−イレン）｛ここで、該ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンは、独立して、かつ所望により１個以上のハロで置換されていてよい。｝であり；そして
Ｆは、
水素、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）、
アリール（例えば、フェニル）｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のハロおよび／またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝、
ヘテロアリール（例えば、トリアゾリル、ジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝例えば、ピリド−２−イル、４，６−ジメチル−ピリド−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたはピリミジン−２−イル、
ヘテロＣ３−９シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）｛式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ）である。）、
アミノカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）、
ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、または
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）である。〕、
【００５５】
ｃ）Ｒ３は、ヘテロアリールＣ０−６アルキル（ここで、該ヘテロアリール基は、所望により１個以上のＣ１−６ハロアルキルで置換されていてよい。）であるか；または
ｄ）Ｒ３は、式Ａ
【化２０】
0005710492.tif 000021
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、
水素、
ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−９シクロアルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のハロおよび／またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝、
ヘテロアリール｛ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル、６−フルオロ−ピリド−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、４，６−ジメチルピリド−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、オキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）｛式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ）である。）、
ハロＣ１−６アルキル、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、
ヘテロＣ３−９シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが、窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００５６】
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）、
Ｃ３−９シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル、ピラゾール−３−イル）、
アリール（例えば、フェニル）またはアリールＣ１−６アルキル（例えば、ベンジル）｛ここで、該アリール基は、所望により１個以上のハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、ヒドロキシおよび／または別のアリールで置換されていてよい。（例えば、ｐ−ベンジルアリール，  例えば、ビフェニル−４−イルメチル）｝であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、エチル）である。］
で示される化合物である。
【００５７】
本発明はさらに、以下の式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂの化合物を提供する：
3.1  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。）；
3.2  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ（式中、Ｒ１はＨである。）；
3.3  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。）；
3.4  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ（式中、Ｒ１はメチルである。）；
3.5  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは１．１−３．４の何れか（式中、Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、
−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−９シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル）｛ここで、該シクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルおよびアミノ（例えば、−ＮＨ２）から選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル、
−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−９シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル；オキセタン−２−イル；テトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、１−メチルピロリジン−２−イルまたは１−メチルピロリジン−３−イル、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）、
ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）、
アリールＣ０−６アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）｛ここで、該アリール基は、所望により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい。｝例えば、４−メトキシベンジル、
ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジルメチル）である。）；
【００５８】
3.6  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは1.1−3.5の何れか（式中、Ｒ２はＨである。）；
3.7  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは1.1−3.5の何れか（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。）；
3.8  式3.7（式中、Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、または２−メチルブチルである。）；
3.9  式3.7（式中、Ｒ２は、イソブチルである。）；
3.10  式3.7（式中、Ｒ２は、２，２−ジメチルプロピルである。）；
3.11  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは1.1−3.5の何れか（式中、Ｒ２は、ヒドロキシＣ１−６アルキルである。）；
3.12  式3.11（式中、Ｒ２は、２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。）；
3.13  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは1.1−3.5の何れか（式中、Ｒ２は、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−９シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル）｛ここで、該シクロアルキルは、所望によりＣ１−４アルキルおよびアミノ（例えば、−ＮＨ２）から選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルである。）；
3.14  式3.13（式中、Ｒ２は、Ｃ３−９シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
3.15  式3.13（式中、Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルである。）；
3.16  式3.13（式中、Ｒ２は、シクロプロピルメチルである。）；
3.17  式3.13（式中、Ｒ２は、２−アミノシクロペンチルである。）；
3.18  式3.13（式中、Ｒ２は、２−アミノシクロヘキシルである。）；
3.19  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは1.1−3.5の何れか（式中、Ｒ２は、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）である。）；
【００５９】
3.20  式3.1９（式中、Ｒ２は、２，２，２−トリフルオロエチルである。）；
3.21  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは1.1−3.5の何れか（式中、Ｒ２は、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロＣ３−９シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル；オキセタン−２−イル；テトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、１−メチルピロリジン−２−イルまたは１−メチルピロリジン−３−イルである。）；
3.22  式3.21（式中、Ｒ２は、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）である。）；
3.23  式3.21（式中、Ｒ２は、１−メチルピロリジン−３−イルである。）；
3.24  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは1.1−3.5の何れか（式中、Ｒ２は、Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）である。）；
3.25  式3.24（式中、Ｒ２は、２−（ジメチルアミノ）エチルである。）；
3.26  式3.24（式中、Ｒ２は、２−アミノプロピルである。）；
3.27  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは1.1−3.5の何れか（式中、Ｒ２は、アリールＣ０−６アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）｛ここで、該アリール基は、所望により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい。｝例えば、４−メトキシベンジルである。）；
3.28  式3.27（式中、Ｒ２は、ベンジルである。）；
3.29  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは1.1−3.5の何れか（式中、Ｒ２は、ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジルメチル）である。）；
3.30  式3.29（式中、Ｒ２は、ピリジルメチルである。）；
【００６０】
3.31  上記の式の何れか（式中、Ｒ３は、
ａ）水素、
ｂ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ〔式中、
Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、またはアリールＣ１−６アルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であり；
Ｅは、
アリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−）（ここで、該アリーレンは、所望により１個以上のハロで置換されていてよい。）、
アリールＣ１−６アルキレン（例えば、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）、
アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、
アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）、
ヘテロアリーレン（例えば、ピリド−３−イレン）またはヘテロＣ３−９シクロアルキレン（例えば、ピペリジン−４−イレン）｛ここで、該ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンは、独立して、かつ所望により、１個以上のハロで置換されていてよい。｝であり；そして
Ｆは、
水素、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）、
アリール（例えば、フェニル）｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のハロおよび／またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝、
ヘテロアリール（例えば、トリアゾリル、ジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝例えば、ピリド−２−イル、４，６−ジメチル−ピリド−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたはピリミジン−２−イル、
ヘテロＣ３−９シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）｛式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ）である。｝、
アミノカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）、
ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、または
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）である。〕、
【００６１】
ｃ）Ｒ３は、ヘテロアリールＣ０−６アルキル（ここで、該ヘテロアリール基は、所望により１個以上のＣ１−６ハロアルキルで置換されていてよい。）であるか；または
ｄ）Ｒ３は、式Ａ
【化２１】
0005710492.tif 000022
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、
水素、
ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−９シクロアルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のハロおよび／またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝、
ヘテロアリール｛ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル、６−フルオロ−ピリド−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、４，６−ジメチルピリド−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、オキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）｛式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ）である。｝、
ハロＣ１−６アルキル、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、
ヘテロＣ３−９シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。）；
【００６２】
3.32  式3.31（式中、Ｒ３は、−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、Ｄ、ＥおよびＦは、上記の式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂに定義の通りである。）；
3.33  式3.31または3.32（式中、Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、またはアリールＣ１−６アルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）である。）；
3.34  式3.31または3.32（式中、Ｄは、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）である。）；
3.35  式3.31または3.32（式中、Ｄは単結合である。）；
3.36  式3.31または3.32（式中、Ｄは、アリールＣ１−６アルキレンである。）；
3.37  式3.31または3.32（式中、Ｄは、ベンジレンである。）；
3.38  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは3.31−3.37の何れか（式中、Ｅは、
アリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−）（ここで、該アリーレンは、所望により１個以上のハロで置換されていてよい。）、
アリールＣ１−６アルキレン（例えば、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）、
アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、
アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）、
ヘテロアリーレン（例えば、ピリド−３−イレン）またはヘテロＣ３−９シクロアルキレン（例えば、ピペリジン−４−イレン）｛ここで、該ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンは、独立して、かつ所望により１個以上のハロで置換されていてよい。｝である。）；
3.39  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは3.31−3.38の何れか（式中、Ｅは、アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）である。）；
【００６３】
3.40  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは3.31−3.38の何れか（式中、Ｅは、アリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−）｛ここで、該アリーレンは、所望により１個以上のハロで置換されていてよい。｝である。）；
3.41  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは3.31−3.38の何れか（式中、Ｅは、ヘテロＣ３−９シクロアルキレン（例えば、ピペリジン−４−イレン）｛ここで、該ヘテロシクロアルキレンは、所望により１個以上のハロで置換されていてよい。｝である。）；
3.42  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは3.31−3.38の何れか（式中、Ｅは、ヘテロアリーレン（例えば、ピリド−３−イレン）｛ここで、該ヘテロアリーレンは、所望により１個以上のハロで置換されていてよい。｝である。）；
3.43  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは3.31−3.38の何れか（式中、Ｅは、アリールＣ１−６アルキレン（例えば、ベンジレンまたは−Ｃ６Ｈ４−）｛ここで、該アリールアルキレンは、所望により１個以上のハロで置換されていてよい。｝である。）；
【００６４】
3.44  式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは3.31−3.43の何れか（式中、Ｆは、
水素、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）、
アリール（例えば、フェニル）｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のハロおよび／またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝、
ヘテロアリール（例えば、トリアゾリル、ジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝例えば、ピリド−２−イル、４，６−ジメチル−ピリド−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたはピリミジン−２−イル、
ヘテロＣ３−９シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）｛式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ）である。｝、
アミノカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）、
ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）であるか、または
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）である。）；
【００６５】
3.45  式3.44（式中、Ｆは、アリール（例えば、フェニル）｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のハロおよび／またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝である。）；
3.46  式3.44（式中、Ｆは、所望により１個以上のハロおよび／またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよいフェニルである。）；
3.47  式3.44（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。）；
3.48  式３．４７（式中、Ｆは、メトキシである。）；
3.49  式3.44（式中、Ｆは、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）である。）；
3.50  式3.44または３．４９（式中、Ｆは、−ＯＣＦ３である。）；
3.51  式3.44（式中、Ｆは、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）である。）；
3.52  式3.44（式中、Ｆは、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）｛式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ）である。）；
3.53  式3.44（式中、Ｆは、ヘテロＣ３−９シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである。）；
【００６６】
3.54  式3.44または3.53（式中、Ｆは、ピロリジン−１−イル；
3.55  式3.44または3.53（式中、Ｆは、ピロリジン−２−イル；
3.56  式3.44または3.53（式中、Ｆは、１−メチルピロリジン−２−イル；
3.57  式3.44または3.53（式中、Ｆは、ピペリジン−２−イル；
3.58  式3.44または3.53（式中、Ｆは、１−メチルピペリジン−２−イル；
3.59  式3.44または3.53（式中、Ｆは、１−エチルピペリジン−２−イル；
3.60  式3.44（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）；
3.61  式3.44または3.60（式中、Ｆは、イソブチルである。）；
3.62  式3.44または3.60（式中、Ｆは、イソプロピルである。）；
3.63  式3.44（式中、Ｆは、ヘテロアリール（例えば、トリアゾリル、ジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝例えば、ピリド−２−イル、４，６−ジメチル−ピリド−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたはピリミジン−２−イルである。）；
【００６７】
3.64  式3.44または3.63（式中、Ｆは、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）である。）；
3.65  式3.44または3.63（式中、Ｆは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１個以上の基で置換されていてよいピリジル（例えば、ピリド−２−イル）である。）；
3.66  式3.44または3.63（式中、Ｆは、６−フルオロ−ピリド−２−イルである。）；
3.67  式3.44または3.63（式中、Ｆは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいイミダゾリルである。）；
3.68  式3.44または3.63（式中、Ｆは、イミダゾール−１−イルである。）；
3.69  式3.44または3.63（式中、Ｆは、４−メチルイミダゾール−１−イルである。）；
【００６８】
3.70  式3.44または3.63（式中、Ｆは、１−メチルイミダゾール−２−イルである。）；
3.71  式3.44または3.63（式中、Ｆは、１，２，４−トリアゾール−１−イルである。）；
3.72  式3.44（式中、Ｆは、アミノカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）である。）；
3.73  式3.44（式中、Ｆは、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）である。）；
3.74  式3.44（式中、Ｆは、ヘテロアリールカルボニルである。）；
3.75  式3.44（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）である。）；
3.76  式3.44（式中、Ｆは、ハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）である。）；
3.77  式3.44（式中、Ｆは、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）である。）；
3.78  式3.44（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）である。）；
3.79  式3.1−3.31の何れか（式中、Ｒ３はＨである。）；
3.80  式3.1−3.31の何れか（式中、Ｒ３は、所望によりＣ１−６ハロアルキルで置換されていてよいヘテロアリールＣ０−６アルキルである。）；
【００６９】
3.81  式3.1−3.31の何れか（式中、Ｒ３は、上記の式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂに記載の通り、式Ａ
【化２２】
0005710492.tif 000023
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、
水素、
ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−９シクロアルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のハロおよび／またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝、
ヘテロアリール｛ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル、６−フルオロ−ピリド−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、４，６−ジメチルピリド−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、オキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ）である。）、
ハロＣ１−６アルキル、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、
ヘテロＣ３−９シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分である。）；
【００７０】
3.82  式3.81（式中、式Ａで示される部分は、ベンジル（すなわち、Ｘ、ＹおよびＺが、炭素である。）であり、Ｒ１０は、
水素、
ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−９シクロアルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のハロおよび／またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝、
ヘテロアリール｛ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル、６−フルオロ−ピリド−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、４，６−ジメチルピリド−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、オキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ）である。）、
ハロＣ１−６アルキル、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、
ヘテロＣ３−９シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルから選択される。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ、存在しない。）；
【００７１】
3.83  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、アリール（例えば、フェニル）｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のハロおよび／またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝；
3.84  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、ヘテロアリール｛ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい。｝例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル、６−フルオロ−ピリド−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、４，６−ジメチルピリド−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−１−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、オキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である。）；
3.85  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよいピリド−２−イルまたはピリド−３−イルである。）；
【００７２】
3.86  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、６−フルオロ−ピリド−２−イルである。）；
3.87  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、４，６−ジメチルピリド−２−イルである。）；
3.88  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。）；
3.89  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は水素である。）；
3.90  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルである。）；
3.91  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、Ｃ３−９シクロアルキルである。）；
3.92  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。）、
3.93  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルである。）；
3.94  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、ヘテロＣ３−９シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである。）；
【００７３】
3.95  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、ピロリジン−１−イルまたはピロリジン−２−イルである。）；
3.96  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
3.97  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、ピペリジン−２−イルである。）；
3.98  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、１−メチルピペリジン−２−イルである。）；
3.99  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、１−エチルピペリジン−２−イルである。）；
3.100  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）である。）；
3.101  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）である。）；
3.102  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、ヘテロアリールカルボニルである。）；
3.103  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）である。）；
3.104  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、アミノカルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）である。）；
3.105  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、ハロＣ１−６アルキルである。）；
3.106  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）である。）；
3.107  式3.81または3.82（式中、Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）｛式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、−ＮＨ２、ジメチルアミノまたはイソプロピルアミノ）である。）；
【００７４】
3.108  式3.81−3.107の何れか（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、速率して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）である。）；
3.109  式3.81−3.107の何れか（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈである。）；
3.110  式3.81−3.107の何れか（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）である。）；
3.111  式3.81−3.110の何れか（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、全てＣである。）；
3.112  式3.81、３．８３−3.1１０の何れか（式中、Ｘ、Ｙおよび／またはＺの何れかは、Ｎである。）；
3.113  上記の式の何れか（式中、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、エチル）である。）；
3.114  式3.1１３（式中、Ｒ６は、Ｈである。）；
3.115  式3.1１３（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。）；
3.116  式3.1１３（式中、Ｒ６は、エチルである。）；
【００７５】
3.117  式１．１−3.116の何れか（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）、
Ｃ３−９シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル、ピラゾール−３−イル）、
アリール（例えば、フェニル）またはアリールＣ１−６アルキル（例えば、ベンジル）｛ここで、該アリール基は、所望により１個以上のハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、ヒドロキシおよび／または別のアリールで置換されていてよい｝例えば、ｐ−ベンジルアリール、例えば、ビフェニル−４−イルメチルから選択される。）；
3.118  式3.1１７（式中、Ｒ４またはＲ５は、Ｈである。）；
3.119  式3.1１８（式中、Ｒ４またはＲ５は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。）；
【００７６】
3.120  式3.1１９（式中、Ｒ４またはＲ５は、Ｃ３−９シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。）；
3.121  式3.1２０（式中、Ｒ４またはＲ５は、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）である。）；
3.122  式3.1２１（式中、Ｒ４またはＲ５は、ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル、ピラゾール−３−イル）である。）；
3.123  式3.1２２（式中、Ｒ４またはＲ５は、アリール（例えば、フェニル）またはアリールＣ１−６アルキル（例えば、ベンジル）｛ここで、該アリール基は、所望により１個以上のハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシおよび／または別のアリールで置換されていてよい。｝（例えば、ｐ−ベンジルアリール、例えば、ビフェニル−４−イルメチル）である。）；
3.124  式3.1.17（式中、Ｒ４は、Ｈであり、そしてＲ５は、所望によりハロ、ヒドロキシおよび／または別のアリールで置換されていてよいフェニルである。）；
3.125  上記の式の何れか（式中、Ｘ＝ＯまたはＳｈである。）；
3.126  式33.125（式中、Ｘ＝Ｏである。）；
3.127  式33.125（式中、Ｘ＝Ｓである。）；
3.128  式3.1−3.1２７の何れか（ここで、該化合物は、式Ｐ−Ａの化合物である。）；
3.129  式3.1−3.1２７の何れか（ここで、該化合物は、式Ｐ−Ｂの化合物である。）；
3.130  上記の式の何れか（ここで、該化合物は、以下の何れかから選択される。）：
【００７７】
3.131  化合物が以下の何れかから選択される、上記の式の何れか：
【化２３】
0005710492.tif 000024
【化２４】
0005710492.tif 000025
【００７８】
3.132  上記の式の何れか（化合物が、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば、実施例２３に記載の通り、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば２５μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）。
【００７９】
さらなる態様において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、上記の式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂの化合物であって、式中：
（ｉ）Ｘ＝Ｏであり；
（ｉｉ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）であり；
（ｉｖ）Ｒ３が、上記の式Ｐ−ＡおよびＰ−Ｂに記載の式Ａの部分（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、上記に定義の通りであり、Ｒ１０は、
Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル）｛ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、独立して、かつ所望により１個以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてよい。｝；
ヘテロＣ３−９シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルであり；
（ｖ）Ｒ４が、所望により１個以上のハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、ヒドロキシおよび／または別のアリールで置換されていてよいアリール（例えば、フェニル）であり；
（ｖｉ）Ｒ５がＨであり；
（ｖｉｉ）Ｒ６がＨである、
化合物である。
【００８０】
さらなる態様において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂの化合物であって、式中：
（ｉ）Ｘ＝Ｏであり；
（ｉｉ）Ｒ１が、メチルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）であり；
（ｉｖ）Ｒ３が、上記の式Ｐ−ＡおよびＰ−Ｂに記載の通り式Ａの部分（式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＣ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、上記に定義の通りであり、そしてＲ１０が、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル）｛ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、独立して、かつ所望により１個以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてよい。｝であるか；または
ヘテロＣ３−９シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルが、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルであり；
（ｖ）Ｒ４が、所望により１個以上のハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、ヒドロキシおよび／または別のアリールで置換されていてよいフェニルであり；
（ｖｉ）Ｒ５がＨであり；
（ｖｉｉ）Ｒ６がＨである、
化合物である。
【００８１】
他に具体的に記載がないか、または文脈から明らかでないとき、本明細書中、下記の用語は、以下の意味を有する：
（ａ）本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。
【００８２】
（ｂ）本明細書で用いる“シクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし９個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性単もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族性炭化水素部分であって、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。該シクロアルキルは、所望により、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個以上の原子を含んでいてよく、該シクロアルキルは、所望により、ヘテロシクロアルキルであってよい。
【００８３】
（ｃ）“ヘテロシクロアルキル”は、他に特記しない限り、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし９個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性単もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族炭化水素部分（ここで、少なくとも１個の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳで置換される。）であって、該ヘテロシクロアルキルは、所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシ、またはカルボキシで置換されていてよい。
【００８４】
（ｄ）本明細書で用いる“アリール”は、単もしくは二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルであり、所望により、例えばアルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。
【００８５】
（ｅ）本明細書で用いる“ヘテロアリール”は、芳香族部分（ここで、芳香環を構成する原子の１個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素である。）、例えばピリジルまたはチアジアゾリルであり、それは、所望により、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００８６】
（ｆ）式中、Ｅはフェニレンであって、番号付けは以下の通りである：
【化２５】
0005710492.tif 000026
【００８７】
（ｇ）置換基末端が“ｅｎｅ”、例えばアルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンであるとき、該置換基は、架橋を意味するか、または２個の他の置換基と結合していることを意味する。故に、メチレンは、−ＣＨ２−であることを意図し、フェニレンは、−Ｃ６Ｈ４−であることを意図し、そしてアリールアルキレンは、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−であることを意図する。
【００８８】
（ｈ）参照を簡単にするため、本発明の化合物のピロロ−ピリミジンコア上の原子は、他に特記されない限り、以下に示す通りに番号付けされる。
【化２６】
0005710492.tif 000027
【００８９】
本発明の化合物は、遊離形または塩形態、例えば酸付加塩として存在していてよい。本明細書中、他に特記しない限り、“本発明の化合物”のような語句は、全ての形態の、例えば遊離形または酸付加塩形態の化合物、または該化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の、例えば、式Ｉの化合物、または1.1−1.127の何れか、式Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の化合物、式ＩＩの化合物、例えば、2.1−2.24の何れか、式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ、または3.1−3.132の何れかの化合物を包含すると理解されるべきである。本発明の化合物は、医薬として使用するためのものであり、故に薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的使用に適さない塩類は、例えば、遊離形の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩類の単離または精製に有用である可能性があり、そのためそれらも包含される。
【００９０】
本発明の化合物は、いくつかの場合に、プロドラッグ形態でも存在していてよい。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変換される化合物である。例えば、本発明の化合物がヒドロキシまたはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は、生理学的に加水分解性の、かつ許容されるエステルを形成し得る。本明細書で用いる通り、“生理学的に加水分解性の、かつ許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解されて、投与されるべき用量でそれ自体生理学的に許容される酸（ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）を生じる本発明の化合物のエステルを意味する。故に、本発明の化合物がヒドロキシ基を含むとき、例えば化合物−ＯＨであるとき、かかる化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは、加水分解されて、一方で、生理学的に加水分解性のアルコール（化合物−ＯＨ）を、他方で酸（例えば、ＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル）を形成し得る。あるいは、本発明の化合物がカルボン酸を含むとき、例えば化合物−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるとき、かかる化合物の酸エステルプロドラッグ（化合物−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル）は、加水分解されて、化合物−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成し得る。上記より明らかである通り、該用語は慣用の薬学的プロドラッグ形態を包含する。
【００９１】
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法、および下記の疾患および障害の処置（とりわけ、パーキンソン病、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、統合失調症における認知障害、ナルコレプシー、ならびに女性性機能障害のような増強したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る疾患のような、または精神病もしくは緑内障のような疾患もしくは障害のような、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患の処置）のための本発明の化合物の使用方法を提供する。このリストは、包括的であることを意図せず、以下に記載の他の疾患および障害を包含し得る。
【００９２】
別の態様において、本発明はさらに、遊離形、薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物、または1.1−1.127の何れか、または式Ｉ（ｉ）もしくはＩ（ｉｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明はさらに、遊離形、薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば式ＩＩの化合物、または2.1−2.24の何れか、式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ、または3.1−3.132の何れかを、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
発明の詳細な説明
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載および例示の方法を用いて、それと同様の方法により、また化学分野で公知の方法により製造され得る。かかる方法には、下記の方法が包含されるが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質が市販されていないとき、それらは、化学分野から選択される方法により、公知の化合物の合成法と同様または類似の技術を用いて製造され得る。特に、本発明の化合物のための中間体および出発物質は、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７０５５１に記載の方法を用いて製造され得る。本明細書中に引用される全ての文献は、参照によりその内容を本明細書中に包含される。
【００９４】
本発明の化合物は、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体およびラセミ体、ならびにそれらの多形体である水和物、溶媒和物および複合体を包含する。本発明の範囲内のいくつかの個々の化合物は、二重結合を包含し得る。本発明において二重結合の記載は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両方を包含することを意味する。さらに、本発明の範囲内のいくつかの化合物は、１個以上の不斉中心を含み得る。本発明は、光学的に純粋な立体異性体の何れかならびに立体異性体の何れかの組合せの使用を包含する。
【００９５】
本発明の化合物は、それらの安定および不安定同位体を包含することも意図される。安定同位体は、豊富な同種の核種（すなわち、元素）に比べて１個のさらなる中性子を含む非放射性同位体である。かかる同位体を含む化合物の活性は保持され得て、かつかかる化合物は、非同位性類似体の薬物動態を測定するのにも有用であり得ることが予期される。例えば、本発明の化合物のある位置の水素原子は、重水素（非放射性の安定同位体）で置換され得る。公知の安定同位体の例には、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏが含まれるが、これらに限定されない。あるいは、豊富な同種の核種（すなわち、元素）に比べて複数のさらなる中性子を含む放射性同位体である不安定同位体、例えば、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆは、対応する豊富な種のＩ、ＣおよびＦと置換できる。本発明の化合物の有用な同位体の別の例は、１１Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本発明の化合物の放射性イメージングおよび／または薬物動態学的研究に有用である。
【００９６】
融点は補正されておらず、（ｄｅｃ）は分解を示す。温度は、摂氏（℃）で示し；他に特記しない限り、操作は、室温または環境温度、すなわち１８−２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行う。ＮＭＲデータは、主要構造プロトンのデルタ値であり、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示す。シグナル形について常套の略語を用いる。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで示す。質量スペクトル（ＭＳ）について、同位体分裂により複数の質量スペクトルピークが得られるとき、最低質量の主要イオンを分子について報告する。溶媒混合組成は、容量パーセントまたは容量比として示される。ＮＭＲスペクトルが複雑なとき、特徴的シグナルのみを記載する。
【００９７】
用語および略語：
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルｆｏｒアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ｅｑｕｉｖ．＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム（０）
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＦＭＳＡ＝トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００９８】
本発明の合成方法を以下に説明する。Ｒ基の意味は、他に特記しない限り、上記の式Ｉに記載の通りである。
【００９９】
本発明の一局面において、化合物（Ｉ）−Ａおよび（Ｉ）−Ｂは、化合物１−Ａおよび１−Ｂそれぞれを、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ３−Ｘ、およびＫ２ＣＯ３または炭酸セシウムのような塩基と、室温で、または加熱しながら反応させて形成され得る：
【化２７】
0005710492.tif 000028
（式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり；Ｘは、ハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である。）
【０１００】
あるいは、化合物（Ｉ）−Ａおよび（Ｉ）−Ｂは、化合物１−Ｃおよび１−Ｄそれぞれを、例えば、そのままの条件下または加熱しながら、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ４Ｒ５ＮＨと反応させて合成され得る。１−Ｃまたは１−Ｄは、まずＲ４ＮＨ２と反応させ、１−Ｅまたは１−Ｆを得て、次いで、１−Ｅまたは１−ＦをＲ５−Ｘと反応させて、（Ｉ）−Ａまたは（Ｉ）−Ｂが得られる。
【化２８】
0005710492.tif 000029
【化２９】
0005710492.tif 000030
（式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり；Ｘは、ハロゲン基のような脱離基である。）
【０１０１】
化合物１−Ｃ（例えば、式中、Ｑが、Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＸが、クロロ基である。）は、例えば、化合物１−Ｇを、強塩基またはＬｉＨＭＤＳのようなリチウム反応材の存在下、ヘキサクロロエタンのような塩素化剤と反応させて製造され得る。化合物１−Ｄ（例えば、式中、Ｑが、Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＸが、クロロ基である。）は、例えば、化合物１−Ｈを、ＣＣｌ４のような溶媒中、ＮＣＳのような塩素化剤と反応させて製造され得る。時には、Ｒ３は、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基のような保護基であり得る。この条件下、Ｒ３としてＰＭＢ置換基を有する化合物１−Ｃまたは１−Ｄを、ＴＦＡ／ＴＦＭＳＡのような反応材を用いて脱保護し、次いで塩基性条件下で異なるＲ３−Ｌとすばやく反応させて、１−Ｃまたは１−Ｄ類似体を合成し得る。
【化３０】
0005710492.tif 000031
【０１０２】
化合物（Ｉ）−Ｇおよび（Ｉ）−Ｈは、化合物（Ｉ）−Ｉおよび（Ｉ）−Ｊそれぞれを、例えば、室温で、または加熱しながら、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ３−Ｌ、およびＫ２ＣＯ３のような塩基と反応させて形成され得る。
【化３１】
0005710492.tif 000032
（式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり；Ｌは、ハロゲン基のような脱離基である。）
【０１０３】
（１，３−所望により置換されていてよい）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンコア、例えば、中間体２は、（１，３−所望により置換されていてよい）−ピリミジン−２，４−ジオン、例えば、中間体１を、例えば、水素化ナトリウムおよびパラ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドと反応させて製造され得る。
【化３２】
0005710492.tif 000033
【０１０４】
あるいは、（１，３−所望により置換されていてよい）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンコア、例えば、中間体２（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）である。）は、（１，３−所望により置換されていてよい）−ピリミジン−２，４−ジオン、例えば、中間体１を、例えば、ＴＨＦのような溶媒中、水素化ナトリウムのような強塩基およびＴｓＣＨＲ６ＮＣのような反応材と反応させて製造され得る。あるいは、中間体１をパラ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドと反応させ、ピロール環を形成させ、後に置換基Ｒ６を挿入し得る。
【化３３】
0005710492.tif 000034
【０１０５】
中間体３−Ａおよび３−Ｂは、化合物２−Ａおよび２−Ｂを、例えば、室温で、または加熱しながら、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ３−Ｘ、およびＫ２ＣＯ３または炭酸セシウムのような塩基と反応させて形成され得る。
【化３４】
0005710492.tif 000035
【０１０６】
化合物４−Ａおよび４−Ｂ（式中、Ｘは、ハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）は、化合物３−Ａおよび３−Ｂをハロゲン化することにより製造され得る。例えば、化合物４−Ａは、化合物３−Ａを、例えば、室温で、または低温で、ＴＨＦのような溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、ヘキサクロロエタン、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）またはＩ２、およびＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡまたはＢｕＬｉのような塩基と反応させて形成され得る。化合物４−Ｂは、例えば、化合物３−Ｂを、ＣＣｌ４のような溶媒中、ＮＣＳのような塩素化剤と反応させて製造され得る。
【化３５】
0005710492.tif 000036
【０１０７】
次いで、化合物（Ｉ）−Ａおよび（Ｉ）−Ｂ（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）である。）は、化合物４−Ａおよび４−Ｂそれぞれを、例えば、高温で、ＨＮ（Ｒ４）（Ｒ５）と反応させて製造され得る。反応は、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）のような酸を触媒量添加することにより促進され得る。
【化３６】
0005710492.tif 000037
【０１０８】
あるいは、化合物５−Ａまたは５−Ｂは、塩基性条件下で加熱しながら、４−Ａまたは４−ＢをＲ４ＮＨ２またはＲ５ＮＨ２でアミノ化して、ＩＩＩｃまたはＩＶｄを得て、次いでＩＩＩｃまたはＩＶｄを、塩基性条件下でＲ５−ＬまたはＲ４−Ｌと反応させて形成され得る。
【化３７】
0005710492.tif 000038
（式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり；Ｌは、ハロゲン基のような脱離基である。）
【０１０９】
化合物５−Ａまたは５−Ｂはまた、保護された中間体６−Ａまたは６−Ｂから合成され得る。脱保護後、得られた中間体７−Ａまたは７−Ｂを、室温で、または加熱しながら、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ２−Ｌ、およびＫ２ＣＯ３のような塩基と反応させて、化合物５−Ａまたは５−Ｂを得ることができる。
【化３８】
0005710492.tif 000039
（式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり；Ｌは、ハロゲン基のような脱離基であり；Ｐ２は、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基のような保護基である。）
【０１１０】
次いで、本発明の４−チオキソ化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）である。）は、化合物５−Ａまたは５−Ｂを、塩基、例えば、ピリジンの存在下、マイクロ波バイアル中、Ｐ４Ｓ１０と、混合物を高温まで、例えばマイクロ波で、例えば約１５０℃まで加熱しながら反応させて製造され得る。故に、本発明は、上記の本発明の４−チオキソ化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）である。）の製造方法であって、例えば、式Ｉの所望により置換されていてよい３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２（６Ｈ）−オンを、塩基、例えば、ピリジンの存在下、Ｐ４Ｓ１０と、混合物を高温まで、例えば、＞５０℃まで、例えば、＞１００℃まで、例えば、＞１５０℃まで、例えば、マイクロ波中、約１５０℃まで加熱しながら反応させることを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明の４−イミノ化合物、例えば、式（Ｉ）（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））である。）または式ＩＩ（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ７））である。）の化合物は、４−チオキソ誘導体を、例えば、ＴＨＦのような溶媒中、ＨｇＣｌ２の存在下、反応混合物を高温まで、例えば、マイクロ波中、例えば、約１１０℃まで加熱しながら、ＮＨ２（Ｒ６）または式ＩＩ（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ７）である。）と反応させて、４−チオキソ誘導体（すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは、Ｘ（＝Ｓ）である。））から順に変換され得る。本発明はまた、本発明の４−イミノ化合物、例えば、上記の式Ｉの化合物（式中、式ＩのＱは、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））または式ＩＩ（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ７））である。）の製造方法であって、例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）である。）を、ＨｇＣｌ２の存在下、例えば、ＴＨＦのような溶媒中、そして反応混合物を、マイクロ波中、例えば、＞５０℃、例えば、＞７５℃、例えば、＞１００℃、例えば、マイクロ波中、約１１０℃まで加熱しながら、ＮＨ２（Ｒ６）または式ＩＩ（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ７））である。）と反応させることを含む方法を提供する。
【０１１２】
本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、ＱはＣＨ２である。）はまた、化合物５−Ａまたは５−Ｂを、還元剤、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、リチウムアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは、ＤＩＢＡＬ−Ｈと反応させて製造され得る。故に、本発明は、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物（式中、ＱはＣＨ２である。）の製造方法であって、化合物５−Ａまたは５−Ｂを還元剤、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、リチウムアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは、ＤＩＢＡＬ−Ｈと反応させることを含む方法を提供する。
【０１１３】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素（ＮＯ）のような環状ヌクレオチド合成の誘導因子の阻害または低下レベルにより増大したＰＤＥ１発現または減少したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ発現がもたらされるような、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ仲介経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解をＰＤＥ１Ｂにより阻止することにより、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルが増大するため、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成誘導物質の活性を増強する。
【０１１４】
本発明は、以下の状態：
（ｉ）パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
（ｉｉ）鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止、および薬物中毒を含む精神障害；
（ｉｉｉ）脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む、循環器および心血管障害；
（ｉｖ）喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害；
（ｖ）ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または
（ｖｉ）低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態、
の１種以上の処置方法であって、有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたは1.1−1.127の何れかに記載の化合物、または本発明の化合物、例えば式Ｉまたは1.1−1.127の何れかに記載の化合物を含む組成物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上記の式ＩＩの化合物または2.1−2.24の何れか、式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは3.1−3.132の何れかを、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、上記の状態の処置方法を提供する。
【０１１５】
とりわけ好ましい態様において、本発明は、ナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療剤として用いられてよく、別の活性剤と併用または共投与して用いられてもよい。故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、
（ｉ）本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは1.1−1.127の何れかまたはＩ（ｉ）もしくはＩ（ｉｉ）の化合物、および
（ｉｉ）例えば、（ａ）中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン；（ｂ）モダフィニル、（ｃ）抗鬱剤、例えば三環系薬（イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリンを含む）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチンおよびセルトラリンを含む）；および／または、（ｄ）ガンマヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）から選択される、覚醒を促進するか、または睡眠を調節する化合物
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、ナルコレプシーの処置法をさらに含む。別の態様において、本発明は、本明細書に上記の通り、ナルコレプシーの処置または予防方法を提供する（ここで、該ＰＤＥ１阻害剤は、医薬組成物の形態である。）。さらに別の態様において、上記のナルコレプシーの処置または予防方法は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上記の式ＩＩの化合物、または2.1−2.24の何れか、式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ、または3.1−3.132の何れかを、単一の治療剤として、または別の活性剤と共投与するための組合せ剤として投与することを含む。
【０１１６】
別の態様において、本発明はさらに、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば1.1−1.127の何れかまたは式Ｉ、Ｉ（ｉ）もしくはＩ（ｉｉ）の化合物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る状態の処置または予防方法をさらに提供する。本発明はまた、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物、または2.1−2.24の何れか、式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂまたは3.1−3.132の何れかを投与することを含む、本明細書に記載の処置方法も提供する。プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る疾患または状態には、女性性機能障害、続発性無月経（例えば、運動性無月経（exercise amenorrhoea）、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症）、月経前緊張症、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、および甲状腺機能低下症が含まれるが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、子宮粘膜への影響を介して卵の着床を促進するため、および妊娠に対する免疫反応または低プロゲステロン機能により流産しやすい女性における妊娠の維持を補助するために用いられ得る。例えば本明細書に記載の新規のＰＤＥ１阻害剤はまた、例えば、閉経後の女性、ならびにエストロゲン誘導性子宮内膜増殖症および癌腫において、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと併用して投与されて、ホルモン補充療法の効果を増強するのにも有用であり得る。本発明の方法はまた、家畜動物に、例えば、飼育された非ヒトメス哺乳動物に性的受容性（sexual receptivity）および／または発情を誘発するのに有用である。
【０１１７】
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療剤として上記の処置または予防方法に用いられてよく、他の活性剤と組み合わせて、または共投与して、例えばホルモン補充療法と併用して用いられてもよい。故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、1.1−1.127の何れかまたは式Ｉの化合物、および
（ｉｉ）例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類似体（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル）、ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体（例えば、プロゲスチン）から選択される、ホルモン
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害の処置方法をさらに含む。別の態様において、本発明は、ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物、または2.1−2.24の何れか、式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ、または3.1−3.132の何れかである、上記の方法を提供する。
【０１１８】
本発明はまた、細胞または組織をＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物と接触させることを含む、該細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を増強または促進する方法も提供する。本発明はさらに、細胞または組織をＰＤＥ１活性、例えばＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の、遊離形または塩形態の上記の式ＩＩの化合物、または2.1−2.24の何れか、式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ、または3.1−3.132の何れかと接触させることを含む、該細胞または組織におけるプドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を増強または促進する方法も提供する。
【０１１９】
本発明はまた、細胞または組織におけるプロゲステロンシグナル伝達活性を増大または増強する方法であって、ＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分量の本発明の化合物を該細胞または組織と接触させることを含む方法を提供する。
【０１２０】
本発明はまた、ＰＤＥ１関連障害、とりわけＰＤＥ１Ｂ関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害、またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減され得る障害の処置方法であって、ＰＤＥ１Ｂを阻害する（ここで、ＰＤＥ１Ｂ活性は、ＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１ ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する。）本発明の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。同様に、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、有効量の式ＩＩの化合物または2.1−2.24の何れか、式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ、または3.1−3.132の何れかを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰＤＥ１−関連、とりわけＰＤＥ１Ｂ−関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害、またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減され得る障害の処置方法を提供する。
【０１２１】
別の局面において、本発明はまた、眼科適合性の担体中、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のホスホジエステラーゼ タイプＩ（ＰＤＥ１）阻害剤を、それを必要とする患者の眼に局所投与することを含む、緑内障または高眼圧の処置方法を提供する。しかしながら、該処置は、別法として全身的治療を含み得る。全身的治療には、例えば、血流に直接達し得る処置、または経口投与方法が含まれる。
【０１２２】
本発明はさらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む局所的眼科使用のための医薬組成物；例えば、遊離形または眼科的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤を、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共同して含む、点眼剤、懸濁液、クリームまたは軟膏、を提供する。
【０１２３】
所望により、ＰＤＥ１阻害剤は、緑内障または高眼圧の処置に有用な第二の薬剤と連続してまたは同時に投与され得る。２個の活性剤が投与されるとき、治療的有効量の各薬剤は、単剤としての活性に必要とされる量以下であり得る。従って、閾値以下の量（すなわち、単剤としての効果に必要なレベル以下の量）が、治療的に有効であると考えられ、また、それを有効量と呼ぶこともあり得る。実際、異なる作用機序および異なる副作用プロファイルを有する異なる薬剤を投与することの利点は、何れかまたは両方の薬剤の投与量および副作用を低下させ、ならびに単剤療法としてそれらの活性を増強または促進し得る。
【０１２４】
故に、本発明は、緑内障および高眼圧から選択される状態の処置方法であって、それを必要とする患者に、組合せ剤中、眼圧を低下させることが公知の薬剤の量およびＰＤＥ１阻害剤の量は、該状態の処置に有効であるように、有効量の、例えば、眼圧を低下させることが公知の薬剤の閾値以下の量を、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、有効量の本発明のＰＤＥ１阻害剤の閾値以下の量と、併用、同時または連続投与することを含む方法を提供する。
【０１２５】
一態様において、薬剤の一方または両方を眼へ局所的に投与する。故に、本発明は、眼圧を低下させることが公知の薬剤の低用量を、有効量のＰＤＥ１阻害剤と併用、同時または連続投与することにより、緑内障または高眼圧の処置の副作用を低減する方法を提供する。しかしながら、全身的治療投与のような局所投与以外の方法も利用可能である。
【０１２６】
ＰＤＥ１阻害剤と併用するための任意のさらなる１個または複数の薬剤は、例えば、一般的に、プロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリンの注入、または例えばチモロールでの局所ベータ−ブロッカー処置、ならびに炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドの阻害剤の全身投与を含む、既存薬剤から選択される。フィゾスチグミンおよびエコチオパートのようなコリンエステラーゼ阻害剤も利用可能であり、ピロカルピンの効果と同様の効果を有する。故に、緑内障の処置に現在用いられる薬剤には、以下のものが含まれる。例えば、
１．房水（aqueous humor）のぶどう膜強膜流出を増加させる、ラタノプラスト（キサラタン）、ビマトプラスト（ルミガン）およびトラボプラスト（トラバタン）のようなプロスタグランジン類似体。ビマトプラストはまた、索状流出も増加させる。
２．毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール（ベタガン）およびベタキソロールのような局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
３．体液産生を減少させ、ぶどう膜強膜流出を増加させる二重機序で作用する、ブリモニジン（アルファガン）のようなα２−アドレナリンアゴニスト。
４．小柱網および場合により恐らくβ２−アゴニスト作用によるぶどう膜強膜流出経路を介する体液の流出を増大する、エピネフリンおよびジピベフリン（プロピン）のような低選択性（less−selective）交感神経刺激剤。
５．毛様筋の収縮、小柱網の引き締め、および房水の流出増大によって作用する、ピロカルピンのような縮瞳薬（副交感神経興奮薬）。
６．毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により房水の分泌を低下させる、ドルゾラミド（トルソプト）、ブリンゾラミド（エイゾプト）、アセタゾラミド（ダイアモックス）のような炭酸脱水酵素阻害剤。
７．緑内障および胃排出遅延の処置にも用いられる、フィゾスチグミン。
【０１２７】
例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤、ならびに（ｉ）プロスタノイド、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプラスト、またはビマトプラスト；（ｉｉ）ブリモニジン、アプラクロニジン、またはジピベフリンのようなアルファアドレナリンアゴニスト、および（ｉｉｉ）ピロカルピンのようなムスカリンアゴニストから選択される薬剤、を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、遊離形または眼科的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ−１阻害剤をビマトプラスト、アブリモニジン（abrimonidine）、ブリモニジン、チモロール、またはそれらの組合せと共に、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連して含む、眼科用製剤を提供する。しかしながら、組合せの選択に加えて、当業者は、適当な選択的受容体サブタイプアゴニストまたはアンタゴニストを選択し得る。例えば、αアドレナリンアゴニストに関して、当業者は、α１アドレナリン受容体に選択的なアゴニスト、または例えばブリモニジンのようなα２アドレナリン受容体に選択的なアゴニストを選択し得る。βアドレナリン受容体アンタゴニストに関して、当業者は、適当な治療用途に応じてβ１、β２、またはβ３の何れかに選択的なアンタゴニストを選択し得る。当業者はまた、Ｍ１−Ｍ５のような特定の受容体サブタイプに選択的なムスカリンアゴニストを選択し得る。
【０１２８】
ＰＤＥ１阻害剤は、点眼液、クリームまたは軟膏を含む、眼科用組成物の形態で投与され得る。該眼科用組成物は、眼圧低下剤をさらに含み得る。
【０１２９】
さらに別の例において、開示したＰＤＥ−１阻害剤は、閾値以下の量の、ビマトプラスト点眼液、酒石酸ブリモニジン点眼液、または酒石酸ブリモニジン／マレイン酸チモロール点眼液であり得る眼圧低下剤を組み合わされ得る。
【０１３０】
上記の方法に加えて、ＰＤＥ１阻害剤が、精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態の処置に有用であることもまた、驚くべきことに発見されている。理論に捕らわれることなく、クロザピンのような定型および非定形の抗精神病薬は、主にドーパミンＤ２受容体でそれらのアンタゴニスト活性を有すると考えられている。しかしながら、ＰＤＥ１阻害剤は、主として、ドーパミンＤ１受容体でのシグナル伝達の増強に作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、種々の脳領域、例えば、側坐核ニューロンおよび前頭前皮質においてＮＭＤＡ受容体機能を増強し得る。この機能強化は、例えば、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体で見られ、例えば、Ｓｒｃおよびキナーゼのタンパク質キナーゼＡファミリーの活性化により起こり得る。
【０１３１】
故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のホスホジエステラーゼ−１（ＰＤＥ１）阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病の新規な処置方法を提供する。
【０１３２】
ＰＤＥ１阻害剤は、単一治療剤として上記の予防的処置法に用いられ得るが、他の活性剤と組み合わせて、または同時に投与しても用いられ得る。故に、本発明は、治療的有効量の、以下：
（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤；ならびに
（ｉｉ）抗精神病薬、例えば、
定型の抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール（Haldol, Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）；
フェノチアジン、例えば、クロルプロマジン（Thorazine, Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril, Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）；
チオキサンテン、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール（Depixol, Fluanxol）、チオチオチキセン（Navane）、ズクロペンチキソール（Clopixol, Acuphase）；
非定型の抗精神病薬、例えば、
クロザピン（クロザリル）、オランザピン（ジプレキサ）、リスペリドン（リスパダール）、クエチアピン（セロクエル）、ジプラシドン（ジオドン）、アミスルプリド（ソリアン）、パリペリドン（インヴェガ）、アリピプラゾール（エビリファイ）、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、
を、それを必要とする患者に、同時、逐次または共投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、または躁病の処置法をさらに含む。
特定の態様において、本発明の化合物は、特に統合失調症の処置または予防に有用である。
【０１３３】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は、特にパーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障および女性性機能障害の処置に有用である。
【０１３４】
さらに別の局面において、本発明は、有効量のプロスタグランジン類似体、例えばビマトプラストを、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤と、一時に、同時に、または連続して、それを必要とする患者の眼に投与することにより、まつげの伸張または成長促進の方法を提供する。
【０１３５】
さらに別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、外傷性脳傷害の処置または予防方法を提供する。外傷性脳傷害（ＴＢＩ）には、局所性およびびまん性脳損傷の両方を含む、原発性傷害ならびに続発性傷害が含まれる。続発性損傷は、炎症性応答により起こされるか、または悪化され、かつ最初の（原発性）傷害の後に進行する、別個の細胞内過程（例えば、活性酸素種による毒性、グルタミン酸受容体の過剰刺激、カルシウムの過剰流入ならびに炎症性上方制御）から生じる生物学的反応の、複数の、並列の、相互作用および相互依存的カスケードである。異常なカルシウムホメオスタシスは、灰白質および白質の両方における続発性傷害の進行の重要な要素であると考えられている。ＴＢＩに関しては、引用によりその全体が本明細書中に包含されるPark et al., CMAJ (2008) 178(9):1163−1170を参照のこと。研究は、ｃＡＭＰ−ＰＫＡシグナル伝達カスケードが、ＴＢＩ後に下方制御され、ｃＡＭＰレベルを上昇または回復するロリプラムのようなＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の処置が、組織病理学的結果を改善し、ＴＢＩ後の炎症を減少させることを明らかにした。本発明の化合物は、ｃＡＭＰおよび／またはカルシウムレベルの調節に有用なＰＤＥ１阻害剤であるため、これらの化合物はまた、例えば、外傷性脳傷害後のｃＡＭＰレベルおよび／またはカルシウムホメオスタシスの回復により、ＴＢＩの処置にも有用であると考えられる。
【０１３６】
本発明はまた、
（ｉ）医薬としての使用のための、例えば、何れかの方法または上記の何れかの疾患もしくは状態の処置における使用のための本発明の化合物、
（ｉｉ）上記の何れかの疾患または状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用、
（ｉｉｉ）本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物、および
（ｉｖ）上記の何れかの疾患または状態の処置に用いるために、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物、
を提供する。
【０１３７】
故に、本発明は、以下の疾患：パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止および／または薬物中毒；脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または、女性性機能障害、運動性無月経（exercise amenorrhoea）、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症または癌腫；および／または、ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）および／または減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３８】
本発明はまた、以下：
ａ）緑内障または高眼圧、
ｂ）精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態、または
ｃ）外傷性脳傷害
の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３９】
用語“本発明の化合物”または“本発明のＰＤＥ１阻害剤”は、何れかおよび全ての本明細書に記載の化合物、例えば、遊離形または塩形態の、式Ｉの化合物または1.1−1.127の何れか、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、または2.1−2.24の何れか、ならびに式Ｐ−ＡまたはＰ−Ｂ、または3.1−3.132の化合物を包含する。
【０１４０】
用語“処置”および“処置する”は、疾患の症状の予防および処置または改善ならびに疾患の原因の処置を包含することが理解されるべきである。
【０１４１】
処置方法に関して、用語“有効量”は、特定の疾患または障害を処置するために治療的有効量を含むことを意図する。
【０１４２】
用語“肺高血圧”とは、肺動脈高血圧を含むことを意図する。
【０１４３】
用語“患者”は、ヒトまたは非ヒト（すなわち、動物）患者が含まれる。特定の態様において、本発明は、ヒトおよび非ヒトの両方を包含する。別の態様において、本発明は、非ヒトを含む。他の態様において、該用語はヒトを包含する。
【０１４４】
本明細書に用いる用語“含む”は、それに制限されないことを意図し、さらなる記載されていない要素または工程を除くことを意図しない。
【０１４５】
本発明の化合物は、特に、パーキンソン病、ナルコレプシーおよび女性性機能障害の処置に有用である。
【０１４６】
本発明の化合物は、単一の治療剤として用いられ得るが、他の活性剤と併用して、または同時投与でも用いられ得る。例えば、本発明の化合物は、ドーパミンのようなＤ１アゴニストの活性を増強するため、それらは、例えば、パーキンソン病罹患患者の処置において、レボドパおよびレボドパ補助薬（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト、ならびに抗コリン剤のような常用のドーパミン作動薬と同時に、連続して、または一時に投与され得る。加えて、例えば、本明細書に記載の本発明の化合物、新規の本発明のＰＤＥ１阻害剤もまた、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと併用投与されて、ホルモン補充療法またはエストロゲン誘発性子宮内膜増殖症もしくは癌腫の処置の有効性を増強し得る。
【０１４７】
本発明の実施に用いられる投与量は、もちろん、例えば処置すべき特定の疾患または状態、用いられる特定の本発明の化合物、投与方法、および所望の治療によって変わり得る。本発明の化合物は、経口的、非経腸的、経皮的、または吸入を含む何らかの適当な経路で投与されてよく、好ましくは経口投与される。一般的に、例えば上記の疾患の処置について満足のいく結果は、約０．０１ないし２．０ｍｇ／ｋｇ量の投与量で経口投与して得られることが示される。従って、より大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与のための表示される１日投与量は、約０．７５ないし１５０ｍｇの範囲で、都合よくは１日１回もしくは分割用量で２ないし４回、または持続放出形態で投与され得る。故に、経口投与のための単回投与量形態は、例えば、約０．２ないし７５または１５０ｍｇ、例えば約０．２または２．０から、５０、７５または１００ｍｇまでの本発明の化合物を、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み得る。
【０１４８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤分野で公知の技術を用いて製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などが含まれ得る。
【実施例】
【０１４９】
実施例
本発明の種々の化合物の合成方法を以下に記載する。他の本発明の化合物およびそれらの塩は、以下の方法と同様の方法を用いて、および／または発明の詳細な説明に一般的に記載の方法と同様の方法および化学分野で公知の方法により、製造され得る。本発明の化合物はまた、２００９年８月２１日に出願した米国仮特許出願第６１／２３５，８８８号（その内容は、参照によりその全体を本明細書に包含させる）に記載の一般的または特定の合成方法を用いて製造され得る。
【０１５０】
実施例１：
６−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化３９】
0005710492.tif 000040
【０１５１】
１）１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、３−メチルウラシル（３．０ｍｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソブチル（７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１．６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で週末の間、撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残渣を水で処理し、次いでジクロロメタンで４回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで短いシリカゲルカラムを通して濾過する。濾液を濃縮乾固して、オフホワイト色固体を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
２）１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（９５％、１．７４ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中に懸濁し、次いで、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中、１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（約２３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（９７％，７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で８０分かけて滴下する。添加の完了後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で注意深くクエンチする。混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、生成物を淡褐色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程に用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
３）６−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ＤＭＦ中、１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（５４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、２−（４−（クロロメチル）フェニル）−６−フルオロピリジン（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１０分間撹拌する。混合物を２００ｍＬの水で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡黄色固体として得る（７０５ｍｇ、収率：７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
４）７−クロロ−６−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
６−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４およびＤＭＦ（３／１、ｖ／ｖ）の混合物中に溶解し、次いでＮ−クロロスクシンイミド（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Biotage マイクロ波中、１００℃で３０分間加熱する。溶媒を真空下で除去し、残渣を、準分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物をオフホワイト色固体として得る（５０ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
５）７−クロロ−６−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
７−クロロ−６−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、次いでトリクロロ酢酸（８．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後アニリン（１４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、Biotage マイクロ波装置中、１００℃で２時間加熱する。混合物を準分取ＨＰＬＣにより精製して、６ｍｇの生成物を淡黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例２：
６−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−３−メチル−１−ネオペンチル−７−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化４０】
0005710492.tif 000041
この化合物の合成補法は、実施例１と同様であり、工程１で、ヨウ化イソブチルの代わりにヨウ化ネオペンチルが用いられるる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例３：
１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−７−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化４１】
0005710492.tif 000042
この化合物の合成補法は、実施例１と同様であり、工程３で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）−６−フルオロピリジンの代わりに１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例４：
７−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１−イソブチル−３−メチル−６−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化４２】
0005710492.tif 000043
【０１５９】
１）１−イソブチル−３−メチル−６−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ＤＭＦ中、１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）ピリジン（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌する。常套の後処理後、得られた粗生成物を準分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を白色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
２）７−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１−イソブチル−３−メチル−６−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
１−イソブチル−３−メチル−６−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４およびＤＭＦ（３／１、ｖ／ｖ）の混合物中に溶解し、次いでＮ−クロロスクシンイミド（６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、Biotage マイクロ波中、１００℃で３０分間加熱する。溶媒を真空下で除去し、残渣を準分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を白色固体として得る（４０ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例５：
１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化４３】
0005710492.tif 000044
【０１６２】
１）５−クロロ−１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（３６８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中に溶解し、次いで、ＴＨＦ中、１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇの純粋な生成物を得る（収率：５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
２）１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
５−クロロ−１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、Biotage マイクロ波チューブに入れ、次いでアニリン（０．５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１８０℃で４時間加熱する。混合物を準分取ＨＰＬＣにより精製して、１３ｍｇの純粋な生成物を得る（収率：８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例６：
６−（（４−ピリジン−２ｙｌ）−ベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化４４】
0005710492.tif 000045
【０１６５】
１）５−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中、５−クロロ−１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１００μＬ）およびＴＦＭＳＡ（５０μＬ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く塩基性にし、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
２）５−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−６−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ＤＭＦ中、粗５−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．０３２ｍｍｏｌ）、２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジン（９．７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、粗生成物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
３）６−（（４−ピリジン−２ｙｌ）−ベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
粗５−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−６−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．０３２ｍｍｏｌ）を、Biotage マイクロ波チューブに入れ、次いでアニリン（０．２ｍＬ）を添加する。混合物を１５０℃で１時間加熱し、次いで準分取ＨＰＬＣにより精製して、７ｍｇの純粋な生成物を得る（全収率：４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例７：
１−イソブチル−３−メチル−７−（フェニルアミノ）−６−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化４５】
0005710492.tif 000046
この化合物の合成方法は、実施例１と同様であり、工程３で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例８：
７−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−イソブチル−３−メチル−６−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化４６】
0005710492.tif 000047
この化合物の合成方法は、実施例１と同様であり、工程３で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンが用いられ、そして工程５で、アニリンの代わりに３−フルオロベンゼンアミンが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例９：
１−イソブチル−３−メチル−７−（メチル（フェニル）アミノ）−６−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化４７】
0005710492.tif 000048
この化合物の合成方法は、実施例１と同様であり、工程３で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンが用いられ、そして工程５で、アニリンの代わりにＮ−メチルベンゼンアミンが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例１０：
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化４８】
0005710492.tif 000049
この化合物の合成方法は、実施例６と同様であり、工程２で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンの代わりに１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例１１：
１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３，７−ジメチル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化４９】
0005710492.tif 000050
【０１７３】
１）１−イソブチル−３，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
水素化ナトリウム（９５％、１１６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に懸濁し、次いで５ｍＬの無水ＴＨＦ中、１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および１−（ｐ−トルエンスルホニル）−エチルイソチアニド（４１３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間かけて滴下する。添加の完了後、混合物を、室温で３時間撹拌し、そして水で注意深くクエンチする。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、残渣を、塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４７ｍｇの生成物を得る（収率：６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
２）１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
無水ＤＭＦ中、１−イソブチル−３，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８８μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌する。混合物を３０ｍＬの水で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を真空下で濃縮する。残渣を、塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０ｍｇの生成物を得る（収率：９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
３）５−クロロ−１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１０３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ中に溶解し、次いで、ＴＨＦ中、１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物をオフホワイト色固体として得る（収率：６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
４）１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３，７−ジメチル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
５−クロロ−１−イソブチル−６−（４−メトキシベンジル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、Biotage マイクロ波チューブに入れ、次いでアニリン（０．２２ｍＬ）を添加する。混合物を１５０℃で３時間加熱し、次いで準分取ＨＰＬＣにより精製して、４ｍｇの純粋な生成物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例１２：
１−イソブチル−３−メチル−６−（４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ベンジル）−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化５０】
0005710492.tif 000051
この化合物の合成方法は、実施例６と同様であり、工程２で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートが用いられる。得られたｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（５−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＴＦＡで脱保護して、５−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−６−（４−（ピロリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン得て、それを、室温で、３７％ホルムアルデヒド水溶液およびメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムでＮ−メチル化して、５−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−６−（４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンを良好な全収率で得る。得られた中間体を、実施例６の工程３に記載の方法を用いてアニリンと反応させて、ＨＰＬＣ精製後に純粋な生成物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例１３：
１−イソブチル−３−メチル−５−（フェニルアミノ）−６−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化５１】
0005710492.tif 000052
この化合物の合成方法は、実施例６と同様であり、工程２で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンの代わりに４−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例１４：
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化５２】
0005710492.tif 000053
この化合物の合成方法は、実施例６と同様であり、工程２で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンの代わりに１−（４−（クロロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例１５：
７−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−１−イソブチル−３−メチル−６−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化５３】
0005710492.tif 000054
この化合物の合成方法は、実施例１と同様であり、工程３で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）−６−フルオロピリジンの代わりに２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンが用いられ、そして工程５で、アニリンの代わりに４−アミノフェノールが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例１６：
１−イソブチル−３−メチル−５−（メチル（フェニル）アミノ）−６−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化５４】
0005710492.tif 000055
この化合物の合成方法は、実施例６と同様であり、工程３で、アニリンの代わりにＮ−メチル ベンゼンアミンが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例１７：
１−イソブチル−３−メチル−５−（フェニルアミノ）−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化５５】
0005710492.tif 000056
この化合物の合成方法は、実施例６と同様であり、工程２で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例１８：
５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−イソブチル−３−メチル−６−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化５６】
0005710492.tif 000057
この化合物の合成方法は、実施例６と同様であり、工程３で、アニリンの代わりに４−フルオロベンゼンアミンが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例１９：
１−イソブチル−３−メチル−７−（フェニルアミノ）−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化５７】
0005710492.tif 000058
この化合物の合成方法は、実施例１と同様であり、工程３で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）−６−フルオロピリジンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例２０：
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−１−イソブチル−３，７−ジメチル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化５８】
0005710492.tif 000059
この化合物の合成方法は、実施例１１と同様であり、工程２で、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンの代わりに１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールが用いられ、そして工程３で、ヘキサクロロエタンおよびＬｉＨＭＤＳ法の代わりにＮＣＳ塩素化法が用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例２１：
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化５９】
0005710492.tif 000060
この化合物の合成方法は、実施例６と同様であり、工程２で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンの代わりに１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例２２：
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−５−（メチル（フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化６０】
0005710492.tif 000061
この化合物の合成方法は、実施例６と同様であり、工程２で、２−（４−（クロロメチル）フェニル）ピリジンの代わりに１−（４−（クロロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールが用いられ、そして工程３で、アニリンの代わりにＮ−メチルベンゼンアミンが用いられる。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例２３
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ（ＰＤＥ１Ｂ）は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を５’−グアノシン一リン酸（５’−ＧＭＰ）に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた、蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインのような修飾ｃＧＭＰ基質を、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換し得る。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生は、例えばＩＭＡＰ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。
【０１８９】
簡単には、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインに見出され、ｃＧＭＰ−フルオレセインに見出されない、遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合する。得られるＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに大きく相関する。大きな、ゆっくり崩壊する複合体中に結合された小さいフルオロフォアは、それらが発光するとき放出される光子が、蛍光を励起するのに用いられるのと同じ極性を有するため、非結合フルオロフォアと区別され得る。
【０１９０】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰと結合不可能であり、故に、ほとんど蛍光偏光を有しないｃＧＭＰ−フルオレセインは、ＩＭＡＰと結合したとき、ＧＭＰ−フルオレセインに変換され、蛍光偏光（Δｍｐ）の大幅な増加が得られる。故に、ホスホジエステラーゼの阻害は、Δｍｐの減少として検出される。
【０１９１】
酵素アッセイ
材料：全ての化学物質は、Molecular Devices（Sunnyvale, CA）により市販されるＩＭＡＰ試薬（反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ）を除いて、Sigma−Aldrich（St. Louis, MO）により市販される。
アッセイ：３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ（Sigma, St. Louis, MO）は、５０％グリセロールで２．５Ｕ／ｍｌに再構成される。１ユニットの酵素は、ｐＨ７．５、３０℃で、１分当たり、１．０μｍｏｌｅの３’，５’−ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解し得る。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液（３０μＭ ＣａＣｌ２、１０Ｕ／ｍｌのカルモジュリン（Sigma P2277）、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ３）に添加して、最終濃度１．２５ｍＵ／ｍｌを得る。９９μｌの希釈した酵素溶液を平底９６ウェルのポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯ中に溶解した１μｌの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を酵素と混合し、室温で１０分間、予めインキュベートする。
【０１９２】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレート中、４部の酵素および１部の基質溶液（０．２２５μＭ）中、阻害剤混合物を合わせて開始される。反応液は、暗所にて室温で１５分間インキュベートする。反応を、３８４ウェルプレートの各ウェルに６０μｌの結合試薬（１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中、１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ）を添加して停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートし、ＩＭＡＰ結合を完了まで促進させ、次いで、Envisionのマルチモードマイクロプレートリーダー（PerkinElmer, Shelton, CT）に入れて、蛍光偏光（Δｍｐ）を測定する。
【０１９３】
低下したΔｍｐとして測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害の指標である。ＩＣ５０値は、０．００３７ｎＭないし８０，０００ｎＭの範囲の８ないし１６種の濃度での化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで、ＩＣ５０値を非線形回帰ソフトウェア（XLFit; IDBS, Cambridge, MA）を用いて概算するのを可能にする、ΔｍＰに対する薬剤濃度をプロットして決定される。
【０１９４】
本発明の化合物は、ＰＤＥ１阻害活性に関して、本明細書に記載のアッセイまたはそれと同様のアッセイで試験され得る。例示的化合物は、一般的に、ＰＤＥ１Ａに対して２５μＭ未満、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、例えば実施例１−３、５および６の化合物は、２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが示されている。
【０１９５】
実施例２４
雌ラットにおける性反応に対するＰＤＥ１阻害剤の効果
雌ラットにおける脊柱前弯応答に対するＰＤＥ１阻害剤の効果は、Mani, et al., Science(2000) 287: 1053に記載の通りに測定される。卵巣摘除し、挿管した野生型ラットを２μｇのエストロゲンで刺激し、次いで２４時間後に、プロゲステロン（２μｇ）、本発明のＰＤＥ１阻害剤（０．１ｍｇ、１．０ｍｇまたは２．５ｍｇ）またはゴマ油ビヒクル（対照）を脳室内（ｉｃｖ）注入して刺激する。該ラットを雄ラットの存在下で脊柱前弯応答について試験する。脊柱前弯応答を、前弯指数(lordosis quotient)（ＬＱ＝前弯症数／１０マウント×１００）により定量する。０．１ｍｇの本発明の化合物を投与されたエストロゲン前処理雌ラットのＬＱは、プロゲステロンを投与されたエストロゲン前処理ラットと同程度であり、ビヒクルを投与されたエストロゲン前処理ラットよりも高い。