(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハウジングと、
前記ハウジング内に収容されるブリスターストリップであって、前記ブリスターストリップは、表面と、前記表面から垂れ下がる複数のブリスターポケットと、を有し、各ブリスターポケットは、ユーザによる吸入のための一服の薬剤を含有する、ブリスターポケットと、
複数のスポークを備える駆動ホイールと、１つのブリスターポケットおよび前記表面の間の折り目によって画定される線に沿って前記ブリスターストリップと接触し、前記ブリスターストリップを駆動させるような形状にされたブリスターストリップ駆動部材と、を含むブリスターストリップ駆動機構であって、前記複数のスポークのそれぞれは、前記ブリスターストリップ駆動機構のアームを形成し、前記ブリスターストリップ駆動部材は、前記アームおよび前記ブリスターストリップ駆動部材を貫通して半径方向に延びている軸の両側に先端ブリスターストリップ接触縁部および後端ブリスターストリップ接触縁部を有し、このため、前記ブリスターストリップ駆動部材が１つの方向に回転されるときに、前記先端ブリスターストリップ接触縁部が１つのブリスターポケットおよび前記表面の間の折り目によって画定される線に沿って前記ブリスターストリップと接触し、前記ブリスターストリップ駆動部材が反対の方向に回転するときに、前記後端ブリスターストリップ接触縁部が隣接するブリスターポケットおよび前記表面の間の折り目によって画定される線に沿って前記ブリスターストリップと接触し、前記駆動ホイールのピッチは、前記ブリスターストリップのピッチよりも大きいように選択され、前記ブリスターストリップ上の隣接するブリスターボウルの折り目間の距離は、前記ブリスターストリップ駆動部材の先端ブリスターストリップ接触縁部および後端ブリスターストリップ接触縁部の間の距離と同じである、ブリスターストリップ駆動機構と、
を備える吸入器。
【請求項２】
前記ブリスターストリップ駆動部材が、ブリスターポケットに向けられた力の成分に対して、前記ブリスターストリップの表面に沿った方向に力のより大きな成分を向けるように構成されている請求項１に記載の吸入器。
【請求項３】
前記ブリスターストリップ駆動機構が前記アームの端部に配置されている請求項１に記載の吸入器。
【請求項４】
前記ブリスターストリップ接触縁部が円形であり、かつ０ｍｍ超過乃至０．２ｍｍ未満の半径を有する請求項１乃至３のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項５】
前記ブリスターストリップ駆動部材が、前記アームから前記ブリスターストリップ接触縁部まで次第に細くなっている前記アームの端部上に拡大ヘッドを備える請求項１に記載の吸入器。
【請求項６】
前記ブリスターストリップ駆動部材および前記アームが、前記ブリスターストリップとの接触が前記接触縁部に限定されるように構成されている請求項１に記載の吸入器。
【請求項７】
前記アームおよび／または前記ブリスターストリップ駆動部材が、前記ブリスターストリップ接触縁部が成形ブリスターポケットおよび前記ブリスターストリップの表面の間の折り目と接触するような形状にされる請求項１に記載の吸入器。
【請求項８】
前記アームおよび／または前記ブリスターストリップ駆動部材が、前記ブリスターストリップ接触縁部が成形ブリスターポケットおよび前記ブリスターストリップの表面の間の折り目により画定される少なくとも部分的に湾曲した線と接触するように、少なくとも形状において部分的に湾曲している請求項１に記載の吸入器。
【請求項９】
前記ブリスターストリップ駆動部材の端面が、形状において三角形あるいは部分的に三角形であり、前記三角形の尖端が、前記アームの長さに沿って半径内向き方向を指している請求項１に記載の吸入器。
【請求項１０】
前記ブリスターストリップ駆動部材が、前記ブリスターストリップ接触縁部間に延びている平坦あるいは凹状の端面を有する請求項１に記載の吸入器。
【請求項１１】
前記端面が、前記アームの平面に対して直角に位置する平面に延在する請求項１０に記載の吸入器。
【請求項１２】
前記ブリスターストリップ駆動機構が、ブリスターを順次移動させて、ブリスター開口部材と位置合わせするように構成されている請求項１に記載の吸入器。
【請求項１３】
前記吸入器が、マウスピースと、前記マウスピースを覆うためのキャップとを備え、前記ブリスターストリップ駆動機構が、ユーザによる前記キャップの動きに応じて動作可能である請求項１０に記載の吸入器。
【請求項１４】
各ブリスターポケットが、一部が円筒状の中央領域と、一部が半球状の端部領域とを有する請求項１に記載の吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉末状薬剤を経口または経鼻送達するための吸入装置に関する。より詳細には、本発明は、各ブリスターポケットが穿刺可能な蓋を有し、かつ、ユーザによって吸入される一服の薬剤を含み、ストリップの長さに沿って隔置された複数のブリスターポケットを有するブリスターストリップを受け入れるためのハウジングを有する吸入器に関する。本発明は、各々が穿刺可能な蓋を有し、かつ、本発明の装置のユーザによって吸入される一服の薬剤を含むブリスターストリップを収納する吸入器にも関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入装置を用いた薬剤の経口または経鼻送達は、特に、患者がこれらの装置を控えめに人前で比較的使用しやすいという点で、薬剤投与の魅力的な方法である。気道の局部疾患および他の呼吸系疾患を治療するための薬剤送達のみならず、近年では、肺を経由する血流に薬剤を送達するのにこれらが用いられており、皮下注射の必要性をなくしている。
【０００３】
乾燥した粉末製剤では、通常、正確かつ安定して計量された一服分の粉末をそれぞれ収納するカプセルまたはブリスターの形態で、前もって一服分を包装することが一般的である。ブリスターは、一般に、延性のある箔のラミネート、またはプラスチック材料で冷間成形され、製造時、およびブリスター内への一服の薬の導入の後、ブリスターの周縁が恒久的に加熱シールされる穿刺可能または剥離可能な蓋を備える。光や紫外線からの保護に加えて、水の進入や酸素などのガスの浸透から薬を保護するので、カプセルよりも箔のブリスターが好ましい。これらの全ては、薬がさらされると、吸入器の送達特性に悪い影響を与え得るものである。従って、ブリスターは、個々の一服の薬に対する優れた環境保護性を提供する。
【０００４】
各ブリスターが予め計量され個別に包装された送達すべき一服の薬を収納する多数のブリスターからなるブリスターパックを収納する吸入装置が知られている。装置を作動させると、メカニズムによって、ブリスターを穿刺するかまたは蓋を剥がすなどによってブリスターを破るか破裂させ、患者が吸入すると、ブリスターを通して空気が引き出されてブリスター内の薬が搬出され、ブリスターから運ばれた薬が装置を通り患者の気道を経由して肺に達する。圧縮空気またはガスもしくは他の推進剤を用いて、ブリスターから一服の薬を搬出してもよい。あるいは、ブリスターを穿刺または開口するメカニズムにより、一服の薬をブリスターから容器に押し出すかまたは噴射し、その後、一服の薬を吸入してもよい。
【０００５】
使用のたびにブリスターを開いたりおよび／またはブリスターを装置に挿入したりする必要なしに、多数の用量を保持可能であり、ある期間にわたって繰り返し用いることができる吸入器があれば、有利である。従って、従来の装置の多くは、それぞれが一服の薬剤を収納する、ストリップの長さに沿って隔置された多数のブリスターポケットを有するブリスターストリップを格納する手段を含む。かかる装置は、開封機構から空になったブリスターポケットを遠ざけ、中身を吸入するために開ける準備が整った位置に新しいブリスターを移動させて開封機構と位置合わせするようにストリップを駆動するためのインデックス機構も備える。
【０００６】
前述のタイプの吸入器は、２００４年１０月１８日出願の出願人自身の同時係属国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４４１６号、および２００３年１０月１７日出願のＧＢ０３２４３５８．１に基づく優先権の主張から知られている。この国際出願は、国際公開第２００５／０３７３５３Ａ１号として公開されている。
【０００７】
国際公開第２００５／０３７３５３Ａ１号に記載されクレームされており、なおかつ、添付図面の図１ａおよび図１ｂに示す一実施形態によれば、吸入器１は、複数の個々に間隔を隔てた防湿性のブリスター４を有するストリップ３を収納するハウジング２を有し、各ブリスターは予め計量された一服分の吸入用の粉末薬剤を収納しており、ハウジング２内でコイル状に巻かれている。ストリップ３の各ブリスター４は、壁５ａを有するポケット５と、ポケット５を恒久的に熱シールして内部の薬剤を密封する平坦な穿刺可能な蓋６とを備える。ストリップ３は、アルミニウムなどの箔のラミネート、およびプラスチック材料で製造されることが好ましい。ポケット５の壁５ａは半球形状であってもよいが、半球形状端部を備えた筒状中央部分を本質的に有するカプセルの半分の形をとることが多い。「カプセル」は長軸に沿って半分になっている。このため、得られた半カプセルもしくは「ヘミカプセル」形状のブリスターポケット５は、平坦で開放された上端部を備えており、薬剤をポケット５内に配置した後、ここに穿刺可能な蓋用材料６を付着する。１つのブリスターポケット５を通る断面図と、角丸形状ではなく細長い２つのブリスターポケットを示す平面図とで示すブリスターストリップ３の一部を図４ａおよび図４ｂに示す。
【０００８】
国際公開第２００５／０３７３５３Ａ１号により公知の吸入器は、アクチュエータ８が図１ｂの矢印「Ａ」に示す方向に回動すると、ストリップ３をブリスターロケータシャーシ６の上に移動させて、続いて、各ブリスターポケット５をブリスター穿刺部材１０と位置合わせさせる作動レバー８を有するインデックス機構またはブリスターストリップ駆動機構７を備える。ブリスター穿刺部材１０と位置合わせされたブリスターポケット５ｃ（図２を参照）は、アクチュエータ８のリターンストロークで、アクチュエータ８上の穿刺部材１０によって（図１ｂの矢印「Ｂ」に示す方向に）穿刺される。このため、ユーザがマウスピース１２を介して吸入すると、ブリスターポケット５内に気流が発生してその中に含まれる一服の薬が引き出され、ブリスターポケット５から出てマウスピース１２を経由しユーザの気道へと運ばれる。
【０００９】
ブリスターストリップ３が吸入器１を通じてインデックスされる際に、良好かつ繰り返し可能な位置精度を提供するためにインデックス機構７が必要であることが理解されるであろう。これにより、ストリップ３の全てのブリスターポケット５は、ブリスター穿刺部材１０と次々に位置合わせされる。インデックス機構７はまた、例えば、長く、場合によっては密着巻のストリップ３を動かすかまたは引き出すことで生じる吸入器１内の抵抗を克服するため、また、開放されたブリスターポケット５から吸入されずに漏れ出た、ストリップ３またはインデックス機構７の構成部品を覆う吸入器１内の粉末薬剤の残留物によって増加し得る摩擦力の克服を必要とするため、ストリップ３を駆動するのに比較的高い駆動力を伝達できなければならない。
【００１０】
国際公開第２００５／０３７３５３Ａ１号に開示された実施形態において、インデックス機構７は、「Ａ」とマークされた軸を中心に回転自在に取り付けられており、かつ、拡大ヘッド部１５を備えた４本のスポーク１４を有するインデックスホイール１３を備える。この従来の駆動ホイールを図３により詳細に示す。各拡大ヘッド部１５は、平坦先端面１６と、平坦後端面１７とを有する。ブリスターストリップ３は、インデックスホイール１３の周りを通過し、個々のブリスターポケット５は、隣接するスポーク１４間に保持される。駆動ホイール１３が回転すると（図１および図２では反時計方向であるが、図３Ａおよび図３Ｂでは時計方向）、ヘッド部１２の平坦先端面１６が隣接するスポーク１４間に位置するブリスターポケット５の曲面５ａに接触し、該曲面５ａを押圧するため、ストリップ３は、「Ｃ」とマークされた矢印の示す方向で、前方にインデックスされる。駆動ホイールとそれにより駆動されるブリスターとの相互作用によって、穿刺される次のブリスターの最終位置、即ち、実際位置から基準となるインデックス位置への精度を制御する。
【００１１】
ブリスターポケット５の壁５ａは、ＰＶＣおよびナイロン層でラミネートされたアルミニウム箔などの比較的薄壁で柔軟かつ可撓性の材料から形成されることが理解されるであろう。駆動力が増すと、平坦先端面１６によって印加される圧力によって、ブリスターポケット５が変形したり損傷したりし得ることが判明している。同一ストリップ３上の個々のブリスターポケット５が、製作公差によってサイズや形状にある程度のばらつきを示すことも一般的なことである。製作公差により、ブリスターポケット５がインデックスホイール１３との係合から抜け出るかあるいは、ブリスターポケット５に対するスポーク１４の接触点が変わることがあり、結果的に繰り返し位置精度が達成しにくくなる。
【００１２】
スポーク状ホイールではなく、ブリスター形状の凹面または凹部をもつドラムを備えるインデックス機構をもつ吸入装置を提供することも従来技術から知られている。しかしながら、ドラムは、凹部とブリスターポケット間がぴったり合うように極めて正確な公差で作らなければならない。さらに、両者における公差は不可避であるため、凹部とブリスターポケットとの実際の接触点は、確実に決定することはできず、ブリスターポケットごとに変わり得る。あるブリスターにおける接触点が少ない場合、ブリスターポケットの小さな表面領域上に力が過度に集中し、ブリスターポケットを偏向させたり変形させるに足るものになり得る。駆動力が増すため、位置精度についても問題点が残る。
【００１３】
ストリップの長さに沿って延びている一連のスプロケットホールまたはスロットと係合するように構成されているスプロケットホイールを備えるインデックス機構を提供することも従来技術から知られている。これにより比較的高い駆動力をストリップに伝達することができるが、スプロケットホールまたはスロットを打ち抜くかあるいはストリップから切り出す必要があるため、ストリップの製造はさらに複雑になる。打ち抜かれた材料がストリップから完全に除去されていないと、インデックス時や次の吸入時に剥がれることがある。これは、窒息事故を引き起こしたり、薬剤と一緒に吸入すると他の合併症の危険を招く場合がある。さらに、インデックス機能が、穿刺される次のブリスターの最終位置を制御するため、ブリスター以外の機能でこのようにインデックスすることは、インデックス位置上にさらなる公差をもたらす。これは、ホールとブリスターポケット間の公差が確実に正確に制御されることで最小限にしなければならない。さもないと、ストリップは、吸入器を通じてインデックスされる際に位置ずれする場合がある。最後に、スプロケットホールは、ブリスターポケットから少なくとも最小距離で確実に隔置されることが重要である。さもないと、ブリスターポケットへの水分侵入を防ぐストリップの能力が損なわれる可能性がある。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、上記のような問題を克服するかもしくは該問題を少なくとも実質的に軽減しようとするものであり、ブリスターポケットに無理な負荷をかけることなくブリスターを直接駆動するインデックス機構を提供する。
【００１５】
本発明によれば、表面と、前記表面から垂れ下がり、各ブリスターポケットがユーザによって吸入される一服の薬剤を含む複数のブリスターポケットとを有するストリップを受け入れるためのハウジングと、ブリスターポケットと前記表面との間の折り目によって画定される線に沿って前記ストリップと接触し、前記ストリップを駆動するような形状をしているブリスターストリップ駆動部材を備えるブリスターストリップ駆動機構とを備える吸入器を提供する。
【００１６】
最も好適な実施形態において、ブリスターストリップ駆動部材は、ブリスターポケットに向けられた力の成分に対して、ストリップの表面に沿った方向に力のより大きな成分を向けるように構成されている。
【００１７】
ブリスターポケットとストリップの表面との間の折り目によって画定される線に沿ったストリップに、即ち、ブリスターポケットの「根元」に力が加わると、力のはるかに大きな成分は、従来技術の駆動部材が接触する個々のブリスターポケットの曲面に対抗するのではなく、ストリップの長さに沿って延びる。
【００１８】
ブリスター駆動機構はアームを備えるのが好ましく、ブリスターストリップ駆動部材は前記アームの端部に配置されている。
【００１９】
好適な実施形態において、ブリスターストリップ駆動部材は、ブリスターポケットと前記表面との間の折り目によって画定される前記線に沿ってストリップを接触させるためのブリスターストリップ接触縁部を有する。
【００２０】
縁部は最大０．２ｍｍの半径を有するが、最小可能半径が好ましい。
【００２１】
一実施形態において、ブリスターストリップ駆動部材は、アームからブリスターストリップ接触縁部まで次第に細くなっているアームの端部上に拡大ヘッドを備える。
【００２２】
駆動機構とブリスターストリップとの接触はブリスターストリップ接触縁部のみであるように、ブリスターストリップ駆動部材およびアームが構成されているのが有利である。
【００２３】
一実施形態において、ブリスターストリップ接触縁部が、半球形状のブリスターポケットとストリップの表面との間の折り目によって画定される曲線と接触するように、ヘッドは円弧状であってもよい。ヘッドが円弧状である場合、前記アームもまた同様の形状であってもよいが、これは絶対必要ではないことが理解されるであろう。
【００２４】
ブリスターポケットは、多くの異なる形状または形態をとり得ることも分かるであろう。重要なのは、折り目が湾曲している、部分的に湾曲している、または真っ直ぐである、あるいはこれらの組み合わせであるかに関わりなく、ブリスターストリップ接触縁部が、ブリスターポケットとストリップの表面との間の折り目または根元の形状と一致するように、ヘッドの輪郭が構成されていることである。
【００２５】
ブリスターストリップ駆動部材は、前記アームおよびブリスターストリップ駆動部材を貫通して半径方向に延びている軸の両側に前縁および後縁のブリスターストリップ接触縁部を有するのが好ましい。これにより、駆動部材が一方向に回転すると、ブリスターストリップ接触前縁部は、あるブリスターポケットと前記表面との間の折り目によって画定される前記線に沿ってストリップと接触し、駆動部材が反対方向に回転すると、ブリスターストリップ接触後縁部は、隣接するブリスターポケットと前記表面との間の折り目によって画定される前記線に沿ってストリップと接触する。不完全な操作後にユーザがレバーを戻す部分インデックスから装置を解除できるようにする必要がある場合（この場合、ストリップは開始位置に戻る必要がある）には、この逆駆動機能は有用である。
【００２６】
ブリスターストリップ駆動部材の側面は、実質的に三角形あるいは部分的に三角形の形状であり、三角形の尖端は、アームの長さに沿って半径内向き方向を指している。
【００２７】
ブリスターストリップ駆動部材は、前記ブリスターストリップ接触縁部間に延びている実質的に平坦あるいは凹状の端面を有してもよい。実質的に平坦あるいは凹状の端面は、アームの平面に略直角の平面に延在してもよい。
【００２８】
好適な実施形態において、端面に沿った方向における前記前縁および後縁のブリスターストリップ接触縁部間の距離は、インデックスされるブリスターストリップの隣接するブリスターボウルの折り目間の距離と略同一になるように選択される。
【００２９】
別の実施形態において、駆動ホイールのピッチは、ブリスターストリップのピッチよりも大きいように選択される。この場合、駆動ホイールのピッチは、コード長＋先端の幅（Ｗ１＋Ｗ２）である。
【００３０】
駆動機構は、ブリスターを順次移動させて、ブリスター開口部材と位置合わせするように構成されていてもよい。
【００３１】
好適な実施形態において、吸入器は、マウスピースと、マウスピースを覆うためのキャップとを備え、駆動機構は、ユーザによるキャップの動きに応じて動作可能である。
【００３２】
あるいは、吸入器はアクチュエータを備えてもよく、駆動機構は、ユーザによるアクチュエータの動きに応じて動作可能であってもよい。
【００３３】
好適な実施形態において、駆動機構は回転機構であり、駆動ホイールも備える。この場合、駆動ホイールは、理想的には複数のスポークを備え、各スポークは、ブリスター駆動機構のアームを形成している。駆動機構は、回転機構ではなく直線機構などの他の形態をとり得ることも分かるであろう。
【００３４】
駆動ホイールは、アームを動かすように回転自在であることが好ましい。これにより、ブリスターストリップ駆動部材は、ブリスターポケットとストリップの前記表面との間の折り目によって画定される線に沿ってストリップと接触し、前記ストリップを駆動する。
【００３５】
一実施形態において、吸入器は、表面と、前記表面から垂れ下がり、各ブリスターポケットがユーザによって吸入される一服の薬剤を含む複数のブリスターポケットとを有する、前記ハウジング内に収納されたブリスターストリップを備える。
【００３６】
各ブリスターポケットは、一部が円筒状の中央領域と、一部が半球状の端部領域とを有する。この場合、ブリスターストリップ接触縁部は、湾曲終端部をもつ中央直線部分を有するような形状でもよい。あるいは、真っ直ぐなだけであってもよく、この場合、ブリスターポケットの一部が円筒状の中央部分から形成された中央直線部分とだけ接触する。しかしながら、ブリスターポケットは任意の形状をとることができ、ブリスターストリップ接触縁部は、該ポケットに合うような形状にできることが理解されるであろう。
【００３７】
好適な実施形態において、隣接するブリスターボウルの折り目間の距離は、ブリスターストリップ接触縁部の前縁および後縁間の距離と略同一である。
【００３８】
別の好適な実施形態において、ブリスターストリップのピッチは、駆動ホイールのピッチよりも小さいように選択される。
【００３９】
添付図面の図５および図６を参照しながら、単なる例として本発明の実施形態を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１に示す位置から、インデックスホイールを駆動する図２に示す位置までのアクチュエータの動きによって、どのようにストリップが駆動されてブリスターを順次移動させてブリスター穿刺部材と位置合わせするのかを示す、従来の吸入装置の側面図である。図１に示すように、アクチュエータが通常位置に戻ると、アクチュエータ上の穿刺要素が、位置合わせされたブリスターの蓋を穿刺する。
【図２】図１に示す位置から、インデックスホイールを駆動する図２に示す位置までのアクチュエータの動きによって、どのようにストリップが駆動されてブリスターを順次移動させてブリスター穿刺部材と位置合わせするのかを示す、従来の吸入装置の側面図である。図１に示すように、アクチュエータが通常位置に戻ると、アクチュエータ上の穿刺要素が、位置合わせされたブリスターの蓋を穿刺する。
【図３ａ】図１および図２に吸入装置に用いられる従来のインデックスホイールの図を示す。
【図３ｂ】図３ａに示すインデックスホイールの部分拡大図を示す。
【図４ａ】２つのブリスターポケットを示すブリスターストリップの断面の底面図を示す。
【図４ｂ】線Ｘ−Ｘに沿って切った、図４ａに示すブリスターポケットの１つを通る断面図を示す。
【図５ａ】本発明の実施形態によるインデックスホイールの部分拡大図を示す。
【図５ｂ】図５ａに示すインデックスホイールの部分拡大図を示す。
【図６】ブリスターポケットの変形が起きる前に、本発明のブリスター駆動部材を用いて、どのように非常に大きな駆動トルク（より大きな力）がストリップに印加され得るかを示すために、従来の駆動機構と本発明により修正した駆動機構との両方を用いた場合のトルク／ブリスター変形曲線を示す。
【図７】ブリスターストリップと駆動ホイールとの相対的な幾何配置の重要さを強調するために、ブリスターストリップが駆動ホイールの周りに延びている駆動ホイールを示す。該ストリップは、時計方向に回転しているホイールの上を通過する。
【図８】駆動ホイールのピッチがブリスターピッチと等しく、ブリスターストリップが駆動ホイールの周りに延びている駆動ホイールを示す。駆動ホイールは、時計方向に回転している。
【図９】駆動ホイールのピッチがブリスターピッチよりも大きく、ブリスターストリップが駆動ホイールの周りに延びている駆動ホイールを示す。駆動ホイールは、時計方向に回転している。
【図１０】ホイールおよびブリスターピッチ値と、種々のブリスター箔厚の伝達可能トルクとの関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
図１および図２に示す従来の吸入装置は、すでに上で詳細に説明したため、これについてさらに言及することは、ここでは行わない。
【００４２】
最初に図３ａおよび図３ｂを参照すると、図１および図２に示す装置のインデックス機構７の一部を形成するブリスターストリップ駆動ホイール１３の拡大図を示す。
【００４３】
図３ａおよび図３ｂから分かるように、従来のブリスターインデックスホイール１３は、ブリスターポケット５の曲壁５ａに接触してストリップ３を駆動するための平坦先端面１６と、尖端２１に収束するなだらかな傾斜上端面２０とを有する拡大ヘッド部１５を備えた４本のスポーク１４を有する。
【００４４】
ストリップ３は、駆動ホイール１３の周りを通過し、個々のブリスターポケット５は、隣接するスポーク１４間に保持される。駆動ホイール１３が回転すると、スポーク１４のヘッド部１５の平坦先端面１６が隣接するスポーク１１間に位置するブリスターポケット５の曲面５ａに接触し、該曲面５ａを押圧するため、ストリップ３は、「Ｂ」とマークされた矢印の示す方向で、前方にインデックスされる。その結果、平坦先端面１６が湾曲ブリスターポケット壁５ａと接触する領域にわたって、ブリスターポケット５の曲壁５ａに全負荷がかかる。このため、特に、摩擦または他の抵抗を克服するために比較的高い駆動負荷を必要とする場合、ブリスターポケット壁５ａの変形あるいは屈曲をもたらし得る。
【００４５】
次に図５ａおよび図５ｂを参照すると、本発明の実施形態による駆動ホイール２５を示している。各スポーク２６のヘッド部またはブリスターストリップ駆動部材２７の形状が異なり、ストリップ３の異なる部分と接触する点以外は、駆動ホイール２５は、上述した従来の駆動ホイール１３と同一の一般形状を有する。
【００４６】
ブリスターストリップ駆動部材２７は、ブリスターポケット５の湾曲壁面５ａと接触しないように傾斜している非接触面２８を備えた先端２９を有する。その代わりに、ブリスターストリップ３と接触する領域は、非接触面２８の最も外側の先端で、線または縁部２９に沿っており、非接触面２８自体は、ストリップ３またはポケット５とは接触しない。縁部２９は、表面３ａから離間するブリスターポケット５の湾曲壁面５ａに接触するのではなく、ブリスターストリップ３の下側面３ａとその表面３ａから垂れ下がるブリスターポケット５との間の折り目３０または接合のブリスターストリップ３に接触する。非接触面２８は、非接触面２８の角度によって、縁部２９に向かって効果的に先細っているか狭まっている。縁部２９は、ブリスターポケット５と表面５ａとの間の折り目にぴったりはまるように０．２ｍｍ未満の半径を有し得るが、ブリスターを切断するほど鋭利ではない。従って、ストリップへの負荷は、ブリスター壁５ａとストリップの表面３ａとの間のブリスターポケットの根元を通じてかかるため、壁５ａよりもストリップ３にはるかに強い負荷がかかる。
【００４７】
駆動ホイール２５は、ストリップ３を一方向にのみ搬送するように構成されてもよいが（この場合、非接触面２８および縁部２９は、駆動ホイール２５が一方向に回転すると、縁部２９がブリスターストリップ３に接触するように形成されてさえいればよい）、駆動ホイール２５は、例えば、ブリスターポケット５が開放されない「中止ストローク」上の元の位置にストリップ３を戻すために、いずれかの方向にストリップを交互に駆動するのに用いてもよいことも分かるであろう。従って、非接触面２８および縁部２９に加えて、後端非接触面３１および関連縁部３２が存在してもよい。駆動ホイール２５が反対方向に回転すると、縁部３２は、ストリップ３をインデックスするために通常方向に回転時に非接触面２８の縁部２９によって係合されたブリスターポケット５のすぐ後ろの、ブリスターポケット５と該ブリスターポケットの表面３ａとの間に形成された折り目３０内のストリップ３と係合する。駆動ホイール２５の各スポーク２６は、スポーク２６の長さに沿っており、かつ、ブリスターストリップ駆動部材２７を貫通した半径方向に延びている軸を中心に対称であってもよい。
【００４８】
本発明は、主として、ブリスターポケット５とストリップ３の表面３ａとの間の折り目３０が両側の２つの湾曲部間に延びている図４ａで「Ｓ」と概括的に示される直線部を有するようにブリスターポケット５が形作られているブリスターストリップ３と組み合わせて使用することを意図している。次いで、ブリスター駆動部材２７は、湾曲端部間の折り目３０の、「Ｓ」とマークされた領域における前記直線部に沿ってブリスターストリップ３に接触する。
【００４９】
しかしながら、本発明は、ブリスターポケット５が半球形状であるブリスターストリップ３と組み合わせて使用することもできるとも考えられる。この場合、スポーク２６およびブリスター駆動部材２７の各々は、半球形状のブリスターポケットとストリップの表面３との間の折り目３０の湾曲形状に合うように湾曲状あるいは円弧状であってもよい。上述した通り、ブリスターポケット５は種々の形状をとることができ、スポーク２６および／またはブリスター駆動部材２７は、ブリスターポケット５とブリスターストリップ３の表面との間の根元もしくは折り目３０と線接触するように、それに対応した形状にすることができる。
【００５０】
ブリスターストリップ３を駆動するために回転する駆動ホイール２５について参照したが、駆動機構はその他の形態を取ってもよく、往復部品または摺動部品、即ち、回転機構ではなく直線機構を備えてもよいことが理解されるであろう。ブリスターストリップ３に実際に接触する部分のみ、すなわちより詳細には、ブリスターポケット５とブリスターストリップ３の表面３ａとの間の折り目は、ブリスター駆動部材が折り目とエッジ接触するような形状および／または構成を有する必要がある。
【００５１】
ポケット５とストリップ３の表面５ａとの間の折り目あるいは接合３０と線接触させることによってストリップ３に負荷をかけることで、負荷、すなわち少なくとも負荷のより大きな成分は、負荷のより大きな成分がポケット５の壁５ａ上の接触領域に集中するのに対して、ストリップ３の平面に沿って分散されることが実験によって分かっている。従って、ストリップ３は、ブリスターポケット５を屈曲、変形、もしくは損傷することなく、はるかに高い駆動力に耐えることができる。この改善については、ブリスターポケット５と表面３ａとの間の接合３０でストリップ３に負荷をかける本発明の駆動機構（「Ｂ」線）に対して、従来の駆動機構（「Ａ」線）を用いてストリップ３に負荷をかける場合の駆動トルク対変形を比較するグラフを示す図面の図６を参照することで明らかである。グラフから分かるように、ブリスターポケット５が同一レベルのトルクでより大きく変形することは、新規の機構よりも従来の機構で明らかである。実際に、１００Ｎｍｍの領域のトルクでは、新規の機構と比較した従来の機構においてブリスター変形は２倍以上であることをグラフは示している。
【００５２】
ブリスターストリップ駆動機構は、吸入装置を通じて駆動されるブリスターのストリップを収納する数多くの異なるタイプの吸入装置と組み合わせて使用してもよいことが理解されるであろう。特に、国際公開第２００５／０３７３５３Ａ１号として公開されている出願人自身の先の出願から知られている装置と組み合わせて使用することができる。この文献に開示されているものなどの装置に用いた場合の特別な利点は、「プルスルー」、即ち、ユーザがハウジングから出てくるストリップを引っ張ろうとする場合により大きな抵抗をもたらすことである。例えば、出願人自身の先のＥＰ特許出願第０７１１１９９８．６号から知られているコイル状に巻かれた素子において、使用済ブリスターが前記ハウジング内に保持され、巻き上げられる完全一体型の装置にも適用可能である。この場合、本発明の駆動機構は、ストリップを使用済ストリップ巻き取り装置または機構に追い込むためにさらなる駆動トルクを提供する。
【００５３】
ホイールチップの幾何形状を慎重に選択することで、ストリップをインデックスする場合のストリップ最終位置のばらつきが減少し、なおかつ、「中止ストローク」時に後方にインデックスする場合のストリップ位置の一貫性が向上することも確立されている。さらに、駆動ホイールの形状は、ブリスターストリップに利用可能な駆動トルクを最大にするように注意深く管理してもよい。
【００５４】
最初に図７を参照すると、図７のＡ点およびＢ点で駆動ホイールの先端とブリスターの根元との間の間隙を減らすことで、ブリスターは駆動ホイールチップの周りにぴったりと巻き付くため、駆動ホイールの回転方向が逆転した場合のガタつき（ストリップが静止したままでインデックスホイールが動くこと）を最小限にすることが判明している。
【００５５】
ガタつきのないシステムにより、ブリスターを前後に駆動した場合にブリスターを同一位置に配置することができる。通常のホイールチップ幅Ｗ２（図７を参照）は、ブリスター間の距離Ｂ２と等しいと効果的に動作することが裏付けられている。
【００５６】
ブリスターストリップのピッチ、すなわち、ブリスター幅＋ブリスター区切り（Ｂ１＋Ｂ２）に対する駆動ホイールのピッチ、すなわち、コード長＋先端の幅（Ｗ１＋Ｗ２）は、ブリスターボウルの塑性変形が起こる前の利用可能な駆動トルクのレベルにとって重要であることも判明している。
【００５７】
単一のブリスターボウルを考えると、ブリスターボウルを変形させるのに駆動ホイールから必要となる力は、偏向によってブリスターボウルの壁が塑性変形限界に到達するまで、ブリスター壁のかかる偏向が増すにつれて増加する。ブリスターのピッチと等しい、即ち、Ｗ１＝Ｂ１およびＷ２＝Ｂ２の駆動ホイールによってブリスターがインデックスされている場合、被駆動ブリスターが少しでもそり曲がると（図８のＤ点で）、ブリスターの偏向、またはインデックスされる次のブリスターのブリスター塑性変形がＡ点で起こるため、この偏向は駆動ホイールによって駆動される次のブリスターに伝播し、累積的なへこみを引き起こし、最終的には駆動システムを故障させる事態に繋がる。
【００５８】
上記の問題を回避するため、ブリスターピッチ（Ｂ１＋Ｂ２）に対するホイールピッチ（Ｗ１＋Ｗ２）を増加させ、ブリスターボウルにへこみを伝播することなくより大きな負荷でインデックスすることが可能な駆動システムが達成される。ブリスターの偏向がＤ点で起こる場合（図９を参照）、次の羽のホイールチップの先端であるＡ点が、ブリスターの根元により近い地点でブリスターに接触することで、ブリスターボウルの曲げまたは変形を最小限にする。この効果は図１０のグラフに見ることができる。このグラフは、ブリスターよりも０．８ｍｍだけ大きなピッチを有する駆動ホイールにおいては、駆動力１３Ｎが４５μｍのアルミニウム箔で達成され得るが、たった０．１ｍｍのピッチ差においては、同じ箔で駆動力がたった２．５Ｎしか達成され得ないことを示す。
【００５９】
ブリスターポケットは駆動システムの中で最も弱い構成部品であることが理解されるであろう。従って、アルミニウムラミネート層の厚さ、即ち、ブリスターの強度は、図１０に示すように、駆動システムの強度と直接的な関係を有する。グラフは、ラミネートの厚さを増加させることによって、より大きな負荷でインデックスする駆動能力が増すことを示している。
【００６０】
当業者には、特許請求の範囲内において本発明に対して数多くの修正および変更を行えることは明らかであり、上述の説明は、本発明の好適な実施形態の説明に過ぎないと見なされるべきである。
【００６１】
本発明の吸入器を用いることで、種々の薬剤を単独投与することができる。使用してもよい具体的な活性薬剤または薬剤としては、以下に列記したクラスの１つ以上の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
１）例えば、アンフェタミン、アプラクロニジン、ビトルテロール、クロニジン、コルテロール、ドブタミン、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、エチルノルエピネフリン、フェノテロール、ホルモテロール、グアナベンズ、グアンファシン、ヒドロキシアンフェタミン、イソエタリン、イソプロテレノール、イソタリン、メフェンテルミン、メタラミノール、メタンフェタミン、メトキサミン、メトペンテルミン、メチルドパ、メチルフェニデート、メタプロテレノール、メタラミノール、ミトドリン、ナファゾリン、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン、ペモリン、フェニレフリン、フェニルエチルアミン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チラミン、およびキシロメタゾリンなどのアドレナリン作動薬。
【００６３】
２）例えば、アセブトロール、アルフゾシン、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブナゾシン、ブチロフェノン、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、クロルプロマジン、ドキサゾシン、麦角アルカロイド、エスモロール、ハロペリドール、インドラミン、ケタンセリン、ラベタロール、レボブノロール、メドロキサロール、メチプラノロール、メトプロロール、ネビボロール、ナドロール、ナフトピジル、オクスプレノロール、ペンブトロール、フェノチアジン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピンドロール、プラゾシン、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、タムスロシン、テラゾシン、チモロール、トラゾリン、トリマゾシン、ウラピジル、およびヨヒンビンなどのアドレナリン拮抗薬。
【００６４】
３）例えば、ベタニジン、デブリソキン、グアベンキサン、グアナドレル、グアナゾジン、グアネチジン、グアノクロル、およびグアノキサンなどのアドレナリン作動性ニューロン遮断薬。
【００６５】
４）例えば、ブプレノルフィンなどの依存症の治療薬。
【００６６】
５）例えば、ジスルフィラム、ナロキソン、およびナルトレキソンなどのアルコール依存症の治療薬。
【００６７】
６）例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、およびタクリンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含むアルツハイマー病を管理するための薬剤。
【００６８】
７）例えば、アメトカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ヒドロコルチゾン、ケタミン、リグノカイン、メチルプレドニゾロン、プリロカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、およびチロトリシンなどの麻酔薬。
【００６９】
８）例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル塩酸塩、リシノプリル、モエキシプリル塩酸塩、ペリンドプリル、クイナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
【００７０】
９）例えば、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、メドキソミル、オルメサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤。
【００７１】
１０）例えば、アデノシン、アミドダロン、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、リドカイン塩酸塩、メキシレチン、プロカインアミド、プロパフェノン、およびキニジンなどの抗不整脈剤。
【００７２】
１１）例えば、アクラルビシン、アモキシシリン、アンホテリシン、アジスロマイシン、アズトレオナム、クロルヘキシジン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、コリスチメタート、ダクチノマイシン、ジリスロマイシン、ドリペネム、エリスロマイシン、フサファンギン、ゲンタマイシン、メトロニダゾール、ムピロシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ニスタチン、オレアンドマイシン、ペンタミジン、ピマリシン、プロベネシド、ロキシスロマイシン、スルファジアジン、およびトリクロサンなどの抗生物質および抗菌薬（βラクタム系、フルオロキノロン系、ケトリド系、マクロライド系、スルホンアミド系、およびテトラサイクリン系を含む）。
【００７３】
１２）例えば、アブシキマブ、アセノクマロール、アルテプラーゼ、アスピリン、ベミパリン、ビバリルジン、セルトパリン、クロピドグレル、ダルテパリン、ダナパロイド、ジピリダモール、エノキサパリン、エポプロステノール、エプチフィバチド、ホンダパリン、ヘパリン（低分子量ヘパリンを含む）、ヘパリンカルシウム、レピルジン、フェンインジオン、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、チンザパリン、チロフィバン、およびワルファリンなどの抗凝血剤。
【００７４】
１３）例えば、チアガビンおよびビガバトリンを含むＧＡＢＡ類似体；ペントバルビタールを含むバルビツレート；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、およびゾラゼパムを含むベンゾジアゼピン；フェニトインを含むヒダントイン；ラモトリギンを含むフェニルトリアジン；アセタゾラミド、カルバマゼピン、エトスキシミド、ホスフェニトイン、ガバペンチン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、ピラセタム、プレガバリン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、トピラメート、バルプロ酸、およびゾニサミドを含む様々な抗痙攣剤などの抗痙攣剤。
【００７５】
１４）例えば、アミネプチン、アミトリプチリン（３環系もしくは４環系のアミトリプチリン）、アモキサピン、ブトリプチリン、シアノプラミン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、レボプロチリン、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、セチプチリン、チアネプチン、およびトリミプラミンを含む３環系もしくは４環系抗うつ剤；クロボキサミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびベンラファキシンを含む選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ）；シタロプラム、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イフォキセチン、ミルナシプラン、ノミフェンシン、オキサプロチリン、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミン、ベンラファキシン、ビクアリン、およびジメルジンを含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）；デメキシプチリン、デシプラミン、オキサプロチリン、およびレボキセチンを含む選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩｓ）；ミルタザピンを含むノルアドレナリンおよび選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＡＳＳＡｓ）；アミフラミン、ブロファロミン、クロルギリン、α−エチルトリプタミン、エトペリドン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メベナジン、メジフォキサミン、モクロベミド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、フェニプラジン、ピルリンドール、プロカルバジン、ラサギリン、サフラジン、セレギリン、トロキサトン、およびトラニルシプロミンを含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）；ベナクチジンおよびジベンゼピンを含むムスカリン性拮抗剤；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、およびチアスピロンを含むアザスピロン；ならびに、アセトフェナジン、アデメチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミネプチン、アンペロジド、ベナクチジン、ベンモキシン、ビネダリン、ブプロピオン、カルバマゼピン、カロキサゾン、セリクラミン、コチニン、フェゾラミン、フルペンチキソール、イダゾキサン、ケタンセリン、レボプロチリン、リチウム塩、マプロチリン、メジフォキサミン、メチルフェニデート、メトラリンドール、ミナプリン、ネファゾドン、ニソキセチン、ノミフェンシン、オキサフロザン、オキシトリプタン、フェニルヒドラジン、ロリプラム、ロキシンドール、シブトラミン、テニロキサジン、チアネプチン、トフェナシン、トラザドン、トリプトファン、ビロキサジン、およびザロスピロンを含む他の抗うつ剤などの抗うつ剤。
【００７６】
１５）例えば、アトロピン、ベンズアトロピン、ビペリデン、シクロペントレート、グリコピロレート、ヒヨスチン、臭化イプラトロピウム、塩酸オルフェナジン、臭化オキシトロプリウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、テレンゼピン、チオトロピウム、トリヘキシフェニジル、トロピカミド、およびトロスピウムなどの抗コリン剤。
【００７７】
１６）例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾンなどの抗糖尿病薬。
【００７８】
１７）例えば、デフェロキサミン、塩化エドロホニウム、フルマゼニル、ナルメフェン、ナロキソン、およびナルトレキソンなどの解毒剤。
【００７９】
１８）例えば、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ベスタヒスチン、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ドンペリドン、ドラセトロン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、ナビロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンザミド、およびトロピセトロンなどの制吐剤。
【００８０】
１９）例えば、アクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロンフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、およびトリメプラジンなどの抗ヒスタミン剤。
【００８１】
２０）例えば、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、シドフォビル、エファビレンツ、ファミシクロビル、ホスカルネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、インジナビル、イノシンプラノベクス、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、パリビズマブ、ペンシクロビル、プレコナリル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ルプリントリビル（ｒｕｐｒｉｎｔｒｉｖｉｒ）、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、およびインターフェロンなどの抗ウイルス剤（ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ならびにプロテアーゼ阻害剤を含む）；ダプソンなどのＡＩＤＳ補助薬；トブラマイシンなどのアミノグリコシド系；アンホテリシン、カスポファンギン、クロトリマゾール、エコナゾール  ニトレート、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ニスタチン、テルビナフィン、およびボリコナゾールなどの抗真菌剤；キニンなどの抗マラリア薬；カプレオマイシン、シプロフロキサシン、エタンブトール、メロペネム、ピペラシリン、リファンピシン、およびバンコマイシンなどの抗結核薬；セファゾリン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォキシチン、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、およびセファロリジンなどのβラクタム系；セファロスポリンＣ、およびセファロチンなどのセファロスポリン系；セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セファマイシンＣ、セファピリン、およびセファラジンなどのセファマイシン系；クロファジミンなどの抗らい菌薬；アモキシシリン、アンピシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン、ヘタシリン、メタムピシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペニシリン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、およびペニシリンＶなどのペニシリン系；シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、およびテマフロキサシンなどのキノロン系；ドキシサイクリンおよびオキシテトラサイクリンなどのテトラサイクリン系；リネゾリド、トリメトプリム、およびスルファメトキサゾールなどの様々な抗感染薬などの抗感染症薬。
【００８２】
２１）例えば、ドロロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェンなどの抗腫瘍薬。
【００８３】
２２）例えば、アマンタジン、アンドロピニロール、アポモルヒネ、バクロフェン、ベンセラジド、ビペリデン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、カルビドパ、エリプロジル、エンタカポン、エプタスチグミン、エルゴリン、ガランタミン、ラザベミド、レボドパ、リスリド、マジンドール、メマンチン、モフェギリン、オルフェナドリン、トリヘキシフェニジル、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロシクリジン、プロペントフィリン、ラサギリン、レマセミド、ロピネロール、セレギリン、スフェラミン、テルグリド、およびトルカポンなどの抗パーキンソン病薬。
【００８４】
２３）例えば、アセトフェナジン、アリザプリド、アミスルプリド、アミキサピン、アンペロジド、アリピプラゾール、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラメイト、ブタクラモール、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピプラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、クロザピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、メトフェナザート、モリンドロン、オランザピン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテピン、およびズクロペンチキソール；脂肪族化合物、ピペリジン系、およびピペラジン系を含むフェノチアジン系；チオキサンテン系、ブチロフェノン系、および置換ベンズアミド系などの抗精神病薬。
【００８５】
２４）例えば、ジクロフェナク、ヘパリノイド、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、レフルノミド、およびテリフルノミドなどの抗リウマチ薬。
【００８６】
２５）例えば、アジナゾラム、アルピデム、アルプラゾラム、アルセロキシロン、アムフェニドン、アザシクロノール、ブロマゼパム、ブロミソバルム、ブスピロン、カプトジアミン、カプリド、カルブクロラール、カルブロマール、クロラールベタイン、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、エンシプラジン、フレシノキサン、フルラゼパム、ヒドロキシジン、イプサピラオン、レソピトロン、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロキサピン、メクロクアロン、メデトミジン、メタクアロン、メスプリロン、メトミデート、ミダゾラム、オキサゼパム、プロパノロール、タンドスピロン、トラザドン、ゾルピデム、およびゾピクロンなどの抗不安薬。
【００８７】
２６）例えば、ドロナビノールなどの食欲刺激剤。
【００８８】
２７）例えば、フェンフルラミン、フェンテルミン、およびシブトラミンなどの食欲抑制薬；例えば、膵性リパーゼ阻害剤、セロトニン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、および抗食欲減退薬などの抗肥満治療薬。
【００８９】
２８）例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン系。
【００９０】
２９）例えば、アレンドロ酸ナトリウム、ナトリウムクロドロネート、エチドロネート二ナトリウム、イバンドロン酸、パミドロネート二ナトリウム、イセドロネートナトリウム、チルドロン酸、およびゾレドロン酸などのビスホスホネート剤。
【００９１】
３０）例えば、シロスタゾール、ジピリダモール、および血液因子などの血液調整剤。
【００９２】
３１）例えば、アセブタロール、アデノシン、アミロリド、アミオダロン、アテノロール、ベナゼプリル、ビソプロロール、ブメタニド、カンデサルタン、カプトプリル、クロニジン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドフェチリド、ドキサゾシン、エナラプリル、エスモロール、エタクリン酸、フレカニド、フロセミド、ゲンフィブロジル、イブチリド、イルベサルタン、ラベトロール、ロサルタン、ロバスタチン、メトラゾン、メトプロロール、メキシレチン、ナドロール、ニフェジピン、ピンドロール、プラゾシン、プロカインアミド、プロパフェノン、プロプラノロール、クイナプリル、キニジン、ラミプリル、ソタロール、スピロノラクトン、テルミサルタン、トカイニド、トルセミド、トリアムテレン、バルサルタン、およびベラパミルなどの心血管薬。
【００９３】
３２）例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レラカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピンおよびベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬。
【００９４】
３３）例えば、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチフェニデート、モダフィニル、ペモリン、フェンテルミン、およびシブトラミンなどの中枢神経系興奮薬。
【００９５】
３４）例えば、アシピモックス、アトルバスタチン、シプロフィブレート、コレスチポール、コレスチラミン、ベザフィブレート、エゼチミベ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、イスパグフラ、ニコチン酸、オメガ−３トリグリセリド、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンなどのコレステロール降下剤。
【００９６】
３５）例えば、緑膿菌感染症に対するワクチン（例：Ａｅｒｕｇｅｎ（登録商標））、α１−アンチトリプシン、アミカシン、セファドロキシル、デヌホソール、デュラマイシン、グルタチオン、マンニトール、およびトブラマイシンなどの嚢胞性線維症を管理するための薬剤。
【００９７】
３６）例えば、アデノシンおよびアミノ馬尿酸などの診断薬。
【００９８】
３７）例えば、メラトニン、およびビタミンＥを含むビタミン類などの栄養補助食品。
【００９９】
３８）例えば、アミロライド、ベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、フロセミド、インダパミド、メトラゾン、スピロノラクトン、およびトラセミドなどの利尿薬。
【０１００】
３９）例えば、アマンタジン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、およびロピネロールなどのドーパミンアゴニスト。
【０１０１】
４０）例えば、アポモルヒネ、二酢酸アポモルヒネ、モキシシリト、フェントラミン、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤（シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、およびヨヒンビンなど）などの勃起不全症のための薬剤。
【０１０２】
４１）例えば、アトロピン、ヒオスシアミン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、オメプラゾール、およびレベプラゾールなどの胃腸薬。
【０１０３】
４２）例えば、コルチゾン、エピネフリン、エストラジオール、インスリン、オスタボリン−Ｃ、副甲状腺ホルモン、およびテストステロンなどのホルモンおよびアナログ。
【０１０４】
４３）例えば、デスモプレシン、ランレオチド、リュープロリド、オクトレオチド、ペグビソマント、プロチレリン、サルコトニン、ソマトロピン、テトラコサクチド、チロキシン、およびバソプレシンなどのホルモン薬。
【０１０５】
４４）例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、およびグリキドンを含むスルホニル尿素剤；メトフォルミンを含むビグアナイド剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、レパグリニド、およびアカルボースを含むチアゾリジンジオン剤などの血糖低下剤。
【０１０６】
４５）免疫グロブリン。
【０１０７】
４６）例えば、インターフェロン（例：インターフェロンベータ−１ａおよびインターフェロンベータ−１ｂ）、およびガラティラメルなどの免疫調節薬。
【０１０８】
４７）例えば、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸、ラパマイシン、シロリムス、およびタクロリムスなどの免疫抑制薬。
【０１０９】
４８）例えば、クロモグリケート、ヨードキサミド、ネドクロミル、ケトチフェン、トリプターゼ阻害剤、およびペミロラストなどの肥満細胞安定剤。
【０１１０】
４９）例えば、アルモトリプタン、アルペロプリド、アミトリプチリン、アモキサピン、アテノロール、クロニジン、コデイン、コプロキサモール、シプロヘプタジン、デキストロプロポキシペン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ドキセピン、エルゴタミン、エレトリプタン、フルオキセチン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リシノプリル、リスリド、ロキサピン、メチセルジド、メトクロプラミド、メトプロロール、ナドロール、ナラトリプタン、ノルトリプチリン、オキシコドン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロクロルペラジン、プロパノロール、プロポキシフェン、プロトリプチリン、リザトリプタン、セルトラリン、スマトリプタン、チモロール、トルフェナム酸、トラマドール、ベラパミル、ゾルミトリプタン、および非ステロイド性抗炎症薬などの偏頭痛薬。
【０１１１】
５０）例えば、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、およびスコポラミンなどの乗り物酔い止め薬。
【０１１２】
５１）Ｎ−アセチルシステイン、アンブロキソール、アミロライド、デキストラン、ヘパリン、脱硫酸ヘパリン、低分子量ヘパリン、および遺伝子組換えヒトＤＮａｓｅなどの粘液溶解薬。
【０１１３】
５２）例えば、ベンシクラン、メチルプレドニゾロン、ミトキサントロン、およびプレドニゾロンなどの多発性硬化症を管理するための薬剤。
【０１１４】
５３）例えば、バクロフェン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフェナドリン、キニン、およびチザニジンなどの筋弛緩薬。
【０１１５】
５４）例えば、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト。
【０１１６】
５５）例えば、アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミノプロピロン、アミキセトリン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリン、シンコフェン、シンメタシン、クロメタシン、クロプリアク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、マジプレドン、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、ロフェコキシブ、サリチル酸塩、スリンダク、チアプロフェン酸、トルフェナム酸塩、トルメチン、およびバルデコキシブなどの非ステロイド抗炎症薬。
【０１１７】
５６）例えば、オリゴヌクレオチド、デコイヌクレオチド、アンチセンスヌクレオチド、および他の遺伝子ベースの医薬分子などの核酸医薬。
【０１１８】
５７）例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン、シプラマドール、クロニタゼン、コデイン、コデインリン酸塩、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジフェノキシレート、ジピパノン、フェンタニル、ヒドロモルホン、Ｌ−アルファアセチルメタドール、レボルファノール、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ホルコデイン、レミフェンタニル、サフェンタニル、トラマドール、および制吐剤とそれらの組み合わせなどのアヘン剤およびオピオイド剤。
【０１１９】
５８）例えば、ベタキソロールおよびケトチフェンなどの眼科用製剤。
【０１２０】
５９）例えば、アレンドロネート、エストラジオール、エストロピテート、ラロキシフェン、およびリセドロネートなどの骨粗鬆症用製剤。
【０１２１】
６０）例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、カフェイン、カナビノイド、クロニキシン、エトヘプタジン、フルピルチン、ネホパム、オルフェナドリン、ペンタゾシン、プロパセタモール、およびプロポキシフェンなどの他の鎮痛薬。
【０１２２】
６１）例えば、Ｂ−細胞阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、およびＴＮＦ阻害剤などの他の抗炎症薬。
【０１２３】
６２）例えば、テオフィリン、テオブロミン、ＩＢＭＸ、ペントキシフィリン、およびパパベリンを含む非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤；ミルリノン、アムリノン、およびオルプリノンなどのビピリジン；ピロキシモンおよびエノキシモンなどのイミダゾロン；イマゾダンおよび５−メチル−イマゾダンなどのイミダゾリン；イミダゾキノキサリン；ならびにインドリダンおよびＬＹ１８１５１２（５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン）などのジヒドロピリダジノン；シロスタミド、シロスタゾール、およびベスナリノンなどのジヒドロキノリノン化合物；モタピゾン；を含むホスホジエステラーゼ３型阻害剤；シロミラスト、エタゾレート、ロリプラム、オグレミラスト、ロフルミラスト、ＯＮＯ６１２６、トラフェントリン、およびザルダベリンなどでニトラクアゾンおよびニトラクアゾン類似体などのキナゾリンジオン；デンブフィリンおよびアロフィリンなどのキサンチン誘導体；アチゾラムなどのテトラヒドロピリミドン；フィラミナストなどのオキシムカーバメートを含むホスホジエステラーゼ４型阻害剤；ならびにシルデナフィル、ザプリナスト、バルデナフィル、タダラフィル、ジピリダモール、およびＷＯ０１／１９８０２に記載の化合物、特に（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］−ピリミジン、および（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］−ピリミジンを含むホスホジエステラーゼ５型阻害剤；などのホスホジエステラーゼ阻害剤。
【０１２４】
６３）例えば、クロマカリム、ジアゾキサイド、グリベンクラミド、レブクロマカリム、ミノキシジル、ニコランジル、およびピナシジルなどのカリウムチャネル調節剤。
【０１２５】
６４）例えば、アルプロスタジル、ジノプロストン、エポプロステノール、およびミソプロストールなどのプロスタグランジン。
【０１２６】
６５）例えば、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルモテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピクメテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリンなどのβ２−アゴニスト；誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレートなどの抗ムスカリン剤；アミノフィリン、テオフィリンなどのキサンチン系；例えば、インターロイキンおよびインターフェロンなどのアデノシン受容体拮抗薬およびサイトカイン；サイトカイン合成阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、エラスターゼ阻害剤、インテグリン阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬を含むサイトカイン拮抗薬およびケモカイン拮抗薬、プロスタサイクリン類似体、ならびに、アブルカスト、エフェドリン、エピネフリン、フェンロイトン、イロプロスト、イラルカスト、イソエタリン、イソプロテレノール、モンテルカスト、オンタゾラスト、プランルカスト、プソイドエフェドリン、シベナデト、テポキサリン、ベルルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートンなどの、気管支拡張薬を含む呼吸器作用薬および呼吸器疾患治療用の薬剤。
【０１２７】
６６）例えば、アルプラゾラム、ブタルビタール、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロンなどの鎮静剤および睡眠薬。
【０１２８】
６７）例えば、１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキフェニル）−２−アミノプロパン、ブスピロン、ｍ−クロロフェニルピペラジン、シサプリド、麦角アルカロイド、ゲピロン、８−ヒドロキシ−（２−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−テトラリン、イプサペロン、リセルグ酸ジエチルアミド、２−メチルセロトニン、メザコプリド、スマトリプタン、チアスピロン、トラゾドン、およびザコプリドなどのセロトニンアゴニスト。
【０１２９】
６８）例えば、アミトリプチリン、アザタジン、クロルプロマジン、クロザピン、シプロヘプタジン、デクスフェンフルラミン、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジン−メタノール、ドラセトロン、フェンクロニン、フェンフルラミン、グラニセトロン、ケタンセリン、メチセルギド、メトクロプラミド、ミアンセリン、オンダンセトロン、リスペリドン、リタンセリン、トリメトベンザミド、およびトロピセトロンなどのセロトニン拮抗剤。
【０１３０】
６９）例えば、アルコメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメトロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロプリオネート、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、ナンドロロンデカノエート、硫酸ネオマイシン、プレドニゾロン、リメキソロン、ロフレポニド、トリアムシノロン、およびトリアムシノロンアセトニドなどのステロイド剤。
【０１３１】
７０）例えば、アドレナリン、デキサムフェタミン、ジピレフィン、ドブタミン、ドーパミン、ドペキサミン、イソプレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、トラマゾリン、およびキシロメタゾリンなどの交感神経興奮様薬。
【０１３２】
７１）グリセリルトリニトレート、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビドモノニトレートなどのニトレート剤。
【０１３３】
７２）例えば、ベルガプテン、イソトレチノイン、およびメトキサレンなどの皮膚および粘膜薬。
【０１３４】
７３）例えば、ブプロピオン、ニコチン、およびバレニクリンのような禁煙補助剤。
【０１３５】
７４）例えば、ピモジドなどのトゥーレット症候群治療薬。
【０１３６】
７５）例えば、ダリフェニシン、オキシブチニン、臭化プロパンテリン、およびトルテリジンなどの尿路感染治療薬。
【０１３７】
７６）ワクチン。
【０１３８】
７７）例えば、ベタヒスチンおよびメクリジンなどの眩暈治療薬。
【０１３９】
７８）アシル化インスリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、エキセンディン、インスリン、インスリン類似体、インスリンアスパルト、インスリンデテミール、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンリスプロ、インスリン亜鉛、イソフェンインスリン、中性、普通、および不溶性インスリン、ならびにプロタミン亜鉛インスリンなどの治療用タンパク質およびペプチド。
【０１４０】
７９）例えば、アントラサイクリン系、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、メトトレキサート、タキサン系、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ビンカ・アルカロイド系、ビンクリスチン、および５−フルオロウラシルなどの抗癌剤。
【０１４１】
８０）あらゆる前記の医薬的に許容される塩または誘導体。
【０１４２】
上に列挙した特定の指標またはクラスにおける薬剤は、他の指標においても実用性を有し得ることに注意すべきである。複数の活性薬剤は、本発明の実施に使用できる。本発明による吸入器を用いて、２つ以上の異なる活性薬剤または薬剤を組み合わせて送達することもできる。用いてもよい２つの薬剤の具体的な組み合わせとしては、ステロイドとβ２−アゴニストの組み合わせが挙げられる。かかる組み合わせの例としては、ベクロメタゾンとホルモテロール；ベクロメタゾンとサルメテロール；フルチカゾンとホルモテロール；フルチカゾンとサルメテロール；ブデソニドとホルモテロール；ブデソニドとサルメテロール；フルニソリドとホルモテロール；フルニソリドとサルメテロール；シクレソニドとホルモテロール；シクレソニドとサルメテロール；モメタゾンとホルモテロール；ならびにモメタゾンとサルメテロールである。具体的には、本発明による吸入器を用いて、３つの異なる活性薬剤または薬剤を組み合わせて送達することもできる。
【０１４３】
必要に応じて、活性薬剤または薬剤を担体分子（単数または複数）と結合させてもよいし、および／または、活性薬剤または薬剤の活性および／または安定性を最適にするため、プロドラッグ、塩、エステル、または溶媒和物の形態で用いてもよいことは当業者には明らかであろう。
【０１４４】
抗コリン剤は、上述（Ｎｏ．１５を参照）のものである。医薬組成物が、１つ以上、好ましくは１つの抗コリン作用薬１を含んでもよく、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせてもよいことも考えられる。
【０１４５】
抗コリン作用薬１は、以下からなる群から選択することができる：
ａ）チオトロピウム塩１ａ、
ｂ）式１ｃの化合物、
【化１】
0005833824.tif 000002
式中
Ａは、
【化２】
0005833824.tif 000003
から選択される二重結合基を示し、
Ｘ−は、単一負電荷をもつアニオン、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択されるアニオンを示し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択される基を示し、これらは、必要に応じて、ヒドロキシまたはフッ素で置換されており、好ましくは、未置換メチルである；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＯ２を示し；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、フッ素、塩素、または臭素を示す；
ｃ）式１ｄの化合物、
【化３】
0005833824.tif 000004
式中
Ａ、Ｘ−、Ｒ１、およびＲ２は、前述した意味を有していてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＯ２を示す、但し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２基の少なくとも１つは水素ではない；
ｄ）式１ｅの化合物、
【化４】
0005833824.tif 000005
式中
ＡおよびＸ−は、前述した意味を有していてもよく、
Ｒ１５は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはフッ素を示し；
Ｒ１’およびＲ２’は、同一であっても異なっていてもよく、必要に応じて、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５−アルキルを示し、
Ｒ１’およびＲ２’は共に、−Ｃ３−Ｃ５−アルキレンブリッジを示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’およびＲ１４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンを示す；
ｅ）式１ｆの化合物、
【化５】
0005833824.tif 000006
式中
Ｘ−は、前述した意味を有していてもよく、
ＤおよびＢは、同一であっても異なっていてもよいが、同一であるのが好ましく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−を示し；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−ＣＯＣ１−Ｃ４−アルキレン−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、またはハロゲンを示し；
Ｒ１’’およびＲ２’’は、同一であっても異なっていてもよく、必要に応じて、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ５−アルキルを示し；または、
Ｒ１’’およびＲ２’’は共に、−Ｃ３−Ｃ５−アルキレンブリッジを示し；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンを示し；
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンを示し；または
ＲｘおよびＲｘ’は共に、単結合、または、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−、および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２の架橋から選択される架橋基を示す；
ｆ）式１ｇの化合物、
【化６】
0005833824.tif 000007
式中
Ｘ−は、前述した意味を有していてもよく、
Ａ’は、
【化７】
0005833824.tif 000008
から選択される二重結合基を示し；
Ｒ１９は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはフッ素を示し；
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、同一であっても異なっていてもよく、必要に応じて、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５−アルキルを示し、または
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は共に、−Ｃ３−Ｃ５−アルキレンブリッジを示し；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２０’およびＲ２１’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンを示す。
【０１４６】
式１ｃの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０２／３２８９９号）。
【０１４７】
本発明の好適な実施形態において、本方法は、式１ｃの化合物を投与することを含み、
式中、
Ｘ−は、臭化物を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチルおよびエチルから選択される基、好ましくはメチルを示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素、またはフッ素を示し；
Ｒ７は、水素、メチル、またはフッ素を示し、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１４８】
一般式１ｃの化合物において特に重要なのは、Ａが、
【化８】
0005833824.tif 000009
から選択される二重結合基を示すことである。
【０１４９】
式１ｃの化合物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態で投与してもよい。
【０１５０】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｃの化合物：
トロペノール２，２−ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロミド、
スコピン２，２−ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロミド、
スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸エステルメトブロミド、および
トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸エステルメトブロミドである。
【０１５１】
式１ｄの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０２／３２８９８号）。
【０１５２】
本発明の好適な実施形態において、本方法は、式１ｄの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａは、
【化９】
0005833824.tif 000010
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ−は、臭化物を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチルおよびエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、または臭素、好ましくはフッ素を示し、但し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２基の少なくとも１つは水素ではなく、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１５３】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｄの化合物：
トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
スコピン４，４’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
トロペノール４，４’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
スコピン３，３’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、および
トロペノール３，３’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミドである。
【０１５４】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態である式１ｄの化合物を含有してもよい。
【０１５５】
式１ｅの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０３／０６４４１９号）。
【０１５６】
本発明の好適な実施形態において、本方法は、式１ｅの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａは、
【化１０】
0005833824.tif 000011
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ−は、塩化物、臭化物、およびメタンスルホン酸塩から選択される、好ましくは臭化物のアニオンを示し；
Ｒ１５は、ヒドロキシ、メチル、またはフッ素、好ましくはメチルまたはヒドロキシを示し；
Ｒ１’およびＲ２’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’、およびＲ１４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、またはフッ素、好ましくは水素またはフッ素を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１５７】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｅの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａは、
【化１１】
0005833824.tif 000012
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ−は、臭化物を示し；
Ｒ１５は、ヒドロキシまたはメチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ１’およびＲ２’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’およびＲ１４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１５８】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｅの化合物：
トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド  ；
トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；および
スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミドである。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態である式１ｅの化合物を含有してもよい。
【０１６０】
式１ｆの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０３／０６４４１８号）。
【０１６１】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｆの化合物を投与することを含み、
式中、
Ｘ−は、塩化物、臭化物、またはメタンスルホン酸塩、好ましくは臭化物を示し；
ＤおよびＢは、同一であっても異なっていてもよいが、同一であるのが好ましく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、フッ素、塩素、または臭素を示し；
Ｒ１’’およびＲ２’’は、同一であっても異なっていてもよく、必要に応じて、ヒドロキシ、フッ素、塩素、または臭素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを示し、または、
Ｒ１’’およびＲ２’’は共に、−Ｃ３−Ｃ４−アルキレンブリッジを示し；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、フッ素、塩素、または臭素を示し；
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、フッ素、塩素、または臭素を示し、または、
ＲｘおよびＲｘ’は共に、単結合、または、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−、および−ＣＨ２−の架橋から選択される架橋基を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１６２】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｆの化合物を投与することを含み、
式中、
Ｘ−は、塩化物、臭化物、またはメタンスルホン酸塩、好ましくは臭化物を示し；
ＤおよびＢは、同一であっても異なっていてもよいが、同一であるのが好ましく、−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、またはメチルを示し；
Ｒ１’’およびＲ２’’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチルを示し；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、またはフッ素、好ましくは水素を示し；
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、またはフッ素、好ましくは水素を示し、または、
ＲｘおよびＲｘ’は共に、単結合、または架橋基−Ｏ−を示し、これは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１６３】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｆの化合物を投与することを含み、
式中、
Ｘ−は、臭化物を示し；
ＤおよびＢは、−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、またはメチルを示し；
Ｒ１’’およびＲ２’’は、メチルを示し；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’、およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素、好ましくは水素を示し；
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素、好ましくは水素を示し、または、
ＲｘおよびＲｘ’は共に、単結合、または架橋基−Ｏ−を示し、これは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１６４】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｆの化合物：
シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；および
シクロプロピルトロピンメチル４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミドである。
【０１６５】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態である式１ｆの化合物を含有してもよい。
【０１６６】
式１ｇの化合物は、当該技術分野において周知である（国際公開第０３／０６４４１７号）。
【０１６７】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｇの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａ’は、
【化１２】
0005833824.tif 000013
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ’’は、塩化物、臭化物、またはメタンスルホン酸塩、好ましくは臭化物を示し；
Ｒ１９は、ヒドロキシまたはメチルを示し；
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２０’、およびＲ２１’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、またはフッ素、好ましくは水素またはフッ素を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１６８】
本発明の別の好適な実施形態において、本方法は、式１ｇの化合物を投与することを含み、
式中、
Ａ’は、
【化１３】
0005833824.tif 000014
から選択される二重結合基を示し；
Ｘ−は、臭化物を示し；
Ｒ１９は、ヒドロキシまたはメチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、およびＲ４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素を示し、これらは、必要に応じて、医薬的に許容される賦形剤と一緒でもよい。
【０１６９】
本発明による方法において特に重要なのは、以下の式１ｇの化合物：
トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；および
スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミドである。
【０１７０】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、もしくはそのラセミ化合物の形態である式１ｇの化合物を含有してもよい。
【０１７１】
使用されるアルキル基は、特に明記しない限り、１〜５個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。メチル、エチル、プロピル、またはブチル基は、必要に応じて、略号Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒｏｐ、またはＢｕと呼んでもよい。特に明記しない限り、プロピルおよびブチルの定義は、該当の基の全ての可能な異性体も含む。従って、例えば、プロピルは、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含み、ブチルは、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
【０１７２】
使用されるシクロアルキル基は、特に明記しない限り、３〜６個の炭素原子をもつ脂環式基である。これらは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基である。本発明によれば、シクロプロピルは、本発明の範囲内において特に重要である。
【０１７３】
使用されるアルキレン基は、特に明記しない限り、１〜５個の炭素原子をもつ分枝または非分枝の二重結合したアルキル架橋である。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、またはブチレンが挙げられる。
【０１７４】
使用されるアルキレン−ハロゲン基は、特に明記しない限り、一、二、または三置換されていてもよく、好ましくはハロゲンにより二置換された１〜４個の炭素原子をもつ分枝または非分枝の二重結合したアルキル架橋である。従って、特に明記しない限り、アルキレン−ＯＨ基という用語は、一、二、または三置換されていてもよく、好ましくはヒドロキシ一置換された１〜４個の炭素原子をもつ分枝または非分枝の二重結合したアルキル架橋を示す。
【０１７５】
使用されるアルキルオキシ基は、特に明記しない限り、酸素原子経由で結合している１〜５個の炭素原子をもつ分枝または非分枝のアルキル基である。以下のもの、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシ基は、必要に応じて、略号ＭｅＯ、ＥｔＯ、ＰｒｏｐＯ、またはＢｕＯと呼んでもよい。特に明記しない限り、プロピルオキシおよびブチルオキシの定義は、該当の基の全ての可能な異性体も含む。従って、例えば、プロピルオキシは、ｎ−プロピルオキシおよびイソプロピルオキシを含み、ブチルオキシは、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシなどを含む。アルキルオキシという用語の代わりに、アルコキシという用語も本発明の範囲内において使用可能である。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシ基は、必要に応じて、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシと呼んでもよい。
【０１７６】
使用されるアルキレン−アルキルオキシ基は、特に明記しない限り、一、二、または三置換されていてもよく、好ましくはアルキルオキシ基により一置換された１〜５個の炭素原子をもつ分枝または非分枝の二重結合したアルキル架橋である。
【０１７７】
使用される−Ｏ−ＣＯ−アルキル基は、特に明記しない限り、エステル基経由で結合している１〜４個の炭素原子をもつ分枝または非分枝のアルキル基である。アルキル基は、エステル基のカルボニル炭素に直接結合している。−Ｏ−ＣＯ−アルキル−ハロゲン基という用語は、同様に理解すべきである。−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ３基は、トリフルオロ酢酸塩を示す。
【０１７８】
本発明の範囲内において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。特に明記しない限り、フッ素および臭素は、好適なハロゲンである。ＣＯ基は、カルボニル基を示す。
【０１７９】
本発明による吸入装置は、式１の化合物を含み、医薬的に許容される賦形剤との混合物として粉末混合物を形成するのが好ましい。以下の医薬的に許容される賦形剤を用いて、本発明によるこれらの吸入用粉末混合物：単糖類（例：グルコースまたはアラビノース）、二糖類（例：ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ−および多糖類（例：デキストラン）、多価アルコール（例：ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例：塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、または、これらの賦形剤の互いの混合物を調製することができる。単糖類または二糖類を用いるのが好ましいが、ラクトースまたはグルコースを、限定的ではないが特に、これらの水和物の形態で用いるのが好ましい。本発明の目的において、ラクトースおよびトレハロースは、特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース、好ましくは、その一水和物の形態が最も好ましい。
【０１８０】
式１の化合物は、それらのラセミ化合物、エナンチオマー、またはその混合物の形態で用いることができる。ラセミ化合物からエナンチオマーの分離は、当該技術分野において既知の方法（例えば、キラル相によるクロマトグラフィ等によって）を用いて行うことができる。
【０１８１】
必要に応じて、本発明による吸入装置は、式１のある１つの化合物に加えて別の有効成分を含む粉末形態で複数用量の薬剤を含む。
【０１８２】
好適な追加の有効成分としては、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノット、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、および１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールからなる群から選択されるβ２アゴニスト２であり、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。
【０１８３】
本発明によれば、より好ましいβ２アゴニスト２は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミン］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、および１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールからなる群から選択され、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。
【０１８４】
本発明による組成物内において用いられるより好ましいβ模倣剤２としては、フェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、および１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノールから選択され、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。上述したβ模倣剤のなかで、ホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、および５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの化合物が特に好ましく、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。上述したβ模倣剤のなかで、ホルモテロールおよびサルメテロールの化合物が特に好ましく、これらは、必要に応じて、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、それらの薬理学的に許容される酸付加塩および水和物であってもよい。
【０１８５】
本発明によるβ模倣剤２の薬理学的に許容される酸付加塩の例としては、医薬的に許容される塩があり、これは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、４−フェニル桂皮酸、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸、またはマレイン酸の塩から選択される。所望であれば、上述の酸の混合物を用いて塩２を調製してもよい。
【０１８６】
本発明によれば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、４−フェニル桂皮酸塩、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸塩、マレイン酸塩、およびキシナホ酸塩から選択されるβ模倣剤２の塩が好ましい。塩酸塩、硫酸塩、４−フェニル桂皮酸塩、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸塩、およびキシナホ酸塩から選択されたサルメテロールの場合における２の塩が特に好ましく、この中で、４−フェニル桂皮酸塩、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸塩、および特にキシナホ酸塩が特に重要である。塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩から選択されたホルモテロールの場合における２の塩が特に好まく、この中で、塩酸塩およびフマル酸塩（例えば、ホルモテロールフマル酸塩）が特に好ましい。
【０１８７】
サルメテロール、ホルモテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、および５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩は、本発明によるβ模倣剤２として好適に用いられる。特に重要なのは、サルメテロールおよびホルモテロールの塩である。β模倣剤２によるあらゆる参照は、関連するエナンチオマーまたはその混合物の参照についても含む。本発明の医薬組成物において、化合物２は、それらのラセミ化合物、エナンチオマー、またはその混合物の形態で存在してもよい。ラセミ化合物からエナンチオマーの分離は、当該技術分野において既知の方法（例えば、キラル相によるクロマトグラフィ等によって）を用いて行うことができる。化合物２をそれらのエナンチオマーの形態で用いる場合、Ｃ−ＯＨ基においてＲ立体配座のエナンチオマーを用いるのが特に好ましい。
【０１８８】
必要に応じて、本発明による吸入装置は、式１の１つの化合物に加えて別の有効成分としてステロイド３を含む粉末形態で複数用量の薬剤を含む。
【０１８９】
かかる薬剤の組み合わせにおいて、ステロイド３は、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ−１２６、デキサメタゾン、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１［ベータ］−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、およびエチプレドノール−ジクロロ酢酸塩（ＢＮＰ−１６６）から選択されるのが好ましく、これらは、必要に応じて、そのラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーの形態であってもよく、その塩および誘導体、溶媒和物、および／または水和物の形態であってもよい。
【０１９０】
特に好ましい薬剤の組み合わせにおいて、ステロイド３は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ−１２６、デキサメタゾン、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１［ベータ］−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、およびエチプレドノール−ジクロロ酢酸塩からなる群から選択され、これらは、必要に応じて、そのラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーの形態であってもよく、その塩および誘導体、溶媒和物、および／または水和物の形態であってもよい。
【０１９１】
特に好ましい薬剤の組み合わせにおいて、ステロイド３は、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、およびエチプレドノール−ジクロロ酢酸塩からなる群から選択され、これらは、必要に応じて、そのラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーの形態であってもよく、その塩および誘導体、溶媒和物、および／または水和物の形態であってもよい。
【０１９２】
ステロイド３によるあらゆる参照は、存在し得るあらゆるその塩、誘導体、水和物、または溶媒和物の参照についても含む。ステロイド３の可能な塩および誘導体の例としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、またはフルカ酸塩（ｆｕｒｃａｔｅｓ）がある。
【０１９３】
必要に応じて、本発明による吸入装置は、式１の１つの化合物に加えて、上述のβ模倣剤２の１つおよび上述のステロイド３の１つの両方をさらに含む粉末形態で複数用量の薬剤を含む。
【０１９４】
一態様によれば、各ブリスターが、１つ以上、好ましくは１つの式１の化合物を含む粉末形態の医薬組成物を含む、本発明による吸入装置を提供する。
【０１９５】
本発明の吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は、２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μｍのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、上に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径０．５〜１０μｍ、より好ましくは１〜６μｍの微粉化した有効成分１、必要に応じて、２および／または３を賦形剤混合物に添加する。粉砕および微粉化を行い、最後に構成成分の混合を行うことによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術により公知である。
【０１９６】
粉末形態の医薬組成物の調製方法において、例えば、国際公開第０２／３０３９０号、同第０３／０１７９７０号、または同第０３／０１７９７９号の開示内容を参照することができる。国際公開第０２／３０３９０号、同第０３／０１７９７０号、および同第０３／０１７９７９号の開示内容については、それらの内容全体を参照によって本明細書に援用する。
【０１９７】
一例として、本発明の医薬組成物は、後述の方法によって得ることができる。
【０１９８】
まず、賦形剤と有効成分を適切な混合容器に入れる。使用する活性物質は、０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜６μｍ、最も好ましくは２〜５μｍの平均粒径を持つ。賦形剤および有効成分は、好ましくは、メッシュサイズが０．１〜２ｍｍ、好ましくは０．３〜１ｍｍ、最も好ましくは０．３〜０．６ｍｍである篩または顆粒化篩（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ  ｓｉｅｖｅ）を使用して加えられる。好ましくは、混合容器にはまず賦形剤を入れ、次いで有効成分を加える。この混合工程の間に、この２つの成分を好ましくはバッチで加える。この２つの成分を交互の層となるように篩にかけて入れることが特に好ましい。賦形剤と有効成分との混合は、２つの成分がまだ加えられている最中に行ってもよい。しかしながら、好ましくは、２つの成分を１層ずつ篩にかけて入れた後で混合を行う。
【０１９９】
仮に、化学的に調製した後に、上述の方法で使用される有効成分がまだ前述の粒径をもつ結晶体として得られない場合、上述のパラメータに適合する粒径に粉砕してもよい（いわゆる微粉化）。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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