(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)の化合物：
【化１】
0005833644.tif 000238
(Ｉ)
[式中、
Ｒ１は、フェニル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ６または-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６；および
−これは、所望により、後記の置換基Ｒxyにより１回置換されていてもよい：ハロ-、シアノ-、Ｃ１-Ｃ６-アルキル-、Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ-；
Ｒ２は、フェニルまたはピリジル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：Ｒ９-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ９、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ９、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(=Ｏ)Ｒ９、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ９Ｒ７、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ９Ｒ７、ＮＲ９Ｒ７、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ９または-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ９Ｒ７；および
-これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、Ｃ１-Ｃ６-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル-、Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ-；
Ｒ３は、水素原子を表す；
Ｒ４は、水素原子を表す；
Ｒ５は、水素原子を表す；
Ｒ６は、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル-、-(ＣＨ２)q-(Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル)または-(ＣＨ２)q-フェニルから選択される基を表す；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-；
Ｒ７は、水素原子を表す；
Ｒ８は、水素原子またはＣ１-Ｃ６-アルキル基を表す；
Ｒ９は、後記から選択される基を表す：Ｃ７-Ｃ１０-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、Ｃ１-Ｃ６-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル-、Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ-、 ハロ-Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ-、 ヒドロキシ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル-、-(ＣＨ２)q-(Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル)、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ８、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ８；または
Ｒ９およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し、
これは、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル-、Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ-、 ハロ-Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ- 、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ８またはＣ３-Ｃ６-シクロアルキル-；
ｑは、１または２の整数を表す]
あるいはその立体異性体、互変異性体、または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項２】
後記からなる群から選択される請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または塩、あるいはそれらの混合物：
２-シクロプロピル-Ｎ-[４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
２-シクロプロピル-Ｎ-[４-(２-{[２-エトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
２-シクロプロピル-Ｎ-[４-(２-{[２-メトキシ-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド トリフルオロ酢酸、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ-[４-(２-{[２-エトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-[４-(２-{[４-(４,４-ジメチル-４,５-ジヒドロ-１,３-オキサゾール-２-イル)-２-メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-{４-[２-({２-メトキシ-４-[(４-メチルピペラジン-１-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]フェニル}アセトアミド、
tert-ブチル ４-(３-エトキシ-４-{[６-(４-{[(４-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-２-イル]アミノ}ベンゾイル)ピペラジン-１-カルボキシレート、
Ｎ-[４-(２-{[２-エトキシ-４-(ピペラジン-１-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(４-{２-[(４-{[４-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-１-イル]カルボニル}-２-エトキシフェニル)アミノ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル}フェニル)-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[２-メトキシ-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド トリフルオロアセテート、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[４-(モルホリン-４-イルカルボニル)-２-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ-(シクロプロピルメチル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(シクロプロピルメチル)-４-(２-{[２-エトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(シクロプロピルメチル)-４-(２-{[４-(４,４-ジメチル-４,５-ジヒドロ-１,３-オキサゾール-２-イル)-２-メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
４-[(６-{４-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-２-イル)アミノ]-３-エトキシ-Ｎ-(１-メチルピペリジン-４-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(シクロプロピルメチル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド トリフルオロアセテート、
Ｎ-(シクロプロピルメチル)-４-(２-{[４-(モルホリン-４-イルカルボニル)-２-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
４-(２-{[２-エトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)-Ｎ-(４-フルオロベンジル)ベンズアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[４-(モルホリン-４-イルカルボニル)-２-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[２-メトキシ-４-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ-[４-(２-{[２-エトキシ-４-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[４-メチル-６-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)ピリジン-３-イル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ-[４-(２-{[４-(４,５-ジヒドロ-１,３-オキサゾール-２-イル)-２-メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-[４-(２-{[４-(４,５-ジヒドロ-１,３-オキサゾール-２-イル)-２-メチルフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-{４-[２-({２-メトキシ-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ-５-イルカルボニル]フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]フェニル}アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[２-メトキシ-４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ-{４-[２-({４-[(１,１-ジオキシドチオモルホリン-４-イル)カルボニル]-２-メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]フェニル}-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-{４-[２-({４-[(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)カルボニル]-２-メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]フェニル}アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-{４-[２-({４-[(４-ヒドロキシピペラジン-１-イル)カルボニル]-２-メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]フェニル}アセトアミド、
４-{[６-(４-{[(４-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-２-イル]アミノ}-３-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド、
Ｎ-[４-(２-{[４-(アゼチジン-１-イルカルボニル)-２-メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-[４-(２-{[２-エトキシ-４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-{４-[２-({２-エトキシ-４-[(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]フェニル}-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
３-エトキシ-４-{[６-(４-{[(４-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-２-イル]アミノ}-Ｎ-(１-メチルピペリジン-４-イル)ベンズアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)-２-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-{４-[２-({４-[(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)カルボニル]-２-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]フェニル}アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[２-メトキシ-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ-[４-(２-{[２-(２-フルオロエトキシ)-４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-[４-(２-{[２-(２,２-ジフルオロエトキシ)-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[４-(モルホリン-４-イルカルボニル)-２-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルメチル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ-{４-[２-({２-エトキシ-４-[(１-メチルピペリジン-４-イル)オキシ]フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]フェニル}-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-{４-[２-({２-メトキシ-４-[(１-メチルピペリジン-４-イル)オキシ]フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]フェニル}アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-{４-[２-({４-[(１-メチルピペリジン-４-イル)オキシ]-２-(メチルスルファニル)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]フェニル}アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルスルホニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[２-メチル-４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[２-メチル-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)-２-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[２-メトキシ-５-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[２-メチル-６-(モルホリン-４-イル)ピリジン-３-イル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[４-(２-{[２-メチル-６-(ピロリジン-１-イル)ピリジン-３-イル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ-{４-[２-({４-[(３-フルオロアゼチジン-１-イル)カルボニル]-２-メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]フェニル}-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(シクロプロピルメチル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
４-(２-{[２-エトキシ-４-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)-Ｎ-(４-フルオロベンジル)ベンズアミド、
４-(２-{[４-(４,５-ジヒドロ-１,３-オキサゾール-２-イル)-２-メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)-Ｎ-(４-フルオロベンジル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-[２-({２-メトキシ-４-[(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ-５-イルカルボニル]フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-[２-({４-[(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)カルボニル]-２-メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]ベンズアミド、
４-[２-({４-[(１,１-ジオキシドチオモルホリン-４-イル)カルボニル]-２-メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]-Ｎ-(４-フルオロベンジル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-[２-({４-[(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)カルボニル]-２-メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]ベンズアミド、
４-[(６-{４-[(４-フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-２-イル)アミノ]-３-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド、
４-(２-{[２-エトキシ-４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)-Ｎ-(４-フルオロベンジル)ベンズアミド、
４-[２-({４-[(４-アセチルピペラジン-１-イル)カルボニル]-２-エトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]-Ｎ-(４-フルオロベンジル)ベンズアミド、
４-[２-({２-エトキシ-４-[(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]-Ｎ-(４-フルオロベンジル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)-２-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-[２-({４-[(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)カルボニル]-２-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[４-(モルホリン-４-イルカルボニル)-２-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
４-(２-{[４-(４-tert-ブチルピペラジン-１-イル)-２-メトキシフェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)-Ｎ-(４-フルオロベンジル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-フルオロ-４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-フルオロ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
４-(２-{[２-(２,２-ジフルオロエトキシ)-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)-Ｎ-(４-フルオロベンジル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[４-(モルホリン-４-イルカルボニル)-２-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-[２-({２-メトキシ-４-[(４-メチルピペラジン-１-イル)メチル]フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルメチル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-[２-({２-メトキシ-４-[(１-メチルピペリジン-４-イル)オキシ]フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-[２-({４-[(１-メチルピペリジン-４-イル)オキシ]-２-(メチルスルファニル)フェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メチル-４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メチル-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)-２-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[４-(モルホリン-４-イルカルボニル)-２-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-５-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メチル-６-(モルホリン-４-イル)ピリジン-３-イル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メチル-６-(ピロリジン-１-イル)ピリジン-３-イル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
４-[２-({４-[(３-フルオロアゼチジン-１-イル)カルボニル]-２-メトキシフェニル}アミノ)[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル]-Ｎ-(４-フルオロベンジル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-クロロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)-Ｎ-(４-メチルベンジル)ベンズアミド、
２-フルオロ-Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
２-フルオロ-Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルメチル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)-２-メチルベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)-２-メチルベンズアミド、
２-クロロ-Ｎ-(４-フルオロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-２-メトキシ-４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ベンズアミド、
Ｎ-[２-フルオロ-４-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)フェニル]-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[５-(２-{[２-メトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ピリジン-２-イル]アセトアミド、
Ｎ-[５-(２-{[２-エトキシ-４-(モルホリン-４-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ピリジン-２-イル]-２-(４-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２,４-ジフルオロベンジル)-４-(２-{[２-メトキシ-４-(２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)-２-メチルベンズアミド、
Ｎ-(４-フルオロベンジル)-５-(２-{[２-メトキシ-４-(２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタ-６-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[１,２,４]トリアゾロ[１,５-a]ピリジン-６-イル)ピリジン-２-カルボキサミド。
【請求項３】
請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、一般式（５）の中間体化合物：
【化２】
0005833644.tif 000239
(５)
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである）を、
一般式(５a)：
Ｒ２-Ｙ
(５ａ)
（式中、Ｒ２は、請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりであり、Ｙはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す）と反応させて、
一般式(Ｉ)の化合物：
【化３】
0005833644.tif 000240
(Ｉ)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである）
を提供する、方法。
【請求項４】
請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物、ならびに医薬上許容し得る希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項５】
以下のものを含む医薬的組合せ：
−１以上の請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物；および
−１以上の後記から選択される剤：タキサン；エポチロン；プレジニソロン(Predinisolone)；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５-フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ara-C；２-クロロ-２’-デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン；プラチナ誘導体；クロラムブシル；メトトキサレート；およびリツキシマブ。
【請求項６】
タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、およびタキソールから選択される、請求項５に記載の医薬的組合せ。
【請求項７】
疾患の予防または処置のための医薬の製造のための、請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物の使用。
【請求項８】
疾患が、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物の製造のための、一般式(５)の化合物の使用：
【化４】
0005833644.tif 000241
(５)
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである）。
【請求項１０】
請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物の製造のための、一般式(７)の化合物の使用：
【化５】
0005833644.tif 000242
(７)
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりのものであり、Ｒ１aは、−ＮＨ２置換基または−ＣＯＯＨ置換基が結合されている、かつ１以上のＲｘｙ置換基が所望により結合していてもよいフェニル基である）。
【請求項１１】
請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物の製造のための、一般式(４)の化合物の使用： 
【化６】
0005833644.tif 000243
(４)
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりのものであり、Ｙは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および規定したとおりの一般式(Ｉ)の置換トリアゾロピリジン化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物および組合せ、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための該化合物の使用、ならびに該化合物の製造において有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、Mps-1(単極紡錘体：Monopolar Spindle １)キナーゼ(チロシンスレオニンキナーゼ、TTKとしても知られる)を阻害する合成化合物に関する。Mps-1は、二重特異性 Ser/Thr キナーゼであり、有糸分裂チェックポイントの活性化(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)において重要な役割を果たし、これにより有糸分裂中の適切な染色体の分離が確保される[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]。全ての分裂細胞は、複製された染色体を２つの娘細胞に均等に分配する必要がある。有糸分裂が開始すると、染色体は、その動原体にて紡錘体装置の微小管に結合する。有糸分裂チェックポイントは、結合していない動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が後期に移行することを防止して、結合していない染色体での細胞分裂を完了させるという監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, BioChemica et Biophysica Acta, 2008,1786, 24-31； Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。一旦全ての動原体が、有糸分裂紡錘体と正しい二方向性、即ち二極性の様式で結合すると、このチェックポイントは目的が果たされ、細胞は後期に進み、有糸分裂を介して進行する。有糸分裂チェックポイントは、MAD(有糸分裂停止欠陥、MAD 1-3)およびBub(ベンゾイミダゾールにより阻害されない発芽、Bub１-３)ファミリーのメンバー、モータータンパク質 CENP-E、Mps-1キナーゼならびに他の成分を包含する多数の主要タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くは細胞(例えば、癌細胞)および組織を増殖する際に過剰発現されている[Yuan B et al., Clinical , Cancer Research, 2006, 12, 405-10]。有糸分裂チェックポイントのシグナル伝達におけるMps-1キナーゼ活性の主な役割は、shRNA-サイレンシング、遺伝生化学ならびにMps-1キナーゼの化学的阻害剤により明らかにされた[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415；Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65； Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76； Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
異数性および腫瘍形成と不完全ではないが低下した有糸分裂チェックポイント機能とを関連づける十分な証拠がある[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007、67、10103-5；King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。これに対して、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、重度の染色体誤分配および腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導をもたらすと認識されている[Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85； Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63； Schmidt M and Bastians H、Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。それ故に、Mps-1キナーゼまたは有糸分裂チェックポイントの他成分の薬理阻害による有糸分裂チェックポイントの停止は、固形腫瘍、例えば、癌腫および肉腫および白血病およびリンパ性悪性疾患または制御されていない細胞増殖に関連する他の疾患をふくむ増殖性疾患の処置のための新規方法を示す。
【０００４】
Mps-1 キナーゼに対する阻害効果を示す様々な化合物が、先行文献に開示されている：ＷＯ２００９／０２４８２４ Ａ１は、増殖疾患の処置のためのMps-1阻害剤として２-アニリノプリン-８-オンを開示している。ＷＯ２０１０／１２４８２６ Ａ１は、置換イミダゾキノキサリン化合物を、Mps-1 キナーゼまたはTTKの阻害剤として開示している。ＷＯ２０１１／０２６５７９ Ａ１は、置換アミノキノキサリンをMps-1 阻害剤として開示している。
【０００５】
置換トリアゾロピリジン化合物は、様々な疾患の処置または予防のために開示されている：
【０００６】
ＷＯ２００８/０２５８２１ Ａ１(Cellzome(UK)Ltd)は、免疫疾患、炎症疾患またはアレルギー性疾患を処置または予防するための、キナーゼ阻害剤、特にITKまたはPI3Kの阻害剤としてのトリアゾール誘導体に関する。該トリアゾール誘導体は、位置２にてアミド、尿素または脂肪族アミン置換基を有するものとして例示される。
【０００７】
ＷＯ２００９/０４７５１４ Ａ１(Cancer Research Technology Limited)は、ＡＸＬレセプターチロシンキナーゼ機能を阻害する[１,２,４]-トリアゾロ-[１,５-ａ]-ピリジンおよび[１,２,４]-トリアゾロ-[１,５−ｃ]-ピリミジン化合物に関し、またＡＸＬレセプターチロシンキナーゼ機能等の阻害により緩和されるＡＸＬレセプターチロシンキナーゼにより媒介される癌などの増殖状態を含めた疾患および症状の処置に関する。該化合物は、該化合物の５位に置換基および２位に置換基を持つものとして例示される。
【０００８】
ＷＯ２００９／０１０５３０ Ａ１は、ホスファチジルイノシトール(PI)3-キナーゼとして二環式ヘテロアリール化合物およびその使用を開示する。その他の化合物には、置換トリアゾロピリジンも言及されている。 
【０００９】
ＷＯ２００９／０２７２８３ Ａ１は、自己免疫疾患および神経変性疾患の処置のためのトリアゾロピリジン化合物およびASK(アポトーシスシグナル制御キナーゼ)阻害剤としてのその使用を開示している。
【００１０】
ＷＯ２０１０／０９２０４１ Ａ１(Fovea Pharmaceuticals SA)は、選択的キナーゼ阻害剤として有用である[1,2,4]-トリアゾロ-[1,5-a]-ピリジン、かかる化合物を製造する方法およびキナーゼ介在性障害を処置または緩和するための方法に関する。
【００１１】
しかしながら、上記した本分野の先行技術の記述には、本明細書に記述かつ規定したように、以後“本発明の化合物”として言及される、本発明の一般式(Ｉ)の置換トリアゾロピリジン化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物、またはその薬理活性を説明したものはない。本発明の該化合物は、驚くべきかつ有利な特性を有するということが見出され、これは本発明の基礎を構成するものである。
【発明の効果】
【００１２】
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに Mps-1キナーゼを効果的に阻害することが見出され、そのため制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答に関する疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答を伴う疾患の処置または予防のために使用することができ、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞炎症性応答は、Mps-1キナーゼなどにより媒介されるものであって、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移など、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはその転移である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、一般式(Ｉ)の化合物：
【化１】
0005833644.tif 000002
(Ｉ)
式中：
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ６-(Ｃ１-Ｃ６-アルキル)-、Ｒ６-(ＣＨ２)ｎ(ＣＨＯＨ)(ＣＨ２)ｍ−、Ｒ６-(Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ)-、Ｒ６-(ＣＨ２)ｎ(ＣＨＯＨ)(ＣＨ２)p-Ｏ-、Ｒ６-(Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル)-、Ｒ６-(Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル)-Ｏ-、Ｒ６-Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-Ｒ６、-ＯＣ(＝Ｏ)-Ｒ６、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-ＮＲ６Ｒ７、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６-Ｓ-、Ｒ６-Ｓ(＝Ｏ)-、Ｒ６-Ｓ(＝Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、-Ｎ(Ｒ７)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、-Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６、-Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ６、-Ｎ(Ｒ７)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ６、-Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ６、-Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ６Ｒ７、-Ｓ(＝Ｏ)(=ＮＲ６)Ｒ７、-Ｓ(＝Ｏ)(=ＮＲ７)Ｒ６、-Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６)Ｒ７；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Ｒｘｙにより１回以上置換されていてもよい：
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7 、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、
-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；
Ｒ2は、アリール基またはヘテロアリール基を表し、
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ9-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ9-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ9、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｓ-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ9Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ9)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ9、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ9)Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、またはハロ-Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、またはハロ-Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；
Ｒ5は、水素原子を表す；
Ｒ6は、後記から選択される基を表す：
Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-ヘテロアリール、-(ＣＨ2)q-(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-アリール；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、アリール-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-；
Ｒ8は、水素原子、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；
Ｒ9は、後記から選択される基を表す：
Ｃ7-Ｃ10-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、アリール-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；または
Ｒ9 およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、
これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-；
ｎ、ｍ、ｐは、互いに独立して０、１、２、３、４、または５の整数を表す；および
ｑは、０、１、２または３の整数を表す；
または、その立体異性体、互変異性体、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
【００１４】
本発明は、さらに、一般式(Ｉ)の化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物および組合せ、疾患の処置または予防のための医薬組成物の製造のための該化合物の使用、ならびに該化合物の製造において有用な中間体化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（本発明の詳細な説明）
本文脈で説明される用語は、好ましくは以下の意味を持つ：
用語“ハロゲン原子”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
【００１６】
用語“Ｃ１-Ｃ６-アルキル”は、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和した一価の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソ-ペンチル、２-メチルブチル、１-メチルブチル、１-エチルプロピル、１,２-ジメチルプロピル、ネオ-ペンチル、１,１-ジメチルプロピル、４-メチルペンチル、３-メチルペンチル、２-メチルペンチル、１-メチルペンチル、２-エチルブチル、１-エチルブチル、３,３-ジメチルブチル、２,２-ジメチルブチル、１,１-ジメチルブチル、２,３-ジメチルブチル、１,３-ジメチルブチル、または１,２-ジメチルブチル基、あるいはその異性体を意味すると理解されるべきである。特に、該基は、１、２、３または４個の炭素原子を有す(“Ｃ１-Ｃ４-アルキル”)、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル基、より具体的には１、２または３個の炭素原子を有する(“Ｃ１-Ｃ３-アルキル”)、例えばメチル、エチル、n-プロピル-またはイソ-プロピル基。
【００１７】
用語“ハロ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル”は、直鎖または分枝鎖の、飽和した一価の炭化水素基を意味するのが好ましいと理解されるべきであり、ここで該用語“Ｃ１-Ｃ６-アルキル”は、上記に規定され、式中、１以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子により置換される、即ち１つのハロゲン原子がもう一方とは独立している。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル基は、例えば、-ＣＦ３、-ＣＨＦ2、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＦ2ＣＦ３、または-ＣＨ２ＣＦ３である。
【００１８】
用語“Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ”は、好ましくは直鎖または分枝鎖の、飽和した一価の炭化水素基、式-Ｏ-（Ｃ１-Ｃ６)-アルキルを意味すると理解されるべきであり、ここで該用語“Ｃ１-Ｃ６-アルキル”は、上記に規定され、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、イソ-ペントキシ、またはn-ヘキソキシ基、またはその異性体である。
【００１９】
用語“ハロ-Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ”は、上記に規定したとおりに、好ましくは直鎖または分枝鎖の飽和した一価のＣ１-Ｃ１０-アルコキシ基を意味すると理解されるべきであり、ここで１以上の水素原子は、同一または異なるハロゲン原子／複数のハロゲン原子により置換される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ-Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ基は、例えば、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ2、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ2ＣＦ３、または-ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２０】
用語“Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル”は、上記に規定したとおりに、好ましくは直鎖または分枝鎖の飽和した一価のＣ１-Ｃ６-アルキル基を意味すると理解されるべきであり、ここで１以上の水素原子は、上記に規定したとおりに、同一または異なるＣ１-Ｃ６-アルコキシ基により置換される、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ-プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ-ブトキシアルキル、tert-ブトキシアルキル、sec-ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ-ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基またはその異性体である。
【００２１】
用語“ハロ-Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル”は、上記に規定したとおりに、直鎖または分枝鎖の飽和した一価のＣ１-Ｃ６-アルコキシ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル基を好ましくは意味すると理解されるべきであり、ここで１以上の水素原子は、同一または異なるハロゲン原子／複数のハロゲン原子により置換される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ-Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル基は、例えば、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ2、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ2ＣＦ３、または-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２２】
用語“Ｃ２-Ｃ６-アルケニル”は、好ましくは、直鎖または分枝鎖した一価の炭化水素基であって、これは１以上の二重結合を含有し、２、３、４、５または６個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子(“Ｃ２-Ｃ３-アルケニル”)を有する基を意味すると理解されるべきであり、該アルケニル基が１以上の二重結合を含有する場合、該二重結合は互いから離れていても、または互いに共役していてもよいと理解される。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、(Ｅ)-２-メチルビニル、(Ｚ)-２-メチルビニル、ホモアリル、(Ｅ)-ブタ-２-エニル、(Ｚ)-ブタ-２-エニル、(Ｅ)-ブタ-１-エニル、(Ｚ)-ブタ-１-エニル、ペンタ-４-エニル、(Ｅ)-ペンタ-３-エニル、(Ｚ)-ペンタ-３-エニル、(Ｅ)-ペンタ-２-エニル、(Ｚ)-ペンタ-２-エニル、(Ｅ)-ペンタ-１-エニル、(Ｚ)-ペンタ-１-エニル、ヘキサ-５-エニル、(Ｅ)-ヘキサ-４-エニル、(Ｚ)-ヘキサ-４-エニル、(Ｅ)-ヘキサ-３-エニル、(Ｚ)-ヘキサ-３-エニル、(Ｅ)-ヘキサ-２-エニル、(Ｚ)-ヘキサ-２-エニル、(Ｅ)-ヘキサ-１-エニル、(Ｚ)-ヘキサ-１-エニル、イソプロペニル、２-メチルプロパ-２-エニル、１-メチルプロパ-２-エニル、２-メチルプロパ-１-エニル、(Ｅ)-１-メチルプロパ-１-エニル、(Ｚ)-１-メチルプロパ-１-エニル、３-メチルブタ-３-エニル、２-メチルブタ-３-エニル、１-メチルブタ-３-エニル、３-メチルブタ-２-エニル、(Ｅ)-２-メチルブタ-２-エニル、(Ｚ)-２-メチルブタ-２-エニル、(Ｅ)-１-メチルブタ-２-エニル、(Ｚ)-１-メチルブタ-２-エニル、(Ｅ)-３-メチルブタ-１-エニル、(Ｚ)-３-メチルブタ-１-エニル、(Ｅ)-２-メチルブタ-１-エニル、(Ｚ)-２-メチルブタ-１-エニル、(Ｅ)-１-メチルブタ-１-エニル、(Ｚ)-１-メチルブタ-１-エニル、１,１-ジメチルプロパ-２-エニル、１-エチルプロパ-１-エニル、１-プロピルビニル、１-イソプロピルビニル、４-メチルペンタ-４-エニル、３-メチルペンタ-４-エニル、２-メチルペンタ-４-エニル、１-メチルペンタ-４-エニル、４-メチルペンタ-３-エニル、(Ｅ)-３-メチルペンタ-３-エニル、(Ｚ)-３-メチルペンタ-３-エニル、(Ｅ)-２-メチルペンタ-３-エニル、(Ｚ)-２-メチルペンタ-３-エニル、(Ｅ)-１-メチルペンタ-３-エニル、(Ｚ)-１-メチルペンタ-３-エニル、(Ｅ)-４-メチルペンタ-２-エニル、(Ｚ)-４-メチルペンタ-２-エニル、(Ｅ)-３-メチルペンタ-２-エニル、(Ｚ)-３-メチルペンタ-２-エニル、(Ｅ)-２-メチルペンタ-２-エニル、(Ｚ)-２-メチルペンタ-２-エニル、(Ｅ)-１-メチルペンタ-２-エニル、(Ｚ)-１-メチルペンタ-２-エニル、(Ｅ)-４-メチルペンタ-１-エニル、(Ｚ)-４-メチルペンタ-１-エニル、(Ｅ)-３-メチルペンタ-１-エニル、(Ｚ)-３-メチルペンタ-１-エニル、(Ｅ)-２-メチルペンタ-１-エニル、(Ｚ)-２-メチルペンタ-１-エニル、(Ｅ)-１-メチルペンタ-１-エニル、(Ｚ)-１-メチルペンタ-１-エニル、３-エチルブタ-３-エニル、２-エチルブタ-３-エニル、１-エチルブタ-３-エニル、(Ｅ)-３-エチルブタ-２-エニル、(Ｚ)-３-エチルブタ-２-エニル、(Ｅ)-２-エチルブタ-２-エニル、(Ｚ)-２-エチルブタ-２-エニル、(Ｅ)-１-エチルブタ-２-エニル、(Ｚ)-１-エチルブタ-２-エニル、(Ｅ)-３-エチルブタ-１-エニル、(Ｚ)-３-エチルブタ-１-エニル、２-エチルブタ-１-エニル、(Ｅ)-１-エチルブタ-１-エニル、(Ｚ)-１-エチルブタ-１-エニル、２-プロピルプロパ-２-エニル、１-プロピルプロパ-２-エニル、２-イソプロピルプロパ-２-エニル、１-イソプロピルプロパ-２-エニル、(Ｅ)-２-プロピルプロパ-１-エニル、(Ｚ)-２-プロピルプロパ-１-エニル、(Ｅ)-１-プロピルプロパ-１-エニル、(Ｚ)-１-プロピルプロパ-１-エニル、(Ｅ)-２-イソプロピルプロパ-１-エニル、(Ｚ)-２-イソプロピルプロパ-１-エニル、(Ｅ)-１-イソプロピルプロパ-１-エニル、(Ｚ)-１-イソプロピルプロパ-１-エニル、(Ｅ)-３,３-ジメチルプロパ-１-エニル、(Ｚ)-３,３-ジメチルプロパ-１-エニル、１-(１,１-ジメチルエチル)エテニル、ブタ-１,３-ジエニル、ペンタ-１,４-ジエニル、ヘキサ-１,５-ジ-エニル、またはメチルヘキサジエニル基である。特に、該基はビニルまたはアリルである。
【００２３】
用語“Ｃ２-Ｃ６-アルキニル”は、好ましくは、１以上の三重結合を含有し、かつ２、３、４、５または６個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子(“Ｃ２-Ｃ３-アルキニル”)を含有する直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味すると理解されるべきである。該Ｃ２-Ｃ６-アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ-１-イニル、プロパ-２-イニル、ブタ-１-イニル、ブタ-２-イニル、ブタ-３-イニル、ペンタ-１-イニル、ペンタ-２-イニル、ペンタ-３-イニル、ペンタ-４-イニル、ヘキサ-１-イニル、ヘキサ-２-イニル、ヘキサ-３-イニル、ヘキサ-４-イニル、ヘキサ-５-イニル、１-メチルプロパ-２-イニル、２-メチルブタ-３-イニル、１-メチルブタ-３-イニル、１-メチルブタ-２-イニル、３-メチルブタ-１-イニル、１-エチルプロパ-２-イニル、３-メチルペンタ-４-イニル、２-メチルペンタ-４-イニル、１-メチルペンタ-４-イニル、２-メチルペンタ-３-イニル、１-メチルペンタ-３-イニル、４-メチルペンタ-２-イニル、１-メチルペンタ-２-イニル、４-メチルペンタ-１-イニル、３-メチルペンタ-１-イニル、２-エチルブタ-３-イニル、１-エチルブタ-３-イニル、１-エチルブタ-２-イニル、１-プロピルプロパ-２-イニル、１-イソプロピルプロパ-２-イニル、２,２-ジメチルブタ-３-イニル、１,１-ジメチルブタ-３-イニル、１,１-ジメチルブタ-２-イニル、または３,３-ジメチルブタ-１-イニル基である。特に、該アルキニル基は、エチニル、プロパ-１-イニル、またはプロパ-２-イニルである。
【００２４】
用語“Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル”は、好ましくは、３、４、５または６個の炭素原子を含有する飽和した一価の、単環または二環式の炭化水素環を意味すると理解されるべきである。該Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または二環式炭化水素環である。該シクロアルキル環は、所望により１以上の二重結合を含有していてもよく、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどのシクロアルケニルであり、ここで該分子の残基と該環との間の結合は、その環のいずれの炭素原子に対するものであってもよく、それは飽和または不飽和である。
【００２５】
例えば、本明細書に規定された一般式(Ｉ)の化合物の規定に使用されるような“４、５、６、７、８、９または１０員の複素環（heterocyclic ring）”、または“４〜６員の複素環”または“５〜６員の複素環”に使用されるような用語“複素環”は、飽和または部分不飽和した単環、二環または多環の窒素原子含有環を意味すると理解されるべきであり、該窒素原子は、分子の残余部分と該複素環の結合点である。該窒素原子含有環は、Ｏ、Ｃ(=Ｏ)、Ｓ、Ｓ(=Ｏ)、Ｓ(=Ｏ)２、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１-Ｃ６-アルキルである）から選択される１または２のヘテロ原子含有基をさらに含有していてもよい。特に、これに限定するものではないが、該窒素原子含有環は、例えばアゼチジニル環などの４員環、例えばピロリジニル環などの５員環、例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルフォリル環などの６員環、例えばジアゼパニル環などの７員環、あるいは例えばシクロヘプチルアミニル、シクロオクチルアミニル、またはシクロノニルアミニル環などの各々８、９、または１０員環であり得る；上記窒素原子含有環のいずれかが、Ｏ、Ｃ(=Ｏ)、Ｓ、Ｓ(=Ｏ)、Ｓ(=Ｏ)２、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１-Ｃ６-アルキルである）から選択される１または２のヘテロ原子含有基をさらに含有できることを繰り返し述べる。上記のとおり、該窒素原子含有環は、二環式、例えば、これに限定するものではないが、５,５-員環、例えばヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-２(１Ｈ)-イル)環、または５,６員の二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロール[１,２-a]ピラジン-２(１Ｈ)-イル環であってもよい。上記のとおり、該窒素原子含有環は、部分的に不飽和であってもよい、即ち、１以上の二重結合を含有し得る、例えばこれに限定するものではないが、２,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロリル、４Ｈ-[１,３,４]チアジアジニル、４,５-ジヒドロオキサゾリル、または４Ｈ-[１,４]チアジニル環であるか、またはそれはベンゾ縮合型であってもよい、例えば、これに限定するものではないが、ジヒドロイソキノリニル環である。
【００２６】
用語“３〜１０員ヘテロシクロアルキル”は、好ましくは、２、３、４、５、６、７、８、または９個の炭素原子を含有し、かつＣ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＨ、ＮＲ’’（式中Ｒ’’は、Ｃ１-Ｃ６-アルキル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、Ｃ３-Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１-Ｃ６-アルキル、またはＣ(＝Ｏ)−Ｃ１-Ｃ６-シクロアルキルを表す）から選択される１以上のヘテロ原子含有基を含有する、飽和または部分不飽和した一価の、単環式または二環式の炭化水素環を意味すると理解されるべきである。特に、該環は、２、３、４、または５個の炭素原子および１以上の上記ヘテロ原子含有基(“３〜６-員のヘテロシクロアルキル”)、より特別には該環は４または５個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子含有基(“５〜６員のヘテロシクロアルキル”)を含有できる。該ヘテロシクロアルキル環は、例えば、単環式ヘテロシクロアルキル環、例えば、オキシラニル、オキセタニル(oxetanyl)、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、トリチアニル、またはキヌクリジニル基である。所望により、該ヘテロシクロアルキル環は、１以上の二重結合を含有していてもよく、例えば、４Ｈ-ピラニル、２Ｈ−ピラニル、３Ｈ-ジアジリニル、２,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロリル、[１,３]ジオキソリル、４Ｈ-[１,３,４]チアジアジニル、２,５-ジヒドロフラニル、２,３-ジヒドロフラニル、２,５-ジヒドロチオフェニル、２,３-ジヒドロチオフェニル、４,５-ジヒドロ-１,３-オキサゾリル、４,４-ジメチル-４,５-ジヒドロ-１,３-オキサゾリルまたは４Ｈ-[１,４]チアジニル基、またはベンゾ縮合型であってもよい。
【００２７】
用語“アリール”は、好ましくは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子(“Ｃ６-Ｃ14-アリール”基)を有する一価の芳香族または部分的な芳香族の、単環式または二環式または三環式の炭化水素環を意味すると理解されるべきであり、特に６個の炭素原子(“Ｃ６-アリール”基)を有する環、例えばフェニル基またはビフェニル基、または９個の炭素原子(“Ｃ９-アリール”基)を有する環、例えばインダニルまたはインデニル基、または１０個の炭素原子(“Ｃ10-アリール”基)を有する環、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチル、またはナフチル基、または１３個の炭素原子を有する環(“Ｃ13-アリール”基)、例えば、フルオレニル基、または１４個の炭素原子を有する環(“Ｃ14-アリール”基)、例えばアンスラニル基である。
【００２８】
用語“ヘテロアリール”は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子(“５〜１４-員ヘテロアリール”基)、特に５または６または９または１０個の原子を有し、かつ同一または異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子を含有する一価の芳香族の単環または二環式の芳香環系を意味すると理解されるべきであり、ここで該ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、そして単環式、二環式、または三環式であってもよく、加えて、各場合において、ベンゾ縮合されていてもよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア-４Ｈ-ピラゾリルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体など、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル（azocinyl）、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ファノキザジニル、キサンテニル、またはオキシピニルなどから選択される。より具体的には、ヘテロアリールは、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、キナゾリニル、チエニル、キノリニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、またはフラニルから選択される。
【００２９】
用語“アルキレン”は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する置換されていてもよい炭化水素鎖［または“テザー(tether)”]、即ち置換されていてもよい-ＣＨ２-(“メチレン”または“１員テザー”または、例えば-Ｃ(Ｍｅ)２-)、-ＣＨ２-ＣＨ２-(“エチレン”、“ジメチレン”、または“２員テザー”)、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-(“プロピレン”、“トリメチレン”、または“３員テザー”)、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-(“ブチレン”、“テトラメチレン”、または“４員テザー”)、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-(“ペンチレン”、“ペンタメチレン”または“５員エーテル”)、または-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-(“ヘキシレン”、“ヘキサメチレン”、または６員テザー”)基を意味すると解される。特に、該アルキレンテザーは、１、２、３、４、または５個の炭素原子、より具体的には１または２個の炭素原子を有する。
【００３０】
本明細書をとおして使用される用語“Ｃ１-Ｃ６”は、例えば、“Ｃ１-Ｃ６-アルキル”、“Ｃ１-Ｃ６-ハロアルキル”、“Ｃ１-Ｃ６-アルコキシ”、または“Ｃ１-Ｃ６-ハロアルコキシ”の規定の内容において、１〜６個の炭素原子の有限数、即ち１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。該用語“Ｃ１-Ｃ６”は、それには、例えばＣ１-Ｃ６、Ｃ２-Ｃ５、Ｃ３-Ｃ４、Ｃ１-Ｃ２、Ｃ１-Ｃ３、Ｃ１-Ｃ４、Ｃ１-Ｃ５、Ｃ１-Ｃ６；特にＣ１-Ｃ２、Ｃ１-Ｃ３、Ｃ１-Ｃ４、Ｃ１-Ｃ５、Ｃ１-Ｃ６；より具体的にはＣ１-Ｃ４；“Ｃ１-Ｃ６-ハロアルキル”または“Ｃ１-Ｃ６-ハロアルコキシ”の場合においては、より具体的にはＣ１-Ｃ２のいずれかの下位範囲として解釈されると理解されるべきである。
【００３１】
同様に、本明細書に使用されるとおり、該用語“Ｃ２-Ｃ６”は、本明細書をとおして使用されたとおり、例えば“Ｃ２-Ｃ６-アルケニル”および“Ｃ２-Ｃ６-アルキニル”の規定の範囲内において、アルケニル基、または２〜６個の有限数の炭素原子、即ち２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味すると理解される。該用語“Ｃ２-Ｃ６”は、それに含まれる任意の下位範囲、例えばＣ２-Ｃ６、Ｃ３-Ｃ５、Ｃ３-Ｃ４、Ｃ２-Ｃ３、Ｃ２-Ｃ４、Ｃ２-Ｃ５；特にＣ２-Ｃ３として解釈されるべきである。
【００３２】
さらに、本明細書をとおして使用されるとおり、用語“Ｃ３-Ｃ６”は、例えば、“Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル”の規定において、３〜６個の有限数の炭素原子、即ち３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。該用語“Ｃ３-Ｃ６”は、それに含まれるを含む任意の下位範囲、例えば、Ｃ３-Ｃ６、Ｃ４-Ｃ５、Ｃ３-Ｃ５、Ｃ３-Ｃ４、Ｃ４-Ｃ６、Ｃ６-Ｃ６；特にＣ３-Ｃ６として解釈されるべきである。
【００３３】
また、本明細書において使用されるとおり、本明細書をとおして、例えば“Ｃ7-Ｃ10-シクロアルキル”の定義の範囲内である、該用語“Ｃ7-Ｃ10”は、有限炭素原子数、７〜１０、即ち７、８、９、または１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解される。該用語“Ｃ7−Ｃ10”は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ7-Ｃ10、Ｃ8-Ｃ9、Ｃ7-Ｃ9、Ｃ７-Ｃ8、Ｃ8-Ｃ10、Ｃ9-Ｃ10；特にＣ7-Ｃ10と解釈されるべきである。
【００３４】
本明細書において使用されるとおり、該用語“脱離基”は、安定な種として化学反応において置換され結合電子を獲得する原子または原子群をいう。好ましくは、脱離基は、後記を含む群から選択される：ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、(４-ブロモ-ベンゼン)スルホニルオキシ、(４-ニトロ-ベンゼン)スルホニルオキシ、(２-ニトロ-ベンゼン)-スルホニルオキシ、(４-イソプロピル-ベンゼン)スルホニルオキシ、(２,４,６-トリ-イソプロピル-ベンゼン)-スルホニルオキシ、(２,４,６-トリメチル-ベンゼン)スルホニルオキシ、(４-tertブチル-ベンゼン)スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、および(４-メトキシ-ベンゼン)スルホニルオキシ。
【００３５】
本明細書で使用されるとおり、用語“１回以上”は、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の規定において、“１、２、３、４または５回の、特に１、２、３または４回の、より特別には１、２、３回、またさらに特別には１または２回”を意味すると理解される。
【００３６】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの用語の複数形が本明細書に使用される場合、これは１つの化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物または類似物もまた意味すると理解される。
【００３７】
本発明の化合物は、所望される種々の置換基の位置および特性に応じて、一または複数の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は、(Ｒ)または(Ｓ)立体配座にて存在してもよく、不斉中心が単一の場合にはラセミ混合物となり、そして不斉中心が複数の場合にはジアステレオマー混合物となる。ある例において、所定の結合、例えば特定の化合物の２つの置換芳香族環に隣接する中心結合について制限された回転のために、非対称が存在し得る。
【００３８】
環上の置換基はまた、シスまたはトランス形態のいずれかで存在することもできる。全てのかかる立体配座(エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む)は本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００３９】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、または部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミまたはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。かかる物質の精製および分離は、当該分野で知られた標準的な技術により達成することができる。
【００４０】
光学異性体は、従来方法に従って、ラセミ混合物の分割により、例えば、光学活性な酸または塩を使用するジアステレオ異性体の塩の形成または共有結合したジアステレオマーの形成により、得ることができる。好適な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、当該分野にて既知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、その物理的および／または化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分割される。光学活性な塩または酸を、分割されたジアステレオマーの塩より遊離させる。光学異性体を分離するための種々の方法は、従来の誘導体形成を伴って又は伴わずに、エナンチオマーの分離を最大とするよう選択されたキラルクロマトグラフィー(例えば、キラルＨＰＬＣカラム)の使用を含むものである。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、何れも日常的に選択可能である多くのもののうち、特にDiacel、例えばChiracel OD および Chiracel OJとして製造されている。誘導体形成を伴った又は伴わない酵素的分離もまた有用である。本発明の光学活性な化合物は、光学活性な出発材料を用いるキラル合成によっても同様に得ることができる。
【００４１】
様々なタイプの異性体を互いに区別するために、IUPAC Rules Section E を参照する(Pure Appl Chem  45, 11-30, 1976)。
【００４２】
本発明は、本発明の化合物の全ての起こり得る立体異性体を、１つの立体異性体、またはあらゆる比率の立体異性体の混合物として包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどの任意の好適な最先端の方法により達成され得る。
【００４３】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在してもよい。任意の本発明の化合物は、ヘテロアリール基として、例えば１Ｈ互変異性体、または、２Ｈ互変異性体、またはさらに２つの互変異性体の任意の量の混合物として存在し得るピラゾール成分、あるいは例えば１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体、または４Ｈ互変異性体、またはさらに該１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異性体の任意の量の混合物として存在し得るトリアゾール成分、即ち：
【化２】
0005833644.tif 000003
を含有する。
【００４４】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を、単一の互変異性体、または、任意の割合で該互変異性体の任意の混合物として包含する。
【００４５】
また、本発明の化合物は、Ｎ-オキシドとして存在できる、これは本発明の化合物の少なくとも１つの窒素が酸化されているという点で定義される。本発明は、かかる可能性のある全てのＮ-オキシドを包含する。
【００４６】
本発明はまた、本明細書に開示されている化合物の有用な形態、例えば、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬上許容される塩、および共沈殿物に関する。
【００４７】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物として存在し得る、ここで本発明の該化合物は、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構造要素として含有する。極性溶媒の量、特に水の量は、化学量論または非化学量論の割合で存在し得る。化学量論的な溶媒和物の場合には、例えば、一水和物、ヘミ-、(セミ-)、モノ-、セスキ-、-ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-等の溶媒和物または水和物のそれぞれが可能である。本発明は、全てのかかる水和物または溶媒和物を包含する。
【００４８】
また、本発明の化合物は、例えば、遊離の塩、または遊離の酸または双性イオンとして遊離形態で存在できるか、または塩の形態で存在できる。該塩は、有機または無機の付加塩いずれかの任意の塩、特に薬剤にて通常使用される任意の医薬上許容し得る有機または無機付加塩であり得る。
【００４９】
用語“医薬上許容される塩"は、本発明の化合物の相対的に非毒性の、無機または有機酸付加塩をいう。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。
【００５０】
本発明の化合物の好適な医薬上許容される塩は、例えば、十分に塩基性である鎖または環内に窒素原子を担持する本発明の化合物の酸付加塩であってもよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸などの無機酸との酸付加塩、あるいは例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２-(４-ヒドロキシベンゾイル)-安息香酸、ショウノウ酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸（digluconic）、３-ヒドロキシ-２-ナフトエ酸、ニコチン酸、パモン酸、ペクチン酸、過硫酸、３-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、２-ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２-ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D-グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸、またはチオシアン酸などの有機酸との酸付加塩であってもよい。
【００５１】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適な医薬上許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを提供できる有機性塩基、例えば、Ｎ-メチル-グルカミン、ジメチル-グルカミン、エチル-グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、１,６-ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス-ヒドロキシ-メチル-アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソーク−ベース(sovak-base)、１-アミノ-２,３,４-ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル；および硫酸ジアミル、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハライド、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などの物質で四級化されてももよい。
【００５２】
当業者はさらには特許請求の範囲に記載の酸付加塩が、該化合物を適当な無機または有機酸と多数の既知の方法を介して反応させることにより調製され得ることを認識するであろう。あるいは、本発明の酸化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、様々な既知の方法により本発明の化合物を好適な塩基と反応させることにより製造される。
【００５３】
本発明は、単一の塩として、またはあらゆる比率にて該塩の任意の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
【００５４】
本明細書中で使用されるように、用語“インビボで加水分解可能なエステル”とは、カルボキシまたは水酸基を含有する本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の身体内で加水分解され、親化合物の酸またはアルコールを生じる医薬上許容し得るエステルを意味すると理解される。カルボキシについて好適な医薬上許容し得るエステルは、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび所望により置換されたフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１-Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３-Ｃ８シクロアルコキシ-カルボニルオキシ-Ｃ１-Ｃ６ アルキルエステル、例えば１-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３-ジオキソレン-２-オンイルメチルエステル、例えば５-メチル-１,３-ジオキソレン-２-オンイルメチル；およびＣ１-Ｃ６-アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１-メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基により形成されてもよい。
【００５５】
水酸基を含有する本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルには、無機エステル、例えばリン酸塩エステルおよび[α]-アシルオキシアルキルエーテル、ならびに、エステル分解のインビボでの加水分解の結果として親の水酸基を提供する関連する化合物が挙げられる。[α]-アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２-ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。水酸基に対するインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを提供する)、ジアルキルカルバモイルおよびＮ-(ジアルキルアミノエチル)-Ｎ-アルキルカルバモイル(カルバメートを提供する)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。本発明は全てのかかるエステルを含む。
【００５６】
さらに、本発明は、単一の多形体または任意の比の１以上の多形体の混合物のいずれかとして、本発明の化合物の全ての起こり得る結晶形態または多形体を含む。
【００５７】
第一の態様に従って、本発明は、上記のとおり一般式(Ｉ)の化合物：
【化３】
0005833644.tif 000004
(Ｉ)
式中：
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、Ｒ6-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ6、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-ＮＲ6Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6-Ｓ-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ6)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ6、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ6)Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Ｒｘｙにより１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、
-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7 、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；
Ｒ2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ9-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ9-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ9、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｓ-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ9Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ9)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ9、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ9)Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、またはハロ-Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、またはハロ-Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；
Ｒ5は、水素原子を表す；
Ｒ6は、後記から選択される基を表す：Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-アリール、または-(ＣＨ2)q-ヘテロアリール；該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、アリール-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7 、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、所望により、同一または異なる後記の基により１回以上置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-；
Ｒ8は、水素原子、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；
Ｒ9は、後記から選択される基を表す：Ｃ7-Ｃ10-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-；該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、アリール-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；または
Ｒ9およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-；
ｎ、ｍ、ｐは、互いに独立して０、１、２、３、４、または５の整数を表す；および
ｑは、０、１、２または３の整数を表す。
【００５８】
Ｒ1は、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ1は、置換されたフェニルまたは置換されたピリジル基である。
【００５９】
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：
式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、Ｒ6-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ6、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-ＮＲ6Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6-Ｓ-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ6)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ6、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ6)Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Ｒｘｙにより１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7。
【００６０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：
式中、Ｒ1は、アリール基を表す
−−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：：
Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、Ｒ6-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ6、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-ＮＲ6Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6-Ｓ-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ6)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ6、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ6)Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Ｒｘｙにより１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7 、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7。
【００６１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ1は、アリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：-Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ6、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ6)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ6；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Ｒｘｙにより１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7。
【００６２】
好ましくは、Ｒ1は、置換されたフェニル基を表す。
【００６３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ1は、フェニル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6；および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Ｒxyにより１回置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-。
【００６４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ1は、フェニル基を表す
−これは、該フェニル基と該分子の残余部との結合点に対してパラ位で、後記から選択される置換基により置換される：
-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6；および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Ｒxyにより１回置換されていてもよい：
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-。
【００６５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ1は、フェニル基を表す
−これは１回以上、好ましくは１回、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6で置換される；および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Ｒxyにより１回置換されていてもよい：
ハロ-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-。
【００６６】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、Ｒ1は、フェニル基を表す
−これは、１回以上、好ましくは１回、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6で置換される；および
−これは、所望により、後記の置換基Ｒxyにより１回置換されていてもよい：ハロ-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-。
【００６７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ1は、ヘテロアリール基を表し、
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、Ｒ6-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ6、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、  -Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-ＮＲ6Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6-Ｓ-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ6)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ6、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ6)Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Ｒｘｙにより１回以上置換されていてもよい：
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7 、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7。
【００６８】
好ましくは、Ｒ1は、置換された２-ピリジル、３-ピリジルまたは４-ピリジル基を表す。
【００６９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ1は、ピリジル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6；および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Ｒxyにより１回置換されていてもよい：
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-。
【００７０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ1は、ピリジル基を表す
−これは、フェニル基と該分子の残余部との結合点に対してパラ位で、後記から選択される置換基により置換される：
-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6；および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Ｒxyにより１回置換されていてもよい：
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-。
【００７１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ1は、ピリジル基を表す
−これは、１回以上、好ましくは１回、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6で置換される；および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Ｒxyにより１回置換されていてもよい：ハロ-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-。
【００７２】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ1は、ピリジル基を表す
−これは、１回以上、好ましくは１回、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6で置換される；および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Ｒxyにより１回置換されていてもよい：ハロ-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-。
【００７３】
Ｒ2は、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ2は、置換されたフェニルまたは置換されたピリジル基である。
【００７４】
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：Ｒ9-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ9-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ9Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ9)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ9；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8。
【００７５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ2は、アリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ9-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ9-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ9Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ9)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ9；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8。
【００７６】
好ましくは、Ｒ2は、置換されたフェニル基を表す。
【００７７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ2は、フェニル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ9-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ9Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、Ｒ8-Ｓ-。
【００７８】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ2は、フェニル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ9-、-ＮＲ9Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-。
【００７９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ2は、フェニル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-。
【００８０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ2は、フェニル基を表す
−これは、１回以上、好ましくは１回-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9により置換される；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-。
【００８１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ2は、ヘテロアリール基を表す、
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：Ｒ9-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ9-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ9Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ9)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ9；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8。
【００８２】
好ましくは、Ｒ2は、置換された２-ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル基を表す。
【００８３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ2は、フェニルまたはピリジル基を表す、
−これは、後記から選択される置換基により置換されていてもよい：
Ｒ9-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ9-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ9Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ9)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ9；および
−これは、後記から選択される置換基により置換される：
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8。
【００８４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ2は、フェニルまたはピリジル基を表す
−これは、後記から選択される置換基により置換される：Ｒ9-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9,-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、
-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ9Ｒ7；および
−これは、後記から選択される置換基により置換される：ハロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、Ｒ8-Ｓ-。
【００８５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキルまたはＣ2-Ｃ6-アルキニル基を表す。
【００８６】
好ましくは、Ｒ3は、水素原子を表す。
【００８７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-またはＣ2-Ｃ6-アルキニル基を表す。
【００８８】
好ましくは、Ｒ4は、水素原子を表す。
【００８９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ6は、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-アリール、または-(ＣＨ2)q-ヘテロアリールから選択される基を表す；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-。
【００９０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ6は、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)を表す；該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-。
【００９１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ6は、-(ＣＨ2)q-アリールを表す；該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-。
【００９２】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ6は、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-アリールから選択される基を表す；該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-。
【００９３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ6は、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)を表す；該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-。
【００９４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ6は、-(ＣＨ2)q-アリールを表す；該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-。
【００９５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す。
【００９６】
好ましくは、Ｒ7は、水素原子またはＣ1-Ｃ6-アルキル基を表す。より好ましくは、Ｒ7は、水素原子を表す。
【００９７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-。
【００９８】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し、これは所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-。
【００９９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ8は、水素原子またはＣ1-Ｃ6-アルキル基を表す。
【０１００】
好ましくは、Ｒ8は、Ｃ1-Ｃ6-アルキル基を表す。
【０１０１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ9は、Ｃ7-Ｃ10-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-から選択される基を表す：
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、アリール-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7 、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7。
【０１０２】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ9は、Ｃ7-Ｃ10-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-、ヘテロアリール-から選択される基を表す：
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7 、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-またはＲ8-Ｓ(=Ｏ)2-。
【０１０３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ9は、後基から選択される基を表す：Ｃ7-Ｃ10-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8。
【０１０４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、Ｒ9は、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基を表す；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8。
【０１０５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ9は、３〜１０員のヘテロシクロアルキル基を表す；該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8。
【０１０６】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ9は、４〜７員のヘテロシクロアルキル基を表す；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8。
【０１０７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ9は、後記から選択される：
【化４】
0005833644.tif 000005
ここで、＊は、該基と該分子の残余部との結合点を示す；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8。
【０１０８】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ9は、後記から選択される：
【化５】
0005833644.tif 000006
ここで、＊は、該基と該分子の残余部との結合点を示す。
【０１０９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ9 およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは所望により、１回以上、同一または異なるハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-により置換されていてもよい。
【０１１０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ9 およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、４〜７員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは所望により１回以上同一または異なるハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキルにより置換されていてもよい。
【０１１１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ9およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、後記から選択される基を表す：
【化６】
0005833644.tif 000007
ここで、＊は、該基と該分子の残余部との結合点を示す；
これは、所望により、１回以上同一または異なる、ハロ-、ヒドロキシ、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-基により置換されていてもよい。
【０１１２】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
ｎ、ｍ、ｐは、互いに独立して、０、１、２または３の整数を表す。
【０１１３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
ｑは、１または２の整数を表す。
【０１１４】
好ましくは、ｑは１である。
【０１１５】
本発明は、上記の好ましい実施形態のあらゆる組合せに関すると理解されるべきである。
【０１１６】
組合せに関するいくつかの例を後記に示す。しかしながら、本発明は、これらの組合せに限定されるものではない。
【０１１７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、上掲の式(Ｉ)の化合物に関する、式中：
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、Ｒ6-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ6、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-ＮＲ6Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6-Ｓ-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ6)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ6、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ6)Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Ｒｘｙにより１回以上置換されていてもよい：
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7；
Ｒ2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ9-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ9-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ9、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｓ-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ9Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ9)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ9、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ9)Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＨ2)n-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、またはハロ-Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、またはハロ-Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；
Ｒ5は、水素原子を表す；
Ｒ6は、後記から選択される基を表す：
Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-アリール、または-(ＣＨ2)q-ヘテロアリール；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、アリール-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7 、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、
これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-；
Ｒ8は、水素原子またはＣ1-Ｃ6-アルキル基を表す；
Ｒ9は、後記から選択される基を表す：Ｃ7-Ｃ10-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-；該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、アリール-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7 、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；または
Ｒ9およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し、
これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-；
ｎ、ｍ、ｐは、互いに独立して０、１、２、３、４、または５の整数を表す；および
ｑは、０、１、２または３の整数を表す。
【０１１８】
別の好ましい実施態様において、本発明は、上掲の式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、Ｒ6-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ6、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-ＮＲ6Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6-Ｓ-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ6)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ6、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ6)Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Ｒｘｙにより１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7；
Ｒ2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す、
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ9-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ9-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ9Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ9)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ9；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8；
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、またはハロ-Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、ハロ-Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、またはハロ-Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；
Ｒ5は、水素原子を表す；
Ｒ6は、後記から選択される基を表す：Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル),
-(ＣＨ2)q-(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-アリール、または-(ＣＨ2)q-ヘテロアリール；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、アリール-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-；
Ｒ8は、水素原子またはＣ1-Ｃ6-アルキル基を表す；
Ｒ9は、Ｃ7-Ｃ10-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-から選択される基を表す；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：
ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、アリール-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7 、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；または
Ｒ9およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、
これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-；
ｎ、ｍ、ｐは、互いに独立して０、１、２、３、４、または５の整数を表す；および
ｑは、０、１、２または３の整数を表す。
【０１１９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、上掲の式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ6-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ6-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、Ｒ6-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ6、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-ＮＲ6Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6-Ｓ-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ6)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ6、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ6)Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Ｒｘｙにより１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7；
Ｒ2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ9-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ9-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ9Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ9)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ9；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8；
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキルまたはＣ2-Ｃ6-アルキニル-基を表す；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキルまたはＣ2-Ｃ6-アルキニル-基を表す；
Ｒ5は、水素原子を表す；
Ｒ6は、後記から選択される基を表す：
-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、
-(ＣＨ2)q-(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-アリール、または
-(ＣＨ2)q-ヘテロアリール；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル基を表す；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、
ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-；
Ｒ8は、水素原子またはＣ1-Ｃ6-アルキル基を表す；
Ｒ9は、後記から選択される基を表す：Ｃ7-Ｃ10-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)m-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、Ｒ8-(ＣＨ2)n(ＣＨＯＨ)(ＣＨ2)p-Ｏ-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ8-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-Ｏ-、アリール-、Ｒ8-Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7 、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8、-Ｎ=Ｓ(=Ｏ)(Ｒ8)Ｒ7；または
Ｒ9 およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、
これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、ニトロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル-、Ｃ2-Ｃ6-アルキニル-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-；
ｎ、ｍ、ｐは、互いに独立して０、１、２、３、４、または５の整数を表す；および
ｑは、０、１、２または３の整数を表す。
【０１２０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、上掲の式(Ｉ)の化合物に関する：式中、
Ｒ1は、アリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
-Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ6、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ6、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ6-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ6、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ6)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ6；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基Ｒｘｙにより１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7；
Ｒ2は、アリール基またはヘテロアリール基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ9-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルキル)-、Ｒ9-(Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ)-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ9-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ9、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ9Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ9)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ9；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-ＯＣ(=Ｏ)-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)2-、-Ｎ(Ｒ7)Ｓ(=Ｏ)2Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｓ(=Ｏ)2ＮＲ8Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ8)Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)(=ＮＲ7)Ｒ8；
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキルまたはＣ2-Ｃ6-アルキニル-基を表す；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ-、アミノ、シアノ-、Ｃ1-Ｃ4-アルキル-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ4-アルキルまたはＣ2-Ｃ6-アルキニル-基を表す；
Ｒ5は、水素原子を表す；
Ｒ6は、後記から選択される基を表す：Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＨ2)q-アリール、または-(ＣＨ2)q-ヘテロアリール；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-；
Ｒ7は、水素原子またはＣ1-Ｃ6-アルキル基を表す；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-；
Ｒ8は、水素原子またはＣ1-Ｃ6-アルキル基を表す；
Ｒ9は、後記から選択される基を表す：Ｃ7-Ｃ10-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-、ヘテロアリール-；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、-ＮＲ8Ｒ7 、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ8Ｒ7、Ｒ8-Ｓ(=Ｏ)-またはＲ8-Ｓ(=Ｏ)2-；または
Ｒ9およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル；
ｑは、０、１、２または３の整数を表す。
【０１２１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、上掲の式(Ｉ)の化合物に関する：
Ｒ1は、フェニル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ6または-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ6；および
−これは、所望により、後記から選択される置換基Ｒxyにより１回置換されていてもよい：ハロ-、シアノ-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-；
Ｒ2は、フェニルまたはピリジル基を表す
−これは、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されている：
Ｒ9-、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)Ｒ9、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、
-Ｎ(Ｒ7)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7、-ＮＲ9Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ9または-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ9Ｒ7；および
−これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-；
Ｒ3は、水素原子を表す；
Ｒ4は、水素原子を表す；
Ｒ5は、水素原子を表す；
Ｒ6は、Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル-、-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)または-(ＣＨ2)q-アリールから選択される基を表す：該基は、所望により、１回以上、同一または異なるハロ-から選択される置換基により置換されていてもよい；
Ｒ7は、水素原子を表す；
Ｒ8は、水素原子またはＣ1-Ｃ6-アルキル基を表す；
Ｒ9は、後記から選択される基を表す：Ｃ7-Ｃ10-シクロアルキル-、３〜１０員ヘテロシクロアルキル-；
該基は、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい：ハロ-、ヒドロキシル-、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ヒドロキシ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、
-(ＣＨ2)q-(Ｃ3-Ｃ6-シクロアルキル)、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8；または
Ｒ9およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、これは、所望により、同一かまたは異なる後記から選択される置換基により１回以上置換されていてもよい；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル-、Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ-、ハロ-Ｃ1-Ｃ6-アルコキシ- 、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-Ｒ8またはＣ3-Ｃ6-シクロアルキル-；
ｑは、１または２の整数を表す。
【０１２２】
上記態様の実施態様の例において、本発明は、一般式(Ｉ)の本発明のいずれかの化合物の、立体異性体、互変異性体、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１２３】
本発明は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物の本発明の任意の実施形態にある任意の下位組み合わせに関すると理解されるべきである。
【０１２４】
より具体的には、本発明は、以下の本明細書の実施例のセクションに開示されている一般式(Ｉ)の化合物に及ぶものである。
【０１２５】
別の態様に従って、本発明は、本発明の化合物の製造方法を含み、該方法は本明細書の実施例のセクションに記述した工程を含む。
【０１２６】
好ましい実施態様において、本発明は、上掲の一般式(Ｉ)の本発明の化合物の製造方法に関し、これは
ａ）一般式(５)の中間体化合物：
【化７】
0005833644.tif 000008
(５)
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである）を、一般式(５ａ)のアリール化合物：
Ｒ2-Ｙ
(５ａ)
（式中、Ｒ2は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりであり、Ｙは、脱離基、例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などを表す）と反応させて、
一般式(Ｉ)の化合物： 
【化８】
0005833644.tif 000009
(Ｉ)
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである）
を提供する方法である。
【０１２７】
別の実施態様において、本発明は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物の製造方法に関し、これは、一般式(７)の中間体化合物：
【化９】
0005833644.tif 000010
(７)
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりであり、Ｒ1aは、−ＮＨ2置換基が結合し、かつ１以上のＲxy置換基が所望により結合していてもよいアリールまたはヘテロアリール基である）を、
一般式：
Ｒ1b-Ｘ
(７ａ)
[式中、Ｒ1bは、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ6、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、-Ｓ(=Ｏ)Ｒ6、または-Ｓ(=Ｏ)2Ｒ6(式中、Ｒ6およびＲ7は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである)であり、Ｘは、好適な官能基(例えば、−ＯＨ、-Ｏ-Ｃ1-Ｃ6-アルキル基、またはハロゲン原子である)であり、Ｒ1b-Ｘの化合物(７ａ)のＲ1bを介して、カップリング反応、例えば化合物(７)のＲ1aのアリールまたはヘテロアリール基に結合した−ＮＨ2置換基上でアミドカップリング反応により、カップリングし、これにより該Ｘを該Ｒ1aで置換することができる] の化合物を反応させて、一般式(Ｉ)の化合物： 
【化１０】
0005833644.tif 000011
(Ｉ)
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである）を提供する。
【０１２８】
別の実施態様において、本発明は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物の方法に関して、一般式(７)の中間体化合物：
【化１１】
0005833644.tif 000012
(７)
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりであり、Ｒ1aは、−ＣＯＯＨ置換基に結合したアリールまたはヘテロアリール基であり、これは１以上のＲxy置換基に所望により結合されていてもよい）を、
一般式の化合物：
Ｒ1b-Ｘ
(７ａ)
[式中、Ｒ1bは、-ＮＲ6Ｒ7(式中、Ｒ6およびＲ7は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである)であり、Ｘは、好適な官能基(例えば、水素原子)であり、Ｒ1b-Ｘ化合物(７ａ)のＲ1bを介して、カップリング反応により、例えば、化合物(７)のＲ１ａのアリール基またはヘテロアリール基に結合した-ＣＯＯＨ置換基上でのアミドカップリング反応などによりカップリングさせて、該Ｘを該Ｒ1aで置換することができる]と反応させて、
一般式(Ｉ)の化合物： 
【化１２】
0005833644.tif 000013
(Ｉ)
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである）を提供する。
【０１２９】
別の実施態様において、本発明は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物の製造方法に関し、これは、一般式(４)の中間体化合物：
【化１３】
0005833644.tif 000014
(４)
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりであり、Ｙは、脱離基、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などを表す）を、
一般式(Ｉ)の化合物：
Ｒ1-Ｚ
（式中、Ｒ1は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりであり、Ｚは、ボロン酸またはボロン酸エステルなどの好適な官能基を表す）と反応させて、一般式(Ｉ)の化合物：
【化１４】
0005833644.tif 000015
(Ｉ)
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである）
を提供することができる。
【０１３０】
別の態様に従って、本発明は、一般式(Ｉ)の本発明の化合物の製造において、特に本明細書に記載した方法において、有用である中間体化合物を包含する。
【０１３１】
特に、本発明は次のものを含む：
ａ）一般式(５)の化合物：
【化１５】
0005833644.tif 000016
(５)
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである）、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物；ならびに
ｂ）一般式(７)の化合物：
【化１６】
0005833644.tif 000017
(７)
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりであり、Ｒ1aは、−ＮＨ2置換基と結合したアリールまたはヘテロアリール基である）、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物；ならびに
ｃ）一般式(４)の化合物：
【化１７】
0005833644.tif 000018
(４)
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりであり、Ｙは、脱離基、例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはナノフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す）、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
【０１３２】
また別の態様に従って、本発明は、特許請求の範囲に規定したような発明の一般式(Ｉ)の化合物の製造のための、下記の中間体化合物の使用を含む：
ａ）一般式(５)：
【化１８】
0005833644.tif 000019
(５)
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである）または
ｂ）一般式(７)：
【化１９】
0005833644.tif 000020
(７)
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりであり、Ｒ1aは、-ＮＨ2置換基に結合したアリールまたはヘテロアリール基である）または
ｃ）一般式(４)：
【化２０】
0005833644.tif 000021
(４)
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりであり、Ｙは、脱離基、例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す）。
【０１３３】
実験のセクション
以下の表は、この章および実施例の章で使用される略語を挙げている。ＮＭＲピークの形は、それらがスペクトルに現れる場合に記述され、起こり得るより高い種類の効果は、考慮されていない。
【表１−１】
0005833644.tif 000022
【表１−２】
0005833644.tif 000023
【表１−３】
0005833644.tif 000024
【０１３４】
下記に記述するスキームおよび方法は、本発明の一般式(Ｉ)の化合物に至る一般的な合成経路を説明するものであり、限定することを意図とするものではない。スキームに例示したような変換の順序を種々の方法にて修飾され得ることは、当業者には明白であろう。即ち、スキームに例示した変換の順序は、限定することを意図するものではない。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のいずれかの相互変換を、例示した変換の前および／または後に達成できる。これらの変換は、例えば保護基の導入、保護基の解裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者には既知の他の反応であり得る。これらの変換は、置換基の別の相互変換を可能にする官能基を導入するものを包含する。好適な保護基およびその導入および切断は、当業者には十分知られている(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい)。具体的な例を、以下のに記述する。
【０１３５】
第一の反応スキームを以下に概略する：
本発明の一般式(Ｉ)の化合物の合成
スキーム１
【化２１】
0005833644.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上掲した式（Ｉ）の化合物について規定したとおりであって、Ｙは、例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基のような脱離基であり、Ｚは、Ｒ１-Ｚ化合物のＲ１を介して、カップリング反応により化合物(４)のＹ担持炭素原子上でカップリングして、該Ｙを該Ｒ１部分で置換できる好適な官能基を表す。式Ｒ２-Ｙの多くのハロゲン化アリールを購入できる。一般構造式のＲ１a−ＺおよびＲ１-Ｚの試薬は、例えばボロン酸アリールまたはボロン酸エステルアリールあってもよい。かかる一般構造式Ｒ１ａ-ＺおよびＲ１-Ｚの多くの試薬もまた購入できる。一般構造式Ｒ１ａ−ＺおよびＲ1-Ｚの試薬をハロゲン化アリールから製造できる[例えば K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald、ngew. Chem. 2007, 119, 5455 or T.Graening, Nachrichten aus der Chem ie, Jan 2009, 57, 34を参照されたい]。
【０１３６】
１またはいくつかのステップにおいて、Ｒ１aをＲ１に変換できる。通常、Ｒ１aは、保護されたアリール-アミン、特にアリール-ＮＨ−Ｂｏｃ、またはアリール-カルボン酸[アリール-Ｃ（Ｏ）ＯＨ]またはアリール-カルボン酸エステル[-アリール-Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル]であってよい。さらに、Ｒ１ａのアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、１以上の置換基Ｒｘｙ（式中、Ｒｘｙは、上掲に規定したとおりの本発明の一般式(Ｉ)の化合物に関して規定されるとおりである）により置換されていてもよい。例えば、Ｒ1aは、１以上の置換基Ｒｘｙが所望により結合しており、かつＮＨ２置換基が結合したアリール基である場合、このＮＨ２置換基を、一般式Ｒ１ｂ−Ｘ(７a)の化合物［式中、Ｒ１ｂは-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、または-Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ６（Ｒ６およびＲ７は、請求の範囲に規定された本発明の一般式(Ｉ)の化合物として規定したとおりである）であり、Ｘは、アミドカップリング反応などのカップリング反応により、Ｒ１ｂ−Ｘ化合物(７ａ)のＲ１ｂを、化合物(７)のアリール基Ｒ１aに結合した−ＮＨ２置換基上でカップリングさせて、該Ｘを該Ｒ１aにより置換できる好適な官能基（例えば、−ＯＨ、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ６-アルキル基、またはハロゲン原子）である］と反応させて、本発明の一般式(Ｉ)の化合物を提供することができる。
【０１３７】
一般式(Ｉ)の化合物を、スキーム１に図示した方法に従って合成できる。
【０１３８】
当業者には、一般式(１)の好適な３,４,６-置換５-ハロ-ピリジン-２-イルアミンを合成するための多くの従来法があることは認識されるであろう；いくつかの３,４,６−置換５-ハロ-ピリジン-２-イルアミンを商業的に得てもよい。
【０１３９】
一般式(１)の好適に置換された５-ハロ-ピリジン-２-イルアミン中間体を、好適なオキシカルボニルイソチオシアネート（例えば、エトキシカルボニルイソチオシアネート）と、室温から溶媒の沸点の温度範囲、好ましくは室温で、反応させることにより、一般式（２）の対応する中間体に変換する[例えば、M. Nettekoven, B. Puellmann, S. Schmitt, Synthesisis 2003, 1643-1652を参照されたい]。
【０１４０】
一般式(２)の中間体を、好適な溶媒系（例えば、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノールまたはこれらの溶媒混合物）において、好適な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下に、高温で（例えば、６０℃）、好適な試薬（例えば、ヒドロキシアミンハイドロクロライド）と反応させて、一般式(３)の６-ハロ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピリジン-２-イルアミン中間体に変換してもよい[例えば、M. Nettekoven, B. Puellmann, S. Schmitt, Synthesisis 2003, 1643-1652を参照されたい]。
【０１４１】
一般式(３)の中間体を、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ＤＭＥ、またはＮＭＰ、またはこれらの溶媒混合物）において、好適な塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕまたは炭酸セシウムまたはリン酸カリウム）および好適な触媒/リガンド系（例えば、Ｐｄ2(ｄｂａ)3/ｒａｃ-ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ2ｄｂａ3/Ｘ-Ｐｈｏｓ、Ｐｄ2ｄｂａ3/ｔＢｕ-Ｘ-Ｐｈｏｓ、Ｐｄ2ｄｂａ3/Ｂｒｅｔｔ-Ｐｈｏｓ、Ｐｄ-Ｘ-Ｐｈｏｓ-ｐｒｅ-ｃａｔ/Ｘ-Ｐｈｏｓ、Ｐｄ-ｔＢｕ-Ｘ-Ｐｈｏｓ-ｐｒｅ-ｃａｔ/ｔＢｕ-Ｘ-Ｐｈｏｓ、Ｐｄ-Ｂｒｅｔｔ-Ｐｈｏｓ-ｐｒｅ-ｃａｔ/Ｂｒｅｔｔ-Ｐｈｏｓ）の存在下で、好適なアリール化合物Ｒ２−Ｙ（好ましくは、臭化アリールまたはヨウ化アリール、あるいは例えばアリールトりフルオロメチルスルホネートまたはアリールノナフルオロブチルスルホネート）と室温から２００℃の温度範囲で反応させて、一般式(４)の中間体に変換できる。当業者は、温度、溶媒および触媒系の選択などの反応条件の好適な選択が、一般式(３)の中間体のアミノ基での好ましい誘導体化のために重要であることを認識するであろう。
【０１４２】
一般式(４)の中間体を、好適な触媒系（例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)2 およびＰ(ｏＴｏｌ)３またはＰｄＣｌ2(ＰＰｈ３)2およびＰＰｈ３など）および好適な塩基（例えば、炭酸カリウム水溶液）の存在下に、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、エタノールまたは１-プロパノールまたはこれらの溶媒混合物）中で、室温から２００℃（好ましくは使用した溶媒の沸点）の温度範囲で、好適な試薬（例えば、ボロン酸誘導体）と反応させることにより一般式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【０１４３】
一般式(Ｉ)の化合物の合成のための別の経路において、一般式(３)の中間体を、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、エタノールまたは１-プロパノールまたはこれらの溶媒の混合物）中で、好適な触媒系［例えばＰｄ(ＯＡｃ)2およびＰ（ｏＴｏｌ）3、またはＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２およびＰＰｈ３］および好適な塩基（例えば、炭酸カリウム水溶液など）の存在下で、室温から２００℃の温度範囲、好ましくは使用される溶媒の沸点で、好適な試薬（例えば、ボロン酸誘導体など）と反応させて、一般式(５)の中間体を提供できる。
【０１４４】
一般式(５)の中間体を、好適なアリール化合物Ｒ２−Ｙ、好ましくは臭化アリールまたはヨウ化アリール、または、例えば、アリールトリフルオロメチルスルホネートまたはアリールノナフルオロブチルスルホネートと、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエン、キシレン、ＤＭＥ、またはＮＭＰ、またはこれらの溶媒の混合物）中で、好適な塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕまたは炭酸セシウムまたはリン酸カリウム）および好適な触媒／リガンド系（例えば、Ｐｄ2(ｄｂａ)3/ｒａｃ-ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ2ｄｂａ3/Ｘ-Ｐｈｏｓ、Ｐｄ2ｄｂａ3/ｔＢｕ-Ｘ-Ｐｈｏｓ、Ｐｄ2ｄｂａ3/Ｂｒｅｔｔ-Ｐｈｏｓ、Ｐｄ-Ｘ-Ｐｈｏｓ-ｐｒｅ-ｃａｔ/Ｘ-Ｐｈｏｓ、Ｐｄ-ｔＢｕ-Ｘ-Ｐｈｏｓ-ｐｒｅ-ｃａｔ/ｔＢｕ-Ｘ-Ｐｈｏｓ、Ｐｄ-Ｂｒｅｔｔ-Ｐｈｏｓ-ｐｒｅ-ｃａｔ/Ｂｒｅｔｔ-Ｐｈｏｓ）の存在下に、室温〜２００℃の温度範囲で反応させることによって、一般式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【０１４５】
また、スキーム１に示したとおり、一般式(Ｉ)の化合物の合成のためのさらなる別の経路がある：一般式(３)の中間体を、一般式(５)の中間体の合成について上記したとおり、カップリング反応により一般式(６)の中間体に変換して、それにより該一般式(３)の中間体のＹを該Ｒ１a部分に置換できる。
【０１４６】
次いで、一般式(６)の中間体を、一般式(４)の中間体の合成について上記したとおり、カップリング反応により一般式(７)の中間体に変換して、それによりＮＨおよび該Ｒ２部分の間に結合を形成できる。
【０１４７】
一般式(７)の中間体を、次いで１以上のさらなる転換により一般式(Ｉ)の化合物に変換できる。これらは、保護基の解裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者には既知の他の反応、例えばアミド結合の形成、尿素の形成、またはスルホンアミドの形成などの修飾であってもよく、それによりＲ１aをＲ１部分に変換できる。
【０１４８】
また、スキーム１に示したとおり、一般式(Ｉ)の化合物の合成のためのさらなる別の経路がある：一般式(３)の中間体を、一般式(５)の中間体の合成について上掲のとおりカップリング反応により一般式(６)の中間体に変換して、それにより該一般式(３)の中間体のＹを該Ｒ１a部分に置換できる。一般式(６)の中間体を、次いで１以上のさらなる転換により一般式(５)の中間体に変換できる。これらは、保護基の解裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者には既知の他の反応、例えばアミド結合の形成、尿素の形成、またはスルホンアミドの形成などの修飾であってもよく、それによりＲ１aをＲ１部分に変換できる。
【０１４９】
次いで、一般式(５)の中間体を、一般式(４)の中間体の合成について上掲したとおり、カップリング反応により一般式(Ｉ)の化合物に変換して、それによりＮＨおよび該Ｒ２部分の間に結合を形成できる。
【０１５０】
以下のスキーム２−８の各々は、一般式(Ｉ)の化合物に関するいくつかの選択された化合物の合成のための特定の変換を示す。
スキーム２：一般式(１１)の化合物の合成
【化２２】
0005833644.tif 000026
スキーム２：一般式(１１)の化合物の合成、式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲＸＹは、上掲した一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである。Ｙは、脱離基、例えばハロゲンである。ａ)一般式(５)の中間体の合成のために上掲したとおりの条件を用いるカップリング反応；ｂ)一般式(４)の中間体の合成のために上掲したとおりの条件を用いるカップリング反応；ｃ)当業者には既知の条件を用いるＢｏｃ保護基の除去(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい)；ｄ)アミド結合の形成のための条件、例えばＨＡＴＵまたはＴＢＴＵのようなカップリング試薬、および炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡのような塩基を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰのような不活性溶媒中で用いる。
【０１５１】
スキーム３：一般式(１２)の化合物の合成
【化２３】
0005833644.tif 000027
スキーム３：一般式(１２)の化合物の合成、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲＸＹは、上掲した一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである。ａ)スルホンアミドの形成のための条件、例えば、塩化スルホニルおよびＤＩＰＥＡのような塩基を、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰのような）中で、室温から７０℃の温度範囲で用いる。
【０１５２】
スキーム４：一般式(１３)の化合物の合成
【化２４】
0005833644.tif 000028
【０１５３】
スキーム４：一般式(１３)の化合物の合成、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲＸＹは、上掲した一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである。ａ)尿素の形成のための条件、例えば、イソシアネートを、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰなど）中で、室温から７０℃の温度範囲にて用いる。あるいは、二段階方法を、例えば、０℃〜室温の温度範囲でＴＨＦまたはＤＣＭのような不活性溶媒およびピリジンのような塩基における４−ニトロフェニルクロロホルメートの反応、続いて０℃から４０℃の温度範囲にてＴＨＦまたはＤＣＭのような不活性溶媒中でのアミンとの反応を含む方法を使用できる。
【０１５４】
スキーム５：一般式(１５)の化合物の合成
【化２５】
0005833644.tif 000029
スキーム５：一般式(１５)の化合物の合成、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲＸＹは、上掲した一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである。Ｒｘｚは、脱離基であり、例えば、ハロゲンである。ＲＨｅｔは、上記に規定した３〜１０員ヘテロシクロアルキルである。ａ)アミド結合の形成のための条件、例えば、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰなど）中で、カップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵなど）および塩基（例えば、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡなど）を用いる。あるいは、酸塩化物および塩（例えば、ピリジンなど）を、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭなど）中で使用する。ｂ)極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰなど）中で、塩基（例えば炭酸カリウムなど）、所望によりヨウ化カリウムの触媒量を用いる複素環式アミン（例えば、ピペリジンなど）との反応。
【０１５５】
スキーム６：一般式(１１)の化合物の合成
【化２６】
0005833644.tif 000030
スキーム６：一般式(１１)の化合物の合成、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲＸＹは、上掲した一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである。ａ)当業者には既知の条件を用いるＢｏｃ保護基の除去(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい)；ｂ)アミド結合の形成のための条件、例えば不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰなど）において、カップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵなど）および塩基（例えば、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡなど）を用いる；ｃ)一般式(４)の中間体の合成のために上掲したような条件を用いるカップリング反応。
【０１５６】
スキーム７：一般式(２２)の化合物の合成
【化２７】
0005833644.tif 000031
スキーム７：一般式(２１)の化合物の合成、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲＸＹは、上掲した一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである。Ｒアルキル(Ｒalkyl)は、Ｃ１-Ｃ６-アルキルである。ａ)一般式(６)の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応；ｂ)当業者には既知の条件を用いるエステルの形成(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい)、例えば、室温から１００℃の温度範囲で好適なアルコール中で塩化チオニルを用いる；ｃ)一般式(４)の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応；ｄ)当業者には既知の条件を用いるエステルに対する加水分解(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい)、例えば、室温で、ＴＨＦ、メタノールおよび水の混合物中の水酸化ナトリウム；ｅ)アミド結合の形成のための条件、例えば、不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰなど）中でカップリング試薬（例えばＨＡＴＵまたはＴＢＴＵなど）および塩基（例えば炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡなど）を用いる。
【０１５７】
スキーム８：一般式(２２)の化合物の合成
【化２８】
0005833644.tif 000032
スキーム８：一般式(２１)の化合物の合成（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲＸＹは、上掲の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである）
ａ）一般式(６)の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応；ｂ）アミド結合の形成のための条件、例えば、不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰなど）中でカップリング試薬（例えばＨＡＴＵまたはＴＢＴＵなど）および塩基（例えば炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡなど）；一般式(４)の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応。
【０１５８】
本発明の方法に従って製造した化合物および中間体は精製を必要とするかもしれない。有機化合物の精製は、当業者には周知であり、同じ化合物を精製するにもいくつかの方法がある。ある場合には、精製を必要としないかもしれない。ある場合には、該化合物を、結晶化により精製できる。ある場合には、不純物を、好適な溶媒を用いて攪拌により除去してもよい。ある場合には、該化合物を、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーにより、例えばプレ・パックシリカゲルカートリッジ、例えばSepartisから、例えばIsolute（登録商標）フラッシュシリカゲル(シリカゲルクロマトグラフィー)またはIsolute（登録商標）フラッシュ NH2シリカゲル(アミノフェーズ-シリカ-ゲルクロマトグラフィー)から、好適なクロマトグラフィー系、例えばFlashmaster II(Separtis)またはIsoleraシステム(Biotage)と、例えばヘキサン/酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールのグラジエントなどの溶出液を組み合わせて精製できる。ある場合には、該化合物を、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンライン電子スプレーイオン化質量分光計を備えたWatersの自動精製器を用いて、好適なプレ・パック逆相カラムおよび溶出液、例えば水およびアセトニトリルのグラジエント（例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加物を含有してもよい）を組み合わせて用いる、分取ＨＰＬＣにより精製できる。
【０１５９】
分析ＵＰＬＣ−ＭＳを下記のように行った：
方法Ａ：系：ＰＤＡ検出器およびWaters ZQ 質量分光計を備えたＵＰＬＣ Acquity(Waters)；カラム：Acquity BEH C18 1.7μm 2.1x50 mm；温度：６０℃；溶媒Ａ：水＋０.１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：９９％→１％ Ａ(１.６分)→１％ Ａ(０.４分)；流速：０.８ mＬ／分；注入容量：１.０ μl(０.１mg-１mg/mL サンプル濃度)；検出：ＰＤＡスキャン範囲２１０-４００nm−固定およびＥＳＩ(＋)、スキャン範囲１７０−８００ｍ／ｚ。
【０１６０】
化合物名は、ACD/Name Batch ver. 12.00 または ACD/Name Batch ver. 12.01を用いて作成された。表の形態中の化合物名はACD/Name Batch ver. 12.00により作成した。
【０１６１】
中間体化合物の合成
中間体実施例Int01.01
エチル[(5-ブロモピリジン-2-イル)カルバモチオイル]カルバメート
【化２９】
0005833644.tif 000033
【０１６２】
エトキシカルボニルイソチオシアネート(16.7 g)を、ジオキサン(200 ml)中の2-アミノ-5-ブロモピリジン(20 g)の攪拌溶液に添加した。該混合物を、2時間室温にて攪拌して、白色固体を沈殿させた。ヘキサン(20 ml)を添加して、白色固体を濾過により回収した。
収量：標題化合物(30.4 g)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.22(t, 3H), 4.19(q, 2H), 8.08(dd, 1H), 8.49(d, 1H), 8.57(br. d, 1H), 11.37 - 12.35(m, 2H).
【０１６３】
中間体実施例Int01.02
6-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
【化３０】
0005833644.tif 000034
【０１６４】
塩化ヒドロキシルアンモニウム(39.8 g)を、メタノール(200 ml)およびエタノール(190 ml)中に縣濁して、ヒューニッヒ塩基(59 ml)を室温にて添加した。該混合物を、60℃に加熱し、Int01.01(30 g)を滴加して、該混合物を、６０℃で２時間攪拌した。該溶媒を、真空で除去し、水(150 ml)を添加した。固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空で乾燥させた。
収量：標題化合物(19.3 g)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 6.10(s, 2H), 7.28(dd, 1H), 7.51(dd, 1H), 8.88(dd, 1H).
【０１６５】
中間体実施例Int02.01
tert-ブチル [4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]カルバメート
【化３１】
0005833644.tif 000035
１-プロパノール(350 ml)中のInt01.02(12.0 g)の攪拌溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液(85 ml)、{４-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ] フェニル} ボロン酸(14.7 g)、トリフェニルホスフィン(739 mg)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(1.98 g)を添加した。該混合物を、１時間加熱還流して、該溶媒を真空で除去し、水(250 mL)を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して(硫酸ナトリウム)、Celiteを通して濾過して、該溶媒を真空で除去した。該残渣をＤＣＭで磨砕して、標題化合物を白色固体として得た。収量：15.7 g
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：：δ[ppm]= 1.37 - 1.55(m, 9H), 5.99(s, 2H), 7.36(dd, 1H), 7.48 - 7.55(m, 2H), 7.55 - 7.62(m, 2H), 7.69(dd, 1H), 8.78(dd, 1H), 9.44(s, 1H).
【０１６６】
中間体実施例Int02.02
6-(4-アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
【化３２】
0005833644.tif 000036
ＤＣＭ(210 mL)中のInt02.01(7.05 g)の攪拌懸濁液に、ＴＦＡ(66 mL)を添加した。該混合物を、室温にて１時間攪拌した。該混合物を、真空で濃縮した。炭酸カリウムの飽和溶液を、ｐＨ１０に達するまで添加して、該混合物を、ＤＣＭおよびメタノール(10：1)を用いて３回抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去して、標題化合物(4.6 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 5.26(s, 2H), 5.95(s, 2H), 6.64(d, 2H), 7.29 - 7.45(m, 3H), 7.64(dd, 1H), 8.60 - 8.70(m, 1H).
【０１６７】
中間体実施例Int02.03
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-シクロプロピルアセトアミド
【化３３】
0005833644.tif 000037
ＴＨＦ(95 mL)中のInt02.02(3.0 g)攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(2.75 mL)、シクロプロピル酢酸(1.65 g)およびＨＡＴＵ(6.1 g)を添加した。該混合物を、室温にて１６時間攪拌した。水を添加して、該混合物を、室温にて２０分間攪拌した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水およびメタノールで洗浄して、真空で乾燥させて、標題化合物(3.08 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.16(dd, 2H), 0.39 - 0.51(m, 2H), 0.93 - 1.14(m, 1H), 2.19(d, 2H), 5.94 - 6.05(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.57 - 7.78(m, 5H), 8.80(d, 1H), 9.88(s, 1H).
【０１６８】
中間体実施例Int02.04
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化３４】
0005833644.tif 000038
Int02.02(4.0 g)および(4-フルオロフェニル)酢酸(3.15 g)により開始して、Int02.04 を、Int2.3の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(5.1 g)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.63(s, 2H), 6.01(s, 2H), 7.03 - 7.19(m, 2H), 7.27 - 7.41(m, 3H), 7.58 - 7.79(m, 5H), 8.80(dd, 1H), 10.26(s, 1H).
【０１６９】
中間体実施例Int02.05
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-フェニルアセトアミド
【化３５】
0005833644.tif 000039
ＤＭＦ(45 mL)中のInt02.02(1.09 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(3.3 g)、フェニル酢酸(791 mg)およびＴＢＴＵ(3.1 g)を添加した。該混合物を、室温にて２４時間攪拌した。水を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(870 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.67(s, 2H), 6.04(s, 2H), 7.22 - 7.28(m, 1H), 7.30 - 7.37(m, 4H), 7.40(dd, 1H), 7.63 - 7.72(m, 4H), 7.74(dd, 1H), 8.84(dd, 1H), 10.31(s, 1H).
【０１７０】
中間体実施例Int02.06
tert-ブチル [4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-フルオロフェニル]カルバメート
【化３６】
0005833644.tif 000040
Int01.02および{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロフェニル}ボロン酸により開始して、Int02.06 を、Int02.01の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.44(s, 9H), 6.04(s, 2H), 7.37(d, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.57 - 7.70(m, 2H), 7.75(dd, 1H), 8.90(d, 1H), 9.04(s, 1H).
【０１７１】
中間体実施例Int02.07
6-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
【化３７】
0005833644.tif 000041
Int02.06により開始して、Int02.07を、Int02.02の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 5.29(s, 2H), 5.96(s, 2H), 6.79(dd, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.28 - 7.33(m, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.65(dd, 1H), 8.72(d, 1H).
【０１７２】
中間体実施例Int02.08
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-フルオロフェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化３８】
0005833644.tif 000042
Int02.07および(4-フルオロフェニル)酢酸により開始して、Int02.08を、Int02.03の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.72(s, 2H), 6.04(br. s, 2H), 7.07 - 7.17(m, 2H), 7.29 - 7.41(m, 3H), 7.52(dd, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.90 - 8.01(m, 1H), 8.91(d, 1H), 10.02(s, 1H).
【０１７３】
中間体実施例Int02.09
(6-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン-3-イル)ボロン酸
【化３９】
0005833644.tif 000043
ジクロロメタン(25 mL)中の(4-フルオロフェニル)酢酸(2.0 g)の攪拌懸濁液に、ＤＭＦ(0.5 mL)および塩化オキサリル(2.25 g)を添加した。該混合物を、０.５時間室温にて攪拌した。５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-2-アミン(2.60 g)を添加して、該混合物を１６時間室温にて攪拌した。塩酸(1N)を添加して、該混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(9：1)を用いて抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去して、標題化合物(3.5 g)を粗生成物として得て、これを精製せずに次工程に使用した。
【０１７４】
中間体実施例Int02.10
N-[5-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化４０】
0005833644.tif 000044
１-プロパノール(52 ml)中のInt01.02(1.0 g)の攪拌溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液(7.0 ml)、Int02.09(3.5 g)、トリフェニルホスフィン(123 mg)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(329 g)を添加した。該混合物を、２時間加熱還流して、該溶媒を真空で除去して、水(100 mL)を添加し、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、Celiteを通して濾過し、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量：標題化合物(430 mg)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.71(s, 2H), 6.05(s, 2H), 7.05 - 7.19(m, 2H), 7.28 - 7.45(m, 3H), 7.76(dd, 1H), 8.03 - 8.16(m, 2H), 8.59 - 8.75(m, 1H), 8.94(d, 1H), 10.83(s, 1H).
【０１７５】
中間体実施例Int03.1
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)安息香酸
【化４１】
0005833644.tif 000045
１-プロパノール(470 ml)中のInt01.02(10.0 g)の攪拌溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液(70 ml)、４-カルボキシフェニルボロン酸(10.3 g)、トリフェニルホスフィン(1.23 g)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(3.30 g)を添加した。該混合物を、１時間加熱還流した。水(1.0 L)を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した(2 x 400 mL)。１Ｎ 塩酸をｐＨ５に達するまで該水相に添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水およびエタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、標題化合物(9.55 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 6.12(br. s., 2H), 7.42(d, 1H), 7.76 - 7.87(m, 3H), 7.98(d, 2H), 8.98(d, 1H), 12.99(br. s., 1H).
【０１７６】
中間体実施例Int03.02
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロプロピルメチル)ベンズアミド
【化４２】
0005833644.tif 000046
ＴＨＦ(80 mL)中のInt03.01(3.0 g)の攪拌懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(2.42 mL)、１-シクロプロピルメタンアミン(1.03 g)およびＴＢＴＵ(4.55 g)を添加した。該混合物を、室温にて７２時間攪拌した。水を添加して、該混合物を、室温にて２０分間攪拌した。該沈殿した固体を、濾過により回収し、水およびメタノールで洗浄して、真空で乾燥させて、標題化合物(1.45 g)を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.14 - 0.26(m, 2H), 0.32 - 0.47(m, 2H), 0.91 - 1.10(m, 1H), 3.13(t, 2H), 6.02 - 6.13(m, 2H), 7.41(d, 1H), 7.76 - 7.85(m, 3H), 7.87 - 7.99(m, 2H), 8.59(t, 1H), 8.96(d, 1H).
【０１７７】
中間体実施例Int03.03
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化４３】
0005833644.tif 000047
ＴＨＦ(160 mL)中のInt03.01(5.0 g)の攪拌懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(4.04 mL)、１-(４-フルオロフェニル)メタンアミン(3.77 g)およびＨＡＴＵ(8.97 g)を添加した。該混合物を、室温にて２４時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加して、該混合物を、室温にて２０分間攪拌した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水およびエタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、標題化合物(1.35 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 4.44(d, 2H), 6.08(s, 2H), 7.08 - 7.16(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.41(dd, 1H), 7.78 - 7.86(m, 3H), 7.97(d, 2H), 8.91 - 8.99(m, 1H), 9.16(t, 1H).
【０１７８】
中間体実施例Int03.04
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジルベンズアミド
【化４４】
0005833644.tif 000048
１-プロパノール(280 ml)中のInt01.02(4.0 g)の攪拌溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液(28 ml)、[４-(ベンジルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(6.2 g)、トリフェニルホスフィン(0.25 g)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(0.66 g)を添加した。該混合物を、１時間加熱還流した。該混合物を、真空で濃縮して、水(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)を添加して、該混合物を、１５分間室温にて攪拌した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水およびエタノールで洗浄して、真空で乾燥させて、標題化合物(6.09 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 4.47(d, 2H), 6.08(s, 2H), 7.16 - 7.25(m, 1H), 7.26 - 7.33(m, 4H), 7.41(dd, 1H), 7.75 - 8.02(m, 5H), 8.97(dd, 1H), 9.10(t, 1H).
【０１７９】
中間体実施例Int03.05
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロペンチルメチル)ベンズアミド
【化４５】
0005833644.tif 000049
ＤＭＦ(100 mL)中のInt03.01(5.0 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(13.6 g)、１-シクロペンチルメタンアミンハイドロクロライド(5.4 g)およびＨＡＴＵ(12.7 g)を添加した。該混合物を、１６時間室温にて攪拌した。該混合物 を、真空で濃縮した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(10：1)で抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルから再結晶化した固体を得た。収量：標題化合物(3.9 g).
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.22(dd, 2H), 1.36 - 1.74(m, 6H), 2.03 - 2.21(m, 1H), 3.17(t, 2H), 6.08(s, 2H), 7.41(d, 1H), 7.71 - 7.96(m, 5H), 8.51(t, 1H), 8.96(s, 1H).
【０１８０】
中間体実施例Int03.06
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-クロロベンジル)ベンズアミド
【化４６】
0005833644.tif 000050
Int03.01(500 mg)および4-クロロベンジルアミン(402 mg)により開始して、Int03.06 を、Int03.03の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(564 mg)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 4.49(d, 2H), 6.09 - 6.16(m, 2H), 7.32 - 7.43(m, 4H), 7.45(d, 1H), 7.82 - 7.91(m, 3H), 7.99(d, 2H), 9.01(d, 1H), 9.16(t, 1H).
【０１８１】
中間体実施例Int03.07
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-メチルベンジル)ベンズアミド
【化４７】
0005833644.tif 000051
Int03.01(500 mg)および4-メチルベンジルアミン(344 mg)により開始して、Int03.07を、Int03.03の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(610 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 2.28(s, 3H), 4.46(d, 2H), 6.09(s, 2H), 7.10 - 7.17(m, 2H), 7.19 - 7.25(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.82 - 7.89(m, 3H), 7.99(d, 2H), 8.99(d, 1H), 9.05(t, 1H).
【０１８２】
中間体実施例Int04.01
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ安息香酸
【化４８】
0005833644.tif 000052
１-プロパノール(150 ml)中のInt01.02(4.45 g)の攪拌溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液(31 ml)、４-カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸(3.92 g)、トリフェニルホスフィン(0.55 g)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(1.50 g)を添加した。該混合物を、２時間加熱還流した。水(800 mL)を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した(2 x 500 mL)。１Ｎ 塩酸を、ｐＨ３に達するまで該水相に添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、標題化合物(3.10 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 6.13(s, 2H), 7.41(d, 1H), 7.59 - 7.96(m, 4H), 9.06(s, 1H), 13.24(br. s., 1H).
【０１８３】
中間体実施例Int04.02
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化４９】
0005833644.tif 000053
ＤＭＦ(60 mL)中のInt04.01(1.6 g)の攪拌懸濁液に、モレキュラーシーブ(4A)を添加して、該混合物を、１.５時間攪拌した。該攪拌混合物に、炭酸カリウム(4.1 g)、１-(４-フルオロフェニル)メタンアミン(1.14 g)およびＨＡＴＵ(3.35 g)を添加した。該混合物を、室温にて２時間攪拌した。固体を濾去した。該混合物を、真空で濃縮した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(10：1)で抽出した。該有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄して、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を温エタノールにより磨砕して標題化合物(0.55 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 4.43(d, 2H), 6.11(s, 2H), 7.10 - 7.18(m, 2H), 7.32 - 7.38(m, 2H), 7.41(dd, 1H), 7.64 - 7.78(m, 3H), 7.83(dd, 1H), 8.84 - 8.91(m, 1H), 9.03(d, 1H).
【０１８４】
中間体実施例Int05.01
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メチル安息香酸
【化５０】
0005833644.tif 000054
１−プロパノール(65 ml)中のInt01.02(1.45 g)の攪拌溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液(10 ml)、４-カルボキシ-３-メチルフェニルボロン酸(1.22 g)、トリフェニルホスフィン(0.17 g)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(0.35 g)を添加した。該混合物を、１時間加熱還流した。水(200 mL)を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した(2 x 100 mL)。１Ｎ 塩酸をｐＨ５に達するまで該水相に添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄して、真空で乾燥させて、標題化合物(0.8 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.57(s, 3H), 6.37(br. s., 2H), 7.52(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.70(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 9.06(d, 1H), 12.87(br. s., 1H).
【０１８５】
中間体実施例Int05.2
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-2-メチルベンズアミド
【化５１】
0005833644.tif 000055
ＤＭＦ(12 mL)中のInt05.01(0.425 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(1.1 g)、１-(４-フルオロフェニル)メタンアミン(0.31 g)およびＨＡＴＵ(1.21 g)を添加した。該混合物を、室温にて６０時間攪拌して、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、該混合物を、室温にて２０分間攪拌して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を温エタノールにより磨砕して標題化合物(0.58 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.37(s, 3H), 4.39(d, 2H), 6.05(s, 2H), 7.14(t, 2H), 7.28 - 7.46(m, 4H), 7.50 - 7.66(m, 2H), 7.76(d, 1H), 8.74 - 8.99(m, 2H).
【０１８６】
中間体実施例Int05.03
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,4-ジフルオロベンジル)-2-メチルベンズアミド
【化５２】
0005833644.tif 000056
ＤＭＦ(22 mL)中のInt05.01(0.75 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(1.35 g)、１-(２,４-ジフルオロフェニル)メタンアミン(0.62 g)およびＨＡＴＵ(2.13 g)を添加した。該混合物を、室温にて６０時間攪拌し、水(10 mL)を添加して、該混合物を、室温にて１時間攪拌した。水(200 mL)を、濾過により単離した沈殿した固体に添加した。温エタノールによる固体の磨砕により、標題化合物(0.90 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.39(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.06(s, 2H), 7.09(td, 1H), 7.23(td, 1H), 7.40 - 7.51(m, 3H), 7.60(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.79(dd, 1H), 8.82(t, 1H), 8.91(d, 1H).
【０１８７】
中間体実施例Int06.01
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-クロロ安息香酸
【化５３】
0005833644.tif 000057
１-プロパノール(100 ml)中のInt01.02(2.0 g)の攪拌溶液に、２Ｍ炭酸カリウム溶液(15 ml)、４-カルボキシ−３−クロロフェニルボロン酸(1.92 g)、トリフェニルホスフィン(0.25 g)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(0.66 g)を添加した。該混合物を、１時間加熱還流した。水(200 mL)を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した(2 x 100 mL)。１Ｎ 塩酸を、ｐＨ５に達するまで該水相に添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水、エタノールおよびエーテルで洗浄して、真空で乾燥させて、標題化合物(を得た)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 6.13(br. s., 2H), 7.41(d, 1H), 7.73 - 7.88(m, 3H), 7.92(d, 1H), 9.04(d, 1H), 13.37(br. s., 1H).
【０１８８】
中間体実施例Int06.02
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-クロロ-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化５４】
0005833644.tif 000058
ＤＭＦ(12 mL)中のInt06.01(0.425 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(1.1 g)、１-(４-フルオロフェニル)メタンアミン(0.38 g)およびＨＡＴＵ(1.40 g)を添加した。該混合物を、室温にて２４時間攪拌した。さらに１-(４-フルオロフェニル)メタンアミン(95 mg)およびＨＡＴＵ(280 g)を添加して、該混合物を、１６時間室温にて攪拌した。固体を濾去した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を室温にて２０分間攪拌して、該混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(10：1)で抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を温エタノールにより磨砕して標題化合物(0.38 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 4.42(d, 2H), 6.10(br. s, 2H), 7.09 - 7.20(m, 2H), 7.33 - 7.43(m, 3H), 7.50(d, 1H), 7.77(ddd, 2H), 7.89(d, 1H), 8.94 - 9.06(m, 2H).
【０１８９】
中間体実施例Int07.01
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシ安息香酸
【化５５】
0005833644.tif 000059
１-プロパノール(24 mL)中のInt01.02(0.52 g)の攪拌溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液(3.6 mL)、４-カルボキシ-３-メトキシフェニルボロン酸(0.48 g)、トリフェニルホスフィン(63 mg)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(170 mg)を添加した。該混合物を、１時間加熱還流した。水(200 mL)を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した(2 x 100 mL)。２Ｎ 塩酸を、ｐＨ４に達するまで該水相に添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄して、真空で乾燥させて、標題化合物(466 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, 検出したシグナル)：δ[ppm]= 3.98(s, 3H), 4.46(d, 2H), 6.08(s, 2H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.29 - 7.47(m, 5H), 7.75 - 7.88(m, 2H), 8.72(t, 1H), 9.03(dd, 1H).
【０１９０】
中間体実施例Int07.02
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-2-メトキシベンズアミド
【化５６】
0005833644.tif 000060
ＤＭＦ(8.5 mL)中のInt07.01(0.30 g)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(0.73 g)、１-(４-フルオロフェニル)メタンアミン(0.20 g)およびＨＡＴＵ(0.80 g)を添加した。該混合物を、１６時間室温にて攪拌した。固体を濾去した。該溶媒を、真空で除去した。ジクロロメタンおよびメタノール(10：1)および炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、室温にて２０分間攪拌した。該混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(10：1)で抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を温エタノールにより磨砕して標題化合物(0.36 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.98(s, 3H), 4.46(d, 2H), 6.08(s, 2H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.29 - 7.47(m, 5H), 7.75 - 7.88(m, 2H), 8.72(t, 1H), 9.03(dd, 1H). 
【０１９１】
中間体実施例Int08.01
5-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-カルボン酸
【化５７】
0005833644.tif 000061
１-プロパノール(28 mL)中のInt01.02(0.60 g)の攪拌溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液(4.2 mL)、５-(ジヒドロキシボリル)ピリジン-2-カルボン酸(0.48 g)、トリフェニルホスフィン(73 mg)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(198 mg)を添加した。該混合物を、２時間加熱還流した。さらなるトリフェニルホスフィン(73 mg)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(198 mg)を添加して、該混合物を加熱して、２時間還流した。さらなるトリフェニルホスフィン(73 mg)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(198 mg)を添加して、該混合物を、加熱して、４時間還流した。さらなるトリフェニルホスフィン(73 mg)およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2(198 mg)を添加して、該混合物を加熱して、４時間還流した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。２Ｎ 塩酸を、ｐＨ４に達するまで該水相に添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水、エタノールおよびエーテルで洗浄して、真空で乾燥させて、標題化合物(230 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 6.14(br. s., 2H), 7.45(d, 1H), 7.87(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.30(dd, 1H), 9.06(d, 1H), 9.12(s, 1H), 13.16(br. s., 1H).
【０１９２】
中間体実施例Int08.02
5-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2-カルボキサミド
【化５８】
0005833644.tif 000062
ＤＭＦ(7 mL)中のInt08.01(230 mg)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(622 mg)、１-(４-フルオロフェニル)メタンアミン(203 mg)およびＴＢＴＵ(723 mg)を添加した。該混合物を、r.t.で１６時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。ジクロロメタンによる該残渣の磨砕に続き、アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(136 mg)を得た。
【０１９３】
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 4.46(d, 2H), 6.12(s, 2H), 7.04 - 7.16(m, 2H), 7.30 - 7.38(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 8.07(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 8.94 - 9.03(m, 1H), 9.10(d, 1H), 9.36(t, 1H).
【０１９４】
中間体実施例Int09.01
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
【化５９】
0005833644.tif 000063
ジクロロメタン(32 mL)およびＤＭＦ(1.0 mL)中の４-ブロモ-３-メトキシ安息香酸(3.0 g)の攪拌溶液に、０℃で塩化オキサリル(1.78 g)を添加した。該混合物を、室温にて１時間室温にて攪拌した。該溶媒を、真空で除去した。該残渣を、ＴＨＦ(62 mL)に溶解して、ヒューニッヒ塩基(6.6 mL)およびモルホリン(1.66 g)を添加した。該混合物を、室温にて１時間室温にて攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(3.76 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, クロロホルム-d)：δ[ppm]= 3.74(br. s., 8H), 3.92(s, 3H), 6.83(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 7.56(d, 1H).
【０１９５】
中間体実施例Int09.02
4-ブロモ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-3-メトキシベンズアミド
【化６０】
0005833644.tif 000064
ジクロロメタン(22 mL)およびＤＭＦ(1.0 mL)中の４-ブロモ-３-メトキシ安息香酸(1.7 g)の攪拌溶液に、０℃で塩化オキサリル(1.19 g)を添加した。該混合物を、室温にて０.５h攪拌した。該溶媒を、真空で除去した。該残渣を、ジクロロメタン(30 mL)に溶解し、２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オール(1.93 g)を添加した。該混合物を、室温にて３時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.90 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.27(s, 6H), 3.48(d, 2H), 3.87(s, 3H), 4.85(t, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 7.57 - 7.62(m, 2H).
【０１９６】
中間体実施例Int09.03
2-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
【化６１】
0005833644.tif 000065
ＴＨＦ(50 mL)中のInt09.02(1.0 g)の攪拌溶液に、０℃でバージェス試薬(2.37 g)を添加した。該混合物を、室温にて１時間室温にて攪拌した。リン酸二水素ナトリウム(1.2 g)およびモレキュラーシーブ(4Ａ, 1.0 g)を添加した。該混合物を、２時間４０℃で１６時間室温にて攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルおよびメタノール(20：1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(0.25 g)を得る。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.25(s, 6H), 3.86(s, 3H), 4.09(s, 2H), 7.31(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 7.64(d, 1H).
【０１９７】
中間体実施例Int09.04
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
【化６２】
0005833644.tif 000066
ＴＨＦ(50 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.0 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.66 g)、１-メチルピペラジン(0.51 g)およびＨＡＴＵ(1.94 g)を添加した。該混合物を、室温で１６時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.00 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.15(s, 3H), 2.17 - 2.38(m, 4H), 3.21 - 3.33(m, 2H), 3.45 - 3.64(m, 2H), 3.83(s, 3H), 6.84(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 7.59(d, 1H).
【０１９８】
中間体実施例Int09.05
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル]メタノン
【化６３】
0005833644.tif 000067
ＤＭＦ(40 mL)中の４-ブロモ-３-メトキシ安息香酸(1.23 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(3.69 g)、(１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(0.94 g)およびＴＢＴＵ(4.06 g)を添加した。該混合物を、室温にて１８時間攪拌した。水を添加して、該混合物を１５分間攪拌し、該溶媒を真空で除去した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.35 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.63 - 1.93(m, 2H), 3.16 - 3.90(m, 7H), 4.29 - 4.83(m, 2H), 6.92 - 7.04(m, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.55 - 7.65(m, 1H).
【０１９９】
中間体実施例Int09.06
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
【化６４】
0005833644.tif 000068
４-ブロモ-３-メトキシ安息香酸(1.3 g)および２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタンエタンジオエート(2：1)(1.17 g)により開始して、Int09.06を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(1.23 g)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.89(s, 3H), 4.20(s, 2H), 4.48(s, 2H), 4.67(d, 4H), 7.10(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 7.65(d, 1H).
【０２００】
中間体実施例Int09.07
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メタノン
【化６５】
0005833644.tif 000069
ジクロロメタン(14 mL)およびＤＭＦ(0.5 mL)中の４-ブロモ-３-メトキシ安息香酸(1.32 g)の攪拌懸濁液に、０℃で塩化オキサリル(0.87 g)を添加した。該混合物を、室温にて１時間攪拌した。該溶媒を、真空で除去した。該残渣を、ＴＨＦ(30 mL)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(3.0 mL)およびチオモルホリン１,１-ジオキシド(1.2 g)を添加した。該混合物を、室温にて１８時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルおよびメタノール(10：1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を温エタノールにより磨砕して標題化合物(1.8 g)を得る。
【０２０１】
中間体実施例Int09.08
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
【化６６】
0005833644.tif 000070
4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1 g)および3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(649 mg)により開始して、Int09.08 を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(1.14 g)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.78(d, 8H), 3.89(s, 3H), 4.04(d, 1H), 4.16 - 4.34(m, 1H), 4.37 - 4.56(m, 2H), 5.76(d, 1H), 7.10(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 7.64(d, 1H).
【０２０２】
中間体実施例Int09.09
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)メタノン
【化６７】
0005833644.tif 000071
ジクロロメタン(60 mL)およびＤＭＦ(1.0 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.82 g)の攪拌懸濁液に、０℃で塩化オキサリル(1.69 g)を添加した。該混合物を、室温にて１時間攪拌した。該溶媒を、真空で除去した。該残渣を、ＴＨＦ(60 mL)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(4.1 mL)および４-ヒドロキシピペラジン(1.22 g)を添加した。該混合物を、室温にて１８時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルおよびメタノール(100：1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。エタノールからの該残渣の再結晶化により、標題化合物(1.3 g)を得た。
【０２０３】
中間体実施例Int09.10
4-ブロモ-3-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド
【化６８】
0005833644.tif 000072
ＤＭＦ(180 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.5 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(4.49 g)、オキセタン-３-アミン塩酸塩(1.1 g)およびＴＢＴＵ(4.94 g)を添加した。該混合物を、室温にて１８時間攪拌した。さらにオキセタン-３-アミン塩酸塩(0.37 g)、ＴＢＴＵ(2.47 g)およびＤＭＦ(80 mL)を添加して、該混合物を、１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(100：1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量：標題化合物(0.58 g)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.88(s, 3H), 4.50 - 4.61(m, 2H), 4.75(t, 2H), 4.88 - 5.04(m, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.66(d, 1H), 9.15(br. d, 1H).
【０２０４】
中間体実施例Int09.11
アゼチジン-1-イル(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)メタノン
【化６９】
0005833644.tif 000073
ＤＭＦ(4.0 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(400 mg)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(720 mg)、アゼチジン(148 mg)およびＴＢＴＵ(890 mg)を添加した。該混合物を、室温にて６０時間攪拌して、水を添加し、該混合物を、１５分間攪拌し、該溶媒を、真空で除去した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(370 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.15 - 2.27(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.00(t, 2H), 4.26(t, 2H), 7.07(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 7.61(d, 1H).
【０２０５】
中間体実施例Int09.12
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
【化７０】
0005833644.tif 000074
4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(780 mg)および3-フルオロアゼチジン塩酸塩(500 mg)により開始して、Int09.12を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(780 mg)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：：δ[ppm] = 3.90(s, 3H), 3.99 - 4.16(m, 1H), 4.31 - 4.65(m, 3H), 5.36(tt, 0.5H), 5.50(tt, 0.5H), 7.14(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 7.66(d, 1H).
【０２０６】
中間体実施例Int09.13
(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
【化７１】
0005833644.tif 000075
4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(1.1 g)および3-メトキシアゼチジン塩酸塩(765 mg)により開始して、Int09.13 を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(980 mg).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：：δ[ppm] = 3.22(s, 3H), 3.78 - 3.87(m, 1H), 3.89(s, 3H), 4.14(d, 1H), 4.23(br. s., 2H), 4.43(br. s., 1H), 7.12(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.64(d, 1H).
【０２０７】
中間体実施例Int10.01
メチル 4-ブロモ-3-エトキシベンゾエート
【化７２】
0005833644.tif 000076
ＤＭＦ(35 mL)中のメチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート(6.4 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(11.5 g）およびヨードエタン(6.48 mg)を添加した。該混合物を、１６時間室温にて攪拌した。該溶媒を、真空で除去して、酢酸エチルを添加し、該混合物を水で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を温エタノールにより磨砕して、標題化合物(5.7 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：：δ[ppm]= 1.34(t, 3H), 3.82(s, 3H), 4.14(q, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.70(d, 1H).
【０２０８】
中間体実施例Int10.02
4-ブロモ-3-エトキシ安息香酸
【化７３】
0005833644.tif 000077
ＴＨＦ(180 mL)、メタノール(60 mL)および水(60 mL)中のメチル ４-ブロモ-３-エトキシベンゾエート(17.3 g)の攪拌溶液に、水(200 mL)中の１Ｍ水酸化リチウム溶液を添加した。該混合物を、室温にて１時間室温にて攪拌した。水を添加して、１Ｎ塩酸を、ｐＨ４に達するまで添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水で洗浄した。該固体を、ジクロロメタンおよびメタノール(10：1)に溶解した。該溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣をエーテルにより磨砕して、標題化合物(15.4 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.34(t, 3H), 4.13(q, 2H), 7.40(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.67(d, 1H), 13.17(br. s., 1H).
【０２０９】
中間体実施例Int10.03
(4-ブロモ-3-エトキシフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
【化７４】
0005833644.tif 000078
Int10.02(6.5 g)およびモルホリン(4.62 g)により開始して、Int10.03 を、Int09.01の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(7.9 g)
1H-NMR(300MHz, クロロホルム-d)：δ[ppm]= 1.47(t, 3H), 3.25 - 3.92(m, 8H), 4.11(q, 2H), 6.81(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.55(d, 1H).
【０２１０】
中間体実施例Int10.04
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-3-エトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化７５】
0005833644.tif 000079
Int10.02(1.0 g)およびtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(760 mg)により開始して、Int10.04を、Int09.01の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(1.31 g)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.32(t, 3H), 1.37(s, 9H), 3.16 - 3.62(m, 8H), 4.10(q, 2H), 6.86(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 7.60(d, 1H).
【０２１１】
中間体実施例Int10.05
4-ブロモ-3-エトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
【化７６】
0005833644.tif 000080
ＴＨＦ(40 mL)中のInt10.02(0.75 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.47 g)、１-メチルピペリジン-４-アミン(0.45 g)およびＨＡＴＵ(1.37 g)を添加した。該混合物を、室温で１６時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。ジクロロメタンによる該残渣の磨砕により、アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した固体を得た。収量：標題化合物(565 mg)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.34(t, 3H), 1.44 - 1.61(m, 2H), 1.66 - 1.77(m, 2H), 1.81 - 1.95(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.73(br. d, 2H), 3.57 - 3.79(m, 1H), 4.13(q, 2H), 7.33(dd, 1H), 7.44(d, 1H), 7.61(d, 1H), 8.27(d, 1H).
【０２１２】
中間体実施例Int10.06
(4-ブロモ-3-エトキシフェニル)[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]メタノン
【化７７】
0005833644.tif 000081
Int10.02(1.0 g)および1-(シクロプロピルメチル)ピペラジン(885 mg)により開始して、Int10.06 を、Int09.01の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(1.4 g)。
1H-NMR(300MHz, クロロホルム-d)：δ[ppm]= 0.04 - 0.15(m, 2H), 0.48 - 0.59(m, 2H), 0.77 - 0.93(m, 1H), 1.47(t, 3H), 2.28(d, 2H), 2.36 - 2.73(m, 4H), 3.31 - 3.93(m, 4H), 4.11(q, 2H), 6.82(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.54(d, 1H).
【０２１３】
中間体実施例Int10.07
(4-ブロモ-3-エトキシフェニル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
【化７８】
0005833644.tif 000082
Int10.02(1.5 g)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンエタンジオエート(2：1)(1.3 g)により開始して、Int10.07を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(1.47 g)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 1.37(t, 3H), 4.07 - 4.24(m, 4H), 4.47(s, 2H), 4.67(s, 4H), 7.09(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 7.65(d, 1H).
【０２１４】
中間体実施例Int10.08
(4-ブロモ-3-エトキシフェニル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
【化７９】
0005833644.tif 000083
Int10.02 (1 g)および3-ヒドロキシアゼチジンハイドロクロライド(612 mg)により開始して、Int10.08を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(991 mg)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 1.36(t, 3H), 3.67 - 3.86(m, 1H), 4.03(d, 1H), 4.09 - 4.31(m, 3H), 4.37 - 4.56(m, 2H), 5.76(d, 1H), 7.09(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 7.64(d, 1H).
【０２１５】
中間体実施例Int10.09
(4-ブロモ-3-エトキシフェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
【化８０】
0005833644.tif 000084
ジクロロメタン(10 mL)中のInt10.4(870 mg)の攪拌懸濁液に、ＴＦＡ(4.0 mL)を添加した。該混合物を、室温にて４時間攪拌した。ｐＨ９に達するまで炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去して、標題化合物(585 mg)を得た。
【０２１６】
中間体実施例Int10.10
1-[4-(4-ブロモ-3-エトキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル]エタノン
【化８１】
0005833644.tif 000085
ジクロロメタン(8 mL)中のInt10.09(585 mg)の攪拌溶液に、ピリジン(230 μL)および塩化アセチル(160 μL)を添加した。該混合物を、室温にて０.５h攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(580 mg)を得た。
【０２１７】
中間体実施例Int11.01
(3-ヒドロキシ-4-ヨードフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
【化８２】
0005833644.tif 000086
３-ヒドロキシ-４-ヨード安息香酸(WO2006/18325)(15.0 g)を、ＤＣＭ(131 mL)およびＤＭＦ(92 mL)の混合物に溶解して、０℃に冷却した。塩化オキサリル(10.8 g)を添加して、該混合物を、１０分間攪拌した。次に、モルホリン(34.6 g)を添加し、該混合物を、室温まで昇温させた。反応混合物を、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。該水相を、４Ｎ 塩酸水溶液を用いてｐＨ２まで酸性化し、該有機層を分離した。それを、水(ｐＨ２)、炭酸水素ナトリウム水溶液(ｐＨ８)、塩水、および濃塩化アンモニウム溶液で二回洗浄した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該残渣を、ＭＴＢＥで磨砕して、吸引濾過により回収し、標題化合物[14.8 g(78%)]を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.57(br. s., 8H), 6.61(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 7.73(d, 1H), 10.61(br. s, 1H).
【０２１８】
中間体実施例Int11.02
[4-ヨード-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン
【化８３】
0005833644.tif 000087
(3-ヒドロキシ-4-ヨードフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン、Int11.01(2.00 g)を、ＤＭＦ(12.4 mL)およびアセトニトリル(0.5 mL)に溶解して、炭酸カリウム(1.66 g)および２,２,２-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.46 g)を添加した。該混合物を、ミクロウェーブオーブン内で１５０℃にて３０分間加熱した。次に、反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。該併せた有機層を、塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で３回洗浄した。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶媒を蒸発させて、標題化合物[2.47 g(99%)]を油状物として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.47 - 3.71(m, 8H), 4.89(q, 2H), 6.86(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.88(d, 1H).
【０２１９】
中間体実施例Int11.03
メチル 4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾエート
【化８４】
0005833644.tif 000088
マイクロウェーブチューブ内のアセトニトリル(0.5 mL)およびＤＭＦ(10 mL)中のメチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート(2.5 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(2.93 g)および２,２,２-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.79 g)を添加した。該混合物を、マイクロウェーブオーブン内で１５０℃にて３０分間加熱した。該溶媒を、真空で除去して、酢酸エチルを添加して、該混合物を水で洗浄した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。エタノールからの該残渣の再結晶により、標題化合物(1.2 g)を得た。該母液を、真空で濃縮して、アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後にメタノールおよび水からの再結晶化により、さらに標題化合物(0.64 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, クロロホルム-d)：δ[ppm]= 3.93(s, 3H), 4.47(q, 2H), 7.56(d, 1H), 7.58 - 7.70(m, 2H).
【０２２０】
中間体実施例Int11.04
4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸
【化８５】
0005833644.tif 000089
ＴＨＦ(30 mL)、メタノール(10 mL)および水(10 mL)中のInt11.03(1.83 g)の攪拌溶液に、水(18 mL)中の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を添加した。該混合物を、室温にて１時間室温にて攪拌した。水を添加して、２Ｎ 塩酸をｐＨ4に達するまで添加した。該沈殿した固体を、濾過により回収して、水で洗浄した。該固体を、トルエンで縣濁して、真空で濃縮した。該残渣のヘキサンによる磨砕により、標題化合物(1.6 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 4.95(q, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.74(d, 1H), 13.29(br. s., 1H).
【０２２１】
中間体実施例Int11.05
[4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン
【化８６】
0005833644.tif 000090
該化合物を、中間体実施例Int13.01および２,２,２-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネートから、中間体実施例Int11.02と同様にして製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.43 - 3.75(m, 8H), 4.92(q, 2H), 7.02(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.70(d, 1H).
【０２２２】
中間体実施例Int11.06
[4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
【化８７】
0005833644.tif 000091
Int11.04 (800 mg)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン エタンジオエート(2：1)(540 mg)により開始して、Int11.06 を、Int09.05.の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(626 mg)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 4.21(s, 2H), 4.48(s, 2H), 4.60 - 4.77(m, 4H), 4.93(q, 2H), 7.20(dd, 1H), 7.37(s, 1H), 7.72(d, 1H).
【０２２３】
中間体実施例Int11.07
[4-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
【化８８】
0005833644.tif 000092
Int11.04(1 g)および3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(500 mg)により開始して、Int11.07 を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(840 mg)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.77(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 4.17 - 4.31(m, 1H), 4.39 - 4.55(m, 2H),|4.95(q, 2H), 5.78(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.70(d, 1H).
【０２２４】
中間体実施例Int11.08
4-ブロモ-N-(オキセタン-3-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
【化８９】
0005833644.tif 000093
ＤＭＦ(2 mL)中のInt11.04(80 mg)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(111 mg)、オキセタン-3-アミン塩酸塩(35 mg)およびＴＢＴＵ(112 mg)を添加した。該混合物を、室温にて３時間攪拌した。さらなるオキセタン-３-アミン塩酸塩(35 mg)、ＴＢＴＵ(112 mg)を添加して、該混合物を、４時間攪拌した。該溶媒を、真空で除去した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(48 mg)を得た。
【０２２５】
中間体実施例Int12.01
N,N-ジエチル-3-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアミド
【化９０】
0005833644.tif 000094
3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸(WO2006/18325)(10.0 g)を、ＤＣＭ(75 mL)およびＤＭＦ(50 mL)の混合物に溶解させて、０℃に冷却した。塩化オキサリル(7.21 g)を添加して、該混合物を、１０分間攪拌した。次に、ジエチルアミン(6.93 g)を添加し、該混合物を、室温まで昇温させて、１.５時間攪拌した。次いで、反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチルで三回抽出した。該併せた有機層を、緩衝水溶液(pH 2)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。標題化合物(8.40 g, 66%)を油として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.07(br. s, 6H), 3.16(br. s, 2H), 3.39(br. s, 2H), 6.55(dd, 1H), 6.80(d, 1H), 7.71(d, 1H), 10.56(br. s, 1H).
【０２２６】
中間体実施例Int12.02
3-(シクロプロピルメトキシ)-N,N-ジエチル-4-ヨードベンズアミド
【化９１】
0005833644.tif 000095
N,N-ジエチル-3-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアミド、Int12.01(618 mg)を、ＤＭＦ(2.7 mL)およびアセトニトリル(0.1 mL)に溶解し、炭酸カリウム(535 mg)および１-(ブロモメチル)シクロプロパン(275 g)を添加した。該混合物を、マイクロウェーブオーブン内で１５０℃にて３０分間加熱した。次に、反応混合物を、水で希釈して、３回酢酸エチルで抽出した。該併せた有機層を、３回塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を、蒸発させ、標題化合物[498 mg(63%)]を油として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.34 - 0.40(m, 2H), 0.54 - 0.60(m, 2H), 0.99 - 1.08(m, 3H), 1.09 - 1.16(m, 3H), 1.17 - 1.28(m, 1H), 3.09 - 3.23(m, 2H), 3.35 - 3.45(m, 2H), 3.94(d, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 7.80(d, 1H).
【０２２７】
中間体実施例Int13.01
(4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
【化９２】
0005833644.tif 000096
ＴＨＦ(150 mL)中の 4-ブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸(3 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(2.1 g)、モルホリン(1.77 g)およびＨＡＴＵ(6.18 g)を添加した。該混合物を、室温で１６時間攪拌した。水を添加して、該有機相を分離した。該有機相を、２Ｍ ＨＣｌ、水、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去し、標題化合物(3.86 g)を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.57(br. s., 8H), 6.76(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.54(d, 1H), 10.57(s, 1H).
【０２２８】
中間体実施例Int13.02
[4-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン
【化９３】
0005833644.tif 000097
(4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン、Int13.01(2.8 g)を、ＤＭＦ(18 mL)およびアセトニトリル(0.7 mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.41 g)および2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.0 g)を添加した。該混合物を、１５０分間１５０℃で加熱した。次に、該溶媒を除去し、該得られる残渣を水および酢酸エチルに分割した。該水層を、酢酸エチルで３回抽出した。該併せた有機層を、塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で３回洗浄した。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶媒を蒸発させて、標題化合物(2.61 g)を油として得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.61(br. s., 8H), 4.46(td, 2H), 
6.25 - 6.57(m, 1H), 6.97(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 7.68(d, 1H).
【０２２９】
中間体実施例Int14.01
メチル 4-ブロモ-3-(2-フルオロエトキシ)ベンゾエート
【化９４】
0005833644.tif 000098
メチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート(5 g)および1-ブロモ-2-フルオロエタン(3.27 g)により開始して、Int14.01を、Int10.01の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(6 g)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.83 - 3.90(m, 3H), 4.35 - 4.42(m, 1H), 4.43 - 4.48(m, 1H), 4.68 - 4.77(m, 1H), 4.81 - 4.89(m, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.77(d, 1H).
【０２３０】
中間体実施例Int14.02
4-ブロモ-3-(2-フルオロエトキシ)安息香酸
【化９５】
0005833644.tif 000099
メチル 4-ブロモ-3-(2-フルオロエトキシ)ベンゾエート Int14.01(2.34 g)により開始して、Int14.02 を、Int11.04の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(2.06 g)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 4.33 - 4.40(m, 1H), 4.40 - 4.48(m, 1H), 4.68 - 4.76(m, 1H), 4.80 - 4.88(m, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 7.73(d, 1H), 13.24(br. s., 1H).
【０２３１】
中間体実施例Int14.03
[4-ブロモ-3-(2-フルオロエトキシ)フェニル](2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
【化９６】
0005833644.tif 000100
Int14.02 (1.0 g)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン エタンジオエート(2：1)(767 mg)により開始して、Int14.03 を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(578 mg)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 4.20(s, 2H), 4.32 - 4.37(m, 1H), 4.39 - 4.44(m, 1H), 4.48(s, 2H), 4.67(d, 4H), 4.71(dd, 1H), 4.80 - 4.87(m, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.67(d, 1H).
【０２３２】
中間体実施例Int15.01
[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン
【化９７】
0005833644.tif 000101
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(2.0 g)およびモルホリン(972 mg)により開始して、Int15.01を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(2.09 g)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.43 - 3.80(m, 8H), 7.64(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.98(d, 1H).
【０２３３】
中間体実施例Int16.01
(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
【化９８】
0005833644.tif 000102
4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(550 mg)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン エタンジオエート(2：1)(700 mg)により開始して、Int16.01を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(281 mg)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 4.21(s, 2H), 4.49(s, 2H), 4.61 - 4.72(m, 4H), 7.39(dd, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.81(dd, 1H).
【０２３４】
中間体実施例Int16.02
(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
【化９９】
0005833644.tif 000103
4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(500 mg)およびモルホリン(292 mg)により開始して、Int16.02 を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(645 mg)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.60(br. s., 8H), 7.21(dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.80(dd, 1H).
【０２３５】
中間体実施例Int17.01
1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペラジン
【化１００】
0005833644.tif 000104
1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩(11.97 g)および酢酸ナトリウム(4.07 g)を、５℃で水(77 ml)および氷酢酸(360 ml)の混合物に添加した。臭素(7.93 g)を、ゆっくりと添加し、該混合物を、０℃で１時間攪拌した。次に、該溶媒を、真空で除去した。該残渣を、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。該有機層を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を、蒸発させた。ＨＰＬＣ分離により、標題化合物(4.39 g)を得た。
【０２３６】
中間体実施例Int17.02
1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-4-メチルピペラジン
【化１０１】
0005833644.tif 000105
メタノール(60 mL)中のInt17.01(1.0 g)の攪拌溶液に、酢酸(0.42 ml)、そして５分後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(463 mg)を添加した。さらに５分後に、ホルムアルデヒド溶液(水中で33 %；0.59 ml)を添加した。反応混合物を、６０℃で１６時間攪拌した。次に、該溶媒を、真空で除去した。この残渣を、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。該有機層を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を、蒸発させた。ペンタン/メチル tert-ブチル エーテルからの結晶化により、標題化合物(961 mg)を得る。
【０２３７】
中間体実施例Int17.03
1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-4-tert-ブチルピペラジン
【化１０２】
0005833644.tif 000106
【０２３８】
ＴＨＦ(25 mL)中の1-tert-ブチルピペラジン(5.0 g)の攪拌溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウムを−７８℃で添加した(4.2 mL, c = 2.5 M)。該溶液を、３０分間０℃で攪拌した。ＴＨＦ(2 mL)中の１-ブロモ-４-フルオロ-２-メトキシベンゼン(1.44 g)溶液を、−７８℃で添加して、反応混合物を、３時間かけて０℃まで昇温させた。該混合物を、０℃で二時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(490 mg)を得た。
【０２３９】
中間体実施例Int18.01
2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノール
【化１０３】
0005833644.tif 000107
ジクロロメタン(20 mL)中の４-ヒドロキシ-３-メトキシベンズアルデヒド(1.0 g)の攪拌溶液に、モルホリン(0.62 g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.03 g)および酢酸(0.37 mL)を添加して、該混合物を１６時間室温にて攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(100：1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.2 g)を得た。
【０２４０】
中間体実施例Int18.02
2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化１０４】
0005833644.tif 000108
ジクロロメタン(50 mL)中のInt18.01(1.2 g)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(2.23 mL)を添加して、該溶液を、−７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.80 g)を添加して、該溶液を−７８℃で１時間攪拌した。該溶液を１５分間室温にて攪拌して、水を添加して、該混合物を、ジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.88 g)を得た。
【０２４１】
中間体実施例Int18.03
2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェノール
【化１０５】
0005833644.tif 000109
ジクロロメタン(20 mL)中の4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(1.04 g)の攪拌溶液に、１-メチルピペラジン(0.81 g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.11 g)および酢酸(0.39 mL)を添加し、該混合物を、１６時間室温にて攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(100：1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。ジイソプロピルエーテルからの残渣の再結晶により、標題化合物(0.9 g)を得た。
【０２４２】
中間体実施例Int18.04
2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート
【化１０６】
0005833644.tif 000110
ジクロロメタン(35 mL)中のInt18.03(0.86 g)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(1.5 mL)を添加し、該溶液を、-７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.22 g)を添加して、該溶液を、-７８℃で１時間攪拌した。該溶液を１５分間室温にて攪拌し、水を添加して、該混合物を、ジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.2 g)を得た。
【０２４３】
中間体実施例Int19.01
1-ブロモ-2-エトキシ-4-フルオロベンゼン
【化１０７】
0005833644.tif 000111
ＤＭＦ(30 mL)中の2-ブロモ-5-フルオロフェノール(5.0 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(10.8 g)およびヨードエタン(6.12 g)を添加した。該混合物を、１６時間室温にて攪拌した。該溶媒を真空で除去した。水を添加して、該混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン(3：1)の混合物で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去して、精製せずに次工程に使用される標題化合物（5.06 g）を粗生成物として得た。
【０２４４】
中間体実施例Int19.02
4-(4-ブロモ-3-エトキシフェノキシ)-1-メチルピペリジン
【化１０８】
0005833644.tif 000112
ＮＭＰ(15 mL)中の水素化ナトリウム(525 mg；油中、60% w/w 水素化ナトリウム)攪拌懸濁液に、０℃で１-メチルピペリジン-４-オール(1.26 g)を添加した。該混合物を、室温にて３０分間攪拌した。Int19.01(1.2 g)を添加して、該混合物を、１００℃で１時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。水および塩酸(４Ｎ)を、該有機相に添加した。該水相を分離して、水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１０に達するまで該水相に添加した。該水相を酢酸エチルで抽出した。該有機相を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去し、精製せずに次工程に使用される標題化合物（930 mg）を得た。
【０２４５】
中間体実施例Int20.01
4-(4-ブロモ-3-メトキシフェノキシ)-1-メチルピペリジン
【化１０９】
0005833644.tif 000113
ＤＭＦ(55 mL)中の水素化ナトリウム(1.76 g；油中、60% w/w 水素化ナトリウム)の攪拌懸濁液に、１-メチルピペリジン-４-オール(3.37 g)を０℃で添加した。該混合物を、室温にて３０分間攪拌した。１-ブロモ-４-フルオロ-２-メトキシベンゼン(3.0 g)を添加して、該混合物を、１００℃で１時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(3.65 g)を得た。
【０２４６】
中間体実施例Int21.01
4-[4-ブロモ-3-(メチルスルファニル)フェノキシ]-1-メチルピペリジン
【化１１０】
0005833644.tif 000114
ＤＭＦ(20 mL)中の水素化ナトリウム(543 mg；油中、60% w/w 水素化ナトリウム)の攪拌懸濁液に、０℃で１-メチルピペリジン-４-オール(782 mg)を添加した。該混合物を、室温にて３０分間攪拌した。１-ブロモ-４-フルオロ-２-(メチルスルファニル)ベンゼン(1.0 g)を添加して、該混合物を、１００℃で１時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.02 g)を得た。
【０２４７】
中間体実施例Int22.01
4-[(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)スルホニル]モルホリン
【化１１１】
0005833644.tif 000115
ＤＭＦ(6.5 mL)中の4-ブロモ-3-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(490 mg)の攪拌溶液に、モルホリン(598 mg)を添加して、該混合物を、１４時間室温で攪拌した。次に、反応混合物を、減圧下でエバポレートした。該得られる残渣を、水および酢酸エチルに分配した。該水層を、酢酸エチルで３回抽出した。該併せた有機層を、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(508 mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 2.82 - 2.92(m, 4H), 3.57 - 3.66(m, 4H), 3.97(s, 3H), 7.36(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.86(d, 1H).
【０２４８】
中間体実施例Int23.01
4-ブロモ-3-メチルフェニル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
【化１１２】
0005833644.tif 000116
ＤＭＦ(55 mL)中の4-ブロモ-3-メチル安息香酸(1.5 g)の攪拌溶液に、モレキュラーシーブ(1.9 g)を添加し、該混合物を、１時間攪拌した。ＴＢＴＵ(4.0 g)を添加して、該混合物を、３０分間攪拌した。炭酸カリウム(4.8 g)および２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタンエタンジオエート(2：1)(1.5 g)を添加し、該混合物を、室温で１６時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.77 g)を得た。
【０２４９】
中間体実施例Int23.02
(4-ブロモ-3-メチルフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
【化１１３】
0005833644.tif 000117
ＤＭＦ(70 mL)中の４-ブロモ-３-メチル安息香酸(2.0 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(6.4 g)、モルホリン(1.46 g)およびＴＢＴＵ(7.47 g)を添加した。該混合物を、室温で１６時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(2.1 g)を得た。
【０２５０】
中間体実施例Int24.01
エチル 4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
【化１１４】
0005833644.tif 000118
エタノール(100 mL)中の４-アミノ-３-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(5.0 g)の攪拌溶液に、塩化チオニル(2.47 mL)を０℃で添加した。該混合物を、３時間加熱還流した。該溶媒を、真空で除去した。該残渣を、酢酸エチルに溶解し、該混合物を、炭酸水素ナトリウム半飽和溶液および飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去して、精製せずに次工程に使用される標題化合物(4.81 g)を得た。
【０２５１】
中間体実施例Int24.02
エチル 4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
【化１１５】
0005833644.tif 000119
濃縮した臭化水素酸水溶液(53 mL)中のInt24.01(4.8 g)の攪拌溶液に、５℃で３Ｍ 硝酸ナトリウム溶液(9.0 mL)を添加した。該混合物を、１０分間攪拌して、臭化銅(1)(2.76 g)を添加した。該混合物を、５分間攪拌して、水(125 mL)を添加し、該混合物を、１時間攪拌した。該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(4.1 g)を得た。
【０２５２】
中間体実施例Int24.03
4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸
【化１１６】
0005833644.tif 000120
エタノール(150 mL)中のInt24.02(4.1 g)の攪拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(9.8 mL)を添加して、該溶液を２時間室温にて攪拌した。塩酸水溶液を、ｐＨ３に達するまで添加した。約１００ mLの溶媒を真空で除去し、水を添加して、該残渣を、酢酸エチルで抽出した。該溶液を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去し、精製せずに次工程に使用される標題化合物(3.4 g)を得た。
【０２５３】
中間体実施例Int24.04
[4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン
【化１１７】
0005833644.tif 000121
ＤＭＦ(32 mL)中のInt24.03(1.2 g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(2.9 g)、モルホリン(660 mg)およびＴＢＴＵ(3.38 g)を添加した。該混合物を、室温で１６時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーの後に続くシリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.1 g)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.43 - 3.71(m, 8H), 7.37(dd, 1H), 7.50 - 7.59(m, 1H), 7.88(d, 1H).
【０２５４】
中間体実施例Int24.05
[4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル](2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)メタノン
【化１１８】
0005833644.tif 000122
ＤＭＦ(24 mL)中のInt24.03(900 mg)の攪拌溶液に、モレキュラーシーブ(1.0 g)を添加し、該混合物を、１時間攪拌した。ＴＢＴＵ(1.32 g)を添加して、該混合物を、３０分間攪拌した。炭酸カリウム(2.18 g)および２-オキサ-６-アザスピロ[3.3]ヘプタン エタンジオエート(2：1)(454 mg)を添加し、該混合物を、室温で１６時間攪拌した。さらなるＴＢＴＵ(500 mg)および２-オキサ-６-アザスピロ[３.３]ヘプタン エタンジオエート(2：1)(225 mg)を添加し、該混合物を、室温で１時間攪拌した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(386 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 4.18(s, 2H), 4.46(s, 2H), 4.63(s, 4H), 7.53(dd, 1H), 7.61 - 7.67(m, 1H), 7.89(d, 1H).
【０２５５】
中間体実施例Int25.01
(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノン
【化１１９】
0005833644.tif 000123
３-ブロモ-４-メトキシ安息香酸(5.0 g)およびモルホリン(2.82 g)により開始して、Int25.01を、Int09.05の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(6.9 g)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.38 - 3.69(m, 8H), 3.89(s, 3H), 7.16(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.62(d, 1H).
【０２５６】
中間体実施例Int26.01
3-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化１２０】
0005833644.tif 000124
アセトニトリル(176 mL)中の４-ブロモ-３-メトキシ-アニリン(10.0 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(25 mL)および２-クロロエチルクロロホルメート(10.6 g)を添加した。該混合物を、室温にて０.５時間攪拌した。該溶媒を真空で除去した。該残渣を、テトラヒドロフラン(250 mL)に溶解し、カリウム tert.-ブトキシド(16.2 g)を添加した。該混合物を、室温にて２時間攪拌した。該溶媒を真空で除去した。該残渣を、酢酸エチルに溶解して、該混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから結晶化された化合物を得た。収量：標題化合物(7.7 g)。該母液を、真空で濃縮して、アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得て、さらに標題化合物(2.3 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, クロロホルム-d)：δ[ppm]= 4.00 - 4.10(m, 2H), 4.45 - 4.55(m, 2H), 6.66(dd, 1H), 7.49(d, 1H), 7.63(d, 1H).
【０２５７】
中間体実施例Int27.01
4-ブロモ-3-エトキシアニリン
【化１２１】
0005833644.tif 000125
エタノール(250 mL)中の１-ブロモ-２-エトキシ-４-ニトロベンゼン(5.0 g)の攪拌溶液に、レニーニッケル(118 mg)を添加して、該混合物を、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。該混合物を、Celiteを通して濾過し、該溶媒を真空で除去して、精製せずに次工程に使用される粗生成物(4.2 g)を得た。
【０２５８】
中間体実施例Int27.02
2-クロロエチル(4-ブロモ-3-エトキシフェニル)カルバメート
【化１２２】
0005833644.tif 000126
アセトニトリル(100 mL)中の粗４-ブロモ-３-エトキシアニリン(4.2 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(9.7 mL)および２-クロロエチル クロロホルメート(4.1 g)を添加した。該混合物を、室温にて０.５時間攪拌した。該溶媒を真空で除去した。該残渣を、酢酸エチルに溶解して、該混合物を、炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。該残渣を、テトラヒドロフラン(385 mL)に溶解し、カリウム tert.-ブトキシド(3.1 g)を添加した。該混合物を、室温にて１８時間攪拌した。該溶媒を真空で除去した。該残渣を、酢酸エチルに溶解して、該混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.4 g)を得た。
1H-NMR(300MHz, クロロホルム-d)：δ[ppm]= 1.48(t, 3H), 3.99 - 4.08(m, 2H), 4.13(q, 2H), 4.43 - 4.54(m, 2H), 6.66(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.58(d, 1H).
【０２５９】
中間体実施例Int28.01
3-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化１２３】
0005833644.tif 000127
アセトニトリル(300 mL)中の２-アミノ-５-ブロモ-４-メチルピリジン(10.0 g)溶液に、２-クロロエチル クロロホルメート(11.58 g)およびヒューニッヒ塩基(20.31 g)を添加した。該混合物を、２０分間周囲温度で攪拌した。溶媒の除去後、該残渣を、ＴＨＦ(700 ml)に溶解した。カリウムtert.-ブトキシド(17.63 g)を添加して、得られる混合物を、一晩かけて攪拌した。
【０２６０】
該溶媒の除去後、酢酸エチルを添加した。該溶液を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製されて得られる物質が標題化合物(5.79 g)である。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 2.38(s, 3H), 4.12(t, 2H), 4.45(t, 2H), 8.07(s, 1H), 8.45(s, 1H).
【０２６１】
中間体実施例Int29.01
4-ブロモ-N-(2-フルオロエチル)-3-メトキシベンズアミド
【化１２４】
0005833644.tif 000128
ＴＨＦ(60 mL)中の４-ブロモ-３-メトキシ安息香酸(1.2 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(1.67 g)、２-フルオロエチルアミン塩酸塩(0.75 g)およびＨＡＴＵ(2.37 g)を添加した。該混合物を、室温で１６時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.29 g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.54(d, 1H), 3.60(d, 1H), 3.91(s, 3H), 4.48(t, 1H), 4.60(t, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.54(d, 1H), 7.68(d, 1H), 8.81(t, 1H).
【０２６２】
中間体実施例Int30.01
4-ブロモ-N-(2-フルオロエチル)-3-メチルベンズアミド
【化１２５】
0005833644.tif 000129
ＴＨＦ(50 mL)中の4-ブロモ-3-メチル安息香酸(1.25 g)の攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(1.82 g)、２-フルオロエチルアミン塩酸塩(0.93 g)およびＴＢＴＵ(2.35 g)を添加した。該混合物を、室温で１４時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(1.45 g)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 2.39(s, 26H), 3.52(q, 1H), 3.58(q, 1H), 4.47(t, 1H), 4.59(t, 1H), 7.56 - 7.64(m, 1H), 7.66 - 7.72(m, 1H), 7.84(d, 1H), 8.73(t, 1H).
【０２６３】
実施例の合成
実施例01.01
2-シクロプロピル-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１２６】
0005833644.tif 000130
トルエン(3.0 mL)およびＮＭＰ(0.3 mL)中のInt2.3(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.01(147 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(27.1 mg)、X-Phos(15.9 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(157 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、１.５h加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(100：1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーに続いてアミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量：標題化合物(130 mg)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.13 - 0.22(m, 2H), 0.42 - 0.51(m, 2H), 0.95 - 1.10(m, 1H), 2.20(d, 2H), 3.41 - 3.65(m, 8H), 3.88(s, 3H), 6.99 - 7.06(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.65 - 7.75(m, 4H), 7.91(dd, 1H), 8.24(s, 1H), 8.30(d, 1H), 9.09(d, 1H), 9.92(s, 1H).
【０２６４】
実施例01.02
2-シクロプロピル-N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１２７】
0005833644.tif 000131
トルエン(3.0 mL)およびＮＭＰ(0.3 mL)中のInt2.3(97 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.03(150 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(26.3 mg)、X-Phos(15.5 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(153 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、１.５h加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量：標題化合物(90 mg)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.13 - 0.21(m, 2H), 0.39 - 0.51(m, 2H), 0.97 - 1.09(m, 1H), 1.40(t, 3H), 2.20(d, 2H), 3.42 - 3.64(m, 8H), 4.14(q, 2H), 7.00 - 7.05(m, 2H), 7.62(dd, 1H), 7.66 - 7.74(m, 4H), 7.91(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.31(d, 1H), 9.08(dd, 1H), 9.92(s, 1H).
【０２６５】
実施例01.03
2-シクロプロピル-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド トリフルオロアセテート
【化１２８】
0005833644.tif 000132
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-シクロプロピルアセトアミド Int2.3(100 mg)、1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-4-メチルピペラジン(US2009/118305)(111 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(10.8 mg)、X-Phos(6.2 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(57.1 mg)を、予め混合して、脱気したトルエン(2.0 mL)を添加した。該混合物を、１３０℃に終夜加熱して、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物[20.6 mg(10%)]を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.19 - 0.23(m, 2H), 0.47 - 0.52(m, 2H), 1.02 - 1.13(m, 1H), 2.24(d, 2H), 2.87 - 2.90(m, 3H), 2.90 - 2.97(m, 2H), 3.13 - 3.24(m, 2H), 3.77 - 3.84(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.59(dd, 1H), 6.73(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.72(s, 4H), 7.84(s, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 9.02 - 9.04(m, 1H), 9.61(br. s, 1H), 9.94(s, 1H).
【０２６６】
実施例02.01
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１２９】
0005833644.tif 000133
トルエン(8.0 mL)中のInt02.04(300 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.01(374 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(68.6 mg)、X-Phos(40.4 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(399 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した（backfilled）。該混合物を、２時間加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(100：1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した、乾燥して(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＩＰＥおよびシクロヘキサンで磨砕した固体を得た。収量：標題化合物(260 mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.43 - 3.61(m, 8H), 3.64(s, 2H), 3.88(s, 3H), 6.99 - 7.06(m, 2H), 7.09 - 7.17(m, 2H), 7.28 - 7.38(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.65 - 7.75(m, 4H), 7.90(dd, 1H), 8.23(s, 1H), 8.30(d, 1H), 9.09(s, 1H), 10.28(s, 1H).
【０２６７】
実施例02.02
N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１３０】
0005833644.tif 000134
トルエン(3.0 mL)およびＮＭＰ(0.3 mL)中のInt02.04(115 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.03(150 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(26.3 mg)、X-Phos(15.5 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(153 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、１.５h加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量：標題化合物(120 mg)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.40(t, 3H), 3.57(br. s., 8H), 3.64(s, 2H), 4.13(q, 2H), 6.97 - 7.06(m, 2H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.28 - 7.39(m, 2H), 7.62(d, 1H), 7.65 - 7.76(m, 4H), 7.90(dd, 1H), 8.12(s, 1H), 8.31(d, 1H), 9.08(d, 1H), 10.28(s, 1H).
【０２６８】
実施例02.03
N-[4-(2-{[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１３１】
0005833644.tif 000135
トルエン(3.0 mL)およびＮＭＰ(0.3 mL)中のInt02.04(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.03(118 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(22.9 mg)、X-Phos(13.5 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(133 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を２時間加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。水を添加して、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(51 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.25(s, 6H), 3.64(s, 2H), 3.90(s, 3H), 4.05(s, 2H), 7.13(t, 2H), 7.30 - 7.39(m, 3H), 7.45(dd, 1H), 7.58 - 7.77(m, 5H), 7.91(dd, 1H), 8.30 - 8.38(m, 2H), 9.10(d, 1H), 10.28(s, 1H).
【０２６９】
実施例02.04
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
【化１３２】
0005833644.tif 000136
トルエン(2.0 mL)およびＮＭＰ(0.2 mL)中のInt02.04(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.04(104 mg)、Ｐｄ2ｄｂａ3(12.7 mg)、rac-ＢＩＮＡＰ(17.6 mg)および炭酸セシウム(276 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、３時間加熱還流した。酢酸エチルを添加して、該混合物を、Celiteを通して濾過して、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールおよびエーテルから再結晶化した固体を得た。収量：標題化合物(40 mg)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.17(s, 3H), 2.29(br. s., 4H), 3.48(br. s., 4H), 3.64(s, 2H), 3.87(s, 3H), 6.96 - 7.03(m, 2H), 7.13(t, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.62(d, 1H), 7.65 - 7.75(m, 4H), 7.90(dd, 1H), 8.22(s, 1H), 8.28(d, 1H), 9.08(d, 1H), 10.28(s, 1H).
【０２７０】
実施例02.05
tert-ブチル 4-(3-エトキシ-4-{[6-(4-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレート 
【化１３３】
0005833644.tif 000137
トルエン(3.1 mL)中のInt02.04(120 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.04(275 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(27.5 mg)およびX-Phos(16.2 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、室温にて５分間攪拌した。ナトリウム tert-ブトキシド(160 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填し、該混合物を、３時間加熱還流した。水を添加して、該反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(145 mg)を得た
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.41 - 1.43(m, 9H), 1.45(t, 3H), 3.36 - 3.59(m, 8H), 3.69(s, 2H), 4.19(q, 2H), 7.04 - 7.10(m, 2H), 7.17(t, 2H), 7.39(dd, 2H), 7.67(d, 1H), 7.70 - 7.80(m, 4H), 7.95(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.36(d, 1H), 9.12(d, 1H), 10.31(s, 1H).
【０２７１】
実施例02.06
N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１３４】
0005833644.tif 000138
ＤＣＭ(1 mL)中の実施例2.5(130 mg)の攪拌懸濁液に、ＴＦＡ(0.2 mL)を添加した。該混合物を、室温にて４時間攪拌した。酢酸エチルを添加して、炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を該溶液のｐＨが塩基性となるまで添加した。該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(73 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, 選択されたシグナル)：δ[ppm]= 1.39(t, 3H), 2.65(br. s., 4H), 3.39(br. s., 4H), 3.64(s, 2H), 4.13(d, 2H), 6.93 - 7.01(m, 2H), 7.06 - 7.19(m, 2H), 7.28 - 7.40(m, 2H), 7.62(d, 1H), 7.65 - 7.78(m, 4H), 7.90(dd, 1H), 8.09(s, 1H), 8.29(d, 1H), 9.08(d, 1H), 10.28(s, 1H).
【０２７２】
実施例02.07
N-(4-{2-[(4-{[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-エトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１３５】
0005833644.tif 000139
トルエン(3.0 mL)およびＮＭＰ(0.3 mL)中のInt02.04(98 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.06(150 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(22.5 mg)、X-Phos(13.2 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(130 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、３時間加熱還流した。水を添加して、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した、乾燥して(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＩＰＥで磨砕した固体を得た。収量：標題化合物(90 mg)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= -0.04 - 0.09(m, 2H), 0.34 - 0.49(m, 2H), 0.69 - 0.88(m, 1H), 1.39(t, 3H), 2.17(d, 2H), 2.33 - 2.44(m, 4H), 3.49(br. s., 4H), 3.64(s, 2H), 4.13(q, 2H), 6.91 - 7.02(m, 2H), 7.13(d, 2H), 7.25 - 7.42(m, 2H), 7.54 - 7.77(m, 5H), 7.90(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.30(d, 1H), 9.08(s, 1H), 10.28(s, 1H).
【０２７３】
実施例02.08
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド トリフルオロ酢酸
【化１３６】
0005833644.tif 000140
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド Int02.04(100 mg)、1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-4-メチルピペラジン(US2009/118305)(94.7 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(9.2 mg)、X-Phos(5.3 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(48.6 mg)を、予め混合して、脱気したトルエン(2.0 mL)を添加した。該混合物を、１３０℃で終夜加熱して、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物を、HPLCにより精製して、標題化合物[28.6 mg(15%)]を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.86 - 2.96(m, 5H), 3.13 - 3.24(m, 2H), 3.51 - 3.57(m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.77 - 3.84(m, 2H), 3.86(s, 3H), 6.59(dd, 1H), 6.73(d, 1H), 7.16(t, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.57(d, 1H), 7.68 - 7.75(m, 4H), 7.84(s, 1H), 7.88(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 9.02(s, 1H), 9.53(br. s, 1H), 10.30(s, 1H).
【０２７４】
実施例02.09
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１３７】
0005833644.tif 000141
N-[4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド Int02.04(88 mg)、[4-ヨード-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン Int11.02(121 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)(18.0 mg)、X-Phos(11.6 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(42.7 mg)を予め混合して、脱気したトルエン(2.7 mL)を添加した。該混合物を、６時間１３０℃で加熱して、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(20 g、溶出：酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配 2：1〜8：1)により精製した。該生成物を、次いでn-ペンタンで磨砕し、吸引濾過により回収して、標題化合物[61 mg(39%)]を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.53(br. s., 4H), 3.62(br. s., 4H), 3.68(s, 2H), 4.93(q, 2H), 7.13 - 7.20(m, 3H), 7.26(d, 1H), 7.35 - 7.41(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.70 - 7.77(m, 4H), 7.95(dd, 1H), 8.20(s, 1H), 8.36(d, 1H), 9.13(br. s, 1H), 10.31(s, 1H).
【０２７５】
実施例02.10
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１３８】
0005833644.tif 000142
トルエン(3.0 mL)およびＮＭＰ(1.0 mL)中のInt02.04(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int24.04(147 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(23 mg)およびX-Phos(13 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、５分間室温にて攪拌した。粉末状リン酸カリウム塩(294 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を４時間加熱還流した。該反応混合物を、アミノフェーズシリカゲルクロマトグラフィーにより３回精製して、標題化合物(53 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.41 - 3.62(m, 8H), 3.64(s, 2H), 7.13(t, 2H), 7.31 - 7.40(m, 3H), 7.43(dd, 1H), 7.61 - 7.77(m, 5H), 7.91(dd, 1H), 8.46(d, 1H), 9.07(d, 1H), 9.59(s, 1H), 10.27(s, 1H). 
【０２７６】
実施例02.11
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１３９】
0005833644.tif 000143
トルエン(12.0 mL)およびＮＭＰ(3.0 mL)中のInt02.04(500 mg)の攪拌懸濁液に、Int26.01(567 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(114 mg)およびX-Phos(67 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気し、アルゴンにより再充填した。該混合物を、５分間室温にて攪拌した。粉末状リン酸カリウム塩(1.47 g)を添加して、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、２時間加熱還流した。該粗混合物を、アミノフェーズ-シリカゲルカラムに通して濾過し、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで磨砕した固体を得て、標題化合物(480 mg)を得る。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.64(s, 2H), 3.84(s, 3H), 4.01 - 4.08(m, 2H), 4.40(t, 2H), 6.98(dd, 1H), 7.13(t, 2H), 7.31 - 7.40(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.63 - 7.75(m, 4H), 7.86(dd, 1H), 7.97(s, 1H), 8.13(d, 1H), 9.03(d, 1H), 10.25(s, 1H).
【０２７７】
実施例02.12
N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１４０】
0005833644.tif 000144
封管内でトルエン(4.0 mL)およびＮＭＰ(1 mL)中のInt02.04(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int27.02(114 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(23 mg)、X-Phos(13 mg)、および粉末状カリウムリン酸塩(294 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、油浴により１３０℃に２時間加熱した。水を添加して、反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(100：1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、温エタノールで磨砕した固体を得て、標題化合物(20 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.39(t, 3H), 3.64(s, 2H), 3.98 - 4.15(m, 4H), 4.40(t, 2H), 6.97(dd, 1H), 7.13(t, 2H), 7.29 - 7.42(m, 3H), 7.58(d, 1H), 7.63 - 7.74(m, 4H), 7.83 - 7.95(m, 2H), 8.16(d, 1H), 9.04(s, 1H), 10.28(s, 1H).
【０２７８】
実施例02.13
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-メチル-6-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１４１】
0005833644.tif 000145
トルエン(3.41 mL)およびＮＭＰ(0.44 mL)中のInt02.04(100 mg)の懸濁液に、Int28.01(204 mg)、Pd-X-Phos-pre-cat(30.7 mg)、X-Phos(17.9 mg)およびカリウムリン酸塩(282 mg)を添加した。チューブを、二回脱気して、アルゴンを再充填した。該混合物を、３時間１３０℃でマイクロウェーブを照射した。水を添加して、該混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を乾燥させた(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールで磨砕された固体を得た。収量：標題化合物(65.3 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 2.33(s, 3H), 3.67(s, 2H), 4.13 - 4.20(m, 2H), 4.41 - 4.49(m, 2H), 7.12 - 7.20(m, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.56(d, 1H), 7.71(s, 4H), 7.86(dd, 1H), 7.93(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.73(s, 1H), 9.01(d, 1H), 10.28(s, 1H).
【０２７９】
実施例02.14
N-[4-(2-{[4-(4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１４２】
0005833644.tif 000146
トルエン(2.7 mL)およびＮＭＰ(0.35 mL)中のInt02.04(80 mg)の懸濁液に、Int29.01(88 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(12.3 mg)、X-Phos(7.2 mg)、およびカリウムリン酸塩(225 mg)を添加した。該管を二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、３時間１３０℃でマイクロウェーブを照射した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールで磨砕した固体を得た。収量：標題化合物(28.1 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.68(s, 2H), 3.87 - 4.00(m, 5H), 4.39(t, 2H), 7.16(t, 2H), 7.32 - 7.42(m, 2H), 7.46(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.64 - 7.81(m, 5H), 7.94(d, 1H), 8.33 - 8.42(m, 2H), 9.13(s, 1H), 10.32(s, 1H).
【０２８０】
実施例02.15
N-[4-(2-{[4-(4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１４３】
0005833644.tif 000147
トルエン(3.0 mL)およびＮＭＰ(0.4 mL)中のInt02.04(90 mg)の懸濁液に、Int30.01(93 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(13.8 mg)、X-Phos(8.1 mg)、およびカリウムリン酸塩(254 mg)を添加した。該管を二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、３時間１５０℃でマイクロウェーブを照射した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで磨砕した固体を得た。収量：標題化合物(16 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 2.37(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.92(t, 2H), 4.36(t, 2H), 7.16(t, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.64(d, 1H), 7.66 - 7.78(m, 6H), 7.91(dd, 1H), 8.19(d, 1H), 8.19(br. s., 1H), 8.75(s, 1H), 9.08(s, 1H), 10.29(s, 1H).
【０２８１】
実施例02.16
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({2-メトキシ-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルカルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
【化１４４】
0005833644.tif 000148
トルエン(2.2 mL)およびＮＭＰ(1 mL)中のInt02.04(80 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.05(104 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(18 mg)、X-Phos(10.8 mg)および粉末状のカリウムリン酸塩(234 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、２時間加熱還流した。該溶媒を、真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(75 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.65 - 1.98(m, 2H), 3.43 - 3.98(m, 9H), 4.42 - 4.85(m, 2H), 7.05 - 7.25(m, 4H), 7.29 - 7.41(m, 2H), 7.58 - 7.77(m, 5H), 7.90(dd, 1H), 8.22 - 8.38(m, 2H), 9.09(s, 1H), 10.28(s, 1H).
【０２８２】
実施例02.17
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１４５】
0005833644.tif 000149
Int02.04およびInt09.06から開始して、実施例02.17を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.68(s, 2H), 3.93(s, 3H), 4.20(br. s., 2H), 4.54(br. s., 2H), 4.69(s, 4H), 7.11 - 7.21(m, 2H), 7.22 - 7.32(m, 2H), 7.34 - 7.43(m, 2H), 7.63 - 7.81(m, 5H), 7.94(dd, 1H), 8.30 - 8.40(m, 2H), 9.13(d, 1H), 10.32(s, 1H).
【０２８３】
実施例02.18
N-{4-[2-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１４６】
0005833644.tif 000150
Int02.04およびInt09.07により開始して、実施例02.18を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.23(br. s., 4H), 3.64(s, 2H), 3.76 - 3.96(m, 7H), 7.03 - 7.19(m, 4H), 7.34(dd, 2H), 7.59 - 7.76(m, 5H), 7.90(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 8.31(d, 1H), 9.09(s, 1H), 10.28(s, 1H).
【０２８４】
実施例02.19
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
【化１４７】
0005833644.tif 000151
Int02.04(100 mg)およびInt09.08(138 mg)により開始して、実施例02.19を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。収量：標題化合物(45 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.68(s, 2H), 3.70 - 3.85(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.01 - 4.16(m, 1H), 4.17 - 4.31(m, 1H), 4.51(br. s., 2H), 5.74(d, 1H), 7.12 - 7.21(m, 2H), 7.22 - 7.31(m, 2H), 7.34 - 7.43(m, 2H), 7.63 - 7.79(m, 5H), 7.94(dd, 1H), 8.32 - 8.39(m, 2H), 9.13(d, 1H), 10.32(s, 1H).
【０２８５】
実施例02.20
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({4-[(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
【化１４８】
0005833644.tif 000152
Int02.04およびInt09.09により開始して、実施例02.20を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.25 - 1.45(m, 2H), 1.71(br. s., 2H), 3.07 - 3.23(m, 2H), 3.60 - 3.94(m, 8H), 4.75(d, 1H), 6.95 - 7.02(m, 2H), 7.13(t, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.56 - 7.76(m, 5H), 7.89(dd, 1H), 8.19(s, 1H), 8.27(d, 1H), 9.08(s, 1H), 10.27(s, 1H).
【０２８６】
実施例02.21
4-{[6-(4-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-3-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド
【化１４９】
0005833644.tif 000153
Int02.04およびInt09.10により開始して、実施例02.21を実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.64(s, 2H), 3.92(s, 3H), 4.58(t, 2H), 4.76(t, 2H), 4.92 - 5.05(m, 1H), 7.09 - 7.16(m, 2H), 7.31 - 7.38(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.61 - 7.78(m, 5H), 7.91(dd, 1H), 8.28 - 8.37(m, 2H), 8.92(d, 1H), 9.11(d, 1H), 10.29(s, 1H).
【０２８７】
実施例02.22
N-[4-(2-{[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１５０】
0005833644.tif 000154
Int02.04およびInt09.11により開始して、実施例02.22を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.23(quin, 2H), 3.64(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.99(br. s, 2H), 4.32(br. s, 2H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.20 - 7.27(m, 2H), 7.30 - 7.38(m, 2H), 7.59 - 7.76(m, 5H), 7.90(dd, 1H), 8.26 - 8.35(m, 2H), 9.09(d, 1H), 10.28(s, 1H).
【０２８８】
実施例02.23
N-[4-(2-{[2-エトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１５１】
0005833644.tif 000155
Int02.04およびInt10.07により開始して、実施例02.23を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.45(t, 3H), 3.68(s, 2H), 4.18(q, 4H), 4.54(br. s., 2H), 4.69(s, 4H), 7.10 - 7.21(m, 2H), 7.23(d, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.67(d, 1H), 7.70 - 7.81(m, 4H), 7.95(dd, 1H), 8.21(s, 1H), 8.36(d, 1H), 9.12(d, 1H), 10.30(s, 1H).
【０２８９】
実施例02.24
N-{4-[2-({2-エトキシ-4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１５２】
0005833644.tif 000156
Int02.04およびInt10.08により開始して、実施例02.24を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.44(t, 3H), 3.68(s, 2H), 3.72 - 3.85(m, 1H), 4.01 - 4.14(m, 1H), 4.18(q, 3H), 4.44 - 4.59(m, 2H), 5.74(d, 1H), 7.13 - 7.20(m, 2H), 7.21 - 7.30(m, 2H), 7.34 - 7.43(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.70 - 7.78(m, 4H), 7.95(dd, 1H), 8.22(s, 1H), 8.36(d, 1H), 9.13(d, 1H), 10.32(s, 1H). 
【０２９０】
実施例02.25
3-エトキシ-4-{[6-(4-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
【化１５３】
0005833644.tif 000157
Int02.04およびInt10.05により開始して、実施例02.25を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.42(t, 3H), 1.49 - 1.62(m, 2H), 1.68 - 1.77(m, 2H), 1.84 - 1.95(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.75(br. d, 2H), 3.61 - 3.78(m, 3H), 4.17(q, 2H), 7.10 - 7.17(m, 2H), 7.32 - 7.38(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.63(d, 1H), 7.66 - 7.75(m, 4H), 7.91(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.30(d, 1H), 9.10(d, 1H), 10.29(s, 1H).
【０２９１】
実施例02.26
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１５４】
0005833644.tif 000158
Int02.04およびInt11.06により開始して、実施例02.26を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.68(s, 2H), 4.21(br. s., 2H), 4.54(br. s., 2H), 4.70(s, 4H), 4.93(q, 2H), 7.08 - 7.22(m, 2H), 7.32 - 7.43(m, 4H), 7.65 - 7.80(m, 5H), 7.95(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 8.39(d, 1H), 9.13(d, 1H), 10.30(s, 1H).
【０２９２】
実施例02.27
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
【化１５５】
0005833644.tif 000159
Int02.04およびInt11.07により開始して、実施例02.27を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.68(s, 2H), 3.72 - 3.86(m, 1H), 4.11(s, 1H), 4.25(s, 1H), 4.51(br. s., 2H), 4.95(q, 2H), 5.74(br. s., 1H), 7.16(t, 2H), 7.34 - 7.42(m, 4H), 7.65 - 7.80(m, 5H), 7.95(dd, 1H), 8.25(s, 1H), 8.38(d, 1H), 9.13(s, 1H), 10.30(s, 1H).
【０２９３】
実施例02.28
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド 
【化１５６】
0005833644.tif 000160
Int02.04およびInt17.02により開始して、実施例02.28を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.19(s, 3H), 2.37 - 2.44(m, 4H), 2.99 - 3.13(m, 4H), 3.63(s, 2H), 3.80(s, 3H), 6.47(dd, 1H), 6.61(d, 1H), 7.13(t, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.52(d, 1H), 7.62 - 7.74(m, 5H), 7.78 - 7.90(m, 2H), 9.00(s, 1H), 10.27(s, 1H).
【０２９４】
実施例02.29
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１５７】
0005833644.tif 000161
Int02.04および(4-ブロモフェニル)(モルホリン-4-イル)メタノンにより開始して、実施例02.29を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.48(br. s., 4H), 3.57(br. s., 4H), 3.64(s, 2H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.29 - 7.39(m, 4H), 7.62(d, 1H), 7.65 - 7.78(m, 6H), 7.89(dd, 1H), 9.08(d, 1H), 9.92(s, 1H), 10.27(s, 1H).
【０２９５】
実施例02.30
N-[4-(2-{[2-(2-フルオロエトキシ)-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１５８】
0005833644.tif 000162
Int02.04およびInt14.03により開始して、実施例02.30を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.68(s, 2H), 4.20(br. s., 2H), 4.34 - 4.40(m, 1H), 4.41 - 4.46(m, 1H), 4.54(br. s., 2H), 4.70(s, 4H), 4.80 - 4.87(m, 1H), 4.92 - 4.99(m, 1H), 7.16(t, 2H), 7.28(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.68(d, 1H), 7.70 - 7.79(m, 4H), 7.95(dd, 1H), 8.35(s, 1H), 8.40(d, 1H), 9.13(d, 1H), 10.30(s, 1H).
【０２９６】
実施例02.31
N-[4-(2-{[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１５９】
0005833644.tif 000163
Int02.04およびInt13.02により開始して、実施例02.31を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.41 - 3.77(m, 10H), 4.47(td, 2H), 6.38 - 6.73(m, 1H), 7.08 - 7.22(m, 4H), 7.38(dd, 2H), 7.64 - 7.82(m, 5H), 7.94(dd, 1H), 8.35 - 8.46(m, 2H), 9.12(s, 1H), 10.32(s, 1H).
【０２９７】
実施例02.32
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１６０】
0005833644.tif 000164
Int02.04およびInt15.01により開始して、実施例02.32を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.62(br. s., 8H), 3.67(s, 2H), 7.12 - 7.20(m, 2H), 7.34 - 7.41(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.69 - 7.78(m, 6H), 7.94(dd, 1H), 8.22(d, 1H), 8.60(s, 1H), 9.09(d, 1H), 10.32(s, 1H). 
【０２９８】
実施例02.33
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１６１】
0005833644.tif 000165
Int02.04およびInt18.01により開始して、実施例02.33を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.33(d, 4H), 3.38(s, 2H), 3.50 - 3.58(m, 4H), 3.64(s, 2H), 3.84(s, 3H), 6.86(dd, 1H), 6.92(d, 1H), 7.07 - 7.17(m, 2H), 7.30 - 7.39(m, 2H), 7.54 - 7.61(m, 1H), 7.63 - 7.74(m, 4H), 7.86(dd, 1H), 7.91(s, 1H), 8.11(d, 1H), 9.04(d, 1H), 10.26(s, 1H).
【０２９９】
実施例02.34
N-{4-[2-({2-エトキシ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１６２】
0005833644.tif 000166
Int02.04およびInt19.02により開始して、実施例02.34を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.34(t, 3H), 1.50 - 1.66(m, 2H), 1.79 - 1.96(m, 2H), 2.05 - 2.19(m, 5H), 2.51 - 2.62(m, 2H), 3.64(s, 2H), 4.06(q, 2H), 4.20 - 4.34(m, 1H), 6.52(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.30 - 7.38(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.59 - 7.73(m, 5H), 7.84(dd, 1H), 7.96(d, 1H), 8.94 - 9.04(m, 1H), 10.27(s, 1H).
【０３００】
実施例02.35
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({2-メトキシ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
【化１６３】
0005833644.tif 000167
Int02.04およびInt20.01により開始して、実施例02.35を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.50 - 1.67(m, 2H), 1.82 - 1.93(m, 2H), 2.07 - 2.20(m, 5H), 2.52 - 2.64(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.79(s, 3H), 4.21 - 4.34(m, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.60(d, 1H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.52(d, 1H), 7.63 - 7.72(m, 4H), 7.76(s, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.91(d, 1H), 8.99(d, 1H), 10.26(s, 1H).
【０３０１】
実施例02.36
2-(4-フルオロフェニル)-N-{4-[2-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-2-(メチルスルファニル)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}アセトアミド
【化１６４】
0005833644.tif 000168
o-キシレン(4.0 mL)およびＮＭＰ(2.0 mL)中のInt02.04(150 mg)の攪拌懸濁液に、Int21.01(197 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(34 mg)およびX-Phos(20 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気し、アルゴンにより再充填した。該混合物を、５分間室温にて攪拌した。粉末状リン酸カリウム塩(440 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、３時間加熱還流した。さらなるクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(34 mg)およびX-Phos(20 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気し、アルゴンにより再充填して、該混合物を、２時間加熱還流した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(35 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.51 - 1.68(m, 2H), 1.83 - 1.95(m, 2H), 2.05 - 2.19(m, 5H), 2.35(s, 3H), 2.53 - 2.64(m, 2H), 3.63(s, 2H), 4.27 - 4.39(m, 1H), 6.75 - 6.84(m, 2H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.29 - 7.38(m, 2H), 7.51(dd, 2H), 7.61 - 7.70(m, 4H), 7.80(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 8.94(d, 1H), 10.26(s, 1H).
【０３０２】
実施例02.37
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１６５】
0005833644.tif 000169
Int02.04およびInt22.01により開始して、実施例02.37を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.87 - 2.98(m, 4H), 3.59 - 3.72(m, 6H), 3.98(s, 3H), 7.16(t, 2H), 7.22 - 7.29(m, 1H), 7.30 - 7.35(m, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.67(d, 1H), 7.74(q, 4H), 7.94(dd, 1H), 8.55(s, 1H), 8.68(d, 1H), 9.06(s, 1H), 10.32(s, 1H).
【０３０３】
実施例02.38
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メチル-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１６６】
0005833644.tif 000170
Int02.04およびInt23.01により開始して、実施例02.38を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 2.32(s, 3H), 3.64(s, 2H), 4.16(br. s., 2H), 4.47(br. s., 2H), 4.65(s, 4H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.31 - 7.38(m, 2H), 7.39 - 7.45(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.64 - 7.76(m, 4H), 7.88(dd, 1H), 8.06 - 8.16(m, 1H), 8.71(s, 1H), 9.04(d, 1H), 10.26(s, 1H).
【０３０４】
実施例02.39
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１６７】
0005833644.tif 000171
Int02.04およびInt23.02により開始して、実施例02.39を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.31(s, 3H), 3.48(br. s., 4H), 3.57(br. s., 4H), 3.64(s, 2H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.19 - 7.25(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.58(d, 1H), 7.63 - 7.75(m, 4H), 7.87(dd, 1H), 8.01 - 8.14(m, 1H), 8.69(s, 1H), 9.04(s, 1H), 10.28(s, 1H).
【０３０５】
実施例02.40
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１６８】
0005833644.tif 000172
Int02.04およびInt24.05により開始して、実施例02.40を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.65(s, 2H), 4.18(br. s., 2H), 4.52(br. s., 2H), 4.65(s, 4H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.32 - 7.38(m, 2H), 7.53 - 7.57(m, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.65 - 7.76(m, 5H), 7.93(dd, 1H), 8.50(d, 1H), 9.08(s, 1H), 9.71(s, 1H), 10.27(s, 1H).
【０３０６】
実施例02.41
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メトキシ-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１６９】
0005833644.tif 000173
Int02.04およびInt25.01により開始して、実施例02.41を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.45 - 3.67(m, 8H), 3.68(s, 2H), 3.92(s, 3H), 6.99 - 7.05(m, 1H), 7.06 - 7.11(m, 1H), 7.16(t, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.62 - 7.68(m, 1H), 7.68 - 7.79(m, 4H), 7.92(dd, 1H), 8.17(s, 1H), 8.35(d, 1H), 9.10(d, 1H), 10.30(s, 1H).
【０３０７】
実施例02.42
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メチル-6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１７０】
0005833644.tif 000174
Int02.04および3-ブロモ-2-メチル-6-モルホリノピリジンにより開始して、実施例02.42を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.33(s, 3H), 3.35 - 3.41(m, 4H), 3.67(s, 2H), 3.69 - 3.76(m, 4H), 6.68(d, 1H), 7.11 - 7.23(m, 2H), 7.37(dd, 2H), 7.50(d, 1H), 7.69(s, 4H), 7.76(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 8.43(s, 1H), 8.96(d, 1H), 10.30(s, 1H).
【０３０８】
実施例02.43
2-(4-フルオロフェニル)-N-[4-(2-{[2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]アセトアミド
【化１７１】
0005833644.tif 000175
Int02.04および3-ブロモ-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジンにより開始して、実施例02.43を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.89 - 1.97(m, 4H), 2.29(s, 3H), 3.34 - 3.39(m, 4H), 3.66(s, 2H), 6.28(d, 1H), 7.16(t, 2H), 7.37(dd, 2H), 7.47(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.69(s, 4H), 7.80(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 8.92(d, 1H), 10.28(s, 1H).
【０３０９】
実施例02.44
N-{4-[2-({4-[(3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]フェニル}-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化１７２】
0005833644.tif 000176
Int02.04およびInt09.12により開始して、実施例02.44を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.68(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.99 - 4.27(m, 1H), 4.27 - 4.79(m, 3H), 5.33 - 5.56(m, 1H), 7.13 - 7.20(m, 2H), 7.27(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.35 - 7.41(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.70 - 7.79(m, 4H), 7.94(dd, 1H), 8.33 - 8.40(m, 2H), 9.12(d, 1H), 10.30(s, 1H). 
【０３１０】
実施例03.01
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化１７３】
0005833644.tif 000177
トルエン(3.0 mL)およびＮＭＰ(0.3 mL)中のInt03.02(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.01(146 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(26.9 mg)、X-Phos(15.8 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(156 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、１.５h加熱還流した。水を添加して、該反応混合物をジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＩＰＥにより磨砕された固体を得た。収量：標題化合物(90 mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.17 - 0.24(m, 2H), 0.37 - 0.45(m, 2H), 1.01 - 1.07(m, 1H), 3.14(t, 2H), 3.41 - 3.64(m, 8H), 3.88(s, 3H), 6.98 - 7.09(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.84 - 8.04(m, 5H), 8.25 - 8.36(m, 2H), 8.62(t, 1H), 9.25(d, 1H).
【０３１１】
実施例03.02
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化１７４】
0005833644.tif 000178
トルエン(3.0 mL)およびＮＭＰ(0.3 mL)中のInt03.02(98 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.03(150 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(26.3 mg)、X-Phos(15.5 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(153 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、１.５時間加熱還流した。水を添加して、該反応混合物をジクロロメタンで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＩＰＥにより磨砕された固体を得た。収量：標題化合物(110 mg)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.14 - 0.27(m, 2H), 0.33 - 0.49(m, 2H), 0.94 - 1.05(m, 1H), 1.40(t, 3H), 3.14(t, 2H), 3.40 - 3.66(m, 8H), 4.14(q, 2H), 7.03(dd, 2H), 7.66(d, 1H), 7.82 - 8.04(m, 5H), 8.17(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.62(t, 1H), 9.25(d, 1H).
【０３１２】
実施例03.03
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化１７５】
0005833644.tif 000179
トルエン(3.0 mL)およびＮＭＰ(0.3 mL)中のInt03.02(85 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.03(118 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(22.9 mg)およびX-Phos(13.5 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、室温にて５分間攪拌した。ナトリウム tert-ブトキシド(133 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気し、アルゴンにより再充填して、該混合物を、３時間加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量：標題化合物(38 mg)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.11 - 0.26(m, 2H), 0.34 - 0.49(m, 2H), 0.92 - 1.09(m, 1H), 1.25(s, 6H), 3.03 - 3.18(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.05(s, 2H), 7.39(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.85 - 7.97(m, 4H), 8.01(dd, 1H), 8.35(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.62(t, 1H), 9.27(d, 1H).
【０３１３】
実施例03.04
4-[(6-{4-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-エトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド
【化１７６】
0005833644.tif 000180
トルエン(2.5 mL)およびＮＭＰ(0.2 mL)中のInt03.02(80 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.05(181 mg)、Pd2dba3(23.8 mg)およびrac-BINAP(32.4 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、室温にて５分間攪拌した。炭酸セシウム(424 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気し、アルゴンにより再充填して、該混合物を加熱して、１６h還流した。水を添加して、反応混合物を、酢酸エチルおよびメタノール(10：1)の混合物により抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールから再結晶化した固体を得た。収量：標題化合物(77 mg)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.14 - 0.28(m, 2H), 0.34 - 0.46(m, 2H), 0.91 - 1.08(m, 1H), 1.42(t, 3H), 1.47 - 1.65(m, 2H), 1.67 - 1.79(m, 2H), 1.81 - 1.98(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.69 - 2.83(m, 2H), 3.14(d, 2H), 3.60 - 3.82(m, 1H), 4.17(q, 2H), 7.41 - 7.56(m, 2H), 7.68(d, 1H), 7.82 - 8.10(m, 6H), 8.19(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.62(t, 1H), 9.26(d, 1H).
【０３１４】
実施例03.05
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸
【化１７７】
0005833644.tif 000181
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロプロピルメチル)ベンズアミド Int03.02(100 mg)、1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-4-メチルピペラジン(US2009/118305)(112 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(10.8 mg)、X-Phos(6.2 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(57.1 mg)を、予め混合して、脱気したトルエン(2.0 mL)を添加した。該混合物を、１３０℃に終夜加熱して、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物[89 mg(44%)]を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.22 - 0.28(m, 2H), 0.41 - 0.48(m, 2H), 1.00 - 1.11(m, 1H), 2.87 - 2.90(m, 3H), 2.91 - 2.97(m, 2H), 3.17(t, 2H), 3.17 - 3.24(m, 2H), 3.54(d, 2H), 3.81(d, 2H), 3.87(s, 3H), 6.59(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.95 - 8.00(m, 4H), 8.62(t, 1H), 9.18(s, 1H), 9.50(br. s, 1H).
【０３１５】
実施例03.06
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化１７８】
0005833644.tif 000182
4-(2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロプロピルメチル)ベンズアミド Int03.02(100 mg)、[4-ヨード-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル](モルホリン-4-イル)メタノン Int11.02(123 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)(18.3 mg)、X-Phos(11.8 mg)、およびナトリウム tert-ブトキシド(43.4 mg)を、予め混合して、脱気したトルエン(1.5 mL)を添加した。該混合物を、３時間１３０℃に加熱して、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(20 g, 溶出：酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配 4：1〜8：1)により精製して、標題化合物[40 mg(27%)]を得る。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.22 - 0.27(m, 2H), 0.42 - 0.48(m, 2H), 1.00 - 1.11(m, 1H), 3.18(t, 2H), 3.53(br. s, 4H), 3.62(br. s, 4H), 4.93(q, 2H), 7.19(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.91 - 7.94(m, 2H), 7.97 - 8.01(m, 2H), 8.05(dd, 1H), 8.27(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.65(t, 1H), 9.29(s, 1H).
【０３１６】
実施例03.07
N-(シクロプロピルメチル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化１７９】
0005833644.tif 000183
Int03.02およびInt09.06により開始して、実施例03.07を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.17 - 0.24(m, 2H), 0.38 - 0.45(m, 2H), 0.97 - 1.07(m, 1H), 3.14(t, 2H), 3.90(s, 3H), 4.17(br. s., 2H), 4.51(br. s., 2H), 4.66(s, 4H), 7.21(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.86 - 7.97(m, 4H), 8.01(dd, 1H), 8.30 - 8.39(m, 2H), 8.62(t, 1H), 9.26(d, 1H).
【０３１７】
実施例04.01
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化１８０】
0005833644.tif 000184
トルエン(3.5 mL)およびＮＭＰ(0.5 mL)中のInt03.03(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.01(131 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(16.0 mg)およびX-Phos(9.2 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、室温にて５分間攪拌した。ナトリウム tert-ブトキシド(133 mg)を添加して、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填して、該混合物を、３時間加熱還流した。水を添加して、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで磨砕した固体を得た。収量：標題化合物(130 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.46 - 3.68(m, 8H), 3.92(s, 3H), 4.49(d, 2H), 7.04 - 7.10(m, 2H), 7.12 - 7.19(m, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.71(d, 1H), 7.91 - 7.96(m, 2H), 7.98 - 8.07(m, 3H), 8.29 - 8.37(m, 2H), 9.16(t, 1H), 9.28(s, 1H).
【０３１８】
実施例04.02
4-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化１８１】
0005833644.tif 000185
トルエン(3.4 mL)およびＮＭＰ(0.5 mL)中のInt03.03(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int10.03(131 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(15.2 mg)およびX-Phos(8.8 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、室温にて５分間攪拌した。ナトリウム tert-ブトキシド(126 mg)を添加し、該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填し、該混合物を３時間加熱還流した。水を添加して、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物(103 mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 1.44(t, 3H), 3.44 - 3.69(m, 8H), 4.17(q, 2H), 4.49(d, 2H), 7.06(dd, 2H), 7.17(t, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.70(d, 1H), 7.90 - 7.97(m, 2H), 7.98 - 8.07(m, 3H), 8.22(s, 1H), 8.32 - 8.38(m, 1H), 9.16(t, 1H), 9.29(s, 1H).
【０３１９】
実施例04.03
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化１８２】
0005833644.tif 000186
封管内のトルエン(4.0 mL)およびＮＭＰ(1 mL)中のInt03.03(150 mg)の攪拌懸濁液に、Int26.01(169 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(34 mg)、X-Phos(20 mg)、および粉末状のカリウムリン酸塩(441 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、２時間１３０℃で油浴により加熱した。水を添加して、該反応混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(100：1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、温エタノールで磨砕した固体を得て、標題化合物(170 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.84(s, 3H), 4.01 - 4.09(m, 2H), 4.36 - 4.49(m, 4H), 6.98(dd, 1H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.28 - 7.42(m, 3H), 7.56 - 7.66(m, 1H), 7.84 - 8.01(m, 5H), 8.06(s, 1H), 8.13(d, 1H), 9.11(t, 1H), 9.20(d, 1H).
【０３２０】
実施例04.04
4-(2-{[2-エトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化１８３】
0005833644.tif 000187
封管内でトルエン(4.0 mL)およびＮＭＰ(0.5 mL)中のInt03.03(100 mg)の攪拌懸濁液に、Int27.02(118 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(23 mg)、X-Phos(13 mg)、および粉末状のカリウムリン酸塩(294 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、１３０℃で２時間油浴により加熱した。水を添加して、反応混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(100：1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した、乾燥して(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、温エタノールで磨砕した固体を得て、標題化合物(85 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.44(t, 3H), 4.05 - 4.11(m, 2H), 4.15(q, 2H), 4.42 - 4.48(m, 2H), 4.51(d, 2H), 7.03(dd, 1H), 7.14 - 7.21(m, 2H), 7.36 - 7.42(m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.90 - 8.06(m, 6H), 8.21(dd, 1H), 9.14(t, 1H), 9.23 - 9.27(m, 1H).
【０３２１】
実施例04.05
4-(2-{[4-(4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化１８４】
0005833644.tif 000188
トルエン(2.75 mL)およびＮＭＰ(0.35 mL)中のInt03.03(80 mg)の懸濁液に、Int29.01(88 mg)、Pd-X-Phos-pre-cat(12.7 mg)、X-Phos(7.2 mg)およびカリウムリン酸塩(225 mg)を添加した。該管を、二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、３時間１３０℃にてマイクロウェーブで照射した。水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出し、該有機相を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エタノールで磨砕した固体を得た。収量：標題化合物(24.8 mg)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.89 - 4.01(m, 5H), 4.39(t, 2H), 4.49(d, 2H), 7.16(t, 2H), 7.32 - 7.42(m, 2H), 7.46(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.90 - 7.98(m, 2H), 7.98 - 8.09(m, 3H), 8.35 - 8.47(m, 2H), 9.15(t, 1H), 9.30(s, 1H).
【０３２２】
実施例04.06
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({2-メトキシ-4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルカルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
【化１８５】
0005833644.tif 000189
封管内のトルエン(4.0 mL)およびＮＭＰ(0.5 mL)中のInt03.03(80 mg)の攪拌懸濁液に、Int09.05(104 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II)メチル-t-ブチルエーテル付加物(18 mg)、X-Phos(10.8 mg)、および粉末状カリウムリン酸塩(294 mg)を添加した。該フラスコを二回脱気して、アルゴンにより再充填した。該混合物を、１３０℃で２時間油浴により加熱した。水を添加して、該反応混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(100：1)で抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、該溶媒を真空で除去した。アミノフェーズ-シリカゲルクロマトグラフィーにより、温エタノールで磨砕した固体を得て、標題化合物(85 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.66 - 1.96(m, 2H), 3.33 - 3.83(m, 3H), 3.85 - 4.00(m, 4H), 4.39 - 4.83(m, 4H), 7.06 - 7.25(m, 4H), 7.34(dd, 2H), 7.67(d, 1H), 7.84 - 8.06(m, 5H), 8.24 - 8.40(m, 2H), 9.12(t, 1H), 9.25(s, 1H).
【０３２３】
実施例04.07
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化１８６】
0005833644.tif 000190
Int03.03およびInt09.06により開始して、実施例04.07を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.93(s, 3H), 4.21(br. s., 2H), 4.49(d, 2H), 4.55(br. s., 2H), 4.70(s, 4H), 7.12 - 7.20(m, 2H), 7.25(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.35 - 7.41(m, 2H), 7.72(dd, 1H), 7.91 - 7.97(m, 2H), 7.99 - 8.08(m, 3H), 8.37(d, 1H), 8.41(s, 1H), 9.15(t, 1H), 9.30(d, 1H).
【０３２４】
実施例04.08
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
【化１８７】
0005833644.tif 000191
Int03.03およびInt09.08により開始して、実施例04.08を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.70 - 3.84(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.04 - 4.17(m, 1H), 4.19 - 4.31(m, 1H), 4.42 - 4.59(m, 4H), 5.76(br. s., 1H), 7.17(t, 2H), 7.23 - 7.32(m, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.72(d, 1H), 7.90 - 7.98(m, 2H), 7.99 - 8.07(m, 3H), 8.36(d, 1H), 8.41(s, 1H), 9.16(t, 1H), 9.30(d, 1H).
【０３２５】
実施例04.09
4-[2-({4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化１８８】
0005833644.tif 000192
Int03.03およびInt09.07により開始して、実施例04.09を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.24(s, 4H), 3.76 - 3.96(m, 7H), 4.45(d, 2H), 7.06 - 7.18(m, 4H), 7.34(dd, 2H), 7.68(d, 1H), 7.86 - 8.05(m, 5H), 8.27 - 8.37(m, 2H), 9.12(t, 1H), 9.26(d, 1H).
【０３２６】
実施例04.10
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({4-[(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
【化１８９】
0005833644.tif 000193
Int03.03およびInt09.09により開始して、実施例04.10を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.23 - 1.43(m, 2H), 1.71(br. s., 2H), 3.07 - 3.23(m, 2H), 3.56 - 3.96(m, 6H), 4.45(d, 2H), 4.76(d, 1H), 6.93 - 7.03(m, 2H), 7.08 - 7.19(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.67(d, 1H), 7.84 - 8.04(m, 5H), 8.22 - 8.32(m, 2H), 9.12(t, 1H), 9.25(s, 1H).
【０３２７】
実施例04.11
4-[(6-{4-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アミノ]-3-メトキシ-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド
【化１９０】
0005833644.tif 000194
Int03.03およびInt09.10により開始して、実施例04.11を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.93(s, 3H), 4.45(d, 2H), 4.58(t, 2H), 4.76(t, 2H), 4.89 - 5.07(m, 1H), 7.07 - 7.20(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.48 - 7.57(m, 2H), 7.69(d, 1H), 7.87 - 8.06(m, 5H), 8.29 - 8.42(m, 2H), 8.92(d, 1H), 9.12(t, 1H), 9.28(s, 1H).
【０３２８】
実施例04.12
4-(2-{[2-エトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化１９１】
0005833644.tif 000195
Int03.03およびInt10.07により開始して、実施例04.12を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 1.45(t, 3H), 4.19(q, 4H), 4.49(d, 2H), 4.54(br. s., 2H), 4.70(s, 4H), 7.16(t, 2H), 7.23(s, 1H), 7.25 - 7.31(m, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.72(d, 1H), 7.89 - 7.98(m, 2H), 7.98 - 8.09(m, 3H), 8.27(s, 1H), 8.37(d, 1H), 9.13(t, 1H), 9.29(s, 1H).
【０３２９】
実施例04.13
4-[2-({4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-エトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化１９２】
0005833644.tif 000196
Int03.03およびInt10.10により開始して、実施例04.13を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.41(t, 3H), 1.99(s, 3H), 3.46(br. s., 8H), 4.15(q, 2H), 4.45(d, 2H), 7.02 - 7.06(m, 2H), 7.09 - 7.18(m, 2H), 7.31 - 7.39(m, 2H), 7.68(d, 1H), 7.87 - 8.04(m, 5H), 8.20(s, 1H), 8.32(d, 1H), 9.12(t, 1H), 9.26(d, 1H).
【０３３０】
実施例04.14
4-[2-({2-エトキシ-4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化１９３】
0005833644.tif 000197
Int03.03およびInt10.08により開始して、実施例04.14を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 1.45(t, 3H), 3.79(br. s., 1H), 4.00 - 4.14(m, 1H), 4.19(q, 3H), 4.49(d, 4H), 5.75(br. s., 1H), 7.17(t, 2H), 7.24(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.38(t, 2H), 7.72(d, 1H), 7.94(d, 2H), 7.98 - 8.10(m, 3H), 8.28(s, 1H), 8.37(d, 1H), 9.16(t, 1H), 9.30(s, 1H).
【０３３１】
実施例04.15
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化１９４】
0005833644.tif 000198
Int03.03およびInt11.06により開始して、実施例04.15を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 4.21(br. s., 2H), 4.42 - 4.61(m, 4H), 4.70(s, 4H), 4.94(q, 2H), 7.10 - 7.21(m, 2H), 7.33 - 7.42(m, 4H), 7.73(d, 1H), 7.90 - 7.98(m, 2H), 7.99 - 8.08(m, 3H), 8.33 - 8.43(m, 2H), 9.16(t, 1H), 9.28 - 9.33(m, 1H).
【０３３２】
実施例04.16
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
【化１９５】
0005833644.tif 000199
Int03.03およびInt11.07により開始して、実施例04.16を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.78(s, 1H), 4.12(s, 1H), 4.24(s, 1H), 4.49(d, 4H), 4.95(q, 2H), 5.74(br. s., 1H), 7.16(t, 2H), 7.34 - 7.43(m, 4H), 7.73(d, 1H), 7.91 - 7.95(m, 2H), 7.98 - 8.08(m, 3H), 8.32(s, 1H), 8.39(d, 1H), 9.14(t, 1H), 9.29(s, 1H).
【０３３３】
実施例04.17
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化１９６】
0005833644.tif 000200
Int03.03およびInt11.05により開始して、実施例04.17を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.42 - 3.70(m, 8H), 4.49(d, 2H), 4.93(q, 2H), 7.11 - 7.22(m, 3H), 7.26(s, 1H), 7.34 - 7.43(m, 2H), 7.72(d, 1H), 7.90 - 7.98(m, 2H), 7.98 - 8.09(m, 3H), 8.28(s, 1H), 8.35(d, 1H), 9.15(t, 1H), 9.29(s, 1H).
【０３３４】
実施例04.18
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化１９７】
0005833644.tif 000201
Int03.03およびInt17.02により開始して、実施例04.18を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.19(s, 3H), 2.38 - 2.44(m, 4H), 3.01 - 3.11(m, 4H), 3.81(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.48(dd, 1H), 6.62(d, 1H), 7.08 - 7.18(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.56(d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.82 - 8.01(m, 6H), 9.10(t, 1H), 9.16(d, 1H).
【０３３５】
実施例04.19
4-(2-{[4-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化１９８】
0005833644.tif 000202
Int03.03およびInt17.03により開始して、実施例04.19を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.03(br. s., 9H), 2.63(br. s., 4H), 3.05(br. s., 4H), 3.81(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.48(d, 1H), 6.61(d, 1H), 7.08 - 7.18(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.56(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.81 - 8.02(m, 6H), 9.10(t, 1H), 9.15(d, 1H).
【０３３６】
実施例04.20
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-フルオロ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化１９９】
0005833644.tif 000203
Int03.03およびInt16.01により開始して、実施例04.20を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 4.21(br. s., 2H), 4.43 - 4.62(m, 4H), 4.69(s, 4H), 7.16(t, 2H), 7.33 - 7.43(m, 2H), 7.43 - 7.53(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.90 - 7.98(m, 2H), 7.98 - 8.09(m, 3H), 8.41(t, 1H), 9.14(t, 1H), 9.28(s, 1H), 9.67(s, 1H).
【０３３７】
実施例04.21
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２００】
0005833644.tif 000204
Int03.03およびInt16.02により開始して、実施例04.21を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.42 - 3.70(m, 8H), 4.49(d, 2H), 7.12 - 7.22(m, 2H), 7.25 - 7.42(m, 4H), 7.72(d, 1H), 7.91 - 7.97(m, 2H), 7.99 - 8.08(m, 3H), 8.37(t, 1H), 9.15(t, 1H), 9.28(s, 1H), 9.59(s, 1H).
【０３３８】
実施例04.22
4-(2-{[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化２０１】
0005833644.tif 000205
Int03.03およびInt13.02により開始して、実施例04.22を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.44 - 3.70(m, 8H), 4.42 - 4.55(m, 4H), 6.39 - 6.72(m, 1H), 7.10 - 7.21(m, 4H), 7.38(dd, 2H), 7.72(d, 1H), 7.90 - 7.97(m, 2H), 7.99 - 8.09(m, 3H), 8.39(d, 1H), 8.48(s, 1H), 9.16(t, 1H), 9.29(d, 1H).
【０３３９】
実施例04.23
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２０２】
0005833644.tif 000206
Int03.03およびInt15.01により開始して、実施例04.23を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.62(br. s., 8H), 4.49(d, 2H), 7.12 - 7.20(m, 2H), 7.34 - 7.41(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.72 - 7.77(m, 2H), 7.88 - 7.95(m, 2H), 7.98 - 8.06(m, 3H), 8.21(d, 1H), 8.67(s, 1H), 9.15(t, 1H), 9.25(d, 1H).
【０３４０】
実施例04.24
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
【化２０３】
0005833644.tif 000207
Int03.03およびInt18.04により開始して、実施例04.24を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.11(s, 3H), 2.31(br. s., 8H), 3.38(s, 2H), 3.83(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.84(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 7.07 - 7.18(m, 2H), 7.28 - 7.38(m, 2H), 7.57 - 7.66(m, 1H), 7.85 - 8.01(m, 6H), 8.10(d, 1H), 9.10(t, 1H), 9.21(d, 1H).
【０３４１】
実施例04.25
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２０４】
0005833644.tif 000208
Int03.03およびInt18.02により開始して、実施例04.25を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.32(br. s., 4H), 3.39(s, 2H), 3.50 - 3.60(m, 4H), 3.84(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.82 - 6.90(m, 1H), 6.93(d, 1H), 7.05 - 7.19(m, 2H), 7.28 - 7.40(m, 2H), 7.62(d, 1H), 7.85 - 8.02(m, 6H), 8.12(d, 1H), 9.11(t, 1H), 9.21(d, 1H).
【０３４２】
実施例04.26
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({2-メトキシ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
【化２０５】
0005833644.tif 000209
Int03.03およびInt20.01により開始して、実施例04.26を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.51 - 1.68(m, 2H), 1.81 - 1.95(m, 2H), 2.03 - 2.20(m, 5H), 2.53 - 2.64(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.21 - 4.36(m, 1H), 4.45(d, 2H), 6.53(dd, 1H), 6.61(d, 1H), 7.06 - 7.18(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.57(d, 1H), 7.80 - 8.01(m, 7H), 9.10(t, 1H), 9.16(d, 1H).
【０３４３】
実施例04.27
N-(4-フルオロベンジル)-4-[2-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-2-(メチルスルファニル)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
【化２０６】
0005833644.tif 000210
Int03.03およびInt21.01により開始して、実施例04.27を、実施例02.36の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, 検出したシグナル)：δ[ppm]= 1.75(br. s., 2H), 1.98(br. s., 2H), 2.37(s, 3H), 2.43(br. s., 2H), 2.91(br. s., 2H), 4.41 - 4.50(m, 3H), 6.82(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 7.07 - 7.17(m, 2H), 7.30 - 7.37(m, 2H), 7.49 - 7.58(m, 2H), 7.81 - 8.00(m, 5H), 8.20(s, 1H), 9.07 - 9.14(m, 2H).
【０３４４】
実施例04.28
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メチル-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２０７】
0005833644.tif 000211
Int03.03およびInt23.01により開始して、実施例04.28を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.36(s, 3H), 4.19(br. s., 2H), 4.43 - 4.55(m, 4H), 4.68(s, 4H), 7.09 - 7.20(m, 2H), 7.37(dd, 2H), 7.42 - 7.48(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.89 - 8.04(m, 5H), 8.11 - 8.17(m, 1H), 8.79(s, 1H), 9.12(t, 1H), 9.24(d, 1H).
【０３４５】
実施例04.29
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メチル-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２０８】
0005833644.tif 000212
Int03.03およびInt23.02により開始して、実施例04.29を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.32(s, 3H), 3.48(br. s., 4H), 3.57(br. s., 4H), 4.45(d, 2H), 7.07 - 7.17(m, 2H), 7.19 - 7.26(m, 2H), 7.29 - 7.40(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.84 - 8.00(m, 5H), 8.03 - 8.11(m, 1H), 8.75(s, 1H), 9.12(t, 1H), 9.20(d, 1H).
【０３４６】
実施例04.30
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２０９】
0005833644.tif 000213
Int03.03およびInt24.05により開始して、実施例04.30を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 4.18(br. s., 2H), 4.46(d, 2H), 4.52(br. s., 2H), 4.65(s, 4H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.55(t, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.71(d, 1H), 7.86 - 8.07(m, 5H), 8.50(d, 1H), 9.10(t, 1H), 9.25(s, 1H), 9.76(s, 1H).
【０３４７】
実施例04.31
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２１０】
0005833644.tif 000214
Int03.03およびInt24.04により開始して、実施例04.31を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.36 - 3.67(m, 8H), 4.45(d, 2H), 7.05 - 7.19(m, 2H), 7.29 - 7.48(m, 4H), 7.70(d, 1H), 7.85 - 8.07(m, 5H), 8.47(d, 1H), 9.12(t, 1H), 9.24(s, 1H), 9.70(s, 1H). 
【０３４８】
実施例04.32
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２１１】
0005833644.tif 000215
Int03.03およびInt25.01により開始して、実施例04.32を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.64(br. s., 8H), 3.93(s, 3H), 4.49(d, 2H), 6.99 - 7.06(m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.16(t, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.70(d, 1H), 7.88 - 7.98(m, 2H), 7.97 - 8.07(m, 3H), 8.23(s, 1H), 8.35(d, 1H), 9.13(t, 1H), 9.26(s, 1H).
【０３４９】
実施例04.33
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メチル-6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２１２】
0005833644.tif 000216
Int03.03および3-ブロモ-2-メチル-6-モルホリノピリジンにより開始して、実施例04.33を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 2.34(s, 3H), 3.36 - 3.41(m, 4H), 3.66 - 3.75(m, 4H), 4.48(d, 2H), 6.68(d, 1H), 7.16(t, 2H), 7.37(dd, 2H), 7.55(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.85 - 7.96(m, 3H), 7.96 - 8.03(m, 2H), 8.49(s, 1H), 9.09 - 9.18(m, 2H).
【０３５０】
実施例04.34
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２１３】
0005833644.tif 000217
Int03.03および3-ブロモ-2-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジンにより開始して、実施例04.34を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 1.89 - 1.99(m, 4H), 2.29(s, 3H), 3.29 - 3.41(m, 4H), 4.48(d, 2H), 6.28(d, 1H), 7.11 - 7.20(m, 2H), 7.37(dd, 2H), 7.51(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.84 - 7.93(m, 3H), 7.99(d, 2H), 8.33(s, 1H), 9.09(d, 1H), 9.12(t, 1H).
【０３５１】
実施例04.35
4-[2-({4-[(3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]-2-メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
【化２１４】
0005833644.tif 000218
Int03.03およびInt09.12により開始して、実施例04.35を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.94(s, 3H), 3.98 - 4.26(m, 1H), 4.49(d, 5H), 5.34 - 5.56(m, 1H), 7.12 - 7.20(m, 2H), 7.27(d, 1H), 7.29 - 7.34(m, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.72(d, 1H), 7.91 - 7.96(m, 2H), 8.00 - 8.07(m, 3H), 8.38(d, 1H), 8.41(s, 1H), 9.14(t, 1H), 9.29(d, 1H).
【０３５２】
実施例05.01
N-(4-クロロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２１５】
0005833644.tif 000219
Int03.06およびInt09.01により開始して、実施例05.01を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 3.47 - 3.70(m, 8H), 3.92(s, 3H), 4.49(d, 2H), 7.04 - 7.11(m, 2H), 7.38(q, 4H), 7.70(d, 1H), 7.91 - 7.97(m, 2H), 7.99 - 8.06(m, 3H), 8.28 - 8.37(m, 2H), 9.15(t, 1H), 9.28(s, 1H).
【０３５３】
実施例05.02
4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-メチルベンジル)ベンズアミド
【化２１６】
0005833644.tif 000220
Int03.07およびInt09.01により開始して、実施例05.02を、実施例02.15の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ[ppm] = 2.28(s, 3H), 3.47 - 3.68(m, 8H), 3.92(s, 3H), 4.46(d, 2H), 7.03 - 7.11(m, 2H), 7.12 - 7.17(m, 2H), 7.20 - 7.27(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.87 - 7.96(m, 2H), 7.99 - 8.06(m, 3H), 8.30(s, 1H), 8.34(d, 1H), 9.08(t, 1H), 9.27(d, 1H).
【０３５４】
実施例06.01
2-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２１７】
0005833644.tif 000221
Int04.02およびInt09.01により開始して、実施例06.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.50(br. s., 4H), 3.58(br. s., 4H), 3.88(s, 3H), 4.44(d, 2H), 6.99 - 7.06(m, 2H), 7.14(t, 2H), 7.36(dd, 2H), 7.62 - 7.75(m, 3H), 7.81(d, 1H), 8.01(dd, 1H), 8.23 - 8.38(m, 2H), 8.84 - 8.96(m, 1H), 9.31(s, 1H).
【０３５５】
実施例06.02
2-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２１８】
0005833644.tif 000222
Int04.02およびInt18.02により開始して、実施例06.02を、実施例02.12の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.32(br. s., 4H), 3.39(s, 2H), 3.50 - 3.61(m, 4H), 3.84(s, 3H), 4.44(d, 2H), 6.86(d, 1H), 6.93(s, 1H), 7.09 - 7.20(m, 2H), 7.35(dd, 2H), 7.62(d, 1H), 7.68 - 7.74(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.95 - 8.03(m, 2H), 8.10(d, 1H), 8.86 - 8.98(m, 1H), 9.27(s, 1H).
【０３５６】
実施例07.01
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド
【化２１９】
0005833644.tif 000223
Int05.02およびInt09.01により開始して、実施例07.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.39(s, 3H), 3.50(br. s., 4H), 3.58(br. s., 4H), 3.88(s, 3H), 4.41(d, 2H), 7.00 - 7.07(m, 2H), 7.10 - 7.20(m, 2H), 7.36(dd, 2H), 7.44(d, 1H), 7.61 - 7.74(m, 3H), 7.95(dd, 1H), 8.22 - 8.35(m, 2H), 8.85(t, 1H), 9.19(s, 1H).
【０３５７】
実施例07.02
N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド
【化２２０】
0005833644.tif 000224
Int05.02およびInt26.01により開始して、実施例07.02を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.39(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.05(dd, 2H), 4.36 - 4.45(m, 4H), 6.99(dd, 1H), 7.11 - 7.18(m, 2H), 7.33 - 7.40(m, 3H), 7.44(d, 1H), 7.58 - 7.65(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.92(dd, 1H), 8.02(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.83(t, 1H), 9.10 - 9.16(m, 1H).
【０３５８】
実施例08.01
2-クロロ-N-(4-フルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２２１】
0005833644.tif 000225
Int06.02およびInt09.01により開始して、実施例08.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.50(br. s., 4H), 3.56(br. s, 4H), 3.88(s, 3H), 4.42(d, 2H), 6.98 - 7.08(m, 2H), 7.16(t, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.53(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.93 - 8.03(m, 2H), 8.24 - 8.35(m, 2H), 9.02(t, 1H), 9.29(s, 1H).
【０３５９】
実施例09.01
N-(4-フルオロベンジル)-2-メトキシ-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
【化２２２】
0005833644.tif 000226
Int07.02およびInt09.01により開始して、実施例09.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.50(br. s., 4H), 3.58(br. s., 4H), 3.89(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.47(d, 2H), 7.00 - 7.07(m, 2H), 7.08 - 7.19(m, 2H), 7.35(dd, 2H), 7.43(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.82(d, 1H), 8.02(dd, 1H), 8.20 - 8.37(m, 2H), 8.73(t, 1H), 9.32(s, 1H).
【０３６０】
実施例10.01
N-[2-フルオロ-4-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化２２３】
0005833644.tif 000227
Int02.08およびInt09.01により開始して、実施例10.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.50(br. s., 4H), 3.58(br. s., 4H), 3.73(s, 2H), 3.88(s, 3H), 7.01 - 7.06(m, 2H), 7.09 - 7.17(m, 2H), 7.35(dd, 2H), 7.59(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.91 - 8.03(m, 2H), 8.25 - 8.33(m, 2H), 9.19(d, 1H), 10.05(s, 1H).
【０３６１】
実施例11.01
2-(4-フルオロフェニル)-N-[5-(2-{[2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
【化２２４】
0005833644.tif 000228
Int02.10およびInt09.01により開始して、実施例11.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.49(br. s., 4H), 3.57(br. s., 4H), 3.71(s, 2H), 3.88(s, 3H), 6.98 - 7.05(m, 2H), 7.08 - 7.18(m, 2H), 7.29 - 7.42(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.90 - 8.01(m, 1H), 8.07 - 8.22(m, 2H), 8.24 - 8.34(m, 2H), 8.75(d, 1H), 9.22(d, 1H), 10.86(s, 1H).
【０３６２】
実施例11.02
N-[5-(2-{[2-エトキシ-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル]-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
【化２２５】
0005833644.tif 000229
Int02.10およびInt10.03により開始して、実施例11.02を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.40(t, 3H), 3.49(br. s., 4H), 3.57(br. s., 4H), 3.72(s, 2H), 4.14(q, 2H), 6.99 - 7.05(m, 2H), 7.08 - 7.17(m, 2H), 7.30 - 7.40(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.07 - 8.23(m, 3H), 8.30(d, 1H), 8.68 - 8.81(m, 1H), 9.23(s, 1H), 10.86(s, 1H).
【０３６３】
実施例 12.01
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド
【化２２６】
0005833644.tif 000230
Int05.03およびInt26.01により開始して、実施例12.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.38(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.98 - 4.10(m, 2H), 4.34 - 4.49(m, 4H), 6.98(dd, 1H), 7.02 - 7.11(m, 1H), 7.20(ddd, 1H), 7.34 - 7.51(m, 3H), 7.56 - 7.74(m, 3H), 7.91(dd, 1H), 8.01(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.81(t, 1H), 9.13(d, 1H).
【０３６４】
実施例 13.01
N-(4-フルオロベンジル)-5-(2-{[2-メトキシ-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
【化２２７】
0005833644.tif 000231
Int08.02およびInt09.06により開始して、実施例13.01を、実施例02.16の製造方法と同様に製造した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ[ppm]= 3.90(s, 3H), 4.17(br. s., 2H), 4.47(d, 2H), 4.51(br. s., 2H), 4.66(s, 4H), 7.08 - 7.15(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.32 - 7.40(m, 2H), 7.73(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.36 - 8.42(m, 2H), 9.07(d, 1H), 9.33 - 9.45(m, 2H).
【０３６５】
さらに、本発明の式(Ｉ)の化合物を、当業者には既知の方法に従って、本明細書に記載した任意の塩に変換できる。同様に、本発明の式(Ｉ)の化合物の任意の塩を、当業者には既知の任意の方法により遊離化合物に変換できる。
【０３６６】
本発明の化合物の医薬組成物
この発明は、１以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物を、それが必要な患者に投与することにより所望の薬理効果を達成するために利用できる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患についての処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、医薬的に許容し得る担体及び薬剤学的に有効な量の本発明の化合物又はその塩からよりなる医薬組成物を含む。医薬的に許容し得る担体は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と矛盾しない濃度で、患者に対して相対的に非毒性かつ無害である担体をいう。医薬的に許容し得る量の化合物は、治療される特定の状態又は疾患に対して結果を生じ又は影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の医薬的に許容し得る担体と共に、即時に、ゆっくりと及び指定時間に合わせて放出する製剤を含む、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、耳に、舌下に、経直腸的に、経膣的に等、任意の効果的な慣用の投与単位形態を用いて投与することができる。
【０３６７】
経口投与のためには、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤(lozenges)、融解剤、散剤、溶液、懸濁液、又はエマルジョン等のような、固形又は液状の製剤へと製剤化することができ、医薬組成物の調製についての当業者に既知の方法に従って調製することができる。固形の単位投与形態は、例えば界面活性剤、滑剤、ならびに乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム及びコーンスターチ等の様な不活性な充填剤を含有する通常の硬質又は軟質のゼラチンカプセルタイプのものであり得る。
【０３６８】
別の実施態様においては、本発明の化合物は、乳糖、ショ糖及びコーンスターチ等のような慣用の錠剤基剤を、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン等のような結合剤、投与後に錠剤の崩壊と溶解を補助することを意図した、馬鈴薯デンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアガム、トラガカントゴム、アカシアゴム等のような崩壊剤、錠剤顆粒の流動性の改善及び錠剤材料が臼と杵の表面に付着するのを防止することを意図した滑剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウム若しくは亜鉛、錠剤の美的品質を高め、患者にとってより許容し得るものにすることを意図した染料、着色剤、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香料等のような香味剤と組み合わせて打錠してもよい。経口の液体投与形態において使用するための適切な賦形剤としては、医薬的に許容し得る界面活性剤、懸濁化剤、又は乳化剤の添加を伴って又は伴わずに、リン酸二カルシウム及び水及びアルコール（例えばエタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレンアルコール）等のような希釈剤が、挙げられる。種々の他の材料が、コーティング剤として、又は別に投与単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、セラック、糖又は双方でコーティングされてもよい。
【０３６９】
水性懸濁剤の調製のためには、分散可能な散剤及び顆粒剤が適している。それらは、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種又は２種以上の保存剤と混合した形で、有効成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上述したものによって例示されている。更なる賦形剤として、例えば、上記の甘味剤、香味剤及び着色剤もまた存在してよい。
【０３７０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であってもよい。油相は、流動パラフィン等のような植物油でも植物油の混合物でもよい。好適な乳化剤は、(1)アカシアゴムやトラガカントゴム等のような天然に存在するガム、(2)大豆レシチン等のような天然に存在するリン脂質、(3)脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、(4)該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。エマルジョンは、甘味剤及び香味剤を含んでいてもよい。
【０３７１】
油性懸濁剤は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツ油等のような植物油に、又は流動パラフィン等のような鉱物油に懸濁させることによって、製剤化してよい。油性懸濁剤は、例えばミツロウ、硬質パラフィン、又はセチルアルコール等のような増粘剤を含んでよい。懸濁剤はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル等のような１種又は２種以上の保存剤、１種又は２種以上の着色剤、１種又は２種以上の香味剤、及びショ糖又はサッカリン等のような１種又は２種以上の甘味剤を、含んでよい。
【０３７２】
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖等のような甘味剤と共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、保護剤及びメチル及びプロピルパラベン等のような保存剤並びに香味剤及び着色剤を含んでいてよい。
【０３７３】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静注、眼内、滑膜内、筋肉内、又は腹腔内に、化合物の注射可能な投与形態として、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及び関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のようなグリコール類、グリセロール、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール等のようなケタール類、ポリ（エチレングリコール）４００等のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド、又はアセチル化した脂肪酸グリセリドなどの様な、無菌の液体又は液体混合物であってよい薬剤学的担体と共に、医薬的に許容し得る希釈剤中で、石鹸若しくは洗剤等のような医薬的に許容し得る界面活性剤、ペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロース等のような懸濁化剤、又は乳化剤及びその他の薬剤学的補助剤を伴って又は伴わずに、投与することができる。
【０３７４】
本発明の非経口製剤において使用することのできる油の例としては、石油、動物油、植物油又は合成油、例えば、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、流動パラフィン及び鉱物油である。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルとしては、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。好適な石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、陽イオン洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、及び酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホン酸、アルキル、オレフィン、エーテル、及び硫酸モノグリセリド、及びスルホスクシネート；非イオン洗剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、及びポリ（オキシエチレンオキシプロピレン）又はエチレンオキシド若しくはプロピレンオキシドコポリマー類；及び両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、並びに混合物が挙げられる。
【０３７５】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約０.５％〜約２５重量％の有効成分を含有する。保存剤及び緩衝剤もまた、有利に使用できる。注射部位における刺激を最小限にし又は無くすためには、そのような組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７の非イオン界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、約５％〜約１５重量％である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一成分でもよく、又は所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物であってもよい。
【０３７６】
非経口製剤で使用される界面活性剤の具体例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの一群のもの、例えばモノオレイン酸ソルビタン及び疎水性塩基を有するエチレンオキシドの高分子量付加物（プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される）である。
【０３７７】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁液の形態であり得る。そのような懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤、および、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカントおよびガムアカシア；分散剤または湿潤剤（天然産生ホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、または、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る）を使用して、既知方法に従い製剤化し得る。
【０３７８】
この無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口で許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってよい。用いることのできる希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張ブドウ糖溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒として又は懸濁媒質として慣用的に使用される。この目的で、合成のモノ−又はジグリセリドを含む如何なる刺激のない不揮発性油も使用できる。加えて、オレイン酸等のような脂肪酸を注射剤の調製において使用することができる。
【０３７９】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固形であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内では融解して薬物を放出するような適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料は、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０３８０】
本発明の方法において用いられる別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、本発明の化合物の制御された量での連続的な又は不連続の注入を提供するために用いることができる。医薬剤を送達するための経皮パッチの構成及び使用は、当該分野において周知である（例えば、参照によりここに組み込まれる1991年6月11日発行の米国特許第5,023,252号を参照のこと）。そのようなパッチは、医薬物質の連続的な、パルス状の又は応需型の送達のために構成することができる。
【０３８１】
非経口投与のための制御放出型の製剤としては、当該分野において知られたリポソームによる、ポリマーマイクロスフェア及びポリマーゲル製剤が挙げられる。
【０３８２】
患者に、機械的な送達装置によって医薬組成物を導入することが、望ましく又は必要である場合がある。薬剤の送達のための機械的な送達装置の構成及び使用は当該分野において周知である。例えば、薬物を脳に直接投与するための直接的技術は、脳・血液関門を迂回するために、通常、薬物送達カテーテルを患者の脳室系に挿置することを含む。かかる埋め込み可能な送達システムの１つは、身体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられるものであり、1991年4月30日に発行された米国特許第5,011,472号に記載されている。
【０３８３】
本発明の組成物はまた、所望により又は必要に応じて、通常担体又は希釈剤と呼ばれる他の慣用の医薬的に許容し得る配合成分を含有することができる。適切な投与形態においてそのような組成物を調製するための慣用の方法もまた利用できる。そのような成分及び手順としては、次の参考文献に記載されているものが含まれ、それらの各々が、参照により本明細書に組み込まれる：すなわち、Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311； Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349；及び Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
【０３８４】
意図する投与経路のために組成物を製剤するのに好適なものとして通常使用することができる薬剤成分としては、次のものが含まれる：
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
吸着剤（例として、粉末状セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。）；
エアロゾル噴射剤（例として、二酸化炭素、ＣＣｌ2Ｆ2、Ｆ2ＣｌＣ−ＣＣｌＦ2及びＣＣｌＦ3が挙げられるが、これらに限定されない。）；
空気置換剤（例として、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗真菌性保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗菌性保存剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗酸化剤（例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）；
結合剤（例として、ブロックポリマー、天然の及び合成のゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類及びスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。）；
担体（例として、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、及び制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。）；
キレート化剤（例として、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。）；
着色剤（例として、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルレッド及び酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。）；
清澄化剤（例として、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。）；
乳化剤（例として、アカシアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０が挙げられるが、これらに限定されない。）；
カプセル化剤（例として、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。）；
香味剤（例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
軟釈剤（例として、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
研磨剤（例として、鉱物油及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
油（例として、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されない。）；
軟膏基剤（例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、及びローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。）；
透過促進剤（経皮送達）（例として、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、１価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪酸エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類及び尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。）；
可塑剤（例として、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
溶媒（例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、及び洗浄（irrigation）用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。）；
硬化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックス及び黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。）；
坐剤基剤（例として、カカオ脂及びポリエチレングリコール類（混合物）が挙げられるが、これらに限定されない。）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
懸濁剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴム及びビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
甘味剤（例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤付着防止剤（例として、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤結合剤（例として、アカシアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、及び予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤及びカプセル剤賦形剤（例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末状セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤コーティング剤（例として、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びセラックが挙げられるが、これらに限定されない。）；
直打錠賦形剤（例として、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン（polacrillin）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウム及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤滑剤（例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤潤滑剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例として、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。）；
錠剤光沢剤（例として、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられるが、これらに限定されない。）；
増粘剤（例として、ミツロウ、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
等張化剤（例として、ブドウ糖及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
粘度増加剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。）；並びに
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、及びステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。）
【０３８５】
本発明の医薬組成物は、以下のように説明することができる：
【０３８６】
滅菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液が、無菌の注射用水を用いて作られ、そして必要に応じてｐＨを調整してもよい。この溶液は、１〜２ｍｇ／ｍＬへと無菌の５％ブドウ糖を用いて投与用に希釈され、そして約６０分間かけて静脈内注入として投与される。
【０３８７】
ＩＶ投与用の凍結乾燥粉末剤：(i)凍結乾燥粉末として、本発明の所望の化合物１００〜１０００ｍｇ、(ii)クエン酸ナトリウム、３２〜３２７ｍｇ／ｍＬ、及び(iii)デキストラン４０、３００〜３０００ｍｇを用いて、無菌製剤を製造できる。この製剤は、無菌の注射可能な生理食塩水又はブドウ糖５％溶液によって、１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それを更に生理食塩水又はブドウ糖５％によって０.２〜０.４ｍｇ／ｍＬへと希釈し、そして静脈内ボーラス又はＩＶ点滴で１５〜６０分かけて投与する。
【０３８８】
筋肉内懸濁剤： 以下の溶液又は懸濁剤を、例えば筋肉内注射用に調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール。
【０３８９】
硬カプセル：標準的な２片の硬ゼラチンカプセルに、有効成分粉末１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより、多数の単位カプセル剤を調製する。
【０３９０】
軟ゼラチンカプセル：大豆油、綿実油又はオリーブ油等のような消化可能な油中に有効成分を入れた混合物を製造し、容量型ポンプを利用して融解したゼラチンに注入し、有効成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルを形成させる。そのカプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解させて、水混和性医薬混合物を製造できる。
【０３９１】
錠剤：投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０.２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８.８ｍｇとなるように、慣用の手順により多数の錠剤が調製する。嗜好性を高めるか、美しさ（elegance）と安定性を改善するか、または、吸収を遅らせるために、好適な水性及び非水性のコーティングを適用できる。
【０３９２】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは慣用および新規の方法により製造される固体の経口投与形態である。これらの単位は、医薬の即時溶解と放出のために、水なしで経口的に服用される。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤等の成分を含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥及び固相抽出法により、固形の錠剤又はカプセル剤に固体化される。薬物化合物を、粘弾性及び熱可塑性の糖類及びポリマー又は発泡性成分と共に圧縮し、水を必要としない即時放出を意図した多孔質のマトリクスを作成できる。
【０３９３】
併用療法
本発明の化合物を、単独の医薬物質として、または、組合せが許容できない有害な作用をもたらさない場合、１種またはそれ以上の他の医薬物質と組み合わせて投与できる。本発明はまた、かかる組合せにも関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応剤など、並びにそれらの混合物および組合せ物と組み合わせることができる。他の適応剤は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、DNA-挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、または抗ホルモンを包含するが、これに限定するものではない。
【０３９４】
さらなる医薬物質は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（anzmet）、アラネスプ（aranesp）、アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（cefesone）、セルモロイキン、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（DaunoXome）、デカドロン、リン酸デカドロン（decadron phosphate）、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン（deslorelin）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（elitek）、エレンス（ellence）、エメンド（emend）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン（epogen）、エプタプラチン（eptaplatin）、エルガミゾール（ergamisol）、エストレース（estrace）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（ethyol）、エチドロン酸、エトポホス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（farston）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（fligrastim）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（fosteabine）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン（eyrthro-hydroxynonyladenine）、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１a、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（levofolinic acid）カルシウム塩、レボスロイド（levothroid）、レボキシル（levoxyl）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、���トビックス（metvix）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、マイオセット（Myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ（neulasta）、ニューメガ（neumega）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（pediapred）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、ＲＤＥＡ119、レビフ（rebif）、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（roferon）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルフォス酸（sparfosic acid）、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シンスロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカルド、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（edotecarin）、エフロールニチン、エキサテカン（exatecan）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（libra）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド（nolatrexed）、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンアルファ１、チアゾフリン��ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせであり得る。
【０３９５】
組成物に添加できる任意の抗過剰増殖剤には、出典明示により本明細書の一部とする Merck Index 第11版（1996）の癌の化学療法薬のレジメンに挙げられている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３９６】
本発明の組成物と共に使用するのに適する他の抗過剰増殖剤には、出典明示により本明細書の一部とする Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第９版）、Molinoffら編、McGraw-Hill 刊行、1225-1287頁（1996）において新生物性疾患の処置に使用できると認められている化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２',２'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン（erythrohydroxynonyl adenine）、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３９７】
本発明の組成物と共に使用するのに適する他の抗過剰増殖剤には、他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３９８】
本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組み合せて投与され得る。癌又は他の血管新生疾患の処理のために好適な、及び本発明の組成物と共に使用するために好適なかかるタンパク質治療剤は、次のものを包含するが、これらに限定するものではない：インターフェロン（例えば、インターフェロンα、β又はγ）、超作動性モノクローナル抗体、ツエンビンゲン、TRP-１タンパク質ワクチン、コロストリニン、抗−FAP抗体、YH-16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニレウキンジフチトキシ、リツキシマブ、チモシンα１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート（mecasermin rinfabate）、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE-CP1+ ZD- 2767-P、ABT-828、BrbB2−特異的イムノトキシン、SGN-35、MT-103、リンファベート（rinfabate）、AS-1402、B43-ゲニステイン、L-19基材の放射性免疫治療剤、AC-9301、NY-ESO-1ワクチン、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、アビスクミン（aviscumine）、MDX−1307、Her-2ワクチン、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、エンドスタチン、ボロシキシマブ、PRO−1762、レキサツムマブ、SGN-40、ペルツズマブ（pertuzumab）、EMD-273063、L19-IL-2融合タンパク質、PRX-321, CNTO-328、MDX-214、チガポチド、CAT-3888、ラベツズマブ、α−粒子放出放射性同位結合のリンツズマブ（lintuzumab）、EM-1421、超急性ワクチン、ツコツズマブ、セルモロイキン、ガリキンマブ、HPV-16-E7、Javelin−前立腺癌、Javelin-メラノーマ、MY-ESO-1ワクチン、EGFワクチン、CYT-004-MelQbG10、WT１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトキシ（cintredekin besudotox）、WX-G250、アルブフェロン、アフリベルセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP-37、エフングマブ又は131 l-chTNT-1 /B。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体は次のものを包含するが、但しそれらに限定するものではない：ムロモナブ−CD3（muromonab-CD3）、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシツマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ−CD3（muromomab-CD3）、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブ及びインフリキシマブ。
【０３９９】
一般的に、本発明の化合物または組成物との組合せにおける、細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の物質の使用は、以下に役立つであろう：
（１）いずれかの物質を単独で投与するのと比較して、腫瘍の成長を低減させるのに、または腫瘍を排除するのにさえ、より優れた効力を惹起すること、
（２）より少ない量での化学療法剤の投与を提供すること、、
（３）有害な薬理的合併症が単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるものよりも少なく、患者が十分に耐容し得る化学療法を提供すること、
（４）哺乳動物、特にヒトにおいて、より広域の様々な癌種の治療を提供する、
（５）処置される患者の間に、より高い応答率を提供すること、
（６）標準的な化学療法的処置と比較して、処置される患者の間でより長期の生存時間を提供すること、
（７）より長期にわたる腫瘍の進行を提供する、および／または、
（８）他の癌作用物質の組合せが拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される物質の効力および耐容性と少なくとも同程度の良好な効力および耐容性の結果をもたらすこと。
【０４００】
放射線に対して細胞を増感する方法：
本発明の独特な態様においては、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を増感させるために使用され得る。すなわち、細胞を放射線処置に付す前に、本発明の化合物により細胞を処理することにより、この細胞は、本発明の化合物によるいずれの処理がない細胞よりも、ＤＮＡ損傷及び細胞死に対してより敏感となる。１つの実施形態においては、細胞を少なくとも１つの本発明の化合物により処理する。
【０４０１】
かくして、本発明はまた、従来の放射線療法と組み合せて、１又は複数の本発明の化合物が投与される、細胞の殺傷方法も提供する。
【０４０２】
本発明はまた、細胞を細胞死に対してより感受性とする方法であって、細胞の処理前に、１又は複数の本発明の化合物により細胞を処理して、細胞死を惹起または誘発する方法を提供する。ある実施形態においては、細胞が１又は複数の本発明の化合物により処理された後、細胞は、正常細胞の機能の阻害又は細胞を殺すことを目的としてＤＮＡ損傷を引き起こすために少なくとも１つの化合物、又は少なくとも１つの方法、又はその組み合わせにより処理される。
【０４０３】
１つの態様においては、細胞は、少なくとも１つのＤＮＡ損傷剤により細胞を処理することにより殺される。すなわち、１又は複数の本発明の化合物により細胞を処理して、該細胞を細胞死に対して増感させた後に、該細胞を少なくとも１つのＤＮＡ損傷剤により処理して、該細胞を殺す。本発明において有用なＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、イオン化照射（Ｘ−線、紫外線）、発癌性物質及び変異誘発物質を包含するが、それらに限定されない。
【０４０４】
もう１つの態様においては、ＤＮＡ損傷を引き起こすか又は誘発するために少なくとも１つの方法により細胞を処理することにより、細胞を殺す。かかる方法は、細胞シグナル化経路が活性化されるとＤＮＡ損傷がもたらされる該経路の活性化、細胞シグナル化経路が阻害されるとＤＮＡ損傷がもたらされる該経路の阻害、及び細胞における生化学的変化（この変化がＤＮＡ損傷をもたらす）の誘発を包含するが、それらに限定されるものではない。一例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路が阻害され、それによりＤＮＡ損傷の修復が妨げられ、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積がもたらされ得る。
【０４０５】
本発明のある実施形態においては、本発明の化合物は、細胞における放射線照射又は他のＤＮＡ損傷の誘発の前に、細胞に投与される。本発明のもう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、細胞における放射線又は他のＤＮＡ損傷の誘発と同時に細胞に投与される。本発明のさらなるもう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、放射線又は他のＤＮＡ損傷の誘発が開始した直後に細胞に投与される。
【０４０６】
もう１つの局面においては、細胞はインビトロで存在する。もう１つの態様においては、細胞はインビボで存在する。
【０４０７】
上記のとおり、驚くべきことに、本発明の化合物はMps-1を効果的に阻害することが見出され、よって制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答の疾患の処置または予防、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答と関連のある疾患の処置または予防に使用され得るが、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答とは、Mps-1により媒介されるものであり、例えば血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移等、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはその転移である。
【０４０８】
それ故に、別の態様に従って、本発明は、上記した疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記述および規定したような一般式(Ｉ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物を範囲に含む。
【０４０９】
それ故に、本発明の別の態様は、疾患の予防または処置のための、上記した一般式(Ｉ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物である。
【０４１０】
それ故に、本発明の別の態様は、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、上記した一般式(Ｉ)の化合物の使用である。
【０４１１】
２つの前記パラグラフに示した該疾患とは、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答を随伴する疾患であって、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答とは、Mps-1により媒介されるものであって、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移など、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含めた泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移である。
【０４１２】
本発明の文脈における用語「不適切な」とは、特に本明細書で使用されるような「不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答」の文脈においては、好ましくは、該疾患の病理に付随するか、該疾患の病理に関与するか、または該疾患の病理から生じる、正常状態よりも低い、または正常状態より高い応答を意味すると理解されるべきである。
【０４１３】
好ましくは、使用とは疾患の処置または予防における使用であって、該疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０４１４】
過剰増殖障害の処置方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害、阻止、低減、減少などするために、ならびに／またはアポトーシスを誘起させるために利用できる。この方法は、それを必要としているヒトを含む哺乳動物に、その障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物、または、その医薬的に許容し得る塩、異性体、多形物、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過剰増殖障害には、乾癬、ケロイド、および、他の皮膚を冒す過形成、良性前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害は、リンパ腫、肉腫および白血病もまた含む。
【０４１５】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１６】
呼吸器の癌の例には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１７】
脳癌の例には、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに、神経外胚葉および松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１８】
雄性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣の癌が含まれるが、これらに限定されない。雌性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣および外陰部の癌、並びに子宮の肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１９】
消化器の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２０】
泌尿器の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２１】
眼の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２２】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層板変種を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝臓内の胆管の癌腫）および混合型の肝細胞性胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２３】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２４】
頭頸部の癌には、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭癌、および口唇および口腔の癌および扁平細胞が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２５】
肉腫には、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２６】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２７】
これらの障害は、ヒトでは十分に特徴解析されているが、他の動物にも同様の病因で存在しており、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。
【０４２８】
本文書を通じて述べられる用語「処置する」または「処置」は、慣習的に使用され、例えば、癌腫などの疾患または障害の症状などに対する、対抗、緩和、低減、軽減、改善を目的とする対象の管理または治療である。
【０４２９】
キナーゼ障害の処置方法
本発明はまた、次のものに限定するものではないが、卒中、心不全、肝腫脹、心肥大、糖尿病、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症候、敗血性ショックまたは喘息を含む異常な分裂促進因子の細胞外キナーゼ活性と関連した障害を処置するための方法を提供する。
【０４３０】
本発明の化合物の有効量を使用して、上記した背景技術のセクションにおいて言及した疾患（例、癌）を含め、かかる疾患を治療できる。しかし、該キナーゼと該障害との間の作用機構および／または関係に関わらず、本発明の化合物を用いて、かかる癌および他の疾患を処置できる。
【０４３１】
用語「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」には、キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性が含まれる。かかる異常な活性の例は、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構成的に活性なまたは過活性なキナーゼ活性を提供する突然変異；遺伝子の変異、欠失、置換、付加などを含むが、これに限定するものではない。
【０４３２】
本発明はまた、キナーゼ活性を阻害すること、特に分裂促進因子の細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法を提供するものであり、これは有効量の本発明の化合物、その塩、多形体、代謝体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ(例えば、エステル)、およびそのジアステレオマー形態を投与することを含む。キナーゼ活性を、細胞(例えば、インビトロ)、または該処置が必要な哺乳類対象、特にヒト患者のその細胞において阻害できる。
【０４３３】
血管新生障害の処置方法
本発明はまた、過剰及び/又は異常な血管新生に関連する障害及び疾患の処置方法も提供する。
【０４３４】
血管新生の不適切かつ異所性の発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病的状態は、異質な血管の増殖に関連している。それらは例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症及び未熟網膜症（Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480； Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638）、加齢性網膜黄斑部変性（AMD； Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. ScL 1996, 37, 855を参照のこと）、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（RA）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが含まれる。さらに、癌性及び新生組織に関連する血液供給の増加が増殖を促進し、急速な腫瘍の拡大及び転移を導く。さらに、腫瘍における新規血管及びリンパ管の増殖は、不制御細胞（renegade cells）に避難経路を提供し、癌の転移、そして結果として癌の拡散を促進する。かくして、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害および／または低減することにより；上皮細胞の増殖または血管新生に関与する他のタイプを、阻害、阻止、低減、減少などすることにより、並びに、そのような細胞タイプの細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより、上述の血管新生障害の処置および／または予防に利用できる。
【０４３５】
用量および投与
過剰増殖障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室の技術に基づき、哺乳動物における上記で同定される症状の処置の測定のための標準的な毒性試験および標準的な薬理アッセイにより、そして、これらの結果をこれらの症状の処置に使用される既知の医薬の結果と比較することにより、各所望の適応症の処置のために、本発明の化合物の有効投与量を容易に決定できる。これらの症状の一つの処置において投与されるべき有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに、処置される症状の性質および程度などの考慮事項によって幅広く変動し得る。
【０４３６】
投与される有効成分の総量は、一般的に、１日当たり約０.００１ｍｇ／体重ｋｇないし約２００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日当たり約０.０１ｍｇ／体重ｋｇないし約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲にあろう。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１回ないし３回の投与から、４週ごとに１回の投与までの範囲にあろう。加えて、患者が一定期間にわたり投薬を受けない「休薬期間」は、薬理効果と耐性の全体的バランスに有益であるかもしれない。投与単位は、約０.５ｍｇないし約１５００ｍｇの有効成分を含有し得、１日１回またはそれ以上、または、１日１回よりも少なく、投与できる。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射を含む注射ならびに点滴技術の使用による平均の１日の投与量は、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／全体重ｋｇであろう。平均の１日の直腸投与レジメンは、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／全体重ｋｇであろう。平均の１日の膣投与量レジメンは、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／全体重ｋｇであろう。平均の１日の局所投与量レジメンは、好ましくは、１日１回ないし４回投与される０.１ないし２００ｍｇであろう。経皮濃度は、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要とされるものであろう。平均の１日の吸入投与量レジメンは、好ましくは、０.０１ないし１００ｍｇ／全体重ｋｇであろう。
【０４３７】
当然、各患者のための具体的な開始および継続する投与量レジメンは、担当の診断者によって決定される症状の性質および重篤度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全般的状態、投与時間、投与経路、薬物の排出速度、薬物の組合せなどに従って変動するであろう。所望の処置様式および本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、常套の処置試験を使用して当業者により確認できる。
【０４３８】
好ましくは、該方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０４３９】
本発明の化合物は、特に、治療および予防において、即ち腫瘍増殖および転移、特に腫瘍増殖の予備的処置を行ったか、または行なっていない全ての徴候および段階の固形腫瘍の予防に使用できる。
【０４４０】
特定の薬理学的または医薬的性質について試験する方法は、当業者にはよく知られている。
【０４４１】
本明細書に記述した実施態様の試験的実験は、本発明を説明するために働き、本発明は、提供された例に限定されない。
【０４４２】
生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養した腫瘍細胞(MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22；NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ATCC HTB-177；DU 145、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81；HeLa-MaTu、ヒト頚部癌腫細胞、EPO-GmbH、Berlin；HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト頚部癌腫細胞、EPO-GmbH、Berlin；HeLa ヒト頚部腫瘍細胞、ATCC CCL-2；B16F10 マウス黒色腫細胞、TCC CRL-6475)を、5000 細胞/ウェル(MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR)、3000 細胞/ウェル(NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa)、または1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で、１０％子ウシ血清を添加した各増殖培地(200μl)に９６ウェルマルチタイタープレートに播種した。２４時間後、一枚のプレートの細胞(ゼロポイントのプレート)を、クリスタルバイオレット(以下を参照されたい)により染色し、もう一方のプレートの該培地を新しい培養培地(200μl)に置換し、これに試験物質を、種々の濃度で添加した(0μM、ならびに0.01-30μMの範囲で；溶媒のジメチルスルホキシドの終濃度は0.5％であった)。該細胞を、試験物質の存在下で４日間培養した：細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットによる染色にて決定した：該細胞を、１５分室温にて１１％グルタルアルデヒド溶液(20μl)/測定ポイントを添加することにより固定した。該固定された細胞を水で洗浄するサイクルを３回行った後に、該プレートを、室温にて乾燥させた。０.１％ クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)（100μl）/測定ポイントを添加することにより、該細胞を染色した。水により染色細胞を洗浄するサイクルを３回行った後、該プレートを室温にて乾燥させた。染料を、１０％ 酢酸溶液/測定ポイント（100μl）を添加して溶解させた。消失を、５９５nmの波長で側光法により決定した。細胞数の変化（パーセント）を、ゼロポイントプレート(=0％)の消失値（extinction values）と非処理(0μm)細胞(=100％)の消失値に対する測定値の正規化により計算した。該ＩＣ50値を、自社のソフトウェアを用いて４つのパラメーターの適合度により決定した。
【０４４３】
Mps-1キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼMps-1は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。このリン酸化生成物の検出を、供与体としてユーロピウム標識された抗ホスホ-セリン/スレオニン抗体から、受容体としてストレプトアビジン標識された交差アロフィコシアニン(SA-XLent)への均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＴＲ−ＦＲＥＴ)により達成した。化合物を、該キナーゼ活性のその阻害について試験した。
【０４４４】
Ｎ末端にGSTタグ化したヒト完全長の組換え体Mps-1キナーゼ(invitrogen, Karslruh, Germany, cat. no PV4071から購入)を用いた。キナーゼ反応についての基質としては、アミノ酸配列PWDPDDADITEILG(アミド形態にあるC末端、Biosynthan GmbH, Berlinから購入)のビオチン化ペプチドを使用した。
【０４４５】
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中で１００倍濃縮された試験化合物溶液(50 nl)を、黒色の低容量の３８４ウェル マイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）中へピペッティングし、アッセイ緩衝液[0.1 mM オルトバナジン酸ナトリウム, 10 mM MgCl２, 2mM DTT, 25 mM Heepes（pH7.7）, 0.05％ BSA, 0.001％ Pluronic F-127]中でMps-1溶液（2μl）を添加し、該混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前にMps-1に試験化合物を予め結合させた。その後、該キナーゼ反応を、アッセイ緩衝液中で16.7 アデノシン三リン酸［ATP, 16.7μM→5μアッセイ容量中で10μMの終濃度］およびペプチド基質［1.67μM→5μアッセイ容量中で1μMの終濃度］の溶液(3μl)の添加により開始して、この得られる混合物を、２２℃で６０分間の反応時間インキュベートした。アッセイ中のMps-1の濃度を、酵素ロット(lot)の活性に調整して、直線範囲のアッセイとなるように好適に選択した。典型的な酵素濃度は、約１nＭ の範囲内であった[アッセイ容量中(5μl)の終濃度]。この反応を、ＨＴＲＦ検出試薬(100 mM Hepes(pH 7.4), 0.1％ BSA, 40 mM EDTA, 140 nM ストレプトアビジン-XLent [#61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, France], 1.5 nM 抗ホスホ(Ser/Thr)-ユーロピウム抗体[#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany]溶液(3 μl)の添加により停止した。
【０４４６】
得られる混合物を、１時間２２℃でインキュベートして、リン酸化ペプチドを抗ホスホ(Ser/Thr)-ユーロピウム抗体に結合させた。次に、リン酸化された基質の量を、ユーロピウム-標識した抗ホスホ(Ser/Thr)抗体から、ストレプトアビジン-XLentへの蛍光共鳴エネルギー転移の測定により評価した。すなわち、３５０ nmでの励起後の６２０ nmおよび６６５ nmでの該蛍光発光を、Viewlux(PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany)で測定した。「ブランク校正された正規化比」(665nmおよび622nmでの従来の発光比と類似したViewluxの特異的計測値、ここでブランクとEu供与体のクロストークは該比を計算する前に665nmシグナルから控除される)を、リン酸化基質の量についての測定値として見なした。データを、正規化した(阻害剤を含まない酵素反応=０％阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分＝１００％阻害)。試験化合物を、２０μＭから１nＭの範囲内にある１０の異なる濃度で(1：3の連続希釈により、100倍濃度のストック溶液のレベルにてアッセイ前に調製した20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM および1nMの希釈系)、各濃度につき２回の値にて同マイクロタイタープレート上で試験し、ＩＣ50値を、自社内のソフトウェアを用いて、４つのパラメーターの適合により計算した。
【０４４７】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【０４４８】
紡錘体形成チェックポイントアッセイ
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の好適な分配を確実に行う。有糸分裂を開始する際に、染色体は、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を随伴して濃縮を開始する。セリン１０上でのヒストンＨ３の脱リン酸化は、早期の有糸分裂終期での後期および終結を開始する。従って、セリン１０でのヒストンＨ３のリン酸化を、有糸分裂における細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管の攪乱物質である。即ち、ノコダゾールは、微小管動態に干渉し、紡錘体形成チェックポイントを駆動する。該細胞は、Ｇ２/Ｍ遷移時の有糸分裂において停止し、セリン１０でのリン酸化ヒストンＨ３を示す。Mps-1阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下では有糸分裂の遮断を無効にし、該細胞は有糸分裂を途中で完了する。この変化を、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を有する細胞の減少により検出する。この低下をマーカーとして使用して、有糸分裂の成功を誘導するための本発明の化合物の能力を決定する。
【０４４９】
ヒト頚部の腫瘍細胞系 HeLa(ATCC CCL-2)の培養細胞を、１％(v/v)グルタミン、１％(v/v)ペニシリン、１％(v/v)ストレプトマイシンおよび１０％(v/v)子ウシ血清を添加したダルベッコ培地(w/o フェノールレッド、w/o ピルビン酸ナトリウム、w1000mg/ml グルコース、w ピリドキシン)の３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて２５００細胞/ウェルの濃度で播種した。３７℃で終夜インキュベーションの後、０.１μg/mlの終濃度でノコダゾール（10μl/ウェル）を細胞に添加した。２４時間のインキュベーションの後、細胞は細胞周期進行中のＧ２／Ｍ相で停止された。ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を、種々の濃度(0μM、ならびに0.005μM-10μMの範囲において；該溶媒DMSOの終濃度は0.5％(v/v)であった)で添加した。細胞を、試験化合物の存在下で４時間３７℃でインキュベートした。その後、細胞を、４℃で終夜リン酸塩生理緩衝食塩水(PBS)中４％(v/v)のパラホルムアルデヒドにて固定し、次いで室温で２０分間ＰＢＳ中０.１％(v/v)Triton X（登録商標）100で透過処理し、室温にて１５分間ＰＢＳ中で０.５％(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)でブロッキングした。ＰＢＳで洗浄した後に、抗体溶液(抗ホスホ-ヒストンＨ３クローン3H10, FITC；Upstate, Cat# 16-222；1：200希釈)（20μl／ウェル）を細胞に添加して、２時間室温にてインキュベートした。その後、細胞を、ＰＢＳで洗浄し、HOECH, ST 33342 染色液(5μg/ml)（20μl/ウェル）を該細胞に添加し、細胞を暗所室温にて１２分間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、４℃で分析まで貯蔵した。画像を、Perkin Elmer OPERATM High-Content 分析読取り機器により得た。画像を、細胞サイクルの適用モジュールを利用する画像分析用のsoftware MetaXpressTM（Molecular devices）により分析した。このアッセイにおいて、双方の標識HOECHST ３３３４２およびセリン１０でのリン酸化ヒストンＨ３を測定した。HOECHST ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数を計測するために使用される。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色により、有糸分裂細胞数を決定した。Mps-1の阻害は、不適切な有糸分裂の進行を示すノコダゾールの存在下では有糸分裂細胞数を減少させる。生のアッセイデータを、さらに、４つのパラメーターロジスティック回帰分析により分析し、各試験化合物についてのＩＣ50値を決定する。
【０４５０】
当業者には明らかであろうが、他のＭｐｓキナーゼについてのアッセイを、好適な試薬を用いて同様に行い得る。
【０４５１】
即ち、本発明の化合物は、１以上のMps-1キナーゼを有効に阻害し、従って制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞の炎症性応答の疾患の処置または予防に好適であって、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞の炎症性応答とは、Mps-1により媒介されるものであり、より具体的には、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞の炎症性応答の疾患とは、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞の肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはその転移である。