(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0005710268.tif 000058
［上式中、
Ｚ１はＣＲ１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡ又はＮＲＡＲＡであり；
Ｒ１’はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡ、又はＮＲＡＲＡであり；
ここで、それぞれのＲＡは独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚ２はＣＲ２であり；
Ｚ３はＣＲ３はであり；
Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、又はＣ１-Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキルであり；
ＹはＷ-Ｃ(Ｏ)-であり；
Ｗは
0005710268.tif 000059
であり；
Ｒ５はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１は-ＯＲ１１'であり；
Ｒ１１'はＣ１-Ｃ１２アルキルであり、ここで、Ｒ１１'の前記アルキルは独立して１個以上の-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６で置換されていてもよく；
Ｒ１６は水素であり；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して水素又はＣ１-Ｃ１２アルキルから独立して選択され；
ｎは０、１、２又は３であり；
Ｘ４は
0005710268.tif 000060
であり；
Ｒ６はハロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３−４シクロアルキル又はＣ１ー１２アルキルチオであり；
Ｒ６'はＨ、ハロ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり；
ｐは０、１又は２である］
の化合物及びその塩。
【請求項２】
Ｒ２がＨ、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、又はＦである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、Ｃｌ又はＦである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨ、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、又はＦである、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨ、Ｃｌ又はＦである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨ又はメチルである、請求項４の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨである、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ１’がＨである、請求項７の化合物。
【請求項９】
ＹがＷ-Ｃ（Ｏ）、ＷがＸ１-Ｎ（Ｒ５）-、及びＸ１ が
0005710268.tif 000061
から選択される、
請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｘ４が
0005710268.tif 000062
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＨ又はメチルである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がＨである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＨ又はメチルである、請求項１１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がＨである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
８−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
８−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
８−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
８−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
８−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−アミド；
８−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
８−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
８−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；  及び、
８−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
から選択される化合物である請求項１の化合物。
【請求項１６】
請求項１、３から５及び６から１５の何れか一項の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
付加的な化学療法剤を更に含む、請求項１６の薬学的組成物。
【請求項１８】
付加的な抗炎症剤を更に含む、請求項１６の薬学的組成物。
【請求項１９】
治療的な有効量の請求項１６の薬学的組成物を含む、ほ乳類において異常細胞増殖を阻害する又は過剰増殖性障害を治療するための医薬。
【請求項２０】
治療的な有効量の請求項１６の薬学的組成物を含む、ほ乳類において炎症性疾患を治療するための医薬。
【請求項２１】
治療的な有効量の請求項１７の薬学的組成物を含む、ほ乳類において異常細胞増殖を阻害する又は過剰増殖性障害を治療するための医薬。
【請求項２２】
治療的な有効量の、請求項１８の薬学的組成物を含む、ほ乳類における炎症疾患の治療のための医薬。
【請求項２３】
付加的な化学療法剤を更に含む、請求項１９の医薬。
【請求項２４】
付加的な抗炎症剤を更に含む、請求項２０の医薬。
【請求項２５】
ほ乳類において異常細胞増殖を阻害する又は過剰増殖性障害を治療するための医薬の製造における請求項１から１５の何れか一項の化合物の使用。
【請求項２６】
ほ乳類において炎症性疾患を治療するための医薬の製造における請求項１から１５の何れか一項の化合物の使用。
【請求項２７】
ほ乳類において異常細胞増殖を阻害する又は過剰増殖性障害を治療するための医薬の製造における請求項１７の薬学的組成物の使用。
【請求項２８】
ほ乳類において炎症性疾患を治療するための医薬の製造における請求項１８の薬学的組成物の使用。
【請求項２９】
ほ乳類において異常細胞増殖を阻害する又は過剰増殖性障害を治療するための医薬の製造における、更に第二の化学的療法剤を含んでなる請求項１７の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年１２月１９日に提出された、米国仮出願番号第６１／０１５１５５号及び２００８年５月１６日に提出された米国仮出願番号第６１／０５４０２４号の便益を主張し、その開示は、引用によって、その全体がここに含まれる。
【０００２】
本発明は、抗ガン活性を有するイミダゾピリジンに関し、より具体的にはＭＥＫキナーゼ活性を阻害するイミダゾピリジンに関する。本発明はまた、ほ乳類又は関連する症状のインビトロ、インサイツ、及びインビトロ診断又は治療のための化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｓがどのように細胞外増殖シグナルを伝達するかを理解する探索において、ＭＡＰ（有糸分裂促進物質活性化タンパク質）キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、膜結合Ｒａｓと核の間の重要な経路として出現した。ＭＡＰＫ経路は３個の鍵キナーゼ、即ちＲａｆ、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）及びＥＲＫ（ＭＡＰキナーゼ）を含むリン酸化カスケードを含む。活性ＧＴＰ−結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化と間接的なリン酸化の結果となる。Ｒａｆは次いでＭＥＫ１及び２を、２個のセリン残基（ＭＥＫ１についてＳ２１８及びＳ２２２、ＭＥＫ２についてＳ２２２及びＳ２２６）においてリン酸化する（Ahn 等, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431）。活性化ＭＥＫは次いでその唯一知られた基質である、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及び２をリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫリン酸化は、ＥＲＫ１については、Ｙ２０４及びＴ２０２において、ＥＲＫ２については、Ｙ１８５及びＴ１８３において起きる（Ahn e等, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431）。リン酸化されたＥＲＫは二量化し、次いで核に移動し蓄積する（Khokhlatchev等, Cell 1998, 93, 605-615）。核において、限定されるものではないが、核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソーム集合及び転移、及びｍＲＮＡプロセッシング及び転移を含む、ＥＲＫは核の重要な細胞機能に関わる（Ahn et 等 Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354）。全体として、細胞増殖因子の治療は、ＥＲＫ１及び２の活性化につながり、増殖及び幾つかの場合、分化の結果となる（Lewis等 Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139）。
【０００４】
ＭＡＰキナーゼ経路に関する遺伝子変異及び／又はタンパク質キナーゼの過剰発現は、制御されない細胞増殖及び、従って、増殖疾患における腫瘍形成につながる、強力な証拠がある。例えば、幾つかのガンは、増殖因子の持続的な産生によって、この経路の持続的な活性の結果となる変異を含む。他の変異は、再びＭＡＰキナーゼ経路の活性化の結果になる、活性化ＧＴＰ−結合Ｒａｓ複合体の脱活性化の欠損につながる。変異した、発がん性のＲａｓは、他の多くの型のガンだけでなく、結腸ガンの５０％において、及び膵臓ガンの９０％より多くにおいて見出される（Kohl等, Science 1993, 260, 1834-1837）。最近、ｂＲａｆの変異が悪性メラノーマの６０％より多くにおいて見出された（Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954）。これらのｂＲａｆにおける変異は、持続的に活性化したＭＡＰキナーゼカスケードの結果となる。最初の腫瘍サンプル及び細胞株の研究はまた、膵臓、結腸、肺、卵巣及び腎臓ガンにおける、持続的な又は過剰活性化されたＭＡＰキナーゼ経路を示した（Hoshino, R. 等, Oncogene 1999, 18, 813-822）。
【０００５】
ＭＥＫはＭＡＰキナーゼカスケード経路において魅力的な治療標的として出現した。Ｒａｓ及びＲａｆの下流のＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に高度に特異的であり；実際、ＭＥＫリン酸化の基質として唯一知られる基質は、ＭＡＰキナーゼのＥＲＫ１及び２である。ＭＫＥの阻害は幾つかの研究において潜在的な治療上の利点を示す。例えば、小分子のＭＥＫの阻害剤は、異種移植ヌードマウスにおけるヒトの腫瘍増殖を阻害し、（Sebolt-Leopold 等, Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816）；rachet等, AACR Apr. 6-10, 2002, Poster 5426番; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002)、静的アロディニアを阻害し（２００１年１月２５日刊行の国際公開第０１／０５３９０号）、急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害することが示されている（Milella等. J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859）。
【０００６】
幾つかの小分子ＭＥＫ阻害剤はまた、例えば、国際公開第０２／０６２１３号、国際公開第 ０３／０７７８５５号及び国際公開第０３／０７７９１４号において、考察されている。ＭＥＫカスケードによって調製される疾患だけでなく、ＭＥＫの過剰活性に関する症状のような、種々の増殖性疾患症状の治療のために、効果的で安全な治療法としての新規なＭＥＫ阻害剤が未だ必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、一般的には抗ガン及び／又は抗炎症活性、より具体的にはＭＥＫキナーゼ阻害活性を有する、式Ｉのイミダゾピリジン（及び／又は溶媒和物、水和物及び／又はその塩）に関する。特定の過剰増殖性及び炎症性疾患はＭＥＫキナーゼ活性の調節、例えば、タンパク質の変異又は過剰発現、によって特徴付けられる。従って、本発明の化合物及びその組成物はガンのような過剰性障害及び／又は関節リウマチのような炎症性疾患の治療において有用である。
0005710268.tif 000002
［上式中、
Ｚ１はＣＲ１又はＮであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡ又はＮＲＡＲＡであり；
Ｒ１’はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＲＡ、又はＮＲＡＲＡであり；
ここで、それぞれのＲＡは独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚ２はＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３はＣＲ３又はＮであり；Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうち１個だけが、同時にＮであり得る場合は；
Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１３Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＣ３-Ｃ４カルボシクリルであり；
ＹはＷ-Ｃ(Ｏ)-又はＷ'であり；
Ｗは
0005710268.tif 000003
であり；
Ｒ５はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１はＲ１１'及び-ＯＲ１１'から選択され；Ｘ１がＲ１１'である場合は、Ｘ１は、Ｒ５及び窒素原子と一緒になって結合することにより、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する、４から７員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ１１'は独立して  Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２  アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
又はＲ１１及びＲ１２は窒素原子と一緒になって結合することにより、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する、３から８員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６  アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
Ｗ'は
0005710268.tif 000004
であり、
ここで、
0005710268.tif 000005
は、
0005710268.tif 000006
であり、
それぞれのＸ２は独立してＯ、Ｓ、又はＮＲ９であり；
それぞれのＲ７は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１３Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ８は独立してＣ１-Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ９はＨ、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＳＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１３Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ')Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１１Ｒ１２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１１)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＯＰ(ＯＲ１１)(ＯＲ１２)、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル又はＣ３-Ｃ４カルボシクリルであり；
Ｘ４は
0005710268.tif 000007
であり；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、又は-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６であり；
Ｒ６'はＨ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
ｐは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｑは２又は３であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１'、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲＡのそれぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で独立して置換されていてもよく；
それぞれのＲ１６、Ｒ１７及びＲ１８は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
又は又はＲ１６及びＲＲ１７は窒素原子と一緒になって結合することにより、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する、３から８員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、ハロ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６  アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、ａｎｄ  -Ｎ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６  アルキル)、から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、-(ＣＨ２)ｎ-アリール、-(ＣＨ２)ｎ-カルボシクリル、-(ＣＨ２)ｎ-ヘテロシクリル、及び-(ＣＨ２)ｎ-ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２１はＣ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２１のそれぞれのメンバーは、ハロ、オキソ、ＣＮ、-ＯＣＦ３、ＣＦ３、-ＮＯ２、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｓ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＳＯ２Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、及び-Ｎ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
それぞれのＹ'は独立してＯ、ＮＲ２２、又はＳであり；
Ｒ２２はＨ又はＣ１-Ｃ１２アルキルである］
及びその塩。
【０００８】
本発明は式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明は式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含み、第２の化学治療及び／又は第２の抗炎症剤組成物（例えば、薬学的組成物）を含む、組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明の組成物は、ほ乳類（例えば、ヒト）における異常細胞増殖の阻害又は過剰増殖性障害の治療に有用である。本発明の組成物はまたほ乳類（例えばヒト）における炎症性疾患の治療に有用である。
【０００９】
本発明は、単独の又は第２の化学療法剤と組み合わせる、ほ乳類への式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的な有効量の投与を含む、ほ乳類（例えば、ヒト）における、異常細胞増殖の阻害又は過剰増殖性障害の治療の方法を含む。
【００１０】
本発明はまた、単独の又は第２の抗炎症剤と組み合わせる、ほ乳類への式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的な有効量の投与を含む、ほ乳類（例えば、ヒト）における、炎症性疾患の治療の方法を含む。
【００１１】
本発明は、ほ乳類、細胞、生物、又は付随する病理的な状況のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又治療のための本化合物を使用する方法を含む。
【００１２】
例示的な実施態様の詳細な記述
本発明の特定の実施態様についての詳細な参照がなされ、その例は添付の構造と式において示される。本発明は列挙された実施態様に付随して記載される一方で、これらの実施態様に限定されるものではないことが理解されよう。一方、本発明は、請求項によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替、修飾、及び同等のものに及ぶように意図される。当業者は、本発明の実施において使用し得る、ここに記載されるものと類似又は同等の多数の方法及び材料を認め得る。本発明は、記載の方法及び材料に限定されるものでは決して無い。一以上の含まれる文献、特許、及び類似物が、限定されるものではないが、用語の定義、用語の使用、定義した技術等を含む、本出願と異なるか又は矛盾する場合、本出願は調節する。
【００１３】
定義
ここで使用する「アルキル」なる用語は、１から１２個の炭素原子の、飽和直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルに関する。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル(Ｍｅ、-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２,３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)，３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３， 1-ヘプチル, 1-オクチル, 等である。
【００１４】
「アルケニル」は、不飽和の少なくとも一部、すなわち炭素−炭素、ｓｐ2二重結合を有する、２から１２個の炭素原子の、直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルであり、ここでアルケニルラジカルは「シス」及び「トランス」配向、又はその代わりに、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例には、限定するものではないが、エチレン又はビニル(−ＣＨ＝ＣＨ２)、アリル(−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)などがある。
【００１５】
「アルキニル」は、不飽和の少なくとも一部、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、２から１２個の炭素原子の、直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルである。例には、限定するものではないが、エチニル(−ＣＨ≡ＣＨ)、プロピニル(プロパギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)などがある。
【００１６】
「カルボシクル」、「カルボシクリル」、「カルボシクリック環」及び 「シクロアルキル」なる用語は、一価の非芳香族の、３から１２個の炭素原子をモノサイクリック環として有するか又は７から１２個の炭素原子をビサイクリック環として有する飽和又は一部が不飽和の環を示す。７から１２個の炭素原子を有するビサイクリックカルボシクルは、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]又は[６,６]系として調製し得、９又は１０個の炭素原子を有するビサイクリックカルボシクルは、ビシクロ[５,６]又は［６,６]系、又はビシクロ[２.２.１]ヘプタン, ビシクロ[２.２.２]オクタン及びビシクロ[３.２.２]ノナンのような架橋系として調製し得る。モノサイクリックカルボシクルの例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペント-１-エニル、１-シクロペント-２-エニル、１-シクロペント-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキシ-１-エニル、１-シクロヘキシ-２-エニル、１-シクロヘキシ-３−エニル，シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等がある。
【００１７】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される６個〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において、「Ａｒ」と表わされる。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。代表的なアリール基としては、限定しないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２-ジヒドロナフタレン、１，２，３，４-テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００１８】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、３個〜２０個の環原子の飽和又は部分不飽和(すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する)の炭素環式基をいい、ここで少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、以下に記載される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよいものをいう。複素環は、３個〜７個の環員(２個〜６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子)を有する単環であっても、７個〜１０個の環員(４個〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子)を有する二環(例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、又はビシクロ［６，６］系)であってもよい。複素環は、Paquette,Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A.Benjamin,New York,1968)(特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章)；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs」(John Wiley & Sons,New York,１９５０年〜現在)(特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻)；及びJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」なる用語はまた、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例としては、限定しないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１，３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３-アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアが挙げられる。スピロ部分もまたこの定義の範囲内に含まれる。２個の環原子がオキソ(＝Ｏ)部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１-ジオキソ-チオモルホリニルである。ここでの複素環式基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００１９】
「ヘテロアリール」なる用語は、５員環、６員環又は７員環の一価の芳香族基をいい、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５〜２０個の原子の縮合環系(その環の少なくとも一つが芳香族である)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば、２-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、４-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２０】
複素環基又はヘテロアリール基は、可能である場合、炭素で結合(炭素結合)しても窒素で結合(窒素結合)してもよい。限定ではなく、例を挙げると、炭素結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、又は６位、ピリダジンの３位、４位、５位、又は６位、ピリミジンの２位、４位、５位、又は６位、ピラジンの２位、３位、５位、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２位、４位、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３位、４位、又は５位、アジリジンの２位又は３位、アゼチジンの２位、３位、又は４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位で結合する。
【００２１】
限定ではなく、例を挙げると、窒素結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの９位で結合する。
【００２２】
「ハロ」なる用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。ヘテロアリール又はヘテロシクリル中に存在するヘテロ原子はＮ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２のような酸化形態を含む。
【００２３】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方をいい、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば癌の発生又は広がりを予防するか又は遅くする(減らす)ことである。本発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された(すなわち、悪化しない)状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解(部分的であれ全体的であれ)が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とするものには、その状態又は障害を既に有するもの、並びにその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
【００２４】
「治療有効量」なる語句は、(ｉ)本明細書中に記載される特定の疾患、状態、又は障害を処置又は予防するか、(ｉｉ)特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を減衰、軽減又は排除するか、あるいは(ｉｉｉ)特定の疾患、状態、又は障害の１つ以上の症状の発生を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍のサイズを減少させ得；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得(すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得)；腫瘍の転移を阻害し得(すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得)；腫瘍の成長をある程度まで阻害し得；及び／又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。薬物が、存在する癌細胞の成長を防止し得、及び／又は殺傷し得る場合、この薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。癌治療のためには、効力は、例えば、疾患の無増悪期間(ＴＴＰ)を評価すること、及び／又は奏効率(ＲＲ)を決定することによって測定され得る。
【００２５】
「異常細胞増殖」及び「過剰増殖障害」なる用語は、本出願において交互に使用される。ここで使用される「異常細胞増殖」なる用語は、他に示さない場合、正常制御機構とは独立した細胞増殖を示す（例えば、接触阻害の欠失）。これは、例えば、（１）変異チロシンキナーゼの発現又はレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が起きる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（４）異常セリン／スレオニンキナーゼの活性化によって増殖する任意の腫瘍；及び（５）異常セリン／スレオニンキナーゼの活性化が起きる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞。
【００２６】
「癌」及び「癌性」なる用語は、調節されない細胞増殖により代表的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態をいうか、又は記載する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌(例えば、上皮扁平細胞癌)、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の鱗状癌腫が挙げられる)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(胃腸癌を含む)、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌又は腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、急性白血病、並びに頭部／脳及び首の癌が挙げられる。
【００２７】
「化学療法剤」とは、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ(ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ)(ＴＡＲＣＥＶＡ(登録商標)，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．)、ボルテゾミブ(ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ)(ＶＥＬＣＡＤＥ(登録商標)，Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．)、フルベストラント(ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ)(ＦＡＳＬＯＤＥＸ(登録商標)，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ)、スニチブ(ｓｕｎｉｔｉｂ)(ＳＵＴＥＮＴ(登録商標)，Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ)、レトロゾール(ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)、Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、メシル酸イマチニブ(ＧＬＥＥＶＥＣ(登録商標)，Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、フィナスネート(ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ)(ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ(登録商標)，Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、オキサリプラチン(Ｅｌｏｘａｔｉｎ(登録商標)，Ｓａｎｏｆｉ)、５-ＦＵ(５-フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(Ｒａｐａｍｙｃｉｎ)(シロリムス(Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ)、ＲＡＰＡＭＵＮＥ(登録商標)，Ｗｙｅｔｈ)、ラパチニブ(Ｌａｐａｔｉｎｉｂ)(ＴＹＫＥＲＢ(登録商標)，ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ)、ロナファルニブ(Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ)(ＳＣＨ ６６３３６)、ソラフェニブ(ｓｏｒａｆｅｎｉｂ)(ＮＥＸＡＶＡＲ，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ)、及びゲフィチニブ(ＩＲＥＳＳＡ(登録商標)，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ)、ＡＧ１４７８、アルキル化剤(例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標)シクロホスファミド)；スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン)；アジリジン(例えば、ベンゾデパ(ｂｅｎｚｏｄｏｐａ)、カルボコン、メツレデパ(ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ)、及びウレデパ(ｕｒｅｄｏｐａ))；エチレンイミン及びメチルメラミン(ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ)(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンが挙げられる)；アセトゲニン(ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ)(特に、ブラタシン(ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ)及びブラタシノン(ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ))；カンプトテシン(合成アナログのトポテカンが挙げられる)；ブリオスタチン(ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ)；カリスタチン(ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ)；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン(ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ)、カルゼレシン(ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ)及びビゼレシン(ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ)合成アナログが挙げられる)；クリプトフィシン(ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ)(特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン(ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ)；ドゥオカルマイシン(ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ)(合成アナログのＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１が挙げられる)；エレウセロビン(ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ)；パンクラチスタチン(ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ)；サルコジクチイン(ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ)；スポンジスタチン(ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ)；ナイトロジェンマスタード(例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ)、フェネステリン(ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ)、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード)；ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン(ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ))；抗生物質(例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン(ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ)であり、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１(Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．(１９９４)３３：１８３-１８６))；ディネマイシン(ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ)(ディネマイシンＡが挙げられる)；ビスホスホネート(例えば、クロドロネート)；エスペラマイシン(ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ)；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(ｃａｒａｂｉｃｉｎ)、カルミノマイシン(ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ)、カルチノフィリン、クロモマイシン(ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ)、マイトマイシン(例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン(ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ)、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン)；代謝拮抗物質(例えば、メトトレキサート及び５-フルオロウラシル(５-ＦＵ))；葉酸アナログ(例えば、デノプテリン(ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ)、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート)；プリンアナログ(例えば、フルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)；ピリミジンアナログ(例えば、アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン)；アンドロゲン(例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン)；抗副腎剤(ａｎｔｉ-ａｄｒｅｎａｌ)(例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン)；葉酸補充剤(例えば、葉酸)；アセグラトン；アルドホスファミド(ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ)グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル(ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ)；アムサクリン；ベストラブシル(ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ)；ビサントレン；エダトレキサート(ｅｄａｔｒａｘａｔｅ)；デフォファミン(ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ)；デメコルチン；ジアジコン(ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ)；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン(ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ)；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン(ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ)；メイタンシノイド(ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ)(例えば、メイタンシン(ｍａｙｔａｎ���ｉｎｅ)及びアンサミトシン(ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ))；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール(ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ)；ニトラエリン(ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ)；ペントスタチン；フェナメト(ｐｈｅｎａｍｅｔ)；ピラルビシン；ロソキサントロン(ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ)；ポドフィリン酸(ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ)；２-エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖類複合体(ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ)；ラゾキサン；リゾキシン(ｒｈｉｚｏｘｉｎ)；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２'，２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン(特に、Ｔ-２トキシン、ベラクリンＡ(ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ)、ロリジンＡ(ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ)及びアングイジン(ａｎｇｕｉｄｉｎｅ))；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン(ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ)；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」)；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド(ｔａｘｏｉｄ)(例えば、ＴＡＸＯＬ(登録商標)(パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．)、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ(Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない)、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子製剤(Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ)、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ(登録商標)(ドセタキセル(ｄｏｃｅｔａｘｅｌ)，ドキセタキセル(ｄｏｘｅｔａｘｅｌ)；Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ)；クロラムブシル(ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ)；ＧＥＭＺＡＲ(登録商標)(ゲムシタビン)；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ(例えば、シスプラチン及びカルボプラチン)；ビンブラスチン；エトポシド(ＶＰ-１６)；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ(登録商標)(ビノレルビン)；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン(ＸＥＬＯＤＡ(登録商標))；イバンドロネート(ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ)；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイド(例えば、レチン酸)；並びに上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００２８】
「化学療法剤」の定義に含まれるものはまた、(ｉ)腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤(例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(ＳＥＲＭ)(例えば、タモキシフェン(ＮＯＬＶＡＤＥＸ(登録商標)；クエン酸タモキシフェン)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ)、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ)、ケオキシフェン(ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ)、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン(ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ)、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標)(クエン酸トレミフェン(ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ))が挙げられる))；(ｉｉ)副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター(例えば、４(５)-イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ(登録商標)(酢酸メゲストロール)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標)(エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ)、フォルメスタニー(ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標)(ボロゾール(ｖｏｒｏｚｏｌｅ))、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)(レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標)(アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ))；(ｉｉｉ)抗男性ホルモン(例えば、フルタミド、ニルタミド(ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ)、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン(ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ)(１，３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ))；(ｉｖ)プロテインキナーゼインヒビター；(ｖ)脂質キナーゼインヒビター；(ｖｉ)アンチセンスオリゴヌクレオチド(特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものであり、例えば、ＰＫＣ-α、Ｒａｌｆ及びＨ-Ｒａｓ)；(ｖｉｉ)リボザイム(例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター(例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ(登録商標))及びＨＥＲ２発現インヒビター)；(ｖｉｉｉ)ワクチン(例えば、遺伝子治療ワクチンであり、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、及びＶＡＸＩＤ(登録商標))；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標)ｒＩＬ-２；トポイソメラーゼ１インヒビター(例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標))；ＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標)ｒｍＲＨ；(ｉｘ)抗脈管形成剤(例えば、ベバシツマブ(ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ)(ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標)，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ))；並びに(ｘ)上記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
他の血管新生抑制剤はＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、及びＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ阻害剤を含む。本発明の（実施例５から１４の表題の化合物の何れか一つのような）化合物／組成物と組みあわせて使用され得るそのような有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号、国際公開第９６／２７５８３号、欧州特許第８１８４４２号、欧州特許第１００４５７８号、国際公開第９８／０７６９７号、国際公開第９８／０３５１６号、国際公開第９８／３４９１８号、国際公開第９８／３４９１５号、国際公開第９８／３３７６８号、国際公開第９８／３０５６６号、欧州特許第６０６，０４６号、欧州特許第９３１，７８８号、国際公開第９０／０５７１９号、国際公開第９９／５２９１０号、国際公開第９９／５２８８９号、国際公開第９９／２９６６７号、国際公開第９９／０７６７５号、欧州特許第９４５８６４号、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号、及び欧州特許第７８０，３８６号に記載され、その全てが、引用によりその全体がここに含まれる。ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの例は、４-（４-ブロモ-２-フルオロアニリノ）-６-メトキシ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；国際公開第０１／３２６５１号内の実施例２）、４-（４-フルオロ-２-メチルインドール-５-イルオキシ）-６-メトキシ-７-（３-ピロリジン-１-イルプロポキシ）-キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；国際公開第９８／３５９８５号）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；  国際公開第０１／６０８１４号）、及び国際公開第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号、国際公開第９８／１３３５４号に開示されたもののような化合物を含む。
【００２９】
（実施例５から１４の表題の化合物の何れか一つのような）本発明の化合物と組み合わせて使用し得る、化学療法剤の他の例は、Yaguchi等(2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556；米国特許第 ７１７３０２９号；米国特許第７０３７９１５号；米国特許第６６０８０５６号；米国特許第６６０８０５３号；米国特許第６８３８４５７号；米国特許第６７７０６４１号；米国特許第６６５３３２０号；米国特許第６４０３５８８号；米国特許第２００８／０２４２６６５号；国際公開第２００６／０４６０３１号；国際公開第２００６／０４６０３５号；国際公開第２００６／０４６０４０号；国際公開第２００７／０４２８０６号；国際公開第２００７／０４２８１０号；国際公開第２００４／０１７９５０号；米国特許第２００４／０９２５６１号；国際公開第２００４／００７４９１号；国際公開第２００４／００６９１６号；国際公開第２００３／０３７８８６号；米国特許第２００３／１４９０７４号；国際公開第２００３／０３５６１８号；国際公開第２００３／０３４９９７号；米国特許第２００３／１５８２１２号；欧州第１４１７９７６号；米国特許第２００４／０５３９４６号；特許公開第２００１２４７４７７号；特許公開第０８１７５９９０号；特許公開第０８１７６０７０号；米国特許第６７０３４１４；及び国際公開第９７／１５６５８で報告されるような、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド-３キナーゼ）の阻害剤を含む。ＰＩ３Ｋ阻害剤のような具体例は、
ＳＦ-１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ-２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ-１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、Ｉｎｃ．）、及びＧＤＣ−０９４１（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）を含む。
【００３０】
用語「炎症性疾患」とは、本願において使用される場合、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない）、肺における慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び腎臓における線維性疾患、クローン病、ループス、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹及び強皮症）、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する疾患及び障害、肺、肝臓、腎臓などの器官における線維症性器官不全、ならびに心血管系の炎症性合併症（例えば、急性冠状血管症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「抗炎症剤」とは、炎症の処置において有用な化合物である。抗炎症剤の例としては、注射可能なタンパク質治療剤（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）及びＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標））が挙げられる。抗炎症剤の他の例としては、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン又はアスピリン（膨潤を減少させ、そして疼痛を軽減する））；疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキサート）；５−アミノサリチレート（スルファサラジン及び硫黄を含まない薬剤）；コルチコステロイド；免疫調節剤（例えば、６−メルカプトプリン（「６−ＭＰ」）、アザチオプリン（「ＡＺＡ」）、シクロスポリン、ならびに生物学的応答調節剤（例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）及びＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）））；線維芽細胞増殖因子；血小板由来増殖因子；酵素遮断薬（例えば、Ａｒａｖａ（登録商標）（レフルノミド））；及び／又は軟骨保護薬剤（例えば、ヒアルロン酸、グルコサミン、及びコンドロイチン）が挙げられる。
【００３２】
この出願で使用される「プロドラッグ」という用語は、より活性な親形態に、酵素的又は加水分解により活性化又は転換され得る本発明の化合物の前駆体又は誘導体形態を指す。Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」, Biochemical Society Transactions, 14, pp.375-382, 615th Meeting Belfast(1986)及びStella等,「Prodrugs:A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery」, Directed Drug Delivery, Borchardt等,(編), pp.247-267, Humana Press(1985)を参照されたい。 限定するものではないが、本発明のプロドラッグには、エステル含有プロドラッグ、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ-アミノ酸変性プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、βラクタム含有プロドラッグ、置換されてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は置換されてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性のある細胞毒のない薬剤に転換可能な５-フルオロシトシン及び他の５-フルオロウリジンプロドラッグが含まれる。限定するものではないが、本発明で使用されるプロドラッグ形態に誘導体化可能な細胞障害剤の例には、本発明の化合物及び上記の化学療法剤が含まれる。
【００３３】
「代謝物」とは、身体内で代謝により生成される、特定の化合物又はその塩の生成物である。化合物の代謝物は、当該分野において公知である慣用的な技術、及び本明細書中に記載されるもののような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して、同定され得る。このようなプロドラッグは、例えば、投与される化合物の、酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物と哺乳動物との、この化合物の代謝物を得るために充分な時間にわたる接触を包含するプロセスにより生成する化合物を含む、本発明の化合物の代謝物を包含する。
【００３４】
「リポソーム」は、哺乳動物への薬物（ここに開示するＭＥＫ阻害剤及び場合によっては化学療法剤）の輸送に有用である種々の型の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小型の小胞である。リポソームの成分は、通常は生体膜の脂質配列に類似する二層形態に配列させる。
【００３５】
「パッケージ挿入物」は、効能、用途、服用量、投与、配合禁忌、及び／又はその医薬などの用途に関する警告についての情報を含む、医薬の商業的包装を慣習的に含めた指示書を指す。
【００３６】
「キラル」なる用語は、鏡像パートナーの重ね合わすことができない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」なる用語は、鏡像パートナーの重ね合わすことができる分子を指す。
【００３７】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学構造及び結合を有するが、異なる空間の原子配列は単結合の回転によって可換ではない化合物を指す。
【００３８】
「ジアステレオマー」はキラリティの２以上の中心を有し、その分子が互いの鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィなどの高分解能解析手順により分離されうる。
【００３９】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４０】
ここで用いる立体化学的定義及び慣例は、一般にS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及び、Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley &amp; Sons, Inc., New Yorkに従う。限定されるものではないが、ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体の形態が、本発明の一部を形成することを意図する。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する。すなわち直線偏光の平面を回転する能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する場合、接頭語ＤとＬ又はＲとＳを用いて、キラル中心(一又は複数)の周りの分子の絶対配置を示す。接頭後ｄとｌ又は(＋)と(−)は、化合物による直線偏光の回転のサインを示すために用いるものであって、(−)又は１は化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄを接頭に付した化合物は右旋性である。所定の化学構造では、互いの鏡像であることを除いて、これらの立体異性体は同一である。また、特定の立体異性体は鏡像異性体とも称され、この異性体の混合物は鏡像異性体混合物と称されることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、化学的反応又は過程において立体選別でも立体特異性でもなくなった場合に生じうるラセミ混合物又はラセミ化合物を指す。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」なる用語は、光学的活性を欠く、２つの鏡像異性種を指す。
【００４１】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体(プロトン移動互変異性体としてもまた公知)は、プロトンの移動を介する相互変換(例えば、ケト-エノール異性及びイミン-エナミン異性)を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
【００４２】
語句「薬学的に許容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機塩又は無機塩をいう。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(すなわち、１，１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエ酸塩))、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩、が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、別の分子(例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン)の包含を含み得る。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化する、任意の有機部分又は無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有し得る。多重に荷電した原子が薬学的に許容可能な塩の一部分である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有し得る。
【００４３】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法(例えば、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など)又は有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸)、αヒドロキシ酸(例えば、クエン酸もしくは酒石酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸)、スルホン酸(例えば、ｐ-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸)などでの、遊離塩基の処理)によって調製され得る。
【００４４】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法(例えば、無機塩基又は有機塩基(例えば、アミン(第一級、第二級もしくは第三級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物など)での、遊離酸の処理)によって調製され得る。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸(例えば、グリシン及びアルギニン)、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及び環状アミン(例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン)から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
語句「薬学的に許容可能な」とは、その物質又は組成物が、その製剤を構成する他の成分、及び／又はこの処方物で処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００４６】
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と、本発明の化合物との、会合体又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００４７】
用語「保護基」とは、化合物上の他の官能基が反応している間に、この化合物の特定の官能基をブロック又は保護するために通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」とは、この化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチル及びトリアルキルシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２-(トリメチルシリル)エチル、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル、２-(ｐ-トルエンスルホニル)エチル、２-(ｐ-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、２-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びこれらの使用の一般的な説明については、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991を参照のこと。
【００４８】
「この化合物」、「本発明の化合物」、「式Ｉの化合物」、「イミダゾピリジン」及び「式Ｉのイミダゾピリジン」なる用語は、他に示さない場合、式Ｉの化合物／イミダゾピリジン及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物質、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）及びプロドラッグを含む。
【００４９】
本発明は、キナーゼ阻害剤として有用、特にＭＥＫキナーゼ阻害剤として有用な、上記の式Ｉのイミダゾピリジンを提供する。本発明の実施態様では、Ｚ１がＮである場合、Ｒ１１’はアリールではなく；他の全ての変数は式Ｉにおいて定義したとおりである。
【００５０】
本発明の実施態様では、化合物は式Ｉ−ａであり、他の全ての変数は式Ｉにおいて定義されるか、又は上の実施態様において定義される通りである。
0005710268.tif 000008
【００５１】
本発明の実施態様では、Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５２】
本発明の実施態様では、Ｒ２はＨ、メチル、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５３】
本発明の実施態様では、Ｒ２はＨ、Ｆ又はＣｌであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５４】
本発明の実施態様では、Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５５】
本発明の別の実施態様では、Ｒ３はＨ、メチル、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。  
【００５６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ３はＨ、Ｆ又はＣｌであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５７】
本発明の実施態様では、Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。別の実施態様では、Ｒ１はＨであり、他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５８】
本発明の実施態様では、Ｚ１はＣＲ１であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００５９】
本発明の実施態様では、Ｚ１はＮであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６０】
本発明の別の実施態様では、Ｚ１はＣＲ１であり、Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。別の実施態様では、Ｒ１はＨであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。別の実施態様では、Ｒ１はメチルであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６１】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６２】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４はＨ又はメチルであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。別の実施態様では、Ｒ４はＨであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６３】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６４】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５はＨ又はメチルであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６５】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５はＨであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５はメチルであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６７】
本発明の実施態様では、Ｘ1はＯＲ11’であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６８】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1はＯＲ11’であり、ここで、Ｒ11’は Ｈ、又は 、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されるＣ1−Ｃ12 アルキル (例えば、Ｃ1−Ｃ6 アルキル)であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００６９】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1はＯＲ11’であり、ここで、Ｒ11’はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば、４から６員環のヘテロシクリル）であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７０】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1はＯＲ11’であり、ここで、Ｒ11’は１個の窒素環原子を有する４から６員環のヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７１】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1は
0005710268.tif 000009
であり、他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７２】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1は
0005710268.tif 000010
であり、他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７３】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1は 
0005710268.tif 000011
であり、他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７４】
本発明の実施態様では、Ｘ1はＲ11’であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７５】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1はＲ11’であり、ここでＲ11’はＨ又は、 ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、ｏｘｏ、-Ｓｉ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(＝Ｙ’)Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＮＲ１６Ｃ(＝Ｙ’)ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(＝Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(＝Ｙ’)(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ  ＳＣ(＝Ｙ’)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(＝Ｙ’)ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ（＝Ｙ’)ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されるＣ１-Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６  アルキル）  であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７６】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1は
0005710268.tif 000012
であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７７】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５はＨでありＸ1は
0005710268.tif 000013
であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７８】
本発明の別の実施態様では、Ｘ1は
0005710268.tif 000014
であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００７９】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５はメチルでありＸ1は
0005710268.tif 000015
であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８０】
本発明の別の実施態様では、Ｘ１がＲ１１'である場合は、Ｘ１は、Ｒ５及び窒素原子と一緒になって結合することにより、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の付加的なヘテロ原子を有する、４から７員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎ-ＳＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１６Ｃ(=Ｙ')ＯＲ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１８Ｃ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(=Ｙ')(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＯＰ(ＯＲ１６)(ＯＲ１７)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２(ＯＲ１６)、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')Ｒ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＯＲ１６、-(ＣＲ１９Ｒ２０)ｎＳＣ(=Ｙ')ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８１】
本発明の別の実施態様では、Ｗが
0005710268.tif 000016
であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８２】
本発明の実施態様では、ＷはＲ１１'はＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルである-ＯＲ１１'であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８３】
本発明の別の実施態様では、ＷはＲ１１'はＨである-ＯＲ１１'であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８４】
本発明の別の実施態様では、ＷはＲ１１'はＣ１−Ｃ６アルキルである-ＯＲ１１'であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８５】
本発明の実施態様では、Ｗ’は-ＮＨＳＯ2Ｒ8であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８６】
本発明の実施態様では、Ｒ６'はハロ、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、又は-ＳＲ１６であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８７】
本発明の別の実施態様では、Ｒ６'はＨ、ハロ、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−カルボシクリル、又はＲ１６はＣ１−Ｃ２アルキルである-ＳＲ１６であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８８】
本発明の実施態様では、Ｒ６'はＨ、ハロ、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００８９】
本発明の実施態様では、ｐは1又は２であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００９０】
本発明の実施態様では、Ｘ４は
0005710268.tif 000017
であり、他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００９１】
本発明の別の実施態様では、Ｘ４は
0005710268.tif 000018
であり、他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａにおいて定義されるか、又は上の実施態様の何れか一つにおいて定義される通りである。
【００９２】
本発明の別の実施態様は、実施例５から１４に記載の化合物及び下の化合物：
0005710268.tif 000019
を含む。
【００９３】
式Ｉの化合物の調製
【００９４】
式Ｉのイミダゾピリジンは下のスキーム及び実施例において記載の手順に従うか又は当業者に知られている方法を用いて調製される。例えば、Ｙ= Ｗ-Ｃ(Ｏ)-の式（Ｉ）の化合物はスキーム１に従って調製され得る。
スキーム１
0005710268.tif 000020
【００９５】
一般式（ＩＩ）のイソニコチン酸は、商業的に得るか又は文献に記載の方法を用いて調製され得る。酸（ＩＩ）は、ＤＣＭのような溶媒中で、ＤＭＦのような触媒の存在下、塩化オキサリルのような塩素化剤との反応、次いでメタノールのようなアルキルアルコールの処理によって、式（ＩＩＩ）のエステルに変換され得る。その代わりに、酸（ＩＩ）は、アルキルアルコール中で、硫酸のような酸の存在下、式（ＩＩＩ）のエステルを与えるように反応し得る。
【００９６】
２-シアノピリジン（ＩＶ）は、５０℃から還流温度の温度において、又は７０℃から２００℃の温度においてマイクロ波の放射下で、ＤＭＦのような溶媒中で、Ｚｎ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス-（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／１,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンのような遷移金属触媒の存在下、シアン化亜鉛のような無機シアン化合物との反応により、２-ハロピリジン（ＩＩＩ）から調製し得る。
【００９７】
シアノピリジン（ＩＶ）は、１から５気圧の圧力において、濃塩酸のような強酸を加えるか又は加えずに、メタノール、酢酸又はギ酸のような溶媒中で、パラジウム炭素のような触媒の存在下、水素と反応させることにより、還元されて、Ａ=ＣＨ２の２-アミノメチルピリジン（Ｖ）を与え得る。その代わりに、シアノピリジン（ＩＶ）は、塩化コバルトのような金属塩の存在下、メタノールのような溶媒中で、０℃から室温の温度で、水素化ホウ素ナトリウムのような、無機金属ハライドと反応させることにより、２-アミノメチルピリジンに変換し得る。その代わりに、Ａ=ＮＨの式（Ｖ）の化合物は、０℃から還流の温度において、エタノールのような溶媒の存在下、抱水ヒドラジンと反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物から調製し得る。
【００９８】
式（ＶＩ）の化合物は、０℃から還流の温度において、テトラヒドロフランのような溶媒中で、無水酢酸、又はギ酸無水物のような混合無水物無水物と反応させることにより、式（Ｖ）の化合物から調製し得る。
【００９９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、２５℃から還流の温度において、トルエンのような溶媒中で、塩化オキシリンのような塩素化剤と反応させることにより、化合物（ＶＩ）から調製し得る。その代わりに、式（ＶＩＩ）の化合物は、５０℃から還流の温度で、ニート又はジオキサンのような溶媒中で、ギ酸のような酸と反応させることにより、式（ＶＩ）の化合物から調製し得る。
【０１００】
式（ＶＩＩ）の化合物は、−７８℃から室温の温度において、ＴＨＦのような溶媒中で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下、（適切な置換基Ｒ１を含む）アニリンと反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物から調製し得る。その代わりに、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、室温から還流温度の温度において、又は７０℃から１５０℃の温度においてマイクロ波の放射下で、トルエンのような適切な溶媒中で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような触媒、リン酸カリウムのような塩基、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-（ジイソプロポキシ）ビフェニルのようなリガンドの存在下、（適切な置換基Ｒ１を含む）アニリンと反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物から調製し得る。
【０１０１】
式（ＩＸ）の化合物は、室温から還流温度において、エタノール又はメタノールのようなプロトン溶媒中で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下、水酸化ナトリウムのような塩基と反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製し得る。
【０１０２】
式（ＩＸ）の化合物は、（商業的に利用可能又は調製される）式（ＸＩＩ）の機能化されたヒドロキシルアミン又はアミン、及び、Ｏ-(７-アザ-ベンゾ-トリアゾ−ル-１-イル)-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ’-エチルカルボジイミド塩酸塩又はＮ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミドのような、適切なカップリング剤と、Ｎ-ヒドロキシ-１,２,３-ベンゾトリアゾールの存在下、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンのような不活性溶媒中、およそ室温の温度において、反応し得、式（Ｘ）の化合物を得る。式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、室温から還流温度の温度において、ＤＣＭのような溶媒中、トリメチルアルミニウムのようなルイス酸の存在下、アミン又はヒドロキシルアミンＤＮＨＲと反応させることにより、直接得てもよい。その代わりに、式（Ｘ）の化合物は、−７８℃から２５℃の温度において、ＴＨＦのような溶媒中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下、機能化したヒドロキシルアミンＤＮＨＲで処理することにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製し得る。
【０１０３】
Ｙ=Ｒ８ＳＯ２ＮＨ-の式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って調製し得る。
スキーム２
0005710268.tif 000021
【０１０４】
式（ＸＶＩ）の化合物は、トルエンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドで処理することにより、式（ＩＸ）の化合物から調製し得る。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、ＤＭＦのような溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基で処理し、（適切に置換された）塩化スルホニルと反応させることにより、式（ＸＶＩ）の化合物から調製し得る。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、５０℃から１５０℃の温度において、ＤＭＦのような溶媒中で、水酸化ナトリウムのような塩基を用いて脱保護することにより、式（ＸＶＩＩ）の化合物から調製し得る。
【０１０５】
式（ＸＩＩ）のヒドロキシルアミンは、文献に記載の方法又はスキーム３に記載の合成経路を使用することにより調製し得る。
スキーム３
0005710268.tif 000022
【０１０６】
一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の第１級又は第２級アルコールは、文献に記載の方法を用いて調製し得る。それらは、ホスフィン及びジエチルアゾカルボキシレートのようなカップリング剤を用いて、Ｎ-ヒドロキシフタルイミドと反応し、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を与え得る。一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、ヒドラジン又はメチルヒドラジンを用いて脱保護することにより一般式（ＸＩＩ−ａ）のヒドロキシルアミンを与え得る。
【０１０７】
式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、室温から還流までの温度において、ジクロロエタンのような溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、又はボランピリジンのような還元剤を用いるアルデヒド又はケトンの還元的アミノ化によって更に修飾され得る。加えて、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、トリメチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、アルキルハライド更にアルキル化によって修飾され、一般式（ＸＩＩ−ｂ）のヒドロキシルアミンを与え得る。
【０１０８】
その代わりに、式（ＸＩＩ−ａ）のヒドロキシルアミンはスキーム４に従って調製し得る。
スキーム４
0005710268.tif 000023
【０１０９】
式（ＸＬ）のアルキルハライドは、１０℃から５０℃の温度においてジメチルスルホキシドのような溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基の存在下、Ｎ-ヒドロキシフタルイミドと反応し得る。式（ＸＬＩ）の化合物は、スキーム３で式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物から式（ＸＩＩ）の化合物に変換するために記載された方法を用いて、式（ＸＩＩ）の化合物に変換し得る。
【０１１０】
その代わりに、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、スキーム５に従って調製し得る。
スキーム５
0005710268.tif 000024
【０１１１】
式（ＸＬＩＩ）の化合物は、ＤＩＰＥＡのような塩基及び臭化テトラブチルアンモニウムのような共触媒の触媒量の存在下、トルエンのような溶媒中、５０℃から還流までの温度において、Ｎ-ヒドロキシフタルイミドと反応し得る。式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、スキーム３における式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物から式（ＸＩＩ）の化合物に変換するために記載された方法を用いて、式（ＸＩＩ）の化合物に変換し得る。
【０１１２】
上記のクロスカップリング反応で使用される一般式（ＸＸＸＩ）のアニリンは、文献に記載の方法を用いるか又はスキーム６に従って調製し得る。
スキーム６
0005710268.tif 000025
【０１１３】
置換１-クロロ-４-ニトロベンゼンは、キシレンのような溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒を用いて、室温から還流までの温度において、シクロプロピルボロン酸又はヘキサメチルジシラザンのような金属ＲＭＸｎと反応し、式（ＸＸＸ）の化合物を与え得る。ニトロ基は１から５気圧の圧力において、水素の雰囲気下、炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、エタノール又は酢酸エチルのような溶媒中、室温における反応のような、文献に記載の方法を用いて還元され、式（ＸＸＸＩ）の化合物を与え得る。
【０１１４】
その代わりに、式（ＬＶ）のアニリンは、スキーム７に従って調製し得る。
スキーム７
0005710268.tif 000026
【０１１５】
式（ＬＩＶ）の４-ブロモ又はヨードアニリンは、−１００℃から−２０℃の温度において、少なくとも２等量の、ＴＨＦのような溶媒中のｎ-ブチルリチウムのような強い有機金属塩基と反応し、塩化トリメチルシリルのような求電子剤を用いて中間体のアリールリチウムをクエンチし式（ＬＶ）の化合物を与え得る。
【０１１６】
適切な官能基が存在する場所において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの調製において使用される任意の中間体は、置換、酸化、還元、又は切断反応を用いる一以上の標準的な合成方法によって更に誘導体化し得ることが望ましい。特定の置換アプローチは、慣例的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング操作を含む。
【０１１７】
例えば、臭化又は塩化アリール基は、ヨウ化ナトリウムのようなヨウ素源、ヨウ化銅のような触媒及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-クロロヘキサンジアミンのようなリガンドを用いて、１,４-ジオキサンのような溶媒中で、還流温度まで反応混合物を加熱するＦｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応を用いてヨウ化アリールに変換され得る。アリールトリアルキルシランは、ジシクロメタンのような溶媒中、テトラフルオロホウ酸銀のようなルイス酸の存在下又は非存在下、−４０℃から還流までの温度において、シランを一塩化ヨウ素のようなヨウ素源で処理することによりヨウ化アリールに変換し得る。
【０１１８】
更なる実施例では、第１級アミノ基（-ＮＨ２）は、およそ室温において、例えば、１,２-ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、又はエタノールのようなアルコールのような溶媒中で、必要ならば酢酸のような酸の存在下、アルデヒド又はケトン及び、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド又はナトリウムシアノボロハイドライドのようなボロハイドライドを用いる、還元的アミノ化処理を用いて、アルキル化され得る。第２級アミノ基（-ＮＨ-）は、アルデヒドを用いることにより同様にアルキル化し得る。
【０１１９】
更なる実施例では、アシル化により、第1級又は第２級アミノ基はアミド基（-ＮＨＣＯＲ'又は-ＮＲＣＯＲ'）に変換し得る。アシル化は、トリメチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような、適切な溶媒中、適切な酸クロライドと反応させるか、又はジクロロメタンのような適切な溶媒中、ＨＡＴＵ（Ｏ-(７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）のような適切なカップリング剤の存在下、適切なカルボン酸と反応させることによりなし得る。同様に、アミノ基は、トリメチルアミンのような適切な塩基の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、適切な塩化スルホニルと反応させることにより、スルホンアミド基（-ＮＨＳＯ２Ｒ'又は-ＮＲ"ＳＯ２Ｒ'）に変換し得る。第１級又は第２級アミノ基は、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、適切なイソシアナートと反応させることにより、尿素基（-ＮＨＣＯＮＲ'Ｒ"又は-ＮＲＣＯＮＲ'Ｒ"）に変換し得る。
【０１２０】
アミン（-ＮＨ２）は、例えば、接触水素化、例えば、金属触媒、例えば、炭素のような担体上のパラジウムの存在下の水素、を用いる、酢酸エチル又はアルコール、例えばメタノールのような溶媒中のニトロ（-ＮＯ２）基の還元によって得てもよい。その代わりに、変換は、例えば金属、例えばスズ又は鉄を用いて、塩酸のような酸の存在下化学的に還元することにより実施され得る。
【０１２１】
更なる実施例では、アミノ（-ＣＨ２ＮＨ２）基は、例えば、接触水素化、例えば、金属触媒、例えば、炭素又はラネーニッケルのような担体上のパラジウムの存在下の水素、を用いる、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテルのような溶媒中の、−７８度から還流までの温度における、ニトリル（-ＣＮ）の還元により得てもよい。
【０１２２】
更なる実施例では、アミン（-ＮＨ２）基は、Ｃｕｒｔｉｓ転移と得られたイソシアナート（-Ｎ=Ｃ=Ｏ）の加水分解で、対応するアシルアジド（-ＣＯＮ３）に変換することにより、カルボン酸基（-ＣＯ２Ｈ）から得てもよい。
【０１２３】
アルデヒド基（-ＣＨＯ）は、アミンと、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイド又はナトリウムシアノボロハイドライドのような、ボロハイドライドを用いて、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、又はエタノールのようなアルコール中で、必要により酢酸のような酸の存在下、およそ室温における還元的アミノ化により、アミノ基（-ＣＨ２ＮＲ'Ｒ"）に変換し得る。
【０１２４】
更なる実施例では、アルデヒド基は、適切なホスホラン又はホスホネートを使用するＷｉｔｔｉｇ又はＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を使用することにより、当業者に知られる標準の条件下、アルケニル基（-ＣＨ=ＣＨＲ'）に変換し得る。
【０１２５】
アルデヒド基は、トルエンのような適切な溶媒中で、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、（-ＣＯ２Ｅｔのような）エステル基又は（-ＣＮ）ニトリルを還元することにより得てもよい。その代わりに、アルデヒド基は、当業者に知られている任意の適切な酸化剤を用いてアルコール基を酸化することにより得てもよい。
【０１２６】
エステル基（-ＣＯ２Ｒ'）は、Ｒの性質に依存して、酸又は塩基触媒加水分解することにより、対応する酸基（-ＣＯ２Ｈ）に変換し得る。Ｒがｔ-ブチルの場合、酸触媒加水分解は、例えば水溶液中のトリフルオロ酢酸のような有機酸で処理するか、又は水溶液中の塩酸のような無機酸で処理することによりなし得る。
【０１２７】
カルボン酸（-ＣＯ２Ｈ）は、適切なアミンと、ＨＡＴＵのような適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、アミド（ＣＯＮＨＲ'又は-ＣＯＮＲ'Ｒ"）に変換し得る。
【０１２８】
更なる実施例では、カルボン酸は、対応する酸クロライド（-ＣＯＣｌ）を変換後、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成により、１個の炭素（即ち、-ＣＯ２Ｈを-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、ホモログ化し得る。
【０１２９】
更なる実施例では、-ＯＨ基は、対応するエステル（例えば-ＣＯ２Ｒ'）、又はアルデヒド（-ＣＨＯ）を、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム、又はメタノールのような溶媒中のホウ素化ナトリウムのような錯体金属ヒドリド還元することにより得てもよい。その代わりに、アルコールは、対応する酸（-ＣＯ２Ｈ）を、テトラヒドラフランのような溶媒中の水素化リチウムアルミニウム、又はテトラヒドロフランのような溶媒中のホウ素を用いて、還元することにより調製し得る。
【０１３０】
アルコール基は、ハロゲン原子又は、スルホン酸基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオキシ、又は、例えば、ｐ-トルエンスルホン酸基のようなアリールスルホニルオキシ、のような脱離基に、当業者に知られる条件下で、変換し得る。例えば、アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で、塩化チオニルと反応し、対応するクロライドを生じ得る。塩基（例えばトリエチルアミン）は、また反応で使用し得る。
【０１３１】
別の実施例では、アルコール、フェノール又はアミド基は、例えば、トリフェニルホスフィン及びジエチル−、ジイソプロピル、又はジメチルアゾジカルボキシレートのような活性基の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングすることにより、アルキル化されてもよい。その代わりに、アルキル化は、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いた脱プロトン化、次いでアルキルハライドのようなアルキル化剤を添加することによってなされ得る。
【０１３２】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、低温、例えば約−７８℃において、テトラヒドロフランのような溶媒中で、塩基、例えばｎ−ブチル又はｔ−ブチルリチウムのようなリチウム塩基で処理することにより、ハロゲン−金属交換され得、次いで求電子剤でクエンチし、所望の置換基を導入する。従って、例えば、ホルミル基は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを求電子剤として用いることにより導入され得る。芳香族ハロゲン置換基は、その代わりに、金属（例えば、パラジウム又は銅）触媒反応を受け、例えば、酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ−又はアミノ基を導入し得る。なされ得る適切な処理は、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ又はＨａｒｔｗｉｇによって記載されるものを含む。
【０１３３】
芳香族ハロゲン基置換は、また、アミン又はアルコールのような適切な求核剤と求核置換の次の反応をし得る。マイクロ波放射の存在下、高温でそのような反応は有利になされ得る。
【０１３４】
本発明の化合物は、下記の通り、ＭＥＫ活性の阻害能及び活性化（最初のアッセイ）及び細胞増殖への生物学的影響（第２のアッセイ）を試験される。本発明の化合物は、実施例１のＭＥＫ活性アッセイにおいて、５μＭ（より好ましくは０．１μＭより小さく、最も好ましくは、０．０１μＭより小さい）より小さいＩＣ５０を有し、実施例２のＭＥＫ活性アッセイにおいて、５μＭ（より好ましくは１μＭより小さく、更により好ましくは０．１μＭより小さく、最も好ましくは、０．０１μＭより小さい）より小さいＩＣ５０を有し、実施例３の細胞増殖アッセイにおいて、１０μＭ（より好ましくは１μＭより小さく、更により好ましくは０．５μＭより小さく、最も好ましくは、０．１μＭより小さい）より小さいＥＣ５０を有し、実施例４のＥＲＫリン酸化アッセイにおいて、１０μＭ（より好ましくは１μＭより小さく、更により好ましくは０．５μＭより小さく、最も好ましくは、０．１μＭより小さい）より小さいＥＣ５０を有し、ＭＥＫ阻害剤として有用である。
【０１３５】
本発明は式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明は式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含み、更にここに記載したような、第２の化学治療及び／又は第２の抗炎症剤組成物（例えば、薬学的組成物）を含む、組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明の組成物は、ほ乳類（例えば、ヒト）における異常細胞増殖の阻害又は過剰増殖性障害の治療に有用である。本発明の組成物はまたほ乳類（例えばヒト）における炎症性疾患の治療に有用である。
【０１３６】
本発明の化合物及び組成物は、また、哺乳類（例えば、ヒト）の自己免疫疾患、破壊的骨疾患、増殖性障害、伝染病、ウイルス疾患、線維症疾患または神経変性疾患を治療することに役立つ。この種の疾患/障害の実施例は、糖尿病および糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、特発性肺線維症、鼻炎およびアトピー性皮膚炎、腎疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎、鬱血性心不全、神経線維腫症、臓器移植拒絶、悪液質、脳卒中、感染性ショック、心不全、臓器移植拒否、アルツハイマー病、慢性又は神経障害疼痛、及びＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス（ＨＢＶ）、人間の乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）及びエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）のようなウイルス感染を含むが、これに限定されるものではない。本発明の目的のための、慢性疼痛は、限定されるものではないが、特発性疼痛、及び慢性アルコール中毒に付随する痛み、ビタミン欠乏症、尿毒症、甲状腺機能低下、炎症、関節炎および手術後の痛みを含む。多数の状況に付随する、神経障害疼痛は、炎症、手術後の痛み、幻肢痛、熱傷痛、痛風、三叉神経痛、激しい疱疹及び疱疹後の痛み、灼熱痛、糖尿病性神経障害、叢自然分離、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、粉砕損傷、収縮損傷、組織損傷、肢切断、関節炎痛及び末梢神経系および中枢神経系間の神経損傷を含むが、これに限定されるものではない。
【０１３７】
本発明の化合物及び組成物は、ほ乳類（例えば、ヒト）における（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘導腎疾患を含む）膵臓又は腎臓病の治療にまた有用である。
【０１３８】
本発明の化合物及び組成物は、またほ乳類（例えば、ヒト）における胚盤胞移植の予防に有用である。
【０１３９】
本発明は、ほ乳類への式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的な有効量の投与を含む、ほ乳類（例えば、ヒト）における、異常細胞増殖の阻害又は過剰増殖性障害の治療の方法を含む。本発明はまた、ほ乳類への式Iの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的な有効量の投与を含む、ほ乳類（例えば、ヒト）における、炎症性疾患の治療の方法を含む。
【０１４０】
本発明は、ここに記載されるような第２の化学療法剤と組み合わせる、ほ乳類への式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的な有効量の投与を含む、ほ乳類（例えば、ヒト）における、異常細胞増殖の阻害又は過剰増殖性障害の治療の方法を含む。本発明はまた、ここに記載されるような第２の抗炎症剤と組み合わせる、ほ乳類への式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物の治療的な有効量の投与を含む、ほ乳類（例えば、ヒト）における、炎症性疾患の治療の方法を含む。
【０１４１】
本発明は、第２の治療剤を更に含み得る、式Ｉ（及び／又は溶媒和物及びその塩）又はその組成物の治療的な有効量の、ほ乳類への投与を含む、ほ乳類（例えばヒト）における、自己免疫疾患、破壊的骨疾患、増殖性障害、伝染病、ウイルス疾患、線維症疾患又は神経変性疾患の治療方法を含む。この種の疾患/障害の例は、糖尿病及び糖尿病患者合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、特発性肺線維症、鼻炎及びアトピー性皮膚炎、腎疾患及び腎不全多発性嚢胞腎、鬱血性心不全、神経線維腫症、臓器移植拒絶、悪液質、脳卒中、感染性ショック、心不全、臓器移植拒絶、アルツハイマー病、慢性又は神経障害疼痛、及びＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス（ＨＢＶ）、人間の乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）及びエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）のようなウイルス疾患を含むが、これに限定されるものではない。 
【０１４２】
本発明は、第２の治療剤を更に含み得る、式Ｉ（及び／又は溶媒和物及びその塩）又はその組成物の治療的な有効量の、ほ乳類への投与を含む、ほ乳類（例えばヒト）における、膵臓又は（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘導腎疾患を含む）腎臓病の治療方法を含む。   
【０１４３】
本発明は、第２の治療剤を更に含み得る、式Ｉ（及び／又は溶媒和物及びその塩）又はその組成物の治療的な有効量の、ほ乳類への投与を含む、ほ乳類（例えばヒト）における、胚盤胞移植の予防方法を含む。
【０１４４】
本発明は、ほ乳類、細胞、生物、又は付随する病理的な状況のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又治療のための本化合物を使用する方法を含む。
【０１４５】
また、本発明の合成物は、異常な細胞を、このような細胞の成長の殺傷及び／又は阻害の目的ための放射線を用いた処理に対し、より感受性が高くし得ると思われる。したがって、本発明はほ乳類（例えばヒト）の異常細胞を、ほ乳類への式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及びその塩）又はその組成物の、異常細胞を放射線を用いた治療に対し増感する有効な量の投与を含む、放射線を用いた治療に対し増感する方法に更に関する。
【０１４６】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって影響され得る。これらの方法は、経口、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所、吸入及び直腸投与を含む。
【０１４７】
投与される活性化合物の量は、治療する患者、障害又は状況の重大さ、投与速度、化合物の性質及び処方する医師の裁量に依存している。しかし、有効投与量は、一日当たり、体重１ｋｇにつき、約０．００１から約１００ｍｇの範囲内である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５から７ｇ／日、好ましくは約０．０５から約２．５ｇ／日に相当する。幾つかの例では、上述した範囲の下限の下の投与レベルは、適切量を超えてもよいが、一方で他の場合では、更に大きな投与量は、そのようなより大きな投与量が、一日を通して投与する場合、最初に幾つかの小さな投与量に分割されるならば、何ら有害な副作用を起すことなしに用いることができる。
【０１４８】
活性化合物は、単一の治療として、又は例えばここに記載のもののような一以上の化学治療又は抗炎症剤と組み合わせて適用され得る。このような組み合わせの治療は、それぞれの治療の成分を、同時、逐次、分離投与することによってなし得る。
【０１４９】
薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液として、経口投与に、無菌溶液、懸濁液又は乳液として非経口注射に、軟膏又はクリームとして局所投与に、座薬として直腸投与に、適切な形態であり得る。薬学的組成物は、正確な投与量の一回投与のために適切なユニット投与形態であってもよい。薬学的組成物は、慣例的な薬学的担体又は賦形物及び活性材料として本発明に記載の化合物を含み得る。加えて、他の医学的又は薬学的医薬、担体、アジュバント等を含み得る。
【０１５０】
非経口投与の例示的な形態は、例えば、含水ポリエチレングリコール又はブドウ糖溶液のような、無菌の水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液を含む。このような投与形態は、所望により、適切に緩衝され得る。
【０１５１】
適切な薬学的担体は、不活性な希釈剤又はフィルター、水及び種々の有機溶媒を含む。薬学的組成物は、所望により、香料、結合剤、賦形剤等の付加的な材料を含み得る。このように、経口投与において、クエン酸のような、種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸及び特定の錯体ケイ酸のような種々の崩壊剤、及びショ糖、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用され得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムラウリル硫酸塩及びタルクのような潤滑剤はしばしば錠剤化の目的のために有用である。類似型の固体組成物はまたソフトおよびハードに充填されたゼラチンカプセル中で使用され得る。好ましい材料は、従って、ラクトース又は乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、この中の活性化合物は種々の甘味料又は香料、着色料又は染料及び、所望により、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせ、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせのような希釈剤と組み合わせ得る。 
【０１５２】
活性化合物の特定の量を含む種々の薬学的組成物を調製する方法は知られているか、又は当業者に明らかであり得る。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975)を参照されたい。
例
略語
ｎＢｕＬｉ   ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＣｌ３   重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ   重メタノール
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ   ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ   ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ   １,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ   １-エチル-３-（３'-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
ＨＡＴＵ   Ｏ-（７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′-テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ    塩酸
Ｈｙｆｌｏ（登録商標）  珪藻土
ＨＯＢｔ   １-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＭＳ    工業用メタノール変性アルコール
Ｋ３ＰＯ４   リン酸三カリウム
ＬＨＭＤＳ   リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ   メタノール
ＮａＯＨ   水酸化ナトリウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２ｄｂａ３   トリス-（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｓｉ−ＰＰＣ   プレパックドシリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＰＥ，  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ（登録商標）又はＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）
ＳＣＸ−２   プロピル硫酸官能基に化学的に結合したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカ−ベース吸着剤
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【発明を実施するための形態】
【０１５３】
一般的な実験条件
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、三重共鳴５ｍｍプローブを備えるＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用して室温で記録された。化学シフトは、テトラメチルシランと比較してｐｐｍで表される。次の略語が使用される。ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチチプレット。
【０１５５】
保持時間（ＲＴ）及び付随する質量イオンを決定するための、高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法の一つを使用することにより実施された。  
【０１５６】
方法Ａ：実験は、ダイオードアレイを備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに連結したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ四重極質量溶媒システムにおいて実施された。このシステムはＨｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  ５ミクロンＣ１８  １００  ｘ  ３．０ｍｍカラムを使用し、１ｍｌ／分の流速である。最初の１分について、０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次いで続く１４分間において、グラジエントを５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで上げた。最終溶媒システムは、０．５０分以上一定に維持された。
【０１５７】
方法Ｂ：実験は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０  ｘ  ４．６ｍｍカラムを使用して、流速２ｍｌ／分で、ダイオードアレイ及び１００位置のオートサンプラーを備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに連結したＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量溶媒システムにおいて実施された。最初の０．５０分について、０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、次いで続く４分間において、グラジエントを５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで上げた。最終溶媒システムは、０．５０分以上一定に維持された。
【０１５８】
マイクロ波実験はＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｉｎｉａｔｉａｔｏｒ又はＯｐｔｉｍｉｚｅｒを用いて実施されるが、これらは単一モードの共鳴装置及び動的電磁場調整を使用し、両者により再現性及び制御を得る。４０から２５０℃の温度が達成され得、２０ｂａｒの圧力に達成し得る。
【実施例】
【０１５９】
実施例１  ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ）
昆虫細胞において発現させる恒常活性化ヒト変異型ＭＥＫ１を、キナーゼアッセイにおける最終濃度１５ｎＭの酵素活性源として使用する。
【０１６０】
アッセイは５０μＭのＡＴＰの存在下、Ｅ．Ｃｏｌｉ中で産生した組み換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を基質として使用し、３０分間実施する。基質のリン酸化は、Ｃｉｓｂｉｏより提供されるＨＴＲＦ試薬を使用して検知及び定量する。これらはアロフィコシアニン（ＸＬ）６６５）にコンジュゲート化した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウムクリプテートにコンジュゲート化した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体から成る。これらはそれぞれ４ｇ／ｍｌ及び０．８４ｇ／ｍｌの最終濃度で使用される。該抗ホスホ抗体はＴｈｒ２０２及びＴｙｒ２０４において二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両者の抗体がＥＲＫ１に結合する際（即ち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が３４０ｎｍにおける励起の後に起き、結果として、産生したリン酸化された基質の量に比例して、蛍光が発せられる。蛍光は多穴蛍光計を使用して検知される。
【０１６１】
化合物はアッセイバッファーに添加される前にＤＭＳＯ中で希釈され、アッセイにおける最終のＤＭＳＯ濃度は１％である。
【０１６２】
ＩＣ５０はコントロールの５０％の阻害を達成する、化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値はＸＬフィットソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）使用して計算される。
【０１６３】
実施例５−１４の化合物は、実施例１に記載のアッセイにおいて１μＭより低いＩＣ５０を示した。
【０１６４】
実施例２  ｂＲａｆアッセイ（ＭＥＫ活性化アッセイ）
【０１６５】
昆虫細胞で恒常活性化ｂＲａｆ変異体を酵素活性源として使用する。
【０１６６】
アッセイは２００μＭのＡＴＰの存在下、Ｅ．Ｃｏｌｉ中で産生した組み換えＧＳＴ−ＭＥＫ１を基質として使用し、３０分間実施する。基質のリン酸化は、Ｃｉｓｂｉｏより提供されるＨＴＲＦ試薬を使用して検知及び定量する。これらはアロフィコシアニン（ＸＬ）６６５）にコンジュゲート化した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウムクリプテートにコンジュゲート化した抗ホスホ（Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１）ＭＥＫ抗体から成る。該抗ホスホ抗体はＳｅｒ２１７及びＳｅｒ２２１において二重にリン酸化されるか又はＳｅｒ２１７において単一のリン酸化をされるＭＥＫ１を認識する。両者の抗体がＭＥＫ１に結合する際（即ち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が３４０ｎｍにおける励起の後に起き、結果として、産生したリン酸化された基質の量に比例して、蛍光が発せられる。蛍光は多穴蛍光計を使用して検知される。
【０１６７】
化合物はアッセイバッファーに添加される前にＤＭＳＯ中で希釈され、アッセイにおける最終のＤＭＳＯ濃度は１％である。
【０１６８】
ＩＣ５０はコントロールの５０％の阻害を達成する、化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値はＸＬフィットソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）使用して計算される。
【０１６９】
実施例３  細胞増殖アッセイ
【０１７０】
化合物は以下の細胞株を使用して細胞増殖アッセイにおいて試験される：
【０１７１】
ＨＣＴ１１６  ヒト結腸直腸癌（ＡＴＣＣ）
【０１７２】
Ａ３７５  ヒト悪性メラノーマ（ＡＴＣＣ）
【０１７３】
両者の細胞株は、５％ＣＯ２の加湿インキュベータにおいて、１０％のＦＣＳを与えたＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中で維持される。
【０１７４】
細胞は９６穴プレートに２０００細胞／ウェルで播かれ、２４時間後異なる濃度の０．８３％ＤＭＳＯ中の化合物に曝す。細胞を更に７２時間培養し、各ウェルに等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加する。これは細胞を溶解し、多穴発光計を使用して検知することが可能な放出されるＡＴＰの量に比例する（従ってウェルにおける細胞数に比例する）発光シグナルを発する。
【０１７５】
ＥＣ５０はコントロールの５０％阻害を達成する、化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０はＸＬフィットソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１７６】
このアッセイでは、実施例５から１１及び１３から１４の表題の化合物は、両者の細胞株において、１０μＭより小さいのＥＣ５０を示した。実施例１２の表題の化合物はＨＣＴ１１６細胞株において０．１μMより小さいＥＣ５０を示した。
【０１７７】
実施例４  ホスホ−ＥＲＫ細胞ベースアッセイ
【０１７８】
化合物は以下の細胞株を使用して細胞ベースホスホ−ＥＲＫ  ＥＬＩＳＡにおいて試験される：
【０１７９】
ＨＣＴ１１６  ヒト結腸直腸癌（ＡＴＣＣ）
【０１８０】
Ａ３７５  ヒト悪性メラノーマ（ＡＴＣＣ）
【０１８１】
両者の細胞株は、５％ＣＯ２の加湿インキュベータにおいて、１０％のＦＣＳを与えたＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中で維持される。
【０１８２】
細胞は９６穴プレートに２０００細胞／ウェルで播かれ、２４時間後異なる濃度の０．８３％ＤＭＳＯ中の化合物に曝す。細胞を更に２時間又は２４時間培養し、ホルムアルデヒド（２％最終）で固定し、メタノールで透過させる。ＴＢＳＴ−３％ＢＳＡを用いてブロッキングした後、固定化細胞は一次抗体（ウサギの抗ホスホＥＲＫ）に、４℃で終夜インキュベートする。細胞をヨウ化プロピジウム（ＤＮＡ蛍光色素）と共にインキュベートし、細胞ｐ−ＥＲＫの検知は、蛍光Ａｌｅｘａフルオロ４８８色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｂｅｓ）にコンジュート化した抗ウサギ二次抗体を使用して実施される。蛍光はＡｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ）、レーザースキャニングマイクロプレートサイトメーターを使用して解析され、Ａｌｅｘａフルオロ４８８シグナルは、ＰＩシグナル（細胞数に比例）に対して規格化される。
【０１８３】
ベースラインと最大応答の間の半分のシグナルに達する化合物の濃度として定義される。ＥＣ５０値はＸＬフィットソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１８４】
このアッセイにおいて、実施例５から１１および１３から１４の表題の化合物は両者の細胞株において０．２μＭより低いＥＣ５０を示した。実施例１２の表題の化合物は、ＨＣＴ１１６細胞株において０．２μＭより低いＥＣ５０を示した。
【０１８５】
イミダゾ［１,５-ａ］ピリジンの合成
８-クロロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-カルボン酸メチルエステル
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【０１８６】
ステップ１：２,３-ジクロロ-イソニコチン酸
0005710268.tif 000028
【０１８７】
−２５℃において無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下でヘキサン中のｎＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液を滴下して添加した。次いで反応混合物を−７８℃に冷却し、２,３-ジクロロピリジンを添加した。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、固体の二酸化炭素に注ぎ、室温で１８時間エージングさせた。混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ジエチルエーテルで洗浄し（３ｘ４０ｍＬ）、次いで０℃に冷却し、濃塩酸（約５ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して白色固体の表題の化合物（７．７ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、  ４００ＭＨｚ）８．４９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８８】
ステップ2: 2,3-ジクロロ-イソニコチン酸メチルエステル
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【０１８９】
ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の２,３-ジクロロ-イソニコチン酸（７．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）及びオキサリルクロライド（１７．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、１８時間室温で攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸し、０℃に冷却し、メタノール（１３５ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温まで温め、次いで減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、静止させることにより結晶化する、無色オイル状の表題の化合物（７．９ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．３８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０１９０】
ステップ３：３-クロロ-２-シアノ-イソニコチン酸メチルエステル
0005710268.tif 000030
【０１９１】
電子レンジバイアルに、２,３-ジクロロ-イソニコチン酸メチルエステル（７．６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４．７５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３７ｍＬ）を加え、次いで蓋をし、脱気し、窒素で再び満たした。反応溶液をマイクロ波放射に曝し、１９０℃で２０分間加熱し、次いでセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、更に酢酸エチルで洗浄した。得られた混合物を水で洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ、グラジエント０％から１００％、シクロヘキサン中酢酸エチル）にかけ、白色固体の表題の化合物（３．１ｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．７０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）。
【０１９２】
ステップ４：３-クロロ-２-ホルミルアミノメチル-イソニコチン酸メチルエステル
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【０１９３】
酢酸（６５ｍＬ）中の３-クロロ-２-シアノ-イソニコチン酸メチルエステル（２．９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）とチャコール上の１０％パラジウム（２９３ｍｇ）の混合物を脱気し、３回水素置換した。反応混合物を水素雰囲気下（１ｂａｒ）、室温で１８時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解し、５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに乗せ、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍのアンモニア溶液で溶出した。適切な画分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をギ酸（４０ｍＬ）と無水酢酸（８ｍＬ）の混合物に溶解させ、３０分間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を得、ジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、水層を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物を層分離器に通し、減圧下で濃縮し、残渣を得、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から１０％、ジクロロメタン中メタノール）にかけた。白色固体の表題の化合物を得た （１．５ｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９。
【０１９４】
ステップ５：８-クロロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル
【０１９５】
トルエン中（８０ｍＬ）、３-クロロ−２-ホルミルアミノメチル-イソニコチン酸メチルエステル (１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ) とオキシ塩化リン（１．３ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を９０℃で１５分間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の間で分離した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し濃縮して白黄色固体として表題の化合物を得た（１．３ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．３８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１。
【０１９６】
８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸
0005710268.tif 000032
【０１９７】
ステップ１：８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル
0005710268.tif 000033
【０１９８】
トルエン（２ｍＬ）中の８-クロロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル(１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)、 4-シクロプロピル-2-フルオロアニリン（１０１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジイソプロキシビフェニル （３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気し、次いで１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水と食塩水で洗浄し、次いで１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに乗せ、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で抽出した。適切な画分を集め濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から１０％、ジクロロメタン中酢酸エチル）にかけ、黄色オイル状の表題の化合物（６８ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６。
【０１９９】
ステップ２： ８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸
【０２００】
ＩＭＳ（５ｍＬ）中の、８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を６５℃で５時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌをｐＨを２に調製するために添加した。形成した沈殿を濾過して除き、１８時間４０℃で乾燥ピストル中で乾燥し、クリーム色固体の表題の化合物（０．２２ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２。
【０２０１】
実施例５：８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸アミド
0005710268.tif 000034
【０２０２】
ＩＭＳ（１．０ｍＬ）中の８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ水溶液を添加した。反応混合物を６５℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１８時間室温で攪拌する前に、塩化アンモニウム（７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ-Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（４７ｕＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３ｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を次いでメタノールで希釈し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に乗せた。次いでカートリッジをメタノールで洗浄し、所望の生成物を続いてメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３を用いて溶出した。溶出液を回収し濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から５％、ジクロロメタン中メタノール）にかけ、白黄色固体の表題の化合物を得た（５ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４０、０．９７Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、６．９３−６．８６（３Ｈ、ｍ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、１．９８−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．０５−０．９７（２Ｈ、ｍ）、０．７３−０．６８（２Ｈ、ｍ）。
【０２０３】
実施例６：８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７−カルボン酸 (２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
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【０２０４】
ステップ１：８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド
0005710268.tif 000036
【０２０５】
ＩＭＳ（２．５ｍＬ）中の８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウムの１．０Ｍの水溶液（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸し、次いでＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を室温で１８時間攪拌する前に、Ｏ-（２-ビニルオキシ-エチル)-ヒドロキシルアミン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ-Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を次いで逐次的に添加した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する前に、水、炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から５％、ジクロロメタン中メタノール）にかけ、白黄色固体の表題の化合物を得た（５６ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７。
【０２０６】
ステップ２：８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
【０２０７】
８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に乗せた。カートリッジを次いでメタノールで洗浄し、所望の生成物を続いてＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３を用いて溶出した。溶出液を回収し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から２０％、ジクロロメタン中メタノール）にかけ、白黄色固体の表題の化合物を得た（３７ｍｇ、７１％）。 ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７１Ｈｚ）、７．６７−７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．１７−７．１１（１Ｈ、ｍ）、６．９４−６．８７（２Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、４．００−３．９７（２Ｈ、ｍ）、３．７５−３．７２（２Ｈ、ｍ）、１．９８−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．０４−０．９８（２Ｈ、ｍ）、０．７３−０．６８（２Ｈ、ｍ）。
【０２０８】
実施例７：８-(２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
0005710268.tif 000037
【０２０９】
ステップ１：８-(２−フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル
0005710268.tif 000038
【０２１０】
トルエン（４ｍＬ）中の８-クロロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル（２２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２-フルオロ-4-メチルスルファニル-フェニルアミン（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジイソプロポキシビフェニル（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３１５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気し、次いで１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに乗せ、メタノール、次いでメタノール中２Ｍのアンモニアで希釈する前に、水、次いで食塩水で、洗浄した。適切な画分を集め、真空で濃縮し残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から１０％、ジクロロメタン中酢酸エチル）にかけ、黄色オイルの表題の化合物を得た（１３６ｍｇ、３９％）。 ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２。
【０２１１】
ステップ２：８-(２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド
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【０２１２】
ＩＭＳ（１０ｍＬ）中の、８-(２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル（１３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の１．０Ｍの水溶液を添加した。反応混合物を６５℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物を室温で１８時間攪拌する前に、Ｏ-（２-ビニルオキシ-エチル)-ヒドロキシルアミン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ-Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を次いで逐次的に添加した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から１００％、ジクロロメタン中酢酸エチル）にかけ、黄色オイルの表題の化合物を得た（１６０ｍｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。
【０２１３】
ステップ３： ８-(２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
【０２１４】
８-(２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に乗せた。カートリッジを次いでメタノールで洗浄し、所望の生成物を次いでＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３を用いて溶出した。抽出液を回収し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から１０％、ジクロロメタン中メタノール）にかけ、白黄色固体の表題の化合物を得た（７７ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５４（１Ｈ、ｓ）、１０．５１（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８０Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３７、０．９４Ｈｚ）、７．２４−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３８、２．１１Ｈｚ）、６．８０−６．７４（１Ｈ、ｍ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、４．７０（１Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９５Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９５Ｈｚ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）。
【０２１５】
実施例８：８-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
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【０２１６】
ステップ１：８-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-7-カルボン酸 メチルエステル
0005710268.tif 000041
【０２１７】
トルエン中（１０ｍＬ）の、８-クロロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 メチルエステル（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、４-ブロモ-２-フルオロアニリン（５４３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジイソプロポキシビフェニル（２２４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（７１０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気し、次いで１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を、水及び食塩水で洗浄し、次いで１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに乗せ、メタノール、次いでメタノール中２Ｍのアンモニアで抽出した。適切な画分を集め、真空で濃縮し残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から２０％、ＤＣＭ中酢酸エチル）にかけ、黄色オイルの表題の化合物を得た（２４０ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４／３６６。
【０２１８】
ステップ２：８-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 メチルエステル
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【０２１９】
１,４-ジオキサン（１．０ｍＬ）中、８-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 メチルエステル（２３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、 ヨウ化（Ｉ）銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトランス-Ｎ,Ｎ'-１,２-シクロヘキサンジアミン（０．０１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で、アルゴン雰囲気下、２６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に乗せた。カートリッジをメタノールで次いで洗浄し、所望の生成物を次いでＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を用いて抽出した。抽出液を回収し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から２０％、ジクロロメタン中酢酸エチル）にかけ、白黄色固体の表題の化合物を得た（１８２ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２。
[00228] ステップ３：８-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド 
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【０２２０】
ＩＭＳ（１０ｍＬ）中の、８-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 メチルエステル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍの水溶液を添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物を室温で１８時間攪拌する前に、Ｏ-（２-ビニルオキシ-エチル)-ヒドロキシルアミン（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ-Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を次いで逐次的に添加した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から１００％、ジクロロメタン中酢酸エチル）にかけ、白黄色オイルの表題の化合物を得た（１５１ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３。
【０２２１】
ステップ４：８-(２-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
【０２２２】
８-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド（１５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に乗せた。
カートリッジを次いでメタノールで洗浄し、所望の生成物を次いでＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３を用いて溶出した。適切な画分を組み合わせ、濃縮し残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から１０％、ジクロロメタン中酢酸エチル）にかけ、白黄色固体の表題の化合物を得た（１１５ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８５Ｈｚ）、７．８０−７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．５７−７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．４９−７．４６（１Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｓ）、４．００−３．９４（２Ｈ、ｍ）、３．７５−３．７１（２Ｈ、ｍ）。
【０２２３】
実施例９：
実施例９：８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 ((Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミド
0005710268.tif 000044
【０２２４】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の８-(４-シクロプロピル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 （０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、 ＥＤＣＩ（０．０８１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）-１-アミノオキシ-プロパン-２-ｏオル塩酸塩（０．０５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）で分離した。有機層を水（５ｍＬ）、次いで食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から６０％、ＤＣＭ中酢酸エチル）にかけ、黄色棒状固体を得、これを更に分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ミクロン  Ｃ１８  ２５０ｘ２１．２０ｍｍカラム、０．１％ギ酸、グラジエント  アセトニトリル／水、５％から９８％、ランプ時間２０分）にかけ、黄色固体の表題の化合物（３８ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．８７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．５４（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３７、０．９３Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．８７、１．９５Ｈｚ）、６．９５−６．８９（１Ｈ、ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、６．２７（１Ｈ、ｓ）、３．８９−３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．７２−３．６２（２Ｈ、ｍ）、１．９９−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．０４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３４Ｈｚ）、０．９９−０．９３（２Ｈ、ｍ）、０．７６−０．６７（２Ｈ、ｍ）。
【０２２５】
実施例１０：８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エトキシ)-アミド
0005710268.tif 000045
【０２２６】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の８-(４-シクロプロピル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 （０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、 ＥＤＣＩ（０．０８１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及び２-アミノオキシ-２-メチル-プロパン-１-オル塩酸塩（０．０５５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）で分離した。有機層を水（５ｍＬ）、次いで食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から４０％、ＤＣＭ中酢酸エチル）にかけ、黄色固体を得、これを更に分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ミクロンＣ１８  ２５０ｘ２１．２０ｍｍカラム、０．１％ギ酸、グラジエント  アセトニトリル／水、５％から９８％、ランプ時間２０分）にかけ、白黄色固体の表題の化合物（１１ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３７（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３５、０．９５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｓ）、７．０２−６．９３（１Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、６．２７（１Ｈ、ｓ）、１．９９−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．１５（６Ｈ、ｓ）、０．９９−０．９２（２Ｈ、ｍ）、０．７３−０．６７（２Ｈ、ｍ）。
【０２２７】
実施例１１：８-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
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【０２２８】
ステップ１：８-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド 
0005710268.tif 000047
【０２２９】
ＩＭＳ（３ｍＬ）中の、８-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の１．０Ｍの水溶液を添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸し、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物を室温で１８時間攪拌する前に、Ｏ-（２-ビニルオキシ-エチル)-ヒドロキシルアミン（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ-Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を次いで逐次的に添加した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から１００％、ジクロロメタン中酢酸エチル）にかけ、白黄色オイルの表題の化合物を得た（４０ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５／４３７。
【０２３０】
ステップ２：８-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
【０２３１】
８-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に乗せた。カートリッジを次いでメタノールで洗浄し、所望の生成物を次いでＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３を用いて溶出した。適切な画分を組み合わせ、濃縮し残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から２０％、ジクロロメタン中メタノール）にかけ、白黄色固体の表題の化合物を得た（１１ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９／４１１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８５Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３９、０．９７Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．００、２．１９Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．５３、２．２０、１．１９Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ）、６．７９−６．７３（１Ｈ、ｍ）、６．６５（１Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６９Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ）。
【０２３２】
実施例１２：８-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 ((Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミド
0005710268.tif 000048
【０２３３】
ＩＭＳ（２０ｍＬ）中の、８-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-7-カルボン酸メチルエステル（５８７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍの水溶液を添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸し、次いでジオキサン（１５ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物を室温で３０分間攪拌する前に、ＥＤＣＩ（６１４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を次いで添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌する前に、(Ｓ)-１-アミノオキシ-プロパン-２-オル塩酸塩（４０８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＮ-Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を次いで逐次的に添加した。次いで反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで回収し、次いで水、次いで炭酸ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から１０％、ジクロロメタン中メタノール）にかけた。適切な画分を組み合わせ、濃縮し残渣を得、これをＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ミクロンＣ１８  ２５０ｘ２１．２０ｍｍカラム、０．１％ギ酸、水中アセトニトリル、グラジエント５％から８５％、ランプ時間２０分）にかけ、白黄色固体の表題の化合物（１８０ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３／４２５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．４６（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３１、２．１５Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８３Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、６．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、４．１０−４．０１（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４３、２．２８Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．４２Ｈｚ）、１．１４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４７Ｈｚ）。
【０２３４】
実施例１３：８-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
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【０２３５】
ステップ１：８-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 メチルエステル
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【０２３６】
トルエン（５ｍｌ）中の８-クロロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、4-ブロモ-２-クロロアニリン（３５４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジイソプロピルオキシビフェニル（１３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気し、次いで１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を次いで水及び食塩水で洗浄し、１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに乗せ、メタノール及び次いでメタノール中の２Ｍのアンモニアで抽出した。適切な画分を集め、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から１００％、ＤＣＭ中酢酸エチル）にかけ、黄色オイルの表題の化合物を得た（２７１ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１／３８３。
【０２３７】
ステップ2: 8-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-7-カルボン酸 (2-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド 
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【０２３８】
ＩＭＳ（１０ｍＬ）中の、８-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-7-カルボン酸 メチルエステル（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の１．０Ｍの水溶液を添加した。反応混合物を６５℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をトルエンで共沸し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物を室温で１８時間攪拌する前に、Ｏ-（２-ビニルオキシ-エチル)-ヒドロキシルアミン（８９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ-Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１１７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を次いで逐次的に添加した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次に炭酸ナトリウムの飽和水溶液、次いで食塩水で洗浄した。単離した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮し、白黄色固体の表題の化合物（２１０ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１／４５３。
【０２３９】
ステップ３：８-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
８-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-7-カルボン酸 (２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド （１９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に乗せた。カートリッジをメタノールで洗浄し、所望の生成物を次いでＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３を用いて抽出した。適切な画分を組み合わせ、濃縮し残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から１０％、ジクロロメタン中メタノール）にかけた。適切な画分を集め濃縮し残渣を得、これをＨＰＬＣ（分取Ｃ１８カラム、０．１％ギ酸、水中アセトニトリル、グラジエント５％から９８％、ランプ時間２０分）にかけ、白黄色固体の表題の化合物（４３ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５／４２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６８（１Ｈ、ｓ）、１０．４６（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７９Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６２、２．２９Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６３Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、４．６９（１Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ、ｍ）。
【０２４０】
実施例１４： ８-(４-シクロブチル-2-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-7-カルボン酸 (２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
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【０２４１】
ステップ１： ４-シクロブチル０-２-フルオロ-ニトロベンゼン
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【０２４２】
トルエン（１０ｍＬ）中のトリフルオロ-メタンスルホン酸-３-フルオロ-４-ニトロ-フェニルエステル（１．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、シクロブチルボロン酸（０．７８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び２Ｍの炭酸セシウム水溶液（ａｑ）（５ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンを用いて１０分間脱気し、次いで９０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、ｈｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過した。反応混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）の間で分離した。有機層を単離し、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から３０％、ペンタン中ＤＣＭ）にかけ、黄色液体の表題の化合物を得た（０．５０４ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ、ｍ）、２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．１３（２Ｈ、ｍ）、１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．８４（１Ｈ、ｍ）。
【０２４３】
ステップ２：４-シクロブチル-２-フルオロアニリン
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【０２４４】
１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を添加し、水素の風船を取り付ける前に、ＩＭＳ（５ｍＬ）中の４-シクロブチル-２-フルオロ-ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンを用いて２分間脱気した。窒素を流し、ｈｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過する前に、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。濾液を真空で濃縮し、オレンジ／赤のオイル状の表題の化合物（０．３１ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ、ブロード）、３．４２（１Ｈ、ｍ）、２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｍ）、１．８２（１Ｈ、ｍ）。
【０２４５】
ステップ３： ８-(４-Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル
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【０２４６】
トルエン（５ｍＬ）中の８-クロロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４-シクロブチル-２-フルオロアニリン（２３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',６'-ジメトキシ-１,１'-ビフェニル（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンを用いて１０分間脱気し、次いで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却しｈｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られたゴムをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、ＤＣＭ中５％酢酸エチルで溶出）にかけ、黄色オイルの表題の化合物を得た（１５０ｍｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ、ｍ）、６．５０（１Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、３．５９（１Ｈ、ｍ）、２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．０６（１Ｈ、ｍ）、１．９３（１Ｈ、ｍ）。
【０２４７】
ステップ４：８-(４-シクロブチル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-7-カルボン酸
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【０２４８】
ＩＭＳ（２ｍＬ）中の、８-(４-シクロブチル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-7-カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、水で希釈し、氷酢酸を添加してｐＨを５に調節した。沈殿を濾過して除き、乾燥ピストル中、４０℃で１８時間乾燥させ、表題のクリーム色の固体の化合物を得た（１５４ｍｇ、９９％）。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５３（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ、ｓ）、３．６１（１Ｈ、ｍ）、２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．１４（２Ｈ、ｍ）、１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．８４（１Ｈ、ｍ）。
【０２４９】
ステップ５: ８-(４-シクロブチル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-7-カルボン酸 (２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド。
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【０２５０】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の、８-(４-シクロブチル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-7-カルボン酸 （１５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ  （１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＯ-(２-ビニルオキシ-エチル)-ヒドロキシルアミン（５２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分離した。有機層を単離し、水（２０ｍＬ）、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空で濃縮した。得られたゴムをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、グラジエント０％から１００％、シクロヘキサン中酢酸エチル）にかけ、茶色ゴムの表題の化合物を得た（１４９ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１。
【０２５１】
ステップ６： ８-(４-シクロブチル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド
【０２５２】
８-(４-シクロブチル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-７-カルボン酸 (２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド（１４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し（２ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空で除き、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ５ミクロン  Ｃ１８  ２５０ｘ２１．２０ｍｍカラム、０．１％ギ酸、グラジエント  アセトニトリル／水、５から９８％、ランプ時間  ２０分）で精製し、黄色固体の表題の化合物（１６ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣＭＳ  （方法Ａ）：ＲＴ＝７．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５９（１Ｈ、ｓ）、１０．６０（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、４．７３（１Ｈ、ｓ）、３．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．３６（２Ｈ、ｍ）、２．１２（２Ｈ、ｍ）、１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．８３（１Ｈ、ｍ）。