(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【化１】
0005833681.tif 000223
（式中、Ｚは、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３Ｏ、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素が、３員〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；
Ａ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基であり；
Ａ２は、（ＣＦ２）ａ（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ａ、ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であるか、または、Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。）
【請求項２】
Ａ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0005833681.tif 000224
【請求項５】
ｍ＋ｎが、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化３−１】
0005833681.tif 000225
【化３−２】
0005833681.tif 000226
【化３−３】
0005833681.tif 000227
【化３−４】
0005833681.tif 000228
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を含む、経皮投与のための局所用医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物を、アンドロゲン受容体活性を拮抗するために接触させることを含む、アンドロゲン受容体活性を拮抗するための該化合物。
【請求項１１】
アンドロゲン受容体活性に関連した疾患もしくは障害について、その発症のリスクを有するかまたはそれに罹患している対象に、請求項１に記載の化合物を投与することにより、その予防、進行抑制、治療、または軽減を行うための該化合物。
【請求項１２】
前記疾患または障害が、ホルモン感受性前立腺癌もしくはホルモン抵抗性前立腺癌、良性前立腺肥大症、ざ瘡、多毛、過剰皮脂、脱毛症、性行動亢進、性的倒錯、および性別適合治療を受けている性転換女性における男性化から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、男性避妊のための、該化合物。
【請求項１４】
ホルモン感受性前立腺癌もしくはホルモン抵抗性前立腺癌、良性前立腺肥大症、ざ瘡、多毛、過剰皮脂、脱毛症、性行動亢進、性的倒錯、および性別適合治療を受けている性転換女性における男性化から選択される疾患もしくは障害について、その発症のリスクを有するかまたはそれに罹患している対象に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、該疾患もしくは該障害の予防、進行抑制、治療、または軽減を行うための、該化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、前立腺癌の発症率を減少させるため、前立腺癌を食い止めるため、または前立腺癌を退縮させるための、該化合物。
【請求項１６】
請求項８に記載の組成物を、アンドロゲン受容体活性を拮抗するために接触させることを含む、アンドロゲン受容体活性を拮抗するための該組成物。
【請求項１７】
アンドロゲン受容体活性に関連した疾患もしくは障害について、その発症のリスクを有するかまたはそれに罹患している対象に、請求項８に記載の組成物を投与することにより、その予防、進行抑制、治療、または軽減を行うための該組成物。
【請求項１８】
前記疾患または障害が、ホルモン感受性前立腺癌もしくはホルモン抵抗性前立腺癌、良性前立腺肥大症、ざ瘡、多毛、過剰皮脂、脱毛症、性行動亢進、性的倒錯、および性別適合治療を受けている性転換女性における男性化から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項８に記載の組成物を対象に投与することを含む、男性避妊のための、該組成物。
【請求項２０】
ホルモン感受性前立腺癌もしくはホルモン抵抗性前立腺癌、良性前立腺肥大症、ざ瘡、多毛、過剰皮脂、脱毛症、性行動亢進、性的倒錯、および性別適合治療を受けている性転換女性における男性化から選択される疾患もしくは障害について、その発症のリスクを有するかまたはそれに罹患している対象に、請求項８に記載の組成物を投与することを含む、該疾患もしくは該障害の予防、進行抑制、治療、または軽減を行うための、該組成物。
【請求項２１】
請求項８に記載の組成物を対象に投与することを含む、前立腺癌の発症率を減少させるため、前立腺癌を食い止めるため、または前立腺癌を退縮させるための、該組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換チオイミダゾリジノン化合物、ならびに、前立腺癌、良性前立腺肥大症、男性脱毛、筋力低下、ざ瘡、および多毛などのアンドロゲン受容体に関連した疾患または障害の治療のための、該化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、１１０Ｋｄａのステロイド性核内受容体である。その重要な機能の１つは、アンドロゲン活性化遺伝子の転写である。アンドロゲン受容体は、前立腺癌、良性前立腺肥大症、男性脱毛、筋力低下、および多毛（多毛症）などの多くの男性ホルモン関連疾患において重要な役割を担っている。このため、選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストは、これらに限定されないが、男性避妊；性行動亢進および性的倒錯などの様々な男性ホルモンに関連した病状の治療；良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、および多毛を含む病状の治療；去勢術後のほてりなど、テストステロンの減少に関連した症状の防止；性別適合治療を受けている性転換女性における男性化の意図的な防止または抑制；前立腺癌における抗悪性腫瘍剤、および緩和性のアジュバントホルモン療法またはネオアジュバントホルモン療法；ならびに、前立腺癌の発生率を低減すること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌を退縮させることを含む病状および疾患に有用である可能性がある。
【０００３】
前立腺癌は、世界中で男性に最もよく見られる癌の１つであり、米国において、男性の癌による死亡の主たる原因の１つである。局所前立腺癌に対する現在の標準的な治療は、外科手術および放射線照射である。残念なことに、治療を受けた患者の３分の１は癌を再発する。進行性前立腺癌と診断された患者と合わせて、このような患者は、外科的去勢、またはホルモン療法（ＨＴ）と称される化学的去勢による治療を受ける。ＨＴは、アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する薬物と組み合わされることも多い。ホルモン療法は、進行性前立腺癌を有する患者の大部分において、癌細胞を制御するのに非常に有効である。しかし、前立腺癌細胞は、最終的には低アンドロゲン環境に適応し、ＨＴ抵抗性となる。その結果、癌は、そのような患者のほぼすべてにおいて２〜５年以内に再発する。
【０００４】
フルタミドおよびビカルタミドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬は、本来、ＨＴの副作用を回避し、前立腺癌患者の抵抗性を克服するために設計されたものである。これらのアンドロゲン受容体アンタゴニストは、治療を受けたことのない進行性前立腺癌患者においては、ＨＴとの共治療として良好に作用するが、抵抗性前立腺癌に対しては、単独剤としてもまたは共治療としても、その有効性が限られている。アンドロゲンアゴニスト作用が、ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性型）およびビカルタミドにおいて観察されたことが報告されている。アゴニスト効果の残留は、これらの薬物が抵抗性の克服に効果がないことの原因である可能性がある。また、これらのアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬の治療上の有用性において、フルタミドおよびビカルタミドに付随する肝毒性などの重大な副作用は、その妨げとなってきた。最近の研究では、ＡＲシグナル伝達経路の再活性化が、ＨＴ抵抗性を生じさせる根本的な原因となっている可能性が示唆されている。ＡＲの変異および過剰発現は、観察された抵抗性の一般的な発症分子機序のうちの２つである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、強力なアンタゴニスト作用を有する必要があるが、去勢抵抗性前立腺癌細胞の治療の際にアゴニスト作用を全く有しない、より良好なアンドロゲン受容体アンタゴニストが医学的に強く求められている。また、既存のアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬で見られる肝毒性など、観察された副作用を低減することも求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の式（Ｉａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、アンドロゲン受容体のアンタゴニストとしてこれらの化合物を用いる方法、ならびにこのような化合物およびその塩を含有する医薬組成物を含む。
【０００７】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を含む、化合物および医薬組成物に関する。
【化１】
0005833681.tif 000002
上式中、Ｒ１は、以下から選択される。
【化２】
0005833681.tif 000003
上式中、Ｚは、水素、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｙは、独立に、１つまたは２つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３Ｏ、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素が、３員〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよく、炭素の１つは、所望により酸素または窒素であってもよい）をともに形成し；
Ｒ２は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。
【０００８】
ある実施形態では、Ｙは、ハロゲンまたはシアノである。ある実施形態では、Ｚは、ハロゲン、メトキシ、シアノ、メチル、またはＣＦ３である。ある実施形態では、Ｗは、酸素である。
【０００９】
ある実施形態では、−Ｒ２は、−Ａ１−Ａ２であり、式中、Ａ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい、アリール基またはヘテロアリール基であり；Ａ２は、（ＣＦ２）ａ（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ａ、ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であるか、または、Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を含む、化合物および医薬組成物に関する。
【化３】
0005833681.tif 000004
上式中、Ｚは、水素、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３Ｏ、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素が、３員〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよく、炭素の１つは、所望により酸素または窒素であってもよい）をともに形成し；
Ａ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、または所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基であり；
Ａ２は、（ＣＦ２）ａ（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ａ、ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であるか、または、Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｚは、ハロゲン、メトキシ、シアノ、メチル、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｗは、酸素である。他の実施形態では、Ａ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、または所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基である。他の実施形態では、Ｑは、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である。
【００１２】
他の実施形態では、Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である。他の実施形態では、ｍ＋ｎは、２または３である。
【００１３】
他の実施形態では、Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。他の実施形態では、Ｑ’は、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を含む、化合物および医薬組成物に関する。
【化４】
0005833681.tif 000005
上式中、Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し；
Ｂは、独立に、水素、シアノ、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンの１つまたは複数から選択され；
Ａは、（ＣＦ２）ａ（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ａ、ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であるか、または、Ａは、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。
【００１５】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｚ１は、ＣＦ３、メトキシ、またはハロゲンである。他の実施形態では、Ｘはフッ素である。他の実施形態では、Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する。他の実施形態では、Ｑは、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。他の実施形態では、Ｑは、５員〜６員のヘテロアリール基である。
【００１６】
他の実施形態では、Ａは、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環もしくはヘテロ環式環、または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である。
【００１７】
他の実施形態では、Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。他の実施形態では、ｋは、２または３である。他の実施形態では、Ｑ’は、５員〜６員のヘテロアリール基である。他の実施形態では、Ｂは、水素、またはＡのオルト位のフッ素である。他の実施形態では、Ｗは、酸素である。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を含む、化合物および医薬組成物に関する。
【化５】
0005833681.tif 000006
上式中、Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し；
Ａは、（ＣＦ２）ａ（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ａ、ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であるか、または、Ａは、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。
【００１９】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｚ１は、ＣＦ３、メトキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｘはフッ素である。別の実施形態では、Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する。別の実施形態では、Ｑは、５員〜６員のヘテロアリール基である。
【００２０】
別の実施形態では、Ａは、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である。
【００２１】
別の実施形態では、Ａは、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環もしくはヘテロ環式環、または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である。別の実施形態では、ｋは、２または３である。
【００２２】
別の実施形態では、Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。別の実施形態では、Ｑ’は、５員〜６員のヘテロアリール基である。別の実施形態では、Ｗは、酸素である。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を含む、化合物および医薬組成物に関する。
【化６】
0005833681.tif 000007
上式中、Ｚｐは、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ″ｐおよびＲ″ｐは、メチルであるか、または、Ｒ″ｐおよびＲ″ｐならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し；
Ａｐは、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。
【００２４】
他の実施形態では、前記の式のいずれか１つの化合物、および薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。別の実施形態では、本発明は、前記の式のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶液を、活性成分として含む医薬組成物に関する。別の実施形態では、前記の式のいずれか１つの化合物を含む局所製剤、即ち、一つの実施形態では、皮膚適用剤が提供される。
【００２５】
他の実施形態では、アンドロゲン受容体活性に関連した疾患または障害について、その発症のリスクを有するかまたはそれに罹患している対象に、前記の式のいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物を投与することにより、その予防、進行抑制、治療、または軽減を行うための方法が提供される。他の実施形態では、疾患または障害は、ホルモン感受性前立腺癌またはホルモン抵抗性前立腺癌、良性前立腺肥大症、ざ瘡、多毛、過剰皮脂および脱毛症から選択される。別の実施形態では、前記の式のいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物について、男性避妊への使用が提供される。他の実施形態では、前記の式のいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物について、性行動亢進、性的倒錯、良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、または多毛の治療のための使用が提供される。他の実施形態では、前記の式のいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物について、性別適合治療を受けている性転換女性の男性化を意図的に防止または抑制するための使用が提供される。他の実施形態では、前記の式のいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物について、前立腺癌における抗悪性腫瘍剤または緩和性のアジュバントホルモン療法もしくはネオアジュバントホルモン療法としての使用が提供される。別の実施形態では、前記の式のいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物について、前立腺癌の発生率を減少させるため、前立腺癌を食い止めるため、または前立腺癌を退縮させるための使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
（定義）
本明細書における用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の両方の、直鎖状（即ち、非分岐鎖状）または分岐鎖状の脂肪族炭化水素を含み、これらは１つまたは複数の官能基で所望により置換されていてもよい。当業者には理解されるように、本明細書において「脂肪族」とは、これらに限定されないが、アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むことが意図される。従って、本明細書における用語「アルキル」は、直鎖状および分岐鎖状のアルキル基を含む。「アルケニル」、「アルキニル」など、その他の総称にも類似の規約が適用される。さらに、本明細書における「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」などの用語は、置換された基および無置換の基の両方を含む。ある実施形態では、本明細書における「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する（置換、無置換、分岐鎖状、または非分岐鎖状）アルキル基を示すために用いられる。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、それぞれ、対応する１〜６個の炭素部分を含む。
【００２７】
ある実施形態では、本発明で用いられるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜２０個、２〜２０個、３〜２０個、４〜２０個、５〜２０個、６〜２０個、７〜２０個、または８〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。他のある実施形態では、本発明で用いられるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜１０個、２〜１０個、３〜１０個、４〜１０個、５〜１０個、６〜１０個、７〜１０個、または８〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で用いられるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜８個、２〜８個、３〜８個、４〜８個、５〜８個、６〜２０個、または７〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で用いられるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜６個、２〜６個、３〜６個、４〜６個、または５〜６個の脂肪族炭素原子を含む。またさらに他の実施形態では、本発明で用いられるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜４個、２〜４個、または３〜４個の炭素原子を含む。従って、例示的な脂肪族基としては、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｓｅｃ−ヘキシルなどの部分が挙げられ、これらはまた、１つまたは複数の置換基を有していてもよい。アルケニル基としては、これらに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、および１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられる。代表的なアルキニル基としては、これらに限定されないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、および１−プロピニルなどが挙げられる。
【００２８】
本明細書における用語「脂環式」は、脂肪族化合物および環状化合物の特性を兼ね備えた化合物を意味し、これらに限定されないが、１つまたは複数の官能基で所望により置換されていてもよい、単環式または多環式の脂肪族炭化水素、および架橋シクロアルキル化合物を含む。当業者には理解されるように、本明細書において、「脂環式」には、これらに限定されないが、１つまたは複数の官能基で所望により置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分が含まれることが意図される。従って、例示的な脂環式基としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、およびノルボルニル部分などが挙げられ、これらはまた、１つまたは複数の置換基を有していてもよい。
【００２９】
本明細書における用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分と結合した飽和基（即ち、Ｏ−アルキル）または不飽和基（即ち、Ｏ−アルケニルおよびＯ−アルキニル）を指す。ある実施形態では、アルキル基は、１〜２０個、２〜２０個、３〜２０個、４〜２０個、５〜２０個、６〜２０個、７〜２０個、または８〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。他のある実施形態では、アルキル基は、１〜１０個、２〜１０個、３〜１０個、４〜１０個、５〜１０個、６〜１０個、７〜１０個、または８〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で用いられるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜８個、２〜８個、３〜８個、４〜８個、５〜８個、６〜２０個、または７〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個、２〜６個、３〜６個、４〜６個、または５〜６個の脂肪族炭素原子を含む。またさらに他の実施形態では、アルキル基は、１〜４個、２〜４個、または３〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルコキシの例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、およびｎ−ヘキソキシなどが挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物の上記脂肪族（および他の）部分の置換基について、いくつかの例としては、これらに限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２（各々のＲｘは、独立に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、ここで、上述および本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基は、いずれも、置換されていても無置換であってもよく、分岐鎖状であっても非分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよく、上述および本明細書中のアリール置換基またはヘテロアリール置換基は、いずれも、置換されていても無置換であってもよい）が挙げられる。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示される具体的な実施形態により例示される。
【００３１】
一般的に、本明細書における用語「芳香族部分」は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有し、その各々が置換されていても無置換であってもよい、安定な単環式または多環式の不飽和部分を指す。ある実施形態では、用語「芳香族部分」は、各環原子において環の平面に垂直なｐ−軌道を有し、環内のｐｉ電子数が（４ｎ＋２）（ｎは整数）であるヒュッケル則を満足する平面環を指す。これらの芳香族性の基準の１つまたはすべてを満足しない単環式または多環式の不飽和部分は、本明細書においては「非芳香族」として定義され、「脂環式」の用語に含まれる。
【００３２】
一般的に、本明細書における用語「ヘテロ芳香族部分」は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有し、その各々が置換されていても無置換であってもよく、環に（即ち、環炭素原子の代わりに）Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、安定な単環式または多環式の不飽和部分を指す。ある実施形態では、用語「ヘテロ芳香族部分」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、各環原子において環の平面に垂直なｐ−軌道を有し、環内のｐｉ電子数が（４ｎ＋２）（ｎは整数）であるヒュッケル則を満足する平面環を指す。
【００３３】
また、本明細書で定義する芳香族部分およびヘテロ芳香族部分は、アルキル部分またはヘテロアルキル部分を介して結合していてもよく、そのため、−（アルキル）芳香族部分、−（ヘテロアルキル）芳香族部分、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分、および−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分も含むことも理解されたい。従って、本明細書における語句「芳香族部分またはヘテロ芳香族部分」および「芳香族、ヘテロ芳香族、−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、および−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族」は、互いに代替可能である。置換基としては、これらに限定されないが、既述の置換基のいずれもが挙げられ、即ち、脂肪族部分について列挙される置換基、または安定な化合物を形成する本明細書で開示するその他の部分について列挙される置換基である。
【００３４】
本明細書における用語「アリール」は、当技術分野におけるこの用語の一般的な意味から大きく異なるものではなく、少なくとも１つの芳香族環を含む不飽和環状部分を指す。ある実施形態では、「アリール」は、１つまたは２つの芳香環を有する単環式または二環式の炭素環系を意味し、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびインデニルなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書における用語「ヘテロアリール」は、当技術分野におけるこの用語の一般的な意味から大きく異なるものではなく、５〜１０個の環原子を有し、そのうちの１つの環原子はＳ、Ｏ、およびＮから選択され、０個、１個、または２個の環原子は、Ｓ、Ｏ、およびＮから独立に選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である環状芳香族ラジカルを意味し、このラジカルは、環原子のいずれかを介して分子の残りの部分と結合しており、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、およびイソキノリニルなどがある。
【００３６】
アリール基およびヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は、無置換であっても、または置換されていてもよく、置換には、その水素原子の１つまたは複数を、１つまたは複数の以下の部分、即ち、これらに限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＨ２（ＣＨ２）０−６ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ；−ＣＨ２（ＣＨ２）０−６Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＣＨ２（ＣＨ２）０−６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２（各々のＲｘは、独立に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、上述および本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよく、分岐鎖状であっても非分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよく、上述および本明細書中の芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、または−（アルキル）ヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよい）のいずれかで独立に置き換えることが含まれることを理解されたい。加えて、隣接するいずれか２つの基が、一緒になって、４員、５員、６員、もしくは７員の、置換もしくは無置換の脂環式部分またヘテロ環式部分となってもよいことを理解されたい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示される具体的な実施形態により例示される。
【００３７】
本明細書における用語「シクロアルキル」は、３〜７個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する基を特に指す。適切なシクロアルキルとしては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが挙げられ、これらは、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、またはヘテロ環式部分の場合と同様に、これらに限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２(各々のＲｘは、独立に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、上述および本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよく、分岐鎖状であっても非分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよく、上述および本明細書中の芳香族置換基、ヘテロ芳香族置換基、アリール置換基、またはヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよい）を含む置換基で所望により置換されていてもよい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示される具体的な実施形態により例示される。
【００３８】
本明細書における用語「ヘテロ脂肪族」は、主鎖の１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子で置換された脂肪族部分を指す。従って、ヘテロ脂肪族基は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を、例えば炭素原子の代わりに含む脂肪族鎖を指す。ヘテロ脂肪族部分は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。ある実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、その水素原子の１つまたは複数を、以下に限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２（各々のＲｘは、独立に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、上述および本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよく、分岐鎖状であっても非分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよく、上述および本明細書中の芳香族置換基、ヘテロ芳香族置換基、アリール置換基、またはヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよい。）を含む１つまたは複数の部分により、独立に置き換えることにより置換される。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示される具体的な実施形態により例示される。
【００３９】
本明細書における用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」、または「ヘテロ環式」は、ヘテロ脂肪族および環状化合物の特性を兼ね備えた化合物を指し、これらに限定されないが、５〜１６個の原子を有する飽和および不飽和の単環式または多環式の環系を含み、少なくとも１つの環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であり（窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい）、この環系は、所望により本明細書で定義する１つまたは複数の官能基で置換されていてもよい。ある実施形態では、用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」、または「ヘテロ環式」は、非芳香族の５員環、６員環、もしくは７員環、または多環式基を意味し、少なくとも１つの環原子が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であり（窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい）、これらに限定されないが、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合した６員環を含む二環式基または三環式基を含み、ここで、（ｉ）各５員環は、０〜２個の二重結合を有し、各６員環は、０〜２個の二重結合を有し、各７員環は、０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、所望により四級化されていてもよく、（ｉｖ）上記ヘテロ環式環はいずれも、アリール環またはヘテロアリール環と縮合していてもよい。代表的なヘテロ環としては、これらに限定されないが、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリル、ジチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびこれらのベンゾ縮合誘導体などが挙げられる。ある実施形態では、「置換ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロ環式」基が用いられ、本明細書中では、これらは、上で定義するヘテロ環基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロ環式基であって、その水素原子の１つ、２つ、または３つを、以下に限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２（各々のＲｘは、独立に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、上述および本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよく、分岐鎖状であっても非分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよく、上述および本明細書中の芳香族置換基、ヘテロ芳香族置換基、アリール置換基、またはヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよい。）により、独立に置き換えることにより置換されたものを指す。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示される具体的な実施形態により例示される。
【００４０】
加えて、上述および本明細書中の脂環式部分またはヘテロ環式部分のいずれも、それに縮合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含んでいてもよいことを理解されたい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示される具体的な実施形態により例示される。
【００４１】
本明細書における用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００４２】
用語「ハロアルキル」は、上で定義するアルキル基であって、それに結合した１個、２個、または３個のハロゲン原子を有するアルキル基を意味し、クロロメチル、ブロモエチル、およびトリフルオロメチルなどの基が例示される。
【００４３】
本明細書における用語「アミノ」は、一級（−ＮＨ２）、二級（−ＮＨＲｘ）、三級（−ＮＲｘＲｙ）、または四級（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）アミン（Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立に、本明細書で定義する脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分である）を意味する。アミノ基の例としては、これらに限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、およびプロピルアミノが挙げられる。
【００４４】
本明細書における用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを有する基（Ｒは、本明細書で定義する脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分である）を意味する。
【００４５】
本明細書における用語「Ｃ１−Ｃ６アルケニリデン」は、炭素および水素原子のみからなり、２〜６個の炭素原子を有し、ラジカルの両端に遊離原子価「−」を持つ、置換または無置換、直鎖状または分岐鎖状の不飽和二価ラジカルを意味し、不飽和は、二重結合としてのみ存在しており、二重結合は、鎖の第一炭素と分子の残り部分との間に存在することができる。
【００４６】
本明細書における「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」などの用語には、置換および無置換、飽和および不飽和、ならびに直鎖状および分岐鎖状の基が含まれる。同様に、「脂環式」、「ヘテロ環式」、「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロ環」などの用語には、置換および無置換、ならびに飽和および不飽和の基が含まれる。さらに、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、および「ヘテロアリール」などの用語には、置換および無置換の基の両方が含まれる。
【００４７】
本明細書に記載の化合物のある実施形態では、Ｗは、２つの水素である。例えば、式Ｉａにおいて、Ｗが２つの水素である場合、式ＩａはＩ′ａである。式Ｉにおいて、Ｗが２つの水素である場合、式ＩはＩ′である。式ＩＩにおいて、Ｗが２つの水素である場合、式ＩＩはＩＩ′である。式ＩＩＩにおいて、Ｗが２つの水素である場合、式ＩＩＩはＩＩＩ′である。これらを以下に示す。
【化７】
0005833681.tif 000008
【００４８】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物の１つまたは複数の水素原子は、重水素原子で置換されていてもよい。そのような重水素化誘導体は、本明細書の開示事項に完全に包含される。ある実施形態では、Ｒ１もしくはＲ２（式Ｉａ）またはＡ１もしくはＡ２（式Ｉ）のアリール基の炭素上の水素またはヘテロアリール基の炭素上の水素が、重水素で置換される。他の実施形態では、式Ｉａ、Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのＹ、Ｚ、Ｒ′、Ｙ′におけるアルキル基、または式Ｉａ、Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのＹ、Ｙ′、Ｚにおけるアルコキシ基の炭素上の水素が、重水素で置換される。他の実施形態では、式ＩＩのＡもしくはＢにおけるアルキル基の炭素上の水素またはアルコキシ基の炭素上の水素が存在する場合、重水素で置換される。別の実施形態では、式ＩＩＩのＡにおけるアルキル基の炭素上の水素またはアルコキシ基の炭素上の水素が、重水素で置換される。他の実施形態では、Ａが（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱである式ＩＩまたはＩＩＩの（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱにおけるメチレン基の炭素上の水素が、重水素で置換される。他の実施形態では、Ａが（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱである式ＩＩまたはＩＩＩのＱにおけるメチレン基の炭素上の水素が、重水素で置換される。他の実施形態では、Ａが（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱである式ＩＩまたはＩＩＩのＱにおけるヘテロアリール基の炭素上の水素が、重水素で置換される。他の実施形態では、式Ｉａ、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのＲ３／Ｒ４、Ｒ′３／Ｒ′４におけるアルキル基の炭素上の水素が、重水素で置換される。
【００４９】
本明細書における語句「薬学的に許容される誘導体」は、患者に投与した際に、本明細書で別に記載する化合物、またはその代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供することができる化合物の、任意の薬学的に許容される塩、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、または、任意のその他の付加化合物もしくは誘導体を示す。従って、薬学的に許容される誘導体には、特にプロドラッグが含まれる。プロドラッグ（プロ−ドラッグとも称される）は、化合物の誘導体であり、通常は薬理活性が大きく低下しており、ｉｎ  ｖｉｖｏで容易に移動して薬理活性種である親分子をもたらす付加的な部分を含む。プロ−ドラッグの例としてエステルがあり、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂されて対象となる化合物をもたらす。別の例としては、化合物のＮ−メチル誘導体があり、Ｎ−脱メチル化をもたらす酸化代謝を容易に受ける。種々の化合物のプロ−ドラッグ、ならびに親化合物を誘導体化してプロ−ドラッグを作り出すための材料および方法は、既知であり、本発明に適用することができる。ある例示的な医薬組成物および薬学的に許容される誘導体は、本明細書にて以下でより詳細に説明する。
【００５０】
本明細書における用語「単離された」は、本発明の化合物に適用される場合、（ｉ）天然にもしくは化合物が作られる時に、それらに付随する少なくともいくつかの成分から分離された化合物、および／または（ｉｉ）人の手により作製、調製、もしくは製造された化合物を指す。
【００５１】
本明細書における用語「生物サンプル」には、これらに限定されないが、細胞培養物もしくはその抽出物；動物（例えば、哺乳類）から得られた生検物質もしくはその抽出物；および、血液、唾液、尿、糞、精液、涙、もしくはその他の体液、またはその抽出物；または、これらの精製物が含まれる。例えば、用語「生物サンプル」は、単細胞微生物（細菌および酵母など）、および多細胞生物（植物および動物などであり、例えば、脊椎動物または哺乳類、特に、健康もしくは健康に見えるヒト対象、または診断もしくは検査しようとする病状または疾患を患っているヒト患者）を含む任意の生物から得られた、またはそれらにより排出されたもしくは分泌された、任意の固体サンプルまたは液体サンプルを指す。生物サンプルは、組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモジネート、もしくは細胞画分などの固体物質；あるいは生検、または生体液を含むいかなる形態であってもよい。生体液は、任意の部位（例えば、血液、唾液（または頬側細胞を含む口腔洗浄液）、涙、血漿、血清、尿、胆汁、精液、脳脊髄液、羊水、腹水、および胸水、またはこれら由来の細胞、房水もしくは硝子体液、または任意の体分泌物）、濾出液、浸出液（例えば、膿瘍、またはその他の任意の感染もしくは炎症部位から得られる液体）、または関節（例えば、正常な関節、または関節リウマチ、変形性関節症、痛風、もしくは化膿性関節炎などの疾患を患っている関節）から得られる液体から採取してもよい。生物サンプルは、任意の器官もしくは組織（生検試料または検死試料を含む）から得てもよく、細胞（初代細胞または培養細胞）、または、任意の細胞、組織、もしくは器官により馴化された培地を含んでいてもよい。また、生物サンプルには、組織学的分析の目的で得られた冷凍切片などの組織片が含まれていてもよい。また、生物サンプルには、細胞もしくは組織のホモジネートの部分的なまたは完全な分画により生成するタンパク質、脂質、炭水化物、および核酸を含む生体分子の混合物も含まれる。サンプルは、ヒト対象から採取されることが好ましいが、生物サンプルは、いかなる動物、植物、細菌、ウィルス、酵母など由来のものであってもよい。本明細書における用語「動物」は、ヒト、ならびに例えば哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、ぜん虫類、および単細胞を含むいかなる進化段階の非ヒト動物をも指す。細胞培養物、および生組織サンプルは、複数の動物と見なされる。ある例示的な実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。動物は、トランスジェニック動物、またはヒトクローンであってもよい。必要に応じて、生物サンプルには、予備分離技術を含む予備処理を施してもよい。
【００５２】
（発明の詳細な説明）
本明細書に具体化される選択的アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストは、これらに限定されないが、男性避妊；性行動亢進および性的倒錯などの種々の男性ホルモン関連病状の治療；良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、および多毛を含む病状の治療；性別適合治療を受けている性転換女性における男性化の意図的な防止または抑制；前立腺癌における抗悪性腫瘍剤、および緩和性のアジュバントホルモン療法またはネオアジュバントホルモン療法；ならびに、前立腺癌の発生率を低減すること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌を退縮させることなど、数多くの病状および疾患に対して有用性がある。
【００５３】
上述のように、前立腺癌は、世界中で男性に最もよく見られる癌の１つであり、米国において、男性の癌による死亡の主たる原因の１つである。フルタミドおよびビカルタミドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬は、元々は、ＨＴの副作用を回避するために設計されたものであるが、ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性型）およびビカルタミドにおいて、アンドロゲンアゴニスト作用が観察された。本発明は、強力なアンタゴニスト作用を有するが、アゴニスト作用を全く持たず、既存のアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬に見られる肝毒性などの実際の副作用が低減された、より良好なアンドロゲン受容体アンタゴニストに対する強い医学的要求に応えるものである。
【００５４】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストであり、これらを用いることで、アンドロゲン受容体が不適切に活性化することに伴って生じるいかなる病状をも緩和することができる。前立腺癌に加えて、このような病状のその他の例として、ざ瘡、多毛、脂漏症、過剰皮脂、および脱毛症が挙げられる。上述の治療特性を示すためには、これらの化合物を、アンドロゲン受容体の活性化を阻害するのに十分な量で投与する必要がある。典型的な実施形態では、化合物は局所投与され、これは、多毛、脱毛症、ざ瘡、および過脂漏症に対して特に適している。アンドロゲンは、脱毛に対する効果が大きく、毛周期の成長フェーズ（成長期）を延長し、毛包サイズを大きくすることにより発毛を促進する。頭皮での発毛にアンドロゲンは必要とされないが、逆説的に、毛の成長期の期間および毛包サイズが進行的に減少する遺伝的傾向がある個人においては、頭皮での脱毛（アンドロゲン性脱毛症）にアンドロゲンが必要とされる。また、これらの化合物は、局所的な使用により脂漏症の発生を低減すること、より具体的には、過脂漏症（脂性肌）を軽減することも可能であり、ざ瘡の局所的な軽減に用いることもできる。
【００５５】
１）本発明の化合物の一般的な説明
本発明は、以下の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、アンドロゲン受容体のアンタゴニストとしてこれらの化合物を用いる方法、ならびにこのような化合物およびその塩を含有する医薬組成物を含む。
【００５６】
ある実施形態では、本発明の化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を含む。
【化８】
0005833681.tif 000009
上式中、Ｒ１は、以下から選択される。
【化９】
0005833681.tif 000010
上式中、Ｚは、水素、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｙは、独立に、１つまたは２つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３Ｏ、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４が、３員〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよく、炭素の１つは、所望により酸素または窒素であってもよい）をともに形成し；
Ｒ２は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。
【００５７】
ある実施形態では、−Ｒ２は、−Ａ１−Ａ２であり、式中、Ａ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい、アリール基またはヘテロアリール基であり；Ａ２は、（ＣＦ２）ａ（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ａ、ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であるか、または、Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。
【００５８】
式（Ｉａ）の化合物のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体が提供される。
【化１０】
0005833681.tif 000011
上式中、Ｚは、水素、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３Ｏ、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素が、３員〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよく、炭素の１つは、所望により酸素または窒素であってもよい）をともに形成し；
Ａ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基であり；
Ａ２は、（ＣＦ２）ａ（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ａ、ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であるか、または、Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｙは、ハロゲンまたはシアノである。他の実施形態では、Ｚは、ハロゲン、メトキシ、シアノ、メチル、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｗは、酸素である。他の実施形態では、Ａ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基である。ある実施形態では、Ａ１は、以下から選択される。
【化１１】
0005833681.tif 000012
【００６０】
他の実施形態では、Ｑは、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基であり、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびジチアゾリルなどである。５員〜６員のヘテロアリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｑは、以下から選択される。
【化１２】
0005833681.tif 000013
【００６１】
他の実施形態では、Ｑは、所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環であり、これらに限定されないが、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルなどである。４員〜６員のヘテロ環は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてもよい。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である。 
【００６３】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｑ’は、以下から選択される。
【化１３】
0005833681.tif 000014
【００６４】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、ｍ＋ｎは、２または３である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。他の実施形態では、Ｑ’は、５員〜６員のヘテロアリール基である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し、この３員〜７員のヘテロ環式環は、これらに限定されないが、アゼチジン、アゼチジン−３−オール、アゼチジン−３−イルアミン、３−フルオロ−アゼチジン、アゼチジン−３−カルボニトリル、ピロリジン、ピロリジン−３−オール、ピロリジン−３，４−ジオール、ピペリジン−４−オール、モルホリン、４−メチル−ピペラジン、ピペラジン、または４，４−ジフルオロ−ピペリジンなどである。
【００６７】
ある実施形態では、Ｃ（ＲｘＲｙ）は、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環をともに形成する。所望の置換基として、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数が挙げられる。このようなＮＲ″Ｒ１″の限定されない例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロブタン−３−オールが挙げられる。
【００６８】
ある実施形態では、Ｃ（ＲｘＲｙ）は、３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成し、この３員〜５員環は、これらに限定されないが、アゼチジン、Ｎ−メチル−アゼチジン、またはオキセタンなどである。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の数多くの重要なサブクラスは特筆に値する。
１）Ｚは、水素である；
２）Ｚは、これらに限定されないが、１つまたは複数のハロゲン基で所望により置換されていてもよいメチルまたはエチルなどのＣ１−Ｃ４アルキルである；
３）Ｚは、ＣＦ３である；
４）Ｚは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシである；
５）Ｚは、ＣＦ３Ｏである；
６）Ｚは、ハロゲンである；
７）Ｚは、シアノである；
８）Ｚは、フルオロである；
９）Ｙは、ハロゲンである；
１０）Ｙは、これらに限定されないが、メトキシおよびエトキシなどのアルコキシである；
１１）Ｙは、ヒドロキシルである；
１２）Ｙは、ＣＦ３Ｏである；
１３）Ｙは、シアノである；
１４）Ｗは、酸素である；
１５）Ｗは、硫黄である；
１６）Ｗは、２つの水素である；
１７）Ｒ３およびＲ４は、独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、またはブチル基である；
１８）Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、１つまたは複数のフルオロ基で所望により置換されていてもよく、炭素の１つが所望により酸素または窒素であってもよい、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成する；
１９）Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロプロピルをともに形成する；
２０）Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロブチルをともに形成する；
２１）Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロペンチルをともに形成する；
２２）Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンをともに形成する；
２３）Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランをともに形成する；
２４）Ａ１は、フェニルまたはナフチルである；
２５）Ａ１は、これに限定されないが、以下のような置換アリール基である；
【化１４】
0005833681.tif 000015
２６）Ａ１は、これに限定されないが、以下のような置換ヘテロアリール基である；
【化１５】
0005833681.tif 000016
２７）Ａ１は、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている；
２８）Ａ１は、１つまたは複数のシアノで置換されている；
２９）Ａ１は、１つまたは複数のヒドロキシルで置換されている；
３０）Ａ１は、メトキシおよびエトキシなどのアルコキシの１つまたは複数で置換されている；
３１）Ａ１は、１つまたは複数のハロゲンで置換されている；
３２）Ａ１は、これらに限定されないが、以下のような所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基の１つまたは複数で置換されている；
【化１６】
0005833681.tif 000017
３３）Ｙ１は、直接結合である；
３４）Ｙ１は、−Ｏ−である；
３５）Ｙ１は、−Ｓ−である；
３６）Ｙ１は、−ＮＲ″−であり、Ｒ″は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルケニルである；
３７）Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である；
３８）Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、これらに限定されないが、以下のような所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である）である；
【化１７】
0005833681.tif 000018
３９）Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、これらに限定されないが、以下のような所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択される）である；
【化１８】
0005833681.tif 000019
４０）Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″から選択され、Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択され；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である；
４１）Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″から選択され、ＮＲ″Ｒ１″が、以下のような３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；
【化１９】
0005833681.tif 000020
ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択される；
４２）Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、から選択され、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択される；
４３）Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；Ｃ（ＲｘＲｙ）は、以下のような、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環をともに形成する）である；
【化２０】
0005833681.tif 000021
４４）Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″またはＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；Ｃ（ＲｘＲｙ）は、以下のような３員〜５員環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である；
【化２１】
0005833681.tif 000022
４５）Ｑ’は、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基であり、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびジチアゾリルなどである；
４６）Ｑ’は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されている５員〜６員のヘテロアリール基である；
４７）Ｑ’は、所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環であり、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルなどである；
４８）Ｑ’は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されている４員〜６員のヘテロ環である；
４９）Ｃ（ＲｘＲｙ）は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環をともに形成し、この３員〜５員の環式アルキル環は、シクロプロピル、２−ヒドロキシシクロプロピル、シクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、またはシクロペンチルなどであるか；または
５０）Ｃ（ＲｘＲｙ）は、３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成し、この３員〜５員の環式環は、これらに限定されないが、アゼチジン、オキセタン、またはＮ−メチル−アゼチジンなどである。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化２２−１】
0005833681.tif 000023
【化２２−２】
0005833681.tif 000024
【化２２−３】
0005833681.tif 000025
【化２２−４】
0005833681.tif 000026
【００７１】
ある実施形態では、本発明は、特定のクラスの特に興味深い化合物を定義するものであり、１つの態様では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体である。
【化２３】
0005833681.tif 000027
上式中、Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し；
Ｂは、独立に、水素、シアノ、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンの１つまたは複数から選択され；
Ａは、（ＣＦ２）ａ（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ａ、ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であるか；または、Ａは、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。
【００７２】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｚ１は、ＣＦ３、メトキシ、またはハロゲンである。ある実施形態では、Ｘはフッ素である。ある実施形態では、Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する。
【００７３】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｑは、以下から選択される。
【化２４】
0005833681.tif 000028
【００７４】
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。ある実施形態では、Ｑは、５員〜６員のヘテロアリール基である。
【００７５】
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ａは、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環もしくはヘテロ環式環、または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である。４員〜５員のヘテロアリール基または４員〜６員のヘテロ環は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてもよい。ある実施形態では、Ｑ’は、以下から選択される。
【化２５】
0005833681.tif 000029
【００７６】
他の実施形態では、Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。ある実施形態では、ｋは、２または３である。
【００７７】
ある実施形態では、Ｑ’は、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である。
【００７８】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｂは、水素、またはＡのオルト位のフッ素である。
【００７９】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｗは、酸素である。
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物の数多くの重要なサブクラスは特筆に値する。
１）Ｚは、水素である；
２）Ｚは、これらに限定されないが、１つまたは複数のハロゲン基で所望により置換されていてもよいメチルまたはエチルなどのＣ１−Ｃ４アルキルである；
３）Ｚは、ＣＦ３である；
４）Ｚは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシである；
５）Ｚは、ＣＦ３Ｏである；
６）Ｚは、ハロゲンである；
７）Ｚは、シアノである；
８）Ｚは、フルオロである；
９）Ｗは、酸素である；
１０）Ｗは、硫黄である；
１１）Ｗは、２つの水素である；
１２）Ｒ″３およびＲ″４は、独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、またはブチル基である；
１３）Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、１つまたは複数のフルオロ基で所望により置換されていてもよく、炭素の１つが所望により酸素または窒素であってもよい、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成する；Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロプロピルをともに形成する；
１４）Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロブチルをともに形成する；
１５）Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロペンチルをともに形成する；
１６）Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンをともに形成する；
１７）Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランをともに形成する；
１８）Ｙ１は、直接結合である；
１９）Ｙ１は、−Ｏ−である；
２０）Ｙ１は、−Ｓ−である；
２１）Ｙ１は、−ＮＲ″−であり、Ｒ″は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルケニルである；
２２）Ｂは、水素、シアノ、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンである；
２３）Ａ２は、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであり、これらに限定されないが、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびジチアゾリルなどである；
２４）Ｑ’は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されている５員〜６員のヘテロアリール基である；
２５）Ａ２は、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであり、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルなどである；
２６）Ｑ’は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されている４員〜６員のヘテロ環である；
２７）Ｑ’は、以下である；
【化２６】
0005833681.tif 000030
２８）Ｑ’は、これらに限定されないが、以下のような所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環である；
【化２７】
0005833681.tif 000031
２９）Ｑ’は、これらに限定されないが、以下のような所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である；
【化２８】
0005833681.tif 000032
３０）Ａ２は、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″であり、Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択され；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である；
３１）Ａ２は、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″であり、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である；
３２）Ａ２は、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″から選択され、Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成する）である；
３３）ＮＲ″Ｒ１″は、これらに限定されないが、以下のような３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成する；
【化２９】
0005833681.tif 000033
３４）Ｃ（ＲｘＲｙ）は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環をともに形成し、この３員〜５員の環式アルキル環は、シクロプロピル、２−ヒドロキシシクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシシクロブチル、またはシクロペンチルなどであるか；または
３５）Ｃ（ＲｘＲｙ）は、３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成し、この３員〜５員の環式環は、これらに限定されないが、アゼチジン、オキセタン、またはＮ−メチル−アゼチジンなどである。
【００８１】
式（ＩＩ）の化合物の限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化３０−１】
0005833681.tif 000034
【化３０−２】
0005833681.tif 000035
【化３０−３】
0005833681.tif 000036
【００８２】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体が提供される。
【化３１】
0005833681.tif 000037
上式中、Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し；
Ａは、（ＣＦ２）ａ（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ａ、ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であるか；または、Ａは、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。
【００８３】
式（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｚ１は、ＣＦ３、メトキシ、またはハロゲンである。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｘはフッ素である。
【００８５】
式（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する。
【００８６】
式（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｑは、以下から選択される。
【化３２】
0005833681.tif 000038
【００８７】
式（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｑは、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基、または所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環である。ある実施形態では、５員〜６員のヘテロアリール基または４員〜６員のヘテロ環は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてもよい。
【００８８】
式（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ａは、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である。
【００８９】
式（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｑ’は、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基、または所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環である。ある実施形態では、５員〜６員のヘテロアリール基または４員〜６員のヘテロ環は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてもよい。
【００９０】
式（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｑ’は、以下から選択される。
【化３３】
0005833681.tif 000039
【００９１】
式（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ａは、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環もしくはヘテロ環式環、または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である。ある実施形態では、ｋは、２または３である。
【００９２】
式（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｑ’は、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基、または所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環である。ある実施形態では、５員〜６員のヘテロアリール基または４員〜６員のヘテロ環は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてもよい。
【００９３】
式（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。あるの実施形態では、Ｑ’は、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である。ある実施形態では、５員〜６員のヘテロアリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてもよい。
【００９４】
式（ＩＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｗは、酸素である。
【００９５】
式（ＩＩＩ）の化合物の数多くの重要なサブクラスは特筆に値する。
３６）Ｚは、水素である；
３７）Ｚは、これらに限定されないが、１つまたは複数のハロゲン基で所望により置換されていてもよいメチルまたはエチルなどのＣ１−Ｃ４アルキルである；
３８）Ｚは、ＣＦ３である；
３９）Ｚは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシである；
４０）Ｚは、ＣＦ３Ｏである；
４１）Ｚは、ハロゲンである；
４２）Ｚは、シアノである；
４３）Ｚは、フルオロである；
４４）Ｗは、酸素である；
４５）Ｗは、硫黄である；
４６）Ｗは、２つの水素である；
４７）Ｒ″３およびＲ″４は、独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、またはブチル基である；
４８）Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、１つまたは複数のフルオロ基で所望により置換されていてもよく、炭素の１つが所望により酸素または窒素であってもよい、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成する；Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロプロピルをともに形成する；
４９）Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロブチルをともに形成する；
５０）Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロペンチルをともに形成する；
５１）Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンをともに形成する；
５２）Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランをともに形成する；
５３）Ｙ１は、直接結合である；
５４）Ｙ１は、−Ｏ−である；
５５）Ｙ１は、−Ｓ−である；
５６）Ｙ１は、−ＮＲ″−であり、Ｒ″は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルケニルである；
５７）Ｂは、水素、シアノ、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンである；
５８）Ａ２は、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであり、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびジチアゾリルなどである
【００９６】
Ｑ’は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されている５員〜６員のヘテロアリール基である；
５９）Ａ２は、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロ環であり、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルなどである；
６０）Ｑ’は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されている４員〜６員のヘテロ環である；
６１）Ｑ’は、以下である；
【化３４】
0005833681.tif 000040
６２）Ｑ’は、これらに限定されないが、以下のような所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環である；
【化３５】
0005833681.tif 000041
６３）Ｑ’は、これらに限定されないが、以下のような所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である；
【化３６】
0005833681.tif 000042
６４）Ａ２は、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″であり、Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択され；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である；
６５）Ａ２は、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″であり、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である；
６６）Ａ２は、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″から選択され、Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成する）である；
６７）ＮＲ″Ｒ１″は、これらに限定されないが、以下のような３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成する；
【化３７】
0005833681.tif 000043
６８）Ｃ（ＲｘＲｙ）は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環をともに形成し、この３員〜５員の環式アルキル環は、シクロプロピル、２−ヒドロキシシクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシシクロブチル、またはシクロペンチルなどであるか；または
６９）Ｃ（ＲｘＲｙ）は、３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成し、この３員〜５員の環式環は、これらに限定されないが、アゼチジン、オキセタン、またはＮ−メチル−アゼチジンなどである。
【００９７】
式（ＩＩＩ）の化合物の限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化３８】
0005833681.tif 000044
【００９８】
特に興味深い別の実施形態では、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物は以下である。
【化３９】
0005833681.tif 000045
上式中、Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜６員のアルキル環をともに形成し；
Ｂ１は、水素、ハロゲンまたはシアノ基であり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、２、３、または４であり（但し、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；
Ｒ″は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択される。
【００９９】
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物の数多くの重要なサブクラスは特筆に値し、以下の置換基から選択される１つまたは複数の置換基を含有する化合物が含まれる。
１）Ｚ１は、Ｃｌである；
２）Ｚ１は、ＣＦ３である；
３）Ｚ１は、ＭｅＯである；
４）Ｘは、Ｃｌである；
５）Ｘは、Ｆである；
６）Ｘは、Ｂｒである；
７）Ｗは、Ｏである；
８）Ｗは、Ｓである；
９）Ｗは、２つの水素である；
１０）Ｒ″３およびＲ″４は、メチル基である；
１１）Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロブチルをともに形成する；
１２）Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロペンチルをともに形成する；
１３）Ｂ１は、水素である；
１４）Ｂ１は、フッ素である；
１５）Ｂ１は、シアノ基である；
１６）ｍは、０である；
１７）ｍは、１である；
１８）ｍは、２である；
１９）ｎは、１である；
２０）ｎは、２である；
２１）ｎは、３である；
２２）Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである；
２３）Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である；
２４）Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＭｅである；
２５）Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２である；
２６）Ｑは、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであり、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびジチアゾリルなどである；
２７）Ｑは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されている５員〜６員のヘテロアリール基である；
【０１００】
Ｑは、所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環であり、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルなどである；
【０１０１】
Ｑは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されている４員〜６員のヘテロ環である；
２８）Ｑは、１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
２９）Ｑは、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
３０）Ｑは、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
３１）Ｑは、ヒドロキシル基である；
３２）ｍが０であり、ｎが１である場合に、Ｑは、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
３３）ｍが０であり、ｎが２である場合に、Ｑは、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
３４）ｍが１であり、ｎが１である場合に、Ｑは、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
３５）ｍが０であり、ｎが１である場合に、Ｑは、１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
３６）ｍが０であり、ｎが２である場合に、Ｑは、１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
３７）ｍが１であり、ｎが１である場合に、Ｑは、１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
３８）ｍが１であり、ｎが２である場合に、Ｑは、１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
３９）ｍが２であり、ｎが０である場合に、Ｑは、１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
４０）ｍが２であり、ｎが１である場合に、Ｑは、１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
４１）ｍが０であり、ｎが１である場合に、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである；
４２）ｍが０であり、ｎが２である場合に、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである；
４３）ｍが０であり、ｎが３である場合に、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである；
４４）ｍが１であり、ｎが１である場合に、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである；
４５）ｍが１であり、ｎが０である場合に、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである；
４６）ｍが１であり、ｎが２である場合に、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである；
４７）ｍが２であり、ｎが１である場合に、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである；
４８）ｍが２であり、ｎが０である場合に、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである；
４９）ｍが０であり、ｎが１である場合に、Ｑは、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
５０）ｍが０であり、ｎが２である場合に、Ｑは、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
５１）ｍが１であり、ｎが１である場合に、Ｑは、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
５２）ｍが０であり、ｎが１である場合に、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である；
５３）ｍが０であり、ｎが２である場合に、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である；
５４）ｍが１であり、ｎが１である場合に、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である；
５５）ｍが０であり、ｎが２である場合に、Ｑは、ヒドロキシル基である；
５６）ｍが０であり、ｎが３である場合に、Ｑは、ヒドロキシル基である；
５７）ｍが１であり、ｎが２である場合に、Ｑは、ヒドロキシル基である；
５８）ｍが０であり、ｎが２である場合に、Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＭｅである；
５９）ｍが０であり、ｎが２である場合に、Ｑは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２である
【０１０２】
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物の限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化４０】
0005833681.tif 000046
【０１０３】
別の実施形態では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体が提供される。
【化４１】
0005833681.tif 000047
上式中、Ｚｐは、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ″ｐおよびＲ″ｐは、メチルであるか、または、Ｒ″ｐおよびＲ″ｐならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し；
Ａｐは、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である。
【０１０４】
式（ＩＶ）の化合物の限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化４２】
0005833681.tif 000048
【０１０５】
別の実施形態では、以下の式の化合物が提供される。
【化４３】
0005833681.tif 000049
【０１０６】
上述の化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を有し得るものであり、従って、例えば立体異性体および／またはジアステレオマーなどの種々の異性体として存在し得る。従って、本発明の化合物およびその医薬組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であってもよく、または立体異性体の混合物の形態であってもよい。ある実施形態では、本発明の化合物は、エナンチオ純度の高い化合物である。ある他の実施形態では、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【０１０７】
さらに、本明細書に記載されているある化合物は、特に言及しない限り、Ｚ異性体またはＥ異性体のいずれかとして存在し得る１つまたは複数の二重結合を有していてもよい。本発明には、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、あるいは、例えば立体異性体のラセミ混合物などの種々の異性体の混合物としての化合物がさらに含まれる。上述の化合物自体に加えて、本発明にはまた、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体、ならびに、本発明の化合物の１つまたは複数と、薬学的に許容される賦形剤または添加剤の１つまたは複数とを含む組成物も含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物を異なる条件下で結晶化することにより調製することができ、本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の結晶多形の１つまたはその組み合わせとして存在していてもよい。例えば、異なる溶媒もしくは異なる溶媒混合物を再結晶に用いることで；異なる温度で結晶化を実施することで；または、結晶化において、非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの種々の冷却モードを用いることで、異なる結晶多形を同定および／または調製することができる。また、結晶多形は、化合物を加熱または溶融した後、徐冷または急冷することでも得られる。結晶多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、および／またはその他の技術により測定することができる。従って、本発明には、本発明の化合物、その誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物、およびそれらを含む薬学的に許容される組成物が含まれる。
【０１０９】
２）医薬組成物
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶液を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【０１１０】
従って、本発明の別の態様では、本明細書に記載の化合物（または、そのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくはその他の薬学的に許容される誘導体）の任意の１つまたは複数を含み、所望により薬学的に許容されるキャリアを含んでいてもよい医薬組成物が提供される。ある実施形態では、これらの組成物は、所望により１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含んでいてもよい。あるいは、本発明の化合物は、それを必要とする患者に、１つまたは複数の他の治療剤の投与と組み合わせて投与してもよい。例えば、本発明の化合物と共投与するため、または本発明の化合物とともに医薬組成物に含めるための追加の治療剤は、同一もしくは関連する適応症の治療のための承認薬であってもよく、または、それは、アンドロゲン受容体活性に関連した任意の障害の治療用として最終的に承認を得る、食品医薬品局において承認審査中の数多くの薬剤のいずれか１つであってもよい。また、本発明のある化合物は、治療用の遊離形態で、または、適切な場合は、その薬学的に許容される誘導体として存在し得ることも理解されたい。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体として、これらに限定されないが、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、もしくはプロ−ドラッグ、または、必要とする患者に投与した際に、本明細書で別に記載する化合物、またはその代謝物もしくは残留物を、直接または間接的に提供することができる本発明の化合物のその他の付加化合物または誘導体が挙げられる。
【０１１１】
本明細書における用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、およびアレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに適しており、合理的なリスク対効果比に見合っている塩を指す。アミン塩、カルボン酸塩、およびその他のタイプの化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれているＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）において、薬学的に許容される塩について詳細に説明している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の過程においてｉｎ  ｓｉｔｕで調製するか、または以下で概説するように、遊離塩基もしくは遊離酸の官能基を適切な試薬と反応させることにより別途調製することができる。例えば、遊離塩基の官能基は、適切な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）などの金属塩であってもよい。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸を用いて形成されるアミノ基の塩、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸を用いて形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などの当技術分野で用いられるその他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩が挙げられる。その他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、沃化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、および吉草酸の塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。薬学的に許容されるさらなる塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸の塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１１２】
加えて、本明細書における用語「薬学的に許容されるエステル」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解するエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩となるものを含む。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、具体的にはアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、これらの各々のアルキル部分またはアルケニル部分は、炭素原子数が６個以下であると有効である。特定のエステルの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸、およびエチルコハク酸の塩が挙げられる。
【０１１３】
さらに、本明細書における用語「プロドラッグ」または「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、およびアレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに適し、合理的なリスク対効果比に見合い、その意図される用途に対して有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能な場合は、本発明の化合物の双性イオン形態を指す。用語「プロドラッグ」は、例えば、本発明の化合物の血液中での加水分解またはＮ−脱メチル化により、ｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を指す。十分な考察は、いずれも参照により本明細書に組み込まれているＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記述されている。例として、本発明のＮ−メチル化プロ−ドラッグがこれに包まれる。
【０１１４】
上述のように、本明細書における本発明の医薬組成物は、所望される特定の剤形に適する、溶媒、希釈剤、またはその他の液体媒体、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体バインダー、滑沢剤などのいずれかおよびすべてを含む薬学的に許容されるキャリアをさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）には、医薬組成物の調合に用いられる種々のキャリア、およびその調製のための既知の技術が開示されている。なんらかの望ましくない生物学的影響を生じることにより、または医薬組成物の１つまたは複数の任意のその他の成分と有害な形で相互作用することなどにより、従来の任意のキャリア媒質が本発明の化合物と相溶でない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であることが意図される。薬学的に許容されるキャリアとして機能することができる物質のいくつかの例としては、これらに限定されないが、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬ロウなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油；サフラワー油、ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油、および大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどその他の非毒性の混合可能な滑沢剤が挙げられ、さらに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤、および抗酸化剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に含まれていてもよい。
【０１１５】
経口投与用の液体剤形としては、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水もしくはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤など当技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤を含んでいてもよく、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（具体的には、綿実油、落花生（ピーナッツ）油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などがある。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの補助剤も含んでいてもよい。
【０１１６】
注射用製剤、例えば注射用の滅菌水性懸濁液または滅菌油性懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤することができる。また、滅菌注射用製剤は、非経口的に許容可能な非毒性の希釈剤もしくは溶媒中の、注射用の滅菌溶液、滅菌懸濁液、または滅菌エマルジョンであってもよく、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用できる許容可能な媒体および溶媒のうちには、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒質として従来から用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射液の調製に用いられる。
【０１１７】
注射用製剤の滅菌は、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または、使用前に滅菌水またはその他の滅菌注射用媒質中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物形態の滅菌剤を加えることにより、行うことができる。
【０１１８】
薬物の効果を延長するために、多くの場合、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水に溶解しにくい液体懸濁液、または結晶物質もしくは非結晶物質の使用により達成することができる。ここで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。あるいは、非経口投与された薬物剤形の吸収の遅延は、薬物を油媒体中に溶解または懸濁させることにより達成される。注射用徐放性形態は、例えばポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー中に、薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。薬物のポリマーに対する比率、および使用される特定ポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。また、徐放性注射用製剤は、体内組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。
【０１１９】
直腸内投与用または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することにより調製することができる坐薬であり、これらの賦形剤またはキャリアは、環境温度では固体であるが体温では液体となるもの、従って直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するものであり、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ロウなどである。
【０１２０】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、薬学的に許容される不活性賦形剤もしくはキャリアの少なくとも１つ、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアガムなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンクレイおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形にはまた、緩衝剤が含まれていてもよい。
【０１２１】
また、同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いたゼラチン軟カプセル剤またはゼラチン硬カプセル剤の充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングならびに医薬製剤技術分野でよく知られているその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、所望により乳白剤を含んでいてもよく、これらはまた、１つまたは複数の活性剤のみを（即ち、優先的に）、腸管の特定の部分で（所望により遅延された形で）、放出する組成物によるものであってもよい。使用可能な包埋用組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。また、同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いたゼラチン軟カプセル剤またはゼラチン硬カプセル剤の充填剤として用いることができる。
【０１２２】
また、活性化合物は、上述の１つまたは複数の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤技術分野でよく知られているその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを有する形で調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、およびデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。また、そのような剤形は、通常実施において見られるように、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの製錠滑沢剤およびその他の製錠助剤など、不活性希釈剤以外の追加物質を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形にはまた、緩衝剤が含まれていてもよい。これらは、所望により乳白剤を含んでいてもよく、１つまたは複数の活性剤のみを（即ち、優先的に）、腸管の特定の部分で（所望により遅延された形で）、放出する組成物によるものであってもよい。使用可能な包埋用組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１２３】
本発明には、本発明の化合物の薬学的に許容される局所製剤が含まれる。本明細書における用語「薬学的に許容される局所製剤」は、表皮への製剤の適用により本発明の化合物を皮内投与することに対して薬学的に許容される任意の製剤を意味する。本発明のある実施形態では、局所製剤には、キャリア系が含まれる。薬学的に有効なキャリアとしては、これらに限定されないが、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、オイル、硬膏剤、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝溶液（例えば、低張生理食塩水または緩衝生理食塩水）、または局所投与する医薬について当技術分野で既知のその他のキャリアが挙げられる。当技術分野で知られているキャリアのより完全なリストは、当技術分野での標準である参考テキスト、例えば、いずれもマックパブリッシング社（イーストン、ペンシルベニア州）が発行し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８０）および１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８５）により提供されている。その他の実施形態では、本発明の局所製剤には、賦形剤が含まれていてもよい。当技術分野で既知の薬学的に許容される賦形剤はいずれも、本発明の薬学的に許容される局所製剤の調製に用いられてもよい。本発明の局所製剤に含まれていてもよい賦形剤の例としては、これらに限定されないが、保存剤、抗酸化剤、保湿剤、軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、その他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、および噴射剤、および／または本発明の化合物と組み合わせて用いられる追加の治療薬剤が挙げられる。適切な保存剤としては、これらに限定されないが、アルコール、四級アミン、有機酸、パラベン、およびフェノールが挙げられる。適切な抗酸化剤としては、これらに限定されないが、アスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸などのキレート化剤が挙げられる。適切な保湿剤としては、これらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが挙げられる。本発明での使用に適する緩衝剤としては、これらに限定されないが、クエン酸緩衝液、塩酸緩衝液、および乳酸緩衝液が挙げられる。適切な可溶化剤としては、これらに限定されないが、四級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、およびポリソルベートが挙げられる。本発明の局所製剤に使用可能な適切な皮膚保護剤としては、これらに限定されないが、ビタミンＥオイル、アラトイン、ジメチコン、グリセリン、ワセリン、および酸化亜鉛が挙げられる。
【０１２４】
ある実施形態では、本発明の薬学的に許容される局所製剤に、本発明の化合物および浸透促進剤が少なくとも含まれる。局所製剤の選択は、治療される病状、本発明の化合物および含まれるその他の賦形剤の生理化学的特性、製剤中におけるそれらの安定性、利用可能な製造設備、およびコスト上の制限を含む、いくつかの要因に依存するであろう。本明細書における用語「浸透促進剤」は、薬理活性化合物を、好ましくは全身吸収をほとんどまたは全く伴わずに、角質層を通って上皮中または真皮中へ運ぶ能力を有する薬剤を意味する。多種多様な化合物が、経皮による薬物の浸透率向上において、その有効性を評価されている。例えば、種々の皮膚浸透促進剤の使用および試験について調査している、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９９５）、および、Ｂｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．、Ｐｆｉｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．、Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．）、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ、ＩＩＩ．（１９９７）を参照されたい。ある例示的実施形態では、本発明で用いられる浸透剤として、これらに限定されないが、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミスチリン酸イソプロピル、ラウリル酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、およびモノオレイン酸プロピレングリコール）、およびＮ−メチルピロリドンが挙げられる。
【０１２５】
ある実施形態では、組成物は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パウダー、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチの形態であってもよい。ある例示的実施形態では、本発明の組成物の製剤は、クリームであり、これは、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチルアルコールもしくはオレイルアルコールなどの飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸をさらに含んでいてもよく、ステアリン酸が特に好ましい。また、本発明のクリームは、例えばステアリン酸ポリオキシ４０などの、非イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。ある実施形態では、活性成分は、必要に応じて、薬学的に許容されるキャリア、および任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、滅菌条件下で混合される。眼製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内として意図される。また、眼内投与用の製剤も含まれる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用も意図しており、これは、化合物の体内への制御下送達を実現するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒質へ溶解または分散させることにより作製される。上述のように、経皮による化合物の浸透を増加させるために、浸透促進剤を用いることもできる。速度の制御は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることにより行うことができる。
【０１２６】
また、本発明の化合物および医薬組成物は、併用療法において処方および使用してもよいこと、即ち、本発明の化合物および医薬組成物は、１つまたは複数のその他の所望の薬学療法もしくは医療処置と共に処方されるか、もしくはそれと同時に、その前に、またはそれに続いて、投与されてもよいことも理解されたい。併用療法において用いられる治療法（薬学療法または医療処置）の具体的な組み合わせは、所望の薬学療法および／または医療処置、ならびに達成されるべき所望の治療効果の適合性が考慮されるものであろう。また、本明細書で用いられる治療法は、例えば、直接発毛を促進すること、または前立腺癌細胞を死滅させることなど、特定の障害に対する所望の効果を達成する可能性があること；または、間接的ではあるが、それでもなお特定の障害もしくはその治療に有益である効果（例えば、任意の有害事象の低減、異なる投与スケジュール、異なる投与経路）を達成する可能性があることも理解されたい。限定されない例において、１つまたは複数の本発明の化合物は、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標））などの少なくとも１つの別の生物学的製剤と共に、または少なくとも１つの別の小分子化合物と共に処方されてもよい。本発明の化合物と薬物治療的に組み合わせてもよい医薬品の限定されない例としては、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）、ＤＥＧＡＲＥＬＩＸ（登録商標）、およびＡＢＩＲＡＴＥＲＯＮＥ（登録商標）などのＨＴ剤；発癌性キナーゼの阻害剤（例えば、ＶＥＧＦ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＳＲＣ、およびＰＩ３Ｋ）；タキサン、エトポシド、リン酸エストラムスチン、およびドキソルビシンなどの癌化学療法薬；ＨＳＰ９０阻害剤；発毛を促進することが知られている薬剤もしくは天然抽出物；ざ瘡を治療することが知られている薬剤もしくは天然抽出物；または、多毛を治療することが知られている薬剤もしくは天然抽出物が挙げられる。
【０１２７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物には、１つまたは複数の追加の治療活性成分（例えば、抗炎症性および／または緩和性）がさらに含まれる。本発明において、用語「緩和性」は、疾患の症状および／または治療法による副作用の軽減を重視し、根治は重視しない処置を意味する。例えば、緩和性処置には、鎮痛剤、制吐薬、および抗嘔吐薬（ａｎｔｉ−ｓｉｃｋｎｅｓｓ  ｄｒｕｇｓ）が含まれる。
【０１２８】
３）使用方法
上述のように、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストとして用いることができる。本明細書で具体化される選択的アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストは、これらに限定されないが、男性避妊；性行動亢進および性的倒錯などの様々な男性ホルモンに関連した病状の治療；良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、および多毛を含む病状の治療；去勢術後のほてりなど、テストステロン減少に関連した症状の防止；性別適合治療を受けている性転換女性における男性化の意図的な防止または抑制；前立腺癌における抗悪性腫瘍剤、および緩和性のアジュバントホルモン療法またはネオアジュバントホルモン療法；ならびに、前立腺癌の発生率を低減すること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌を退縮させること、などの数多くの病状および疾患に対する有用性がある。
【０１２９】
上述のように、前立腺癌は、世界中で男性に最もよく見られる癌の１つであり、米国において、男性の癌による死亡の主たる原因の１つである。フルタミドおよびビカルタミドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬は、本来、ＨＴの副作用を回避するために設計されたものであるが、アンドロゲンアゴニスト作用が、ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性形態）およびビカルタミドにおいて観察された。本発明は、強力なアンタゴニスト作用を有するが、アゴニスト作用を全く持たず、既存のアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬に見られる肝毒性などの観察されている副作用が低減される、より良好なアンドロゲン受容体アンタゴニストに対する強い医学的要求に応えるものである。本発明の化合物は、この要求に対する解決法を提供するものである。
【０１３０】
前立腺癌に加えて、いくつかのその他の病状および疾患が、ＡＲアンタゴニストによる治療に適している。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストであり、これらを用いることで、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連するいかなる病状をも軽減することができる。前立腺癌に加えて、このような病状の他の例としては、ざ瘡、多毛、脂漏症、過剰皮脂、および脱毛症が挙げられる。上述の治療特性を示すためには、これらの化合物を、アンドロゲン受容体の活性化を阻害するのに十分な量で投与する必要がある。典型的な実施形態では、化合物は局所投与され、これは、多毛、脱毛症、ざ瘡、および過脂漏症に対して特に適している。アンドロゲンは脱毛に対する効果が大きく、毛周期の成長フェーズ（成長期）を延長し、毛包サイズを大きくすることにより発毛を促進する。頭皮での発毛にアンドロゲンは必要とされないが、逆説的に、毛の成長期の期間および毛包サイズが進行的に減少する遺伝的傾向がある個人においては、頭皮の脱毛（アンドロゲン性脱毛症）にアンドロゲンが必要とされる。また、これらの化合物は、局所的な使用により脂漏症の発生を低減すること、より具体的には、過脂漏症（脂性肌）を軽減することも可能であり、ざ瘡の局所的な軽減に用いることもできる。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物またはその医薬組成物を、アンドロゲン受容体活性に関連した疾患もしくは障害の治療のために投与する方法を含み、これには、限定されない例として、ホルモン感受性前立腺癌もしくはホルモン抵抗性前立腺癌の治療、良性前立腺肥大症の治療、ざ瘡の治療、多毛の治療、過剰皮脂の治療、およびアンドロゲン受容体障害に起因する脱毛症の治療を目的として投与する方法が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。ある化合物は、顕著なアゴニスト作用活性を伴わず、強力なアンタゴニスト効力（ＩＣ５０＜１μＭ）を有する。本発明の化合物は、単独で用いても、１つまたは複数のその他の治療薬剤と組み合わせて用いてもよい。
【０１３２】
以下の実施例から分かるように、本明細書で具体化される化合物の生物活性について、ホルモン感受性前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ、ＬＡＰＣ４）、およびホルモン抵抗性前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ−ＡＲ、ＬＡＰＣ４−ＡＲ、ＬＮＣａＰ  Ｃ４−２、２２ＲＶ１、ＬＮＣａＰ−ＡＩ、およびＬＮＣａＰ−ａｂｌ）を対象に試験し、そのアンタゴニスト活性およびアゴニスト活性を測定した。アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性については、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルもマーカーとして用いることができる。また、ＭＴＳ（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）アッセイも、本化合物の細胞成長阻害効力の評価に用いられる。げっ歯類への経口曝露が許容される、選択的で強力なアンドロゲン受容体アンタゴニストについて、前立腺癌異種移植を用いてｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性をさらに評価する。細胞株は、ＬＮＣａＰ、ＬＡＰＣ４、ＬＡＰＣ９、ＣＷＲ２２、ＬＮＣａＰ−ＡＲ、ＬＮＣａＰ  Ｃ４−２、２２ＲＶ１、ＬＮＣａＰ−ａｂｌ、およびＬＮＣａＰ−ＡＩから選択することができる。
【０１３３】
また、以下の実施例から分かるように、ＰＳＡアッセイ（種々の前立腺癌細胞における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）産生に対する本発明の化合物の阻害試験）により、ビカルタミドは、３．１マイクロモラーのＩＣ５０で、ＬＮＣａＰ細胞におけるＰＳＡ産生を阻害したのに対し、好ましい化合物は、約０．５マイクロモラー未満のＩＣ５０を示したことが明らかになった。従って、本発明の化合物は、強力なＰＳＡ産生抑制活性を示した。
【０１３４】
本明細書で具体化される化合物の生物活性を、細胞生存性を測定して評価するのに用いることが可能な別のアッセイでは、本発明の化合物が細胞生存性を阻害することを示すために、ＬＮＣａＰ細胞および２２ＲＶ１細胞を用いることができる。典型的には、６０％〜９０％の阻害が予想される。従って、本発明の化合物は、ビカルタミドと比較して、ホルモン感受性細胞およびホルモン抵抗性細胞の両方に対して、より強力な阻害活性を示すことが期待される。
【０１３５】
本明細書で具体化される化合物の活性についてのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイでは、Ｃ５７ＢＬ／６マウス発毛モデルを用いることができる。種々の濃度で試験化合物を含有する溶液を、剪毛した背下部に局所適用する。処置計画は、１日２回（ＢＩＤ）の４週間適用とする。局所刺激を各適用前に記録し、発毛スコアを１日おきに記録する。４週間の処置後、もう１週間マウスの観察をさらに行い、その間、発毛および皮膚刺激のスコアを１日おきに記録する。発毛のスコア記録にはスケールを用いる。このモデルの結果は、本発明の化合物が、発毛促進に対してｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示すこと、および経皮送達について望ましい生理化学的特性を有することを示すことが期待され、このことは、本発明の化合物が、アンドロゲン受容体に対する望ましい局所的な生物学的効果により、発毛促進、および／または脂性肌軽減などのその他の臨床適応症に対する優れた治療薬となること、および全身曝露が少なくなり望ましくない副作用が回避されるようになることが期待されることを示す。
【０１３６】
本明細書の実施例で詳細に示されるように、化合物が前立腺癌細胞によるＰＳＡ産生を阻害する能力について測定するアッセイにおいて、ある本発明の化合物は、５μＭ以下のＩＣ５０値を示した。ある他の実施形態では、本発明の化合物は、２．５μＭ以下のＩＣ５０値を示す。ある実施形態では、本発明の化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０値を示す。ある他の実施形態では、本発明の化合物は、７５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。ある他の実施形態では、本発明の化合物は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。ある他の実施形態では、本発明の化合物は、２５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。ある他の実施形態では、本発明の化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、７５ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、４０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、３０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、５ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。
【０１３７】
治療キット
他の実施形態では、本発明は、本発明の方法を簡便かつ効果的に実施するためのキットに関する。一般的に、医療用のパックまたはキットは、本発明の医薬組成物の１つまたは複数の成分を充填した１つまたは複数の容器を含む。そのようなキットは、錠剤もしくはカプセル剤などの固体経口剤形の送達、または局所用剤形の送達に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、多くの単位調剤を含み、また、その意図される使用の順に配列された調剤を有するカードを含んでいてもよい。所望される場合、例えば、数字、文字、もしくはその他の印の形態で、または挿入カレンダーにより、治療スケジュールにおいて調剤を投与してもよい日付を指定する記憶補助を提供してもよい。あるいは、プラセボ調剤、またはカルシウム栄養サプリメントを、医薬組成物の調剤に類似した、またはそれとは異なる形態のいずれかで含有させて、調剤を毎日服用するキットを提供してもよい。場合により、そのような１つまたは複数の容器に付随して、医薬品の製造、使用、または販売を監督する政府機関が規定した様式の通知を備えていてもよく、その通知は、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売の監督機関による承認を反映するものである。
【０１３８】
均等物
以下の代表的な実施例は、本発明の説明の補助することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでも、発明の範囲を限定するように解釈されるべきものでもない。実際には、本明細書で示し説明するものに加えて、本発明の種々の改変および多くの別の実施形態は、以下の実施例ならびに本明細書中に引用される科学文献および特許文献の参照を含む本文書の全内容から、当業者に明らかとなるであろう。これらの引用文献の内容が、技術水準の説明を補助するために、参照により本明細書に組み込まれていることも理解されたい。
【０１３９】
以下の実施例は、本発明の種々の実施形態およびそれらの均等物において、本発明の実施に適合され得る、重要なさらなる情報、例証、および指針を含むものである。
【０１４０】
例証
本発明の化合物およびその調製は、これらの化合物を調製または使用するいくつかの過程を説明する実施例によりさらに理解することができる。しかし、これらの実施例は、本発明を限定するものではないことを理解されたい。現在知られている、またはさらに開発される本発明の改変は、本明細書に記載され、以降で請求される本発明の範囲内に含まれると見なされる。
【０１４１】
合成方法の一般的説明：
実施者は、本明細書に含まれる情報と組み合わせて、本発明の化合物の合成に有用な、合成ストラテジー、保護基、ならびにその他の材料および方法に関する指針を得られるような、小分子化学に関する十分に確立された文献を有する。
【０１４２】
本明細書で引用される種々の参考文献は、本明細書に記載される本発明の化合物と類似の化合物または関連する中間体の調製に関する有用な背景情報、ならびに目的のものであり得るこのような化合物の処方、使用、および投与に関する情報を提供する。
【０１４３】
さらに、実施者は、本文書で提供される、種々の例示的化合物およびその中間体に関する特別な手引きおよび実施例に導かれる。
【０１４４】
本発明の化合物およびその調製は、これらの化合物が調製または使用される過程のいくつかを例示する実施例により、さらに理解することができる。しかし、これらの実施例は、本発明を限定するものではないことを理解されたい。現在知られている、またはさらに開発される本発明の改変は、本明細書に記載され、以降で権利請求される本発明の範囲内に含まれるものである。
【０１４５】
本発明によれば、本発明の化合物またはこれらを含有する組成物を作製または調製するために、任意の利用可能な技術を用いることができる。例えば、種々の液相合成法（以下で詳細に説明する方法など）を用いてもよい。あるいは、または、さらに、本発明の化合物は、当技術分野で既知の種々の組み合わせ技術、パラレル合成、および／または固相合成法のいずれを用いて調製してもよい。
【０１４６】
以下に記載するように、種々の本発明の化合物は、本明細書に記載の方法に従って合成できることを理解されたい。これらの化合物の調製に使用する出発物質および試薬は、アルドリッチケミカル社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）、バッケム社（トーランス、カリフォルニア州）、シグマ社（セントルイス、ミズーリ州）などの市販業者から入手するか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１、“Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、ｖｏｌｓ．１−１７、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１；Ｒｏｄｄ  １９８９“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”、ｖｏｌｓ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ．、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９；”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”、ｖｏｌｓ．１−４０、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１；Ｍａｒｃｈ  ２００１、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、５ｔｈ  ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；および、Ｌａｒｏｃｋ  １９９０、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”、２ｎｄ  ｅｄ．ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、などの参考文献に記載の手順に従って、当業者によく知られた方法により調製する。これらのスキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法を単に説明しているに過ぎず、これらのスキームを種々改変してもよいし、そのような改変は、本開示に関心を有する当業者により示唆されるであろう。
【０１４７】
出発物質、中間体、および本発明の化合物は、ろ過、蒸留、結晶化、およびクロマトグラフィなどを含む従来技術を用いて、単離および精製することができる。これらは、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の方法を用いて特徴付けることができる。
【０１４８】
一般的反応手順：
特に言及しない限り、反応混合物は、磁気駆動式の攪拌子を用いて攪拌した。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のどちらかを指す。反応は、適切にワークアップした反応混合物のサンプルの、薄層クロマトグラフィ、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）のいずれかによりモニタリングした。
【０１４９】
一般的ワークアップ手順：
特に言及しない限り、反応混合物を、室温あるいはそれ以下の温度まで冷却した後、必要な場合は水または塩化アンモニウム飽和水溶液を用いて、クエンチした。所望の生成物は、水と適切な水不混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間で分配させることにより抽出した。所望の生成物を含む抽出物は、水で適切に洗浄した後、飽和鹹水で洗浄した。生成物を含む抽出物が残留酸化剤を含んでいると考えられた場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中の１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。生成物を含む抽出物が残留酸を含んでいると考えられた場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した（所望の生成物自体が酸性の性質を有する場合を除く）。生成物を含む抽出物が残留塩基を含んでいると考えられた場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を１０％クエン酸水溶液で洗浄した（所望の生成物自体が塩基性の性質を有する場合を除く）。洗浄後、所望の生成物を含む抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次にろ過した。次に、粗生成物を、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下で、適切な温度（通常、４５℃未満）にて、１つまたは複数の溶媒を除去することにより単離した。
【０１５０】
一般的精製手順：
特に言及しない限り、クロマトグラフィによる精製とは、単一溶媒または混合溶媒を溶離液として用いた、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィを指す。適切に精製した所望の生成物を含む溶出液を１つにまとめ、適切な温度（通常、４５℃未満）にて定常量まで減圧濃縮した。最終化合物を５０％アセトニトリル水溶液に溶解し、ろ過してバイアルに移し、次に高真空下で凍結乾燥した後、生物学的試験に供した。
【０１５１】
（実施例）
合成実施例：本発明の化合物の合成
本発明の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、以下の反応スキーム（例として式Ｉを使用）およびその説明に示すように調製することができる。
スキーム１
【化４４】
0005833681.tif 000050
スキーム１に示すように、イソチオシアネート３は、チオホスゲン処理によりアニリン１から調製することができる。中間体６は、ＴＭＳＣＮまたはシアン化ナトリウムの存在下で、アミンまたはアニリン４とケトン５とを縮合することにより合成することができる。また、この縮合は、ＭｇＳＯ４の存在下で、アニリン４と適切なケトンシアノアンヒドリンとを反応させることにより達成することもできる。式Ｉの化合物である最終チオイミダゾリジノンは、３と６との反応から調製することができる。アニリン１は、市販のものを入手してもよく、または例えばニトロベンゼンの還元など、以下に示す方法もしくは文献で知られている方法により調製してもよい。
【０１５２】
イソチオシアネート３ａの合成
【化４５】
0005833681.tif 000051
【０１５３】
化合物８の調製
【化４６】
0005833681.tif 000052
【０１５４】
トルエン（１５０ｍＬ）中の化合物７（７．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いてＤＰＰＡ（１０．５ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。次に、２−メチル−２−プロパノール（６．３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を還流下で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで表題の化合物８が淡黄色固体として得られ（８．９ｇ、収率９０％）、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−Ｃ４Ｈ９）＋：１８６。
【０１５５】
化合物９の調製
【化４７】
0005833681.tif 000053
【０１５６】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物８（２４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＴＦＡ（４０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、次にＨ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することにより水相をｐＨ＝８になるまで中和し、次に酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで表題の化合物９を褐色液体として得た（１３ｇ、収率９２％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−Ｃ４Ｈ９）＋：１４２。
【０１５７】
化合物１０の調製
【化４８】
0005833681.tif 000054
【０１５８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物９（１３ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮＢＳ（１６．４ｇ、９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。この反応混合物を、室温にて３時間攪拌し、次に酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、鹹水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで表題の化合物１０を褐色オイルとして得た（２３ｇ、収率９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１９．９。
【０１５９】
化合物１１の調製
【化４９】
0005833681.tif 000055
【０１６０】
化合物１０（１１．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＡｃ２Ｏに溶解し、室温にて１時間攪拌した。この溶液を真空で濃縮し、残渣に氷（〜１０ｇ）および炭酸水素ナトリウムを（ｐＨ＝７になるまで）添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで表題の化合物１１を褐色固体として得た（９．８ｇ、収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６３．９。
【０１６１】
化合物１２の調製
【化５０】
0005833681.tif 000056
【０１６２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１１（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（２．５ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物を、窒素下で１４５℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、不溶固体を濾別した（酢酸エチル［２×３０ｍＬ］で洗浄）。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１５０ｍＬ）、鹹水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた物質を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル、１０：１）で精製して、表題の化合物１２を淡黄色固体として得た（２．６ｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０９。
【０１６３】
化合物１ａの調製
【化５１】
0005833681.tif 000057
【０１６４】
エタノール（３０ｍＬ）中の化合物１２（４．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ溶液（１２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。この混合物を還流下で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）に再溶解した。得られた水溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液をｐＨ＝７〜８になるまで添加し、次に酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物１ａを淡黄色固体として得た（３．２ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１８（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６７。
【０１６５】
化合物３ａの調製
【化５２】
0005833681.tif 000058
【０１６６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１ａ（３３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（５ｍＬ）中のチオホスゲン（２ｍＬ）の溶液を室温にてゆっくりと添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分配した。得られた水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、鹹水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮することで表題の化合物３ａが淡黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０１６７】
化合物３ｂの合成
【化５３】
0005833681.tif 000059
【０１６８】
化合物１４の調製
【０１６９】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物１３（２．８８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＢＳ（２．８６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。３時間後、この反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、鹹水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題の化合物１４をオイルとして得た（３．１ｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），５．８４７（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５９．８。
【０１７０】
化合物１５の調製
【０１７１】
化合物１４（２．５８ｇ）と無水酢酸（５ｍＬ）との混合物を室温で３時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣に氷（〜１０ｇ）および炭酸水素ナトリウムを（ｐＨ＝７になるまで）添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題の化合物１５を得た（２．６８ｇ、収率８５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０１．８。
【０１７２】
化合物１６の調製
【０１７３】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物１５（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．７２ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１４５℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に氷水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、不溶固体を濾別した［酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄］。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５０ｍＬ）、鹹水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０：１／石油エーテル：酢酸エチル）で精製して、表題の化合物１６を淡黄色固体として得た（１．１ｇ、収率８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４６．９。
【０１７４】
化合物１ｂの調製
【０１７５】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１６（１．４５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ溶液（１２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。この混合物を還流下で１時間加熱し、室温まで冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１ｂ（１．０ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０５。
【０１７６】
化合物３ｂの調製
【０１７７】
化合物１ｂからの化合物３ｂの合成は、化合物３ａの調製と同様の手順に従った。表題の化合物３ｂは、９５％の収率で得られた。
【０１７８】
イソチオシアネート３ｃの合成
【化５４】
0005833681.tif 000060
【０１７９】
化合物１８の調製
【０１８０】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１７（５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の溶液へ、ＮＢＳ（６．０５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を室温で滴下した。１６時間後、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、鹹水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題の化合物１８をオイルとして得た（５．０ｇ、収率６５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２３．９２。
【０１８１】
化合物１９の調製
【０１８２】
化合物１８（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）と無水酢酸（５ｍＬ）とピリジン（０．１ｍＬ）との混合物を室温で５０分間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣に氷（〜１０ｇ）および炭酸水素ナトリウムを（ｐＨ＝７になるまで）添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題の化合物１９を得た（４．０ｇ、収率６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６５．９３。
【０１８３】
化合物２０の調製
【０１８４】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物１９（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（１．５９ｇ、１８ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下、１４５℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加し、不溶固体を濾別した［酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄］。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×３０ｍＬ）、鹹水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５：１／石油エーテル：酢酸エチル）で精製して、表題の化合物２０を淡黄色固体として得た（２．５６ｇ、収率８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１３．０２。
【０１８５】
化合物１ｃの調製
【０１８６】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２０（２．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ溶液（１２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。この混合物を還流下で１時間加熱し、次に真空下で濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題の化合物１ｃ（１．８ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７１．００。
【０１８７】
化合物３ｃの調製
【０１８８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１ｃ（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（１１ｍＬ）中のチオホスゲン（１１ｍＬ）の溶液を室温にてゆっくりと添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に加えた。この水溶液を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、鹹水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮することで表題の化合物３ｃが淡黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０１８９】
５−フルオロ−４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル３ｄの合成
【化５５】
0005833681.tif 000061
【０１９０】
４−ブロモ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン２２の調製
【０１９１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２１（２．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＢＳ（２．１９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍＬ）を室温で滴下した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、鹹水で洗浄した。分離した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題の化合物２２（３．６ｇ、９９％）を黄色オイルとして得た。
【０１９２】
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド２３の調製
【０１９３】
化合物２２（３．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）と無水酢酸（８ｍＬ）とピリジン（０．１ｍＬ）との混合物を室温で１時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣に氷および炭酸水素ナトリウムを（ｐＨ＝７になるまで）添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物２３を得た（３．５ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド２４の調製
【０１９５】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物２３（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（３５５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１５０℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に氷水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを添加し、不溶固体を濾別した（ＥｔＯＡｃで洗浄）。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、表題の化合物２４（１４０ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
４−アミノ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル２５の調製
【０１９７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２４（８００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ溶液（１２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。この混合物を還流下で１時間加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた白色固体をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物２５（６００ｍｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１９８】
５−フルオロ−４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル３ｄの調製
【０１９９】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物２５（６６０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（１ｍＬ）中のチオホスゲン（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてゆっくりと添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣にＨ２Ｏを加えた。この水溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を１つにまとめ、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物３ｄ（７００ｍｇ、８８％）が淡黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
シアノアミン２８の合成
【化５６】
0005833681.tif 000062
メチル４−（４−アミノフェニル）ブタノエート２７の調製
【０２００】
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２６（０．９２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の混合物へ、チオニルクロライド（１．９ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら滴下した。添加の後、この反応混合物を８０℃で１６時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して化合物２７（０．７ｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
メチル４−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）ブタノエート２８の調製
【０２０１】
ＴＭＳＣＮ（１．４４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、化合物２７（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とアセトン（１．６０ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）とＩ２（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を５０℃で０．５時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣にＮａ２ＳＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して化合物２８を淡黄色オイルとして得た（０．９ｇ）。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）。
【０２０２】
化合物３１の合成
【化５７】
0005833681.tif 000063
【０２０３】
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド３０の調製
【０２０４】
ＣＨ３ＮＨ２／ＣＨ３ＯＨ（２９．５０ｍＬ）中の化合物２７（４５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮乾固して化合物３０（４５０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０２０５】
４−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド３１の調製
【０２０６】
ＴＭＳＣＮ（０．１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、化合物３０（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とアセトン（０．１２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）とＩ２（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を４０℃で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣にＮａ２ＳＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して化合物３１を淡黄色オイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）。
【０２０７】
化合物３４の合成
【０２０８】
【化５８】
0005833681.tif 000064
【０２０９】
４−（４−アミノフェニル）ブタンアミド３３の調製
【０２１０】
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２７（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＨ４ＯＨ（３２）を室温で攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で６時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣に水を加え、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して化合物３３（１９４ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０２１２】
４−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）ブタンアミド３４の調製
【０２１３】
ＴＭＳＣＮ（０．３ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、化合物３３（１４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とアセトン（０．３５ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）とＩ２（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）との混合物へ添加した。この反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣にＮａ２ＳＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して化合物３４（８０ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）。
【０２１４】
化合物３７の合成
【化５９】
0005833681.tif 000065
【０２１５】
メチル３−（４−（アミノフェニル）プロパノエート３６の調製
【０２１６】
手順およびワークアップを、化合物２７の合成と同様の方法で行った。化合物３６は、白色固体として９６％の収率で得られた。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０２１８】
メチル３−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）プロパノエート３７の調製
【０２１９】
手順およびワークアップを、化合物３１の合成と同様の方法で行った。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
３−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド３８の調製
【化６０】
0005833681.tif 000066
【０２２２】
ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中の化合物３７（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中のＣＨ３ＮＨ２の溶液を０℃で攪拌しながら滴下した。この反応混合物を０℃で６時間攪拌した。氷水を反応混合物に添加した。水層をＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して化合物３８を淡黄色オイルとして得た（２５ｍｇ）。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６８（ｓ，６Ｈ）。
【０２２３】
メチル４−（４−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）ブタノエート（実施例１）の合成
【化６１】
0005833681.tif 000067
【０２２４】
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の３ｃ（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と２８（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物に、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（実施例１：５ｍｇ、５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【０２２５】
メチル４−（４−（３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）ブタノエート（実施例２）の合成
【化６２】
0005833681.tif 000068
【０２２６】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の２８（８００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）と３ｂ（１．１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＣＨ３ＯＨ（６ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（実施例２：１．１ｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。
【０２２７】
メチル３−（４−（３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）プロパノエート（実施例３）の合成
【化６３】
0005833681.tif 000069
【０２２８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３７（６００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と３ｂ（１．０８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（実施例３：９５０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。
【０２２９】
３−（４−（３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（実施例４）の合成
【化６４】
0005833681.tif 000070
【０２３０】
実施例４を、実施例３の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと３８との反応により合成した。実施例４は、白色固体として８％の収率で得られた。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３．２。
【０２３２】
４−（４−（３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（実施例５）の合成
【化６５】
0005833681.tif 000071
【０２３３】
実施例５を、実施例３の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと３１との反応により合成した。実施例５は、白色固体として６０％の収率で得られた。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３．２。
【０２３５】
４−（４−（３−（４−シアノ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（実施例６）の合成
【化６６】
0005833681.tif 000072
【０２３６】
実施例６を、実施例３の合成手順と同様の方法に従って、３ｄと３１との反応により合成した。実施例６は、白色固体として４５％の収率で得られた。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０７．４。
【０２３８】
４−（４−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（実施例７）の合成
【化６７】
0005833681.tif 000073
【０２３９】
実施例７を、実施例３の合成手順と同様の方法に従って、３ｃと３１との反応により合成した。実施例７は、白色固体として１０％の収率で得られた。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７３．２。
【０２４１】
４−（４−（３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）ブタンアミド（実施例８）の合成
【化６８】
0005833681.tif 000074
【０２４２】
実施例８を、実施例３の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと３４との反応により合成した。実施例８は、白色固体として１０％の収率で得られた。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３．７。
【０２４４】
４−（４−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）ブタンアミド（実施例９）の合成
【化６９】
0005833681.tif 000075
【０２４５】
実施例９を、実施例３の合成手順と同様の方法に従って、３ｃと３４との反応により合成した。実施例９は、白色固体として１６％の収率で得られた。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．２。
【０２４７】
実施例１０の合成
【化７０】
0005833681.tif 000076
【０２４８】
４−（４−（（１−シアノシクロブチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド３９の調製
【０２４９】
ＴＭＳＣＮ（０．０９ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、化合物３０（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．０５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）とＩ２（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で１０分間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣にＮａ２ＳＯ３水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、化合物３９（８５ｍｇ、６７％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５０】
４−（４−（７−（４−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（実施例１０）の合成
【０２５１】
実施例１０を、実施例３の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと３９との反応により合成した。実施例１０は、白色固体として５６％の収率で得られた。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１９．８。
【０２５３】
４−（４−（７−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（実施例１１）の合成
【化７１】
0005833681.tif 000077
【０２５４】
実施例１１を、実施例３の合成手順と同様の方法に従って、３ｃと３９との反応により合成した。実施例１１は、白色固体として７２％の収率で得られた。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８５．４。
【０２５６】
化合物４０の調製
【化７２】
0005833681.tif 000078
【０２５７】
（ＣＨ３）２ＮＨ（水溶液）（５０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物２７（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間攪拌した。ＭｅＯＨの大半を除去した後、残渣にＨ２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物４０（４５０ｍｇ、８４．３％）を白色固体として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５９】
化合物４１の調製
【化７３】
0005833681.tif 000079
【０２６０】
ＴＭＳＣＮ（０．６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、化合物４０（３３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とアセトン（１．２０ｍＬ）とＩ２（１０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＮａ２ＳＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物４１（２４０ｍｇ、５４．６％）をオイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０２６１】
４−｛４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド（実施例１２）の合成
【化７４】
0005833681.tif 000080
【０２６２】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物４１（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３ｂ（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例１２：４０ｍｇ、３９．８％）を白色固体として得た。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２１．６。
【０２６４】
４−｛４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド（実施例１３）の合成
【化７５】
0005833681.tif 000081
【０２６５】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物４１（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３ａ（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例１３：１５ｍｇ、１５．９％）を白色固体として得た。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），２．８９−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３．６。
【０２６７】
４−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド（実施例１４）の合成
【化７６】
0005833681.tif 000082
【０２６８】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物４１（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３ｃ（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例１４：２５ｍｇ、２８．１％）を白色固体として得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８７．５。
【０２７０】
４６の調製
【化７７】
0005833681.tif 000083
【０２７１】
水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の４２（１５ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ）と４３（３５．１ｇ、３２５ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（２７．３ｇ、４８８ｍｍｏｌ）との混合物を、３時間還流した。得られた混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１になるまで酸性化した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。ＮａＨＣＯ３水溶液層を、濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめたＥＡ層を、鹹水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏおよびヘキサンから結晶化させて、所望の生成物４４（４．０ｇ、１７．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：２１２。
【化７８】
0005833681.tif 000084
【０２７２】
ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）中の４４（４．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチルアミン溶液（エタノール中で３３重量％、４０ｍＬ、３２６．２ｍｍｏｌ）へ０℃にて滴下した。得られた混合物を室温でさらに１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水（１００ｍＬ×２）洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ、３：１）上でクロマトグラフィ精製して、所望の生成物４５（３．５ｇ、８２．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：２２５。
【化７９】
0005833681.tif 000085
【０２７３】
ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の４５（２．０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．３５ｇ）との混合物を、Ｈ２バルーン圧力下で室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ：ＭｅＯＨ、３０：１）で精製して、所望の生成物４６（１．６ｇ、９２．４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：１９５。
【０２７４】
３−｛４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−フェノキシ｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（実施例１５）の合成
【化８０】
0005833681.tif 000086
【０２７５】
３−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルプロパンアミド４７の調製
【０２７６】
ＴＭＳＣＮ（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を、化合物４６（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とアセトン（０．１２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）とＩ２（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）との混合物へ、室温で攪拌しながら添加した。この反応混合物を４０℃で３０分間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣にＮａ２ＳＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して化合物４７（６０ｍｇ、８６％）を淡黄色オイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０２７７】
３−（４−（３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルプロパンアミド（実施例１５）の合成
【０２７８】
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の４７（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と３ｂ（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残渣を、ＴＬＣ（ＤＣＭ：アセトン＝７：１）で精製して、表題の化合物（実施例１５：５０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８６（ｄ，３Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０９．６。
【０２７９】
３−（４−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルプロパンアミド（実施例１６）の合成
【化８１】
0005833681.tif 000087
【０２８０】
実施例１６を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｃと４７との反応により合成した。実施例１６は、白色固体として４０％の収率で得られた。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８６（ｄ，３Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．６。
【０２８２】
５３の調製
【化８２】
0005833681.tif 000088
【０２８３】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４８（５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）と４９（７ｇ、７５ｍｍｏｌ）との混合物へ、０℃にてＮａＨ（６０％、１．４５ｇ、３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、３時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、１０分間攪拌した。この混合溶液をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物５０を得た（６．７ｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：２６８。
【化８３】
0005833681.tif 000089
【０２８４】
化合物５０（３ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（３６％、２０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。この混合溶液をＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物５１（２．２５ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：２１２。
【化８４】
0005833681.tif 000090
【０２８５】
化合物５１（２．２ｇ）を、ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、３０℃で２時間攪拌した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合溶液を、０℃にてＴＨＦ／ＮＨ２Ｍｅ（５ｍＬ／１５ｍＬ）に滴下し、０．５時間攪拌した。混合溶液をＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物５２を得た（２．２ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋：２２５。
【化８５】
0005833681.tif 000091
【０２８６】
化合物５２（２．２ｇ）を、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（２０ｍＬ／１ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（７０％、０．５ｇ）を添加し、攪拌した。大型のＨ２バルーンを加え、一晩攪拌した。この混合溶液をろ過し、真空下で移動させ、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物５３（１．７ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋２３）＋：２１７。
【化８６】
0005833681.tif 000092
【０２８７】
２−（（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）ベンジル）オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド５４の調製
【０２８８】
ＴＭＳＣＮ（０．１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、化合物５３（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とアセトン（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣に水を加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して化合物５４を淡黄色オイルとして得た（６０ｍｇ、８６％）。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．７２（ｓ，６Ｈ）。
【０２８９】
２−（（４−（３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンジル）オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１７）の合成
【０２９０】
実施例１７を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと５４との反応により合成した。実施例１７は、白色固体として５９％の収率で得られた。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０９．６。
【０２９２】
２−（（４−（３−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンジル）オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１８）の合成
【化８７】
0005833681.tif 000093
【０２９３】
実施例１８を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｃと５４との反応により合成した。実施例１８は、白色固体として５０％の収率で得られた。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．６。
【０２９５】
実施例１９の合成
【化８８】
0005833681.tif 000094
【０２９６】
４−（３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）アニリン５５の調整
【０２９７】
エチレンジアミン（６．２３ｍＬ、９３．１ｍｍｏｌ）を、ＡｌＭｅ３／Ｔｏｌ（５８ｍＬ、２Ｍ）の攪拌溶液に滴下して、温度が−２０℃を超えないようにした。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次にこの混合物へ、トルエン（２９０ｍＬ）中の化合物２７（４．５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１２０℃で一晩攪拌した。溶液を冷却した後、水で滴下処理し、ＤＣＭおよびＣＨ３ＯＨを加え、ＭｇＳＯ４でろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ：ＴＥＡ＝３：１：０．２）で精製して、化合物５５（４．５ｇ、９６％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５６（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９８】
ベンジル（４−（３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニル）カルバメート５６の調製
【０２９９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物５５（３１８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＣｂｚＣｌ（０．２９ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＤＭＦを減圧除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ：ＴＥＡ＝３：１：０．２）で精製して、化合物５６（４００ｍｇ、７６％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８５−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
ベンジル（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニル）カルバメート５７の調製
【０３０１】
化合物５６（２７４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、最初にアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液に、過マンガン酸カリウム（１９２ｍｇ、１．２２ｍｏｌ）およびアルミナ（５６７ｍｇ、０．３ｍｏｌ）を一括添加した。得られた混合物を室温で４０分間攪拌した後、ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）を添加して、過剰な酸化剤を除去した。この混合物をろ過し、固体物質をＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１で洗浄した。ろ液を蒸発させ、得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡ＝３：１：０．２）で精製して、化合物５７（１１０ｍｇ、４１％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９０−９．９５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート５８の調製
【０３０３】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物５７（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、化合物５８（４１５ｍｇ、５１％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）。
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−アミノフェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート５９の調製
【０３０５】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の化合物５８（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）へ添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回置換（パージ）した。この混合物を室温にてＨ２バルーン下で２時間攪拌した。懸濁液をろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮乾固して、化合物５９（３８ｍｇ、７０％）を淡黄色オイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【０３０６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート６０の調製
【０３０７】
化合物６０を、５４の合成と同様の方法で、５９から合成した。化合物６０は、淡黄色オイルとして９４％の収率で得られた。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【０３０９】
４−（３−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例１９）の合成
【０３１０】
実施例１９を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと６０との反応により合成した。実施例１９は、白色固体として５０％の収率で得られた。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６．２。
【０３１２】
２−クロロ−３−フルオロ−４−（３−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンゾニトリル（実施例２０）の合成
【化８９】
0005833681.tif 000095
【０３１３】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物６０（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３ｃ（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例２０：２５ｍｇ、３８．３％）を白色固体として得た。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４６−１０．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３．５。
【０３１５】
３−フルオロ−４−（３−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル）−フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（実施例２１）の合成
【化９０】
0005833681.tif 000096
【０３１６】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物６０（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３ａ（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例２１：１５ｍｇ、２３．９％）を白色固体として得た。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８５−１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７８．１。
【０３１８】
化合物６１の合成
【化９１】
0005833681.tif 000097
【０３１９】
化合物６１ｂの調製
【０３２０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中のオキサリルジクロライド（１１．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃まで冷却し、次にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（８．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を１０分間以上滴下した後、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のアルコール６１ａ（１０ｇ）の溶液を添加した。添加の後、混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（５２ｍＬ、３７８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで加温した。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を乾燥除去して、純生成物６１ｂ（８．８ｇ、８８％）をオイルとして得た。
【０３２１】
化合物６１ｄの調製
【０３２２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジエチル４−ニトロベンジルホスホネート（２．５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却し、次にＮａＨ（０．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、混合物を１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物６１ｂ（１．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の後、混合物を室温まで加温し、室温で１時間攪拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。ＥＡを乾燥除去して、粗生成物を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝８：１）で精製して、６１ｄ（１．６ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０３２３】
化合物６１ｅの調製
【０３２４】
ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中の化合物６１ｄ（１．６ｇ、６．４２ｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１ｇ、９．６ｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．３２ｇ）との混合物を、Ｈ２ガスの圧力（１ａｔｍ）下で一晩攪拌した。混合物を、セラトムを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去して、生成物６１e（１．９ｇ、９０％）を白色固体として得た。
【０３２５】
化合物６１ｆの調製
【０３２６】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の化合物６１ｅ（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、２０％Ｍ／Ｍ）を添加し、次に混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次にＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を乾燥除去して、純生成物６１ｆ（１．６ｇ、８９％）を白色固体として得た。
【０３２７】
化合物６１ｇの調製
【０３２８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物６１ｆ（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２．２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）とメタンアミンヒドロクロライド（０．５２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）との混合物へ、ＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を２時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して、粗生成物６１ｇを得た（１．６ｇ、８５％）。
【０３２９】
化合物６１の調製
【０３３０】
ＨＣｌ／ＥＡ（２０ｍＬ）中の化合物６１ｇ（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で３時間攪拌した。ろ過し、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、生成物を得た。固体をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で攪拌し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を乾燥除去して、粗生成物を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝８：１）で精製して、化合物６１（０．９ｇ、７５％）をオイルとして得た。
【０３３１】
化合物６２の調製
【化９２】
0005833681.tif 000098
【０３３２】
ＴＭＳＣＮ（０．３４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、化合物６１（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とアセトン（０．５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（１０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物６２（２４０ｍｇ、９１．８％）をオイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０３３３】
４−｛４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル]−フェニル｝−２，２，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド（実施例２２）の合成
【化９３】
0005833681.tif 000099
【０３３４】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物６２（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と３ｂ（６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例２２：４９ｍｇ、５２．８％）を白色固体として得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６８−５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１，５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３５．０。
【０３３６】
４−｛４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル]−フェニル｝−２，２，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド（実施例２３）の合成
【化９４】
0005833681.tif 000100
【０３３７】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物６２（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３ａ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例２３：４０ｍｇ、４６．３％）を白色固体として得た。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．６９−５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１，５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９７．６。
【０３３９】
４−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル]−フェニル｝−２，２，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド（実施例２４）の合成
【化９５】
0005833681.tif 000101
【０３４０】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物６２（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と３ｃ（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例２４：４５ｍｇ、５１．６％）を白色固体として得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６９−５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１，５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０１．５。
【０３４２】
化合物６３の調製
【化９６】
0005833681.tif 000102
【０３４３】
ＴＭＳＣＮ（０．３４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物６１（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（１０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物６３（２３０ｍｇ、８４．８％）を黄色オイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０３４４】
４−｛４−［７−（４−シアノ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−フェニル｝−２，２，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド（実施例２５）の合成
【化９７】
0005833681.tif 000103
【０３４５】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物６３（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と３ｂ（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例２５：６５ｍｇ、５９．４％）を白色固体として得た。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７２−５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４７．５。
【０３４７】
４−｛４−［７−（４−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−フェニル｝−２，２，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド（実施例２６）の合成
【化９８】
0005833681.tif 000104
【０３４８】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物６３（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と３ａ（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例２６：３５ｍｇ、３４．３％）を白色固体として得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０．７。
【０３５０】
４−｛４−［７−（３−クロロ−４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−フェニル｝−２，２，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド（実施例２７）の合成
【化９９】
0005833681.tif 000105
【０３５１】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物６３（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と３ｃ（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例２７：４０ｍｇ、３８．９％）を白色固体として得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６９−５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１３．５。
【０３５３】
実施例２８の合成
【化１００】
0005833681.tif 000106
【０３５４】
ジメチル２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）マロネート６５の調製
【０３５５】
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（３．８ｇ、９５ｍｍｏｌ、６０％）の懸濁液へ、０℃にてジメチルマロネート（９．９ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に混合物へ、Ｎ２下でＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物６４の溶液を滴下した。混合物を７０℃で一晩攪拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、得られた固体をろ過により集めて、化合物６５（７．８ｇ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ）。
【０３５６】
メチル４−シアノ−２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタノエート６６の調製
【０３５７】
無水ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物６５（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）とアクリロニトリル（３．２ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）との溶液へ、Ｎ２下で室温にて触媒量のＣＨ３ＯＮａ（７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。混合物を、Ｎ２下で室温にて一晩攪拌した。混合物にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、化合物６６を（１．９ｇ、６４％）淡黄色固体として得た。
【０３５８】
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタンニトリル６７の調製
【０３５９】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の化合物６６（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）とＮａＣｌ（０．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）と水（１．４ｍＬ）との混合物を、Ｎ２下で１６０℃にて２４時間攪拌した。混合物を冷却した後、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、化合物６７（１．６ｇ、４３％）を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０３６０】
４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ブタンニトリル６８の調製
【０３６１】
水（３０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物６７（１．３２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（５．０８ｇ、９５ｍｍｏｌ）と鉄粉（３．５２ｇ、６３ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物６８（１．０７ｇ、９６％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．４４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０３６２】
４−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ブタンニトリル６９の調製
【０３６３】
ＴＭＳＣＮ（０．３７ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を、化合物６８（１６５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とアセトン（０．４１ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣に水を加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物６９（２２０ｍｇ、９６％）を淡黄色オイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）。
【０３６４】
４−（３−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例２８）の合成
【化１０１】
0005833681.tif 000107
【０３６５】
実施例２８を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと６９との反応により合成した。実施例２８は、白色固体として３１％の収率で得られた。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３．４。
【０３６７】
２−クロロ−４−（３−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（実施例２９）の合成
【化１０２】
0005833681.tif 000108
【０３６８】
実施例２９を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｃと６９との反応により合成した。実施例２９は、白色固体として２７％の収率で得られた。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．４。
【０３７０】
４−（３−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（実施例３０）の合成
【化１０３】
0005833681.tif 000109
【０３７１】
実施例３０を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ａと６９との反応により合成した。実施例３０は、白色固体として５５％の収率で得られた。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），δ７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．５。
【０３７３】
実施例３１の合成
【化１０４】
0005833681.tif 000110
【０３７４】
４−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ブタンニトリル７０の調製
【０３７５】
ＴＭＳＣＮ（０．１４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物６８（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．１５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣に水を加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物７０（８０ｍｇ、９１％）を淡黄色オイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０３７６】
４−（５−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例３１）の合成
【化１０５】
0005833681.tif 000111
【０３７７】
実施例３１を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと７０との反応により合成した。実施例３１は、白色固体として４４％の収率で得られた。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０５．５。
【０３７９】
４−（５−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（実施例３２）の合成
【化１０６】
0005833681.tif 000112
【０３８０】
実施例３２を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ａと７０との反応により合成した。実施例３２は、白色固体として２８％の収率で得られた。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７．５。
【０３８２】
２−クロロ−４−（５−（４−（３−シアノプロピル）−３−フルオロフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（実施例３３）の合成
【化１０７】
0005833681.tif 000113
【０３８３】
実施例３３を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｃと７０との反応により合成した。実施例３３は、白色固体として４５％の収率で得られた。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），δ７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１．３。
【０３８５】
化合物７１の合成
【化１０８】
0005833681.tif 000114
【０３８６】
化合物７１ｂの調製
【０３８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中のジメチルシクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の保護下で−７８℃まで冷却し、次にＤＩＢＡＬＨ（５８ｍＬ、１Ｍ、５８ｍｍｏｌ）を、温度を−６５℃以下に保ちながら滴下した。添加の後、混合物を２時間攪拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を分離乾燥し、除去して、粗生成物７１ｂ（３ｇ、収率５０％）を精製することなく次の工程用に得た。
【０３８８】
化合物７１ｄの合成
【０３８９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジエチル４−ニトロベンジルホスホネート（２．５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却し、次にＮａＨ（０．７３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、混合物を１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物７１ｂ（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の後、混合物を室温まで加温し、室温で１時間攪拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。ＥＡを乾燥除去して、粗生成物を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝８：１）で精製して、７１ｄ（１．６ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０３９０】
化合物７１ｅの調製
【０３９１】
化合物７１ｅを、化合物６１ｅの合成と同様の方法で、７１ｄから調製した。
【０３９２】
化合物７１ｆの調製
【０３９３】
化合物７１ｆを、化合物６１ｆの合成と同様の方法で、７１ｅから調製した。
【０３９４】
化合物７１ｇの調製
【０３９５】
化合物７１ｇを、化合物６１ｇの合成と同様の方法で、７１ｆから調製した。
【０３９６】
化合物７１の調製
【０３９７】
化合物７１を、化合物６１の合成と同様の方法で、７１ｇから調製した。
【０３９８】
化合物７２の調製
【化１０９】
0005833681.tif 000115
【０３９９】
ＴＭＳＣＮ（０．１７ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７１（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とアセトン（０．５ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（１０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物７２を得た（１２０ｍｇ、９３．１％）。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０４００】
１−（２−｛４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−エチル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド（実施例３４）の合成
【化１１０】
0005833681.tif 000116
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物７２（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と３ｂ（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例３４：２５ｍｇ、２７．４％）を白色固体として得た。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４９−５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４７．８。
【０４０２】
化合物７３の調製
【化１１１】
0005833681.tif 000117
【０４０３】
ＴＭＳＣＮ（０．１６ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物７１（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．２ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（２０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物７３を得た（１２０ｍｇ、８９．５％）。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０４０４】
１−（２−｛４−［７−（４−シアノ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−フェニル｝−エチル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド（実施例３５）の合成
【化１１２】
0005833681.tif 000118
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物７３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と３ｂ（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例３５：３９ｍｇ、３９．０％）を白色固体として得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５１−５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６５−２．６１（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０４０６】
実施例３６の合成
【化１１３】
0005833681.tif 000119
【０４０７】
ジメチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート７５の調製
【０４０８】
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（５．２ｇ、１２９ｍｍｏｌ、６０％）の懸濁液へ、０℃にてジメチルマロネート（１４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に混合物へ、Ｎ２下でＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物７４（９．６ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を７０℃で一晩攪拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、得られた固体をろ過により集めて、化合物７５（１０．５ｇ、６８％）を白色固体として得た。
【０４０９】
ジメチル２−（２−シアノエチル）−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート７６の調製
【０４１０】
無水ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物７５（１０．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）とアクリロニトリル（１７．４ｇ、３２８ｍｍｏｌ）との溶液へ、Ｎ２下で室温にて触媒量のＣＨ３ＯＮａ（２１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。混合物を、Ｎ２下で室温にて１０時間攪拌した。混合物にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、化合物７６（３．３ｇ、２０％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４１１】
４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ブタンニトリル７７の調製
【０４１２】
ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物７６（３．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１５．４ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で攪拌しながら添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣水溶液をＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄し、次に１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２になるまで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に５０℃で一晩攪拌した。溶液を濃縮して、化合物７７（１．９ｇ、９５％）を黄色オイルとして得た。
【０４１３】
４−（５−アミノピリジン−２−イル）ブタンニトリル７８の調製
【０４１４】
水（５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中の化合物７７（１５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（６６６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）と鉄粉（４６３ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却後、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物７８（１００ｍｇ、７５％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０４１５】
４−（５−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ブタンニトリル７９の調製
【０４１６】
ＴＭＳＣＮ（０．２４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、化合物７８（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とアセトン（０．２７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣に水を加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物７９（１４０ｍｇ、９８％）を淡黄色オイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９８−２．１２（ｍ，２Ｈ）），１．６９（ｓ，６Ｈ）。
【０４１７】
４−（３−（６−（３−シアノプロピル）ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例３６）の合成
【化１１４】
0005833681.tif 000120
【０４１８】
実施例３６を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと７９との反応により合成した。実施例３６は、白色固体として３５％の収率で得られた。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．０。
【０４２０】
２−クロロ−４−（３−（６−（３−シアノプロピル）ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（実施例３７）の合成
【化１１５】
0005833681.tif 000121
【０４２１】
実施例３７を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｃと７９との反応により合成した。実施例３７は、白色固体として３８％の収率で得られた。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２．６。
【０４２３】
３ｅの調製
【化１１６】
0005833681.tif 000122
【０４２４】
化合物３ｅは、３ｂの合成と同様の方法で、市販の４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから調製した。
【０４２５】
４−（３−（６−（３−シアノプロピル）ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例３８）の合成
【化１１７】
0005833681.tif 000123
【０４２６】
実施例３８を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｅと７９との反応により合成した。実施例３８は、白色固体として３４％の収率で得られた。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．５。
【０４２８】
４−（３−（６−（３−シアノプロピル）ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（実施例３９）の合成
【化１１８】
0005833681.tif 000124
【０４２９】
実施例３９を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ａと７９との反応により合成した。実施例３９は、白色固体として３０％の収率で得られた。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．１。
【０４３１】
実施例４０の合成
【化１１９】
0005833681.tif 000125
【０４３２】
４−（４−ニトロフェニル）ブタンアミド８１の調製
【０４３３】
ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物８０（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＨ４ＯＨ（３００ｍＬ）を室温で攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）で抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して化合物８１（３．１ｇ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０４３４】
４−（４−ニトロフェニル）ブタンニトリル８２の調製
【０４３５】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物８１（３．２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（１０ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながら添加した。次に、この混合物へ、ＴＦＡＡ（４ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次に、混合物にＤＣＭを加え、水および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物８２（２．７ｇ、９３％）を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３６】
４−（４−アミノフェニル）ブタンニトリル８３の調製
【０４３７】
水（９０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（９０ｍＬ）中の化合物８２（２．６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（１１．２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）と鉄粉（７．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物８３（１．８５ｇ、８３％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０４３８】
４−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）フェニル）ブタンニトリル８４の調製
【０４３９】
ＴＭＳＣＮ（０．３ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を、化合物８３（１２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とアセトン（０．３３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣に水を加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して化合物８４（１７０ｍｇ、９９％）を淡黄色オイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。
【０４４０】
４−（３−（４−（３−シアノプロピル）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例４０）の合成
【化１２０】
0005833681.tif 000126
【０４４１】
実施例４０を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと８４との反応により合成した。実施例４０は、白色固体として１６％の収率で得られた。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．８。
【０４４３】
２−クロロ−４−（３−（４−（３−シアノプロピル）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（実施例４１）の合成
【化１２１】
0005833681.tif 000127
【０４４４】
実施例４１を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｃと８４との反応により合成した。実施例４１は、白色固体として４３％の収率で得られた。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．２。
【０４４６】
実施例４２の合成
【化１２２】
0005833681.tif 000128
【０４４７】
１−（（４−（３−シアノプロピル）フェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル８５の調製
【０４４８】
化合物８５は、８４の合成と同様の方法で、化合物８３から調製した。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０４５０】
４−（５−（４−（３−シアノプロピル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例４２）の合成
【化１２３】
0005833681.tif 000129
【０４５１】
実施例４２を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと８５との反応により合成した。実施例４２は、白色固体として２１％の収率で得られた。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．４。
【０４５３】
２−クロロ−４−（５−（４−（３−シアノプロピル）フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（実施例４３）の合成
【化１２４】
0005833681.tif 000130
【０４５４】
実施例４３を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｃと８５との反応により合成した。実施例４３は、白色固体として３５％の収率で得られた。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ），δ７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５２．３。
【０４５６】
実施例４４、実施例４６の合成
【化１２５】
0005833681.tif 000131
【０４５７】
化合物６５の調製
【化１２６】
0005833681.tif 000132
【０４５８】
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（３．８ｇ、９５ｍｍｏｌ、６０％）の懸濁液へ、０℃にてジメチルマロネート（８７、９．９ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に混合物へ、Ｎ２下でＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物８６の溶液を滴下した。混合物を７０℃で一晩攪拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、得られた固体をろ過により集めて、化合物６５（７．８ｇ、６７％）を白色固体として得た。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ）。
【０４６０】
化合物８８および８９の調製
【化１２７】
0005833681.tif 000133
【０４６１】
無水ＣＨ３ＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物６５（４．８４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）とメチルアクリレート（１３．４ｍＬ、１４７．６ｍｍｏｌ）との溶液へ、Ｎ２下で室温にて触媒量のＣＨ３ＯＮａ（１４９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。混合物を、Ｎ２下で室温にて一晩攪拌した。混合物にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物８８と化合物８９との混合物を得た（４．７５ｇ）。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０４６２】
化合物９０の調製
【化１２８】
0005833681.tif 000134
【０４６３】
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の化合物８８および化合物８９（４．７５ｇ）とＮａＣｌ（２．７３ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）と水（３．７ｍＬ）との混合物を、Ｎ２下で１５５℃にて２４時間攪拌した。混合物を冷却した後、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、化合物９０（２．１ｇ、６５．６％）を黄色オイルとして得た。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０４６５】
化合物９１の調製
【化１２９】
0005833681.tif 000135
【０４６６】
水（４０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物９０（１．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（６．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）とＦｅ（４．２２ｇ、７５ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物９１（１．２１ｇ、８１．２％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０４６８】
化合物９２の調製
【化１３０】
0005833681.tif 000136
【０４６９】
ＣＨ３ＮＨ２／ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の化合物９１（８１２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で７２時間攪拌した。ＭｅＯＨの大半を除去した後、残渣にＨ２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物９２（７００ｍｇ、８７．３％）を白色固体として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．３５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０４７１】
化合物９３の調製
【化１３１】
0005833681.tif 000137
【０４７２】
ＴＭＳＣＮ（０．１５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を、化合物９２（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とアセトン（０．５０ｍＬ）とＺｎＣｌ２（１０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物９３（１００ｍｇ、９７．６％）をオイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０４７３】
４−｛４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例４４）の合成
【化１３２】
0005833681.tif 000138
【０４７４】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物９３（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と３ｂ（６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例４４：２０ｍｇ、２１．８％）を白色固体として得た。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７６−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５．２。
【０４７６】
４−（４−（３−（４−シアノ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（実施例４５）の合成
【化１３３】
0005833681.tif 000139
【０４７７】
実施例４５を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｄと９３との反応により合成した。実施例４５は、白色固体として２０％の収率で得られた。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５．４。
【０４７９】
化合物９４の調製
【化１３４】
0005833681.tif 000140
【０４８０】
ＴＭＳＣＮ（０．２７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物９２（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．３２ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（２０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＮａ２ＳＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物９４（２００ｍｇ、９６．８％）をオイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０４８１】
４−｛４−［７−（４−シアノ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例４６）の合成
【化１３５】
0005833681.tif 000141
【０４８２】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物９４（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と３ｂ（１２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例４６：２０ｍｇ、１１．８％）を白色固体として得た。
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０４８４】
実施例４７−４８の合成
【化１３６】
0005833681.tif 000142
【０４８５】
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ブタン酸９５の調製
【化１３７】
0005833681.tif 000143
【０４８６】
ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中の化合物９０（５１１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣水溶液をＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄し、次に１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２になるまで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物９５（４３６ｍｇ、９１％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４８７】
化合物９６の調製
【化１３８】
0005833681.tif 000144
【０４８８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物９５（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、塩基性加水分解により９０から調製）とＨＡＴＵ（８７８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）へ、室温で添加した。１０分後、アゼチジン−３−オール（１７０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表題の化合物９６を得た（３６０ｍｇ、８２．６％）
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０４９０】
化合物９７の調製
【化１３９】
0005833681.tif 000145
【０４９１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物９６（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、イミダゾール（４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水、鹹水で洗浄し、真空下で濃縮し、残渣９７（１８０ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０４９３】
化合物９８の調製
【化１４０】
0005833681.tif 000146
【０４９４】
水（８ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物９７（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（４３７ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ）とＦｅ（２２８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物９８（１５０ｍｇ、９０．１％）を淡黄色オイルとして得た。
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．３０（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０４９６】
化合物９９の調製
【化１４１】
0005833681.tif 000147
ＴＭＳＣＮ（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、化合物９８（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とアセトン（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（２０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物９９を得た（１６０ｍｇ、８４．６％）。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０４９７】
３−フルオロ−４−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例４７）の合成
【化１４２】
0005833681.tif 000148
【０４９８】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物９９（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と３ｂ（６８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例４７：１８ｍｇ、１７．２％）を白色固体として得た。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６７．２。
【０５００】
４−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例４８）の合成
【化１４３】
0005833681.tif 000149
【０５０１】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物９９（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と３ｅ（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例４８：１８ｍｇ、１７．７％）を白色固体として得た。
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５０３】
実施例４９、実施例５０の合成
【化１４４】
0005833681.tif 000150
【０５０４】
化合物１００の調製
【化１４５】
0005833681.tif 000151
【０５０５】
ＮＨ３Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物９０（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間攪拌した。ＭｅＯＨの大半を除去した後、残渣にＨ２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１００（４００ｍｇ、８３．３％）を白色固体として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０５０６】
化合物１０１の調製
【化１４６】
0005833681.tif 000152
【０５０７】
ポリリン酸（５ｇ）中の化合物１００（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）とビニレンカーボネート（５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）との混合物を１６０℃にて３時間加熱した。残渣を水に添加し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、水および鹹水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（４：１）を用いたカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物１０１を得た（１００ｍｇ、１８．１％）。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０５０９】
化合物１０２の調製
【化１４７】
0005833681.tif 000153
【０５１０】
水（８ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１０１（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（２１３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）とＦｅ（１３３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物１０２（１５０ｍｇ、９０．１％）を淡黄色オイルとして得た。
【０５１１】
化合物１０３の調製
【化１４８】
0005833681.tif 000154
【０５１２】
ＴＭＳＣＮ（０．１５ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、化合物１０２（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とアセトン（０．５ｍＬ）とＺｎＣｌ２（１０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１０３（９０ｍｇ、７６．６％）を黄色オイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０５１３】
３−フルオロ−４−｛３−［３−フルオロ−４−（３−オキサゾール−２−イル−プロピル）−フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例４９）の合成
【化１４９】
0005833681.tif 000155
【０５１４】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物１０３（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と３ｂ（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例４９：３０ｍｇ、２６．９％）を白色固体として得た。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３６．４。
【０５１６】
４−｛３−［３−フルオロ−４−（３−オキサゾール−２−イル−プロピル）−フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例５０）の合成
【化１５０】
0005833681.tif 000156
【０５１７】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物１０３（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３ｅ（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例５０：１０ｍｇ、１３．９％）を白色固体として得た。
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６．８。
【０５１９】
実施例５１および実施例５２の合成
【化１５１】
0005833681.tif 000157
【０５２０】
化合物１０４の調製
【化１５２】
0005833681.tif 000158
【０５２１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物９５（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、塩基性加水分解により９０から調製）とＨＡＴＵ（３７６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）へ、室温で添加した。１０分後、ピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物１０４を得た（２００ｍｇ、９７．６％）
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０５２３】
化合物１０５の調製
【化１５３】
0005833681.tif 000159
【０５２４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１０４（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、イミダゾール（８８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１４５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水、鹹水で洗浄し、真空下で濃縮し、残渣（１０５、２００ｍｇ、７３．１％）をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０５２６】
化合物１０６の調製
【化１５４】
0005833681.tif 000160
【０５２７】
水（８ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１０５（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（２７０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）とＦｅ（１６９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物１０６（１８０ｍｇ、９９．１％）を淡黄色オイルとして得た。
【０５２８】
化合物１０７の調製
【化１５５】
0005833681.tif 000161
【０５２９】
ＴＭＳＣＮ（０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、化合物１０６（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とアセトン（０．２０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（２０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１０７を得た（２００ｍｇ、９５．６％）。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０５３０】
３−フルオロ−４−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例５１）の合成
【化１５６】
0005833681.tif 000162
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物１０７（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と３ｂ（７９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例５１：３０ｍｇ、２３．２％）を白色固体として得た。
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９５．３。
【０５３２】
４−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例５２）の合成
【化１５７】
0005833681.tif 000163
【０５３３】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物１０７（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と３ｅ（７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例５２：３０ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７７．３。
【０５３５】
実施例５３−５４の合成
【化１５８】
0005833681.tif 000164
【０５３６】
化合物１０８の調製
【化１５９】
0005833681.tif 000165
【０５３７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物９５（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、塩基性加水分解により９０から調製）とＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）へ、室温で添加した。１０分後、１−メチルピペラジン（１６５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表題の化合物１０８を得た（２５０ｍｇ、７３．４％）
【０５３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，６Ｈ），２．３１−１２．１９（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０５３９】
化合物１０９の調製
【化１６０】
0005833681.tif 000166
【０５４０】
水（１５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１０８（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（２０７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）と鉄（２７０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物１０９（１５０ｍｇ、６６．１％）を淡黄色オイルとして得た。
【０５４１】
化合物１１０の調製
【化１６１】
0005833681.tif 000167
【０５４２】
ＴＭＳＣＮ（０．２１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を、化合物１０９（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とアセトン（０．２４ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（２０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１１０を得た（１５０ｍｇ、８０．６％）。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０５４３】
３−フルオロ−４−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例５３）の合成
【化１６２】
0005833681.tif 000168
【０５４４】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物１１０（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と３ｂ（１０６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例５３：１４ｍｇ、８．２％）を白色固体として得た。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９４．３。
【０５４６】
４−（３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例５４）の合成
【化１６３】
0005833681.tif 000169
【０５４７】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物１１０（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と３ｅ（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例５４：７ｍｇ、１０．５％）を白色固体として得た。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７６．３。
【０５４９】
実施例５５の合成
【０５５０】
【化１６４】
0005833681.tif 000170
【０５５１】
化合物１１１の調製
【化１６５】
0005833681.tif 000171
【０５５２】
無水ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物７５（２０．０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）とメチルアクリレート（６８．０ｍＬ、６２９．６ｍｍｏｌ）との溶液へ、Ｎ２下で室温にて触媒量のＣＨ３ＯＮａ（８５０ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。混合物を、Ｎ２下で室温にて一晩攪拌した。混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１１１と化合物１１２との混合物を得た（２４．３ｇ）。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０５５３】
化合物１１３の調製
【化１６６】
0005833681.tif 000172
【０５５４】
化合物１１１と化合物１１２との混合物（２４．３ｇ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、次にＬｉＯＨ（１０．２ｇ、０．４１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮した後、残渣をＨ２Ｏに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌをｐＨが３となるまで添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。ＥＡ中の粗生成物の溶液を、４０℃で一晩攪拌し、ＥＡを除去して、化合物１１３を得た（１６ｇ）。これを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０５５６】
１１４の調製
【０５５７】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１１３（５２５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とモルホリン（３２５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０５ｍＬ）との混合物へ、室温にてＨＡＴＵ（１．４１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次に、混合物にＤＣＭを加え、２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、５％ＮａＨＣＯ３、次いでＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、化合物１１４（６６０ｍｇ、９４．６％）をオイルとして得た。
【０５５８】
１１５の調製
【０５５９】
水（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１１４（６６０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（１．２６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）と鉄粉（７９１ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物１１５（４３５ｍｇ、７３．８％）を淡黄色オイルとして得た。
【０５６０】
１１６の調製
【０５６１】
化合物１１６を、化合物１１０の合成と同様の方法で、１１５から調製した。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に持ち越した。
【０５６２】
４−｛４，４−ジメチル−３−［６−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例５５）の合成
【化１６７】
0005833681.tif 000173
【０５６３】
実施例５５を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと１１６との反応により合成した。実施例５５は、白色固体として２７．４％の収率で得られた。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２−８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５６５】
４−｛４，４−ジメチル−３−［６−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例５６）の合成
【化１６８】
0005833681.tif 000174
【０５６６】
実施例５６を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｅと１１６との反応により合成した。実施例５６は、白色固体として１４．９％の収率で得られた。
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４−８．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
【０５６８】
４−｛５−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例５７）の合成
【化１６９】
0005833681.tif 000175
【０５６９】
実施例５７を、実施例５５の合成経路と同様の経路で合成した。１１３を１１４に変換する反応工程において、モルホリンの代わりにメチルアミンを使用した。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３−８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５７１】
実施例５８の合成
【化１７０】
0005833681.tif 000176
【０５７２】
化合物１１８の調製
【０５７３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物９５（４３６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とモルホリン（１１７、２５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５６８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）との混合物へ、室温にてＨＡＴＵ（１．６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。次に、混合物にＤＣＭを加え、２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、５％ＮａＨＣＯ３、次いでＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、化合物１１８（５６０ｍｇ、９９％）をオイルとして得た。
【０５７４】
化合物１１９の調製
【０５７５】
水（２０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１１８（５５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（１．４８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）と鉄粉（１．０１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物１１９（４８０ｍｇ、９７％）を淡黄色オイルとして得た。
【０５７６】
１２０の調製
【０５７７】
化合物１２０を、化合物１１０の合成と同様の方法で、１１９から調製した。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に持ち越した。
【０５７８】
３−フルオロ−４−（３−（３−フルオロ−４−（４−モルホリノ−４−オキソブチル）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例５８）の合成
【化１７１】
0005833681.tif 000177
【０５７９】
実施例５８を、実施例３の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと１２０との反応により合成した。実施例５８は、白色固体として１５％の収率で得られた。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８１．２。
【０５８１】
実施例５９の合成
【化１７２】
0005833681.tif 000178
【０５８２】
２−（３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール１２１の調製
【０５８３】
エチレンジアミン（２．０７ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を、ＡｌＭｅ３／Ｔｏｌ（３２ｍＬ、２Ｍ）の攪拌溶液に滴下して、温度が−２０℃を超えないようにした。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次にこの混合物へ、Ｔｏｌ（５０ｍＬ）中の化合物９０（１．５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１００℃で２０分間攪拌した。冷却した後、溶液を０℃にてＣＨ３ＯＨで滴下処理し、ＤＣＭを加え、ＭｇＳＯ４でろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡ＝１：０．１）で精製して、化合物１２１（９３８ｍｇ、４５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０５８４】
２−（３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール１２２の調製
【０５８５】
化合物１２１（８８８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、最初にアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、その溶液に、過マンガン酸カリウム（１．１２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）およびアルミナ（４．９ｇ）を一括添加した。得られた混合物を室温で４０分間攪拌した後、ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）を添加して、過剰な酸化剤を除去した。次に、この混合物をろ過し、固体物質をＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させて、化合物１２２（６００ｍｇ、６８％）を淡黄色オイルとして得た。粗生成物を、精製することなく次の工程に直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０５８６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート１２３の調製
【０５８７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１２２（６１５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＴＥＡ（１．０５ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（６７５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、化合物１２３（７１８ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．１０−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）。
【０５８８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート１２４の調製
【０５８９】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物１２３（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ、１０％）へ添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回置換（パージ）した。この混合物を室温にてＨ２バルーン下で２時間攪拌した。懸濁液をろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮乾固して、化合物１２４（１００ｍｇ、６４％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．４０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【０５９０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート１２５の調製
【０５９１】
化合物１２５を、化合物１２０の合成と同様の方法で、１２４から合成した。化合物１２５は、黄色オイルとして９６％の収率で得られた。
【０５９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【０５９３】
２−クロロ−４−（３−（４−（３−シアノプロピル）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（実施例５９）の合成
【０５９４】
実施例５９を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと１２５との反応により合成した。実施例５９は、淡黄色固体として４５％の収率で得られた。
【０５９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０８（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３４．７。
【０５９６】
４−（３−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例６０）の合成
【化１７３】
0005833681.tif 000179
【０５９７】
実施例６０を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｄと１２５との反応により合成した。実施例６０は、淡黄色固体として３５％の収率で得られた。
【０５９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．０９−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３４．３。
【０５９９】
実施例６１−６２の合成
【化１７４】
0005833681.tif 000180
【０６００】
化合物１２６の調製
【化１７５】
0005833681.tif 000181
ＴＭＳＣＮ（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、化合物９８（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（２０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１２６を得た（２００ｍｇ）。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０６０１】
３−フルオロ−４−（５−｛３−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−フェニル｝−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例６１）の合成
【化１７６】
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ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物１２６（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と３ｂ（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例６１：２５ｍｇ、１９．２％）を白色固体として得た。
【０６０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０６０３】
４−（５−｛３−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−フェニル｝−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例６２）の合成
【化１７７】
0005833681.tif 000183
【０６０４】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物１２６（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と３ｅ（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例６２：２５ｍｇ、１９．９％）を白色固体として得た。
【０６０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０６０６】
実施例６３−６４の合成
【化１７８】
0005833681.tif 000184
【０６０７】
化合物１２７の調製
【化１７９】
0005833681.tif 000185
【０６０８】
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１１３（５．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、チオニルクロライド（１２．５ｍＬ、１４２．７ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら滴下した。添加の後、この反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して化合物１２７を得た（２．９ｇ、５４．３％）。
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０６１０】
化合物１２８の調製
【化１８０】
0005833681.tif 000186
【０６１１】
ＮＨ３Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１２７（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間攪拌した。ＭｅＯＨの大半を除去した後、残渣にＨ２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１２８（６７０ｍｇ、７１．８％）を白色固体として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０６１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．２０−５．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０６１３】
化合物１２９の調製
【化１８１】
0005833681.tif 000187
【０６１４】
ポリリン酸（６ｇ）中の化合物１２８（５７０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）とビニレンカーボネート（２８１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）との混合物を１６０℃にて３時間加熱した。残渣を水に添加し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、水および鹹水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（４：１）を用いたカラムクロマトグラフィで精製して、化合物１２９を得た（１３０ｍｇ、２０．１％）。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０６１６】
化合物１３０の調製
【化１８２】
0005833681.tif 000188
【０６１７】
水（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１２９（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（４５８ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）とＦｅ（２８７ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物１３０（１５０ｍｇ、８６．１％）を淡黄色オイルとして得た。
【０６１８】
化合物１３１の調製
【化１８３】
0005833681.tif 000189
【０６１９】
ＴＭＳＣＮ（０．２４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を、化合物１３０（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とアセトン（０．５０ｍＬ）とＺｎＣｌ２（２０ｍｇ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１３１（１３０ｍｇ、７５．２％）をオイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０６２０】
４−｛４，４−ジメチル−３−［６−（３−オキサゾール−２−イル−プロピル）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例６３）の合成
【化１８４】
0005833681.tif 000190
【０６２１】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物１３１（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と３ｂ（１３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例６３：３０ｍｇ、１５．７％）を白色固体として得た。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．０１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１８．６
【０６２３】
４−｛４，４−ジメチル−３−［６−（３−オキサゾール−２−イル−プロピル）−ピリジン−３−イル］−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例６４）の合成
【化１８５】
0005833681.tif 000191
【０６２４】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物１３１（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と３ｅ（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、表題の化合物（実施例６４：５ｍｇ、９．１％）を白色固体として得た。
【０６２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．０１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０１．５。
【０６２６】
３−フルオロ−４−｛５−［６−（３−オキサゾール−２−イル−プロピル）−ピリジン−３−イル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクト−７−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例６５）の合成
【化１８６】
0005833681.tif 000192
【０６２７】
実施例６５を、実施例６３の合成と同様の経路で合成した。１３０を１３１に変換する反応工程において、アセトンの代わりにシクロブタノンを使用した。
【０６２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３０．２。
【０６２９】
実施例６６の合成
【化１８７】
0005833681.tif 000193
【０６３０】
２−（３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−５−ニトロピリジン１３２の調製
【０６３１】
エチレンジアミン（１．０４ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、ＡｌＭｅ３／Ｔｏｌ（１１ｍＬ、２Ｍ）の攪拌溶液に滴下して、温度が−２０℃を超えないようにした。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次にこの混合物へ、Ｔｏｌ（１５ｍＬ）中の化合物１２７（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。冷却した後、溶液を０℃にてＣＨ３ＯＨで滴下処理し、ＤＣＭを加え、ＭｇＳＯ４でろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ：ＴＥＡ＝６：１：０．１）で精製して、化合物１３２（４００ｍｇ、３８％）を黒色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９−９．３２（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０６３２】
２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−５−ニトロピリジン１３３の調製
【０６３３】
化合物１３２（４００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、最初にアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液に、過マンガン酸カリウム（９５２ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）およびアルミナ（１．２ｇ）を一括添加した。得られた混合物を室温で４０分間攪拌した後、ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）を添加して、過剰な酸化剤を除去した。次に、この混合物をろ過し、固体物質をＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１で洗浄した。ろ液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡ＝１：０．１）で精製して、化合物１３３（１１０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２−９．３７（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０６３４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（５−ニトロピリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート１３４の調製
【０６３５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１３３（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、化合物１３４（１１０ｍｇ、７１％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３２−９．３７（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２３−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）。
【０６３６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（５−アミノピリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート１３５の調製
【０６３７】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物１３４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）へ添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回置換（パージ）した。この混合物を室温にてＨ２バルーン下で２時間攪拌した。懸濁液をろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮乾固して、化合物１３５（４５ｍｇ、９９％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【０６３８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（５−（（２−シアノプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート１３６の調製
【０６３９】
化合物１３６を、１３１の合成と同様の方法で、１３５から合成した。化合物１３６は、黄色オイルとして９８％の収率で得られた。
【０６４０】
４−（３−（６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例６６）の合成
【０６４１】
実施例６６を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと１３６との反応により合成した。実施例６６は、淡黄色固体として３６％の収率で得られた。
【０６４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１７．２。
【０６４３】
実施例６７の合成
【化１８８】
0005833681.tif 000194
【０６４４】
４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ブタンチオアミド１３７の調製
【０６４５】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１２８（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）とローソン試薬（１．５５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）との溶液を、室温で１時間攪拌し、次に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、化合物１３７（７００ｍｇ、５５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５−９．４５（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１８−２．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０６４６】
２−（３−（５−ニトロピリジン−２−イル）プロピル）チアゾール１３８の調製
【０６４７】
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の化合物１３７（２．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（６．３１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）との溶液へ、室温にて１０滴の濃ＨＣｌを滴下した。反応混合物を９０℃で５時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、化合物１３８（１．８ｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３３−９．３８（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０６４８】
６−（３−（チアゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−アミン１３９の調製
【０６４９】
水（１００ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１３８（２．３２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（７．４６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）と鉄粉（５．１９ｇ、９３ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、ろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物１３９（２．０ｇ、８３％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１６−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０６５０】
２−メチル−２−（（６−（３−（チアゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパンニトリル１４０の調製
【０６５１】
ＴＭＳＣＮ（３．７ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を、化合物１３９（２．０４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とアセトン（４．１ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を４０℃で０．５時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣に水を加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物１４０（２．６ｇ、９９％）を淡黄色オイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。
【０６５２】
４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（３−（チアゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例６７）の合成
【０６５３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１４０（２．６６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）と３ｂ（３．４３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物に、ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加した。この第２の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、化合物（実施例６７：２．０ｇ、４５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３２−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３４．２。
【化１８９】
0005833681.tif 000195
【０６５４】
１−（（６−（３−（チアゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル１４１の調製
【０６５５】
ＴＭＳＣＮ（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を、化合物１３９（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．１５ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）との混合物へ、攪拌しながら添加した。この反応混合物を室温で５時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣に水を加え、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して、化合物１４１（９０ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。この粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。
【０６５６】
３−フルオロ−４−（８−オキソ−５−（６−（３−（チアゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例６８）の合成
【化１９０】
0005833681.tif 000196
【０６５７】
実施例６８を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｂと１４１との反応により合成した。実施例６８は、白色固体として４％の収率で得られた。
【０６５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４６．２。
【０６５９】
３ｆの調製
【化１９１】
0005833681.tif 000197
【０６６０】
化合物３ｆは、３ｂの合成と同様の方法で、４−アミノ−２−メトキシ−ベンゾニトリルから調製した。
【０６６１】
４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（６−（３−（チアゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（実施例６９）の合成
【化１９２】
0005833681.tif 000198
【０６６２】
実施例６９を、実施例１５の合成手順と同様の方法に従って、３ｆと１４０との反応により合成した。実施例６９は、白色固体として６％の収率で得られた。
【０６６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３２−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７８．２。
【０６６４】
上述と同様の方法に従い、適切な試薬を使用することで、Ｙ１が−Ｓ−または−ＮＲ″−である本発明の化合物（Ｒ″は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである）は容易に合成される。例えば、Ｙ１が−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物は、実施例１５または実施例１７の合成と同様の経路により合成できる（出発物質の４２または４８を、それぞれ４２Ｓまたは４８Ｓに置き換える）。
【化１９３】
0005833681.tif 000199
【０６６５】
Ｙ１が−ＮＲ″−である式（Ｉ）の化合物は、実施例１５または実施例１７の合成と同様の経路により合成できる（出発物質の４２または４８を、それぞれ４２Ｎまたは４８Ｎに置き換える）。Ｒ″が水素である場合、−ＮＨ−中の窒素は、例えば、これに限定されないが、Ｂｏｃ基（実施例の合成の最終工程におけるＨＣｌ処理の間に開裂することができる）で保護される。
【化１９４】
0005833681.tif 000200
【０６６６】
試験例：生物活性
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。ある化合物は、顕著なアゴニスト作用を伴わず、強力なアンタゴニスト活性（ＩＣ５０＜１μＭ）を有する。背景技術のセクションで説明したように、選択的アンタゴニストは、アンドロゲン受容体に関連した病状の治療に有用であり、特にホルモン感受性疾患およびホルモン抵抗性疾患を含む前立腺癌に有用である。本発明の化合物は、単独で用いても、１つまたは複数のその他の治療薬剤と組み合わせて用いてもよい。
【０６６７】
本発明の化合物を、ホルモン感受性前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ、ＬＡＰＣ４、ＶＣＡＰ）およびホルモン抵抗性前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ−ＡＲ、ＬＡＰＣ４−ＡＲ、ＬＮＣａＰ  Ｃ４−２、２２ＲＶ１、ＬＮＣａＰ−ＡＩ、およびＬＮＣａＰ−ａｂｌ）に対するアンタゴニスト活性およびアゴニスト活性を試験することにより、スクリーニングした。前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルも、アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性のマーカーとして用いることができる。また、ＭＴＳアッセイも、本化合物の細胞成長阻害効力の評価に用いられる。げっ歯類への経口バイオアベイラビリティが許容範囲にある選択的で強力なアンドロゲン受容体アンタゴニストについて、前立腺癌異種移植を用いてｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性をさらに評価する。用いられる細胞株は、ＬＮＣａＰ、ＬＡＰＣ４、ＬＡＰＣ９、ＣＷＲ２２、ＬＮＣａＰ−ＡＲ、ＬＮＣａＰ  Ｃ４−２、２２ＲＶ１、ＶＣＡＰ、ＬＮＣａＰ−ａｂｌ、およびＬＮＣａＰ−ＡＩから選択することができる。
【０６６８】
ＰＳＡアッセイ（種々の前立腺癌細胞における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）産生に対する本発明の化合物の阻害試験）
【０６６９】
アンドロゲン依存性のＬＮＣａＰ細胞は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ、マナサス、バージニア州）から購入した。これらの細胞を、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、および０．２５μｇ／ｍＬ  アムホテリシンＢを添加したＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。継代数２０〜３５のＬＮＣａＰ細胞を実験に用いた。ＬＮＣａＰは、ホルモン感受性細胞株である。ＰＳＡアッセイのために、ヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰを、９６ウェルプレートに１ウエルあたり５０００細胞／１００μｌの濃度で播種した。翌日、メチルトリエノロン（Ｒ１８８１、ＡＲアゴニスト）（最終濃度１ｎｇ／ｍｌ）、試験化合物またはビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、アストラゼネカ）（最終濃度０．００５〜２０μＭ）を添加した。添加から３日後に、培養溶液の上清中のＰＳＡ濃度をＥＬＩＳＡで測定した。培地中のヒトＰＳＡに対するＥＬＩＳＡは、Ａｃｔｉｖｅ（商標）ＰＳＡアッセイキット（ダイアゴノスティック  システズム  ラボラトリーズ社、ウェブスター、テキサス州）の超高感度アッセイ手順および試薬を用いて実施した。培地および標準物質（１ウエルあたり２００μｌ）を、５００〜６００ｒｐｍのタイタープレートシェーカー上で、抗体コーティングプレート中で室温にて２時間インキュベートした。次に、ウエルを５回洗浄した。ＨＲＰコンジュゲートをアッセイバッファーで１：２０に希釈し、すべてのウエルに１００μＬを添加した。プレートを、シェーカー上で室温にて３０分間インキュベートし、前述同様に洗浄し、１００μＬのＴＭＢ（３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン、０．４ｇ／Ｌ）を添加した。プレートを、シェーカー上で１０分間インキュベートし、１００μＬの停止溶液で反応を停止させた。プレートを、６５０ｎｍリファレンスフィルターを備えたプレートリーダーを用いて４５０ｎｍで読み取った。ＰＳＡレベルは、ＭＴＳアッセイで測定される種々の処理後のＬＮＣａＰ細胞の成長の違いに対して標準化した。ＰＳＡのＩＣ５０を、７ポイントアッセイ（試験化合物の濃度）に基づいて算出し、マイクロモラー（ｕＭ）で表した。結果を表１に示す。
【表１−１】
0005833681.tif 000201
【表１−２】
0005833681.tif 000202
【０６７０】
表１から明らかなように、本発明の好ましい化合物は、前立腺癌細胞において、ビカルタミドと比較して、強力なＰＳＡ産生抑制活性を示した。
【０６７１】
細胞生存性アッセイ
ＬＮＣａＰ細胞および２２ＲＶ１細胞を、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、および０．２５μｇ／ｍＬ  アムホテリシンＢを添加したＲＰＭＩ  １６４０培地で維持し、８０〜９０％コンフルエンスに達したところで細胞を分離する。化合物を試験するために、９６細胞培養プレートに、１ウエルあたり１００ｕＬの播種培地を用いて、１ウエルあたり１０，０００個の細胞を播種し、細胞培養インキュベータ中にて３７℃で一晩培養する。播種培地を注意深く除去した後、予め加温しておいたアッセイ培地を１ウエルあたり８０ｕＬ添加し、続いて１ウエルあたり１０ｕＬの試験化合物またはビカルタミド（最終濃度２０ｕＭ〜０．１ｕＭ）を添加し、３７℃にて３０分間インキュベートし、次に１ウエルあたり１０ｕＬの新たに調製したメチルトリエノロン（Ｒ１８８１、ＡＲアゴニスト）（最終濃度１ｎｇ／ｍＬ）を各ウエルに添加して、３７℃にて４８時間インキュベートする。インキュベーション終了時に、２０μＬのＭＴＴ（ＰＢＳ中に２．５ｍｇ／ｍＬ）を各ウエルに添加し、細胞をさらに３７℃にて２時間インキュベートして、生細胞における色素と酵素ミトコンドリアデヒドロゲナーゼとの反応を完結させる。残留色素および培地を除去後、１００μＬのジメチルスルホキシドを各ウエルに添加し、５７０ｎｍでの吸収をマイクロプレートリーダーで測定する。試験化合物非存在下における１ｎＭ  Ｒ１８８１によるバックグラウンドに対する誘導倍率を１００％として標準化し、実験結果を、２．５マイクロモラー（ｕＭ）の試験化合物による阻害パーセントとして表す。この方法を用いることで、細胞成長阻害を測定することができる。
【０６７２】
腫瘍異種移植モデル
適切な薬物動態学的特性を有し、上述のＰＳＡアッセイまたは細胞生存性アッセイにおいてより強力な阻害剤については、マウス腫瘍異種移植モデル（例えば、ＬＮＣＡＰ、２２ｒｖｌ、ＶＣＡＰ）において、ｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性をさらに評価することができる。これらの実験では、腫瘍細胞を免疫不全動物に移植し、この動物への試験化合物の投与を、通常、移植後の様々な時点から始めることにより、諸特性の中でも特に腫瘍細胞の生存、成長および転移に対する化合物の効果を評価する。このアッセイを用いることで、マウスを化合物で処置した際に、化合物が腫瘍の成長を抑制する能力を示すことが分かる。より好ましくは、化合物は、薬物治療（４−６週間）が終了した後でも、腫瘍の再成長、成長を阻止することができる。
Ｃ５７ＢＬ／６マウス発毛モデル
毛周期の休止期段階にある、６〜８週齢、体重１５〜２０ｇの雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを購入し、標準条件下にて集団ケージ内で飼育する。すべての毛包が毛周期の休止フェーズ（休止期；均一なピンク色の皮膚から判断）にあるマウスの背部皮膚において、電気シェーバーを用いて軽い麻酔下で背下部を剪毛することにより、毛周期の成長フェーズ（成長期）を誘導する。休止フェーズ（ピンク色の皮膚）のマウスのみを実験に用いる。プロピレングリコール／エタノール（３０：７０、ｖ／ｖ）中の２種類の濃度の被験物質、または媒体コントロールの２０マイクロリットル分を、マウスの剪毛した背下部へおよそ１ｃｍ２の面積が覆われるように局所適用する（２０ｕＬ／ｃｍ２）。各グループにつき５匹のマウスを用いる。マウスは、１日２回（ＢＩＤ）で４週間、化合物を局所適用することにより処置する。各適用前に局所刺激を毎日記録し、発毛スコアを１週間に２回記録する。マウスの発毛に対するスコアシステムは、０〜４（０＝発毛なし、ピンク色の皮膚；１＝発毛は視認されないが、剪毛領域の皮膚の色がピンク色から灰色に変化し、成長期の開始を示唆；２＝剪毛領域の皮膚が黒色で、小さい毛（ｔｉｎｙ  ｈａｉｒ）が存在；３＝剪毛領域に短い黒色の毛が存在；および４＝剪毛領域の毛が周囲領域にほぼ近い状態）とする。参照となるアンドロゲン受容体アンタゴニスト（ＲＵ−５８８４１）を、比較としてすべての実験に含める
（付記）
（付記１）
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【化１９５】
0005833681.tif 000203
（式中、Ｚは、水素、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３Ｏ、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素が、３員〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよく、炭素の１つは、所望により酸素または窒素であってもよい）をともに形成し；
Ａ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基であり；
Ａ２は、（ＣＦ２）ａ（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ａ、ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であるか、または、Ａ２は、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。）
（付記２）
Ｙが、ハロゲンまたはシアノである、付記１に記載の化合物。
（付記３）
Ｚが、ハロゲン、メトキシ、シアノ、メチル、またはＣＦ３である、付記１に記載の化合物。
（付記４）
Ｗが、酸素である、付記１に記載の化合物。
（付記５）
Ａ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基である、付記４に記載の化合物。
（付記６）
Ａ１が、以下から選択される、付記１に記載の化合物。
【化１９６】
0005833681.tif 000204
（付記７）
Ｑが、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である、付記１に記載の化合物。
（付記８）
Ｑが、以下から選択される、付記１に記載の化合物。
【化１９７】
0005833681.tif 000205
（付記９）
Ａ２が、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である、付記５に記載の化合物。
（付記１０）
Ｑ’が、以下から選択される、付記９に記載の化合物。
【化１９８】
0005833681.tif 000206
（付記１１）
ｍ＋ｎが、２または３である、付記９に記載の化合物。
（付記１２）
Ｑ’が、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する、付記９に記載の化合物。
（付記１３）
Ｑ’が、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である、付記１２に記載の化合物。
（付記１４）
以下から選択される、付記１に記載の化合物。
【化１９９−１】
0005833681.tif 000207
【化１９９−２】
0005833681.tif 000208
【化１９９−３】
0005833681.tif 000209
【化１９９−４】
0005833681.tif 000210
（付記１５）
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【化２００】
0005833681.tif 000211
（式中、Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し；
Ｂは、独立に、水素、シアノ、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンの１つまたは複数から選択され；
Ａは、（ＣＦ２）ａ（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ａ、ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であるか；または、Ａは、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。）
（付記１６）
Ｚ１が、ＣＦ３、メトキシ、またはハロゲンである、付記１５に記載の化合物。
（付記１７）
Ｘが、フッ素である、付記１５に記載の化合物。
（付記１８）
Ｒ″３およびＲ″４が、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する、付記１５に記載の化合物。
（付記１９）
Ｑが、以下から選択される、付記１５に記載の化合物。
【化２０１】
0005833681.tif 000212
（付記２０）
Ｑが、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する、付記１５に記載の化合物。
（付記２１）
Ｑが、５員〜６員のヘテロアリール基である、付記２０に記載の化合物。
（付記２２）
Ａが、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環もしくはヘテロ環式環、または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である、付記１５に記載の化合物。
（付記２３）
Ｑ’が、以下から選択される、付記２２に記載の化合物。
【化２０２】
0005833681.tif 000213
（付記２４）
Ｑ’が、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する、付記２２に記載の化合物。
（付記２５）
ｋが、２または３である、付記２２に記載の化合物。
（付記２６）
Ｑ’が、５員〜６員のヘテロアリール基である、付記２２に記載の化合物。
（付記２７）
Ｂが、水素、またはＡのオルト位のフッ素である、付記１５に記載の化合物。
（付記２８）
Ｗが、酸素である、付記１５に記載の化合物。
（付記２９）
以下から選択される、付記１５に記載の化合物。
【化２０３−１】
0005833681.tif 000214
【化２０３−２】
0005833681.tif 000215
【化２０３−３】
0005833681.tif 000216
（付記３０）
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【化２０４】
0005833681.tif 000217
（式中、Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され；
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し；
Ａは、（ＣＦ２）ａ（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ａ、ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であるか；または、Ａは、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。）
（付記３１）
Ｚ１が、ＣＦ３、メトキシ、またはハロゲンである、付記３０に記載の化合物。
（付記３２）
Ｘが、フッ素である、付記３０に記載の化合物。
（付記３３）
Ｒ″３およびＲ″４が、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよいシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する、付記３０に記載の化合物。
（付記３４）
Ｑが、以下から選択される、付記３０に記載の化合物。
【化２０５】
0005833681.tif 000218
（付記３５）
Ｑが、５員〜６員のヘテロアリール基である、付記３０に記載の化合物。
（付記３６）
Ａが、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ’（Ｙ１は、結合であり、ｍおよびｎは、０〜２から独立に選択される整数であり、ｍまたはｎの少なくとも一つは、ゼロではなく；Ｑ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である、付記３０に記載の化合物。
（付記３７）
Ｑ’が、以下から選択される、付記３６に記載の化合物。
【化２０６】
0005833681.tif 000219
（付記３８）
Ａが、（ＣＨ２）ｋＱ’（ｋは、１〜５から選択される整数であり；Ｑ’は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環もしくはヘテロ環式環、または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する）である、付記１５に記載の化合物。
（付記３９）
ｋが、２または３である、付記３８に記載の化合物。
（付記４０）
Ｑ’が、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する、付記３６に記載の化合物。
（付記４１）
Ｑ’が、５員〜６員のヘテロアリール基である、付記３８に記載の化合物。
（付記４２）
Ｗが、酸素である、付記３０に記載の化合物。
（付記４３）
以下から選択される、付記３０に記載の化合物。
【化２０７】
0005833681.tif 000220
（付記４４）
式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【化２０８】
0005833681.tif 000221
（式中、Ｚｐは、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され；
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され；
Ｒ″ｐおよびＲ″ｐは、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し；
Ａｐは、（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎＱ（ｍおよびｎは、０〜４から独立に選択される整数であり、ａ、ｍ、またはｎの少なくとも一つは、ゼロではない）であり；Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、Ｃ（ＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＲ″Ｒ１″、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ１″、所望により置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール、および所望により置換されていてもよい４員〜６員のヘテロ環から選択され；Ｙ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ″−から選択され；Ｒ″およびＲ１″は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択されるか、または、ＮＲ″Ｒ１″が、３員〜７員のヘテロ環式環（１つまたは複数の炭素は、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、またはフルオロ基の１つまたは複数で所望により置換されていてもよい）をともに形成し；ＲｘおよびＲｙは、独立に、水素またはメチルから選択されるか；または、Ｃ（ＲｘＲｙ）が、所望により置換されていてもよい３員〜５員の環式アルキル環または３員〜５員の環式環（１つの炭素は、酸素またはアミンで置換される）をともに形成する。）
（付記４５）
以下の式で表される化合物。
【化２０９】
0005833681.tif 000222
（付記４６）
付記１乃至４５のいずれか一つに記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
（付記４７）
付記１乃至４５のいずれか一つに記載の化合物を含む、経皮投与のための局所用医薬製剤。
（付記４８）
付記１乃至４５のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬組成物を、アンドロゲン受容体活性に接触させることを含む、アンドロゲン受容体活性を拮抗するための方法。
（付記４９）
アンドロゲン受容体活性に関連した疾患もしくは障害について、その発症のリスクを有するかまたはそれに罹患している対象に、付記１乃至４５のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬組成物を投与することにより、その予防、進行抑制、治療、または軽減を行うための方法。
（付記５０）
前記疾患または障害が、ホルモン感受性前立腺癌もしくはホルモン抵抗性前立腺癌、良性前立腺肥大症、ざ瘡、多毛、過剰皮脂、および脱毛症から選択される、付記４８に記載の方法。
（付記５１）
アンドロゲン受容体アンタゴニストとしての、付記１乃至４５のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
（付記５２）
男性避妊のための、付記１乃至４５のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
（付記５３）
性行動亢進、性的倒錯、良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、または多毛の治療のための、付記１乃至４５のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
（付記５４）
性別適合治療を受けている性転換女性について男性化を意図的に防止または抑制するための、付記１乃至４５のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
（付記５５）
前立腺癌における抗悪性腫瘍剤としての、または緩和性のアジュバントホルモン療法もしくはネオアジュバントホルモン療法としての、付記１乃至４５のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
（付記５６）
前立腺癌の発症率を減少させるため、前立腺癌を食い止めるため、または前立腺癌を退縮させるための、付記１乃至４５のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬組成物の使用。