(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005656837.tif 000010
で示される化合物の製造方法であって、該方法は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
0005656837.tif 000011
で示される化合物を、シュウ酸と反応させ、式（ＩＩ）で示される化合物のシュウ酸塩を形成し、ここにおいて、反応はエタノール中で行われるか、または、水とエタノールとの混合物中で行われ、その後、反応混合物に酢酸イソプロピルが添加され；
そして、
（ｂ）トリエチルアミンの存在下で、８０℃〜１１５℃で、０．５体積％未満の酸素濃度で、式（ＩＩ）で示される化合物の塩を、過量の
式（ＶＩ）：
【化３】
0005656837.tif 000012
で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0005656837.tif 000013
で示される化合物を得て、結晶性形状の式（ＩＩＩ）で示される化合物を単離し；
そして、
（ｃ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を、酢酸および亜硝酸ナトリウムと２０℃〜３０℃で反応させ、式（ＩＶ）：
【化５】
0005656837.tif 000014
で示される化合物を得て、
そして、
（ｄ）４０℃に等しい温度で、または、それ未満の温度で、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化６】
0005656837.tif 000015
で示される化合物と反応させ、この工程（ｄ）において、式（ＶＩＩ）で示される化合物は、反応温度を３０℃に、または、それ未満に維持する速度で反応混合物に添加されて、式（Ｖ）：
【化７】
0005656837.tif 000016
で示される化合物を得て、
そして、
（ｅ）式（Ｖ）で示される化合物を、２相系中のメタノール−塩酸水溶液を用いて脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物を得ること、
を含む、上記方法。
【請求項２】
工程（ｂ）で用いられる溶媒が、エタノール、イソプロピルアルコール、または、エチレングリコールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）で用いられる溶媒が、エチレングリコールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｃ）の生成物を単離しないでそれに続く反応工程で用いる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化８】
0005656837.tif 000017
で示される化合物のシュウ酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールの製造方法、および、本方法において有用な中間体を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）は、血栓症の主要な媒介物質として作用することが発見された。ＡＤＰ惹起血小板凝集は、血小板膜上に存在するＰ２Ｙ１２受容体サブタイプが介在するものである。Ｐ２Ｙ１２受容体（また、Ｐ２Ｔ、Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣとしても知られている）は、主として血小板活性化／凝集の媒介に関与するＧタンパク質共役受容体である。
【０００３】
ＷＯ９９／０５１４３は、一般的に、Ｐ２Ｔ（また、Ｐ２Ｙ１２、Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣとしても知られている）アンタゴニストとしての活性を有する一連のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物を開示している。近年、他の抗血栓薬を超える有意な改善を提供する直接的な（プロドラッグではない）新種のＰ２Ｔ受容体アンタゴニストが説明されている。国際特許出願ＷＯ００／３４２８３は、新規の「直接的な」Ｐ２Ｔ受容体アンタゴニストを開示しており、このようなアンタゴニストとしては、式（Ｉ）で示される化合物が挙げられる。ＷＯ０１／９２２６２は、結晶質および無定形の式（Ｉ）で示される化合物を開示している。
【０００４】
ＷＯ０１／９２２６３は、［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（あるいは、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［７−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルスルファニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−シクロペンタンジオールとも称する）の製造方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ９９／０５１４３
【特許文献２】ＷＯ００／３４２８３
【特許文献３】ＷＯ０１／９２２６２
【特許文献４】ＷＯ０１／９２２６３
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の改善された製造方法を提供する。具体的には、本発明に係る方法は、以前の方法と比較して式（Ｉ）で示される化合物の収量を改善し、同様に、製造効率を改善し、式（ＩＩＩ）で示される化合物の純度をより高くする。高品質の式（Ｉ）で示される化合物が、再結晶しなくても得られる。
【０００７】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
0005656837.tif 000002
【０００９】
で示される化合物の製造方法を提供し、その方法は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【００１０】
【化２】
0005656837.tif 000003
【００１１】
で示される化合物を、シュウ酸またはジベンゾイル−Ｌ−酒石酸と反応させ、式（ＩＩ）で示される当該化合物のシュウ酸塩またはジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を形成すること；および、
（ｂ）式（ＩＩ）で示される化合物の当該塩を、式（ＶＩ）：
【００１２】
【化３】
0005656837.tif 000004
【００１３】
で示される化合物と、第三アミンの存在下、８０℃〜１１５℃で、２．０体積％未満の酸素濃度で反応させ、式（ＩＩＩ）：
【００１４】
【化４】
0005656837.tif 000005
【００１５】
で示される化合物を得て、式（ＩＩＩ）で示される結晶性形状の当該化合物を単離すること；および、
（ｃ）式（ＩＩＩ）で示される化合物を、酢酸および亜硝酸ナトリウムと０℃〜４０℃で反応させ、式（ＩＶ）：
【００１６】
【化５】
0005656837.tif 000006
【００１７】
で示される化合物を得ること、
および、
（ｄ）式（ＩＶ）で示される化合物を、４０℃に等しい温度で、または、それ未満の温度で、式（ＶＩＩ）：
【００１８】
【化６】
0005656837.tif 000007
【００１９】
で示される化合物と反応させ、式（Ｖ）：
【００２０】
【化７】
0005656837.tif 000008
【００２１】
で示される化合物を得ること、
および、
（ｅ）式（Ｖ）で示される化合物を、２相系中のメタノール−塩酸水溶液を用いて脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物を得ること、
を含む。
【００２２】
式（ＩＩ）で示される化合物は、ＷＯ０１／９２２６３Ａ１で説明されているようにして製造できる。
【００２３】
式（ＶＩ）で示される化合物は、ＷＯ２００５／０９５３５８Ａ２で説明されているようにして製造できる。また４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンは、ＥＰ０９３１０５３、ＥＰ０８４２９２０で説明されている方法論を用いて、または、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＩＳＢＮ  ０−８９５７３−７１０−８，ＶＣＨパブリッシャーズ社（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．），１９８９，４１１頁で説明されているように、白金／バナジウムの組み合わせ触媒以外の芳香族ニトロ基を還元するためのその他のタイプの試薬系を利用して、式（ＶＩ）で示される化合物に還元してもよい。
【００２４】
一実施態様において、工程（ａ）は、エタノール中で行われるか、または、水とエタノールとの混合物中で行われる。一実施態様において、このような混合物は約４０〜７０℃に加熱される。一実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物にシュウ酸を添加して、この混合物を約６０〜７０℃に加熱し、続いて１〜３時間かけて酢酸イソプロピルを添加し、形成されたスラリーを約１〜３時間で約２０〜３０℃に冷却する。一実施態様において、さらに反応させる前に、沈殿した固体を単離する。
【００２５】
一実施態様において、工程（ａ）は、エタノール中で行われる。一実施態様において、工程（ａ）は、約４０〜６０℃で、式（ＩＩ）で示される化合物にジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を添加することによって行われる。この混合物を３０分間〜２時間撹拌した後、この混合物を約１〜４時間で約５〜２５℃に冷却してもよい。一実施態様において、さらに反応させる前に、沈殿した固体を単離する。
【００２６】
工程（ｂ）は、８０〜１１５℃の温度で行われる。一実施態様において、工程（ｂ）は、８０〜１００℃の温度で行われる。一実施態様において、用いられる第三アミンは、トリエチルアミンである。一実施態様において、工程（ｂ）で用いられる溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソ−ブチルアルコール、および、ジメトキシエタンから選択される。一実施態様において、工程（ｂ）で用いられる溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、または、エチレングリコールから選択される。一実施態様において、工程（ｂ）は、エチレングリコール中で行われる。一実施態様において、式（ＶＩ）で示される化合物は、過量に入れられる。一実施態様において、上記反応は、大気圧で、または、大気圧よりも０．５〜１．５ｂａｒ高い圧力で行われる。一実施態様において、酸素濃度は、１．０体積％未満である。一実施態様において、酸素濃度は、０．５体積％未満である。
【００２７】
工程（ｃ）は、約０℃〜４０℃の温度で行われる。一実施態様において、工程（ｃ）は、室温で、すなわち２０℃〜３０℃で行われる。一実施態様において、上記反応は、トルエン中で行われる。一実施態様において、工程（ｃ）の生成物は、単離しないでそれに続く反応工程で用いられる。一実施態様において、式（ＩＶ）で示される化合物のトルエン溶液は、蒸留しないでそれに続く工程に直接用いられる。
【００２８】
工程（ｄ）は、一実施態様において、約１０〜３０℃の温度で行われる。一実施態様において、この反応混合物に、式（ＶＩＩ）で示される化合物を、反応温度を３０℃またはそれ未満に維持する速度で添加する。一実施態様において、工程（ｃ）の生成物は、トルエン中に溶解している。一実施態様において、式（ＶＩＩ）で示される化合物は、炭酸カリウム水溶液中に溶解しており、上記反応は２相系中で行われる。一実施態様において、工程（ｄ）の反応の生成物は、酢酸で洗浄される。
【００２９】
工程（ｅ）は２相系中で行われる。一実施態様において、トルエン中の工程（ｄ）の生成物は、メタノールおよび濃塩酸水溶液と混合される。一実施態様において、塩酸水溶液の添加から５時間以内に、反応混合物にＮａＨＣＯ３が添加される。一実施態様において、上記反応は、１０〜２０℃の温度で行われる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
実施例１．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウムシュウ酸塩の製造
（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン（約１００ｋｇ，エタノール約３２０ｋｇ中，ＷＯ０１／９２２６３で説明されている通りに製造）のエタノール溶液に、水（３０ｋｇ）を入れた。この混合物を６５℃に加熱し、シュウ酸×２Ｈ２Ｏ（５７ｋｇ）を添加した。酢酸イソプロピル（６６５ｋｇ）を２時間かけて添加し、得られたスラリーを、２時間で２０℃に冷却した。冷却したスラリーを、さらに２時間この温度で維持した。沈殿した生成物を単離し、酢酸イソプロピル（１４１ｋｇ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１１６ｋｇ、約８２％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 6.51(およそのbr s, NH2, COOHおよびOHプロトン), 4.70(およそのd, J = 6 Hz, 1 H), 4.61(およそのd, J= 6 Hz, 1 H), 3.91(およそのbr s, 1 H), 3.40-3.59(m, 5 H), 2.12-2.23(m, 1 H), 1.89-2.01(m, 1 H), 1, 36(s, 3 H), 1.23(s, 3 H). 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ164.7, 110.8, 82.8, 82.7, 82.1, 70.5, 60.0, 55.1, 32.5, 26.1, 23.9。
【００３１】
実施例２．ビス［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウム］２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸塩の製造
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸のエタノール溶液（８２ｋｇ，エタノール１２６ｋｇ中）に、（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミンのエタノール溶液（エタノール約３２０ｋｇ中に約１００ｋｇ，ＷＯ０１／９２２６３で説明されている通りに製造）を５０℃で添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、続いて３時間以内に１０℃に冷却した。
【００３２】
生成物を単離し、エタノール（１５０ｋｇ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１５７ｋｇ、約８６％の収量）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.96(およそのd, J = 8 Hz, 4 H), 7.59-7.66(m, 2 H), 7.50, (およそのt, J= 8 Hz, 4 H), 5.63(s, 2 H), 4.47-4.57(m, 4 H), 3.73-3.80(m, 2 H), 3.37-3.55(m, 8 H), 3.25-3.34(m, 2 H), 1.93-2.05(m, 2 H), 1.73-1.84(m, 2 H), 1.31(s, 6 H), 1.17(s, 6 H). 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ 168.7, 164.9, 133.0, 130.2, 129.1, 128.4, 110.3, 83.6, 83.2, 82.9, 73.3, 70.3, 60.0, 55.5, 33.1, 26.1, 23.9。
【００３３】
実施例３．２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノールの製造
４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン（７１ｋｇ）、および、白金バナジウム触媒（炭素に担持させた白金・バナジウム，２％Ｐｔおよび１％Ｖ，１１．１５ｋｇ）を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２９８ｋｇ）と共に入れた。この混合物を約５℃に冷却し、８ｂａｒの水素圧力をかけた（発熱を制御するために、この圧力をゆっくり高めた）。この反応混合物を３０℃で９時間かけて撹拌し、８ｂａｒの水素圧力および変換をチェックした（＞９９％）。触媒をろ過して除き、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１７ｋｇ）で洗浄した。二回目の分量の４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン（７１ｋｇ）を用いて水素添加を繰り返した。２回分の水素添加溶液を合わせた。水を分離して除き、有機層を、減圧下で、３０℃のジャケット温度で蒸留した。得られた茶色の油に、エチレングリコール（２２１ｋｇ）を入れ、それ以上メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルが蒸留して除かれなくなるまで蒸留を続けた。
【００３４】
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウムシュウ酸塩（１１８ｋｇ）のエチレングリコール混合物に、トリエチルアミン（１６１ｋｇ）を添加した。得られた反応混合物を不活性化し、３時間より長く１００℃に加熱し、この温度で９時間維持し、続いて約４０℃に冷却した。酢酸イソプロピル（７４０ｋｇ）および水（６４４ｋｇ）を添加し、この混合物を４０℃で３０分間撹拌した。撹拌を止め、そのまま相を分離させ、水層を廃棄した。有機層を水（６４４ｋｇ）で洗浄し、相を再度分離させた。水を除去するために、有機層を減圧蒸留で５５℃のジャケット温度で濃縮した；追加の量の酢酸イソプロピルを添加した（２×１３０ｋｇ）。望ましい含水量に達したら、２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノールの濃度を、約３０％（２８％）（２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノールに基づき計算した）に調節した。この溶液を６２℃に加熱し、イソ−オクタン（１１５０ｋｇ、６３℃に予備加熱）を３０分かけて添加した。この混合物を、２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノール（０．９ｋｇ）と共に植え付け、６２℃で３０分間撹拌し、続いて７時間で０℃に冷却した。０℃で１時間経過した後、沈殿した生成物を単離し、予め冷却した（０℃）酢酸イソプロピル（６３ｋｇ）とイソ−オクタン（１８２ｋｇ）との混合物で洗浄した。最終的に、生成物をイソ−オクタン（２３２ｋｇ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物白色〜オフホワイト色の固体をとして得た（１４３ｋｇ、８８％）。
【００３５】
実施例４．２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノールの製造
４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン（６００ｋｇ@１００％）、および、白金・バナジウム触媒（炭素上に担持した白金・バナジウム，２％Ｐｔおよび１％Ｖ，４６ｋｇ@１００％）を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２４９２ｋｇ）に入れた。所定の期間にわたり同時に６５℃に加熱しながら８ｂａｒの水素圧力をかけた。この反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、８ｂａｒの水素圧力および変換をチェックした（＞９９％）。触媒をろ過して除き、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２４０ｋｇ）で洗浄した。水を分離して除き、有機層を減圧下で、３０℃のジャケット温度で蒸留した。得られた茶色の油に、エチレングリコール（８８０ｋｇ）を入れ、それ以上メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルが蒸留して除かれなくなるまで蒸留を続けた。
【００３６】
４，６−ジクロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウムシュウ酸塩（５３０ｋｇ）のエチレングリコール混合物に、トリエチルアミン（７０７ｋｇ）を添加した。得られた反応混合物を不活性化し、１００℃に加熱し、この温度で９時間維持し、続いて約４０℃に冷却した。酢酸イソプロピル（３１８５ｋｇ）と水（２７７３ｋｇ）とを添加し、この混合物を４０℃で３０分間撹拌した。撹拌を止め、そのまま相を分離させ、水層を廃棄した。有機層を水（２７７３ｋｇ）で洗浄し、相を再度分離させた。水を除去するために、有機層を減圧蒸留で５５℃のジャケット温度で濃縮した；追加の量の酢酸イソプロピルを添加した（１７０６ｋｇ）。望ましい含水量に達したら、２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノールの濃度を、約２７％（２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノールに基づき計算）に調節した。この溶液を６２℃に加熱し、イソ−オクタン（５０５１ｋｇ，６３℃に予備加熱した）を３０分かけて添加した。この混合物を２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノール（０．９ｋｇ）と６２℃および５８℃で共に植え付け、続いて７時間で０℃に冷却した。０℃で１時間経過した後、数回遠心分離機にかけて沈殿した生成物を単離し、予め冷却した（０℃）酢酸イソプロピルとイソ−オクタンとの混合物で洗浄した。最終的に、生成物をイソ−オクタンで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物白色〜オフホワイト色の固体をとして得た（６１０ｋｇ、８４％）。
【００３７】
実施例５．２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）エタノールの製造
トルエン（７４９ｋｇ）および酢酸（１５３ｋｇ）中の２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノール（１８０ｋｇ）に、水（８８ｋｇ）中の亜硝酸ナトリウム（３３．２ｋｇ）を添加し、３０℃以下の反応温度を維持する速度で入れた。標準的な変換率が達成されたら（＞９９％）、水（３６０ｋｇ）中の炭酸カリウム（１７６ｋｇ）をこの反応溶液に添加し、その後水層を分離して除き、有機層を次の工程に用いた。
【００３８】
実施例６．２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）エタノールの製造
２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノール（３２０ｋｇ）、および、亜硝酸ナトリウム（６１ｋｇ）を、水（２２４ｋｇ）およびトルエン（１４５０ｋｇ）の混合物に室温で溶解させた。酢酸（２７６ｋｇ）を、３０℃以下の反応温度を維持する速度で入れた。完全な変換が達成されたら（９９．９％以上）、水（６４０ｋｇ）に溶解させた炭酸カリウム（３１７ｋｇ）をこの反応溶液に添加した。抽出した後、水層を分離して除き、有機層を次の工程に用いた。
【００３９】
実施例７．２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）エタノールの製造
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニウム（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノエート（１４６ｋｇ、ＷＯ２００８／０１８８２２、ＷＯ２００８／０１８８２３、ＷＯ０１／９２２００で説明されている通りに製造）、および、炭酸カリウム（１５６ｋｇ）を水（５７６ｋｇ）に溶解させ、２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）エタノール溶液に３０℃以下の反応温度を維持する速度で入れた。標準的な変換率が達成されたら（＞９９％）、水層を分離して除いた。有機層を水（５６０ｋｇ）中の酢酸（１８ｋｇ）および塩化ナトリウム（１３ｋｇ）で２回洗浄し、続いて水（４３８ｋｇ）中の塩化ナトリウム（５４ｋｇ）で２回洗浄し、その後有機層を次の工程に用いた。
【００４０】
実施例８．２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）エタノールの製造
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミニウム（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノエート（２５８ｋｇ）、および、炭酸カリウム（２８０ｋｇ）を水（１０２４ｋｇ）に溶解させ、上記の実施例５で得られた２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）エタノール溶液に３０℃以下の反応温度を維持する速度で入れた。完全な変換が達成されたら（９９．９％以上）、水層を分離して除いた。有機層を、水（７６８ｋｇ）中の酢酸（９６ｋｇ）と塩化ナトリウム（９６ｋｇ）との混合物で洗浄し、続いて水（９５２ｋｇ）中の酢酸（３２ｋｇ）および塩化ナトリウム（２２ｋｇ）の混合物で再度洗浄した。水（８６４ｋｇ）中の塩化ナトリウム（９６ｋｇ）で有機層の３回目の洗浄を行い、その後有機層を次の工程に用いた。
【００４１】
実施例９．［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールの製造
上記で得られた２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）エタノール溶液を１５℃に冷却し、メタノール（６２３ｋｇ）中の濃塩酸水溶液（４６５ｋｇ）も１５℃に調節して入れた。標準的な変換率が達成されるまで（＞９７％）、この反応液を１５℃で撹拌し、相をそのまま分離させた。生成物を含むメタノール−水層を水（７４９ｋｇ）中の炭酸水素ナトリウム（４０４ｋｇ）に添加し、温度を２２℃未満に維持した。ｐＨが６以上の場合、水層を酢酸エチル（７５６ｋｇ）で抽出し、相を分離した。水層を酢酸エチル（１０８０ｋｇ）で再度洗浄し、その後水層を捨てた。酢酸エチル層を合わせて、水（４９０ｋｇ）で１回洗浄した。
【００４２】
残存する酢酸エチル溶液中の含水量を、５０℃での減圧蒸留、続いてろ過による透明化によって０．８％（ｗ／ｗ）以下に減少させ、濃度を６．２Ｌ／ｋｇに調節して、２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノールを得た。この混合物を５０℃に加熱し、続いてイソ−オクタンを４５分間かけて添加した（１１５２ｋｇ）。スラリーを２．５時間かけて０℃に冷却し、続いて３．５時間この温度で維持した。生成物を単離し、冷たい（＜５℃）酢酸エチル（７２２ｋｇ）とイソ−オクタン（８２８ｋｇ）との混合物で洗浄した。最終的に、単離した生成物を真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（２０３ｋｇ、２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノールに基づき計算したところ、９０％であった）。
【００４３】
実施例１０．［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールの製造
トルエン（１４４８ｋｇ）中の２−（｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［７−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨシクロペンタ［ｄ］−［１，３］ジオキソール−４−イル｝オキシ）エタノール（４３０ｋｇ）の溶液を１５℃に冷却した。メタノール（９３３ｋｇ）中の濃塩酸水溶液（８３１ｋｇ）も１５℃に冷却し、これを入れて、この反応混合物を１５℃でで２時間徹底的に撹拌し、その後そのまま２相に分離させた。温度を１５〜２５℃に維持しながら、生成物を含むメタノール／水層を、水（１０２４ｋｇ）中の炭酸水素ナトリウム（７４５ｋｇ）のスラリーに添加した。クエンチ完了後に（基準ｐＨは６以上）ｐＨをｐＨ８に高め、続いて水層を酢酸エチル（９６９ｋｇ）で抽出した。酢酸エチル相と少々の水相をデカンテーションで他の反応装置に移した。水層を酢酸エチル（２８９ｋｇ）で２回洗浄し、この２回目の酢酸エチル相と少々の水相をデカンテーションで他の反応装置に移した。水層を酢酸エチル（２８９ｋｇ）で３回洗浄し、この３回目の酢酸エチル相と少々の水相をデカンテーションで他の反応装置に移した。相を分離し、水相を捨てた。酢酸エチル相を、水（４３４ｋｇ）に溶解させた塩化ナトリウム（１５０ｋｇ）溶液で洗浄した。この混合物を２４℃で３０分間撹拌し、その後撹拌を止め、相をそのまま分離させた。続いて水相を捨て、酢酸エチル相に追加の酢酸エチル（１５５６ｋｇ）を２４℃で入れた。この混合物を木炭製フィルターのプレート、続いて  Ｋ２００ペーパーフィルターのプレートを有するフィルターを通過させてろ過した。フィルターを酢酸エチル（４９２ｋｇ）で２４℃で洗浄し、この洗浄した部分をろ過した酢酸エチル溶液と共にプールした。酢酸エチル溶液中の含水量を、５０℃での減圧蒸留によってさらに０．４％ｗ／ｗまで減少させ、体積を、２２００Ｌ（６．８８Ｌ／ｋｇの２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノールを基準として）に調節した。この混合物を５７℃に加熱して、透明な溶液を得て、続いてそれを５０℃に冷却し、その後１．７２時間かけてイソ−オクタン（１４３５ｋｇ）を添加した。得られたスラリーを２．３５時間かけて０℃に冷却し、続いてこの温度で２．３３時間維持した。生成物を単離し、冷たい（約０℃）酢酸エチル（８２８ｋｇ）とイソ−オクタン（７２４ｋｇ）との混合物で洗浄した。最終的に、単離した生成物を４０℃で真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（３２８ｋｇ，２−［（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−｛［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）オキシ］エタノールに基づき計算したところ８２％）。
【００４４】
【表１】
0005656837.tif 000009