(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群
【表１】
0005681182.tif 000127
【表２】
0005681182.tif 000128
【表３】
0005681182.tif 000129
【表４】
0005681182.tif 000130
【表５】
0005681182.tif 000131
【表６】
0005681182.tif 000132
【表７】
0005681182.tif 000133
【表８】
0005681182.tif 000134
【表９】
0005681182.tif 000135
【表１０】
0005681182.tif 000136
から選択される化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、随意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の、腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の、
炎症性またはアレルギー性疾患、炎症性腸疾患、腟炎、乾癬、炎症性皮膚症、血管炎、脊椎関節症、強皮症、喘息、呼吸器のアレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、アテローム性動脈硬化症、筋炎、神経障害、虚血性再灌流傷害、開放性頭部外傷、閉鎖性頭部外傷、神経変性疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、骨粗鬆症、痛風、肝炎、腎炎、胆嚢疾患、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎またはベーチェットの症候群、細胞増殖性疾患または腫瘍性疾患、
肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、悪液質、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症および高トリグリセリド血症、摂食障害、感染症、急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄または血管狭窄症
の処置のための医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005681182.tif 000002
式中、
Ｒ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の、または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−Ｈｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ５ＣＯＯＡ、ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＲ５ＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＯＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｙは、互いに独立してＮまたはＣを示し、ここで最大２つのＹが、Ｎを示してもよく、
【０００２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、各々、互いに独立してＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＨｅｔ、ＣＯ−Ａｒ、ＣＯ−Ｈｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｃ（Ｒ５）（ＯＲ５）Ａｒ、Ｃ（Ｒ５）（ＯＲ５）Ｈｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒまたは［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔを示し、
ただし、
ａ）１つのＹがＮを示す場合には、Ｒ７は存在せず；
ｂ）２つのＹがＮを示す場合には、Ｒ４およびＲ７は存在せず；
【０００３】
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７から選択された、２つの隣接するラジカルはまた、一緒になってＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＦ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨまたはＮＨ−Ｎ＝ＣＨをも示し、
Ｒ５は、ＡまたはＨを示し、
【０００４】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５によって、および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
【０００５】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１および／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０００６】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の、または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換ないし三置換されていてもよく、
【０００７】
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０００８】
本発明の式Ｉで表される化合物はまた、薬学的に使用可能な誘導体およびそれらの溶媒和物を含む。
【０００９】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的に基づいた。
【００１０】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩および／または溶媒和物は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に良好に耐容されることが見出された。
【００１１】
特に、それらは、アンタゴニストまたはアゴニストとしての細胞増殖／細胞生命力(vitality)阻害作用を示す。したがって、本発明の化合物を、腫瘍、腫瘍増殖および／または腫瘍転移に対抗し、かつ／またはそれを処置するために用いることができる。
抗増殖作用を、増殖アッセイ／生命力アッセイにおいて試験することができる。
【背景技術】
【００１２】
細胞増殖性疾患の処置のための他のピリジンおよびピラジン誘導体は、WO 2009/05337 A2に記載されている。
他のアミノヘテロアリール化合物は、癌に対抗するためのキナーゼ阻害剤としてWO 2006/021886、WO 2007/111904およびWO 2004/069160に記載されている。
他の複素環式化合物は、WO 2009/053737、WO 2009/126003およびUS 2009/0197862から知られている。
【発明の概要】
【００１３】
したがって、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を、固形癌、例えば癌腫（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱もしくは結腸の）、骨髄性疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば絨毛結腸腺腫）を含む癌の処置のために投与する。
【００１４】
腫瘍は、さらに単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌、膵臓ならびに／または乳癌を含む。
【００１５】
当該化合物はさらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）によって誘発された免疫不全の処置に適する。
【００１６】
癌様過剰増殖性疾患は、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部の癌、頸部癌、食道癌、婦人科の癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病と考えられるべきである。特に、癌様細胞増殖は、本発明の標的を表す疾患である。したがって、本発明は、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、ならびに本発明の化合物の、前記疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための使用、ならびに１種または２種以上の本発明の化合物の、そのような投与を必要としている患者への投与を含む、前記疾患の処置のための方法に関する。
【００１７】
本発明の化合物が抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍増殖を抑制し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復による移植片拒絶または神経学的損傷を抑制するなどする。本化合物は、予防的または治療的目的に適する。本明細書中で用いる「処置」の用語は、疾患の予防および既存の状態の処置の両方を指すために用いられる。顕性の疾患の進展の前に、例えば腫瘍増殖を防止するために、本発明の化合物を投与することによって増殖／生命力の阻止が達成される。あるいはまた、患者の臨床的症状を安定化させるかまたは改善することによって、進行中の疾患の処置のために、当該化合物を用いる。
【００１８】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ヒト疾患の処置に対するモデルを提供する。
【００１９】
本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験によって決定することができる。典型的に、細胞の培養物を、本発明の化合物と共に、種々の濃度で、活性剤が細胞死を誘発する、または細胞増殖、細胞生命力もしくは遊走を抑制できるようにするのに十分な時間にわたって、通常約１時間〜１週間にわたってインキュベートする。インビトロ試験を、生検試料からの培養細胞を用いて行うことができる。次いで、処置後に残留する細胞の量を決定する。
【００２０】
用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化させる。治療的用量は、典型的には、標的組織中の所望でない細胞集団を顕著に低減させ、同時に患者の生存能を維持するのに十分なものである。当該処置を一般的に、顕著な低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が発生するまで継続し、もはや所望でない細胞が体内で本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００２１】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除と関連する多くの疾患がある。関連する状態は、以下のものを含むがこれらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症性細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、当該血管を通っての限定された血流がもたらされる種々の状態、例えば新生内膜の閉塞性病変の場合の処置に適する。関連する閉塞性移植片血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植片狭窄、ペリアナストマチック補綴再狭窄(perianastomatic prosthetic restenosis)、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などを含む。
【００２２】
式Ｉで表される化合物はまた、特に、とりわけホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）を含むセリン／トレオニンキナーゼタイプのプロテインキナーゼのレギュレーター、モジュレーターまたは阻害剤として作用する。本発明の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼＰＤＫ１の阻害における特定の作用を示す。
【００２３】
ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣアイソフォームを含むＡＧＣプロテインキナーゼファミリーのサブグループをリン酸化し、そして活性化する。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、基本的な細胞機能、例えば生存、増殖および分化を制御する。ＰＤＫ１は、したがって多様な代謝的、増殖的および生命維持効果の重要なレギュレーターである。
【００２４】
プロテインキナーゼにより引き起こされる疾患は、そのようなプロテインキナーゼの異常な活性または活動亢進によって特徴づけられる。異常な活性は、以下のいずれかに関連する：（１）これらのプロテインキナーゼを通常は発現しない細胞における発現；（２）所望でない細胞増殖、例えば癌をもたらす、増大したキナーゼ発現；（３）所望でない細胞増殖、例えば癌および／または対応するプロテインキナーゼの活動亢進をもたらす、増大したキナーゼ活性。活動亢進は、特定のプロテインキナーゼをコードする遺伝子の増幅、または細胞増殖疾患と相関し得る活性レベルの発生のいずれかに関連する（即ち細胞増殖疾患の１種または２種以上の症状の重篤度は、増大するキナーゼレベルに伴って増大する）。プロテインキナーゼの生物学的利用能はまた、このキナーゼの１組の結合タンパク質の有無に影響され得る。
【００２５】
本発明の化合物を用いて処置することができる癌の最も重要なタイプは、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫ならびに腎細胞癌および子宮内膜癌、特にまたＰＴＥＮが突然変異する癌のタイプ、とりわけ乳癌、前立腺癌および神経膠芽腫を含む。
【００２６】
さらに、本発明の化合物を用いて、付加的効果または相乗効果を特定の既存の癌化学療法および放射線療法において達成し、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を回復させることができる。
【００２７】
式Ｉで表される化合物はまた、炎症性疾患、免疫応答調節または細胞増殖において役割を果たすタンパク質の発現および／または機能におけるレギュレーター、モジュレーターまたは阻害剤として作用する。
【００２８】
本発明は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）を調節し、炎症性、細胞増殖性および免疫関連状態および疾患の予防または処置において有用である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに問題の化合物および組成物の、ＩＲＡＫによって媒介された状態または疾患の予防または処置のための使用に関する。
【００２９】
炎症におけるＩＬ−１の重要性は、高度に特異性のＩＬ−１受容体アンタゴニストタンパク質（ＩＬ−１ＲａまたはＩＲＡＰ）が炎症性状態を緩和する能力によって実証された（概説のために、例えばDinarello (1997) Cytokine Growth Factor Rev. 8:253-265を参照）。
【００３０】
細胞のＩＬ−１処理は、２つのＩＬ−１受容体鎖、即ちＩＬ−１Ｒ１およびＩＬ−１ＲＡｃＰからなる複合体の形成を誘発し、得られたヘテロ二量体は、ＭｙＤ８８と呼ばれるアダプター分子を補充（recruit）する(Wesche et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:19403-19410)。ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫ（ＩＬ−１受容体関連キナーゼ）と呼ばれるタンパク質に結合する（概説記事について、O'Neill et al. (1998) J. Leukoc. Biol. 63(6):650-657、Auron (1998) Cytokine Growth Factor Rev. 9(3-4):221-237およびO'Neill (2000) Biochem. Soc. Trans. 28(5)557-563を参照）。ＩＲＡＫはその後リン酸化され、受容体複合体から放出されて、腫瘍壊死因子受容体関連因子、即ちＴＲＡＦ６と相互作用し、それは、シグナルを下流エフェクター分子に伝達する(Cao et al. (1996) Nature 383:443-446)。ＴＲＡＦ６は、ＮＩＫ／ＩＫＫキナーゼカスケードを誘発して、転写因子ＮＦ−κＢを活性化することができる。ＮＦ−κＢは、それら自体免疫および炎症応答を制御する多数の遺伝子を制御する。
【００３１】
４種のＩＲＡＫが同定された：ＩＲＡＫ−１(Cao, et al. (1996) Science 271:1128-1131)、ＩＲＡＫ−２(Muzio, et al. (1997) Science 278:1612-1615)、ＩＲＡＫ−３としてもまた知られる単球特異性ＩＲＡＫ−Ｍ(Wesche, et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:19403-10)、およびＩＲＡＫ−４(PCT公開第WO 01/051641)。ＩＲＡＫタンパク質は、ＩＬ−１８受容体(Kanakaraj et al. (1999) J. Exp. Med. 189(7):1129-1138)およびＬＰＳ受容体(Yang et al. (1999) J. Immunol. 163:639-643；Wesche et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:19403-19410)の活性化によって引き起こされたシグナルを含む、ＩＬ−１受容体から発生するもの以外のシグナルを伝達するにあたり役割を果たすことが示された。ＩＲＡＫ−２およびＩＲＡＫ−Ｍの過剰発現によって、ＩＲＡＫ欠乏細胞系におけるＩＬ−１およびＬＰＳに対する応答を再構成することができることが示された。
【００３２】
本明細書中で用いる用語「ＩＲＡＫ」は、インビトロでの、またはインビボでのＩＬ−１に対する細胞応答を媒介することが可能である、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体関連キナーゼタンパク質またはその変異型を指す。ＩＲＡＫは、キナーゼ活性またはキナーゼ不活性タンパク質であり得る。キナーゼ活性ＩＲＡＫの例は、ＩＲＡＫ−１およびＩＲＡＫ−４を含む。キナーゼ不活性ＩＲＡＫの例は、ＩＲＡＫ−２およびＩＲＡＫ−３（またＩＲＡＫ−Ｍとして知られている）を含む。キナーゼ活性ＩＲＡＫは、他のタンパク質のトランスリン酸化または自己リン酸化が可能であり得る。好ましい態様において、ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ−１および／またはＩＲＡＫ−４である。
【００３３】
ＩＲＡＫ変異型は、天然のＩＲＡＫに実質的に相同のタンパク質、即ち１種または２種以上の天然発生の、または天然発生でないアミノ酸欠失、挿入または置換を有するタンパク質（例えばＩＲＡＫ誘導体、相同体または断片）を含む。ＩＲＡＫ変異型のアミノ酸配列は、好ましくは天然のＩＲＡＫに少なくとも８０％同一であり、より好ましくは少なくとも約９０％同一であり、尚より好ましくは少なくとも約９５％同一である。
【００３４】
用語「シグナル伝達(signal transduction)」、「シグナリング（signaling）」および関連する用語は、細胞外シグナル（例えばサイトカイン、ホルモン、神経伝達物質、成長因子の濃度）が、細胞内タンパク質−タンパク質相互作用のカスケードを介して細胞核に伝達され、１または２以上の細胞応答（例えば遺伝子転写、タンパク質分泌、有糸分裂、アポトーシス）を発生するプロセスを指す。細胞外シグナリング分子（例えばサイトカイン、ホルモン、神経伝達物質、成長因子）の細胞表面上の１種または２種以上の膜貫通タンパク質受容体との相互作用は、１または２以上のシグナル伝達経路を活性化することができる。シグナル伝達経路におけるタンパク質−タンパク質相互作用は、多価であってもよく、共有結合的および／または非共有結合的タンパク質修飾を含む。細胞内シグナリング分子、即ちシグナル伝達タンパク質またはシグナル伝達物質は、１または２以上のシグナル伝達経路に関与し得る。本明細書中で記載したように、タンパク質−タンパク質相互作用は、直接的な、および間接的な相互作用を含む。
【００３５】
本明細書中で用いる表現「ＩＲＡＫ応答性状態または障害」ならびに関連する表現および用語は、ＩＲＡＫ活性の調節に好ましく応答する状態または障害に関する。ＩＲＡＫ調節に対する好ましい応答は、疾患および／またはその随伴する症状の緩和または除去、疾患の抑制、即ち疾患またはその臨床的症状の進展の停止または低減、および疾患またはその臨床的症状の退行を含む。
【００３６】
ＩＲＡＫ応答性状態または障害は、ＩＲＡＫ調節に対して完全に、または部分的に応答性であってもよい。ＩＲＡＫ応答性状態または障害は、不適切な、例えば正常よりも小さい、または大きいＩＲＡＫ活性と関連してもよい。不適切な機能性ＩＲＡＫ活性は、ＩＲＡＫを正常に発現しないか、ＩＲＡＫ発現（それは、例えば脂質および代謝障害および疾患をもたらす）を低減するか、またはＩＲＡＫ発現を低減した細胞におけるＩＲＡＫ発現の結果として発生し得る。ＩＲＡＫ応答性状態または障害は、以下に定義する任意のＩＲＡＫ媒介状態または疾患を含んでいてもよい。
【００３７】
本明細書中で用いる表現「ＩＲＡＫ媒介状態または障害」ならびに関連する表現および用語は、不適切な、例えば正常よりも小さい、または大きいＩＲＡＫ活性によって特徴づけられた状態または障害に関する。不適切な機能性ＩＲＡＫ活性は、ＩＲＡＫを正常に発現しないか、ＩＲＡＫ発現もしくは細胞内活性化の程度を低減する（例えば炎症性および自己免疫障害および疾患を生じる）か、またはＩＲＡＫ発現を低減した細胞におけるＩＲＡＫ発現の結果として発生し得る。ＩＲＡＫ媒介状態または障害は、不適切な機能的ＩＲＡＫ活性によって完全に、または部分的に媒介され得る。しかし、ＩＲＡＫ媒介状態または障害は、ＩＲＡＫの調節が根底にある状態または障害に対する効果をもたらすものである（例えば、ＩＲＡＫ阻害剤は、少なくとも数人の患者において患者の健康状態における改善をもたらす）。
【００３８】
用語「調節する」は、ＩＲＡＫの機能および／または発現を増大させるかまたは低減させる化合物の能力に関し、ここでＩＲＡＫ機能は、キナーゼ活性および／またはタンパク質結合を含んでもよい。調節は、インビトロで、またはインビボで生じてもよい。本明細書中に記載される調節は、ＩＲＡＫ機能の抑制もしくは活性化および／またはＩＲＡＫ発現の下方制御もしくは上方制御を、直接的に、または間接的に含む。モジュレーターは、好ましくはＩＲＡＫ機能を活性化し、かつ／またはＩＲＡＫ発現を上方制御する。より好ましくは、モジュレーターは、ＩＲＡＫ機能を活性化するかもしくは抑制し、かつ／またはＩＲＡＫ発現を上方制御するかもしくは下方制御する。最も好ましくは、モジュレーターは、ＩＲＡＫ機能を抑制し、かつ／またはＩＲＡＫ発現を下方制御する。ＩＲＡＫ機能を抑制する化合物の能力を、酵素的アッセイまたは細胞に基づくアッセイ（例えばＩＬ−１−刺激ＮＦ−κＢ活性化の抑制）において実証することができる。
【００３９】
ヒトまたは他の種の慢性疾患を含む疾患または状態を、ＩＲＡＫ機能の阻害剤で処置するかまたは防止することができる。これらの疾患または状態は、（１）炎症性またはアレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシーおよび過敏症応答、薬物アレルギー、虫刺されアレルギーおよび食物アレルギー、（２）炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、（３）腟炎、（４）乾癬および炎症性皮膚症、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎およびじんましん、（５）血管炎、（６）脊椎関節症、（７）強皮症、（８）喘息および呼吸器のアレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、過敏症肺疾患など、ならびに
【００４０】
（９）自己免疫疾患、例えば関節炎（リウマチ様および乾癬性を含む）、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎など、（１０）移植片拒絶（同種移植片拒絶および移植片対宿主疾患を含む）、（１１）所望されない炎症性疾患が抑制されるべき他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、筋炎、神経障害、例えば発作、虚血性再灌流傷害、開放性頭部外傷および閉鎖性頭部外傷、神経変性疾患（例えばパーキンソン病）、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、骨粗鬆症、痛風、肝炎、腎炎、胆嚢疾患、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎およびベーチェットの症候群；
【００４１】
（１２）細胞増殖性疾患または腫瘍性疾患、例えば乳癌、皮膚癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、喉頭癌、口腔癌、結腸癌または胃腸管（例えば食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液またはリンパ系の癌、ならびに血管形成および血管新生が役割を果たす疾患、（１３）ＴＮＦまたはＩＬ−１シグナリングの抑制に対して感受性である代謝障害、例えば肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、悪液質、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症および高トリグリセリド血症、摂食障害、例えば神経性食欲不振症および過食症、
【００４２】
（１４）感染症、例えば菌血症および敗血症性ショック；（１５）心血管障害、例えば急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄および血管狭窄症、ならびに（１６）免疫疾患および状態を含む。
【００４３】
１つの態様において、本方法は、関節リウマチ、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、骨量低下、癌、皮膚感作障害、糖尿病、肥満、虚血性発作、虚血性再潅流傷害、頭部外傷、喘息、アレルギー性疾患、多発性硬化症および移植片拒絶から選択された疾患または状態の処置または防止を対象とする。
【００４４】
他の複素環式化合物は、炎症性疾患に対抗するためのＩＲＡＫ阻害剤として、US 7,132,438 B2またはUS 7,199,119 B2に記載されている。
【００４５】
式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用可能な誘導体を意味するものと解釈される。
【００４６】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
【００４７】
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００４８】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望の生物学的もしくは薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、または同様に疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００４９】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００５０】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに、式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0005681182.tif 000003
式中、Ｒ１は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
0005681182.tif 000004
式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
【００５１】
ｂ）式ＩＶ
【化４】
0005681182.tif 000005
式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、請求項１に示した意味を有し、そしてＸはＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物を、式Ｖ
Ｒ１−Ｌ      Ｖ
式中、Ｒ１は請求項１に示した意味を有し、そしてＬはボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ／あるいは式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００５２】
本明細書中で、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＹは、他に明示的に示さない限り、式Ｉについて示した意味を有する。１回よりも多く出現するすべてのラジカルに関し、それらの意味は、互いに独立している。
【００５３】
略語
Ａｃ            アセチル
ＢＯＣ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺまたはＺ  ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣＩ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ        Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ            エチル
Ｆｍｏｃ        ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００５４】
Ｍｅ            メチル
Ｍｔｒ          ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル
ＨＯＮＳｕ      Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＯＢｕｔ        ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｏｃｔ          オクタノイル
ＯＭｅ          メチルエステル
ＯＥｔ          エチルエステル
ＰＯＡ          フェノキシアセチル
ＰＰＡ          ポリリン酸
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
Ｔｒｔ          トリチル（トリフェニルメチル）。
【００５５】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００５６】
Ａは、極めて特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ａ中の１つまたは２つのＣＨ２基はまた、Ｎ、ＯもしくはＳ原子によって、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよい。Ａは、したがってまた、例えば２−メトキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルを示す。
Ａは、さらに環状アルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００５７】
Ａは、さらに好ましくは、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つのＣＨ２基がＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつ／または、さらに、１〜５個のＨ原子がＦによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示す。
【００５８】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミノフェニル、
【００５９】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００６０】
Ａｒは、好ましくは、非置換であるかまたはＨａｌおよび／もしくはＮＲ５ＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。
【００６１】
他の置換基と関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを示す。
【００６２】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
非置換Ｈｅｔは、したがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
【００６３】
さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは同様に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００６４】
Ｈｅｔは、さらに好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＣＯＯＲ５および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換ないし三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す。
【００６５】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、ピペリジニル、４，５−ジヒドロピリダジニル、ピリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１、３−オキサジナニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジニル、ピロリル、ピリミジニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＣＯＯＲ５および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されている。
【００６６】
Ｈｅｔ１は、好ましくは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａおよび／または＝Ｏによって単置換または二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す。
Ｈｅｔ１は、極めて特に好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されている。
【００６７】
他の置換基とは無関係に、Ｒ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、ここで複素環は、Ｈｅｔについて上記で示した通りの意味を有する。
【００６８】
Ｒ１は、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−Ｈｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５および／もしくは［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す。
【００６９】
Ｒ１は、特に好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジニル、ピロリル、ピリミジニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＯＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＯＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＡ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＡおよび／もしくはＣＮによって単置換もしくは二置換されている。
【００７０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、好ましくは、各々の場合において互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＨｅｔ、ＣＯ−Ａｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｃ（Ｒ５）（ＯＲ５）Ａｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたは［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し、
【００７１】
ただし、
ａ）１つのＹがＮを示す場合には、Ｒ７は存在せず；
ｂ）２つのＹがＮを示す場合には、Ｒ４およびＲ７は存在せず；
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７から選択された２つの隣接するラジカルはまた、一緒になってＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＦ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨまたはＮＨ−Ｎ＝ＣＨをも示す。
【００７２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、特に好ましくは、各々の場合において互いに独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、Ｈａｌ、Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＣＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＳＯ２Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＡｒまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＡを示し、
【００７３】
ただし、
ａ）１つのＹがＮを示す場合には、Ｒ７は存在せず；
ｂ）２つのＹがＮを示す場合には、Ｒ４およびＲ７は存在せず；
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７から選択された２つの隣接するラジカルはまた、一緒になってＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＦ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨまたはＮＨ−Ｎ＝ＣＨをも示し、
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００７４】
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００７５】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前記ラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｊによって表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで一層詳細に表示していないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００７６】
Ｉａにおいて、Ｒ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−Ｈｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５および／もしくは［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し；
【００７７】
Ｉｂにおいて、Ｒ１は、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジニル、ピロリル、ピリミジニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＯＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＣＨ２Ａｒ、ＣＨ２ＣＯＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＡ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＡおよび／もしくはＣＮによって単置換もしくは二置換されており；
【００７８】
Ｉｃにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＨｅｔ、ＣＯ−Ａｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｃ（Ｒ５）（ＯＲ５）Ａｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたは［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し、
【００７９】
ただし、
ａ）１つのＹがＮを示す場合には、Ｒ７は存在せず；
ｂ）２つのＹがＮを示す場合には、Ｒ４およびＲ７は存在せず；
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７から選択された２つの隣接するラジカルはまた、一緒になってＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＦ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨまたはＮＨ−Ｎ＝ＣＨをも示し；
【００８０】
Ｉｄにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、各々、互いに独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＣＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＳＯ２Ｈｅｔ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＡｒまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＡを示し、
【００８１】
ただし、
ａ）１つのＹがＮを示す場合には、Ｒ７は存在せず；
ｂ）２つのＹがＮを示す場合には、Ｒ４およびＲ７は存在せず；
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７から選択された２つの隣接するラジカルはまた、一緒になってＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＦ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨまたはＮＨ−Ｎ＝ＣＨをも示し；
【００８２】
Ｉｅにおいて、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで、１つのＣＨ２基は、Ｏによって置き換えられていてもよく；
Ｉｆにおいて、Ａｒは、非置換であるかまたはＨａｌおよび／もしくはＮＲ５ＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し；
【００８３】
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＣＯＯＲ５および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換ないし三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し；
【００８４】
Ｉｈにおいて、Ｈｅｔは、ピペリジニル、４，５−ジヒドロピリダジニル、ピリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−オキサジナニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジニル、ピロリル、ピリミジニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、ＣＯＯＲ５および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されており；
【００８５】
Ｉｉにおいて、Ｈｅｔ１は、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており；
【００８６】
Ｉｊにおいて、Ｒ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−Ｈｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５および／もしくは［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｙは、互いに独立してＮまたはＣを示し、ここで最大２つのＹは、Ｎを示してもよく、
【００８７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＨｅｔ、ＣＯ−Ａｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｃ（Ｒ５）（ＯＲ５）Ａｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたは［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し、
ただし、
ａ）１つのＹがＮを示す場合には、Ｒ７は存在せず；
ｂ）２つのＹがＮを示す場合には、Ｒ４およびＲ７は存在せず；
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７から選択された２つの隣接するラジカルはまた、一緒になってＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、ＯＣＦ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＨまたはＮＨ−Ｎ＝ＣＨをも示し、
【００８８】
Ｒ５は、ＡまたはＨを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで、１つのＣＨ２基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌおよび／もしくはＮＲ５ＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＣＯＯＲ５および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換ないし三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは０、１または２を示し、
ｎは０、１、２、３または４を示す；
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
【００８９】
式Ｉで表される化合物およびまたそれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法（Methods of Organic Chemistry）］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法によって、正確には前記反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、本明細書においてこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を、ここで用いることができる。
【００９０】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合は、それらを、自体公知の方法によって製造することができる。
【００９１】
当該反応を、不活性溶媒中で行い、一般的にはＮａＨＳＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の存在下で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−１５℃〜１５０℃、通常１０℃〜１００℃、特に好ましくは１５℃〜８０℃である。
【００９２】
好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、ＤＭＦである。
【００９３】
式Ｉで表される化合物を、さらに好ましくは、式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
当該反応を、スズキ反応として当業者に知られている条件下で行う。
【００９４】
式ＩＶおよびＶで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合は、それらを、自体公知の方法によって製造することができる。
式Ｖで表される化合物において、Ｌは、好ましくは
【化５】
0005681182.tif 000006
を示す。
【００９５】
当該反応を、スズキカップリングの標準的な条件下で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常０℃〜１５０℃、特に約６０℃〜約１３０℃である。
【００９６】
好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、ＤＭＦである。
【００９７】
さらに、遊離のアミノ基を、酸塩化物もしくは無水物を用いて従来の方式でアシル化するか、または非置換の、もしくは置換されたハロゲン化アルキルを用いて、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度にてアルキル化することができる。
【００９８】
薬学的塩および他の形態
本発明の前記化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００９９】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。
【０１００】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【０１０２】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１０３】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、そのような塩を用いて製造することができる。
【０１０４】
好ましい前述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１０５】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成させることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、ある物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【０１０６】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１０７】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成させることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、ある物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【０１０８】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１０９】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分の任意の他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【０１１０】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【０１１１】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投薬単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
【０１１２】
医薬処方物を、任意の所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）の方法による投与に適合させることができる。そのような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることによって製造することができる。
【０１１３】
経口投与に適合された医薬処方物を、別個のユニットで、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【０１１４】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【０１１５】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
【０１１６】
さらに、所望または必要ならば、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態において用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【０１１７】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいを通して押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【０１１８】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投薬ユニット間で区別することができるようにすることができる。
【０１１９】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、好適な風味剤との水溶液に化合物を溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【０１２０】
経口投与用の投薬単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。
【０１２１】
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１２２】
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１２３】
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたはオイルとして処方することができる。
【０１２４】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１２５】
目への局所的適用に適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１２６】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入により投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１２７】
吸入による投与に適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、それは、エアゾール、ネブライザーまたは吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１２８】
非経口投与に適合された医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１２９】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでもよい。
【０１３０】
式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかし、腫瘍増殖、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物に対する１日あたりの実際量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると推測することができる。
【０１３１】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１３２】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１３３】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１３４】
使用
本化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのため癌疾患の処置および抑制における医薬活性成分として適合する。
【０１３５】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、癌の処置または防止のための医薬を製造するための使用を包含する。処置に好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌、腸癌の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１３６】
また、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物における腫瘍によって誘発された疾患の処置および／または抑制のための医薬の製造のための使用が包含され、ここでかかる方法において、治療的に有効な量の本発明の化合物を、そのような処置を要する疾患を有する哺乳動物に投与する。治療的な量は、特定の疾患によって変動し、不当な労力なしに当業者によって決定され得る。
【０１３７】
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患の処置のための使用である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１３８】
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍を処置するための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を処置するための使用である。
【０１３９】
本発明はさらに、本発明の化合物の骨病態の処置のための使用に関し、ここで骨病態は、骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群に由来する。
【０１４０】
式Ｉで表される化合物をまた、処置されている状態に対してそれらの特別な有用性に関して選択される他の周知の治療剤として同時に投与してもよい。
【０１４１】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせに適合する。これらの既知の抗癌剤は、以下のものを含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性薬物、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時の投与に特に適する。
【０１４２】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムとは無関係に、エストロゲンが受容体に結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ  １１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むが、これらには限定されない。
【０１４３】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムとは無関係に、アンドロゲンが受容体に結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドならびに他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセテートを含む。
【０１４４】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムとは無関係に、レチノイドが受容体に結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。
【０１４５】
「細胞障害性薬物」は、主に細胞機能に対する直接的な作用によって細胞死をもたらすか、または細胞縮瞳を阻害するかもしくは干渉する化合物を指し、それは、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、微小管(microtubulin)阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【０１４６】
細胞障害性薬物の例は、チラパジミン(tirapazimine)、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profirlmycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン(diarisidinylspermine)、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン(antineoplastone)、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンを含むが、これらには限定されない（WO 00/50032を参照）。
【０１４７】
微小管阻害剤の例は、パクリタキセル、ビンデシンサルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン(norvincaleukoblastine)、ドセタキソール(docetaxol)、リゾキシン(rhizoxin)、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン(anhydrovinblastine)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【０１４８】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えばトポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecan)、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルートテカン(lurtotecan)、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１４９】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート(cytarabine ocfosfate)、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン(aplidine)、エクテイナスシジン(ecteinascidin)、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。
【０１５０】
「抗増殖剤」はまた、「血管新生阻害剤」の名目で挙げられるもの以外の、増殖因子に対するトラスツズマブなどのモノクローナル抗体、および組換えウイルス媒介遺伝子送達を介して送達され得る、ｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子なども含む（例えば米国特許第6,069,134号を参照）。
【０１５１】
インビトロでの腫瘍細胞の増殖／生命力に対する薬理学的阻害剤の作用の証拠
１．０  背景
本実験の記載において、活性成分による腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞生命力の阻害を記載する。
細胞を、好適な細胞密度でマイクロタイタープレート（９６ウェル様式）に播種し、試験物質を、濃度系列の形式で添加する。血清含有培地中での培養のさらに４日後に、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞生命力を、Alamar Blue試験システムによって決定することができる。
【０１５２】
２．０  実験手順
２．１  細胞培養
例えば商業的に入手できる結腸癌細胞系、卵巣細胞系、前立腺細胞系または乳腺細胞系など。
細胞を、培地中で培養する。数日の間隔で、細胞を、トリプシン溶液を用いて培養皿から剥離させ、好適な希釈で新鮮な培地に播種する。細胞を、摂氏３７度および１０％ＣＯ２で培養する。
【０１５３】
２．２．細胞の播種
１８０μｌの容量の培養培地中の培養／ウェルあたり所定の数の細胞（例えば２０００個の細胞）を、マイクロタイタープレート（９６ウェル細胞培養プレート）中に、マルチチャネルピペットを用いて播種する。細胞を、その後ＣＯ２インキュベーター（３７℃および１０％ＣＯ２）中で培養する。
【０１５４】
２．３．試験物質の添加
試験物質を、例えばＤＭＳＯに溶解し、次いで対応する濃度で（所望により希釈系列で）細胞培養培地中において用いる。希釈ステップは、活性成分の有効性および濃度の所望のスプレッドに依存して適合させることができる。細胞培養培地を、試験物質に対応する濃度で添加する。試験物質の細胞への添加を、細胞の播種と同日に行うことができる。このために、各々の場合において、２０μｌのプレ希釈(predilution)プレートからの物質溶液を、培養物／ウェルに加える。細胞を、摂氏３７度および１０％のＣＯ２にてさらに４日間培養する。
【０１５５】
２．４．色反応の測定
各々の場合において、ウェルあたり２０μｌのAlamar Blue試薬を添加し、マイクロタイタープレートを、例えば、ＣＯ２インキュベーター（３７℃および１０％のＣＯ２）中でさらに７時間インキュベートする。プレートを、蛍光フィルターを有する読み取り機において、５４０ｎｍの波長で測定する。プレートを、測定の直前に穏やかに振盪することができる。
【０１５６】
３．評価
培地対照（用いた細胞および試験物質なし）の吸光度値を、すべての他の吸光度値から減ずる。対照（試験物質を有しない細胞）を、１００パーセントに等しく設定し、すべての他の吸光度値を、それに関連させて設定する（例えば対照の％において）：
【０１５７】
計算：
１００*（細胞および試験物質での値−培地対照の値）
（細胞での値−培地対照の値）
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、統計プログラム、例えばＲＳ１を用いて決定する。
本発明の化合物のＩＣ５０データを、表１に示す。
【０１５８】
４．０  ＰＤＫ１の阻害についての試験
実験バッチを、３８４ウェル／マイクロ滴定(microtitration)プレートでのフラッシュプレート系において行う。
【０１５９】
各々の場合において、ＰＤＫ１試料Ｈｉｓ６−ＰＤＫ１（□１−５０）（３．４ｎＭ）、ＰＤＫ１基質ビオチン−ｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルで）およびウェルあたり５０μｌの慣用の実験的溶液中の試験物質を、３０℃にて６０分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度で（所望により希釈系列において）用いる。対照を、試験物質なしで行う。反応を、標準的な方法を用いて停止し、洗浄する。キナーゼの活性を、最高カウントにおいて包含された放射活性によって測定する。非特異なキナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験バッチを、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下で行う。
【０１６０】
５．０  評価
ブランク値（スタウロスポリンの存在下での試験物質の使用なし）の放射活性（分あたりの分解）を、すべての他の放射活性値から減ずる。対照（試験物質なしでのキナーゼ活性）を、１００パーセントに等しく設定し、すべての他の放射活性値（ブランク値を減じた後）を、それに関連させて設定して表す（例えば対照の％において）。
【０１６１】
計算：
１００＊（試験物質でのキナーゼ活性の値−ブランク値）
（対照の値−ブランク値）
＝対照の％
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、統計プログラム、例えばＲＳ１を用いて決定する。本発明の化合物のＩＣ５０データを、表１に示す。
【０１６２】
【表１】
0005681182.tif 000007
【０１６３】
１．ＩＲＡＫ４の阻害についての試験
実験バッチを、３８４ウェル／マイクロタイタープレートを備えたフラッシュプレートシステムにおいて行う。
【０１６４】
各々の場合において、ウェルあたり５０μｌの慣用の実験溶液中のＩＲＡＫ４試料Ｈｉｓ６−ＩＲＡＫ４（７．３ｎＭ）、ビオチン化された基質ペプチドＳＴＫ基質１−ビオチン(Cisbio Bioassays, France)（３００ｎＭ）、１０μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）および試験物質を、２２℃で１８０分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度で（所望により希釈系列において）用いる。対照を、試験物質なしで行う。反応を、標準的な方法を用いて停止し、洗浄する。キナーゼの活性を、最高カウントにおいて包含された放射活性によって測定する。非特異なキナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験バッチを、１μＭのスタウロスポリンの存在下で行う。
【０１６５】
２．評価
ブランク値（１μＭのスタウロスポリンの存在下での試験物質の使用なし）の放射活性（分あたりの分解）を、すべての他の放射活性値から減ずる。対照（試験物質なしでのキナーゼ活性）を、１００パーセントに等しく設定し、すべての他の放射活性値（ブランク値を減じた後）を、それに関連させて設定して表す（例えば対照の％において）。
【０１６６】
計算：
１００*（試験物質でのキナーゼ活性の値−ブランク値）
（対照の値−ブランク値）
＝対照の％
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、統計プログラム、例えばＲＳ１を用いて決定する。
【０１６７】
【表２】
0005681182.tif 000008
【０１６８】
１．ＩＲＡＫ１の阻害についての試験
実験バッチを、３８４ウェル／マイクロタイタープレートでのフラッシュプレートシステムにおいて行う。
【０１６９】
各々の場合において、ＩＲＡＫ１の自己リン酸化活性の阻害を調査するために、ウェルあたり５０μｌの従来の実験溶液中のＩＲＡＫ１試料Ｈｉｓ６−ＩＲＡＫ１（５．１ｎＭ）、１μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）および試験物質を、２２℃で１８０分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度で（所望により希釈系列において）用いる。対照を、試験物質なしで行う。反応を、標準的な方法を用いて停止し、洗浄する。キナーゼの活性を、最高のカウントにおいて包含された放射活性によって測定する。非特異なキナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験バッチを、１μＭのスタウロスポリンの存在下で行う。
【０１７０】
２．評価
ブランク値（１μＭのスタウロスポリンの存在下での試験物質の使用なし）の放射活性（分あたりの分解）を、すべての他の放射活性値から減ずる。対照（試験物質なしでのキナーゼ活性）を、１００パーセントに等しく設定し、すべての他の放射活性値（ブランク値を減じた後）を、それに関連させて設定して表す（例えば対照の％において）。
【０１７１】
計算：
１００*（試験物質を有するキナーゼ活性の値−ブランク値）
（対照の値−ブランク値）
＝対照の％
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、統計プログラム、例えばＲＳ１を用いて決定する。
【０１７２】
【表３】
0005681182.tif 000009
【０１７３】
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＥＳＩ−ＭＳ（エレクトロスプレーイオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ−ＭＳおよびＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ条件
溶媒Ａ：水＋０．１％のＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＨＣＯＯＨ
溶媒Ｃ：Ｃ
溶媒Ｄ：Ｄ
最小圧力（ｂａｒ）：０
最大圧力（ｂａｒ）：３００
遅延容積（ｍｌ）：０．００
平衡時間（分）：０．００
勾配曲線：直線状
【０１７５】
【表４】
0005681182.tif 000010
【０１７６】
ＥＩ−ＭＳ（電子衝撃−質量分析）Ｍ＋
・ＥＩイオン化  ７０ｅＶ
・イオン源温度  ２２０℃、直接的蒸発
・質量分析計：VG Autospec
【０１７７】
ＬＣ−ＭＳ（高速液体クロマトグラフィー−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＭＳデータを、以下のようにして得る：質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋；Agilent 1100シリーズシステム（イオン源：エレクトロスプレー（陽性のモード）；走査：８５〜１０００ｍ／ｅ；分解電圧：変数；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。流量：２．４ｍｌ／分。用いたスプリッターによって、ＤＡＤ後の流量がＭＳについて０．６ｍｌ／分に低減する；カラム：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶媒：LiChrosolv Merck KGaA；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％のギ酸）；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０４％のギ酸）；勾配：２．８分において９６％のＡから１００％のＢまで；続いて０．５分において１００％のＢ。
【０１７８】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Chromolith-prep RP-18e 100-25
装置：Shimadzu LC 8A
溶離剤Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
勾配：９９：１→１：９９、１５分において
流量：３０ｍｌ／分
検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ
１Ｈ−ＮＭＲ：Bruker DPX-300、DRX-500、DRX-400またはAVII-400。
【０１７９】
マイクロ波化学を、Personal Chemistryからの「Emrys（登録商標）Optimiser単一モードマイクロ波反応器」を用いて行う。
【０１８０】
本発明の化合物の製造のための一般的合成スキーム
【０１８１】
方法１：
【化６】
0005681182.tif 000011
【０１８２】
【化７】
0005681182.tif 000012
【０１８３】
方法２：
【化８】
0005681182.tif 000013
【０１８４】
例１
６−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１」）の製造
【化９】
0005681182.tif 000014
１．１  ２０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および４６６ｍｇ（０．４０３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、２ｇ（８．０６４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−カルバルデヒドおよび３．０１７ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した、窒素下に保持した溶液に加え、混合物を１００℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物をエーテルで粉末にし、吸引により濾別する：２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルバルデヒド、白色固体として；ＥＳＩ  ２０３。
【０１８５】
１．２  ３００μｌ（１．４８５ｍｍｏｌ）の３８〜４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を、１００ｍｇ（０．４９５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルバルデヒドおよび１０８ｍｇ（０．４９５ｍｍｏｌ）の６−（３，４−ジアミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを４ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、得られた縣濁液を、５０℃で７２時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、水を加え、沈殿した生成物を吸引により濾別し、水で洗浄し、乾燥し、６−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを黄色固体として得る；ＡＰＣＩ  ４０１；
【０１８６】
【化１０】
0005681182.tif 000015
【０１８７】
６−（３，４−ジアミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの合成は、Jonas, R.; Klockow, M.; Lues, I.; Pruecher, H.; Schliep, H. J.; Wurziger, H. Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 129に記載されている。
「ピリダジノン」構成要素を、Eur. J. Med. Chem. 1993,28, 129における手順と同様にして製造する。
【０１８８】
ラセミ体（Ｒ，Ｓ）−６−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの２種の鏡像異性体
（Ｒ）−６−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２」）および
（Ｓ）−６−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ３」）
への分離を、分取キラルＨＰＬＣおよび検出器としての旋光計によって行う。
【０１８９】
分取ＨＰＬＣ：室温で
機器：VWR LaPrep
移動相．  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  １／１
流量．  １００ｍｌ／分
カラム：ChiralPAK（登録商標）AD  ２×（２５×５ｃｍ）
波長  ２７０ｎＭ
ラセミ体：１００ｍｇのラセミ体／注入（注入溶媒．  ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ  ５：３：２）
鏡像異性体１（「Ａ２」）：ｔＲ＝２３．４分（−）  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  １：１
鏡像異性体２（「Ａ３」）：ｔＲ＝３３．８分（＋）  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  １：１
【０１９０】
分析ＨＰＬＣ：室温で
機器：HPLC LaChrom 7000
移動相．  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  １／１
流量．  ０．８ｍｌ／分
カラム：ChiralPAK（登録商標）AD-H（２５×０．４６ｃｍ）
波長  ２７０ｎＭ
鏡像異性体１（「Ａ２」）：ｔＲ＝１４．６分
鏡像異性体２（「Ａ３」）：ｔＲ＝２０．５分
【０１９１】
以下の化合物を、例１と同様にして得る。
【表５】
0005681182.tif 000016
【０１９２】
【表６】
0005681182.tif 000017
【０１９３】
【表７】
0005681182.tif 000018
【０１９４】
例２
６−（２−｛２−アミノ−５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９」）の方法１および経路Ｂによる製造
【化１１】
0005681182.tif 000019
２．１  ６．７５ｍｌ（３３．９ｍｍｏｌ）の亜硫酸水素ナトリウム溶液（３８〜４０％）を、２．８ｇ（１１．２８９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−カルバルデヒドおよび２．４６４ｇ（１１．２９０ｍｍｏｌ）の６−（３，４−ジアミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを３０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、５０℃で１４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加える。黄色沈殿物を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、その後乾燥する：２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルバルデヒド、黄色固体として；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７。
【０１９５】
２．２  １００ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルバルデヒドおよび１３５ｍｇ（０．４４０ｍｍｏｌ）の４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］エチル｝モルホリンを、１．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、窒素を充填したマイクロ波容器中で溶解し、０．６６６ｍｌ（１．３２ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および２３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加える。反応溶液に、Biotage SmithSynthesizer中で１２０℃で３０分間、マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル／水を加える。水相を再び、酢酸エチルと共に振盪することにより抽出した。混ぜ合わせた有機相を、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発乾固させる。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する：６−（２−｛２−アミノ−５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オントリフルオロ酢酸塩、帯黄色結晶として；ＡＰＣＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５００；
【０１９６】
【化１２】
0005681182.tif 000020
【０１９７】
以下の化合物を、例２と同様にして製造する；他に述べない限り、ボロン酸およびボロン酸エステルは、商業的に入手可能であるか、または文献中に記載されている：
【０１９８】
【表８】
0005681182.tif 000021
【０１９９】
【表９】
0005681182.tif 000022
【０２００】
【表１０】
0005681182.tif 000023
【０２０１】
【表１１】
0005681182.tif 000024
【０２０２】
【表１２】
0005681182.tif 000025
【０２０３】
【表１３】
0005681182.tif 000026
【０２０４】
【表１４】
0005681182.tif 000027
【０２０５】
【表１５】
0005681182.tif 000028
【０２０６】
例２ａ
６−｛２−［２−アミノ−５−（４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２３」）の製造
方法１、経路Ａにおけるスズキカップリングの標準的な条件の代わりに、一連の合成をまた、スティルカップリングの条件下で行うことができる。
【化１３】
0005681182.tif 000029
【０２０７】
２ｍｌのジオキサン中の１００ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）の６−［２−（２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２５２．２ｍｇ（０．６７２ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−５−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾール、４１．５ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２３．５ｍｇ（０．０９０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、２８．５ｍｇ（０．６７２ｍｍｏｌ）の塩化リチウムおよび８．５ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅を、窒素を充填した反応容器中に導入する。混合物を、窒素保護雰囲気下で１００℃で１４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去する。ＤＣＭおよび２Ｎ  ＨＣｌを、残留物に加える。沈殿物を分離して除去し、ＤＣＭ／水で洗浄する。沈殿物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製し、６−｛２−［２−アミノ−５−（４−フルオロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５．２；
【０２０８】
【化１４】
0005681182.tif 000030
【０２０９】
例３
（４−｛６−アミノ−５−［５−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝ピラゾール−１−イル）酢酸（「Ａ２４」）の製造
【化１５】
0005681182.tif 000031
３．１  １ｇ（５．０５１ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１．８０８ｇ（５．５５０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２０ｍｌのＡＣＮに懸濁させる。４６８μｌ（５．０５０ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを加え、混合物をＲＴで７２時間撹拌する。沈殿物を吸引により濾別し、ＡＣＮで洗浄する。母液を蒸留して乾燥させ、酢酸エチルを加え、混合物を水で２回迅速に洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて直ちに乾燥し、蒸留して乾燥させる：［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］酢酸メチル、固体として；ＥＩ−ＭＳ［Ｍ］＋  ２６６。
【０２１０】
３．２  １００ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルバルデヒドおよび１１７ｍｇ（０．４４０ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］酢酸メチルを、窒素を充填したマイクロ波容器中で１．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０．６６６ｍｌ（１．３２ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および２３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加える。反応溶液に、Biotage SmithSynthesizer中で、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射する。
【０２１１】
反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル／水を加える。水相を、酢酸エチルと共に振盪することにより再び抽出した。水相を、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、ジクロロメタン／少量のイソプロパノールと共に２回振盪することにより抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発乾固させる。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する；エステルが反応の間に加水分解されるため、以下のものが得られる：（４−｛６−アミノ−５−［５−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩、帯黄色結晶として；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５．３；
【０２１２】
【化１６】
0005681182.tif 000032
【０２１３】
例４
２−（４−｛６−アミノ−５−［５−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「Ａ２５」）の製造
【化１７】
0005681182.tif 000033
５０ｍｇの「Ａ２４」（０．１１２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＭＦに溶解する。３５ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、４．４５８ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン８３μｌ（０．１６５ｍｍｏｌ）および６１μｌ（０．５５０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加える。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、水を加え、混合物を凍結乾燥する。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する：２−（４−｛６−アミノ−５−［５−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩、帯黄色結晶として；ＡＰＣＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２；
【０２１４】
【化１８】
0005681182.tif 000034
【０２１５】
６−［２−（２−アミノ−５−｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２６」）、トリフルオロ酢酸塩が、帯黄色結晶として同様にして得られる。
【０２１６】
【化１９】
0005681182.tif 000035
【０２１７】
例４ａ
２−｛４−［６−アミノ−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）アセトアミド（「Ａ２７」）の製造
【化２０】
0005681182.tif 000036
４ａ．１  ｛４−［６−アミノ−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−ピラゾール−１−イル｝酢酸を、経路１、方法Ｂ（フラスコ中で１２０℃、１４時間、マイクロ波の代わりに）によって製造し、エチルエステルを、プロセスにおいて加水分解し、粗生成物を、このようにしてさらに反応させる；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６５．２。
【０２１８】
４ａ．２  １４６ｍｇの｛４−［６−アミノ−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル｝酢酸（０．１２０ｍｍｏｌ）を、１．５ｍｌのＤＭＦに溶解する。１７．５ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロベンジルアミン、１６．２ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、２３ｍｇ（０１２０ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび２６．４μｌ（０．２４０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加える。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、水／酢酸エチルをその後加える。水相を酢酸エチルで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、蒸発乾固させる。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、２−｛４−［６−アミノ−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）アセトアミドを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９０．２；
【０２１９】
例５
６−（２−｛２−アミノ−５−［１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２８」）の製造
【化２１】
0005681182.tif 000037
５．１  ２００ｍｇ（０．８０６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−カルバルデヒドおよび５０１ｍｇ（１．５７０ｍｍｏｌ）の１−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］エタノンを、４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、アルゴンを充填したマイクロ波容器中で溶解し、２．５ｍｌ（５ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および９３．２ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加える。反応溶液に、Biotage SmithSynthesizer中で、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射する。
【０２２０】
反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を濾過する。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、混ぜ合わせた有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発乾固させる。油状残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、２−アミノ−５−［１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルバルデヒドを帯黄色粉末として得る；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１４．２。
【０２２１】
５．２  １１０．０７μｌ（０．５５８ｍｍｏｌ）の３８〜４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を、７０ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−［１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルバルデヒドおよび５８．５１ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）の６−（３，４−ジアミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを３ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物に、Biotage SmithSynthesizer中で、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、水を加える。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、その後乾燥する。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する：：６−（２−｛２−アミノ−５−［１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、黄色固体として；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２．２；
【０２２２】
【化２２】
0005681182.tif 000038
【０２２３】
同様の手順によって、
６−（２−｛２−アミノ−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２９」）
が得られる。
【０２２４】
【化２３】
0005681182.tif 000039
【０２２５】
同様の手順によって、
２−｛４−［６−アミノ−５−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル｝−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ３０」）
が得られる。
【０２２６】
【化２４】
0005681182.tif 000040
【０２２７】
例６
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミン（「Ａ３１」）の製造［方法１、経路Ａ］。
【化２５】
0005681182.tif 000041
６．１  スズキカップリング：
１５０ｍｇ（０．６０５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−カルバルデヒドおよび４１３ｍｇ（１．０８９ｍｍｏｌ）の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、２．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、窒素を充填したマイクロ波容器中で溶解し、１．７ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および３５ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加える。反応溶液に、Biotage SmithSynthesizer中で、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、濾過する。濾液を蒸発乾固させる。油状残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、４−［４−（６−アミノ−５−ホルミルピリジン−３−イル）ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．２。
【０２２８】
６．２  ベンゾイミダゾールへの環化：
１３３．８μｌ（０．６７９ｍｍｏｌ）の３８〜４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を、８４．１ｍｇ（０．２２６ｍｍｏｌ）の４−［４−（６−アミノ−５−ホルミルピリジン−３−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２９．４ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）のｏ−フェニレンジアミンを４ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物に、Biotage SmithSynthesizer中で、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させる。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する：４−｛４−［６−アミノ−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２。
【０２２９】
６．３  ＢＯＣ除去：
ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ５ｍｌを、４１．８ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の４−｛４−［６−アミノ−５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに加え、混合物を室温で１４時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、水を加える。水相を、２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ＞１０に調整し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物を凍結乾燥し、３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミンを遊離塩基として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．２；
【０２３０】
【化２６】
0005681182.tif 000042
【０２３１】
一般的に、Ｂｏｃ除去を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌまたはＴＦＡ／ＤＣＭの標準的方法を用いて行い、物質を、遊離塩基として、またはＨＣｌもしくはＴＦＡ塩として単離する。
【０２３２】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表１６】
0005681182.tif 000043
【０２３３】
【表１７】
0005681182.tif 000044
【０２３４】
【表１８】
0005681182.tif 000045
【０２３５】
【表１９】
0005681182.tif 000046
【０２３６】
【表２０】
0005681182.tif 000047
【０２３７】
【表２１】
0005681182.tif 000048
【０２３８】
【表２２】
0005681182.tif 000049
【０２３９】
【表２３】
0005681182.tif 000050
【０２４０】
【表２４】
0005681182.tif 000051
【０２４１】
【表２５】
0005681182.tif 000052
【０２４２】
【表２６】
0005681182.tif 000053
【０２４３】
【表２７】
0005681182.tif 000054
【０２４４】
【表２８】
0005681182.tif 000055
【０２４５】
【表２９】
0005681182.tif 000056
【０２４６】
【表３０】
0005681182.tif 000057
【０２４７】
【表３１】
0005681182.tif 000058
【０２４８】
【表３２】
0005681182.tif 000059
【０２４９】
【表３３】
0005681182.tif 000060
【０２５０】
【表３４】
0005681182.tif 000061
【０２５１】
【表３５】
0005681182.tif 000062
【０２５２】
【表３６】
0005681182.tif 000063
【０２５３】
例７
５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６’−ピペラジン−１−イル−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン（「Ａ８４」）の製造［方法１、経路Ｂ］
【化２７】
0005681182.tif 000064
７．１  ベンズイミダゾールへの環化：
３ｍｌ（１５．２２２ｍｍｏｌ）の３８〜４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を、１．３５５ｇ（５．４６２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−カルバルデヒドおよび１．４１２ｇ（６．５５４ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニレン−１，２−ジアミン二塩酸塩を１７ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物に、Biotage SmithSynthesizer中で、１５０℃で３０分間マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させる。水を残留物に加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、蒸発乾固させる。生成物を、次にＭＴＢＥから結晶させる：５−ヨード−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミン；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６７．０。
【０２５４】
７．２  スズキカップリング：
１２８．８７ｍｇ（０．２７３ｍｍｏｌ）の５−ヨード−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミンおよび１９１．３８ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ）の４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、窒素を充填したマイクロ波容器中で２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁させ、０．６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および３１．５ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加える。反応溶液に、Biotage SmithSynthesizer中で、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、水／酢酸エチルで希釈し、濾過する。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、混ぜ合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、蒸発乾固させる。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、４−［６’−アミノ−５’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［３，３’］ビピリジニル−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２５５】
７．３  ＢＯＣ除去：
３ｍｌのジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを、４−［６’−アミノ−５’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［３，３’］ビピリジニル−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに加え、混合物を室温で１４時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、水を加える。水相を、２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ＞１０に調整し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６’−ピペラジン−１−イル−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミンを遊離塩基として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．２。
【０２５６】
一般的に、Ｂｏｃ除去を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌまたはＴＦＡ／ＤＣＭの標準的方法を用いて行い、物質を、遊離塩基、ＨＣｌまたはＴＦＡ塩として単離する。
【０２５７】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表３７】
0005681182.tif 000065
【０２５８】
【表３８】
0005681182.tif 000066
【０２５９】
【表３９】
0005681182.tif 000067
【０２６０】
【表４０】
0005681182.tif 000068
【０２６１】
【表４１】
0005681182.tif 000069
【０２６２】
【表４２】
0005681182.tif 000070
【０２６３】
【表４３】
0005681182.tif 000071
【０２６４】
【表４４】
0005681182.tif 000072
【０２６５】
【表４５】
0005681182.tif 000073
【０２６６】
【表４６】
0005681182.tif 000074
【０２６７】
【表４７】
0005681182.tif 000075
【０２６８】
【表４８】
0005681182.tif 000076
【０２６９】
【表４９】
0005681182.tif 000077
【０２７０】
例８
３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミン（「Ａ１１７」）の製造［方法２］
【化２８】
0005681182.tif 000078
８．１  ベンズイミダゾールへの環化：
５０ｍｇ（０．２３０ｍｍｏｌ）ｌ）の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸および２７．６ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）のピリジン−２，３−ジアミンを、４５１．５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のポリリン酸に加え、混合物を１６０℃で４日間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨによってｐＨ１２に調整する。生成した沈殿物を吸引により濾別し、乾燥し、５−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミンを得る。
【０２７１】
８．２  スズキカップリング：
５８ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミンおよび４５．８ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、窒素を充填したマイクロ波容器中で２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、０．５７ｍｌ（１．１４２ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および２３．１ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加える。反応溶液に、Biotage SmithSynthesizer中で、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射する。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミンを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９２．２；
【０２７２】
【化２９】
0005681182.tif 000079
【０２７３】
同様の手順によって、化合物３−（６−メチル−７Ｈ−プリン−８−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミン（「Ａ１１８」）が得られる。
【化３０】
0005681182.tif 000080
［スズキ条件：炭酸ナトリウムの代わりにリン酸三カリウム三水和物］；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０７．２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］
【０２７４】
例９
２−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）アセトアミド（「Ａ１１９」）の製造
【化３１】
0005681182.tif 000081
９．１  ［２−（２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］酢酸エチルを、方法１、経路Ｂと同様にして製造する。
【０２７５】
９．２  ５１ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）の［２−（２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］酢酸エチルを、５ｍｌのメタノールに溶解し、２４２μｌの１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２４２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、マイクロ波ユニット中で１００℃で１０分間照射する。冷却後、それを蒸発乾固させ、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ４〜５に調整する。生成した沈殿物を吸引により濾別し、乾燥し、［２−（２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］酢酸を得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５．０。
【０２７６】
９．３  ４４ｍｇの［２−（２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］酢酸（０．１１２ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＤＭＦに溶解する。１７．５ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロベンジルアミン、２２．４ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、２３．５ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび１２．９μｌ（０．１１７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加える。反応混合物を室温で３日間撹拌し、水を次に加える。生成した沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、凍結乾燥し、以下のものを得る：２−［２−（２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）アセトアミド；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．０。
【０２７７】
９．４  標準的なスズキ条件下で（方法１、経路Ｂ）、２−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）アセトアミドを得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．２；
【０２７８】
【化３２】
0005681182.tif 000082
【０２７９】
例１０
２−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアミド（「Ａ１２０」）の製造
【化３３】
0005681182.tif 000083
過剰のアンモニア溶液を、「Ａ９１」をメタノールに溶解した溶液に加える。反応混合物を室温で１４時間撹拌する。溶媒を次に分離する。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアミドトリフルオロ酢酸塩を得る；ＡＰＣＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４８；
【０２８０】
【化３４】
0005681182.tif 000084
【０２８１】
以下の化合物を、同様にして得る。
２−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩（「Ａ１２１」）
【化３５】
0005681182.tif 000085
【０２８２】
２−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩（「Ａ１２２」）
【化３６】
0005681182.tif 000086
【０２８３】
例１１
Ｎ−イソプロピル−２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール５−カルボキサミド（「Ａ１２３」）の製造
【化３７】
0005681182.tif 000087
７０ｍｇの「Ａ５１」（０．２０９ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＤＭＦに溶解する。５４μｌ（０．６３０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミン、２８ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、８１ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび６９．２μｌ（０．６３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加える。反応混合物を８０℃で２日間撹拌し、酢酸エチルを次に加える。有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を分離する。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、Ｎ−イソプロピル−２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を得る；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６．３；
【０２８４】
【化３８】
0005681182.tif 000088
【０２８５】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表５０】
0005681182.tif 000089
【０２８６】
【表５１】
0005681182.tif 000090
【０２８７】
例１２
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（「Ａ１２８」）の製造
【化３９】
0005681182.tif 000091
１２．１  ５１１ｍｇ（１．８７７ｍｍｏｌ）の４−ベンジルアミノ−３−ニトロ安息香酸を、２０ｍｌのＤＭＦに溶解する。１．０９２ｇ（５．６４０ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン塩酸塩、２５４ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、７２９ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび１．０３３ｍｌ（９．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加える。反応混合物を室温で３日間撹拌し、酢酸エチルを次に加える。有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。
【０２８８】
１２．２  ４−ベンジルアミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−ニトロベンズアミドを、標準的な条件の下で水素化し、粗生成物を、３，４−ジアミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ベンズアミド二塩酸塩として単離する。
【０２８９】
１２．３  ２７９μｌ（１．４ｍｍｏｌ）の３８〜４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を、５６ｍｇ（０．２７７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルバルデヒドおよび１０２ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）の３，４−ジアミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ベンズアミド二塩酸塩を５ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、生成した縣濁液を５０℃で１４時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、水を加え、混合物をジクロロメタン／イソプロパノールで３回抽出する。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製し、Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］−２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得る；ＡＰＣＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．３；
【０２９０】
【化４０】
0005681182.tif 000092
【０２９１】
例１３
Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（「Ａ１２９」）の製造
【化４１】
0005681182.tif 000093
２−（２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸を、方法１、経路Ｂによって製造し、アミドカップリングを、例１４におけるように行う。これに続いて、方法１、経路Ｂに従うスズキカップリングおよびジオキサン／４Ｎ  ＨＣｌを用いたＢｏｃ除去を行い、Ｎ−ピペリジン−４−イル−２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩を得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．２；
【０２９２】
【化４２】
0005681182.tif 000094
【０２９３】
例１４
Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−［６−アミノ−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド（「Ａ１３０」）の製造
【化４３】
0005681182.tif 000095
１４．１  ５−［６−アミノ−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−カルボン酸を、方法１、経路Ｂと同様にして製造し、粗生成物としてさらに反応させる。
【０２９４】
１４．２  １５７ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）の５−［６−アミノ−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−カルボン酸を、０．５ｍｌのＤＭＦに溶解する。１０μｌ（０．１１４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルアミン、１４．９ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、２１．２ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび２４．３μｌ（０．２２１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加える。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−［６−アミノ−５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミドを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２４．２。
【０２９５】
【化４４】
0005681182.tif 000096
【０２９６】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表５２】
0005681182.tif 000097
【０２９７】
【表５３】
0005681182.tif 000098
【０２９８】
【表５４】
0005681182.tif 000099
【０２９９】
例１５
Ｎ−（２−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エチル）−３，４−ジフルオロベンズアミド（「Ａ１３５」）の製造
【化４５】
0005681182.tif 000100
４８０ｍｇ（２．６４９ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノエチル）−２−ニトロフェニルアミンを、３０ｍｌのジオキサンに溶解し、１．１０２ｍｌ（７．９５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。０．３３４ｍｌ（２．６５０ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを次に滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。酢酸エチルを反応混合物に加え、それを次に水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、蒸留して乾燥させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル］−３，４−ジフルオロベンズアミドを得る；ＥＩ−ＭＳ［Ｍ］＋  ３２１、それを、標準的な条件の下でさらに水素化し、Ｎ−［２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル］−３，４−ジフルオロベンズアミドを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９２．２。
【０３００】
ベンズイミダゾールへの環化を、方法１、経路Ａの条件に従って行い、以下のものを得る。
Ｎ−（２−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エチル）−３，４−ジフルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．３；
【０３０１】
【化４６】
0005681182.tif 000101
【０３０２】
例１６
２−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル｝エタノール（「Ａ１３６」）の製造
【化４７】
0005681182.tif 000102
２−（２−アミノ−３−ニトロフェニル）エタノールを、標準的な条件に従って水素化して、２−（２，３−ジアミノフェニル）エタノールを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  １５３．２。
【０３０３】
これを、方法１、経路Ａに従ってベンズイミダゾールに環化し、２−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル｝エタノールを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３５．２；
【０３０４】
【化４８】
0005681182.tif 000103
【０３０５】
例１７
３−［５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミン（「Ａ１３７」）の製造
【化４９】
0005681182.tif 000104
１７．１  ２．５ｇ（９．７６３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを、１００ｍｌのＤＣＭに溶解する。１．５７４ｍｌ（１９．５ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１．０８６ｍｌ（９．７６０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピペラジンを加え、混合物を室温で１４時間撹拌する。反応混合物を水で３回洗浄し、有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、１−（４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル）−４−メチルピペラジンを得る；ＥＩ−ＭＳ［Ｍ］＋  ３１９。
【０３０６】
１７．２  ２．８ｇ（８．７５６ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル）−４−メチルピペラジンを、１０ｍｌの１−ブタノールに溶解し、１．９１３ｍｌ（１７．５ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを加える。反応混合物を還流下で１４時間加熱する。冷却後、ＭＴＢＥを加え、生成した沈殿物を吸引により濾別し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空において乾燥し、ベンジル−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−２−ニトロフェニル］アミンを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９１．２。
【０３０７】
１７．３  ベンジル−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−２−ニトロフェニル］アミンを、標準的な条件の下で水素化して、４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得、二塩酸塩として単離する；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７１．２。
【０３０８】
１７．４  ベンズイミダゾールへの環化を、方法１、経路Ａに従って行い、３−［５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミンを得る；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋；４５３．２［２Ｍ＋Ｈ］＋  ９０５．０；
【０３０９】
【化５０】
0005681182.tif 000105
【０３１０】
以下の化合物を、同様にして得る。
Ｎ−ジメチル−２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（「Ａ１３８」）
【化５１】
0005681182.tif 000106
【０３１１】
Ｎ−エチル−２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（「Ａ１３９」）
【化５２】
0005681182.tif 000107
【０３１２】
例１８
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（「Ａ１４０」）の製造
【化５３】
0005681182.tif 000108
１８．１  ２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルを、標準的な条件の下で水素化して、２，３−ジアミノ−６−フルオロ安息香酸を得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  １９９．２。
【０３１３】
１８．２  ベンズイミダゾールへの環化を、方法１、経路Ａに従って行い、２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（「Ａ１４１」）を得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１．２；
【０３１４】
【化５４】
0005681182.tif 000109
【０３１５】
１８．３  ７００ｍｇ（１．８４０ｍｍｏｌ）の「Ａ１４１」を、ジオキサンに溶解し、７ｍｌ（７ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＮａＯＨを加える。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌する。生成した固体を吸引により濾別し、水およびアセトンで洗浄し、ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製し、２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（「Ａ１４２」）を得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．２；
【０３１６】
【化５５】
0005681182.tif 000110
【０３１７】
１８．４  ３５ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ）の「Ａ１４２」を、３ｍｌのＤＭＦに溶解する。１１．０５μｌ（０．１０９ｍｍｏｌ）の４−ピコリルアミン、１４．８ｍｇ（０．１０９ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、２０．９ｍｇ（０．１０９ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび１２μｌ（０．１０９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加える。反応混合物を室温で６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加える。生成した沈殿物を水で洗浄し、乾燥し、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．２；
【０３１８】
【化５６】
0005681182.tif 000111
【０３１９】
例１９
１−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１４３」）の製造
【化５７】
0005681182.tif 000112
１５ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）の臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中３Ｍ）を、１３ｍｌのジエチルエーテルで希釈する。２ｇ（９．４２３ｍｍｏｌ）の３，４−ジアミノフェノンを１３ｍｌのジエチルエーテルに溶解した溶液を、０℃でグリニャール溶液に滴加する。反応混合物を、１５ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液を用いて０℃で反応停止し、ジエチルエーテルを加える。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。残留物をクロマトグラフィー分離し、１−（３，４−ジアミノ−フェニル）−１−フェニルエタノールを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２９．２。
【０３２０】
ベンズイミダゾールへの環化を、方法１、経路Ａに従って行い、１−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−フェニルエタノールを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１１．２；
【０３２１】
【化５８】
0005681182.tif 000113
【０３２２】
例２０
３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−チオフェン−３−イルピリジン−２−イルアミン（「Ａ１４４」）の製造
方法１、経路Ａにおけるスズキカップリングの標準的な条件に対して代替的に、スズキカップリングをまた、トリフルオロボレート出発物質を用いて行うことができる。
【化５９】
0005681182.tif 000114
【０３２３】
２０．１  スズキカップリング：
１５０ｍｇ（０．６０５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−カルバルデヒドおよび１１５ｍｇ（０．６０５ｍｍｏｌ）の３−チオフェントリフルオロホウ酸カリウムを、窒素を充填した反応容器中で４ｍｌのエタノールに懸濁させ、２５１μｌ（１．８１４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２２．１ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを加える。反応混合物を、８０℃で１４時間、窒素保護雰囲気下で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水／酢酸エチルで希釈し、濾別する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、２−アミノ−５−チオフェン−３−イルピリジン−３−カルバルデヒドを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０５．２。
【０３２４】
２０．２  ベンズイミダゾールへの環化：
１４７．９μｌ（０．７５０ｍｍｏｌ）の３８〜４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を、８１．１ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−チオフェン−３−イルピリジン−３−カルバルデヒドおよび６４．６ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−ｏ−フェニレンジアミン二塩酸塩を１．５ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物に、Biotage SmithSynthesizer中で、１５０℃で３０分間マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する：３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−チオフェン−３−イルピリジン−２−イルアミン塩酸塩；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２３．２；
【０３２５】
【化６０】
0005681182.tif 000115
【０３２６】
例２１
５−イミダゾール−１−イル−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミン（「Ａ１４５」）の製造
方法１、経路Ａにおけるスズキカップリングの標準的な条件に対して代替的に、一連の合成をまた、銅触媒カップリングで開始することができる。
【化６１】
0005681182.tif 000116
【０３２７】
３００ｍｇ（１．２１０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−カルバルデヒドおよび２４ｍｇ（３．６２９ｍｍｏｌ）のイミダゾールを、ｍｌのＤＭＳＯに、窒素を充填したマイクロ波容器中で溶解する。５１．６ｍｇ（０．３６３ｍｍｏｌ）のトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、６９．１ｍｇ（０．３６３ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、５２３．８ｍｇ（２．４６８ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４および５ｍｌのトルエンを加える。反応混合物に、１５０℃で２時間マイクロ波を照射する。反応混合物を室温に冷却し、濾別し、溶媒を除去する。水／酢酸エチルを残留物に加える。有機相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、２−アミノ−５−イミダゾール−１−イルピリジン−３−カルバルデヒドを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  １８９．２。
【０３２８】
ベンズイミダゾールへの環化を、例２０と同様にして行い、５−イミダゾール−１−イル−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミンを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０７．２；
【０３２９】
【化６２】
0005681182.tif 000117
【０３３０】
例２２
４−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝モルホリン−３−オン（「Ａ１４６」）の製造
【化６３】
0005681182.tif 000118
２２．１  ７．９６３ｇ（０．０５２ｍｏｌ）の１，３−ジアミノ−４−ニトロフェニルを、２５０ｍｌのＤＣＭに懸濁させ、８．３９４ｍｌ（０．１０４ｍｏｌ）のピリジンおよび１．２７１ｇ（０．０１ｍｏｌ）のＤＭＡＰを、窒素下で室温で加える。１６．４ｇ（０．１０４ｍｏｌ）の（２−クロロエトキシ）アセチルクロリドを、その後黄色の縣濁液にゆっくりと滴加する。反応が発熱的であるため、温度を、氷／水浴で冷却することにより２０℃で保持する。混合物を室温で１８時間撹拌する。
【０３３１】
バッチを約５００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、７５０ｍｌの水をその後加える。有機相を分離し、水相を、各々の回において５００ｍｌの酢酸エチルでさらに２回抽出する。有機相全体を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を、Rotavapor中で約２００ｍｌまで取り除く。ロータリーエバポレーター中での蒸発の間に生成した結晶を分離し、乾燥し、Ｎ−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−２−（２−クロロエトキシ）アセトアミドを得る、ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７４．１。
【０３３２】
２２．２  ５．２ｇ（０．０１６ｍｏｌ）のＮ−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−２−（２−クロロエトキシ）アセトアミドを、２５０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、６．６ｇ（０．０２ｍｏｌ）の炭酸セシウムを加える。混合物を室温で１８時間撹拌する。バッチを約２５０ｍｌの水中に注ぎ、各々の回において２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相全体を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を、Rotavapor中で約１５０ｍｌの残留容積まで取り除く。ロータリーエバポレーター中での蒸発の間に沈殿した結晶を分離し、乾燥し、４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オンを得る。ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３８．１。
【０３３３】
２２．３  ４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オンを、標準的な条件の下で水素化し、４−（３，４−ジアミノフェニル）モルホリン−３−オンを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０８．１。
【０３３４】
２２．４  ３２０ｍｇ（１．５４４ｍｍｏｌ）の４−（３，４−ジアミノフェニル）モルホリン−３−オンを、４ｍｌのＤＭＦに溶解し、３８２．９９ｍｇ（１．５４４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドおよび０．９１３ｍｌ（４．６３３ｍｍｏｌ）の３８〜４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を、室温で加える。混合物を１５０℃で１８時間撹拌する。バッチを室温に冷却し、２０ｍｌの水中に注ぎ、当該プロセスにおいて沈殿した沈殿物を分離し、約１０ｍｌの水で十分に洗浄する。沈殿物を約２５ｍｌのアセトニトリルで粉末にし、溶解していない結晶を分離し、乾燥し、４−［２−（２−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］モルホリン−３−オンを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．０。
【０３３５】
２２．５  スズキカップリングを、経路１、方法Ｂと同様にして行い、４−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝モルホリン−３−オンを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０．２；
【０３３６】
【化６４】
0005681182.tif 000119
【０３３７】
例２３
３−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１，３−オキサジナン−２−オン（「Ａ１４７」）の製造
【化６５】
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一連の合成を、例２２と同様にして行い、３−｛２−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１，３−オキサジナン−２−オンを得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０．２；
【０３３８】
【化６６】
0005681182.tif 000121
【０３３９】
例２４
以下の化合物を、方法１、経路Ａと同様にして得る。
【表５５】
0005681182.tif 000122
【０３４０】
【表５６】
0005681182.tif 000123
【０３４１】
ＰＤＫ１の阻害
本発明の化合物のＩＣ５０
【表５７】
0005681182.tif 000124
【０３４２】
【表５８】
0005681182.tif 000125
【０３４３】
【表５９】
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ＩＣ５０： １ｎＭ〜０．１μＭ＝Ａ
０．１μＭ〜１０μＭ＝Ｂ
＞１０μＭ＝Ｃ
【０３４４】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０３４５】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０３４６】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を製造する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０３４７】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０３４８】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３４９】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０３５０】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３５１】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。