(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
0005710493.tif 000046
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−ＣＨ２−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、所望により、１個以上のハロまたはヒドロキシで置換されていてよい。｝またはＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ３は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆ〔ここで、
Ｄは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｅは、
Ｃ０−４アルキルアリーレン、
ヘテロアリーレン；または
所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレンであり、
Ｆは、
ハロ、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
所望により１個以上のＮ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキルであって、そして所望により１個以上のＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、
ヘテロアリール｛ここで、該ヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロまたはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝；
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である｝；−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。〕；
または
２）式ＩＩのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、式Ａ
【化２】
0005710493.tif 000047
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；そして
Ｒ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
アミノカルボニル、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）｛ここで、該ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキルまたはヒドロキシで置換されていてよい。〕
で示される部分であり、
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して：
Ｈまたはフェニル｛ここで、該フェニルは、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基で置換されていてよい。｝であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される遊離形または塩形態の化合物。
【請求項２】
式ＩＩ：
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−ＣＨ２−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり｛ここで、該アルキル基は、所望により１個以上のハロまたはヒドロキシで置換されていてよい。｝、
（ｉｖ）Ｒ３は、式ＩＩのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、式Ａ
【化３】
0005710493.tif 000048
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；そして
Ｒ１０は、ピリジルであり、所望により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキルまたはヒドロキシで置換されていてよい。〕
で示される部分であり；
（ｖ）Ｒ４はＨであり、そしてＲ５は、所望により１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基で置換されていてよいフェニルであり；
（ｖｉ）Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物である、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項３】
遊離形または塩形態の、式Ｉ
【化４】
0005710493.tif 000049
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−ＣＨ２−であり；
（ｉｉ）Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、所望によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよい。｝、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキルであり、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよく；
（ｉｖ）Ｒ３は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆであるか〔ここで、
Ｄは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｅは、
−Ｃ０−４アルキルアリーレン、
ヘテロアリーレンまたは
所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレンであり、
Ｆは、
ハロ、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
所望により少なくとも１個のＮ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキルであって、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。〕；
または
２）式Ｉのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、式Ａ
【化５】
0005710493.tif 000050
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；そして
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノカルボニルである。〕
で示される部分であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して
Ｈまたはフェニル｛ここで、該フェニルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、または別のアリール基で置換されていてよい。｝であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）であり；そして
（ｖｉｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物である、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、式ＩＩのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、式Ａ
【化６】
0005710493.tif 000051
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり；そして
Ｒ１０は、ピリジルであって、所望により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキルまたはヒドロキシで置換されていてよい。〕
で示される部分である、請求項１または２に記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、請求項１−４の何れか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項６】
（ｉ）Ｑが−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−であり；
（ｉｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ２が２，２−ジメチルプロピルであり；
（ｉｖ）Ｒ３が式ＩＩのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、式Ａ
【化７】
0005710493.tif 000052
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり；そして
Ｒ１０は、ヘテロアリールであって、所望により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキルまたはヒドロキシで置換されていてよい。〕
で示される部分であり；
（ｖ）Ｒ４がＨであり、Ｒ５が１個以上のハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基で置換されていてもよいフェニルであり；
（ｖｉ）Ｒ６がＨである、
請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項７】
（ｉ）Ｑが−Ｃ（＝Ｓ）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１がメチルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり；
（ｉｖ）Ｒ１０がトリアゾリルである、
請求項６記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項８】
Ｑが−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−である、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がイソブチルまたは２，２−ジメチルプロピルである、請求項８記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物であり：
【化８】
0005710493.tif 000053
［式中、Ｒ１０がピリジルである。］
で表される、請求項９記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物であり：
【化９】
0005710493.tif 000054
［式中、Ｒ１０がトリアゾリルである。］
で表される、請求項９記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１２】
以下：
【化１０】
0005710493.tif 000055
【化１１】
0005710493.tif 000056
の何れかから選択される、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１３】
該化合物が、
【化１２】
0005710493.tif 000057
である、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１４】
該化合物が、
【化１３】
0005710493.tif 000058
である、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１５】
該化合物が、
【化１４】
0005710493.tif 000059
である、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１６】
該化合物が、
【化１５】
0005710493.tif 000060
である、請求項１記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１７】
請求項１−１６の何れか一項記載の遊離形または薬学的許容される塩形態の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１８】
以下の状態：パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害(cognitive impairment)、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止、および／または薬物中毒；脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または、女性性機能障害、運動性無月経（exercise amenorrhoea）、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫；および／または、ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）および／または減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の何れかを処置または予防するための医薬であって、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１−１６の何れか一項記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１９】
該状態がパーキンソン病である、請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
該状態が認知障害である、請求項１８記載の医薬。
【請求項２１】
該状態がナルコレプシーである、請求項１８記載の医薬。
【請求項２２】
中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤、およびガンマヒドロキシ酪酸から選択される１個または複数個の化合物と同時、逐次または共投与される、請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
該状態が女性性機能障害である、請求項１８記載の医薬。
【請求項２４】
エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル、プロゲステロンおよびプロゲスチンからなる群から選択される１個または複数個の化合物と同時、逐次または共投与される、請求項２３記載の医薬。
【請求項２５】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１−１６の何れか一項記載の化合物を含む、緑内障または高眼圧の処置または予防用の医薬であって、局所適用のための医薬。
【請求項２６】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１−１６の何れか一項記載の化合物を含む、局所眼科適用のための医薬組成物。
【請求項２７】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１−１６の何れか一項記載の化合物を含む、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病を含む精神病の処置または予防用の医薬。
【請求項２８】
請求項１８−２７の何れか一項記載の疾患または状態の処置における使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせるか、または結合して、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１−１６の何れか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年１２月６日出願の、米国仮特許出願第６１／１２０，４３８号に基づく優先権を主張し、その内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、所望により置換されていてよい３−アミノ−４，５−ジヒドロ−（１Ｈまたは２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンおよびそれらの４−イミノまたは４−チオキソ誘導体、例えば、３−アミノ−４−（チオキソまたはイミノ）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、３−アミノ−４−（チオキソまたはイミノ）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、３−アミノ−４−（チオキソまたはイミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、好ましくは下記の式Ｉの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、および例えば統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンＤ１受容体の細胞内経路の障害、または増強したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る障害、例えば女性性機能障害、を伴う疾患の処置において、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤として有用な新規の化合物である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１ファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥであるＣａ２＋−カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥ）のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）シグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。３個の既知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃは全て、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳全体で発現され、海馬のＣＡ１からＣＡ３層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた、肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは、主に線条体、歯状回、嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓においても検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
【０００４】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性な５’−モノホスフェート（５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ）に加水分解することにより、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を下方制御する。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に基底核または線条体として公知の脳領域内での脳細胞におけるシグナル伝達の仲介に重要な役割を果たす。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は、増大した細胞内カルシウム濃度をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化ならびにＣａＭ−ＰＤＥの活性化をもたらし、結果として減少したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。一方、ドーパミンＤ１受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼの活性化をもたらし、結果として増加したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。これらの環状ヌクレオチドは、次に、ＤＡＲＰＰ−３２（ドーパミンおよびｃＡＭＰにより調節されるホスホタンパク質）およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のような下流のシグナル伝達経路要素をリン酸化する、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）および／またはタンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）を活性化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２は、次に、リン酸化タンパク質−１（ＰＰ−１）の活性を阻害し、それによりプロゲステロン受容体（ＰＲ）のような基質タンパク質のリン酸化状態を増大させ、生理的応答の減少をもたらす。げっ歯動物での実験は、ドーパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化を介するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成の低下が、いくつかのげっ歯動物における交尾受容性と関係する脊柱前弯応答（lordosis response）を含む、種々の生理的応答と関係するプロゲステロンシグナル伝達を増強することを示唆している。引用によりその内容が本明細書中に包含されるMani, et al., Science (2000) 287: 1053を参照。
【０００５】
ＣａＭ−ＰＤＥは、故に、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、ＤＡＲＰＰ−３２、およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核（線条体）におけるドーパミンにより調節されたシグナル伝達経路および他の細胞内シグナル伝達経路に影響を与え得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性、特にホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性は、脳組織内で自発運動および学習および記憶の調節因子として機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、エンドルフィン細胞内シグナル伝達経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の調節のための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、分解からｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを保護することによりドーパミンＤ１アゴニスト作用を増強するように作用し、同様にＰＤＥ１活性を阻害することによりドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。細胞内カルシウムレベルの慢性的上昇は、多くの障害、特にアルツハイマー、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、ならびに卒中および心筋梗塞をもたらす循環系の障害における細胞死と関係がある。故に、ＰＤＥ１阻害剤は、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、ナルコレプシーおよび認知障害のような、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患において有用な可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた、女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患においても有用である。
【０００７】
故に、ＰＤＥ１活性、とりわけＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物が必要とされる。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、遊離形または塩形態の、所望により置換されていてよい３−アミノ−（所望により、４−イミノまたは４−チオキソ）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈまたは２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンならびにそれらの４−イミノおよび４−チオキソ誘導体、例えば、３−アミノ−４−（チオキソまたはイミノ）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、３−アミノ−４−（チオキソまたはイミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンまたは３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、好ましくは（所望により、１または２および／または５および／または７置換）−３−アミノ−（所望により、４−イミノまたは４−チオキソ）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈまたは２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン、より好ましくは式ＩＩ：
【化１】
0005710493.tif 000002
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
【０００９】
（ｉｉｉ）Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）｛ここで、該アルキル基は、所望により、１個以上のハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよい。｝（例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル）、
Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチルまたは２−アミノプロピル）、
アリールＣ０−６アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）｛ここで、該アリールは、所望により、１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい。｝（例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル））、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望により、１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい。｝（例えば、Ｃ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル）；または
−Ｇ−Ｊ｛ここで、Ｇは、単結合またはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン）であり、そしてＪは、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）であり、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、所望により、１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよい。｝（例えば、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル）｛ここで、該シクロアルキルは、所望により、１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよい。｝（例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル）、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望により、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝（例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル））
であり；
【００１０】
（ｉｖ）Ｒ３は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆ〔ここで、
Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）またはアリールＣ１−６アルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であり；
Ｅは、
単結合、
Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イニ−１−イレン）、
Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）｛ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてよい。｝、
ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、
アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、
アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）；
所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）であり、
Ｆは、
Ｈ、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
所望によりＮ、ＳまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であって、そして所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル））、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝；
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３｛ここで、Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリールである。｝；
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。〕；
または
【００１１】
２）置換ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えばハロＣ１−６アルキルで置換されている。）；
または
３）式ＩＩのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、そして式Ａ
【化２】
0005710493.tif 000003
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして
【００１２】
Ｒ１０は、
ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、または例えばチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）｛ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。｝
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニル、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）であり、
好ましくは、Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、所望により上記の置換基、例えばハロまたはアルキルで置換されていてよく；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
【００１３】
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して：
Ｈ
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、モルホリニル）、
−Ｃ０−６アルキルアリール（例えば、フェニルまたはベンジル）または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはＣ３−８シクロアルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物を提供する。
【００１４】
特定の態様において、本発明はさらに下記の式ＩＩの化合物を提供する：
２．１  式ＩＩ（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である。）；
２．２  式ＩＩまたは２．１（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−である。）；
２．３  式ＩＩまたは２．１（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−である。）；
２．４  式ＩＩ（式中、Ｑは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である。）；
２．５  式ＩＩまたは２．１−２．４の何れか（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。）；
２．６  式ＩＩまたは２．１−２．５の何れか（式中、Ｒ１はＨである。）；
２．７  式ＩＩまたは２．１−２．５の何れか（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。）；
２．８  式ＩＩまたは２．４−２．７の何れか（式中、Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）｛ここで、該アルキル基は、所望により１個以上のハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよい。｝（例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル）、
Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチルまたは２−アミノプロピル）、
アリールＣ０−６アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）、ここで、該アリールは、所望により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えばＣ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい。｝（例えば、Ｃ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル）；
−Ｇ−Ｊ｛ここで、Ｇは、単結合またはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン）であり、そしてＪは、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）〔ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、所望により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよい。〕である。｝、例えば、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル）｛ここで、該シクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノ（例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル）で置換されていてよい。｝、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝（例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル）である。）；
【００１５】
２．９  式ＩＩまたは２．４−２．８の何れか（式中、Ｒ２は、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）｛ここで、該アルキル基は、所望により１個以上のハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよい。｝（例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル）、
Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチルまたは２−アミノプロピル）、
アリールＣ０−６アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい。｝（例えばＣ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル））、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよい。｝（例えば、Ｃ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル）；
−Ｇ−Ｊ｛ここで、Ｇは、単結合またはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン）であり、そしてＪは、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）〔ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、所望により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよい。〕である。｝、例えば、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル）｛ここで、該シクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよい。｝（例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル）、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝（例えば１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル）である。）；
【００１６】
２．１０  式ＩＩまたは２．４−２．８の何れか（式中、Ｒ２はＨである。）；
２．１１  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）であって、該アルキル基は、所望により１個以上のハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよく、例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。）；
２．１２  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２は、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル）である。）；
２．１３  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２は、Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル，２−アミノプロピル）である。）；
２．１４  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２は、アリールＣ０−６アルキル（例えば、フェニルまたはベンジル）であって、該アリールは、所望により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジルである。）；
２．１５  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２は、ヘテロアリールＣ０−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）であって、該ヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｃ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキルである。）；
【００１７】
２．１６  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２は、−Ｇ−Ｊ｛式中、Ｇは、単結合またはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン）であり、そしてＪは、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）であって、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、所望により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば：
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル）｛ここで、該シクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルである。｝、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよい。｝（例えば１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル）である。）；
【００１８】
２．１７  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２は、−Ｇ−Ｊ｛ここで、Ｇは単結合であり、そしてＪは、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、所望により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよい。）である。｝（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）である。）；
２．１８  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２は、−Ｇ−Ｊ｛ここで、Ｇは、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）であり、そしてＪは、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）であって、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、所望により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよい。｝である。）；
２．１９  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２は、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル）｛ここで、該シクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルである。｝、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル）｛ここで、該ヘテロシクロアルキルは、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよく、例えば１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチルである。｝である。）；
【００１９】
２．２０  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２は、２，２−ジメチルプロピルである。）；
２．２１  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２はイソブチルである。）；
２．２２  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２は、１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。）；
２．２３  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２はシクロペンチルである。）；
２．２４  式ＩＩまたは２．４−２．９の何れか（式中、Ｒ２は、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニルであって、該ピロリジニルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチルである。）；
【００２０】
２．２５  式ＩＩまたは２．４−２．２４の何れか（式中、Ｒ３は、−Ｄ−Ｅ−Ｆ：
ここで、
Ｄは、
単結合、
Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）、または
アリールＣ１−６アルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であり；
Ｅは、
単結合、
Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イニ−１−イレン）、
Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）（式中、アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてよい。）、
ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、
アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、
アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）；
所望によりＮ、ＳまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）であり、
Ｆは、
Ｈ、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
所望によりＮ、ＳまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル）、かつ所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、例えば１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル））、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝；
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３（式中、Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリールである。）、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）；
【００２１】
２．２６  式２．２５（式中、Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールである。）；
２．２７  式２．２５（式中、Ｄは、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）であり、Ｅは、所望によりＮ、ＳまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）であり、そしてＦは、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）であって、例えばＲ３は、イソプロピルピペリジン−１−イルメチルである。）；
２．２８  式ＩＩまたは２．４−２．２４の何れか（式中、Ｒ３は、例えばハロＣ１−６アルキルで置換された、置換ヘテロアリールＣ０−６アルキルである。）；
【００２２】
２．２９  式ＩＩまたは２．４−２．２４の何れか（式中、Ｒ３は、式ＩＩのピラゾロ部分の窒素のうち１個と結合し、そして式Ａ：
【化３】
0005710493.tif 000004
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして
Ｒ１０は、
ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル、（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）｛該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。｝、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニル
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）であり；
好ましくは、Ｒ１０は、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分である。）；
【００２３】
２．３０  式２．２９（式中、Ｘ、Ｙおよび／またはＺは、独立して窒素であり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、存在しない。）；
２．３１  式２．２９（式中、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨである。）；
２．３２  式２．２９、２．３０または２．３１（式中、Ｒ１０は、
ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）｛ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。｝、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニル、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）；
【００２４】
２．３３  式２．２９−２．３２の何れか（式中、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）である。）；
２．３４  式２．２９−２．３２の何れか（式中、Ｒ１０は、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。）；
２．３５  式２．２９−２．３２の何れか（式中、Ｒ１０は、Ｃ３−８シクロアルキルである。）；
２．３６  式２．２９−２．３２の何れか（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）である。）；
２．３７  式２．２９−２．３２の何れか（式中、Ｒ１０は、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）である。）；
２．３８  式２．２９−２．３２の何れか（式中、Ｒ１０は、ヘテロアリールカルボニルである。）；
２．３９  式２．２９−２．３２の何れか（式中、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）である。）；
２．４０  式２．２９−２．３２の何れか（式中、Ｒ１０は、アミノカルボニルである。）；
２．４１  式２．２９−２．３２の何れか（式中、Ｒ１０は、アリール（例えば、フェニル）｛ここで、該アリールは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニル）で置換されていてよい。｝である。）；
【００２５】
２．４２  式２．２９−２．３２の何れかの何れか（式中、Ｒ１０は、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、または例えばチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。｝である。）；
２．４３  式２．２９−２．３３の何れか（式中、Ｒ１０は、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）である。）；
２．４４  式２．２９−２．３３の何れか（式中、Ｒ１０は、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）である。）；
２．４５  式２．２９−２．３２の何れか（式中、Ｒ１０は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）；
【００２６】
２．４６  式ＩＩまたは２．１−２．４５の何れか（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、モルホリニル）、
−Ｃ０−６アルキルアリール（例えば、フェニルまたはベンジル）または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝である。）；
２．４７  式ＩＩまたは２．１−２．４６の何れか（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記の式ＩＩの通りである。）
２．４８  式２．４７（式中、Ｒ４またはＲ５はＨである。）；
２．４９  式２．４７または２．４８（式中、Ｒ４またはＲ５は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル）である。）；
【００２７】
２．５０  式２．４７−２．４９の何れか（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。）；
２．５１  式２．４７−２．５０の何れか（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、モルホリニル）である。）；
２．５２  式２．４７−２．５１の何れか（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、−Ｃ０−６アルキルアリール（例えば、フェニルまたはベンジル）または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）であって、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。）；
【００２８】
２．５３  式２．４７（式中、Ｒ４またはＲ５は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、モルホリニル）、
−Ｃ０−６アルキルアリール（例えば、フェニルまたはベンジル）または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）であって、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。）；
２．５４  式２．４７−２．５３の何れか（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、フェニルであって、所望により１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。）；
【００２９】
２．５５  式２．４７−２．５３の何れか（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、４−フルオロフェニルである。）；
２．５６  式２．４７−２．５３の何れか（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、４−ヒドロキシフェニルである。）；
２．５７  式２．４７−２．５３の何れか（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。）；
２．５８  式２．４７−２．５３の何れか（式中、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、フェニルであって、所望により１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。）；
２．５９  上記の式の何れか（式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはＣ３−８シクロアルキルである。）；
２．６０  上記の式の何れか（式中、Ｒ６はＣ３−８シクロアルキルである。）；
２．６１  上記の式の何れか（式中、Ｒ６はＨである。）；
２．６２  上記の式の何れか（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。）；
【００３０】
２．６３  上記の式の何れか（化合物は、以下：
【化４】
0005710493.tif 000005
【化５】
0005710493.tif 000006
【化６】
0005710493.tif 000007
の何れかから選択される。）
【００３１】
２．６４  式２．１−２．６２の何れか（化合物は、以下：
【化７】
0005710493.tif 000008
の何れかから選択される。）
【００３２】
２．６５  式２．１−２．６２の何れか（式中、化合物は、以下：
【化８】
0005710493.tif 000009
の何れかから選択される。）
【００３３】
２．６６  上記の式の何れか（化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば、実施例５に記載の通り、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）。
【００３４】
別の局面において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式ＩＩ
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）であって、該アルキル基は、所望により１個以上のハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシ（例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル）で置換されていてよく、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）であり、
（ｉｖ）Ｒ３は、式ＩＩのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、そして式Ａ
【化９】
0005710493.tif 000010
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして
Ｒ１０は、
ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル、（例えば、ピリド−２−イル）、または例えばチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）｛ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。｝
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニル、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）であり；
好ましくは、Ｒ１０は、フェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジル、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分であり、
【００３５】
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、モルホリニル）、
−Ｃ０−６アルキルアリール（例えば、フェニルまたはベンジル）または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはＣ３−８シクロアルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物（以下、式ＩＩ（ａ））である。
【００３６】
他の局面において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式ＩＩ：
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−；
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）であり、ここで該アルキル基は、所望により、１個以上のハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシ（例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）で置換されていてよく、
（ｉｖ）Ｒ３は、式ＩＩのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、そして式Ａ
【化１０】
0005710493.tif 000011
〔式中：
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、
Ｒ１０は、フェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジル、またはピロリジニルであって、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
【００３７】
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、モルホリニル）、
−Ｃ０−６アルキルアリール（例えば、フェニルまたはベンジル）または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはＣ３−８シクロアルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物（以降、式ＩＩ（ｂ））である。
【００３８】
別の局面において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式ＩＩ：
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）であって、該アルキル基は、所望により１個以上のハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシ（例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）で置換されていてよく、
（ｉｖ）Ｒ３は、式ＩＩのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、そして式Ａ
【化１１】
0005710493.tif 000012
｛式中：
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして
Ｒ１０は、フェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジル、ピロリジニルであって、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。｝
で示される部分であり、
【００３９】
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、モルホリニル）、
−Ｃ０−６アルキルアリール（例えば、フェニルまたはベンジル）または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物（以降、式ＩＩ（ｃ））である。
【００４０】
別の局面において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式ＩＩ：
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）であって、該アルキル基は、所望により１個以上のハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよく（例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、
（ｉｖ）Ｒ３は、式ＩＩのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、そして式Ａ
【化１２】
0005710493.tif 000013
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、
Ｒ１０は、フェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジル、またはピロリジニルであって、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分であり、
【００４１】
（ｖ）Ｒ４はＨであり、そしてＲ５は：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、モルホリニル）、
−Ｃ０−６アルキルアリール（例えば、フェニルまたはベンジル）または−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物（以降、式ＩＩ（ｄ））である。
【００４２】
別の局面において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式ＩＩ：
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）であって、該アルキル基は、所望により１個以上のハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよく（例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、
（ｉｖ）Ｒ３は、式ＩＩのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、式Ａ
【化１３】
0005710493.tif 000014
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、
Ｒ１０は、フェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジル、またはピロリジニルであって、所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分であり、
【００４３】
（ｖ）Ｒ４はＨであり、そしてＲ５は、フェニルであって、所望により１個以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよく；
（ｖｉ）Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物（以降、式ＩＩ（ｅ））である。
【００４４】
別の局面において、本発明の化合物は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
【化１４】
0005710493.tif 000015
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）｛ここで、該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよい。｝（例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、
所望により１個以上のアミノ（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル）｛ここで、該シクロアルキルは、所望により、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル）、
所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えばピロリジン−３−イル）、例えば１−メチルピロリジン−３−イル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例えば，シクロプロピルメチル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）、
ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル）、
アリールＣ０−６アルキル（例えば、ベンジル）、
ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）；
−Ｇ−Ｊ｛式中、
Ｇは、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｊは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）であって、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば１−メチルピロリジン−２−イルであり；
【００４５】
（ｉｖ）Ｒ３は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆ｛式中：
Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であり；
Ｅは、
単結合、
Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イニ−１−イレン）、
−Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）（式中、アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてよい。）、
ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、
アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、
アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）；
所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）であり、
Ｆは、
Ｈ、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であって、そして所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、例えば１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）｛ここで該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝；
アミノ（例えば、−ＮＨ２）、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。｝
であるか；または
【００４６】
２）例えばハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または、
３）式Ｉのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、式Ａ
【化１５】
0005710493.tif 000016
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えばチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分であり、
【００４７】
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−８シクロアルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり；そして、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物である。
【００４８】
本発明はさらに、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、以下の式Ｉの化合物を提供する：
１．１  式Ｉ（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−である。）；
１．２  式Ｉ（式中、Ｑは、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−である。）；
１．３  式Ｉ（式中、Ｑは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−である。）；
１．４  式Ｉ、または１．１−１．３の何れか（式中、Ｒ３は、−Ｄ−Ｅ−Ｆである。）；
１．５  式１．４（式中、Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）またはアリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）である。）；
１．６  式１．４（式中、Ｄは単結合である。）；
１．７  式１．４（式中、Ｄは、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）である。）；
１．８  式１．４（式中、Ｄはメチレンである。）；
１．９  式１．４（式中、Ｄは、アリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）である。）；
１．１０  式１．４（式中、Ｄは、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−である。）；
１．１１  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅは単結合、Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イニ−１−イレン）、−Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）（ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてよい。）、ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）、所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）である。）；
１．１２  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅは単結合である。）；
１．１３  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅは、Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イニ−１−イレン）である。）；
１．１４  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅはメチレンである。）；
１．１５  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅはエチニレンである。）；
１．１６  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅはプロプ−２−イニ−１−イレンでる。）；
【００４９】
１．１７  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅは、−Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であって、ここで該アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてよい。）；
１．１８  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅは、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−である。）；
１．１９  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅは、ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）である。）；
１．２０  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅはピリジニレンである。）；
１．２１  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅはピリミジニレンである。）；
１．２２  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅは、アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）である。）；
１．２３  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅは、アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）である。）；
１．２４  式１．４−１．１０の何れか（式中、Ｅは、所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）である。）；
【００５０】
１．２５  式１．４−１．２４の何れか（式中、Ｆは、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であって、そして所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、例えば１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル；所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アミノ（例えば、−ＮＨ２）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３または−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）；
【００５１】
１．２６  式１．４−１．２５の何れか（式中、ＦはＨである。）；
１．２７  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）である。）；
１．２８  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆはフルオロである。）；
１．２９  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）である。）；
１．３０  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆはイソプロピルである。）；
１．３１  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆはイソブチルである。）；
１．３２  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。）；
１．３３  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆはトリフルオロメチルである。）；
１．３４  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆはアリール（例えば、フェニル）である。）；
１．３５  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆはフェニルである。）；
【００５２】
１．３６  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含むＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリニル）であって、そして所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである。）；
１．３７  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。）；
１．３８  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
１．３９  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール（例えば、ピリジル、（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル））、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝である。）；
【００５３】
１．４０  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてよいピリド−２−イルである。）；
１．４１  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、６−フルオロ−ピリド−２−イルである。）；
１．４２  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）である。）；
１．４３  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）である。）；
１．４４  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）である。）；
１．４５  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、Ｃ−１−６アルキル−オキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル）である。）；
１．４６  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、アミノ（例えば、−ＮＨ２）である。）；
１．４７  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルコキシである。）；
１．４８  式１．４−１．２５の何れか（式中、Ｆは、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）である。）；
１．４９  式１．１−１．２５の何れか（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３である。）；
１．５０  式１．１−１．２５の何れか（式中、Ｆは、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）；
１．５１  式１．１−１．２５の何れか（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。）；
１．５２  式１．１−１．２５の何れか（式中、Ｆは、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。）；
１．５３  式Ｉまたは１．１−１．２４の何れか（式中、Ｒ３は、例えばハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルである。）；
【００５４】
１．５４  式Ｉまたは１．１−１．２４の何れか（式中、Ｒ３は、式Ｉのピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、式Ａ
【化１６】
0005710493.tif 000017
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、または例えばチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分である。）；
【００５５】
１．５５  式１．５４（式中、Ｒ３は、式Ａ（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれＨであり、そしてＲ１０はフェニルである。）で示される部分である。）；
１．５６  式１．５４（式中、Ｒ３は、式Ａ（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれＨであり、そしてＲ１０はピリジルまたはチアジアゾリルである。）で示される部分である。）；
１．５７  式１．５４（式中、Ｒ３は、式Ａ（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれＨであり、そしてＲ１０は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてよいピリド−２−イルである。）で示される部分である。）；
１．５８  式１．５４（式中、Ｒ３は、式Ａ（ここで、Ｘ、ＹおよびＺは全てＣである。）で示される部分である。）；
１．５９  式１．５４（式中、Ｒ１０はピリミジニルである。）；
１．６０  式１．５４（式中、Ｒ１０は５−フルオロピリミジニルである。）；
１．６１  式１．５４（式中、Ｒ１０はピラゾール−１−イルである。）；
１．６２  式１．５４（式中、Ｒ１０は１，２，４−トリアゾール−ｌ−イルである。）；
１．６３  式１．５４（式中、Ｒ１０はアミノカルボニルである。）；
１．６４  式１．５４（式中、Ｒ１０はメチルスルホニルである。）；
１．６５  式１．５４（式中、Ｒ１０は５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。）；
１．６６  式１．５４（式中、Ｒ１０は、５−フルオロピリミジン−２−イルである。）；
１．６７  式１．５４（式中、Ｒ１０はトリフルオロメチルである。）；
１．６８  式１．５４（式中、Ｒ３は、式Ａ（ここで、ＸおよびＺはＣであり、そしてＹはＮである。）で示される部分である。）；
【００５６】
１．６９  式Ｉまたは１．１−１．６８の何れか（式中、Ｒ２はＨ；Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）であって、該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよく（例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）；所望により１個以上のアミノ（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル）であって、該シクロアルキルは、所望により、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、そして所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル）；所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えばピロリジン−３−イル）、例えば１−メチルピロリジン−３−イル；Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例えば，シクロプロピルメチル）；ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）；−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）；ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル）；アリールＣ０−６アルキル（例えば、ベンジル）；ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）；Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）；−Ｇ−Ｊ（ここで、Ｇは単結合であるか、またはアルキレン（例えば、メチレン）であって、Ｊは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）（例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル））である。）；
【００５７】
１．７０  式１．６９（式中、Ｒ２はＨである。）；
１．７１  式１．６９（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）であって、該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、トリフルオロエチル）またはヒドロキシ（例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）で置換されていてよい。）；
１．７２  式１．６９（式中、Ｒ２はイソブチルである。）；
１．７３  式１．６９（式中、Ｒ２は、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。）；
１．７４  式１．６９（式中、Ｒ２は、１−ヒドロキシプロパン−２−イルである。）；
１．７５  式１．６９（式中、Ｒ２は、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）であって、所望により１個以上のアミノ（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよく、例えば２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルである｛ここで、該シクロアルキルは、所望によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル）で置換されていてよい。｝；
【００５８】
１．７６  式１．６９（式中、Ｒ２は、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチルである。）；
１．７７  式１．６９（式中、Ｒ２は、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えばピロリジン−３−イル）、例えば１−メチルピロリジン−３−イルである。）；
１．７８  式１．６９（式中、Ｒ２は、１−メチルピロリジン−３−イルである。）；
１．７９  式１．６９（式中、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例えば，シクロプロピルメチル）である。）；
１．８０  式１．６９（式中、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）である。）；
１．８１  式１．６９（式中、Ｒ２は、ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）である。）、
１．８２  式１．６９（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）である。）；
１．８３  式１．６９（式中、Ｒ２は、アリールＣ０−６アルキル（例えば、ベンジル）である。）；
１．８４  式１．６９（式中、Ｒ２は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。）；
【００５９】
１．８５  式Ｉまたは１．１−１．６８の何れか（式中、Ｒ２は、−Ｇ−Ｊであって；Ｇは、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；そして、Ｊは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
１．８６  式１．８５（式中、Ｇは、アルキレン（例えば、メチレン）である。）；
１．８７  式１．８５（式中、Ｇは、メチレンである。）；
１．８８  式１．８５（式中、Ｊは、所望によりアルキルで置換されていてよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
１．８９  式１．８５（式中、Ｊは、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イルである。）；
１．９０  式１．８５（式中、Ｊは、１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
【００６０】
１．９１  上記の式の何れか（式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、またはアリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）であって、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシもしくは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。）；
１．９２  式１．９１（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｈである。）；
１．９３  式１．９１（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）である。）；
１．９４  式１．９１（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、イソプロピルである。）；
１．９５  式１．９１（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。）；
１．９６  式１．９１（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）である。）；
１．９７  式１．９１（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、アリール（例えば、フェニル）であって、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。）；
【００６１】
１．９８  式１．９１（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、４−ヒドロキシフェニルである。）；
１．９９  式１．９１（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、４−フルオロフェニルである。）；
１．１００  式１．９１（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）であって、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。）；
１．１０１  式１．９１（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、フェニルである。）；
１．１０２  上記の式の何れか（式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−８シクロアルキルである。）；
１．１０３  式１．１０２（式中、Ｒ６はＨである。）；
１．１０４  式１．１０２（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
１．１０５  式１．１０２（式中、Ｒ６は、メチルである。）；
１．１０６  上記の式の何れか（式中、Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールである。）；
【００６２】
１．１０７  式１．１０６（式中、Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）；
１．１０８  式１．１０６（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
１．１０９  式１．１０６（式中、Ｒ１３は、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）である。）；
１．１１０  式１．１０６（式中、Ｒ１３は、−ＯＣＨ３である。）；
１．１１１  式１．１０６（式中、Ｒ１３は、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。）；
１．１１２  式１．１０６（式中、Ｒ１３は、トリフルオロメチルである。）；
１．１１３  式１．１０６（式中、Ｒ１３は、アリール（例えば、フェニル）である。）；
１．１１４  式１．１０６（式中、Ｒ１３は、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。）；
１．１１５  上記の式の何れか（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
１．１１６  式Ｉまたは１．１−１．１１５の何れか（式中、Ｒ１４またはＲ１５の何れかは、独立してＨである。）；
１．１１７  式Ｉまたは１．１−１．１１５の何れか（式中、Ｒ１４またはＲ１５の何れかは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
１．１１８  式Ｉまたは１．１−１．１１５の何れか（式中、Ｒ１４またはＲ１５の何れかは、メチルである。）；
【００６３】
１．１１９  上記の式の何れか（ここで、式Ｉの化合物は、
【化１７】
0005710493.tif 000018
である。）
１．１２０  上記の式の何れか（ここで、式Ｉの化合物は、
【化１８】
0005710493.tif 000019
である。）
【００６４】
１．１２１  上記の式の何れか（ここで、式Ｉの化合物は、以下：
【化１９】
0005710493.tif 000020
【化２０】
0005710493.tif 000021
からなる群から選択される。）；
【００６５】
１．１２２  上記の式の何れか（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば、実施例５に記載の通りの、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）。
【００６６】
特定の態様において、本発明の化合物は、３−アミノ−４−（チオキソ）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、例えば式ＩまたはＩＩの化合物（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）であり、残りの置換基は、上記の式の何れかに記載の通りである。）である。別の好ましい態様においては、遊離形または塩形態の、７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンまたは７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−４−（イミノ）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンである。さらに別の態様において、本発明の化合物は、２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルアミノ）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンである。
【００６７】
さらに別の特定の態様において、本発明の化合物は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ
［式中、
（ｉ）Ｑは、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））−または−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、アルキル（例えば、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、アルキルアミノアルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、またはアルコキシアリールアルキル（例えば、４−メトキシベンジル）であり；
（ｉｖ）Ｒ３は、例えばハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または
【００６８】
Ｒ３は、ピラゾロ部分の窒素のうち１個に結合し、式Ａ
【化２１】
0005710493.tif 000022
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、または例えばチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルキルオキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
（ｖ）Ｒ４は、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリールであり；
（ｖｉ）Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−８シクロアルキルであり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり；そして
（ｉｘ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物（以降、式Ｉ（ｉ）の化合物）である。
【００６９】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、本発明の化合物は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ
［式中、
（ｉ）Ｒ１は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、アルキルアミノアルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、またはアルコキシアリールアルキル（例えば、４−メトキシベンジル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｄ−Ｅ−Ｆ〔ここで、
１．Ｄは、単結合、アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であり；
２．Ｅは、アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イニ−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−）、アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）、アミノアルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；そして
３．Ｆは、アルキル（例えば、イソブチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、１，２，４−トリアゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）、アミノ（例えば、−ＮＨ２）、Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｏ−ハロアルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）である。〕であり；
（ｉｖ）Ｒ４は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり；そして
（ｖ）Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−８シクロアルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり；そして
（ｖｉｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたはアルキルである。（ここで、“ａｌｋ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを意味し、そして“シクロアルキル”は、他に特に記載がない限り、Ｃ３−８シクロアルキルを意味する。）］
で示される化合物（以降、式Ｉ（ｉｉ）の化合物）である。
【００７０】
他に具体的に記載がないか、または文脈から明らかでないとき、本明細書中、下記の用語は、以下の意味を有する：
（ａ）本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。
【００７１】
（ｂ）本明細書で用いる“シクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし８個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性単もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族性炭化水素部分であって、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。該シクロアルキルは、所望により、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個以上の原子を含んでいてよく、該シクロアルキルは、所望により、ヘテロシクロアルキルであってよい。
【００７２】
（ｃ）“ヘテロシクロアルキル”は、他に特記しない限り、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし９個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性単もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族炭化水素部分（ここで、少なくとも１個の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳで置換される。）であって、該ヘテロシクロアルキルは、所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシ、またはカルボキシで置換されていてよい。
【００７３】
（ｄ）本明細書で用いる“アリール”は、単もしくは二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルであり、所望により、例えばアルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。
【００７４】
（ｅ）本明細書で用いる“ヘテロアリール”は、芳香族部分（ここで、芳香環を構成する原子の１個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素である。）、例えばピリジルまたはチアジアゾリルであり、それは、所望により、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００７５】
（ｆ）式中、Ｅはフェニレンであって、番号付けは以下の通りである：
【化２２】
0005710493.tif 000023
【００７６】
（ｇ）置換基末端が“ｅｎｅ”、例えばアルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンであるとき、該置換基は、架橋を意味するか、または２個の他の置換基と結合していることを意味する。故に、メチレンは、−ＣＨ２−であることを意図し、フェニレンは、−Ｃ６Ｈ４−であることを意図し、そしてアリールアルキレンは、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−であることを意図する。
【００７７】
本発明の化合物は、遊離形または塩形態で、例えば酸付加塩として存在していてよい。本明細書中、他に特記しない限り、“本発明の化合物”のような語句は、全ての形態、例えば遊離形または酸付加塩形態の化合物、または該化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の化合物を包含すると理解されるべきであって、本明細書に記載の化合物、例えば３−アミノ−４，５−ジヒドロ−（１Ｈまたは２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、ならびにそれらの４−イミノおよび４−チオキソ誘導体、例えば、所望により置換されていてよい３−アミノ−４−（チオキソまたはイミノ）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈまたは２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンまたは３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、式Ｉの化合物、または１．１−１．１２２、式Ｉ（ｉ）もしくはＩ（ｉｉ）の化合物の何れか、式ＩＩの化合物、例えば２．１−２．６４の何れかの化合物または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の化合物の何れかが包含される。本発明の化合物は、医薬として使用するためのものであり、故に薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的使用に適さない塩類は、例えば、遊離形の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩類の単離または精製に有用である可能性があり、そのためそれらも包含される。
【００７８】
本発明の化合物は、いくつかの場合に、プロドラッグ形態でも存在していてよい。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変換される化合物である。例えば、本発明の化合物がヒドロキシ（またはカルボキシ）置換基を含むとき、これらの置換基は、生理学的に加水分解性の、かつ許容されるエステル、例えばＣ１−４アルキルカルボン酸エステルを形成し得る。本明細書で用いる通り、“生理学的に加水分解性の、かつ許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解されて、投与されるべき用量でそれ自体生理学的に許容される酸（ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）を産生する本発明の化合物のエステルを意味する。故に、本発明の化合物がヒドロキシ基を含むとき、例えば化合物−ＯＨであるとき、かかる化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは、加水分解されて、一方で、生理学的に加水分解性のアルコール（化合物−ＯＨ）を、他方で酸（例えば、ＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル）を形成し得る。あるいは、本発明の化合物がカルボン酸を含むとき、例えば化合物−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるとき、かかる化合物の酸エステルプロドラッグ（化合物−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル）は、加水分解されて、化合物−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成し得る。上記より明らかである通り、該用語は慣用の薬学的プロドラッグ形態を包含する。
【００７９】
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法、および下記に記載の疾患および障害の処置（とりわけ、パーキンソン病、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、統合失調症における認知障害、ナルコレプシーのようなならびに女性性機能障害のような増強したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る疾患、または精神病もしくは緑内障のような疾患もしくは障害のような、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患の処置）のための本発明の化合物の使用方法を提供する。このリストは、包括的であることを意図せず、以下に記載の他の疾患および障害を包含し得る。
【００８０】
別の態様において、本発明はさらに、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、本発明の化合物、例えば、３−アミノ−４，５−ジヒドロ−（１Ｈまたは２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンならびにそれらの４−イミノおよび４−チオキソ誘導体、例えば、所望により置換されていてよい３−アミノ−４−（チオキソまたはイミノ）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、所望により置換されていてよい３−アミノ−４−（チオキソまたはイミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、式Ｉの化合物、または１．１−１．１２２、式Ｉ（ｉ）もしくはＩ（ｉｉ）の化合物の何れか、式ＩＩの化合物、例えば２．１−２．６４の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の化合物の何れかを、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
本発明の詳しい説明
本発明の化合物の製造方法
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、本明細書に記載および例示の方法を用いて、それと同様の方法により、また化学分野で公知の方法により製造され得る。かかる方法には、下記の方法が包含されるが、これらに限定されない。本明細書に記載の合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理方法の選択を含む全ての提案される反応条件は、その反応の標準条件となるように選択されることが理解され、それは、当業者に容易に認識されるはずである。故に、時折、該反応は、高温で、または時間をより長くもしくは短くして行う必要があり得る。分子の種々の部分に存在する官能性が、提案される反応材および反応に適合しなければならないことは、有機合成の当業者に理解される。これらの方法のための出発物質が市販されていないとき、それらは、化学分野から選択される方法により、公知の化合物の合成法と同様または類似の技術を用いて製造され得る。特に、本発明の化合物の中間体および出発物質は、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７０５５１に記載の方法および手法により製造され得る。本明細書中に引用される全ての文献は、参照によりその内容を本明細書中に包含される。
【００８２】
本発明の化合物は、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体およびラセミ体、ならびにそれらの多形体である水和物、溶媒和物および複合体を包含する。本発明の範囲内のいくつかの個々の化合物は、二重結合を包含し得る。本発明において二重結合の記載は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両方を包含することを意味する。さらに、本発明の範囲内のいくつかの化合物は、１個以上の不斉中心を含み得る。本発明は、光学的に純粋な立体異性体の何れかならびに立体異性体の何れかの組合せの使用を包含する。
【００８３】
本発明の化合物は、それらの安定および不安定同位体を包含することも意図される。安定同位体は、豊富な同種の核種（すなわち、元素）に比べて１個のさらなる中性子を含む非放射性同位体である。かかる同位体を含む化合物の活性は保持され得て、かつかかる化合物は、非同位性類似体の薬物動態を測定するのにも有用であり得ることが予期される。例えば、本発明の化合物のある位置の水素原子は、重水素（非放射性の安定同位体）で置換され得る。公知の安定同位体の例には、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏが含まれるが、これらに限定されない。あるいは、豊富な同種の核種（すなわち、元素）に比べて複数のさらなる中性子を含む放射性同位体である不安定同位体、例えば、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆは、対応する豊富な種のＩ、ＣおよびＦと置換できる。本発明の化合物の有用な同位体の別の例は、１１Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本発明の化合物の放射性イメージングおよび／または薬物動態学的研究に有用である。
【００８４】
融点は補正されておらず、（ｄｅｃ）は分解を示す。温度は、摂氏（℃）で示し；他に特記しない限り、操作は室温または環境温度、すなわち１８−２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行う。ＮＭＲデータは、主要構造プロトンのデルタ値であり、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示す。シグナル形について常套の略語を用いる。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで示す。質量スペクトル（ＭＳ）について、同位体分裂により複数の質量スペクトルピークが得られるとき、最低質量の主要イオンを分子について報告する。溶媒混合組成は、容量パーセントまたは容量比として示される。ＮＭＲスペクトルが複雑なとき、特徴的シグナルのみを記載する。
【００８５】
用語および略語：
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルｆｏｒアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ｅｑｕｉｖ．＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム（０）
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００８６】
本発明の合成方法を以下に説明する。Ｒ基の意味は、他に特記しない限り、例えば、上記の式Ｉ、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｉｉ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかに記載の通りである。
【００８７】
本発明の一局面において、式ＩＩｂの中間化合物は、式ＩＩａの化合物をジカルボン酸、酢酸無水物および酢酸と、約３時間加熱しながら混合して反応させ、その後冷却して合成され得る：
【化２３】
0005710493.tif 000024
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル［例えば、メチル］である。）。
【００８８】
中間体ＩＩｃは、例えば、ＩＩｂの化合物を、例えば、ＰＯＣｌ３のような塩素化合物（chlorinating compound）、時には少量の水と約４時間加熱しながら反応させて、その後冷却して製造され得る。
【化２４】
0005710493.tif 000025
【００８９】
中間体ＩＩｄは、ＩＩｃの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｐ１−ＬおよびＫ２ＣＯ３のような塩基と、室温でまたは加熱しながら反応させて形成され得る：
【化２５】
0005710493.tif 000026
（式中、Ｐ１は、保護基［例えば、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）］であり；Ｌは、ハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である。）。
【００９０】
中間体ＩＩｅは、ＩＩｄの化合物を、メタノールのような溶媒中、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と、約４時間還流させて反応させ、その後冷却して製造され得る。
【化２６】
0005710493.tif 000027
【００９１】
中間体ＩＩｆは、ＩＩｅの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、アリールイソチオシアネートまたはイソシアネートと１１０℃で加熱しながら２日間反応させ、その後冷却して合成され得る：
【化２７】
0005710493.tif 000028
（式中、Ｒ４は、例えば、（ヘテロ）アリールまたは（ヘテロ）アリールメチル［例えば、フェニルまたはベンジル］である。）。
【００９２】
中間体ＩＩｇは、ＩＩｆの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ３−ＬおよびＫ２ＣＯ３のような塩基と、室温でまたは加熱しながら反応させて形成され得る：
【化２８】
0005710493.tif 000029
（式中、Ｒ３は上記の式ＩまたはＩＩに定義の通り［例えば、−Ｄ−Ｅ−Ｆまたは式Ａの基］であり；Ｌは、ハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である。）。
【００９３】
中間体ＩＩｈは、適当な方法で保護基Ｐ１を除去することによりＩＩｇの化合物から合成され得る。例えば、Ｐ１がｐ−メトキシベンジル基であるとき、それは、室温にてアニソールの存在下でＡｌＣｌ３を用いて除去され得る。
【化２９】
0005710493.tif 000030
【００９４】
中間体Ｉは、ＩＩｈの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ２−Ｌおよび／またはＲ５−ＬおよびＫ２ＣＯ３のような塩基と、室温でまたは加熱しながら反応させて形成され得る：
【化３０】
0005710493.tif 000031
（式中、Ｒ２およびＲ５は、上記に定義の通りであり［例えば、Ｒ２は、シクロペンチル基であり、Ｒ５はフェニルである］；Ｌは、ハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である。）。
【００９５】
中間体Ｉの合成の別法がある。
【００９６】
中間体ＩＩＩａは、ＩＩｃの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ２−ＬおよびＫ２ＣＯ３のような塩基と、室温でまたは加熱しながら反応させて形成され得る：
【化３１】
0005710493.tif 000032
（式中、Ｒ２は、本明細書に記載の式の何れかに定義の通りであり、Ｌは、ハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である。）。
【００９７】
中間体ＩＩＩｂは、ＩＩＩａの化合物を、メタノールのような溶媒中、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と約数時間加熱して反応させ、その後冷却して製造され得る。
【化３２】
0005710493.tif 000033
【００９８】
中間体ＩＩＩｃは、ＩＩＩｂの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、アリールイソチオシアネートまたはイソシアネートと、１１０℃で加熱しながら約２日間反応させ、その後冷却して合成され得る。
【化３３】
0005710493.tif 000034
【００９９】
化合物Ｉ（中間体Ｉ）は、ＩＩＩｃの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ３−ＬおよびＫ２ＣＯ３のような塩基と、室温でまたは加熱しながら反応させて形成され得る。得られた生成物（ＩＩＩｄ）を、例えば、Ｒ５−Ｌと塩基性条件下でさらに反応させて、化合物Ｉ（ここで、Ｒ５およびＲ３は、本明細書に記載の式の何れかに定義の通りであり、Ｌは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。）を得ることができる。
【化３４】
0005710493.tif 000035
【０１００】
下記の式（Ｉ）−Ａの化合物は、上記の合成方法と同様の方法を用いて合成され得る。一般的に、Ｎ−１置換化合物は、以下のＮ−アルキル化反応の少生成物(minor product)として得られる。
【化３５】
0005710493.tif 000036
【０１０１】
化合物Ｉを製造する３番目の方法を以下に記載する。
【０１０２】
中間体ＩＶａは、例えば、ＩＩＩｂの化合物をＰＯＣｌ３およびＤＭＦと反応させて形成され得る。
【化３６】
0005710493.tif 000037
【０１０３】
中間体ＩＶｂは、ＩＶａの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ３−ＬおよびＫ２ＣＯ３のような塩基と、室温でまたは加熱しながら反応させて形成され得る。
【化３７】
0005710493.tif 000038
（式中、Ｒ３は、上記の本明細書に記載の式の何れかに定義の通りであり、Ｌは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。）
【０１０４】
中間体ＩＶｃは、ＩＶｂの化合物を、例えば、ＴＨＦのような溶媒中、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＩ２およびＬＤＡまたはＢｕＬｉのような塩基と、低温で反応させて形成され得る。
【化３８】
0005710493.tif 000039
【０１０５】
化合物Ｉは、ＩＶｃ、ＩＶｄ、またはＩＩＩｃを、例えば、塩基性条件下で、Ｒ４ＮＨ２またはＲ５ＮＨ２でアミノ化させて形成され得る。Ｐｄ２（ｄｂａ）３のような適当な触媒が、特に、Ｒ４ＮＨ２またはＲ５ＮＨ２がアリールアミンまたはヘテロアリールアミンであるとき、良好な収率で得るために必要とされ得る。
【化３９】
0005710493.tif 000040
【０１０６】
次いで、本発明の４−チオキソ化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）である。）は、中間体ＩをＰ４Ｓ１０と、マイクロ波バイアル中、塩基、例えばピリジンの存在下で、例えばマイクロ波中、例えば約１５０℃までの高温に混合物を加熱して反応させて製造し得る。本発明の４−イミノ化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物（式中、ＱはＣ（＝Ｎ（Ｒ６）である。）は、次に、例えば、ＴＨＦのような溶媒中、ＨｇＣｌ２の存在下で、４−チオキソ誘導体をＮＨ２（Ｒ６）と、例えば、マイクロ波中、例えば約１１０℃までの高温に混合物を加熱して反応させて、チオキソ誘導体（すなわち、式ＩまたはＩＩの化合物（式中、ＱはＸ（＝Ｓ）である。）から変換され得る。
【０１０７】
本発明の化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物（式中、ＱはＣ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）はまた、中間体Ｉを、還元剤、例えばジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、リチウムアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈと反応させて製造され得る。
【０１０８】
故に、本発明は、本発明の４−チオキソ化合物、例えば式ＩまたはＩＩの化合物（式中、Ｑは、上記の通りＣ（＝Ｓ）である。）の製造方法であって、例えば、式Ｉの７−Ｒ２−５−Ｒ３−３−（Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５））−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを、Ｐ４Ｓ１０と、塩基、例えばピリジンの存在下で、例えば、＞５０℃まで、例えば、＞１００℃まで、例えば、＞１５０℃まで、例えば、マイクロ波中、約１５０℃までの高温に反応混合物を加熱しながら反応させることを含む製造方法を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、本発明の４−イミノ化合物、例えば、下記の式ＩまたはＩＩの化合物（式中、式ＩのＱは、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６）である。）の製造方法であって、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）である。）をＮＨ２（Ｒ６）と、例えば、ＴＨＦのような溶媒中、ＨｇＣｌ２の存在下で、マイクロ波中、例えば、＞５０℃まで、例えば、＞７５℃まで、例えば、＞１００℃まで、例えば、マイクロ波中、約１１０℃までの高温に反応混合物を加熱しながら反応させることを含む製造方法を提供する。
【０１１０】
本発明はまた、本発明のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−オン化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物（式中、ＱはＣＨ２である。）の製造方法であって、中間体Ｉを還元剤、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、リチウムアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈと反応させることを含む製造方法を提供する。
【０１１１】
あるいは、本発明の化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６））またはＣＨ２である。）を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ５の結合より先に製造できる。故に、本発明の化合物を下記の通りに製造できる。
【化４０】
0005710493.tif 000041
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性条件下でのＩＶｃ−Ａ、ＩＶｄ−Ａ、またはＩＩＩｃ−Ａのアミノ化により形成され得る。Ｐｄ２（ｄｂａ）３のような適当な触媒が良好な収率で得るために必要とされ得る。
【０１１３】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素（ＮＯ）のような環状ヌクレオチド合成の誘導因子の阻害または低下レベルにより増大したＰＤＥ１発現または減少したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ発現がもたらされるような、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ仲介経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解をＰＤＥ１Ｂにより阻止することにより、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルが増大するため、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成誘導物質の活性を増強する。
【０１１４】
本発明は、以下の状態：
（ｉ）パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
（ｉｉ）鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止、および薬物中毒を含む精神障害；
（ｉｉｉ）脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む、循環器および心血管障害；
（ｉｖ）喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害；
（ｖ）ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または
（ｖｉ）低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態、
の１種以上の処置方法であって、有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたは１−１．１２２の何れかに記載の化合物、または本発明の化合物、例えば式Ｉまたは１−１．１２２の何れかに記載の化合物を含む組成物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む方法を提供する。本方法はまた、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の化合物を投与することを包含する。別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物、例えば２．１−２．７２の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかの化合物、または当該何れかの化合物を含む組成物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、上記の状態の処置方法を提供する。
【０１１５】
とりわけ好ましい態様において、本発明は、ナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療剤として用いられてよく、別の活性剤と併用または共投与して用いられてもよい。故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、
（ｉ）本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１．１−１．１２２またはＩ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の何れかの化合物、および
（ｉｉ）例えば、（ａ）中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン；（ｂ）モダフィニル、（ｃ）抗鬱剤、例えば三環系薬（イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリンを含む）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチンおよびセルトラリンを含む）；および／または、（ｄ）ガンマヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）から選択される、覚醒を促進するか、または睡眠を調節する化合物
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、ナルコレプシーの処置法をさらに含む。別の態様において、本発明は、上記のナルコレプシーの処置または予防方法を提供する（ここで、ＰＤＥ１阻害剤は医薬組成物の形態である。）。さらに別の態様において、上記のナルコレプシーの処置または予防方法は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．７２の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかを、単一の治療剤として、または別の活性剤と併用投与または共投与することを含む。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、有効量の、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば式１−１．１２２または式Ｉ、Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の何れかに記載の化合物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る状態の処置または予防方法をさらに提供する。本発明はまた、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．７２の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかを投与することを含む、本明細書に記載の処置方法も提供する。プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る疾患または状態には、女性性機能障害、続発性無月経（例えば、運動性無月経（exercise amenorrhoea）、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症）、月経前緊張症、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、および甲状腺機能低下症が含まれるが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、子宮粘膜への影響を介して卵の着床を促進するため、および妊娠に対する免疫反応または低プロゲステロン機能により流産しやすい女性における妊娠の維持を補助するために用いられ得る。例えば本明細書に記載の新規のＰＤＥ１阻害剤はまた、例えば、閉経後の女性、ならびにエストロゲン誘導性子宮内膜増殖症および癌腫において、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと併用して投与されて、ホルモン補充療法の効果を増強するのにも有用であり得る。本発明の方法はまた、家畜動物に、例えば、飼育された非ヒトメス哺乳動物に性的受容性（sexual receptivity）および／または発情を誘発するのに有用である。
【０１１７】
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療剤として上記の処置または予防方法に用いられてよく、他の活性剤と組み合わせて、または共投与して、例えばホルモン補充療法と併用して用いられてもよい。故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式１．１−１．１２２または式Ｉの何れかに記載の化合物、および
（ｉｉ）例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類似体（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル）、ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体（例えば、プロゲスチン）から選択される、ホルモン
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害の処置方法をさらに含む。別の態様において、本発明は、ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．６４の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかである、上記の方法を提供する。
【０１１８】
本発明はまた、細胞または組織をＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物と接触させることを含む、該細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を増強または促進する方法も提供する。
【０１１９】
本発明はまた、細胞または組織をＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物と接触させることを含む、該細胞または組織におけるプロゲステロンシグナル伝達活性を増強または促進する方法も提供する。
【０１２０】
本発明はまた、ＰＤＥ１関連障害、とりわけＰＤＥ１Ｂ関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害、またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減され得る障害の処置方法であって、ＰＤＥ１Ｂを阻害する（ここで、ＰＤＥ１Ｂ活性は、ＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１ ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する。）本発明の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
【０１２１】
上記の“本発明の化合物”は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉの化合物、例えば、１．１−１．１２２、Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の何れか、または式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．６４の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかを含む。
【０１２２】
別の局面において、本発明はまた、眼科適合性の担体中、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のホスホジエステラーゼ タイプＩ（ＰＤＥ１）阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、例えば、１．１−１．１２２、Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の何れか、または式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．６４の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかを、それを必要とする患者の眼に局所投与することを含む、緑内障または高眼圧の処置方法を提供する。しかしながら、該処置は、別法として全身的治療を含み得る。全身的治療には、例えば、血流に直接達し得る処置、または経口投与方法が含まれる。
【０１２３】
本発明はさらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む局所的眼科使用のための医薬組成物；例えば、本発明の、遊離形または眼科的に許容される塩形態の、ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、例えば、１．１−１．１２２、Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の何れか、または式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．６４の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかを、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共同して含む、点眼剤、懸濁液、クリームまたは軟膏、を提供する。
【０１２４】
所望により、ＰＤＥ１阻害剤は、緑内障または高眼圧の処置に有用な第二の薬剤と連続してまたは同時に投与され得る。２個の活性剤が投与されるとき、治療的有効量の各薬剤は、単剤としての活性に必要とされる量以下であり得る。従って、閾値以下の量（すなわち、単剤としての効果に必要なレベル以下の量）が、治療的に有効であると考えられ、また、それを有効量と呼ぶこともあり得る。実際、異なる作用機序および異なる副作用プロファイルを有する異なる薬剤を投与することの利点は、何れかまたは両方の薬剤の投与量および副作用を低下させ、ならびに単剤療法としてそれらの活性を増強または促進し得る。
【０１２５】
故に、本発明は、緑内障および高眼圧から選択される状態の処置方法であって、それを必要とする患者に、組合せ剤中、眼圧を低下させることが公知の薬剤の量およびＰＤＥ１阻害剤の量は、該状態の処置に有効であるように、有効量の、例えば、眼圧を低下させることが公知の薬剤の閾値以下の量を、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、有効量の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、例えば、１．１−１．１２２、Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の何れか、または式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．７２の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかの閾値以下の量と、併用、同時または連続投与することを含む方法を提供する。一態様において、薬剤の一方または両方を眼へ局所的に投与する。故に、本発明は、眼圧を低下させることが公知の薬剤の低用量を、有効量のＰＤＥ１阻害剤と併用、同時または連続投与することにより、緑内障または高眼圧の処置の副作用を低減する方法を提供する。しかしながら、全身的治療投与のような局所投与以外の方法も利用可能である。
【０１２６】
ＰＤＥ１阻害剤と併用するための任意のさらなる１個または複数の薬剤は、例えば、一般的に、プロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリンの注入、または例えばチモロールでの局所ベータ−ブロッカー処置、ならびに炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドの阻害剤の全身投与を含む、既存薬剤から選択される。フィゾスチグミンおよびエコチオパートのようなコリンエステラーゼ阻害剤も利用可能であり、ピロカルピンの効果と同様の効果を有する。故に、緑内障の処置に現在用いられる薬剤には、以下のものが含まれる。例えば、
１．房水（aqueous humor）のぶどう膜強膜流出を増加させる、ラタノプラスト（キサラタン）、ビマトプラスト（ルミガン）およびトラボプラスト（トラバタン）のようなプロスタグランジン類似体。ビマトプラストはまた、索状流出も増加させる。
２．毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール（ベタガン）およびベタキソロールのような局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
３．体液産生を減少させ、ぶどう膜強膜流出を増加させる二重機序で作用する、ブリモニジン（アルファガン）のようなα２−アドレナリンアゴニスト。
４．小柱網および場合により恐らくβ２−アゴニスト作用によるぶどう膜強膜流出経路を介する体液の流出を増大する、エピネフリンおよびジピベフリン（プロピン）のような低選択性（less−selective）交感神経刺激剤。
５．毛様筋の収縮、小柱網の引き締め、および房水の流出増大によって作用する、ピロカルピンのような縮瞳薬（副交感神経興奮薬）。
６．毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により房水の分泌を低下させる、ドルゾラミド（トルソプト）、ブリンゾラミド（エイゾプト）、アセタゾラミド（ダイアモックス）のような炭酸脱水酵素阻害剤。
７．緑内障および胃排出遅延の処置にも用いられる、フィゾスチグミン。
【０１２７】
例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤、ならびに（ｉ）プロスタノイド、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプラスト、またはビマトプラスト；（ｉｉ）ブリモニジン、アプラクロニジン、またはジピベフリンのようなアルファアドレナリンアゴニスト、および（ｉｉｉ）ピロカルピンのようなムスカリンアゴニストから選択される薬剤、を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、遊離形または眼科的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ−１阻害剤をビマトプラスト、アブリモニジン（abrimonidine）、ブリモニジン、チモロール、またはそれらの組合せと共に、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連して含む、眼科用製剤を提供する。しかしながら、組合せの選択に加えて、当業者は、適当な選択的受容体サブタイプアゴニストまたはアンタゴニストを選択し得る。例えば、αアドレナリンアゴニストに関して、当業者は、α１アドレナリン受容体に選択的なアゴニスト、または例えばブリモニジンのようなα２アドレナリン受容体に選択的なアゴニストを選択し得る。βアドレナリン受容体アンタゴニストに関して、当業者は、適当な治療用途に応じてβ１、β２、またはβ３の何れかに選択的なアンタゴニストを選択し得る。当業者はまた、Ｍ１−Ｍ５のような特定の受容体サブタイプに選択的なムスカリンアゴニストを選択し得る。
【０１２８】
ＰＤＥ１阻害剤は、点眼液、クリームまたは軟膏を含む、眼科用組成物の形態で投与され得る。該眼科用組成物は、眼圧低下剤をさらに含み得る。
【０１２９】
さらに別の例において、開示したＰＤＥ−１阻害剤は、閾値以下の量の、ビマトプラスト点眼液、酒石酸ブリモニジン点眼液、または酒石酸ブリモニジン／マレイン酸チモロール点眼液であり得る眼圧低下剤を組み合わされ得る。
【０１３０】
上記の方法に加えて、ＰＤＥ１阻害剤が、精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態の処置に有用であることもまた、驚くべきことに発見されている。理論に捕らわれることなく、クロザピンのような定型および非定形の抗精神病薬は、主にドーパミンＤ２受容体でそれらのアンタゴニスト活性を有すると考えられている。しかしながら、ＰＤＥ１阻害剤は、主として、ドーパミンＤ１受容体でのシグナル伝達の増強に作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、種々の脳領域、例えば、側坐核ニューロンおよび前頭前皮質においてＮＭＤＡ受容体機能を増強し得る。この機能強化は、例えば、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体で見られ、例えば、Ｓｒｃおよびキナーゼのタンパク質キナーゼＡファミリーの活性化により起こり得る。
【０１３１】
故に、本発明は、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のホスホジエステラーゼ−１（ＰＤＥ１）阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、例えば、１．１−１．１２２、Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の何れか、または式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．７２の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかを、それを必要とする患者に投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病の新規な処置方法を提供する。
【０１３２】
ＰＤＥ１阻害剤は、単一治療剤として上記の予防的処置法に用いられ得るが、他の活性剤と組み合わせて、または同時に投与しても用いられ得る。故に、本発明は、治療的有効量の、以下：
（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、例えば、１．１−１．１２２、Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の何れか、または式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．６４の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れか；ならびに
（ｉｉ）抗精神病薬、例えば、
定型の抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール（Haldol, Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）；
フェノチアジン、例えば、クロルプロマジン（Thorazine, Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril, Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）；
チオキサンテン、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール（Depixol, Fluanxol）、チオチオチキセン（Navane）、ズクロペンチキソール（Clopixol, Acuphase）；
非定型の抗精神病薬、例えば、
クロザピン（クロザリル）、オランザピン（ジプレキサ）、リスペリドン（リスパダール）、クエチアピン（セロクエル）、ジプラシドン（ジオドン）、アミスルプリド（ソリアン）、パリペリドン（インヴェガ）、アリピプラゾール（エビリファイ）、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、
を、それを必要とする患者に、同時、逐次または共投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、または躁病の処置法をさらに含む。
【０１３３】
特定の態様において、本発明の化合物は、特に統合失調症の処置または予防に有用である。
【０１３４】
本発明の化合物、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、例えば、式Ｉの化合物、例えば、１．１−１．１２２、Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の何れか、または式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．６４の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかは、特にパーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障および女性性機能障害の処置に有用である。
【０１３５】
さらに別の局面において、本発明は、有効量のプロスタグランジン類似体、例えばビマトプラストを、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉの化合物、例えば、１．１−１．１２２、Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の何れか、または式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．６４の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかと、一時に、同時に、または連続して、それを必要とする患者の眼に投与することにより、まつげの伸張または成長促進の方法を提供する。
【０１３６】
さらに別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物、例えば、１．１−１．１２２、Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の何れか、または式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．６４の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかを、それを必要とする患者に投与することを含む、外傷性脳傷害の処置方法を提供する。外傷性脳傷害（ＴＢＩ）には、局所性およびびまん性脳損傷の両方を含む、原発性傷害ならびに続発性傷害が含まれる。続発性損傷は、炎症性応答により起こされるか、または悪化され、かつ最初の（原発性）傷害の後に進行する、別個の細胞内過程（例えば、活性酸素種による毒性、グルタミン酸受容体の過剰刺激、カルシウムの過剰流入ならびに炎症性上方制御）から生じる生物学的反応の、複数の、並列の、相互作用および相互依存的カスケードである。異常なカルシウムホメオスタシスは、灰白質および白質の両方における続発性傷害の進行の重要な要素であると考えられている。ＴＢＩに関しては、引用によりその全体が本明細書中に包含されるPark et al., CMAJ (2008) 178(9):1163−1170を参照のこと。研究は、ｃＡＭＰ−ＰＫＡシグナル伝達カスケードが、ＴＢＩ後に下方制御され、ｃＡＭＰレベルを上昇または回復するロリプラムのようなＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の処置が、組織病理学的結果を改善し、ＴＢＩ後の炎症を減少させることを明らかにした。本発明の化合物はＰＤＥ１阻害剤であるため、これらの化合物はまた、例えば、外傷性脳傷害後のｃＡＭＰレベルおよび／またはカルシウムホメオスタシスの回復により、ＴＢＩの処置にも有用であると考えられる。
【０１３７】
本発明はまた、
（ｉ）医薬としての使用のための、例えば、何れかの方法または上記の何れかの疾患もしくは状態の処置における使用のための、本発明の化合物
（ｉｉ）上記の何れかの疾患または状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用、
（ｉｉｉ）本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物、および
（ｉｖ）上記の何れかの疾患または状態の処置に用いるために、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物
を提供する。
【０１３８】
故に、本発明は、以下の疾患：パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止および／または薬物中毒；脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または、女性性機能障害、運動性無月経（exercise amenorrhoea）、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症または癌腫；および／または、ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）および／または減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の、有効量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、処置または予防のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物、例えば、１．１−１．１２２、Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の何れか、または式ＩＩの化合物、例えば、２．１−２．６４の何れか、または式ＩＩ（ａ）−ＩＩ（ｅ）の何れかの使用を提供する。
【０１３９】
本発明はまた、以下：
ａ）緑内障または高眼圧、
ｂ）精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態、または
ｃ）外傷性脳傷害
の処置または予防的処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４０】
本発明はさらに、まつげの伸張および成長促進のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４１】
用語“処置”および“処置する”は、疾患の症状の予防および処置または改善ならびに疾患の原因の処置を包含することが理解されるべきである。
【０１４２】
本発明の化合物は、特に、パーキンソン病、ナルコレプシーおよび女性性機能障害の処置に有用である。
【０１４３】
処置方法に関して、用語“有効量”は、特定の疾患または障害を処置するために治療的有効量を含むことを意図する。
【０１４４】
用語“肺高血圧”とは、肺動脈高血圧を含むことを意図する。
【０１４５】
用語“患者”は、ヒトまたは非ヒト（すなわち、動物）患者が含まれる。特定の態様において、本発明は、ヒトおよび非ヒトの両方を包含する。別の態様において、本発明は、非ヒトを含む。他の態様において、該用語はヒトを包含する。
【０１４６】
本明細書に用いる用語“含む”は、それに制限されないことを意図し、さらなる記載されていない要素または工程を除くことを意図しない。
【０１４７】
本発明の化合物は、単一の治療剤として用いられ得るが、他の活性剤と併用して、または同時投与でも用いられ得る。例えば、本発明の化合物は、ドーパミンのようなＤ１アゴニストの活性を増強するため、それらは、例えば、パーキンソン病罹患患者の処置において、レボドパおよびレボドパ補助薬（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト、ならびに抗コリン剤のような常用のドーパミン作動薬と同時に、連続して、または一時に投与され得る。加えて、新規の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、本明細書に記載の本発明の化合物もまた、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと併用投与されて、ホルモン補充療法またはエストロゲン誘発性子宮内膜増殖症もしくは癌腫の処置の有効性を増強し得る。
【０１４８】
本発明の実施に用いられる投与量は、もちろん、例えば処置すべき特定の疾患または状態、用いられる特定の本発明の化合物、投与方法、および所望の治療によって変わり得る。本発明の化合物は、経口的、非経腸的、経皮的、または吸入を含む何らかの適当な経路で投与されてよく、好ましくは経口投与される。一般的に、例えば上記の疾患の処置について満足のいく結果は、約０．０１ないし２．０ｍｇ／ｋｇ量の投与量で経口投与して得られることが示される。従って、より大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与のための表示される１日投与量は、約０．７５ないし１５０ｍｇの範囲で、都合よくは１日１回もしくは分割用量で２ないし４回、または持続放出形態で投与され得る。故に、経口投与のための単回投与量形態は、例えば、約０．２ないし７５または１５０ｍｇ、例えば約０．２または２．０から、５０、７５または１００ｍｇまでの本発明の化合物を、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み得る。
【０１４９】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤分野で公知の技術を用いて製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などが含まれ得る。
【実施例】
【０１５０】
実施例
本発明の種々の化合物の合成方法を以下に記載する。他の本発明の化合物およびそれらの塩は、以下の方法と同様の方法を用いて、および／または発明の詳細な説明に一般的に記載の方法と同様の方法および化学分野で公知の方法により、製造され得る。
【０１５１】
実施例１
７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
【化４１】
0005710493.tif 000042
７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１１６ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびＰ２Ｓ１０（２１４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、Biotage マイクロ波バイアル中に入れ、次いで、２．３ｍＬのピリジンを加える。反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃にて２．５時間加熱する。ピリジンを、高真空下で除去する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４３．４ｍｇの純粋な生成物を淡黄色固体として得る。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例２：
７−イソブチル−５−メチル−４−（メチルイミノ）−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
【化４２】
0005710493.tif 000043
【０１５３】
７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ２（１６．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に懸濁し、次いで、ＴＨＦ中、２．０Ｍメチルアミン溶液（２４０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、Biotage マイクロ波中、１１０℃で５時間加熱する。通常の後処理後、該混合物を分取（semi−preparative）ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を白色固体として得る。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例３
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルアミノ）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
【化４３】
0005710493.tif 000044
【０１５５】
この化合物の合成は、２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンの代わりに用いて実施例１と同様に行う。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例４
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−イミノ−５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
【化４４】
0005710493.tif 000045
【０１５７】
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルアミノ）−４−チオキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ２（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの、メタノール中、７Ｎ ＮＨ３中に懸濁する。反応混合物を、Biotage マイクロ波中、１１０℃で３時間加熱する。通常の後処理後、該混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５２ｍｇの純粋な生成物をオフホワイト色固体として得る（収率：９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例５
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ（ＰＤＥ１Ｂ）は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を５’−グアノシン一リン酸（５’−ＧＭＰ）に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた、蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインのような修飾ｃＧＭＰ基質を、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換し得る。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生は、例えばＩＭＡＰ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。
【０１５９】
簡単には、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインに見出され、ｃＧＭＰ−フルオレセインに見出されない、遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合する。得られるＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに大きく相関する。大きな、ゆっくり崩壊する複合体中に結合された小さいフルオロフォアは、それらが発光するとき放出される光子が、蛍光を励起するのに用いられるのと同じ極性を有するため、非結合フルオロフォアと区別され得る。
【０１６０】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰと結合不可能であり、故に、ほとんど蛍光偏光を有しないｃＧＭＰ−フルオレセインは、ＩＭＡＰと結合したとき、ＧＭＰ−フルオレセインに変換され、蛍光偏光（Δｍｐ）の大幅な増加が得られる。故に、ホスホジエステラーゼの阻害は、Δｍｐの減少として検出される。
【０１６１】
酵素アッセイ
材料：全ての化学物質は、Molecular Devices（Sunnyvale, CA）により市販されるＩＭＡＰ試薬（反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ）を除いて、Sigma−Aldrich（St. Louis, MO）により市販される。
アッセイ：３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ（Sigma, St. Louis, MO）は、５０％グリセロールで２．５Ｕ／ｍｌに再構成される。１ユニットの酵素は、ｐＨ７．５、３０℃で、１分当たり、１．０μｍｏｌｅの３’，５’−ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解し得る。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液（３０μＭ ＣａＣｌ２、１０Ｕ／ｍｌのカルモジュリン（Sigma P2277）、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ３）に添加して、最終濃度１．２５ｍＵ／ｍｌを得る。９９μｌの希釈した酵素溶液を平底９６ウェルのポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯ中に溶解した１μｌの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を酵素と混合し、室温で１０分間、予めインキュベートする。
【０１６２】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレート中、４部の酵素および１部の基質溶液（０．２２５μＭ）中、阻害剤混合物を合わせて開始される。反応液は、暗所にて室温で１５分間インキュベートする。反応を、３８４ウェルプレートの各ウェルに６０μｌの結合試薬（１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中、１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ）を添加して停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートし、ＩＭＡＰ結合を完了まで促進させ、次いで、Envisionのマルチモードマイクロプレートリーダー（PerkinElmer, Shelton, CT）に入れて、蛍光偏光（Δｍｐ）を測定する。
【０１６３】
低下したΔｍｐとして測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害の指標である。ＩＣ５０値は、０．００３７ｎＭないし８０，０００ｎＭの範囲の８ないし１６種の濃度での化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで、ＩＣ５０値を非線形回帰ソフトウェア（XLFit; IDBS, Cambridge, MA）を用いて概算するのを可能にする、ΔｍＰに対する薬剤濃度をプロットして決定される。
【０１６４】
本発明の化合物は、選択され、かつ本アッセイで試験されて、ＰＤＥ１阻害活性を示し得る。例示的化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０活性を有することが示され、例えば、実施例２は、２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが示される。
【０１６５】
実施例４
雌ラットにおける性反応に対するＰＤＥ１阻害剤の効果
雌ラットにおける脊柱前弯応答に対するＰＤＥ１阻害剤の効果は、Mani, et al., Science(2000) 287: 1053に記載の通りに測定される。卵巣摘除し、挿管した野生型ラットを２μｇのエストロゲンで刺激し、次いで２４時間後に、プロゲステロン（２μｇ）、本発明のＰＤＥ１阻害剤（０．１ｍｇ、１．０ｍｇまたは２．５ｍｇ）またはゴマ油ビヒクル（対照）を脳室内（ｉｃｖ）注入して刺激する。該ラットを雄ラットの存在下で脊柱前弯応答について試験する。脊柱前弯応答を、前弯指数(lordosis quotient)（ＬＱ＝前弯症数／１０マウント×１００）により定量する。０．１ｍｇの本発明の化合物を投与されたエストロゲン前処理雌ラットのＬＱは、プロゲステロンを投与されたエストロゲン前処理ラットと同程度であり、ビヒクルを投与されたエストロゲン前処理ラットよりも高い。